OPȚIUNI TERAPEUTICE ÎN CORELAȚIE CU PROGNOSTICUL ÎN GLIOAMELE DE GRAD MIC [303320]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „CAROL DAVILA”, BUCUREȘTI

ȘCOALA DOCTORALĂ

NEUROCHIRURGIE

TEZĂ DE DOCTORAT

Conducător de doctorat:

PROF. UNIV. DR. MSC. [anonimizat]: [anonimizat]

2020

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „CAROL DAVILA”, BUCUREȘTI

ȘCOALA DOCTORALĂ

NEUROCHIRURGIE

OPȚIUNI TERAPEUTICE ÎN CORELAȚIE CU PROGNOSTICUL ÎN GLIOAMELE DE GRAD MIC

Conducător de doctorat:

PROF. UNIV. DR. MSC. [anonimizat]: [anonimizat]

2020

LISTA CU LUCRĂRILE ȘTIINȚIFICE PUBLICATE

Articole publicate în reviste de specialitate:

Teleanu D, Bogaciu N, Marinescu A, [anonimizat] A. A permanent neurosurgical challenge: low-grade gliomas. Rom J Neurol. 2016;XV(4):160-167. – https://rjn.com.ro/a-permanent-neurosurgical-challenge-low-grade-gliomas/ – revistă indexată BDI cu factor de impact 0,1

Bogaciu N, Teleanu D, Ciurea A. [anonimizat]. Rom Neurosurg. 2019;33(2):122-126. – https://www.journals.lapub.co.uk/index.php/roneurosurgery/article/view/571 – revistă indexată BDI cu factor de impact 0,09

N. S. Bogaciu, D. M. Teleanu , A. A. Marinescu, A. V. Ciurea. [anonimizat]. MEDICAL-SURGICAL JOURNAL SINCE 1887. Vol. 124, No. 1, 2020 – revistă indexată ISI cu factor de impact în curs de determinare

Lucrări prezentate la manifestări științifice

Therapeutic options in correlation with the prognosis in low grade gliomas. Nicolae-Ștefan Bogaciu MD, A.V. [anonimizat], M.Sc. – [anonimizat] (Lucrare premiată cu diplomă de excelență)

Importance of molecular biology in Low Grade Glioma Management. Nicolae-Ștefan Bogaciu MD, A.V. [anonimizat], M.Sc. – [anonimizat]-clasică

Neurochirurgia a început să își facă loc în medicina modernă ca o subspecialitate a [anonimizat], deși rădăcinile acesteia se întind cu mult în trecut până în urmă cu 12000 [anonimizat]-o [anonimizat]. [anonimizat], dar procedurile pe care le efectuau au rămas sub o [anonimizat], până în zilele noastre. [anonimizat], [anonimizat], prognosticul si tratamentul. De menționat că încă de pe atunci se efectua o „clasificare” în funcție de gravitate. [anonimizat], imobilizarea in traumatismele coloanei vertebrale.1–3

Neurochirurgia în perioada clasică

Înaintând în timp ajungem la Hipocrate (460-370 î.e.n.) care din nou prezintă în scrierile vremii clasificări ale leziunilor neurochirurgicale și realizează printre altele una din primele descrieri ale hemoragiei subarahnoidiene. Tot el menționează riscul de crize atunci când se practică incizia cortexului.4,5

Herophilus (335-280 î.e.n.) a fost primul care a [anonimizat]ța sinusurilor purtându-i numele (torcular herophili).4,5

Aulus Aurelius Cornelius Celsus (25 î.e.n. – 50 e.n.) a realizat una din cele mai timpurii enciclopedii (De Re Medicina) în care au fost incluse și mențiuni legate de neurochirurgie printre care o descriere a unei tehnici de craniectomie folosind o daltă cu protecție ce nu ar fi permis lezarea durei mater.4,5

Pe rând Galen și Paulus Aegineta au adus și ei contribuții în domeniul neurochirurgiei.4,5

Neurochirurgia modernă

Trecând prin Epoca de Aur Arabă în Medicină, Epoca Medievală, Renaștere, am ajuns în secolul XIX, când 3 mari descoperiri au determinat un salt uriaș în neurochirurgie: anestezia, antisepsia și „neuronavigația”. 4,5

Anestezia și antisepsia au făcut posibil ca intervențiile chirurgicale de orice natură, îndeosebi cele din sfera neurochirurgicală, să se desfășoare în condiții de siguranță preoperatorie. Atât confortul pacientului cât și cel al chirurgilor au crescut considerabil cu ajutorul anesteziei, iar antisepsia a determinat scăderea drastică a morbidității și mortalității determinate de infecții. 4,5

Neuronavigația are un loc aparte fiind specifică neurochirurgiei. Deși conceptul de neruonavigație avea cu totul alte instrumente la începuturile sale, înțelesul său a rămas același de-a lungul timpului: localizarea leziunii (în funcție de datele clinice, iar apoi mai cu seamă în funcție de datele paraclinice). Localizarea leziunilor cerebrale s-a făcut inițial prin corelarea clinică cu aspectul anatomopatologic.4,5

Un eveniment care iese în evidență în această perioadă este cazul primului pacient diagnosticat cu succes cu ajutorul localizării cerebrale. În 1884 neurologul Alexander Hughes Bennett a reușit pe baza manifestărilor clinice să localizeze tumora de care suferea pacientul și asistând la intervenția chirurgicală l-a ghidat pe chirurgul Sir Rickman Godlee care a reușit ablația cu succes a acesteia.4,5

Începuturile neurochirurgiei moderne au creat o mulțime de personalități în perioada secolelor XIX-XX, printre care: Sir Victor Alexander Haden Horsley și Clarke care au imaginat împreună primul cadru de stereotaxie util, Sir Charles A. Balance cu una din primele intervenții chirurgicale pentru o tumoră de unghi ponto-cerebelos, William Macewen (management-ul de succes al abceselor cerebrale), Joseph Pancoast (unul din primii chirurgi care trata nevralgia trigeminala prin secțiunea nervului V), Fedor Krause, Antoine Chipault, William W. Keen, Harvey Cushing, Walter Dandy, Leo Davidoff. De menționat sunt și alte personalități, care deși nu au exercitat profesia neurochirurgicală, au adus contribuții semnificative domeniului, precum: Jean Athanse Sicard (mielografia), Antonio Caetano de Egas Moniz (angiografia cerebrală), Alexander Fleming (penicilina), Sir Godfrey Newbold Hounsfield (tomografia computerizată). 4,5

Neurochirurgia actuală

În epoca contemporană atât pacienții cât și neurochirurgii beneficiază de tehnologii care minimalizează riscurile unei intervenții chirurgicale, sporesc confortul și măresc spectrul patologiilor care pot fi abordate de acest domeniu relativ nou, dar cu un salt incredibil.6

Primele scrieri despre tumori primare ale sistemului nervos central au fost redactate în jurnale britanice odată cu începutul secolului XIX. Era remarcată încă de atunci lipsa unei separații morfologice nete între țesutul cerebral normal și tumoră. A doua jumătate a secolului XIX a adus o diferențiere intrinsecă a acestui grup de tumori în funcție de descoperirile histologice. Această diferențiere a rezultat în două entități distincte care corespund în clasificările de astăzi glioamelor de grad mic, respectiv de grad înalt. Secolul XX a adus o nouă clasificare făcută de Bailey și Cushing, care stă la baza clasificării moderne (WHO 2016) în care glioamele și mai cu seamă cele de grad mic au o evoluție dinamică, dependentă de noi descoperiri.7,8

În patologia neurochirurgicală, glioamele de grad mic (grade WHO I și II) au un loc aparte prin prisma faptului că evoluția lor naturală foarte lentă permite o supraviețuire prelungită în pofida caracterului infiltrativ al acestor tumori. Nu este astfel posibilă excizia în totalitate care să garanteze o vindecare completă, cu excepția glioamelor de grad I. Iar tratamentele alternative chirurgiei (radioterapia, chimioterapia) nu pot încă ținti cu exactitate toate celulele tumorale și, la fel de important, nu pot ținti doar celulele tumorale, astfel încât există suficiente efecte adverse care trebuie luate în considerare. Absența unei cunoașteri clare și complete a management-ului glioamelor de grad II WHO, ne-a determinat să căutăm atât în literatura de specialitate, dar mai ales în experiența personală, acele elemente care să ne indice cele mai bune metode de tratament, când trebuie acestea folosite, care sunt avantajele, dar și dezavantajele fiecărei terapii, prognosticul pe care îl putem oferi pacienților cu datele disponibile până în prezent și crearea premiselor pentru noi metode de abordare.

Sintetizând, motivăm această cercetare prin necesitatea unor informații care să acopere lacunele existente în stadiul actual al cunoașterii management-ului glioamelor supratentoriale de grad II și a unei abordări optime, individualizate în funcție de parametrii fiecărui caz.

Importanța temei reiese din starea de necesitate a unor practici care să împiedice evoluția naturală a bolii, permițând îmbunătățirea supraviețuirii și a calității vieții pacienților, dar și din eforturile desfășurate la nivel mondial de a dezvolta noi tehnici, noi instrumente, noi metode de diagnostic și urmărire, noi metode de abordare pentru a combate această afecțiune. Caracterul de noutate și actualitate al temei alese este relevat de faptul că cercetarea de față se încadrează în aceste eforturi globale aflate în continuă creștere, dar și într-o mică măsură de notorietatea acestei patologii în rândul profanilor.

Cercetările noastre s-au bazat pe ipoteza generală că tratamentul glioamelor de grad II nu este curativ, rolul său fiind de a crește supraviețuirea și calitatea vieții prin controlul progresiei tumorale și al simptomelor. Rezecția chirurgicala (macroscopic totală sau subtotală) și radioterapia sunt în prim-planul tuturor abordărilor efectuate pe această temă, chimioterapia având un rol secundar în management-ul LGG (low-grade glioma = gliom de grad mic). Ca ipoteze de cercetare am considerat efectul reducerii volumui tumoral (prin excizia chirurgicală) asupra controlului simptomelor, efectul de inhibare al radioterapiei asupra creșterii tumorale.

În cadrul acestei cercetări ne-am propus mai multe obiective: evaluarea impactului factorilor clinici si paraclinici asupra prognosticului pacientilor, evaluarea impactului rezecției chirurgicale (totale, subtotale, biopsie) asupra prongosticului, evaluarea impactului radioterapiei asupra prognosticului, evaluarea impactului chimioterapiei asupra prognosticului, evaluarea impactului asocierii de tratamente asupra prognosticului, evaluarea eficienței și fiabilității metodelor imagistice de diagnostic și urmărire, evaluarea impactului caracterelor histologice asupra prognosticului, evaluarea impactului stării clinice asupra prognosticului, evaluarea impactului tratamentelor asupra controlului simptomelor.

Ca metodă de cercetare am ales efectuarea unui studiu retrospectiv descriptiv de cohortă. Am colectat date dintr-un singur centru (Spitalul Universitar de Urgență București) care au fost consemnate într-o bază de date Excel într-o formă codificată care să permită analiza statistică ulterioară: date legate de examenul neurologic, rezultatele examinărilor paraclinice, intervențiile efectuate, urmărirea clinico-imagistică. Colectarea datelor a fost efectuată prin analiza documentelor medicale. Analiza statistică a datelor a fost efectuată atât cu ajutorul Microsoft Excel cât și cu ajutorul Stata13. Ca metode statistice de analiză am folosit Cox proportional hazards model, curbe de supraviețuire Kaplan-Meier asociate cu teste Log-rank, medii, mediane, valori maximum și minimum.

Lucrarea conține o parte generală și o parte specială. După studiul literaturii de specialitate am elaborat în partea generală cunoștințele actuale despre glioamele de grad II. Aceasa se întinde pe trei capitole după cum urmează: primul capitol care prezintă generalități despre glioamele de grad II, al doilea capitol (la rândul lui subîmpărțit în 3 subcapitole) care descrie maladia și în principal evoluția naturală a acesteia) și un al treilea capitol (cu 5 subcapitole) în care se prezintă strategiile de management cunoscute în prezent pentru tratamentul glioamelor de grad II și rezultatele acestora.

Rezultate obținute, discuțiile, concluziile și contribuțiile personale le-am elaborat în partea specială pe care am împărțit-o în 9 capitole. Primul capitol din această parte (capitolul 4) prezintă ipotezele de lucru și obiectivele generale ale cercetării. În capitolul 5 am detaliat metodologia generală a cercetării, aplicabilă pentru toate studiile ulterioare prezentate în capitolele 6,7,8,9,10,11. Fiecare capitol are un subcapitol destinat prezentării ipotezei de lucru și obiectivelor specifice, unul de rezultate și unul de discuții. În capitolul 12 am sintetizat concluziile cercetării, avantajele și dezavantajele, chestiunile la care nu am răspuns prin cercetarea noastră, orientarea viitoare a cercetării precum și contribuțiile personale.

Cercetarea de față a necesitat însușirea și folosirea cunoștințelor din multiple domenii medicale: neurochirurgie, oncologie, radiologie și imagistică, biostatistică medicală ceea îi conferă un caracter interdisciplinar.

Fiind un studiu retrospectiv, există câteva limitări ale acestei cercetări. Anumite detalii statistice nu pot fi determinate și există riscul ca selecția pacienților să fie părtinitoare, în special când vorbim despre expunerea la un anume tratament. Cazurile au fost evaluate în perioade de timp diferite, astfel există posibilitatea ca riscul relativ pentru boala studiată (LGG) să fie diferit în funcție de perioada în care pacienții au fost diagnosticați. Numărul de pacienți poate fi de asemenea un neajuns, dar având în vedere că am studiat o maladie rară, alegerea acestui tip de studiu este totuși oportună.

MULȚUMIRI

Către Domnul Profesor Univ. Dr. MSC. A.V. Ciurea care mi-a oferit oportunitatea de a efectua o cercetare în domeniul neurochirurgiei și de a fructifica această cercetare printr-o teză de doctorat.

Către Șef lucrări Dr. D.M. Teleanu și Prof. Univ. Dr. G. Iacob, șefii secțiilor de neurochirurgie de la Spitalul Universitar de Urgență București, pentru amabilitatea de a îmi permite folosirea cazuisticii și pentru formarea profesională pe parcursul rezidențiatului.

Către conducerea Spitalului Universitar de Urgență București pentru permisiunea accesului la baza de date a spitalului.

Către Universitatea de Medicină și Farmacie.

Către colectivul din departamentul de neurochirurgie.

Către colegii și cadrele universitare din Școala Doctorală.

Către celelalte persoane care m-au susținut în realizarea articolelor și către revistele de specialitate care mi-au acceptat publicarea articolelor.

Către organizatorii comunicărilor științifice la care am participat.

Către familie și prieteni, printre care se regăsesc și persoane deja menționate, pentru susținerea acordată și crearea unui mediu care să îmi permită dezvoltarea profesională.

PARTEA GENERALĂ

Generalități

Termenul „gliom de grad mic” (english: low-grade glioma) cuprinde acele tumori primare ale sistemului nervos central care au caractere histologice benigne, aici referindu-ne la ratele mici de proliferare si neoangiogeneză. În pofida naturii histopatologice a acestor tumori, comportamentul este unul agresiv prin capacitatea lor infiltrativă. Deși după clasificarea WHO aceste glioame de grad mic cuprind atât tumorile de grad I cât și pe cele de grad II, de obicei, în literatură când se discută despre low-grade glioma se face referire doar la tumorile de grad II din cauza faptului că cele de grad I au un comportament diferit pentru care este nevoie de o abordare diferită. Pentru a ne alinia astfel acestei abordări, în continuare vom folosi termenul de gliom de grad mic pentru tumorile de grad II. Glioamele se dezvoltă din linii celulare comune cu cele ale astrocitelor, oligodendrocitelor și celulelor ependimale. Ca entități histologice distincte, glioamele de grad II sunt reprezentate prin astrocitoame, oligodendrogliom și forma mixtă oligoastrocitom care poate avea predominanță astrocitară sau oligodendroglială. Ependimomul este o tumoră glială cu localizare supratentorială foarte rară (aproximativ 3% din tumorile primare ale sistemului nervos central sunt ependimoame, din care circa doar un sfert au localizare supratentorială).9–12

Caracteristică pentru glioamele de grad mic este creșterea lentă. Pacienții sunt diagnosticați frecvent în a treia decadă de viață și există o ușoară predominență masculină. Fiind o tumoră cu tipar de creștere lent și infiltrativ, primele manifestări neurologice care apar sunt crizele, acesta fiind și motivul principal al prezentării la medic. Alte manifestări neurologice (deficite motorii, senzitive, ale nervilor cranieni, tulburări de personalitate, sindrom de hipertensiune intracraniană, tulburări ale funcțiilor superioare) apar și ele în cursul evoluției bolii în funcție de localizarea formațiunii tumorale și dimensiunile acesteia. 9,13–15

Stabilirea gradului tumoral prin examinarea histopatologică a specimenelor obținute prin biopsie sau rezecție chirurgicală este o sarcină la fel de dificilă pentru anatomopatolog pe cât este exereza pentru chirurg. Dacă în cazul unei rezecții chirurgicale putem considera că există suficient material pentru a stabili un diagnostic corect și complet, în cazul biopsiilor stereotactice, fragmentele de țesut, destul de mici, pot inoportuna examinarea atât prin dimensiunea lor, cât și prin originea lor la nivel de tumoră. Structura heterogenă a glioamelor face ca zone diferite ale masei tumorale să aibă grade histopatologice diferite. Majoritatea chirurgilor preferă atunci când planifică o biopsie stereotactică, să aleagă zona din tumoră care captează cel mai intens substanță de contrast în măsura în care aceasta este abordabilă. Raționamentul este că țintind ariile considerate cele mai active ale formațiunii, vor putea fi prelevate specimene din care să fie determinat gradul maximum pe care îl poate avea tumora (în așa fel încât tumorile de grad înalt să nu fie greșit diagnosticate ca având grad mic). Acest impediment poate fi depășit prin prelevări multiple, dar cu un risc crescut de morbiditate în mod special în localizările elocvente. O altă metodă de a învinge acest obstacol este o mai bună pregătire preoperatorie prin folosirea tehnologiilor imagistice de înaltă performanță (tomografia cu emisie de pozitroni – PET, tomografia computerizată cu emisia unui singur foton – SPECT, spectroscopia prin rezonanță magnetică – MRS, imagistica prin rezonanță magnetică cu perfuzie – PWI MRI). Aceste tehnologii permit o descriere fiabilă a tumorii și îi pot prezice cu destulă acuratețe gradul. Dar avantajul cel mai mare este acela că permite alegerea zonelor din care se va face biopsia pentru a obține maximum de precizie și eficiență.15,16

Descrierea maladiei

Aspectul anatomo-patologic și biologia moleculară

Glioamele de grad II sunt tumori slab delimitate atât pe investigațiile imagistice cât și morfopatologic. La nivel celular se observă întrepătrunderea celulelor normale cu cele tumorale. Aspectul microscopic este de hipercelularitate cu atipii și mitoze rare. Lipsesc caracterele de malignitate: proliferare endotelială și necroză. Adesea citoplasma celulei tumorale nu este clar definită și conferă un aspect de „nucleu gol”, cu excepția subtipului cunoscut ca gemistocitic în vechea clasificare, în care nucleii sunt situați periferic într-o citoplasmă eozinofilă și în cantitate mare, iar mitozele sunt rare. Oligodendrogliomul se prezintă microscopic cu celule mici-medii cu nucleu central a căror cromatină este aspră și cu citoplasmă în cantitate mică. Un artefact de prelucrare conferă celulelor un aspect de „ou-ochi”. Țesutul tumoral este brăzdat de o rețea capilară cu aspect de plasă, apărând de asemenea și calcificări. Când sunt observate și celule gemistocitice similare celor din astrocitoame (dar care sunt de dimensiuni mai mici) tumora se numește oligoastrocitom. S-a observat prin studiile moleculare că toate oligoastrocitoamele aparțin fie de grupul oligodendroglioamelor, fie de grupul astrocitoamelor și toate tumorile ar trebui încadrate ca atare, dar noua clasificare WHO din 2016 permite folosirea denumirii de oligoastrocitom NOS (not otherwise specified) pentru acele cazuri când nu s-a efectuat analiza genetică a tumorii sau când aceasta a fost efectuată, dar nu este vădită. 8,15,17-25

