NOI ȚINTE TERAPEUTICE ÎN TRATAMENTUL SCHIZOFRENIE I Absolvent : Coordonator științific: Ilie Marilena Șef de lucr. dr. Ősz Bianca -Eugenia Târgu… [621820]

NOI ȚINTE TERAPEUTICE ÎN TRATAMENTUL
SCHIZOFRENIE I

Absolvent: [anonimizat]:
Ilie Marilena Șef de lucr. dr. Ősz Bianca -Eugenia

Târgu Mureș
2019

Marilena Ilie | 2

CUPRINS

1. PARTEA GENERALĂ ……………………………………………………… 3
1.1 INTRODUCERE ……………………………………………………………. 3
1.2 IPOTEZE CLASICE ÎN DEZVOLTAREA SCHIZOFRENIEI.. .. 4
1.2.1 IPOTEZA DOPAMINERGICĂ. ………………………………………………… . 4
1.2.2 IPOTEZA SEROTONINERGICĂ ……………………………………. ……… 6
1.2.3 IPOTEZA GLUTAMATERGICĂ………………………………….. …………… 6
1.2.4 IPOTEZA GABA -ERGICĂ ………………………………….. ………………….. 6
1.2.5 IPOTEZA COLINERGICĂ …………………………………. ………………….. 7
1.2.6 INFLAMAȚIA ȘI STRESUL OXIDATIV ……………………………….. …… 7
1.3 ANTIPSIHOTICELE……………….. …………………. …………….. ……. 8
1.3.1 ISTORIC ……………………………………………………. …………………………. 8
1.3.2 ABORDĂRI CLASICE PENTRU TRATAREA SCHIZOFRENIE I…… 9
2. PARTEA SPECIALĂ………………………………………………………… 16
2.1 NECESITATEA DESCOPERIRII UNOR NOI ȚINTE
TERAPEUTICE………………………………………………………………….. 16
2.2 ANTIPSIHOTICELE DE GENERAȚIA A III -A…………………….. 17
2.3 NOI POSIBILE ȚINTE TERAPEUTICE ……………………………. 23
2.2.1 CANABIDIOLUL. ……………………………………………………………………. 23
2.2.2 LIGANZI MULTI -ȚINTĂ……… ……………………… …………………………… 26
2.2.3 MODULAREA RECEPTORILOR METABOTROPICI PENTRU
GLUTAMAT…………………………………………………………………………………… 29
2.3 CONCLUZII………………. …………………………………………………. 36
3. BIBLIOGRAFIE………………………………………………………………… 38

Marilena Ilie | 3

1. PARTEA GENERALĂ

1.1. Introducere
Schizofrenia este o boală neuropsihiatrică cronică care afe ctează
aproximativ 1% din populația globală. Indivizii cu această tulburare pot prezenta
halucinații, iluzii, suspiciune și dezorganizare conceptuală prin așa -numitele
simptome pozitive. Aceste simptome pozitive pot fi însoțite de retragere socială și
emoț ională , denumite general simptome negative. Insuficiența cognitivă este, de
asemenea, o trăsătură esențială a schizofreniei. Împreună cu alte simptome
reziduale, inclusiv depresia, gama largă de simptome asociate schizofreniei are ca
rezultat o afectare se mnificativă a funcției sociale, incapacitatea de a se integra pe
deplin în familie și la locul de muncă. Deși etiologia și patologia schizofreniei
rămân în mare parte nerezolvate, disfuncția sistemului dopaminergic contribuie în
mod clar la fiziopatologia acestei tulburări. Studiile sugerează însă că și calea
serotoninergică joacă un rol important. Studiile recente efectuate la nivel molecular
susțin ferm faptul că schizofrenia este o boală poligenă. [1]
În acest moment este acceptată i poteza dopaminergic ă conform căreia
modificări le neurotransmisiei dopaminergice la nivelul sistemul ui mezolimbic
contribuie la apariția simptomelor pozitive iar cele de la nivel mezocortical de
apariția simptome lor negative . Alături de aceasta, ipoteza glutamatergică ia în
considerare schimbările apărute la nivel prefrontal și modificările neurotransmisiei
glutamatergic e asupra receptorului NMDA. [2]
Strategiile și direcțiile terapeutice pentru tratamentul schizofrenie i variază în
funcție de faza și severitatea bolii. Tratam entul farmacologic este piatra de temelie
și compo nenta esențială a tratamentului . Deși diferitele terapii psihosociale, cum ar
fi terapia comportamentală cognitivă, psihoeducația și ocu parea forței de muncă
susținute sunt adjuvanți utili în tratamentul bo lii, toți necesită un tratament
farmacologic pentru a eficacitate maximă . În particular, farmacoterapia adecvată în
timpul stadiului acut al bolii ar putea stabili etapa pentru tratamentul ulterior pe
termen lung. Deși toate tratament ele farmacologice disp onibile prezint ă limitări în

Marilena Ilie | 4

ceea ce privește eficacitatea lor și sunt asociate cu efecte secundare
inconfortabile, este constatat faptul că antipsihoticele pot ameliora simptomele
psihotice ale schizofreniei și pot preveni reapariția acestora. [3]

1.2. Ipoteze clasice în dezvoltarea schizofreniei

1.2.1. Ipoteza dopaminergică

Ipoteza dopaminergică a schizofreniei a stat la baza dezvoltării
tratamentului schizofreniei. Prima versiune a acestei ipoteze a subliniat rolul
excesului de dopamină, dar a fost d ezvoltat într -o idee care leagă
hipodopaminergia prefrontală și hiperdopaminergia striatală. [2]
Acestă ipoteză susține că hiperactivitatea neurotransmisiei dopaminergice
la nivel mesolimbic este responsabilă de apariția simptomelor pozitive ale
schizof reniei. Observațiile au fost validate pe baza afinității medicației antipsihotice
asupra receptorilor D 2 și a caracterului lor antagonist. În plus, s-a observat faptul
că agoniștii dopaminergici indirecți, cum ar fi amfetamina, sunt responsabili de
inducer ea anumitor tipuri de psihoze în populația generală, în timp ce persoanele
cu schizofrenie sunt mult mai sensibile la efectele eliberării dopaminei de către
amfetamină. Dovezi suplimentare , care confirmă această ipoteză, provi n din
studiile imagistice pe s ubiecți uman i, care furnizează dovezi ale creșteri i specifice
a anumitor regiuni, în special a zonelor asociate striatumului , la persoanele cu
schizofrenie . Neurotransmisia aberantă a dopaminei nu este corelată numai cu
simptomele pozitive ale bolii, ci și cu deficiențele cognitive observate la pacienți.
Spre deosebire de cea observată în sistemul mezolimbic, scăderea
neurotransmisiei dopaminergice la nivelul co rtexului poate submina deficiențele în
memoria de lucru și funcția executivă. [4]
Tomografia poz itronică (PET) a arătat , de asemenea, o creștere a nivelului
de dopamină în fanta sinaptică la nivel subc ortical, o creștere anormală a eliberării
de dopamină după administrare de amfetamină și o creștere a capacității bazale
de sinteză a mediatorului în cazul pacienților schizofrenici comparativ cu pacienții

Marilena Ilie | 5

sănătoși. Creșterea capacității de sinteză la nivel subcortical și a eliberării de
dopamină au fost și de această dată corelate cu simptomele pozitive ale
schizofreniei dar și cu un răspuns favorabil l a medicația antidopaminergică.
Pacienții schizofrenici au de cele mai multe ori halucinații din spera auditivă,
halucinații corelate cu o conectivitate deficitară între hipocamp și talamus. În timpul
episoadelor de halucinații s -a putut observa o creștere a activității în talamus,
striatum și hipocamp. Pe de altă parte, iluziile observate au fost asociate cu o
hiperactivitate a cortexului prefrontal și cu o neurotransmisie deficitară la nivel
striatal și talamic. [5]
În concluzie, modificările neurotransm isiei dopaminergice în anumite zone
ale SNC contribuie la apariția psihozelor. Principalul circuit este cel dintre talamus
și cortexul prefrontal cu influență asupra ariilor asociative striatale. Alterări ale
neurotransmisiei dopaminergice, mai exact creșt erea neurotransmisiei, la acest
nivel contribuie la apariția halucinațiilor și iluziilor , iar anumite regiuni din sistemul
limbic, precum hipocampu l și amigdala, pot interfera în acest circuit contribuind la
alterarea percepțiilor senzoriale, așa cum reies e din Figura 1.1.

Figura 1.1 – Circuite neuronale implicate în apariția simptomelor floride din
schizofrenie i (adaptare după Kesby JP et al, 2018 )

CORTEX
PREFRONTAL

TALAMUS

ARII ASOCIATIVE
STRIATALE

AMIGDALA

HIPOCAMP
Percepții și emoții
Interfața
Înțeleg ere și
percepție

Căile
dopaminergice
D1 și D2

Marilena Ilie | 6

1.2.2. Ipoteza serotoninergică

Ipoteza serotoninergică a schizofrenie i are la bază mecanismul d e acțiun e al
medicamentului hal ucinogen, LSD (dietilamida acidului lisergic ) și influența
acestuia asupra neurotransmisiei serotoninergice. Pornind de la efectele psihotice
ale LSD -ului și efectele antipsihotice ale risperidonei și clozapinei, care sunt liganzi
ai receptorilor serotoninergici și dopaminergici , cercetătorii s -au orientat către
stabilirea legăturilor d intre acești neuromediatori și schizofrenie . [2]
Antagonismul semnificativ al receptorilor 5 -HT2A, însoțit de antagonismul
scăzut al receptorilor dopa minergici D 2, reprezintă atributele farmacologice
esențiale care caracterizează clozapina și alte antipsihotice de a doua generație și
le diferențiază de medicamentele de primă generație. [6]

1.2.3 Ipoteza glutamatergică
Faptul că fenciclidina , antagoni st al receptorului NMDA , produce simptome
asemănătoare schizofreniei la subiecții sănătoși și agravează psihoza la pa cienții
cu schizofrenie susține ipoteza glutamatergică a schizofreniei . Creșterea
paradoxală a nivelului extracellular de glutamat care rez ultă din hipofuncția
receptorilor NMDA este confirmată de studiile de spectroscopie de rezonanță
magnetică la pacienții schizofrenici. [7]
1.2.4 Ipoteza GABA -ergică
Acidul gama -aminobutiric (GABA) este principalul neurotransmițător inhibitor
al SNC. Inte rneuronii GABA sunt cruciali pentru sincronizarea și oscilațiile activității
neuronilor care sunt vitale pentru percepție, memoria învățării și cunoaștere.
Tulburările de semnalizare GABA cauzează dezechilibru între excitație și inhibiție
în cortexul cereb ral, care este unul dintre factorii -cheie ai fiziopatologiei
schizofreniei . Un rol al GABA în schizofrenie a fost întâi observat de Eugene
Roberts în 1972. S -a sugerat mai întâi că GABA poate fi administrat pentru
tratamentul schizofreniei, deoarece inhibă semnalul dopaminergic, indiferent dacă

