Particularități ale sindromului nefrotic primitiv la adult Coordonator științific: Conf. Dr. GENER ISMAIL Îndrumător științific: Asist. Univ. Dr…. [302905]
Universitatea de Medicină și Farmacie
„Carol Davila” București
Facultatea de Medicină
LUCRARE DE LICENȚĂ
Particularități ale sindromului nefrotic
primitiv la adult
Coordonator științific:
Conf. Dr. GENER ISMAIL
Îndrumător științific:
Asist. Univ. Dr. ANDREEA ANDRONESI
Absolvent: [anonimizat]
2017
[anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]- Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
C4NEF- C4 nephritic factor
C3NEF- C3 [anonimizat] a [anonimizat]- [anonimizat]3- Glomerulonefrită C3
GSFS- [anonimizat]- [anonimizat]-CoA reductaza- 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A [anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]- Low-[anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]- Puncție-[anonimizat] C reactivă
PLA2R- Receptorul fosfolipazei A2
PNA- [anonimizat]- [anonimizat]-angiotensină-[anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]: “[anonimizat] a love of Humanity. ”
— HIPPOCRATE (460-370 î.Hr.)
INTRODUCERE. IMPORTANȚA SUBIECTULUI. MOTIVAȚIA TEMEI ALESE
Sindromul nefrotic (SN) este o [anonimizat], edeme și hiperlipidemie. SN primitiv sau idiopatic este o formă de manifestare a glomerulonefritelor (GN) primitive și reprezintă o [anonimizat] a complicațiilor redutabile cu care se poate asocia.
Astfel, principalele complicații care apar în cadrul SN primitiv sunt: hipovolemia cu/[anonimizat], infecțiile sau tulburările hidroelectrolitice. [anonimizat] a [anonimizat] o [anonimizat] a funcției renale.
Diagnosticul SN se face pe baza manifestărilor clinice și a [anonimizat]-biopsie renale. Biopsia renală are o importanță majoră în stabilirea diagnosticului histologic al SN primitiv, a [anonimizat]. [anonimizat], [anonimizat] leziunile de fibroza interstițială sau atrofia tubulară și extinderea acestora, acestea putând contribui la stabilirea utilității inițierii tratamentului imunosupresor, în funcție de gradul de reversibilitate a acestor leziuni.
Pornind de la datele existente în literatura de specialitate, am considerat utilă realizarea acestui studiu, care să identifice principalele caracteristici clinice, biologice și terapeutice ale SN primitiv în funcție de tipul de GN implicat în apariția lui, dar și principalii factori de prognostic care se asociază cu evoluția nefavorabilă a SN, a căror identificare și tratare ar putea duce la imbunătățirea rezultatelor clinice și, de ce nu, la creșterea supraviețuirii acestor pacienți.
PARTEA GENERALĂ- STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
Capitolul 1
Sindromul nefrotic
1.1 Definiție
Sindromul nefrotic este un sindrom clinic care este definit prin asocierea proteinuriei > 3,5 g/zi cu hipoalbuminemia, acestea fiind insoțite variabil de edeme, status procoagulant, hiperlipidemie și lipidurie.
Această definiție caracterizează SN pur, dar SN poate fi și impur, atunci când se asociază cu elemente nefritice (hipertensiune arterială, hematurie, alterarea funcției renale) .
De obicei, SN asociază insuficiență renală progresivă, mai ales când evoluează pe o perioadă lungă de timp, dar SN poate evolua și cu conservarea funcției renale. Pe lângă riscul progresiei insuficientei renale, SN prezintă o serie de efecte asupra metabolismului care pot afecta starea de sănătate a pacienților. Deși unii pacienți răspund spectaculos la tratament și, uneori, SN poate avea un caracter autolimitant, pentru majoritatea pacienților, SN este o afecțiune cronică, recidivantă.
1.2 Patogeneză
Sindromul nefrotic apare secundar unei nefropatii glomerulare (NG), care poate fi idiopatică sau secundară, fiind determinat de creșterea permeabilității glomerulare pentru proteine. Acest fenomen se datorează pierderii capacității barierei de filtrare glomerulare de a împiedica pasajul proteinelor în spațiul urinar, secundar unei alterări structurale a acesteia (a barierei electrostatice și/sau a barierei mecanice).
Hipoalbuminemia este în principal o urmare a pierderii urinare de albumină. Mecanismul compensator prin care ficatul crește sinteza de albumină pare a fi deficitar în sindromul nefrotic și, astfel, concentrația serică a albuminei va scădea. Creșterea sintezei hepatice de proteine ca răspuns la pierderea acestora se manifestă pentru toate categoriile de proteine și, astfel, proteinele care nu se pierd în urină vor avea o concentrație plasmatică crescută. Aceasta este determinată în special de greutatea moleculară: moleculele mari nu se elimină în urină și au o concentrație crescută, în timp ce proteinele cu greutate moleculară mică, deși se sintetizează în cantitate crescută, se pierd urinar, concentrația lor plasmatică scăzând. Aceste variații ale proteinelor plasmatice au relevanță clinică prin apariția hipercoagulabilitații, disproteinemiei și hiperlipidemiei.
Modificările structurale glomerulare care determină proteinurie sunt reprezentate de leziuni ale celulelor endoteliale, MBG sau ale podocitelor. În orice tip de sindrom nefrotic se evidențiază unul sau mai multe din aceste mecanisme. Acestea pot determina doar albuminurie sau, în cazul unor leziuni mai severe, poate avea loc pierderea tuturor categoriilor de proteine plasmatice (proteinurie).
În SN, are loc o alterare structurală a MBG, ceea ce va duce la afectarea barierei electrice și de sită moleculară reprezentată de aceasta . Alterarea funcției de barieră electrostatică este principalul determinant al apariției sindromului nefrotic din glomerulopatia cu leziuni glomerulare minime, în timp ce afectarea barierei mecanice este implicată în apariția proteinuriei din glomerulopatia membranoasă . În cazul afectării barierei electrice, se pierde în principal (mai mult de 85%) albumina (proteinurie selectivă), iar în al doilea caz, se pierd atât albumine, cât și proteine cu greutate moleculară mai mare (proteinurie neselectivă). Proteinuria selectivă apare de obicei în SN pur, în timp ce proteinuria neselectivă este caracteristică pentru SN impur.
Podocitul reprezintă un element central al barierei de filtrare glomerulară, împiedicând pasajul proteinelor și este afectat primar în nefropatia membranoasă, nefropatia cu leziuni minime, glomeruloscleroza focală și segmentară și nefropatia diabetică, care reprezintă și principalele nefropatii glomerulare asociate cu SN la adult. Leziunile clasice podocitare observate la microscopie electronică (ME) în toate aceste afecțiuni sunt ștergerea proceselor podocitare și dispariția diafragmelor de filtrare. În timp ce dispariția diafragmelor este responsabilă pentru apariția proteinuriei, ștergerea proceselor podocitare apare cel mai probabil ca un răspuns al celulelor epiteliale viscerale la diversele agresiuni, fără ca aceasta să reprezinte cauza proteinuriei . Au fost sugerate patru cauze majore care duc la ștergerea proceselor podocitare: afectarea diafragmei de filtrare; leziuni ale MBG sau afectarea interacțiunii între MBG și celula podocitară; afectarea citoscheletului de actină și/sau a proteinei cu care se asociază, α-actinina-4, și leziuni la nivelul membranei apicale anionice a podocitelor (pierderea sarcinilor negative de suprafață).
Bolile glomerulare pot fi provocate de leziuni diferite ale celulelor glomerulului renal, dar, indiferent de leziune, calea comună ce duce la alterarea glomerulară progresivă este reprezentată de creșterea presiunii intraglomerulare. De aceea, utilizarea inhibitorilor de ECA (enzima de conversie a angiotensinei) și/sau a blocantelor receptorilor de angiotensină reduce progresia bolilor glomerulare. Una din consecințele creșterii presiunii intraglomerulare este creșterea întinderii mecanice a diferitelor celule din glomerulul renal, această întindere mecanică scăzând proliferarea podocitelor. Pierderea capacității podocitelor de a prolifera și de a le înlocui pe cele pierdute prin apoptoză duce treptat la glomeruloscleroză.
În ceea ce privește patogeneza edemelor, există doi factori majori implicați în apariția edemelor în SN, iar aceștia se pot asocia într-un grad variabil: retenția primară de sodiu care este datorată direct bolii renale („overfill hypothesis”) și retenția secundară de sodiu, în care presiunea oncotică scăzută a plasmei datorate hipoalbuminemiei determină trecerea fluidului din spațiul vascular în interstițiu, determinând o scădere a volumului plasmatic și o activare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), ceea ce agravează hipoalbuminemia și edemele („underfill hypothesis”). În privința retenției primare de sare și apă, se pare că aceasta este determinată de pierderea sensibilității pentru peptidele natriuretice a tubilor renali, apărută secundar unui defect post-receptor .
Hiperlipidemia și lipiduria apar prin mai multe mecanisme, unul dintre acestea fiind sinteza hepatică reactivă de lipoproteine, cum ar fi LDL (lipoproteina cu densitate mică), VLDL (lipoproteina cu densitate foarte mică), lipoproteina (a). Alte mecanisme implicate sunt scăderea activității și concentrației plasmatice a lipoproteinlipazei cu creșterea VLDL și pierderea urinară a HDL (lipoproteina cu densitate mare). Lipiduria se manifestă sub forma acumulărilor lipidice în urină de tipul cilindrilor grăsoși și corpusculilor ovali grași. Se pare că lipiduria este o consecință a pierderii urinare de proteine și nu a anomaliilor lipidice plasmatice.
Hipercoagulabilitatea, caracterizată prin creșterea riscului de evenimente trombo-embolice, apare secundar pierderii urinare de proteine anticoagulante, cum ar fi antitrombina III și plasminogenul, la care se adaugă o creștere a sintezei de factori ai coagulării, precum factorii I, VII, VIII și X .
Tabelul 1. Modificările sistemului coagulării în SN. Modificat după .
1.3 Etiologie
Sub aspect etiologic, sindroamele nefrotice se împart în :
a) SN primitive (idiopatice), în care afectarea glomerulară este de etiologie necunoscută și evoluează fără afectarea concomitentă a altor organe . 75% dintre SN sunt determinate de glomerulopatii idiopatice. Principalele nefropatii glomerulare asociate cu SN sunt :
Nefropatia membranoasă (NM)
Nefropatia cu leziuni minime (NLM)
Glomeruloscleroza focală și segmentară (GSFS)
Glomerulonefrita membrano-proliferativă (GNMP)
Alte glomerulopatii primitive (nefropatia IgA Berger, glomerulopatii fibrilare și imunotactoide).
b) SN secundare, în care etiologia leziunilor renale este cunoscută, iar acestea coexistă adesea cu afectări extra-renale:
Tabelul 2. Etiologia SN secundar. Modificat după .
1.4 Diagnostic
1.4.1 Diagnostic clinic
Tabloul clinic al SN constă în:
Edemele reprezintă caracteristica clinică majoră a SN, acestea fiind albe, pufoase, moi, generalizate, și lasă godeu. Edemele palpebrale sunt frecvent primul semn, apoi se extind, în funcție de gravitatea SN, apărând și retromaleolar, gambier și scrotal. Cu cât hipoalbuminemia este mai importantă, cu atât edemele sunt mai extinse. Când concentrația plasmatică a albuminei este mai mică de 1.5 g/dl, apare anasarca, caracterizată prin revărsate lichidiene în pleură, pericard, peritoneu, edeme subcutanate generalizate și la nivel visceral (la nivelul peretelui intestinal, laringian, pulmonar), cu manifestări specifice determinate de fiecare localizare: dureri abdominale, răgușeală, modificarea fundului de ochi. (7) (9) Edemele se pot instala progresiv, în mai multe zile, sau rapid, pe parcursul a câteva ore, în al doilea caz putând fi însoțite de oligurie .
Durerea abdominală este un simptom destul de frecvent și poate fi cauzată, pe lângă peritonită, de vasoconstricția gastrointestinală secundară hipovolemiei, de complicațiile tratamentului (gastrită sau, mai rar, pancreatită în tratamentul steroidic) sau de tromboza de venă renală .
Hipertensiunea arterială (HTA) apare la aproximativ 50% din pacienți, în funcție de etiologia și patogeneza SN. De exemplu, în NLM sindromul nefrotic este întotdeauna normotensiv, în timp ce în GN mezangiocapilară apare HTA. Cauzele HTA sunt retenția hidrosalină și secreția în exces de renină.
Alte manifestări clinice sunt reprezentate de astenie marcată, inapetență, paloare .
Edemele sunt însoțite de creșterea cantității de sodiu în organismul pacienților cu SN . Există două categorii de SN:
SN cu volum plasmatic scăzut, care se datorează proteinuriei selective din NLM și apare mai frecvent la copii. Pacienții prezintă hipovolemie și hiposerinemie cu presiune oncotică scăzută și au frecvent hipotensiune ortostatică. Secundar hipovolemiei este activat SRAA, precum și sistemul simpatic și au loc creșterea secreției de vasopresină și reducerea sintezei peptidelor natriuretice. Acești pacienți au tensiune arterială normală sau scăzută și hematocrit crescut secundar hemoconcentrației. De asemenea, în fazele de debut diagnosticul hiposerinemiei poate fi ratat, iar aceasta nu este proporțională cu nivelul presiunii oncotice plasmatice, importantă fiind și concentrația celorlalte proteine plasmatice.
SN cu volum plasmatic crescut, care apare frecvent secundar proteinuriei neselective, fiind de multe ori rezistent la corticosteroizi. În acest caz, pacienții prezintă HTA și anemie datorată hemodiluției, având concentrația reninei normală sau scăzută și peptidul natriuretic atrial (PNA) crescut. Edemele apar prin răspunsul inadecvat al tubilor distali la PNA, cu creșterea reabsorbției sodiului la acest nivel și hipervolemie.
1.4.2 Diagnostic biologic
1.4.2.1 Probele urinare- evidențiază următoarele elemente patologice:
Proteinuria de peste 3.5 g/24 ore este elementul principal al SN, fiind un criteriu obligatoriu de diagnostic.
Electroforeza proteinelor urinare permite caracterizarea proteinuriei (glomerulară sau tubulară) și, în special, determinarea selectivității proteinuriei glomerulare: aceasta este selectivă dacă este formată predominant din proteine cu greutate moleculară mică (albumină-mai mult de 80%, alfa-1, alfa-2 și beta-globuline, cerulosplasmina, transferină, unii factori ai coagulării) sau neselectivă, când se elimină și proteine cu greutate moleculară mai mare (exemplu: imunoglobuline G). Indicele de selectivitate (IS) reprezintă raportul dintre clearence-ul imunoglobulinelor G (IgG) și clearence-ul transferinei și, în funcție de acesta, proteinuria este clasificată în proteinurie selectivă (IS mai mic de 0.1) și neselectivă (IS mai mare de 0.2).
În absența colectării urinei pe 24 de ore, se poate calcula raportul proteine urinare în mg/creatinurie în mg dintr-o probă de urină matinală sau dintr-un eșantion întâmplător de urină, proteinuria fiind de rang nefrotic dacă acest raport depășește 3.5 .
Lipiduria este o altă caracteristică a SN și este datorată eliminării urinare de particule lipoproteice de dimensiuni mici, trigliceride, colesterol și lipoproteine. Se caracterizează prin evidențierea în sedimentul urinar a cristalelor de colesterol dublu refractile, cu aspect de ˶cruce de Malta˝ la examinarea cu microscopul cu lumină polarizată, a cilindrilor grăsoși și a corpilor lipidici ovali, formați din picături de grăsime acumulate la nivelul celulelor tubulare proximale.
Hematuria microscopică care apare în cadrul unui SN impur este alcătuită din hematii dismorfe și poate fi însoțită de cilindri hematici, acestea fiind caracteristici ale hematuriei de cauză glomerulară .
1.4.2.2 Biochimia sanguină
Hipoproteinemia și hipoalbuminemia (<3g/dl) apar consecutiv pierderii urinare masive de proteine . Unele proteine cu greutate moleculară mare nu se pierd urinar, cum ar fi IgM, fibrinogenul, α1 și α2 macroglobulinele, precum și lipoproteinele mari, astfel concentrația lor plasmatică este normală sau crescută. Electroforeza proteinelor plasmatice evidențiază următoarele anomalii :
Scăderea concentrației IgG, cu IgM, IgE și IgA normale sau crescute;
Scăderea concentrației proteinelor transportoare de metale: cupru, zinc, fier;
Eritropoietina scăzută;
Scăderea transcortinei;
Modificări ale fracțiunilor Complementului: scăderea fracțiunilor C3, C1q, factorului B, cu C4, C4bp, C3 normale sau crescute;
Deficit de transferină.
Hiperlipidemia reprezintă o complicație frecvență a SN și se caracterizează frecvent prin asocierea hipercolesterolemiei cu hipertrigliceridemia, cu creșterea LDL-colesterolului (low-density lipoprotein) aterogen, precum și a VLDL (very low-density lipoprotein), IDL (intermediate-density lipoprotein) și lipoproteina (a), în timp ce HDL (high-density lipoprotein) este variabil.
Produșii de retenție azotată pot avea valori normale în SN pur, dar pot crește în cazul unui SN impur sau dacă SN se complică cu apariția unei insuficiențe renale acute (IRA) sau evoluează cu insuficientă renală progresivă.
1.4.2.3 Tulburările de coagulare – vezi capitolul 2.2
1.4.2.4 Teste pentru stabilirea etiologiei în cazul SN secundare :
Anticorpi antinucleari și anticorpi anti ADN dublu catenar pentru lupus;
Electroforeza proteinelor serice și urinare pentru mielomul multiplu;
Anticorpi anti citoplasmă de neutrofil (ANCA) pentru vasculite;
Teste pentru infecții bacteriene, virale sau parazitare;
Anticorpi anti MBG pentru boala Goodpasture;
Crioglobuline și complement pentru crioglobulinemie.
