PARTICULARITĂȚI CLINICO-EVOLUTIVE PRIVIND INFECȚIILE LA PACIENȚII CU LIMFOM MALIGN Coordonator științific: Conf. Dr. FLORIN CĂRUNTU Îndrumător… [616632]

Universitatea de Medicină și Farmacie
„Carol Davila” București
Facultatea de Medicină
LUCRARE DE LICENȚĂ
PARTICULARITĂȚI CLINICO-EVOLUTIVE
PRIVIND INFECȚIILE LA PACIENȚII CU
LIMFOM MALIGN
Coordonator științific:
Conf. Dr. FLORIN CĂRUNTU
Îndrumător științific:
Șef Lucr. Dr. SIMONA IACOB
Absolvent: [anonimizat]
2017

CUPRINS
PARTEA GENERALĂ
INTRODUCERE …………………………………………………………………………………………. 4
1.LIMFOMUL MALIGN ………………………………………………………………………………….. 6
1.1 Generalități – definiție, clasificare, stadializare ………………………………………………………….. 6
1.2 Manifestări clinice la prezentare …………………………………………………………………………….. 11
1.3 Particularități clinico-evolutive în funcție de tipul limfomului …………………………………… 14
1.4 Rolul agenților infecțioși în patogenia limfomului …………………………………………………… 16
1.5 Tratament……………………………………………………………………………………………………………. 21
1.5.1 Regimurile chimioterapice ……………………………………………………………………………… 21
1.5.2 Rituximab – risc sau beneficiu? ………………………………………………………………………. 21
1.5.3 Factorii de creștere granulocitari ……………………………………………………………………… 22
2. PARTICULARITĂȚI CLINICO-BIOLOGICE ALE INFECȚIILOR
LA PACIENTUL CU LIMFOM MALIGN ………………………………………………… 25
2.1 Infecțiile de origine bacteriană ………………………………………………………………………………. 26
2.2 Infecțiile de origine virală …………………………………………………………………………………….. 28
2.3 Infecțiile de origine fungică …………………………………………………………………………………… 28
3.ROLUL IMUNODEPRESIEI ÎN APARIȚIA COMPLICAȚIILOR
INFECȚIOASE ………………………………………………………………………………………………………… 30
3.1 Infecții secundare patogeniei limfomului malign ……………………………………………………… 30
3.2 Infecții secundare terapiei limfomului …………………………………………………………………….. 31
4.INFECȚII CAUZATE DE STATUSUL NEUTROPENIC LA
PACIENTUL CU LIMFOM MALIGN ………………………………………………………………… 34
3.1 Definiția și patogeneza neutropeniei ………………………………………………………………………. 34
3.2 Principii generale în managementul neutropeniei …………………………………………………….. 36
3.3 Agenții etiologici …………………………………………………………………………………………………. 39
3.4 Tratamentul infecțiilor ………………………………………………………………………………………….. 40
3.4.1 Tratamentul profilactic …………………………………………………………………………………… 41
3.4.2 Tratamentul etiologic și simptomatic ……………………………………………………………….. 42

PARTEA SPECIALĂ – CONTRIBUȚIE PERSONALĂ
1.MOTIV AȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI ……………………………………….. 51
2. MATERIAL ȘI METODE ……………………………………………………………………………. 52
2.1 Populația de studiu ………………………………………………………………………………………………. 52
2.2 Fișa de urmărire …………………………………………………………………………………………………… 52
2.3 Prelucrarea statistică a datelor ……………………………………………………………………………….. 55
3.REZULTATE………………………………………………………………………………………………….. 56
3.1 Caracteristicile lotului de pacienți ………………………………………………………………………….. 56
3.2 Distribuția pacienților în funcție de clasificarea etiologică și clinică a infecțiilor ………….60
3.2 Particularități clinico-biologice, terapeutice și evolutive ale complicațiilor
infecțioase la pacienții lotului studiat …………………………………………………………………………….. 68
4.DISCUȚII……………………………………………………………………………………………………….. 83
CONCLUZII…………………………………………………………………………………………………………….. 87
BIBLIOGRAFIE ……………………………………………………………………………………………………. 87

PARTEA GENERALĂ – STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
INTRODUCERE
Limfomul reprezintă entitatea ce cuprinde un grup eterogen de afecțiuni maligne cu punct
de plecare limfocitar – un tip de leucocite – și este cea mai răspândită formă de neoplazie
hematologică din țările dezvoltate. Pe plan global, limfomul se află în primele 10 cele mai
frecvente afecțiuni maligne, astfel că, aproximativ 1 milion de persoane trăiesc cu limfom non-
Hodgkin, însă în fiecare an circa 200.000 persoane mor din cauza acestei boli.
Limfomul non-Hodgkin (LNH) cunoaște o incidență anuală în țările vestice de 14-19
cazuri la 100.000 – raportul pe sexe femei:bărbați fiind de 2:3 – crescând cu o rată de 3-4% pe an
din anii 1970. Aceasta se datorează parțial creșterii speranței de viață a populației, progresului
tehnic și îmbunătățirii metodelor de diagnostic, pandemiei HIV , precum și a terapiilor
imunosupresive. Peste 62.000 de oameni pe plan mondial sunt diagnosticați cu limfom Hodgkin
(LH) în fiecare an, iar dintre aceștia 60% sunt bărbați și 40% sunt femei 1.
În ultimele două decade , România a cunoscut modificări semnificative în structura
morbidității și mortalității prin neoplazii hematologice, înregistrân du-se anual 1392 de cazuri noi
de limfom non-Hodgkin și 242 de cazuri noi de limfom Hodgkin 2.
O cantitate impresionantă de informații, în ceea ce privește managementul complicațiilor
infecțioase ale gazdelor cu un sistem imun compromis, provine din numeroasele studii și
cercetări asupra pacienților cu afecțiuni limfoproliferative, recte leucemii și limfoame. De ce se
acordă un interes deosebit acestor malignități, nu constituie o întrebare al cărei răspuns este dificil
de imaginat – acestea prezintă o evoluție galopantă, fiind chiar fatale în lipsa unei terapii
corespunzătoare, magnitudinea tratamentului cu agenți citotoxici și imunosupresivi descrie relativ
puține paralele cu terapia altor afecțiuni din celelalte specialități medicale, și, nu în ultimul rând,
infecțiile ce survin la acești pacienți, care prezintă un caracter acut și, de cele mai multe ori,
atipic, iar nediagnosticate și netratate la timp devin amenințătoare de viață.
Natura complicațiilor infecțioase a suferit modific ări de-a lungul ultimelor două decenii
sau chiar mai mult, însă majoritatea pacienților încă devin neutropenici și dezvolt ă status febril.
Unele complicații infecțioase au devenit mai responsive la terapie, precum sepsisul cu
Escherichia coli și pneumocistoza, iar o terapie eficient ă a devenit disponibil ă și pentru varicelă
și profilaxia împotriva infecțiilor cu Pneumocystis carinii 3.

Un fenomen de o importan ță deosebită constă în emergența infecțiilor fungice
oportuniste, care devin din ce în ce mai dificil de diagnosticat și tratat. Perioadele îndelungate de
neutropenie, îmbunătățirea tratamentului împotriva patogenilor bacterieni, împreună cu lipsa unei
îmbunătățiri substanțiale a evoluției bolii subiacente, reprezintă terenul propice suprainfect ării
fungice 3.
Mai mult, una dintre problemele majore în încercarea de a pune în leg ătură tipurile de
infecție oportunist ă și afecțiunea subiacentă este reprezentată de impactul pe care il are
tratamentul – chimioterapia și radioterapia – asupra inciden ței și tipului complica țiilor infecțioase.
În alegerea acestei teme pentru lucrarea de diplomă, un rol important l-a avut și interesul
personal privind limfoamele maligne și evoluția acestora, iar numărul însemnat de pacienți aflați
în evidența centrelor de hematologie din București – Spitalul Clinic Colentina, Spitalul
Universitar de Urgență, Institutul Oncologic, Spitalul Colțea, a oferit cazuistica necesară.
Centralizarea și prelucrarea datelor s-a desfășurat în cadrul Institutului de Boli Infecțioase
“Matei Balș” din București, scopul studiului fiind identificarea caracteristicilor clinice,
paraclinice și etiologice ale infecțiilor la pacienții cu limfom malign, cât și identificarea factorilor
de risc particulari pentru dezvoltarea complicațiilor acestora.

Capitolul 1
1.LIMFOMUL MALIGN
1.1Generalități – definiție, clasificare, stadializare
Odată cu intrarea în secolul al XXI-lea, progresul rapid în domeniul imunologiei și
biologiei moleculare a condus la descoperiri semnificative privind originea și funcția limfocitelor.
Acestea, la rândul lor, s-au tradus în modificări conceptuale ale nomenclaturii și clasificării
limfoamelor.
Spre exemplu, limfocitele și imunoblastele care, potrivit structurii și dimensiunilor, erau
considerate în trecut ca reprezentând celule reticulare, histiocite sau celule stem primitive, sunt de
fapt limfocite transformate ce prezintă activitate imunogenă și sunt implicate în producerea de
proteine. Heterogenicitatea limfocitelor constituie o altă descoperire importantă cu impact major
asupra înțelegerii limfoamelor, iar cu ajutorul unor metode de ultimă generație, limfocitele de tip
B (LB) sau T (LT) pot fi identificate, și totodată subpopulațiile acestora pot fi recunoscute prin
intermediul produșilor de secreție și a markerilor prezenți la suprafața lor 4
Limfoamele cu celulă B
Diferențierea normală a liniei limfocitelor B din celula sușă într-o celulă plasmatică se
desfășoară succesiv în ficatul fetal, măduva osoasă și nodulii limfatici, iar markerul caracteristic
al LB este prezența imunoglobulinelor care joacă rol de receptor antigenic de suprafață.
Neoplasmele cu celulă B matură alcătuiesc o proporție de peste 90% din LNH de pe glob.
În America de Nord si Europa, limfoamele cu celulă B reprezintă toate limfoamele foliculare și
80-90% din cele difuze, în timp ce în Asia sunt mai întâlnite limfoamele cu celulă T. Acestea se
disting prin tipul de celulă și modelul de creștere (nodular sau difuz). Agregarea celulelor
limfomului în noduli sugerează originea lor foliculară si tendința de a reconstrui structurile
originare.
Tipurile de celulă au fost definite în funcție de mărimea celulei (mică, intermediară si
mare) și forma nucleului (clivat sau non-clivat). Mărimea celulei este determinată comparând
celulele limfomului cu histiocitele sau celulele endoteliale coexistente, precizând dimensiunea
nucleilor lor – mai mici sau mai mari. Forma nucleului indică dacă celulele limfomului se află în
faza de diviziune a ciclului celular (centroblast/non-clivat) sau nu (centrocit/clivat).

Atât tipul de celulă cât și modelul de creștere contribuie la stabilirea ratei de multiplicare
celulară și invazivitatea, reprezentând așadar importanți factori de prognostic.
Agresivitatea și stadializarea tumorală nu sunt sinonime, deoarece nu întotdeauna se poate
face o corelație – spre exemplu, unele limfoame cu un comportament înalt-agresiv, cum ar fi
limfomul cu celula în manta, poate fi încadrat într-un stadiu histologic low-grade.
Majoritatea limfoamelor cu celulă B apar în centrii germinativi ai foliculilor din nodulii
limfatici. Populația celulară normală din centrii germinativi include celule mici si mari, clivate și
non-clivate, din acești precursori normali dezvoltându-se o varietate de limfoame.
Spre deosebire de populațiile limfoide foliculare normale care sunt policlonale, celulele
limfomului sunt monoclonale și, de aceea, sunt similare, exprimând același lanț ușor din
componența imunoglobulinei. Originea celulei B limfomatoase poate fi identificată prin colorare
imunocitologică cu anticorpi monoclonali specifici pentru markerii celulei B – CD19, CD20,
CD22 și CD79a.
Există și alte componente celulare ale foliculilor limfoizi, precum celule T helper si celule
dendritice. În foliculul normal, celulele T sunt predominant CD4+ care contribuie la generarea
răspunsului imun prin secreția de citokine și activarea celulelor B. În limfoamele cu celulă B,
celulele T reactive sunt încă prezente, uneori chiar în cantități semnificative, așa cum se întâmplă
în limfomul cu celulă B bogat în LT. Ocazional, aceste LT reactive pot acoperi limfomul cu celulă
B existent, conducând astfel la posibile erori de interpretare a imunofenotipului.
Limfoamele cu celulă T
Diferențierea celulelor T se desfășoară predominant în timus, unde celulele precursoare
migrează din măduva osoasă. Timocitele intră în cortexul timic, moment în care are loc
rearanjarea genelor pentru receptorul antigenic al celulei T (TCR), fiind un marker clonal pentru
majoritatea limfoamelor cu celulă T. Timocitele exprimă inițial CD7, un antigen pan-T care
persistă și pe limfocitele T mature, ulterior CD2, CD5 și CD3. Antigenele sunt inițial exprimate
în citoplasmă și apoi pe suprafața celulei. Pe măsură ce diferențierea avansează și timocitele se
deplasează din cortexul timic în medulară, la un nivel intermediar de maturare, CD4 și CD8 sunt
amândouă exprimate pe aceeași celulă, împărțindu-se în celule T mature CD4+, respectiv CD8+.
Celulele natural killer (NK) sunt strâns înrudite cu celulele T, având trăsături comune
imunofenotipice și funcționale 4.
Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) distinge două categorii principale
atât ale limfoamelor cu celulă B cât și a celor cu celulă T – precursoare și mature. Cele

precursoare constituie acele limfoame limfoblastice și leucemii care derivă din celule
pregenitoare, care nu au fost încă activate de către un antigen, și deci se află într-un stadiu
nediferențiat. Toate celelalte limfoame, reprezentând diferite stadii de diferențiere, sunt incluse în
categoria limfoamelor cu celulă B matură. Acestea poartă un nume sugerând presupusa celulă de
origine (limfomul cu celula în manta), presupusa funcție în cadrul sistemului imun (limfomul cu
celulă B care infiltrează țesuturile limfoide mucoase – MALT), localizarea (limfom mediastinal
cu celulă mare B) sau numele clinico-patologic tradițional (limfomul Burkitt, mycosis fungoides).
Într-un studiu ce cuprinde 217 cazuri internate în Clinica de Hematologie a Spitalului
Municipal Timișoara 5, analizând repartiția formelor histologice în funcție de stadiul bolii, s-a
observat că în stadiul I sunt întâlnite în număr mare formele histologice considerate mai puțin
agresive (predominanța limfocitară și scleroza nodulară), iar, pe măsură ce acestea trec într-un
stadiu mai avansat, aceste forme sunt prezente la un număr tot mai mic de cazuri. În stadiile II și
III încep să predomine formele histologice considerate agresive (celularitatea mixtă și depleția
limfocitară). Surprinzător este faptul că limfomul Hodgkin clasic cu depleție limfocitară,
considerat cel mai agresiv tip histologic, este prezent în cel mai mic procent în stadiul IV .
În mod tradițional, tumorile de organ au fost denumite și clasificate în funcție de
histogeneza lor, concept bazat pe ipoteza că tumorile își au originea în celulele si țesuturile cu
care se aseamănă morfologic, și mai mult, gradul de asemănare indicând stadiul de diferențiere al
celulei tumorale – primind calitatea de bine sau slab diferențiat.
În anul 1994, un grup internațional de hematologi 6 a publicat o propunere pentru o nouă
clasificare a limfoamelor , cu titlul „A Revised European-American Classification of Lymphoid
Neoplasm: A Proposal from the International Lymphoma Study Group”, cunoscută sub acronimul
REAL. Particularitatea acesteia constă în faptul că se ghidează nu după histogeneză, dimpotrivă,
ia în considerare cu precădere aspectele morfologice, imunologice și genetice, astfel, REAL
devenind o „listă” de entități clinico-patologice bine definite. Pentru a evalua reproductibilitatea
și relevanța clinică a REAL, un grup format din 5 hematopatologi a efectuat un studiu pe 1403
cazuri de LNH în 9 locații din întreaga lume. Folosind noua clasificare, s-au înregistrat o
acuratețe a diagnosticării și o reproductibilitate a diagnosticului de 85% pentru tipurile principale
de limfom.
În consecință, clasificarea REAL, cu modificările sugerate de studiul clinic, a fost
aprobată de Organizația Mondială a Sănătății, fiind adoptată și folosită pretutindeni.

Figura 1. Clasificarea limfoamelor (varianta revizuită OMS 2016)
Înaintea inițierii oricărui tratament, cancerul trebuie stadializat, adică stabilit gradul de
răspândire în organism, local sau la distanță de tumora primară. Dintre investigațiile paraclinice
imagistice, tomografia computerizată (CT) și tomografia cu emisie de pozitroni (PET scan) sunt
vitale.
Sistemul de stadializare „Ann Arbor” este utilizat de rutină atât pentru limfomul Hodgkin
cât și pentru cel non-Hodgkin :
oStadiul I – afectarea unui singur ganglion limfatic sau a unei regiuni ganglionare
oStadiul II – afectarea a două sau mai multe regiuni ganglionare de aceeași parte a
diafragmei

oStadiul III – afectarea regiunilor ganglionare de ambele părți ale diafragmei
oStadiul IV – răspândire în organism, incluzând multiple focare extraganglionare,
cum ar fi măduva osoasă, ficatul, pleura.
Figura 2. Stadializarea Ann Arbor (http://www.lymphomation.org)

1.2 Manifestări clinice la prezentare
În Europa și SUA, aproximativ 75% dintre adulți se prezintă la medic cu limfadenopatie,
de obicei superficială și nedureroasă. 25% sunt extranodale și pot asocia afectare orofaringiană
(5-10%), a tractului gastrointestinal (15%), cerebrală (5-10%, mai ales limfoamele în stadiu
avansat), dermatologică (mai ales cele cu celule T) sau citopenii autoimune 7. Simptomele
sistemice apar în mai puțin de 25% din cazuri, dar când sunt prezente, de obicei sunt asociate cu
stadii avansate de boală și cu un prognostic nefavorabil. Citopeniile semnificative sunt rare, însă
apar atunci când măduva hematopoietică este afectată extensiv sau când sunt asociate citopenii
mediate imun, hipersplenism sau, mai rar, hemofagocitoză.
Tractul gastrointestinal și inelul Waldeyer reprezintă cele mai întâlnite regiuni extranodale
la prezentare. Simptomele gastrointestinale sunt de obicei nespecifice, de cele mai multe ori
durerea abdominală difuză fiind acuzată de pacienții cu limfom intestinal. Hemoragia digestivă
francă apare în 30% din cazuri și este de obicei incriminată o sursă gastrică sau colonică.
Obstrucția sau perforația sunt asociate cu limfoamele de intestin subțire agresive, în special
limfomul Burkitt sau limfomul intestinal cu celulă T 8. Disfagia, obstrucția respiratorie și a
trompei lui Eustachio, cu sau fără adenopatie cervicală, sunt simptome care sugerează afectarea
inelului Waldeyer. Epistaxisul și obstrucția nazală, de obicei însoțite de edem facial, sunt semne
comune de limfom nazal.
Hepatosplenomegalia este un semn des întâlnit în limfomul avansat cu celulă B – stadiu
incipient, printre care limfomul limfocitar cu celulă mică B, limfomul folicular și cel splenic de
zonă marginală. LNH primar al ficatului este extrem de rar, de obicei tipul cu celulă mare B, la
gazde imunodeprimate. Tabloul clinic include durere în cadranul superior drept, anorexie, greață,
coagulopatie și niveluri serice ale transaminazelor crescute fără icter aparent 9. Icterul obstructiv
poate apărea în LNH secundar limfadenopatiei periportale sau primar prin limfom al coledocului
sau al pancreasului. La CT, masele hipodense necaptante de substanță de contrast sunt
caracteristice LNH primar hepatic. Mase izolate sunt prezente la aproximativ 2/3 din cazuri,
mase multiple la o treime, iar infiltrarea difuză este rară. Foarte rar, în cadrul unui LNH al
ficatului poate apărea insuficiență hepatică 10.
Regiunea cutanată reprezintă un alt situs extraganglionar implicat în LNH, cea mai
comună leziune cutanată fiind mycosis fungoides sau sindromul Sézary. Deși tind să se limiteze
la piele cu stadiile caracteristice, limfoamele cu celulă B care implică pielea reprezintă numai

20% sau mai puțin din limfoamele cutanate primare, pacienții prezentându-se de obicei cu noduli
la nivelul capului, gâtului sau toracelui, fiind mai degrabă dovada unei afecțiuni sistemice 11.
Simptomele de ordin neurologic includ cefalee, confuzie, letargie, hemipareze, convulsii
și paralizii de nervi cranieni, și, rar, leucoencefalopatie multifocală, și pot constitui semnele de
prezentare ale unui limfom în stadiu avansat sau ale unui limfom cerebral la pacienții cu
sindromul imunodeficienței dobândite ( SIDA) 12. Tulburări cognitive sau ale personalității
aparțin mai curând limfomului cerebral, datorită afectării lobului frontal, a corpului calos și a
regiunii periventriculare 13.
Prezența unei leziuni unice la rezonanță magnetică sugerează un limfom cerebral primar,
dar pot apărea și leziuni multifocale la aproximativ o treime din pacienții imunocompetenți și
mult mai frecvent la cei imunocompromiși. La pacienții cu SIDA și mase intracraniene,
diagnosticul diferențial se face nu numai cu un limfom cerebral, ci și cu toxoplasmoză,
leucoencefalopatia multifocală progresivă și alte infecții oportuniste. Examinarea unui limfom
cerebral la CT evidențiază una sau mai multe leziuni captante de substanță de contrast, cu edem
care poate avea un inel marginal hipercaptant – o caracteristică comună în toxoplasmoză. PET
poate diferenția între un limfom și toxoplasmoză, stabilind și indicația pentru biopsie la unii
pacienți cu SIDA 14.
Parte din spectrul limfomului cerebral este și limfomul ocular primar. Aproximativ 5-15%
din limfoamele cerebrale au afectare oculară la diagnostic, în timp ce afectarea cerebrală poate
urma unui limfom ocular în 50 până la 80% din cazuri 12. Simptomele oftalmologice includ
vedere încețoșată, tulburări ale acuității vizuale, dar pacienții pot fi și asimptomatici. Aspectul
extern al globului ocular este de obicei normal, iar diagnosticul poate fi confundat cu uveita,
vitrita sau glaucomul 15.
Limfoamele în spațiul extraocular sunt chiar mai întâlnite decât cele oculare și pot apărea
în conjunctiva superficială sau pleoape sau profund în glanda lacrimală sau țesutul retrobulbar.
Pot apărea tulburări de vedere, ptoză, chemosis, epifora și proptoză, în funcție de regiunea
orbitală afectată.
Alte simptome depind de zonele extraganglionare vizate. Durerea osoasă nu e des
întâlnită, poate doar dacă limfomul prezintă o componentă leucemică sau pacientul are un limfom
extranodal osos, care reprezintă 3-5% din cazurile cu LNH extraganglionar 16. Oasele lungi sunt
cele mai afectate, însoțite de edem al țesuturilor moi 17. Leziunile pot fi litice, sclerotice sau mixte

cu eroziuni periostale, evaluate cel mai bine folosind imagistacă prin rezomanță magnetică
(IRM).
Tabloul genitourinar include o masă renală, obstrucție ureterală, masă testiculară, masă
ovariană sau hemoragii vaginale. De altfel, cea mai comună cauză de masă testiculară la un
vârstnic este LNH. Limfomul mamar primar este rar, iar la femeile tinere este asociat cu sarcina
și lactația, având deseori o afectare difuză la ambele glande mamare 18. Femeile vârstnice au mase
discrete si de obicei unilaterale.
LNH afectează rareori plămânii și cordul, însă pacienții acuză frecvent simptome
cardiopulmonare. Tusea, dispneea, durerea toracică, cu o durată de câteva săptămâni, pot fi
printre simptomele de prezentare pentru o afectare ganglionară mediastinală. Pleurezia necesită
imunofenotipare cu flow-citometrie pentru a determina dacă există implicare limfomatoasă.
Bronhoscopia poate releva îngustare bronșică, iar biopsia arată afectarea submucoasei 19.
Limfomul primar al pleurei a fost asociat cu tuberculoza cronică, piotorax sau empiem 20.
Limfomul primar cardiac este extrem de rar, de obicei un LNH cu celulă mare B la o gazdă
imunocompromisă, și se poate manifesta prin insuficiență cardiacă, pericardită, aritmii sau chiar
blocuri atrioventriculare 21.
Ocazional, LNH prezintă probleme metabolice și endocrine care tind să fie mai serioase
după instituirea terapiei, în special în cazul unei tumori cu volum extensiv și un profil histologic
agresiv. Hipercalcemia, insuficiența renală hiperuricemică și hipoglicemia severă sunt prezentări
metabolice neobișnuite. Câteva cazuri de limfom suprarenalian primar au fost raportate, iar
manifestările sunt datorate efectului de masă 22. Rar, insuficiența suprarenaliană poate fi acuza
inițială al LNH și, dacă nu este diagnosticată la timp, poate fi fatală 23.

