ORGANIZAREA HISTOLOGICÃ A FICATULUI 4 Structura generala 4 Tracturi portale……………………………………………………………………………………………..…….4 Organizarea parenchimului… [302338]

CUPRINS

INTRODUCERE 3

Structura 3

Functii 3

ORGANIZAREA HISTOLOGICÃ A FICATULUI 4

Structura generala 4

Tracturi portale……………………………………………………………………………………………..…….4

Organizarea parenchimului hepatic: lobulul hepatic clasic………………………………………….………5

Caile biliare intrahepatice……………………………………………………………………………….………6

Vasele sanguine………………………………………………………………………………………….………7

Limfaticele ……………………………………………………………………………………………….……….8

Nervii …………………………………………………………………………………………………….………..9

Modalitati alternative de interpretare a structurii histologice a ficatului…………………………….………9

Lobuli clasici ………………………………………………………………………………………………10

Acini hepatici………………………………………………………………………………………………11

Zonarea lobulilor si a acinilor hepatici………………………………………………………………………..11

CELULELE ………………………………………………………………………………………………..13

Numarul si tipurile de celule……………………………………………………………………………………13

Celulele sinusoidelor……………………………………………………………………………………………14

Celulele din spatiul perisinusoidal (Disse) …………………………………………………………………..20

[anonimizat]……………………………………………………………….23

Organitele celulare ………………………………………………………………………………………25

[anonimizat]…………………………….29

CAILE BILIARE EXTRAHEPATICE ……………………………………………………………………29

Ductele biliare extrahepatice………………………………………………………………………………….29

Vezica biliara …………………………………………………………………………………………………..30

Vasele, limfaticele si nervii vezicii biliare…………………………………………………………………….33

PROLIFERAREA SI MOARTEA CELULARA IN FICAT: MENTINEREA SI REGENERAREA FICATULUI ………………………………………………………………………………………………..33

Mentinerea ………………………………………………………………………………………………………33

Modelul ficatului “curgator” ……………………………………………………………………………………33

Modelul conservator ……………………………………………………………………………………………34

Regenerarea ……………………………………………………………………………………………………34

ELEMENTE DE HISTOPATOLOGIE …………………………………………………………………..39

Aspecte morfologice generale corespondente afectarii hepatocitare ……………………………………39

Hepatitele ……………………………………………………………………………………………………….39

Hepatopatia alcoolica ………………………………………………………………………………………….43

Ciroze hepatice …………………………………………………………………………………………………44

Leziuni hepatice in patologia dismetabolica…………………………………………………………………46

BIBLIOGRAFIE ……………………………………………………………………………………………47

1. INTRODUCERE

Structurã

Ficatul este cea mai mare glandã (oi cel mai mare organ) [anonimizat] ~1500 g [anonimizat] ~2% din greutatea corpului.

Unicitatea ficatului ca organ este datã de poziția sa “strategicã” între cele douã [anonimizat]: sursa sanguinã aferentã majorã (75%) este vena portã, [anonimizat]ã, iar artera hepaticã (25%) aduce din circulația generalã, sânge oxigenat. Sângele din aceste douã surse, cu un debit de 1 ml/min/g [anonimizat]ã [anonimizat]. Sângele care pãrãseote ficatul este vãrsat prin venele hepatice în vena cavã inferioarã.

De la ficat la duoden pleacã sistemul de cãi [anonimizat]ã bila produsã (în cantitatea de cca 1 litru/zi) [anonimizat]. Cea mai mare parte a bilei ajunge întâi în vezica biliarã, unde se concentreazã de cca 10 ori oi este pãstratã pânã se descarcã [anonimizat] rãspuns la ingestia de alimente.

Ficatul constã din miriade de unitã[anonimizat]. Acestea au fost numite tradițional lobuli hepatici, marcați de repere microvasculare – venu- le hepatice eferente centrale (vene centrolobulare) oi triade portale periferice (spații Kiernan), între care se întind coloane radiare de celule hepatice (hepatocite), alternând cu sinusoide. Un concept mai funcțional este acela modern de acini hepatici, în care reperele sunt schimbate, punându-se în centru ramurile terminale arteriale hepatice nutritive, sursa de sânge oxigenat, situate alãturi de ramurile terminale portale oi biliare. Fiecare acin este divizat în trei zone funcționale, în funcție de distanța de la vasele nutritive.1,2,3

Funcții

Gândirea esotericã veche considera ficatul ca sediu al sufletului. Gândirea raționalistã a acumulat dovezi expe- rimentale pentru un numãr impresionant de funcții hepa- tice interdependente, vitale pentru organism:

• sinteza proteinelor proprii (hepatocitare): recep- tori, enzime, transportori, pompe, care îndepli- nesc funcțiile hepatice;

