PARTEA GENERALĂ
GUTA
DEFINIȚIE:
Guta este o boală cu substrat metabolic complex, cu puternic caracter familial, observată cu precădere la bărbații tineri, caracterizată clinic prin episoade caracteristice de artrită acută și mai târziu prin afectări cronice ale articulațiilor și altor țesuturi ale organismului; toate acestea evoluând pe fondul unei hiperuricemii persistente. Se consideră hiperuricemia o valoarea a acidului uric seric mai mare de 7 mg/dl și această stare conduce la unele persoane la o depunere a acidului uric (A.U.), sub formă de cristale de urat de sodiu, la nivel articular și de asemenea și la nivelul altor structuri. Urmarea acestor depuneri o reprezintă atacurile acute de artrită gutoasă de pe o parte, întrucât și-a demonstrat existența la nivelul leucocitelor din lichidul articular a cristalelor de urat monosodic iar pe de altă parte tot depunerea acestor cristale la nivel tisular, articular și periarticular determină apariția unor noduli – așa numiți tofi gutoși ce pot duce la diverse deformări și infirmități.
Tot o consecință a hiperuricemiei și prin urmare una din manifestările chimice ale bolii este constituită de prezența afectării renale ce interesează atât glomerulii, tubii, cât și interstițiul renal, ducând în final la o nefropatie uratică cronică; alt mod de manifestare al bolii la nivel renal fiind dat de prezența litiazei urice.
Toate aceste manifestări clinice pot apărea la un individ, solitar sau în diverse combinații.
Termenul de gută primară se folosește atunci când hiperuricemia se datorează în principal unei anomalii metabolice condiționată genetic și prin urmare moștenită, anomalie survenită evident la nivelul metabolismului purinic, iar termenul de gută secundară este folosită atunci când hiperuricemia (H-U) este rezultatul unei boli dobândite sau unor factori externi, de mediu, de exemplu atunci când se datorează unor boli hematologice: leucemie mieloidă cr; policitemia vera etc., sau administrării unor medicamente hiperuricemiante exemplu: diureticele tiazidice, salicilații, citostaticele.
Trebuie menționat totuși faptul că la majoritatea pacienților a fost observată existența unor asocieri între factorii genetici și factorii de mediu în geneza (apariția) bolii.
ISTORIC
Despre gută s-a spus la un moment dat că este o regină a bolilor și în același timp o boală a regilor și a fost în același timp subiect pentru excelente pagini de roman.
Să vedem însă cum arată o scurtă istorie a acestei boli, luând în considerare evenimentele cele mai importante ce au marcat cercetarea acestei boli, încă din cele mai vechi timpuri și până la momentul actual.
Astfel, încă din secolul V î.e.n., celebrul Hipocrate consemnează în lucrările sale “Aforisme asupra gutei” pentru ca apoi, în secolul I e.n. însuși Seneca să scrie despre caracterul familial al gutei.
În secolul III e.n., Galen, părintele medicinei, face o descriere a tofilor gutoși pentru ca însă abia în secolul XIII să se impună termenul de “gută” consacrat de data aceasta de către Vielehardouin.
De aici în colo, descoperirile sunt extrem de numeroase și nu le putem reda decât pe cele mai importante. În 1679, van Leeuweuhoek descrie pentru prima dată existența cristalelor de A.U. la nivelul tofilor gutoși. În 1776 este decelată prezența acidului uric la nivelul calculilor renali din cadrul litiazei renale uretice pentru ca nu mult timp mai târziu să se evidențieze prezența uratului de Na la nivelul tofilor, de către Wollaston în 1797. Prima încercare de tratare a gutei, urmată de un mare succes a avut loc în 1814 când Want a descris eficacitatea Colchicinei în tratarea atacului acut de gută; încercare urmată la scurt timp de stabilirea cauzei acestei boli și anume prezența hiperuricemiei (Garrod, 1848) în 1899 Freudweiler descoperă faptul că și artrita gutoasă este datorată tot cristalelor de urat, de data aceasta existente la nivelul lichidului sinovial .
În secolul nostru, Talbot (1950) face o introducere asupra agenților uricozurici iar în 1963 Gutman și Yü fac o introducere asupra Allopurinolului pentru ca abia în 1967 să fie descris primul defect enzimatic specific gutei de către Kelley et al.
EPIDEMIOLOGIE
S-a constatat în primul rând, că prevalența gutei este foarte variabilă în rândul diferitelor populații și este foarte mult influențată de către factori de dietă și de mediu.
În general însă, guta se întâlnește cu o frecvență de 2-3 o/oo în cadrul mobilității generale și cu o frecvență de 4-5 % în cadrul bolilor reumatice. De asemenea, guta are un mare grad de transmitere genetică, peste 40% din bolnavi având antecedente familiale de gută.
Raportat la influența factorilor de mediu asupra incidenței cestei boli, s-a constatat spre exemplu că ea a fost mai răspândită în Europa înainte decât în timpul celui de-al II-lea război mondial sau mult mai frecventă în Spania zilelor de azi decât pe vremea războiului civil. De asemenea guta a fost întotdeauna mai frecventă în populația urbană decât în cea rurală. Prezintă un interes deosebit și studiile efectuate la nivelul anumitor populați indigene din insulele Oceanului Pacific, Filipine, Polinezia, la care s-a descoperit căî nivelul seric mediu de urat este semnificativ crescut față de media observată la populația albă. Valorile medii ale acidului uric seric arată existența a numeroase corelații cu greutatea individului, rasa, gradul de cultură și mai clar nivelul socio-economic; au fost făcute de asemenea asocieri între prelevanța hiperuricemiei și gradul de inteligență al individului; munca desfășurată de acesta; funcții de conducere, factori de mediu, aport de purine , consum de alcool.
Concentrația serică de urat variază însă cel mai semnificativ în funcție de vârstă și sex.
Copii, indiferent de sex au o medie a concentrației de uric între 3-4 mg/dl. La pubertate însă încep să apară diferențe între cele 2 sexe astfel încât la sexul masculin concentrația serică crește cu 1-2 mg/dl iar la sexul feminin care rămâne aproape neschimbată, crescând puțin doar după instalarea menopauzei.
Se pare că boala debutează în tinerețe deși devine clinic manifestă în decadele 3-5 de viață.
O posibilă explicație pentru faptul că nivelul seric al uratului la sexul feminin este mai mic comparativ cu valorile înregistrate la sexul masculin poate fi faptul că resorbția acestuia tabulară post secretorie de la nivelul renal este mai scăzută pentru sexul feminin. La adult nivelul uratului seric se corelează de asemenea cu nivelul creatininei serice, greutatea corporală, vârsta, nivelul ureei sangvine, T.A. și consumul de alcool la toate aceste corelații vor fi dezbătute la capitolele IV punctul E/F.
FIZIOPATOLOGIE
Metabolismul purinelor
Cei trei compuși prin care se realizează excreția azotului sunt uree; acid uric și NH3. Acidul uric este produsul final al catabolismului purinelor endo și exogene; în plasmă, la pH = 7,4 aproape toată cantitatea de acid uric se află sub formă de sare de sodiu monovalentă (urat monosodic) în timp ce în urină – unde scade pH-ul are loc o transformare inversă predominând acidul uric. Formula sa chimică este 2,6,8 trioxipurină.
Acidul uric (A.U.) este eliminat din organismul uman, ca atare predominant prin excreții urinare (excreția urinară de A.U. este foarte eficientă pentru uratul nu se leagă de albumine și trece ușor prin podocite); la care se adaugă și o excreție pe cale digestivă – prin secreții biliare, gastrice, intestinale și care crește atunci când există un oarecare grad de insuficiență renală.
La alte mamifere cât și la nivelul bacteriilor care populează colonul, există o enzimă – uricaza – ce duce la desfacerea inelului puric rezultând astfel alantoină plus CO2. În condiții de insuficiență renală, uricoliza intestinală va ajunge la 80% ca pondere a căii de degradare și eliminare a acidului uric.
1. Biochimia bazelor purinice
Acizii nucleici (ADN și ARN) conțin în moleculă acid fosforic, glucid, bază purinică sau pirimidină.
Bazele purinice sunt alcătuite dintr-un inel pirimidinic compus din 6 atomi și unul imidazolic cu 5 atomi. Originea fiecăruia dintre atomii componenți ai purinelor se poate observa în figura de mai jos:
Cele mai importante baze purinice sunt adenina, guanina, hipoxantina, xantina și acidul uric. Ele prezintă toate izomeriile de tip lactom-lactim.
Nucleozidele purinice sunt alcătuite dintr-o bază purinică plus pentiză legată de prima printr-o legătură azot glicozidică (N-glicoză) formată între carbonul 1 al pentozei și azotul 9 al bazei purinice.
Structura adenozinei și 2’deoxiadenozinei
Nucleotidele purinice sunt constituite dintr-un nucleotid purinic la care este adăugată o grupare fosfat legată de primul printr-o legătură esterică cu carbonul 5 al pentozei.
Nucleozidele și daoxinucleozidele pot exista atât sub formă de 5 – monofosfat cât și ca 5 – difosfat și 5 – trifosfat.
Acești compuși au rol atât în formarea acizilor nucleici (ADN și ARN) cât și ca precursori ai diverselor nucleotide cât și ca sursă de energie pentru reacții biochimice din organism (ATP, ADP și CAMP) și de asemenea sunt precursori pentru diferiți cofactori purinici și coenzime ca NAD (nicotinamid – adenin – dinucleotid).
Structura generală a nucleozidelor și deoxinucleozidelor
2. Biosinteza purinelor
Biosinteza bazelor purinice se poate efectua în organism prin două căi: sunt “de novo” și reconversie aceste reprezentând purinele endogene. Purinele exogene provin din dietă – ele nu sunt încorporate în nucleotide intracelulare în schimb sunt rapid degradate până la acid uric.
Biosinteza purinică de novo:
Un compus chimic în cadrul reacțiilor acestei căi este reprezentat de către 5 – fosforibozil – 1 pirofosfat (PRPP) el fiind sintetizat din riboză 5 – fosfat + ATP sub acțiunea PRPP – sintetazei.
Primul pas specific în biosinteza purinică și care reprezintă în același timp reacția limitantă de viteză a întregii căi este constituită din convertirea PRPP în 5 – fosforibozilamină sub acțiunea amido – fosforiboziltransferazei (APRT) sau PRPP – amidotransferazei.
În cadrul acestei reacții, gruparea pirofosfat este înlocuită de gruparea amidică provenită din glutamină.
Factorii ce influențează activitatea enzimei APRT sunt reprezentați pe de o parte de disponibilul de substrat = disponibilul de PRPP și pe de altă parte activitatea sa este reglată printr-un mecanism de feed-back realizat de către produșii finali ai metabolismului purinic și anume AMP și GMP care în cantități crescute inhibă acțiunea PRPP – amidotransferazei cât și pe cea a PRPP – sintetazei.
În condiții normale scăderea nivelului PRPP – in vitro / in vivo duce la o scădere a ratei biosintezei purinice de novo iar o creștere a nivelului său conduce la o creștere a biosintezei purinice. Trebuie menționat însă că un nivel al PRPP inițial crescut apoi revenit la normal nu are efect inhibitor (nu influențează) asupra sintezei purinice de novo.
Cea mai importantă cale de reglare a acestei căi este totuși reprezentată de către activitatea enzimei PRPP – amidotransferazei. Această enzimă există în 2 forme moleculare – una cu greutate moleculară mică 133000 d, iar altă formă cu greutate moleculară mare 270000 d și aceasta din urmă este o formă cetalic inactivă. În prezența AMP și GMP, PRPP – AT trece din forma activă în forma inactivă cu greutate moleculară mare, iar prezența PRPP duce la inversia PRPP amidotransferaza din formă inactivă în forma activă cu greutate moleculară mică.
Acidul inozinic este primul nucleotid purinic complet format de novo pe o cale alcătuită din 5 reacții și formarea sa reprezintă un puncte de răscruce de la care se poate porni fie către formarea AMP către formarea GMP. Se pare că formarea acidului inozinic de una sau alta dintre aceste două căi este influențată de concentrația intracelulară de guanit trifosfat (GTP) care reprezintă substratul pentru adcuilosuccinatsintetază și de asemenea este un inhibitor al dehidrogenazei acidului inozinic. Astfel, odată format acidul inozinic este format pentru sinteza XMP, ac” și reconversie aceste reprezentând purinele endogene. Purinele exogene provin din dietă – ele nu sunt încorporate în nucleotide intracelulare în schimb sunt rapid degradate până la acid uric.
Biosinteza purinică de novo:
Un compus chimic în cadrul reacțiilor acestei căi este reprezentat de către 5 – fosforibozil – 1 pirofosfat (PRPP) el fiind sintetizat din riboză 5 – fosfat + ATP sub acțiunea PRPP – sintetazei.
Primul pas specific în biosinteza purinică și care reprezintă în același timp reacția limitantă de viteză a întregii căi este constituită din convertirea PRPP în 5 – fosforibozilamină sub acțiunea amido – fosforiboziltransferazei (APRT) sau PRPP – amidotransferazei.
În cadrul acestei reacții, gruparea pirofosfat este înlocuită de gruparea amidică provenită din glutamină.
Factorii ce influențează activitatea enzimei APRT sunt reprezentați pe de o parte de disponibilul de substrat = disponibilul de PRPP și pe de altă parte activitatea sa este reglată printr-un mecanism de feed-back realizat de către produșii finali ai metabolismului purinic și anume AMP și GMP care în cantități crescute inhibă acțiunea PRPP – amidotransferazei cât și pe cea a PRPP – sintetazei.
În condiții normale scăderea nivelului PRPP – in vitro / in vivo duce la o scădere a ratei biosintezei purinice de novo iar o creștere a nivelului său conduce la o creștere a biosintezei purinice. Trebuie menționat însă că un nivel al PRPP inițial crescut apoi revenit la normal nu are efect inhibitor (nu influențează) asupra sintezei purinice de novo.
Cea mai importantă cale de reglare a acestei căi este totuși reprezentată de către activitatea enzimei PRPP – amidotransferazei. Această enzimă există în 2 forme moleculare – una cu greutate moleculară mică 133000 d, iar altă formă cu greutate moleculară mare 270000 d și aceasta din urmă este o formă cetalic inactivă. În prezența AMP și GMP, PRPP – AT trece din forma activă în forma inactivă cu greutate moleculară mare, iar prezența PRPP duce la inversia PRPP amidotransferaza din formă inactivă în forma activă cu greutate moleculară mică.
Acidul inozinic este primul nucleotid purinic complet format de novo pe o cale alcătuită din 5 reacții și formarea sa reprezintă un puncte de răscruce de la care se poate porni fie către formarea AMP către formarea GMP. Se pare că formarea acidului inozinic de una sau alta dintre aceste două căi este influențată de concentrația intracelulară de guanit trifosfat (GTP) care reprezintă substratul pentru adcuilosuccinatsintetază și de asemenea este un inhibitor al dehidrogenazei acidului inozinic. Astfel, odată format acidul inozinic este format pentru sinteza XMP, acid guanilic (GMP), GDP, GTP. În momentul în care concentrația GTP atinge o concentrație critică la nivel celular are loc o creștere a activității AMP – sintatazei ceea ce duce la utilizarea acidului inozinic către formarea AMP de data aceasta. Un nivel înalt al GTP intracelular duce nu numai la stimularea AMP – sintetazei dar și la inhibarea transformării acidului inozinic în XMP (precursorul formării GMP). În condițiile în care are loc o supraproducție de purine sintetizate de novo, are loc și o supraproducție de acid inozinic și are loc o degradare rapidă a ribonucleozidelor în exces în acidul uric. Controlul ce are loc în aceste circumstanțe și care duce la o creștere a eliminării de acid uric este determinat de competiția între 5’ nucleotidază și acidul inozinic.
AMP, IMP și GMP pot fi de asemenea descompuși de către 5’ nucleotidază specifice sau de către fosfatază în ribonucleozide ce sunt mai departe reutilizate sau catabolizate. Scăderea rapidă a concentrației ATP în urma utilizării sale duce la o creștere consecutivă și rapidă a nivelurilor de AMP și IMP. În majoritatea țesuturilor cu excepția probabil a inimii, degradarea AMP survine în mod normal în urma dezaminării, cu formarea IMP. În mod diferit, d AMP provenit din turn-over-ul acizilor nucleici. Nu constituie un substrat pentru AMP dezaminază și trebuie convertit la deoziadenozină.
Reglarea degradării nucleotidelor trebuie controlată în organism de către cele două enzime: AMP dezaminaza și 5 – nucleotidaza.
AMP dezaminaza este activată de către AMP și ATP și este inhibată de GTP și fosfat anorganic (Pi). Urmarea scăderii inhibiției asupra AMP dezaminazei o constituie o creșterea producției de acid uric.
Proprietățile catalitice și regulatorii ale acestor două enzime arată că ambele nucleotide atât ADP cât mai ales ATP ca și Pi au activitatea modulatorie asupra catabolismului nucleotidelor. Astfel, nielurile de ADP și ATP intracelular au activitate stimulatoare asupra AMP dezaminazei și nucleotidazei cu Km înalt în timp ce inhibă nucleotidaza cu Km scăzut. Tot nivelul acestor nucleotide influențează de asemenea și rata formării AMP prin influența exercitată asupra adenilat – kinazei ce catalizează transformarea reversibilă a ATP și AMP în ADP. Sensul acestei reacții cât și intensitatea ei sunt influențate de concentrațiile relative ale AMP, ADP și ATP. GTP activează nucleotidaza cu Km înalt și inhibă AMP dezaminaza și nucleotidaza cu Km scăzut.
Fosfatul anorganic (macroergic) are de asemenea o mare importanță în reglare. El inhibă AMP dezaminaza, 5 nucleotidazele și fosfatazele nespecifice. De asemenea s-a constatat că concentrații înalte de acid inozinic saturează sintetaza acidului adenilsuccinic și dehidrogenaza acidului inozinic apoi duce la o activare a 5 nucleotidazei ceea ce conduce la transformarea acidului inozinic în enzimă care sub acțiunea unei fosforilaze formează lipoxantina apoi sub acțiunea xantin – oxidazei duce la xantină și acid uric.
GMP și AMP sunt oarecum “protejate” de a urma această suită de reacții prin faptul că datorită existenței lor predominante sub formă de trifosfați (GTP și ATP) nu constituie un substrat preferențial pentru acțiunea 5 – nucleotidazei.
În continuare guanozina și deoxianalogii lor sunt transformate sub acțiunea purin nucleotid fosforilazelor (PNP) în hipoxantină și guanină. Adenozina și deoxiadenozina nu sunt substraturi pentru acțiunea PNP în celulele mamiferelor și degradarea lor are loc doar în urma dezaminării până la inozină / deoxinozină sub acțiunea adenozin dezaminazei (ADA).
Astfel, singurele purine libere formate în nucleotidele purinice prin degradarea acestora sunt hipoxantina și guanina.
În mod normal majoritatea cantității de hipoxantină și guanină până în acest punct, intră în biosinteza bazelor purinice prin reconversie prin cuplare cu PRPP cu utilizarea unui singur mol de ATP sub acțiunea unei enzime comune numită hipoxantin – guanina – fosforibozil – transferaza (HGPRT) ce este la rândul ei inhibată de produșii finali AMP și GMP. Această cale de reconversie este o cale “de salvare” rezultând astfel pierderi minime de purine endogene și este din punct de vedere energetic mult mai puțin costisitoare decât calea biosintezei de novo; de altfel, AMP și GMP rezultate pe această cale au efect inhibator și asupra căii sintezei de novo.
Datorită faptului că la pacienții cu deficit total / parțial de HGPRT s-a constatat existența unei rate crescute a formării purinelor și de asemenea o rată crescută a hiperuricemiei și gutei s-a tras concluzia că această enzimă are un rol esențial în reglarea metabolismului purinic. Incapacitatea de a recicla hipoxantina și guanina duce la înlăturarea feed-back-ului al GMP și AMP. De asemenea, la pacienții cu deficit al enzimei purin – nucleotid fosforilaza (PNP) are loc o acumulare a precursorilor inozină și guanozină concomitent cu un deficit de utilizare a căii de reconversie; inozina și guanozina neputând fi transformate în bazele lor corespondente spre a oferi substratul de HGPRT. Consecutiv, la pacienții cu deficit total de PNP se manifestă un deficit de HGPRT și s-a demonstrat existența unui nivel crescut intracelular al PRPP, asociat cu o supraproducție purinică de novo ceea ce conduce la o simptomatologie clinică derivată din existența ambelor defecte (de PNP și HGPRT) și anume retard neurologic și neurodeficiența gravă congenitală și linia limfocitelor T.
3. Formarea acidului uric
Bazele purinice generate în urma metabolizării purinelor sunt, în principal, guanina și hipoxantina.
Guanina este convertită la xantină sub acțiunea unei guanaze iar hipoxantina este transformată în xantină sub acțiunea xantin – oxidazei. Xantina fiind mai departe oxidat la acid uric de către aceeași enzimă.
Se poate observa că xantina are trei precursori potențiali: xantozină, hipoxantină și guanină.
Xantin – oxidaza este o flavoproteină ce conține fier și molibden și care are o acțiune oxidativă asupra mai multor purine. Ea se prezintă în organism sub mai multe forme:
O formă solubilă cu activitate de dehidrogenază = xantin dehidrogenaza formei D.
O formă cu activitate de oxidare = xantin – oxidaza (X – O).
Forma D este convertită în X – O prin oxidarea unei grupări tiolice în special în prezența unei concentrații crescute de oxigen. Responsabilă pentru formarea acidului uric ca și produsul final al metabolismului purinic la om este forma D a xantin – oxidazei, ea transformând atât hipoxantina în xantină cât și pe aceasta din urmă în acid uric, concomitent sunt generate și anionul superoxid sau peroxidul de hidrogen.
Hipoxantină + H2O + 2O2 Xantină + 2O2- + 2H+ sau
Hipoxantina + H2O + O2 Xantină + H2O2
Xantină + H2O + 2O2 acid uric + 2O2- + 2H+ sau
Xantină + H2O + O2 acid uric + H2O2
Peroxidul de hidrogen poate fi convertit în radicalii liberi de hidrogen astfel: Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH- + OH, aceasta numai cu O2-, H2O2 și OH- având un rol foarte important în reacțiile inflamatorii și distrugerea tisulară. Astfel, se pare că xantin – oxidaza are un rol foarte important în stările de ischemie tisulară în care are loc o distrugere masivă de nucleotide.
De asemeni, xantin oxidaza are o activitate importantă la nivelul celulelor hepatice și cele ale mucoasei intestinului subțire; în schimb nu este deloc activă la nivelul leucocitelor, eritrocitelor sau fibroblaștilor. Enzima a fost izolată și la nivelul celulelor endoteliale unde și-a crezut că are un rol în apărarea antimicrobiană.
Din cauza distribuției restrânse a xantin oxidazei, la nivelul organismului uman, se pare că și producția acidului uric este un proces predominant hepatic, ce are loc în urma transportului produșilor de degradare a purinelor la nivelul ficatului. Nivelurile plasmatice ale xantinei și hipoxantinei sunt foarte scăzute – aproximativ 0,1-0,3 mg/dl și de asemenea au fost detectați plasmatic alți precursori ai acidului uric cu excepția doar a inozin 5 – monofosfatului (IMF) ce apare plasmatic în urma efortului muscular executat în condiții de hipoxie.
Originea acidului uric
După cum de poate vedea în aceste două figuri acidul uric are în principal două surse: exogenă și endogenă.
Aportul exogen: în mod normal, dieta unui om conține cantități variabile de purină care contribuie atât la menținerea unui anumit nivel seric al acidului uric cât și la eliminarea renală. Această contribuție a aportului exogen depinde atât de calitatea purinei ingerate cât și de cantitatea lor. Experiențele au demonstrat că o dietă lipsită de purine (spre exemplu în post) duce în timp de 10 zile la o scădere a nivelului plasmatic al acidului uric de la 4,9 mg/dl la aproximativ 3,1 mg/dl iar în ceea ce privește excreția urinară aceasta scade de la 500-600 mg/zi la 33639 mg/zi.
Se consideră astfel, că aproximativ 50% din purinele derivate din ARN și 25% din purinele derivate din ADN sunt absorbite și apoi secretate urinar sub formă de acid uric. Diferența între cantitatea de purine ingerate și cea excretată se pare că s-ar datora unei hidrolize parțiale sau inhibiții parțiale a biosintezei purinice de novo sau mai degrabă unei combinații între acești factori deși unii autori au sugerat faptul că sinteza endogenă de acid uric nu este inhibată de creșterea portului purinic prin dietă. Aceste aspecte vor fi discutate mai pe larg la capitolul “Hiperuricemia”.
Sinteza endogenă a acidului uric: a fost deja discutată în cadrul “Metabolismului purinelor”; În completarea se poate spune că după o dietă lipsită de purine –sa constatat că nivelul eliminărilor urinare de acid uric scad simțitor după 5-7 zile apoi urmează însă o creștere de la 33639 la 42681 mg/24h; această valoare reflectând existența unei sinteze continue și turn-overul purinelor endogene. Despre rolul acidului uric endogen în patogenia gutei se va discuta în continuare, la capitolul “Hiperuricemie”.
