Particularitati Clinico Farmacologice In Utilizarea Diazepamului Si Alprazolamului

Particularități

clinico-farmacologice în utilizarea diazepamului și alprazolamului

CUPRINS

PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL 1 CADRUL GENERAL

1.1 Istoricul benzodiazepinelor

1.2 Clasificarea benzodiazepinelor

1.3 Chimie și mecanism de acțiune

1.4 Farmacocinetică

1.5 Interacțiuni medicamentoase ale benzodiazepinelor

1.6 Epidemiologie

1.7 Tendințe recente

CAPITOLUL 2 UTILIZĂRI TERAPEUTICE ALE BENZODIAZEPINELOR

2.1. Utilizări terapeutice-anxietate

2.1 Utilizări terapeutice – droguri hipnoinductoare

2.2 Utilizări terapeutice – medicație anticonvulsivantă

2.3 Utilizări terapeutice – acțiune miorelaxantă și anestezie

2.4 Utilizări terapeutice – dezintoxicare alcoolică

2.5 Tratarea atacurilor de panică

2.6 Alte utilizări ale benzodiazepinelor

2.7 Efectele secundare ale tratamentului cu benzodiazepine

CAPITOLUL 3 INTOXICAȚIA ACUTĂ ȘI CRONICĂ CU BENZODIAEPINE

3.1 Istoric

3.2 Acțiunea toxică a benzodiazepinelor

3.3 Intoxicația acută cu benzodiazepine

3.4 Intoxicația cronică cu benzodiazepine

3.5 Tratamentul intoxicației acute cu benzodiazepine

3.6 Tratamentul intoxicației cronice cu benzodiazepine

3.7 Efecte ale utilizării benzodiazepinelor pe termen lung

3.8 Supradozajul în cazul benzodiazepinelor

CAPITOLUL 4 TOLERANȚĂ ȘI DEPENDENȚĂ LA BENZODIAZEPINE

4.1 Dependența de benzodiazepine definiție și generalități

4.2 Toleranța și dependența fizică

CAPITOLUL 5 DIAZEPAMUL ȘI ALPRAZOLAMUL

5.1.1 Diazepamul

5.1.2 Alprazolam

PARTEA PERSONALĂ

CAPITOLUL 6 STUDIU PRIVIND IDENTIFICAREA UNOR PATICULARITĂȚI CLINICO-FARMACOLOGICE ÎN UTILIZAREA DIAZEPAMULUI ȘI ALPRAZOLAMULUI

6.1 Scopul studiului – importanța studierii utilizării benzodiazepinelor

6.2 Obiectivele cercetării

6.3 Generalități. Material și metodă

6.4 Populația țintă și eșantionul

CAPITOLUL 7 REZULTATE ȘI DISCUȚII

7.1 Rezultate

7.1.1 Raportul pe sexe

7.1.2 Vârsta pacienților

7.1.3 Mediul de proveniență al pacienților

7.1.4 Nivelul de studii și consumul de benzodiazepine

7.1.5 Studierea corelației dintre consumul de benzodiazepine și starea civilă a pacienților din lotul analizat

7.1.6 Studiul principalelor medicamente prescrise din clasa benzodiazepinelor

7.1.7 Depresia și consumul de benzodiazepine

7.1.8 Sindromul de somatizare și consumul de benzodiazepine

7.1.9 Etilismul și consumul de benzodiazepine

7.1.10 Anxietatea și consumul de benzodiazepine

7.1.11 Sevrajul etanolic și utilizarea de benzodiazepine

7.1.12 Consumul cronic de benzodiazepine (Alprazolam și Diazepam)

7.1.13 Distribuția consumului principalelor medicamente din clasa benzodiazepinelor (Alprazolam și Diazepam) în funcție de vârstă

7.1.14 Distribuția consumatorilor de Alprazolam și Diazepam în funcție de mediul de proveniență

7.1.15 Distribuția prescrierii de Alprazolam și diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de depresie

7.1.16 Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de tulburare de somatizare

7.1.17 Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de etilism

7.1.18 Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de anxietate

7.1.19 Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de atac de panică

7.1.20 Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de sevraj etanolic

7.1.21 Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de sevraj distimie

7.1.22 Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de intoxicație alcoolică

7.1.23 Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în funcție de nivelul de studii

7.1.24 Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în funcție de starea civilă a pacienților

7.1.25 Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în funcție de starea la externare

7.1.26 Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în funcție de sex

7.2 DISCUȚII

7.2.1 Raportul pe sexe

7.2.2 Raportul urban-rural

7.2.3 Vârsta pacienților

7.2.4 Nivelul de studii

7.2.5 Starea civilă

7.2.6 Starea în momentul externării

7.2.7 Distribuția Alprazolam/Diazepam

7.2.8 Depresia

7.2.9 Consumul cronic de benzodiazepine

7.2.10 Etilism

7.2.11 Intoxicația alcoolică

7.2.12 Sevrajul alcoolic

CAPITOLUL 8 CONCLUZII 81

Introducere

Tranchilizantele au devenit la noi în țară drogul numărul doi, după alcool, probabil datorită faptului ca facilitează depășirea situațiilor neplăcute și a stresului de la locul de muncă sau din mediul familial, ameliorează senzațiile de frică, de neliniște și de frustrare și permit relaxarea fizică și psihică.

Benzodiazepinele constituie o clasă de medicamente cu acțiune deprimantă a SNC larg utilizate în practica medicală datorită efectului anxiolitic, sedativ, miorelaxant și anticonvulsivant. Folosirea lor extinsă se bazează pe potențialul scăzut de inducere a dependenței fizice și pe frecvența redusă a reacțiilor adverse grave. Atunci când sunt administrate izolat, chiar în doze mari, nu induc un efect inhibitor prelungit asupra SNC. Dintre tranchilizante, benzodiazepinele sunt cele mai predispuse la abuz. Consumul cronic de benzodiazepine determină instalarea toleranței și în final a dependenței, atât fizice cât și psihice.

Tranchilizantele din categoria benzodiazepinelor nu se deosebesc între ele în mod esențial în ce privește acțiunea lor, industria farmaceutică oferă mereu produse noi. Tranchilizantele au în primul rând o acțiune calmantă. Diazepamul poate fi utilizat și la tratamentul imediat a crizelor epileptice. Apoi, tranchilizantele au un efect de distanțare față de durere și de inducere a somnului, fără a suprima însă fazele de vis, așa cum o fac barbituricele.

Consumul cronic de benzodiazepine în doze mari poate duce, în cazuri individuale, la euforie, instalarea toleranței și în final la dependență. Tipul de dependență corespunde celui față de alcool și barbiturice. Problema dependenței de benzodiazepine ar trebui înțeleasă cel mai bine nu în termeni farmacologici ai substanței, ci în contextul credințelor și valorilor pacientului, societății în general. Termenul de abuz se referă la utilizarea medicamentului într-un mod care nu este acceptat de practica medicala, de regulile sociale sau legale.

PARTEA GENERALĂ

CADRUL GENERAL

Istoricul benzodiazepinelor

Benzodiazepinele au fost sintetizate în 1955 de către Leo Sternbach în timp ce lucra la Hoffmann-La Roche în vederea dezvoltării tranchilizantelor. Proprietățile farmacologice ale compușilor sintetizați inițial au fost dezamăgitoare, iar Sernbach a abandonat proiectul. Doi ani mai târziu, în aprilie 1957, un colaborator, Earl Reeder a observat un „frumos cristal” rămas de la proiectul întrerupt. Acest compus s-a dovedit, în urma unor teste pe animale, un puternic sedativ, anticonvulsivant și relaxant muscular. Aceste constatări clinice au dus la introducerea compusului pe piață, în întreaga lume sub denumirea de Librium. Apoi, diazepamul a fost comercializat de către Hoffmann-La Roche sub denumirea de Valium în 1963 și pentru doi ani au fost medicamentele cu cel mai mare succes comercial. Introducerea benzodiazepinelor a dus la o scădere în prescrierea de barbiturice.

Noua grupă de medicamente a fost inițial primită cu optimism de către personalul medical dar treptat s-a observat riscul de dependență care a devenit evident în anii 1980.

Benzodiazepinele au o istorie unică în sensul că au declanșat cea mai mare acționare în justiție împotriva producătorilor de medicamente din UK (14.000 de pacienți și 18.000 de firme de avocatură). Producătorii au fost acuzați că știau de potențialul de dependență, dar nu au transmis această informație și medicilor. De asemenea, 117 medici și 50 de autorități sanitare au fost acționați în justiție de către pacienți care acuzau efectele nocive ale dependenței de benzodiazepine. Acest lucru a făcut ca unii medici să solicite un formular de consimțământ semnat de pacienți și să informeze pacienții cu privire la riscurile de dependență. [2]

Cazul în justiție împotriva producătorilor de medicamente nu a ajuns la un verdict, dar acest litigiu a condus la schimbări în legislația britanică. [3]

Deși au fost introduse pe piață anxiolitice cu proprietăți antidepresive și nu există o mai mare conștientizare a efectelor adverse ale benzodiazepinelor, rețetele pentru anxietate nu su scăzut în mod semnificativ. [4]

Clasificarea benzodiazepinelor

În funcție de timpul de înjumătățire:

lung-clordiazepoxid, clobazam, clonazepam, clorazepan, dipotasic, diazepam, estazolan, flunitrazepam, nitrazepam, nordazepam.

intermediar-alprazolam, bromazepam, loprazolam, lorazepam, medazepam, oxazepam, temazepam.

scurt-triazolam

După durata de acțiune:

benzodiazepine cu durată de acțiune lungă (peste 50 de ore) – diazepam, clordiazepoxid, clorazepat dipotasic, estazolam, flunitrazepam, nitrazepam, nordazepam.

benzodiazepine cu durată de acțiune intermediară (10-50 de ore) – clobazam, flunitrazepam, nitrazepam

benzodiazepine cu acțiune scurtă-intermediară (aprox. 10 ore) – lorazepam, alprazolam

benzodiazepine cu acțiune scurtă (sub 10 ore) – oxazepam, temazepam, midazolam

În funcție de utilizarea terapeutică:

anxiolitice – diazepam, clordiazepoxid, medazepam

hipnoinductoare – nitrazepam, flunitrazepam

anticonvulsivante – clonazepam, clobazam, diazepam, clorazepat

miorelaxante – diazepam

anestezice – midazolam [1]

Chimie și mecanism de acțiune

„Benzodiazepine” reprezintă denumirea dată sistemului inelar heterociclic format de fuziunea dintre benzen și diazepine, termenul desemnează 1,4 benzodiazepine deși nu se poate referi și la alți compuși care nu au proprietăți farmacologice utilizabile. [5]

Benzodiazepinele acționează prin creșterea eficienței unui produs chimic natural al creierului – acidul gama amino-butiric (GABA), prin reducerea excitabilității neuronilor. Se reduce comunicarea între neuroni și prin urmare are un efect calmant asupra multor funcții ale creierului. [6]

GABA controlează excitabilitatea neuronilor prin legarea de un receptor GABA. Receptorul GABA este un complex de proteine situat în sinapsele neuronale. Toți receptorii GAMA conțin un canal de ioni pentru ionii de clor și două saituri pentru neurotransmițătorul acid gamma-amino-butiric, iar un subset al receptorilor GABA conține un sait pentru benzodiazepine. Legarea benzodiazepinelor de acest complex receptor conduce la creșterea potențialului de membrană al neuronilor. Prin urmare, activarea a diferite GABA receptori poate duce la acțiuni farmacologice distincte, în ceea ce privește mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor, asemănările sunt prea mari pentru a le separa pe categorii individuale, cum ar fi anxiolitic sau hipnotic. După ce se leagă de receptor, ligandul blochează receptorul într-o conformație în care are o afinitate mai mare pentru neurotransmițător GABA. [7]

Benzodiazepinele interacționează și cu receptorii benzodiazepinici periferici din sistemul nervos periferic, țesuturi și celule gliale și, într-o măsură mai mică, în sistemul nervos central. [8] Acești receptori periferici nu sunt legați structural și nici cuplați la receptorii GABA, ei modulează sistemul imunitar și sunt implicați în răspunsul organismului la un prejudiciu. [9] [10]

Farmacocinetică

Benzodiazepinele pot fi plasate într-una din cele trei grupe în funcție de timpul de înjumătățire (timpul necesar ca organismul să elimine jumătate din doza administrată). Unele benzodiazepine au o durată lungă de acțiune prin metaboliții activi, cum ar fi diazepamul. Acești metaboliți cu acțiune lungă sunt agoniști parțiali. [11] [12]

Compușii cu durata scurtă de acțiune au o valoare medie de înjumătățire de 1-12 ore. Au puține efecte reziduale dacă sunt luate înainte de culcare. În caz de întrerupere poate apărea insomnia sau, în timpul zilei, anxietate (în caz de administrare p 18.000 de firme de avocatură). Producătorii au fost acuzați că știau de potențialul de dependență, dar nu au transmis această informație și medicilor. De asemenea, 117 medici și 50 de autorități sanitare au fost acționați în justiție de către pacienți care acuzau efectele nocive ale dependenței de benzodiazepine. Acest lucru a făcut ca unii medici să solicite un formular de consimțământ semnat de pacienți și să informeze pacienții cu privire la riscurile de dependență. [2]

Cazul în justiție împotriva producătorilor de medicamente nu a ajuns la un verdict, dar acest litigiu a condus la schimbări în legislația britanică. [3]

Deși au fost introduse pe piață anxiolitice cu proprietăți antidepresive și nu există o mai mare conștientizare a efectelor adverse ale benzodiazepinelor, rețetele pentru anxietate nu su scăzut în mod semnificativ. [4]

Clasificarea benzodiazepinelor

În funcție de timpul de înjumătățire:

lung-clordiazepoxid, clobazam, clonazepam, clorazepan, dipotasic, diazepam, estazolan, flunitrazepam, nitrazepam, nordazepam.

intermediar-alprazolam, bromazepam, loprazolam, lorazepam, medazepam, oxazepam, temazepam.

scurt-triazolam

După durata de acțiune:

benzodiazepine cu durată de acțiune lungă (peste 50 de ore) – diazepam, clordiazepoxid, clorazepat dipotasic, estazolam, flunitrazepam, nitrazepam, nordazepam.

benzodiazepine cu durată de acțiune intermediară (10-50 de ore) – clobazam, flunitrazepam, nitrazepam

benzodiazepine cu acțiune scurtă-intermediară (aprox. 10 ore) – lorazepam, alprazolam

benzodiazepine cu acțiune scurtă (sub 10 ore) – oxazepam, temazepam, midazolam

În funcție de utilizarea terapeutică:

anxiolitice – diazepam, clordiazepoxid, medazepam

hipnoinductoare – nitrazepam, flunitrazepam

anticonvulsivante – clonazepam, clobazam, diazepam, clorazepat

miorelaxante – diazepam

anestezice – midazolam [1]

Chimie și mecanism de acțiune

„Benzodiazepine” reprezintă denumirea dată sistemului inelar heterociclic format de fuziunea dintre benzen și diazepine, termenul desemnează 1,4 benzodiazepine deși nu se poate referi și la alți compuși care nu au proprietăți farmacologice utilizabile. [5]

Benzodiazepinele acționează prin creșterea eficienței unui produs chimic natural al creierului – acidul gama amino-butiric (GABA), prin reducerea excitabilității neuronilor. Se reduce comunicarea între neuroni și prin urmare are un efect calmant asupra multor funcții ale creierului. [6]

GABA controlează excitabilitatea neuronilor prin legarea de un receptor GABA. Receptorul GABA este un complex de proteine situat în sinapsele neuronale. Toți receptorii GAMA conțin un canal de ioni pentru ionii de clor și două saituri pentru neurotransmițătorul acid gamma-amino-butiric, iar un subset al receptorilor GABA conține un sait pentru benzodiazepine. Legarea benzodiazepinelor de acest complex receptor conduce la creșterea potențialului de membrană al neuronilor. Prin urmare, activarea a diferite GABA receptori poate duce la acțiuni farmacologice distincte, în ceea ce privește mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor, asemănările sunt prea mari pentru a le separa pe categorii individuale, cum ar fi anxiolitic sau hipnotic. După ce se leagă de receptor, ligandul blochează receptorul într-o conformație în care are o afinitate mai mare pentru neurotransmițător GABA. [7]

Benzodiazepinele interacționează și cu receptorii benzodiazepinici periferici din sistemul nervos periferic, țesuturi și celule gliale și, într-o măsură mai mică, în sistemul nervos central. [8] Acești receptori periferici nu sunt legați structural și nici cuplați la receptorii GABA, ei modulează sistemul imunitar și sunt implicați în răspunsul organismului la un prejudiciu. [9] [10]

Farmacocinetică

Benzodiazepinele pot fi plasate într-una din cele trei grupe în funcție de timpul de înjumătățire (timpul necesar ca organismul să elimine jumătate din doza administrată). Unele benzodiazepine au o durată lungă de acțiune prin metaboliții activi, cum ar fi diazepamul. Acești metaboliți cu acțiune lungă sunt agoniști parțiali. [11] [12]

Compușii cu durata scurtă de acțiune au o valoare medie de înjumătățire de 1-12 ore. Au puține efecte reziduale dacă sunt luate înainte de culcare. În caz de întrerupere poate apărea insomnia sau, în timpul zilei, anxietate (în caz de administrare prelungită). Exemple: brotizolam, midazolam, triazolam și alprazolam.

Compușii cu durata de acțiune au un timp de înjumătățire de 12-40 ore. Pot avea unele efecte reziduale în prima jumătate a zilei dacă sunt folosite ca hipnotice. Insomnia poate apărea după întreruperea utilizării. Exemple: estazolam, flunitrazepam, clonazepam, clormetazepam, lorazepam, nitrazepam și temazepan.

Compușii cu durată lungă de acțiune au un timp de înjumătățire de 40-250 ore. Prezintă risc crescut de acumulare la bătrâni și la indivizi cu afectare hepatică gravă, sar și o reducere a efectelor secundare. Exemple: diazepam, flurazepam.

Interacțiuni medicamentoase ale benzodiazepinelor

Benzodiazepinele pot avea diferite interacțiuni cu anumite medicamente. În funcție de calea de metabolizare, benzodiazepinele pot fi împărțite în două grupe. Cea mai mare grupă le cuprinde pe cele metabolizate de citocromul P450 și posedă un potențial semnificativ de interacțiune cu alte medicamente.

Celălalt grup cuprinde benzodiazepinele care sunt metabolizate prin glucoconjugare – lorazepam, oxazepam și temazepam – și care, în general, au puține interacțiuni cu alte medicamente. [14] [15]

Unele medicamente, inclusiv contraceptivele orale, unele antibiotice, antidepresive și antifungice inhibă enzimele citocromului în ficat. Ei reduc rata de eliminare a benzodiazepinelor metabolizate de către CYP450, conducând la acumularea de droguri și implicit la apariția efectelor secundare. [15]

Alte medicamente – rifampicină, carbamazepină și fenitonină – accelerează eliminarea benzodiazepinelor și le reduc acțiunea. În asociere cu alcool, opiacee și deprimante ale SNC, benzodiazepinele își potențează acțiunea. Medicația antiacidă poate încetini absorbția benzodiazepinelor. [14]

Epidemiologie

În cele mai multe țări în care sunt disponibile date, comercializarea de benzodiazepine a cunoscut o creștere încă din momentul introducerii pe piață la mijlocul anilor 1970, în toată această perioadă ele au înlocuit barbituricele. A urmat apoi o scădere substanțială până la începutul anilor 1980, după care a urmat o oarecare revenire. În perioada anilor 1980, vânzarea de benzodiazepinice cu efect hipnotic a crescut mult mai repede decât cea a anxioliticelor.

Studii comparate efectuate în anul 1981 au evidențiat o medie de 12% din populația adultă a unor țări din Europa de vest și din SUA care au declarat că au utilizat anxiolitice (dintre care peste 80% aparțin clasei benzodiazepinelor) în timpul anului precedent. Datele de la nivel național indică o tendință valabilă în SUA, unde consumul de anxiolitice a înregistrat o scădere de la 11.1% în 1979 la 8.3% în 1990, în același timp însă consumul de hipnotice a rămas stabil la aproximativ 2.5% din populația adultă.

Deoarece, încă de la benzodiazepinele au fost folosite pe scară largă și pe o perioadă îndelungată , s-a considerat că răspândirea utilizării drogurilor psihoactive a fost un fenomen unic în perioada contemporană. Această percepție a condus mulți observatori la concluzia că benzodiazepinele sunt prescrise și utilizate în exces fără a lua în considerare riscurile pe care orice administrare de droguri le presupune.

