Particularitati ale Sindromului Metabolic la Varstnic

PARTEA GENERALĂ

Introducere

Capitolul 1 Sindromul metabolic

1.1 Istoric

1.2 Definire

1.3 Criterii de definire

1.4 Caracteristici clinice

1.5 Prevalență

1.6 Etiologie

1.7 Etiopatogenie

1.8 Fizipatologie

1.9 Factori care contribuie la apariția sindromului metabolic

1.10 Riscurile sindromului metabolic

1.11 Abordare practică a sindromului metabolic:screening,evaluare,diagnostic

1.12 Tratament și profilaxie

Capitolul 2 Caracteristici ale persoanelor varstnice

2.1 Mecanismul procesului de îmbatrânire

2.1.1Mecanisme moleculare,celulare și subcelulare

Capitolul 3 Sindromul metabolic la varstnic-particularitati

3.1 Prevalenta sindromului metabolic la varstnic

3.2 Riscul de boala cardiovasculara si diabet zaharat la varstnicii cu sindrom metabolic

3.3 Riscul de boala neurodegenerativa la varstnicii cu sindrom metabolic

3.4 Riscul de pneumopatie restrictiva la varstnicii cu sindrom metabolic

3.5 Riscul de boala cronica renala la varstnicii cu sindrom metabolic

3.6 Alti factori de risc pentru sindromul metabolic la varstnic

PARTEA GENERALA

Sindromul metabolic

Sindromul metabolic reprezintă o agregare de tulburări metabolice interrelaționate care apar cu prevalența mai mare la persoanele insulinorezistente sau cu hiperinsulinism și identifica subiecții aflați la risc pentru dezvoltarea diabetului zaharat tip 2 și a bolilor cardiovasculare.Aceste condiții sunt depistate la același individ cu o frecvență mai mare decât ar putea apare printr-o simplă întâmplare.Pe lângă bolile cardiovasculare și diabetul zaharat tip 2 persoanele cu sindrom metabolic prezintă risc crescut de a dezvolta sindromul ovarelor polichistice, steatoză hepatică non-alcoolică, litiază biliară(calculi de colesterol),tulburări respiratorii(apnee în somn),lipodistrofii.

Istoric

Termenul de sindrom metabolic datează de la jumătatea secolului XX,dar a pătruns în limbajul comun medical la începutul anilor 1970,când a fost utilizat pentru a descrie o serie de factori de risc asociați cu apariția diabetului zaharat.

Doctorul Jean Vague,în 1947, a observat că obezitatea trunchiului (obezitatea androidă) se asociază frecvent cu diabet,ateroscleroză,gută și apariția calculilor.

Avogaro și Crepaldi au descris 6 pacienți cu obezitate moderată și diabet,hipercolesterolemie și hipertrigliceridemie,care în urma dietei hipocalorice cu o cantitate redusă de carbohidrați,și-au ameliorat starea de sănătate.

În 1977,Haller folosea acest termen pentru a descrie asocierea dintre diabet zaharat,hiperlipoproteinemie,hiperuricemie și steatoză hepatica,ca factori de risc pentru ateroscleroză.

În același an, Gerald B. Phillips descria factorii de risc(intoleranța la glucoza,hiperisulinemie,hipelipidemie și hipertensiunea) ce erau asociați cu infarctul de miocard,dar și cu îmbatranirea și obezitatea.

În 1988,Gerald M. Reaven a sugerat că insulinorezistența este factorul ce stă la baza acestor anomalii metabolice și a denumit această situție "sindromul X",fără a lua în calcul și obezitatea abdominală,considerată și ea un factor de bază pentru același sindrom;mai mult,în prezent,obezitatea abdominală este considerată forma de manifestare cea mai prevalentă a sindromului metabolic.

O dată cu dezvoltarea tehnicilor de investigație imagistice(computer tomograf),studiile au arătat ca obezitatea abdominala corelată cu depunerea de țesut adipos la nivel visceral,reprezintă factori de predicție pentru apariția sindromului metabolic,independenti de indicii totali de obezitate,precum indicele de masa corporală(IMC),ceaa ce explică prezența sindromului de insulinorezistență la persoanele cu greutate aparent normală.

În prezent,termenii de "sindrom metabolic","sindromul de insulinorezistență" sau "sindromul X" sunt folosiți pentru a defini o serie de anomalii(obezitate,hipertrigliceridemie,HDL colesterol scazut, hiperglicemie și hipertensiune arterială) ce cresc riscul de apariție al diabetului zaharat de tip 2 și al bolii vasculare aterosclerotice(boala cardiovasculară și accidentul vascular cerebral)1.

Definiție

Sindromul metabolic exprimă o tulburare complexă a metabolismului energetic al organismului,având în central fiziopatologia insulinorezistenței și hiperinsulinismul compensator. sindromul include tulburări ale metabolismului lipidic(obezitatea,dislipidemie),glucidic(tolerant alterată la glucoza sau diabet zaharat tip 2) și proteic (hiperuricemie),precum și hipertensiune arterială(tulburare hemodinamică cu punct de plecare metabolic).Noțiunea de sindrom metabolic nu include sindroame rare,diagnosticate mai frecvent în Africa sau în țările tropicale,precum:acantosis negricans, lipoatrofia și lipodistrofia generalizată,ataxia teleangiectazică sau leprechaunismul.

Criterii de definire

Sindromul metabolic exprimă o tulburare complexa a metabolismului energetic al organismului,având în centrul fiziopatologiei lui insulinorezistența și hiperinsulinismul compensator2.sindromul include tulburări ale metabolismului lipidic(obezitate,dislipidemie), glucidic(toleranță alterată la glucoza sau diabet zaharat de tip 2) și proteic (hiperuricemie), precum și hipertensiune arteială(tulburare hemodinamica cu punct de plecare metabolic)2. Noțiunea de sindrom metabolic nu include sindroame rare,diagnosticate mai frecvent în Africa sau în tările tropicale,precum:acantosis nigricans,lipoatrofia și lipodistrofia generalizată, ataxia teleangectazică sau leprechaunismul3.

Din 1998 când OMS (Organizatia Mondiala a Sănătății) a formulat prima definiție a sindromului metabolic4,au apărut mai multe definiții care au fost mai mult sau mai puțin folosite(vezi tabelul).Toate aceste definiții au în comun:insulinorezistența sau alterarea metabolismului glucidic, hipertensiunea arterială,dislipidemia și obezitatea.Definitia OMS pune accent pe insulinorezistența ca factor patogenetic major al sindromului și impune obligatoriu prezența insulinorezistenței sau a alterării metabolismului glucidic.Această definiție este mai utilă în cercetare.Microalbuminuria face parte din definiția dată de OMS, dar în jurul includerii acesteia ca și criteru de definire a sindromului metabolic au fost multe dezbateri.Mai multe sudii au folosit definiția OMS modificată,în sensul excluderii criteriului microalbuminurie,întrucât astfel definiția devenea mult mai ușor de folosit.Un studiu recent5 a investigat sindromul metabolic și proteinuria ca predicatori independenți ai mortalității cardiovasculare,concluzionând ca:proteinuria este predictor independent de prezența sindromului metabolic pentru mortalitatea cardiovasculara la subiecții cu și fără diabet zaharat.În acest studiu sindromul metabolic a fost predictor pentru mortalitatea cardiovasculară la femeile fără diabet zaharat de tip 2 și la bărbații cu diabet zaharat de tip 2,independent de prezența proteinuriei.

Următoarea definiție a fost elaborată de EGIR (The European Group for the Study of Insulin Resistance) în 19996,7,care propunea folosirea mai degraba a denumirii de sindom al insulinorezistenței.Insulinorezistența este considerată cauza majoră a sindromului.În această definiție se pune accent pe obezitatea abdominală decât în definiția OMS.

ATP III(Adult Treatment Panel III) a emis în 20018 o definiție mult mai ușor de utilizat în practica clinică.Această definiție nu are un criteriu obligatoriu și nu impune efectuarea unui test de toleranță orală la glucoza.Efectuarea însă în plus la TTGO aduce unele beneficii și este recomandată de catre unii dintre cercetători9.În absența IFG,prezența toleranței alterate la glucoză poate furniza un criteriu pentru identificarea sindromului metabolic.S-a evaluat impactul pe care l-ar avea adăugarea testului de toleranță orală la glucoză în identificarea sindromului metabolic.Astfel,atunci când IGT a fost adaugat la criteriile ATP III,prevalența sindromului metabolic la persoanele cu vârsta de peste 50 de ani a crescut cu aproximativ 5%10.Mai mult,IGT semnifică risc crecut de diabet zaharat de tip 2 iar hiperglicemia postprandiala se asociază cu ris cardiovascular crescut.

Asociatia Endocrinologilor Americani(AACE)11 emite în 2003 o definiție care reduce în prim-plan insulinorezistența și folosește termenul de sindrom al insulinorezistenței.Conform AACE, diabetul zaharat de tip 2 este exclus din definiție,iar odata ce o persoana dezvoltă diabet zaharat de tip 2 termenul de sindrom al insulinorezistenței nu se mai aplica.Recent, ADA și EASD12 susțin acest punct de vedere,afirmând că la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară manifesta nu mai este oportun diagnosticul de sindrom metabolic.

În timp s-au acumulat numeroase date despre importanța obezității abdominale în patogenia sindromului,acesta reprezentând parametrul antropometic cel mai bine corelat cu sindromul metabolic8,12.Printre alți cercetători,Lemieux și colaboratorii13 au evidențiat importanța obezității abdominale și a fenotipului taliei hipertrigliceridemice ca element central al sindromului metabolic.În plus valorile folosite pentru definirea obezității și asocierea acestora cu risc metabolic și cardiovascular crescut diferă între populații,lucru semnalat de mai multe studii efectuate pe populații mai mici14,15. International Association for the Study of Obesity și International Obesity Task Force au redefinit criteriile de definire ale supraponderii și ale obezității pentru asiatici astfel:IMC≥23kg/m2 ,obezitate≥25kg/m2;iar obezitatea centrală ca circumferința abdominala ≥80 cm la femei și ≥90 cm la bărbați.Având în vedere aceste dovezi,IDF (International Diabetes Federation) emite în 2005 o noua definiție16,cu intenția declarată de a aduce la un numitor comun cercetările în domeniu.IDF consideră că obezitatea abdominală se corelează în mare măsură cu insulinorezistența încât nu mai sunt necesare alte măsurători ale insulinorezistenței.Noua definiție IDF are la bază numeroasele observații și evidențe ale faptului că circumferința abdominală este comună pentru toate componentele sindromului metabolic și introduce drept criteriu obligatoriu de definire a sindromului metabolic prezența acesteia,dar definită la europeni prin valori ale circumferinței abdominale ≥94 cm la bărbați și≥80 cm la femei și cu valori specifice pentru alte grupuri etnice. Importanța clinica a determinării circumferinței abdominale constă în faptul că furnizează un test de screening foarte ușor de folosit și ieftin.IDF reduce și nivelul glicemiei necesar pentru diagnostic la 100mg/dl,în conformitate cu recomandările anterioare ale ADA. Aceste recomandări,de a reduce pragul glicemic pentru definirea IGF la 100mg/dl au la bază nu numai obsevația că riscul cardiovascular începe să crească de la valori mai mici ale glicemiei,ci și intenția de a reduce în practică necesitatea unui test de toleranță orală la glucoză.

