Obiectul toxicologiei. Istoric. No țiunea de toxic [619228]

TOXICOLOGIE

Cursul nr. 1.

Obiectul toxicologiei. Istoric. No țiunea de toxic

Toxicologia are ca obiect de studiu substan țele toxice: originea, propriet ățile fizice, chimice și
biologice, izolarea, identificarea și dozarea, mecanismele lor de ac țiune și măsurile de combatere a ac țiunilor
nocive.
Toxicii pot avea origine natural ă sau sintetic ă. Aceștia pot fi produ și de plante (alcaloizi, glicozizi), de
animale (ptomaine, veninuri), de mucegaiuri (micotoxine), etc.
Cunoa șterea propriet ăților toxicilor este necesar ă pentru a în țelege mecanismele de ac țiune toxic ă care
conduc la leziuni biochimice sau la alter ări histologice și pentru stabilirea metodologiei de analiz ă. De
asemenea, izolarea, identificarea și dozarea toxicilor sunt necesare atât pentru supravegherea mediului (aer, ap ă,
alimente), cât și pentru stabilirea circuitului toxicilor în organism.
Combaterea nocivit ății toxicilor presupune tratarea lor, precum și elaborarea de m ăsuri profilactice și
stabilirea concentra țiilor maxime admisibile.
În cursul evolu ției sale în mediul s ău natural de via ță, omul a cunoscut intuitiv sau prin observa ție
proprietățile toxice ale unor substan țe de origine mineral ă, vegetală sau animal ă. Aceste cuno ștințe au fost
aplicate mai târziu, dup ă ce omul a început s ă ucidă animale, la fabricarea s ăgeților otrăvite (curara). Totodat ă,
omul a utilizat antidoturi împotriva otr ăvurilor de origine vegetal ă și animală (veninuri). Printre primele c ărți
referitoare la antidoturi se cunosc Theriaca și Alexipharmaca, scrise de Nicandru din Colofan (sec. II î. H.).
Maimonide, filozof și medic evreu, a scris în sec. XII, un “Tratat despre otr ăvuri și antidoturile lor”.
Din secolul al XVIII-lea dateaz ă primele lucr ări cu scop medico-legal despre otr ăvuri. Astfel, se cunosc
lucrări precum “Asupra otr ăvirilor cu arsen; cercetarea și determinarea lui pentru justi ție”, elaborat ă de
Hahnemann în 1786 și “Propriet ățile otrăvurilor”, un capitol din primul tratat de medicin ă judiciară scris de
Fodéré (1798). Bazele toxicologiei ca știință au fost puse de Orfila (1787-1853) prin tratatul s ău “Toxicologia
generală” (1814).
Importante contribu ții la dezvoltarea toxicologiei au adus Marsh care, în 1836, a elaborat o tehnic ă
pentru decelarea arsenului și Orfila care a ar ătat că toxicul trebuie c ăutat în diferite țesuturi și organe. Înainte de
aceasta (1839), cercet ările se făceau numai în st omac, intestine și vomismente.
Cercet ările au fost dezvoltate în secolul trecut în direc ția distrugerii mate riei organice, izol ării și
identificării toxicilor din produsele biologice. S-au remarcat Fresenius, Babo, Stokes, Stas, Otto, Dragendorff,
Tardieu, Roussin, Ogier, etc. În secolul nostru, K ohn-Abrest, Fabre, Truhaut, Boudène, Jaulmes, Le Moan,
Stepanov, Șvaicova, Clarke, Curry, Sunshine, Müller, Heindrycks, Șt. Minovici, Ioanid, Galea și alții au
elaborat metode valoroase de toxicologie analitic ă.
Tot în secolul trecut s-au descoperit și cercetat compu și de importan ță toxicologic ă: Sertürner (morfina,
1805), Pelletier și Caventou (mai mul ți alcaloizi, 1817-1820), Selmi și Gauthier (ptomaine, 1870-1872), Ogier
(glicozizi cadaverici, 1891) etc. În secolul XX s-a dezvoltat biologia molecular ă care și-a pus amprenta și asupra
studiilor de toxicologie.
În țara noastr ă, primul toxicolog este considerat farmacistul și medicul C. Hepites care a avut, începând
cu anul 1833, un laborator de analize chimico-legale la Br ăila. După 1890 toxicologia a fost reprezentat ă de
Mina Minovici, farmacist și medic, întemeietorul Institutului de Medicin ă Legală din Bucure ști. Fratele s ău,
Ștefan Minovici, de și chimist, a reorganizat înv ățământului farmaceutic și a întemeiat Facultatea de Farmacie
din Bucure ști (1923); a elaborat, printre altele, și un manual de toxicologie (1912). Printre colaboratorii și
urmașii săi au fost Bacovescu, Vintilescu, Deleanu, Io nescu-Matiu. În Transilvan ia, medicul, chimistul și
farmacistul J. Orient a publicat numeroase lucr ări de toxicologie.

2 La Bucure ști, N. I. Ioanid public ă în 1965 un manual de referin ță în domeniu: ”Toxicologie”. La Cluj
activează prof. V. Galea, autor a numeroase lucr ări de toxicologie teoretic ă și practică.
No țiunea de toxic derivă din grecescul “toxikon” (otrav ă), care, dup ă Dioscoride (sec. I d. H.) deriv ă de
la “toxon”(arc) și se refer ă la săgețile otrăvite. Se mai afirm ă că “toxikon” provine de la egipteanul “tako”
(distrugere, moarte). Dup ă Pliniu (sec. I d.H.), termenul “toxicus” deriv ă de la “taxus”, o specie de conifer ale
cărui fructe erau folosite la înveninarea s ăgeților și despre care se știe astăzi că își datoresc toxicitatea
alcaloidului taxin ă. Cuvântul “otrav ă” provine de la verbul slav “otraviti” (a mâhni, a tulbura s ănătatea
sufleteasc ă). Termenul de otrav ă se referă numai la toxicul folosit în scop criminal. De asemenea, exist ă
noțiunea de venin, derivat de la “venenum” (otrav ă); în accep țiunea modern ă, prin venin se în țelege curent
toxina elaborat ă de unele specii de animale. No țiunea de “toxin ă” se refer ă la substan țele organice produse de
organismele animale sau vegetale, capabile s ă genereze intoxica ții. În cadrul toxicologiei intr ă numai
micotoxinele, nu și toxinele bacteriene și helmintice.
Prin “toxic”, Galenus (sec. II d.H.) în țelegea “orice lucru care poate altera organismul nostru”. În sec.
VIII Jabir ibn Hayyan (Geber) ar fi ar ătat că otrăvurile își manifest ă acțiunea nu numai prin natura lor, ci și prin
“locul și timpul utiliz ării, forma otr ăvii, caracteristicile individuale al e omului”. Paracelsus (1493-1541)
introduce no țiunea de doz ă: “Toate lucrurile sunt otrav ă și nimic altceva decât otrav ă; doar doza face un lucru s ă
nu fie otrav ă”. În edictul dat de Ludovic al XIV-l ea în 1682, referitor la “afacerea otr ăvurilor”, se ar ăta că: “Tot
ceea ce provoac ă o moarte rapid ă sau afecteaz ă un timp s ănătatea omului, indiferent dac ă este vorba de un corp
simplu sau compus, trebuie privit ca o otrav ă adevărată”.
Dup ă Ogier (1853-1913), toxicul se define ște ca “orice substan ță a cărei prezen ță în organism nu este
nici normal ă, nici obi șnuită”. Fabre și Truhaut consider ă că “ toxic este substan ța care, dup ă pătrunderea în
organism în doz ă relativ ridicat ă (unică sau repetat ă la intervale scurte) sau în doze mici (repetate timp
îndelungat) determin ă, imediat sau dup ă o perioad ă de latență, în mod trec ător sau persistent, alterarea uneia sau
mai multor func ții ale organismului, putând duce la moarte“.
Multe dintre medicamentele u tilizate în prezent au un poten țial toxic. Asem ănarea dintre toxic și
medicament a fost observat ă încă din antichitate. Grecii foloseau termenul de “pharmakon” cu sensul atât de
medicament, cât și de otrav ă. Pentru degradarea și asimilarea produ șilor rezulta ți, corpul face un efort care-l
fortifică așa cum se înt ăresc mușchii ca urmare al unui efort gradat continuu. Dac ă solicitările depășesc
posibilitățile organismului, acesta, dimpotriv ă, slăbește. Aceste substan țe se comport ă atunci ca toxici.
Dac ă substanțele chimice utilizate curent ajung în corp, acestea pot fi mai u șor sau mai greu de
degradat, în func ție de asem ănarea lor cu substan țele naturale cunoscute. De anumite substan țe organice, corpul
nu se poate debarasa și acestea se depoziteaz ă, precum DDT în gr ăsimi, afectându-le func țiile lor specifice. In
corp, apar astfel structuri str ăine care perturb ă structural organismul (Bott, 1976).
O concep ție asemănătoare întâlnim și la arabi: “Tot ceea ce se absoarbe – scrie Al-Biruni (973-1048) în
Cartea drogurilor – se împarte în alimente și otrăvuri, iar între cele dou ă categorii se situeaz ă medicamentele …
ele sunt v ătămătoare în compara ție cu alimentele și curative în compara ție cu otrăvurile, iar ac țiunea lor curativ ă
se manifest ă numai atunci când sunt utilizate de un medic priceput și scrupulos. De aceea, între ele și alimente
există așa-numitele alimente medicamentoase, iar între ele și otrăvuri, așa-numitele medicamente toxice”.
Relația medicament-otrav ă este definit ă succint de Gerolamo Mercuriali (1530-1606): “Otrava este un
medicament mortal”.

Tipuri de toxice. Intoxica ții

Toxicii se clasific ă după următoarele criterii:
─ Origine : toxici minerali, animali vegetali sau sintetici;
─ Constituție chimică: toxici anorganici, organici etc.

3 ─ Comportare analitic ă: toxici gazo și, volatili, minerali, organici nevolatili, acizi, baze, oxidan ți etc;
─ Comportare fiziopatologic ă: toxici cu ac țiune asupra: sistemului nervos central, sistemului nervos
vegetativ, aparatului respirator, sistemului cardiovascular, sângelui și organelor hematopoietice.
─ Domeniu de utilizare și provenien ță: toxici industriali, medicament e, plante toxice, pesticide,
detergenți, materiale plastice, aditivi alimentari, toxine (zoo- și fitotoxine), substan țe toxice de lupt ă etc.
Intoxicația reprezintă ansamblul de semne și simptome – constituind o stare patologic ă – care se
instalează după pătrunderea unui toxic în organism. Ca urmare se produce dereglarea , alterarea sau chiar
abolirea unor func ții vitale, uneori cu sfâr șit letal. Hans Selye (1984) constat ă în cazul tuturor agresiunilor ,
inclusiv a intoxica țiilor, o reac ție stereotip ă din partea organismului afectat. A numit-o sindrom general de
adaptare , deoarece aceasta permite corpului s ă răspundă activ factorilor din mediul extern. Sindromul general
de adaptare cuprinde mai multe faze, și anume: o faz ă de alarm ă, o fază de adaptare și, în fine, una de epuizare,
în care caz sistemele de protec ție ale corpului sunt dep ășite. În oricare din aceste etape de r ăspuns la agresiunea
toxicului, în func ție de intensitatea acestuia, animal ul sau omul pot muri. Toxicii cu ac țiune moderat ă, dar de
lungă durată determin ă o a patra faz ă a sindromului general de adaptare: faza canceroas ă.
Intoxica ția este un r ăspuns al organismului fa ță de agresiunea toxic ă și depinde, în primul rând, de o
proprietate caracteristic ă a substan ței – toxicitatea .
În raport cu originea factorilor care determin ă intoxicațiile, acestea se clasific ă în:
Intoxicații endogene , provocate de substan țe nocive eliberate în diferite st ări patologice de c ătre
microorganisme, parazi ți, etc.; ele intereseaz ă patologia medical ă. Se mai pot aminti aici produsele de
fermentație din intestinul gros, produsele de degradare ale alimentelor și care sunt în mod normal detoxicate la
nivelul ficatului. Intoxicații exogene , provocate de toxicii p ătrunși în organism pe diferite c ăi; acestea fac obiectul
toxicologiei.
În cadrul intoxica țiilor exogene se disting:
─ Intoxicațiile intenționate (voluntare): crime, sinucideri, toxicomanii;
─ Intoxicațiile accidentale : accidentele propriu-zise, medicame ntoase, profesionale, alimentare.
Crimele prin otrăvire (în continu ă scădere), utilizeaz ă
pesticide organofosforice, digitalice, taliu, etc.
Sinuciderile prin otrăvire, în num ăr din ce în ce mai mare, se realizeaz ă prin medicamente (opiacee,
psihotrope), apoi prin pesticide, oxid de carbon, gaze naturale, alcaloizi, sod ă caustică, mercur, etc.
Toxicomania (gr. toxicon = otravă + mania = nebunie) este starea de intoxica ție, periodic ă sau cronic ă,
determinat ă de consumarea repetat ă a unui drog, natural sau sintetic . Caracteristicile sale sunt dorin ța de
neînvins sau necesitatea de a continua consumarea drogului și de a-l procura cu orice pre ț; tendința de a mări
progresiv dozele, dependen ța de ordin psihic și, în general, dependen ța fizică față de efectele drogului, cu
apariția sindromului de abstinen ță la suprimarea lui, efecte nocive asupra individului, familiei și societății.
Doparea nu este o intoxica ție propriu-zis ă, ci reprezint ă întrebuin țarea mijloacelor și substan țelor
naturale sau sintetice ( în speci al psihoanaleptice) capabile s ă mărească performan țele, în vederea unei
competiții fizice sau intelectuale. În mod obi șnuit, senza ția de oboseal ă după un efort prelungit oblig ă subiectul
să-și întrerupă activitatea. Substan țele dopante înl ătură în mod artificial senza ția de oboseal ă și, implicit, elimin ă
semnalul de alarm ă indicând nevoia de odihn ă. Oboseala este îns ă numai mascat ă, necesitând administrarea unei
noi doze de substan ță dopantă. Doparea aduce prejudicii eticii sportive, precum și integrității fizice și psihice a
sportivilor.
Intoxicațiile accidentale propriu-zise se datoreaz ă neatenției, neștiinței sau impruden ței și sunt legate de
păstrarea și folosirea improprie a pesticid elor, medicamentelor, substan țelor chimice de uz casnic (sod ă caustică,
detergenți, produse petroliere etc.), de defec țiuni de tiraj ale sobelor (gaze naturale, c ărbune), de gazele de
eșapament ale automobilelor (în garaje).
Intoxicațiile medicamentoase au loc prin:
─ Eroarea medicului, prin prescrierea unor cantit ăți de substan ță activă care dep ășește dozele maxime

4terapeutice, a medicamentelor con ținând un principiu activ comun (efect cumulativ) sau sediu comun de ac țiune
(efect sinergic), a principiilor ac tive care, prin asociere, conduc la efecte toxice sau la poten țare exagerat ă etc
─ Eroarea farmacistului , prin nedescifrarea corect ă a rețetei, nesemnal ării erorii din re țetă, confuzie de
substanțe, eliberarea unui preparat neomogen etc.
─ Eroarea bolnavului prin supradozare, automedica ție, polipragmazie, confuz ie de medicament sau de
cale de administrare etc
─ Caracteristici ale bolnavului : hipersensibilitate, deficien țe în detoxicare sau eliminare.
─ Reacții adverse ale medicamentului.
Intoxica țiile profesionale au loc în industria chimic ă, extractiv ă, agricultur ă, ateliere me șteșugărești etc.
Aceste intoxica ții sunt produse de compu șii unor metale și nemetale, pesticide, solven ți organici, cancerigeni
etc.
Intoxicațiile alimentare se produc prin îngerarea – din ignoran ță, impruden ță, confuzie – a ciupercilor
otrăvitoare, plantelor cianogenetice, cerealelor parazitate sau toxice, pe știlor otrăvitori, produselor alterate, a
contaminan ților ca metale toxice, pesticide, detergen ți, îngrășăminte azotate, substan țe cancerigene, substan țe
din ambalaje, aditivilor alimentari etc În func ție de timpul instal ării intoxica ției se cunosc:
– Intoxicația acută, toxicul fiind absorbit în doz ă relativ mare și unică sau în doze mai mici și repetate la
intervale scurte, iar manifest ările toxice apar pe nea șteptate, sunt violente și pot fi urmate de moarte. Dup ă
timpul de apari ție și violența manifest ărilor toxice, se disting: intoxica ția supraacut ă, acută și subacută;
– Intoxica ția cronic ă numită și “intoxica ția pe termen lung” reprezint ă totalitatea efectelor toxice
produse prin administrarea repetat ă a unui toxic în aceea și doză, pe o perioad ă corespunz ătoare, de obicei, la cea
mai mare parte din via ța speciilor care tr ăiesc puțin sau la via ța lor întreag ă sau, în cazul în care se urm ăresc
efecte mutagene, teratogene sau cancerigene, la mai multe genera ții. Leziunile biochimice și morfofunc ționale
apar lent, dar continuu.
Intoxica
ția pe termen lung prin absorb ție repetat ă de doze mici are loc în cazul toxicilor cumulativi
(metanol, digitalice, metale grele, fluor, deriva ți de arsen etc.) prin cumularea dozelor sau prin cumularea
efectelor, în cazul substan țelor cancerigene.
Intoxica ția pe termen lung poate fi cauzat ă de o doză unică. Toxicitatea în form ă agravată se manifest ă,
de pildă și la câteva s ăptămâni dup ă ingerarea unei doze unice de Paraquat. La fel se comport ă unele insecticide
organofosforice cu ac țiune neurotrop ă întârziată, nitrozaminele cancerigene etc.
Intoxicația acută reprezint ă totalitatea efectelor toxice produse prin administrarea unui toxic într-o
singură doză, putând provoca moartea a 50% din animalele dintr-un lot în decurs de 24-48 ore (sau pân ă la 15
zile pentru toxicii cu efect întârziat). Intoxicația subacut ă se exprim ă prin totalitatea efectelor toxice produse prin administrarea repetat ă a
unui toxic în aceea și doză, pe o perioad ă egală cu 1/10 din durata medie de via ță a speciei.

Doze toxice. Doze letale. Concentra ții maxime admise

Doza reprezint ă cantitatea din substan ță care, introdus ă în organism, provoac ă un efect terapeutic
determinat. La medicamente se disting doze terapeutice, toxice și letale. Modul de e xprimare a dozei variaz ă:
doză/kg masă corporală; doză/masă corporală globală; doză/unitate de suprafa ță corporală; concentra ție molară;
unitate biologic ă etc. Pentru substan țele care au p ătruns în organism pe cale oral ă se face distinc ție între doza
ingerată și doza absorbit ă.
Doza toxic ă se referă la cantitatea de substan ță capabilă să determine efecte toxice.
Doza letal ă (DL) exprim ă toxicitatea acut ă a substan țelor care p ătrund oral sau parenteral. Se exprim ă
în mg/kg corp și se stabile ște experimental pe loturi de animale. DL este urmat de un indice – de la 1 la 100 –
exprimând procentul de letalitate într-un timp dat. DL 5 (DLM) este doza letal ă minimă, DL 50 (DML), doza

5medie letal ă, DL 75 este doza fatal ă, iar DL 100, doza maxim ă letală sau doza letal ă absolută. DL o , doza maxim ă
tolerată (când se produc efecte toxice, dar nu letale) nu este o doz ă letală.
În mod curent, pentru exprimarea toxicit ății acute a unei substan țe se folose ște categoria DL 50 (mg/kg
corp), deoarece la aceast ă doză diferențele de reactivitate individual ă sunt mai reduse. În raport cu DL 50 se
clasifică și se compar ă substanțele toxice (tab. 1).
Tabelul 1
Scara toxicit ății (după Hodge și Steaner)

Calea de administrare
Grupa
toxici-
tății

Gradul
toxici-tății DL
50
cutanat
iepuri,
mg/kg DL 50 (doză
unică) oral
șobolan,
mg/kg Inhalare de vapori
(4 ore) mortalitate
30-60% (șobolan)
ppm Doza letal ă
probabilă la
om (g)

Substanțe

1 Extrem de
toxic <5 <1 <10 <0,065 Alcaloizi

2
Foarte
toxic
5-43
1-50
10-100
4 Organofosforice,
organomercurice,
As2O3, DNOC
3 Moderat
toxic 44-340 50-500 100-1000 31 Metale grele
4 Slab toxic 350-2810 500-5000 1000-10000 570 Aditivi alimentari, Fe,
Ni

5
Practic
netoxice 2820-
22590 5000-15000 10000-100000 1100 Arome alimentare,
NaCl, acizi organici
6 Relativ
fără
toxicitate
>22600
>15000
>100000
>1100 Substanțe alimentare

Aprecierea toxicit ății acute pe baz ă de DL 50 are dezavantajul c ă nu ține seama de masa molecular ă,
deoarece trebuie s ă se ia în considerare num ărul de molecule implicate în mecanismele fiziopatologice. S-a
introdus, de aceea, no țiunea de potențial de toxicitate , pT = – lg [T]. Valoarea T se calculeaz ă după valoarea
DL 50 i.p. la șoareci și reprezint ă concentra ția molară toxică a substan ței, exprimat ă în moli/kg.
Concentra ția letală în atmosfer ă (CL) exprim ă toxicitatea acut ă a substan țelor care p ătrund pe cale
respiratorie și are aceea și semnifica ție ca și DL. Exprimarea sa se face astfel:
─ masa/volum (g/v);
─ volum/volum (v/v), ca procente de volum (% vol.), p ărți/milion (ppm), p ărți pe bilion (ppb; 1 ppm =
1000 ppb). Concentra țiile maxime admise (CMA) sunt caracteristice fiec ărei substan țe din mediul industrial sau
comunal, pentru a evita apari ția manifest ărilor toxice. Ele reprezint ă concentra țiile medii ale substan țelor din
aer, care, cu excep ția cazurilor de hipersensibilitate, nu provoac ă, la nici unul din muncitorii expu și în mod
continuu nici un semn sau simptom de boal ă sau de condi ție fizică rea, putând fi pus în eviden ță prin cele mai
sensibile teste acceptate pe scar ă internațională.
În raport cu natura efectului toxic
, substanțele se împart în mai multe grupe, mai importante fiind
următoarele dou ă:
– substan țe ale căror efecte principale se traduc prin fenomene de irita ție, sensibilizare sau intoxica ție
acută, apărute imediat sau dup ă o fază de latență, în urma unei expuneri de scurt ă durată la concentra ții curente
(oxizi de azot, formaldehid ă, halogeni, mercaptani etc.). În acest caz CMA sunt denumite valori plafon , care nu
trebuie dep ășite nici chiar timp de 10-15 minute;
– substan țe ale căror efecte principale se datoresc cumul ării lor, în urma expunerii repetate la
concentra ții curente (metale grele, solven ți organici etc.). În acest caz, trebuie considerate drept CMA valorile
medii integrate în raport cu timpul, corespunzând no țiunii de praguri care nu pot fi dep ășite. Ca urmare, aceste

6concentra ții pot fi dep ășite în timp și spațiu, însă este obligatoriu ca, însumate, s ă se compenseze și astfel să nu
depășească CMA. De pild ă, pentru plumb, expunerea timp de o or ă la concentra ții de opt ori mai mari decât
concentra ția medie admis ă nu prezint ă r i s c d e i n t o x i c a ție dacă în celelalte șapte ore de munc ă plumbul este
absent; dimpotriv ă, pentru solven ții liposolubili cu ac țiune narcotic ă (dicloretan, CS 2 etc.), valoarea medie
admisă nu poate fi decât foarte pu țin depășită, pe o perioad ă extrem de scurt ă.
Pentru amestecul de toxici exist ă două modalități de exprimare a CMA, în raport cu modul de dozare:
– dac ă toxicii se dozeaz ă global, CMA se exprim ă în toxicul cel mai agresiv. De exemplu, la amestecul
de HCl, H 2SO 4 și HNO 3, rezultatul se exprim ă în mg H 2SO 4/m3 de aer (CMA = 1,5 mg/m3) față de ceilalți doi
(CMA = 10 mg/m3).
– dac ă toxicii se dozeaz ă individual, CMA se consider ă global dep ășită chiar atunci când concentra țiile
individuale (C 1, C2, C3…) sunt mai mici decât CMA respective (CMA 1, CMA 2, CMA 3…), însă suma rapoartelor
este egală sau mai mare decât unitatea:
C1/CMA 1 + C 2/CMA 2 + …..+ C n/CMA n ≥ 1
De exemplu, la un amestec de aceton ă, alcool izopropilic, cloroform și alcool amilic, CMA global ă este
depășită de 1,5 ori, de și concentra țiile fiecărui toxic în parte sunt inferioare CMA respective:
300/1500 + 240/600 + 80/200 + 125/250 = 1,5 > 1
Când suma rapoartelor este inferioar ă unității, nu exist ă efect aditiv.
Se consider ă că au efect sinergic de tip aditiv substan țele toxice care au ca țintă a agresivit ății lor acela și
organ sau sistem al organismului ori care au acela și mecanism de ac țiune. În aceste locuri de munc ă aprecierea
riscului, respectiv a nivelului noxelor în aer în raport cu concentra țiile admisibile, se va face aplicând
următoarea formul ă:
C
1/CMA 1 + C 2/CMA 2 + … + C n/CMA n < 1

(C 1, C2, Cn = concentra țiile determinate în aer pentru fiecare nox ă)
(CMA 1, CMA 2, CMA n = concentra țiile maxime admise pentru noxele respective).
În România, normele de protec ția muncii stabilesc urm ătoarele:
– concentra ția maxim ă admisă este concentra ția noxelor din zona de munc ă ce nu trebuie dep ășită în nici
un moment al zilei; – concentra ția medie este concentra ția noxelor rezultat ă dintr-un num ăr de determin ări reprezentative
pentru locul de munc ă ales și care nu trebuie dep ășită pe durata unui schimb de lucru;
– în cazul medicamentelor se determin ă indicele terapeutic (IT) sau factorul relativ de securitate , prin
raportarea dozei letale (DL
50) la doza medie eficace (DE 50) (cantitatea de substan ță capabilă să determine efect
terapeutic la 50% din subiec ții folosiți în experiment). Dac ă IT ≥ 10, utilizarea substan ței în terapeutic ă nu
prezintă pericol la doze uzuale; pentru IT < 10 securitatea tratamentului este sc ăzută.

7
Cursul nr. 2

Ramurile toxicologiei
Toxicologia chimico-legal ă (judiciar ă) are drept obiect de activitate punerea în eviden ță a toxicilor și
metaboliților lor în organe, lichide biologice, corpuri de licte. Are rolul de a dovedi crimele prin otr ăvire,
stabilirea sinuciderilor și, mai recent, urm ărește activitatea laboratoarelor clandestine de sintez ă a unor droguri.
Toxicologia clinic ă urmărește asigurarea diagnosticului corect și a tratamentului eficient în intoxica țiile
acute, ca și măsurile de prim ajutor în caz de accidente, sinucideri etc.
Toxicologia medicamentelor are ca sarcini verificarea preclinic ă a securit ății noilor medicamente în
condiții de supradozare ca și verificarea, prin experiment pe animal, a reac țiilor adverse depistate la om, pentru
medicamentele aflate deja în uz.
Toxicologia metabolic ă (xenologia) studiaz ă procesele fiziologice și biochimice de transformare a
xenobioticelor (substan țe străine organismului) înainte de apari ția leziunilor. Prin stabilirea etapelor și sediilor
de metabolizare, toxicologia metabolic ă permite prevenirea intoxica țiilor și tratamentul lor eficient, m ărind
astfel aportul toxicologiei la medicin ă.
Toxicologia industrial ă studiază efectul nociv al toxicilor din mediul industrial, stabile ște
concentra țiile maxime admise și măsurile de profilaxie a intoxica țiilor. Sarcina actual ă a toxicologiei industriale
de a urm ări intoxica țiile profesionale cunoscute este completat ă cu studiul produ șilor noi, cu poten țial toxic,
depistarea zonelor cu înc ărcătură toxică și stabilirea metodelor eficiente de detec ție și profilaxie.
Toxicologia poluanților atmosferici are în vedere efectul nociv al acestor poluan ți, le stabile ște limitele
de toleran ță și măsurile de combatere.
Ecotoxicologia studiază efectele nocive ale poluan ților chimici asupra ecosistemelor vegetale și
animale, terestre și acvatice. Totodat ă, studiază trecerea toxicilor de-a lungul lan țurilor alimentare cu
posibilitatea de acumulare la anumite ni vele ale acestora, ceea ce prezint ă pericol pentru om. Adesea toxicul este
absorbit de o plant ă sau un animal, în organismul c ărora se concentreaz ă fără a le provoca tulbur ări sensibile,
datorită rezistenței lor specifice. Apoi toxicul trece în or ganismul unui animal sau al omului, iar ace știa se
intoxică, dacă sunt sensibili la doza respectiv ă. Cazul cel mai cunoscut este intoxicarea în mas ă cu metilmercur
provenit din compu șii cu mercur existen ți în apele uzate industriale din Japonia, Statele Unite, Suedia, Canada.
Toxicologia alimentar ă studiază modalitățile de introducere în organism a toxicilor prin alimente și
apă, precum și posibilitatea de prevenire a intoxica țiilor pe aceste c ăi.In afara produselor toxice “per se” și de
contaminan ți toxicologia alimentar ă are în vedere și intoxica țiile cu aditivi alimentari și, deci, prevenirea lor
printr-o corect ă autorizare a acestora.
Toxicologia pesticidelor studiază riscul toxic al diferitelor pesticide și măsurile de profilaxie în cursul
utilizării lor în agricultur ă și cerceteaz ă reziduurile de pesticide în alimentele vegetale și animale.
Toxicologia cosmeticelor și a produselor menajere studiaz ă efectele secundare ale componentelor
cosmetice și stabilește măsurile de protec ție a popula ției împotriva produselor chimice de uz casnic.
Toxicologia de r ăzboi studiază obținerea și acțiunea substan țelor toxice de lupt ă și a antidoturilor
acestora, precum și metodologia de detectare.

8
Toxicocinetica

Intoxicația comport ă trei faze: faza de expunere, faza toxicocinetic ă și faza toxicodinamic ă. După
pătrunderea toxicului în mediul intern au loc urm ătoarele procese:
-Acțiunea organismului asupra toxicului, corespunzând fazei toxicocinetice și care cuprinde absorb ția,
distribuția, depozitarea (eventual acumularea), biotransformarea, eliminarea;
-Acțiunea toxicului asupra organismului, corespunzând fazei toxicodinamice și cuprinzând ansamblul
fenomenelor care au loc în organism la diferite ni vele, conducând, în final, la efectul toxic (fig.1).

PĂTRUNDEREA ȘI ABSORB ȚIA TOXICILOR ÎN CORP

Pătrunderea se poate realiza pe cale digestiv ă, respiratorie, transcutanat ă, transmucoas ă (oculară,
vaginală etc.), transplacentar ă, parenteral ă.
Absorbția reprezint ă trecerea toxicului din mediul extern în mediul intern (sânge și limfă circulant ă).
Pentru a trece în mediul intern, toxicul trebuie s ă traverseze una sau mai multe membrane: mucoasele tractului
gastrointestinal, mucoasele c ăilor respiratorii, straturile superficiale ale tegumentelor etc. Traversarea
membranelor este condi ționată de: natura chimic ă și organizarea moleculelor constitutive ale membranei;
proprietățile fizico-chimice ale toxicului; structura fizico-chimic ă a mediului de o parte și de cealalt ă a
membranei.
Traversarea membranei se realizeaz ă în principal prin:
─ Transport pasiv sau difuziune simpl ă, constând din trecerea toxi cului, în general f ără consum de
energie, dintr-un compartiment cu concentra ție mai mare spre un compartiment cu concentra ție mai mic ă – deci
în sensul gradientului de concentra ție. Viteza de difuziune este cu atât mai mare cu cât toxicul are mas ă
molecular ă mai mic ă și liposolubilitate mai mare. Difuziunea este principalul mijloc de traversare pentru
medicamente și toxici gazo și și volatili anorganici cu mas ă molecular ă mică, toxici organici volatili, toxici
organici acizi, alcaloizi, etc. ─ Transportul activ, constând din trecerea toxicului, cu consum de energie, dintr-un compartiment cu
concentra ția mai mic ă spre unul cu o concentra ție mai mare. Este caracteristic ionilor minerali.
Absorbția pe cale digestiv ă are loc preponderent în intestinul sub țire, datorit ă suprafeței mari și
vasculariz ării intense. În gur ă și esofag contactul toxicului cu mucoasele este scurt, încât absorb ția este redus ă.
Totuși, toxicii foarte hidrosolubili (nicotin ă, KCN) se absorb rapid prin mucoasa bucal ă, putând genera
intoxicații mortale. Substan țele corozive și caustice nu se absorb în esofag, îns ă îi corodeaz ă peretele. În stomac
se absorb toxicii foarte hidrosolubili, iar cei iritan ți pot determina spasm piloric (cu re ținerea toxicului în
stomac) sau v ărsături (cu eliminarea lui). Absorb ția este diminuat ă de prezen ța alimentelor în stomac. În colon,
toxicul ajunge în cantit ăți foarte reduse, mai ales în caz de accelerare a tranzitului intestinal. Factorii care
influențează absorbția digestiv ă depind de toxic (lipo- sau hidrosolubilitate, grad de disociere, stabilitate chimic ă
în tubul digestiv, m ărimea moleculelor etc.) și de organism (motilitatea intestinal ă, debitul evacu ă
rii gastrice,
interacțiuni cu alimente sau cu alte xenobiotice). Doza
toxicã Contactul
cu toxicul Absorbtie
Distributie Depozitare
(acumulare)
Biotransformare Eliminare Actiunea toxicului
asupra organismului
la diferite nivele Toxicul este
disponibil pentru
absorbtieToxicul este
disponibil
pentru actiuneEfect toxic
Faza de expunere Faza toxicocineticã Faza toxicodinamicã
Fig. 1. Cele trei faze ale actiunii toxicilor (dupã Cotrãu, 1993)

9 Absorbția pe cale respiratorie este favorizat ă de suprafa ța mare a alveolelor și de structura acestora care
permite trecerea rapid ă în circula ție a gazelor, vaporilor și aerosolilor toxici.
Absorbția transcutanat ă se întâlne ște în cazul toxicilor liposolubili, al mercurului și taliului, al gazelor
și vaporilor și chiar al unor toxici hidrosolubili când tegumentele nu sunt intacte. P ătrunderea transcutanat ă este
favorizată de masaj, umiditate, temperatur ă crescută.
Absorbția transplacentar ă , cu implica ții grave pentru dezvoltarea fetusului are loc în cazul unor
medicamente și al toxicilor volatili, gazo și sau al metalelor grele.

Distribuția, depozitarea și acumularea

Dup ă pătrunderea în mediul intern, toxicii sunt vehicula ți de sânge și limfa circulant ă spre lichidul
interstițial și apoi spre celule. În timpul transportului, o frac țiune din toxic se leag ă de proteinele plasmatice, în
special de albumine (“vehicule plasmatice”), formând complec și inactivi, iar cealalt ă fracțiune rămâne liber ă;
numai aceasta poate traversa membranele și deci este singura activ ă. Între ambele frac țiuni se stabile ște un
echilibru dinamic. Can titatea de toxic legat ă depinde de concentra ția sa sanguin ă, de afinitatea pentru situsurile
de legare și de capacitatea prot einelor plasmatice de a le fixa (aceast ă capacitate este limitat ă). În general,
substanțele liposolubile și slab acide sunt mai puternic legate decât cele neutre. Substan țele cu capacitate mai
mare de legare le deplaseaz ă pe cele cu capacitate redus ă (competi ție de transport).
Din lichidul intersti țial, toxicii sunt distribui ți, depozita ți și/sau acumula ți, înainte de a fi metaboliza ți.
Există și toxici care se metabolizeaz ă în tubul digestiv, sânge etc.
Distribu ția reprezint ă transferul toxicilor din sânge în țesuturi și organe. Unii toxici (de exemplu,
etanolul) se distribuie uniform în toate țesuturile. Majoritatea îns ă se distribuie electiv în anumite țesuturi, în
raport cu permeabilitatea membranelor celulare și cu propriet ățile fizico-chimice ale toxicului. În general, toxicii
liposolubili str ăbat ușor membranele și se distribuie în țesuturi (organe) lipoide și bine vascularizate (creier,
măduvă osoasă). Toxicii liposolubili cu caracter bazic se distribuie în pl ămâni, rinichi, suprarenale. Toxicii
liposolubili cu caracter slab acid și cei excretabili prin bil ă se distribuie în ficat. Toxicii hidrosolubili cu caracter
bazic se distribuie în ficat, rinichi, suprarenale.
O frac țiune din toxic întâlne ște receptorii unde î și exercită acțiunea toxic ă, iar cealalt ă fracțiune se poate
depozita provizoriu sa u acumula în diferite țesuturi.
Depozitarea (localizarea) reprezint ă procesul de fixare electiv ă a toxicului în diferite țesuturi sau
organe. Intensitatea și modul de depozitare depind în principal de vascularizarea țesutului și de afinitatea
chimică între toxic și constituen ții acestuia. Astfel, Pb2+, Ba2+, F- se depoziteaz ă în țesutul osos, As3+, Se2-, în
fanere, Ag, în piele etc. Acumularea în țesuturi se realizeaz ă prin pătrunderea repetat ă sau continu ă în organism de doze
subtoxice de xenobiotice, de ob icei rezistente la metabolizare și cu grad redus de eliminare. Ac țiunea toxic ă se
produce prin acumularea toxicului (ex. pesticidele organoclorurate).