Marilena Ilie | 7

dovezile recente au demonstrat că, în unele modele, GABA poate avea un efect
advers asupra activității dopaminei. [2]
1.2.5 Ipoteza colinergică
Receptorii muscarinici au un rol esențial în modularea plasticității s inaptice
în cortexul prefrontal și stimularea acestor receptori în cortexului hipocampo –
prefrontal duce la depresie pe termen lung . Studiile postmortem indică un număr
redus de interneuroni colinergici în striatum ventral l a pacienții cu schizofrenie . Mai
mult, studiile neuroimagistice au arătat că disponibilitatea receptorilor muscarinici
este semnificativ mai mică la pacienții cu schizofrenie, iar simptomele pozitive ale
schizofreniei sunt corelate negativ cu disponibilitat ea receptorilor muscarinici .
Trebuie subliniat faptul că antagoniștii receptorilor muscarinici agravează
simptomele cognitive și negative la pacienții cu schizofrenie iar xanomelina, un
agonist al receptorilor muscarinici, ameliorează toate simptomele la pacienții cu
schizofrenie și la m odelele animale corespunzătoare . Pe baza acestor și a altor
constatări, s -a sugerat ipoteza muscarinică a schizofreniei . [8]
1.2.6 Inflamația și stresul oxidativ
În ultimii ani, a existat un interes crescând asupra rolului inflamației și
stresului oxidat iv în fizio patologia schizofreniei. Există dovezi că expunerea in
utero la agenți infecțioși sau inflamatori la rozătoare poate provoca modificări
comportamentale și ale creierului similare cu cele observate în schizofrenie. Un
exemplu de model inflamator în tulburări psihotice este sindromul encefalitei
NMDA. În acest sindrom, trăsăturile asemănătoare schizofreniei, inclusiv
simptomele catatonice și disfuncția autonomă, pot fi combinate cu creșteri ale
anticorpilor anti -NMDA; imunoterapia este utilă în ace st caz. Un alt model imunitar
tratabil al schizofreniei este sensibilitatea la gluten, iar unele rapoarte sugerează o
creștere a anticorpilor anti -transglutaminazei, astfel de pacienți pot beneficia de
diete fără gluten. [9]

Marilena Ilie | 8

1.3. Antipsihotice le

1.3.1. Istoric
Antipsihoticele au fost descoperite la sfârșitul anilor '50, într -un efort de
îmbunătățire a eficacității anestezicelor din mo mentul respectiv. Deși acești agenți
noi au fost ineficienți ca anestezic e, ei au atenuat puternic simptomele psihotic e la
pacienți i schizofrenici devenind într -un timp scurt extrem de populari în practica
clinică.
În anii '60 și '70, cercetătorii au elucidat mecanismul de acțiune al acestor
noi agenți, mai exact influențarea neurotransmisiei dopaminergice ca urmare a
acțiunii antagoniste asupra receptorilor D 2 și au fost numite antipsihotice "tipice" .
Profilul farmacologic al antipsihoticelor de primă generație a concurat, împreună cu
alte observații experimentale, cu ipoteza că schizofrenia este cauzată de o
anomalie în neurotransmisia dopaminergică . Studiile ulterioare au arătat însă o
gamă mult mai complexă de tulburări în ceea ce privește neurotransmisia mai
multor tipuri de mediatori, în mai multe regiuni ale SNC, în cazul pacienților
diagnosticați cu schizofrenie, c are au condus la o înțelegere mai clară, dar totuși
incompletă, a tulburării și a posibilităților terapeutice.
În efortul de a îmbunătăți tratamentul simptomelor negative și cognitive și de
a diminua profilul farmacotoxicologic, antipsihoticele "de a do ua generație" sau
"atipice" au fost introduse la sfârșitul anilor ’80. Acestea au continuat să vizeze
antagonizarea receptorilor dopaminergici D 2, dar au vizat și alte grupuri de
receptori, cum ar fi receptorii serotoninergici 5HT 2A, care sunt mai larg exp rimați în
hipocampus și alte regiuni ale creierului asociate cu învățarea și memoria.
Antipsihoticele atipice au fost rapid recunoscute pentru eficacitatea îmbunătățită și
pentru efectele secundare atenuate și au devenit , foarte rapid , de primă alegere .
Pretenți ile de creștere a eficacității și de atenuare a profilului farmacotoxicologic al
antipsihotice lor atipice, au determinat studierea intensă a acestora pentru a fi
stabilită atât eficacitatea cât și siguranța lor. Deși într -adevăr nu au determinat
nume roase efecte secundare extrapiramidale, acest ea au fost asociate cu creștere
în greutate , obezitate și sindrom metabolic . [10]

Marilena Ilie | 9

1.3.2. Abordări clasice pentru tratarea schizo freniei

Datorită incompletei î nțelegeri a factorilor cauzatori ai bolii, medic amente le
antipsihotice, se concentrează în principal pe re ducerea simptomelor bolii. Deși,
bolile psihotice includ o serie de tulburări diferite, termenul medicamente
antipsihotice – de asemenea cunoscute ca neuroleptice, tranchilizante majore sau
medicame nte anti -schizofrenice – se referă în mod convențional la medicamentele
utilizate pentru tratarea schizofreniei. Aceleași medicamente sunt folosite și pentru
a trata leziunile cerebrale, mania, delirul toxic, depresia agitată și alt e tulburări
comportament ale. Din punct de vedere farmacodinamic , majoritatea sunt
antag oniști ai receptorilor dopaminergici , deși mulți dintre ei au, de asemenea, o
afinitate și pentru alte ținte, în speci al receptorii serotoninergici acest lucru având
un impact favorabil asupra eficacității lor clinice. Raportul beneficiu terapeutic/risc
farmacotoxicologic este net superior în cazul medicamentelor disponibile în
prezent comparativ cu a celor clasice . [2]
Cinci sisteme sau căi dopaminergice sunt importante pentru înțelegerea
schizofreniei și a mecanismului de acțiune al medicamentelor antipsihotice.
 prima cale – cea mai apropiată de comportament și psihoză – este calea
mezolimbică -mezocortică , care pornește din corpuri celulare din aria
tegmentală ventral ă în și face sinapsă în sistemul limbic și neocortex;
 al doilea sistem – calea nigrostriatală – este alcătuită din neuroni care pornesc
din substanț a nigra în striatumul dorsal, care include necleul caudat și
putamenul; este implicat în coordonarea mișcării voluntare ; blocarea
receptorilor D 2 în calea nigrostriatală este responsabi lă de efectele
extrapiramidale;
 cea de -a treia cale – sistemul tuberoinfundibular – conecteaza nucleul arcuat si
neuronii periventriculari cu hipotalamusul și hipofiza posterioară; dopamina
eliberată de acești neuroni inhibă fiziologic secreția de prol actină din hipofiza
anterioară iar bloc area acestora contribui e la apariția hiperprolactinemiei;

Marilena Ilie | 10

 al patrulea sistem dopaminergic – calea medular -periventriculară – formată din
neuroni care pornesc din nuclei i motor i al vagului a căror proiecții nu sunt bine
definite; a cest sistem este implic at în comportamentul alimentar iar blocarea
receptorilor dopaminergici de la acest nivel conduce la apariția efectului
orexigen;
 calea incertohipotalamică – este formată d in conexiuni între zona incertă
mediană și hipotalamus și amigdal ă; deși implicarea la specia umană este încă
necunoscută, la șobolan controlează faza motivațională anticipatorie a
comportamentului de împerechere. [11]

Antipsihotice le clasice ( de primă generație )
Medicamentele antipsihotice de primă generație acționează în principal prin
blocarea receptorilor dopaminergici D 2 din creier. Acestea nu prezintă selectivitate
pentru niciunua dintre căile dopaminergice din sistemul nervos central și, prin
urmare, pot conduce la o serie de efecte secundare, în special simptomele
extrapiramidale și hiperprolactinemie . Istoricul medicamentelor antipsihotice
datează din decembrie 1950, când clorpromazina, primul neuroleptic fenotiazinic , a
fost sintetizat în Franț a de către chimistul Paul Charpentier, ca rezultat al cercetării
asupra noil or medicamente antihistaminice. Alte experimente comportamentale au
confirmat proprietățile antipsihotice ale clorpromazinei. [2]
Agenții antipsihotici tipici blochează receptor ii D 2 în mod stereoselectiv în
cea mai mare parte și afinitatea lor de legare este foarte strâns corelată cu potența
clinică antipsihotică și extrapiramidală. Studiile imagistice in vivo , privind gradul de
ocupare a receptorilor D 2, indică faptul că pentru eficacitate antipsihotică,
medicamentele trebuie administrate în doze suficiente pentru a ocupa cel puțin
60% dintre receptori la nivel striatal . Acest lucru nu este necesar pentru
medicamentele antipsihotice atipice, cum ar fi clozapina și olanzapina, ca re sunt
eficiente la niveluri de ocupare mai mici de 30 -50%, cel mai probabil datorită
ocupării concomitente a receptorilor 5 -HT2A.

Marilena Ilie | 11

În cazul an tipsihotice lor clasice, efecte le extrapiramidale se manifestă atunci
când gradul de ocupare a l receptorilor D2 la nivel striat al atinge pragul de 80% sau
mai mult.
Derivații fenotiazinici au fost o lungă perioadă de timp cei mai utilizați iar
dintre aceștia, d erivații alifatici (de exemplu, clorpromazina) și derivații de
piperidină (d e exemplu, tioridazina) . Însă, aceste medicamente , au mai degrabă
efect s edativ decât antipsihotic . Derivații de piperazină sunt mai potenți și mai
selectivi în ceea ce privește acțiunea antipsihotică, dar nu neapărat mai eficace.
Un studiu amplu din SUA a arătat că p erfenazina a avut eficacitate similară cu
antipsihotice le atipice, cu excepția olanzapinei și a concluzionat că medicamentele
antip sihotice tipice sunt de primă alegere pentru tratarea schizofreniei datorită
costului lor mai mic. [11]
Antipsihotice moderne ( de generația a doua )
Noua eră în tratarea schizofreniei a început când, după aproape patruzeci
de ani de la in troducerea clorpromazinei, FDA a aprobat utilizarea clinică a
clozapinei în cazurile de schizofrenie rezistentă la tratament. Clozapina a fost
sintetizată în l aboratoarele Sandoz și, după efectuarea studiilor clinice, a fost
lansată pe piață în țări precum Elveția, Austria, Germania de Vest și Finlanda. Cu
toate acestea, studiile clinice efectuate în parallel, în SUA , au raportat riscul mortal
de agranulocitoză manifestat l a anumiți pacienți tratați. Astfel, clozapina a dispărut
de mult timp de pe piață, dar interesul oamenilor de știință în ce ea ce privește
acest medicament nu s-a diminuat. Studiile ulterioare au demonstrat eficacitatea
ridicată a clozapinei în formele rezistente la tratament ale schizofreniei, care au
determinat aprobar ea de către FDA a medicamentului .
Clozapina a fost primul medicament cu o capacitate mai mare de a reduce
simpto melor negative și care cauzeaza mai puține efecte secundare
extrap iramidale decât antipsihotice cunoscute până în acel moment . În general, a
doua generație de antipsihotice , au afinitate mai mare pentru receptorii
serotoninergici 5-HT2A decât receptorii dopaminergici D 2. În plus, acțiunea
antagonistă mai redusă la nivelu l receptorilor D 2 explică incidența mult mai redusă

