Oana Maria DRAGOSTIN Mihaela COROIU 2018 UNIVERSITATEA ,,DUNĂREA DE JOS’’ GALA ȚI FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE SPECIALIZAREA FARMACIE ANTAGONI… [608514]

UNIVERSITATEA ,,DUNĂREA DE JOS’’ GALA ȚI
FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
SPECIALIZAREA FARMACIE
Lucrare de licen ță
Profesor coordonator:
Conf. Univ. Dr. Absolvent: [anonimizat]
2018

UNIVERSITATEA ,,DUNĂREA DE JOS’’ GALA ȚI
FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
SPECIALIZAREA FARMACIE
ANTAGONI ȘTI AI RECEPTORILOR
ANGIOTENSINEI IVS INHIBITORI AI
ENZIMEI DE CONVERIE A
ANGIOTENSINEI II
Profesor coordonator:
Conf. Univ. Dr. Absolvent: [anonimizat]
2018

ICUPRINS
INTRODUCERE …………………………………………………………………………………………….. ………V
PARTE GENERALĂ
Capitolul I.SISTEMUL RENINĂ ANGIOTENSINĂ ……… …………………………… ……………1
I.1. Renina………………………………. ……………….. ……………………….. ………………… ………..1
I.2. Date despre angiotensinele I, II și III……………………………….. ………………………….. 4
I.3. Acțiunile fiziologice ale Sistemului renină -angiotensină…….. ………………………….. 6
I.4. Acțiunea patologic ă a Sistemului renină -angiotensină………… …………………………..8
Capitolul II. ANTAGONI ȘTI AI ANGIOTENSINEI II LA NIVELUL
RECEPTORILOR ANGIOTENSINEI I ……………………………………….. …………………………12
II.1. Receptori pentru angiotensina II ……………………………………… …………………………12
II.2. Isoric, mecanism de acțiune ……………………………………………. …………………………13
II.3. Proprietă ți farmacocinetice. Indicații terapeutice ………………. …………………………14
II.4. Reac ții adverse. Contraindicații. Interacțiuni ……………………. …………………………14
II.5. Relație structur ă chimică -acțiune terapeutică …………………… …………………………15
II.6. Reprezentan ți terapeutici ……………………………………………….. …………………………17
II.6.1. Losartan………………………………………………………………. …………………………17
II.6.2. Candesartan ………………………………………………………… …………………………18
II.6.3. Telmisartan …………………………………………………………. …………………………20
II.6.4. Irbesartan ……………………………………………………………. …………………………22
II.6.5. Valsartan …………………………………………………………….. …………………………24
II.6.6. Eprosartan …………………………………………………………… …………………………26
II.6.7. Olmesartan ………………………………………………………….. …………………………27
II.6.8. Azilsartan ……………………………………………………………. …………………………29
Capitolul III. INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI …..31
III.1. Date despre enzima de conversie a angiotensinei ……………. …………………………31
III.2. Mecanism de ac țiune …………….. ……………………………………. …………………………32
III.3. Proprietă ți farmacocinetice/farmacodinamice. Indicații terapeutice …………. …..33
III.4. Reac ții adverse. Contraindicații. Interacțiuni ………………….. …….. ………………….34
III.5. Rela ție structur ă chimică -acțiune farmacologic ă …………….. …………………………36
III.6. Reprezentan ți terapeutici ……………………………………………… …………………………38
III.6.1. Inhibitori ai enzimei de conversie –substanțe active ca atare ……… ……….38
III.6.1.1. Captopril ………………………………………………………… …………………………38
III.6.1.2. Lisinopril …… ………………………………………………….. …………………………40
III.6.2. Inhibitori ai enzimei de conversie -prodruguri de tip es ter …………………..42

IIIII.6.2.1. Enalapril. Enalaprilat ……………………………………….. …………………………43
III.6.2.2. Benazepril …………………………………………………………………. ……………..45
III.6.2.3. Fosinopril ………………………………………………………. …………………………46
III.6.2.4. Perindopril ……………………………………………………… …………………………49
III.6.2.5. Ramipril ………………………………………………………… …………………………51
III.6.2.6. Quinapril ……………………………………………………….. …………………………53
III.6.2.7. Zofenopril ……………………………………………………… …………………………54
PARTE SP ECIALĂ
Capitolul IV. COMPARA ȚIE ÎNTRE ANTAGONIȘTII RECEPTORILOR
ANGIOTENSINEI I ȘI INHIBITORII ENZIMEI DE CONVERSIE ……… ……………….58
IV.1. Istoric ……………………………………………………………………….. …………………………58
IV.2. Scopul cercetării ………………………………………………………… ………….. …………….58
IV.3. Obiectivele cercetării …………………………………………………………. ………………….59
IV.4. Compara ție din punct de vedere al propriet ăților farmac ocinetice ………………..59
IV.5. Compara ție între mecanismele de ac țiune a celor dou ă clase de
antihipertensive……………………………………………………………………………… …………………………60
IV.6. Compara ție privind indicațiile, reacțiile adverse, contrain dicațiile ………………..61
Capitolul V. CERCETARE ASUPRA EFICIEN ȚEI MEDICAȚIEI SISTEMULUI
RENINĂ -ANGIOTENSINĂ ÎN TERAPIA PATOLOGIEI CARDIOVASCULARE
…………………………………………………………………………………………… …………………………………. .65
V.1. Scopul cercetării ………………………………………………………….. …………………………66
V.2. Întrebare generală. Întrebări specifice …………………………….. …….. ………………….66
V.3. Obiectivele cercatării ……………………………………………………. …………………………66
V.4. Ipoteza de lucru …………………………………………………………… …………………………66
V.5. Tipul studiului …………………………………………………………….. …………………………67
V.6. Variabile …………………………………………………………………….. …………………………67
V.7. Materiale și metode ……………………………………………………… …………………………67
V.8. Rezultatele ob ținute. Prelucrarea și interpretarea datelor ….. …………………………68
Capitolul VI. ÎMBUNĂTĂ ȚIREA UNOR PROPRIET ĂȚI FIZICO -CHIM ICE ALE
ENAPRILATULUI PRIN FORMAREA COMPLEC ȘILOR DE INCLUZIUNE CU
CICLODEXTRINĂ ……………………………………………………………………… …………………………78
VI.1. Prezentare generală………………………………………………………. …………………………79
VI.2. Condi ții de reactivitate chimic ă a ciclodextrinelor …………… …………………………79
VI.3. Complec și de incluziune ai c iclodextrinelor …………………………………. ……………80
VI.4. Obținerea și caracterizarea unor noi compuși de incluziune . …………………………82
VI.4.1. Obiectivele cercetării ……………………………………………. ……………………………..83
VI.4.2. Materiale și metode …………………………………………………… …………………………85
VI.4.2.1. Ob ținerea complecșilor de incluziune ……………………….. ………………… ………83
VI.4.2.2. Caracterizarea fizico -chimică, morfologică și spectral ă a complec șilor de
incluziune ai Enalaprilatului ……………………………………………………………. …………………………86
VI.4.3. Rezultate și discuț ii …………………………………………………… …………………………87

IIIVI.4.3.1. Confirmarea structurală a complec șilor de incluziune prin spectroscopie
IR…………………………………………………………………. ……………………………………………….. ……….87
VI.4.3.2. Caracterizarea microscopică a complec șilor de incluziune prin microscopie
SEM ……………………………………………………………………………………… …….. …………………………90
VI.5. Concluzii……………………………………………………………………………………………….. 94
Capitolul VII. CONCLUZII GENERALE ……………. …………….. ………… …………………………95
BIBLIOGRAFIE …………………………………………………………………………. …………………………97
ANEXA 1. Lista figurilor………………………………………………………………………………………….101
ANEXA 2. Chestionar …………………………………………………………………………………………… ..105

IVListă Abrevieri
AT1= angiotensina 1
ATII= angiotensina II
BRA= blocan ții receptorilor angiotensinei
HTA= hipertensiunea arterială
IR= spectroscopia în domeniul infra ro șu
SEM= microscopia electrică de scanare
SEPHAR= Study for the evaluation of hypertension and cardiovascular risk in
adult population in Romania
SRA= sistemul renină angiotensină

VINTRODUCERE
În lucrarea de fa ță a fost abordat un subiect de actualitate ,în condițiile creșterii
numărului de persoane diagnosticate cu hipertensiune arterială, prezentând o analiză mai
cuprinzătoare privind două clase de medicamente ce ac ționeaz ă asupra Sistemului -Renină –
Angiotensină, implicate în terapia patologiei cardiovasculare.
Din această lu crare reiese că medicamentele care ac ționeaz ă asupra Sistemului
Renină -Angiotensină prin mecanisme de inhibare directă a cascadei enzimatice sau prin
procesul de blocare specifică a receptorilor principalului peptid al acestui sistem, angiotensina
II, rep rezintă o strategie terapeutică esen țială în estomparea mecanismelor care stau la baza
producerii hipertensiunii arteriale .
Lucrarea de licență este structurată pe șase capitole și mai mul te subcapitole ,putând
astfel surprind e obiectivele pe care le -amurmărit în abordarea acestei teme.
În Capitolul I ,intitulat Sistemul Renină -Angiotensină am prezentat mecanismele prin
care acesta ac ționeaz ă în organism, asupra activită ții aparatului cardio -vascularși a menținerii
echilibrului hidroelectrolitic. Acest sistem este format dintr -un grup de proteine și peptide,
rezultate printr -o cascada biochimică, a căror influien ță mutuală se manifestă asupra celulelor
țintă, atât direct cât și indirect. Unul dintre principalii precursori ai acestiu sistem este
Angiote nsina II, care are și cel mai intens efect asupra activit ățiiaparatului cardiovascular,
aparatului renal, glandelor suprarenale și asupra sistemului nervos.
Cel de -al doilea capitol ,intitulat Antagoni ști ai angiotensinei II la nivelul receptorilor
angiotensinei I ,cuprinde mai multe subcapitole, în care sunt descrise atât acțiunea
receptoriilor angiotensinei II cât și cea a reprezentanțiilor terapeutici. Datorit ă faptuli că
Angiotensina II este principalul polipeptid din cadrul Sistemului Renină -Angiotensină, rolul
pe care aceasta îl manifestă în organism este determinat de tipul de receptori asupra cărora
acționeaz ă, receptorii angiotensinei I, respectiv, receptorii angiotensinei II. În ceea ce prive ște
reprezentan ții terapeutici, s -a studiat pentru fiecare reprezentant în parte ac țiunea prin care
aceștia sunt implicați în blocarea receptorilor anginotensinei, respectiv blocarea activită ții
acesteia. De asemenea, au fost studiate atât indica ții, contraindicații, reacții adverse cât și
interacțiunile acestor medicamente implicate în sc ăderea tensiunii arteriale.
Capitolul a l III-lea,intitulat Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, este
format din mai multe subcapitole în care sunt descrise atât date despre enzima de conversie,
câtși despre reprezentanții terapeutici. În plus, am studiat modul prin care enzima de

VIconversie este implicată în declan șarea cascadei biochimice, care st ă la baza sistemului, dar și
mecanismul prin care este clivată legătura dinte Angiotensina I în Angiotensina II, respectiv
acțiunea substanțelor terapeutice asupra enzimei de conversi e. Astfel, inhibitorii enzimei de
conversie sunt implica ți în tratamentul bolilor cardio -vasculare, fiind utiliza ți atât în
monoterapie cât și în terapie combinat ă.
Cel de -al patrulea capitol, intitulat Comparație între inhibitorii enzimei de conversie a i
angiotensinei și antagoniști ai angiotensinei II la nivelul receptorilor angiotensinei I,
repre zintă partea practică a acestei lucrări ,cuprinzând un studiu comparativ între cele două
clase de antihipertensive, atât din punct de vedere al proprietă ților farmacocinetice, cât și al
proprietăților farmacodinamice. Conform OMS, cele dou ă clase de antihipertensive fac parte
din categoria celor mai utilizate medicamente pentru tratarea hipertensiunii arteriale esen țiale,
câtși a celei secundare, având ca obiec tiv, obținerea de informații asupra eficiența medicației
celor două clase, în tratarea patologiei cardiovasculare.
Capitolul al V-lea,intitulat Cercetare asupra eficienței medicației cu Inhibitorii
enzimei de conversie și Blocanți ai receptorilor angiote nsinei I în terapia patologiei
cardiovasculare, repre zintă partea practică a acestei lucrări, fiind formată dintr -un studiu
statistic, realizat cu ajutorul chestionarelor. Obiectivul principal al acestei cercetări, a fost
identificarea beneficiilor administrării tratamentul cele două clase de antihipertensive pentru
o viață socială normală , a pacien ților hipertensivi.
Capitolul al VI-lea,intitulat Analiză asupra modului de îmbunătă țire a unor
proprietă ți fizic o-chimice prin formarea complec șilor de incluziune, conține o parte teoretic ă
și una practic ă. Astfel, în prima parte a capitolului este prezentat un studiu informativ cu
privire la importan ța ciclodextrinelor, iar cea de -a doua parte a cercetării este formată dintr –
un studiu de laborator, în care s -a urmărit ob ținerea unor complecși de incluziune cu
proprietăți fizico -chimice îmbunătă țite.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
1Capitolul I
Sistemul Renină -Angiotensină
I.1. Renina
Sistemul renină -angiotensină, reprezintă un mecanism umoral de reglare renală cu
importanță majoră în func ționarea fiziologic ă a intregului organism. Mecanismul care
alcătuie ște acest sistem este format dintr -un grup de proteine și peptide care interac ționeaz ă
în cascadă .
Renina este o enzimă proteolitică specifică, secretată în special de către rinichi, sub
formă de prorenină și,în cantita ți minime ,de numeroase alte structuri extrarenale (vase,
creier, uter, placentă), având o greutate moleculară de aproximativ 40.000 kDa, punct
izoelect ric de 5.25 și pH optim, de funcț ionare de5,5. Renina renală este sintetizată și stocat ă
de către aparatul juxtaglomerular, respectiv de către celulele mioepitaliale din arteriola
aferent ăși secundar din macula dens ă [Ursea N., 2006].
Din punct de vedere structural, renina este formată din două lan țuri polipeptidice H și
L, alcătuite din secven țe de aminoacizi identice, unite prin dou ă punți disulhidrice (Cis250 –
Cis280), deosebindu -se de alte proteaze prin existen ța a dou ă grupări sulhidrice libere.
Activitatea reninei se datorează prezen ței și a dou ă grupări de carboxil a unei grupări de
arginină [Ursea N., 2007].
Concen trația plasmatic ă de renina difer ă de la speciile animale la om. Gradul s ecreției
de renină este masurat prin capacitatea reninei plasmatice de a genera angiotensină. Rinichiul
are capacitatea de a secreta 9 +/ -7 ng/L/min. Fiziologic, renina are capacitatea genera 1 ng
angiotensina I /ml/oră ,însa,în con diții patologice, nivelul acesteia crește de la dou ă sau cinci
ori, î n funcție de starea patologic ă a organismului.
În controlul eliberarii de renină de către rinichi ,intervin diver și factori, dintre c are cei
mai importan ți sunt :
a). Modificarea volumului sanguin -reprezintă un factor important care func ționeaza
cu aj utorul valoreceptorilor extrarenali ,prin intermediul inerva ției renale ș i al
catecolaminelor. Hipovolemia acută, manifestată printr -o hemoragie acută sau prin

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
2sustragerea de sodiu , produce cre șterea activita ții reninei plasmatice, respectiv creșterea
eliberării de renină renală. În cazul în care volumul plasmatic este crescut, activitatea reninei
este normala sau chiar scazută, chiar dacă există o hiponatremie sever ă, ceea ce demonstrează
faptul că modificările volemice au o influen ță mai puternică asupr a eliberarii de renină decâ t
cel datorat de echilibrul sodat [Ciocâlteu A., 2006].
b). Modificarea fluxului sanguin renal poate determina scaderea presiunii în artera
renală, datorită diverselor patologii, precum :ischemie renală sau extirparea unu rinic hi, aceste
cauze au drept consecin ță,hipersecre ția de renin ă.
c).Acțiunea baroreceptorilor/ tensioreceptri ,se manifestă î n momentul în care există
o variație de presiune în arteriolele aferente, determinâ nd reglarea secre ției de renin ă. Astfel ,
scăderea presiunii din arteriole provoacă baroreceptorii intraparietali să activeze secre ția de
renină [Ursea N., 2006].
d).,,Rolul sodiului -cantitatea de sodiu din organism reprezintă un factor remarcabil
în activarea secre ției de renin ă. Astfel, Brown pune î n evidență existența unei legaturi
reciproce între concentra ția plasmatic ă de sodiu și activarea reninic ă plasmatică.
Restricția alimentar ă de sodiu , crește secreția de renin ă, apreciată prin cre șterea indicelui de
granularitate a aparatului juxtaglomerular, a concentra ției renale de renin ă si a nivelurilor
plasmatice ale reninei, respectiv angiotensinei ’’(Ursea, 2006, p. 253).
e). Mecanismul endocrino -umoral este reprezentat de ac țiunea angiotensinei. Rolul
angiotensinei, dar și al aldosteronului este determinat de efect feed -back negativ asupra
eliberării de renină. Ac țiunea se manifest ă astfel: secre ția crescut ă de aldosteron ( sindromul
Conn) determină o scă dere a secre ției de renin ă,așa cum și scăderea acțiunii aldosteronului
este manifestată printr -o secreție masiv ă de renină. În afara de angiotensină și aldosteron, un
rol important î n acest mecanism ,îl joacăși hormonii care acționeaz ă asupra reabsorb ției d e
sodiu la nivelul tub ului cont ortproximal ,prin modificarea o smolarității [Ursea N., 2006].
f). Acțiunea sistemului nervos simpatic -intervine în diverse mecanisme la nivelul
rinichiului ,printr -o bogată inerva ție vegetativ ă,care stimulează cre șterea secreției de renin ă.
Astfel, epinefrina și norepinefrina prezintă acțiune direct ă asupra produc ției de renin ă,prin
stimularea aparatului juxtaglomerular și prin blocarea maclei densa, iar dopamina acționeaz ă
asupra produc ției de renin ă,prin prezen ța receptor ilor dopaminergici, la nivelul rinichilor, a
căror acțiune const ă în stimularea secre ției de re nină [Ursea N., 2006].
Angiotensinogenul este un polipeptid de origine hepatică prezent în plasmă,
reprezentând substratul specific de ac țiune al reninei, aceas ta transformandu -l în

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
3angiotensină I (polipeptid cu structură de 10 aminoacizi, formă inactivă) ,prin ruperea
legaturi 10 -11Leu-Leu la un pH optim de 7,5 , conform figurei 1. P rezența enzimei de
conversie, determină transformarea angiotensinei I î n angi otensină II, prin desfacerea legaturii
de aminoacizi terminali histidil -leucină ,din poziția 8 -9 ( polipept id cu structură de 8
aminoacizi). Angiotensina II având acțiune puternic ă asupra musculaturii netede din arteriole,
determinâ nd eliberarea aldostero nului la nivelul suprarenalei. Prin ac țiunea angiotensinazei ,
asupra angiotensinei II, la nivelul legaturii 7 -8Pro-Phe,se formează angiotensina III
(heptapeptid). Aceea și acțiune a anginotenzinazei ,se manifestă și asupra legaturii 4 -5Tyr-
Ileu,dincadrul angiotensinei III ,rezultând compu și inactivi [Ciocâlteu A., 2006].
Figura 1 Biochimia sistemultui renină -angiotensină (Ursea, 2006, p. 249)
Mecanismul prin care se efectuiază ,reglarea secre ției de renin ă,este asigurat de către
aparatul juxtaglomerular, având func ția de organ presoreceptor. Orice variație de presiune ,la
nivelul arterelor intrarenale ,determină mic șorarea sau creșterea eliber ării de renină, având ca
scop men ținerea tensiunii în valori nor male. De asemenea, hipovolemia sau hipervolemia
reprezintă un alt factor determinant în reglarea secretiei de reni nă, deoarece po ateprovoca

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
4hipotensiune sau hipertenziune ,la nivelul intrarenal. Un al treilea factor care determină
mecanismul de reglare ,îl reprezintă varia țiile concetrație de sodiu la nivelul zonei denumite
maculei densa.
În concluzie, mecanismele care stau la baza stimulării secre ției de renin ă sunt atât
intrarenale cât și extrarenale, iar factorii care determin ă această stimulare sunt produ și de
hiperactivitatea simpatică, prin: scăderea concentra ției de electroliți, hipovolemia, nivelul
concentra ției de sodiu din urina tubului distal cu ajutorul mecanismelor de feed -back negativ.
I.2. Date despre angiotensinele I, II și III
Angioten sinele I, II, și III sunt elemente esen țiale care alc ătuiesc Sistemului -Renină –
Angiorensină, fiind produse în etape diterite ale cascadei enzimatice din cadrul acestui
ansamblu.
Angiotensia I denumită și hipertensiune I , forma inactivă ,reprezintă consecința
acțiunii unei prot eaze,numită renină asupra angiotensinogenului plasmatic. Ea este formată
din zece secven țe de aminoacizi : Asp -Arg-Val-Tyr-Ilen-His-Pro-Phe-His-Leu-OH, având o
acțiune proprie redus ă. Este puternic hidro lizată la nivelul lega turii 8 -9de către enzima de
conversie a angiotensinei, fiind transformată în angiotensină II. În situa ții frecvente ,cea mai
mare parte a clivării legaturii 8 -9 are loc în momentul când sângele ajunge la nivelul
plamânilor, deoarece în acest organ enzima de conversie este mai activă decât cea de la
nivelelul plasmatic, fiind capabilă să transforme practic în totalitate angiotensina I în
angiotensină II, convertirea având o durata de numai 3 -8 minute, în timp ce la nivel plasmatic
convertirea are nevoie de o durată de circa 45 de minute. La nivelul medulosuprarenalei,
angiotensina I poate stimula secre ția de catecolamine, iar la ni velul vaselor este vasoinactivă
[Covic A., 2011].
Angiotensina II ,denumită și hipertensiune II sau angiotensin ă activă biolo gic, este
principalul peptid activ al sistemului renină -angiotensină -aldosteron, ia na ștere dintr -un
precursor numit angiotensina I șicare, sub ac țiunea enzimei de conversie a angiotensinei ,se
transformă în opt secvente de aminoacizi Asp-Arg-Vel-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe-OH. Inactivarea
angiotensinei II este realizată prin clivarea pozi ției 7 -8, de către unele peptidaze lipsite de
specificitate. Ea prezintă o durată scurtă de ac țiune ,datorită manifestării rapide a clearance –
ului său metabolic (durată cuprinsă între 2,23 -0,36L/min.). Angiotensina II prezintă o
importanță deosebită asupra aparatelor și sistemelor organismului, fiind implicat ă în

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
5activitățile manifestate asupra aparatului cardiovascular, aparatului renal, glandelor
suprarena leși asupra sistemulu i nervos [Ursea, 2007].
Mecanismul intim de ac țiune a angiotensinei active biologic , asupra organismului, se
manifestă:
a). asupra aparatului cardio -vascular, angiotensina IImanifestă un puternic efect
vasoconstrictor ,care menține presiune a arterială la doze similare cu noradrenalină, prezentând
o acțiune vasoconstrictoare de 10 -25 de ori mai puternică ,decât noradrenalină. A supra
miocardului prezintă efect ionotrop pozitiv, stimu lează neurotransmisia simpatică și
dezvoltarea hipertrofiei ventriculare stângi. Toate acestea intervin în procesul de cre ștere a
rezistenței periferice și a hipertensiunii arteriale sistemice, sta bileși permanente;
b). asupra creierului ,determină cre șterea desc ărcărilor simpatice, inhibă tonusul vagal
cardiac , stimulează setea și elib erarea de vasopresină;
c). asupra glandelor suprarenale ,stimulează sinteza de catecolamine și de aldosteron ;
d). asupra aparatului renal , determină vasoconstric ția arteriolei aferente și stimularea
funcțiilor tubu luicontrol proximal. De asemenea , angiotensina II promovează reabsorb ția
tubulară de sodiu, fiind direct propor țional ă cu cre șterea sau suprimarea aportului de sod iu,
această proprietate prezetând o importan ță majoră în men ținerea presiunii arteriale.
Angiot ensina II Ieste rezultatul clivării legaturii 7 -8 de către anginotenzinaze a
angiotensinei II. Angiotensina III ac ționeaz ă asemănător angiotensinei II, însă cu o intensitate
mai scazută, fiind considerată un important stimulator fiziologic al aldosteronu lui. La nivel
renal, angiotensina III prezintă acela și efect ca angiotensina II, deoarece la acest nivel sunt
aceleași tipuri de receptori care corespund pentru ambele angiotensine, îns ă,la nivel vascular ,
angiot ensina III prezintă o ac țiune p resoare ,sistemică , de 25 -50% mai scazută, decât
angiotensina II, deoarece receptorii din acest s egment sunt diferi ți funcțional [Ion Ioan C.,
2007].
În concluzie, ac țiunile pe care le manifestat ă declan șarea cascadei de procese
enzimatice, au ca rezultat producerea d e angiotensine I, II și III (cu prec ădere angiotensina
II). Ace ști oligopeptizi ,acționeaz ă asupra unor receptori angiotensinici ,rezultând diverse
modificări cantitative și calitative în organism, dintre care remarc ăm: asupra cordului p rezintă
efect ion otrop pozitiv; prin acțiunea puternic ă vasoconstrictoare asupra arterelor și venelor
declan șează o hipertensiune arterială și venoas ă; prezintă o consecin ță negativă pe feed -back –
ul tubulo -glomerular; influen țează rata reabsorb ției tubulare de Na; are un e fect puternic de

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
6stimulare a secre ției de aldosteron și corticosuprarenale, precum și stimularea sintzei de
prostaglandine E2.
I. 3. Acțiunile fiziologice ale sistemului renin ă-angiotensină
În prezent, sistemul renină -angiotensină -aldosteron (SRA) este considerat un
neurohormon complex, din care rezultă sinteza mediatorilor săi, cu ac țiune determinant ă în
apariția hipertensiunii arteriale, precum și în activitatea normal ă a aparatului cardiovascular și
a echilibrului hidroelectrolitic.
Acest siste m este format dintr -un grup de proteine și peptide ,a căror influen ță
mutuala se manifestă pentru a rezulta angiotensina I, II și III, î nsă efectorul principal il
reprezintă angiotensina II. Acțiunea angiotensinei II asupra celulelor țint ă are loc atât dir ect
câtși indrect, ca urmare a descarcarii unor mediatori neuroumrali, reprezentați de receptori
specifici prezen ți pe membranele celulelor. Efectele directe sunt cele mai importante,
deoarece manifestă cea mai intensă modificare produsă de către cascada biochimică asupra
țesuturilor țint ă, datorită prezen ței receptorilor specifici. Acțiunea diferit ă a sistemului renină –
angiotensină ,asupra diverselor structuri din organism , se manifestă datorită prezen țeitipuri de
receptori , ace știa se gasesc pe suprafa ța membranelor celulare din muschii netezi, țesut
glandular, celule vegetative. La nivelul muschilor netezi, angiotesina II prezintă efect
contractil printr -o depolarizare gradată ,echivalentă cu contrac ția, m ărește cantitatea ionul de
Ca2,dinmembranele celulare ,prin mobilizarea acestuia la nivel celular, având ca șirezultat
descarcari de catecolamine șiproducerea unui efect conotrop și ionotrop pozitiv la n ivelul
miocardului. Efectul presor al angiotensinei se datorează ac țiunii vasopresoare, ea fiin d
considerată cel mai puternic vasoconstrictor natural, manifestând o ac țiune de patru pâna la
opt ori mai puternică ,decât norepinefrina. O importan ța deosebit ă o are angiotensina la nivel
renal, deoarece intervine în reglarea hemodinamici irenale, a echilibrului glomerulo -tubular și
afuncției tubulare de transport [ Steddon S. și colaboratorii, 2014].
Studiile experimentale, realizate prin blocarea sistemul renină -angiotensină cu analogi
ai angiotensinei II, (ca de exemplu salazina ), cu ca re octapeptidul natural intra în competi ție
pentru receptorii angiotensinici sau prin inhibarea enzimei de conversie cu o substan ță extrasă
din veninul de șarpe, au demonstrat o acțiune invers ă a angiotensinei asupra aparatului renal ,
prin excre ția de Na și apă, simultan cu diminuarea tensiunii arteriale.
Concentra ția ionilor Na+, K+, Cl-,Ca2, prezenți în lichidul tubular ,influențează activitatea

