Nodulul Tiroidian Probleme DE Diagnostic Si Atitudine Terapeutica

NODULUL TIROIDIAN PROBLEME DE DIAGNOSTIC ȘI ATITUDINE TERAPEUTICĂ

CUPRINS

PARTEA GENERALĂ

CAP. 1 ISTORICUL GLANDEI TIRODIDE. EVOLUȚIA TRATAMENTULUI CHIRURGICAL

CAP. 2 ANATOMIA TIROIDEI

CAP. 3 EMBRIOLOGIE

CAP. 4 BIOSINTEZA HORMONILOR TIROIDIENI

CAP. 5 MORFOPATOLOGIA TUMORILOR TIROIDIENE

CAP. 6 DIAGNOSCTICUL CANCERULUI TIROIDIAN

PARTEA SPECIALĂ

CAP. 7 OBIECTIVELE STUDIULUI CLINIC

CAP. 8 REZULTATE

CAP. 9 DISCTUȚII ȘI CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

CAP.1 ISTORICUL GLANDEI TIROIDE. EVOLUȚIA TRATAMENTULUI CHIRURGICAL

În jurul anului 2000 î.e.n. gușa este menționată în cărțile sacre ale Indiei sub denumirea de „galaganda”.Papirusul egiptean Ebers (sec. XVI î.e.n.) contine informații asupra tratamentului chirurgical al gușii și despre efectele favorabile obținute prin administrare de sare din Delta Nilului. Manuscrisele chineze „Descrierea apelor și uscatului” (770 – 200 î.e.n. ) gușa este menționată ca o consecință a consumului de apă „vătămătoare” , sau ca urmare a încordării psihice, fiind recomandat tratamentulcu alge de mare. Hipocrate (460 –377 î.e.n. ) lega dezvoltarea gușii de consumul de apă potabilă de calitate rea. Celsius (45 – 25 î.e.n. ) menționează operații pentru gușile mari realizate prin arderea pielii si „stoarcerea” cavităților lichide ale tiroidei [1].

Prima scurtă descrire, sumară si strict anatomică a glandei tiroide a fost facută de Galen (200 î.e.n. ) în lucrarea „De voce”. Știind că glanda nu are canal pentru ieșirea secrețiilor, reia recomandarea lui Celsius de a se aplica tratament chirurgical în gușile mari. Vesaliu (1543) este cel care redescoperă si face o descriere a glandei tioride. Warton (1655) precizează anatomia glandei și o numește „tiroidă”, de la cuvântul grecesc „thyros” însemnând „scut”.

Prima operație reușită de extirpare a gușii pare a fi cea executată în anul 952 de Abulcasis în Zahra (Spania). Frugardi din Salerno, in 1170, utiliza în operațiile pentru gușă ligaturile transfixiante, iar Guy de Chauliac (1300) utiliza cauterizarea ei. Toate aceste operații erau executate empiric, nefiind cunoscută natura acestei afctiuni.

Un progres în dezvoltarea cunoștiințelor asupra glandei tiroide și a patologiei sale a fost realizat de Hieronimus Fabricius D’Aqvapendente (1537 – 1619) care descoperă faptul că gușa este o tumoră a tiroidei.

În 1786 medicul englez C.H. Parry emite ipoteza că gușa și tulburările cardiace sunt legate de tiroidă, ipoteză publicată în 1825, după moartea sa. Giuseppe Flajani (1802) descrie doi bolnavi suferind de gușă si palpitații.În 1833 Robert Graves descrie două cazuri asemănătoare cu cele descrise de Parry și un caz care în afară de gușă și palpitații, prezenta exoftalmie. Astăzi hipertiroidismul poartă numele de „boala Graves”.

În 1840 C.A. Basedow, medic din orășelul Merzeburg descrie magistral boala a patru pacienți suferind de exolftalmie, gușă si palpitații (așa-numita triadă din Merzeburg), indicănd si alte simptome pe care predecesorii săi nu le-au mentionat [2].

Primele intervenții executate pe baze anatomice au fost ligaturile vasculare recomandate și efectuate în prima jumătate a secolului al XIX – lea de Blizard (Anglia), L. Porta (Italia) și G. Jamerson (SUA). Porta (1845) descrie tehnica, rămasă actuală, de enucleere a chistelor și adenoamelor și a arătat importanța ligaturii arterelor tioridiene inferioare.

Efectuată pe baze anatomice, tiroidectomia este menționată de literatura vremii ca performanțe chirurgicale efectuate sporadic de chirurgi celebri, ca de exemplu L. Heister (1752), J.A.W. Hedenus (1821) în Germania, iar în Franța Dessault (1780) și Girand (1792), în Anglia B. Gooch (1776), în SUA N.R. Smith (1853). La mijlocul secolului al XIX – lea chirurgia tiroidei se solda cu o mortalitate de aproximatic 50% prin complicații hemoragice si infecțioase. Th. Billroth, în 1861, pe 20 de cazuri are o mortalitate de 40% [2].

Descoperirile epocale care s-au făcut în chirurgie – anestezia, hemostaza, asepsia, cunosterea anatomiei chirurgicale a tiroidei cu precizarea menajării nervilor recurenți (Wölfler, 1861) și a paratiroidelor (Kocher, Vassale, Generali) și intelegerea rolului fiziologic al tiroidei (Cl. Bernard, A. Cooper, T. Kocher, M. Schiff, E. Payr) au determinat progresul spectaculos al chirurgiei tiroidei la sfărșitul secolului XIX, rezultatele tratamentului chirurgical ameliorându-se spectaculos. În 1880, pe 48 de operații, Th. Billroth înregistrează o mortalitate de 8,4%, iar în 1898 T. Kocher comunică 600 de tiroidectomii cu un singur deces. Se imaginează noi tehnici chirurgicale: rezecția cuneiformă (Mikulitz, 1885), lobectomia tiroidiană (Delorme si Lenromant, 1910).

Tiroidectomia totală practicată pentru gușă prima dată de Hedenus (1800) și reluată de Marshall (1852), Von Graek, Billroth, Kocher, devine o operație frcventă, dar urmată de complicații grave ca de exemplu, mixedemul descris de Th. Kocher (1883) si denumit „cachexie strumipriva postoperativa” și tetania postoperatorie, motiv pentru care se preconizează tiroidectomia subtotală [2, 3].

În 1891 Morray introduce extractul tiroidian injectabil în tratamentul mixedemului; Oswald (1889) izoleaza tiroglobulina, susținând că este o substanță activă a tiroidei. În 1896 Baumann stabilește dependența dintre metabolismul iodului și glanda tiroidă, iar în 1914 Kendall izolează și cristalizează primul hormon tiroidian: tetraiod tironiva = tiroxina.

La crearea tehnicii de tiroidectomie subtotală care se practică și astăzi, contribuția esențială a avut-o Th. Kocher (1841 – 1914), considerat părintele chirurgiei tiroidiene, el desfașurându-și activitatea la Berna. Kocher a redus mortalitatea tiroidectomiei de la 40 – 50% cât era la inceputul activității sale, la 0,11% pe cele 5000 de tiroidectomii efectuate de el. A stabilit în detali tehnica tiroidectomiei subtotale, a subliniat importanța manevrelor delicate si precise în chirurgie, a arătat importanța conservării paratiroidelor, a unui bont tiroidian suficient de mare si evitarea lezării nervilor recurenți. A adus contribuții esențiale la ințelegerea patologiei gușii, a mixedemului și a tetaniei paratiroidelor, a semnalat existența cancerelor paratiroidiene, a utilizat iodul în pregatirea preoperatorie a bolnavilor tiroidieni, a extins tiroidectomia în gușile exoftalmice, a creat instrumente chirurgicale adecvate acestor operații. Pentru monumentale lui contribuție la progresul chirurgiei tiroidiene și la îngrijirea bolnavilor tiroidieni i s-a decernat premiul Nobel (1909) [2].

Un moment important in evolutia chirurgiei tiroidiene l-a constituiut utilizarea sistematică a iodului (sub forma soluției de Lugol) în pregătirea preoperatorie a bolnavilor hipertiroidieni de către Plummer, în 1923, la Clinica Mayo. Tehnica operatorie s-a perfecționat prin descrierea tiroidectomiei subtotale fără ligatura arterei tiroidene inferioare (W.S. Halsted, 1915), a tehnicii de descoperire a nervilor recurenți (F. Lahey, 1938) și a tehnicii de tiroidectomie subtotală cu ligatura arterei tiroidene inferioare la distanță, de către Grille G. Jr (1949).

În România Toma Ionescu (1895) face prima rezecție tiroidiană pentru gușa chistică și elaborează procedeul simpatectomiei cervicale bilaterale în tratamentul bolii Basedow. În 1898 C. Leonte publică o primă serie de 25 tiroidectomii, iar D. Severeanu comunică 7 operații dintre care 2 exotireopexii. Contribuții importante : lucrările lui L. Câmpeanu (1924), D. Danielopolu (1934), C.I. Parhon (1933), St. Milian (1949, 1957), I. Iacobovici și I. Mureșan (1934), V. Butureanu (1950), N. Hortolomei și I. Juvara (1954), A. Nana (1957), G. Iacomi (1957).

CAP. 2 EMBRIOLOGIE

3.1. Etapele embriogenezei

Tiroida provine dintr-un grup de celule endodermale situate la nivelul planșeului faringelui primitiv, care suferă procesul de „determinare”, de inițiere a unui lanț de evenimente care au ca finalitate apariția sa. Primordiul tiroidian începe să se dezvolte în a 3- a săptămână de viață fetală și evoluează ca o evaginare a endodermului, situată în proximitatea viitorului tract de ejecție cardiac. Interrelațiile embrionare tiro-cardiace sunt demonstrate doar în sensul rolului endodermului în diferențierea celulelor miocardice.

Când mugurele traheal ajunge la nivel traheal, în a 7- a săptămână de gestație, el își oprește migrarea și incepe să se dezvolte în lateral. Locația finală a glandei este rezultatul migrării active a celulelor precursoare, asociat unor evenimente morfogenetice de la nivel cervical și oral. Creșterea în lateral dă naștere formei finale, cu cei doi lobi uniți prin istm, proces care pare a nu depinde de acțiunea trofică a TSH.

Celulele C au origine neurodermală și provin din corpul ultimobrahial. Nivelul de contact primordial tiroidian explică de ce în tiroida adultă celulele C sunt concentrate în porțiunea posterioară a lobulului tioridian la nivelul treimilor medie și superioară. În evoluție, ambele structuri fuzionează, celulele C parafoliculare cu celulele tiroidiene, precum și interacțiunile dintre tiroida în formare și mezenchimul adiacent sunt necesare pentru o organogeneză normală.

2.2. Mecanisme genetice implicate în tiroidogeneză

2.2.1. Gene implicate în organogeneza precoce

La nivelul celulelor din faringele primitiv există patru factori de transcripție de expresie simultană: Titf 1/Nkx 2-1, inițial denumită TTF-1 (thyroid transcription factor 1), Foxe 1, Pax 8, necesari în mod obligatoriu pentru morfogeneza incipientă. Aceștia îndeplinesc roluri specifice, parțial stabilite până în prezent prin studii pe animale knock-out.

Figura 3. Dezvoltarea timpurie a tiroidiei ca pungă faringiană (după Schwartz’s Principles os Surgery, 9th Edition).

2.2.2. Gene implicate in organogeneza tardivă: Gena THS-R, gena Hoxa 3 si Eya 1.

Cap. 3 ANATOMIA TIROIDEI

3.1. Definiție și localizare

Glanda tiroidă este o glandă endocrină nepereche, situată în regiunea antero-laterală, subhioidiană a gâtului. La adult este situată înaintea si pe părțile laterale ale primelor inele traheale, iar la copil atingând chiar cartilajul cricoid. Proiectat la suprafață, corpul tiroid se găsește între cele două regiuni carotidiene, la unirea 1/3 inferioare cu cele 2/3 superioare ale gâtului, în dreptul vertebrelor C5, C6, C7, T1.