Biotransformarea (metabolizarea) toxicilor

Metabolizarea presupun e conversia enzimatic ă a toxicilor în metaboli ți mai polari, mai u șor excretabili
și, de regul ă, mai puțin toxici.
Organismele acvatice nu posed ă sisteme metabolizante pentru xenobiotice, deoarece ele excret ă
compușii liposolubili direct în ap ă prin toată suprafața corporal ă. La organismele terestre îns ă, biotransformarea
este indispensabil ă, deoarece substan țele liposolubile sunt reabsorbite la nivelul tubular renal și, de aceea, f ără
intervenția metaboliz ării, eliminarea lor ar fi de ordinul zilelor și chiar anilor (pentru eliminarea etanolului ar fi
necesare 24 de zile).
Organismul animal are posibilitatea de a metaboliz a aproape toate structurile chimice cunoscute. To ți
compușii exogeni sufer ă metabolizare, cu excep ția compu șilor puternic polari (acizii și bazele tari, minerali și

10organici) și unii compu și nepolari (eter etilic, dieldrin etc.).
Metabolizarea se datore ște funcțiunii vitale a organismelor de a se ap ăra de compu șii străini lui, ce
pătrund separat sau odat ă cu substan țele nutritive (Voicu și Olinescu, 1977) și are loc, de regul ă, în două faze:
În prima faz ă, un compus, activ sau inactiv biol ogic, este transformat prin reac ții de oxidare, reducere
sau hidroliz ă, într-un alt compus, activ sau inactiv;
În faza a doua, compusul ini țial împreun ă cu produsul s ău de transformare trec, prin reac ții de
conjugare, într-un compus in activ biologic. Astfel, benzenul trece, în prima faz ă, prin oxidare direct ă sau prin
intermediul epoxid ării, în fenol, difenoli și trifenol, iar ace știa suferă, în faza a doua, o conjugare, în principal cu
acidul glucuronic și cu ionul sulfat. Unele produse se metabolizeaz ă complet în prima faz ă (etanolul), în timp ce
altele trec direct în faza a doua (fenolul).
Prin metabolizare, în genera l, polaritatea compusului cre ște. Compusul ini țial, de obicei liposolubil,
devine polar în faza I și mai polar în faza a II-a, când este puternic acid (majoritatea metaboli ților) sau alcalin
(ex. piridina). Fiind polari, ace ști ultimi metaboli ți străbat mai greu barierele membranare lipoidice, iar
reabsorbția tubular ă este redus ă. Aceasta creaz ă impresia c ă biotransformarea are rolul de a m ări polaritatea și,
indirect, de a reduce toxicitatea xenobioticelor. Eterul etilic și acidul ftalic sunt elimina ți nemodifica ți, iar unele substan țe nepolare, cum ar fi HCH,
insecticidele clorurate nu sunt u șor metabolizate și nici excretate fiind depozitate în țesuturile grase din
organism.

Tabelul 2
Reacții de oxidare

Reacția

Formula general ă
Exemple
Hidroxilarea catenei alifatice R-(CH 2)n-CH 3→ R-(CH 2)-CH 2OH Fenazona → 3-hidroxi-fenazona
Hidroxilarea aromatic ă Ar-X → HO-Ar-X Benzenul → fenoli
N-oxidarea R 3N→R3N→O Trimetilamina → trimetilamino-N-oxid

S-oxidarea RS R' RS R'+
OHRS R'
O

Clorpromazina → S-oxidul clorpromazinei
O-dezalchilarea R-O-CH 3 → R-O-CH 2OH →
R-OH + HCHO Codeina → morfină
N-dezalchilarea R-NH-CH 3 → R-NH-CH 2OH →
R-NH 2 + HCHO Morfina → normorfin ă
S-dezalchilarea R-S-CH 3 → R-S-CH 2OH →
R-SH + HCHO Metiltiopurina → tiopurină

Dezaminarea oxidativ ă R
RCH NH2R
RCNH 2
OHR
RC = O + NH 3

Amfetamina → fenilaceton ă

Desulfurarea R
R'PS
XR
R'PO
X
Parationul → paraoxon

Epoxidarea
R – CH = CH – R' R – CH – CH – R'
O
Aldrinul → dieldrin

Oxidarea cu deschiderea ciclului R'
N RCH3 R'
NH RCOOH

Nicotina → acid γ –- (3 piridil) –
γ – meti-amnobutiric

Faptul c ă un singur toxic poate fi metabolizat la un num ăr imens de produ și sugereaz ă că organismul
nu-l recunoa ște și ca atare acesta doar interfer ă cu sistemele de metabolizare pe care corpul le utilizeaz ă de
regulă pentru transformarea unor compu și exogeni în compu șii proprii. Cu substan țele pe care corpul le
recunoaște, de exemplu proteinele, aminoacizii, gr ăsimile etc. lucrurile stau cu totul altfel: c ăile metabolice sunt
precise și transformarea lor se petrece de fiecare dat ă la fel. Exogenul perturb ă buna func ționare a organismului
sau doar a unor țesuturi și organe și, prin aceasta, intr ă în reacție chimic ă sau de alt ă natură (fiziologic ă,

11mecanică etc.) cu componentele corpului. În cazul în care obiectul sau compusul introdus în corp nu afecteaz ă în
nici un fel structura și funcțiile organismului, acesta din urm ă se comport ă pasiv (proteze din argint sau material
plastic implantate în corp). Reac țiile din faza I constau din introducerea în molecul ă a grupelor reactive cu polaritate crescut ă: -OH,
-NH
2, -COOH, -SH. Cea mai frecvent ă dintre reac țiile acestei faze es te oxidarea, îns ă pentru unele xenobiotice
reducerea este singura cale de metabolizare, iar altele se degradeaz ă prin hidroliz ă (tab. 2, 3, 4).
Sediul metaboliz ării poate fi orice țesut sau organ, îns ă sediul principal este ficatul. Enzimele de
metabolizare exist ă însă și în organele și țesuturile care faciliteaz ă intrarea și ieșirea din organism (piele, rinichi,
plămân, intestin), precum și în alte țesuturi (ochi, plasm ă etc.). Sediul metaboliz ării nu corespunde totdeauna cu
sediul principal al ac țiunii toxice. Astfel, metanolul se metabolizeaz ă în primul rând în ficat, dar efectul toxic se
exercită la nivelul retinei, SNC, rinichiului; hidroxilarea 2- naftilaminei are loc în fica t, dar efectul cancerigen
apare în vezica urinar ă; tetraetilplumbul este transformat în trietilpl umb în ficat, dar metabolitul este toxic în
special pentru SNC; în cazul dime tilnitrozaminei, sediul metaboliz ării – ficatul – corespunde cu sediul principal
al acțiunii toxice.
Enzimele corpului pot fi împ ărțite în dou ă categorii: enzime biochimice (parametabolice) și xenobiotice
(xenometabolice).
Enzimele biochimice catalizeaz ă biotransformarea substan țelor endogene, precum și a substan țelor
(metaboli ților) care prezint ă asemănări structurale cu substan țele endogene, deoarece, odat ă metabolizate și
ajunse la locul de ac țiune a enzimelor, acestea nu le mai pot diferen ția de substratele lor normale și le
metabolizeaz ă pe aceea și cale. Enzime ca: alcooldehidrogenaza, aldehiddehidrogenaza, DOPA-decarboxilaza,
monoaminooxidaza, colinesterazele nespecifice plasmatice, guanaza, nucleotidazele, xantinoxidaza degradeaz ă
deopotriv ă substratele naturale și pe cele str ăine, dar similare ca structur ă.
Enzimele xenobiotice catalizeaz ă biotransformarea majorit ății xenobioticelor (substan țe chimice
industriale, poluan ți, medicamente, cancerigeni, aditivi alimentari), care nu prezint ă, ca atare sau ca metaboli ți,
asemănări structurale cu substratele normale. Aceste enzime au sediul în microzomi și realizeaz ă în special
oxidările. În 1955, Axelrod a pus în eviden ță un sistem de enzime ce necesit ă NADPH și oxigen molecular,
oxidazele cu func ții mixte microzomiale (Microsomal Mixed Func tion Oxydases) sau OFMM. În microzomi se
mai găsesc și unele reductaze și hidrolaze.
Exist ă și substanțe metabolizate atât pe c ăile normale, cât și pe cele caracteristice xenobioticelor. De
exemplu, etanolul se oxideaz ă în citoplasm ă prin intermediul alco ol-dehidrogenazei (enzim ă biochimic ă) și în
microzomi prin intermediul unui sistem enzimatic asem ănător.
Enzimele biochimice se mai deosebesc de OFMM prin localizarea, num ărul, specificitatea și activitatea
lor. Enzimele de oxido-reducere biochimic ă au sediul în special în mitocondrii, enzimele de hidroliz ă în
lizozomi, citoplasm ă, plasmă sangvină, iar OFMM se g ăsesc aproape exclusiv în microzomi.
Enzimele biochimice sunt diversificate și în cantitate suficient ă pentru a satisface metabolizarea
substratelor endo- și exogene; num ărul OFMM este mic sau chiar redus la un sistem unic și universal de
oxidaze.

12Cursul nr. 3

Enzimele OFMM sunt lipsite de specificitate, deoarece metabolizeaz ă numeroase substraturi cu structuri
diferite, în timp ce enzimele biochimice sunt specifice. Enzimele biochimice sunt în stare activ ă, pe când OFMM se activeaz ă sub efectul direct al
xenobioticelor, putând metaboliza atunci compusul care le-a activat, precum și alți compuși metaboliza ți pe
aceeași cale. Proprietatea se nume ște inducție enzimatic ă.
Oxidarea este realizat ă de oxidazele cu func ții mixte microzomiale (OFMM), un sistem enzimatic
component al membranelor reticulului endoplasmatic neted (REN). Acest sistem este constituit din dou ă
hemoproteine (citocromul P 450 și citocromul b 5), două flavoproteine (NADPH-citocrom P 450-reductaza și
NADH-citocrom b 5-reductaza), o fosfolipid ă (fosfatidilcolina). În reac ție sunt necesari: oxigenul molecular (O 2),
nicotinamidadenin-dinucleotidfosfatul, forma redus ă (NADPH) iar uneori și nicotinamidadenin-dinucleotidul,
forma redus ă (NADH):
R-H + O 2 + 2H+ + 2e- → R-OH + H 2O
Atât disocierea moleculei de oxigen cât și desfacerea leg ăturii R-H din substrat reclam ă aport crescut
de energie de activare, de aceea organismul realizeaz ă această oxidare în opt etape:

Reacții în cadrul ciclului citocromului P
450
1. Citocromul P 450 (notat cu Fe3+) se unește cu substratul nepolar, R-H;
2. Fierul heminic Fe3+ se reduce la Fe2+ prin transferul unui electron de la NADPH, prin intermediul
NADPH-citocrom P 450-reductazei;
3. Oxigenul molecular formeaz ă un complex ternar, (RH)Fe2+(O2);
4. Un al doilea electron se transfer ă de la NADPH (prin intermediu l NADPH-reductazei) ori de la
NADPH sau NADH (prin intermediul citocromului b 5) cu formarea unui anion peroxidic;
5. Anionul peroxidic leag ă hidrogenul, cu formare de ap ă și de complex RH(Fe-O)3+; Etapele activãrii oxigenului în ciclul citocromului P450în
reactiile de hidroxilare micr ozomialã (dupã Cotrãu, 1993)Fe3+
(RH)Fe3+
(RH)Fe2+
(RH)Fe2+(O2)
(RH)Fe3+(O2-)
(RH)Fe3+(O )2RH(Fe O)3+(Rș)(Fe OH)3+(ROH)Fe3+
H2O
H+RH
1
2
3
45678
e-
O2
e-ROH
2-
2XOHXOOH

136. Hidrogenul din substratul R-H se transfer ă pe oxigen, cu formarea radicalului intermediar (Ro)(Fe-
OH)3+;
7. Radicalul substratului se recombin ă cu oxidrilul din complex, cu formarea produsului de
hidroxilare, R-OH;
8. Produsul R-OH regenereaz ă forma oxidat ă a citocromului P-450 și ciclul se închide.
În prezen ța unor oxidan ți puternici (hidroperoxizi, X-OOH), ciclul se șuntează.
Hidroxilarea toxicilor se face în microzomii hepatici pr in labilizarea moleculelor acestora datorit ă
introducerii grup ărilor adiționale, mai ales a grupei HO. Citocromul P 450 constituie locul activit ății oxigenului,
funcționând ca o monooxigenaz ă în oxidarea unor substan țe diverse (hidrocarburi policiclice, medicamente,
steroizi, colesterol, acizi gra și, , etc.
Superoxid dismutaza catalizeaz ă descompunerea superoxidului printr-o reac ție de dispropor ționare în
oxigen și peroxid de hidrogen:
2O 2─ + 2H+ H2O2 + O 2
Ea inhib ă reacția de hidroxilare sau demetilare ale unor toxice, iar ad ăugarea unui sitem generator de
superoxid (xantin ă + xantin oxidaz ă) stimuleaz ă hidroxilarea unor toxice de c ătre sistemul enzimatic
microzomial.
Deocamdat ă nu este bine l ămurită implicarea ramurii peroxidante din sistemul enzimatic microzomial.
Există un vast material experimental în favoarea peroxid ării lipidelor microzomiale în unele condi ții în cursul
metaboliz ării medicamentelor. Vitezele reac țiilor de peroxidare a lipidelor microzomiale și de hidroxilare a
medicamentelor sunt invers propor ționale, datorit ă probabil competi ției pentru O 2 necesar ambelor procese. În
ambele procese se dezvolt ă forme active ale O 2 cum sunt O 2─· și 1O2 (Auclair și Lecomte, 1978).
Sistemul oxidazic cu func ții multiple este responsabil de procesul de detoxifiere hepatic, care începe
prin introducerea unor grup ări polare în structura substratului lipofil pentru a-l face mai hidrosolubil. Sistemul
enzimatic microzomial cuprinde de asemenea un num ăr de reacții oxidative ca hidroxil ări, O și N-dealchil ări,
sulfoxidări etc. (Voicu și Olinescu, 1977). Reac ția principal ă de hidroxilare a unui substrat AH se datore ște
contactului direct cu citocromul P 450 redus datorit ă unui flux de electroni primit de la NADPH prin intermediul
celorlalți transportori intermediari.

NADPH Citocrom C reductaza Citocrom P450
(peroxidaza)
Citocrom b5(peroxidaza)
Citocrom b5(reductaza)
NADHROOH
ROH + H2OROH
ADP-Fe3+
ADP-Fe2+
O2
ADP-Fe2+
Lipide
Lipide-OOH.O2
Schema ipoteticã a hidroxilãrii prin capacitatea peroxidazicã a citocromilor P450si b5ROOHRH

14 Peroxidarea este competitiv ă cu desaturarea și cu N- și O-dealchilarea (O’Brien, 1978). Bidlack și
Hochstein (1975) men ționează însușirile de peroxidaz ă ale hemoproteinelor din sistem (citocromii P 450 și b5), cât
și condițiile în care apare peroxidarea lipidelor microzomiale: Fe3+ liber, dar mai ales complexat cu ADP sau
pirofosfat.
Cert este c ă, in vivo , poate ap ărea o peroxidare a lipidelor microzomiale din ficat. Mecanismul cel mai
probabil se bazeaz ă pe structura hemoproteinic ă a componen ților sistemului microzomial, capacit ății acestora de
a acționa ca peroxidaz ă. Producerea unor specii reactive, fie prin activarea O 2 (1O2), ori prin peroxizi (H 2O2 sau
lipidici), este sigur ă datorită chemiluminiscen ței ce înso țește hidroxilarea microzomial ă in vitro . După O’Brien,
O2 și citocromul P 450 sunt componentele ambelor procese și pot realiza hidroxilarea unor medicamente. Ramura
peroxidant ă, deși este mai simpl ă deoarece nu necesit ă prezența celorlal ți citocromi, produce totu și distrugerea
citocromului P 450. O dovad ă suplimentar ă a posibilit ății peroxid ării lipidelor microzomiale este furnizat ă de
amplificarea acestui proces în urma ac țiunii radia țiilor ionizante (Wills și Daves, 1972).
Peroxizii organici pot substitui NADPH și O 2 în unele hidroxil ări modificând biosinteza hepatic ă a unor
compuși cum ar fi acizii biliari. Modific ări minore ale membranelor microzomiale, a șa cum se produc in
intoxicări cronice cu solven ți organici sau metale grele, pot crea condi ții pentru cre șterea ponderii ramurii
peroxidante a sistemului de transport electronic microzomial.
Peroxidarea lipidelor constituie un proces firesc al c ărui rol cre ște odată cu creșterea concentra ției
toxicilor sau medicamentelor supuse metaboliz ării. De aceea, în procesul detoxifierii cre ște semnificativ
concentra ția lipidelor peroxidate (Olinescu,1982).
Peroxidarea lipidelor, cel pu țin în ficat, reprezint ă un fenomen fiziologic controlat de sistemele
protectoare, care în anumite limite nu duce la pierderea de acizi gra și polinesatura ți. Pe baza acestei concluzii,
peroxidarea lipidelor în ficat ar fi un r ăspuns nespecific la o agresiune chimic ă, explicând astfel apari ția
peroxizilor lipidici și a produ șilor de descompunere (dialdehida malonic ă, etanul) în urma intoxic ării cu
substanțe cu cu caracter lipofil ce sunt metabolizate prin sistemul hidroxilant microzomal dependent de
NADPH. Astfel, peroxizii lipidici și produșii lor de descompunere au fost detecta ți în urma intoxic ării cu CCl 4,
etanol, bromtriclormetan sau paraquat. O dovad ă suplimentar ă a implic ării peroxid ării în instalarea unei
hepatotoxicit ăți este efectul protector al glutationului, dietilditiocarbamatului și cistaminei ( Șerban și colab.,
1979), compu și ce elibereaz ă grupări SH libere și cu acțiune antioxidant ă. Totodată, în urma administr ării unor
substanțe hepatotoxice se observ ă scăderea con ținutului de grup ări SH.
Intoxicarea cu DDT (p,p’-diclordifeniltricloretan) și alte insecticide clorurate înrudite produce o
stimulare a enzimelor metabolizante din microzomi, la un nivel redus de absorb ție. La o concentra ție mai înalt ă
a toxicului, se instaleaz ă o intoxica ție de tipul observat în cazul CCl 4 (Olinescu, 1982).
Concentra ții crescute de peroxizi ai lipidelor în sânge și ficat au fost g ăsite după iradierea experimental ă
a șobolanilor (Olinescu și colab., 1984).
Tabelul 3
Reacții de reducere

Reacția Exemple
Aldehide → alcool primar
Cetone → alcool secundar
Saturarea dublei leg ături
Nitroderivat → nitrozoderivat →
→ hidroxilamin ă → amină
Azoderivat → hidrazoderivat → amină
Acid hidroxamic → amidă
Disulfură → sulfhidrol
As5+ → As3+ R-CHO → R-CH 2OH
R-CO-R’ → R-CHOH-R’
R-CH=CH-R’ → R-CH 2-CH 2-R’
R-NO 2 → R-NO → R-NHOH → R-NH 2

R-N=N-R’ → R-NH-NH-R’ →
→R-NH 2 + R’-NH 2
R-CO-NHOH → R-CO-NH 2
R-S-S-R’ → R-SH + R’-SH
R-AsO(OH) 2 → R-As=O

15 Principala importan ță practică a fenomenului de induc ție enzimatic ă rezidă în faptul c ă că administrarea
cronică a unui medicament sau toxic cre ște nivelul enzimelor implicate în metabolizarea proprie, iar datorit ă
nespecificit ății marcate, administrarea unui medicament induce o metabolizarea crescut ă a altor substan țe
(Voicu și Olinescu, 1977).
Nicotina m ărește activitatea enzimelor care metabolizeaz ă o serie de medicamente și chiar metabolismul
nicotinei este mai intens la fum ători decât la nefum ători probabil datorit ă efectului inductor al hidrocarburilor
policiclice din țigară.
Metabolizarea microzomial ă include oxid ări, reduceri și hidrolize.
Reac țiile enzimatice de hidroxilare sunt în general de forma :
RH + O 2 + XH 2 → ROH + H 2O + X,
în care RH reprezint ă substratul, iar XH 2 un donor de electroni, respectiv NADPH 2 (Voicu, Olinescu,
1977).
Tabelul 4
Reacții de hidroliz ă
Reacția Formula general ă Exemple
Dezesterificare
Dezamidare R-COO-R’ → R-COOH + R’-OH
R-CONH-R’ → R-COOH + R’-NH 2Atropina →acid tropic +tropanol
Lidocaina → etilenglicocol + xilin ă

Reducerea este realizat ă de reductaze (nitro- și azo-) NADH- sau NADPH- dependente, microzomiale.
Oxidoreducerile microzomiale se realizeaz ă sub influen ța dioxigenazelor , care încorporeaz ă ambii
atomi de oxigen în substrat,
O 2 + substrat → Substrat─O2
a oxigenazelor , care reduc O 2, fie la H 2O2 sau la dou ă molecule de H 2O, fără încorporarea O 2 în substrat:
O 2 + 2H+ (4H+) + 2e─ → H2O2 (2H 2O)
sau a monooxidazelor , care încorporeaz ă un atom de oxigen în substrat și reduc cel ălalt oxigen la ap ă:
O 2 + substrat + Donor ─H2 → Substrat─OH + H 2O + Donor
Hidroliza are loc sub ac țiunea esterazelor și amidazelor microzomiale.

Metabolizarea non-microzomial ă include, de asemenea, oxid ări (oxidarea alcoolilor primari, a aldehidelor
alifatice și aromatice, dezaminarea oxidativ ă a aminelor aromatice și aril-substituite), precum și reduceri
(disulfuri, N-oxizi, S-oxizi) și hidrolize (esteri, amide), îns ă enzimele sunt localizate în mitocondrii, citoplasm ă,
plasmă sangvină.
Implica țiile toxicologice ale metaboliz ării din faza I:
─ metaboli ții sunt mai polari, dar nu neap ărat mai pu țin toxici și nu se poate defini biotransformarea ca
detoxifiere;
─ apariția metaboli ților mai toxici explic ă faptul că unele xenobiotice sunt inactive in vitro, dar active in
vivo (Parationul, Schradanul, glucozizii cian ogenetici, cloralhidrat ul, fenacetina etc.);
─ apariția metaboli ților cu activitate diferit ă de a compusului ini țial este caracteristic ă unor xenobiotice
(ex. primidona, trece par țial în fenobarbital cu propriet ăți sedative, al ături de cele anticonvulsivante);
─ activarea enzimelor microzomiale, respectiv inhibarea, sub ac țiunea xenobioticelor administrate
concomitent sau anterior d ă naștere la fenomenul de induc ție, respectiv de inhibi ție enzimatic ă.
Reac țiile din faza a II-a reprezint ă conjugări: glucuronoconjugarea, su lfoconjugarea, acetilarea,
glicocolconjugarea, glutaminconj ugarea, metilarea, mercaptarea și sulfurizarea (tab. 5 și 6).
Una dintre cele mai importante reac ții este glucuronoconjugarea, deoarece acidul glucuronic,
glucuronil-transferaza și nucleotidul de activare se g ăsesc în majoritatea țesuturilor (ficat, rinichi, intestin) și, de
asemenea, datorit ă varietății de grup ări (-OH, -SH, -NH 2) pe care acidul glucuronic poate fi transferat.

16Glucuronil-transferaza este localizat ă în microzomi. Sulfoconjugarea se realizeaz ă asupra acelora și grupări ca
glucuronoconjugarea, prin transferul sulfatul ui provenit în special din aminoacizi sulfura ți. Sulftransferaza se
găsește în citoplasm ă, îndeosebi în ficat și intestin. Acetilarea are loc în ficat și în celulele sistemului reticulo-
endotelial. Conjugarea cu glicocolul se realizeaz ă în ficat. Metilarea, cu sediul în ficat și rinichi, spoliaz ă
organismul de grup ări metil procurate de la metionin ă și de la bazele xantinice. Mercaptarea are sediul în
rinichi, iar metaboli ții rezultați sunt uneori mai toxici, îns ă mai rapid de eliminat. Sulfurizarea reprezint ă o reală
detoxifiere, deoarece toxicitatea sulfocianurii fa ță de cianur ă este foarte slab ă, însă eficiența reacției este redus ă,
din cauza cantit ăților limitate de rodanaz ă disponibil ă.

Tabelul 5
Reacții de conjugare
Reacția Compu șii inițiali Compu șii finali Exemple
(Tabelul) Enzima Activare
prin

Glucurono-
conjugarea
Derivați hidroxilici, tiolici,
carboxilici, aminici O-gluconoride de
tip eter
S-gluconoride de
tip tioeter
O- gluconoride de
tip ester
N- gluconoride
6/1
Gluconoril-
transferaza
UTP
Sulfo-conjugarea Deriva ți hidroxilici, tiolici,
aminici Esteri sulfurici,
tiosulfurici,
sulfamați 6/2 Sulfo-transferaza ATP

Acetilarea Amine aromatice, sulfonamide,
hidrazine, acid p-aminobenzoic
Derivați N-
acetilați
6/3
N-acetil-
transferaza
CoA

Glicocol-
conjugarea Derivați carboxilici (COOH fixat
direct pe ciclul aromatic sau prin
intermediul unei catene laterale)
Derivați ai aril-
glicocolului
6/4
Glicocol-N-acilaza
CoA
Glutamin-
conjugarea Unii acizi aril-acetici Deriva ți ai fenil-
acetil-glutaminei 6/5 CoA

Metilarea Derivați N-heterociclici, amine
aromatice endogene, fenoli, tioli,
As (Se, Te)
Derivați N, O, S-
metilați
6/6 Metil-transferaza ATP
Mercaptare
(cistein sau
glutation-
conjugare)
Hidrocarburi aromatice, deriva ți
halogenați aromatici
Acizi aril-
mercapturici
6/7 Cistein-
(glutation)-
transferaza

Sulfurizare
Acid cianhidric, cianuri, nitrili
Sulfocianuri
(tiocianați)
6/8 Rodanaza
(tiosulfat: cianuri-
sulf-transferaza

Conjugarea are loc cu consum de energie, de aceea este necesar ă o activare prealabil ă. Aceste reac ții
presupun fie activarea agentului de conjugare, fie activarea toxicului.
În urma reac țiilor de conjugare rezult ă compuși hidrosolubili, mai pu țin toxici decât metabolitul din
prima faz ă. Astfel, benzenul, se transform ă în prima faz ă în fenol, toxic, iar acesta, în faza a doua trece în acid
fenilglucuronic, mai pu țin toxic și mai hidrosolubil.
Un num ăr mic de xenobiotice pot lua parte la reac ții de sintez ă denumite “sinteze letale” din care
rezultă compuși toxici.
Biotransformarea este influen țată de factori endogeni și exogeni: specie, ras ă, vârstă, sex, stări
patologice, starea de nutri ție, bioritmul, factorii de mediu, interac țiunile cu alte xenobiotice sau cu factorii
nutritivi.
Biotransformarea reprezint ă calea major ă de debarasare a organismului de toxici. Sistemele enzimatice
pot fi îns ă depășite, având drept consecin ță spolierea organismului în grup ări acetil, metil, sulfat, tiol, etc.

17necesare reac țiilor din faza a II-a; cre șterea cerin ței de NADPH implicat în OFMM, cu consecin țe asupra unor
metabolisme.
Eliminarea toxicilor din corp

Nocivitatea unui toxic este cu atât mai mare cu cât eliminarea sa este mai lent ă. In principal, eliminarea
se realizeaz ă pe cale renal ă, digestivă, pulmonar ă și transcutanat ă.
Calea renal ă este cea mai important ă modalitate de eliminare a toxicilor din corp. Pe aceast ă cale se
elimină toxicii cu mase moleculare sub 400.
Eliminarea renal ă se realizeaz ă prin trei mecanisme: filtrarea glomerular ă, secreția activă și reabsorb ția
tubulară. Viteza elimin ării depinde de:
─ debitul urinar, dependent de parametrii interni și externi;
─ rata de fixare a proteinelor plasmatice ( legare a într-un procent mai ridicat a toxicului conduce la
eliminarea sa mai lent ă);
─ pH-ul urinar: o parte din toxicul f iltrat glomerular poate fi reabsorbit ă tubular, în func ție de
caracteristicile fizico-chimice. Compu șii liposolubili se reabsorb pân ă la metabolizare complet ă în compu și
hidrosolubili, eliminabili renal; electroli ții slabi se elimin ă în raport cu pH-ul urinei tubulare (pH-ul alcalin
favorizeaz ă eliminarea compusului acid ionizat, deoarece reabsorb ția tubular ă este împiedicat ă, iar pH-ul acid
favorizeaz ă eliminarea compusului bazic); electroli ții tari se elimin ă rapid, indiferent de pH-ul urinar deoarece
sunt complet disocia ți.
─ inducția (sau inhibi ția) enzimatic ă modifică ritmul excre ției;
─ vârsta și integritatea func ției renale: la vârstnici și tarați renal eliminarea toxicului este redus ă;
─ interacțiuni: toxicii care se elimin ă prin secre ția activă tubulară pot intra în competi ție pentru
mecanismele de transport.
Calea digestiv ă (sucurile digestive și bila) este caracteristic ă pentru toxicii cu mase moleculare de 400-
500. Rolul ficatului este important în eliminarea toxicilor din organism, dar efectul s ău este modificat de
reabsorbția toxicului de intestin prin circu itul enterohepatic. De aceea, se elimin ă prin tubul digestiv (fecale)
acei toxici care sunt concentra ți în bilă, dar nu sunt reabsorbi ți din intestin.
Calea pulmonar ă este caracteristic ă gazelor și substan țelor volatile care str ăbat membrana
alveolocapilar ă și, ajungând la alveole sunt evacuate prin expira ție.
Alte căi de eliminare: prin tegumente, fanere, glande sudoripare se elimin ă metale grele, arsen,
halogenuri, unele substan țe volatile; prin glanda mamar ă se elimin ă o serie de medicamente și toxici.

Tabelul 6

Tipuri de reac ții de conjugare

181. Glucuronoconjugarea:
R – OH
(R – SH)+HO
HOO
HH
HOHCOOH
OH
HH
(RS)RO
HOO
HH
HOHCOOH
OH
HH
O (sau S) – glucuronid de tip eter(tioeter) Acid D-glucuronic
Ar – COOH + HOO
– H2OAr – COOO
O – glucuronid de tip ester
Ar – NH2 + O
– H2OAr – NHO
N – glucuronid
2. Sulfoconjugarea:
C6H5OH(SH)Sulfat
activatC6H5OSO3H
(S)
Fenilsulfat (feniltiosulfat) C6H5-NH2Sulfat
activatC6H5-NH-SO3H
Sulfamat
3. Acetilarea
H2N-C6H4-SO2NH2 + CH3-CO ∼SCoA
HS CoSCH3CONH-C6H4-SO2NH2
Sulfanilamida Acetil-CoA N-4-acetilsulfanilamida
4. Glicocolconjugarea:
C6H5-CO~SCoA + H2N-CH2-COOH
HS-CoAC6H5-CO-HN-CH2-COOH
Benzoil-CoA Glicocol Acid hipuric
5.Glutamincojugarea:
C6H5-CH2CO~SCoA + H2N-CH-(CH2)2-CONH2
Fenil-acetil-CoACOOHHS-CoAC6H5-CH2COHN-CH-(CH2)2-CONH2
Fenil-acetil- glutaminaCOOH
Glutamina

19CH3N N(+) Metil
activat
Piridina
N-metil-piridiuNN
HNN
CH3
Nornicotina Nicotina
HO
HOCH CH2NH CH3
OH Metil
activatCH CH2NH CH3 H3C
HOO
OH
Adrenalina Metnefrina
Metil
activatC2H5SH C2H5CH3 S
Etilmercaptan Etilmercaptan metilat6. Metilarea:
X_ Metil
activat

7. Mercaptarea:
Ar-H + HS-CH2-CH(NH2)-COOH 2HAr-S-CH2-CH(NH2)-COOH
cisteina Arilcisteina (acid mercapturic)
Ar-X + HOOC-CH-CH2-CH2-CO-NH-CH-CO-NH-CH2-COOH
NH2CH2-SHHX
NH2CH2-S-Ar HOOC-CH-CH2-CH2-CO-NH-CH-CO-NH-CH2-COOHGlutation
Aril-glutation
8. Sul f ur i zar ea:
Na CNSul f di n t i oam i noaci ziNa SCN

20
Cursul nr. 4.

TOXICODINAMIA
(Acțiunea toxicilor asupra organismului)

Efectele nocive ale toxicilor se resimt la nivel de țesut, organ, aparat și sistem. Totalitatea proceselor
biochimice și fizico-chimice care au loc în cadrul interac țiunii toxic-organism constituie ac țiunea
toxicodinamic ă.
Toxicii provoac ă modificări rapide și adesea reversibile care au loc la nivel celular și subcelular,
observabile prin microscopie optic ă și electronic ă. Modific ările patologice din țesuturi sunt precedate de
modificări în biochimia lor.
În toate leziunile biochimice, la baza procesului se afl ă (și) o reacție molecular ă. Interacțiunea toxic-
organism a fost explicat ă prin impactul între toxic și/sau metaboli ți și anumite molecule ale organismului.
Situsul primar de ac țiune toxic ă s-ar afla a șadar la nivel molecular. Mai mult, numai anumite grup ări din
moleculă (-COOH, -NH 2, -OH, -SH) ar fi reactive, iar restul moleculei doar “moduleaz ă” reacția, încât
majoritatea reac țiilor au loc la nivel submolecular.
În toate leziunile biochimice, la baza procesului se afl ă (și) o reacție molecular ă. Interacțiunea toxic-
organism a fost explicat ă prin impactul între toxic și/sau metaboli ți și anumite molecule ale organismului.
Situsul primar de ac țiune toxic ă s-ar afla a șadar la nivel molecular. Mai mult, numai anumite grup ări din
moleculă (-COOH, -NH 2, -OH, -SH) ar fi reactive, iar restul moleculei doar “moduleaz ă” reacția, încât
majoritatea reac țiilor au loc la nivel submolecular.