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
7sistemului renină -angiotensină ,prin stimularea sau diminuarea ratei de secre ție a reninei l a
nivelul celulelor maculei densa ,din aparatul juxtaglomerular. Astfel, concentra ția crescut ă
concomitent a ionulor de Na+și Cl-,la nivelul celulelor maculei dense, măresc produc ția
secretorie a aparatului juxtaglomerular, influen țând pozitiv desc ărcarile renale de renină. De
asemenea, hiperkalemia modifică m ecanismul de ac țiune al desc ărcărilor de renină, prin
diminuarea ratei de secreție a acesteia, în ti mp ce hipokalemia determină cre șterea secre ției a
reninei. Prezen ța calciului în lichidul tubular ,reprezintă și el un factor de control cu influența
asupra descărcarilor de renină, întrucât concentra ția crescut ă a acestui ion st imuleaza secre ția
de renină de la nivelul celulelor maculei densa.
Acțiunile fiziologice ale sistemului renin ă-angiotensină ,au ca rezultat principal
reglarea presiunii arteriale, stimularea secre ției de aldosteron, controlul aportul uide apă,
modularea he modinamică renală, toate aceste efecte directe fiind posibile datorită prezen ței
acțiunii hormonului multifunc țional, reprezentat de către angiotensina II, și a c ărei acțiune
converge asupra men ținerii acestor factori.
Sistemul renină -angiotensină prezintă un rol important în reglarea fiziologică a tensiunii
arteiale, deoarece poate tempera perturbă rile hemodinamice acute ,determinate de
hipovolemie brutală sau hipotensiune brutală ,prin corectarea volemiei circula ției renale, dar
și prin stimularea secre ției de aldosteron.
Acțiunea efectuat ă de către sistemul renina -angiotensină ,asupra metabolism ul hidro –
electrolitic, necesită expunerea interrela țiilor dintre acest sistem ,cu aldosteronul, precum și
punerea în eviden ță a acțiunilor cons iderabile ale aldosteronului ,în modularea activită ți
sistemului renină -angiotensină. Datorită ac țiunii angiotensinei II asupra sistemului nervos ,are
loc o eliberare crescută de catecolamine, determinând excre ția de aldosteron, și implicit
mecanismele de acțiune ale acestuia asupra sistemului reninic. Astfel, aldosteronul intervine
în reglarea metabolismului sodic, facilitând reten ția de sodiu și excreția de potasiu, chiar și în
prezența unei hi popotasemii, acest lucru explicând legatura dintre hiperrenin emie,
hiperaldosteronism și hipokalemie . De asemenea ,intervine în poten țarea r ăspunsului presor al
muschilor netezi ,la stimuli naturali. Datorită faptului că aldosteronul, poate fi măsurat din
lichidele biologice ,cu ajutorul unor metode chimice, precise, acest lucru permite depistarea
mai u șoară a unor patologii de origine cardio -vasculară, cum ar fi hipertensiunea produ să de
hiperaldosteronism primar [Harrvey R. și colaboratorii, 2013].
,,Alături de sistemul reni nă-angiotensina sistemic, în vase, inimă și rinichi exist ă un
sistem renină -angiotensină local, ale cărui efecte (de exemplu remodularea tisulară) se

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
8exercită independent de renina circulantă sau de nivelul de anginotensinogen’’(Ursea, p. 912,
2007 ).
Un a lt rol important al sistemului renină angiotensină ,pe lânga cel de control al presiunii
arteriale, il reprezintă includerea lui îndezvoltarea celulară și tisular ă. Acestă prezum ție are la
bază studii care au pus în eviden ță acțiunea angiotensinei II, man ifestând un efect hipertrofic
și hiperplazic asupra diferitelor tipuri de celule cum ar fi: celule tumorale, miocite cardiace
celule tubulare proximale renale .
În concluzie, ac țiunea fiziologic ă a sistemului renină -angiotensină este posibilă
datorită distr ibuției în organism a receptorilor angiotensinei I și II, precum și acțiunii
angiotensinelor asupra acestor receptori. Efectele acestui sistem sunt esen țiale în reglarea
presiunii arteriale volumului sanguin și a balanței sodiului si potasiului. Reglare a presiunii
arteriale este mediată prin ac țiuna vasopresoare a angiotensinei II , care stimulează receptorul
AT1, determinând contrac ția muschiului neted vascular, creșterea co ntracției miocardice,
stimularea sinteza de aldosteron, precum și eliberarea de vasopresină.
I.4. Acțiunea patologic ă a sistemului renină -angiotensină
În prezent, există numeroase supozi ții care susțin implicare a sistemului renină –
angiotensină în diverse patologii ale organismului, cu consecin țe importante asupra organelor
și sisteme lor. Utilizarea blocan ților sistemului renin ă-angiotensină în ame liorarea unor
patologii, precum: hipertensiune arterială, insuficien ță cardiacă și insuficienț ă renală cronică,
a intensificat prezum ția c ă sistemul renină -angiotensină -aldosteron ini țiazăsau după caz
accelerează lezarea organelor țintă prin diferite mecanisme, datorită apari ției r ăspunsului
compensator survenit în urma modificărilor patologice [Harrvey R. și colaboratorii, 2013].
Implicarea sistemului renină -angioensină în diverse patologi i:
 activarea sistemului renină -angiotensină -aldosteron determină intensificarea
hipertensiunii esen țiale. Din diversele polipeptide rezultate, o importan ță deosebită îi r evine
angiotensinei I. În organism, ac țiunea angiotensinei asupra receptorilor specifi ci este foarte
importantă, determinând o vasoconstric ție cu consecințe asupra creșterii tensiunii arteriale sau
amplificări i hipertensiunii deja existente [Lullmann H. și colaboratorii, 2016].
Concomitent cu efectul vasoconstrictor, angiotensina II ac ționează și pe receptorii de la
nivelul suprarenalei, stimulând eliberarea de catecolamine, respectiv aldosteron, care
amplifică ac țiunea presoare prin dezechilibrarea balanței hidro -electrolitice prin reten ția

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
9crescută de sodiu și ap ă. Nivelul crescut de sodiu din pere ții vasculari ,cauzează o
excitabilitate crescută a sistemului arteriolar la stimuli hipertoniza ți, esența bolii fiind
hipertonia arterială. De asemena , angiotensina II amplifică stresul oxidativ din peretelele
arterial, determinând efecte patogene importante, printre care și anularea activit ățiioxidului
nitric și perturbarea factori lor transcrip ționali, aceștia având rol în reglarea acti vității genelor
proinflamatorii [Fogo A. B. și colaboratorii, 2017].
boala hepatică cronică se poate com plica datorită prezen ței sistemul renin ă-
angiotensină -aldosteron, care ac ționeaz ă la nivel tisular, provocând lezarea tisulară și fibroz ă.
În bolile hepatice cronice, efectorul principal din cadrul sistemului renină -angiotensină –
aldosteron este reprezenta t de prezen ța octapeptidului angiotensina II, respectiv activarea
receptorilor angiotensinei I la nivelul hepatocitelor. Studiile recente a u pus în eviden ță efectul
patologic al angiotensinei II, prin :vasoconstric ție, creșterea rezistenței intrahepatice,
proliferarea și contracția celulelor hepatice stelate, fibroz ă hepatică crescută , însoțită de
inflamație, protomboză, stimularea factorul de creștere al endoteliului vascular, dezvoltării
celulelor tumorala. Aldosteronul, prin mecanismul său de ac țiune ,poate avea repercusiuni
asupra agravării bolii hepatice ,prin creșterea fluxului sanguin portal, retenție de sodi uși apă,
creșterea rezistenței intrahepatice și a fibrozei hepatice [Bușoiu G. și colaboratorii, vol. LIX]
Pentru excluderea complica țiilor, clinicienii au noi perspective terapeutice, care
presupun înlocuirea sistemului clasic renină -angiotensină -aldosteron cu unul alternativ,
acesta reprezentând o potențială opțiune pentru terapia antifibrotică, precum și posibilitatea de
control în terapia bolilor hepatice [ Feehally J. și colaboratorii, 2017 ].
boala renală cronică reprezintă un declin continuu a func ției renale, manifestat ă prin
fibroză tubulo -interstițialăși glomeruloscreloz ă. Prezența intrarenal ă a sistemului renina –
angiotensină -aldosteron ,poate avea efecte variate în func ție de progresia bolilor renale.
Efectorul principal în progresia bolile renale, ca și în bolile hepatice ,este reprezentat de
mecanismele angiotensinei II. Studiile multiple ,sublinează fa ptul că ,angiotensina II este
implicată în procesele de fibroză renală ,prin intermediul diver șilor factori, de exemplu, cu
ajutorul TGF -B (transforming growth factor B), determină inflama ția interstițial ă,prin
prezențamonocitelor și a macrofagelor, care modifică fenotipul celular și remodelare tisular ă,
produând leziuni vasculare. Efectele angiotensinei II în progresia bolilor renale sunt multiple
și diverse, astfel, angiotensina II manifest ă un efect hemodinamic ,prin creșterea reabsorbției
tubulare de sodiu , contribuind la cre șterea tensiunii arteriale sistemice . De asemenea,
determină apari ția mecanismului de hiperfiltrarea glomerulară ,cu preluarea crescută a

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
10macromoleculelor, conducând la apari ția proteinurie. Prin acțiunea profibrogenic ă,de
excitație a proceselor de creștere are loc stimularea sintezei matricei extracelulare, rezultând
degradarea func ției renale, datorate mecanismului de poliferare și hipertrofie. Creșterea
depozitelor proteice din matricea extracelulară ,au ca consecin ță rigidit ateși perturbarea
efectelor hemodinamice. Prin intermediul receptorilor AT 2,angiotensina stimulează induc ția
de chemokine si citokine, având ca rezultat produc ția de efecte metabolice cu consecințe
asupra fun ției renale, determinâna inhibarea sintezei NO, gluconeogeneza și amoniogeneza.
Acțiunea sa vasoconstrctoare determin ăreducerea fluxului sanguin medular , ducând la
afectarea renală [Fogo A. B. și colaboratorii, 2017].
prin diversele mecanisme de ac țiune, a Sistemu luirenină -angiotensină s-a pus î n
evitență implicarea acestuia în inducerea inhibiorului I activator al plasminogenului (PAI -1),
cu consecin ță asupra apari țiaei trombozei și fibroz ei.
,,Rolul angiotensinei II în ini țierea și progresia ateroscrelozei. Deși studiile precedente au
evidențiat exclusiv rolul lopidelor, colesterolului și lipoproteinelor în inițierea și progresia
placii de aterom, la ora actuală este de larg interes contribu ția citokinelor, factorilor de
creștere și a substanțelor vaso active în boala ateroscrelotică’’ (Ursea, 2000, p.154).
Angiotensina II face parte din substan țele participante la inițierea și progresia arteroscrelozei,
nu numai prin ac țiunea sa vasoactiv ă, ci și prin mecanismele sale ,pe care le ini țiază asupra
factorilor de cre ștere și asupra stresului oxidativ. Prin activarea unor căi kinazice, induce
activarea factorilor de cre ștere PDGF, ILGF,TGF, FGF, care datorit ă interacțiunii dintre ei ,
detremină cre șterea hiperplastică și hipertonic ă avaselor. De asemenea, angiotensina II cre ște
nivelul de cap tare al LDL -colesterolului circulant ,prin intermediul macrofagelor. Prin
degradarea bradikininei, de către enzima de conversie, are loc o scade re a produc ției de oxid
nitric. Această ac țiune prezint ămultiple efecte proaterogenice, ca: simularea factorului de
creștere NF -Kb, cre șterea stresului oxidativ, precum și stimularea adeziunii monocitelor pe
peretele vascular.
amplificarea stresului oxidativ reprezintă un factor patogen elementar, în care est e
implicată angiotensina II, prin ac țiunea pe care aceasta o manifest ă asupra peretelui arterial.
Menținerea unui nivel optim a stresului oxidativ, în organism, este important în mecanismul
de reglare a diferi ților factori transcripționali, aceștia verif icând formarea numeroaselor gene
proinflamatorii. Angiotensina II, stimulează activitatea NADPH -oxidazei (principala enzimă a
stresului oxidativ) în celulele musculare netede, având ca efect cre șterea tonusului vascular
prin anularea ac țiunii oxidului nit ric [Ursea N., 2007].

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
11În concluzie, cunoa șterea rolului și a modului de acțiune în organisma a Sistemului –
renină -angiotensină ,areprezintă un pas important pentru proiectarea unui tratament
antihipertensiv. Astfel, sintetizarea substan țelor cu efect ant agonist asupra mecanismele de
acțiune ale acestui sistemului, a condus la încadrarea acestuia în categoria factoriilor de risc,
în ceea ce prive ște prevalența producerii tensiunii asteriale, în timp ce aceste medicamente fac
parte din categoria medica ției de primă alegere, în tratamentul hipertensiv.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
12Capitolul II
Antagoni ști ai angiotensinei II la nivelul receptorilor
angiotensinei I
II.1. Receptorii pentru Angiotensina II
Blocarea unor componente, din cadrul Sistemului Renină -Angiotensină -Aldosteron, a
stat la baza studierii bolilor cardiovasulare, punând în eviden ță acțiunea farmacologic ă a
diverselor lan țuri polipeptidice și obținerea unor compuși activi cu acțiune antagonist ă.
Angiotensina II este principalul polipep tid activ, al Sistemului Renină –Angiotensină –
Aldosteron, rezultată prin ac țiunea enzimei de conversie asupra legaturii 8 -9 din structura
Angiotensinei I. Angiotensina II este substan ța din organsim rezultat ă în urma unei cascade
biochimice, cu ac țiune p uternică vasoconstrictoare, având efect asupra rezisten ței periferice
vasculare și asupra hemostaziei hidro -electrolitice. Rolul pe care aceasta il manifestă este
determinat de tipul de receptori pe care ac ționeaz ă. Acțiunea sa asupra remodelarii rezistenței
vasculare periferice și a reabsorbției renale de sodiu se realizeaza prin intermediul a doua
tipuri de receptori: receptorii angiotensinei I, respectiv, receptorii angiotensinei II [Ginghina
C. 2017].
,,Ambele tipuri de receprotii au afinită țicomparabile pentru cea mai mare parte a
analogilor peptidici, agoni ști și antagoniști, ai ATII. Afinitatea receptorilor AT1, pentru ATII
este scaztă în prezen ța agenților reduc ători ai pun țilr disulfidice (DTT) și a analogilor GTP,
ceea ce sugerează apare nța la familia receptorilor cuplați cu proteineor G. Receptorii AT2
leaga specific compu șii CGP42112A și PD123177, dar nu și DUP750. Legarea angiotensinei
II de ace ști receptorii nu este modificat ă de prezen ța analogilor GTP sau a DTT’’ (Ursea,
2006, p.146 ).
Structural, receptorii AT1 (359 aminoacizi) și AT2 (363 amnoacizi) sunt constituiți
din aproximativ 360 de amionoacizi, având o masa moleculară de 41kDa, făcând parte din
șapte domenii transmembranare, cuplați cu ajutorul proteinelor G. Distribu ția acestor
receptori variază, în func ție de specie și de efectul pe care il manifest ă. [Ursea N., 2007]

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
13La om, receptorii AT1 sunt localiza ți în aort ă, rinichi, glande suprarenale, cord, ficat, creer și
pulmon. Ei sunt responsabili de efectul vasoconstr ictor asupra acestor organe, precum și de
secreția de vasopresin ăși de corticosteroizi, astfel, determin ă vasoconstrictie la nivelul aortei,
asupra cordului determină cre șterea contractilil ății cardiace, la nivelul rinichilor determin ă
creșterea secreției de aldosteron, reten ție hidrosalin ă, iar la nivel celular determină hipertrofie,
respectiv hiperplazie celulară [Niculescu C. Th. și colaboratorii, 2009].
Receprorii AT2 sunt localiza ți la nivelul medulosuprarenalei, placentei, creierului și
rinich ilor, aceștia având un rol important în procesele de creștere a țesuturilor, prin
mecanismul de reglare a homeostaziei tisulare [Mu șetescu R., 2008].
În urma numeroaselor studii, s -a ajuns la concluzia că, utilizarea antagoni știlor
receptorilor AT1 imprimă un efect benefic în organism, prin blocarea reac țiilor adverse ale
Angiotensinei II, datorită fixării acestora pe receptorii AT2, având ca rezultat diminuarea
hipertrofiei si proliferării diverselor tipuri de celule.
II.2. Istoric, mecanism de ac țiune
În anul 1990, s -a obținut primul antagonist al receptorilor Angiotensinei II, Losartanul,
medicament activ în administrarea orală, acesta a reprezentat o etapă importantă în tratarea
afecțiunilor cardiovasculare.
Prin studierea patogenezei bolilor cardiovasculare, s -a pus în eviden ță efectele pe care
unele polipeptie din cadrul Sistemului Renină -Angiotensină -Aldosteron le au asupra
organismului, acestea stând la baza ob ținerii unor compuși activi farmacologic. Mec anismul
de acțiune, al Angiotensinei II este unul complex, efectele sale se exercit ă atât prin procese
directe, cât și indirecte, acestea realizându -se cu ajutorul receptorilor AT1 și AT2 asupra
cărora aceasta ac ționeaz ă.
Mecanismul de acțiune al sartan ilor este reprezentat de blocarea receptorilor
angiotensinei II: tipul AT1 la adult și tipul AT2 în țesuturile fetale (motiv pentru care este
contraindicată, ca și în cazul IEC, administrarea în cursul sarcinii). Astfel, determină
vasodilatație (direct, pr in împiedicarea acțiunii Ang II asupra fibrelor musculare netede din
peretele vascular, și indirect, prin scăderea producerii de endotelină) și natriureză (prin
acțiune directă la nivel renal și indirect prin scăderea secreției de aldosteron și vasopresină ),
toate aceste mecanisme având drept consecință scăderea presiunii arteriale. În plus, la nivel
tisula r, blocarea receptorilor AT1 au efecte antiproliferative, antifibrotice și de reducere a

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
14stresului oxidativ, traduse clinic ,prin efect antiateroscleroti c[Mitu F. și colaboratorii, 2014
http://www.medicina -interna.ro/articol.php?articol=841&lang=ro ].
Prin acțiunea direct ă, a sartanilor asupra receptorilor AT1, se realizează concomitent și
activarea receptorilor AT2, datorită excesul de angiotensină II, neîntrebuin țată la nivelul
receptorilor AT1 bloca ți.
II.3. Proprietă ții farmacocinet ice. Indica ții terapeutice
Reprezentan ți: Losartan, Candesartan, Telmisartan, Irbesartan, Valsartan,
Eprosartan, Olmesartan, Azilsartan.
Prezintă o biodisponibilitate a per oral scazută, datorită efectului primului pasaj
hepatic, fiind influen țatăși de prezența alimentelor care scad cu aproximativ 10%
biodisponibilitatea. Concentra ția plasmatic ă, maximă se atinge la aproximativ o oră după
administrare. Prezintă o distr ibuție mare in organism, legandu -se de proteinele plasmatice
într-un procent de peste 95%, timpul de înjumătă țire fiind diferit de la un reprezentant la altul.
Metabolizarea hepatică are loc la nivelul citocromului P450, excre ția având loc pe cale
digestiv ăși biliar ă,și în cantitate mic ă prin urină [ Ștefănescu M., 2015].
Sartanii, antagoni ști specifici pe receptorii AT1, ai Angiotensinei II sunt indicații în
hipertensiune arterială esen țială, fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicame nte
antihipertensive (diuretice, beta -blocante, vasodilatatoarele și inhibitori ai enzimei de
conversie). Sunt utiliza ți în hipertensiune arterial ă, asociată cu diverse patologii
cardiovasculare, când beta -blocantele și diureticele tiazidice sunt contraind icate, netolerate
sau inactive. Astfel, în hipertensiune arterială și insuficienț ă cardiacă (indica ții în toate
gradele de insuficien ță cardiacă), hipertensiune arterială înso țită de disfunc ții ale ventricolului
stâng, hipertensiune arterială și infarct mi ocardic acut, hipertensiune arterială și boli
cardiovasculare periferice. Sunt indica ți în nefropatie diabetic ă de tip 2 cu proteinurie,
precum și pentru efectul protector la bolnavii cu factori de risc pentru bolile cardio -vasculari
[Cristea N.A. și col aboratorii, 2016].
II.4. Reac ții adverse. Contraindicații. Interacțiuni
 Reacții adverse :
Datorită profilului favorabil sunt indica ți atât la tineri, cât și la b ătrâni, inclusiv la vârste
extreme (peste 75 de ani), fiind independen ți de sex, vârst ă sau rasă.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
15Reacțiile adverse sunt comune cu cele ale IECA, îns ă, de remarcat este absen ța tusei, iar
angioendemul și hepatotoxicitatea, apar foarte rar. În sarcin ă, antagoni știi receptorilor AT1
determină efect antiproliferativ, de stagnare a c reșterii, având efecte nocive asupra dezvolt ării
fătului, de asemenea, determină apari ția insuficienței renale și a hipotensiunii la nou n ăscut.
Efectele secundare, comune cu alea IECA, se referă la apari ția hipotensiunii arteriale,
hiperkalemiei, deprimar ea funcțiilor renale, agravarea astmului, diaree, grețuri, dureri
abdominale, mialgii, artralgii, astenie, insomnie, vertij, erup ții cutanate, congestie nazal ăși
sinuzite [Dobrescu D. și colaboratorii, 2011].
 Contraindica ții:
Sartanii sunt contraindica țiiîn sarcină și alaptare, datorit ă acțiunii nocive ,pe care o
manifestă asupra fătului, determinând insuficien ță renală, hiperkalemie, hipotensiune,
hipoplazie pulmonară, osificare întarziată, precum și efe ct antiproliferativ și de stagnare a
creșterii. La copii, sunt contraindica ți, datorit ă acțiunii toxice, pe care o prezint ă în special la
asociere cu diuretice antialdosteronice (Spirolactona, Amilorid,Triameteren), datorită
potențării hiperkalemie [Dobrescu D. și colaboratorii, 2011].
 Interacțiuni:
Din datele clinice s -a evidențiat faptul c ă, Sartanii se pot administra în siguran ță,
concomitent cu medicamente care produc inhibare enzimatică, metabolizate la nivelul
citocromului P450 (Cimentidina, Ketoconazol, Fenobarbital, etc.). Doar în cazul administrării
simultane, a Telmisartanului cu Digoxina s -a observat o usoară cre ștere a concentrației
plasmatice a Digoxinei. În cazul administrării simultane, a Sartanilor cu antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) s -a observat scăderea efectului hip otensiv al acestora, datorită reten ției
hidrosalina imprimate de AINS [Cristea A.N. și colaboratorii, 2018] .
II.5. Rela ție struct ură chimică -acțiune terapeutic ă
Din punct de vedere structural, conform fig. 1, Antagoni știi Receptorilor
Angiotensinei I au ca element comun nucleul imidazolic, exce ție făcând Candesartanul și
Telmisartanul care prezintă nulceu benzimidazolic;

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
16Figura 2.Structura generală a antagoni știlor receptorilor AT1
Plecând de la structura de bază, a nucleul imidazolic sau cea a nucle ului
benzimidazolic, activiatea optimă terapeutică a compu șilor se realizeaz ă prin substitu ția celor
3 radicaluri, astfel:
1. Prin adăugarea la radicalului R 1a grupărilor carboxil, hidroximetil, benzimidazol, se
formează legături de tipul ion -dipol, dipo l-dipol cu receptorii ATI, producând blocarea
acestora;
2. Substituirea radicalului R 2cu o grupare N -butil asigură o legătură de tip hidrofobă
cu receptorii ATI, blocând activitarea acestora;
3. Pentru efectul de imitare a grupărilor active, din structura AT2 gruparea Ileși a
blocării activită ții acesteia, catena lateral ă a radicalului R2poate fi substituită cu un radical N –
propil sau eteretilic;
4. Substituirea radicalului R 3cu grupări cu caracter acid de tipul fenilcarboxilat
(Eprosartan, Telmisartan ), au capacitatea de a imita gruparea OH-Tyr sauCOOH -Asp a
Angiotensinei II, având ca efect o intensificare a activită ții acestor compuși;
5. Substitu ția grup ării alcoolice (OH) a compusului Losartan, cu o grupare cu caracter
acid are ca rezultat formarea metabolitului său, care prezintă o poten ță de legare de receptorii
de 10 până la 40 de ori mai mare, decât a Losartanului;
6. Înlocuirea grupării fenilcarboxilat, din cadrul Telmisartanului cu o grupare tetrazol –
fenil, determină o cre ștere a lipofiliei, obținându -se compu și cu propriet ăți farmacocinetice
superioare [Palage M., 2018].

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
17II.6. Reprezentan ți terapeutici
II.6.1. Losartan
Figura 3 .Structura chimică -losartan
 Descriere : losartanul se prezintă sub formă de pulbere cristalină, albă, u șor solubil ă în
apăși alcool, puțin solubil ă în solven ți organici [https://pubchem.ncbi.nlm.nih .gov/
compound/3961#section=Top].
 Proprietăți farmacocinetice: administrat per oral, se absoarb e bine la nivelul tubului
digestiv, nefiind influen țată de prezen ța alimentelor; se leag ă de proteinele plasmatice într -o
proporție de 99.8%, având un timp de înjum ătățire de aproxiamativ 2 ore, concentrația
plasmatică maximă atingandu -se după o oră (comp us parinte) de la administrare și 3 ore, sub
formă de metabolit activ. M etabolizarea are loc la nivel hepatic ,prin oxidarea grupei
metanolice din pozi ția C 5la COOH, rezultând metabolitul EXP3174, cu afinitate de 10 ori
mai mare pentru receptorii AT 1, decât Losartanul. El iminarea se realizează pe cale renală sau
biliară [Cristea A.N. și colaboratorii, 2018].
 Proprietății farmacologice: Losartanul, antagonist specific al receptorilor angiotensinei
II, prezintă un efect antihipertensiv, acesta intensificân du-se prin asocierea cu un diuretic
tiazidic (Hidroclorotiazida). De asemenea, prezintă efect uricozuric ,fiind eficient la pacienții
hipertensivi cu gută [Dobrescu D. și colaboratorii, 2011].
 Indicații terapeutice: se indică în hipertensiune arterială esențială, reducând riscul de
morbiditate cardiovasculară la pacien ți cu hipertrofie ventricular ă stângă; în hipertensiune
arterială esen țială asociată cu nefropatie diabetică tip 2; în insuficiență cardiacă, precum și ca
medicament de elec ție în hiperten siune arterială , când ECA nu sunt toler ați.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
18 Modul de administrare :în hipertensiune arterială, ini țial se administreaz ă 50mg/zi (în
priză unică), iar dacă după 6 luni nu se ob ține o ameliorare se m ărește doza la 100mg/zi;
lavârsnici, labolnavii cu insuficien ță renală și hepatic ă, doza recomandat ă fiind de 25mg/zi,
iar în insuficien ță cardiacă se administrează 12,5mg/zi, doza putând fi crescută până la
50mg/zi în interval de o săptămână [Cristea A.N. și colaboratorii, 201 8].
 Reacții adverse: sunt de natură digestive : diaree, vomă, dispepsie; musculare: crampe
musc ulare, mialgii, artralgii; nervoa se: insomnii, vertij; hepatice șidermatologice: prurit,
eritem, dermatite;
 Contraindica ții:sunt stricte încaz de: sarcină, alaprate, alergic la una din componente
saucând func ția hepatitc ă este grav afectă [Dobrescu D. și colaboratorii, 2011].
 Interacțiuni medicamentoase: pot interacționa cu inductorii enzimatici
(Carbamazepina, Fenitoina, Dapsona), f iind necesar mă rirea doz elor obi șnuite. De asemenea,
interacționeaz ăcu inhibitorii enzimatici (Cimentidina, Fluvastina, Fluoxetina, Mertonidazol),
determinând o cre ștere a concentra ției plasmatice în sange a acestuia, doza terapeutic ăfiind
apropiată de doza toxică [Cristea A. N.și colaoratorii, 2018] .
 Produse farmaceutice:
-Cozaar: cpr. 50 mg;
-Lorisat: cpr. 50 mg;
-Lozap: cpr 12,5 mg, 25 mg, 50 mg;
-Hizaar : (Losartan 50 mg ,Hidroclorotiazida 12,5 mg);
-Fortzaar: (Losartan 100 mg, Hidroclorotiazida 12,5 mg);
II.6.2.Candesartan