1.2Particularități clinico-evolutive în funcție de tipul limfomului
Figura 2. Frecvența subtipurilor de limfom malign
(după Eve Roman & A G Smith. Epidemiology of lymphomas. Histopathology, 2011. 58:4–14)
Limfoamele cu celul ă mare B difuze (DLBCL)
Una dintre problemele clinicienilor este heterogenitatea neoplasmelor care apar țin
stadiului intermediar. Aceste subtipuri de limfoame, precum cel difuz cu celul ă mică, se comportă
clinic ca un neoplasm low grade, aceasta însemnând că este dificil de tratat și având rate crescute
de recidivă. Un alt subtip de limfom de grad intermediar este limfomul difuz mixt, care este de
asemenea eterogen și care, de obicei, recidiveaz ă într-un procent mai ridicat decât DLBCL 24. In
ciuda recunoașterii DLBCL ca tip de categorie patologic ă în cadrul clasificării OMS, nici acesta
nu constituie o excep ție și este, de asemenea, eterogen. DLBCL constituie până la 20-25% din
LNH în mai multe studii, iar până la 40-50% dintre cazuri sunt curabile. De și limfomul
imunoblastic cu celul ă B a fost inclus în categoria de grad înalt, este considerat de obicei ca fiind
de grad intermediar, f ără să existe diferențe semnificative de supravie țuire între acesta și alte
DLBCL 25 26. Deoarece DLBCL reprezint ă un grup de neoplasme cu poten țial curabil, factorii de
prognostic sunt importan ți și chiar pot influen ța tipul, intensitatea și durata terapiei.

Dintre tablourile clinice DLBCL mai deosebite, amintim limfomul cu celul ă mare B al
piciorului, limfomul cu celula mare B intravascular, precum și cel mediastinal. Cel ce afecteaz ă
piciorul este întâlnit mai frecvent la vârstnici și are un prognostic mai sc ăzut decât alte limfoame
cutanate cu celul ă B 27. Cel intravascular a fost recunoscut în 1959 și este denumit
angioendoteliomatoz ă malignă 28. Apare la vârstnici (vârsta medie între 65 și 70 de ani) și
afectează preponderent pielea și sistemul nervos central. Simptomele sunt de obicei consecin ța
ischemiei secundare ocluziei vaselor de sânge, aproximativ jum ătate dintre cazuri fiind detectate
la autopsie 29.
Diagnosticul diferențial al DLBCL include alte entități ce pot cauza limfadenopatie și
trăsături patologice asemănătoare, acestea cuprinzând mononucleoza infecțioasă și malignități cu
celulă mare precum carcinom, melanom sau alte tipuri de limfom. Diagnosticul diferențial al
celor ce prezintă implicare primară extranodală depinde de următoarele simptome aparținând de:
teritoriul cutanat, aparat respirator, os, tiroidă, tract gastrointestinal, mediastin, sistem nervos
central, glande mamare, testicule, limfom intravascular.
Limfomul mediastinal cu celulă mare B
Clasificarea OMS recunoa ște acest subtip ca fiind de sine st ătător; se presupune c ă, inițial
apare în timus, putând fi confundat relativ u șor cu neoplasme de celul ă germinativă
extragonadale, cu timoame, cu boală Hodgkin sau cu limfom limfocitar 30. Limfomul mediastinal
primar constituie 2-3% din LNH și apare predominant la femei (raport femei:b ărbați= 2:1) și
adulți tineri; trei sferturi dintre pacien ți au vârste până la 35 de ani 31. Rearanjamentele genice
BCL2 și BCL6 apar rar, în schimb supraexpresia genei MAL este des întâlnită. Simptomele de
prezentare sunt de obicei de scurt ă durată, variind de la câteva s ăptămâni până la câteva luni, și
includ durere toracic ă (73%), tuse (60%), dispnee (46%) și obstructie de vena cav ă superioară
(30-57%) 32. Mai mult de dou ă treimi dintre pacien ți prezintă mase tumorale de dimensiuni
crescute – 10 cm, extensia local ă în pericard, perete toracic sau pl ămân fiind comună, în timp ce
afectarea la distanță a ganglionilor periferici, m ăduva osoasă sau sistem nervos central nu este
frecventă 33. Situsurile extranodale mai pu țin obișnuite implică rinichiul, ovarele și glandele
suprarenale. Deși studiile anterioare indic ă un prognostic nefast, în ciuda chimioterapiei
combinate, cercetări recente descriu un prognostic favorabil similar altor DLBCL 30. Unele dintre
cele mai bune rezultate au fost atribuite radioterapiei, de și nu este indispensabil ă, rolul acestora
rămânând controversat.

Limfoame cu celul ă T periferice și cu celul ă NK
Acestea reprezintă mai putin de 15% din LNH, dar, datorit ă subtipurilor multiple,
estimările ar sugera chiar 1% 34. Este frecvent asociat cu fenomene paraneoplazice, dintre care
amintim exantem, anemia hemolitic ă autoimună, hipergammaglobulinemia, eozinofilia,
hipercalcemia, vasculita și hemofagocitoza – care pot ascunde diagnosticul ini țial 35.
Limfoame cu celul ă T extranodale
Limfomul hepatosplenic a fost descris prima dat ă în 1990 ca fiind o form ă agresivă de
boală, cu simptome B și organomegalie la b ărbații tineri adulți 36. Vârsta medie este 29 de ani, iar
pacienții acuză: splenomegalie (98%), hepatomegalie (80%), limfadenopatie minim ă, anemie
(84%) și trombocitopenie severă (85%) 37. Afectarea măduvei osoase este semnalat ă la 72%
dintre pacienți, iar eritrofagocitoza poate ap ărea aleatoriu. Izocromozomul 7q, care este de obicei
asociat cu trisomia 8, este o anomalie citogenetic ă comună 38.
1.4 Rolul agenților infecțioși în patogenia limfomului
Virusurile cu tropism pentru sistemul limfatic, virusul Epstein-Barr (EBV) și virusul
leucemiei cu celule T a adultului (HTLV-1), au un rol patogenic predominant în neoplaziile
limfoide cu celulă B și cele cu celulă T.
Disfuncția imunității celulare a LT poate conduce la o limfoproliferare policlonală a EBV ,
care poate deveni un limfom malign cu celulă B oligo- sau monoclonal. EBV este implicat în
numeroase patologii precum limfomul african Burkitt, limfoamele asociate SIDA – majoritatea
sistemice sau aparținând SNC- limfoame cu celulă T și NK – limfom nazal, post-transplant și alte
limfoame care se dezvoltă pe un fond de mononucleoză cronică. EBV infectează limfocitele B,
conducând astfel la o limfocitoză în sângele periferic cu numeroase limfocite "atipice" și
anticorpi împotriva eritrocitelor heterologe. Mai mult, anticorpii antineutrofilici pot fi întâlniți în
timpul unei acutizări, rezultând, fie o agregare tranzitorie de polimorfonucleare, fie o neutropenie
severă, aceasta din urmă fiind mai comună la copii 39.
Similar cu geneza limfomului datorat EBV , HTLV-1 poate să nu aibă activitate directă
oncogenică, dar contribuie la un proces de instabilitate genetică progresivă, interferând cu fazele
mitozei și/sau împiedicând repararea ADN-ului. Infecția cu HTLV-1 induce producția de
anticorpi față de diverse proteine „core” care pot fi folosite ca markeri serologici ai infecției. Din

cauza replicării lente, seroconversia poate dura și până la 2 ani, comparativ cu 3-6 luni în infecția
cu HIV .
Există și alte virusuri implicate în neoplazia limfoidă, spre exemplu herpesvirusul uman 6
HH6, HHV8 (virusul asociat sarcomului Kaposi) și g rupul hepatitelor virale.
VHB este un virus ADN capabil să se integreze în genomul celulei gazdă, persistând atât
în hepatocite, cât și în celulele mononucleare din sânge, mecanismul patogenetic al apariției
limfomului fiind probabil tot cel al stimulării antigenice cronice al limfocitelor B 40. Un studiu tip
cohortă efectuat în Coreea de Sud a arătat un risc semnificativ mai mare de limfom non-Hodgkin
la persoanele infectate cu VHB, față de subiecții neinfectați 41.
Infecția cu VHC este des întâlnită la pacienții cu crioglobulină-tip II și mulți dintre acești
pacienți au un limfom cu celulă B indolent 42 43. Rolul VHC în limfom poate fi direct sau indirect.
Persistența virală poate duce la o expansiune clonală a LB, predispunând la transformări
neoplazice sau, alternativ, limfoproliferarea poate fi rezultatul unei infecții a LB de catre VHC.
Rearanjamente ale genei BCL-2 apar la trei sferturi din pacienții cu hepatită C și
crioglobulinemie mixtă, acestea regresând odată cu inițierea terapiei antivirale.
Una dintre cele mai importante infecții asociată cu limfomul este cea cu Helicobacter
pylori. Acest bacil Gram-negativ a fost descoperit de catre Marshall și Warren în 1983 și s-a
demonstrat că este implicat în patologia ulcerului gastroduodenal și a carcinomului gastric 44.
Statisticile au arătat ca limfomul gastric are o frecvență ridicată în anumite regiuni ale Europei,
precum Veneto în Italia, fiind de obicei un limfom cu celulă B de grad scăzut de tip MALT.
Parsonnet et. al. a constatat că H. pylori precede dezvoltarea limfomului, iar Wotherspoon 45 a
arătat că tratamentul împotriva H. pylori determină o regresie a limfomului la majoritatea
pacienților.
Virusul imunodeficienței umane (HIV)
SIDA a fost recunoscută ca boală în anul 1981, iar primul caz de limfom la un pacient cu
SIDA a fost semnalat în 1982. A urmat apoi o serie de 90 de pacienți homosexuali cu limfom
non-Hodgkin conform Ziegler et al. 46 în 1984. În 1985, diagnosticul LNH în asociație cu dovezi
serologice pozitive pentru HIV devenise un criteriu de diagnostic pentru SIDA 47. Situsurile
extranodale ale bolii și stadiul avansat apar în ¾ dintre cei cu limfom asociat SIDA, cele mai des
întâlnite fiind meningele, tractul gastrointestinal, măduva osoasă, ficatul, plămânii și pleura, iar
dintre mai rare se remarcă rectul, cavitatea orală, cordul, pericardul, canalul coledoc și pielea 48.

Prevalența LNH la cei cu SIDA este 3-6% și, înainte de era HAART, riscul creștea
proporțional cu durata evoluției. Riscul de limfom este de 150 – 650 ori mai mare la cei infectați
cu HIV față de populația generală, fiind asociat cu vârsta înaintată, imunodeprimare severă
(definită prin nivelul CD4 și încărcătura virală HIV) și infecția HIV prelungită 49 50.
Dintre pacienții HIV pozitivi, 25% până la 40% vor dezvolta o malignitate, aproximativ
10% fiind reprezentat de limfomul non-Hodgkin (LNH) 51 52, cu o rată de 1,2% pe an 53.
Comparativ cu pacienții seronegativi, cei HIV+ prezintă un risc substanțial mai crescut de a
dezvolta limfom și, în urma implementării extensive a terapiei antiretrovirale înalt-active
(HAART), riscul LNH a scăzut inițial și de atunci stagnează 54.
LNH asociat SIDA poate fi împărțit în 3 categorii generale, în funcție de localizare: LNH
sistemic (marea majoritate), limfom primar al sistemului nervos central (15%) și primar prin
efuziune (< 1%) 55. Dintre LNH sistemice, cele mai comune subtipuri la pacienții seropozitivi
sunt: limfomul Burkitt (cca. 25%), limfomul difuz cu celulă mare B (75%), limfomul
plasmoblastic (< 5%), limfomul cu celulă T (1 – 3%) și limfomul cu celula B indolent (< 10%).
Clasificarea OMS nu clasifică neoplasmele limfoide în funcție de caracterul agresiv
asupra gazdei, pe de o parte, fiindcă cursul natural evolutiv al acestor tumori prezintă variabilitate
semnificativă de la pacient la pacient, cu toate acestea, unele studii au împărțit aceste subtipuri
din punct de vedere histologic în 3 clase generale: înalt-agresiv, agresiv și indolent, în funcție de
comportamentul clinic specific 56. Aproximativ 70% – 90% dintre limfoamele asociate SIDA sunt
înalt-agresive și aproape exclusiv un subtip imunoblastic aparținând DLBCL și limfomului
Burkitt. Spre deosebire de populația generală, riscul relativ pentru limfoamele înalt-agresive este
de aproape 400 de ori mai crescut, și de 650 de ori pentru DLBCL, respectiv 260 de ori pentru
limfomul Burkitt 57. Limfoamele agresive, predominant alte variante ale DLBCL, cuprind cca.
20% dintre limfoamele asociate SIDA, în comparație cu populația generală, riscul relativ fiind de
11.
Limfoamele cu celulă T sunt mai puțin frecvente la pacienții HIV+, totuși, datele actuale
indică o creștere de 15 ori a acestor limfoame față de populația generală 58. Limfoamele indolente
sunt, de asemenea, mai puțin comune, constituind sub 10% dintre limfoamele asociate HIV ,
nefiind considerate o malignitate specifică SIDA. Printre pacienții HIV+, incidența limfomului
primar cerebral este de 2-6%, dar în era pre-HAART, a cunoscut o creștere de cca. 10% pe un lot
de pacienți autopsiați. Incidența este de cel puțin de 1000 de ori mai crescută față de cea din
populația generală 59. Factorii de risc pentru limfomul asociat SIDA includ atât factori specifici,

precum nivelul CD4 și încărcătura virală HIV , cât și factori mai generali: antecedentele
heredocolaterale și personale de limfom sau alte malignități hematopoietice, radioterapia, agenții
imunosupresivi, chimioterapia, transplantul de organ, expunerea la anumite pesticide folosite în
agricultură, vopseluri de păr 60.
Riscul dezvoltării LNH în contextul HIV+ a fost corelat direct cu nivelul disfuncției
sistemului imun, incidența, patologia, tabloul clinic și evoluția limfoamelor asociate HIV nu par a
fi legate de factorii de risc specifici infecției HIV . LNH sunt întâlnite predominant la pacienții cu
infecție HIV avansată și un nivel CD4 de obicei mai scăzut de 100 celule/mmc 61. Un istoric de
niveluri scăzute CD4 poate fi, de asemenea, un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea
LNH. Într-un studiu prospectiv francez, pe o cohortă de 52278 de pacienți HIV+, cei cu nivel
CD4 mai mic de 50 celule/mmc au fost de 15 ori mai predispuși de a dezvolta LNH, spre
deosebire de cei cu nivel CD4 mai mare de 500 celule/mmc 62. Limfomul Burkitt asociat HIV se
dezvoltă mai frecvent la pacienții tineri, când nivelul CD4 este relativ crescut, de obicei mai mare
de 200 celule/mmc. Limfomul primar cerebral necesită un grad mai sever de imunosupresie decât
majoritatea celorlalte complicații, pacienții afectați prezentând, în general, un nivel CD4 < 50
celule/mm 63.
Încărcătura virală ridicată constituie, de asemenea, un factor de risc pentru LNH, aceasta
crescând semnificativ la cei cu niveluri plasmatice ARN HIV > 100.000 copii/ml, comparativ cu
cei la care încărcătura virală este controlată. Două studii de cohortă extensive au demonstrat un
risc crescut LNH la indivizii cu viremie HIV necontrolată pe perioade îndelungate, deși primeau
terapie antiretrovirală 64. Acest efect a fost îndeosebi sesizat la cei cu limfom Burkitt, mai puțin la
cei cu limfom cerebral primar.
Efectele terapiei antiretrovirale înalt-active (HAART)
Deși incidența generală LNH este variabilă în funcție de subtipurile histologice, aceasta a
cunoscut o scădere odată cu introducerea în practica clinică a terapiei HAART 65. Cu toate
acestea, incidența LNH la pacienții seropozitivi rămâne totuși ridicată, depășind-o pe cea din
populația seronegativă. Mai mult, în timp ce incidența neoplasmelor specifice SIDA a scăzut în
era HAART, incidența anumitor tipuri de malignități nespecifice a crescut: cancer anal, pulmonar,
hepatic, prostatic, precum și limfom Hodgkin, cel mai probabil reflectând creșterea speranței de
viață a populației seropozitive datorită HAART 66. Într-un studiu elvețian de cohortă care includea
12959 pacienți seropozitivi HIV , incidența LNH a atins în procent de 13,6 per 100.000 indivizi

an, între anii 1993 și 1995, scăzând ulterior la 1,8 între anii 2002-2006. Utilizarea HAART a fost
asociată cu o scădere a incidenței (cea mai semnificativă dintre toate) limfomului primar cerebral.
Un studiu italian a demonstrat o scădere de 86% a incidenței limfomului primar cerebral
și de 79% a HNL sistemic, în perioadele 1986 – 1996, respectiv 1997 – 2004 67. Terapia pentru
infecția HIV subiacentă bazată pe inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei și inhibitorii
de protează pot scădea riscul dezvoltării unui limfom, în timp ce efectul protectiv al analogilor
nucleozidici (monoterapie) este inferior 68. Criteriul principal al infecției HIV este prezentat de
pierderea progresivă a limfocitelor CD4, însă este prezentă și disfuncția celulelor B, fapt dovedit
de niveluri anormal scăzute de anticorpi împotriva patogenilor specifici, precum și un răspuns
imun deficitar post vaccinare 69. Paradoxal, nivelurile serice totale de imunoglobuline sunt
crescute, demonstrând activarea policlonală nespecifică a limfocitelor B.

1.5 Tratament
1.5.1 Regimurile chimioterapice
La începutul anilor 1970, DeVita et al. au introdus regimul de chimioterapie combinat ă –
C-MOPP (ciclofosfamida, vincristine, procarbazina și prednison). La mijlocul anilor 1970
doxorubicina a fost ad ăugată și astfel s-a consolidat regimul CHOP, care este cel mai studiat și
folosit tratament al limfomului cu celul ă mare. Alte regimuri de prim ă generație includ BACOP
(bleomicină, doxorubicină, ciclofosfamidă, vincristine și prednison) și COMPLA
(ciclofosfamidă, vincristine, metotrexat, leucovorin și arabinozilcitozină) 70.
Regimurile de genera ția a doua includ COPBLAM (ciclofosfamidă, vincristine,
prednison, bleomicină, doxorubicină, și procarbazină) 71 și M-BACOD (doz ă moderată
metotrexat, bleomicină, adriamicină/doxorubicină, ciclofosfamidă, oncovin/vincristine și
dexametazonă) 72.
Regimurile de genera ția a treia care includ varia țiuni de COPBLAM, MACOP-B
(metotrexat – leucovorin, adriamicină, ciclofosfamidă vincristine, prednison și bleomicină) 73 și
CytaBOM (cytarabin, bleomicină, vincristine, metotrexat) 74 au fost concepute pentru a scurta și
mai mult durata terapiei, și deopotriv ă creșterea intensității și modificarea administr ărilor
medicației. Alternarea regimurilor de chimioterapie între combina ții diferite a fost mai
avantajoasă decât utilizarea doar a celor de ultim ă generație. Multe dintre aceste regimuri noi
comportă o toxicitate considerabil ă, mai ales când sunt folosite pentru prima dat ă la pacient, fiind
asociate cu o rată de mortalitate de 5-10%, totu și, rata deceselor prin toxicitate a sc ăzut de-a
lungul timpului, probabil și datorit ă unei selecții mai bune a pacien ților.
1.5.2 Rituximab – risc sau beneficiu?
Deși există un protocol standard cu factorii clinici care afecteaz ă prognosticul, nu exist ă
un consens despre modalit ățile de îmbunătățire a terapiei CHOP, cu excepția ad ăugării
rituximabului pentru tratarea LNH cu celul ă B. Rituximabul (anticorp recombinant anti-CD20)
reprezintă o componentă standard a terapiei inițiale pentru DLBCL și îmbunătățește ratele de
supraviețuire, însă introducerea acestuia în tratamentul tuturor pacienților cu boală recidivată sau
refractară este controversată.
Un trial randomizat cu 239 de pacienți ce prezentau limfom non-Hodgkin recidivat
agresiv CD20+ au primit aleator chimioterapie combinată – DHAP – cu sau fără Rituximab 75,

numai 4% dintre pacienți au primit Rituximab cu terapie inductivă; pacienții cu cel puțin o
remisie parțială după două cicluri de chimioterapie au fost eligibili pentru transplant autolog cu
celule hematopoietice, combinația de Rituximab și chimioterapie rezultând într-o rată de răspuns
semnificativ crescută (75% vs. 54%) și o creștere a supraviețuirii fără complicații (50% vs. 24%)
în cadrul unui follow-up de 24 de luni.
Un alt studiu ce cuprinde 202 pacienți cu DLBCL recidivat sau progresiv, în urma
tratamentului cu CHOP sau CHOP plus Rituximab s-a constatat că cei ce au primit și Rituximab
au avut o rată de supraviețuire la 2 ani semnificativ mai bună decât cei fără Rituximab (58% vs.
24%), eficiența acestuia fiind mai ridicată printre cei ce nu au primit Rituximab ca parte din
terapia inițială 76.
Într-un alt articol se concluzionează faptul că tratamentul inductiv cu Rituximab, fie în
monoterapie sau combinat cu chimioterapia, nu crește incidența sau schimbă spectrul infecțiilor
la pacienții hematologici. Totuși, posibila influență a dozelor crescute de medicație
corticosteroidă concomitentă asupra frecvenței cu care infecțiile s-au manifestat, sugerează că
trebuie adresată o atenție suplimentară potențialului de complicații infecțioase la pacienții cărora
li se administrează doze ridicate de glucocorticoizi în combinație cu alte regimuri terapeutice 77.
Strategiile de a cre ște eficiența terapiei și a supravie țuirii la pacienții cu limfoame
agresive constau în folosirea alternativ ă de regimuri, terapia infuzional ă, gene modificatoare ale
MDR (multidrug resistance) și intensificarea dozelor. Escaladarea dozelor a fost considerat ă ca
fiind un mijloc de îmbunătățire a răspunsului terapeutic sus ținut, dar, până în prezent, cercet ările
nu au demonstrat eficacitatea intensific ării acestora.
1.5.3 Factorii de creștere granulocitari
Factorii de creștere granulocitari (CSF), cunoscuți și ca factori de creștere mielocitari,
au fost luați în calcul pentru profilaxia post-chimioterapie, atunci când neutropenia este anticipată
(profilaxie primară), în timpul unui tratament după un ciclu de chimioterapie care a cauzat
neutropenie febrilă (profilaxie secundară) sau pentru a scurta durata neutropeniei chimioterapic-
induse la pacienții fără febră (neutropenie afebrilă) 78.
Profilaxia primară se referă la folosirea CSF granulocitari în timpul primului ciclu de
chimioterapie mielosupresivă cu scopul prevenției complicațiilor neutropenice. Ghidurile
Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO) din 2006, precum și ghidurile europene ale
Organizației pentru Cercetare și Tratament Oncologice (EORTC) din 2010, ambele recomandă

profilaxia primară când incidența anticipată a febrei neutropenice este de cca. 20% sau mai mare
în cadrul unui regim ales 79.
Concluziile a multiple trialuri randomizate și metaanalize vin în sprijinul profilaxiei
primare, cu scopul reducerii frecvenței spitalizării pentru administrarea antibioterapiei, infecțiilor
documentate, precum și a ratei de neutropenie febrilă la adulți 80. Impactul profilaxiei asupra ratei
de supraviețuire, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung, este mai puțin cunoscut 81.
Menționez rezultatele unei metaanalize din literatura de specialitate, bazate pe studiul a
3493 de pacienți tratați în cadrul a 17 trialuri randomizate. Autorii au estimat o scădere cu 46% a
riscului de neutropenie febrilă, o reducere cu 45% a mortalității cauzate de infecții, precum și o
scădere de 40% în ceea ce privește mortalitatea de cauze generale, pe parcursul tratamentului
chimioterapic 82.
Un alt studiu, ce conținea 148 de trialuri clinice, a evaluat profilaxia cu CSF la pacienții
cu neoplazii sau cei ce suferiseră un transplant cu celule hematopoietice, a ajuns, de asemenea, la
concluzia că, ratele de infecție documentată și neutropenie febrilă au scăzut semnificativ,
neconfirmând însă o reducere a mortalității de cauze generale pe termen scurt 83.
În tratarea unor tumori solide, chimioterapia este administrată simultan cu radioterapia,
într-un efort de a crește controlul local și supraviețuirea, această terapie combinată crescând, de
asemenea, incidența neutropeniei, comparativ cu radioterapia folosită individual 84. Cu toate
acestea, utilizarea CSF concomitent cu chimioterapia trebuie făcută cu precauție, întrucât aceștia
au fost asociați cu efecte adverse, precum: o incidență mai crescută a trombocitopeniei sau un
control loco-regional al tumorii semnificativ mai redus.
Conceptul profilaxiei secundare se referă la folosirea CSF granulocitari pentru a
accelera recuperarea din statusul neutropenic, cauzat de un ciclu anterior chimioterapic, astfel
prevenind întârzierea administrării unui ciclu ulterior de medicație. Nu există date privind
efectele benefice ale CSF în acest context, însă unii cercetători sprijină administrarea adjuvantă a
chimioterapiei cu antraciclină fără CSF suplimentar și fără a fi nevoie de reducerea dozelor la
femei cu neutropenie necomplicată (numărul de neutrofile mai mic sau egal cu 1500 celule/mmc
în ziua inițierii tratamentului) 85.
Majoritatea studiilor publicate arat ă că atunci când factorii de creștere granulocitari
sunt administrați profilactic la pacienții cu tumori parenchimatoase, durata neutropeniei este
semnificativ scurtat ă, incidența febrei este sc ăzută, utilizarea antibioticelor sistemice este redus ă
și chiar durata spitaliz ării poate fi micșorat ă. Toate aceste beneficii sunt dezirabile la cel mai înalt

nivel, justificându-se astfel raportul cost-beneficiu. Cu toate acestea, beneficiul acestor factori de
creștere rămâne să fie evaluat prin documentarea mai atent ă și probată a infecțiilor, în ciuda unor
studii experimentale ce sugereaz ă o îmbunătățire a activității neutrofile și un avantaj în
tratamentul infecțiilor cu P . aeruginosa 3.
Introducerea factorului de creștere granulocitar (recombinant uman) și GM-CSF a
revoluționat abordarea pacientului neutropenic. Farmacologia, farmacocinetica și perfecționarea
continuă a acestor factori de creștere mielozi sunt subiectul multor cercet ări recente 86. Atât GM-
CSF și G-CSF sunt factori de creștere hematopoietici care acționeaz ă preponderent pentru a
stimula proliferarea și diferențierea celulelor progenitoare în granulocite mature. GM-CSF
stimulează, de asemenea, monocitele și variabil maturarea eozinofilelor, spre deosebire de G-CSF
care stimulează doar neutrofilele. Folosirea factorilor de creștere pentru a accelera rezoluția
infecțiilor deja instalate nu este la fel de bine definit ă, precum este rolul preventiv al acestora.