• prelucrarea moleculelor alimentare, absorbite din tubul digestiv, aduse la ficat de sângele portal:
- metabolismul glucidelor, lipidelor, aminoacizilor; – detoxifierea oi inactivarea substanțelor potențial toxice prin oxidare sau conjugare, pentru a forma produoi inofensivi, care sunt excretați prin bilã ori ajung din nou în intestin, de unde se eliminã (sau se reabsorb);
• controlul homeostaziei: stocarea oi/sau eliberarea în sânge a moleculelor prelucrate, ce sunt apoi transportate la celulele din organele oi țesuturile organismului; un exemplu este menținerea cons- tantã a glicemiei, prin capacitatea de a prelua oi depozita glucoza sub formã de glicogen oi de a elibera glucoza – sursã importantã de energie – când e necesar;

• ureogeneza: detoxifierea amoniacului rezultat din metabolismul aminoacizilor exogeni oi endogeni printr-un ciclu de reacții – ciclul ureei, cu formarea moleculelor hidrosolubile de uree oi eliberarea lor în sânge pentru a fi excretate de rinichi;

• prelucrarea unor molecule endogene: glucide, lipide, aminoacizi, hormoni; de exemplu conversia tiroxinã (T4) – triiodotironinã (T3);

• secreție endocrinã – sinteza oi secreția în sânge a majoritãții proteinelor plasmatice;

• secreție exocrinã – sinteza oi secreția de bilã: ca glandã exocrinã asociatã tractului digestiv, ficatul produce continuu bila, un fluid care este în final excretat în duoden, prin sistemul de cãi biliare; bila faciliteazã digestia, prin emulsionarea grãsi- milor alimentare, cu formarea de micele, care sunt mai repede absorbite de cãtre epiteliul intestinal; de asemenea, prin bilã se realizeazã oi:

– eliminarea bilirubinei din sânge,
- traficul de IgA: funcție accesorie imunã, – eliminarea substanțelor detoxifiate;

• funcție de apãrare imunologicã – filtrarea sângelui prin fagocitarea materialelor strãine de cãtre macrofagele ficatului;

• hematopoieza prenatalã oi reglarea hematopo- iezei în viața postnatalã.

2. ORGANIZAREA HISTOLOGICÃ A FICATULUI

2.1. Structurã generalã

Ficatul este un organ parenchimatos, compus din urmã- toarele compartimente:

• hepatocite, celule epiteliale majoritare, aoezate în cordoane radiare;

• capilare sinusoide – calea finalã comunã pentru cele douã sisteme vasculare aferente – venos portal oi arterial hepatic, ce se varsã într-o venã hepaticã eferentã centralã, origine a venelor hepatice eferente;

• spațiul perisinusoidal, spațiu de schimb situat între hepatocite oi sinusoide, în care se aflã celule perisinusoidale;

• cãi biliare: canaliculele biliare interhepatocitare, dependințe ale hepatocitelor, se continuã cu ductele biliare intrahepatice, ce se varsã în ductele biliare extrahepatice;

• tracturi (spații) portale, reprezentând ramificații din eoafodajul de țesut conjunctiv, care acoperã ficatul și însoțesc în ramificarea lor, vasele, nervii, limfaticele, ductele biliare, aoa încât fiecare spațiu portal conține câte un element vascular, biliar, limfatic, nervos, de acelaoi ordin de ramificare, înglobate în țesut conjunctiv lax.

C

2.2. Tracturile portale

• Capsula Glisson, formatã din țesut conjunctiv dens, gros de 70-100 μm, acoperã toatã suprafața ficatului oi este acoperitã pe majoritatea suprafeței de mezoteliul peritoneal, cu excepția unei mici arii unde fața superioarã vine în contact direct cu diafragma. Ea este mai groasã pe fața inferioarã, în dreptul hilului, numit oi porta hepatis, pe unde intrã vasele sanguine oi nervii, oi pe unde pleacã ductele biliare hepatice drept oi stâng. Travee de țesut conjunctiv pleacã din capsulã oi se ramificã în parenchimul hepatic, însoțind în traiectul lor vasele sanguine oi limfatice, nervii oi ductele biliare. Ficatul are 2 lobi, marcați la suprafațã de inserția ligamentului falciform pe fața superioarã (vezi anatomia), dar distribuția arborelui vascular oi biliar, stã la baza împãrțirii în lobi, sectoare, segmente, lobuli.

• La om, țesutul conjunctiv este distribuit de-a lungul arborelui vascular oi biliar, fiind concentrat în spații prismatice triunghiulare – spații portale Kiernan (tracturi portale interlobulare) – în jurul unei triade portale, formate dintr-o ramurã a venei porte, o ramurã a arterei hepatice, ambele cu caracter preterminal oi o ramurã a sistemului de ducte biliare de acelaoi ordin de ramificare. De fapt, termenul de triadã ar trebui înlocuit cu acela de tetradã, deoarece în spațiul portal se aflã oi un al patrulea element, un vas limfatic, originea sistemului de limfatice.