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
19Figura 4. Structura chimică -candesartan
 Descriere : se prezintă sub formă de pulbere cristalină albă, u șor solubil ă în apă și
alcool, pu țin solubil ă în solven țiorganici.[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2541]
 Proprietăți farmacocinetice: prezint ă absorbție bun ă, la nivelul tubului digestiv, nefiind
influențat de prezența alimentelor. Substanța activ ă se prezintă sub forma de prodrug, care
dupa administrarea orală este transformat în metabolit activ –candesartan, leagându -se în
proporție de 99% de proteinele plasmatice, având un timpul de înjum ătățire de 9 ore,
concentra ția plasmatic ă maximă atingându -se după 3 -4 ore de la administrate ; elimin ându -se
neschimbat , prin urină și bil ă[Cristea A.N. și colaboratorii, 2018] .
 Proprietății farmacologice: antagonist specific al receptorilor AT1 ai angiotensinei II,
prezintă o afinitate mare pe ace ști receptorii, re alizând o fixare necompetitivă, datorită acestei
înșușiri , realizează o blocare puternic ăși pe o perioada mai lung ăareceptorii AT1,
manifestând efect antihipertensiv puternic . Din punct de vedere al efectului pe care îl produce ,
se poate compara cu L osartan, Enalapril și Amlpdipin [Harrvey R.A., 2013] .
 Indicații terapeutice: în hipertensiune arterială esen țială, reducând riscul de
morbiditate cardiovasculară la pacien ți cu hipertrofie ventricular ă stângă șiîn insuficien ță
cardiacă.
 Modul de administrare :la adulții, în hipertensiu ne arterială se administrează oral, 8
mg pe zi, într -o priză ,doza poate fi crescută la 8 mg sau 16 ,în funcție de r ăspunsul tensiunii
arteriale. L a copiiși adolescenți hipertensivi ,cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani se poate
administra 4 mg pe zi. În cazul în insuficien ță cardiacă ,doza recomandată este de 4 mg pe zi,

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
20iar în func ție de gravitatea bolii se poate marii până la 32 mg pe zi, iar la bolnavii cu
insuficien ță renală și hepatică se recomandă 2 mg pe zi [Dobrescu D. și colaboratorii, 2011] .
 Reacții adverse: neurologice, ca: vertij și durere de cap; cardiace, ca: hipotensiune,
ritmul bătăilor inimi neregulat sau furnicături și amorțeli; alergice: urticarie, umflarea gâtului
și a fețe i[Cristea A.N. și co laboratorii, 2018] .
 Contraindica ții:în sarcină și al ăptar e;în diaree, vărsături; în stări alergice la
candesartan, în cazuri grave de insuficien ță renală, hepatică sau cardiacă, în tensiune arterială
mică; la bolnavii cu accident vascular cerebral; în S indromul Conn; în dializă; la copii sub 1
an;îndiabet zaharat și obstrucție biliar ă[Lulbmann H. și colaboratorii, 2016] .
 Interacțiuni medicamentoase: nu este indicat administrarea concomitent a produselor
farmaceutice care con țin candesartan cu produse care conțin s ăruri de litiu, deoarece se
produce litemie. De asemenea, nu se asociază cu inhibitorii enzimei de conversie, cu diuretice
sau alte medicamente care scad tensiunea [Cristea A.N. și colaboratorii,2006] .
 Produse farmaceutice:
-Atacand, compr. 8 mg, 16 mg, 32 mg;
-Candesartan Sandoz, compr. 8 mg, 16 mg, 32 mg;
-Kabris, compr. 4 mg, 8 mg, 16 mg, 32 mg;
-Clastinol, compr. 8 mg;
-Tendensar, compr. 8 mg.
II.6.3.Telmisartan
Figura 5 .Structura chimică -telmisartan

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
21 Descriere : se prezintă sub formă de pulbere cristalină albă, u șor solubil ă în apă și
alcool, pu țin solubil ă în solven ți organici [ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/
65999#section=Top ].
 Proprietăți farmacocinetice: administrat per oral, prezintă o absorb ție rapid ă, variab ilă,
fiind influen țată de prezen ța alimentelor în tubul digestiv; se leaga în proporție de 99,5% de
proteinele plasmatice, având un timp de înjumătă țire mai mare de 24 de ore; concentra ția
plasmatică maximă atingându -sela aproximativ o oră de la adminstr are, fiind de 2 -3 ori mai
mare la femei; se metabolizează la nivel digestiv; se elimină preponderent pe cale digestivă
[Dobrescu D. și colaboratorii, 2011] .
 Proprietății farmacologice: este un compus care ac ționeaz ă specific pe receptorii AT1,
de aceea se administrează îndoză unică; timpul de laten ță este de 3 ore, ac ționând într -un
interval de 24 -48 de ore, iar efectul maxim de ac țiune se resimte dup ă 4-8 săptămâni de
tratament [Dobr escu D. și colaboratorii, 2011] .
 Indicații terapeutice: înhipertensiunea arterială esen țială.
 Modul de administrare :seadministrează numai la adul țicu hipertensiune a rterială
esențială,per ora ,l 40 mg pe zi ,doză unică, doza poate fi crescută la 80 mg pe zi, iar în unele
cazuri poate fi mic șorat ă la 20 mg pe zi; în cazul pacien ților cu insuficienț ă renală sau
hepatică se recpmandă administrarea de 40 mg de telmisartan , pe zi [Lulbmann H. și
colaboratorii, 201 6].
 Reacții adverse: angioedem; inflamația grav ă a intregului organism; bradicardie;
anemie, nervozitate, insomnie, depresie; diaree, dureri abdominale, reac ții anafllactice ;
trombocitopenie, eozinofilie; tulburări de gust, func ția hepatic ă anormală; eczeme, urticarie;
bătăi neregulate ale inimii; uscăciunea gurii [Dobrescu D. și colaboratorii, 2017] .
 Contraindica ții:este strict interzis administrarea telmisartanului în urmatoarele
cazuri: alergie la telmisartan sau la una din componentele ale medica mentului; în sarcină; la
bolnavii cu diabet zaharat sau cu func ția rinichilor afectat ă;în obstruc ție biliar ă, colestază sau
afecțiuni severe ale ficatului; când sunt valori crescute ale aldosteronului; la pacien ții cu
valori crescute ale potasiului în s ânge; la copii și adolesce nți cu vârsta de pân ă la 18 ani
[Cristea A. N. și colaboratorii, 2018] .
 Interacțiuni medicamentoase :interacționeaz ă cu IECA, de aceea nu se recomandă
administrarea concomitent șicu diureticele ,producând deficit de ioni de Cl, Na și deshidrat ări
[Cristea A. N. și colaboratorii, 2018] .

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
22 Produse farmaceutice:
-Micardis, compr. 40 mg, 80 mg;
-Pritor, compr. 40 mg, 80 mg;
-Tolura, compr. 40 mg, 80 mg.
II.6.4. Irbesartan
Figura 6.Structura chimică -irbesartan
 Descriere: este un compus spiranic ,lipsit de gruparea alcoolică și carboxilic ă;se
prezintă sub formă de pulbere cristalină, albă, insolubilă în apă [https://pubchem.ncbi.nlm.nih.
gov/compound/3749 ].
 Proprietăți farmacocinetice: administrat per oral pre zintă o biodisponibilitate bună,
cuprinsă între 60 -80%, neinfluen țată de prezen ța alimentelor în tubul digestiv; se leag ă în
proporție de 95% de protinele plasmatice, având o latenț ă de 11 -15 ore; concentra ția
plasmatică maximă se atinge la 1,5 -2 ore ,după administrare; eliminarea se realizează pe cale
hepatică în propor ție de 78% și pe cale renal ă,doar 22% [Dobrescu D. și colaboratorii,
2011] .
 Proprietății farmacologice: irbesartanul este un antagonist specific al receptori lor
angiotensinei II, ac ționân d asupra acestora printr -o fixare puternică, selectivă și
necompetitivă, având o afinitate fa ță de receptorii angiotensinei II de 10 ori mai mare ,decât
losartanul; doza echivalentă în 24 de ore este mai mare ,decât cea de Enalapril [Lulbmann H.
șicolaboratorii, 2016] .

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
23 Indicații terapeutice: se recomanda utilizarea lui în:hipertensiune arterială esen țială;
la adulți cu hipertensiune arterial ă asociată cu nefropatie diabetică , tip II, reducând progresia
bolii; hipertensiune asociată cu proteinuri e sau microalbuminurie [Cristea A. N. și
colaboratorii, 2018] .
 Modul de administrare :în hipertensiune arterială se administr ează doza de între ținere,
150 mg pe zi , iar la vârstnici sau pacien ții cu dializ ă, doza ini țială este de 75 mg pe zi; în
cazul p aciențiilor cu nefropatie diabetic ă de tip II hipertensivi, doza ini țială recomandată este
de 150 mg pe zi, după care se poate administra maxim 300 mg pe zi, în func ție de r ăspunsul la
tratament; efectul maxim se ob ține dup ă 4-6 săptămâni de tratament [Dobrescu D. și
colaboratorii, 2011] .
 Reacții adverse: erupții cutanate; greață, vărsături; oboseală, dureri de cap; tensiunea
arterială scăzută, ame țeli; dureri osoase și musculare dureri în piept; tulburări ale activită ților
sexuale [Dobrescu D. și colaboratorii, 2017] .
 Contraindica ții:este strict interzis administrarea irbesartanului, în: sarcină și alăptare;
la copii și adolescenții mai mici de 18 ani; alergie la una din componentele
medicamentului ;hipertensiune arterială renova sculară; în stenoză aortică și
mitrală;hiperaldosteronism primar [Cristea A. N. și colaboratorii, 2018] .
 Interacțiuni medicamentoase: administrar ea concomitentă a diureticelor și a altor
antihipertensive cu irbesartanul ,poate ponten ța efectul acestuia hipotensor ; administrarea
concomitenta a saruriloe de litiu ,cu irbesartanul poate duce la cre șterea toxicită ții;
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene poate interac ționa cu irbesartanul ,dacă sunt
administrate concomitent, producand o scădere a efe ctului acestuia, prin reten ția hidrosalin –
imprimate de AINS [Dobrescu D. și colaboratorii, 2018] .
 Produse farmaceutice:
-Aprovel, compr. 50 mg, 300 mg;
-Irbesartan Teva, compr. film.75 mg, 150 mg, 300 mg
-Irbesartan Zentiva, compr. film. 75 mg, 150 mg, 300 mg.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
24II.6.5. Valsartan
Figura 7.Structura chimică -valsartan
 Descriere :se przintă sub formă de pulbere cristalină ,albă, insolubil în ap ă, solubil în
metanol și etanol, fiind singurul compus din clasa antagoni ști ai ATII, care nu prezint ă nucleu
imidazolic; compu s cu structură nonheterociclică [https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
compound/valsartan#section=InChI -Key] .
 Proprietăți farmacocinetice: se administrează per oral, absor bția scade cu 40%, datorit ă
prezenței alimentelor în tubul digestiv; se leagă în propor ție de 97% de protenele plasmatice,
având un timp de înjumata țirede 6 ore; concentra ția plasmatic ă maximă se atinge după 2 -4
ore de la administrare; se elimină nemodifi cat, pe cale digest ivă 70%, iar pe cale renală 30%
[Cristea A. N. și colaboratorii, 2018] .
 Proprietăți farmacologice: este un antagonist specific al receptorilor AT1 ai
angiotensinei II, blochează select ivși specific acești receptori.
 Indicații terapeutic e: se administrează în: tratamentul hipertensiunii arteriale la adul ți,
copiiși adolescenți cu vârsta cuprins ă între 6 și 18 ani; la bolnavii care au suferit recent (12
ore-10 zile) un infarct miocardic acut; întratamentul insuficien ței cardiace [Dobr escu D. și
colaboratorii, 2018] .
 Modul de administrare: doza uzuală pentru adul țiicu hipertensiune arterială este de 80
mg pe zi ,de valsartan, în unele cazuri se pot prescri eși doze de 160 mg sau 320 mg ;copiilor
și adolescenții (cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani) cu hipertensiune arterială , se recomandă să
se administreze 40 mg de valsartan pe zi, iar pentru copii cu o greutate corporală mai mică de

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
2535 kg, 40mg pe zi; în cazul pacien ților care au suferit recent un infarct m iocardic, doza
inițială este de 20 mg pe zi, după care se cre ște treptat la o doz ă mai mare; în cazul
paciențiilor adulți ,cu insuficien ță cardiacă se recomandă o doză de început de 40 mg pe zi,
după care doza se cre ște pân ă la 160 mg pe zi. Timpul efectu lui maxim se ob ține dup ă maxim
4-6 saptămâni de tratament, durata medie de ac țiune se menține pe o perioad ă de 24 de ore de
la adiministrare [Dobrescu D. și colaboratorii, 2017] .
 Reacții adverse: insuficien ță renală; umflarea fe ței, buzelor, urticarie; scaderea bruscă
a tensiunii arterială, ame țeli; dureri de cap, vertij; sincopă, oboseală; diaree, gureri
abdominale, febră [https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente] .
 Contraindica ții:este strict interzis administrarea în caz de: reacții alergice la substan ța
activă sau la oricare din componentele medicamentului; sarcină și alăptare; în diabet zaharat
sau insuficien ță renală; în boală severă a ficatului; în afecțiuni severe ale inimii; deshidratări
puternice; agravarea astmului [https://www.anm.ro/nomencla tor/medicamente] .
 Interacțiuni medicamentoase: interacționeaz ă cu suplimente alimentare care con țin
potasiu, ducând la cre șterea acestuia în sânge peste valorile normale; administrarea
concomitent a antagonistilor receptorilor AT II ,cu ECA sau beta -blocate pot duce la
intensificarea efectului, determinând o scădere bruscă a tensiunii arteriale; interacționeaz ă cu
antiinflamatoarele nesteroidiene, ducând la sângerări; cu rifampicina, cimentidina,
ciclosporina, duc la intensificarea e fectului Valsartanului [Dobrescu D. șicolaboratorii,
2018] .
 Produse farmaceutice:
-Valsartan Zentiva, compr.filmate de 40, 80, 160 mg;
-Valsartan (Teva), capsule de 80 mg și 160 mg;
-Diovan (Novartis Pharma, Germania), compr. filmate de 40 mg, 80 mg și 160 mg;
-Valsacor ( Krka, Slovenia), compr. fimnate de 40 mg, 80 mg și 160 mg.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
26II.6.6. Eprosartan
Figura 8.Structura chimică -eprosartan
 Descriere: se przintă sub formă de pulbere cristalină, albă, insolubilă în apă
[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5281037] .
 Proprietăți farmacocinetice: se administrează per oral, absorb ția (scade cu 5%) fiind
influențată de prezenta alimentelor în tubul digestiv; se leagă în propor ție de 98% de
proteinele plasmatice, ceea c e determină un timp de înjumătă țire între 5 și 7 ore;
biodisponibilitatea orală este de 15%, concentra ția plasmatic ă maximă se atinge la 1 -2 ore de
la administrare; se elimină pe cale renală ,într-o proporție de 10% și pe cale biliar ă,în
proporție de 90%, nemetabolizat [Dobrescu D. și colaboratorii, 2011] .
 Proprietăți farmacologice: eprosartanu l este un antagonist selectiv a sistemului renină –
angiotensină, care ac ționeaz ă atât asupra Angiotensinei II ,prin blocarea receptorilor acesteia,
producând vasodileata ție, cât și asupra sintezei de Noradrenalin ă, determinând sc aderea
tensiunii arteriale ;face parte din categoria medicamentelor bine tolerat ,în special de către
persoanele vârstnice [Dobrescu D. și colaboratorii, 2018] .
 Indicații terapeutice: se administreză în tratamentul hipertensiunii arteriale esen țiale,
atât în monoterapie ,câtși asociat cu un diuretic pentru a avea efect mai prompt, doza indicată
este de 400 mg pe zi, efectul maxim ob ținând u-sedupă 2 -3 saptamâni de tratament .
 Modul de administrare: în hipertensiunea arterială la adul ți, se recomand ă a se
administra 1 compr. de 400 mg o data pe zi, diminea ța, dar în unele cazuri se pot administra
și2 compr. de 400 mg pe zi [Dobrescu D. șicolaboratorii, 2017] .

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
27 Reacții adverse: dureri articulare, musculare; creșterea trigliceridelor; oboseală,
epuizare, depresie; imunodepresie, infec ții urinare, respiratorii; tulburări gastro -intestinale,
greață, vărsături, dureri abdominale;
 Contraindica ții:îneste strict interzis administrarea în caz de: sarcină și alăptare;
copii lorși adolescenți lorpână la 18 ani; în cazul apari țieireacțiiloralergice la eprosartan sau
la oricare din componentele medicamentului; în boală hepatică sau renală severă; în boli
severe ale inimii [https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente] .
 Interacțiuni medicamentoase sunt des întâlnite la ascocierea cu: cu alte me dicamente
antihipertensive, determinând poten țarea efectului antihipertensiv; cuantiinflamatoarele
nesteroidie nene producând o scă dere a efectul antihipertensiv ,al eprosartanului; cu
suplimentele din potasiu poate provoca hiperkalemie; cu medicamente uti lizate pentru tratarea
unor boli mintale ,care conțin litiu pot crește toxicitatea acestora [https://www.anm.ro/
nomenclator/medicamente] .
 Produse farmaceutice:
-Eprosartan Generics, compr. filmate de 300 mg, 400 mg, 600 mg;
-Teveten, compr. filmate de 6 00 mg.
II.6.7. Olmesartan
Figura 9.Structura chimică -olmesartan

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
28 Descriere: se prezintă ca o pulbere cristalină, albă, solubi lă în apă, sub formă de
prodrug [https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/158781] .
 Proprietăți farmacocinetice: se administrează per oral, f iind rapid metabolizat,
prezentând o biodisponibilitate de aproximativ 26%, aceasta nefiind influen țată de prezen ța
alimentelor în tubul digestiv; se leagă de proteinele plasmatice într -un procentaj de 99%,
timpul de înjumătă țire fiind de aproximativ 13 ore; după administrarea orală, concentra ția
plasmatică maximă se atinge la 1 -2 ore de la administrare; se elimină pe cale urinară 35 -50%,
iar restul prin fecale și pe cale biliar ă[Dobrescu D. și colaboratorii, 2011] .
 Proprietăți farmacologice: este un antagon ist al angiotensinei II, prezentând o
selectivitate mare pentru receptorii AT1, fiind introdus în terapie în 2002; se prezintă sub
formă de pro -drug olmesartan medoxomil, fiind metabolizat la nivel g astro -intesti nal prin
hidroliză.
 Indicații terapeutice: în hipertensiune arterial ă esențială.
 Modul de administrare: se recomandă a se adminstra 10 mg pe zi, iarîn unele cazuri
doza poate fi crescută la20 mg sau chiar la 40 mg pe zi; pacienții care sufer ă de insuf iciență
renală u șoară,până la moderată, doza maximă recomandată este de 20 mg pe zi; se
administrează atât înainte, cât și dup ă masă, absorb ția nefiind influențat ă de prezen ța
alimentelor în tubul digestiv. Efectul maxim se resimte după 4 săptămâni de tra tament
[Ștefănescu M., 2015] .
 Reacții adverse: reacțiile adverse sunt ușoare, nu necesit ă medica ție sau oprirea
tratamentului; pot aparea foarte rar: mancărimi ale pielii, umflarea fe ței,scăderea bruscă a
tensiunii; senzație de cap ușor, leș in[https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente] .
 Contraindica ții: nu se administreaz ă în caz de: reacții alergice la substanțe ledin
compoziția medicamentului, respectiv la olmesartan; la copiiși adolescenți cu vârsta sub 18
ani; în sarcină și alăptare; în tulburări ale glandelor suprarenale; în obstruc ție biliar ășiicter;
în insuficien ță renală gravă și diabet zaharat [Dobrescu D. și colaboratorii, 2018] .
 Interacțiuni medicamentoase: interacționeaz ă cu :medicamente antihipertensive,
determinând poten țarea efectului acestuia ;cu medicamente care con țin litiu, ducând la
creșterea toxicit ății; cu antiinflamatoarele nesteroidiene, determ inând creșterea toxicitate
renală și scaderea efectului antihipertensiv ;cu medicamentele antiacide, care scăd potența de
acțiune a olmesartanului [https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente] .
 Produse farmaceutice:

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
29-Olmesartan Sandoz, compr. 20 mg;
-Olmesan Plus, compr. 20 mg;
-Santini, compr. 10 mg, 20 mg, 40 mg.
-Benicar, compr. 5 mg, 20 mg, 40 mg.
II.6.8. Azilsartan
Figura 10.Structura chimică -azilsartan
 Descrieire: s e prezintă sub formă de pulbere cr istalină, albă, solubilă în apă
[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/9825285] .
 Proprietăți farmacocinetice: administrat per oral, prezintă o absorbție si o distribuție
mare, absorb țianefiind influen țată de prezen ța alimentelor, leagându -sede proteinele
plasmatice în propor ție de 99%, timpul de înjum ătățire fiind de 11 ore; biodis ponibilitate este
de 65%, concentra ția maxim ă plasmatică se atinge după 1 -3 ore de la administrare; azilsartan
medoxomil este hidrolizat la azilsartan, metabolitul activ, în tractul gastro -intestinal ;se
elimină pri n fecale 45% și 15 % prin urin ă[Dobresc u D. și colaboratorii, 2018] .
 Proprietăți farmacologice: azilsartanul este un antagonist al angiotensinei II, ac ționând
ca antihpertensiv prin blocar ea specifică a receprorilor AT1. ‚‚Datele provenite din studii
clinice au eviden țiat faptul c ă blocarea dubl ă a SRAA, prin administrarea concomitentă a
inhibitorilor ECA, blocan ților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociat ă cu
o frecvență mai mare a reac țiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterial ă, hiperkaliemia 6 și
diminuarea func ției renale (inclusiv insuficien ță renală acută), comparativ cu administrarea
unui singur medicament care ac ționeaz ă asupra
SRAA’’( https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2016/20161114136265/an
x_136265_ro.pdf ).

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
30 Indicații terapeutice: se admin istrează în hipertensiune arterială esen țială.
 Modul de administrare: se recomandă a se administra 40 mg pe zi, azilsartan, doza
poate fi crescută până la maxim 80 mg pe zi; intensitatea efectului maxim se atinge după 2 -4
săptămâni de tratament [Dobrescu D. și colaboratorii, 2011] .
 Reacții adverse: amețeli, obos eală; hipotensiune arterială; tulburări gastro –
intestinale; afecțiuni cutanate și subcutanate; dureri musculare și articulare.
 Contraindica ții:in hipersensibilitate la substa nța activ ă sau la oricare altă substan ță
din excipien ții; în sarcin ăși alăptare; la copii si adolescen ții cu vârsta pân ă în 18 ani; la
bolnavii cu diabet zah arat sau cu insuficien ță renală [Dobrescu D. și colaboratorii, 2017] .
 Interacțiuni medicamentoase: administ rarea concomitentă a IECA cu azilsartanul ,
poate intensifica reac țiile adverse, determinând o hipotensiune arterial ă severă; cu
antiinflamatoarele nesteroidiene ,determină cre șterea toxicit ății renale; diureticele care
economisesc potasiul ,administrate co ncomitent cu azilsartan pot provoca hiperkalemie;
adminstrarea simultană cu medicamente pe bază de litiu, cresc toxicitatea azilsartanului
[https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente] .
 Produse farmaceutice: Edarbi, compr. de 20 mg, 40 mg, 80 mg;
În concluzie, sartani sunt substan țe care prezint ă o acțiune specific ă asupra activită ții
Angiotensinei II, printr -o blocare selectivă a receptorilor acesteia, fiind indica ți în toate
formele de hipertensiune arterială, dar și în patologii provocate de ace asta.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
31Capitolul III
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)
III.1. Date despre enzima de conversie a angiotensinei
Sistemul Renină -Angiotensină -Aldosteron este un hormon complex din organism,
având influen ță asupra func ționării aparatului cardio -vascular, influen ță manifestată prin
diferite căi de activare, căi alcătuite din grupări de polipeptide. Una din principalele
polipeptide care stă la bază activării sistemultui renină -angiotensină este enzima de conversie
a angiotensinei [Niculescu TH. C. și colaboratorii, 2009].
Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) sau kininaza II se prezintă sub formă a
două izoenzime c u greutăți difer ite, izoenzima cea mai grea fiind ră spunză toare de efectele pe
care le manifestă asupra diferitelor sisteme din organism (Sistemul Renină -Angiotensină și
Sistemul Kalikrein -kininelor), cunoscută sub numele de enzima de conversie a angiotens inei
somatică sau endotelială. Ea este o dipeptidil -carboxipeptidază, având o greutate moleculară
cuprinsă între 120.000 -400.000, întâlnită în plasmă, rinichi, cre ier, limfă, plămâni, însă ,cea
mai mare parte se gase ște pe suprafața celulelor endoteliare p ulmonare. Datorită procentului
mare a ECA la nivelul plămânilor, prezintă o ac țiune prompt ă în procesul de transformare a
angiotensinei I în angiotensina II, proces care se realizează în 3 -8 minute, în timp ce la nivel
plasmatic convertirea are loc în 45 d e minute. De asemenea, efectul maxim îl desfă șoară în
jurul pH de7,5, datorită prezen ței anionilor m onovalenți, cianurile și a pH -ului acid întârziind
procesul de convertire [Ursea, 2007].
La nivel vascular, enzima de conversie a angiotensinei influien țează cre șterea celular ă,
iar la nivelul arterelor coronariene manifestă o imunoreacti vitate, ceea ce sugerează că ECA
este implicată direct, în produc ția local ă a Angiotensinei II și indirect în progresia
arteriosclerozei coronariene și a infarctului de mio card.
Enzima de conversie a angiotensinei ac ționeaz ă la nivelul grupărilor acide terminale a
polipeptidelor, rupând legatura 8 -9 a aminoacizilor ,din structura angiotensinei I, având ca
rezultat formarea angiotensinei II, un polipeptid foarte activ în or ganism , cu efecte multiple.
În anul 1970, după ce s -a stabilit ac țiunea pe care o realizeaz ă sistemul renină –

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
32angiotensină în evolu ția bolilor cardio -vasculare, în terapie s -au introdus inhibitorii enzimei
de conversie a angiotensinei, iardupă anii 1980 terapia cu IECA s -a extins, ca în prezent să
constituie terapia antihipertensivă cea mai veche. Astfel, numărul inhibitori ai enzimei de
conversie a fost într -o continuă extindere, ace știa diferind prin capacitatea de legrea de
proteinele plasmatice, respe ctiv prin proprietă țile farmacocinetice. Majoritatea IECA necesit ă
o administrare de 1 -2 ori pe zi, pentru a regla tensiunea arterială, în timp ce Captoprilul
trebuie administrat de 2 -3 ori pe zi, pentu acela și efect [Țânțu M.M., 2012].
IECA sunt antihipertensive eficiente, ac ționând asupra procesului fiziologic de
convertire a angiotensinei I în angiotensina II, prin reten ția cliv ării angiotensinei I, de către
enzima de conversie, având efect vasodilatator. În monoterapie, IECA scad tensiunea art erială
la 37 -75% din pacien ți, iar în politerapie (diuretice sau alte antihipertensive) efectul
antihipertensiv se manifestă la peste 90% din pacienti. De asemenea, pe lângă efectul
antihipertensiv, IECA au și efect cardio -protector, previn sau diminua hi pertrofia ventriculară
stângă și preîntâmpin ă evoluția insuficienței cardiace. Ca medicație antihipertensiv ă,
administrată la bolnavii cu infarct miocardic, efectul protector se manifestă prin scaderea
frecvențelor de angin ă pectorală și a apariției altor infarcte [Filimon S., 2006].
III.2. Mecanism de ac țiune
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei prezintă multiple mecanisme de
acțiune, cu importanț ă deosebită asupra tensiunii arteriale. Prin procesul pe care îl manifestă
la nivelul enzimei de conversiei, ei au capacitatea de a diminua sinteza de ATII atât de la
nivel plasmatic, cât și la nivelul diverselor țesuturi, în special la nivelul pereților vasculari și a
cordului, reducând astfel și efectele de care ATII este raspunz ătoare.
Prin urmare , diminuarea ATII determină o scădere a sintezei de aldosteron, având ca efect
creșterea natriurezei, benefic ă în tratamentul hipertensiunii arteriale. Datorită asemănării
structurale foarte mari a ATII cu kininaza II, la administrarea IECA se produce simu ltanși
inhibarea kininazei II (enzimă responsabilă de inactivarea bradichininei). Astfel, reducerea
sintezei de kininază II produce efect vasodilatator, prin două etape succesive: cre șterea
nivelului de bradichinina, rezultând efect vasodilatator, aceasta stimulează biosintezei de
prostaglandine ( PEG 1și PEG 2), care la rândul lor produc un efect vasodilatator, dar
contribuie și la apariția reacțiilor alergice la IECA [Gherasim L., 2004].
Scaderea cantită ții de ATII, determin ă creșterea secreției de r enină, printr -un