Imunohistochimia (IHC) contribuie la o descriere mai detaliată a țesutului tumoral prin colorarea țintită cu ajutorul anticorpilor a unor antigene specifice din specimenul preparat. Acest procedeu poate confirma prezența țesutului tumoral când există dubii la analiza microscopică inițială a specimenului. Există câteva antigene de interes pentru studiul glioamelor de grad mic, pe care le vom prezenta în continuare. GFAP (proteina glială fibrilară acidă) este exprimată pe suprafața celulelor gliale normale, dar și pe elemente gliofibrilare și ale celulelor minigemistocitice. Celulele tumorale oligodendrogliale sunt în mod obișnuit GFAP negative. Absența colorației GFAP într-un specimen nu exclude diagnosticul de gliom, dar prezența ei este sugestivă pentru acesta. Proteina S-100 este un marker nespecific pentru glioame fiind prezentă la majoritatea celulelor tumorale din glioame, dar și la multe alte celule, fie ele normale (adipocite, melanocite, condrocite, neuroni, celule Schwann) sau tumorale (epiteliale și mioepiteliale). Un marker mai specific pentru tumorile gliale este OLIG2, care apare atât la astrocitoame cât și la oligodendroglioame, dar deloc sau foarte puțin la tumori de alte origini (nongliale, ependimare, neuronale). Preznța antigenului membranar epitelial (EMA) poate susține diagnosticul de ependimom. Un marker de interes crescut este Ki-67. Pentru glioamele difuze, se folosește un index LI (Ki-67 labeling index) care de regulă are o valoare sub 5% pentru cele de grad II și mai crescut pentru cele de grad mare. Trebuie luat în considerare faptul că Ki-67 LI crește de asemenea în cazul în care există infiltrat inflamator și proliferare endotelială. Altți markeri care pot fi studiați prin imunohistochimie sunt: synaptophysin (considerată pozitivă pentru celulele din linia de diferențiere neuronală, dar prezentă și în glioame), neurofilament (proteină prezentă în mod deosebit în axonii neuronilor; util în diferențierea între glioame circumscrise și difuze), NeuN (pozitiv pentru linia de diferențiere neuronală) și MAP2 (diferențiere între celule tumorale gliale care sunt pozitive și infiltrat astrocitar reactiv care este negativ). 8,15,17-25

Biologia moleculară, introdusă în clasificarea WHO 2016, descrie din punct de vedere genetic glioamele de grad mic, câteva gene fiind de interes deosebit pentru stabilirea prognosticului. Mutațiile genelor care codifică izocitrat dehidrogenaza, IDH1 sau IDH2 au loc cel mai frecvent la nivelul codonului 132 al genei IDH1, mutația incriminată fiind înlocuirea argininei cu histidină (R132H). La nivelul genei IDH2 mutațiile au loc la nivelul codonului 172. O altă anomalie la nivel genetic descoperită în glioame este la nivelul lungimii telomerilor, responsabile fiind mutațiile proteinelor codificate de genele ATRX (alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked) sau DAXX (death-domain associated). Aceste mutații sunt prezente în majoritatea astrocitoamelor IDH-mutante, dar în foarte mică măsură la astrocitoamele IDH-wildtype și oligodendroglioame IDH-mutante. Tot în legătură cu lungimea telomerilor sunt și mutațiile în regiunea promoter a TERT (telomerase reverse transcriptase). Acestea sunt prezente în oligodendroglioamele IDH-mutante și cu codeleție 1p/19q și foarte rar apar în asociere cu mutațiile ATRX. Codeleția completă 1p/19q e o anomalie genetică ce se regăsește în oligodendroglioame, cu mențiunea că poate fi absentă în oligodendroglioamele pediatrice sau poate fi doar parțială în unele glioame IDH-wildtype. Evaluarea amplificării EGFR (epidermal growth factor receptor) poate face diferențierea între glioamele high-grade și cele low-grade, fiind absentă la cele din urmă. Oligodendroglioamele sunt aproape întotdeauna negative pentru mutațiile TP53, spre deosebire de astrocitoamele IDH-mutante de grad mic. Metilarea promoter-ului MGMT este o altă anomalie studiată prin biologie moleculară, dar este de interes mai degrabă pentru glioblastoame. Este de reținut faptul că oligodendroglioamele și astrocitoamele au căi diferite de dezvoltare, codeleția 1p/19q fiind implicată în oncongeneza tumorilor oligodendrogliale. Cu toate acestea, există și elemente cum ar fi delețiile de pe cromozomii 9p, 10 și amplificarea EGFR în tumorile de grad înalt care demonstrează o cale comună către transformarea malignă. Importanța analizei genetice a LGG stă în faptul că s-a observat că tumorile IDH-mutant, la fel și cele la care este prezentă codeleția 1p/19q au prognostic mai favorabil. Totodată codeleția 1p/19q și mutația IDH evocă un răspuns mai bun la chimioterapie și chimio-radioterapie. 8,15,17-25

Tiparul de dezvoltare și manifestările clinice

Glioamele de grad mic se dezvoltă cu predilecție (în aproximativ 4/5 din cazuri) în regiunile elocvente ale sistemului nervos central, care la nivel supratentorial sunt reprezentate de: cortexul motor primar, cortexul senzitiv primar, cortexul vizual primar, cortexul auditiv primar, cortexul responsabil cu limbajul: ariile lui Broca și Wernicke, dar și în zonele vecine acestora. Caracerul difuz de creștere al acestor tumori, vizibil atât pe imagistica cerebrală, dar și la examinarea morfopatologică a specimenelor, este explicat prin migrarea celulelor tumorale atât de-a lungul vaselor cât și de-a lungul tracturilor substanței albe. Evoluția naturală a bolii este marcată de o creștere variabilă, dar continuă a volumului tumoral în pofida manifestărilor aparent benigne, care în medie are o valoare de patru milimetri pe an. Dimensiunea luată în calcul la această măsurătoare este diametrul cel mai mare al tumorii, așa cum este el apreciat de regulă pe secvențele FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) de imagistică prin rezonanță magnetică. Este important de urmărit această măsurătoare în dinamică, pentru că o creștere mai rapidă (de mai mult de opt milimetri pe an), este asociată cu manifestări mai agresive, inclusiv transformare malignă. O altă dimensiune luată în calcul la evaluarea glioamelor de grad mic este volumul tumoral care este asociat și el cu aceleași evenimente.9

Semnele și simptomele neurologice prin care se manifestă glioamele de grad mici sunt datorate pe de o pate alterării citoarhitectonicii normale a sistemului nervos, iar pe de altă parte prin efectul de masă. Manifestările clinice pot fi acute, subacute sau cronice, după tiparul lor de apariție în timp. Glioamele de grad mic se prezintă de obicei cu semne și simptome instalate lent, inițial nefiind apreciate ca ceva îngrijorător de către pacient, dar care progresează sau mai frecvent cu crize de epilepsie. Și simptome nespecifice precum cefaleea pot revela un diagnostic de gliom de grad mic. Simptomatologia se poate instala lent, chiar pe parcursul unor ani sau brusc. 26–30

Din toate tumorile sistemului nervos central, glioamele de grad mic se prezintă cel mai frecvent cu crize de epilepsie ca manifestare neurologică inițială și tot cu ele se asociază mai frecvent decât cu alte tumori crize de epilepsie care se instalează cu frecvență crescută (mai mult de patru pe lună). Mecanismul prin care glioamele de grad mic declanșează crizele poate fi explicat prin caracterul infiltrativ și lent-progresiv care determină glioză reactivă și apariția infiltratului inflamator cronic care au efect excitator asupra neuronilor. Un rol în mecanismul producerii crizelor pare să îl aibă și modificările metabolice de la nivel tumoral (acumulare de glutamat, dezinhibarea interneuronilor GABA-ergici prin scăderea activității cotransportorului potaisiu/clor KCC2 și a transportorului cistină-glutamat SXC). 26–30

Tulburările funcțiilor superioare ale creierului pot apărea de asemenea ca manifestări clinice la pacienții cu glioame de grad mic. Ele se instalează la fel ca celelalte manifestări clinice prin mecanismele descrise anterior: alterarea circuitelor neuronale de procesare a informației și secundar efectului de masă al tumorii. Nu de puține ori se întâmplă în practică ca tulburările neurocognitive să fie neglijate în cadrul evaluării neurologice inițiale la pacienții diagnosticați cu tumori cerebrale. Acest lucru se întâmplă în mare măsură din cauza faptului că dacă ele sunt subtile, pot scăpa în cursul unei examinări efecuate de neurochirurg, care de obicei se axează pe deficitele neurologice evidente. Prin urmare, neurochirurgul va consemna doar acele tulburări neurocognitive frapante, fără a aprofunda acest domeniu. S-a observat că tulburări neurocognitive de diferite grade de severitate există la până la 90% din pacienții diagnosticați cu tumori cerebrale înainte de inițierea tratamentului. Este important de cunoscut acest lucru mai ales când evaluăm efectele adverse ale diferitelor terapii, pentru că putem considera în mod fals că ele sunt datorate tratamentelor când de fapt erau preexistente. Unele studii au sugerat de asemenea că tulburările neurocognitive care apar în glioamele de grad mic sunt de importanță majoră pentru că preced alte simptome mult mai evidente (crize de epilepsie, deficite focale). Evaluarea statusului neurocognitiv poate fi de asemenea influențată și de administrarea anumitor medcamente (de obicei în postoperator) și de aceea pentru o eventuală scădere a acestor funcții să fie responsabil tratamentul medical postintervențional (fie că vorbim de rezecție chirurgicală, radioterapie, chimioterapie) și nu intervenția în sine. 26–30

Sunt prezente și modificări la nivel psiho-comportamental manifestate prin: depresie, anxietate, disforie care pot fi cauzate atât direct de tumoră, dar și de atitudinea pacientului față de diagnosticul primit. Aceste simptome trebuie adresate într-un mod eficient pentru că afectează major calitatea vieții pacientului și anturajului. 26–30

Deficitele neurologice focale sunt semnele clasice, evidente, consemnate în mod sistematic atât la diagnosticul inițial cât și ca măsură de evaluare de-a lungul urmăririi pacienților și ulterior tratamentelor aplicate. Deficitele motorii care apar la pacienții cu glioamele de grad mic apar în timp, pe parcursul mai multor săptămâni, luni sau ani, până să se pună diagnosticul de tumoră cerebrală. La examenul obiectiv găsim aceleași semne deja cunoscute pentru sindromul de neuron motor central: forță musculară scăzută, hipertonie, reflexe anormale (Babinski, Hoffman). 26–30

Tulburările de vedere cauzate de glioamele de grad mic situate în etajul supratentorial au drept cauză afectarea radiațiilor optice sau a cortexului vizual. Se manifestă prin cvadranopsii contralaterale superioare (tumoră de lob temporal, prin afectarea buclei lui Meyer) sau inferioare (tumoră de lob parietal, prin afectarea diviziunii superioare a radiației optice). 26–30

Tulburările de limbaj apar în mod clasic prin implicarea ariilor lui Broca (de la nivelul porțiunilor operculară și triangulară a girusului frontal inferior) și Wernicke (girusul temporal superior) aflate la nivelul emisferului dominant (la 95% din pacienții cu preferință manuală dreapta, emisferul dominant este cel stâng, iar la 70% din pacienții cu preferință manuală stângă, emisferul dominant este cel drept). De remarcat aici este sindromul Gerstmann format din dis/alexie, dis/agrafie, dis/acalculie și dezorientare stânga-dreapta. El apare la pacienții cu tumori localizate în emisferul dominant la nivelul girusurilor de la joncțiunea temporo-parietală: angular și supramarginal. Mersul este și el afectat, putând apărea aspectul de „mers cosit” în cazul deficitului motor contralateral tumorii, mersul ataxic prin afectarea propriocepției din tumorile parietale ce implică ariile senzitive sau apraxia mersului (numită și apraxia Bruns sau ataxia frontală – pași mici cu bază largă de susținere și tendință la retropulsie) din afectările bilaterale ale lobului frontal (de exemplu glioame bifrontale).26–30

Evoluția naturală, prognostic și supraviețuire

Evoluția naturală a bolii poate fi împărțită în trei faze, în ordine cronologică: una subclinică, una simptomatică și una de progresie.31

Avem două argumente pentru care știm că există o fază subclinică a evoluție naturale a tumorilor de grad II. Pe de o parte descoperirea incidentală a acestor tumori, la pacienți asimptomatici care efectuează investigații imagistice cranio-cerebrale pentru alte patologii (traumatisme). Pe de altă parte știm că acest tip de tumori crește în medie cu 4 mm/an, astfel, va trece o perioadă de timp de la apariția tumorii până la apariția simptomelor, în care nu vom știi de existența acesteia.31

Urmează faza simptomatică în care se pune de regulă diagnosticul prin investigarea imagistică a cauzelor care au determinat pacientu să ajungă la medic. Acestea sunt in cele mai multe cazuri crizele de epilepsie (cunoaștem faptul că tumorile gliale de grad mic sunt din cele mai epileptogene tumori cerebrale), dar și deficite motorii, tulburări de personalitate, tulburări de vedere și alte manifestări neurologice.31

Cum tumorile gliale au o creștere continuă, este dificil de definit exact a treia fază și anume cea de progresie întrucât poate exista o progresie clinică și o progresie radiologică care nu sunt întotdeauna concomitente: progresia clinică poate preceda progresia radiologică și invers. În această fază discutăm și despre transformarea malignă care este un eveniment important în evoluția bolii întrucât apariția acestuia e posibil să preceadă decesul pacientului. Până la 70% din tumorile gliale de grad II vor suferi o transformare malignă în decurs de 10 ani.31,32

În concluzie, evoluția naturală a glioamelor de grad II are o progresie lentă, dar sigură spre transformare malignă și ulterior deces, scopul opțiunilor terapeutice fiind de a întârzia cât de mult posibil aceste evenimente, ținând cont totodată de păstrarea unei bune calități a vieții.31

Mai mulți factori pot influența supraviețuirea, fie că vorbim de factori care țin de pacient sau de tumoră. Pignatti a identificat o serie de factori cu o importanță deosebită, creându-se conceptul de criterii Pignatti: histologie (oligodendrogliom/mixt versus astrocitom), dimensiune (diametrul cel mai lung al tumorii: mai puțin de 6 centimetri versus 6 sau mai mulți centimetri), extensie (nu depășește versus depășește linia mediană), vârstă (mai puțin de 40 de ani versus 40 de ani sau mai mult). Se consideră în general că au prognostic semnificativ mai bun tumorile care au următoarele caracteristici: histologie de oligodendrogliom sau mixtă, diametrul cel mai lung al tumorii de sub 6 centimetri, tumora nu depășește linia mediană, vârsta la diagnostic a pacientului mai mică de 40 de ani. Au fost identificați și alți factori care să influențeze prognosticul: S-a constatat că și starea clinică a pacientului evaluată prin diverse scale de performanță și dizabilitate neurologică (Karnofsky, Rankin, Rankin modificat, ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) influențează în mod semnificativ prognosticul. Astfel, un scor Karnofsky de 70 sau mai mare, a fost asociat cu un prognostic mai bun. Prezența deficitelor neurologice la diagnostic, precum și a prizei de contrast pe examinările imagistice înainte de inițierea tratamentului, au fost asociate cu un prognostic mai prost. Supraviețuirea pacienților cu LGG se întinde până în jur de 10 ani, mai mică sau mai mare în funcție de factorii de risc pe care îi prezintă.33–35

Calitatea vieții în raport cu opțiunile terapeutice

Există puține date raportate despre calitatea vieții pacienților cu glioame de grad II, iar pentru cele existente nu există un sistem standardizat de evaluare. Cu toate acestea, informațiile pe care le cunoaștem ne arată că prezența simptomelor influențează substanțial calitatea vieții, tratamentele aplicate trecând în plan secund.36–38

Printre factorii de prognostic pozitiv pentru păstrarea unei calități bune a vieții au fost identificați statusul socio-economic și localizarea tumorii în emisferul cerebral drept. De cealaltă parte, sindromul depresiv și crizele de epilepsie au influențat negativ calitatea vieții.39,40

Rezecția chirurgicală maximală realizată în condiții de siguranță pentru pacient este bine tolerată și poate îmbunătăți calitatea vieții prin controlul simptomelor, fie că vorbim de reeducarea deficitelor motorii, de limbaj sau de crizele de epilepsie. Această rezecție maximală este posibilă datorită plasticității creierului, inclusiv în zone considerate elocvente, iar reușita ei depinde de tehnicile moderne folosite în neurochirurgie (neuronavigație, mapping cortical, chirurgie vigilă). Rezecția chirurgicală bazată pe aceste tehnici, chiar în zone elocvente ale creierului, permite în plus față de îmbunătățirea prognosticului vital și îmbunătățirea calității vieții prin controlul simptomelor, reintegrarea socială, economică, profesională.41–46

În câteva studii a fost găsită o deteriorare a statusului neurocognitiv după administarea radioteraiei. În ceea ce privește volumul-țintă, pe termen scurt nu se cunoaște exact impactul creșterii acestuia la pacienții cu glioame de grad mic. Calitatea vieții pare să fie influențată mai degrabă de evoluția tumorii decât de creșterea volumului tumoral țintă.47,48

Strategii de management al tumorilor gliale de grad mic

În ciuda eforturilor îndreptate în această direcție, nu există un tratament optim, standardizat pentru glioamele de grad II WHO. Există mai multe abordări, de la cele mai conservatoare până la cele mai agresive.

Strategia de expectativă și urmărire

Având în vedere evoluția naturală lungă și indolentă a acestor tumori, unii medici preferă, de exemplu, o abordare „așteaptă și urmărește” (en. „wait and see”) în care orice formă de tratament îndreptat direct spre tumoră este amânat. Cu toate acestea, pacientul este urmărit îndeaproape cu evaluări clinico-imagistice frecvente care să permită identificarea progresiei tumorale la timp pentru a putea interveni eficient. Această metodă poate fi abordată chiar fără obținerea unui specimen de țesut tumoral, totuși în general este considerat că este nevoie de dovada histopatologică a diagnosticului. 8,9,15,16,34–43

Se folosește această metodă de obicei la pacienți cu manifestări clinice ușoare, pentru cazurile în care tumora se comportă agresiv preferându-se un tratament de asemenea mai agresiv. În ceea ce privește calitatea vieții și disfuncția cognitivă, la pacienții cu diagnostic de gliom de grad mic intens sugerat de investigațiile paraclinice (fără confirmare histopatologică) acestea sunt mai crescute față de pacienți similari (din punct de vedere al stării clinice, al morfologiei tumorii) care au fost supuși unor intervenții chirurgicale (biopsie stereotactică, biopsie „open-sky”, rezecție chirurgicală) prin care s-a confirmat diagnosticul. 8,9,15,16,34–43

Există însă probleme importante legate de diagnosticele ne-confirmate histopatologic. În medie, aproximativ o treime din glioamele diagnosticate clinico-imagistic ca fiind low-grade sunt de fapt de grad înalt. Totodată, clasificarea completă a tumorilor conform clasificării WHO din 2016 necesită o descriere la nivel de biologie moleculară, ceea ce implică obținerea unui specimen. Cu toate că tehnologia de astăzi ne permite chiar identificarea unor markeri moleculari (de exemplu acumularea aberantă a 2-hidroxiglutaratului, un produs al izocitrat dehidrogenazei – IDH1/2 – mutante) prin investigațiile imagistice, aceste metode nu oferă încă o fiabilitate care să facă acceptabilă omisiunea diagnosticului histopatologic. 8,9,15,16,34–43

Strategia „așteaptă și urmărește” totuși este o inacțiune și nu influențează în niciun fel supraviețuirea pacienților. Este destul de bine demonstrat faptul că rezecția chirurgicală îmbunătățește supraviețuirea pacienților în comparație cu cei la care se folosește metoda conservatoare. Totuși, prin recunoașterea faptului că este posibil ca calitatea vieții să fie superioară la pacienții care nu au fost supuși intervențiilor chirurgicale, se crează o dilemă: intervenție care crește supraviețuirea, dar scade calitatea vieții sau rămânerea în expectativă cu scopul de a prelungi cât de mult posibil perioada în care calitatea vieții nu are de suferit? Cert este că supraviețuirea mediană a pacienților la care s-a aplicat această strategie este de aproximativ 6 ani și poate fi net îmbunătățită prin diferitele intervenții disponibile. 8,9,15,16,34–43

Rezecția chirurgicală

Tratamentul chirurgical al glioamelor de grad mic nu este un tratament curativ din cauza caracterului infiltrativ al acestor tumori, obiectivul urmărit fiind reducerea volumului tumoral. Ipotezele spun că prin citoreducție se obțin: scăderea presiunii intracraniene, scăderea riscului de progresie și transformare malignă, controlul simptomelor (în mod special al crizelor de epilepsie). Neurochirurgii au căutat să maximizeze gradul de rezecție chirurgicală pentru a atinge obiectivele menționate, dar această misiune s-a dovedit extrem de dificilă mai cu seamă în zonele elocvente ale creierului. În sprijinul depășirii acestei borne a rezecției chirurgicale a glioamelor de grad mic din zonele elocvente, care inițial se considera că sunt de neatins, au fost dezvoltate o serie de tehnologii și au fost făcute câteva descoperiri.6

Pregătirea preoperatorie

De la momentul diagnosticului se declanșează o multitudine de evenimente care converg către momentul chirurgical. Deși diagnosticul inițial este ușor de identificat mulțumită examinărilor imagistice disponibile, bilanțul care trebuie efectuat ulterior va consuma timp și resurse importante pentru a fi cât mai complet.