2.3. Organizarea parenchimului hepatic: lobulul hepatic clasic

• Parenchimul hepatic uman apare continuu, printre spațiile portale, fãrã limite clare între lobuli.

Epiteliul sãu are un aspect uniform în toatã masa organului: hepatocite dispuse în cordoane (lame) radiare, alternând cu capilare sinusoide, ce converg radiar spre o venã centralã. Continuitatea lamelor de hepatocite este întreruptã doar de prezența din loc în loc a spațiilor portale.

• Lobulul hepatic a fost descris de Kiernan (1833)8 ca unitate structuralã oi funcționalã a ficatului. De aceea, este numit lobul clasic, pentru a-l distinge de alte unitãți, descrise ca urmare a unor concepții mai recente asupra arhitecturii ficatului (vide infra).

• Reperele lobulului clasic. Alternanța venelor centrale oi a spațiilor portale triunghiulare, creazã repere, în raport cu care se pot trasa pe secțiuni arii poligonale repetitive, care au în centru câte o venã centralã, iar la periferie câteva spații portale (de obicei douã – trei) (Fig.1,2).

• Forma oi mãrimea. Reconstrucția spațialã a secțiunilor sugereazã o unitate morfologicã cu formã spațialã de prismã hexagonalã, cu diametrul de aproxi- mativ 0,7 mm oi lungimea de 2 mm.

• Spațiul portal (Fig.2-4) poate fi privit oi ca locul de întâlnire a trei unghiuri ale acestor prisme hexagonale. El apare pe secțiune ca o zonã micã, triunghiularã, cu țesut conjunctiv, care înveleote o ramurã a arterei hepatice, o ramurã a venei porte, ambele cu caracter preterminal oi o ramurã a sistemului de ducte biliare cu acelaoi ordin de ramificare. Conține oi un limfatic – origine a sistemului de vase limfatice.

• Ramurile portale terminale apar lateral la scurte intervale de-a lungul ramurilor portale (v. Fig. 2) oi apoi, prin mici venule de racord, conflueazã cu sinusoidele hepatice, capilare cu perete subțire, care ocupã spațiile dintre lamele radiare de celule hepatice oi se varsã în vena centralã (centrolobularã).

Astfel, celulele hepatice sunt expuse unui volum mare de sânge care curge centripet în sistemul labirintic de sinusoide.

• Bila este secretatã continuu, într-o rețea de canalicule biliare intercelulare, cuprinse între lamele de celule hepatice oi curge centrifug spre ducte terminale periferice, care se deschid în ductele biliare din spațiile portale.

Sângele oi bila sunt în contracurent.

2.4. Cãile biliare intrahepatice (Fig.3)

La periferia lobulului hepatic clasic (în axul acinului hepatic, vide infra), canaliculele biliare conflueazã în ductule terminale (Hering), numite oi colangiole. Peretele cãilor biliare este format din celule biliare turtite, aoezate pe o membranã bazalã.

Ductele biliare interlobulare (diametrul de 30-40 μm) fac parte din triada portalã, alãturi de arteriola hepaticã oi venula portalã din spațiul portal. Peretele lor este format dintr-un epiteliu simplu cuboidal sau columnar, aoezat pe o membranã bazalã.

Ductele septale continuã ductele interlobulare, progresiv mai mari, cãptuoite cu epiteliu cuboidal oi columnar, care capãtã progresiv o tunicã fibroasã cu numeroase fibre elastice oi o muscularã finã. Ele converg în porta hepatis în ductele hepatice drept oi stâng, care inițiazã sistemul de ducte biliare extrahepatice (vide infra).

2.5. Vasele sanguine

Ficatul are o circulație cu caracteristici speciale: e situat între sistemul portal oi circulația generalã.

Vascularizația aferentã este dublã: venoasã oi arterialã.

• Vena portã este vasul aferent principal (75%) prin care vine sânge venos de la tubul digestiv, splinã oi pancreas. Astfel, sângele ce vine la ficat aduce substanțele absorbite în intestin, produsele distrugerii hematiilor în splinã oi hormoni ai pancreasului endocrin.

–  Dupã ce intrã prin porta hepatis, vena portã se 
divide în vene interlobare, care la rândul lor se divid în vene conductoare cu diametrul de cca 400 μm oi pereți foarte subțiri, comparativ cu vene de acelaoi calibru din alte localizãri. Ele se divid în vene interlobulare.

–  Acestea din urmã se ramificã în vene mai mici, venule portale, cu diametrul de cca 280 μm oi pere- te foarte fin, pe care le gãsim în spațiile portale (vezi Fig.4), formând triada portalã alãturi de o ramurã a arterei hepatice oi un duct biliar (toate cu un traiect paralel cu cel al venei centrale).

–  Din acestea se formeazã ramuri terminale laterale, numite venule portale terminale sau venule perilo- bulare, ce emerg la mici intervale de-a lungul precedentelor. Ele merg de-a lungul limitelor lobu- lilor clasici oi se ramificã în scurte venule de ra- cord, care se varsã în sinusoide (vezi Fig.2). 
•Artera hepaticã, ramurã din trunchiul celiac, aduce restul (25%) sângelui aferent.

