OPŢIUNI TERAPEUTICE ÎN CANCERUL MAMAR AVANSAT LOCAL [308962]

INTRODUCERE

Din punct de vedere etimologic originea și evoluția cuvântului ”cancer” apare cu cea mai timpurie utilizare în vremea lui Hipocrat considerat Părintele Medicinei. În limba greacă cuvântul ”karkinos” [anonimizat], similar cu modul de extindere al tumorilor. Hipocrat a utilizat pentru prima dată termenii ”carcinos” și ”carcinom” pentru a descrie tumorile care ulcerează și pe cele care nu ulcerează.

[anonimizat], a tradus denumirea greacă a cuvântului în latină prin cuvântul ”cancer” ( înseamnă tot crab). Cuvântul a fost preluat în mai multe limbi cu utilizări paralele atât pentru boală cât și pentru animal. [anonimizat], a folosit termenul ”oncos” (în limba greacă înseamnă ”umflătură”) tot pentru a descrie tumori. Astăzi termenul este utilizat pentru a defini specializarea care tratează cancerul si anume ”oncologia”.

În general termenul de cancer se referă la un grup de afecțiuni caracterizate prin creșterea anormală și necontrolată a [anonimizat] (metastaza) la distanță de țesutul sau organul de origine. Boala canceroasă este de fapt apariția unei mase tumorale ca urmare a diviziunii necontrolate ale anumitor celule cu caracteristici aparte. Cancerele sunt clasificate în funcție de celula de origine. [anonimizat], sunt denumite carcinoame; [anonimizat], [anonimizat].

[anonimizat]-înmulțirea necontrolata a [anonimizat] (etimologic – “inofensiv”) sau maligne (etimologic – “rău”).

[anonimizat]. [anonimizat] a celulelor comprimă sau deplasează țesuturile învecinate dar nu le invadează. [anonimizat] a fost stabilit.

În cazul tumorilor maligne (neoplazii) celulele se înmultesc în interiorul unui țesut sănătos invadând într-o [anonimizat]. Răspândirea acestor celule în tot organismul gazdă va cauza în final moartea.

În societatea modernă cancerul este a [anonimizat]: [anonimizat] , stomac, colorectal și de prostată.

[anonimizat] I între cauzele de deces prin cancer la femei (circa 32% din toate cancerele feminine, 18% din decesele prin neoplazii), cu peste 1.000.000 cazuri noi/an pretutindeni în lume și circa 373.000 de decese/an. Majoritatea deceselor sunt datorate recidivelor sau bolii metastatice; 25-50% [anonimizat], vor dezvolta metastaze după tratamentul inițial .

[anonimizat] o [anonimizat].

Cauzele cancerului mamar nu sunt pe deplin înțelese. De aceea este dificil de spus de ce o femeie poate dezvolta cancer mamar iar o alta nu. Se pare ca există o legătură strânsă între nivelul de dezvoltare industrială al zonei și incidența bolii, frecvența fiind evident mai mare în zonele puternic industrializate.

CAPITOLUL 1 – ANATOMIA Șl FIZIOLOGIA SÂNULUI

ANATOMIA GLANDEI MAMARE

Glanda mamară este în specia umană un organ pereche și simetric, anexat aparatului de reproducere și destinat secreției laptelui. Dezvoltarea glandelor mamare începe din viața embrionară timpurie, prin apariția a două îngroșări ectodermice lineare, numite crestele mamare, care converg din fosele axilare către rădăcinile coapsei, trecând prin regiunea mamară, coboară apoi tangent la marginea externă a mușchilor drepți abdominali și ajung pe părțile laterale ale muntelui Venus.

Glandele mamare prezente atât la sexul feminin cât și la sexul masculin, dar dezvoltarea comportamentul și utilitatea acestora sunt complet diferite. La bărbat nu sunt altceva decat organe rudimentare, fără structură complexă sau activitate secretorie.

La femeie, acestea evoluează începând cu perioada de pubertate, rolul și importanța deosebită, fiind evidente, în cadrul perioadei de sarcină și mai ales în perioada de după sarcină, laptele matern constituind alimentul esențial al nou-născutului și al sugarului.

În copilărie nu există diferențe majore între sexe, însă din perioada pubertății la sexul feminin, mamelele încep dezvoltarea progresivă aparând și dependențele hormonale. După începerea activității sexuale glandele mamare ajung la femeie la stadiul de dezvoltare complet. Începând cu declanșarea menopauzei se declanșează atrofierea senila a sânilor în cadrul unui proces foarte lent.

Fig.1 Glanda mamare diferențiată pe sexe

Glandele mamare, sunt situate pretoracic de o parte și de alta a liniei mediane, vertical, între a treia și a șaptea coastă, iar orizontal între marginea sternului și pliul anterior al axilei. O simetrie perfectă a celor două glande se întâlnește numai în 30 % din cazuri. Se întâlnesc la unele femei glande supranumerare, incomplet dezvoltate mai ales spre axilă. Forma și volumul glandelor mamare variază în funcție de tipul constituțional, rasă, vârstă și de fazele fiziologice ale femeii. Sânii pot fi de formă:

emisferică(conturul este armonios, diametrul antero-posterior fiind egal cu jumătate din diametrul bazei );

cilindrică (sânii apar turtiți, diametrul antero-posterior fiind mai mare decât jumătate din diametrul bazei);

conică (sânii apar proeminenți, diametrul antero-posterior fiind mai mare decât jumătate din diametrul bazei);

Mamelonul se află pe partea cea mai proeminentă a masei glandulare și are forma unei con de culoare maro închisă. Pe mamelon se află 15-20 orificii foarte mici (porii galactofori) care reprezintă deschiderea canalelor galactofore. Mușchiul mamelonului continuă, de la baza acestei formațiuni, mușchiul pielos anexat regiunii areolo-papilare. Contracția acestui mușchi cauzează erecția mamelonului (telotismul), fenomen prin care este facilitată sugerea. De asemenea, comprimă ritmic ductele lactifere și intervine astfel în expulzia laptelui, acționând similar unui sfincter. În telotism, la turgescența papilei mamare participă și venele de la acest nivel care se umplu cu sânge.

În jurul mamelonului se regăsește o areolă circulară cu diametrul de 3-5 cm care se pigmentează intens în timpul sarcinii și ramâne de culoare mai închisă la femeile care au născut. Glandele sebacee de la acest nivel proemină la suprafața areolei mamare sub denumirea de tuberculi Morgagni, care se transformă în perioada sarcinii în tuberculi Montgomery. Dintre aceștia din urmă, nu toți provin din tuberculii Morgagni, o parte din ei reprezentând glandele areolare, cărora li se asociază glande sudoripare și sebacee, cu rol în umectarea pielii.

Structura pielii este cea obișnuită cu excepția areolei și a mamelonului la care lipsesc glandele sudoripare și foliculii piloși dar care au în plus fibre musculare netede, subdermice, circulare și radiale, care se termină în mamelon.

Pielea care acoperă sânii este fină , foarte mobilă și lasă prin transparență să se vadă rețeaua venoasă subicentă .

Conturul glandei mamare prezintă 4 prelungiri:

1). Axilară sau externă, care e cea mai frecventă și cea mai importantă din punct de vedere patologic, constituind o “coadă" axilară. Este atât de mare, încât formează o masă axilară vizibilă care se mărește premenstrual, în cursul lactației sau în congestiile mamare postpartum. Această prelungire poate preta la confuzii cu lipoamele sau adenopatiile regiunii axilare: de asemenea, când e sediul unui carcinom, poate induce în eroare pe clinician.

2). superioară sau subclaviculară;

3). internă sau parastemală;

4). inferioară;

Fig.2 Glanda mamară

Pe secțiune verticală sânul prezintă următoarele straturi:

1. pielea;

2. țesutul celuloadipos pre și retromamar;

3. fascia glandei mamare și fascia axilară;

4. glanda mamară.

1. Pielea este fină, subțire, cu puțini foliculi pilosebacei. Pielea sânului din șanțul submamar își pierde mobilitatea și este fixată la fascia pectoralului prin fibre conjunctive. Areola mamară este o arie discoidală delimitată la periferie de o linie neregulat circulară, având un diamteru între 15-25 mm. Ea conține glande sudoripare, sebacee, unele cu structură intermediară și chiar glande mamare accesorii. Glandele sebacee sunt mari, situate superficial, proiectându-se adesea sub formă de mici noduli pe suprafața areolei, numiți tuberculii Morgagni. Aceștia se măresc în volum în timpul sarcinii și sunt cunoscuți sub denumirea de tuberculii Montgomery. În luna a ll-a de sarcină se mărește și se închide la culoare, gradul de pigmentare diminuându-se după lactație. Zona centrală a areolei prezintă o proieminență cilindrică sau conică, numită mamelon, proiectată în spațiul IV i. c. la nulipare, care are o lungime de 10-12 mm și o lățime de 8-10 mm, având pe extremitatea liberă un număr de 15-20 de orificii mici, pori galactofori, prin care se deschid canalele galactofore. Uneori mamelonul nu proeminează în timpul dezvoltării prenatale, determinând dificultăți la supt. În regiunea areolo-mamelonară, subdermic, se găsește mușchiul areolar alcătuit din fibre musculare netede, dispuse într-un grup circular și altul longitudinal, care prin contracție micșorează suprafața areolară și alungește sau retractează mamelonul. În spatele areolei și mamelonului nu există țesut adipos subcutanat.

2. Țesutul celulo-adipos înconjoară glanda mamară în totalitate cu excepția zonei areolo-mamelonare. El este dispus într-un strat premamar care devine mai gros spre periferia glandei, unde fuzionează cu stratul retromamar. Stratul pre-mamar format dintr-o serie de lobuli adipoși situați în mici fosete adipoase, delimitate astfel: pe fața anterioară a glandei mamare se găsesc niște proeminențe fibroglandulare, cu aspect triunghiular pe secțiune, numite crestele Duret și care conțin fascia mamară, țesut fibros și parenchim glandular. De pe crestele Duret se desprind tractusuri conjunctive, numite ligamentele Cooper, care le leagă pe fața profundă a dermului, delimitând astfel lojele adipoase subcutanate. Ligamentele Cooper constituie o legătură mobilă, dar foarte fermă, a glandei cu pielea și au o importanță clinică deoarece ele produc retracția pielii în carcinomul mamar, care a spart capsula (fascia) perimamară și începe să se extindă spre derm. Retracția ligamentelor Cooper se reflectă clinic prin apariția aspectului de “coajă de portocală" care este mai accentuată, când se asociază și un edem al tegumentelor. O altă importanță a crestelor Duret este că atunci când se extirpă glanda mamară, când se excizează cu foarfecă sau cu bisturiul țesutul celular subcutanat, se pot secționa tangențial aceste creste ce merg spre derm, rămânând astfel resturi din aceste creste, potențial infiltrate neoplazic. Țesutul celulo-adipos retromamar este mai subțire ca cel premamar, nu este divizat în fosete adipoase și este solidarizat prin câteva trame fibroase de fascia mamară.

3. Fascia glandei mamare. Glanda mamară este învelită de o fascie (capsulă) fibroasă, dependentă de fascia superficială, care la nivelul sânului se împarte într-un strat superficial și altul profund, care fuzionează la periferia glandei și se continuă în sus până la claviculă, printr-un fel de lamă conjunctivă imprecis delimitată, constituind un fel de ligament suspensor al mamelei, iar în jos fuzionează cu fascia pretoracică.

