PARTEA GENERALĂ ……………………………………………………………………………………………………………….. 4… [631352]

1

2
Cuprins
PARTEA GENERALĂ ……………………………………………………………………………………………………………….. 4
Introducere …………………………………………………………………………………………………………………………………. 4
Cap. 1. Gripa și virusurile gripale ………………………………………………………………………………………………. 4
1.1 Structura ………………………………………………………………………………………………………………………. 4
1.2 Glicoproteine ………………………………………………………………………………………………………………… 6
1.3 Replicarea virală …………………………………………………………………………………………………………… 7
1.4 Reasortarea virală ………………………………………………………………………………………………………… 10
Cap. 2. Epidemiologia gripei ……………………………………………………………………………………………………. 12
Cap. 3. Taboul clinic al gripei ………………………………………………………………………………………………….. 19
3.1 Gripa necomplicată ……………………………………………………………………………………………………… 19
3.2 Complicații …………………………………………………………………………………………………………………. 22
3.2.1 Compli cații extrapulmonare …………………………………………………………………………………… 23
3.2.2 Complicații pulmonare ………………………………………………………………………………………….. 25
Cap. 4. Diagnosticul și monitorizarea gripei – explorări de laborator și imagistică ………………………….. 26
Cap. 5. Patogenia gripei ………………………………………………………………………………………………………….. 30
Cap. 6. Tratamentul gripei ……………………………………………………………………………………………………….. 36
6.1 Tratament etiologic ……………………………………………………………………………………………………… 36
6.2 Tratament simptomatic și patogenic ………………………………………………………………………………. 36
6.3 Profilaxia prin vaccinare ………………………………………………………………………………………………. 36
Cap. 7. Streptococcus pneumoniae ……………………………………………………………………………………………. 37
7.1 Colonizarea cu pneumococ …………………………………………………………………………………………… 37
7.2 Infecții pneumococice ………………………………………………………………………………………………….. 37
7.2.1 Infecții pneumococice pulmonare …………………………………………………………………………… 37
7.2.2 Infecții pneumococice extrapulmonare ……………………………………………………………………. 37
7.3 Tratamentul infecțiilor pneumococice ……………………………………………………………………………. 37
7.4 Rezistența la antimicrobiene a Streptococcus pneumoniae ………………………………………………… 37
PARTEA SPECIALĂ ………………………………………………………………………………………………………………… 38
Cap. 8. Fundamentarea studiului ………………………………………………………………………………………………. 38
Cap. 9. Scopul studiului ………………………………………………………………………………………………………….. 38
Cap. 10. Material și metodă ……………………………………………………………………………………………………. 38
10.1 Design -ul studiului ………………………………………………………………………………………………………. 38

3
10.2 Lotul de studiu ……………………………………………………………………………………………………………. 38
10.3 Parametrii evaluați ………………………………………………………………………………………………………. 38
10.4 Analiza statistică …………………………………………………………………………………………………………. 38
Cap. 11. Rezultate ………………………………………………………………………………………………………………… 38
11.1 Anali za descriptivă ………………………………………………………………………………………………………. 38
11.1.1 Lotul de studiu …………………………………………………………………………………………………….. 38
11.1.2 Câte un subcapitol pentru fiecare parametru în parte …………………………………………………. 38
11.2 Corelații statistice ………………………………………………………………………………………………………… 38
Cap. 12. Discuții …………………………………………………………………………………………………………………… 38
Concluzii (numerotate: 1 -10) ………………………………………………………………………………………………………. 38
Referințe …………………………………………………………………………………………………………………………………… 38
Indexul tabelelor din text ……………………………………………………………………………………………………………. 38
Indexul figurilor din text …………………………………………………………………………………………………………….. 39

4
PARTEA GENERALĂ
Introducere
Introducere – se scrie la final, după ce se obțin rezultatele studiului. Va fi un rezumat de 1
pagină: de ce a fost nevoie de acest studiu, ce date s -au obținut și cum modifică acestea
perspectiva actuală asupra patologiei studiate.

Cap. 1. Gripa și virusu rile gripal e
Gripa este o boală acută, autolimita ntă, cu grade diferite de severitate, cauzată de infecția
cu un virus gripal. Ea afectează atât oamenii cât și animalele, fiind cunoscută încă din antichitate ,
cea mai veche scriere despre gripă aparținând lui Hipocrate din 412 î.Hr.1 Anual epidemiile de
gripă duc la un număr mare de spitalizări, aproximativ 3 -5 milioane de cazuri de boală severă și
circa 250 -500 de mii de decese la nivel global, în cazul pandemiilo r rata de mortalitate putând fi
mult mai mare.2
Virusurile gripa le fac parte din familia Orthomixoviridae , care cuprinde 5 genuri de
virusuri (A, B, C, Thogotovirus și Isavirus ).3 Dintre acestea doar 3 tipuri pot infecta omul :
virusurile gripal e A, B și C , clasificate astfel pe baza diferențelor antigenice majore.3-5 Virusul
gripal A afectează un spectru mai larg de păsări, mamifere și oameni, păsările fiind principalul
rezervor al acestuia.3 Virusul gripal B este specific uman, în timp ce virusul gripal C a fost izolat
(mai rar) atât la om cât și la porci și câini .6

1.1 Structura
Virusurile gripale au un polimorfism remarcabil.7 Ele pot avea formă sferică, cu un
diametru de 80 -120 nm4 sau formă filamentoasă , cu o lungime de aproximativ 300 nm.8 Virionii
sunt formați dintr -o nucleocapsidă helicoidală, având genomul format din 8 segmente de ARN
monocatenar (ARNss) cu polaritate antimesaj pentru virusuri le gripale A și B, respectiv 7
segment e de ARN monocatenar cu polaritate antimesaj pentru virusul gripal C.5 La exterior se
găsește anvelopa formată din lipide , glicolipide și glic oproteine, pe suprafața căreia sunt dispuse
peplomerele – glicoproteine de suprafaț ă, sub forma unor spiculi cu care virionii se atașează de
celulele receptoare.4,7 Virusurile gripale A și B au două glicoproteine de suprafață:
hemaglutinina (HA) și neuraminidaza (NA) ,3 într-un raport de patru la unu,8 iar virusul gripal C

5
prezintă o singură glicoproteină de suprafață numită HEF (haemagglutinin -esterase- fusion
glycoprotein), care corespunde funcțional cu HA și NA din virusurile gripale A și B.3,8
Fiecare segment al genomului viral codifică sinteza unor proteine virale specifice, astfel:
10 proteine pentru virusul gripal A, 11 protei ne pentru virusul gripal B, respectiv 9 pr oteine
pentru virusul gripal C.5 Primele trei segmente de ARN codifică complexul polimerazei ,3-5 din
care fac parte: PB2 – polimeraza bazică 2, PB1 – polimeraza bazică 1 și PA – polimeraza acidă,
acestea având rol în sinteza ulterioară de acid nucleic viral. Ca și roluri specifice,5,8 PB2 are
capacitatea de recunoaștere a ARN -ului mesager ( ARNm ), PB1 are activitatea endonucleazică și
pro-apoptotică prin proteina PB1-F2 (specifică virusului gripal A ; niciun analog de PB1- F2 nu a
fost descoperit pentru virusurile gripale B și C ),8 iar PA are activitate proteazică.
Segmentul patru al ARN -ului viral este răspunzător de sinteza hemaglutininei (HA) ,
glicoproteină de suprafață cu rol în atașarea virusului la receptorii celulari și pătrunderea în
celula gazdă.3-5 La virusul C a cest segment de ARN este responsabil de sinteza glicoproteinei de
suprafața HEF .3 Al cincilea segm ent de ARN codifică nucleoproteina (NP), care este asociată
genomului viral și este componentă structurală a transcr iptazei ARN -ului cu rol în reglarea
importurilor nucleare. Segmentul șase al ARN -ului sintetizează cea de- a doua glicoproteină de
suprafață, neuraminidaza (NA), implicată în procesul de eliberare a noilor vir ioni din celula
gazdă.4,5 La virsul gripal C se observă absența din genom a acestui segment.3 Penultimul
segment de AR N codifică două proteine matri ceale, M1 și M2.3 M1 are un rol esențial în
asamblarea virală, controlează exporturile nucleare de ARN și prezintă o varietate de alte funcții,
inclusiv asocierea cu ribonucleoproteine (RNP ).6 Proteina M2 fo rmează canale ionice în
membrana veziculelor de transport care permit trecerea ionilor de H+ din citosolul celulei gazdă
în interiorul veziculelor. A ceasta este prezentă și în virion i fiind necesară pentru disocierea
virusului și activarea ARN polimerazei, care necesită o concentrație crescută de ioni de H+, deci
un pH scăzut pentru a deveni activă. T otodată pH -ul acid asigurat de M2 determină și o
modificare conformațională la nivelul HA având ca rezultat fuziunea membranei virale cu
membrana endosomală a celulei gazdă. M2 este ținta amandatinei, medicament utilizat istoric în
tratamentul gripei.3
Ultimul segment de ARN sintetizează două proteine nestructurale NS1 și NS2. NS1 este
implicată în reglarea expresiei genelor celulei gazdă și î n reglarea transportului ARNm din
nucleu. O altă funcție importantă a NS1 este de a contracara calea interferon ului prin legarea de

6
ARNds care este un inductor major al interferonului. Principalele două mecanisme de acțiune
anti-interferon ale NS1 constau în blocarea activării factorului reglator al interferonului (IRF3)
și, respectiv, st oparea procesării ARNm în etapele post -transcriere.9 Virusurile gripale lipsite de
NS1 sunt sensibile la interferon. Proteina NS2, numită și proteină nucleară de export (NEP) ,
interacționează cu proteina M1 atașată de RNP virusului și induce transportul noului RNP f ormat
din nucleu în citoplasmă.3,5

1.2 Glicoproteine
Un rol important în patogenia virusurilor gripale o au glicoproteinele de pe suprafața
membranară, hemaglutinina (HA) și neuraminidaza (NA). De aceea necesită o abordare separată.
Datorită existenț ei a 16 subtipuri d istincte de HA și 9 subtipuri di stincte de NA, virusurile gripale
de tip A a u fost subdivizate. HA și NA din virusurile gripale de tip B nu primesc denumiri de
subtip, deoarece variațiile antigenice în acest caz sunt mai puțin extinse decât la virusul gripal
A.10 La virusul gripal C aceste variații antigenice nu apar deloc, el prezentând o sigură
glicoproteină de suprafață, HEF .8,10
Fiecare virion prezintă între 500 -1000 de h emaglutinine (HA) , dispuse dif uz pe toată
suprafața anvelopei ,7 de formă prismatic -triunghiulară, având un diametru de apro ximativ 4 nm
și 14 nm în lungime.5 HA este sintetizat sub forma unui precursor numit HA0 ce este scindat în
două lanțuri polipeptidice, HA1 și HA2, care rămân legate covalent printr -o legătură
disulfidică.10 Virusurile gripale utilizează HA ca mecanism principal de infectare a celul or gazdă.
Domeniul globular al HA (HA1) mediază legarea la receporul de acid sialic de pe celula gazdă,
iar domeniul helicoidal al H A (HA2) asigură fuziunea între membranele cel ulare și virale .2,11
Datele din literatură rapotează că, în medie, sunt necesare între 3 și 6 complexe HA pentru
inițierea procesului de fuzionare.12 HA este principala țintă de neutralizare a virusului de către
anticorpi, care sunt induși de infecție sau de vaccinare.2
Cea de- a doua categorie de glicoproteine de suprafață, n euraminidazele (NA), sunt
structuri cu aspect de ciupercă, reprezentând aproximativ 5 -10% din proteinele virale.13
Molecula NA este formată dintr -un singur lanț polipeptidic, codificat ă prin segmentul ARN 6. Ea
este fixată în membrana virală printr -o serie de aminoacizi hidrofobi situați lângă capătul N –
terminal al polipeptidei. Acest aspect este diferit față de hemaglutinină, care este ancorat ă de
anvelopă printr -o secvență hidrofobă lângă capătul C-terminal.13 NA îndeplinește mai multe

7
funcții. În primul rând este implicată în procesul de eliberare a virionilor nou formați din celula
gazdă. În plus, previne agreg area noilor particule virale, stimulează creșterea numărului de
virioni infectanți și facilitează deplasarea virală către noi celule țintă .14 NA este principala țintă a
medicamentelor antivirale cu activitate asupra virusului gripal, utilizate în prezent. Astfel,
oseltamivir și zanamivir sunt clasificați ca inhibitori de NA. Ca structură, sunt analogi de acid
sialic, care reprezintă principalul substratul de legare al NA. În momentul administrării acestor
analogi de acid sialic, NA se leagă preferențial la aceștia în locul substratului său natural, acid ul
sialic de la nivelul suprafeței celulei eucariote sau a anvelopei virale. .
Spre deosebire de virusurile gripale A și B, virusul gripal C exprimă la suprafața
anvelopei o singură glicoproteină, HEF, care concentre ază rolurile îndeplinite de HA ș i NA.
Deosebirea majoră între aceste tipuri de glicoproteine constă în activitatea esterazică a HEF ce
nu clivează acidul sialic, ci hidrolizează gruparea 9 -O-acetil din acidul 9 -O-acetil -N-
acetilneuraminic.3 Deoarece virusul gripal C nu exprimă NA, inhibitorii de NA aflați
actualmente în practică în clinică nu sunt activi în tratamentul gripei C.