O evaluare a prescripțiilor în SUA a indicat că benzodiazepinele nu au fost prescrise într-o măsură mult mai mare decât alte sedativ-hipnotice în decurs de 100 de ani. Într-un mod similar, în UK, a arătat că în perioada 1949-1951 prescrierea de sedative și hipnotice a reprezentat 15% din totalul prescripțiilor, iar în 1975, considerându-se și benzodiazepinele proporția a rămas constantă.

Pare rezonabilă concluzia că un consum relativ stabil de sedative și hipnotice corespunde unei anumite stabilități a morbidității ce presupune utilizarea acestui tip de droguri. [16]

Studii comparate privind uzul de droguri cât și morbiditatea psihiatrică sugerează că utilizarea actuală a anxioliticelor este în general corespunzătoare în cazul pacienților cu afectare emoțională crescută. Pe de altă parte, marea majoritate a persoanelor afectate de probleme psihice nu solicită sau nu primesc tratament, deci, problema nu o constituie supramedicația ci mai degrabă lipsa tratamentului psihiatric.

Deși rata utilizării benzodiazepinelor este larg răspândită pe mai multe arii geografice, împărțirea demografică și modurile de utilizare sunt destul de asemănătoare. În aproape toate populațiile studiate, femeile primesc aproape de două ori mai multe prescripții decât bărbații. De asemenea, persoanele cu vârste cuprinse în intervalul 50-65 ani reprezintă un vârf în ce privește consumul de anxiolitice, peste acest interval scade consumul de anxiolitice și crește cel de hipnotice.

Cele mai multe persoane ce primesc prescripții pentru benzodiazepine utilizează acest drog pentru perioade relativ scurte de timp (4 săptămâni sau mai puțin). Pacienții au tendința de a folosi doze mai mici decât cele prescrise și de a reduce perioada de utilizare, există însă și o minoritate substanțială care continuă să utilizeze drogul în mod constant pe o perioadă de peste un an. [17]

Cum am arătat mai sus, pacienții în vârstă primesc o parte disproporționată din totalul prescripțiilor pentru benzodiazepine, ei sunt predispuși mai mult decât tinerii să folosească benzodiazepine zilnic și pe perioade îndelungate de timp, adesea ani. Studiile au arătat că acești pacienți au mai multe boli cronice și primesc prescripția pentru benzodiazepine împreună cu alte multe medicamente.

Tendințe recente

În SUA și Europa de vest, țări care din punct de vedere istoric au condus tendințele în ce privește utilizarea acestui tip de medicamente, rata uzului de anxiolitice a scăzut în ultimii ani în timp ce folosirea hipnoticelor a rămas constantă sau chiar a crescut. Deoarece utilizarea hipnoticelor este prevalentă în rândul pacienților în vârstă, constanța utilizării acestor droguri poate sugera existența unui grup de pacienți în vârstă care consumă hipnotice în mod regulat pe perioade lungi de timp. [15]

Studii recente evidențiază o creștere dramatică a utilizării benzodiazepinelor în multe țări. Se folosesc în special cele cu timp de înjumătățire intermediar în detrimentul celor mai vechi cu timp de înjumătățire lung.

O observație importantă se referă la faptul că mulți pacienți iau o singură doză pe zi, în general un hipnotic cu timp scurt de înjumătățire și poate că aceasta crește riscul de dependență.

UTILIZĂRI TERAPEUTICE ALE BENZODIAZEPINELOR

Utilizări terapeutice-anxietate

Benzodiazepinele au o bună eficiență pe termen scurt în ce privește controlul tulburării de anxietate generalizată (GAD), dar nu s-a dovedit o eficiență în ameliorarea globală pe termen lung. [16] Conform National Institute for Health and Clinical Excellence, benzodiazepinele pot fi utilizate în gestionarea imediată a GAD, dacă este necesar, dar nu se administrează mai mult de 2-4 săptămâni pentru că pe termen lung se recomandă tratament cu antidepresive [17]. În mod similar, Canadian Psychiatric Association recomandă benzodiazepine – alprazolam, bromazepam, lorazepam, diazepam – doar ca o a doua linie de alegere, în cazul în care tratamentul cu două tipuri de antidepresive a eșuat. După 4-6 săptămâni efectul benzodiazepinelor poate scădea până la nivelul de placebo. În unele cazuri poate fi justificat un tratament prelungit cu benzodiazepine în asociere cu un antidepresiv. [18] Diazepamul și anxioliticele aferente pot atenua stările de anxietate. Până în 1990 acest medicament a fost pilonul tratamentului farmacologic pentru tulburări legate de anxietate. Cu toate acestea, anxioliticele au unele proprietăți nedorite. Drug Enforcement Administration clasifică Diazepamul si anxioliticele conexe drept substanțe controlate, deoarece medicamentele sunt uneori abuzate sau utilizate în scopuri recreative ca urmare a efectului lor. În plus, dependența fizică se dezvoltă atunci când aceste medicamente sunt folosite în doze mari sau pe perioade lungi de timp. Acest lucru înseamnă ca oamenii pot avea simptome neplăcute odată cu oprirea bruscă a medicației. Simptomele comune includ anxietate, insomnie, neliniște, agitație, tensiune musculară și iritabilitate. Uneori pot apărea convulsii și depresie. Efectele neplăcute de întrerupere determină oamenii să reia utilizarea.

Efectul Diazepamului apare in 15 minute și durează 2-3 ore, ideal pentru a elimina rapid atacuri de anxietate acută. Lorazepamul are efect mai lent la debut, dar are tendința de a persista pentru mai mult de 6 ore, este mai potrivit în cazurile de anxietate generalizată.

Dozele uzuale: diazepam-2-10 mg administrat oral de 2-4 ori pe zi, alprazolam 0.25-0.5 mg administrat de 3 ori pe zi, lorazepam-0.5-2 mg administrat oral de 2-3 ori pe zi.

Pacienții vârstnici pot fi mai sensibili la efectele adverse legate de diazepam decât adulții tineri, de aceea dozele inițiale sunt reduse și apoi crescute lent.

Utilizări terapeutice – droguri hipnoinductoare

Benzodiazepinele pot fi utile în tratarea pe termen scurt a insomniei. Utilizarea nu se recomandă pe o perioadă mai mare de două–patru săptămâni datorită riscului de dependență. De preferință, benzodiazepinele sunt luate intermitent și la cea mai mică doză eficientă. Se ameliorează unele probleme ce țin de somn, scurtarea timpului petrecut în pat până la adormire, prelungirea timpului de somn, reducerea stării de veghe. Apar și unele impedimente – scade calitatea somnului, reducerea somnului profund, apare toleranța și perioade de agitație. [18] [19]

Printre benzodiazepinele recomandate pentru tratarea insomniei sunt Estazolam, Triazolam și Temazepam. Nu se recomandă Nitrazepamul și Diazepamul care pot avea efecte secundare ce pot persista a doua zi. Nu este clar dacă nonbenzodiazepinele sunt mai eficiente decât benzodiazepine cu acțiune scurtă. Eficacitatea acestor două grupe de medicamente este similară. În conformitate cu Agency for Healthcare Research and Quality o comparație indirectă indică faptul că reacțiile adverse la benzodiazepine sunt de două ori mai frecvente decât la nonbenzodiazepine. Acest lucru poate face ca nonbenzodiazepinele de preferat ca prima linie de tratament pe termen lung al insomniei. Utilizarea pe termen lung a hipnoticelor reprezintă un risc nejustificat, mai ales pentru persoanele în vârstă. [21] [22] Principalele benzodiazepine hipnoinductoare – midazolam, 7.5-15mg, 1-2 comprimate, administrate oral.

Utilizări terapeutice – medicație anticonvulsivantă

Criza convulsivantă prelungită (mai ales în cadrul epilepsiei) este o urgență medicală care poate fi tratată eficient prin administrarea de benzodiazepine cu acțiune rapidă (puternic anticonvulsivante). În cadrul spitalului, lorazepamul și diazepamul administrate IV sunt primele alegeri, cu preferință pentru diazepam din cauza debutului mai rapid și lorazepam pentru o durată mai lungă de acțiune. În comunitate, administrarea intravenoasă nu este practică astfel încât se preferă diazepam administrat rectal și midazolam administrat oral. [23] Când benzodiazepinele au fost introduse prima dată au fost adoptate pentru toate formele de epilepsie, dar datorită unor probleme (somnolență, toleranță) nu mai sunt considerate alegeri de prima linie pentru tratarea epilepsiei pe termen lung. Clobazamul este utilizat pe scară largă de către clinici de specialitatea din întreaga lume pentru tratarea epilepsiei. Întreruperea tratamentului după o utilizare îndelungată necesită precauții suplimentare din cauza revenirii riscurilor de convulsii, de aceea doza trebuie redusă treptat pe o perioadă de șase luni sau mai mult. [24]

Utilizări terapeutice – acțiune miorelaxantă și anestezie

Benzodiazepinele pot fi utile în tratarea spasmelor musculare deși de multe ori se dezvoltă toleranță. Toate benzodiazepinele cresc pragul de convulsii și pot preveni sau opri convulsiile prin deprimarea procesului de difuzare subcorticală a descărcărilor convulsivante. În doze mari determină anestezie generală superficială (diazepam, midozolam, lorazepam) sunt folosite pentru inducția și facilitarea anesteziei generale. Pot provoca deprimarea postanestezică prelungită.

Utilizări terapeutice – dezintoxicare alcoolică

Cordiazepoxidul este cel mai utilizat în dezintoxicarea de alcool, dar și diazepamul este o alternativă. Ambele pot fi utilizate în detoxifierea alcoolică, dar trebuie pentru o perioadă scurtă de timp pentru a reduce riscurile de toleranță și de dependență. Benzodiazepinele cu durată scurtă de acțiune pot duce la convulsii, de aceea nu este recomandată detoxifierea în ambulatoriu. Oxazepamul și Lorazepamul sunt utilizate la pacienții cu risc de acumulare de droguri, în special la persoanele în vârstă și la cei cu ciroză deoarece acestea sunt metabolizate diferit față de alte benzodiazepine, prin conjugare. [25] Benzodiazepinele sunt alegerea preferată în gestionarea sindromului alcoolic, în special pentru prevenirea și tratamentul complicațiilor crizelor și în delir. Lorazepamul este cel mai indicat în prevenirea și tratamentul complicațiilor crizelor acute datorită absorbției intramusculare previzibile. [39]

Tratarea atacurilor de panică

Datorită eficienței acestora, tolerabilitatea și debutul rapid al acțiunii anxiolitice, benzodiazepinele sunt utilizate frecvent pentru tratarea anxietății asociate cu atacuri de panică. [26] Cu toate acestea, există un dezacord între organismele de experți în ceea ce privește utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor pentru tulburarea de panică. Opiniile variază de la cele care susțin că benzodiazepinele nu sunt eficiente pe termen lung și că acestea ar trebui să fie rezervate pentru cazurile rezistente la tratament, pentru că acestea sunt la fel de eficiente pe termen lung ca inhibitori ai recaptării serotoninei. [28] [29]

Asociația Americană de Psihiatrie (APA) notează faptul că, în general, benzodiazepinele sunt bine tolerate și utilizarea lor în tratamentul inițial pentru tulburarea de panică este puternic susținută de numeroase studii clinice controlate tulburări de panică. Alegerea de tratament între benzodiazepine, ISRS, – ai recaptării noradrenalinei inhibitori ai serotoninei sunt susceptibili de a fi cea mai bună alegere de farmacoterapie pentru mulți pacienți cu tulburări de panică, dar benzodiazepinele sunt, de asemenea des folosite, iar unele studii sugerează că aceste medicamente sunt încă folosite cu o frecvență mai mare decât SSRI. [30] Un avantaj al benzodiazepinelor este faptul că acestea ar atenua anxietatea mult mai rapid decât antidepresivele și, prin urmare, poate fi preferată la pacienții la care controlul simptomelor rapid este critic. Cu toate acestea, avantajul este compensat de posibilitatea de a dezvolta dependența de benzodiazepine. APA nu recomandă benzodiazepine pentru persoanele cu simptome depresive sau un istoric recent de abuz de substanțe. Orientările APA sugerează că, în general, farmacoterapia de tulburare de panică trebuie continuată timp de cel puțin un an, și că tratamentul de sprijin trebuie continuat pentru a preveni recidiva. Deși preocupările majore despre toleranța și retragerea benzodiazepinelor au fost ridicate, nu exista nicio dovadă pentru creșterea semnificativă a dozei la pacienții care utilizează benzodiazepine pe termen lung. Pentru astfel de pacienți dozele stabilite de benzodiazepine își păstrează eficacitatea pe mai mulți ani. [28] [31]

Liniile directoare emise in Marea Britanie de Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinica (NICE) a efectuat o revizuire sistematică folosind metodologii diferite și a ajuns la o concluzie diferită. Ei au pus la îndoială acuratețea studiilor care nu au fost controlate cu placebo și se bazează pe rezultatele studiilor controlate cu placebo; nu recomandăm utilizarea benzodiazepinelor dincolo de două-patru săptămâni, după cum toleranță și dependența fizică se dezvoltă rapid, cu simptome de retragere, inclusiv anxietate de rebound care apar după șase săptămâni sau mai mult de utilizare. Cu toate acestea benzodiazepinele continuă să fie prescrise pentru tratamentul pe termen lung al tulburărilor de anxietate, deși anumite antidepresive și terapii psihologice sunt recomandate ca fiind prima linie în opțiunile de tratament cu anticonvulsivante, indicat ca o treime sau a doua linie de tratament și potrivit pentru utilizare pe termen lung. NICE a declarat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor pentru tulburarea de panică, cu sau fără agorafobie este o indicație fără licență, nu are eficacitate pe termen lung și, prin urmare, nu se recomandă ghiduri clinice, terapii psihologice, cum ar fi terapia cognitivă comportamentală sunt recomandate ca o terapie de primă linie pentru tulburarea de panică. [32]

Benzodiazepinele sunt de obicei administrate pe cale orală, însă, ocazional lorazepam sau diazepam pot fi administrate intravenos pentru tratamentul atacurilor de panică.

Alte utilizări ale benzodiazepinelor

Pot fi foarte utile în terapia intensivă la pacienții sedați conectați la ventilație mecanică sau cele aflate in stări grave. Atenția este îndreptată în această situație spre apariția ocazională de depresie respiratorie și se recomandă ca instalațiile de tratare a supradozajului de benzodiazepine sa fie disponibile.

Benzodiazepinele sunt eficiente ca medicamente date cu câteva ore înainte de intervenție pentru a clama anxietatea. Ele produc, de asemenea amnezie, care poate fi utilă pentru ca pacienții să nu-și mai amintească neplăcerile legate de procedură. Acestea sunt, de asemenea, utilizate la pacienții cu fobie de dentist, precum și unele proceduri oftalmologice cum ar fi chirurgia refractivă, deși o astfel de utilizare este controversată ș recomandată doar pentru cei care sunt foarte nerăbdători. Midazolamul este cel mai frecvent prescris pentru această utilizare datorită acțiunii sedative puternice și timpului de recuperare rapidă, precum și solubilitatea in apă, care reduce durerea la injectare. Diazepamul și lorazepamul sunt utilizate uneori. Lorazepamul are în special în proprietăți amnezice, care poate fi utilizat atunci când amnezia este efectul dorit.

Benzodiazepinele sunt bine cunoscute pentru efectul lor de relaxare musculară și pot fi utile în tratamentul spasmelor musculare, deși de multe ori dezvoltă toleranță la efectele relaxante musculare (tizanidinul este uneori folosit ca o alternativă la benzodiazepine). Tizanidinul e considerat a avea tolerabilitate superioară în comparație cu diazepamul și baclofenul.

Benzodiazepinele sunt de asemenea folosite pentru a trata atacurile de panică acute cauzate de intoxicația halucinogenă. Benzodiazepinele sunt de asemenea folosite pentru a calma agitația și poate, daca este necesar, să fie dată printr-o injecție intramusculară. Acestea pot fi uneori eficiente pe termen scurt în tratamentul psihiatric de urgență, cum ar fi psihoza acută ca în schizofrenie sau mânie, ducând spre tranchilizare rapidă și sedare până la efectele asemănătoare litiului sau neurolepticelor (antipsihotice). Lorazepamul este cel mai frecvent utilizat, dar Clonazepamul este, uneori, prescris pentru psihoze acute sau mânie; pe termen lung, utilizarea lor nu este recomandată din cauza riscurilor de dependență.

Clonazepamul, o benzodiazepină, este utilizat pentru tratarea multor forme de parasomnie, mișcarea rapidă a ochilor, tulburări de comportament (răspunde bine la doze mici de Clonazepam). Sindromul picioarelor neliniștite poate fi tratat cu ajutorul Clonazepamului ca opțiune de tratament terțiară (utilizarea Clonazepamului este încă experiemtală).

Benzodiazepinele sunt uneori utilizate pentru tulburări obsesiv-compulsive, deși acestea sunt în general considerate a fi ineficiente pentru această indicație; Benzodiazepinele pot fi considerate ca o opțiune de tratament în cazurile de rezistență la tratament.

Antipsihoticele sunt, în general, o linie de tratament primar pentru delir; cu toate acestea, în cazul delirului cauzat de alcool sau sedative, hipnotice, benzodiazepine sunt o prima linie de tratament.

Efectele secundare ale tratamentului cu benzodiazepine

Cele mai frecvente efecte secundare ale benzodiazepinelor sunt legate de efectul sedativ și de acțiunea musculo-relaxantă. Acestea includ somnolență, amețeală și scăderea vigilenței și concentrării. Lipsa de coordonare poate duce la căderi sau traume, în special la vârstnici. Un alt rezultat este deprecierea abilităților de conducere si probabilitatea crescută de accidente rutiere. Scăderea libidoului și probleme de erecție sunt un efect secundar comun. Depresia și dezinhibiția pot apărea. Hipotensiunea arterială și de respirația suprimată pot fi întâlnite la administrarea intravenoasă. Mai puțin frecvente efecte secundare includ greată și modificări ale apetitului, vederea încețoșată, confuzie, euforie, depersonalizare și coșmaruri. Cazurile de toxicitate hepatică au fost descrise, dar sunt foarte rare.

Reacții paradoxale, cum ar fi convulsiile crescute în epilepsie, agresivitate, violență, impulsivitate, iritabilitate și comportament suicidal apar uneori. Aceste reacții au fost explicate ca consecințele dezinhibiției, care este pierderea controlului asupra comportamentului social inacceptabil. Reacții paradoxale sunt rare în populația generală, cu o rată de incidență mai mică de 1% și similară cu placebo. Cu toate acestea, ele apar cu o frecvență mai mare la cei care abuzează de consumul recreațional, persoanele cu tulburare de personalitate borderline, copiii și pacienții care primesc doze crescute. În aceste grupuri, problemele de control ale impulsurilor sunt, probabil, cel mai important factor de ric pentru dezinhibiție; dificultățile de învățare și tulburările implică doze mari de benzodiazepine cu potență înaltă. Efecte paradoxale pot apărea, de asemenea, după utilizarea cronică a benzodiazepinelor.

Utilizarea pe termen scurt a benzodiazepinelor afectează în mod negativ multiple domenii ale cogniției, mai ales, se interferează cu formarea și consolidarea de amintiri de noi materiale și pot induce amnezie anterogradă completă. Cu toate acestea, cercetătorii au opinii contrare cu privire la efectele pe termen lung a administrării. Un punct de vedere este că multe dintre efectele pe termen scurt continuă pe termen lung și se pot agrava chiar, și nu sunt rezolvate după ce se renunță la benzodiazepine. Un alt punct de vedere susține că deficitele cognitive la utilizatorii de benzodiazepine apar doar pentru o scurtă perioadă după doză, sau tulburări de anxietate, care este cauza acestor deficite. În timp ce studiile definitive lipsesc, primul punct de vedere a primit recent sprijin din partea unei meta-analize a 13 studii de mici dimensiuni. Această meta-analiză a constatat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor a fost asociată cu efecte adverse moderate până la mari în toate domeniile de cunoaștere. Unele dintre deficiențe par să scadă IQ, coordonarea motorie, de prelucrare a informațiilor de învățare verbală și de concentrare. Autorii meta-analizei și apoi un referent au remarcat faptul că aplicabilitatea aceste meta-analize este limitată, deoarece subiecții au fost luați mai ales din clinici de recuperare (de droguri coexistente, consumul de alcool) și tulburări psihice care nu au fost definite.

Efectele adverse pe termen lung ale benzodiazepinelor includ o deteriorare generală fizică și mintală și tind să crească în timp. Nu toată lumea are însă probleme cu utilizarea pe termen lung. Efecte adverse pot include tulburări cognitive, precum și afective și comportamentale. Sentimente de frământări, dificultăți în gândirea constructivă, agorafobie și creșterea fobiei și anxietății, depresie, pierderea interesului în timp liber și urmăririi intereselor, precum și incapacitatea de a-și exprima sentimentele asemenea. În plus, poate apărea o percepție modificată de sine, de mediu și relații.