Obiectivele IDF au fost de a utiliza un set de criterii care să poată să fie folosite atât în practica clinică cât și pentru studii epidemiologice și care să identifice subiecții cu sindrom metabolic,să definească mai bine natura sindromului și să se concentreze asupra strategiilor de optimizare a stilului de viata și de terapie astfel încât să se reducă riscul pe termen lung de boli cardivasculare și diabet zaharat de tip 217.

Tot în 2005, AHA/NHLBI (American Heart Association/National Heart,Lung and Blood Institute)18 susține folosirea în continuare a definiției ATP III dar cu modificarea pragului pentru glicemie de la 110 la 100mg/dl,în conformitate cu modificările aduse de ADA la criteriile de definiție pentru IFG19 și recomandarea ca pentru americanii de origine asiatică să se foloseasca valori de≥80 cm pentru femei și ≥90 cm pentru bărbați.La persoanele cu circumferința abdominala numai moderat crescută (de exemplu circumferința abdominală între 94 și 101 la bărbați și între 80 și 87 la femei) prezența unora dintre următoarele caracteristici predispune la insulinorezistență și sindrom metabolic: antecedente de diabet zaharat de tip 2 cu debut sub 60 de ani la rude de gradul întâi,sindromul ovarelor polichistice20, steatoza hepatică nonalcoolică, proteina C reactivă >3 mg/l, microalbuminuria ,alterarea toleranței la glucoză și nivel crescut de apoB21.

Tabel 1-Definiții ale sindromului metabolic

Recent, reprezentanții IDF și AHA/NHLBI au incercat să rezolve diferențele prezente în definițiile sindromului metabolic.Ambele organizații au fost de acord ca obezitatea abdominala să nu fie un criteriu obligatoriu pentru diagnostic,astfel încât prezența oricăror 3 din cei 5 factori de risc constituie diagnosticul de sindrom metabolic.Această definiție comună,prezentată în tabelul 2,recunoaște că riscul asociat cu o valoare specifică a circumferinței abdominale este diferit în populații diferite.Stabilirea nivelului prag al circumferinței abdominale dincolo de care riscul începe să crească,sau dincolo de care riscul este deja substanțial crescut,rămâne la latitudinea grupurilor de decizie locale(vezi tabelul 3).În viitorul apropiat,se așteaptă ca un nou grup de experți,încluzând OMS și NHLBI,să fie format pentru a evalua dovezile legate de limitele circumferinței abdominale și riscul asociat22.

Tabel 2 -Categorii de risc crescut pentru diabet23

Oricare 3 din următoarele 5 criterii constituie diagnosticul clinic al sindromului metabolic:

Tabel 3-Definiția sindromului metabolic 22* vezi tabelul4

Tabelul 4-Recomandări actuale pentru valorile prag ale circumferinței abdominale pentru obezitatea abdominală în funcție de organizație24

Caracteristicile clinice

Sindromul metabolic nu se asociază cu semne și șimptome caracteristice.

Doar la examenul fizic se pot depista circumferința abdominală crescută,hipertensiune arterială,și mai rar,în cazurile de insulinorezistență severă,lipodistrofie.Lipodistrofia este considerată a fi un grup de afecțiuni datorate alterării metabolismului lipidic cu pierderea selectivă a țesutului adipos subcutanat(lipoatrofie) în special la nivelul membrelor,feselor și feței și redistribuirea acestuia cu acumulare de grăsime(lipohipertrofie) la nivelul viscerelor abdominale,dorsocervical și la nivelul sânilor,sau o combinație a celor două.

Se mai poate observa acantozis nigricans-pete slab delimitate,maronii spre negru,datorate hiperpigmentarii pielii prin stimularea melanocitelor de către insulina în condiții de insulinorezistență,evidențabile în anumite zone ale corpului:partea laterală a gâtului,axilă,ombilic,scrot,vulvă.

Totuși,sindromul se asociază cu o serie de afecțiuni ale căror semne și șimtome pot fi prezente:

hiperuricemia(gută)

microalbuminuria

sindromul ovarului polichistic(caracterizat cel mai frecvent prin amenoree,femeile cu ovar polichistic având un risc de 2-4 ori mai mare de a dezvolta sindrom metabolic)

sindromul de apnee în somn(întreruperea temporară a respirației în timpul somnului,care este repetabilă și durează între câteva secunde până la un minut,sau în unele cazuri mai mult)25,1.

Concluzionând,condițiile clinice asociate cu sindromul metabolic sunt:

obezitatea în special abdominală

toleranța alterată la glucoza

diabetul zaharat de tip II:incapacitatea celulei beta-pancreatice de a secreta o cantitate suficienta de insulina pentru a compensa insulinorezistența periferică

dislipidemie:hipertrigliceridemie,LDL-colesterol crescut,HDL-colesterol scăzut

boala cardiovasculară aterosclerotică

hiperuricemie

hipertensiune arterială

modificarea unor factori din procesul de coagulare/fibrinoliza:scăderea proteinei C si a antitrombinei III,creșterea fibrinogenului,factorului VIII,factorului VII,PAI-1, t-PA;ceea ce determină statusul protrombotic

factori biochimici prezenți dar nespecifici:leptina crescută,adiponectina scazută,acizi grasi liberi crescuți,rezistina crescută;ceea ce determină statusul proinflamator26.

Prevalența sindromului metabolic

Prevalența sindromului metabolic este destul de dificil de estimat din cauza numeroaselor puncte de vedere existente privind elementele necesare diagnosticului și a lipsei de concordanță dintre defințiile date de diferite organisme internaționale.Studiile mai vechi foloseau cu preponderență determinarea IMC pentru aprecierea obezității.

De pildă,prevalența sindromului metabolic în Statele Unite ale Americii,conform datelor din NHANES III este de 23-24%.Prevalența sindromului variază cu vârsta 27 și cu etnia.Deși sindromul metabolic s-a descris și la copii și la adolescenți,prevalența crește cu vârsta,observându-se o creștere rapidă la persoanele de vârstă medie ce urmează de obicei,cu o anumită periodă de latență,apariția obezității.Vârsta mai înaintată se asociază cu o pierdere de masa musculară și cu o creștere a țesutului adipos.În NHANES III prevalența înregistrată la persoane cu vârsta între 20 și 29 de ani este<10%;20% la categoria de vârstă 40-49 de ani și 45% la grupa de vârstă 60-69 de ani28.Prevalența înregistrată în NHANES III pentru indivizii cu vârsta mai mare de 2 de ani în funcție de rasa a fost de:23,8%pentru caucazieni, 21,6 pentru afro-americani și 31,9% pentru hispanici28.La bărbații afro-americani se înregistrează o frecvență mai mică a sindromului decât la caucazieni,posibil din cauza unei prevalențe mai reduse a dislipidemiei aterogene.Totuși ,este important de reținut că bărbații afro-americani sunt mai susceptibili la hipertensiune și au un risc crescut pentru diabet zaharat de tip 2.

Datele comparabile pentru prevalența sindromului metabolic în Europa sunt limitate.sindromul metabolic este prezent la aproape 30% din populația de peste 50 de ani.Grupul European pentru studiul insulinorezistenței(EGIR),analizând opt studii europene a găsit o frecvență a sindromului metabolic printre subiecții nediabetici(conform criteriilor OMS de definire a sindromului) între 7 și 36% pentru bărbații cu vârste între 40 și 55 de ani și între 5 și 22% pentru femeiile de aceeași vârstă30.Pentru Franța,un studiu din 2002 dă o prevalență a sindromului de 23% bărbați și 12% femei28.În Cipru prevalența sindromului este de 19,5% pe un esantion de populație cu vârsta cuprinsă între 20 și 80 de ani,conform criteriilor ATP III31,cu o predominanță pentru bărbați(23,2% vs 16%).

Deși atunci când se discută despre sindromul metabolic se ia în considerație populația adultă,creșterea prevalenței obezitații la copii și adolescenți a dus la apariția diabetului zaharat de tip 2 și a sindromului metabolic și la această grupă de vârstă.La copil și adolescent prevalența sindromului crește cu severitatea obezității.

Prevalența sindromului metabolic în populația cu diabet zaharat de tip 2 este raportată în diverse studii între 73,4% 32și 75,6%31.

Etiologie

Exista mai multi factori implicați în etiologia sindromului metabolic,o parte din ei fiind încă destul decontroversați și înca in studiu.

Insulinorezistența

Insulinorezistența considerată criteriul principal de diagnostic pentru acest sindrom,este definită printr-un deficit de acțiune al insulinei la nivel tisular.Prezența sa este legata de hiperinsulinemia postprandială,a jeun și de hiperglicemie.

Insulinorezistența periferică reprezintă condiția în care la niveluri plasmatice normale de insulină raspunsul țesuturilor este scăzut datorită diminuării sensibilității celulelor insulinodependente(adipocit,celulă musculară,celulă hepatică) la acțiunea insulinei.De asemenea,această stare a fost arbitrar definită ca un necesar de 200 sau mai multe unități de insulină pe zi pentru controlul glicemie și pentru prevenirea cetoacidozei la pacienții cu diabet zaharat aflați în tratament.

Cea mai importantă acțiune a insulinei este aceea de a inhiba lipoliza,adică inhibă acțiunea lipazei asupra trigliceridelor stocate la nivelul adipocitelor și consecutiv,eliberarea de acizi grași circulanți.

În momentul în care apare insulinorezistența,cu diminuarea efectelor insulinei,procesul de lipoliza se accentuează,ceea ce duce la creșterea nivelului de acizi grași circulanți.Aceștia modifică substratul de acțiune al insulinei,fiind astfel inhibată captarea mediată de insulină a trigliceridelor în mușchii scheletici și în mușchiul cardiac,cu acumularea de glucoză la acest nivel și de trigliceride în ficat.Astfel hiperglicemia și dislipidemia induc insulinorezistență.

Stresul oxidativ se asociaza acestui sindrom și constă într-un defect de fosforilare oxidativă la nivel mitocondrial,având drept consecință acumularea de trigliceride în mușchi și astfel,determinând insulinorezistență.

Cauzele de apariție ale sindromului de insulinorezistență sunt diverse;sunt cauze moștenite:mutațiile receptorului de insulină,ale proteinei de transport a glucozei,ale proteinelor semnal și cauze dobandite:sedentarismul,dieta,unele medicamente,hiperglicemia, creșterea acizilor grași liberi,procesul de îmbătrânire33,34,35.

Creștea circumferinței abdominale

Creșterea circumferinței abdominale este,de asemenea,unul din criteriile principale de diagnostic pentru sindromul metabolic.Prezența sa nu face,însa,diagnosticul diferențial între acumularea de țesut adipos la nivel visceral și creșterea cantității de țesut adipos subcutanat.Acest lucru este posibil doar prin investigații imagistice,computer tomograf sau rezonanță magnetică nucleară.

Atât creșterea circumferinței abdominale,cât și acumularea de țesut adipos la nivel visceral sunt situații considerate factori de risc independenți în apariția sindromului metabolic36,37,29.

Dislipidemia

Dislipidemia se caracterizează prin creșterea cantitătii de acizi grași la nivel hepatic,de apolipoproteine B bogate în trigliceride cu densitate foarte mică(VLDL),de trigliceride,de scăderea HDL-colesterolului(lipoproteine cu densitate mare) și creșterea LDL-colesterolului(lipoproteine cu densitate mică) datorită modificării metabolismului.

În condițiile în care nivelul de trigliceride este crescut,HDL-colesterolul scade datorită scăderii conținutului în esteri de colesteril al lipoproteinelor și alterarea funcției proteinei de transfer a esterilor de colesteril în trigliceride,astfel încât HDL-colesterolul apare sub forma unor molecule mici și dense,conformație care duce la creșterea clerance-ului său sanguin.