1.3 Replicarea virală
Replicarea virusului gripal este dependent ă de existența unei celule gazdă pentru care
prezintă un anumit tropism. La om, celulele gazdă pentru virusul gripal sunt localizate la nivelul
tractului respirator , pe când la păsări , celulele gazdă sunt reprezentate, în cele mai multe cazuri,
de celulele epiteliale ale tractului digestiv.8,15
Procesul de replicare debutează prin atașarea subunității HA1 la acidul sialic din
componența receptorului membranar . Specificitatea interacțiunii dintre HA și acidul sialic este
datorată conformației diferite a acestuia din urmă, ce rezidă din legătura stabilită cu un rest de
galactoză din structura receptorului. C arbonul 2 al acidului sialic situat terminal se poate lega de
carbonul 3 sau 6 al galactozei, formând astfel legături α -2,3 sau α -2,6; aceste legături diferite
asigură configurații sterice unice pentru acidul sialic.16 Legăturile α -2,6 predomină la nivelul
celulelor epiteliale traheale, pe când legăturile α -2,3 sunt întâlnite în epiteliul digestiv al păsărilor
și într -un procent scăzut la nivelul tractului respirato r inferior uman .16 Distribuția specifică
redusă a legăt urilor α -2,3 la nivelul respirator inferior, la om, explică infectivitatea scăzută și
patogenitatea crescută în cazul infecțiilor cu anumite tulpini de vi rus gripal aviar.8

8
După atașarea virusului la celula gazdă prin subunitatea HA1, are loc internalizarea
virionului prin fuziunea, mediată de subunitate a HA2, între anvelopa virală și membrana celulei
țintă.17 Consecutiv acestui proces se formează intracelular vezicule de endocitoză ce fuzionează
cu comp onente intracelulare denumite endozomi . pH-ul scăzut al compartimentului endozomal
joacă un rol esențial în replicarea virală prin următoarele mecanisme: 1) determină modificări
conformaționale la nivelul moleculei HA, expunând un peptid de fuziune care atașează anvelopa
virală la structura membranară endozomală. Are loc astfel eliberarea acidului nucleic viral la
nivelul citosolului celular ; 2) determină scăderea pH -ului în interiorul virionului, prin activitatea
proteinei canal M2; astfel are loc o slăbire a interacțiunilor între proteinele din interiorul virionului, permițând eliberarea ribonucleoproteinelor în citoplas mă.
18
O mare parte a virusurilor ARNss cu polaritate antimesaj își replică genomul în
citoplasmă. Există câteva virusuri de acest tip cum ar fi viru surile gripale, T hogoto virus și
Borna virus care își replică ARN -ul la nivel nuclear. Date fiind dimensiunile crescute ale
complexelor de RNPv ce depășesc limita de transport prin difuziune pasivă la nivelul nucleului,
acestea trebuie să fie translocate activ prin complexul porului nuclear (NPC).19 Transportul
RNPv în această etapă este mediat de semnale de localizare nuclear ă (NLSs) ce sunt recunoscute
de karioferine8,19 (grup de proteine implicate în transportul moleculelor între citoplasmă și
nucleu).
În nucleu, ARN -ul viral cu polaritate negativ ă e folosit drept matriță pentru sinteza a
două clase de ARNss cu polaritate pozitivă: ARNm și ARN complementar (ARNc).20 ARNm
este o copi e incompletă ce necesită anumite modificări conformaționale pentru ca celula gazdă să
îl utilizeze în sinteza de noi proteine virale. ARNm realizează prin activitatea endonucleazică a
PA așa numitul fenomen de “cap -snatching”20 (procesul prin care virusul clivează o secvență
scurtă de nucleotide de la nivelul ARN -ului mesager al gazdei, pentru a o folosi pe post de
inițiator de transcriere) prin care ARNm viral preia de la ARNm celular porțiunea de “cap”.
Această porțiune este sudată la ARNm viral cu ajutorul PB1. Așadar, fenomenul de “cap –
snatching” este esențial atât din perspectiva orientării ARN -ului viral spre sinteză proteică și nu
spre înglobarea în noi virioni, cât și prin inhibarea sintezei proteice celulare prin preluarea de la
ARNm celular a porțiunii “cap” ce este necesar în atașarea de ribozomi.21 Transcripția ARN viral
în ARNm continuă până la porțiunea oligoU situată la aproximativ 15 aminoacizi de capătul 5’
ce funcționează ca un semnal pentru poliadenilarea capătului 3’ a ARNm.22

9
Fiecare segment al genomului viral, cu excepția segmentului 7 și 8 ce formează două
lanțuri ARNm, formează câte un singur lanț de ARNm.20 În total, sunt formate 10 ARNm și,
după export area ARNm la nivelui citoplasmei, sunt produse 10 proteine.3,8 Locul de sinteză
proteică este reprezentat de ribozomii atașați reticulu lui endoplasmatic, iar locul împachetării și
al modificărilor post- translaționale este aparatul Golgi. În continuare, la nivelul porțiunii trans a
aparatului Golgi proteinele sunt concentrate în vezicule secretorii ce sunt transportate la nivelul
membranei celulei gazdă.8 Un fenomen interesant ar putea avea loc la nivelul porțiunii trans a
aparatului Golgi datorită pH -ului moderat acid de la acest nivel. Acesta ar consta în o ușoară
activare a HA și implicit a proteinei de fuziune din componența acestei a; totuși, nu are loc
această activare dată fiind intervenți a proteinei M2 ce neutralizează pH -ul în rețeaua trans a
aparatului Golgi. Aceast fapt exprimă și de această dată funcția importantă ce o deține proteina
M2 în ansamblul mecanism elor replicării virale.23
Pentru încetarea sintezei de ARNm și inițierea sintezei de ARNc este necesar un
mecanism de “switch ” care nu este pe deplin înțeles.20 În contrast cu ARNm, ARNc este un lanț
de lungime identică cu cea a ARNv. Nu suferă fenomenele de “cap -snatching” sau poliadenilare
și funcționează ca matriță pentru sinteza ARNv progen prin medierea ARN polimerazei.24
Procesul de export al RNPv nou -format prin membrana nucleară este o etapă cheie a replicării
virale19 pentru că ARN- ul viral trebuie sa ajungă la nivelul membranei celulei gazdă unde are loc
asamblarea virionului gripal.25 Fenom enul de export debutează cu expresia unei gene ce codifică
proteina matri ceală M1.26 Aceasta induce finalizarea replicării virale și stimulează formarea
complexului între nucleoproteine și ARN denumit RNP. Următorul pas al procesului de export îl
reprezintă procesul de trecere a RNPv prin complexul porului nuclear (NPC) și translocarea în
citoplasmă19 sub coordonarea proteinei de export nuclear (NEP) ce este denumi tă și NS2; ultima
component ă necesar ă pentru translocare este subtipul de proteină G denumit Ran.27 De îndată ce
ajunge în citoplasmă, RNPv este împiedicat să reintre în nucleu prin mecanisme ce implică NP și
M1.27
RNPv interacționează la nivel cit oplasmatic cu p roteine virale asociate membranei ce
includ HA, NA și M1 și care modulează asamblarea virionilor și eliberarea lor din celula gazdă.
HA și NA sunt esențiale pentru că prezintă semnale de orientare apicală și folosesc căi specifice
de endocitoză și plute li pidice pentru transportul la nivelul suprafeței celulare .28

10
Asamblarea și î nmugurirea virală necesită ca toate componentele virale să fie localizate la
nivelul polului apical al membranei celulei gazdă. În cursul asamblării, componentele virale
formează o capsidă completă cu conținut genomic a cărei dimensiun e determină mărimea
virionilor eliberați și astfel este facilitat fenomenul ulterior de înmugurire. Acesta implică etapele de inițiere, creștere și eliberare a virion ului.
29 Când inmugurirea e completă, HA continuă să lege
virionii de acidul sialic situat la suprafața celulară până când particulele sunt eliberate activ prin intervenția proteinei NA.
8 Activitatea enzimatică a NA este esențială pentru eliberarea virionilor
și pentru infectivitate deoarece în absența sa virusul ar fi capturat de acidul sialic și ar forma largi
agregate virale.30 Se consider ă că NA contribuie la infectivitatea virală prin descompunerea
mucinei din secrețiile tractului respirator, permițând astfel virusului să penetreze epiteliul respirator.
8
Pentru a fi infecțioasă, o particulă virală trebuie să conțină în genom cel puțin o copie din
fiecare dintre cele 8 segmen te de ARN monocatenar . O întrebare fundamentală este dacă virusul
diferențiază segmentele sale în timpul procesului de împachetare.31 În acest sens, Compans et al.
au descris procesul de împachetare specifică ce constă în ansamblarea individuală și
independentă a fiecăruia dintre cele 8 segmente genomice. Dovezile în favoarea acestui model
provin din studierea conținutului particulelor infecțioase și descoperirea unor cantit ăți
echimoleculare din fiecare segment al genomului viral.31

1.4 Reasortarea virală
O caracteristică foarte importantă a virusului gripal este dată de frecvența modificărilor
antigenice care apar în structura sa, proces denumit variație antigenică. Fenomenul explică de ce
virusurile gripale continuă să determine epidemii majore de boală în rândul oamenilor , în ciuda
faptului că infecția lasă imunitate specifică, și în ciuda existenței de vaccinuri eficiente.5 Variația
antigenică implică cele două glicoproteine de suprafață ale virusului: HA și NA. Modificările
antigenice apar cel mai frecvent la virusul gripal A, datorită posibilităților multiple de apariție a
unor noi combinații între cele 16 tipuri de HA și 9 de NA. Variațiile antigenice pot să ducă la
modificări minore între hemaglutininele și neuraminidazele diferitelor tulpini, fenomen num it
drift antigenic ( „alunecare” antigenică) , sau la modificări majore prin fenomenul de shift
antigenic („comutare” ant igenică).5

11
Driftul antigenic este procesul prin care apar mutații minore în genom, astfel se schimbă
aminoacizi în porțiunile antigenice ale glicoproteinelor de suprafață HA ș i NA ce conferă avantaj
de selecț ie pentru tulpinile virale, permițându -le să se sustragă imunității pre -existente .32
Tulpinile gripale folosesc acest proces ca o strategie de supraviețuire î n popul ație.7 Fenomenul
de drift a fost mai intens studiat pentru HA și este rezultatul modificărilor progresive ale
aminoacizilor din unul sau mai multe din tre cele 5 situsuri antigenice majore identificate pe
molecula de HA. De obicei, modificările antigenice semnificative apar când mut ațiile au loc în
două sau mai multe situsuri antigen ice ale HA.5,33 Variații antigenice minore pot să apară și în
structura NA, dar acest fenomen nu a fost la fel de mult studiat.5 Aceste noi tulpini sunt parțial
rezistente la imunitatea indusă de infecția cu tulpini anterioare ale virusului. După mai mulți ani
de drift tulpina se poate modi fica suficient de mult cât să determin e încă o dată boala la o
persoană infectată anterior, însă în aceste situații boala este de obicei mai puțin severă din cauza
existenței unei imunități parțiale la noua tulpină.3 Amploarea epidemiilor determinate de drift -ul
antigenic variază în funcție de capacitatea de neutralizare a tulpinilor sezoniere de către
anticorp ii existenți în populație . Măsura driftului antigenic e de obicei documentată prin
determinarea secvenței de nucleotide corespunzătoare noilor variante de HA și evaluând
abilitatea antiserului creat împotriva virusului vechi de a inhiba virusul nou .33 De asemenea,
fenomenul de drift reprezintă și motivul pe ntru care compoziția vaccinului gripal trebuie să fie
revizuită în fiecare an , fiind actualizată pentru a ține pasul cu evoluția antigenică a
virusurilor.33,34 Fenomenul de drift antigenic a fost descris și pentru virusurile gripale B și C, în
aceste cazuri existând , de obi cei, mai multe linii de virus gripal c o-circulante.5,33
Coinfecția unei celule gazdă cu două sau mai multe virusu ri gripale A diferite poate
conduce la descendenți virali care conțin segmente de gene ale ambelor virusuri parentale. Dacă
reasortarea implică segm entele de gene care codifică HA și/sau NA apar noi virusuri la care
populația nu are imunitate. Acest proces definește conceptul de shift antigenic.32 Așadar
schematic, dacă la un moment dat în populația umană circulă un virus gripal de forma HxNy în
urma fenomenului de shift antigenic apare în circu lație o nouă tulpină gripală de forma HzNw.
Atunci când un nou virus gripal este introdus într -o populație fără experiență imunologică apare
o pandemie.5 La baza fenomenului de shift antigenic stau 3 mecanisme :7 1) reasortarea genică; 2)
existența unei mari diversități genetice, în primul rând la păsări, care poate duce la străbaterea
barierei de specie a unei tulpini gripale de origine animală și adaptarea ei la om; 3) re intrarea în

12
circulaț ie unei tulpini vechi conservate î ntr-un mod neexplicat, cum s -a întâmplat de exemplu cu
virusul H1N1 care a dispărut în 1957 o dată cu apariția pandemiei de H2N2, dar a reapărut brusc
în 1977 fiind identic cu cel din anii ‘ 50. Se presupune că acest virus a fost păstrat într -o stare
congelată, posibil , într -un congelator de laborator.3,5

Cap. 2. Epidemiologia gripei
Gripa este o boală infecțioasă subapreciată, poate pentru că este o boală recurentă cu care
suntem cu toții familiari, și de la care , de obicei, ne -am recupera în mod natural.35 Cu toate
acestea gripa este asociată cu o rată mare de morbiditate și mortalitate. La baza acestei
caracteristici importante stau mai multe motive printre care: 1) gripa poate prezenta forme severe
de boală, îndeosebi la anumite categorii particulare de pacienți, precum copiii sub 6 ani, femeile
însărcinate (în special în ultimul trimestru de sarcină) , pacienții cu alte comorbidități, persoanele
vârstnice, și nu numai; gripa predispune indivizii la infecții secundare, potențial letale , cu alți
agenț i patogeni; 3 ) gripa sau suprainfecții le bacteriene pot determina decese în combinație cu
alte boli cronice, cum ar fi în principal afecțiunile cardio -pulmonare cronice.35
Epidemiile de gripă sunt înregistrate în fiecare an, dar amploarea și severitatea acestor a
variază foarte mult . În schimb, la anumite intervale variabile de timp pot să apară pandemii
globale de gripă, care sporesc semnificativ mortalitatea î n rândul populației.10 Clasic, u n sezon
de gripă , afectează anual aproximativ 10% din popula ția adultă și 20% din populația pedi atrică.36
În condiții normale, în zonele temperate, există câte un sezon de gripă pe an: în emisfera nordică
în lunile decembrie – aprilie, iar în emisfera s udică în lunile iunie – septembrie.36 În contrast, în
regiunile tropicale și sub -tropicale, sezoanele de gripă nu sunt bine definite, aici putând să apară
infecții recurente pe tot parcursul anului.36,37 Prin urmare, regiunile tropicale ar putea servi drept
rezervoare pentru virusul gr ipal tot anul și în mod clar este nevoie de o supraveghere mai intensă
a acestor zone.37 Cauza sezonalității gripei, mai ales în perioadele reci , este încă neclară,38 deși s –
au enunțat numeroase ipoteze asupra acestui as pect: 1) în perioadele reci oamenii sunt în contact
mai strâns unii cu alții, prin faptul că își petrec majoritatea timpul în spații închise; acest fapt favorizează transmiterea interumană ;
38 2) temperaturile scăzute se asociază cu o scădere a
umidității aerului, care determină o scădere a secreției de mucus , împiedicând astfel organismul
să elimine în mod eficient particule le virale;39 3) virusul supraviețuiește mai mult pe suprafețe la
temperaturi mai reci și transmiterea prin aerosoli a virusului este mai mare în perioa dele reci