Evaluarea neurologică și neuropsihologică inițială este pasul inițial de parcurs. Este efectuat examenul neurologic clasic și testări specifice pentru funcții cognitive, status emoțional, comportament, inteligență, limbaj, memorie, calcule, orientare, câmp vizual. Este de dorit să nu îi adăugăm pacientului deficite în plus față de cele pe care le prezenta anterior intervenției, de aceea examinările trebuie făcute în detaliu, atât de neurochirurg, cât și de profesioniști de alte specialități: psihologi, neurologi, oftalmologi. Cum am văzut mai devreme la secțiunea de manifestări clinice în glioamele de grad mic, în până la 90% din cazuri există posibilitatea ca pacientul să prezinte manifestări clinice pe care neurochirurgul le poate rata. Atunci când pacientul este supus unor testări specifice efectuate de personal familiarizat, se poate obține un bilanț complet al statusului neuropsihologic inițial. Acesta va fi folosit ca referință pentru mai multe scopuri. În primul rând, având acest sistem de referință, vom putea avea o oarecare siguranță când efectuăm rezecție chirurgicală prin chirurgie vigilă că manifestările neurologice observate intraoperator, fie ele chiar și subtile, nu sunt datorate manipulării efectuate de neurochirurg. Astfel, rezecția chirurgicală va deveni mai precisă. În al doilea rând, urmărirea pacientului în postoperator va permite identificarea unor manifestări neurologice nou instalate, recuperarea unor funcții și va fi mai sensibilă în decelarea noilor semne și simptome concomitente cu progresia tumorală de-a lungul urmăririi pe termen lung.9,26,59

Bilanțul imagistic începe cu examinarea imagistică inițială care este reprezentată de regulă fie de tomografia computerizată cerebrală (fără și cu contrast), fie de imagistica prin rezonanță magnetică standard (secvențe T2, T1). La acestea se adaugă ulterior secvențe speciale de imagistică prin rezonanță magnetică precum difuzie, perfuzie, spectroscopie (Figura 3.1), care pot ajuta la descrierea mai detaliată a tumorii, eventual și cu stabilirea gradului acesteia. Se adaugă imagistica funcțională prin rezonanță magnetică, tractografia (DFI-FT – diffuse tensor imaging fiber tracking technique) care pot identifica rapoartele tumorii cu structuri importante ale creierului (de exemplu arii corticale implicate în limbaj sau fibre de asociere, comisurale sau de proiectie) – Figura 3.2. Avem la dispoziție și investigațiile de tip PET (tomografia cu emisie de pozitroni – en. positron emission tomography) și SPECT (tomografia computerizată cu emisie de fotoni individuali – en. single photon emission computed tomography) care caracterizează tumora din punct de vedere metabolic. Toate aceste investigații imagistice pot fi prelucrate și integrate într-un sistem de neuronavigație ce poate ghida intraoperator rezecția efectuată de neurochirurg.6,9,60–65

Figura 3.1 Efectuarea unei spectroscopii pentru o leziune cerebrală. Rezultatul arată un nivel elevat de cholină (Cho), reducerea nivelului N-acetylaspartat (NAA), absența lactatului (Lac), raport cholină/creatină (Cho/Cr) crescut, nivel de myo-inositol (mI) crescut. Acest aspect este sugestiv pentru un gliom de grad II, diagnostic confirmat ulterior de examenul histopatologic.

Figura 3.2 Tractografie efectuată pre-operator la un pacient diagnosticat ulterior cu gliom de grad II. Săgeata galbenă indică formațiunea tumorală care este învăluită de tracturile cerebrale (reprezentate multicolor) pe care le deplasează, nu le invadează.

Neuroanestezia și monitorizarea intraoperatorie

Activitatea medicului anestezist în raport cu pacienții neurochirurgicali cuprinde un ansamblu de măsuri: anamneză, examen obiectiv, studiul documentelor medicale ale pacientului, evaluarea riscului anestezic, instruirea și pregătirea pacientului, comunicarea colegială cu medici din alte discipline de interes pentru pacient. O atenție deosebită trebuie avută la evaluarea căilor aeriene ale pacientului întrucât instalarea acestuia pe masa de operație este profund influențată de caracteristicile morfologice ale gâtului pacientului. Starea clinică a pacientului este evaluată de regulă conform clasificării American Society of Anestesiologists. Sunt identificate ca obiective ale anesteziei: analgezia, amnezia, management-ul funcțiilor cardio-respiratorii, menținerea în condiții optime a perfuziei cerebrale. Este importantă utilizarea judicioasă a manevrelor și produselor farmacologice care influențează presiunea intracraniană, atât pentru a evita compromiterea structurilor nervoase, dar și pentru a facilita intervenția chirurgicală. Un caz special este cel al chirurgiei vigile, care se folosește în chirurgia glioamelor localizate în zone elocvente sau în apropierea acestora, așa cum a fost apreciat pe investigațiile imagistice preoperatorii. 6,66–73

Neuromonitorizarea intraoperatorie cuprinde cartografierea zonelor elocvente în raport cu tumora a cărei rezecție o va ghida din timpul chirurgiei vigile, tehnica potențialelor evocate ca metode de monitorizare a integrității funcțiilor neurologice, monitorizarea unor parametri precum presiunea intracraniană, presiunea de perfuzie cerebrală, viteza fluxului sanguin cerebral, saturația cerebrală regională a oxigenului, saturația venoasă jugulară și monitorizarea activității electrice a creierului prin EEG (electroencefalografie) sau ECoG (electrocorticografie). Trezirea din anestezie trebuie să fie lină evitând agitația și evenimentele care pot crește presiunea intracraniană (tuse, hipertensiune), dar rapidă pentru a permite evaluarea neurologică postoperatorie și să asigure totodată confortul pacientului prin management-ul durerii, prevenirea greței și vărsăturilor. 6,66–73

Cartografierea cortexului cerebral („brain mapping”) este cel mai avansat concept strategic în chirurgia glioamelor de grad mic. Stimularea electrică directă a cortexului presupune utilizarea unui stimulator bipolar. Intensitatea curentului folosit pornește de la 2 miliAmperi (mA) cu increment de 1 mA, iar valoarea maximum este mai mică în cazul pacienților operați sub anestezie locală (6 mA) decât în cazul celor operați sub anestezie generală (16 mA). Efectuând manevra, poate apărea o manifestare neurologică, consemnată de chirurg, prezentă doar pe perioada stimulării directe sau poate să nu existe nicio manifestare. Cu aceste informații chirurgul decide unde poate continua rezecția și unde trebuie să se oprească. Cu ajutorul mapping-ului cortical s-a reușit rezecția în condiții de siguranță a tumorilor din zonele elocvente. Totodată s-a observat că chiar și atunci când au apărut deficite neurologice post-operatorii, după o perioadă funcțiile implicate au fost recuperate de pacienți datorită plasticității creierului. 6,66–73

Acest fenomen de restructurare a citoarhitectonicii și circuitelor neuronale permite reintervenția în cazurile în care nu s-a reușit o rezecție satisfăcătoare într-un prim timp, dar trebuie ca acest lucru să se întâmple într-o fereastră de oportunitate care să nu permită transformarea malignă a tumorii. Beneficiul acestei proceduri este cu atât mai mare în chirurgia glioamelor de grad mic pentru că acestea de regulă nu se manifestă cu deficite majore, dar intraoperator pot fi identificate direct funcțiile neurologice implicate de întinderea tumorii și pot fi păstrate. În mod similar se folosește și stiumlarea subcorticală pentru identificarea structurilor elocvente localizate mai profund. 6,66–73

Tehnici de imagistică intraoperatorie

În completarea investigațiilor imagistice preoperatorii și a neuronavigației au apărut instrumente de lucru ce identifică întinderea tumorii în timp real acolo unde ea nu mai este vizibilă pentru chirurg și care corectează erorile cauzate de modificarea volumului tumorii și creierului consecutiv rezecției chirurgicale.

Imagistica prin ultrasunete este un instrment rapid disponibil și ieftin care permite obținerea de informații în timp real în cursul unei intervenții chirurgicale pentru rezecția unu gliom de grad mic. Sonda folosită în mod obișnuit în neurochirurgie are o frecvență de 4-8 MHz ce permite vizualizarea la o profunzime de 2-6 cm. Există diferite configurații ale dispozitivului: cu modularea strălucirii (B-mode) – configurația comună, sonoelastografia și vizualizarea cu substanță de contrast. Ultrasonografia este utilă în mod deosebit la identificarea leziunilor localizate subcortical unde ajută chirurgul să aleagă locul potrivit pentru corticotomie. Ulterior pe parcursul rezecției ajută la orientarea și stabilirea profunzimii rezecției și evidențierea reziduurilor tumorale neidentificate în mod direct de operator. Alte informații pe care le poate oferi sonografia sunt gradul de vascularizație al tumorii, consistența ei (care ajută la stabilirea strategiei de rezecție), dar mai ales rafinarea neuronavigației prin actualizarea imaginilor înregistrate preoperator (navigația își pierde din acuratețe pe parcursul intervenției din cauza fenomenului de „brain shift” și a edemațierii creierului).6,74–79

Imagistica prin rezonanță magnetică este metoda preferată de chirurgi pentru a fi folosită intraoperator. În funcție de puterea magnetului se identifică două categorii de dispozitive: cu câmp scăzut (sub 0,5 Tesla) și înalt (1,5 Tesla sau mai mult). Organizarea blocului operator pentru instalarea unui aparat IRM intraoperator (ioMRI, en. intraoperative magnetic resonance imaging) este dificilă atât din cauza necesității unui spațiu mare, cât și a folosirii unor instrumente non-feromagnetice în zona de 5 Gauss a câmpului magnetic care sunt mai greu disponibile. Chiar și cu acestea, instrumente indispensabile precum microscopul și aspiratorul ultrasonic trebuie folosite la distanță de magnet. Fidelitatea imaginilor obținute cu ajutorul IRM permite extinderea rezecției chirurgicale și totodată acestea ot fi integrate în sistemul de neuronavigație pentru actualizare. Utilizarea IRM intraoperator implică o rezecție crescută ceea ce implică la rândul ei creșterea supraviețuirii pacienților. Totuși dezavantajele unui astfel de aparat: este scump și examinările sunt laborioase fac să nu fie foarte prezent în sălile de operație.6,60,80–82

Mai puțin populară în rândul neurochirurgilor este tomografia computerizată intraoperatorie care are și ea ca beneficii îmbunătățirea acurateții neuronavigației și extinderea rezecției chirurgicale, iar față de ioMRI are avantajul că este mai ieftin.66,83

Tehnici microchirurgicale

Când efectuează rezecția chirurgicală a unui gliom de grad mic, neurochirurgul trebuie să stăruie în prezervarea venelor și arterelor din aria ei de dezvoltare. Tehnica rezecției subpiale presupune efectuarea corticotomiilor de ambele părți ale unui vas și continuarea rezecției în profunzime evitându-l, cu unirea ulterioară a cavităților rezultate dedesubtul vasului. Principiul de rezecție subpială trebuie păstrat și când se ajunge la șanțurile cerebrale (cunoscute că conțin vase) pentru a evita devascularizarea cortexului adiacent. Un caz particular este cel al glioamelor localizate paralimbic pentru care unii neurochirurgi preferă să nu pătrundă prin valea sylviană ci mai degrabă prin cortexul situat pe malurile văii, chiar fiind sănătos, pentru a evita leziunile vasculare. Această manevră presupune verificarea constantă prin mapping subcortical ale regiunilor străbătute pentru a nu produce deficite neurologice. În cazul perforării piei mater se reia rezecția dintr-o zonă în care aceasta e integră și se lasă rezecția din zona piei lezate spre final. Rezecția subpială permite păstrarea unor repere prin recunoașterea cărora pot fi păstrate în siguranță structuri importante: circuitele neuronale subcorticale localizate la nivelul porțiunii celei mai profunde a șanțurilor și un caz special la nivelul insulei unde porțiunea profundă a șanțului insular anterior este limita substanței perforate, iar recunoașterea acesteia permite conservarea vaselor lenticulo-striate.9,73

Rezultatele rezecției chirurgicale

Majoritatea publicațiilor din literatură au concluzionat că intervenția chirurgicală timpurie în comparație cu strategia „watchful waiting” crește supraviețuirea pacienților. Pentru unii autori a amâna rezecția chirurgicală până la momentulîn care se observă creșterea tumorală nu are sens întrucât, după cum am notat mai devreme, glioamele au o creștere continuă, chiar dacă variabilă. Deci a aștepta un moment ulterior care știm sigur că se întâmplă chiar în timpul diagnosticului și urmăririi devine un non-sens pentru pacienții la care citoreducția prin intervenție chirurgicală este posibilă. Totodată dacă se consideră că chirurgia este o opțiune și rezecția tumorală este efectuată, morbiditatea legată de intervenție nu este semnificativă comparativ cu strategia de biopsie și urmărire. 55,56,58

Se consideră că rezecția chirurgicală completă așa cum este observată pe examinările imagistice postoperatorii prelungește supraviețuirea, deși unii consideră eficientă și o rezecție chirurgicală în care reziduul tumoral să nu depășească 15 cm3 atunci când rezecția completă nu este posibilă. Cum scopul intervenției este o rezecție cât mai întinsă a țesutului tumoral, este bine de știut că o strategie agresivă de rezecție bazată pe instrumente și tehnologii pe care le-am discutat mai devreme nu modifică calitatea vieții legată de sănătate în comparație cu o rezecție prudentă. Strategia de urmărire nu influențează negativ calitatea vieții și performanțele neurocognitive, dar are un risc crescut de progresie tumorală și transformare malignă, efecte ce pot fi combătute prin rezecția chirurgicală fie ea totală sau subtotală. 84–86

Rezecția chirurgicală a glioamelor crește supraviețuirea pacienților. Se consideră că trebuie efectuată cât mai curând de la momentul descoperirii și chiar reintervenția pentru reziduuri tumorale abordabile chirurgical. O strategie care poate fi aplicată în tumorile localizate în zone elocvente este aceea de a practica o rezecție inițială cât se poate de întinsă, urmată de o perioadă de așteptare în care citoarhitectonica și interconectivitatea creierului să se reorganizeze, fapt ce ar permite o nouă rezecție chirurgicală a eventualelor reziduuri tumorale în zone cu importanță funcțională așa cum au fost ele descoperite în cursul primei intervenții. 9,44,56,84,86–94

Statusul funcțional evaluat din perspectiva medicului are o evoluție postoperatorie bună mai cu seamă atunci când sunt implementate tehnologiile ce contribuie la efectuarea în condiții de siguranță a rezecției cu respectarea zonelor elocvente ale creierului. 9,44,56,84,86–94

De menționat că nivelul de educație este important în recuperarea postoperatorie, pacienții cu nivel crescut având tendința de a recupera mai repede și mai mult. Din perspectiva pacientului rezultatele sunt contradictorii: până la aproape jumătate din pacienții operați consideră că calitatea vieții le-a fost afectată ceea ce contrastează cu ceea ce este observat de către medic. 9,44,56,84,86–94

Este important ca gradul de rezecție să fie maximum posibil. Au fost identificați unii parametri care pot oferi o predicție orientativă asupra nivelului de rezecție ce poate fi atins. Este vorba despre caracteristicile tumorii (volum, morfologia interfaței țesut cerebral-tumoră, componente chistice și extensia infiltrării gradată de la afectarea unui singur girus până la atingerea unui întreg lob) și simptome. Deficitele motorii preoperatorii, afectarea cortexului funcțional și diagnosticul histologic au fost observate ca fiind factori de predicție pentru gradul de dizabilitate neurologică în context postoperator. 9,44,56,84,86–94

Gliomul de grad mic este o afecțiune cronică și ca orice afecțiune cronică, are nevoie de tratament susținut. Rezecția chirurgicală rămâne o opțiune terapeutică chiar și în contextul recidivei fie că aceasta apare după o rezecție totală sau subtotală, atunci când riscul de transformare malignă este mai mic, fie după o biopsie/rezecție parțială când transformarea malignă este mai frecventă. De obicei, de la prima reintervenție, tratamentul chirurgical se asociază cu tratament adjuvant: radioterapie, chimioterapie. În cazul existenței unor mici focare de transformare malignă pe fondul unui gliom de grad II la examinarea histopatologică, doar rezecția chirurgicală completă poate fi acceptată ca fiind suficientă ca acțiune terapeutică (fără administrarea terapiei adjuvante așa cum se obișnuiește pentru glioamele high-grade) urmată de supraveghere imagistică atentă. 9,44,56,84,86–94

Citoreducția tumorală obținută prin rezecția chirurgicală permite obținerea unui specimen suficient pentru diagnostic. Este obținut un control al simptomelor, în mod special al crizelor de epilepsie care permite reducerea administrării medicamentelor antiepileptice. Este scăzut riscul de transformare malignă prin reducerea masivă a numărului de celule la care poate surveni această modificare. 9,44,95,96

În ultima vreme a fost introdus în tratamentul chirurgical al glioamelor conceptul de rezecție cu margine de siguranță: rezecție supramarginală sau supratotală. Acest tip de rezecție constă în continuarea rezecției tumorale dincolo de limita vizibilă a formațiunii, dar într-o manieră care să nu afecteze zonele funcționale. În lucrările limitate existente pe această temă s-a observat că supraviețuirea (atât cea globală cât și cea fără progresie) au crescut. Această strategie pare să fie realizabilă și sigură în contextul în care există evaluări neurocognitive și neuropsihologice exhaustive. Beneficiile acestui tip de rezecție se mențin inclusiv pe termen lung. Cu toate rezultatele încurajatoare de până acum încă nu există suficiente informații care să permită implementarea standardizată a acestui tip de intervenție.87,94,97–101

Radioterapia

Obiectivul radioterapiei în tratamentul glioamelor de grad mic este controlul local prin care urmărim întârzierea dezvolătiri tumorii și a transformării maligne. Pentru atingerea acestui scop au fost încercate mai multe doze de la 45 până la 64,8 Gray, însă nu s-a observat o diferență semnificativă a rezultatelor urmărite în funcție de doză. Alegerea dozei de iradiere trebuie să țină cont de faptul că aceasta trebuie să fie eficientă, adică radioterapia să-și îndeplinească scopul menționat mai devreme, dar și sigură astfel încât pacientul să fie afectat de cât mai puține din efectele toxicității acesteia. De regulă se consideră că o doză de 50-54 Gray fracționată în 30 de ședințe este suficientă și destul de sigur de administrat. Se preferă administrarea de doze mai mici pentru a evita pe cât posibil efectele toxice.102,103

În afară de doza de iradiere folosită pentru tratament, un alt factor de analizat este organizarea radioterapiei. Există două opțiuni în acest sens, una constând în administrarea radioterapiei cât de curând posibil de la diagnostic, iar alta care constă în amânarea radioterapiei până la momentul observării progresiei tumorale. Fie că vorbim despre radioterapie precoce sau întârziată, nu au fost observate diferențe în supraviețuirea globală. În schimb, pacienții cărora li se administrează radioterapie precoce au o supraviețuire fără progresia tumorii mai lungă față de cei la care se amână radioterapia. Pe deasupra, s-a observat un control mai bun al crizelor la pacienții la care tratamentul a fost administrat precoce. 104–106

Radioterapia are efecte secundare multiple din care enumerăm: cefalee, amețeală , inflamații în sfera ORL, grețuri, alterarea stării de conștiență, crize de epilepsie, tulburări de personalitate, zone de necroză la nivelul sistemului nervos central, simptome neurologice diverse, alopecie, dermatită, incontinență urinară. Toate aceste complicații se pot manifesta pe diferite niveluri de intensitate și pot fi sistematizate pe o scală cu grade de la 1 la 5 în ordinea crescătoare a severității: lipsa simptomelor sau manifestări ce nu necesită îngrijiri speciale, manifestări moderate ce pot fi rezolvate prin intervenții minime, severe care necesită spitalizare, amenințătoare de viață și deces. Aceste manifestări pot apărea fie acut, fie se pot dezvolta după perioade mai lungi de timp. Un loc special în evaluarea complicațiilor determinate de radioterapie îl are statusul neurocognitiv al pacientului. Aceasta este o unitate de măsură importantă în evaluarea tratamentului pentru glioamele de grad mic, dar totodată dificil de apreciat pentru că este influențat atât de evoluția naturală a bolii cât și de tratament. A fost observat faptul că nu există o afectare semnificativă pe termen scurt a statusului neurocognitiv de către radioterapie la pacienții cu risc crescut, iar manifestările clinice legate de acesta sunt mai degrabă datorate tumorii. Această descoperire întărește conceptul de iradiere precoce a glioamelor de risc înalt nou-descoperite în condițiile în care tehnologia prin care se administrează acest tratament a demonstrat o creștere progresivă a standardelor de siguranță și o scădere a efectelor indezirabile. Cu toate acestea este posibil ca pentru pacienții cu prognostic bun radioterapia să influențeze negativ statusul neurocognitiv pe termen lung, iar întârzierea radioterapiei până la momentul progresiei tumorale să fie o opțiune mai potrivită pentru această categorie de pacienți. 47,104,107

Se folosesc diferite tipuri de radiație: terapia cu fotoni (clasică), terapia cu protoni sau terapia cu ioni de carbon. S-a observat că atunci când este folosită terapia cu protoni, doza necesară pentru a obține același efect ca terapia clasică este mai mică. Totodată, există aparent un control mai bun asupra zonei iradiate în cazul terapiei cu protoni, astfel încât structurile cerebrale aflate în afara zonei de interes sunt mai puțin atinse. Sunt lăsate în afara câmpului de iradiere structuri precum hipotalamusul, amigdala, hipocampul, talamusul, glanda pituitară, prin urmare efectele toxice se răsfrâng mai puțin asupra statusului neurocognitiv al pacientului. 102,108–111

Chimioterapia

Tratamentul adjuvant prin chimioterapie al glioamelor de grad mic se efectuează fie cu temozolomide (TMZ) fie cu combinația clasică procarbazine + CCNU (lomustine) + vincristine (PCV).