Fascia superficială are o structură foarte fină, e fenestrată ”ca un ciorap", dar bine delimitată, aderă intim cu masa glandulară. Fascia e mai dezvoltată în partea inferioară a sânului și trece între rețeaua de vase mici din corion și cea vasculo-limfatică juxtafascial. Importanța acestei fascii constă în aceea că ea nu formează un baraj de securitate în invadarea procesului canceros, ci fiind fenestrată pe alocuri, grăsimea prefascială mamară comunică cu grăsimea situată între lobulii glandei mamare. De asemenea este străpunsă de artere, vene, nervi și vase limfatice care unesc plexul limfatic glandular de cel superficial subcutanat. Între foița retromamară a fasciei glandei mamare și a fasciei de înveliș a pectoralului mare se găsește uneori un strat subțire de țesut areolar clivabil. Chassaignac și Richet au descris o bursă retromamară la acest nivel, fapt ce ar explica mobilitatea glandei. Azi majoritatea anatomiștilor neagă existența acestei burse, totuși pentru chirurg este un bun spațiu de decolare, folosit în extirpările glandei mamare. Stiles a descris în foarte rare cazuri, mici insule ale parenchimului glandular ce însoțesc prelungiri fibroase ale fasciei retromamare care pătrund uneori chiar între fibrele musculare ale pectoralului mare, argument ce ar pleda pentru extirparea sistematică a mușchilor pectorali, fapt care a servit drept argument celor care apără operația Halsted (procedeu de cură chirurgicală a cancerului mamar prin amputația mamelei la care se asociază evidare ganglionară regională și rezecția mușchilor pectorali).

Fascia axilară. În regiunea mamară în afară de fascia glandei mamare pe care am descris-o și care îmbracă ca un ciorap glanda, mai există un întreg sistem de fascii fibro-conjunctive care învelesc mușchii pectorali și iau parte la structura axilei. În operațiile radicale fascia axiară denumită de unii și fascia clavi-coraco-pectoro-axilară, trebuie extirpată. Sistemul fascial axilar are 2 fascii importante: fascia care învelește mușchiul marele pectoral și un strat mai profund format din fascia mușchiului micului pectoral. Această fascie profundă a dat naștere la numeroase discuții asupra structurii și denumirii ei. Fascia profundă axilară pleacă de pe claviculă, învelește mușchiul subclavicular, coboară și prin dedublare, învelește micul pectoral, pentru ca apoi să se continue cu ligamentul suspensor al axilei, din acesta un număr de fascicule aponevrotice se reflectă posterior spre fascia mușchiului marele dorsal, constituind aponevroza bazei axilei. Leaf consideră că fascia axilară solidarizează grăsimea axilară cu noduli limfatici ai axilei, fapt ce ușurează îndepărtarea lor în bloc în cursul operațiilor radicale. După extirparea marelui pectoral stratul profund al fasciei acoperă ca o perdea spațiul dintre marginea medială a micului pectoral și claviculă, făcând invizibil primul spațiu intercostal. După ce acoperă prin dedublare micul pectoral se continuă în jos și lateral formând ligamentul suspensor al axilei, mergând până la fascia mușchiului coraco-brahial. Pentru abordarea corectă a vârfului axilei este necesară ridicarea acestei fascii de pe claviculă, a porțiunii adiacente cu prima coastă și cu primul spațiu intercostal. Ne apare astfel vena axilară la vârful axilei, trecând dedesubtul mușchiului subclavicular cât și trunchiurile colectoare limfatice așezate paralel și caudal față de venă, înglobate în țesutul celulo-grăsos al axilei.

4. Glanda mamară de formă hemisferică și puțin conică prezintă o față anterioară convexă și una posterioară ușor concavă. Volumul glandei variază, atât în funcție de cantitatea țesutului celulo-grăsos cât și de dezvoltarea parenchimului glandular în cursul vieții, sub influența factorilor neuroendocrini sau constituționali.

Este alcătuită din două elemente distincte:

a) parenchimul glandular, format la rândul lui din canale galactofore și acini;

b) țesut conjunctiv care constituie stroma organului respectiv.

a). Parenchimul este format din aproximativ 20 de lobi glandulari dispuși radial în jurul areolei, fiecare continuându-se cu un canal galactofor ce se deschide izolat, la nivelul mamelonului, printr-un orificiu numit por galactofor, prezentând la baza mamelonului o dilatație fuziformă, denumită sinus galactofor (unii autori le consideră artefacte). Fiecare lob glandular, unitate morfofuncțională a sânului se împarte în lobuli iar aceștia în acini. Spre profunzime canalele galactofore se ramifică în canale excretoare interlobulare, care la rândul lor se continuă cu canalele intralobulare, la capătul cărora se găsesc formațiunile secretarii: acinii glandulari sub formă de alveole. Canalele galactofore cu un diametru de 2-4 mm, prezintă cute longitudinale, proeminente în lumen, fiind formate de un epiteliu bistratificat, având un strat interior de celule cilindrice și altul exterior din celule cubice. Acinii, formați dintr-un epiteliu cu un singur rând de celule cubice sau cilindrice, au la exterior celule turtite, ramificate, de natură mioepitelială, formând un dispozitiv erectil sub formă de coșuleț.

b). Stroma este formată din țesut conjunctivovascular, care compartimentează parenchimul epitelial al glandei în acini, lobi și lobuli. Se disting două feluri de țesut conjunctiv: lax intralobular, bogat în vase și elemente celulare, care are un rol activ participând la toate modificările histopatologice ale parenchimului glandular și se dezvoltă odată cu acesta și țesutul conjunctiv dens, bogat în fibre colagene situat perilobular, formând septuri care separă lobii și lobulii.

La bărbat sânul rămâne rudimentar. Este format din duete mici , fără alveole și țesut fibro-adipos în cantitate mică. Câteodată „duetele" sunt formate din coloane celulare solide. în general duetele nu depășesc lărgimea areolei care, totuși, e bine dezvoltată. Mamelonul și areola sunt relativ mai mici ca la femeie.

Vascularizația regiunii mamare

Arterele, regiunii mamare provin din: artera toracică internă (mamară internă), toracică laterală (mamară externă) și din ramuri ale arterelor intercostale. Glanda mamară nu are teritorii vasculare dependente de fiecare arteră în parte.

Fig.3 Vascularizația regiunii mamare

a). Artera toracică internă (mamară internă) ia naștere pe fața inferioară a arterei subclaviculare, lateral de artera vertebrală. Trece înapoia venei subclaviculare, coboară paralel și la distanță de 8-10 mm de marginea sternului, până la nivelul cartilajului al Vl-lea costal, unde se bifurcă în ramurile sale terminale. Artera mamară internă irigă porțiunea mai profundă a glandei și pielea din 1/3 internă a glandei, iar ramurile provenite din intercostale se ramifică larg pe fața posterioară a glandei. Este pusă în discuție existența anastomozelor între diferitele surse vasculare, cu excepția zonei areolomamelonare și se susține că rezecțiile extinse în cadranul supero-extern sau pe fața profundă a mamelei, echivalează cu întreruperea vascularizației acestei zone. Este însoțită de venele mamare interne și de lanțul limfoganglionar mamar intern. Se găsește în țesutul subpleural (fascia endotoracică); posterior e în raport cu pleura parietală, iar anterior cu coastele, mușchii intercostali și inserțiile costosternale ale mușchiului pectoral mare. Dintre ramurile colaterale, primele 4 perforante participă efectiv la irigarea sânului. Ele traversează peretele toracic lângă marginea sternului, la nivelul spațiilor costale corespunzătoare, trec prin mușchiul pectoral mare și ajung la nivelul marginii interne a glandei mamare. Mai dă mici ramuri cutanate anterioare care trec prin primele 6 spații intercostale, perforează pectoralul mare și se termină la pielea regiunii.

b). Artera mamară externă sau toracică laterală pornește din artera axilară, înapoia mușchiului pectoral mic, apoi coboară peste digitațiile mușchiului dințat anterior până la nivelul celui de al V-lea sau al Vl-lea spațiu intercostal. Dă ramuri părții externe a glandei mamare. Ramurile din artera mamară externă, care irigă glanda mamară, coboară oblic de sus în jos și din afară înăuntru, iar cele din mamară internă merg de sus în jos și în afară, de aceea inciziile radiare, în rezecțiile sectoriale, periclitează mai puțin vascularizația mamară decât cele transversale.

c). Ramurile mamare ale intercostalelor aortice au o importanță minoră și se ramifică pe fața posterioară a glandei.

d). Ramurile cutanate ale arterei axilare irigă pielea regiunii mamare în afara regiunii areolo-mamelonare. In afara acestor 4 surse arteriale principale care participă la irigația sânului, mai există și alte ramuri arteriale, cu o frecvență inconstantă:

artera toracică superioară, ramură din artera axilară, este un vas variabil, care merge de la prima porțiune a arterei axilare la peretele toracic deasupra marginii superioare a pectoralului mic;

ramura pectorală a arterei toraco-abdominale, coboară între mușchii pectoral mare și mic; este artera principală a pectoralului mare pe care după ce-l perforează, dă unele ramuri care ajung până la fața profundă a glandei mamare;

artera pectoralului mic pornește din a 2-a porțiune a arterei axilare, la 1-2 cm lateral de originea trunchiului toraco-acromial, sau ca ramură a trunchiului toraco-acromial; încrucișează vena axilară și merge în jos abordând fața profundă a mușchiului. Secționarea acesteia permite mai ușor accesul spre vena axilară;

artera subscapulară, cea mai voluminoasă ramură colaterală a arterei axilare, ia naștere din a 3-a porțiune a acesteia, la nivelul marginii inferioare a mușchiului subscapular. Se îndreaptă oblic în jos și înapoi, dă câteva ramuri pentru mușchiul subscapular și se divide în 2 ramuri, artera circumflexă a scapulei și toraco-dorsală, care îi continuă traiectul între dorsalul mare și dințatul anterior. Gradul de participare a celor 3 surse de vascularizație a sânului variază de la individ la individ și anume:

Circulația venoasă a sânului este dispusă sub forma a 2 rețele: una superficială și alta profundă. Rețeaua superficială e situată subcutanat, centrată de mamelon, formează în jurul areolei o rețea anastomotică, numită cercul venos Haller și se varsă în venele superficiale ale regiunilor vecine.

Rețeaua venoasă profundă colectează sângele mamelei și al peretelui toracic, apoi se dirijează în 3 direcții, vărsându-se astfel:

medial în vena mamară internă;

lateral în vena mamară externă;

posterior în venele intercostale.

Vena axilară poate fi uneori dublă sau poate prezenta alte anomalii (ca grosime, colaterale etc). în toate cazurile, când se efectuează îndepărtarea ganglionilor, vena axilară trebuie să apară în plagă de la vârful axilei, imediat sub claviculă, mergând până spre braț, depășind tendonul marelui pectoral. Ganglionii axiiari sunt dispuși de jur împrejurul venei, îndepărtarea lor completă obligă la disecția venei. Se recomandă, pentru evitarea edemului de la braț, ca evidarea ganglionilor să se facă de jur împrejurul venei dar să se păstreze o mică punte de țesut grăsos în tot lungul venei pe marginea postero-superioară a acestuia, pentru ca vena să aibă un suport trofic, evitându-se astfel tromboza ei. Colateralele venei trebuie secționate și în cea mai mare parte extirpate, deoarece în jurul lor se găsesc capilare limfatice. În cancerul sânului se constată destul de frecvent metastaze la distanță. Aceste metastazări, evident pe cale sangvină, pot fi explicate prin dispoziția sistemului venos: pe calea venei cave în plămâni, prin venele bazivertebrale în corpii vertebrali, iar prin plexurile vertebrale longitudinale în restul scheletului (craniu, vertebre, bazin, femur, humerus).