–  La intrarea prin porta hepatis, artera hepaticã se 
ramificã în artere interlobare oi interlobulare.

–  Majoritatea sângelui arterial este distribuit prin capilare țesutului conjunctiv al ficatului, iar un 
volum mai mic ajunge la arteriolele hepatice din triadele portale.
- Acestea dau arteriole laterale terminale, care se deschid în sinusoide oi alte ramuri mici care se capilarizeazã în jurul ductului biliar al triadei, formând plexul peribiliar sau periductal. Acesta din urmã se deschide direct în sinusoide, nu în venulele portale, cum se credea înainte de studiul microvascularizației la microscopie electronicã de scanning (SEM).9,10,13 Astfel, o mare parte din sângele arterial ajunge la sinusoide indirect, prin plexul peribiliar. Vascularizația bogatã a ductelor biliare sugereazã posibilitatea ca unii constituenți ai bilei sã fie reabsorbiți în trecerea lor prin ductele biliare intrahepatice.

•Sinusoidele (v. Fig.1,2)

–  Funcția primarã a circulației hepatice (schimbul de 
molecule între sânge oi hepatocite) este dusã la îndeplinire în sinusoidele hepatice, care formeazã în lobuli un plex tridimensional complicat, totali- zând o suprafațã de schimb enormã pentru schimbul metaboliților între sânge oi hepatocite.

–  Sângele arterial oi cel venos se amestecã în sinusoide, astfel cã hepatocitele nu sunt niciodatã expuse unui sânge complet oxigenat. Fiecare celulã din cordoanele radiare de hepatocite este expusã pe un versant sau, mai des, pe douã, la sângele care curge prin sinusoide.

–  Sinusoidele hepatice sunt mai largi decât capi- larele obionuite, iar pereții lor, formați dintr-un singur rând de celule endoteliale turtite, se adapteazã suprafeței lamelor de hepatocite care le înconjoarã pe toate pãrțile.

–  Sunt însã separate de hepatocite printr-un spațiu îngust numit spațiu perisinusoidal Disse.

Vascularizația eferentã.
• Sângele pãrãseote sinusoidele prin vena centralã (venulã centrolobularã, venulã hepaticã terminalã), de unde trece apoi în venele sublobulare.
•Venele sublobulare merg în unghi drept fațã de venele centrale. Ele au o adventiție bine dezvoltatã formatã din fibre de colagen oi elastice, aoezatã direct sub endoteliu, deoarece tunica medie lipseo- te. Ele se deschid în venele colectoare. Acestea din urmã converg pentru a da în final venele hepatice (douã sau mai multe).
•Venele hepatice nu au valvule, dar au o tunicã medie bine dezvoltatã. Ele se varsã în vena cavã inferioarã.

2.6. Limfaticele

În interiorul lobulilor nu au fost descrise limfatice, originea rețelei limfatice se aflã în capilarele limfatice din spațiul portal, spre care curge fluidul ce rãmâne necaptat de hepatocite. Plasma, ce iese prin fenestrațiile sinusoidelor, merge prin spațiile Disse,14 într-o direcție contrarã curgerii sângelui, strecurându-se în spațiile Mall15 din jurul ramurilor terminale ale venei porte oi ale arterei hepatice de la periferia lobulilor clasici (în axul acinilor hepatici). De aici, intrã în capilarele limfatice care însoțesc vasele sanguine oi ductele din triada spațiului portal. Ele se continuã cu rețeaua de limfatice, care este paralelã cu ramurile venei porte, de la spațiile portale interlobulare pânã la porta hepatis.

În final, 80% din limfa hepaticã se varsã în canalul toracic, iar restul dreneazã în rețeaua de limfatice care însoțeote venele hepatice.

Ficatul produce o mare cantitate de limfã, 1/4 pânã la 1/2 din limfa ce ajunge în canalul toracic. Limfa hepaticã colecteazã molecule mari oi mici, proteine plasmatice, detri- tusuri celulare, bacterii, substanțe strãine oi fluid. Diferã de limfa formatã în alte regiuni prin conținutul mare de proteine plasmatice. Conține proteine (3-5%), albuminã în cea mai mare parte. Conținutul în electroliți este asemãnãtor cu al plasmei, dar raportul albumine/globuline este mai mare decât în plasmã.

Când eferența venoasã este obstrucționatã, presiunea din sinusoide creote, producția de limfã în spațiul perisinusoidal creote, ceea ce joacã un rol în favorizarea ascitei.

2.7. Nervii

Plexul nervos hepatic conține:
•fibre simpatice din ganglionii simpatici T7-T10,

care fac sinapsã în plexul celiac;
•fibre parasimpatice din nervii vagi drept și stâng;
•fibre din nervul frenic drept.