INTOXICAȚIA ACUTĂ ȘI CRONICĂ CU BENZODIAEPINE

Istoric

Cu toată larga răspândire și utilizare medicală extinsă, s-au înregistrat puține cazuri de utilizare recreațională a benzodiazepinelor printre adulți și tineri. Chiar în cadrul folosirii non medicale a medicamentelor de către consumatorii de droguri, benzodiazepinele nu s-au aflat printre primele droguri utilizate. Aceste observații din cercetările epidemiologice în paralel cu rezultatele unor studii experimentale au demonstrat că nu există o predilecție pentru benzodiazepine la subiecții normali (sănătoși). La subiecții ce prezintă abuz de sedative în istoric nu se remarcă efecte evidente la administrarea de doze terapeutice și efecte reduse se pot observa la doze crescute. [40]

Benzodiazepinele pot depăși doza terapeutică, de obicei în combinație cu alte droguri. Când cazurile de supradoză sunt examinate în relație cu volumul și tipul de prescripții, frecvența cazurilor ce includ benzodiazepine sunt mult mai puține decât alte droguri prescrise (analgezice) și o frecvență relativă în cazuri individuale. Acest tip de droguri sunt foarte rar implicate in cazuri fatale de supradozaj. Supradozele în cazul benzodiazepinelor sunt de obicei rezultatul încercărilor de sinucidere, mai rara se datorează utilizării recreaționale. [41]

Analiza datelor din SUA a demonstrat un continuu declin al utilizării non-medicale a benzodiazepinelor în populația generală. Concluziile National Institute on Drug Abuse arată că între 1985 și 1992, rata anuală a utilizării non-medicale a tranchilizantelor a scăzut cu mai mult de jumătate printre adolescenți (12-17 ani), tineri adulți (18-25 ani) și adulți (26 ani și peste). În 1992, prevalența lunară în cadrul liceelor și facultăților a fost de 1% și 0.6%. Date furnizate de către Drug Abuse Warning Network arată că frecvența cazurilor de supradoză de benzodiazepine a scăzut încă de la mijlocul anilor 1970. [43]

Acțiunea toxică a benzodiazepinelor

Efectele hipnotic, sedativ și tranchilizant ale benzodiazepinelor implică mecanismele GABA-ergice din sistemul nervos central. Studii electrofiziologice au arătat că benzodiazepinele facilitează transmisia sinaptică GABA-energetică la nivelul scoarței cerebrale, hipocampului, hipotalamusului, substanței nigra, scoarței cerebeloase și măduvei spinării. Acțiunea benzodiazepinelor se exercită asupra receptorilor membranari de tip GABAA având drept urmare creșterea frecvenței deschiderii canalelor pentru clor (care reprezintă porțiunea efectoare a receptorilor) și hiperpolarizarea. Modificarea conformațională determinată de acțiunea benzodiazepinelor facilitează deschiderea canalelor pentru clor indusă de GABA. S-a demonstrat că există și locuri legare ale benzodiazepinelor în afara SNC, care nu sunt dependente de GABA, fiind numite receptori benzodiazepinici de tip periferic. [41]

Intoxicația acută cu benzodiazepine

Benzodiazepinele sunt rareori cauzatoare de deces. Nu s-a stabilit încă o doză letală pentru benzodiazepine (doze de 2g duc doar la deprimarea moderată a respirației). Manifestările clinice sunt de intensitate moderată:

sedare, somnolență,

diplopie,

disartrie,

ataxie,

deprimare intelectuală.

Benzodiazepinele cu durată scurtă de acțiune au toxicitate mai crescută. Copiii și bătrânii sunt mai susceptibili la acțiunile deprimante ale acestor compuși. Asocierea cu alte deprimante piote agrava aspectul clinic. [40]

Intoxicația cronică cu benzodiazepine

Consumul cronic de benzodiazepine crește odată cu vârsta, fiind frecvent asociat cu cel de alcool și tutun. Tendința de a lua benzodiazepine într-un cadru neterapeutic pentru căutarea unui efect psihic resimțit ca agreabil este foarte mică (în comparație cu alți agenți psihoactivi) în cazul persoanelor în bună stare de sănătate psihică. Există însă indivizi la care există pericolul unei utilizări neadecvate, cu tendința de a crește doza pentru căutarea unui efect psihic resimțit ca agreabil. Dintre aceștia fac parte alcoolicii și toxicomanii care manifestă tendința de a evada din realitatea vieții. În cazul nevropaților și psihopaților, benzodiazepinele pot crea o veritabilă dependență, inclusiv psihică la subiecții cu personalitate slabă sau prost structurată. [43]

Efectul plăcut direct sau indirect (consecutiv clamării unor simptome neplăcute, ca de exemplu anxietatea) îndeamnă la repetarea administrării ducând în cele din urmă, prin întărirea repetată a condiționării, la învățarea comportamentului ce caracterizează dependența. La aceasta poate contribui și o reactivitate individuală particulară, care determină un răspuns mai intens la efectul favorabil (sau aparent favorabil) al medicamentului și creează o impresie pregnantă de satisfacție, crescând astfel efectul de reîntărire. [44]

Abuzul de benzodiazepine are de obicei origine extramedicală (relativ puțini pacienți în tratament cu benzodiazepine folosesc abuziv medicamentul). Conform definiției date de Landry și colaboratorii, abuzul de benzodiazepine este acea utilizare de benzodiazepine care cauzează tulburări și disfuncții la pacienții în bună stare fizică, psihologică, emoțională sau socială. Tulburările și disfuncțiile merg de la medii până la grave și sunt adeseori autolimitante. O mențiune specială trebuie făcută pentru flunitrazepam (Rohypnol), benzodiazepină cu acțiune hipnotică. Cunoscut sub denumirea de „valium mexican” (sau „R-2”) flunitrazepamul determină o simptomatologie de circa 10 ore, caracterizată prin sedare ușoară, amețeli, confuzie, tulburări vizuale și un grad de amnezie, ceea ce face ca acest medicament să fie utilizat frecvent în scopul violului. Din acet motiv, Rohypnolul, aprobat la începutul anilor ’90 în SUA a fost interzis în 1996 în urma semnalării unui număr important de cazuri de viol în care acesta a fost utilizat pentru a anihila rezistența victimelor. [41]

Consumul repetat de benzodiazepine produce toleranță, dependență psihică moderată, doar la doze mari se poate instala dependența fizică. Mai caracteristice sunt tulburările de coordonare motorie (traduse și prin mers ebrios) datorate acțiunii miorelaxante. [40]

Conform DSM IV dependența de benzodiazepine este „un cluster de simptome cognitive, comportamentale și fiziologice indicând că individul continuă să folosească substanța în ciuda problemelor pe care le dezvoltă aceasta.” [42]

Cumularea conduce la fenomene toxice ale supradozării, din cauza depășirii capacității de biotransformare și a eliminării lente. Toleranța și dependența sunt încrucișate pentru toți compușii aparținând acestei grupe chimice. Dependența de benzodiazepine este actualmente considerată un dezavantaj important al tratamentului îndelungat. Ea apare după câteva săptămâni de tratament și in general este benignă, dar poate îmbrăca aspecte severe în condițiile tratamentului de lungă durată. Separarea dependenței psihice de cea fizică este uneori greu de făcut. În cazul benzodiazepinelor, ambele tipuri de dependență coexistă. [45]

Dependență psihică este definită ca os tare psihologică alterată care conduce la administrarea continua a benzodiazepinelor pentru a preveni apariția sindromului de abstinență. Există două tipuri de dependență psihică:

dependența dozei crescute (tipul dependenței barbiturice);

dependența dozei scăzute (apare în cazul dozelor terapeutice);

Sindromul de abstinență poate determina adesea folosirea cronică. O discontinuitate în administrare benzodiazepinelor permite antagoniștilor endogeni să interacționeze cu receptorii hipertensivi. Interacțiunea acestora cu receptorii benzodiazepinelor produce anxietate. [46]

În general, numărul cazurilor de dependență este mic în comparație cu numărul mare de pacienți care folosesc aceste medicamente. Doar o mică parte din pacienții tratați cu benzodiazepine și care au indicații medicale justificate dezvoltă comportament compulsiv de consum (deși se poate dezvolta toleranță și dependență fizică la administrarea regulată pe perioade lungi). Toleranța la benzodiazepine este parțială:

se instalează destul de rapid pentru efectele sedative (somnolență, diminuarea atenției) și ataxice;

mai lent și mai neregulat pentru efectul antiepileptic;

toleranța pentru efectul anxiolitic și hipnotic nu a fost dovedită.

În consecință, în terapeutică dozele sunt rareori crescute. Toleranța are mecanism farmacodinamic implicând desensibilizarea receptorilor pentru GABA, spre deosebire de barbiturice la care toleranța are un mecanism farmacogenic (autoinducție enzimatică).

Simptomele sindromului de abstinență sunt de obicei minore, comparativ cu cele produse în cazul alcoolului si barbituricelor. Ele sunt în general opusul efectelor primare ale substanțelor:

tulburări de somn,

anxietate,

tensiune musculară,

în cazurile grave pot să apară episoadele epileptice (acestea pot interveni la oprirea bruscă a unui tratament prelungit și regulat cu benzodiazepine)

În funcție de tipul de benzodiazepină simptomele apar după una până la mai multe zile de la oprirea administrării și pot persista timp de câteva zile sau săptămâni. [45]

La întreruperea bruscă a medicației, sindromul de abstinență începe după 2-3 zile, în cazul compușilor cu timp de înjumătățire scurt (oxazepam, lorazepam, triazolam, etc.) și după 1-3 săptămâni, pentru cei cu timp de înjumătățire lung (diazepam, nitrazepam, etc.). Simptomele constau în:

anxietate, agitație,

tulburări de somn,

iritabilitate,

cefalee,

tremur, tresăriri musculare, mialgii,

sudorație, diaree.

În cazul tratamentului prelungit cu doze mari pot apărea (la întrerupere):

stări confuzionale,

delir și alte manifestări psihotice,

convulsii.

Întreruperea bruscă a administrării benzodiazepinelor după tratament prelungit cu doze medii determină un sindrom de abstinență de mică intensitate, uneori greu de distins de anxietatea care a impus tratamentul cu astfel de medicamente. Unii bolnavi manifestă:

cefalee,

scădere ponderală,

inapetență,

grețuri, vomă,

tremurături,

insomnie, anxietate.

Mijloacele vizând împiedicarea sau diminuarea apariției acestor simptome constau în scăderea gradată a dozei și creșterea intervalului de timp între prize. Prescrierea benzodiazepinelor la subiecții comportând un risc ridicat de dependență psihică și fizică (alcoolici, toxicomani), trebuie făcută cu o mare rezervă. [46]

Tratamentul intoxicației acute cu benzodiazepine

Tratamentul intoxicației acute cu benzodiazepine este în principal suportiv. În cazul unei supradoze acesta include:

oxigenoterapie;

perfuzie endovenoasă cu dextroză sau tiamină dacă apar semnele de hipoxemie, alterarea statusului mintal, hipoglicemie sau malnutriție.

Decontaminarea digestivă prin inducerea vomei sau prin spălătura gastrică este eficientă în primele ore de la ingestie. Tot în aceeași perioadă de timp se ia în considerare administrarea orală sau pe sonda nasogastrică a unei singure doze de cărbune activ (cu măsurile de protecție pentru menținerea permeabilității căilor respiratorii). Măsurile de eliminare activă sunt ineficiente. [47]

Flumazenilul este antagonistul benzodiazepinelor, legând situsurile complexului clor-GABAA, ceea ce conduce la reversibilitatea efectelor deprimante asupra SNC (efecte caracteristice benzodiazepinelor și drogurilor asemănătoare ca de ex. zolpidem). Securitatea folosirii flumazenilului pare a fi limitată, aceasta fiind utilizat doar în cazul intoxicației acute ce benzodiazepine (ex. la copii după o supradoză sau după consumul controlat al benzodiazepinelor pentru sedare). Durata de acțiune a flumazenilului este însă scurtă, necesitând repetarea dozelor. Doza inițială este de 0.3mg i.v., doză ce poate di repetată la 1 minut, fără a depăși 2mg în total. Riscurile administrării de flumazenil depășesc beneficiile în multe cazuri:

în cazul inducerii de către flumazenil a sindromului de retragere la benzodiazepine,

la pacienții cu toleranță faramacodinamică și convulsii, care au luat de asemenea și antidepresive ciclice favorizând convulsiile). [46]

În cursul detoxifierii pot apărea simptomele de abstinență (retragere), dar în majoritatea cazurilor, ele sunt moderate. Dacă reapare anxietatea, poate fi prescrisă buspirona (mai puțin eficientă ca o benzodiazepină pentru tratarea anxietății). Unii specialiști au recomandat, în cursul detoxifierii, substituția cu o benzodiazepină cu timp de înjumătățire lung. Naloxonul se administrează dacă apare insuficiența (colapsul) respiratorie. [47]

Tratamentul intoxicației cronice cu benzodiazepine

Consumatorii abuzivi de benzodiazepine în doze mari necesită de obicei detoxifiere spitalizată. Frecvent, abuzul de benzodiazepine este parte a dependenței combinate (politoxicomanii) implicând alcool, opiode și cocaină. [48]

Tratamentul dependenței de benzodiazepine trebuie început cu evaluarea afecțiunilor psihice asociate. Se practică o testare toxicologică amănunțită, ținând cont de frecventa asociere alcool-sedative, etc. și se determină doza de benzodiazepine necesară stabilizării (din anamneză, examenul clinic sau cel toxicologic).

Detoxifierea impune trecerea spre administrare de benzodiazepine cu acțiune lungă (diazepam, clordiazepoxid), ulterior scăzându-se cu 30% duza în primele două zile și cu 10% în următoarele. [49]

Riscul de folosire și dependența fizică obligă la evitarea administrării prelungite a benzodiazepinelor tranchilizante și hipnotice. În general se recomandă ca durata tratamentului să nu depășească câteva săptămâni. Se preferă administrările intermitente și folosirea dozelor mici. Un tratament de 4 săptămâni sau mai mult nu trebuie încetat brusc, ci progresiv (diminuarea dozelor prin paliere succesive, intervale prelungite între prize), cu scopul de a distinge veritabilele simptome de abstinență de tulburările patologice inițiale care ar putea să reapară. Dacă administrarea s-a făcut continuu câteva luni, dozele se scad cu câte 1/8 la fiecare 2 săptămâni, până la suprimare după 6-12 săptămâni. [48]

După detoxifiere, prevenirea recăderilor necesită un program de reabilitare similar tratamentului alcoolismului. Nu s-a găsit medicația utilă în reabilitarea (recuperarea) consumatorilor abuzivi de sedative, dar desigur tulburările psihice de tip depresiv sau schizofrenic necesită medicație specifică.

Efecte ale utilizării benzodiazepinelor pe termen lung

Printre efectele pe termen lung a benzodiazepinelor se numără dependența de droguri, precum și posibilitatea unor efecte adverse asupra funcției cognitive, sănătății fizice și a sănătății mintale. [33] Există dovezi că reducerea sau renunțarea la benzodiazepine poate duce la o reducere a simptomelor de anxietate. Există o serie de efecte secundare asociate cu dependența de benzodiazepine, cum ar fi depresia și simptome asemănătoare gripei. [33]

Unele din aceste simptome care pot apărea ca urmare a utilizării pe termen lung a benzodiazepinelor includ afectarea emoțională, greață, dureri de cap, amețeli, iritabilitate, letargie, tulburări de somn, tulburări de memorie, modificări de personalitate, agresivitate, depresie, agorafobie, anxietate și atacuri de panică, deteriorare socială, precum și dificultăți de ocupare a forței de muncă. Deși benzodiazepinele sunt foarte eficiente pe termen lung, efectele adverse asociate cu utilizarea pe termen lung, inclusiv insuficiența cognitivă, afectarea memoriei, probleme legate de starea de spirit, atunci când sunt combinate cu alte medicamente pot face raportul risc-beneficiu nefavorabil. În plus, o dependență fizică se poate dezvolta după câteva săptămâni sau luni de utilizare. Multe din aceste efecte negative ale utilizării pe termen lung a benzodiazepinelor începe să arate îmbunătățiri la aproximativ trei-șase luni de la renunțarea la benzodiazepine. [32] [33]

Printre alte îngrijorări cu privire la efectele pe termen lung a benzodiazepinelor se numără creșterea dozei, abuzul de benzodiazepine, toleranța și dependența de benzodiazepine și probleme care apar la renunțarea la benzodiazepine. Ambele toleranța fiziologică și dependența pot duce la o înrăutățire a efectelor adverse ale benzodiazepinelor. Riscul crescut de deces a fost asociat cu utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor în mai multe studii, cu toate acestea, alte studii nu au găsit o mortalitate crescută. Având în vedere constatările contradictorii în ceea ce privește studiile de benzodiazepine și riscurile crescute de deces, inclusiv de cancer, s-a recomandat continuarea cercetărilor în utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor și riscul de mortalitate. Cele mai multe studii de cercetare au fost efectuate în ce privește utilizatorii de benzodiazepine; chiar mai puțin se știu despre riscul de mortalitate la utilizatorii de benzodiazepine ilicite. Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor este controversată și a generat controverse semnificative în cadrul profesiei medicale. Opinii cu privire la natura și gravitatea problemelor cu utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor diferă de la expert la expert și chiar de la o țară la alta, unii experți chiar pun întrebarea dacă există vreo problemă cu utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor. Controverse politice, în special in Marea Britanie, înconjoară de asemenea utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor. [33] [37]

Stare mentală – benzodiazepinele utilizate pe termen lung pot duce la o depreciere a cogniției, inclusiv a atenției, a învățării și verbalizării, a memoriei și a activității psihomotorii. Atunci când utilizatorii benzodiazepinelor încetează terapia pe termen lung, se îmbunătățește funcția cognitivă în primele șase luni, deși deficite pot fi permanente sau pot lua mai mult de șase luni pentru a reveni la valorile inițiale.