Circulatia limfatica :

Sânul prezintă o rețea limfatică superficială care colectează limfa de la nivelul pielii și a țesutului subcutanat ce acoperă glanda mamară și o rețea limfatică profundă (a glandei mamare propiu-zise). Între aceste două teritorii (rețeaua limfatică superficială și cea profundă) există două tipuri de anastomoze limfatice, una la nivelul areolei mamare și a doua la periferia glandei. Prin aceste anastomoze se produce invadarea cu celule neoplazice a rețelei superficiale. Pentru aceste motive chirurgii susțin că areola și o zonă tegumentară periareolară trebuie inclusă în tegumentele extirpate în operațiile radicale. Din punct de vedere limfatic zona areolo-mamelonară aparține rețelei limfatice profunde a glandei mamare. La periferia sânului plexul superficial se anastomozează larg cu limfaticele cutanate și subcutanate ale regiunilor vecine, ceea ce ar explica diseminările cutanate extinse la pielea toracelui sau chiar a abdomenului în unele forme de cancer. Cea mai mare parte a limfei parenchimului mamar are o scurgere centripedă spre plexul superficial (areolar și subareolar), iar de aici se îndreaptă centrifug spre periferia glandei mamare prin limfaticele circumareolare, care se anastomozează cu plexul fascial, ce aparține mușchiului pectoral. Există o fină rețea limfatică pe fascia pectorală și se consideră că nu ar participa la răspândirea precoce a cancerului de sân, din cauza dimensiunilor foarte mici ale acestor vase limfatice. De aceea în orice operație care presupune păstrarea mușchilor pectorali (Patey, Madden), este obligatorie extirparea fasciei de înveliș a mușchiului pectoral, prin care circulă aceste capilare limfatice, posibil cu conținut de celule tumorale. La periferia glandei, vasele limfatice se grupează schematic într-un număr de căi aferente care merg spre nodulii limfatici regionali.

Există două căi principale și mai multe căi accesorii.

Calea principală axilară reprezintă după majoritatea autorilor cel mai important "canal" de drenare a limfei mamare spre axilă. Această cale axilară este formată din 2 trunchiuri limfatice mari care iau naștere, de la periferia plexului subareolar, unul lateral, care adună colateralele de la jumătatea superioară a sânului și altul care colectează limfa de la marginea internă și inferioară a plexului subareolar, se îndreaptă în jos, circumscrie areola, îndreptându-se spre axilă. Ambele trunchiuri trec pe fața anterioară a pectoralului mare, apoi înconjoară marginea inferioară a acestuia, nivel la care se găsește uneori intercalat un nodul limfatic (Sorgius) străbătut de fascia axilară și se termină în diversele grupe ganglionare axilare, de obicei în nodulii mamari externi care constituie, de cele mai multe ori, primul releu ganglionar.

Calea principală mamară internă este formată din vasele colectoare limfatice care drenează limfa cadranelor central și medial ale sânului. Ele însoțesc vasele sangvine perforante, traversează dinainte înapoi mușchiul marele pectoral în partea internă a regiunii mamare și se varsă în lanțul ganglionar mamar intern. Ganglionii mamari interni sau parastemali sunt în număr de 4, cu diametru de 2-5 mm și de obicei situați câte unul în fiecare din primele 3 spații intercostale, al 4-lea ganglion găsindu-se la nivelul celui de al 5-lea sau al 6-lea spațiu intercostal. Se găsesc întotdeauna în contact cu vasele mamare interne, la 1-2 cm parasternal, uniți între ei prin trunchiuri limfatice, ce formează un dublu lanț, de-a lungul vaselor mamare și se varsă fie în nodulii cei mai interni ai fosei supraclaviculare, fie direct în canalul toracic (în stânga) sau în marea venă limfatică dreaptă (în dreapta), fie direct în confluentul venos jugulosubclavicular Pirogoff, posterior sunt în raport cu pleura și fascia endotoracică, iar anterior cu mușchii intercostali.

Fig.4 Circulația limfatică

Limfonodulii axilari

Axila este regiunea situată între peretele toracic și porțiunea superioară a humerusului are o formă de piramidă patrulateră, orientată de sus în jos și i se descriu o bază, un vârf și patru pereți, ce delimitează o cavitate în care se găsește pachetul vasculo-venos axilar și o cantitate variabilă de țesut celulo-adipos.

Descrierea anatomică cea mai simplă și logică a limfonodulilor axilari îi aparține lui Poirier și Cuneo, care îi împart în 5 grupe:

1. Ganglionii mamari externi. (în număr de 4-8) sunt situați pe peretele toracic, peretele medial al axilei, în contact cu digitațiile mușchiului marelui dințat, de-a lungul arterei mamare externe (toracică laterală), între coastele 2-6. S-au descris existența inconstantă a câtorva mici ganglioni, denumiți paramamari, situați sub piele, de-a lungul marginii externe a pectoralului mare.

2. Ganglionii laterali (ai venei axilare) în număr de 4-6,sunt așezați pe fața internă a acestei vene, de la tendonul dorsalului mare până la vărsarea venei toraco-acromiale.

3. Ganglionii scapulari, în număr de 5-12,sunt situați pe peretele posterior al axilei, de-a lungul vaselor scapulare inferioare, de la vărsarea venei subscapulare în vena axilară, până la intrarea vaselor scapulare în mușchiul dorsal mare.

4. Ganglionii centrali (4-6 ganglioni) sunt cei mai mari dintre ganglionii axilari și sunt așezați în gră- simea din centrul axilei, la jumătatea distanței dintre peretele anterior și posterior al acesteia. Sunt cel mai ușor de explorat prin palpare.

5. Ganglionii apicali (subclaviculari), în număr de 6-12, sunt așezați la vârful axilei și grupați înăuntrul segmentului terminal al venei axilare, ajungând uneori la mușchiul subclavicular. De la toate grupele ganglionare axilare sau de la vasele limfatice care leagă între ele aceste grupe, pornesc trunchiuri colectoare limfatice mari care trec prin vârful axilei, între mușchiul subclavicular și claviculă și se varsă la nivelul confluenței între vena jugulară internă și vena subclaviculară.

1.2 FIZIOLIGIA GLANDEI MAMARE

Dezvoltarea și intrarea în funcțiune a glandei mamare sunt declanșate de o varietate de stimuli hormonali, reprezentați în principal de estrogeni, progesteron si prolactină. Dintre aceștia, cei care inițiază dezvoltarea canaliculară a sânului sunt estrogenii, iar hormonul responsabil de diferențierea celulelor epiteliale și dezvoltarea lobulară este progesteronul. De asemenea, progesteronul poate acționa asupra estrogenilor, inhibându-le legarea acestora în epiteliul mamar ce conduce la limitarea proliferării sistemului tubular. Prolactina reprezintă stimulul principal pentru lactogeneză, crește numărul de receptori estrogenici, stimulând astfel celulele epiteliale să acționeze sinergic cu dezvoltarea canaliculară și lobuloalveolară. Hormonul eliberator de gonadotropine (GnRH) din hipotalamus acționează asupra adenohipofizei, care secretă hormonul luteinizant (LH) și hormonul foliculostimulant (FSH), ambii cu efect reglator asupra secreției ovariene de estrogeni și progesteron. Printr-un mecanism de feedback, pozitiv sau negativ, nivelurile circulante de estrogeni și progesteron reglează secreția hormonilor LH, FSH si GnRH.

După naștere, la nou-născutul de sex feminin, se înregistrează niveluri plasmatice scăzute de estrogeni și progesteron, ce rămân reduse până mai târziu în timpul copilăriei, datorită reglarii sensibilității axului hipotalamo-hipofizar prin efecte de feedback negativ ale hormonilor sexuali. La începutul pubertății se remarcă scăderea sensibilității la feedback-ul negativ realizat de estrogeni și progesteron, concomitent cu dezvoltarea nucleului central hipotalamic, iar ulterior se consemnează creșterea sensibilitășii la feedback pozitiv realizat de estrogeni. în urma acestei succesiuni de evenimente fiziologice se inițiază creșterea secreției de GnRH, creșterea secreției de FSH si LH, și, astfel, creșterea secreției ovariene de estrogeni și progesteron. Odată cu dezvoltarea feedback-ului pozitiv apar menstruațiile.

În timpul ciclului menstrual apar variații semnificative în ceea ce privește volumul sânului. În faza luteală, progesteronul poate stimula creșterea glandulară, în această perioadă înregistrându-se modificări în rata mitotică a componentelor glandulare mai mari decât în faza foliculară. Se constată astfel creșterea în volum a sânului în a doua jumătate a ciclului menstrual, pusă pe seama dezvoltării temporare în dimensiuni a lobulilor, fără vreo evidentă proliferare epitelială.

În sarcină are loc o creștere marcată a secreției și eliberării de estrogeni și progesteron circulanți, de origine ovariană și placentară, ce determină modificări majore în ceea ce privește forma și structura sânului. Glandele areolare devin proeminente pe un tegument areolar ce se închide la culoare, în timp ce ductele și lobulii proliferează, iar glanda crește în volum. Odată cu expulzia placentei, la nivel plasmatic au loc scăderi cantitative ale estrogenilor și progesteronului, fenomen ce permite exprimarea maximală a activității lactogenice a prolactinei. Producerea și evacuarea laptelui sunt fenomene intermediate de arcuri reflexe neurale, a căror origine se află la nivelul terminațiilor nervoase libere ale complexului areolo-mamelonar. Ocitocina are efect contractil asupra componentelor musculare netede din celulele mioepiteliale din jurul alveolelor, ceea ce conduce la compresia acestora și expulzia laptelui sub presiune în sinusurile galactofore. în continuare, lactația este menținută de eliminarea regulată a laptelui și stimularea reflexelor neurale de secreție a prolactinei. Pe lângă acestea, menținerea lactației presupune un ax hipotalamo-hipofizar intact, nutriție și dieta adecvate și absența stresului psihologic, care poate interfera cu controlul normal al prolactinei și secreția de ocitocină. După încetarea alăptării, glanda revine la statusul inactiv nesecretor, iar eliberarea de prolactină și ocitocină se reduce.

Scăderea secreției ovariene de estrogeni și progesteron de la menopauză determină o involuție progresivă a componentelor canaliculare și glandulare, epiteliul acestora devenind atrofic sau hipoplazic. Este favorizată condensarea țesutului fibros înconjurător, iar parenchimul este substituit cu țesut adipos și stromal, în detrimentul structurii glandulare suportive. Stroma și conținutul adipos se pierde odată cu înaintarea în vârstă și astfel are loc o reducere a structurii lobulare, a densității, formei și conturului.

Ginecomastia presupune dezvoltarea exagerată a glandei mamare la sexul masculin. Este frecvent pusă pe seama unor condiții patologice, însă trebuie ținut cont ca ginecomastia poate apărea fiziologic, în special în trei etape ale vieții, în perioada neonatală, ca rezultat al acțiunii estrogenilor placentari asupra parenchimului mamar neonatal, în adolescență, când poate există un exces de estradiol în raport cu testosteronul, și în senescența, când datorită unui hiperestrinism relativ are loc deprimarea nivelului de testosteron.

Relația dintre glanda mamară și cea a organelor genitale interne se face, în primul rând, prin intermediul ovarului, hipofizei și în mai mică măsură prin glandele suprarenală, epifiză și placentă. Hormonii ovarieni care influențează dezvoltarea glandei mamare sunt: foliculina și progesteronul. Foliculina are o acțiune directă asupra dezvoltării și proliferării sistemului canalicular al glandei mamare, iar complexul hormonal (foliculina + progesteron) determină dezvoltarea lobuloalveolară completă. Cei doi hormoni ovarieni au o acțiune combinată asupra glandei mamare, asocierea lor făcându-se în condiții precise de timp și de doză, acțiunile lor având un caracter de succesiune și de asociere. Hipofiza anterioară intervine în procesul de lactație prin prolactină. Secreția prolactinei este inhibată de foliculina și testosteron. Acești hormoni, în acțiunea lor, se succed și se asociază în așa fel, încât progesteronul nu este activ decât dacă este precedat și asociat cu foliculina; prolactină nu acționează decât dacă organismul interesat suferă acțiunea prealabilă a hormonilor ovarieni. începând din viața embrionară și până la moarte glanda mamară suferă modificări epiteliomezenchimatoase continue și lente (pubertatea și menopauza), peste care se suprapun modificări profunde, rapide și discontinue (menstrația și puerperalitatea).