13
(mai puțin de 5 ° C), cu o u miditate relativ scăzută.39 S-a demonstrat prin studii că u miditatea mai
scăzută a aerului în timpul iernii pare să fie principal ul factor facilitant al transmiter ii sezonier e a
gripei în regiunile temperate;40,41 4) se crede că vitamina D joacă un rol esențial în imunitatea
față de virusul gripal. În 1981, R . Edgar Hope -Simpson a descris o a sociere între radiațiile solare,
nivelul plasmatic al vitamin ei D și sezonalitatea epidemi ilor de gripă : în timpul iernii există un
deficit de vitamina D și 1,25 (OH) 2 D, un hormon steroid cu efecte p rofunde asupra imunității
umane, astfel există o predispoziție crescută la a dezvolta infecții respiratorii, mai ales la
copii.42,43 S-a demonstrat de asemenena că r adiațiile ultraviolete ( fie din surse artificiale , fie din
lumina solară) reduc incidența i nfecțiilor virale respiratorii.42
Orice sezon de gripă, pe lângă morbiditatea și mortalitatea crescută, se asociază cu un
impact major social și economic, tradus prin: invaliditate și absenteism la locul de muncă și, în
cazul copiilor, de la școală și costuri medicale crescute, atât cele directe, date de spi talizare și
tratament , cât și cele indirecte: vaccinuri, cercet ări în domeniu etc.44
Este important de discut at la epidemiologia gripei umane despre existența rezervoarelor
naturale de virus uri gripale la păsări și mamifere . Virusurile gripale ale păsărilor de curte, ale
mamiferelor domestice, inclusiv cele de la om au evoluat în mod direct sau indirect de la
virusurile gripale ale păsărilo r acvatice. S -a demonstrat capacitatea de trecere a barierei de specie
a virusurilor gripale. S -a observat, de exemplu, implicarea porcinelor în găzduirea virusuril or
gripale de la păsări și transmiterea ulterioară la om.45 În prezent se cunosc numeroase tipuri de
virusur i gripale A rezultate prin combinarea celor 16 subti puri de HA și 9 sub tipuri de NA , toate
variantele date de combinarea acestora fiind întâlnite la păsările acvatice sălbatice. În 2012 au
fost descoperite două noi subtipri de virusuri gripale H17N10 și H18N11, izolate la lilieci.46
Genomul viral a fost pus în evidență prin secvențiere PCR și s-a demonstrat că ac estea nu sunt
virusuri gripale “ adevărate” și ar trebui denumite virusuri influenza -like.46
Urmă toarele caracteristici epidemiologice ale virusurilor gripale la păsări și diferite specii
de mamifere sunt esențiale pentru înțelegerea importanței acestora în patogenia um ană (Figura
1):
a) Păsările acvatice sălbatice sunt cel mai mare rezervor de virusuri gripale având toate
combinațiile posibile între subtipurile de HA și NA (H 1- 16 N 1 -9). Cu toate că virusurile gripale
au fost izolate la peste 100 de specii de păsări sălbatice , ordinele Anseriformes (rațele, gâștele,
lebedele) și Charadiiformes ( pescărușii, păsările limicole) sunt cele mai importante dintre

14
acestea.45 La speciile sălbatice, care sunt rezervoare de virusuri, toate subtipurile virusului gripal
sunt slab patogene, fără manifestări vizibile de boală. Două dintre cele 16 subti puri, H5 și H7,
pot evolua în virusuri înalt patogene, dar la păsările acvatice sălbatice toate cele 16 subtipu ri de
HA apar ca slab patogene.47 Replicarea virală are loc predominant la nivelul tractului intestinal
iar transmiterea se face pe cale fecal -orală, în special prin apa contaminată cu dejecții de păsări .
Unele subtipuri cum sunt H3 și H4, se replică și la nivelul tractului respirator. S -a pus în evidenț ă
acest tip de replicare și la virusurile gripale H5 – H9.47 Persistența infectivității materiilor fecale a
păsărilor acvatice depinde de temperatura și pH -ul apei. Virusurile pot rămăne infecțioase timp
de 4 zile la temperaturi de 28 °C și m ai mult de 30 de zile la temperaturi sub 0 °C. Cea mai mare
infectivitate s -a observat la un pH ușor bazic (7 .4 – 8.2) și temperaturi mai mici de 17 °C.48,49
Transmiterea între specii a virusurilor gripale de la păsările de apă sălbatice apare cel mai
frecvent la păsările domestice (se transmit subtipurile H1 -H13, N1- N9). Se tra nsmit de asemenea
la mamifere ( în special porcine: H1N1, H5N2, H9N2, H3N2, H3N3 și H4N6) și la mamif ere
acvati ce (H13N2, H13N9, H3N8, H10N7) .47,49
b) Păsările domestice , în spe cial rațele domestice, curcanii, prepelițele, găinile și gâștele
sunt frecvent infectate cu virusuri gripale, asociind uneori u n important carcater zoonotic.32 În
general infecțiile sunt cu subtipuri vir ale (H1 – H13, N1 – N9) slab patogene.49 Există cele două
subtipuri precizate anterior , H5 și H7, înalt patogene ca re asociază mortalitate de până la 100%
la păsările de curte galinacee și sporadic se pot răspândi la om , cu mortalitate de 60%.47 Într-o
recenzie sistematică de literatură publicat ă recent (2016), Lai et. al au raportat un număr total de
907 cazuri de gripă aviară H5N1 la nivel global din 1997 (prima rapor tare) până în 2015.50
Adaptarea virusurilor la păsările domestice includ mutații în genele pentru HA și NA și pentru
proteinele virale din RNP.32 Numai virusurile H5 și H7 sunt cunoscute că pot dobândi mutația
necesară, polibazică la situsul de clivaj HA, care le face extrem de patogen e pentru păsări le de
curte.51 Tulpinile H5N1, înalt patogene, au capac itatea de a determina forme asimptomatice de
boală la rațele domestice ceea ce va duce la menținerea unui bazin zoonotic de virusuri la care omul va fi expus continuu.
51,52 Conform lui Joseph et al. păsările domestice pot transmite infecția
la o serie de mamifere, printre care cele mai importante sunt porcii (cu subtipurile prezentate mai
sus) și caii (H3N8, H7N7).49
c) Porcii constituie un element cheie în epidemiologia infecției gripale . Ei sunt gazde
doar pentru un număr limitat de subtipuri de virus uri endemice, acestea fiind H1N1, H3N2 și

15
H1N2.47 Porcine le s-au doved it a fi susceptibile la infecții cu tulpini de virus gripal A, atât de la
păsări cât și de la om. Această specie gazdă este considerată un prim “mixing vessel ” (“vas de
amestec”) sau gazde int ermediare care pot genera tulpini gripale cu potențial pandemic la
om.32,45 Această receptivitate duală , față de virusurile gripale aviare și umane , a fost asociată cu
prezența ambelor legătur i acid sialic – galactoză, α -2,3 și α -2,6, la nivelul mucoasei epiteliului
traheal al porcului , oferind un mediu propice pentru replica re, și deci reasortarea genică, a
acestor virusuri.15,32 Mai mult decât atât, cu cât replicarea continuă la porci, cu at \t virusurile
aviare par să sufere o schimbare în specificitatea lor d e receptor pentru legături α -2,6.15 Aceste
observații sugerează cel puțin două mecanisme, ambele dependente de interacțiunile HA –
receptor, care ar permite porcilor să servească drept gazde intermediare pentru obținerea de
virusuri gripale pandemice . Într-unul, virusurile aviare și umane s-ar reasorta într-o manieră
clasică, dând naștere la o tulpină hibrid cu potenț ial pandemic. Într -altul, un virus aviar ar
dobândi capacitatea de a se lega în mod eficient la receptorii de pe suprafața celulelor umane,
astfel încât să poată fi transmise cu ușurință la o gazdă umană, fără o cerință de recombinare
genetică.15
d) La cai au fost identificate două subtipuri ale virusului gripal A: H3N8 și H7N7.
Ambele sunt agenți patogeni respiratori .47 Deși a fost pri mul descoperit ( în 1956), în ultimel e
decenii au fost puține raportări de infecții cu subtipul H7N7.45 Recent, focare de gripă ecvină au
fost observate în Africa de Sud, India și China. Agentul cauzal în focar ul din Africa de Sud a fost
identificat ca fiind un virus H3N8. Deși conține acel eași antigene de suprafață ca și viru sul ecvin
H3N8 descris în anii 19 70, caracteristicile sale genetice sunt similare virusurilor aviare, cee a ce
indică faptul că un alt virus H3N8 de la păsări a fost introdus recent la cai. Mecanismul prin care
acest virus H 3N8 a ajuns să fie introdus la speciile de cai rămâne necunoscut. Cu toate acestea,
virusurile gripei aviare cu aceas tă combinație de proteine de suprafață (H3N8) pot avea un
avantaj selectiv față de alte subtipuri , de replicare la cai.45
e) Câinii și pisicile au început să fie considerate rezervor pentru virusurile gripale A ,
conform datelor disponibile începând cu 2004.47 Au fost decrise două subtipuri des întâlnite ,
H3N8, întâlnit și la cai, și H3N2 , un virus de origine aviar ă adaptat la câini și mai ales la
pisici.47,49 Cu toate că virusul H3N2 întâlnit la câini și pisică este diferit genetic și antigenic de
tulpinile care circulă în prezent la om, nu poate fi exclusă o posibilă transmitere la populația
umană.47 Au fost descrise în 2014 cazuri de infecție a câinilor și pisicilor cu virusul gripal înalt

16
patogen H5N153, iar din timpul pandemiei din 2009, există dovezi serologice și virusologice care
au indicat infecția câinilor cu H1N1.47
f) Există raportări sporadice de izolări ale virusului gripa l A la mamifere marine (foci,
balene). La balene circulă două subtipuri H13N2 și H13N9. Tot două subtipuri sunt întâlnite și la
foci, H10N7 și H3N8.49 Au mai fost izolate de -a lungul timpului și alte subtipuri virale, aviare și
umane, la mamiferele marine, dar fără să se observe o creștere a numărului de decese sau a unor
dovezi de stabilire la aceste gazde marine.47

Figura 1. Circulația și distribuția virusurilor gripale în natură ( tradus după Joseph, 201649)
Capacitatea de a detecta și diagnostica infecția gripală a condus la recunoașterea unui
număr mare de gazde și documentarea a nu meroase evenimente de transmitere a virusurilor între
specii , ceea ce a complicat viziunea asupra ecologiei virusului gripal.47
Conform datelor Centers for Disease Control and Prevention (CDCP) , în populația
umană, în ultimul deceniu au circulat virusul gripal A, cu subtipurile H1N1 și H3N2 și virusul
gripal B. (Tabel 1)

17
Sezon A B A
nesubtipat H1 H3
2006 – 200754 79,3% 20,7% 66,8% 21,08% 12,12%
2007 – 200855 71% 29% – – –
2008 – 2009 – – – – –
2009 – 201056 99,6% 0,4% 26,25% 73,65% 0,1%
2010 – 201157 74% 26% 29% 27% 44%
2011 – 201258 86% 14% 22% 20,3% 57,7%
2012 – 201359 71% 29% 32% 2,7% 65,3%
2013 – 201460 87,4% 12,6% 32,9% 60,6% 6,5%
2014 – 201561 83,5% 16,5% 49,9% 0,2% 49,9%
2015 – 201662 70,8% 29,2% 1,85% 79,2% 18,95%
Tabel 1. Tulpinile circulante de virus gripal 2006 – 2016 ( conform CDCP )

Deși s e cunosc aceste date, incapacitatea dezvoltării unor măsuri de profilaxie eficiente și
apariția permanentă a epidemiilor de gripă se explică prin fenomenul de drift antigenic. Pentru
gripă , imunitatea nu este permanentă deoarece prin evoluția treptată a virusului apar mereu noi
variante de virus gripal la care o persoană este de obicei parțial sensibilă.38
Apariția unor noi subtipuri de virusuri gripale, prin fenomenul de shift antigenic, în
populația nepregătită imunologic duce la apariția unor pandemii. Atunci când ap ar pandemii le,
numărul persoanelor infectate și al deceselor crește în mod dramatic. Din anul 1500 până în
prezent, par să fi fost aproximativ 14 pandemii de gripă; Din 1876 până în prezent au existat cu
certitudine 6 pandemii: în 1889, 1918, 1957, 1968, 1977, ș i 2009.51,63 Pandemiile nu trebuie
privite ca evenimente unice în timp. T rebuie avut în vedere existența unei ere post -pandemice, de
exemplu în cei aproximativ 100 de ani de la pandemia din 1918, toate virusurile gripale care au
circul at din acel moment până în prezent, sunt descendenți direcți ai virusului din 1918. Totodată
activitatea de gripă sezonieră a fost detectată în mod continuu în această perioadă.51
O mai bună înțelegere a i storiei naturale a virusurilor gripale rezultă din caracterizarea
succintă a pandemiilor gripale care au existat în secolele al XX -lea și al XXI -lea:
a) Pandemia de gripă spaniolă 1918 – 1919 este unul dintre evenimen tele cu cea mai
ridicată mortalitate din istoria omenirii, estimându -se aproximativ 50 de milioane de decese la

18
nivel global.64 Virusul gripal responsabil de apariția pandemiei a fost un virus aviar H1N1.51
Caracteristicile clinice și epidemiologice ale pandemiei au fost fără precedent : au existat trei
valuri de activitate ale virusului în cursul primului an ; majoritatea persoanelor infectate au
decedat prin complicații pulmonare severe; grupul de vârstă cel mai grav afectat a fost între 20 și
40 de ani, reprezentând aproape jumăt ate din decesele de gripă î n timpul pandemiei.51,63
Locul de origine al virusului 1918 nu este cunoscut.51 În jurul anului 1920, virusul a
început să stabi lească un mo del de recurențe endemice sezoniere, formă sub care a persistat timp
de aproape 40 de ani. Atunci când următoarea pandemie a apărut î n 1957, virusul H1 N1 a
dispărut din circulație și a revenit în 1977, provocând o nouă pandemie, de intensitate mai mică,
care a afectat în mod disproporționat persoanele mai tiner e de 20 de ani , care nu fuseseră expuse
virusului circulant până în 1957. Virusul continuă să circule la nivel global și astăzi împreună cu
virusurile gripale A H3N2 descins e din pandemia din 1968.51
b) Pandemia de gripă asiatică 1957 – 1958 a fost dată de un descendent al virusului H1N1
din 1918 care a dobândit trei segmente de gene noi: s egmentele de gene care codifică cele două
proteine de suprafață, H A ș i N A , a u f o s t î n l o c u i t e c u subtipuri aviare asemănătoare: H2,
respectiv N2 , iar segmentul genei care codifică polimeraza PB1 a fost înlocuit cu un segment
asemănător de genă aviar ă.51
Pandemia a debutat în Asia de Sud -Est, apoi s -a extins la nivel global, dar rata de
circulație și mortalitatea nu au fost la fel de ridicate ca în cazul pandemiei din 1918. Cele mai
înalte rate de atac î n timpul acestei pandemii, 50%, a u avut loc la copii cu vârste cuprinse între 5 –
19 ani.63 După aproximativ doi ani, vir usul a devenit sezonier endemic și sporadic și a dispă rut în
întregime la distanță de 11 ani.51 Până în prezent (2016 ) nu a revenit.
c) Pandemia de gripă Hong Kong 1968 – 1969 a fost cauzată de un nou virus A H3N2,
prin modificarea genelor pentru HA și PB1, c elelalte șase segmente de gene, inclusiv segmentul
genei NA, au fost identice cu cele ale virusul ui H2N2 din 1957 .51 Răspâ ndirea a început tot din
Asia de Sud -Est, însă r ata de mortalitate a fost mult scăzută.63 Se crede că “blândețea” pandemiei
din 1968 s -a datorat conservării NA circulante anterior, la care cea mai mare parte a populației a
prezentat imun itate parțială . Virusul circulă și acum la nivel global determinând forme endemice
și sporadice de boală.51
d) Pandemia din 1977 – 1978 s-a datorat reapariției virusului H1N1 , care a lipsit din
circulație timp de 20 de ani. Este surprinzător faptul că virusul a dispărut pe cont propriu în

