NOȚIUNI FUNDAMENTALE ȘI ABORDAREA DIAGNOSTICĂ A BOLILOR VASCULARE RETINIENE [301404]

INTRODUCERE

Considerarea tratamentului cu agenții inhibitori ai factorului de creștere al endoteliului vascular (anti-VEGF) [anonimizat] o motivație destul de solidă și cu rezultate promițătoare bazate pe studii clinice complexe.

Dacă până în anul 2000, [anonimizat]-[anonimizat], nu și la îmbunătățirea acesteia.

[anonimizat]. [anonimizat], au influențat foarte mult practica medicală curentă. [anonimizat], în vederea tratării numeroaselor boli vasculare oculare. [1]

Aceste afecțiuni oculare sunt de o [anonimizat], [anonimizat] a pacienților, [anonimizat] a îngrijirii pacienților.

Actualitatea temei este de o [anonimizat], [anonimizat]-rectal, [anonimizat].

Cunoașterea completă și reală a [anonimizat].

Studierea pe termen lung a acestui tip de terapie ar aduce o contribuție semnificativă la elaborarea unor scheme optimizate de tratament și la scăderea prevalenței recidivelor edemului macular. [anonimizat], [anonimizat].

[anonimizat] s-[anonimizat], [anonimizat], ceea ce nu limitează adminsitrarea la anumite categorii de pacienți și nici reptetarea injecțiilor la un anumit interval din care să rezulte efectul terapeutic favorabil.

[anonimizat], [anonimizat]-se încă în desfășurare. [anonimizat]-se în situația de a-și pierde vederea. Scopul principal al tratamentului edemului macular este acela de a oferi pacientului o [anonimizat].

Rezultatele obținute până în prezent cu aceste terapii intravitreene, fie în mono-terapie, fie în combinații sau asociate terapiilor clasice, sunt promițătoare și sunt o treapă importantă în progresul farmacoterapiei oftalmologice.

NOȚIUNI FUNDAMENTALE ȘI ABORDAREA DIAGNOSTICĂ A BOLILOR VASCULARE RETINIENE

Noțiuni introductive în vascularizația retiniană

Circulația sângelui la nivelul retinei este unică și complexă datorită prezenței a două siteme distincte, unul la nivelul retinei și altul la nivelul uveei. Parte din această circulație, cea care furnizează vascularizația fundului de ochi, are proprietatea că se poate observa cu ajutorul oftalmoscopului, un instrument optic introdus de Helmholz în secolul al XIX-lea. La începutul anilor 1960, Hickam și Frayser au realizat primele măsurători cantitative ale hemodinamicii retiniene. Evoluția tehnologiei în domeniul opticii și laserului, au condus la o varietate de tehnici non-invazive pentru investigarea diverșilor parametrii hemodinamici, furnizând informații cu privire la circulația și fiziologia ochiului și înțelegerea rolului fluxului sangvin în patogeneza bolilor vasculare oculare. [2]

Deoarece multe dintre cele mai importante boli ale segmentului posterior sunt cauzate de schimbări în vascularizația retinei și coroidei, este important să se înțeleagă sistemele circulatorii implicate, în scopul de a recunoaște si trata stările de boală ale segmentului posterior.

Anatomia vascularizației retiniene

Vasele de sânge de la nivelul retinei asigură vascularizația pentru cele două treimi interioare ale retinei. Artera centrală a retinei, care este prima ramură a arterei oftalmice, este o arteră terminală care nu are anastomoze importante. În zona lamina cribrosa, lumenul arterei măsoară aproximativ 170 µm în diametru. De obicei, înainte de ieșirea din nervul optic, artera centrală a retinei se împarte în artera papilară superioară și inferioară, care apoi fiecare la rândul lor dau naștere ramurilor nazală și temporală. Împărțirea anatomică a arterelor retiniene în ramuri superioare și inferioare este în principiu menținută la nivelul întregii suprafețe retiniene, deoarece vasele normale retiniene traversează foarte rar rafeul orizontal.

Arterele cilio-retiniene, derivă din arterele ciliare posterioare și sunt variabil prezente. Acestea ies la nivelul marginii temporale a nervului optic și se îndreaptă către maculă (Fig.1.1, Fig.1.2). [3]

Fig.1.1. Angiogramă normală colorată cu fluoresceină, cu umplerea normală a arterelor și venelor retiniene. Artera cilioretiniană, marcată cu săgeata verde. [3]

Fig.1.2. Artera cilioretiniană – ramificare în jurul zonei foveale [2]

Arterele și venele rămân în stratul fibrelor nervoase. Pe suprafața retiniană, capilarele sunt aranjate într-o rețea laminară. În funcție de grosimea retinei, capilarele pot varia de la trei straturi, la polul posterior, până la un strat, în periferie. Ramurile arteriale intraretiniene furnizează trei straturi de rețele capilare: capilarele radiale peripapilare, capilarele superficiale din celulele ganglionare și fibrele nervoase și capilarele profunde și dese din stratul nuclear intern. Ca și rețelele capilare din alte zone ale organismului, capilarele retiniene au rolul de a asigura perfuzia adecvată a tuturor celulelor retiniene (Fig.1.3). [3]

Rețeaua capilară se continuă cu cea venulară, neexistând șunturi arteriolo-venulare. Singurele anastomoze potențiale pot exista doar în regiunea discului optic, între circulația coroidiană și cea retiniană (șunturi optico-ciliare).

Fig.1.3. Angiogramă normală colorată cu fluoresceină, cu umplerea normală a arterelor și venelor retiniene. Imagine mărită care arată capilarele retiniene, marcate cu săgeți verzi în apropierea zonei avasculare foveale [3]

La formarea barierei hemato-retiniene contribuie nu numai joncțiunile strânse dintre celeulele endoteliale, dar și astrocitele împreună cu procesele precapilare ale celulelor Müller.

Venele retiniene au un traiect invers arterelor, dar în regiunile periferice fibrele musculare din peretele venos sunt înlocuite de pericite. Peretele venelor periferice este mult mai elastic și influențat de curgerea sângelui. Vena centrală a retinei iese la nivelul discului optic și a laminei cribroase în porțiunea retrobulbară a nervului optic unde se dispune temporal de arteră. La trecerea prin lamina cribroasă, calibrul celor două vase este micșorat. De asemenea, adventicea arterială și stratul glial care înconjoară vena, dispar la încrucișările arterio-venoase, structuri observabile mai ale în cadranul supero-temporal. În locul încrucișării, endoteliile celor două vase împreună cu membranele bazale, se suprapun. [4]

Există și trei zone avasculare retiniene:

zona avasculară foveală (în care capilarele dispuse circular, mărginesc aria)

retina situată posterior de ora serrata pe o bandă de 1.5 mm

retina din vecinătatea vaselor retiniene mari

Structurile fine și inervația vaselor retiniene

Artere retiniene diferă de artere de aceeași dimensiune din alte organe deoarece au un strat muscular bine dezvoltat și nu au o lamină internă elastică. Celulele musculare netede sunt orientate atât circular cât și longitudinal, fiecare fiind înconjurată de o lamă bazala care conține o cantitate tot mai mare de colagen spre adventiție. [5]

Peretele capilar este compus din trei elemente distincte: celulele endoteliale, pericitele intramurale, și lamina bazală. La punctul lor cel mai gros, celulele endoteliale prezintă un nucleu bombat în lumenul vaselor și exprimă mai multe procese citoplasmatice. Complexe joncționale strâmte sunt găsite de-a lungul suprafețelor opuse ale celulelor adiacente. [6]

Transportul la nivelul vaselor retiniene

Funcționarea optimă a celulelor necesită un mediu corespunzător, strict reglementat. Acest regulament este determinat de barierele celulare, care separă compartimentele funcționale, mențin homeostazia, și controlează transportul între acestea. Raportul intim între epiteliul și endoteliul vascular cu structurile extracelulare, și anume matricea extracelulară și glycocalyx, poate modula reacția de barieră a celulelor. [2] Se cunosc două mari căi care controlează trecerea prin bariere, respectiv o cale care implică vezicule transcelulare, anumiți transportori, pompe și canale și o cale paracelulară prin fanta intercelulară. [7]

Calea transcelulară (transcitoza), transportă activ și pasiv apa, ioni, non-electroliți, nutrienți mici și macromolecule într-o manieră dependentă de energie. Cele mai multe proteine sunt transportate neselectiv în cadrul veziculelor, fie în faza lor fluidă sau absorbite în membrana veziculară (transport veziculovacuolar). [8] Transcitoza constitutivă (procesul prin care sunt transportate macromoleculele în interiorul unei celule) a albuminei prin endoteliul vascular este specială prin faptul că fiecare rută transcitotică, fie mediată de receptori sau absorbită în forma fluidă, este implicată în reglarea transvasculară a gradientului presiunii oncotice al albuminei. [9] Fenestrațiile endoteliului membranei celulare sunt caracterizate prin permeabilitate crescută. [10] Acestea se găsesc în plexul coroid cerebral, în coroidă și în neo-vasele formate în timpul proceselor angiogenice (Fig.1.4).

Calea paracelulară este reglată de joncțiunile strânse care conferă o adeziune intercelulară fermă și reglează permeabilitatea paracelulară la nivelul fantei intercelulare. Într-adevăr, proprietățile de barieră depind de arhitectura moleculară specifică a joncțiunilor. Joncțiunile sunt complexe de polimeri adezivi cu o componentă transmembranară compusă din occludin (Fig.1.5), claudin și molecule adezive de joncțiune, legate de o placă citoplasmatică care conține, printre altele, proteina zonula occludens și cingulin. Placa în sine este ancorată la citoscheletul de actină și la diverse molecule de semnalizare care participă la controlul proliferării și diferențierii celulare. [11, 12, 13, 14]

Fig.1.4. Neo-vase la nivelul interfaței vitreoretinale, într-un experiment realizat prin inducerea microangiopatiei proliferative la animale [2]

Fig.1.5. Imunolocalizarea joncțiunilor într-o arteră retiniană (stânga) și o venă retiniană (dreapta) la animale [2]

În general, apa, ionii și substanțele neîncărcate cu greutate mică, folosesc calea paracelulară prin difuziune pasivă și cu selectivitate scăzută de-a lungul gradientelor electrochimice și osmotice, care sunt construite prin activitatea transportatorilor transcelulari sau prin gradientele externe ale substanțelor dizolvate. [15] Caracteristicile atât ale căii paracelulare cât și ale celei transcelulare determină preferința pentru substanțele dizolvate cu greutate mică, pentru ambele căi, prin urmare reprezintă parametrii importanți în absorbția medicamentelor. Medicamentele cu conținut mare de lipide trec cu ușurință stratul lipidic al membranei celulare, dar acestea ar putea fi slab absorbite în ochi din cauza pompelor de eflux din barierele oculare. [2]

Barierele retiniene

Bariera hemato-retiniană internă

Endoteliul vaselor de sange intraretiniene este considerat principala componentă a barierei hemato-retiniene interne (BRB), asemănătoare cu bariera hemato-encefalică prin faptul că ambele separă sângele de parenchimul neuronal. Prezența unui complex de joncțiuni strânse, lipsa de fenestrațiilor și un număr relativ mic de caveole alcătuiesc etanșeitatea iBRB. Sistemele de transport numeroase cresc selectivitatea barierei, [16] cum ar fi sistemul de transport pentru glucoză prin capilarele celulelor endoteliale retiniene la nivelul iBRB, care este mediată de tranportorul de glucoză sodiu-independent, GLUT 1. [17]

Pericitele. Atât pericitele cât și celulele musculare netede furnizează sprijin structural pentru vascularizație. Densitatea crescută a pericitelor în microvascularizația retiniană, în comparație cu alte organe [18, 19] a condus la prezumția că pericitele joacă un rol important în reglarea perfuziei retiniene prin contracție și relaxare. Contractilitatea deficitară a pericitelor și musculaturii netede poate avea un impact negativ asupra reglementării fluxului de sange care, la rândul lui, poate deregla interacțiunile dintre pericite și endoteliu, fapt critic pentru menținerea BRB.