Dacă valorea trigliceridemiei a jeun este mai mare de 180mg/dl,în sânge predomină LDL-colesterolul care este mai aterosclerotic,are efect toxic pe endoteliu,pe care îl poate traversa,putându-se lega de glicozaminoglicani.De asemenea LDL-colesterolul are susceptibilitate crescută la oxidare38,37.

Intoleranța la glucoză

Deficitul de acțiune al insulinei duce la scăderea producției de glucoză de către ficat și rinichi și scăderea aportului de glucoza și de metabolizare la nivelul țesuturilor:mușchi,țesut adipos.Compensarea acestor deficite de acțiune se face prin modificarea secreției de insulină și a clearance-ului sau pentru a menține o glicemie normală.Dacă aceste mecanisme sunt depăsite,intoleranța la glucoză evoluează spre diabet zaharat39.

Hipertensiunea arterială

Mecanismul de apariție are la bază efectul de stimulare a reabsorbției ionilor de sodiu la nivelul tubilor renali,chiar în condiții de insulinorezistență,asociat cu pierderea efectului vasodilatator al insulinei.De asemenea,sindromul de insulinorezistență determină la nivel endotelial un dezechilibru între sinteza și secreția de endotelina1 .Acestea duc la diminuarea fluxului sanguin periferic,cu creșterea consecutivă a tensiunii arteriale37.

Citokinele proinflamatorii

Citokinele IL-1,IL-6,IL-8, rezistina,TNF,proteina C reactiva sunt eliberate mai ales de macrofagele de la nivelul țesutului adipos,atât la nivel local cât și în circulație,efectele lor fiind și paracrine și endocrine.Proteina C reactivă determină o inflamație cronică redusă ca intensitate și este factor de predicție pentru dezvoltarea diabetului și a bolilor cardiovasculare36,37.

Adiponectina

Adiponectina este o citokina cu efecte antiinflamatorii și antifibrotice,produsă exclusiv de adipocite,care crește sensibilitatea la insulina și înhibă procesul inflamator prin intermediul receptorului PPAR-a,având efecte opuse factorului de necroza tumorală.La nivelul ficatului suprimă expresia enzimei gluconeogenezei,iar la nivelul musciului striat stimulează transportul de glucoza și favorizează oxidarea acizilor grasi prin activarea AMP-kinazei,actionând pe receptorii adipo R1 și adipo R2.În sindromul metabolic,nivelurile de adiponectină sunt scăzute37,40,1.

Leptina

Leptina este o altă citokina inflamatorie eliberată de adipocite cea are valori crescute în sindromul metabolic.Omentina este o citokina sintetizată doar la nivelul țesutului adipos visceral,ce are rolul de a crește sensibilitatea adipocitelor la insulina.Nivelurile ei serice sunt invers proporționale cu indicele de masa corporală,circumferința abdominală,nivelul seric al leptinei și insulinorezistența și sunt direct proporționale cu nivelul de adiponectina și HDL-colesterol36,40,1.

Etiopatogenia sindromului metabolic

Cauzele sindromului metabolic sunt complexe,implicând o serie de interacțiuni între factori metabolici ,genetici,hormonali și de mediu care duc în final la apariția tuturor factorilor de risc ce caracterizează sindromul metabolic.

1.Factorii genetici

Evidențe provenite din studii prospective și de agregare familială,au demonstrat implicarea factorilor genetici în apariția sindromului metabolic și a componentelor sale.

Aceleasi studii sugerează faptul că cel mai mare impact al factorilor genetici asupra componentelor sindromului metabolic se manifestă prin nivelul HDL colesterolului,cel mai puțin influențată tensiunea arterială.

Din păcate însa,impotriva progreselor uriașe făcute în ultimii ani în domeniul cercetării genetice,nu au fost identificate până în acest moment genele implicate în patogeneza sindromului metabolic.

Ceea ce a fost însa demonstrat este faptul că defectele genetice pot doar să creeze un cadru de susceptibilitate metabolic,apariția bolii fiind însă determinată de acțiunea factorilor ambientali.

2.Factorii ambientali

Se referă,în cazul sindromului metabolic în special la stilul de viață nesănătos.

Astfel există,studii care au demonstrat că sedentarismul are o putere predictivă pentru apariția sindromului metabolic egală cu cea a factorilor de risc tradiționali pentru că exericisiul fizic exercită un rol protector asupra riscului de mortalitate la persoanele cu sindrom metabolic41,42.

Alimentația nesănatoasă,hipercalorică ce caracterizează societatea modernă s-a dovedit a fi profund implicată în patogeneza sindromulu metabolic.Efectele nocive se manifestă însa din perioada de dezvoltare intrauterina,când nutriția incorectă a gravidei poate produce alterarea expresiei unor gene,modificare în diferențierea tisulară dezechilibre homeostatice43,44,45.

Toate aceste procese patologice determină în cursul vieții adulte acumularea excesivă de țesut adipos,defecte glomerulare ce pot determina apariția hipertensiunii arteriale,apoptoza celulelor beta pancreatice sau afectarea metabolismului lipidelor46.

3.Vârsta și factorii hormonali

Riscul de apariție a sindromului metabolic și a componentelor sale crește o dată cu inaintarea în vârstă,fapt explicat în parte de modificările survenite la nivelul și funcției hormonilor steroidieni.În ultimii ani au fost descrisi însă și alți factori hormonali implicați în patogenia sindromului metabolic cum sunt:leptina.adiponectina și rezistina, hormoni care sunt secretați de țesutul adipos și joacă un rol important în reglarea metabolismului energetic42.

Interacțiunea factorilor genetici și ambientali determină atât acumularea excesivă de țesut adipos visceral,cât și insulinrezistență și o alterare a balanței energetice care printr-o cascadă de procese metabolice duc la final la apariția diabetului zaharat,dislipidemiei,obezității,hipertensiunii arteriale și a sindromului metabolic.

Fiziopatologie

Fiziopatologia sindromului metabolic este influențată de factori endogeni și exogeni.

Dintre cei exogeni , rolul cel mai important revine obezității,la care se adaugă sedentarismul și dieta hipercalorică.

Factorii endogeni sunt reprezentați de insulinorezistența moștenită,disfuncționalitatea țesutului adipos,tulburări endocrine și o serie de anomalii genetice,factori ce determină susceptibilitatea metabolica a individului de a dezvolta sindrom metabolic.La o persoană susceptibilă nu se va manifesta sindromul în absența obezității,prevalența acestuia creșcând în paralel cu cea a obezității.

Sedentarismul se asociază cu obezitatea,iar activitatea fizica reprezintă un factor independent de protecție împotriva apariției sindromului metabolic.Dieta hipocalorica în carbohidrați este,de asemenea,factor de protecție.

Țesutul adipos produce o serie de substanțe ce duc la apariția sindromului,principalele substanțe fiind acizii grași neesterificați eliberați în circulație în urma lipolizei trigliceridelor din adipocite în perioada de repaus alimentar.Lipoliza are loc sub acțiunea lipazei sensibile,care este stimulată de catecolamine și inhibată de insulina.Acest proces reprezintă principala sursa de energie în perioada de repaus alimentar.Când energia asigurată depășește necesitățile organismului ,acizii grași neesterificați sunt depozitați la nivel hepatic și muscular,acumulare denumită grăsime ectopică și care determină creșterea rezistenței la insulina38 .

Țesutul adipos eliberează și TNF și IL-6,secundar infiltrării în țesut a macrofagelor activate care secretă citokine,citokine ce cresc rezistența la insulina la nivel muscular,cresc sinteza reactanților de fază acută(proteina C reactivă și fibrinogen) de către ficat și exacerbează inflamația la nivelul leziunilor aterosclerotice.De asemenea,este eliberat și inhibitorul activatorului plasminogenului 1(PAI-1),cu rol protrombotic.

Este secretată leptina,o substanță supresoare a apetitului,care însa,la pacienții obezi aparent nu inhibă apetitul,apărând astfel rezistență la leptina.Leptina stimulează oxidarea acizilor grași în ficat,prevenind steatoza hepatică.

Alți produsi ai țesutului adipos sunt rezistina,angitensinogenul,proteina de stimulare a acilarii,adipofilina al căror rol este încă studiat.

Dintre factorii endogeni,de susceptibilitate,cel mai important este disfuncționalitatea țesutului adipos.Ea apare ca urmare a deficitului de țesut adipos subcutanat,formelor genetice de rezistență la insulina,disfuncționalitatea adipocitelor si inflamația țesutului adipos.

Deficitul de țesut adipos subcutanat se observă în lipodistrofie,afecțiune în care excesul de grăsime se depune ectopic,la nivelul viscerelor:ficat și muschi,cu apariția consecutivă a unei forme severe de sindrom metabolic.

Formele genetice de rezistență la insulină se manifestă prin inhibarea lipolizei,cu accentuarea depunerii de grăsime ectopică și sindrom metabolic.O afecțiune de acest fel este intâlnită la multe persoane originare din Asia de Sud care prezintă niveluri crescute ale acizilor grasș neesterificați,de proteina C reactivă și leptină și concentrații mici de adiponectina,chiar în lipsa obezității37 .

Disfuncția adipocitelor poate apărea la orice nivel în timpul conversiei celulelor sem mezenchimale în preadipocite și mai departe a acestora în populații de adipocite,până la moartea celulară.Rezultatul este reprezentat de mai multe defecte de secreție ai unor factori adipocitari.

Macrofagele care invadează țesutul adipos sunt activate și eliberează citokine ce detemină insulinorezistență.Aceasta inflamație a țesutului adipos contribuie la apariția sindromului metabolic.

Factorii enocrini sunt factori declanșatori ai sindromului.De exemplu,femeile diagnosticate cu sindromul ovarelor polichistice sunt predispuse la sindrom metabolic,la fel ca și pacienții cu hipecorticism.

Manifestările sindromului metabolic sunt,însă,diferite de la o rasă la alta și de la un individ la altul.S-a observat că asiaticii și hispanicii sunt susceptibili mai ales la diabet zaharat,afro-americanii la hipertensiune iar caucazienii la dislipidemie,ceea ce sugerează o variabilitate genetică a sindromului36.

Factori care contribuie la apariția sindromului metabolic

Din ce în ce mai multe date susțin relația dintre factorii care provin din mediul de viață modern și sănătate.Acești factori pot fi încadrați în stilul de viața negativ al omului modern și sunt asociați cu creșterea prevalenței unor boli cronice:obezitate,boli metabolice(diabet zaharat, dislipidemii),HTA,BCV,unele forme de cancer,afecțiuni musculo-scheletale,tulburări neuropsihice.Principalele elemente ale stilului de viață negativ sunt reprezentate de :alimentația nesănătoasă(aport crescut de alimente procesate,rafinate,concentrate,cu mare densitate calorică și aport scăzut de produse naturale,alimente bogate în lipide saturate și forma trans,bogate în colesterol și glucide șimple,alimente cu index glicemic crescut,aport crescut de carne roșie și viscere ),lipsa de mișcare(sedentarismul),fumatul,poluanții,stresul,excesul de alcool și de alte substanțe periculoase,abuzul de medicamente.

Practic,principalii factori care duc la apariția sindromului metabolic sunt excesul ponderal abdominal și sedentarismul.Alți factori pot contribui într-o măsură mai mică la apariția sindromului metabolic : factori genetici,mediul intrauterin,factori de mediu din prima copilărie,factori ce intervin în determinarea insulinorezistenței la adult47,48,49.