1.4.3 Diagnostic histologic
Punctia-biopsie renală (PBR) este necesară pentru stabilirea tipului de glomerulopatie, fiind indicată în toate cazurile de SN idiopatic la adult. În SN secundar, dacă este cunoscută cauza, nu este necesară biopsia renală, cu excepția afectării renale din lupusul eritematos diseminat. PBR ajută la diagnosticul formei histologice de SN, la stabilirea prognosticului și la urmărirea evoluției și a răspunsului la tratament.
1.5 Complicații
Malnutriția și balanța azotată negativă: pierderea masivă de proteine care este incomplet compensată de sinteza proteică hepatică duce la o balanță azotată negativă marcată și la malnutriție proteică, care sunt semne de prognostic nefavorabil al SN. Malnutriția proteică este însoțită de atrofie musculară, care este mascată de prezența edemelor, fiind evidentă clinic după remiterea acestora. Astfel, pacienții cu SN pot pierde între 10% și 20% din masa corporală. Un aport crescut de proteine nu ameliorează metabolismul proteic, pentru că, secundar acestuia, va crește filtrarea glomerulară, cu creșterea eliminării urinare de proteine, în timp ce un regim hipoproteic va scădea proteinuria, dar va scădea de asemenea și producția hepatică de albumină, putând accentua balanța azotată negativă. Scăderea concentrației albuminei va duce la creșterea fracțiunii libere a medicamentelor transportate de aceasta, cum ar fi anticoagulantele cumarinice și antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), hormonii tiroidieni și sexuali, cu creșterea toxicității acestora.
Complicațiile trombo-embolice apar secundar stării de hipercoagulabilitate caracteristică SN, care este accentuată de imobilizarea prelungită, de infecțiile care se pot asocia, precum și de hemoconcentrația care apare în cazul pacienților care prezintă hipovolemie (8). Pacienții cu SN prezintă un risc crescut de tromboze venoase, în special tromboze de vene profunde și de venă renală, iar trombozele arteriale și tromboembolismele pulmonare apar cu o frecvență mai mare decât în populația generală. Riscul de tromboză diferă în funcție de tipul de glomerulopatie ce cauzează SN, cel mai mare risc fiind asociat cu nefropatia membranoasă. De asemenea, riscul tromboembolic crește cu scăderea concentrației albuminei, în special la concentrații ale albuminei sub 2g/dl.
Până la 10% dintre adulții cu SN dezvolta un episod clinic de tromboembolism. Tromboza de venă renală este o complicație trombo-embolică importantă și apare la până la 8% din pacienții cu SN. Aceasta poate fi asimptomatică, datorită dezvoltării circulației colaterale sau se poate manifesta prin hematurie, durere în flanc sau IRA, atunci când tromboza este bilaterală.
Infecțiile reprezintă o complicație frecventă a SN, fiind cauzate atât de bacterii Gram pozitive, cât și Gram negative. Apar, de asemenea, și infecții virale, varicela fiind frecvent întâlnită. Cele mai frecvente tipuri de infecții sunt: celulita, în special la nivelul zonelor cu edeme importante, fiind cauzată în special de streptococi β-hemolitici, precum și peritonita, sepsisul de cauză bacteriană și pneumonia. Principalele mecanisme incriminate în creșterea riscului de infecții la pacienții cu SN sunt :
Pierderea urinară a IgG și a unor fracțiuni ale Complementului (factorul B, factorul I), cu alterarea căii alterne de activare a Complementului și pierderea capacității de opsonizare și de eliminare a microorganismelor încapsulate, precum pneumococii;
Revărsatele lichidiene, care acționează ca mediu de cultură pentru bacterii;
Afectarea funcției fagocitare a neutrofilelor și disfuncția unor tipuri de limfocite T;
Pierderea urinară de Zinc și transferină;
Diluția factorilor de apărare umorală locală la nivelul zonelor cu edeme importante;
Terapia imunosupresivă.
Hipovolemia apare prin scăderea presiunii plasmatice oncotice, care determină trecerea lichidului plasmatic în interstițiu și scăderea volumului sanguin circulant, fiind evidentă de obicei la o scădere a albuminei sub 1.5 g/dl. Principalele manifestări clinice constau în dureri abdominale, vărsături, hipotensiune ortostatică, oligurie și tahicardie.
Insuficiența renală acută poate apărea în cadrul unui SN prin mai multe mecanisme :
Hipovolemie și necroză tubulară acută;
Blocarea tubilor renali prin cilindrii proteici si epiteliali;
Edem interstițial renal masiv;
Dezvoltare de glomerulonefrită crescentică la un pacient cu nefropatie membranoasă;
Nefrită interstițială alergică secundară medicamentelor utilizate, în special diuretice;
Tromboză bilaterală de venă renală.
Boala cronică de rinichi (BCR) poate apărea în evoluția oricărei glomerulopatii. Evoluția BCR este accelerată de proteinuria masivă, aceasta fiind nefrotoxică .
Complicațiile cardiovasculare: pacienții cu SN prezintă mai frecvent ateroscleroză secundară hiperlipidemiei, iar asocierea în unele cazuri a HTA și a statusului procoagulant duce la creșterea riscului de accidente vasculare coronariene sau cerebrale .
Alterarea metabolismului calciului și vitaminei D: în SN se pierde urinar proteina de legare a vitaminei D, cu scăderea concentrației calcidiolului total, dar cu concentrații normale ale calcidiolului liber, fiziologic activ. În SN apare o hipocalcemie secundară în principal hipoalbuminemiei, concentrația calciului scăzând cu 0.8 mg/dl pentru fiecare 1g/dl sub valoarea normală a concentrației albuminei. Astfel, valoarea corectată a calciului seric total se calculează prin formula: Ca total seric corectat = Ca total seric măsurat (mg/dl) + 0.8 x (4 – albumina măsurată în g/dl). Hipocalcemia duce la hiperparatiroidism secundar, care poate evolua cu boala osoasă caracterizată prin asocierea osteomalaciei cu osteita fibroasă chistică.
Pierderea urinară a unor proteine transportoare de metale: deficitul de Fe duce la anemie hipocromă microcitară, pierderea ceruloplasminei duce la deficit de Cu care determină modificări ale structurii colagenice și osoase, iar deficitul de Zn contribuie la apariția anomaliilor imunității celulare .
1.6 Tratament
Tratamentul proteinuriei este important pentru conservarea funcției renale și se realizează prin mai multe mecanisme :
Inhibitorii enzimei de conversie și/sau blocanții receptorilor de angiotensină reprezintă medicația antiproteinurică de elecție. Aceștia scad presiunea intraglomerulară și, de asemenea, permeabilitatea peretului capilar glomerular, ducând la o scădere a RFG (rata de filtrare glomerulară), dar de o amplitudine mai mică decât scăderea proteinuriei. Efectul antiproteinuric al acestora este accentuat prin asocierea dietei hiposodate și hipoproteice, precum și a diureticelor;
Terapia hipolipemiantă;
Dieta hipoproteică scade eliminarea de proteine, dar se asociază cu un risc crescut de malnutriție;
AINS reduc proteinuria, dar sunt în general contraindicate din cauza riscului crescut de scădere marcată a RFG și de retenție hidrosalină.
Tratamentul HTA este important atât pentru efectul de protecție cardiovasculară, cât și pentru prevenirea progresiei bolii renale. Ghidul Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) recomandă scăderea TA sub 130/80 mm Hg la pacienții proteinurici. De primă linie în tratamentul HTA la pacienții cu SN sunt IECA sau sartanii, aceștia având, pe lângă efectul antihipertensiv, și efect nefroprotector, prin scăderea proteinuriei și efectul antifibrotic și antiproliferativ la nivel glomerular. Tratamentului cu IECA sau sartani i se poate asocia, dacă e cazul, un alt agent antihipertensiv, cum ar fi: beta sau alfa-1 blocantele, blocantele canalelor de calciu non-dihidropiridinice sau diureticele. S-a constatat că blocantele canalelor de calciu dihidropiridinice cresc presiunea în arteriola aferentă și, astfel, cresc proteinuria, dar e posibil ca acest efect să nu apara dacă se asociază cu IECA sau sartani. Tratamentul farmacologic trebuie asociat cu schimbarea stilului de viață: regim hiposodat, întreruperea fumatului, scădere în greutate și evitarea medicamentelor care au efect de creștere a TA.
Tratamentul edemelor are ca scop rezoluția lentă a acestora, cu evitarea hipovolemiei și a hipotensiunii arteriale. Primă măsură terapeutică care trebuie aplicată este scăderea importantă a aportului de sodiu. La aceasta se adaugă administrarea de diuretice tiazidice în cazul edemelor ușoare sau a diureticelor de ansă atunci când edemele sunt moderate sau masive. În cazul administrării de diuretice, pot apărea episoade de depleție volemică de severitate variabilă, mergând până la insuficiență renală. În acest caz, oprirea diureticelor și rehidratarea sunt suficiente de obicei pentru remiterea simptomatologiei. Uneori, se pot administra perfuzii cu albumină, în special în cazul pacienților cu depleție volemică importantă și hipoalbuminemie severă .
Profilaxia și tratamentul complicațiilor:
Tratamentul hiperlipidemiei poate scădea riscul cardiovascular prin prevenirea progresiei aterosclerozei și, de asemenea, scade rata progresiei bolii cronice renale. Managementul dislipidemiei din cadrul SN are ca scop o concentrație a LDL-colesterolului sub 70 mg/dl și cuprinde următoarele măsuri terapeutice: modificarea stilului de viață, tratamentul cu statine, administrarea IECA sau sartani și alte medicamente hipolipemiante (fibrati, colestiramina). Administrarea inhibitorilor SRAA determina scăderea proteinuriei și, totodată, scăderea cu 10-20 % a colesterolului plasmatic. Statinele sau inhibitorii de HMG-CoA reductaza (3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductaza) sunt medicația de prima intenție în tratamentul dislipidemiei, având o acțiune importantă de scădere a colesterolului total și a LDL-colesterolului, cu o scădere mai redusă a trigliceridelor. Anumite studii au sugerat recent că statinele ar putea avea un efect renoprotector și prin ameliorarea disfuncției endoteliale.
Tratamentul complicațiilor infecțioase se realizează cu ajutorul antibioticelor, în funcție de germenul implicat și de rezultatul antibiogramei. Profilaxia infecțiilor prin vaccinare nu s-a dovedit eficace, iar vaccinarea cu vaccinuri vii este contraindicată în cazul pacienților cu SN corticotratați sau imunosupresați. (17) Totuși, se recomandă vaccinarea antipneumococică și antigripală la toți pacienții cu SN .
Tratamentul complicațiilor tromboembolice: profilaxia evenimentelor tromboembolice cu anticoagulare profilactică nu este recomandată de rutină, ci numai în cazurile cu risc crescut, cum ar fi pacienții cu NM care au hipoalbuminemie severă.sau cei care prezinta alti factori de risc asociati. De asemenea, se recomandă administrarea de anticoagulante la pacienții cu tromboză venoasă sau cu un eveniment tromboembolic. În acest ultim caz, se administrează inițial heparină de preferință nefracționată și ulterior acenocumarol, pe o perioadă de 6-12 luni sau până la remiterea sindromului nefrotic, cu un INR (International Normalized Ratio) țintă între 2 și 3. În cazul pacienților cu tromboză venoasă renală acută, se pot încerca terapia fibrinolitică și trombectomia. Dozele de anticoagulante cumarinice trebuie ajustate pentru că fracțiunea lor liberă crește secundar hipoalbuminemiei.
Tratamentul etiologic al SN secundar cuprinde terapia antivirală în SN asociate cu hepatita B, C și crioglobulinemie, tratamentul bolilor parazitare asociate cu SN, chimioterapie și terapie chirurgicală în cazul SN asociate neoplaziilor, colchicina în febra mediteraneană familială .
Tratamentul patogenic: deoarece se presupune că majoritatea SN au patogeneză imună, tratamentul patogenic are ca scop imunosupresia, realizată prin corticoterapie sau imunosupresoare precum ciclofosfamida, inhibitorii de calcineurină, azathioprina, clorambucilul etc. Corticoizii pot fi administrați în cazul oricărui SN, în timp ce celelalte imunosupresoare au indicații legate de forma histologică sau de funcția renală. Ciclofosfamida are indicație în cazul SN rezistente la corticoterapie sau care au multe recidive, fiind eficientă în NM ce evolează cu alterarea funcției renale. Clorambucilul este indicat de asemenea în NM, iar ciclosporina în cazurile de rezistență la corticoterapie și ciclofosfamidă.
Tratamentul patogenic va fi detaliat pentru fiecare tip de glomerulonefrită în capitolul 2.
În ceea ce privește răspunsul la tratament, acesta este definit ca remisiune completă dacă proteinuria scade sub 0.3 g/zi și ca remisiune parțială dacă proteinuria scade cu mai mult de 50% din valoarea inițială, la o valoare sub 3,5 g/zi dar mai mare de 0,3 g/zi .
Capitolul 2
Sindromul nefrotic idiopatic
2.1 Nefropatia membranoasă
2.1.1 Definiție și epidemiologie
Nefropatia membranoasă (NM) este o entitate clinico-patologică definită pe baza aspectului histologic tipic, fiind caracterizată prin prezența depozitelor electronodense alcătuite din complexe imune pe versantul subepitelial al MBG. Denumirea corectă este cea de glomerulopatie, nu glomerulonefrită, deoarece foarte rar este prezent un răspuns inflamator la nivel glomerular sau interstițial. În 70-80% din cazuri, NM nu prezintă factori etiologici sau precipitanți, fiind idiopatică, în restul cazurilor aceasta fiind secundară anumitor boli sau factori de mediu. NM idiopatică este cea mai frecventă cauză de SN la adult, NM fiind cauza SN la aproximativ 35% din adulți .
2.1.2 Patogeneză
NM apare prin depunerea de complexe imune la nivelul versantului subepitelial al MBG, dar mecanismele care conduc la această localizare a complexelor imune și la dezvoltarea proteinuriei nu sunt complet înțelese. Antigenele implicate in apariția complexelor imune pot fi atât endogene, localizate la nivel glomerular, cât și exogene. Acestea din urmă se pot depune la nivelul subepitelial sub forma complexelor imune circulante preformate sau se pot planta in zona subepitelială ca antigene libere, de care se leagă ulterior anticorpii, formând complexe imune in situ.
În NM au fost identificate anumite antigene care duc la formarea complexelor imune depuse subepitelial, precum endopeptidazele neutre, superoxid dismutaza sau receptorul fosfolipazei A2 de tip M (PlA2R). Prezența anticorpilor impotriva acestor antigene se corelează cu activitatea bolii si răspunsul la tratament. De asemenea, unele studii genetice au identificat si o anumită susceptibilitate genetică pentru dezvoltarea NM. Anticorpii anti PLA2R de tip IgG4 au fost identificați la 70-80% dintre pacienții cu NM idiopatică, dar se găsesc foarte rar in serul pacienților cu NM secundară sau cu alte glomerulopatii. Titrul acestora se leagă strâns de activitatea bolii, disparitia lor indică remisiunea bolii, în timp ce reapariția acestora se asociază cu recăderea NM. Nu se cunoaște mecanismul prin care acești anticorpi determină apariția proteinuriei.
În modelul experimental de NM la șoarece numit nefrita Heymann, antigenul din alcătuirea complexelor imune este o glicoproteină numită megalină (inexistentă la om), care este sintetizată de celulele epiteliale viscerale de la nivel glomerular .
Predominanța la nivel subepitelial a anticorpilor de tip IgG4 și lipsa celor de tip IgG1, precum și prezența în cantități scăzute a fracțiunilor C1q și C4 ale complementului pledează pentru o activare a complementului la acest nivel predominant pe calea alternă. Această activare a complementului duce la formarea complexului de atac membranar al complementului (C5b-9), care stimulează podocitele să producă proteaze și citokine, precum TGF-beta. De asemenea, C5b-9 determină alterarea citoscheletului si a organizării proteinelor de la nivelul diafragmei de filtrare, cu desprinderea podocitelor in spațiul urinar. Toate acestea vor determina alterarea integrității morfologice și funcționale a barierei de filtrare, cu apariția proteinuriei masive.
2.1.3 Tablou clinic și biologic
Sindromul nefrotic este întâlnit la aproximativ 80% din pacienți, fiind caracterizat printr-o proteinurie masivă neselectivă asociată cu hipoalbuminemie și hiperlipidemielipidemie.
Complexele imune circulante au o concentrație crescută in cazul în care s-au format în circulație, iar fracțiunea C3 a complementului are valori normale de obicei . Testele serologice pentru anticorpii anti 2R sunt pozitive in 75-80% din cazuri. Hematuria microscopică apare in 30-40% din cazuri, dar prezența cilindrilor hematici este rară si de obicei sugerează o altă boală glomerulară. La momentul diagnosticului, doar 10-20% dintre pacienți prezintă HTA, în timp ce afectarea funcției renale apare la sub 10% dintre pacienți la debutul bolii, dar este prezentă la până la 50% dintre pacienti după 15-20 de ani de evoluție a bolii. Afectarea renală depinde si de alte caracteristici, precum vârsta și HTA preexistentă. Se pare ca vârsta in sine nu influențează rata de progresie in NM, ci mai degrabă valoarea RFG la debutul bolii.
Cei mai puternici indicatori ai progresiei bolii sunt: proteinuria moderată persistentă, proteinuria masivă la debutul bolii, disfuncția renală asociată și prezența infiltratelor interstițiale importante la biopsia renală. De asemenea, supra-adăugarea semilunelor sau a sclerozei segmentare se asociază cu un prognostic mai puțin favorabil.