Efectul asupra somnului – arhitectura somnului poate fi afectată negativ de dependența de benzodiazepină. Posibilele efecte negative asupra somnului includ inducerea sau agravarea în somn a respirației dezordonate. Utilizarea pe termen lung este asociată cu creșterea alfa și beta, o scădere în complexe K și activitatea delta. Există, de asemenea, o scădere în etapa 1 NREM, NREM etapa 3 și 4 de somn si somn REM, precum și o scădere în somn REM mișcarea ochilor. [38]

Efecte asupra vârstiniclor – toxicitatea semnificativă a benzodiazepinelor poate apărea la persoanele în vârstă, ca urmare a utilizării pe termen lung. Benzodiazepinele, împreună cu antihipertensive și medicamente care afectează sistemul colinergic sunt cauza cea mai comună de demență indusă de droguri și afectează peste 10 la sută dintre pacienți. Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor la vârstnici poate duce la un sindrom farmacologic cu simptome, inclusiv somnolență, ataxie, oboseală, confuzie, slăbiciune, amețeală, vertij, sincopă, reversibilă demență, depresie, tulburări de intelect, psihomotorii și disfuncții sexuale, agitație, auditive și halucinații vizuale, idei paranoice, panică, delir, depersonalizare, somnambulism, agresivitate, hipotensiune arterial ortostatică și insomnie. Se observă epuizarea anumitor neurotransmițători și ale nivelurilor de cortizon, precum pot apărea, de asemenea și modificări ale funcției imune și markeri biologici. Persoanele în vârstă, care au fost pe termen lung utilizatorii de benzodiazepine au fost găsite de a avea o incidență mai mare a confuziei post-operatorii. Benzodiazepinele au fost asociate cu dependența la organismele în vârstă, ceea ce poate duce la accidente fatale, inclusiv căderi. Întreruperea tratamentului cu benzodiazepine duce la o îmbunătățire stării corpului și, de asemenea, conduce la îmbunătățirea funcțiilor cognitive la vârstnicii utilizatori de benzodiazepine, fără agravarea insomniei. [39]

Efecte asupra stării de sănătate (fizică și mentală) – Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor poate conduce la crearea sau la exacerbarea condițiilor de sănătate fizică și mentală care se îmbunătățește după 6 sau mai multe luni de abstinență. După o perioadă de aproximativ 3 până la 6 luni de abstinență după finalizarea unui regim de reducere treptată, a marcat îmbunătățiri în fizice și mentale, iar starea de bunăstare devine evidentă. De exemplu, la un lot de utilizatori de hipnotice la care au fost reduse treptat, se raportează că după 6 luni de abstinență au probleme de somn mai puțin severe și probleme de anxietate, au fost mai puțin în dificultate și au avut un sentiment general de îmbunătățire în ce privește insomnia, anxietatea sau starea de sănătate în general. Un studiu a constatat că persoanele care au renunțat la benzodiazepine au arătat o reducere în utilizarea serviciilor de sănătate mentală și medicale. [45]

Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor este asociată cu un risc crescut de impulsivitatea, agresivitatea și de comportament violent. Un studiu a arătat că 53% din utilizatorii de benzodiazepine pe termen lung prezintă caracteristici violente pe când, doar 5,3% din pacienții care au primit psihoterapie au dezvoltat modele de comportament agresiv sau violent. Utilizatorii zilnici de benzodiazepine sunt, de asemenea, la un risc mai mare de apariție a simptomatologiei psihotice, cum ar fi iluzii și halucinații. Un document medical care a publicat concluziile a 42 pacienți tratați cu alprazolam, până la o treime din utilizatorii pe termen lung de alprazolam, de benzodiazepine (Xanax) dezvoltă depresie. Studiile au demonstrat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor și agoniști ai receptorilor benzodiazepine/nonbenzodiazepine Z sunt asociate cu depresie, precum și cu risc de sinucidere, precum și o creștere generală a riscului de mortalitate. [44]

Un studiu pe 50 de pacienți care au renunțat la benzodiazepine a constatat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor provoacă o gamă largă de tulburări psihologice și fiziologice. S-a constatat că, după mai mulți ani de utilizare a benzodiazepinelor o mare parte din pacienți au dezvoltat diverse probleme de sănătate fizică și mentală, inclusiv agorafobie, sindrom de colon iritabil, parestezii, creșterea anxietății și atacuri de panică, care nu au fost preexistente. Sănătatea mintală și simptomele fizice induse de benzodiazepine pe termen lung s-au îmbunătățit în mod semnificativ la o perioadă de un an după încheierea renunțării treptate. Trei dintre cei 50 de pacienți li s-a dat în mod eronat un diagnostic preliminar de scleroză multiplă în cazul în care simptomele au fost de fapt ca urmare a utilizării benzodiazepinelor. Zece dintre pacienți au luat supradoze de droguri, în ciuda faptului că doi dintre pacienți au avut antecedente de simptomatologie depresivă. După renunțare niciun pacient nu a mai luat o supradoză în continuare, în anul următor renunțării. Cauza din care sănătatea fizică și mentală se deteriorează într-o proporție semnificativă la pacienți este incă în studiu, a fost emisă ipoteza de a fi cauzată de creșterea toleranței în care simptomele de tip de retragere a apărut în ciuda prescrierii de doze stabile. O altă teorie este că utilizarea cronică de benzodiazepine produce creșterea toxicității, care, la rândul său, duce la creșterea psihopatologiei, la utilizatorii pe termen lung a benzodiazepinelor. [38]

Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor poate determina tulburări de percepție și de depersonalizare la unele persoane chiar și la cei care iau o doză zilnică stabilă și poate deveni de asemenea, o retragere prelungită caracteristică a sindromului de retragere benzodiazepine.

În plus, utilizarea cronică a benzodiazepinelor este un factor de risc pentru blefarospasm. Simptome induse de droguri care se aseamănă cu retragerea ca efecte pot apărea pe un dozaj stabilit ca urmare a utilizării prelungite, de asemenea, au fost documentare cu barbiturice, substanțe, cum ar fi alcoolul, precum și benzodiazepine. Acest lucru demonstrează că efectele de la utilizarea cronică de droguri benzodiazepine nu este unic, dar apare cu alte medicamente sedative, hipnotice GABA-ergice, adică alcool și barbiturice. [35]

Afectarea sistemului imunitar – utilizarea cronică a benzodiazepinelor poate provoca tulburări semnificative. Doze unice foarte mari de diazepam, se consideră că ar provoca imunosupresie de-a lungul vieții la șobolani nou-născuți. Nu s-au făcut studii pentru a evalua efectele imunotoxice de diazepam la om; cu toate acestea, doze mari prescrise de diazepam, la om au sugerat că ar fi un risc major de pneumonie, pa baza unui studiu făcut de omeni cu tetanos. Se consideră că diazepamul poate provoca schimbări de durată lungă pentru un receptorii GABA, cu tulburări de lungă durată, afectând comportamentul, funcția endocrină și sistemul imunitar. [45]

Risc de suicid și autoagresiune – benzodiazepinele utilizate în exces se asociază cu un risc crescut de sinucidere. La adolescenții depresivi care au luat benzodiazepine s-a observat un risc crescut de autoagresiune sau sinucidere. Abuzul de benzodiazepine sau abuzul de alte deprimante SNC crește riscul de suicid (11% dintre bărbați și 23% din femeile care folosesc un sedativ hipnotic au obiceiul de a se sinucide). [43]

Carcinogenicitate – au fost adoptate unele controverse în jurul posibilei legături între utilizarea de benzodiazepine și dezvoltarea cancerului; studii din anii 1980 au sugerat o posibilă legătură, dar studii ulterioare nu au găsit nicio legătură între benzodiazepine și cancer. În SUA, în 1982, Societatea Americană a Cancerului a efectuat un studiu de peste 1,10 milioane de participanți. Un risc crescut de cancer a fost găsit în utilizatorii de somnifere, în principal benzodiazepine. [43] Au fost 15 studii epidemiologice care au sugerat că benzodiazepinele sau nonbenzodiazepinele hipnotice, consumate pe termen lung, se asociază cu creșterea mortalității. Tipurile de cancer au inclus cancerul de creier, plămâni, intestine, sân și a vezicii urinare și alte neoplasme. Aceasta a indus ipoteza că depresia imunitară sau infecțiile virale înșiși au fost cauza ratelor crescute de cancer. Deși inițial US Food and Drug Administration a exprimat îngrijorarea cu privire la aprobarea prescrierii de nonbenzodiazepine droguri Z din cauza riscului de cancer. Un recent studiu de caz-control, nu a găsit nicio legătură între utilizarea benzodiazepinelor și cancerul la sân, pulmonar, intestinul gros, pulmonar, mucoasei uterine, ovarele, testicule, tiroidă, ficat, nici boala lui Hodgkin, melanom, nici non-Hodgkin. Mai multe studii din 2000 au demonstrat nicio legătură între consumul de benzodiazepine și cancer de sân. Un studiu a constatat o asociere între utilizarea benzodiazepinelor și dezvoltarea cancerului ovarian, în timp ce un alt studiu nu a constatat nici o relație. [40]

Discuții privind afectarea cerebrală în consumul de benzodiazepine – Mai multe studii clinice au încercat să stabilească dacă benzodiazepinele pot provoca leziuni structurale ale creierului și au ajuns la concluzii diferite. Dovada unor leziuni structurale ale creierului este cea mai probabilă, dar încă nu este definitivă pentru doze mari prescrise utilizatorilor de benzodiazepine doză scăzută, dar acest lucru a fost contestat în alte studii clinice. Unele studii au fost prea mici sau într-un singur caz a fost doar un raport de caz unic. Opinia medicală în ce privește consumul de benzodiazepine pe termen lung și apariția de leziuni structurale ale creierului diferă. [45]

Doze crescute de benzodiazepine au asociat o extindere a spațiilor cu lichid cerebrospinal cu o contracție ulterioară a creierului. Funcțiile neuropsihologice pot fi afectate permanent la un nivel ridicat al dozelor cronice de benzodiazepine, cu leziuni cerebrale similare leziunilor generate de alcoolism. CT a arătat anomalii cum ar fi dilatarea sistemului ventricular. Studiul a concluzionat că, atunci când tulburarea cerebrală este diagnosticată la toxicomani de benzodiazepine, este de multe ori permanentă. Un studiu anterior de către Borg et al. Au descoperit dovezi de tulburare cerebrală în cazurile care au abuzat exclusiv de benzodiazepine, sugerând că tulburarea cerebrală nu a fost rezultatul unei alte substanțe de abuz. Retragerea dintr-un abuz cu doze mari de nitrazepam au cauzat o gravă hipoperfuzie a creierului, cu activitate lentă pe EEG. După retragere, anomaliile de funcționare a creierului persistă dincolo de sindromul de sevraj, ceea ce a sugerat leziuni cerebrale organice apar la doze mari în abuzul cronic de benzodiazepine. Unele studii au demonstrat leziuni ale creierului în timp ce utilizatorii de doze terapeutice din alte studii au infirmat că benzodiazepinele cauzează deteriorarea structurală a creierului. Dovezile par să sugereze o anumită formă de leziuni ale creierului, dar dacă la utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor se produc leziuni cerebrale structurale sau leziuni cerebrale funcționale rămâne să se stabilească în mod concludent. Două publicații au sugerat că lorazepamul este mai toxic decât diazepamul. Daune permanente pot rezulta din utilizarea cronică a benzodiazepinelor, similar cu leziunile cerebrale datorate consumului excesiv de alcool. Leziuni ale creierului raportate sunt similare, dar mai puțin severe decât cele observate la alcoolicii cronici. Daunele cerebrale par a fi dependente de doză, la consumatorii de doze mici daunele sunt mai reduse decât la cei ce utilizează doze crescute. Cu toate acestea, două studii găsit nicio dovadă de contracție creierului la utilizatorii de benzodiazepine. [39]

Profesorul Ashton, un expert în studiul benzodiazepinelor de la Universitatea Newcastle Institute of Neuroscience, a fost prudent în a ajunge la vreo concluzie fermă și este un avocat pentru continuarea cercetării pe termen lung sau permanent, eventual a urmării simptomelor ce apar pe termen lung de utilizare a benzodiazepinelor. Ea consideră că explicația cea mai probabilă pentru simptomele persistente o reprezintă schimbările funcționale de la nivelul GABA receptorilor benzodiazepinelor. Tehnologii mai noi și mai detaliate în scanarea creierului, cum ar fi scanarea PET și scanări IRM nu au fost niciodată folosite pentru a investiga dacă benzodiazepinele provoacă leziuni ale creierului (funcționale sau structurale). În prezent, întrebarea dacă benzodiazepinele provoacă daune creierului (funcționale sau structurale) rămâne fără un răspuns definitiv. [42]

Efecte neonatale – benzodiazepine au fost suspectate de a provoca malformații teratogene. În literatura de specialitate cu privire la siguranța utilizării de benzodiazepine în timpul sarcinii este neclară și controversată. Inițial, temeri cu privire la consumul de benzodiazepine în timpul sarcinii a început cu constatările alarmante observate la studiile pe animale, dar nu s-au constatat și la om. Constatări contradictorii au fost găsite în copii expuși la benzodiazepine. O analiză recentă a Swedish Medical Birth Register găsit o asociere cu nașteri premature, greutate mică la naștere și un risc crescut de malformații congenitale moderat. O creștere a incidenței stenozei pilorice și a atreziei de tract digestiv a fost observată frecvent. O creștere a incidenței fisurilor orofaciale nu a fost demonstrată. S-a concluzionat că benzodiazepinele nu sunt factori teratogeni majori. [41]

Tulburări de dezvoltare a sistemului nervos și simptomele clinice sunt frecvent întâlnite la copiii expuși la benzodiazepine în uter. Copiii expuși la benzodiazepine au o greutate mică la naștere, dar recuperează greutatea normală la vârstă fragedă, dar circumferințele mai mici ale capului persistă. Alte efecte adverse ale benzodiazepinelor luate în timpul sarcinii se referă la anomalii de dezvoltare a sistemului nervos și simptome clinice, inclusiv anomalii craniofaciale, întârzieri de dezvoltare mentală, afectarea tonusului muscular și modului de mișcare. Dezvoltarea motorie deficientă durează până la 18 luni pentru a reveni la normal, dar deficiențele motorii persistă. În plus, față de circumferința capului mai mică găsită la copiii expuși la benzodiazepine, retardul mintal, deficite funcționale, anomalii comportamentale de durată lungă sunt mai rar relatate. [45]

Benzodiazepinele, ca multe alte medicamente sedative, hipnotice, pot cauza apoptoză la fel de gravă la nivelul creierului în curs de dezvoltare așa cum produce alcoolul. Toxicitatea prenatală a benzodiazepinelor este cel mai probabil datorată efectelor acestora asupra sistemelor de neurotransmitere a membranelor celulare și a sintezei proteinelor. Această problemă este complicată deoarece efectele benzodiazepinelor (neuropsihice sau neuropsihiatrice), dacă ele apar, nu pot evidente decât mai târziu, până la copilărie sau chiar adolescență. O trecere în revistă a literaturii privind prescrierea pe termen lung și de urmărire cu privire la rezultatele neurocomportamentale este foarte limitată. Un studiu a fost realizat pe un lot de 550 copii expuși la benzodiazepine, a constatat că cei mai mulți copii s-au dezvoltat normal. A existat un subset de copii expuși la benzodiazepine, care au fost suspectați de a dezvolta mai lent, dar după patru ani indicatorii acestui subgrup de copii s-au normalizat. A existat un număr mic de copii expuși la benzodiazepine care au prezentat anomalii de dezvoltare continuă, la patru ani de la urmărire, dar nu a fost posibil să se concluzioneze dacă aceste deficite au fost rezultatul uzului de benzodiazepine sau dacă factorii sociali și de mediu au determinat deficitele. [46]

Preocupările privind dacă benzodiazepinele în timpul sarcinii provoacă malformații majore, în special despicătura Mogyi au fost aprig dezbătute în literatura de specialitate. O meta-analiză a datelor provenite din studii de sinteză nu au găsit nicio legătură, dar o analiză a studiilor de control a găsit o creștere semnificativă a malformațiilor majore. Au fost, de asemenea, mai multe rapoarte care sugerează că benzodiazepinele au potențial de a provoca un sindrom similar cu sindromul alcoolic fetal, dar acest lucru a fost contestat de o serie de studii. Ca urmare a constatărilor în conflict, utilizarea benzodiazepinelor în timpul sarcinii este controversată. Cele mai bune dovezi disponibile sugerează că benzodiazepinele nu sunt o cauză majoră de defecte de naștere, de exemplu, malformații majore sau labioschizis sau Mogyi cheiloschizis. [46]

Supradozajul în cazul benzodiazepinelor

Supradozajul la benzodiazepine descrie ingestia unuia din medicamentele din clasa benzodiazepinelor cantități mai mari decât cele recomandate sau, în general, practicat. Moartea, ca urmare a benzodiazepinelor este mai puțin frecventă, dar se întâmplă din când în când. Decesele după internarea în spital sunt considerate a avea o rată scăzută. Cu toate acestea, combinații de doze mari de benzodiazepine cu alcool, barbiturice, opioide sau antidepresive triciclice sunt deosebit de periculoase și pot duce la complicații severe, cum ar fi comă sau deces. Simptomele cele mai comune de supradozaj includ afectări ale sistemului nervos central (SNC), depresie și intoxicație cu deprecierea echilibrului, ataxie. Simptomele severe includ comă și deprimare respiratorie. Tratamentul de susținere este pilonul principal al tratamentului supradozajului cu benzodiazepine. Cum benzodiazepinele sunt unul dintre drogurile foarte prescrise (clasa ce mai mare de droguri) sunt frecvent utilizate în auto-otrăvire prin supradoza de droguri. Benzodiazepinele diferă în funcție de toxicitatea lor, deoarece acestea produc diferite nivele de sedare în supradozaj, cu oxazepam fiind cel mai toxic și cel mai sedativ și alprazolam, flunitrazepam și temazepan cele mai toxice și mai sedative în caz de supradozaj. Temazepan este mai frecvent implicat în decesele legate de droguri și cauzează mai multe decese la un milion decât alte benzodiazepine. Cu toate acestea, în țările în care alprazolamul este frecvent prescris, alprazolamul se dovedește a fi cel mai periculos în caz de supradozaj, provocând mai multe decese, rate mai mari de prezentare la secțiile de terapie intensivă și rate mai ridicate de ventilație mecanică. Zopiclona, o benzodiazepină (agonist al receptorilor) are un potențial supradozaj similar cu benzodiazepinele. [45]

Benzodiazepinele au o largă indicație terapeutică și a luat singur în caz de supradozaj rareori cauzează complicații severe sau victime. Acestea nu sunt totuși lipsite de toxicitate gravă și unele cazuri de comă severă sau deces au fost raportate. Luate în supradozaj, în combinație cu alcool, barbiturice, opioide, antidepresive triciclice sau sedative-antipsihotice, anticonvulsive sau antihistaminice sunt deosebit de periculoase. În cazul consumului de alcool si barbiturice, nu numai că nu au un efect aditiv, ele cresc, de asemenea afinitatea de legare a benzodiazepinelor la benzodiazepine site-ul obligatoriu care duce la o potențare semnificativă a SNC și apar efecte de depresie respiratorie. În plus, persoanele în vârstă și cele cu boli cronice sunt mult mai vulnerabile unei supradoze letale cu benzodiazepine (supradoze fatale pot apărea la doze mici). [46]

În urma unei supradoze acute de benzodiazepine debutul simptomelor este de obicei rapid cu apariția simptomelor în decurs de 4 ore. Pacienții se prezintă inițial cu o ușoară până la moderată disfuncție a sistemului nervos central. Primele semne și simptome includ intoxicație, somnolență, diplopie, afectarea echilibrului, afectarea funcției motorii, amnezie, anterogradă, ataxie. Majoritatea pacienților cu supradozaj de benzodiazepină pură, de obicei, va expune doar simptome ușoare. Reacții paradoxale, cum ar fi anxietate, delir, combatative, halucinații și agresiune de asemenea, pot apărea în urma supradozajului cu benzodiazepine, simptome gastro-intestinale, cum ar fi greață și vărsături, de asemenea, au fost raportate ocazional. [41]

În cazurile severe de supradozaj au fost raportate și simptome ce pot include comă profundă, apnee, depresie respiratorie, hipoxemie, hipotermie, hipertensiune arterială, bradicardie, stop cardiac și aspirație pulmonară, cu posibilitatea de deces. Aceste consecințe grave sunt rare în supradozajul de benzodiazepine, dar gravitatea supradozajului este crescută în mod semnificativ în cazul în care benzodiazepinele sunt luate în combinație cu alte medicamente. Efecte semnificative de toxicitate pot avea ca rezultat următoarele: abuzul de droguri în combinație cu alte deprimante SNC, cum ar fi opioide sau etanol. Durata acestor simptome de supradozaj este, de obicei între 12 și 36 de ore în majoritatea cazurilor. Majoritatea deceselor legate de consumul de droguri implică abuzul de heroină sau alte opioide în asociere cu benzodiazepine sau alte medicamente SNC depresive. În cele mai multe cazuri de supradozaj fatal este probabil că lipsa de toleranță la opioide combinată cu efectele de deprimare a benzodiazepinelor să fie cauza de deces. [46]

Simptome ale unei supradoze, cum ar fi somnolența, agitație și ataxie apar mult mai frecvent și sever la copii, hipotonia poate să apară, de asemenea, în cazuri severe.