Excreția acidului uric
După cum s-a putut observa deja din figura (pg.7) excreția acidului uric se face în principal pe două căi:
1 extrarenală prin procesul de uricoliză intestinală răspunzătoare pentru 1/3 din toată cantitatea excretată
2 renală – răspunzătoare pentru 2/3 din cantitatea excretată
Excreția extraintestinală a acidului uric
În absența unei enzime (uricaza), ce la alte specii are rolul de transformare a acidului uric în alantoină, omul secretă acidul uric ca atare, în afara unei mici cantități posibil transformate în alți compuși la nivel tisular. Astfel, s-a observat că leucocitele au capacitatea de a supune acidul uric unei reacții de peroxidare.
Pentru studierea căilor de eliminare a acidului uric s-a administrat o anumită cantitate de acid uric marcat radioactiv pe care și s-a constatat că eliminările urinare nu au acoperit toată cantitatea administrată; astfel s-au recuperat între 55 și 95% din 15N aparținând acidului uric marcat. Aceste studii au sugerat că există o cale extrarenală de eliminare cu un potențial de 20 – 25% și de asemenea că acidul uric intră zilnic într-un proces de turn-over la persoanele normale este mai mare decât cantitatea excretată urinar acest surplus fiind estimat la 100365 mg/zi (Diferența între acidul uric ce participă zilnic la procesul de turn-over și cantitatea de acid uric excretată urinar zilnic); Procentul de acid uric ce este eliminat urinar în urma procesului de turn-over s-a constatat că este egal cu procesul de acid uric eliminat urinar în urma administrării sale i.v.
Aproximativ 100 mg de acid uric intră în tractul intestinal prin intermediul salivei, sucului gastric și bilei și a și o cantitate asemănătoare prin intermediul sucului pancreatic și intestinal. Aceste concentrații sunt suficiente pentru ca degradarea lor să participe la 1/3 din eliminările zilnice de AU; astfel la nivel intestinal acidul uric este oxidat până la alantoină, acid alantoic, uree și CO2 de către uricază și alte enzime prezente în bacteriile intestinale 200 mg de acid uric fiind excretate zilnic în acest mod excreția extrarenală putând fi deci considerată sinonimă cu uricoliza intestinală.
Excreția renală de acid uric
Deși s-a dovedit că există și o cale de excreție digestivă a acidului uric, calea sa predominată de excreție rămâne totuși cea renală; excreția urinară zilnică în condițiile unei diete purine ajungând la 400 mg (2,4 mmoli) și, deși este în mod obișnuit mai mică de 600 mg/zi ea poate crește în condițiile unei alimentați bogate în purine și mai ales în condițiile în care funcția renală este intactă, poate deci ajunge până la 1000 mg/zi sau chiar depăși această cifră.
Clearance-ul renal mediu pentru urați la persoanele sănătoase este cuprins în mod obișnuit între 5,8 ml/min și 8,7 ml/min ceea ce reprezintă mai puțin de 1/10 din clearance-ul renal pentru inulină.
S-a demonstrat că în scopul eliminării sale renale, acidul uric suferă la acest nivel următoarele procese (participă la următoarele procese):
Filtrarea glomerulară
Reabsorbție primară la nivelul TCP
Secreție tubulară
Reabsorbția tubulară postsecretorie (TCP, ansă Henle, tub colector)
Filtrare glomerulară
În ciuda controverselor ce există încă legat de starea uratului în plasmă – liber sau legat de proteinele plasmatice; s-a admis totuși că majoritatea cantității de acid uric există sub formă liberă plasmatic și poate participa la procesul de filtrare glomerulară și că doar o cantitate redusă de acid uric circulă legată de proteinele plasmatice ( 5%). Dacă această cantitate este mai mare, așa cum afirmă alți autori, acest lucru are ca rezultat o scădere a filtrării glomerulare a acidului uric; în orice caz, cantitatea de acid uric filtrat glomerular participă în continuare la un proces de resorbție primară.
Reabsorbția acidului uric
Așa cum am arătat, prin compararea clearance-ului pentru inulină și acid uric rezultă că acesta din urmă reprezintă doar 0,07 – 0,1 din cel pentru insulină sau creatinină. Admițând că toată cantitatea filtrată glomerular intră în procesul de reabsorbție rezultă că se absoarbe 90-93% din uratul filtrat glomerular.
Se pare că procesul de reabsorbție are loc la nivelul tubului contort proximal. Urina din TCD conține totuși o mare cantitate de urat ce va ajunge în urina finală ceea ce demonstrează faptul că are loc un proces de reabsorbție doar a unui mic procent din uratul secretat sau filtrat la nivelul tubului colector. În concluzie, o mare parte a filtratul glomerular este resorbită la nivelul TCP iar uratul final provine mai ales în urma unei secreții active tubulare. Transportul tubular bidirecțional este cert că există la mai multe specii de mamifere însă anumite detalii privind desfășurarea acestuia sunt încă neclare. Aceste detalii privesc locurile exacte în care au loc aceste transporturi bidirecționale la nivelul nefronului ce par totuși să coexiste la nivelul TCP însă s-a demonstrat că reabsorbția postsecretorie are loc și la nivelul ansei Henlé și a tubului colector.
S-a încercat identificarea precisă a rolului jucat de filtrare, reabsorbție și secreție prin testul supresiei la pirazinamidă, astăzi privit însă cu oarecare suspiciune. Interrelațiile dintre reabsorbție și excreție sunt sursă extrem de complexe existând spre exemplu dovezi că reabsorbția (o parte din ea) are loc la nivelul segmentelor distale – segmentelor specializate pentru secreție activă astfel încât o parte din uratul secretat este iarăși reabsorbit. Este dovedit că reabsorbția uratului este un proces ce are bază un mecanism de transport activ mecanism ce are un prag de saturare ceea ce indică faptul că probabil mediat la prezența anumitor molecule “carrier”. La șoarece s-a constatat totuși că pe lângă procesul de transport activ are loc și un transport pasiv în cadrul căruia uratul intră și iese pasiv la nivelul TCP prin mecanismul de transport facilitat. La primate și la oameni reabsorbția are totuși loc activ, împotriva unui gradient de concentrație diferența de potențial transepiteliali la nivelul TCP fiind prea mică pentru a presupune existența unui mecanism pasiv.
Există o legătură marcată între reabsorbția Na+ și reabsorbția altor compuși filtrați glomerular de ex.: glucoza, fosfat; Ca; bicarbonat și de asemenea acid uric.
Astfel clearence-ul acidului uric este scăzut și în toate cazurile în care are loc o creștere a reabsorției proximale de Na+ iar în cazul în care aceasta din urmă scade, clearance-ul de acid uric crește.
Condiții asociate cu hiperuricemia sau scăderea clearance-ului renal pentru acid uric
La persoanele cu insuficiență renală cronică (IRC) reabsorbția Na la nivelul nefronului este scăzută iar excreția de A.U. la nivelul renal, este ridicată având astfel loc o creștere a fracției excretate deși secreția este mult scăzută.
În bolile renale severe, 45% din uratul filtrat poate scăpa mecanismului de reabsorbție și poate fi excretat. Pentru aceasta se consideră că secreția tubulară este principalul mecanism de excreție a uratului la omul sănătos sau cu o disfuncție renală minoră în timp ce la persoanele cu boli renale avansate rolul principal în excreția de urat este deținut de către filtrarea glomerulară.
Tot legat de modificările ce pot apare la nivelul reabsorbției tubulare de Na s-a observat că acest proces suferă schimbări concomitente cu schimbările survenite la nivelul volumului LEC sau ale fracției filtrate glomerular schimbări atribuite în fond modificărilor presiunii hidrostatice + presiunii coloidosmotice la nivelul capilarelor peritubulare. Reabsorbția tubulară a diferitelor substanțe ce are loc concomitent cu reabsorbția Na+ va fi prin urinare afectată de schimbările de la nivelul acestor factori fizici astfel încât și reabsorbția acidului uric (AU) va fi modificată odată cu presiunea hidrostatică și presiunea coloid-osmotică.
PH-ul urinei din TCP este aproximativ cu cel plasmatic și din moment ce pKa acidului este 5,75 asta înseamnă că mai mult de 98% din acesta se află sub forma ionică monovalentă la nivelul TCP. Excreția AU este în mare parte dependentă de schimbările survenite la nivelul pH urinar ceea ce se explică prin faptul că acidifierea urinei are loc la nivelul tubului distal iar procesul de excreție a AU ce are loc la nivelul TCP astfel încât ar trebui să sufere modificări concomitente cu cele ale pH-ului urinar.
Secreția de acid uric la nivel renal
Secreția renală este procesul cel mai important ce contribuie la excreția acidului uric. Dovada existenței unui proces de secreție activă renală a AU se bazează pe mai multe date chimice și experimentale; astfel, au fost descoperite foarte puține cazuri de hipouricemie asociate unui clearance pentru AU mai mare decât cel pentru inulină și în plus, efectul salicilaților de a micșora excreția de urat la doze mici și de a o crește la doze mari este cel mai bine explicat prin apariția unei inhibiții doar a procesului de secreție la doze mici la care se adaugă și o inhibiție a reabsorbției prin administrarea unei doze mai mari de salicilat. S-a sugerat că acest efect paradoxal, bifazic al salicilaților asupra excreției de AU s-ar datora inhibiției reabsorbției de către salicilat asociat cu o inhibiție a secreției datorată unuia dintre metaboliții săi și anume saliciluratul .
Sediul de la nivelul nefronului la nivelul căruia nu este bine stabilit; și puținele studii făcute la oameni au arătat doar că partea proximală a nefronului are rol de a transforma acidul uric din plasmă în interiorul tubilor renali în timp ce în partea distală a nefronului acest lucru nu este posibil; toate aceste experimente ne duc la concluzia că la nivelul TCP au loc de fapt două sisteme de transport activ orientate în sensuri diferite.
Un anumit număr de acizi organici inhibă excreția de acid uric atât la oameni cât și la alte mamifere. Acești acizi sunt: lactatul, – hidroxibutiric, acidul acetoacetic iar efectul lor se exercită prin inhibiția secreției tubulare de AU și se manifestă printr-o creștere a nivelului seric al uratului în condiții de cetoacidoză diabetică sau acidoză lactică.
Reabsorbția post secretorie
S-a constatat că la pacienții cu boala Hodgkin sau maladia Wilson la care există hiperuricemie asociată cu un clearance renal crescut pentru urat pirazinamida are efect de a suprima această uricozurie marcată și de asemenea s-a observat că efectul uricozuric al probenecidului este abolit dacă se administrează în prealabil pirazinamidă și de asemenea tot în această condiție are loc și o neutralizare a răspunsului uricozuric obținut în mod normal prin expansiunea LEC cu NaCl hiperton sau la administrarea de clorotiazidă.
În 1973 Steele și Boner au propus un model ce explică mecanismele reabsorbției postsecretorii a AU model în care efectul pirazinamidei se explică prin aportul scăzut de AU secretat către situsurile de reabsorbție, localizarea acestor situsuri coexistând cu cele pentru secreție. Aceste aspecte vor fi discutate și în continuare la punctul următor.
Factori ce controlează excreția renală de A.U.
Fluxul urinar: Este cert astăzi faptul că atât clearance-ul pentru acid uric și excreția sa renală sunt crescute de creșterea fluxului urinar dar s-a observat că există o limită de 2 ml/min peste care orice creștere a fluxului urinar nu mai are efect asupra excreției de AU. Astfel, o creștere de la 2,7 la 6,4 ml/min a fluxului urinar, antrenează o creștere a excreție de AU de la 290 la 410 g/min; Efectele creșterii fluxului sanguin renal (filtrării renale) – sunt dificil de diferențiat de cele obținute prin administrarea de diuretice osmotice dar este general acceptat faptul că atât excreția bazală de AU (cât și excreția obținută prin administrarea de diuretice sunt drastic scăzute prin administrarea prealabilă de pirazinamidă așa cum am arătat și mai înainte. S-a sugerat chiar faptul că uricozuria marcată survenită în urma unei diureze apoase crescute s-ar datora scăderii procesului de resorbție post secretorie a uratului din tubul colector.
Estrogenii: Așa cum s-a arătat în capitolul III, concentrația uratului seric este scăzut la copii, crește marcat la persoanele de sex masculin adulte; crește doar puțin la persoanele de sex feminin în perioada fertilă dar crește apoi brusc la menopauză; toate aceste fenomene s-ar părea că se datorează efectului estrogenilor asupra clearance-ului renal pentru urat. S-a observat astfel că media clearance-ului la persoanele de sex feminin era cu 1,2 ml/min mai mare decât la persoanele de sex masculin și că administrarea exogenă de estrogeni la o creștere semnificativă a clearence-ului pentru urat de la 6,3 la 9,1 ml/min.
Intervențiile chirurgicale: S-a observat că o creștere a excreției AU la pacienții ce au suportat o intervenție chirurgicală abdominală în timp ce la nivelul uratului plasmatic nu au fost semnalate modificări; concluzia fiind că are loc o modificare a clearance-ului renal pt. AU sub acțiunea combinată a anestezicelor; creșterea steroizilor endogeni; creșterea administrării de lichide pe cale intra venoasă și vagotomiei.
Sistemul nervos vegetativ: S-a constatat că anumiți agenți anticolinergici duc la unii pacienți duc la o creștere a clearance-ului pentru AU una din explicațiile posibile fiind cea că sistemul nervos parasimpatic are un rol în controlul excreție renale de AU probabil prin influențarea fluxului sanguin peritubular.
Proprietățile fizico-chimice ale acidului uric
1. Ionizarea și formarea de săruri
Acidul uric este un acid slab datorită existenței ionizării unui atom de H în poziția 9 (pKa = 5,75) și în poziția 3 (pKa = 10,3). Atomii de H din poziția 1 și 7 nu sunt ionizați. Forma ionizată a AU formează săruri mono sau disodice sau de urat de k. în lichidul extracelular în care sodiul este principalul cation 98% din cantitatea de AU se află sub formă de urat monosodic la un pH = 7,4. Când au loc o depășire a capacității de solubilizare apar cristalele de urat monosodic ce precipită la nivel sinovial și formează de asemenea tofi gutoși.
2. Solubilitatea în apă
Spre deosebire de acidul uric ce are o solubilitate destul de scăzută în apă și anume de 6,5 mg/dl, sarea monosodică este mult mai solubilă astfel încât se ajunge la un nivel de 120 mg de urat ce pot fi dizolvați într-un dl de apă. Se poate deci calcula solubilitatea uratului de Na+ în soluții cu un nivel al sodiului similar cu cel existent la nivel plasmatic – 0,13 M la temperatura de 37oC rezultând astfel o saturație de 6,4 mg/dl. S-a descoperit însă că solubilitatea uratului în soluții cu un conținut de Na = 140 mEq/dl variază destul de sensibil cu temperatura astfel încât solubilitatea scade de aproape 2 ori de la 37o la 25o.
Pe de altă parte, atât solubilitatea AU cât și a sării sale (urat de Na+) este dependentă de modificările la nivelul pH soluției astfel că solubilitatea AU crește odată cu creșterea pH soluției în timp ce solubilitatea monosodică variază în sens invers cu pH-ul.
De asemenea, solubilitatea uratului monosodic este dependentă și de concentrația ionică a soluției. Legarea cationilor monovalenți este o caracteristică a formei cristaline și depinde de concentrația ionică; pH; competiție ionică.
3. Solubilitatea în plasmă
Solubilitatea uratului în plasmă este mai mare decât soluțiile de Na+ 0,13M. astfel saturația se atinge la nivel plasmatic (seric) la o concentrație a uratului de 7 mg/dl iar în soluții suprasaturate se pot obține concentrații mult mai mari de urat monosodic. Astfel, prin dezvoltarea AU în ser. La o temperatură de 38oC pot fi obținute concentrații serice de 400 mg/dl. Aceste soluții sunt însă marcate de un înalt grad de instabilitate uratul monosodic precipitând cu ușurință. La concentrații suprasaturate de 100 – 200 mg / dl soluția de urat de Na+ poate rămâne stabilă mai mult timp fără a se produce cristalizarea până la 2 zile sau chiar mai multe sau până se adaugă câteva cristale de urat monosodic.
La pacienții suferinzi de limfoame, în urma tratamentului citostatic agresiv, urmat de tratament cu alopurinol, au fost observate concentrații plasmatice de urat de Na+ suprasaturate stabile de 40-90 mg/dl. Factorul responsabil de creșterea solubilității plasmatice a uratului monosodic la acești pacienți pare a fi constituit atât de existența unei tendințe naturale a acestuia de a forma soluții suprasaturate cât și o creștere a nivelului plasmatic a substanțelor ce solubilizează uratul. Trebuie menționat și faptul că în ciuda unor concentrații așa de mari uricaza este totuși capabilă să metabolizeze tot acidul uric.
Starea uratului la nivel plasmatic – liber sau legat de anumite proteine plasmatice – a constituit o controversă ce a durat foarte mulți ani; unii dintre cercetători pretinzând că uratul monosodic este legat majoritar de către moleculele plasmatice, alții susținând dimpotrivă că uratul se află predominat liber plasmatic întrucât este cu ușurință filtrabil. Unele laboratoare au raportat existența unui procent scăzut de 4-5% din urat ca fiind legat de proteinele plasmatice valori ce sunt în concordanță cu rezultatele unor studii mai vechi in vitro folosindu-se tehnica dializei sau efectuate in vivo. Aceste studii indică faptul că legarea acidului uric de proteinele plasmatice la toC = 37oC este scăzută și are o semnificație fiziologică aproape neglijabilă.
Solubilitatea ionului de urat în funcție de temperatură în prezența unei concentrații de 140 Mm Na+
4. Solubilitatea în urină
Pe măsură ce urina primară suferă de-a lungul aparatului tubular renal un proces de acidifiere, cu o anumită proporție din uratul de Na+ conținut la acest nivel se transformă în acid uric. Solubilitatea acidului uric în soluții apoase este semnificativ mai mică decât cea a uratului. Astfel, la pH urinar egal cu 5, urina este saturată cu acid uric ce există în concentrație de 15 mg/dl, în timp ce la un pH egal cu 7 concentrația urinei de acid uric crește până la 158-200 mg/dl. Solubilitatea scăzută a AU la un pH urinar egal cu 5 are o semnificație deosebită la pacienții cu gută, mulți dintre aceștia manifestând tendința de a avea un nivel marcat a acidității urinare. Totuși la orice pH urinar, solubilitatea uratului în urină este mai mare decât în apă; efectul de creștere al solubilității fiind atribuit ureei și diverselor proteine.
5. Forme cristaline
Uratul monosodic se transformă în monohidrat și formează cristale la nivel tisular și al lichidului sinovial, cristale aciforme. Acidul uric cristalizează în soluții pure sub formă rombică. Cristalele formate la nivel urinar încorporează și pigmenți diverși și au forme variate. Depozitele tisulare sunt compuse din urat monosodic monohidrat iar calculii renali sunt în mare parte compuși din AU. Atât cristalele de AU cât și de urat monosodic prezintă fenomenul de birefringență în lumină polarizată. Toate aceste trăsături permit recunoașterea cu ușurință a cristalelor de urat în lichidul sinovial, leucocite, sau depozitul tisular ceea ce constituie un factor important pentru diagnosticul pozitiv al bolii.
Clasificarea și patologia hiperuricemiei și a gutei
1. Nivelurile serice de acid uric
Dezvoltarea gutei este legată în mod primordial de nivelul și durata stării de hiperuricemie deoarece concentrația uratului la nivelul lichidului sinovial se corelează cel mai bine cu nivelul său seric existând o marcată legătură între acesta și prevalența bolii gutoase. Astfel, pentru niveluri ale uratului seric cuprinse între 6-7,5 mg/dl există o suprapunere de persoane cu gută și persoane sănătoase la un nivel seric mai mare de 9 mg/dl incidența anuală a bolii este de 4,9% iar în cazul în care acest nivel acest nivel seric crescut se menține 5 ani minim, incidența gutei crește până la 22%, iar incidența litiazei renale critice la acești pacienți ajunge la 40%. Pentru un nivel seric de AU cuprins între 7 și 8,9 mg/dl incidența gutei este de 0,5% în timp ce la valori sub 7 mg/dl incidența bolii este de 0,1%.
Limitarea severă a activității fizice apare doar la 9,2% din bolile de gută.
În afară de existența variațiilor nivelului AU în funcție de sex și vârstă variații ce au fost deja discutate, trebuie amintit faptul că există și variații circadiene întrucât excreția urinară de AU este scăzută noaptea și de asemenea există și o variație în funcție de anotimp cele mai mari valori ale uricemiei fiind observate în luna iulie și august.
Valorile medii ale uricemiei urice sunt de 4,9 mg/dl la persoanele de sex masculin și 4-4,2 mg/dl la persoanele de sex feminin. Față de aceste valori, hiperuricemia poate fi definită ca o concentrație serică de AU mai mare cu două deviații standard decât mediile considerate normale pentru vârsta și sexul unei persoane. O definiție fizico-chimică a hiperuricemiei ar trebui să se bazeze pe solubilitatea uratului la nivel plasmatic la 37oC care în mod normal este de 7 mg/dl ceea ce depășește constituind hiperuricemia, dar trebuie ținut cont și de o posibilă legare a uratului la nivel plasmatic de albumină și 1, 2 globuline, legare ce nu depășește totuși un procent de 5%; agenții uricozurici având efect de a scădea și mai mult nivelul acestui fenomen.
O definiție rigidă a hiperuricemiei nu este posibilă; astfel, în termen generali și pentru considerente chimice (practice) limita superioară a normalului este considerată o valoare de 7 mg AU/dl plasmă și 6 mg/dl la concentrații mai mari comportând riscuri progresiv crescute de a dezvolta gută și respectiv litiază renală uratică. Pe de altă parte concentrația acidului uric la nivelul diferitelor compartimente al organismului uman este determinată de existența unui echilibru între rata producției și ce a eliminării AU. Astfel, pe scurt hiperuricemia poate fi datorată:
Unei rate crescute a formării AU;
Unei rate scăzute de eliminare a AU;
Altori factori asociați cu hiperuricemia și guta al căror mecanism de acțiune rămâne incert.
2. Hiperuricemia
Esențială: modificarea raportului / eliminare
Formarea crescută de AU:
Anomalii enzimatice specifice:
activitate scăzută a HGPRT
activitate scăzută a PRPP sintetazei
deficit de glucozo 6 – fosfatază
activitate crescută a glutation – reductazei
intoleranță la fructoză
Turn-over crescut al nucleoproteinelor
boli mieloproliferative: leucemie, mielom multiplu, policitemie, metoplazie mieloidă, hiperglobulinemia Waldenstrom, limfoblastom, limfosarcom, boala Hodgkin, anemie hemolitică sau permicioasă, talasemie
psoriazis
hemolize cronice
mononucleoza infecțioasă
sarcoidoza
Dieta
Compușii exogeni
Excreție scăzută de AU
Alterarea funcției renale și scăderea volumului LEC
Acidoză lactică
Inaniție și cetoacidoză
Intoxicație cu Pb
Mixedem
Tulburări renale tubulare
sarcoidoza
droguri, toxice (fructoză, digitală)
hiperparatiroidism cu hipercalcemie
HTA
Idiopatic
Alți factori:
Rasa, vârsta, sex
Factorii genetici
Greutatea corporală
Clasa socială și nivelul cultural
Alcoolul
Boli cardiovasculare
Diabet
Hemoglobina și proteinele plasmatice
Insuficiența renală acută
Sindromul Down
Hipotiroidism
Diabet insipid nefrogen
Hiperuricemia și guta pot fi de asemenea clasificate astfel: primară, secundară și idiopatică.
Guta primară prin definiție include cazurile la care guta se datorează unor anomalii metabolice genetice moștenite ce poate fi uneori chiar identificată; ce nu se datorează unor condiții dobândite și nici unei anomalii genetice ce poate duce la o boală posibil predispozantă secundar la gută (ex. Talasemia).
Guta secundară are în vedere acele cazuri în care boala se dezvoltă în cadrul unei ale boli sau ca o consecință a administrării unor medicamente.
Guta idiopatică include acele cazuri de boală ce nu pot fi incluse în cele două categorii de mai sus.
Clasificarea hiperuricemiei și gutei
O altfel de clasificare a hiperuricemiei poate fi sistematizată astfel din punct de vedere etiopatogenic (Șuțeanu)
hiperuricemia idiopatică (creșterea sintezei purinice de novo)
hiperuricemia de supraalimentație
hiperuricemia secundară altor afecțiuni (b. renale sau mieloproliferative)
hiperuricemia tranzitorie (de post, efort muscular intens; ingestia masivă de băuturi alcoolice)
hiperuricemia iatrogenă (post medicamentoasă)
a) Guta primară
Din punct de vedere fiziopatologic există 2 forme de gută primară:
cu supraproducție de AU (10% din cazuri)
cu insuficiența eliminări de AU (90% din cazuri)
Guta primară cu supraproducție de AU
Această formă de gută se datorează la rândul ei fie creșterii aportului alimentar de purine, fie creșterii sintezei purinice de novo în urma unei anomalii metabolice. Astfel, la unii pacienți s-a descoperit existența unei excreții renale crescută de AU ( 600 mg/zi) în condițiile unei diete sărace în purine și tot la aceștia s-a demonstrat și prezența unei încorporări masive de precursori în acid uric, încorporarea crescând proporțional cu intensitatea eliminării renale de AU.