Acțiunea toxicilor la nivel de țesut, organ, aparat, sistem
Sistemul nervos poate fi afectat de toxici în toat e sectoarele sale: central, periferic, vegetativ, prin
acțiune direct ă (la nivelul centrilor nervo și, al sistemelor neuroefectoare și al sistemelor aferente
neuroacceptoare) și indirectă (ca urmare a hipoxiei, hipercapniei, modific ărilor hidroelectrolitice și acidobazice,
colapsului vascular). Principalele tulbur ări neurologice și psihice din intoxica țiile acute sunt:
─ Coma toxic ă apare în intoxica țiile acute, în special medicamentoase și prezintă variații simptomatice
în funcție de toxic;
─ Convulsiile sunt consecin ța hiperexcitabilit ății zonelor motorii din scoar ță sau a unor centri nervo și
motori și medulari;
─ Tulburările motorii (pareze, paralizii) și senzitive (neuromialgii, anestezii, parestezii) au diferite
substraturi;
─ Midriaza, mioza, rigiditatea pupilar ă pot apărea direct, generate de toxicprin stimulen ți vegetativi, ca
și prin blocarea sistemelor enzimatice vegetative sau prin st ări hipoxice;
─ Delirul, cu sau f ără halucinații, apare în intoxica ții acute cu febr ă sau cu insuficien ță renală acută, cu
tulburări circulatorii și anemie grav ă;
─ Cefaleea, insomnia, somnolen ța, apatia, anxietatea, iritabilitatea sunt tulbur ări neuropsihice.
Leziunile histopatologice la nivelul sistemului nervos central îmbrac ă diferite forme, în raport cu
specificul toxicului. În intoxica țiile acute și în unele cronice (ex. saturnism) se observ ă degenerescen ță mielinică
a nervilor periferici. Sistemul cardiovascular este afectat de toxici, di rect sau indirect, prin ac țiune asupra principalelor
verigi ale circula ției: contractibilitatea miocardului, frecven ța cardiac ă, volumul sangvin circulant,
vasomotricitatea. ─ Tulburările de contractibilitate survin prin ac țiune direct ă asupra miocardului sau printr-un regim

21circulator coronarian inadecva t sau ca urmare a hipoxiei;
─ Tulburările de ritm apar prin ac țiune asupra sistemului nervos periferic, ca și asupra fasciculelor
excitoconduc ătoare ale miocardului;
─ Scăderea volumului sangvin circulant are loc, în principal, prin cre șterea permeabilit ății capilare cu
extravazare de plasm ă în țesuturi, cavit ăți seroase, lumen gastrointestinal;
─ Alterările vasomotricit ății sunt vasodilata ția (prin deprimarea SNC) și vasoconstric ția.
Dintre manifest ările clinice ale tulbur ărilor cardiovasculare din intoxica țiile acute, insuficien ța
circulatorie acut ă periferică (șocul toxic sau colapsul toxic) și stopul cardiac sunt modalit ățile cele mai frecvente
de letalitate.
Aparatul respirator poate fi afectat pe urm ătoarele căi:
─ Inflamația acută a mucoasei tractului respirator care poate conduce la asfixie, prin lips ă de aer;
─ Alterarea permeabilit ății membranei alveolocapilare, urmat ă, imediat sau tardiv, de edem pulmonar
acut toxic; ─ Excitarea sau deprimarea centrilor respir atori poate conduce la stop respirator;
─ Blocarea hemoglobinei circulante (cazul CO) sau a respira ției celulare (cazul CN
─) conduce la asfixie
prin incapacitatea de fixare a oxigenului pe hemoglobin ă, respectiv prin anoxie tisular ă;
─ Paralizia mu șchilor respiratori determin ă asfixie.
Ficatul poate fi lezat prin ac țiune toxic ă directă asupra hepatocitului sau prin ac țiune trofopatic ă, când
se produce caren ța în unii factori indispensabili hepatocitului. Se pot produce hepatopatii și prin
hipersensibilitate individual ă sau prin imaturitate hepatic ă (perioada neonatal ă) sau prin deficit enzimatic. Toate
formele de hepatopatii implic ă scăderea circula ției intrahepatice.
Toxicii liposolubili afecteaz ă predominant hepatocitele, iar toxic ii hidrosolubili, celul ele tubulorenale.
Leziunile hepatice intereseaz ă atât parenchimul (hepatocitele), cât și mezenchimul. Ini țial se produce
degenerescen ța hepatocitelor, urmat ă de inflamarea mezenchimului. Aceasta din urm ă nu are loc dac ă lezarea
hepatocitelor este fie u șoară și reversibil ă, fie masiv ă, cu evolu ție rapid fatal ă. Leziunile parenchimatoase sunt
de tip necroz ă, steatoză (încărcare gras ă) și colestaz ă, iar leziunea mezenchimului const ă în scleroz ă.
În func ție de durata și intensitatea expunerii la toxic, precum și cu sensibilitatea individual ă, afectarea
ficatului se exprim ă prin: atrofie galben ă acută (hepatonecroz ă întinsă, ireversibil ă), hepatit ă acută
(hepatonecroz ă limitată cu regenerare în timp), hepatit ă subacută sau cronic ă (hepatonecroz ă progresiv ă, cu
reparație mezenchimal ă), ciroză (scleroză întinsă, cu sfârșit letal).
Rinichiul este afectat de acei toxici și/sau metaboli ți care se elimin ă în principal la acest nivel. Lezarea
se produce prin mecanism direct sau alergic sau ca o consecin ță a hipoxiei din starea de șoc:
─ Nefropatia acut ă tubulară toxică se produce prin ac țiunea nefrotoxic ă directă. Porțiunea cea mai
sensibilă este tubul contort proximal – unde au loc concentrarea și reabsorb ția – afectarea exprimându-se prin
procese degenerative de diferite grade. Leziunile nefrotice se înso țesc, când intoxica ția este grav ă, de leziuni
determinate de ischemie (deficit circulator local). Tabloul clinic este de insuficien ță renală acută toxică;
─ Rinichiul în stare de șoc este consecin ța acțiunii toxice indirecte, când în cadrul șocului toxic, al ături
de alte organe și sisteme, este afectat și rinichiul, datorit ă anoxiei ischemice, cu instalarea oliguriei (anuriei).
Dacă ischemia este prelungit ă, diureza nu este reluat ă după înlăturarea st ării de șoc a intoxicatului și apare
sindromul de insuficien ță renală acută toxică;
─ Nefropatia cronic ă, profesional ă sau medicamentoas ă, poate fi primar sau secundar cronic ă când
rezultă din evolu ția unei nefropatii acute.
Aparatul digestiv este afectat de majoritatea toxicilor introdu și pe cale oral ă. Aceștia acționează fie
direct pe diferite structuri, fie indirect, prin intermed iul sistemului nervos central sau vegetativ sau al unor
reacții imunoalergice. Leziunile organice sau func ționale sunt exprimate prin diferite manifest ări.
Sângele și măduva hematogen ă pot fi atacate de toxici care provoac ă hemopatii induse prin atacarea
măduvei hematogene (hemopatii mielotox ice sau imunopatogene), hemopatii in duse prin atacarea elementelor

22sângelui circulant, hemopatii induse pr in combinarea ambelor mecanisme, ac țiunea prevalând fie pe m ăduvă, fie
pe elementele sângelui. Tulburările hidroelectrolitice și de echilibru acido-bazic pot fi deosebit de grave în intoxica țiile severe
și se realizeaz ă prin urm ătoarele mecanisme: v ărsături și diaree; hipersudora ție și hipersecre ție glandular ă;
scăderea (abolirea) func ției renale; întreruperea aportu lui oral sau aport exagerat parenteral; formarea de exces
de acizi prin metabolizarea toxicului; aport de acizi și baze exogene (intoxica ții acute cu acizi și baze, unde
crește sau scade pH-ul sangvin).
Acțiunea toxic ă directă este caracteristic ă unui num ăr limitat de toxici care determin ă inflamația sau
necroza țesutului cu care vin în contact: tegumentele (substan țe vezicante, acizi și baze tari), conjunctivele
bulbare (substan țe lacrimogene), mucoasele tractului respirator (gaze iritante), mucoasele bucal ă, esofagian ă și
gastrică (substanțe iritante, caustice, corozive etc.).

Acțiunea toxicilor la nivel celular

Membrana celular ă reglează
pătrunderea și eliminarea substan țelor spre interior și spre exterior,
menținând constant ă compozi ția mediului intern. Toxicul poate influen ța fluxul ionic prin membran ă prin
micșorarea canalelor ionice, când se produce stabilizarea membranei și blocarea conducerii nervoase prin
întreruperea fluxului ionic (cazul cocainei). Deoarece exist ă canale separate pentru Na+ și pentru K+, unii
toxici(tetrodoxina) blocheaz ă fluxul de sodiu, al ții (clorura de tetraetilamoniu), fluxul de potasiu;
De asemenea, unii toxici (DDT, alcaloizii din veratrum) favorizeaz ă lărgirea canalelor ionice, când se
produce labilizarea membranei. Totodat ă, printr-o ac țiune anti-ATP-azic ă (ouabain ă) se produce inhibarea
pompei cationice. Nucleul este afectat de toxici prin:
─ inhibarea precursorilor acizilor nucleici;
─ încorporarea în acizii nucleici;
─ legarea covalent ă cu acizii nucleici;
─ formarea complec șilor reversibili cu AND;
─ interferarea cu AND- și ARN-polimeraza.
Inhibarea precursorilor acizilor nucleici este realizat ă de antagoni știi acidului folic și de antimetaboli ții
bazelor purinice (adenina, guanina, hipoxantina, xantina) sau pirimidinice (uracilul, citozina, timina), care, de și
analogi chimici ai acestor baze, formeaz ă compuși inutilizabili de c ătre celulă . Astfel, 6-tiopurina, analog
chimic al hipoxantinei, împiedic ă intrarea acesteia în celul ă, deoarece hipoxantina formeaz ă acid inozinic, în
timp ce 6-tiopurina sintetizeaz ă acid tioinozinic, respins de celul ă. Asemănător reacționează și 5-fluorouracilul,
analog chimic al uracilului. 6-Tioguanina, inhib ă biosinteza acizilor nucleici, dar se poate încorpora în ace știa în locul bazelor
naturale.
Leg ătura covalent ă cu acizii nucleici se refer ă la substan
țele antitumorale și la cancerigeni.
Complec și reversibili cu AND pot forma LSD și unele antibiotice (antracilina, rubidomicina) care
afectează replicarea și transcrierea; leg ăturile fiind electrostatice, modificarea pH-ului mediului determin ă
desfacerea complec șilor.
Interferen ța cu AND- și ARN-polimeraza este cazul sarcomicinei care inhib ă AND-polimeraza,
blocându-I grup ările –SH, sau al rifamicinei și rifampicinei, care inhib ă ARN-polimeraza la microorganisme –
nu însă la mamifere – fapt pe care se bazeaz ă utilizarea lor clinic ă.
Mitocondriile sunt sediul lan țului respirator (transportor de electroni) și al cuplării acestui proces cu
fosforilarea oxidativ ă, având ca rezultat sinteza de ATP. Transportul electronilor este de asemenea cuplat cu
ciclul Krebs. Ac țiunea toxicilor poate avea loc la urm ătoarele nivele:
─ Ciclul Krebs este blocat de diferi ți toxici (inhibitori) la oricare din secven țele sale; astfel, acidul

23fluoracetic realizeaz ă “sinteza letal ă” unele fenotiazine inhib ă dehidrogenazele NAD-dependente, cu oprirea
ciclului la nivelele respective; ─ Lanțul respirator este blocat prin inhibarea flav innucleotidelor (barbiturice, unele fenotiazine), a
citocromilor (CN
─, H 2S, actinomicin ă), a enzimei Q (dicumarinice) etc.;
─ Sinteza ATP este mic șorată de unele xenobiotice (CCl 4, tetracicline, digitalice); al ți toxici împiedic ă
fosforilarea oxidativ ă prin acțiune mixt ă asupra lan țului respirator și a sintezei ATP; decuplarea transportului de
electroni cu fosforilarea oxidativ ă este modul de ac țiune al dinitrofenolilor;
─ Modificarea permeabilit ății membranei mitocondriale are loc prin diferite mecanisme (de pild ă, prin
interacțiune cu –SH);
─ Influența sintezei proteinelor mitocondriale are lo c prin inhibare (actinomicina D blocheaz ă ARN-
polimeraza) sau prin activare (hormonul tiroidian stimuleaz ă captarea unor aminoacizi).
Reticulul endoplasmatic este format din membrane de separare aranjate într-un sistem de canalicule
care ating nucleul și înconjoar ă mitocondriile. Unele por țiuni ale reticului endoplasmatic sunt netede (REN), în
timp ce altele poart ă granule de ribozomi (reticul endoplasmatic r ugos, RER). Reticulul endoplasmatic are rolul
de a concentra și transporta proteinele sintetizate de ribozomi. Prin centrifugare diferen țiată se obțin fragmente
de RER bogate în fosfolipide și în ribozomi, și de REN, denumite microzomi, în care se g ăsește manjoritatea
OFMM. Principalele mecanisme de ac țiune a toxicilor asupra reticulului endoplasmatic sunt:
─ Modificarea structurii reticulului prin sc ăderea sintezei lipoproteinelor, consecin ță a scăderii sintezei
ATP în mitocondrii. Astfel , tetraciclinele determin ă steatoză hepatică cu vacuolizarea reticulului endoplasmatic
și creșterea cantit ății de membrane netede (REN), concomitent cu sc ăderea cantit ății de membrane rugoase
(RER). Tetraclorura de carbon determin ă dilatarea RER cu desprinderea ribozomilor și scăderea sintezei
proteice; ─ Hipertrofia reticulului prin stimularea activit ății OFMM ca urmare a induc ției enzimatice;
─ Inhibiția directă a enzimelor (novobiocina inhib ă glucuronil-transferaza hepatic ă, cu eliberare de
bilirubină și apariția hepatitei toxice);
Ribozomii sunt granulele dispuse de-a lungul reticulului endoplasmatic și reprezint ă locul de sintez ă a
proteinelor dup ă modelul dat de ARN-mesager. Sinteza proteic ă poate fi afectat ă de unii toxici. Astfel,
purotonina, un antitumoral asem ănător structural cu por țiunea din ARN de transfer (t-ARN) la care se fixeaz ă
aminoacizii activa ți (aminoacil-t-ARN). Puromicina poate forma o leg ătură peptidică cu un aminoacid anterior
legat de lan țul peptidic (prin gruparea –NH
2), însă împiedic ă legarea aminoacidului urm ător, oprind cre șterea
lanțului peptidic.
Lizozomii , cu rol în activitatea digestiv ă a celulei, pot fi afecta ți de toxici prin urm ătoarele mecanisme:
─ Afectarea permeabilit ății membranelor: lizozomii con țin enzime hidrolitice cu pH optim acid care, în
mod obișnuit, sunt separate de substratele lor din citoplasm ă prin membrana fosfolipidic ă a lizozomilor. Dac ă
permeabilitatea membranar ă este ușor afectat ă, se produc deregl ări în trecerea apei și a electroli ților. În cazul în
care alterarea este profund ă sau membrana rupt ă, enzimele hidrolitice sunt eliberate și atacă constituen ții
celulari de baz ă (nucleotide, proteine, lipide, glucide). În fi nal se produce dereglarea organitelor (mitocondrii și
reticul endoplasmatic), urmat ă de citoliz ă.
Principala cauz ă a modific ării permeabilit ății membranare este anoxia, iar aceasta este consecin ța
dereglării respira ției celulare și a producerii de energie. Modificarea permeabilit ății membranare este produs ă de
hepatotoxici (CCl 4), sulfat de streptomicin ă, digitalice, DNOC etc.;
─ Intervenirea în fagocitoz ă, de pildă, cu formare de vacuole;
─ Modificarea reac țiilor din interiorul lizozomilor, ca în cazul detergen ților neionici.

Acțiunea toxicilor la nivel molecular
O mare parte din efectele toxice sunt consecin ța inhibiției enzimatice. Aceasta poate fi:
─ Competitiv ă, când inhibitorii, fiind analogi chimici ai substratului, intr ă în competi ție cu acesta pentru

24ocuparea centrilor activi ai enzimei, formând complexul inhibitor-enzim ă. Cu cât concentra ția substratului este
mai mare, cu atât capacitatea inhibitorului de a forma complexul cu enzima este mai mic ă;
─ Necompetitiv ă, când inhibitorii nu au structur ă analogă substratului, deci nu concureaz ă pentru centrii
activi enzimatici, iar concentra ția substratului nu influen țează efectul inhibitorilor. Exist ă inhibitori
necompetitivi reversibili, care induc doar o încetinire a reac ției enzimatice, și inhibitori necompetitivi repetitivi
ireversibili, care determin ă inactivarea enzimei.
Un tip aparte de competi ție enzimatic ă este competi ția alosteric ă, cu rol important în reglarea activit ății
enzimatice. Numeroase enzime posed ă doi centri capabili s ă fixeze substan țele: un centru izosteric (activ) care
leagă substratul și compușii înrudiți structural, realizând cataliza; un centru alosteric, care leag ă compușii diferiți
structural de substrat, cu rol de inhibitori sau activatori. Fixarea unui inhibitor ─ de exemplu citratul din ciclul
Krebs pe centrul alosteric al fosfokinazei ─ determin ă modificări conforma ționale ale enzimei la nivelul
centrului activ, sc ăzându-i afinitatea fa ță de substrat ─ cu limitarea, în exemplul dat, a glicolizei (fig. 5).
Principalele mecanisme din interac țiunea toxic-enzim ă sunt:
─ Denaturarea protein-enzimei (apoenzimei), prin acizi și baze tari, fenol, formaldehid ă, metale grele;
─ Blocarea grup ărilor reactivate ale apoenzimei (-SH, -OH, -NH 2, -COOH); de exemplu, grup ările –SH
sunt blocate de agen ți oxidanți (fericianur ă), compu și de arsen, metale grele (Pb, Hg), agen ți alchilan ți
(iodacetat, iodamid ă);
─ Modificarea conforma țională a enzimei: anumi ți toxici îngusteaz ă, de exemplu, la
alcooldehidrogenaz ă, calea de acces a etanolului spre centrul activ;
─ Competiția cu gruparea prostetic ă: CN─ complexeaz ă Fe3+ din citocromoxidaz ă;
─ Competi ția cu coenzima: acidul piridin-3-sulfonic și acetil-3-piridina ac ționează ca antimetaboli ți ai
nicotinamidei din compozi ția coenzimelor NAD și NADP;
─ Complexarea metalului activator: fluorul complexeaz ă Mg din enolaz ă; sulfura de carbon,
disulfiramul, ditiocarbama ții complexeaz ă Cu din citocromoxidaz ă, aldehiddehidrogenaz ă, monoaminooxidaz ă,
tirozinază și Zn din anhidrida carbonic ă, lactic dehidrogenaz ă, alcooldehidrogenaz ă; chelatan ții (ex. sărurile
acidului edetic ─ EDTA) spoliaz ă organismul de unele metale bivalente;
─ Competiția cu substratul;
─ Sustragerea substratului (H 3AsO 3 reacționează cu gliceraldehida cu formare de acid fosfoarsengliceric
și privează etapa urm ătoare a glicolizei de acidul difo sfogliceric, substratul normal).
Sinteza letal ă este procesul prin care o substan ță exogenă netoxică este transformat ă în organism într-
una toxic ă. Este cazul fluoracetatului care in vitro nu este toxic pentru enzimele ciclului Krebs; in vivo, din
fluoracetat activ și oxaloacetat se sintetizeaz ă fluorcitrat. Acesta inhib ă aconitaza (enzima din etapa citrat-
oxaloacetat), blocând ciclul Krebs. Ca urmare a leziunii biochimice la acest nivel, organismul este privat de
energie, iar citratul se acumuleaz ă în țesuturi, legând Ca2+, spoliind organismul de acest element.
Alterarea metabolismului celular . Unii antimetaboli ți, fiind analogi chimici ai metabolitului normal,
acționează prin înlocuirea acestuia, determinând fie oprirea reac ției, fie formarea unui nou metabolit care
încetinește sau opre ște reacția următoare din lan țul metabolic. De pild ă, sulfanilamida se substituie în bacterii
acidului p-aminobenzoic, împiedicând sinteza acidului fo lic; dicumarolul se substituie vitaminei K, determinând
hemoragii; acidul piridin-3-sulfonic înlocuie ște nicotinamida din NAD și NADP și de asemenea, caren țează
organismul în nicotinamid ă; etionina, analog metioninei, induce o leziune biochimic ă prin formarea S-adenozil-
etioninei în locul S-adenoz il-metioninei, cu implica ții în procesul de metilare și în sinteza proteic ă; 6-tiopurina
și 5-fluorouracilul interfer ă cu bazele normale ale acizilor nucleici, realizând o “încorporare letal ă” etc.
Efecte nocive asupra acizilor nucleici. Bazele azotate con țin perechi de electroni neparticipan ți și pot
accepta structuri electrofile. Cancerigenii sunt substan țe cu structur ă foarte variat ă, însă majoritatea lor sunt
reactanți electrofili. Unii cancerigeni și agenți antitumorali ─ ioni metalici, agen ți alchilan ți ─ sunt electrofili
“per se”. Al ții, hidrocarburi policiclice condensate, nitrozamin e, amine aromatice policiclice, sunt de fapt
precancerigeni și necesită o prealabil ă activare metabolic ă când se formeaz ă precursori cancerigeni și în final

25metabolitul ultim, cancerigen, puternic electrofil. Acesta se poate detoxica prin metabolizare sau se poate fixa
covalent pe AND, macromolecula țintă, sau pe alte molecule proteice. Al ți cancerigeni determin ă perturbări în
proprietățile AND f ără intervenția legăturii covalente, prin simpl ă intercalare în dubla elice a acestuia.
Interacțiunea xenobiotic-receptor. Receptorii farmacologici sunt forma țiuni infrastructurale ale
celulei, având proprietatea de a lega, mai mult sau mai pu țin specific, anumite molecule endogene și exogene
(medicamente și toxici). Majoritatea receptorilor sunt por țiuni ale membranei. Al ții se găsesc în citoplasm ă sau
în subunit ăți ale unei molecule de enzim ă.
Inhibitorul (toxic, chimioterapic) are afinitate pentru receptor cu care poate forma un complex.
Interferen ța în neurotransmisie poate avea loc prin diferite mecanisme și la diverse nivele ale
sistemului nervos, datorit ă: agenților blocan ți ai receptorilor colinergici sau adrenergici la sinapsele
interneuronale sau la jonc țiunile neuroefectoare; unor inhibitori ai sintezei și eliberării neurotransmi țătorilor;
unor substituien ți ai neurotransmi țătorilor, cu ac țiune proprie colinergic ă sau adrenergic ă.
Efecte toxice asupra transportului, difuz ării și utilizării oxigenului, ca și asupra stoc ării energiei:
─ blocarea transportului de oxigen: CO intră în competi ție cu O 2 pentru Hb și formeaz ă
carboxihemoglobina, blocând transportul de oxigen la țesuturi. Nitri ții nitro- și aminoderiva ții aromatici, precum
și alte methemoglobinizante transform ă Hb (Fe2+) în MetHb (Fe3+) care nu transport ă oxigenul. Totu și, mici
cantități de MetHb sunt reduse la Hb în hematii. Dac ă MetHb este în cantitate mare sau în deficit de glucozo-6-
fosfat-dehidrogenaz ă, reducerea spontan ă nu se mai realizeaz ă. Sulfonamidele în prezen ța
methemoglobinizantelor transform ă Hb în sulfhemoglobin ă, netransportoare de oxigen. Deriva ții de hidrazin ă
lezează membrana eritrocitar ă cu eliberarea Hb din eritrocit (hemoliz ă), iar hemoglobina plasmatic ă nu
transportă oxigenul;
─ împiedicarea difuz ării oxigenului: unii anestezici (eter, halotan) și solvenți organici nepoleri se
acumuleaz ă în lipidele membranare și împiedic ă difuzarea oxigenului și glucozei în interiorul celulei. Neuronul
este deosebit de sensibil la lipsa acestor substan țe;
─ împiedicarea utiliz ării oxigenului: cianurile complexeaz ă Fe3+ din citocromoxidaz ă; tranferul de
electroni pe lan țul mitocondrial poate fi blocat la diferite nivele; acidul fluoracetic blocheaz ă ciclul Krebs la
nivelul aconitazei;
─ risipirea energiei sub form ă de căldură: dinitrofenolul și dinitroortocrezolul produc decuplarea
fosforilării oxidative, când oxigenul este bine utilizat, îns ă energia nu se acumuleaz ă în fosfații macroergici
(ATP) putând fi apoi utilizat ă de celule, ci se pierde sub form ă de căldură.
Antagonismul între ioni: Cd2+ este antagonistul Zn2+ și Cu2+, probabil prin competi ție pentru situsurile
de transport. Inducerea reac țiilor de sensibilizare: unii toxici (izociana ți, formaldehid ă, anhidrid ă ftalică etc.) și
medicamente (antibiotice, sulfamide, antipiretic e-analgezice, etc.) induc sensibilizare datorit ă proprietății de a
juca rol de hapten ă. Aceasta se une ște în organism cu o macromolecul ă, realizând antigene care determin ă, ca
răspuns, sintez ă de anticorpi.

26
Cursul nr. 5.

FACTORII DETERMINAN ȚI AI TOXICIT ĂȚII

Factori dependen ți de substan ță
Toxicitatea unei substan țe depinde de doza, structura chimic ă, puritatea, modul de administrare și
interacțiunile sale cu al ți compuși.

Structura chimic ă
Grup ările chimice conferă caracterul hidro- sau liposolubil și, deci, și tipul de ac țiune biologic ă.
Grupările toxofore: =C=, =S, ─NO 2, ─N=C<, ─CN, ≡P<, asemănătoare grup ărilor cromofore din coloran ți, sunt
responsabile de toxicitate, iar grup ările autotoxe (halogeni, oxizi inferiori, ─NH 2, >C=C<, ─C6H5, ─C6H4,
─CH 2─), asemănătoare grupelor auxocrome, intensific ă acțiunea toxic ă.
Stereoizomeria determin ă variații în intensitatea și tipul de ac țiune toxic ă, datorită faptului c ă
substanțele biologic active reac ționează cu receptorii (enzimele) care, de regul ă sunt substan țe optic active.
Asemănarea sau diferen țierea în structura izomerilor optici dirijeaz ă formarea leg ăturilor toxic-receptor.
Izomerii geometrici pot determina de asemenea varia ții ale intensit ății legăturii toxic-receptor datorit ă distanței
dintre grup ările reactive, conforma ției etc.
Activitatea electronic ă (distribuția și conforma ția electronic ă în molecul ă) influențează toxicitatea. Se
consideră că electronii π de valen ță sunt activi biologic. Densitatea electronic ă inegală în diferite puncte ale
moleculei îi confer ă polaritate și centri de maxim ă densitate electronic ă. Aceste conforma ții electronice
determină un anumit tip de activitate. Pân ă în prezent rela ția structur ă-toxicitate nu poa te fi prezentat ă legic.

Proprietățile fizico-chimice ale toxicilor

Starea de agregare influențează pătrunderea toxicilor în organism; toxicii gazo și acționează rapid și
intens când p ătrund pe cale respiratorie.
Masa molecular ă mare și gradul mic de dispersie influențează negativ viteza de absorb ție.
Forma amorfă asigură o dizolvare și o absorb ție mai rapid ă decât forma cristalin ă pentru aceea și
substanță (ex. morfin ă, stricnină și novocain ă). În unele cazuri, substan țele sunt active numai în form ă amorfă,
deoarece hidroliza la nivel gastrointestinal nu afecteaz ă forma cristalin ă, încât substan ța nu poate fi absorbit ă (de
ex. stearatul și palmitatul de cloramfenicol). Polimorfismul are implica ții în cinetica toxicilor, deoarece structura
cristalină imprimă stabilitate sau instabilitate termodinamic ă formei respective. Forma cristalin ă stabilă prezintă
solubilitate redus ă, punct de topire crescut și stabilitate chimic ă crescută, întârziind absorb ția.
Volatilitatea crescută mărește riscul intoxic ării.
Hidro- și liposolubilitatea, ca și raportul lipo/hidrosolubilitate influen țează cinetica absorb ției. O
substanță insolubil ă nu poate fi absorbit ă. Dizolvarea este condi ționată, în primul rând de lipofilie (dependent ă
de grupările chimice) deoarece membrana de traversat este lipoidic ă, iar molecula trebuie s ă se dizolve în ea. În
plus, dup ă depășirea membranei, molecula difuzeaz ă în apa protoplasmatic ă, apoi în apa extracelular ă, încât
trebuie să posede o anumit ă hidrofilie. De aceea, moleculele cu un coeficient mediu de reparti ție lipide/ap ă
(coeficient Owerton-Meyer) sunt cel mai bine absorbite. ─ În cazul p ătrunderii pe cale respiratorie, când hidrosolubilitatea este mare (coeficient lipide/ap ă mic)
─alcoolul ─ organismul are o capacitate de absorb ție mare. Saturarea organismului și eliminarea pulmonar ă au
loc lent, ceea ce conduce la intoxica ții în timp, prin acumulare. Din cont ra, atunci când hidrosolubilitatea este
mică
(coeficient lipide/ap ă mare) ─ benzenul ─ saturarea organismului și eliminarea pulmonar ă au loc rapid,
producându-se intoxica ții acute.

27 ─ În cazul p ătrunderii transcutanate, riscul intoxica ției depinde deopotriv ă de liposolubilitate și de
hidrosolubilitate. De aceea, substan țele cu coeficient lipide/ap ă mediu ─eterul ─ prezintă un risc cutanat crescut.
─ Calea digestiv ă, este aplicabil ă atât substan țelor hidrosolubile, cât și celor liposolubile. Absorb ția
substanțelor disociabile este influen țată de pH-ul segmentului digestiv respectiv.
Ionizare , pH-pK: acizii slabi (barbituric, salicilic), neionizabili în mediu acid, sunt absorbi ți în stomac,
pe când bazele slabe (alcaloizi, amfetamin ă, imipramin ă), puternic ionizate în mediu acid, sunt absorbite în
duoden, al c ărui mediu este alcalin.
Puritatea, degradarea, condi țiile de recoltare și condiționare, concentra ția din produs. Ac țiunea toxic ă
poate fi influen țată de prezen ța impurit ăților. Conservarea necorespunz ătoare este capabil ă să modifice
toxicitatea (acizii p ăstrați în recipiente de plumb, dizolv ă metalul devenind toxici). Perioada de recoltare, aria
geografic ă, condițiile meteorologice influen țează conținutul în principii active al plantelor. Opera țiile de spălare,
fierbere, etc., pot mic șora toxicitatea ciupercilor. Concentra ția din produs determin ă, de regul ă, creșterea
toxicității; în unele cazuri îns ă, concentra țiile mari mic șorează permeabilitatea mucoas ei reducând apreciabil
absorbția toxicului la acel nivel (ex. HCl conc.).
Calea și viteza de administrare. Ca lea de administrare influen țează intensitatea ac țiunii toxice, perioada
de latență până la apariția efectului toxic, precum și durata ac țiunii toxice. De asemenea, poate fi modificat tipul
de acțiune (MgSO 4 administrat oral este purgativ, iar parenteral, este deprimant al SNC). În raport cu calea de
administrare, absorb ția se realizeaz ă cu viteze diferite și poate interveni sau nu detoxicarea hepatic ă înaintea
pătrunderii toxicului în circula ția general ă. Toxicitatea este influen țată, de asemenea, de viteza de administrare a
toxicului.
Interacțiuni
Dou ă sau mai multe xenobiotice pot interac ționa între ele sau cu anumi ți constituen ți ai alimentelor.
Efectul interac țiunii poate fi:
Sinergic , când cele dou ă substanțe au acela și sens de ac țiune. Dac ă suma efectelor este egal ă sau mai
mică decât efectele celor dou ă substanțe considerate separat (ex. bromuri alcaline) se ob ține sumare sau adiție.
Dacă suma lor este mai mare, efectul reprezint ă o potențare (barbiturice
+ etanol, morfin ă + amfetamin ă).
Indiferent , când acțiunea celor dou ă substanțe se desfășoară independent una de alta, f ără ca acestea s ă
interacționeze între ele.
Antagonic , când acțiunea celor dou ă substanțe are sens contrar, rezultând un efect global mic șorat, nul
sau inversat (de pild ă, anticolinergice + morfin ă, antiparkinsoniene + fenotiazine etc.).
Nivelul interac țiunii poate fi oricare din fazele cineticii (Tabelul 7) și de asemenea faza dinamic ă.

Tabelul 7. Mecanisme de interac țiune cinetic ă între xenobiotice (dup ă Sellers)

Absorbția ─ modificări fizico-chimice în tubul digestiv
─ variații ale motilit ății gastrointestinale
─ leziuni ale mucoaselor gastrointestinale
Fixarea pe proteine ─ fixarea pe proteine plasmatice
─ fixarea pe receptorii tisulari
Distribuția
Metabolizarea ─ inducția enzimatic ă
─ inhibiția enzimatic ă
Eliminarea ─ interferen țe în transport la nivelul tubilor urinari
─ interferen țe în procesele de conjugare biliar ă sau de transport

Absorbția poate fi stimulat ă sau inhibat ă la administrarea oral ă a două sau mai multe xenobiotice, prin:
─ Modificări fizico-chimice în tubul digestiv, datorate: varia ției pH-ului gastric sau intestinal

28(substanțele antiacide scad absorb ția substan țelor acide); chelat ării sau complex ării cu întârzierea absorb ției
(sărurile metalelor grele + agen ți chelanți, săruri de calciu, magneziu, fier, aluminiu + tetracicline); neutraliz ării
reciproce (heparin ă + protamin ă);
─ Variații ale motilit ății gastrointestinale: laxativele și colinergicele cresc peristaltismul și reduc
absorbția riboflavinei, care are loc predominant în por țiunea superioar ă a intestinului sub țire (sediul principal al
absorbției), dar faciliteaz ă absorbția vitaminei B 12 din ileon; anticolinergicele, scad peristaltismul producând
efecte inverse în absorb ția riboflavinei și a vitaminei B 12;
─ Leziuni ale mucoaselor gastrointestinale sunt observate în cazul ac țiunii substan țelor corozive,
caustice, a colchicinei, neomicinei, etc.
Fixarea pe proteine (plasmatice sau receptori tisulari ) poate fi modificat ă prin două mecanisme:
Competiția pentru proteinele plasmatice (în timpul transportului sau depozit ării) are loc pentru centrii
oferiți de proteine, între dou ă substanțe, ambele cu afinitate pentru acestea. Substan țele cu afinitatea cea mai
mare (cu caracter acid, precum fenilbutazona, acidul tricloracetic sau cu caracter bazic, cum ar fi imipramina, difenilhidantoina) ocup ă locul celeilalte substan țe. Aceasta, împiedicat ă să se fixeze, r ămâne liber ă și se
echilibreaz ă la locul ac țiunii la un nivel mai ridicat, rezultând poten țare. Astfel, warfarina se fixeaz ă pe
proteinele plasmatice în propor ție de 97%, r ămânând liber ă numai 3%; dac ă o substan ță competitiv ă deplaseaz ă
din fracțiunea fixat ă încă 3%, concentra ția formei libere se dubleaz ă, crescând în mod periculos cantitatea de
protrombin ă la subiec ții tratați cronic cu anticoagulante. Alt dezavantaj al deplas ării competitive este înc ărcarea
ficatului (care metabolizeaz ă fracț
iunea rămasă liberă) și a rinichiului (care o filtreaz ă glomerular). Prin
creșterea metabolismului și a clearance -ului renal, rezult ă o perioad ă plasmatic ă redusă și o scădere progresiv ă a
concentra ției plasmatice totale a substan ței până în momentul când concentra ția plasmatic ă liberă atinge nivelul
avut anterior administr ării substan ței competitive pentru proteinele plasmatice. Starea de echilibru care se
stabilește acum se caracterizeaz ă printr-o concentra ție plasmatic ă totală inferioar ă, o concentra ție a fracțiunii
libere egal ă și un nivel de activitate egal cu acelea anterioare interac țiunii cu substan ța competitiv ă. Deși
dezechilibrul determinat de competi ția pentru proteinele plasmatice este doar tranzitoriu, totu și, în cazul
potențării, efectele inhibi ției parțiale a fixării pe proteine pot fi deosebit de grave;
Competiția pentru receptorii tisulari (sau centrii activi) determin ă modificări în structura ter țiară a
proteinei (cu reducerea num ărului centrilor de fixare) dac ă unele substan țe, împiedicate s ă se fixeze pe proteina
specifică, se fixeaz ă pe alți centri.
Distribuția substanțelor în cele trei compartimente hidrice poate suferi modific ări. Modificarea pH-ului
(rezultat al proceselor metabolice sau al ac țiunii xenobioticelor) nu este uniform ă în compartimentele extra- și
intracelular. Ca urmare, datorit ă difuziei neionice, se produce o trecere selectiv ă a xenobioticelor dintr-un
compartiment într-altul. Astfel, substan ța se acumuleaz ă în compartimentul cu pH mai alcalin și invers. Au loc
modificări ale concentra ției plasmatice și tisulare ale xenobioticelor, f ără ca aceste modific ări să se repercuteze
asupra absorb ției sau elimin ării (de exemplu, fenobarbitalul, cu ac țiune intracelular ă, pierde din activitatea sa în
prezența bicarbonatului de sodiu, realizând o concentra ție plasmatic ă mai mare).
Metabolizarea : unele asocieri de xenobiotice pot conduce la cre șterea sau sc ăderea vitezei de
metabolizare – cu toate consecin țele sale pentru toxicitate – prin fenomenul de induc ție sau de inhibi ție
enzimatic ă.
Inducția enzimatic ă reprezintă accelerarea metaboliz ării xenobioticelor ca urmare a stimul ării sintezei și
activității enzimelor microzomiale. Induc ția are loc în cazul hipnoticelor, sedativelor, narcoticelor, stimulan ților
SNC, analgezicelor-antipireticelor, etanolului, a unor pesticide, substan țelor cancerigene, etc.
Inhibiția enzimatic ă este fenomenul invers induc ției și este observat ă la iproniazid ă, catron, nialamin ă,
cloramfenicol, compu și organofosforici, ozon, tetraclorur ă de carbon.
Eliminarea este accelerat ă sau întârziat ă prin:
─ Competiție pentru folosirea acelea și căi (penicilina și probenecidul folosesc, am bele, transportul activ
tubular, rezultând întârzierea elimin ării penicilinei, cu prelungirea activit ății sale);

29 ─Alcalinizarea sau acidifierea urinei (alcalinizan ții ionizeaz ă barbituricii, sulfamidele, salicila ții,
împiedicându-le reabsorb ția și accelerându-le eliminare, în timp ce alca linizarea întârzie el iminarea penicilinei,
cu prelungirea activit ății sale. Dimpotriv ă, acidifian ții grăbesc eliminarea amfetaminei, imipraminei, antipirinei,
bazelor purinice). Faza toxicodinamic ă: interacțiunile pot avea loc și în aceea și fază, la nivelul unor receptori. Astfel,
nalorfina intr ă în competi ție cu morfina la nivelul rece ptorilor celulari; alcoolul și barbituricele se poten țează
pentru că acționează la același nivel; diureticele determin ă scăderea ionilor de potasiu, poten țând acțiunea
curarizantelor etc.
Pericolul asocierii xenobioticelor const ă în: posibilitatea cre șterii toxicit ății substan țelor nocive;
intensificarea activit ății și toxicității unor medicamente (în special cu margine îngust ă de siguran ță); anularea
efectului farmacologic, uneori cu rezultat fatal, ca în cazul coagulantelor.