Celulele gliale. La nivelul retinei, atât astrocitele cât și celulele Müller, participă la formarea barierei hemato-retiniene, astrocitele fiind limitate la fibra nervului optic și stratul celulelor ganglionare.[20] Celule gliale joacă un rol important în integritatea vaselor și proprietăților de barieră, atât prin contact direct [21] cât și prin eliberarea de factori umorali.[22] O serie de factori de creștere și citokine, cum ar fi factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukina-6 (IL-6), și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) sunt produse de celulele gliale retiniene și afectează etanșeitatea iBRB. VEGF dereglează în mod direct strâns proteinele ​​joncționale, evocând o scădere a rezistenței transendoteliale.[23]

Bariera hemato-retiniană externă

Este compusă din trei entități structurale, endoteliul fenestrat al coriocapilarelor, membrana Bruch și EPR. Fenestrațiile de la nivelul coriocapilarelor sunt acoperite de o membrană subțire care prezintă o îngroșare în zona centrală, având o permeabilitate crescută. [24, 25]

Epiteliul pigmentar prezintă celule echipate cu un sistem transcelular elaborat și un sigiliu-apico lateral format de joncțiunile intercelulare, joncțiunile aderente, precum și joncțiunile gap, iar la unele specii și desmozomi.[26] RPE este considerat un epiteliu relativ strâns cu o rezistență paracelulară de 10 ori mai mare decât rezistența transcelulară (Fig.1.6).[27, 28] Substanțele nutritive și vitamina A sunt transportate din direcția bazolaterală către zona apicală, din sânge către fotoreceptori. În direcția opusă, transportul transcelular din spațiul subretinian către coriocapilare, este necesar pentru eliminarea de metaboliți, apă, și ioni. Transporul de ioni transepitelial este legat de transportul de acid lactic, acesta fiind produsul final metabolic al funcției neuronale.

Membrana Bruch. Folosind microscopia electronică, cinci straturi distincte ale membranei Bruch au fost definite: cele două lamine bazale ale RPE și endoteliul coriocapilarelor, starturile interne și externe de colagen, și un strat elastic discontinuu central. [29, 30] Membrana elastică Bruch oferă rezistență la tracțiune și, datorită prezenței de proteoglicani, constituie un rezervor de factori de creștere.

Fig.1.6. Micrografie electronică a barierei hemato-retiniene externe. RPE cuprinde extremitățile segmentelor externe ale fotoreceptorilor (PR) cu ajutorul digitațiilor apicale lungi, care sunt indicate de către cele două săgeți opuse. La polul bazal, membrana plasmatică formează numeroase invaginații, extremitățile ce se odihneasc pe membrana bazală și formează o parte a membranei Bruch (BM). PH = fagosomi rezultați din digestia lizolomală a segmentelor externe. [2]

Metode de investigare a vascularizației retiniene

Diagnosticarea patologiei retiniene necesită o combinare atentă a examinării clinice a pacientului, cu tehnicile imagistice specifice. Macula poate fi examinată fără dilatarea pupilei, dar pentru a efectua o examinare completă a retinei, pupila trebuie dilatată în întregime. Dilatarea pupilei se realizează cu ajutorul varietății de agenți farmacologici, care includ tropicamidă 1%, fenilefrină 2.5%, ciclopentolat 1%. În general, agenții cu durată lungă de acțiune nu sunt necesari. [31]

Examenul fundului de ochi

Examenul fundoscopic este una dintre cele mai simple și primare examinări în stabilirea unui diagnostic în cazul afecțiunilor vasculare ale retinei. Examinarea se face cu ochiul în midriază. Cea mai simplă de efectuat este oftalmoscopia directă, care redă o imagine magnificată directă a retinei, însă nu oferă imaginea completă a acesteia.

Oftalmoscopia biomicroscopică indirectă oferă imagini cu un câmp vizual extins, o imagine inversată si panoramică a centrului și a periferiei retinei. Această metodă de investigare se realizează cu ajutorul unor lentile cu putere de magnificare și câmp vizual crescut, folosite împreună cu un biomicroscop. Utilizând diferite tipuri de lentile, se pot obeserva diferite aspecte ale retinei: prezența edemului macular, densitatea retiniană, hemoragii retiniene, anomalii ale vascularizației, sau alte leziuni ale polului posterior.

Retinofotografiile stereoscopice sunt imagini retiniene cu rezoluție înaltă, efectuate de obicei pe un ochi în midriază sau nu, care ilustrează diferite leziuni ale polului posterior. Acestea nu reprezintă o metodă precisă de diagnostic, însă sunt utile pentru a urmări evoluția pacienților prin comparație cu vizitele anterioare la medicul specialist.

Angiofluorografia

Angiofluorografia permite studiul circulației retiniene și coroidiene în condiții normale și patologice. Fotografierea retinei se realizează după injectarea intravenoasă de fluoresceină sodică, o hidrocarbură cristalină roșu-portocalie, care difuzează prin majoritatea fluidelor corpului. Se elimină în principal prin ficat și rinichi, în 24-36 ore, prin urină. 80% din cantitatea de fluoresceină se leagă în principal de albumină și nu este disponibilă pentru fluorescență, însă restul de 20% circulă nelegată la nivelul vascularizației și țesuturilor retiniene și coroidiene, unde se poate vizualiza. [31]

Fluoresceina folosită la obținerea AFG, devine activă la o lungime de undă de 520-530 nm (lumină verde) excitată de o lumină de 465-490 nm (lumina albastră), aceste condiții fiind create de trei filtre la efectuarea investigației.

Pentru a interpreta AFG, este necesară înțelegerea vascularizației retiniene. Retina are o aprovizionare dublă de sânge, artera centrală a retinei și capilarele retiniene derivare deservesc jumătatea interioară a retinei iar joncțiunile strânse de la nivelul endoteliului realizează iBRB.În mod normal, fluoresceina nu poate trece această barieră. Circulația coroidală servește jumătatea exterioară a retinei, și juncțiunile strânse ale RPE oferă BRB externă. Particulele de fluoresceină care nu sunt legate de proteine pot trece prin pereții fenestrați ai coriocapilarelor dar nu pot trece în mod normal prin celulele endoteliale și RPE. Prin urmare, fluoresceina de la nivelul coroidei nu poate ajunge la nivelul retinei neurosenzoriale, numai in cazul în care RPE este defect. [31]

Primele leziuni retiniene identificate cu ajutorul AFG au fost cele de ocluzie și leakage al rețelei capilare, întâlnite în retinopatia diabetică, ocluzii venoase și alte patologii. La fel pot apărea scurgeri ale fluoresceinei de la nivelul coriocapilarelor prin RPE în spațiul subretinian și în interstițiul retinian, în cadrul corioretinopatiei seroase (Fig.1.7). Astfel, modele de hiperfluorescență combinate cu imagini stereoscopice, oferă informații valoroase despre scurgerile de la nivel retinian sau anomalii ale RPE. Aceste anomalii pot fi grupate în trei categorii, asociate cu unul din următoarele tipuri de fluorescență: autofluorescență, hipofluorescență (defect de umplere vasculară, blocarea fluorescenței), hiperfluorescență (scurgere, pătare, ”băltire”, defect de fereastră sau de transmisie, autofluorescență).

Fig.1.7. Imagini tipice de AFG ale corioretinopatiei seroase centrale. A – detașamemtul seros al retinei senzoriale; B – scurgere de fluoresceină prin RPE; C – creșterea fluorescenței datorate scurgerii continue; D – ”băltirea” fluoresceinei într-un detașament al RPE. [31]

Tomografia în coerență optică

Tomografia în coerență optică este o metodă imagistică de investigație, cu caracter neinvaziv, noncontact care realizează imagini transversale ale țesutului ocular, în secțiuni multiple și cu o rezoluție micrometrică. OCT se folosește de proprietatea anumitor țesuturi de a reflecta lumina, producând imagini bidimensionale. OCT-urile de primă și a doua generație folosesc imagini în secțiune transversală a țesutului retinian, la o adâncime axială de 12-15 microni, pe când cele de ultimă generație pot oferi imagni de o rezoluție de 4-5 microni, realizând peste 40.000 de scanări pe secundă.

Imaginile care le oferă OCT, redau o imagine în oglindă, fidelă a specimenelor histologice retiniene, fiind denumite ”biopsii optice”. Țesuturile cu reactivitate cerscută, cum este RPE, se prezintă sub formă de culori deschise (roșu-alb) iar cele cu reflectivitate mai scăzută, cum ar fi vitrosul sau lichidul subretinian, apar cu nuanțe mai închise (albastru-negru) (Fig.1.8). [31]

OCT este utilă în diagnosticarea diverselor afecțiuni retiniene cum ar fi gaura maculară, sindroamele de tracțiune vitreo-retiniene în cadrul diabetului zaharat, evaluarea lichidului subretinian, monitorizarea evoluției corioretinopatiei seroase centrale.

Un beneficiu al rezoluției mari pe care o oferă OCT este posibilitatea de a diferenția mai bine straturile retiniene, inclusiv membrana limitantă externă și internă, dar și realizarea unei hărți a grosimii maculare. Evaluarea volumului macular de-a lungul timpului, ajută clinicianul în determinarea eficacității tratamentului.

Fig.1.8. Imagine OCT care arată depresiunea foveală normală. Membrana Bruch și RPE apare roșu iar vitrosul apare negru. [31]

Grosimea maculară centrală medie normală se află între 170-174 microni, iar aparatele OCT moderne pot evalua și diagnostica un edem macular subclinic, discret, de aproximativ 200 microni. OCT este extrem de util în evaluarea, diagnosticarea și urmărirea unui edem macular, dar este necesară corelarea cu datele obținute de la AFG.

OCT a devenit o investigație obligatorie în evaluarea cantitativă, prognostică și terapeutică a acumulării lichidiene subretiniene, completând diagnosticele prin sensibilitatea crescută.

PATOLOGIE VASCULARĂ RETINIANĂ

Degenerescența maculară legată de vârstă

Degenerescența maculară legată de vârstă este principala cauză a pierderii acuității vizuale centrale la unul sau ambii ochi, la persoanele de peste 50 de ani în Statele Unite. Se estimează că 15 de milioane de pacienți din America de Nord (85-90% din toți pacienții cu DMLV) au în prezent DMLV nonneovasculară sau nonexudativă și 1.7 milioane de persoane (10-15% din totalul pacienților cu DMLV) au DMLV neovasculară. Se estimează că aproximativ 200.000 de cazuri noi de DMLV neovasculară se dezvoltă în fiecare an.