Nervii eferenți vegetativi se ramificã odatã cu arborele vascular oi pot fi observați în țesutul conjunc- tiv din jurul “triadelor” portale. Fibrele simpatice inerveazã vasele sanguine. Fibrele parasimpatice inerveazã ductele biliare. La ooarece oi oobolan fibrele nervoase vin în contact numai cu celulele din regiunea periportalã a lobulului clasic.

La om și la alte specii fibrele nervoase se gãsesc peste tot în lobul. Terminații simpatice adrenergice, axoni amielinici, se pot vedea în spațiul perisinusoidal Disse, foarte aproape de hepatocite.

2.8. Modalitãți alternative de interpretare a structurii histologice a ficatului

Majoritatea glandelor exocrine sunt compartimentate de țesut conjunctiv în lobi oi lobuli, iar parenchimul lor este format din grupuri de celule epiteliale, for- mând acini, ce se varsã la extremitãțile unui arbore de ducte excretorii.

Ficatul este diferit, prin dispoziția particularã a țesutului conjunctiv, care nu delimiteazã lobulii (Fig.5) oi prin poziția sa unicã în raport cu sursele de sânge arterial oi venos. Delimitarea unitãții morfo- funcționale de bazã poate fi fãcutã conform unor linii imaginare, care pot fi trasate în cel puțin 3 moduri (Fig.6):

1. lobulul clasic, centrat de venula centralã;
2. lobulul portal, centrat de spațiul portal;
3. acinul hepatic, centrat de vasele aferente cu caracter terminal.

Evident cã cele trei interpretãri nu intrã în conflict, ci sunt moduri alternative de a defini unitãțile morfofuncționale ale parenchimului hepatic.

2.8.1. Lobulii clasici (Fig.5-8, v. Fig.1)

Definiție. Lobulul clasic este definit prin localizarea centralã a venulei hepatice eferente (venei centrale sau centrolobulare) oi localizarea perifericã a ramurilor vasculare preterminale din spațiul portal oi prin distri- buția radiarã a sinusoidelor, alternativ cu lamele de hepatocite.

Forma este de prismã hexagonalã.

Axul central este dat de venula hepaticã terminalã (vena centralã sau centrolobularã).

Limitele sunt marcate de spații portale cu triade portale.

Fluxul sanguin oi biliar. Sângele curge centripet prin sinusoide, iar bila curge centrifug prin canaliculele biliare intercelulare.

Semnificație. Conceptul de lobul clasic permite înțelegerea clarã a raportului dintre morfologia ficatului oi funcțiiile sale exo- oi endocrinã. Lobulul clasic pare a fi adevãrata unitate anatomicã a parenchimului hepatic, mai ales din perspectiva histologiei comparate: la unele animale (porc, urs, cãmilã), aceastã unitate este clar demarcatã prin septuri aproape complete de țesut conjunctiv (v. Fig.7).

2.8.2. Lobulii portali (v. Fig.6)

Pe la începutul secolului XX a fost propusã o altã interpretare a organizãrii ficatului, lobulul portal. Definiție. Lobulul portal este o masã de parenchim în jurul fiecãrui spațiu portal, cuprinzând acele celule care secretã bila ce se varsã în ductul biliar al acelui spațiu portal.

Formã. Pe secțiune are formã triunghiularã, iar forma spațialã se înscrie într-o prismã triunghiularã.

Axul central trece prin ductul biliar al triadei dintr-un spațiu portal.

Limitele periferice deseneazã un triunghi, cu câte o venulã hepaticã terminalã (venã centralã) în fiecare din cele trei unghiuri.

Comparație cu lobulul clasic. Include sectoare din trei lobuli clasici adiacenți unui anume spațiu portal.

Semnificație. Se argumenteazã cã aceastã împãrțire concordã cu cea a altor glande exocrine în care vascularițația lobulilor pleacã de la vase axiale, iar produsul secretat se varsã într-un duct central colector. Totuoi, ea nu este unanim acceptatã.

2.8.3. Acinii hepatici (Fig.9)

Majoritatea cercetãtorilor preferã acinul hepatic (Rappaport, 1958) ca unitate elementarã structuralã oi funcționalã a ficatului .

Definiție. Acinul constã dintr-o masã de celule, vascu- larizatã de ramuri terminale ale venei porte oi arterei hepatice oi drenatã de cea mai micã ramurã din sistemul de ducte biliare.

Formã. Ovoidã sau romboidã.

Axe. Axul sãu mic este paralel cu ramurile laterale cu caracter terminal ale fiecãrei arteriole hepatice, venule portale oi duct biliar. El uneote douã spații portale adiacente, situate la capetele axului.

Axul lung al acinului este o linie imaginarã care uneote cele douã vene centrale din lobulul clasic, situate la fiecare extremitate a acestui romboid oi acum numite venule hepatice terminale, reprezentând originea sistemului de vene hepatice.