Marilena Ilie | 12

de apariție a efecte lor secundare extrapiramidale în cazul antipsihoticelor modern.
[2]
Principalele diferențe între antipsihotice clasice și cele de a doua generație
au fost stabilite în urma studiilor clinice . De fapt, antipsihoticele convenționale sau
"tipice" sunt caracterizate de efecte secundare nedorite, cum ar fi simptomele
extrapiramidale (EPS), hiperprolactinemia, diskinezia tardivă ș i sindromul
neuroleptic malign. Aceste simptome sunt specifice grupului în ansamblu și în
general asociate cu doze mari, dar în unele cazuri pot să apară chiar și la doze
terapeutice . Medicamentele antipsihotice de a doua generație sau "atipice" se
diferențiază de cele clasice prin nivelul scăzut sau neglijabil al ac estor efecte
secundare nedorite, prin eficacitate și în general prin creșterea siguranței. [12]
Alegerea medicamentelor antipsihotice se bazează în principal pe
diferențele dintre efectele adverse și eficacitatea terapeutică . Deoarece utilizarea
medicamen telor mai vechi este încă răspândită, în special în cazul pacienț ilor
tratați în sectorul public, în primul rând datorită costurilor . Un grup reprezentativ de
medicamente antipsihotice este p rezentat în Tabelul 1.1. [11]
Tabelul 1.1 – Avantajele vs. dezava ntajele antipsihotice lor utilizate cel mai frecvent
în practica clinică
Clasă Medicament Avantaje Dezavantaje
Fenotiazine
Alifatice Clorpromazina
Promazina
Trifluperazina Generic, ieftin Multe efecte adverse,
în special de tip
autonom
Piperidine Tioridazina
Piperacetazina
Mesoridazina Efecte secundare
extrapiramidale slabe,
generic 800 mg/d limită,
cardiotoxicitate
Piperazine Flufenazina
Perfenazina
Trifluoperazina Formă retard
(enantat,decanoat) (?) Crește riscul de
diskinezie tardivă
Tioxantene Tiotixen Formă parenterală
(?) scade riscul de
diskinezie tardivă Necunoscute
Butirofenone Haloperidol Formă parenterală,
generic Efecte
extrapiramidale
severe

Marilena Ilie | 13

Clasă Medicament Avantaje Dezavantaje
Dibenzoxapine Loxapin (?) Făra creștere în
greutate Necunoscute
Dibenzodiazepine Clozapina Pot beneficia pacienții
rezistenți la tratament,
efecte extrapiramidale
scăzute Agranulocitoză la 2%
din pacienți,
reducerea în funcție
de doză a pragului de
convulsii
Benzisoxazole Risperidona Eficacitate largă, puține
efecte extrapiramidale
la doze mici Efecte
extrapiramidale ș i
hipotensiune la doze
mari
Tienobenzodiazepine Olanzapina Eficace împotriva
simptomelor negative și
pozitive; mai puține
efecte extrapiramidale Creștere în greutate
Dibenzodiazepine Quetiapina Similar olanzapinei T1/2 scurt și
administrarea de
două ori pe zi
Dihidroindolone Ziprasidona Poate mai puț ină
creștere în greutate
decât olanzapina,
formă parenterală Prelungirea
intervalului QT
Dihidrocarbostiril Aripiprazol Ponderea creșterii în
greutate mai scăzută ,
T1/2 lung Necunoscut e

Antipsihoticele din a doua generație, în special clozapina, influențează mai
multe structure receptoriale, altele decât receptorii dopaminergici D 2, printre care,
receptorii dopaminergici – D1, D3, D4, serotoninergici – 5-HT1A, 5HT 2C, 5HT 6, 5HT 7,
colinergici – muscarinici și histaminergici. Dintre acestea, s -a presupus că acțiunea
agonistă parțială a clozapinei asupra receptorilor serotoninergici 5-HT1A contribui e
la eficacitatea sa în combaterea anxietății , depresie i, a simptome lor cognitive și
negat ive ale schizofreniei . Studiile preclinice au sugerat , de asemenea , că agoniștii
5-HT1A pot potența activitatea antipsihotică a antagoniștilor dopaminergici și că
activarea aut oreceptorilor inhibitori ai 5 -HT1A poate contracara ind ucerea efectelor
extrapir amidale datorită blocării receptor ilor D2 de la nivel striat al. Mai mult, s -a

Marilena Ilie | 14

sugerat că stimularea receptorilor 5-HT1A contribuie la creșterea eliberării
dopaminei prefrontale. Întradevăr, clozapina, olanzapina și ziprasidona, și mai
puțin haloperidol ul sau risperidona , pot crește preferențial eliberarea de dopamină
și noradrenalină în cortexul prefrontal față de zonele subcortice, efecte care pot
explica eficacitatea lor potențială în combaterea simptomel or negative și a
disfuncți ei cognitiv e a schizofren iei.
Densitatea receptori lor 5-HT1A și 5-HT2A în cortexul prefrontal este ridicată .
Stimularea receptorilor 5 -HT2A crește eliberarea glutamatului în celulele piramidale,
în timp ce serotonina, posibil prin stimularea receptorilor 5 -HT1A, inhibă eliberarea
glutamatului. Astfel, compușii antagoniști 5-HT2A și / sau agoniști 5-HT1A, cum ar fi
clozapina , regl ează echilibrul fiziologic între mediatorii excitatori și inhibitori asupra
neuronilor piramidali prefrontali. Unele antipsihotice din generația a doua, î n
special ziprasidona pot, de asemenea, să crească activitatea serotoninei în
cortexul frontal datorită afinității lor pentru transportorul pentru serotonină. În plus,
unele antipsihotice de a doua generație, dar nu cele din prima generație , pot crește
eliberarea aceti lcolinei în cortexul prefrontal . [3]
Tabelul 1.2 – Eficacitatea clinică potențială și beneficiile legate de mecanismele de
acțiune ale antipsihoticelor ( adaptare după Mauri MC et al, 2014 )
Mecanism de acțiune Eficacitate clinică Posibile efec te
Antagonist al Rp. D 2 Simptomele pozitive Efecte extrapiramidale
Simptomele negative
Simptomele cognitive
Agonist parțial al Rp. D 2 Simptomele pozitive
Simptomele negative
Simptomele cognitive Puține sau fără efecte
extrapiramidale
Activare comportamentală
Eliberării DA și NE în
cortexul prefrontal Simptomele negative
Simptomele cognitive
Simptomele depresive Activare comportamentală
Eliberarea Ach în
cortexul prefrontal Simptomele cognitive
Antagonist al Rp. 5 -HT2A Simptomele negative Efecte extrapiramidale

Marilena Ilie | 15

Mecanism de acțiune Eficacitate clinică Posibile efec te
Agonist parțial al Rp. 5 –
HT1A Simptomele negative
Simptomele cognitive
Simptomele de
anxietate
Simptomele depresive
Antagonist al Rp.
muscarinici Efecte extrapiramidale Simptomele
anticolinergice :
uscăciunea gurii,
constipație,
tahicardie
Agonist al Rp.
muscarinici Simptomele psihotice
Simptomele cognitive
Modularea glutamatului Simptomele pozitive
Simptomele negative
Simptomele cognitive
Progresia bolii

Marilena Ilie | 16

2. PARTEA SPECIAL Ă

2.1. Necesitatea descoperirii unor noi ținte terapeutice

În prezent, tratamentul constă în principal din medicamente antipsihotice,
combinate cu terapii psihologice, asistență socială și reabilitare, dar există o
necesitate stringentă pentru tra tamente mai eficiente și pentru furnizarea de
servicii. Progresele în domeniul genomicii, al e epidemiologiei și al e neuroștiinței au
condus la progrese importante în înțelegerea tulburărilor, iar oportunitățile pentru
descoperirea științifică sun t numeroas e, dar și provocatoare.
Există o nevoie clară de a dezvolta compuși antipsihotici cu mai puține
efecte secundare, în special cele legate de sindromul metabolic și efecte le adverse
cardiovasculare. Există, de asemenea, interes pentru utilizarea farmacogene ticii
pentru identificarea pacienților cu risc crescut de apariție a acestor efecte
secundare specifice. Mai mult, se depun eforturi pentru a dezvolta compuși care
prezintă eficacitate nu numai pentru simptomele pozitive, ci și pentru simptome
negative și cognitive prin modularea neurotransmisiei dincolo de receptorul
dopaminic . [13] Deși modularea neurotransmisiei dopaminei a fost o abordare
terapeutică dominantă, concluziile cercetărilor atât clinice, cât și preclinice au
sugerat că dereglarea altor siste me de neurotransmițători, inclusiv serotonina,
glutamatul, acidul gama -aminobutiric (GABA) și acetilcolina contribuie de
asemenea la fiziopatologia schizofreniei. Disfuncția sistemelor multiple de
neurotransmițători în cadrul schizofreniei a indicat că med icamentele care vizează
selectiv o cale de neurotransmitere sunt puțin probabil să răspundă nevoilor
terapeutice ale acestei tulburări heterogene. [1]
Antipsihoticele prescrise pentru a trata schizofrenia sunt folosite și în
tulburarea afectivă bipolară, care are o prevalență de 2,3% în populație. În
consecință, aproximativ 16,5 milioane de pacienți din UE au nevoie de
antipsihotice zilnic . Acest lucru generează un cost semnificativ al asistenței
medicale, deoarece tulburările sistemului nervos central (SN C) se numără printre

Marilena Ilie | 17

cele mai costisitoare condiții medicale (386 miliarde EUR O anual în UE).
Tratamentele actuale au limitări semnificative:
 în primul rând, ele sunt eficiente doar pentru aproximativ jumătate dintre
pacienți, permiț ându -le să trăiască in dependent;
 în al doilea rând, ele ameliorează în principal simptomele pozitive (de
exemplu, halucinațiile și tulburările de gândire ), dar simptomele negativ e (de
exemplu, afectarea plană și retragerea socială) și cele cognitiv e (de
exemplu, învățarea și tu lburări de atenție) rămân netratate;
 în al treilea rând, acestea prezintă reacții adverse neurologice și metabolice
grave și pot duce la disfuncție sexuală sau agranulocitoză (clozapină).