Rezultatele normale ale îmbătrânirii într-un spectru de modificări în maculă, multe nedetectate clinic, care afectează retina exterioară, RPE, membrana Bruch, și coriocapilarele sunt:

Fotoreceptorii sunt reduși în densitate și distribuție

Modificările ultrastructurale ale epiteliului pigmentar includ pierderea de granule de melanină, formarea granulelor de lipofuscină, și acumularea de organisme reziduale

Acumularea de depozite la nivelul laminei bazale, acestea constând dintr-un material granular, bogat în lipide și fibre de colagen si colectarea acestora între membrana plasmatică a celulelor RPE și stratul de colagen interior al membranei Bruch, pe fiecare parte a membranei bazale a RPE (Fig 2.1)

Apar și modificări progresive, involuție la nivelul coriocapilarelor

Toate aceste schimbări reprezintă îmbatranirea, dar nu sunt întâlnite întotdeauna în cadrul DMLV. Anomaliile asociate cu DMLV, care nu sunt obligatoriu parte a procesului de îmbatranire normal, pot fi clasificate ca nonneovasculare sau neovasculare. [31]

Fig.2.1. Ilustrare schematică a depozitelor laminare bazale și liniare bazale care determină îngroșarea stratului intern de coalegen al membranei Bruch [31]

Epidemiologie și factori de risc

Modificările degenerative maculare au fost clasificate în două forme clinice, uscate sau umede, ambele conducând la pierderea acuității vizuale. Forma umedă este de asemenea clasificată în, avansat umedă, exudativă sau neovasculară. În formele incipiente sau uscat intermediare, pierderea acuității vizuale este rară, iar atunci cand apare de obicei este graduală. Oftalmoscopia dezvăluie depozite subretiniene galbene numite drusen, sau nereguli ale RPE, inclusiv modificări de hiperpigmentare sau hipopigmentare. Depozitele drusen mari pot să devină confluente și să evolueze în detașamente drusenoide ale RPE. Aceste detașamente drusenoide pot progresa de multe ori către atrofie și mai puțin frecvent la DMLV neovasculară. În forma umedă, pierderea vederii poate apărea brusc, atunci când o membrană neovasculară coroidiană determină scurgeri de lichid sau sânge în RPE sau în spațiul subretinian. Detașamentele seroase ale RPE cu sau fără coexistența neovascularizației coroidiene sunt, de asemenea clasificate ca formă umedă. Formele cu detașamente seroase exudative ale RPE pot avansa de multe ori, dar nu întotdeauna, la etapa neovasculară. [32]

Un studiu a constatat că formele incipiente sunt mult mai frecvente decât stadiile avansate ale DMLV, și ambele tipuri prezintă o creștere a frecvenței odată cu înaintarea în vârstă. Prevalența stadiilor avansate a fost de 1,6% la nivel global; maculopatia exudativă a fost prezentă la cel puțin un ochi la 1.2% din populație.[33] Un raport sugerează că incidența DMLV avansate în Statele Unite ale Americii poate fi în declin, probabil în parte datorită modificărilor stilului de viață al publicului american în ultimii 40 de ani. [32]

Tab.2.1. Factorii de risc ai DMLV

Mecanisme patogene

DMLV, poate fi împărțită în stadii timpurii și avansate. În boala precoce acuitatea vizuală este bună și la examenul fundului de ochi depozitele focale sunt observate la nivelul membranei Bruch, și sunt numite drusen. Distribuția și mărimea drusenului variază de la un pacient la altul, deși atributele lor sunt extrem de concordante între cei doi ochi ai unui individ. De asemenea pot apărea schimbări la nivelul epiteliului pigmentar retinian.

Cele trei forme avanste de DMLV duc la pierderea vederii centrale. În majoritatea comunităților cea mai comună formă este neovascularizația coroidiană (NVC), în care vasele de sange cresc spre interior în interiorul sau prin membrana Bruch. (Fig.2.2)

Detașamentul RPE, în care există o acumulare de fluid între RPE și membrana Bruch este relativ mai puțin frecvent. În atrofia geografică (GA) are loc pierderea bine definită de RPE și celule fotoreceptoare. Se consideră în general că GA este calea implicită a procesului patologic și că NVC apare ca un eveniment reactiv în timpul procesului de schimbare. Nu este recunoscut un tratament care să modifice tranziția DMLV timpurii către GA.

Structurile implicate în procesul de boală sunt celulele fotoreceptoare din retina exterioară, epiteliul pigmentar retinian, membrana Bruch și patul capilar din coroida interioară (coriocapilarele). În DMLV apar schimbări în toate aceste țesuturi în întreg ochiul, deși acestea sunt mai marcate la nivel macular care deservește vederea centrală și în care există o densitate mare de conuri.[32] Schimbările în fiecare dintre aceste țesuturi reprezintă o țintă potențială pentru tratament pe baza înțelegerii actuale a mecanismelor patogene relevante.

Angiogeneza este formarea de noi vase de sânge care se produce prin germinare sau divizare de la vasele existente. Se caracterizează printr-o cascadă complexă de evenimente. Primul pas în cascadă este vasodilatația vaselor existente și creșterea permeabilității vasculare. Aceasta este urmată de degradarea matricei extracelulare din jur, care facilitează migrarea și proliferarea celulelor endoteliale. După proliferarea celulelor endoteliale, are loc unirea pentru a forma un nou lumen, care devine un nou vas capilar. Vasele ulterior mature sunt supuse remodelării pentru a forma o rețea vasculară stabilă. Succesul executării acestei cascade necesită interacțiunea echilibrată a creșterii și inhibării factorilor angiogenici. Activatorii identificați ai angiogenezei include factorul de creștere al endoteliului vascular (VEGF), factorul de creștere al fibroblastelor (FGF), factor de creștere transformator TGF-α și TGF-β, angiopoietina-1 și angiopoietina-2. Inhibitorii angiogenezei includ trombospondina, angiostatina, endostatina, și factorul derivat al epiteliului pigmentar (PEDF).

Majoritatea cercetărilor recente ale antiangiogenezei s-au concentrat pe inhibarea VEGF. Expresia VEGF este crescută în celule epiteliului pigmentar în etapele timpurii ale DMLV, sugerând că VEGF joacă un rol important în inițierea neovascularizației.[31]

Fig.2.2. Ilustrare schematică a NVC provenind de la nivelul coriocapilarelor prin membrana îngroșată Bruch acompaniată de fibroza RPE [31]

Managemetul DMLV și implicații terapeutice

Dacă DMLV neovasculară este suspectată pe motive clinice, imagini angiofluorografice trebuie obținute și interpretate prompt. Angiografii stereoscopice și de fază târzie (2, 5, și 10 minute după injectarea de colorant) pot facilita identificarea NVC oculte. Interpretarea corectă a NVC asociată cu DMLV de pe modele angiografice, poate fi o provocare. Odată cu apariția tratamentului antiangiogenetic, OCT a ocupat un rol mai mare decât AFG în deciziile de tratament a acestei afecțiuni. [31]

Vedere încețoșată, distorsionarea vederii de aproape, sunt simptomele care apar la majoritatea pacienșilor cu NVC, inițial. Pacienții de asemenea, acuză scăderea acuității vizuale, micropsie, metamorfopsii sau scotoame. Cu toate acestea, de multe ori ei acuză doar simptome vagi și ușoare. Simptomatologia apare, în general, de la fluidul subretinian, fluidul intraretinian, sânge, sau distrugerea fotoreceptorilor și epiteliului pigmentar retinian de către țesutul fibros sau fibrovascular. [32]

Fotocoagularea cu laser a reprezentat din 1980 până în anul 2001, tratamentul primar pentru NVC clasică bine delimitată și pentru leziunile cu componente clasice și oculte de NVC în care granița leziunii a fost bine delimitată. Deși este acum folosit mai puțin frecvent, fotocoagularea cu laser rămâne o opțiune pentru leziunile extrafoveale pentru care medicul curant consideră că este sigură și nu va deteriora centrul foveal.

Terapia fotodinamică, realizată cu vertepofină (Visudyne®) a fost studiată și s-a constatat că poate reduce riscul pierderii acuității vizuale moderate și severe cu cel puțin doi ani, la pacienții cu leziuni clasice de DMLV. [39] Acest proces implică utilizarea unui medicament fotosensibilizator injectat intravenos, combinat cu un laser de mică intensitate care provoacă deteriorarea țesutului neovascular coroidian printr-o reacție fotochimică.

Terapia farmacologică cu agenți anti-VEGF

Introducerea agenților anti-VEGF, cu injectarea lor intravitreeană a revoluționat managementul terapeutic al formei umede a DMLV.

Pegaptanib, un aptamer al oligonucleotidelor, a fost primul agent anti-VEGF aprobat de FDA pentru utilizarea în DMLV neovasculară. Aptamerii sunt liganzi ai acidului nucleic, care se leagă diferite ținte, cum ar fi proteinele cu specificitate si afinitate înaltă. Ele sunt structuri tridimensionale complexe izolate de oligonucleotide de un proces de selecție in vitro. Prin legarea de moleculele, aptamerii pot schimba forma moleculei sau inhiba funcția biologică a acesteia [40]. Când aptamerii anti-VEGF se leagă de VEGF, blochează legarea VEGF la receptorul său, astfel prevenid declanșarea cascadei intracelulare. După introducerea acestei noi terapii, rezultatele au fost studiate, astfel că un studiu complex, VISION, a concluzionat faptul că pacienții care au primit pegaptanib intravitreean au avut o rată mai mică a pierderii acuității vizuale, comparativ cu pacienții tratați cu terapiile convenționale.

Bevacizumab este un anticorp monoclonal recombinat umanizat cu o greutate moleculară de 149 kDa. Acesta se leagă și inhibă toate izoformele de factor de creștere a endoteliului vascular A (VEGF-A) [41]. Bevacizumab este licențiat pentru administrarea intravenoasă pentru tratamentul tumorilor solide maligne și este disponibil pentru utilizare off-label în tratamentul DMLV cu NVC [42]. Studiile preclinice preliminare la primate au arătat o lipsă de penetrare a retinei la injectarea intreavireeană a unui anticorp de lungime întreagă, îndreptat împotriva receptorului factorului de creștere epitelială, care a avut similarități structurale cu bevacizumab. Cu toate acestea, atunci când formula comercială disponibilă de bevacizumab a fost utilizată în penetrarea retiniană studiile au demonstrat că poate penetra retina și este transportat în segmentele exterioare fotoreceptoare, în epiteliul pigmentar retinian și la nivelul coroidei [1].

În două studii clinice mici, experimentale, necontrolate efectuate în anii 2004 și 2005 de către același grup de studiu, bevacizumab a fost utilizat intravitreean la pacienții cu DMLV neovasculară [43, 44]. S-a observat îmbunătățirea acuității vizuale și o scădere a grosimii maculare care a fost evaluată prin OCT și au fost raportate în aceste studii. Tratamentul a fost asociat cu valori crescute ale tensiunii arteriale, care a necesitat medicație antihipertensivă. [45]

Ranibizumab este un agent de legare antigen-anticorp recombinant, umanizat care se leagă și neutralizează toate formele active cunoscute de VEGF-A, o proteina care se consideră că joacă un rol important în formarea de noi vase de sânge. Ranibizumab este aprobat de FDA pentru tratamentul tuturor subtipurilor angiofluorografice de NVC secundare DMLV. Concluzia unui studiu (PIER) a fost că ranibizumab administrat lunar timp de 3 luni și apoi trimestrial, a adus un beneficiu semnificativ la acuitatea vizuală a pacienților cu DMLV subfoveală și NVC, și a fost bine tolerat. [46]

Retinopatia diabetică

Terminologia folosită pentru tipurile de diabet zaharat a evoluat de-a lungul anilor. Asociația Americană a Diabetului (ADA) clasifică diabetul zaharat ca diabet zaharat tip 1, cunoscut anterior ca diabetul zaharat insulino-dependent, și diabet zaharat de tip 2, cunoscut anterior ca diabetul zaharat non-insulino-dependent diabet zaharat. În diabetul zaharat de tip 1 are loc distrugerea celulelor β pancreatice, ceea ce duce de obicei la un deficit absolut de insulină. Acest proces este fie idiopatic sau mediat imun. Diabetul zaharat de tip 2 provine de la o afecțiune caracterizată predominant prin rezistența la insulină, și prin deficit relativ de insulină datorat unui defect secretor. Alte forme de diabet zaharat sunt recunoscute, inclusiv o formă mediată genetic, secundare endocrinopatiilor sau induse medicamentos.