S-a sugerat că o rată ridicată a biosintezei purinice de novo contribuie la dezvoltarea hiperuricemia doar în 75% din cazurile de gută I putând fi singura după 25% din acești pacienți; trebuie menționat însă că supraproducția de AU ca și cauza de gută în general reprezintă mai puțin de 1% din totalul celor afectați de această boală.
Pentru investigarea cât mai fidelă a rolului supra producției de AU ca și cauza de gută primară este esențială determinarea excreției AU / 24h – perioadă în care bolnavul nu trebuie să ia medicamente ce pot interfera cu metabolismul și excreția AU.
Astfel, o excreție urinară de AU până la 600 mg/zi este considerată normală pentru o persoană adultă însă unei diete lipsite de purine; valoarea medie a excreției situându-se în jurul a 425 mg/zi sau 5,6 mg/Kgc/24h; trebuie menționat totuși faptul că de obicei în practică pacienții nu sunt supuși unei astfel de diete restrictive cu 3-5 zile înaintea și în timpul acestei examinări așa încât trebuie cunoscută valoarea excreției urinare de AU în condițiile unei diete normale cu o cantitate medie de purine o excreție urinară normală de AU normală la limita superioară fiind situată între 800 – 1000 mg/zi în timp ce o valoare mai mare de 1000 mg/zi este fără îndoială anormală
De asemenea s-a sugerat că nivelul supraproducției de AU poate fi estimat și prin determinarea raportului între AU și creatinina excretate urinar sau raportului dintre clearance-urile celor 2 substanțe. Compararea acestor 2 metode de studiu a arătat că valoarea Au excretat determinat pentru 24h se corelează foarte strâns cu valorile obținute prin compararea celor 2 clearance-uri; aceste diferențe fiind probabil datorate faptului că există variații circadiene cu ritmul excreției AU.
În cazul existenței unor deficite enzimatice specifice sau unui parcurs de liză celulară rapidă spre exemplu în tratamentul leucemiilor sau limfoamelor există o creștere substanțială a producției de AU astfel încât raportul între AU și creatinina urinară depășește 0,75; astfel încât devine necesar la majoritatea pacienților cu gută să se măsoare cantitatea de AU excretată urinar în 24h pentru a avea o clasificare corectă.
La pacienții cu supraproducție de AU, guta se datorește de fapt unei accelerări a ratei biosintezei purinice de novo datorate unor anomalii enzimatice specifice ce includ: deficitul de HGPRT; creșterea activității PRPP – sintetazei și deficitul de glucozo – 6 – fosfataza (studii ulterioare au arătat că mai pot fi implicate și anomalii ale AMP – dezaminazei și un deficit de adenil – succinat – sintetază – însă acestea n-au fost confirmate clinic).
Deficitul de hipoxantin – guanin – fosoribozil transferază (HGPRT)
Reacțiile catalizate de HGPRT
În 1976 Seegmiller, Rosenbloom și Kelley au descoperit că atât din eritrocite cât și din fibroblaștii unor pacienți suferinzi de sindromul Lesch-Nyhan lipsea o enzimă esențială în metabolismul purinic și anume HGPRT –care catalizează în mod normal transformarea hipoxantină în xantină și guaninei în nucleotidele lor specifice acidului guanilic și inozinic.
Boala Lesch-Nyhan este o maladie genetică rară cu transmitere X – linkată și cu manifestări numai la sexul masculin, copii afectați dezvoltând încă de la naștere un sindrom caracterizat prin mișcări coreoatetozice și spasticitate ce durează până la vârsta copilăriei. Boala este dată de absența completă a activității în HGPRT și la nivelul altor țesuturi în afară de eritrocite, fiind catacterizată din punct de vedere metabolic prin hiperuricemie marcată; producție excesivă de AU și cristalurie iar din puncte de vedere clinic coreoatetoza și spasticitatea se asociază și cu retard mintal și tendința crescută de automutilare ce necesită legarea bolnavului sau chiar extracții dentare pentru a preveni mutilarea buzelor și degetelor. De asemenea, deficiența mentală se pare că s-ar datora în parte și unei dizartrii asociate. Comportamentul agresiv la pacientului este îndreptat atât împotriva propriei persoane cât și împotriva anturajului dar este în mod paradoxal combinat cu o personalitate prietenoasă; avem de-a face cu o persoană ce realizează și regretă comportamentul.
Există de asemenea o categorie de pacienți la care s-a identificat o deficiență parțială a activității HGPRT, pacienți care reprezintă din punct de vedere clinic calculi renali de acid uric sau episoade de artrită gutoasă fără sindroame neurologice sau comportament caracteristic bolnavilor cu boala Lesch-Nyhan. Acest sindrom cauzat de deficitul de HGPRT poartă numele de sindromul Kelley – Seegmiller a fost inițial descris de Delbarre și se încadrează în forma de gută primară întrucât manifestările sale clinice sunt în principal rezultatul hiperuricemiei și hiperexcreției de AU în timp ce sindromul Lesch-Hyhan este considerat o formă de gută secundară deoarece manifestările sale clinice nu se datorează în mod direct existenței hiperuricemiei.
Trăsături clinice: Pacienții cu sindromul Kelley – Seegmiller prezintă o producție crescută de AU corelată cu o creștere a excreției urinare de AU raportată la greutatea lor corporală; aceasta atingând valoarea de 1036 mg/Kgc/zi în loc de 1018 mg/Kgc/zi cât reprezintă valoarea normală.
Din cauza creșterii excesive a eliminării renale de AU mulți dintre acești pacienți prezintă episoade de cristalurie; simptoame asociate cu nefrolitiaza uratică ce pot duce în cazuri severe la nefropatie obstructivă cu instalarea IRC și azotemiei acestea survenind cu o incidență ce crește proporțional cu vârsta pacientului și cu întârzierea instituirii unei terapii. Valoarea uratului seric la acești pacienți se situează între 7 și 18 mg/dl în absența afectării renale (fără insuficiență renală) ocazional, mai ales la pubertate valorile putându-se suprapune peste cele normale chiar. Astfel se poate concluziona că valoarea serică a uratului deși oferă date esențiale pentru diagnosticul pozitiv al bolii totuși nu reprezintă un test screening infailibil datorită variabilității sale marcate mai ales la persoanele tinere.
La nivelul celulelor sanguine s-a descoperit că eritrocitele acestor pacienți prezintă modificări de tip macrocitar modificări înregistrate și la nivelul măduvei osoase deși în absența unui sindrom anemic frust, cauzele acestor modificări sunt încă neelucidate.
Caracteristici biochimice – natura defectului enzimatic: Nivelul activității HGPRT la nivelul eritrocitelor sau culturilor de limfocite B de la pacienții cu defect enzimatic parțial este similar la nivelul membrilor aceleiași familii dar apar frecvente între familii diferite valorile activității HGPRT nominal între 0,01 până la 70% din valoarea nominală; de asemenea s-au descoperit modificări ale HGPRT în sensul unei relative termolabilități și existența unei lipse variabile a inhibiției producției de către acidul inozinic și guanilic.
Eritrocitele bolnavilor cu sindromul Lesch-Nyhan deși nu prezintă în mod obișnuit o activitate detectabilă a HGPRT pot totuși prezenta reacții încrucișate cu anticorpi preparați împotriva HGPRT normal ceea ce constituie o dovadă a faptului că la acest nivel sunt prezente totuși cantități normale de HGPRT însă enzima este inactivă datorită existenței unor mutații a genelor ce codifică sinteza HGPRT. Trebuie menționat totuși faptul că această situație se întâlnește destul de rar în practică. Primele dovezi directe asupra mutațiilor genetice responsabile de deficitul HGPRT au fost obținute prin studierea enzimei purificate provenită de la 5 pacienți între care nu existau grade de rudenie. Astfel, datele obținute prin diferite tehnici ca: clonare; polimeraze chain reaction (PCR), amplificare genetică și evidențierea directă a secvenței genelor mutante, au arătat până în prezent existența a cel puțin 50 de mutații diferite. Dintre acestea, delețiile și recombinările la fel ca și substituțiile de baze sunt reprezentate în figură.
ADN-ul genelor ce codifică sinteza HGPRT uman a fost clonat și izolat putând astfel, prin studierea sa, să fie sugerată posibilitatea existenței unei legături între metilarea și inactivarea ADN și de asemenea a fost demonstrată prin analiza ADN prezența unor mutații la nivelul locusurilor pentru HGPRT la persoanele înrudite.
Producția excesivă de AU caracteristică deficitului parțial de HGPRT are la bază o accelerare a ratei biosintezei purinice de novo, acest lucru realizându-se prin 3 mecanisme posibile:
Sinteza scăzută de acid guanilic și inozinic (GMP și IMP) duce la o suprimare a mecanismului de inhibiție a biosintezei purinice de vreme ce în mod normal GMP și IMP au un rol deosebit în acest mecanism. Deși încercările de a măsura nivelul intracelular de GMP și IMP au o valoare limitată căci aceste nivele sunt în mod normal extrem de scăzute, s-a putut totuși observa că există o severă depleție de GTP la nivelul eritrocitelor pacienților cu boala Lesch-Nyhan și de asemenea aceeași depleție a fost înregistrată și la nivelul eritrocitelor deficitare în PMP sau în cele aparținând uni pacient cu hiperuricemie datorată unei PRPP – sintetaze anormale.
Scăderea utilizării urmată de o creștere a concentrației de PRPP duce la o sinteză purinică accelerată întrucât nivelul celular crescut de PRPP favorizează scindarea PRPP – amidotransferazei în subunitățile sale active. Are loc astfel o creștere a substratului enzimatic pentru enzima ce catalizează reacția limitantă de viteză a acestei căi și anume amidofosforiboziltransferază (APRT). Astfel, alterarea concentrației de PRPP pare a fi cel mai important factor responsabil de creșterea sintezei purinice de novo asociată cu deficit de HGPRT.
Scăderea reutilizării hipoxantinei ca urmare a scăderii activității HGPRT duce la utilizarea hipoxantinei pe singura cale matabolică posibilă și anume oxidarea sa cu transformare în AU. Scăderea reutilizării hipoxantinei duce la o scădere a consumului de PRPP cu creșterea concomitentă a concentrației sale intracelulare.
Prin deficit la nivelul HGPRT sau PNP se produc întreruperi la nivelul așa numitului “ciclu al inozinatului” ce pot conduce la o creștere a producției purinice, această creștere corespunzând unei pierderi compensatorii de nucleotide purinice necesare unei funcții celulare normale.
La pacienții cu activitate modificată a HGPRT s-a constatat că apare și o activitate crescută a PRT eritrocitare precum și perturbarea activității unor enzime eritrocitare răspunzătoare de interconvertirea purine – pirimidine.
La fel ca și hipoxantina și guanina și alte purine pot constitui substrate pentru acțiunea HGPRT. Astfel, ALOPURINOLUL, în afară de efectul său inhibitor asupra xantinei – oxidazei poate fi transformat în ribonucleotidele sale sub acțiunea sincronă a HGPRT și PRPP și poate exercita un efect de feed-back negativ asupra sintezei purinice, fapt demonstrat prin reducerea semnificativă a excreției totale a purinelor. Totuși, studii actuale au pus la îndoială efectul alopurinolului de a produce o scădere substanțială a producției de purine endogene și s-a emis ipoteza că efectul său este relativ scăzut în cazul unei diete lipsite de purine și semnificativ numai în cazul unei diete bogate în purine. Astfel, scăderea eliminării de AU urinar este contracarată de o creștere corespunzătoare a eliminării de oxipurine (xantină și oxipurină) astfel că purinele eliminate urinar rămân neschimbate, efectul major al alopurinolului manifestându-se la nivelul absorbției purinelor alimentare.
8 – Azaguanina și 6 – Mercaptopurina sunt tot analogi purinici și pot reprezenta la rândul lor substrat pentru acțiunea HGPRT folosirea lor fiind însă dependentă de existența unei activități normale a HGPRT.
Transmiterea genetică: încă de la primele rapoarte asupra deficitului parțial de HGPRT a fost afirmat caracterul familial ala cestui sindrom; boala manifestându-se la bărbați în timp ce femeile sunt doar purtătoare, ceea ce demonstrează existența unei transmiteri genetice X – linkate. Din punct de vedere al activității enzimatice, heterozigoții prezintă mozaicisme fiind demonstrată prin culturi de fibroblaști și clonare, existența a două populații celulare – una normală cealaltă lipsită de activitate – ceea ce duce la apariția unor anomalii biochimice minore, clinic asimptomatice de regulă. La anumiți pacienți a fost decelată o concentrație serică de urat crescută și unii din aceștia au suferit un episod de artrită gutoasă monoarticulară, în timp ce alți pacienți, de asemenea heterozigoți, au prezentat un nivel de excreție urinară crescut a AU, astfel încât nivelul plasmantic de AU este aproximativ constant.
Studiile efectuate asupra încorporării 14C – glicinei în acidul uric eliminat urinar la persoanele heterozigote a demonstrat o creștere moderată a ratei sintezei purinice de novo. În urma acestei observații s-a înaintat ipoteza conform căreia anumite cazuri de gută apărute la femei după menopauză s-ar putea datora unei deficiențe parțiale de HGPRT la o persoană heterozigotă pentru acest deficit.
Studiul hărților genetice a arătat că genele ce codifică sinteza HGPRT sunt localizate pe brațul lung al și între genele ce codifică pentru PRPP – sintetază și G6PDH.
Heterozigoții pentru acest defect pot fi detectați prin determinări enzimatice la nivelul foliculilor piloși și diagnosticul prenatal poate fi făcut prin efectuarea amniocentezei, prin biopsie corionică chiar într-un stadiu precoce al sarcinii.
Mai nou s-au folosit chiar tehnici de ADN recombinat.
Deși anomaliile metabolismului purinic au fost bine studiate și înțelese atât în cazul sindromului Lasch-Nyhan cît și al sindromului de deficit parțial de HGPRT totuși patogenia anomaliilor neurologice ce constituie de altfel principala caracteristică a sindromului Lasch-Nyhan ca și patologia anemiei megaloblastice inhibată în acest sindrom rămân totuși neclare. Acidul uric în sine nu poate fi considerat o cauză a manifestării neurologice întrucât nivelul AU în LCR este normal pe de o parte și pe de altă parte tratamentul antihiperuricemie administrat nu are efecte secundare asupra SNC.
Xantina și hipoxantina au fost într-adevăr descoperite în cantități mari la nivel LCR atât la pacienți cu Lasch-Nyhan cât și la pacienți cu deficit parțial de HGPRT la care însă manifestările neurologice sunt aproape total absente. La pacienții cu Lasch-Nyhan a fost decelată existența unei activități plasmatice crescute a dopamin – – hidroxilazei cu răspuns presor absent la stimularea simpatică, în timp ce tot la acești pacienți au fost descoperite concentrații de aminoacizi liberi la nivel cerebral ceea ce duce la scăderea formării precursorilor esențiali pentru neurotransmițători și de asemenea la scăderea sintezei proteice.
Tot aceste alterări ale nivelurilor aminoacizilor liberi de la nivel cerebral pot constitui la scăderea nivelului de catecolamine din ganglionii bazali. Tratamentul bolii cu sindromul Lesch-Nyhan este adesea dificil deoarece deși producția excesivă de urat și consecințele sale sunt controlate de alopurinol, acești bolnavi sunt foarte sensibili la acțiunea acestora mai ales dacă prezintă și un anumit grad insuficiență renală astfel încât dozele trebuie ajustate cu grijă pentru a preveni formarea calculilor de xantină sau oxipurinol sau apariția unei anemii aplastice ce poate fi rezultatul retenției excesive de oxipurinol în condiții de insuficiență renală. Trebuie menționat de asemenea că nu există un tratament adecvat pentru tulburări neuronale din cadrul acestui sindrom fiind în studiu însă o metodă de transfer de ADN / cromozomi ce codifică sinteza HGPRT la pacienții deficienți. Din punct de vedere al implicațiilor imunologice ale acestor boli s-a constatat că ea se asociază cu niveluri scăzute de limfocite B, și de asemenea cu niveluri scăzute de hemaglutinine ceea ce sugerează faptul că reacțiile biochimice catalizate de HGPRT pot avea un rol în formarea și funcția limfocitelor B, fapt însă neconfirmat până în prezent. Trebuie în final însă menționat că s-a evidențiat o grupă de pacienți cu simptoame identice cu cele ale persoanelor cu sindrom Lesch-Nyhan, la care însă fibroblaștii și eritrocitele prezintă o activitate normală a HGPRT.
Activitatea crescută a PRPP – sintetazei
Reacția catalizată de PRPP – S
Creșterea activității PRPP – sintetazei cu creșterea consecutivă a PRPP a fost inițial considerată ca și cauză de supraproducerea de AU și gută. Astfel, au fost identificate mai multe metode ale enzimei fiecare dintre acestea prezentând o sensibilitate la inhibitorii ADP și GDP și de asemenea prezentând o activitate enzimatică crescută concomitent cu creșterea afinității pentru riboză – 5 – fosfat. În anumite familii a fost întâlnită și o formă severă a acestui defect enzimatic, cu debut precoce în copilărie și cu manifestări de retard psihic, surditate congenitală, de transmitere și asociată cu supraproducția de purine.
Cel mai frecvent însă, în cazul acestui defect, boala afectează doar persoanele de sex masculin ce prezintă semne clinice de gută cu un debut în jurul vârstei de 21-39 ani; unii din pacienți prezintă antecedente de dializă renală urică mai ales în forme cu debut sub 18 ani. Nici unul dintre acești pacienți nu prezintă însă tofi gutoși; hiperuricemia înregistrată la ei fiind cuprinsă între 9,6 – 13,6 mg/dl iar excreția urinară de AU între 950 – 2400 mg/zi.
Enzima PRPP – sintetaza este de asemenea calificată de gene existente la nivel cromozomului X ceea ce face ca boala să fie de asemenea X – linkată cu manifestări la persoanele de sex masculin și asimptomatică la persoanele de sex feminin purtătoare ce prezintă frecvent mozaicisme genetice și prezintă doar o creștere a sintetazei de AU compensată însă prin existența unei rate ridicate de eliminare.
Problema ce se pune azi este dacă creșterea activității PRPP – sintetazei reprezintă un subtip de gută cu transmitere genetică de sine stătător întrucât el este extrem de rar întâlnit.
Guta primitivă cu supraproducție de AU se mai poate datora și creșterii aportului alimentar în afară de cauzele creșterii sintezei puternice de novo; Astfel, rolul aportului alimentar rezidă foarte clar din studiile efectuate în care s-a observat o rată scăzută a bolii în perioada războaielor și o apariție a crizelor gutoase frecvent după mese bogate, cu conținut mare de purine, lipide și alcool – acestea din urmă determinând o creștere a sintezei de AU și o scădere a secreției sale tubulare. S-a constatat astfel că un consum de 4g de ARN zilnic duce la dublarea nivelului seric al AU și la o creștere a turn-overului său ceea ce sugerează și existența unui clearance crescut al acestuia; Pe de altă parte sinteza purinică endogenă nu este inhibată de aportul alimentar ridicat de purine deși o dietă lipsită de purine poate produce în medie o scădere a nivelului seric de urata de 1 mg/dl.
Hiperuricemia băutorilor de bere ce suferă de gută se pare că s-ar datora parțial și ingestiei de azot purinic derivat din bere ceea ce duce la o creștere a efectului hiperuricemic al alcoolului însuși.
Deoarece se cunosc destul de puține date despre calitatea și cantitatea purinelor din diferitele alimente, consumul global de proteine este cea mai frecventă cauză presupusă a contribui la hiperuricemie.
B. Implicarea aparatului renal în patogenia gutei primare
S-a constatat încă de mult că scăderea excreției renale de AU pate fi una din cauzele de hiperuricemie și deci de gută primară, ea fiind asociată cu creșterea producției de AU la 80% din pacienții cu gută, în timp ce doar 20% din bolnavi au la baza bolii numai creșterea producției de AU neînsoțită de diminuarea excreției acestuia. Astfel, s-a observat că la majoritatea pacienților cu gută raportul între Cl urat / Cl inulină este mai mic decât în cazul subiecților sănătoși; acest raport având însă tendința de a crește atât în cazul bolnavilor de gută cât și în rândul subiecților sănătoși, după ingestia de alimente bogate în nucleoproteine sau după administrarea de urat dar în cazul pacienților de gută era nevoie de o doză mai mare de purină pentru a atinge același raport al celor 2 clearance-uri decât în cazul subiecților sănătoși.
Există totuși o mare asemănare între valorile cearance-ului pentru urat la oamenii sănătoși și la și la pacienții cu gută. Astfel, Gutman a evidențiat încă din 1957 un clearance pentru AU de 8,7 ml/min la persoanele sănătoase și doar puțin scăzut (7,5 ml/min) la pacienții cu gută deși, așa cum am arătat, pentru un nivel plasmatic similar de AU. ClAU este mai mic la pacienții cu gută și mai mare în cazul persoanelor sănătoase fiind astfel evident faptul că la persoanele cu gută și la cele sănătoase.
Astfel, deși mecanismul secreției renale de AU este același totuși la unele persoane bolnave el este mai redus în timp ce producția de AU este crescută.
Teoretic, modificarea curbei de excreție a uratului la pacienții gutoși poate fi datorată:
reducerii filtrării glomerulare a AU
creșterea reabsorbției AU
scăderii secreției AU
precizarea exactă a sediului defectului nefiind încă posibilă
Filtrarea glomerulară
O ipoteză ce mai trebuie încă cercetată este cea a legării creșterii a AU de către proteinele plasmatice, legare ce are ca efect o scădere a filtrării glomerulare a AU cu scăderea consecutivă a scăderii sale.
De asemenea, Cl urat scade odată cu scăderea filtrării glomerulare existând totuși o creștere relativă a eliminării de urat în cazul pacienților cu I.Ren deoarece odată cu excluderea funcțională a unui anumit număr de nefroni are loc o creștere a excreției de urat la nivelul nefronilor restanți. Totuși, valoarea absolută a excreției de urat la 24h scade concomitent cu scăderea filtrării glomerulare și este posibil ca un procent important din producția de urat să fie excretat pe cale extrarenală la pacienții cu I.Ren. Astfel, uricemia la acești pacienți nu are o creștere progresivă așa cum se înregistrează în cazul creatininei și ureei, iar uratul seric depășește rareori valoarea de 10 mg/dl în I.Ren cronică stabilă dacă nu există și alți factori asociați cum ar fi administrarea de anumite medicamente sau HTA necontrolată.
Reabsorbția tubulară
Creșterea reală a acidului uric are un rol important în excreția Au, deoarece se poate ridica până la un nivel de 100% din cantitatea de urat filtrată glomerular.
Secreția tubulară
La anumiți pacienți cu gută I s-a descoperit că principala bază a bolii o constituie scăderea secreției de urat fără a exista și o supraproducție de AU asociat. Dovada că există și astfel de situații o constituie rezultatele testului de supresie la pirazinamidă, rezultatele acestui test fiind astăzi interpretate în mod diferit; astfel, o așa zisă scădere a secreției se pare că are totuși la bază o reabsorbție la nivel distal față de locul secreției de AU. Este fără îndoială totuși faptul că există și anumite situații în care scăderea secreției renale de AU poate duce la gută. Astfel s-a utilizat administrarea de benziodaronă – inhibitor selectiv al reabsorbției tubulare a uratului rezultat prin secreție renală și în urma acestui test uricozuria indusă poate fi considerată ca rată minimă secretorie; în final, s-a observat că pacienții cu gută dar cu producție normală de AU au o rată de secreție renală a AU semnificativ mai mică decât pacienții cu supraproducție de AU.
În concluzie, se pare că în timp ce unii pacienți cu gută primară primară prezintă o anomalie genetică bine definită la majoritatea pacienților hiperuricemia are o etiologie multiplă existând modificări calitative și cantitative ale metabolismului funcției renale ce sunt genetic determinate la care se adaugă efectul diverșilor agenți externi în mod special cu privire la alimentație (aport atât energetic cât și purinic); băuturile alcoolice; medicamentele (mai ales diureticele).
Se poate spune în concluzie că guta primară este de cele mai multe ori familială și ereditară deoarece s-a observat că 1/3 din rudele pacienților de gută prezintă la rândul lor hiperuricemia și că 30% din pacienții cu gută au o rudă de gradul I suferinzi de gută. Este importantă de asemenea și mențiunea că foarte frecvent guta primară mai ales se asociază cu ateroscleroza; HTA, obezitatea și DZ – asocieri ce vor fi discutate mai departe.
b) Guta secundară
Din punct de vedere fiziopatologic trebuie avute în vedere în cadrul gutei secundare atât mecanismul renal de excreție a AU ce poate fi deficitar din cauza a diverse tulburări cât și cazurile de gută secundară apărute ca urmare a supraproducției de AU.