La pubertate glandele mamare încep să se dezvolte, are loc proliferarea acinilor și a țesutului conjunctiv periacinos, pericanalicular și interlobular. Apoi glandele mamare sunt supuse modificărilor ciclice. În faza foliculinică se produce o proliferare a canalelor glandular. În cursul fazei progestative are loc dezvotarea acinilor însoțită de o creștere în volum a sânilor, o senzație de tensiune și chiar dureri, pe care femeile le semnalează, fie în timpul perioadei de ovulație (ziua 14,15), fie, mai ales, cu câteva zile înaintea hemoragiei menstruale. După menstruație, toate aceste reacții glandulare, conjunctive, edematoase, precum și senzațiile subiective ce le acompaniază, regresează complet. În perioada puerperală glanda mamară trece prin mai multe faze:

faza proliferativă, când parenchimul secretor crește foarte mult, canalele galactofore se alungesc și se multiplică, numărul acinilor glandulari crește mult, ei se dezvoltă din mugurii epiteliali de la extremitățile și laturile canalelor galactofore. Stroma glandei regresează, între acini se găsește o mică cantitate de țesut conjunctiv;

faza secretorie (colostrogenă). Glanda mamară începe să producă lapte spre sfârșitul celei de-a 3- a sau începutul celei de-a 4-a luni a gravidității; această secreție este reprezentată de colostru și conține celule caracteristice foarte voluminoase – corpusculii Donne. Această fază durează până în a 8-a sau a 10-a zi după naștere;

faza lactogenă durează din ziua a 8-a la a 10-a, tot timpul perioadei de alăptare;

perioada înțărcării se însoțește de reducerea numărului și volumului acinilor și de diminuarea canalelor. La menopază are loc dispariția progresivă a acinilor și transformarea fibroasă a mezenchimului. Canalele excretoare sunt singurele care persistă. Mamela suferă un proces de involuție și, ca și în perioda prepuberală, glanda este atrofică.

CAPITOLUL 2 – EPIDEMIOLOGIE ȘI ETIOLOGIE

2.1 EPIDEMIOLOGIE

La nivel mondial , se estimează că în 2013 au apărut 14,9 milioane de cazuri noi de cancer, numărul deceselor cauzate de această boală fiind de 8,2 milioane, iar numărul anilor de viață sănătoasă pierduți fiind de 196 de milioane. Între 1990 și 2013, proporția deceselor cauzate de cancer din totalul deceselor a crescut de la 12% la 15%. Astfel, cancerul a devenit a doua cauză de mortalitate în 2013, după afecțiunile cardiovasculare.

La nivel european, în 2010, datele Eurostat indică la 100.000 de locuitori, o medie de 210 decese cauzate de bolile sistemului circulator, din care 77 de decese în urma bolilor de inimă, și o medie de 169 de decese provocate de cancer .

Tabel 1. Cauze de deces

Bolile sistemului circulator le includ pe cele legate de hipertensiunea arterială, de colesterol, de diabet și de fumat, însă cele mai comune cauze au fost cardiopatiile ischemice și bolile cerebrovasculare. Afecțiunile respiratorii au reprezentat a treia cea mai frecventă cauză de deces la nivelul țărilor europene, cu o medie de 41 de decese la 100 000 de locuitori.

În ceea ce privește cauzele externe ale deceselor, cele cauzate de accidentele rutiere au fost de 7 persoane, în medie, la 100.000 de locuitori. În 1993 în România incidența cancerului mamar a fost de 33,4% de locuitori populație feminină; a crescut în 1995 la 40,94% și în 1998 la 43,37%. Același fenomen s-a întâmplat și cu mortalitatea care de la 15,6% femei în 1978, a ajuns la 20,67% femei în 1993 și de 23,27% femei în 1996.

Incidența și mortalitatea cea mai mare, ca de altfel și prevalența, se află în Bucuresti; mortalitatea a fost aici în 1993 de 31,39% de locuitori populație feminină fata de 20.67% in intreaga țară, și de 36,78% fata de 23,27% de locuitori populatie feminina in 1996. La noi in tara 2/3 din bolnave se prezintă în stadiile III si IV, situație explicabilă pe de o parte prin educația oncologică insuficientă a populației, iar pe de altă parte prin neaplicarea măsurilor de depistare precoce a localizarii așa cum este prevăzut în toate programele de luptă contra cancerului în lume.

În România, se estimează ca, în 2013 au apărut circa 67.300 de noi cazuri de cancer, față de aproximativ 50.000 în 1990, însemnând o creștere cu 35% a numărului de cazuri. Raportată la 100.000 de locuitori și standardizată pentru vîrstă, incidența a crescut de la 195,5 la 223,5, adică cu 14% ș3ț. Cancerul mamar se afla pe primul loc în topul mortalității, dintre toate neoplaziile, nu numai cele ginecologice.

Neoplasmul mamar reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, având o incidență în Uniunea Europeană de 109,8/100.000 femei/an și o mortalitate de 38,4/100.000 femei/an.

2.2 ETIOLOGIE

În ultimii 50 de ani schimbările apărute în stilul de viață (dietă, activitate fizica, poluare …) și de asemenea schimbarea modelului de procreare umană au crescut incidența cancerului la san.

Factorii „protectivi” împotriva cancerului mamar sunt:

• vârsta tânără la momentul primei nașteri

• activitatea fizică

• menopauza artificială înainte de 35 de ani

• lactația prelungită

• consumul crescut de ulei de pește și fibre vegetale

• consumul de fitoestrogeni (din plante) și de produse din soia (boabe de soia).

Factori genetici predeterminanți

Transmiterea ereditară a cancerului mamar este o teme discutată în cadrul forurilor medicale actuale. Se admite astăzi ca aceasta problemă trebuie privită din 2 puncte de vedere:

Moștenirea directă a defectelor genetice specifice cum ar fi de exemplu mutații ale genei BRCA1 care se produc la nivelul cromozomului 17 (locus 17â21). Transmiterea modificata a genei BRCA 2 concură la apariția cancerului mamar dar mai ales la apariția cancerului ovarian. Cancerele mamare ereditare reprezintă 8% dintre toate CM. Riscul major (20-40%) este asociat cu mutații a 2 gene supresoare tumoral (GST), BRCA1 (17â21) și BRCA2 (13â12-13):

prezente la 5-10% dintre toate femeile cu CM.

responsabile pentru 90% din CM ereditare.

conferă și un risc de 20-40% de a dezvolta cancer ovarian.

Există însă și alte gene ale căror mutații sunt implicate în etiopatogenia cancerului mamar :

p53 – determină cancerul mamar în cadrul sindromului Li-Fraumeni (incidență familă crescută de sarcoame, limfoame, leucemii și tumori cerebrale).

• PTEN (10â22-23) – GST asociată cu sindromul Cowden (tumori hamartomatoase multiple și tumori maligne ale pielii și cavității bucale).

• CHEK-2 – GST reglatoare a punctelor de control ale ciclului cellular.

Indicațiile pentru testarea BRCA1 și BRCA2 includ:

istoric familial de cancer mamar la vârste precoce.

cancer ovarian și mamar la aceeași pacientă.

cancer mamar bilateral.

descendenți evrei Ashkenazi.

După unii autori descendentele unor mame cu cancer mamar au un risc de două ori mai mare de a face același tip de cancer mai ales cand cancerul mamar a fost bilateral. În plus, sunt autori care consideră că dacă în familie sunt mai multe rude de gradul I si II cu cancer mamar, riscul pentru descendenții direcți sau mai îndepărtați, crește. Există opinii conform cărora fără a neglija predispoziția genetică riscul nu este atât de crescut pe cât este evaluat în anumite texte de specialitate.

Factorii determinanți pentru riscul de CM

Tabel II: Factorii determinanți pentru riscul de CM

CAPITOLUL 3. DIAGNOSTIC șI STADIALIZARE

3.1 DIAGNOSTIC

Nu în toate cazurile cancerul este fatal. Tratamentul pentru cancer a fost îmbunătățit enorm în ultima vreme și mii de oameni sunt vindecați în fiecare an. Totuși un cancer mai puțin extins este mult mai ușor de tratat, decât unul avansat sau metastazat. În concluzie, diagnosticarea timpurie este vitală, fiind dependentă de prezentarea la medic odată cu apariția primelor simptome sau semne de boală.

Diagnosticarea cancerului este un proces laborios în care, deși de la început poate fi clară existența unei forme de cancer, vor trebui stabilite ulterior elementele ce vor ajuta la diagnosticarea precisă a formei respective de cancer – tipul exact și stadiul evolutiv.

GENERALITIȚI

Pentru o mai bună înțelegere a termenilor utilizați în domeniul oncologiei, pși a sensului lor, în cele ce urmează îi vom explica pe cei mai uzuali dintre aceștia. Mulți dintre termenii utilizați actual pentru definirea anumitor forme de cancer sunt neclari pentru majoritatea oamenilor, termeni cum ar fi: carcinom, adenocarcinom, sarcom etc. Cunoașterea acestor termeni și a diferențelor între diferitele tipuri de cancer pe care le reprezintă este de maximă importanță.

Abces

Reprezintă o cavitate închisă încapsulată cu conținut purulent. în general este ușor de diagnosticat clinic, această formațiune fiind dureroasă și cu semne de inflamație (căldură locală, roșeață, și exprimare în relief). Unele abcese cronice pot fi asemănătoare unor tumori și în ultimă instanșă biopsia va pune diagnosticul. Acestea trebuie evacuate de urgență prin incizie de multe ori cu anestezie locală, toaletă a cavității, debridarea acesteia când este cazul, masaj, pansament.

Atipie

Aceasta nu reprezintă doar o simplă abatere de la normal a unor celule de pe preparatul vizualizat la microscop ci o modificare suspectă a acestor celule. Este de fapt un termen prin care anatomopatologul își manifestă îngrijorarea legată de aceste celule atipice dar fără a putea spune cu certitudine dacă este vorba de cancer sau nu. În multe situații aceste celule atipice cu modificări suspecte de cancer este posibil să nu fie modificate malign ci doar inflamator sau să treacă prin anumite cicluri de diviziune normale. În toate cazurile cu atipie celulară este bine să se continue investigațiile, să fie repetată biopsia și să fie excluse alte cauze posibile.

Carcinom

Este un neoplasm (cancer) în care celulele constituente sunt de proveniență din țesuturile epiteliale. Atunci când formațiunea neoplazică este formată din celule epiteliale cu funcție glandulară (cu secreție exocrină) atunci vom întâlni denumirea de adenocarcinom. Dacă celulele din care provine tumora sunt celule scuamoase atunci termenul este de carcinom adenoscuamos (sau cu celule scuamoase). Față de țesutul epitelial din care provin, aceste tumori văzute la microscop vor prezenta însă modificări fundamentale ale structurii clasice a țesutului epitelial.

Displazie

Reprezintă o dezvoltare anormală a celulelor atipice. Este un stadiu intermediar către hiperplazie și neoplasm. Acest termen descrie fenomenul prin care celulele epiteliale atipice își manifestă tendința de a dezvolta țesuturi anormale, fără a mai putea fi controlate și coordonate de organism în scopul dezvoltării lor normale. în acest stadiu ele nu au încă tendința de invadare a țesuturilor adiacente, dar vor dezvolta această tendință ulterior, transformând epiteliul în țesut canceros. Displazia trebuie catalogată ca leziune precanceroasă sau ca o formă de cancer incipient și măsurile terapeutice trebuie adaptate diagnosticului.