NM se asociază cu un risc tromboembolic crescut, cu o prevalență a trombozei de venă renală de 10 până la 30%. Riscul crescut de embolie pulmonară si mortalitatea crescută asociată acesteia justifică profilaxia anticoagulantă pentru pacienții cu SN sever si NM.
2.1.4 Anatomie patologică
Leziunea specifică în NM este reprezentată de îngroșarea difuză a MBG, fără hipercelularitate glomerulară semnificativă.
La microscopia optică, in stadiul incipient al NM idiopatice, glomerulii si interstițiul au aspect normal, leziunea putând fi confundată cu NLM la examinarea doar cu MO. În acest stadiu, diagnosticul este pus de ME si imunofluorescență. Creșterea numărului de complexe imune depuse in spațiul subepitelial duce la o ingroșare difuză globală a MBG si la un aspect rigid al anselor glomerulare. În stadiul următor, noua MBG formată în jurul complexelor imune (acestea nu se colorează) dă aspectul de spiculi (ˮspikesˮ) pe versantul epitelial al MBG, care se vizualizează foarte bine în impregnare argentică. Mai târziu, pe măsură ce complexele imune se resorb, apar cratere in MBG ingroșată.
În NM nu există infiltrare leucocitară in glomeruli, ceea ce sugerează că leziunile apar doar la nivelul MBG și a podocitelor, fără apariția hipercelularității glomerulare .
Imagine 1. NM. Îngroșarea membranelor bazale glomerulare; depozite granulare intramembranare (microscopie optică)
În imunofluorescență, se observă depozite granulare difuze la nivelul pereților capilarelor, formate în special din IgG si C3, subclasa predominantă de IgG fiind IgG4. C1q și Ig A și M sunt mult mai puțin reprezentate la acest nivel in NM, fiind mai frecvent întîlnite in NM din cadrul LES. Colorația pozitivă pentru C3 sugerează depunere activă de complexe imune. Identificarea PLA2R în depozitele imune ajută la diferențierea NM idiopatice cu anticorpi anti PLA2R de NM secundară, în care acești anticorpi sunt absenți.
Imagine 2. NM. Imunofixare pozitivă pentru IgG la nivelul membranei bazale glomerulare (imunofluorescență)
La microscopia electronică se vizualizează depozite subepiteliale electronodense; în NM primitivă depozitele subendoteliale lipsesc, iar cele mezangiale sunt rare. În ME se vizualizează, de asemenea, răspunsul podocitar din acest tip de leziune, reprezentat de ștergerea proceselor podocitare. În funcție de aspectul depozitelor la ME, se realizează clasificarea histologică a NM :
Stadiul I: depozitele sunt situate pe versantul subepitelial al MBG, fără formare de spiculi. În acest stadiu, prin examinarea doar la MO se poate pune diagnosticul greșit de NLM;
Stadiul II: depozitele sunt parțial înconjurate de MBG nou formată, cu aspect de spiculi. Acest aspect este comparat cu o ˮroată dințatăˮ;
Stadiul III: depozitele imune sunt înconjurate și încorporate în MBG, iar MBG este îngroșată difuz;
Stadiul IV: pereții capilarelor sunt ingroșați difuz, iar prin resorbția depozitelor, MBG capătă un aspect neregulat, de ˮlanțˮ.
Imagine 3. NM stadiul III. MBG îngroșată cu depozite electronodense masive în interior (microscopie electronică)
2.1.5 Evoluție, complicații, prognostic
Evoluția spontană a NM variază larg, aceasta fiind o boală cronică, cu remisiuni spontane și recăderi. Astfel, NM netratată poate avea următoarea evolutie :
În 25 până la 40% din cazuri se constată remisiune parțială;
5-30% dintre pacienți prezintă remisiune completă;
SN persistent în 30% din cazuri;
Boala cronică de rinichi apare la până la 40% dintre pacienți după 15 ani de evoluție a bolii. Astfel, NM reprezintă, atât în Statele Unite ale Americii, cât și în Europa, a doua sau a treia cauză de BCR în stadiu terminal între glomerulopatiile primare.
Pacienții care prezintă SN persistent se află la risc crescut de evenimente cardiovasculare si tromboembolice. O agravare bruscă a proteinuriei sau a gradului de disfuncție renală poate sugera apariția unei noi afecțiuni, precum GN rapid progresivă, tromboza de venă renală sau boala cu anticorpi anti MBG.
Evoluția naturală a NM este influențată de anumiți factori de prognostic :
Vârsta pacientului la momentul diagnosticului: pacienții peste 50 de ani au de multe ori o evoluție mai nefavorabilă, în timp ce copiii prezintă frecvent remisiuni spontane;
Sexul pacientului: sexul masculin este un factor de prognostic negativ;
Factorii genetici: anumite antigene de tip HLA (human leukocyte antigen), cum ar fi HLA B18 sau HLA DRw5, se asociază mai frecvent cu o evoluție progresivă a NM;
Zona geografică: NM prezintă o evoluție mai bună in Japonia, Asia de Sud-Est și anumite regiuni din Europa;
Nivelul proteinuriei la momentul diagnosticului: o proteinurie mai mare de 10g/zi reprezintă un factor de prognostic nefavorabil;
Evoluția proteinuriei: SN și proteinuria mai mare de 2g/zi, care persistă o perioadă mai mare de 3 ani reprezintă factori de prognostic prost, în timp ce pacienții cu remisiune completă a SN au un risc scăzut de evoluție spre BCR în stadiu final;
Gradiul de disfuncție renală la momentul diagnosticului: pacienții care se prezintă încă de la debut cu BCR în stadiul 3 sau 4, mai ales cei care asociază și HTA, au un prognostic mai puțin favorabil;
Asocierea leziunilor tubulo-interstițiale și/sau a sclerozei glomerulare se asociază cu un prognostic negativ.
NM poate avea următoarele complicații :
Tromboza de venă renală;
Infecțiile, chiar și la pacienții care nu primesc terapie imunosupresoare;
Serozita;
Hipovolemia, cu posibilitatea instalării IRA, în special la pacienții care primesc doze prea mari de diuretice;
Fatigabilitatea și astenia fizică marcată;
GN crescentică;
Ateroscleroza accelerată secundară hiperlipidemiei.
2.1.6 Tratament
Tratamentul conservator constă in tratamentul edemelor, al proteinuriei, al dislipidemiei și al HTA, așa cum a fost discutat anterior in capitolul 2, la tratamentul SN .
Terapia imunosupresivă se adresează anumitor categorii de pacienți, existând mai multe regimuri care s-au dovedit eficiente în reducerea proteinuriei la pacienții cu NM și SN . Cel mai recent ghid de practică clinică pentru glomerulonefrite KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) recomandă ca terapia imunosupresoare să se administreze pacienților cu SN și cel puțin una din următoarele condiții :
Proteinurie mai mare de 4 g/zi persistentă, care nu a scăzut cu mai mult de 50% față de valoarea inițială și care nu prezintă un declin progresiv, pentru o perioadă de minim 6 luni, în ciuda tratamentului antiproteinuric si antihipertensiv maximal, cu IECA și/sau sartani;
Prezența simptomelor severe sau amenințătoare de viață asociate SN;
Creatinina serică a crescut cu 30% sau mai mult pe o perioadă de 6-12 luni de la diagnostic, dar RFG este mai mare de 25-30 ml/min/1.73m2 și această modificare nu se datorează apariției unor complicații.
Terapia imunosupresivă este contraindicată la pacienții care au nivelul creatininei serice mai mare de 3.5 mg/dl sau RFG mai mică de 30 ml/min/1.73 m2 și o reducere a dimensiunilor rinichilor observată ultrasonografic sau care prezintă infecții amenințătoare de viață.
Ghidul KDIGO recomandă ca terapie imunosupresoare de primă linie regimul ciclic alcătuit din corticosteroizi i.v. și oral și agenți alchilanți, administrați alternativ, pe durata a 6 luni (regimul Ponticelli), astfel: în lunile 1, 3 și 5 se administrează metilprednisolon i.v. 1 g/zi pentru 3 zile, apoi metilprednisolon oral (0,5 mg/kg/zi) în următoarele 27 de zile, iar în lunile 2, 4 și 6 se administrează clorambucil (0.15-0.2 mg/kg/zi) sau ciclofosfamidă (2 mg/kg/zi) oral pentru 30 de zile.
În cursul acestui regim se recomandă monitorizarea creatininei și a albuminei serice, a proteinuriei și a numărului leucocitelor la 2 săptămâni în primele 2 luni, apoi lunar până la 6 luni. Dacă numărul leucocitelor scade sub 3500/mm3, se oprește agentul alchilant până când leucocitele cresc peste 4000/mm3 .
Principalele beneficii ale acestui regim ciclic, ce cuprinde corticosteroizi și agenți alchilanți, sunt :
Prevenirea progresiei spre BCR și BCR în stadiu final;
Evitarea complicațiilor SN, cum ar fi tromboza de venă renală sau ateroscleroza accelerată;
Prelungirea vieții și cresterea calității vieții.
Printre riscurile asociate regimului Ponticelli se numără:
Infecțiile oportuniste;
Reactivarea hepatitei virale;
Disfuncția gonadală (aspermatogeneză, insuficiență ovariană);
Neoplaziile (leucemie, sindrom mielodisplazic);
Carcinomul de celule tranziționale (de vezică urinară, ureter);
Alopecia.
Inhibitorii de calcineurină sunt indicați la pacienții care îndeplinesc criteriile pentru regimul ciclic cu corticosteroizi și agenți alchilanți, dar au contraindicații pentru acesta sau aleg sa nu urmeze acest regim. Administrarea inhibitorilor de calcineurină se face în următoarele doze :
Ciclosporina: 3.5-5 mg/kg/zi oral, în 2 doze egale administrate la 12 ore, asociată cu prednison 0.15 mg/kg/zi, pentru 6 luni;
Tacrolimus: 0.05-0.075 mg/kg/zi, în 2 doze egale administrate la 12 ore, fără prednison, pentru 6-12 luni, cu monitorizarea nivelului sanguin.
Se recomandă ca doza de inhibitori de calcineurină să fie redusă la intervale de 4-8 săptămâni la 50% din doza inițială, dacă remisiunea este susținută și nu există nefrotoxicitate care să limiteze administrarea acestora, iar administrarea lor să fie continuată până la 12 luni .
Micofenolatul mofetil, inhibitor al sintezei de purine, a fost utilizat recent în tratamentul NM cu oarecare eficiență. Acesta s-a dovedit mai puțin eficient decât ciclosporina și nu se recomandă ca terapie de primă linie, dar poate fi utilizat la anumiți pacienți pentru evitarea toxicității medulare a agenților alchilanți sau a nefrotoxicității ciclosporinei.
Rituximabul, un anticorp monoclonal împotriva antigenului CD20 de pe suprafața limfocitelor B, a fost folosit în tratamentul NM cu rezultate promițătoare, unii pacienți prezentând remisiune parțială sau totală și o reducere a titrului de anticorpi anti PLA2R. Cu toate astea, rituximabul nu s-a dovedit eficient în tratamentul NM rezistente la imunosupresoare și nici nu se poate prezice care pacienți vor răspunde la acest tratament.
ACTH sintetic se poate utiliza în cazurile de NM rezistentă la alte terapii, dar necesită studii viitoare pentru demonstrarea eficienței și a mecanismului de acțiune.
Transplantul renal este indicat la pacienții care prezintă BCR în stadiul final. În general, nu există diferențe semnificative între durata de supraviețuire a rinichiului transplantat în NM și cea observată în cazul altor glomerulopatii. Rituximabul a avut rezultate favorabile în tratamentul recidivelor NM după transplantul renal.
2.2 Nefropatia cu leziuni minime
2.2.1 Definiție și epidemiologie
Nefropatia cu leziuni minime (NLM) sau nefroza lipoidă reprezintă o cauză importantă de sindrom nefrotic, atât la copii, cât și la adulți. Astfel, NLM constituie 10-15% din SN idiopatice ale adultului, în timp ce la copii acest procent ajunge până la 90% . Vârsta medie la care este diagnosticată NLM la adulți este de 40 de ani, având o distribuție egală pe sexe.
NLM este definită histologic prin absența anomaliilor glomerulare la examinarea cu MO, iar clinico-biologic, prin prezența aproape întotdeauna a SN .
NLM are tendința de a se întrepătrunde cu alte variante histologice, cum ar fi GSFS, ambele fiind glomerulopatii caracterizate prin leziuni primare ale podocitului. Ambele entități sunt caracterizate prin fuziunea proceselor podocitare, vizibilă la ME, lipsa depozitelor imune, precum și răspunsul la corticosteroizi, deși GSFS este mai puțin responsivă la terapia glucocorticoidă. Totuși, se pare că există diferențe în patogeneza celor două boli: în timp ce NLM se caracterizează printr-un defect in permeabilitatea glomerulară, un factor major implicat în patogeneza GSFS pare a fi creșterea concentrației receptorilor solubili pentru urokinază. Dacă acestea sunt variante ale aceleiași entități patologice sau constituie boli diferite, reprezintă încă subiect de dezbatere.
2.2.2 Patogeneză
Deși patogeneza NLM nu este pe deplin înțeleasă, cel mai probabil aceasta se datorează unei reglări anormale a limfocitelor T, care eliberează patologic o citokină numită factorul circulant de permeabilitate, care lezează procesele podocitare. Acesta produce proteinurie masivă, cu pierderea albuminei în special, prin scăderea sintezei polianionilor de la nivelul barierei de filtrare glomerulară, alterând astfel sarcina electrică negativă de la acest nivel. Nu se cunoaște încă identitatea acestui factor circulant de permeabilitate, dar există mai multe posibilități, precum hemopexina sau factorul de permeabilitate vasculară. Dovezi ale implicării unei anomalii a limfocitelor T sunt răspunsul bun la tratamentul cu corticosteroizi și agenți alchilanți, asocierea NLM cu boala Hodgkin, precum și remisiunea bolii în cazul depresiei imunității celulare ce apare în timpul unor infecții virale, precum pojarul.
În NLM s-a observat expresia CD80 pe suprafața podocitelor și o excreție urinară crescută de CD80 în timpul activității bolii, precum și o scădere a eliminării urinare de CD80 în timpul remisiunii bolii . Această expresie a CD80 la nivel podocitar se asociază cu o schimbare în forma podocitelor și cu apariția proteinuriei. Alte anomalii care apar în NLM sunt: reducerea nivelului distroglicanilor (molecule de adeziune ce leagă podocitele de MBG) și creșterea expresiei de angiopoietină-like-4 la nivel podocitar, care determină pierderea selectivității electrice și proteinurie.
NLM se asociază și cu o predispoziție genetică, fiind mai frecventă la persoanele cu anumite antigene de tip HLA: HLA DR7 la persoanele din Europa și HLA DR8 în Japonia .
În patogeneza NLM este implicată și imunitatea umorală, existând o alterare a limfocitelor B, cu scăderea răspunsului acestora la IL-2 .
2.2.3 Tablou clinic și biologic
Cea mai comună formă de manifestare clinică a NLM este SN sever, cu debut brusc, cu edeme importante ce pot ajunge până la anasarcă. Mai rar, pacienții se pot prezenta cu infecții, fie celulită secundară acumulării locale de fluide, fie peritonită la pacienții care prezintă ascită. O altă formă rară de prezentare a NLM este reprezentată de IRA asociată cu apariția bruscă a proteinuriei. Evenimentele tromboembolice apar mai frecvent la adulții cu NLM decât la copii. BCR sau stadiul final de BCR nu sunt prezente de obicei la debutul afecțiunii, iar dacă sunt prezente, impun căutarea de alte patologii, cum ar fi GSFS.
La adult, SN din NLM se asociază în aproximativ 40% din cazuri cu HTA, iar 30% din pacienți pot prezenta hematurie microscopică, spre deosebire de NLM la copil, unde sedimentul urinar este, de regulă, normal .
Biologic, se remarcă o proteinurie severă, de 10-12 g/zi, hiponatremie frecventă și o creștere a activității reninei plasmatice. Rareori se evidențiază o creștere a CIC sau a produșilor de retenție azotată.
2.2.4 Anatomie patologică
Microscopie optică: trăsătura caracteristică a NLM este absența anomaliilor semnificative glomerulare la examinarea cu MO. MBG are aspect normal, iar pereții capilarelor sunt subțiri. Uneori, se poate evidenția o ușoară proliferare mezangială, insoțită de o ușoară creștere a matricii mezangiale. La adulții cu HTA pot apărea modificări vasculare, care sunt absente la copii. Nu apar atrofii tubulare, fibroză interstițială sau ingroșări ale MBG.
Microscopie electronică: caracteristica obligatorie a NLM este ștergerea proceselor podocitare, evidențiată cu ajutorul ME. Această trăsătură nu este specifică NLM, în condițiile în care apare la toți pacienții care se prezintă cu proteinurie severă. Fuziunea proceselor celulelor epiteliale viscerale se asociază cu apariția unor structuri microvilare care se extind la nivelul spațiului urinar. Nu este clar dacă aceste modificări ale podocitelor reprezintă o anomalie primară sau sunt secundare proteinuriei masive. S-a observat că, în cazul remisiunilor complete, aspectul proceselor podocitare nu revine la normal, deși proteinuria dispare, ceea ce a dus la ipoteza că nu există nicio relație cauzală între fuziunea proceselor podocitare și proteinurie .
La imunofluorescență nu se observă depozite de natură imună la nivel glomerular. Foarte rar au fost evidențiate depozite minime de IgM și, uneori, de IgE la nivelul mezangiului. Depozitele imune mezangiale de IgM care nu se asociază cu evidențierea la ME de depozite electronodense mezangiale sugerează diagnosticul de NLM. Prezența acestor depozite mezangiale de IgM nu se asociază cu un prognostic mai prost al bolii.