19
1957, iar după reapariția sa în 1977 continuă să s upraviețuiască și astăzi, deși în populație există
o imunitate mai ridicată (imunitate naturală dată de infecție și imunitate suplimentară de la
vaccinarea anuală). Se presupune că reapariția în 1977 a virusului a rezultat din eliberarea unei
tulpini conge late în anii 1950. Analizele gen etice moleculare au confirmat faptul că tulpina din
1977 a fost similar ă cu tulpina H1N1 din anii 1950, în toate cele opt segmente de gene.32
e) Pandemia de gripă porcină din 2009 , detectată pentru prima oară într -un focar din
Mexic, a fost determinată de un nou virus gripal, A H1N1, re asortat din trei linii de virusuri
gripale porcine. Segmente de gene pentru PB2, PB1, PA, NP și NS au fost derivate de la un viru s
porcin triplu reasortat H3N2, care își are originea în America de Nord de la mijlocul anilor 1990;
segmentul de genă HA este derivat din virusul porcin clasic H 1N1 care a circulat în America de
Nord de la pandemia din 1918; iar segmentele de gene pentru NA și MP au derivat dintr -un virus
porcin avian -like care a circulat de la sfârșitul anilor 1970 în Europa și Asia.65
Conform datelor Organizației Mondiale a Sănătații ( OMS ) bazate pe dovezile de
laborator , au fost confirmate 18 ,500 de decese.66 Dawood et al. au estimat că numărul deceselor
este cu mult mai mare, circa 201,200 de decese respiratorii (interval 105 ,700-395,600) și 83 ,800
de decese cardiovasculare (46 ,000 – 179,900).66 Duggal et al. într -o analiză sistematică publicată
recent (2016) au constatat că rata mortalității în rândul adulților a fost de 31%.67 Cu toate că
estimarea mortalității pandemice a fost similară în mărime cu cea a gripei sezoniere, a avut loc o
creștere a mortalității în rândul persoanelor sub 65 de ani .68
Apariția pandemiei din 2009 nu a fost prezisă de nimeni, la fel cum este greu de apreciat
cu exactitate momentul apariție unei pandemii viitoare. Principalele probleme ce ar putea fi
anticipate sunt legate de apariția unei pandemii viitoare cu virusul H5N1 , sau o re intrare în
circulaț ie a tulpinii H2N2, la care, în momentul actual, populația sub 40 de ani nu are
imunitate.51

Cap. 3. Taboul clinic al gripei
3.1 Gripa necomplicată
Perdioada de incubație după contactul cu a virusul ui gripal variază între una și cinci zile
și depinde de doza infectantă și de statusul imun. * După această perioad ă,a boala debute ază
brusc cu simptome sistemice – – febră și/sau frisoane, cefalee, stare generală alterată,
fatigabilitate, astenie , inapetență, mialgii -– și simptome ale tractului respirator superior , în Comment [OS1]: Ce reprezintă asteriscul?

20
special tuse, dur eri în gât și congestie nazală.69,70 Toate acestea definesc așa numitul si ndrom
gripal clasic.70 Predominanța simptomelor sistemice este o caracteristică majoră care distinge
gripa de alte infecții virale ale tractului respirator superior. Simptomele respiratorii, deși pot fi
prezente de la început, devin evidente după diminuarea celor sistemice, la aproximativ 3 zile de
la debut.5
Cei mai buni predictori pentru gripă sunt tusea și febra.70,71 Această combinație de
simptome s -a dovedit a avea o valoare predictivă pozitivă de aproximativ 80% în diferențierea
gripei de alte patologii asemănătoarea . Astfel, în perioadele în care virusul gripal este cunoscut a
fi prezent într-o comunitate, un nivel ridicat de suspiciune pentru gripă este justificat la pacienții
observați care prezintă cu tuse și febră , cu debut acut.70 De asemenea, atunci când virusul gripal
este răspândit într -o comunitate, incidența bolilor datorate altor virusuri respir atorii tinde să
scadă, iar din aceasta cauză, valoarea predictivă pozitivă a semnelor și simptomelor clinice,
pentru gripă, este în creștere.69,70 Așadar f ebra este unul dintre cele mai importante element e al
tabloului clinic. Tempe ratura crește rapid depășind 38°oC, ajungând ocazional la 41 °oC. Febra
este, de obicei, continuă, în platou, și scade de la o zi la alta, având o durată de aproximativ 3
zile.5 Febra răspunde la administrarea de antitermice, dar reapare ulterior, formând așa -numită
curbă termică “în dromader ”. Într-un studiu recent (2016), Heikkinen et al., au apreciat durata
medie a febrei , la copii cu gripă, ca fiind de 4 zile în formele severe și de 3 zile în f omele
moderate.72 Suzuki et al., au găsit o corelație invers proporțională între durata febrei și vârsta
copilului și o asociere pozitivă între tem eperatura m aximă și durata febrei.73
Tusea este întâlnită frecvent, este persistentă și supărătoare și se poate însoți de disconfor t
substernal.5,10 Ea poate persista 1 -2 săptămâni după rezolvarea puseului acut de gripă.10
Cefaleea, adesea supărătoare, este gen earalizată sau frontală. Se asociază cu dureri la
mișcarea globilor oculari, uneori fotofobie și senzație de “”ardere a ochilor”. Mialgiile implică
mai ales mușchii membrelor inferioare și regiunea lombosacrată. Se pot însoți cu artralgii, uneori
artrite.5,10
Examenul clinic în g ripa necomplicată nu este unul bogat. Pacientul poate prezentaintă
eritem facial , piele a este caldă și umedă, ochii sunt hiperem ie ocularăici , cu secreții apoase.
Frecvent este întâlnită rinoree a apoasă și mai rar obstrucție nazală. Faringele este hiperemic, fără
depozite pultacee. La copii și adolescenți frecvent se poate observa prezența adenopatiilor
laterocervicale. Examenul pulmonar este sărac în absența complicațiilor . Se p ot decela prezența Formatted: Not Superscript/ Subscript

21
rhonchusurilor și rareori prezența unor zone localizate cu raluri pulmonare. Existența dispneei,
cianozei, a ralurilor sunt semne de consolidare, sugestive pentru a complicațiile or pulmonare.5,10
Forma de prezentarea clinic ă variază foarte mult în funcție de vârsta pacientului.
Sindromul gripal clasic, descris anterior, este întâlnit frecvent la adolescenți și adulții tineri.69
Copii mici nu au capacitatea de a exprima anumite simptome, de aceea motivele elementele
alarmante pentru părinți sunt febra (uneori ca unic simptom), tuse a și rinoree a. Ocazional copii i
pot prezenta vărsături și/ sau diaree sugerâ nd o gastroenterită asociată infecției gripale,
patogeneza fiind neclară în acest caz. Copii i mici se pot prezenta, de asemenea, pentru convulsii
(infecțiile gripale au fost asociate cu o incidență mai mare de convulsii febrile decât infecțiile cu
adenovirus sau cu virusu ril paragripale influenza ),74, iritabilitate și fo tofobie, sugerând o
meningită. Mai mult decât atât, mulți copii sunt spitalizați frecvent pentru complicații ale
infecției cu virusul gripal, în spe cial pneumonie virală/ bacteriană sau crup
(laringotra heobronșită).69,75
Unele p ersoanele cu vârstă înaintată , peste 65 de ani, pot să nu acuze simptome sistemice
ale virusului gripal, la fel ca și copii mici. T abloul clinic în acest caz este dominat de
fatigabilitate crescută, confuzie, anorexie și tuse și/ sau febră inexplicabi le. Complicațiile, cum ar
fi pne umon ia bacteriană, exacerbarea bolii pulmonare obstructi ve cronice și agravarea
insuficienței cardiace congestive cronice sunt frecvent e și sunt adesea elementele care îi
determin ă să seante pentru prezi entearea la spital a acestora.69
Adulții de vârstă medie , 45 – 64 de ani, se încadrează într -un grup de tranziție.
Prezentarea Tabloul clinic ă asociază, pe lângă sindromul gripal clasic , se asociază cu diverse
manifestări datorate determinate de complicații lor, în funcție de condițiile factorii de risc ai le
fiecăruia.69
Infecția cu virus gripal aviar (H5N1) la om are un tablou clinic dominat de febră, tuse și
dispnee. Sunt întâlnite frecvent, la copii și adulți deopotrivă, manifestările gastrointestinale,
precum d iareea , vărsături le și dureri le abdominale. Mai puțin frecvente sunt simptomele de tract
respirator superior, mialgiile, cefaleea, convulsiile și conjunctivita.76
În concl uzie, în gripa fără complicații, boala acută ar e o rezoluț ie în circa 3 -5 zile.10 La
copii i mici aceasta se r ezolvă în 5 -8 zile.75 Anumite simptome , precum tusea, astenia,
fatigabilitatea, pot să persiste încă 1 -2 săpt ăîmâni și pot crea un disconfort pentru pacient.10

22
3.2 Complicații
Majoritatea persoanelor care sunt infectate cu virus gripal dezvoltă forme ușoare de boală
care nu necesită spitalizare. Există anumite categorii de oameni pacienți care au un șanse risc
mari înalt să de a dezvolt ae complicații, ce cresc rata de spitalizar e și mortalitatea. Printre acestea
se numără:77
1) Copiii cu vârsta mai mică de 5 ani, dar mai ales copiii cu vârsta sub 2 ani;
2) Adulți i cu vârsta peste 65 de ani;
3) Femeile gravide și femeile până la două săptămâni după naștere;
4) Persoanele instituționalizate din cămine, azile, etc.;
5) Perso anele cu anumite afecțiuni medicale cronice (Tabel 2);
Tulburări neurologice
Paralizie cerebrală
Epilepsie (tulburări convulsive)
Accident vascular cerebral
Retard mintal
Distrofie musculară
Leziuni ale măduvei spinării
Boli pulmonare cronice
Astm bronșic
Boal ăa pulmonară obstructivă cronică -–
BPOC
Fibroză chistică
Boli cardiovasculare cronice
Tulburări hematologice
Anemie
Siclemie
Tulburări endocrine, diabet zaharat
Tulburări renale
Tulburări metabolice
Boli reumatologice
Imunosupresie
HIV / SIDA
Tratament cronic cu glucocorticoizi
Neoplasme
Obezitate gradul III
Persoane sub 19 ani cu tratament cronic cu aspirină
Tabel 2. Afecțiuni medicale ce predispun la complicații ale infecției gripale69,77

23
Gripa poate determina decesul unei persoane în trei moduri: infecția virală primară , în
sine, poate fi suficient de virulentă pentru a fi fatală , moartea poate rezulta dintr -o infecție
bacteriană secundară sau boala viral ăa poate suprasolicita sarcina fiziologică la o persoană a cu
afecțiuni cronice (Tabel 2), astfel încât se află în imposibilitatea de a supraviețui.78

3.2.1 Complicații extrapulmonare
Complicațiile extrapulmonare ale gripei apar ca urmare a efectelor directe sau indirecte
exercitate de virus asupra altor sisteme ale or ganismului.79
Miozita este o primă a complicație a cărei asociere cu infecția gripală este bine
demonstrată încă din 1957 , dar patogeneza este incomplet elucidată.80 Cu toate că mialgiile sunt
foarte frecvente în gripă, adevărat a miozită este întâlnită mai rar.10 Miozita a fost asociată atât cu
infecția cu virus gripal atât A cât și B. E a afectează mai frecvent copii , având o predominanță
masculină de 2:1.81 Clinic pacienții acuză sensibilitate la nivelul musculaturii afectate, au mers ul
dificil, șchiopătat, iar copii refuză de cele mai multe ori să meargă.80 Severitatea mial giilor și a
miozitei se corelează cu severitatea simptomelor respiratorii și cu titrul viral. În ser
creatinkinazele sunt mult crescute, dar pacienții dezvoltă relativ rar (în 3% din cazuri)
rabdomioliză, mioglobinurie și insuficiență renală.80 Durata medie de recuperare este de
aproximativ 3 zile.81
Sindromul Reye a fost descris în 1963 , iar patogenia sa și cuprinde d ouă condiții
elemente majore patologice, și anume encefalopati ae acută și steatoza ă hepatică sau creșterea de
cel puțin trei ori a transaminazelor și a amoniemiei.79 Sindromul a fost descris în special la copii i
cu vârsta între 5 și 14 ani, fiind asociat cu administrarea de aspirină în infecția cu virus ul gripal,
dar și cu virusul varicelo -zosterian ,.79,80 în special la copii sau la adulți tineri. Din punct de
vedere clinic, după prodromul vir al, sindromul Reye evoluează progresiv , în cinci stadii.
Evoluția se poate opri în orice etapă și pacientul se poate recupera. Stadiul final, al cincilea, este
ireversibil. Boala debutează cu v ăarsături, iritabilitate și letargie, apoi copilul devine stupuros,
comatos, adoptând o poziție de decerebrare, iar în stadiul final se in stalează coma profundă, fără
cu pierderea abilității de a respiraț ii spontan e.80 În plus față de infecția gri pală acută, există
dovezi epidemiologice ce demonstrează o asociere între administr earea de aspirină (acid acetil –
salicilic) în gripă și dezvoltarea sindromului Reye. Mecanismele fiziopatogenice nu sunt bine
înețelese. Cert este că interzicerea administrării aspirinei în gripă a scăzut semnificativ incidența Comment [OS2]: Nu înțeleg termenul.