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
33mecanism de feed back pozitiv, având ca rezultat profilaxia tahicardiei relfexe, datorată de
scaderea tensiunii arteriale. Datorită asemănării structurale foarte mari a ATII cu kininaza II,
la administrarea IECA se produce simultan și inhi barea kininazei II (enzimă responsabilă de
inactivarea bradichininei). Astfel, reducerea sintezei de kininază II produce efect
vasodilatator, prin două etape succesive: cre șterea nivelului de bradichinina, rezultând efect
vasodilatator, aceasta stimulează biosintezei de prostaglandine ( PEG 1și PEG 2), care la
rândul lor produc un efect vasodilatator, dar în acela și timp contribuind și la apariția reacțiilor
alergice la IECA.
IECA, determină scaderea presiunii în glomerurii renali, prin efectului de dilat ație a arterei
aferente, fiind benefici la pacien ții cu hipertensiuni ascociat ă cu nefropatie diabetică.
III.3. Proprietă ți farmacocinetice/ farmacodinamice. Indicații terapeutice
Din punct de vedere farmacocinetic, IECA fac parte din clasa a două categor ii diferite:
substanțe active ca atare (Captopril, Lisinopril) și prodroguri de tip ester (Enalapril,
Perindopril, Ramipril, Quinapril, Benazepril, Fosinapril), ace știa sunt inactivi în aceast ă
formă, fiind transforma ți în metaboliți activi la nivelul fica tului, prin procesul de
deesterificare. La substantele active ca atare, absorb ția este diminuat ă de prezen ța alimentelor
în tubul digestiv, în timp ce la prodroguri nu este aceasta nu este influien țată. Toți IECA
prezintă o absorb ție rapid ă, urmată de o distribuție în tot organismu, cu excepția SNC,
deoarece ace știa nu pot traversa bariera hemato -encefalică. Concentra ția plasmatic ă maximă
diferă în func ție de substanța administrat ă, la substan țele active ca atare, concentrația maxim ă
se atinge la aproxima tiv o ară de la administrare, în timp ce la prodroguri concentra ția
maximă apare la circa 4 ore de la administrare. Prezintă o distribu ție mare in organism,
legandu -se de proteinele plasmatice într -un procent de peste 95%, timpul de înjumătă țire fiind
prelungit, ceea ce explică și durata lung ă de acțiune, fiind necesar administrarea în priz ă
unică. Se elimină preponderent pe cale renală [Mercke, 2012].
Din punct de vedere farmacodinamic, IECA sunt substan țe capabile s ă cliveze
procesul fiziologic de conver tire a AT1 (formă inactivă) în AT2 (formă activă), respectiv
micșoreaz ă procesele de care aceasta este responsabilă, datorită reducerii cantită ții de AT2.
Astfel, prezintă efect antihipertensiv, datorat arteriodilata ției induse de sc ăderea concentra ției
deAT2, având ca rezultat scăderea rezisten ței arteriolare periferici, precum și îmbun ătațirea
performan țelor inimii. Prezint ăși efect cardio -protector, în cazul hipertensiunii arteriale

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
34asociate cu insuficien ță cardiacă, prin întârzierea apari ției hipertr ofiei ventriculare stângi, iar
asupra aparatului renal ac ționeaz ă prin dilatarea arteriolelor glomerulare cu cre șterea fluxului
sanguin renal. Toate aceste mecanisme au loc fără a influen ța debitul cardiac, frecvența
cardiacă sau reflexele vegetative circu latorii.
Indicații terapeutice:
IECA repezintă clasa de medicamente antihipertensive cu cea mai răspândită utilizare
pentru tratarea hipertensiunii arteriale u șoare sau moderate, fiind întrebințati atât în
momoterapie, cât și în politerapie.
IECA sunt i ndicați ca medicație de elecție, în tratamentul hipertensiunii arteriale, dar
și când medicația cu beta -blocante, blocante ale canalelor de calciu și tiazidele sunt
ineficiente, netolerate sau contraindicate. IECA se pot administra în tratamentul hiperte nsiunii
arteriale asociată cu diverse patologii ca: insuficien ță cardiacă, infarct miocardic acut, cât și
post infarct miocardic, nefropatie diabetică, disfunc ții ale ventricolului drept, boli vasculare
periferice, boli pulmonare, astm și hipercolesterolem ie, fiind eficiente atât în monoterapie cât
și în politerapie [Mercke, 2014].
Datorită ac țiunii vasodilatatoare pe care o realizeaz ă, IECA prezintă două modalită ți
prin care î și manifest ă mecanismul de ac țiune: determin ă o scădere a presiunii arteriale,
respectiv mic șorarea postsarcini cordului, fiind benefici atât in tratamentul hipertensiunii
arteriale, cât și a insuficienței cardiace. De asemenea, prezint ă efecte benefice asupra
funcționării în condi ții optime a rinichilor afectați de nefropatie diabet ică, deoarece scade
presiunea intraglomerulară datorită dilata ției arterei aferente [Cristea A.N., 2018].
III. 4. Reac ții adverse . Contraindica ții. Interacțiuni
Reacții adverse:
‚‚IECA sunt antihipertensive cu efecte adverse pu ține și care nu modific ă calitatea
vieții bolnavului hipertensiv. Nu au efecte secundare pe sisenul nervos central, sunt neutre
metabolic (nu influen țează homeostazia glucidică și lipidic ă)și nu reduc debitul cardiac.
Puținele efecte adverse decurg din mecanismul de acțiune și din structura chimică a
preparatului, inciden ța lor depind de doza folosit ăși de patologia asociat ă HTA’’ (Gherasim,
2004, p. 1165, Bucure ști).
Principalele efecte secundare care apar în tratare hipertensiunii arteriale cu IECA, se
clasifică în două grupe, și anume: cele care depin de mecanismul intim de acțiune și cele care

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
35depind de structura chimică a moleculei. Din prima categorie fac parte u rmatoarele efecte
secundare: scaderea bruscă a tensiunii la prima doză; hipercalemie prin scaderea concentra ției
de aldosteron; în patologii ca stenoză bilaterală de arteră renală, IECA pot determina apari ția
insuficien ță renală func țional ă. Hipotensiune a la prima doză, apare la bolnavii cărora li se
administrează o doză mare de IECA, fiind mai evidentă la pacen ții care urmeaz ă tratament cu
diuretice sau celor cu deficit de volumului. Pentru a preveni acest efect nedorit este necesar ca
medicația cu diure ticeși reginul hiposodat, s ă fie întrerupt cu 2 -3 zile înaintea inceperii
medicației antihipertensive, iar tratamentul s ă se inițieze cu doze mici. Hiperkalemia este
prezentă datorită mecanismului intim de ac țiune care se manifest ă prin scăderii concentr ației
de aldosteron, datorită administrării concomitent a IECA cu diuretice ce economisesc potasiu.
Prin asocierea IECA cu diuretice, se poate dezvolta o insuficien ța renal ă funcțional ă, ce
determină o scădere a filtrării glomerurare, datorită ac țiunii va sodilatatoare, având
repercursiune cre șterea concentrației de produși azotați în sânge. Insuficiența renal ă, poate
deveni gravă când este asociată cu alte bolii ale rinichilor, ca stenoză de arteră renală
bilaterală sau nefropatie ischemică. În mod normal rinichiul beneficiază de un mecanism
compensator de reglare a presiunii glomerulare, prin ac țiunea AT2, îns ă, prin mecanismul de
acțiune al IECA asupra AT2, se realizeaz ă scăderea concentra ția acesteia din organism,
producând vasodilata ție și anularea mec anismul compenastor [Marck, 2011].
Din reacțiile adverse, dependente de molecul ă fac parte: erup ții cutanate; tusea uscata
și persistent ă; amețeli; oboseal ă; tulburari gastro -intestinale; cefalee; alterarea sim țului
gustativ; neutropenie; proteinurie. Un a din cele mai frecvente reac ții adverse care ap ărea la
pacienți hipertensivi tratați cu IECA este apariția tusei uscate și persistente. Aceasta dispare la
un interval de 3 -5 zile, de la încetarea tratamentului. Este produsă datorită cre șterii
concentra ție de bradikinină, prostaglandine și stimul ării nervului vagal, stimulare cauzată de
vasoconstric țiea produs ă la nivel respirator. În primele trei luni de tratament, apar alterari ale
simțului gustativ, fiind mai evidente la pacienții cu insuficienț ă ren alăși la cei tratați cu doze
mari de IECA. Cre șterea concentrației de bradikinin ă este răspunzătoare de apari ția efectelor
nedorite, ca: edem angioneurotic și erupțiilor tegumentare puriginoase. Cefaleea este produs ă
de efectul vasodilatalor pe care îl im primă această clasă de antihipertensive.
Contraindica ții:
Tratamentul cu IECA este contraindicat persoanelor hipersensibile la substantele
activeși adjuvante din compoziția moleculelor. De asemenea, IECA nu sunt indicați în
sarcină sau alăptare, deoarec e traversează bariera placentară și se excret ă în laptele matern,

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
36provocând hipotensiune, insuficien ță renală, osificare întârziată, hipoplazie pulmonară,
hiperkalemie, atât fătului cât și nou n ăscutului. Nu se recomandă administrarea de IECA în
caz de hip ertensiune arterială asociată cu insuficien ță renală avansată sau cu stenoză bilaterală
de arteră renală sau de rinichi unic, dar și în caz de hiperkalemie [Cristea A.N., 2018].
Interacțiuni:
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei interac ționez ăcu diverse
medicamente, atunci când sunt adminstrate concomitent, având ca rezulat final poten țarea sau
diminuarea ac țiunii acestora. În cazul administr ării simultane a IECA cu diuretice
hipokalemiante, antidepresive, neuroleptice, vasodilatatoare, alfa -blocante și sartanii se
observă o scădere marcantă a tensiunii arteriale, înso țită de insuficientă renală. Când sunt
asociați cu glucocorticoizii, antiinflamatoarele nesteroidiene, efectul antihipertensiv al IECA
este diminuat, datorită efectului de reten ție hidrosalină și al inhib ării prostaglandinelor
vasodilatatoare, imprimat de aceste substan țe. Pot determina sc ăderea numărului de elemente
sanguine, când sunt asocia ți cu citostatice sau medicație imunosupresoare. Administrarea
IECA cu estramustina (subst anță folosită în tratamentul cancerului de prostată) provoacă o
creștere a prevalen țeireacțiilor adverse ,de tip edem angioneurotic. Substanțele care produc
creștera potasemiei, cum sunt antialdosteronice, saruri de potasiu, amilorid, interacționeaz ă cu
IECA, determinând hiperkalemie. Litiul este răspunzător de cre șterea toxicit ății în organism a
compu șilor antihipertensivi. În cazul pacienților cu diabet zaharat tratați cu insulin ă,
administrarea simultană a IECA cu antidiabetice conduc la apari ția hipoglicemiei marcante
[Dobrescu D. și colaboratorii, 2017].
III. 5. Rela ție structura chimică –acțiune farmacologic ă
Din punct de veder e al structurii chimice, conform figurei 1, inhibitorii enzimei de
conversie ai angiotensinei II sunt derivați de prolin ă, aceasta fiind un element structural
comun, pentru to ți compușii clasei. Plecând de la structura de baz ă, prolina, fiecărui compus i
se adaugă diverse grupări chimice, care pun în eviden ță proprietă țiile sunstanțelor.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
37Figura 11.Structura generală a inhibitorilor enzimei de conversie
1. Pentru a forma legături cu centrul cationic a enzimei de conversie, prezen ța grup ării
COOH de pe ulceul pirolic este obligatorie [Dragostin O., 2017].
2. Prin formarea legaturilor dintre heterociclul N și unele nuclee voluminoase,
hidrofobe, se ob țin compuși cu activitate mult amplificat ăși cu proprit ăți farmacocinetice
îmbunătățite;
3. Prin su bstituția grup ării carbonil a restului amidic cu o grupare metil sau N –
butilamină, rezultă compu și cu propriet ăți farmacocinetice superioare, deoarece aceste dou ă
grupări au capacitatea de a imita lisina și alanina [Palage M., 2018].
4. Compu șii care au în structură gruparea sulhidrilică (SH) de tip Captopril, au
capacitatea de a forma legături cu ionul de zinc din centrul activ al enzimei de conversie,
acțiune r ăspunzătoare de apati ția efectelor secundare de tipul erupțiilor cutanate și a
disgeuziei [Dragostin O., 2017].
5. Compu șii care au în structur ă două grupări acide (COOH) vor forma legături cu
enzima de conversie prin legarea celei de -a doua grupări acide de ionul de zinc al situsului
activ al enzimei [Palage M., 2018].
6. Gruparea carbonil a restului amidic are capacitatea de a forma o legătură de
hidrogen cu enzima de conversie [Dragostin O., 2017].
7. Prin procesul de esterificare a grupării carboxil, rezultă compu și sub form ă de
prodroguri cu proprietă ți farmacocinetice superioare substanțe lor active ca atare;
8. Stereochimia compusului este foarte importantă în mecanismul de ac țiune, deoarece
conferă configura ție identic ă cu cea a L -aminoacizilor din Sistemului Renină -Angiotensină
[Palage M., 2018].

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
38III.6. Reprezentan ți terapeutici
III.6.1. Inh ibirori ai enzimei de conversie -substanțe active ca atare
III.6.1.1. Captopril
Figura 12.Structura chimică -captopril
 Descriere: se prezintă sub formă de pulbere cristalină ,albă, u șor solubil ă în apă,
etanol, metanol, solubilă în solven ți organici , prezintând un miros u șor de acid sulhidric
[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/44093]
 Proprietăți farmacocinetice: administrat per oral, se absoarbe bine la nivelul tubului
digestiv, biodisponibilitatea variază în func ție de prezența alimentelor în stomac, astfel, se
înregistrează o absorb ție de circa 70% când este administrat pe nemâncate, aceasta sc ăzând
odată cu prezen ța alimentelor la 30 -40%. Concentra ția plasmatic ă maxi mă se atinge la o oră
de la administrare, timpul de înjumătă țire este de circa 2 -3 ore, fiind influen țat de starea de
sănătate a rinichilor, în cazul insuficientei renale, timpul de înjumătă țire atinge 20 -40 de ore;
nu traversează bariera hemato -encefalică , însă într -o concentra ție mic ă trece în laptele matren;
biotransformarea are loc la nivelul ficatului, la grupa tiolică, rezultând metaboli ți cu punți
disulfurice. Eliminarea se realizeaz ă preponderent pe cale renală [Bedreagu O., 2016].
 Proprietăți far macodinamie: Captoprilul este antihipertensiv de elec ție, acționând prin
inhibarea enzimei de conversie, fiind capabil să împiedice transformarea angiotensinei 1 în
angiotensină 2. Prezintă efect vasodilatator, cardio -protector, ameliorează performan țele
inimii, cre ște fluxul sanguin renal prin di latarea arteiolelor glomerulare [Mușetescu R., 2008] .
 Indicații terapeutice: în hipertensiune arterială usoară până la moderată; în
hipertensiune arterială asociată cu: disfunc ții ale ventricolului stâng, boli car diovasculare
periferice și nefropatie diabetic ă; post infarct miocardic acut; insuficien ță cardiacă
congestivă; în tratarea bolilor de rinichi la bolavii cu diabet, restaurând func ția endotelial ă
[Dagostin O, 2017] .

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
39 Mod de administrare: se administrează per oral, pe nemâncate, doza ini țială fiind de
12,5 mg -25 mg, o dată sau de două ori pe zi, pentru a se evita scăderea bruscă a tensiunii;
doza de între ținere este de 50 mg de 2 -3 ori pe zi, în două –trei prize; în insuficien ță renală,
depreție de volum doza indicat ă este de 6,25 mergând până la 12,5 mg pe zi; în caz de
hipertensiune severă, doza maximă este de 300 mg de zi, administrat de 2 -3 ori pe zi,
creșterea doze se efectuiaz ă treptat la interval de 2 săptămâni, pentru a evita ef ectele adverse;
în caz de nu se ob ține efectul dorit se poate asocia cu diuretice tiazidice sau cu beta -blocante
[https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente] .
 Reacții adverse: reacțiile adverse ale Captopri lului sunt mai frecvente, acestea fiind
favoriza te de administrarea dozelor mari la începutul tratamentelui , pentru ob țnerea unui efect
optim, acestea sunt: hipotensiunea pronun țată atunci când tratamentul este ini țiat cu doze mari
și regim hiposodat; tusea uscată fiind o caracteristică esen țială efecte lor secundare, fiind
provocată de excesul d e bradikinină și prostaglandine; în primele trei luni ale tratamentului
pot apărea tulburări de gust, caracterizate prin gust metalic sau diminuarea gustului; datorită
creșterii cantit ății de bradikinin ă în organ ism, în prima lună de tratament poate să apară erup ții
cutanate puriginoase; hiperkalemie datorată diminuării secre ției de aldosteron; ocazional pot
apărea dureri de cap, tulburări digestive, astenie, hemoragii, proteinurie; intensificarea
insuficien ței renaleși cardiace la pacienții tratați cu Captopril asociat cu diuretice și bta –
blocante [https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente] .
 Contraindica ții: este strict interzis administrarea Captoprilului în urmatoarele situații:
hipersensibilitate la substanța activ ă sau la exipien ți;asocierea cu d iuretice ce economisesc
potasiu; în trombocitopenie, agranulocitoză; pacienților care sufer ă de cardiomiopatie
hipertrofică, stenoză mitrală sau aortică severă; pacienților cu boli renale grave;sarcin ăși
alăptare, efect teratogen.
 Interacțiuni: Captoprilul interac ționeaz ă cu Sartani, agravând problemele la nivel
cardiac și renal; cu diureticele hipokalemice, cre ște riscul de hiperkalemie; cusărurile de litiu
crește toxicitatea Captoprilului; cuvasodilatatoarele poten țază efectul Captoprilului,
producând hipotensiune severă; cucrește riscul de leucopenie la asocierea Captoprilului cu
imunosupresive sau citostatice; administrarea concomitentă cu antidiabeticele pot avea efect
hipoglicemiant; acocierea cu antiinflamatoare nesteroidiene reduce efectul antihipertensiv al
Captoprilului, datorită reten ției hidrosaline imprimate de acestea și prin inhibarea
prostaglandinelor vasodilatatoare; asociat cu alcoolul, efectul antihipertensiv este intensific at,

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
40iar tutunul determină scăderea efectului Captoprilului
[https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente] .
 Produse farmaceutice:
-Captopril: cpr. 25 mg, 50 mg;
-Captopril LPH: cpr. 25 mg, 50 mg;
-Captopril AC: cpr. 25 mg, 50 mg;
-Captopril MCC: cpr.25 mg;
-Farcopril: cpr. 25 mg, 50 mg;
-Captopres H: Captopril 50 mg + Hidroclorotiazida 25 mg.
III.6.1.2. Lisinopril
Figura 13.Structura chimică -lisinopril
 Descriere: se prezintă sub formă de substanță solidă, de culoare albă, solubilă în apă
[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5362119]
Proprietăți farmacocinetice: administrat per oral, prezintă o biodisponibilitate scăzută
(25 %) , fiind mai ridicată, dacă este administrat pe nemâncate; mecanismul de ac țiune apare
după circa 30 d e minute de la administrare, con centrația plasmatic ă maximă este atinsă după
6 ore, iar efectul antihipertensiv se men țiene 72 de ore, fiind necesar administrarea o singur ă
dată pe zi; este bine tolerat, nu suferă nici un proces de metab olizare în organism, nu se leagă
de proteinele plasmatice; se elimină pe cale renală, sub formă nesc himbată, timpul de
înjumătățirefiind de 12 ore [https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente ].
 Proprietăți farmacodinamice: Lisinoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie al
angiotensinei 2, formă activă, nefiind m etabolizat la nivelul ficatului. D atorită blocării

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
41convertirei AT1 în AT2, prezintă efecte vasodilatatoare, arterodilatatoare, ameliorează
performan țele inim ii[Cristea N.A. și colaboratorii, 2018] .
 Indicații terapeutice: Lisinoprilul este un antihipertensiv, fiind indicat în tratamentul
formelor moderate de tensiune arterială; hipertensiune renovasculară sau hipertensiune
esențială; în hipertensiune artrială a sociată cu insuficien ță cardiacă congestivă; post infarct
miocardic acut; bolavilor cu func ția renal ă alterată, datorită diabetului zaharat [Palage M.,
2018] .
Mod de administrare: se administrează per oral, între mese, doza ini țialăfiind de
2,5mg pe zi, p entru a evita efectul secundar de hipotensiune arterială; doza de între ținere fiind
de 10 până la 40 mg pe zi, în func ție de valorile tensiunii arteriale; în insuficien ță cardiacă și
nefropatie diabetică doza ini țială este de 2.5 mg pe zi, iar doza zilnică obisnuită este de 5 -20
mg pe zi, într -o priză; în post infarct miocardic se administrează ini țial 5 mg pe zi, timp de 2
zile, apoi 10 mg într -o priză[https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente ].
 Reacții adverse: efectele secundare ale Lisinoprilului sunt asemănătoare cu cele ale
Captoprilului; în cazul administrării unei doze mari la începutul tratamentului apare
hipotensiune severă; frecvent pot să apară: tuse seacă, ame țeli, oboseal ă,dureri de cap,
vărsături, diaree; rareori pot să apară și furnic ături la nivelul extremităților, tulburări de gust,
tulburări de somn; în cazuri foarte rare s -au înregistrat fenomene hematologice, ca
agraulocito ză, trombocitopenii, leucopenie [https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente] .
 Contraindica ții:nu este recomandat administrarea Lisinoprilului în sarcină și alăptare,
deoarece poate afecta sănătatea copilului, deoarece traversează placenta și trece și în laptele
matern; la hipersensibilitate la substan țele active sau auxiliare; încaz de antecedente de tip
angioedem sau edem angioneurotic la administrarea altor inhibitori ai enzimei de conversie;
pacienților care sufer ă de cardiomiopatie hipertrofică, stenoză mitrală sau aortică severă;
 Interacțiuni: administrarea concomitentă a L isinoprilului cu alcoolul poate determina
un efect hipotensiv puternic, deoarece alcoolul intensifică ac țiunea antihipertensivelor;
antiinflamatoarele nesteroidiene scad efectul antihipertensiv, datorită reten ției hidrosaline;
administrarea concomitentă cu alte antihipertensive, ca: diuretice, beta -blocante, blocante a
canalelor de calciu, poate prodice efect hipotensiv puternic, cu efecte nefavorabile;
administrarea simultană a Lisinoprilului cu diuretice care economisesc potasiu sau cu
suplimente alimenta re care con țin potasiu, provoac ă hiperkalemie înso țită de o scădere
marcantă a tensiunii arteriale și insuficienț ă renală; sărurile de litiu accentuiază efectele toxice
aleLisinoprilului [https://www.anm.ro] .

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
42 Produse farmaceutice:
-Lisinopril Actavis, cpr. 5 mg, 10 mg, 20 mg;
-Lisinopril Antibiotice, cpr. 10 mg, 20 mg, 40 mg;
-LisigammaR ,cpr. 5 mg, 10 mg, 20 mg;
-Lisinopril Sandoz, cpr. 5 mg, 10 mg, 20 mg;
-Lisiren, cpr. 10 mg, 20 mg;
-Ranolip, cpr. 5 mg, 10 mg, 20 mg;
-TonolysinR, cpr. 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg.
III.6.2. Inhibitori ai enzimei de conversie –prodruguri de tip ester
Avantajele folosirii acestora fa ță de substan țele active ca atare.
Din grupul medicamentelor antihipertensive de tip inhibitori ai enzimei de conversie ai
angiotensinei fac parte și substanțe de tip ester, inactive ca atare, care sub acțiunea esterazelor
hepaticeși intestinale sunt hidrolizate și transformate în metaboliți activi. Prodrug -urile de tip
ester prezintă o largă utilizare în tratarea hiperte nsiunii arteriale u șoare și moderate, atât ca
momoterapie cât și în asociere cu alte antihipertensive. Din aceast ă categorie fac parte:
Enalapril, Perindopril, Ramipril, Quinapril, Benazepril, Zofenopril.
Din punnct de vedere al eficien ței, prodrugurile de tip ester prezintă câteva avantaje
farmacocinetice, fa ță de substan țele activ ca atare, ce le face s ă fie mai eficace la doze
terapeutice mici. Astfel, la administrarea per orală, prodrogurile de tip ester prezintă o
absorbție digestiv ă mai bună fa ță de c ompușii activi, deoarece nu este influențat ă de prezen ța
alimentelor în tubul digestiv, rezultând o biodisponibilitate mai mare [Cristea N.A. și
colaboratorii, 2016].
Datorită modificărilor suportate în organism, prodrogurile de tip ester realizează o
concentrație maxim ă după 4 ore de la administrare, legându -se în propor ție mare de proteinele
plasmatie, ceea ce face ca timpul de injumătă țire s ă fie prelungit, rezultând o durată lungă de
acțiune, fiind necesar administratea în doz ă unică sau frac ționat în una sau două prize pentru a
menține efectele cardiace. Aceste prodruguri de tip ester nu conțin în structura chimic ă
grupări de tip SH, reducând efectele secundate imune, ca neutropenie și reacțiile cutanate.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
43III.6.2.1. Enalapril. Enalaprilat
Figura 14.Structura chimică -enalapril
 Descriere: se prezintă sub formă de substanță solidă, albă, solu bilă în apă sub formă de
maleat [Dragostin O., 2017] .
 Proprietăți farmacocinetice: administrat per oral, prezintă o absorb ție digestiv ă bună,
înproporție de 60%, nefiind influnețat ă de prezenta alimentelor; concentația plasmatic ă
maximă este atinsă la o oră după administrare; timpul de ănjumătă țire este de 11 ore, ceea ce
rezultă o durată lungă de ac țiune, fiind necesar administrarea în 1 –2 priz e pe zi; se elimină
preponderent prin urină sub formă mo dificată 40% și nemodificat 20% [Dragostin O., 2017] .
 Proprietăți farmacodinamice: Enalaprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a
agiotensinei, sub formă de prodrug, care sub ac țiunea esteraz elor din organism este hidrolizat
și transformat în forma activă de Enalaprilat. F ață de substan țele active ca atare, Enalaprilul
prezintă un efect prelungit și o potenț ă de acțiune mai mare la doze mici, fiind necesar
administrarea în doză unică. [https:/ /www.anm.ro]
 Indicații:Enalaprilul este indicat în hipertensiune arterială esen țială, precum și în
hipertensiune renovasculară, atât sigur cât și în asociere cu alte antihipertensive, efectul
menținându -se timp de 24 de ore; se utilizează și în tratament ul insuficien ței cardicace
congestive; comparativ cu Captoprilul este mai activ, iar ac țiunea este de durat ă mai lungă și
efectele secundare sunt mai reduse [Lulbmann H. și colaboratorii, 2016] .
 Modul de administrare: în tratamentul hipertensiunii arterial e se administrează oral, 5
mg pe zi, într -o priză, iar ascociat cu diureticele, doza indicată este de 2,5 mg pe zi; doza de
întreținere este de 10 -20 mg pe zi, într -o priză, doza maximă fiind de 40 mg pe zi, în doză
unică sau frac ționat în 1 -2 prize; îninsuficien ță cardiacă, se administrează ini țial 2,5 mg pe
zi, urmând ca doza sa fie cresctă până la 20 mg pe zi, frac ționat în 1 -2 prize. doza

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
44recomandată la copii cu greutatea până la 50 kg e ste de 2,5 mg pe zi.[Dobrescu D și
colaboratorii, 2017 ].
 Reacții adverese: frecvent pot să apară efecte secundare ca: dureri de cap, le șin sau
chiar infarct de miocard sau accident vascular cerebral, datorat scăderii bru ște a tensiunii
arteriale; dureri toracice, palpita ții, tahicardie însoțite se amețeli, insomnii, nervozitate; dureri
abdominale înso țite de diaree, greaț ă, modificări ale gustului; scăderea concentra ției de zahar
din organism; angioedem, mâncărime, urticarie; mai poate modifica concentra ția de potasiu
din organism, ducând la hiperpotasemie [http://w ww.laropharm.ro/images/prospecte/
caed3c0d47a1a39cf8734c6d54cb7b7c.pdf]
 Contraindica ții:nu este recomandată administrarea Enalaprilului în urmatoarele
situații:în hipersensibilitate la una din componentele medicamentului; în caz de alergii la un
alt me dicament din clasa IECA cum ar fi : unflarea fe ței, a buzelor, a limbii, a gâtului; în
sarcină și alăptare; asociat cu medica ție pentru diabet zaharat, pentru insuficienț ă renală sau
pentru hipertensiune arterială, deoarece produce cre șterea concentrației de potasiu și a
creatininei.
 Interacțiuni: unele medicamente pot influen ța acțiunea Enalaprilului sau pot amplifica
unele efecte secumdare, astfel, administrarea concomitentă a Enalaprilului cu alte
medicamentele antihipertenive și diuretice porduc o scadere bruscă a tensiunii, urmată de
leșin și colaps; medicamentele sau suplimentele alimentare care con țin potasiu, administrate
concomitent cu Enalaprilul, duc la hiperkalemie; decongestionantele nazle, antiinflamatoarele
nesteroidiene, prin mecanismul lor de ac țiune scad efectul Enalaprilului;antidepresivele
triciclice, antipsihoticele, anestezicele si narcoticele p otențează efectele adverse ale
Enalaprilul ui, dacă sunt luate concomitent [https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4066_
09.12.11.pdf]
 Produse farmace utice:
-Enalapril: cpr. 5, 10, 20 mg;
-Enap: cpr. 5, 10, 20 mg;
-Enap: solu ție injectabil ă/perfuzabilă 1,25 mg/ml;
-Enalap: cpr. 10 mg;
-Enahexal: cpr. 5, 10, 20 mg;
-Ephicord: cpr. 10 mg;
-Renitec: cpr. 5, 10, 20 mg;