2.PARTICULARITĂȚI CLINICO-BIOLOGICE ALE INFECȚIILOR
LA PACIENTUL CU LIMFOM MALIGN
În ceea ce privește mortalitatea pacienților cu limfom malign cauzat ă de infecție, există
informații relativ insuficiente. Casazza et al. 87 au studiat experienț a clinică a Institutului Național
de Cancer din SUA între 1953 și 1964, concluzionând c ă 99 dintre cei 139 de pacienți decedați au
prezentat infecții demonstrabile la autopsie. Cu toate acestea, a existat suspiciunea c ă 124 dintre
cei 139, au decedat în urma disemin ării neoplazice, deși aveau asociat ă o infecție microbian ă
severă. Doar doi pacienți au decedat în urma infecției, în timp ce neoplasmul era aparent în
remisiune. Acești autori au atribuit doar 10% dintre decese cauzelor infecțioase la pacienții cu
boala Hodgkin și mycoses fungoides. Mai mult, sub 4% dintre cei cu limfom limfocitar, au fost
declarați decedați în urma unui episod infecțios, dar mai degrab ă neoplasmul refractar a constituit
cauza reală a exitusului.
O cercetare mai amplă descrie experiența clinică a spitalului MD Anderson Cancer Center
între anii 1966 și 1973, fiind bazată pe 206 pacienți cu limfoame maligne ce prezint ă examinări
postmortem complete 88. Cea mai comună cauză de deces a fost considerat ă infecția, constituind
51% din mortalitatea total ă. Decesul a survenit în urma insuficienței de organ (hepatice și renale)
la 25% dintre pacienți, hemoragiei (9%), disemin ării neoplazice (8%), infarctului tisular (6%),
neoplasmului secundar (3%) și anomaliilor electrolitice la 1% dintre subiecți.
Menționez un alt studiu despre tratarea a 300 de pacienți cu boală Hodgkin din cadrul
Centrului Medical al Universității Stanford realizat de către Notter et al. 89. Deși, per total,
mortalitatea raportată la întregul lotul a fost relativ sc ăzută (19%), dovezile histologice de boal ă
Hodgkin au fost prezente la mai mult de dou ă treimi dintre pacienții autopsiați, infecția
reprezentând o cauz ă de deces la jumătate dintre aceștia.
Dintre cele 181 de infecții, 16% au avut loc cu o s ăptămână înaintea decesului
pacientului, majoritatea fiind cazuri de pneumonie și sepsis, reprezentând cauze directe de exitus.
Alte cauze de deces au fost: empiem, herpes zoster generalizat, meningit ă criptococică,
enterocolită stafilococică și peritonită. Alții au decedat în urma limfomului primar extensiv,
sindromului hepatorenal sau din cauza unei insuficiențe cardiace congestive, îns ă infecția a
constituit un factor determinant al morții 88.

2.1 Infecțiile de origine bacteriană
În studiul realizat de Lowell et al. 3 sunt menționate doar dou ă entități majore: infecția
sistemică și infecțiile respiratorii, în mod evident infecțiile sistemice având obligatoriu ca punct
de plecare o infecție localizat ă. S-a concluzionat c ă bacteriile reprezint ă cea mai comună cauză,
atât a infecțiilor sistemice cât și a pneumoniei, iar infecțiile bacteriene non-pulmonare dep ășesc
numeric infecțiile bacteriene respiratorii.
Câteva studii asupra infecțiilor la pacienții neoplazici arat ă o asociere între un patogen
specific și malignitatea aferent ă; spre exemplu, listerioza este în mod obișnuit asociat ă cu boala
Hodgkin și limfoame; într-adevar, la una dintre instituțiile ce a pus la dispoziție aceste date –
Centrul de Cancer Sloan Kettering – au existat 18 cazuri de listerioz ă la pacienții cu limfom, 10
cazuri de nocardioz ă, 24 de cazuri de criptococoz ă și 7 cazuri de toxoplasmoz ă. Numărul mare de
cazuri de infecție cu Bacteroides a fost asociat cu tumori parenchimatoase, este probabil
consecința complicațiilor infecțioase ale chirurgiei gastrointestinale.
Din experiența lui Feld și Bodey 88, nu există o diferență considerabilă între limfomul
Hodgkin și non-Hodgkin în ceea ce privește septicemiile și pneumoniile. Totuși, a existat o
proporție mai mare a infecțiilor de tract urinar la pacienții cu limfoame non-Hodgkin, aceasta
putând fi pusă în legătură cu o incidență mai crescută a obstrucției tractului genito-urinar cauzat ă
de tumoră.
Într-un alt lot studiat, 83% dintre infecțiile documentate au fost produse de bacilii Gram-
negativi și stafilococi, cauza major ă de bacteriemie și pneumonie fiind reprezentat ă de P .
aeruginosa 90. Dintre cei 125 de pacienți, infecțiile cu Mycobacterium tuberculosis , Listeria,
Nocardia, P . carinii și cu Cryptoccus au fost rare sau nu au survenit deloc. Dintre pacienții
neutropenici care nu au primit anterior chimioterapie, aproximativ jum ătate dintre aceștia
prezentau febră la momentul diagnostic ării; la o treime s-au identificat infecții bacteriene
localizate, acestea fiind cauzate de stafilococi, streptococi și bacili Gram-negativi sensibili la
antibioterapie, printre care și E. coli.
La pacienții cu limfoame, tuberculoza și criptococoz a reprezintă probabil singurii
patogeni asociați fără echivoc cu boala subiacent ă netratată. Restul de două treimi dintre pacienții
febrili, au avut drept cauz ă a febrei neoplasmul primar sau infecții relativ localizate în cadrul sau
în jurul tractului gastrointestinal, care nu cauzau în mod frecvent bacteriemie detectabil ă. Dacă
pacienții primesc antibiotice pe cale oral ă, anterior sau în timpul chimioterapiei, are loc

colonizarea tractului gastrointestinal de c ătre bacili Gram-negativi, rezistenți, de data aceasta, la
antibiotice, precum P . aeruginosa, Klebsiella și patogeni fungici.
Rata de tuberculoză la pacienții cu boala Hodgkin a fost cea mai ridicat ă comparativ cu alt
neoplasm, 96/10.000 cazuri, urmat de carcinomul pulmonar (92/10.000) și limfomul non-
Hodgkin 83/10.000). Asocierea cu carcinomul pulmonar a dat naștere unor speculații despre
posibile legături între cele două entităti, sugerând chiar, c ă un carcinom în creștere poate conduce
la "spargerea" focarelor calcificate ale infecției tuberculoase.
Conform studiului condus de Feld et al. 88, agenții patogeni au fost identificați la 133
dintre cele 181 de infecții (73%), cel mai frecvent identificate fiind bacteriile, acestea cauzând
77% dintre infecțiile documentate. 31 din cele 103 de infecții bacteriene au fost polimicrobiene,
dintre care bacilii Gram-negativi au fost predominanți – E. coli, Klebsiella pneumoniae și
Pseudomonas aeruginosa au fost responsabile de 83% dintre infecțiile Gram-negative. 30%
dintre infecții au fost cauzate de patogeni Gram-pozitivi, cel mai frecvent implicat fiind
Staphylococcus aureus 88.
În lucrarea elaborată de către Casazza el al. 87 au fost evaluate protocoalele și fișele de
autopsie ale 51 de pacienți cu boală Hodgkin, dintre care la 35 de pacienți statusul infecțios a fost
identificat postmortem. Num ărul total de infecții a fost 88, cele bacteriene constituind cea mai
mare pondere de morbiditate și mortalitate. Totuși, infecțiile virale, fungice și alte tipuri mai rare
au fost observate la 30 dintre cele de 86 de episoade infecțioase.
Surprinzător de mulți pacienți au prezentat în cadrul acestui studiu 87 drept cea mai
comună manifestare a infecției bacteriene, sepsisul. 75% dintre aceste episoade au fost asociate
cu un situs primar de infecție cunoscut: pneumonii, abcese cutanate, empiem și infecții ale
tractului gastrointestinal.
Cele mai frecvente tipuri de agenți patogeni asociate cu diseminarea sangvin ă au fost: S.
aureus, P . aeruginosa și E. coli, acestea fiind responsabile și pentru majoritatea pneumoniilor – a
existat un singur caz de pneumonie pneumococic ă. Fiecare dintre cele patru episoade de enterit ă a
fost asociat cu o tulpin ă de Salmonella. Cele 3 cazuri de empiem și majoritatea infecțiilor de tract
urinar au fost asociate cu anomalii structurale legate de boala Hodgkin subiacent ă, spre exemplu:
comunicările prin fistulă. Similar, majoritatea episoadelor de abcese cutanate s-au datorat
excoriațiilor sau administr ării intravenoase a terapiei 87.

2.2 Infecțiile de origine virală
Conform Casazza et al. au fost identificate 8 cazuri de herpes zoster și un caz de varicel ă
din totalul de 88 de infecții la acest grup alcătuit din pacienți. Nu au fost asociate cu mortalitate și
de aceea nu au fost luate în considerare la evaluarea ratei de supraviețuire. Cu toate acestea, 4 din
cele 5 cazuri de boal ă cu incluzii citomegalice și toate cazurile de herpes diseminat au fost
diagnosticate numai dup ă examinarea postmortem, deși au fost considerate factori contributori ai
mortalității. Toți pacienții cu incluzii citomegalice aveau infecții coexistente. Patru dintre cele
cinci cazuri aveau incluzii în celulele alveolare pulmonare, îns ă prezența acestora a fost
considerată nesemnificativă clinic în producerea manifest ărilor, cu excepția unui singur pacient
care a dezvoltat bronhopneumonie hemoragic ă 87.
Un aspect ce pare a fi diferit între limfoamele Hodgkin și cele non-Hodgkin este
reprezentat de incidența și tipul afect ării cu herpes zoster. Pacienții cu boala Hodgkin tratați
agresiv cu chimioterapie combinat ă și/sau radioterapie, prezint ă o incidență a herpesului zoster
între 19 – 34,5% 91, de trei ori mai ridicat ă față de cei cu limfom non-Hodgkin. În general,
mortalitatea cauzat ă de acest virus este sc ăzută 92, dar boala diseminat ă ce asociază afectare
pulmonară ajunge la o mortalitate ce dep ășește 75% uneori chiar și 100%. Cu toate acestea,
disponibilitatea aciclovirului și a altor agenți antivirali d ă speranță în privința unei scăderi a
incidenței diseminării cu herpes zoster, precum și a ratei de mortalitate.
Frecvența majorității tipurilor de infecție virală a fost similar ă la pacienții cu boală
Hodgkin și cu limfom non-Hodgkin, totuși, herpes zoster a fost mult mai prezent la pacienții cu
boală Hodgkin, iar infecțiile de tract urinar mai frecvente la cei cu limfom non-Hodgkin 88.
2.3 Infecțiile de origine fungică
Boala Hodgkin a fost considerat ă ca fiind tipul de limfom cel mai frecvent asociat cu
infecția fungică 93, incidența crescut ă la acești pacienți datorându-se naturii intrinseci a
neoplasmului, terapiei cu corticosteroizi și chimioterapiei 94 95. Au existat 6 cazuri de infecție
fungică diseminată și alte 4 cu infecție fungic ă localizată. Fiecare caz de boal ă criptococică a fost
considerat cauză majoră de deces. Deși criptococul este agent patogen și în circumstanțe
obișnuite, s-a constatat o creștere a virulentei acestuia când atac ă gazde cu boala Hodgkin,
afecțiunea rezultată fiind mult mai extensiv diseminat ă 96. Au existat cazuri izolate de tuberculoz ă
diseminată, toxoplasmoză diseminată și pneumocistoză pulmonară, aceste infecții cauzând
morbiditate severă, fără a fi considerată cauză primară de deces 87.

Conform viziunii unanim acceptate c e susține faptul că boala Hodgkin este asociat ă cu un
defect imun mediat de limfocitul T și susceptibilitatea crescut ă pentru infecția fungic ă, articolul
elaborat de Lowell et al. 3 confirmând această supoziție, și anume c ă, boala Hodgkin reprezint ă
cel mai comun neoplasm asociat cu histoplasmoza, criptococoza și coccidioidomicoza. Pare a fi o
asociere puternică între sarcomul Kaposi din cadrul SIDA și infecțiile micotice oportuniste
cauzate de Cryptococus, C. immitis și H. capsulatum.
Există infecții care apar la pacienții cu limfom și leucemie limfatic ă care par a fi legate de
deficitul imun mediat celular, aceste infecții putând ap ărea chiar în faza de remisiune a bolii. Cel
mai bun exemplu este pneumonia cu P . carinii. Dacă apare recidiva sau remisiunea bolii
subiacente nu este atins ă, iar pacientul rămâne persistent neutropenic, crește riscul sepsisului fatal
cauzat de Enterobacter, P . aeruginosa, sau de fungii oportuniști. Infecțiile fungice oportuniste
pătrund, în principal, pe dou ă căi: tractul gastrointestinal pentru Candida spp. și pe calea
respiratorie pentru Aspergillus și alți fungi.
Rezultatele studiului condus de Feld et al. 88, în cadrul căruia a genții patogeni au fost
identificați la 133 dintre cele 181 de infecții, descriu 5 cazuri de infecție fungic ă ce cuprind: 2
cazuri de esofagită cauzată de Candida albicans, 2 cazuri de meningit ă criptococică și un caz de
histoplasmoză diseminată. De asemenea, a existat și un caz de corioretinit ă cauzat de Toxoplasma
gondii.

3.ROLUL IMUNODEPRESIEI ÎN APARIȚIA COMPLICAȚIILOR
INFECȚIOASE
3.1Infecții secundare patogeniei limfomului malign
Riscul pentru anumite tipuri specifice de infecție este influențat de natura afecțiunii
maligne subiacente și este asociat ă cu deficite imune umorale sau celulare. Producția anormal ă de
anticorpi sau eliminarea complexelor imune în afecțiuni precum: mielom multiplu, leucemia
cronică limfocitară, splenectomia (inclusiv asplenia funcțional ă), conduce la creșterea riscului de
sepsis cu microorganisme încapsulate – Streptoccus pneumoniae , Haemophilus influenzae și
Neisseria meningitidis , precum și Capnocytophaga canimorsus și Babesia spp. Defectele
limfocitului T asociat cu limfom conduc la creșterea riscului de infecție cu patogeni intracelulari:
Listeria monocytogenes , Salmonella spp, Crytococcus neoformans și Mycobacterium
tuberculosis. Pacienții cu leucemie acut ă limfocitară, tumori de sistem nervos central și alte
neoplasme, care primesc doze crescute de glucocorticoizi, prezint ă un risc crescut pentru
pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (anterior denumit P . carinii).

Figura 3. Relația dintre agenții infecțioși și starea de imunodepresie
(sursa http://what-when-how.com/medical-microbiology)

Pacienții cu boală Hodgkin avansat ă prezintă uneori următoarele anomalii imunologice:
răspuns redus la o varietate de antigene care induc reac ții de hipersensibilitate întârziat ă, rejetul
întârziat al unei grefe homologe, susceptibilitate crescut ă la infecții cauzate de virusul varicelo-
zosterian, infecții granulomatoase, precum tuberculoza și cea cu Listeria monocytogenes 3. Există
câteva șabloane cunoscute despre natura deficitului imun la gazdele cu limfom, precum și
influența defectelor specifice asupra inciden ței și tipului complica țiilor infecțioase. Conceptul
clasic este acela că, pacienții cu limfom prezint ă anomalii ale mecanismelor de ap ărare mediată
celular (hipersensibilitate "întârziat ă"), urmarea directă a acestuia fiind afec țiunile fungice și
tuberculoza 3.
Există date conflictuale asupra anomaliilor func ției leucocitelor polimorfonucleare,
monocitelor și macrofagelor la pacienții cu limfom. Steigbigel et al. 97 au studiat pacienții cu
boală Hodgkin și alte limfoame în toate stadiile de boal ă, anterior stadializării prin laparotomie.
Acești pacienți nu au fost tratați și niciunul nu a prezentat o dovad ă a unei infecții active – funcția
neutrofilelor, activitatea seric ă a opsoninelor și fagocitoza macrofagelor derivate monocitar, toate
au fost în limite normale.
Deși studiile lui Steigbigel au eșuat în privința clarific ării existenței unui defect
imunologic la acești pacienți cu boala Hodgkin netratat ă, alții 98 au concluzionat c ă pacienții ce
primesc chimioterapie și radioterapie prezint ă într-adevăr afectarea funcției monocitare. O
posibilă explicație rămâne aceea că indivizii care dezvolt ă infecții, spre deosebire de pacienții
neinfectați studiați de Steigbigel, ar putea manifesta defecte în distrugerea microorganismelor
intracelulare, în special împotriva patogenilor Listeria, Mycobacterium tuberculosis , Nocardia
sau Salmonella spp 3.
3.2 Infecții secundare terapiei limfomului
Studii mai recente ale r ăspunsurilor imune primar și secundar la pacienții cu boala
Hodgkin au demonstrat c ă acestea sunt afectate 99. S-a arătat că nivelurile imunoglobulinelor
serice sunt în general normale la inițierea tratamentului, totuși, pot fi influențate de metodele de
terapie combinată din ce în ce mai agresive, ce includ radioterapia, chimioterapia și splenectomia.
Observația clinică a numărului din ce în ce mai crescut de infecții cu S. pneumoniae și C.
influenzae la pacienții ce primesc chimioterapie și radioterapie combinat ă, sugerează o disfuncție
a imunității mediate umoral. Deși splenectomia nu a avut niciun efect asupra titrurilor de
anticorpi, aceasta a potențat impactul chimioterapiei asupra sc ăderii nivelurilor de IgM. Acești

autori au concluzionat c ă tratamentul agresiv influențeaz ă negativ apărarea umorală împotriva
microorganismelor încapsulate, astfel crescând riscul de septicemie postsplenectomie la pacienții
cu boala Hodgkin.
Așadar, se poate spune c ă determinantul major responsabil de nivelurile de anticorpi
scăzute este reprezentat mai degrab ă de terapia instituită, decât de severitatea inițial ă a bolii. Mai
mult, aceștia atrag atenția asupra ironiei faptului c ă tratamentul combinat ce cuprinde
chimioterapie intensiv ă și splenectomie, la unii pacienți, a transformat un defect imun celular ce
aparține bolii subiacente, într-o deficiență imunitară umorală amenințătoare de viață 100. Trebuie
evidențiat în mod repetat c ă pacienții splenectomizați, în mod particular cei cu o malignitate
hematologică sau limfoproliferativ ă, sunt predispuși la dezvoltarea unui sepsis fulminant și chiar
fatal, cauzat de bacteriile încapsulate.
Infecțiile au complicat evoluția la aproximativ o treime dintre pacienții cu limfom malign
în timpul tratamentului chimioterapic, mai puțin de 15% dintre acestea fiind mortale. Aceast ă rată
de infecție este poate mai sc ăzută decât cea anticipat ă, subestimarea datorându-se faptului că
numai infecțiile suficient de severe au fost incluse în studiu 88.
Frecvența infecției a fost corelat ă cu tipul de terapie administrat ă pacienților. Dintre
pacienții cu boala Hodgkin, majoritatea au fost tratați cu MOPP. Dintre cei tratați cu COP, 53%
au dezvoltat infecții, spre deosebire de doar 27% dintre cei tratați cu MOPP. De menționat c ă,
dintre cei 15 pacienți cu boala Hodgkin tratați cu o asociere de MOPP plus bleomicin ă, nici un
pacient nu a dezvoltat pneumonie, în ciuda toxicit ății pulmonare cunoscute a bleomicinei.
Infecțiile s-au dezvoltat mai frecvent la cei care au primit CHOP (46%), spre deosebire de doar
33% în cazul celor tratați cu COP 88.
Într-un studiu condus de Feld et al. 88 între anii 1966 – 1974, au fost evaluați 360 de
pacienți cu limfom malign, tratați cu forme variate de chimioterapie combinat ă. Dintre aceștia,
144 au avut boală Hodgkin, 127 limfom histiocitar difuz, 79 limfom limfocitar și restul de 10 cu
alte tipuri. Dintre pacienții cu boală Hodgkin, majoritatea (82%) prezent a, fie scleroză nodulară,
fie celularitate mixt ă, iar dintre pacienții cu limfom non-Hodgkin, majoritatea aveau tipul
histiocitar. În momentul inițierii chimioterapiei, toți pacienții se aflau în stadiul clinic III sau IV .
Un total de 381 de infecții a fost identificat la 125 de pacienți, în timp ce primeau chimioterapie
de inducție; 46 dintre pacienți (32%) cu boală Hodgkin și 79 (37%) cu limfom non-Hodgkin au
dezvoltat o infecție la un moment dat în timpul chimioterapiei.

Majoritatea infecțiilor au ap ărut în primele 10 luni de terapie. Se poate constata c ă acestea
au apărut, în mod particular, mai rapid la pacienții cu boală non-Hodgkin – 50% în primele 3 luni,
spre deosebire de pacienții cu boală Hodgkin – 50% în primele 9 luni. Cele mai frecvente tipuri
de infecție au fost: pneumonia (31%), infecțiile cutanate (17%) și infecțiile de tract urinar (13%).
Dintre cele 31 de infecții cutanate s-au identificat: 14 cazuri de celulit ă, 11 abcese cutanate, 4
ulcere cutanate infectate și câte un caz de erizipel și gastrostom ă infectată 88.