Probabil cea mai frecventă formă de displazie este cea de la nivelul colului uterin, situație în care evoluția către neoplasm este clar demonstrată. Alte tipuri de displazii sunt întâlnite frecvent la nivelul prostatei, iar în acest caz este mult mai dificil de demonstrat evoluția spre cancer, displazia putându-se păstra mult în aceasta formă fără a evolua spre cancer.

Epitelii

Sunt țesuturi normale specializate, aflându-se la suprafața corpului sau căptușind cavitățile organismului. Acestea sunt de mai multe tipuri:

cilindric – ce căptușește stomacul, intestinul, traheea, vezica biliară, cavitatea nazală, sinusurile paranazale, cavitatea uterină inclusiv colul uterin, etc. și anumite structuri tubulare precum trompele uterine, canalul deferent, etc.

pavimentos pluristratificat – care se află la nivelul cavității bucale, faringelui, esofagului, canalului anal, vaginului, partea externă a colului uterin, etc.

epitelii de tranziție –  uroteliu – bazinetul renal, ureterele, uretra, vezica urinară, uretera.

Granulom

Este un tip special de țesut inflamator caracterizat de acumularea locală a celulelor macrofage (celule de dimensiuni mari cu rol de fagocitoză a diverselor tipuri de celule și corpusculi). Țesutul granulomatos inflamator este caracteristic în tuberculoza, anumite infecții fungice (histoplasmosis și coccidioidomycosis), sarcoidoza (afecțiune a cărei cauză este încă necunoscută) și în reacțiile inflamatorii din jurul corpurilor străine (chiar în jurul anumitor fire de sutură chirurgicală atunci când organismul are o intoleranță față de acestea – granuloame de fir).

Hiperplazie

Reprezintă o proliferare de celule necanceroase. În anumite cazuri aceasta poate fi o reacție normală a organismului datorată anumitor stimuli. Un exemplu frecvent întâlnit în practică este hiperplazia nodulilor limfatici laterocervicali ca urmare a infecțiilor faringiene cronice și recurente în special la copii. Acești noduli își pot mări volumul prin proliferări celulare și pot deveni vizibili și dureroși la palpare. Un alt exemplu de hiperplazie este cea a prostatei, odată cu avansarea în vârstă, ceea ce poate duce la semne de prostatism – polakiurie, disurie în special nocturnă. În aceste cazuri, prostata – glandă ce se află în jurul uretrei masculine sub vezica urinară și care are rol în secreția lichidului ce intră în compoziția spermei – crește în dimensiuni reducând calibrul uretrei prostatice. În urma hiperplaziei nu vor fi invadate alte organe și nu vor apărea metastaze la distanță, ci vor incomoda doar prin simpla lor expansiune locală. În cazul prostatei, aceasta poate crește mult în dimensiuni determinând chiar creșterea presiunii urinei cu dilatarea ureterelor și a bazinetelor datorită obstruării uretrei subvezicale.

Inflamație

Este o reacție uzuală și normală din partea organismului mediată de sistemul imun ca răspuns la anumiți stimuli. Se manifestă prin tumefiere locală, durere, roșeață, căldură locală și impotența funcțională relativă – tumor, dolor, rubor, calor, functio lesa. Pe preparatele microscopice se vor evidenția infiltrate de celule inflamatorii la nivelul țesutului afectat.

Acestea sunt:

neutrofile – celulele circulante din sângele periferic care prin aglomerare formează puroiul și care sunt prezente în inflamația acută.

limfocitele – vizibile în special în inflamațiile cronice, de lungă durată.

macrofagele (histiocite) – celule de dimensiuni mari, cu mai mulți nuclei ce sunt vizibile de asemenea în inflamațiile cronice ele având rol în fagocitoză.

Inflamația anumitor organe, glande sau părți ale acestora este exprimată medical cu termeni specifici organului respectiv cu sufixul -ita: cervicita, faringita, gastrita, tiroidita, prostatita, etc.  țesuturile inflamatorii pot însoți însă în anumite situații formațiunile tumorale atunci când organismul dezvoltă o reacție de apărare împotriva acestora. Aglomerarea celulelor inflamatorii poate dezvolta o simplă reacție inflamatorie peritumorală (care de pildă în cazul tumorilor de colon reprezintă un pronostic favorabil) sau chiar pot forma abcese peritumorale.

Leziune

Este un termen vag care de multe ori îngrijorează pacientul și care este stabilit în general clinic prin examinare macroscopică, urmând ulterior prin explorările specifice să fie stabilit tipul acesteia. în aceste cazuri poate fi vorba fie de o leziune de tip inflamator dar nu se poate exclude și originea sa neoplazică.

Metaplazie

Reprezintă transformarea unui anumit tip de țesut în alt tip. Aceasta se poate datora unui factor iritant cronic asupra epiteliului respectiv. Un exemplu este modificarea ce are loc la nivelul colului uterin atunci când există o inflamație cronică (cervicita cronică), din epiteliu cilindric în epiteliu pavimentos (scuamos) stratificat precum cel al vaginului. Fenomenul se numește metaplazie scuamoasa. În această fază metaplazia nu este un fenomen periculos dar existența acestui factor iritant cronic, este un risc pentru dezvoltarea ulterioară a cancerului dacă nu sunt luate măsurile necesare pentru dispariția acestui factor.

Metastaza

Este o caracteristică a tumorilor neoplazice (maligne) de a elibera în circulație celule canceroase care se vor fixa în alte organe și țesuturi, la distanță de tumora primară, și de a dezvolta în aceste noi locații tumori secundare metastatice. Sediile frecvente pentru metastaze sunt în special ficatul (pentru cancerele tubului digestiv) dar și plămânul (frecvent în cancerul mamar), oasele (frecvent coloana vertebrală în cancerul de prostată), creierul etc.

Căile de metastazare sunt:

hematogenă, în care celulele canceroase intră în circulație prin vasele de sange, de exemplu vena portă în cazul cancerelor tubului digestiv cu metastaze hepatice.

vasele limfatice, când celulele canceroase sunt transportate de limfă și invadează nodulii limfatici dezvoltând inițial adenopatie și ulterior tumori secundare (frecvent întâlnită în cancerul de sân cu adenopatie axilară).

lichidul peritoneal, când o tumoră lezează seroasa peritoneală și celulele de la suprafața acesteia pătrund in lichidul peritoneal fixându-se ulterior de alte organe unde vor dezvolta tumori secundare .

perineural (mai rar), prin intermediul fibrelor nervoase.

În intervențiile chirurgicale cu intenție de radicalitate practicate pentru cancer, va trebui acordată o atenție deosebită nodulilor limfatici, practicându-se așa numita evidare ganglionară. Sunt forme de cancer în care semnul de debut poate fi o adenopatie satelită ceea ce determină bolnavul să se prezinte la medic și ulterior prin explorările ce se vor face se diagnostichează și cancerul.

Necroza

Înseamnă devitalizarea țesutului respectiv sau moartea acestuia de cele mai multe ori prin devascularizare. Aceasta se poate datora unui proces inflamator intens care comprimă anumite vase sanguine sau datorită dezvoltării excesive a țesutului tumoral fără a mai putea fi irigat corespunzător de sursele vasculare existente. Mai putem întâlni și termenul de necrobioza.

Neoplasm Sau Neoplazie

Reprezintă dezvoltarea unui țesut nou prin proliferare de celule, care nu se mai subordonează controlului fiziologic. Țesutul neoplazic sau nou format, teoretic poate fi benign sau malign:

benign însemnând ca țesutul nu are tendință de invazie a altor structuri, nu metastazează și nu prezintă modificările celulare canceroase vizibile la microscop iar

malign sau canceros, adică cu tendința de invazie și metastazare.

O altă caracteristică a țesuturilor maligne este existența sindroamelor paraneoplazice asociate, reprezentate de anumite disfuncționalități generate de secreția unor hormoni anormali sau în cantități diferite față de normal. Totuși termenul este utilizat uzual pentru țesuturile maligne în practică, acestea fiind denumite uzual țesuturi neoplazice.

Sufixul  ”om”, este utilizat pentru termeni ce reprezintă formațiuni tumorale atât benigne cât și maligne. Dintre formațiunile tumorale benigne cu acest sufix se pot enumera: lipom, miom, leiomiom, osteom, condrom, adenom, hemangiom, fibrom – reprezentând tumori ale unor țesuturi precum cel adipos, muscular, osos, cartilaginos, glandular, vascular, fibros, etc.

Termenii pentru formațiunile tumorale maligne cu origine în aceste țesuturi sunt următorii: leiomiosarcom, osteosarcom, condrosarcom, adenocarcinom, angiosarcom reprezentând țesuturi maligne cu punct de plecare în țesuturile fibromuscular, osos, cartilaginos, glandular, vascular, etc. În anumite cazuri însă toate tumorile cu acest sufix dezvoltate dintr-un anumit țesut sunt maligne cum ar fi de pilda melanoamele.

Alte tumori cum ar fi cele dezvoltate la nivelul glandei suprarenale numite feocromocitoame, sunt mai greu de clasat în maligne și benigne, în aceste situații doar un procent relativ mic din celulele acestora (aproximativ 10%) având o dezvoltare malignă. Aceste tumori însă sunt periculoase nu neapărat prin dezvoltarea lor maligna ci prin efectele funcționale pe care le au și anume sinteza și eliberarea în circulație a adrenalinei urmată de pusee hipertensive neașteptate și de mare intensitate.

Polip

Este o excrescență în general situată la nivelul unei suprafețe mucoase de țesut epitelial. Polipii au o mare diversitate de forma și de implantare. Pot fi pediculați sau sesili, adică cu bază mică de implantare sau cu baza mare de implantare. Ei pot fi de origine hiperplazică, metaplazică, neoplazică sau inflamatorie. Ei pot apărea la nivelul mucoasei colonului și sunt vizualizați cu ajutorul colonoscopului, modalitate prin care vor putea fi și excizați. Ei trebuie să fie trimiși la anatomopatolog datorită riscului acestora de a se maligniza. O altă localizare frecventă a polipilor este la nivelul mucoasei nazale la persoanele ce au suferit mai multe puseuri alergice sau inflamatorii.

Sarcom

Este o tumoră malignă cu originea celulelor din alte țesuturi decât cele epiteliale, în general din țesuturile conjunctive, țesuturile fibroase, musculare, cartilaginoase, hialine articulare etc. În general carcinoamele sunt mai frecvente decât sarcoamele la adulți, asta datorită intrării în contact cu diverși factori nocivi, epiteliile fiind țesuturile de apărare ale organismului. La copil sarcoamele au o pondere mai mare decât la adult datorită creșterii și multiplicării acestor celule mai accentuată în copilărie, multiplicare ce poate fi scapată de sub control în aceste cazuri.

Supurație

Reprezintă un tip de inflamație acută caracterizată prin infiltrarea țesuturilor de către neutrofile în număr mare și producerea de puroi la nivelul leziunii.

Tumori

Generic acest termen este utilizat pentru orice structură anormală vizibilă și/sau palpabilă. Se formează prin creșterea de volum a anumitor țesuturi prin neoplazie sau hiperplazie. Trebuie înteles totuși că nu toate tumorile sunt canceroase și nu toate cancerele se evidențiază sub forma unor tumori.

Diagnosticul de cancer trebuie confirmat. Suspiciunea de cancer o ridică anamneza, examenul clinic, examene imagistice și de laborator. Examinarea clinica completă, acordă o mare atenție verificarii ganglionilor limfatici periferici dar mai ales a celor regionali tumorii. Confirmarea și certitudinea diagnosticului de cancer este dată de examenul anatomopatologic. Aceasta procedură poate fi efectuată fie prin biopsie, fie prin examinare citologică, ceea ce înseamnă ca o parte a tumorii se examinează la microscop.