Clasificarea retinopatiei diabetice se bazează pe caracteristicile clinice. Retinopatia diabetică nonproliferativă se referă la prezența modificărilor vasculare și intraretiniene fără prezența de țesut fibrovascular extraretinian; este împărțită în continuare în ușoară, moderată, și severă. Edem macular diabetic semnificativ clinic este prezent atunci când au fost îndeplinite criteriile minime de severitate pentru edemul macular. În retinopatia diabetică proliferativă, neovascularizația indusă de ischemie și complicațiile asociate sunt notate. Retinopatia diabetică proliferativă este descrisă în continuare ca ușoară, moderată, și severă. [31]

Epidemiologie și factori de risc

Prevalența retinopatiei diabetice raportată la numărul de pacienți diabetici variază în mod substanțial între studii, chiar și printre populațiile contemporane din aceeași țară, dar este, probabil, în jur de 40%. RD este mai frecventă în cadrul diabetului zaharat de tip 1 decât în cel de ​​tip 2.

Durata diabetului este cel mai important factor de risc. La pacienții diagnosticați cu diabet zaharat înainte de vârsta de 30 de ani, incidența RD după 10 ani este de 50%, iar după 30 de ani este de 90%. RD rareori se dezvoltă în termen de 5 ani de la debutul diabetului sau înainte de pubertate, dar aproximativ 5% din diabeticii cu tip 2, au RD la prezentare.

Controlul necorespunzător al valorilor glicemice. Controlul glicemic adecvat, în special atunci când este instituit precoce, poate preveni sau întârzia dezvoltarea sau progresia RD. Cu toate acestea, o îmbunătățire bruscă a controlului glicemic poate fi asociată cu progresia încetinită a retinopatiei pe termen scurt. Pacienții cu diabet zaharat tip 1, se pare că obțin un beneficiu mai mare de la un bun control glicemic decât cei cu tip 2. HbA1c crescută este asociată cu un risc crescut de boli proliferative.

Sarcina este uneori asociată cu progresia rapidă a RD. Factorii predictivi includ o severitate mare a RD pre-sarcină, control glicemic neadecvat pre-sarcină, controlul exercitat prea rapid în primele etape de sarcină, și preeclampsia. Riscul de progresie este legat de severitatea RD în primul trimestru. Edemul macular diabetic se rezolvă spontan după sarcină de obicei și nu trebuie să fie tratat în cazul în care se dezvoltă mai târziu în timpul sarcinii.

Hipertensiunea arterială, care este foarte frecventă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, trebuie controlată riguros. Controlul strict pare a fi deosebit de benefic în diabetul zaharat de tip 2 cu maculopatie. Bolile cardiovasculare și accidentul vascular cerebral, de asemenea, sunt factori de predicție.

Nefropatia, dacă este severă, este asociată cu agravarea RD. De asemenea, tratamentul afecțiunilor renale (de exemplu, transplantul renal) poate fi asociat cu o ameliorare a retinopatiei și un răspuns mai bun la fotocoagulare. Alți factori de risc includ hiperlipidemie, fumatul, chirurgia cataractei, obezitatea și anemia. [47]

Mecanisme patogene

Cauza exactă a bolii diabetice microvasculare este necunoscută. Se crede că expunerea la hiperglicemie o perioadă extinsă determină modificari biochimice si fiziologice care în final duc la deteriorarea endoteliului. Modificări specifice ale capilarelor retiniene includ pierderea selectivă de pericite și îngroșarea membranei bazale, modificări care favorizează ocluzia capilară și nonperfuzia retiniană (Fig.2.3), precum și decompensarea funcției de barieră a endoteliului, care permite apariția scurgerii de ser și edemului retinian. Etapele bolii sunt reprezentate de progresia continuă a prejudiciului retinovascular de la etapele cu modificări ușoare, la schimbări proliferative avansate. Ritmul de progresie variază în rândul pacienților și depinde în principal de factori cum ar fi controlul tensiunii arteriale, concentrațiile de lipide din sânge, și nivelurile de glucoză, printre altele. (Fig.2.4)

Fig.2.3. Retinofotografie – retinopatie diabetică proliferativă incipientă (stânga). AFG corespondentă (dreapta) care evidențiază nonperfuzia capilară severă; greu de apreciat clinic, semnele de neovascularizație se pot decela pe AFG prin scurgerile de la nivelul discului. [31]

Numeroase anomalii hematologice și biochimice au fost corelate cu prevalența și severitatea retinopatiei, deși rolurile exacte ale acestor anomalii, individuale sau în combinație, în patogeneza retinopatiei nu sunt bine definite [31]: creșterea adezivității trombocitelor, creșterea agregării hematiilor, niveluri anormale ale lipidelor serice, defecte ale fibrinolizei, niveluri anormale ale hormonului de creștere, dereglări ale factorului de creștere al endoteliului vascular , anomalii ale vâscozității serului și sângelui, inflamația locală și sistemică.

Fig.2.4. Reprezentarea schematică a patogeniei RD

Managementul retinopatiei diabetice și implicații terapeutice

Managementul de succes al retinopatiei diabetice necesită o combinație de control al glucozei și tensiunii arteriale, și, la unii pacienți, terapia cu laser, farmacoterapia anti-VEGF, și vitrectomia. În cazul în care examenele fundului de ochi sunt inițiate înainte de dezvoltarea retinopatiei semnificative și repetate periodic, și în cazul în care recomandările terapiei antidiabetice sunt respectate iar rezultatele studiilor clinice recente despre anti-VEGF sunt aplicate în gestionarea edemului macular diabetic sau neovascularizare, riscul de pierdere severă a acuității vizuale este mai mic cu 5%. Cu toate acestea, RD rămâne prima cauză de orbire în majoritatea țărilor industrializate, din cauza întârzierilor solicitării tratamentului. Marea majoritate a persoanelor cu diabet zaharat care își pierd vederea o fac din cauza unei întârzieri în căutarea asistenței medicale. În plus, în multe țări, incidența diabetului crește în mod dramatic. [3]

Terapia farmacologică cu agenți anti-VEGF

Familia moleculară a VEGF include cinci membri: factorul de creștere placentară, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C și VEGF-D [48]. Fiecare dintre diferiții factori pot lega unul sau mai mulți din cei trei receptori VEGF. Mai mult, dintre acești factori, piesa VEGF-A are un rol major în angiogeneză și permeabilitatea vasculară. Din numerosele izoforme ale VEGF-A, VEGF165 este cel mai exprimat și este detectat ca fiind principalul responsabil pentru RD. Calea cuprinsă între transcripția genei VEGF și activarea receptorului VEGF este obiectul unei noi abordări terapeutice bazate pe utilizarea antagoniștilor VEGF. Pegaptanib, ranibizumab, bevacizumab și capcana VEGF, sunt molecule care sunt capabile de a se lega direct de proteina VEGF.

S-a demonstrat că izoforma VEGF-A, exercită efecte puternice asupra permeabilității vasculare retiniene și concentrațiile anumitor izoforme de VEGF-A au fost crescute în retină și corpul vitros, la pacienții cu retinopatie diabetică. [49]

Descoperirea că VEGF joacă un rol critic în inițierea neovascularizației din cadrul RD și un rol important în edemul macular diabetic, a revoluționat gestionarea acestor complicații ale diabetului zaharat. Câțiva inhibitori farmacologici ai angiogenezei s-au dovedit a fi benefici în terapia EMD. Aceștia includ: pegaptanib de sodiu (Macugen®), ranibizumab (Lucentis®) 50-56, bevacizumab (Avastin®), aflibercept (Eylea®). Toți cei patru agenți anti-VEGF au îmbunătățit acuitatea vizuală și au avut rol de a promova normalizarea arhitecturii maculare în cele mai multe cazuri de EMD. [3]

Datorită efectului lor de benefic superior, comparativ cu terapia laser și corticosteroizi, terapia anti-VEGF este acum considerată a fi un tratament primar în EMD care implică zona foveală. Problemele majore ale terapiei cu anti-VEGF sunt costurile și frecvența administrării. În plus, riscul de endoftalmită în cadrul terapiei cu anti-VEGF la diabetici, pare să fie mai mare decât în cadrul altor condiții patologice. În actuala practică clinică, pegaptanib nu este utilizat la fel de larg, ca și alți agenți care par a fi mai eficace. În prezent, ranibizumabului la o doză de 0,3 mg, a fost supus la testări mai riguroase, și a fost primul agent anti-VEGF care a fost aprobat pentru EMD, dar din cauza unor probleme de cost, la nivel mondial, bevacizumab este de multe ori medicamentul de elecție. În Statele Unite, aflibercept nu este încă aprobat de FDA pentru tratarea EMD, dar se anticipează o astfel de aprobare. [50]

Cel mai bun regim de dozare pentru agenții anti-VEGF și rolul OCT în monitorizarea regimurilor, rămân controversate. S-a stabilit, în general, că injecțiile lunare sunt indicate până când lichidul este resorbit sau până când nu mai există nici o îmbunătățire. Odată ce acest punct a fost atins, este discutabil dacă în continuare tratamentul pe termen lung este necesar. [3]

Bevacizumab este în prezent cel mai utilizat agent pentru tratamentul EMD. Deși nu a fost studiat la fel de riguros ca și alte medicamente anti-VEGF, diferența de cost favorizează utilizarea lui de către mulți clinicieni, ca primă linie de terapie. Cele mai multe date despre acest agent anti-VEGF provin din studiul BOLT care compară rezultatele comparative ale terapiei cu laser și terapiei cu bevacizumab. Modificarea medie a acuității vizuale în cadrul tratamentuluicu bevacizumab, a fost un câștig de 8,6 litere comparativ cu pierderea de 0,5 litere pentru terapia cu laser. [51]

Ocluziile venoase retiniene

Boala venoasă ocluzivă a retinei este a doua cea mai frecventă tulburare vasculară a retinei după retinopatia diabetică. Aceasta afectează în mod obișnuit pacienții cu vârsta de 50 de ani sau mai mult. Ocluziile venei retiniene sunt de obicei recunoscute după aspectul lor clinic iar caracteristicile și opțiunile de tratament au fost investigate bine în studii clinice randomizate multicentrice. OVR (ocluziile venoase retiniene) sunt clasificate în funcție de afectarea venei centrale a retinei sau a uneia dintre ramurile sale. Ocluzia venei centrale retiniene (OVCR) și ocluzia de ramură a venei centrale a retinei (ORVR) diferă în ceea ce privește fiziopatologia, vârsta medie de debut, manifestări clinice și terapie. OVCR pot fi împărțite în continuare în ischemică și nonischemică. Această distincție între tipurile de OVCR, deși oarecum arbitrară, este importantă, deoarece până la două treimi dintre pacienții care au tipul ischemic, dezvoltă neovascularizație iriană și glaucom neovascular.[3]

Epidemiologie și factori de risc

Mulți factori de risc sistemici au fost asociați cu ocluziile venelor retiniene, cei mai frecvenți fiind vârsta înaintată, hipertensiunea arterială, hiperlipidemiile, creșterea IMC, antecedente de glaucom și bolile cardiovasculare aterosclerotice. Cu toate acestea, relația lor directă cu patogeneza rămâne speculativă. Rezultate de laborator complet normale s-au găsit la aproximativ un sfert dintre pacienții cu OVR. Impactul global al OVR este semnificativ, cu o valoare estimată de 16,4 milioane de adulți afectați, din întreaga lume.[3]