Riscurile sindromului metabolic

Riscul de boala cardiovasculară

sindromul metabolic este considerat astăzi ca fiind una din cele mai importante cauze de morbiditate și mortalitate cardiovasculară în țările dezvoltate și în curs de dezvoltare,o metaanaliză recentă a unor ample studii populaționale demonstrând că prezența sindromului metabolic determină o creștere cu 27-37% a riscului de mortalitate totala și cu 65-93% a riscului de boala cardiovasculară.Prezența simultană a sindromului metabolic și a diabetului zaharat de tip 2 dublează riscul de boala cardiovasculară și de boala coronariană.Această creștere excesivă a riscului a fost motivul pentru care unii cercetători au considerat că prezența sindromului metabolic ar putea fi utilizată ca instrument de cuantificare a riscului cardiovascular.Mai mult ,în anul 2006, a fost propusă o diagrama de stratificare a riscului cardiovascular(scorul DEsiR) care implică prezența sindromului metabolic în funcție de valorile componentelor sale,respectiv:trigliceridele serice,tensiunea arterială,circumferința abdominală,glicemia bazală.

Ținând cont însă de faptul că sindromul metabolic,chiar dacă este un factor de risc multiplex,nu cuprinde toți factorii de risc,și nu se recomandă utilizarea lui ca predictor al riscului absolut de boală cardiovasculară ,fiind indicat în acest scop să se utilizeze diagramele de risc Framingham sau SCORE pentru populația generală,respectiv UKPDS Risk Engine pentru persoanele cu diabet.

Importanța majoră a depistării persoanelor cu sindrom meabolic provine însă din faptul că identifică indivizii aflați la risc crescut de boala cardiovasculară care trebuie să beneficieze de un management clinic intensiv cu scopul reducerii riscului cardio-metabolic global.

Tot în scopul identificării acestor persoane,în anul 2006 a fost elaborat un nou ghid a bolii cardiovasculare aterosclerotice la indivizi asimptomatici care prezintă unul sau mai mulți factori de risc cardiovascular.(SHAPE-Screening for Heart Attack Prevention and Education)

De asemenea ,pentru o evaluare mai precisa a riscului cardiovascular,la începutul anului 2007,a fost elaborat un program informatic(CARRISMA-Cardiovascular Risk Management) care utilizează pentru stratificarea riscului,pe lânga factorii de risc tradiționali,valoare indicelui de masa corporală,activitatea fizică și numărul de țigări fumate zilnic50.

Riscul diabetogen

Este unul din cele mai importante riscuri pe care le implica prezența sindromului metabolic,mai mare chiar decât riscul de boală cardiovaculară,boală coronariană sau accident vascular.Astfel,un studiu în care au fost aplicate trei din cele mai frecvent utilizate criterii de diagnostic ale sindromului metabolic ( OMS,NCEP.ATP III,IDF) a demonstrat că riscul de apariție a diabetului zaharat de tip 2 la persoanele cu sindrom metabolic este de 4,1;3,7; respectiv 3,4 ori mai crescut decât la persoanele fără sindrom metabolic50.

Riscul hepatogen

Studii recente au demonstrat că sindromul metabolic se asociază cu un risc crescut(de 4 ori la bărbați și de 11,2 ori la femei) de apariție a steatohepatitei nonalcoolice.Mecanismul incriminat în producerea steatohepatitei nonalcoolice și ulterior a cirozei hepatice și a carcinomului hepatic,se pare că ar fi reducerea nivelului de adiponectină asociata cu excesul de țesutul adipos visceral caracteristic sindromului metabolic50.

Riscul oncogen

Prezența sindromului metabolic se asociază cu creșterea riscului pentru anumite forme de cancer,cum ar fi carcinomul colorectal(de 1,5 ori) și a cancerului mamar(de 3 ori)50.

Prin riscurile pe care le implica și prin complicatiile lor,sindromul metabolic determină reducerea speranței de viata și afectarea semnificativă a calitații vieții50.

Abordare practică a sindromului metabolic:screening,evaluare,diagnostic

Abordarea practică a sindromului metabolic cuprinde trei etape esențiale:

1.Identificarea printr-un screennig activ.

2.Evaluarea globală care presupune atât stabilirea diagnosticului,cât sș evaluarea riscului cardiovascular,a stilului de viață și a factorilor psihoambientali,fiind urmată de stabilirea obiectivelor terapeutice.

3.Intervenția asupra tuturor componentelor,structurată în programul TEME:terapie,educație,monitorizare,evaluare50.

Screningul sindromului metabolic se va adresa în special persoanelor cu risc cardiovascularcrescut,respectiv celor cu istoric personal de:

diabet zaharat

hipertesiune arterială

boala cardivasculară

obezitate

dislipidemie

Ținând cont de prevalența crescută a sindromului metabolic în populația generală și în rândul copiilor și al adolescenților,screeningul extins(din copilărie până la vârste înaintate) și permanent reprezintă cea mai bună metodă de identificare a sindromului metabolic.

O metoda simplă pentru screenigul sindromului metabolic în practica medicală este identificarea taliei hipertensive,definită ca prezența concomitentă a circumferinței abdominale crescute și hipertensiunii arteriale.O dată identificată talia hipertensivă ,urmează determinarea trigliceridelor serice,a glicemiei bazale,și HDL colesterolului,în scopul identificarii triadelor clinice care definesc sindromul metabolic.

Stabilirea diagnosticului de sindrom metabolic,conform criteriilor IDF 2005,va fi urmată de diagnosticul detaliat al fiecarei componente a sindromului metabolic,ceea ce presupune măsurarea cu acuratețe a circumferinței abdominale și a tensiunii arteriale,determinarea glicemiei bazale,a trigliceridelor și a HDL colesterolului.

Pentru o mai bună evaluare și interpretare a riscurilor sindromului metabolic,în cazuri individuale și în funcție de poșibilități,se va efectua diagnosticul extins care cuprinde:

evaluarea gradului de insulinorezistență usor de evaluat la persoanele cu diabet zaharat tip 2 prin calcularea scorului IRIS 2

evaluarea gradului de inflamatie prin determinarea proteinei C reactive “high sensitive”(CRP), care la persoanele cu sindrom metabolic,este de obicei crescută.O valoare a CRP≥3mg/l reprezintă un factor de risc pentru apariția bolii cardiovasculare.

evaluarea statusului protrombotic care la persoanele cu sindrom metabolic se caracterizează prin creșterea valorilor fibrinogenului,PAI-1 și a altor factori de coagulare.Deși, acești parametrii nu se determină de rutină în practica medicală,prezența statusului protrombotic la persoanele cu sindrom metabolic și diabet zaharat trebuie luată în calcul în momentul stabilirii obiectivelor terapeutice și tratat corespunzator în scopul reducerii riscului cardiovascular.

evaluarea metabolismului proteic prin determinarea acidului uric,având în vedere faptul că hipeuricemia este o condiție ce se asociază frecvent cu insulin rezistență.

evaluarea profilului hormonal și a sindromului ovarelor polichistice,deoarece prezența sindromului metabolic determină modificari în nivelul și funcția hormonilor steroidieni.

Tot în contextul evaluării globale a sindromului metabolic se înscrie și diagnosticul condițiilor asociate,respective al bolii cardiovasculare,al steatohepatitei nonalcoolice și al disfuncției erectile.Evaluarea acestor condiții poate fi uneori dificilă,necesitând investigații complexe și efectuarea unor diagnostic diferențial,dar absolut necesară pentru efectuarea ulterioară a unui management clinic corect și complet.

De asemenea,evaluarea stilului de viata și a factorilor psihoambientali poate să aducă informații extrem de valoroase pentru intervenția terapeutică asupra factorilor de risc pe care îi implică prezența sindromului metabolic50.

În final,pe baza parametrilor se va face interpretarea riscului cardiovascular cu ajutorul softului UKPDS Risk Engine care permite evaluarea riscului de boală coronariană,de boală coronariană fatală,de accident vascular și de accident vascular fatal.Încadrarea în una din clasele de risc va permite stabilirea tipului de preventive și a obiectivelor terapeutice pentru fiecare din factorii de risc identificați16.Evaluarea riscului cardiovascular la persoanele cu sindrom metabolic este deosebit de importantă,date din Studiul Framingham demonstrând că una din consecințele asocierii factorilor de risc în cadrul sindromului metabolic este creșterea riscului cardiovascular în prezența a două componente ale sindromului la un nivel egal cu riscul cardiovascular determinat de prezența a trei sau mai mulți factori de risc51.

Tratament și profilaxie

Tratamentul sindromului metabolic presupune managementul tuturor cauzelor posibile.

Greutatea

Reprezintă principala țintă terapeutică datorită rolului său principal în determinarea apariției sindromului metabolic.

Diferențierea obezității de supraponderabilitate se face în funcție de indicele de masa corporala(IMC) cuprins între 25 și 29kg/m2 pentru supraponderabilitate și mai mare de 30 kg/m2 pentru obezitate.

Scopul inițial al managementului greutății îl reprezintă reducerea cu 10% a greutății pe an,astfel încât,în final,după o perioadă mai lungă de timp,IMC să scadă sub 25kg/m2.

Acest lucru se poate realiza prin modificarea comportamentului alimentar,creșterea activității fizice( 30 de minute pe zi până la 60 de minute pe zi,sporturile recomandate sunt:mersul pe jos,joggingul,înotul,golful),terapie comportamentală și farmacoterapia obezității(șibutramina,orlistat).

Dieta nu trebuie sa fie una drastică fiindcă s-a demonstrat că nu este eficientă pe o perioada lungă de timp. În Schimb,reducerea progresivă a numărului de calorii cu 500 până la 1000 de calorii duce la scăderea în greutate dorită.De asemenea,alimentele de bază trebuie să fie fructele,legumele,peștele si cerealele integrale,iar glucidele cu structură simplă și alimentele bogate în acizi grași trebuie să fie mult reduse cantitativ,reducere ce va duce la ameliorarea dislipidemiei și la scăderea glicemiei postprandiale și a insulinemiei.

Respectarea acestor reguli au drept consecință dovedită ameliorarea dislipidemiei,a tensiunii arteriale,a glicemiei și statusului proinflamator și procoagulant.Studiile au demonstrat că reducerea greutății întârzie conversia statusului de IGT(glicemie bazala modificat) sau IFG(toleranta scăzută la glucoza)în diabetul zahart de tip 2,iar la pacienții cu IGT/IFG reduce severitatea sindromului metabolic52,53.

Dislipidemia

Creșterea trigliceridelor arată îndirect o creștere a apolipoproteinelor B conținute în cantitatea cea mai mare în LDL colesterol.

Astfel ,scopul prinipal al terapiei normolipemiante va fi scăderea nivelului de LDL colesterol sub 100mg/dl.Această țintă terapeutică trebuie atinsă de pacienții cu diabet zaharat tip 2 cu sindrom metabolic asociat,dar și de cei care au risc între 10-20% și de peste 20% conform scorului Framingham de a dezvolta boli cardiovasculare în următorii 10 ani.Pentru cei cu risc major valorile nivelurilor de LDL colesterol pot fi mai mici(sub 70mg/dl)54.

Obiectivul secundar al controlului dislipidemiei este creșterea HDL colesterolului peste 40mg/dl la bărbați și peste 50 mg/dl la femei.