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
45-Tensapril: cpr 20 mg;
-Enap H: Enalapril 10 mg+ Hidroclorotiazida 25 mg;
-Enap HL: Enalapril 10 mg+ Hidroclorotiazida 12,5 mg;
-Tensapril H: Enalapril 10 mg+ Hidroclorotiazida 12,5 mg;
-Vimapril H: Enalapril 10 mg+ Hidroclorotiazida 12,5 mg;
III.6.2.2. Benazepril
Figura 15.Structura chimică -benazepril
 Descriere: se prezintă sub formă de substan ță albă, cristalină, solubilă în apă
[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5362124] .
 Proprietăți farmacocinetice: se absoarbe bine la nivelul tubului digestiv, absorbția
nefiind influen țat de prezența alimentelor , astfel se poate administra înainte, în timpul sau
după mase , concentra ția maxim ă se atinge după 1 oră de la administr are.Substanța activ ă se
prezintă sub forma de prodrug, care dupa administrarea orală este transf ormată in metabolit
activ –benazeprilat; se elimină pe cale renală, complet în 24 de or e, sub formă de metabolit
activ [https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4066_09.12.11.pdf] .
 Proprietăți farmacodinamice: Benazeprilul este prodrug, făcând parte din clasa de
medicamente antihipertensive a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei; acționeaz ă
la nivelul Sistemului renină -angiotensină prin inhibarea enzimei de conversie, împiedicând
transformarea angiotensinei I în angiotensina II.
 Indicații terapeutice: este recomandat administrarea Benazeprilului în hipertensiune
arterială esen țială, reducând riscul de morbiditate cardiovasculară la pacien ți cu hipertrofie
ventriculară stângă; este utilizat ca tratament adjuvant al insuficienței cardiace șiîn boli ale
rinichilor.
 Modul de administrare: se administrează oral, în hipertensiune arterială, ini țial se
administrază 5 mg într -o priză, apoi 10 mg pe zi, iar la nevoie se cre ște la 20 mg pe zi, în 1 -2

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
46prize. Dozele cresc treptat pentru a evita efectul advers de hipotensiune [Dobrescu D. și
colaboratorii, 2016] .
 Reacții adverse: pot să apară următoarele efecte secundare ca: oboseală, insomnii,
iritabilitate, nervozitate, dureri articulare, dureri musculare; umflarea fe ței, a buzelor, a
gâtului, dificultă ți la înghițire și respirație; îngalbenirea pieli, ochilor, grea ță, scăderea poftei
de mâncare, diaree sau constipa ție;dureri abdominale, febră, erup ți cutanate, ritm cardiac
neregulat, hipotensiune, ame țeală, leșin, tuse.
 Contraindica ții:nu este recomandat administrarea Benazeprilului în urmatoarele
situații: în hipersensibilitate la substanța activ ă sau la substan țele auxiliare; în sarcin ăși
alăptare; în diabet zaharat, precum și în tratamentul cu aliskiren; în caz de hipersensibilita te
la alte medicamente din clasa IECA; în boli respiratorii sau antecedente de tip umflarea fe ței,
a gâtului, a măinilor, a picioarelor.
 Interacțiuni: Benazeprilul poate interac ționa cu alte medicamente antihipertensive,
ducând la o hipotensiune marcantă ;cu medicamente sau suplimente alimentare pe bază de
potasiu, pot provoca hiperpotasemie; cu antiinflamatoare nesteroidiene, în special
Indometacin ,determină probleme digestive și sc ăderea efectuui antihipertensiv al
Benazeprilului; medicamente pe bază d e litiu, administrate simultan cu Benazeprilul,
determină o cre ștere a toxicit ăți acestuia; administrat împreună cu alcoolul etilic, poate
determina accentuarea efectelor adverse cum ar fi: scadere bruscă a tensiunii arteriale,
amețealăși leșin[https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4066_09.12.11.pdf] .
 Produse farmaceutice:
-Cibacen, cpr. filmate 5 mg, 10 mg, 20 mg;
-Cardalis ( Benazepril + Spirolactonă), cpr. 2,5 mg, 5 mg, 10 mg;
-Benazepril HCl, tablete 5 mg;
-Lotensin, cpr. 5 mg.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
47III.6.2.3. Fosinopril
Figura 16.Structura chimică -fosinopril
 Descriere: se prezintă sub formă de substanță albă, cristalină, insolubilă în apă.
 Proprietăți farmacocoinetice: Fosinoprilul este un prodrug, care în organism, sub
influența esterazelor este transformat în form ă activă, Fosinoprilat, r ealizând o concentra ție
plasmatică maximă după aproximativ 3 ore de la administrare; absorbția nu este influențat ă de
prezența alime ntelor în tubul digestiv, se leagă în propor ție mare de proteinele plasmatie,
aproximativ 87%, ceea ce face ca timpul de injumătățire s ă fie prelungit de 12 ore, rezultând o
durată lungă de ac țiune, fiind necesar administratea în doz ă unică sau frac ționat în una sau
două prize pentru a men ține efectele cardiace; se excretat pe căi renale și hepatice, ceea ce
prezintă un avantaj în administrarea Fosinoprilului la pacien țicu insuficien ță hepatică sau cu
afectarea func ției renale [https://www.anm.ro/_/_RCP/ rcp_4066_09.12.11.pdf] .
 Proprietăți farmacodinamice: Fosinoprilul este medicament din clasa un inhibitorilor
enzimei de conversie, impiedicând legarea și transformarea angiotensinei 1 în angiotensin ă 2,
având ca rezultat scăderea rezisten ței vasculare peri ferice, respectiv scăderea tensiunii
arteriale;datorită ac țiunii sale în organism asupra concentrației serice a proteinelor de legare a
insulinei, s -a demonstrat o cre ștere a concentrației acestora, având efect benefic în boli
cardiace ischemice.
 Indicații terapeutice: se recomandă administrarea Fosinoprilului în insuficien ță cardică
severă, clasa NYHA IV, la pacien ții cu vârste de peste 75 de ani, de asemenea se poate
administra și la pacienții cu risc de hipotensiune sever ă prezentă în insuficien ța cardi acă,
ascociată cu probleme renale sau hepatice grave; în hipertensiune arterială scade presiunea de
sarcină, prin scăderea rezisten ței vasculare periferice, contribuind la atenuarea efetelor
negative ale angiotensi nei 2 asupra aparatului cardiac [Harrwey R . A., 2013] .

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
48 Mod de administrare: tratamentul cu Fosinopril se incepe cu doze mici, pentru a evita
unele efecte adverse, astfel în insuficien ță cardiacă clasa NYHA IV, se recomandă
administrarea a 10 mg de Fosinopril pe zi, după care doza poate fi crescută până la 40 de mg
pe zi; în caz de hipertensiune arterială as ociată cu insuficien ță renală, unde pacientul urmează
și tratament cu diuretice, se recomand ă întreruperea administrării diureticelor sau
administrarea unei doze de 5 mg pe zi de Fosinopril, tre ptat doza poate fi crescută până la 40
de mg pe zi, în func ție de valorile tensiunii arteriale ;în ambele cazuri se recomandă
administrarea în priză unică, la aceea și or ă, efectul men ținându -se timp de 24 de ore
[https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4066_09.12.11 .pdf] .
 Reacții adverse: pot să apară: dureri de cap, ame țeli, tahicardie, tuse; greață, vărsături,
diaree; erupții cutanate ale pielii cu mânc ărimiși inflamații; senzația de mânc ărimi, înțepături
sau furnicăruri înso țite de insomnie, m odificări ale gust ului și leșin; modificări ale
hemoleucogramei, cum sunt hemoglobina și hematocritul, precum și o creștere excesiv ă
cantității de potasiu în organism; durere în piept înso țită de infarct miocardic, accident
vascular cerebral, palpita ții, tulbur ări ale ritm ului bătailor inimi , mergând până a stop cardiac.
 Contraindica ții: nu este recomandat ă administrarea Fosinoprilului î n urmatoarele
situații: în hipersensibilitate la substanța activ ă sau la una din substan țele care intr ă în
componen ța medicamentului; însarcină și al ăptare, deoarece poate modifica procesele
fiziologice ale fătului sau nou născutului; în erupții cutanate însoțite de mânc ărimi, atât în
cazul Fosinoprilului, cât și în cazul altor medicamente din clasa IECA; când se administrează
tratament pentru diabet zaharat sau insuficien ță renală care con ține ca substan ță activă
aliskiren [Harrwey R. A., 2013] .
 Interacțiuni: administrarea concomitentă a Fosinoprilului cu medicamente ca:
diuretice, hipotensoare, antidepresive triciclice, determină inten sificarea efectului hipotensor a
acestuia, respectiv cre șterea frecvenței de efecte adverse; Fosinoprilul poate interac ționa cu
medicamentele ultilizate în tratarea diabetului zaharat, intensificând ac ținea hipoglicemic ă;
administrarea simultană a Fossino prilului cu medicamente sau suplimente pe bază de potasiu,
intensifică efectele adverse ale hiperpotasemiei; efectul hipotensiv poate fi intensificat in
cazul administrării concomitente a Fosinopriului cu alcoolul. [https://www.anm.
ro/_/_RCP/rcp_4066_09.1 2.11.pdf] .
 Produse farmaceutice:
-Fosinopril Aurobindo, compr. de 10 mg, 20 mg;
-Fosinopril HTC ACTAVIS, compr. 20 mg Fosinopril și 12,5 mg Hidroclorotiazida;

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
49-Monopril, cpr. 10 mg 20 mg;
-Monopril Plus, compr. 20 mg Fosinopril și 12,5 mg hidroclorotia zida.
III.6.2.4. Perindopril
Figura 17.Structura chimică -perindopril
 Descriere: Perindoprilul se prezintă sub formă de substan ță solidă, d e culoare albă,
solubilă în apă [https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/107807] .
 Proprietăți farmacocinetice: Perindoprilul este un prodrog, care sub ac ținea esterazelor
hepatice și intestinale este transformat în metabolit activ, Perindoprilat; se administrează oral,
absorbția nefiin d influen țată de prezen ța alimentelor în tubul digestiv, prezint ă o
biodispoibilitate de 23%; se lea gă într -o propor ție sc ăzută de proteinele plasmatice,
aproximativ 20%, având un timp de înjumătă țire mai sc ăzut față de congenerici săi, cuprins
între 1 -17ore; se elimină cu precădere pe cale renală, sub formă de metabolit activ.
 Proprietăți farmacodinamice: Perindoprilul este un medicament antihipertensiv, făcând
parte din clasa IECA, având ca mecanism de ac țiune clivarea leg ăturii dintre angiotensina 1 și
angiotensina 2, respectiv blocarea transformării în angiotensina 2, rezultând reducerea

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
50efectelor acesteia asupra aparatului cardio -vascular; se prezintă sub formă de Perindopril
arginină și Perindopril erbumin ă, ambele avănd acela și mecanism de acține, î nsă doza de
administrare diferă în func ție de greutatea molecular ă a formei util izate [Dobrescu D. și
colaboratorii, 2017] .
 Indicații terapeutice: Perindoprilul este un medicament utilizat în tratamentul bolilor
cardiace, ca: hipertensiune arteriale esențială, boală coronariană, post infarct miocardic și
insuficien ță cardiacă severă clasa NYHA IV. D e asemenea, este indicat ca tratament de
prevenție a accidentelor vasculare cerebrale sau atacuri ischemice tranzito rii la pacien ții cu
antecedente [Harwey R. A., 2013] .
 Mod de administrare: în tratamentul hipertensiunii arteriale esen țiale și post infarc
miocardic este indicat a se administra ini țial doze mici de 4 mg Perindopril pe zi, într -o
singură priză, urmând ca dozele să fie crescute treptat până la 8 mg pe zi; în insuficien ța
cardiacă gravă, la pacien ții cu vârst ă de peste 75 de ani, asociată cu diverse boli ale rinichilor
sau ficatului, este indicat adminisrarea a 2 mg Perindop ril pe zi, într -o singură priză; la
administrarea concomitentă cu un diuretic, trebuie ca dozele să fie a justate, astfel efectele
secundare sa fie diminuate; se recomandă întreruperea tratamentului diureticelor cu 3 zile
înaintea administrării Perindoprilului sau diminuarea dozei de Perindopril la 2 mg pe zi; se
administrează o singură dată pe zi, efectul m enținânduse timp de 24 de ore
[https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4066_09.12.11.pdf] .
 Reacții adverse: reacțiile adverse sunt ușoare, de obicei apar la începutul tratamentului
și cuprind: dureri de cap însoțite de astenie, tuse și tulbur ări de somn; dureri abd ominale,
greață, diaree, diminuarea gustului; erupții cutanate însoțite de mânc ărimi, edeme.
 Contraindica ții:nu se recomandă administ rarea Perindoprilului în următoarele situații:
în sarcină și alăptare; la copii sub 12 ani; în hipersensibilitate la subst anța activ ă sau la una din
componentele medicamentului; în caz de insuficien ță renală severă.
 Interacțiuni: administrarea concomitentă a Perindoprilului cu medicamente ca:
diuretice, hipotensoare, antidepresive triciclice, determină intensificarea efectul ui hipotensor a
acestuia, respectiv cre șterea frecvenței de efecte adverse; Perindoprilul poate interac ționa cu
medicamentele ultilizate în tratarea diabetului zaharat, intensificând ac ținea hipoglicemic ă;
administrarea simultană a Perindoprilului cu medi camente sau suplimente pe bază de potasiu,
intensifică efectele adverse ale hiperpotasemiei; efectul hipotensiv poate fi intensificat in
cazul administrării concomiten te a Perindopriului cu alcoolul
[https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4066_09.12.11.pdf] .

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
51 Produ se farmaceutice:
-Perindopril, compr. de 4 mg, 8 mg;
-Coverex, compr. 4mg;
-Coveram, compr. Perindopril arginina 10 mg + Amlodipină 10 mg;
-Prenesa, compr. 2 mg, 4 mg, 8 mg;
-Prestarium, compr. filmate de 5 mg, 10 mg;
-Prindex, compr. 4 mg, 8 mg.
III.6.2.5. Ramipril
Figura 18.Structura chimică -ramipril
 Descriere: Ramiprilul se gase ște sub form ă solidă, cristalină, solubilă în apă.
 Proprietăți farmacocinetice: Ramiprilul este un prodrog, care sub ac ținea esterazelor
hepatice este transformat în metabolit activ, Ramiprilat; se administrează oral, absorb ția
nefiind influen țată de prezen ța alimentelor în tubul digestiv, prezint ă o biodispoibilitate de
28%; se leagă în propor ție de 75% de proteinele plasmatice, având un timp de înjum ătățire
scăzut față de congenerici săi, cuprins între 3 până la 14 ore; se elimină sub formă de
metabolit activ pe cale renală în prop orție de 60% și prin fecale 40% [Palage M., 2018] .
 Proprietăți farmacodinamice: Ramiprilul este un medicament antihipertensi v, făcând
parte din clasa IECA, având ca mecanism de ac țiune clivarea leg ăturii dintre angiotensina 1 în
angiotensina 2, respectiv blocarea transformării în angiotensina 2. Astfel, prin scăderea
cantități de AT2, la nivelul aparatului cardio -vascular are l oc o relaxare a mu șchilor netezi,
scade rezisten ța periferic ăși implicid scade și tensiunea arterial ă.
 Indicații terapeutice: Ramiprilul este utilizat pentru a reduce hipertensiunea arterială
esențială, pentru a reduce simptomele insuficien ței cardiace c ongestive, p recum și dup ă
infarct miocardic e.Deasemenea, este indicată utilizarea Ramiprilului pentru prevenirea

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
52accidentului vacular cerebral, atacul de cord, precum și în diverse proce duri de
revascularizare. U tilizat ca medicament adjuvant pentru a p reveni apari ția nefropatiei la
pacienți cu leziuni renale datorate de preze nța diabetului zaharat [Dobrescu D. și
colaboratorii, 2017] .
 Mod de administrare: Ramiprilul se administrează oral, sub forma de comprimate sau
capsule; tratamentul se ini țiază cu doze mici, urmând a fi crescute treptat, astfel, în
hipertensiune arterială se administrează 1,25 mg sau 2,5 mg pe zi, crescând până la doza
maximă de 10 mg pe zi; în insuficien ța cardiac ă se administrează 2,5 mg pe zi, doza poate fi
crescută până la 10 mg pe zi, administrat în două prize; în tratamentul post infarct miocardic
se administrează 1,25 mg pe zi, doza putând fi crescută până la 5 mg pe zi administrată în
două prize; pentru preven ția accidentului vascular cerebral sau a atacului de cord la pacienții
cu factori de risc se indică a se administra 2,5 mg de Ramipril pe zi, mergând până la 10 m g
pe zi, administrat în 2 prize [Mercke, 2012] .
 Reacții adverse: efectele secund are frecvent întâlnite în administrarea de Ramipril
sunt: reac ții cutanate grave, precum ulcerații, eczeme, înroșirea pielii, agravarea unor
probleme preexistent la nivelul pieli; pot să apară dificultă ți de respirație, datorat umfl ării
limbi, gâtului, tu sea seacă; tulburări la nivel digestiv cum sunt: grea ță, vărsături, dureri
puternice de stomac, diaree; tulburări ale ritmului cardiac.
 Contraindica ții:nu este recomandată administrarea Ramiprilului în următoarele cazuri:
în caz de hipersensibilitate la substanța activ ă sau la oricare din componentele
medicamentului, precum și în caz de intoleranț ă la IECA; în sarcină sau alăptare; în boli grave
a aparatului renal când irigarea cu sânge a rinichilor este dificilă; în hipotensiune arterială sau
tensiune o scilantă.
 Interacțiuni: Ramiprilul dacă este administrat simultan cu alte medicamente poate
interacționa, ducând la intensificarea sau diminuarea acțiunii terapeutice, precum și la
amplificarea efectelor secundare; administrat împreună cu antiinflamatoarel e nesteroidiene,
determină scăderea efectului antihipertensiv; administrarea simultană cu diuretice, alte
antihipertensive, au ca efect o scădere marcantă a tensiunii arteriale, respectiv intensificarea
efectelor secundare; suplimentele pe bază de potasiu interacționeaz ă cu Ramiprilul, provocând
hiperpotasemie; medicamentele cu un con ținut ridicat de litiu, determin ă accentuarea
reacțiilor adverse a Ramiprilului; administrat concomitent cu alcoolul produce o cumulare a
efectului antihipertensiv al Ramiprilu lui[https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4066_09.
12.11.pdf] .

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
53 Produse farmaceutice:
-Amipril, compr. 2,5 mg, 5 mg, 10 mg;
-Ramipril ATB, compr. 2,5 mg, 5 mg , 10 mg;
-Ramipril AC, compr. 2,5 mg, 5 mg , 10 mg;
-Ramigamma, compr. 2,5 mg, 5 mg , 10 mg;
-Tritace, compr. 2,5 mg, 5 mg , 10 mg;
-Vivace, compr. 2,5 mg, 5 mg;
-Vivicar, caps. 2,5 mg, 5 mg , 10 mg;
-Zenra, compr. 2,5 mg, 5 mg , 10 mg.
III.6.2.6. Quinapril
Figura 19.Structura chimică -quinapril
 Descriere: Quinapriul se gase ște sub form ăde substan ță solidă, solubilă în apă
[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/54892]
 Proprietăți farmacocinetice: Quinaprilul este un promedicament care în organism, sub
acțiunea esterazelor de la nivel hepatic este transformat in metabolit activ, Quinaprilat;
administrat oral, absorb ția nefiind influențat ă de prezen ța alimentelor în tubul digestiv,
prezintă o biodis poibilitate de 80%; se leagă în propor ție mare de proteinele plasmatice de
aproximativ 97%, având un timp de înjumătă țire este de aproximativ 3 ore; se elimină sub
formă de metabolit activ pe cale renală.
 Proprietăți farmacodinamice: făcând parte din clas a IECA, Quinaprilul este un
antihipertensiv, ac ționând asupra procesului de convertire a angiotensinei 2, având ca efect
scăderea concentra ției acesteia din sânge, respectiv diminuarea acțiunii acesteia pe care o
manifestă asupra aparatului cardio -vascular .

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
54 Indicații terapeutice: este recomandată administrarea Quinaprilului în hipertensiune
arterială esen țială, precum și ca tratament adjuvant în insuficiența c ardiacă, asociat cu un
diuretic [Ungureanu G. și colaboratorii, 2014] .
 Mod de administrare: ca tra tament în hipertensiune arterială, se administrează ini țial o
doză mică de 10 mg Quinapril pe zi, după care doza poate fi crescută treptat, ajungând până la
20-40 mg pe zi, administrat în două prize; la vârstnici, la pacien ții cu insuficienț ă renală sau
cei care primesc tratament cu diurtice, doza de Quinapril pentru ac ținea antihipertensiv ă este
de 5 mg pe zi, administrat într -o singură priză; în tratamentul insuficien ței cardiace, se
administrează ini țial 2,5 mg Quinapril pe zi, urmând ca doza s ă fie c rezcut treptat până la
maxim 40 de mg pe zi , administrat în una două prize [Dobrescu D. și colaboratorii, 2017] .
 Reacții secundare: cele mai prezente efecte secundare în tratamentul cu Quinapril sunt:
efecte cutanate de tip erup ții, edeme, urticarie; tulbu rări digestive: grea ță, diaree, vărsături,
dureri abdominale; la nivelul aparatul cardiac pot să apară tulburări de ritm cardiac,
hipotensiune marcată înso țite de oboseal ă, transpira ție, iritbilitate și tuse .
 Contraindica ții:nu este recomandată administra rea de Quinapril în următarele situa ții:
în hipersensibilitate la una din componentele medicamentului; la gravide sau în perioada de
alăptare; în hipotensiune; în edem angioneurotic.
 Intreacțiuni: Quinaprilul administrat simultan cu unele medicamente sau suplimente
alimentare poate duce la modificarea activită ți terapeutice a acestuia, astfel: administrat
împreună cu antiinflamatoarele nesteroidiene, determină scăderea efectului antihipertensiv;
administrarea simultană cu diuretice, alte antihipertensive, au ca efect o scădere marcantă a
tensiunii arteriale, respectiv intensificarea efectelor secundare; suplimentele pe bază de
potasiu interac ționeaz ă cu Quinaprilul, provocând hiperpotasemie; medicamentele cu un
conținut ridicat de litiu, determin ă accentu area reacțiilor adverse a Quinaprilului; administrat
concomitent cu alcoolul produce o cumulare a efectului a ntihipertensiv al Quinaprilului
[https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4066_09.12.11.pdf] .
 Produse farmaceutice:
-Accupro, compr. film. 5 mg, 10 mg, 20 mg;
-Accupril, compr. film. 10 mg;
-Quinapril Polpharma , compr. film. 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg;
-Quinaran, compr. film. 5 mg, 10 mg, 20 mg.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
55III.6.2.7. Zofenopril
Figura 20.Structura chimică -zofenopril
 Descriere: Zofenoprilul se prezintă sub formă de substan ță solidă, solubilă în apă
[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/92400] .
 Proprietăți farmacocinetice: administrat oral, Zofenoprilul este absorbit rapid și
complet din tubul digestiv, absorb ția nefiind influențat ă de prezen ța alimentel or în stomac; se
leagă de proteinele plasmatic, concentra ția maxim ă din sânge se atinge după 1,5 ore de la
administrare, nu se acumulează în organism; este transformat în metabolit activ printr -o
reacție de hidroliz ă la nivel hepatic; se excretă cu precăd ere prin urină și într-o proporție mic ă
prin fecale [Pea F., 2014] .
 Proprietăți farmacodinamice: Zofenoprilul este un prodrog, din clasa IECA, ac ționând
asupra Sistenului Renină -Angiotensină prin blocarea transformării AT1 în AT2; prin scăderea
cantități de AT2 se realizează o relaxare a musculaturii netedevasculare și o sc ădere a
rezistenței periferice, cu efect asupra tensiunii arteriale.
 Indicații terapeutice: Zofenoprilul este utilizat în tratarea hipertensiunii arteriale, fiind
mai eficient și prezentâ nd mai pu ține efecte secundare; se mai recomand ă administrarea
Zofenoprilului în diverse semne și simptome de afectare cardiac ă, ca: insuficien ță cadriacă
sau infarct de miocard acut.
 Mod de administrare: întratamentul cu Zofenopril se recom andă ca dozele săfiemici
la început, urmând a fi crescute treptat, astfel: în hipertensiune arterială se administrează 15
mg de Zofenopril o dată pe zi, timp de patru săptamâni; pentru efectul de între ținere în cazul
hipertensiunii arteriale doza se măre ște la 30 d e mg pe zi, administrat într -o priză, în unele
cazuri se poate administra și 60 de mg pe zi, fracționat în dou ă prize; în cazul atacului de cord
dozele recomandate sunt mai mici, astfel: tratamentul se ini țiază de la primele simptome cu
7,5 mg Zofenopril d e două ori pe zi, timp de două zile, urmând ca din a treia zi, doza să fie
crescută la 15 mg administrat diminea ța și seara, iar dup ă a cincea zi de tratament doza ajunge
la 60 de mg frac ționat în dou ă prize. Tratamentul trebuie să fie administrat timp de 6

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
56săptămâni sau mai mult, în fun cție de persistența simptomelor [https://pubchem.ncbi.
nlm.nih.gov/compound/92400] .
 Reacții secundare: cele mai prezente efecte secundare în tratamentul cu Zofenoprilului
sunt reversibile și dis par după oprirea administra ției;pot să apară stări de agita ție însoțite de
astenie, oboseală, dureri musculare, stare de slabiciune generală; tulburări ale aparatului
digestiv, tuse, dureri de cap, ame țeli; erupții cutanate însoțite de edem la nivelul feței.
 Contraindica ții:nu se re comanda administrarea Zofenoprilului în urmatoarele situa ții:
în hipersensibilitate la una din componentele medicamentului; în perioada de sarcină și
alăptare; în caz de angioedem la administrarea anterioară a altor medicamente din clasa
IECA; în afecțiuni severe ale ficatului si rinichilor; în administrarea concomitentă cu
medicamente antihipertensive care con țin ca substanț ă aliskiren.
 Interacțiuni: nu este recomandată administrarea simultană a Zofenoprilului cu alte
medicamente, datorită interac țiunilo r posibile dintre acestea, astfel: administrarea simultană a
Zofenoprilului cu Cimentidina, scade gradul de ac țiune a acestiua, datorit ă niveluli scăzut de
absorbție în tubul digestiv; antiinflamatoarele nesteroidiene nu se administrează împreună cu
Zofe noprilul, deoarce produc reten ție hidro -salină având ca consecin ță scăderea efectului
antihipertensiv; suplimentele pe bază de potasiu, precum și diuretiele care economisesc
potasiu interac ționeaz ă cu Zofenoprilul, provocând hiperpotasemie; medicamentele cu un
conținut ridicat de litiu, determin ă accentuarea reac țiilor adverse; medicamentele
antihipertensive și vasodilaatoarele cresc acțiunea hipotensoare, dar ș i potența efectelor
secundare [https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/92400] .
 Produse far maceutice:
-Zomen, compr. film. 7,5 mg, 30 mg.
În concluzie, medica ția antihipertensiv ă din clasa inhibitorilor enzimei de conversie
reprezintă o terapie sigură și de prim ă alegere pentru tratarea afec țiunilor cardiovasculare,
fiind folo sită atăt în monoterapie cât și în terapie combinat ă cu alte clase de antihipertensive.
De asemenea, pe lângă efectul antihipertensiv, IECA au și efect cardio -protector, previn sau
diminua hipertrofia ventriculară stangă și preîntâmpin ă evoluția insuficie nței cardiace.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
57Partea specială
Partea a II -a a lucrării de licentă, cuprinde contribu țiile proprii, fiind structurat ă în trei
capitole, ale căror teme de cercetare au fost:
Compara țieîntre Antagoni ști receptorilor angiotensinei I și Inhihitorii enzimei de
conversie;
Studiu statistic asupra eficien țeimedicației sistemului renin ă-angiotensină în terapia
patologiei cardiovasculare ;
Obținere unor complecși de inculziune cu beta-ciclodext rine;
În capitolul IV din cadrul acestei păr ți, au fost analizate comparativ propriet ățile
farmacocinetice, farmacodinamie, indica țiile terapeutice, reacțiile adverse și contraindicațiile
a celor două clase de antihipertensive, din cadrul Sistemului Ren ină-Angiotensină –
Aldosteron ,având ca obiectiv ob ținerea unor informații asupra eficiența medicației în tratarea
patologiei cardiovasculare, această cercetre având la bază un studiu descriptiv.
În cel de -al V-lea capitol, din cadru acestei păr ți cuprinde date statistice ob ținute în
urma aplicării unui chestionar în jude țul Vrancea, având ca scop obținerea informațiilor cu
privire la eficen ța și gradul de recomandare a celor dou ă clase de antihipertensive în tratarea
patologiei cardiovasculare.
Capitolul al VI-lea intitulat ,Analiză asupra modului de îmbunătă țire a unor
proprietă ți fizico -chimice prin formarea complec șilor de incluziune , constituie studiul
practic al acestei lucrari, fiind format din două par ți de cercetare. Astfel, în prima parte a
capitolului este prezentat un studiu informativ cu privire la importan ța ciclodextrinelor, iar
cea de -a doua parte a cercetării este formată dintr -un studiu de laborator, în care s -a urmărit
obținerea unor compuși cu propriet ăți fizico -chimice și farmacocin etice îmbunătă țite prin
formrea complec șilor de incluziune între enalaprilat șibeta-ciclodextrina .