24
sindromului Reye. Totodată sunt citate cazuri de sindrom Reye la copiii la care s -a administrat
aspirină în absența infecției gripale.80,82
Encefalopatia cu sau fără crize convulsiv e pare să fie cea mai frecvent ă complicație
neurologică asociată gripei.80 În scopuri epidemiologice , encefalopati ae din gripă este definită ca
tulburare a stării mentale sau de personalitate cu durată mai mare de 24 de ore și care apare în
termen de 5 zile de la debutul gripei ( confirmată de laborator ).83 În câteva ore sau zile,
encefalopatia se poate agrava ajungând până la comă. Unii pacienți pot dezvolta semne
neurologice focale, cum ar fi hemipareză, afazie, torticolis și opistotonus.84 Crize convulsive
parțiale , generalizate sau complexe apar la aproximativ jumătate dintre pacienți .80 Majoritatea
celor cu encefalopatie secundară gripei au un prognostic bun, dar p ână la 30% pot rămâne cu
sechele neurologice (întârzierea dezvoltării, scăderea capacității cognitive, disartrie, ataxie, epilepsie).
84 O formă severă întâlnită este encefalopatia necrozantă acută, întâlnită mai ales la
copii sub 6 ani. Ev oluția este rapidă spre comă profundă, fiind necesară ventilația mecanică.80
Alte complicații ale sistemului nervos central, precum sindromul Guillain -Barré, mielita
transversă, encefalita letargică, Pparkinsonul postencefalitic au fost raportate, dar incidența lor
este foarte redusă.80
Compl icațiile psihiatrice după infecția cu virusul gripal sunt controversate, de exemplu .
Mai multe o serie de studii au raportat apreciază o creștere a ratei de schizofrenie la copii i
născuți din mame care au dezvoltat gripă în al doilea trimestru de sarcină.79
Gripa exacerbează frecvent pro bleme cardiace cronice, cum ar fi insuficiența cardiacă
congest ivă și boală cardiacă ischemică. Complicațiile cardiace directe sunt consi derate mai puțin
frecvente, însă a . Au fost descrise cazuri de pericardită și miocardită .79 Clinic acestea se
caracterizează prin d ureri în piept și dispnee. Totuș i este greu de diferențiat dacă există o
complicație directă sau simptomatologia este dată de decompensarea unei patologii de fond . De
aceea sunt necesare investigații suplimentare, ecocardiografie, electrocardiogramă, etc.80 S-a
observat că în timpul sezoanelor de gripă incidența infarctului miocardic, dar și recidiva
insuficienței cardiace congestive sunt în creștere.79,80
Pe lângă principalele complicații expuse anterior, gripa suprapusă oricărei alte condiții
patologi ice pre-existente (Tabel 2) poate să ducă la decompensarea acesteia. Astfel are loc o
creșterea a ratei mortalității asociate ă gripei.

25
3.2.2 Complicații pulmonare
Complicațiile pulmonare ale gripei sunt cele mai frecvente și includ: pneumonia virală
primară, pneumonia bacteriană secundară, pneumonia mixtă virală și bacteriană, pneumonia
cauzată de agenți patogeni neobișnuiți sau gazde imunocompromise și exacerbarea bolilor
pulmonare cronice.79
Pneumonia virală primară este o complicați e severă și frecventă a gripei. În acest caz
tabloul clinic clasic dat de infecția gripală nu se remite . Starea generală se alterează progresiv
pacientul asociind dispnee și cianoză . Evoluția poate să ducă până la insuficiență respiratorie.10,79
Examenul fizic evidențiază prezența ralurilor difuze la nivel pulm onar. Absența leucocitozei ,
examenele bacteriologice negative și culturile virale cu titru crescut de virus gripal (efectuate în
principal în cadrul studiilor de cercetare) susțin etiologia virală a pneumoniei. De asemenea,
examenul radiologic pulmonar rel evă infiltrate interstițiale difuze, care imit ăa congesti ae
pulmonară.79 Examenul histopatologic include modificări inflamatorii interstițiale, bronș ităa
necrozantă, membrane hialine, hemoragii intraalveolar e și edem .79
Pneumonia bacteriană secundară infecției gripale este datorată generată de achiziți a unei
bacterii noi ei sau de transform areaării unei bacterii existente la nivelul organismului din agent
comensal în agent patogen.85 Cei mai incriminați agenți patogeni sunt Streptococcus
pneumoniae , Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae și ocazion al alte bacterii Ggram
negative.79 Cel mai adesea pneumonia bacteriană secundară apare la persoanele în vârstă sau la
cei cu boli cronice, pulmonare, cardiace, metabo lice sau de alte cauze.5 Sindromul gripal clasic
este urmat de o rezoluț ie a simptomelor, iar ulterior la 2 – 4 zile apare o recurență a febrei,
însoțită de dispnee, tuse productivă cu spută purulentă și evidențierea consolid ăarii pulmonare
atât la examenu l fizic cât și la cel radiologic.79 Pacienții cu pneumonie bacteriană secundară
răspund bine la terapia antibiotică dacă aceasta est e instituită precoce.10
Au fost raportate mai multe cazuri de pneumonie secundară, cauzate de microorganisme
mai puțin frecvente. Acestea includ Aspergillus spp., Chlamydia pneumoniae , sStreptococ ul β-
hemolitic și Legionella pneumophila .79
Pneumonia mixtă virală și bacteriană este întâlnită foarte frecvent. Pacienții prezintă
caracteristici le clinice de pneumonie primară și secundară: fie o evoluție lentă progresivă spre
agravare, fie o ameliorare tranzitorie, urmată de exacerb area clinică. Zonele de condensare Comment [OS3]: Nu înțeleg exprimarea.
Formatted: Font: Not Italic
Formatted: Font: Not Italic
Formatted: Font: Not Italic

26
pulmonară și infiltra tulția interstițială sunt apar neuniform e și nu sunt foarte răspândite. Pacienții
răspund la tratament antibiotic.10
Pneumonia, primară sau secundară, este un inductor important al mortalității în timpul
sezoanelor de gripă. Deoa rece este dificil să se facă distincția între decesele cauzate de infecția
gripală primară și pneumonia bacteriană secundară, s -a introdus noțiunea de mortalitate datorată
gripei și pneumoniei (P &I) care incl ude ambele cauze. Această măsură nu include decesele
atribuite altor cauze, cum ar fi exacerbarea unei boli cronice pe seama infecție i virale .78
Alte complicații pulmonare asociate cu gripa sunt datorate agravării b olii pulmonare
obstructive cronice, exacerbării bronșitei cronice și astmului. La copii, infecția gripală se poate
prezenta sub form ă dea crup.10 De asemenea tot la copii sunt întâlnite frecvent sinuzita sau otita
medie asociată cu gripa.10,78 Acestea din urmă sunt, de obicei, pot fi de origine virală sau
bacteriană, cel mai frecvent fiind determinate de Streptococcus pneumoniae , care colonizează
nazofaringele la peste 60% din copii ,.78 și a cărui tranziție dintre comensal spre patogen este
facilitată de prezența unei infecții concomitente sau antecedente cu virusul gripal .

Cap. 4. Diagnosticul și monitorizarea gripei – explorări de laborator și imagistică
Diagnosticul gripei bazat doar pe semnele exclusiv clinic e și contextul epidemiologic
poate supraestimat a numărul real al cazuri lor de gripă , dovedite confirmate de laborator. Este
necesară confirmarea suspiciunii de gripă printr -o metodă standardizată de diagnostic, pentru a
permite luarea unei decizii terapeutice bazate pe dovezi.86 Totuși, orientarea diagnosticul clinic
pe baza semnelor și simptomelor este util ă pentru alocarea resurselor, identificarea celor care ar
putea beneficia de un tratament antiviral precoce și furnizarea de informații valoroase pentru
supraveghere .87
Testele de diagnosticare disponibile pentru grip ăa includ cultura virală (efectuată
actualmente în principal în studii de cercetare, mai rar uti lizată în clinică) , serologia (cu rezultate
obținute tardiv, de multe ori după vindecare) , testarea rapidă pentru detecția dea antigen e
specifice pentru virusul gripal A sau B ului, reacția de polimerizare în lanț prin revers –
transcri erepta ză (RT-PCR – util și din considerente epidemiologice, pentru stabilirea subtipului
viral), testele de imunofluorescență (rar utilizate în clinică) și testele moleculare rapide.
Sensibilitatea și specificitatea oricărui test pentru gripă poate varia în funcție de laboratorul care Comment [OS4]: Te referi la neuniform, adică
nu au distribuție uniform ă în tot plămânul, sau
neuniform ca în engleză, adică nu la toți pacienții?
Comment [OS5]: Referința: PMID 21930608
Comment [OS6]: Aceeași referință ca mai sus:
21930608

27
efectuează testul, tipul de test utilizat, timpul de la debutul bolii la momentul re colectării probei,
precum și tipul de probă testat.88
Recoltarea probelor pentru diagnosticul de laborator se poate face prin exsudat nazal sau
faringian, aspirat nazofaringian, lavaj traheobronși c și colectarea sputei . Exsudatele se recolteză
cu tampon e sterile de la nivelul cornetului nazal inferior , pentru cel nazal și de la nivelul
peretelui posterior și lateral al orofaringelui, pentru cel faringian. Aspiratul nazofaringian se
obține prin spălarea cu ser fiziologic a cavității nazale și apoi aspirarea secrețiilor. Lavajul
traheobronș ic se poate face doar prin bronhoscopie în condiț ii speciale de către personal calificat .
Sputa trebuie recoltată în recipiente speciale și transportată cât mai repede la laborator. Pentru a
măari sanș a de izolare a virusului se recomandă ca probele să se recolteaze în primele 72 ore de
la debutul infecți ei.*
Cultur a virală este foarte importantă, având are o serie de numeroase avantaje s pre
deosebire de testele rapide de diagnostic . Ea este esențială pentru determina rea subtipurilor
gripale de tip A și tulpinilor de virus gripal B care cauzează responsabile de boalăa, precum și
pentru supravegherea unor noi tulpini, care ar putea să fie incluse în vaccinul gripal pentru anul
următor. În timpul focarelor de boli asemănătoare gripei, cultura virală, poate ajuta la
identificarea altor cauze de boală. Informațiile obținute prin cultura virală ne ajută la ghidarea
deciziilor privind tratamentul antiviral și sunt necesare pentru a monitoriza apariția rezistenței
antivirale și apariția unor noi virusuri gripale A care ar putea constitui o a menințare de
pandemie.88 Inocularea probelor pentru obținerea culturii virale se face pe culturi de celule de
rinichi de maimuță Rhesus sau culturi de celule de rinichi de câine Madin -Darby. Mai puțin
frecvent se pot folosi pentru izolarea virusului ouăle embrionate de găină.5 Izolarea virusului se
evidențiază prin hemadsorbție cu eritrocite de cobai. Hem adsorbția rezultă din încorporarea în
membrana plasmatică celulară a HA virale. Hemat iile adsorbite specific rozetează la periferia
celulelor infectate. *
Testele rapide de diagnosticare a gripei (RIDT) sunt cele mai utilizate metode de
diagnostic. Ele se bazează pe detectarea imunologică a antigen elorului virale în secrețiile
respiratorii, utilizând anumite dispozi tive optice sau dipstick -uri, care în urma reacț iei cu
antico prpii specifici preîncărcați suferă o schimbare de culoare.5 Există mai multe tipuri de
RIDT, unele recunosc doar virusul gripal A, altele recunosc atât virusul gripal A, cât și B, dar nu fac dis ctincție între ele, iar unele reușesc să facă această diferențiere. Niciunul dintre RIDT nu Comment [OS7]: ?
Comment [OS8]: ?

28
poate diferenția subtipurile de virus ului gripal A.88 Timpul scurt de necesar până la obțienerea a
rezultatelor (aproximativ 20 de minute), simplitatea relativă de utilizare, precum și costuri le
reduse fac din RIDT un instrument de diagnosticare atrăgător în ciuda existenței mai multor
tehnici avansate de diagnostic.89 Cu toate acestea sensibilitatea acestor teste este destul d e
scăzută, între 40 -60%. În schimb specificitatea și valoarea predictivă pozitivă este foarte mare,
aproape de 99%, așadar posibilitatea unui rezultat fals pozitiv este foarte mică. Pe de altă parte, ,
pe când un rezultat negativ al RIDT la pacienții cu sim ptome de infecție respiratorie acută, nu ar
exclude gripa.89 De aceea medicii trebuie să ia în considerare confirmarea testelor negative cu
RT-PCR, cultură virală sau prin al te mijloace atunci când nivelul de suspiciune clinico –
epidemiologică este mare.88 Trebuie avut în vedere faptul că sensibilitatea și specificitatea RIDT
depinde de tipul și subtipul viru srului gripal, de vârsta paci entului, de ziua de recoltarea a probei
de la debutul bolii, și de tipul specimenului recoltat (nazal, faringian, etc.).89,90
Tehnici moleculare de detecție a ARN -ului viral prin RT -PCR au fost dezvoltate de -a
lungul timpului. Acestea au o sensbilitate și o specificitate înaltă. Spre deosebire de cultura
virală, rata de detecție este cu 2 -13% mai mare91 și este posibilă detectarea virusurilor la o
perioadă mai lungă de timp după recoltarea probelor. Testarea prin PCR presupune mai degrabă
o stabilitate a ARN -ului viral și nu urmărește viabilitatea virionilor.92 Deși a ure numeroase
avantaje, tehnicile PCR su nt utilizate doar în cazurile în care este necesar ă confirmarea unor
rezultate obținute prin alte tehnici , se dorește supravegherea epidemiologică a subtipurilor virale
circulante, sau în scopuri de cercetare. Acest lucru se datorează timpului mare de lucru și
exigențelor tehnice și laborioase de utilizare a echipamentelor PCR.5
Testele serologice, cum ar fi fixarea complementului și heamglutinoinhibar ea, sunt
utilizate pentru a stabili retrospectiv diagnosticul de infecție gripală. Deoarece majoritatea
personelor au în antecedente expuneri la virusurile gripale, pentru diagnosticul serologic sunt
necesare recoltarea a minim două probe de ser: una în fază acută și alta în perioada de
convalescență la 2 -3 săptămăni. Diagnosticul pozitiv se pune prin observarea unei creșteri
semnificative (de peste 4 ori) a titrului de anticopri specifici antivirali între cele două probe.*
Pe lângă suspiciunea clinică confirmată de testele de diagnostic, foarte importante , mai
ales în monitorizarea gripei, sunt examenele paraclinice de laborator și imagistice.
În gripa necomplicată hemograma și biochimia nu au modificări specifice și
semnificative. Poate să apară, ca în orice infecție virală, o ușoară leucopenie cu neutropenie Comment [OS9]: ?