Prognosticul vizual în OVRV este strâns legat de gradul de deteriorare al capilarelor și de ischemia retiniană la nivel macular. Angiofluorografia este folosită pentru a evalua amploarea și locația zonei de nonperfuzie capilară (Fig.2.5). Integritatea capilarelor parafoveale este un factor de prognostic important pentru acuitatea vizuală. Vederea poate fi redusă în cazuri acute de edem macular, hemoragie retiniană, sau ocluzia capilarelor retiniene perifoveale. Hemoragia se rezolvă în timp, iar compensarea capilară și formarea vaselor colaterale poate permite restituirea debitului cu o rezoluție a edemului și îmbunătățirea funcției vizuale. În alte cazuri, cu toate acestea, pot apărea închiderea progresivă a capilarelor.[31]

Fig.2.5. ORVR asociată cu ischemie. A – localizarea supero-temporală a ocluziei. B – Angioflourografia corespondentă imaginii A, care arată non-perfuzia capilară pronunțată, în zona de distribuție a retinei drenată de vena obstrucționată [31]

Mecanisme patogene

Patogeneza exactă a OVCR rămâne obscură. Ocluzia este considerată a fi rezultatul unui tromb în vena centrală a retinei la, sau posterior de lamina cribrosa. Arterioscleroza din vecinătatea arterei centrale a retinei provoacă fluxul venos turbulent iar mai apoi daune endoteliale, acest mecanism fiind de multe ori implicat în patogeneză. De asemenea, proliferarea celulelor endoteliale a fost sugerată. O teorie alternativă este că tromboza venei centrale a retinei este un fenomen de stadiu terminal, indusă de o varietate a leziunilor primare. Astfel de leziuni pot include compresiunea sau procese inflamatorii optice nervoase sau orbitale, anomalii structurale în lamina cribrosa, sau modificări hemodinamice.[3]

Deoarece circulația venoasă retiniană prezintă o rezistență relativ mare, sistemul de flux redus este deosebit de sensibil la factorii hematologici. Împreună cu o rată ridicată de sedimentare a hematiilor și niveluri de antitrombină III, alte studii arată că un nivel al hematocritului ridicat, nivelul ridicat al homocisteinei, nivelul ridicat al fibrinogenului, creșterea vâscozității sângelui, prezența anticorpilor lupici sau a altor anticorpi antifosfolipidici, și un deficit de proteina C​​activată, pot fi asociat cu boala retiniană venoasă. Dacă acești factori hematologici pot iniția OVCR singuri sau în combinație cu alți factori, rămâne un fapt necunoscut în prezent.

OVRV apar de aproximativ trei ori mai frecvent decât OVCR. Cele mai multe dovezi epidemiologice și histopatologice implică boala arteriolară ca patogeneză. OVRV, aproape întotdeauna are loc la o trecere arteriovenoasă, unde artera și vena împărtășesc o manta adventițială comună. Artera de obicei este anterioară venei. Se consideră că o comprese rigidă, a unei artere sclerotice pe vena retiniană, duce la fluxul sanguin turbulent și la daune endoteliale, urmate de tromboză și ocluzie a venei.[3]

Ambele tipuri de OVCR, ischemică și nonischemică, au aspecte similare – vene retiniene dilatate, întortocheate și hemoragii retiniene în toate cele patru cadrane (Fig.2.6). Distincția între cele două tipuri de OVCR rămâne oarecum arbitrară, reprezentând evoluția si severitatea bolii, și se bazează pe suprafața totală de non-perfuzie de pe angiofluorografie. Deși distincția între cele două tipuri a fost importantă în trecut, această diferență devenind mai puțin relevantă din punct de vedere clinic, în epoca terapiei anti-VEGF. Diferențierea între ischemică și non-ischemică poate ajuta totuși clinicianul în estimarea riscului de neovascularizare ulterioară și în identificarea pacienților care au un prognostic vizual mai nefavorabil. [3]

Fig.2.6. OVCR. Angiofluorografie care evidențiază venele retiniene dilatate și sinuoase cu defecte de blocare datorate hemoragiei intraretiniene și non-perfuziei periferice. [3]

Managementul ocluziilor venoase retiniene și implicații terapeutice

Evaluarea oftalmică a ORVR presupune o examinare completă pentru a exclude vasculita oculară și edemul macular și pentru evaluarea unui eventual glaucom. Dacă ORVR pare să fi fost prezentă de ceva timp, evaluarea gonioscopică trebuie efectuată pentru a verifica neovascularizarea de unghi. Evaluarea sistemică ar trebui să includă evaluarea tensiunii arteriale și evaluarea factorilor de risc cardiovasculari.

Managementul chirurgiei cu laser a OVRV s-a dovedit a fi eficace, în timp ce rolul vitrectomiei este mai puțin bine stabilit în tratamentul OVRV. Fotocoagularea cu laser este considerată eficientă pentru tratarea a două dintre complicațiile majore ale OVRV: edemul macular cronic, la ochii cu perfuzie capilară retiniană perifoveală intactă și neovascularizația segmentului posterior. [31]

Terapia farmacologică cu agenți anti-VEGF

Edemul macular apare din cauza permeabilității vasculare crescute ca și răspuns la nonperfuzia retiniană. La pacienții cu OVRV, ischemia retiniană duce la secreția de VEGF, care conduce la creșterea permeabilității vasculare, vasodilatație, migrarea celulelor endoteliale, și neovascularizație. Astfel, inhibarea VEGF este un tratament atractiv pentru edemul macular din cadrul OVRV. În prezent, există mai mulți agenți anti-VEGF, investigați pentru utilizarea în tratamentul OVR (ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib, și aflibercept). OVR duc la exprimarea crescută de VEGF din retină și RPE și o eliberare crescută a acestora în vitros, cauzând neovascularizația, hiperpermeabilitatea vasculară cu defalcarea ulterioară a barierei hematoretiniene și, astfel, apariția edemului macular. [32]

Utilizarea de agenți anti-VEGF în această patologie este considerată off-label. Cele mai multe dintre studiile publicate au folosit doze diferite (1.25-2.5 mg) de bevacizumab (Avastin ®).[1] În toate aceste serii, acuitățile vizuale au crescut și grosimea maculară a fost redusă după 3-9 săptămâni de tratament. [52] Cu toate acestea, majoritatea studiilor nu a diferența între diferitele tipuri de OVR. Recent, o serie de studii axate pe efectul bevacizumab-ului în cadrul OVRV au fost publicate, demonstrând de asemenea o creștere semnificativă a acuității vizuale și regresia edemului macular [53]. Rezultate încurajatoare au fost de asemenea publicate pentru tratamentul cu anti-VEGF al OVCR [1]. S-a constatat că nu numai acuitatea vizuală centrală, dar, de asemenea, și sensibilitatea generală a retinei s-a îmbunătățit în mod semnificativ după terapia cu agenți anti-VEGF [54]. În multe cazuri de edem macular recurent, după primul tratament, repetarea tratamentului cu bevacizumab a condus din nou la o reducere a grosimii maculare. În general, tratamentul intravitrean cu inhibitorii VEGF pare a avea un risc scăzut de complicații. Cele mai comune reacții adverse includ hemoragia subconjunctivală și hiperemia conjunctivală. Dezavantajul terapiei cu anti-VEGF este durata scurtă a efectului medicamentului, de obicei necesitând mai multe readministrări pentru a menține pozitive efectele asupra edemului macular și acuității vizuale. Efectul unei singure injecții pare să persiste aproximativ 6-8 săptămâni.

Cu toate acestea, starea edemului macular central nu reflectă în mod necesar situația generală ischemică a întregii retine și, în ciuda absenței edemului macular semnificativ clinic, neovascularizația discului poate să apară și să conducă la hemoragie în vitros. Aceste complicații neovasculare par să fie întârziate sub terapia cu anti-VEGF, dar tot pot să apară, însă cu o dezvoltare patogenetică prelungită.[1]

CERCETĂRI PERSONALE

Metodologie

Modalitatea standard de tratare a bolilor vasculare oculare se rezumă la fotocoagularea cu laser, metodă care până în prezent s-a dovedit a fi eficientă numai în cadrul stagnării evoluției bolii și stabilizării acuității vizuale, motiv pentru care s-au căutat alternative la acest tratament, care să aducă beneficii și în îmbunătățirea acuității vizuale. Astfel, un interes crescut a apărut în ultimul deceniu pentru agenții anti-VEGF, care nu au ca indicație principală bolile vasculare oculare, însă studii complexe au demonstrat eficiența acestora în îmbunătățirea acuității vizuale la injectarea lor intravitreeană.

Rezultatele obținute cu această terapie până în prezent sunt promițătoare, utilizarea acesteia pe scară largă fiind în curs de aprobare. De asemenea, asocierea acestei terapii cu metodele standard a arătat rezultate pozitive. La această evoluție a optimizării tratamentelor a contribuit și progresul imagisticii retiniene, prin tehnicile de diagnosticare precoce, precisă și cantitativă, folosită și pentru evaluarea și urmărirea evoluției pacienților.

Necesitatea introducerii acestor agenți în tratamentul bolilor vasculare retiniene este mare, datorită impactului pe care acestea il au asupra acuității vizuale a pacienților. Deși majoritatea studiilor au demonstrat o eficiență crescută a acestor medicamente, evaluarea rezultatelor în practica curentă este importantă.

Obiectivele studiului

Evaluarea rezultatelor funcționale obținute prin injectarea intravitreeană a unui agent anti-VEGF, la pacienți diagnosticați cu boli vasculare ale retinei, la care se pretează acest tip de tratament.

Urmărirea parametrilor acuității vizuale înaintea administrării tratamentului și post-terapie.

Modificările grosimii retiniene înaintea administrării tratamentului și post-terapie, obținute cu ajutorul imaginilor OCT.

Urmărirea modificărilor funcționale în dinamică, reprezentând un marker al eficienței tratamentului.

Durata menținerii acuității vizuale în intervalul de timp studiat, și eventualitatea necesității repetării injecțiilor.

Eventuale complicații apărute după injectare și influența acestora asupra rezultatului final.

Material și metode

Studiul este bazat pe evaluarea datelor obținute de la un număr de 31 de pacienți, respectiv 43 de globi oculari, tratați prin injectarea intravitreeană cu agentul anti-VEGF bevacizumab (Avastin®), într-o clinică oftalmologică particulară din Arad, prin urmărirea următorilor parametrii, înintea administrării și post-terapie:

Acuitatea vizuală cu corecție, folosind un optotip cu chart Snellen

Examenul biomicroscopic

Tonometrie

Fundoscoscopie indirectă cu lentilă Volk

Retinofotografii și angiofluorografie cu funduscamera Zeiss Visucam

Măsurarea grosimii retiniene centrale cu Stratus-OCT (Carl Zeiss)

Aceste investigații au fost realizate înainte de primele injecții, apoi la un interval de 3 luni, iar pentru evaluarea finală s-au uniformizat controalele, rezultatele finale fiind evaluate la 6 luni. Această ajustare s-a realizat pentru a compensa faptul că unii pacienți nu s-au prezentat la controalele uzuale convenite.

Datele au fost ulterior centralizate sub formă de reprezentații grafice, figuri și tabele, cu ajutorul Microsoft Excel©, pentru a ilustra statistic și comparativ modificările parametrilor postterapeutic.