Imagine 4. NLM. Ștergerea în totalitate a proceselor pediculate (microscopie electronică de transmisie)
2.2.5 Evoluție, complicații, prognostic
Evoluția NLM se caracterizează prin remisiuni spontane la 25% din pacienți și un răspuns bun la corticoterapie: SN se remite la 95% dintre pacienți după 3 luni de tratament corticoid. Recăderile și dependența de tratamentul corticosteroid apar mai des la copii față de pacienții adulți.
Pacienții cu NLM pot prezenta toate complicațiile SN, dar dislipidemia nu are evoluție îndelungată, iar tromboza de venă renală a fost constatată într-un număr mic de cazuri.
Insuficiența renală acută este o complicație care apare în aproximativ 25% din cazuri la adulți și este reversibilă de obicei; ea apare mai frecvent la pacienții hipovolemici, tratați cu diuretice în exces și se asociază frecvent cu necroza tubulară acută cu sau afectarea interstițială. S-a observat că există anumiți factori de risc care se asociază cu dezvoltarea IRA: sexul masculin, vârsta înaintată, HTA, hipoalbuminemia severă și proteinuria masivă.
NLM evoluează rar spre BCR (1% din cazuri) și, atunci când apare BCR, trebuie luată în calcul posibilitatea unei leziuni diferite sau a evoluției leziunii inițiale.
2.2.6 Tratament
Tratamentul de primă linie al NLM la adult constă în prednison administrat în doză unică zilnică (1 mg/kg, maxim 80 mg) sau la două zile (2 mg/kg, maxim 120 mg). Această doză mare inițială de corticosteroizi trebuie menținută cel puțin 4 săptămâni dacă s-a obținut remisiunea completă și cel mult 16 săptămâni dacă remisiunea completă nu a fost obținută. În cazul unei remisiuni, dozele de corticosteroizi se reduc progresiv, pe parcursul a 6 luni.
Corticoterapia determină remisiune completă la 80% dintre aduții cu NLM, dar perioada de timp necesară obținerii remisiunii complete este mai mare decât la copii: 50% dintre adulți intră în remisiune completă după 4 săptămâni, dar 10-25% necesită 12-16 săptămâni de terapie . Având în vedere durata de timp necesară răspunsului la tratament și riscul de reacții adverse al terapiei prelungite cu corticoizi în doze mari, se poate afirma că un pacient este corticorezistent după 16 săptămâni de terapie corticoidă .
Recăderile ocazionale pot fi tratate cu corticoizi, la fel ca episodul inițial; de obicei, reinstituirea terapiei cu prednison duce la remisiune . În cazul recăderilor frecvente sau a cortiocodependenței, sunt recomandate următoarele terapii :
Ciclofosfamidă oral 2-2.5 mg/kg/zi, pentru 8 săptămâni
Inhibitori de calcineurină (ciclosporină 3-5 mg/kg/zi sau tacrolimus 0.05-0.1 mg/kg/zi) pentru 1-2 ani, în cazul pacienților care au avut o recădere după tratamentul cu ciclofosfamidă sau care doresc să-și păstreze fertilitatea
Micofenolatul mofetil (500-1000 mg de 2 ori pe zi), pentru 1-2 ani, în cazul pacienților care nu tolerează corticoizii, ciclofosfamida și inhibitorii de calcineurină.
Recăderile frecvente sunt definite ca 2 sau mai multe recăderi în primele 6 luni de la răspunsul inițial sau cel puțin 4 recăderi într-o perioadă oarecare de 12 luni, iar corticodependența este definită ca 2 recăderi consecutive în timpul terapiei sau până la 14 zile de la oprirea terapiei.
Într-un studiu randomizat realizat de Ponticelli et al., au fost comparate rezultatele obținute prin tratarea unor pacienți cu NLM corticodependentă sau cu recăderi frecvente cu ciclosporină 5 mg/kg/zi pentru 9 luni sau ciclofosfamidă 2.5 mg/kg/zi pentru 8 săptămâni. După 9 luni, 64% dintre pacienții tratați cu ciclofosfamidă și 74% din pacienții tratați cu ciclosporină au avut remisiune susținută. La 2 ani, acest procent a scăzut la 25% pentru pacienții tratați cu ciclosporină, față de 63% pentru pacienții tratați cu ciclofosfamidă.
Aproximativ 10% dintre adulți sunt corticorezistenți (absența remisiunii după 16 săptămâni de tratament) și, în acest caz, trebuie suspectată GSFS, fiind indicată repetarea biopsiei renale. Tratamentul, în acest caz, va fi cel indicat pentru GSFS rezistentă la corticoizi.
În ceea ce privește tratamentul suportiv, ghidul KDIGO pentru glomerulonefrite recomandă tratamentul IRA cu terapie de subtituție renală, căreia i se asociază același regim de corticoizi care se administrează în cazul episodului inițial. De asemenea, nu este recomandat ca proteinuria din cadrul episodului inițial al NLM să fie tratată cu IECA sau sartani, deoarece proteinuria se va remite în urma terapiei cu corticosteroizi, iar adăugarea de IECA sau sartani la un pacient cu sindrom nefrotic care este pe tratament extensiv cu diuretice poate precipita instalarea IRA.
2.3 Glomeruloscleroza focală și segmentară
2.3.1 Definiție și epidemiologie
Glomeruloscleroza focală și segmentară (GSFS) reprezintă un sindrom definit clinic prin proteinurie, care variază de la proteinurie asimpomatică la sindrom nefrotic, iar histologic prin scleroză și hialinoză care afectează doar o parte din glomeruli (leziune focală) și doar o porțiune din acesti glomeruli (glomeruloscleroză segmentară).
Ca toate nefropatiile glomerulare, GSFS poate fi primară sau poate fi secundară, în cadrul unei afecțiuni sistemice . Forma primară se manifestă de multe ori cu sindrom nefrotic, pe când în forma secundară proteinuria este rar de rang nefrotic.
GSFS reprezintă o cauză frecventă de sindrom nefrotic, fiind cel mai des întâlnită nefropatie glomerulară în Statele Unite ale Americii. Astfel, GSFS este responsabilă de 30-35% din cazurile de sindrom nefrotic la adult, acest procent depășind 50% la afro-americani. De asemenea, GSFS este o cauză majoră de BCR, reprezentând principala glomerulopatie asociată cu BCR în stadiu final în Statele Unite ale Americii. Riscul de dezvoltare a BCR în stadiu final este de 4 ori mai mare la afro-americani față de caucazieni și asiatici și de 1.5 ori mai mare la bărbați față de femei. Dintre pacienții fără remisiune a SN, doar 20-40% au funcția renală păstrată după 10 ani, acest procent fiind de 65-90% în rândul pacienților la care s-a obținut remisiunea SN (completă sau parțială).
2.3.2 Patogeneză
Unii factori etiologici ai GSFS sunt similari celor implicați în patogeneza NLM, ambele entități fiind încadrate în categoria podocitopatiilor. O parte din pacienții cu GSFS sensibilă la corticosteroizi prezintă NLM pe biopsia inițială, iar repetarea biopsiei în cazul unei recăderi relevă leziuni de GSFS. La unii pacienți este vorba doar despre o eroare de analiză inițială, dar la alți pacienți se pare că GSFS s-a dezvoltat pe un aspect histologic inițial de NLM. De asemenea, s-a observat ca leziunile de la nivelul glomerulilor non-sclerotici din GSFS se aseamănă cu cele evidențiate la nivelul glomerulilor din NLM.
Mecanismul principal implicat în patogeneza GSFS primară este lezarea morfo-funcțională a podocitelor secundară acțiunii unui factor toxic circulant. Pacienții cu GSFS au o concentrație mai mare a receptorului solubil pentru urokinază comparativ cu pacienții cu NLM sau NM și s-a remarcat că există o relație între reducerea proteinuriei prin tratament și reducerea acestei concentrații. Cu toate acestea, rolul acestui receptor al urokinazei în patogeneza GSFS și valoarea sa diagnostică nu sunt încă stabilite, acesta fiind un candidat pentru rolul de factorul circulant toxic implicat în lezarea podocitelor.
În plus, în patogeneza GSFS par a fi implicate și unele citokine. Un exemplu în acest sens este TGF-beta, care pare a avea un rol important, prin stimularea sintezei matricei extracelulare și inhibarea lizei acesteia, precum și prin favorizarea aderării leucocitelor la nivelul matricei extracelulare.
Lezarea podocitelor duce la denudarea capilarelor glomerulare și, consecutiv, la o filtrare crescută a proteinelor plasmatice la acest nivel. Proteinele de dimensiuni mari, precum IgM, fibrinogenul și anumite componente ale complementului, nu trec bariera glomerulară și se depun la nivel subendotelial. Aceste depozite duc treptat la hialinoză segmentară care se va transforma în timp în fibroză
Ca urmare a pierderii de podocite, se formează sinechii între MBG și celulele epiteliale parietale și, în timp, are loc colabarea anselor capilare glomerulare. La progresia bolii contribuie și apariția leziunilor tubulo-interstițiale, cu fibroză interstițială și degenerescență tubulară, cel mai probabil secundare proteinuriei.
2.3.3 Anatomie patologică
Microscopia optică evidențiază scleroză la nivelul unor anse capilare glomerulare, la debut leziunile fiind descrise predominant la nivelul glomerulilor juxtamedulari. Pentru evidențierea leziunilor focale este necesară examinarea unui număr suficient de glomeruli. GSFS se caracterizează prin prezența leziunilor cicatriceale doar la o parte din glomeruli (leziuni focale), cu afectarea doar a unor anse capilare de la nivelul acestora (leziuni segmentare). În stadiile avansate, leziunile glomerulare devin globale și focale și se asociază leziunile de atrofie tubulară și leziunile interstițiale.
Diagnosticul de GSFS pe baza biopsiei renale necesită absența altor leziuni glomerulare focale care ar putea să se vindece prin scleroză glomerulară focală și absența depozitelor de complexe imune la ME.
Imagine 5. Glomeruloscleroză focală și segmentală (MO, albastru de toluidină)
Imunofluorescența vizualizează uneori depozite de IgM și C3 la nivelul zonelor de scleroză segmentară, dar care se consideră că provin mai degrabă din captarea pasivă la acest nivel a imunoglobulinelor și a fracțiunilor de complement și nu din depozitarea de complexe imune.
Microscopia electronică evidențiază fuziunea prelungirilor podocitare atât în zonele de scleroză, cât și la nivelul anselor glomerulare și a glomerulilor neafectați de procesul de scleroză, dar nu evidențiază depozite de complexe imune.
Au fost descrise 5 variante histologice de GSFS:
Forma clasică (nespecifică) este cea mai comună formă și necesită excluderea celorlalte subtipuri histologice de GSFS. Se caracterizează prin expansiunea matricei extracelulare, care obstruează capilarele glomerulare. De multe ori apar adeziuni ale MBG la capsula Bowman, iar uneori se evidențiază hialinoză și celule spumoase.
Forma apicală se definește prin prezența a cel puțin un glomerul cu leziuni segmentare localizate adiacent originii tubului proximal. Aceste leziuni dispuse segmentar constau la debutul bolii în proliferarea și vacuolizarea celulelor epiteliale viscerale, dar și a celulelor endoteliale și epiteliale parietale, iar ulterior predomină leziunile de scleroză și hialinoză. Această formă prezintă un răspuns la tratament relativ bun și o supraviețuire a funcției renale superioară formei clasice de GSFS.
Forma perihilară se caracterizează prin scleroză localizată în apropierea polului vascular, care se asociază frecvent cu hialinoză și afectează mai mult de 50% din glomeruli. Această variantă histologică se întâlnește atât în GSFS primară, cât și în formele secundare de GSFS asociate cu hipertensiune intraglomerulară și hipertrofie glomerulară. Pentru a pune diagnosticul de GSFS perihilară, este necesară excluderea variantelor colabante, apicale sau celulare.
Forma celulară este definită prin hipercelularitate endocapilară focală și segmentară care poate căpăta un aspect similar glomerulonefritei proliferative focale. Această hipercelularitate endocapilară ce cuprinde celule spumoase, leucocite infiltrate și hialin obliterează capilarele glomerulare. Uneori există o hiperplazie a celulelor epiteliale viscerale, care sunt hipertrofiate și aglomerate și capătă un aspect pseudocrescentic. De obicei, fuziunea proceselor podocitare este severă, evoluția fiind relativ nefavorabilă. Această formă apare de obicei în GSFS primară și necesită excluderea leziunilor de tip colabant sau apical.
Forma colabantă se caracterizează prin colapsul a cel puțin unei anse capilare glomerulare, asociat cu hipertrofia celulelor epiteliale viscerale. Frecvent apar leziuni tubulo-interstițiale importante, cu dilatații microchistice și apariția de incluziuni hialine la nivelul celulelor tubulare. Această variantă este mai frecventă la negri și se asociază cu un prognostic mai prost, cu evoluție rapidă spre BCR în stadiu terminal.
2.3.4 Tablou clinic și biologic
Adulții cu GSFS idiopatică se prezintă cu proteinurie de rang nefrotic, edeme și hipoalbuminemie în 70% din cazuri, în timp ce formele secundare se prezintă de obicei cu proteinurie non-nefrotică. HTA, hematuria microscopică și insuficiența renală sunt manifestări comune ale GSFS, întâlnindu-se la 30-45% dintre adulți la momentul diagnosticului. De obicei, în GSFS primară, SN are un debut brusc, de-a lungul a câteva săptămâni sau luni, dar există și pacienți care prezintă la debut proteinurie sub-nefrotică, dezvoltând ulterior, pe parcursul a mai multor luni sau chiar ani, SN și alterarea funcției renale.
Tabloul clinic diferă în funcție de forma histologică de GSFS. Forma apicală apare mai frecvent la caucazieni și se asociază cu o valoare mai mică a creatininei serice și cu o progresie mai lentă, în timp ce forma colabantă apare frecvent la afro-americani și prezintă un prognostic nefavorabil, fiind caracterizată prin sindrom nefrotic sever rezistent la tratament și progresie rapidă spre stadiul final de insuficiență renală. Varianta celulară este cea mai rară și se manifestă de obicei prin SN, pe când varianta perihilară este întâlnită mai frecvent în GSFS secundară și se manifestă de regulă prin proteinurie non-nefrotică.
2.3.5 Evoluție, complicații, prognostic
Evoluția pacienților cu GSFS este destul de variabilă: remisiunile spontane sunt foarte rare, fiind mai frecvente la pacienții cu proteinurie non-nefrotică și la cei cu forma apicală de GSFS. Pacienții prezintă frecvent edeme greu de tratat, proteinurie non-responsivă la tratamentul imunosupresor și o deteriorare progresivă a funcției renale. La pacienții non-responsivi la tratament, perioada medie de timp de la debutul proteinuriei până când ajung în stadiul final de BCR este de 6-8 ani. Prognosticul este mai prost la rasa neagră și la sexul masculin.
Gradul proteinuriei este un predictor al evoluției pe termen lung: proteinuria non-nefrotică se asociază cu o supraviețuire a funcției renale de peste 80% la 10 ani, în timp ce majoritatea pacienților cu proteinurie de peste 10 g/zi ajung în stadiul final de insuficiență renală în aproximativ 3 ani.
Alți factori de prognostic negativ sunt: creatinina serică mai mare de 1.3 mg/dl, fibroza interstițială importantă și forma colabantă de GSFS. Obținerea remisiunii sindromului nefrotic se asociază cu o evoluție mai bună: pacienții care intră în remisiune au o rată de supraviețuire renală de peste 90%, acest procent fiind de sub 35% la cei la care nu se obține remisiunea sindromului nefrotic.
În general, GSFS se caracterizează printr-un răspuns prost la tratamentul cu corticosteroizi sau cu alți agenți imunosupresori. Majoritatea pacienților sunt corticorezistenți, iar acei pacienți care răspund la corticoizi intră de obicei în remisiune parțială și devin frecvent corticodependenți.
GSFS primitivă recidivează pe grefa renală în 30-40% din cazuri, pe o perioadă cuprinsă între 3 săptămâni și 1 an de la transplant. Pacienții cu risc înalt de recidivă sunt pacienții tineri, cei care au avut recidive anterioare pe grefa renală și pacienții la care boala primară a evoluat rapid.
2.3.6 Tratament
Tratamentul GSFS idiopatice cu sindrom nefrotic implică de primă intenție utilizarea de prednison în doză unică zilnică de 1 mg/kg (maxim 80 mg/zi) sau în doză de 2 mg/kg/2 zile (maxim 120 mg). Această doză de corticosteroizi trebuie menținută cel puțin 4 săptămâni, până la obținerea remisiunii, dar nu mai mult de 16 săptămâni. S-a observat că, deși proteinuria începe să scadă după 1-2 luni de tratament, perioada medie de obținere a remisiunii este de 4-6 luni. Astfel, într-un studiu realizat de Ponticelli et al, pacienții care au primit prednison pentru cel puțin 16 săptămâni au avut o rată de remisiune de 61%, spre deosebire de cei mai puțin de 16 săptămâni de terapie, care au avut o rată de remisiune de 15%.
În cazul obținerii remisiunii complete, doza de corticoizi trebuie redusă treptat, pe parcursul a 6 luni, iar în cazul intoleranței la corticosteroizi sau a contraindicațiilor pentru această terapie, inhibitorii de calcineurină sunt terapia de primă intenție.
Tratamentul GSFS corticorezistente se face de primă intenție cu ciclosporină 3-5 mg/kg/zi în 2 prize zilnice, pentru minimum 4-6 luni și se continuă cel puțin 12 luni dacă se obține remisiunea parțială sau totală. Se recomandă ca pacienții corticorezistenți care nu tolerează ciclosporina să primească o combinație de micofenolat mofetil și dexametazonă în doză mare. S-a observat ca răspunsul pacienților corticorezistenți la terapia cu agenți citotoxici (ciclofosfamidă, clorambucil sau micofenolat mofetil) este destul de slab (18-22%) față de răspunsul la ciclosporină, care este de aproximativ 70%. Folosirea unei doze mici de prednison în asociere cu ciclosporina crește probabilitatea de remisiune.