Motivul pentru eficacitatea parțială a antipsihoticelor curente are la bază
multitudinea factorilor cauzatori ai schizofreniei, care nu sunt înțeles în mod
adecvat din cauza complexității lor și a implicării multor ținte moleculare. [2]

2.2 Antipsihotice le de generația a 3-a

Cel mai nou grup de medicamente antipsih otice, descris ca a treia
generație, constă din aripiprazol, brexpiprazol și cariprazină. Acest grup a fost
individualizat pe baza mecanismului lor de acțiune , mai exact prin acțiunea asupra
receptorilor dopaminergici. Spre deosebire de alte neuroleptice, medicamentele de
generația a treia nu sunt antagoniști ai receptorilor dopaminergici D 2, ci agoniști
parțiali D 2. Proprietățile agoniste parțiale asupra receptorului D 2 ale aripiprazolului,
în prezența unor concentrații extra -mari de dopamină (de exemplu, în zone
mezolimbice), concurează cu dopamina și apare un antagonism partial la nivelul
receptorilor, ceea ce duce la beneficii clinice. Contrar, atunci când concentrația
extracelulară a dopaminei are un nivel scăzut, aripiprazolul se poate lega de
receptor i suplimentari și le poate activa parțial. Prin urmare, aripiprazolul este
denumit "stabilizator de dopamină". [2]

Marilena Ilie | 18

Aripiprazolul
Aripiprazolul este un medicament antipsihotic relativ nou . Spre deosebire de
clozapin ă și risperidon ă, care sunt antagoni știi puri ai receptorilor dopaminergici și
serotoninergici, aripiprazolul acționează ca agonist parțial la nivelul receptorilor
serotoninergici 5-HT1A, dopaminergici D 2 pre- și post -sinaptic și ca antagonist al
receptorul ui serotonin ergic 5-HT2A. A fost co mercializat ca prototipul celei de -a
treia generații de antipsihotice, așa -numitele stabilizatoare ale sistemului
dopaminergic. [1]
Spre deosebire de antipsihoticele atipice, aripiprazolul are o afinitate mai
mare pentru receptorul D 2 decât pentru recepto rul 5 -HT2A. Utilizarea clinică a
aripiprazolului include, de asemenea, tulburarea bipolară, depresia majoră,
tulburarea obsesiv -compulsivă și autismul. Acesta este caracterizat prin eficacitate
similară cu cea a medicamentelor antipsihotice tipice și atipi ce (cu excepția
olanzapinei și amisulpridei) însă efectele secundare de tipul creșterii în greutate și
a efectelor metabolice (creșterea glicemiei și a colesterolului plasmatic) sunt mult
mai reduse. Mai mult, aripiprazolul a condus la efecte secundare extrapiramidale
mai reduse cu o scădere a necesității utilizării medicației corective
antiparkinsoniene în comparație cu medicamentele antipsihotice tipice și
risperidona. Mai mult, este caracterizat de o mai bună tolerabilitate comparativ cu
alte antipsihoti ce. Efectele adverse ale aripiprazolului pot include agitație,
insomnie, anxietate, cefalee, constipație sau greață . [8]
Brexpiprazoul
În 10 iulie 2015, FDA a aprobat brexpiprazolul (Rexulti®, Otsuka
Pharmaceuticals) pentru tratamentul schizofreniei ș i ca terapie adjuvantă pentru
sindromul de depresie majoră . Mecanismul sugerat al brexpiprazolului se referă la
efectele acestuia asupra receptorilor dopaminergici și serotoninergici, mai exact
acțiune agonistă parțial ă pe anumiți receptori dopaminergici ș i serotoninergici și pe
alți receptori serotonine rgici. Diferența dintre brexpiprazol și aripiprazol derivă din
afinitatea pentru receptori, intensitatea acțiunii intrinseci asupra receptorilor D 2 și
potența mai mare asupra receptorilor 5 -HT1A și 5-HT2A.

Marilena Ilie | 19

Brexpiprazolul este un agonist parțial al receptorilor 5-HT1A, D2 și D 3 și un
antagonist al receptorilor 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7. Mecanismul specific de acțiune al
brexpiprazolului este în prezent incomplet elucidat pentru a explica eficacitatea în
tratarea schizofrenie și a sindromul depresiv major . Un ul dintre mecanism ele
sugerat e se referă la agonismul parțial asupra receptorilor 5 -HT1A și D 2 și
antagonismul 5 -HT2A. [14]
Eficacitatea brexpiprazolului în tratamentul schizofrenie i a fost demonstrată
în dou ă studii clinice randomizate, dublu -orb, placebo -controlate, cu doză fixă,
efectuate pe durata a 6 săptămâni. Brexpiprazolul a dem onstrat o incidență
scăzută a efectelor adverse sedative , o rat ă scăzută a efecte lor metabolice pe
termen lung ș i creștere mod erată în greutate. Eficacitatea brexpiprazolului a fost,
de asemenea, demonstrată într -un studiu de dublu -orb, placebo controlat , de 52 de
săptămâni, care a demonstrat o reduc ere a riscului de recă dere de 71% față de
placebo timp de peste 1 an și o inciden ță a efectelor adverse care a fost
compar abilă cu placebo. [15]
Pe baza datelor disponibile în prezent, brexpiprazolul pare a fi o alegere
potrivită pentru tratamentul unei exacerbări acute a schizofreniei care necesită
spitaliza re sau tratament adjuvant al sindromului depresiv major la pacienții care
au avut un răspuns inadecvat la 1 până la 3 antidepresive. Datorită lipsei studiilor
de tip head to head sau a comparațiilor directe cu alte tratamente , poziția
brexpiprazol ului în rândul antipsihoticelor este dificil de determinat. În mod ideal,
studiile viitoare ar trebui concepute pentru a compara brexpiprazolul cu
medicamentele antipsihotice aprobate în prezent, inclusiv aripiprazolul, pentru a a
evalua mult mai correct eficacitatea și siguranța acestuia c omparative cu cea a
altor medicamente utilizate în practica clinică. Prețurile din noiembrie 2016 arată că
prețul mediu cu ridicata al brexpiprazolului este puțin mai mare decât al
aripiprazolul ui generic și a paliperidon ei și că este ușor mai puțin costis itor decât
lurasidona și cariprazina . [16]
Până în acest moment, a existat un singur studiu deschis în care a fost
comparat ă eficacitatea și siguranța brexpiprazol ului 3 mg pe zi cu aripiprazol 15
mg zilnic pentru tratamentul acut (6 săptămâni) al schizof reniei. Principalul criteriu

Marilena Ilie | 20

de includere a fost existent unei recidive acute. Pacienții au fost apoi randomizați
2:1 – brexpiprazol:aripiprazol – astfel încât 64 de participanți au primit brexpiprazol
și 33 au primit aripiprazol. Vârsta medie a paciențilo r a fost de aproximativ 42 de
ani, aproximativ 30% au fost femei, iar majoritatea erau negri sau afro -americani
(73% din grupul de aripiprazol și 75% din grupul cu brexpiprazol). Pe scurt,
rezultatele acestui studiu au demonstrat eficacitate comparabilă mă surată prin
reduceri similare ale scorurilor PANSS ( Positive and Negative Syndrome Scale ) de
la momentul inițial până în săptămâna 6, rate de creștere în greutate similare , dar
rate mai scăzute de acatizie în grupul cu brexpiprazol (9,4%) față de grupul
aripiprazol 21,2%). [17]
Cariprazina
Receptorul D3 al dopaminei este o altă țintă farmacologică care pare să
joace un rol important în patogenenia schizofreniei. Spre deosebire de receptorul
D2, a cărui influență a fost intens studiată , se cunosc foarte puține despre modul în
care influențarea neurotransmisiei dopaminergice la nivelul receptorului D 3 este
implicat ă în apariția simptomelor schizofreniei . Se știe că din punct de vedere
molecular cele două structuri receptoriale sunt foarte asemănătoare la anumite
specii de animale . Medicamente aprobate deja pentru tratamentul schizofreniei și
despre care se credea că acționează asupra receptorilor D 2 s-au dovedit a fi
agoniste D 3. Cariprazina este primul exemplu al unui agonist parțial D 3 care ocupă
acest receptor la doze care produc efecte asemănătoare antipsihotice lor clasice în
modele animale . [18]
Aprobarea atât a cariprazinei cât și a brexpiprazolului a fost în 2015.
Cariprazina (Vraylar®) este un nou antipsihotic care prezintă propr ietăți
farmacodina mice și farmacocinetice unice. L a fel ca și aripiprazol ul și
brexpiprazol ul, cariprazina este agonist parțial al receptorilor dopaminergici D 2, D3
și 5-HT1A. Totuși, afinitatea sa pentru receptorul D 3 este de aproximativ zece ori
mai mare decât pentru receptorul D2. Acesta este metabolizat în doi metaboliți
echipotenți – desmetilcariprazina și didesmetilcariprazina, dintre care
didesmetilcariprazina are un timp de înjumătățir e de 1 până la 3 săptămâni .
Rapoartele disponibile indică faptul că cariprazina este eficientă în managerierea

Marilena Ilie | 21

simptomelor cognitive și negative ale schizofreniei. De asemenea, pare să aibă
proprietăți antimaniace și are potențialul de a trata depresia bipolară . Cu toate
acestea, în prezent, nu este posibil să se evalue ze potențialul antipsihotic al
cariprazinei în comparație cu alte antipsihotice. Cariprazina poate fi asociată cu
efecte adverse cum ar fi sedarea, acatizia, creșterea în greutate, greață,
constipație, anxietate, amețeli. [8]
Cariprazina este un agonist p arțial cu afinitate nanomolară pentru receptorii
5-HT1A umani, agonist cu afinitate subnanomolară pentru receptorii 5 -HT2B și
nanomolar ă pentru receptorii 5 -HT2A, receptori propuși să joace un rol în răspunsul
antipsihotic , în modelele animale Pe lângă afi nitatea pentru receptorii
serotoninergici, aceasta are afinitate moderată sau scăzută și pentru alți receptori
precum H1 histaminici , 5-HT2C serotoninergici și α-adrenergici, acțiune demonstrată
in-vitro. Eficacitatea și siguranța cariprazinei la pacienții cu schizofrenie au fost
susținute de 3 studii clinice pozitive, randomizate, placebo placeb o, de fază II /III.
Pe lângă efectul antipsihotic, în studiile comportamentale pe modele animale,
aceasta a demonstrate și efecte precognitive și antidepresive , suge rându-se că
poate fi eficace în tratamentul deficiențelor cognitive și a simptomelor negative ale
schizofreniei. [19]
Tabel ul 2.1 – Mecanismul de ac țiune al cariprazinei (după Misiak B et al, 2018 [20])
Receptor Activitate Efecte clinice
D3 Agonist
parțial Îmbunătățirea simptomelor pozitive, negative și
depresive, a efectelor pro -cognitive .
D2 Agonist
parțial Îmbunătățirea simptomelor positive.
5-HT1A Agonist
parțial Îmbunătățirea simptomelor negative și depresive.
5-HT2A Antagonist Scăderea riscului de apariție a efecelor secundare
extrapiramidale .
5-HT2B Antagonist Îmbunătățirea simptomelor depresive, efecte pro –
cognitive .
5-HT2C Antagonist Îmbunătățirea simptomelor depresive.
5-HT7 Antagonist Îmbunătățirea simptomelor depre sive, efecte pro –
cogni tive.