Comparație cu lobulul clasic. Acinul include câte un sector din doi lobuli clasici adiacenți.

Semnificație. Acinul a fost adoptat pentru cã a uourat explicarea degenerãrii celulelor hepatice, care apare dupã atacul hipoxic sau toxic asupra ficatului, ca oi a evoluției ulterioare: regenerare sau cirozã hepaticã. Acinul a devenit baza considerațiilor actuale asupra funcției hepatice, deoarece permite explicarea zonãrii parenchimului hepatic, în legãturã cu distanța fațã de arteriola hepaticã terminalã nutritivã, ce aduce sânge oxigenat.

2.9. Zonarea lobulilor oi a acinilor hepatici

Acum 70 de ani, la microscopul optic, în lobulul clasic, au fost observate diferențe în aspectul hepatocitelor, în trei zone concentrice. S-a interpretat cã aceste variații reflectã gradul de activitate metabolicã a celulelor din aceste trei zone. O zonã la periferia lobulului a fost desemnatã ca “zonã cu funcție permanentã”, o zonã intermediarã ca “zonã cu funcție variabilã”, iar zona din jurul venei centrale “zonã de repaus permanent”.

atiind cã sângele intrã în lobulul clasic pe la periferie oi iese prin vena centralã, s-a dedus cã activita- tea hepatocitelor depinde de localizarea lor în raport cu concentrația oxigenului de-a lungul traiectului sinuso- idelor. Celulele de la periferie ar fi situate mai “favorabil”, cele mijlocii mai puțin, iar cele din jurul venei centrale ar fi expuse la sânge cu mai puțin oxigen oi metaboliți.

Aceastã interpretare a fost sprijinitã de obser- vațiile patologilor asupra “necrozei centrolobulare” ce se instaleazã în stãrile patologice cu hipoxemie.

Concepția actualã este cã heterogenitatea citologicã a hepatocitelor nu depinde în totalitate de gradientul oxigenului disponibil, ci oi de alți factori mai puțin cunos- cuți, dar împãrțirea în zone este justificatã. Aceasta a fost aplicatã acinilor hepatici, astfel:

•zona 1 – o zonã elipsoidalã, în jurul arteriolei hepatice oi venulei portale terminale;

•zona 2 – intermediarã;
•zona 3 – celulele de la extremitãțile acinului (spre vena centralã) (v. Fig.6-8).

Sângele curge strãbãtând pe rând aceste zone oi pleacã prin ramurile terminale ale venei hepatice (venele centrale) pe la extremitãțile acinului.

De-a lungul cordoanelor de celule hepatice pot fi demonstrate diferențele de comportament, ultrastructurã oi activitate enzimaticã între hepatocitele din zone diferite:

zona 1

–  sunt primele care primesc oxigenul oi substan- 
țele nutritive sau toxice din sânge;

–  mor ultimele când circulația este afectatã oi se 
regenereazã primele;

–  sunt primele afectate în cazul ocluziei oi stazei 
biliare;

–  predominã enzimele metabolismului oxidativ oi ale 
gluconeogenezei, respectiv glicogenogenezei;

zona 3
- sunt ultimele care primesc ce a mai rãmas din

oxigen oi substanțele din sânge;
- sunt primele care aratã semne de necrozã

ischemicã (necrozã centrolobularã);
- reacționeazã ultimele la ocluzia oi/sau staza

biliarã;
- sunt primele care se încarcã cu lipide, consecu-

tiv atacului toxic sau hipoxic;
- celulele sunt foarte bogate în enzime implicate

în glicolizã oi în metabolizarea lipidelor oi a

medicamentelor;

zona 2
- celulele au o configurație funcționalã interme-

diarã.
Toate hepatocitele au probabil aceleaoi potețialitãți, dar ele exprimã diferențe în ultrastructurã și funcție, în relație cu concentrația oxigenului și a altor molecule din zona lor acinarã. Hepatocitele din orice zonã au capacitatea de a-și schimba structura și funcția ca rãspuns la modificarea micromediului înconjurãtor. De exemplu, administrarea de fenobarbital induce o hipertrofie a reticulului endoplasmic neted (REN), care inițial are loc numai în hepatocitele zonei 1, dar dacã ea este continuatã timp de 10 zile, hipertrofia REN și, concomitent, creoterea asociatã a enzimelor de metabolizare a medicamentului se produc și în zona 2 și, în final, în zona 3.

3. CELULELE

3.1. Numãr și tipuri de celule

Existã aproximativ 202×103 celule/mg de țesut în ficatul uman normal. Ele sunt grupate, pe criteriul localizãrii, în: hepatocite (celule hepatice parenchimatoase), celule ale sinusoidelor oi celule perisinusoidale (Fig.10). La acestea se adaugã: celule biliare care formeazã peretele cãilor biliare intrahepatice, celulele din spațiul portal precum și celulele progenitoare (stem), considerate sursa menținerii oi regenerãrii parenchimului hepatic.