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
58Capitolul IV
Compara țieîntre Antagoni ști Receptorilor Angiotensinei I și
Inhihitorii Enzimei de Conversie
IV.1.Istoric
Hipertensiunea arterială datează din cele mai vechi timpuri, însă abia în anul 1808
savantul Thomas Young a prezentat -o ca pe o afec țiune a aparatului cardio -vascular. În anul
1849, Frederick Moha med a raportat primul caz de hipertensiune arterială, iar în anul 1898
odată cu inven ția tensiometrului, hipertensiunea arterial ă a fost înglobată în ramurile de
cercetare clinică.
În anul 1970, savan ții Ferreira SH. și Ondetti MA au izolat din veninul de șarpe
substanțe peptidice cu resturi de aminoacizi, cu acțiune specific ă de inhibare a de conversiei
angiotensinei I, iar în anul 1977, Ondetti și Cushman au întocmit primul inhibitor al enzimei
de conversie, activ pe cale orală, Captorpilul. Din acel an și pân ă în prezent s -au descopreit
încă 16 inhibitor i ai enzimei de conversie, care prezintă ac țiune asupra enzimei de conversie
după administra pe cale orală [ https://ro.wikipedia.org/wiki/Hipertensiune_arterial%C4%83#
Istoric ].
Din dorin ța de blocare mai specific ă a Sistemului Renină -Angiotensină, în anul 1991
cercetătorii Nelson E. și Merrill D., au sintetizat primul blocant al receptorilor angiotensinei I ,
Losartanul , activ după administrarea orală. Acesta a intrat în terapia cardio -vascular începând
cu anul 1995, fiind indicat în tratarea hipertensiunii arteriale.
IV.2. Scopul cercetării
În această cercetare am avut drept scop realizarea unei compara ții farmacologice a
celor două clase de antihipertensive care ac ționeaz ă pe acela și sistem umoral.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
59IV.3. Obiectivele cercetării
 Obiectivul principal în realizarea acestei cercetării l -a reprezentat diferen țierea acțiunii
celor două clase de antihipertensive, precum și studierea comparativ ă a beneficilor și a
riscurilor acestora.
 Obiectivele secundare: -realizarea comparativă a influien ței acestora în pa tologii
asociate cu hipertensiunea arterială.
IV.4.Compara ție din punct de vedere al proprietă ților farmacocinetice
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei se prezintă sub două forme diferite de
biotransformare, având un profil farmacocinetic ușor variat, datorat modului de metabolizare
în organism. Astfel, compu și activi sunt biotransformați în compuși inactivi, iar prodrogurile
de tip ester sunt biotransformate în compu și activi. Cu toate aceste, toți compușii din clasa
inhibitorilor enzimei de conversie prezintă o biodisponi bilitate per oral crescută, un procent
mic dintre ei prezintă o absorb ție mai sc ăzută ,datorită prezen ței alimentelor în tubul digestiv,
restul nefiind influenta ți de alimente, distribuția tisular ă este vastă, exceptând sistemul nervos
central, neputând penetra bariera hemato -encefalică. Conecentra ția plasmatic ă maximă este
cuprinsă într -un interval de timp de o oră și trei ore, diferența fiind dat ă de compusul
administrat. Prezintă un procent mare de legare de proteinel e plasmatice, peste 90%, timpul
de înjumătă țire prelungit, fiind necesar administrarea în priză unică pe zi în cazul
prodroguri lor, iar pentru substan țele active ,de tipul Captopril și Lisinopril, administrare este
diferită, necesitând două, trei prize p e zi. Excre ția are loc predominant pe cale renal ă, peste
50%, șiîntr-un procent mic prin fecale; datorită ponderii mari de eliminare pe cale renală,
IECA nu sunt recomanda ți a se administra în insuficienț ă renală [Cristea N. A. și
colaboratorii, 2016].
Antagoni ști ai angiotensinei II la nivelul receptorilor angiotensinei I sun t substanțe
active ca atare, profilul farmacocinetic fiind asemănător pentru to ți reprezentanții clasei. Faț ă
de IECA, ace ști compuși prezint ă o biodisponibilitate scăzută la administrarea orală, datorită
efectului primului pasaj hepatic, precum și de prezența alimentelor în tubul dig estiv.
Concentra ția plasmatic ă maximă prezintă o medie de 1 -2 ore în func ție de compus. Legarea
de proteinele plasmatice este de peste 95%, prezintă un timp de înjumătă țire mai sc ăzut față
de IECA, acesta fiind cuprins între 5 și 10 ore. Eliminarea are loc predominant pe cale biliară

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
60și digestivă, reprezintând un avantaj în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacien ții cu
insuficien ță renală [Mitu F. și colaboratorii, 2014]
IV.5.Compara ție între mecanismele de acțiune a celor dou ă clase de
antihiper tensive
Din punct de vedere al proprietă ților farmacodinamice, cele dou ă clase de
medicamente antihipertensive ac ționeaz ă diferit asupra Sistemului Renină -Angiotensină, ceea
ce determină ca mecanismele de ac țiune s ă fie studiate în condi ții variate.
Angi otensina II este principalul hormon secretat ca raspuns la diver și factori excitanți
din cadrul sistemului endocrin, Renină -Angiotensină -Aldosteron. Angiotensina II este
alcătuită din 8 aminoacizi, luând na ștere din angiotensinogenul pe care ficatul îl e liberează la
nivel sanguin, iar în urma filtrării glomerulare rinichiul formează renina, enzimă ce
transformă angiotensimogenul în angiotensina I. Sub ac țiunea enzimei de conversie,
angiotensina I, forma inactivă este transformată în formă activă de tip an giotensina II. Aceasta
este încriminată de apari ția hipertensiunii arteriale prin acțiunea pe care o exercit ă asupra
inimii, rinichilor și la nivelul pereților vasculari. Astfel, prin m ărirea absorb ției de sodiu și ap ă
se produce o cre ștere a presarcinii inimii și a volumului intravascular, determinând o
vasoconstric ție general ă a arteriolelor și o creștere a rezistenței vasculare.
Astfel, IECA ac ționeaz ă asupra Sistemului Renină -Angiotensină printr -un proces pe
care îl realizează la nivelul enzimei de c onversiei. Ace știa diminuiaz ă sinteza de ATII, atât de
la nivel plasmatic, cât și de la nivelul țesuturilor, prezentând o mare afinitate pentru AT II de
la nivelul pere ților vasculari și a cordului, reducând astfel și efectele de care ATII este
raspunzătoa re. Inhibarea enzimei de conversie face imposibilă realizarea legaturii între ATI și
ATII, precum și transformarea ATI în ATII, ducând la o sc ădere a cantită ții acesteia din
organsim. Ca urmare a scăderii concentra ției de ATII, în organism are loc pe lângă
vasodilata ție și blocarea degrad ării bradikininei, datorită structurii asemămăoare cu ATII,
rezultănd o cre ștere a concentrației acesteia, ducând la stimularea centrului bulbar al tusei ,
respectiv cre șterea pr ocentului de apari ție a tusei, ca efect advers . Dar cu toate acestea,
creșterea cantit ății de bradikinina ,prezintă și efecte beneficie pe care nu le întâlnim la
antagoni știi receptorilor angiotensinei I, și anume: elibereaz ă oxidul nitric de la nivelul
endoteliului vascular și scade nivelul seric de glucoză din sânge prin cre șterea receptivit ății

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
61insulinei, la pacien ții cu diabet zaharat de tip 2 [Mitu F. și colaboratorii, 2014,
http://www.medicina -interna.ro/articol.php?articol=841&lang=ro ].
Sartanii ac ționeaz ă tot asupra Sistemului Renină -Angiot ensină, dar în mod diferit și
specific. Ace știa sunt substanțe active ca atare, nonpeptidice, care realizeaz ă o blocare
partuculară a receptorilor ATI de pe membrana celulară, având efecte direct ,câtși indirect,
asupra mecanismului de ac țiune a ATII . Prin urmare, prezintă ac țiune antagonist ă pentru
receptorii ATI la adult și ATII la f ăt, producând vasodilata ție direct ă a peretelui vascular, prin
blocarea activită ții ATII de la nivelul fibrei musculare netede, iar la nivel renal determin ă
creșterea na triurezei. Mecanismul indiect de ac țiune a antagoniștilor ATII la nivelul
receptorilor ATI se realizează prin scăderea sintezei de aldosteron și vasopresin ă, ducând la
scăderea presiunii arteriale.
,,Este de menționat că, spre deosebire de IEC A,antagoni ști receptorilor ATI nu
blochează degradarea bradikininei. Sartanii, care blochează specific receptorii AT1 ai
angiotensinei, determină stimularea indirectă a receptorilor angiotensinici de tip AT2 prin
creșterea compensatorie a nivelului de angio tensină II. Stimularea acestor receptori este
responsabilă de efectul vasodilatator, antiproliferativ și de promovare a diferențierii celulare și
proceselor de cardioreparație, dar și de inducerea apoptozei celulare. Deoarece nu cresc
nivelul bradikininei, probabilitatea tusei ca efect advers este mai redusă’’
(http://www.medicina -interna.ro/articol.php?articol=841&lang=ro ˝).
IV.6.Compara ție privind indicațiile, reacțiile adverse, contraindicațiile
Diferențele din punct de vedere al indicațiilor, efectelor secundare, și contraindicațiilor
celor două clase de antihipertensive, sunt eviden țiate prin mecanismele de acțiune, structurile
chimice a substan țelor, dozele utilizate și diversele boli asociate cu patologia cardio –
vasculară.
În ceea ce priv este indica țiile în administrarea medicației antihipertensive ,din cele
două clase studiate, este de men ționat faptul c ă nu sunt mari diferen țe între acestea. Ambele
tipuri de medicamente sunt utilizate în hipertensiune arterială esen țială, în insuficien ță
cardiacă congestică, cât șiîn boli cardiace ischemice. Diferen ța o constituie gradul de
utilizarea în bolile cardiace asociate cu afec țiuni renale, datorit ă faptului că to ți blocanții
receptorilor angiotensinei I sunt excreta ți pe cale digestiv ăși hepat ică, constituie un avantaj în
încetinirea progresiei bolilor renale, spre deosebire de IECA care sunt excreta ți exclusiv pe

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
62cale renală, ducând la agravarea patologiei renale prin glomeruloscreloză și fibroz ă tubulo –
interstițială, indiferent de boala renal ă de bază. Datorită modului de ac țiune asupra ATII,
antagoniști receptorilor ATI sunt mai specifici faț ă de IECA, necesitând a fi administra ți în
priză unică pe zi, deoarece ace știa inhib ă global ac țiunile ATII, indiferent de calea de formare,
pe când IECA acționeaz ă numai asupra enzimei de conversie, fiind necesar administrarea lor
de 3 ori pe zi, în cazul substan țelor active și de 2 ori pe zi pentru prodroguri. Cu toate aceste,
efectele antihipertensive a celor două clase nu sunt modificate. Incriminată î n progresia bolii
cronice de rinichi diabetic este hipertensiunea arterială, respctiv activitatea anhiotensinei II.
Astfel, tratamentul cu antihipertensivele IECA sau blocan ții receptorilor angiotensinei I este
benefic pentru stagnarea progresiei acestei p atologii, prin urmare, IECA reprezintă
tratamentul de primă linie în pentru bolnavii cu nefropatie diabetică sau diabet zaharat tip I,
aceștia având și capacitatea de a sc ădea rezisten ța la isulin ă, iar blocan ții receptorilor
angiotensinei I, prima linie t erapeutică în diabet zaharat tip II, nefropatie sau
microabluminurie diabetică [Pleavă R., 2017, https://www.medichub.ro/reviste/farmacist –
ro/inhibitorii -enzimei -de-conversie -a-angiotensinei -ieca-vs-blocanti -ai-receptorilor -de-
angiotensina -bra-in-hipertens iunea -arteriala -esentiala -id-540-cmsid -62].
Din punct de vedere al efectelor secundare, ambele clase de antihipertensive sunt bine
tolerate, nu prezintă efecte secundare asupra sistemul nervos central, nu modifică debitul
cardiac, nu influen țeazăfrecvența cardiac ă sau hemostazia glucidică și lipidic ă, acțiunea
hipotensoare având loc prin reducerea rezisten ței vasculare. Datorit ă faptului că blocan ții
receptorilor angiotensinei I ai angiotensinei II nu cresc nivelul kininelor, frecv ența apariției
tusei este foarte scăzută, în compara ție cu inhibitorii enzimei de co nversie care prin
mecanismul de ac țiune produc o tuse persistent ă, de obicei uscată, obligând adesea înlocuirea
acestora în tratamentul antihipertensiv. De asemeni, IECA sunt încrimina ți de un procent
ridicat în ceea ce prive ște apariția erupțiilor cutanate, reducerea sau chiar absența gustului și
apariția proteinurie datorit ă glomerulopatie membranoase, în stenoză bilaterală de arteră
renală. În cazul administrării în insuficien ță renală , IECA pot agrava această afec țiune, prin
scăderea filtrării glomerulare, ducând la o cre ștere a produșilor azotați cu 10% în sânge, și
apariția insuficienței renale acute. Acest ă reacție secundar ă se produce datorită blocării
mecanismului compensator, între vasoconstric ția arteriolei eferente, care ar trebui produs ă de
ATIIși vasodilatația arteriolei aferente pe care o produce prostaglandina P2, rezultând o
scădere semnificativă a fluxului sanguin renal, care în unele situa ții necesit ă întreruperea
tratamentului. Antagoni știi receptorilor angiotensinei I se pot administra în insuficienț ă

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
63renală, făra a avea efect de poten țare asupra acestei patologii, datorit ă mecanismul de ac țiune
diferit de cel al IECA. Astfel, în organism se men ține procesul de aut oreglare, datorită
cantității de ATII care se g ăsește la un nivel optim pentru ași menține acțiunea
vasoconstrictoare asupra arteriolei eferente. În ceea ce prive ște hipotensiunea la prima doz ă,
adesea ortostatică, ambele clase de medicamente prezintă aces t efect advers, gradul de
intensitate depinde de administrarea unei doze mari la începutul tratamenului, asocierea cu
diuretice, dar și de regimul hiposodat. Prezența reacției secundare de tipul hiperkalemie este
mai accentuată la antagoni știi receptoril or angiotensinei I fa ță de IECA, deoarece prin
mecanismul lor de ac țiune nivelul aldosteronului în organism se gasește într -un procent mare;
însă această reac ție secundar ă poate fi ținută sub control prin administrarea concomitentă de
diuretice de ansă sa u diuretice tiazidice care produc o eliminare inensă a potasiului din
organism. Reacțiile de tip angioedem sunt mai pronunțate la IECA faț ă de blocan ții
receptorilor angiotensinei I, la 0,3% din pacien ții c ărora li se administrează aceste
medicamente, ace astă reacție are potențial fatal [Restin A. și colaboratorii, 2012].
În ceea ce prive ște contraindicațiile, ambele clase de antihipertensive nu sunt
recomandate a se administra în caz de hipersensibilitate la una din componentele
substanțelor, care intr ă în compozi ția acestor dou ă clase medicamentoase; datorită
complicațiilor fetale pe care le pot avea sunt interzise a se administra în sarcin ă sau alăptare;
atunci când se constată o cre ștere mare a concentrației ionilor de potasiu în sânge la pacienții
care urmează a li se administra tratament antihipertensiv, este strict interzis utilizarea acestor
două antihipertensive, datorită consecin țelor grave la care este predispus pacientul, cum ar fi
încetinirea transmisiei impulsului nervos spre celulele musc ulare cardiace, rezultând
bradicardie intensă, dar și probleme la nivelul aparatului renal, respirator, neurologic. De
asemeni, este contraindicat asocierea cu diuretice antialdosteronice, ca: spironolactona,
amilorid, triamteren, care au ca mecanism de a cțiunea excreția intens ă a ionilor de sodiu și
calciuși retenția potasiului în organism. Interzis este a se administra medicației
antihipertensivă de tipul IECA și blocanții receptorilor anhiotensinei I, copiilor și vârstnicilor
cu probleme hepatice șirenale grave. Nu se recomandă a se administra simultan săruri de litiu
cu medica ția antihipertensiv ă, deoarece litiu amplifică toxicitatea acestora [Dobrescu D. și
colaboratorii, 2017].
Din punct de vedere al interac țiunilor, ambele tipuri de antihiperte nsive au capacitatea
influența efectele terapeutice a diverselor medicamente, când sunt administrate concomitent,
darși efectul lor este potențat sau diminuat prin asociere c u diferite medicamente. Astfel, la

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
64administrarea concomitentă a antiinflamaroarel or nesteroidiene și steroidiene cu unul din
reprezentan ții celor dou ă clase, se produce reten ție hidro -salină imprimată de
antiinflamatoare, cu consecin ță asupra poten ței de acțiune a antihipertensivului, determinând
o scădere a activită ții acestuia. Asoc ierea antihipertensivelor din cele două clase cu băuturi
alcoolice, produc o amplificare a efectului antihipertensiv, determinând accentuarea efectului
advers de hipotensiune. Administrarea concomitentă a alfa -blocantelor cu indica ții urologice,
precum șiantihipertensivelor și neurolepticelor determin ă intensificarea efectului secundar de
hipotensiune ortostatică majoră. Tratamentul antidiabetic este intensificat când se
administrează cu un reprezentant din cele două clase de ant hipertensive, producând o
scăredere majoră a glicemiei. Vasodilatatoarele produc o cre ștere a efectului antihipertensiv în
cazul polimedica ției cu IECA sau blocanții receptorilor angiotensinei I [Cristea N.A. și
colaboratorii,2006].
Prin respectarea indica țiilor, dozelor terapeuti ceși contraindicațiilor , inhibitorii
enzimei de conversie ai angiotensinei întră în clasa medicamentelor antihipertensive, ca
medicamente de primă inten ție și cu cea mai larg ă implicare, datorat profilului
farmacodinamic, în tratamentul hipertensiunii ar teriale, fiind eficiente atât în monoterapie cât
și politerapie. Prin urmare, intr ă în categoria medicamentelor foarte pragmatice și cu un
procent scăzut de abandonare a medica ției, datorit ă efectelor secundare.
Datorită indica țiilor speciale, eficienței și toleran ței, OMS claseaz ăblocanții
receptorilor angiotensinei I ai angiotensinei II pe pimul loc în tratarea hipertensiunii arteriale,
fiind medica ța de prim ă alegere cu cel mai înalt grad de utilizare.
În concluzie, ambele clase de antihipertensive prezintă atât ac țiune benefic ă asupra
patologiilor aparatului cardiac, cât și efecte secundare, având un grad de toleranț ă diferit de la
un individ la altul, dar cu toate astea fac parte din categoria celor ma i utilizate medicamente
pentru tratarea hipertensiunii arteriale.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
65Capitolul V
Cercetare asupra eficien ței medicației sistemului renin ă-
angiotensină în terapia patologiei cardiovasculare
Conform studiilor, hipertensiunea arterială are cea mai înaltă pondere în ramura bolilor
cronice, în cadrul țării noastre fiind principalul factor declan șator a unor afecțiuni cardio –
vasculare, ducând la o sporire a maladiilor civiliza ției moderne. Potrivi t Organiza ției
Mondiale a Sănătă ții și Societ ății Internaționale de Hipertensiune, presiunea arterial ă crescută
reprezintă principalul factor în rata deceselor pe glob, astfel încât în anul 2016 se
înregistrează 9,8 milioane de decese, din care 50% au fost cauzate de consecin țele presiunii
arteriale crescute, precum: accident vascular cerevral, insuficien ță cardică și boal ă cardiacă.
Lupta împ оtriva fоrmеlоr dе hipertensiune еstе una dintrе сеlе mai frecvente ac țiuni întâlnit ă
la bolnavii cu afec țiui cardiace, pе сarе medici încearcă să o țină sub control. Conform
studiului SEPHAR1,în România, aproximativ jumatate din locuitori 44.94% suferă de
hipertensiune arterială, din care doar 38% din per soanele bolnave urmează un tratament
antihipertensiv și doar 7,7% beneficiaz ă de un tratament adecvat, deoarece pu țini dintre ei
ajung la medici speciali ști. S -a constatat că, aproximativ 77% din bolnavii care au suferit un
accident vascular cerebral, au ca factor tranzitoriu presiunea arterială mare, deseori
necontrolată. Aproximativ 69% din persoanele care au suferit infarct de miocard și 75% din
persoanele diagnosticate cu insuficien ță cardiacă congestivă au drept cauză de pornire
hipertensiune arterial ă. Studiile arată că hipertensiunea arterială nu este doar o consecin ță a
modului de viată, apari ția ei nu este neap ărat o cauză a înaintării în vârstă, ci poate să apară
chiar din copilărie, ajungând o cauză semnificativă a morbidită ții și mortalit ății în rândul
adulților [ http://insp.gov.ro/sites/cnepss/wp -content/uploads/2017/10/Analiza -de-situatie –
Hipertensiune -2017.pdf ].
Capitolul al V-lea,intitulat Cercetare asupra eficienței medicației sistemului renin ă-
angiotensină în terapia patologiei cardiovasc ulare, tratează partea practică a acestei lucrări,
prezentând o cercetare statistică personală asupra eficienței și recomand ării celor două clase
de medicamente cu ac țiune pe sistemului renin ă-angotensină în tratamentul hipertensiunii

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
66arteriale. Cercetarea este formată dintr -un studiu statistic, realizat prin chestionarea unui
eșantion aleatoriu de 100de persoane, din județul Vrancea, orașul Focșani. Dup ăanalizarea și
interpretarea datelor ob ținute , a rezultat o imagine reală a supra eficienței și frecvenței
recomandării medica ției studiate.
V.1. Scopul cercetării
Înstudiul de fa ță am avut ca scop analizarea modul uiîn care tratamentul cu cele
două clase de antihipertenive ajută persoanele săaibă o via ță normală, prin diminua rea
patologiilor provocate de hipertensiune.
V.2. Întrebare generală. Întrebări specifice
Întrebarea generală, care a condus la studiul de față este următoarea: ’’Reprezintă
hipertensiunea arterială o alterare a vie ții?’’ Odată ce întrebarea generală a fost stabilită,
urmează să delimitez și întrebările specifice care decurg din ea. Întrebările specifice sunt
următoarele: ’’Cum îmbunătă țește un tratament specific viața social ă a bolnavilor
hipertensivi?’’ ,’’Credeți că tratamentul cu Captopril, Enap, Ataca nd, Perindopril, Zomen, etc.
ajută în ameliorarea simpatologiei bolii?’’
V.3. Obiectivele cercetării
Obiectivul general al cercetării este identificarea măsurii în care tratamentul cu cele
două clase de antihipertensive îmbunătă țește viața social ăa paciențiilor și obținerea unor noi
compu și cu propriet ăți biofarmaceutice superioare prin formarea unor complecși de
incluziune. Obicetivele specifice care vin în completearea lucrării sunt:
-Studierea gradului de perce pție a popula ției privind gravit atea acestei patologii ;
-Evaluarea cauzelor care au dus la administrarea unui tratament incorect;
-Evidențierea beneficiilor prin administrarea tratamentului specific;
V.4. Ipoteza de lucru
Ipoteza teoretică ce stă la baza acestei cercetări este următoarea:

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
67-Descoperirea și evaluarea eficienței tratamentului cu inhibitorii enzimei de conversie și
antagoni știi receptorilor angiotensinei I și încetarea progresiei diferitelor boli provocate d e
hipertensiune, precum și obținerea unor noi compuși în laborator cu un grad mare de
solubilitate.
V.5. Tipul studiului
Cercetarea a avut la bază un studiu analitic, observa țional, realizat prin chestionare
aleatorie a unui e șantion de 100 de subiecți, din județul Vrancea, prin care am urm ărit
prevalența bolii, factorii de risc care au dus la apariția hipertensiunii arteriale. Cercetarea s -a
bazat pe aplicarea chestionare lor, cu întrebări privind administrarea tratamentului
antihipertensiv și a modul în care acesta îmbun ătățește viața.
V.6. Variabile
În studiul de caz sunt prezente atât variabile dependente cât și independente. Factorii
studiați în baza cercet ării se referă la predispozi ții ered itare, regimul alimentar, existen ța altor
boli asociate, stilul de via ță, neimplicarea în prevenirea sau ameliorerea bolii. T oate aceste a,
având ca variabilă dependentă predispozi ția la hipertensiune arterial ă sau agrava rea formelor
de hipertensiune arter ială deja existente.
V.7. Material eși metode
Metoda utilizată în realizarea cercetării a fost aplicată pe subiec ți umani,
chestionându -se unu e șantion alc ătuit din 100 de persoane, din județul Vrancea, cu vârste
cuprinse între 18 și 75 de ani, de ambele sexe. Modalitatea de alegere a eșantionului a fost
aleatorie din popula ția disponibil ă, urmărindu -se factorii de risc care au dus la apari ția bolii și
efectele benefice în administrarea unui tratament sp ecific și corect de c ătre pacien ți.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
68V.8. Rezultatele obținute. Prelucrarea și interpretarea datelor
În urma aplicării chestionarelor, prelucrarea rezultatelor a fost realizată cu ajutorul
procedurilor statistice incluse în programul computerizat Microsoft Office Excel Worksheet.
Figura 21.Ocupația persoanelor chestionate
Conform rezultatelor obținute se remarcă faptul ,căcea mai mare pondere a persoanelor
chestionate sunt pensionari 31% și șomeri 24%.
Figura 22.Persoane care urmează tratament medicamentos, fitoterapeutic sau homeopatic.
12%18%24%
15%31%
05101520253035
Student Liber
profesionistȘomer Angajat Pensionar
83%17%
Da
Nu

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
69Conform acestui grafic, reiese că majoritate a persoanelor 83% urmează diverse tratamente
pentru îmbunătă țirea st ării de sănătate.
Figura 23.Pesroane care au sau au avut vreo boală acută sau cronică
Din analiza acestui grafic reiese că în ultimul an majoritatea persoanelor au fost
diagnosticate cu o boală acută sau cronică și doar 4% din persoanele chestionate nu au avut
nici o boală, din această categorie făcând parte persoanele cu vârste cuprinse între 18 -26 de
ani.
Figura 24 .Consumatori de cafea, alcool sau tutun96%4%
Da
Nu
79%21%
Da
Nu

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
70Conform rezultatelor obținute se remarcă faptul că 79% din persoanele chestionate sunt
consumatoare de cafea, alcool sau tutun și doar 21% nu intr ă în această categorie de
consumatori.
Figura 25.Persoane care au avut macar o dată tensiunea arterială crescută
La întrebarea ‚‚A ți avut vreodata puseu de tensiune? Dac ă DA, la ce vârstă? ’’, 82% din
responden ți au afiramt c ă au avut tensiunea crescută cel pu țin o dat ă în viață, cei mai mul ți
având vârste cuprinse între 30 -50 de ani. Doar 18% din responden ți au susținut c ă nu au avut
niciodată hipertensiune, majoritatea având vârsta cuprinsă între 20 -30 de ani.
Figura 26.Antcedente familiare diagnosticate cu boli cardiace82%18%
Da
Nu
83%17%
Da
Nu

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
71Din datele obținute se remarcă faptul că un procent destul de mare 83%din populația
chestionată afirmă faptul că au în familie cel pu țin o persoan ă care este diagnosticată cu
hipertensiune, în timp ce 17% din persoanele chestionate susține că această boală nu este
prezentă la nici un individ din cardul familiar.
Figura 27.Responden ți care urmeaz ă tratament antihipertensiv
Conform acestui grafic, în prezent aproximativ 80% din persoanele chestionate urmează un
tratament antihipertensiv și numai 21% nu prezint ă această boală.
Figura 28.Diagnosticarea și tratarea bolii
La întrebara ‚‚Pentru diagnostic și tratarea bolii hipertensive ați mers la med ic cardiolog sau
la medicul de familie?’’ 68% din persoanele chestionate care urmează tratament
antihipertensiv au preferat să se prezinte la medicul de familie, în timp ce doar 42% din79%21%
Da
Nu
42%
68%Medic cardiolog
Medic de familie