Stabilirea diagnosticului se bazează pe urmatoarele investigații:

Examen clinic

• istoricul complet (antecedente familiale/ personale);

• masă mamară palpabilă, dură, nedureroasă, posibil fixată la peretele toracic;

• secreții mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente (leziune locală);

• retracția (aspect de „coajă de portocală”- Leitch explică aspectul pielii sub formă de “coajă de portocală" care apare în cancerul mamar prin mărirea foliculilor piloși cauzată de edemul dermic, consecință a stazei limfatice, secundară blocajului limfatic prin celule canceroase), edemul, ulcerația tegumentelor ;

• adenopatie axilară/ supraclaviculară de consistență dură;

• edem al brațului de aceeași parte cu tumora;

Investigații paraclinice

• Screening-ul: mamografia bilaterală (sensibilitate 80-90%) ± echografia mamară;

• Examenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat în considerare pentru biopsie, chiar dacă mamografia este negativă;

Metode standard de diagnostic cito-/histologic (înaintea oricărei intervenții chirurgicale):

puncția aspirativă cu ac fin (citologie)

biopsia cu ac cu dispozitiv de tăiere (TruCut)

biopsia incizională și excizională

puncția-biopsie ghidată echografic sau prin IRM (în leziuni mamare nepalpabile)

biopsia stereotaxică sub control mamografic

Evaluarea histopatologică:

histologie, tip tumoral (invaziv vs. in situ), grad de diferențiere histologică (G);

aprecierea invaziei tumorii în marginile de excizie, a invaziei vasculare;

status special: receptorii estrogenici (RE) și progesteronici (RPg), HER2/neu, indicii de proliferare (ex. indexul mitotic, de fază S sau Ki-67) și angiogeneză;

Confirmarea histologică a malignității trebuie să preceadă orice gest terapeutic.

Investigațiile de laborator:

hemoleucograma completă, testele hepatice și fosfataza alcalină;

utilizarea markerilor tumorali în scop diagnostic nu este recomandată;

Explorările imagistice (doar în funcție de semne/ simptome, istoric, probe sangvine):

examen computer tomografic (CT) al toracelui și abdomenului;

examen CT și în rezonanță magnetică (IRM) cerebral;

scintigrafie osoasă;

radiografie toracică;

Diagnosticul anatomo-patologic final trebuie să se facă în concordanță cu clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), iar încadrarea în clasificarea TNM International Union Against Cancer și American Joint Committee on Cancer, ediția 2002) se face numai după analiza tuturor țesuturilor prelevate și efectuarea tuturor investigațiilor cerute de stadializare.

3.2 STADIALIZARE

Stadializarea este o formă de a descrie cancerul: localizare, dacă și unde s-a extins și dacă afectează și alte organe ale corpului. Medicii utilizează teste de diagnostic pentru a determina stadiul în care se află boala. Prin urmare, stadiul bolii nu poate fi stabilit până ce nu sunt finalizate toate testele necesare. Stadiul exact ca și alți factori de pronostic vor fi precizați în urma interveneției chirurgicale și evaluării intraoperatorii a tumorii și a adenopatiei satelite. Postoperator va putea fi examinată și evaluată întreaga formațiune tumorală de către anatomopatolog împreună cu nodulii limfatici excizați. De aceea în stadiul preoperator stadializarea tumorii este doar prezumtivă. În ciuda acestor incertitudini diagnostice în faza inițiala se poate începe totuși un tratament în funcție de diagnosticul pe care îl avem în acest stadiu, urmând ca după certificarea tipului exact de cancer să reorientam tratamentul complex al cancerului în funcție de specificitate.

Această împărțire a cancerelor după stadiu are rolul de a clasifica bolnavii după grade similare a evoluției bolii și de a oferii o viziune sistematizată a tratamentului și prognosticului. Astfel bolnavi cu stadii similare la forme similare de cancer, vor avea un tratament și un prognostic asemănător. Rezultatele terapeutice pot însă diferi de la un bolnav la altul în funcție de numeroși factori precum: starea generală de sănătate, propriile convingeri și preferințe legate de tratament, afinitatea diferită biochimică pentru anumite tratamente medicamentoase etc. Acest concept al stadializării cancerelor poate fi aplicat tuturor formelor de cancer cu excepția leucemiilor. În această formă de cancer celulele canceroase nu sunt localizate sub forma unei tumori ci se află printre celulele circulatorii, în sângele bolnavului, stadializarea clasică pentru tumori neputându-se realiza.

Stadializarea este utilizată pentru a ajuta la stabilirea planului de tratament și stabilirea prognosticului unei persoane afectate. Stadiul este determinat de trei factori:

dimensiunea și creșterea tumorii;

localizarea cancerului în ganglionii limfatici;

extinderea cancerului în alte părți ale corpului;

Pentru medici, stabilirea stadiului bolii ajută:

la stabilirea planului de tratament;

la stabilirea unui prognostic (șansa de recuperare);

să vorbească despre diagnostic cu echipa implicată în tratamentul cancerului, într-un limbaj clar

să interpreteze eficacitatea tratamentului

să analizeze populația cu acelașI diagnostic ca parte a cercetării în domeniul cancerului, cu scopul de a evalua tratamente noi.

Sistemul de stadializare folosit de medici este sistemul TNM.

TNM este o abreviere pentru tumoră (T), nodul (N), metastază (M). Sistemul TNM utilizează trei criterii pentru a descrie stadiul bolii: evaluarea existenței tumorii primare, evaluarea invaziei metastatice a nodulilor limfatici regionali, evaluarea prezenței sau absenței metastazelor la distanță. Rezultatele sunt combinate pentru a stabili stadiul bolii pentru fiecare persoană în parte. Există un sistem TNM diferit pentru fiecare tip de cancer. Mai jos puteți găsi o descriere generală a sistemului de stadializare TNM.

T: litera T plus un număr (de la 0 la 4) descrie dimensiunea tumorii, indicând cât de mult s-a extins tumora în țesutul din apropiere. O tumoră mai mare sau care s-a răspândit mai mult la șesuturile din jur primește un numar mai mare.

T0 – tumoră minimă ce nu a început încă să invadeze structurile locale, – acest stadiu mai este denumit și tumoră ”in situ”.

T1,2,3 – reprezintă stadiile intermediare între tumora ”in situ” și invazia organelor învecinate, stadii definite diferit de la un tip de tumorț la alta.

T4 – definesc tumora de dimensiuni mari ce invadează toate structurile învecinate prin extensie directă și, în cele mai multe cazuri, este inoperabil.

N: litera ”N” plus un număr (de la 0 la 3) descrie fie prezența cancerului în nodulii limfatici, fie, în cazul anumitor tipuri de cancer, câți din acești noduli limfatici (ganglionii limfatici) sunt afectați de cancer. Ganglionii limfatici sunt organe mici ce aparțin sistemului limfatic și care joacă un rol fundamental în funcția imunitară. Extensia directă a tumorii primare într-un ganglion limfatic este clasificată ca metastază limfatică. Invazia neoplazică a oricărui alt ganglion limfatic decât cei regionali se consideră metastază la distanță.

N0 – reprezintă stadiul fără invazie limfatică,

N1, 2, 3 – sunt stadii intermediare ce diferă de la un tip de cancer la altul

N4– reprezintă invazie extensivă a nodulilor de-a lungul unui ax limfatic.

M: litera ”M” indică dacă boala s-a extins la alte organe (metastaze la distanță).

Mx- indică faptul că metastazele la distanță nu pot fi evaluate

M0 – indică faptul că nu există metastaze la distanță,

M1 – indică faptul că există metastaze la distanță.

Există variații și schimbari ale sistemelor de stadializare deoarece pentru anumite forme de cancer nu este suficientă o împărțire în doar patru stadii. Astfel au apărut substadii precum IIa, IIIb iar în sistemul TNM, T1b, T2a etc. Diferențele între aceste substadii fiind definite la fiecare tip de cancer în parte.

Pentru stabilirea stadiului bolii se mai folosește și o altă clasificare, clasificarea clasică. Această clasificare ia în considerare, în special, dimensiunea tumorii și împarte tumorile în stadii de la I la IV.

Stadiul I: cuprinde în general tumori de mici dimensiuni, fără invazie, în majoritatea cazurilor perfect curabile cu prognostic favorabil;

Stadiile II și III: cuprind tumori cu invazie locală a țesuturilor învecinate și a nodulilor limfatici, atitudinea terapeutică și prognosticul fiind diferit în funcție de tipul celulelor și a organului de proveniență;

Stadiul IV: în acest stadiu sunt cuprinse în general tumorile inoperabile, cu metastaze și pronostic rezervat.

Gradul de invazivitate al cancerului. Stabilirea gradului de invazivitate se va face după tipul modificărilor microscopice și gradul de diviziune celulară. Gradele înalte sunt în general tipuri de cancere agresive cu dezvoltare rapidă, invadare locală și nodulară în scurt timp, cu tendința mare de metastazare.

Gradul tumorii se va putea stabili doar după examinare microscopică de către anatomopatolog atunci când acesta va dispune de un fragment tumoral: în urma intervenției chirurgicale, când se va scoate în întregime tumora primară și nodulii limfatici afectați, sau un fragment tisular provenit prin puncție bioptică sau prin biopsie efectuată intervențional.

Markerii tumorali sunt substanțe proteice prezente la pacienții cu cancer, în cantități detectabile sau crescute comparativ cu cei fără această boală. Ei pot fi depistați în sânge, urină, dar pot fi prezenți și în unele țesuturi, fiind produși de celulele canceroase. Unii markeri sunt produși de un singur tip de celule canceroase, fiind deci specifici acestora, alții sunt produși de tipuri diferite de celule canceroase, deci nu sunt specifici unui anumit tip de țesut.

Principalele motive pentru care se face determinarea markerilor tumorali sunt:

Screeningul pentru detectarea precoce a cancerului: Screeningul reprezintă metoda de a depista cancerul la persoane care nu au nici un simptom; detectarea bolii are astfel loc în stadiile precoce, facilitând un tratament precoce, cu rezultate mai bune. Cel mai important marker tumoral folosit în screening, este PSA (prostate antigene), pentru cancerul de prostată.

Diagnosticul cancerului: Diagnosticul cancerului se face în majoritatea cancerelor, peste tot în lume, prin recoltarea unui fragment de țesut (de obicei prin biopsie) și examinare la microscop. Dacă nu poate fi localizat punctul de plecare al cancerului (deoarece țesutul canceros examinat la microscop nu mai seamănă cu niciun țesut din organism), determinarea markerilor tumorali, poate sugera acest punct de plecare.

Stabilirea prognosticului cancerului: Unele tipuri de cancer evolueaza mai repede decât altele; chiar în cancerele de același tip, există forme cu evoluție mai rapidă și altele cu evolutie mai lentă; markerii tumorali pot ajuta la depistarea acestor tipuri și stabilirea anumitor metode terapeutice.

Stabilirea răspunsului la tratament: Scăderea nivelului markerilor tumorali în timpul tratamentului poate arăta un răspuns bun al pacientului, iar creșterea lor, un răspuns prost la tratament. Aceste analize pot scădea numărul de explorări radiografice, CT, RMN, etc, mult mai scumpe și cu posibile efecte adverse sănătatea pacientului. După îndepărtarea chirurgicală a unei tumori, nivelul markerilor tumorali este important, scăderea sa arătând de obicei o evoluție bună, menținerea la valori ridicate putând semnifica persistența unor resturi tumorale.

Determinarea apariției recidivei cancerului: După tratament, nivelul markerilor tumorali scade de obicei până la normal; creșterea nivelului lor, poate semnala apariți cancerului chiar înainte ca tumora să fie depistată prin alte metode, sau înainte ca pacientul să aibă simptome specifice cancerului.