Tehnica injectării

Injecțiile intravitreene se efectuează în condiții de asepsie în sala de operație, respectând toate standardele de unei asemenea unități. După asepsizarea zonei perioculare și aplicarea unui câmp steril se instilează un anestezic sub formă de colir conținând oxibuprocaină (Benoxi) în repetate rânduri, apoi se instilează picături preparate cu betadină 5% în sacul conjunctival (Fig.3.1, Fig.3.2).

Fig.3.1. Pregătirea injecțiilor intravitreene

Fig.3.2. Globul ocular pregătit pentru injectare

Se aplică un blefarostat, instilându-se din nou oxibuprocaină. Se injectează Bevacizumab (Avastin®) în cantitate de 0,05 ml adică 1,25 mg (Fig.3.4). În prealabil pacientul trebuie să își administreze antibioterapie topică cu spectru larg, cu 3 zile înainte și după injectare. Implantul este biodegradabil și se dizolvă în corpul vitros.

Injecțiile se efecteuază la 4 mm față de limbul sclero-corneean în cazul ochilor afaci și 3,5mm la cei cu pseudofac. (Fig.3.3)

Fig.3.3. Măsurarea distanței, pentru determinarea locului exact al injectării

Fig.3.4. Injectarea propriu-zisă, la 4 mm de limbul sclero-corneean

Interpretarea parametrilor

Acuitatea vizuală – tabela Snellen

Optotipii tabelei tradiționale Snellen (Fig.3.5) sunt litere, a căror geometrie respectă următoarele reguli:

Grosimea liniilor unei litere este egală cu grosimea spațiului alb dintre ele

Înălțimea și lățimea optotipului este de cinci ori mai mare decât grosimea liniei literei

Pe tabela Snellen apar numai literele C, D, E, F, L, N, O, P, T, Z

Pacienții cu diferite defecte de vedere pot citi literele până la un anumit rând, corespunzător acuității lor vizuale. Dacă nu poate fi citit nici cel mai mare optotip se micșorează distanța de citire. Dacă subiectul nu poate distinge de la nicio distanță litera “E”, de pe primul rând se trece la testele înscrise în Tab.3.1, pentru stabilirea gradului de cecitate. [55]

Fig.3.5. Tabela Snellen [55]

Tab.3.1. Testarea gradului de cecitate [55]

Interpretarea acutății vizuale s-a făcut pe scara de acuitate vizuală zecimală, astfel, corespondența în tabela Snellen fiind prezentată în Tab.3.2. Valoarea normală a acuității vizuale este considerată 10 (1).

Tab.3.2. Corespondeța zecimală a liniilor din tabela Snellen

OCT

Tomografia în coerență optică este o metodă imagistică de investigație, cu caracter neinvaziv, noncontact care realizează imagini transversale ale țesutului ocular, în secțiuni multiple și cu o rezoluție micrometrică. Țesuturile cu reactivitate cerscută, cum este RPE, se prezintă sub formă de culori deschise (roșu-alb) iar cele cu reflectivitate mai scăzută, cum ar fi vitrosul sau lichidul subretinian, apar cu nuanțe mai închise (albastru-negru).

Un beneficiu al rezoluției mari pe care o oferă OCT este posibilitatea de a realiza o hartă a grosimii maculare. Evaluarea volumului macular de-a lungul timpului, ajută la determinarea eficacității tratamentului.

Grosimea maculară centrală medie normală se află între 170-174 microni, iar aparatele OCT moderne pot evalua și diagnostica un edem macular subclinic, discret, de aproximativ 200 microni. OCT este extrem de util în evaluarea, diagnosticarea și urmărirea unui edem macular, dar este necesară corelarea cu datele obținute de la AFG.

Rezultate și discuții

Distribuția lotului de pacienți (31) s-a făcut după numărul de globi oculari (43), datorită faptului că la unii pacienți au fost tratați ambii globi oculari.

Repartizarea în funcție de grupa de vârstă, a urmărit grupele: 50-60 ani (13 GO), 60-70 ani (22 GO), >70 ani (8 GO). (Fig.3.6)

S-a observat astfel grupa de vârstă cea mai expusă la patologia vasculară retiniană, și anume 60-70 ani.

Fig.3.6. Distribuția pe grupe de vârstă

Raportat la vârstă datele sunt corecte și se corelează cu apariția retinopatiei diabetice la o vârstă mai înaintată, sub 50 de ani neîntâlnindu-se nici un pacient. În medie, la pacienții cu diabet zaharat, după 10 ani de evoluție a bolii, apar complicații cum ar fi retinopatia diabetică și implicit edemul macular diabetic.

Referitor la genul afectat mai frecvent, în lotul studiat s-a observat o preponderență mai mare la sexul masculin (25 GO), față de cel feminin (18 GO).(Fig.3.7)

Fig.3.7. Repartiția lotului în funcție de gen

Patologia pentru care a fost abordat acest tip de terapie la grupul de pacienți a fost în principal retinopatia diabetică (RD) (37 GO), fiind cea mai frecventă in lotul studiat. O altă aplicație a tratamentului a fost în cadrul ocluziilor venoase retiniene (OVR) (6 GO). (Fig.3.8)

Fig.3.8. Repartizarea în funcție de tipul de boală

Analizând mai detaliat patologia pentru care s-a instituit injectarea intravitreeană de bevacizumab (IVB), la lotul de pacienți, s-au identificat diferite subtipuri de boală.

Astfel, s-au constatat următoarele: se observă o predominanță a retinopatiei diabetice proliferative (RDP) cu 30 GO, urmată de retinopatia diabetică neproliferativă (RDNP) cu 7 GO. Această proporție este în limite normale având în vedere faptul că EMD, de obicei apare la pacienții cu RDP dar poate însoți și faza neproliferativă a retinopatiei, rezultând pierderea centrală a vederii. În ceea ce privește OVR, avem 5 GO cu obstrucția venei centrale a retinei (OVCR) și 1 GO cu obstrucție de ram venos (ORV). (Fig.3.9)

Fig.3.9. Distribuția lotului, raportat la subtipul de boală

Modificările evolutive ale AV înainte și după tratament

Acuitatea vizuală este un parametru extrem de important pentru aprecierea eficacității tratamentului cu IVB, deoarece este o tulburare funcțională pe care tratamentul clasic nu o poate îmbunătăți. De asemenea, rezultatele pozitive oferă o creștere a calității vieții pacienților.

Am urmărit modificările AV în dinamică, și anume, înaintea inițierii tratamentului, la interval de 3 luni și 6 luni. Considerând AV normală 1, GO au fost grupați în funcție de deficitul acuității vizuale, astfel (Tab.3.3):

Tab.3.3. AV înainte de tratament

Se poate observa că majoritatea GO au avut un deficit sever al AV înaintea inițierii tratamentului IVB. Media acuităților vizuale inițiale la cei 43 GO a fost 0.27.

La 3 luni de la inițierea tratamentului, s-au observat următoarele: cele mai multe modificări s-au produs în grupul 0.5-0.7, care a adunat cei mai mulți GO și în grupul cu AV cele mai deficitare, care a avut de asemenea o evoluție pozitivă. (Tab.3.4)

Media AV după 3 luni post-tratament a fost 0.37, ceea ce reprezintă un real progres, pacienții câștigând 1 linie pe tabela Snellen.

Tab.3.4. AV la 3 luni post-tratament

La 6 luni, evoluția a fost favorabilă, comparativ cu AV la 3 luni, dar mai ales cu cu AV inițială. Evoluțiile cele mai bune au fost evidențiate în grupul cu AV<0,1 unde s-a produs o schimbare de la 37% (16 GO) la 21% (9 GO), aici fiind pacienții cu cele mai grave deficiențe de vedere. Un alt câstig în AV se poate observa în grupul de AV 0,5-0,7 unde de la 9% (4 GO) se remarcă o evoluție spre 30% (13 GO). Evoluțiile pozitive sunt prezente desigur acolo unde AV inițială este mai bună, EM fiind mai redus. (Tab.3.5)

Media AV la 6 luni post-tratament a fost 0.42, rezultat pozitiv și promițător.

Tab.3.5. AV la 6 luni post-tratament

Evoluția procentuală a AV, față de datele inițiale este prezentată în Fig.3.10:

Fig.3.10. Evoluția AV procentuală inițială, la 3 luni și la 6 luni dupa tratament IVB

Evoluția AV raportată la diferența post-tratament se poate oberva în Fig.3.11. Majoritatea schimbărilor din punct de vedere al diferenței AV finale față de cea inițială, se pot identifica în grupul de AV cuprins între 0,1-0,3 (53%), urmat de grupul <0,1 (44%). Acest fapt poate fi considerat un real câștig pentru pacienți, deoarece aceștia recuperează o vedere care le poate îngădui să ducă o viață normală.

Fig.3.11. Evoluția AV, raportat la diferența AV finale față de cea inițială

Modificările evolutive ale GRC înainte și după tratament

Schimbările anatomice ale grosimii retiniene au fost urmărite la lotul de pacienți cu ajutorul OCT. Astfel, la fel ca și în caul AV, investigația OCT a fost realizată premergător tratamentului și la un interval de 6 luni. Considerând valoarea de referință ca fiind 170-174 µ, înainte de inițierea tratamentului, pacienții au fost grupați în funcție de valorile obținute. (Tab.3.6)

Tab.3.6. GRC pre-tratament

După cum se poate observa în tabelul de mai sus, majoritatea pacienților au prezentat o îngroșare semnificativă a retinei, media GRC pre-tratament fiind 433.67 μ, valoare care depașeste cu mult valoarea de referință.

GRC a avut o evoluție favorabilă la 6 luni post-tratament, în special la subiecții care au primit 3 injecții cu IVB, care au obținut o reducere medie 161.95±67.12 μ STDEV.

Se poate observa de asemenea o creștere semnificativă a numărului de GO în grupul <300 μ, de la 1 GO la 30 de GO, indicând că marea majoritate a pacienților au obținut o reducere semnificativă a GRC post-tratament. (Tab.3.7)

Media GRC post-tratament, la 6 luni, afost semnificativ scăzută, de la 433.67 μ, valoarea inițială, la 271.72 μ.

Tab.3.7. GRC post-tratament, la 6 luni

Reprezentarea procentuală a evoluției GRC, în grupurile de GO, înainte inițierea tratamentului IVB și după intervalul de 6 luni, este prezentată în Fig.3.12:

Fig.3.12. Reprezentarea procentuală a evoluției GRC

Complicații apărute în urma tratamentului IVB

Raportat la complicațiile post tratament cu IVB, nu s-au semnalat complicații majore, cum este endoftalmita, care poate evolua spre pierderea vederii. S-au observat 8 cazuri cu tensiune intraoculară crescută, cu valori peste 25mmHg, care au fost tratate cu medicație topică, reducând tensiunea la valori normale.

Hemoragia subconjunctivală s-a observat la 4 pacienți. După 6 luni, un număr de 10 pacienți au prezentat EMD recidivant, neprezentându-se la ședințele laser. Un număr de 7 pacienți au prezentat scăderea AV din cauza apariției hemoragiei în vitros, toți fiind diagnosticați cu RDP.

Prezentări de caz

Caz clinic 1 – RDP

Pacientă în vărstă de 56 de ani, se prezintă cu scăderea vederii VOS=0.4, metmorfopsii cu Test Amsler pozitiv. Se stabilește diagnosticul OS retinopatie diabetică proliferativă, edem macular central, GRC-550μ. În Fig.3.13 se observă prin intermediul OCT, un EMD cu spațiu chistic caracteristic, cu acumulare lichidiană, stare pre-tratament laser și terapie intravitreană cu Avastin®. Se propune începerea tratamentului cu panfotocoagulare laser și IVB.