Tratamentul recăderilor GSFS este similar cu cel al recăderilor NLM. Acesta include folosirea de corticosteroizi, agenți citotoxici sau inhibitori de calcineurină. Avantajul terapiei cu ciclofosfamidă este că determină o remisiune prelungită comparativ cu ciclosporina, care se asociază frecvent cu recădere după întreruperea tratamentului.
Tratamentul GSFS fără sindrom nefrotic constă în tratamentul proteinuriei prin inhibarea sistemului RAA (renină-angiotensină-aldosteron) cu IECA/sartani și în controlul tensiunii arteriale.
2.4 Glomerulonefrita membrano-proliferativă
2.4.1 Definiție și epidemiologie
Glomerulonefrita mezangio-proliferativă (GNMP) sau glomerulonefrita mezangio-capilară este o nefropatie rară caracterizată prin proliferare mezangială și modificări structurale ale pereților capilarelor glomerulare. GNMP este divizată în forme primitive și secundare, acestea deosebindu-se prin anumite caracteristici clinice, paraclinice și histopatologice. Semnul caracteristic al GNMP este alterarea funcțională a MBG, cu afectarea progresivă a funcției renale, care merge uneori până la stadiul final de BCR.
GNMP este mai frecventă la copii și adulți tineri, boala debutând de obicei înainte de 30 de ani, dar se poate manifesta la orice vârstă. GNMP reprezintă 10% din glomerulopatiile idiopatice, formele secundare fiind mai frecvente, principalele cauze ale acestora fiind infecțiile virale, neoplaziile, bolile autoimune și disproteinemiile.
2.4.2 Anatomie patologică
GNMP se caracterizează prin următoarele caracteristici la examinarea în microscopie optică :
Hipercelularitate mezangială;
Remodelarea pereților capilarelor glomerulare;
Proliferare endocapilară;
MBG cu dublu contur.
Tradițional, GNMP a fost clasificată în funcție de aspectul la ME în :
GNMP tip I, caracterizată prin depozite subendoteliale;
GNMP tip II, caracterizată prin prezența depozitelor electronodense în lamina densa a MBG (boala depozitelor dense);
GNMP tip III, în care depozitele sunt localizate atât subendotelial, cât si subepitelial.
Imagine 6. GNMP. Hipercelularitate glomerulară cu accentuarea lobulației, expansiunea mezangiului, dublu contru al MBG (microscopie optică)
Noua clasificare a GNMP se bazează pe aspectul la imunofluorescență, această clasificare fiind mai utilă pentru clinicieni pentru că aduce mai multe informații legate de fiziopatologie(46). Astfel, GNMP se clasifică în :
GNMP mediată de complexe imune, caracterizată prin prezența depozitelor de complexe imune, Ig monoclonale și policlonale impreună cu anumite componente ale complementului;
GNMP mediată de complement, numită glomerulopatia C3, care apare prin alterarea căii alterne a complementului și care se împarte, după aspectul la ME, în 2 categorii: boala depozitelor dense (GNMP tip II după clasificarea veche) și glomerulonefrita C3 (GNC3). Astfel, boala depozitelor dense se caracterizează prin prezența depozitelor electronodense la nivelul MBG, iar C3GN prezintă la ME depozite localizate subendotelial, mezangial, subepitelial și/sau intramemembranar. Depozitele prezente în glomerulopatia C3 sunt de regulă lipsite de Ig și sunt alcătuite în principal din componente ale complementului, în special componenta C3 și componentele terminale (C5b-C9);
GNMP fără complexe imune și complement, în care nu se evidențiază în imunofluorescență nici complexe imune, nici componente ale complementului.
Imagine 7. GNMP tip I. Depozite dense localizate subendotelial (microscopie electronică de transmisie)
2.4.3 Patogeneză
GNMP mediată de complexe imune este cauzată de depunerea complexelor imune care se formează, cel mai adesea, în cadrul unor boli autoimune, paraproteinemii sau infecții. Se pare că imunitatea innăscută contribuie atât la generarea anticorpilor care intră în alcătuirea complexelor imune, cât și la reacția inflamatorie locală generată la locul depozitelor imune glomerulare.
Complexele imune determină activarea complementului pe calea clasică și eliberarea de factori chemotactici (C5a), opsonine și chemokine. Factorii chemotactici atrag leucocitele la nivel glomerular, acestea eliberând enzime proteolitice și radicali liberi de oxigen, care vor determina leziuni ale pereților capilarelor glomerulare și apariția proteinuriei. Atât celulele glomerulare endogene, cât și cele exogene eliberează chemokine și factori de creștere care stimulează proliferarea celulară mezangială și endotelială, precum și expansiunea matricei mezangiale.
În glomerulopatia C3, mecanismul patogenic pare a fi activarea necontrolată a complementului pe calea alternă. Aceasta este datorată, cel mai frecvent, factorului nefritic C3 (C3NEF sau NFa), un autoanticorp care previne inactivarea C3-convertazei căii alterne. C3NEF se gasește la 80% din pacienții cu boala depozitelor dense și la 40% din cei cu GNC3 și duce la scindarea continuă a fracțiunii C3 și la hipocomplementemie persistentă. De asemenea, mutații ale factorului H (inhibitor al căii alterne) sau anticorpi formați împotriva acestuia pot duce la acumularea convertazei căii alterne și la activarea excesivă a acestei căi. S-au descris, de asemenea, anticorpi care se leagă de factorul B (activator al căii alterne), pe care îl stabilizează, ducînd la stabilizarea C3-convertazei și la amplificarea căii alterne a complementului.
Boala depozitelor dense se asociază frecvent cu alte două patologii: lipodistrofia parțială dobândită și degenerarea maculară, activarea anormală a căii alterne a complementului fiind, se pare, ceea ce leagă aceste entități patologice distincte.
Majoritatea cazurilor diagnosticate cu GNMP tip III după clasificarea veche sunt, cel mai probabil, GNC3, acestea prezentând frecvent depozite la nivelul cărora lipsesc Ig, dar sunt prezente componente ale complementului.
GNMP fără complexe imune și complement este, cel mai adesea, datorată microangiopatiei trombotice și apare secundar leziunilor endoteliale, fără activarea complementului.
2.4.4 Tablou clinic și biologic
În timp ce la copii GNMP este frecvent primitivă, la adulți aceasta se asociază mai frecvent cu crioglobulinemie sau infecția cu virusul hepatitic C. Pacienții cu GNMP se pot prezenta cu una dintre următoarele manifestări :
Sindrom nefrotic (42-67%);
Hematurie și proteinurie asimptomatică (20-30%), detectate la testele urinare de rutină;
Sindrom nefritic acut (16-30%), care se poate asocia cu oligurie;
Episoade recurente de hematurie macroscopică (10-20%);
Azotemie: pacienții pot dezvolta IRA, cel mai frecvent în cazul asocierii proliferării extracapilare, sau se pot prezenta cu BCR în stadiu avansat.
HTA este prezentă în 50-80% din cazuri, uneori fiind așa severă încât poate fi confundată cu HTA malignă. Disfuncția renală se întâlnește la aproximativ jumătate din pacienți, fiind factor de prognostic prost dacă este prezentă încă de la debutul afecțiunii. Anemia de severitate disproporționată față de gradul disfuncției renale este destul de frecventă și este asociată, probabil, cu liza eritrocitelor mediată de complement.
Boala depozitelor dense se poate asocia cu manifestări extra-renale, cum ar fi atrofia țesutului adipos al feței și, uneori, a stratului adipos de la nivelul extremităților și al trunchiului, în cazul asocierii cu lipodistrofia parțială dobândită, sau afectarea acuității vizuale, în cazul asocierii cu degenerarea maculară.
Din punct de vedere paraclinic, glomerulopatia C3 se caracterizează, în majoritatea cazurilor, prin nivelul scăzut al componentei C3 a complementului și prin prezența C3NEF. Alți anticorpi care pot fi identificați în serul pacienților cu glomerulopatie C3 sunt cei îndreptați împotriva factorilor B sau H ai căii alterne a complementului, dar aceste analize nu se efectuează de rutină.
2.4.5 Evoluție și prognostic
GNMP mediată de complexe imune cu sindrom nefrotic are evoluție progresivă spre pierderea funcției renale, 50% dintre pacienți dezvoltând BCR în stadiu final după 10 ani, iar la 20 de ani de la debutul bolii, doar 10% au funcția renală păstrată. În forma fără sindrom nefrotic, rata de supraviețuire renală la 10 ani este de 85%.
În boala depozitelor dense, remisiunile spontane sunt foarte rare, cel mai frecvent boala evoluând cu deteriorarea progresivă a funcției renale. Astfel, 50% din pacienți ajung în stadiul final de BCR la 10 ani de la debutul afecțiunii.
Factorii asociați cu riscul crescut de progresie a bolii sunt nivelul crescut al creatininei serice, hipertensiunea arterială severă, proteinuria de rang nefrotic, precum și prezența proliferării crescentice importante și a fibrozei tubulo-interstițiale marcate. Un prognostic nefavorabil prezintă și pacienții cu sindrom nefritic și depozite importante de C1q la nivel glomerular.
2.4.6 Tratament
Tratamentul GNMP idiopatice se va face numai după excluderea tuturor patologiilor care ar putea determina forme secundare de GNMP. Tratamentul GNMP idiopatice cu sindrom nefrotic și alterarea funcției renale se va face cu ciclofosfamidă sau micofenolat mofetil în asociere cu doze mici de corticosteroizi o dată la 2 zile sau în administrare zilnică, această terapie fiind administrată pentru mai puțin de 6 luni. Ciclosporina ar putea fi eficientă în tratamentul GNMP rezistente la această schemă terapeutică.
Pacienții cu glomerulopatie C3 cu deficit de factor H pot beneficia de pe urma plasmaferezei. Rezultate promițătoare în tratamentul acestei glomerulopatii au fost obținute prin administrarea de eculizumab, un anticorp monoclonal umanizat anti-C5, care acționează prin blocarea scindării factorului C5 în C5a și C5b și, consecutiv, a formării complexului de atac membranar. Alte opțiuni terapeutice ar putea fi rituximabul, anticorp monoclonal care, prin țintirea antigenului CD20 de pe suprafața limfocitelor B, ar putea reduce nivelul C3NEF și suledoxidul, o combinație de dermatan sulfat și heparină cu greutate moleculară mică, care prezintă proprietăți antitrombotice și profibrinolitice și care inhibă heparanazele, enzime ce lizează glicozaminoglicanii de la nivelul MBG și de la nivelul membranelor podocitare.
2.5 Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA
2.5.1 Definiție și epidemiologie
Nefropatia cu IgA (NIgA) sau boala Berger este cea mai frecventă glomerulonefrită primitivă în țările devoltate, având o prevalență mai mare la caucazieni și asiatici și mai mică la rasa neagră, unde predomină GSFS. NIgA apare cu o incidență maximă în decadele a 2-a și a 3-a de viață și afectează de 2 ori mai frecvent bărbații decât femeile.
Este o cauză mai rară de SN, acesta nefiind o manifestare tipică a NIgA, boala Berger fiind prototipul sindromului nefritic cronic. Descrisă pentru prima dată de Berger și Hinglais în 1968, NIgA este caracterizată prin depozitele mezangiale de IgA, asociate cu proliferare mezangială. Purpura Henoch-Schӧnlein este o afecțiune sistemică care se asociază cu NIgA, fiind caracterizată prin afectare renală similară celei din nefropatia IgA, căreia i se asociază afectare cutanată, digestivă și articulară.
2.5.2 Patogeneză
Trăsătura caracteristică a NIgA este acumularea glomerulară de IgA, dintre care subtipul IgA1 este predominant. Forma polimerică de IgA1 (formată din agregate de IgA monomerice și dimerice și complexe IgA-antigene) este cea implicată în patogenia bolii, aceasta fiind cea care activează predominant celulele mezangiale. În NIgA, IgA1 suferă o O-galactozilare defectuoasă la nivelul regiunii balama datorată în special deficitului de β1-3 galactoziltransferază. Această glicozilare anormală duce la recunoașterea IgA1 de către sistemul imun al gazdei și la generarea de complexe imune formate din IgA1 și anticorpii de tip IgA și IgG îndreptați împotriva lor.
Consecutiv formării acestor complexe imune, catabolismul hepatic al IgA1 este afectat. Prin legarea IgA1 de anticorpi, N-acetil-galactozamina terminală a moleculei de IgA1 nu mai interacționează cu receptorul hepatic asialoglicoproteic și, astfel, endocitoza și degradarea moleculelor de IgA1 nu mai sunt posibile. O altă consecință a formării de complexe imune este formarea polimerilor de IgA și depunerea acestora la nivelul mezangiului. Complexele imune se pot forma și in situ, secundar depunerii IgA anormale la nivel mezangial.
Complexele imune depuse la nivelul mezangiului determină activarea celulelor mezangiale, recrutarea celulelor inflamatorii și activarea complementului pe calea alternă. Acestea vor duce la proliferarea celulor mezangiale, care vor secreta în cantitate crescută citokine și factori de creștere, cu declanșarea unui proces inflamator și creșterea sintezei matricei mezangiale.
NIgA se asociază și cu anomalii ale sistemului imun, cum ar fi creșterea numărului celulelor B care sintetizează IgA și modificarea raportului dintre celulele producătoare de IgA și cele care produc IgG, precum și creșterea sintezei subclasei de IgA1 la nivelul măduvei osoase . S-a observat că pacienții cu NIgA au un nivel seric mai mare de IgA1 față de indivizii sănătoși. Se consideră că există anumiți factori care cresc susceptibilitatea indivizilor de a dezvolta această afecțiune, cum ar fi infecțiile în antecedente cu anumite microorganisme care duc la formarea de anticorpi ce reacționează încrucișat cu lanțurile anormal glicozilate de IgA1.
2.5.3 Tablou clinic și biologic
NIgA se poate manifesta clinic astfel:
Hematurie macroscopică recurentă (40-50%), care apare de regulă după o infecție a tractului respirator superior sau, mai rar, a tractului digestiv și care se remite spontan în câteva zile. Între episoadele de hematurie macroscopică poate persista o hematurie microscopică. Această formă de prezentare este frecventă în decada a 2-a de viață.
Hematurie microscopică, asimptomatică, însoțită de un grad variabil de proteinurie, de obicei sub 2 g/zi, apare la 30-40% dintre pacienți și este descoperită de obicei în urma unor analize medicale de rutină sau efectuate pentru alte afecțiuni.
Sindromul nefrotic apare rar, la aproximativ 5% din pacienți, de obicei în prezența leziunilor glomerulare minime sau a sclerozei glomerulare avansate .
Insuficiența renală acută este rară (5%) și poate fi cauzată fie de necroza tubulară acută din cadrul unui episod de hematurie macroscopică, fie de asocierea unei proliferări extracapilare.
Hipertensiunea arterială este frecvent întâlnită și are, de regulă, severitate medie; rar se poate întâlni forma malignă de HTA.
Disfuncția renală cronică evoluează lent spre stadiile avansate de BCR, 90% din pacienți având funcția renală păstrată la 10 ani de la diagnostic.
Din punct de vedere paraclinic, NIgA se caracterizează printr-un nivel seric crescut de IgA la aproximativ 50% din pacienți, fracțiunile complementului fiind în general normale. Unii pacienți prezintă factor reumatoid de tip IgA și complexe imune circulante care conțin IgA.
2.5.4 Anatomie patologică
Microscopia optică evidențiază frecvent hipercelularitate mezangială și expansiunea matricei mezangiale. Aceste modificări sunt frecvent focale și segmentare, rar existând o afectare difuză. Alte leziuni care se pot asocia sunt necroza focală, scleroza segmentală și proliferările endocapilare sau extracapilare. În formele mai severe de boală, se evidențiază leziuni tubulo-interstițiale: infiltrate inflamatorii interstițiale, fibroză interstițială și atrofie tubulară.
Imagine 8. NIgA. Proliferare mezangială moderată, atrofie tubulară, fibroză interstițială moderată (MO, albastru de toluidină)
Imunofluorescența arată depozite de IgA la nivelul mezangiului glomerular, care se pot asocia cu depozite de IgM și/sau IgG. La nivel mezangial mai sunt prezente frecvent C3, properdina, precum și componentele complexului terminal al complementului (C5b-C9).
Imagine 9. NIgA. Imunofluorescență mezangială intens pozitivă pentru IgA
Microscopia electronică evidențiază depozite electronodense mezangiale care corespund depozitelor imune din imunofluorescență. Uneori, aceste depozite electronodense sunt întâlnite și la nivel subendotelial și subepitelial. Microscopia electronică nu este esențială pentru diagnosticul formelor clasice de nefropatie IgA, dar în cazul formelor asociate cu SN aceasta evidentiază ștergerea extensivă a proceselor pediculate și are importanță în stabilirea atitudinii terapeutice (vezi mai jos).
Imagine 10. Depozite dense masive paramezangiale. Ștergere extensivă a proceselor pediculate (microscopie electronică de transmisie; pacient cu nefropatie IgA și sindrom nefrotic)
2.5.5 Evoluție și prognostic
Evoluția pacienților cu NIgA este variabilă și imprevizibilă. O mică parte din pacienți prezintă o evoluție benignă și remisiunea spontană a modificărilor urinare. După 20 de ani de evoluție a bolii, aproximativ 25% din pacienți se găsesc în stadiul final de BCR și încă 20% dintre pacienți prezintă disfunctie renală progresivă. Unii pacienți prezintă episoade recurente de hematurie macroscopică, asociate cu infecții, vaccinări sau efort fizic intens.