2. Celulele sinusoidelor (Fig.11-14)

Tipuri de celule. Sinusoidele, capilare de tip fenestrat, sunt mãrginite de celule endoteliale printre care se aflã celulele Kupffer, tipuri celulare distincte, cu origine și funcție diferitã.

Celulele endoteliale

Morfologie:

Celulele endoteliale formeazã peretele discon- tinuu oi fenestrat al sinusoidelor (Fig.11). Studiile asupra ratei de clearance a substanțelor dizolvate în sânge oi asupra mãrimii particulelor care pot traversa peretele sinusoidelor sugereazã prezen- ța discontinuitãților în perete, care permit accesul direct al plasmei sanguine la celulele hepatice. Acestea au fost confirmate de imaginile de micro- scopie electronicã (ME), în care se observã cã, în unele zone, extremitãțile efilate ale celulelor endoteliale pot fi separate de un spațiu de 0,1-0,5 μm.

În plus porțiunile subțiri ale celulelor au fenestrații cu mãrimi oi forme variate, lipsite de diafragmã. Aceste fenestrae apar adesea în grupuri care au aspect de sitã (engl. “sieve-plate”). Deci, pere- tele sinusoidelor hepatice are atât discontinuitãți între celule, cât oi fenestrae transcelulare (Fig.12). Celulele endoteliale sunt unite prin numeroase joncțiuni gap.

Membrana bazalã. Între endoteliile sinusoidelor hepatice de la specii diferite sunt diferențe. La oaie, caprã, vitã, endoteliul sinusoidelor are o laminã bazalã distinctã oi puține fenestrații. La om, ca oi la oobolan, nu existã laminã bazalã (vezi oi matricea extracelularã), astfel cã nu existã o barierã semnificativã în calea particulelor ce tra- verseazã peretele sinusoidelor. În 30s dupã injec- ția de dioxid de thoriu în vena portã, particulele electronodense pot fi gãsite între peretele sinuso- idelor oi suprafața hepatocitelor.29,30

Totuoi, spațiile oi fenestrele impun o barierã dimensionalã în calea moleculelor. Chilomicronii mari, bogați în trigliceride, veniți de la intestin prin sângele portal, nu pot trece prin filtrul endoteliului, dar chilomicronii mai mici, cu colesterol oi retinol, veniți de la alte țesuturi, trec în spațiul Disse.31 Celulele endoteliale au gradiente zonale.32 De exemplu, SEM aratã la bolnavii alcoolici o redu- cere evidentã a numãrului de fenestrae, cu forma- rea unei lamine bazale, în special în zona 3.

Funcții:

• Transcitozã – transport transcelular al sub- stanțelor prin vezicule care traverseazã celula.
• Endocitozã mediatã de receptori (v. Fig.11). Celulele endoteliale sunt active în înglobarea unor particule oi macromolecule din sânge, dupã fixa- rea lor de receptori de suprafațã. Ele prezintã receptori pentru hialuronan, condroitin sulfat, glicoproteine cu manozã, ca oi pentru fragmentul Fc al IgG oi pentru LBP (engl., lipopolysaccharide binding protein).

• Fagocitozã. Celulele endoteliale acționeazã ca “gunoieri”, alãturi de celulele Kupffer, pentru a îndepãrta enzime oi substanțe patogene. De ase- menea, înghit colagenul denaturat din sânge, leagã oi înglobeazã lipoproteine.

Celulele Kupffer (Fig.11-18)

Morfologie, localizare.

Von Kupffer observa în 1898 pe preparate colo- rate cu clorurã de aur, celule stelate în peretele sinusoidelor, care se coloreazã selectiv prin aceastã metodã. Au fost descrise ca celule cu prelungiri, care sunt intercalate printre celulele endoteliale (Fig.16). Celulele Kupffer sunt situate pe suprafața celulelor endoteliale, iar prelungirile lor se extind în lumen și printre celulele endoteliale.
Membrana celularã. ME aratã cã au microvili lungi oi lamellipodia care se proiecteazã de pe suprafața expusã curentului sanguin (v. Fig.16). Nu formeazã joncțiuni cu celulele înconjurãtoare oi au o formã variabilã, ceea ce sugereazã cã localizarea lor se poate schimba.
Invaginații înguste ale plasmalemei pãtrund adânc în citoplasmã și formeazã corpi vermiformi sinuooi, ce constau din douã membrane paralele, cu o linie densã între ele și fine striații transversale. Aceastã structurã se vede uneori oi în macrofagele din alte organe. Semnificația sa funcționalã este deocamdatã necunoscutã.

Organite. Celula Kupffer are un complex Golgi juxtanuclear oi numeroase mitocondrii. Are profile de reticul endoplasmic ce pot fi eviden- țiate prin reacția histochimicã pentru peroxidazã. Aceastã reacție servește la identificarea celulelor Kupffer în raport cu celulele endoteliale, care nu posedã aceastã enzimã (Fig.17) Citoplasma este încãrcatã cu vacuole electronotransparente, fagozomi, lizozomi, ce conțin frecvent eritrocite (v. Fig.16) sau depozite de feritinã, depozite de pigment lipocrom.