Fig.3.13. Imagine OCT-OS pretratament, EMD cu spații chistice, GRC 550μ

S-a efectuat și retinofotografia, pentru evidențierea exudatelor dure din cadrul EMC. (Fig.3.14)

Fig.3.14. Retinografie OS pre-tratament, EMC cu exudate dure dispuse perimacular

După efectuarea a două injecții IVB, se constată:

• scădere a GRC până la 363μ (Fig.3.15)

• VOS=0.3 dar nesatisfăcătoare

• Se poate observa o reducere a exudatelor perimaculare (Fig.3.16)

Fig.3.15. Imagine OCT-OS, după 2 injecții IVB, GRC 363μ

Fig.3.16. Retinografie OS post-tratament, 2 IVB, reducerea exudatelor dure perimaculare

Se propune efectuarea unui implant cu Ozurdex® (implant intravitreal cu dexametazonă), cu care pacienta este de acord. După o periodă de 1 lună:

• VOS=0.6

• GRC 189μ (Fig.3.17)

Fi.3.17. Imagine OCT-OS, post implant cu Ozurdex®, GRC 189μ

Acest caz este reprezentativ pentru pacienții cu RDP, folosind terapia combinată în tratarea EMD persisitent, terapie cu o eficacitate foarte crescută.

Caz clinic 2 – OVCR

Pacient de sex masculin, în vârstă de 57 de ani, se prezintă la consult acuzând scăderea AV OD=numără degetele de la 1 m. Se stabilește diagnosticul de OD OVCR. Se efectuează retinofotografie (Fig.3.18) și OCT (Fig.3.19) cu o GRC=424μ, unde se observă acumulare de lichid subretinian în cadrul OVCR, stare pre tratament.

Se efectuează ca tratament inițial, panfotocoagulare laser. Se efectuează apoi un implant intravitrean cu Ozurdex®.

Fig.3.18. Retinografie OD pre-tratament, OVCR cu hemoragii în flacără

Fig.3.19. Imagine OCT-OD pre-tratament, Acumulare de lichid subretinian, GRC 424μ

Post tratament, la 3 luni, se observă o evoluție favorabilă, VOD=0.2 fără corecție. După acest control se continuă PFG laser, dar pacientul nu se prezintă la toate sedințele.

Pacientul revine la control peste 3 luni cu scăderea VOD=0.05. La retinofotografie RFG (Fig.3.20) se constată o hemoragie preretineană. Se propune începerea terapiei intravitreene cu Bevacizumab (IVB).

Fig.3.20. Retinografie OD post-tratament PFG laser și implant intravitreean cu Ozurdex, hemoragie preretiniană

Peste 4 luni, după introducerea IVB:

• VOD=0.4 fără corecție

• GRC=200μ (Fig.3.21)

Fig.3.21. Imagine OCT-OD post-tratament, după introducerea IVB, GRC 200μ

Acest caz clinic reliefează terapia combinată, folosită într-un caz cu EM post OVCR, în care s-au folosit terapii combinate, de la FCG laser până la IVB. Aceste terapii nu s-au folosit după un anumit algoritm, ele fiind utilizate la nevoie, punctual. Cazul este reprezentativ pentru eșantionul pacienților cu OVR cu EM.

Caz clinic 3 – RDP AO

Pacient de sex masculin, în vârstă de 49 de ani se prezintă în 2009 la un consult unde se stabilește diagnosticul de AO RDP. Ca terapie inițială se recomandă panfotocoagulare laser Argon la AO, astfel mentinându-se o AV=0.7 până la un control la sfârșitul anului 2009.

Pacientul se prezintă din nou în 2012, acuzând scăderea AV AO, respectiv VOD=0.3 ccp și VOS=0.08 ccp. Se stabilește diagnosticul de EMD, se efectuează OCT identificându-se o GRC-OD=534μ (Fig.3.22) și GRC-OS=642μ (Fig.3.23). În Fig.3.24, prin intermediul unei AFG este evidențiat aspectul petaloid al zonei maculare, reprezentând un veritabil EMC.

Fig.3.22. Imagine OCT-OD, EM masiv cu chiste subretiniene ,GRC 534μ

Fig.3.23. Imagine OCT-OS, EM masiv cu chiste subretiniene, GRC 624μ

Fig.3.24. Imagine AFG, hiperfluorescență cu aspect petaloid al zonei maculare, EMC

Se recomandă efectuarea terapiei laser Argon în continuare dar și laser grid macular. La un control, după 5 luni, se constată recidivarea EM la AO și se recomandă la OD IVT (injecții intravitreene cu Triamcinolon) (Fig.3.25), iar la OS peeling-ul limitantei interne.

Fig.3.25. Imagine RFG–OD, recidivarea EMD post-terapie laser, reapariția exudatelor dure perimaculare

La OS se efectuează peeling-ul limitantei interne, iar la OD se efectuează 2 injecții cu IVT într-un interval de 5 luni, cu următoarele rezultate:

VOD=0.7 ccp

VOS=0.08

persistența EMD

Se recomandă din nou IVT, dar EM recidivează din nou (Fig.3.26).

Fig.3.26. Imagine OCT-OS, recidiva EMD, chiste masive subretiniene

Se efectuează la OS un implant intravitreean cu dexametzonă (Ozurdex®). La un control, după 4 luni post tratament se constată VOS=0.6 ccp, cu reducerea EM (Fig.3.26).

Fig.3.26. Imagine RFG-OS, post implantare Ozurdex, se observă reducerea EM

Acest caz prezintă folosirea mai multor terapii moderne pentru reducerea EM. S-a început cu terapie laser Argon, grid macular. Răspunsul terapeutic nefiind eficient, în timp s-a apelat la terapia intravitreană anti-VEGF (IVB) și corticoterapie. De asemenea s-a folosit și chirugia vitreo-maculară la OS, apoi implant intravitrean cu Ozurdex®.

Astfel de cazuri complexe cu EM cronic și persistent au nevoie de un tratament combinat și deseori costisitor.

Compararea rezultatelor cu literatura

Datele observaționale inițiale, asupra lotului de pacienți tratat cu IVB cuprinzând 43 de GO, care au beneficiat de 3 injecții intravitreene la un interval de aproximativ 4,5 săptămâni consecutive, raportate la AV medie sunt de 0.27±0.22 iar post-tratament se ajunge la 0.42±0.26, pe optotipul Snellen. Astfel se poate concluziona că s-a obținut un câștig al AV de 0.16 linii Snellen în medie, la nivelul întregului lot.

La un număr de 6 GO (13.9%) tratați, nu s-a raportat nici o schimbare în AV până la finele studiului. S-a obținut, post-tratament, la 48.7% din GO tratați cu IVB, un câștig în AV de cel puțin 2 linii Snellen. Un alt aspect de remarcat este și la evoluția AV pe grupe, unde la AV<0.1 s-a produs o schimbare de la 37% (16 GO) la 21% (9 GO), aici fiind pacienții cu cele mai grave deficiențe de vedere. De asemenea la analizarea diferențelor între AV inițială și cea finală, se observă un procent de 40% în zona de AV<0.1, unde se identifică și câștigul în AV de 3 sau mai multe linii Snellen, de aproximativ 38%.

În literatură nu există multe studii clinice care analizează IVB în tratarea EMD, acesta fiind folosit off-label, în cele mai multe studii fiind investigat Ranibizumab (Lucentis®) care este aprobat pentru uzul clinic. Un studiu clinic de referință este BOLT, care investighează efectul IVB în tratarea EMD, pe o perioadă de 2 ani, pe un lot de 34 de pacienți. Acest studiu analizează efectul IVB în aceeași manieră ca studiul efectuat de DRCR.net RESTORE unde se analizează efectul Ranibizumabului.[56] Studiul a raportat o creștere medie a AV de 1 linie Snellen. Pacienții cu AV mai bună, situată în intervalul 0.3-0.5, la 38% dintre aceștia s-a obținut un câștig în AV clasându-i în zona legală de a conduce un atuovehiculul. Un rezultat asemănător s-a obținut și la lotul studiat, în grupul de AV 0.5-0.7, unde de la 9% (4 GO) inițial, s-a ajuns la 30% (13 GO) post-tratament, acești pacienți aflându-se în categoria de a putea conduce un autovehicul.

De asemenea în studiul BOLT, s-a obținut la 30% din pacienți, după 2 ani, o creștere de 2 linii (10 litere) sau mai mult în AV și o reducere de 20% ≥ a GRC. Rezultatele sunt similare la lotul studiat, cu o evoluție mai pozitivă în studiul realizat de mine, datorată duratei mai scurte, 6 luni față de 1 an și 2 ani, unde pot interfera și alți factori. Nici la lotul studiat nu s-a obținut o GRC sub 250μ, media post-tratament fiind de 272μ.

Un alt studiu recent efectuat de DRCR.net [57], analizează efectul terapiei cu Aflibercept (Eylea®), Bevacizumab (Avastin®) și Ranibizumab (Lucentis®) în tratarea EMD pe o durată de 2 ani, raportându-se rezultatele primului an. După o perioadă de 1 an s-a raportat la 60% dintre pacienți, o îmbunătățire de 2 linii pe optotip pentru IVB. Rezultatele obținute la lotul propriu sunt similare, unde pentru IVB am obținut la 48,7% o îmbunătățire cu 2 linii Snellen.

Efectele terapiei cu IVB în tratarea EM având ca etiologie OVR au fost evaluate în numeroase studii clinice randomizate, controlate și necontrolate, relevând o eficacitate crescută. Studiul MARVEL efectuat pe un lot de 75 de bolnavi suferind de EM post ORV timp de 6 luni, comparând efectele IVB și IVR (ranibizumab), cu rezultate pozitive pentru ambele terapii, rezultate discret mai bune pentru IVR, față de IVB raportul cost-beneficiu fiind în favorea IVB. Rezultatele obținute la lotul studiat se aplică, însă numărul de pacienți incluși cu această patologie a fost semnificativ mai mic.

Terapia combinată folosită și la lotul studiat, la majoritatea pacienților care au beneficiat de cel puțin o ședință laser și terapie cu IVT sau IVB a prezentat rezultate favorabile.

O limitare a studiului de față este perioada mai redusă de urmărire a pacienților. Monitorizarea pacienților pe o perioadă de 12 luni, ar fi oferit o imagine mai clară pe termen lung a eficacității tratamentelor intravitreene folosite în prezentul studiu. O cauză a duratei scurte a studiului a fost necomplianța unei părți semnificative a pacienților, costul financiar ridicat al tratamentelor și al examinărilor imagistice.

Un studiu clinic a evaluat din punct de vedere cost-beneficiu IVB,IVT cu laser și IVR pe o perioadă de 24 de luni. S-a constat că terapia cu cel mai bun raport cost-beneficiu este cea cu IVB. O injecție cu IVB este de 7 ori mai ieftină decât una cu IVR și mai efiicentă decât monoterapia laser.

CONCLUZII

Eficiența terapiei cu IVB, cea mai folosită moleculă anti VEGF aplicată la noi în țară, constă în injectarea lunară, a minim 3 injecții. Subdozarea minimalizează efectele terapeutice sau nu influențează semnificativ parametrii investigați.

Din totalul de 43 de GO, la finalul studiului, nici un pacient nu a pierdut din AV inițială, 13.9% din GO tratați au păstrat aceeași AV pre și post tratament, ceea ce semnifică faptul că la un procent mic din GO tratați cu IVB s-a reușit menținerea AV la același nivel iar la majoritatea a avut un beneficiu semnificativ pozitiv cu creșterea AV.

