. Particularitati Clinico Evolutive In Hemofilia A LA Copil

CUPRINS

Partea generala

Definitie

Factorul VIII

Istoric

Coagularea-generalitati

Epidemiologie

Etiopatogenie

Genetica

Manifestari clinice

Simptome

Forme si grade de severitate

Diagnostic

Investigatii

Tratament

Hemofilia dobandita

HEMOFILIA A

DEFINITIE

Este cea mai fercventa coagulopatie ereditara , cu transmitere X –linkata la unu / 10.000 nou nascuti de sex masculin , este o bola ereditara transmisa prin femei descedentilor de sex masculin , prin aparitia din copilarie, de hemoragii si prin prelungirea timpului de coagulare.(27.)

Transmiterea este de tip recisiv. Boala este provocata de scaderea sau absenta din sange a globulinei antihemofilice. In hemofilia A lipseste factorul VIII.

Tati transmit gena defecta la fiice nu si la fii. Hemofilia apare aproape intodeauna la baieti. Baietii fac boala numai de la mama . La fete, apare foarte rar, intrucat ele necesita mostenirea ambilor parinti.(6.)

Factorii coagularii sunt utili in oprirea sangerarii in urma unei hemoragi spontane . Gena hemofiliei poate sa prezinte mai multe erorari anormale ale factorilor coagularii.

Hemofilia A este cauzata de un deficit de factor VIII activat la 80 % din populatia hemofilica.(20.)

 FACTORUL VIII este o proteina cu greutate moleculara de 80000 daltoni. In plasma factorul VIII este gasit numai pe suprafata factorului von Willebrand cu rol de “carrier”. Factorul VIII are cativitatea coagulanta numai cand se combina cu acest factor von Willebrand. Factorul VIII este sintetizat de celula parenchimului hepatic. Concentratia lui este de 10 mg/l, fiind foarte susceptibil la proteoliza, de aceea este denumit si factorul labil al coagularii. Durata de viata este de 8-12 ore. Activitatea factorului VIII este masurata biologic prin capacitatea sa de a actiona drept cofactor al factorului IX. Factorul von Willenrand, purtatorul lui in circulatie, poate precipita cu anticorpi specifici, de aceea acest factor mai este cunoscut sub numele de antigen al factorului VIII (factor VIII-Ag). (28.)

    In hemofilie cantitatea de factor von Willebrand este normala, desi activitatea coagulanta a factorului VIII este depresata. Observatia este importanta pentru descoperirea femeilor purtatoare de tara hemofilica, care vor avea o activitate coagulanta pe fiecare unitate de factor von Willebrand redusa la jumatate comparativ cu indivizii normali.(28.)

Deficit de factor VIII

Factorul VIII e format din 2 lanturi: scurt (cuprinde o secventa de aminoacizi implicata in coagulare) si lung, alcatuit din 2 parti (cuprinde o secventa de aminoacizi implicata in aderarea plachetara, impreuna cu factorul Von Willebrandt, care reprezinta componenta antigenica specifica fiecarui organism). Aceasta componenta antigenica poate declansa un conflict imun la hemofilicii supusi la transfuzii repetate.
Componenta de coagulare a factorului VIII e sintetizata de ficat si celulele endoteliale dupa genele localizate pe cromozomul 10. Factorul Von Willebrandt e sintetizat de hepatocite si megacariocite (cromozomul 12). Intre sinteza factorului de coagulare si sinteza factorului Von Willebrandt exista o echivalenta din punct de vedere cantitativ, datorata unui mecanism de control genetic unidirectionat: sinteza monomerilor de factor Von Willebrandt stimuleaza sinteza componentei de coagulare a factorului VIII.
Sinteza factorului VIII poate fi scazuta in:
– Anomalii ale cromozomului 10, care sa determine scaderea sintezei de factor VIII( hemofilia A)
– Anomalii ale cromozomului 10, care sa determine scaderea sintezei de factor Von Willebrandt, astfel, indirect, scade sinteza componenta de coagulare a factorului VIII (boala Von Willebrandt).
Hemofilia A
Este un deficit genetic global al factorului VIII, prin anomalii ale cromozomului 10. Sinteza de factor Von Willebrandt e normala.
Manifestarile hemoragice apar la o scadere a concentratiei plasmatice a acestei componente sub 20% din valoarea normala. Factorul VIII este cofactor, determinand toleranta fata de scaderea acestei componente.
Forme clinice determinate de scaderea concentratiei plasmatice:
1) Forma severa apare la o scadere a concentratiei plasmatice de factor VIII sub 1% din valoarea normala. Se caracterizeaza prin hemoragii spontane grave, carte pot sa apara de la nastere.
– Hemartroze (genunchi), duc la ankiloze
– Hemoragii subcutanate, duc la hematoame
– Hemoragii intramusculare
2) Forma medie: concentratia factorului VIII este de 1..5% din valoarea normala.
3) Forma usoara: concentratia factorului VIII este peste 5% din valoarea normala. Lipsesc hemoragiile spontane. Sunt sangerari mai abundente, ce dureaza mult timp.
Evolutia hemofiliei A este favorabila in cazul formelor usoara si medie, dar agravata in special in forma severa, care necesita transfuzii repetate in timp, datorita aparitiei componentei antigenice ce declanseaza un conflict imun, care va agrava boala.
Boala Von Willebrandt
Este o afectiune genetica autozomal recesiva, datorata unor anomalii ale cromozomului 12, prin scaderea concentratiei plasmatice a factorului Von Willebrandt. Secundar, apare si o scadere a sintezei componentei de coagulare a factorului VIII. Apar tulburari ale hemostazei primare si secundare.

Tipul 1
Este un deficit global de factor VIII (ambele componente). Celulele sintetizeaza componentele, dar exista un defect de eliberare a lor, astfel incat avem o scadere a concentratiei plasmatice a factorului Von Willebrandt si a componentei de coagulare.

Tipul 2
Cuprinde 2 variante. Monomerii reprezinta forma inactiva a factorului Von Willebrandt, care nu adera la fibrele de colagen. Se activeaza prin transformare multimerica. a) Exista sinteza de monomeri de factor Von Willebrandt, dar nu se asambleaza in multimeri. Exista un defect de hemostaza primara, dar hemostaza secundara e normala. b) Exista sinteza de monomeri Von Willebrandt, dar se asambleaza incorect. Determina aparitia unei afinitati anormal de crescuta pentru receptorii trombocitari specifici aderarii plachetare, astfel scade fenomenul de aderare plachetara sau pseudoboala Von Willebrandt, cu hemostaza secundara normala.

Tipul 3
Este un deficit global de sinteza a factorului VIII, ceea ce da un defect de aderare plachetara si hemostaza secundara. (8.)

HEMOFILIA DE-A LUNGUL TIMPULUI

O boala de sange mostenita in randul membrilor de sex masculine apre inca descrisa din secolul al II-lea dC, fiind mentionata in talmud.Albucosis , un medic din secolul al XI-lea dC descrie ca intr-o familie , barbatii au murit dupa traumatisme minore.

Istoria moderna a hemofiliei incepe insa abia in anul 1803 , cu descrierea bolii (o predispozitie la sangerare existenta in cadrul anumitor familii , ereditarea si care afecteaza barbatii, fara a o denumi hemifilie) de catre medicul englez John otto. Denumirea de “ hemofilie” apare pentru prima data in 1828 in scrierile lui Hopff , de la Universitatea din Zurich . In 1893 , in laborator , se demonstreaza existenta unor defecte de coagulare. In istoria recenta a inceputului de secol XX , este bine cunoscut faptul ca fiul reginei Victoria a Marii Britanii , Leopold, a avut hemifilie, iar cele doua fiice ale reginei, Alice si Beartice au fost purtatoare. Prin cele doua printese britanice , hemofilia a ajuns la Curtea Regala a Spaniei , Germaniei si Inperilui Rus. Fiul tarului Nicolae al II-lea , tareviciul Alexei Nikolaevici este cel mai celebru copil cu aceasta boala. (31.)

Abia in 1937 , doctorii de la Harvard Patek si Taylor au indentificat factorul VIII si la-u denumit factorul antihemofilic . In 1950 au aparut si determinarile biologice , desi relatia dintre factorul VIII si factorul von Willebrand inca nu era cunoscuta. Factorul von Willebrand este o proteina din sange importanta pentru functionarea normala a trombiciteor , care circula atasat de factorul VIII si pe care se presupune ca il stabilizeaza si il aduce la locul sangerarii (fiind carausul factorului VIII ) . In 1960 factorii de coagulare sunt indentificati si denumiti, iar in 1964 apare un articol in revista “Nature” in care procesul coagularii este detaliat descris. Interactiunile dinte factorii coagularii au dus la aparitia denumirii generice a procesului drept “cascada coagularii”.(41.)

COAGULAREA:NOTIUNI GENERALE

Sanguina este procesul prin care o sangerare este oprita.Acest proces presupune participarea a mai mult de 20 de proteine plasmatice diferite, printre care si substantele numite factori ai coagularii.(Plasma este portiunea lichida a sangelui, care contine nutrienti, saruri dizolvate, proteine, hormoni, factori de coagulare, gaze).

Sangerarea determina un efect biologic de tip domino, in care procesul se desfasoara intr-o secventialitate bine stabilita.Activitatea secventiala a factorilor de coagulare se numeste cascada coagularii.Sunt 13 factori ai coagularii, care se noteaza cu litera F si care se numeroteaza in sistem roman (FI,FII,FIII, etc…). (1.)