FACTORI DEPENDEN ȚI DE ORGANISM

Specia . Există diferențe calitative și cantitative în efectul toxic între speciile animale, ca și între animal
și om: talidomida este teratogen ă la om și iepure, dar nu la hamster; toxicita tea alfa-naftilureei este de peste 500
de ori mai mare la maimu ță decât la șobolan. Aceste diferen țe prezintă interes pentru in terpretarea datelor
experimentale și depind de mai mul ți factori (Tabelul 8).
Sexul . S-a constatat o mai mare frecven ță și intensitate a reac țiilor adverse și a toxicit ății la unele
medicamente și toxici, la femeie fa ță de bărbat. Au fost incrimina ți factori psihosomatici, metabolici
(metabolizarea ar fi mai lent ă la femeie), hormonali (la animal, diferen ța de toxicitate între sexe a fost observat ă
numai dup ă pubertate sau dup ă castrare).

T ABELUL 8. FACTORI DE CARE DEPIND DIFEREN ȚELE EFECTULUI TOXIC ÎNTRE SPECII

Variații în capacitatea de
absorbție, distribu ție, eliminare Variații în viteza și calea de metabolizare
(ambele fiind func ție de enzimele de
metabolizare Variații în calitatea și
cantitatea receptorilor
─ Paraquatul se absoarbe de 20
de ori mai intens la șobolan
decât la om; ─ Sulfatioxazolul se fixeaz ă pe
proteinele serice în procent de
16% la om și de 69% la șoarece;
─ Feniltioureea este de 50 de ori
mai puțin toxică la cobai decât la
șobolan, deoarece cobaiul este
mai puțin sensibil la metabolitul
toxic (H
2S), iar eliminarea se
realizează în majoritate ca sulfuri
metalice neutre și cu viteză mare ─ Hexobarbitalul și antipirina sunt
metabolizate de 3-6 ori mai rapid la șoarece decât la iepure, dar anilina este
metabolizat ă cu aceea și rată la ambele
specii;
─ p-clorfentermina nu poate fi hidrolizat ă
la șobolan;
─ Fenolul nu este conjugat cu acidul
glucuronic la pisic ă;
─ Amfetamina se hidrolizeaz ă
preponderent la catena lateral ă la om și la
unele specii de laborator și se p-
hidroxileaz ă numai la șobolan;
─ N-acetilaminofluorenul (AAF),
precancerigen, este N-hidroxilat la N-
hidroxi-AAF, precursor cancerigen la om, șoarece, șobolan, câine, nu și la cobai ─ Histamina se
manifestă la cobai prin
constricție bronșică, la
câine prin hipotensiune, la om prin ambele
efecte; șobolanul este
insensibil la histamin ă,
pe când cobaiul
sucombă la doze mici

30
Vârsta. Fetusul și nou-născutul prezintă o sensibilitate deosebit ă la numeroase medicamente, în func ție
de mecanismele de ac țiune ale acestora (Tabelul 9).
Vârstnicii manifestă o frecven ță crescută a accidentelor terapeutice, datorit ă mai multor factori (Tabelul
10).
Graviditatea. Placenta este permeabil ă pentru unele xenobiotice sau poate interveni direct în
biotransformarea lor. Majoritatea xenobioticelor cu M<1000 traverseaz ă placenta prin transfer activ sau pasiv și
se regăsesc în sângele fetusului. Tr ansferul este maxim între s ăptămâna a 6-a și a 20-a de gesta ție. În placent ă
pot avea loc reac țiile din faza I a metaboliz ării, însă reacțiile din faza a II-a sunt deficitare din cauza activit ății
reduse a glucuronil-transferazei. Fact orii responsabili de sensibilitatea em brionului la xenobiotice sunt reda ți în
Tabelul 11.
Masa și suprafa ța corporal ă. S-a constatat la animal c ă exemplarele cu mas ă corporală mică necesită,
proporțional, o cantitate mai mare de substan ță pentru a r ăspunde în acela și mod ca animalele cu mas ă corporală
mare (din aceea și specie).
Starea psihic ă. Substanțele biologic active ac ționează sinergic cu nivelul stresului.
Stările patologice. Afecțiunile renale scad eliminarea substan țelor excretabile preponderent pe cale
urinară (antibiotice, digitalice), crescându-le semivia ța plasmatic ă; dacă dozele nu sunt reduse, pot ap ărea efecte
toxice. Afec țiunile hepatice determin ă încetinirea sau insuficien ța metaboliz ării medicamentelor, rezultând
acumularea lor (2-metilaminofluorenul formeaz ă derivatul N-hidroxi, cancerigen, într-o rat ă mai mare la
animalele tarate hepatic).

Tabelul 10. Factori determinan ți ai frecven ței crescute a accidentelor toxice la vârstnici (dup ă Heusghem)

Factori ca influen țează (direct sau indirect) fazele cineticii sau
dinamica xenobioticelor Factori care intervin în declan șarea
reacțiilor toxice
─ Scăderea absorb ției digestive (din cauza mic șorării
secrețiilor, a încetinirii transportului activ etc.
─ Scăderea capacit ății de legare a xenobioticelor
(metaboli ților) de proteinele plasmatice (tisulare), cu cre șterea
fracțiunii libere;
─ Scăderea elimin ării renale și biliare;
─ Scăderea masei celulare active, a cantit ății și sensibilit ății
receptorilor etc. ─ Deficien ța echilibrului metabolic și a
reglării neurohormonale;
─ Dereglarea materialului genetic;
─ Afectarea sistemului vascular;
─ Formarea autoanticorpilor fa ță de
constituen ții celulari (tisulari), intac ți sau
dereglați etc.

Factorii genetici. Până în prezent eviden țiat mai multe enzimopatii, corelate cu absorb ția unor
xenobiotice, de exemplu:
─ Acetiltransferaza inactiveaz ă izoniazida (HIN). Exist ă inactivatori rapizi (care elimin ă rapid HIN) și
inactivatori len ți (elimină lent HIN); diferen ța între cele dou ă categorii de subiec ți constă în cantitatea de enzim ă
din ficat – mai mare la inactiv atorii rapizi decât la cei len ți;
─ Pseudocolinesteraza inactiveaz ă, prin hidroliz ă, succinilcolina; unii subiec ți sunt foarte sensibili la
doze de succinilcolin ă, pentru c ă plasma lor con ține o variant ă anormală de enzim ă;
─ Alcooldehidrogenaza (ADH) este principala enzim ă care metabolizeaz ă etanolul; s-a decelat la om
existența izoenzimelor și a polimorfismului ADH, ceea ce explc ă, cel puțin parțial, sensibilitatea rasial ă și
individual ă la efectele etanolului;
─ Monooxidaza transform ă benzantracenul (precancerigen) în epoxid (cancerigen); într-un lot
reprezentativ s-a g ăsit că 10 din subiec ți manifestau activitate monooxidazic ă puternică, fiind deci expu și la
cancer pulmonar datorat acestei hidrocar buri policiclice existente în mediu (fum de țigară, pulbere de asfalt );

31 ─ Glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G-6-PD) interv ine în metabolizarea glucozei pe cale pentozic ă;
deficitul în aceast ă enzimă afecteaz ă 3% din popula ția globului, dar deficitul r ămâne inaparent pân ă la
administrarea unor substan țe oxidante (antimalarice, sulfamide, sulfone, analgezice-antipiretice), când calea
pentozică este suprasolicitat ă și, deoarece desf ășurarea reac țiilor pe aceast ă cale este dej ă deficitară (prin lipsa sa
G-6-PD), apar hemoliz ă și methemoglobinemie, cu manifest ările clinice corespunz ătoare.

Tabelul 11. Factori determinan ți ai sensibilit ății embrionului la xenobiotice (dup ă Heusghem)

─ Predominan ța proceselor de multiplicare și de diferen țiere celular ă
─ Imaturitatea enzimelor de biotransformare
─ Posibilitatea stimul ării enzimelor de biotransformare prin inductori enzimatici administra ți mamei
─ Structura chimic ă a xenobioticelor (metaboli ților)
─ Modul de metabolizare a xenobioticelor
─ Stadiul dezvolt ării embrionului
─ Factori genetici și fiziopatologici materni

Bioritmul. În raport cu cu durata bioritmurilor fa ță de durata zilei, acestea se clasific ă în ultradiene
(peste 24 ore), ciecadiene (aprox. 24 ore) și infradiene (sub 24 ore). Ritmurile ultradiene se împart, la rândul lor,
în săptămânale, lunare, anuale.
Ritmurile ultradiene au fost eviden țiate atât la om cât și la animal. În general, reac țiile sunt mai rapide
și mai intense în perioada de veghe, când dinamica enzimatic ă este maxim ă, corespunzând la o produc ție
maximă de energie, decât în perioada pasiv ă (de odihn ă și somn).
Loturi identice de animale au prezentat letalit ăți diferite, în func ție de ora administr ării, pentru unii
agenți fizici (zgomot, radia ții X etc.) și chimici (nicotin ă, stricnină, fenobarbital, acetilcolin ă, etanol). La om,
variațiile circadiene au fost eviden țiate pentru histamin ă, salicilat de sodiu, rezerpin ă, insulină, etanol,
lignocaină, clorotiazid ă, corticosteroizi etc.
Factori dependen ți de mediu. Alimenta ția, condițiile de confort, temperat ura, presiunea atmosferic ă,
zgomotul, radia țiile ionizante, poluan ții din mediu, fumatul etc. au, de asemenea, efecte certe asupra toxicit ății.

COMBATEREA EFECTELOR TOXICE
Profilaxia intoxica țiilor. Prin aplicarea m ăsurilor tehnico-organizatorice și igieno-sanitare de profilaxie
colectivă și individual ă se poate reduce num ărul și gravitatea intoxica țiilor profesionale:
─ Acestea prev ăd înlocuirea, acolo unde este posibil, a substan țelor toxice și/sau modificarea proceselor
tehnologice nocive; ─ Legiferarea manipul ării substan țelor nocive;
─ Educația sanitară și instructajele periodice de protec ția muncii;
─ Folosirea tehnologiilor de fabricare în instala ții ermetice și etanșe, a ventila ției adecvate (natural ă și
mecanică), a semnalizatoarelor de alarm ă la depășirea CMA etc.;
─ Supravegherea medical ă a muncitorilor prin: examen medical la angajare și depistarea unor
predispozi ții la intoxica ții, înlăturând acele persoane de la locurile de munc ă cu noxe și reducând inciden ța
intoxicațiilor profesionale (profilaxie primar ă); examen medical periodic și examene speciale, când se
depistează intoxicațiile în stadiu incipient, luând m ăsuri pentru evitarea agrav ării lor;
─ Examinarea toxicologic ă prin determin ări ale toxicilor din atmosfera de lucru, ale toxicilor și
metaboliților din lichidele biologice, ale indicatorilor biologici modifica ți sub acțiunea toxicilor; scopul final
este stabilirea m ăsurilor necesare pentru sc ăderea concentra țiilor toxicilor sub limita admis ă;
─ Izolarea muncitorilor de mediul toxic (când trebuie lucrat într-un astfel de mediu) prin profilaxie
individual ă: echipament de protec ție și mască, aplicarea de unguiente de protec ție, respectarea igienei.

32Cursul nr. 6.

Tratamentul intoxica țiilor acute
(măsuri de prim ajutor)

Primele m ăsuri de reanimare respiratorie. Imediat dup ă evacuarea din mediul toxic, dac ă intoxicatul
prezintă respirație anormal ă, culoare neobi șnuită a tegumentelor (ro șie deschis ă, albastră, cianotic ă), tulburări
psihice, se trece, chiar la locul accidentului și în timpul transportului c ătre o unitate sanitar ă, la aplicarea
măsurilor de prim ajutor, și anume:
Eliberarea c ăilor respiratorii superioare se face prin desfacerea îmbr ăcămintei de la gât, îndep ărtarea
eventualilor corpi str ăini din gur ă (proteze), ștergerea cavit ății bucale, aspirarea mucozit ăților. Pentru p ăstrarea
căilor aeriene libere se men ține gura intoxicatului întredeschis ă pe tot timpul transportu lui, iar la intoxicatul
inconștient se asigur ă poziția de decubit lateral cu ajutorul unei p ături făcute sul, ceea ce permite scurgerea
lichidelor de secre ție și previne inhalarea de mucozit ăți etc.
Respirația artificial ă se aplică dacă respirația nu revine la normal și se practic ă prin prin procedeele
“gură la gură” sau “gur ă la nas” (nu se aplic ă în intoxica țiile cu HCN, CN─, gaze toxice, compu și
organofosforici). Intoxicatul va fi plasat în pozi ție de decubit dorsal, întins pe un plan orizontal dur, cu capul în
hiperextensie (cu ajutorul unui sul a șezat sub cap).
Oxigenoterapia , aplicată atât în cursul respira ției spontane, cât și artificiale, se practic ă de obicei prin
sondă nazofaringian ă (în intoxica ția cu CO este indicat ă oxigenoterapia hiperbar ă)
Îndepărtarea toxicilor neabsorbi ți. Provocarea de v ărsături se aplică în lipsa posibilit ății efectuării
spălăturii gastrice. Se administreaz ă intoxicatului 300 ml ap ă (o cantitate mai mare ar determina for țarea
pilorului și trecerea toxicului în duoden), apoi se declan șează reflexul de vom ă prin excitarea mecanic ă a
fundului gâtului. Dup ă evacuarea con ținutului gastric se repet ă operația de câteva ori, cu noi cantit ăți de câte
300 ml ap ă, până la o cantitate total ă de 3-4 litri ap ă. Metoda este contraindicat ă la intoxica ții comato și, cardiaci,
vârstnici hipertensivi și aterosclerotici, emfizemato și, gravide și parțial contraindicat ă la ingerarea de corozivi și
caustici concentra ți și în mari cantit ăți sau de distilate petroliere și detergen ți, precum și la subiec ții la care
toxicul ingerat a provocat covulsii. Provocarea v ărsăturilor se poate realiza prin aplicare de vomitive ca sirop de ipeca sau apomorfin ă.
Spălătura gastric ă realizeaz ă îndepărtarea toxicilor neabsorbi ți din stomac. Dac ă intoxicatul este
conștient se practic ă spălătura cu ap ă, suspensie de c ărbune activat, cu sau f ără antidot, prin sonda Faucher
introdusă în stomac pe cale faringo-esofagian ă. Dacă intoxicatul este comatos, sonda se introduce pe cale
nazală, iar calea aerian ă este intubat ă cu o sond ă prevăzută cu un balona ș obturator, pentru a evita aspirarea
conținutului gastric în c ăile aeriene și asfixierea intoxicatului. Por țiunile de lichid de sp ălătură
se păstrează
pentru analize toxicologice și chimico-legale.
Purgativul ─ de obicei sulfatul de sodiu ─ este administrat dup ă golirea stomacului prin v ărsătură sau
spălătură (în acest caz purgativul este introdus prin sond ă).
Spălarea tegumentelor are rolul împiedic ării absorb ției toxicului transcutanat. Dup ă ce se îndep ărtează
rapid îmbr ăcămintea, se spal ă tegumentele cu ap ă și săpun (15 minute), de preferin ță sub duș.
Spălarea sacului conjunctival se realizeaz ă cu apă în jet la presiune mic ă, timp de 5-10 minute,
menținând pleoapele îndep ărtate de globul ocular.
Administrarea antidoturilor. Antidoturile sunt substan țe capabile s ă inactiveze toxicii prin fenomene
fizice sau reac ții chimice (antidoturi chimice sau antidoturi propriu-zise) sau s ă antagonizeze efectele toxicilor
(antidoturi fiziologice sau antagoni ști).
Printre însu șirile antidoturilor se pot enumera: ac țiunea specific ă asupra unui complex func țional
celular; o activitate ridicat ă; nu determin ă efecte adverse; nu elibereaz ă, prin biotransformare, metaboli ți toxici;
posedă un efect antidotic persistent pentru o perioad ă de timp cunoscut ă. Numărul antidoturilor cu aceste calit ăți

33este restrâns, astfel încât numai 2% din intoxica țiile acute beneficiaz ă de tratament antidotic.
Antidoturile se administreaz ă pe cale oral ă (înainte, o dat ă cu, sau dup ă spălătura gastric ă) pentru
inactivarea toxicilor neabsorbi ți din tubul digestiv, sau pe cale oral ă ori parenteral ă pentru inactivarea toxicilor
deja absorbi ți.
Antidoturile care inactiveaz ă toxicii din tubul digestiv ac ționează prin:
Absorbție: astfel, cărbunele activat adsoarbe unii toxici organici și anorganici. Adsorb ția este mic șorată
sau împiedicat ă de alimentele din stomac care astup ă porii particolelor de c ărbune, dar nu este practic
influențată de pH-ul mediului. Eficacitatea este maxim ă la 30 minute dup ă ingerarea toxicului, dar antidotul este
util și mai târziu, când toxicul a trecut de pilor.
Oxidoreducere:permanganatul de potasiu, în prezent rar folosit, este eficient în intoxica ția cu morfin ă,
atropină, cocaină, barbiturice etc. Activitatea antidotic ă este accentuat ă de mediul alcalin și limitată de
causticitatea pentru mucoasa gastric ă.
Formare de compu și insolubili (pu țin solubili): albu șul de ou și laptele, datorită proteinelor din
compoziția lor, precipit ă ca albumina ți unii alcaloizi și săruri de metale grele; fiind emoliente, scad efectele
substanțelor corozive și caustice. Sunt contraindicate în intoxica ția cu toxici liposolubili (paration, solven ți
organici etc.). Acidul tanic este rar folosit datorit ă hepatoxicit ății sale; precipit ă alcaloizii, glicozizii, s ărurile
metalice. Sărurile solubile de calciu (lactat, gluconat, clorur ă) precipit ă acidul oxalic, acidul fluorhidric,
fluorurile, ca s ăruri insolubile de calciu. Oxidul de magneziu precipită anhidrida arsenioas ă, arseniții, ca săruri
de magneziu insolubile și este indicat, de asemenea, în intocsica ția cu acizi. Sulfatul de magneziu precipită
sărurile de bariu și de plumb, dând combina ții insolubile. Clorura de sodiu precipită azotatul de argint.
Formaree de compu și solubili netoxici: unele substan țe antiacide, ca oxidul de magneziu, sunt indicate
la îngerarea de acizi; nu se recomand ă administrarea per os de bicarbonat de sodiu și carbonat de sodiu,
deoarece în contact cu acizii degaj ă CO 2, provocând distensie gastric ă soldată uneori cu perfora ția peretelui
stomacal deja lezat. Unele substanțe antialcaline , cum ar fi solu ția 1% de CH 3COOH, se recomand ă uneori la
îngerarea bazelor caustice; este îns ă mai eficace administrarea, chiar la locul accidentului, de ap ă potabilă,
repetat, și provocare de v ărsături, deoarece mai târziu în intoxica țiile severe actul degluti ției nu mai este posibil.
Soluția de săpun este antidot pentru detergen ții cationici, dând compu și inactivi (dup ă care se provoac ă
vărsături).
Chelatorii capabili s ă stabileasc ă legături cu cationii metalici prin electronii neparticipan ți (de la –N, -O,
-SH) formeaz ă chelați ciclici, stabili, solubili, netoxici. Stabilitatea cre ște cu cifra de coordinare a metalului.
Utilizarea chelatorilor ca antidot este limitat ă de : competi ția între metalul toxic și metalele indispensabile
organismului pentru acela și chelator (spoliere de metale); competi ția între chelatorul antidot și chelatorii naturali
(compuși cu grupări –SH, ca enzime, tioaminoacizi etc.) pentru acela și metal (ineficien ța antidotului).
Principalii chelatori cu rol de antidot sunt: Sărurile acidului etilendiaminotet raacetic (EDTA) (acid edetic) și compușii înrudiți (fig. 10) sunt
antidoturi în intoxica ții cu numeroase metale. De la acidul etilendiaminotetraacetic:
(HOOC─H
2C)2N─CH 2─N(CH 2─COOH) 2
derivă următoarele antidoturi:
─ EDTA─CaNa 2 (Edetamin) este antidot în intoxica ția cu Pb, precum și cu alte metale (Ni, Cr, Fe, Cu,
Mn, Cd, Co), dar pu țin eficace în cazul Hg. Are loc un schimb ionic între calciu și acel metal toxic cu mai mare
afinitate pentru complexon decât Ca. Se formeaz ă complexona ți (chelați interni) tridimensionali, cu stabilitate
diferită, în funcție de constanta lor de disociere.
─ EDTA─Na2 este recomandat în intoxica ția cu digitalice, deoarece complexeaz ă Ca2+ (crescut în acest
tip de intoxica ție).
─ EDTA─Co2 (Kelocyanor) este antidot în intoxica ția cu CN─, pe care-l fixeaz ă în două trepte, întrucât
EDTA─Co2 se disociaz ă în două trepte:
EDTA ─Co2 →[EDTA─Co]2─ + Co2+→EDTA4─ + 2Co2+

34 Co2+ + 6CN─ → [Co(CN) 6]4─
Deoarece Kelocyanor se administreaz ă în doză mai mare decât este necesar pentru fixarea CN─, rămâne
un exces de Co2+; din aceast ă cauză se administreaz ă, la 15 minute dup ă Kelocyanor, EDTA ─CaNa 2 care
fixează excesul de Co2+. Kelocyanor manifest ă toxicitate la nivel cardiovascul ar atunci când, din eroare, este
administrat unui subiect neintoxicat cu CN─. La supradozare apar efecte toxice.

─ DCTA─CaNa 2 (diaminociclohexantetraacetatul de sodiu și calciu ) este folosit în intoxica ția cu Cd,
pentru că formează chelați mai puțin toxici decât EDTA ─CaNa 2.
─ DTPA─CaNa 3 (dietilentriaminopentaacetatul de sodiu și calciu) este recomandat în intoxica ția cu
radioelemente din seria lantanidelor, ca și cu unele metale grele (Pb, Fe, Mn).
D-Penicilamina ( β, β─dimetilcisteina) (fig. 5) este antidot în intoxica ția cu metale grele, în special cu
Hg (mineral și organic). De asemenea, este indicat ă în tratamentul bolii Wilson (o degenerare hepatolenticular ă
prin depunere intracelular ă de Cu în ficat, consecin ță a unui deficit în ceruloplasmin ă). Este contraindicat ă în
intoxicația cu Cd (formeaz ă chelați nefrotoxici). Toxicitatea D-penicilaminei fiind redus ă, permite un tratament
îndelungat; s-au semnalat și unele reac ții adverse.
Ditiocarb (dietilditiocar bamatul de sodiu), (C2H5)2N─C(S)─SNa este recomandat în special în
intoxicația cu nichel carbonil.

Desferioxamina (Desferal) (fig. 6)este recomandat ă în intoxica ția cu fier și în hemocromatoz ă. Fierul
este eliminat prin legare covalent ă la nivelul resturilor hidroxamice, re zultând un complex ferioxamic eliminabil
renal. Desferal nu scoate Fe2+ din hemoglobin ă, citocromi etc. și nici nu spoliaz ă organismul în alte
microelemente.
COONa NaOOC
H2C CH2
CaN-CH2-CH2-N
COOH2C
OOCCH2
CH2CH2 CH2CH2
CH2EDTA-CaNa2COO OOC
H2C CH2Co
N-CH2-CH2-N
COOH2C
OOCCH2
EDTA-Co2Co
N-CH2
N CH2COO
N-CH2COOCOONa
CH2COONaCo
DCTA-CaNa2CH2
N-CH2COO
N-CH2COOCOONa
CH2COONaCo
DTPA-CaNa2 OOCNa
Fig. 4. Sãruri ale EDTA si compusi înruditi.
COOH
H3CCH NH2
H3CC SH
D – PenicilaminaCOOH
H3CCH NH2
H3CCS
D – PenicilaminaHg/2
Fig. 5. D – Penicilamina
Fig. 6. Desferioxamina (Desferal)H2N-(CH2)5-N-C-(CH2)2-C-N-(CH2)5-N-C-(CH2)2-C-N-(CH2)5-N-C-CH3
HO O OO O HO H HO H O

35 Antidoturi cu grup ări ─SH (care nu formeaz ă legături coordinative):
Dimercaptopropanolul (DMP) a fost utilizat pentru prima dat ă (1941) ca antidot al levizitei (se mai
numește BAL, de la cuvintele British Anti-Lewisite). Este utilizat ă ca antidot în intoxica țiile acute cu As și Hg
(mineral), îns ă este mai pu țin eficient în intoxica țiile cu Cd, Pb, Fe, Se, V, ca și în cazul leziunilor hepatorenale
grave. DMP leag ă metalul în stare ionic ă din combina țiile organice sau fixat pe –SH din enzime (proteine).
Acesta are dezavantajul spolierii organismului de unele metale utile (Cu, Zn, Ca, Mg) și inactivarea insulinei,
citocromoxidazei etc. datorit ă acțiunii reduc ătoare a grup ărilor ─SH.
Dimercaptosuccinatul de sodiu, este recomandat în intoxica ția cu HgCl
2 și a fost încercat și în
intoxicația cu Pb (1978). Este mai pu țin toxic decât DMP și nu spoliază organismul de microelemente.
─ Thiola (2-mercapto-propionilglicocolul), este indicat în intoxica ția cu compu șii Hg.
─ Reactivatorii colinesterazei de tip aldoximic au fost introdu și în terapeutic ă în 1955 de Wilson. În
prezent se folosesc: Pralidoxima (PAM-2) (metiliodura de piridilaldoxim ă) și obidoxima (toxogonin) (Cotrău, 1993).
Substanțele organofosforice ─ insecticide, substan țe toxice de lupt ă etc. ─ blocheaz ă centrul activ al
acetilcolinesterazei (AchE), împiedicând accesul la enzim ă al substratului s ău natural, acetilcolina; aceasta se
acumuleaz ă la nivelul sinapselor, conducând la fenomene t oxice. Reactivarea AchE are loc spontan, dar lent
prin hidroliz ă.
Mecanismul acestei reactiv ări este urm ătorul: blocarea AchE de c ătre substan țele organofosforice
constă din fosforilarea sa, prin stabilirea unei leg ături covalente între P și O din hidroxilul serinei (component ă a
centrului esterazic al AchE). Aldoxima se plaseaz ă cu azotul cuaternar în dreptul centrului anionic al AchE;
hidrogenul de pe gruparea oxim ă reface centrul esterazic al AchE (:N…HO ─) iar restul fosforic se leag ă de
aldoximă, eliberând enzima (v. insecticide organofosforice).
Acest proces are loc dac ă tratamentul este aplicat imediat, când enzima este reactivat
ă (“tânără”). Dacă
tratamentul este tardiv, enzima este nereactivabil ă (“îmbătrânită”), rămânând definitiv blocat ă. Se presupune c ă
aldoxima reac ționează, în afara acestui mecanism de reactivare, și prin facilitarea transm isiei neuromusculare
pre- și postsinaptice, ceea ce contribuie la revenirea la normal a transmisiei blocat ă de către organofosforice.
Toxigoninul, de și are în structur ă doi radicali amoniu cuaternar, poate str ăbate bariera
hematoencefalic ă, permițând reactivarea acetilcolinesterazei din SNC.
Antidoturile fiziologice (antagoni știi) sunt:
Atropina este folosit ă în intoxica ția cu substan țe organofosforice, în care caz combate efectele
muscarinice declan șate de acumularea de acetilcolin ă, însă nu acționează asupra bloc ării periferice a transmisiei
neuromusculare din aceast ă intoxicație. Administrarea de atropin ă trebuie efectuat ă urgent, chiar la locul
accidentului, și în doze mari; pericolul supradoz ării este mai mic decât cel al subdoz ării, iar dozele mici de
atropină pericliteaz ă viața intoxicatului.
Fizostigmina (eserina), o amină terțiară, combate ac țiunea substan țelor anticolinergice (colinolitice),
fiind un inhibitor reversib il al colinesterazei. Asem ănător acționează și aminele cuaternare neostigmina
(prostigmin), miostin) și piridostigmina .
Nalorfina, levalorfanul și naloxanul combat efectele toxice majore ale analgezicelor narcotice de tip
morfinic, ac ționând competitiv asupra acelora și receptori și crescând sensibilitatea centrului respirator fa ță de
bioxidul de carbon. Ace ști antagoni ști nu sunt recomanda ți în intoxica ția cu alte deprimante ale SNC.
Vitaminele utilizate ca antidoturi sunt: Acizii folic și folinic sunt antidoturi în intoxica ția cu citostatice (aminopterin ă, metotrexat). Acidul folic
se reduce, succesiv, la acizii di- și tetrahidrofolic sub ac țiunea reductazelor specifice. Acidul tetrahidrofolic
trece, prin formilare, în acid folinic, care ia parte la sinteza bazelor purinice și pirimidinice necesare form ării NaOOC CH CH COONa
SH SHCH3-CH-CO-NH-CH2-COOH
SH

36acizilor nucleici. Citostaticele ac ționează ca antimetaboli ți ai acidului folic, inhibând reductaza acidului
dihidrofolic, deci blocând sinteza acidului folinic, resp ectiv a acizilor nucleici. Ad ministrarea acizilor folic și
folinic restabile ște această sinteză.
Fitomendiona (vitamina K 1) este antidotul specific pentru anticoagulantele orale ─ derivați de cumarin ă
și indantion ă. Vitamina K 1 are rol de coenzim ă în sinteza complexului protromb inic, implicat în coagulare.
Anticoagulantele orale ac ționează ca antimetaboli ți ai vitaminei K 1, încât intoxica ția cu aceste medicamente
conduce la blocarea sintezei complexului protrombinic, exprimat ă prin hemoragii. Administrarea de vitamin ă K1
determină creșterea sintezei complexului protrombinic.
Hidroxicobalamina (vitamuna B 12a) este indicat ă în intoxica ția cu cianuri, deoar ece are mare afinitate
pentru CN─, dislocuindu-l din ciancitocromoxidaz ă. Hidroxilul fixat pe Co din vitamina B 12a este înlocuit cu
CN─, rezultând ciancobalamina (vitamina B 12). Acțiunea antidotic ă a vitaminei B 12a este sinergic ă cu a
tiosulfatului. Piridoxina (vitamina B
6) este antidot fiziologic în intoxica ția cu izoniazid ă, care se înso țește de scăderea
piridoxemiei. Antidoturile cu ac țiune indirect ă sunt:
Nitritul de sodiu (sau amil) este antidot pentru CN
─. Nitritul produce methemoglobin ă care, având mai
mare afinitate pentru citocromoxidaz ă decât ionul cian, îl deplaseaz ă și formeaz ă cianmethemoglobin ă,
eliberând astfel citocromoxidaza.
Tiosulfatul de sodiu este antidot pentru CN─, însă prin alt mecanism decât nitritul. În mod normal CN─
se detoxific ă sub acțiunea rodanazei. Administrarea tiosulfatului, substratul necesar enzimei, accelereaz ă ritmul
de formare a SCN─.
Albastrul de metilen este antidot pentru methemoglobinizante. Acestea transform ă o parte de Hb (Fe2+)
în MetHb (Fe3+) incapabil ă de a transporta oxigenul. Albastrul de metilen func ționează ca un sistem redox: el se
reduce la derivatul leucometilen, care reduce apoi MetHb la Hb. Derivatul leucometile n se reface, oxidându-se
prin intermediul sistemului diaforazic, având drept coenzime pe NADH și NADPH. În acest mod se activeaz ă
concomitent ciclul pentozic, dependent de aceste coenzime.
Alte sisteme redox utilizate ca antidoturi pentru methemoglobinizante sunt tionina și acidul ascorbic.
Etanolul este antidot pentru metanol și etilenglicol. Ambii alcooli î și manifest ă toxicitatea, în mare
măsură, prin metaboli ții lor toxici. Metabolizarea are loc sub ac țiunea alcooldehidrogenazei (ADH), iar aceea și
enzimă catalizeaz ă și metabolizarea etanolului, pentru care posed ă însă mai mare afinitate decât pentru ceilal ți
alcooli. Prin administrare de etanol în intoxica țiile cu metanol și etilenglicol, metabolizarea acestora este
blocată, căci ADH este saturat ă de etanol.
Clorura de sodiu este antidot pentru Br─. Fiind mai hidrosolubil decât Cl─, ionul de brom îl înlocuie ște
pe acesta din mediile biologice, rezultând fenomene toxice. Administrarea de ser fiziologic concomitent cu
salidiuretice determin ă o diurez ă forțată salină, când se elimin ă atât NaCl cât și NaBr, debarasând astfel
organismul de Br─.
Oxigenul hiperbar (2-3 atm) este antidot pentru CO, comb ătând hipoxia determinat ă de acesta. Ac țiunea
antidotică se bazeaz ă pe competi ția între CO și O 2 pentru hemoglobin ă, mioglobin ă și citocromi. Administrarea
de O 2 100%, sub presiune, determin ă creșterea cantit ății de O 2 solvit în plasm ă, cu reducerea hipoxiei și
accelerarea procesului de descompunere a carboxihemoglobinei în hemoglobin ă și CO.
Citocromul C este recomandat uneori în intoxica ția cu CO, deoarece întrerupe lan țul reacțiilor care
conduc la hipoxie tisular ă.
Pseudocolinesteraza exogen ă sau plasma joac ă rol de tampon fiziologic în intoxica ția cu
organofosforice, suplinind colinesteraza plasmatic ă inhibată de toxic.
Favorizarea elimin ării toxicilor absorbi ți. Se aplică diferite metode în func ție de natura intoxica ției.
Diureza for țată se recomand ă în cazul toxicilor ce se elimin ă, de regul ă, pe cale renal ă. Hemodializa se aplic ă
toxicilor dializabili, iar hemoperfuzia toxicilor absorbabili pe c ărbune activat. În cazul toxicilor gazo și și volatili

37se aplică ventilația mecanic ă, iar în cel al oxidului de carbon, oxigenoterapia hiperbar ă.
Tratamentul simptomatic . Măsurile de asigurare a func țiilor vitale constituie adesea primul act din
ansamblul m ăsurilor terapeutice de urgen ță.
Tratamentul intoxica țiilor cronice. Tratamentul intoxica țiilor cronice este, de regul ă, simptomatic și
vizează restabilirea func țiilor vitale sau redresarea unor organe afectate de toxic. În intoxica țiile cronice cu
metale (Pb, Hg, Mn) se administreaz ă periodic chelatori pentru desc ărcarea organismului de toxic. În
intoxicațiile cronice cu medicamente care produc toleran ță și dependen ță, se practic ă scăderea progresiv ă a
dozelor și, uneori, aplicarea temporar ă a unor produse de sintez ă (metadon ă în morfinomanie), împreun ă cu alte
măsuri terapeutice adecvate.
În intoxica țiile cronice cu metale (boala aluminiului) se poate face apel la terapia homeopatic ă, ce
utilizează ca remediu doze infinitezimale din respectivele metale. Boala Alzheimer poate fi asociat ă cu
aluminiul care ajunge în corp din vasele de buc ătărie sau din recipientele pentru semipreparate culinare.

38Cursul nr. 7.