Alterări ale funcției renale și ale volumului plasmatic
Clearance-ul renal pentru urat este sensibil legat de schimbările ce apar la nivelul fluxului plasmatic renal; o reducere a acestuia putând fi asociată cu hiperuricemie, așa cum se observă după administrarea de angiotensină / noradrenalină sau la pacienții cu diabet insipid. Excreția de AU variază direct proporțional cu fluxul sanguin renal și cu debitul urinar și de asemenea, o creștere sau o scădere a volumului lichidului extracelular (LEC) influențează procesele suferite de urat la nivelul tubular renal; creșterea volumului LEC fiind asociată cu o scădere netă a reasbsorbției iar scăderea volumului LEC fiind un factor important în efectul hiperuricemic al diureticelor. De altfel, terapia cu diuretice reprezintă una din cele mai importante cauze de hiperuricemie secundară: depleția volumică asociată administrării lor ducând la creșterea reabsorbției tubulare de AU și la scăderea filtrării sale. Chiar și scăderea secreției de AU a fost considerată la un moment dat ca fiind o posibilă cauză a hiperuricemiei secundare administrării diureticelor.
Numeroase cazuri de hiperuricemie și gută secundară pot fi atribuite scăderii excreției renale de AU în urma scăderii ratei filtrării glomerulare; mulți pacienți cu boală renală putând prezenta la un moment dat hiperuricemie.
În unele tipuri de boli renale cum ar fi: rinichiul polichistic și nefropatia din intoxicațiile cu plumb hiperuricemia are însăți la bază o scădere a secreției renale de AU la fel ca și în cazul amiloidozei renale; nefropatiei la analgetice; chisturilor modulare renale sau nefropatiei obstructive datorate hidronefrozei bilaterale. În aceste cazuri, durata bolii nu este în mod obișnuit suficient de lungă pentru a produce acumulări tisulare de urat ce dau tabloul clinic al gutei astfel încât guta secundară unei boli cronice renale este destul de rară.
În ceea ce privește insuficiența renală trebuie spus că hiperuricemia și guta secundare acestei afecțiuni indiferent de cauza ei de bază sunt destul de rare astfel că în fața unui pacient ce prezintă o asociere între hiperuricemie și insuficiență renală este foarte greu de precizat exact secvența evenimentelor; pacienții cu IRC putând dezvolta totuși ocazional gută, în absența oricărei alte cauze.
Episoade de sinovită acută apar totuși deseori la pacienți dializați pentru insuficiența renală cronică mai ales dacă nu există un control strict din punct de vedere biochimic, acești pacienți putând de asemenea să prezinte și depuneri de cristale de pirofosfat de Ca++ în lichidul articular în afara uratului monosodic.
Există și alte medicamente ale căror administrare poate duce la hiperuricemie prin mecanism renal, medicamente printre care se numără dozele scăzută de aspirină; administrate cronic, pirazinamida, acidul nicotinic; etambutolul și ciclosporina.
De exemplu, o acumulare de acizi organici în organism indiferent de cauză poate inhiba competitiv secreția renală de AU ducând astfel la hiperuricemie și gută, fapt evidențiat în cazul pacienților cu cetoacidoză diabetică; persoane supuse unui post alimentar prelungit (înfometare), cetozei diabetice; acidozei lactice din hipoxemie; insuficiență respiratorie și intoxicația cronică cu alcool. Toate aceste situații vor fi discutate mai departe.
Supraproducție de AU în guta secundară
Există numeroase cauze de hiperuricemie secundară asociate cu o creștere a producției de AU la care o creștere eventuală a excreției este etalonată, ca și în guta primară unei rate ridicate a biosintezei purinice de novo.
Astfel, pacienții cu deficit de glucoză – 6 – fosfatoză glicogenoza de tip I von Gierke prezintă o creștere a producerii de AU ca și o rată crescută a biosintezei purinice de novo asociate cu hiperuricemie și artrită gutoasă manifestată la adult.
Cauza principală a creșterii sintezei de AU pare a fi o degradare a ATP ce apare în cursul hipoglicemiei datorate degradării glicogenului hepatic până la până la polizaharide fosforilate în absența G6PDH. Pe de altă parte hiperuricemia se poate datora în această boală și unei inhibiții competitive a secvenței tubulare de urat de către lactat și compușii cetonici.
Altă cauză a hiperuricemiei rezidă în faptul că deficitul de G6PDH lasă o anumită cantitate de G6 – fosfat neutilizată, cantitate ce poate fi convertită în Riboză – 5 – fosfat ce reprezintă substratul pe care acționează PRPP sintetaza cu consecința creșterii disponibilului de PRPP și hiperuricemie secundară.
În ceea ce privește mecanismul prin care hipoglicemia poate induce o stare de hiperuricemie s-a constatat că glucogenul la acest mecanisme prin actvarea degradării ATP până la AU. De asemenea, chiar și consumul de alcool asociat cu acidoză lactică pare a fi asociat cu o creștere a sintezei de AU datorată unei degradări crescute a ATP.
Aceasta pare a fi un mecanism ce apare și în cazul pacienților cu boli acute sau cu infarct miocardic acut sau cu intoxicație cu tutun; insuficiență respiratorie; status epilepticus. Exercițiul fizic prelungit poate duce la o degradare excesivă a ATP muscular în AU ceea ce poate duce la o creștere a uratului seric substanțială în cazul exercițiului fizic extrem cu este cazul în status epilecticus. Aceleași mecanisme apar în cazul hiperuricemiei din glicogenozele de tip III; V (deficit de miofosforilază) și VII (deficit de fosfofructokinază la nivel muscular) mecanismul acestei tulburări fiind legat de o degradare excesivă a ATP muscular în timpul exercițiului fizic, degradare secundară scăderii formării substratului glucidic necesar sintezei ATP.
Exercițiul fizic, atât cel moderat cât și cel efectuat în condiții de ischemie crește degradarea ATP cu formare de inozină; hipoxantină și xantină prin comparația cu fenomenele ce se petrec la persoanele aflate în repaus; degradarea acestor compuși până la acid uric putând conduce la hiperuricemie.
O altă situație în care apare guta datorată unui defect enzimatic este reprezentată de creșterea activității glutation – reductazei un defect genetic cu transmitere autozomal recesivă mai ales prezent la rasa neagră, datorat unei creșteri a activității șuntului pentozo – fosfaților, cu creșterea consecutivă a cantității de riboză 5 – fosfat, PRPP și AU și manifestat clinic prin hiperuricemie și gută.
La pacienții cu sindromul Lesch – Nyhan ca și la cei la care guta este cauzată de deficitul parțial de HGPRT (boală tratată la subcapitolul “guta secundară prin supraproducție de AU”) mecanismul de bază este constituit din scăderea consumului de PRPP și scăderii reutilizării hipoxantinei.
Majoritatea pacienților cu hiperuricemie secundară cauzată de supraproducție de AU au ca principală anomalie turn – overul crescut al acizilor nucleici. Această situație apare în unele boli mielo și limfoproliferative, mielom multiplu, policitemie, anemie pernicioasă , diverse hemoglobinopatii ca: talasemia, anemii hemolitice, mononucleoză infecțioasă , unele carcinoame, toate acestea fiind asociate cu creșterea activității medulare și cu creșterea turn-overului celular la nivelul altor țesuturi asociat cu creșterea turn-overului acizilor nucleici ceea ce duce în final la hiperuricemie, hiperuricacidurie și creșterea biosintezei purinice de novo. Astfel, la acești pacienți, excreția medie urinară de AU este de 634 mg / zi, spre deosebire de lotul martor la care ea este în jur de 497 mg / zi, iar calculii de AU apar mult mai frecvent decât în cazul gutei primare. Studiile izotopice au arătat în aceste cazuri existența unei încorporări excesive a precursorilor marcați radioactiv, în acid uric. Astfel, în bolile mieloproliferative încorporarea maximă izotopică în AU urinar survine după 7 – 14 zile , în timp ce în supraproducția primară de AU vârful încorporării izotopice apare după 48 h.
Hiperuricemia și chiar guta au fost întâlnite și în unele tipuri de leucemie, mielomatoză, siclemie, policitemii secundare datorate unor boli cardiace sau respiratorii sau unor tumori renale precum și la unii pacienți cu psoriazis, gradul hiperuricemiei corelându-se cu gradul existenței cutanate a acestei boli și cu încorporarea excesivă a 14C – glicinei în AU urinar, ceea ce indică faptul că responsabil pentru hiperuricemia asociată psoriazisului este un turn-over crescut al acizilor nucleici de la nivelul leziunilor cutanate, deși se pare că nu există o legătură cantitativă directă.
Produsele chimice exogene implicate în patogenia gutei
Rata biosintezei purinice mai poate fi crescută și prin administrarea anumitor medicamente și substanțe chimice pentru diverse alte afecțiuni. Astfel, 2 – etilamino – 1,3,4 tiadiazolul este un compus al unui grup de medicamente folosit în mod experimental în terapia cancerului. Mecanismul răspunzător de creșterea sintezei acidului uric poate fi o creștere marcată a PRPP la nivelul celulei hepatice. Producția de riboză 5 – fosfat și în consecință de PRPP intracelular mai poate fi crescută și ca urmare a prezenței albastrului de metilen în eritrocit sau în alte celule.
Administrarea de fructoză duce la hiperuricemie și la creșterea excreție de acid uric ca și consecință a consumului ATP în reacția de fosforilare a fructozei printr-o reacție ce duce secundar la o scădere a adenil – nucleotidelor prin conversia AMP în IMP și mai departe la produși de catabolism.
Inozina, xantina și hipoxantina împreună cu acidul uric urinar cresc în urma administrării fructozei ce are de asemenea și un efect de stimulare a biosintezei purinice de novo, probabil în urma scăderii conținutului hepatic de ADP – nucleotid ce este un inhibitor al PRPP – sintetazei.
Un efect inhibitor de această dată al sintezei purinice a fost demonstrat în cazul urotic, alopurinolului și adeninei ce competiționează o reacție a PRPP și duce la o scădere consecutivă a nivelului uricemiei.
PRPP este utilizat în timpul conversiei allopurinolului în ribonucleotidele sale, ceea ce va duce la o scădere a concentrației sale intraeritrocitare cu scăderea sintezei de AU.
Analogii glutaminei printre care: azaserina și 6 – diazo – 5 oxo – 1 norlecina (DON) inhibă etapele sintezei proteice în care glutamina are rol de substrat în timp ce ribonucleotidele derivate din 6 – mercaptopurina, 6 – azoguanina și 6 – tioguanina, inclusiv alopurinolul, inhibă acțiunea glutamin – PRPP amidotransferazei.
Efectul inhibitor pe sinteza purinică al azotioprinei se datorează în prealabil hidrolizării sale până la 6 – mercaptopurină al cărei efect l-am văzut anterior.
Metotrexatul inhibă de asemenea sinteza purinică prin împiedicarea absorbției atomului de carbon în inelul purinic.
Xantin – oxidaza este de asemenea inhibată de numeroși analogi purinici și pirimidinici printre care și de allopurinol (4 – hidroxipirazolo 3,4 pirimidină) care este un medicament major în tratamentul gutei fiind un inhibitor competitiv al xantin – oxidazei; el este rapid metabolizat până la oxipurinol el însuși cu același efect dar de intensitate mai redusă. Mai trebuie menționat faptul că allopurinolul are un t1/2 egal cu 3h, în timp ce oxipurinolul are t1/2 egal cu 28 de ore și este excretat nemodificat la nivel renal.
Stări morbide asociate gutei
Medicamentele și guta
Medicamentele anti TBC cum ar fi pirazinamida (de fapt metabolitul său – acidul pirazinoic) este un potențial inhibitor al excreției de acid uric.
Etambutolul și acidul nicotinic sunt de asemenea factori ce dau hiperuricemie de cauză renală.
Acțiunea hiperuricemică (H-U) a tiazidelor și a altor diuretice ca de exemplu furosemidul, acidul etocrinic, reprezintă o situație frecvent întâlnită în practica clinică. Modul lor de acțiune este complex: fie că duce în principal la o inhibiție a secreției tubulare fie că duce la creșterea reabsorbției, efectul lor pare a fi dependent de scăderea volumului LEC. În doze foarte mari, totuși, excreția de urat este crescută de către clorotiazidă, aceeași reacție bifazică fiind întâlnită și în multe alte medicamente incluzând și pe cele folosite în mod obișnuit ca agenți uricozurici cum ar fi: probenecidul, fenilbutazona, sulfinpirazona care cresc excreția de urat la doze de terapeutice dar pot da retenție de acid uric adunat în doze foarte mici. Acest efect paradoxal este cel mai ușor de demonstrat pentru salicilați care la nivelul de 10 mg % sau mai puțin interferă cu excreția uratului (o scădere) iar la nivel crescut determină creșterea excreției de urat. Factorul principal care determină (influențează) excreția renală de urat pare a fi concentrația de salicilat liber la nivelul tubilor renali. Concentrații urinare scăzute au probabil efectul de a scădea secreția tubulară determinând retenția de urat în timp ce concentrații crescute produc o suprimare marcată a reabsorbției tubulare cu un efect global uricozuric.
Inaniția și cetoacidoza metabolică
Perioade de cetoacidoză urmând spre exemplu unui post alimentar total sau unei diete foarte bogate în grăsimi precum și survenită în cazul comei diabetice acidocetozice se asociază cu o scădere a excreției de urat și în consecință cu hiperuricemie. De asemenea, clearance-ul pentru acidul uric este afectat de creșterea nivelului de acid – hidroxibutiric care ca și acidul lactic inhibă secreția tubulară de urat prin acțiune directă competitivă la nivel tubular.
Inaniția, la fel ca și un exces alimentar de purine poate precipita la rândul ei apariția unui atac acut de gută la subiecții predispuși. Schimbările survenite în timpul postului prelungit când nivelul de AU scade odată cu creșterea clearance-ului pentru urat are totuși loc deși există o cetoacidoză persistentă; în acest moment orice creștere a nivelului de acid lactic produce un răspuns uricozuric paradoxal în această situație fiind implicați și alți factori în afara rinichiului cum ar fi producția de urat și uricoliza intestinală.
Acidoza lactică în gută
Acidul lactic, așa cum am arătat cauzează hiperuricemie prin scăderea ratei de excreție renală probabil în urma suprimării procesului de secreție tubulară a AU. Acesta pare a fi mecanismul hiperuricemiei apărută în toxemia gravidică, exercițiul fizic prelungit și naștere.
Tot acidoza lactică pare a fi implicată în hiperuricemia ce apare în glicogenoza I von Gierke sau intoxicație acută de alcool; toate acestea au fost mai pe larg dezbătute în subcapitolul “Supraproducția de AU în guta II”.
Guta saturnină
O asociere între apariția gutei și intoxicația cu plumb (saturnismul) a fost observată încă de acum un secol dar azi este mult mai puțin întâlnită această asociere morbidă deoarece intoxicația cu Pb este mult mai rară. În anumite situații, cum ar fi în Australia, unde se fabrică anumite vopsele pe bază de Pb sau în America unde se fabrică ilicit băuturi alcoolice ce conțin Pb saturnismul se asociază uneori și cu guta. Astfel, se pare că Pb ar avea un rol important mai ales în apariția nefropatiei gutoase întrucât a scăzut incidența acesteia la această categorie de pacienți prin administrarea de agenți chelatori de Pb.
Inaniția și cetoacidoza metabolică
Perioada de cetoacidoză urmând, spre exemplu, unui post alimentar total sau unei diete foarte bogate în grăsimi precum și survenită în cazul comei diabetice acidocetozice se asociază cu o scădere a excreție a urat și în consecință cu hiperuricemie. De asemenea, clearance-ul pentru acid uric este afectat de creșterea nivelului de acid -hidroxibutiric care, ca și acidul lactic inhibă secreția tubulară de urat prin acțiune directă competitivă la nivel tubular.
Inaniția, la fel ca și un exces alimentar de purine poate precipita la rândul ei apariția unui atac acut de gută la subiecții predispuși. Schimbările survenite în timpul postului prelungit, când nivelul de acid uric scade odată cu creșterea clearance-ului pentru urat, au totuși loc, deși există o cetoacidoză persistentă; în acest moment orice creștere a nivelului de acid lactic produce un răspuns uricozuric paradoxal în această situație, fiind implicați și alți factori în afara rinichiului, cum ar fi producția de urat și uricoliza intestinală.
Acidoza lactică în gută
Acidul lactic, așa cum arătat, cauzează hiperuricemie prin scăderea ratei de excreție renală probabil în urma suprimării procesului de secreție tubulară a A.U. Acesta pare a fi mecanismul hiperuricemiei apărută în toxemia gravidică, exercițiul fizic prelungit și naștere.
Tot acidoza lactică pare a fi implicată și în HU ce apare în glicogeneza I von Gierke sau intoxicația acută de alcool; toate acestea au fost mai pe larg dezbătute la subcapitolul „Supraproducția de acid uric în guta II”.
Guta saturnină
O asociere între apariția gutei și intoxicația cu Pb (saturnismul) a fost observată încă de acum un secol, dar astăzi este mult mai puțin întâlnită această asociere morbidă, deoarece intoxicația cu Pb este mult mai rară. În anumite situații, cum ar fi în Australia, unde se fabrică anumite vopseluri pe bază de Pb sau în America unde se fabrică ilicit băuturi alcoolice ce conțin Pb saturnismul se asociază uneori și cu guta. Astfel, se pare că Pb ar avea un rol important mai ales în apariția nefropatiei gutoase întrucât a scăzut incidența acesteia la această categorie de pacienți prin administrarea de agenți chelatori de Pb.
În concluzie, dovezile de până în prezent indică faptul că expunerea la Pb poate cauza o afectare renală; o trăsătură particulară a acesteia din urmă fiind determinarea unui defect tubular ce duce la retenție de acid uric, probabil asociată cu o scădere cronică a volumului plasmatic datorată unor anomalii ale sistemului Renină – Angiotensină – Aldosteron.
Hipercalcemia și guta
În hiperparatiroidism și ocazional în alte condiții de hipercalcemie aceasta apare frecvent însoțită și de hiperuricemie cu manifestări clinice de gută chiar. Se pare că acest lucru se datorează pe de o parte insuficienței renale existând probabil un anumit tip de leziune renală asociată cu depunerile de Ca+ în aceleași părți ale tubilor renali în care are loc și secreția de acid uric. Trebuie menționat că o creștere a PTA nu influențează direct secreția de urat.
Studierea nivelului seric de urat în urma paratiroidectomiilor au dat rezultate contradictorii fiind însă important de diferențiat pe baza studierii lichidului sinovial dacă este vorba despre un atac de gută sau au la bază depunerile de pirofosfat de Ca+ din hiperparatiroidism.
Mixedemul și guta
Trebuie menționat de la început că există studii contradictorii cu privire la această asociere.
Astfel, unii cercetători au constatat că mixedemul se asociază cu niveluri mai mari ale acidului uric seric fără a se demonstra și existența unei supraproducții a acestuia în timp ce la alți pacienți hipotiroidia se pare că nu a influențat în nici un fel nivelul uricemiei.
Alți factori legați de hiperuricemie și gută
Rasa, sexul și vârsta
Variațiile nivelului seric al acidului uric în funcție de rasă, sex și vârstă au mai fost discutate în capitolele introductive.
Așa cum s-a arătat și atunci, variațiile între diferite populații ale globului se datorează factorilor de mediu diferit cât și condițiilor de trai și factorilor genetici.
Cauza pentru care guta are o predominanță netă la sexul masculin este insuficient cunoscută, existând probabil diferențe în mecanismul de excreție renală din moment ce clearance-ul renal pentru urat este mai mare la femei decât la bărbați.
S-ar putea lua în considerare și efectul direct al androgenilor și estrogenilor asupra funcției renale, efect susținut de observarea unei aparente creșteri a excreției de urat produsă prin administrarea de stilbestrol (antiestrogenic) deși s-a observat în contradicție cu această ipoteză faptul că o creștere a nivelului de urat la femei cu vârstă mijlocie nu se corelează neapărat cu instalarea menopauzei, nivelurile pre- și postmenopauză ale uratului seric la femei de aceeași9 vârstă neînregistrând diferențe.
Factorii genetici în gută
Caracterul familial al gutei a fost recunoscut de către toți autorii încă din antichitate.
Astfel, incidența familială a cestei boli a fost evidențiată la 50 – 80% din pacienții unui studiu englez, în schimb, în Danemarca, studiile au evidențiat o agregare familială de numai 11%. În Statele Unite acest procent variază inițial între 6 – 18%, însă după o anamneză mai insistentă cifra urcă spectaculos la 75%.
În două studii clinice importante, unul englez, iar altul american, agregarea familială a fost în jur de 40%. Diferențele ce se pot constata între rezultatele acestor studii pot fi atribuite pe de o parte diferențelor între modurile de reținere a datelor și calității anamnezei.
Studierea familiilor în care există persoane bolnave de gută a arătat existența unor corelații importante între nivelul seric de urat înregistrat la mamă și nivelurile înregistrate la copiii săi, în special la cei de sex masculin.
Este evident că în afara situațiilor în care există anomalii biochimice bine definite (de exemplu deficit de AGPRT) investigațiile epidemiologice au totuși o valoare limitată de vreme ce mecanismele cauzale ale bolii sunt multiple. Astfel, diversele studii au arătat că concentrația serică a acidului uric este controlată poligenic și probabilitatea de a putea izola un factor genetic dominant în determinarea gutei crește dacă studiul se face pentru persoane de aceeași rasă sau într-un grup etnic izolat sau între membrii aceleiași familii timp de mai multe generații în schimb cu totul vor fi datele obținute în cazul studierii unor populații heterogene – acestea evidențiind un control poligenic al bolii.
Modul precis de transmitere genetică a gutei nu este bine cunoscut decât în cazurile – despre care am discutat deja – de deficit de AGPRT și creștere a activității PRPP-S, ambele generând forma primară de boală, transmiterea fiind legată de cromozomul X în timp ce în deficitul de G-6-P-ază transmiterea se face autozomal dominant.
Global însă, nu mai este posibil să privim guta ca fiind o boală a cărei transmitere urmează legile mendeliene cu penetranță incompletă.
Un studiu familial a fost făcut comparând valoarea uratului seric de la rudele pacienților cu gută cu cele înregistrate la un lot martor. Astfel, la cei dintâi au fost găsite valori semnificativ crescute însă acestea nu au putut fi potrivite nici unui pattern mendelian de transmitere, ele înscriindu-se însă într-o curbă normală de distribuție, ceea ce sugerează existența unor influențe multifactoriale și asociate.
S-a găsit de asemenea și o corelare a nivelului clearance-ului pentru urat la pacienții cu gută și rudele lor de gradul I, ceea ce implică faptul că și excreția renală este determinată multifactorial.
Clasa socială și nivelul cultural
Statutul social al pacientului cu gută este aproape întotdeauna mai mare comparativ cu ceilalți pacienți spitalizați, existând o corelație interesantă între nivelul seric al acidului uric și gradul socio-cultural al pacientului în mod particular legată de activitățile de conducere ale acestuia.
Semnificația acestei legături, de altfel necontestată este însă necunoscută deocamdată. S-a sugerat chiar faptul că dezvoltarea inteligenței la primate a fost posibilă în cursul evoluției prin pierderea uricazei, uratul constituind probabil un stimul intelectual analog celui constituit de către purinele metilate de tipul cofeinei. Nu există însă probe în sprijinul acestei ipoteze. Trebuie însă ținut cont, în opoziție, de faptul că hiperuricemia poate fi în unele cazuri asociată cu retard mental – așa cum este cazul bolii Lesch – Nyham și sindromului Down.
Alte stări morbide asociate cu hiperuricemie și gută
Greutatea corporală
Asocierea între gută și obezitate sau supraalimentație este recunoscută de sute de ani; se pare astfel că persoanele suferind de gută sunt persoane ce acordă importanță deosebită alimentației, mâncarea și băutura constituind pentru ele cele mai mari plăceri în viață.
Astfel, s-a observat că obezitatea este o condiție mult mai frecvent întâlnită la persoanele gutoase decât în rândul altor categorii de bolnavi, procente variabile, însă destul de mari, de pacienți cu gută prezentând și grade diferite de obezitate. Astfel, aceste procente se înscriu în jurul a 17,8% (persoane obeze raportate la numărul de pacienți cu gută I) în timp ce persoanele supraponderale raportate spre exemplu la persoanele cu gută saturnină sunt în procent doar de 1,3%. Dintre persoanele din prima categorie citată, 78% dintre pacienții gutoși aveau o creștere de 10% a greutății corporale, iar 57% dintre ei prezentau o creștere cu 30% a greutății.
Alte studii populaționale au demonstrat existența unei legături între valoarea uratului seric și greutatea corporală sau aria suprafeței corporale; astfel, în afara efectului dietei bogate în purine și alcool, valoarea energetică a dietei este un factor important ce influențează dezvoltarea hiperuricemiei, un studiu britanic arătând faptul că 38% dintre pacienții gutoși aveau o greutate corporală cu 15% mai mare decât greutatea ideală.
Se pare că relația între greutatea corporală și gută este una de tip cauză – efect de vreme ce scăderea greutății corporale duce la o diminuare consecutivă a concentrației serice de acid uric (așa cum se poate observa din tabelul de mai jos).