Simplist, putem considera ca factorii de coagulare se caracterizeaza prin doua functii: calitate si cantitate. In conditii normale, adica la o persoana la care aceste functii nu sunt afectate, in urma unei sangerari au loc succesiv urmatoarele evenimente:

Vasele de sange se ingusteaza astfel incat o cantitate cat mai mica de sange sa se piarda;

La locul sangerarii se aduna celulele sanguine numite trombocite(plachete sanguine);

Factorii plasmatici ai coagularii, trombocitele, ionii de calciu si alte substante eliberate in mod reactiv de tesuturile afectate actioneaza inpreuna si formeaza cheagul de fibrina. Acest cheag se poate asemana cu o plasa cu rolul de a intari zona afectata. Odata ce trombocitele se strang in ochiurile acestei plase, cheagul devine stabil si sangerarea se opreste.

Cand insa anumiti factori ai coagularii sunt absenti sau in cantitate redusa, coagularea este afectata si perioada necesara formarii cheagului stabil creste, crescand implicit si timpul necesar opririi sangerarii. (36.)

Deficite ale coagularii si tulburari trombocitare: – deficit de factor VII

– trombocitopatii congenitale

– boala von Willebrand

– transplant medular

– transplant hepatic

– hepatectomii

– hemoragii ale tractului digestiv

superior; varice esofagiene din ciroza

hepatica

– hemoragii datorate deficientelor

factorilor de coagulare consecutive

tratamentului cu antigonisti ai

vitaminei K (18.)

Hemostaza generala: – hemoragii postpartum

– traumatologie

– hemoragii masive sin interventii chirurgicale (ortopedice,

cardiovasculare, oncologice, ginecologice)

– hemoragii intracerebrale(18.)

EPIDEMIOLOGIE:

Prezenta ei este de 13-18/ 100 000 nasteri de sex masculin, raportul hemofiliei A/ hemofilia B fiind de 4/1; aproximativ 30-40% din imbolnaviri sunt forme severe.(9.)

ETIOPATOGENIE:

ce)

– hemoragii intracerebrale(18.)

EPIDEMIOLOGIE:

Prezenta ei este de 13-18/ 100 000 nasteri de sex masculin, raportul hemofiliei A/ hemofilia B fiind de 4/1; aproximativ 30-40% din imbolnaviri sunt forme severe.(9.)

ETIOPATOGENIE:

Are la baza deficitul de sinteza a globulinei antihemofilice A ( hemofilia A- ), fie sinteza unei blobuline antihemofilice A inactive ( hemofilia A+ ). Gena factorului VIII , o gena mare ( 200 kb ), ce ocupa 0,1 % din cromozomul X a fost idenyificata si clonata de Gitshier si Toole in 1984.

La ora actuala, in marea majoritate a cazurilor investigate, s-au putut evidentia anomaliile ( inversii, deletii, mutatii punctiforme ) ce stau la baza hemofiliei A+ ( 5% din cazuri ) sau A- ( 95% din cazuri). Deficitul de factor VIII generat este responsabil de defectiunea activitatii tenazice intrinseci si protrombinazice, responsabila de hipocoagulabilitate.(9.)

CONSIDERATI GENETICE:

Expresia clinica completa a bolii este intilnita exclusiv la baieti, care dispun de un singur cromozom X ( XY). Fetele (XX) au un cromozom X suplimentar, care poate compensa activitatea deficitara a cromozomului X purtator de gena anormala . Fetele heterozigote au nivelul scazut de activitate a factorului VIII ( pana la 50 % ) fara a avea manifestari clinice ( sangerari); transmit boala la 50 % din descendenti de sex masculin si se numesc transmintatoare asimptomatice. In mod teoretic exista posibilitatea aparitiei hemofiliei si la fete, daca acestea se nasc dintr-un tata hemofilic si o mama purtatoare . Tatal hemofilic nu transmite gena fiului lui , in schimb toate fiicele acestuia sunt purtatoare.Diagnosticul prenatal este posibil, cu mare precizie , utilizand markeri ADN. Examenul se recomanda femeilor cunoscute ca fiind purtatoare de tata.(39.)

Fiecare sarcina are 25 % probabilitate de a avea un copil de sex feminin afectat (purtatoare), 25 % probabilitate de a avea un copil de sex feminin neafectat, 25 % probabilitate de a avea un copil de sex masculin afectat si 25 % probabilitate de a avea un copil de sex masculin neafectat.

Fig. 1

Delețiile mari, inversiile și rearanjamentele pot dezechilibra gena, ducând la sinteza unei proteine afectată în zonele cheie. Mutațiile genice au o importanță deosebită în declanșarea sintezei de inhibitori, riscul fiind de 37 % la

cei cu deleții mari, 29 % frameshift asociat cu mutații nonsens și 20 % în inversiile largi. Severitatea hemofiliei poate fi variabilă pentru aceeași mutație.

O problemă majoră în cursul tratamentului este apariția unui inhibitor sperând că analiza mutațiilor ar permite să se prevadă pacienții care vor dezvolta inhibitori și ar induce toleranța imună de la vârstă tânără.(11.)

S-a constat că inhibitorii: sunt de două ori mai frecvenți la pacienții cu deleție (33 %) față de cei cu mutații punctuale (16 %); sunt mai frecvenți la pacienții cu mutații de tip nonsens (87 % au inhibitori), dar aceste mutații privesc un număr mic de hemofilici. Frecvența mutațiilor genice la hemofilia B este de 10 ori mai mică decât în hemofilia A, dar cu o mare varietate, fiind raportate 476 mutații punctuale diferite pe un lot de 1142 hemofilici. Pentru o femeie ce provine dintr-o familie cu hemofilici este vital să se afle dacă este purtătoarea tatei. Ancheta familială separă femeile în două categorii: sigur purtătoare (au 2 băieți hemofilici, sau un băiat și un colateral hemofilic sau au un tată hemofilic) și care nu necesită investigații suplimentare și altele purtătoare potențiale (au un singur fiu sau un colateral hemofilic) și la care riscul este crescut.(3.)

MANIFESTARI CLINICE :

Debutul hemofiliei are loc în ultimul trimestru al primului an de viață manifestându-se prin echimoze, hematoame subcutanate, mici plăgi în regiunea bucală declanșate de traumatismele produse de deplasarea copilului.(21.)

Evoluția clinică a bolii are loc în puseuri la 3 – 4 săptămâni interval la formele severe de boală separate de perioade de viață normală. Frecvența puseurilor este variabilă în funcție de caz și se atenuează progresiv cu înaintarea în vârstă,

explicat prin faptul că bolnavul a învățat din proprie experiență cum să evite traumatismele declanșatoare de sângerări.

Evoluția discontinuă pe fondul unei deficiențe constituționale constante este explicată prin influența unor factori interni

și externi.(40.)

Severitatea manifestarilor depinde de concentratia de factor VIII procoagulant.

Sunt afmilii cu forme grave de boala ( concentratia factorului VIII sub 5 u/100ml) : bolnavii sangereaza cu usurinta la traumatisme minore.

Sunt familii cu forme medii de boala ( concentratia factorului VIII 5-10 u/100ml): bolnavii sangereaza la traumatisme mai importante .

Formele etichetate “ usoare” dispun de o concentratie a factorului VIII peste 10 u/ 100ml, la care sangerarile apar numai la traumatisme majore sau dupa interventii chirurgicale.

Absenta globulinei antihemofilice (factor necesar formarii tromboplastinei) conduce la scaderea acesteia , cu aparitia unor tulburari grave hemoragice.(15.)

SIMPTOME:

Simptomele boli sunt observate in timpul copilariei

Unele personae nu prezinta simptome pana tarziu in timpul vieti:

– sangerare intramusculara,razultand un hematom profound

– sangerare prelungita dupa circumcizie la baieti

– in cazuri rare sangerare prelungita dupa taierea cordonului ombilical

– sangerare intraarticulara sau intramusculara care cauzeaza dureri

– sangerare anormala dupa o accidentare sau o interventie chirurgicala

– echimoze usor aparute

– epistaxis frecvent

– hematurie( sange in urina)

– sangerare dupa o interventie stomatologica

– sangerarii persistente post-operatori , in special dupa interventi chirurgicale la nivelul cavitatii bucale ( amigdalectomie), tractului genitourinar ( interventie chirurgicala la nivelul uterului sau prostatei)

– sangerarii persistente dupa un traumatism sever (29.)

Sangerarii importante se pot descrie la nivel intraarticular , intramuscular sau in tesutul moale , la nivelul gingiilor , nasului sau tractului urinar , in timp ce sangerarile amenintatoare de viata se pot localiza oriunde in cazul traumatismelor severe, sau la nivel cerebral , gastro-intestinal , esofagian.

Sangerarile au loc mai ales la nivelul articulatiilor(70-80 % di cazuri) in tesuturile moi si muschi (10-20 %)si mai putin frecvent la nivel cerebral (sub 5 %)sau altele (intestinal, genito-urinar).Articulatiile afectate cel mai frecvent sunt genunchiul (45 % din cazuri) si glezna (15 % din cazuri). (37.)

1)- Hemartrozele (sangerari in interiorul articulatiilor) simptomele sunt:

Fig. 2

Caldura locala si prurit in articulatii la debutul hemartrozei.Daca sangerarea nu se trateaza, disconfortul minor poate sa se majoreze.\

Edem si inflamatie a articulatiei, cauzate de episoade frecvente care daca continua pot duce la durere cronica si distructie articulara

Ezitarea miscarii bratului sau piciorului

2)- Sangerarile intramusculare:simptomele sunt:

Echimoza

Edem

Rigiditate musculara

Sensibilitate

Durere, mai ales cand sunt afectate grupele musculare mari

Uneori cand afecteaza grupe musculare mari(coapes, gambe) exercita o presiune suficient de mare pentru a cauza complicatii numite “sindrom de compartiment” care este o urgenta medicala, care necesita un tratament rapid

Simptomele sindromului de compartiment:-slabiciunea si paloarea extremitatiilor

-edem si parestexii

-durere severa la mers

-incapacitatea miscarii extremitatiilor(paralizie)

3)- Sangerarile cerebrale:siptome:

Dureri de cap persistente sau care cresc progresiv in intensitate

Somnolenta sau schimbarea programului de somn

Vedere dubla

Varsaturi repetate

Dezechilibru, lipsa de coordonare

Pierderea brusca a fortei intr-o mana sau picior (4.)