Marilena Ilie | 22

În general, cariprazina extinde acțiunea antipsihotic ă pentru tratamentul
exacerbărilor acute ale schizofreniei și a episoadelor acute de disfuncție bipolară
maniacală și mixtă. Este încă în curs de investigare pentru utilizarea în depresia
bipol ară și unipolară. Avantajele utilizării sale includ efectele secundare minime
anticolinergice, adrenergice, histaminergice, metabolice și de influențate a
prolactin emie. A dministrare a zilnică, în doză unică previne recidivele prelungite și a
interacșiunile medicamentoase la nivelul metabolizării pe izoforma CYP2D6 a
citocromului P450 . Dezava ntajele includ efecte secundare extrapiramidale, în
special acatizie , de intensitate scăzută din punct de vedere clinic, interacțiuni
medicamentoase pe CYP3A4 și lipsa d atelor de siguranță în caz de insuficiență
renală și hepatică severă. Studiile post -marketing pe termen lung cu doze variate
de cariprazină și utilizarea concomitentă cu alți stabilizatori ai dispoziției sunt critice
pentru a stabili mai bine raportul bene ficiu- risc al cariprazinei în gestionarea bolilor
psihiatrice. [21]
Într-un studiu preclinic, efectuat pe female de șobolan , cariprazina a
îmbunătățit semnificativ deficitele în recunoașterea obiectelor noi, învățarea
inversă și interacțiunea socială ind usă de administrare sub -cronică de fenciclidină.
Aceste rezultate sugerează că, pe lângă eficacitatea antipsihotică demonstrată
anterior în modele animale, cariprazina poate fi eficientă în tratarea simptomelor
negative și a mai multor aspecte ale cunoaște rii asociate cu schizofrenia, cum ar fi
recunoașterea memoriei și învățarea regulată. Mecanismele la nivel receptorial
care mediază aceste reacții necesită să fie identificate, deși afinitatea puternică a
cariprazinei pentru receptorii dopaminei D 3 joacă p robabil un rol important.
Eficacitatea cariprazinei la pacienții adulți cu schizofrenie este susținută de
rezultate le studiilor clinice randomizate, controlate. În aceste studii, cariprazina a
demonstrat o îmbunătățire semnificativ mai mare decât placebo a simptomelor
pozitive, negative și cognitive pe scala PANSS (Positive and Negative Syndrome
Scale ). Cu toate acestea, efectul cariprazinei asupra cogniției și simptomelor
negative la pacienții cu schizofrenie necesită validare suplimentară, cu analize
spec ial concepute pentru a evalua eficacitatea acesteia . În plus, investigarea

Marilena Ilie | 23

eficacității în alte modele animale, e xpuse anterior la antipsihotice, este necesară
pentru a îmbunătății î nțelegerea efectelor pe ter men lung ale cariprazinei . [22]

2.3 Noi posib ile ținte terapeutice

2.3.1 Canabidiolul
Pe lângă sistemele dopaminergice, serotoninergice și glutamatergice,
descoperirile recente indică faptul că sistemul canabinoid endogen uman este
implicat semnificativ în dezvoltarea schizofreniei. În mod speci fic, administrarea de
9-tetrahidrocanabinol (THC), principalul compus psihoactiv al canabisului, poate
determina simptome tranzitorii psihotice la voluntari sănătoși și poate exacerba
simptomele psihotice la pacienții schizofrenici. Pe de altă parte, canna bisul a fost
iutilizat încă din perioada preistorică (de exemplu, împotriva condițiilor inflamatorii
și a astmului ). Canabidiolul (CBD) component a non-psihoactivă a canabisului
poate constitui un remediu p entru stările psihotice în sine . [23]
Au fost real izate diverse studii privind legătura dintre canabidiol și psihoz ă.
De exemplu, într-un model animal de psihoză , indus de antagonistul receptorilor
NMDA, MK -801 la șoareci au fost osservate modificări comportamentale.
Modificările comportamentale, testate cu te stul inhibiției prepulsei ( prepulse
inhibition test, PPI ), au fost corelate cu o scădere a exprimării ARN -ului mesager
pentru subunitea genică GluN1 (GRN1) a receptorului NMDA în hipocamp , cu
scăderea expr esiei parvalbuminei ( o proteină de legare a c alciului exprimată într -o
subclasă a interneuronilor GABA -ergici) și cu o creștere a expresi ei FosB/Δ FosB
(markeri ai activității neuronal e). După 6 zile de tratament cu MK -801, diferite doze
de CBD (15, 30, 60 mg/ kgcorp) au fost administrate intraperitone al timp de 22 de
zile. Cele două doze mai mari de CBD au avut eficiență compara bilă cu a
clozapin ei și au atenuat, de asemenea, efectele MK -801 asupra celor trei markeri
menționați mai sus fără a manifesta efecte secundare.
Una dintre teoriile care încear că să explice etiologia tulburării bipolare
(BD) este că stresul oxidativ este esențial în dezvoltarea sa. Într-un model animal
de hiperactivitate indusă de amfetamină , în încercarea de a modela unul dintre

Marilena Ilie | 24

simptomele maniei , șobolanii au fost tratați timp de 14 zile cu diferite concentrații
CBD (15, 30, 60 mg /kgcorp i.p. zilnic ). În timp ce CBD nu a avut un efect asupra
locomotiei, a crescut nivelul de factor neurotrofic derivat din creier (BDNF) ceea ce
sugerează un efect protector împotriva deterioră rii oxidative induse de amfetamină
la nivelul hipocampului ș i striatumului. În acest studiu nu au fost înregistrate efecte
adverse. [24]
Ca modulator alosteric negativ al receptorului canabinoid 1 (CB 1), CBD
ameliorează efectul psihogenic al THC și poate ave a proprietăți antipsihotice.
Având în vedere aceste constatări, receptorul CB 1 a fost propus ca o nouă țintă
farmacologică pentru tratamentul schizofreniei. Într -adevăr, s -au raportat că 800
până la 1000 mg de canabidiol pe zi reduc în mod s emnificativ semnele și
simptomele schizofreniei. Cu toate acestea, rămâne incertitudinea cu privire la
mecanismul de acțiune al CBD. Recent, a raportat că CBD, la fel ca și
aripiprazolul, este un agonist parțial la D 2. Astfel, CBD ar putea fi prima moleculă a
unei clase de antipsihotice care interacționează atât cu CB 1 cât și cu receptorii D2.
Candidații ideali pentru studiile clinice cu astfel de agenți ar fi indivizi i cu risc
crescut pentru a evalua dacă CBD atenuează simptomele psihotice acute și
deficitele cognitive a sociate cu schizofrenia. Trei studii clinice diferite de fază II
sunt în curs de desfășurare pentru a evalua eficacitatea clinică a monoterapiei cu
canabidiol la pacienții schizofrenici nou diagnosticați și ca terapie adjuvantă cu
antipsihotice convenționa le de a doua generație ( studiile NCT02088060 și
NCT02504151). [18]
Sistemul endocanabinoid cuprinde însă 2 receptori canabinoizi: receptorii
CB1 în SNC și receptorii CB 2 în periferie și are doi 2 liganzi endogeni principali:
anandamid a și 2-arachidonoilgl icerol ul (2-AG). Sistemul este implicat în reglarea
complexă a emoției, recompensei și cunoașterii și a fost implicat atât în procesele
inflamatorii cât și în cele neuroprotective. 2 -AG este un agonist complet atât la la
nivelul receptoriilor CB 1 cât și CB2, în timp ce anandamida este un agonist parțial al
receptorilor CB 2. Atât 2-AG și anandamida sunt mesageri retrogra zi, fiind elibera ți
posts inaptic și acționeaz ând presinaptic pentru a inhiba eliberarea multor
neurotransmițători excitatori și inhibitori , incluzând dopamina, glutamatul și acidul

Marilena Ilie | 25

y-aminobutiric (GABA). [25] Expresia receptorilor CB 1 este ridicată în zonele
creierului cu o densitate mai mare de neuroni dopaminergici, cum ar fi regiunile
frontale, ganglionii bazali, cerebelul, hipocampul, am igdala și substan ța nigra, iar
interacț iunile dintre sistemele endocanabinoide și dopaminergice au fost
considerate a juca un rol în relațiile dintre canabinoizi și psihoză. [26]
Deși 2 -AG poate fi mai abundent în sistemul nervos central, atenția în
literatura de specialitate s -a îndreptat către anandamid ă, care leagă sistemul
endocanabinoid de psihoză . Concentrația anandamidei s-a dovedit a fi ridicată în
lichidul cefalorahidian (LCR ) al persoanelor care suferă de simptome prodromale
în schizofrenia, comparativ cu persoanele sănătoase, iar nivelurile scăzute de
anandamidă au fost corelate cu un risc mai mare de trecere la psihoză în cadrul
populației prodromale. Mai mult, s -a constatat că anandamida este crescută în
LCR-ul persoanelor care suferă atât de simptome psihotice cronice, cât și acute, în
raport cu cele sănătoase. Nivelele anandamidei din LCR scad atunci când
persoanele cu psihoze sunt tratate cu medicamente antipsihotice tipice cu blocaj
dopaminergic ridicat, dar nu și atunci când sunt trata te cu agenți atipici mai noi ,
predominant antagoniști serotonergic i. Anandamida poate juca un rol important în
tratamentul psihozelor , posibil prin agonismul său parțial la la nivelul receptorilor
CB1 și/sau prin afectarea neuroplasticității. Deoarece anandami da pare să crească
în psihoză, care la rândul său se corelează cu o reducere a simptomelor psihotice,
aceasta ar putea face parte dintr -un sistem de feedback negativ asupra proceselor
psihotice din creier de aceea e xpunerea canabinoidă exogenă poate în tim p să nu
atenueze acest sistem compensator antipsihotic natural. [27]
CBD inhibă reabsorbția și degradarea anandamidei, crescând astfel
nivelele de anandamidă în SNC. Acest lucru poate avea implicații importante prin
faptul că, recent, s -a constatat că ana ndamida modulează neuroplasticitatea
sinaptică prin activitatea receptorilor tranzitorii potențiali vaniloid de tip 1.
Într-o serie de experimente de imagistică prin rezonanță magnetică
funcțională în care CBD și THC au fost administrate subiecților uman i sănătoși, cei
doi compuși au avut efecte contrare în timpul sarcinilor care implică memorie,
prelucrare emoțională, saliență și inhibarea răspunsului în regiunile -cheie ale