Loja tiroidiană este delimitată astfel:

Anterior: mușchii subhioidieni și fascia cervicală mijlocie.

Lateral : este delimitată de muschiul sternocleidomastoidian si mușchiul omohioidian.

Posterior: se află coloana vertebreală și musculatura prevertebrală, esofagul, traheea și pachetul vasculonervos al gâtului. Pe linia mediană, între grupele musculare din dreapta si stânga se formează rafeul median care trebuie disociat pentru a pătrunde în loja tiroidiană.

3.2. Dimensiuni

Corpul tiroid măsoară 6 – 7 cm în sens transversal și o înălțime de 6 – 8 cm la nivelul lobilor și 1 – 1,5 cm la nivelul istmului. Grosimea este de 0,5 cm la nivelul istmului și 2 – 4 cm la nivelul lobilor. Greutatea este de 15 – 20 g. Tiroida pare mai mare la femei datorită unei mai slabe proeminențe a laringelui. Se hipertrofiază la menstruație si sarcină.

3.3. Configurație externă

Glanda tiroidă vazută din față are aspectul literei „H”, cu brațele verticale oblice în jos și înăuntru, tinzând să se apropie prin extremitatea inferioară. Ramura orizontală este mai apropiată de extremitatea inferioară. Părțiele laterale si verticale sunt voluminoase și se numesc lobi. Porțiunea orizontală ce leagă lobii este mult mai îngustă si se numește istm.

Pe o secțiune transversală ce trece prin istm, glanda tiroidă are formă de potcoavă, îmbrațișând traheea cu concavitatea ei posterioară.

De la marginea superioară a istmului pleacă o prelungire de forma conică: lobul piramidal sau piramida lui Lalouette. Ea urcă oblic de-a lungul lobului stâng, terminându-se printr-un vârf subțiat la nivelul membranei tiroidiene, rar până la osul hioid, unde se continuă cu un ligament ce reprezintă un vestigiu al canalului tireoglos. Uneori poate fi sepa cu concavitatea ei posterioară.

De la marginea superioară a istmului pleacă o prelungire de forma conică: lobul piramidal sau piramida lui Lalouette. Ea urcă oblic de-a lungul lobului stâng, terminându-se printr-un vârf subțiat la nivelul membranei tiroidiene, rar până la osul hioid, unde se continuă cu un ligament ce reprezintă un vestigiu al canalului tireoglos. Uneori poate fi separată de istm, alcătuind o glandă tiroidă accesorie. De obicei este situată la stânga liniei mediane, dar poate ocupa chiar linia mediană sau se poate găsi la dreapta ei.

Figura 1. Relația anatomică a tiroidei cu structurile înconjurătoare (după Schwartz’s Principles os Surgery, 9th Edition).

3.4. Mijloace de fixare

3.4.1. Vasele tiroidiene și tecile conjunctive ale acestora;

3.4.2. Ligamentele tiroidiene:

a) Ligamentul suspensor sau ligamentul medial al lui Gauber fixează istmul tiroid de laringe (cartilajul cricoid).

b) Ligamentele mediale Gauber – Sappey unesc fața medială si marginea posteromedială a lobilor tiroidieni la primele două inele traheale. Mai sunt denumite si ligamentele tirotraheale.

c) Ligamentele laterale sunt cele mai puternice. Merg de la fața laterală a lobilor la teaca fibroasă a pachetului vasculonervos al gâtului și primele inele traheale.

d) Ligamentul superior (ligament tirohioidian) este un cordon fibros ce se întinde de la vârful piramidei lui Lalouette la osul hioid (este un rest obliterant al canalului tireoglos).

Glanda tiroidă este fixată mai ales la conductul laringotraheal pe care-l urmează în toate mișcările.

3.5. Capsulele tiroidiene

Glanda este învelită în capsula glandulară proprie, care este o capsulă conjunctivă aderentă la glandă. Ea trimite septuri fibroase intraparenchimatoase ce separă lobulii glandulari.

Teaca peritiroidiană care înconjoară glanda tiroidă fără să adere la ea, are origine controversată. Nu se mai admite concepția clasică după care teaca ar proveni din dedublarea unei prelungiri transversale a aponevrozei cervicale mijlocii.

Dupa Charpy, teaca peritiroidiană provine din teaca viscerală a gâtului. Teaca viscerală a gâtului este o membrană subțire ce învelește esofagul și traheea. În sus se continuă pe pereții faringelui, acoperind mușchii constrictori și luând numele de aponevroză perifaringiană. În jos se prelungește în mediastin. Teaca viscerală atingând fața posterioară a corpului tiroidei, se dedublează în două foițe. Foița profundă sau internă continuă teaca viscerală pe trahee si laringe, formând foița profundă (posterioară) a tecii peritiroidiene. Foița externă învelește dinăuntru în afară fața posterioară a lobului lateral, uninde-se la limita externă a acestei fețe cu foița profundă a aponevrozei cervicale mijlocii care închide înainte teaca peritiroidiană.

Din partea anterioară a tecii viscerale, de-a lungul marginii inferioare a corpului tiroidian, se desprinde o expansiune ce insoțește venele tiroidiene inferioare înconjurând trunchiul brahiocefalic venos stâng, prelungindu-se până la pericard, formând lama tiropericardică sau lama cervicopericardică Richet.

3.6. Raporturile tiroidei

3.6.1. Raporturile istmului.

Istmul tiroidian prezintă două fețe și două margini. Extremitățile se continuă la lobii tiroidieni.

Fața anterioară este usor convexă, este în raport cu muschii subhioidieni, fascia cervicală mijlocie, rafeul fibros median și vena jugulara anterioară.

Fața posterioară este concavă, este în raport cu primele 2 – 3 inele traheale. Este în legătură cu traheea prin ligamentele mediane. Între această față si trahee se găsește un plex venos.

Marginea superioară este concavă în sus, răspunde primului inel traheal, iar la copil poate ajunge în raport cu cartilajul cricoid. Ganglionii prelaringieni descriși de Poirier se găsesc deasupra marginii superioare a istmului. Ganglionii limfatici situați imediat deasupra istmului tioidian constitue nodulii dephieni.

Marginea inferioară este concavă în jos și răspunde celui de-al doilea sau al treilea inel traheal. Ea este foarte vascularizată.

3.6.2. Raporturile lobilor.

Lobii tiroidieni au aspectul unei piramide triunghiulare la care se descriu:

Vârful este orientat în sus și în afară. El atinge mijlocul marginii posterioare a cartilajului tiroid. Este în raport cu arterele și venele tiroidiene superioare.

Baza este ușor convexă, apropiindu-se de linia mediană. Vine în raport cu al cincilea inel traheal (la aproximativ 2 cm deasupra articulației sternoclaviculare). Este în raport cu venele tiroidiene inferioare și artera tiroidiană inferioară.

Fața externă (anteroexterna sau musculară) este acoperită de planurile superficiale ale regiunii gâtului: piele, fascia cervicală superficială, mușchiul sternocleidomastoidian si omohioidian, aponevroza cervicală mijlocie și teaca peritiroidiană.

Fața internă (sau viscerală) într-un plan anterior vine în raport cu primele 5 inele traheale și laringiene, cartilajul cricoid și tiroid, iar într-un plan mai posterior cu tractul faringoesofagian. În partea posterioară a acestei fețe, la unirea feței interne cu cea posterioară, se gasește nervul recurent.

Fața posterioară (sau vasculară) este în raport cu glanda paratiroidă, cu pachetul vasculonervos al gâtului (artera carotidă comună înăuntru, nervul vag înapoi, în șanțul dintre arteră si venă, vena jugulară internă în afara).

Artera carotidă poate determina o impresiune pe această față. Înapoia pachetului vasculanervos se găsește: nervul marele simpatic și nervul cardiac superior al simpaticului.

Marginea postero-internă a lobilor prezintă interes chirurgical din punct de vedere al raporturilor. Ea se insinuează între carotidă și conductul laringotraheal, ajungând în apropierea esofagului. De-a lungul ei se găsește ramura posterioară a arterei tiroidiene inferioare, nervul recurent și ganglionii limfatici care îi înconjoară. Portiunea cea mai declivă a marginii postero-interne a lobului stâng poate veni în raport cu canalul toracic.

3.6.3. Raporturile tiroidei cu glandele parotide

Parotidele sunt formațiuni mici, netede, ovoide, brun-gălbui, cu diametrul de 0,3 – 1,2 cm, în număr de patru, dispuse între marginea postero-internă a lobilor tiroidieni șî teaca peritiroidiană.

Parotidele superioare au o poziție mai constantă și sunt situate la unirea 1/3 superioare cu 1/3 medii a marginii postero-inferioare a lobului tiroidian, în dreptul joncțiunii faringoesofagiene. Sunt așezate, de regulă, posterior față de nervul recurent, puțin înainte de pătrunderea acestuia în laringe. Identificarea parotidei superioare poate constitui un bun reper pentru recunoașterea nervului recurent și invers.

Parotidele inferioare au poziție mai puțin constantă, aproape de ramificarea arterei tiroidiene inferioare. Anastomoza dintre ramurile posterioare ale arterei superioare si inferioare care merg de-a lungul marginii postero-interne a lobilor tiroidului, trec foarte aproape de glanda parotidă. Regiunea anatomică în care se întinde de-a lungul marginii poetero-interne a lobului tiroidian, de la polul inferior pâna la unirea 1/3 mijlocii cu 1/3 superioară. Marginea inferioară a cartilajului tiroid marchează limita superioară unde vom avea șanse maxime să descoperim aceste glande. Parotidele aflate în afara acestor limite sunt considerate a fi în poziție aberantă.

3.6.4. Raporturile tiroidei cu nervul laringean extern

Nervul laringean superior, ram al nervului vag, se divide în două ramuri:

a) Ramul intern al nervului laringean extern (mare) pătrunde în membrane tirohioidiană.

b) Ramul extern (mic), numit nervul laringean extern coboară de-a lungul constrictorului faringian inferior și inervează mușchiul cricotiroidian. În mod normal (circa 80%) nervul laringean extern este situat intern față de vasele tiroidiene superioare, în afara tecii tiroidiene, lipit de mușchiul constrictor inferior al faringelui. În 20% din cazuri poate avea o poziție aberantă, aderent de artera tiroidiană superioară (15%), sau plasat între ramurile arterei (5%), putând fi lezat în cursul ligaturii pediculului tiroidian superior.

3.7. Vascularizația arterială

Artera tiroidiană superioară este artera principală a glandei. Este prima ramura a arterei carotide externe, imediat deasupra bifurcației arterei carotide comune. De la origine trece sub cornul osului hioid, merge în jos si transversal până la membrana tirohioidiană unde dă o ramură (artera laringee superioară), apoi se curbează în jos, coboară pe membrana tirohioidiană șî pe fața laterală a cartilajului tiroid, ajungând la polul superior al lobului tiroidian unde se termină prin trifurcație.

Ramura anterioară merge pe marginea anterioară a lobului și deasupra istmului se anastomozează cu ramura omonimă din partea opusă, formând arcada supraistmică.

Ramura laterală vascularizează fața anteroexternă a lobului. Ramura posterioară coboară pe fața posterioară, între trahee și lobul tiroidian și se anstomozează cu ramura posterioară a arterei tiroidiene inferioare, formând anastomoza longitudinală posterioară.

Artera tiroidiană inferioară ia naștere din artera subclaviculară la marginea medială a mușchiului scalen anterior (frecvent poate lua naștere din trunchiul tiro-bicervico-scapular). Merge în sus și înăuntru, de-a lungul marginii interne a mușchiului scalen anterior. La 1 – 2 cm sub tuberculul lui Ghassaignac trece înapoia arterei carotide comune, având in spatele ei – in găurile transversale – artera vertebrală. La acest nivel poate trece și prin bucla simpaticului Drobnik-Ionescu. La baza lobului tiroidian intră în raport cu nervul recurent: la dreapta nervul recurent trece înainte arterei tiroidiene inferioare; la stânga trece înapoia ramurilor arterei tiroidiene inferioare, încrucișarea se face pe fața posterioară a lobului, la unirea 1/3 inferioare cu 1/3 miflocie, artera tiroidiană inferioară se termină prin trifurcare:

a) Ramura inferioară formează cu ramura omonimă din partea opusă artera subistmică.

b) Ramura posterioară merge cranial și se anastomozează cu ramura posterioară din artera tiroidiană superioară, formând anastomoza longitudinală posterioară.

c) Ramura profundă merge pe fața medială și dă ramuri pentru esofag, trahee și laringe.