Diferențele sunt mari de la un tip de cancer la altul în funcție și de tipul și invazivitatea celulelor din care este constituită tumora, sistemului TNM adăugându-se în ultimul timp încă o litera G – reprezentând gradul de invazivitate a celulelor evidențiat de către anatomopatolog microscopic: G1,2,3,4. în funcție și de această gradare a celulelor canceroase prognosticul pe termen lung diferă foarte mult.

Stabilirea gradului de invazivitate se va face după abaterea de la normal a modificărilor microscopice și gradul de diviziune celulară. Gradele înalte sunt în general tipuri de cancere agresive cu dezvoltare rapidă și invadare locală și nodulară în scurt timp, cu tendința mare de metastazare.

Gradul tumorii se va putea stabili, doar după examinarea microscopică de către anatomopatolog atunci când acesta va dispune de un fragment tumoral, fie în urma intervenției chirurgicale când se va scoate în întregime tumora primară și nodulii limfatici afectați, fie un fragment tisular provenit din biopsie efectuată și ea la rândul ei intervenăional sau prin puncție bioptică.

În cancerul la sân stadializarea TNM include evaluarea tumorii primare, a limfoganglionilor axilari și a prezenței metastazelor.

Aspectele importante pentru tumora primară sunt :

Diametrul maxim al tumorii,

Gradul de infiltrare al structurilor locoregional (peretele toracic, tegument),

Aspectul inflamator al sânului.

Evaluarea se va face pe baza anamnezei complete cu accent pe evoluția tumerei primare si statusul menopauzal al pacientei, fiind obligatorii examenul clinic complet, aprecierea statusului de performanță, eveluarea hematologică și biochimică. În funcție de rezultatul acestor investigații și de simptomatologie se vor indica și alte explorări paraclinice: radiografie sau tomografie toracică, ecografie sau tomografie abdominală, scintigrafie osoasă, tomografie sau RMN la nivelul sistemului nervos central.

În urma acestor investigații clinice și imagistice se obține stadializarea clinica. A doua formă de stadializare se bazează pe informațiile obținute în urma intervenției chirurgicale și a exeminării patologice a tumorei și limfoganglionilor – desemnată prin prefixul „p”.

Stadializare TNM în cancerul mamar:

Tumoră primară (T):

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată;

T0 – nu există dovezi care să indice prezența unei tumori primare;

Tis – carcinom „in situ” (DCIS, LCIS- tumora ductală sau lobulară în locul de origine – boala Paget cu afectare strict mamelonară);

T1 – Tumoră cu diametrul maxim </=2cm ;

T1mic: Fi < 1mm;

T1a: Fi = 1-5 mm;

T1b: Fi = 5-10 mm;

T1c: Fi = 10-20 mm;

T2 – Tumoră cu diametrul maxim >2cm și </= 5 cm;

T3 – Tumoră cu diametrul maxim > 5cm;

T4- Tumoră cu extensie directă la peretele totacic sau tegument (nu contează dimensiunile);

T4a – Extensie la peretele toracic (fără invazia mușchilor pectorali);

T4b –Edem/ulcerație cutanată, sau noduli de permeație pe tegumentul mamar ipsilateral;

T4c – T4a + T4b;

T4d – Carcinom inflamator;

Ganglioni limfatici (N)

Nx – invazia ganglionilor limfatici nu poate fi eveluată;

N0 – nu există invazie tumorală a ganglionilor limfatici;

N1- Ganglionii axilari sunt invadați și își păstrează mobilitatea;

N2

N2a – ganglionii axilari sunt invadați și sunt între ei sau de alte structuri;

N2b – ganglionii mamari interni sunt singurii invadați;

N3

N3a – invazia ganglionilor subclaviculari;

N3b – invazia ganglionilor mamari interni ți axilari;

N3c – invazia ganglionilor supraclaviculari;

Ganglioni limfatici (pN – după examinare anatomo-patologică):

pNx – ganglionii regionali nu pot fi evaluați;

pN0 – fără invazie evidențiată histologic ( și fără a se fi determinat ITC = celule tumorale izolate = celule tumorale unice având diametrul maxin <0.2mm. ITC – celule tumorale izolate – sunt detectate prin metode imunohistochimice sau moleculare și se pot nota cu (i+) sau cu (i-) respectiv pN0(i+) sau pN0(i-);

pN1

pN1mi – microinvazie a ganglionilor axilari (focare tumorale de 0.2-2 mm)

pN1a – invazie a 1-2 ganglioni axilari;

pN1b – microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectată prin SLND (sentinel lymph node detection);

pN1c – microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi prin SLND și invazia a 1-3 ganglioni axilari;

pN2

pN2a – invazia a 4-9 ganglioni axilari (cel puțin un focar tumoral > 2mm);

pN2b – invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi, fără invazia ganglionilor axilari;

pN3

pN3a – invazia a > 10 ganglioni axilari (cel puțin un focar tumoral > 2mm) sau invazia ganglionilor subclaviculari;

pN3b – invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi și invazia a cel puțin 1 ganglion axilar sau invazia ganglionilor mamari clinic negatici depistatăprin SLND și invazia a cel puțin 4 ganglioni axilari;

pN3c – invazia ganglionilor supraclaviculari;

Metastazele (M):

Mx- indică faptul că metastazele la distanță nu pot fi evaluate;

M0 – indică faptul că nu există metastaze la distanță;

M1 – indică faptul că există metastaze la distanță;

Gradul histologic (G)

Se acordă un scor de la 1(favorabil) la 3 (nefavorabil) pentru numărul de tubuli, pleomorfismul nuclear și numărul de mitoze; cele trei scoruri se adună și se obține scorul final:

Scor 3-5 – gradul 1 (celule tumorale bine diferențiate);

Scor 6-7 – gradul 2 (celule tumorale moderat diferențiate);

Scor 8-9 – gradul 3 (celule tumorale slab diferențiate);

Stadializarea TNM se poate schimba dacă în primele 4 luni după operație investigațiile imagistice pun în evidență metastaze (în absența semnelor de progresie a bolii) cu condiția să nu se fi efectuat CHT (chimioterapie) neoadjuvantă.

Astfel stadiile în cancerul mamar sunt :

Tabel III Stadializarea TNM

*Rezultat biopsie

Dacă stadializarea patologică se realizează după efectuarea CHT neoadjuvantă se va adauga prefixul „y” – (exemplu ypT2N1);

Patologul va evalua marginile de rezecție notând rezultatul astfel :

R0- margini negative;

R1 – margini pozitive microscopic;

R2 – margini pozitive macroscopic;

Examenul histopatologic (HP) presupune examinarea microscopică, de către medicul anatomo-patolog, a probelor tisulare prelevate în timpul intervenețiilor chirurgicale și microchirurgicale.

Examinarea imunohistochimică – IHC va preciza sursa de alimentare a creșterii tumorei și anume statusul receptorilor hormonali (ER și PgR) și statusul HER2.

În majoritatea cazurilor, tumora are receptori hormonali, ceea ce înseamnă că își alimentează creșterea din hormoni (estrogen sau progesteron). Aceste cazuri au un prognostic de vindecare foarte bun, tratamentul clasic fiind dublat cu tratament hormonal care oprește creșterea tumorii.

În acest caz, rezultatul analizei IHC va preciza ER+ sau PgR+.  în funcție de numărul de receptori hormonali, se diferențiază mai multe niveluri, de la 0 (fără receptori hormonali) până la 3 (număr mare).

În cca 25% din cazuri, în tumora este presentă proteina de crestere HER2 . în acest caz evoluția cancerului este mai rapidă, mai agresivă. însă a fost dezvoltat un medicament care inhibă țintit această proteină astfel încât creșterea tumorii să fie oprită. De aceea, în aceste cazuri, se dublează tratamentul clasic (citostatice) cu Herceptin.

Dacă analiza IHC evidentiaza prezența HER2, rezultatul va cuprinde și scorul acestuia care poate fi:

IHC 0,1 + adică HER2 negativ;

IHC2+ adică HER2 incert – se va apela la metoda de determinare FISH(fluorescence in situ hybridization) sau CISH(chromogenic in situ hybridization);

ICH 3+ adică HER2 pozitiv;

Dacă la evaluarea imonuhistochimică rezultatul determinării HER2 este ambiguu se determină statusul HER prin metoda FISH sau CISH :

FISH sau CISH + înseamnă HER2 pozitiv;

FISH sau CISH – înseamnă HER2 negativ;

FISH sau CISH incert – retestare;

Tumorile mamare sunt caracterizate din punct de vedere al răspunsului la tratamentul hormonal în funcție de receptorii de estrogeni și progesteron ca:

înalt responsive : ER+>/= 10% ți PgR+/-;

Non – responsive : ER- sau PgR-;

Cu răspuns incert : ER +< 10% sau lipsa unuia dintre ER sau PgR-;

Există cazuri în care tumora nu are nici receptori hormonali și nu prezintă nici proteina HER2. Acest tip de cancer se numeste triplu-negativ. în acest caz, tratamentul se bazează exclusiv pe citostatice și probabil va fi mai agresiv aplicat, în funcție și de ceilalți parametri. Aceasta este decizia echipei de medici, în principal a medicului oncolog.

Planificarea tratamentului necesită o echipă interdisciplinară de specialiști și implică, în general, reuniunea acestora. În cadrul acestei reuniuni, planificarea tratamentului se va discuta pe baza informațiilor relevante prezentate mai sus.

Tratamentul va combina metode de interveneție care:

Acționează asupra cancerului la nivel local, cum ar fi intervenția chirurgicală și radioterapia

Acționează asupra celulelor canceroase din tot corpul, prin intermediul terapiilor sistemice, cum ar fi chimioterapia, terapia hormonală, și/sau terapia direcționată către HER2.

Amploarea tratamentului ca depinde de caracteristicile celulelor tumorale șI de stadiul cancerului, precum și de vârsta, de statusul menopauzal șI de comorbiditățile pacientei.

În funcție de prima secvență terapeutică, chirurgicală sau non-chirurgicală, se disting mai multe categorii terapeutice.

3.3 OPȚIUNI DE TRATAMENT

OPȚIUNI DE TRATAMENT PACIENTI ÎN STADIUL 0

În cazul în care pacienta se află în stadiul 0 iar cancerul este neinvaziv adică nu s-a răspândit în afara canalului (carcinom ductal “in situ”) există două posibilități de terapii locale:

Tumoarea sau o parte a sânului sunt înlăturate, dar nu întregul sân, procedură numită operație cu păstrarea sânului. Operația este urmată de iradierea întregului sân. În funcție de riscul de recurență iradierea poate fi omisă în cazul pacientelor cu risc mic de revenire a bolii sau se poate face iradiere suplimentară numit “boost” în cazul în care riscul de recurență este mare.

Întregul sân este înlăturat prin mastectomie, cu excepția mușchilor și a pielii care îl înconjoară. Această soluție nu este urmată de tratamentul suplimentar cu radiații.

În cazul în care tumoarea este receptivă la estrogen se poate lua în considerare tratamentul medicamentos cu Tamoxifen care va reduce riscul de apariție a cancerului la celălalt sân șI scade riscul de reapariție a bolii.

Neoplazia lobulară numită șI carcinoma lobular “in situ” este un factor de risc pentru extinderea cancerului la ambii sâni. În acest caz strategia de supraveghere ți tratament este diferită. Dacă se optează pentru operația cu păstrarea sânului se va prescrie un tratament neoadjuvant înaintea operației cu scopul de a reduce dimensiunea tumorii. Daca tratamentul neodajuvant își face efectul, în urma unei examinări RMN se va verifica posibilitatea păstrării sânului fără a diminua șansele de vindecare. Mastectomia generală poate sa fie totuși necesară.