La pacientele purtatoare ale bolii, in cazul in care nivelul factorului VIII este sub 30% se descrie relativ frecvent sangerarea menstruala prelungita si severa. Pilulele contraceptive si agentii fibrinolitici sunt eficienti in controlul simptomatologiei. In cazul in care nivelul factorului de coagulare VIII este foarte scazut pacientele pot avea aceleasi semne si simptome ca persoanele care manifesta boala. Toate rudele directe ale unei paciente purtatoare (mama, surori, fiice) ar trebui indrumate, pe cat posibil, sa isi determine nivelul plasmatic al factoruluiVIII, mai ales inainte de a efectua orice interventie chirurgicala majora.(12.)

In cazul unui episod hemoragic sever, pacientul va prezenta fatigabilitate(oboseala), paloare si tahicardie, manifestari secundare anemiei instalate si echimoze.

Hemoragiile sunt abundente, chiar la traumatisme neansemnate.Chiagul este moale si neaderent, iar hemoragia se prelungeste timp indelungat.Alteori apar eistaxisuri sau gigivoragi la prima intrebuintare a periei de dinti.

In cazul hematoamelor care prin compresiune, pot duce la necroze, gangrene, paralizii, hemartroze transformandul pe bolnav intr-un infirm.

Timpul de sangerare este normal”semnul garoului” negativ, trombocitele normale.Prognosticul este in functie de gravitatea formei clinice, in formele grave, copiii mor in primi ani de viata, in celelalte, prognosticul este mai bun, dar o hemoragie cu sfarsit letal este intodeauna de temut. Profilaxia este foarte importanta. Bolnavii vor fi educati de mici sa evite traumatismele. De asemenea vor fi evitate extractiile dentare, injectiile intramusculare si inrerventiile chirurgicale.In perioada hemoragica se face hemostaza locala cu un bandaj compresiv si se aplica la locul sangerarii tromboplastina, trombina sau fibrina. (42.)

Tipuri de hemofilie si grade de severitate :

Sunt descrise 3 tipuri de hemifilie:

– hemofilia tip A sau clasica

– hemofilia tip B sau boala Christmas

– hemofilia tip C foarte rar

CARACTERISTICILE FIECAREIA SUNT GRUPATE IN URMATORUL TABEL:

Fig. 3

Hemofilia A si B sunt descrise in general impreuna , ca urmare a multiplelor asemanari clinice dintre ele si a aceleiasi modalitati de transmitere ( boli X- linkate) . Gradele de severitate ale hemofiliei depind de cantitate de factor proteic existent . Astfel , pentru hemofilia A si B se disting urmatoarele grade de severitate

Fig. 4

Pentru hemofilia de tip C se descriu :

– un deficit sever cand activitate factorului XI este < 20 u / dl , adica corespunzator a 0- 15 % din cantitate normala de factor XI

– un deficit partial cand nivelul activitati factorului XI este intre 20 – 60 u/dl , adica 15-70 % din cantitaea normala de factor XI (13.)

DIAGNOSTICUL:

Confirmarea diagnosticului se face prin dozarea factorilor VIII și IX cu determinarea activității coagulante prin teste coagulometrice, pe substrat cromogen și prin dozarea prin teste imunologice a antigenului care este redus la majoritatea

cazurilor pentru FVIII și la 50 % din hemofiliile B. De asemeni este necesară verificarea prezenței și dozarea inhibitorilor. În funcție de nivelele de factor există mai multe forme de boală: formă severă în care nivelul de factor este

< de 1%, forme medii cu nivel de factor cuprins între 1 și 5 % și formele ușoare cu nivel de factor >5%.

Bolii se bazeaza pe anamneza familiala sugestiva, tabloul clinic deosebit de alte manifestari hemoragice (bolnavul sangereaza “imediat” , deoarece faza initiala a hemostazei, care depinde de contractia capilarelor si formeaza trombusul plachetar nu este afectatas). (38.)

ANALIZE DIAGNOSTICE PENTRU HEMOFILIE:

Hemoleucograma cu numararea trombocitelor

Timpul de sangerare

Timpul de protrombina

APTT(timp de tromboplastina partial actvata) (22.)

Fig. 5

Factorii de coagulare se determina si se masoara in urmatoarele cazuri:

– teste diagnostic pentru stabilirea tipului de hemofilie si gradul de severitate

– monitorizarea tratamentului

– testarea calitatii crioprecipitatului

– identificarea pacientelor purtatoare

Testele imagistice de tip tomografie computerizata sau rezonanta magnetica nucleara sunt necesare pentru aprecierea extinderii unei sangerari, in vederea acordarii tratamentului adecvat.

DIAGNOSTIC PRENATAL:

In cazul unei paciente purtatoare sau al unui pacient hemofilic care doresc sa aiba copii, planingul familial este foarte important. Pentru a afla daca un copil va fi afectat sau nu de boala, in cazul unui istoric familial pozitiv, in timpul sarcinii se pot efectua o serie de teste (biopsie di cordonul vitelin si amniocenteza) prin care se analizeaza ADN-ul copilului, afland astfel sexul si daca prezinta gena afectiunii sau nu. In unele cazuri se poate lua decizia de a intrerupe sarcina.

Insa toate metodele invazive pentru diagnosticul pre-natal trebuie evitate deoarece ele pot determina o hemoragie materno-fetala severa, care poate duce la pierderea sarcinii.

In cazul nasterii copiilor hemofilici, ideal ar fi o nastere cat mai atraumatizanta, fara implicarea forcepsului, sau vid-extractorului.Analiza sangelui din cordonul ombilical permite diagnosticul hemofiliei A deoarece factorul VIII este o proteina mare, care nu traverseaza placenta.(30.)

CONSULT DE SPECIALITATE:

Se cere consult de specialitate daca apar urmatoarele simptome:

Echimozee produse cu usurinta

O plaga care nu se opreste usor din sangerare si continua sa curga

Limitarea miscarii si edeme la extremitati

Daca se cunoaste deja diagnosticul de hemofilie se iau urmatoarele :

Tratament de urgenta in cazul ranilor la nivelul capului

Se suna la urgenta sau se prezinta la spital cand acest lucru se intampla

Daca tratamentul este disponibil la domiciliu se incepe imediat

Se suna medicul specialist daca exista astfel de accidente mai ales daca este nevoie de tratament (43.)

EVALUAREA GRADULUI DE SEVERITATE

Fig. 6

arată că formele severe au hemoragii frecvente, severe și adeseori etichetate spontane cu evoluție și sechele frecvente, la formele medii hemoragiile severe apar doar după traumatisme, iar invaliditățile sunt rare, cele minore au hemoragii post-traumatisme importante, iar formele inaparente sunt diagnosticate în >20 % cazuri doar intra

și post-operator dacă bilanțul hemostatic nu a fost corect executat. Complicațiile articulare și musculare sunt cele mai importante și depind de severitatea bolii și calitatea tratamentului. (2.)

COMPLICATII CRONICE:

Musculoscheletale:-o artropatie cronica hemofilica-afectarea cronica a articulatiilor la care s-au manifestat sangerarile

-contracturi musculare

-fracturi

-pseudotumori osoase sau in tesutul moale

Formarea de inhibitori antifactor VIII:-infectii virale dobandite post-transfuzional : – HIV

-hepatita A

-hepatita B

-hepatita C

-parvovirusul B19 (44.)

MEDICI SPECIALISTI RECOMANDATI:

– urmatorii medici pot diagnostica hemofilia

Medic de medicina de familie

Medic pediatru

Medic internist

Chirurg-ortoped

– dupa stabilirea diagnosticului de hemofilie urmatorii medici pot sa trateze urgentele care apar:

Medicul pediatru

Medicul internist

Medicul hematolog(specialist al bolilor sangelui)

Medicul de medicina de familie

Medicul de medicina de urgenta, cand sangerarea este severa si apare la nivelul capului.(14.)

OBIECTIVELE TERAPIEI constau în prevenirea și combaterea accidentelor hemoragice, prevenirea și ameliorarea sechelelor în vederea asigurării unui confort fizic, psihic și social fiecărui bolnav.

Elementele de bază ale terapiei sunt:

– cunoașterea tipului de hemofilie,

– cunoasterea concentrației și a prezenței inhibitorilor,

– cunoasterea greutății bolnavului,

– aprecierea gravității sângerării

– cunoașterea perfectă a particularităților preparatului.

Oprirea cât mai rapidă a hemoragiei prin introducerea factorului absent este obiectivul principal. Este absolut necesară evaluarea severității hemoragiei și a stării clinice și biologice a pacientului, grupa sanguină și o bună cunoaștere a produselor sanguine.

Indicele de recuperare notat cu K (in vivo recovery – IVR) este utilizat uzual ca un parametru care caracterizează proprietățile farmacocinetice ale factorilor de coagulare. Este știut faptul că factorul VIII rămâne cantonat intravascular

datorită moleculei mari, în timp ce factorul IX difuzează și în spațiul extravascular. În funcție de acesta dozele de concentrat de factor se ajustează în funcție de necesitățile individuale ale pacientului și de produsul administrat. Terapia

adjuvantă are la bază o serie de măsuri locale și asocierea unor medicamente cu efecte benefice asupra hemostazei sau a fenomenelor asociate.