Atât TMZ cât și PCV determină scăderea volumului tumoral, un efect care persistă chiar și după oprirea tratamentului pentru o perioadă care se poate întinde pe câțiva ani.112

Este totuși de notat că pacienții ale căror tumori sunt susceptibile la chimioterapie sunt chiar aceia la care medicii sunt reticenți în a administra tratamentul din cauza efectelor adverse cauzate de toxicitatea acestuia în condițiile în care au în față pacienți cu stare clinică bună și prognostic favorabil.113

TMZ este mai ușor de administrat și tolerat decât PCV și cu mai puține efecte citotoxice. Cu toate acestea, nu este clar dacă este o diferență de beneficiu între cele două.114

S-a observat că în cazul tumorilor cu marker molecular IDH mutant fără codeleția 1p/19q tratamentul inițial cu TMZ poate fi dăunător pacienților scăzând perioada de timp până la progresie. În schimb în prezența markerilor IDH mutant asociat cu codeleția 1p/19q și IDH wild-type, supraviețuirea până la progresie a fost similară pentru TMZ și RT.115

Pacienții care ar beneficia cel mai mult de pe urma tratamentului chimioterapic cu PCV sunt cei la care sunt prezente mutațiile IDH, CIMP (CpG island methylator phenotype) și metilarea promoterului MGMT, însă nu există deocamdată suficiente date care să confirme această asociere și pentru TMZ.116

TMZ ar putea fi la fel de eficient pentru prelungirea supraviețuirii cât și pentru creșterea timpului până la progresie precum radioterapia atunci când acestea sunt administrate la pacienți la care nu s-a practicat ablația macroscopică totală a tumorii. Totodată TMZ poate întârzia nevoia de radioterapie adjuvantă și implicit a complicațiilor asociate acesteia.117

S-a descoperit că răspunsul la chimioterapie (fie PCV fie TMZ) și timpul până la progresie scad atunci când aceasta este administrată ca linia a doua de tratament comparativ cu administrarea de primă intenție.114

A fost observat că RT + PCV ca prima intentie de tratament adjuvant a oferit rezultate superioare strategiei RT de prima intentie si adaugarea ChT la momentul progresiei. Deși această aociere este mai eficientă în prelungirea timpului până la progresie decât radioterapia singură, trebuie avut în vedere că nu doar beneficiile ci și efectele indezirabile sunt augmentate. 114,118

Tratamente complementare

Tratamentele complementare se adresează controlului simptomelor, reeducării funcțiilor neurologice alterate, reintegrării sociale. Tumorile gliale de grad mic sunt intens epileptogene. Deși chiar prin tratamentul direct al tumorii (rezecție chirurgicală, radioterapie, chimioterapie) se poate obține un control satisfăcător al tumorii, de multe ori este necesară și administrarea de medicamente antiepileptice. Reeducarea limbajului, a deficitelor motorii, a mersului trebuie începută chiar dinaintea unui tratament pentru a facilita recuperarea ulterioară. Reintegrarea socială și chiar economică reprezintă succesul management-ului acestei afecțiuni, capacitatea exercitării acestor procese necesitând practic buna funcționare a întregului complex de funcții cu bază neuroanatomică și neurologică.26,119

CONTRIBUȚIA PERSONALĂ

Ipoteza de lucru și obiectivele generale

Ipoteza de lucru pe care s-a bazat cercetarea de față spune că metodele cunoscute pentru tratamentul glioamelor de grad II nu au un scop curativ ci acela de a controla într-o măsură cât mai mare evoluția naturală a bolii, fie că aducem în discuție scăderea masei tumorale prin rezecție chirurgicală ori inhibarea creșterii prin radioterapie sau chimioterapie. În final, rolul management-ului acestor tumori este de a prelungi supraviețuirea (atât cea globală cât și cea fără progresie) și de a păstra un nivel înalt al calității vieții.

Ne-am propus cu această cercetare să evaluăm câteva aspecte pe care le-am considerat importante după ce am studiat comunicările din literatura de specialitate. Am considerat oportun să evaluăm atât factori destul de bine studiați atât pentru a putea compara datele noastre cu cele existente, dar și factori care sunt considerați într-o mai mică măsură în studiile existente. Am urmărit evaluarea semnificației factorilor clinici si paraclinici asupra prognosticului pacientilor pentru a putea observa dacă există detalii din bilanțul inițial care ne pot oferi o predicție a evoluției pacienților. Ulterior am evaluat pe rând fiecare tratament disponibil precum și asocierile dintre acestea pentru a observa cum fiecare din acestea influențează supraviețuirea, statusul funcțional, progresia. A fost de asemenea evaluată eficiența și fiabilitaea metodelor imagistice de diagnostic și urmărire. A fost urmărită identificarea asocierii dintre caracterele histologice cu prognosticul. Urmărirea stării clinice a pacientului a servit două scopuri: importanța acesteia în determinarea prognosticului, dar și impactul tratamentelor efectuate asupra controlului simptomelor.

Metodologia generală a cercetării

Având în vedere că avem de a face cu o maladie destul de rară, am considerat oportună elaborarea unui studiu retrospectiv observațional. Am folosit ca subiect de studiu pacienți spitalizați în departamentul de neurochirurgie al Spitalului Universitar de Urgență București în perioada 1996-2016. A fost obținută permisiunea conducerii departamentului de neurochirurgie și spitalului pentru studierea dosarelor pacienților în vederea întocmirii bazei de date. A fost întocmit un tabel de date în Excel unde au fost notate informații demografice de interes (sex, vârstă), informații privitoare la contextul diagnosticării maladiei, rezultatele examinărilor clinice și paraclinice (cu accent pe investigațiile imagistice) atât de diagnostic cât și de urmărire și informații privind tratamentele efectuate. Datele au fost înscrise în ordine cronologică pentru a facilita analiza ulterioară.

Au fost incluși în acest studiu pacienți după următoarele criterii: tumoră supratentorială cu diagnostic confirmat histopatologic de gliom de grad II, vârstă între 18 și 70 de ani, fără alte afecțiuni semnificative. Au fost excluși pacienții care au fost supuși radioterapiei, chimioterapiei sau chirurgiei cranio-cerebrale pentru alte patologii și cei cu dosare incomplete. După aplicarea acestor criterii au rămas în studiu 57 de pacienți.

Întrucât în literatură există diverse definiții și păreri cu privire la anumite aspecte, este necesară lămurirea lor pentru a putea înțelege mai bine rezultatele pe care le-am obținut.

Metodele chirurgicale de obținere a specimenelor anatomo-patologice au fost: biopsia (înlăturarea unui mic fragment tumoral cu singurul scop de a stabili diagnosticul histopatologic, fără a influența în vreun fel volumul tumoral), rezecția chirurgicală subtotală (înlăturarea unei părți importante din masa tumorală cu efect vizibil și scop de citoreducție) și ablația chirurgicală macroscopic totală (înlăturarea întregii mase tumorale confirmată atât intraoperator de către chirurg cât și de imagistica postoperatorie imediată). Am considerat 2 tipuri histologie: tumori de origine oligodendroglială și tumori de origine astrocitară. Pentru a ne conforma literaturii de specialitate am considerat în analiza statistică oligodendroglioamele și tumorile de origine mixtă oligoastrocitară ca un singur grup la care am făcut referire cu termenii „oligodendrogliom” sau „tumoră de origine oligodendroglială” având în vedere comportamentul lor similar, iar tumorile de origine astrocitară ca un grup de sine stătător.

Regimul de radioterapie folosit, atunci când a fost cazul, a fost de 54 Gy fracționați pe o perioadă de 6 săptămâni.

Când a fost cazul, a fost administrată chimioterapie cu Temozolomide cu următoarea posologie: administrare orală a 200 mg de substanță activă per metru pătrat suprafață corporală o dată pe zi timp de 5 zile consecutiv, în 12 cicluri de câte 28 de zile.

În funcție de parametrii urmăriți am folosit mai multe end-point-uri. Pentru analiza supraviețuirii globale a fost folosit ca end-point decesul. Pentru analiza supraviețuirii fără progresia bolii a fost folosită ca end-point identificarea cu ajutorul imagisticii a creșterii imporante sau recidivei tumorii după caz. Pentru supraviețuirea cu autonomie funcțională a fost folosit ca end-point un scor Karnofsky inferior valorii de 70, acest aspect fiind studiat doar la pacienții care au avut un scor Karnofsky de 70 sau mai mare la prezentarea inițială (52 de pacienți). Pentru supraviețuirea post-progresie a fost folosit ca end-point decesul, acest aspect fiind studiat în mod evident doar la pacienții la care s-a constatat progresia bolii. Pentru supraviețuirea fără transformare malignă a fost folosit ca end-point momentul diagnosticului histopatologic ulterior care a confirmat evoluția tumorii de la grad II la gradele III sau IV. Dintre acestea decesul pacientului și progresia tumorală au fost analizate ca end-point-uri primare, pe când celelalte au fost end-point-uri secundare.

Analiza statistică a bazei de date a fost efectuată cu ajutorul programelor Excel și Stata13. În funcție de tipul variabilelor analizate au fost folosite diferite teste și metode de reprezentare a rezultatelor obținute. Pentru variabilele categorice precum caracterul histologic, statusul tratamentului (fie chirurgical, radioterapie sau chimioterapie), localizarea tumorii (zonă elocventă sau nu) au fost folosite pentru analiza univariată curbe de supraviețuire Kaplan-Meier testate cu funcția Log-Rank, iar pentru variabilele continue precum vârstă, scor Karnofsky, volum tumoral, a fost folosit testul Chi-pătrat. După efectuarea analizei univariate s-a creat un model final de regresie multiplă (Cox model for proportional hazards) doar cu acele variabile a căror probabilitate p a fost mai mică sau egală cu 0,2 la analiza univariată și acelea care prezintă un interes deosebit pentru cercetarea de față indiferent de valoarea lui p. Acest model final a servit pentru evaluarea simultană a efectului factorilor selecționați asupra supraviețuirii.

Această metodologie a fost folosită pentru întreaga cercetare și este valabilă pentru fiecare din obiectivele analizate în capitolele ce urmează.

Contribuții privind importanța rezecției chirurgicale a glioamelor de grad II

Ipoteza de lucru și obiective specifice

Ipoteza este că rezecția chirurgicală reduce volumul tumoral atingându-se prin această citoreducție multiple obiective: creșterea supraviețuirii globale, scăderea riscului de recădere a bolii cu prelungirea intervalului liber de semne ale bolii, scăderea riscului de transformare malignă, controlul simptomelor.

În acest capitol am urmărit ca obiectiv specific identificarea efectelor rezecției chirurgicale asupra supraviețuirii globale, supraviețuirii fără recăderea bolii, supraviețuirii cu păstrarea independenței funcționale, supraviețuirii după recădere și supraviețuirii fără transformare malignă.

Rezultate

În Tabelul 6.1 este consemnată analiza descriptivă a variabilelor urmărite în studiu. Sunt notate vârsta medie, apartenența la sex, localizarea tumorii în funcție de elocvența zonei interesate, tipul de intervenție realizată prin care s-a obținut specimenul histopatologic în urma căruia s-a stabilit diagnosticul, existența unui tratament radioterapic sau chimioterapic, existența recăderii bolii, perioada de urmărire, analiza genetică a unor parametri (IDH, codeleție 1p/19q, EGFRvIII, metilare MGMT) și existența ulterioară a transformării maligne.

Tabelul 6.1 Analiza descriptivă a variabilelor urmărite în studiu IDH = isocitrate dehydrogenase, EGFR = epithelial growth factor receptor, MGMT = O[6]methylguanine-DNA-methyltranferase

Rezultate privind suraviețuirea globală

Reprezentările grafice din Figura 6.1 ne arată că citoreducția, fie ea completă (rezecție totală) sau parțială (rezecție subtotală) îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală pentru pacienții cu glioame de grad II. Supraviețuirea la 5 ani este de 75% în cazul pacienților biopsiați și 100% la cei la care s-a practicat rezecție fie ea totală sau subtotală. La 10 ani încă s-a remarcat o supraviețuire de 100% în cazul pacienților la care s-a practicat rezecție chirurgicală, în timp ce pentru pacienții biopsiați și cei la care s-a practicat rezecție subtotală nu mai există date. De menționat că nu trebuie neglijat numărul de pacienți cenzurați.

Figura 6.1 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier în funcție de intervenția chirurgicală efectuată. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,0000. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

În Tabelul 6.2 sunt consemnate valorile p în funcție de care variabilele au fost sau nu incluse în regresia multiplă finală pentru analiza supraviețuirii globale. Au fost selectate doar scorul Karnofsky la diagnostic și intervenția chirurgicală, fiind singurele variabile ale căror valori p s-au încadrat în pragul de 0,2 stabilit inițial, cum este menționat în capitolul 5 în care este descrisă metodologia cercetării.

Tabelul 6.2 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii globale. Pentru variabilele categorice a fost folosit testul Log-rank, iar pentru cele continue testul Chi-pătrat, așa cum a fost discutat mai pe larg în metodologia generală a cercetării.

În Tabelul 6.3 este evidențiat modelul Cox pentru cele două variabile. Nu a fost obținut niciun rezultat cuantificabil pentru tipul de intervenție chirurgicală, un motiv fiind numărul insuficient de evenimente eșuate. Scorul Karnofsky la diagnostic nu a avut semnificație prognostică în supraviețuirea globală.

Tabelul 6.3 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează două co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata. Valoarea p a modelului = 0.0001. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Rezultate privind supraviețuirea fără recăderea bolii

Se observă în Figura 6.2 că rezecția chirurgicală totală a prezentat un avantaj în ceea ce privește perioada de timp fără recădere, dar rezultatul este nesemnificativ statistic (p=0,4081). După aproximativ 5 ani jumătate recăderea bolii a apărut la toți pacienții biopsiați, la cei la care s-a practicat rezecție completă probabilitatea de recădere a fost de 65%, iar în cazul celor cu rezecție subtotală de 80%.

Figura 6.2 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără recăderea bolii, în funcție de intervenția efectuată. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,4081. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

Tabelul 6.4 ne arată valorile p pentru variabilele folosite la analiza supraviețuirii fără recăderea bolii. Pentru modelul Cox final au fost selectate vârsta la diagnostic, tipul histologic și localizarea tumorii, fiind adăugată de asemenea și intervenția chirurgicală ca variabilă de interes.

Tabelul 6.4 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii fără recăderea bolii

În Tabelul 6.5 sunt reprezentate rezultatele regresiei multiple care arată că localizarea într-o zonă elocventă a avut în seria noastră un risc de recădere cu până la aproximativ 75% mai mic decât în cazurile tumorilor localizate în zone neelocvente. Tumorile cu origine astrocitară au avut un risc de aproximativ 3,25 ori mai mare de a prezenta o recădere față de cele cu origine oligodendroglială, iar pentru fiecare an înaintat în vârstă, riscul de recădere a crescut cu aproximativ 5%. Tipul de intervenție chirurgicală nu a influențat semnificativ riscul de recădere.

Tabelul 6.5 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează patru co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata.Valoarea p a modelului = 0,0044. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Chiar după eliminarea tipului de intervenție chirurgicală din model, celelalte variabile și-au păstrat semnificația statistică și riscurile respective, după cum este reprezentat în Tabelul 6.6.

Tabelul 6.6 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează trei co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata.Valoarea p a modelului = 0,0017. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Rezultate privind supraviețuirea după recăderea bolii

Din totalul de pacienți la care a fost descoperită recăderea bolii, 11 au fost urmăriți ulterior pentru o perioadă medie de 30 de luni (între 1 și 67), fără să se înregistreze decese. Astfel, nu a fost posibilă realizarea unei curbe de supraviețuire sau a unor teste statistice.

Rezultate privind transformarea malignă

Fără semnificație statistică au fost și rezultatele din Figura 6.3 privind transformarea malignă după cele trei tipuri de intervenții chirurgicale (p=0,9723), deși după aproximativ 5 ani și jumătate probabilitatea de malignizare a fost de 100% la pacienții biopsiați, 25% și aproximativ 50% în cazul rezecției subtotale, respectiv complete.

Figura 6.3 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără transformare malignă, în funcție de intervenția efectuată. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,9723. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

Variabilele din Tabelul 6.7 introduse în modelul Cox final au fost volumul tumoral, scorul Karnofsky, tipul histologic și tipul intervenției chirurgicale.

Tabelul 6.7 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii fără transformare malignă

Modelul din Tabelul 6.8 arată că doar scorul Karnofsky la diagnostic a avut o semnificație în probabilitatea transformării maligne, în sensul că fiecare increment a crescut de două ori riscul de transformare malignă. Acest rezultat s-a păstrat chiar și după eliminarea volumului tumoral din model (Tabelul 6.9).

Tabelul 6.8 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează patru co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata.Valoarea p a modelului = 0,0143. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Tabelul 6.9 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata. Valoarea p a modelului = 0,0182. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

S-a evidențiat ca factor de risc semnificativ pentru transformarea malignă sub-tipul histologic de astrocitom. Am putut observa că în primii 4 ani de urmărire acest sub-tip a avut o tendință descendentă constantă, pe când tumorile cu origine oligodendroglială nu au suferit nicio transformare malignă. După 4 ani, procentul de tumori care au suferit o transformare malignă nu a depășit 15% la pacienții cu sub-tip oligodendroglial, aspect ce s-a păstrat constant pe toată perioada de urmărire. În schimb diferența față de sub-tipul astrocitar s-a adâncit, 60% din aceste tumori devenind maligne (Figura 6.4).