4.INFECȚII CAUZATE DE STATUSUL NEUTROPENIC LA
PACIENTUL CU LIMFOM MALIGN
3.1 Definiția și patogeneza neutropeniei
Neutropenia este definit ă ca fiind scăderea semnificativ ă a numărului absolut de
neutrofile circulante în sânge. Agranulocitoza implic ă o formă severă de neutropenie sau totala
absență a neutrofilelor circulante. Neutropenia este atribuit ă numărului absolut de neutrofile, care
este calculat prin înmul țirea numărului total de leucocite cu procentul de neutrofile. Deoarece
numărul de neutrofile variaz ă cu vârsta, sexul, rasa și al ți factori, limitele inferioare de
normalitate diferă în oarecare masur ă la populații variate. În general, 1500 celule/mmc este
considerat pragul inferior pentru majoritatea copiilor și adul ților; pentru rasa neagr ă se aplică un
prag mai scăzut față de caucazieni, limita inferioar ă a numărului normal de neutrofile fiind de
1000 celule/mmc 101.
În funcție de numărul absolut de neutrofile, neutropenia este clasificat ă în: redusă (1000-
1500 celule/mmc), moderat ă (500-1000 celule/mmc) sau sever ă (<500 celule/mmc). Aceast ă
împărțire este utilă în predicția riscului de infecții bacteriene severe; în studiul clasic – Bodey et
al. – care prezintă riscul de infecție la pacienții neutropenici cu leucemie acut ă complicată, s-a
demonstrat că riscul de infecție este corelat direct cu gradul și durata neutropeniei 102. Aceasta
arată că la mai puțin de 100 de celule/mmc, rata de infecție a fost de 100% la cei cu o durat ă a
neutropeniei de 4 s ăptămâni, în timp ce la un num ăr absolut de 1000 neutrofile/mmc, a fost
necesară o expunere de 3 ori mai lung ă pentru a compara ratele de infecție. De fapt, episoadele
scurte de neutropenie (câteva zile până la s ăptămâni) asociază un risc limitat de infecție grav ă la
pacienții cu neutropenie sever ă 103.
Printre factorii ce contribuie la patogeneza neutropeniei febrile sunt de menționat: efectele
directe ale chimioterapiei asupra barierelor mucoase și sistemului imun, precum și deficiențe în
apărarea gazdei, consecinț ă a malignității subiacente. Mucozita indus ă chimioterapic apare de-a
lungul sistemului digestiv, cauza majorității episoadelor de neutropenie febril ă fiind însămânțările
în torentul sangvin din flora endogen ă a tractului gastrointestinal. Mai mult, obstrucția tumoral ă a
sistemului limfatic, arborelui biliar sau bronhopulmonar, sistemelor urinar sau gastrointestinal sau
consecința procedurilor invazive chirurgicale, reprezint ă, de asemenea, cauze comune de infecție.
Defectele imune cauzate de afecțiunile hematologice primare, al ături de efectele imuno-supresive

ale chimioterapiei vor crește riscul pacienților pentru infecție 104. Într-un studiu recent, pacienții
care au dezvoltat o infecție sever ă sau chiar au decedat, prezentau o sc ădere semnificativă a
activității fagocitare neutrofilice, comparativ cu cei ce aveau o infecție mai puțin agresiv ă,
sugerând că neutrofilele pot fi preactivate și având o funcție mai redus ă, anterior inițierii
chimioterapiei 105.
Figura 4. Cauzele neutropeniei
(după Conf. dr. Manole COJOCARU. Leucopenia. Revista “Viața medicală”, 2013. 15:1213)
Factorii de risc specifici pentru agranulocitoz ă au fost evaluați într-un studiu prospectiv
condus în Europa și Israel în 1980 – 1986 106 cu următoarele observații: incidența creștea
proporțional cu vârsta; doar 10% dintre cazuri au ap ărut la adulții tineri și copii, în timp ce mai
mult de 50% au fost pacienți peste 50 de ani. Agranulocitoza a fost de dou ă ori mai frecventă la
femei, însumând cca. 70% dintre cazuri. Diferența pe sexe s-ar putea datora în parte și unui
consum mai ridicat de medicamente cu risc înalt de c ătre populația feminin ă, în sprijinul acestei
ipoteze venind constatarea absenței agranulocitozei la copiii de sex feminin 107. Alți factori de risc
asociază: o posibil ă creștere a riscului la pacienții cu mononocleoză infecțioas ă 108, clearance-ul
prin urină deficitar al medicamentului din cauza insuficienței renale sau a utiliz ării concomintente
de probenecid la pacienții care deja aveau administrat captopril 109, boală autoimună subiacentă,
terapia combinată cu inhibitor de enzim ă de conversie a angiotensinei (IECA) și interferon.
La anumite populații, exist ă dovezi pentru susceptibilitatea genetic ă. Fenotipul HLA-B38
și alelele combinate DR4 și DQw3, care apar frecvent la evreii ashkenazi predispun la
agranulocitoză pacienții ce urmeaz ă tratament cu clozapin ă 110. Printre pacienții japonezi, boala

Graves HLA alela DRB 1*08032 pare a fi strâns asociat ă cu agranulocitoza indus ă de metimazol
111. Agranulocitoza secundar ă tratamentului cu levamisol, un produs care nu mai este disponibil
pe piața SUA, a fost asociat ă cu prezența HLA-B27 112. Acest medicament a reap ărut printre
cauzele de agranulocitoz ă sau neutropenie sever ă, ca rezultat al asocierii cu cocaina și heroina,
probabil într-o încercare de a le potența efectele euforice 113.
3.2 Principii generale în managementul neutropeniei
Managementul neutropeniei se bazeaz ă pe etiologia acesteia, dac ă este cunoscută, precum
și pe determinarea cronicit ății și severității afecțiunii. Transfuziile terapeutice de concentrate
granulocitare au fost folosite în ultimele dou ă decenii pentru a trata pacienții neutropenici ce
aveau infecții documentate bacteriene și fungice. Aceasta reprezint ă un subiect controversat,
întrucât tratamentul este scump, durata de viaț ă a granulocitelor este scurt ă, necesitând, prin
urmare, reinfuzii frecvente, iar complicațiile posttransfuzionale nu sunt deloc rare, dintre care
menționăm: reacții febrile, transmiterea infecțiilor virale (CMV , hepatita, HIV și toxoplasma),
toxicitate pulmonar ă și boala autoimună posttransfuzională 114. Această opțiune terapeutică pare a
fi cu precădere folositoare la tratarea nou-n ăscuților ce prezintă sepsis cu agenți Gram-negativ i
documentat și neutropenie sever ă.
In 1922, Werner Schultz a atras aten ția asupra unui sindrom de cauz ă necunoscută
observat la femeile de vârst ă mijlocie și caracterizat de: amigdalit ă anginoasă, curbatură, scăderea
extremă sau chiar completa dispari ție a granulocitelor din sânge și, într-o succesiune rapid ă,
sepsis și exitus. El a denumit aceast ă entitate clinică agranulocitoză, iar în cinstea cercet ărilor
sale, există referințe anterioare (aparținând erei preantibiotice), care men ționează neutropenia
severă fulminantă sub numele de boala Schultz.
Infecțiile recurente reprezint ă o consecință semnificativă a neutropeniei, îns ă neutropenia
în absența infecției nu este în mod necesar o form ă de boală. Dintre focarele comune de infecție,
remarcăm cavitatea orală și membranele mucoase, cu ulcere și inflama ție faringiană și
periodontita. Teritoriul cutanat reprezint ă a doua santinelă în calea infecției, afectarea acesteia
manifestându-se prin: exanteme, ulcera ții, abcese și o vindecare deficitar ă a leziunii. Zonele
perirectale și genitale sunt, de asemenea, susceptibile la infecții repetate. Semnele clasice de
infecție locală – îndeosebi tumor și calor – sunt mai pu țin evidente la pacienții neutropenici decât
la cei non-neutropenici 115.

La cei cu neutropenie sever ă persistentă, infecțiile sistemice ale pl ămânilor, tractului
gastrointestinal și torentului sangvin se dovedesc a fi fatale. Neutropenia izolat ă nu crește riscul
infecțiilor virale sau parazitare. Cei mai întâlni ți patogeni aparțin florei bacteriene endogene:
Staphylococcus aureus de la nivel cutanat și microorganismele Gram-negative apar ținând
sistemelor gastrointestinal și genitourinar. În cazurile de neutropenie sever ă prelungită, în special
la pacienții cu terapie antibiotic ă multiplă, cateterizați sau cei spitaliza ți pe o perioadă
îndelungată, cei mai întâlniți patogeni sunt cei nosocomiali sau fungii.
Examenul fizic
Din moment ce impactul componentei neutrofil-mediate a r ăspunsului inflamator poate fi
într-o oarecare măsură anulat la pacienții neutropenici 116, febra poate fi cel mai precoce și poate
chiar primul semn de infecție. Este vital s ă recunoaștem febra de natur ă neutropenică cât mai
rapid cu putință și să inițiem prompt terapia antibacterian ă sistemică empirică, pentru a evita
progresia către șocul septic și probabil exitus. Febra a cunoscut mai multe definiții în ceea ce
privește dovada infecției la pacienții neutropenici. În 1868, Carl Wunderlich a propus ca
temperatura medie normal ă în corpul uman s ă fie 37 grade Celsius, cu pragul superior al
normalului de 38 grade Celsius, febra reprezentând valori peste aceast ă limită.
Un număr important de sindroame febrile neutropenice a fost descris 117. Societatea
Internațională în Probleme de Imunodeficienț ă a clasificat inițial aceste sindroame în 3 categorii:
infecția microbiologic ă documentată (febra neutropenic ă cu atenția clinică îndreptată asupra
infecției și asupra unui patogen asociat), infecția clinic ă documentată (febra neutropenic ă centrată
pe examenul clinic – celulita, pneumonia), dar f ără izolarea unui microorganism asociat și febra
de cauză necunoscută. Febra neutropenic ă primară reprezintă primul episod febril ce s-a
desfășurat pe o perioad ă determinată de neutropenie chimioterapic-indus ă. Sindromul febril
neutropenic persistent constituie un episod febril f ără apariția rezoluției dup ă cel puțin 5 zile de la
inițierea terapiei empirice antibacteriene de spectru larg la pacienții neutropenici cu risc înalt, sau
după cel puțin 2 zile la pacienții cu risc sc ăzut. Sindromul febril neutropenic agravant reprezint ă
un episod febril care apare în urma unei remisiuni inițiale în timpul terapiei antibacteriene de
spectru larg. Există și sindromul mieloid reconstitutiv care este definit prin prezența febrei și prin
rolul central al unei noi inflamații sau progresia unei inflamații preexistente în raport cu relația
temporală a normalizării neutrofilelor din stadiul de aplazie. Acest sindrom este similar
sindromului inflamator de reconstitutie imun ă care poate urma inițierii terapiei antiretrovrirale la
pacienții HIV-pozitivi.

Evaluarea clinică inițială este focalizată pe determinarea riscului de complicații severe.
Aceasta dictează abordarea tratamentului, inclusiv necesitatea intern ării pacientului,
antibioterapia intravenoas ă sau spitalizarea prelungit ă. Pacienții cu risc sc ăzut sunt aceia la care
se anticipează neutropenia (numărul absolut de neutrofile < 500 celule/mmc) pentru mai puțin de
7 zile, care nu au comorbidit ăți sau dovezi ale unei disfuncții importante renale sau hepatice.
Definim pacienții cu risc crescut ca fiind aceia la care se intuiește o neutropenie (num ăr absolut <
1500 celule/mmc) pentru mai mult de 7 zile, care au comorbidit ăți sau semne de disfuncție
renală/hepatică (în acest caz, durata neutropeniei nu reprezint ă un criteriu).
Trebuie acordată o atenție deosebită regiunilor anatomice susceptibile infecției, mai exact:
epiderm/derm, zonele de cateterizare, biopsie sau puncția m ăduvei osoase, dantura, orofaringe și
suprafața gingivală, sinusuri, plămâni, abdomen, organe genitale și zona perianal ă. Este important
de amintit că în absența unui num ăr adecvat de neutrofile, semnele inflamației pot fi extrem de
subtile. Examinarea general ă și pe sisteme trebuie repetat ă zilnic, întrucât la pacienții cu febr ă
persistentă, se pot remarca în timp noi focare de infecție – pl ămani, piele și tract urinar.
Aparatul respirator reprezint ă o regiune comună de infecție la pacienții cu neutropenie
indusă chimioterapic și trebuie examinat pentru semne de pneumonie (de exemplu, raluri),
hipoxie și tahipnee; regiunea abdominal ă trebuie evaluată pentru semne peritoneale sau
sensibilitate abdominal ă care pot semnifica enterocolit ă neutropenică sau colită cauzată de
Clostridiun difficile . La nivelul introducerii cateterelor intravenoase pot ap ărea, de asemenea
semne de infecție: eritem minim sau tumefacție, exudate (deoarece deficitul de celule
inflamatoare inhibă dezvoltarea reacțiilor imune). Mai mult, trebuie depistat ă orice disfuncție a
cateterelor – infuzia cu dificultate sau recoltarea de sânge pot fi un semn de tromboz ă venoasă
infectată, chiar în absența unei anomalii la suprafaț ă. Pielea și membranele mucoase trebuie
examinate pentru: eritem, rash, celulit ă, ulcere, furunculi, vezicule, paronichie, mucozita, celulit ă
dentară sau peritonsilară, fisuri perianale și afecțiune pilonidal ă.
Dintre manifestările care pot semnala o infecție sistemic ă sunt de menționat: ulcere
(fungi, bacterii atipice, micobacterii nontuberculoase, virusuri), vezicule (virusuri), noduli (fungi,
bacterii, bacterii nontuberculoase), Ecthyma gangrenosum (leziune întinsă cu un centru necrotic,
de obicei cauzată de Pseudomonas aeruginosa , dar și de alte bacterii, precum Staphylococcus
aureus), leziuni cutanate cu centru necrotic (infecții fungice invazive, Fusarium spp, Aspergillus
spp, Mucorales). Febra persistentă sau recurentă trebuie tratată prompt și trebuie c ăutată o sursă

de infecție ocultă. Trebuie efectuate hemoculturi repetate și alte culturi în vederea diagnosticului,
corelate cu semnele și simptomele pacientului.
La pacienții neutropenici febrili cu semne și simptome respiratorii, se recomand ă o
radiografie pulmonar ă la pacienții cu risc sc ăzut, iar la cei cu risc înalt trebuie efectuat CT
toracică. Potrivit unui studiu, s-a ar ătat că mai mult de jumătate dintre pacienții cu neutropenie
febrilă persistentă aveau pneumonie conform CT toracică, deși examinarea radiologic ă de rutină
nu decelase anomalii.
3.3 Agenții etiologici
Sursa infecțioasă este identificată la aproximativ 20-30% dintre episoadele febrile
neutropenice 118. Cel mai adesea, singura dovad ă a infecției este bacteriemia, care este
documentată la cca. 10% – 25% dintre pacienți, până la 80% dintre infecțiile identificate fiind
considerate cu punct de plecare din flora endogen ă a pacientului.
Patogenii bacterieni – cei Gram-negativi, în special Pseudomonas aeruginos a, au fost cel
mai frecvent întâlniți la pacienții neutropenici până în anii 1980 119. Într-un studiu condus de 49
de spitale în SUA, între anii 1995 – 2000, microorganismele Gram-pozitive au fost responsabile
de 62% – 76% din totalul infecțiilor sistemice, în timp ce bacteriile Gram-negative au produs
doar 22% – 14% dintre infecții 120. Dintre cocii Gram-pozitivi predominanți, sunt de amintit:
Staphylocuccus epidermidis , Staphylocuccus aureus și streptococcii; bacteriile Gram-pozitive
mai puțin întâlnite sunt: Corynebacterium jeikeium , Bacillus spp, Leuconostoc spp, Lactobacillus
spp, Propioni bacterium acnes și Rhodococcus spp 121.
Din cauza acestei tendințe spre infecțiile Gram-pozitive, au avut loc multiple schimb ări în
practica medicală, printre care introducerea cateterului venos central pe termen lung, folosirea
regimurilor empirice de antibioticoterapie – concepute pentru a acționa și asupra P aeruginosa,
utilizarea antimicrobienelor profilactice care sunt în principal active pe bacteriile Gram-negative
(de exemplu, ciprofloxacin).
Patogenii fungici – aceștia reprezintă o cauză comună de infecție la pacienții cu factori de
risc și neutropenie febril ă, dar sunt mai puțin întâlniți la cei cu risc sc ăzut. Riscul infecțiilor
fungice invazive crește odat ă cu durata și severitatea neutropeniei, prelungirea antibioterapiei și a
numărului de ședințe de chimioterapie. Rareori fungii sunt cauza episoadelor febrile primare la
pacienții neutropenici 122, aceștia fiind mai frecvent cauza de neutropenie febril ă persistentă sau
recurentă. Cu toate acestea, infecțiile fungice pot ap ărea în mod excepțional chiar și înaintea

inițierii chimioterapiei. Într-un studiu efectuat între anii 1966 – 1975, s-a demonstrat c ă, dintre
pacienții autopsiați decedați în urma neutropeniei febrile prelungite, 69% prezint ă semne de
infecție fungică invazivă. Este important de menționat c ă acest studiu s-a desf ășurat înaintea
introducerii profilaxiei antifungice sau tratamentului și diagnosticului precoce al infecțiilor.
Patogenii virali – cei mai întâlniți la pacienții cu neutropenie chimioterapic-indus ă sunt
herpes virusurile umane, cu mențiunea c ă infecțiile cauzate de acestea sunt prevenite eficient cu
profilaxia antiviral ă. Majoritatea infecțiilor la adulți cu virusul Herpes simplex (HSV) – 1 și – 2
se datorează reactivării infecțiilor latente la pacienții seropozitivi, probabilitatea reactiv ării fiind
influențată de intensitatea regimului chimioterapic. Reactivarea apare la 2/3 dintre pacienții
seropozitivi cărora li se administreaz ă chimioterapie inductiv ă pentru leucemia acut ă mielogenică
și cei care au suferit transplant cu celule hematopoietice, în absența profilaxiei antivirale 123.
Ulcerațiile mucoasei orale și esofagiene precum și ulcerațiile/veziculele ce afecteaz ă organele
genitale, teritoriul cutanat, buzele și regiunea perianal ă sunt cele mai comune manifest ări. HSV
poate cauza o varietate de sindroame, printre care: encefalit ă, meningită, mielită, esofagită,
pneumonie, hepatit ă, eritem multiform și afecțiuni oculare.
Herpesul zoster, cauzat de virusul varicelo-zosterian (VZV), manifest ă clinic un tablou
diseminat atipic, afectând la gazdele imunocompromise dermatoame multiple sau teritorii
cutanate întinse. Pacienții imunocompromiși cu infecție diseminat ă a VZV pot prezenta afectare
pulmonară și trebuie monitorizati îndeaproape pentru a preveni transmiterea prin pic ături Pfluge
la indivizii susceptibili. Reactivarea sau, mai rar, contractarea primar ă a herpes virusurilor umane
(citomegalovirus, virusul Epstein-Barr, herpes virus uman 6) pot de asemenea ap ărea la această
populație, ca rezultat al imunosupresiei sau al transfuziei de produse sangvine sau transplanturi
de celule stem.
Infecțiile cauzate de virusurile respiratorii sunt documentate din ce în ce mai frecvent și
apar cu precădere la pacienții neutropenici; acestea cuprind: virusurile gripale, sincițial-respirator,
virusurile paragripale, adenovirus și metapneumovirus. Riscul pentru aceste infecții crește
proporțional cu epidemiile virale respiratorii în populația general ă.
3.4 Tratamentul infecțiilor
Managementul infecției la pacienții cu risc de neutropenie febril ă include profilaxia
primară, profilaxia secundar ă, terapia empirică și terapia de prim ă intenție. Profilaxia primar ă
presupune administrarea medicamentului antimicrobian pentru a preveni infecția la pacienții cu

risc crescut; cea secundar ă se referă la administrarea antibioticului în doze profilactice pentru a
preveni infecția recurent ă; la pacienții cu neutropenie indus ă chimioterapic, tratamentul empiric
înseamnă inițierea terapiei la debutul febrei neutropenice, dar înaintea stabilirii unui diagnostic
cert; terapia de prim ă opțiune "ideală" se bazează pe efectuarea screeningului cu ajutorul kit-
urilor moleculare de detecție antigenic ă, într-o încercare de a identifica agentul patogen presupus
sau infecția subclinic ă incipientă.
3.4.1 Tratamentul profilactic
Profilaxia antibacterian ă are ca scop tratarea infecțiilor cu Pseudomonas aeruginosa și cu
alți bacili Gram-negativi, din moment ce aceștia sunt îndeosebi virulenți și pot cauza infecții
amenințătoare de viață. Mai mulți cercet ători au încercat s ă determine dacă administrarea
agenților antibacterieni profilactici are un efect benefic asupra prognosticului clinic. În urma
studiilor s-a demonstrat c ă dintre fluorochinolone, levofloxacin 500 mg oral, o dat ă pe zi a
favorizat evoluția pacienților cu risc înalt pentru mucozita oral ă cauzată de infecția cu
Streptococcus viridans 124.
Cu toate acestea, p ărerile sunt controversate privind eficacitatea acestui tratament,
atrăgând atenția asupra toxicit ătii și rezistenței antimicrobiene 125. Bazându-se pe datele
disponibile, protocoalele actuale sugereaz ă profilaxia cu fluorochinolone la pacienții neutropenici
cu risc înalt (la care se anticipeaz ă un număr absolut de neutrofile < 500 celule/mmc pentru > 7
zile), care nu au o contraindicație la aceast ă clasă de antibiotice. Este de menționat c ă pacienții cu
risc înalt sunt aceia care au suferit un transplant alogenic de celule hematopoietice sau care au
primit chimioterapie inductiv ă pentru leucemie acut ă. Acest tratament trebuie administrat cu
precauție la pacienții cu interval QT prelungit, deoarece aceast ă afecțiune reprezint ă o toxicitate
cunoscută; acest fapt este în mod particular important mai ales la cei care urmeaz ă un tratament
pentru sindromul de QT lung, precum tratamentul cu voriconazol.
Profilaxia cu fluorochinolone este uneori folosit ă și la pacienții selectați cu risc
intermediar, ale căror regimuri terapeutice determin ă de obicei cca. 7-10 zile de neutropenie –
primitori de transplant autolog cu celule hematopoietice, pacienți cu limfom, leucemie cronic ă
limfocitară sau mielom multiplu 126. Deși câteva studii au ar ătat beneficii la acești pacienți 127 128,
amploarea acestui tratament este inferioar ă celei de la pacienții cu risc înalt, o creștere a
supraviețuirii nefiind înc ă demonstrată cu certitudine. Momentul optim pentru inițierea sau
întreruperea profilaxiei antibacterierne nu a fost înc ă îndelung studiat. Dacă este indicat ă, mulți

clinicieni încep administrarea profilaxiei fie în prima zi de chimioterapie citotoxic ă, fie în ziua de
după administrarea ultimei doze dintr-un ciclu chimioterapic. De regul ă, se întrerupe profilaxia
antibacteriană atunci când apare o rezoluție a neutropeniei, când pacienții devin febrili sau când
un regim antibacterian empiric este inițiat 78.
O cercetare extensiv ă privind eficacitatea profilaxiei cu trimetoprim-sulfametoxazol
sugerează că beneficiul acestei abord ări depinde de circumstanțele epidemiologice locale 129. În
zonele în care bacteriile enterice Gram-negative sunt foarte susceptibile la acest agent, utilizarea
profilactică a acestuia poate fi eficient ă în reducerea infecțiilor cauzate de E. coli, Klebsiella,
Proteus, Enterobacter și Serratia spp. În timp ce infecțiile bacteriene pot apărea mai rar, cele care
totuși se dezvoltă sunt cel mai probabil rezistente la antibioterapie, inclusiv la trimetoprim-
sulfametoxazol.
Pizzo et al. 130 au sugerat că pacienții cărora li se administreaz ă regimuri profilactice cu
trimetoprim-sulfametoxazol au prezentat o creștere semnificativ ă a reacțiilor adverse
(sensibilitate cutanat ă, tulburări gastrointestinale) și a episoadelor febrile de cauz ă necunoscută.
Folosirea profilactic ă a acestuia este, totuși, justificat ă în ghidurile ce au ca țint ă specifică
prevenția pneumoniei cu P . jirovecii 131. De menționat că, asocierea trimetoprim-sulfametoxazol,
poate induce, de asemenea, ca efect advers, neutropenie prin toxicitate medulară.
3.4.2 Tratamentul etiologic și simptomatic
Deși semnele și simptomele infecției au un impact diminuat la pacienții neutropenici 132,
o parte importantă a examenului clinic inițial trebuie să includă determinarea criteriilor pentru
sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS), sepsis (SIRS plus o dovadă a focarului
infecției), sepsis sever (sepsis plus o dovadă a unei disfuncții de organ, precum alterarea
statusului mental, hipoperfuzie sau hipoxie) sau șoc septic (sepsis sever plus hipotensiune
refractară la resuscitarea hidroelectrolitică adecvată) 133.
La pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie sistemică în ultimele șase săptămâni și
care prezintă semne de SIRS, se ia în calcul, până la proba contrarie, printre diagnosticele
diferențiale, și sindromul de sepsis neutropenic. SIRS este definit prin prezența a mai mult de 2
dintre următoarele criterii: temperatura mai mare de 38 grade Celsius sau mai mică de 36 grade
Celsius, alură ventriculară mai mare de 90 bătăi pe minut, frecvență respiratorie mai mare de
20/minut sau presiune arterială a CO2 > 32 mm Hg 134.