Intervențiile chirurgicale ale hemofilicului, indiferent de amploare, reclamă un tratament substitutiv adecvat în vederea realizării unei hemostaze eficiente pe toată durata până la vindecare.

Indiferent de modalitatea aleasă sinovectomia reduce inflamația și tendința la sângerare intra-articulară. Dacă este realizată precoce, progresia artropatiei este oprită, în timp ce efectuarea pe o formă avansată cu interesarea cartilajului articular oprește doar tendința la sângerare, dar artropatia și osteopatia progresează. Kinetoterapia și activitatea fizică începe de la primele

hemartroze și durează toată viața. (10.)

TRATAMENTUL INITIAL:

Se face planning familial inaintea posibilei sarcini. In cazul in care exista sarcina in familie diagnosticul se poate pune de la nastere.

Se vor face teste daca este vorba de hemofilie sau care este severitatea acesteia.

Copiii si adulti cu o forma usoara de hemofilie, nu necesita tratament de coagulare, cu exceptia momentelor in care este nevoie de o interventie stomatologica sau dupa o accidentare.(5.)

TRATAMENT:

Desi e o boala rara, hemofilia este o afectiune complexa in termeni de diagnostic si tratament. Tratamentul vizeaza prevenirea si tratamentul muscular si/sangerarii, ingrijirea pe termen lung a leziunilor articulare prevenirea sechelelor, tratamentul complicatiilor secundare tratamentului propriu-zis, adica dezvoltarii inhibitorul facforului de coagulare sau infectiilor virale.

Tratamentul actual al hemofiliei presupune o abordare multidisciplinara. O intreaga echipa este implicata in ingrijirea pacientului hemofilic.

Medicul hematolog

Medicul ortoped

Stomatologul

Kineto-terapeutul

Familia/ nu trebuie neglijata importanta sprijinului familial

In anumite cazuri pot fi implicati si medicul obstretician si medicul infectionist.(16.)

Nu trebuie neglijate controalele regulate anuale(bianuale la copii). Ideal ar fi sa existe centre in care pacientii cu hemofilie sa poata beneficia de consiliere si indrumare catre specialisti, in care familia sa poata primi informatiile necesare pentru a-si putea oferi sprijinul si ajutorul necesar membrilor familiei afectati.Pacientii si familia trebuie sa constientizeze riscurile si dificultatile create de sangerari, sa cunoasca modificarile ce intervin de-a lungul cresterii si dezvoltarii unui copil cu hemofilie, sa se informeze despre riscul de a avea un copil cu hemofilie.(32.)

In general se doreste si se urmareste prevenirea sangerarii.Cateva dintre masurile care pot lua in acest scop sunt urmatoarele:

tratamentul precoce si adecvat al sangerarii- ideal in primele 24 ore

prevenirea sangerarii se face prin evitarea traumatismelor pe cat de mult posibil

evitarea medicamentelor cunoscute avand efect antiplachetar, de tipul Aspirinei si altor antiinflamatoare neseroidiene (indometacin). In schimb, pentru durere se poate utiliza paracetamolul sau inhibitorii de ciclooxigenaza 2

venoase/Evitarea injectiilor intramusculare si punctiilor arteriale

mentinerea unei igiene orale adecvate si evitarea oricaror proceduri interventionale atat timp cat nu se impun

urmarirea unui program dictat de un fiziokineto-terapeut in vederea mentinerii unui tonus muscular adecvat

evitarea sporturilor de contact, incurajarea practicarii inotului(19.)

Tratamentul se contraindica la bolnavul cu hemofilie, injectii intramusculare si medicamente cu actiune antigangrena plachetara (aspirina).

Tratamentul hemofiliei este tratament de substitutie al factorului VIII, care se administreaza doar ocazional, daca apar manifestari hemoragice sau in vederea unor interventii chirurgicale. Se utilizeaza diferite produse de sange uman care contine globulina antihemofilica, factorul VIII (plasma proaspata, plasma liofilizata, crioprecipitat, concentrat de factor VIII) obtinute prin metodele ingineriei genetice (recombinare).Produsele din sange trebuie foarte bine securizate pentru a nu fi infectate cu HIV/AgHBs.

Hemofilicii reprezinta un grup distinct de populatie cu risc de infectare HIV. Criporecipitatul este un concentrat de factor VIII (5-10u/100ml) si de fibrinogen.

Un flacon de 150ml livrat de Centrul de Hematologie contine /500u factor VIII. Se pastreaza la -20°C si se decongeleaza inaintea intrebuintarii.Dozarea factorului VIII se face in unitati internationale, 1u factor VIII este egala cu activitatea antihemofilica a 1ml plasma proaspata. (23.)

TRATAMENTUL HEMOFILIEI IN FUNCTIE DE SEDIUL HEMORAGIEI SI SCOPUL URMARIT Tratament general= 1u/6kg sau 0,165u/kg la 12

Fig. 7

Medicul trebuie sa cunoasca concentratia de factor VIII a fiecarui preparat utilizat (care trebuie inscris pe ambalajul produsului). Formula de calcul a necesarului de factor VIII, general admisa, este ; 15u factor VIII/kg creste nivelul plasmatic al factorului VIII cu 30% si ofera actiune hemostatica eficienta in imprejurarile cele mai frecvente. 1uGAH (globulina antihemofilica/kg) creste nivelul factorului VIII cu 2 % (socotind o cantitate medie de 50ml plasma/kg). Scopul tratamentului impune modularea dozei, stiind ca timpul de injumatatire al factorului VIII este de 12 ore. Ranile superficiale (sau dupa extractii dentare) beneficiaza de efectul hemostatic al trombinei aplicate local. Hematoamele profunde (psoas) necesita doze mari care sa mentina factorul VIII la concentratie de 30-40u/100ml in plasma timp de mai multe zile.

Artropatia hemofilica necesita terapie de substitutie cu doza de 15u/kg timp de cateva zile, la care se poate asocia pansament compresiv, care sa imobilizeze articulatia intr-o pozitie optima pana se opreste sangerarea, sub actiunea factorului VIII administrat intravenos.(24.)

Interventiile chirurgicale de orice tip trebuie pregatite cu minutiozitate, percedate si urmate de tratament sustituitiv cu factor VIII. Pentru interventiile medii, inclusiv stomatologice, doza de 15-20u/kg administrata cu 5-10 minute preoperator si repetata la 12-24 ore interval, realizeaza o crestere a nivelului factorului VIII de 30-40 % si asigura hemostaza.(17.)

Daca este o interventie chirurgicala “mare” , durata tratamentului se va prelungi 7 zile. In tarile dezvoltate se poate administra tratament la domiciliu la pimele semne de hemartroza sau hematom muscular, prin injectare intravenoasa de factor VIII , pastrat la domiciliul bolnavului, sau de a-l administra in scop profilactic. Se presupune insa o tehnica riguroasa, administrare strict intravenoasa, doza medie recomandata fiind 15u/kg de doua ori pe saptamana. Exista numeroase opinii contrare, care nu accepta administrarea profilactica de factor VIII, care ar creste riscul aparitiei anticorpilor anti factor VIII. Activitatea fizica rezonabila, incurajarea studiilor academice care sa permita incadrarea sociala a tanarului in mediul intelectual, reprezinta atitudinea cea mai potrivita.

Cortico steroizii au fost pusi ca tratament antiinflamator recurente si ca adjuvant in hematuria di hemofilie. Se contraindica formal administrarea acidului ε-aminocaproic.(33.)

ALTE TRATAMENTE:

DESMOPRESINA: este un hormon de sinteza care are actiuni mimetice cu vasopresina, hormonul antidiuretic produs de organism

(care retine apa in organism). Desmopresina are rolul de a creste nivelul de factor VIII. Este eficienta in cazul pacientilor cu hemofilie tip A usoara si moderata.

Diferite produse sunt disponibile- cu administrare intravenoasa, subcutanata sau intranazala. Reactiile secundare cele mai frecvente sunt eritem facial, dureri de cap, greata si dureri abdominale. Dupa administrarea de desmopresina se limiteaza consumul de apa pentru a evita retentia apei in organism cu hiponatremie.(9.)

TRATAMENT ADJUVANT:

In timpul extractiilor dentare in formele hematuriei si pentru tratamentul hemartrozelor dureroase (pentru efectul antiinflamator) se utilizeaza Prednison 1mg/kg/zi timp de 3-4 zile.

DAVP (1 diamino-8-D-Argininovasopresin) cunoscut ca tratament in diabetul insipid determina temporar o resinteza de factor VIII, fiind indicat in doze de 0,4- 0,5u/kg intravenos in 30 minute, in formele usoare de hemofilie .

Masurile educative sunt foarte importante pentru anturajul copilului, care va intelege afectiunea si modul de protectie a copilului. Copilul va avea permanent la el un carnet in care vor fi trecute ;grupa sanguina, tipul hemofiliei, concentratia FAH, prezenta sau nu a anticoagulantilor circulanti.

De asemenea sunt necesare:

asigurarea unei rezerve de factor VIII la domiciliu

cercetarea HIV si AgHBs-periodic (aceasta categorie de bolnavi fiind etichetata ca avand risc crescut de infectare)

tratamentul ortopedic si fizioterapeutic(25.)

Copilul hemofilic trebuie ajutat sa ramana sociabil, independent si util. Practicarea unor meserii fara activitate fizica devine un imperativ. Vor fi incurajate performantele academice pentru a nu deveni un individ complexat.

Sfatul genetic este o masura profilactica utila. Un barbat hemofilic va avea toti baietii indemni si toate fetele purtatoare. Baietii unei fiice purtatoare de hemofilie au un risc de 50% de a prezenta boala, iar fetele un risc de 50% de a fi purtatoare(transmitatoare). (24.)