Figura 6.4 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără transformare malignă, în funcție sub-tipul histologic. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,0456. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

Rezultate privind prognosticul funcțional

S-a observat că prognosticul funcțional a fost profund îmbunătățit de către rezecția chirurgicală indiferent de amplitudinea ei, rezultatele fiind similare între ablația subtotală și cea completă. În Figura 6.5 observăm pentru toate modalitățile o supraviețuire independentă din punct de vedere funcțional între 85 – 100% până în jur de 15 luni după diagnostic, moment în care curbele se separă, pacienții biopsiați având un prognostic funcțional nefavorabil. Cei la care s-a practicat un tip de rezecție chirurgicală păstrează chiar și pe termen lung un scor Karnofsky de 70 sau mai mare care reflectă un status funcțional independent.

Figura 6.5 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea cu independenta functionala, în funcție de intervenția efectuată. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,0603. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

În Tabelul 6.10 sunt reprezentate valorile p obținute la analiza univariată a variabilelor urmărite.

Din acestea au fost introduse în modelul final doar vârsta la diagnostic și tipul de intervenție chirurgicală, dar rezultatele nu au avut semnificație statistică (Tabelul 6.11).

Tabelul 6.10 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii cu independență funcțională păstrată

Tabelul 6.11 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata. Valoarea p a modelului = 0,0941. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Discuții

După cum am mai discutat, obiectivele intervenției chirurgicale sunt reducerea masei tumorale și obținerea unui specimen histopatologic pentru diagnostic, fără a fi însă un tratament curativ. Efectele așteptate ale rezecției chirurgicale sunt creșterea supraviețuirii, controlul simptomelor și întârzierea progresiei bolii și a transformării maligne.

Rezultatele obținute prin cercetarea de față ne arată că rezecția chirurgicală cât mai cuprinzătoare extinde semnificativ supraviețuirea globală. Totuși nu am putut determina relații de interdependență cu celelalte variabile studiate.

În cazul recăderii bolii, pe termen scurt nu au fost indentificate diferențe mari între curbele de supraviețuire fără recăderea bolii, dar pe termen lung cei la care s-a practicat rezecție chirurgicală au avut un prognostic mai favorabil, evidențiindu-se dintre aceștia pacienții la care s-a practicat ablația macroscopică totală. Totuși acest rezultat nu a avut semnificație statistică.

Însă, cu semnificație statistică, am descoperit prin metoda regresiei multiple că localizarea într-o zonă elocventă este un factor de prognostic favorabil pentru supraviețuirea fără recăderea bolii cu un risc cu până la 75% mai mic față de localizarea într-o zonă neelocventă.

Originea astrocitară a tumorilor a fost un factor important în apariția recăderii cu un risc de 3,25 ori mai mare decât în cazul tumorilor cu origine oligodendroglială, iar vârsta a crescut riscul de recădere cu 4% în fiecare an scurs de la diagnostic.

Pacienții la care a fost constatată recăderea bolii au fost urmăriți în medie 30 de luni după eveniment după care au fost pierduți din urmărire.

Analiza grafică a curbei de supraviețuire ne arată că pe termen scurt rezecția chirurgicală a crescut riscul de transformare malignă, dar pe termen lung a fost un factor de protecție, însă fără semnificație statistică.

Semnificativ ca factor prognostic pentru transformarea malignă a fost scorul Karnofsky la diagnostic care pentru fiecare increment a fost asociat cu de două ori mai multe evenimente.

Prognosticul funcțional a fost mai bun la pacienții la care s-a practicat rezecție chirurgicală, neexistând mari diferențe între ablația macroscopică totală și cea subtotală, ceea ce înseamnă că morbiditatea asociată actului chirurgical nu a fost influențată de magnitudinea acestuia.

Tumorile din sub-tipul astrocitar au avut un risc pronunțat mai mare față de cele din sub-tipul oligodendroglial de a se transforma malign. Supraviețuirea fără malignizare pe toată perioada de urmărire (aproximativ 18 ani), a scăzut până la 40% pentru cele dintâi și nu mai puțin de 85% pentru cele din urmă.

Putem afirma cu certitudine că rezecția chirurgicală este tratamentul de bază al glioamelor de grad II, rezultatele pe care le-am obținut fiind în măsură să confirme că accest lucru.

Contribuții privind importanța radioterapiei în tratamentul glioamelor de grad mic

Ipoteza de lucru și obiective specifice

Ipoteza de lucru este că radioterapia îmbunătățește supraviețuirea fără recidivă, dar nu influențează supraviețuirea globală. Există modalități de abordare diferite privind momentul administrării (precoce sau tardiv), dar și asupra tiparului de pacienți care beneficiază cel mai mult de acest tratament (non-discriminatoriu, doar pacienții cu risc crescut, doar ca măsură de salvare).

Obiectivele pe care le-am urmărit în această parte sunt analoage cu cele descrise în capitolul anterior pentru rezecția chirurgicală: supraviețuirea globală, fără recădere, după recădere, fără transformare malignă, cu status funcțional independent. De asemenea am urmărit eventuala asociere a radioterapiei cu celelalte variabile.

Rezultate

Rezultatele parțiale ale cercetării prezentate în acest capitol au făcut obiectul articolului cu titlul „Actual status of radiotherapy in low-grade glioma” pe care l-am publicat în Medical-Surgical Journal since 1887, vol 124, no. 1, 2020.

Rezultate privind impactul radioterapiei asupra supraviețuirii globale

În Figura 7.1 se remarcă un prognostic vital apropiat pentru primii aproximativ 5 ani, însă de la acest moment, pacienții tratați tardiv au avut un prognostic nefavorabil cu până la 50% rată de deces. Timp de aproximativ 10 ani între curbele de supraviețuire ale pacienților care nu au beneficiat de radioterapie și cei care au beneficiat de radioterapie precoce, supraviețuirea a fost asemănătoare, dar de la acest punct supraviețuirea în cazul pacienților netratați a scăzut la aproximativ 50%, pentru cei tratați fiind neschimbată. Rezultatul nu este semnificativ statistic la o valoare p = 0,1338.

Figura 7.1 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală, în funcție de administrarea radioterapiei. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,1338. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

În Tabelul 7.1 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii sunt prezentate rezultatele analizei univariate care ne-a permis selectarea variabilelor pentru modelul final de regresie multiplă: scorul Karnofsky la diagnostic și radioterapia.

Tabelul 7.1 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii globale

Rezultatele regresiei multiple (Tabelul 7.2) nu au evidențiat o semnificație statistică a impactului scorului Karnofsky la diagnostic și a radioterapiei nici atunci când acestea au fost asociate în analiza noastră.

Tabelul 7.2 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata. Valoarea p a modelului = 0,2688. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Analizând doar pacienții la care s-a practicat radioterapie (nr = 28), am observat că sub-tipul histologic a avut o influență semnificativă asupra supraviețuirii globale în acest sub-grup (Figura 7.2).

Figura 7.2 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală în subgrupul pacienților tratați cu radioteraie, în funcție de sub-tipul histologic. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,0190. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

Rezultate privind impactul radioterapiei asupra supraviețuirii fără recăderea bolii

În Figura 7.3 sunt reprezentate curbele Kaplan-Meier de supraviețuire fără recăderea bolii în funcție de administrarea radioterapiei. Se remarcă faptul că pacienții netratați au avut o supraviețuire asemănătoare cu cei cărora li s-a administrat radioterapie precoce pe când cei la care s-a practicat administrarea de radioterapie tardivă, prognosticul a fost mai nefavorabil.

Figura 7.3 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără recăderea bolii, în funcție de administrarea radioterapiei. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0.1064. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

După analiza univariată ale cărei rezultate sunt reprezentate în Tabelul 7.3, am efectuat regresia multiplă cu variabilele ale căror valoare p s-a încadrat în valoarea cut-off.

Tabelul 7.3 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii fără recăderea bolii

Rezultatele regresiei multiple (

Tabelul 7.4) nu au arătat în contextul asocierii celor patru variabile că radioterapia ar avea o influență semnificativă asupra evoluției fără recăderea bolii.

Tabelul 7.4 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata. Valoarea p a modelului = 0,0038. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

După eliminarea tipului histologic din modelul nostru, nu se evidențiază rezultate semnificative privind radioterapia (Tabelul 7.5). Vârsta a rămas și în acest caz un factor de prognostic semnificativ: cu fiecare an riscul de recădere a crescut cu 5%.

Tabelul 7.5 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata. Valoarea p a modelului = 0,0053. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Rezultate privind impactul radioterapiei asupra transformării maligne

În Figura 7.4 sunt redate curbele de supraviețuire fără transformare malignă în funcție de administrarea radioterapiei. Această analiză nu a avut semnificație statistică, totuși, este de remarcat prognosticul net nefavorabil al pacienților care au fost tratați tardiv cu radioterapie față de celelalte două opțiuni.

Figura 7.4 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără transformare malignă, în funcție de administrarea radioterapiei. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,9820. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

După analiza univariată volumul tumoral, scorul Karnofsky la diagnostic, tipul histologic și radioterapia au fost selecționate pentru modelul final.

Tabelul 7.6 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii fără transformare malignă

Rezultatele regresiei multiple (Tabelul 7.7) au evidențiat din nou scorul Karnofsky la diagnostic ca factor prognostic semnificativ privind transformarea malignă, fiecare increment crescând riscul de tranformare malignă de 2 ori. Se adaugă acestuia tipul histologic, care în asocierea cu celelalte variabile ne-a arătat că riscul de transformare malignă a fost de aproximativ 15 ori mai mare pentru sub-tipul astrocitar decât pentru sub-tipul oligodendroglial.

Tabelul 7.7 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata. Valoarea p a modelului = 0,0056. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Rezultate privind impactul radioterapiei asupra prognosticului funcțional

Analizând curbele de supraviețuire din Figura 7.5 am constatat un prognostic funcțional favorabil pe termen scurt pentru pacienții la care s-a administrat radioterapie precoce și pentru cei netratați pe de o parte față de cei la care s-a administrat tardiv tratamentul de cealaltă parte. Totodată, deși în primii 3 ani de la diagnostic atât pacienții netratați cât și cei tratați cu radioterapie precoce au avut o probabilitate de supraviețuire similară, după acest moment s-a constatat o separare a curbelor de supraviețuire spre avantajul pacienților tratați, tendință ce s-a păstrat pe o perioadă îndelungată (de circa 17 ani). După 4 ani probabilitățile de supraviețuire ale pacienților tratați tardiv și ale celor netratați s-au apropiat la o valoare de aproximativ 65% păstrând aceată tendință pentru restul perioadei de urmărire.

Diferența dintre curbele de supraviețuire ale celor două abordări ale administrării tratamentului a fost semnificativă cu o valoare p calculată la 0,0213.

Figura 7.5 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea funcțional-independentă, în funcție de administrarea radioterapiei. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0.0837. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

După analiza univariată am ales vârsta la diagnostic și radioterapia pentru modelul final.

Tabelul 7.8 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii cu independență funcțională păstrată

Modelul Cox al hazardelor proporționale din Tabelul 7.9 a evidențiat vârsta la diagnostic ca factor de prognostic semnificativ pentru supraviețuirea funcțional-independentă, pentru fiecare creștere a vârstei la diagnostic cu 1 an, riscul de prognostic funcțional nefavorabil a crescut cu circa 7%.

Tabelul 7.9 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata. Valoarea p a modelului = 0,0983. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Discuții

Obiectivele radioterapiei în management-ul glioamelor de grad II sunt creșterea supraviețuirii, în mod particular a supraviețuirii fără recăderea bolii, controlul simptomelor, controlul local al tumorii fie ca tratament de sine stătător fie ca adjuvant după rezecția chirurgicală.

Întrebările la care ne-am propus să obținem răspuns în acest studiu au făcut referire la: rolul efectiv al radioterapiei în funcție de outcome-ul studiat (supraviețuire globală, supraviețuire fără recăderea bolii, supraviețuire fără transformare malignă, supraviețuire post-recădere, supraviețuire funcțional-independentă), strategia optimă de administrare a radioterapiei (precoce sau tardiv?), alți factori care pot influența outcome-ul după administrarea de radioterapie.

În studiul nostru nu am reușit să identificăm din variabilele analizate, factori care să influențeze semnificativ supraviețuirea globală. Timp de 5 ani pacienții tratați precoce, tardiv sau netratați au avut curbe de supraviețuire asemănătoare (probabilitate de 90-100%). După 5 ani constatările noastre au fost că pacienții tratați tardiv cu radioterapie au avut un prognostic nefavorabil cu o probabilitate de supraviețuire care a scăzut la 50%, față de pacienții care au beneficiat de radioterapie precoce care împreună cu cei netratați au avut curbe de supraviețuire apropiate timp de 10 ani (90-100%). După acest interval, probabilitatea de supraviețuire a pacienților tratați precoce a rămas neschimbată, iar cea a celor netratați a scăzut la aproximativ 50%.

Totuși, în grupul celor la care s-a practicat radioterapie am observat că sub-tipul astrocitar a avut un prognostic mai favorabil. Probabilitatea de supraviețuire până la 6 ani de la urmărire a fost 75% pentru pacienții cu sub-tip histologic oligodendroglial, iar la cei cu sub-tip histologic astrocitar a fost de 100% pentru aceeași perioadă. După acest interval, nu au mai existat date pentru pacienții cu sub-tip oligodendroglial, iar probabilitatea de supraviețuire globală pentru cei cu sub-tip astrocitar tratați cu radioterapie a scăzut până la aproximativ 75% păstrându-se constantă până la aproximativ 19 ani de urmărire.

S-a păstrat un tipar asemănător și în ceea ce privește supraviețuirea fără recăderea bolii, unde curbele de supraviețuire ale pacienților tratați precoce și celor netratați au avut o evoluție asemănătoare (probabilitate de supraviețuire fără recăderea bolii cu tendință de platou între 35-50% la 5 ani jumătate), în timp ce pacienții tratați tardiv au avut o evoluție nefavorabilă (probabilitate de supraviețuire fără recăderea bolii cu tendință constant descendentă până la 0% la 5 ani jumătate).

Prognosticul nefavorabil al pacienților tratați tardiv cu radioterapie poate fi explicat de faptul că tratamentul a fost folosit când situația pacienților era deja foarte avansată.

Tipul histologic a avut un rol important și când am studiat supraviețuirea fără recăderea bolii, astfel: tipul astrocitar a avut un risc de 4 ori mai mare de a recidiva ca tipul oligodendroglial.

În ceea ce privește rezultatele regresiei multiple, s-a remarcat că vârsta a fost semnificativ asociată cu un risc crescut de recădere a bolii. Pentru fiecare an înaintat, riscul de recădere a crescut cu 5%. Localizarea tumorii, tipul histologic și radioterapia nu au avut o influență individuală semnificativă pentru recăderea bolii în lotul nostru.

Însă, după efectuarea regresiei multiple, am remarcat că localizarea tumorii într-o zonă elocventă a creierului a fost asociată cu până la 75% mai puține recăderi, rezultat ce poate părea contraintuitiv, dar poate fi explicat de faptul că afectarea unei zone elocvente a produs deja modificări în statusul neurologic încă de la diagnosticul bolii, acestea menținându-se constante pe tot parcursul urmăririi. Prin urmare la consulturile ulterioare, respectivele manifestări nu au fost considerate ca apărute de noi.

La analiza supraviețuirii fără transformare malignă în funcție de radioterapie am constatat că pacienții care au beneficiat de radioterapie tardivă au avut un prognostic nefavorabil cu 0% supraviețuire fără transformare malignă la aproximativ 5 ani jumătate, pe când pacienții radiotratați precoce și cei netratați au avut curbe apropiate cu probabilitate de supraviețuire între 50-70%, cu o tendință de platou începând după aproximativ 5 ani de la urmărire, dar testul de semnificație statistică nu a avut valori care să valideze rezultatul.

La analiza univariată și scorul Karnofsky la diagnostic și tipul histologic au avut semnificație statistică pentru transformarea malignă.

Regresia multiplă a arătat că scorul Karnofsky la diagnostic și-a păstrat valoarea: pentru fiecare increment al acestuia, riscul de transformare malignă a crescut de aproximativ 2 ori.

Tipul histologic a rămas și el semnificativ în contextul asocierii celor patru variabile, analiza arătând un risc de aproximativ 15 ori mai mare de transformare malignă pentru sub-tipul astrocitar față de cel oligodendroglial.

În ceea ce privește prognosticul funcțional, pacienții tratați cu radioterapie precoce au avut un prognostic favorabil cu supraviețuire funcțional-independentă de 100% până la aproximativ 18 ani, față de pacienții tratați tardiv și cei netratați care au avut o probablilitate de supraviețuire apropiată de 70% la 5 ani.

La regresia multiplă a fost identificată vârsta la diagnostic ca factor de risc pentru prognosticul funcțional cu o creștere cu 7% a riscului de a deveni dependent funcțional pentru fiecare an adăugat.

Contribuții privind importanța chimioterapiei în management-ul glioamelor de grad II

Ipoteza de lucru și obiective specifice

Ipoteza de lucru este că folosirea agenților chimioterapici în tratamentul glioamelor de grad II, folosită în conjuncție cu radioterapia, îmbunătățește supraviețuirea.

În mod similar față de celelalte două metode terapeutice, am avut ca obiective analiza individuală a chimioterapiei pentru a observa efectele ei asupra outcome-urilor studiate, dar și celelalte variabile pentru a observa dacă și cum se modifică acestea la regresia multiplă ce ia în calcul acest tratament.

Rezultate

Rezultate privind impactul chimioterapiei asupra supraviețuirii globale

În Figura 8.1 sunt reprezentate grafic curbele de supraviețuire pentru pacienții care au fost tratați cu chimioterapie și pentru cei netratați. S-a remarcat că până la aproximativ 11 ani de la diagnostic, evoluția curbelor de supraviețuire a fost similară, cu valori ale probabilității de supraviețuire între 80-100%. După această perioadă, curbele de supraviețuire s-au separat, pacienții netratați având o probabilitate de supraviețuire sub 50%, pe când pacienții tratați au avut în continuare o probabilitate de supraviețuire în jur de 80-90% până la sfârșitul perioadei de urmărire.

Figura 8.1 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală, în funcție de administrarea chimioterapiei. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,9343. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

După analiza univariată consemnată în Tabelul 8.1, am efectuat regresia multiplă cu scorul Karnofsky la diagnostic și chimioterapia, fără a obține însă rezultate semnificative (Tabelul 8.2).

Tabelul 8.1 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii globale

Tabelul 8.2 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata. Valoarea p a modelului = 0,2864. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Rezultate privind impactul chimioterapiei asupra supraviețuirii fără recăderea bolii

Cele două curbe reprezentate în Figura 8.2, care au evaluat supraviețuirea fără recăderea bolii, au avut o dinamică asemănătoare fără semnificație statistică, însă.

Figura 8.2 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără recăderea bolii, în funcție de administrarea chimioterapiei. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,7432. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

După analiza univariată (Tabelul 8.3) am selectat vârsta, tipul histologic, localizarea tumorii și chimioterapia ca variabile pentru realizarea modelului regresiei multiple.

Tabelul 8.3 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii fără recăderea bolii

Când am asociat cele 4 variabile în regresia multiplă am remarcat că în afară de chimioterapie, toate celelalte 3 variabile au avut semnificație statistică. Astfel, cu fiecare an a crescut riscul de recădere cu aproximativ 5%, tipul histologic astrocitar a avut un risc de 3 ori mai mare de a recidiva, iar prezența într-o zonă elocventă a fost asociată cu un risc de recădere cu aproximativ 76% mai mic față de tumorile localizate în zone non-elocvente.

Tabelul 8.4 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata. Valoarea p a modelului = 0,0037. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Rezultate privind impactul chimioterapiei asupra transformării maligne

După cum am putut observa în ilustrația grafică din Figura 8.3 transformarea malignă nu a părut să fie influențată de administrarea chimioterapiei, mediana de supraviețuire fără transformare malignă fiind de aproximativ 5 ani pentru ambele grupuri. Dar acest rezultat nu a avut semnificație statistică.