Sistemul periodic și toxicitatea
Insușirile fizico-chimice ale elementelor au un caracter periodic și sunt legate direct de structura lor electronic ă.
Proprietățile toxicologice ale acestora nu prezint ă însă caracter periodic . Astfel, halogenii, de și sunt în
aceeași grupă, iar propriet ățile lor fizico-chimice variaz ă cu poziția în grup ă, prezintă însușiri toxicologice
aproape identice. De exemplu, concentra ția maxim ă admisibil ă (CMA) a fluorului, clorului, bromului și iodului
este de 1 mg/m3.
Fluorul este indispensabil organismului (necesarul fiind de 0,5 mg fluor/zi), iar iodul este necesar
sintezei tiroxinei. Clorul se g ăsește în corp, în cantitate relative ma re, sub forma clorurii de sodiu.
Dozele letale ale unor s ăruri sunt îns ă diferite: 15 g solu ție de HF, 5-10 g NaF, în timp ce 1 g KI/zi
poate constitui medicament.
In perioad ă, elementele chimice Li, Mg, B, C, N, O, F și Ne trebuie analizate separat în ceea ce
privete toxicitatea lor și a compu șilor în care aceste elemente se g ăsesc. Astfel, litiul este teratogen,
magneziul, carbonul, azotul, oxigenul și neonul nu sunt toxice, în timp ce fluorul este deosebit de toxic.
Compușii acestora au, de asemenea, toxicit ăți diferite. S ă comparăm, de exemplu, toxicitatea unor compu și ai
carbonului: C, CO, CO 2, H 2CO 3, CH 2O, CH 3OH, HCN, HSCN, și S=C=S, etc. și vom remarca varia ția
toxicității de la aproape netoxic (C, CO 2) la foarte toxic (HCN).
Ordinea relativ ă a descreșterii toxicit ății ar fi: HCN-otrav ă tipică, sulfura de carbon-toxic al sistemului
nervos central (SNC), alcoolul metilic (CH 3OH) – in doze de 20-50 g provoac ă orbire, iar la concentra ții mai
mari moartea, formaldehida (CH 2O)-stresor nespecific, toxic general și puternic, monoxidul de carbon (CO),
blocheză respirația prin fixarea sa pe molecula de hemoglobin ă, în timp ce bioxidul de carbon are o toxicitate
redusă, iar carbonul ca element chimic nu este toxic.
Compu șii azotului prezint ă, de asemenea, toxicit ăți diferite: NH 3 este toxic, la fel și hidrazina (H 2N-
NH 2), în timp ce protoxidul de azot (N 2O), gazul ilariant, este folosit în medicin ă ca narcotic, fiind slab toxic,
hipoazotida (N 2O), toxică, iar N 2 este netoxic.
Elementele trazi ționale, cum ar fi cele din grupa Sc-Zn, și anume Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, au raza și
volumul atomic ce variaz ă în lim ite strânse. De exemplu, raza atomic ă a atomului de crom este de 1,27 Å, a
atomilor de fier și de cobalt este de 1,26 Å, iar Co, Ni și Zn au 1,25 Å, 1,24 Å și, respectiv, 1,38 Å. De
asemenea, volumele atomice variaz ă în limite strânse: de la 6,6 la Ni pân ă la 7,39 la Mn. Electronegativitatea
acestor elemente este, de asemenea, apropiat ă (1,5 – 1,9). Pe de alt ă parte, toxicitatea acestor elemente difer ă
mult. De pild ă, concentra ția maxim ă admisibil ă (CMA) este 15 mg/mc de aer pentru Cr, de 0,5 mg/mc de aer
pentru Mn, 0,5 mg/mc de aer pentru Ni, 1mg/mc de aer pentru Cu, 10 mg/mc de aer pentru Zn, iar Hg, Pb și Cd
sunt toxice în orice concentra ție.
Explica ția rezidă în faptul c ă organismele vii reprezinte fenomene biologice ce se manifest ă pe structuri
specifice, numite generic biostructuri. Legile viului sunt determinante în domeniul biologic, în timp ce legit ățile
fizico-chimice se aplic ă numai în regnul mineral. Astfel, elementele și compușii acestora ac ționeză sau
interacționează cu structurile organismelor vii numai în m ăsura în care acestea permit a șa ceva. Vorbim astfel de
interacțiunea dintre organism viu și toxic șinu de ac țiunea toxicilor asupra organismelor vii. Cu alte cuvinte,
toxicii ac ționeaza asupra unui organism viu numai în m ăsura în care acesta o permite, dac ă este slăbit,
îmbătrânit sau nu, dac ă a suferit leziuni anterioare intoxic ării, etc. Legile din domeniul mineral, fizico-chimic nu
se aplică domeniului biologic. Aceasta se vede și din faptul c ă un organism mort este diferit atacat de
substanțele chimice în raport cu unul viu.

Compuși chimici toxici
Dac ă elementele chimice prezint ă un anumit grad de toxicitate, combina țiile acestora se comport ă
diferit, în func ție de structura lor chimic ă și de biostructura organismului cu care intr ă în contact. Acidul

39cianhidric este deosebit de toxic, de și hidrogenul se g ăsește și în apa potabil ă, azotul în aerul atmosferic, iar
carbonul reprezint ă scheletul tuturor componentelor chimice ce co mpun organismele vii. Se poate constata
efectul toxic al acidului cianhidric, dar, biologia molecular ă modernă găsește doar explica ția legată de reacția cu
Fe2+ din citocrom c oxidaz ă. O explica ție mai complet ă se poate da numai în cadrul unei forme structural-
fenomenologice asupra corpurilor vii. Astfel, acidul cianhidric ce apare curent și în sângele vertebratelor,
reprezintă un produs de degradare al proteinelor, prin eliminarea apei și a bioxidului de carbon din molecula
acestora. Dac ă eliminarea este redus ă se ajunge la compu și alcaloidici sau ptomaine (otr ăvuri din cadavre), iar
daca este avansat ă se poate elibera acidul cianhidric. To ți aceti compu și acționează asupra sistemului nervos și
a nervilor. Citocrom c oxidaza se g ăsete și în plante, îns ă acestea sunt mult mai rezistente la HCN. Rezult ă
deci că intoxicația are efecte mult mai profunde, iar diferitele produse de degradare a proteinelor pot ac ționa
asupra nivelului psihostructural din fiin ța animală și cea uman ă. Aminoacizii, care con țin aceleași elemente,
adică C, H, N, dar și oxigen sunt practic netoxici. Red ăm mai jos tabloul toxicologic al unor substan țe mai
cunoscute: Acidul cianhidric , HCN
Considera ții toxicologice (Toxicocinetic ă):
Acidul cianhidric este foarte toxic. Se absoarbe rapid pe cale respiratorie (sub form ă de gaz),
transcutanat (mai lent) și digestiv. Cianurile alcaline p ătrund prin ingerare și transcutanat (ac țiune coroziv ă
asupra tegumentelor care favorizeaz ă
pătrunderea). Se distribuie în toate țesuturile, dar nu se acumuleaz ă.
Metabolizarea major ă (80%) se realizeaz ă prin detoxifiere la SCN─ sub acțiunea rodanazei (tiosulfat: cianuri-
sulftransferazei). Se admite c ă sulful provine din aminoacizii sulfura ți, dar cedarea sulfului se realizeaz ă prin
intermediul tiosulfatului; de asemenea rodanaza are o grupare disulfur ă activă:

Eficien ța reacției de detoxifiere este limitat ă de cantitatea redus ă de rodanaz ă din organism. C ăile
secundare de metabolizare (20%) includ: reac ția cu cisteina; oxidarea la HCNO, apoi la CO 2 ; hidroliza la
HCOOH; formare de ciancobalamin ă; în timp ce o frac țiune limitat ă se elimin ă ca atare pe cale respiratorie).
Toxicodinamie . Toxicitatea acidului cianhidric se datoreaz ă în primul rând capacit ății ionului CN─ de a
inhiba un num ăr mare de enzime tisulare și în special citocrom c oxidaza , împiedicând astfel utilizarea
oxigenului molecular de c ătre celule în procesul de respira ție celulară. Să explicăm pe scurt procesul respirator,
la nivelul lan țului transportor de electroni: În prima faz ă a lanțului respirator are loc transferul H și H+ de la
substrat, astfel încât speciile reduse NADH + H+ și NADPH + H+ cedează doi ioni de hidrogen, apoi doi
electroni pentru a reduce citocromii din lan țul respirator. Este redus mai întâi citocromul b, care reduce, la
rândul său citocromii c și, în final, “citocromoxidaza” (cit.a + cit.a 3). Aceasta reac ționează cu oxigenul activat
(1/2 O 22─) determinând apoi reac ția acestuia 2 H+ pentru a forma ap ă. Are loc astfel transferul electronilor (e─)
cu ajutorul citocromilor, într-o ordine dependent ă de poten țialul lor redox de la NADH sau NADPH c ătre
oxigenul molecular legat de citocrom c oxidaz ă. NADH se formeaz ă în ciclul Krebs sau ciclul acidului
tricarboxilic plecând de la acetil CoA. Ionul cian inhib ă citocrom c oxidaza prin blocarea Fe3+, și întrerupe astfel
lanțul respirator. In acest fel, se împiedic ă utilizarea oxigenului de c ătre celule, ceea ce conduce la asfixie
celulară. Inhibarea enzimelor celulare determin ă asfixia celular ă. Sângele r ămâne saturat în oxigen, ceea ce
explică culoarea ro șie-vișinie a pielii în intoxica ția acută fatală cu HCN. Complexul cian-citocromoxidaz ă
disociază pe măsură ce CN─ este detoxicat la SCN─. Ionul cian se combin ă și cu hemoglobina, dar în propor ții
foarte mici, lipsite de importan ță toxicologic ă. Acesta reac ționează cu MetHb cu formare de CNMetHb
(cianmethemoglobin ă); MetHb are afinitate mai mare pentru CN─ decât ciancromoxida za, iar CNMetHb este ES
S+ ES
SES
SS2O32- CN-SSO32-
SCN-+ +SO32-

40mai puțin toxică decât CN─. Dacă doza nu este fatal ă, ionul CN─ este eliberat progresiv de c ătre
citocromoxidaz ă sau methemoglobin ă și transformat în tiocianat, compus netoxic care se elimin ă prin urină.

Doza letal ă (ingerare) este 100 mg pentru HCN și 200 mg pentru NaCN și KCN. O concentra ție de
peste 270 mg/m
3 este mortal ă.
Expunerea la concentra ții mari de vapori (peste 300 mg/m3) de HCN provoac ă intoxicația supraacut ă cu
evoluție mortală în câteva minute. Intoxicatul prezint ă amețeli, palpita ții și dispnee, urmate de com ă, convulsii,
stop respirator și stop cardiac. Expunerea la concentra ții mari, între 150 și 300 mg/m3, provoac ă intoxicația
acută, curabilă. Primele semne constau în gust amar, senza ție de sufocare, ame țeli, dureri intense de cap,
slăbiciune muscular ă și stare confuzional ă, la care se adaug ă hipersaliva ție, greață, vărsături și dispnee.
Aceast ă simptomatologie dispare dac ă victima p ărăsește locul accidentului.
Expunerea la concentra ții mici de HCN (25-65 mg/m3) provoac ă cefalee, v ărsături, tulbur ări de echilibru și
uneori confuzie mintal ă. Fenomenele dispar în câteva ore dup ă ce bolnavul a p ărăsit mediul poluat.
Inhalarea în doze subletale (sub 20 mg/m3) este curabil ă numai dac ă intoxicatul a fost scos imediat din
mediul toxic și dacă tratamentul s-a aplicat cât mai repede posibil, chiar la locul accidentului.
Recomand ări tehnice:
─ persoanele care urmeaz ă să lucreze cu HCN trebuie s ă fie instruite asupra perico lelor la care sunt expuse;
─ trebuie să existe în dotarea laboratorului sau sec ției suficiente aparate pentru protec ția respirației;
─ este necesar ca înc ăperile în care se lucreaz ă cu HCN s ă fie înzestrate cu un sistem de detectare automat ă
și semnalizare a concentra țiilor nocive, precum și un număr suficient de aparate de tip “Dräger” pentru detectare;
─ instalațiile în care se produce HCN s ă fie perfect etan șe;
─ ventilația din laboratoarele sau înc ăperile de lucru trebuie s ă fie foarte eficace;
─ încăperile în care se pot acumula cantit ăți mai mari de HCN, trebuie s ă fie prevăzute cu o instala ție de
stropire cu ap ă pentru captarea vaporilor de HCN;
─ apele reziduale și de spălare trebuie tratate înainte de a fi devers ate în sistemul de canalizare. Distrugerea
HCN se poate efectua prin introducerea clorului cu ad ăugare simultan ă de alcalii sau prin reac ție cu alcalii și săruri de
fier. Procesul trebuie controlat prin analize, men ținându-se un pH de minimum 11;
─ intervențiile în instala ții trebuie s ă fie executate numai cu aprobarea conduc ătorului de lucrare sau de
secție. În toate cazurile se folose ște materialul de protec ție necesar, inclusiv masca cu cartu ș adecvat;
─ înainte de interven ție, toate componentele instala ției vor fi sp ălate cu o mare cantitate de ap ă. Dacă se
folosesc alcalii, locul se va neutraliza cu acid diluat și apoi se va sp ăla cu o mare cantitate de ap ă caldă; CNExcreție
Cisteină
Rezerva de Ciancobalamin ă
Acid 2-imino-4-
tiazolin-carbonic
Excreție urinară CO2HCN
expiratieHCNO HCOOH Metabolit C1
Biotransformarea ionului cian (dup ăGoodman șiG i l m a n )SCN
CN
Excreție urinară

41 ─ fumatul, utilizarea luminii deschise și a flăcărilor vor fi strict interzise;
─ instalația electric ă din laboratoarele de lucru va fi de tipul antiex;
─ spațiile de lucru vor fi prev ăzute cu du șuri și dispozitive de sp ălare a ochilor prin pulverizare cu ap ă.
Primul ajutor:
─ intervenția de prim ajutor comport ă extremă urgență;
─ accidentatul va fi scos imediat din zona contaminat ă și dus într-o înc ăpere caldă și bine ventilat ă;
─ îndepărtarea hainelor și decontaminarea tegumentelor cu ap ă și săpun;
─ inhalarea imediat ă de nitrit de amil 1 fiol ă (pe compres ă); operația se repet ă din 5 în 5 minute, cel mult 20
minute;
─ se va evita asfixierea prin c ăderea limbii, resturi alimentare etc;
─ în caz de stop respirator se face respira ție artificial ă cu oxigen pur (este contraindicat ă respirația gură la
gură), concomitent cu inhalarea de nitrit de amil 1 fiol ă (pe compres ă), care se repet ă din 5 în 5 minute, cel mult 20-
25 minute;
În intoxica ția prin ingestie se va proceda astfel:
─ inhalarea imediat ă de nitrit de amil o fiol ă (pe compres ă); operația se repet ă din 5 în 5 minute, cel mult 25
minute;
─ spălătură gastrică cu KMnO 4 1/5000, H 2O2 3% și Na 2S2O3 1%;
─ când spălătura gastric ă nu este posibil ă, se recomand ă ingerarea de cantit ăți mari din acelea și soluții,
urmată de provocarea de v ărsături;
─ administrarea de purgative saline;
─ oxigenoterapie;
─ se va anun ța medicul care va conduce mai departe tratamentul necesar.
Analiza toxicologic ă:
─ hârtie indicator bazat ă pe reacția de formare a feroci anurii ferice albastre;
─ detectare cu tuburi indicatoare “Dräger”;
─ dozare argenimetric ă. Se recolteaz ă aerul într-un vas absorbant care con ține o solu ție de AgNO 3 N/20
acidulată cu HNO 3, efectuîndu-se apoi dozarea gravimetric sau volumetric prin metoda Volhardt;
─ dozarea colorimetric ă a izopurpurinei formate prin captarea acidului cianhidric într-o solu ție de acid picric
și alcalinizare cu Na 2CO 3. Compararea se face cu o scar ă etalon artificial ă de bicromat de potasiu,;
─ metoda bazat ă pe transformarea în bromcian și apoi aldehid ă glutaconic ă, urmată de cuplarea cu acid
barbituric și spectrofotometrare;
─ reacția Schőnbein – hârtia îmbibat ă cu soluție de CuSO 4 și tinctură de guaiac se coloreaz ă în albastru;
─ reacția Castaldi – hârtia îmbibat ă cu soluție de acetat cupric și benzidin ă se coloreaz ă în albastru;
─ din medii biologice (corpuri delicte) se izoleaz ă prin distilare în mediu de acid tartric; se capteaz ă distilatul
în NaOH și se identific ă CN─ prin reac ția Liebig (formarea tiocianatului feric), și prin reac ția Chelle (formarea
albastrului de Prusia).

Alcoolii
Toxicitatea alcoolilor monohidroxilici cre ște cu num ărul atomilor de carbon (regula lui Richardson), cu
excepția metanolului care este deoseb it de toxic. Alcoolii cu caten ă normală sunt mai toxici decât izomerii
ramificați, iar monoalcoolii sunt mai toxici decât polialcoolii, cu excep ția etilenglicolului (Cotr ău și colab.,
1993).
Cu cre șterea num ărului de atomi de carbon cre ște liposolubilitatea și, implicit, toxicitatea lor la nivelul
SNC. Alcoolii C 1 ─ C3 sunt solubili în ap ă și slab narcotici.
Metaboli ții lor au grade diferite de toxicitate, iar viteza mic ă de metabolizare asociat ă cu o eliminare
lentă sporește toxicitatea în cazul metaboli ților toxici.
Diferen țele dintre gradele de toxicitate ale alcoolilor su nt nete: etilenglicolul este un toxic puternic, în
timp ce glicerina este absorbit ă în doze înalte f ără efecte nocive; metanolul este o otrav ă puternică, în timp ce
etanolul este utilizat curent pentru a ob ține o stare euforic ă. Structura chimic ă poate explica numai par țial
această comportare. Metaboli ții pot explica în mare m ăsură toxicitatea alcoolilor. Mai greu se explic ă efectul lor

42direct asupra organismului, efectul euforic al etanolului, de pild ă, imediat dup ă introducerea în corp.
Gustul arz ător al etanolului, precum și gustul dulce al etilenglicolului și al glicerinei pot fi conferite
acestor substan țe de capacitatea moleculor lor de a vibra în rezonan ță cu anumi ți receptori moleculari afla ți la
nivelul papilelor gustative. Din p ăcate, cercet ările în acest domeniu sunt înc ă în faza ini țială. De asemenea,
efectul vasodilatator periferic al alcoolului ar pu tea fi explicat prin perturbarea structurilor de ap ă inclusă în
biostructur ă și, implicit, prin perturbarea st ării de excita ție tripletic ă a moleculelor biologic active.

Alcoolul metilic , CH 3OH
Metanolul este un lichid vo latil, inflamabil, cu miros și gust asem ănător etanolului, dar mai puternic și
mai iritant. Este miscibil cu apa și majoritatea solven ților organici.
Toxicocinetic ă. Metanolul p ătrunde pe cale digestiv ă, respiratorie și, mai rar, transcutanat ă. Se
distribuie, datorit ă hidrosolubilit ății, în toate țesuturile și, în special, în lichidele oculare care con țin 99,7% ap ă.
În ficat, sub ac țiunea alcooldehidrogenazei (ADH) și mai puțin a catalazei, se oxideaz ă la formaldehid ă, iar
aceasta trece în acid formic, ambii metaboli ți hidrosolubili; apar și mici cantit ăți de formiat de metil, liposolubil.
Toți metaboli ții sunt mai toxici decât metanolul. O oxidare la formaldehid ă are loc și în retină (în conuri și
bastonașe) unde este prezent ă ADH. Eliminarea are loc prin expira ție (metanol) și prin urin ă (metaboli ți și mici
cantități de metanol).
Eliminarea metanolului din organism se produce în propor ție de 25-75% sub form ă nemodificat ă în
aerul expirat, 3-10% în urin ă ca atare. Din total, 3% se reg ăsește în urină sub form ă de acid formic.
Metabolizarea și eliminarea sunt lente, astfel încât metanolul se comport ă ca un toxic cumulativ.
Alcoolul etilic este utilizat drept antidot în intoxica ția cu alcool metilic și etilen glicol. Rolul de antidot al
alcoolului etilic în intoxica ția cu metanol se explic ă prin competi ția pentru alcool dehidrogenaz ă: etanolul se
metabolizeaz ă de 4-5 ori mai rapid, încât metanolul r ămâne nemetabolizat, și devine astfel mai pu țin toxic.
Metanolul se comport ă ca un toxic cumulativ cu eliminare foarte lent ă, ceea ce îl diferen țiază de etanol. De
asemenea, etanolul, având o tensiune superficial ă mai mare, deplaseaz ă metanolul de pe suprafa ța celulelor,
favorizându-i eliminarea.
Toxicodinamie . Toxicitatea metanolului se datoreaz ă metaboli ților săi care produc acidoz ă, anoxie
celulară și dereglări metabolice. Acidoza este provocat ă mai ales de acidul formic. Anoxia tisular ă este
consecința inhibării respira ției celulare prin complexarea, de c ătre acidul formic, a fierului din enzimele oxido-
reducătoare. Retina este de asemenea afectat ă, deoarece este sensibil ă la anoxie, iar p ătrunderea metanolului la
acest nivel și metabolizarea local ă conduce la metaboli ți toxici în concentra ție mare. Totodat ă, pătrunderea
formiatului de metil liposolubil afecteaz ă și nervul optic. Ca urmare, apar leziuni degenerative în celulele
ganglionare ale retinei și în nervul optic, precum și tulburări circulatorii în coroide. Se mai înregistreaz ă
tulburări nervoase, hepatice, renale, pulmonare și miocardice, multe dintre acestea datorându-se hipoxiei.
Totodată, sunt dereglate unele procese biochimice datorit ă blocării grupărilor ─NH 2 enzimatice de c ătre HCHO.
Doza letal ă este de 30 ml alcool metilic.
Simptomatologie . În intoxicația acută prin ingerare apar, dup ă o perioad ă de laten ță, tulburări
digestive, respiratorii, neuropsihice (agita ție, delir, convulsii), car diovasculare, apoi com ă și moarte. Dac ă
victima supravie țuiește, se instaleaz ă tulburările oculare (midriaz ă, fotofobie, sc ăderea acuit ății vizuale, dureri în
globii oculari), urmate brusc sa u treptat de orbire temporar ă sau definitiv ă. Tulburările oculare apar ca urmare a
acidozei, deoarece se accentueaz ă odată cu aceasta. Intoxica ția acută prin inhalare se manifest ă prin irita ția
conjunctivelor și mucoaselor respiratorii, tulbur ări nervoase și oculare (orbirea definitiv ă este mai pu țin
frecventă). In aer, cocentra ția maxim ă admisibil ă este de 150 mg/m3. În intoxicația cronic ă apar fenomene
iritative, nervoase (cefalee, tremor), digestive, vizuale (reducerea câmpului vizual).
Primul ajutor . În intoxica ția prin ingerare se practic ă spălătură gastrică cu soluție de NaHCO 3 5%,
purgativ salin și tratament antidotic cu etanol, ini țial 50 g, apoi câte 10 g pe or ă. În intoxica ția prin inhalare se
recurge la oxigenoterapie și/sau respira ție artificial ă.

43 Toxicologie analitic ă. Metanolul se cerceteaz ă din aer (recoltare în ap ă distilată) și medii biologice,
corpuri delicte (distilare în mediu acid). Identificarea se realizeaz ă prin reducerea K 2Cr2O7 în H 2SO 4 concentrat
(Cr3+, verde) sau prin oxidarea CH 3OH la HCHO și determinarea acesteia cu fenilhidrazin ă sau acid cromotropic
în mediu de acid sulfuric. Se mai utilizeaz ă tuburi detectoare Dräger cu indicativul 100/a.
Etanolul , CH 3CH 2OH
Intoxica țiile se produc prin ingerare voluntar ă de băuturi alcoolice și acestea sunt acute și cronice
(alcoolism). Etanolul este un lichid incolor, d = 0,788, volatil (p.f. 78,3 oC), cu gust arz ător, miros specific,
miscibil cu apa.
Toxicocinetic ă. Etanolul este imediat absorbit și distribuit în toate țesuturile, f ără acumulare. Se elimin ă
prin expira ție (3-7%) și urină (2-4%), restul este metabolizat în ficat, succesiv la acetaldehid ă, acid acetic și
bioxid de carbon. Oxidarea la acetaldehid ă se realizeaz ă, la cantit ăți mici de alcool, sub ac țiunea
alcooldehidrogenazei (ADH); la cantit ăți mai mari de etanol, intervin sistemul microzomial de oxidare (MEOS
i oxidaze cu func ții mixte microzomiale) și catalaza (CAT sau peroxidaze). Datorit ă conținutului constant de
ADH din ficat, oxidarea etanolului are loc cu o vitez ă aproape constant ă de 8 g etanol/or ă.

Toxicodinamie. Etanolul are un efect deprimant asupra SNC. Aceast ă acțiune începe cu scoar ța
cerebrală și se continu ă până la bulb. Inhibarea centrilor superiori, cu func ții de coordonare și control,
antreneaz ă și relaxarea centrilor in feriori, fapt ce explic ă efectul aparent stimulator al b ăuturilor alcoolice.
Etanolul ac ționează toxic prin molecula netransformat ă, prin acetaldehid ă
și prin cre șterea raportului
NADH/NAD+.

Acetaldehida este în majoritate transformat ă în acetat. Cantit ăți infime reac ționează cu catecolaminele și
cataboliții lor formând compu și tetrahidropapaverolinici cu grup ările ─SH din glutationul redus și coenzima A,
scăzându-le activitatea, și cu ─NH
2 din proteine și enzime, degradându-le structural și funcțional.
Oxidarea etanolului și a acetaldehidei sub ac țiunea ADH, respectiv ALDH, necesit ă prezența NAD+,
care trece în NADH. În cazul metaboliz ării unor mici cantit ăți de alcool etilic, reoxidarea NADH în citoplasm ă
are loc pe seama compu șilor în form ă “oxidată”, acidul piruvic și fosfodihidroxiacetona. Deoarece ace ști
compuși sunt în cantit ăți limitate, reoxidarea NADH în prezen ța unor mai mari cantit ăți de alcool nu se mai face
total în citoplasm ă, ci se completeaz ă i în mitocondrii. Membrana mitocondrial ă este însă impermeabil ă pentru
NADH și, de aceea, celula utilizeaz ă sistemul malat-aspartat care realizeaz ă transferul H+ d e l a N A D H CH3-CH2OHADHCH3-CHO CH3-COO
Sinteze
Biotransformarea etanoluluiNAD+NADHALDH
NAD+NADHCoA-SH
ATP AMP + PCH3-CO~SCoATCA
ADH = alcooldehidrogenaza; ALDH = aldehiddehidrogenaza; CoA-SH = coenzima A; NAD+NADH = nicotin-,
adenindinucleotid oxidat si redus; AMP = adenozinmonofosfat; ATP = adenozintrifosfat; P = fosfat anorganic;
TCA = ciclul acizilor tri carboxilici (ciclul Krebs)amid
CH3-CH2OHADH (citosol)CH3-CHO
Oxidarea etanolului la acetaldehidãNAD+NADH
NADP+NADPH+
+
+++ + H+
CH3-CH2OHCH3-CH2OH H2O2CAT (mitocondrie)CH3-CHO 2H2O
O2H++ +MEOS
(microzomial)CH3-CHO + +2H2O

44citoplasmatic la NAD+ intramitocondrial. Reac țiile înlănțuite prezentate în aceast ă figură asigură oxidarea
etanolului f ără acumulare de NADH numai atât timp cât nu este dep ășită capacitatea de oxidare a lan țului
respirator. Pentru cantit ăți mai mari de etanol îns ă, NADH se acumuleaz ă în citoplasm ă și mitocondrii, cu
creșterea valorii raportului NADH/NAD+. Aceast ă creștere conduce la perturbarea ciclului Krebs, a
metabolismului glucidic și lipidic, constituind “toxicitatea biochimic ă” determinat ă de consumul excesiv de
alcool, având drept consecin ță acumularea de acetat (care nu mai poate fi oxidat în ciclul Krebs),
hiperlactacidemie și hipoglicemie (prin perturbarea glicolizei și neoglicogenezei, acumularea lipidelor în
hepatocit (cu apari ția steatozei).
Deoarece alcool dehidrogenaza (ADH) catalizeaz ă transformarea retinolului în retinal, blocarea sa în
procesul de oxidare a etanolului conduce la un deficit de retinal. Retinalul este îns ă indispensabil procesului
vederii și spermatogenezei, ceea ce explic ă amauroza etilic ă și perturbarea spermatogenezei din intoxica ția
etilică. Doza letal ă este de 4-6 g etanol pur/kg corp.
Simptomatologie. În intoxicația acută se remarc ă trei faze: faza de “excita ție” la o alcoolemie de 0,5-1,5
g o/oo cu euforie, logoree, expansivitate, senza ție de căldură (vasodilata ție periferic ă), diminuarea capacit ăților
fizice și psihice; faza medico-legal ă (faza de “be ție, alcoolemie 1,5-2,5 o/oo), cu mers ebrios, disartrie, confuzie
mintală, scăderea acuit ății auditive și vizuale, tulbur ări psihice ducând la acte agresive; faza comatoas ă (peste
2,5 o/oo) cu midriaz ă, hipotermie (prin vasodilata ție generalizat ă), comă, uneori cu sfâr șit letal. Alcoolemii peste
4 g o/oo (300-400 ml alcool pur) conduc rapid la com ă și moarte.
În intoxicația cronic ă se observ ă manifest ări neuropsihice (polinevrit ă, nevrită optică retrobulbar ă,
tulburări de comportament, insomnie, delirium tremens ) și manifest ări organo-somatice (gastrite, ulcere,
hepatită subacut ă până la ciroz ă, tulburări cardiovasculare, endocrine, etc.). Alcoolismul reprezint ă o
“toxicomanie, denumit ă “incapacitate legat ă de alcool”.
Primul ajutor. În primele dou ă ore de la ingerare, se recurge la sp ălătură gastrică cu soluție de NaHCO 3
5%. Intoxica ții comato și sunt spitaliza ți.
Toxicologie analitic ă. Etanolul se cerceteaz ă din aer, medii biologice și corpuri delicte (distilare în
mediu acid). Identificarea se realizeaz ă prin reac ția xantogenatului sau reducerea K 2Cr2O7, iar dozarea,
enzimatic (cu ADH, gaz-cromatografic, colorimetric sau volumetric (prin dozarea excesului de K 2Cr2O7 rămas
după oxidarea etanolului în mediu acid).

CH3-CH2OH
CH3-CHO
Oxidarea NADH la NAD+ prin intermediul sistemului malat-aspartatNAD+
NADHNAD+
NADHH2O
O2Malat Malat
Oxalo-
acetatOxalo-
acetatMDH MDH
Glutamat
Alfa-ceto-
glutarat
AspartatGlutamat
Alfa-ceto-
glutarat
AspartatTGO TGO
CITOPLASM Ă MITOCONDRIE
(dupã Nordmann)

45
Cursul nr. 8
Etilenglicolul , HO-CH 2-CH 2-OH
Lichid incolor, vâscos, cu gust dulceag. Este relativ și miscibil cu apa, alcoolul etilic, acetona, acidul
acetic, glicerina și piridina. Este insolubil în eter etilic, CS 2, hidrocarburi halogenate, uleiuri și hidrocarburi
aromatice. Este utilizat ca solvent și lichid antigel. Concentra ția maxim ă admisibil ă este de 274 mg/m3 aer.
Toxicocinetic ă. Pătrunderea etilenglicolului în or ganism se face pe cale digestiv ă și numai accidental
respiratorie. Se distribuie în toate țesuturile. Se elimin ă 40 % nemodificat pe cale renal ă, iar 60% se
biotransform ă oxidativ, ini țial la aldehid ă glicolică sub acțiunea alcooldehidrogenazei (ADH) cu vitez ă mică
(ceea ce explic ă efectul antidotic al etanolului, ca și la metanol) apoi par țial la acid oxalic, trecând prin acid
glioxilic (fig. 12).

Acidul oxalic formeaz ă cu calciul oxalat de calciu care obtureaz ă tubii renali și afecteaz ă miocardul și
alte organe. Toxicodinamie. Toxicitatea etilenglicolului se datoreaz ă metaboli ților săi, care sunt mai toxici, i
anume acidul glioxilic și acidul oxalic. Etilenglicolul conduce la edem cerebral. Doza letal ă la adult este 100 g.
Leziunea principal ă este necroza tubular ă acută, iar pe plan metabolic, acidoza metabolic ă. Intoxica ția
acută determinat ă de ingerarea etilenglicolului debuteaz ă prin tulbur ări digestive, apoi neuropsihice (de la
euforie pân ă la comă convulsiv ă), acidoză, manifest ări cardiovasculare (tulbur ări de ritm, insuficien ță
acută
cardiovascular ă) și insuficien ță renală acută, adesea fatal ă.
Intoxica ția cronică apărută în cazul inhal ărilor repetate de vapori de etilenglicol se manifest ă prin
tulburări ale sistemului nervos cu pierderea temporar ă a cunoștinței, inapeten ță, somnolen ță, grețuri, dureri de
cap. În unele cazuri se observ ă modificări ale formulei hematologice, rinite și conjuctivite, modific ări ale
funcțiilor hepatice și ale splinei și anomalii în depunerea fierului în organism.
Primul ajutor. ─ se limiteaz ă la maxim efortul fizic al accidentatului;
─ se administreaz ă apă și se provoac ă vărsături;
─ se aplică spălătură gastrică cu suspensie de c ărbune activat sau solu ție de KMnO
4:
─ administrarea de purgative saline;
─ se recomand ă aport de lichide;
─ se administreaz ă, ca antidot, alcool etilic 50% per os, 0,75 ml/kg corp;
─ oxigenoterapie sau respira ție artificial ă;
─ se anunță de urgență medicul.

HOCH2-CH2OHADHHOCH2-CHOHOCH2-COOHCO2
HOOC-COOHHCOOH
OHC-COOH OHC-CHOEtilenglicol AldehidăglicolicăAcid glicolic
AldehidăglioxilicăAcid glioxilicAcid formic
Acid oxalic(Calea major ă)
(Calea minor ă)
Biotransformarea etilenglicolului

46

Analiza toxicologic ă:
─ folosind metode gaz-cromatografice, spectrofotometrie în UV și vizibil;
─ prin oxidare cu acid periodic la formaldehid ă și determinarea acesteia cu fenilhidrazin ă sau acid
cromotropic.
Analiza toxicologic ă:
─ folosind metode gaz-cromatografice, spectrofotometrie în UV și vizibil;
─ prin oxidare cu acid periodic la formaldehid ă și determinarea acesteia cu fenilhidrazin ă sau acid
cromotropic.

Anilina , C6H5NH 2
Anilina este un lichid incolor, uleios, care devine galben pân ă la brun la aer și la lumin ă. Are un miros
puternic, caracteristic. Este pu țin solubil ă în apă, dar solubil ă în solven ți organici. Concentra ția maxima
admisibilă este de 5 mg/m3 aer.
Toxicocinetic ă. Anilina p ătrunde în organism respirator, transcutanat și digestiv. Dup ă absorbție, se
distribuie în țesuturile lipoide. Se metabolizeaz ă prin oxidare la fenilhidroxilamin ă, care se izomerizeaz ă parțial
la p-aminofenol, excretat urinar ca sulfo- și glucuronoconjugat. Faptul c ă biotransformarea anilinei conduce la
metaboliți comuni cu ai nitrobenzenului explic ă efectele toxice asem ănătoare ale celor dou ă substanțe. O
fracțiune din anilin ă se N-acetileaz ă.
Toxicodinamie. Anilina se caracterizeaz ă prin acțiune methemoglobinizant ă, hemolitic ă și neurotoxic ă.
Se admite și o acțiune cancerigen ă la nivelul vezicii urinare, care îns ă s-ar datora în special impurit ăților Biotransformarea nitrobenzenului (dupã Bedeleanu si Kory)NO2NO NHOH NH2
Nitrobenzen Nitrozobenzen Fenilhidroxil-
aminăAnilină
NO2NO NH2
OH OH OH
p- nitrofenol p- nitrozofenol p-aminofenol
NHOH
OONHReducere
p-chinonmonooxima p-chinoniminaOxidare

47(benzidina și β-naftilamina). Local, anilina este iritant ă și necrozant ă: doza letal ă este de 1-2 g.
Simptomatologie. În intoxicația acută se observ ă aceleași manifest ări ca la nitrobenzen: cianoz ă și
consecințele hipoxiei (cefalee, gre țuri, vărsături, confuzie, vertije, dezorientare, somnolen ță, stupoare, com ă). În
plus apare irita ția căilor urinare și a vezicii. În cazurile grave intervin tulbur ări cardiovasculare, insuficien ță
renală acută și moarte prin stare de șoc. Intoxicația cronică se exprim ă prin tulbur ări neurovegetative și afectare
hepato-renal ă.
Primul ajutor. La ingerare se aplic ă spălătură gastrică cu soluție de KMnO 4 1/10000, apoi purgativ salin;
în rest, m ăsurile indicate la nitrobenzen. Profilaxia presupune m ăsurile generale de protec ție.
Toxicologie analitic ă. Anilina se determin ă din aer (recoltare în HCl diluat sau H 2SO 4 0,01 N) și medii
biologice (distilare sau antrenare cu vapori de ap ă în mediu alcalin și extragere cu solven ți organici). Identificarea se face
prin reacția Hoffmann (ca izonitril), reac ția moveinei (cu hipoclorit), reac ția Jacquemin (cu fenol și hipoclorit)
sau prin reac ția de diazotare și cuplare. Se dozeaz ă prin reac ția Jacquemin. De asemenea, se poate folosi metoda
spectrofotometric ă cu cloramin ă T și fenol când se ob ține o colora ție albastr ă a cărei intensitate este
proporțională cu cantitatea de anilin ă din probă. Pentru dozare, se mai face apel la metoda titrimetric ă cu soluție
bromat-bromur ă.