Artera tiroidiană mijlocie își are originea în crosa aortei sau trunchiul trahiocefalic, sau artera subclaviculară. Se termină anastomozându-se cu arcada subistmică.

Ramurile arterei tiroidiene se anastomozează bogat intre ele, formând septurile pe care le trimite capsula in profunzime, ramuri perilobulare și perilobare. Ramura arterei tiroidiene se anastomozează și cu alte ramuri din artera carotidă și subclavie, astfel că ligatura celor patru trunchiuri tiroidiene nu oprește complet afluxul sanguin spre glandă.

3.8. Drenajul venos

Venele iau naștere din capilarele perifoliculare, ajung la suprafață formând plexul tiroidian. Venele sunt avalvulate. Venele aferente plexului tiroidian se grupează în:

a) Venele tiroidiene superioare se varsă prin trunchiul tiro-lingvo-facial in vena jugulară internă.

b) Venele tiroidiene inferioare merg în grosimea fasciei tiropericardice și se varsă în jugulara internă sau trunchiul brahiocefalic fie prin trunchiul venos tirobicervicoscapular, în vena subclaviculară.

c) Venele tiroidiene mediane sunt puține și se vară în vena jugulară internă.

3.9. Drenajul limfatic

În rețeaua de origine perifoliculară limfaticele eferente străbat septurile interlobulare, trec în rețeaua peritiroidiană (capsulară). Trunchiurile limfatice eferente se termină în:

a) Trunchiul limfatic ascendent – ganglionii prelaringieni (ganglionii Poinier).

b) Trunchiurile limfatice mediane și laterale – ganglionii jugulari interni și ganglionii cervicali profunzi.

c) Trunchiurile limfatice eferente descendente – ganglionii mediastinali – ganglionii pretraheali și ganglionii cervicali profunzi; ganglionii limfatici deasupra istmului tiroidei; fibrele nervului simpatic ajung la glandă sub forma unor plexuri nervoase periarteriale.

Figura 2. Noduli limfatici (după Schwartz’s Principles os Surgery, 9th Edition).

4. Inervația tiroidei

Nervii provin din: ganglionul simpatic cervical superior, mijlociu și inferior; nervii cardiaci; fibrele din nervul recurent, nervul laringean superior și ganglionul stelat.

CAP. 4 BIOSINTEZA HORMONILOR TIROIDIENI

Hormonii tiroidieni sunt sintetizați într-o serie de etape:

a) Captarea activă și concentrarea ionilor negativi de ion în celula foliculară.

b) Oxidarea rapidă a ionului de iod la iod.

c) Cuplarea iodului cu resturi de tirozină în cadrul tireoglobulinei.

d) Cuplarea iodotirozinelor (monoiodo- și diiodotirozine) pentru a forma hormonii tiroidieni activi T3 și T4.

Acumularea activă a ionului de iod în glanda tiroidă este stimulată de TSH, care acționează printr-un receptor membranar specific, localizat în membrana plasmatică a tireocitului. O dată pătruns în interiorul celulei tiroidiene, ionul negativ de iod difuzează prin citoplasmă până la nivelul membranei apicale. El rămâne în stare liberă o scurtă perioadă de timp, înainte de a fi oxidat de peroxidază și hidrogen-peroxidază. Iodul este rapid legat de resturile de tirozină prezente din abundență în tireoglobulină, o proteină tiroidiană specifică, determinând formarea a două molecule separate, monoiodotirozina (MIT) și diiodotirozina (DIT). Două molecule de DIT se combină pentru a forma tetraiodotironina sau tiroxina (T4); câte o moleculă de MIT și DIT se combină pentru a forma 3,3’ ,5 triiodotironina (T3). Reacțiile de cuplare dintre MIT și DIT sunt catalizate de peroxidază în prezența H2O2 și sunt dependente de TSH.

Când transportul ionilor negativi de iod este deficitar sau când oxidarea la iod este afectată de boală sau agenți farmacologici, rezultatul poate fi gușa sau hipotiroidismul. Medicamentele antitiroidiene (methymazol și carbimazol) inhibă oxidarea ionului negativ de iod la iod prin inhibarea competitivă a peroxidazei și interferează,de asemenea, cu relațiile de cuplare dintre MIT și DIT. În doze mari, iodul ionizat inhibă captarea iodului. Totodată, el are acțiune antitiroidiană prin inhibarea proteolizei implicate în eliberarea hormonilor tiroidieni. La populațiile expuse la iradieri cu forme radioactive de iod (accidentele nucleare), se administrează tablete de iodură de potasiu, întrucât acestea blochează captarea de către glanda tiroidă.

CAP. 5 MORFOPATOLOGIA TUMORILOR TIROIDIENE

5.1. Tumorile benigne

Adenoamele tiroidiene. Succesiunea fenomenelor de hiperplazie parenchimatoasă și de involuție duce la delimitarea prin țesut conjunctiv a unor zone glandulare ce se vor dezvolta ulterior în mod izolat și excesiv, formând un nodul unic mare, bine delimitat: adenomul tiroidian.

Adenoamele tiroidiene trebuie diferențiate de hiperplazia nodulară (adenomatoasă) din gușile nodulare, ceea ce în practică deseori nu se poate face. Biopsiile de adenoame, clinic aparent solitare, constată histologic adenoamele adevărate numai în 10% din cazuri. Acestea sunt solitare, încapsulate, de aspect histologic total diferit față de țesutul tiroidian înconjurător, cu structură omogenă și creștere de la centru spre periferie, antrenând compresiune structurilor microscopice din jurul capsulei.

Macroscopic adenoamele adevărate sunt formațiuni unice, sferice, izolate, încapsulate, de 1 – 3 cm diametru, de culoare și aspect diferit de restul tiroidiei.

Microscopic se deosebesc structuri tiroidiene variate. Cele mai frecvente sunt adenomul macrofolicular și/sau coloido-chistic, microfolicular și anizofolicular. Destul de frecvent mai pot fi întalnite adenoame papilifere (adenomul chistic papilar), constituit din vezicule mari în care predomină franjuri epiteliale și care pune în practică probleme de diagnostic diferențial cu carcinomul papilar. Mai rare sunt adenoamele trabeculare, de tipul fetal (Wölfler) și foarte rare adenoamele cu celule Hürthle (adenoamele oxifile), care corespund de fapt oncocitelor Hamperl. Capsula nodulului este formată din lame fibroase concentrice care îi conferă formă sferică și îl delimitează de țesutul tiroidian din jur. Adenoamele se pot maligniza (6 – 20%), deoarece atipiile celulare și mitozele în general lipsesc, malignizarea se recunoaște morfologic numai prin creșterea invazivă depășind capsula care este întreruptă și pătrunderea elementelor neoplazice în vase.

Adenomul trebuie diferențiat de proliferări nodulare, unde creșterea se face spre periferie cu vezicule tiroidiene mai mici și turtite, de proliferări adenomatoase neîncapsulate dar bine delimitate și neinvazive și de cancerizare cu apariția matastazelor în venele din peretele capsulei.

5.2. TUMORILE MALIGNE

Cancerele tiroidiene sunt numeroase în țările cu frectvență mare a gușilor. Deși nu se cunoaște precis relația de filiație a gușilor nodulare cu cancerul tiroidian, studiile au demonstrat dezvoltarea cancerului tiroidian în aproximativ 80% din cazuri pe o hipertrofie tiroidiană preexistentă. Se apreciază că hipertrofiile tiroidiene nodulare, mai ales cele cu noduli solitari netoxici, dau malignizări mai frecvent (5 – 20%) decât procesele difuze [4].

Debutul anatomic al cencerului tioridian poate fi unifocal sau plurifocal, iar ca localizare poate interesa un singur lob, istmul sau toată glanda, mai ales în fazele sale finale.

Cancerul tiroidian in evoluția lui, trece prin mai multe etape anatomice: cancer „in situ” cu focar unic sau multiplu, cancer intracapsular, cancer cu dezvoltare extracapsulară (cu invazia musculaturii, unvazia microscopică a ganglionilor limfatici regionali), cancer cu metastaze la distanță.

La nivelul tiroidiei se dezvoltă diferite tipuri histologice de cancer. Diagnosticul histologic al cancerului este uneori dificil. Invazia elmentelor tiroidiene în capilarele venoase sau limfatice, în capsula delimitată a unui adenom sunt considerate criterii importante de diagnostic.

Majoritatea cancerelor tiroidiene sunt de origine epitelioglandulară: carcinoamele tiroidiene. Ele au un grad variabil de diferențiere. Se remarcă frecventa asociere de mai multe tipuri histologice la aceeași persoană. Încadrarea unui carcinom tiroidian se face în practică în funcție de predominanța unui anumit aspect microscopic. În unele carcinoame primitive de dimensiuni foarte mici diagnosticul este posibil numai pe secțiuni microscopice seriate.

Din punct de vedere histologic, cancerele primare tiroidiene se împart în trei categorii principale:

a) Cancere cu origine în epiteliul folicular (carcinoame diferențiate și nediferențiate).

b) Cancere cu originea în celulele parafoliculare, numite celule „C” sau celule Hürthle (cancerele medulare).

c) Sarcoame ale țesutuluiconjunctiv, vaselor sanguine, țesutului limfoid (tabelul 1).

Tabelul 1 – Clasificarea tumorilor maligne tiroidiene (modificat după Vincent de Vita)

5.2.1. Carcinoamele tiroidiene bine diferențiate

Reprezintă aproximativ 88% din tumorile tiroidiene. Histologic se deosebesc carcinoamele foliculare, papilare și cu celule Hürthle.

Adenocarcinoamele foliculare (organoide, carcinomul vezicular) prezintă foliculi tiroidieni diferențiați și vezicule atât în tumora primitivă cât și în metastaze. Ca frecvență, reprezintă 18 – 20% din tumorile maligne tiroidiene. Examenul microscopic evidențiază reproducerea neoplazică a țesutului tiroidian adult din punct de vedere arhitectural și celular cu foliculi de diametrul variabil și nuclei hipercromatici. Pot fi prezente celule oxifile Hürthle. O varietate a carcinoamelor foliculare sunt așa-numitele „carcinoame Hürthle”, denumire care are la origine ipoteza, abandonată astăzi, a dezvoltării lor din celule Hürthle situate parafolicular. Aceste carcinoame sunt formate din celule mai mari ca cele foliculare obișnuite, au citoplasmă abundentă, eozinofilă și se dispun în glande rudimentare, placarde separate de stromă fibroasă. Celulele respective iau naștere prin metaplazia celulelor foliculare, sunt denumite și celule tiroidiene netumorale.

În cadrul acestui carcinom se dintinge adenomul malign (carcinom vezicular încapsulat), al cărui diagnostic histopatologic se bazează pe semnele de invazie intracapsulară. Cel mai diferențiat (dar și cel mai rar) tip de carcionom folicular este adenomul metastazat Cohheim, uneori greu de recunoscut. Stroma proliferantă Langhans este un carcinom caracterizat prin asocierea formațiunilor foliculare și trabeculare.

Adenocarcinomul vezicular este, în general, unifocal, invazia este frecventă pe cale sanguină și mai rar limfatică. Metastazele cele mai frecvente sunt la nivelul vaselor și plămânilor. Acest cancer survine la grupele de vârstă înaintate, are o evoluție lentă, dar mai rapidă decât cancerul papilar.

Adenocarcinoamele papilare sunt cele mai frecvente tipuri histologice de cancer tiroidian( aproximativ 60% din cazuri). Afectează de obicei grupele de vârstă tinere și se poate dezvolta pe adenoame benigne preexistente.