29
și/sau limfopenie. ** Într-un studiu recent (2016) s -a arătat că pacienții cu infecții respiratorii
acute de tip influenza -like care asociază o valoare a un CRP (proteină C reactivă) mai mare de 5
mg/L au șanse de 60 de ori mai mari de a avea infecție cu virus gripal față de alți agenți virali.93
Din punct de vedere radiologic nu apar modificări sugestive pentru gripa necomplicată. Orice
Ssemnele de consolidare sau accentuare interstițială orientează spre apariția comp licațiilor
pulmonare.10
Investigațiile imagistice și de laborator se modifică specific în cazul apariției
complic ațiilor gripei. Pneumonia trebuie luată în considerare la pacienții care asociază
leucoci toză, scăderea hemoglobinei și nivele superioare de CRP.94 În cazul pneumoniei
bacteriene secundare leucocitoza este semnificativ mai mare față de pneumonia virală primară,
care poate asociază deseori în general valori normale ale leucocitelor.94 Radiologic pneumonia
virală primară relevă infiltrate interstițiale, cu aspect de “”geam mat”, de film mișcat. Pneumonia
bacteriană secun dară asociază zone de consolidare pulmonară, care apar sub forma unor opacități
segmentare sau lobare. Pot să apară semne de efuziune pleurală. Pneumonia mixtă poate asocia
ambele tipuri de modificări radiologice descrise anterior.79
Miozita asociată gripei se caracterizează paraclinic prin creșteri semnif icative ale
enzimelor musculare, creatininfosfokinazei (CPK, valori ce pot dep ăși 5000 U/L), lactat –
dehidrog henazei (LDH, valori ce pot dep ăși 800 U/L) și transaminazelor, în special aspartat
aminotransferaza (AST, valori ce pot dep ăși 200 U/L). S -a observat și o ușoară tendință de
leuco penie. Recuperarea completă a parametrilor de laborator a fost observată în medie la 30 de
zile.95
Sindromul Reye nu poate fi diagnosticat printr -un test specific de laborator. S -au observat
în schimb creșteri importante ale amoniacului arterial, până la valori ce pot depăși 1000 mg/dL.
Transaminazele serice sunt de asemenea crescute, de peste 20 de ori mai mult decât valorile normale . Adesea timpul de protrombină este crescut, dar hemoragiile sunt rare. Lichidul cefalo –
rahidi an (LCR) nu este modifcat specific, este acelular cu niveluri normale de glucoză și
proteine. Electroen cefalograma (EEG) este întotdeauna anormală, arâtând încetinirea activității
de fond. Neuroimagi sntica (CT – cerebral, RMN – cerebral) este normală în st adii incipi enete,
ulterior evidenți indază edem cerebral difuz.80
În cazul encefalopatiei din gripă modificările hematologice sunt nesemnificative. S -au
descris ocazional creșteri ale valorilor transaminazelor hepatice și ale amoniacului arterial, ca în Comment [OS10]: ?

30
cazul sindromului Reye. Examenul LCR nu evidențiază modificări patologice, cu excepția
situațiilor în care apare meningo -encefalita. EEG -ul poate fi normal ori pot fi descrise zone
difuze sau focale de încetinire a activității cerebrale, epileptiforme și convulsivante. RMN -ul este
are ceal mai mare sensibil itate pentru detectarea anomaliilor. Au fost descrise trei cater gorii de
imagini posibile la RMN: normale, difuze cu edem cerebral, implicând simetric talamusul,
ganglionii bazali și trunchiul cerebral și cea de- a treia categorie denumită encefalomielită acută
diseminată sau postinfecțioasă cu interesarea substanței albe.80
Miocardita din gripă asociază câteva modificări specifice care pot să ajute, de exemplu, la
diagnosticul diferențial cu decompensarea unei patologii cardiovasculare cronice datorată
secundară episodului gripal. Electrocardiograma arată o tahicardie nespecifică, cu
supradenivelare de segment ST și ocazional bloc de ramură stângă. Ecocardiografia evidențiază
o disfuncție ventriculară cu fracție de ejecție redusă. Desigur în unele cazuri, pentru clarificarea
diagnosticului, investigațiile se pot completa cu un RMN cardiac.80

Cap. 5. Patogenia gripei
Infecția cu virus gripal e dobândită prin transferarea secrețiilor respiratorii cu conținut
viral de la o persoană infectată la o persoană susceptibilă5 în două maniere principale: prin
contact sau prin intermediul aerului ( “airborne”transmitere aerogenă ).96 Transmiterea prin
contact se poate realiza atât direct (de exemplu, mâna unei persoane e este contaminată direct cu
virus infecțios și apoi persoana susceptibilă își inoculează virusul prin transferul acestuia de pe
mână la nivel nazal) , cât și indirect, caz în care virusul infecțios este transferat prin intermediul
diverselor obiecte la nivelul mâinii și apoi, prin inoculare, ajunge la nivel nazal. Astfel, în
ambele cazuri de transmitere prin contact, mâna sau o altă parte contaminată a corpului
contaminată joacă un rol esențial în transferul virusului la nivelul mucoasei respiratorii. În
contrast La polul opus , transmiterea prin intermediul aer ogenă ului are loc prin inocularea
tractului respirator direct din aer, fără medierea unei părți contaminate a corpului .96 Acest
fenomen poate avea loc prin picături respiratorii (generate prin strănutul ori tușitul unei persoane
infectate) sau pr in aerosoli ( rezultatul desicării picăturilor respiratorii și menținerii suspendate în
aer a particulelor infecțioase timp de câteva ore).97
Ținta principală a virusului gri pal e reprezentată de celulele tractului respirator. Aceste
celule sunt susceptibile infecției dacă prezintă pe supr afațăa receptori virali funcționali de care să Formatted: Romanian, Pattern: Clear

31
se poată lega moleculele de HA prin legături α -2,6. Conform acestei specificități, virusurile
gripale umane se atașează majoritar de celule epiteliale ciliate și într -o măsură mai scăzută de
celule caliciforme regăsite în tractul respirator superior și de pneumocitele de tip I situate la nivel
alveolar.98
După ce virusul este depozitat la nivelul epiteliului respirator, acesta se poate atașa și
poate penetra stratul celular dacă statusul protector de la acest nivel este unul nesatisfăcător.5 În
mod normal, virusurile sunt inițial detectate și distruse prin mecanisme nespeci fice ale imunității
înnăscute. D acă vi rusurile scapă mecanismelor inițiale de apărare intervin mecanismele imune
dobândite de detecție și eliminare virală.99 Mecanismele imune pot deveni inadecvate prin
afectarea calitativă sau cantitativă a unor molecule esențiale (anticorpi secretori de tip IgA,
mucoproteine nespecifice de care se pot atașa virionii) sau a acțiunii mecanice exercitate de
aparatul mucociliar.5
După adbsorbția virală, se desfășoară timp de 4-6 ore fenomenul replicării virale ce
culminează cu modifi cările degenerative ale celulelor ciliate infectate, incluzând formarea
intracelulară de granule și vacuole, picnoza nucleilor, și pierderea cililor. În cele din urmă, celule
infectate suferă fenomenul de moarte celulară prin apoptoză și necroză.10
Deși mecanismul inducerii apoptozei celulare este n eclar, se presupune existența unei
implicării a receptorului Fas ce induce activarea caspazelor (enzime intracelulare ce funcționează
ca proteaze și sunt implicate în modificări specifice ale proteinelor celulare ce induc procesul
apoptotic) .100 Distrugerea celulei gazdă prin apoptoză implică și inducerea fragmentării ADN –
ului acesteia într -un interval de timp redus de 3 până la 6 ore postinfecție.101 Un O component ă
virală ce se pare că ar avea rol în inducerea apoptozei este PB1 -F2, ce duce la fragmentarea
mitocondriilor.102
Necroza celulară are drept substrat patogenic blocarea sintezei proteice celulare prin
modificările exer citate la nivelul ARNm celular și prin inducerea degradării generalizate a
proteinelor exprimate.5 Rezul tatul necrozei celulare este liza celulară ce are loc la 20 -40 ore după
momentul infecției și con duce la eliberarea în spațiul extracelular a virionilor și a componentelor
celulare cu potențial dăunător nociv .103
Moartea celulelor ce tapetează epiteliul respirator este considerată un mecanism intricat
complex ce are și un anumit rol protector asupra gazdei. De exemplu, apoptoza duce la scăderea
magnitudinii bolii prin îndep ăartarea sursei de virus și prin scăderea consecutivă a nivelulu i

32
citokinelor proinflamatorii. Cu toate acestea, este de remarcat că moartea unor celule vitale
pentru desfășurarea procesului de respirație poate duce în cazurile extinse chiar la instalarea
insuficienței re spiratorii.103
Deși cantitatea de virus regăsită la nivelul tractului respirator și rezultată din necroza
celulară este corelată temporal cu severitatea boli,104 este interesant de urmărit că manifestările
clinice ale gripei sunt predominant sistemice, pe când replicarea virală ce precede necroza celulară es te limitată la nivelul tractului respirator. Ecoul organismului la procesele celulare
respirator ii este intermediat de citokine (proteine eliberate de celule cu efecte specifice în
interacțiunea și comunicarea dintre acestea).
5 Printre aceste citokine sunt interferonul -α (IFN -α),
factorul de necroză tumorală α (TNF -α), interleukina -1 (IL -1) α și β, interleukina -6 (IL -6),
interleukina -8 (IL -8) și chemokine atrăgătoare de cu rol chemotaxic pentru monocite (monocyte
attracting chemokines).105 Prin diverse studii asupra lichidului de lavaj bronhoalveolar, a plasmei
și serului, a fost determinată variația titrului citokinelor. Astfel, s -a stabilit o asoc iere temporală
între nivelul citokinelor (de la nivel pulmonar și respectiv sistemic) și simptomele prezente.105
Dintre aceste citokine, se pare că IL -6 și IFN -α apar cel mai devreme în evoluția bolii și se
corelează direct cu simptomele sistemice. În Prin contrast, celelalte citokine ating un maxim al
concentrației mai târziu și par a fi corelate cu simptome ale tractului respirator inferior.104
Un prim simptom mediat de citokine este febra. Citokinele pirogene de tipul TNF, IL -1,
IL-6 și interferonii sunt eliberate în circulație ca răspuns la agenții pirogeni exogeni. Acești
mediatori acționează la nivelul organum vasculosum al laminei terminale de la nivelul sistemului
nervos central și induc sinteza de prostaglandine ce coo rdonează mecanismele centrale de
generare a febrei prin resetarea funcției de termoreglare a hipotalamusului.106
Un alt simptom ce implică participarea citokinelor este reprezentat de mialgii. Cu o rată
de apariție de circa 50% din cazuri, mialgia este un simptom de fază acută ce apare prin
implicarea citokinelor proinflamatorii la în descompun erea proteinelor musculare. Acest
catabolism proteic poate fi văzut ca fiind unul benefic deoarece astfel se mobilizează la nivel hepatic proteine și aminoacizi ce pot fi convertiți în opsonine și alte componente implicate în
răspunsul imun. De asemenea, par a fi intersectate cu efectel e citokinelor asupra sistemului
nervos central simptomele neuro- psihologice ale gripei (letargie, iritabilitate) precum și
inapetența (prin acți uonare la nivelul centrului sațietății din hipotalamus).107 Formatted: Font: Italic

33
Pe lângă simptomele sistemice, infecția cu virus gripal reunește o gamă variată de
simptome respiratorii ce sunt datorate medierii bradikininei. De pildă, durerea de gât es te cel mai
probabil datorată acțiunii prostaglandinelor și bradikininei asupra terminațiilor nervoase ce
deservesc faringele. Strănutul și rinoreea su nt relaționate cu procese inflamatorii dezvoltate la
nivelul nasului și al nazofaringelui ce stimulează terminații trigeminale, iar congestia nazală e
cauzată de dilatarea venelor de la nivel nazal ca răspuns la generarea de mediatori vasodilatatori
de tip ul bradikininei.107
Fiziologic, tusea e mediată exclusiv de nervul vag ceea ce presupune că tusea este inițiată
în căile respiratorii prin stimularea ramurilor senzitive de la nivelul laringelui sau inferior de
acesta. Acest fapt este întărit și de observația că stimularea ori inflamația nazală cauzează strănut
și nu tuse. Tusea este un mecanism reflex protectiv ce previne aspirarea mâncării și a fluidelor în
căile respiratorii; de asemenea, ajută la expu lzia mucusului și a obiectelor străine din căile
aeriene inferioare. În asociere cu boli ale tractului respirator, tusea e considerată a fi cauzată de o
exacerbare a reflexului ce este datorată efectelor mediatorilor inflamatori la niv elul terminațiilor
nervoase senzitive respiratorii. Tusea productivă apare de obicei mai târziu în cursul infecției cu virus gripal și este relaționată cu creșterea răspândirii inflamaț iei și a producției de mucus.
107
În apariția rapidă a simptomelor clinice specifice intervine eliberarea citokinelor, un
influx granulocitar crescut precum și contribuția adecvată a elementelor sistemului imun.108
Paradoxal, există dovezi ce evidențiază că un răspuns imun înnăscut exager at poate duce la
consecințe fiziopatologice severe inclusiv la si ndromul respirator acut respirator sever (SARS)
indus de gripă la pacienții ce asociază patologii secundare de tipul diabetului, bolilor cronice respiratorii ori cardiace.
109
Într-o primă etapă intră în acțiune componenta înnăscută a sistemului imun prin
participarea a diverse tipuri celulare recrutate prin intervenția celulelor epiteliale respiratorii
infectate viral. Dintre acestea, neutrofilele ajung foarte devreme la locul infecției și, împreună cu
macrofagele tisulare rezidente, sunt implicate în prima linie de apărare împotriva patogenilor.109
Apărarea imunitară înnăscută detectează infecțiile virale prin recunoașterea de către
moleculele de PRR s (pattern recognition receptors) exprimate de celulele s istemului imun
înnăscut a PAMP s (pathogen -associated molecular patterns) ce sunt molecule asociate specifice
patogenilor. Virusul gripal este recunoscut prin membrii a cel puțin trei clase distincte de PRRs
ce includ și TLR s (Toll -like receptors).110 TLR s sunt receptori ce detectează acizii nucleici virali

34
prin subtipuril e situate la nivel endozomal , și componentele bacteriene prin subtipurile situate la
nivelul suprafeței celulelor prezentatoare de antigen sau a celulelor epiteliale.111 Activarea
moleculor TLR duce la activarea unor factori de transcriere ce cooperează în inducția sintezei de
IFN de tip I. Consecutiv legării de receptorul specific, IFN ind uce activarea căii de semnalizare
JAK/ STAT ce stimulează transcrierea genelor stimulate de interferon, ISG s, ce au rol în
restricția replicării virale.112
O altă comp onentă a imunității înnăscute e reprezentată de populația celulelor NK,
populație specială de limfocite denumite limfocite largi granulare. În decurs de câteva ore de la
inițierea răspunsurilor inflamatorii, celule NK sunt recrutate din sânge în plămâni, devin activate
și secretă o varietate de citokine. De asemenea, prin recunoaștere i mmunologic ă nespecifică,
celule NK pot distruge celule cu pattern -uri specifice elementelor non -self. Cu toate acestea,
virusul are metode de a evadare evita în fața recunoșter eaii de către celulele NK prin mutații ale
proteinelor HA sau chiar prin infectarea și distrugerea direct ă a celulelor NK.113
Deși este importantă prin rapiditatea activării sale, rezistența imună nespecifică este
ineficientă pe termen lung prin caracterul pasager și nespecific. Astfel, pe ntru eliminarea
virusului e necesară activarea răspunsului imun specific. În componența răsp unsului imun
specific intră efectori celulari și umorali.
Efectorii umorali sunt reprezentați de anticorpi direcționați împotriva glicoproteinelor
anvelopei virale și împotriva proteinelor structurale M și NP. Anticorpii anti- HA neutralizează
infectivita tea virală și deci protejează gazda împotriva instalării bolii sau a infecției cu un virus
omolog. În contrast, anticorpii anti -NA nu neutralizează infectivitatea virală dar reduc eliberarea
virusului din celulele infectate. Efectorii celulari includ celul e imunocompetente de tipul
limfocitelor T și al celulelor prezentatoare de antigen (APC). APC mediază legătura dintre
antigenul viral și limfocitele T prin prelucrarea, expunerea porțiunilor componente la suprafața membranară și prezentarea componentelor v irale către limfocitele T.
5 Limfocitele T CD4+,
CD8+ și reg latorii sunt induse . Dintre subtipurile celulare limfocitare CD4+, LTh (limfocite T
helper) sunt reprezintă cel mai important fenotip. Subseturi diferite de celule Th sunt distinse
prin profilul de expresie al citokinelor. Astfel, celulele Th1 produc IFN -γ și IL -2 și modulează în
principal în răspunsurile imune celulare iar celulele Th2 produc IL -4 și IL-13 și sunt implicate în
promovarea trecerii de la RIU (răspuns imun umoral) primar la RIU secundar ce se
caracterizează prin sinteza anticorpilor de tip IgG ce conferă protecție de durată. Pe lângă aceste Comment [OS11]: Te referi la faptul că sunt
activate? Sau că le este indusă proliferarea?