Sulfura de carbon, CS
2
Sulfura de carbon este o substan ță volatilă (p.f. 46oC), incolor ă, cu miros eterat Este inflamabil ă,
explozivă, insolubil ă în apă, miscibilă în solven ți organici.
Toxicocinetic ă. Sulfura de carbon p ătrunde în corp pe cale respiratorie și, uneori, transcutanat și
digestiv. Din cantitatea inhalat ă, marea majoritate se elimin ă respirator, restul este vehiculat de hematii și
distribuit în țesuturile grase. Majoritatea sulfurii de carbon absorbite este metabolizat ă la compu și organici și
anorganici cu sulf.
Toxicodinamie . Această substanță acționează asupra sistemului nervos și a metabolismului. Sulfura de
carbon ac ționează ca antimetabolit al piridoxaminei, cu formare de compu și ditiocarbamici, ceea ce explic ă
deficiența în vitamina B 6 în intoxica țiile cu aceast ă substanță (fig. 15). Caren ța în vitamina B 6 determin ă
scăderea form ării acidului nicotinic din triptofan, sinteza fiind deviat ă spre deriva ți xanturenici. Acidul nicotinic
este un component al coenzimelor NAD și NADP, astfel încât sunt perturbate respira ția celular ă, glicoliza,
sinteza acizilor gra și, dependente de aceste coenzime. Sulfura de carbon reac ționează cu grupările NH 2 proteice,

rezultând deriva ți ditiocarbamici și tiazolidone, chelateaz ă Zn, Mn, Cu, Mg, Co, inhibând enzimele c ărora aceste +
Efecte toxice ale sulfurii de carbon (inhibarea
piridoxaminei si reactia cu grupele NH2 proteice)S
C
SHO-H2C
NOH
CH3CH2NH2
SC SH
HO-H2C
NOH
CH3CH2NH
PiridoxaminaDitiocarbamat
S
C
S+RCH NH2
C=O
OHS CRCH NH
C=O
OH SH SCRCH NH
O=COSH2+
Efecte toxice ale sulfurii de carbon (inhibarea
piridoxaminei si reactia cu grupele NH2 proteice)S
C
SHO-H2C
NOH
CH3CH2NH2
SC SH
HO-H2C
NOH
CH3CH2NH
PiridoxaminaDitiocarbamat
S
C
S+RCH NH2
C=O
OHS CRCH NH
C=O
OH SH SCRCH NH
O=COSH2

48metale le servesc drept cofacturi, cu dereglarea consecutiv ă a unor metabolisme. Doza le tala este de 10 ml, iar
doza toxic ă prin inhalare 2-3 mg/l.
Simptomatologie . În intoxicația acută se produce “be ția sulfocarbonic ă” și apar manifest ări
neuropsihice (agita ție, halucina ții, delir), apoi stupoare, com ă și moarte. Intoxicația subacut ă prezintă cefalee,
oboseală, urmate de psihoz ă maniaco-depresiv ă (impulsivitate, accese de furie, insomnie, halucina ții,
depresiune). Intoxicația cronică se manifest ă prinsindrom astenovegetativ urmat de lezarea organic ă a SNC cu
manifestări de tip encefalopatie toxic ă și/sau polinevrit ă senzitivo-motorie; uneori es te afectat nervul optic. Mai
apar simptome digestive, endocrine (suprarenale, gonade), vasculare (ateroscleroz ă cerebrală și renală).
Contactul pielii cu sulfura de carbon poate provoca irita ții și uneori chiar forme de leziuni eczematoase.
Primul ajutor constă în spălatură gastrică cu suspensie de c ărbune și purgativ salin, iar la inhalare și
contact, decontaminare prin sp ălare cu ap ă și oxigenoterapie și/sau respira ție artificial ă.
Toxicologie analitic ă. Sulfura de carbon se recolteaz ă din aer în solu ții alcoolice de amine secundare.
Din medii biologice, se antreneaz ă cu vapori de ap ă sau cu un curent de aer și fixare în solu ție alcoolic ă de
amine secundare. Identificarea se realizeaz ă prin formarea xantogenatului cupros galben, sau prin reac ția cu
amine secundare (formare de ditiocarbama t cupric galben), care se preteaz ă și la dozare. La persoanele expuse,
se cerceteaz ă dietilditiocarbama ții, metaboli ți ai CS 2 prin testul iodazidei (acest compus catalizeaz ă reacția de
reducere a iodului de c ătre azida de sodiu).
Se mai pot utiliza tuburi Dräger special calibrate pentru CS 2.

49
Cursul nr. 9

PESTICIDE
Pesticidele sunt substan țe utilizate pentru protejarea chimic ă a plantelor împotriva d ăunătorilor și pentru
asigurarea st ării de sănătate în cadrul bolilor transm isibile prin insecte sau al ți dăunători. În raport cu ac țiunea
lor principal ă, pesticidele se pot împ ărți în zece categorii: fungicide și bactericide; insecticide; acaricide;
produse cu ac țiune mixt ă; nematocide și sterilizan ți ai solului; rodenticide, moluscocide, repelen ți; erbicide;
defolianți și desicanți; regulatori de cre ștere; produse auxiliare.
În raport cu gradul de toxicitate ─ exprimat prin DL 50 mg/kg, oral, la șobolan ─ pesticidele se clasific ă
în: grupa I, extrem de toxice (sub 50 mg/kg), grupa II, toxice (50-200 mg/kg), grupa III, moderat toxice (200-1000 mg/kg) și grupa IV, pu țin toxice (peste 1000 mg/kg).

Insecticide
Distrugerea insectelor se poate realiza cu substan țe minerale, care sunt compu și ai As, Pb, F, Se, HCN,
H
2S, PH 3, AsH 3, CS 2, precum și compuși organici din diferite clase.

Insecticide organoclorurate
Insecticidele organoclorurate sunt deriva ți halogena ți ai difeniletanului (DDT) și ciclohexanului (HCH),
derivați halogena ți policiclici (Aldrin, Dieldrin, Clordan, Heptaclor) și terpenici (Toxafen, Camfen policlorurat
).
Proprietăți. Insecticidele organoclorurate sunt pulberi cr istaline albe, inodore sau cu miros specific,
insolubile în ap ă, solubile în solven ți organici și lipide. Sunt utilizate sub form ă de pulberi și soluții.

Toxicocinetic ă. Insecticidele organoclorurate p ătrund în organism pe cale respiratorie, transcutanat ă,
digestivă. Fiind liposolubile, se localizeaz ă în țesutul adipos, ficat, m ăduva osoas ă, creier. Se depoziteaz ă în
țesutul adipos al omului, de unde se mobilizeaz ă prin pierdere ponderal ă bruscă, cu apari ția intoxica țiilor. Dup ă
biotransformare, acestea se elimin ă urinar lent. Sunt toxici cumulativi.
Toxicodinamie. Insecticidele organoclorurate sunt neurotoxici. Ini țial provoac ă excitație la nivelul
SNC, cu tulbur ări motorii, apoi depriman ț
i, cu afectarea centrilor resp iratori. DDT, Lindan, Aldrin și Dieldrin
provoacă tulburări cardiovasculare, în timp ce Clordan, Aldrin, Dieldrin, Heptaclor sunt hepatotoxici. Acestea C
CCl3H CH
Insecticide organoclorurateClCl
Cl Cl Cl
DDT (diclordifenil-tricloretan)ClClClHH
H
HHH
HCH (hexaclorciclohexan)Cl
ClClClClCl
ClClC
H
Aldrin
(hexaclor-hexahidro-endo-
exo-dimetan-naftalen)
CHCl
ClClCl
ClCHO
Dieldrin
(hexaclor-epoxi-octohidro-endo-exo-dimetan-naftalen)ClCl
ClClCl
ClC
ClCl
ClClCl
ClC
ClCl
Clordan
(octoclor-tetrahidro-endo-metan-indan)Heptaclor
(heptaclor-tetrahidro-endo-metan-indan)

50prezintă un anumit poten țial cancerigen. Au o mare stabilitatea și, de aceea, las ă reziduuri în produsele
alimentare sau se acumuleaz ă în grăsimea și carnea animalelor de unde trec la om, pentru a se acumula în lipide.
Dozele letale sunt: 20 g DDT, Clordan, 7-15 g Lindan, 7 g Toxafen, 3-5 g Aldrin, Dieldrin, Heptaclor.
Simptomatologie. În cazul intoxica țiilor cu insecticide organoclorurate, apar, ini țial, semne de irita ție
gastrică (grețuri, vărsături, diaree), urmate de excita ție nervoas ă, apoi deprimare (parestezii, tremur ături, cefalee,
ataxie, confuzie, convulsii și moarte prin insuficien ță respiratorie). Poate apare și fibrilație ventricular ă cu
moarte subit ă. În cazul Lindan-ului s-a semnalat și scăderea acuit ății vizuale pân ă la orbire. La deriva ții
policiclici, fazele de excita ție alterneaz ă cu cele de deprimare. Simptomatologia poate fi mascat ă de solven ții
organici în care ace ști compuși sunt dizolva ți.
Primul ajutor. În lipsa convulsiilor se aplic ă spălătură gastrică și purgativ salin. Se administreaz ă
anticonvulsivante. Sunt contraindicate: purg ativele uleioase, laptele, grasimile, precum și adrenalina (risc de
fibrilație). La contaminarea tegumentelor, se spal ă acestea cu ap ă și săpun.
Analiza toxicologic ă. Se extrag cu solven ți organici. Din produsele alimentare se extrag cu aceton ă,
benzen, diclormetan. Identificarea se realizeaz ă prin reac țiile pentru Cl (după saponificare) sau prin reac țiile
specifice fiec ărui compus organoclorurat în parte. Dozarea se bazeaz ă pe nitrare, declorinare și dozarea C 6H6, în
cazul HCH, precum și pe gaz-cromatografie.

Insecticide organofosforice
S-au sintetizat peste 50 000 produse organofosforice. Majoritatea lor provoac ă frecvente intoxica ții
acute. Tipul reprezentativ al acestei clase este Parationul. Propriet ăți. Majoritatea insecticidelor organofosforice sunt substan țe lichide, incolore sau g ălbui, cu
tensiune mare de vapori. Unele dintre ele posed ă grupări hidrofile și sunt solubile în ap ă, celelalte sunt
insolubile. Sunt instabile chimic și se descompun în prezen ța apei, luminii și oxigenului. Au remanen ță redusă.

H5C2
H5C2
C2
H5OPO
O O NO2H3C
H3COPO
O OH5C2
H5C2OP
O O NO2CH = CCl2S
H3C
H3COP
O O NO2S
H5
C2O
P
OOOH5C2
H5C2OP
O O
OP
O
H5C2
H5C2OP
OOParaoxon
(p-Nitrofenil, dietilfosfat)
S
(CH2)2SC2H5H5C2
H5C2O
P
O OO
(CH2)2SC2H5
H3C
H3CSDiclorvosParation
Metilparation
SCH COO C2H5
CH2COO C2H5
MalationOP
OH3C
H3CS
SCH2CONHCH3
RogorH3C
H3COPO
O CH CCl3
DipterexOH
TEPPN
P
OONNP
ON (H3C)2(H3C)2
(CH3)2(CH3)2(Diclorvinil,dimetilfosfat) (p-Nitrofenil,dietilfosfat)
(p-Nitrofenil,dimetiltiofosfat)+
Sistax
(Ditiofosfat de dimetil,
1,2-dicarboxietil)(Ditiofosfat de dimetil
N-metil-carbamoil-metil) (Triclor,1-hidroxietilfosfat de dimetil)
(Tetraetil pirofosfat)OMPA (Schradan)
(Octametil-tetraamida acidului pirofosforic)
Insecticide organofosforice

51
Toxicocinetic ă. Insecticidele organofosforice p ătrund în organism pe cale respiratorie, transcutanat ă și
digestivă. Se absorb rapid și se distribuie în ficat, rinichi, pl ămâni și mai puțin în mușchi, miocard, creier, f ără a
se acumula. Biotransformarea se realizeaz ă prin desulfurare oxidativ ă (Parationul trece în paraoxon, iar acesta
se hidrolizeaz ă în dietilfosfat și p-nitrofenol), hidroliz ă cu detoxifiere ( Dipterex ), N-demetilare ( Rogor ) sau N-
dezalchilare ( OMPA ). Sistox suferă desulfurare oxidativ ă, ambii izomeri formeaz ă sulfoxizi și sulfone, mai
toxici decât produ șii inițiali.
Toxicodinamie. Insecticidele organofosforice î și manifest ă acțiunea toxic ă prin inhibarea
acetilcolinesterazei (AchE), dup ă pătrundere în fanta sinaptic ă. În prima etap ă are loc orientarea spa țială:
acetilcolina se plaseaz ăcu polul s ău pozitiv (azot cuaternar) în dreptul centrului anionic al AchE și cu polul
negativ (gruparea electrofil ă C = O) în dreptului centrului esterazic al AchE (constituit din azotul histidinei și
hidroxilul serinei). Într-o a doua etap ă, se realizeaz ă apropierea și adsorbția de suprafa ță, deoarece înc ărcătura
electrică este de semn contrar; la centrul anionic se manifest ă forțe van der Waals cu azotul cuaternar, iar la
centrul esterazic, o leg ătură covalentă între C (din C = O) și O (din OH al serinei). În etapa final ă, H de la N
histidinic trece pe oxigenul alcoolic, rezultând colina care, fiind slab legat ă la centrul anionic, se desprinde din
complex. Radicalul acetil legat covalent reac ționează cu apa ref ăcând centrul esterazic și formare de acid acetic.

Viteza de hidroliz ă a acetilcolinei este foarte mare: 2·10
15 molecule pe secund ă. Inhibarea AchE de c ătre
insecticidele organofosforice are loc în mod similar. Gruparea fosforic ă se plaseaz ă în dreptul centrului esterazic
al AchE. Centrul anionic nu intr ă în reacție. După formarea complexului AchE ─IOP, H de la N histidinic trece
pe un radical al insecticidului care se elimin ă, iar radicalul fosforic legat covalent blocheaz ă AchE, împiedicând
accesul substratului natural, a cetilcolina. Aceasta se acumuleaz ă la nivelul sinapselor, cu stimularea, apoi
inhibarea transmisiei sinaptice. Sp re deosebire de hidroliza rapid ă a acetilcolinei, hidroliza spontan ă a
insecticidelor organofosforice cu eliberarea acidului fosforic și regenerarea enzimei are loc extrem de lent,
realizând inhibi ția cvasiireversibil ă a AchE.
Aceste substan țe manifest ă și acțiune toxic ă directă asupra miocardului, exprimat ă prin tulbur ări de ritm H5C2
H5C2OPO
O O NO2
H5C2
H5C2OP
O O
OP
OS(O)
(CH2)2SC2H5
H3C
H3CS
SCH COO C2H5
CH2COOHOP
OH3C
H3CS
SCH2CONH2H3C
H3COPO
O CH CCl3
OH
N
P
OONN
P
ON (H3C)2(H3C)2
CH2(CH3)2
Biotransformarea unor insecticide organofosforiceH5C2
H5C2OPHOONO2 OHO
+
H3C
H3COPO
OCH2CCl3
OH
H3C
H3COPO
O CH CCl2O+
OH+ H2O
HCl
H5C2
H5C2OP
O OS(O)
(CH2)2SC2H5OO
O
OP
OH3C
H3CS
SCH COOH
CH2COOHCH3
OHH5C2
H5C2OPO
O O NO2
H5C2
H5C2OP
O O
OP
OS(O)
(CH2)2SC2H5
H3C
H3CS
SCH COO C2H5
CH2COOHOP
OH3C
H3CS
SCH2CONH2H3C
H3COPO
O CH CCl3
OH
N
P
OONN
P
ON (H3C)2(H3C)2
CH2(CH3)2
Biotransformarea unor insecticide organofosforiceH5C2
H5C2OPHOONO2 OHO
+
H3C
H3COPO
OCH2CCl3
OH
H3C
H3COPO
O CH CCl2O+
OH+ H2O
HCl
H5C2
H5C2OP
O OS(O)
(CH2)2SC2H5OO
O
OP
OH3C
H3CS
SCH COOH
CH2COOHCH3
OH

52și conducere ap ărute la câteva zile dup ă intoxicare, când starea bolnavului se ameliorease și valorile
colinesterazei plasmatice erau în cre ștere.
TEPP, Paraoxon, Paration, Diclorvo s, OMPA, Metilparation, Sistox(izomerul tiolo este mai toxic decât
cel tiono) sunt foarte toxice, Rogor, Dipt erex sunt moderat toxice, iar Clortion și Malation slab toxice. Dozele
letale (oral) sunt de 100 mg pentru Paration și 150 mg Metilparation.
Simptomatologie. În intoxica ția acută se constat ă: mioză, hipersecre ție glandular ă generalizat ă,
hipersecre ție bronșică, tulburări digestive, hipotensiune, bradicardie, colaps, anxietate, somnolen ță, convulsii și
comă. De asemenea, pot apare fibrila ții musculare, convulsii tetanice și, în cazuri grave, paralizia mu șchilor
respiratori.
Intoxica ția cronică se exprim ă prin tulbur ări neuropsihice (oboseal ă, anxietate, iritabilitate, parestezii,
tremor,cefalee), digestive, opresiune toracic ă, mioză, transpira ții.

OPO
OR ROO2
Inhibarea acetilcolinesterazei de catre insecticidele organofosforiceAcetilcolina
(H3C)3NCH2CH2OCO
CH3+
Centru
anionicCentru
esterazicN….H..
O
HistidinaSerina
Acetilcolinesteraza (AchE)(H3C)3NCH2CH2OCO
CH3+
N HO +
Complex AchE – acetilcolina
Insecticid organofosforic (IOP)(H3C)3NCH2CH2OH
CO
CH3
N..
OHO C
CH3+
AchE acetilataO
N….H..
O
AchE reactivataH2O
N….H..
O
AchENC6H4OPO
OR ROO2
N H O
Complex AchE – IOPNC6H4
+
OHPO
OR ROO2
N..
O
AchE fosforilataNC6H4
N….H OH2O
AchE reactivataHOPO
OR RO
..OPO
OR ROO2
Inhibarea acetilcolinesterazei de catre insecticidele organofosforiceAcetilcolina
(H3C)3NCH2CH2OCO
CH3+
Centru
anionicCentru
esterazicN….H..
O
HistidinaSerina
Acetilcolinesteraza (AchE)(H3C)3NCH2CH2OCO
CH3+
N HO +
Complex AchE – acetilcolina
Insecticid organofosforic (IOP)(H3C)3NCH2CH2OH
CO
CH3
N..
OHO C
CH3+
AchE acetilataO
N….H..
O
AchE reactivataH2O
N….H..
O
AchENC6H4OPO
OR ROO2
N H O
Complex AchE – IOPNC6H4
+
OHPO
OR ROO2
N..
O
AchE fosforilataNC6H4
N….H OH2O
AchE reactivataHOPO
OR RO
..

53

Primul ajutor . Se administreaz ă atropină și reactivatori ai colinesterazei (PAM și Toxogonin).
Atropina se injecteaz ă imediat i.v. în doz ă de 1-5 mg, apoi câte 1-5 mg i.v. sau i.m. la intervale de 5, 10, 20, 30
minute, pân ă la apariția semnelor de atropinizare (usc ăciunea gurii, midriaz ă, tahicardie). În urm ătoarele zile se
administraz ă s.c. 1 mg atropin ă la 4-6 ore. Concomitent, se administreaz ă Toxogonin 1-6 fiole i.m. Dup ă
primele doze de antidoturi se efectueaz ă spălătura gastric ă cu suspensie de c ărbune activat în solu ție de NaHCO
3
5%, urmat ă de administrare de Na 2SO 4. Se trateaz ă convulsiile. În intoxica ția prin contact se îndep ărtează
îmbrăcămintea și se spală tegumentele cu ap ă și săpun, 15 minute. Sunt contraindicate: administrarea de lapte,
purgativ uleios, medicamente deprimante ale respira ției.
Analiza toxicologic ă. Insecticidele organofosforice se separ ă din mediile biologice prin metodele Stas-
Otto-Ogier sau Florence (pentru sânge). Cele vola tile se izoleaz ă prin antrenare cu vapori de ap ă. Se pot extrage
și cu solven ți organici din mediu acid. Pentru identificare, se face hidroliz ă în mediu acid și oxidare; se
determină P prin formare de albastru de molibden. Se pot identifica și doza cromatografic și spectrofotometric
în U.V. și I.R. Pentru diagnostic și evoluția intoxica ției se determin ă activitatea colinesterazei. Identificarea și
dozarea Parationului se bazeaz ă pe reducerea NO 2 la NH 2, apoi formarea azoderivatului sau indofenolului.

Alte tipuri de insecticide
Insecticide dinitrofenolice. Dinitrofenolii (DNOC, Dibutox, Dinex) sunt toxici celulari, decuplan ți ai
fosforilării oxidative, cu sc ăderea form ării de ATP. Ca urmare, energia nu mai este stocat ă, ci risipit ă sub form ă
de căldură, consumul de oxigen este m ărit, iar mitocondriile miocardului, mu șchilor scheletici, ficatului,
rinichilor, sunt lipsite de energia stocat ă de obicei în ATP. Doza letal ă este de 1-3 g; pot determina intoxica ții
grave prin acumulare.

Primul ajutor const ă din spălătură gastrică cu NaHCO 3 soluție 5% și purgativ salin, combaterea
hipertermiei (b ăi reci), combaterea convulsiilor, oxigenoterapie, aport de lichide.
Insecticidele carbamice sunt inhibitori ai colinesterazei, îns ă, spre deosebire de insecticidele
organofosforice, p ătrunderea în SNC este minim ă, inhibarea este de scurt ă durată, iar reactivarea enzimei are loc
spontan. Doza letal ă pentru cel mai toxic compus carbamic (Izolan) este de 6 g.

OH OH OH
O2N O2NO2N
NO2NO2NO2CH3CH-CH2-CH3
CH3C6H11
DNOC Dibutox Dineb
(dinitro-ortocrezol) (dinitro-o-sec.butilfenol) (dinitro-o-ciclohexilfenol)
OCO
NHCH3
Carbaril
(metilcarbamat de alfa-naftil)H3CNNCH(CH3)2
OCO
N(CH3)2
Izolan
(dimetilcarbamat de izopropil-metilpirazol)
Insecticide carbamiceOCO
NHCH3
Carbaril
(metilcarbamat de alfa-naftil)H3CNNCH(CH3)2
OCO
N(CH3)2
Izolan
(dimetilcarbamat de izopropil-metilpirazol)
Insecticide carbamice

54
Cursul nr. 10

Fungicide
Fungicidele sunt pesticidele utilizate la comb aterea ciupercilor parazite ale plantelor utile.
Acestea pot avea natur ă anorganic ă (sulf, sulfuri, polisulfuri, compu și ai cuprului, amestecuri de oxizi metalici
sau organic ă (difenilul, compu șii organomercurici, deriva ții ditiocarbamici).
Ditiocarbama ții sunt hematotoxici și iritanți pentru tegumente și mucoase. Toxicitatea lor este redus ă.

Rodenticide

Pentru distrugerea roz ătoarelor și a altor vertebrate d ăunătoare se utilizeaz ă substanțe vegetale ( Scilla
maritima ), minerale(fosforul alb, fosfuri de zinc sau aluminiu, deriva ți de arsen, s ăruri de bariu sau taliu) și
organice (stricnin ă, veratrină, produși de sintez ă).
Deriva ții de tiouree sunt slab toxici la om. La ingerarea unei mari cantit ăți de substan ță poate surveni
moartea prin insuficien ță respiratorie sau cardiovascular ă. În intoxica ția acută se recomand ă administrarea
Na
2S2O3 soluție 10%, 10 ml i.v.
Anticoagulantele de sintez ă (Warfarin ă, Cumaclor, Pival, Nidan) se comport ă ca antimetaboli ți ai
vitaminei K; urmare a bloc ării sintezei complexului protrombinic, scade protrombina cu apari ția hemoragiilor.
Antidotul este vitamina K 1 (fitomenadiona), 50-100 mg i.v., lent, în primele 24 ore.
Fluoroacetatul de sodiu, FCH 2─COONa, determin ă, prin sintez ă letală, formarea de acid fluorhidric, cu
manifestări toxice determinate de inhibarea ciclului Krebs și spolierea organismului de Ca2+. Antidotul este
glicerolmonoacetatul (Monoacetin), donor de acetat. Analiza toxicologic ă. ANTU se extrage cu CHCl
3, se hidrolizeaz ă alcalin și se identific ă naftilamina
rezultată prin reac ția Griesz. Warfarina se extrage cu CHCl 3 în mediu acid, se nitreaz ă, se reduce NO 2 la NH 2, se
diazoteaz ă și se cupleaz ă. Fluoroacetatul se identific ă, după hidroliză alcalină, prin F─ rezultat.

Erbicide

Sunt substan țe minerale (NaClO
3, CaCN 2, CuSO 4, NH 2─SO 2─ONH 4, Na 2B4O7, NaBO 2) și organice HN CS
NH2
ANTU
(alfa-naftiltiouree)Cl
(Cl)NaS CNH2
N-N = N
Promurit
(p-clor-fenildiazotiouree)
Clorpromurit
(3,4-diclor-fenildiazotiouree)
OH
CH
OC6H4Cl
CH2
C CH3OO
Cumaclor
3-(alfa-clorfenil-beta-acetiletil)-
-4-hidroxicumarinaOH
CH
OC6H5
CH2
C CH3OO
Warfarina
3-(alfa-fenil-beta-acetiletil)-
-4-hidroxicumarinaOO
OCO-C(CH3)3
Pival
(2-pivaloil-1,3-indandiona)
O
O
Nidan
(2-naftil-1,3-indandiona)
RodenticideHN CS
NH2
ANTU
(alfa-naftiltiouree)Cl
(Cl)NaS CNH2
N-N = N
Promurit
(p-clor-fenildiazotiouree)
Clorpromurit
(3,4-diclor-fenildiazotiouree)
OH
CH
OC6H4Cl
CH2
C CH3OO
Cumaclor
3-(alfa-clorfenil-beta-acetiletil)-
-4-hidroxicumarinaOH
CH
OC6H5
CH2
C CH3OO
Warfarina
3-(alfa-fenil-beta-acetiletil)-
-4-hidroxicumarinaOO
OCO-C(CH3)3
Pival
(2-pivaloil-1,3-indandiona)
O
O
Nidan
(2-naftil-1,3-indandiona)
Rodenticide

55utilizate la distrugerea buruienilor, f ără afectarea plantelor utile.
Ariloxiacizii (Diclordon, Agroxon, Triclordon) interfer ă în metabolismul glucidelor, cu manifest ări la
nivelul sistemului nervos, miocardului, ficatului și rinichilor. Sunt toxici cumulativi. Doza letal ă este de 6 g. În
intoxicația acută se recomand ă spălătura gastric ă și tratament simptomatic.
Deriva ții ureici provoac ă intoxicații acute (tulbur ări digestive, neurologice și hepatorenale) și cronice
(cefalee, astenie, dermatoze, agranulocitoz ă). Cel mai toxic reprezentant al clasei este tioureea, care prezint ă și
proprietăți abortive.
Deriva ții ftalici (Alanap; doza letal ă= 1 g) determin ă leziuni corozive pe tractul gastrointestinal, cu
simptomatologie și tratament ca la acizii corozivi.
Diazinele și triazinele (Simazin, Atrazin, Prop azin) sunt lipsite de toxicitate și nu sunt iritante.
Paraquatul (metilsulfat de 1,1’,4,4’ dipiridiniu) ac ționează toxic prin legare de acizii nucleici și
mucozaharidele intercelulare.

Substanțe cancerigene

Studiile privind etiologia și patogeneza cancerului au dus la ideea c ă anumite substan țe chimice sintetice sau
naturale care apar în mediul înconjur
ător (hrană, apă, aer, medicamente) sau din mediul social (alcoolul,
fumatul) pot avea un rol important în etiologia cancerului uman.
Se consider ă că există 442 substan țe chimice , grupuri de substan țe și procese tehnologice industriale,
dintre care pentru 18 exist ă suficiente dovezi experimentale și epidemiologice care atest ă legătura cauzal ă dintre
expunere și apariția cancerului.
Substanțele pot fi sigur cancerigene și probabil cancerigene.
Substanțe sigur cancerigene. În grupa acesta au fost incluse unele medicamente clorambucilul și
ciclofosfamida și alte substan țe chimice: amestecuri analgezice care con țin fenacetin ă; azatiopurina; 1,4-
butandioldimetan-sulfonat (Mileran); asocia ții chimioterapice utilizate în tratamentul limfoamelor (Metotrexat, HN CO
Alanap
(N-naftilamida acidului ftalic)COOH N N
NCl
NHR2R1HNSimazin: R1= C2H5R2= C2H5
Atrazin: C2H5CH(CH3)2
Propazin: CH(CH3)2CH(CH3)2
O-CH2-COOH
Cl
Cl
Diclordon (2,4 D)
(acid 2,4 diclorfenoxiacetic)O-CH2-COOH
CH3
Cl
Agroxon
(acid 2 metil, 4 clorfenoxiacetic)O-CH2-COOH
Cl
Cl
Triclordon (2,4,5 D)
(acid 2,4,5 triclorfenoxiacetic)Cl
N N+ +
H3C CH3.2CH3SO4
Paraquat
ErbicideHN CO
Alanap
(N-naftilamida acidului ftalic)COOH N N
NCl
NHR2R1HNSimazin: R1= C2H5R2= C2H5
Atrazin: C2H5CH(CH3)2
Propazin: CH(CH3)2CH(CH3)2
O-CH2-COOH
Cl
Cl
Diclordon (2,4 D)
(acid 2,4 diclorfenoxiacetic)O-CH2-COOH
CH3
Cl
Agroxon
(acid 2 metil, 4 clorfenoxiacetic)O-CH2-COOH
Cl
Cl
Triclordon (2,4,5 D)
(acid 2,4,5 triclorfenoxiacetic)Cl
N N+ +
H3C CH3.2CH3SO4
Paraquat
Erbicide

56Oncovin, Procarbazin ă și Prednison); estrogeni conjuga ți; treosulfan; metoxalen, etc. Expunerea profesional ă la
azbest determin ă creșterea inciden ței cancerului pulmonar, precum și un risc crescut al apari ției cancerului
gastro-intestinal și al laringelui. Toate tipurile de fibre de azbest testate sunt cancerigene la șoarece, șobolan,
hamster și iepure producând mezotelioame și cancer pulmonar dup ă inhalare, administrare intrapleural ă,
intratraheal ă și intraperitoneal ă.
Diferiți compuși ai cromului (oxid cromic, bioxidul de crom, trioxi dul de crom, cromatul de calciu) au
indus tumori pulmonare sau sarcoame la șobolani.
4-Aminobifenilul , antioxidant în industria cauciucului, este cancerigen asupra vezicii urinare la șoarece,
șobolan, iepure și câine. La om s-a observat cre șterea inciden ței cancerului de vezic ă la muncitorii expu și
profesional la aceast ă substanță.
NH2

Benzidina este cancerigen ă la șoarece, șobolan, hamster și câine, inducând carcinoame ale vezicii
urinare și tumori hepatice. Studiile epidemiologice au demonstrat o strâns ă l e gătură între expunerea
profesional ă la benzidin ă și creșterea inciden ței cancerului de vezic ă urinară.
NH2H2N

2-Naftilamina, administrat ă peroral, induce carcinoame ale vezicii urinare la câine și maimuță, iar în
doză mare la hamster. La șobolan și iepure, efectul s ău cancerigen este slab sau chiar nul. Se pare c ă există
o legătură cauzală între expunerea la 2-naftilamin ă și incidența cancerului vezicii urinare.
NH2

Bis(clormetil)eterul (BCME) (ClOH 2OCH 2Cl), clormetilmetileterul (CMME) (ClCH 2OCH 3) sunt agen ți
de clormetilare. Bcme este cancerigen la șoareci și șobolan prin inhalare și administrare subcutanat ă. CMME
induce sarcoame la șoarece dup ă administrare subcutanat ă. Inciden ța cancerului pulmonar cre ște direct
proporțional la muncitorii expu și la BCME și CMME.
Iperita, S(CH 2CH 2Cl) 2 induce tumori pulmonare dup ă inhalare sau injectare intravenoas ă și sarcoame
locale dup ă injectare subcutanat ă. La om s-a constatat o cre ștere a mortalit ății prin cancer al c ăilor respiratorii la
subiecții expuși cronic la aceast ă substanță.
Clorura de vinil (H2C=CHCl), administrat ă peroral sau prin inhala ții, induce carcinom pulmonar,
mamar, angiosarcom al ficatului la șoarece și șobolan.
Aflatoxinele au fost g ăsite în mucegaiul Aspergilus flavus . Aflatoxinele sunt toxice la șoarece, șobolan,
pește, rață și maimuță, administrate pe mai multe c ăi, inclusiv calea oral ă și induc în special cancer hepatic, de
colon și rinichi.
Au fost denumite B (blue) de la fluorescen ța albastră pe care o emit în lumin ă ultraviolet ă, respectiv G
(green) de la fluorescen ța verzuie, iar în func ție de originea apari ției pe cromatogramele în strat sub țire, s-au
împărțit în aflatoxine B 1, B 2, respectiv, G 1, G 2. La om exist ă o corela ție pozitiv ă între media concentra ției
aflatoxinelor din dieta popula ției și incidența cancerului primitiv hepatic.
Aflatoxinele sunt substan țe cristaline alb-g ălbui. În u.v. emit fluorescen ță albastră sau verzuie; toate
prezintă absorbție la 363 nm. Sunt substan țe insolubile în ap ă și solvenți nepolari.
Aflatoxine produc liniile de Aspergillus flavus și unii fungi precum Aspergillus parasiticus, A. niger, A.
ruber, A. weniti, A. spp., Penicilium puberulum, P. frequentas, P. citricum etc., în condi ții corespunz ătoare de
temperatur ă și umiditate, pe substraturi de arahide și, în general, de plante oleaginoase. S-ar p ărea că aproape
toate alimentele stocate în condi ții specifice de umiditate și temperatur ă pot fi contaminate cu aflatoxine.

57O OOOO
OCH3
Aflatoxina B1O OOOO
OCH3
Aflatoxina B2
O OOO O
OCH3
Aflatoxina G1O
O OOO O
Aflatoxina G2OO OOOOH
OCH3
Aflatoxina RoO OOOO
OCH3
Aflatoxina M1OH
O OOO O
OCH3
Aflatoxina G2aO
HOO OOO
OCH3
Parazitol
(Aflatoxina B3)CH2-CH2-OHO OOOOH
OCH3
Aflatoxina B2aHO

Toxicitatea aflatoxinelor. Sunt substan țe toxice acute la cele mai multe specii, dar ele au o
susceptibilitate variat ă, în funcție de specie, sex, vârst ă.
Aflatoxinele B 1 și G 1 în doze unice sunt letale și au o acțiune relativ similar ă: la rățuște de 50 g, DL 50
este de 18,2 mg B 1 și 39,2 mg G 1. Similar la șobolanii masculi DL 50 este de 7,2 mg B 1/kg i.p. și 14 mg G 1/kg i.p.
Aflatoxinele B 2 și G 2 au o acțiune mai slab ă la rățuște (DL 50 = 1,76 mg B 2/kg și, respectiv, 2,83 mg G 2/kg) și
sunt netoxice la șobolani la doze de 200 mg/kg.
Toxicitatea aflatoxinelor descre ște în ordinea: B 1>G 1>B 2>G 2.
Carcinogenitatea aflatoxinelor. Lancaster, în 1961, prezint ă acțiunea cancerigen ă a făinei de arahide
asupra șobolanilor. S-a observat o rela ție lineară doză-răspuns în inducerea. Astfel, inciden ța carcinoamelor
hepatice induse de f ăina de arahide con ținând 0,5 ppm (mg/kg f ăină) aflatoxin ă este de 100% și pentru 0,1 ppm
de 50% la șobolanii masculi, iar la femele pentru 0,5 ppm se observ ă o inciden ță de 80%, iar pentru 0,1 ppm o
incidență de aproximativ 17%.
Aflatoxina B 1 pură determin ă, la concentra ții de 0,015 ppm în diet ă, tumori în propor ție de 100% atât
pentru șobolanii masculi, cât și pentru femele.
Aflatoxina are o ac țiune cancerigen ă transplacentar ă; puii de șobolan fac hepatoame, dac ă mamele sunt
hrănite cu mâncare con ținând aflatoxin ă, în perioada de gesta ție. Aflatoxina B 1 este cel mai puternic
hepatocancerigen cunoscut. De și sensibilitatea în cadrul speciilor variaz ă, toate speciile animale tratate cu
aflatoxină B1 fac tumori la ficat.

58Cursul nr. 11

Metabolismul. Metabolizarea aflatoxinelor se realizeaz ă în microzomii hepatici. Șoarecele metabolizeaz ă
integral aflatoxina B 1 la produși netoxici și aflatoxin ă M 1, în timp ce șobolanul poate metaboliza aflatoxina B 1
doar la aflatoxin ă M1 care este un cancerigen ultim pentru aceast ă specie.