Benzodiazepinele acționează prin creșterea efectului nurotransmițătorului acid gamma-aminobutiric (GABA), acestea acționează prin legarea de un receptor al benzodiazepinelor specifice care cauzează depresia SNC. În situații de supradozaj acest sens farmacologic este extins, duce la o depresie mai severă SNC și potențial de comă. Supradozajul legat de comă poate fi caracterizat printr-un model cu alfa somatosenzorial timp de conducere central (TVC) după ce stimularea nervului median este prelungită și N20 trebuie să fie dispersată. [40]

Diagnosticul de supradozaj cu benzodiazepine poate fi dificil, dar de obicei se face pe baza prezentării clinice a pacientului, împreună cu o istorie de supradozaj. [44]

Observația medicală și îngrijirea de susținere sunt esențiale în tratamentul supradozajului cu benzodiazepine. Deși benzodiazepinele sunt absorbite de cărbune activat, decontaminarea gastrică cu cărbune activat nu este benefică în caz de supradozaj benzodiazepine pure pentru că riscul unor efecte adverse ar depăși orice potențial beneficiu al procedurii. Este recomandat doar dacă benzodiazepinele au fost luate în combinație cu alte medicamente care pot beneficia de decontaminare. Lavajul gastric (de pompare) sau de irigarea intestinului întregi nu sunt recomandate. Creșterea de eliminare a medicamentului cu hemodializă, hemoperfuzie sau diureza forțată este puțin probabil să fi benefice pentru că aceste proceduri au un efect redus asupra clearance-ul benzodiazepinelor datorită volumului mare de distribuție și solubilitate lipidică. [46]

Flumazenilul (Anexate) este un antagonist al receptorilor benzodiazepinelor care poate fi folosit ca un antidot pentru supradozajul benzodiazepinelor. Utilizarea sa, cu toate acestea, este controversată, deoarece are contraindicații numeroase. Este contraindicat la pacienții care sunt pe termen lung cu , cei care au complexe QRS crescute pe ECG, semne anticolinergice sau antecedente de convulsii. Datorită acestor contraindicații și a posibilității de a se provoca grave efecte adverse, inclusiv convulsii, efecte adverse cardiace și moartea., în majoritatea cazurilor nu există nicio indicație pentru utilizarea flumazenil în managementul supradozajului cu benzodiazepine pentru că riscurile sunt mai mari decât în general decât orice beneficiu potențial de administrare. De asemenea, nu are nici un rol în gestionarea unei supradoze necunoscute. În plus, dacă protecția căilor respiratorii a fost realizată cu un rezultat bun, este de așteptat ca administrarea de să nu mai fie necesară. Flumazenilul este foarte eficient la inversarea depresiei SNC asociată cu benzodiazepine, dar este mai puțin eficace la inversarea depresiei respiratorii. Un studiu a constatat că numai 10% din populația de pacienți care se prezintă cu o supradoză de benzodiazepine sunt candidați potriviți pentru flumazenil. Datorită timpului scurt de înjumătățire durata de acțiune a flumazenilului este de obicei de mai puțin de o oră și dozele multiple pot fi necesare. Când flumazenil este indicat riscurile și multe contraindicații sale, flumazenil trebuie administrat numai după discuția cu un toxicolog medical. [46]

Benzodiazepinele au fost implicate în 39% dintre sinuciderile prin otrăvire cu droguri în Suedia, cele cu nitrazepam și flunitrazepam reprezentând 90% din sinuciderile care au implicat benzodiazepine, pe o perioadă de 2 decenii. În cazurile în care benzodiazepinele au contribuit la moarte, dar nu au fost singura cauză; înecul, de obicei, în baie, a fost o metodă comună utilizată. Benzodiazepinele au fost predominante în clasa de droguri de sinucidere în această examinare a certificatelor de deces din Suedia. În 72% din cazuri benzodiazepinele au fost doar de droguri consumate. Astfel, multe dintre decese asociate cu supradoze de benzodiazepine nu poate fi un rezultat direct al efectelor toxice, dar din cauza de a fi combinate cu alte medicamente sau să fie folosit ca un instrument pentru a finaliza sinuciderea folosind o metodă diferită, de exemplu, înec. [45]

Într-un studiu retrospectiv suedez de decese din 1987, în 159 din 1587 cazuri, la autopsie au fost găsite benzodiazepine. În 44 din aceste cazuri, cauza morții a fost cauze naturale sau neclare. Restul de 115 de decese au fost cauzate de accidente (N=16), suicid (N=60), dependența de droguri (N=29) sau alcoolism (N=10). Într-o comparație de sinucideri și decese naturale atât concentrațiile de flunitrazepam și nitrazepam (medicamente de dormit) au fost semnificativ mai mari în rândul sinuciderilor. În patru cazuri benzodiazepinele au fost singura cauză de decese. [40]

În Australia, un studiu de 16 de decese asociate cu concentrații toxice de benzodiazepine în cursul perioadei de 5 ani, până la 07.1004 s-au găsit boli preexistente ca o caracteristică a 11 cazuri, 14 cazuri au fost sinucidere. Cazurile în care alte medicamente inclusiv etanol au contribuit la moartea au fost excluse. În celelalte cinci cazuri, moartea a fost cauzată exclusiv de benzodiazepine. Nitrazepam și temazepan au fost detectate ca cele mai prevalente droguri, urmate de oxazepam și flunitrazepam. O revizuire a auto-intoxicațiilor pe 12 luni, 1976-1977, în Auckland, Noua Zeelandă, a găsit benzodiazepine implicate în 40% din cazuri. În 1993 un studiu britanic a constatat că temazepanul pare să aibă cel mai mare număr de decese la un milion de prescripții printre medicamente prescrise frecvent, în anii 1980 (11,9 comparativ cu 5,9 pentru benzodiazepine general, luate cu sau fără alcool). [46]

TOLERANȚĂ ȘI DEPENDENȚĂ LA BENZODIAZEPINE

Dependența de benzodiazepine definiție și generalități

Dependența de benzodiazepine apare atunci când o persoană este dependentă de benzodiazepine. Dependența poate fi fie o dependență psihologică (dependență) sau o dependență fizică sau o combinație a celor două. Dependența fizică apare atunci când o persoană devine tolerantă la benzodiazepine și, ca urmare a toleranței fiziologice care dezvolta o dependență fizică, care se poate manifesta la reducerea dozei sau al retragerii ca sindrom de sevraj la benzodiazepine. Dependența sau ceea ce este denumită uneori dependența psihologică include oamenii care fac abuz și/sau așteaptă cu nerăbdare aportul de droguri pentru a diminua simptomele de retragere, dar la experiențe euforice și/sau efecte amețitoare. Dependența de benzodiazepine poate include, de asemenea, oameni care nu abuzează de benzodiazepine, dar luându-le astfel încât nu se pot opri de la consumul de benzodiazepine, în ciuda efectelor de vătămare. Este important să se facă distincția între dependența și abuzul de benzodiazepine și dependența fizică la benzodiazepine. Dependența fizică apare, de obicei din utilizarea prescrisă pe termen lung, dar abuzul de droguri și/sau dependența nu se produce de obicei la utilizatorii cu prescripție. [48]

Dependența de doze terapeutice este cea mai mare categoriei de persoane dependente de benzodiazepine. Aceste persoane de obicei nu escaladează dozele și nu fac abuz medicație. Grupul mai mici includ pacienții care escaladează doza la nivele mai mare și, de asemenea practică consumul ilicit de droguri. Nu este clar cât de mulți oameni fac abuz ilicit de benzodiazepine. Toleranța se dezvoltă în timp de zile sau săptămâni la anticonvulsivante, hipnotice, relaxante musculare și după 4 luni, există puține dovezi că benzodiazepinele își păstrează proprietățile lor anxiolitice. Cu toate acestea, unii autori nu sunt de acord și consideră că benzodiazepinele anxiolitice își păstrează proprietățile. [49]

Benzodiazepinele pot induce dependență chiar și la doze mici, cu 23% din dozaj mediu se poate deveni dependent în termen de 3 luni de utilizare. Dependența de benzodiazepine este considerată o problemă de sănătate publică. Aproximativ 68,5% dintre prescripțiile de benzodiazepine provin de la centrele locale de sănătate, de psihiatrie și spitale generale. [48]

Dependența de benzodiazepine este starea care se dezvoltă de obicei ca rezultat al repetatei ingestii de benzodiazepine. Acesta poate include atât o dependență fizică, precum și o dependență psihologică și se caracterizează printr-un sindrom de întrerupere, la o scădere a concentrațiilor plasmatice a benzodiazepinelor în sânge, de exemplu, în timpul reducerea dozei sau de retragere bruscă. [50]

Semnele și simptomele de dependență de benzodiazepine includ sentimentul că sunt incapabil să facă față, fără droguri, încercărilor, nereușita de a reduce sau a opri utilizarea de benzodiazepine, toleranță la efectele benzodiazepinelor și simptomele servajul atunci când nu au luat medicamentul. Unele simptome de sevraj care pot apărea includ: anxietate, stare depresivă, depersonalizare, derealizare, tulburări de somn, hipersensibilitate la atingere și durere, tremur, dureri musculare, dureri și dureri de cap. Dependența și retragerea de la consumul de benzodiazepine a fost asociată cu comportamente de suicid și de auto vătămare, mai ales în rândul tinerilor. Se recomandă monitorizarea permanentă pentru tulburări de dispoziție la cei care sunt dependenți sau vor să renunțe la benzodiazepine. [49]

Dependența de benzodiazepine este o complicație frecventă atunci când acestea sunt prescrise sau luate pentru mai mult de patru săptămâni, dependența fizică și simptomele de retragere fiind cele mai frecvente probleme, dar de asemenea ocazional apare comportamentul de căutare de droguri. Simptomele renunțării includ anxietate, tulburări de percepție, o denaturare a tuturor simțurilor, disforie și , în cazuri rare, psihoză și crize, epileptice. [48]

Factorii de risc pentru dependență de benzodiazepine sunt pe termen lung – utilizarea de patru săptămâni, utilizarea unor doze mari și utilizarea benzodiazepine cu durata scurtă de acțiune, personalități dependente, precum și cele mai predispuse la abuzul de droguri. Utilizarea benzodiazepinelor cu acțiune scurtă duce la retrageri repetate, efectele sunt atenuate prin următoarea doză, iar acest lucru întărește dependența.

Toleranța și dependența fizică

Folosirea regulată a benzodiazepinelor la nivelurile prevăzute timp de șase săptămâni, se consideră suficient pentru a produce un risc semnificativ de dependență, cu rezultate în simptomele care apar la întreruperea bruscă (într-un studiu de evaluare diazepam și buspironă). Cu toate acestea, cu retragerea bruscă după șase săptămâni de tratament cu buspironă, nu a indicat simptome de retragere dezvoltate. Diferite studii au arătat între 2-10% dintre pacienții cărora li s-au prescris benzodiazepine la doze terapeutice, pe termen lung sunt dependenți fizic și vor avea simptome de sevraj. O dependență fizică dezvoltă mult mai rapid benzodiazepinele cu potențe mai mare, cum ar fi alprazolamul (Xanax) decât benzodiazepinele cu potență mică, cum ar fi clordiazepoxidul (Librium). [49]

Anterior, dependența fizică pe benzodiazepine a fost în mare parte considerată ca apărând numai în oamenii care aveau prescripție pentru o mai mare doză terapeutică, iar dintre persoanele cu o prescripție pentru o doză mai mică sau dependența de doze normale nu a fost suspectat, până în anii 1970 și nu a fost până la începutul anilor 1980 că a fost confirmată.

Cu toate acestea, tratamentul în doză mică este acum o dependență recunoscută clinic. Dezavantajele tratamentului cu și sindromul sever de renunțare pot să apară de la aceste doze mici de benzodiazepine, chiar după reducerea treptată a dozei. Dependența de doze scăzute a fost acum demonstrată în mod clar în studii pe animale și studii umane. [50]

Într-un studiu de animale pe patru babuini aflați pe medicație cu benzodiazepine (doza de tratament scăzută), trei din cei patru babuini au demonstrat dependența fizică și au dezvoltat simptomele de sevraj la flumazenil – precipitat când terapia cu o doză mică de benzodiazepine a continuat pe o perioadă de 6-10 luni, sugerând debut rapid al toleranței și a dependenței cu benzodiazepine și sugerând că dependența fizică a fost completă după două săptămâni de doze de tratament. [51]

Într-un alt studiu de origine animală, de dependență fizică, a fost demonstrat că semnele de sevraj apar după numai șapte zile de tratament cu doze mici de benzodiazepine și după doar trei zile după tratament cu doze mari, care au demonstrat dezvoltarea extrem de rapidă a toleranței și a dependenței de benzodiazepine, cel puțin la babuini. De asemenea, s-a constatat că expunerea anterioară la benzodiazepine a babuinilor duce la dezvoltarea de dependență fizică.

La om, aplicarea de doze mici, terapeutice a dus la dependență. Dependență a fost demonstrată experimental folosind flumazenil ca să arate dependența fizică și semne de retragere. Semnele de sevraj la pacienții care au primit doze mici s-au manifestat cu amețeli, vedere încețoșată, palpitații, sentimente de irealitate, înțepături, greață, sensibilitate la atingere. Lotul martor, de control (subiecții sănătoși, care nu au fost dependenți de benzodiazepine) nu au manifestat simptome de sevraj sau efecte secundare notabile. [52]

Într-un alt studiu pe 34 utilizatori de doze scăzute de benzodiazepine, dependența fiziologică a fost demonstrată prin apariția simptomelor de sevraj în 100% din cei care au primit flumazenil, iar cei din lotul care a primit placebo nu au avut nici un fel de simptome. S-a constatat, de asemenea că aceste dependențe de doze mici de benzodiazepine, cu o istorie de atacuri de panică au avut un risc crescut de atacuri de panică din cauza flumazenil precipitatului. [53]

S-a estimat că 30-45% dintre utilizatorii de doze mici (de întreținere) sunt dependenți de benzodiazepine și s-a recomandat ca benzodiazepinele chiar și la doze scăzute să fie prescrise pentru un maxim de 7-14 zile pentru a evita dependența.

Unele controverse rămân totuși, în literatura medicală cu privire la natura exactă a dozelor mici de dependență și la dificultatea în obținerea întreruperii benzodiazepinelor, unele lucrări atribuie problema comportamentului de căutare de droguri, în timp ce alte lucrări au ajuns la concluzii opuse, atribuirea problemei la o problemă de dependență fizică cu consum de droguri și neliniște nu sunt tipice la utilizatorii de doze mici de benzodiazepine. Toleranța apare la relaxantele musculare, anticonvulsivante și care induc somnul, și după încetarea tratamentului apar simptomele de sevraj. Acest lucru poate duce la faptul că benzodiazepinele sunt luate pentru mai mult timp decât a fost inițial prevăzut pentru că benzodiazepinele sunt luate pentru mai mult timp decât a fost inițial prevăzut pentru că omenii continuă să ia droguri pe o perioadă lungă de timp pentru a suprima simptomele de sevraj. Unii oameni fac abuz de benzodiazepine la doze foarte mari și șa dedică o mulțime de timp în acest sens și ajung să îndeplinească criteriile de diagnosticare din DSM IV pentru abuzul de substanțe și de dependență. Un alt grup de oameni îl includ pe cei care sunt pe tratament cu doze scăzute până la moderate (doze terapeutice de benzodiazepine care nu abuzează de benzodiazepine ci dezvoltă o toleranță și o dependență de benzodiazepine). Un număr considerabil de persoane care utilizează benzodiazepine pentru insomnie escaladează doza prescrisă, uneori cu mult peste nivelul dozelor prescrise. [55]

DIAZEPAMUL ȘI ALPRAZOLAMUL

Diazepamul

Fcin:

Lipofilie înaltă cu o absorbție per os rapidă și practic completă; Atenție! Viteza absorbției crescută la asociere cu alcool. Concentrația plasmatică maximă se atinge la circa o oră (0,5 – 1,5 ore) de la administrare. Steady state la 7 zile.

Zona concentrațiilor plasmatice eficace pentru efectul tranchilizant se situează între 300-400ng/ml, iar cea pentru efectul anticonvulsivant are pragul la 600ng.ml; zona concentrațiilor toxice atinge 900-1000ng?ml

Legarea de proteinele plasmatice este foarte înaltă (98,7%)

Distribuirea rapidă în creier prin bariera hemato-encefalică, este urmată de redistribuirea în țesutul adipos. Atenție! La obezi posologia se stabilește în funcție de greutatea reală, numai în tratament de scurtă durată; în tratament de lungă durată este posibilă cumularea în țesutul adipos cu efecte de supradozare;

Biodisponibilitatea diazepamului este scăzută, per os, datorită biotransformării masive la primul pasaj hepatic. Totuși, dozele utilizate per os nu trebuie să fie crescute corespunzător efectului primului pasaj asupra substanței active, deoarece metaboliții formați sunt activi;

Biotransformarea pe căile SOMH la doi metaboliți activi, și anume: dealkilareoxidativă la nordazepam (N-desmetildiazepam), cu T½ mai lung (30-90 ore) decât cel al diazepamului (15-60 ore) și 3-hidroxilare la oxazepam (3-hidroxidiazepam). Oxazepamul activ este glucoronoconjugat la un metabolit final inactiv;

Timpul de înjumătățire al diazepamului este crescut (de 2-5 ori) în cazurile în care biotransformarea hepatică este diminuată: nou-născuți, vârstnici, insuficiență hepatică, consum de alcool; timpul de înjumătățire este mai scurt la fumători.

Eliminarea pe cale renală în formă de metabolit glucuronoconjugat. O parte se elimină pe cale biliară și participă la circuitul entero-hepatic, consecința fiind apariția celui de-al doilea pic al concentrației plasmatice a diazepamului, la 6-12 ore de la administrare;

Variabilitatea farmacocinetică interindividuală este mare și, în consecință, dozele trebuie individualizate foarte atent

Fdin., Fter. și Fgraf.:

Acțiunea anxiolitică intensă este utilă în terapia sindromului anxios, sindromului psiho-neurovegetativ, anxietății din nevroze și psihoze, anxietății însoțite de insomnie. Dozele per os sunt: 10-30 mg/zi, în 2-3 prize, dintre care o priză seara la culcare; 5-10 mg/zi, la vârstnici.

Acțiunea miorelaxantă intensă poate fi utilizată pentru combaterea contracturilor și stărilor spastice musculare, în doze per os de 10-30 mg/zi

Acțiunea anticonvulsivantă este indicată în stări convulsive de diferite cauze și în starea de rău epileptic. Dozele i.m sau i.v lent, în status epilepticus sunt: 0,150-0,250 mg/kg repetat la 30-60 minute; în tetanos, doze mari de peste 200mg/zi.

Efectul sedativ – hipnoinductor este indicat în hiposomnia din nevroze sau psihoze. Doza per os, seara la culcare este: 5-20mg.

În preanestezie este util pe cale i.v în doză de 0,5mg/kg.

Ftox. și Fepid.:

RA secundare:

Somnolență cu incidența de 5% la adult si 10% la vârstnic –> CI ambulatoriu, la conducătorii auto

Incoordonare motorie –> CI majoră în miastenia gravis;

Deprimare respiratore marcată, la injectarea rapida pe cale i.v –> CI în insuficiența respiratorie acută.

CI la mame ce alăptează. Atenție! Interzis consumul de alcool.

Farmacodependența fizică cu sindrom de abstinență redus.

RA teratogene: fisuri labio-palatine –> CI la gravide, în primul trimestru.

Intoxicația acută este rară, deoarece doza letală este mare, și anume de peste 700mg. Simptomatologia este de comă vigilă. Tratamentul este simptomatic. Antidotul flumazenil (antagonist al benzodiazepinelor, pe situsurile benzodiazepinelor) este injectat 0,1mg/ml i.v în bolus sau diluat în perfuzie. [1]

Alprazolam

Fcin.:

Absorbție per os rapidă și completă; biotransformare hepatică prin hidroxilare, la alfa-hidroxialprazolam, parțial activ. T½ de 10-15 ore atât pentru substanța activă cât și pentru metabolitul parțial activ.

Fdin.:

Este anxiolitic cu latență și durată de acțiune relativ scurte. Nu are efect sedativ hipnotic.

Avantaj! Are efect antidepresiv, echivalent aminelor triciclice, dar cu răspuns clinic mai rapid.

Fter. și Fgraf.:

Indicații: depresia anxioasă, atacul de panică.

Potența este mare. Dozele anxiolitice sunt de 0,25-0,50 mg de 3 ori pe zi. Pot fi crescute treptat până la 3-4 mg/zi. În atacul de panică și în depresie se poate atinge doza de 10 mg/zi.

Ftox. și Fepid.:

Atenție! Sindrom de sevraj sever la întreruperea bruscă a unui tratament prelungit datorită duratei scurte de acțiune. [1]

PARTEA PERSONALĂ

STUDIU PRIVIND IDENTIFICAREA UNOR PATICULARITĂȚI CLINICO-FARMACOLOGICE ÎN UTILIZAREA DIAZEPAMULUI ȘI ALPRAZOLAMULUI

Scopul studiului – importanța studierii utilizării benzodiazepinelor

Analiza literaturii științifice consacrate temei ne-a permis să determinăm că sunt descrise tipurile de benzodiazepine consumate, frecvențele utilizării, caracteristicile socio-medicale ale pacienților precum și factorii de risc si comorbiditățile.

În cadrul secțiilor de psihiatrie se poate observa o patologie specifică diversă care impune tratamentul cu benzodiazepine precum și un număr crescut al pacienților care beneficiază de acest tip de tratament.

Prin studiul efectuat am încercat o aprofundare a cauzelor, a factorilor de risc și a patologiei mai frecvente care impun tratament cu benzodiazepine, prin analiza unui eșantion reprezentativ de pacienți internați la Spitalul de Psihiatrie „Elisabeta Doamna” Galați.

Obiectivele cercetării

Evaluarea prevalenței dependenței de benzodiazepine într-o populație cu afecțiuni psihiatrice

Analiza socio-demografică a pacienților care au primit tratament cu benzodiazepine spitalizați în Spitalul de Psihiatrie „Elisabeta Doamna” Galați în perioada 1 ianuarie 2012 – 30 Iunie 2012.

Studierea corelației dintre nivelul de dependență de benzodiazepine și principalele afecțiuni psihiatrice.

Studierea corelației dintre consumul cronic de benzodiazepine și dependența de alcool.

Comorbiditățile în cadrul afecțiunilor care necesită tratament cu benzodiazepine.