Marilena Ilie | 26

creierului implicate în s chizofrenie , cum ar fi striatum, cortex prefrontal și
hipocampus. Există, de asemenea, dovezi că utilizar ea canabisului cu un raport
CBD/ THC mai mare este asociată cu un risc mai scăzut de tulburări psihotice,
simptome psihotic e și modificări cognitive. [28]
Cinci studii clinice publicate au examinat efectele antipsihotice ale CBD la
om. Cel mai complex studiu clinic până în prezent , în care au fost evaluate efectele
CBD asupra psihozei , a fost un studiu randomizat, dublu -orb, de 4 săptămâni, care
a comparat CBD p ână la 800 mg pe zi (n = 20) cu amisulprida (n = 19 ). În cazul
pacienților din am bele grupur i s-a observat o îmbunătăți re semnificativ ă a
simptomelor pozitive și negative, fără diferenț e semnificative între grupurile . Cu
toate acestea, în grupul care a primit CBD s-a observat o scădere semnificativă a
incidenței de apariție a efectelor secundare (hiperprolactinemie , simptome
extrapiramidale și creștere în greutate ). Analiza ulterioară a arătat că tratamentul
CBD a dus la o creștere semnificativă a nivelelor serice de anandamidă, care au
fost corelate cu ameliorarea simptomelor. Astfel de constatări ar putea sugera că
CBD poate avea proprietăți antipsihotice semnificative cu tolerabilitate superioară
față de medicamentele antipsihotice disponibile în prezent. Cu toate acestea, studii
clinice controlate cu placebo sunt necesare pentru a determina dacă CBD ar face o
alternativă eficientă și sigură la tratamentele antipsihotice disponibile. [29]

2.3.2 Liganzi multi -țintă
Deși antipsihotice le recent implementate (de exemplu, cariprazina și
brexpiprazolul) s unt deja considerate antipsihotice de a treia generație, se încearcă
încă a se proiecta noi liganzi multi -țintă, care pot sta la baza sintezei de
antipsihotice de a doua generație sau a unor antipsihotice de a treia generație.

SLV310 – cu proprietăți a ntagoniste D 2 și ISRS
Studiile au arătat faptul că utilizarea concomitentă a unui neuroleptic
împreună cu inhibitor selectiv al recaptarii serotoninei (ISRS), de exemplu
fluvoxamină, fluoxetină sau citalopram, este benefică pentru tratamentul
simptomelor negative ale schiz ofreniei fără a crește riscul apariției ef ectelor

Marilena Ilie | 27

extrapiramidale . În acest sens, Van Hes și colab. au elaborat SLV310, ca un nou
antipsihotic potențial, acesta având acțiune antagonis tă puternic ă asupra
receptorului dopaminergic D2 dar ș i capacitatea de a inhiba transpor torul pentru
serotonină, efecte care pot fi utile în tratamentul unei game largi de simptome în
schizofrenie .
Figura 2.1 – Structura chimică a SLV310

Alți compuși cu proprietăți antagoniste D 2 și ISRS
Ulterior, acelaș i grup de cercet ători a obținut o serie de compuși care
posedă capacitatea de a bloca receptorii D2, precum și propriet ățile ISRS -urilor , de
a inhiba recaptarea dopaminei, prin conectarea aril piperazinei a unui neuroleptic
cu fragmentul indol al unui ISRS prin intermediul lanțului alchil pentru a obține
agenți antipsihotici promițători .

Figura 2. 2 – Structuri chimice propuse pentru noi compuși cu proprietăți
antipsihotice

Marilena Ilie | 28

Lumateperon (ITI -007)
A fost raportată, de asemenea sinteza și relațiile struc tură-activitate ale unei
serii de but irofenone tetraciclice care afișează afinități înalte față de receptorii
serot oninergici 5-HT2A și dopamin ergici D2. În special, ITI -007 (denumit
lumateperon) , a fost găsit a fi un antagonist puternic al receptorului 5 -HT2A,
antagonist al receptorului postsi naptic D 2 și inhibitor al transportorului pentru
serotonină .
Figura 2. 3 – Structura chimică pentru lumateperon

Lumateperon (dezvoltată de Intra-Cellular Therapies Inc), un antipsihotic
unic, multitasking, a fost eficace și a demonstrat efecte secundare motorii și
metabolice reduse comparativ cu risperidona. Acesta este în prezent în faza 3 de
dezvoltare clinică pentru tratamentul schizofreniei.
Aceasta este un modulator selectiv și simultan de serotonină, dopami nă și
glutamat, trei neurotransmițători implicați în pagogenia bolii . Ca un modulator al
fosfoproteinelor receptorilor pentru dopamină, ea acționează ca agonist parțial
presinaptic și antagonist postsynaptic al receptorilor D2 dopamine rgici. Această
acțiun e nouă permite reducerea eliberării presinaptice a dopaminei și a blocării
postsinaptice a dopaminei pentru o reducere mai eficientă a semnalizării
dopaminergice decât cele mai multe medicamente antipsihotice. Beneficiază, de
asemenea, de antagonismul pute rnic al receptorilor serotonine rgici 5-HT2A, de
capacitate inhibitorie a transportorului de serotonină (SERT) și fosforilarea
crescută a receptorilor glutamatergici N -metil -D-aspartat (NMDA) GluN 2B. Acest
profil farmacologic unic prezice o modulare mai efi cientă a eliberării dopaminei cu
eficacitate antipsihotică la niveluri relativ scăzute de ocupare a receptorului D 2. [8,
30]

Marilena Ilie | 29

Într-un studiu clinic de fază II, studiu clinic randomizat, dublu -orb, placebo –
controlat ș i activ -controlat a fost studiată efica citatea compusului la pacienții cu un
episod de schizofrenie acut exacerbat. În acest studiu, 335 pacienți au fost
randomizați pentru a primi unul din cele patru tratamente: 60 mg ITI -007, 120 mg
ITI-007, 4 mg risperidonă (control activ ) sau placebo într -un raport 1:1:1: 1.
Pacienții au primit tratament oral , o dată pe zi , dimineața, timp de 28 de zile
observându -se că la doze de 60 mg/zi a îmbunătățit semnificativ simptomele
evaluate cu ajutorul scorului PANSS și care evaluează simptomele positive –
iluziil e, suspiciunile și halucinațiile, simptomele negative – tulburări de afectivitate,
izolare socială și emoțională, gândire stereotipă dar și psihopatologia generală –
anxietatea, tensiunea, depresia . [31]
Capacitatea de a reduce simptomele pozitive la paci enții cu schizofrenie a
fost comparabilă cu cea a risperidonei însă tolerabilitatea a fost superioară,
evaluată pe baza unor markeri serici ai disfuncții lor metabolice (insulină, glucoză,
colesterol și trigliceride) și a prolactinemiei . De asemenea, au fos t raportate rate
mai scăzute ale efectelor secundare motorii, cum ar fi acatizia, și efecte secundare
cardiovasculare, cum ar fi tahicardia, decât în cazul risperidon ei. Mai mult, noul
compus a arătat o eficacitate superioară în îmbunătățirea simptomelor n egative și
a comportamentului prosocial decât controlul activ . Eficacitatea ITI -007 pentru
reducerea psihozei și îmbunătățirea funcției sociale la pacienții cu schizofrenie a
fost confirmată într -un studiu clinic de fază III. [1]

2.3.3 Modularea recepto rilor metabotropici pentru glutamat

În ultimii ani, ipoteza glutamatergică a schizofreniei a fost validată în modele
preclinice animale dar și în modele clinice. Conform acestei teorii, eliberarea
excesivă de dopamină în calea mezolimbică și scăderea eli berării dopaminei din
calea mezocortică din cortexul prefrontal, sunt responsabile pentru unele dintre
simptomele schizofreniei și sunt secundare blocării receptorului NMDA la nivelul
interneuronilor GABA -ergici. Nu există medicamente capabile să intensifi ce
selectiv activitatea receptorului NMDA în această regiune cheie a creierului care să

Marilena Ilie | 30

fi fost încă aprobate pentru uz uman. Studiile arată că pacienții prodromali și cei
aflați la începutul bolii prezintă niveluri ridicate ale glutamatului în creier comp arativ
cu martorii sănătoși și cei cu risc ultra -înalt care nu devin psihopatici. Modificările
în excitația mediată de receptorul NMDA a neuronilor GABA -ergici indică faptul că
schizofrenia este asociată cu sisteme glutamatergice disfuncționale în cortexul
prefrontal și în regiunile limbice ale creierului.
Vortioxetina, un antidepresiv multimodal, poate sta la baza obținerii unei noi
clase de antipsihotice datorită profilului său farmacodinamic particular. Acest
compus inhibă transportorul pentru serotoni nă și interacționează cu numeroși,
receptori serotoninergici – este antagonist al receptorilor 5 -HT3, 5-HT7, agonist
partial al receptorilor 5 -HT1B și agonist al receptorilor 5 -HT1A, precum și antagonist
D1.
Se presupune că antagonizarea receptorilor 5 -HT3 și 5-HT7 poate activa
sistemul glutamatergic în cortexul prefrontal, efect observant la rozătoare
(șobolani), iar studiile clinice au demonstrat faptul că pe lângă acțiunea
antidepresivă, vortioxetina îmbunătățește și funcțiile cognitive, în special cele
asociate cu memoria și funcțiile executive. [18]
Implicarea s istemul ui glutamatergic în fiziopatologia schizofreniei și a
tulburărilor afective este intens studiată în ultimii ani. O atenție deosebită a fost
îndreptată către hipofuncția receptorului NMD A (N-metil -D-aspartat ), porning de la
observația că antagoniștii receptorilor NMDA, precum fenciclidina și ketamina, sunt
capabili să inducă simptome similare celor raportate în schizofrenie la pacienții
sănătoși, respective să exacerbeze simptomele în caz ul pacienților schizofrenici.
Din păcate activarea direcă a receptorilor NMDA, cu ajutorul agoniștilor ortosterici,
nu poate fi utilizată clinic datorită efectelor excitotoxice și pro -convulsivante.
Substanțele care activează funcția receptorului NMDA, pe de altă parte, sunt
promițătoare pentru tratamentul simptomel or negative, a celor legate de
cunoaștere și starea de spirit. Abordările actuale în tratamentul schizofreniei nu
reușesc să îmbunătățească simptomele cognitive și negative, acestea fiind adesea
rezistente la tratament.