Un procent de 48.7% din pacienți au câstigat 2 linii de AV, iar 38% au obținut 3 linii de AV. Grupul de pacienți cu un câștig de 3 linii de AV s-a situat în grupul cu vederea cea mai scăzută, ceea ce oferă o alternativă de tratament la cazurile complicate cu AV foarte scăzute.

Din punct de vedere al îmbunătățirii anatomice a pacienților tratați cu IVB, nu s-au constat schimbări semnificative comparativ cu alte terapii care au eficaitate crescută din acest punct de vedere.

S-a constatat eficacitatea terapiei cu IVB în tratarea EM pe termen scurt, în completarea terapiei cu fotocoagulare laser.

Efectele secundare terapiei IVB sunt minime, remarcându-se doar o creștere temporară a TIO, fară apariția cataractei timpurii sau a altor reacții de intensitate crescută, evitând astfel eventuale complicații patologice și costurile suplimentare ce implică tratarea acestora.

Dezavantajul terapiei IVB este nevoia frecventă a reinjectării, dezavantaj influențat în cazul RD și de caracterul evolutiv al bolii.

Nevoia elaborării unei strategii naționale de aplicare a acestor tratamente, este esențială în România, folosirea la scară mondială fiind în prezent răspândită.

Realizarea unor studii pe termen lung la nivel național poate oferi o imagine mai clară a eficenței acestor tratamente și a altora neaccesibile la noi în țară din motive economice.

Ar fi necesară introducerea într-un program național a acestor terapii noi, deoarece ar contribui la o accesabilitate mai crescută a populației la tratament și astfel la îmbunătățirea AV, strategie aplicată în țările vestice.

Etiologia multiplă a EM, reprezentată în principal de RD și OVR, afectând populația îmbatrânită, în special categoriile de vârstă peste 50 de ani.

În general, această terapie aduce multe beneficii în cadrul EM de diferite cauze, fapt pentru care, dezvoltarea moleculelor noi poate genera schimbarea viitoarelor strategii de tratament ale acestuia.

BIBLIOGRAFIE

Bandello F: Anti-VEGF. Developments in Ophthalmology, Vol.46, 2010; 9-10.

Adler's Physiology of the Eye, 11th Edition; 243-250.

Yanoff M, Duker J S: Ophthalmology, Fourth Edition, 2014; 426-427, 546-556; 526-527.

Dumitrache M: Tratat de oftalmologie, Volumul 1, Editura Universitară ”Carol Davila”, 2012; 17.

Hogan MJ, Feeney L. The ultrastructure of the retinal blood vessels. I. The large vessels. J Ultrastruct Res 1963; 39:10–28.

Shakib M, Cunha-Vaz JG. Studies on the permeability of the blood–retinal barrier. IV. Junctional complexes of the retinal vessels and their role in the permeability of the blood–retinal barrier. Exp Eye Res 1966; 5:229–234.

Pournaras CJ, Rungger-Brandle E, Riva CE, Hardarson SH, Stefansson E. Regulation of retinal blood flow in health and disease. Prog Retin Eye Res 2008; 27:284–330.

Feng D, Nagy JA, Hipp J, Dvorak HF, Dvorak AM. Vesiculo-vacuolar organelles and the regulation of venule permeability to macromolecules by vascular permeability factor, histamine, and serotonin. J Exp Med 1996; 183:1981–1986.

Minshall RD, Sessa WC, Stan RV, Anderson RG, Malik AB. Caveolin regulation of endothelial function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285:L1179–L1183.

Palade GE, Simionescu M, Simionescu N. Structural aspects of the permeability of the microvascular endothelium. Acta Physiol Scand Suppl 1979; 463:11–32.

Tsukita S, Furuse M, Itoh M. Multifunctional strands in tight junctions. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:285–293.

D’Atri F, Citi S. Molecular complexity of vertebrate tight junctions (Review). Mol Membr Biol 2002; 19:103–112.

Schneeberger EE, Lynch RD. The tight junction: a multifunctional complex. Am J Physiol Cell Physiol 2004; 286:C1213–C1228.

Aijaz S, Balda MS, Matter K. Tight junctions: molecular architecture and function. Int Rev Cytol 2006; 248:261–298.

Van Itallie CM, Anderson JM. The molecular physiology of tight junction pores. Physiology (Bethesda) 2004; 19:331–338.

Tornquist P, Alm A, Bill A. Studies on ocular blood flow and retinal capillary permeability to sodium in pigs. Acta Physiol Scand 1979; 106:343–350.

Kumagai AK. Glucose transport in brain and retina: implications in the management and complications of diabetes. Diabetes Metab Res Rev 1999; 15:261–273.

Cogan DG, Kuwabara T. Comparison of retinal and cerebral vasculature in trypsin digest preparations. Br J Ophthalmol 1984; 68:10–12.

Frank RN, Turczyn TJ, Das A. Pericyte coverage of retinal and cerebral capillaries. Invest Ophthalmol Vis Sci 1990; 31:999–1007.

Rungger-Brändle E, Messerli JM, Niemeyer G, Eppenberger HM. Confocal microscopy and computer-assisted image reconstruction of astrocytes in the mammalian retina. Eur J Neurosci 1993; 5:1093–1106.

Tao-Cheng JH, Nagy Z, Brightman MW. Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia. J Neurosci 1987; 7:3293–3299.

Wolburg H, Lippoldt A. Tight junctions of the blood–brain barrier: development, composition and regulation. Vascul Pharmacol 2002; 38:323–337.

Ghassemifar R, Lai CM, Rakoczy PE. VEGF differentially regulates transcription and translation of ZO-1alpha+ and ZO-1alpha- and mediates trans-epithelial resistance in cultured endothelial and epithelial cells. Cell Tissue Res 2006; 323:117–125.

Bill A, Tornquist P, Alm A. Permeability of the intraocular blood vessels. Trans Ophthalmol Soc UK 1980; 100:332–336.

Spitznas M, Reale E. Fracture faces of fenestrations and junctions of endothelial cells in human choroidal vessels. Invest Ophthalmol 1975; 14:98–107.

Rizzolo LJ. Polarity and the development of the outer blood–retinal barrier. Histol Histopathol 1997; 12:1057–1067.

Miller SS, Steinberg RH. Active transport of ions across frog retinal pigment epithelium. Exp Eye Res 1977; 25:235–248.

Miller SS, Steinberg RH. Passive ionic properties of frog retinal pigment epithelium. J Membr Biol 1977; 36:337–372.

Nguyen-Legros J. Fine structure of the pigment epithelium in the vertebrate retina. Int Rev Cytol Suppl 1978; 287–328.

Lin WL, Essner E, McCarthy KJ, Couchman JR. Ultrastructural immunocytochemical localization of chondroitin sulfate proteoglycan in Bruch’s membrane of the rat. Invest Ophthalmol Vis Sci 1992; 33:2072–2075.

Retina and vitreous 2015, Basical and Clinical Science Course, Section 12, American Academy of Ophthalmology, The eye MD Association; 19, 55-59, 66-70, 120-124

Stephen J. R., Retina, Fifth Edition, Volume I, CA, USA, 2013; 1134-1138; 1145-1150

Klein R, Klein BE, Linton KL. Prevalence of age-related maculopathy. The Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 1992;99:933–43.

Klein R, Rowland ML, Harris MI. Racial/ethnic differences in age-related maculopathy. Third National Health and Nutrition Examination Survey.Ophthalmology 1995;102:371 81.

Wang JJ, Mitchell P, Smith W. Refractive error and age-related maculopathy: the Blue Mountains Eye Study. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39:2167–71.

Chew EY, Sperduto RD, Milton RC, et al. Risk of advanced age-related macular degeneration after cataract surgery in the Age-Related Eye Disease Study: AREDS report no. 25. Ophthalmology 2009;116:297–303.

AREDS Research Study Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol 2001;119:1417–36.

Seddon JM, Ajani UA, Sperduto RD, et al. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. Eye Disease Case Control Study Group. JAMA 1994;272:1413–20.

Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in patients with age-related macular degeneration: additional information regarding baseline lesion composition’s impact on vision outcomes – TAP Report No. 3. Arch Ophthalmol 2002;120:1443–54.

Waheed NK, Miller JW: Aptamers, intramers, and vascular endothelial growth factor. Int Ophthalmol Clin 2004;44:11–22.

Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W: Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391–400.

Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–2342.

Michels S, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al: Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular agerelated macular degeneration 12-week results of an uncontrolled open-label clinical study. Ophthalmology 2005;112:1035–1047.

Moshfeghi AA, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al: Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular age-related macular degeneration: 24-week results of an uncontrolled open-label clinical study. Ophthalmology 2006;113:2002.e1–12.

Geitzenauer W, Michels S, Prager F, et al: Comparison of 2.5 and 5 mg/kg systemic bevacizumab in neovascular age-related macular degeneration: 24-week results of an uncontrolled, prospective cohort study. Retina 2008;28:1375–1386.

Carl DR, David MB, Prema A, et al: Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1. Am J Ophthalmol 2008;145:239–248.e5.

Bowling B: Kanski’s Clinical Ophthalmology, a Systematic Approach, Eight Edition, Sydney, Australia, 2015; 520-523

Ferrara N: Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocr Rev 2004;25: 581–611.

Adamis AP, Miller JW, Bernal MT, et al. Increased vascular endothelial growth factor levels in the vitreous of eyes with proliferative diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 1994;118:445–50.

Cunningham ET Jr, Adamis AP, Altaweel M, et al. (Macugen Diabetic Retinopathy Study Group). A Phase II randomized double-masked trial of pegaptanib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edema. Ophthalmology 2005;112(10):1747–57

Rajendram R, Fraser-Bell S, Kaines A, et al. A two-year prospective randomized controlled trial of intravitreal bevacizumab or laser therapy (BOLT) in the management of diabetic macular edema: 24-month data: report 3. Arch Ophthalmol 2012;130(8):972 9.

Prager F, Michels S, Kriechbaum K, et al: Intravitreal bevacizumab (Avastin) for macular oedema secondary to retinal vein occlusion: 12-month results of a prospective clinical trial. Br J Ophthalmol 2009; 93:452–456.

Spandau U, Wickenhauser A, Rensch F, Jonas J: Intravitreal bevacizumab for branch retinal vein occlusion. Acta Ophthalmol Scand 2007;85:118–119.

Kriechbaum K, Michels S, Prager F, et al: Intravitreal Avastin for macular oedema secondary to retinal vein occlusion: a prospective study. Br J Ophthalmol 2008;92:518–522.

Gurescu C, Optica tehnică. Aplicații, 2009; 79-82

Schmidt-Erfurth U, Lang GE2, Holz FG, Schlingemann RO, Lanzetta P, Massin P, Gerstner O, Bouazza AS, Shen H, Osborne A, Mitchell P; RESTORE Extension Study Group. Three-year outcomes of individualized ranibizumab treatment in patients with diabetic macular edema: the RESTORE extension study. Ophthalmology. 2014 May;121(5):1045-53. doi: 10.1016/j.ophtha.2013.11.041. Epub 2014 Feb 1.

Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Wells JA, Glassman AR, Ayala AR, Jampol LM, Aiello LP, Antoszyk AN, Arnold-Bush B, Baker CW, Bressler NM, Browning DJ, Elman MJ, Ferris FL, Friedman SM, Melia M, Pieramici DJ, Sun JK, Beck

RW.Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J

Med. 2015 Mar 26;372(13):1193-203