TRATAMENT DE INTRETINERE:

Factorii coagularii sunt inlocuiti prin injectare intravenoasa.Severitatea bolii determina cantitatea de factori de coagulare care vor fi:

in formele severe de hemofilie: se vor inlocui factorii coagularii pentru a preveni sangerarea sau sau simptomele de sangerare in urma unor activitati care produc hematoam

in formele mai putin severe de hemofilie, factorii coagularii sint inlocuiti : – sangerare dupa o accidentare

– se prevede sangerare inainte de o interventie chirurgicala

– cand se practica activitati care pot provoca sangerare (4.)

TRATAMENT AMBULATOR (la domiciliu):

Tratamentul la domiciliu este una din cele mai bune metode de tratament întrucât cu mijloace puține se pot obține beneficii majore.

Este absolut necesară o bună educație a familiei și a pacientului pentru a putea recunoaște declanșarea unei sângerări cât mai aproape de momentul producerii ei și în acest imediat pacientul sau familia să poată administra o doză de tratament.

Tratamentul ambulator pentru hemofilie se refera la educarea pacientului cand incepe sangerarea,administrarea de factori ai coagularii, exercitiu fizic regulat.Autoingrijirea sau ingrijirea unui copil cu hemofilie conduce la o calitate mai buna a vietii. (28.)

Exista anumiti pasi care imbunatatesc starea de sanatate:

in mod special sa previna sangerarea in articulatii, ceea ce conduce la incapacitate motorii severe

mentinerea unei greutati normale corporale- la supraponderali articulatiile pot declansa sangerare

exercitii fizice cu prudenta:- cum ar fi inot, este recomandat

nu se administreaza medicamente neprescrise decat daca sunt recomandate :AINS(antiinflamatoare nesteroidiene) cum sunt Aspirina, Ibuprofen

se previn accidentarile din activitatile casnice

se vor recunoaste episoadele de sangerare, astfel incat la aparitia acestora sau spontan sa se poata adminisrea un tratament imediat

Se trateaza hemofilia la domiciliu prin injectarea de factori ai coagularii de catre medicul curant.(34.)

TRATAMENT DE INTRETINERE:

Factorii coagularii sunt inlocuiti prin injectare intravenoasa.Severitatea bolii determina cantitatea de factori de coagulare care vor fi:

in formele severe de hemofilie: se vor inlocui factorii coagularii pentru a preveni sangerarea sau sau simptomele de sangerare in urma unor activitati care produc hematoam

in formele mai putin severe de hemofilie, factorii coagularii sint inlocuiti : – sangerare dupa o accidentare

– se prevede sangerare inainte de o interventie chirurgicala

– cand se practica activitati care pot provoca sangerare(7.)

TRATAMENT CHIRURGICAL

Nu exista tratament chirurgical pentru hemofilie. Cu toate acestea, complicatiile bolii, cum ar fi problemele articulare, sangerarile pericerebrale sau edemele care fac sa creasca tensiunea la nivelul bratelor sau membrelor inferioare (sindrom de compartiment), pot necesita tratament chirurgical.
Inlocuitorii de factori de coagulare sunt necesari inainte, in timpul si dupa tratamentul chirurgical, inclusiv proceduri dentare.
Persoanelor cu forme minore de hemofilie li se pot administra agenti antifibrinolitici sau desmopresin acetat inaintea interventiei stomatologice. Factori ai coagularii, agenti antifibrinolitici sau cei aderenti la fibrina si posibil, desmopresin acetatul sunt de obicei folositi in combinatie pentru controlul sangerarii intrabucale. (34.)

FACTORII INLOCUITORI:

Tratamentul de baza in hemofilie il reprezinta terapia cu factor VIII sau inlocuitari- concentrate de factor VIII. Acestia pot fi derivati din plasma sau realizati pe baza tehnologiei recombinarii ADN-ului. Initial se foloseau plasma inghetata si crioprecipitatul ca furnizori de factori de coagulare, dar riscul transmiterii infectiilor virale, cat si al supraincarcarii volemice au limitat utilizarea lor. Crioprecipitatul se obtine prin dezghetarea lenta a plasmei proaspat inghetata la 4 grade in 10-24 ore. In tarile in care concentratele nu aunt disponibile, inca se foloseste crioprecipitatul.

Factorii derivati dinplasma se produc folosind plasma donatorilor de sange, care se colecteaza, trateaza si proceseaza pentru a se separa factorii de coagulare. In prezent se practica un screening preliminar al donatorilor si exista procese chimice riguroase prin virusurile se inactiveaza, insa riscul de transmitere al agentilor patogeni de tip viral prin sange nu este complet eliminat.

Factorii de coagulare recombinati sunt eficienti in controlul sangerarii la persoanele cu hemofilie si teoretic, pericolul transmiterii infectiilor virale este redus la minim.

Acesti factori inlocuitori se administreaza cel mai frecvent pacientilor hemofilici cu boala severa, copiilor hemofilici foarte activi si in scop preventiv, inainte de interventii chirurgicale. (20.)

Factorii inlocuitori sunt extrem de eficienti in oprirea episodului hemoragic, insa anumite persoane pot dezvolta o reactie de respingere a acestor factori inlocuitori. Organismul lor reactioneaza prin crearea unor inhibitori ai factorilor de coagulare, astfel incat o data injectat concentratul de factor VIII, factorul de coagulare respectiv este inactivat, fara a mai putea actiona. Nivelul acestor inhibitori poate varia la aceeasi persoana. Exista persoane la care nivelul acestor inhibitori este mic, iar inactivarea factorului VIII este foarte lenta si exista persoane la care acesti inhibitori au un nivel ridicat si sunt foarte activi. Nu se stie exact cum si de ce apar acesti factori. Se presupune ca anumite mutatii pe care le poate prezenta gena hemofiliei se asociaza cu dezvoltarea inhibitorilor factorilor de coagulare. O alta teorie ar fi ca acesti inhibitori apar ca o reactie a organismului la anumiti stimului din mediul inconjurator. Este si motivul pentru care medicii prefera sa utilizeze ulterior acelasi produs concentrat daca si-a dovedit initial eficienta terapeutica la un pacient.

Acesti factori inhibitori ai factorului VIII se pot dezvolta si la persoane care nu au hemofilie (1 caz la 1 milion de indivizi anual). In acest caz se vorbeste despre hemofilie dobandita. Acesti anticorpi dezvoltati de organism pot aparea oricand pe parcursul vietii: dupa nastere, dupa o interventie chirurgicala, in urma unui traumatism, dupa administrarea anumitor antibiotice, odata cu dezvoltarea unui cancer dau fara nici un motiv aparent.(18.)

Pentru contracararea inhibitorilor de factor VIII se practica tratamentul de toleranta imuna in care se administreaza doze mari de factor VIII pentru perioade lungi de timp (1 luna pana la 1 an) sau diferite medicamente care scad reactia sistemului imun. Pentru hemofilia tip B rezultatele la acest tratament nu sunt la fel de bune. Pacientii cu hemofilie tip B si inhibitori dezvolta reactii alergice la administrarea prelungita de factor VIII, ceea ce face tratamentul de toleranta imuna periculos in cazul lor. In acest caz, se administreaza concentrate recombinate de factor VIII si inhibitori neresponsivi la tratamentul de toleranta imuna se pot administra concentrate recombinate de factor VIII, concentrate de complex protrombinic, desmopresina. (26.)

OPTIUNI DE MEDICAMENTE:

Medicamentele se pot folosi in situatii speciale sau combinate cu inlocuitori pentru a se trata hemofilia.

Agentii antifibrinolitici sunt medicamente care determina mentinerea cheagului de sange o data format prin inhibarea unei enzime (plasmina) cu efect de distrugere al coagului de fibrina (fibrinoliza).Diferite produse sunt disponibile ,substantele active fiind acidul epsilon aminocaproic si acidul tranexamic. Acestea sunt eficiente mai ales in cazul sangerarilor care au loc la nivelul cavitatii bucale, nazale sau tractului genito-urinar, zone in care mucoasa are o activitate fibrinolitica intensa. De aceea indicatiile de folosire ale acestor agenti sunt inainte de interventii chirurgicale urologice, ginecologice sau interventii stomatologice

Medicamentele sunt disponibile in forma de tablete. Reactiile secundare care pot aparea sunt: oboseala, ameteala, greata, dureri abdominale, diaree. Acest fel de manifestari dispar la reducerea dozei sau oprirea tratamentului. (39.)

Agentii aderenti la fibrina ajuta la oprirea sangerarii inranile tegumentului la pacientii cu hemofilia A. Se folosesc frecvent in procedurile dentare.

Acetatul de desmopresina se foloseste, desi destul de rar, pentru hemofilia A. Acest produs elibereaza factorul VIII al coagularii, crescand astfel cantitatea de factor VIII circulant in sange, acetatul este folosit alaturi de inlocuitori de factori de coagulare.(15.)

Expectativa vigilenta:

Majoritatea persoanelor cu hemofilie sunt antrenati sa recunoasca orice indiciu.Se consulta medicul daca exista in familie un copil cu hemofilie.Acest lucru permite inceperea unui tratament imediat. Un copil cu hemofilie care s-a lovit, trebuie tratat.

Majoritatea persoanelor cu hemofilie sunt ingrijite de echipa ce educa familia, precum si de profesorii copiilor, colegii de lucru sau scoala.Pacientii cu hemofilie si familiile lor cunosc de cele mai multe ori multe semne. Acest lucru ii ajuta sa obtina tratamentul necesar cat mai repede.(42.)

PROFILAXIE:

. Administrarea profilactică și curativă de factor antihemofilic

Fig. 8

Nu trebuie omise vaccinarile pentru hepatita A si B. In cazul pacientilor cu hemofilie si infectie cu HIV trebuie evitate imunizarile cu vaccinuri vii sau tulpine atenuate (de tipul vaccinului antipoiomielitic). Se vor realiza vaccinarile antigripale si antipneumococice. (35.)