La pacientul neutropenic, febra trebuie considerată o urgență medicală, antibioticele cu
spectru larg având indicație de administrare cât mai curând posibil și la doze maxime, ajustate
luând în calcul funcția renală/hepatică.
Scopul terapiei empirice este de a acoperi spectrul microbian cel mai probabil și cel mai
virulent, care poate cauza rapid infecții amenințătoare de viață la pacienții neutropenici. Acești
pacienți trebuie să fie monitorizați continuu în ceea ce privește semnele vitale (presiunea
arterială, frecvența cardiacă, temperatura, frecvența respiratorie), starea generală și abilitatea de
alimentare pe cale orală în prezența mucozitei gastrointestinale sau a cavității bucale. Până la
stabilizarea pacientului, trebuie considerată temporizarea administrării tratamentului
antineoplazic sistemic în timpul abordării terapeutice a sindromului septic. O atenție deosebită
trebuie acordată și terapiei de reechilibrare volemică, pentru a combate efectele febrei,
sindromului diareic și/sau emetic, iar diureza menținută la > 0,5 ml/kgc/oră. Terapia
antimicrobiană empirică cu spectru larg trebuie inițiată imediat ce hemoculturile au fost recoltate
și înainte de realizarea altor investigații (în cursul celor 60 de minute de la prezentare) 135.
Cu toate că bacteriile Gram-pozitive constituie cei mai frecvenți agenți patogeni
identificați în timpul episoadelor febrile neutropenice, este important să acoperim și spectrul
bacteriilor Gram-negative, datorită virulenței crescute a acestora, precum și asocierii cu
sindromul septic 136. Mai mult, microorganismele Gram-negative continuă să cauzeze majoritatea
infecțiilor diseminate, de exemplu – ale tractului respirator, arborelui biliar, tractului
gastrointestinal și urinar, teritoriului cutanat, din ce în ce mai multe infecții fiind polimicrobiene.
Clinicienii trebuie să fie conștienți și să acorde importanță datelor epidemiologice ale instituției
proprii, care pot varia semnificativ de la centru la centru și în timp 137. Deși bacteriile anaerobe
sunt prezente din abundență în tractul gastrointestinal, de obicei nu este necesar să adăugăm
antibiotice antianaerobe specifice la regimul empiric inițial. Bacteriemia cu anaerobi apare la
numai 3,4% dintre episoade, conform unui studiu pe un lot extins de pacienți neoplazici din
Franța, bacteriile anaerobe fiind deseori o componentă a infecțiilor polimicrobiene 138.
Proporțional cu creșterea duratei de neutropenie severă crește și riscul infecțiilor fungice invazive
(candidoză și aspergiloză).
Regimul inițial
Alegerea antibioticelor se face în funcție de factori multipli, precum gradul de
imunodepresie, antibioterapia anterioară și istoricul infecțios, cât și rezistența locală a
antibioticelor și caracterul bactericid/bacteriostatic al agentului folosit. Unele medicamente,

precum beta-lactamii, prezintă o acțiune timp-dependentă, de aceea, pentru a ne asigura că
concentrațiile medicamentului sunt mai mari decât concentrația minimă inhibitorie pentru
patogen, dozele trebuie corectate în funcție de intervalul de timp stabilit. Alte antibiotice,
aminoglicozide și fluorochinolone, prezintă o acțiune doză-dependentă, fiind importante în
tratarea sepsisului cu agenți Gram-negativi 139.
Societatea Americană a Bolilor Infecțioase (IDSA) recomandă următoarea abordare
pentru terapia inițială la pacienții cu risc înalt și febră neutropenică:

Figura 5. Antibioterapia pacientului neutropenic febril în funcție de apariția complicațiilor
(sursa http://www.srrom.ro, accesat pe 3 august 2017)

– inițierea monoterapiei cu un agent beta-lactamic anti-pseudomonic, precum cefepim,
meropenem, imipenem-cilastatin sau piperacilin-tazobactam; monoterapia cu ceftazidim s-a
demonstrat că este de asemenea eficientă și continuă să fie folosită în unele centre de tratare a
cancerului, totuși, mulți experți o evită din cauza ratelor în creștere de rezistență prin bacteriile
Gram-negative, precum și acțiuneii limitate asupra bacteriilor Gram-pozitive (streptococi),
comparativ cu noi alternative. Dozarea acestor antibiotice pentru pacienții cu funcție renală
normală sunt:
– cefepim – 2g, IV , la fiecare 8 ore
– meropenem – 1g, IV , la fiecare 8 ore
– imipenem-cilastatin – 500 mg, IV , la fiecare 6 ore
– piperativin-tazobactam – 4,5 g, IV , la fiecare 6 ore
– ceftazidim – 2g, IV , la fiecare 8 ore.
Alte antibiotice (aminoglicozide, fluorochinolone si/sau vancomicina) pot fi adăugate
regimului inițial la pacienții ce prezintă complicații, precum hipotensiune și/sau alterări ale
statusului mental, semne locale (pneumonie sau celulită) sau dacă rezistența antimicrobiană este
bănuită sau dovedită.
Vancomicina (sau alți agenți cu țintă pe cocii Gram-pozitivi) nu este recomandată
standard de primă intenție, dar ar trebui inclusă la anumiți pacienți, spre exemplu cei cu
suspiciunea unei infecții în regiunea de cateterizare, infecție de țesut moale sau cutanat,
pneumonie sau instabilitate hemodinamică.
Ar trebui luate în calcul modificări ale terapiei inițiale la pacienții cu risc de infecție cu
bacterii antibiotic-rezistente, la cei clinic instabili și la cei cu hemoculturi pozitive sugestive
pentru o infecție rezistentă. Factorii de risc pentru infecții cauzate de bacterii rezistente includ o
infecție anterioară sau colonizarea de către bacterie si/sau tratamentul într-un spital cu rate
crescute de rezistență.
În plus, s-a constatat că protecția împotriva bacteriilor anaerobe trebuie inclusă dacă
există o dovadă de: mucozită necrozantă, sinuzită, celulită periodontală, celulită perirectală,
infecție intraabdominală (inclusiv enterocolită neutropenică – tifită), infecție pelvină sau chiar
bacteriemie.

Monoterapia
Monoterapia cu un agent beta-lactamic cu activitate împotriva Pseudomonas aeruginosa
(cefepim, meropenem, imitenem-celastatin, piperacilin-tazobactam sau ceftazidim) este frecvent
folosită.
Trialurile clinice cu ceftazidim, imipenem-celastatin sau meropenem au demonstrat
rezultate echivalente, comparativ cu regimurile ce conțin 2 antibiotice 140. În plus, au fost
observate mai puține efecte adverse la utilizarea regimurilor monoterapice comparativ cu cele
combinate.
Într-un trial multicentric randomizat, tratamentul cu meropenem a fost comparat cu
ceftazidim la 411 pacienți, rezultatele fiind similare atât pentru infecțiile definite clinic, cât și
microbiologic 141. Un alt studiu a evaluat cefepim versus imipenem la 251 pacienți, răspunsul la
tratament în cele două grupuri având rezultate diferite – 75% versus 68%, incidența efectelor
adverse fiind de asemenea în favoarea cefepimului 142. Într-un alt trial multicentric, au fost
comparate eficacitatea și siguranța folosirii piperacilin-tazobactamului și cefepimului la 528 de
pacienți, analiza relevând un succes semnificativ mai mare pentru tratamentul cu piperacilin-
tazobactam 143. O metaanaliză de trialuri clinice a arătat o mortalitate crescută printre pacienții ce
au primit cefetim comparativ cu alte beta-lactamice, în special la cei cu febra neutropenică;
ambele grupuri au inclus pacienți ce primeau fie monoterapie, fie terapie combinată cu un beta-
lactam și un antibiotic non-beta-lactamic 144, totuși o metaanaliză ulterioară realizată de Food and
Drug Administration în SUA, care cuprindea 50 de cazuri în plus față de metaanaliza originală,
precum și informații specifice ale pacienților, a demonstrat că nu este nicio diferență de
mortalitate între pacienții ce au primit cefetim versus alte antibiotice 145.
O preocupare în administrarea monoterapiei o constituie posibilitatea ca creșterea ratelor
de rezistență la antibiotice a unui număr de patogeni poate reduce eficiența acestui regim.
Folosirea singulară a unor antibiotice, în principal, ceftazidim, poate în fapt promova creșterea
organismelor rezistente la pacienții ce necesită o administrare frecventă de antibiotice 146.
Terapia combinată
Au fost studiate numeroase regimuri combinate de antibiotice ca terapie empirică inițială
pentru febra neutropenică, dar niciunul nu s-a dovedit superior altora sau monoterapiei 147. O
abordare ar fi folosirea unui beta-lactam cu spectru larg (piperacilin, ceftazidim) în combinație cu
o aminoglicozidă. Alte exemple constau în alăturarea a două beta-lactamine sau a unui beta-
lactam cu o fluorochinolonă.

O metaanaliză a opt trialuri randomizate ce a comparat combinațiile ciprofloxacin/bata-
lactam cu aminoglicozidă/beta-lactam a demonstrat o eficacitate generală asemănătoare atât
pentru tratamentul clinic cât și pentru evitarea cauzelor de mortalitate 148. De menționat că se
preferă evitarea asocierii a două beta-lactamice din cauza întrepătrunderii și deci, agravarea
toxicității.
Pacienții alergici la penicilină
Mulți dintre aceștia tolerează cefalosporinele, cu toate că cei cu un istoric de reacție de
hipersensibilitate imediată (urticarie și/sau brohospasm) nu ar trebui să primească beta-lactami
sau carbapeneme. Un regim empiric alternativ pentru acești pacienți presupune administrarea
ciprofloxacin plus clindamicin sau aztreonam plus vancomicină. În general, fluorochinolonele nu
ar trebui folosite la pacienții tratați recent cu acestea, inclusiv pentru profilaxia neutropeniei.
Suplimentarea terapiei spectrului împotriva bacteriilor Gram-pozitive la cea de primă
intenție nu a fost încă asociată cu un beneficiu clinic semnificativ 149. O metaanaliză cu 7 trialuri
randomizate a arătat că adăugarea antibioticelor împotriva germenilor Gram-pozitivi nu reduce
cauzele de mortalitate la pacienții cu cancer sau febră neutropenică.
Chiar și la pacienții neutropenici febrili cu infecții de țesut moale sau cutanate, care au
avut o incidență mai mare a bacteriemiei dovedite cu agenți Gram-pozitivi, comparativ cu cei cu
alte infecții (31% vs 17%), adăugarea empirică a vancomicinei nu a îmbunătățit rezultatele, ba
mai mult, a crescut toxicitatea 150. Un motiv important pentru evitarea folosirii empirice a
vancomicinei îl reprezintă riscul crescut de promovare a rezistenței printre enterococi și
Staphylococcus aureus.
Vancomicina (sau alți agenți ce acoperă cocii Gram-pozitivi) nu este recomandată ca
standard al terapiei inițiale, dar un antibiotic împotriva germenilor Gram-pozitivi trebuie adăugat
la pacienții cu: instabilitate hemodinamică sau alte semne de sepsis sever, pneumonie,
hemoculturi pozitive pentru bacterii Gram-pozitive; suspectarea unei infecții corelate cu un
cateter venos central – frisoane în timpul infuziei pe cateter și/sau celulită în jurul situsului de
puncție; infecții cutanate sau de țesut moale; mucozită severă la pacienții ce au primit profilaxie
cu o fluorochinolonă cu activitate scăzută pe streptococi și la care a fost administrat ceftazidim ca
terapie empirică – suplimentarea cu un spectru pe Gram-pozitivi este recomandat în acestă
situație, datorită riscului crescut de infecții cu Streptococcus viridans care pot conduce la sepsis și
la sindrom acut de detresă respiratorie 139.

Acoperirea spectrului Gram-pozitiv este în mod particular importantă la pacienții
colonizați cu S. aureus meticilin-rezistent MRSA, enterecoc vancomicin – rezistent sau
streptococi penicilin-/ceftriaxonă-rezistenți, ce devin instabili hemodinamic sau dezvoltă
bacteriemie cu coci Gram-pozitivi.
Vancomicina se utilizează cel mai frecvent, însă linezolidul constituie o alternativă la
pacienții cu toleranță scăzută la vancomicină. Totuși, o reținere în folosirea linezolidului o
reprezintă faptul că poate cauza mielosupresie, de obicei după două sau mai multe săptămâni de
tratament.
Un trial multicentric randomizat, cu 611 pacienți neutropenici febrili, a comparat
siguranța și eficacitatea celor două antibiotice 151, cei cu infecție presupusă sau dovedită cu
germen Gram-pozitiv, fiind aleatoriu împărțiți terapiei cu linezolid (600 mg IV la fiecare 12 ore)
sau cu vancomicină (1 g IV la fiecare 12 ore) timp de 10- 28 de zile.
Sunt de menționat observațiile autorilor: la 7 zile după încheierea terapiei, ratele de succes
clinic au fost echivalente în ambele situații (87% vs. 85%); rata de mortalitate la 16 zile post-
terapie a fost de asemenea similară (17 din 304 pacienți ce au primit linezolid – 6% – și 23 din
301 ce au primit vancomicină – 8%); efectele adverse au fost mai frecvente în grupul ce a primit
vancomicină (24% vs. 17%); la pacienții cu infecție documentată cu germene Gram-pozitiv, cei
ce au primit linezolid au cunoscut o scădere mai rapidă a temperaturii decât cei ce au primit
vancomicină (5,9 vs. 9,1 zile).
Daptomicina reprezintă o alternativă la vancomicină, dar este mai puțin studiată și nu ar
trebui să fie folosită împotriva infecțiilor pulmonare, deoarece este inactivată de surfactant, și
deci, nu poate atinge concentrații suficient de crescute pentru a fi eficientă.
Febra persistentă – o medie a duratei de scădere a febrei, secundară inițierii
antibioterapiei empirice la pacienții cu malignităti hematologice, inclusiv primitorii de transplant
cu celulă hematopoietică, este de cinci zile, spre deosebire de 1 – 2 zile pentru cei cu tumori
solide 152. Modificarea regimului inițial nu este necesară doar din cauza persistenței febrei, cu
toate acestea, pacienții care rămân febrili după inițierea antibioterapiei empirice trebuie să fie
reevaluați pentru posibile surse de infecție.
Febra de cauză necunoscută reprezintă de obicei un subiect intens dezb ătut printre
clinicieni. Una dintre descoperirile remarcabile din cercetare este aceea c ă pacienții care prezint ă
febră și infecție nedocumentat ă răspund, totuși, la un regim sistemic de terapie antimicrobian ă
agresivă, în aproximativ aceeași proporție cu pacienții care au infecție bacterian ă documentată,

mai exact 75% 153. Pentru pacienții care prezint ă o scădere a febrei dup ă inițierea terapiei
antimicrobiene sistemice, cea mai bun ă explicație pare a fi tratamentul eficient al unei infecții
localizate care încă nu a pătruns în torentul sanguin, acest concept fiind sprijinit de urm ătoarele
precizări:
– febra de origine necunoscut ă care persistă mai multe săptămâni, deși este instituit ă
antibioterapia, culmineaz ă cu dezvoltarea unei infecții microbiene severe 154. Nu poate fi dovedit
faptul că aceste procese au fost cauzate de microorganismul primar, pentru c ă hemoculturile
izolate sunt negative sau neconcludente. Goodall și V osti 155 au observat că, aproape jumătate
dintre pacienții granulocitopenici, urmare a chimioterapiei, care nu au avut nicio cauz ă
descoperită înaintea instituirii antibioterapiei, au dezvoltat ulterior o infecție pe care aceștia au
interpretat-o ca fiind o suprainfectare.
– culturile din cadrul monitoriz ării relevă colonizarea tractului gastrointestinal de c ătre
microorganisme precum Pseudomonas aeruginosa și Klebsiella pneumoniae, care nu fac parte
din flora intestinală normală; acestea pot fi distruse de terapia antibiotic ă sistemică sau orală, fapt
însoțit de o scădere a febrei 3.
Rezistența la antibiotice
Frecvența în creștere a microorganismelor antibiotic-rezistente reprezintă o cauză
importantă de îngrijorare în rândul clinicienilor 156. În cadrul algoritmului de alegere a unei terapii
empirice, trebuie luat în considerare riscul pacientului pentru infecții cu următoarele bacterii:
printre cei Gram-pozitivi, stafilococii coagulazo-negativi, MRSA, enterococii vancomicin-
rezistenti (VRE) și Streptococcus pneumoniae penicilin- și ceftriaxon- rezistent; bacteriile Gram-
pozitive ce prezintă o rezistență intrinsecă la vancomicină ( Leuconostoc, Lactobacillus și
Pediococcus spp.); bacili Gram-negativi multirezistenți, precum Pseudomonas aeruginosa ,
Escherichia coli și Citrobacter, Acinetobacter și Stenotrophomonas spp. – folosirea
fluorochinolonelor pentru profilaxie a contribuit semnificativ la aceste rezistențe; prezența
bacteriilor ce prezintă beta-lactameze cu spectru larg (ESBL), beta-lactamaze plasmid-mediate de
tip AmpC și cele producătoare de carbapenemaze ( Klebsiella pneumoniae ) 157.
Terapia antifungică – alegerea unui medicament depinde de evaluarea probabilității
fungilor ce ar putea cauza infecția, precum și de profilul toxic sau cost. La pacienții care nu au
primit profilaxia antifungică, Candida spp. reprezintă cea mai probabilă cauză de infecție fungică
invazivă, iar la cei cărora li s-a administrat profilaxie cu fluconazol, printre cei mai frecvenți

agenți se află: Candida spp. fluconazol – rezistenta ( C. glabrata și C. krusei) și Aspergillus spp
139. Se recomandă următoarea abordare terapeutică:
– pentru pacienții cu febră persistentă ce nu au primit profilaxia antifungică și care nu
prezintă o infecție localizată evidentă, de exemplu noduli pulmonari, se recomandă
echinocandine (de exemplu, caspofungin), din moment ce Candida spp. este cea mai probabilă
cauză;
– la cei cu febră persistentă și noduli pulmonari sau infiltrate pulmonare nodulare, infecția
fungică invazivă trebuie suspectată și tratată; evaluarea promptă necesită frecvent bronhoscopie și
lavaj bronhoalveolar cu prelevarea culturilor, precum și testare pentru depistarea antigenului
galactomannan pentru Aspergillus, pentru a diferenția agenții bacterieni de cei fungici, în timp ce
se inițiază simultan terapia antibacteriană și antifungică, până la determinarea unei etiologii
specifice;
– voriconazolul sau o formulă lipidică a amfotericinei B sunt preferate la pacienții cu
semne pulmonare sugestive pentru o infecție fungică invazivă, din cauza ratelor crescute de eșec
ale caspofunginului în prevenția și tratarea aspergilozei invazive – cea mai comună cauză de
infecție fungică 158;
– pentru pacienții cu febră persistentă care au primit profilaxie antifungică, trebuie folosită
în terapia empirică o clasă diferită, spre exemplu, dacă voriconazolul sau posaconazolul au fost
folosite pentru profilaxie, pentru terapia propriu-zisă, trebuie optat pentru amfotericina B.
Este important de menționat că medicamentul caspofungin sau alte echinocandine nu sunt
active împotriva Cryptococcus spp., Trichosporon spp. și fungii filamentoși, alții decât
Aspergillus spp., precum Fusaium spp. Mai mult, unii fungi au chiar o rezistență relativă la aceste
medicamente – Candida parapsilosis , C. rugosa, C. guilliermondii și alți fungi non-candidozici.
Un alt aspect important este faptul că eficacitatea clinică a echinocandinelor împotriva fungilor
endemici precum Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides spp., nu a fost demonstrată 159. Dozele
recomandate ale câtorva agenți antifungici sunt după cum urmează:
– caspofungin – doza de încărcare 70 mg, IV , în prima zi, apoi 50 mg, IV , o dată pe zi;
– voriconazol – doza de încărcare 6 mg/kgc, IV , la fiecare 12 ore în prima zi, urmată de 4
mg/kgc, IV , la fiecare 12 ore
– amfotericina B tipul lipidic – 5 mg/kgc, IV , o dată pe zi
– amfotericina B lipozomală – 3-5 mg/kgc, IV , o dată pe zi.

PARTEA SPECIALĂ – CONTRIBUȚIE PERSONALĂ
1. MOTIV AȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI
Infecțiile bacteriene, virale și fungice reprezintă cea mai frecventă complicație cu risc
vital la pacienții neoplazici cu boală avansată, fiind afectați până la 50% dintre cei cu limfoame și
tumori solide 160. Acestea pot apărea, fie pe fondul imunodepresiei secundare tratamentului
chimioterapic, fie datorită tulburărilor imunității celulare și umorale, întâlnite la pacienții
diagnosticați cu limfom malign; alți factori de risc pentru infecții constau în: prezența cateterelor
intravenoase/stenturilor, manevrele invazive, leziunile cutaneo-mucoase, spitalizarea prelungită,
imobilizarea la pat, malnutriția, tulburările neurologice, splenectomia, și, nu în ultimul rând,
gradul de neutropenie al pacientului 161.
În lumina acestor date, scopul lucrării alese a fost efectuarea unui studiu retrospectiv al
pacienților diagnosticați cu limfom malign, la care s-au investigat complicațiile infecțioase, în
vederea analizării prevalenței acestora și a identificării particularităților clinico-biologice,
evolutive și terapeutice.
Obiectivele principale ale studiului:
Rolul infecțiilor în patogenia limfomului malign.
Corelații patogenice între infecții și diferitele tipuri de limfom malign.
Rolul imunodepresiei în apariția complicațiilor infecțioase secundare
Etiologia infecțiilor – principalii agenți bacterieni, virali și fungici – descriere, frecvență,
localizare.
Corelații clinico-biologice și evolutive ale infecțiilor la pacienții cu limfom malign.

2. MATERIAL ȘI METODE
2.1 Populația de studiu
Am efectuat un studiu retrospectiv pe baza foilor de observație ale 80 de pacienți
neconsecutivi diagnosticați cu limfom malign conform stadializării sistemului Ann-Arbor în
clinicile de hematologie din București din cadrul Spitalului Clinic Colentina, Spitalului
Universitar de Urgență, Institutului Oncologic și Spitalului Colțea, în perioada 2015-2017.
Centralizarea și prelucrarea datelor s-a desfășurat în cadrul Institutului de Boli Infecțioase
“Matei Balș” din București, unde s-au urmărit caracteristicilor clinice, paraclinice și etiologice,
precum și evoluția complicațiilor infecțioase la acești pacienți. Studiul descriptiv transversal
(cross-sectional) a inclus pacienți cu vârsta cuprinsă între 14 și 87 de ani (mediana a fost 62 de
ani), dintre care 37 (46%) de femei și 43 (54%) de bărbați. Studiul a respectat regulile și
reglementările privind etica cercetării medicale.
2.2 Fișa de urmărire
S-au analizat:
parametrii demografici (vârstă, sex);
perioada de internare în spital și evoluția pacientului (favorabilă sau nefavorabilă);
parametrii clinici (motivele internării, modalitate de debut a infecției);
tipul de infecție (bacteriană, virală, fungică sau mixtă) si antibioterapia instituită;
caracterul infecției (acută, cronică sau cronic-acutizată);
asocierea cu virusurile hepatitice VHB/VHC și/sau HIV;
tipul limfomului (Hodgkin, non-Hodgkin sau altele), stadializarea conform
sistemului Ann-Arbor și tratamentul administrat;
parametrii paraclinici: hemograma (număr de leucocite, neutrofile, limfocite,
monocite, eozinofile, trombocite, nivelul de hemoglobină), parametrii inflamatori
(VSH, fibrinogen, PCR, procalcitonină), teste de biochimie (creatinina, TGP, TGO,
gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubina totală, albumină, gamma-globuline, LDH,
glicemie), teste de laborator ( hemocultură, urocultură, coprocultură, analiza
aspiratului endobronșic, exsudatelor nazale si faringiene, analiza lichidului
cefalorahidian);

markerii virali: AgHBs, AgHBe, Ac anti-HBc, Ac anti-HBe, Ac anti-VHC, Ac anti-
VHD;
teste de biologie moleculară: HIV-ARN (cantitativ), Virusul varicelo-zosterian
ADN (în sange, LCR) , Citomegalovirus-ADN în sange , Toxoplasma gondii-ADN
în sange
metodele de imagistică: examen ultrasonografic, radiografie toracică, tomografie
computerizată, rezonanță magnetică;
parametrii tensionali măsurați în condiții standardizate: tensiunea arterială sistolică
(TAS) și diastolică (TAD), alura ventriculară, pulsoximetria, precum și
temperatura pacienților.
Obținerea de culturi in vitro
În cazul suspectării unei infecții se vor recolta repetat materiale biologice necesare
preparării culturilor (în funcție de circumstanțe), care se vor trimite imediat la laborator în
vederea examenului microbiologic. Orice modificare survenită în starea clinică a pacientului va
determina recoltarea unei noi serii de culturi, chiar în condițiile în care examenele precedente au
reușit să izoleze și să identifice un germen patogen.
Sângele se va recolta la intervale de 24 ore, până la obținerea diagnosticului etiologic al
infecției. În cazul cateterelor I.V ., se va recolta sânge prin fiecare port. Se vor introduce
câte 5 ml de sânge în fiecare recipient cu mediu de cultură (pentru germeni aerobi și
anaerobi); la pacienții tratați cu antibiotice se vor utiliza recipiente speciale care conțin
rășini ce chelează antibioticele din sânge.
Urocultura se obține din jetul urinar mijlociu, după aplicarea regulilor de igienă locală,
dimineața la prima micțiune sau prin puncție transuretrală; urina recoltată se trimite la
laborator în cel mult o oră de la recoltare.
Sputa expectorată spontan sau aspiratul endobronșic sunt acceptate doar dacă prezintă <
10 celule epiteliale scuamoase/ câmp microscopic, la examenul cu obiectiv de putere mică
(100x). Stimularea expectorației ( sputa indusă) se face prin nebulizator ultrasonic, care
introduce în bronhii particule fine de ser fiziologic 3%.
Aspirația transtraheală este rar folosită; în general, dacă culturile din spută spontană sau
indusă sunt negative, pacienții vor fi supuși unei bronhoscopii sau unei biopsii pulmonare
diagnostice.

Lichidul de spălătură nazală (în special pentru obținerea culturilor virale) se recoltează
prin introducerea în narine, cu o seringă, a unui lichid nebacteriostatic (ser fiziologic),
urmată imediat de aspirația acestuia; necesită personal specializat. Lichidul de spălătură
va fi transportat cât mai rapid, într-un container închis, la laboratorul de virusologie, care
va fi avizat asupra etiologiei probabile a infecției.
Efectuarea unei puncții rahidiene în scop diagnostic este impusă de apariția unor
simptome neurologice sau modificarea statusului neurologic a unui pacient, mai ales în
condițiile în care infecția nu poate fi localizată în organism. În lichidul cefalorahidian
(LCR) se vor urmări rezultatul colorării Gram, însămânțarea pe medii de cultură, numărul
și tipul celulelor prezente, nivelul de glucoză și proteine (glicorahia și proteinorahia).
Materiile fecale trebuie recoltate la toți pacienții cu diaree, în vederea titrării toxinelor A și
B pentru Clostridium difficile , dat fiind că majoritatea infecțiilor sunt produse de
microorganisme producătoare de toxină B. Efectuarea coproculturilor va fi însoțită
obligatoriu de colorarea materiilor fecale recoltate cu albastru de metilen pentru examenul
citologic.
Din leziunile veziculare suspecte se va preleva lichid pentru culturi virale de virus herpes
simplex (HSV) sau virus varicelo-zosterian (VVZ), care va fi transportat la laborator în
maxim 30 minute, într-un container închis, și va fi inoculat imediat pe țesutul de cultură,
sau poate fi ținut la 4-9oC timp de maxim 18 ore. Pentru HSV tip 1 și 2 se poate realiza și
testarea directă prin fluorescență.
Alte explorări utile
Teste imunologice bazate pe reacția antigen-anticorp sunt utilizate relativ frecvent. Deși
prezintă o sensibilitate mai mică decât cultura pe medii, examenul direct prin metoda cu
fluorescență pentru anticorpii anti- Legionella spp. este o metodă rapidă și fiabilă; detecția
serogrupului Legionella de tip 1 este posibilă și în urină.
Testul enzimatic ELISA este utilizat pentru detecția antigenelor virusurilor gripale A și B
în lichidul de spălătură nazală. Celelalte teste antigenice disponibile prezintă o
sensibilitate destul de scăzută pentru a avea valoare din punct de vedere clinic.
Testele genetice de hibridizare sunt folosite pentru depistarea genomului specific de
Legionella spp., H. capsulatum, micobacterii etc., dar sensibilitatea nu este mai mare
decât în cazul celorlalte teste menționate. Principalul avantaj este rapiditatea depistării
germenilor dintr-o cultură, comparativ cu celelalte metode.