Printre factorii predictivi ai progresiei bolii se numără: hematuria microscopică persistentă, HTA, disfuncția renală, proteinuria mai mare de 1 g/zi, precum și prezența leziunilor tubulo-interstițiale importante, a sclerozei glomerulare și a proliferării extracapilare pe biopsia renală.
2.5.6 Tratament
Tratamentul antiproteinuric și antihipertensiv: se recomandă administrarea IECA sau a sartanilor cu creșterea progresivă a dozelor pentru scăderea proteinuriei sub 1 g/zi, TA țintă fiind de 125/75 mm Hg.
Regimurile de corticosteroizi utilizate în tratamentul NIgA cu proteinurie persistentă sunt următoarele :
Metilprednison i.v. 1 g/zi timp de 3 zile în lunile 1, 3 și 5, urmat de prednison oral 0.5 mg/zi o dată la 2 zile, pentru 6 luni;
6 luni de prednison administrat oral, cu doza inițială de 0.8-1 mg/kg/zi în primele 2 luni, care se reduce cu 0.2 mg/kg/zi în fiecare din următoarele 4 luni.
În ceea ce privește agenții imunosupresori (ciclofosfamidă, azathioprină), nu se recomandă asocierea acestora la corticosteroizi, cu excepția NIgA asociate cu proliferare crescentică și disfuncție renală rapid progresivă. Diverse studii care au comparat combinații de corticosteroizi și acești agenți imunosupresori cu monoterapia cu corticoizi au arătat că aceste terapii combinate nu aduc beneficii suplimentare semnificative, dar cresc riscul de efecte adverse.
De asemenea, nu există dovezi că monoterapia cu agenți imunosupresori ar avea o eficacitate similară sau superioară corticoterapiei și, astfel, nu este recomandată ca terapie de primă linie.
O terapie adjuvantă în NIgA este uleiul de pește, care, deși nu există dovezi clare asupra efectelor sale benefice asupra funcției renale și a proteinuriei, nu prezintă efecte adverse și are beneficii cardiovasculare. .
Deși pacienții cu NIgA pot prezenta uneori proteinurie de rang nefrotic, aceasta fiind asociată cu un prognostic nefavorabil dacă este persistentă, sindromul nefrotic complet (asocierea edemelor, hipoalbuminemiei și a hiperlipidemiei) este rar. În acest caz, biopsia renală poate evidenția modificări glomerulare minime la MO, cu fuzionarea proceselor podocitare la ME și prezența de depozite mezangiale cu IgA la imunofluorescență, existând probabil o asociere a NLM cu NIgA. Tratamentul NLM cu depozite mezangiale de IgA se va face similar tratamentului NLM (vezi capitolul 2.2.6).
PARTEA SPECIALĂ – CONTRIBUȚIE PERSONALĂ
1. Motivația si obiectivele studiului
Deși SN primitiv este o afecțiune renală relativ rară, reprezintă o problemă de sănătate importantă în special prin complicațiile grave pe care le poate avea (trombembolism, infecții, dezechilibre hidro-electrolitice, insuficiență renală acută). SN se asociază frecvent cu alterarea progresivă a funcției renale și pune de multe ori probleme de diagnostic și tratament. SN primitiv necesită efectuarea biopsiei renale pentru diagnosticul etiologic de certitudine și inițierea terapiei adecvate.
Principalele obiective ale studiului sunt:
Evidentierea caracteristicilor clinico-paraclinice ale pacienților cu SN primitiv incluși în acest studiu;
Evaluarea evoluției și a complicațiilor pacienților cu SN primitiv în funcție de etiologie (tipul de glomerulonefrită implicat);
Stabilirea factorilor de risc implicați în evoluția nefavorabilă a SN primitiv.
2. Materiale și metode
2.1 Populația de studiu
Studiul efectuat este de tip longitudinal retrospectiv și s-a desfășurat în perioada 2014-2016 în cadrul Secției de Nefrologie a Institutului Clinic Fundeni, respectând reglementările privind etica cercetării medicale. Studiul a inclus 68 de pacienți, a căror selecție s-a realizat pe baza unor criterii de includere și de excludere.
Criteriile de includere sunt:
Pacienți cu diagnostic clinic, biologic și histologic de SN primitiv;
Vârsta peste 18 ani.
Criteriile de excludere sunt:
Cauzele secundare de SN;
Absența diagnosticului de certitudine de SN primitiv, obținut prin biopsie renală;
Vârsta sub 18 ani;
Sarcină și perioadă post-partum (6 luni);
2.2 Metodă
2.2.1 Colectarea datelor
Selectarea pacienților în cadrul acestui studiu s-a realizat conform criteriilor de includere și de excludere, pentru fiecare pacient selectat fiind realizate un chestionar individual și o fișă de urmărire, potrivit documentelor medicale existente.
Chestionarul individual a urmărit obținerea următoarelor informații:
Date demografice, precum vârsta și sexul pacienților;
Informații legate de istoricul bolii: durata bolii de la debut până în momentul actual, precum și evoluția bolii, cu consemnarea eventualelor recăderi;
Date despre necesitatea inițierii metodelor de supleere renală;
Tratamentul medicamentos urmat, antiproteinuric (IECA și/sau sartani) și/sau imunosupresiv.
Fișa de urmărire cuprinde atât date clinice, cât și date biochimice și obținute prin biopsie renală:
Parametri antropometrici: înălțime, greutate, cu ajutorul cărora am calculat indicele de masă corporală – BMI (body mass index) după formula: greutate (kg) / înălțime2 (m2); în funcție de BMI, pacienții au fost împărțiți, conform recomandărilor National Heart, Lung and Blood Institute, USA, în mai multe categorii:
Tabelul 3. Clasificarea în funcție de BMI
Teste biochimice: creatinina inițială, de la momentul diagnosticului, precum și valoarea cea mai recentă, ureea, acidul uric;
Rata de filtrare glomerulară (RFG) a fost estimată utilizând formula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), astfel: 141 × min(Cr/κ, 1)α × max(Cr/κ, 1)–1.209 × 0.993V× 1.018 (la femei) × 1.59 (rasa neagră). Valoarea κ este de 0.7 la femei și 0.9 la bărbați, valoarea α este–0.411 la bărbați și –0.329 la femei. Stadializarea BCR s-a realizat în funcție de RFG, potrivit ghidurilor National Kidney Foundation, astfel:
Tabelul 4. Stadializarea BCR
Albuminemia, lipidograma serică (colesterolul și trigliceridele), precum și markerii inflamației – PCR (Proteina C reactivă);
Investigarea prezenței și a severității anemiei în funcție de valoarea hemoglobinei (Hb), conform ghidurilor World Health Organisation:
Tabelul 5. Clasificarea severității anemiei
Valoarea proteinuriei pe 24 de ore la momentul diagnosticului și a proteinuriei obținute în urma celor mai recente analize;
Remisiunea a fost definită conform ghidurilor KDIGO- Kidney Disease Improving Global Outcomes din 2012 astfel: remisiune completă când proteinuria scade sub 0,3 g/24 de ore și remisiune parțială când proteinuria scade cu cel puțin 50% din valoarea proteinuriei inițiale și este mai mică de 3,5 g/zi, dar mai mare de 0.3 g/zi.
Prezența sau absența sindromului nefritic sau a unor elemente ale acestuia (HTA, hematurie, IRA);
Tipul de glomerulopatie primitivă care a determinat apariția sindromului nefrotic, evidențiat cu ajutorul biopsiei renale.
Puncția-biopsie renală (PBR) este o manevră invazivă prin care se recoltează un fragment de țesut renal care se analizează ulterior în microscopie optică, microscopie electronică și imunofluorescență. Acesta este utilă pentru diagnosticul afecțiunii renale (precizarea tipului histopatologic de nefropatie, în special glomerulară), dar și pentru stabilirea terapiei adecvate și pentru estimarea prognosticului. PBR se efectuează în condiții sterile, sub ghidaj ecografic, utilizând un dispozitiv special cu un ac de 14-18 G.
Indicațiile PBR sunt :
SN primitiv la adult, pentru stabilirea tipului de glomerulopatie primitivă care a dus la apariția SN;
Nefropatia lupică;
Pacienții care se prezintă cu manifestări clinice și paraclinice ce sugerează diagnosticul de glomerulonefrită rapid progresivă (sindrom nefritic și pierderea rapid progresivă a funcției renale);
Post transplant renal, în cazul suspiciunii de rejet de grefă renală (pentru diagnosticul diferențial între rejetul acut și nefrotoxicitatea agenților imunosupresori);
Modificări patologice urinare asimptomatice, precum proteinuria subnefrotică izolată sau hematuria microscopică izolată și persistentă;
IRA de cauză necunoscută;
Prezența unor mase renale, primare sau secundare;
Uneori, la pacienții cu diabet zaharat care se prezintă cu proteinurie masivă, în absența altor semne de boală microvasculară sau când durata de la debutul afecțiunii este scurtă.
Contraindicații absolute PBR :
Diateză hemoragică ce nu poate fi corectată;
Rinichi unic morfologic sau funcțional, cu excepția rinichiului transplantat;
Refuzul pacientului;
Lipsa de complianță a pacientului.
Contraindicații relative PBR :
HTA necontrolată;
Infecții renale sau perirenale;
Rinichi de dimensiuni mici;
Anemia severă;
Hidronefroza.
Pregătirea pacientului pentru efectuarea PBR implică obligatoriu obținerea consimțământului informat al acestuia. Înaintea PBR, pacientul trebuie evaluat pentru existența unor afecțiuni care ar putea crește riscul apariției complicațiilor. Cu o zi înainte de procedură se efectuează anumite investigații: coagulograma (timpul de protrombină, timpul de tromboplastină parțială activat), hemoleucograma, grup sangvin, precum și sumarul de urină. De asemenea, ar trebui efectuată o ecografie renală pentru evaluarea dimensiunilor rinichilor, precum și a eventualelor anomalii anatomice urinare (rinichi unic, chist unic renal sau rinichi polichistic, hidronefroză).
Pentru scăderea riscului hemoragic, este indicată oprirea administrării de anticoagulante orale sau de antiagregante plachetare cu 7 zile înaintea biopsiei, iar administrarea AINS și a heparinei subcutanate trebuie oprită cu 24 de ore efectuării PBR. Cu 1-2 ore înaintea procedurii, se administează anticolinergice (atropină subcutanat) și diazepam per os.
Tehnică
PBR se efectuează percutanat, sub anestezie locală (lidocaină 1%). Pacientul este așezat în decubit ventral, cu o pernă sub abdomen. Locul de elecție pentru realizarea puncției este polul inferior al rinichiului, acesta fiind localizat ecografic. Se preferă puncționarea rinichiului stâng, datorită distanței mai mari față de vena cavă inferioară și mobilității mai reduse. Dimensiunea acului variază între 14 și 18 G, în funcție de riscurile hemoragice.
Se marchează locul de puncție și se dezinfectează tegumentul cu soluție de pavidon-iodină sau clorhexidină. Sub control ecografic, un ac de 21 G este ghidat spre capsula renală și se injectează un anestezic local la nivelul țesuturilor perirenale. Se realizează incizia dermului cu bisturiul, iar la locul inciziei se introduce acul de puncție, sub ghidaj ecografic, spre capsula renală. În momentul în care acul ajunge la capsula renală, pacientul este instruit să inspire profund până când polul inferior al rinichiului ajunge sub acul de biopsie, apoi să rămână în apnee până la prelevarea fragmentului și extragerea acului de biopsie. Fragmentul prelevat va fi examinat atât în microscopie optică, cât și în microscopie electronică și imunofluorescență.
După biopsie, este recomandat repaus la pat pentru 24 ore, cu monitorizarea TA, a pulsului și a aspectului urinei pentru observarea unei eventuale hematurii macroscopice și examinarea locului de puncție. Paraclinic, se vor monitoriza valoarea hemoglobinei și hematocritul și se va efectua o ecografie de control în primele 24 de ore după biopsie.
Complicații
Cea mai frecventă complicație a PBR este hematuria. Hematuria microscopică apare practic la toți pacienții, în timp ca hematuria macroscopică se întâlnește la mai puțin de 10% dintre pacienți. Riscul de hematurie macroscopică este mai crescut în cazul asocierii HTA necontrolate, uremiei sau medicației anticoagulante. De regulă, hematuria se remite spontan în 48-72 de ore de la biopsie, dar poate persista rar până la 2-3 săptămâni. Transfuziile sunt necesare la 0,1-3 % din pacienți, iar intervenția chirurgicală pentru stoparea sângerării este necesară în mai puțin de 0,3 % din cazuri.
O altă complicație a PBR este apariția hematomului perirenal, care a fost evidențiat la 57-85% dintre pacienții evaluați prin CT imediat după biopsia renală. De cele mai multe ori, aceste hematoame sunt asimptomatice dar se pot asocia cu o ușoară scădere a hemoglobinei;la 1-2 % dintre pacienți se manifestă prin dureri lombare și scădere marcată a hematocritului. Rar aceste hematoame se pot infecta sau pot induce o HTA cronică prin activarea persistentă a SRAA.
Alte complicații ale PBR sunt fistulele arterio-venoase, anevrismele, infecțiile și, în mod excepțional, decesul.
2.2.2 Prelucrarea statistică a datelor
Datele obținute au fost prelucrate cu ajutorul programului IBM SPSS Statistics 20. Analiza statistică a fost realizată atât prin metode descriptive (tabele de frecvență, histograme, media și deviația standard), cât și utilizând statistica inferențială.
Corelația dintre două variabile continue s-a realizat prin calcularea coeficientului de corelație Pearson: coeficientul de corelație (r) poate lua valori de la -1 la 1, valorile pozitive indicând o corelație pozitivă, iar cele negative, o corelație negativă.
Compararea unei variabile continue cu o variabilă categorială s-a realizat utilizând testul ANOVA, iar pentru compararea a două variabile nominale a fost folosit testul Chi-Square. Pragul de semnificație statistică (p) a fost de 0,05, valori ale p mai mici de 0,05 fiind considerate semnificative statistic. Pentru corelația dintre două variabile dihotomice s-a calculat Odds Ratio (OR), rezultatul fiind interpretat astfel: dacă OR a fost mai mic ca 1, variabilele au fost considerate factori de protecție, în timp ce la valori mai mari ca 1, variabilele au reprezentat factori de risc.
3. Rezultatele studiului
3.1 Caracteristicile grupului studiat
3.1.1 Caracteristicile demografice ale grupului studiat
Grupul de studiu a cuprins 68 de pacienți cu SN primitiv care au îndeplinit criteriile de includere și de excludere. 67,7% (n=46) au fost bărbați, iar 32,3% (n=22) au fost femei.
Figura 1. Distribuția pe sexe a grupului studiat
Vârsta medie a pacienților a fost 47,1 ± 14,6 ani (21-83). În ceea ce privește distribuția pe grupe de vârstă, 8,8% (n=6) din pacienți s-au încadrat în categoria sub 30 ani, 23,5% (n=16) în categoria 30-39 ani, 29,4% (n=20) în categoria 40-49 ani, 13,2 (n=9) în categoria 50-59 ani, 19,1% (n=13) în grupa de vârstă 60-69 ani, iar 5,9% pacienți (n=4) au avut vârsta peste 70 ani (figura 2).
Figura 2. Distribuția grupului de studiu pe grupe de vârstă
Pacienții cu GNMP au prezentat cea mai scăzută vârstă medie la momentul diagnosticului: 33,1 ± 17,2 ani (14-68), în timp ce pacienții cu NLM au prezentat cea mai mare vârstă medie la diagnostic: 47,0 ± 15,6 ani (20-67). Vârsta medie la momentul diagnosticului a fost de 37,9 ± 13,5 ani (23-62) în cazul pacienților cu GSFS, de 45,6 ± 13,1 ani (25-73) în cazul pacienților cu NM și de 37,3 ± 12,6 ani (19-75) în rândul pacienților cu NIgA.
3.1.2 Caracteristicile antropometrice ale grupului studiat
Au fost disponibile date referitoare la valoarea BMI pentru 37 de pacienți. Dintre aceștia, 40,5% (15 pacienți) au fost normoponderali, acest procent fiind egal cu al pacienților supraponderali, în timp ce 18,9% (7 pacienți) au fost obezi. Niciunul dintre pacienții pentru care am avut date disponibile nu a fost subponderal. Valoarea medie a BMI a fost de 26,8 ± 4,6 kg/m2 (21,1-42,5).
Figura 3. Distribuția grupului studiat în funcție de BMI
3.1.3 Tipul histologic de boală glomerulară
Din cei 68 de pacienți incluși în studiu, cei mai mulți (29,4 %) au fost diagnosticați cu NM (n=20), în timp ce GNMP a fost cea mai puțin întâlnită, fiind responsabilă pentru apariția SN primitiv la doar 13,3% (n=9) dintre pacienți. 27,9% dintre pacienți (n=19) au fost diagnosticați cu NIgA, în timp ce NLM și GSFS au fost responsabile fiecare pentru apariția SN la câte 14,7% (n=10) din pacienți.
Figura 4. Distribuția grupului studiat în funcție de tipul de GN
Prin compararea distribuției tipurilor de GN la bărbați și la femei, s-a observat că la sexul masculin NM a avut cea mai mare prevalență (32,6%, n=15), urmată de NIgA (30,4%, n=14), în timp ce la femei predomină GSFS (27,2%, n=6), urmată de NM și NIgA (22,7%, n=5).
Figura 5. Distribuția tipurilor de GN în funcție de sex
Nu au existat corelații semnificative statistic între tipul de GN și vârsta pacienților. Cu toate acestea, pacientii cu NIgA si GSFS au fost mai tineri comparativ cu pacientii cu celelalte tipuri de boli glomerulare (tabelul 6).