Figura 8.3 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără transformare malignă, în funcție de administrarea chimioterapiei. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,5910. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

După analiza univariată (Tabelul 8.5) am selectat volumul tumoral, scorul Karnofsky la diagnostic, tipul histologic și chimioterapia pentru modelul Cox al hazardelor proporționale.

Tabelul 8.5 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii fără transformare malignă

Regresia multiplă a scos în evidență scorul Karnofsky la diagnostic ca factor prognostic pentru transformarea malignă, fiecare increment al acestuia crescând riscul de transformare de 2 ori.

Tabelul 8.6 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata. Valoarea p a modelului = 0,0128. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Rezultate privind impactul chimioterapiei asupra prognosticului funcțional

Chimioterapia nu a părut să influențeze semnificativ supraviețuirea funcțional-independentă, așa cum s-a putut observa pe curbele Kaplan-Meier din Figura 8.4.

Figura 8.4 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea funcțional-independentă, în funcție de administrarea chimioterapiei. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0.8634. În tabel este consemnat numărul de pacienți la risc cu numărul de evenimente eșuate între paranteze.

După analiza univariată din Tabelul 8.7 am selectat vârsta la diagnostic și chimioterapia pentru regresia multiplă.

Tabelul 8.7 Valorile p obținute la analiza univariată pentru variabilele urmărite în analiza supraviețuirii cu independență funcțională păstrată

După analiza Cox a hazardelor proporționale, niciuna din variabilele selectate nu s-a evidențiat cu semnificație statistică (Tabelul 8.8).

Tabelul 8.8 Modelul Cox al hazardelor proporționale (Cox proportional hazards model) care analizează co-variabile selecționate după analiza univariată – tabel simplificat după analiza statistică cu ajutorul Stata. Valoarea p a modelului = 0,2647. _t reprezintă timpul de supraviețuire (survival time), Haz ratio = hazard ratio, Std. Err. = standard error (deviația standard), p – probabilitate

Discuții

Atunci când am analizat individual chimioterapia nu am identificat o influență semnificativ statistică asupra end-point-urilor pe care le-am studiat. Cu toate acestea am putut face câteva observații interesante pe graficele realizate.

Pacienții tratați cu chimioterapie au avut un prognostic vital mai bun față de pacienții netratați doar după 11 ani de urmărire, până la acest moment probabilitățile de supraviețuire fiind similare pentru cele două categorii de pacienți.

Supraviețuirea fără recăderea bolii a urmat tendințe similare atât pentru pacienții tratați cât și pentru cei netratați, la fel a fost și în cazul transformării maligne și prognosticului funcțional.

Pentru supraviețuirea globală nu am descoperit variabile cu semnificație statistică nici la analiza univariată nici la regresia multiplă.

Recăderea bolii a fost influențată individual de tipul histologic, fiind remarcat la regresia multiplă că sub-grupul de tumori cu origine astrocitară a suferit recăderi de 3 ori mai frecvent decât sub-grupul tumorilor cu origine oligodendroglială.

Înaintarea în vârstă a adus un aport de 5% anual la riscul de recădere, iar pacienții cu tumori localizate în zone elocvente au suferit recăderi cu o frecvență de până cu 76% mai mică.

Transformarea malignă a avut o evoluție similară indiferent de administrarea sau nu a chimioterapiei. Timp de 5 ani au fost consemnate evenimente de ambele ramuri ale lotului de studiu cu o frecvență constantă și similară între cele 2. Analogia s-a păstrat și după 5 ani cu supraviețuire de ambele părți în jur de 50% și evoluție constantă a curbelor de supraviețuire.

Scorul Karnofsky la diagnostic a fost singurul identificat a influența transformarea malignă la regresia multiplă ce a cuprins ca variabile asociate tipul histologic, volumul tumoral și chimioterapia.

Contraintuitiv, un status funcțional mai bun a fost asociat cu un risc de 2 ori mai mare de transformare malignă pentru fiecare increment. O explicație posibilă ar fi că pacienții cu status funcțional mai bun au fost tratați mai conservator, prin urmare transformarea malignă s-a produs mai curând.

Per ansamblu nu am găsit dovezi care să susțină că chimioterapia a fost eficientă ca tratament individual pentru lotul nostru de pacienți.

Contribuții privind importanța asocierilor de tratamente

Ipoteza de lucru și obiective specifice

Ipoteza de la care pornește implementarea diferitelor asocieri de terapii este că cu cât tratamentul este mai agresiv, cu atât efectele sunt mai importante. Totodată efectul diferitelor metode ar fi cumulativ și chiar dacă una din ele este ineficientă individual, ea tot ar putea aduce un aport semnificativ într-o asociere.

Obiectivele acestui subcapitol sunt de a determina dacă asocierile de tratamente au influențat semnificativ end-point-urile stabilite inițial și dacă da, în ce măsură.

Rezultate

Rezultate privind impactul asocierilor de tratamente asupra supraviețuirii globale

În Figura 9.1 sunt reprezentate curbele de supraviețuire ale combinațiilor posibile de intervenții pentru glioamele de grad mic: cu sau fără radioterapie, cu sau fără chimioterapie și biopsie, rezecție subtotală sau rezecție totală.

Printr-o simplă analiză vizuală am putut remarca că toate asocierile care au inclus o formă de rezecție chirurgicală au avut un prognostic favorabil față de cele care au inclus doar biopisa ca formă de intervenție chirurgicală.

A ieșit foarte mult în evidență asocierea tuturor celor trei metode de tratament, situație în care supraviețuirea a fost de 100% pentru o perioadă de aproximativ 19 ani.

Figura 9.1 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală, în funcție de diferite asocieri de tratamente. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,0017. RT = radioterapie, ChT = chimioterapie, B = biopsie, STR = rezecție subtotală (en. Subtotal resection), GTR = rezecție totală (en. Gross total resection)

Rezultate privind impactul asocierilor de tratamente asupra supraviețuirii fără recăderea bolii

Rezultatele reprezentate grafic în Figura 9.2 ne-au oferit câteva rezultate cu semnificație statistică.

Pentru pacienții la care s-a practicat doar biopsie, am observat că radioterapia a menținut timp de aproximativ 5 ani o probabilitate de supraviețuire fără recăderea bolii apropiată de 70 %.

Privind asocierea de chimioterapie la radioterapie la acești pacienți, pe o perioadă de urmărire de aproximativ 2 ani nu a fost înregistrată nicio recădere, ulterior nemaiexistând date.

Pentru pacienții la care s-a practicat rezecție subtotală, doar radioterapia ca tratament adjuvant a fost suficientă pentru a menține o probabilitate de 100% fără recădere timp de aproximativ 4 ani, după care această probabilitate a scăzut la 50%. La pacienții la care s-au asociat atât radioterapie cât și chimioterapie nu s-a observat îmbunătățirea prognosticului.

La toți pacienții la care s-a practicat ablația macroscopică totală a formațiunii tumorale am remarcat în primul rând perioada prelungită de urmărire, net superioară celorlalte două metode chirurgicale. În schimb pacienții la care au fost asociate tratamente adjuvante (fie radioterapie fie chimioterapie) nu au avut un prognostic superior celor la care s-a practiat doar rezecția chirurgicală totală în ceea ce privește recăderea bolii, ba chiar au avut un prognostic mai nefavorabil evident în cazul asocierii radioterapie-chimioterapie și doar radioterapie după 3, respectiv 4 ani de urmărire.

Figura 9.2 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără recăderea bolii, în funcție de diferite asocieri de tratamente. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,0111. RT = radioterapie, ChT = chimioterapie, B = biopsie, STR = rezecție subtotală (en. Subtotal resection), GTR = rezecție totală (en. Gross total resection)

Rezultate privind impactul asocierilor de tratamente asupra supraviețuirii fără transformare malignă

Graficele din Figura 9.3 nu au semnificație statistică, dar totuși ne arată o evoluție interesantă a pacienților din lotul studiat.

Pentru toți pacienții la care s-a practicat biopsie, am putut observa că în primul an niciuna din tumori nu a suferit transformare malignă. Ulterior, datele disponibile doar pentru pacienții la care s-a practicat și radioterapie, procentul de 100% de tumori fără transformare malignă s-a păstrat timp de aproximativ 5 ani.

Diferențe mai notabile am observat la pacienții la care s-a practicat rezecția subtotală a tumorii. După un an, probabilitatea de supraviețuire fără transformare malignă la pacienții la care s-a practicat doar intervenția chirurgicală a scăzut la 50%. În celelalte situații când s-a adăugat fie radioterapie simplă, fie în asociere cu chimioterapie, nicio tumoră nu a suferit procesul de malignizare pe o perioadă de urmărire de până la 6, respectiv 5 ani.

În cazul pacienților le care s-a practicat ablația macroscopică în totalitate a formațiunii tumorale, evoluția a fost similară în primii aproximativ 4 ani, după care am observat o supraviețuire de aproximativ 70% pentru pacienții la care s-a practicat doar intervenția chirurgicală, 50% la pacienții la care s-a practicat și radioterapie și 25% la pacienții la care au fost asociate radioterapia și chimioterapia.

Figura 9.3 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără transformare malignă, în funcție de diferite asocieri de tratamente. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,7411. RT = radioterapie, ChT = chimioterapie, B = biopsie, STR = rezecție subtotală (en. Subtotal resection), GTR = rezecție totală (en. Gross total resection)

Rezultate privind impactul asocierilor de tratamente asupra supraviețuirii funcțional-independente

Evaluarea outcome-ului funcțional ne-a permis obținerea unor rezultate cu semnificațe statistică, prezentate în Figura 9.4.

Pentru cazurile biopsiate perioada foarte scurtă de urmărire nu ne-a permis obținerea unor rezultate foarte detaliate, dar am remarcat totuși că pacienții doar radiotaratați și-au pierdut independența funcțională după 1 an, iar din cei chimio-radiotratați doar 50% au rămas independeți funcțional. În tot acest timp, pacienții care nu au beneficiat de tratament în primul an nu și-au pierdut independența funcțională.

Prognosticul funcțional al pacienților care au beneficiat de rezecție subtotală a fost mai bun atunci când au fost folosite tratamentele adjuvante, fie radioterapie simplă fie chimio-radioterapie: prognostic funcțional favorabil la 5 ani pentru 75% din pacienții la care s-a practicat doar rezecție chirurgicală și 100% pentru pacienții la care s-au adăugat tratament adjuvant.

În cazul pacienților la care s-a practicat ablația macroscopică în totalitate, prognosticul funcțional a fost similar în primii aproximativ 3 ani, după care s-a observat o diferențiere între pacienții tratați doar prin chirurgie (prognostic funcțional favorabil la 75% din pacienți) și cei la care s-a asociat terapie adjuvantă (prognostic funcțional favorabil la aproximativ 90% din pacienții tratați prin chirurgie și radioterapie și la toți pacienții tratați prin chirurgie, radioterapie și chimioterapie).

Am observat această tendință pe tot restul perioadei de urmărire, mai puțin în cazul pacienților care au beneficiat de toate metodele de tratament, unde ka aproximativ 18 ani după urmărire nu au mai existat pacienți cu status funcțional independent.

Figura 9.4 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru supraviețuirea funcțional-independentă, în funcție de diferite asocieri de tratamente. Pe axa orizontală este notată perioada de urmărire (în luni), iar pe axa verticală probabilitatea de supraviețuire; fiecare punct însemnat pe grafic reprezintă un pacient cenzurat; Test Log-rank – p = 0,0312. RT = radioterapie, ChT = chimioterapie, B = biopsie, STR = rezecție subtotală (en. Subtotal resection), GTR = rezecție totală (en. Gross total resection)

Discuții

Am avut posibilitatea să remarcăm în acest sub-capitol în primul rând importanța unei urmăriri apropiate a pacienților și pe perioade lungi de timp pentru a putea obține rezultate cât mai complete.

S-a evidențiat ca factor major în evaluarea tuturor outcome-urilor rezecția chirurgicală. Am putut observa că efectul acesteia crește direct proporțional cu întinderea rezecției chirurgicale.

În ceea ce privește supraviețuirea globală rezultatele cele mai bune și cele mai de durată au fost în cazul utilizării unei strategii agresive care a cuprins întregul arsenal de care s-a dispus în tratarea acestei patologii: rezecție chirurgicală completă, radioterapie și chimioterapie. Am observat un aport mare adus de radioterapie în cazul pacienților care doar au fost biopsiați, cu o supraviețuire globală păstrată la 100% până la 5 ani. În cazul rezecției subtotale, perioadele de urmărire similare de aproximativ 5 ani pentru toți pacienții, nu au părut să fie influențate de tratamentele adjuvante. În cazul rezecției chirurgicale totale, efectul terapiilor adjuvante a fost observat mai cu seamă după aproximativ 8 ani când acestea au menținut supraviețuirea globală la 100% față de pacienții la care nu s-a practicat decât intervenția chirurgicală, în cazul cărora supraviețuirea a scăzut la 50%.

Supraviețuirea fără recăderea bolii a fost influențată evident doar la pacienții la care s-a practicat rezecția subtotală. Însă asocierea de radio-chimioterapie nu a adus un aport suplimentar. Evoluția negativă a pacienților din categoriile care au beneficiat de toate resursele disponibile poate fi explicat prin selectarea pacienților pentru care de la început prognosticul a fost considerat nefavorabil, astfel determinând alegerea unei strategii mai agresive de tratament.

Pentru supraviețuirea fără transformare malignă rezultatele nu au avut semnificație statistică, dar am observat că aceasta a fost întârziată în cazul pacienților la care s-a practicat biopsie și radioterapie, rezecție subtotală și radioterapie sau rezecție subtotală și radio-chimioterapie. La pacienții la care s-a practicat rezecția chirurgicală totală, efectul a fost invers. Prognsoticul funcțional pe 5 ani a fost și el îmbunătățit de terapiile adjuvante, mai cu seamă în cazul în care a fost asociat rezecției chirurgicale, fie ea subtotală sau totală. Rezultate mai notabile sunt cele ale cazurilor la care s-a practicat ablația chirurgicală totală, unde prognosticul a fost mai nefast pe măsură ce au fost adăugate terapiile adjuvante, fapt ce poate fie explicat la fel ca în cazul recăderii bolii de selecția părtinitoare a pacienților: pacienți cu evoluție agresivă – tratament agresiv.

Rezultatele care au surprins au fost cele legate de prognosticul funcțional. Am putut observa că acesta a fost mult mai bun pe măsură ce au fost folosite mai multe metode de tratament asociate. Acest fapt poate fi explicat de controlul bun al simptomelor obținut prin diversele terapii.

Contribuții privind importanța biologiei moleculare în management-ul glioamelor de grad II

Ipoteza de lucru și obiective specifice

Au fost descoperiți de-a lungul timpului diferiți markeri genetici care caracterizează glioamele. Dintre aceștia, gena care codifică IDH1/IDH2 este cea mai cunoscută și a fost inclusiv inclusă din 2016 în clasificarea WHO a tumorilor cerebrale. Prezența unei mutații a aceste gene alături de codeleția 1p/19q la pacienți diagnosticați cu glioame, este de regulă asociată cu un prognostic bun. Un alt marker mai puțin folosit în bilanțul glioamelor de grad II este promoter-ul genei care codifică MGMT. Metilarea acestuia este de asemenea asociată cu un prognostic mai bun și răspuns crescut la tratamentele adjuvante (chimioterapie și radioterapie). EGFRvIII este implicat în angiogeneză fiind specific glioamelor de grad mare.

Obiectivele noastre au fost de a verifica valoarea prognostică a acestor markeri genetici.

Rezultate

În lotul de studiu am avut trei pacienți, toți de sex masculin, la care s-a efectuat analiza genetică a tumorilor ale cărei rezultate pot fi observate în Tabelul 6.1. Am constatat că toate cele 3 tumori au avut același profil histopatologic: tumori de origine astrocitară, cu mutația genei IDH, cu metilarea MGMT, fără codeleție 1p/19q și fără prezența EGFRvIII. Restul detaliilor legate de acești trei pacienți sunt consemnate în Tabelul 10.1.

Perioada medie de urmărire a fost de 1 an pentru acești pacienți. Am înregistrat o recidivă la pacientul de 28 de ani la care s-a practicat rezecție chirurgicală totală asociată cu radioterapie și chimioterapie. Diagnosticul histopatologic după reintervenția chirurgicală a demonstrat o transformare malignă în acest caz.

Tabelul 10.1 Analiza descriptivă a datelor privitoare la pacienții diagnosticați cu glioame de grad II la care s-a efectuat analiza genetică. KPS = Karnofsky Performance Score; RT = radioterapie; ChT = chimioterapie; GTR = Ablația mascroscopică în totalitate (En. Gross Total Resection); STR = Rezecție subtotală (En. Sub-total Resection)

Discuții

Am putut face câteva observații interesante legate de importanța markerilor genetici în stabilirea prognosticului pacienților cu glioame de grad II, în ciuda numărului mic de pacienți ce au beneficiat de acest bilanț.

Cel mai surprinzător a fost transformarea malignă precoce a unui pacient tânăr, cu status funcțional bun, cu volum tumoral relativ redus, tumoră localizată în zonă neelocventă, cu mutație IDH și metilare MGMT pe un sub-tip histopatologic de tumoră cu origine astrocitară. Așadar, în ciuda tuturor elementelor care ar fi pledat pentru un prognostic favorabil, cel mai influent factor prognostic a fost cel al sub-tipului histologic astrocitar despre care am observat în studiul nostru (în concordanță cu datele din literatură) că este un factor de risc foarte important atât pentru recidivă cât și pentru transformarea malignă (Figura 7.1).

pe de altă parte, am observat o involuție a masei tumorale pe imagistica cerebrală după radioterapie, atât pentru pacientul la care s-a practicat rezecția subtotală (Figura 7.2) cât și la cel la care s-a practicat doar biopsie (Figura 7.3).

Contribuții privind valoarea diagnostică a imagisticii cerebrale

Ipoteza de lucru și obiective specifice

De la studiul morfologic de bază prin tomografie computerizată nativă până la analiza moleculară a componentelor tumorale prin tehnologiile IRM high-end, imagistica cerebrală este o etapă esențială în stabilirea strategiei de management al glioamelor de grad II.

Bilanțul imagistic pre-operator stabilește diagnosticul morfologic al tumorii. Mai mult decât atât, caracterele imagistice ale tumorii pot prezice diagnosticul histopatologic.

Rezultate

În lotul nostru de pacienți au fost efectuate 82 de baterii de examinări imagistice care au putut fi comparate ulterior cu un diagnostic histopatologic.

Tabelul 11.1 Bilanțul pre-operator la pacienții diagnosticați cu glioame de grad II. CT = tomografie computerizată, IRM = imagistică prin rezonanță magnetică, DWI = diffusion weighed imaging, PWI = perfussion weighed imaging, SRM = spectroscopie prin rezonanță magnetică. Mențiune: în toate cazurile a fost administrată și substanță de contrast.

Din cei 36 de pacienți la care bilanțul pre-operator a constat doar dintr-o examinare CT, doar la 14% (5 pacienți) a putut fi prezis corect diagnosticul histopatologic stabilit ulterior.

Asocierea dintre CT și IRM (secvențe de bază T1, T1+K, T2) a permis prezicerea corectă a diagnosticului în 55% (17 pacienți) din cazuri.

La niciunul din pacienții la care s-au efectuat CT, IRM și secvențe de difuzie și perfuzie, diagnosticul imagistic nu a coincis cu cel histopatologic.

În cazurile în care s-a folosit spectroscopia prin rezonanță magnetică alături de CT și IRM, procentul de cazuri confirmate a fost de 90% (9 pacienți).

La toți cei 3 pacienți la care bilanțul imagistic pre-operator a fost constituit din CT, IRM, secvențe de difuzie și perfuzie și spectroscopie prin rezonanță magnetică, diagnosticul imagistic a fost confirmat de cel anatomopatologic.

Discuții

În primul rând trebuie precizat faptul că prin diagnostic imagistic la pacienții noștri am vrut să sugerăm „suspiciune de leziune glială de grad II”, iar nu eventualele sub-tipuri histologice (astrocitom, oligodendrogliom etc).

Am putut observa în această serie că procentul de cazuri diagnosticate imagistic și confirmate a crescut pe măsură ce tehnologiile de examinare au progresat.

Chiar dacă în prezentul studiu am urmărit doar confirmarea diagnosticului grosier de gliom de grad II, există posibilitatea de a aprofunda acest diagnostic inclusiv până la a prezice markeri genetici (cum este cazul detectării 2-hidroxiglutaratului prin spectroscopie IRM, un oncombetabolit al izocitratdehidrogenazei).