Valoarea acidului uric seric înainte și după scăderea cu 7 kg a greutății corporale
Alcoolul
Consumul cronic de alcool a fost asociat încă din vechime cu hiperuricemia, cu atât mai mult cu cât la anumite persoane acesta poate precipita apariția unui atac acut de gută. Mecanismele de influență a consumului de alcool asupra gutei sunt multiple, printre ele se pot enumera atât o scădere a excreției renale de acid uric la persoanele consumatoare de etanol cât și o creștere a producției de acid uric prin accelerarea turn-over-ului ATP. Berea pare a avea un efect și mai important în creșterea producției de acid uric datorită conținutului său crescut în guanozină.
Alte observații au arătat că intoxicația acută alcoolică produce o stare tranzitorie de acidoză lactică și cetoacidoză ducând la o inhibiție a secreției tubulare renale cu hiperuricemie consecutivă.
Din cauza valorii energetice mari a alcoolului ingestia sa prelungită predispune la obezitate și consecutiv la hiperuricemie; pe de altă parte acest lucru putând surveni și independent de creșterea greutății corporale. Producția de acid uric este totuși global crescută în perioadele de ingestie alcoolică față de perioadele abstinență. În studii efectuate asupra populațiilor din Polinezia s-a constatat de pildă că media nivelului seric de acid uric la persoanele ce consumau în mod obișnuit alcool era mai mare decât în restul populației și că această diferență este independentă de greutatea corporală.
S-au studiat apoi efectele administrării prelungite a alcoolului pe cale orală față de cele obținute în cazul administrării sale intravenoase pe perioade scurte și s-a observat că în primul caz are loc o creștere atât a concentrației serice de urat cât și a concentrației sale urinare și a oxipurinelor urinare și turn-over-ului zilnic al acidului uric.
În cazul administrării pe termen scurt de alcool pe cale intravenoasă nu au avut loc modificări semnificative ale clearance-ului pentru urat dar oxipurinele urinare au fost totuși crescute; de asemenea, după administrarea de adenină radioactivă, radioactivitatea urinară a înregistrat o creștere, ceea ce demonstrează că aportul de etanol duce la creșterea sintezei uratului prin creșterea turn-over-ului pentru nucleotidele adeninei.
Excesul de alcool poate produce de asemenea o moderată hipertrigliceridemie (TG) ce dispare odată cu încetarea consumului de alcool; astfel, după hipertrigliceridemie familială și diabet alcoolul este probabil cea mai frecventă cauză de hipertrigliceridemie, acționând probabil prin scăderea oxidării hepatice a acizilor grași și prin creșterea disponibilității lor pentru sinteza de trigliceride; astfel, pacienții cu gută care consumă alcool au un nivel seric al trigliceridelor mai mare decât cei ce nu consumă alcool.
Trebuie spus, în final, că alcoolul este un marker al condițiilor bune de viață, în general, consumul de alcool este crescut conjunctural, la mese bogate în carne ce au la rândul lor rol de a crește sinteza de acid uric.
Studii recente asupra efectului consumului de bere au arătat că există un nivel crescut al clearance-ului pentru acidul uric și excreției sale, atât la lotul martor cât și la pacienții cu gută în ciuda creșterii lactatului seric.
În ciuda complexității relațiilor existente, se consideră azi că un consum cronic de alcool produce o creștere a sintezei de urat, asociată și cu un grad de afectare renală.
Lipidele plasmatice
Un nivel crescut al lipidelor plasmatice (hipertrigliceridemie) a fost găsit la 75 până la 80% din pacienții cu gută iar la 82% dintre aceștia a fost descoperită și o hipertrigliceridemie asociată.
Mai ales pacienții cu gută ce obișnuiesc să consume și alcool prezintă un nivel seric de trigliceride (TG) mai mare chiar decât la pacienții obezi sau decât cel observat la pacienții gutoși neconsumatori de alcool.
Se pare că la pacienții gutoși atât dieta cât și un deficit de epurare a trigliceridelor reprezintă factori etiologici ai hipertrigliceridemiei și hiperlipoproteinemiei (tip III). trebuie menționat însă că unii pacienți cu gută prezintă și un nivel seric ridicat al colesterolului; de asemenea la acești pacienți fiind prezent și un nivel crescut de -lipoproteine – așa cum apare în mod obișnuit în hipertrigliceridemie de cauză endogenă.
În final trebuie spus că această hipertrigliceridemie nu a fost evidențiată și la rudele pacienților cu gută, ea părând a avea un caracter mai mult legat de obezitate și de consumul de alcool.
Diabetul zaharat
Hiperuricemia a fost descrisă la un procent cuprins pentru diferite studii, între 2 și 50% din pacienții cu diabet zaharat (DZ), în timp ce artrita gutoasă a fost decelată într-o proporție variind între 0,1% până la 9% din pacienții diabetici.
Un răspuns anormal la testul toleranței la glucoză în cazul pacienților cu gută a fost observat la 7 până la 74% dintre aceștia, în timp ce diabetul clinic manifest este de regulă prezent într-o formă ușoară.
Toleranța scăzută la glucoză și obezitatea sunt trăsături caracteristice tipului IV de hiperlipidemie, prima dintre acestea fiind întâlnită așa cum s-a observat destul de frecvent printre pacienții cu gută mai ales dacă aceștia prezentau și un oarecare grad de hipertrigliceridemie, neexistând însă diferențe între răspunsurile insulinice plasmatice ale pacienților cu gută și lotului de control indiferent dacă testul toleranței la glucoză este oral sau intravenos; în schimb, se pare că are o anumită importanță greutatea corporală, întrucât toleranțe alterate la glucoză au fost găsite la 9 din 21 de pacienți cu gută, majoritatea dintre cei 9 prezentând și un exces ponderal.
În concluzie, se poate spune că obezitatea predispune atât la dezvoltarea diabetului zaharat cât și a gutei deși din unele studii s-a constatat că uratul seric mediu este chiar ușor scăzut la pacienții cu diabet fapt atribuit unui aparent efect uricozuric al nivelurilor ridicate de glucoză sangvină.
De asemenea, întrucât media toleranței la glucoză este similară la pacienții obezi și la cei cu greutate normală în cazul unui procent destul de însemnat de cazuri, aceasta înseamnă că toleranța scăzută la glucoză întâlnită la pacienții cu gută nu trebuie atribuită exclusiv existenței unui exces ponderal.
Bolile cardiovasculare și hipertensiunea arterială
Existența unei legături între gută și bolile cardiovasculare este încă pusă sub semnul întrebării.
Astfel, rapoartele privind o posibilă legătură între hiperuricemie și ateromatoză sau hiperuricemie și infarctul acut de miocard trebuie privite cu grijă întrucât nu au fost confirmate nici de experiența clinică și nici prin studii epidemiologice. În consecință guta, în absența altor factori de risc, cum ar fi hipertensiunea arterială și greutatea corporală crescută, nu prezintă singură un factor de risc pentru dezvoltarea unor afecțiuni coronare.
În schimb, hiperuricemia a fost descoperită la 22 din 38 de pacienți hipertensivi netratați corespunzător, o valoare semnificativ crescută față de prevalența hiperuricemiei în populația generală. Procentul la pacienți hiperiuricemici crește de la 47 la 67% dacă se iau în considerație și cazurile de boală renală cu hipertensiune arterială sau cazurile de hipertensiune arterială tratată.
Per total, prevalența gutei printre persoanele hipertensive variază între 2 și 12%, în ciuda faptului că unele studii n-au evidențiat nici o legătură între concentrația serică de urat, greutatea corporală și nivelul tensiunii arteriale. Hipertensiunea este totuși prezentă la ¼ până la ½ dintre pacienții gutoși, incidența atât a formei moderate de evoluție a gutei însă crescând odată cu creșterea vârstei de debut a gutei.
Concentrația serică de urat variază invers proporțional cu valoarea fluxului sanguin renal și direct proporțional cu rezistența vasculară renală și cu rezistența vasculară de la nivelul aparatului renal. Astfel, asocierea între HTA și hiperuricemie se poate datora reducerii fluxului sangvin renal din hipertensiunea arterială; de asemenea, se poate ca creșterea concentrației serice de urat să fie legată și de o afectare vasculară renală din cadrul hipertensiunii arteriale esențiale. Schimbările în greutatea corporală, mai ales scăderea acesteia la pacienții obezi poate produce în final o ameliorare atât a gutei cât și a hipertensiunii arteriale.
În ceea ce privește frecvența aterosclerozei și a bolilor cardiace la bolnavii cu gută, trebuie menționat și faptul că un studiu retrospectiv asupra cauzei decesului la pacienții cu gută ce au primit tratament antihiperuricemic, arată că bolile cerebro- și cardiovasculare ca și cauză a decesului au apărut la acești bolnavi cu o frecvență mai mare de 50%, majoritatea prezentând fie hipertensiune arterială, fie hiperlipemie. Așadar, se pare că la pacienții cu gută asocierile morbide de tipul hipertensiunii arteriale, diabetului zaharat, hiperlipemiei și obezității contribuie toate la conturarea unei asocieri între hiperuricemie și ateroscleroză, deși nivelul seric de urat nu constituie așa cum am mai arătat, un factor de risc separat și independent pentru dezvoltarea unei boli cardiovasculare.
De asemenea, trebuie menționat că nici agregarea și nici adezivitatea plachetară nu sunt crescute de hiperuricemie ceea ce o face și mai puțin probabilă ca și factor de risc pentru o boală vasculară.
Bolile acute
Studierea pacienților cu boli acute sau aflați în unități de terapie intensivă a arătat faptul că un nivel al uratului seric semnificativ crescut (mai mare de 20 mg/dl) se corelează destul de strâns cu un prognostic prost și cu evenimente de genul insuficienței circulatorii, această situație având se pare două cauze: 1- Țesutul ischemic pare să accelereze degradarea ATP în produși finali ai degradării purinelor, ceea ce duce la o creștere consecutivă a acidului uric; astfel s-a observat o creștere asociată cu hiperuricemie, la pacienții cu sindrom de detresă respiratorie acută; 2 – Transformarea hipoxantinei în acid uric prin acțiunea xantin-oxidazei în condiții ischemice duce la o producție crescută de radicali de oxigen, aceste situații fiind în mod deosebit legate de existența unei injurii la nivel tisular; se pare de altfel că inhibarea activității xantin-oxidazei prin administrarea de Allopurinol are un efect benefic în astfel de situații.
Cu privire la proprietatea antioxidantă a acidului uric au existat unele controverse; se pare că el are totuși capacitatea de a neutraliza substanțele oxidante rezultate prin acțiunea xantin-oxidazei în cadrul sintezei acidului uric.
Sarcina
În mod normal, la 7 însărcinate nivelul seric de urat scade până la 24 de săptămâni urmând apoi o creștere a acestuia până la 12 săptămâni după naștere. O creștere a nivelului acidului uric mai poate surveni în preeclampsie și în disgravidie (toxemia gravidică) datorată fiind unei scăderi a clearance-ului renal pentru urat.
Mortalitatea perinatală este de asemenea crescută în condițiile creșterii uricemiei deoarece aceasta se asociază frecvent cu preeclampsia; mortalitatea cea mai accentuată fiind asociată cu uricemii mai mari de 6 mg/dl și cu o presiune sangvină diastolică mai mare de 110 mg Hg.
Travaliul este și el asociat cu o creștere a nivelului de acid uric, această legătură putând fi datorată unei scăderi a clearance-ului renal pentru acid uric deoarece există o creștere asociată a ureei plasmatice. De altfel nivelul uricemiei rămâne crescut încă 1 – 2 zile postpartum. Nu s-a dovedit existența în timpul sarcinii a unei creșteri a producției de acid uric.
Guta și alte boli reumatismale
O asociere cu efecte negative apare între gută și poliartrita reumatoidă (PAR).
Este greu de deosebit un atac de gută de o acutizare a PAR; de asemenea, nivelul scăzut al complementului la nivelul lichidului sinovial în cursul PAR poate reduce expresia clinică a gutei; trebuie menționat aici și efectul dozelor mari de aspirină ce au efect uricozuric prevenind astfel apariția unor atacuri de artrită gutoasă. Pacienții cu PAR și hiperuricemie persistent mai mare de 7,5 mg/dl sunt considerați ca având o formă de boală cu activitate minimă.
Hiperuricemia are de asemenea efectul de a inhiba activitatea de producție monocitară a factorului reumatoid și la rândul său, acesta are efect de blocare a legării dintre cristalele ce au fixat IgG și receptorii a Fc de pe diferitele celule sangvine. Lupusul eritematos sistemic și guta se suprapun, dar la aceeași persoană întrucât ele afectează fiecare în parte grupe populaționale diferite.
TRĂSĂTURI CLINICE ALE GUTEI
În cursul evoluției sale, la majoritatea pacienților, guta urmează patru etape clinice:
Hiperuricemia asimptomatică
Artrita acută gutoasă
Guta intercritică
Guta cronică tofacee
Hiperuricemia asimptomatică
Persoanele cu hiperuricemie asimptomatică sunt de regulă persoane de vârstă mijlocie ce nu s-au știut suferinde de această boală, ce prezintă însă un nivel plasmatic crescut al acidului uric (hiperuricemie asimptomatică) stare ce evoluează până când eventual cristalele de urat de Na+ precipită într-o articulație provocând o reacție brutală a țesuturilor, ceea ce duce la apariția unui prim atac de artrită acută gutoasă. Aceste atacuri acute durează un timp relativ scurt, fiind urmate apoi de perioade variabile asimptomatice (gută intercritică) în care persistă însă starea de hiperuricemie. Unele persoane pot dezvolta numai 1 – 2 atacuri gutoase în toată viața lor în timp ce altele pot suferi atacuri repetate cu durată din ce în ce mai mare, din ce în ce mai severe și mai dureroase, implicând mai multe articulații.
În timp, anumite articulații nu mai revin complet la normal în urma acestor atacuri acute datorită tofilor gutoși formați în jurul lor, pacientul întrând astfel în stadiul de gută cronică tofacee.
În concluzie, hiperuricemia asimptomatică se caracterizează prin niveluri serice crescute ale acidului uric fără a se însoți de simptome de artrită acută, tofi sau litiază renală uratică.
La bărbații la care există un risc mare de dezvoltare a gutei primare, stadiul de hiperuricemie asimptomatică debutează la pubertate, în timp ce la femeile cu risc de gută, acesta este de regulă întârziat și debutează la menopauză.
În mod deosebit se produc fenomenele în cazul hiperuricemiilor secundare datorate unor defecte enzimatice, care debutează de obicei la naștere sau imediat după naștere.
Hiperuricemia asimptomatică este o stare ce poate evolua de-a lungul întregii vieți a unui individ fără să determine nici o consecință clinică; tendința de a dezvolta manifestări clinice, în special atacuri acute de gută crește însă proporțional cu creșterea valorilor serice ale uratului și cu amploarea excreției sale zilnice.
Această stare de hiperuricemie asimptomatică încetează odată cu apariția primului atac de gută sau a litiazei uratice. În mod obișnuit, totuși, primul atac de gută survine după o stare de hiperuricemie ce a durat 20 – 30 ani, aceasta fiind cea mai frecventă formă de debut clinic al gutei deși între 10 – 40% dintre pacienții cu gută au avut un debut atipic, caracterizat prin crize de colică renală prin calculi uratici, ce au apărut chiar cu 10 ani înaintea primei afectări articulare.
În ceea ce privește diagnosticul de gută el trebuie rezervat pentru cazurile de boală în care există depozite cristaline de urat și nu pentru simpla hiperuricemie sau pentru calculii renali uratici.
Atitudinea terapeutică și investigațiile necesare unui pacient cu hiperuricemie vor fi discutate în capitolele „Diagnostic pozitiv” și „Terapia gutei”.
Artrita acută gutoasă
Principala trăsătură clinică a gutei este reprezentată de atacul de artrită acută ce debutează aproape întotdeauna prin afectarea unei singure articulații (este deci cel mai frecvent monoarticular) la nivelul căreia apare mai întâi o senzație de disconfort evoluând pe o perioadă variabilă (ore până la zile) însoțită rapid de durere ce poate fi extrem de severă; este una dintre cele mai chinuitoare dureri întâlnite în practica medicală deși apare destul de frecvent forma mai puțin dramatică, iar datorită medicației, paroxismele extrem de violente sunt întâlnite mult mai rar în ziua de azi.
Cel mai frecvent aceste atacuri de gută debutează noaptea, trezind pacientul din somn sau, în unele cazuri, simptomele apar imediat după trezire, la primii pași ai bolnavului.
În câteva ore articulația afectată devine roșie (eritematoasă), lucioasă, ușor edemațiată, prezentând deci toate caracteristicile unei articulații supuse unui proces inflamator: rugor, calor, dolor (edem, eritem, durere) putându-se observa și o distensie a rețelei venoase superficiale și ocazional aceste modificări se pot însoți și de limfangită; toate aceste semne mimând foarte bine o celulită bacteriană.
Trebuie menționat, de asemenea, că datorită unei sensibilități extreme, bolnavul nu mai poate tolera nici măcar îmbrăcămintea sau palparea ușoară a zonei afectate.
Eritemul este o trăsătură de bază, mai ales în ceea ce privește articulațiile mici; la genunchi, spre exemplu, aceasta poate fi mai puțin evident putând fi observată însă o acumulare de lichid ce dă posibilitatea efectuării puncției și detectării la acest nivel al cristalelor de urat de Na+. Dacă nu se administrează colchicină sau un alt tratament specific, durata unui atac de gută poate fi de zile până la săptămâni, iar după atac articulația afectată poate reveni sau nu la normal, putând lăsa în urmă o articulație cu artrită cronică evoluând către un oarecare grad de invaliditate.
De asemenea, în cursul unui atac de gută apare la nivelul articulației afectate o descuamare cu caracter iritativ a pielii ce poate fi observată pe măsură ce atacul cedează, iar la nivelul sistemic semnele de inflamație sunt prezente, ele incluzând leucocitoză, febră, o creștere ridicată a VSH-ului. Examenul radiologic nu evidențiază în stadiile incipiente decât un edem al țesuturilor moi periarticulare, dar poate fi folositoare pentru a diferenția un atac de gută de alte artrite. Trebuie citată o clasificare a formelor acute de gută atipice dintre care unele au fost deja menționate:
Forma pseudoflegmonoasă
Forma atenuată
Forma poliarticulară
Forma pseudoreumatoidă
Forma cronică
Guta cortizonică
Guta abarticulară
Atacul acut de gută survine cel mai frecvent, mai ales la începutul bolii, monoarticular, mai târziu însă putând deveni poliarticular; astfel, primul atac este în proporție de 85 – 90% monoarticular din care la mai mult de 50% dintre acești pacienți apare afectarea primei articulații metatarsofalangiene (MTF), la un picior sau chiar la ambele. Proporția de pacienți ce prezintă o formă poliarticulară a primului atac este numai de 3 – 14%.
Vârsta debutului unui atac de gută este cuprinsă în general între 50 – 60 ani existând o mare predilecție pentru sexul masculin, un debut survenit înainte de 30 de ani ridicând problema existenței unui defect enzimatic specific ce duce fie la supraproducție purinică fie, mai rar, la o boală renală cu insuficiența eliminării de acid uric.
Din punct de vedere al articulației afectate 90% dintre atacuri survin la nivelul articulațiilor MTF, halucelui iar următoarele articulații, în ordinea descrescătoare a frecvenței sunt: glezna și alte articulații ale piciorului, genunchi, degete, cot, încheietura mâinii, regula în general observată fiind că sunt afectate în primul rând articulațiile situate distal apoi cele situate proximal, în timp ce articulațiile aparținând scheletului axial sunt afectate doar în mod excepțional; guta poliarticulară fiind de asemenea rară la fel ca și afectarea articulației șoldului, umărului, articulația sacro-iliacă, sterno-claviculară sau temporo-mandibulară putând însă apărea bursite la nivel prepatelar sau la nivelul olecranului, sau afectarea tendonului lui Achile.
Deși atacul de gută survine de obicei brusc, în plină stare de sănătate, el poate fi totuși, în unele cazuri, precedat de un oarecare prodrom manifestat prin modificări ale apetitului, greață sau balonări, crampe, insomnie, oboseală, iar anamnestic pacientul poate relata existența în antecedente a unor dureri la nivelul călcâiului, luxații sau junghiuri la nivelul halucelui. Se poate de altfel întâmpla ca un traumatism la nivelul unei articulații să fie urmat în decurs de câteva ore de apariția unui atac de gută la nivelul articulației afectate; de altfel se pare că halucele este cel mai frecvent implicat, deoarece el este supus unor stresuri repetate în timpul mersului.
S-a dovedit faptul că guta și depozitele de urat survin cu o frecvență mai mare la nivelul articulațiilor afectate deja; au fost întâlnite astfel de depozite și la nivelul nodulilor Heberdeen de la femeile în vârstă.
În plus guta are tendința să evolueze în cursul altor boli sistemice, cum ar fi pneumonia, endocarditele sau în urma unui stres emoțional important.
Anumite medicamente pot precipita un atac de gută; printre ele se numără chiar cele antihiperuricemice, care au acest efect la începutul tratamentului; diureticele fac de asemenea să crească nivelul seric de urat la fel ca și Ciclosporina și Heparina.
Alți factori predispozanți sunt cei alimentari, cei legați de intervențiile chirurgicale, traumatisme, ingestia de alcool, hemoragiile, infecțiile, radioterapia.
Diagnosticul pozitiv în atacul de artrită gutoasă se pune pe baza tabloului clinic descris, diagnosticul definitiv putând fi stabilit cel mai precis prin analiza lichidului sinovial de la nivelul articulației afectate. Întrucât trebuie spus că deși cel mai frecvent un atac de gută survine pe un fond de hiperuricemie bazală preexistentă, la care are loc la un moment dat o creștere a nivelului seric de urat, există totuși situații în care acesta este în limite normale.
Lichidul sinovial va demonstra prin examinarea la microscop în lumină polarizată existența unor structuri caracteristice în formă aciculară de cristale de urat deși există și alte tipuri de cristale. Este foarte important pentru stabilirea diagnosticului pozitiv și răspunsul primit la administrarea de colchicină.
Guta intercritică
Perioadele între două atacuri succesive de artrită gutoasă sunt denumite perioade intercritice.
Uneori aceste perioade sunt nelimitate întrucât unii pacienți nu mai fac un al doilea episod acut de gută, iar în alte cazuri această perioadă poate dura 5 – 10 ani.
La majoritatea pacienților totuși durata medie a perioadei intercritice este cuprinsă între 6 luni și 2 ani.
Frecvența atacurilor de gută crește de obicei în timp la pacienții netratați, atacurile devenind cu timpul poliarticulare, mai severe și prelungite, uneori febrile. Pot, de asemenea apare cu timpul modificări radiologice articulare deși este încă posibilă o revenire la normal a articulației, pacientul intrând eventual într-un stadiu de gută cronică poliarticulară în care nu mai există perioade nedureroase și care poate fi ușor confundată cu PAR sau artrite degenerative.
Tabloul clinic prin care pacientul descrie apariția și dispariția bruscă a unor atacuri de artrită acută urmate de perioade asimptomatice este un factor foarte important pentru stabilirea diagnosticului pozitiv deși boala poate avea uneori aspectul unei boli febrile sau urmarea unui atac acut poate fi intrarea într-o fază de boală cronică, cu dureri permanente, fără remisiuni urmată de dezvoltarea de tofi gutoși și apariția incapacității.
Diagnosticul pozitiv al gutei la pacienții aflați în perioade intercritice poate fi destul de greu de stabilit putând fi astfel folositoare analiza lichidului sinovial din articulații de data aceasta asimptomatice.
Guta cronică tofacee (Artropatia gutoasă)
Artrita conică gutoasă se datorează depozitelor de cristale de urat sub formă de tofi gutoși la nivelul diferitelor structuri articulare, ceea ce duce la o artropatie distructivă cu afectare degenerativă secundară. Este o manifestare a bolii gutoase ce apare preponderent în urma mai multor episoade acute dar poate avea o evoluție insidioasă afectând o articulație indemnă anterior. Atacurile acute se pot localiza în continuare la aceeași articulație dar au tendința de a dispărea mai târziu, odată cu evoluția bolii.
Depozitele articulare caracteristice gutei cronice pot fi întâlnite mai ales la nivelul articulațiilor interfalangiene proximale și distale unde tofii periarticulari duc la formarea unor umflături asimetrice. De asemenea, pielea supraiacentă tofilor are un aspect subțiat și strălucitor și prin transparență se poate observa o masă albicioasă de urat de Na care în timp, dacă pielea se rupe și se ulcerează se poate elimina la exterior. Ulcerații recurente de acest fel pot fi foarte supărătoare pentru pacient dar infecțiile sunt o complicație rară.
Tofii sunt infiltrații de urat de sodiu vizibile sub piele, nedureroși, caracteristici gutei deși inconstanți. Ei au consistență dură și volum variabil între 0,8 mm – 2 cm, apărând tardiv la 10 – 20 ani după primul atac acut și cresc în dimensiuni în cursul evoluției bolii.