În scopul atingerii acestor ținte terapeutice se recomandă folosirea următoarelor medicamente:

rășini ce fixează acizii biliar precum Colestiramina și Colestipolul-polimeri neabsorbabili;deficitul de acizi biliari determină stimularea sintezei acestora din colesterol în hepatocite și astfel scade concentrația celulara a colesterolului și crește activitatea receptorilor LDL de pe aceste celule.Efecte adverse:constipație,greață,pacienții trebuie sfătuiți să mențină aportul de apa la un nivel ridicat.

inhibitorii de hidroxi-metil-glutarilcoenzima A reductaza pentru hiper lipoproteinemiile cu hipercolesterolemie(prin inhibiție competitivă limitează sinteza colesterolului la nivelul ficatului,scăzând concentrația plasmatică a acestuia și a LDL-prin creșterea numărului de receptori LDL în ficat):simvastatina,Atorvastatina,Fluvastatina,Lovastatina,Pravastatina.Statinele reduc producția de VLDL și LDL.Efectele secundare:miopatie(crește în asociere cu ketoconazol,eritromicina,claritromicina,itraconazol,ciclosporina,gemfibrozil),creșterea creatinfosfokinazei și transaminazelor hepatice(trebuie intreruptă terapia dacă acestea cresc de peste trei ori față de valoarea maximă de referință),sunt incompatibile cu sarcina.

fibrații stimulează activitatea lipoproteinlipazei,mai ales în mușchi,cu creșterea catabolismului VLDL;inhibă sinteza și facilitează oxidarea acizilor grași în ficat;în consecință,este scăzut nivelul trigliceridelor și este crescut nivelul HDL-colesterolului.Reprezentanți:Clofibratul,Fenofibrtul,Gemfibrozil,Benzafibratul.Efecte adverse:tulburări gastrointestinale,mai rar creșterea transaminazelor,contraindicat în insuficienta hepatică,insuficiență renală,sarcină.

acidul nicotinic acționează prin inhibarea lipolizei,cu scăderea disponibilului de acizi grași și trigliceride,scăzând șinteza de VLDL și crescând HDL-colesterolul.Provoacă reacții adverse la doze mari:vasodilatație periferică,rash,dureri epigastrice,greață,diaree,angioedem,bronhospasm,hiperuricemie,contraindicat în ulcerul gastroduodenal.

Ezetimibul-este un inhibitor selectiv al absorbției intestinale a colesterolului și sterolilor vegetali ce determină scăderea colesterolului din sânge cu reducerea depozitelor hepatice și creșterea preluării LDL colesterolului de către celule.Compensator are loc creșterea sintezei de colesterol endogen.Poate fi folosit singur(dacă medicamentele hipolipemiante nu sunt tolerate)sau în asociere cu statine.Se presupune că se combină cu un mediator important al absorbției colesterolului-proteina Niemann-Pick C1-Like de pe celulele epiteliale ale tractului gastrointesinal precum și de pe hepatocite.În combinație ce statinele reduce valorile crescute ale colesterolului total,LDL-colesterolul.Efecte adverse:cefalee,diaree,mialgie,rash,angioedem,miopatie,creșterea transaminazelor.

acizii grași omega 3,prezenți în uleiul de pește,sunt eficienți în terapia hipertrigliceridemiei,acționând prin diminuarea producției de VLDL;scad tensiunea arterială diastolică și se pare că au rol în creșterea concentrației factorului VII54.

Hipertensiunea arterială

Obiectivul terapeutic este obținerea și menținerea unei tensiuni arteriale<130/80mmHg.

Modificarea stilului de viață ar trebui să scadă și nivelul tensiunii arteriale.Totuși dacă aceasta nu scade în acest fel ,atunci trebuie inițiat un tratament medicamentos.

Cu toate că,diureticele și beta blocantele sunt de prima intentie,efectele lor secundare legate de creșterea rezistenței la insulina și creșterea glicemiei pot duce la conversia unui prediabet în diabet.Astfel,s-a ajuns la utiizarea acestora ca antihipertensive în doze mai mici decât cele uzuale. O alternativă pentru diureticele tiazidice îl reprezintă blocantele de receptori de aldosteron(spironolactonă).

S-a demonstrat că administrarea în combinație de inhibitori de enzimă de conversie și de diuretice tiazidice în doze mici este foarte eficace în această situație.

singurele medicamente care nu au efecte adverse metabolice ce ar putea agrava un sindrom metabolic sunt blocantele de calciu,alfa 1 blocantele și alfa 2 blocantele1,53.

Hipoglicemia

Aproximativ jumătate din pacienții cu sindrom metabolic au prediabet(toleranță scăzută la glucoza sau glicemie bazala modificată).O treime au diabet zaharat de tip 2.În același timp aproximativ ¾ din pacienții cu prediabet au sindrom metabolic și aproximativ 85% din cei cu diabet au sindrom metabolic1.

Controlul glicemic vizează în principal valori ale hemoglobinei glicozilate sub 7% sau în cazuri individuale chiar sub 6%,atunci când acest obiectiv poate fi obținut fără hipoglicemii semnificative.

Există în momentul de față numeroase clase de agenți hipoglicemianți care permit realizarea unui bun control glicemic,însă două dintre acestea și-au dovedit eficiența în reducerea insulinorezistenței caracteristice sindromului metabolic.

Metforminul este o biguadina utilizată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 de peste 50 de ani.Este la fel de eficient în reducerea hemoglobinei glicozilate ca orice altă clasă de antidiabetice orale,principalul său mecanism de acțiune fiind scăderea producției hepatice de glucoză.Pe lângă reducerea eficientă a nivelului glicemiei,metforminul are și o serie de efecte nonglicemice cu consecințe benefice asupra reducerii riscului cardiovascular,independent de controlul glicemic.

Efectele nonglicemice al metforminului:

reducerea stresului oxidativ

ameliorarea relaxării peretelui vascular

reducerea hipercoagulabilității

scăderea nivelului PAI 1

creșterea activității activatorului tisular al plasminogenului

reducerea nivelului factorului von Willebrand

reducerea proteinei C reactive

ameliorarea disfunctiei diastolice

inhibarea glicării proteinelor

ameliorarea structurii peretelui vascular

creșterea densității capilarelor functionale

reducerea neovascularizației

ameliorarea fluxului arterial postischemic

ameliorarea funcției endoteliale

reducerea apetitului și scăderii în greutate

Tiazolidindionele(TZD) reprezintă o clasă de agenți hipoglicemianți a cărei acțiune se realizează prin creșterea insulinosensibilității la nivelul organelor țintă(țesut adipos,musculatură scheletică,ficat).Cele două componente ale clase TZD aprobate în România ca agenți hipoglicemianți în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 sunt Rosiglitazona și Pioglitazona.Ambele s-au dovedit benefice nu doar în obținerea controlului glicemic,dar și în reducerea insulinorezistenței,a trigliceridelor serice și ameliorarea funcției beta celulare.Ca și metforminul,TZD au o serie de efecte metabolice nonglicemice,benefice în reducerea riscului cardiovascular din diabetul zaharat de tip 2 și sindromul metabolic.

Efectele nonglicemice ale tiazolidindionelor:

reducerea migrării celulelor musculare netede în peretele vascular

reducerea reactivității vasculare a arterei brahiale

reducerea proliferării celulare la nivelul arterei renale

reducerea moleculelor de adziune intracelulare,a ciclooxigenazei și a endotelinei

reducerea sintezei a oxidului nitric,a factorului de necroza celulara și a inteleukinei-6

creșterea factorului nuclear

reducerea proteinei C reactive ș i a stresului oxidativ

creșterea HDL colesterolului

creșterea dimensiunii particulelor de LDL colesterol

creșterea nivelului adiponectinei și a activatorului tisular al plasminogenului

reducerea nivelelor de PAI 1,fibrinogen

reducerea agregării plachetare50.

Statusul protrombotic

singurul medicament eficient și recunoscut la nivel mondial pentru profilaxia antitrombotică este Aspirina,recomandată în special pacienților cu risc mai mare de 10% la 10 ani conform scorului Framinghan și celor care au deja boli cardiovasculare asociate.Alte tipuri de medicamente antiplachetare nu sunt utilizate în mod curent.În caz de contraindicații pentru Aspirina se poate administra Cloipidogrel.

Statusul proinflamator

sindromul metabolic este caracterizat prin numar crescut de citokine proinflamatorii,creșterea nivelului de proteina C reactivă și de fibrinogen.

Proteina C reactivă este recunoscută ca marker pentru sindromul inflamator.Dacă nivelul său în sânge este mai mare de 3mg/dl,atunci trebuie modificat stilul de viață(comportamentul alimentar,exercitiul fizic,oprirea fumatului).Tratamentul medicamentos, însă,nu se modifică în funcție de nivelul de proteina C reactivă1.

Caracteristici ale persoanelor vârstnice

Mecanismele procesului de îmbătrânire

Mecanisme moleculare,celulare și subcelulare

Procesul de îmbătrânire este definitoriu pentru toate ființele vii,inclusiv omul.Evident că este efectul scurgerii unidirecționale a timpului din universul nostru material.

Acest proces se poate caracteriza sub o formă generală prin patru aspecte fundamentale(Haiflick) :

a.Deteriorare(de scădere a fiabilității) și de dezorganizare(de creștere a entropiei) ;

b.Progreșiv,potrivit unui model parametric exponențial descris de Gompertz și completat de Makenham ;

c.Mecanismele interne,deci intrinseci ;

d.Mecanisme universale,ce caracterizează pe toți membrii unei specii.

Procesul de îmbătrânire afectează toate nivelele de organizare(elemente,subsisteme de diferite ordine,sisteme) de la molecule(exemplu :racemizarea aminoacizilor-Helfman și Bada-sau sporirea legaturilor încrucișate-Bjorgesten) la schimburile celulare(diferitele alterări ale metabolismului celular) și până la nivelul organelor(ficat,creier,vase).

I.La ora actuală există mai multe teorii privind procesul de imbătrânire,unele se referă la mecanismele generale moleculare și subcelulare,iar altele fac apel la conceptul de organ sau sistem pace-maker al imbătrânirii.

Evaluarea procesului de imbătrânire se face prin metode statistice descriptive,deduse din studiul unor grupe(cohorte) populaționale reprezentative.Ele fac apel la ‘’măsuri ‘’(indicatori) ca :durata medie de viață,speranță de viață la naștere,limita superioarp de vârstă atinsă sau potențialul maxim de viețuire.

Durata vieții,imbătrânirea și moartea definesc’’biologia finitudinei vieții’’.Combinarea proceselor evolutive antientropice(ontogeneza,embriogeneza,organogeneza,maturizarea) cu cele involutive entropice(imbătrânirea) împarte durata vieții în două segmente :

a.Segmentul evolutiv(developmental longevity) până la terminarea maturației(după unii autori,la om între 20 și 30 de ani) ;

b.Segmentul involutiv(post-developmental longevity)ce definește în fond perioada de imbătrânire care la om începe de la 20-30 ani și se extinde la durata medie de viață 72-75 de ani sau durata maxima de viață de circa 120 ani.Acest segment s-a prelungit considerabil în ultima vreme ca un caștig realizat prin progresul tehnico-știintific și prin cultură.El a dus însă la apariția problematicii multidisciplinare a senescenței.

În cadrul procesului de imbătrânire trebuie luate în considerare și bolile cronice ce apar în cursul vârstei a treia.De subliniat că rata de apariție a acestor boli crește exponențial o dată cu vârsta.De asemenea,prezența lor accelerează imbătrânirea și scade durata vieții.  

II.Determinarea genetica a duratei de viață,deci programarea genetica a imbătrânirii,este astăzi unanim acceptată.Ea este fundamentată de următoarele constatări:

1.Durata maximă de viață este o caracteristică legată de specie,exemplu :120 de ani pentru om.