Impactul factorilor sociali în consumul cronic de benzodiazepine.

Identificarea factorilor de risc în dependența de benzodiazepine.

Generalități. Material și metodă

Acest studiu de tip observațional analitic retrospectiv și s-a realizat prin centralizarea și analizarea datelor consemnate în foile de observație ale populației țintă. Din cadrul acestei populații ținte a fost extras un eșantion, selecționând astfel cazurile reprezentative. Software-ul utilizat pentru centralizarea datelor a fost Microsoft Excel 2010. Rezultatele acestui studiu sunt redate sub forma de grafice, tabele și text.

Populația țintă și eșantionul

Populația țintă a fost reprezentată de pacienții cărora li s-a administrat tratament cu benzodiazepine (alprazolam/diazepam) internați în perioada 01.01.2012 – 30.06.2012 în cadrul secției III de Psihiatrie din cadrul Spitalului de Psihiatrie "Elisabeta Doamna" Galați. Pentru extragerea unui eșantion reprezentativ din cadrul populației țintă s-au utilizat criterii de includere și criterii de excludere.

Criteriile de includere a pacienților în acest eșantion au fost:

pacienții care au primit tratament cu benzodiazepine (alprazolam/diazepam)

pacienții diagnosticați cu cel puțin o afecțiune psihică din seria celor mai frecvent diagnosticate în cadrul secțiilor de psihiatrie

s-au înregistrat pacienții cu următoarele diagnostice

depresie

tulburare anxioasă

atac de panică

tulburări de somatizare

distimie

etilism cronic

sevraj etilic

intoxicație etilică

Criteriile de excludere din cadrul acestui eșantion au fost:

pacienți care nu au primit tratament cu benzodiazepine

pacienți la care, în foile de observație, nu s-au găsit toate datele

datorită numărului mic de cazuri observate și implicit, pentru evitarea apariției unor erori statistice, au fost excluși pacienții cu diagnosticați cu afecțiuni rare (epilepsie, intoxicație cu anestezice veterinare, etc.)

nu s-au luat în considerare cazurile în care cele două medicamente (alprazolam/diazepam) au fost prescrise simultan.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Rezultate

Raportul pe sexe

În seria noastră, din 314 pacienți, 45,22% (n=142) au fost bărbați, iar 54,77% (n=172) au fost femei. (figura nr. 1)

Figură 1 Raportul pe sexe la pacienții care au primit tratament cu benzodiazepine

Observăm o distribuție aproximativ egală, cu o prevalență ușor crescută în cazul femeilor.

Vârsta pacienților

Vârsta medie a celor 314 pacienți analizați a fost de 54+/- 16 ani, mediana a fost de 56,5 de ani. Intervalele de vârstă au variat între 22 și 83 de ani. (figura nr. 2)

Figură 2 Distribuția pacienților în funcție de vârstă.

Mediul de proveniență al pacienților

Din cei 314 pacienți analizați, distribuția pe sexe a mediului de provenință a fost următoarea: la bărbați, dintr-un număr total de 142 de pacienți 53,3% (n=76) au provenit din mediul urban, iar 46,5 (n=66) din mediul rural (fig. 6.4), pentru femei din numărul total de 172 paciente, 52,3% (n=90) au provenit din mediul urban și 47,7%(n=82) din mediul rural. (fig. 6.5)

Din totalul pacienților, indiferent de sex, 52,9% (n=166) au provenit din mediul urban și 47,1% (n=148) din mediul rural. (Fig. nr. 3)

Figură 3 Raportul urban rural la nivelul întregului lot de pacienți

Figură 4 Raportul urban-rural la nivelul pacienților de sex masculin

Figură 5 Raportul urban-rural la nivelul pacienților de sex feminin

Procentajele obținute relevă o distribuție relativ egală a mediului de proveniență, valorile ușor crescute la nivelul mediului urban pot fi datorate accesului mai facil la asistență sanitară psihiatrică în mediul urban.

Nivelul de studii și consumul de benzodiazepine

Analiza corelației dintre consumul de benzodiazepine și nivelul educațional al pacienților din lotul studiat s-a bazat pe următoarea scală valorică:

fără studii

studii primare

gimnaziu

școală profesională

liceu

studii postliceale

studii universitare

De asemenea, aceste date s-au raportat în funcție de sex și de mediul de proveniență al pacienților.

În cadrul lotului total, datele obținute au fost următoarele: din numărul total al pacienților (n=314) distribuția în funcție de nivelul de studii a fost următoarea: fără studii 4,5% (n=14), studii primare 25,5% (n=80), studii gimnaziale 28,7% (n=90), școală profesională 29,3% (n=92), studii liceale 9,6% (n=30), studii postliceale 1,3% (n=4), studii universitare 1,3% (n=4), figura nr. 6.

Figură 6 Distribuția pacienților în funcție de nivelul de studii

Se poate observa preponderența pacienților cu studii primare 25,5%, gimnaziale 28,7% și cu școala profesională 29,3%, un număr mai scăzut de pacienți cu studii superioare 1,3% și postliceale 1,3% într-o proporție foarte redusă.

Studierea corelației dintre consumul de benzodiazepine și starea civilă a pacienților din lotul analizat

Un rol cheie în inițierea consumului de benzodiazepine și chiar în apariția dependenței este reprezentat de mediul familial de origine. Astfel, un mediu familial armonios acționează ca un factor protector atât în prevenirea consumului cât și a recăderilor. Un mediu familial disfuncțional sau dezorganizat reprezintă un factor de vulnerabilitate în consumul de benzodiazepine cât și un element de prognostic nefavorabil în evoluția dependenței. Majoritatea pacienților cu indicație pentru tratament cu benzodiazepine provin dintr-un mediu familial dezorganizat.

Din numărul total al pacienților (n=314) s-au înregistrat următoarele procentaje-pacienți necăsătoriți 17,2% (n=54), pacienți văduvi 36,3% (n=114), pacienți divorțați 24,2% (n=76), pacienți căsătoriți 22,3% (n=70), figura nr. 7

Figură 7 Distribuția pacienților din punct de vedere al stării civile

Din analiza statistică se poate observa că în cazul pacienților lipsiți de un cadru familial există un risc crescut în ce privește tratamentul, consumul ambulatoriu sau chiar dependența de benzodiazepine. Conform unor studii recente, riscuri există însă și în cazul persoanelor căsătorite deoarece apare fenomenul de co-dependență, cu un rol agravat în cazul recăderilor, în aceste situații se impune tratamentul simultan al celor doi soți.

Distribuția pacienților de sex masculin în funcție de stare civilă. Datele înregistrate au fost următoarele – pacienți necăsătoriți 15,5% (n=22), pacienți văduvi 39,4% (n=56), pacienți divorțați 25,4% (n=36), pacienți căsătoriți 19,7% (n=28), figura nr. 10.

Studiul principalelor medicamente prescrise din clasa benzodiazepinelor

S-a constatat că principalele benzodiazepine prescrise în cadrul tratamentelor psihiatrice la nivelul Spitalului de Psihiatrie „Elisabeta Doamna” Galați sunt Diazepamul și Alprazolam.

Alprazolam (Xanax – denumire comercială) este un medicament puternic din clasa benzodiazepinelor cu durată scurtă de acțiune, este utilizat în principal pentru tratarea formelor moderate sau severe de tulburări de anxietate (anxietate socială) precum și a atacurilor de panică și este utilizat ca tratament adjutant pentru anxietate moderată asociată cu depresia. Alprazolamul are următoarele proprietăți – anxiolitic, sedativ, hipnotic, anticonvulsivant, și relaxant muscular. Are un debut rapid de ameliorare a simptomelor (în prima săptămână). Este cel mai frecvent utilizat compus din clasa benzodiazepinelor, dar riscul privind apariția de tulburări în timpul administrării este relativ scăzut. Toleranța la efectele terapeutice ale alprazolamului este controversată, se consideră că terapia cu alprazolam este ineficientă în cazul utilizării pe termen lung, alți autori fiind de părere că toleranța la efectele terapeutice nu are loc. O dependență fizică care apare ca un rezultat al tratamentului cu Alprazolam necesită o reducere treptată a dozei pentru a minimiza efectele de sevraj ce apar în momentul întreruperii administrării.

În continuare vom prezenta indicatorii în ce privește administrarea de Alprazolam.

Din totalul lotului de 314 pacienți analizați, nu număr de 169, reprezentând 53,8% au primit tratament cu Alprazolam, iar un număr de 145, reprezentând 46,2% din numărul total au primit alt medicament din clasa benzodiazepinelor (Figura 8)

În cazul pacienților de sex masculin, s-a administrat Alprazolam unui număr de 88 de pacienți, reprezentând un procentaj de 62% în timp ce 54 de pacienți reprezentând 38% au beneficiat tratament cu un alt medicament (Figura 9)

În cazul pacienților de sex feminin s-a înregistrat prescrierea de Alprazolam unui număr de 81 de paciente reprezentând 47,1%, iar un număr de 91 de paciente, reprezentând 52,9% li s-a administrat tratament cu un alt medicament (Figura 10)

Figură 8 Proporția administrării de Alprazolam comparativ cu alt medicament din clasa benzodiazepinelor în cadrul lotului de pacienți

Figură 9 Proporția administrării de Alprazolam în cadrul segmentului de pacienți de sex masculin

Figură 10 Proporția administrării de Alprazolam la nivelul lotului cu pacienți de sex feminin

Se poate observa o diferență semnificativă, de aproximativ 15%, între pacienții de sex masculin și cei de sex feminin care au primit tratament cu Alprazolam, acesta pare sa fie prescris cu predilecție bărbați.

Diazepamul (denumit și Valium) este frecvent utilizat în tratarea anxietății, a insomniei, a convulsiilor (inclusiv din epilepsie), a sindromului picioarelor neliniștite și a sevrajului alcoolic. De asemenea, se mai pot utiliza pentru a reduce tensiunea și anxietatea din timpul unor anumite proceduri medicale invazive (endoscopia), iar în unele intervenții chirurgicale pentru a induce amnezia. Are efecte anxiolitice, hipnotice, sedative, miorelaxante, amnestice. Efectele adverse ale diazepamului includ amnezie anterogradă (în special la doze mai mari) și sedare, precum și efectele paradoxale, cum ar fi excitare, furie sau agravarea convulsiilor în cazul epilepticilor. Diazepamul, de asemenea, poate provoca sau agrava depresia. Pe termen lung, efectele benzodiazepinele, cum ar fi diazepamul, includ toleranța, dependența de benzodiazepine, precum și un sindrom de sevraj la benzodiazepine la reducerea dozei; în plus, după încetarea administrării pot apărea deficite cognitive care pot persista timp de cel puțin 6 luni și nu se poate reveni la normal pe deplin. Diazepamul are, de asemenea, potențialul de abuz și poate cauza probleme grave de dependență.

Avantajele diazepamului sunt un debut rapid de acțiune și eficacitate ridicată, de aceea este important pentru gestionarea crizelor acute. Diazepamul are, de asemenea, un risc scăzut de toxicitate relativ la supradozaj Diazepamul este utilizat pentru a trata o gamă largă de afecțiuni și a fost unul dintre cele mai frecvente prescrise medicamente din lume în ultimii 40 de ani.

În ceea ce privește administrarea de Diazepam s-a constatat că din numărul total al pacienților analizați, un umăr de 145, adică 46,2% au primit tratament cu Diazepam, în timp ce restul de 169, reprezentând 53,8% au primit alt medicament. (Figura 11)

Figură 11 Distribuția pacienților în funcție de tratamentul cu Diazepam raportat la tratamentul cu altă benzodiazepină

Figură 12 Distribuția pacienților de sex masculin în funcție de tratamentul cu Diazepam raportat la tratamentul cu o altă benzodiazepină

În cazul eșantionului feminin din cadrul lotului total s-au înregistrat următoarele rezultate – 52,3% (n=90) au primit tratament cu Diazepam, în timp ce 47,7% au primit tratament cu un alt medicament.

Figură 13 Distribuția pacienților de sex feminin în funcție de tratamentul cu Diazepam raportat la tratamentul cu o altă benzodiazepină

Se poate observa un număr scăzut de pacienți de sex masculin care au primit tratament cu benzodiazepine 38,7%, comparativ cu numărul femeilor cărora li s-a prescris același medicament 52,3%

În continuare vom prezenta rezultatele statistice privind relaționarea prescrierii tratamentului cu benzodiazepine și cele mai frecvente afecțiuni psihice înregistrate.

Depresia și consumul de benzodiazepine

Depresia este una din cele mai frecvente tulburări afective întâlnite în practica medicală. Se estimează că peste 10% dintre persoanele care se prezintă pentru un consult de specialitate prezintă simptomatologie depresivă, iar prevalența suferinței este în creștere.

Studiul actual a obținut următoarele rezultate – din numărul total de pacienți (n=314)mm n număr de 42 de pacienți, adică 13,37 au fost diagnosticați cu sindrom depresiv de diverse cauze (Figura 14).

Figură 14 Raportul pacienților cu/fără sindrom depresiv din lotul studiat

Sindromul de somatizare și consumul de benzodiazepine

Tulburarea de somatizare este o boală psihiatrică severă și cronică caracterizată prin numeroase acuze somatice (durere, simptome gastro-intestinale, sexuale și neurologice) care nu pot fi explicate printr-o boală somatică.

Numită și sindromul Briquet, tulburarea de somatizare este o tulburare psihică caracterizată prin simptome fizice care imită boala fizică și pentru care nu există cauze fizice identificabile. Simptomele rezultate dintr-o tulburare somatiformă, rezultatele testelor medicale sunt fie normale, sau nu explică simptomele persoanei.

Din numărul total de pacienți incluși în studiu, 23,88% au fost diagnosticați cu sindrom de somatizare (Figura nr. 15)

Figură 15 Raportul pacienților cu/fără diagnostic de sindrom de somatizare

Datele obținute în urma prelucrării statistice sugerează o corelație majoră 23,88% între administrarea de benzodiazepine și diagnosticul de tulburare somatiformă, rezultate mai crescute decât în cazul celor obținute în cazul studierii prescrierii de benzodiazepine și tulburare depresivă.

Etilismul și consumul de benzodiazepine

Etilismul (alcoolismul) este o stare patologică constând în consumarea abuzivă a alcoolului.

Dependența de alcool este diferențiată de abuz de prezența unor simptome cum ar fi toleranța și sevrajul. Ambele, dependența de alcool și abuzul de alcool sunt denumite uneori alcoolism. Cu toate acestea, deși există mai multe definiții ale alcoolismului, numai unele sunt compatibile cu abuzul de alcool.

Există două diferențe majore între dependența alcoolismul in general acceptate de comunitatea medicală.

În cadrul prezentului studiu, din numărul total al pacienților analizați (n=314), un procentaj de 14,64 a corespuns diagnosticului de etilism cronic (Figura nr. 16).

Figură 16 Prevalența diagnosticării cu etilism cronic în cadrul lotului studiat

Anxietatea și consumul de benzodiazepine

Anxietatea reprezintă o stare psihologică și fiziologică caracterizată prin modificări comportamentale, cognitive, somatice și emoționale. Aceste elemente se combină pentru a crea un sentiment neplăcut care este de obicei asociat cu neliniște, teamă, frică sau griji. Anxietatea este o stare de spirit generalizată, care poate apărea de multe ori fără un stimul declanșator identificabil.

Efectele fizice ale anxietății pot include palpitații, slăbiciune musculară și tensiune, oboseală, greată, durere în piept, dificultăți de respirație, dureri de stomac sau dureri de cap. Organismul se pregătește pentru a face față unei amenințări.

Anxietatea nu constă numai în efectele fizice, există multe dintre cele emoționale, de asemenea. Acestea includ „sentimente de teamă sau de groază, probleme de concentrare, senzație de tensiune sau enervare” anticipând ce poate fi mai rău, iritabilitate, neliniște, urmărind (și așteptând) semne de pericol.

În cadrul lotului studiat s-au înregistrat următoarele date privitoare la relația dintre anxietate și utilizarea benzodiazepinelor: din numărul total al pacienților analizați (n=314)m un procentaj de 20,70% (n=65) a fost diagnosticat cu tulburări de anxietate și 79,30% (n=249) nu au primit acest diagnostic (Figura 17)

Figură 17 Distribuția pacienților cu/fără diagnostic de tulburare de anxietate

Se poate observa ca aproximativ 1/5 din numărul pacienților analizați au fost diagnosticați cu tulburare de anxietate.

Sevrajul etanolic și utilizarea de benzodiazepine

Sevrajul etanolic este reprezentat de un set de simptome observate atunci când un individ reduce consumul de alcool sau se oprește după perioade lungi de la consumul excesiv de alcool. Abuzul excesiv de alcool duce la toleranță, dependență fizică. Sindromul de sevraj se datorează în mare parte sistemului nervos central, fiind într-o stare hiper-excitabilitate, alcoolul poate fi fatal, împreună cu renunțarea si alte hipnotice sedative, cum ar fi barbituricele și benzodiazepinele prin. Sindromul de sevraj poate include convulsii și delirium tremens și poate duce la excito-neurotixicitate. Sedativ-hipnoticele, cum ar fi alcoolul sunt bine cunoscute pentru tendința lor de a induce dependența fiziologică. Retragerea de la consumul de alcool apare ca un rezultat de neuro-adaptare care rezultă din expunerea cronică la alcool. Un sindrom de sevraj apare la nivelul de alcool din sânge în declin și poate fi atenuat prin reintroducerea de alcool sau de un agent eco-tolerant. Renunțarea la alcool este caracterizată de excitabilitatea neuropsihică și tulburări vegetative similare altor medicamente sedativ-hipnotice. Dependența de alte hipnotice sedative, crește gradul de severitate al sindrom de sevraj. Severitatea sindromului de retragere de alcool poate varia de la simptome ușoare, cum ar fi ușoare tulburări de somn și anxietate ușoare până la foarte severe și pune viața în pericol, inclusiv delir, halucinații vizuale în special în cazuri grave și convulsii (care poate duce la deces). Severitatea sindromului de reunțare la alcool depinde de numeroși factori, inclusiv vârsta, genetica și cel mai important gradul de consum de alcool și durata de timp în care persoana a buzat de alcool. Apar următoarele simptome: agitatie, halucinații, alcoolice, anorexie, anxietate și atacuri de panică, catatonia, confuzie, delirium, tremens, depresia, derealizarea, diaforeză, diaree, euforie, frică, afecțiuni gastro-intestinale, halucinații, dureri de cap, hipertensiune, hipertermie (febra), insomnie, iritabilitate, greață și vărsături, palpitații, psihoză, neliniște, convulsii și moarte, transpirație, tahicardie, tremur, slăbiciune.

În cadrul acestui studiu s-au înregistrat următoarele rezultate – din numărul total al pacienților analizați (n=314), un număr de 26 de pacienți, reprezentând un procentaj de 8,28% au fost diagnosticați cu sevraj alcoolic (Figura nr. 18)

Figură 18 Raportul statistic al pacienților cu/fără diagnostic de sevraj etanolic

Distribuția în funcție de sexul pacienților

În cadrul secției de bărbați luată in studiu s-au înregistrat următoarele date statistice – din numărul total de 142 de pacienți, un număr de 20 de pacienți, reprezentând un procentaj de 14,08% au fost diagnosticați cu sevraj alcoolic (Figura nr. 19)

Figură 19 Raportul statistic al pacienților de sex masculin cu/fără diagnostic de sevraj etanolic

În cadrul secției de femei luată în studiu s-au înregistrat următoarele date statistice – din numărul total de 172 de paciente, un număr de 6 paciente, reprezentând un procentaj de 3,48% au fost diagnosticate cu sevraj alcoolic. (Figura nr. 20)

Figură 20 Raportul statistic al pacienților de sex feminin cu/fără diagnostic de sevraj etanolic

Consumul cronic de benzodiazepine (Alprazolam și Diazepam)

Consumul cronic de benzodiazepine crește odată cu vârsta, fiind frecvent asociat cu cel de alcool și tutun. Tendința de a lua benzodiazepine într-un cadru neterapeutic pentru căutarea unui efect psihic resimțit ca agreabil este foarte mică (în comparație cu alți agenți psihoactivi) în cazul persoanelor în bună stare de sănătate psihică. Există însă indivizi la care există pericolul unei utilizări neadecvate, cu tendința de a crește doza pentru căutarea unui efect psihic resimțit ca agreabil. Dintre aceștia fac parte alcoolicii și toxicomanii care manifestă tendința de a evada din realitatea vieții. În cazul nevropaților și psihopaților, benzodiazepinele pot crea o veritabilă dependență, inclusiv psihică la subiecții cu personalitate slabă sau prost structurată.