Distribuția artropatiei gutoase este similară cu cea a episoadelor acute, totuși deformările la nivelul mâinilor sunt însă importante decât cele înregistrate la nivelul membrelor inferioare.
Artrita gutoasă localizată la nivelul articulațiilor radiale (radiocarpiene) poate ocazional cauza instalarea unui sindrom de tunel carpian.
Atingerea articulațiilor proximale (ale trunchiului) este mai puțin comună dar au fost descrise modificări survenite la nivelul articulațiilor sacro-iliace, la nivel vertebrat, unele dintre aceste modificări producând la anumiți pacienți chiar paraplegie.
Aproximativ 1/5 din pacienții cu gută dezvoltă și tofi asociați unor leziuni distructive permanente articulare; această cifră era fără îndoială mai mare în trecut și a scăzut simțitor azi, având în vedere noile metode de tratament, în speță de control al nivelului seric de acid uric.
În anumite situații tofii pot fi întâlniți la nivelul țesuturilor subcutanate periarticulare, ei având predilecție pentru cartilaje rezultând din acest punct de vedere că sunt destul de obișnuite afectări ale cartilajului auricular unde tofii formează mici excrescențe albe cu diametre cuprinse între 1 – 4 mm. Alte localizări includ olecranul și bursa prepatelară, tibia, tendoane și tendonul lui Achile și, mai puțin obișnuit, pleoapele sau antebrațul.
Au fost semnalate și rare cazuri de extensie viscerală a depozitelor de urați la nivel intestinal, laringian, țesutul excitoconductor al inimii, valve și miocard. Vertebre și discuri intravenoase, de asemenea la nivelul ochilor, penisului, limbii, bronhiilor, laringelui și seroaselor s-au mai decelat depozitele de urați. Tofii situați subdural (peridural) pot cauza compresii pe nervii spinali ducând la spondilite.
Un caz deosebit este cel al afectării renale ce va fi discutat separat.
Tofii sunt în mod caracteristic absenți în mușchiul scheletic, striat, splină, ficat, plămân și țesut nervos. Depuneri de amiloid au fost ocazional observate asociate gutei, dar foarte rar.
Mai trebuie menționat faptul că durata de timp scursă între apariția primelor simptome cronice sau a tofilor vizibili și primul atac acut de gută este extrem de variabilă, ea încadrându-se după anumite studii între 3 și 42 de ani. Astfel, la 10 ani după primul atac acut 50% dintre pacienți nu prezintă semne de gută tofacee cronică, în timp ce după 20 de ani de evoluție a bolii doar 28% dintre pacienți sunt încă lipsiți de o afectare cronică articulară.
Principalul factor determinant al ratei depozitării acidului uric în articulații este chiar nivelul său seric.
Astfel, rata formării tofilor în guta I se corelează bine cu severitatea bolii renale, care la rândul ei este legată de durata hiperuricemiei.
Posibilitățile terapeutice de astăzi, de a controla hiperuricemia au dus la o scădere dramatică a frecvenței dezvoltării tofilor la persoanele gutoase; scăderea incidenței acestora fiind ilustrată în tabelul 76-2.
Deși a avut loc o scădere a incidenței tofilor de până la 3% în anumite studii s-a descoperit totuși o incidență de 35% la unii pacienți la care debutul clinic al bolii a survenit mai devreme (în jurul vârstei de 40 de ani) sau la care boala a evoluat pe o perioadă foarte lungă (aproximativ 18 ani) cu aproximativ 4 atacuri acute pe an și cu un nivel seric al acidului uric de aproximativ 9,2 mg/dl sau cu o frecvență mare (71%) de episoade periarticulare, rareori apărând tofi fără ca bolnavul să fi manifestat anterior alte forme clinice de gută (artrită acută) – de asemenea situații apărând în cazul pacienților cu funcție renală alterată ce primesc medicație antiinflamatorie și cu efect secundar de retenție de urat.
Guta cronică tofacee apare practic atunci când organismul nu mai poate elimina cantitățile excesive de acid uric pe măsura producerii sale, având loc deci o depunere a sa în formă cristalină la nivelul cartilajelor, membranelor sinoviale, tendoanelor și țesuturilor moi, uneori atacurile de gută putând apărea chiar pe fondul unei gute cronice tofacee la debut; totuși, caracteristică este o rărire și o scădere în intensitate a atacurilor gutoase pe măsura avansării afectării renale și dezvoltării tofilor, dializa reducând de asemenea frecvența atacurilor acute.
Procesul de formare a tofilor este un proces lent insidios, tofii sunt mai ales nedureroși existând totuși o redoare la nivelul articulațiilor afectate. Eventualele distrucții mari articulare sau tofii subcutanați mari și numeroși pot duce ocazional la deformități mai ales la nivelul mâinilor și picioarelor și la infirmități, anchilozele osoase fiind însă rare, deși tofii pot produce o limitare a mișcărilor articulare prin afectarea tendoanelor.
Înaintea descoperirii agenților antihiperuricemici aproximativ 50 – 70% dintre pacienții cu gută prezentau atât tofi vizibili cât și modificări articulare permanente asociate cu simptomatologie cronică caracterizate din punct de vedere radiologic prin eroziuni cu margini ascuțite datorate dezvoltării tofilor, aspecte ce pot fi uneori greu de diferențiat de cele din PAR; tofii se pot de asemenea calcifica.
MANIFESTĂRI RENALE ASOCIATE GUTEI
Afectarea renală pare a fi cea mai frecventă complicație a gutei după artrita acută existând de altfel mai multe tipuri de afectare renală asociată cu hiperuricemie. Printre acestea nefropatia uratică se datorează depozitării cristalelor de urat monosodic la nivelul interstițiul renal, depunere asociată cu existența unei stări cronice de hiperuricemie.
Nefropatia acidurică (prin depozitele de acid uric) este legată de formarea cristalelor de acid uric la nivel tubular renal sau la nivelul bazinetului sau chiar ureterului, ceea ce duce la o scădere a fluxului urinar. Această entitate este cauzată de existența unor concentrații crescute ale acidului uric în urină care se pot manifesta fie prin această nefropatie, fie prin apariția calculilor de acid uric. De asemenea, trebuie menționat faptul că nefropatia prin oxalat de Ca+ apare și aceasta mai frecvent la pacienții cu hiperuricemie și gută.
Nefropatia uratică
Depozitarea cristalelor de urat de sodiu la nivelul interstițiului medularei și piramidelor renale este însoțită de o reacție locală de aglomerare de celule gigante, ceea ce constituie principala caracteristică histologică a rinichiului gutos. Există un procent de 20 până la 40% dintre pacienții cu gută ce prezintă și o albuminurie asociată deși aceasta este ușoară și are un caracter intermitent în timp ce la 1/3 dintre pacienții cu gută apare și hipertensiune arterială asociată cu și cu o scădere a ratei de filtrare glomerulare și a puterii de concentrare împreună cu un oarecare grad de proteinurie.
Deși este clar că boala renală este asociată cu guta nu se poate totuși preciza în ce măsură aceasta este legată de hiperuricemia însăși sau de depunerea de urat monosodic la nivel renal întrucât se pare că hiperuricemia are un efect destul de limitat asupra funcției renale.
Alți factori, cum ar fi hipertensiunea arterială, saturnismul, cardiopatia ischemică și insuficiența renală preexistentă par a fi mai importante în patogenia nefropatiei decât uratul de Na+; de asemenea administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene la pacienți cu artrită gutoasă poate duce la o deteriorare a funcției renale. De asemenea, vârsta înaintată duce la afectarea funcției renale atât la pacienții cu gută cât și la lotul martor studiat deși fenomenul este mai accentuat în prima categorie mai ales în prezența hipertensiunii arteriale, CIC sau leziunilor renale preexistente. Pe de altă parte o hiperuricemie marcată în jur de 13 mg/dl la bărbați și 10 mg/dl la femei poate fi implicată ea singură în patogenia bolii renale aceste valori putând fi observate la pacienții cu deficite enzimatice moștenite ce duc la o supraproducție de acid uric însoțită de oligurie și litiază urică.
„Rinichiul gutos”, așa cum a fost descris de Garrod încă din 1876, este o entitate destul de rară astăzi deși în urma unui studiu s-a constatat că 17 dintre 62 de pacienți decedați în urma unei insuficiențe renale prezentau la nivelul medularei rinichiului tofi gutoși, deși numai patru dintre ei avuseseră în timpul vieții atacuri acute de gută, depozitele de urat la nivel renal fiind totuși asociate cel mai frecvent cu un istoric de gută. Toate studiile efectuate sugerează astfel că, în anumite cazuri, depozitele de urat la nivelul medularei renale pot reprezenta o consecință mai degrabă decât o cauză pentru afectarea funcției renale și că există și alți factori în afara hiperuricemiei ce contribuie la depozitarea renală a uratului.
Nefropatia prin depozite de acid uric
Nefropatia acută
Poate rezulta prin precipitarea cristalelor de acid uric la nivelul tubilor colectori și la nivelul ureterelor. Aceasta este o complicație ce survine cel mai adesea la pacienții cu leucemii și limfoame, ca urmare a turn-over-ului crescut al celulelor maligne, mai ales în urma chimioterapiei.
Acest sindrom poartă denumirea de „sindrom de liză tumorală acută” și se caracterizează prin prezența hiperuricemie și hipocalcemie și este descris în cazul unor tumori agresive cu proliferare rapidă ce includ bolile mieloproliferative și metastazele meduloblastoamelor. Cantitatea masivă de acizi nucleici și de nucleotide eliberată în cursul unui proces masiv ce citoliză este rapid transformată în acid uric. Trebuie de asemenea menționat faptul că hiperfosfatemia agravează și ea acest sindrom.
Afectarea funcției renale poate surveni de asemenea în mod acut sau cronic în urma unei supraproducții de acid uric secundară existenței unui deficit enzimatic cum ar fi deficitul de HGPRT.
Patogenia afectării renale din nefropatia prin acid uric este legată de precipitarea acidului uric la nivelul tubilor distali și colectori unde are în mod normal loc acidifierea și concentrarea urinii. În aceste cazuri se înregistrează valori ale uricemiei de până la 20 mg/dl (12 – 36) și pot surveni atât oligoanuria cât și azotemie iar în urină se poate observa chiar apariția de nisip în timp ce raportul dintre acid uric și creatinină din urina acestor pacienți este constant mai mare decât 1, în timp ce la pacienții cu alte cauze de insuficiență renală acest raport este de 0,4 0,3.
Litiaza renală uratică
Calculii renali de acid uric apar într-un procent de 10 până la 25% din pacienții cu gută I, ceea ce înseamnă o prevalență de 1000 de ori mai mare decât în populația generală a litiazei renale, probabilitatea ca un pacient cu gută să dezvolte și litiază renală crescând proporțional cu creșterea concentrației serice de urat și cu excreția sa renală, ajungând la 50% în cazul unor valori serice de 13 mg/dl sau mai mult și unei valori a acidului uric excretat de cel puțin 1100 mg/dl; totuși riscul de litiază uratică la pacienții cu artrită gutoasă este de numai 1% iar la cei cu hiperuricemie asimptomatică de doar 0,27%.
La pacienții cu gută secundară mai ales la cei care urmează terapie citostatică riscul de litiază crește însă până la 42%. Incidența crescută a acestei complicații în cazul pacienților cu gută secundară este legată atât de un nivel seric crescut de acid uric cât și de eliminarea sa renală masivă.
Cazuri de litiază uratică au fost raportate chiar și printre persoane fără antecedente de artrită gutoasă, doar 20% dintre aceștia prezentând hiperuricemie, acest fapt putând fi legat de o scădere rapidă a pH-ului urinar la unii pacienți cu calculi de acid uric. Totuși, dacă la un pacient ce nu prezintă anomalii ale metabolismului acidului uric se observă existența unor calculi de acid uric atunci trebuie luată în considerare posibilitatea ca acesta să aibă un deficit de adenin-fosforilaze transferază, iar calculii să conțină 2,8-dihidroxiadenină.
De asemenea, la pacienții cu gută s-a observat o incidență crescută de calculi ce conțin calciu, studiile demonstrând că aproximativ 30% dintre pacienții cu calculi cu conținut crescut de calciu prezintă de asemenea și valori mari ale uratului seric și urinar. Pacienții cu calculi din oxalat de Ca+ consumă de asemenea o cantitate crescută de purine și au tendința de a executa renal mari cantități de acid uric chiar și în condițiile unei diete restrictive în purine, ei având un clearance renal crescut pentru acid uric. Deoarece la acești pacienți are loc o scădere a frecvenței formării calculilor de oxalat de Ca+ în urma administrării de allopurinol, putem concluziona că există o legătură etiologică între cele două entități.
Există de asemenea o asociere între cistinurie și gută astfel că 50% din pacienții cu cistinurie sunt hiperuricemici în timp ce același procent prezintă calculi micști din cistină și acid uric. Au fost raportate cazuri de calculi renali de xantină și oxipurinol la pacienți suferinzi de sindrom Lesch-Nyhan supuși terapiei cu allopurinol.
Litiaza renală uratică a fost clasificată de Gutman în 1968 astfel:
Idiopatică – fără hiperuricemie sau hiperuricozurie
Asociată unei hiperuricemii datorate anomaliilor metabolice (incluzând guta primară, sindrom Lesch-Nyham, boala cu depozite de glicogen) sau bolilor mieloproliferative
Asociată cu deshidratare
Asociată cu hiperuricozurie fără hiperuricemie marcată datorată spre exemplu administrării de medicamente uricozurice sau ingestiei masive de purine sau defectelor de reabsorbție tubulară a acidului uric
Factorii ce conduc la formarea litiazei renale uratice nu sunt pe deplin înțeleși dar un rol foarte important în patogenia acestei boli îl are hiperuricozuria și prezența unei activități urinare crescute, aceasta din urmă fiind caracteristică bolnavilor de gută datorită unui nivel crescut al acidității titrabile. Pacienții cu diaree cronică sau cu ileostomă ce au de asemenea valori scăzute ale pH-ului urinar prezintă și ei tendința de a forma calculi de acid uric.
Calculii de acid uric au acumulat și săruri de Ca+ care le conferă radioopacitate. Ei au în general dimensiuni scăzute și pot fi eliminați cu ușurință dând totuși naștere în anumite cazuri la apariția de colici renale, prezența lor predispune de asemenea la apariția pielonefritelor și insuficienței renale.
Măsura terapeutică adecvată în cazul existenți calculilor de urat constă în reducerea purinelor din dietă, hidratare corectă, reducerea nivelului acidității urinare prin administrarea unui agent alcalinizant de tipul bicarbonatului de Na+ și, de asemenea, utilizarea allopurinolului. Medicamentele cu efect uricozuric predispun la formarea calculilor și sunt contraindicate la persoanele cu antecedente de calculoză renală sau la cele la care nivelul acidului uric urinar depășește 600 mg/zi (3,6 mmol/24h) sub o dietă bine controlată cu restricție purinică.
Nefropatia uratică în forma sa acută se manifestă atunci când are loc o depozitare masivă de cristale de acid uric la nivel tubular renal.
Alte tipuri de nefropatie asociate gutei
Nefropatia uratică familială
S-a descoperit existența anumitor familii ai căror membrii prezentau o incidență crescută a hiperuricemiei și gutei cu debut la vârste tinere, hipertensiune arterială prezentă atât la femei cât și la bărbați, boală renală progresivă ducând la moarte înaintea vârstei de 40 de ani.
De asemenea, la acești pacienți nu a fost demonstrată existența unei anomalii metabolice cu supraproducție secundară de acid uric, în schimb toate aceste modificări s-a constatat că au un mod de transmitere autozomal dominant. Din cele spuse până aici se poate observa că acești pacienți prezintă mai multe caracteristici neobișnuite. Astfel, hiperuricemia și guta, deși au frecvent o agregare familială și se pot asocia cu afectare renală, totuși aceasta nu este cauzatoare de moarte, în cazul gutei primare cel puțin. De altfel acești pacienți cu nefropatie uratică familială nu prezintă alte trăsături sugestive pentru o boală renală transmisă ereditar; s-a observat însă că la unii dintre acești pacienți a survenit o stabilizare a funcției renale în urma terapiei cu allopurinol.
Hiperuricemia a mai fost asociată și cu alte nefropatii familiale cum ar fi boala tubulointerstițială focală.
Este foarte posibil ca apariția unei nefropatii interstițiale să ducă la apariția unui defect selectiv în secreția acidului uric, ceea ce conduce la o hiperuricemie asociată.
Rinichiul polichistic
Aproximativ 1/3 din pacienții cu rinichi polichistic prezintă și gută, hiperuricemia și artrita acută precedând de cele mai multe ori apariția insuficienței renale, deși asocierea între aceste două boli este încă neclară, ea datorându-se probabil alterării mecanismului renal de epurare a acidului uric ca și primă manifestare a leziunilor renale existente.
Intoxicația saturnină (cu Pb)
Hiperuricemia și guta sunt complicații recunoscute, așa cum am mai spus, ale saturnismului.
Au fost de asemenea raportate cazurile unor pacienți cu gută primară la care s-au descoperit niveluri sangvine crescute de plumb, prin comparație cu un lot de control de vârste și sex similare, în afara unui istoric de expunere la plumb, ceea ce sugerează că o intoxicație cronică subclinică cu acest element ar putea reprezenta un factor etiologic al anumitor cazuri de gută primară.
De asemenea, pacienții cu gută ce au și o afectare a funcției renale prezintă o cantitate mai mare de plumb liber în organism spre deosebire de cei a căror funcție renală este normală. Aceste observații sugerează că plumbul are un rol important în patogenia nefropatiei gutoase.
La pacienții cu saturnism guta apare în proporție de aproximativ 50%, în timp ce prezența acesteia la pacienții cu insuficiență renală reprezintă un semn sugestiv pentru intoxicația cu plumb.
Există și alți factori în afara alterării funcției renale ce pot duce la creșterea frecvenței gutei în cazul pacienților cu saturnism. Astfel, s-a observat că prin adăugarea de plumb la o soluție de urat se produce o nucleere a acestuia cu depunere de plumb la o concentrație mai mică decât cea la care survine nucleerea uratului monosodic în lipsa plumbului, iar cristalele de urat pe de altă parte pot constitui ele însele centrii de nucleere pentru uratul monosodic.
Alte leziuni renale
Alte leziuni renale ce pot fi întâlnite la pacienții cu gută, precum și relația acestor leziuni cu metabolismul acidului uric, cu funcția renală și cu hipertensiunea arterială sunt destul de dificil de interpretat. Totuși, s-a constatat că prezența calculilor de acid uric poate duce în anumite cazuri la instalarea insuficienței renale fie direct, fie secundar infecțiilor renale determinate de prezența lor.
Anomaliile survenite la nivelul funcției tubulare sau insuficiența renală cu scăderea masivă a capacității de filtrare glomerulară vor conduce în final la hiperuricemie.
Din punct de vedere histologic, tubii pot prezenta atrofii sau distilații, glomerulii pot avea un aspect atrofic similar celui din pielonefrită și nefroangioscleroză; s-au descris astfel îngroșări uniforme și fibrilare ale membranei bazale a capilarelor glomerulare asociate cu creșterea numărului de nuclei în glomeruli, în timp ce în parenchim există o proliferare celulară și colagenică mai ales în țesutul interstițial al zonei corticale.
Anamneza efectuată pacienților sau alte documente medicale arată că afectarea renală a fost anterioară apariției greței sau că artrita gutoasă s-a dezvoltat înaintea afectării funcției renale dar este de cele mai multe ori dificil la un pacient să stabilim secvența evenimentelor ce au avut loc.
Boala renală este fără îndoială frecventă în gută la fel ca și insuficiența renală, acestea constituind de altfel cele mai comune cauze de deces în această boală.
Totuși, majoritatea pacienților cu gută primară mor din cauze comune și aparent fără legătură cu boala de bază (guta), iar speranța de viață în cazul lor nu este semnificativ redusă. În anumite familii s-au descoperit subiecți ce au o rată scăzută a FG și un clearance urinar scăzut pentru acidul uric și dintre aceștia numai câțiva au hiperuricemie. În aceste circumstanțe este cel puțin posibil ca boala renală să nu fie consecința hiperuricemiei. De altfel, efectele hiperuricemiei asupra funcției renale nu se cunosc foarte bine.
Rosenfeld (1974) a urmărit un grup de pacienți cu hiperuricemie, unii cu hipertensiune arterială, alții normotensivi, timp de 2,5 ani și nu a descoperit nici o diferență a ratei FG între pacienții ce au primit Allopurinol și le-a fost scăzut nivelul uricemiei și pacienții netratați. Alte studii au arătat că hiperuricemia / guta necomplicată nu cauzează prin ele însele insuficiența renală pe care atunci când o întâlnim la pacienții cu gută avem tendința să o corelăm cu prezența hipertensiunii arteriale, cardiopatiei ischemice sau insuficienței renale preexistente.
Concluziile unor cercetători asupra efectelor allopurinolului de a întârzia afectarea renală la pacienții cu gută prin scăderea nivelului hiperuricemiei trebuie astăzi revăzute prin prisma cercetării funcției renale a acestor pacienți la începutul bolii (în lumina diferențelor inițiale în funcția renală între loturile studiate).
Prin studierea pacienților cu deficiență de HGPRT la care supraproducția de urat este în mod cert primară și boala renală este aparent secundară, s-a putut studia evoluția funcției renale luându-se în considerare capacitatea de excreție renală a uratului, nivelul urinar de acid uric, cristaluria și insuficiența renală. Prin studierea pacienților cu gută primară a fost evidențiată apariția insuficienței renale aproape întotdeauna în relație (legată de) creșterea vârstei.
Alterarea funcției renale în gută a fost confirmată de Gibson (1980) care a arătat în general o scădere de mică intensitate a ratei FG și a pH-ului urinar scăzut și o excreție crescută a acidului uric asociată unei excreții deficitare a NH4+.
Rinichiul gutos este caracterizat anatomo-patologic prin depozitele cristaline la nivelul medular și piramidelor renale cu o reacție celulară ce le înconjoară (aceste depozite), de asemenea cu nefroscleroză și pielonefrite cronice uneori însoțite de modificări la nivel tubular și infiltrat celular interstițial focal.
Considerații similare pot fi aplicate și asocierii între gută și hipertensiunea arterială. Gibson a găsit o ușoară creștere a hipertensiunii arteriale definită ca presiunea diastolică între 91 – 100 mmHg la 43% dintre pacienți și hipertensiune arterială mai severă la 9% dintre pacienți.
Incidența hipertensiunii arteriale nu a fost legată de durata bolii gutoase, acest lucru indicând că nu există un risc de dezvoltare a hipertensiunii arteriale la boala cu gută pe măsura trecerii timpului. Incidența unei ușoare hipertensiunii arteriale crește odată cu vârsta de debut, fiind maximă în decadele 10 – 19. Acest lucru indică din nou existența unui grup de pacienți tineri ce au gută, insuficiență renală severă și hipertensiune arterială. Aproximativ ¼ din pacienții cu hipertensiune arterială netratați sunt hiperuricemici.
Fracția filtrată de acid uric este mai mare decât la pacienții normouricemici cu hipertensiune arterială, dar clearance-ul de urat este scăzut. Hiperuricemia se pare astfel că este o reflectare a efectului hipertensiunii arteriale la nivel vascular.
PATOGENIA ARTRITEI ACUTE GUTOASE
Rolul cristalelor de urat în atacul acut gutos
Nivelurile crescute de acid uric, atât plasmatice cât și tisulare, capabile să producă depozite cristaline, sunt o condiție esențială în patogenia gutei, toate trăsăturile bolii fiind asociate cu prezența acestor depozite la diferite niveluri. Astfel, Garrod a sugerat încă din 1859 faptul că atacul acut de gută este declanșat de precipitarea cristalelor de urat de Na+ la nivelul articulațiilor sau structurilor învecinate: „Depozitele de urat de Na+ trebuiesc privite ca și cauză și nu ca efect în cazul inflamației de gută.”. De asemenea, a fost posibilă reproducerea unui atac de gută prin injectarea de microcristale de urat de Na+ sau de hipoxantină și xantină la nivel articular în timp ce injectarea lor subcutanată a dus la dezvoltarea unor structuri asemănătoare tofilor, ducând de asemenea și la apariția unui răspuns inflamator ce apare și la persoanele gutoase supuse acestui experiment cât și la persoanele normouricemice, răspuns ce apare însă și în cazul folosirii oxalatului sau pirofosfatului de Ca+ sau chiar a anumitor steroizi și care poate fi tratat și prevenit cu succes prin administrarea colchicinei.
Astfel, prezența cristalelor de urat la nivelul articulațiilor ce au suferit un atac acut de gută este constantă, majoritatea acestora fiind situate intracelular, în leucocite proporția lor extracelulară crescând în paralel cu răspunsul inflamator; rareori au formă sferică în lichidul sinovial; vom mai reveni însă asupra importanței cristalelor de urat în capitolul „Diagnostic pozitiv”.