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
72hipertensivi au mers la un medic specialist pentru un tratament specif ic vârstei și bolilor
asociate.
Figura 29.Tratamentul antihipertensiv
Conform rezultatelor ob ținute este de remarcat faptul c ă cel mai recomandat tratament pentru
tensiunea arterială este cel cu diuretice, fiind utilizat de cele mai multe ori în terap ie
combinată cu IECA, ace știa având o pondere de 21%, urmat de BRA cu 19%. Tratamentul cu
beta-blocante este indicat doar 14% din cazuri, în timp ce vasodilatatoare se clasează pe
ultimul locul în scala medicamentelor recomandate.
Figura 30.Tratamentul personalizat recomandat de către medicul specialist21%
19%
14%
9%37%
0510152025303540
IECA BRA BETA -BLOCANTE VASODILATATOARE DIURETICE
40%52%
8%
0102030405060
1 2 3 4

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
73Conform rezultatelor graficului, reiese că 40% din responden ți consider ă că un tratament
personalizat recomandat de către medicul specialist în combaterea hipertensiunii arteriale și
prevenir ea altor boli este cel mai eficient, decât cel recomandat de către medicul de familie, în
timp ce 52% din chestiona ți sunt de p ărere că tratamentul recomandat de medicul de familie
este la fel de eficient ca cel personalizat și doar 8% din respondenți susț in că experien ța
medicului de familie este cea mai importantă în luarea decizilor, privind recomandarea
tratamentului eficient.
Figura 31.Hiperensiunea o alterare a vie ții
Conform acestui grafic, în prezent 91% din persoanele chestionate consideră că diagnosticul
cu hipertensiv reprezintă o denaturare a vie ții, în timp ce 9% dintre aceștia nu claseaz ă
hipertensiunea în rândul bolilor grave.
Figura 32.Probleme în administrarea corectă a tratamentului91%9%
Da Nu
55%45%
Da Nu

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
74Conform rezultatelor obținute se remarcă faptul că 55% din persoanele chestionate au
întâmpinat cel pu țin o problem ă legată de administrarea corectă a tratamentului
antihipertensiv, de cele mai multe ori fiind legată de prezen ța reacțiilor adverse, iar 45 % din
persoane au sus ținut c ă nu au întampinat nici o problemă în pe parcursul administrării
tratametului.
Figura 33.Atenționarea apariția reacțiilor secundare
Din analiza acestui grafic reiese că un procent de 75% din pacien ții care urmeaz ă un tratament
antihipertensiv a fost informat de către medic de apari ția eventualelor efecte secundare, în
timp ce 28% sus țin că nu li s -a adus la cuno ștință apariția eventualelor efecte secundare.
Figura 34.Frecvența transcriei medicației cu IECA și BRA72%28%Da
Nu
13%27%53%
7%
0102030405060
O singură
datăMai mult de 3
oriDe fiecare
datăNiciodată

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
75În ceea ce prive ște frecvența recomand ării medicamentelor, precum Captopril, Enap,
Lisinopril, Atacand, sau Perindopril, se observă un procent foarte ridicat al gradului de
recomandare al acestora și doar 7% din totalul persoanelor chestionate au susținut că nu au
avut nici măcar o data un tratament cu aceste medicamente.
Figura 35.Îmbunătă țirea calit ății vieții
Conform graficului, la întrebarea: ,,De când urma ți tratament cu Captopril, Enap, Lisinopril,
Atacand, sau Perindopril, a ți simțit o îmbun ătățire a calită ții vieții, datorit ă ameliorării
simptomatologiei?’’ 33% din responden ți au susținut c ă li s -a schimbat via ța în bine, de când
administrează aceste medicamente, în timp ce, doar 6% din responden ți susțin c ă nu au sim țit
nici o îmbunătă țire a vi eții dup ă administrarea acestui tratament antihipertensiv.
33%
27%
19%
15%
6%
05101520253035
Intens Moderat Puțin Foarte puțin Deloc

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
76Figura 36.Combaterea apari ției altor afecțiuni la administrarea IECA și BRA
Din datele obținute ,se remarcă faptul că un procent destul de mare (73%) din populația
chestionată afirmă faptul că administrarea corectă a tratamentului cu cele două clase de
antihipertensive este eficient în combaterea apari ției altor boli, precum accident vascular
cerebral, infarct de miocard. Un procent foarte mic de 3%, sunt sceptici în ceea ce prive ște
eficența co mbaterii apari ției altor boli la administrarea tratamentului antihipertensiv, în timp
ce, 18% din responden ți doar presupun c ă tratamentul antihipertensiv este eficent și în
combaterea altor boli provocate de hipertensiunea arterială.
Figura 37.Frecvența efectelor adverse
Conform datelor ob ținute, 45% din respondenți susțin c ă în administrarea tratamentului celor
două clase de antihipertensive, au sim țit frecvent apariția efectelor secundare, ca: hipotensiune
73%
18%
6%3%
01020304050607080
Da Puțin Foarte puțin Deloc
45%
35%20%
Frecvent
Rar
Deloc

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
77ortostatică, mâncărimi ale pielii șituse persistentă și uscat ă. 35% din pacien ți rar s -au
confruntat cu efectele secundare, iar 20% sus țin că nu au resim țit nici o reacție advers ă.
Figura 38.Ineficiența tratamentului cu cele dou ă clase de antihipertensive
Din datele ob ținute reiese fap tul că 64% din persoanele care au sus ținut c ă tratamentul
antihipertensiv cu IECA și BRA nu a fost eficient, datorit ă nerespectării regimului alimentar.
28% dintre acestea sus țin că nu au respectat în totalitate schema de tratament, efectele fiind
când mai pronunțate, când întârziate. Și 8% din respondenți susțin faptul c ă ineficien ța
tratamentului a fost determinată de apari ției reacțiilor adverse, dozele fiind m ult mic șorate.
010203040506070
Nerespectarea
schemei de
tratament28%Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
77ortostatică, mâncărimi ale pielii șituse persistentă și uscat ă. 35% din pacien ți rar s -au
confruntat cu efectele secundare, iar 20% sus țin că nu au resim țit nici o reacție advers ă.
Figura 38.Ineficiența tratamentului cu cele dou ă clase de antihipertensive
Din datele ob ținute reiese fap tul că 64% din persoanele care au sus ținut c ă tratamentul
antihipertensiv cu IECA și BRA nu a fost eficient, datorit ă nerespectării regimului alimentar.
28% dintre acestea sus țin că nu au respectat în totalitate schema de tratament, efectele fiind
când mai pronunțate, când întârziate. Și 8% din respondenți susțin faptul c ă ineficien ța
tratamentului a fost determinată de apari ției reacțiilor adverse, dozele fiind m ult mic șorate.
Nerespectarea
schemei de
tratamentNerespectarea
regimului
alimentarFrecvența
reacțiilor adverse28%64%
8%Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
77ortostatică, mâncărimi ale pielii șituse persistentă și uscat ă. 35% din pacien ți rar s -au
confruntat cu efectele secundare, iar 20% sus țin că nu au resim țit nici o reacție advers ă.
Figura 38.Ineficiența tratamentului cu cele dou ă clase de antihipertensive
Din datele ob ținute reiese fap tul că 64% din persoanele care au sus ținut c ă tratamentul
antihipertensiv cu IECA și BRA nu a fost eficient, datorit ă nerespectării regimului alimentar.
28% dintre acestea sus țin că nu au respectat în totalitate schema de tratament, efectele fiind
când mai pronunțate, când întârziate. Și 8% din respondenți susțin faptul c ă ineficien ța
tratamentului a fost determinată de apari ției reacțiilor adverse, dozele fiind m ult mic șorate.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
78Capitolul VI
Îmbunăt ățirea unor proprietă ți fizico -chimice ale enalaprilatului
prin formarea complec șilor de incluziune cu ciclodextrina
VI.1. Prezentarea generală
În anul 1891, A. Villers a descris pentru prima dată ciclodextinele, urmând ca în scurt
timp, F. Schardinger să descopere cele trei ciclodextrine naturale, alfa, beta și gamma.
Ciclodextrinele numite și cicloamiloze sunt macromolecule ciclice, fac parte din grupul
oligozaharidelor, de origine naturală, provenite prin conversie enzimatică a amidonului cu
ajutorul amilazei și a glicoziltransferazei. Cele mai utilizate și studiate ciclodextrine sunt alfa,
betași gamma, numite și ciclodextrine paralele, deoarece derivații lor se obțin prin legarea
unor grupări func ționale de structura de baz ă. Acestea sunt constituit e din 6, 7 sau 8 grupuri
de D -glucopiranoză, unite între ele cu ajutorul pun ților de oxigen. Din punct de vedere
structural, molecula de ciclodxtrină este rigită, dispusă cu o arhitectură tronconică formată din
o parte hidrofilă la exteriorul și una hidro fobă în interiorul moleculei, ceea ce le face să aibe o
largă utilizare în diverse domenii. Prin încapsulare în partea hidrofobă, ciclodextrinele
formează cu substan țele leg ături de hidrogen cu grupările hidroxidice din cadrul moleculelor
gazdă, prin inter acțiuni Van derWaals. Astfel, prin porcesul de încapsulare, compușii sunt
protejați de acțiunea factoriilor externi, putând fi puși în libertate treptat în mediu apos,
datorită stabilită ții între asociere -disociere fo rmată în procesul de incluziune [Cucol ea
I.,2015].

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
79Figura 39 .Structura chimică a ciclodextrinelor [Cucolea I .,2015]
VI.2.Condiții de reactivitate chimic ă a ciclodextrinelor
În procesul de formare a complec șilor de incluziune dintre ciclodextrin ăși molecula
de substan ță este necesar parcurgerea a două etape și respectarea unor condiții.
Prima etapă este reprezentată de momentul penetrării moleculei de substan ță hidrofobă
în interiorul hidrofob al ciclodextrinei pentru a forma interac țiunea hidrofob -hidrofob, urmând
ca solventul să solubilizeze partea hidrofilă a ciclodextrinei [Reimer L., 1998].
Cea de -a doua etapă constă în formarea legăturilor de hidrogen prin interac țiuni Van
derWaals, între molecula de substan țăși ciclodextrin ă, însă pentru a avea loc această
interacțiune este necesar o rearanjare a moleculelor de solvent și penetrarea acestuia în
interiorul ciclodextrinei, pe parcursul realizăr ii procesului de solubilizare.
Figura 40 .Mecanismul de interac țiune dintre ciclodextrina și medicament

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
80Figura 41.Formarea legăturilor de hidrogen
Pentru un efect optim în realizarea interac țiunii dintre substanț ăși ciclodextrin ă
trebuie să se țină cont de câteva aspecte. Astfel, datorită faptului că cele trei ciclodextrine au
dimensiuni diferite, respectiv, mărimea cavită ții crește de la alfa la ga mma, fiind cuprinsă
între 0,59 -0,96 angstrom, alegerea substan ței trebuie s ă corespundă cu dimensiunea cavită ții
ciclodextrinei alese. O cre ștre brusc ă a temperaturii duce la scăderea gradului de stabilitate al
complexului format, de aceea este necesar o temperatură constantă sau o cre ștere treptat ă.
Unul din factorii care stă la baza formării și cataliz ării procesului de complexare este dat de
pH scăzut al mediului de reac ție. Pentru o îmbun ătățire a stabilit ății și al solubilizării se pot
folosi cosol venți, ca polietilenglicol 10.
VI.3.Complec și de incluziune ai ciclodextrinelor
Figura 42 .Formarea complexului ciclodextrină substan ță
După ce au fost descoperite, unii cercetători au studiat și analizat, printr -o gamă largă
de metode, ac țiunea și utilizarea lor practică în diverse ramuri industriale ,încapsulând
substanțe de natur ă farmaceutică sau alimentară în interiorul moleculelor ciclodextrinelor . Pe
parcursul experimentelor s -a observat o cre ștere a stabilit ății,darși o accelerare a solubili tăți
substanțelor în cadrul cărora au fost incluse.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
81Pentru a avea siguran ță în utilizare lor în diferite domenii, s -a analizat toxicitatea
ciclodextrinelor, atât în studii individual e, câtși în asociere cu diferite substanțe. Dup ă ani de
cercetări s -a aju ns la concluzia că acestea nuprezintă nici un fel de risc pentru organism sau
mediu înconjurător, ci reprezintă o nouă modalitate de diminuare a gradului de toxicitate a
diferitelor substan țe, utilizate în industria alimentar ă sau farmaceutică, prin procesul de
inglob are. Astfel, s -ademonstrat că în organism, la nivelul intestinelor, ciclodextrina alfa,
stimulează produc ția de bacterii benefice, împiedicând totodat ă dezvoltarea bacteriilor
patogene. De asemen ea, s -a observat un caracter higroscopic redus și o stabilitatea termic ă
mare a acesteia, ceea ce determină un nivel vast de utilizarea în industria alimentară și în
special pe ramura produselor de panifica ție[Cucolea I.,2015].
Prin capacitatea lor de a îngloba în cavitatea hidrofobă diverse molecule organice,
anorganice sau biol ogice, ciclodextrinele beta și gamma au o vastă utilizare în industria
farmaceutică. Studiile au eviden țiat efectele ben efice a celor două substan țe ,,gazd ă’’asupra
diferitelor forme medicamentoase, prin încapsulare, proprietă țile f izice, chimice și biolog ice
ale substan țelor medicamentoase ,pot fi modificate puternic în vederea optimizării
biodisponibilită ții și a stabilit ăți fizico -chimice. Astfel, în industria farmaceutică, prin
încapsularea în ciclodextrinele beta și gamma a moleculelor cu grad de toxic itate mare, s -au
obținut compuși cu nivel redus sau chiar anulat a efectului toxic. În cazul substanțelor cu
gust neplăcut, amar, înglobarea în molecula de ciclodextrină beta ,reprezintă o modalitate
eficientă de î ndepărtare a acestui dezavantaj . După in gerare, ciclodextrina beta este
transformat de către microflora bacteriană a colonului în dextrine și glucoz ăÎn prezent,
ciclodextrina beta este larg utilizată în industria medicală și farmaceutic ă, datorită
proprietăților benefice pe care le deține. Astf el, prin proprietatea de cre ștere a solubilit ăți
substanțelor ,ciclodextrinele beta sunt adesea utilizate pentru a mări biodisponibilita tea
soluțiilor oftalmice și pentru o men ținere a efectul terapeutic pe o perioadă mai lungă de timp
darși de a reduce efectele adverse ale soluțiilor care conțin substanțe active precum :
pilocarpina , dexametazona, diclofenac [Cucolea I.,2015].
Capacitatea ciclodextrinelor de a îngloba și a elibera treptat molecula de substanț ă a
reprezentat o nouă direc ție de utilizare a acestora și de dezvoltare a unor noi forme de
prezentare pentru unele substan țe. De exemplu, încapsularea moleculei de nicotină în
ciclod extrina beta, a reprezentat o nouă modalitate de utilizare a acestei substan țe sub form ă
de plasture și gum ă, datorită modului de eliberare constant a substan ței active pe o perioa dă
de 12 până la 48 de ore [Reimer L. 1998].

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
82Pe de altă parte enalaprilatul face parte din clasa de medicamente antihipertensive,
care acționeaz ă asupra Sistemului renină -angiotensină -aldosteron, subcategoria inhibitori ai
enzim ei de conversie a angiotensinei, având ca mecanism de ac țiune clivarea leg ăturii dintre
angiotensina I în angiotensina II, prin inhibarea enzimei de conversie, blocând astfel rolul
aceasteia de catalizator în procesul de transformare a angiotensinei I în angiotensină II.
Astfel, datorită acestui mecanism, în organism are loc o activare a cascadei enzimati ce, din
cadrul sistemului renină -angiotensină, prin scăderea concentra ției plasmatice de angiotensin ă
II, creșterea activității plasmatice a reninei și scaderea secreției de aldosteron.
Enalaprilatul este o substan ță greu solubilă în apă, prezintă o solubilitate mare în
alcool benzilic, administrat oral prezintă o absorb ție sc ăzută, fiind practic inactiv, de aceea se
administrează exclusiv pe cale intravenoasă. Se elimină preponderent pri n pe cale renală,
netransformat, având un timp de înjumătă țire de 35 de ore
[https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_4066_09.12.11.pdf ].
Datorită solubilită ții sc ăzute în apă a enalaprilatului, pot apărea probleme legate de
biodisponibilitatea acestei substan țe. As tfel, cercetătorii sunt de părere că o îmbunătă țire a
solubilității enalaprilatului s -ar putea realiza prin formarea unor complec și între substanța
activăși unii surfactanți. Studiile arat ă că prin procesul de formare a complec șilor de
incluziune, dint re ciclodextrinei beta și diverse substanțe active greu solubile se obțin compuși
cu o dizolvare rapidă, respectiv cu o biodisponiblitate mărită. Astfel, prin capacitatea
ciclodextrinei beta și a derivațiilor ei, de a forma complecși de incluziune, prin în corporarea
substanțelor active greu solubile în interiorul lor, are loc o modificare a solubilită ții, o
stabilitate chimică mărită și o absorbție îmbun ătățită. [Ghos A. și colaboratorii, 2011]
Obiectivul acestui studiu îl reprezentă posibilitatea ob ținerii unor compuși cu
solubilitate mărită, respectiv biodisponibilitate crescută, prin formarea unor complec și de
incluziune între enalaprilat și beta -ciclodextrina.
VI.4. O bținerea și cara cterizar ea unor noi compu și de incluziune
În studiul de fa ță,au fost analizate unele proprietățile ale Enalaprilatului, având ca și
obiectiv obținerea unor noi compu și de incluziune, pentru îmbun ătățirea propriet ăți fizico –
chimie și farmacocinetice, respectiv î mbunatățireabiodisponibilit ății. Astfel, enalaprilatul a
fost supus unor procese de incluziune cu ajutorul beta -ciclodextrinei, având ca scop sinteza
unor noi derivați cu proprietățibiofarmaceutice superioare .

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
83VI.4.1. Obiectivul cercetării
Obținere a unor noi compuși cu propriet ăți biofarmaceutice superioare , prin formarea
complec șilorde incluziune.
 Obicetivul specific care vin e în completearea acestei cercetări este :
-Obținerea unor noi comp uși în laborator cu un grad ridicat de solubilitate , respectiv de
absorbție.
VI.4.2. Materiale și metode
Metodele care au stat la baza ob ținerii complecșilor de incluziune dintre beta –
ciclodextrina și enalaprilat au fost în num ăr de patru, fiecare metodă utilizând materialele
specifice, pentru realizarea în condi ții optime a reacțiilor. Studiul a avut loc în laboratorul de
chimie farmaceutică, din cadrul Facultă ții de Medicin ăși Farmacie, sub atenta supraveghere a
profesorului coordonator Conf. Univ. Dr. Dragostin Oana. Pentr u o confirmare a măriri
gradului de solubilitate, complec șii de incluziune obținuți au fost supuși microscopiei
electronice de scanare șispectroscopia în infraro șu.
VI.4.2.1. Ob ținerea complecșilor de incluziune
Reacțiile de formare a complecșilor de incluziune dintre beta -ciclodextina și
enalaprilat au avut loc utilizând un raport molar de 1 :1, urmând ca produ șii de incluziune
obținuți s ă fie supu șimicroscopiei electronice de scanare (SEM) și spectroscopia in domeniul
infrarosu (IR) , pentru a determi na structura complec șilor obținuți.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
841.Metoda amestecului fizic (Physicalmixturemethod)
Acestă metode s-arealizat folosind un raport molar de 1:1 între cantitatea de
enalaprilat și beta -ciclodextrină, ambele substan țefiind aduse într -un mojar , pentru obținerea
amestecul uifizic dorit, prin triturare puternică , aproximativ trei ore. În final amestecula fost
depozitat în pungi bine închise.
Figura 43 .Etapele de obținere a complecsului de incluziune prin amestec fizic
2. Metoda frământării (Kneadingmethod)
Metoda constă, ini țial în prepararea unei paste omogene de beta -ciclodextrină, prin
formarea unui amestec molar 1:1 de apă și metanol, acest solvent ad ăugându -se în cantită ți
mici peste ciclodextrină. Peste pasta astfel ob ținutăs-a adăug atenalaprilatul , în cantită ți mici,
frământând timp de 3 ore. Pasta ob ținută a fost supusă uscării, timp de 24 de ore,la 40 -500C.
Complexul ob ținut a fost ulterior pulverizat și depozitat în pungi bine inchise.
Figura 44 .Etapele de obținere a complecsului de incluziune prin metoda frământării
3. Metoda de co -precipitare ( Co-precipitationmethod)
Într-un pahar Berzelius s-aadus cantitativ substan ța activ ă, peste care s -a adaugat
metanol, agitând continuu până la dizolvare. S-a cântărit ciclodextrina necesară metodei,
urmând ca aceasta să se dizolve în 10mLapă, la temperatura de pestela 40 -500C. După
obținerea soluției de ciclodextrin ă, se aduce în picături solu ția de enalaprilat, sub agitare

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
85continuă timp de șase ore. Soluția obținut ă se usucă la 40 -500C, timp de 48 de ore.
Complexul ob ținut a fost depozitat în pungi bine închise [Ghos A. și colaboratorii, 2011].
Figura45.Etapele de obținere a complecsului de incluziune prin co -precipitare
4. Metoda de evaporare a solventului ( Solvent evaporationmethod)
Această metodă a avut la bază dizolvarea enalaprilatului în acetonă, la o temperatură
de 250C, în timp ce ciclodextrina s-a dizolvat înapă, la temperatura de 40 -500C. Soluția de
ciclodextrină ob ținută se adaugă picătură cu picăt ură peste solu ția de substanț ă activă, agitând
continuu timp de patru ore. Complexul format se filtrează ,iar la final se supune procesului de
uscare. Produsul ob ținut a fost pulverizat la mojar, iar în cele din urm ă depozitat în pungi
bine închise [Ghos A.și colaboratorii, 2011].
Figura 46 .Etapele de obținere a complecsului de incluziune prin evaporarea solventului

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
86VI.4.2.2.Caracterizarea fizico -chimică , morfologică și spectral ă a complec șilor de
incluziune ai enalaprilatului
Microscopia electronică de scanare șispectroscopia de absorbție în infraroșu au stat la
baza acestei cercetări, datorită studierii structurilor complexelor formate, rezultate în urma
celor patru metode aplicate. Astfel, prin aceste metode au fost studiate complexele de
incluziune formate în urma amestecului fizic, a metodei de frăm ântare, a co -precipitării, și a
evaporării solventului, cu ajutorul cărora se potobserva modificări fizico -chimice ale
substanțelor supuse analizei. Confirmarea structurii chimice reprezintă o etapă importantă în
caracterizarea compu șilor formați , întrucât oferă argumentele științifice ce valideaz ă
obiectivele urmărite .Confirmarea structurii chimice a compu șilor sintetiza ți s-a realizat
folosind ca și metod ă spectrală, spectroscopia în infraro șu.Spectroscopia de absorbție în
infraroșu este una dintre cele mai importante tehnici utilizate în investigarea ma teriei, fiind
folosită pentru identificarea compușilor organici, prin determinarea grupărilor func ționale
[Iovu M., et al., 2009].
Spectrul IR este o proprietate specifică a unui compus pur, tocmai de acee a el poate
furniza informații despre structura acestuia, cât și despre puritatea și c oncentrația sa într -un
amestec [Iticescu C., 2008]. Spectrele în infr aroșu ai complec șilor de incluziune ai
Enalaprilatuluiau fost înregistrate utilizând un spectrometru FT -IR ABB Bomem MB -3000
(Canada), după 32 de scanări pe o scară de la 4000 -500 cm-1, cu o rezoluție spectrală de 4 cm-
1. Interpretarea rezultatelor s-a realizat folosind programele Horizon MBTM FTIR Software și
GRAMS 32 Software (Galactic Industry Corporatio n, Salem, NH), Version 6.00.
Cu ajutorul microsopului de scanare electronică (SEM) FeiQuanta 200F au fost
analizate dimensiunile și structurile microscopice a complecșilor obținuți. Microscopia
electronică de scanare permite examinarea detaliilor cu o magnitudine și o rezoluție mare. Un
avantaj important al SEM -ului este adâncimea de pătrudere a câmpului relativ mare. Această
caracteristică face posibilă ob ținerea unor imagini clare, de ordinul a milimetri de informație
verticală a unor suprafe țe foarte rugoase [Reimer L., 1998].

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
87VI.4.3. Rezultate și discuții
VI.4.3.1. Confirmarea structurală a complec șilor de incluziune, prin spectroscopie IR
Formarea complex ului molar de incluziune 1: 1,alenalaprilatului cu beta-ciclodextrină
a reprezentat obținerea unor compuși cu propriet ăți fizico -chimice îmbunătă țităși cu un grad
ridicat de stabilitate .Prin complexele formate ,folosind diferite metode, s -au obținut pulberi
cristaline, albe, care curg liber, cu mase moleculare și puncte de topire variate .
În ceea ce prive ște confirmarea structural ăaceasta s -a realizat prin analiza s pectr elor
IRacomplecșlor de incluziune formați, obținuți prin tratarea enalaprilatului cu beta –
ciclodextrina și diferiti solvenți. S -au identificat benzile de absorb ție carcateristicetuturor
complecșilor formați ,ceea ce confirmă că reac țiile de complexare au avut loc. Astfel, în
spectrul IR al primei metode -figura 47(Metoda amestecului fizic) se identifică formarea
complexului prin apari ția benzii d e absorbție de intensitate medie îndomeniul 1018 cm-1.
Apariția acestei benzi constituie un argument în ceea ce prive ște m ărirea solubilită ții
substanței prin formarea complecșilor de incluziune.
Figura 47 .Spectrele IR ale complexului de incluziune prin metoda amestecului fizic
În spectrul IR al celei de a II -a metode -figura 48 (Metoda framântării )a fost folosit
un amestec de solvent, format din apă și mentol în raport molar 1:1, se identific ă formarea
complexului prin apari ția benzii de absorbție de i ntensitate mare în domeniul 1020 cm-1, ceea
ce demonstrează creșterea gradului de solubilizare a enalprilatului, respectiv cre șterea
capacitățiide absorb ție a acestuia, în organism.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
88
Figura 48 .Spectrele IR ale complexului de incluziune prin metoda framântării
Cea de a III -a metodă –figura 49 (Metoda de co -precipitare), în care enalaprilatul a
fost dizolvat în mentol și adus în pic ături peste ciclodextrină, se remarcă prin apariția benz ii
de absorb țieîn spectru IR, de intensitate mare in domeniu 1019 cm-1, ce demonstrează
creșterea gradului de solubilizare a enealprilatului, respectiv creșterea capacit ățiide absorb ție
a acestuia în organism.
Figura 49 .Spectrele IR ale complexului de incluziune prin metoda co -precipitării
Înspectrul IR al ultimei metode –figura 50 (Metoda evaporării )se identifică formarea
complexului prin apari ția benzii de absorbție de i ntensitate mediu în domeniul 1018 cm-1.
Apariția acestei benzi constituie un argument în ceea ce prive ște m ărirea solubilită ții
substanței prin formarea complecșilor de incluziune.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
89
Figura 50 .Spectrele IR ale complexului de incluziune prin metoda evaporării
Analiza spectrală IRa complec șlor de incluziune formați, obținuți prin tratarea
enalaprilatului cu beta -ciclodextrina și diferiti solvenți, ne d ă informa ții cu privire la structura
și propriet ățile fizice a compușilor rezultați în urma reacțiilor chimice. Astfel, spectrele IR
înregistrând în domeniul 500 -4000 cm-1, au evidențiat vibrațiile de grup caracteristice pentru
toate elementele struc turale specifice fiecărui complex obținut.
Figura51.Spectrele IR ale complexelor de incluziune prin cele partu metode

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
90VI.4.3.2. Caracterizarea microscopică a complec șilor de incluziune prin microscopie SEM
Prin microscopia electronică de scanare s-a putut observa natura structurii și suprafața
complecșilor de incluziune formați, datorită faptului că aceasta utilizează un fascicul
deelectroni pentru a ilum ina complexul, putând genera imagini măritede până la 10.000.000
de ori. Complexele formate au fost analizate cu ajutorul SEM -ului, prin supunerea lor la două
examinări, ob ținând imagini mărite de 100, respectiv de 500 de ori. Cu ajutorul acestor
imagini se pot observa suprafe țele complecșilor, gradul de distribuire a substanței active pe
molecula de beta -ciclodextrină, precum și prezența sau absența fisurilor pe aceste suprafețe.
Aceste informa ții reprezint ă, în plus, modalitatea de a estima influen ța complex ării cu
ciclodextrine asupra gradului de solubilitate al substan ței înglobate (enalaprilat în acest caz),
respectiv biodisponibilitatea produ șilor rezultați în urma complex ării.
Analiza morfologică a imaginii complexului de incluziune format, dintre enalaprilat și
beta-ciclodextrină, din cadrul primei metode (Metoda amestecului fizic) ,pune în eviden ță
formarea complec șilor, prin absorbția substanței active la suprafața beta -ciclodextrinei
conform figurei 52. Figura 53 prezintă o mărire a imaginii de 505 ori, astfel încât s -au putut
observa :distribuția neuniform ă a substan ței active pe molecula de incluziune, prezența
fisurilor pe suprafa ța complexului sunt reduse, ducând la o absorbție medie a substanței în
organism, astfel lichidele biologice penetrează în interiorul complexuluipe parcursul realizării
procesului de solubilizare, realizându -se o îmbunătă țirea propriet ăților biofarmaceutice a
medicamentului.
Figura52.Imaginea SEM a microparticulelor complec șilor de incluziune metoda 1(100x)

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
91Figura53.Imaginea SEM a microparticulelor complec șilor de incluziune (505x)
În cadrul celei de -a doua metode ( metoda framantării ),analiza morfologică a imaginii
(fig.54 -55)mărite de 100 până la 500 de ori, pune în eviden ță formarea complec șilor prin
distribuirea uniformă și omogen ă a substan ței active pe suprafața beta -ciclodextrinei.
Conform imaginii mărite de 500 de ori, suprafa ța complexului prezint ă numeroase stria ții și
fisuri, acestea fiind benefice în procesul de pătrundere, respectiv dizolvare a substan ței active
de către lichidele biologice.
Figura54.Imaginea SEM a microparticulelor complec șilor de incluziune metoda 2 ( 100x )

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
92Figura55.Imaginea SEM a microparticulelor complec șilor de incluziune metoda 2 ( 500x)
Conform imaginii din figura 36, complexul de incluziune format prin cea de -a III-a
metodă ( metoda co -precipitare), prezintă potențialul cel mai ridicat de solubilizare , respectiv
de absorb ție de către lichidel e fiziologice, deoarece prezintă odistribuție uniform ă a
substanței, complexul având o suprafa ță cu multe fe țe cristaline și diverse fisuri, care stau la
baza îmbunătă țirii propriet ățilorbiofarmaceutice a enalaprilatului. Prin pătrunderea li chidelor
biolgice în fisurile complexului, se va realiza osolubilitate treptată a substan ței active și
totodată un timp prelungit de ac țiune. Aceste caracteristici contribuie la o dizolvare mai
rapidă a complexului, în compara ție cu celelalte metode descr ise mai sus.