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC:

Boala evolueaza in pusee, frecventa lor fiind legata de concentratia factorului VIII si scazand pe masura inaintarii in varsta.

Mortalitatea este de 3-5 % si se produce prin:

hemoragie intracraniana

septicemie

hemoragie postoperatorie

Prognosticul functional este sever; hemofilia este o boala invalidanta prin determinarile sale musculare sau articulare, care imobilizeaza bolnavul timp indelungat si care duc la limitarea mersului si a folosirii membrelor superioare.

Desi deficitul de factor VIII este permanent, tratamentul substituitiv se impune doar cu ocazia accidentelor hemoragice sau profilactic, inaintea unei interventii chirurgicale.(10.)

HEMOFILIA DOBANDITA

o afectiune rara ce afecteaza 1-4 persoane/ milion/ an

o rata de mortalitate ridicata cu deces in 15-22% din cazuri

Semne clinice: – hemoragii cutanate

– hemoragie retroperitoneala

– episoade de sangerari gastrointestinale si urologice

– episoade de sangerare intramusculara cu risc de sindrom de

compartiment

– sangerare post-partum prelungita

– sangerare excesiva dupa trauma sau interventie chirurgicala

Fig 9

Pacienti cu risc crescut:

hemofilia dobandita poate sa apara la orice varsta, dar se intalneste mai frecvent la pacientii varstnici si la femei tinere post-partum

in mod obisnuit nu exista istoric personal sau familial de sangerari

in cele mai multe cazuri este idiopatica, dar se poate asocia cu:

– boli autoimune

– afectiuni maligne limfoproliferative

– tumori solide

Diagnostic de laborator:

testele de screening au aratat un aPTT prelungit, care nu se normalizeaza atunci cand plasma pacientului este amestecata cu o plasma normala

timpul de protrombina (TP) , timpul de trombina (TT) si numarul plachetelor sunt normale

factorul VIII este de obicei < 5%

masurarea precoce a inhibitorilor de F VIII, folosind testul Bethesda, permite stabilirea diagnosticului

CUPRINS

Partea speciala

1.Motivatia alegeri temei

2.Obiectivele

3.Material si metoda

4.Rezultate si discutii

5.Ingrijiri

6.Bibliografie

Motivatia alegerii temei:

este o afectiune cronica cu implicatii medicale si sociale extrem de serioase, cu consecinte imediate si pe termen lung

pacientul necesita repetate internari intr-un an

ingrijirea necesita o pregatire deosebita a cadrelor medicale

un contact continuu cu pacientul, o implicare atat profesionala cat si umana

implicarea asistentei medicale intre : bolnav si familia acestuimunca in echipa care sa intruneasca medicul de familie, pediatru, internist, chirurg-ortoped, psiholog, recuperator

asistenta medicala are rolul de coordonare a membrilor echipei, face legatura inter pacient si medic

II. Obiectivele:

incidenta si prevalenta pentru hemofilia A raportat la populatia generala de varsta pediatrica

protocol de diagnostic si evaluare initiala

protocol de ingrijire si program de recuperare pe termen lung

sfatul genetic

Material si metoda:

-materialele au fost luate din literatura de specialitate

-pentru partea speciala studiu personal pe foile de observatie

-au fostluati in studiu 9 pacienti internati in Clinica de pediatrie Sibiu in perioada 2000-2007

Pacient :B. Ad.

Varsta:- 5 ani

Sex:- M

Antecedente heredocolaterale :- NU

Varsta de diagnostic:- 9 luni

Numar internari: 2008=5

2007=2

2005=1

2004=3

Articulatia afectata:- hemartroza genunchi dr.

Alte localizari:- NU

Investigatii:-TC – 15’

-APTT – 33,5

Diagnostic:- hemofilia A forma severa

-repetate perioade de epistaxis anterior recidivant

Pacient :B.A.

Varsta:-5 ani

Sex:-M

Antecedente heredocolaterale : -Nu

Varsta de diagnostic: -9 luni

Numar internari: -2007= 8

-2006= 10

-2005= 4

– 2004= 2

-2003= 4

Articulatia afectata:- articulatie genunchi stang

Alte localizari:-tumefiere glezna stanga

Investigatii:-TC -12’ 4’’

-APTT –99’ ( V.N. 25-35’ )

Diagnostic:-hemofilia A forma severa

-hematom hemifacial stang,antebrat drept, gambier drept

-hematom regiune scapulara dreapta

Pacient : B.G.

Varsta:- 14 ani

Sex:-M

Antecedente heredocolaterale :- 1 frate= 17 ani hemofilia A

Varsta de diagnostic:- 6 ani

Numar internari:- 2007= 2

– 2006= 1

– 2005= 0

– 2004= 1

Articulatia afectata:- hemartroza genunchi, glezna stanga

Alte localizari:- articulatia cotului bilateral

Investigatii:-TC -17’ 30’’

-APTT –100’ ( v.n.= 25-40’ )

Diagnostic:- hemofilia A forma severa

-artropatie hemofilica

-hematurie microscopica

Pacient : B.S.

Varsta:-17 ani

Sex:- M

Antecedente heredocolaterale :-1frate -14ani=hemofilia A

Varsta de diagnostic:- 14 ani

Numar internari: -2008=1

-2007= 2

-2006= 2

-2005= 1

-2004= 1

Articulatia afectata:-hemartroza genunchi stang

Alte localizari:-ipotenta umar drept:-durere, tumefactie

-ipotenta cot, genunchi bilateral

Investigatii:-TC -20’

-APTT –120’’ ( V.N. <43’’ )

Diagnostic:- hemofilia A forma severa

-hematurie microscopica

5. Pacient :C.E

Varsta:- 2 an

Sex:- M

Antecedente heredocolaterale :- 2 frati ai bunici

Varsta de diagnostic:- 7 luni

Numar internari: -2008= 5

– 2007= 5

– 2006= 1

Articulatia afectata:- hematom vestibular bucal superior cu hemoragie

Alte localizari:- articulatia coxo-femurala dreapta

– hematom muscular perete abdominal

Investigatii:-TC -15’

-APTT – 89’’ ( v.n.=<43’’ )

Diagnostic:-hemofilie A forma sevra

– hematom muscular fesier drept, antebrat drept

6. Pacient : C.G.

Varsta:- 14 ani

Sex:- M

Antecedente heredocolaterale :- NU

Varsta de diagnostic:- 3 ani

Numar internari: -2008= 1

– 2007= 1

-2006= 6

-2005= 7

-2004= 1

-2003= 3

-2002= 8

-2001= 2

-2000= 1

-1999= 1

-1998= 3

-1997= 1

-1996= 2

-1995= 1

Articulatia afectata:-articulatia gleznei drepte

Alte localizari:- articulatiile genunchilor drept si stsng

Investigatii:-TC -12’

-APTT – 97’ 8’’

Diagnostic:- hemofilia A forma severa

– hemartroza glezna dreapta

7. Pacient : C.I.

Varsta: 16 ani

Sex:- M

Antecedente heredocolaterale :- NU

Varsta de diagnostic:- 10 ani

Numar internari:- 2007= 3

– 2006= 3

– 2005= 3

– 2004= 2

– 2003= 1

– 2002= 3

– 2001= 3

– 2000= 1

Articulatia afectata:-articulatia coxofemurala dreapta

Alte localizari:- NU

Investigatii:-TC – 15’

-APTT –75’’

Diagnostic:- hemofilia A severa

-artropatie coxofemurala dreapta

-hematom inghinal

– hemartroza post-traumatica umar stg.

8. Pacient : D.A.

Varsta:- 19 ani

Sex:- M

Antecedente heredocolaterale :-1 var =2 ani

Varsta de diagnostic:-10 ani

Numar internari:- 2005= 1

-2004= 1

-2003= 2

-2002= 3

-2001= 4

-2000=2

Articulatia afectata:-articulatie genunchi stang si glezna dreapta

Alte localizari:- articulatia maini stangi

Investigatii:-TC – 30’ 30’’

-APTT – 100’’

Diagnostic: -hemofilia A

-hemartroza genunchi stang, glezna dreapta

9. Pacient :P. G

Varsta:-3 ani

Sex:- M

Antecedente heredocolaterale :- bunicul matern

– 1 verisor

Varsta de diagnostic:- 2 ani

Numar internari: -2008=3

-2007=2

-2006=1

Articulatia afectata: hemartroza tibio tarsiana dreapta

Alte localizari:- NU

Investigatii:-TC – 14’ 15’’

-APTT – 55,2’’ ( v.n.= 25-35’’)

Diagnostic:- hemofilia A forma medie

♂ ♀

P.G var afectat

IV. Rezultate si discutii:

-cazuistica este analizata dupa urmatoarele criterii:

1.Structura cazuisticii dupa varsta in 2008

Fig. 1. 1.

– dupa studiul personal a rezultat ca in anul 2008 am avut 5 cazuri, cele mai multe ,la pacienti cu varsta intre 11-20 ani

Fig. 1. 2.

2.Antecedente heredo colaterale

Fig.2.1.

-in acest caz antecedentele heredocolaterale in 3 din cazuri provin de la bunic, iar in parti egale frati si verisori

Fig. 2.2.

3.Varsta de diagnostic

Fig. 3.1.

-avand in vedere varsta de 1-4 ani la care sa diagnosticat afectiunea, varsta la care avem cele mai multe cazuri, 5 , rezulta performanta de diagnostic,

-o evaluare profesionista si corecta a fiecarui caz cu coagulopatie

Fig. 3.2.

4.Numar internari

Fig. 4.1

-in anul 2006 avem cele mai multe internari pe an , multe internari sunt pe baza profilactica

Fig. 4.2.