Reacția de polimerizare în lanț (PCR) este utilizată în depistarea CMV la pacienții cu
transplant de măduvă osoasă, precum și în diagnosticul encefalitei determinate de HSV , a
cărui concentrație în LCR este foarte scăzută.
2.3 Prelucrarea statistică a datelor
Pentru prelucrarea statistică a datelor și reprezentarea grafică a rezultatelor s-au utilizat
softul SPSS 16.0 (IBM Corporation, USA ) și aplicația Excel (din pachetul Microsoft Office 2003 ).
Toate datele din fișele de studiu au fost stocate electronic într-un fișier SPSS și apoi prelucrate
statistic, folosindu-se atât metode statistice descriptive, cât și metode care se încadrează în
statistica inferențială.
Statistica descriptivă folosită pentru a descrie datele obținute și de a caracteriza cât mai
exact variabilele. Obiectivul principal al statisticii descriptive a fost de a descrie cu acuratețe
distribuția unor variabile în cadrul unui set determinat de date și de a descrie caracteristicilor unei
populații țintă. Rezultatele studiilor descriptive au dus la emiterea de ipoteze privind asociațiile
epidemiologice, ipoteze care au fost testate și demonstrate prin studiile analitice
Testele de corelație – calcularea coeficientului de corelație Pearson (pentru variabilele cu
distribuție ordinală) sau Spearman (pentru variabilele cu distribuție non-parametrică) au fost
folosite pentru a analiza corelațiile dintre variabile; valorile pozitive au fost considerate ca fiind
corelații pozitive, iar cele negative au indicat o corelație negativă. Pragul semnificației statistice
ales este 95%, ceea ce corespunde unui p < 0,05.
Parametrii cu distribuție continuă gaussiană au fost exprimați ca medii ± deviație standard
în timp ce parametrii discontinui, ca număr (și respectiv procent). Diferențele între grupuri au fost
evaluate pentru semnificație statistică cu ajutorul T-Test Student.

3.REZULTATE
3.1Caracteristicile lotului de pacienți
Lotul studiat a inclus 80 de pacienți, dintre care 37 (46%) de femei și 43 (54%) de bărbați
(Figura 1) cu diagnosticul de limfom malign. În lotul studiat, sexul femeiesc este aproximativ
egal reprezentat cu sexul bărbătesc, cu un raport femei/ bărbați de 1:1,16. Această distribuție a
cazurilor este în concordanță cu datele din literatura de specialitate care raportează o prevalență
mai mare a neoplaziei limfomatoase la sexul masculin.

Figura 1. Distribuția pe sexe a lotului studiat
Din punct de vedere al distribuției pacienților pe decade de vârstă, în lotul studiat se
remarcă o creștere a incidenței limfomului malign după vârsta de 60 ani, numărul maxim de
cazuri fiind întâlnit la grupa de vârstă de 60-69 ani, mai precis la 28% din totalul pacienților, pe
locul al doilea situându-se decada a 7-a de vârstă, reprezentând 24%. (Figura 2).
Pacienții incluși în studiu au avut vârste între 14 și 87 de ani, cu vârsta mediană de 62 de
ani, jumătate dintre subiecți având vârste cuprinse între 60 și 87 de ani.

Figura 2. Repartiția pacienților pe decade de vârstă
În funcție de tipul limfomului, Hodgkin și non-Hodgkin, există o relație directă cu
intervalul de vârstă la care acesta este diagnosticat. Astfel, pentru LH se observă două vârfuri de
distribuție în decadele a 2-a și a 5-a, iar pentru LNH majoritatea pacienților s-au aflat
predominant în decadele a 6-a și a 7-a (Figura 3). Aceste rezultate se corelează cu datele din
studiile epidemiologice din literatură, cu mențiunea că, pentru LH al doilea vârf de distribuție a
fost situat în decada a 7-a 162.

Figura 3. Distribuția comparativă pe decade de vârstă a celor tipuri de limfom

În ceea ce privește tipul de limfom malign, dintre cei 80 de pacienți incluși în studiu, 63
(79%) dintre aceștia au fost diagnosticați cu limfom non-Hodgkin, 11 (14%) cu limfom Hodgkin,
iar 6 pacienți au prezentat alte tipuri de limfom, precum: limfom cu celule T seroase cu
determinare pulmonară, limfom cu celulă T cu determinare cerebrală asociat infecției cu HTLV-1,
limfom difuz cu celulă mare B cu histiocite, limfom cu celulă medie T periferic (hepato-splenic),
limfom cu celulă T posibil angioimunoblastic și limfom plasmocitic cu determinări medulare.

Figura 4. Distribuția lotului în funcție de tipul limfomului malign
În cadrul diagnosticului de limfom non-Hodgkin, s-au identificat 10 subtipuri, și anume:
extranodal de zonă marginală (11%), folicular (10%), cu celulă în manta (5%), difuz cu celulă
mare B (43%), Burkitt (6%), cu celulă mare T (6%), cu celulă mică T (6%), cu celulă mică B
(6%), limfocitic difuz (6%) și de tip MALT (2%) (Figura 5).
Se remarcă predominanța subtipului difuz cu celulă mare B, ceea ce este în consecvență
cu studiile din literatura de specialitate, conform cărora DLBCL este cel mai frecvent tip de
limfom non-Hodgkin, reprezentând 35-40% din toate cazurile 163.

Figura 5. Distribuția pacienților pe tipurile de limfom non-Hodgkin
Stadiul limfomului a fost în mai mult de jumătate din cazuri (63%) avansat – III și IV ,
organul afectat în stadiul IV fiind în majoritatea cazurilor măduva osoasă. Situsuri extranodale au
prezentat 24 cazuri – 30%, organele cel mai frecvent afectate fiind splina, pulmonii, ficatul,
stomacul, și, într-un procent mai redus, au existat pacienți cu determinări cutanate, oculare,
renale, osoase, vertebrale, meningeană și ale sinusurilor (sfenoidal, maxilar, paranazale).

Figura 6. Distribuția determinării splenice în funcție de tipul de limfom

Figura 6 compară prezența determinării splenice la pacienții din lotul studiat împărțiți în
două grupuri, cei cu limfom Hodgkin și cei cu limfom non-Hodgkin, observându-se o distribuție
relativ similară, respectiv 55% dintre cei cu LH și 57% dintre cei cu LNH au asociat invazie
splenică.
Conform tabelului I, se observă că există o corelație semnificativ statistică (p=0,03 cu
p<0,05) între pacienții diagnosticați cu limfom malign în stadiile avansate III și IV , conform
stadializării sistemului Ann-Arbor, și determinarea splenică documentată prin intermediul
ecografiei abdominale sau tomografiei computerizate.
3.2 Distribuția pacienților în funcție de clasificarea etiologică și clinică a infecțiilor
Din totalul de complicații infecțioase ce au apărut la pacienții din lotul studiat, se constată
preponderența infecțiilor respiratorii (40%), urmate de cele cauzate de virusurile hepatitice VHB
și VHC (20%), gastrointestinale (16%), urinare (15%), cutanate și ale sistemului nervos central,
fiecare reprezentând câte 6% (Figura 7).
Referitor la infecțiile urinare în particular, din studiile lui Feld și Bodey 88 se
concluzionează ca există o proporție mai mare a infecțiilor de tract urinar la pacienții cu
limfoame non-Hodgkin, fapt ce poate fi pus în leg ătură cu o incidență mai crescută a obstrucției
tractului genito-urinar cauzat ă de tumoră. Acest rezultat este probat și la pacienții lotului de față,
în cadrul căruia, dintre cele 12 (15%) infecții urinare, 11 au fost atribuite limfomului non-
Hodgkin, un singur caz fiind limfom cu celulă T varianta angioimunoblastică.Stadializarea
limfomuluiDeterminarea
splenică
Stadializarea limfomului Spearman Correlation 1 .237*
Sig. (2-tailed) .038
N 77 77
Determinarea splenică Spearman Correlation .237*1
Sig. (2-tailed) .038
N 77 77
Tabelul I. Relația dintre determinarea splenică și stadiul limfomului

Figura 7. Clasificarea principalelor tipuri de infecții
Din totalul de 81 de infecții, mai puțin de jumătate (44%) dintre acestea au fost
confirmate, identificându-se agentul etiologic (Figura 8), ceea ce nu este în concordanță cu datele
statistice din literatură, deoarece, c onform studiului condus de Feld et al. 88, agenții patogeni au
fost identificați la 133 dintre cele 181 de infecții, atingând deci o valoare de 73%.

Figura 8. Clasificarea infecțiilor în funcție prezența agentului patogen

Din totalul de 81 de infecții, se observă în Figura 9 că majoritatea (80%) au fost infecții
acute (respiratorii, gastrointestinale, de tract urinar, cutanate și ale sistemului nervos central),
18% infecții cronic-acutizate (preponderant cu virusurile hepatice VHB și VHC), și, într-un
procent redus infecții cornice (cu virusurile hepatice si HIV).

Figura 9. Caracterul infecțiilor
În tabelul II se observă existența unei corelații statistice între caracterul infecției (acută,
cronic-acutizată și cronică) și perioada de spitalizare a pacienților (p=0,004 cu p<0,05), evoluția
infecțiilor acute asociind în majoritatea cazurilor complicații ce au necesitat prelungirea
îngrijirilor medicale, durata maximă fiind de 51 de zile.
Se
remarcă în Figura 10 prevalența tipurilor de agenți etiologici, și anume: bacteriile au fostCaracterul
infecțieiPerioada de
internare
Spearman's rho Caracterul infecției Correlation Coefficient 1.000 -.364**
Sig. (2-tailed) . .004
N 60 60
Perioada de internare Correlation Coefficient -.364**1.000
Sig. (2-tailed) .004 .
N 60 80
Tabelul II. Relația dintre caracterul infecției și perioada de internare

responsabile de 44% dintre infecțiile pacienților incluși în lot, virusurile de aproximativ 30%
dintre acestea, iar agenții fungici au reprezentat 8% din totalul patogenilor identificați.
Au existat 19 (18%) infecții polimicrobiene din totalul de 106, o valoare mai scăzută față
de cea din studiul lui Feld et al. 88, în care este menționat un număr de 31 (30%) de infecții mixte
dintr-un total de 103, și, tot în cadrul acestei lucrări, se constată că cel mai frecvent identificați
agenți patogeni sunt bacteriile.
Figura 10. Tipurile de agenți etiologici
Principalele microorganisme implicate în patogenia infecțioasă asociată limfomului
malign la pacienții din lotul studiat sunt (Figura 11):
Bacterii Gram-negative (38%) : Escherichia coli (17%), Pseudomonas aeruginosa (8,5%),
Acinetobacter (8,5%), Citrobacter freundii (1 caz), Serratia marcescens (1 caz),
Burkholderia cepacia (1 caz).
Bacterii Gram-pozitive (26%): Clostridium difficile (15%), Streptococcus spp (6,5%) (S.
pneumoniae, S. parasanguinis, S. mitis, S. agalactiae), Staphylococcus epidermidis ,
Staphylococcus aureus (2%), Enterococcus faecium (2 cazuri).
Mycobacterium tuberculosis (2 cazuri de tuberculoză în tratament)
Fungi (4%): Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans.
Virusuri: VHB (15%), VHC (14%), HIV (20%), virusuri gripale (4%), HTLV-1 (1,5%).

Figura 11. Principalii agenți bacterieni

În lotul studiat, 33% dintre pacienți au asociat infecție cu virusurile hepatitice VHB și
VHC. Având în vedere faptul că nu s-a efectuat un screening virusologic sistematic la toți
pacienții cu limfom malign, această investigație devenind una de rutină doar în ultimii ani, s-ar
putea ca prevalența infecției cu aceste virusuri să fie chiar mai mare în rândul acestei categorii de
pacienți.

Figura 12. Distribuția virusurilor hepatitice

Distribuția celor două tipuri de virusuri este similară: VHB reprezintă 50%, VHC 46%, iar
4% reprezintă prezența ambelor virusuri. Au existat 3 cazuri de coinfecție sau suprainfecție cu
virusul Delta, investigațiile serologice fiind neclare în această privință (Figura 12).
În ceea ce privește populația generală din România, prevalența VHB și VHC, conform
Centrului European pentru Prevenția și Controlul Bolilor, este de 6%, respectiv 4%. Analizând
aceste date, se poate concluziona că prevalența infecției cu virusurile hepatitice este semnificativ
mai mare la pacienții cu limfom malign decât la populația generală, susținând teoria implicării
patogenice a infecției cu VHB și VHC în apariția limfoamelor.
Ambele virusuri au fost prezente la pacienții cu limfom non-Hodgkin, cu excepția unui
singur caz de limfom Hodgkin și VHB. În ceea ce privește relația dintre infecția virală și
caracterul indolent sau agresiv al limfomului, nu am găsit o diferență semnificativă statistic, deși
datele din literatură susțin o ascociere mai frecventă a HBV cu limfoame agresive, iar a HCV cu
limfoame indolente.
Grupul pacienților HIV-seropozitivi (majoritar stadiile C2 și C3, cu excepția unui singur
caz stadiul B) a constituit 20% din totalul subiecților cu limfom malign (Figura 13), dintre care
cca. 88% cazuri au fost asociate limfomului non-Hodgkin, ceea ce confirmă datele actuale din
literatură, având în vedere că, în anul 1985, diagnosticul LNH, alături de dovezile serologice
pozitive pentru HIV , devenise un criteriu de diagnostic pentru SIDA 47.

Figura 13. Distribuția pacienților în funcție de serologia HIV

Situsurile extranodale ale bolii și stadiul avansat apar la trei pătrimi dintre cei cu limfom
asociat SIDA, cele mai des întâlnite fiind meningele, tractul gastrointestinal, măduva osoasă,
ficatul, plămânii și pleura, iar dintre mai rare se remarcă rectul, cavitatea orală, cordul, pericardul,
canalul coledoc și pielea 48. În lotul studiat, dintre pacienții seropozitivi, 75% au asociat
determinări extranodale, ponderea cea mai mare fiind reprezentată de cele splenice, gastrice și
pulmonare, iar într-un procent mai redus de cele meningeene, renale, osoase, hepatice, medulare
și testiculare.
LNH asociat SIDA poate fi împărțit în trei categorii generale, în funcție de localizare:
LNH sistemic (marea majoritate), limfom primar al sistemului nervos central (15%) și primar
prin efuziune (<1%) 55. Dintre LNH sistemice, cele mai comune subtipuri la pacienții seropozitivi
sunt: limfomul Burkitt (cca. 25%), limfomul difuz cu celulă mare B (75%), limfomul
plasmoblastic (<5%), limfomul cu celulă T (1-3%) și limfomul cu celulă B indolent (<10%), cele
două din urmă fiind mai puțin comune, constituind sub 10% dintre limfoamele asociate HIV ,
nefiind considerate o malignitate specifică SIDA.
Subiecții HIV-pozitivi incluși în studiu au asociat prezența DLBCL în proporție de 38%,
respectiv 12,5% pentru limfomul Burkitt și 19% pentru limfomul cu celulă B de zonă marginală.
Au existat 2 cazuri de LNH indolent (recăderi), un caz de limfom cu celulă T și un singur caz de
LNH primitiv cerebral. Se remarcă, deci, preponderența limfomului difuz cu celulă mare B și a
limfomului Burkitt, precum și procentele mai scăzute pentru limfomul cu celulă T și pentru
limfomul cu celulă B indolent.
Clasificarea OMS nu clasifică neoplasmele limfoide în funcție de caracterul agresiv
asupra gazdei, pe de o parte, fiindcă cursul natural evolutiv al acestor tumori prezintă variabilitate
semnificativă de la pacient la pacient, cu toate acestea, unele studii au împărțit aceste subtipuri
din punct de vedere histologic în 3 clase generale: înalt-agresiv, agresiv și indolent, în funcție de
comportamentul clinic specific 56.
Surprinzător de mulți pacienți au asociat în cadrul unui studiu condus de Casazza et al. 87
drept cea mai comun ă manifestare a infecției bacteriene, sepsisul. 75% dintre aceste episoade au
fost asociate cu un situs primar de infecție cunoscut: pneumonii, abcese cutanate, empiem și
infecții ale tractului gastrointestinal, iar cei mai frecvenți agenți patogeni asociați cu diseminarea
sangvină au fost: S. aureus, P . aeruginosa și E. coli.
Prin comparație, dintre pacienții lotului studiat, doar 28% au asociat infecție sistemică.
Agenții implicați au fost preponderent bacili Gram-negativi: Escherichia coli, Pseudomonas

aeruginosa și Acinetobacter baumanii, ceea ce corespunde rezultatelor articolului mai sus
menționat. Într-un procent mai redus, au fost identificate: Clostridium difficile, Enterococcus
faecium, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Serratia marcescens și Burkholderia
cepacia.
Mai mult, într-un alt studiu condus de Lowell et al. 3 s-a concluzionat c ă bacteriile
reprezintă cea mai comună cauză a infecțiilor sistemice, peste 90% dintre cazurile de sepsis
identificate în lucrarea de față fiind cauzate de agenți bacterieni.
Din experiența lui Feld și Bodey 88, nu există o diferență considerabilă între limfomul
Hodgkin și non-Hodgkin în ceea ce privește sepsisul. În Figura 14, se observă distribuția
infecțiilor sistemice în funcție de tipul limfomului asociat – Hodgkin sau non-Hodgkin,
remarcându-se faptul că mai mult de 50% dintre acestea au fost prezente la pacienții cu LNH.
Acest lucru nu are semnificație statistică, întrucât grupul pacienților cu LNH a fost semnificativ
mai numeros față de cel cu LH.

Figura 14. Prezența infecției sistemice în funcție de tipul limfomului

3.2Particularități clinico-biologice, terapeutice și evolutive ale complicațiilor
infecțioase la pacienții lotului studiat
În Europa și SUA, aproximativ 75% dintre adulți se prezintă la medic cu limfadenopatie,
de obicei superficială și nedureroasă. 25% sunt extranodale și pot asocia afectare orofaringiană
(5-10%), a tractului gastrointestinal (15%), cerebrală (5-10%, mai ales limfoamele în stadiu
avansat), dermatologică (mai ales cele cu celule T) sau citopenii autoimune 7. Simptomele
sistemice apar în mai puțin de 25% din cazuri, dar când sunt prezente, de obicei sunt asociate cu
stadii avansate de boală și cu un prognostic nefavorabil.
În lotul examinat, frecvența manifestărilor clinice la prezentare a fost după cum urmează:
febra și frisoanele (61%) au fost prezente la mai mult de jumătate dintre subiecți, scăderea
ponderală și limfadenopatiile, fiecare cu o pondere de 9%, iar aproape o cincime dintre pacienți
au asociat astenie fizică (Figura 15). Astfel, se poate concluziona că simptomele de tip B au
reprezentat un procent important, mai ales având în vedere faptul că 42% dintre subiecți se aflau
în stadii avansate de limfom (III și IV , conform stadializării sistemului Ann-Arbor ).
Tusea productivă, greața și vărsăturile, diareea au reprezentat valori mai însemnate, cu
ponderi de 16%, respectiv 15%, restul manifestărilor fiind identifcate într-un proporție mai
scăzută, sub 10%, precum: dispneea, cefaleea, disuria și erupția cutanată.

Figura 15. Distribuția manifestărilor clinice în lotul studiat

În funcție de numărul absolut de neutrofile, neutropenia este clasificat ă în: redusă (1000-
1500 celule/mmc), moderat ă (500-1000 celule/mmc) sau sever ă (<500 celule/mmc). Aceast ă
împărțire este utilă în predicția riscului de infecții bacteriene severe; în studiul clasic – Bodey et
al. – care prezintă riscul de infecție la pacienții neutropenici cu leucemie acut ă complicată, s-a
demonstrat că riscul de infecție este corelat direct cu gradul și durata neutropeniei 102. Aceasta
arată că la mai puțin de 100 de celule/mmc, rata de infecție a fost de 100% la cei cu o durat ă a
neutropeniei de 4 s ăptămâni, în timp ce la un num ăr absolut de 1000 neutrofile/mmc, a fost
necesară o expunere de 3 ori mai lung ă pentru a compara ratele de infecție. De fapt, episoadele
scurte de neutropenie (câteva zile până la s ăptămâni) asociază un risc limitat de infecție grav ă la
pacienții cu neutropenie sever ă 103.
În lotul studiat nu a fost posibilă determinarea duratei neutropeniei la pacienții incluși în
studiu, însă în Figura 16 se observă distribuția numărului de neutrofile pe intervalele menționate
mai sus. Niciun pacient nu s-a aflat în stadiul de agranulocitoză, ceea ce s-ar incadra la mai puțin
de 100 celule/mmc, iar cca. 40% dintre subiecți au asociat valori normale ale numărului de
neutrofile. Neutropenia severă (100-500 celule/mmc) a fost reprezentată în proporție de 5%,
respectiv neutropenia moderată ( 500-1000 celule/mmc) cca. 7% și neutropenia redusă ( 1000-
1500 celule/mmc) cca. 9%.
Aproximativ 37% dintre pacienți au asociat neutrofilie, având valori peste 6500
celule/mmc, cele mai mari fiind 20.600, 27.240 și chiar 35.500 celule/mmc, acesta din urmă
reprezentând un caz de sepsis respirator și bronhopneumonie cu insuficiență respiratorie.

Figura 16. Distribuția valorilor numărului de neutrofile

Evaluarea tipului de infecție (bacteriană, virală, fungică sau mixtă) în relație cu numărul
de neutrofile, indică faptul că numai agenții fungici au fost implicați în infecțiile pacientului
neutropenic, valoarea medie a numărului de neutrofile fiind 1.290 celule/mmc (Figura 17).
Valorile medii ale numărului de neutrofile pentru infecțiile bacteriană și mixtă s-au situat în limite
normale, respectiv 5730 și 3900 celule/mmc. Neutrofilia redusă (6.760 celule/mmc) a fost
identificată la subiecții ce au asociat infecții virale.

Figura 17. Distribuția tipurilor de infecții în funcție de numărul de neutrofile
Dintre patogenii bacterieni , cei Gram-negativi, în special Pseudomonas aeruginos a, au
fost cel mai frecvent întâlniți la pacienții neutropenici până în anii 1980 119. Într-un alt studiu
condus de 49 de spitale în SUA, între anii 1995 – 2000, microorganismele Gram-pozitive au fost
de data aceasta responsabile de 62% – 76% din totalul infecțiilor sistemice, în timp ce bacteriile
Gram-negative au produs doar 22% – 14% dintre infecții 120.
Aceste rezultate nu corespund celor din lotul examinat, deoarece cei mai frecvenți
patogeni au fost Clostridium difficile și Escherichia coli, așadar atât germeni Gram-pozitivi, cât și
Gram-negativi. Într-o proporție mai redusă, au fost identificați la pacientul neutropenic: P .
aeruginosa, Acinetobacter și S. aureus.

Riscul infecțiilor fungice invazive crește odat ă cu durata și severitatea neutropeniei,
prelungirea antibioterapiei și a num ărului de ședințe de chimioterapie. Rareori fungii sunt cauza
episoadelor febrile primare la pacienții neutropenici 122, aceștia fiind mai frecvent cauza de
neutropenie febrilă persistentă sau recurentă. În lotul examinat, Cryptococcus neoformans a fost
singurul patogen fungic identificat la pacientul neutropenic.
Infecțiile cauzate de virusurile respiratorii sunt documentate din ce în ce mai frecvent și
apar cu precădere la pacienții neutropenici; acestea cuprind: virusurile gripale, sincițial-respirator,
virusurile paragripale, adenovirus și metapneumovirus, virusul gripal fiind identificat printre
cazurile de infecție virală în grupul studiat ce asocia neutropenie.
În Figura 18 se remarcă distribuția infecțiilor acute, în funcție de valorile numărului de
neutrofile, acestea fiind grupate în două categorii, pacienți care asociază sau nu neutropenie
(aceasta a fost considerată la o valoare <1500 celule/mmc). Se constată ca neutropenia nu a fost
un factor predictiv pentru infecții acute în cadrul lotului examinat, infecția fiind prezentă în raport
2:1 la subiecții fără neutropenie.
Acest fapt este explicat în Figura 16, în care se observă că cca. 40% dintre subiecți au
asociat valori normale ale numărului de neutrofile și a proximativ 37% au asociat neutrofilie,
având valori peste 6500 celule/mmc.

Figura 18. Distribuția infecțiilor acute la pacientul neutropenic

Cu toate acestea, conform T-Test (Tabelul III), există o corelație semnificativ statistică
(p=0,008 cu p<0,05) între infecția acută și numărul de neutrofile, în sensul că infecția survine
mai frecvent la subiecții cu neutrofilie (>6.500 celule/mmc), decât la cei cu neutropenie <1.500
celule/mmc).
Număr neutrofile N Mean Std. Deviation Std. Error Mean
Infecție acută Fara neutropenie 58 .7931 .40862 .05365
Neutropenie 22 .9091 .29424 .06273
Tabelul III. Corelația statistică dintre infecția acută și numărul de neutrofile ( T-Test )
În funcție de stadializarea limfomului malign la pacienții din lotul examinat (conform
stadializării sistemului Ann-Arbor), se constată că infecția acută este prezentă într-o proporție
semnificativă la subiecții aflați în stadii avansate (III și IV), spre deosebire de cei în stadiile I și
II,
care constituie mai puțin de 10% dintre pacienți.