Dezvoltarea tehnicilor de imagistică a adus cu sine mai mult decât posibilitatea evaluării întinderii leziunilor. Un alt mare aport a fost chiar posibilitatea introducerii strategiei de expectativă și urmărire. Trecerea de la tehnica tomografiei computerizate (mai dăunătoare din cauza radiațiilor emise și mai puțin fidelă) la tehnicile IRM a permis studierea frecventă cu acuratețe și siguranță a leziunilor gliale de grad II.

În situații excepționale, un bilanț imagistic corect ar putea elimina imperiozitatea diagnosticului histopatologic prin prelevare de țesut tumoral, astfel permițând inițierea tratamentului, chiar în absența unui specimen studiat în laborator.

Concluzii și contribuții personale

Concluzii

Unul din primele obiective ale acestui studiu, pe care l-am și îndeplinit de altfel, a fost constituirea unui lot de pacienți omogen care să permită compararea rezultatelor cu cele din literatură.

Comparând datele demografice cu cele găsite în alte lucrări, am remarcat o bună concordanță, având o vârstă medie la diagnostic de aproximativ 40 de ani și o distribuție pe sexe M:F = 1,3:1.

Am putut demonstra că gradul de rezecție chirurgicală este direct proporțional cu supraviețuirea și că terapiile adjuvante contribuie la îmbunătățirea prognosticului vital în mod special, dar și în ceea ce privește recăderea bolii și păstrarea unui status funcțional independent.

Am identificat în cadrul modelelor Cox de regresie multiplă a hazardelor proporționale ca factori de risc semnificativi pentru recăderea bolii vârsta înaintată și sub-tipul histologic de astrocitom.

Tipul histologic a fost un factor de risc individual semnificativ în ceea ce privește supraviețuirea fără transformare malignă, sub-tipul astrocitar prezentând un risc mai mare de malignizare față de sub-tipul oligodendroglial.

Pacienții la care s-a practicat rezecție chirurgicală au părut să aibă un prognostic funcțional mai bun, dar rezultatul nu a avut semnificație statistică.

Am descoperit că prognosticul funcțional a fost semnificativ mai bun la pacienții la care radioterapia a fost administrată precoce față de cei la care a fost administrată tardiv.

Terapiile adjuvante (în special radioterapia) au îmbunătățit semnificativ și supraviețuirea fără recăderea bolii, mai ales la pacienții la care nu s-a practicat rezecție chirurgicală.

Am observat în cercetarea noastră, deși fără semnificație statistică, că rezecția chirurgicală și mai cu seamă ablația macroscopică în totalitate a glioamelor de grad II a fost asociată cu o supraviețuire fără recădere a bolii mai bună.

Nu am putut realiza teste statistice legate de supraviețuirea după recăderea bolii, dar cu toate acestea am putut urmări pacienții interesați, după recădere, pentru încă 30 de luni în medie.

La fel ca în cazul recăderii bolii, nu am avut semnificație statistică pentru descoperirea noastră privind prevenirea transformării maligne la pacienții la care s-a practicat rezecție chirurgicală.

Am remarcat că, cu cât scorul Karnofsky a fost mai bun, cu atât șansa de a apărea un eveniment de tip transformare malignă a fost mai mare (de aproximativ 2 ori pentru fiecare increment al scorului).

Nu am obținut semnificație statistică pentru creșterea supraviețuirii globale în cazul administrării precoce a radioterapiei.

Nu am obținut semnificație statistică pentru diferențele importante între administrarea precoce sau tardivă a radioterapiei atât pentru supraviețuirea fără recăderea bolii cât și pentru cea fără transformare malignă.

Am observat că, în cadrul sub-grupului de pacienți la care s-a practicat radioterapie, cei la care aceasta s-a administrat precoce au avut un prognostic funcțional favorabil față de cei la care s-a administrat tardiv.

Chimioterapia nu a influențat semnificativ niciunul din end-point-uri atunci când a fost analizată individual, dar s-a demonstrat eficientă în asociere cu radioterapia atât la pacienții la care s-a practicat rezecție chirurgicală, cât și la cei la care s-a practicat doar biopsie. Influența asocierii ei a fost semnificativă în cazul supraviețuirii globale, a celei fără recăderea bolii și a păstrării unui status funcțional independent, dar fără semnificație statistică în cazul transformării maligne, unde aportul a fost oricum minim dacă a existat.

Am avut un interes deosebit pentru studierea volumului tumoral ca factor de risc pentru end-point-urile studiate, dar nu am reusit să obținem rezultate cu semnificație statistică.

Am reușit să evidențiem prin cercetarea noastră utilitatea și totodată necesitatea folosirii tehnologiilor imagistice „high-end” în stabilirea diagnosticului și prognosticului glioamelor de grad II.

Am putut constata prin tehnicile de biologie moleculară că există anumiți markeri genetici (mutația genei IDH, metilarea promoter-ului genei MGMT) a căror prezență este asociată în mod obișnuit cu un prognostic mai favorabil și responsivitate mai bună la tratament (în special radioterapie), dar și că prezența acestora nu garantează o evoluție mai benignă.

Avantajele, dezavantajele și limitele proiectului de cercetare

Au existat anumite limitări tehnice în special la începutul perioadei de urmărire a pacienților când nu exista disponibilitatea pe scară largă a mai multor tehnologii. De exemplu, urmărirea imagistică s-a realizat în mare măsură la începutul perioadei de urmărire doar prin tomografie computerizată cu substanță de contrast, neexistând disponibile la scară largă tehnologiile de rezonanță magnetică. Dar odată cu creșterea disponibilității tehnologiei IRM nu a apărut din păcate și posibilitatea examinării prin tehnologiile high-end (DWI, PWI, spectroscopie IRM), de care au beneficiat o mică parte din pacienții noștri.

Și mai dificilă a fost obținerea de date privind biologia moleculară, întrucât laboratoarele cu experiență în aceste tehnici sunt în număr foarte mic, iar prețul analizelor efectuate a fost prohibitiv, ceea ce explică numărul mic de pacienți la care tumorile au fost caracterizate și din acest punct de vedere. Însă, un punct forte din punct de vedere al diagnosticului histopatologic a fost experiența laboratorului de anatomopatologie din cadrul Spitalului Universitar de Urgență București în domeniul patologiilor neurochirurgicale, având în vedere numărul mare de cazuri operate anual (în medie 1200 de cazuri).

Un alt punct forte a fost experiența vastă a neurochirurgilor din clinica de neurochirurgie, experiență care s-a transmis din generație în generație și care a permis desfășurarea intervențiilor chirurgicale în condiții bune, de fiecare dată țintind rezultate foarte bune.

Un avantaj a fost și posibilitatea de a urmări pacienții pe perioade foarte lungi (până la circa 20 de ani de urmărire continuă), dar din păcate acest fenomen nu s-a repetat la toți pacienții, mulți fiind pierduți din urmărirea neurochirurgicală după ce au intrat în supravegherea oncologică din centre externe.

În ciuda faptului că este dovedit efectul rezecției chirurgicale, cel puțin în ceea ce privește supraviețuirea globală, pentru radioterapie, care a fost îndelung și profund studiată în literatură, răspunsurile încă întârzie să apară. În ceea ce privește chimioterapia, substanțele existente încă nu au avut rezultate spectaculoase în tratamentul glioamelor de grad II.

Un aspect important din punct de vedere în primul rând social este statusul neurocognitiv al pacienților cu tumori gliale de grad II, pe care nu l-am acoperit în această cercetare. Acesta nu trebuie confundat cu statusul funcțional pe care l-am studiat și pentru care am obținut rezultate interesante. Trebuie identificate măsurile de luat pentru a păstra un status neurocognitiv superior care să permită menținerea integrării psiho-sociale și economice a acestor pacienți.

Între caracteristicile tumorale care merită studiate în continuare se numără, alături de caracterele genetice, care desigur vor fi vârful de lance în domeniul cercetării, volumul tumoral (nestudiat îndeajuns în literatura de specialitate) pe care l-am abordat și în cercetarea noastră, dar pentru care nu am găsit o semnificație statistică nici individuală, nici în asocieri.

După cum am demonstrat, supraviețuirea globală crește direct proporțional cu gradul de rezecție chirurgicală. De aceea trebuie avut în vedere studiul aprofundat al conceptului nou în neurochirurgie de rezecție extinsă care are la bază ipoteza că astfel putem elimina inclusiv celulele tumorale care sunt difuzate dincolo de limitele tumorii.

Contribuția personală

Efortul pentru realizarea acestei teze s-a întins pe aproximativ 4 ani, timp în care am studiat literatura de specialitate (texte din tratate neurochirurgicale, articole de specialitate legat de subiectul tezei, participarea la conferințe pe aceeași temă), am desfășurat colectarea și analiza datelor, am redactat teza. De asemenea am participat activ la numeroase intervenții chirurgicale pentru glioame de grad II, în calitatea mea de rezident în specialitatea Neurochirurgie.

Baza de date am obținut-o cu sprijinul conducerii Spitalului Universitar de Urgență București și al clinicii de neurochirurgie care au oferit accesul la dosarele pacienților. Nu am folosit date cu caracter personal care să permită identificarea pacienților. Am efectuat personal trierea laborioasă a peste 2000 de intervenții neurochirurgicale pentru tumori intracraniene pentru a identifica diagnosticele confirmate de gliom de grad II. Am urmărit caracteristicile demografice, istoricul, examinările imagistice, intervențiile efectuate. Ulterior am aplicat criteriile de includere și de excludere și astfel am obținut lotul de studiu. Am introdus datele de interes într-un tabel Excel după care am efectuat analiza acestora cu ajutorul programului de procesare statistică Stata13.

Pentru analiza statistică pe care am efectuat-o am fost nevoit să aprofundez domeniul biostatisticii medicale în plus față de curricula școlii doctorale și mai cu seamă să mă formez în utilizarea programului de procesare statistică. După obținerea rezultatelor brute, le-am stilizat într-o manieră care să faciliteze urmărirea și înțelegerea. Mi-a fost necesar un efort susținut pentru aprofundarea domeniului extrem de complex al biostatisticii, dar în afară de faptul că m-a ajutat la cercetarea de față, mi-a dezvoltat simțul critic în raport cu publicațiile din literatura de specialitate.

Pe de o parte am redactat articole ce au fost publicat în reviste știițifice și am participat cu creații proprii la comunicări științifice organizate de instituții prestigioase (precum Academia Română) cu actualități din tema aleasă, iar pe de alta am redactat textul prezentei teze. Aceste contribuții sunt consemnate în secțiunea dedicată de la începutul tezei, copii ale acestora fiind atașate în secțiunea de anexe.

Prin realizarea acestei teze am putut aprofunda patologia tumorală din domeniul neurochirurgiei și în mod special glioamele de grad II. Am dobândit cunoștințele necesare la realizarea acestui proiect și chiar mai mult de atât. M-am familiarizat cu numeroasele domenii complementare necesare pentru o bună dezvoltare profesională în domeniul neurochirurgiei (neuro-oncologie, radioterapie, neuro-imagistică, neurologie, neuropsihologie, biostatistică) și cu elementele necesare pentru crearea unor lucrări științifice de calitate.

Pe lângă dezvoltarea profesională, academică și intelectuală, prin rezultatele obținute mi-am adus aportul științific într-un sector al neurochirurgiei în care datele sunt insuficiente, iar cele care există sunt controversate. Prin prezenta lucrare am întărit cunoștințele prezente în literatura de specialitate, dar am deschis și noi perspective prin rezultatele originale obținute. Prin abordarea elementelor de noutate din domeniu și chiar nestudiate îndeajuns, am conferit acestei lucrări un caracter actual și de pionierat.

BIBLIOGRAFIE

1. Winn HR. Historical overview of neurosurgery. In: Youmans and Winn Neurological Surgery. Seventh Ed. New York, N.Y.: Elsevier/Saunders; 2017:8-48.

2. Allen JP. The art of medicine in Ancient Egypt. In: Metropolitan Museum of Art, ed. The Art of Medicine in Ancient Egypt. New York, N.Y.; 2005:72-79.

3. Allen JP. The art of medicine in Ancient Egypt. In: Metropolitan Museum of Art, ed. The Art of Medicine in Ancient Egypt. New York, N.Y.; 2005:90-94.

4. Finger S. Minds Behind the Brain: A History of the Pioneers and Their Discoveries. Oxford University Press, USA; 2004.

5. Ellenbogen RG, Sekhar LN, Kitchen ND. Repere în istoria neurochirurgiei. In: Principiile Chirurgiei Neurologice. Ediția a I. Hipocrate; 2018:1-37.

6. Bogaciu N, Teleanu D, Ciurea A. New technologies for low-grade glioma surgery. Rom Neurosurg. 2019;33(2):122-126.

7. Stoyanov GS, Dzhenkov DL. On the Concepts and History of Glioblastoma Multiforme – Morphology, Genetics and Epigenetics. Folia Med (Plovdiv). 2018;60(1):48-66. doi:10.1515/folmed-2017-0069

8. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016;131(6):803-820. doi:10.1007/s00401-016-1545-1

9. Bello L, DiMeco F, Casaceli G, Gaini SM. Surgical management of low-grade gliomas. In: Schmidek & Sweet Operative Neurosurgical Techniques. 6th ed. Elsevier/Saunders; 2012:111-126.

10. Armstrong TS, Vera-Bolanos E, Bekele BN, Aldape K, Gilbert MR. Adult ependymal tumors: prognosis and the M. D. Anderson Cancer Center experience. Neuro Oncol. 2010;12(8):862-870. doi:10.1093/neuonc/noq009

11. Cachia D, Johnson DR, Kaufmann TJ, et al. Case-based review: ependymomas in adults. Neuro-oncology Pract. 2018;5(3):142-153. doi:10.1093/nop/npy026

12. Schwartz TH, Kim S, Glick RS, et al. Supratentorial ependymomas in adult patients. Neurosurgery. 1999;44(4):721-731. doi:10.1097/00006123-199904000-00018

13. Pouratian N, Schiff D. Management of low-grade glioma. Curr Neurol Neurosci Rep. 2010;10(3):224-231. doi:10.1007/s11910-010-0105-7

14. Brem H, Chiocca E, Burchiel K, et al. Brain tumours. In: Youmans and Winn Neurological Surgery. 6th ed. Philadelphia PA: Elsevier; 2011:1075-1086.

15. Teleanu D, Bogaciu N, Marinescu A, Teleanu RI, Balasa A. A permanent neurosurgical challenge: low-grade gliomas. Rom J Neurol. 2016;XV(4):160-167.

16. Muragaki Y, Chernov M, Maruyama T, et al. Low-grade glioma on stereotactic biopsy: how often is the diagnosis accurate? Minim Invasive Neurosurg. 2008;51(5):275-279. doi:10.1055/s-0028-1082322

17. Molenaar RJ, Maciejewski JP, Wilmink JW, van Noorden CJF. Wild-type and mutated IDH1/2 enzymes and therapy responses. Oncogene. 2018;37(15):1949-1960. doi:10.1038/s41388-017-0077-z

18. Agamanolis DP. Neuropathology – an Illustrated Interactive Course for Medical Students and Residents. http://neuropathology-web.org/chapter7/chapter7bGliomas.html. Published 2017. Accessed January 1, 2020.

19. Ferris SP, Hofmann JW, Solomon DA, Perry A. Characterization of gliomas: from morphology to molecules. Virchows Arch. 2017;471(2):257-269. doi:10.1007/s00428-017-2181-4

20. Perry A, Wesseling P. Histologic classification of gliomas. Handb Clin Neurol. 2016;134:71-95. doi:10.1016/B978-0-12-802997-8.00005-0

21. Jeuken J, Cornelissen S, Boots-Sprenger S, Gijsen S, Wesseling P. Multiplex ligation-dependent probe amplification: a diagnostic tool for simultaneous identification of different genetic markers in glial tumors. J Mol Diagn. 2006;8(4):433-443. doi:10.2353/jmoldx.2006.060012

22. Natte R, van Eijk R, Eilers P, et al. Multiplex ligation-dependent probe amplification for the detection of 1p and 19q chromosomal loss in oligodendroglial tumors. Brain Pathol. 2005;15(3):192-197. doi:10.1111/j.1750-3639.2005.tb00520.x

23. Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009;360(8):765-773. doi:10.1056/NEJMoa0808710

24. Riemenschneider MJ, Jeuken JWM, Wesseling P, Reifenberger G. Molecular diagnostics of gliomas: state of the art. Acta Neuropathol. 2010;120(5):567-584. doi:10.1007/s00401-010-0736-4

25. Harat M, Blok M, Harat A, Soszyńska K. The impact of adjuvant radiotherapy on molecular prognostic markers in gliomas. Onco Targets Ther. 2019;12:2215-2224. doi:10.2147/OTT.S200818

26. Puduvalli VK, Giglio P. Clinical Features: Neurology of Brain Tumor and Paraneoplastic Disorders. In: Winn HR, ed. Youmans and Winn Neurological Surgery. 7th ed. Elsevier; 2016:871-878.

27. Roche S, Godward S, Middleton A, Lane RJ. Bifrontal glioma presenting as a gross movement disorder. Mov Disord. 1993;8(1):120-122. doi:10.1002/mds.870080124

28. van Kessel E, Baumfalk AE, van Zandvoort MJE, Robe PA, Snijders TJ. Tumor-related neurocognitive dysfunction in patients with diffuse glioma: a systematic review of neurocognitive functioning prior to anti-tumor treatment. J Neurooncol. 2017;134(1):9-18. doi:10.1007/s11060-017-2503-z

29. Campbell SL, Robel S, Cuddapah VA, et al. GABAergic disinhibition and impaired KCC2 cotransporter activity underlie tumor-associated epilepsy. Glia. 2015;63(1):23-36. doi:10.1002/glia.22730

30. Miotto EC, Silva Junior A, Silva CC, et al. Cognitive impairments in patients with low grade gliomas and high grade gliomas. Arq Neuropsiquiatr. 2011;69:596-601. http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-282X2011000500005&nrm=iso.

31. Smits A, Jakola AS. Clinical Presentation, Natural History, and Prognosis of Diffuse Low-Grade Gliomas. Neurosurg Clin N Am. 2019;30(1):35-42. doi:10.1016/j.nec.2018.08.002

32. Jooma R, Waqas M, Khan I. Diffuse low-grade glioma – Changing concepts in diagnosis and management: A review. Asian J Neurosurg. 2019;14(2):356. doi:10.4103/ajns.ajns_24_18

33. Baumert BG, Stupp R. Low-grade glioma: a challenge in therapeutic options: the role of radiotherapy. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2008;19 Suppl 7:vii217-22. doi:10.1093/annonc/mdn434

34. Pignatti F, van den Bent M, Curran D, et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol. 2002;20(8):2076-2084. doi:10.1200/JCO.2002.08.121

35. Suneja G, Alonso-Basanta M, Lustig R, Lee JYK, Bekelman JE. Postoperative radiation therapy for low-grade glioma: patterns of care between 1998 and 2006. Cancer. 2012;118(15):3735-3742. doi:10.1002/cncr.26693

36. Fountain DM, Allen D, Joannides AJ, Nandi D, Santarius T, Chari A. Reporting of patient-reported health-related quality of life in adults with diffuse low-grade glioma: a systematic review. Neuro Oncol. 2016;18(11):1475-1486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27194147/?from_term=low+grade+glioma+quality+of+life&from_pos=8.