Arhitectura histologică este dominată de papile formate dintr-o stromă conjunctivo-vasculară susținând cordoane de celule epiteliale cu citoplasmă clară sau oxifilă (celule Hürthle).

Epiteliul papilar manifestă diferite grade de diferențiere, de la forme tapetate de un singur rând de celule cubice regulate, greu de deosebit de corespondentul benign – adenomul papilifer – până la variante cu evidente atipii celulare, pluristratificate, invazia stromei, a capsulei, formarea de placarde celulare compacte situate la extremitatea opusă a scării de malignitate. Un element histologic distinctiv al carcinoamelor papilare îl constituie „corpii psamomatoși”, formațiuni clare, sferice, lamelare. Sunt prezente de regulă și formațiuni veziculare.

Carcinomul papilar – frecvent plurifocal – se propagă predominant pe cale limfatică la lanțurile ganglionare laterocervicale și, mai rar, la distață pe cale sanguină. Are o evoluție mai lentă decât carcinomul vezicular. Adesea se întâlnește un amestec în proporții variabile de tipuri celulare și structuri inclusiv celulare malpighiene.

5.2.2. Carcinoame nediferențiate (anaplazice).

Urmează ca frecvență (14 – 15%) imediat după carcinoamele diferențiate, afectând de obicei bolnavi vârstnici (după decada a șasea).

Se deosebesc carcinoame anaplazice cu celule gigante, cu celule mici (cele mai frecvente), cu celule fusiforme și cu celule pleomorfice. Adesea se întâlnește un amestec, in proporții variabile, de tipuri celulare și structuri, inclusiv celule malpighiene. Se pot întâlni focare de țesut osos sau cartilaginos.

Carcinoamele nediferențiate pun uneori serioase probleme de diagnostic diferențial cu sarcoamele polimorfocelulare, în special și carcinosarcoamele. Greutăți diagnostice și mai mari apar în metaplazia sau sarcomatizarea stromei pe linie fibroblastică, cartilaginoase sau osoasă, cu aspecte de false osteocondrofibrosarcoame. În practică trebuie deosebite carcinoamele tiroidiene pure nediferențiate de zonele de carcinom nediferențiat comun, intâlnite în unele carcinoame foliculare mai puțin tipice.

Carcinoamele nediferențiate sunt cele mai agresive dintre toate tumorile tiroidiene. Ele se extind si cresc repede și sunt rapid letale. Propagarea se face prin invadarea structurilor învecinate căt si pe cale limfatică și sanguină.

5.2.3. Carcinomul medular (solid cu stroma amiloidă)

Se prezintă ca o tumoră solidă, dură, de culoare gri-albicioasă, bine circumscrisă, uneori cu o aparentă capsulă. Invazia vasculară este frecventă. Tumora provine din celulele parafoliculare „C”. De obicei este unilaterală, cu o frecvență de aproximativ 6%.

Microscopic, celulele tumorale sunt mici, rotunde, se dispun în grupuri neregulate, separate de stromă hialină abundentă care dă reacția pozitivă pentru amiloid. Celulele tumorale au o formă rotundă și au o citoplasmă cu granulații eozinofile, frecvente celule binucleate. Amiloidul se formează din celulele epiteliale tumorale. Invazia se face pe cale vasculară. Metastazele hepatice și pulmonare sunt frecvente, cât și metastazele în ganglionii limfatici regionali. Tumora crește încet, apare la vârstnici, dar are o malignitate mai mare ca cea a carcinomului papilifer. Carcinomul medular poate fi asociat cu feocromocitomul și adenomul paratiroidian, realizând sindromul Sipple.

5.2.4. Sarcoamele tiroidiei (fibrosarcomul)

Sunt excepționale dacă se face corect diagnosticul carcinoamelor anaplazice pseudosarcomatoase.

5.2.4.1. Limfoamele tiroidei

Sunt foarte rare. Tiroida participă însă la procesele sarcomatoase de acest fel, generalizate în 20% din cazuri. Microscopic este posibil confuzia cu o tiroidită limfomatoasă (Hashimoto).

5.2.5. Metastazele carcinomatoase în tiroidă

Tumorile care metastazează mai frecvent sunt melanoamele maligne, carcinoamele bronșice, renale și mamare.

CAP. 6. DIAGNOSTICUL CANCERULUI TIROIDIAN

6.1. Diagnosticul clinic

Anamneza evidențiază unii factori predispozanți pentru cancerul tiroidian. Antecedentele de gușă în familie sugerează benignitate, cu excepția cazurilor care prezintă antecedente familiale de cancer medular tiroidian sau feocromocitom. Majoritatea nodulilor benigni apar între 30 – 50 de ani. Un nodul apărut la copii și adolescenți, cât și la persoane de peste 60 de ani este mai probabil malign. Sexul pacientului: nodulii sunt mai frecvenți la sexul feminin, de aceea un nodul apărut la bărbat trebuie considerat suspect.

Debutul cancerului tiroidian este insidios si oligosimptomatic. În majoritatea cazurilor purtătorul unei guși maligne nu acuză nici o suferință subiectivă, neoplazia fiind descoperită cu prilejul ablației unui adenom aparent benign. Acest fapt justifică indicația de extirpare a gușilor uninodulare, indiferent de vârstă.

În practică suspiciunea unui cancer tiroidian trebuie ridicată în fața oricărei distrofii nodulare tiroidiene. Ne întâlnim în mod obișnuit cu două situații:

a) Bolnavi care prezintă simptome legate de prezența unei tiroide nodulare, nodulii simptomatici survin la bolnavii cu hipertiroidie, o gușă multinodulară, o tiroidită acută sau cronică, un cancer tiroidian avansat.

b) Bolnavi cu noduli tiroidieni asimptomatici, descoperiți în cadrul unei examinări medicale de rutină, care sunt de obicei formațiuni tumorale bine circumscrise, a căror natură benignă sau malignă este sugerată de o serie de elemente clinice, dar diagnosticul definitiv se pune pe baza examenului histopatologic.

Modificarea volumului tumoral are o valoare diagnostică mare. Neoplasmele tiroidiene pot rămâne mulți ani nemodificate ca volum, pentru ca brusc, fără o cauză evidentă, să crească. Nodulul solitar tiroidian cunoscut de multă vreme, dar care recent crește în volum, este aproape tot timpul neoplazic.

Existența în antecedentele personale a unei boli tiroidiene este importantă. Mulți bolnavi cu adenocarcinom folicular au un trecut patologic tiroidian, existent cu mulți ani înainte de stabilirea diagnosticului de cancer.

Radioterapia în antecedente aplicată pe regiunea cervicală sau structurile adiacente pentru o hipertorfie de timus, vegetații adenoide, hipertorfii amigdaliene, este un factor de risc cert pentru apariția cancerului tiroidian la copii si adulții tineri.

Simptomele subiective ale unei disfuncții tiroidiene nu sunt de obicei întâlnite în neoplasmul tiroidian. Prezența elementelor de hipertiroidism sau hipotiroidism nu elimină posibilitatea existenței cancerului, neoplasmul poate fi întâlnit atât la bolnavii cu hipofuncție cât și la cei cu hiperfuncție. Se apreciază că circa 16 – 20% din malignizări dubutează cu semne de hipertiroidie.

Durerea are importanță în evaluarea clinică a unui nodul tiroidian, cu excepția cancerului medular care poate da uneori un grad redus de durere și împăstare difuză în glandă. Fac excepție formele anaplazice, în puseu evolutiv, cu invazie peritiroidiană. Prezența durerii cu apariția bruscă a unei mase tumorale în glanda tiroidă indica o probabilă hemoragie într-un adenom care ulterior va degenera chistic sau poate fi revelatoare pentru o tiroidită acută sau subacută.

Prin ceșterea în volum și caracterul său, invazia cancereului tiroidian determină compresiunea organelor din jur, ducând la apariția unor simptome sugestive:

a) Vocea bitonală, răgușită (disfonia) este un semn important, adesea indicând invazia nervului recurent de către tumoră. La bolnavii cu cancer tiroidian la care examenul laringoscopic confirmă paralizia recurențială, iar aceasta este produsă prin invazie neoplazică, au un prognostic rezervat.

b) Invazia traheei, deviația si compresiunea ei duce la apariția dispneei. Disfagia este o manifestare tardivă a cancerului tiroidian și indică infiltrarea neoplazică a structurilor învecinate (esofagul) cu invadarea structurilor subiacente.

Semnele de suspiciune ale unei degenerescențe maligne tiroidiene sunt:

a) Cresterea în volum în interval scurt de timp.

b) Idurația și imobilizarea unei guși preexistente.

c) Gușă micronodulară, mai ales in regiunile neendemice.

d) Hemoragia într-un nodul preexistent.

e) Țesut tiroidian ectopic.

f) Gușă după radioterapie în regiune cervicală.

Examenul clinic local al glandei tiroide orientează atitudinea terapuetică. Se vor evalua dimensiunile, gradul de fluctuență, localizarea nodulului, aderența la planurile superficiale în poziție statică și în cursul deglutiției. Se vor evalua structurile vecine și prezența adenopatiei.

Cancerul tiroidian se prezintă de cele mai multe ori ca o formațiune tioridiană neregulată și dură, deși unele neoplasme pot avea o consistență moale. Lobul tiroidian este mobil atât cu deglutiția cât și pasiv la palpare. Pe măsura invaziei capsulei și structurilor peritirodiene de către procesul neoplazic, formațiunea își pierde mobilitatea, structurile moi supraiacente își pierd mobilitatea și devin parțial fixate, pentru ca într-o faza avansată neoplasmul să înglobeze în blocul tumoral organele cervicale: invazia traheei și a esofagului (dispnee și disfagie), invazia venelor jugulare (turgescența venelor, cianoza feței), nervului recurent (disfonie). Mai rar este invadat nervul vag și simpaticul cervical, arterele carotide. Invazia pielii în fazele finale duce la apariția cojii de portocală și a ulcerațiilor.

6.2. Diagnosticul paraclinic

6.2.1. Diagnosticul biologic

6.2.1.1 Determinări hematologice

Funcția tiroidiană poate fi exprimată prin factori periferici metabolici mai puțin specifici. În tireotoxicoză cresc osteocalcina, fosfataza alcalină, hormonul natriuretic, sex hormone binding globulin, feritina și scad LDL, colesterolul și lipoproteina A. Invers în hipotiroidism cresc creatinkinaza, LDL colesterolul și lipoproteina A [10].

6.2.1.2. Determinări hormonale

Tiroxina (T4; 3,5,3’,5’ tetraiodotironina); Triiodotironina (T3; 3,5,3’ triiodotironina); Fracția liberă (free, fT3); Revers T3 (3, 3’, 5’ triiodotironina); TSH.

6.2.1.3. Testarea autoimunității tiroidiene

O mare parte din patologia tiroidiană prezintă o cauză sau un mecanism autoimun. Acesta presupune o anumită configurație genetică (HLA) a susceptibilității de a dezvolta anticorpi pentru un antigen major tiroidian și o expunere la un agent de mediu care permite ca această susceptibilitate genetică să devină manifestă clinic. Autoimunitatea poate fi investigată prin determinarea titrului anticorpilor antitiroperoxidază (ATPO), antitireoglobulină (Atgl) și antireceptor TSH (TRAb).

Frecvența testelor pozitive este mai mare la femei pe măsură ce se avansează în vârstă. Anticorpii antitiroidieni în populația aparent normală reprezintă de fapt un debut al unei boli tiroidiene autoimune subclinice.

Anticorpii antireceptor TSH (TRAb) mimează structura TSH și determină o scădere a legării TSH de receptor. Dacă anticorpii au activitate intrinsecă, funcționează ca TSH și stimulează celulele tiroidiene, generând hipertiroidia. Dacă anticorpii au activitate de blocare (au doar afinitate de legare pentru antigenul corespunzător, dar nu si activitate intrinsecă), atunci inhibă proliferarea celulelor tiroidiene și funcția acestora, ducând la mixedem [11].