2.Diferențele între duratele de viata ale gemenilor univitelini sunt de două ori mai mici decât între frați(Kallman și Jarovik).

3.Longevitatea este ereditară(Pearl și Pecerb).

4.Durata medie de viata este mai lungă la femei(Comfort).

5.Modificări unigenice(sindromul Werner) în care este implicată o genă ce codează helicoza,ca și unele modificări poligenice,produc aspecte de imbătrânire accelerată(Epstein).

6.Agenții genotoxici modifică durata vieții(de exemplu,radiațiile).

7.Longevitatea unor specii depinde de eficacitaea mecanismelor de reparare a ADN (Heart și Setlow).

8.Copiii născuți din mame bătrâne au o speranță de viață scăzută(efectul Lanșing).

9.Experiențe de încrucișari (la șoareci,la nematode,precum și la Drosophila melanogasster) au dovedit implicatia genomului în durata vieții.

10.În culturile de țesturi,celulele au o capacitate limitată de diviziune,ce depinde de specia de la care provin(Hayflick).

Mecanismul intervenției genetice este un proces continuu de diferențiere celulară și unul de moarte celulară programată,este deosebit de activ în segmentul involutiv al vieții,dar care există-bazat tot pe o determinare genetică-și în cursul segmentului evolutiv.În acest sens,ar interveni gene care asigură longevitatea,gene care determină Îmbătrânirea accelerat,gene letale,gene care determină ritmul bologic(genele’’ceasornic’’ale lui Heniki).

S-a invocat și existența unor gene care în peroada evolutivă combat procesele imbătrânirii.Aceste gene frenatoare,la un moment programat,devin inactive și imbătrânirea începe să se desfășoare(Medswar).Rezultă că durata vieții este programată.În acest caz,longevitatea crescândă a speciei ar putea fi expresia unei selecții naturale.Numai că această selecție nu se poate referi direct la longevitate,este mai mult decât evident că o selecție se poate realiza numai în perioada de reproducere,când caracteristica ‘’longevitate’’nu există.Longevitatea poate fi însă,conform unei ipoteze de lucru,un epifenomen rezultat al unei alte selecții,ce se referă la așigurarea unei condiții de maxim vigoare în perioada evolutivă,de pe urma căreia profită și perioada de involuție.

Implicarea mecanismelor genetice deschide orizontul spre noi demersuri în biogerontologie sau citogerontologie :identificarea genelor ce asigură longevitatea,îmbătrânirea accelerată și moartea ;și apoi dezvoltarea unor tehnici de genetică moleculară,ce vor permite clonarea unor genomuri care să asigure un cât mai lung segment de viață postmaturație(Johnson).

III.Determinarea genetică programată se referă la durata maximă de viață.

În schimb,durata medie de viață este rezultatul unor procese stochastice în cadrul cărora intervin factori endogeni și exogeni(din ecosistem).

Intervenția factorilor exogeni(ecologici,socio-economici,culturali etc.) reprezintă o adevarată ‘’parazitare’’ a mecanismelor intrinseci de imbătrânire.

Toți factorii aleatori,exogeni și endogeni,determină acumulări de deteriorări și recombinări moleculare nefavorabile.Este vorba de un proces împotriva căruia organismul se regăsește relativ protejat printr-o redundanță mai mare sau mai mică a genelor,care depășesc cu mult uneori numărul necesar,mai ales când este vorba de gene esențiale(Medvedev).

1.Cea mai clasică teorie stochastica privind imbătrânirea este cea numită a ‘’catastrofelor prin acumulare de erori’’ propusă de Orgel în 1963.Ea nu face decât să dea o interpretare mai riguroasă teoriei uzurii(Wear-and-tear theory) al lui Pearl(1924) și să completeze teoria mutațiilor somatice.

Teoria ia în considerare producerea și apoi acumularea progresiva de proteine alterate,ca un rezultat al erorilor survenite în cursul transcripțiilor și traducerilor(la nivel de ADN și ARN) ce asigură proteino-sinteza celulară.Este vorba de erori de ‘’fabricație’’ care duc la incorporări gresite de aminoacizi în structurile polipeptidice.Proteinele astfel alterate nu își mai pot indeplini rolul funcțional,mai ales în cazul enzimelor.Este drept că exista un mecanism eficient de distrugere endocelulara a acestor’’rebuturi’’(Ballard),dar tot mai scapă unele,care după modelul lui Orgel se acumulează exponențial.

Există o serie de cercetări care într-adevăr au identificat enzime alterate în celulele bătrâne(Reiss,Fuji și colab.).O riguroasă analiza realizată de Rothestem a arătat însă,că numai foarte puține enzime sunt alterate în cursul imbătrânirii.Cele mai multe își păstrează fiabilitatea și modul de rezistență la încălzire ;mai mult incă.,mici erori induse experimental unor enzime sunt prompt corectate în celulele bătrane(Gallant și Palmer)ceea ce infirmă sau minimalizează toată teoria lui Orgel.Sunt însă cercetări care arată că ‘’erorile’’de construcție a proteinelor nu se referă numai la alcătuirea lanțului polipeptidic,singura analizată mai sus,ci mai degrabă la plierile,curbările și împachetările sale-structura lui spațială-care sunt necesare eficacității sale.

2.Teoria lui Orgel a fost modificată și s-a propus teoria ‘’proteinelor degradate’’(Dice și Goff) în care se ia în considerare apariția continuă a unor proteine alterate însă după sinteza lor(post traducere-deci după ‘’fabricarea’’lor-prin alte procese endocelulare).Aceste proteine degradate sunt eliminate prin

a.trei mecanisme citosolice(folosind ATP)

b.trei mecanisme liposomale

c.printr-un mecanism mitocondrial.

În cursul imbătrânirii,mecanismele lisosomale operează mult mai greu și le încarcă mult pe cele citosolice,care nici ele nu mai sunt atât de fiabile.Ca rezultat,proteinele degradate se acumulează și celula suferă(imbătrânește).

Existența acestei acumulări de proteine degradate sugerează două demersuri geriatrice.Primul constă în a bloca factorii ce produc degradarea proteinelor prin introducerea indirectă a unor enzime antioxidante(superoxiddismutaza,catalaza și glutation-reductaza) prin transferul în celule a genelor respective,care sunt cunoscute.Al doilea-mult mai compex-constă în identificarea elementului alterat din structurile lisosomale sau citosolice,și apoi în găsirea secvenței din ADN,care codifică corect acest element.După aceea trebuie realizată și multiplicată această secvență(aceeași structură genetică) și,în fine,trebuie transferată în celule.

3.O altă teorie derivată din cea a catastrofelor este teoria degradării și reparării ADN-ului,despre care știm că este factorul prim al biosintezei proteinice.Imbătrânirea depinde-în contextul acestei teorii de balanța dintre fenomenele de degradare și reparare a ADN,deci a genelor-cu repercusiunile ce le au asupra sintezei proteinelor functionale și structurale(Tyce și Setlow).Evident,intervine și gradul de redundanță a genelor respective despre care am amintit.Cu cât redundanța este mai mare,cu atât informația genei respective este mai stabile.

Destinul celulei și ,implicit,desfăsurarea procesului de imbătrânire,depind,în primul rând,de eficiența mecanismelor de reparare a ADN-ului alterat.Mecanismul endonuclear de reparare constă în recunoașterea și excizia bazei sau/și a nucleotidului alterat și inlocuirea lor folosind drept model lanțul opus neafectat din perechea de lanțuri helicoidale.

În unele cazuri,se pare că alterarea ADN-ului se face la extremitățile cromozomilor la nivelul telomerelor.În aceste cazuri,repararea se face prin intermediul unei telomeraze.

Se constată că în celulele bătrâne procesele de reparare sunt mai puțin eficiente,printr-o eficiență scăzută a sintezei de ADN.Alterarea ADN-ului și ARN-ului este produsă în general de factori exogeni față de celula sau organism sau xenobiotici ca razele UV,razele X,razele cosmice,iradierile din elemente radioactive,anumite substanțe genotoxice(ex.substanțe alkilante,colchicina,etc.).

Alte alterări se produc prin factori endocelulari,dar exogeni în raport cu molecula se ADN sau ARN,ca agitația termică și produsele metabolismului.

Trebuie subliniat că alterări ale lanțurilor de ADN se obțin și spontan,fără intervenția unor factori din afara ADN-ului,prin procesul de ‘’legături încrucișate’’-Cross-linkage- descrisa de Bjorksten.

Acest fenomen a fost propus ca unul din mecanismele imbătrânirii-‘’teoria legaturilor încrucișate’’.

Experimente folosind substanțe alkilante ca :myleran,clorambucil,nitrogen-mustard,care provoacă legături încrucișate între lanțurile de ADN,au arătat că acest mecanism scurtează durata de viață(Alexander).

Efectele alterării și reparării ADN-ului asupra imbătrânirii sunt importante mai ales când sunt implicate genele ce asigură senescența sau longevitatea,care încetinesc imbătrânirea.

Trebuie subliniat,că cea mai stransă corelație între procesul de imbătrânire și deficiențele proceselor de reparare a ADN-ului se observă la nivelul neuronilor.

4.Dintre mecanismele endocelulare ce alterează genele(ADN) și proteinele,cel mai important este reprezentat de impactul provocat de radicalii liberi(Harman),mai ales la mamifere,la care oxigenul joacă un rol deosebit de important.

Radicalii liberi sunt produse intermediare nocive,foarte reactive,dispunând de un număr impar de electroni.Ei apar mai ales la nivelul mitocondriilor și al peroxizomilor din citoplasma(Change și colab.),în roiuri și cascade succeșive ;deși au o durata de existență extrem de scurtă,sunt extrem de distructivi.Unii radicali liberi apar în cursul metabolismului obișnuit(Ames) ;alții sunt produși în cursul peroxidarii lipidelor,în prezența ionilor metalici(Prior).Expunerea la lumina și mai ales la radiații ionizante amplifică la rândul ei producerea de astfel de radicali ;de aceea aceste radiații au efecte distructive și mutagene prin care intervin în senescență și carcinogeneză.Nu trebuie uitate o serie de produse xenobiotice și poluante din ecosistem,care nu pot fi metabolizate prin procese normale,ci doar prin reacții monoelectronice cu radicali liberi intermediari(de exemplu,fumul de tutun).

Oxigenul are un rol paradoxal în organism(M.Buttke și A.Sandstrom).

Pe de o parte,joacă un rol esențial pozitiv în metabolismul aerobic,pe de altă are un rol distructiv prin intermediul unor reacții oxidoreductoare,în care intervin fie specii de oxigen cu electroni impari(O2,OH-) ori care au abilitatea de a extrage electronii din alte molecule(H2O2,HOCl).Aceste specii de oxigen(radicali liberi) actionează asupra macromoleculelor endocelulare,fie alternându-le direct,fie declansând un lanț de reacții care produc distrugeri extinse alterând structuri celulare complexe,ca membranele(B.Halliwell și G.M.C.Gutteridge).

Radicalii liberi nu pot fi observat direct în vivo.Ei sunt detectați indirect prin apariția unor forme(footprints)ca :acumularea de pigment(în special lipofucsina),de etan sau pentan sau de hidroxizi lipidici(Pryor).