Marilena Ilie | 31

Glutamatul acționează atât pe receptori ionotropici (NMDA, AMPA, kainat)
care mediază rapid neurotransmisia excitatoare, cât și metabotropici (mGluR) .
Există 8 subtipuri de receptori metabotropici pentru glutamate notați de la 1 -8 și
împărțiți în trei grupe: grupul I – mGlu 1,5, grupul II – mGlu 2,3 și grupul III –
mGlu 4,6,7,8. [32]
Receptorii metabotropici ai glutamatului (mGluR) au atras atenția ca
potențiale ținte medicamentoase din convingerea că acțiunea la nivelul
receptori lor metabotropici poate fi o moda litate de modulare a tonusului
glutamat ergic și a eliberării fazice a glutamatului, într-o manieră mai subtilă decât
cea care poate fi obținută prin intermediul receptorilor ionotropici pentru glutamat.
În mod specific , dat ele preclinice și clinice sugerează că activarea grupurilor
mGluR este o abordare promițătoare pentru tratamentul schizofreniei. [33]
Modulatorii alosterici pozitivi ai receptorilor din grupul I pentru glutamat
Grupul I cuprinde receptorii metabotropici mGlu 1 și mGlu 5, receptori cuplați
cu protein Gq. Acesți receptori sunt localizați preponderant postsinaptic, însă au
fost ide ntificați și presinaptic la nivelul neuronilor glutamate -ergici și GABA -ergic i.
Modulatorii alosterici pozitivi ai receptorilor m Glu 5, grupul I, s-au dovedit a fi
eficienți în tratarea simptomelor positive, negative și cognitive ale sc hizofreniei. Pe
de altă parte, modulatorii alosterici negativ iai aceluiași subtip receptorial, par a fi l a
rândul lor eficienți în trata rea simptomelor pozitive, aceștia fiind în acest moment în
faza de studii preclinice.
Primul modulator alosteric pozitiv al receptorilor mG lu1 a fost dezvoltat la
începutul anilor 2000 însă nu a putut fi studiat p e animale datorită unor limit ări
legate de farmacocinetica sa. Momentan sunt în studiu doi modulatori allosterici
pozitivi ai mGlu 1 – VU6000799 și VU6000790 – aceștia având afinitate superioară
pentru acest tip de receptor și un profil farmacocinetic îmbunătățit, care le permite
traversarea barierei hematoencefalice. Momental compușii sunt propuși pentru
studiile preclinice.
Receptorul mGlu 5 joacă un rol important în plasticitatea s inaptică în
hipocamp, cortexul prefrontal și alte regiuni ale creierului. Studiile preclinice au

Marilena Ilie | 32

evidențiat faptul că acest subtip receptorial este implicat în reglarea funcțiilor
cognitive și comportamentale. Studiile nu au găsit o legătură între activare a mGlu 5
și scăderea eliberării de dopamină la nivel striatal , prin urmare acțiunea sa
antipsihotică nu poate fi corelată cu modularea neurotransmisiei dopaminergice.
Numeroși potențiali modulatori alosterici pozitivi al mGlu5 au fost sintetizași
în ulti mii ani și au demonstrate acțiune antipsihotică la animale de experiență.
 5PAM523 deși efficient în reducerea simptomelor din schizofrenie posedă
numeroase efecte secundare grave precum potențialul pro -convulsivant și
moarte neuronală, probabil ca urmare a unei stimulări excesive a receptorilor
NMDA, prin modificarea curenților consecutive stimulării receptorilor NMDA;
 VU0409551 a fost dezvoltat cu scopul de a modula acțiunea glutamatului la
nivelul mGlu 5 fără a modifica curenții apăruți în urma stimulării receptorilor
NMDA ; administrarea cronică a acestui compus la animale, în doze de 100x
mai mari decât cele utilizate în timpul studiilor in-vitro, nu a condus la moarte
celulară sau convulsii. [32]
Modulatorii alosterici pozitivi ai receptorilor din grupul II pentru glutamat
Grupul II de receptori metabotropici glutamatergici , cuplați cu proteine Gαi/o
(mGlu 2 și mGlu 3) se găsesc presinaptic, în afara zonelor active din regiunile pre –
terminale ale axonilor și pot fi activați ca urmare a eliberării de glutam at de la
nivelul astrocitelor. mGlu 3 a fost localizat și presinaptic având un rol important în
neuroprotecție și realizarea conexiunilor dintre astrocite și neuroni . Datorită faptului
că acești receptori controlează eliberarea glutamatului și modulează
neurotransmisia dopaminergică și adrenergică au fost priviți ca potențiale ținte ale
medicației antipsihotice.
 prima încercare a fost prin sintetizarea unor agoniști ortosterici mGlu 2/3
(LY354740 și LY379268 ), pornind de la observația că acest tip de agoniști sunt
capabili să contracareze hiperlocomoția, stereotipiile, deficitul de memorie de
lucru și eliberarea de glutamat ca urmare a administrării de antagoniști NMDA,
fără a modifica nivelul de dopamină;

Marilena Ilie | 33

 administrarea unui alt agonist ortosteric mGlu 2/3 (LY404039 ) la șobolani, a
condus la o creștere a nivelului de dopamină extracelular dar și a turnoverului
dopaminei și serotoninei, acest ultim efect presupunându -se că stă la baza
apariției simptomelor negative ;
 pornind de la observațiile prezentate anterior, o companie farmaceutică a
dezvoltat un alt compus, LY2140023 (pomaglumetad methionil), prodrug al
compusului LY404039 . [32]
Metionil pomaglumetad a fost folosit în încercarea de a modula sistemul
glutamatergic. Acesta este un agonist ortosteric potent și foarte selectiv al
receptorului metabotropic 2,3 pentru glutamat (mGluR 2,3). Studiile preclinice
sugerează că prin reducerea eliberării glutamatului, metionil pomaglumetad
normalizează activitatea glutamatului în neuronii piramidali corticali. În timp ce s-a
raportat faptul că metionil pomaglumetad prezintă efecte benefice asupra
simptomelor pozitive și negative ale schizofreniei în studiile clinice inițiale, rezultate
pozitive nu au fost obținute în studiile de fază III. Analiza datelor clinice sugerează
că metionil pomaglumetad are eficacitate maximă la începutul bolii (<3 ani) când
există o hiperactivitate glutamatergică. Se anticipează, prin urmare, că noi
antipsihotice care acționează asupra mGluR 2,3 vor fi dezvoltate pentru a trata
pacienții schizofre nici într -o fază timpurie a bolii, cu speranța de a încetini
progresia bolii și de a îmbunătăți prognosticul. [18]
Eficacitatea pro maglumetadului a fost evaluată în cinci studii clinice placebo
controlate. Pacienții cu schizofrenie au fost repartizați ale atoriu pentru a primi fie
pomaglumetad, 40 sau 80 mg de două ori pe zi, placebo sau risperidonă, 2 mg de
două ori pe zi , timp de până la 6 săptămâni. Subgrupurile paciențileor au fost
analizate pentru a determina eficacitatea tratamentului cu pomaglumetad la
debutul bolii (≤ 3 ani), în perioada de star (≥10 ani), precum și în cazul pacienților
tratați anterior cu alte medicamente cu tropism pe SNC, la care predomină fie
activitate antagonistă serotoninergică 5 -HT2A (grupul S 2) sau cu antagoniști
predominanț i ai receptorului dopaminergic D 2 (grupul D 2). Rezultatele au arătat
faptul că doar pacienții aflați în stadii incipente ale bolii sau tratați anterior cu
antagoniști D 2 au prezentat o îmbunătățire semnificativă a simptomelor în urma

Marilena Ilie | 34

tratamentului cu pomag lumetad 40 mg (dar nu 80 mg), comparativ cu cei cărora li
sa administrat placebo. Concluzia studiilor a fost că pentru a fi eficientă terapia
bazată pe influențarea neurotransmisiei glutamatergice este necesară
identificarea subgrupurilor corespunzătoare de pacienților . [34]
În studiile pe animale de experiență s -a demonstrate faptul că agoniștii
receptorului mGlu 2,3 sunt capabili să reducă nivelurile glutamatului prefrontal și
hiperlocomoția provocată de fenciclidină . [7]
Deși agoniștii mGlu 2/3, grupul II au ajuns în faza de studii clinice , aceștia s-
au dovedit a fi ineficienți în tratarea celor trei tipuri de simptome specific e
schizofreniei. În acest moment atenție s -a îndreptat către agoniștii alosterici
selectivi pentru mGlu 2 (a cărui implicare în fiziopatologia schizofre niei a fost
confirmată în studii genetice) sau mGlu 3 (implicat în neuroprotecție și care poate
juca un rol important în atenuarea simptomelor cognitive).
Prototipul pentru agoniștii alosterici pozitivi ai receptorului mGlu 2 a fost
compusul LY487379 respe ctiv bifenil l-indanone A (BINA) aceștia dovedind
eficacitate în reducerea hiperlocomoției induse de amfetamină și fenciclidină;
Pornind de la acești compuși au fost sintetizați TASP0443294 , JNJ –
40411813/ADX71149 , AZD8529 și SAR218645 doar JNJ40411813/ADX7 1149
respectiv AZD8529 ajungând în faza studiilor clinice.
În studiile de fază I, pe voluntari sănătoși, JNJ40411813 a fost bine tolerat
atât de barbați cât și de către femei, efecte secundare precum ataxia sau
somnolența înregistrându -se doar la doze ma ri. Deși compusul a redus deficitele
cognitive , diferențele nu au fost semnificative statistic comparative cu cele
înregistrate în grupul placebo, totuși datorită tolerabilității sale bune și a rezultatelor
inițiale, compusul poate fi considerat având pote ntial pentru tratamentul
schizofreniei.
Studiile pentru AZD8529 s-au oprit după încheierea studiilor de fază II. Deși
a fost bine tolerat (lipsit de efecte secundare extrapiramidale și hiperprolactinemie)
eficiența sa în reducerea simptomelor positi ve și negative nu a fost diferită
semnificativ statistic comparative cu pla cebo.