Efectul plăcut direct sau indirect (consecutiv calmării unor simptome neplăcute, ca de exemplu anxietatea) îndeamnă la repetarea administrării, ducând in cele din urmă, prin întărirea repetată a condiționării, la învățarea comportamentului ce caracterizează dependența. La aceasta poate contribui și o reactivitate individuală particulară, care determină un răspuns mai intens la efectul favorabil (sau aparent favorabil) al medicamentului și creează o impresie pregnantă de satisfacție, crescând astfel efectul de reîntărire.

Abuzul de benzodiazepine are de obicei origine extramedicală (relativ puțini pacienți în tratament cu benzodiazepine folosesc abuziv medicamentul). Conform definiției, abuzul de benzodiazepine este acea utilizare de benzodiazepine care cauzează tulburări si disfuncții la pacienți în bună stare fizică, psihologică, emoțională sau socială. Tulburările și disfuncțiile merg de la medii până la grave și sunt adesea autolimitate.

Consumul repetat de benzodiazepine produce toleranță, dependență psihică moderată, iar la doze mari se poate instala dependența fizică. Mai caracteristice sunt tulburările de coordonare motorie (traduse și prin mers ebrios) datorate acțiunii miorelaxante.

Cumularea conduce la fenomene toxice ale supradozării din cauza depășirii capacității de biotransformare și a eliminării lente. Toleranța și dependența sunt încrucișate pentru toți compușii aparținând acestei grupe chimice. Dependența de benzodiazepine este actualmente considerată un dezavantaj important al tratamentului îndelungat. Ea apare după câteva săptămâni de tratament și, in general, este benignă, dar poate îmbrăca aspecte severe în condițiile tratamentului de lungă durată. Separarea dependenței psihice de cea fizică este uneori greu de făcut. În cazul benzodiazepinelor, ambele tipuri de dependență coexistă.

Dependența psihică este definită ca o stare psihologică alterată care conduce la administrarea continuă a benzodiazepinelor pentru a preveni apariția sindromului de abstinență.

În cadrul lotului studiat nu s-ai identificat cazuri de dependență de benzodiazepine, dar s-au putut lua în considerare pacienții cu mai multe internări în clinica de psihiatrie și care au primit tratament cu benzodiazepine, cei cărora li s-au prescris rețete de benzodiazepine ambulatoriu sau cei care au practicat automedicația cu benzodiazepine.

Rezultatele obținute au fost următoarele – din numărul total al pacienților luați în studiu (n=314), s-a înregistrat un număr de 11 pacienți consumatori cronici de benzodiazepine ceea ce reprezintă un procentaj de 3,50% (Figura nr. 21)

Figură 21 Distribuția pacienților în funcție de consumul cronic de benzodiazepine

Distribuția consumului principalelor medicamente din clasa benzodiazepinelor (Alprazolam și Diazepam) în funcție de vârstă

În cazul Alprazolamului, utilizat în cazul a 154 de pacienți, vârsta medie a consumatorului este de 54 de ani, vârsta cea mai des întâlnită (mediana) este de 57 de ani, iar intervalul de vârste este cuprins între 22 și 80 de ani.

În cazul Diazepamului, utilizat în cazul a 169 de pacienți, vârsta medie a consumatorului este de 55 de ani, vârsta cea mai des întâlnită (mediana) este de 54 de ani, iar intervalul de vârste este cuprins între 22 și 83 de ani.

Distribuția consumatorilor de Alprazolam și Diazepam în funcție de mediul de proveniență

Din numărul total al pacienților (n=314), în cazul Alprazolamului (n=166) un procentaj de 42,8% (n=62) aparțin mediului urban, iar 57,2% (n=83) aparțin mediului rural.

Consumatorii de Diazepam, în număr de 148, sunt distribuiți în proporție de 61,5% (n=104) în mediul urban și 38,5% (n=65) în mediul rural (tabelul nr. 1, Figura nr. 22)

Tabel 1 Distribuția consumatorilor de Alprazolam și Diazepam în funcție de mediul de proveniență.

Figură 22 Distribuția consumatorilor de Alprazolam și Diazepam în funcție de mediul de proveniență

Distribuția prescrierii de Alprazolam și diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de depresie

Din numărul total al pacienților luați în studiu (n=314), s-a înregistrat un număr de 145 de pacienți tratați cu Alprazolam și un număr de 169 de pacienți tratați cu Diazepam. Dintre aceștia, în cazul celor tratați cu Alprazolam, 13,79% (n=20) au fost diagnosticați cu depresie. În cazul pacienților tratați cu Diazepam, un număr de 22 de pacienți, reprezentând un procentaj de 13,01% au primit diagnostic de depresie.

În total, au fost identificați 42 de pacienți, reprezentând un procentaj de 13,37% de pacienți diagnosticați cu depresie. (Figura nr. 23)

Figură 23 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Depresie

Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de tulburare de somatizare

Din numărul total al pacienților luați în studiu (n=314), s-a înregistrat un număr de 145 de pacienți tratați cu Alprazolam și un număr de 169 de pacienți tratați cu Diazepam. Dintre aceștia, în cazul celor tratați cu Alprazolam, 27,58% (n=40) au fost diagnosticați cu tulburare de somatizare. În cazul pacienților tratați cu Diazepam, un număr de 35 de pacienți, reprezentând un procentaj de 20,71% au primit diagnostic de tulburare de somatizare.

În total, au fost identificați 75 de pacienți, reprezentând un procentaj de 23,88% de pacienți diagnosticați cu tulburare de somatizare (Figura nr. 24)

Figură 24 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Tulburare de somatizare

Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de etilism

Din numărul total al pacienților luați în studiu (n=314), s-a înregistrat un număr de 145 de pacienți tratați cu Alprazolam și un număr de 169 de pacienți tratați cu Diazepam. Dintre aceștia, în cazul celor tratați cu Alprazolam, 20,68% (n=30) au fost diagnosticați cu etilism. În cazul pacienților tratați cu Diazepam, nu număr de 16 pacienți, reprezentând un procentaj de 9,46% au primit diagnostic de etilism.

În total, au fost identificați 46 de pacienți, reprezentând un procentaj de 14,64% de pacienți diagnosticați cu etilism. (Figura nr. 25)

Figură 25 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Diagnostic de etilism

Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de anxietate

Din numărul total al pacienților luați în studiu (n=314), s-a înregistrat un număr de 145 de pacienți tratați cu Alprazolam și un număr de 169 de pacienți tratați cu Diazepam. Dintre aceștia, în cazul celor tratați cu Alprazolam, 24,82% (n=36) au fost diagnosticați cu anxietate. În cazul pacienților tratați cu Diazepam, nu număr de 29 de pacienți, reprezentând un procentaj de 17,15% au primit diagnostic de anxietate.

În total, au fost identificați 65 de pacienți, reprezentând un procentaj de 20,70% de pacienți diagnosticați cu anxietate. (Figura nr. 26)

Figură 26 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Diagnostic de anxietate

Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de atac de panică

Din numărul total al pacienților luați în studiu (n=314), s-a înregistrat un număr de 145 de pacienți tratați cu Alprazolam și un număr de 169 de pacienți tratați cu Diazepam. Dintre aceștia, în cazul celor tratați cu Alprazolam, 4,82% (n=7) au fost diagnosticați cu atac de panică. În cazul pacienților tratați cu Diazepam, nu număr de 14 de pacienți, reprezentând un procentaj de 8,28% au primit diagnostic de atac de panică.

În total, au fost identificați 21 de pacienți, reprezentând un procentaj de 6,68% de pacienți diagnosticați cu atac de panică. (Figura nr. 27)

Figură 27 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Diagnostic de atac de panică

Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de sevraj etanolic

Din numărul total al pacienților luați în studiu (n=314), s-a înregistrat un număr de 145 de pacienți tratați cu Alprazolam și un număr de 169 de pacienți tratați cu Diazepam. Dintre aceștia, în cazul celor tratați cu Alprazolam, 10,34% (n=15) au fost diagnosticați cu sevraj etanolic. În cazul pacienților tratați cu Diazepam, nu număr de 9 pacienți, reprezentând un procentaj de 5,32% au primit diagnostic de sevraj etanolic.

În total, au fost identificați 26 de pacienți, reprezentând un procentaj de 8,28% de pacienți diagnosticați cu sevraj etanolic. (Figura nr. 28)

Figură 28 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Diagnostic sevraj etanolic

Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de sevraj distimie

Din numărul total al pacienților luați în studiu (n=314), s-a înregistrat un număr de 145 de pacienți tratați cu Alprazolam și un număr de 169 de pacienți tratați cu Diazepam. Dintre aceștia, în cazul celor tratați cu Alprazolam, 4,13% (n=6) au fost diagnosticați cu distimie. În cazul pacienților tratați cu Diazepam, nu număr de 9 pacienți, reprezentând un procentaj de 5,32% au primit diagnostic de distimie.

În total, au fost identificați 15 pacienți, reprezentând un procentaj de 4,77% de pacienți diagnosticați cu distimie. (Figura nr. 29)

Figură 29 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Diagnostic de distimie

Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în cazul pacienților cu diagnostic de intoxicație alcoolică

Din numărul total al pacienților luați în studiu (n=314), s-a înregistrat un număr de 145 de pacienți tratați cu Alprazolam și un număr de 169 de pacienți tratați cu Diazepam. Dintre aceștia, în cazul celor tratați cu Alprazolam, 25,51% (n=37) au fost diagnosticați cu intoxicație alcoolică. În cazul pacienților tratați cu Diazepam, nu număr de 23 de pacienți, reprezentând un procentaj de 13,60% au primit diagnostic de intoxicație alcoolică.

În total, au fost identificați 60 de pacienți, reprezentând un procentaj de 19,10% de pacienți diagnosticați cu intoxicație alcoolică. (Figura nr. 30)

Figură 30 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Diagnostic de intoxicație alcoolică

Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în funcție de nivelul de studii

Tabel 2 Distribuția pacienților cărora li s-a administrat tratament cu Alprazolam sau Diazepam în funcție de nivelul de studii

Se observă că, în cazul administrării de Alprazolam, predomină grupul pacienților de studii gimnaziale 33,8% (n=41), urmat de grupul celor cu studii primare 22,1% (n=32) și de cel cu școală profesională 20,7% (n=30), mai puțin reprezentate sunt grupele de pacienți fără studii 6,9% (n=10), cu studii postliceale 1,3% (n=4). Nu s-au înregistrat pacienți cu studii universitare.

În cadrul lotului total (administrarea de Alprazolam și Diazepam) predomină grupul pacienților cu școală profesională 29,3% (n=90), urmat de grupul celor cu studii gimnaziale 28,7% (n=89) și cei cu studii primare 25,5% (n=80), un procentaj de 9,6% (n=30) s-a înregistrat în cazul celor cu studii liceale, iar mai puțin reprezentate sunt grupele celor fără studii 4,5% (n=14), cu studii postliceale 1,3% (n=4) și cu studii universitare 1,3% (n=4) (Figura nr. 31)

Figură 31 Distribuția pacienților cărora li s-a administrat tratament cu Alprazolam sau Diazepam în funcție de nivelul de studii

Distribuția pacienților tratați cu Alprazolam și Diazepam, luate separat, în funcție de nivelul de studii. (Figura nr. 32)

Figură 32 Tratament cu Alprazolam și Diazepam în funcție de nivelul de studii

Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în funcție de starea civilă a pacienților

Tabel 3 Distribuția tratamentului în funcție de starea civilă a pacienților

Figură 33 Distribuția tratamentului cu Alprazolam și Diazepam în funcție de starea civilă a pacienților

Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în funcție de starea la externare

Tabel 4 Distribuția tratamentului în funcție de starea la externare

Figură 34 Distribuția pacienților tratați cu Alprazolam și Diazepam în funcție de starea din momentul externării

Distribuția prescrierii de Alprazolam și Diazepam în funcție de sex

Tabel 5 Distribuția tratamentului în funcție de sexul pacienților

Figură 35 Distribuția pacienților tratați cu Alprazolam și Diazepam în funcție de sexe

DISCUȚII

Raportul pe sexe

Conform acestui studiu, tratamentul cu benzodiazepine este mai frecvent în cazul femeilor, 54,77%, în cazul bărbaților înregistrându-se un procentaj de 45,23%. Acest rezultat este în concordanță cu datele furnizate de literatura de specialitate care înregistrează procentaje crescute în cazul populației feminine (până la 2/3 din populația totală). Explicațiile acestei distribuții pot fi:

o adresabilitate crescută a femeilor către sistemul de asistență medicală

o sensibilitate crescută a femeilor la acțiunea factorilor de stres

o patologie psihiatrică mai variată a femeilor comparativ cu bărbații

Raportul urban-rural

Conform acestui studiu, distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență nu prezintă discrepanțe majore între mediul urban 52,9% și cel rural 47,1%, se poate observa și un nivel ușor crescut în cazul mediului urban. Procentajele obținute sunt asemănătoare și în cazul împărțirii pe sexe a populației, la bărbați 53,5% provin din mediul urban și 46,5% din mediul rural. În cazul femeilor, 52,3% provin din mediul urban și 47,7% din mediul rural. Posibile explicații ale acestor observații:

un nivel de stres crescut al pacienților din mediul urban

un acces mai facil la instituțiile de asistența medicală specializată în cazul pacienților din mediul urban

Vârsta pacienților

Vârsta medie a pacienților analizați în acest studiu a fost de 54 +/- 16 ani, vârsta cea mai frecventă a fost de 56,5 ani, pacienții s-au încadrat între 22 și 83 de ani. În cazul bărbaților vârsta medie a fost de 51 de ani, vârsta cea mai frecventă a fost de 53 de ani, pacienții s-au încadrat între 22 și 80 de ani. În cazul femeilor, vârsta media a fost de 57 de ani, vârsta cea mai frecventă a fost de 60 de ani, iar pacientele s-au încadrat intre 27 și 83 de ani. Datele obținute sunt similare celor furnizate de literatura de specialitate, media de vârstă și vârstele cele mai frecvente corespund unei perioade de schimbări majore, uneori dramatice din viața pacienților (pensionare, doliu, internări cu afecțiuni cronice) sau evenimente neplăcute suportate însa mai greu decât la o vârstă mai tânără (șomaj, divorț).

În ce privește decalajul de vârstă între femei și bărbați (6 ani), poate fi explicat prin speranța de viață mai ridicată în favoarea femeilor.

Nivelul de studii

Pacienții cu studii primare, gimnaziale și de școala profesională (indiferent de sex) reprezintă peste 83% din totalul pacienților analizați, acest segment populațional pare predispus afecțiunilor ce necesită tratament cu benzodiazepine.

Pacienții cu studii postliceale și universitare s-au regăsit intr-un procentaj scăzut in cadrul acestui studiu, 2,3% în ambele cazuri sugerând că un nivel educațional ridicat poate reprezenta un factor de protecție împotriva patologiei ce necesită prescriere de benzodiazepine.

Starea civilă

Literatura de specialitate indică o strânsă corelație intre nerealizarea sau dificultățile pe plan familial și consumul de benzodiazepine, evenimentele negative ce pot surveni in cadrul familiei constituie de asemenea factori de risc.

În cazul prezentului studiu, procentajul cel mai ridicat s-a întâlnit in cazul pacienților văduvi 36,3% (39,4% dintre bărbați și 33,7% dintre femei), o explicație poate fi apariția depresiei de doliu.

Pacienții divorțați reprezintă 24,2% din total, fără diferențe semnificative în funcție de sex, o posibilă explicație poate fi nivelul crescut al stresului ce însoțește un divorț.

Pacienții căsătoriți reprezintă 22,3%, iar cei necăsătoriți 17,2%. În concluzie, se observă că pierderea partenerului, prin deces sau divorț, precum și un mediu familial dizarmonic sunt factori predispozanți in ceea ce privește necesitatea prescrierii de benzodiazepine.

Starea în momentul externării

Din numărul total al pacienților luați în studiu 3,2% (n=10) au decedat, 15,3% (n=48) au suferit o agravare a bolii, 31,8% (n=100) au prezentat o situație staționară, 43,3% (n=136) au prezentat o ameliorare a stării de sănătate, iar un procentaj de 6,4% (n=20) s-au vindecat.

Datele obținute nu au evidențiat diferențele majore în funcție de sex. Bilanțul terapeutic este unul pozitiv în proporție de 81,5% (stare staționară, ameliorată sau vindecare), iar aproximativ jumătate dintre pacienții internați s-au vindecat sau au fost externați intr-o stare ameliorată de sănătate. Din aceste date rezultă că tratamentul cu benzodiazepine, asociat cu medicația specifică fiecărei afecțiuni, este justificat și are un rol important în tratarea diverselor afecțiuni psihiatrice.

Distribuția Alprazolam/Diazepam

S-au înregistrat următoarele procentaj: 53,8% tratament cu Alprazolam și 46,2% tratament cu Diazepam, proporția mai mare a Alprazolamului se datorează administrării crescute în cadrul lotului de bărbați (tratarea deliriumului și a sindromului de abstinență) în procentaj de 62%, la femei predomină prescrierea de Diazepam cu 52,9%.

Depresia

Din numărul total al pacienților analizați (314), un număr de 42 au fost diagnosticați cu depresie, reprezentând 13,37% din total. Dintre aceștia, 11 au fost bărbați (7,74%) și 31 femei (18,02%). Se poate observa un nivel de aproape trei ori mai mare înregistrat in cazul femeilor, acest rezultat este in conformitate cu datele furnizate de literatura de specialitate care, în numeroase studii înregistrează date care indică un raport net în favoarea femeilor (de două sau trei ori mai numeroase decât bărbații) în ceea ce privește diagnosticarea cu depresie.

Consumul cronic de benzodiazepine

Pe plan mondial, studii de prevalență a dependenței de benzodiazepine arată că rata prevalenței este între 1,1% și 2% în populația cu afecțiuni psihiatrice. În cadrul acestui studiu nu s-au înregistrat cazuri de dependență de benzodiazepine, prin consum cronic au fost definiți pacienții cu internări multiple în secția de psihiatrie și care au primit tratament cu benzodiazepine, inclusiv ambulatoriu. S-au înregistrat 11 pacienți, reprezentând 3,5% din total, dintre care 3 bărbați (2,11%) și 8 femei (4,65%)

Etilism

În ceea ce privește consumul cronic de alcool, s-a diagnosticat un număr de 46 de pacienți reprezentând un procentaj de 14,64%. Au fost diagnosticate 6 femei, reprezentând 3,48% din numărul total (172). Se observă o prevalență crescută în rândul bărbaților, 40 de pacienți, reprezentând 28,16% din numărul total (142). Se observă că există un raport femei/bărbați de 1/8.

Intoxicația alcoolică

Ca și în cazul dependenței alcoolice, actualul studiu confirmă faptul că există o prevalență crescută a intoxicației acute etilice in cazul bărbaților. Din numărul total al pacienților luați în studiu (314), un număr de 60 de pacienți au fost diagnosticați cu intoxicație etilică, reprezentând un procentaj de 19,10%.

Sevrajul alcoolic

Sevrajul etanolic este reprezentat de un set de simptome observate atunci când un individ reduce consumul de alcool sau se oprește după perioade lungi de la consumul excesiv de alcool, de aceea datele privind sevrajul se află in strânsă legătură cu cele înregistrate în dependența etanolică.

În cadrul acestui studiu s-au înregistrat următoarele rezultate – din numărul total al pacienților analizați (n=314), un număr de 26 de pacienți, reprezentând un procentaj de 8,28% au fost diagnosticați cu sevraj alcoolic.

CONCLUZII

Afecțiunile psihiatrice care impun tratament cu benzodiazepine înregistrează o prevalență crescută în cazul femeilor, 54,77%, comparativ cu procentajul bărbaților 45,23%

Media de vârstă a pacienților care au primit tratament cu benzodiazepine a fost de 54+/- 16 ani, iar vârsta cea mai frecventă a fost 56 de ani.

Mediul de proveniență urban poate reprezenta un factor de risc în apariția afecțiunilor psihiatrice care impun tratament cu benzodiazepine, 52,95% față de 47,1% în mediul rural.

Pacienții necăsătoriți reprezintă un procentaj scăzut (17,2%) din totalul lotului studiat. Evenimentele negative ce pot apărea in cadrul mariajului (divorț, doliu, relație dizarmonică) reprezintă factori favorizanți: văduvi 36,3%, divorțați 24,2%, căsătoriți 22,3%

Predomină pacienții cu un nivel scăzut de educație, peste 85% dintre pacienți sunt fără studii sau cu studii primare, gimnaziale și de școală profesională.

Tratamentul cu benzodiazepine este justificat și eficient, bilanțul curativ a fost pozitiv în aproape 50% din cazurile înregistrate, la externare 43,3% dintre pacienți prezentau o stare ameliorată de sănătate, 6,4% erau vindecați, la care se adaugă 31% cu o stare staționară.