Tabelul 6. Vârsta medie a pacienților în funcție de tipul histologic de boală glomerulară
3.2 Boala cronică de rinichi
3.2.1 Stadializarea BCR la momentul diagnosticului sindromului nefrotic
Cei mai mulți (34,6%) dintre pacienți s-au încadrat la momentul diagnosticului în stadiul 1 de BCR, iar cei mai puțini s-au încadrat în stadiul 4 de BCR (11,5%). 28,9% din pacienți au fost încadrați în stadiul 2 de BCR, iar 25% în stadiul 3 de BCR, niciunul dintre pacienți nefiind încadrat la momentul diagnosticului în stadiul 5 de BCR.
Figura 6. Stadiul BCR la momentul diagnosticului sindromului nefrotic
Vârsta medie a pacienților aflați în stadiul 1 de BCR la momentul diagnosticului a fost de 38,4 ± 10,7 ani (22-61), iar a celor încadrați în stadiul 2 de BCR a fost de 50,6 ± 15,1 ani (28-77). Pacienții încadrați în stadiul 3 au avut o vârstă medie de 46,6 ± 14,8 ani (22-75), în timp ce vârsta medie a pacienților aflați în stadiul 4 a avut cea mai ridicată valoare, de 53 ± 12,7 ani (34-67).
Figura 7. Distribuția vârstei pacienților în funcție de stadiul BCR la momentul diagnosticului SN
Figura 8. Distribuția stadiilor BCR în funcție de tipul de GN la momentul diagnosticului
Tabelul 7. Stadiul inițial al BCR în funcție de tipul histologic de boală glomerulară
83,3% (n=5) din pacienții cu GNMP și 76,4% (n=13) din pacienții cu NM s-au aflat în stadiul incipient de afectare renală la momentul diagnosticului, acest procent fiind de numai 40,1% (n=7) în cazul pacienților cu NIgA (Tabelul 8).
Valoarea mediană a creatininei serice la momentul diagnosticului a fost de 1 mg/dl IQR [0,8; 1,6], iar RFG mediană inițială a fost 75 ml/min/1,73 m2 IQR [49,5; 105,75].
3.2.2 Stadializarea BCR la momentul efectuării studiului
Cei mai mulți dintre pacienți (35,3%, n=24) s-au încadrat la momentul efectuării studiului în stadiul 1 de BCR, la extrema cealaltă găsindu-se pacienții aflați în stadiul 4 de BCR (10,3%, n=7). 20,6% (n=14) din pacienți au fost încadrați în stadiul 2 de BCR, 22% (n=15) în stadiul 3, iar 11,7% (n=7) s-au aflat în stadiul 5 de BCR.
Figura 9. Stadiul BCR actual
Vârsta medie a pacienților aflați în stadiul 1 de BCR a avut cea mai mică valoare, fiind de 41,8 ± 10,9 ani (22-64). Vârsta medie a pacienților aflați în stadiul 2 a fost de 56 ± 15,6 ani (33-83), a celor aflați în stadiul 3 de 45 ± 16,8 ani (21-75), în timp ce vârsta medie a pacienților din stadiile 4 și 5 de BCR a fost de 43,5 ±13,3 ani (22-63), respectiv 54,3 ± 12,1 ani (33-67).
Figura 10. Distribuția vârstei pacienților în funcție de stadiul actual al BCR
Figura 11. Distribuția stadiilor BCR în funcție de tipul histologic la momentul efectuării studiului
Tabelul 8. Stadiul de BCR în funcție de tipul histologic de boală glomerulară la momentul efectuării studiului
80% din pacienții diagnosticați cu NLM și, respectiv, cu NM s-au aflat la momentul efectuării studiului în stadiul incipient de afectare renală (stadiile 1 și 2), acest procent fiind de doar 33,3% în cazul pacienților cu GNMP și de 31,5% în cazul pacienților cu NIgA.
Valoarea mediană a creatininei la momentul efectuării studiului a fost de 1 mg/dl IQR [0,9; 1,8], iar mediana RFG a fost de 78 ml/min/1,73 m2 IQR [45; 98].
Valorile mediane ale creatininei serice și ale RFG la momentul efectuării studiului au fost mai mari la bărbați (1,1 mg/dl IQR [0,9; 2] și respectiv 78 mg/min/1,73 m2 IQR [50,5; 100]) față de femei (0,9 mg/dl IQR [0,7; 1,5] și respectiv 67,5 mg/min/1,73 m2 IQR [41; 93,7]), dar diferențele nu au fost semnificative statistic.
Tabelul 9. Medianele creatininei serice și ale RFG la momentul diagnosticului și la momentul desfășurării studiului
A existat o corelație pozitivă puternică, între valoarea creatininei serice de la momentul diagnosticului SN și valoarea acesteia la momentul realizării studiului (p< 0,01 și r=0,527).
Figura 12. Corelație pozitivă între creatinina de la debutul bolii și creatinina din momentul studiului
A existat de asemenea o corelație înalt semnificativă statistic (p<0,01) între valoarea creatininei serice și a RFG la debutul bolii și stadiul BCR la momentul actual (figura 12). Astfel, pacienții aflați la momentul studiului în stadiul 5 de BCR au prezentat încă de la momentul diagnosticului valori medii ale creatininei mai mari: 2,4 ± 0,8 mg/dl (1,5-3,4) și valori medii ale RFG mai mici: 32,8 ± 12,8 mg/min/1,73 m2 (20-49) față de pacienții încadrați în stadiul 1 de BCR în momentul realizării studiului, ale căror valori medii ale creatininei și RFG de la debutul bolii au fost de 0,9 ± 0,3 mg/dl (0,6-1,9), respectiv de 96,3 ±23,4 mg/min/1,73 m2 (40-129).
Figura 13. Variația valorii medii a RFG la momentul diagnosticului bolii in functie de stadiul actual de BCR
A existat o corelație slab pozitivă, semnificativă statistic, între valoarea creatininei la momentul actual și vechimea bolii (p=0,036 și r=0,258) (figura 14).
Figura 14. Corelație pozitivă între vechimea bolii și creatinina de la momentul efectuării studiului
Nu s-au obținut date semnificative statistic la corelarea creatininei de la momentul efectuării studiului cu alte variabile precum: vârsta pacienților, valoarea BMI, nivelul colesterolului, al trigliceridelor.
3.2.3 Necesitatea initierii supleerii renale prin dializă
7,4% (n=5) dintre paciențiii din grupul de studiu au necesitat inițierea supleerii renale prin dializă (hemodializă sau dializă peritoneală), toți acești 5 pacienți fiind de sex masculin (figura 16). Cu toate acestea, la utilizarea testului Chi-Square nu s-a obținut o corelație semnificativă statistic între sexul pacienților și necesitatea supleerii funcției renale (p=0,1).
Figura 15. Distribuția grupului studiat în funcție de necesitatea inițierii unui program de dializă
Figura 16. Necesitatea inițierii dializei în funcție de sexul pacienților
Dintre cei 5 pacienți ce au necesitat supleere renală prin dializă, câte 2 pacienți (40%) au fost diagnosticați cu GNMP și NIgA, și un pacient a fost diagnosticat cu NM.
Vârsta medie a pacienților dializați a fost mai mare decât cea a pacienților nedializați: 55,2 ± 13,7 ani (33-67) față de 46,5 ± 14,6 ani (21-83), dar aceste date nu au fost semnificative statistic (p=0,2), probabil ca o consecință a numărului redus de pacienți care au necesitat dializă. Nu s-au obținut date semnificative statistic nici la corelarea necesității de supleere renală prin dializă cu vechimea bolii sau valoarea BMI.
Tabelul 10. Caracteristici ale pacienților în funcție de necesitatea inițierii dializei
3.2.4 Prezența și severitatea anemiei
70,6 % dintre pacienți (n=48) au avut o valoare normală a Hb la momentul efectuării studiului, în timp ce 29,4 % (n=20) dintre aceștia au prezentat un anumit grad de anemie.
Figura 17. Distribuția anemiei în grupul studiat
3.3 Caracteristici ale SN în grupul de studiu
3.3.1 Proteinuria
Valoarea mediană a proteinuriei la momentul diagnosticului a fost 5,5 g/24 ore IQR [4,4; 8], fiind disponibile date pentru 29 de pacienți, în timp ce valoarea mediană a proteinuriei la momentul desfășurării studiului a fost 1,3 g/24 ore IQR [0,5; 3].
Figura 18. Distribuția grupului studiat în funcție de proteinuria de la momentul efectuării studiului
Nu s-au obținut rezultate semnificative statistic la corelarea proteinuriei de la diagnostic cu proteinuria din momentul studiului cu ajutorul testului de corelație Pearson (p>0,05).
Tabelul 11. Proteinuria de la debut și de la momentul studiului în funcție de tipul de GN
Cea mai ridicată valoare mediană a proteinuriei de la debutul bolii a fost la pacienții cu NLM: 8,8 g/zi IQR [5,8; 21,9], în timp ce pacienții cu NIgA au avut cea mai mica valoare mediană a proteinuriei la diagnostic: 4,8 g/zi IQR [3,8; 5,3]. În ceea ce privește proteinuria de la momentul desfășurării studiului, cea mai mare valoare mediană a fost obținută la pacienții cu GSFS: 1,6 g/zi IQR [0; 4], în timp ce pacienții cu NLM au prezentat cea mai mică valoare: 0,2 g/dl IQR [0; 3,8]. Aceste date n-au fost semnificative statistic (p=0,6) (Tabelul 11).
Nu s-au obținute date semnificative statistic la corelarea proteinuriei de la momentul efectuării studiului cu vechimea bolii (p=0,7), cu valoarea creatininei de la momentul diagnosticului (p=0,4) sau de la momentul efectuării studiului (p=0,9).
3.3.2 Valorile lipidogramei la momentul efectuării studiului
În ceea ce privește lipidograma serică, valoarea mediană a colesterolului seric în grupul studiat a fost de 205 mg/dl IQR [172,5; 247,2], iar a trigliceridelor de 135,8 mg/dl IQR [91,4; 189,2].
Tabelul 12. Valorile mediane ale colesterolului și trigliceridelor pe tipuri de GN
A existat o slabă corelație negativă, semnificativă statistic, între albuminemia actuală și colesterolemie (p=0,04, r=-0,24) (Figura 19), precum și una slab pozitivă, semnificativă statistic, între valoarea celei mai recente proteinurii și trigliceridemie (p=0,01, r=0,33) (Figura 20). Nu s-au obținut rezultate cu semnificație statistică la corelarea albuminei serice actuale cu trigliceridemia (p=0,1).
Figura 19. Corelație negativă între albuminemia actuală și colesterolul seric
Figura 20. Corelație pozitivă între proteinuria actuală și trigliceridemie
3.3.3 Complicațiile SN
3.3.3.1 Hipertensiunea arterială
70,6% (n=48) dintre pacienți au prezentat HTA, în timp ce doar 29,4% (n=20) dintre pacienți au avut valori normale ale TA.
Figura 21. Distribuția HTA în grupul studiat
Dacă în rândul pacienților fără HTA procentul bărbaților (55%, n=11) este apropiat de cel al femeilor (45%, n=9), în cazul pacienților hipertensivi ponderea bărbaților (72,9%, n=35) este mult mai mare decât cea a femeilor (27,1%, n=13). Cu toate acestea, nu s-a putut demonstra că sexul masculin reprezintă un factor de risc pentru apariția HTA, datele nefiind semnificative statistic (p=0,15).
Rezultate semnificative statistic (p=0,03) s-au obținut la corelarea valorilor TA cu RFG de la momentul desfășurării studiului: astfel, valoarea medie a RFG a pacienților cu valori normale ale TA a fost de 83,7 ± 24,9 ml/min/1,73 m2 (28-123), fiind semnificativ mai crescută față de valoarea medie a RFG în cazul pacienților hipertensivi, de 65,6 ± 32,2 ml/min/1,73 m2 (11-124). Nu s-au obținut rezultate semnificative statistic la corelarea prezenței/absenței HTA cu vechimea bolii sau cu valorile creatininei de la diagnostic și din momentul studiului.
Figura 22. Valoarea medie a RFG la momentul efectuării studiului în funcție de prezența/absența HTA
În ceea ce privește distribuția HTA în funcție de tipul de GN, cea mai mare prevalență a HTA a fost observată în rândul pacienților cu GNMP (88,9% dintre pacienții cu GNMP, n=8), urmată de categoria pacienților cu NIgA (78,9%, n=15). În categoria pacienților cu NM, procentul pacienților hipertensivi a fost de 70% (n=14), acest procent fiind de 60% în rândul pacienților cu GSFS și de 50% pentru pacienții cu NM.
Figura 23. Distribuția HTA în funcție de tipul de GN
3.3.3.2 Hematuria de cauza glomerulară
69,5% (n=41) dintre pacienții la care am găsit date referitoare la prezența/absența hematuriei au prezentat hematurie de cauza glomerulară la un moment dat în cursul evoluției bolii.
Figura 24. Distribuția hematuriei în grupul studiat
Cei mai mulți dintre pacienții cu hematurie au fost diagnosticați cu NIgA (39%, n=16), aceasta fiind urmată ca frecvență de NM (19,5%, n=8). Procentul pacienților cu NLM și GNMP a fost egal (14,65%, n=6), iar cele mai puține cazuri de hematurie au fost prezente la pacienții cu GSFS (12,2%, n=5).
Figura 25. Distribuția hematuriei pe tip de GN
88,9% (n=16) dintre pacienții cu NIgA și 75% (n=6) dintre pacienții cu GNMP care au participat la studiu au prezentat hematurie, prevalența cea mai redusa fiind observată în cadrul NM (50%, n=8). Prevalența hematuriei a fost de 66,7% (n=6) în cazul NLM, respectiv de 62,5% (n=5) în cazul GSFS.
Figura 26. Prezența/ absența hematuriei în funcție de tipul de GN
Deși valoarea mediană a proteinuriei inițiale în cazul pacienților fără hematurie, de 9,8 g/24 de ore IQR [7; 12], a fost mai mare comparativ cu valoarea mediană a acesteia în cazul pacienților cu hematurie, de 5,1 g/24 de ore IQR [4,3; 8], aceste diferențe nu au avut semnificație statistic (p>0,05). Nu s-au obținut date cu semnificație statistică nici la corelarea hematuriei cu proteinuria și creatinina actuale sau cu creatinina de la debutul bolii.
3.3.3.3 Sindromul nefritic cronic
49,2% (n=31) dintre pacienții pentru care am găsit date referitoare la prezența/absența sindromului nefritic au prezentat sindrom nefritic cronic.
Cea mai mare prevalență a sindromului nefritic a fost întâlnită la pacienții cu NIgA (73,7% dintre pacienți, n=14) și la pacienții cu GNMP (62,5%, n=5), cele mai mici procentaje fiind observate la pacienții cu NLM (30%, n=3) și la cei cu NM (29,4%, n=5) (Figura 27).
Figura 27. Prezența/absența sindromului nefritic în funcție de tipul de GN
22,6% (n=7) dintre pacienții cu sindrom nefritic au fost încadrați la momentul efectuării studiului în stadiul 1 de BCR, câte 16,1% (n=5) s-au aflat în stadiile 2, respectiv 4 de BCR, iar cei mai mulți (35,5%, n=11) s-au aflat în stadiul 3 de BCR,.
Deși RFG medie actuală în cazul pacienților care nu au prezentat sindrom nefritic, de 81 ± 29,2 ml/min/1,73 m2 (14, 124), a fost mai mare decât RFG medie a pacienților care au prezentat sindrom nefritic, de 59,1 ± 29,9 ml/min/1,73 m2 (11, 112), aceste diferențe nu au fost semnificative statistic (p=0,06). Nu s-au obținut corelații semnificative statistic între prezența/absența sindromului nefritic și creatinina inițială și cea de la momentul studiului, RFG inițială, vârsta și sexul pacienților.
3.3.4 Evoluția sindromului nefrotic și răspunsul la tratament
3.3.4.1 Remisiunea sindromului nefrotic
Din totalul de 63 de pacienți pentru care am avut date referitoare la evoluția SN, 55,6% (n=35) au prezentat o remisiune parțială a SN, 34,9% (n=22) remisiune completă și 9,5% (n=6) dintre pacienți nu au prezentat remisiunea SN indusă terapeutic (Figura 28).
Figura 28. Evoluția SN
Tipul de remisiune în funcție de substratul histologic al afectării glomerulare este prezentat în tabelul 13.
Tabelul 13. Evoluția SN în funcție de tipul de GN
Figura 29. Tipul de remisiune în funcție de tipul de GN
În ceea ce privește corelarea tipului de remisiune a SN cu stadiul actual de BCR, s-a observat că procentul pacienților cu remisiune completă a scăzut progresiv din stadiul 1 de BCR (47,8%, n=11) spre stadiile 4, respectiv 5 de BCR (14,3%, n=1) (Tabelul 14).
Tabelul 14. Stadiul actual al BCR in functie de tipul de remisiune a SN
Figura 30. Tipul de remisiune în funcție de stadiul BCR
Vârsta medie la momentul diagnosticului a pacienților la care SN nu s-a remis a fost de 32,6 ± 12,7 ani (20, 54), fiind mai mică decât vârsta medie inițială a pacienților care au prezentat remisiune parțială a SN: 38,9 ± 12,7 ani (14, 65), în timp ce vârsta medie a pacienților la care s-a obținut remisiune completă a fost de 45,2 ± 16,6 ani (21, 75), dar datele nu au fost semnificative statistic (p>0,05). Nu s-au obținut rezultate semnificative statistic la corelarea tipului remisiunii SN cu proteinuria inițială, funcția renală de la debut sau de la momentul studiului (creatinină, RFG), vechimea bolii sau prezența/absența sindromului nefritic.
3.3.4.2 Recăderile sindromului nefrotic
Din totalul pacienților, au fost disponibile date referitoare la prezența/absența recăderilor SN pentru 42 de pacienți. Dintre aceștia, 45,2% au prezentat recăderi ale SN în cursul evoluției bolii.