6.2.1.4. Determinarea markerilor tumorali

Tireoglobulina (tgl) reprezintă un marker al cancerului tiroidian, variațiile sale fiind corelate cu restul de masă tumorală. Interpretarea trebuie făcută în funție de momentul operator, prezența anticorpilor Atgl, asocierea cu o patologie autoimună.

Calcitonina (CT) reprezintă markerul cancerului tiroidian medular, fiind produsă de celulele C, parafoliculare [15].

6.2.1.5. Antigenul carcinoembrionar (ACE)

Este o glicoproteină de suprafață exprimată de către celulele C. Titruri crescute ale ACE seric pot apărea în carcinomul medular. Acest marker nu este specific pentru carcinomul medular, putându-se întâlni titruri crescute și in alte tumori (de exemplu în cancerele mamare sau de colon). Din acest motiv dozarea lui este complementară celei a calcitoninei, dar nu se poate substitui acesteia [16].

6.2.1.6. Conținutul DNA nuclear al celulelor neoplazice

Oferă date importante de prognostic, fiind un marker al agresivității tumorale. Determinarea statutului de poliploidie DNA în cancerul tiroidian poate prezice rezultatele tratamentului chirurgical și prognosticul bolii. Patern-ul DNA diploid oferă o rată de supraviețuire mai mare decât patern-ul DNA aneuploid [17].

6.2.1.7. Determinarea calcemiei

Se utilizează pentru investigarea funcției paratiroidelor, știut fiind faptul că adenoamele paratiroidiene și anomaliile cu hiperfuncție a glandelor paratiroide sunt mai frecvente in prezența nodulilor sau a cancerului tiroidei [18].

6.2.2. Diagnosticul imagistic

6.2.2.1 Ultrasonografia

Caracterele echografice ale nodulilor maligni: hipoechogenitate; margini neregulate; invazia musculaturii sau a structurilor învecinate; microcalcificări fără con de umbră posterior; vascularizație intranodulară excesivă la examinarea Doppler; prezența de adenopatii laterocervicale [21].

Caracterele echografice ale nodulilor benigni: hiperechogenitate sau izoechogenitate; margini regulate sau halou; chiste cu pereți subțiri; margini hiperechogene continue „în coajă de ou”; calcificări cu con de umbră posterior.

6.2.2.2. Explorări imagistice clasice cu utilizare de radiații X

6.2.2.2.1. Radiografia cervicală simplă. Poate evidenția calcificări în aria de proiecție a glandei tiroide care în funcție de modul în care sunt dispuse pot sugera o afecțiune benignă când se văd depozite compacte (gușă multinodulară veche), sau maligne când dispoziția este lameră ușor concentrică (în special carcinom papilar).

6.2.2.2.2. Radiografia toracică. evidențiază evoluția intratoracică, metastazelor pulmonare sau osoase ale unui cancer de tiroidă.

6.2.2.2.3. Tranzit baritat esofagian. Semnalează compresiunea asupra esofagului determinată de amprentarea sau/și deplasarea sa.

6.2.2.3. Explorări imagistice moderne cu utilizare de radiații X

6.2.2.3.1. Xeroradiografia tiroidiană. Permite obținerea de imagini în relief ale glandei prin utilizarea unor plăci de seleniu și acuratețea imaginii o face deosebit de utilă în diagnosticul cancerului tiroidian.

6.2.2.3.2. Tomografia computerizată. Explorarea tiroidei prin CT este indicată în următoarele situații: cancerul tiroidian; gușa plonjată; afecțiunile congenitale tiroidiene.

6.2.2.3.3. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET). Este o metodă actuală de diagnostic utilă în special în depistarea cancerului medular tiroidian la pacienții cu nivel crescut al tiroglobulinei serice dar la care scintigrafia cu radioiod este negativă.

6.2.2.4. Rezonanța magnetică nucleară. Are următoarele indicații: evaluarea extensiei intratoracice a gușilor; aprecierea invaziei locoregionale, a metastazelor ganglionare, pentru o corectă stadializare a cancerului tiroidian; evaluarea interesării mușchilor în tumorile tiroidiene invazive, a invaziilor traheale sau esofagiene și identificarea carcinoamelor tiroidiene recurente. Poate departaja țesuturile moi din loja tiroidiană postoperator și poate fi utilă în diferențierea țesuturilor de fibroză de tumorile recurente [22].

6.2.2.5. Scintigrafia. Radiotrasorii utilizațisunt: I131, Tc99,TI201. Din punct de vedere scintigrafic un nodul tiroidian poate sa fie: hiperfixator („fierbinte”); izofixator („cald”); hipofixator („rece”). Nodulul hiperfixator corespunde de regulă adenomului toxic tiroidian. El este rar (1%) sediul unei leziuni maligne. Nodulii tiroidieni „reci” sunt în proporție de 20% maligni. Scintigrafic, majoritatea carcinoamelor tiroidiene prezintă aspectul de nodul „rece”.

6.2.3. Diagnosticul citologic și morfopatologic

6.2.3.1. Puncția aspirativă cu ac fin

Există 4 categorii majore de rezultate obținute prin FNA: non-diagnostic; benign (adenom macrofolicular sau coloid, tiroidită cronică limfocitară sau tiroidită granulomatoasă subacută); nedeterminat sau suspect (adenom microfolicular sau celular); malign (cancer papilar, medular, limfom tiroidian, cancer anaplazic, metastază).

6.2.3.2. Examenul histopatologic intraoperator

Reprezintă o metodă de explorare morfologică aplicată intraoperator în scopul confirmării sau excluderii malignității și implicit extensiei intervenției chirurgicale.

Variantele posibile sunt: malign; incert (asteaptă examenul la parafină); benign. Rezultatele incerte sunt mai frecvent întâlnite în cazul tumorilor maligne foliculare și a celor cu celule Hurthle.

6.2.3.3. Examenul histopatologic la parafină

Este examenul care permite diferențierea categorică a nodulilor tiroidieni benigni de cei maligni. Principalul său dezavantaj îl constitue faptul că este un diagnostic postoperator.

6.2.3.4. Imunohistochimia

Asocierea tehnicilor de rutină cu cele histochimice și imunohistochimice permit diferențierea celulară și aprecierea mai exactă a histogenezei tumorale.

Examenul imunohistochimic se poate face cu diferiți anticorpi: anti-citokeratină (CK); anti-tireoglobulină (TG); anti-CD20 (L26); anti-PCNA (antigen nuclear de proliferare celulară) în sistem LSAB și vizualizare cu DAB (diaminobenzidine).

6.2.4. Diagnosticul stadial al neoplasmului tiroidian

Tabel 2. Clasificarea TNM a tumorilor tiroidiene conform [25].

6.2.5. Tratamentul actual al bolii nodulare tiroidiene

Alegerea terapiei nodulilor tiroidieni pornește de la diagnosticul anatomopatologic, ținând cont de contextul biologic general.

6.2.5.1. Intervenția chirurgicală. În raport cu stadiul neoplaziei și cu caracterele sale anatomopatologice se practică una din variantele tiroidectomiei subtotale (lobectomia subtotală sau totală uni sau bilaterală, cu sau fără istmectomie, hemitiroidectomie) sau tiroidectomie totală cu sau fără limfadenectomie locoregională.

6.2.5.2. Hormonoterapia. Pacienții cu tiroidectomie totală trebuie să urmeze tratament postoperator substitutiv cu o doză de 150 – 200 μg/zi L-tiroxină, astfel încât TSH să fie menținut la un nivel de 0,1 mU/I [20].

6.2.5.3. Radioterapia. Radioiodul are trei indicații în tratamentul postoperator al cencerului tiroidian: ablația țesutului rezidual; vizualizarea posibilelor recidive; tratamentul cancerului rezidual și al recurențelor.

6.2.5.4. Radioterapia cervicală externă. În principiu se administrează 50 – 60 Gy (5 ședințe pe săptămână) cu o eventuală supraimpresie de 5 – 10 Gy pe relicvantul tumoral palpabil și cu protejarea prin ecrane cu plumb a măduvei spinării, laringelui și vârfurilor pulmonare.

6.2.5.5. Chimioterapia. Se pot folosi următoarele substanțe: doxorubicina, bleomicina, vinblastina, metotrexatul, cisplatina, adriamicina.

6.2.5.6. Terapii neconvenționale în cancerul tiroidian

6.2.5.6.1. Terapia de rediferențiere. Se pot folosi acidul retinoic sau acidul valproic.

6.2.5.6.2. Tehnici de abordare moleculare. Folosesc oligonucleotide antisens, inhibiția EGFR, medicația antiangiogeneză și inhibitorii de proteozomi [19].

6.2.5.6.3. Interferarea mecanismelor de stimulare celulară ras-Raf-ERK se poate realiza prin oligonucleotide antisens care inhibă expresia H-Ras (fenilacetatul și thalidomida).

6.2.5.6.4. Inhibiția receptorilor EGF. Se administrează anticorpi monoclonali umanizați (Herceptin, Trastuzumab).

6.2.5.6.5. Administrarea unor gene noi (injectarea directă a unui ADN în tumoră; administrarea unui virus care conține ADN-ul dorit; injectarea in vivo sau in vitro a celulelor tumorale cu un adenovirus care contine gena pierdută, urmată de reimplantarea acelor celule; blocarea expresiei unei oncogene folosind oligonucleotide antisens).

6.2.5.6.6. Imunomodularea prin terapie genică folosește inducerea IL-2 sau IL-12, citokine care stimulează intens imunitatea antitumorală.

6.2.5.6.7. Inducerea factorilor pro-apoptoici. Terapia genică de inducere a apoptozei folosește Onyx 015, un adenovirus E1B, care se replică în celule cu stimularea proteinei P53.

Tipul intervenției chirurgicale

Intervenția chirurgicală de elecție pentru nodulul tiroidian este hemitiroidectomia. Ea se adresează tuturor nodulilor unici voluminoși, inestetici sau responsabili de compresiune; tuturor nodulilor heterogeniscintigrafic; noduli toxici la pacienți tineri cu vârstă de procreere.

În ceea ce privește gușa multinodulară, tiroidectomia totală este procedura cea mai bună întrucât garantează lipsa recidivei morfofuncționale și totodată asigură deplin marjele oncologice.

În neoplasmele tiroidiene este indicată tiroidectomia totală din următoarele motive: permite administrarea cea mai eficientă a I131; reduce riscul de transformare neoplazică a țesutului restant; permite determinarea tireoglobulinei în vederea monitorizării recidivei neoplazice; scade riscul recidivelor locoregionale și la distanță; împiedică formarea focarelor oculte. Hemitiroidectomia în cancerul tiroidian diferențiat se practică doar în unele cazuri excepționale: carcinom folicular minim invaziv, carcinom papilar incapsulat, intraparenchimatos, sub 1 cm.

Figura 9. Tiroidectomia totală: ligatura și disecția arterei tiroidiene superioare

\

Figura 10. Evidențierea nervului recurent

Figura 11. Tiroidectomia totală: scționarea istmului

Figura 12. Tiroidectomia totală: secționarea ligamentelor tiro-traheale

Descoperirea unui/unor focare neoplazice tiroidiene atrage după sine tiroidectomia totală. Cu această ocazie se inspectează stațiile ganglionae centrale: supraistmic, infraistmic,delphieni, recurențiali, interesotraheali, retrofaringieni. În cazul absenței adenopatiei intervenția se limitează doar la tiroidă.