Levene's Test for Equality of Variances t-test for Equality of Means
F Sig. t df Sig. (2-tailed)
Infecție acută 7.356 .008 -1.215 78 .228
-1.405 52.592 .166

Figura 19. Prezența infecției acute în relație cu stadiul limfomului
Acest rezultat nu este în mod particular semnificativ statistic, întrucât s tadiul limfomului
la pacienții incluși în lot a fost în mai mult de jumătate din cazuri (63%), avansat – III și IV , un
procent redus fiind alocat stadiilor I și II.
O altă consecință a infecțiilor la pacienții examinați a fost insuficiența de organ,
reprezentată într-o proporție de 12,5%, dintre care numai 50% au asociat un agent etiologic.
Predominant, a fost identificat un patogen ce aparține clasei de bacili Gram-negativi, și anume
Acinetobacter spp., într-unul dintre cazuri fiind chiar multidrug-resistant (MDR). Enterococcus
faecium a fost prezent în infecții mixte, asociind fie Acinetobacter, fie Clostridium difficile . Alți
patogeni implicați au fost: E. coli (în asociere cu P . aeruginosa), Serratia marcescens (în asociere
cu Aspergillus fumigatus ) și Burkholderia cepacia. Insuficiența multiplă de organ ( MSOF) a fost
prezentă la numai 7,5% dintre subiecți, reprezentând agravarea insuficienței de organ descrise
mai sus.
În ceea ce privește numărul de neutrofile al pacienților cu insuficiență de organ, se
remarcă în Figura 20 că, media numărului de neutrofile la cei ce au asociat insuficiență de organ
a fost de 8.180 celule/mmc, deci neutrofilie și nu neutropenie.

Figura 20. Insuficiența de organ în raport cu numărul de neutrofile

Din moment ce impactul componentei neutrofil-mediate a r ăspunsului inflamator poate fi
într-o oarecare măsură anulat la pacienții neutropenici 116, febra poate fi cel mai precoce și poate
chiar primul semn de infecție. Este vital s ă recunoaștem febra de natur ă neutropenică cât mai
rapid cu putință și să inițiem prompt terapia antibacterian ă sistemică empirică, pentru a evita
progresia către șocul septic și probabil exitus.
Dintre subiecții examinați ce au asociat infecții acute, se remarcă în Figura 21 faptul că
cca. 25% au prezentat febră > 38 grade Celsius, însă la o proporție mai ridicată (40%) s-a măsurat
o temperatură între 37 și 38 grade Celsius. Astfel, se constată că o valoare ridicată a febrei nu a
fost sugestivă în predicția infecțiilor acute la pacienții incluși în studiu.

Figura 21. Prezența febrei la pacienții cu infecție acută
La pacientul neutropenic, febra trebuie considerată o urgență medicală, antibioticele cu
spectru larg având indicație de administrare cât mai curând posibil și la doze maxime, ajustate
conform funcției renale/hepatice.
Cu toate că bacteriile Gram-pozitive constituie cei mai frecvenți agenți patogeni
identificați în timpul episoadelor febrile neutropenice, este important să fie acoperit și spectrul
bacteriilor Gram-negative, datorită virulenței crescute a acestora, precum și asocierii cu

sindromul septic 136. Mai mult, microorganismele Gram-negative continuă să cauzeze majoritatea
infecțiilor diseminate, de exemplu – ale tractului respirator, arborelui biliar, tractului
gastrointestinal și urinar, teritoriului cutanat, din ce în ce mai multe infecții fiind polimicrobiene.
Bacteriemia cu anaerobi apare la numai 3,4% dintre episoade, conform unui studiu pe un
lot extins de pacienți neoplazici din Franța, bacteriile anaerobe fiind deseori o componentă a
infecțiilor polimicrobiene 138. Proporțional cu creșterea duratei de neutropenie severă crește și
riscul infecțiilor fungice invazive (candidoză și aspergiloză).
În Figura 22 se remarcă distribuția germenilor patogeni în funcție de nivelul febril al
pacienților, intervalele alese fiind 37-38 și > 38 grade Celsius. Se constată proporția semnificativ
crescută a agenților bacterieni în ambele grupuri, cu preponderența în grupul pacienților ce au
prezentat valori < 38 grade Celsius.

Figura 22. Distribuția germenilor patogeni în funcție de gradul febrei
Conform Tabelului IV , nu există o corelație semnificativ statistică (p=0,14 cu p<0,05)
între tipul agentului etiologic și nivelul febrei, cu toate acestea, la subiecții ce au asociat febră >
38 grade Celsius, predominant au fost identificați patogeni Gram-pozitivi: Streptococcus spp. (S.
pneumoniae, S. agalactiae și S. mitis) și Clostridium difficile , dar și germeni Gram-negativi,
precum: Acinetobacter spp., E.coli și P . aeruginosa, ceea ce corespunde studiilor din literatură.

Tip_microb Febră
Spearman's rho Tip microb Correlation Coefficient 1.000 -.192
Sig. (2-tailed) . .142
N 60 60
Febră Correlation Coefficient -.192 1.000
Sig. (2-tailed) .142 .
N 60 80
Tabelul IV . Corelația statistică între tipul agentului etiologic și nivelul febrei
Deși semnele și simptomele infecției au un impact diminuat la pacienții neutropenici 132, o
parte importantă a examenului clinic inițial trebuie să includă determinarea criteriilor pentru
sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS), sepsis (SIRS plus o dovadă a focarului
infecției), sepsis sever (sepsis plus o dovadă a unei disfuncții de organ, precum alterarea
statusului mental, hipoperfuzie sau hipoxie) sau șoc septic (sepsis sever plus hipotensiune
refractară la resuscitarea hidroelectrolitică adecvată) 133. În Figura 23, se remarcă distribuția
sepsisului în funcție de nivelul febrei, acesta fiind identificat în proporții relativ egale la cele două
grupuri alese: între 37-38 și > 38 grade Celsius.

Figura 23. Distribuția sepsisului în funcție de nivelul febrei

În tabelul V , se observă corelația semnificativ statistică între numărul de eozinofile și
prezența sepsisului (p=0,008 cu p<0,05 ) și între numărul de eozinofile și prezența insuficienței
de organ (p=0,004 cu p<0,05). Dintre toți pacienții ce au asociat sepsis, 93% dintre aceștia au
prezentat pe hemogramă un număr de eozinofile egal cu 0, în două situații având valorile 0,1,
respectiv 0,05 celule/mmc.
Eozinofile SepsisInsuficiență de
organ
Spearman's rho Număr eozinofile Correlation Coefficient 1.000 -.311**-.341**
Sig. (2-tailed) . .008 .004
N 71 71 69
Sepsis Correlation Coefficient -.311**1.000 .462**
Sig. (2-tailed) .008 . .000
N 71 80 78
Insuficiență de
organCorrelation Coefficient -.341**.462**1.000
Sig. (2-tailed) .004 .000 .
N 69 78 78

Tabelul V . Corelația dintre numărul de eozinofile, prezența sepsisului și insuficiența de organ
Un alt parametru evaluat în cadrul lotului studiat a fost numărul de trombocite,
identificându-se trombocitopenia severă (<50.000 celule/mmc) la 12,5% dintre pacienții
examinați (Figura 24). Mai mult, a fost verificată semnificația statistică între numărul de
trombocite și prezența sepsisului, rezultând, conform corelației Spearman (Tabelul VI) , o valoare
a lui p=0,02 (p<0,05), ceea ce înseamnă că trombocitopenia poate constitui un mijloc de
atenționare în ceea ce privește evoluția unei infecții sistemice, poate chiar a insuficienței de
organ.
Tabelul VI. Corelația statistică dintre numărul de trombocite și prezența sepsisuluiTrombocite Sepsis
Spearman's rho Trombocite Correlation Coefficient 1.000 -.306*
Sig. (2-tailed) . .023
N 55 55
Sepsis Correlation Coefficient -.306*1.000
Sig. (2-tailed) .023 .
N 55 80

Figura 24. Distribuția trombocitopeniei
Caracterul infecției (acută, cronică sau cronic-acutizată) a fost comparat statistic cu
valorile temperaturii măsurate (p=0,21 cu p<0,05) la pacienții incluși în studiu, cu perioada de
internare în spital (p=0,04 cu p<0,05) și, dintre parametrii inflamatori, cu viteza de sedimentare a
hematiilor (VSH) (p=0,31 cu p<0,05) și cu proteina C reactivă (PCR) (p=0,34 cu p<0,05).
Așadar, corelația Spearman (Tabelul VII) a relevat că variabila studiată a fost semnificativă
statistic în relație cu toți parametrii menționați.

Tabelul VII. Corelația între Caracterul infecției și febra, perioada de spitalizare, VSH și PCR

Concluziile a multiple trialuri randomizate și metaanalize vin în sprijinul profilaxiei
primare, cu scopul reducerii frecvenței spitalizării pentru administrarea antibioterapiei, infecțiilor
documentate, precum și a ratei de neutropenie febrilă la adulți 80. Impactul profilaxiei asupra ratei
de supraviețuire, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung, este mai puțin cunoscut 81.
Conform rezultatelor unei metaanalize din literatura de specialitate, bazate pe studiul a
3493 de pacienți tratați în cadrul a 17 trialuri randomizate, autorii au estimat o scădere cu 46% a
riscului de neutropenie febrilă, o reducere cu 45% a mortalității cauzate de infecții, precum și o
scădere de 40% în ceea ce privește mortalitatea de cauze generale, pe parcursul tratamentului
chimioterapic 82.
Cu toate acestea, beneficiul acestor factori de creștere r ămâne să fie evaluat prin
documentarea mai atent ă și probată a infecțiilor, în ciuda unor studii experimentale ce sugereaz ă
o îmbunătățire a activității neutrofile și un avantaj în tratamentul infecțiilor cu P . aeruginosa 3.
În lotul studiat, 37,5% dintre pacienții incluși în studiu au primit factori de creștere
granulocitari. Acesta nu este un studiu longitudinal, de aceea rata de mortalitate nu a putut fi
calculată, însă Figura 25 ilustrează prezența sepsisului în cadrul a două grupuri alese, și anume
subiecți care au primit G-CSF profilactic și cei cărora nu li s-au administrat factori de creștere.
Se remarcă o diferență de câteva procente între cele două grupuri, sepsisul fiind asociat
la mai mulți pacienți ce nu primiseră G-CSF, dar diferența devine semnificativă dacă luăm în
considerare absența sepsisului la cei cărora li s-au administrat factori de creștere.

Figura 25. Prezența sepsisului în funcție de administrarea G-CSF

Un studiu ce cuprinde 202 pacienți cu DLBCL recidivat sau progresiv, în urma
tratamentului cu CHOP sau CHOP plus Rituximab, s-a constatat că cei ce au primit și Rituximab
au avut o rată de supraviețuire la 2 ani semnificativ mai bună decât cei fără Rituximab (58% vs.
24%), eficiența acestuia fiind mai ridicată printre cei ce nu au primit Rituximab ca parte din
terapia inițială 76.
Într-un alt articol se concluzionează faptul că tratamentul inductiv cu Rituximab, fie în
monoterapie sau combinat cu chimioterapia, nu crește incidența sau schimbă spectrul infecțiilor
la pacienții hematologici. Totuși, posibila influență a dozelor crescute de medicație
corticosteroidă concomitentă asupra frecvenței cu care infecțiile s-au manifestat, sugerează că
trebuie adresată o atenție suplimentară potențialului de complicații infecțioase la pacienții cărora
li se administrează doze ridicate de glucocorticoizi în combinație cu alte regimuri terapeutice 77.
Dintre pacienții lotului studiat, 21,2% dintre aceștia au asociat Rituximab la tratamentul
chimioterapic (dintre care cca. o treime combinat cu corticosteroizi). Acesta nu este un studiu
longitudinal, de aceea rata de supraviețuire nu a putut fi calculată, însă a fost evaluată corelația
dintre administrarea de Rituximab și nivelul numărului de neutrofile la subiecții examinați
(Figura 27). S-a constatat că cei ce primiseră Rituximab au prezentat o valoare a neutrofilelor mai
redusă (cca. 4.000 celule/mmc) decât cei fără Rituximab (cca. 6.000 celule/mmc), însă ambele
sunt în limite normale, așadar rezultatul nu este semnificativ statistic.

Figura 27. Influența Rituximabului asupra numărului de neutrofile

Dacă pacientul prezintă semnele clinice și simptomele specifice infecției cu sau fără
neutropenie, terapia va fi ghidată în funcție de suspiciunea clinică a infecției. După administrarea
empirică de antibiotice, pacienții vor fi monitorizați foarte strict pentru dezvoltarea semnelor și
simptomelor de infecție, după care antibioterapia vor fi modificate în funcție de rezultatele
culturilor. Hemoculturile vor fi recoltate imediat înaintea inițierii terapiei cu antibiotice adecvate
la pacientul neutropenic sau non-neutropenic, febril și instabil. Când bacteriemia este
documentată, culturile sanguine trebuie repetate pentru a confirma eficacitatea antibioterapiei iar
sursa infecției va fi urmărită 164.
În lotul studiat, doar 19% dintre hemoculturile efectuate a identificat prezența unui agent
etiologic (Figura 28).

Figura 28. Rezultatul hemoculturii
Având în vedere că în proporție de 44% dintre infecțiile subiecților incluși în studiu au
fost confirmate și dovedite prin evidențierea agentului patogen (Figura 8), reiese că la cca. o
treime din cazuri agentul etiologic a fost identificat prin intermediul altor investigații (Figura 29).
Astfel, tomografia computerizată (23%) și PCR-ul (14%) au fost cele mai folosite investigații,
alături de radiografia pulmonară și ecografia abdominală, bronhoscopia (metodă invazivă) fiind
necesară într-un procent mult mai scăzut.

Figura 29. Distribuția investigațiilor în lotul studiat

4.DISCUȚII
Managementul complicațiilor infecțioase ale gazdelor cu un sistem imun compromis a
cunoscut progrese importante în decursul ultimelor două decenii, însă majoritatea pacienților încă
devin neutropenici și dezvolt ă status febril. În ceea ce privește mortalitatea pacienților cu limfom
malign cauzată de infecție, exist ă informații relativ insuficiente, factorii ce influențează
prognosticul acestor pacienți fiind reprezentați de natura afecțiunii maligne subiacente, precum și
de tratamentele chimioterapice și efectele secundare ale acestora.
În ceea ce privește tipul de limfom malign, dintre cei 80 de pacienți incluși în studiu, 63
(79%) dintre aceștia au fost diagnosticați cu limfom non-Hodgkin, 11 (14%) cu limfom Hodgkin,
iar 6 pacienți au prezentat alte tipuri de limfom. S-a remarcat predominanța subtipului difuz cu
celulă mare B, ceea ce este în consecvență cu studiile din literatura de specialitate, conform
cărora DLBCL este cel mai frecvent tip de limfom non-Hodgkin, reprezentând 35-40% din toate
cazurile.
Stadiul limfomului a fost în mai mult de jumătate din cazuri (63%) avansat – III și IV , iar
situsuri extranodale au prezentat 24 cazuri – 30%, splina constituind unul dintre organele cel mai
frecvent afectate, 55% dintre cei cu LH și 57% dintre cei cu LNH asociind invazie splenică. Mai
mult, s-a constatat că există o corelație semnificativ statistică între pacienții d iagnosticați cu
limfom malign în stadiile avansate III și IVși determinarea splenică (p=0,03 cu p<0,05).
Infecțiile bacteriene, virale și fungice reprezintă cea mai frecventă complicație cu risc
vital la pacienții neoplazici cu boală avansată, fiind afectați până la 50% dintre cei cu limfoame și
tumori solide. Din totalul de complicații infecțioase ce au apărut la pacienții din lotul studiat, se
constată preponderența infecțiilor respiratorii (40%), urmate de cele cauzate de virusurile
hepatitice VHB (15%) și VHC (14%), majoritatea (80%) fiind infecții acute: respiratorii,
gastrointestinale, de tract urinar, cutanate și ale sistemului nervos central.
În ceea ce privește prevalența agenților patogeni, proporțiile sunt următoarele: bacterii
Gram-negative (38%) , bacterii Gram-pozitive (26%), fungi (4%) și v irusuri – VHB (15%), VHC
(14%), HIV (20%), virusuri gripale (4%), HTLV-1 (1,5%).
Din totalul de 81 de infecții, mai puțin de jumătate (44%) dintre acestea au fost
confirmate, identificându-se agentul etiologic, cei mai frecvenți patogeni fiind bacteriile, care au
fost responsabile de 44% dintre infecțiile pacienților incluși în lot.

Grupul pacienților HIV-seropozitivi (majoritar stadiile C2 și C3, cu excepția unui singur
caz stadiul B) a constituit 20% din totalul subiecților cu limfom malign, dintre care cca. 88%
cazuri au fost asociate limfomului non-Hodgkin, prezența DLBCL constituind o proporție de
38%, respectiv 12,5% pentru limfomul Burkitt. În lotul studiat, dintre pacienții seropozitivi, 75%
au asociat determinări extranodale, ponderea cea mai mare fiind reprezentată de cea splenică.
Dintre pacienții incluși în studiu, doar 28% au asociat infecție sistemică, agenții implicați
fiind preponderent bacili Gram-negativi: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa și
Acinetobacter baumanii. Evaluarea distribuției infecțiilor sistemice în funcție de tipul limfomului
asociat – Hodgkin sau non-Hodgkin, a relevat faptul că mai mult de 50% dintre acestea au fost
prezente la pacienții cu LNH.
Din punct de vedere al motivelor de internare, în lotul examinat, febra și frisoanele au
constituit cele mai frecvente manifestări clinice la prezentare, 61% dintre pacienți asociind aceste
semne.
Abordarea pacientului neutropenic se bazeaz ă pe etiologia neutropeniei, dac ă este
cunoscută, precum și pe determinarea cronicit ății și severității afecțiunii. Aceasta reprezint ă un
subiect controversat, întrucât tratamentul este scump, durata de viaț ă a granulocitelor este scurt ă,
necesitând, prin urmare, reinfuzii frecvente, iar complicațiile posttransfuzionale nu sunt deloc
rare.
Niciun pacient nu s-a aflat în stadiul de agranulocitoză, iar cca. 40% dintre subiecți au
asociat valori normale ale numărului de neutrofile. Neutropenia severă (100-500 celule/mmc) a
fost reprezentată în proporție de 5%, respectiv neutropenia moderată ( 500-1000 celule/mmc) cca.
7% și neutropenia redusă ( 1000-1500 celule/mmc) cca. 9%; aproximativ 37% dintre pacienți au
asociat neutrofilie.
Evaluarea tipului de infecție (bacteriană, virală, fungică sau mixtă) în relație cu numărul
de neutrofile, indică faptul că numai agenții fungici au fost implicați în infecțiile pacientului
neutropenic, valoarea medie a numărului de neutrofile fiind 1.290 celule/mmc.
În funcție de stadializarea limfomului malign la pacienții din lotul examinat (conform
stadializării sistemului Ann-Arbor), se constată că infecția acută este prezentă într-o proporție
semnificativă la subiecții aflați în stadii avansate (III și IV).
O altă consecință a infecțiilor la pacienții examinați a fost insuficiența de organ,
reprezentată într-o proporție de 12,5%, dintre care numai 50% au asociat un agent etiologic.

Predominant, a fost identificat un patogen ce aparține clasei de bacili Gram-negativi, și anume
Acinetobacter spp.
Dintre subiecții examinați ce au asociat infecții acute, se remarcă faptul că cca. 25% au
prezentat febră > 38 grade Celsius, însă la o proporție mai ridicată (40%) s-a măsurat o
temperatură între 37 și 38 grade Celsius. Astfel, se constată că febra ridicată nu a fost sugestivă în
predicția infecțiilor acute la pacienții incluși în studiu. L a subiecții ce au asociat febră > 38 grade
Celsius, predominant au fost identificați patogeni Gram-pozitivi: Streptococcus spp. (S.
pneumoniae, S. agalactiae și S. mitis) și Clostridium difficile. Referitor la distribuția sepsisului în
funcție de nivelul febrei, acesta a fost identificat în proporții relativ egale la cele două grupuri
alese: între 37-38 și > 38 grade Celsius.
Un alt parametru evaluat în cadrul lotului studiat a fost numărul de trombocite,
identificându-se trombocitopenia severă (<50.000 celule/mmc) la 12,5% dintre pacienții
examinați.
Caracterul infecției (acută, cronică sau cronic-acutizată) a fost comparat statistic cu
valorile temperaturii măsurate (p=0,21 cu p<0,05) la pacienții incluși în studiu, cu perioada de
internare în spital (p=0,04 cu p<0,05) și, dintre parametrii inflamatori, cu viteza de sedimentare a
hematiilor (VSH) (p=0,31 cu p<0,05) și cu proteina C reactivă (PCR) (p=0,34 cu p<0,05),
concluzionându-se că variabila studiată a fost semnificativă statistic în relație cu toți parametrii
menționați.
În lotul studiat, 37,5% dintre pacienții incluși în studiu au primit factori de creștere
granulocitari și, comparând prezența sepsisului în cadrul a două grupuri alese (subiecți care au
primit G-CSF profilactic și cei cărora nu li s-au administrat factori de creștere), se remarcă o
diferență de câteva procente între cele două grupuri, sepsisul fiind asociat la mai mulți pacienți ce
nu primiseră G-CSF.
La tratamentul chimioterapic, 21,2% dintre subiecți au asociat Rituximab (dintre care
cca. o treime combinat cu corticosteroizi) și s-a constatat că cei ce primiseră Rituximab au
prezentat o valoare a neutrofilelor mai redusă (cca. 4.000 celule/mmc) decât cei fără Rituximab
(cca. 6.000 celule/mmc), însă, ambele fiind în limite normale, rezultatul nu este semnificativ
statistic.
În cadrul studiului, doar 19% dintre hemoculturile efectuate a identificat prezența unui
agent etiologic, iar la cca. o treime din cazuri agentul etiologic a fost identificat prin intermediul
altor investigații. Astfel, tomografia computerizată (23%) și PCR-ul (14%) au fost cele mai

folosite investigații, alături de radiografia pulmonară și ecografia abdominală, bronhoscopia
(metodă invazivă) fiind necesară într-un procent mult mai scăzut.

CONCLUZII
Acest studiu retrospectiv a cuprins 80 de pacienți neconsecutivi diagnosticați cu limfom
malign, cu vârsta cuprinsă între 14 și 87 de ani (mediana a fost 62 de ani), dintre care 37 (46%)
de femei și 43 (54%) de bărbați.
Din punct de vedere al distribuției pacienților pe decade de vârstă, în lotul studiat se
remarcă o creștere a incidenței limfomului malign după vârsta de 60 ani.
Mai mult, în funcție de tipul limfomului (Hodgkin și non-Hodgkin), există o relație
directă cu intervalul de vârstă la care acesta este diagnosticat. Astfel, pentru LH se
observă două vârfuri de distribuție în decadele a 2-a și a 5-a, iar pentru LNH majoritatea
pacienților s-au aflat predominant în decadele a 6-a și a 7-a, așadar, vârsta poate constitui
un factor de risc.
Bacteriile Gram-negative au reprezentat agenții etiologici predominanți ai infecțiilor
pacientului cu limfom malign.
Valoarea crescută a febrei ( > 38 grade Celsius) nu a fost sugestivă în predicția infecțiilor
acute la pacienții incluși în studiu.
Acinetobacter spp. a fost identificat ca fiind patogenul dominant în ceea ce privește
insuficiența de organ .
Sepsisul a fost asociat într-o proporție mai ridicată la pacienții ce nu primiseră G-CSF
profilactic.
Hemocultura nu s-a dovedit o investigație credibilă, la cca. o treime dintre infecții agentul
etiologic fiind identificat prin intermediul altor investigații (aspirat bronșic, PCR etc.).
Neutropenia nu a constituit un factor de risc în dezvoltarea complicațiilor infecțioase
acute, acestea fiind identificate într-o proporție semnificativ mai mare la subiecții non-
neutropenici; în plus, 40% dintre subiecți au asociat valori normale ale numărului de
neutrofile și 37% neutrofilie.
Agenții fungici au reprezentat singurul tip de germene implicat în infecțiile pacientului
neutropenic.
Trombocitopenia poate constitui un mijloc de atenționare în ceea ce privește evoluția unei
infecții sistemice.