Funcții:

• Endocitoza. Celulele Kupffer sunt macrofage, derivate din monocitele circulante și fac parte din

sistemul fagocitic mononuclear al organismului, la fel ca macrofagele sesile din alte organe. Au o mare capacitate de endocitozã (pinocitozã, fago- citozã), mediatã sau nu de receptori. Experimen- tal, ele înglobeazã activ un colorant vital – albas- trul tripan oi alte particule injectate (Fig.18). Injecția repetatã de substanțe particulate în sânge duce la creoterea numãrului de celule Kupffer. Capacitatea lor de a prolifera prin mitozã în aceste condiții, a fost demonstratã prin evidenție- rea capacitãții lor de a îngloba timidina tritiatã. Numãrul lor creote în ficat oi prin recrutarea de precursori (monocite) din sânge oi diferențierea lor în celule Kupffer. Dacã celule din mãduva hematogenã a unui animal donator, marcate cu un marker cromozomic, sunt injectate la un animal iradiat, pentru a împiedica diviziunea propriilor sale celule, se poate vedea cã celulele Kupffer din ficatul primitorului prezintã marker-ul cromozomic, ceea ce aratã cã s-au format din celulele medu- lare ale donatorului.

Celulele Kupffer prezintã pe suprafațã receptori specifici pentru porțiunea Fc a imunoglobulinelor și componenta C3b a complementului, importante pentru prezentarea antigenului.
Opsoninele, fibronectina plasmaticã, imunoglo- bulinele oi tuftsina (un peptid imunomodulator natural) favorizeazã recunoaoterea antigenilor oi grãbesc endocitoza de cãtre celulele Kupffer. Fagocitarea microorganismelor oi a particulelor strãine. Celulele Kupffer îndepãrteazã din sânge bacteriile care reuoesc sã ajungã din colon în sângele portal. Fagociteazã de asemenea bacterii patogene, virusuri, paraziți oi orice fel de particule strãine.
Fagocitarea celulelor oi moleculelor alterate. Celule- le Kupffer sunt capabile sã recunoascã oi sã fagoci- teze resturi celulare oi celule întregi, de exemplu, eritrocite lezate sau îmbãtrânite, celule tumorale. Preiau oi prelucreazã LDL (engl. low density lipoproteins – liporoteinele de joasã densitate) în stare oxidatã, care altfel ar fi aterogene. În condiții de coagulare intravascularã diseminatã fagociteazã fibrina și proteinele denaturate din sânge. Endocitarea oi metabolizarea moleculelor normale:

–  imunoglobuline, pe care le degradeazã la pep- 
tide;

–  proteinele ce intervin în hemostazã sunt reci- 
clate;

–  complexe ligand-receptor: celula Kupffer are 
receptori pentru insulinã, glucagon oi lipoprote- ine. Receptorul pentru monozaharide care recu- noaote N-acetil glucozamina, manoza oi galac- tozamina poate media endocitarea unor glico- proteine, în special hidrolazele lizozomale. Acest receptor mediazã, de asemenea, endoci- tarea complexelor imune cu IgM;

–  chilomicroni: celula Kupffer capteazã oi endoci- teazã chilomicronii, care sunt degradați în lizozomi pânã la trigliceride, apoi prin acțiunea lipazelor, la acizi graoi liberi, care sunt eliberați în plasmã, unde se leagã de albumine, formã în care sunt captați de hepatocite;

–  steroizi: celula Kupffer capteazã steroizii oi îi catabolizeazã în vederea detoxifierii lor de cãtre hepatocit. 
• Sinteza oi secreția. În cazul infecțiilor genera- lizate sau în starea post-traumaticã celulele Kupffer se activeazã. Ele endociteazã specific endotoxina bacterianã oi, ca rãspuns, secretã în cantitãți mari TNF (engl. tumour necrosing factor – factorul necrozei tumorale), citokine, interleukinã-1, colagenazã oi hidrolaze lizozomale. Acestea alte- reazã starea generalã a bolnavilor, iar starea de rãu se datoreazã produoilor celulelor Kupffer, cãci endotoxina însãoi nu este toxicã. De notat cãaceste molecule sunt secretate oi în condiții “bazale”, în cantitãți mai mici, reprezentând totuoi un procent semnificativ (5%) din totalul proteinelor secretate de ficat. Celula Kupffer sintetizeazã de asemenea complement oi metaboliți ai acidului arahidonic, inclusiv prostaglandine. Prin sintetiza de transferinã participã la metabolismul oi transportul Fe, prin sinteza unor factori ai complexului protrombinic participã la balanța factorilor coagulãrii.35

• Funcția eritroblastoidã a celulei Kupffer a fost descrisã în ficatul fetal.