Indiferent de prezența sau absența adenopatiei centrale, descoperirea unui focar neoplazic marginal, care a depășit capsula tiroidiană, impune cercetarea stațiilor ganglionare laterocervicale. Această atitudine vine în sprijinul teoriei moderne a ganglionului santinelă, din chirurgia oncologică. Modalitatea de căutare a acestui ganglion este cea propusă de Charles Proye, după următoare schemă: dacă focarul este polar superior, se inspectează, prelevă și se examinează histologic ganglioni din grupul stilohioidian superior de bifurcația arterei carotide comune; dacă focarul se află în 1/3 medie a lobului tiroidian, se inspectează grupul ganglionar omohioidian (locul unde porțiunea tendinasă a digastricului intersectează 1/3 medie a arterei carotide comune); dacă focarul se află la polul inferior al lobului tioridian, se inspectează grupul ganglionar supraclavicular, la locul de joncțiune a venei jugulare interne cu vena subclavie. Descoperirea metastazării vreunuia dintre ganglionii santinelă impune disecția limfatică radicală pe partea respectivă.

PARTEA SPECIALĂ

CAP. 7 OBIECTIVELE STUDIULUI CLINIC

Neoplasmul tiroidian a cunoscut în România, în ultimul deceniu, o creștere a frecvenței printr-o creștere în valoare absolută a numărului de cazuri noi depistate. Aceasta se poate datora pe de o parte unui diagnostic histopatologic mai corect, a creșterii adresabilității medicale, a indicației chirurgicale prompte în fața gușilor nodulare, datorate și unor condiții de mediu cu posibil impact asupra etiopatogeniei cancerului tiroidian.

Multe din ezitările și controversele din terapia cancerului tiroidian se datorează comportării biologice particulare a acestui tip de cancer. Astfel, dacă carcinomul papilar tratat corect și precoce duce foarte rar la decesul bolnavilor, carcinomul anaplazic nu cunoaște de regulă supraviețuiri la un an de zile postoperator. Spre deosebire de alte localizări ale neoplaziei, evoluția cancerului tiroidian este lentă la tineri și agresivă la vârstele înaintate. La tineri evoluția este mai severă la sexul masculin, iar la vârstnici la sexul feminin. După unele opinnii, prezența adenopatiei nu agravează prognosticul ci, din contră, este asociată unui prognostic mai bun.

Aspectele legate de morfologia, evoluția și în special tactica terapeutică în cancerul tiroidian rămân în continuare o problemă controversată. Rezultatele diferitelor studii a unor centre specializate se bazează pe analize retrospective ale unor tratamente ce reflectau experiența clinică. În abesnța unor studii prospective randomizate a eficienței diferitelor protocoale terapeutice, cât și datorită faptului că rezultatele compară grupuri cu numeroase variabile ca: tipul histologic, extensia bolii, extensia tratamentului chirurgical și tratamente iradiante. Este extrem de dificilă evaluare corectă a impactului fiecărei variabile asupra alteia și în final asupra ratei de supraviețuire.

Patologia tiroidiană este dominată de existența unuia sau mai multor noduli. Frecvența nodulilor tiroidieni este mare și depinde de modul de examinare. La examenul clinic simplu sunt descoperiți la 5-20% din subiecții examinați; examinarea echografică, în funcție de rezoluția aparatului, decelează noduli tioridieni la 16-67% din subiecți. Descoperirea clinică a unui nodul evocă totdeauna posibilitatea unei tumori maligne, întrucât în 95% din cazuri cancerul tiroidian se prezintă sub această formă.

Plecând de la experiența Clinicii II de chirurgie, unde se tratează anual 120-140 de afecțiuni tiroidiene, am efectuat un studiu clinic retrospectiv asupra lotului de bolnavi operați de cancer tiroidian în perioada 2011-2013. Criteriul de selectie a pacienților a fost reprezentat de prezența la examenul clinic/echografic a cel puțin unei formațiuni nodulare în loja anterioară a gâtului. Lotul de studiu a fost format din 432 de pacienți prezentând nodularizare tiroidiană.

Obiectivul studiului este reevaluarea datelor privind incidența cancerului tiroidian cu particularitățile clinice, morfologice și de a codifica conduita chirurgicală în fața diferitelor tratamente adjuvante efectuate.

CAP. 8 MATERIALE ȘI METODE

Studiul prezent evaluează un lot de 103 pacineți, cu diagnosticul pozitiv de neoplasm tiroidian, internați și tratați în Clinica II Chirurgie din Timișoara, pe o perioadă de 3 ani, cuprinsă între anii 2011-2013.

Tipul studiului este de natură retrospectivă, cu urmărirea următorilor parametrii:

1. Vărsta;

2. Sex;

3. Simptomatologia clinică;

4. Momentul depistării;

5. Tipul de nodul tiroidian:

a) Nodul unic/multiplu

c) Nodul benign/malign

d) Tipul de nodul malign: diferențiat/nediferențiat

6. Prezența/absența adenopatiei laterocervicale în momentul depistării

7. Stadializarea TNM

8. Investigații paraclinice efectuate:

a) Echografie tiroidiană, efectuată pentru determinarea mărimii glandei tiroide

b) Radiografie de gât și torace, se folosește pentru vizualizarea compresiunilor asupra structurilor învecinate de către glandă, iar în stadiile ale bolii se descoperă metastazele de la nivelul plămânilor, oaselor, traheei și esofagului.

c) Dozarea hormonilor tiroidieni.

d) Scintigrafie tiroidianăcu iod radioactiv determină si diferențiază nodulii tiroidieni.

e) Tomografie computerizată cu ajutorul cărei se identifică metastazele și poziția ectopică a glandei.

9. Tratamentul chirurgical, tipul de rezecție chirurgicală ce s-a decis a fi efectuată.

10. Tratamentul postoperator, efectuat în funcție de tipul nodulului tiroidian.

11. Monitorizarea pacienților, cu urmărirea evoluției, pentru nodulii neoperați, examenul clinic, echografic și dozarea hormonilor anual pentru pacienții cu noduli benigni, iar pentru pacienții cu noduli maligni efectuarea unor investigații suplimentare pentru urmărirea evoluției,stabilirea indicelui prognostic și descoperirea metastazelor.

CAP. 9 REZULTATE

În perioada 2011-2013 în Clinica II Chirurgie au fost internati 103 bolnavi cu cancer tiroidian. Ei reprezintă 1,44% din numărul total de bolnavi internați în aceeași perioadă (7163) și 23,84% din totalul de 432 bolnavi internați pentru o afecțiune tiroidiană.

Graficul 1. Cancere tiroidiene internate în perioada 2011-2013

Din cele 103 de cancere tiroidiene majoritatea 94, reprezentând 91,26%, au fost cancere diferențiate, cu o agresivitate evolutivă mai mică. Cancerele agresive din punct de vedere evolutiv (carcinoame anaplazice șî carcinoame medulare) au fost întâlnite la 9 cazuri, reprezentând 8,74%. Din cele 103 cancere tiroidiene, 84 (81,55%)au fost subiecți de sex feminin și numai 19 (18,45%) au survenit la bărbați.

Graficul 2. Distribuția cancerelor tiroidiene în raport cu vârsta, sexul și tipul histopatologic

Din cei 103 bolnavi cu cancer tiroidian, 23 (22,33%) au fost sub 40 de ani, toate cele 23 de cazuri de neoplasm sub vârsta de 40 de ani, au fost cancere diferențiate din punct de vedere histopatologic, neexistând nici un caz de neoplasm cu evoluție agresivă, în timp ce la cei 80 (77,67%) de pacienți cu vârsta peste 40 de ani s-au întalnit 71 (78,89%) de cancere diferențiate și 9 cancere nediferențiate (11,25%).

În ceea ce privește tipurile histologice de neoplasm tiroidian întâlnite în cazurile studiate, ele sunt dominate de carcinoamele diferențiate (papilare si foliculare), 94 de cazuri reprezentând 91,26% din seria studiată.

Carcinoamele medulare cu origine în celulele parafoliculare au fost întâlnite la 6 (5,83%) cazuri iar carcinoamele anaplazice cu origine în epiteliul folicular au fost întâlnite în 3 (2,91%) cazuri. Aceste cazuri au prezentat formațiuni tumorale voluminoase, invadante în structurile cervicale superficiale și profunde, cu un istoric scurt, de câteva luni, caractere clinice ce ne permit înglobarea lor în forme nediferențiate agresive.

Tabelul 1. Tipuri anatomo-patologice de neoplasme tiroidiene.

Graficul 3. Rezultatele examenului histopatologic la parafină la cazurile de cancer tiroidian.

În ceea ce privește simptomatologia de debut a afecțiunii, ea a fost dominată de sesizarea de către bolnav a unei formațiuni tumorale cervicale, fiind însoțită la 24 (5,56%) cazuri de disfonie, la 37 (8,56%) cazuri de disfagie, la 18 (4,17%) cazuri de dispnee.

Graficul 4. Simptomatologia clinică la debut a bolnavilor cu gusă nodulară.

Analiza retrospectivă a datelor cuprinse în foile de observație relevă elementele caracteristice ale tabloului clinic.

Examenul clinic local al bolnavului din seria studiată consemnează prezența formațiunilor tumorale uninodulare la 123 (28,47%) de cazuri și prezența unei guși multinodulare la 309 (71,53%) dintre subiecți. Adenopatia latero-cervicală nu a fost constatată decât la 7 (1,62%) cazuri.

Graficul 5. Distribuția în funcție de numărul nodulilor

Din punct de vedere a stării hormonale tiroidiene, 339 de pacienți au prezentat în urma dozărilor hormonale eutiroidie reprezentând 78,47% din totalul lotului studiat; la 63 de cazuri foaia de observație consemnează semne discrete de hipotiroidie reprezentând 14,6% din cazuri, iar la 30 de bolnavi semne de hipertiroidie însumand 6,9% din cazuri. Manifestările clinice la pacienții cu hipertiroidie au fost în special tulburări neuro-vegetative, respiratorii, palpitații și tahicardie.

Graficul 6. Rezultatele evaluării funcției tiroidiene

Explorările paraclinice preoperatorii cel mai frecvent efectuate au fost ecografia regiunii cervicale, scintigrafia tiroidiană, dozarea T3 si T4 seric, radiografia cervicală, iar postoperator examenul anatomopatologic.

Echografia a fost efectuată tuturor bolnavilor din lotul de studiu. Ecografia confirmă prezența unui nodul unic intraparenchimatos la 123 de cazuri și prezența adenopatiei latero-cervicale la 7 pacienți.

Scintigrafia a fost efectuată unui numar de 248 de bolnavi reprezentând 57,41%, în urma acesteia s-au descoperit 174 (70,16%) de pacienți care prezentau – “nodul rece”, 58 (23,38%)dintre subiecți prezentau – “nodul cald” iar 16 (6,45%) prezentau – “noduli micști”.

Graficul 7. Rezultatele scintigrafiei

Radiografia cervicală a fost efectuată întregului lot de pacienți, la 126 (29,17%) dintre aceștia fiind prezentă deviere traheală exercitată de gușă.

Tomografia computerizată a evidențiat un număr de 16 guși plonjate, 12 bolnavi cu adenopatii latero-cervicale și 86 de compresiuni traheale.

Graficul 8. Rezultatele tomografiei computerizate

În cazul intregului lot studiat s-a practicat o gamă largă de intervenții chirurgicale. La 72 de cazuri s-a decis efectuarea tiroidectomiei totale, la 48 de cazuri afost efectuatatiroidectomie subtotala, la 136 de bolnavi s-a decis și s-a practicat 136 de lobectomii totale ale lobului tiroidian drept și istmului tiroidian, respectiv 84 de lobectomii totale ale lobului tiroidian stang și istmului, iar numărul lobectomiilor subtotale și istmectomiilor au fost în număr de 36 pentru lobul tiroidian drept respectiv 56 pentru cel stâng.

Graficul 9.Tipuri de intervenții utilizate in boala nodulară tiroidiană

La cele 103 cazuri de neoplasm tioridian s-a decis practicarea a 47 de tiroidectomii totale, 23 de tiroidectomii subtotale, 22 lobectomii totale unilaterale, 11 lobectomii totale unilaterale cu lobectomie subtotală contralaterală.

În cazul carcinoamelor diferențiate s-au efectuat 38 de tiroidectomii totale, 23 de tiroidectomii subtotale, 22 de lobectomii totale unilaterale, respectiv 11 lobectomii totale unilaterale cu lobectomie subtotală contralateră.