Acțiunea nocivă a radicalilor liberi influențează imbătrânirea atât sub aspectul ei normal,cât și sub cel patologic ;ea fiind cauza a cel puțin șase boli cronice ce accelerează imbătrânirea și scurtează viața :emfizemul pulmonar,ateroscleroza,cancerul,artritele,ciroza hepatica și diabetul de maturitate(Fries).Tot acțiunea radicalilor liberi a fost invocată în cataractă și unele retinopatii(Wiegand și colab.),ca și unele distrofii musculare (Murphy și Kehrer).

Acțiunea nocivă principală a radicalilor liberi se exercită asupra macromoleculelor de ADN din genom,dar și din mitocondrii.Evident,nu trebuie neglijată acțiunea asupra moleculeleor de ARN,enzimelor și unor molecule structurale lipidice și proteice.

Radicalii liberi sunt nocivi în ordine descrescândă asupra bazelor pirimidinice(timina și citozina),apoi asupra celor purinice(adenina și guanina)si,in fine, asupra componenetei glucidice(desoxiriboza).Cel mai nociv radical este hidroxilul.Efectele distructive au putut fi puse in evidență în vitro și în vivo cu metode chimice,fizice,enzimatice și imunochimice.

Concluzia logica a teoriei radicalilor liberi este că se poate prevedea o prelungire a duratei medii de viață prin acțiune asupra procesului de imbătrânire,dar și asupra bolilor cronice,cu ajutorul antioxidanților(Melhorn și Cole).

Organismul se apară însă prin modalități multiple.Încă de la originile substanței vii,alături de echipamentele biochimice necesare exploatării oxigenului,mai ales ca un acceptor terminal de electroni pentru producerea de energie respiratorie,organismele biologice au trebuit să se înzestreze cu sisteme defensive efective impotriva radicalilor liberi.

Este vorba de un arsenal elaborat de antioxidanti care :

captează și detoxifică radicalii liberi(superoxiddesmutaza,catalaza,glutationperoxidaza sitioredoxin) ;

blochează lanțul reacțiilor provocate de radicalii liberi(carotenoizi,tocoferol,acid ascorbic,acid uric) ;

sechestrează metalele de tranziție(fier,cupru) care pot sluji ca o sursă de electroni liberi (transferina,lactoferina,ceruloplasmina) (Butke și Sandstrom ;Halliwll ;Ames s.a).

Apărarea ADN-ului față de radicali mai este asigurată și prin izolarea lui în nucleu,departe de mitocondrii și peroxizomi,ca și prin ecranizarea cu histone,la care se adaugă capacitatea de reparare a moleculelor de ADN.Cu toate acestea Ames a putut stabili dozând timina,timidina și uracilul din urina,ca în fiecare celulă,in fiecare zi se produc circa 1.000 de alterări ale ADN-ului prin radicalii liberi.

Experimental,folosirea antioxidantelor amintite nu prelungește-cum era de așteptat-durata maximă de viață,dar prelungește durata medie(Cutler).Cel mai eficient mijloc de acțiune este aportul scăzut de calorii(Walford și colab.) care scade rata oxidărilor.

Mecanisme bazate pe conceptul de organ

Mecanisme bazate pe conceptul de organ

Am amintit că alaturi de teoriile genetice moleculare mai sunt și teorii care admit că în procesul de imbătrânire intervin unele organe și sisteme ca niște pace-makeri.Ele nu sunt universal acceptate,dar sunt interesante,deoarece sugerează posibilitatea unor demersuri geriatrice.

Rolul ficatului a fost sustinut în special de H.Popper și se bazează pe constatarea unor modificari morfologice progresive la bătrâni,atât macroscopice(diminuarea volumului),cât mai ales microscopice,ca apariția de macro- și minihepatocit (David),de lipofuscina în celule,de mitocondrii gigantice,reduceri ale reticulului endoplasmatic și ale aparatului Golgi(Schmucker).De asemenea,trebuie să se ia în considerare modificările funcționale globale ca :reducerea fluxului sanguin hepatic(James) ;a transportului de bromosulftalneina(BSP) și a celui al imunoglobulinelor A(IgA)(Schmucker și colab.) și a sintezei acizilor biliari.Un accent deosebit s-a pus pe modificările funcționale ale hepatocitelor individuale,modificări ale ADN-ului,ale cromatinei și a histonelor și a ARN-ului,alterări ale funcției mitocondriilor ;modificări ale sintezei diferitelor proteine și ale activității unor enzime.

Procesele de reparare și regenerare sunt mai lente.De asemenea,se constată o alterare a metabolismului în general,a activității antitoxice și de biotransformare care scad semnificativ o data cu înaintarea în vârsta.

Din cele de mai sus,rezultă că trebuie luată în considerare în geriatrie o medicație de susținere a celulelor hepatice.

Încă din 1957,Verzar a considerat procesele ce au loc în țesutul de colagen drept determinante pentru imbătrânire.Cercetările moderne au arătat că o dată cu înaintarea în vârstă colagenul se modifică,în special la nivelul macromoleculelor trihelicoidale de tropocolagen.Se constată o creștere a proporției dimerilor,trimerilor și chiar a unor polimeri.De asemenea,există o semnificativă și progresivă cresșere a legăturilor încrucișate(Bjorsten) dintre lanțuri polimerice izolate și dintre acestea și moleculele de tropocolagen(Heikkinen și Kulonen ;Robins și colab ;Fuji și colab).Concomitent sinteza de colagen diminua (Neuberger și colab.).Hall a arătat că tropocolagenul degradat se structurează în macromolecule de pseudoelastina.În felul acesta,țesutul colagen vârstnic prezintă o structura trimoleculara :tropocolagen,elastina care se degradează și ea cu vârsta și pseudoelastina,care crește o data cu imbătrânirea.

Toate aceste degradări ale colagenului influențează rigiditatea țesutului conjunctiv(piele,tendoane) care a fost studiată de Hall.

Distribuția generală a colagenului în organism justifică atenția care trebuie acordată imbătrânirii acestuia.De asemenea,sugerează căutarea unor medicații ce influențează țesutul colagen.

Unul din sistemele care sunt implicate în procesul de imbâtrânire este sistemul imunologic.Problema încă nu este clarificată,căci se bazează în special pe modificările și disfunctionalitățile ce survin în sistemul imunologic la vârstele înaintate.

În primul rând,trebuie luat în considerare aspectul genetic,deci complexul major de histocompatibilitate(CMH) al cărui rol în biologia celulara este mult mai mare decât cel imunologic(Eddin).

Este meritul lui Walford de a fi investigat rolul acestei regiuni cromozomiale(la om se numeste ‘’human leucocyt antigen-HLA și la șoareci H2) în procesul de imbătrânire.El a pornit de la ipoteza că CMH este un sistem genetic regulator care prin una sau câteva gene regulatoare guvernează foarte multe gene structurale și/sau operaționale din organism.El a mai avut nevoie și de ipoteza ca imbătrânirea poate depinde chiar numai de una sau foarte puține gene(‘’teoria genelor puține’’ –limited gene theory a lui Sachs și Cutler).

În al doilea rând,trebuie luat în considerare sistemul imunologic propriu-zis.Durata și calitatea perioadei de involuție senilă depinde de scăderea eficacității protectoare a sistemului imunologic la vârstnici prin diminuarea răspunsului imun al celulelor imunocompetente.Această imbătrânire imunologica a fost corelată printre altele de involuția timusului(Boyde) și conferă organismului vârstnic o anumită imunodeficiență.

În acest sens trebuie semnalată rezistența mai mică a bătrânilor fața de infecții și față de dezvoltarea tumorilor maligne.

Imbătrânirea afectează dominant populațiile limfoide periferice și menajează pe cele centrale(din maduva osoasa)(Goidl și colab ;Harrison și colab.).Ceea ce este însa important este ca,în ciuda diminuarii semnificative a răspunsului imunologic,bătrânii se apară incă suficient de eficient.și skind face sa intervina rețeaua idiotip-antiidiotip(descrisă de Jerne) ca un dispozitiv informațional ce menține fiabilitatea sistemului imunologic la vârstele mari în limite acceptabile.De aceea,este mai probabil ca sistemul imun să influențeze imbătrânirea prin procese autoimune,decât printr-o deficiență.

Luarea în considerare a rolului sistemului imunologic în imbătrânire este interesantă și există posibilități farmacologice de a influența acest sistem.Este vorba de toată gama imunomodulatorilor naturali sau sintetici utilizați în geriatria modernă.

Dintre toate sistemele ce pot fi considerate pace-makeri ai imbătrânirii,cel mai de seama este incontestabil cel neuroendocrin.Acest sistem are și particularitatea că neuronii sunt celule postmitotice,deci nu se divid și au vârsta organismului.

Imbătrânirea sistemului nervos este binecunoscută.Pe plan morfologic domină scăderea numărului receptorilor neuronali,a sinapselor care dezorganizează rețelele neuronale,a neuronilor care se deteriorează sau dispar până la 25% la vârstele foarte mari și îngroșarea nevrogliei.Paralel,se observă modificări ale activității enzimelor neurotransmițatorilor și ale metabolismului,ce duc la încărcare cu lipofuscina. Toate aceste modificari au repercursiuni asupra activitații electrice a neuronilor și asupra fiabilității operaționale a rețelelor și,în general,a populațiilor neuronale.Consecutiv se observă erori și,în general,o scădere a performanțelor neurale simple și complexe,de la reflexe,la realizarea adaptării la mediu inclusiv a funcțiilor afective și cognitive și la reglarea homeostatică,ceea ce,evident,are o influență asupra duratei vietii.La aceasta se adaugă și efectele patologiei nervoase degenerative,vasculare,infecțioase și tumorale,asupra duratei medii de viață.

Luarea în considerare a sistemului nervos ca pace-maker al imbătrânirii justifică o serie de strategii gerontologice și geriatrice,de igiena mentală,medicamentoasă,etc.

Modificările senile ale sistemului nervos sunt completate de cele ce survin în sistemul endocrin.În primul rând,sunt hormoni a căror prezență în organism scad aproape cu 90% sau până la nivelul de castrare,ca estradiolul și progesteronul la femei.Scăderea dehidoepiandrosteronului(DHEA) pare suficient de interesantă ca acest steroid să fie considerat un medicament geriatric posibil.

și alți hormoni diminua o data cu vârsta,dar scăderea lor este foarte redusă :tiroxina,testosteronul,glucocorticoizii și aldosteronul(Masow,Finch și Schneider),iar efectele acestor scăderi sun controversate.

Concomitent alți hormoni cresc semnificativ,cum ar fi hormonul luteinizant(LH) și hormonul stimulator al foliculilor(FSH).Aceste remanieri hormonale determinate de epuizarea oocitelor ovariene produc modificări somatice-de tip imbătrânire-ce definesc menopauza(modificările aparatului genital,osteoporoza,etc.).Dea asemenea,în afară de gonadotrofine se observa o creștere a parathormonului la vârstele mari(Riggs și Melton) ce contribuie și ele,probabil,la osteoporoza din senescență.

Aceste modificări fundamentează tratamentele endocrine de corecție propuse,mai ales în cazul menopauzei și osteoporozei.

Imbătrânirea nu afectează numai separat sistemul nervos și cel endocrin,ci și complexele operaționale neuroendocrine,în special cele hipotalamohipofizare,cele hipocampo-hipofizare și cele hipotalamepitalamo-epifizare.

Una din consecințe,este scăderea ritmului și amplitudinii pulsațiilor secretori neurocrine de LH și GH,scăzând semnificativ efectele lor asupra organelor țintă(Estes și șimpkins ;Sontsag și colab.).S-a putut demonstra că ritmul pulsațiilor secretorii ale acestor hormoni poate fi restaurat folosind clonidina pentru LH și L-DOPA pentru GH.În felul acesta folosirea drogurilor monoaminergice încep să pătrundă în arsenalul geriatriei.