S-a constatat, totuși, că există persoane ce au un nivel crescut al acidului uric seric și care nu au dezvoltat atacuri acute de artrită și nici nu au de altfel nici un simptom clinic de boală. În plus s-a observat că aceste atacuri de boală evită articulațiile sever afectate de către guta cronică și că anumite medicamente, cum ar fi Colchicina, sunt eficiente în oprirea unui atac de gută fără a influența nivelul seric al acidului uric în timp ce alte medicamente ce scad acest nivel seric nu au nici un efect în tratamentul atacului acut, ba chiar folosirea lor pare că ar putea precipita apariția unui nou atac.
Prezența tofilor în membrana sinovială în cadrul unui atac acut de gută
S-a observat la două zile după debutul unui atac de gută prezența de microtrofi și cristale la nivelul membranei sinoviale, ceea ce sugerează faptul că atacul de gută survine cel mai adesea la nivelul unei articulații cu un oarecare grad de inflamație cronică început cu mai mult timp în urmă; cristalele sunt situate la suprafața membranei sinoviale, aproape de spațiul articular, fiind posibil ca ele să se desprindă de pe membrană și să pătrundă în lichidul articular, declanșând un răspuns inflamator imediat de PMN și de celulele lichidului sinovial.
Mecanismul formării cristalelor
Patogenia acumulării cristalelor de acid uric se explică prin:
Hiperuricemie ce precede obligatoriu accesul de artrită; nivelul seric de acid uric este de cel puțin 6 – 7 mg/dl;
Precipitarea cristalelor de urat periarticular;
Fagocitarea cristalelor de către macrofage și leucocite;
Distrugere intralizozomală a proteinelor legate de urați cu modificarea reactivității membranei lizozomale urmată de:
Eliberarea în lichidul sinovial a substanțelor inflamatorii urmată de:
Acidoză locală ce crește precipitarea uraților.
Astfel, suprasaturația lichidului articular și a serului cu urat monosodic, pare a fi o condiție necesară dar nu suficientă pentru depunerea cristalelor.
Concentrația de urat este aproximativ identică în majoritatea lichidelor organismului, fiind de 0,14 M la un pH de 7,4 și la 37C; ea poate fi însă influențată de prezența proteinelor ce leagă uratul; s-a demonstrat însă că riscul de boală crește proporțional cu gradul suprasaturării organismului cu acid uric, atacuri de gută putând apărea totuși și la niveluri serice mai mici de 7 mg/dl, mai ales la pacienții ce au început recent un tratament de scădere a acestuia, atacuri ce reprezintă însă un răspuns inflamator la prezența unor cristale deja formate atunci când nivelul seric de urat era mai mare.
Totuși, deși nivelurile serice de urat ale pacienților cu gută sunt situate peste valorile normale, ele sunt sub limita precipitării spontane in vitro.
Existența unui astfel de echilibru între suprasaturație și solubilitate este probabil cauza pentru care numeroși pacienți hiperuricemici nu au dezvoltat niciodată un atac de gută sau acesta a survenit după o lungă perioadă de boală asimptomatică.
Depozitarea uratului are tendința de a surveni mai ales la nivelul țesutului conjunctiv, bogat în proteoglicani, cum este cazul cartilajului. Astfel, s-a emis ipoteza că o distrugere a proteoglicanilor în urma unui turn-over celular normal sau accelerat duce la o scădere a capacității acestuia de a lega uratul cu precipitarea sa consecutivă din lichidul sinovial suprasaturat, ipoteză ce mai trebuie încă totuși studiată.
Solubilitatea uratului de sodiu în prezența unei concentrații serice normale a acestui ion s-a dovedit că scade pe măsura scăderii temperaturii; astfel, o posibilă explicație a distribuției periferice a artritei gutoase poate consta în răcirea extremităților în timpul odihnei.
Solubilitatea uratului este crescută de anumiți factori printre care și prezența albuminei, în absența căreia în lichidul interstițial se creează condiții pentru precipitare.
S-a demonstrat, de asemenea, că nivelul seric de urat înregistrează o creștere în timpul rezoluției edemelor, așa cum a fost sugerat de faptul că dispariția edemelor mici posttraumatice de la nivelul articulației metatarsofalangiene predispune la depunerea cristalelor, microtraumatismele repetate asupra cartilajului conducând la rândul lor la un posibil atac acut prin desprinderea de cristale dintr-un depozit de urat articular.
Mai trebuie adăugat faptul că deși concentrația uratului la nivel plasmatic este aproape identică cu cea de la nivelul lichidului sinovial, s-a constatat că plasma este un solvent mai bun pentru acesta decât lichidul sinovial.
O problemă importantă este însă ce anume face ca la anumiți pacienți să apară cristalizarea uratului de Na+, în timp ce la alții cu concentrații serice similare, acest lucru să nu aibă loc, ceea ce duce la concluzia că există probabil anumiți factori specifici la nivelul lichidului sinovial, care determină cristalizarea. Astfel, s-a demonstrat că adăugarea unei cantități de lichid sinovial de la pacienți cu gută la o soluție suprasaturată de urat monosodic, conduce la o creștere a procesului de nucleere a acestuia, în timp ce lichidul sinovial prelevat de la pacienți cu poliartrită reumatoidă are un efect de nucleere a uratului mult mai slab.
Gama globulinele și colagenul de tip I au un efect de creștere a cristalizării in vitro existând însă și alți factori ce reglează depozitarea de urat în țesuturile umane, cum ar fi modificări ale pH-ului, reducerea legăturii uratului de către proteinele plasmatice, diselectrolitemiile.
Reacția inflamatorie
Capacitatea cristalelor de acid uric de a induce apariția unei reacții inflamatorii depinde de diverși factori privind cristalele de acid uric printre care: mărimea, forma, suprafața, proteinele de acoperire. Astfel, atât depozitele amorfe foarte mici cât și cristalele de dimensiuni mai mari (mai mari de 20 m) sunt relativ ineficiente în declanșarea unui răspuns inflamator în timp ce cristale cu dimensiuni de aproximativ 5 m sunt cele mai reactive. S-a constatat că factorul cheie în privința capacității de a reduce apariția unui răspuns inflamator este constituit din varietatea atomică a suprafețelor. Astfel, cristalele „netede” ca cisteina nu sunt active, dar cele de urat sunt deosebit de active, deoarece au multe grupări chimice pe suprafață. Cristalele de urat și de pirofosfat leagă avid proteinele pe suprafața lor, proteine printre care și IgG ce au proprietatea de a schimba proprietățile suprafețelor și de a le crește reactivitatea față de membranele celulare și implicarea în mecanismul fagocitozei și în reacțiile inflamatorii. Astfel, cristalele de urat monosodic ce au fixat IgG pe suprafața lor au și un efect de stimulare a anionului superoxid eliberat de PMN, un efect mai intens decât în cazul cristalelor ce nu au fixat IgG. Folosind tehnici electroforetice au fost astfel identificate mai multe proteine serice legate de cristalele de urat monosodic, fiind sugerată experimental chiar și posibilitatea ca endotoxinele bacteriene adsorbite să aibă un rol în răspunsul inflamator. PMN au un rol esențial însă în patogenia artritei gutoase deoarece răspunsul inflamator este dependent de prezența lor. Astfel, după fagocitarea cristalelor de urat de către PMN are loc imediat încorporarea acestora în fagozomi apoi fuziunea fagozom – lizozom urmată de liza membranei celulare, degranularea PMN și moarte celulară. Enzimele lizozomale eliberate în acest proces acționează împreună cu LDH contribuind la răspunsul inflamator.
Colchicina se pare că are atât un efect de inhibare a motilității spontane a PMN cât și a chemotoxinei. Guta poate totuși apărea chiar și în absența PMN de la nivelul lichidului sinovial ceea ce sugerează faptul că celulele cu proprietăți fagocitice de la acest nivel au aceeași funcție ca și PMN. A fost demonstrată de asemenea și existența unei stimulări a activității plachetare sub acțiunea cristalelor de urat; și de asemenea se pare că un rol în inducerea răspunsului inflamator îl are și factorul XII al coagulării (Hagemann) alături de sistemul colicreinei și chininelor plasmatice precum și complementul activat pe cale alternă de prezența de cristale.
Rolul jucat de către prostaglandine rămâne încă incert ele fiind totuși implicate în sinovitele gutoase în timp ce multe dintre medicamentele active în boala gutoasă, cum ar fi Indometacinul sunt inhibitori ai prostaglandin-sintetazei, în timp ce Aspirina, deși are același mecanism de acțiune, are totuși un efect modest în gută. Conținutul de leucotriene B4 din articulațiile afectate de gută este mai mare decât cel găsit în cazul poliartritei reumatoide; metabolizarea și inactivarea LT B4 de către PMN fiind parțial inhibată de prezența cristalelor de urat.
Mai trebuie menționat de asemenea faptul că de vreme ce are loc o distrugere a PMN din lichidul sinovial în timpul reacției inflamatorii, aceasta poate fi o cauză a autolimitării atacului de gută.
Alți mediatori eliberați de PMN în cursul răspunsului inflamator sunt: PGE2 și IL1 (interleukina 1 și prostaglandina E2), eliberarea IL1 fiind accentuată de interacțiunea dintre cristale și monocite, ceea ce duce la apariția febrei și altor manifestări inflamatorii, inclusiv neutrofilia și creșterea reactanților de fază acută. Sunt eliberați de asemenea și interleukina 6 și factorul de necroză tumorală (TN) tot din monocite și alte celule fagocitare în urma contactului dintre acestea și cristalele de urat. Interleukina 8 are un important efect chemotactic ducând la creșterea atragerii neutrofilelor în spațiul articular.
Natura autolimitată a atacului
Deși nu se cunoaște cu precizie cauza acestui fenomen se pare că sunt implicate următoarele mecanisme:
Creșterea temperaturii locale în urma procesului inflamator poate determina o creștere a solubilității uratului;
Creșterea fluxului sangvin local poate duce la o creștere a transportului uratului solubilizat de la nivel articular;
Unele dintre cristalele ingerate de PMN sunt distruse de către mieloperoxidaze, ceea ce duce la scăderea cantității de cristale de la nivel articular;
Cortizolul suprasecretat în condițiile inflamației duce la suprimarea răspunsului inflamator;
Anionul superoxid alterează proprietățile cristalelor;
Proteinele eliberate la nivel articular deplasează IgG de pe suprafața cristalelor ducând la scăderea proprietăților lor proflogistice.
DIAGNOSTICUL POZITIV AL GUTEI
Acesta este în primul rând clinic:
Prezența în antecedente a unor episoade de artrită acută instalată brusc, cu remisiune completă în maxim 1 – 2 săptămâni;
Prezența tofilor gutoși.
Explorările de laborator pentru confirmarea diagnosticului includ:
Uricemia > 7 mg%;
Evidențierea cristalelor de urat de Na+ la nivelul lichidului sinovial;
Examinarea histologică a tofilor;
Examinarea radiologică;
Anatomia patologică.
A. Anamneza și examenul clinic
Istoricul bolii poate fi stabilit dacă în anamneză vom ține cont de următoarele probleme:
Este vorba de hiperuricemie primară/secundară?
Este un pacient obez? – dacă da, de cât timp?
Pacientul este sau nu consumator de alcool?
Pacientul urmează tratament cu diuretice tiazidice?
Există dovezi ale unei posibile depleții lichidiene?
Există dovezi în favoarea unei boli renale asociate?
Pacientul are cumva un sindrom mieloproliferativ, anemie hemolitică sau istoric de expunere la plumb?
Istoricul de atacuri de gută
Caracterul acestora
Răspunsul la colchicină
Există sau nu tofi
Istoric de litiază renală
Antecedente de boală cardiovasculară sau HTA
Antecedente familiale de gută, hiperuricemie sau boli renale
Examenul fizic trebuie să aibă în vedere:
Aspectul general, înălțimea și greutatea pacientului.
Faciesul, prezența adenopatiilor și a spleno sau hepatomegaliei.
TA (tensiunea arterială).
Prezența sau nu a tofilor la nivelul tendoanelor, articulațiilor, degetelor sau cartilajului auricular (vezi figurile de mai jos).
De asemenea pentru evaluarea pacientului cu hiperuricemie, poate fi utilă schema nr. 1.
B. Examene paraclinice
Nivelul seric de acid uric
Pentru a determina corect uricemia, trebuie întâi făcută o anamneză corectă pentru a determina eventuale cauze sau tratamente care pot duce la hiperuricemie în afara existenței gutei. De asemenea bolnavul trebuie să întrerupă pe cât posibil orice medicație cu 1-2 zile înaintea examenului sangvin.
Astfel, din punct de vedere practic, în fața unui pacient cu hiperuricemie trebuie să ne punem următoarele probleme:
Dacă este într-adevăr vorba despre hiperuricemie;
Dacă această condiție metabolică a afectat sau nu diferitele organe sau țesuturi;
Dacă există sau nu asocieri morbide care cresc riscul dezvoltării gutei;
Care este cauza hiperuricemiei;
Dacă trebuie sau nu instituit un tratament și care ar fi acela.
Astfel, la 70% dintre pacienți cauza fundamentală a hiperuricemiei poate fi decelată în urma unei anamneze corecte și a examenului fizic.
Identificarea cristalelor de urat de Na+ în lichidul sinovial
Prezența cristalelor de urat la nivelul lichidului sinovial, constituie o confirmare absolută a existenței artritei gutoase; el poate fi recoltat și examinat cu ușurință atunci când este vorba de o articulație mare (exemplu genunchi) dar mai greu atunci când sunt implicate articulațiile mici.
Lichidul sinovial se recoltează fără anticoagulant și se examinează la microscopul cu lumină polarizată unde se observă cristale de formă aciculară fie plutind libere fie în interiorul PMN; ele fiind mai numeroase dacă sunt prinse în interiorul rețelei de fibrină. Ele au o lungime de 2-20 m și cu o mare putere de birefringență negativă ceea ce le deosebește de cele de pirofosfat de Ca+ ce apar în condrocalcinoză și pe lângă faptul că sunt pleioforme prezintă birefringență pozitivă. Un examen pozitiv pentru gută nu exclude totuși prezența și a altor afecțiuni articulare asociate; pseudogută; tendinite; asteoartrite și altele. Este bine ca în cazul unui atac de gută examenul lichidului articular să fie făcut în primele 24-48 de ore de la debut; un rezultat negativ făcând ca diagnosticul de gută să fie foarte puțin probabil.
De asemenea un rezultat pozitiv poate fi obținut la 70% dintre pacienți chiar în cursul perioadelor intercritice când aceștia sunt asimptomatici.
Prezența cristalelor la nivelul PMN nu are aceeași semnificație ca în cazul în care acestea sunt descoperite extracelular, libere în lichidul sinovial în ceea ce privește specificitatea diagnosticului de gută.
Examenul histologic al tofilor gutoși
Toful gutos este din punct de vedere histologic compus din două zone:
zonă centrală formată din cristale aciculare de acid uric, colesterol, săruri de calciu, acid oxalic;
zonă periferică formată din fibroblaști, histiocite și celule gigante.
Astfel, conținutul unui nodul subcutanat de la nivelul degetelor sau al urechii, suspect de a fi un tofus, poate fi examinat cu ușurință dacă se efectuează fie o puncție cu aspirație, fie o mică incizie urmată de biopsie; la microscop observându-se în cazul tofusului cristale aciculare de urat de Na+. În cazul suspectării unor noduli subcutanați ca fiind asociați cu poliartrita reumatoidă se poate efectua testul pentru decelarea factorului reumatoid care va fi pozitiv în această boală deși 30% din pacienții cu gută pot avea de asemenea un test pozitiv la factorul reumatoid dar cu valori mai mici.
Aspecte radiologice
Radiografiile executate în stadiile timpurii ale gutei sunt normale dar cu trecerea timpului, distrugerile de la nivelul cartilajului și osului prin depuneri subcondrale de urat determină modificări radiologice caracteristice.
Radiografii ale degetelor și a halucelui în guta cronică tofacee avansată
Din punct de vedere histologic, depozitele uratice există mai întâi la nivelul cartilajului, în straturile superficiale și apoi în profunzime unde determină leziuni epifizare juxtaarticulare. Se produc în timp leziuni degenerative ale cartilajului, osteofitoză marginală și distrucție osoasă caracterizată prin geode și inflamație cronică sinovială ce poate avea aspect de sinovită cronică proliferativă.
Corespunzător acestor modificări, radiologic vom observa eroziuni frecvent asociate cu o margine circulară ascuțită osteosclerotică, aflate în vecinătatea unei articulații intacte, imagine care este foarte sugestivă pentru o artrită gutoasă fără a fi însă foarte specifică, ea întâlnindu-se uneori și în poliartrita reumatoidă.
Radiografia halucelui cu eroziune centrală a articulației MTF
Radiografie ce arată depozitele de calciu dintr-un tof gutos la nivelul olecranului
Mai apare de asemenea și o interesare a țesuturilor mai adiacente în aceste manifestări.
Uneori, în special la nivelul primei articulații metatarsofalangiene, leziunile sunt situate ventral, ceea ce este foarte sugestiv pentru gută.
Secundar se mai poate dezvolta și osteoartroză cu formare de osteofite și îngustarea cartilajului.
Tofii sunt în general radiotransparenți dar ocazional pot prezenta depozite de Ca+ vizibile.
Evaluarea excreției renale de acid uric
Se face mai ales la pacienții cu hiperuricemie asimptomatică și mai ales atunci când suspectăm o supraproducție de acid uric datorată unui defect enzimatic.
Creșterea excreției de acid uric poate fi însoțită frecvent de litiază renală, nefropatie, insuficiență renală, riscul pentru dezvoltarea acestor complicații crescând simțitor în cazul unei valori a acidului uric urinar mai mari de 700 mg/zi mergând uneori până la 1100 mg/zi, la această din urmă valoare, trebuie urmărită periodic funcția renală și instituită de la primele simptome de afectare renală terapia antihiperuricemică.
Trebuie menționat că în cazul litiazei cu calculi de acid uric, aceștia pot fi observați sub forma unui defect de umplere la urografia intravenoasă, defecte situate mai ales în medulară, extratubular. Tubii pot de asemenea prezenta atrofii sau dilatații
Alte examene de laborator
Testele de inflamație sunt de asemenea modificate; astfel în puseu acut VSH-ul este crescut; bolnavul prezintă leucocitoză (10000-30000/mm3); bolnavii mai putând prezenta în funcție de afecțiunile asociate și hiperglicemie, hipercolesterolemie, hipertriglicidemie.
Cei cu nefropatie pot prezenta de asemenea hematurie microscopică și albuminurie sau leucociturie.
În conformitate cu criteriile ARA (Asociația americană pentru reumatologie), diagnosticul pozitiv al gutei se pune pe prezența a minim 6 criterii pozitive dintre cele enumerate la care se adaugă obligatoriu nivelul ridicat al uricemiei:
Artrita cu atingerea intensității maxime a inflamației într-o singură zi;
Atacuri recurente consecutive;
Monoartroză;
Hiperemie locală;
Tumefiere simetrică a unei articulații;
Durere sau tumefiere la prima articulație metatarsofalangiană;
Atingere unilaterală a articulației tarsului;
Tof suspect / dovedit;
Hiperuricemie;
Chisturi osoase subcorticale fără eroziuni;
Cristale de urat de Na+ în sedimentul lichidului sinovial;
Culturi bacteriene negative din lichidul sinovial.
IX. DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL AL GUTEI
Un istoric de sinovită recurentă cu perioade de completă remisiune, frecvent survenite la adulți de sex bărbătesc (sau femei postmenopauză), frecvent asociat cu un istoric familial de gută și asociat cu hiperuricemie, pot duce în mod obișnuit la un diagnostic corect fără mari dificultăți.
Aspectul articulațiilor în forma cronică /acută de boală în formele lor tipice sunt foarte caracteristice dar sunt totuși și alte afecțiuni cu care trebuie făcut un diagnostic diferențial.
Aspectul accesului acut de gută poate fi simulat de o celulită la nivelul piciorului și fisurile interdigitale la nivelul piciorului trebuie întotdeauna diferențiate de o epidermofiție; o posibilă poartă de intrare pentru streptococ. Astfel, în ambele afecțiuni mobilitatea locală poate fi crescută, articulația poate fi mobilizată fără apariția durerii în cazul celulitei (ceea ce demonstrează că piciorul și degetele nu sunt incluse în regiunea afectată); acesta nu este cazul gutei acute.
Guta survenită la haluce trebuie de asemenea diferențiată de o inflamație a bursei articulare (bursită) și de sinovitele traumatice survenite la nivelul unei articulații MTF cu procese de osteoartroză. Ultimul diagnostic diferențial este greu de exclus căci traumatismul poate să precipite apariția unui atac de gută.
Hemartroza, fie posttraumatică, fie secundară unor tulburări hematologice poate de asemenea simula guta.
Guta acută și artrita septică pot semăna și în cazurile dubioase se face biopsie de lichid sinovial. Istoricul de așa zis reumatism polidromic reprezentat de o sinovită episodică cu perioade de remisiune , frecvent un precursor al PAR poate fi un istoric similar cu cel întâlnit în artrita gutoasă recurentă. După cum s-a spus deja, pacientul trebuie învățat să se prezinte la medic în timpul unui atac acut când diagnosticul poate fi tranșat prin examinarea lichidului sinovial, biopsie de membrană sinovială și prin evaluarea răspunsului la administrarea colchicinei.
Guta, mai ales cu afectare poliarticulară trebuie diferențiată de numeroase alte forme de sinovită ca de exemplu: boala reumatoidă (PAR), febra reumatică, sindromul Reiter, artrita psoriazică. Ultimele două cazuri, mai ales dacă se prezintă cu o afectare relativ acută, interesând un singur deget la mână sau picior sunt foarte asemănătoare cu artrita gutoasă. În final, atacurile cauzate de depozitele de urat sunt clinic identice cu cele produse în artropatia cu pirofosfat de Ca+ apărută în asociere cu condrocalcinoza numită în trecut pseudogută. În ambele boli există episoade de sinovită, uneori cu o incidență crescută familială și modificări cronice degenerative pot surveni la nivelul articulației. Guta prin depozitare de acid uric este totuși mai frecventă la nivelul halucelui, în timp ce condrocalcinoza survine în mod egal la ambele fese. Din punct de vedere radiologic apar distrugeri. Radiografia în cazul condrocalcinozei evidențiază calcificări ale cartilajului fără eroziune iar cristalele de urat de Na+ pot fi diferențiate de cele de pirofosfat de Ca+ după cum a fost deja descris.
Artrita cronică gutoasă este de obicei greu de confundat dar nodulii Heberden (umflături la nivelul oaselor datorită unei osteoartroze) la nivelul articulației interfalangiene distale trebuie diferențiați de articulațiile gutoase ca și osteoartrozele articulației MTF ale halucelui de gută. Totuși cele două afecțiuni nu se exclud una pe cealaltă. Prezența cristalelor de urați poate fi evidențiată la nivelul nodulilor Heberden, aceștia fiind o combinație specifică gutei indusă prin tratament diuretic mai ales la femeile în vârstă. Din nou, poliartrita cronică inflamatorie (PAR), în mod special dacă afectează degetele în mod asimetric cum se întâmplă și în artrita psoriazică trebuie luată în seamă.
Tofii sunt ușor de recunoscut în mod deosebit atunci când se ulcerează și își elimină conținutul (cretos) dar există și alte formațiuni cu care pot semăna și care includ micile excrescențe cartilaginoase la nivelul pavilionului urechii; la bursa olecranului, chisturile sebacee, nodulii subcutanați din PAR/febra reumatică, tumorile ca lipomul, neurofibromul/carcinoame secundare, xantomatoza și calcinoza așa cum apare în sclerodermie și dermatomiozită.
Diagnosticul se pune uzual pe evaluarea clinică și ocazional este necesară biopsia articulară.
În final, este necesar să amintim că mulți oameni au un nivel seric crescut de acid uric fără a dezvolta simptome de gută și pot avea afecțiuni articulare fără legătură cu această condiție.
Descoperirea unui nivel crescut de acid uric seric este necesară pentru stabilirea diagnosticului de gută (doar dacă pacientul nu a luat un medicament care scade nivelul acidului uric) dar prezența doar a hiperuricemiei nu înseamnă în mod neapărat că un anumit simptom se datorează artritei gutoase.
IX. TRATAMENTUL GUTEI
Obiectivele terapeutice în gută sunt următoarele:
Oprirea evoluției atacului acut cât mai rapid posibil;
Prevenirea apariției unor noi atacuri;
Prevenirea apariției complicațiilor rezultate prin depunerea de urat de sodiu sau acid uric la nivel articular, renal sau în oricare alt organ;
Prevenirea apariției asociațiilor morbide cum ar fi: obezitatea, HTA, hipertrigliceridemia.
Medicamentele folosite în tratamentul gutei aparțin din punct de vedere al mecanismului de acțiune atât clasei de agenți antiinflamatori cât și clasei medicamentelor cu efect antihiperuricemic.
Hiperuricemia asimptomatică
În cazul pacienților cu hiperuricemie asimptomatică există destul de puține indicații pentru instituirea unui tratament în timp ce pacienții cu hiperuricemie manifestă clinic și complicată cu apariția atacurilor acute, artritei cronice, nefropatiei sau litiazei trebuie fără excepție tratați.