La bolnavii cu carcinoame medulare și anaplazice s-a decis și s-a practicat tiroidectomie totală.

Graficul 10. Intervenții chirurgicale la nodulii tiroidieni maligni

Cunoscând postoperator dimensiunile tumorii tiroidiene, extensia locală și forma histopatologică a piesei de exereză, am încadrat cele 103 cazuri în clasificarea TNM după criteriile AJCC Cancer Staging Manual. 7ed. 2010.

În stadiul I s-au găsit 51 de cazuri, fiind constituit din două grupe de bolnavi: bolnavi sub 45 de ani în număr de 34 care se găsesc în acest stadiu indiferent de mărimea și extensia tumorii tiroidiene și a adenopatiei (orice T și N) în absența metastazelor (M0); bolnavi peste 45 de ani în număr de 14 carcinoame diferențiate (T1) in absența nodulilor (N0) și a metastazelor (M0) și 3 carcinoame medulare (T1N1a).

În stadiul II s-au găsit 23 de cazuri, bolnavi sub 45 în număr de 11 de ani indiferent de mărimea și extensia tumorii tiroidiene și a adenopatiei (orice T și N) cu prezența metastazelor (M1). Bolnavi peste 45 de ani în număr de 12 la care tumora nu depășește capsula tiroidiană (T2) în absența nodulilor și a metastazelor (N0 M0).

În stadiul III (T1-T3),(N0-N1a,M0) s-au găsit 22 de cazuri de bolnavi cu cancere diferențiate și 2 carcinoame medulare (T3 N1a).

În stadiul IVA cu neoplasm diferențiat s-a aflat un bolnav (T4aN1bM0), un carcinom medular (T3N1b) și un carcinom anaplazic (T4aN1).

În stadiul IVB s-a depistat două cazuri cu carcinom anaplazic (T4bN1).

Tabelul 2. Distribuția cazurilor în funcție de stadializarea TNM

Graficul 11.Distribuția neoplasmelor în funcție de stadializarea TNM.

Tratamentul postoperator al cancerului tiroidian depinde de tipul si stadiul acestuia (tabelul 3), de vârsta si starea generală de sanatate a pacientului. Monitorizarea bolnavului cu gușă nodulară se face în funcție de tipul nodului, de gradul de diferențiere tumorală în cazul unui carcinom tiroidian și de răspunsul organismului în urma aplicării tratamentului oncologic, cu o evaluare clinică și biologică riguroasă pentru descoperirea la timp a eventualelor complicații (tabelul 4).

Tabelul 3. Tratamentul postoperator

Tabelul 4. Monitorizarea nodulilor tiroidieni

Analizând frecvența cazurilor de cancer tiroidian operate anual, se constată că dacă în primul an studiat se internează și se operează 23 de cazuri, în anul 2 studiat se internează și se operează 38 de cazuri, iar în ultimul an 42 de cazuri, cu o medie anuală de 34,3 cazuri/an. Fenomenul epidemiologic cel mai important legat de cancerul tiroidian este tendința de creștere a incidenței în ultimul deceniu.

Pe de altă parte, în perioada studiată neoplasmele diferențiate sunt în număr de 94, cu o medie anuală de 31,3, în timp de neoplasmele agresive nediferențiate în numar de 9, cu o medie anuală de 3.

Datele cuprinde în graficul 2 (pagina ), vin să reconfirme aspectele caracteristice ale epidemiologiei cancerului tiroidian: incidența crescută la sexul feminin, creșterea incidenței odată cu vârsta, dar si faptul că la grupul vârstnic crește incidența cancerelor anaplazice.

Din datele obținute în urma studiului rezultă ca incidența la femei este de 4,4 ori mai mare față de sexul masculin. Deși în mod evident numărul cancerelor crește odată cu vârsta (<40 ani 22,33% din cazuri; >40 de ani 77,67% din cazuri), vârful maxim al incidenței pe statistica obținută în urma analizei datelor se află în decada 51-60 de ani cu 29 de cazuri, dintre care 27 sunt carcinoame diferențiate. De la acest vârf curba incidenței scade ușor în decada 61-70 de ani la 25 de cazuri, dintre care 21 de cazuri cu carcinoame bine diferențiate.

După decada a 5- a cancerul nediferențiat a reprezentat 5,83% din cazuri.

Grficul 11. Incidența cancerului tiroidian în raport cu vârsta și tipul histopatologic

Analizănd unele aspecte ale epidemiologiei gușilor maligne, constatăm că incidența tumorilor maligne ale tiroidei nu prezintă corelație cu cea a gușilor. Cu toate acestea, în cazul gușilor endemice există o puternică predominanță a incidențelor tumorilor nediferențiate caracterizate printr-o evoluție agresivă. Administrarea de săruri iodate în scop profilactic antrenează o “metamorfozare” a gușilor maligne în sensul atenuării malignității tumorale. Malignitatea nodulilor reci în regiunile neendemice atinge o frecvență de 30%, în timp ce gușile endemice au o incidență de aproximativ 6%. Se apreciază ca hipersecreția de TSH și expunerea la radiații în timpul copilăriei sunt factori patogenici ai tumorilor maligne tiroidiene.

Cancerele papilare s-au prezentat sub aspectul unor formațiuni nodulare tiroidiene, cu diametre diferite, solide sau chistice, multe dintre ele aparent încapsulate. Elementul histopatologic caracteristic este prezența unor formațiuni papilifere ramificate, constituite dintr-un ax conjunctivo-vascular acoperit de epiteliu folicular, cu diferite grade de diferențiere.

Figura 4. Carcinom papilar (H. E. x 70)

Figura 5. Carcinom papilar (H. E. x 200)

Carcinoamele foliculare au reprezentat 14 (13,59%) cazuri din care 5 la bărbați și 9 la femei (tabelul 1). Ele au variat de la forme bine diferențiate, alcătuind adevărați foliculi tiroidieni cu conținut coloid până la variante puțin diferențiate, compuse din cordoane celulare (carcinoame trabeculare). Alături de infiltrarea capsulei, invazia țesuturilor adiacente, permeația limfatică, invazia tumorală intravasculară și peritumorală constituie criterii de diagnostic histopatologic ale malignității și în același timp indicator de prognostic nefavorabil.

Invazia vasculară precoce explică diseminarea predilect hematogenă (plămâni, oase, creier) a acestui tip de neoplasm.

Figura 6. Carcinom folicular (H. E. x 100)

O varietate de carcinoame foliculare numite și “carcinoame cu celule Hurthle”, formate din celule mai mari decât celulele foliculare obișnuite, cu citoplasmă abundentă eozinofilică, se dispun în glande rudimentare separate de o stromă fibroasă. Aceste celule iau naștere din metaplazia celulelor foliculare, sunt denumite celule Askanazy și sunt întâlnite intr-o serie de leziuni tiroidiene netumorale.

Csrcinoamele veziculare foliculare sunt uneori greu de diferențiat histologic de tiroida normală sau adenomatoasă. În aceste condiții sa iau in considerare ca semne de malignitate invazia tumorală (venoasă și a capilarelor limfatice) și microinvazia capsulei.

Unele cancere foliculare au o agresivitate evlutivă mare, ele invadând structurile cervicale adiacente în stadii precoce. Aceste cancere, slab diferențiate, au de obicei o structură trabeculară, datorită invaziei vasculare precoce și a prezenței rapide a metastazelor pe cale sanguină, incadrând subiectul purtător într-o grupă de risc crescut.

Carcinoamele anaplazice au reprezentat 2,91% din seria analizață (3 cazuri); sunt cancere cu originea din epiteliul folicular care se prezintă sub forme de mase tumorale voluminoase, ce la momentul examinării, invadează de obicei structurile anatomice învecinate certificând o malignitate de o agresivitate particulară histopatologic, proliferarea celulară epitelială este complet nediferențiată, cu aspecte variate, în funcție de forma celulelor (mici, gigante, fusiforme).

Fig 7. Carcinom tiroidian anaplazic (H.E x 200)

Fig 8. Carcinom anaplazic (H. E. x 400)

Carcinoamele anaplazice reprezintă mai puțin de 5% din carcinoamele tiroidei și sunt în mod particular frecvente în zonele cu endemie gușogenă, având o incidență sensibil egală la cele două sexe, dar predominând la vârstnici.

La un numar de 6 bolnavi (5,83%) s-a constatat prezența unor carcinoame medulare care s-au prezentat ca tumori bine circumscrise dar încapsulate, de consistență fermă datorită depunerilor de amiloid în stromă, de unde și denumirea de carcinom cu stromă amiloidă. Acest tip de cancer derivă din celulele C (parafoliculare) secretate de calcitonină.

Suspiciunea unui cancer tiroidian trebuie ridicată în fața oricărui nodul tiroidian. Toți bolnavii seriei analizate au avut ca și acuză de debut prezența unei formațiuni tumorale cervicale. În lotul studiat am întâlnit două circumstanțe:

Bolnavi care constată apariția unei formațiuni cervicale tumorale nedureroasa, recentă;Bolnavi vechi purtători ai unei guși nodulare s-au ai unui nodul solitar care suferă brusc o crestere în volum.

Literatura precizează că prezența hipertiroidismului sau a hipotiroidismului nu elimină posibilitatea unui neoplasm tiroidian. Un nodul “rece” este malign la 21,5% din cazurile cu tablou clinic de hipertiroidism. La 63 de cazuri am întâlnit semne discrete de hipotiroidism, în contextul unor guși nodulare cu istoric lung. La 30 de pacienți au fost decelate semne minore de hipertiroidism (nervozitate, palpitații, tahicardie moderată), dar care la majoritatea ar putea fi corelate și cu instalarea climaxului. Tabloul clinic se corelează bine cu datele obținute prin dozarea hormonului tiroidian circulant, care constată valori sub limita inferioară la 14,6% din cazuri și valori ce depășesc 10μg la 6,9% din cazuri.

Durerea ca simptom nu a fost intâlnită la lotul de bolnavi studiat.

Disfonia este un semn important, sugestiv pentru suspiciunea unei leziuni maligne, adesea indicând invadarea nervului recurent de către tumoră. Ea a fost identificată la 24 de pacienți (5,56%) (graficul 4 pagina ). Examenul ORL constituie o examninare obligatorie la toți bolnavii cu patologie tiroidiană, chiar și în absența disfoniei, pentru a decela eventualele leziuni care ar putea fi ulterior imputate tratamentului chirurgical. Laringoscopia poate confirma paralizia corzilor vocale prin invazie tumorală, situație mai frcvent întâlnită în cazul neoplasmelor nediferențiate. Bolnavii cu cancer tiroidian la care se decelează o paralizie recurențială prin invazie tumorală au un prognostic rezervat. Disfonia și pareze recurențială pot fi uneori datorate compresiunii și nu invaziei, ea ameliorându-se odată cu ablația lobului tumoral.

Disfagia (37 de cazuri, 8,56%) este o manifestare tardivă a cancerului tiroidian și semnifică invazia neoplazică a structurilor cervicale profunde și superficiale învecinate cu “fixarea” glandei tumorale pe aceste structuri.

Dispneea prezentă la 18 (4,17%) cazuri s-a datorat unor compresiuni traheale prin cancere invadante.

Un element clinic important in diagnosticul cancerului tiroidian și evaluarea extensiei îl constituie examenul local și echografic, care trebuie să aprecieze: dimensiunile, consistența, localizarea nodulului, mobilitatea la deglutiție în raport cu planurile superficiale, prezența adenopatiei cervicale. Adenopatie cervicală a fost prezentă la 12 cazuri.

Diagnosticul de certitudine a cancerului tiroidian se poate stabili doar prin examen histopatologic. Dintre explorările paraclinice, scintigrafia tiroidiană are drept obiectiv stabilirea nivelului de activitate a nodulului tiroidian decelat clinic și extensia formațiunii. Acesta poate fi rece (necaptant) sau cald (hiperfuncțional). Interpretarea scintigrafiei trebuie corelată cu examenul clinic și trebuie ținut cont că ea poate evidenția nodulii de la 1 cm în sus.