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
93Figura56.Imaginea SEM a microparticulelor complec șilor de incluziune metoda 3 (100 –
505x)
Analiza morfologi că a complec șilor din imaginea 57 , obținuți cu ajutorul metodei de
evaporare a solventului , prin analiza SEM, pune în eviden ță formarea unor complec și de
incluziune cu suprafe țe netede, cristaline și puțin striate, având dimensiuni de 10 micrometri.
Aceste caracteristici sugerează gradul de solubilitate a compusului format, astfel acest
comple x prezintă o solubilitate mai scăzută decât compusul ob ținut prin metoda co –
precipitării, respectiv o absorb ție mai sc ăzută.
Figura57.Imaginea SEM a microparticulelor complec șilor de incluziune metoda 4 (100 –
505x)

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
94Conform datelor ob ținute, prin micro scopie de scanare electronică au fost analizate
morfologic complexele de incluziune, formate prin cele patru metode, astfel s -au putut ob ține
informații cu privire la gradu l de solubilitate și absorbție a acestor complec și, în organism,
respectiv îmbunătățirea unor proprietă ți biofarmaceutice.
VI.5.Concluzii
În concluzie, s -au elaborat și validat dou ă metode spectrale, IR și SEM, precise și selective,
acestea punând în eviden ță formarea complec șilor de incluziune, rezultați în urma procesului de
complexare dinte enalaprilat și beta -ciclodextrină.
S-a efectuat un studiu spectral, în domeniul IR al celor patru substan țe rezultate , punându -se în
evidență spectrele de absorbție corespunzătoare vibrați ilor caracteristice interacțiuni, prin
incluzi unea substanțelor medicamentoase în cavitatea ciclodextrinei.
Studiul SEM a pus în eviden ță obținerea sistemelor binare prin cele partu metode de
complexare ale enalaprilatului cu beta -ciclodextrine, remarcându -se creșterea solubilității, cu
consecințe favorabile asupra biodisponibilității, și a stabilității substan țelor obținute, prin
includerea în cavitatea ciclodextrinei. Din datele ob ținute s -a remarcat faptul că ,complexul
format prin metoda co -precipitării prezintă cel mai înalt grad de solubili tate, respectiv
absorbție, în timp ce complexul format prin metoda evapor ării solventului a prezentate cel
mai scăzut grad de solubilitate din to ate cele patru complexe formate. C u toate acestea ,se
remarcă o cre ștere a gradului de solubiltate față de substan ța pură (enalaprilat ).

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
95Capitolul VII
Concluzii generale
Hipertensiunea arterială, alături de complica țiile sale, constituie o problem ă majoră a
sănătății publice, fiind cea mai frecvent ă boală cardiovasculară, dispersată inegal pe glob,
gradul ei de răspândire fiind influiențatatât defactori fiziologici, depen denți de organism, cât
și de condițiile care o determin ă, cum sunt: condi țiile socio -ecomomice, mediu geografic,
condițiile solului, a apei potabile, etc., consecințele sale constituind o problem ă majoră spre
care se orientează demersul personal de cerceta re.
În acest context, tratamentul antihipertensiv este un factor cheie în preven ția
morbidită ții și mortalit ății persoanelor cu boli cardiovasculare. Astfel, cunoașterea
mecanismului de ac țiune a hipertensiunii, determin ă posibilitatea selectării medicame ntelor în
funcție de factorii individuali. Sistemul Renină -Angiotensina -Aldosteron reprezintă un
mecanism umo ral de reglare a tensiunii arteriale, cu importan ță majoră în funcționarea
fiziologică a î ntregului organism, acțiuneas a fiind remarcabilă în menținerea activit ății
normale a aparatului cardiovascular și a echilibrului hidroelectrolitic, având rol central în
controlul valorilor tensiunii arteriale.
Sartanii și inhibitorii enzimei de conversie sunt dou ă clase terapeutice ce ac ționeaz ă pe acela și
sistem umoral, diferen ța fiind dat ă de modalitatea blocării diferitelor componente. Studiul
comparativ al celor două clase de antihipertensive care ac ționeaz ă pe acela și sistem umoral a
permis o punere în eviden ță a beneficiilor și a riscurilor utiliz ăriiacestora. Astfel, din punct
de vedere teoretic, sartani sunt superiori IECA, fiind utiliza ți ca tratament de elecție în toate
formele de hipertensiune arterială, precum și în patologii provocate de aceasta, pentru c ă
realizează o blocare specifică a rece ptorilor AT II, evitând apari ția reacțiilor adverse, ca tuse
și angioedem, prin acumularea de bradikinin ă, reacții des întâlnite la administrarea de IECA.
Cu toate acestea IECA fac parte din medica ția de prim ă linie în tratarea bolilor cardiace,
această ca racteristică eviden țiându -se prin eficien țăși tolerabilitate, fiind folosiți atât în
monoterapie cât și în politerapie, având rezultate favorabile după administrarea tratamentului,
în ciuda apari ției efectelor adve rse. Datorită ac țiunii pe același sistem umoral, ambele clase

Coroiu Mihaela Antagoni ști ai receptorilor angiotensinei Ivs
inhibitorii aienzimei de conversie a angiotensinei II
96influențează favorabil remodelarea vasculară și cardiac ă, fiind des utilizate la pacien ții
hipertensivi cu infarct sau insuficien ță cardiacă.
În concordan ță cu rezultatul studiului statistic, s -a observat îmbunătă țirea calit ății vieți i
hipertensivului, datorată eficen ței terapeutice, prin administrarea unui tratament corect,
prescris de medicul specialist și prin urm ărirea schemei de tratament. Conform datelor
obținute, s -a observat că din categoria medicamentelor antihipertensive, cel e mai prescrise
sunt diureticele, urmate de IECA. Astflel, inhibitorii enzimei de conversie reprezintă o terapie
sigură și de prim ă alegere pentru tratarea afec țiunilor cardiovasculare, fiind folosit ă atăt în
monoterapie, cât și în terapie combinat ă cu al te clase de antihipertensive.În monoterapie,
IECA scad tensiunea arterială la 37 -75% din pacien ți, iar în politerapie (diuretice sau alte
antihipertensive) efectul antihipertensiv se manifestă la peste 90% din pacienti.
Prin complexarea enalaprilatului, cu ajutorul beta -ciclodextrinei, s -au obținut patru
complec și de incluz iune, cu ajutorul a patru metode, prin formarea unui amestec molar 1:1,
cu scopul îmbunătă ți propriet ăților fizico -chimice, respectiv biofarmaceutice ale
enalaprilatului. Compu șii obținuți au fost analizați ,prin două metode spectrale, precise și
selective, IR și SEM, cu scopul confirm ări procesului de incluziune. Prin analiza IR,
înregistrată în domeniul 500 -4000 cm-1a celor patru substanțe rezultate , s-au pus în
evidență spect relede absorbție, corespunzătoare vibrațiilor caracteristice interacțiuniilor, prin
incluziunea substanțelor medicamentoase în cavitatea ciclodextrinei.
Prin studiul SEM, s -a pus în eviden ță obținerea sistemelor binare ,prin cele partu
metode de complexare ale enalaprilatului cu beta -ciclodextrine, remarcându -se creșterea
solubilității, cu consecințe favorabile asupra biodisponibilității, și a stabilității substan țelor
obținute prin includerea în cavitatea ciclodextrine i. Astfel prin procesul d ecomplexare s -a
realizat o îmbunătă țire a propriet ăților fizice, respectiv a biodisponilibit ății enalaprilatului.

97Bibliografie
1. Bedreagu Ovidiu, Curs de chimie farmaceutică , Universitatea de Medicină și
Farmacie ‘’Victor Babe ș’’ Timișoara, 201 6
2. Ciocâlteu Alexandru -Tratat de Nefrologie, Bucure ști,Ed. Național, 2006 ;NAT 973 –
659-124-7
3. Chiriță Cornel –Agendă Medicală 2011 , Bucure ști, Ed. Medical ă, 2011 ;
4. Covaci Adrian –Nefrologie , Bucure ști, Ed. Demiurg, 2011 ;
5. Covaci Adrian, Covaci Adina, Hogas Simona –Manual de nursing în bolile renale ,
Bucure ști, Ed. Demiurg, 2015 ; ISBN 9789731523149
6. Cristea Nicoleta Aurelia –Tratat de Farmacologie , ediția 1, București, Ed. Medical ă,
2016 ;ISBN (10) 973 -39-0590 -9; ISBN (13) 978 -973-39-0590 -5
7. Cristea Nicoleta Aurelia –Farmacologie General ă, ediția a II -a, Bucure ști, Ed.
Didactică și Pedagogic ă, 2018 ; ISBN 978 -973-30-2495 -8
8. Cristea Nicoleta Aurelia –Farmacie Clinică , Bucure ști, Ed. Medical ă, 2018 ;
ISBN 9789733905851
9. Dobrescu Dumitru, Negre ș Simona, Dobrescu Liliana –Memomed edi ția
17(Memorator de Farmacologi , volumul 1) , Bucure ști , Ed. Universitar ă, 2011
10. Dobrescu Dumitru, Negre ș Simona, Dobrescu Liliana –Memomed edi ția
22(Memorator de Farmacologie) , Bucure ști , Ed. Universitar ă, 2016
11. Dobrescu Dumitru, Negre ș Simona, Dobrescu Liliana –Memomed e diția
23(Memorator de Farmacologie) , Bucure ști , Ed. Universitar ă, 2017
12. Domni șoru Leonard –Medicină internă , Iași, Ed. Gr. T. Popa, 2005 ; ISBN 973 -7906 –
61-6
13. Dragostin Oana , Curs de chimie terapeutică, Universitatea ,,Dunărea de jos’’ Galați,
2017;
14. Feehal ly John, Floege Jurgen , RichiardJohnson –Comprehensive Clinical Nephrology ,
Nashville SUA, Ed. Elsevier, 2017; ISBN 9780323479097
15. Ferechide Dumitru –Boală renală cronică , Bucure ști, Ed. Medical ă, 2009 ; ISBN 978 –
973-39-0672 -8
16. Fogo Agnes, Kashgarian Michael –Diagnostic Atlas of Renal Pathology, Nashville
SUA, Ed. Elsevier, 2017; ISBN 978 -0-323-46248 -8

9817. Ginghină Carmen –Mic tratat de cardiologie , ediția 2, București, Ed. Academiei
Române, 2017 ; ISBN 9789732728284
18. Ginghină Carmen –Compendiu de terapie a bolilor cardiovasculare , Bucure ști, Ed.
Medicală, 2016 ; ISBN 9789733908166
19. Gluhovschi Gheorghe –Curs de Nefrologie ,Universitatea de Medicină și Farmacie
‘’Victor Babe ș’’ Timișoara, 2004
20. Gherasim Leonida, Doroban țu Maria –Tratamentul Hipertensiunii Arte riale ,principii
și practici , Bucure ști, Ed. Medical ă, 2004
21. Harrvey A. Richard –Lippincott -Farmacologie ilustrată , ediția a V -a, Bucure ști, Ed.
Medicală Callistro, 2013 ; ISBN 9786068043111
22. Hațiegău Elena, Stecoza Elena Camelia , Chimie farmaceutică, Bucure ști, Vol. II, Ed.
Medicală, 2013; ISBN 973-39-0639 -1
23. Iovu M. Nicolaescu To. Chimie organică. Metode experimentale , Bucure ști,
Ed.Universitară ,,Carol Davila’’, 2009
24. Lullmann Hienz, Mohr Klaus, Hein Lutz –Atlas de Farmacologie , ediția a VI -a,
Bucure ști, Ed. Farmamedia, 2016 ; ISBN 9786068215082
25. Merk H. Beers ,Robert S. Porter, traducere Vasilescu Marian, Agendă medicală Merck
:simptomele explicate pacien ților, Bucure ști, Editura ALL, 2015 ISBN: 978 -606-587-358-2
26. Merk H. Beers ,Albert Richard ,Bowman Marjorie și colaboratorii, The Merk Manual
of Diagnosis and Therapy, ediția a XIX -a, United States, Ed. Elsevier, 2011, ISBN:
97809119101934
27. Mușetescu Rodica –Cardiologie , volumul I, Craiova, Ed. Medicală Universitară,
2008 ; ISBN 978 -973-106-116-0
28. Mure ș Ana, Palagea Mariana –Medicația în bolile cardiovasculare , Cluj -Napoca, Ed.
Medicală, 2005 ; ISBN 9789534713292
29. Niculescu Th. Cezar, Carmanci Radu, Voiculescu Bogdan –Anatomia și fiziologia
omului -compendiu , Bucure ști, Ed. Corint, 2009; ISBN 97860 68609072
30. Palagea Mariana, Curs de farmacologie, Universitatea ,,Iului Ha țieganu’’ Cluj, 2018;
31. Pea Federico, Farmacocinetica în practica clinică de zi de zi , Bucure ști, Ed.
FarmaMedia, 2011; ISBN: 9789732728284
32. Reimer Ludwig, Scanning Electron Microscopy. Physics of Image Formationand
Microanalysis , New York, Ed. Spriger, 1998. ISBN 978 -3-540-38967 -5

9933. Ștefănescu Mihai, Curs de cardiologie, Universitatea ,,Babe ș Boia’’ Targu Mure ș,
2015
34. Ungureanu Gabriel, Covaci Adrian, Terapeutică medicală, Bucure ști, Ed. Polirom
2014; IBSN: 9789734648047
35. Ursea Nicolae, Actualități în nefrologie, Bucure ști,Ed. Funda ției ,,Romania de
mâine’’ 2007, ISBN: 9856324956724
36. Ursea Nicolae, Esențial în nefrologie, București, Ed. Fundația român ă a rinichiului,
2000 ;ISBN :9457983547 614
37. Ursea Nicolae, Tratat de Nefrologie , Bucure ști, Vol. 1, Ed. Fund ația român ă a
rinichiului, 2006; ISBN: 9789732728284
38. Bușoi Grigore Țiplic ă George, Implicații ale sistemului -renină -angiotensină –
aldosteron în boala hepatică cronică, Revista medicală română, Vol. LIX, 2012, Nr.3;
IBSN:9698253542
39. Filimon Silvia, Risc trombotic: no țiuni generale și particularit ățile lui la bolnavii cu
hipertensiune arterială, Arta medicală, Nr.1(16); IBSN:975697342536
40. Restian Adrian, Matei Dumitru, Sistemul renină -angiot ensină -aldosteron la vârstnici,
Practică medicală, Vol. V, 2010, Nr.3(19); IBSN:977718525007
41. Restian Adrian, Matei Dumitru, Inhibitorii sistemului renină -angiotensină -aldosteron ,
Practică medicală, Vol. VII, 2012, Nr.2(26); IBSN: 9771842825007
42.Țânțău Monica, Antagonizarea farmacologică a sistemului renină -angiotensină –
aldosteron , Acta medica transilvanică, Vol.II, Nr.2; IBSN:98567438650
43. Cucolea Iulia, Ciclodextrinele și aplicațiile lor în viața cotidiană, Chimie -științ ă la
minut, 2015 (03.08.201 8)
44. David León Jiménez, Luis Castilla Guerra, José Manuel López Chozas, José Pablo
Miramontes González, Actualización del concepto del bloqueo dual del sistema renina –
angiotensina -aldosterona. ¿Una nueva opción terapéutica?, Medicina Clínica, 2018;
(29.06.2018)
45. Gherasim Leordina, Bruckner Ion, Isacoff Dan, Antagoni știi receptorilor
angiotensinei II, Medicină internă, 2013; (28.06.2018);
46. Ghosh A., Biswas S., Ghosh T. Preparation and Evaluation of Silymarin beta –
cyclodextrin. Molecular Inclusion Complexes, Journal of Young Pharmacists, (26.07.2018);
47. Horvath Tunde, Dorcu Răzvan, Antagoniștii receptorilor angiotensinei II (Sartani) ,
Saptămâna medicală, 2013 ;(16.03.208);

10048. Martinez FA. Aldosterone inhibition and cardiovascular protection: more important
than it once appeared , Cardiovasc Drugs Ther. 2010; (07.06.2018);
49. Mitu Florin, Cojocaru Elena, Gorga Andreea, Blocanții receptorilor pentru
angiotensină I și II și rezultatele cardiovasculare , Revista societă ții de medicin ă inter nă,
2014 ;(23.03.2018)
50. Moser M., Izzo J., Sica D., The Use of Renin Inhibitors in the Management of
Hypertension , The Journal of Clinical Hypertension. 2007; (04.05.2018)
51. Pleavă Roxana, Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE -I) vs. angiotensin
receptor blockers (ARB) in primary hypertension, Medichub media ,2017; (18.08.2018);
52. Spătaru Dan, Tratamentul afec țiunilor cardiovasculare, Galenus, 2007; (23.05.2018)
53. Sbârcea L aura, Studii a nalitice și de stabilitate ale unor inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei, Teză de doctorat, 2011 (21.07.2018)
54. Zaharia Mihaela Mărioara, Inhibitorii enzimei de conversie, Boli cardiovasculare,
2018 (23.07.2018)
55. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1166708713006969
56. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775317304323
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pccompound?term=%22Eprosartan%22
58. https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/20 16/20161114136265/anx1
36265ro.pdf
59. https://www.anm.ro/
60. https://www.anm.ro/medicamente -de-uz-uman/nomenclatorul -medicamentelor -de-uz-
uman

101LISTA FIGURILOR
Capitolul I
Figura 1 .Biochimia sistemul ui renină -angiotensină …………………………………………………………………. 3
Capitolul II
Figura 2. Structură generală aantagoni știlor receptorilor AT1 ………………………………………… ..16
Figura 3. Structura chimică –losartan……………………………………………………………………….. ..17
Figura 4. Structura chimică –candesartan…………………………………………………………………… .19
Figura 5. Structura chimică –candesartan………………………………………………………………….. ..20
Figura 6. Structura chimică -irbesartan. ……………………………………………………………… …………22
Figura 7. Structura chimică -valsartan………………………………………………………………….. ………24
Figura 6. Structura chimică -eprosartan… …………………………………………………………….. ……… .26
Figura 6. Structura chimică -olmesartan……………………………………………………………….. ……… 27
Figura 10. Structura chimică -azilsartan……. ……………………………………………………………. ……29
Capitolul III
Figura 3. Structură generală a inhibitorilor enzimei de converse………. ………………………… …36
Figura 12. Structura chimică -captopril…………. ……………………………………………………….. …..38
Figura 13. Structura chimică -lisinopril…………………………………………………………………….. ..40
Figura 14. Structura chimică -enalapril…………………………………………………………………….. ….43
Figura 15. Structura chimică -benazepril……………………………………………………………….. …….45
Figura 16. Structura chimică -fosinopril…………………………………………………………………. ……47
Figura 17. Structura chimică -perindopril………………………………………………………………… …..49
Figura 18. Structura chimică -ramipri l…………………………………………………………………….. …..51
Figura 19. Structura chimică -quinapril…………………………………………………………… ………….. .53
Figura 20. Structura chimică -zofenopril. …………………………………… …………………………… ……55
Capitolul V
Figura 21 . Ocupația persoanelor chestionate. ……………………………………… …………………………68
Figura 22 . Persoane care urmează trat ament medicamentos, ft oterapic sau homeopatic…….. .68
Figura 23 . Persoane care au sau au avut boală cronică \acută……………………….. ………………….69
Figura 24 . Consumatori de cafea, alcool, tutun………. ………………………….. …………………………69
Figura 25 . Persoane care au avut măcar o data tensiune a arterială crescută……….. ………………70
Figura 26 . Antecedente familiare diagosticate cu boli cardiace…… …………….. …………. ………..70

102Figura 27 . Responden ți care urmeaz ă tratament antihipertensiv……………. …………………………71
Figura 28 . Diagnosticarea și tratarea bolii………………………………………….. …………………….. ….71
Figura 29 . Tratamentul antihiperteniv……………………………………………….. …………………………72
Figura 30 . Tratament personalizat recomandat de către medicul specialis t………………………..72
Figura 31 . Hiperten siunea o alterare a vie ții………………………………………. …………………………73
Figura 32 . Probleme în administrarea corectă a tratamentului……………… …………………………73
Figura 33 . Atenționarea apariției reacți ilor secundare………………………… …………………………74
Figura 34 . Frecvența transcrierii medicației cu IECA și BRA……………… …………………………74
Figura 35 . Imbunătă țirea calit ății vieții………………………. …………………….. …………………………75
Figura 36 . Combaterea apari ției altor afecțiuni la aministrarea IECA și BRA…………………..76
Figura 37 . Frecvența efectelor adverse…………………………………………………. …………………….76
Figura 38 . Ineficien ța tratamentului celor dou ă clase de antihipertensive …………………………77
Capitolul V I
Figura 39 . Structura generală a ciclodextrinelor………………………………….. …………………………79
Figura 40 . Mecanism de interac țiune dintre ciclodextrin ăși medicament. …………………………79
Figura 41 .Formarea legăturilor de hidrogen………………………………………. ………………………… 80
Figura 42 . Formarea complexului ciclodextrină -substanță……………………. …………………………80
Figura 43 . Etapele de ob ținere a complecșilor de incluziune prin amestec fizic….. ……………..84
Figura 44 . Etapele de ob ținere a comp lecșilor de incluziune prin metoda fr ământării………. …84
Figura 45 . Etapele de ob ținere a complecșilor de incluziune prin co -precipitare……………. …..85
Figura 46 . Etapele de ob ținere a complecșilor de incluziune prin evaporarea solventului…. …85
Figura 47 . Spectrele IR ale complexului de incluziune prin metoda amestec fizic……………. ..87
Figura 48 . Spectrele IR ale complexului de incluziune prin metoda frământării………………. ..88
Figura 49 . Spectrele IR ale complexului de incluziune prin metoda co -precipitării………….. ..88
Figura 50 .Spectrele IR ale complexului de incluziune prin metoda evaporării solventului.. ..89
Figura 51 . Spectrele IR ale complexului de incluziune prin cele patru metode………………… ..89
Figura 52 . Imaginea SEM a microparticolelor complexului de incluziune -metoda 1(100x). ..90
Figura 53 . Imaginea SEM a microparticolelor complexului de incluziune -metoda 1(505x). ..91
Figura 54 . Imaginea SEM a microparticolelor complexului de incluziune -metoda 2 (100x) …91
Figura 55 . Imaginea SEM a microparticolelor complexului de incluziune -metoda 2 (500x). .92

103Figura 56 . Imaginea SEM a microparticolelor complexului de incluziune -metoda 3 (100 –
500x)……………………………………………………….. ………………………………….. …………………………93
Figura 57 . Imaginea SEM a microparticolelor complexului de incluziune -metoda 4 (100 –
500x)………………………………………………………………………………… …………. …………………………93

105CHESTIONAR
Vă rugăm să răspundeți sincer la întrebările din chestionar, pentru corectitudinea
rezultatelor.
Menționarea numelui dumneavoastră este opțională.
Nume și prenume (opțional): ____________________________________________
Vârsta : _________
1). Ce ocupa ție aveți?
a). Student c).Șomer e). Pensionar
b). Liber profesionist d). Angajat
2). În ultimul an a ți urmat sau urmați vrun tratament medicamentos, fitoterapic sau
homeopatic?
a). Da. Preciza ți.
b). Nu
3). Suferi ți sau ați suferit de vreo boal ă acută sau cronică?
a). Da. Despre ce boală este vorba.
b). Nu
4). Sunteți sau ați fost consumator de tutun, cafea sau alcool?
a). Da. Ce anume și ce ca ntitate consuma ți pe zi?
b). Nu
5). Ați avut vreodat ăpuseu de tensi une?
a). Da. Care a fost cea mai mare valuare și câți ani aveați?
b). Nu
6).În familie ave ți persoane care au fost diagnosticate cu boli cardiace?
a). Da. Preciza ți ce boal ă.
b). Nu
7). În prezent urma ți vrun tratament cu antihipertensive?
a). Da. Preciza ți care sunt acestea?
b). Nu
8). Pentru diagnosticarea și tratarea bolii hipertensive ați mers la medic cardiolog sau la medic
de familie?
a). Medic cardiolog
b). Medic d e familie

1069). Ce medicamente va fost prescrise de către medic pentru a ameliora și a ține sub control
boala?
a). Captopril, Lisinopril, Enalapril, Perindopril, Zomen, Ramipril;
b). Atacand, Losartan, Diovan, Aprovel;
c). Metoprolol, Betalok, Propanolol, Sotalol, Darob, Egilok, Nebivolol, Nebilet;
d). Amlodipină, Norvasc, Verapamil, Diltiazem;
e).Furosemid, Indapamid, Tertensif, Spironolactonă;
f). Altle …….
10). Credeți că un tratamentul personalizat, recomandat de către medicul specialist reprezintă
modul cel mai eficient în combaterea hipertensiunii arteriale și prevenția apariției altor boli
provocate de aceasta?
a). Cu siguran ță, da.
b). Cred că și tratamentul recomandat de medicul de familie este la fel de eficient;
c). Cred că exp eriența medicului de familie este mai important ăși eficient ă în tratarea
hipertensiunii arteriale.
11). Crede ți că diagnosticul cu hipertensiune reprezintă o alterare a vie ții?
a). Da.
b). Nu .
12). Ați întâmpinat probleme în administrarea corect ă atratamentului?
a). Da. Datorită cărei cauze?
b). Nu
13). Ați fost informat de apariția eventualelor efecte adverse la administrarea tratamentului?
a). Da.
b). Nu
14). Cât de des va fost recomandat tratamentul cu: Captopril, Lisinopril, Enap, Perin dopril,
Atacand?
a). Foarte des; b). Des;
c). Rar; d). Niciodată;
15).De când lua ți acest tratament ați simțit vreo îmbu ătățire a calit ății vieții?
a). Intens b). Moderat c). Puțin
d). Foarte pu țin e). Deloc

10716). Considera ți că tratame ntul antihipertensiv pe care îl urma ți este eficient și în combaterea
apariției altor afecțiuni?
a). Da; b). Puțin
c). Foarte pu țin; d). Deloc.
17). Pe perioada administrării medicamentelor de tip: Captopril, Lisinop ril, Enap,
Perindopril, Atacand, cât de frecvent a ți resimțit apația efectelor adverse?
a). Frecvent b). Rar c). Deloc
18). Care au fost cauzele care au dus la agravarea bolii/ineficien ța tratamentului cu: Captopril,
Lisinop ril, Enap, Perindopril, Atacand ?
a). Nerespectarea schemei de tratament;
b). Nerespectarea regimului alimentar;
c). Neinformare cu privire la modul de via ță;
Vă mulțumesc pentru timpul acorat!