Riscul de a dezvolta manifestări articulare de gută sau tofi este legat de durata în timp a hiperuricemiei, de sexul și de vârsta pacientului, atât artrita gutoasă cât și tofii fiind manifestări minore și perfect tratabile și reversibile; terapia trebuie instalată odată cu apariția lor; în schimb afectarea renală este mult mai severă și uneori ireversibilă astfel că apariția sa trebuie semnalată și tratată din vreme.
Datele de care dispunem cu privire la această problemă arată că:
Funcția renală nu este în mod necesar afectată de hiperuricemie;
Boala renală care însoțește uneori hiperuricemia poate fi datorată și unei hipertensiuni necontrolate;
Corectarea hiperuricemiei nu are uneori nici un efect asupra funcției renale. Astfel, aceste date, la care se adaugă și efectele secundare ale terapiei antihiperuremice duc la concluzia că hiperuricemia nu reprezintă o indicație de tratament în scopul prevenirii nefropatiei urotice.
Din punct de vedere al incidenței litiazei renale la pacienții cu hiperuricemie asimptomatică s-au constatat următoarele:
Prevalența litiazei renale la acești pacienți este doar de două ori mai mare ca cea înregistrată în populația generală;
Litiaza renală uratică este reversibilă și benignă sub un tratament adecvat, astfel încât terapia antihiperuricemică nu se justifică în cazul prevenirii apariției sale la pacienții cu hiperuricemie asimptomatică dar trebuie instituită prompt odată ce s-au dezvoltat primele semne de litiază; pacientul trebuind să urmeze un oarecare program de control.
Nefropatia prin acid uric este o formă gravă de insuficiență renală acută și poate apărea șa pacienții cu hiperuricemie în urma precipitării acidului uric în tubii colectori și uretere; această situație apărând la :
pacienții cu supraproducție marcată de acid uric – mai ales la cei cu leucemii și limfoame care urmează chimioterapie;
pacienții cu eliminare marcată de acid uric;
pacienții care au suferit convulsii sau după exercițiu fizic sever.
În cazul acestor grupuri de pacienți se pare că este preferabilă instituirea unui tratament chiar din stadiul de hiperuricemie asimptomatică, în scopul prevenirii nefropatiei.
Modul de abordare terapeutică a pacientului cu hiperuricemie asimptomatică este în continuare rezumat în tabelul nr.1.
Artrita acută gutoasă
În cazul unui atac acut de gută trebuie instituit repausul imediat al articulației afectate și trebuie de asemenea începută prompt terapia care se efectuează cel mai frecvent cu Colchicină, Indometacin sau alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), mai rar cu Fenilbutazonă.
În primul rând trebuie atrasă atenția asupra faptului că medicamentele care modifică concentrația serică de urat, nu trebuie întrerupte sau începută brusc în timpul unui atac acut și nu trebuie de asemenea schimbate deoarece modificările bruște ale nivelului seric de urat pot precipita apariția unui atac acut sau crește amplitudinea reacției inflamatorii; de asemenea , terapia antihiperuricemică trebuie instituită numai după terminarea unui atac acut.
De asemenea, dacă un atac acut nu s-a rezolvat în 24-48 de ore de la instituirea unui tratament, atunci trebuie avute în vedere alte posibile diagnostice, spre exemplu un proces infecțios sau trebuie schimbată terapia dacă se exclude un alt diagnostic în afara gutei, spre exemplu colchicina poate fi înlocuită cu fenilbutazonă în caz de eșec și dacă nici după schimbarea schemei terapeutice, atacul nu se rezolvă iar inflamația persistă, se poate proceda la administrarea de glucocorticoizi intraarticular.
Colchicina reprezintă deci principalul medicament folosit pentru tratarea atacului acut de gută. Efectul său se manifestă prin deprimarea răspunsului inflamator, scăderea activității leucocitare, a fagocitozei și consecutiv a producției de acid lactic, ea determină de asemenea o creștere a stabilității membranei lizozomale și o scădere a activității șuntului hexozo-monofosfat și blochează și efectele chemotactice ale PMN pentru cristalele de urat de Na.
Ea se administrează oral în doză de 0,5 sau 0,6 mg (o tabletă) la intervale de o oră până la diminuarea simptomelor articulare sau până când pacientul manifestă efecte secundare de tip: greață, vărsături, diaree sau până când se atinge doza maximă de 6 mg (12 tablete).
La majoritatea pacienților, efectele secundare preced sau coincid cu cele terapeutice; la 90% din pacienți acestea din urmă instalându-se dacă administrarea tratamentului a fost începută din primele ore de debut ale atacului, fără a fi nevoie de administrarea dozei maxime.
Efectele secundare sunt: greața, vărsăturile, diaree, datorate creșterii peristaltismului intestinal, la care se adaugă crampele și durerile abdominale; la apariția acestor efecte trebuie întreruptă administrarea de colchicină și trebuie instituit un tratament simptomatic; uneori poate apărea leucopenie sau căderea părului.
Administrarea intravenoasă a colchicinei se preferă uneori deoarece este lipsită de efectele secundare digestive ce apar în urma administrării sale pe cale orală.
Pe această cale se administrează o doză inițială de 2 mg urmată apoi de încă 2 doze de 1 mg la 6 și respectiv 12 ore interval dacă nu s-a obținut efectul terapeutic. Nu trebuie depășită o doză maximă de 4 mg pentru calea i.v. de administrare.
Folosirea căii intravenoase de administrare comportă totuși anumite riscuri printre care: extravazarea locală care conduce la inflamație și necroză, supresia măduvei osoase – medicamentul nu trebuie folosit la pacienții cu neutropenie, iar calea i.v. de administrare trebuie evitată la pacienții cu boli renale sau hepatice grave iar doza trebuie redusă dacă pacientul urmează un tratament cronic cu colchicină.
În afară de supresie medulară au fost semnalate și unele cazuri de miopatie și neuropatie în urma tratamentului cu colchicină.
Colchicinoterapia continuă este recomandată pentru formele poliarticulare și subintrante de gută acută și se face prin administrarea unor doze de 1 mg/zi, recomandându-se examen hematologic la fiecare 6 luni.
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)
Indometacinul a fost primul AINS cu efect în tratamentul artritei acute gutoase. El este eficient în doze cuprinse între 25-50 mg de 4 ori pe zi. Doza inițială administrată poate fi de 50-75 mg, urmată de doze de 50 mg la fiecare 6 ore cu un maxim de 200 mg în primele 24 de ore în care are loc de obicei și remisiunea simptomatică.
Pentru a preveni eventualele recăderi trebuie continuată terapia în doze de 50 mg de 4 ori pe zi încă 24 de ore, apoi 50 mg de 3 ori pe zi încă o zi, apoi 25 mg de 3 ori pe zi încă o zi, durata întregii cure de tratament fiind astfel de 4 zile.
Fenoprofenul pare de asemenea folositor, în doze de 800 mg la fiecare 6 ore la fel ca și Naproxenul care trebuie administrat în doze de 250 mg de 3 ori pe zi.
Alte medicamente utile sunt de asemenea și Sulindacul, Fenilbutazona (600 mg/zi), Ketoprofenul (100 mg/zi), cu o eficiență similară indometacinului.
Contraindicațiile AINS sunt cele în general cunoscute:
ulcer gastro-duodenal;
enterite;
colite ulcerative;
infecții severe,
ele trebuind utilizate cu precauție și la pacienți cu funcție renală alterată, ele putând de asemenea cauza la uni pacienți creșteri pasagere ale ureei și creatininei sangvine. Indometacinul nu se va administra pacienților cu cardiopatie ischemică deoarece are efect de scădere a fluxului sangvin coronar și de creștere a rezistenței vasculare coronare, aceste proprietăți datorându-se probabil inhibiției sintezei de prostaglandine.
Glucocorticoizii
Această clasă de medicamente este frecvent utilizată în tratamentul atacurilor acute gutoase, atunci când există contraindicații ale administrării AINS sau colchicinei. Dozele eficace variază între 20 și 50 mg de Prednison pe zi însă atacul de gută poate surveni din nou dacă se întrerupe această terapie înaintea adoptării altor măsuri profilactice.
Administrarea lor intraarticulară este folositoare în cazul atacului acut survenit la o singură articulație când se poate practica administrarea de triamcinolon hexacetonid în articulația afectată; atacul se remite de obicei în maxim 12 ore , iar atunci când se administrează concomitent și colchicină se reușește prevenirea recurențelor de artrită, unii autori recomandând asocierea Prednisonului 20-30 mg și cu Aspirină 1-2 g pe zi.
Trebuie spus de asemenea că în cazul tratării atacurilor acute de gută, momentul debutului tratamentului, indiferent de schema terapeutică urmată este foarte important, rezultatele cele mai bune obținându-se atunci când el este început de la primele simptome.
Profilaxia atacului acut de gută
Profilaxia în acest sens se efectuează de obicei prin administrarea de doze scăzute de colchicină zilnic (o tabletă) sub supravegherea formulei leucocitare odată la 6 ore iar pentru pacienții care nu suportă acest medicament se recomandă utilizarea indometacinului în doze de 25 mg pe zi.
Acest tip de tratament poate fi întrerupt dacă pe o perioadă de 1 an uricemia s-a menținut în limite normale și nu au fost atacuri acute în această perioadă.
C. Controlul hiperuricemiei și depozitelor de urat
Indicațiile scăderii nivelului seric de urat variază de la caz la caz, dar tratamentul antihiperuricemic trebuie de regulă instituit în următoarele situații:
Gută cu afectări cronice articulare sau tofi;
Atacuri de artrită acută frecvente;
Funcția renală alterată din cauza gutei;
Gută însoțită de hiperuricemie marcată (minim 8 mg/dl).
În mod special trebuie făcută mențiunea că acest tratament nu trebuie început atunci când nu există certitudinea diagnostică, doar în cazurile în care clinic se pune diagnosticul pozitiv de gută se poate administra medicație antihiperuricemică în scop de probă terapeutică de diagnostic, pentru un timp limitat însă.
Medicația hipouricemiantă se împarte în:
Substanțe care cresc eliminarea urinară a acidului uric – Uricozurice;
Substanțe care scad sinteza de acid uric – inhibitori de uricosinteză;
Uricozuricele folosite azi sunt. Probenecidul, Ethebenecidul, Sulfinpirazina, Benziodarona.
Inhibitorii sintezei de acid uric sunt: Allopurinolul, Thiopurinolul, acidul orotic.
Medicația hipouricemiantă reprezintă singura metodă eficientă de control a hiperuricemiei, scopul ei fiind de a reduce concentrația uratului seric sub limita sa de suprasaturare și precipitare (6,4 mg/dl), aceste medicamente neavând rol antiinflamator.
Alegerea unui anumit medicament din această clasă trebuie să aibă o bază logică.
Astfel, în cazul unui pacient gutos cu un nivel de acid uric urinar de până la 700 mg/zi și cu funcție renală normală pot fi folosite fie medicamente uricozurice (sulfinpirazona), fie inhibitori ai sintezei acidului uric (Allopurinol), acestea prevenind ambele deteriorarea funcției renale în cadrul gutei primare. În acest caz prima alegere poate consta totuși în folosirea sulfinpirazonei întrucât aceasta nu are efecte secundare asupra metabolismului purinic/pirimidinic.
În general, indicațiile medicației uricozurice sunt următoarele:
pacienți sub 60 de ani cu funcție renală normală;
excreție urinară de acid uric sub 700 mg/zi fără istoric de litiază renală.
În cadrul acestei clase de medicamente, deși efectele sunt similare, trebuie totuși menționat faptul că sulfinpirazona prezintă în plus un efect antiagregant plachetar.
Indicațiile folosirii Allopurinolului
Hiperuricemia asociată cu creșterea producției de acid uric
Excreție urinară de acid uric mai mare de 1000 mg/zi;
Hiperuricemie asociată cu deficit de HGPRT sau cu creșterea activității PRPP – sintetazei;
Nefropatia datorată hiperuricemiei;
Nefrolitiaza;
Profilaxie înaintea terapiei citostatice.
Intoleranța sau ineficiența terapiei uricozurice
Gută asociată cu insuficiență renală;
Alergie la uricozurice.
Ocazional cele două clase de medicamente pot fi folosite împreună, în cazul pacienților cu gută cronică tofacee la care nu este posibilă scăderea nivelului seric de acid uric sub 70 mg/dl doar prin folosirea de Allopurinol.
Allopurinolul
Reprezintă un inhibitor de xantin – oxidază care este rapid convertit în vivo în metabolitul său activ și anume oxipurinolul.
El a fost folosit inițial în scopul degradării 6- Mercaptopurinei, în terapia cancerului; este astfel important ca el să nu fie asociat cu droguri imunosupresive de tipul Azothioprinei.
Doza terapeutică este între 300-400 mg/zi, efectul său fiind rapid și susținut; previne recurența atacurilor de gută și duce la scăderea dimensiunii tofilor, deși la începutul tratamentului, dacă nu s-a administrat anterior cu câteva zile colchicină sau terapie antiinflamatoare, poate duce la apariția unor atacuri de gută datorate variațiilor concentrației serice de acid uric.
Efectele adverse pot fi :
înroșiri tranzitorii ale tegumentelor;
simptome gastrointestinale minore
Probenecidul inhibă reabsorbția tubulară renală a uratului și crește excreția urinară de acid uric cu 50%.
Se administrează oral sub formă de comprimate a 0,25 mg de două ori pe zi în prima săptămână, urmată de o mărire a dozelor cu 0,5 mg săptămânal (doza maximă zilnică este de 2 g). medicamentul este bine tolerat dar nu trebuie folosită concomitent aspirina care îi împiedică acțiunea.
Sulfinpirazona are același mecanism de acțiune, fiind indicată cazurilor rezistente la acțiunea Probenecidului, în doză de maxim 600 mg/zi.
Rolul dietei în prevenirea și tratarea gutei
Regimul alimentar al persoanei gutoase trebuie să fie sărac în purine, grăsimi, protide; obligatoriu hipocaloric (dacă persoana este obeză) și fără băuturi alcoolice, o dietă restrictivă ducând la o scădere a excreției urinare de purine de 200-400 mg/zi și la o scădere a valorilor serice cu 1-2 mg/dl.
Conținutul zilnic în proteine trebuie să fie de maxim 70-80 mg/zi iar aportul hidric de peste 2 l/zi.
Alimente foarte bogate în purine (150-1000 mg/100g):
inimă, carne de oaie 174;
sardele 172;
icre de sardină 484;
extracte de carne 236 – 356;
drojdie de bere 570 – 990;
cacao 1900;
momițe 990;
scrumbii, heringi 790;
ciocolată 620;
creier 195.
Alimente bogate în purine (75 – 150 mg/100g):
carne de vițel, de pasăre (curcan, gâscă);
șuncă;
vânat;
moluște;
ficat;
rinichi;
Prin fierbere carnea pierde 50% din conținutul său de purine, care trece în apă.
Alimente cu conținut mediu de purine (sub 75 mg/100g):
limbă;
carne de porc;
creier;
pește;
ciuperci;
mazăre;
spanac.
Alimente fără purine:
produse din făină;
ouă;
grăsimi;
lactate;
dulciuri;
fructe și sucuri de fructe.
De asemenea, trebuie evitate alimentele bogate în oxalați: fructele oleginoase (nuci, alune, migdale, alcoolul, cafeaua, cacao, fasolea, mazărea, spanacul, ciupercile, varza, conopida.
Cantitatea de purine permisă zilnic poate fi calculată astfel (g):
uree urinară (g)/2+2x 6,25+proteinuria (g)/24 h
=== BIBLIO~1 ===
BIBLIOGRAFIE
Coperman’s Textbook of the Rheumatic Diseases, Ed. By J.T. Scott; Sixth edition, Churchil Livingstone, Edinburgh, 1986.
Cohen A. Bennett J.C. – Rheumatology and Immunology, Grune and Stratton, New York, 1986.
Kelley W.N., Harris E.D., Ruddy S. Textbook of Rheumatology, 3–rd. edition Saunders, Philadelphia, 1989.
Popescu E., Ionescu R. – Compendiu de reumatologie, Editura Tehnică, 1993.
Șunțeanu S. – Clinica și tratamentul bolilor reumatice, Editura Medicală, București, 1983.
Gherasim L. – Medicină Internă, volumul I, Editura Medicală, București, 1995.
Schumacher R.H., Tate G. – Primer of the rheumatic diseases, 9-th, Ed. 1998.
Levinson D.J. – Clinical gout and pathogenesis hyperuricemia in „Arthritis and ablied conditions”, 11-th, Ed. Mc Carty, 1989.
Conger, J.D.: Acute uric acid nehropathy. Med. Clin. North Am. 74:859, 1990.
Fox, I.H., John, D., Debruyne, S., Dwosh, I., and Marliss, E. B.: Hyperuricemia and hypertriglyceridemia: Metabolic basis for the asociation. Metabolism 34:741, 1985.
Brand, F.N., McGee, D.L., Kannel, W., Stokes, J., III, and Castelli, nary heart disease: The Framingham Study. Am. J. Epidemiol. 121:11, 1985.
Pascual, E.: Persistence of monosodium urate crystals and low grade inflammation in the synovial fluid of patients with untreated gout. Arthritis Rheum. 34:141, 1991.
Harold E. – „Drugs for rheumatic diseases”, 1987.
– 83
Saragea M., Perețianu D. – Tratat de fiziopatologie, volumul II, Metabolismul purinelor, Editura Academiei, 1994.
Dieppe P.A., Calver P., 1983. Crystals and point disease. Czapman & Hall. London.
Emmerson B.T., 1983: Hyperuricaemia and gout in clinical practice. ADIS Health Science Press, Sydney.
Stoia I., Bercovici P. – Reumatologie, Editura Medicală, 1953.
Danielopolu D. – Reumatologie, Editura Medicală, 1954.
Lupu N.G. – Boala reumatismală – Editura Medicală, 1963.
Best C.H., Taylor N.B. – Bazele fiziologice ale practicii medicale, Editura Medicală, 1958, Capitolul „Fiziologia bazelor purinice”.
Kelley W.N., Wyngaarden J.B., 1983, The metaboilc basis of inherited disease, 5-th Edn. McGraw – Hill, New York, ch. 51.
Wyngaardwen J.B. – Gout in „Cecil textbook of medicine”, 19-th, Ed. Saunders, 1992.
– 84
=== CONCLU~1 ===
CONCLUZII
Ținând cont de datele expuse atât în partea generală – date despre metabolismul uric și mai ales despre fiziopatologia gutei – neomițând însă nici aspectele clinice biologice, cât și în lumina datelor prezentate în partea specială, care reflectă studiul unor cazuri clinice concrete și actuale și prin aceasta capabile să particularizeze datele expuse în partea generală în funcție de o anumită situație geografică, economică și socioculturală, putem trage anumite concluzii referitoare la tema lucrării.
Astfel, guta este o maladie caracterizată în principal printr-o dezordine metabolică bine precizată și ușor cuantificabilă și anume hiperuricemia (nivelul acidului uric seric mai mare de 7 mg/dl) cu determinări în principal articulare – determinări atât cronice (artropatia gutoasă cronică) cât și cu potențial de evoluție acută (artrita acută gutoasă) – afectarea articulară fiind ușor de observat radiologic unde apar imagini caracteristice.
Secundar afectării articulare, apare în anumite cazuri și o afectare renală (litiaza renală uratică cel mai frecvent), cu o frecvență în scădere în prezent față de deceniile precedente datorită tratamentului eficient disponibil astăzi.
Tot în scădere pare a fi și expresia clinică a depunerilor de cristale de acid uric extraarticular sub forma tofilor gutoși, întâlniți azi doar la aproximativ 38% din pacienții afectați de gută, așa cum reiese de altfel din graficele prezentate în anexă și comentate în partea specială.
Vârsta de debut a bolii ca și frecvența sa în funcție de vârstă, au cunoscut o scădere față de deceniile trecute, probabil datorită creșterii globale a nivelului de trai.
Alte asocieri morbide legate de gută ca și boală metabolică, au fost prezentate atât în partea generală în care am reprodus și anumite mecanisme fiziopatologice cât și în partea specială care a ilustrat din plin existența și ponderea acestora.
Astfel, am luat în considerație consumul de alcool prezent la pacienții gutoși, frecvența asocierii între gută și alte boli datorate consumului excesiv de alcool cum ar fi:
hepatita cronică toxic – nutrițională;
steatoza hepatică;
pancreatita cronică;
unele dintre ele necitate în literatura de specialitate dar pe care le-am întâlnit frecvent în cazuistica studiată, drept pentru care am considerat necesar să le expunem și comentăm în partea specială.
Pe de altă parte am ilustrat existența unor strânse legături între afectarea metabolismului glucidic, manifestată prin incidența diabetului zaharat tip II și gută, precum și între afectarea metabolismului lipidic, manifestată prin obezitate și dislipidemii, plus bolile asociate acestora (hipertensiune arterială) și gută.
Toate aceste conexiuni observate practic și ilustrate și de literatura de specialitate consultată, duc în final la concluzia că guta este o entitate nosologică complexă, metabolică, cu manifestări preponderent reumatismale.
Astfel, deși acestea sunt caracteristicile sale de bază, ele nu trebuiesc privite dintr-un punct de vedere singular, ci dintr-un cadru mult mai larg și mai complex.
=== METABO~1 ===
METABOLISMUL NUCLEOTIDELOR PURINICE
RIBOZĂ 5 FOSFAT + ATP
PRPP sintetază
5 FOSFORIBOZIL – 1 – PIROFOSFAT
+GLUTAMINĂ
GLUTAMIN – PRPP
AMIDOTRANSFERAZA (APRT)
5 FOSFORIBOZILAMINĂ
GLICINĂ
RIBONUCLEOZID DE GLICINĂ
FORMIL
ASPARTAT
CO2
GTP GMP ACID XANTILIC ACID INOZINIC (IMP) ADA AMP ATP
adenozin – dezaminază
PURIN 5 NUCLEOTIDAZĂ ARN – ADN
XANTOZINA
INOZINĂ ADENOZINA
GUANOZINA HGPRT (PNP)
HIPOXANTINĂ ADENINA
GUANINA ANTIXANTINICE XANTINĂ 8 HIDROXI – ADENINA
URICOZURICE ACID URIC 2,8 DIHIDROXIADENINA
CALEA DE RECONVERSIE PURINICĂ
INTERCONVERSIE DE NUCLEOTIZI
SINTEZA DE NOVO
NIVELURILE DE ACȚIUNE A MEDICAMENTELOR ANTIGUTOASE
=== TABEL1~1 ===
Cauze dobândite de hiperuricemie asociată cu excreție normală de acid uric
Restricție sodată Deshidratarea Etanol
Diabet insipid Nefropatie saturnină Medicamente:
Sindrom Bartter Hipotiroidism – salicilați
Sarcoidoză Hiperparatiroidism – diuretice
Sindrom Down Cetoacidoza diabetică – pirazinamidă
Toxemie gravidică Acidoza lactică – etambutol
Hipoxemie Inaniția – acid nicotinic
Insuficiență renală Obezitatea – abuz de laxative alcaloză
Rinichi polichistic – ciclosporină
Cauza de bază Cauze secundare de hiperuricemie asociată cu producție crescută de A.U.
Simptome asociate cu Asimptomatic – Boli mieloproliferative
hiperuricemia – Boli limfoproliferative
Tratament Control de – Anemie hemolitică
rutină – Policitemia Vera
– Tumori maligne solide
– Psoriazis
– Glicogenoze
– Obezitate, etanol
– Consum crescut de fructoză
– Necroză tisulară
– Exercițiu fizic
– Convulsii
Medicamente: citotoxice, vitamina B12, extract pancreatic
+ simptome + condiții de dezvoltare dar pacientul este asimptomatic și nu are condiții de
de uricemie a nefropatiei acidurice dezvoltare a nefropatiei acidurice
Tratament – boli mielo sau limfoproliferative Acidul uric urinar
– tumori solide tratate citotoxic sau prin radioterapie pe 24 de ore
– producție crescută de acid uric prin dezordini genetice
– rabdomioliza
Tratament 1100 mg/zi supraveghere de rutină la1100 mg/zi
Explorarea funcției renale
=== TABEL2~1 ===
Cauza hiperuricemiei nu poate fi stabilită
Simptomatică Asimptomatică
Tratament Urat seric Urat seric
11 mg/dl 11 mg/dl
Uricaciduria Supraveghere de rutină
pe 24 de ore
1100 mg/zi 1100 mg/zi
Urmărirea funcției renale Supraveghere de rutină
=== TABEL3~1 ===
Tabel nr. 1 – Modul de abordare terapeutică a pacientului cu hiperuricemie asimptomatică
Efectul
Nefrolitiază Insuficiență renală Insuficiență renală Artrită Tofi gutoși Eroziuni
cronică acută osoase radiologice
Tipul de calculi Istoric de gută Acid uric/creatinină Puncție cu Puncție Determinarea
apărută înaintea aspirație biopsie cauzei
acesteia
Tratament Excluderea altor cauze 1 1 Nu există cristale – + cristale de urat
de insuficiență renală cristale de de urat
urat -intracelulare
-extracelulare
Tratament Tratament Hiperuricemie Tratament
asimptomatică
=== TABEL4 ===
Clasificarea hiperuricemiei și gutei
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: PARTEA GENERALĂ (ID: 155479)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.