BIBLIOGRAFIE
1. Cancer IAfRo. Cancer Incidence and Mortality Worldwide, 2008.
2. Hematologie SRd. Limfoamele maligne – epidemiologie, 2017.
3. Young LS. Management of infections in leukemia and lymphoma. Clinical Approach to
Infection in the Compromised Host 2002.
4. Harry L. Ioachim LJM. Ioachim's Lymph Node Pathology. Lippincott Williams & Wilkins,
2009.
5. Corina Flangea SGea. Tipuri histologice de limfom Hodgkin – influențe sau non-influențe în
supraviețuirea bolnavilor Revista Română de Medicină de Laborator 2006;2.
6. Harris NL JE, Stein H, Banks PM, Chan JK et al. A revised European-American classification
of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood
1994;84:1361-1392.
7. Rosenberg SA DH, Jaslowitz B, et al. Lymphosarcoma. Medicine 1961;40:31–84.
8. DH W. Enteropathy associated T cell lymphoma. Cancer Surv 1997;30:249–261.
9. Ohsawa M AK, Horiuchi K, et al. Malignant lymphoma of the liver. Report of five cases and
review of the literature. Dig Dis Sci 1992;37:1105–1109.
10. Thompson DR FT, Stone MJ, et al. Hepatic failure as the presenting manifestation of
malignant lymphoma. Clin Lymphoma 2001;2:123–128.
11. Zackheim HS VE, Ramsay DL, et al. Relative frequency of various forms of primary
cutaneous lymphomas. Am Acad Dermatol 2000;43:793–796.
12. Lister A AL, Sandlund JT. Central nervous system lymphoma. Hematology 2002:283–296.
13. Hollender A KS, Nome O, et al. Central nervous system involvement following diagnosis of
non-Hodgkin's lymphoma: a risk model. Ann Oncol 2002;13:1099–1107.
14. Pierce MA JM, Maciunas RJ, et al. Evaluating contrast-enhancing brain lesions in patients
with AIDS by using positron emission tomography. Ann Intern Med 1995;123:594–598.
15. Corriveau C EM, Payne D. Lymphoma simulating uveitis (masquerade syndrome). Can J
Ophthalmol 1986;21:144–149.
16. Ostrowski ML UK, Banks PM, et al. Malignant lymphoma of bone. Cancer 1986;58:2646–
2655.
17. Bacci G FA, Casadei R, et al. Primary lymphoma of bone: long term results in patients treated
with vincristine––adriamycin––cyclophosphamide and local radiation. J Chemother 1991;3:189–
193.
18. Hugh JC JF, Hanson J, et al. Primary breast lymphoma. An immunohistologic study of 20
new cases. Cancer 1990;66:2602–2611.
19. Eng J SS. Endobronchial non-Hodgkin's lymphoma. J Cardiovasc Surg Torino 1993;34:351–
354.
20. Aozasa K OM, Iuchi K, et al. Prognostic factors for pleural lymphoma patients. Jpn J Clin
Oncol 1991;21:417–421.
21. Zaharia L GP. Primary cardiac lymphoma. Am J Clin Oncol 1991;14:142–145.
22. Choi CH DM, Garbadawala ST, et al. Non-Hodgkin's lymphoma of the adrenal gland. Arch
Pathol Lab Med 1990;114:883–885.

23. Kuyama A TM, Munemasa M, et al. Successful treatment of primary adrenal non-Hodgkin's
lymphoma associated with adrenal insufficiency. Leuk Lymphoma 2000;38:203–205.
24. Lawrence EH ea. Follicular and diffuse mixed small-cleaved and large cell lymphoma––a
clinicopathologic study. J Clin Oncol 1985;3:1183.
25. Stein RS GJ, Flexner JM, et al. Large-cell lymphomas: clinical and prognostic features. J
Clin Oncol 1990;8:1370–1379.
26. Urba WJ DP, Longo DL. Treatment of patients with aggressive lymphomas: an overview
1990;J Natl Cancer Inst Monogr:29– 37.
27. Pandolfino TL SR, Kuzel TM, et al. Primary cutaneous B-cell lymphoma: review and current
concepts. J Clin Oncol 2000;18:2152– 2168.
28. DiGiuseppe JA NW, Seifter EJ, et al. Intravascular lymphomatosis: a clinicopathologic study
of 10 cases and assessment of response to chemotherapy. J Clin Oncol 1994;12:2573–2579.
29. Miller DC HF, Harris NL, et al. Pathology with clinical correlations of primary central
nervous system non-Hodgkin's lymphoma. The Massachusetts General Hospital experience
1958–1989. Cancer 1994;74:1383–1397.
30. Lazzarino M OE, Paulli M, et al. Treatment outcome and prognostic factors for primary
mediastinal (thymic) B-cell lymphoma: a multicenter study of 106 patients. J Clin Oncol
1997;15:1646–1653.
31. AC A. Primary large cell lymphoma of the mediastinum. Semin Oncol 1999;26:251–258.
32. Jacobson JO AA, Lamarre L, et al. Mediastinal large cell lymphoma. An uncommon subset
of adult lymphoma curable with combined modality therapy. Cancer 1988;62:1893–1898.
33. van Besien K KM, Bahaguna P. Primary mediastinal B-cell lymphoma: a review of
pathology and management. J Clin Oncol 2001;19:1855–1864.
34. Greer JP KM, Loughran TP Jr. T cell and NK cell lymphoproliferative disorders.
Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2001:259–281.
35. Brouet JC RC, Gisselbrecht C, et al. Clinical and immunological study of non-Hodgkin T-
cell lymphomas (cutaneous and lymphoblastic lymphomas excluded). Br J Haematol
1984;57:315–327.
36. Farcet JP GP, Marolleau JP, et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma: sinusal/sinusoidal
localization of malignant cells expressing the T-cell receptor gamma delta. Blood 1990;75:2213–
2219.
37. E W. Hepatosplenic T cell lymphoma. A review on 45 cases since the first report describing
the disease as a distinct lymphoma entity in 1990. Leukemia 2000;14:991–997.
38. Yao M TH, Lin MT, et al. Clinical and hematological characteristics of hepatosplenic T
gamma/delta lymphoma with isochromosome for long arm of chromosome 7. Leuk Lymphoma
1996;22:495–500.
39. Schooley RT DP, Harmon D, et al. Antineutrophil antibodies in infectious mononucleosis.
Am J Med 1984;76:85.
40. A-M V . Limfoamele în corelație cu virusurile limfotrope. Ed. Amaltea, 2007.
41. Engels EA CE, Jee SH. Hepatitis B virus infection and risk of non-Hodgkin lymphoma in
South Korea: a cohort study. Lancet Oncol 2010;11:827-834.

42. Pozzato G MC, Crovatto M, et al. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus
infection, and mixed cryoglobulinemia. Blood 1994;84:3047–3053.
43. Franzin F ED, Pozzato G, et al. Clonal B-cell expansions in peripheral blood of HCV-infected
patients. Br J Haematol 1995;90:548–552.
44. Parsonnet J FG, Vandersteen DP, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric
carcinoma. N Engl J Med 1991;325:1127–1131.
45. Wotherspoon AC DC, Diss TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric
lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori.
Lancet 1993;342:575–577.
46. Ziegler JL BJ, V olberding PA, et al. Non-Hodgkin's lymphoma in 90 homosexual men.
Relation to generalized lymphadenopathy and the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl
J Med 1984;311:565–570.
47. Centers for Disease Control DoHaHS. Revision of the case definition of acquired
immunodeficiency syndrome for national reporting––United States. Ann Intern Med
1985;103:402–403.
48. Levine AM SL, Espina BM, et al. Evolving characteristics of AIDS-related lymphoma. Blood
2000;96:4084–4090.
49. Grulich AE WX, Law MG, et al. B-cell stimulation and prolonged immune deficiency are risk
factors for non-Hodgkin's lymphoma in people with AIDS. AIDS 2000;14:133–140.
50. Besson C GA, Gabarre J, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly
active antiretroviral therapy. Blood 2001;98:2339–2344.
51. Burgi A BS, Wegner S, et al. Incidence and risk factors for the occurrence of non-AIDS-
defining cancers among human immunodeficiency virus-infected individuals. Cancer
2005;104:1505.
52. AS A. AIDS-associated malignancies. Afr J Med Med Sci 2006;35:57.
53. Johnson CC WT, Kvale P, et al. Cancer incidence among an HIV-infected cohort. Pulmonary
Complications of HIV Infection Study Group. Am J Epidemiol 1997;146:470.
54. Besson C GA, Gabarre J, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly
active antiretroviral therapy. Blood 2001;98:2339.
55. Mantina H WT, Carmona S, et al. Characterization of Lymphomas in a high prevalence HIV
setting. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;53:656.
56. JA F. Burkitt's lymphoma: clinicopathologic features and differential diagnosis. Oncologist
2006;11:375.
57. Coté TR BR, Rosenberg PS, et al. Non-Hodgkin's lymphoma among people with AIDS:
incidence, presentation and public health burden. AIDS/Cancer Study Group. Int J Cancer
1997;73:645.
58. Arzoo KK BX, Espina BM, et al. T-cell lymphoma in HIV-infected patients. J Acquir
Immune Defic Syndr 2004;36:1020.
59. Flinn IW AR. AIDS primary central nervous system lymphoma. Curr Opin Oncol
1996;8:373.
60. Lawrence D Kaplan WA, Arnold S Freedman. AIDS-related lymphomas: Epidemiology, risk
factors, and pathobiology, 2012.

61. Engels EA PR, Landgren O, Moore RD. Immunologic and virologic predictors of AIDS-
related non-hodgkin lymphoma in the highly active antiretroviral therapy era. J Acquir Immune
Defic Syndr 2010;54:78.
62. Guiguet M BF, Cadranel J, et al. Effect of immunodeficiency, HIV viral load, and
antiretroviral therapy on the risk of individual malignancies (FHDH-ANRS CO4): a prospective
cohort study. Lancet Oncol 2009;10:1152.
63. Forsyth PA DL. Biology and management of AIDS-associated primary CNS lymphomas.
Hematol Oncol Clin North Am 1996;10:1125.
64. Zoufaly A SH, Heiden MA, et al. Cumulative HIV viremia during highly active antiretroviral
therapy is a strong predictor of AIDS- related lymphoma. J Infect Dis 2009;200:79.
65. Gérard L GL, Maillard A, et al. Systemic non-Hodgkin lymphoma in HIV-infected patients
with effective suppression of HIV replication: persistent occurrence but improved survival. J
Acquir Immune Defic Syndr 2002;30:478.
66. Shiels MS PR, Gail MH, et al. Cancer burden in the HIV- infected population in the United
States. J Natl Cancer Inst 2011;103:753.
67. Polesel J FS, Suligoi B, et al. Cancer incidence in people with AIDS in Italy. Int J Cancer
2010;127:1437.
68. Stebbing J GB, Mandalia S, et al. Antiretroviral treatment regimens and immune parameters
in the prevention of systemic AIDS- related non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol
2004;22:2177.
69. Moir S FA. B cells in HIV infection and disease. Nat Rev Immunol 2009;9:235.
70. Gaynor ER UJ, Golomb HM, et al. Treatment of diffuse histiocytic lymphoma (DHL) with
COMLA (cyclophosphamide, oncovin, methotrexate, leucovorin, cytosine arabinoside): a
10-year experience in a single institution. J Clin Oncol 1985;3:1596–1604.
71. Coleman M AJ, Gaynor M, et al. The COP-BLAM programs: evolving chemotherapy
concepts in large cell lymphoma. Semin Hematol 1988;25:23–33.
72. Shipp MA YB, Harrington DP, et al. The m-BACOD combination chemotherapy regimen in
large-cell lymphoma: analysis of the completed trial and comparison with the M-BACOD
regimen. J Clin Oncol 1990;8:84–93.
73. Klimo P CJ. MACOP-B chemotherapy for the treatment of diffuse large-cell lymphoma. Ann
Intern Med 1985;102:596–602.
74. Longo DL DVJ, Duffey PL, et al. Superiority of ProMACE- CytaBOM over ProMACE-
MOPP in the treatment of advanced diffuse aggressive lymphoma: results of a prospective
randomized trial. J Clin Oncol 1991;9:25–38.
75. Vellenga E vPW, van 't Veer MB, et al. Rituximab improves the treatment results of DHAP-
VIM-DHAP and ASCT in relapsed/progressive aggressive CD20+ NHL: a prospective
randomized HOVON trial. Blood 2008;111:537.
76. Feugier P VHA, Sebban C, et al. Long-term results of the R- CHOP study in the treatment of
elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des
Lymphomes de l'Adulte. Clin Oncol 2005;23:4117.

77. Johanna C Nissen MHea. The risk of infections in hematologic patients treated with
rituximab is not influenced by cumulative rituximab dosage – a single center experience. BMC
Infectious Diseases 2014;14:364.
78. Freifeld AG BE, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial
agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of
america. Clin Infect Dis 2011;52:56.
79. Aapro MS BJ, Cameron DA, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of
granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile
neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J
Cancer 2011;47:8.
80. Cooper KL MJ, Whyte S, et al. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia
prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta-analysis. BMC Cancer
2011;11:404.
81. Bennett CL DB, Norris LB, Armitage JO. Colony-stimulating factors for febrile neutropenia
during cancer therapy. N Engl J Med 2013;368:1131.
82. Kuderer NM DD, Crawford J, Lyman GH. Impact of primary prophylaxis with granulocyte
colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving
chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007;25:3158.
83. Sung L NP, Alibhai SM, et al. Meta-analysis: effect of prophylactic hematopoietic colony-
stimulating factors on mortality and outcomes of infection. Ann Intern Med 2007;147:400.
84. Herskovic A MK, al-Sarraf M, et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared
with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992;326:1593.
85. Debled M HN, Madranges N, et al. Does chemotherapy-induced neutropaenia result in a
postponement of adjuvant or neoadjuvant regimens in breast cancer patients? Results of a
retrospective analysis. Br J Cancer 2007;97:1642.
86. Frampton JE LC, Faulds D. Filgrastim: a review of its pharmacological properties and
therapeutic efficacy in neutropenia. Drugs 1994;48.
87. Casazza AR DC, Carbone PP. Summary of infectious complications occurring in patients with
Hodgkin’s disease. Cancer Res 1966;26:1290-1296.
88. Feld R BG. Infections in patients with malignant lymphoma treated with combination
chemotherapy. Cancer 1977;39:1018–1025.
89. Notter DT GP, Rosenberg SA, Remington JS. Infections in patients with Hodgkin’s disease: A
clinical study of 300 consecutive adult patients. Rev Infect Dis 1980;2:761-800.
90. Bishop JF SS, Diggs CH, Wiernik PH. Infections during intensive chemotherapy for non-
Hodgkin’s lymphoma. Ann Intern Med 1981;95:549–555.
91. Wilson JF MG, Johnson RE. Herpes zoster in Hodgkin’s disease. Clinical, histologic, and
immunologic correlations. Cancer 1972;29:461–465.
92. Feldman S HW, Kim HY . Herpes zoster in children with cancer. Am J Dis Child
1973;126:178–184.
93. Hutter RVP, and Collins, H. S. The occurrence of opportunistic fungus infections in a cancer
hospital. Lab Invest 1962;11:1035-1045.

94. Frenkel JK. Role of corticosteroids as predisposing factors in fungal diseases. Lab Invest
1962;11:1192-1208.
95. Hutter RVP, Lieberman, P. H., and Collins, H. S. Aspergellosis in a Cancer Hospital. Cancer
1964;17:747-756.
96. Zimmerman LE, and Rappaport. Occurrence of cryptococcosis in patients with malignant
disease of reticuloendothelial system. Am J Clin Pathol 1954;24:1050-1072.
97. Steigbigel RT LLJ, Remington JS. Polymorphonuclear leukocyte, monocyte, and macrophage
bactericidal function in patients with Hodgkin’s disease. J Lab Clin Med 1976;88:54-62.
98. King GW YB, Hurtubise PE, Balcerzak SP, LoBuglio AF. Immune function of successfully
treated lymphoma patients. J Clin Invest 1976;57:1451–1460.
99. Brown RS HH, Foley HT. Hodgkin’s disease: Immunologic, clinical and histologic features in
50 untreated patients. Ann Intern Med 1967;67:291-300.
100. Weitzman SA AA, Siber GR, Smith DH. Impaired
humoral immunity in treated Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1977;297:245-248.
101. Broun GO Jr HF, Hamilton JR. Leukopenia in negroes. N Engl J Med 1966:1410.
102. Bodey GP BM, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating
leukocytes and infection in patients with leukemia. Ann Intern Med 1966;64.
103. Alario AJ OSJ. Risk of infectious complications in well appearing children with transient
neutropenia. Am J Dis Child 1989:143:973.
104. Safdar A AD. Infections in patients with hematologic neoplasms and hematopoietic stem
cell transplantation: neutropenia, humoral, and splenic defects. Clin Infect Dis 2011;23:798.
105. Hübel K HK, Schnell R, et al. Suppressed neutrophil function as a risk factor for severe
infection after cytotoxic chemotherapy in patients with acute nonlymphocytic leukemia. Ann
Hematol 1999;78:73.
106. Kaufman DW KJ, Levy M, et al. The Drug Etiology of Agranulocytosis and Aplastic
Anemia. Oxford University Press 1991.
107. Kantero I MO, Palva IP. Drug-induced agranulocytosis, with special reference to
aminophenazone. IV . Children. Acta Med Scand 1972;192:327.
108. Levy M KJ, Kaufman DW, Shapiro S. Risk of agranulocytosis and aplastic anemia in
relation to history of infectious mononucleosis: a report from the international agranulocytosis
and aplastic anemia study. Ann Hematol 1993;67:187.
109. Sinhvi SM DK, Willard DA, et al. Renal handling of captopril: effect of probenecid. Clin
Pharmacol Ther 1982;32:182.
110. Yunis JJ LJ, Yunis EJ. Major histocompatibility complex associations with clozapine-
induced agranulocytosis. The USA experience. Drug Saf 1992;7:7.
111. Tamai H ST, Kimura A, et al. Association between the DRB1*08032 histocompatibility
antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease. Ann
Intern Med 1996;124:490.
112. Hodinka L GP, Merétey K, et al. Levamisole-induced neutropenia and agranulocytosis:
association with HLA B27
leukocyte agglutinating and lymphocytotoxic antibodies. Int Arch Allergy Appl Immunol
1981;65:460.

113. Zhu NY LD, Turner AR. Agranulocytosis after consumption of cocaine adulterated with
levamisole. Ann Intern Med 2009;150:287.
114. Hubel K DD, Liles WC. Granulocyte transfusion therapy: update on potential clinical
applications. Curr Opin Hematol 2001;8.
115. ickles EA GW, Wiernik PH. Clinical presentation of infection in granulocytopenic patients.
Arch Intern Med 1975:135:715.
116. Sickles EA GW, Wiernik PH. Clinical presentation of infection in granulocytopenic
patients. Arch Intern Med 1975;135.
117. Society FtIH. The design, analysis, and reporting of clinical trials on the empirical antibiotic
management of the neutropenic patient. Report of a consensus panel. J Infect Dis 1990;161.
118. PA P. Management of fever in patients with cancer and treatment- induced neutropenia. N
Engl J Med 1993;328.
119. Bodey GP JL, Elting L. Pseudomonas bacteremia. Retrospective analysis of 410 episodes.
Arch Intern Med 1985;145.
120. Wisplinghoff H SH, Wenzel RP, Edmond MB. Current trends in the epidemiology of
nosocomial bloodstream infections in patients with hematological malignancies and solid
neoplasms in hospitals in the United States. Clin Infect Dis 2003;36.
121. Sipsas NV BG, Kontoyiannis DP. Perspectives for the management of febrile neutropenic
patients with cancer in the 21st century. Cancer 2005;103.
122. Gardner A MG, Faderl S, et al. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in
patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol
2008;26:5684.
123. Saral R AR, Burns WH, et al. Acyclovir prophylaxis against herpes simplex virus infection
in patients with leukemia. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Ann Intern
Med 1983;99:773.
124. Hersh EM BG, Nies BA, Freireich EJ. Causes of death in acute leukemia: a ten-year study
of 414 patients from 1954-1963. JAMA 1965;193:105.
125. Flowers CR SJ, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of
fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology
clinical practice guideline. J Clin Oncol 2013;31:794.
126. Oncology NCCNNCPGi. Prevention and treatment of cancer-related infections, 2013.
127. Eleutherakis-Papaiakovou E KE, Migkou M, et al. Prophylactic antibiotics for the
prevention of neutropenic fever in patients undergoing autologous stem-cell transplantation:
results of a single institution, randomized phase 2 trial. Am J Hematol 2010;85:863.
128. Cullen M SN, Billingham L, et al. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid
tumors and lymphomas. N Engl J Med 2005;353:988.
129. LS Y . Trimethoprim-sulfamethoxazole and bacterial infections during leukemia therapy. Ann
Intern Med 1981;95:508–509.
130. Pizzo PA RK, Edwards BK, Schumaker C, Kramer BS, Johnson A. Oral antibiotic
prophylaxis in patients with cancer: A double-blind randomized placebo-controlled trial. J
Pediatr 1983;102:125-133.

131. Hughes WT AD, Bodey GP, Brown AE, Edwards JE. Guidelines for the use of antimicrobial
agents in neutropenic patients with unexplained fever. Clin Infect Dis 1997;25:551–573.
132. Dellinger RP LM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for
management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2008;36:296.
133. Conference ACoCPSoCCMC. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the
use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864.
134. Levy MM FM, Marshall JC, et al. International Sepsis Definitions Conference. Intensive
Care Med 2003;29:530.
135. Link H BA, Cornely OA, et al. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic
patients–guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society
of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained
Fever. Ann Hematol 2003;82:105.
136. Viscoli C CE. Planned progressive antimicrobial therapy in neutropenic patients. Br J
Haematol 1998;102:879.
137. KA S. Treatment of patients with hematologic neoplasm, fever, and neutropenia. Clin Infect
Dis 2005;4:253.
138. Mathur P CR, Kumar L, et al. A study of bacteremia in febrile neutropenic patients at a
tertiary-care hospital with special reference to anaerobes. Med Oncol 2002;19:267.
139. John R Wingard KAM. Treatment of neutropenic fever syndromes in adults with
hematologic malignancies and hematopoietic cell transplant recipients (high-risk patients), 2013.
140. Pizzo PA HJ, Hiemenz J, et al. A randomized trial comparing ceftazidime alone with
combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia. N Engl J Med
1986;315:552.
141. Feld R DB, Berman S, et al. Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer
patients with febrile neutropenia: a randomized, double-blind trial. J Clin Oncol 2000;18:3690.
142. Raad II EC, Hachem RY , et al. Treatment of febrile neutropenic patients with cancer who
require hospitalization: a prospective randomized study comparing imipenem and cefepime.
Cancer 2003;98:1039.
143. Bow EJ RC, Noskin GA, et al. A randomized, open-label, multicenter comparative study of
the efficacy and safety of piperacillin- tazobactam and cefepime for the empirical treatment of
febrile neutropenic episodes in patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis
2006;43:447.
144. Yahav D PM, Fraser A, et al. Efficacy and safety of cefepime: a systematic review and
meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007;7:338.
145. Kim PW WY , Cooper C, et al. Meta-analysis of a possible signal of increased mortality
associated with cefepime use. Clin Infect Dis 2010;51:381.
146. Johnson MP RR. Beta-lactam-resistant Enterobacter bacteremia in febrile neutropenic
patients receiving monotherapy. J Infect Dis 1990;162:981.
147. Peacock JE HD, Wade JC, et al. Ciprofloxacin plus piperacillin compared with tobramycin
plus piperacillin as empirical therapy in febrile neutropenic patients. A randomized, double-blind
trial. Ann Intern Med 2002;137:77.

148. Bliziotis IA MA, Kasiakou SK, et al. Ciprofloxacin vs an aminoglycoside in combination
with a beta-lactam for the treatment of febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized
controlled trials. Mayo Clin Proc 2005;80:1146.
149. Vardakas KZ SG, Chrysanthopoulou SA, et al. Role of glycopeptides as part of initial
empirical treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis of randomised controlled
trials. Lancet Infect Dis 2005;5:431.
150. M A. Review: additional anti-gram-positive antibiotics do not reduce all-cause mortality in
cancer and febrile neutropenia. ACP J Club 2006;144:3.
151. Jaksic B MG, Perez-Oteyza J, et al. Efficacy and safety of linezolid compared with
vancomycin in a randomized, double-blind study of febrile neutropenic patients with cancer.
Clin Infect Dis 2006;42:597.
152. Freifeld AG BE, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial
agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2011;52:56.
153. LS Y . Amikacin: Experience in a comparative clinical trial with gentamicin in leukopenic
subjects. 1978.
154. Silver RT UJ, Frei E. Fever, infection and host resistance in acute leukemia. Am J Med
1958;24:25-39.
155. Goodall PT VK. Fever in acute myelogenous leukemia. Arch Intern Med 1975;135:1197–
1203.
156. Wingard JR EL, Leather H. Use of antibacterial prophylaxis in patients with chemotherapy-
induced neutropenia. Curr Opin Hematol 2012;19:21.
157. Sipsas NV BG, Kontoyiannis DP. Perspectives for the management of febrile neutropenic
patients with cancer in the 21st century. Cancer 2005;103:1103.
158. Madureira A BA, Lacroix C, et al. Breakthrough invasive aspergillosis in allogeneic
haematopoietic stem cell transplant recipients treated with caspofungin. Int J Antimicrob Agents
2007;30:551.
159. JH P. Empirical antifungal therapy in febrile neutropenic patients: caution about composite
end points and the perils of P values. Clin Infect Dis 2004;39:1738.
160. DaPrada AG PP. Complicazioni infettive. Medicina oncologica 2003;7:1013-1064.
161. Segal BH WJ, Gea-Bannacloche JC, et al. Infections in the cancer patients. 2005.
162. Eve Roman AGS. Epidemiology of lymphomas. Histopathology 2011;58:4–14.
163. H.Y D. Aggressive B-cell lymphomas: diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt
lymphoma. Jones D’ Neoplastic Haematopathology 2010;17:304.
164. Miron L. Oncologie medicala pentru rezidenti. In: Iasi U, ed., 2012.