37. Ediebah DE, Reijneveld JC, Taphoorn MJB, et al. Impact of neurocognitive deficits on patient–proxy agreement regarding health-related quality of life in low-grade glioma patients. Qual Life Res. 2017;26(4):869-880. doi:10.1007/s11136-016-1426-z

38. Mahalakshmi P, Vanisree AJ. Quality of life measures in glioma patients with different grades: A preliminary study. In: Indian Journal of Cancer. Vol 52. Medknow Publications; 2015:580-585. doi:10.4103/0019-509X.178395

39. Wang X, Li J, Chen J, et al. Health-Related Quality of Life and Posttraumatic Growth in Low-Grade Gliomas in China: A Prospective Study. World Neurosurg. 2018;111:e24-e31. doi:10.1016/j.wneu.2017.11.122

40. Li J, Wang X, Wang C, Sun L. The moderating role of depression on the association between posttraumatic growth and health-related quality of life in low-grade glioma patients in China. Psychol Heal Med. 2019;24(6):643-653. doi:10.1080/13548506.2018.1557714

41. Duffau H. Diffuse low-grade glioma, oncological outcome and quality of life: A surgical perspective. Curr Opin Oncol. 2018;30(6):383-389. doi:10.1097/CCO.0000000000000483

42. Hervey-Jumper SL, Berger MS. Maximizing safe resection of low- and high-grade glioma. J Neurooncol. 2016;130(2):269-282. doi:10.1007/s11060-016-2110-4

43. Kumthekar P, Raizer J, Singh S. Low-grade glioma. Cancer Treat Res. 2015;163:75-87. doi:10.1007/978-3-319-12048-5_5

44. Muto J, Dezamis E, Rigaux-Viode O, et al. Functional-Based Resection Does Not Worsen Quality of Life in Patients with a Diffuse Low-Grade Glioma Involving Eloquent Brain Regions: A Prospective Cohort Study. World Neurosurg. 2018;113:e200-e212. doi:10.1016/j.wneu.2018.01.213

45. Muto J, Dezamis E, Rigaux-Viode O, et al. Functional-Based Resection Does Not Worsen Quality of Life in Patients with a Diffuse Low-Grade Glioma Involving Eloquent Brain Regions: A Prospective Cohort Study. World Neurosurg. 2018;113:e200-e212. doi:10.1016/j.wneu.2018.01.213

46. Roberts M, Northmore T, Shires J, Taylor P, Hayhurst C. Diffuse low grade glioma after the 2016 WHO update, seizure characteristics, imaging correlates and outcomes. Clin Neurol Neurosurg. 2018;175:9-15. doi:10.1016/j.clineuro.2018.10.001

47. Dirven L, Reijneveld JC, Taphoorn MJB, et al. Impact of Radiation Target Volume on Health-Related Quality of Life in Patients With Low-Grade Glioma in the 2-Year Period Post Treatment: A Secondary Analysis of the EORTC 22033-26033. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104(1):90-100. doi:10.1016/j.ijrobp.2019.01.003

48. Oberheim Bush NA, Chang S. Treatment Strategies for Low-Grade Glioma in Adults. J Oncol Pract. 2016;12(12):1235-1241. doi:10.1200/jop.2016.018622

49. Wijnenga MMJ, Mattni T, French PJ, et al. Does early resection of presumed low-grade glioma improve survival? A clinical perspective. J Neurooncol. 2017;133(1):137-146. doi:10.1007/s11060-017-2418-8

50. Scott JN, Brasher PMA, Sevick RJ, Rewcastle NB, Forsyth PA. How often are nonenhancing supratentorial gliomas malignant? A population study. Neurology. 2002;59(6):947 LP – 949. doi:10.1212/WNL.59.6.947

51. Whittle IR. The dilemma of low grade glioma. J Neurol Neurosurg & Psychiatry. 2004;75(suppl 2):ii31 LP-ii36. doi:10.1136/jnnp.2004.040501

52. Reijneveld JC, Sitskoorn MM, Klein M, Nuyen J, Taphoorn MJ. Cognitive status and quality of life in patients with suspected versus proven low-grade gliomas. Neurology. 2001;56(5):618-623. doi:10.1212/wnl.56.5.618

53. Berger RS, Ellmann L, Reinders J, et al. Degradation of D-2-hydroxyglutarate in the presence of isocitrate dehydrogenase mutations. Sci Rep. 2019;9(1):7436. doi:10.1038/s41598-019-43891-3

54. Leather T, Jenkinson MD, Das K, Poptani H. Magnetic Resonance Spectroscopy for Detection of 2-Hydroxyglutarate as a Biomarker for IDH Mutation in Gliomas. Metabolites. 2017;7(2):29. doi:10.3390/metabo7020029

55. Jakola AS, Myrmel KS, Kloster R, et al. Comparison of a strategy favoring early surgical resection vs a strategy favoring watchful waiting in low-grade gliomas. JAMA. 2012;308(18):1881-1888. doi:10.1001/jama.2012.12807

56. Jakola AS, Skjulsvik AJ, Myrmel KS, et al. Surgical resection versus watchful waiting in low-grade gliomas. Ann Oncol. 2017;28(8):1942-1948. doi:10.1093/annonc/mdx230

57. Callovini GM. Is it appropriate to redefine the indication for stereotactic brain biopsy in the MRI Era? Correlation with final histological diagnosis in supratentorial gliomas. Minim Invasive Neurosurg. 2008;51(2):109-113. doi:10.1055/s-2008-1058096

58. Jakola AS, Unsgard G, Myrmel KS, et al. Surgical strategy in grade II astrocytoma: a population-based analysis of survival and morbidity with a strategy of early resection as compared to watchful waiting. Acta Neurochir (Wien). 2013;155(12):2227-2235. doi:10.1007/s00701-013-1869-8

59. Wolf J, Campos B, Bruckner T, Vogt L, Unterberg A, Ahmadi R. Evaluation of neuropsychological outcome and “quality of life” after glioma surgery. Langenbeck’s Arch Surg. 2016;401(4):541-549. doi:10.1007/s00423-016-1403-6

60. Arya N, Stark AM, Lutz D, Mehdorn HM. Surgical Navigation with Intraoperative Imaging: Special Operating Room Concepts. In: Quiñones-Hinojosa A, ed. Schmidek & Sweet Operative Neurosurgical Techniques: Indications, Methods, and Results. 6th ed. Philadelphia PA: Elsevier/Saunders; 2012:14-20.

61. Cihangiroglu MM, Ozturk-Isik E, Firat Z, Kilickesmez O, Ulug AM, Ture U. Preoperative grading of supratentorial gliomas using high or standard b-value diffusion-weighted MR imaging at 3T. Diagn Interv Imaging. 2017;98(3):261-268. doi:10.1016/j.diii.2016.11.005

62. Han H, Han C, Wu X, et al. Preoperative grading of supratentorial nonenhancing gliomas by high b-value diffusion-weighted 3 T magnetic resonance imaging. J Neurooncol. 2017;133(1):147-154. doi:10.1007/s11060-017-2423-y

63. Minn H. PET and SPECT in low-grade glioma. Eur J Radiol. 2005;56(2):171-178. doi:10.1016/j.ejrad.2005.03.020

64. Lichy MP, Henze M, Plathow C, Bachert P, Kauczor HU, Schlemmer HP. [Metabolic imaging to follow stereotactic radiation of gliomas – the role of 1H MR spectroscopy in comparison to FDG-PET and IMT-SPECT]. Rofo. 2004;176(8):1114-1121. doi:10.1055/s-2004-813194

65. Benard F, Romsa J, Hustinx R. Imaging gliomas with positron emission tomography and single-photon emission computed tomography. Semin Nucl Med. 2003;33(2):148-162. doi:10.1053/snuc.2003.127304

66. Barbagallo GM V, Morrone A, Certo F. Intraoperative Computed Tomography and Awake Craniotomy: A Useful and Safe Combination in Brain Surgery. World Neurosurg. 2018;119:e159-e166. doi:10.1016/j.wneu.2018.07.078

67. Gravesteijn BY, Keizer ME, Vincent AJPE, Schouten JW, Stolker RJ, Klimek M. Awake craniotomy versus craniotomy under general anesthesia for the surgical treatment of insular glioma: choices and outcomes. Neurol Res. 2018;40(2):87-96. doi:10.1080/01616412.2017.1402147

68. Frati A, Pesce A, Palmieri M, et al. Hypnosis-Aided Awake Surgery for the Management of Intrinsic Brain Tumors versus Standard Awake-Asleep-Awake Protocol: A Preliminary, Promising Experience. World Neurosurg. 2019;121:e882-e891. doi:10.1016/j.wneu.2018.10.004

69. Duffau H. Cortical and Subcortical Brain Mapping. In: Quiñones-Hinojosa A, ed. Schmidek & Sweet Operative Neurosurgical Techniques: Indications, Methods, and Results. 6th ed. Philadelphia PA: Elsevier/Saunders; 2012:80-92.

70. Zhang K, Gelb AW. Awake craniotomy: indications, benefits, and techniques. Colomb J Anesthesiol. 2018;46(2S). https://journals.lww.com/rca/Fulltext/2018/06002/Awake_craniotomy__indications,_benefits,_and.9.aspx.

71. Rajan S, Sharma D. Neuroanestezia și neuromonitorizarea în chirurgia complexă a coloanei vertebrale și chirurgia cerebrală. In: Ellenbogen RG, Sekhar LN, Florian I Ștefan, eds. Principiile Chirurgiei Neurologice. a 4-a în l. București: Hipocrate; 2019:87-102.

72. Lee JJ, Kim Y Il, Hong JT, Sung JH, Lee SW, Yang SH. Intraoperative monitoring of motor-evoked potentials for supratentorial tumor surgery. J Korean Neurosurg Soc. 2014;56(2):98-102. doi:10.3340/jkns.2014.56.2.98

73. Duffau H. A new concept of diffuse (low-grade) glioma surgery. Adv Tech Stand Neurosurg. 2012;38:3-27. doi:10.1007/978-3-7091-0676-1_1

74. Khoshnevisan A, Allahabadi NS. Neuronavigation: principles, clinical applications and potential pitfalls. Iran J Psychiatry. 2012;7(2):97-103. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22952553.

75. Unsgaard G, Ommedal S, Muller T, Gronningsaeter A, Nagelhus Hernes TA. Neuronavigation by intraoperative three-dimensional ultrasound: initial experience during brain tumor resection. Neurosurgery. 2002;50(4):804-812; discussion 812.

76. Pino MA, Imperato A, Musca I, et al. New Hope in Brain Glioma Surgery: The Role of Intraoperative Ultrasound. A Review. Brain Sci. 2018;8(11). doi:10.3390/brainsci8110202

77. Prada F, Del Bene M, Rampini A, et al. Intraoperative Strain Elastosonography in Brain Tumor Surgery. Oper Neurosurg (Hagerstown, Md). November 2018. doi:10.1093/ons/opy323

78. Del Bene M, Perin A, Casali C, et al. Advanced Ultrasound Imaging in Glioma Surgery: Beyond Gray-Scale B-mode. Front Oncol. 2018;8:576. doi:10.3389/fonc.2018.00576

79. Altieri R, Melcarne A, Di Perna G, et al. Intra-Operative Ultrasound: Tips and Tricks for Making the Most in Neurosurgery. Surg Technol Int. 2018;33:353-360.

80. Lu C-Y, Chen X-L, Chen X-L, Fang X-J, Zhao Y-L. Clinical application of 3.0 T intraoperative magnetic resonance combined with multimodal neuronavigation in resection of cerebral eloquent area glioma. Medicine (Baltimore). 2018;97(34):e11702. doi:10.1097/MD.0000000000011702

81. Whiting BB, Lee BS, Mahadev V, et al. Combined use of minimal access craniotomy, intraoperative magnetic resonance imaging, and awake functional mapping for the resection of gliomas in 61 patients. J Neurosurg. January 2019:1-9. doi:10.3171/2018.9.JNS181802

82. Mohammadi AM, Sullivan TB, Barnett GH, et al. Use of high-field intraoperative magnetic resonance imaging to enhance the extent of resection of enhancing and nonenhancing gliomas. Neurosurgery. 2014;74(4):339-350. doi:10.1227/NEU.0000000000000278

83. Coburger J, Nabavi A, Konig R, Wirtz CR, Pala A. Contemporary use of intraoperative imaging in glioma surgery: A survey among EANS members. Clin Neurol Neurosurg. 2017;163:133-141. doi:10.1016/j.clineuro.2017.10.033

84. Aghi MK, Nahed B V, Sloan AE, Ryken TC, Kalkanis SN, Olson JJ. The role of surgery in the management of patients with diffuse low grade glioma: A systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2015;125(3):503-530. doi:10.1007/s11060-015-1867-1

85. Jakola AS, Unsgard G, Myrmel KS, et al. Surgical strategies in low-grade gliomas and implications for long-term quality of life. J Clin Neurosci Off J Neurosurg Soc Australas. 2014;21(8):1304-1309. doi:10.1016/j.jocn.2013.11.027

86. Yang K, Nath S, Koziarz A, et al. Biopsy Versus Subtotal Versus Gross Total Resection in Patients with Low-Grade Glioma: A Systematic Review and Meta-Analysis. World Neurosurg. 2018;120:e762-e775. doi:10.1016/j.wneu.2018.08.163

87. D’Amico RS, Englander ZK, Canoll P, Bruce JN. Extent of Resection in Glioma-A Review of the Cutting Edge. World Neurosurg. 2017;103:538-549. doi:10.1016/j.wneu.2017.04.041

88. Wijnenga MMJ, French PJ, Dubbink HJ, et al. The impact of surgery in molecularly defined low-grade glioma: An integrated clinical, radiological, and molecular analysis. Neuro Oncol. 2018;20(1):103-112. doi:10.1093/neuonc/nox176

89. Spena G, D’Agata F, Panciani PP, Buglione di Monale M, Fontanella MM. Supratentorial Gliomas in Eloquent Areas: Which Parameters Can Predict Functional Outcome and Extent of Resection? Elder JB, ed. PLoS One. 2013;8(12):e80916. doi:10.1371/journal.pone.0080916

90. Hayhurst C. Contemporary management of low–grade glioma: a paradigm shift in neuro-oncology. Pract Neurol. 2017;17(3):183-190. doi:10.1136/practneurol-2017-001604

91. Jakola AS, Unsgard G, Solheim O. Quality of life in patients with intracranial gliomas: the impact of modern image-guided surgery. J Neurosurg. 2011;114(6):1622-1630. doi:10.3171/2011.1.JNS101657

92. Nitta M, Muragaki Y, Maruyama T, et al. Proposed therapeutic strategy for adult low-grade glioma based on aggressive tumor resection. Neurosurg Focus. 2015;38(1):E7. doi:10.3171/2014.10.FOCUS14651

93. Hollon T, Hervey-Jumper SL, Sagher O, Orringer DA. Advances in the Surgical Management of Low-Grade Glioma. Semin Radiat Oncol. 2015;25(3):181-188. doi:10.1016/j.semradonc.2015.02.007

94. Duffau H. Diffuse low-grade glioma, oncological outcome and quality of life: a surgical perspective. Curr Opin Oncol. 2018;30(6):383-389. doi:10.1097/CCO.0000000000000483

95. Kavouridis VK, Boaro A, Dorr J, et al. Contemporary assessment of extent of resection in molecularly defined categories of diffuse low-grade glioma: a volumetric analysis. J Neurosurg. 2019:1-11. doi:10.3171/2019.6.JNS19972

96. Bonney PA, Boettcher LB, Burks JD, et al. Rates of Seizure Freedom After Surgical Resection of Diffuse Low-Grade Gliomas. World Neurosurg. 2017;106:750-756. doi:10.1016/j.wneu.2017.06.144

97. De Leeuw CN, Vogelbaum MA. Supratotal resection in glioma: A systematic review. Neuro Oncol. 2019;21(2):179-188. doi:10.1093/neuonc/noy166

98. Duffau H. Long-term outcomes after supratotal resection of diffuse low-grade gliomas: a consecutive series with 11-year follow-up. Acta Neurochir (Wien). 2016;158(1):51-58. doi:10.1007/s00701-015-2621-3

99. Dimou J, Beland B, Kelly J. Supramaximal resection: A systematic review of its safety, efficacy and feasibility in glioblastoma. J Clin Neurosci. 2019. doi:10.1016/j.jocn.2019.12.021

100. Yordanova YN, Duffau H. Supratotal resection of diffuse gliomas – an overview of its multifaceted implications. Neurochirurgie. 2017;63(3):243-249. doi:10.1016/j.neuchi.2016.09.006

101. Rossi M, Ambrogi F, Gay L, et al. Is supratotal resection achievable in low-grade gliomas? Feasibility, putative factors, safety, and functional outcome. J Neurosurg. May 2019:1-14. doi:10.3171/2019.2.JNS183408

102. Wang TJCC, Mehta MP. Low-Grade Glioma Radiotherapy Treatment and Trials. Neurosurg Clin N Am. 2019;30(1):111-118. doi:10.1016/j.nec.2018.08.008

103. Ryken TC, Parney I, Buatti J, Kalkanis SN, Olson JJ. The role of radiotherapy in the management of patients with diffuse low grade glioma: A systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2015;125(3):551-583. doi:10.1007/s11060-015-1948-1

104. Sarmiento JM, Venteicher AS, Patil CG. Early versus delayed postoperative radiotherapy for treatment of low-grade gliomas. Cochrane database Syst Rev. 2015;2015(6):CD009229. doi:10.1002/14651858.CD009229.pub2

105. Van Den Bent MJ, Afra D, De Witte O, et al. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: The EORTC 22845 randomised trial. Lancet. 2005;366(9490):985-990. doi:10.1016/S0140-6736(05)67070-5

106. Kortmann R-D, Jeremic B, Weller M, Lutterbach J, Paulsen F, Bamberg M. Immediate postoperative radiotherapy or “watch and wait” in the management of adult low-grade glioma? Strahlentherapie und Onkol Organ der Dtsch Rontgengesellschaft . [et al]. 2004;180(7):408-418. doi:10.1007/s00066-004-1221-6

107. Lawrie TA, Gillespie D, Dowswell T, et al. Long-term neurocognitive and other side effects of radiotherapy, with or without chemotherapy, for glioma. Cochrane Database Syst Rev. 2019;2019(8). doi:10.1002/14651858.CD013047.pub2

108. Harrabi SB, Bougatf N, Mohr A, et al. Dosimetrische Vorteile der Protonentherapie gegenüber der konventionellen Strahlentherapie mit Photonen bei jungen Patienten und Erwachsenen mit niedriggradigem Gliom. Strahlentherapie und Onkol. 2016;192(11):759-769. doi:10.1007/s00066-016-1005-9

109. Shih HA, Sherman JC, Nachtigall LB, et al. Proton therapy for low-grade gliomas: Results from a prospective trial. Cancer. 2015;121(10):1712-1719. doi:10.1002/cncr.29237

110. Kamran SC, Dworkin M, Niemierko A, et al. Patterns of Failure Among Patients With Low-grade Glioma Treated With Proton Radiation Therapy. Pract Radiat Oncol. 2019;9(4):e356-e361. doi:10.1016/j.prro.2019.02.002

111. Sherman JC, Colvin MK, Mancuso SM, et al. Neurocognitive effects of proton radiation therapy in adults with low-grade glioma. J Neurooncol. 2016;126(1):157-164. doi:10.1007/s11060-015-1952-5

112. Prolonged response without prolonged chemotherapy: a lesson from PCV chemotherapy in low-grade gliomas. Neuro Oncol. 12(10):1078-1082.

113. Schaff LR, Lassman AB. Indications for treatment: Is observation or chemotherapy alone a reasonable approach in the management of low-grade gliomas? Semin Radiat Oncol. 2015;25(3):203-209. doi:10.1016/j.semradonc.2015.02.008

114. Van Den Bent MJ. Practice changing mature results of RTOG study 9802: Another positive PCV trial makes adjuvant chemotherapy part of standard of care in low-grade glioma. Neuro Oncol. 2014;16(12):1570-1574. doi:10.1093/neuonc/nou297

115. Baumert BG, Hegi ME, van den Bent MJ, et al. Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2016;17(11):1521-1532. doi:10.1016/S1470-2045(16)30313-8

116. Van Den Bent MJ. Chemotherapy for low-grade glioma: When, for whom, which regimen? Curr Opin Neurol. 2015;28(6):633-638. doi:10.1097/WCO.0000000000000257

117. Wahl M, Phillips JJ, Molinaro AM, et al. Chemotherapy for adult low-grade gliomas: Clinical outcomes by molecular subtype in a phase II study of adjuvant temozolomide. Neuro Oncol. 2017;19(2):242-251. doi:10.1093/neuonc/now176

118. Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. N Engl J Med. 374(14):1344-1355.

119. Rudà R, Bello L, Duffau H, Soffietti R. Seizures in low-grade gliomas: natural history, pathogenesis, and outcome after treatments. Neuro Oncol. 2012;14 Suppl 4(Suppl 4):iv55-iv64. doi:10.1093/neuonc/nos199

ANEXE

ANEXA 1

ANEXA 2

ANEXA 3

ANEXA 4

ANEXA 5

ANEXA 6