Marilena Ilie | 35

Discrepanțele dintre eficacitatea pro maglumetadului și acești noi compuși
poate fi explicată printr -o alegere necorespunzătoare a grupului de pacienți. [32]
Modulatorii alosterici pozitivi ai receptorilor din grupul III pentru glutamate
Deși groupul III mGlu (mGlu 4/6/7/8), recept ori cuplați cu proteine G i/o nu au
fost la fel de intens studiați, agoniștii mGlu 4 și modulatorii alosterici pozitivi ai
receptorilor mGlu 4 par a fi eficienți în tratarea celor trei simptome ale schizofreniei.
Descoperirea heterodimerilor formați din mGlu 2 și mGlu 4 ar putea explica
implicarea mGlu 4 în fiziopatologia schizofreniei, efectele însă trebuie să fie
confirmate. [32]

Marilena Ilie | 36

2.3 CONCLUZII

Schizofrenia este un sindrom complex, eterogen comportamental și cognitiv,
care pare să provină din întreruperea dezvoltării creierului cauzată de factori
genetici , de mediu sau ambii. Disfuncția neurotransmisiei dopaminergic e contribuie
la apariția simptomelor psihotice, însă dovezile arată, de asemenea, o implicare
larg răspândită a altor zone și circuite ale creierului. Tulburările funcției sinaptice ar
putea sta la baza anomaliilor de conectivitate neuronală care implică e ventual
interneuronii, însă natura exactă, locația și calendarul acestor evenimente sunt
incerte.
Cel mai nou grup de medicamente antipsihotice, descris ca a treia
generație, constă din aripiprazol, brexpiprazol și cariprazină. Acest grup a fost
individu alizat pe baza mecanismului lor de acțiune, mai exact prin acțiunea asupra
receptorilor dopaminergici. Spre deosebire de alte neuroleptice, medicamentele de
generația a treia nu sunt antagoniști ai receptorilor dopaminergici D 2, ci agoniști
parțiali D 2.
Pe lângă sistemele dopaminergice, serotoninergice și glutamatergice,
descoperirile recente indică faptul că sistemul canabinoid endogen uman este
implicat semnificativ în dezvoltarea schizofreniei. În mod specific, administrarea de
9-tetrahidrocanabinol (TH C), principalul compus psihoactiv al canabisului, poate
determina simptome tranzitorii psihotice la voluntari sănătoși și poate exacerba
simptomele psihotice la pacienții schizofrenici.
Se încearcă încă a se proiecta noi liganzi multi -țintă, care pot sta la baza
sintezei de antipsihotice de a doua generație sau a unor antipsihotice de a treia
generație precum SLV310, un compus cu proprietăți antagoniste D 2 și capacitatea
de a inhiba selectiv recaptarea serotoninei.
Lumateperon, un antipsihotic unic, mul titasking, antagonist puternic al
receptorului 5 -HT2A, antagonist al receptorului postsinaptic D 2 și inhibitor al
transportorului pentru serotonină, s-a dovedit a fi eficient în reducerea simptomelor
positive, negative și cognitive ale schizofreniei și a d emonstrat efecte secundare

Marilena Ilie | 37

motorii și metabolice reduse comparativ cu controlul active – risperidona. Acesta
este în prezent în faza 3 de dezvoltare clinică pentru tratamentul schizofreniei.
Numeroase studii preclinice au sugerat faptul că receptorii met abotropici
pentru glutamat (mGlu) pot reprezenta ținte farmacologice pentru obținerea unor
noi compuși cu potențial antipsihotic.
Modulatorii alosterici pozitivi ai receptorilor mGlu 5, grupul I, s -au dovedit a fi
eficienți în tratarea simptomelor positive , negative și cognitive ale sc hizofreniei. Pe
de altă parte, modulatorii alosterici negativ i ai aceluiași subtip receptorial, par a fi l a
rândul lor eficienți în trata rea simptomelor pozitive, aceștia fiind în acest moment în
faza de studii preclinice.
Deși în studiile clinice eficacitatea antipsihotică a modulatorilor ortosterici
pozitivi ai receptorilor mGlu 2,3 (promaglumetad) respectiv a celor alosterici pozitivi
mGlu 2 (AZD8529) a fost dezamăgitoare, în pofida tolerabilității lor extreme de
bune, acest eșec poate fi pus pe seama selecției incorecte a pacienților incluși în
studio.
Datorită faptului că acești receptori controlează eliberarea glutamatului și
modulează neurotransmisia dopaminergică și adrenergică au fost priviți ca
potențiale ținte ale m edicației antipsihotice.
Datorită complexității bolii și diferențele lor interindividuale, găsirea unor noi
ținte farmacologice pentru dezvoltarea unor noi clase de antipsihotice reprezintă
încă o provocare pentru companiile farmaceutice.

Marilena Ilie | 38

3. BIBLIOGRAFIE

1. Li P, Snyder GL, Vanover KE – Dopamine Targeting Drugs for the treatment
of Schizophrenia: Past, Prezent and Future , Current Tipics in Medi cinal
Chemistry, 2016 , 16: 3385 -3403.
2. Strenicki P, Kondej M, Kaczor AA – Current concepts and treatments of
Schizophrenia, Molecules, 2018, 23: 1 -29
3. Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE et al. – Treatments for Schizophrenia : a
critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotics
drugs, Molecular Psychiatry, 2005 , 10: 79 -104.
4. Perez SM, Lodge DJ – New approaches to the management of schizophrenia:
focus on aberrant hippocampal drive of dopamine pathways , Drug Design,
Development and Therapy, 2014 , 8: 887 -896.)
5. Kesby JP, Eyles DW, McGrath JJ, Scott JG – Dopamine, psychosis and
schizophrenia: the widening gap between basic and clinical neuroscience ,
Transl Psychiatry, 2018 Jan 31 ;8(1):30
6. Meltzer HY, Li Z, Kaneda Y et al. – Serotonin receptors: Their key role in
drugs to treat schizophrenia, Progress in Neuro -psychopharmacology &
Biological Psychiatry, 2003 , 27: 1159 –1172.
7. Lavreysen H, Langlois X, Donck LV et al. – Preclinical evaluation of the
antipsychotic potential of the mGlu2 -positive allosteric modulator JNJ –
40411813 , Pharmacology Research & Persectives, 2015 , 2: 1 -14.
8. Kondej M, Stepnicki P, Kaczor AA – Multi -Target approach for Drug
Discovery against Schizophrenia , International Journal of Molecular
Sciences, 2018 , 19: 1 -30.
9. Keshavan MS, Lawler AN, Nasrallah HA et al. – New drug developments in
psychosis: Challenges , opportunities and strategies, Progress in
Neurobiology, 2017, 152: 3 -20
10. Bowling H, Santini E – Unlocking the molecular mechanisms of antipsychotics
– a new frontier for discovery , Swiss Medical Weekly, 2016 , 146: 1 -16.

Marilena Ilie | 39

11. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ –Basic & Clinical Pharmacology 12th
edition , The McGraw -Hill Medical, USA, 2012 : 501 -522.
12. Mauri M.C., Paletta S, Maffini M et al. – Clinical Pharmacology of Atypical
Antipsychotics: an update , EXCLI Journal, 2014 , 13: 1163 -1191.
13. Owen MJ, Sawa A, Mortensen PB – Schizophrenia , The Lancet, 2016 , 388:
86-97.
14. Eaves S, Rey JA – Brexpiprazole (Rexulti) A New M onotherapy for
Schizophrenia and Adjunctive Therapy for Major Depressive Disorder ,
Pharmacy and Therapeutics, 2016 , 41: 418 -422.
15. Aigbogun MS, Liu S, Kamat SA et al – Relapse prevention: a cost –
effectiveness analysis of brexpiprazole treatment in adult patients with
schizophrenia in the USA, ClinicoEcomics and Outcomes Research, 2018 ,10:
443-456.
16. Diefenderfer LA, Iuppa C – Brexpiprazole : A review of a new treatment option
for schizophrenia and major depressive disorder, Mental Health Clinician,
2017 , 7(5): 207 -212.
17. Ward K, Citrome L – Brexpiprazole for the maintenance treatment of adults
with Schizophrenia: an evidence -based review and place in therapy ,
Neuro psychiatric Disease and Treatment, 2019, 15: 247 -257.)
18. Caraci F, Leggio GM, Salomone S et al – New drugs in psychiatry: focus on
new pharmacological targets , F1000Research, 2017 , 6: 397 .
19. Delcourte S, Ashby CR, Rovera R et al. – The novel atypical antipsychotic
cariprazine demonstr ates dopamine D2 receptor -dependent partial agonist
actions on rat mesencephalic dopamine neuronal activity , CNS Neuroscience
& Therapeutics, 2018 , 24: 1129 -1139
20. Misiak B , Bienkowski P, Samochowiec J – Cariprazine – a novel
antipsychotic drug and its place in the treatment of schizophrenia , Psychiatria
Polska, 2018 , 52: 971 -981.
21. Campbell RH, Diduch M, Gardner KN et al s– Review of cariprazine in
management of psychiatric illness , The mental health clinician, 2018 , 7(5):
221-229.

Marilena Ilie | 40

22. Neill JC, Grayson B, Kiss B et al –Effects of cariprazine, a novel
antipsychotic, on cognitive deficit and negative symptoms in a rodent model
of Schizophrenia symptoma tology , European neuropsychophamacology,
2016 , 26(1): 3 -14.)
23. Kloft L – Review : The efficacy of Cannabidiol (CBD) as Potential
Antipsychotic Medication , Maastricht Student Journal of Psychology and
Neuroscience, 2017 , 6: 118 -132
24. Iffland K, Grotenhermen F – An Update on Safety and Side Effects of
Cannabidiol: A Review of Clinical Data and Relevant Animal Studies ,
Canna bis and Cannabinoid Research, 2017 , 2: 139 -154
25. Kucerova J, Tabiova K, Drago F, Micale V – Therapeutic potential of
cannabinoids in schizophrenia . Recent Pat ents on CNS Drug Discov ery ,
2014, 9: 13 -25.
26. van Winkel R, Kuepper R – Epidemiological, neurobiological, and genetic
clues to the mechanisms linking cannabis use to risk for non -affective
psychosis. Annual Review of Clinical Psychology , 2014 , 10: 767 -791.
27. Lewekw FM – Anandamide dysfunction in prodromal and established
psychosis , Current Pharmaceutical Design, 2012 , 18: 5188 -5193.
28. Manseau MW, Goff DC – Cannabinoids and Schizophrenis: Risks and
Therapeutic Potenial , Neurotherapeutics, 2015 , 12: 816 -824.
29. Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch et al – Cannabidiol enhances anandamide
signaling and alleviates psychotic symptoms of Schizophrenia , Translational
Psychiatry, 2012 , 2(3): e94
30. Vanover KE, Davis RE, Zhou Y et al. – Dopamine D2 receptor occupancy of
lumateperone (ITI -007): A positron emission tomography study in patients
with schizophrenia , Neuropsychopharmacology, 2019 , 44: 598 – 605.
31. *** – https://www.prnewswire.com/news -releases/intra -cellular -therapies –
announces -positive -topline -phase -ii-clinical -results -of-iti-007-for-the-
treatment -of-schizophrenia -235027721.html

Marilena Ilie | 41

32. Maksymetz J, Moran SP, Conn PJ – Targeting metabotropic glutamate
receptors for novel treatments of Schizophrenia , Molecular Brain, 2017 , 10: 1 –
19
33. Ceskova E, Silhan P – Novel treatment options in depr ession and psychosis,
Neuropsychiatric Disease and Treatment , 2018 , 14: 741 -747
34. Kinon BJ, Millen BA, Zhang L et al. – Exploratory analysis for a targeted
patient population responsive to the m etabotropic glutamate 2/3 receptor
agonist pomaglumetad methionil in schizophrenia , Biological Psychiatry,
2015 , 78: 754 -762