Principalele benzodiazepine utilizate sunt Alprazolamul 53,8% și Diazepamul 46,2%

Consumul cronic de benzodiazepine s-a înregistrat în cazul a 11 pacienți (3,5%), dintre care 3 bărbați (2,11%) și 8 femei (4,65%). Raportul bărbați/femei fiind 1/2,66

În cazul Alprazolamului, utilizat în cazul a 154 de pacienți, vârsta medie a consumatorului este de 54 de ani, vârsta cea mai des întâlnită (mediana) este de 57 de ani, iar intervalul de vârste este cuprins între 22 și 80 de ani.

În cazul Diazepamului, utilizat in cazul a 154 de pacienți, vârsta medie a consumatorului este de 54 de ani, vârsta cea mai des întâlnită (mediana) este de 54 de ani, iar intervalul de vârste cuprins între 22 și 83 de ani.

În cazul Alprazolamului, (n=166) un procentaj de 42,8% (n=62) aparțin mediului urban , iar 57,2% (n=83) aparțin mediului rural.

Consumatorii de Diazepam, în număr de 148, sunt distribuiți în proporție de 61,5% (n=104) în mediul urban și 38,5% (n=65) în mediul rural.

În cazul pacienților tratați cu Alprazolam, 13,79% (n=20) au fost diagnosticați cu depresie.

În cazul pacienților tratați cu Diazepam, un număr de 22 de pacienți, reprezentând un procentaj de 13,01% au primit diagnostic de depresie.

În cazul pacienților tratați cu Diazepam, nu număr de 35 de pacienți, reprezentând un procentaj de 20,71% au primit diagnostic de tulburare de somatizare.

În cazul celor tratați cu Alprazolam, 27,58% (n=40) au fost diagnosticați cu tulburare de somatizare.

În cazul pacienților tratați cu Alprazolam, 20,68% (n=30) au fost diagnosticați cu etilism.

În cazul pacienților tratați cu Diazepam, un număr de 16 pacienți, reprezentând un procentaj de 9,46% au primit diagnostic de etilism.

În cazul celor tratați cu Alprazolam, 24,82% au fost diagnosticați cu anxietate.

În cazul pacienților tratați cu Diazepam, un număr de 29 de pacienți, reprezentând un procentaj de 17,15% au primit diagnostic de anxietate.

În cazul celor tratați cu Alprazolam, 4,82% (n=7) au fost diagnosticați cu atac de panică.

În cazul pacienților tratați cu Diazepam, un număr de 14 pacienți reprezentând un procentaj de 8,28% au primit diagnostic de atac de panică.

În cazul celor tratați cu Alprazolam, 4,13% (n=6) au fost diagnosticați cu distimie.

În cazul pacienților tratați cu Diazepam, un număr de 9 pacienți, reprezentând un procentaj de 5,32% au primit diagnostic de distimie.

În cazul celor tratați cu Alprazolam, 25,51% (n=37) au fost diagnosticați cu intoxicație alcoolică.

În cazul pacienților tratați cu Diazepam, un număr de 23 de pacienți, reprezentând un procentaj de 13,60% au primit diagnostic de intoxicație alcoolică.

În cazul administrării de Diazepam, predomină grupul pacienților cu școală profesională 36,7% (n=62), urmat de grupul celor cu studii primare 28,4% (n=48) și de cei cu studii gimnaziale 24,3% (n=41), mai puțin reprezentate sunt grupele celor cu studii liceale 7,1% (n=12) și cei fără studii 2,4% (n=4). Nu s-au înregistrat pacienți cu studii universitare.

În cazul administrării de Alprazolam, predomină grupul pacienților cu studii gimnaziale, 22,8% (n=41), urmat de grupul celor cu studii primare 22,1% (n=32) și de cel cu școală profesională 20,7% (n=30), mai puțin reprezentate sunt grupele de pacienți fără studii 6,9% (n=10), cu studii postliceale 1,3% (n=4) și cu studii universitare 1,3% (n=4).

Bibliografie

Aurelia Nicoleta Cristea, Simona Negres, Cristina Daniela Marineci, Ioana Laura Turculet, Cornel Chirita, Alexandru Brezina (2005). "Tratat de farmacologie"- Ediția 1, Editura Medicala.

A. O. Sraulea (2000). „Factori de risc și impact psihosocial în dependența de benzodiazepine”.

Olkkola KT, Anhonen J (2008). „Midazolam and other benzodiazepines”.

Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR (2008). „Benzodiazepines: effect on sleep”.

Saïas T, Gallarda T (2008). „[Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review]”

Lader M, Tylee A, Donoghue J (2009). „Withdrawing benzodiazepines in primary care”

Ashton H (2005). „The diagnosis and management of benzodiazepines dependence”

Ashton H (2004). „Benzodiazepine depdendence”

Fraser AD (1998). „Use and abuse of the benzodiazepines”

Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M (2009). „A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortlaity”

Lader MH (1999). „Limitations on the use of benzodiazepines in anxiety and insomnia: are they justified?”

Sternbach LH (1979). „The benzodiazepine story”.

Miller NS, Gold MS (1990). „Benzodiazepines: reconsidered”

King MB (1992). „Is there still a role for benzodiazepines in general practice?”

Lemmer B (2007). „The sleep – wake cycle and sleeping pills”

Tesar GE (1990). „High-potency benzodiazepines for short-term management of panic disorder: the U.S. experience”

Stevens JC, Pollack MH (2005). „Benzodiazepines in clinical practice: consideration of their long-term use and alternative agents”

Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Moller HJ (October 2002). „World Federation of Societies of Bilogical Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders”

Work Group on Panic DIsorder (January 2009). „APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, Second Edition”

Barbui C, Copriani A (2009). „Proposal fot the inclusion in the WHO Model List of Essential Medicines of selective serotonin-reuptake inhibitor for Generalised Anxiety Disorder”

Cloos JM, Ferreira V (2009). „Current use of benzodiazepines in anxiety disorders”.

Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA, Martin-Sanchez E, Seoane T, Galan C (September 2007). „Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on systematic review and meta-analysis of clinical trials.”

Ramakrishnan K, Sheid DC (August 2007). „Treatment options for insomnia”.

D Maiuro PhD, Roland (13 December 2009). Hanfbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices and Research. Springer Publishing Company

Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M (June 2005). „Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Agency for Healtcare Research and Quality. Evidence Report/Technology Assessment Number 125”

Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R (2004). „Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care”.

Ashworth M, Gerada C (1997). „ABC of mintal health. Addiction and dependence- II: Alcohol”

Kraemer KL, Conigliaro J, Saitz R (1999). „Managing alcohol withdrawal in the elderly.”

Prater CD, Miller KE, Zylstra RG (1999). „Outpatient detoxifiation of the addicted or alcoholic patient”

Ebell MH (2006). „Benzodiazepines for alcohol withdrawal”

Peppers MP (1996). „Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patiens with liver disease”

Devlin JW, Roberts RJ (Jul 2009). „Pharmacology of commonly used analgesics and sedatives in the ICU: benzodiazepines, propofol and opiods”

Curtin F, Schulz P (2004). „Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis”.

Gilles D, Beck A, McCloud A, Rathbone J, Gilles D (2005). „Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis”.

Ballenger JC (2000). „Benzodiazepines receptors agonists and antagonists”

Stone KL, Ensrud KE, Ancoli-Israel S (September 2008). „Sleep, insomnia and falls in elderly patients”.

Rapoport MJ, Lanctot KL, Streiner DL (2009). „Benzodiazepine use and driving: a meta-analysis”

„Benzodiazepines-oral”. MedicineNet. 2005

Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S (Aug 2008). „Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics.”

Paton C (2002). „Benzodiazepines and disinhibition: a review”.

Georgescu Costinela (2009). „Farmacologie – note de curs”. Ed. Zigotto

Drummer OH (2002). „Benzodiazepines – effects on human performance and behavior”

Hammersley D, Beeley L (1996). „The effects of medication on counselling”

Longo LP, Johnson B (2000). „Addiction: part I. Benzodiazepine – side effects, abuse risk and alternatives”

Nardi AE, Perna G (May 2006). „Clonazepam in the threatment of psychiatric disorders: an update”

Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T (2005). „Benzodiazepines use, cognitive impairment and cognitive-beharovial therapy for anxiety disorders: issues in the treatment of patient in need”

Chouinard G (2004). „Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal and rebound”

PC-ul Harrison, MG Gelder, P Cowen (2006). „Abuzul de alcool și droguri” Oxford

Ashton H (1991). „Protracted withdrawal sundromes from benzdiazepines”

Committee on Safety of Medicines (1988). „Benzodiazepines, depdendences and withdrawal symptoms”

Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JM, Power JD, Koren G, Einarson TR (1998). „Benzodiazepines use in pregnancy and major malformations or oral cleft: mets-analysis of cohort and case-control studies”

Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T (2002). „Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate and the nursing infant”

Bogunovic OJ, Greenfield SF (2004) „Practical geriatrics: Use of bezodiazepines among elderly patients”

Longo LP, Johnson B (Aprilie 2000). „Addiction: Part I. Benzodiazepines – side effects abuse risk and alternatives”

Zavala F (1997). „Benzodiazepines, anxiety and immunity”

Anexa1 – Lista Figurilor

Figură 1 Raportul pe sexe la pacienții care au primit tratament cu benzodiazepine 48

Figură 2 Distribuția pacienților în funcție de vârstă. 48

Figură 3 Raportul urban rural la nivelul întregului lot de pacienți 49

Figură 4 Raportul urban-rural la nivelul pacienților de sex masculin 49

Figură 5 Raportul urban-rural la nivelul pacienților de sex feminin 50

Figură 6 Distribuția pacienților în funcție de nivelul de studii 51

Figură 7 Distribuția lotului de pacienți de sex masculin în funcție de nivelul de studii 51

Figură 8 Distribuția lotului de pacienți de sex feminin în funcție de nivelul de studii 52

Figură 9 Distribuția pacienților din punct de vedere al stării civile 53

Figură 10 Distribuția pacienților de sex masculin în funcție de starea civilă 54

Figură 11 Distribuția segmentului feminin al lotului studiat din punct de vedere al stării civile 55

Figură 12 Reprezentarea grafică a situației pacienților în momentul externării 56

Figură 13 Distribuția pacienților de sex masculin în funcție de starea de sănătate din momentul externării 56

Figură 14 Distribuția pacientelor în funcție de starea de sănătate din momentul externării 57

Figură 15 Proporția administrării de Alprazolam comparativ cu alt medicament din clasa benzodiazepinelor în cadrul lotului de pacienți 58

Figură 16 Proporția administrării de Alprazolam în cadrul segmentului de pacienți de sex masculin 59

Figură 17 Proporția administrării de Alprazolam la nivelul lotului cu pacienți de sex feminin 59

Figură 18 Distribuția pacienților în funcție de tratamentul cu Diazepam raportat la tratamentul cu altă benzodiazepină 60

Figură 19 Distribuția pacienților de sex masculin în funcție de tratamentul cu Diazepam raportat la tratamentul cu o altă benzodiazepină 61

Figură 20 Distribuția pacienților de sex feminin în funcție de tratamentul cu Diazepam raportat la tratamentul cu o altă benzodiazepină 61

Figură 21 Raportul pacienților cu/fără sindrom depresiv din lotul studiat 62

Figură 22 Distribuția pacienților de sex masculin în funcție de diagnosticarea cu sindrom depresiv 63

Figură 23 Diagnosticarea cu sindrom depresiv – lotul feminin 63

Figură 24 Raportul pacienților cu/fără diagnostic de sindrom de somatizare 64

Figură 25 Distribuția pacienților de sex masculin în funcție de diagnosticul de sindrom de somatizare 65

Figură 26 Procentajul de paciente care au fost diagnosticate cu sindromul de somatizare 65

Figură 27 Prevalența diagnosticării cu etilism cronic în cadrul lotului studiat 67

Figură 28 Prevalență diagnosticării cu etilism în cadrul populației de sex masculin din lotul total studiat 67

Figură 29 Prevalența diagnosticului de etilism în cadrul populației feminine a lotului analizat 68

Figură 30 Distribuția pacienților cu/fără diagnostic de tulburare de anxietate 69

Figură 31 Distribuția pacienților de sex masculin cu/fără diagnostic de tulburare de anxietate 70

Figură 32 Distribuția pacienților de sex feminin cu/fără diagnostic de tulburare de anxietate 70

Figură 33 Raportul statistic al pacienților cu/fără diagnostic de atac de panică 72

Figură 34 Raportul statistic al pacienților de sex masculin cu/fără diagnostic de atac de panică 73

Figură 35 Raportul statistic a pacienților de sex feminin cu/fără diagnostic de atac de panică 73

Figură 36 Raportul statistic al pacienților cu/fără diagnostic de distimie 75

Figură 37 Raportul statistic al pacienților de sex masculin cu/fără diagnostic de distimie 76

Figură 38 Raportul statistic al pacienților de sex feminin cu/fără diagnostic de distimie 76

Figură 39 Raportul statistic al pacienților cu/fără diagnostic de intoxicație alcoolică 78

Figură 40 Raportul statistic al pacienților de sex masculin cu/fără diagnostic de intoxicație alcoolică 78

Figură 41 Raportul statistic al pacienților de sex feminin cu/fără diagnostic de intoxicație alcoolică 79

Figură 42 Raportul statistic al pacienților cu/fără diagnostic de sevraj etanolic 80

Figură 43 Raportul statistic al pacienților de sex masculin cu/fără diagnostic de sevraj etanolic 81

Figură 44 Raportul statistic al pacienților de sex feminin cu/fără diagnostic de sevraj etanolic 81

Figură 45 Distribuția pacienților în funcție de consumul cronic de benzodiazepine 83

Figură 46 Distribuția pacienților de sex masculin în funcție de consumul cronic de benzodiazepine 84

Figură 47 Distribuția pacienților de sex feminin în funcție de consumul cronic de benzodiazepine 84

Figură 48 Distribuția consumatorilor de Alprazolam și Diazepam în funcție de mediul de proveniență 86

Figură 49 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Depresie 87

Figură 50 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Tulburare de somatizare 87

Figură 51 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Diagnostic de etilism 88

Figură 52 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Diagnostic de anxietate 89

Figură 53 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Diagnostic de atac de panică 90

Figură 54 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Diagnostic sevraj etanolic 91

Figură 55 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Diagnostic de distimie 92

Figură 56 Corelația tratament cu Alprazolam/Diazepam – Diagnostic de intoxicație alcoolică 93

Figură 57 Distribuția pacienților cărora li s-a administrat tratament cu Alprazolam sau Diazepam în funcție de nivelul de studii 94

Figură 58 Tratament cu Alprazolam și Diazepam în funcție de nivelul de studii 95

Figură 59 Distribuția tratamentului cu Alprazolam și Diazepam în funcție de starea civilă a pacienților 96

Figură 60 Distribuția pacienților tratați cu Alprazolam și Diazepam în funcție de starea din momentul externării 97

Figură 61 Distribuția pacienților tratați cu Alprazolam și Diazepam în funcție de sexe 98

Anexa 2 – Lista tabelelor

Tabel 1 Distribuția consumatorilor de Alprazolam și Diazepam în funcție de mediul de proveniență. 85

Tabel 2 Distribuția pacienților cărora li s-a administrat tratament cu Alprazolam sau Diazepam în funcție de nivelul de studii 93

Tabel 3 Distribuția tratamentului în funcție de starea civilă a pacienților 95

Tabel 4 Distribuția tratamentului în funcție de starea la externare 96

Tabel 5 Distribuția tratamentului în funcție de sexul pacienților 97

Bibliografie

Aurelia Nicoleta Cristea, Simona Negres, Cristina Daniela Marineci, Ioana Laura Turculet, Cornel Chirita, Alexandru Brezina (2005). "Tratat de farmacologie"- Ediția 1, Editura Medicala.

A. O. Sraulea (2000). „Factori de risc și impact psihosocial în dependența de benzodiazepine”.

Olkkola KT, Anhonen J (2008). „Midazolam and other benzodiazepines”.

Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR (2008). „Benzodiazepines: effect on sleep”.

Saïas T, Gallarda T (2008). „[Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review]”

Lader M, Tylee A, Donoghue J (2009). „Withdrawing benzodiazepines in primary care”

Ashton H (2005). „The diagnosis and management of benzodiazepines dependence”

Ashton H (2004). „Benzodiazepine depdendence”

Fraser AD (1998). „Use and abuse of the benzodiazepines”

Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M (2009). „A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortlaity”

Lader MH (1999). „Limitations on the use of benzodiazepines in anxiety and insomnia: are they justified?”

Sternbach LH (1979). „The benzodiazepine story”.

Miller NS, Gold MS (1990). „Benzodiazepines: reconsidered”

King MB (1992). „Is there still a role for benzodiazepines in general practice?”

Lemmer B (2007). „The sleep – wake cycle and sleeping pills”

Tesar GE (1990). „High-potency benzodiazepines for short-term management of panic disorder: the U.S. experience”

Stevens JC, Pollack MH (2005). „Benzodiazepines in clinical practice: consideration of their long-term use and alternative agents”

Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Moller HJ (October 2002). „World Federation of Societies of Bilogical Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders”

Work Group on Panic DIsorder (January 2009). „APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, Second Edition”

Barbui C, Copriani A (2009). „Proposal fot the inclusion in the WHO Model List of Essential Medicines of selective serotonin-reuptake inhibitor for Generalised Anxiety Disorder”

Cloos JM, Ferreira V (2009). „Current use of benzodiazepines in anxiety disorders”.

Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA, Martin-Sanchez E, Seoane T, Galan C (September 2007). „Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on systematic review and meta-analysis of clinical trials.”

Ramakrishnan K, Sheid DC (August 2007). „Treatment options for insomnia”.

D Maiuro PhD, Roland (13 December 2009). Hanfbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices and Research. Springer Publishing Company

Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M (June 2005). „Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Agency for Healtcare Research and Quality. Evidence Report/Technology Assessment Number 125”

Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R (2004). „Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care”.

Ashworth M, Gerada C (1997). „ABC of mintal health. Addiction and dependence- II: Alcohol”

Kraemer KL, Conigliaro J, Saitz R (1999). „Managing alcohol withdrawal in the elderly.”

Prater CD, Miller KE, Zylstra RG (1999). „Outpatient detoxifiation of the addicted or alcoholic patient”

Ebell MH (2006). „Benzodiazepines for alcohol withdrawal”

Peppers MP (1996). „Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patiens with liver disease”

Devlin JW, Roberts RJ (Jul 2009). „Pharmacology of commonly used analgesics and sedatives in the ICU: benzodiazepines, propofol and opiods”

Curtin F, Schulz P (2004). „Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis”.

Gilles D, Beck A, McCloud A, Rathbone J, Gilles D (2005). „Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis”.

Ballenger JC (2000). „Benzodiazepines receptors agonists and antagonists”

Stone KL, Ensrud KE, Ancoli-Israel S (September 2008). „Sleep, insomnia and falls in elderly patients”.

Rapoport MJ, Lanctot KL, Streiner DL (2009). „Benzodiazepine use and driving: a meta-analysis”

„Benzodiazepines-oral”. MedicineNet. 2005

Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S (Aug 2008). „Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics.”

Paton C (2002). „Benzodiazepines and disinhibition: a review”.

Georgescu Costinela (2009). „Farmacologie – note de curs”. Ed. Zigotto

Drummer OH (2002). „Benzodiazepines – effects on human performance and behavior”

Hammersley D, Beeley L (1996). „The effects of medication on counselling”

Longo LP, Johnson B (2000). „Addiction: part I. Benzodiazepine – side effects, abuse risk and alternatives”

Nardi AE, Perna G (May 2006). „Clonazepam in the threatment of psychiatric disorders: an update”

Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T (2005). „Benzodiazepines use, cognitive impairment and cognitive-beharovial therapy for anxiety disorders: issues in the treatment of patient in need”

Chouinard G (2004). „Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal and rebound”

PC-ul Harrison, MG Gelder, P Cowen (2006). „Abuzul de alcool și droguri” Oxford

Ashton H (1991). „Protracted withdrawal sundromes from benzdiazepines”

Committee on Safety of Medicines (1988). „Benzodiazepines, depdendences and withdrawal symptoms”

Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JM, Power JD, Koren G, Einarson TR (1998). „Benzodiazepines use in pregnancy and major malformations or oral cleft: mets-analysis of cohort and case-control studies”

Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T (2002). „Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate and the nursing infant”

Bogunovic OJ, Greenfield SF (2004) „Practical geriatrics: Use of bezodiazepines among elderly patients”

Longo LP, Johnson B (Aprilie 2000). „Addiction: Part I. Benzodiazepines – side effects abuse risk and alternatives”

Zavala F (1997). „Benzodiazepines, anxiety and immunity”