5.Articulatia afectata

Fig. 5.1.

-pacientii vin cu diferite articulatii afectate, dar cu frecventa foarte mare este articulatia genunchiului

Fig. 5.2

6.Alte localizari

Fig. 6.1.

-cu timpul pacientii mai vin si cu alte articulatii afectate, alte localizari, dar de obicei vin cu cealalta articulatie fata de cea cu care a fost diagnosticat(ex:afectata articulatia genunchiului drept, alta localizare articulatia genunchiului stang)

Fig. 6.2.

7.Investigatii

Fig. 7.1.

Fig. 7.2.

-APTT si TC sunt principalii markeri de evaluare a patologiei

-APTT valori normale intre 25-40’

Fig. 7.3

8.Diagnostic

Fig. 8.1.

-la fel ca si la varsta de diagnostic, personalul mesical da dovada de o evaluare profesionista si corecta diagnosticand pacientii la o varsta foarte frageda, deoarece din foile de observatie a rezultat ca intre 1-4 ani au fost cele mai multe cazuri

Fig. 8.2.

Dificultati ale ingrijirii copiilor si tinerilor cu hemofilie:

Dificultăți

Accesul extrem de redus al pacienților cu hemofilie la administrarea curativă de factori antihemofilici și, practic, imposibilitatea unei substituții profilactice în întreaga țară.

 Necesități

Dezvoltarea, atât numerică cât și ca nivel de competență, a rețelei de îngrijire a copilului și tânărului cu hemofilie.

Creșterea bugetului pentru achiziționarea unor cantități suficiente de factori antihemofilici

Recomandarea internarii a fiecărui pacient nou diagnosticat, încă din primul an de la diagnostic, a bolnavilor cu hemofilie prezentând artropatie cronica specifică bolii.

V. INGRIJIRI:

Pacientii diagnosticati cu hemofilie, nu ar trebui sa se teama de exercitii fizice sau de sport. Si chiar trebuiesc sa fie incurajati in aceasta directie.

In primul rind, miscarile fizice intaresc musculatura. Pentru hemofilici, ale caror incheieturi sint expuse, sportul asigura intarirea musculaturii si a ligamentelor.

Un sistem musculo-scheletal sanatos, intarit prin sport, protejeaza organismul impotriva singerarilor spontane, prin care trec bolnavii suferind de hemofilie severa.

Musculatura slabita si lipsa de mobilitate cresc simtitor posibilitatea ca incheieturile sa fie afectate si pot duce eventual la artrita.

Sportul, are pentru hemofilici la fel de multe avantaje cit are pentru oamenii normali.

Hemofilicilor, cel mai adesea, li se spune ca sportul reprezinta pentru ei un risc pe care ar fi bine sa-l ocoleasca.

Totusi, hemofilicii au reusit sa dovedeasca faptul ca sportul este in favoarea lor si nu invers.

HEMOFILIA SI SPORTUL

Hemofilicii, la fel ca orice om, au dreptul sa-si aleaga singuri sportul; aceasta alegere se face in functie de urmatorii factori:-placere,

-capabilitate,

-experienta anterioara,

-atitudinea celor din jur.

Placerea:

Daca nu iti face placere o activitate, nu ai nici un motiv sa o faci. Sa faci din obligatie, nu o vei face mereu, ci doar pe un termen scurt. Ramin sa fie totusi citeva exercitii plictisitoare, prescrise de medic. Dar astea le fac pina la urma toti sportivi. Chiar si sportivii de performanta se confrunta cu exercitii plictisitoare in perioada de antrenament. Fac parte din disciplina sportului in sine, parte din invatatura.

Capabilitate:

Unii oameni sunt rezistenti la activitati care cer rezistenta in primul rind. Altii, sunt buni la activitatile care cer rapiditate, exactitate, coordonare (ex. tenis) Nimeni nu-si cunoaste capacitatile pina cind nu si le incearca.

Ocasional, e suficient o incercare a unui sport, ca sa-ti dai seama de capacitatile de care dispui.

Experienta anterioara:

In copilarie, majoritatea oamenilor, au avut ocazia practicarii unui sport. Dar la acea virsta nu te poti hotarii totdeauna la ce fel de sport sa te opresti. Luate toate laolalta, ramine avantajul ca te poti hotari care sport iti place, pentru care ai capacitati si astfel poti face o alegere buna pentru tine insuti.

Atitudinea celor din jur:

Este un factor crucial.Daca un baiat bolnav de hemofilia este super protejat de catre cei din jur, acesta nu se va maturiza, nu-si va dezvolta personalitatea si nu va putea niciodata sa ia singur deciziile in viata.

Pacientul ar trebui sa se gindeasca la faptul ca opinia lui, conteaza la fel de mult pe cit conteaza opinia celor din jur (mama, tata etc.)

Sinceritatea in discutii despre intreaga situatie,este un factor vital. Nu va ascundeti in spatele unui diagnostic. Discutarea problemelor, a unor singerari dupa accidente, nu fac decit sa vina in ajutorul tuturor pentru rezolvarea problemelor, prin cautarea cailor care pot ocolii asemenea evenimente.

Parintii copiilor suferinzi de hemofilia, trebuiesc incurajati sa-i lase pe acestia sa creasca si sa se dezvolte ca orice copil normal, alaturi de fratii sanatosi.

Joaca si activitatile lor, ar trebui puse sub strictete doar atit cit acestea sunt puse sub strictete pentru copii normali, nimic in plus.

Profesorii, cadrele didactice, ar trebui si ei sa stie, ca un copil hemofilic poate participa alaturi de colectiv la toate activitatile, fara sa fie expusi unui pericol.

Pe masura cresterii, copilul hemofilic va invata din propriile greseli si pe baza acestora, el singur isi va construi propriul "program" care ii va fi de mare ajutor pentru independenta adultului.

Influenta negativa care il indeamna la pasivitate, la lipsa de activitate, este in defavoarea lui. Nu-i poate face decit rau. Influenta pozitiva, incurajarile la activitati de orice fel, mai ales activitatile sportive care ii pot intarii organismul, acestea sunt pozitive.

SPORTURI RECOMANDATE HEMOFILICILOR

Medicii., spun ca exista 69 de sporturi pecare un hemofilic le poate practica. Aceasta lista este inclusa in documentatiile hemofilicilor. Aceste sporturi sunt impartite in 3 categorii: A,B si C.

Majoritatea hemofilicilor pot lua parte la cele din categoria A. In categoria B, intra sporturile careaduc un beneficiu fizic si psihologic bolnavului, trecind peste riscuri. Sporturile din categoria C reprezinta un oarecare risc, sporturi care sunt periculoase chiar si pentru cei care nu sunt bolnavi de hemofilie.

Categoria A:

Badminton, Popice, Dans, Ciclism, Pescuit, Golf, Patinaj, Navigatie, Inot, Tenis de masa, Plimbari, Yoga.

Categoria B:

Acrobatii, Alergari, Aerobic, Atletism, Baschet, Culturism, Fotbal, Urcatul pe munte, Cross, Scufundari, Gimnastica, Calarie, Patinaj, Karate, Kung Fu, Ciclism montan, Tenis de cimp, Orientare turistica, Mersul pe patine cu rotile, Tir, Surf, Tae Kwon Do, Volei, Schi nautic, Schi: coboriri, maraton.

Categoria C:

Box, Hokei, Judo, Mersul cu motocicleta, Rugby, Wrestling.

In general, nu sunt recomandate sporturile "extreme" care implica un factor mare de risc oricui, nu doar hemofilicilor.

Pentru hemofilici, mai mult decit orice, sunt recomandate sporturile in aer liber, acre dezvolta un organism rezistent, lucru de care ei au cea mai multa nevoie. Un soi de : Intareste-ti corpul, ca el sa aiba puterea sa faca fata bolii. Sporturile in aer liber, nu reprezinta pentru ei, un risc mai mare decit reprezinta pentru orice persoana normala. Sporturile in aer liber au pentru hemofilici doar citeva reguli care trebuiesc urmate:

1- intotdeauna sa poarte imbracaminte si incaltaminte adecvata;

2 – pentru sporturile care cer echipament special, sa foloseasca echipament verificat si bine intretinut;

3- regula de aur: " nu pleca singur";

4- nu incerca, sa o iei pe scurtaturi;

5- cunoasteti limitele fizice si evita supra oboseala; opreste-te cind ai obosit;

5- singerarile sau ranile trateaza-le prompt.

INOTUL

Inotul este considerat ca fiind cel mai bun sport pentru hemofilici. Asta din cauza ca, la inot, sunt folosite toate grupele majore ale musculaturii corpului. Inotul este considerat ca fiind activitate aerobica de prima clasa.

Exercitiile regulate ajuta le intretinerea cardiovasculara, flexibilitate crescuta. Pentru hemofilici este un program de inot,fara sa tina cont de virsta bolnavului sau de gradul de garvitate a bolii. Societatea Engleza a Hemofilicilor, in asociatie cu cei de la Bayer, au editat un program de inot pentru hemofilici.

Programul este pentru un bazin de 25 de m lungime si are 16 "parti" fiecare parte din program, contine perioade de activitate si perioade de odihna.

Ex: Programul nr. 1 contine 4 lungimi de bazin, cu 2 minute de pauza intre lungimi.

Programul Nr. 9 cere 2 lungimi de bazin de incalzire; apoi, 2 seturi de 3 lungimi intre ele cu 2 minute de odihna. Apoi 3 seturi de cite 2 lungimi cu un minut odihna intre seturi. La final alte 2 lungimi de incheiere. In total, vor fi facute 16 lungimi de bazin (400 m).