Patulina (C
7H6O4). Substan ța pură se prezint ă sub form ă de prisme sau pl ăci incolore, este solubil ă în
apă și solvenți organici uzuali, cu excep ția eterului de petrol. Este produsul de metabolism al unor specii de
ciuperci și anume: Penicillium claviforme, P. patulum, P. expansum, Aspergillus clavatus, A. giganteus etc.
OCH3O O

DL 50 la șoareci a fost de 15 mg/kilocorp prin injec ții subcutanate, 25 mg/kilocorp prin injec ții
intravenoase, 5 mg/kilocorp prin injec ții intraperitoneale și aproximativ 35 mg/kilocorp prin administrare
perorală. Prin administrarea patulinei s-au ob ținut sarcoame la șobolani, la locul injec ției subcutanate dup ă 69
săptămâni.
Medicamente: Clorambucilul este un medicament antineoplazic aplicat în tratamentul unor leucemii și
limfoame. Administrarea sa intraperitoneal ă induce limfoame la șobolani și limfosarcoame și tumori ovariene și
pulmonare la șoarece. Au fost relatate cazuri de leucemie și cancer renal la bolnavii trata ți cu clorambucil.
N(CH2CH2Cl)2
CCH2CH2CH2 HOOC-

Ciclofosfamida (Endoxan, Clafen) este mult utilizat ă în tratamentul cancerului și ca agent O
OO OCH3O O
Aflatoxina B1O
OO OCH3O OH
AflatoxicolO
OO OCH3O OH
Aflatoxicol M1O
OO OCH3O OH
Aflatoxicol H1
O
OO OCH3O O
Aflatoxina Q1O
OO OCH3O O
Aflatoxina M1
O
OO OHO O
Aflatoxina P1O
OO OCH3O O
Aflatoxina B1O
OO OCH3O O
Aflatoxina B2aOH
O
2,3 – epoxidH
HOOHOHHH
OHH
PROTEINE
BAZE SCHIFFADN, ARN
ACIZI NUCLEICI
Metabolizarea aflatoxinei BO
OO OCH3O O
Aflatoxina B1O
OO OCH3O OH
AflatoxicolO
OO OCH3O OH
Aflatoxicol M1O
OO OCH3O OH
Aflatoxicol H1
O
OO OCH3O O
Aflatoxina Q1O
OO OCH3O O
Aflatoxina M1
O
OO OHO O
Aflatoxina P1O
OO OCH3O O
Aflatoxina B1O
OO OCH3O O
Aflatoxina B2aOH
O
2,3 – epoxidH
HOOHOHHH
OHH
PROTEINE
BAZE SCHIFFADN, ARN
ACIZI NUCLEICI
Metabolizarea aflatoxinei B

59imunosupresor (artrit ă reumatoid ă, lupus eritematos, pneumonie intersti țială cronică). Administrat ă în doze
similare cu cele folosite în clinica uman ă, ciclofosfamida induce la șoareci și șobolani tumori pulmonare,
limforeticuloame, tumori hepatice, al e organelor de reproducere, sarcoame și carcinoame, tumori ale vezicii
urinare.
O
P
NHN(CH2CH2Cl)2
.H2O

Clornafazina (N,N-bis (2-cloretil)-2-naftil-amina) remediu antineoplazic. La animale, induce tumori
pulmonare dup ă administrare intraperitoneal ă (șoarece) și sarcoame locale ( șobolan) dup ă injectare subcutanat.
N(CClH 2CH 2 2Cl)

La om cre ște inciden ța cancerului de vezic ă urinară la bolnavii cu policitemia vera tratați cu
clornafazin ă.
Melfalanul (Sarcolizina) este utilizat în clinica uman ă ca agent
antineoplazic în tratamentul mielomului multiplu, melanomului malign, adenocarcinomului de ovar. La șoareci a provocat cancer pulmonar și
sarcoame, iar la șobolani fibrosar-
coame mamare. La om au fost semnalate cazuri de cancere secundare, în special leucemii acute, la bolnavii
tratați cu melfalan pentru o alt ă tumoare primar ă (Einhorn, 1978).

Substanțe chimice, probabil cancerigene la om
Cadmiul și compușii săi (oxid, clorur ă, sulfit sau sulfur ă de cadmiu) determin ă apariția de sarcoame locale la
șobolani. Expunerile profesionale la cadmiu (mai ales oxidul de cadmiu) cresc riscul apari ției cancerului de
prostată la om.
Nichelul și compușii săi (oxid, carbonat) in duc sarcoame la șoarece, șobolan și hamster.
Tetraclorura de carbon (CCl 4) este cancerigen ă, inducând tumori hepatice asociate cu ciroz ă.
Dimetilsulfatul [(CH 3)2SO 4], utilizat în industria farmaceutic ă, este cancerogen dup ă inhalare.
Amitrolul , un erbicid, administrat peroral sau în injec ții subcutanate induce tumori tiroidiene și hepatice la
șoarece și șobolan. La om cre ște riscul, diferen țele fiind statistic semnificative.
Derivați policlorura ți ai difenilului sunt cancerigeni la șoarece și șobolan dup ă administrare pe cale
orală, inducând tumori hepatice. La om cre ște inciden ța melanomului malign la cei expu și.
Beriliul și compușii acestuia sub form ă de pulbere de sulfat de beriliu, minereu de beriliu și bertrandit ă
au indus tumori pulmonare la șobolani în urma inhal ării acestora. Prin admi nistrare intravenoas ă de silicat de
beriliu și zinc, fosfat de beriliu și beriliu metalic s-au ob ținut tumori osoase la iepuri.
Alte substan țe probabil cancerigene: dicarbazina; procarbazina; bis-clor metilnitrozourea; 1-(2-cloretil)-
3-ciclohexil-1-nitrozourea etc.
Epiclorhidrina este un solvent pentru r ășinile naturale și sintetice. Injectat ă subcutanat la șoarece,
induce sarcoame locale. La om s-a constatat o cre ștere a mortalit ății prin cancer al c ăilor respiratorii și leucemii
la muncitorii expu și prin profesie la aceast ă substanță, dar creșterea este nesemnificativ ă statistic.
CH2 CH CH2ClO

Tricloretilena (Cl 2C=CHCl), solvent, este cancerigen ă la șoarece; dup ă administrare peroral ă induce
carcinom hepato-celular și tumori pulmonare.
Stirenul induce tumori pulmonare la șoarece dup ă administrare peroral ă. La oamenii expu și profesional N(CH2CH2Cl)2COOH
CH-CH2
NH2

60la stiren, benzen și butadien ă au fost semnalate cazuri de leucemie și limfom.
Plumbul și sărurile de plumb conduc la tumori renale benigne și maligne la șobolani.
Medicamente: Tio-TEPA (Trietilen-tiofosfamida) este un antin eoplazic folosit în tratamentul
adenocarcinomului mamar și ovarian, limfoamelor maligne, carcinomului bron șic, etc. Este cancerigen ă la
șoareci și șobolani. La om au fost raportate unele cazuri de leucemie în urma tr atamentului cu Tio-TEPA.
CH2
CH2
CH2CH2S
PCH2
CH2N N
N

Fier-dextranul , medicament utilizat în tratamentul anemiei feriprive, induce tumori locale dup ă
injectare subcutanat ă și intramuscular ă.
Oximetolona , medicament anabolizant, provoac ă tumori hepatice la bolnavii trata ți cu aceast ă substanță,
singură sau asociat ă cu alte medicamente androgene. Exist ă riscul unei terapii îndelungate cu acest medicament
în clinică.
HO-CHOH CH3
CH3CH3
HO

Fenacetina , medicament antipiretic și analgezic, dezvolt ă tumori ale c ăilor urinare și nazale la șobolan.
N-hidroxi-fenacetina, un m etabolit al acesteia, induce carcinoame hepatice dup ă administrare peroral ă la
șobolani.
NH-C-CH3O
O-CH2-CH3
La om fenacetina induce necroz ă papilară a rinichiului, care ar putea degenera în cancer.
Fenitoina, utilizat ă în tratamentul epilepsiei și al tulbur ărilor psihomotorii, s-a dovedit a fi cancerigen ă
la șoarece dup ă administrare intraperitoneal ă sau peroral ă, inducând limfoame și leucemii.
La om s-a constatat o rela ție între apari ția limfoamelor și chimioterapia anticonvulsivant ă pe termen
lung cu fenitoin ă. Fenobarbitalul este cancerigen la șoareci și șobolani.
Izoniazida este utilizat ă în clinica uman ă ca agent tuberculos tatic. Induce cancer la șoarece, dup ă
administrare peroral ă, subcutanat ă sau intraperitoneal ă.
Triazichinona este un medicament antineoplazic. Induce o varietate de tumori maligne dup ă
administrare intravenoas ă și intraperitoneal ă la șobolani.
N -C-N-NH2OHCH2
CH2CH2CH2
CH2CH2 NN
NO
O

Inducerea tumorii
Oncogeneza este de regul ă un proces multistadial, determinat de agen ții cancerigeni și influențat de promotori

61tumorali. administrarea unei doze unice, sub pragul cancerigen, dintr-o substan ță sigur cancerigen ă, pe pielea
animalelor de experien ță induce modific ări în câteva celule, care nu sunt perceptibile dac ă tratamentul cu
agentul cancerigen nu se continu ă, neconducând la dezvoltarea tumorii. Aceast ă primă etapă a cancerogenezei
chimice a fost denumit ă “inițiere” și poate fi efectuat ă numai de c ătre o substan ță chimică sigur cancerigen ă.
Etapa a doua a cancerogenezei chimice ─ promovarea ─ favorizeaz ă exprimarea modific ărilor care
rezultă în decursul procesului de ini țiere. Promovarea are loc dup ă o perioad ă de săptămâni sau luni de la
acțiunea de ini țiere a agentului cancerigen ; ea nu este ireversibil ă, ci mai degrab ă poate fi reversat ă în anumite
împrejurări. Cancerigenii comple ți induc ambele etape ale cancerogenezei, ini țierea și promovarea.
Administrarea unic ă a 7,12-dimetilbenzantracenului (D MBA), cancerigen complet, urmat ă de aplicarea
repetată a unui promotor conduce la dezvoltarea unui num ăr tot atât de mare de tumori și necesită o cantitate de
20 de ori mai mic ă de DMBA decât dac ă s-ar administra singur.
Se admite c ă tumorile nu sunt exclusiv consecin ța inevitabil ă a unei leziuni genetice și, în consecin ță,
prevenirea cancerului trebuie s ă fie îndreptat ă atât în direc ția îndepărtării substan țelor cancerigene (ini țiatori)
sau împiedic ării metaboliz ării lor în organism la produ și mai activi (electrofili), cât și a evitării expunerii
repetate la substan țe cu rol promotor.

Activarea metabolic ă a substan țelor chimice
Observații mai vechi au sugerat c ă metabolizarea substan țelor chimice cancerigene in vivo ar constitui factorul
cheie în explicarea ac țiunii lor cancerigene.
S-a demonstrat legarea covalent ă a unui metabolit al dimetil-azobenz enului (DAB) la proteinele
hepatice solubile la șobolanii hr ăniți cu acest colorant. Se formeaz ă complec și între deriva ții unor amine
aromatice (2-acetilaminofluoren ─ AAF), precum și a altor clase de substan țe chimice cancerigene (hidrocarburi
aromatice policiclice) și proteinele țesuturilor țintă (ficat, piele).
S-au mai identificat aduc ți ai deriva ților cancerigenilor chimici cu DNA, ARN și proteine în țesuturile
țintă. Majoritatea cancerigenilor chimici sunt activi numai dup ă activarea metabolic ă în organism la
cancerigeni ultimi. Excep ție fac substan țele chimice alchilante și acilante, care sunt electrofile în forma lor
naturală, putând s ă efectueze leg ături chimice cu macromoleculele celulare.

Agenți alchilan ți
R-NCH2-CH2 Cl
CH2-CH2 Clδ+ δ−
δ+ δ−CH2CH
C=O O+
_CH3
CH3N C+
ClO
_
Gaz mustar β-propiolactona Clorura de
dimetilcarbamoil
Datele experimentale sus țin că formele ultime ale cancerigenilor chimici sunt reactan ți electrofili
puternici. În felul acesta, substan țe chimice cu structuri diferite ajung prin activare metabolic ă în organism la
metaboliți activi, care au ca tr ăsătură comună electrofilia. Cancerigenii ultimi con țin în molecula lor atomi
deficitari în electroni, care pot s ă reacționeze cu centrii nucleofili, adic ă cu atomi care posed ă o pereche de
electroni capabili s ă formeze o leg ătură chimică. Astfel de centri nucleofili întâlnim în macromoleculele
celulare, cum ar fi acizii nucleici (atomi de azot, carbon și oxigen) și proteine (atomi de azot, sulf și oxigen).
Activitatea biochimic ă a cancerigenilor chimici în organism este ini țiată de sistemele enzimatice și
anume de oxidaze cu func ție mixtă, dependente sau nu de citocromul P 450, existente în microzomi.

Sistemele enzimatice care metabolizeaz ă medicamentele și ajută la detoxicarea
organismului de substan țe nocive, sunt identice cu cele care activeaz ă
substanțele chimice cancerigene la forme mai cancerigene și mutagene !

62
Cancerigenii ultimi odat ă formați, reacționează, de obicei neenzimatic, cu centrii nucleofili din
macromoleculele celulare in vivo
. Interesul deosebit pentru ace ști derivați îl constituie interac țiunile covalente
ale acestor reactan ți electrofili cu macromoleculele informa ționale DNA, ARN și proteine. Deoarece cei mai
mulți dintre cancerigenii chimici sunt metaboliza ți în organism la mai mult decât un tip de cancerigen ultim și
pentru că sunt mai mul ți centri nucleofili în fiecare macromolecul ă, există posibilitatea form ării mai multor
complecși cu DNA, ARN și proteine pentru fiecare cancerigen ultim în parte. De aceea, nu se poate ști care din
acești complec și sunt mai importan ți pentru cancerogenez ă.

Activarea metabolic ă a aminelor și amidelor aromatice
Cancerogenitatea aminelor și amidelor aromatice depinde de transformarea lor în organism în deriva ți N-
hidroxilați și convertirea mai departe a acestora la metaboli ți mai reactivi, care se leag ă covalent la centrii
nucleofili din macromoleculele celulare.
2-Acetil-aminofluorenul (AAF)
Șobolanii hr ăniți cu AAF excret ă prin urin ă un metabolit al acestuia, N-hidroxi-2-acetilamino-fluorenul, a c ărui
concentra ție crește proporțional cu cantitatea de AAF administrat ă. Metabolitul este un cancerigen mai puternic
decât compusul de origine. Studiile efectuate in vivo cu izotopi marca ți au arătat că administrarea ambilor produ ș
i (AAF și N-
hidroxi-AAF) la șobolani conduce la formarea de aduc ți cu acizii nucleici și proteinele hepatice, care au fost
evidențiați și separați prin tehnici cromatografice din ficatul acestor animale. In vitro , aceeași compuși nu
formează aducți cu acizii nucleici și proteinele. S-a ajuns astfel la ipoteza conform c ăreia N-hidroxi-AAF ar
suferi o nou ă activare în organism, etapa secundar ă de activare metabolic ă ce duce la deriva ți electrofili mai
puternici, ce reac ționează cu centrii nucleofili din macromoleculele celulare.
S-a demonstrat (King și Olive, 1975) c ă activitatea N-hidroxi-AAF în ficat are loc sub ac țiunea unei
enzime localizat ă în citosolul acestei celule cu formarea este rului sulfuric al N-hi droxi-AAF, considerat
cancerigenul ultim major al N-hidroxi-AAF în ficatul de șobolan. S-a ajuns la concluzia c ă ar exista o corela ție
între activitatea sulfotransferazei hepatice și susceptibilitatea animalelor hr ănite cu AAF de a dezvolta tumori
hepatice. Cu toate acestea, s-a mai g ăsit că există și alți derivați ai N-hidroxi-AAF care și ei sunt foarte activi atât
din punct de vedere cancerigen, cât și mutagen. N-hidroxi-2-acetil-aminofluorenul sufer ă o oxidare catalizat ă de
o peroxidaz ă cu formarea unui radical nitroxid liber. Do i asemenea radicali pot, prin dismutare, s ă formeze N-
acetoxi-2-aminofluorenul, un reactant electrofil puternic
și 2-nitrozofluorenul, inactiv.
Alte amine aromatice Activarea aminelor și amidelor aromatice depinde de convertirea lor la compu și N-hidroxila ți. Metaboli ții ultimi
cancerigeni nu au putut fi identifica ți în toate cazurile și de asemenea reac țiile intermediare ca re conduc la ace ști
metaboliți ultimi difer ă în funcție de substituen ții aril, de țesut sau de specie.
Metabolismul coloran ților aminoazoici. Metabolizarea N-metil-4-aminoazobenzenului (MAB) are loc
la derivați N-hidroxila ți urmată de convertirea acestora la esteri ai acidului sulfuric. Oxidarea coloran ților
aminoazoici în organism este catalizat ă de o oxidaz ă microzomial ă flavo-proteic ă, independent ă de citocromul
P
450, deosebindu-se astfel de cea care hidroxileaz ă AAF.
Activarea în continuare a coloran ților aminoazoici se face sub ac țiunea sulfotransferazei, care are
specificitate de substrat, deosebindu-se astfel de cea care activeaz ă 2-acetilaminofluorenul. Esterii sulfurici
formați sunt reactan ți electrofili puternici și formeaz ă aducți cu AAND substitu ția făcându-se ca și în cazul AAF
la C 8 al guaninei (aductul principal) și N 2 al acesteia.

63Metabolismul 2-naftilaminei și 4-aminodifenilului. Prin instil ări repetate cu N-hidroxi-2-naftilamin ă în vezica
urinară la câine, apar tumori în acest organ. S-a constatat de asemenea o strâns ă corelație între gradul de
cancerogenitate al 1-naftilaminei (necancerigen ă ca atare), 2-naftilaminei și 4-aminodifenilului, cu producerea
methemoglobinei (care m ăsoară N-hidroxilarea ac estora în sânge) și concentra ția produșilor N-hidroxila ți în
urină. S-ar părea că N-hidroxilarea acestor arilamine ar fi factor ul molecular cheie în producerea cancerului de
vezică urinară.
CH3
H
MAB
N=N NCH3
OH
N-HIDROXI-MAB
N=N NCH3
O-SO3-
N-SULFAT-MAB
ADUCTI CU ADN
N=N NCH3
N
NNNO
N
dRH
H2OXIGENAZA
MICROZOMIALAFLAVOPROTEICA
SULFOTRANSFERAZA
+ PAPS
+ ADN
HIDROLIZA
ENZIMATICAN=N N
N=N NH
CH3N
NNNO
N
dRH
H+
Fig. 17. Metabolizarea N-metil-4-amino-azobenzenului (Miller I.A. si E.C., 1980)

Mecanismul probabil al producerii cancerului de c ătre 2-naftilamin ă și 4-aminodifenil ar fi urm ătorul:
acești compuși sunt N-hidroxila ți în ficat sub ac țiunea oxigenazelor mixte dependente de citocromul P 450 și
conjugați apoi tot în ficat cu acid glucuronic. Din ficat, sunt transporta ți la vezica urinar ă sub form ă inactivă și
solubilă prin sânge. Aici, glucuronoconjuga ții hidrolizeaz ă în mediul slab acid al urinei sau sub ac țiunea β-
glucuronidazei urinare, punând în libertate compusul activ N-hidroxilat. În mediul urinar acid compu șii
hidroxilați conduc la ioni de arilnitreniu, care sunt probab il cancerigenii ultimi responsabili de inducerea
cancerului de vezic ă.
Exist ă o corelație cantitativ ă între cancerogenitatea 1-na ftilaminei, 2-naftilaminei și 4-aminodifenilului
pentru vezica urinar ă la câine cu nivelul excre ției N-hidroxilaminelor corespunz ătoare. Argumente în plus în
acest sens sunt aduse de experien țe care au indus carcinoame ale vezicii urinare prin instila ții cu N-hidroxi-2-
naftilamin ă, dar nu și cu 2-naftilamin ă. Rolul metaboli ților urinari ai 2-naftilaminei în inducerea cancerului
vezicii urinare la câine a fost bine ilustrat. Astfel, protej ând epiteliul vezicii urinare de contactul cu urina nu apar
tumori, în timp ce epiteliul vezicii expus la urin ă se transform ă neoplazic (Kadlubar și colab., 1977). Formarea
in vitro a N-glucuronidelor stabile din N-hidroxi-ar ilamine permite izolarea acestor complec și în cantit ăți
suficient de mari.

64 Amidele și aminele aromatice ini țiază formarea tumorii prin modificarea macromoleculelor țesutului
țintă. Într-o prim ă etapă, acestea sunt N-hidroxilate, pentru ca ulterior s ă formeze deriva ți electrofili puternici,
capabili s ă reacționeze cu macromoleculele celulare, acizii nucleici și proteinele. Ace ști derivați electrofili fiind
reactivi sunt și foarte instabili, fapt ce limiteaz ă distanța la care pot s ă-și exercite propriet ățile cancerigene.
Ar-NH2
+ NADPH
+ O2reticul
endoplasmatic
Ar-NOH
HFICAT
reticul endoplasmatic
+ AUDPG
COOH
O
HNOH
Ar H
OHOH
HHOHHO
HNOH
Ar H
OHOH
HHOHHCOOH
Transport
Ar-NOH
HpH < 7
Ar-NOH2
H+
Ar-NH+ – H2O
+ H2OURINApH < 7
pH > 7
ion de arilnitreniu
Ar-NOH
HAr-NH+ + H+
– H2OEPITELIUL
VEZICIIURINARE
activare
metabolica
ELECTROFILI
REACTIVISE LEAGA COVALENT
LA LOCURILE NUCLEOFILE
DIN MACROMOLECULELE
CRITICEFORMAREA
TUMORII
Ar – substituent aril; AUDPG – acid uridin-difosfoglucuronic; – transport sau reactie
Fig. 18. Formarea si transportul metabolitilor cancerigeni proximali (N-hidroxi) si ultimi (ioni
de aril-nitreniu) ai arilaminelor pentru inducerea cancerului vezicii urinare

În cazul 2-acetil-aminofluorenului, cancerizarea pr esupune substituirea ADN cu fragmente de 2-AAF la
C8 al guaninei. Exist ă opinia c ă la formarea aductului, guanina sufer ă o rotație în afara dublului helix,
fragmentul de fluoren înserându-se astfel în interi orul helixului. Acest mode l este în acord cu substitu ția
perechilor de baze și deleția mutanților. Aceste substitu ții conduc în final la modific ări în transcrip ția informa ției
genetice.
Donorii de grupe alchil
Dialchil-nitrozaminele, dialchil-hidrazinele, aril-dialchil- triazenele, alchil-nitrozamidele, alchil-nitrozimidele,
etc. sunt donori de grupe ─CH
3 și ─C2H5.
Dialchil-nitrozaminele sunt activate prin oxidarea unei grupe alchil de c ătre sisteme monooxigenazice
dependente de citocromul P 450 din reticulul endoplasmatic al celulelor corespunz ătoare (Michejda și
colab.,1980). Deriva ții monoalchil forma ți se descompun spontan la ionii monoalchil-diazoniu, foarte reactivi.
N-nitrozamidele și N-nitrozimidele pot fi activate neenzimatic prin reac ția lor cu H 2O sau alte grup ări
nucleofile ( ─SH, ─NH 2), conducând la formarea acelora și intermediari monoalchil-diazoniu. Se ob țin numero și
complecși metilați ai acizilor nucleici și proteinelor în țesuturile țintă. Metilarea poate avea loc în diferite pozi ții
nucleofile: O 6 la guanin ă, N 7 la guanin ă, N 3 la adenin ă etc.; N 1 și N 2 la histidin ă, S1 la cistein ă etc.

65 Asem ănător cu dialchil-nitrozaminele, 1,2-dialchil-hidrazinele și aril-dialchil-triazenele sunt convertite
în reticulul endoplasmatic de monooxigenaze mixte dependente de citocromul P 450 tot la agen ți alchilan ți
puternici.

Activarea metabolic ă a aflatoxinelor
Există o legătură între toxicitatea, mutagenitatea și cancerogenitatea aflatoxinei B 1 și dubla leg ătură din inelul
furanic terminal. Astfel, aflatoxina B 2, căreia îi lipse ște această dublă legătură, este mult mai pu țin activă decât
aflatoxina B 1 în experien țele pe animale. În plus, toxicitatea și mutagenitatea aflatoxinei B 1 pentru Salmonella
typhymurium este dependent ă de adăugarea preparatelor care con țin un sistem enzimatic monooxigenazic
dependent de citocromul P 450. De aici rezult ă că epoxidul aflatoxinei B 1 poate fi metabolitul ultim activ din
punct de vedere biologic. S-a izolat 2,3-dihidro-2,3-dihidroxi-aflatoxina B 1(dihidro-diol) dintr-un hidrolizat acid
al aductului rARN-aflatoxin ă B1, format prin oxidarea microzomial ă a aflatoxinei B 1 în prezen ța rARN. De
asemenea, s-a eviden țiat un derivat similar în ficatul șobolanilor hr ăniți cu aflatoxin ă B1 tritiată. Aceste dou ă
cercetări sugereaz ă epoxidarea aflatoxinei B 1 in vivo , cu formarea 2,3-epoxidului aflatoxinei B 1, cancerigen
ultim foarte activ.
OO O
O O OCH3
Aflatoxina B1
OO O
O O OCH3
Aflatoxina B1O
– 2,3 – oxidFig. 19. Activarea
aflatoxinei B1
de catre mono-oxigenazelehepatice
OO O
O O OCH3OH
(ADN, ARN) PROTHidroliza acidaOO O
O O OCH3HO
HO

Aflatoxina B 2 conferă numai 1% din cantitatea de aduc ți cu rARN și AND ob ținuți în cazul
administr ării aflatoxinei B 1. Pentru ca aflatoxina B 2 să devină activă, trebuie s ă se transforme enzimatic în
aflatoxină B1, care la rândul ei urmeaz ă calea de activare metabolic ă la 2,3-epoxid. Pe de alt ă parte, nu s-a
reușit sinteza 2,3-oxidului aflatoxinei B 1, probabil din cauza marii reactivit ăți și instabilit ății acestuia. S-a ar ătat
însă că 2,3-diclorura aflatoxinei B 1 sintetizat ă ca un model pentru 2,3-oxidul aflatoxinei B 1 manifest ă o mare
putere cancerigen ă și mutagen ă ca atare, f ără să necesite o activare metabolic ă.

66Cursul nr. 12

Activarea metabolic ă a hidrocarburilor aromatice policiclice
Se considera c ă o hidrocarbur ă este cancerigen ă dacă posedă o “regiune K” cu o densitate mare de electroni.În
această regiune din hidrocarbur ă are loc adi ția electrofil ă cu formare de compu și fenolici.
Conform teoriei so ților Pullmann, numai hidrocarburile aroma tice policiclice care au în regiunea K o
densitate de electroni π mai mare de 1,283 au efecte cancerigene.
Majoritatea substan țelor chimice î și manifest ă acțiunea cancerigen ă după metabolizare în organism sub
acțiunea unor sisteme enzimatice de oxigenaze mixte la metaboli ți mai reactivi. Ace știa reacționează cu centrii
nucleofili din macromolecul ele celulare, AND, ARN și proteine. Deoarece hidrocar burile aromatice policiclice
sunt o clas ă de substan țe relativ inerte, s-a presupus c ă un grup de metaboli ți mai reactivi ai acestora sunt
responsabili de activitatea lor cancerigen ă. Plecând de la existen ța unei regiuni foarte reactive (regiunea K) în
hidrocarburile aromatice policiclice cancerigene, a fost firesc ca primii epoxizi testa ți pentru ac țiunea lor
cancerigen ă și mutagen ă să fie epoxizii forma ți în regiunea K. Slaba cancerogenita te a multor epoxizi ai regiunii
K în benzantracen sau în hidrocarburi înrudite cu acesta n-au confirmat aceast ă ipoteză. Totuși, acești epoxizi s-
au dovedit a fi cancerigeni mai puternici decât hidrocarburile corespunz ătoare în culturi de celule.
1
2
3
4
5 6 789101112
Benzpiren1
2
3
4
5 69101112
7,8-oxidul benzpirenuluiOcit – P450monooxigenaza
+ NADPH + O2
1
2
3
4
5 61112
7Β, 8 α− dihidroxi-9 α+ 10α-
epoxi-7,8,9,10-tetrahidrobenzpiren
HO
OH
Dihidrodiolul benzpirenuluicit – P450
monooxigenazaO
HO
HO
1
2
3
4
5 61112
7Β, 8 α− dihidroxi-9 Β+ 10Β-
epoxi-7,8,9,10-tetrahidrobenzpirenO
HO
HOFig. 20. Activarea metabolicã a benzpirenului.

Cancerigenul ultim al benzpirenului este 7-beta-8-alf a-dihidroxi-9-alfa-10-alfa-epoxi-7,8,9,10-tetrahidro-
benzpirenul, electrofil, mutagen și cancerigen. Produ șii majori de reac ție ai acestor izomeri cu DNA implic ă
gruparea 2-amino din guanidin ă și C 10 a epoxidului.
Epoxizii cancerigeni se formeaz ă într-o regiune a moleculei numit ă “golf” (bay region). Se afirm ă astfel
că această regiune s-ar g ăsi între pozi țiile 4 și 5 în fenantren, 1 și 12 în benzantracen și 10 și 11 în benzpiren.
Fenantren BenzantracenBenzpiren541
121011
Fig. 21. Pozitia "bay region" in fenantren, benzantracen si benzpiren (Jerina D. M., 1978)

67 În consecin ță, se poate explica de ce dintre urm ătorii epoxizi, numai 7,8-diol-9,10-epoxidul
benzpirenului este cancerigen (realizat în regiunea “bay”): S-au ob ținut totuși dovezi c ă se formeaz ă și alți metaboli ți cancerigeni în afara regiunii “golf”.
OOO
CH3HO
OHHOHO
OHOH
7,8 – diol – 9,10 – epoxidul
benzpirenului8,9 – diol – 10,11 – epoxidul
benzantracenului8,9 – diol – 10,11 – epoxidul
7 – metl – benzantracenului

Schema general ă a mecanismului cancerogenezei chimice
Mutația în DNA constituie etapa primar ă în inițierea cancerogenezei de c ătre substan țele chimice cancerigene.
Nu poate fi exclus ă posibilitatea ca, în unele cazuri, modific ări negenetice s ă constituie evenimente primare în
cancerogenez ă. Nu s-a demonstrat pân ă acum rolul virusurilor oncogene în ini țierea cancerogenezei prin
substanțe chimice. Este, de asemenea, probabil ca o parte din reactan ții electrofili s ă joace rol și în promovare;
numărul mare de aduc ți formați pentru acela și cancerigen atât cu DNA, cât și cu ARN și proteine sunt necesari
unii pentru ini țierea fenomenului de cancerogenez ă și alții în etapa de promovare a procesului de cancerizare.
Benzpirenul și alte hidrocarburi aromatice policiclice cancerigene pot ac ționa ca un cancerigen complet,
adică inițiază, dar și promoveaz ă cancerogeneza chimic ă, atunci când se aplic ă repetat pe pielea animalelor de
experiență; este posibil ca ace ști cancerigeni s ă poată induce anumite efecte asupra membranelor celulare, care
sunt similare cu cele induse de forboles teri, promotori tumorali. S-a confirmat c ă acești compuși au efecte
similare cu cele produse de 12-o-tetradecanoilforbol-13-acetat (TPA), inclusiv cre șterea turnoverului
fosfolipidelor membranei.
S-a demonstrat c ă TPA intensific ă transformarea celulelor induse de virusul polioma, Epstein-Barr,
accelereaz ă replicarea și efectul citopat al unor virusuri oncogene: adenovirusuri, E-B, vi rusul tumorii mamare
de șoarece ș. a. Totodat ă, benzpirenul și metabolitul s ău mai reactiv, benzpiren-dihidrodiol-9,10-epoxidul, au
efecte similare de inducere a replic ării virusului polioma, chiar dac ă au fost administra ți o singur ă dată și în
ciuda faptului c ă acești compuși sunt degrada ți rapid. Aceasta sugereaz ă că acești cancerigeni chimici comple ți
pot induce unul sau mai mul ți factori celulari care stimuleaz ă replicarea unor virusuri oncogene integrate în
genomul celulei gazd ă.

Intoxicațiile cu medicamente

Supradozarea medicamentelor produce intoxica ții acute sau cronice . Toxicitatea se evalueaz ă
experimental și se cuantific ă prin stabilirea dozei care intoxic ă sau ucide 50% din animalele testate, definind
astfel DT 50 , respectiv DL 50.
Intoxicațiile acute medicamentoase ocupă un loc important în patologia uman ă. Printre medicamentele
incriminate curent în asemenea intoxica ții sunt benzodiazepinele, barbituricele, antidepresivele, neurolepticele
și îndeosebi, diverse asocia ții medicamentoase, incluzând deprimante ale sistemului nervos central.
Tratamentul intoxica țiilor acute const ă în măsuri nespecifice , care urm ăresc, pe de o parte mic șorarea
cantității toxice din organism, pe de alta tratamentul simptomatic și susținerea func țiilor vitale. Pentru
îndepărtarea toxicului, dup ă caz, se fac sp ălături, se provoac ă vomă, se administreaz ă purgative și /sau
diuretice, la nevoie se dace dializa. Tratamentul simptomatic se adreseaz ă unor manifest ări supărătoare sau
dăunătoare – stare de excita ție, convulsii, sedare excesiv ă mergând p ănâ la com ă, vomă, colici, diaree.
Susținerea func țiilor vitale, mai ales respirația și circulația presupune, de regul ă, îngrijirea intensiv ă într-un

68serviciu de reanimare. În unele cazuri este posibil și necesar tratamentul specific antidotic. Antidoturile sunt
substanțe capabile s ă combată în mod electiv fenomenele toxice produse de anumite medicamente. Ele
acționează fie prin mecanism farmacologic – ac țiuni contrarii la nivelul unor sisteme fiziologice sau
antagonism competitiv la nivelul unor receptori specifici, fie prin mecanisme chimice, de exemplu inactivarea unor metale toxice prin chelare. Dintre antidoturile mai cunoscute sunt: nalorfina în intoxica ția cu morfina și
alte opioide, atropina și obidoxima în intoxica ția cu anticolinesterazice, fitomenadiona în intoxica ția cu
anticoagulante cumarinice.
Intoxicațiile cronice apar în condi țiile administr ării repetate de doze mari și se datoresc acumul ării de
cantități toxice de medicament.

Analgezice-antipiretice, ant iinflamatoare nesteroidiene
Derivații acidului salicilic
Structura chimic ă
În terapeutic ă se utilizeaz ă: salicilatul de sodiu, salicilatul de metil (Saliform), acidul acetilsalicilic
(Aspirina), salicilamida (Salizol).
COONa
OH
salicilat de sodiuOHCOOCH3
salicilat de metilCOOH
OCOCH 3
acid acetilsalicilicCONH 2
OH
salicilamida

Proprietăți fizico-chimice
Salicilatul de sodiu, salicilamida și acidul acetilsalicilic sunt pulberi albe cristaline, cu gust u șor acid.
Salicilatul de sodiu este u șor solubil în ap ă, acidul acetilsalicilic este greu solubil în ap ă (1%), dar solubil în
solvenți organici. Salicilamida este solubil ă în apă la fierbere și în solven ți organici. Salicilatul de metil
este un lichid uleios, incolor, cu miros aromatic, insolubil în ap ă, solubil în alcool.

Etiologia intoxica țiilor
Intoxicațiile acute au loc cel mai frecvent cu aspirin ă. Întrebuin țarea îndelungat ă și abuzivă a
derivaților salicilici poate gene ra fenomene de intoxica ție cronică.
Intoxicațiile voluntare (sinucideri) se produc cu aspirin ă, cu mare frecven ță, în Europa și America și
cu salicilat de metil în unele regiuni din Africa și Asia.
Intoxicațiile accidentale propriu-zise , survin la copii, reprezentând pân ă la 15% din intoxica țiile
medicamenoase în unele țări și se produc mai ales cu aspirin ă efervescent ă.
Intoxicațiile terapeutice , au loc prin hipersensibilitate sau prin supradozare. În ultimul caz, accidentul
poate fi determinat de: doza masiv ă, funcția renală afectată (acumulare toxic ă), predispozi ție locală sau
generală (ulcer, ciroz ă hepatică) sau ingerare concomitent ă a mai multor preparate cu deriva ți salicilici. La
copil, accidentele terapeutice sunt mai frecvente și mai grave și se explic ă prin particularit ățile morfo-
funcționale ale rinichiului la copil, care determin ă o eliminare mai lent ă și mai labil ă. Totodată, chiar doze
normale de aspirin ă pot provoca salicilemii crescute la febrili și deshidrata ți, din cauza sc ăderii fluxului
sanguin și a pH-ului urinar, cu încetinirea elimin ării renale.

Pătrundere, distribu ție, metabolizare, depozitare, eliminare
Derivații salicilici sunt absorbi ți pe toate c ăile. Pe cale digestiv ă, absorbția are loc în stomac și în primul
segment din intestinul sub țire, când salicila ții se găsesc sub form ă neionizat ă, liposolubil ă, putând str ăbate
membranele celulare. În intestin, salicila ții sunt ioniza ți la pH alcalin, iar reabsorb ția este împiedicat ă. În acest
mod se explic ă frecvența redusă a eroziunilor mucoasei intestinale, precum și mai buna tolerare a aspirinei

69tamponate.
În sânge, ionul salicilat circul ă sub form ă liberă și sub form ă legată de proteinele plas matice, ambele forme
fiind în echilibru dinamic.
După absorbție, ionul salicilat este distribuit rapid în toate țesuturile și lichidele organismului, traversând și
bariera placentar ă. Hidroliza deriva ților salicilici, cu excep ția salicilamidei care nu sufer ă hidroliză, are loc în
plasmă și ficat. Ionul salicilic este responsabil de majoritatea ac țiunilor farmacologice, totu și unele efecte ale
aspirinei se datoresc capacit ății sale de a acetila proteinele.
Acidul salicilic se metabolizeaz ă prin: conjugare la COOH cu acidul glucuronic și cu glicocolul și la OH cu
acidul glucuronic și într-o mai mic ă măsură, oxidare la nucleu cu formare de acid gentizic.
COOH
OH
acid salicilicCONHCH 2COOH
OH
acid saliciluric
(acid 2-hidroxihipu

acid gentizuric

Salicilamida este conjugat ă cu acidul glucuronic și în mici cantit ăți oxidată la nucleu, similar acidului
salicilic.
Eliminarea renal ă este relativ lent ă și are loc prin filtrare glomerular ă și reabsorb ție tubular ă a ionului
salicilat și prin secre ție tubular ă a deriva ților conjuga ți. Eliminarea este favorizat ă de alcalinizarea urinei
datorită reducerii reabsorb ției tubulare; alcalinizarea, are și avantajul cre șterii elimin ării fracțiunii libere,
difuzibile a salicila ților.