Prevalenta recaderilor a fost cea mai ridicata in cazul GNMP (80%, n=4) si a NLM (71,4%, n=5), iar cea mai scazuta in cazul NIgA (20%, n=2) (tabelul 15).
Tabelul 15. Prevalenta recăderilor în funcție de tipul de GN
Figura 31. Distribuția recăderilor în funcție de tipul de GN
Vechimea bolii a avut o influență semnificativă asupra apariției recăderilor; astfel, pacienții care nu au prezentat recăderi în evoluția bolii au avut o durată mediană a bolii mai scurtă față de cei care au prezentat recăderi: 3 ani IQR [2; 7] comparativ cu 7 ani IQR [3; 12], p<0,05. Pacienții care au prezentat recăderi au avut o albuminemie medie recentă de 3,6 ± 0,7 g/dl (2,1-4,6), semnficativ mai mică comparativ cu pacientii fără recăderi, respectiv 4,1 ± 0,5 g/dl (3-5) (p=0,01). De asemenea, mediana proteinuriei recente a pacienților care nu au prezentat recăderi a fost de 0,7 g/24 de ore IQR [0; 1,4], semnificativ mai mică decât cea a pacienților cu recăderi, de 3,1 g/24 de ore IQR [0,8; 4,2] (p<0,05).
Figura 32. Valorile mediane ale proteinuriei recente în funcție de prezența/absența recăderilor
Nu a existat o corelație semnificativă statistic între riscul recăderilor și stadiul BCR/creatinina la debutul bolii sau la momentul efectuarii studiului. De asemenea, prezența sindromului nefritic nu s-a asociat cu un risc mai mare de recădere a SN.
3.3.4.3 Tratamentul sindromului nefrotic
3.3.4.3.1 Tratamentul cu inhibitori ai SRAA
Din totalul de 68 de pacienți, am obținut date referitoare la tratamentul cu inhibitori ai SRAA pentru 65 de pacienți. Dintre acestia, 87,7% (n=57) au primit tratament cu un inhibitor al SRAA. 27,7% (n=18) dintre pacienți au primit tratament cu un IECA, 58,5% (n=38) au primit un sartan, iar 1,5% (n=1) au beneficiat de terapie combinată.
Figura 33. Tratamentul cu inhibitori ai SRAA
77,8% (n=7) dintre pacienții cu GSFS și 73,7% (n=14) dintre pacienții cu NIgA au primit tratament cu un sartan, acest procent fiind de 44,4% (n=4) în cazul pacienților cu GNMP și de 44,5% (n=8) în cazul pacienților cu NM (Tabelul 16).
Tabelul 16. Tipul de medicație antiproteinurică pe tipuri de GN
Figura 34. Distribuția medicației antiproteinurice în funcție de tipul de GN.
Nu a existat o corelație semnificativă statistic între tipul de medicație antiproteinurică și cea mai recentă proteinurie, respectiv tipul de medicație antiproteinurică și creatinina de la momentul desfășurării studiului.
Tabelul 17. Tipul de răspuns la tratament și prezența recăderilor în funcție de tipul de medicație antiproteinurică
3.3.4.3.2 Corticoterapia
83,3% dintre pacienții pentru care am avut date referitoare la terapia cortizonică au primit corticoterapie. 94,4% (n=17) din pacienții cu NIgA au primit tratament cortizonic, în timp ce în cazul pacienților cu GNMP, acest procent a fost de 66,7% (n=6).
Tabelul 18. Corticoterapia în funcție de tipul histologic de afectare glomerulară
Deși valoarea medie a RFG la momentul efectuării studiului a fost mai mare în cazul pacienților care au primit corticoterapie: 74,7 ± 30,8 ml/min/1,73m2 (11-124), comparativ cu pacienții care nu au primit tratament cortizonic :58,8 ± 28,1 ml/min/1,73m2 (20-100), aceste rezultatele nu au fost semnificative statistic (p>0,05). Nu s-au obținut rezultate semnificative statistic nici la corelarea creatininei sau a proteinuriei de la momentul efectuării studiului cu prezența/absența corticoterapiei. Rata recăderilor a fost mai mare la pacienții care nu au primit corticoterapie (66,7%, n=4) față de pacienții cu corticoterapie (44,1%, n=15), dar rezultatele n-au fost semnificative statistic (Tabelul 19).
Tabelul 19. Tipul de răspuns al SN și rata recăderilor în funcție de prezența/absența corticoterapiei
3.3.4.3.3 Tratamentul imunosupresor
50% (n=5) dintre pacienții cu NLM au primit tratament cu inhibitori de calcineurină, în timp ce câte 10% (n=1) dintre aceștia au primit tratament cu micofenolat mofetil, rituximab, respectiv azatioprină. 66,7% (n=6) dintre pacienții cu GNMP au primit tratament cu azatioprină, 33,3% (n=3) au primit ciclofosfamidă, iar niciun pacient cu GNMP n-a primit tratament cu rituximab (Tabelul 20). Dat fiind variabilitatea mare a tipului de imunosupresie in cadrul grupului de studiu si a numărului relativ mic de pacienti pe fiecare tip de GN, nu s-a putut analiza raspunsul la tratamentul imunosupresor.
Tabelul 20. Tratamentul imunosupresor în funcție de tipul de GN
4. Discuții
Deși nu este o patologie foarte frecventă, SN reprezintă o problemă de sănătate publică prin manifestările severe pe care le poate avea și, mai ales, prin complicațiile grave cu care se poate asocia, cele mai redutabile fiind hipercoagulabilitatea cu boala tromboembolică, insuficiența renală acută, hiperlipidemia cu complicații aterotrombotice, precum și infecțiile sau malnutriția. De asemenea, SN se asociază frecvent în evoluție cu alterarea progresivă a funcției renale, uneori până la stadiul final de BCR, necesitând uneori inițierea unei metode de supleere a funcției renale.
Sindromul nefrotic se poate asocia cu sindrom nefritic cronic (hipertensiune arterială de cauză renală, hematurie glomerulară) care poate duce de asemenea la alterarea progresivă a funcției renale.
Biopsia renală este esențială pentru diagnosticul histologic al SN idiopatic in vederea indicației optime de tratament, pentru estimarea prognosticului și pentru evaluarea răspunsului terapeutic.
Studiul de față a avut ca obiectiv evaluarea particularităților clinico-histologice, precum și răspunsul la tratament in cazul SN idiopatic în funcție de substratul histologic.
În studiul nostru s-a observat preponderența pacienților de sex masculin, 67,7% fiind barbați, această observație fiind concordantă cu alte studii care au arătat o incidență mai crescută a bolilor glomerulare primitive in randul barbatilor .
Cea mai frecventă GN în grupul de studiu a fost NM, într-un procent de 29,4%, ceea ce corespunde cu literatura de specialitate, aceasta fiind cea mai frecventă cauza de SN primitiv la adulții de rasa albă. Cea mai rar întâlnită GN primitivă în grupul studiat a fost GNMP (13,2%), aceasta fiind într-adevăr mai rar primitivă și mai frecvent asociată cu crioglobulinemie sau infecție cu virusul hepatitic C . NLM este cauza SN pentru 14,7% din pacienți, acest procent fiind concordant cu rezultatele altor studii, în timp ce prevalența GSFS de numai 14,7% în cadrul grupului studiat este diferită de datele din literatura de specialitate, GSFS fiind o cauză frecventă de SN primitiv.
Pacienții cu GNMP au prezentat cea mai scăzută vârstă medie la momentul diagnosticului (33,1 ani), GNMP idiopatică fiind frecventă în rândul copiilor și al tinerilor și mai rară la adulți, unde predomină formele secundare , în timp ce pacienții cu NLM au prezentat cea mai mare vârstă medie la diagnostic (47 ani), rezultat concordant cu alte studii, vârful de incidență la adult fiind cuprins în intervalul 40-60 de ani .
35,3% din pacienții participanți la studiu s-au încadrat în stadiul 1 de BCR la momentul desfășurării, restul prezentând un grad mai mic sau mai mare de afectare a funcției renale, 11,7% dintre aceștia fiind încadrați în stadiul 5 de BCR. Aceste date corespund cu informațiile din literatura de specialitate, care precizează că SN poate evolua atât cu alterarea progresivă a funcției renale, cât și cu funcție renală normală. De asemenea, s-a observat că riscul de alterare a funcției renale a crescut odată cu creșterea perioadei de urmărire a bolii, valoarea creatininei serice crescând proporțional cu creșterea vechimii bolii.
La evaluarea funcției renale actuale în funcție de tipul de GN, s-a remarcat faptul că două treimi din pacienții cu NIgA s-au încadrat în ultimele 3 stadii de BCR, în timp ce toți pacienții cu NLM au fost încadrați într-unul dintre primele 3 stadii de BCR, rezultate ce întăresc afirmația că NLM evoluează rar cu alterarea severă a funcției renale și că, atunci când apare insuficiența renală severă, e necesară evaluarea unor eventuale leziuni asociate. Majoritatea pacienților cu NM s-au încadrat în stadiul 1 de BCR (55%), doar 10% găsindu-se în stadiul 5 de BCR; aceste date nu sunt concordante cu datele din literatură, NM evoluând spre BCR în stadiu final în 30-40% din cazuri la 5-15 ani, dar această neconcordanță este probabil datorată duratei scurte de evoluție urmarire în cazul pacienților cu NM incluși in studiu (valoare mediană de 3 ani).
Nivelul creatininei serice la debutul bolii reprezintă un factor de prognostic pentru evoluția funcției renale în glomerulopatiile asociate cu SN : in cazul pacienților noștri a existat o corelație semnificativă statistic între nivelul creatininei inițiale și nivelul creatininei de la momentul efectuării studiului, cât și între creatinina de la debutul bolii și stadiul de BCR în care s-au încadrat pacienții la momentul studiului.
Deși 100% din pacienții care au necesitat inițierea dializei au fost de sex masculin, în acest studiu nu s-a putut demonstra că sexul masculin reprezintă un factor de risc pentru boala renală în stadiul final, probabil și din cauza numărului redus de pacienți dializați incluși în studiu (5 pacienți). 40% (n=2) din pacienții dializați au fost diagnosticați cu GNMP, ceea ce se datorează probabil și faptului că pacienții cu GNMP incluși în studiu au prezentat cea mai mare valoare mediană a vechimii bolii (11 ani), cunoscut fiind faptul că disfuncția renală progresează odată cu creșterea vechimii bolii. Restul pacienților dializați au fost diagnosticați cu NIgA (40%) și NM (20%)..
Hiperlipidemia este una dintre caracteristicile SN, lucru evidențiat și de acest studiu, valoarea mediană a colesterolului seric la pacienții incluși în studiu fiind de 205 mg/dl. Cele mai mari valori medii ale colesterolului seric au fost observate la pacienții cu NLM (204 mg/dl), NM (216,5 mg/dl) și NIgA (214 mg/dl). Valoarea mediană a trigliceridelor serice a fost de 135,8 mg/dl, cea mai mare valoare fiind observată la pacienții cu GSFS (168,5 mg/dl). De asemenea, s-au obținut corelații semnificative statistic între nivelul albuminemiei și cel al colesterolului seric, precum și între nivelul celei mai recente proteinurii și cel al trigliceridelor serice, hiperlipidemia fiind o consecință a proteinuriei masive, cu scăderea consecutivă a albuminemiei serice și a presiunii oncotice a plasmei.
70,6% dintre pacienții incluși în studiu au fost hipertensivi, HTA fiind o manifestare relativ frecventă a sindromului nefrotic. RFG mediană actuală a pacienților normotensivi (89 ml/min/1,73 m2) a fost semnificativ mai mare comparativ cu RFG mediană a pacienților hipertensivi (59,5 ml/min/1,73 m2), ceea ce corespunde datelor din literatura de specialitate, HTA reprezentând un factor de prognostic negativ în evoluția bolii renale.
Prevalenta HTA în cazul NLM a fost de 50%, NLM la adulți fiind într-adevăr mai frecvent asociat cu HTA comparativ cu NLM la copii. Cea mai mare prevalență a HTA a fost observată la pacienții cu GNMP (88,9%), respectiv NIgA (78,9%), aceste nefropatii fiind asociate frecvent în cursul evoluției cu HTA în cadrul sindromului nefritic cronic.
Hematuria glomerulară a fost prezentă la 69,5% dintre pacienți. Hematuria reprezintă manifestarea de bază a NIgA, precum și a GNMP, lucru observat și în urma acestui studiu, cea mai mare prevalență a hematuriei fiind întâlnită la pacienții cu NIgA (88,9%) și, respectiv, la pacienții cu GNMP (75%). Cea mai mică prevalență a hematuriei a fost observată la pacienții cu NM (50%), ponderea fiind superioară celei din literatură, hematuria microscopică sau, rar, macroscopică fiind prezentă la aproximativ o treime dintre pacienții cu NM. Prevalența hematuriei la pacienții cu NLM a fost de 66,7%, NLM la adulți fiind asociată mai frecvent cu hematurie, spre deosebire de copiii cu NLM, care prezintă de obicei sediment urinar normal.
Din totalul de 63 de pacienți pentru care am avut date referitoare la evoluția SN, 55,6% (n=35) dintre aceștia au prezentat o remisiune parțială a SN, în timp ce la 34,9% (n=22) dintre pacienți SN s-a remis complet. Procentul pacienților cu remisiune completă a scăzut progresiv din stadiul 1 de BCR (47,8%) spre stadiile 4, respectiv 5 de BCR (14,3%), proteinuria persistentă reprezentând un factor de prognostic negativ pentru evoluția funcției renale la pacienții cu SN.
45,2% din pacienți au prezentat recăderi ale SN în cursul evoluției bolii. Mai mult de 70% dintre pacienții cu NLM prezintă în cursul evoluției bolii recăderi , această rată a recăderilor fiind de 71,4% în rândul pacienților cu NLM incluși în studiul de față. De asemenea, 80% din pacienții cu GNMP au prezentat recăderi, GNMP prezentând recidive frecvente, precum și o rată crescută de recidivă pe rinichiul transplantat.
Vechimea bolii în cazul pacienților cu recăderi a fost semnificativ mai mare față de cea a pacienților care nu au prezentat recăderi în evoluția bolii, riscul de apariție a recăderilor fiind cu atât mai mare cu cât durata de urmărire a pacienților este mai mare. Pacienții care au prezentat recăderi au avut valori mai mari ale celor mai recente proteinurii (mediana de 3,1 g/zi) comparativ cu pacienții care nu au prezentat recăderi (mediana de 0,7 g/zi), ceea ce sugerează impactul nefavorabil al recăderilor asupra evoluției pacienților cu SN.
83,3% din pacienți au primit corticoterapie, iar 87,7% din pacienți au primit tratament cu un inhibitor al SRAA: 27,7% au primit tratament cu un IECA, 58,5% au primit un sartan, iar 1,5% au beneficiat de terapie combinată. Nu s-a putut analiza răspunsul la tratamentul antiproteinuric, cortizonic și imunosupresor, dat fiind numărul relativ mic de pacienți pe fiecare tip histologic de boală glomerulară.
5. Concluzii
Obiectivul principal al studiului de față a fost identificarea principalelor particularități clinico-biologice, histologice și terapeutice ale SN primitiv într-un grup de 68 de pacienți succesivi cu SN primitiv, precum și evidențierea unor factori de prognostic negativ pentru evoluția acestei afecțiuni.
În grupul de studiu, s-a remarcat preponderența sexului masculin, 67,7% dintre pacienți fiind de sex masculin. GN primitivă care a fost responsabilă pentru cele mai multe cazuri de SN în grupul studiat a fost NM (29,4% din cazuri), în timp ce GNMP a fost cea mai rar întâlnită, în 14,2% din cazuri.
Disfuncția renală prezentă încă de la debutul bolii a reprezentat un factor de prognostic negativ pentru evoluția ulterioară a funcției renale, creatininemia la momentul diagnosticului bolii corelandu-se cu cea mai recentă valoare a creatininei. De asemenea, evoluția îndelungată a bolii s-a corelat cu o severitate mai mare a disfunctiie renale la momentul desfășurării studiului.
Disfuncția renală s-a corelat și cu creșterea valorilor TA; astfel, valoarea RFG la pacienții care nu au prezentat HTA a fost semnificativ mai mare față de RFG a pacienților hipertensivi.
Prevalența hematuriei glomerulare a fost cea mai mare in cazul GNMP (75%) si al NIgA (88,9%), cel mai mic procent al pacienților cu hematurie fiind observat în cadrul NM (50%).
Procentul pacienților cu remisiune completă a scăzut progresiv din stadiul 1 de BCR (47,8%) spre stadiile 4, respectiv 5 de BCR (14,3%), proteinuria persistentă reprezentând un factor de prognostic negativ pentru evoluția funcției renale. 42,5% dintre pacienți au prezentat recăderi ale SN, cel mai mare procent al recăderilor fiind întâlnit în rândul pacienților cu GNMP (80%), iar cel mai mic, în cazul pacienților cu NIgA (20%). Vechimea mare a bolii s-a corelat cu o frecvență crescută a recăderilor, iar prezența recăderilor în evoluția bolii s-a corelat cu o valoare semnificativ mai mare a celei mai recente proteinurii.
În concluzie, ținând cont de rezultatele obținute în cadrul acestui studiu și prin corelarea acestora cu datele din literatura de specialitate, consider că diagnosticul histologic in cazul SN primitiv este de o mare importanță pentru alegerea tratamentului optim și pentru evaluarea prognosticului, iar identificarea precoce și corectarea factorilor de prognostic negativ pot contribui la incetinirea progresiei bolii renale și la creșterea calității vieții acestor pacienți.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Particularități ale sindromului nefrotic primitiv la adult Coordonator științific: Conf. Dr. GENER ISMAIL Îndrumător științific: Asist. Univ. Dr…. [302905] (ID: 302905)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.