"Rupind" lungimile cu odihna, se rupe si monotonia lucru care aduce dupa sine un efort mai mare dar mai placut. Inregistrarea timpilor, ajuta la urmarirea evolutiei, face antrenamentul mai interesant si mai provocator.

Perioadele de pauza, ale programului, sunt doar sugerate. De fapt fiecare poate sa ia pauza atunci cind simte nevoia. Ele pot fi ajustate in functie de puls, oboseala, starea fizica a fiecarui individ.

INAINTE, IN TIMPUL SI DUPA EXERCITIILE DE SPORT

Incalzirea:

Oricarei persoane care urmeaza un program sportiv, incalzirea este recomandata fara diferenta de motive. Exercitiile de incalzire ramin exercitiile simple, cu nimic deosebite. Durata incalzirii se recomanda sa fie de cel putin 15 minute.

Verificarea, urmarirea felului in care organismul raspunde la exercitiul fizic:

Variatiile pulsului, ne pune la dispozitie o unitate de masura in felul in care organismul raspunde la efort.

Pulsul, depinde de foarte multi factori. El creste atunci cind facem un exercitiu fizic, diferit de la un individ la altul. Cele mai comune puncte de a masura pulsul sint: incheietura minii (pulsul radial) si pulsul carotidei (sub barbie).

Relaxarea:

Dupa un exercitiu fizic, avem nevoie de relaxare. Perioada in care pulsul isi revine la normal, temperatura corpului scade si ea la normal, muschii si incheieturile revin la pozitia de repaus. Acest proces, trebuie facut gradual, pe etape. Aceasta perioada poate fi facuta cu aceleasi exercitii ca cele urmate la incalzire. Sunt recomandate bauturile nealcoolice, o baie fierbinte sau un dus, vor calma organismul dupa efort si ajuta la cistigarea unei senzatii de confort, care de obicei dupa un exercitu fizic, are netoie de timp sa apara.

PREVENIREA ACCIDENTELOR

Nici un sport nu este fara risc. Riscul, poate fi redus doar daca se urmeaza regulile impuse de sport, si alte reguli de baza, generale:

Reguli generale:

Invata regulile sportului pe care l-ai ales si mai ales aplica-le;

Tu singur apreciaza daca sportul ales este pe masurile tale;

Poarta numai echipament adecvat si pe masura ta;

Nu practica sportul, atunci cind esti ranit;

Reguli impuse in activitati sportive:

Orice sport necesita disciplina; aceasta are rolul de a te proteja pe tine si pe ceilalti;

Ora de sport, ar trebuii supravegheata de un antrenor, sau o persoana calificata; ( nu pentru ca esti hemofilic dar chiar si campionii mondiali au un antrenor)

Intotdeauna poarta echipament adecvat;

Incaltamintea sa fie potrivita piciorului si sportului practicat;

Invata cum se practica sportul pe care l-ai ales si evita antrenamentele neadecvate;

Accidentele se intimpla mai ales cind nu esti pregatit, cind nu ti-ai facut incalzirea necesara;

Evita antrenamentele lungi, care te epuizeaza;

Acorda atentie mediului in care practici sportul: pe un teren adecvat; temperatura de afara, etc.

Niciodata nu te antrena sau nu juca un meci, daca esti ranit;

Orice sport poate fi periculos atunci cind il practici fiind obosit iar oboseala te impiedeca sa te concentrezi si iti incetineste reactiile;

Copii ar trebuii sa faca un sport potrivit cu marimea si caracteristicile fizice fiecaruia;

Tipul si durata sportului trebuiesc potrivite cu virsta si capacitatea;

Echipamentul sa fie adecvat virstei si marimii;

Pentru copii, sportul trebuie sa fie explicat la nivelul lor de intelegere si in asa fel incit sa fie atrasi de placerea de a practica sportul respectiv;

Copii care practica un sport de echipa, trebuiesc incadrati in echipe potrivite cu marimea lor si avut grija ca adversarii sa nu fie cu mult mai mari sau mai puternici decit ei;

VI. PLAN GENERAL DE INGRIJIRE:

Tratament general= 1u/6kg sau 0,165u/kg la 12 h

Fig. VI. 1.

VII. CONCLUZII:

In evidenta sunt 9 pacienti care necesita numeroase internari pe an

Necesitatea diagnosticarii precoce in legatura directa cu existenta in familie a afectiunii

Profilaxia este importanta prin administrarea factorului VIII si program de recuperare precoce

Interventia asistentei medicale atat in cadrul echipei cat si cu pacientul

Sfatul genetic este foarte important pentru familiile cu antecedente heredocolaterale

Blibliografie selectiva

1. Ahnstrom J. et al; A 6-year follow-up of dosing, coagulation factor levels and bleedings in relation to joint status in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia , 2004.

2. Astermark J.; When to start and when to stop primary prophylaxis in patients with severe haemophilia. Haemophilia , 2003.

3. Barrowcliffe T.W; Standardization of FVIII & FIX assays. Haemophilia , 2003.

4. Barnes C. et al; Canadian multi-institutional survey of immune tolerance therapy (ITT) – experience with the use of recombinant factor VIII for ITT. Haemophilia , 2006.

5. Berntorp E. et al; Consensus perspectives on prophylactic therapy for haemophilia: summary statement. Haemophilia , 2003.

6. Bjorkman S.; Prophylactic dosing of factor VIII and factor IX from a clinical pharmacokinetic perspective. Haemophilia , 2003.

7. Blanchette VS; et al; Optimizing factor prophylaxis for haemophilia population: where do we stand? Haemophilia, 2004.

8. Cohen I. et al; Orthopaedic outcome of total knee replacement in Haemophilia A. Hemophilia , 2000.

9. Darby SC et al; Mortality from liver cancer and liver disease in haemophilic men and boys given blood products contaminated with hepatitis C. Lancet , 1997.

10. DiMichele DM; Inhibitor treatment in haemophilias A and B: inhibitor diagnosis.Haemophilia , 2006.

11. Dietrich S.; The treatment of hemophilia bleeding with limited resources. WFH Treatment of hemophilia. 1, 2004.

13. Feldman BM. et al; Tailored prophylaxis in severe hemophilia A: interim results from thr first 5 years of the Canadian hemophilia primary prophylaxis study. Jurnal of Thrombosis and Haemostasis , 2006.

14. Fischer K, et al; Prophylactic versus on-demand treatment strategies for severe haemophilia: a comparison of costs and long-term outcome. Haemophilia, 2002.

16. Goodnight SH Jr; Hathaway WE; Disorders of hemostasis & Thrombosis – a clinical guide. Second Ed, Ed McGraw-Hill:, 2001.

17. Gringieri A. et al; Costs of care and quality of life for patients with hemophilia complicated by inhibitors: the COCIS study group. Blood, 2003.

19. Hay CRM; et al; The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the UnitedKingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. BHJ, 2006.

20. Heaton DC. et al; Iliopsoas haemophiliac pseudotumors with bowel fistulation. Haemophilia, 2000.

22. Kasper CK; Diagnosis and management of inhibitors to factors VIII and IX. Treatment of Hemophilia, , 2004

23. Key NS. et al; Inhibitor in congenital coagulation disorders. BJH, 2004.

24. Kolde HJ, Haemostasis-physiology, pathology, diagnostics, Pentapharm Ltd, Basel, 2001.

25. Kreuz W. et al; Epidemiology of inhibitors and current treatment strategies. Haematologica , 2003.

26. Lee CA, Berntorp E, Hoots WK; Textbook of haemophilia, Ed. Blackwell Publ. 2005.

27. Ljung R. et al; Treatment of children with haemophilia in Europe: a survey of 20 centres in 16 countries. Haemophilia, 2000.

28. Lin Y. et al; Relation ships between factor VIII: Ag and factor VIII in recombinant and plasma-derived factorVIII concentrates. Haemophilia, 2004.

29. Ljung RCR; Aspects of haemophilia prophylaxis in Sweden. Haemophilia , 2002.

30. Manco-Johnson M.J., V.S.Blanchette; North American prophylaxis studies for persons with severehaemophilia: background, rationale and design. Haemophilia, 2003.

31. Mannucci PM; Decision and dilemmas: resolving ethical, medical and economic issues facing haemophiliacare. Hemophilia, 2001.

32. Makris M. et al; Guidelines on the diagosis, management and prevention of hepatitis in haemophilia.Hemophilia, 2001.

33. Manco-Johnson MJ.et al; Joint Evaluation instruments for children and adults with haemophilia. Haemophilia, 2000.

34. Oldenburg J. et al; Environmental and genetic factors influencing inhibitor development. Seminars in Haematology, 2004.

35. Rocino A. et al; Immune tolerance induction in haemophilia A patients with high-responding inhibitors to factor VIII: experience at a single institution. Haemophilia, 2001.

36. Rossi F; Regulatory perspective on making a therapeutic choice for anti-haemophilic factors. Haemophilia, 2001.

37. Rodriguez-Merchan E.C.; Orthopaedic assessment in haemophilia. Haemophilia, 2003.

38. Srivastana A; Factor replacement therapy in haemophilia – are the models for developing countries? Haemophilia, 2003.

39. Theophilus BDM, et al; Site and type of mutations in the factor VIII gene in patients and carriers of haemophilia A. Hemophilia, 2001.

41. Wight J, S. Paisley, C. Knight; Immune tolerance induction in patients with haemophilia A with inhibitors: a systematic review. Haemophilia, 2003.

42. Wight J, S. Paisley; The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia, 2003.

43. Young N.L., et al; Development of health-related quality of life measure for boys with haemophilia: the Canadian Haemophilia Outcomes – Kids Life Assessment Tool (CHO-KLAT). Haemophilia, 2004.

44. Prophylactic treatment of patients with haemophilia A or haemophilia B. Vox Sanguinis, 2005.