Mecanismul de ac țiune
Acțiunea antipiretic ă-analgezic ă, antiinflamatoare-antireumatic ă a deriva ților salicilici îi recomand ă în
algii de diferite origini, st ări febrile, reumatism articular (acut și cronic), st ări inflamatorii diverse.
Acțiunea analgezic ă a medicamentelor de tip aspirin ă se explic ă prin deprimarea SNC, cu ridicarea
pragului de percepere a durerii, f ără a afecta cortexul și a modifica psihismul, ca analgezicele de tip morfin ă.
Acțiunea antipiretic ă se realizeaz ă prin influen țarea centrului termoregulator, rezultând o pierdere crescut ă
a temperaturii corporale prin vasodilata ție cutanat ă și stabilindu-se un echilibru între producerea și pierderea
căldurii – echilibru dereglat în st ările febrile.
Acțiunea antiinflamatoare , se realizeaz ă în mare m ăsură prin inhibarea prostaglandinelor și congenerilor
acestora; acela și mecanism st ă la baza capacit ății de antiagregant plachetar al aspirinei datorit ă căreia este
utilizată în tratamentul și prevenirea bolilor tromboembolice.

70a) Prostaglandine, prostacicline, tromboxani

Prostaglandinele (PG) sunt compu și biologici activi, care con țin un ciclopentan și provin din acizii
polinesatura ți cu 3, 4, 5 duble leg ături și 20 de atomi de carbon, ca acidul arahidonic.

După natura acidului gras polinesaturat, PG se divid în seriile 1, 2, 3, seria 2 provenind de la acidul
arahidonic, precursorul PG cel mai abundent la om. Dup ă structura ciclului pentanic, PG se divid în seriile A, B,
C, D, E, F numite și prostaglandine primare.
Acizii gra și polinesatura ți rezultă prin scindarea fosfolipidelor din membranele celulare sub ac țiunea
fosfolipazei A 2 activată de hormoni vasoactivi ca kinina . Prostaglandinele s formeaz ă prin conversia acestor
acizi grași polinesatura ți, cu apari ția intermediar ă a endoperoxizilor ciclici (-OOH în C 15) sub ac țiunea
ciclooxigenazei (prostaglandin – sintetazei).
Capacitatea țesuturilor de a converti acizii gra și nesatura ți în PG variaz ă între 1% și 75%, dar
ciclooxigenaza (PG – sintetaza) este prezent ă în toate țesuturile.
Prostaglandinele nu sunt depozitate în țesuturi, ci sunt eliberate imediat dup ă sintetizare, ca r ăspuns la
diferiți stimuli.
Degradarea enzimatic ă a PG se realizeaz ă rapid prin patru modalit ăți, cea mai important ă fiind oxidarea la
cetonă în C 15 sub acțiunea prostaglandin-15 hidroxi-dehidrogenazei (PGDH), cu formare de compu și cu slabă
activitate biologic ă.
Proprietăți toxicologice
Doza toxic ă de deriva ți salicilici prezint ă mari varia ții individuale. Doze de 3 g/zi pot determina fenomene
toxice, în timp ce doze de 10 g/zi pot fi bine suportate. Doza toxic ă este considerat ă 15 – 20 g aspirin ă la adult și
0,15 g/kg la copil. Doza letal ă de aspirin ă este apreciat ă la 20 – 30 g, dar se citeaz ă cazuri care au supravie țuit
după ingerarea a 60 g și chiar 130 g aspirin ă. Salicilatul de metil este cel mai toxic dintre deriva ții salicilici: 4 ml
(4,7 g) pot determina moartea unui copil.
Printre reac țiile adverse se înscriu manifest ările:
– digestive: gre țuri, vărsături, anorexie, irita ția mucoasei gastrointestinale cu producerea hemoragiilor
digestive prin mecanisme diferite;
– neuropsihice și neurosenzoriale: euforie, bun ă dispoziție, agitație psihomotorie, cefalee, tremur ături,
datorate excit ării cortexului și a centrilor subcorticali, prin efect direct determinat de concentr area salicilatului în
celula nervoas ă și prin efect indirect, urmare a epuiz ării rezervelor de glucoz ă din țesutul cerebral: hipoacuzie,
zgomote în urechi, datorate congestiei și hemoragiei la nivelul aparatului cochlear și a timpanului; reducerea
câmpului vizual, viziune colorat ă, consecin țele vasoconstric ției vaselor retiniene; Acid arahidonic
PGE 2

71- alergice: erup ții cutanate, edeme, febr ă, în general benigne. La un num ăr restrâns de persoane, pot
apărea, la câteva minute dup ă ingerarea unei singur e pastile de aspirin ă, fenomene de intoleran ță
(hipersensibilitate) ca rinit ă cu secre ție apoasă abundent ă, edem angioneurotic, urticarie, hipotensiune, colaps
vasomotor.
Alte reacții adverse constau în perturbare de:
– Metabolisme: interferarea în metabolis mul energetic cu decuplarea fosforil ării oxidative și scăderea
sintezei compu șilor macroergici (ATP) cu multiple consecin țe, ca: alterarea permeabilit ății membranare
dependent ă de cantitatea de energie; sc ăderea sintezei glutaminei, glicogenului care necesit ă ATP; cre șterea
compensatorie a glicolizei aerobe, a c ărei energie oxidativ ă, transformat ă în energie caloric ă, se pierde prin
tegumente. Deriva ții salicilici perturb ă și metabolismul glucidic, prin sc ăderea cantit ății de glicogen hepatic și
muscular; inhibarea neoglucogenezei hepatice și creșterea folosirii glucozei în țesuturile periferice, determin ă
hipoglicemie.
– Coagulare: sc ăderea hemostazei plachetare, prin inhibarea PG – sintetazei, determin ă interzicerea
aspirinei și medicamentelor similare la pacien ții cu afec țiuni hepatice grave, hipoprotrombinemie, deficien ță în
vitamina K, hmofilie, deoarece po t rezulta hemoragii. Din acela și motiv, tratamentul cu aspirin ă trebuie oprit cu
o săptămână înaintea unei interven ții chirurgicale. De asemenea, trebuie ținut seama de faptul c ă utilizarea
aspirinei în timpul tratamentelor de lung ă durată cu anticoagulan ți orali poate declan șa sângerări ale mucoasei
gastrointestinale.
Simptomatologie
Intoxicația acută cu aspirin ă și salicilat de sodiu se manifest ă prin:
– Tulburări digestive: v ărsături, arsuri epigastrice, diaree, melen ă;
– Modificarea echilibrului acido – bazic: în faza ini țială a intoxica ției, salicilatul stimuleaz ă centrii
respiratori bulbari, determinând hiperventila ție și polipnee cu alcaloz ă respiratorie prin eliminare crescut ă de
CO
2, la care se adaug ă alcaloză metabolic ă provocat ă de vărsături. Pentru compensarea alcalozei, rinichiul
elimină mari cantit ăți de bicarbona ți de sodiu și potasiu. În intoxica ția gravă, salicilatul deprim ă centrii
respiratori bulbari, provocând hiperventila ție cu acidoz ă respiratorie prin reten ție de CO 2, la care se adaug ă
acidoză metabolic ă determinat ă de acumularea de acizi organici (datorit ă inhibării dehidrogenazelor din ciclul
Krebs) și de acizi fosforici și sulfuric (datorit ă insuficien ței renale). Ionul solicitat nu contribuie prin el însu și la
acidoză, deoarece concentra ția sa ionic ă este slabă chiar la doze toxice. În cazul salicilatului de metil, metanolul
eliberat prin hidroliz ă nu contribuie la agravarea acidozei, deoarece este în cantitate mic ă. În schimb, prin
blocarea oxid ărilor celulare de c ătre metanol, ap ărarea organismului împotriva acidozei din intoxica ția salicilic ă
este scăzută.
– Tulburări hidroelectrolitice (eviden țiate prin ionogram ă) : deshidratare extracelular ă (pierdere de ap ă
prin hiperventila ție, hipersudora ție, eliminare renal ă crescută) ; hipernatriemie; hipopotasemie ( prin eliminarea
K+ în urină sub form ă de bicarbona ți și prin scăderea reabsorb ției sale, datorit ă alterării renale).
– Tulburări vegetative: vasodilata ție cutanat ă cu transpira ții și hipertermie;
– Tulburări neurosenzitive: cefalee, ame țeli, surditate trec ătoare, scăderea acuit ății vizuale, fotofobie,
agitație, delir, uneori halucina ții vizuale și auditive, com ă cu midriaz ă sau mioz ă.
Pot apărea complica ții: insuficien ță renală acută, edem pulmonar acut, hemoragii digestive. Moartea poate
surveni prin colaps cardiovascular.
Intoxicația cu salicilat de metil, survenit ă în special la copii, nu difer ă mult de intoxica ția cu aspirin ă.
Caracteristice sunt tulbur ările nervoase, hiper pneea, hiperpirexia.
În intoxica ția cu acid salicilic, predomin ă manifestările digestive, datorate ac țiunii iritante locale a acidului
salicilic.

Tratament

72- spălătură gastrică cu suspensie de c ărbune sau, dup ă unii autori, cu solu ție de bicarbonat, urmate de
purgativ salin;
– diureză osmotică alcalinizant ă (cu bicarbonat de sodiu), aplicat ă precoce sub controlul pH-ului sanguin
și cu corectarea hipopotasemiei și hipocalcemiei;
– corectarea dezechilibrului hidroelectrolitic;
– combaterea hipertermiei și a convulsiilor;
– tratament cu vitamina K 1.

73
Cursul nr. 13

Derivați de anilin ă
Substanțele care con țin un nucleu benzenic au, în principiu, activitate antipiretic ă. Deosebit de activ ă este
anilina îns ă toxicitatea sa, conferit ă de grupa NH 2, o exclude din terapeutic ă. Acetanilida (antifebrina), C 6H5-
NHCOCH 3, cel mai vechi analgezic-antipiretic (1886) a fost de asemenea abandonat ă din cauza toxicit ății.
Structura chimic ă
Derivații de anilin ă analgezici-antipiretici sunt fenacetina (acetofenetidina) și paracetamolul (acetaminofenul).

NHCOCH 3
OC2H5
fenacetinaNHCOCH 3
OH
paracetamol
Propriet ăți fizico-chimice
Fenacetina și paracetamolul sunt pulberi albe, crista line, inodore, insipide sau cu gust u șor amar
(paracetamolul). Sunt pu țin solubile în ap ă, solubile în alcool și cloroform.
Etiologia intoxica țiilor
Intoxicația acută se datoreaz ă absorbției masive în scop de sinucidere sau prin confuzie. Intoxica ția cronică este
urmarea absorb ției zilnice și îndelungate a produsului sau a formelor sale medicamentoase.
Pătrundere, distribu ție, metabolizare, depozitare și eliminare
Derivații de anilin ă sunt absorbi ți rapid și complet din tractul gastrointestinal, apoi distribui ți uniform în toate
țesuturile.
Fenacetina este metabolizat ă prin dezetilare la paracetamol și mai puțin, prin dezacetilare, urmat ă de 2-
hidroxilare la p-fenetidin ă, respectiv 2-hidroxifenetidin ă și de asemenea, prin hidroxila re la nucleu, cu formare
de hidroxifenacetin ă. Toți metaboli ții sunt conjuga ți cu acid glucuronic sau sulfuric.

74NH2
OC2H5OH
2-hidroxi-fenetidinaNH2
OC2H5
p-fenitidinaNHCOCH3
OC2H5
fenacetina
NHCOCH3
OHOC2H5OHNHCOCH3
paracetamol2 sau N-hidroxi-
fenacetinacon jugare
cu acid glucuronic (60%),acid sulfuric (20-30%),cisteina si glutation (5%)

Conjugarea paracetamolului cu glutationul este cantitativ neînsemnat ă, însă asigură inactivarea
intermediarului reactiv, toxic, de tip chinonimin ă, produs prin N-hidroxilare. În doze excesive de paracetamol,
are loc deple ția rezervelor de glutation, astfel încât intermedia rul toxic nu mai este inactivat prin conjugare, ci
formează legături covalente cu constituien ții hepatocitului, rezultâ nd alterarea acestuia.

NHCOCH3
OH
paracetamolN
OHCOCH3 HO
paracetamol
N-hidroxilatoxidaze cu functii
mixte microzomialeN
OCOCH 3
con jugare cu
glutationul
cu formare de
acid
mercapturic
legaturi
covalente cu
constituientii
celularu N-acetil-p-benzo-
chinonimina

Inductorii enzimatici de tip fenobarbital intensific ă activitatea oxidazelor cu func ții mixte microzomiale,
crescând procentul de metabolit toxic și mărind hepatotoxicitatea paracetamolului.
Proprietăți toxicologice. Mecanism de ac țiune

Fenacetina este analgezic, antipiretic și sedativ, iar paracetamolul are ac țiune antipiretic ă superioar ă fenacetinei.
Paracetamolul este antiinflamator, dar numai în doze superioare celor necesare pentru analgezice. Ac țiunea
antiinflamatorie redus ă, lipsa de iritare gastric ă și neinfluen țarea timpului de sângerare corespund cu slaba
capacitate de a inhiba prostaglandinele.
Reacțiile adverse mai frecvente sunt urm ătoarele:
– Alergice: erupții cutanate, hipertermie, în general benigne și trecătoare, cu excep ția dermatitei
exfoliative; subiec ții hipersensibili la salicila ți manifest ă alergie și la deriva ții de anilin ă;

75-Neuropsihice : euforie, impresie de ameliorare a oboselii și a cefaleei, fapt pentru care reparatele cu
fenacetină sunt adesea ingerate f ără o indicație terapeutic ă expresă și care constituie un pericol prin mascarea
surmenajului renal;
-Renale : tratamentul îndelungat (reumatism) poate dete rmina „nefropatia prin abuz de analgezice”.
Leziunea primar ă este o necroz ă papilară urmată de nefrită cronică interstițială;
-Methemoglobinizante și hemolitice : fenacetina determin ă apariția methemoglobinei (MetHb),
sulfhemoglobinei, cianozei, anemiei hemolitice numai la doze mari. În administrare cronic ă, nu apar astfel de
manifestări deoarece MetHb nu se cumuleaz ă, ci trece în hemoglobin ă prin mecanismele normale ale
organismului. Întrucât o doz ă unică de 2 g fenacetin ă la adult transform ă numai 1-3% din Hb total ă în MetHb,
methemoglobinemie determinat ă de doze terapeutice de fenacetin ă sau paracetamol nu se exprim ă clinic. În
intoxicația acută sau în abuzul cronic, methemoglobinemia poate contribui la toxicitatea general ă.
-Hepatice : după o doză unică de 10-15 g de paracetamol (25 g este doza letal ă), apare necroz ă
centrolobular ă urmată de fibroz ă, dar fără ciroză; cauza este metabolitul reactiv care, în cazul dep ășirii
capacității de conjugare cu grup ări –SH formeaz ă legături covalente cu constituen ții hepatocitului. Fenacetina
nu este hepatotoxic ă, deși principalul s ău metabolit este paracetamolul, deoarece cantitatea acestuia nu
depășește capacitatea de inactivare a sistemelor de co njugare. Acest mecanism de producere a hepatotoxicit ății a
determinat cercet ări pentru g ăsirea unui antidot în intoxica ția cu paracetamol și s-a ajuns la concluzia c ă:
-cisteamina (β-mercaptoetilamina) previne instalarea leziunilor hepatocelulare dac ă este aplicat ă în
doze adecvate și destul de curând dup ă intoxicație (10 ore). Cisteamina ar ac ționa prin inhibarea oxid ării
microzomiale – deci oprirea form ării metabolitului toxic -,prin detoxicarea metabolitului nociv datorit ă
grupărilor sale –SH libere sau ca precursor al glutationului. Cisteamina nu este îns ă lipsită de oarecare
toxicitate;
-N- acetilcisteina este mai eficace și mai pu țin toxică decât cisteamina. Ac țiunea sa se bazeaz ă pe
hidroliza rapid ă la cistein ă. Trebuie îns ă ca administrarea s ă fie precoce (în primele 16 ore de la intoxica ție), iar
în cursul tratamentului s ă nu se administreze adsorban ți (cărbune activ) și purgativ, deoarece ace știa inactiveaz ă
antidotul.

Simptomatologie. Deși paracetamolul este principalul metabolit al fenacetinei, manifest ările din intoxoca țiile cu
cele două medicamente sunt diferite.
Intoxicația acută cu fenacetină se caracterizeaz ă prin tulbur ări:
-nervoase: ame țeli, vâjâituri în urechi, hipotermie, somnolen ță, comă profundă;
-circulatorii: hipotensiune, puls mic, tahicardie;
-methemoglobinizante și hemolitice: cianoz ă, modificări sanguine.
Nefropatia fenacetinic ă apare numai în intoxica ția cronică, după tratament îndelungat cu o cantitate total ă de
peste 5-6 kg fenacetin ă.
Intoxicația acută cu paracetamol se desfășoară în trei etape:
-în prima etap ă apar grețuri, vărsături, transpira ții, stare de r ău general, somnolen ță;
-în etapa a doua (24-36 ore de la ingerare), fenomenele din prima etap ă dispar;
-în etapa a treia (36-48 ore), se instaleaz ă hepatita toxic ă (hepatomegalie, dureri, icter), urmate de forme grave
de comă hepatică și moarte; în cazuri rare apare insuficien ța renală și insuficien ță miocardic ă.

Tratament
În intoxica ția acută cu fenacetină, se realizeaz ă:
-spălătură gastrică cu suspensie de c ărbune activat, urmat ă de purgativ; diurez ă osmotică forțată;
-tratarea methemoglobinemiei, hipotermiei, hipoxiei, șocului.
În intoxica ția cu paracetamol, se recurge la:
-spălătură gastrică (cât mai precoce) cu suspensie de c ărbune activat sau colestiramin ă; eventual, unul dintre

76antidoturile recent experimentate (N-acetilcistein ă, cisteamin ă);
-tratament simptomatic.

Cursul nr. 14

Toxicologia analitic ă
Izolare
Derivații de acid salicilic se izoleaz ă din medii acide cu solven ți organici. Salicilatul de metil poate fi
antrenat cu vapori de ap ă.
Identificare
• Reacția de culoare cu clorura feric ă
a.) Urină: se adaug ă la 1 ml urin ă (eventual diluat ă 1/5) 5 ml reactiv Trinder, când apare, în câteva
secunde, o colora ție violetă. Reacția este foarte sensibil ă. În condi țiile metodei, numai cantit ăți mari de
fenotiazine interfer ă prin apari ția unor colora ții slabe. Reac ția se poate executa și prin spotare pe o hârtie de
filtru umectat ă cu reactiv Trinder.
Reactivul Trinder: se adaug ă 20 g clorur ă mercuric ă într-un pahar cu 425 ml ap ă și se încălzește până la
solvire. Dup ă răcire se adaug ă 20 g nitrat feric Fe(NO 3)39H 2O și 60 ml HCl N. Clorura mercuric ă are rolul de a
precipita proteinele, care se separ ă prin centrifugare și filtrare, încât reactivul poate fi folosit și pentru sânge.
b.) Sânge, lichid cefalorahidian : se iau într-un tub de centrifug ă 1 ml ser (plasm ă, sânge total, lichid
cefalorahidian) și 5 ml reactiv Trinder; se agit ă un minut și se centrifugheaz ă, când în stratul supernatant apare o
colorație violetă.
c.) Lichid gastric : în acest caz este necesar, pentru acidul acetilsalicilic, s ă se hidrolizeze lichidul în mediu
alcalin la cald, deoarece altfel reac ția este negativ ă sau numai slab pozitiv ă. Se iau într-un pahar conic 10 ml
lichid gastric, 10 ml ap ă și un ml NaOH 40%, se adaug ă o bilă de sticlă și se fierbe pe sit ă, timp de trei minute.
Se răcește și se ia 1 ml hidrolizat, se adaug ă 4 ml apă și se ajusteaz ă la pH 5 cu HCl 10%. La 1 ml lichid ajustat
la pH 5 se adaug ă 5 ml reactiv Trinder: o colora ție violetă indică prezența acidului acetilsalicilic, atunci când
reacția efectuat ă pe lichid gastric nehidrolizat a fost negativ ă sau slab pozitiv ă.
Dozare
• Metoda colorimetric ă cu clorur ă ferică
a.) Principiu: ionul salicilic d ă cu ionul feric un complex de culoare violet ă, fotometrabil la λ=535 nm;
OH
COOH
+Fe3+
+OH
COO-
3Fe

Reactivi : 1) Reactiv Trinder;
2) Soluție etalon stoc: se cântaresc 0,2320 g salicilat de sodiu și se aduc la 100 ml cu ap ă distilată (1 ml=2
mg acid salicilic);
3) Soluție etalon diluat ă: în momentul întrebuin țării se dilueaz ă soluția etalon stoc 1/5 (1 ml=400 μg acid
salicilic). Modul de lucru : se ia 1 ml urin ă (eventual diluat ă) sau 1 ml ser (plasm ă, lichid cefalorahidian), se adaug ă 5 ml
reactiv Trinder și se agită puternic. Se centrifugheaz ă și se extrage cu grij ă supernatantul. Se cite ște imediat
extincția în cuv ă de 1 cm la λ=535 față de o prob ă oarbă. În condi ții identice se execut ă o scară etalon cu
cantități între 100 și 400 μg probă (0,25-1 ml solu ție etalon diluat ă completat la 1 ml cu ap ă distilată). Se face
corecția pentru dilu ția efectuat ă, eventual la urin ă (se dilueaz ă astfel încât concentra ția finală să
se înscrie între

77100 și 400 mg/litru).
Interpretarea rezultatelor:
1) Dozarea salicilemiei este esen țială pentru stabilirea diagnosticului și evaluarea, în oarecare m ăsură, a
gravității intoxica ției. Dimpotriv ă, saliciluria are valoare limitat ă, deoarece chiar ingerarea a 1-2 comprimate de
aspirină determin ă o reacție pozitiv ă cu FeCl 2; în schimb, dup ă stabilirea diagnosticului doz ările în dinamic ă în
urină permit urm ărirea elimin ării toxicului.

Tabelul 1
Corelația între salicilemie și gravitatea intoxica ției
(după Meunier, 1972)

Salicilemie
(mg/100 ml plasm ă)
Manifestare clinic ă
< 50
50-80
80-100
100-150 >150 Lipsa, în general, a manifest ărilor clinice
Intoxicație ușoară sau medie
Intoxicație gravă, cu apariția tulburărilor neurologice
Intoxicație foarte grav ă
Intoxicație, de obicei, fatal ă

2) Ingerarea a 3-5 g acid acetilsalicilic determin ă, în general, la adult, salicilemii de 25 mg/100 ml plasm ă
după 4 ore, de 15 mg/100 ml dup ă 12 ore și de 5 mg/100 ml dup ă 24 ore. Ingerarea a 20 g acid acetilsalicilic
determină o salicilemie de 100 mg/100 ml. Saliciluria variaz ă în raport cu diureza și tratamentul, dar se înscrie
de obicei, în intoxica țiile acute, între 1000 și 4000 mg/litru urin ă. Se poate stabili, dup ă unii autori, o corela ție
între salicilemie și gravitatea intoxica ției. (tabelul 1)

Toxicologia analitic ă a medicamentelor derivate de la anilin ă
Izolare
Fenacetina se izoleaz ă din mediu u șor acid sau alcalin iar paracetamolul din mediu acid, cu solven ți organici.
Izolare din urin ă, sânge:
-se aciduleaz ă la pH 5-6 cu acid acetic 5%, 20 ml urin ă (2 ml ser) și se extrag de dou ă ori cu câte 50 ml eter
(cloroform). Extractele organice reunite sunt repartizate în trei capsule și evaporate la sec pe B.M. Reziduul
dintr-o capsul ă este tratat cu 2 ml HCl 20% și hidrolizat pe B.M. la fierbere, apoi se adaug ă 10 ml ap ă și se
filtrează.
Identificare
Reacții de culoare:
a) Reacția cu H 2SO 4 și acetaldehid ă: reziduul din capsul ă este tratat cu 1 ml H 2SO 4 și 4-5 pic ături
acetaldehid ă, când apare o culoare ro șie.
b) Reacția indofenolului: la 2 ml filtrat, se adaug ă o picătură de fenol 1% și 2-3 pic ături soluție de
hipobromit, când apare o culoare ro șie-închis, care în mediul alcalin trece în albastru.
c) Reacția de diazotare și cuplare: la 2 ml filtrat se adaug ă 0,5 ml HCl 10%, 0,1 ml NaNO 2 1%, se agit ă, se
lasă în repaus 10 minute, se adaug ă 2 ml uree 10%, se agit ă și după 10 minute, se adaug ă 0,2 ml NED 0,1%,
când apare o culoare violet ă.
d) Reacția cu FeCl 3: 10 ml urin ă se trateaz ă cu 1 ml FeCl 3 1% (proasp ăt preparat ă), când se ob ține o
culoare ro șie virând în brun.
Dozare

78 Metoda colorimetric ă (reacția indofenolului):
Principiu: după hidroliză acidă, din fenacetin ă și metabolitul s ău urinar N-acetilpar aaminofenol, rezult ă
paraaminofenol, care în prezen ța fenolului și a hipobromitului formeaz ă indofenol:

Reactivi:
1) HCl 4 N;
2) NaOH 0,2 N;
3) Fenol solu ție apoasă 1% proasp ăt preparat ă;
4) Soluție apoasă de hipobromit de sodiu: se amestec ă 3 ml apă de brom saturat ă cu 20 ml solu ție Na 2CO 3;
5) Soluție etalon: se cânt ăresc 0,1 g fenacetin ă și se aduc cu ap ă la 200 ml (1 ml=0,5 mg).
Modul de lucru : într-o eprubet ă gradată se iau 1 ml urin ă, 1 ml apă distilată și 4 ml HCl 4 N. Se fierbe pe B.M.
la 1000C timp de 45 minute. Se r ăcește și se aduce la 10 ml cu ap ă distilată. Din aceast ă soluție-hidrolizat de
urină- se ia 1 ml, se adaug ă 8 ml NaOH 0,2 N, 1 ml fenol 1% și 1 ml solu ție hipobromit. Se las ă la întuneric 30
minute, apoi se cite ște extincția în cuvă de 1 cm la λ=630 nm fa ță de o prob ă oarbă. În condi ții identice se
execută o scară etalon cu concentra ții cuprinse între 100-500 μg/probă (0,2-1 ml solu ție etalon completat la 1 ml
cu apă distilată).

Studii clinice și toxicologice
Epidemiologie
Incidența intoxica țiilor în popula ția general ă este dificil de estimat datorit ă următoarelor cauze: majoritatea
intoxicațiilor se produc la domiciliu, gravitatea lor nu impune întotdeauna prezentarea și internarea într-o sec ție
specializat ă, manifest ările clinice sunt atribuite altor boli sau sunt dificil de diferen țiat de alte afec țiuni prezente
la același pacient. Intoxica țiile reprezint ă 5-10 % din cauzele intern ărilor în sec țiile de terapie intensiv ă.
Căile de pătrundere a toxicelor în organism sunt: ingestie (75-80%), percutan, ocular, inhalator (fiecare cu
aproximativ 5%), parenteral (sub 1%). Cazurile acute reprezint ă 90% din totalul intoxica țiilor, cele accidentale
fiind prezente în aceea și proporție.
Medicamentele sunt implicate în aproximativ 55% din intoxica țiile acute severe la adult și în 50% din cele
pediatrice grave. Intoxica țiile accidentale medicamentoase sunt rezultatul autoadministr ării și autodoz ării
neinformate a medicamentelor, eror ilor în prescrierea acestora de c ătre medic, în dozarea lor de c ătre asistente,
părinți, vârstnici, în prepararea și eliberarea medicamentelor de c ătre farmaci ști. Cele mai frecvente cauze de
intoxicații intenționate sunt consumul abuziv de alcool sau droguri și tentativele de suicid. La adult, cel mai
frecvent sunt incriminate (în ordine descresc ătoare a frecven ței) în cazurile acute grave asocierile
polimedicamentoase, etanolul, drogurile de abuz, an xioliticele, monoxidul de carbon, asocierea alcool-
medicamente, barbituricele, compu șii organofosforici, benzodiazepinele, ciupercile necomestibile și
antidepresivele, iar la copil substan țele caustice, benzodiazepinele, distonocalmul, etanolul, antidepresivele
triciclice, barbituricele, deriva ții de petrol, ciupercile necomestibile, drogurile de abuz , paracetamolul.
Intoxicațiile copilului difer ă de cele ale adolescentului și adultului prin: caracterul mai frecvent accidental,
depistarea mai precoce, toxicitatea mai mare la copil a aceleia și substanțe, cantitățile ingerate de obicei mai
mici, lipsa frecvent ă a condițiilor patologice supraad ăugate, răspuns favorabil la tratament și capacitate de
recuperare mai mare. Mortalitat ea este semnificativ mai mic ă la copii (0,5-2 %) fa ță de adulți (aproximativ 5%).
Medicamentele care determin ă cel mai frecvent mortalitate în intoxica țiile acute sunt: analgezicele,
antidepresivele, agen ții cardiovasculari, sedative/hipnotice/antipsihoti ce, anticonvulsivantele, antiastmaticele,
antihistaminicele, medicamentele con ținând fier (mai ales la copii).

Studii toxicologice
Intoxicațiile acute reprezint ă la ora actual ă o veritabil ă problem ă de sănătate datorit ă indicilor de
morbiditate și mortalitate în continu ă creștere peste tot în lume. În SUA, în 2004, intoxica ția medicamentoas ă a

79reprezentat a doua cauz ă după accidentele de trafic. În Fran ța, după autori diferi ți, s-a constatat c ă mortalitatea
imputabil ă unui accident terapeutic poate varia de la 1% la 14%, punându-se problema caracterului evitabil al
evenimentului. Evaluarea real ă este extrem de dificil ă datorită metodologiilor specifice ș a sistemelor de
înregistrare a maladiilor care difer ă în funcție de zona geografic ă.
Includerea medicamentului între cauzele etiologice devine tot mai pregnant ă deoarece exist ă două
traiectorii distincte de abordare: 1) efectele imputabile di rect agentului farmacoterapic; 2) elementele secundare
modului de utilizare a substan ței medicamentoase.
În fața unei intoxica ții asistarea victimei presupune urm ătorii pași:
a) stabilirea diagnosticului; b) evaluarea gravit ății; c) instituirea terapiei comple xe simptomatice, evacuatorii /
decontaminante, antidotice; d) determinarea necesit ății măsurilor preventive.
Pentru a putea afirma diagnosticul de intoxica ție sunt necesare datele anam nestice coroborate cu tabloul
clinic, investiga țiile de laborator, inclusiv analiza toxicologic ă, iar în unele cazuri diverse teste diagnostice și
terapeutice. Ideal ar fi ca toate aceste elemente s ă fie în concordan ță cu toxicul / medicamentul și cu doza
ingerată.
O etapă esențială o constituie anamneza cu interogatoriul minu țios al anturajului sau pacientului, care trebuie s ă
raspundă următoarelor întreb ări:
1) Ce? (care substan ță, una sau mai multe au fost utilizate);
2) Cât? (în ce cantitate o fost luat ă);
3) Cum? (calea de administrare);
4) Când? (momentul prizei, eventual durata);
5) De ce? (motivul sau ra țiunea intoxica ției);
6) Ce alte maladii exist ă? (pentru evaluarea riscului co-morbidit ăților).
Interogatoriu poate fi orientat în func ție de tipul de intoxica ție estimat:
-tentativele suicidare : reprezint ă 90% din intoxica țiile adultului, mai frecvent la femei 60%, iar medicamentele
pot fi cauza în 85% din cazuri. Clasele cele mai incriminate de agen ți farmacoterapici sun t: benzodiazepinele,
neurolepticele, barbituricele, analgezi cele, antipireticele, antiinflamatoarele , antiaritmicele de multe ori în
combinații diverse și împreun ă cu alcoolul etilic;
-intoxicațiile accidentale domestice : reprezint ă 95% din evenimentele toxice ale copilului
-toxicomaniile : prezența contextului, antecedentelor și stigmatelor specifice
-erorile terapeutice și supradoz ările medicamentoase : frecvent la extremele de vârst ă în prezen ța unor factori de
risc subevalua ți și cu posibilitatea de a r ămâne nediagnosticate sau ignorate;
-intoxicațiile din tentativele criminale : apanajul organismelor specializate de anchet ă în care unitatea medical ă
este o verig ă foarte important ă.
Simptomatologia este, în general, extrem de variat ă depinzând direct de natura toxicului / medicamentului
și poate afecta toate aparatele și sistemele organismului uman. Investiga țiile biologice, prin anomaliile decelate,
pot avea o real ă importan ță diagnostic ă permițând suspicionarea unei an umite clase de substan țe, fiind o
reflectare direct ă a efectelor toxice, uneori foarte utile atât în plan evaluativ cât și terapeutic.
Analiza toxicologic ă are cert un mare impact diagnostic, prognostic, terapeutic și medico-legal. Ea trebuie
focalizată de clinician pe baza datelor tabloului clinic. În urgen ță, analiza toxicologic ă cantitativ ă este
indispensabil ă atunci când condi ționează strategia terapeutic ă: administrarea antidotului, a chelatorului, a
dozelor repetitive de c ărbune activat, instituirea epur ării extrarenale (de exemplu: intoxica ția cu paracetamol,
salicilați, digitalice, fenobarbital, litiu, fier, me tanol, etilenglicol, metale). În practic ă există 4 situații:
a) Intoxicație certă cu substan ță cunoscut ă și simptomatologie concordant ă cu toxicul și doza;
b) Intoxicație certă cu substan ță cunoscut ă dar cu tablou clinic neconcordant cu toxicul și doza;
c) Intoxicație sigură după context dar cu toxic necunoscut;
d) Simptomatologie evocatoare pentru o posibil ă etiologie toxic ă în absența contextului și a altor date.
Evaluarea gravit ății este o etap ă fundamental ă pentru că ea determin ă strategia terapeutic ă și de

80supraveghere. Sunt implica ți numeroși factori: toxicul și mecanismul s ău de acțiune, criteriile clinice și
paraclinice, tipul de intoxica ție, elemente de vulnerabilitate individual ă, asocierea diverselor substan țe (de
exemplu, medicamente psihotrope cu etanol) și prezența co-morbidit ăților.
Din punct de vedere terapeutic, în mod clasic, exist ă 4 piloni: tratamentul simptomatic, evacuator, epurator și
antidotic. Preluarea unui caz de intoxica ție acută comportă cu prioritate aplicarea terapiei simptomatice pentru
că se realizeaz ă monitorizarea parametr ilor vitali, precum și a bilanțului clinico-biologic ini țial cu aplicarea în
cazul etiologiilor incerte a testelor di agnostico-terapeutice (de exemplu, glucoz ă, Flumazenil, Naloxon).
Intoxicațiile medicamentoase reprezint ă o problematic ă extrem de complex ă, având implica ții multiple de ordin
medical, socio-economic și etico-moral, care datorit ă extinderii alarmate a cazurilor, necesit ă o atenție
amplificat ă din partea tuturor celor angaja ți în actul terapeutic.

Bibliografie

Haley, T. J. Berndt, W. O. Handbook of toxicology, Harpen and Row, Cambridge, New York, Philadelphia,
1987.
Kimmel, C. A. Buelke-Sam, J. Developmental toxicology, Raven Press, 1981. Cotrău, M. Implica ții ale consumului de etanol în industria chimic ă. M.I.Ch., Ia și, 1983.
Cotrău , M. Toxicologia substan țelor organice. Edit. M.I.Ch., Ia ș
i, 1985.
Cotrău , M. T oxicologie, Edit. did și ped., Bucure ști, 1993.
G. Drochioiu, I. Dru ță, Toxicologie, Edit. Tao, Suceava, 1999.
G. Drochioiu, I. Mangalagiu, I. Dru ță, Elemente de teorie și practică toxicologic ă. Edit. Demiurg, Ia și, 2001.
G. Drochioiu, I. Mangalagiu, I. Dru ță, Elemente de teorie și practică toxicologic ă. Edit. Demiurg, Ia și, 2001.
M. Proca, E. Butnaru, L. Agoroaei – Lucr ări practice de toxicologie. Universitatea de medicin ă și farmacie “Gr.
T. Popa” Ia și, Centrul de multiplicare UMF, Ia și, 1996.
Gofiță, E., Ionic ă, F. Toxicologia medicamentului, Craiova, Ed. Medical ă Universitar ă, 2007.
Ionescu, D., Dr ăgan, S., Dehelean, C. Elemente de toxicologie a medicamentului, Timi șoara, Ed.
Mirton, 2007.
Stroescu, V. Farmacologie, Bucure ști, Ed. Big All, 1999.
Voicu, V. Toxicologie clinic, Bucure ști, Ed. Albatros, 1997.