35
date generale, fiecare om cu o vârstă mai mare de 6 luni are un istoric personal unic al infecției
gripale și al vaccinării antigripale astfel încât statusul imunologic are un caracter foarte
complex.114
Cu toate că sistemul imun înce arcă să limiteze infecția cu virusul gripal, deseo ri apar
complicații ale gripei. Una din principalele complicații este pneumonia. Din punct de vedere
fiziopatologic, virusul ajunge la nivelul bronhiolelor terminale prin contiguitate sau prin contaminare cu aerosoli și produce modificări tisulare dintre care trei sunt mai importante:
tromboze ale capilarelor, necroza focală a peretelui alveolar și dezvoltarea membranelor hialine.
Suprainfecția bacteriană este o condiție des întâlnită în contextul pneumoniei virale și e
responsabilă într -o proporție ridica tă de morbiditatea și mortalitatea datorată gripei.115 Dintre
tulpinile bacteriene implicate, Streptococcus pneumoniae este cel mai des întâlnit datorită dată
fiind reuni unreaii a numeroși factori. Metoda prin care pneumococul accesează tractul respirator
inferior nu este bine înțeleasă. Se cunosc totuși anumite detalii ale relației de interacțiune dintre
virusul gripal și pneumococ. De pildă, afectarea epitelială indusă de virusul gripal duce la
creșterea situsurilor de legare pentru bacterii. Pe lângă adezinele pe care bacteri ile le utilizează
pentru legarea la receptori, pneumococul exprimă și anumiți factori de virulență ce sunt utili în
procesul de adeziune. Este de asemenea știut că pneumococul aderă mai ușor la epiteliul neciliat.
Mai mult, virusul poate induce anumite efe cte la nivel pulmonar ca de exemplu perturbarea
activității surfactantului, creșterea secrețiilor mucoase și influxul de celule inflamatorii ce
creează un spațiu mort ce funcționează ca mediu de cultură pentru bacterii.78
Pneumococul contribuie și la inducția inflamației, prin componente ale peretelui celular
și prin diverse enzime. Dintre acestea, cea mai studiată enzimă, pentru că este considerată
importantă pentru virulență , este neuraminidaza pneumococului. Au fost descrise două
neuraminidaze codificate de nanA și nanB în structura S. pneumoniae . Neuraminidaza
pneumococică clivează substraturile ce conțin acid sialic. Prin acest mecanism ce expune
receptorii celulari este promovată colonizarea de către pneumococ. NanA se pare că ar media și
desialilarea (???desialylation) proteinelor gazdei ce mediază clearance -ul bacterial n, de tipul
lactoferinei și al imunoglobulinei A2. S -a dovedit de asemenea că NanA desializează
lipopolizaharide ale tulpinilor de Neisseria meningitid ies și Haemophilus influenzae . Acest rol al
neuraminidazei conferă pneumococului un avantaj competitiv.116 Formatted: No underlineComment [OS12]: E ok
Formatted: Font: Italic
Formatted: Font: Italic
Formatted: Font: Italic
Comment [OS13]: De aici poți muta la capitolul
despre pneumococ, deoarece descrii foarte frumos
aici o parte din mecanismele implicate în colonizare
și patogenia infecției. Am făcut acum un subcapitol
unde poți include paragrafele astea, 7.5

36
Pe lângă complicațiile pulmonare, gripa dezvoltă și complicații nonpulmonare. În
majoritatea cazurilor mecanismele fiziopatogenice nu sunt pe deplin înțelese până în prezent.
Miozita acută este asociată cu poate reprezenta un fenomen satelit infecțiilor cu mai
multe tipuri de virusuri, dar implicarea intersectată este cel mai frecvent asociată cu infecția cu
virusul gripal este cea mai comună. Apariția în contextul gripei la copiii cu media de vârstă de 8
ani este posibil conectată cu studiile documentate la animale ce sugerează un tropism al virusului
pentru celulele musculare imature. Biopsiile musculare tipic relevă degenerarea fibrelor și
necroza musculară acompaniată d e un bogat infiltrat leucocitar și inflamație în perimisium.117
Complicațiile cardiace sunt rare și sunt reprezentate de miocardită și pericar dită.
Identificarea ARN -ului viral în biopsii endomiocardice sugerează că miocardita asociată gripei e
cauzată de diseminarea infecției gripale. Totodată se evidențiază focare active de inflamație cu
edem și diferite grade de degenerare a miocitelor sau necroză.118
Dintre complicațiile asociate sis temului nervos central, relativ frecvente sunt convulsiile
febrile. Evenimentul declanșator al acestor complicații este febra înaltă suprapusă unui teren
genetic pre-existent.119 Encefalopatia asociată gripei este pusă pe seama nivelurilor crescute de
citokine (IL -1α, IL -6, IL -8, IL -10, IL -15, TNF -α) atât în ser, cât și în LC R.80 Neuropatologic e
apar modificări de tipul edemului, hemoragiilor ca pilare și necrozei, elemente su gestive a pentru
unei o distruger ei local ăe a barierei hematoencefalice.119 Patogenia s indromul ui Reye , deși nu
este pe deplin înțeleasă, este pusă pe seama unei injurii mitocondriale datorat eă expunerii la
diverse medicamente sau toxine în prezența unei infecții virale acute. La nivel hepatic s e petrece
un colaps metabolic c are duce la hipoglicemie, hiperamoniemie, și care determinp instalează
disfuncțiile sistemului nervos central.119

Cap. 6. Tratamentul gripei
6.1 Tratament etiologic
6.2 Tratament simptomatic și patogenic
6.3 Profilaxia prin vaccinare
Indicații. Menționarea tulpinilor incluse în vaccinul gripal în fiecare an în ultimii 10 ani (cauți fiecare prospect pe Google și sunt menționate acolo tulpinile)

37
Cap. 7. Streptococcus pneumoniae
7.1 Colonizarea cu pneumococ
7.2 Infecții pneumococice
7.2.1 Infecții pneumococice pulmonare
7.2.2 Infecții pneumococice extrapulmonare
7.3 Tratamentul infecțiilor pneumococice
7.4 Rezistența la antimicrobiene a Streptococcus pneumonia e
7.5 Patogenia coinfecției gripă -pneumococ

38
PARTEA SPECIALĂ
Cap. 8. Fundamentarea studiului
Ce se știe în momentul de față + ce nu se știe (de ce e nevoie de acest studiu) – 1-2 pagini
Cap. 9. Scopul studiului
1 paragraf
Cap. 10. Material și metodă
1-2 pagini
10.1Design -ul studiului
10.2Lotul de studiu
(fără datele descriptive, care vor fi incluse la rezultate) – de unde au fost selectați pacienții –
INBI Matei Balș, centru de referință în România în patologia infecțiilor virale
10.3Parametrii evaluați
(capul de tabel pe care îl vom stabili joi)
10.4Analiza statistică
(testele utilizate)
Cap. 11. Rezultate
11.1Analiza descriptivă
11.1.1 Lotul de studiu
11.1.2 Câte un subcapitol pentru f iecare parametru î n parte
11.2Corelații statistice
Cap. 12. Discuții
(interpretarea rezultatelor )
Concluzii (numerotate: 1 -10)
Referințe
(inserate automat cu End Note în ordinea citării din text – NEJM)
Indexul tabelelor din text
(inserat automat din Word)

39
Indexul figurilor din text
(inserat automat din Word)

1. Marian CV, Mihaescu G. [Diversification of influenza viruses]. Bacteriol Virusol Parazitol
Epidemiol 2009;54:117 -23.
2. Kallewaard NL, Corti D, Collins PJ, et al. Structure and Function Analysis of an Antibody
Recognizing All Influenza A Subtypes. Cell 2016;166:596 -608.
3. Strauss J. H. SEG. Viruses and Human Disease. Second Edition ed. Oxford: Elsevier; 2008.
4. Lamb RA, Choppin PW. The gene structure and replication of influenza virus. Annu Rev Biochem
1983;52:467 -506.
5. Mandell G. L. BJE, Dolin R. . Principles and practice of Infectious Diseases Seventh Edition ed.
Philadelphia: Ch urchill Livingstone Elsevier; 2010.
6. Landolt GA, Olsen CW. Up to new tricks – a review of cross -species transmission of influenza A
viruses. Anim Health Res Rev 2007;8:1 -21.
7. Cernescu C. Virusologie Medicala. Bucuresti: Ed. Medicala; 2012.
8. Bouvier N M, Palese P. The biology of influenza viruses. Vaccine 2008;26 Suppl 4:D49 -53.
9. Kochs G, Garcia -Sastre A, Martinez -Sobrido L. Multiple anti- interferon actions of the influenza A
virus NS1 protein. J Virol 2007;81:7011 -21.
10. Kasper D.L. FAS. Harrison`s Infectious Diseases. 17th Edition ed. New York: The McGraw -Hill
Companies; 2010.
11. Wharton SA, Calder LJ, Ruigrok RW, Skehel JJ, Steinhauer DA, Wiley DC. Electron microscopy of
antibody complexes of influenza virus haemagglutinin in the fusion pH conform ation. EMBO J
1995;14:240 -6.
12. Gunther -Ausborn S, Schoen P, Bartoldus I, Wilschut J, Stegmann T. Role of hemagglutinin
surface density in the initial stages of influenza virus fusion: lack of evidence for cooperativity. J Virol
2000;74:2714- 20.
13. Air GM, Laver WG. The neuraminidase of influenza virus. Proteins 1989;6:341 -56.
14. Shtyrya YA, Mochalova LV, Bovin NV. Influenza virus neuraminidase: structure and function.
Acta Naturae 2009;1:26 -32.
15. Ito T, Couceiro JN, Kelm S, et al. Molecular basis for the generation in pigs of influenza A viruses
with pandemic potential. J Virol 1998;72:7367 -73.
16. Couceiro JN, Paulson JC, Baum LG. Influenza virus strains selectively recognize
sialyloligosaccharides on human respiratory epithelium; the role of the host cell in selection of
hemagglutinin receptor specificity. Virus Res 1993;29:155 -65.
17. Skehel JJ, Wiley DC. Receptor binding and membrane fusion in virus entry: the influenza
hemagglutinin. Annu Rev Biochem 2000;69:531 -69.
18. Rust MJ, Lakadamyali M, Zhan g F, Zhuang X. Assembly of endocytic machinery around individual
influenza viruses during viral entry. Nat Struct Mol Biol 2004;11:567 -73.
19. Cros JF, Palese P. Trafficking of viral genomic RNA into and out of the nucleus: influenza,
Thogoto and Borna dis ease viruses. Virus Res 2003;95:3 -12.

40
20. Szewczyk B, Bienkowska -Szewczyk K, Krol E. Introduction to molecular biology of influenza a
viruses. Acta Biochim Pol 2014;61:397 -401.
21. Dias A, Bouvier D, Crepin T, et al. The cap -snatching endonuclease of influ enza virus polymerase
resides in the PA subunit. Nature 2009;458:914 -8.
22. Li ML, Rao P, Krug RM. The active sites of the influenza cap -dependent endonuclease are on
different polymerase subunits. EMBO J 2001;20:2078 -86.
23. Chizhmakov IV, Geraghty FM, Ogden DC, Hayhurst A, Antoniou M, Hay AJ. Selective proton
permeability and pH regulation of the influenza virus M2 channel expressed in mouse erythroleukaemia
cells. J Physiol 1996;494 ( Pt 2):329- 36.
24. Fodor E, Pritlove DC, Brownlee GG. Characterizatio n of the RNA -fork model of virion RNA in the
initiation of transcription in influenza A virus. J Virol 1995;69:4012 -9.
25. Elton D, Simpson -Holley M, Archer K, et al. Interaction of the influenza virus nucleoprotein with
the cellular CRM1 -mediated nuclear export pathway. J Virol 2001;75:408 -19.
26. Martin K, Helenius A. Nuclear transport of influenza virus ribonucleoproteins: the viral matrix
protein (M1) promotes export and inhibits import. Cell 1991;67:117 -30.
27. Paterson D, Fodor E. Emerging roles for t he influenza A virus nuclear export protein (NEP). PLoS
Pathog 2012;8:e1003019.
28. Fujii Y, Goto H, Watanabe T, Yoshida T, Kawaoka Y. Selective incorporation of influenza virus
RNA segments into virions. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:2002 -7.
29. Nayak DP, Balogun RA, Yamada H, Zhou ZH, Barman S. Influenza virus morphogenesis and
budding. Virus Res 2009;143:147 -61.
30. Neumann G, Kawaoka Y. Transmission of influenza A viruses. Virology 2015;479 -480:234 -46.
31. Bancroft CT, Parslow TG. Evidence for segme nt-nonspecific packaging of the influenza a virus
genome. J Virol 2002;76:7133 -9.
32. Taubenberger JK, Kash JC. Influenza virus evolution, host adaptation, and pandemic formation.
Cell Host Microbe 2010;7:440- 51.
33. Treanor J. Influenza vaccine –outmaneuv ering antigenic shift and drift. N Engl J Med
2004;350:218- 20.
34. Bush RM, Bender CA, Subbarao K, Cox NJ, Fitch WM. Predicting the evolution of human
influenza A. Science 1999;286:1921 -5.
35. Earn DJD, Dushoff J, Levin SA. Ecology and evolution of the flu . Trends in Ecology & Evolution
2002;17:334 -40.
36. Peteranderl C, Herold S, Schmoldt C. Human Influenza Virus Infections. Semin Respir Crit Care
Med 2016;37:487- 500.
37. Viboud C, Alonso WJ, Simonsen L. Influenza in tropical regions. PLoS Med 2006;3:e89.
38. Dushoff J, Plotkin JB, Levin SA, Earn DJ. Dynamical resonance can account for seasonality of
influenza epidemics. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:16915 -6.
39. Lowen AC, Mubareka S, Steel J, Palese P. Influenza virus transmission is dependent on relat ive
humidity and temperature. PLoS Pathog 2007;3:1470 -6.
40. Shaman J, Kohn M. Absolute humidity modulates influenza survival, transmission, and
seasonality. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:3243 -8.
41. Shaman J, Pitzer VE, Viboud C, Grenfell BT, Lipsitch M. Absolute humidity and the seasonal onset
of influenza in the continental United States. PLoS Biol 2010;8:e1000316.
42. Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC, et al. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect
2006;134:1129 -40.
43. Cannell JJ, Zasloff M, Garland CF, Scragg R, Giovannucci E. On the epidemiology of influenza.
Virol J 2008;5:29.