Imbătrânirea prelungește-tot în același context-timpul de latență al unor reacții neuroendocrine atât pe componența lor eferentă(Adelman și colab.) cat și pe cea reaferenta-feed-back(Cooper și colab.) și constituie unul din argumentele în favoarea ideii că cele două sisteme,nervos și endocrin,opereaze împreună ca un pace –maker unic al senescenței.Finch este de părere că sistemul neuroendocrin operează și impreună cu cel imunologic,mai ales cu rețeaua anticorpilor idio- și antiidiotipici..în determinarea ritmului imbătrânirii.

Bibliografie

Ioana Anca Badarau. Fiziologie note de curs editia a II-a.Editura Universitara"Carol Davila",Bucuresti,2014

1.www.metabolicssyndromeinstitute.com

2.Ionescu-Targoviste Constantin.Tratat de diabet.Editura Academiei Romane,Bucurest,2004

3.Olefsky JM,Kruszynska YT.Insulin resistance.In Ellenberg and Rifkin's"Diabetes Mellitus",6th Ed,Mc-Graw-Hill,2003

4.Alberti KG,Zimmet PZ.Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications,part 1:diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation.Diabet Med.1998;15:539-553

5.Juutilainen A, Lehto S,Ronnemaa T, et al.Proteinuria and metabolic syndrome as predictors of cardiovascular death in non-diabetic and type 2 diabetic men and women.Diabetologia 2006;49:56-65

6.Balkau B,Charles MA.Component on the provisional report from WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance(EGIR).Diabet Med.1999;16:442-443

7.The European Group for the Study of Insulin Resistance(EGIR),Frenquency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts,and an alternative definition of an insulin resistance syndrome,Diabetes Metab 2002;28:364-376

8.National Cholesterol Education Program(NCEP) Exper Panel on Detection,Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III).Third Report of the National Cholesterol Educatin Program(NCEP) Expert Panel on Detection,Evaluation and Treatment of High Blood cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106:3143-3421

9.The Diabetes Prevention Program Research Group.Strategies to Identify Adults at High Risk for type 2 Diabetes, The Diabetes Prevention Program.Diabetes Care 2005;28:138-144

10.Grundy SM,Brewer HB,Cleeman JI,et al.Definition of Metabolic Syndrome Report of the National Heart,Lung,and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition,AHA Circulation2004;109:443-438

11.Einhorn D,Reaven GM,Cobin RH,Ford E,Ganda OP,HandelsmanY,Hellman R,Jellinger PS,Kendall D,Krauss RM,Neufeld ND,Petak SM,Rodbard HW,Seilbel JA,Smith DA,Wilson PW.American College of Endocrynology position statement on the insulin resistance syndrome.Endocr Pract.2003;9:237-252

12.Carr DB,Utzschneider KM,Hull RL,et al Intra-abdominal fat is a major determinat of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome.Diabetes 2004;53:2087-2094

13.Lemieux I,Pascot A,Couillard C,Lamarche B,Tchernof A,Almeras N,Bergeron J,Gaudet D,Tremblay G,Prud'homme D,Nadeau A,Despres JP.Hypertriglyceridemic waist a marker of the atherogenic metabolic traid(hyperinsulinemia,hyperapolipoprotein B,small dense LDL) in men.Circulation 2000;102:179-184

14.Arneta MRG,Wingard DL,Barrett-Connor E.Type 2 Diabetes and Metabolic Syndrome in Fillipina American Women.Diabetes Care 2002;25:494-499

15.Wildman RP,Gu D,Reynolds K,Duan X,He J.Appropiate body mass index and waist circumfernce cutoffs for categorization of overweight and central adiposity among Chinese adults.Am J Clin Nutr 2004;80:1129-36

16. International Diabetes Federation.Worldwide definition of the metabolic syndrome Available at:http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrome_definition.pdf

17.Zimmet P,Alberi G,Shaw J. A new IDF worldwide definition of the metabolic syndrome: the rationale and the results.Diabetes Voice 2005;50:31-33

18. Grundy SM,Cleeman JI,Daniels SR ,Donato KA,Eckel RH,Franklin BA, et al. American Heart Association;NationalHeart,Lung and Blood Institute.Diagnosis and management of the metabolic syndrome:an American Heart Association/National Heart,Lung and Blood Institute Scientific statement.Circulation 2005;112:2735-2752

19.Genuth S,Alberti KG,Bennett P,Buse J,Defronzo R,Kahn R,Kitzmiller J,Knowler WC, Lebovitz H,Lernmark A,Nathan D,Palmer J,Rizza R, Saudek C, Shaw J, Steffes M, Stern M, Tuomileho J,Zimmet P;Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus.Diabetes Care 2003;26:3160-3167

20.Sharpless JL Polycystic Ovary Syndrome and the Metabolic Syndrome Clinical Diabetes 2003;21(4)

21. Grundy SM,Cleeman JI,Daniels SR, et al American Heart Association;NationalHeart,Lung and Blood Institute.Diagnosis and management of the metabolic syndrome:an American Heart Association/National Heart,Lung and Blood Institute Scientific statement Circulation 2005;112

22.Alberti KGMM,Robert HE,Scott MG,Paul ZZ,James IC,Karen AD,Jean-Charles F, W Philip TJ,Catherine M ,Loria and Syndney C.S.Harmonizing the Metabolic Syndrome: A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention;National Heart,Lung, and Blood Institute;American Heart Association;World Heart Federation;International Association for the Study of Obesity.Circulation 2009;120;1640-1645

23.American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes-2010,Clinical Practice Recommendations.Diabetes Care 2010

24.Ionescu Tîrgoviste C.Diabet zaharat.Manual pentru studenti,medici de familie si rezidenti.Ed Ilex 2010

25.Fauci A,Braunwald Eugene,Dennis L. Kasper,Stephen L. Hauser, Dan L. Logo,Larry Jameson,Joseph Loscalzo.Harrison's Principales of Internal Medicine 17th Edition.2000

26.Ionescu-Targoviste Constantin.Tratat de diabet.Editura Academiei Romane,Bucurest,2004

27.ScuteriA,Najjar SS,Morrell CH,Lakatta EK.The Metabolic Syndrome in Older Individuals:Prevalence and Prediction of Cardiovascular Events The Cardiovascular Health Study Diabetes Care 2005;28:882-887

28.Ford ES,Giles WH,Dietz WH.Prevalence of the metabolic syndrome among US adults:findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey.The Journal of the American Medical Association,2002,Jan 16,287(3):356-9

29.James PT,Rigby N,Leach R, International Obesity Task Force.The obesity epidemic,metabolic syndrome and future prevention strategies.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil,2004Feb;11(1):3-8

30.Loizou TG,Olimpys G,Kourides C,et al.An epidemiologic study on the prevalence of diabetes mellitus,glucose intolerance and metabolic syndrome in the adult population in the Republic of Cyprus.Diabetologia 2005;27:1517-1518

31.Bruno G,Merletti F,Biggeri A,et al.Metabolic syndrome as a predictor of all-cause and cardiovascular mortality in type 2 diabetes.The casale Monferrato Study.Diabetes Care 2004;27:2689-2694

32.Pollex RL,Khan HMR, Connelly PW,Young TK,Hegele RA.The metabolic Syndrome in Inuit.Diabetes care 2004;27:1517-1518

33. Grundy SM,Cleeman JI,Daniels SR, et al American Heart Association;NationalHeart,Lung and Blood Institute.Diagnosis and management of the metabolic syndrome:an American Heart Association/National Heart,Lung and Blood Institute Scientific statement Circulation 2005;112

34.Alberti KGMM,Robert HE,Scott MG,Paul ZZ,James IC,Karen AD,Jean-Charles F, W Philip TJ,Catherine M ,Loria and Syndney C.S.Harmonizing the Metabolic Syndrome: A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention;National Heart,Lung, and Blood Institute;American Heart Association;World Heart Federation;International Association for the Study of Obesity.Circulation 2009;120;1640-1645

35.American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes-2010,Clinical Practice Recommendations.Diabetes Care 2010

36.Scott M. Grundy,Sidney C. Smith.Metabolic Syndrome,Obesity and Diet.Hurt s.The Heart,2007 ,12 th Edition,Chapter 91

37. Mahley RW,Weisgraber KH,Bersot TP.Disorders of Lipid Metabolism.In:Kronenberg HM,Melmed S,Polonsky KS,Larsen PR,eds. William Textbook of Endocrinology.11thed. Philadelphia,Pa:Saunders Elsevier;2008 chapter 36

38.Grundy SM,Cleeman JI,Daniels SR,Donato KA,Eckel RH,Franklin BA, et al. American Heart Association;NationalHeart,Lung and Blood Institute.Diagnosis and management of the metabolic syndrome:an American Heart Association/National Heart,Lung and Blood Institute Scientific statement.Cardiol Rev.2005;13:322-327

39.Raven GM.Role of insulin resistance in human disease.Diabetes,1988 Dec;37(12):1595-607

40.Lara-Castro C,Fu Y,Chung BH, Garney WT.Adiponectin and the metabolic syndrome:mechanism mediating risk for metabolic and cardiovascular disease.Curr Opin Lipidol,2007 Jun;18(3):263-70

41.Roberts CK,Bernard RJ.Effects of exercise and diet on chroni disease.J Apple Physiol 2005,98:3-30

42.Orho-Melander M. The metabolic syndrome:genetics,lifestyle and ethnicity.Diabetes Voice 2006,51:21-24

43.Brawley L.,TorrensC.,Anthony FW et al.Glzcine rectifies vascular disfuction induce by dietry protein imbalance during pregnancy.J Physiol,554:497-504

44.Hill DJ ,Duvillie B. Pancreatic development and adult diabetes .Pediatric Res 2000,48:269-274

45.Stoffers DA,Desai BM,DeLeon DD,Simmons RA,Neonatal exendin -4 prevents the development of diabetes in the intrauterine growth retard.Diabetes 2003,52:734-740

46.Gluckman PD,HansonMA.the developmental origins of the metabolic syndrome.Trends on endocrynology andmetabolism,2004,15:183-187

47.Triplett CL.New tehnologies and therapies in the management of diabetes.American Journal of Managed Care 2007

48.Von De Kappel.Set al Managed care perspective on three new agents for type 2 diabetes.Manage Care Pharm 2008

49.Yamada Y et al.Pancreatic and extrapancreatic effects of gastric inhibitory polypeptide.Diabetes.2006

50.Amorin Remus Popa.Complicatiile cronice ale diabetului zaharat.Editura Forma Media,Targu Mures,2008,captolul 6,pagina 449-465

51.Graur M.,Hâncu N.,Popa A.,Compicatii cronice ale diabetului zaharat,Editura FarmaMedia,2007

52.Lakka A,LaaksonenDE.Physical activity in prevention and treatment of the metabolic syndrome.Appl Physiol Nutr Metab,2007 Feb 32(1):76-88

53.Feldeisen SE,Tucker KL. Nutritional strategies in the prrevention and treatment of metabolic syndrome.Appl Physiol Nutr Metab,2007 Feb 32(1):46-60

54.Feeman WE Jr.,Cadwell LR,ring BL,Rosch PJ,Iliif D. Guidelines for diagnosis and treatment of high colesterole.The Journal of the American Medical Association,2001,May 16 285:2486-97

55.Balaceanu Stolnici Constantin.Geriatrie practica.Editura Medicala Amaltea