În acest caz se va recomanda reconstrucția sânului la momentul la care interveneția va fi optimă, fără a fi necesarătrecerea unei perioade de doi ani. Nu există riscul ca o eventuală reconstrucție a sânului să pună în pericol e eventuală depistare a unei recidive.

OPȚIUNI DE TRATAMENT PACIENTI ÎN STADIILE I – III

Pentru pacienții cu stadia de boala între I și III cancerul este invaziv, adică s-a extins în afara canalului (carcinoma ductal invaziv) sau în afara lobului (carcinom lubolar invaziv).

Tratamenul constă în operație, radioterapie și terapie sistemică.

Operația

Înlăturarea tumorii va fi făcută în cadrul aceleiași intervenții prin una dintre cele două metode disponibile:

Înlăturarea tumorii fără înlăturarea în totalitate a sânului – operație cu păstrarea sânului

Înlăturarea sânului în totalitate, dar nu și a mușchilor și a pielii din jurul acesteia – mastectomie totală

Opțiunea pentru alegerea unei soluții în favoarea celeilalte depinde de caracteristicile tumorii, de dimensiunea sânului și de opțiunea pacientei în urma unei discuții cu medicul. În general mastectomia totală este aleasă în cazul unor tumori de mari dimensiuni sau în cazul localizarilor tumorale multiple fără a se limita la acestea. În vestul Europei în peste 65% din cazuri se optează pentru operația cu păstrarea sânului.

Dimensiunea tumorii poate determina în unele cazuri tratament neoadjuvant anterior operației cu scopul de a reduce dimensiunea acesteia și eventual de a alege apoi interveneția chirurgicală cu păstrarea sânului. Soluția de operare va fi însă determinată numai după examinarea RMN a rezultatelor terapiei neoadjuvante pentru a stabili cât mai precis dacă păstrarea sânului diminuează sau nu șansele de vindecare. Mastectomia totală poate fi urmată de reconstrucția sânului la un moment ulterior deteriminat de preferințele pacientei și starea medicală a acesteia. Reconstrucția sânului nu îngreunează depistarea unei eventuale reveniri a bolii.

Intervenția chirurgicală asupra ganglionii limfatici, este foarte importantă deoarece va stabili dacă boala s-a extins și asupra acestora. Există două tipuri de operații asupra ganglionilor limfactici:

Biopsia ganglionului limfatic sentinelă. Procedura presupune injectarea unui marker lângă tumoare, marker ce va fi transportat în mod natural spre vasele limfatice și apoi spre ganglionii limfatici. Chirurgul va elimina ganglionii în care este localizat markerul cu ajutorul unei sonde și va verifica existența celulelor canceroase. Examiarea acestora se va face în timpul operației și în funcție de rezultatul acestei examinări chirurgul va continua cu o disecție axilară.

Disecția axilară presupune o incizie sub braț și eliminarea țesutului moale axilar urmată de verificarea existenței celulelor canceroase în acești ganglioni.

Biopsia ganglionului limfatic sentinelă provoacă un limfedem (umflare a brațului) și o rigiditate a brațului mai mică. Biopsia este recomandată pentru pacientele aflate în stadiul I și II de boală , în cazul în care nu se pot detecta ganglionii limfatici preoperator, la examinarea clinică sau la ecografie. În stadiile mai avansate se va efectua disecția axilară.

Fig.4 Noduli limfatici șI nodul santinelă

Examinarea tumorii și a ganglionilor limfatici înlăturați chirurgical ca urmare a biopsiei va confirma:

Tipul histologic, gradul, starea receptorilor de hormoni, starea HER2;

Dimensiunea tumorii și extinderea la țesuturile înconjurătoare;

Verifică dacă celulele canceroase au intrat în vasele limfatice sau în vasele de sânge ceea ce ar mări probabilitatea extinderii și în afara sânului.

Verifică înlăturarea în întregime a tumorii și dacă marginile conțin țesuturi tumorale.

Numărul ganglionilor limfatici afectați.

Terapia adjuvantă include tratamentele primite de pacientă pe lângă operație. Pentru stadiile I-III acestea sunt:

Radioterapia – folosirea radiației pentru uciderea celulelor canceroase. Se recomandă în toate cancerele de sân invazive. Excepție fac pacientele peste 70 de ani cu o tumoare mai mică de 2 cm, care răspunde la hormoni. Radioterapia este recomandată tuturor pacientelor care au avut o opreție cu păstrarea sânului, urmată de iradierea suplimentară (boost) a zonei de unde a fost eliminată tumora. După mastectomie se recomandă radioterapia pentru pacientele cu tumori de mari dimensiuni sau la care au fost găsite celule canceroase în ganglionii limfatici axilari. Câmpul de iradiere va ținti peretele toracic și ganglionii regionali iar în cazul extinderii celulelor canceroase spre ganglionii limfatici de deasupra claviculei sau în spatele sternului se va extinde și câmpul de iradiere către aceste zone. Doza de iradiere este de 45-60 Gray (Gy- unitatea de măsură pentru cantitatea de radiații livrată) aceasta doză fiind împărțită în 25 -28 fracțiuni. Pentru sesiunea de “boost”se administrează 10-16 Gy suplimentari, în fracțiuni de 2 Gy. Administrarea fracționată reduce riscul deteriorării semnificative a țesuturilor și mărește probabilitatea controlului tumorii pe termen lung.

Terapia sistemică – scopul acestei terapii este de a acționa asupra celulelor canceroase care ar fi putut ajunge în alte zone ale corpului. În funcție de caracteristicile țesutului tumoral ( mărime, tip, grad, marginile rezecției, numărul de ganglion limfatici afectațI, starea receptorilor hormonali, starea HER2), vârsta pacientei, statusul menopauzal și starea de sănătate a pacientei se va decide cea mai bună combinație de terapii adjuvante. Se pot folosi trei tipuri de terapii : terapia hormonală, chimioterapia și terapia direcționată HER2.

Tratamentul hormonal se va administra în funcție de clasificarea tumorei după starea receptorilor de hormoni :

receptive la hormoni (Er+și/sau Pr+)-tratament hormonal sau combinație cu chimioterapie

nereceptive la hormoni (Er- și Pr-) – doar chimioterapie

receptivitate la hormoni necunoscută – tratament hormonal și chimioterapie

Medicamentele administrate pot fi :

Tamoxifen – contracarează acțiunea estrogenului asupra sânului pentru paciente care au ajuns sau nu la menopauză.

Inhibitori de aromatază (Anastrazol, Exemestan, Letrozol) pentru pacientele care au trecut de menopauză.

Medicamente de tipul hormonilor analogi care eliberează gonadotropină și care micșorează nivelul de estrogeni la femeile în premenopauză.

La pacientele aflate în perioada de premenopauză se recomandă și ovariectomia.

Chimioterapia – presupune un protocol foarte precis de administrare a unei combinații de medicamente anticancer. Pentru cancerul la sân în stadiu incipient se administrează un tratament de 4-8 cicluri pe o periodă de 2-4 săptămâni cu pauză înaintea începerii unui nou ciclu. Se recomandă o combinație de medicamente care să conțină doxorubicină, epirubicină și medicamente din familia antraciclinelor dacă funcția cardiacă permite. În situația în care din această cauză nu se pot administra antracicline se pot administra combinații precum docexatel și ciclofosfamidă.

De menționat că în prezent nu este clar care este cea mai bună combinație de medicamente.

Terapia direcționată HER2 – utilizată pentru cancere HER2 pozitive- determinare pe baza examinării imunohistochimice 3+ sau testul FISH sai CISH pozitiv. Medicamentul administrat este Trastuzumab și se administrează indiferent de dimensiunea tumorii și de starea hormonală. În practica de până acum acest medicament se administrează în combinație cu chimioterapie. Nu este clar dacă efectul acestuia are efect pozitiv fără chimioterapie. Perioada de administrare pentru Trastuzumab este de 1 an cu mențiunea că este toxic pentru inimă deci nu se administrează odată cu doxorubicină sau epirubicină.

OPȚIUNI DE TRATAMENT PACIENTI ÎN STADIUL IV

În stadiul IV cancerul mamar este extins și în alte părți ale corpului. Un cancer mamar metastatic se localizează de obicei la nivelul oaselor, al ficatului, plămânilor și creierului. În acest caz cae mai potrivită terapie este cea sistemică.

Tratamentul pacientelor cu cancer la sân metastatic are ca scop menținerea și îmbunătățirea calității vieții fiind necesare și îngrijiri psihologice. Pacienta dar și familia acesteia trebuie să cunoască obiectivele tratamentului, trebuie încurajată să participe activ la toate deciziile, preferințele sale trebuie luate întotdeauna în considerare.

Chirurgia și radioterapia – în unele cazuri pot exista beneficii în cazul înlăturării tumorii primare sau tratării acesteia prin radioterapie.

Terapia sistemică – acționează simultan asupra celulelor canceroase din diferite organe în care există metastaze. La opțiunile de tratament utilizate pentru cancerul invaziv dar fără metastaze la care se adaugă agenți biologici țintiți suplimentari precum bevacizumab sau everolimus. Compoziția și durata chimioterapiei, în cazul în care se apelează la aceasta, trebuie personalizată pentru fiecare pacientă.

Starea receptorilor hormonali, starea HER2, eficiența terapiilor anterioare sunt factori care determină alegerea terapiei sistemice.

Terapia hormonală – tratamentul de elecție în cazul cancerului la sân metastatic receptiv la hormoni (Er+și/sau Pr+), ales în funcție de statusul menopauzal ți de terapiile hormonale aplicate anterior.

Pentru pacientele aflate înainte de menopauză tratamentul cu tamoxifen combinat cu hormoni analogi care eliberează gonadotropină, este recomandat, dacă nu a fost administrat anterior sau dacă tratamentul a fost întrerupt de mai mult de 12 luni. În altă situație se utilizează inhibitori de aromatază (anastrazol, exemestan, letrozol) în combinație cu o ovariectomie sau cu hormoni analogi care eliberează gonadotropină.

Pentru pacientele aflate după menopauză, dacă nu s-a administrat anterior tratament cu inhibitori de aromatază (anastrazol, exemestan, letrozol), sau dacă acesta a fost întrerupt de mai mult de 12 luni, se preferă această opțiune. În altă situție se va administra tamoxifen, megestrol, fulvestrant sau andogeni . În cazul în care boala progresează în ciuda tratamentului cu anastrazol sau letrozol se poate utilize o combinație de exemestan și everolimus.

Chimioterapia trebuie oferită în cazul pacientelor care :

prezintă dovezi clare de nereceptivitate sau de rezistență la terapia hormonală ți sunt HER2 negative – adică în cazul cancerelor triplu negative ( Er-, Pr-, HER2-)

au tumori cu creștere rapidă care implică organe vitale.

Terapia direcționată HER2 se poate oferi tuturor pacientelor cu boli metastatice pe lângă chimioterapie, terapie cu hormoni sau individual.

Pacientelor cu metastaze li se propune adesea să participe la studii clinice pentru medicamente noi aceasta fiind una dintre puținele soluții de a face progrese în domeniul bolilor extreme de rar vindecabile.

După finalizarea tratamentului se va continua cu un program de urmărire a pacientei, program care ar trebui să detecteze posibilele reveniri ale cancerului cât mai devreme posibil și să detecteze posibila apariție la celălalt sân. Oncologul va examina fizic pacienta în cadrul controalelor de urmărire și va solicta investigații RMN dacă este cazul. Este recomandată și consilierea nutrițională având în vedere faptul că prognosticul bolii poate fi afetat negative de creșterea în greutate. De asemenea va evalua efectele adverse ale tratamentului anterior și va furniza support psihologic și informații care să ajute pacienta să revină la o viață normală.