41
44. Molinari NA, Ortega- Sanchez IR, Messonnier ML, et al. The annual impact of seasonal influenza
in the US: measuring disease burden and costs. Vaccine 2007;25:5086 -96.
45. Webster RG, Bean WJ, Gorman OT, Chambers TM, Kawaoka Y. Evolution and ecology of
influenza A viruses. Microbiol Rev 1992;56:152 -79.
46. Wu Y, Tefsen B, Shi Y, Gao GF. Bat -derived influenza -like viruses H17N10 and H18N11. Trends
Microbiol 2014;22:183 -91.
47. Yoon SW, Webby RJ, Webster RG. Evolution and ecology of influenza A viruses. Curr Top
Microbiol Immunol 2014;385:359- 75.
48. Causey D, Edwards SV. Ecology of avian influenza virus in birds. J Infect Dis 2008;197 Suppl
1:S29- 33.
49. Joseph U, Su YC, Vijaykrishna D, Smith GJ. The ecology and adaptive evolution of influenza A
interspecies transmission. Influenza Other Respir Viruses 2016.
50. Lai S, Qin Y, Cowling BJ, et al. Global epidemiology of avian influenza A H5N1 virus infection in
humans, 19 97-2015: a systematic review of individual case data. Lancet Infect Dis 2016;16:e108 -18.
51. Taubenberger JK, Morens DM. Influenza: the once and future pandemic. Public Health Rep
2010;125 Suppl 3:16- 26.
52. Sturm -Ramirez KM, Hulse -Post DJ, Govorkova EA, et al. Are ducks contributing to the endemicity
of highly pathogenic H5N1 influenza virus in Asia? J Virol 2005;79:11269 -79.
53. Songserm T, Amonsin A, Jam -on R, et al. Avian influenza H5N1 in naturally infected domestic cat.
Emerg Infect Dis 2006;12:681- 3.
54. Weekly Report: Influenza Summary Update. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2006 -2007/weekly20.htm. )
55. 2007- 2008 Influenza (Fl u) Season. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/flu/pastseasons/0708season.htm )
56. Update: Influenza Activity – United States, 2009 –10 Season. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5929a2.htm. )
57. Update: Influenza Activity – United States, 2010 –11 Season, and Composition of the 2011 –12
Influenza Vaccine. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6021a5.htm. )
58. Update: Influenza Activity — United States, 2011 –12 Season and Composition of the 2012 –13
Influenza Vaccine. ( A c c e s s e d 2 0 A u g u s t 2 0 1 6 , a t
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6122a4.htm?s_cid=mm6122a4_w. )
59. Influenza Activity — United States, 2012 –13 Season and Composi tion of the 2013 –14 Influenza
Vaccine. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6223a5.htm?s_cid=mm6223a5_e. )
60. Influenza Activity — United States, 2013 –14 Season and Composition of the 2014 –15 Influenza
Vaccines. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6322a2.htm. )
61. Influenza Activit y — United States, 2014 –15 Season and Composition of the 2015 –16 Influenza
Vaccine. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6421a5.htm. )
62. Influenza Activity — United States, 2015 –16 Season and Composition of the 2016 –17 Influenza
Vaccine. (Accessed 20 August 2016, at
http://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/mm6522a3. htm#F1_up. )
63. Cox NJ, Subbarao K. Global epidemiology of influenza: past and present. Annu Rev Med
2000;51:407 -21.
64. Johnson NP, Mueller J. Updating the accounts: global mortality of the 1918 -1920 "Spanish"
influenza pandemic. Bull Hist Med 2002;76:105 -15.

42
65. Mena I, Nelson MI, Quezada -Monroy F, et al. Origins of the 2009 H1N1 influenza pandemic in
swine in Mexico. Elife 2016;5.
66. Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, et al. Estimated global mortality associated with the first 12
months of 2009 pandemic inf luenza A H1N1 virus circulation: a modelling study. Lancet Infect Dis
2012;12:687 -95.
67. Duggal A, Pinto R, Rubenfeld G, Fowler RA. Global Variability in Reported Mortality for Critical
Illness during the 2009 -10 Influenza A(H1N1) Pandemic: A Systematic R eview and Meta -Regression to
Guide Reporting of Outcomes during Disease Outbreaks. PLoS One 2016;11:e0155044.
68. Simonsen L, Spreeuwenberg P, Lustig R, et al. Global mortality estimates for the 2009 Influenza
Pandemic from the GLaMOR project: a modeling s tudy. PLoS Med 2013;10:e1001558.
69. Cate TR. Clinical manifestations and consequences of influenza. Am J Med 1987;82:15 -9.
70. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M, Schweinle J. Clinical signs and symptoms
predicting influenza infection. Arch Inte rn Med 2000;160:3243 -7.
71. Call SA, Vollenweider MA, Hornung CA, Simel DL, McKinney WP. Does this patient have
influenza? JAMA 2005;293:987 -97.
72. Heikkinen T, Silvennoinen H, Heinonen S, Vuorinen T. Clinical and socioeconomic impact of
moderate -to-sever e versus mild influenza in children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016;35:1107 -13.
73. Suzuki E, Ichihara K, Johnson AM. Natural course of fever during influenza virus infection in
children. Clin Pediatr (Phila) 2007;46:76 -9.
74. Chiu SS, Tse CY, Lau YL , Peiris M. Influenza A infection is an important cause of febrile seizures.
Pediatrics 2001;108:E63.
75. Heikkinen T. Influenza in children. Acta Paediatr 2006;95:778 -84.
76. Hui DS. Review of clinical symptoms and spectrum in humans with influenza A/H5N1 infection.
Respirology 2008;13 Suppl 1:S10- 3.
77. People at High Risk of Developing Flu –Related Complications. (Accessed 22 August 2016, at
http://www.cdc.gov/flu/about/disease/high_risk. htm. )
78. McCullers JA. Insights into the interaction between influenza virus and pneumococcus. Clin
Microbiol Rev 2006;19:571 -82.
79. Rothberg MB, Haessler SD, Brown RB. Complications of viral influenza. Am J Med 2008;121:258 –
64.
80. Davis LE, Koster F, Cawthon A. Neurologic aspects of influenza viruses. Handb Clin Neurol
2014;123:619- 45.
81. Agyeman P, Duppenthaler A, Heininger U, Aebi C. Influenza -associated myositis in children.
Infection 2004;32:199 -203.
82. Halpin TJ, Holtzhauer FJ, Campbell RJ, et al. Reye's syndrome and medication use. JAMA
1982;248:687- 91.
83. Newland JG, Laurich VM, Rosenquist AW, et al. Neurologic complications in children hospitalized
with influenza: characteristics, incidence, and risk factors. J Pediatr 2007;150:306 -10.
84. Amin R, Ford -Jones E, Richardson SE, et al. Acute childhood encephalitis and encephalopathy
associated with influenza: a prospective 11 -year review. Pediatr Infect Dis J 2008;27:390 -5.
85. Mina MJ, McCullers JA, Klugman KP. Live attenuated influenza vaccine enhances colonization of
Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus in mice. MBio 2014;5.
86. Campe H, Heinzinger S, Hartberger C, Sing A. Clinical symptoms cannot predict influenza
infection during the 2013 influenza season in Bavaria, Germany. Ep idemiol Infect 2016;144:1045 -51.
87. Yang JH, Huang PY, Shie SS, et al. Predictive Symptoms and Signs of Laboratory -confirmed
Influenza: A Prospective Surveillance Study of Two Metropolitan Areas in Taiwan. Medicine (Baltimore)
2015;94:e1952.

43
88. Influenza Signs and Symptoms and the Role of Laboratory Diagnostics. (Accessed 23 August
2016, at http://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/labrolesprocedures.htm. )
89. Peci A, Winter AL, King EC, Blair J, Gubbay JB. Performance of rapid influenza diagnostic testing
in outbreak settings. J Clin Microbiol 2014;52:4309 -17.
90. Guidance for Clinicians on the Use of Rapid Influenza Diagnostic Tests. (Accessed 23 August
2016, at http://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/clinician_guidance_ridt.htm#figure1. )
91. Gripa aviară – diagnostic și tratament. (Accessed 23 August 201 6, at
http://www.mateibals.ro/downloads/Aviara_diag_si_tratament.pdf. )
92. Dare R, Zhu Y, Williams JV, Griffin M, Talbot HK. Detection of influenza by real time RT -PCR is not
affected by delays in respiratory specimen processing. J Med Virol 2016.
93. Cinemre H, Karacer C, Yucel M, et al. Viral etiology in adult influenza- like illness/acute
respiratory infection and predictivity of C -reactive protein. J Infect Dev Ctries 2016;10 :741- 6.
94. Liu CY, Wang JD, Yu JT, et al. Influenza B virus -associated pneumonia in pediatric patients:
clinical features, laboratory data, and chest X -ray findings. Pediatr Neonatol 2014;55:58 -64.
95. Cardin SP, Martin JG, Saad -Magalhaes C. Clinical and laboratory description of a series of cases
of acute viral myositis. J Pediatr (Rio J) 2015;91:442 -7.
96. Thangavel RR, Bouvier NM. Animal models for influenza virus pathogenesis, transmission, and
immunology. J Immunol Methods 2014;410:60 -79.
97. Stilianakis NI, Drossinos Y. Dynamics of infectious disease transmission by inhalable respiratory
droplets. J R Soc Interface 2010;7:1355 -66.
98. Zeng H, Goldsmith CS, Maines TR, et al. Tropism and infectivity of influenza virus, including
highly pathogenic avian H5N1 virus, in ferret tracheal differentiated primary epithelial cell cultures. J
Virol 2013;87:2597 -607.
99. Tamura S, Kurata T. Defense mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tract
mucosa. Jpn J Infect Dis 2004;57:236 -47.
100. Waring P, Mullbacher A. Cell death induced by the Fas/Fas ligand pathway and its role in
pathology. Immunol Cell Biol 1999;77:312 -7.
101. Hinshaw VS, Olsen CW, Dybdahl -Sissoko N, Evans D. Apoptosis: a mechanism of cell killing by
influenza A and B viruses. J Virol 1994;68:3667 -73.
102. Chen W, Calvo PA, Malide D, et al. A novel influenza A virus mitochondrial protein that induces
cell death. Nat Med 2001;7:1306 -12.
103. Sanders CJ, Doherty PC, Thomas PG. Respiratory epithelial cells in innate immunity to influenza
virus infection. Cell Tissue Res 2011;343:13 -21.
104. Hayden FG, Fritz R, Lobo MC, Alvord W, Strober W, Straus SE. Local and systemic cytokine
responses during experimental human influenza A virus infection. Relation to symptom formation and
host def ense. J Clin Invest 1998;101:643- 9.
105. Van Reeth K. Cytokines in the pathogenesis of influenza. Vet Microbiol 2000;74:109 -16.
106. Netea MG, Kullberg BJ, Van der Meer JW. Circulating cytokines as mediators of fever. Clin Infect
Dis 2000;31 Suppl 5:S178- 84.
107. Eccles R. Understanding the symptoms of the common cold and influenza. Lancet Infect Dis
2005;5:718- 25.
108. P a t h o g e n e s i s a n d I m m u n o l o g y . ( A c c e s s e d 1 9 A u g u s t 2 0 1 6 , a t
http://www.influenzareport.com/ir/pathogen.htm. )
109. Pulendran B, Maddur MS. Innate immune sensing and response to influenza. Curr Top Microbiol
Immunol 2015;386:23 -71.
110. Iwasaki A, Pillai PS. Innate immunity to influenza virus infection. Nat Rev Immun ol 2014;14:315 –
28.

44
111. Lee N, Wong CK, Hui DS, et al. Role of human Toll- like receptors in naturally occurring influenza
A infections. Influenza Other Respir Viruses 2013;7:666 -75.
112. Garcia- Sastre A. Induction and evasion of type I interferon responses by influenza viruses. Virus
Res 2011;162:12 -8.
113. Schultz -Cherry S. Role of NK cells in influenza infection. Curr Top Microbiol Immunol
2015;386:109- 20.
114. Kreijtz JH, Fouchier RA, Rimmelzwaan GF. Immune responses to influenza virus infection. Virus
Res 2011;162:19 -30.
115. Taubenberger JK, Morens DM. The pathology of influenza virus infections. Annu Rev Pathol
2008;3:499- 522.
116. Pettigrew MM, Fennie KP, York MP, Daniels J, Ghaffar F. Variation in the presence of
neuraminidase genes among Streptococc us pneumoniae isolates with identical sequence types. Infect
Immun 2006;74:3360 -5.
117. Gibson SB, Majersik JJ, Smith AG, Bromberg MB. Three cases of acute myositis in adults
following influenza- like illness during the H1N1 pandemic. J Neurosci Rural Pract 2013;4:51 -4.
118. Jeyanathan T, Overgaard C, McGeer A. Cardiac complications of influenza infection in 3 adults.
CMAJ 2013;185:581 -4.
119. Toovey S. Influenza -associated central nervous system dysfunction: a literature review. Travel
Med Infect Dis 2008;6 :114- 24.