Nodulul rece apare scintigrafic ca o arie fără captare, sau cu captare redusă, ea fiind întâlnită la 174 (70,16%) de cazuri,(graficul 7 pagina ).

Aria necaptantă poate fi inaparentă scintigrafic datorită dimensiunilor reduse. Un mic nodul rece cu mare risc de malignitate poate apare ca normal, sau ca o mică arie de hipofuncție pe scintigrafie. Aria necaptantă poate fi, de asemenea, mascată de un nodul cald situat anterior sua posterior față de tumora malignă.

Biopsia percutană cu ac gros nu se mai folosește întru cât există posibilitatea diseminării și implantării de celule neoplazice pe traiectul de aspirație și prin complicații mai frecvente de tip hemoragic.

Echografia a fost efectuată la toți pacienții în cauză, ea permițând diferențierea unui chist tiroidian de un nodul rece solid.

Examenul radiologic cervical și toracic sunt concludente asupra modificărilor, a prezenței unor prelungiri mediastinale și a evidențierii metastazelor pulmonare.

Indicația chirurgicală s-a bazat pe suspiciunea neoplaziei în urma examenului histopatologic extemporaneu si pe parametrii (vârsta, sexul,creșterea bruscă în volum) fiecărui bolnav în parte.

Tratamentul chirurgical constituie etapa cea mai importantă în terapia cancerului tiroidian. În principiu, obiectivul tratamentului chirurgical încadrat în principiile oncologice constă în: ablația tiroidei purtătoare de cancer, exereza ganglionilor limfatici regionali accesibili, ablația recidivelor și a metastazelor accesibile chirurgical, urmată de tratament adjuvant, distrucția țesuturilor canceroase diferențiate restante prin administrarea de I131 după stimularea țesuturilor cu TSH sau tratament iradiant extern (cobaltoterapie), tratament de supleere hormonală având și efect de supresie a secreției TSH.

În tratamentul chirurgical al cancerului tiroidian domeniul controversei este cel al întinderii exerezei în cazul în care leziunea neoplazică este mică, bine delimitată, nedepășind capsula tiroidiană, cum este cazul nodulului “rece” solitar și cel al cancerului diferențiat limitat la un singur lob, fără depășirea capsululei.

Unii autori susțin chirurgia totală, bazându-se pe o serie de argumente: argumentul multifocalizării oculte a neoplasmului tiroidian, posibilitatea unui diagnostic mai precoce și mai facil a recidivei locale și a metastazelor, posibilitatea transformării tipului histopatologic în tumora recidivată sau metastazată dintr-un tip bine diferențiat, intr-o formă anaplazică extrem de agresivă, posibilitatea iradierii unui cantități mici de țesut tiroidian restant.

Nodulul “rece” tiroidian la care prima etapă în abordarea chirurgicală are drept obiectiv precizarea histopatologică a malignității sau a benignității și unde existau controverse între adepții lobectomiei subtotale și cei ai lloboistmectomiei totale. Conduita adoptată a fost de lobectomie subtotală cu istmectomie. În cazul confirmării diagnosticului de malignitate, la cazurile cu factori de risc, s-a reintervenit pentru efectuarea unei lobectomii subtotale contralaterale.

În cancerul tiroidian la un singur lob confirmat intraoperator prin examen histopatologic extemporaneu s-a decis practicarea lobectomiilor subtotale sau totale de partea purtătoare a tumorii însoțite de istmectomii și lobectomii subtotale contralaterale la subiecții cu risc crescut.

În neoplasmele avansate local, obiectivul chirurgiei a fost de extirpare cât mai largă a țesutului tiroidian, practicându-se tiroidectomii totale.

Absența unui diagnostic de certitudine intraoperator a neoplaziei explică și marea varietate de intervenții chirurgicale.

La bolnavii cu diagnosticul de neoplasm tiroidian confirmat intraoperator în urma examenului histopatologic extemporaneu (carcinom tiroidian diferențiat,T1-T2)-au practicat 11 lobectomii totale unilaterale cu lobectomie subtotală contralaterală, iar pentru situațiile prezente sub forma T3-T4 s-au practicat 23 de tiroidectomii subtotale.

Tipul histopatologic constitue factorul fundamental in evaluarea prognostică: cancerele diferențiate sunt cancere cu un prognostic bun in comparație cu cele nediferențiate, care au un prognostic rezervat. Spre deosebire de alte cancere în care studiul clunic este factorul determinant în aprecierea prognosticului și stabilirea indicației terapeutice, în neoplasmul tiroidian acest element ocupă un loc secundar, caracteristicile biologice legate de tipul histopatologic devenind elementul hotărâtor.

Vârsta bolnavului corelată cu sexul constituie principalul factor prognostic în neoplasmul tiroidian diferențiat.

Cancerele diferențiate intratiroidian au un prognostic mult mai bun față de cele care depășesc capsula. Neoplasmele nediferențiate, indiferent de mărime și de gradul de invazie tumorală, au același prognostic și se încadrează în stadiul IV.

În general, prognosticul pentru pacienții cu carcinom tiroidian este bun. Rata de supraviețuire la 5 ani a paciențiilor cu neoplasme tiroidiene descoperite în stadiile incipiente de este de 98-100% (tabelul 5).

Tabelul 5. Rata de supraviețuire la 5 ani [25, 26, 27, 28].

CAP. 10 DISCUȚII ȘI CONCLUZII

Boala nodulară tiroidiană reprezintă o problemă de interes major în practica medicală, atât datorită frecvenței mari a nodulilor tiroidieni cât și riscului ca o parte din ei sa fie maligni. Incidența bolii nodulare tiroidiene este estimată statistic în literatura de specialitate la 5-20% din populație. Incidența nodulilor tiroidieni este mai mare la sexul feminin față de cel masculin, arată faptul că terenul estrogenic este factor favorizant al procesului de nodularizare.

Analiza datelor nu a relevat o corelație între grupa de vârstă și incidența neoplasmului tiroidian. În concluzie, studiul de față a demonstrat că nu există nici o corelație semnificativă între vârsta și malignitatea nodulilor tiroidieni în cadrul aceluiași sex, însă există o diferență semnificativă intre sexe în ceea ce privește incidența neoplasmului tiroidian.

Analizând distribuția diferitelor tipuri histopatologice în raport cu vârsta, se constată o predominență a tipului bine diferențiat (papilar în special) la tineri și a celui anaplazic la vârstnici.

Carcinoamele tiroidene bine diferențiate apar clinic sub forma unor noduli cu evoluție lentă și sunt operate în mod obișnuit în faza evolutivă intratiroidiană.

Carcinomul anaplazic evoluează lent o lungă perioadă de timp la care, odată cu declanșarea malignității, se produce o creștere rapidă a tumorii tiroidiene, cu invazie regională.

Am sintetizat atitudinea privind investigarea, diagnosticul și tratamentul nodulilor tiroidieni în următorul algoritm de management (tabelul 7).

Tabelul 7. Algoritmul de diagnostic și management al nodulilor tiroidieni

Examenul histopatologic intraoperator a fost efectuat pentru evidențierea caracterul benign sau malign al leziunii în vederea orientării gestului chirurgical de la procedura de la procedura pivot de hemitiroidectomie la tiroidectomia cvasitotală sau totală.

Examenul histopatologic la parafină elaborează informația cu caracter diagnostic și prognostic care permite estimarea agresivității biologice a tumorii și, implicit, modularea atitudinii chirurgicale și a atitudinii terapeutice complementare postchirurgicale. În studiul efectuat, examenul histopatologic la parafină a evidențiat un număr de 103 (23,84%) cazuri de neoplasm și 306 (76,16%) cazuri cu leziuni benigne.

Scăderea timpului de elaborarea a diagnosticului prin examenul histopatologic la parafină ar permite efectuarea unor intervenții de totalizarea doar atunci când este necesar, păstrând un echilibru între necesitatea da radicalizare a intervenției în scop oncologic și parametrii de chirurgie limitativă-funcțională, în condiții de benignitate histologică.

Alegerea terapiei nodulilor tiroidieni pornește de la diagnosticul anatomoclinic, tinând cont de contextul biologic general și de rezultatele examenelor paraclinice (evaluarea funcției tiroidiene, echografie, scintigrafie)

Tipul de exereză a fost adaptat tipului de leziune, cu scopul obținerii rezultatului terapeutic dorit, evitând pe cât posibil riscul unor leziuni iatrogene. Procedeele folosite au fost tiroidectomia subtotală (cu diversele ei variante) la 360 (83%) de cazuri și tiroidectomie totală la 72 (17%) de cazuri. Tiroidectomia totală s-a decis intraoperator, coroborându-se toți parametrii anamnestici, clinici și paraclinici.

Algoritmul de tratament postoperator și urmărire a cazurilor operate care ia în calcul rezultatul examenului histopatologic la parafină, gradul de risc, statusul tiroidian postoperator: pacienții cu leziuni benigne la examenul histopatologic au fost dispensarizați iar cei cu tiroidectomie totală au primit tratament cu tiroxină. Pacienții cu neoplasm tiroidian au fost tratați în funcție de tipul carcinomului tiroidian și de statusul hormonal: cei cu carcinom tiroidian diferențiat papilar și folicular au primit tratament cu I131 și tiroxină iar cei cu carcinom medular si anaplazic au primit chimioterapie și iradiere cervicală externă. Dispensarizarea cazurilor de cancer tiroidian operate s-a făcut în funcție de examenul histopatologic astfel: carcinoamele diferențiate papilare și foliculare: examen clinic și măsurarea fT4, TSH si TG la fiecare 6 luni; radiografie toraco-pulmonară la 6 luni; echografie cervicală la 6 luni; scintigrafie cu radioiod anual. Carcinoamele medulare au fost reevaluate postoperator, pentru eventuala existență a unor elemente componente ale sindromului MEN 2 (feocromocitom și hiperparatiroidie- au fost doxate calciul, fosfații și PTH), pentru eventuala existență a metastazelor (s-a efectuat CT cerebral, cervical, toracic și abdominal și scintigrafie osoasă) precum și pentru stabilirea indicilor prognostici (s-a dozat calcitonica și ACE) la 6 luni. Carcinoamele anaplazice au fost reevaluate postoperator pentru eventuala existență a metastazelor (s-a efectuat CT cerebral, cervical, toracic și abdominal și scintigrafie osoasă) și pentru stabilirea indicilor prognostici (s-a dozat ACE)

Obținerea unei calitățî corespunzătoare a diagnosticului preoperator se poate face în strânsă colaborare și condiții de bună comunicare de către o echipă de endocrinologi, chirurgi, anatomopatologi și imagiști.

BIBLIOGRAFIE

1. Stoenescu D., Ianeva R. Nodulul tiroidian hiperfuncțional. Editura Medicală București 1983; p. 11.

2. Caloghera C., Mogoșeanu A., Bordoș D. Chirurgia tiroidei și paratiroidelor. Editura Facla Timișoara 1976.

3. Harrison T. S. The thyroid gland.Hystorical aspects. Davis – Christopher Textbook of Surgery, D. C. Sabiston & W. B. Saunders 1981, 12th ed., p. 673-989.

4. Chiricuta I. Gavrilescu T. H. : Cancerele tiroidiene. St. Milcu, C. Arseni, I. Juvara, E. Proca. Enciclopedia oncologică Cluj-Napoca, 1984 p. 140-224.

5. Lough J., Sugi Y., Endoderm and heart development. Dev. Dyn, 217: 327 – 342, 2000.

6. Hilfer S. R., Brown J. W., the development of faryngeal andocrine organs in mouse and chick embryos. Scan. Electron.Microsc., 2009 – 2022, 1984.

7. Lazzaro D., Price M., De Felice M., Di Lauro R., The transcription factor TLF-1 is expressed at the onset of tyroid and lung morphogenesis and in restricted regions of the foetal brain. Development, 113: 1093 – 1104, 1991.

8. Esmeraldo R., Poloyan E., Lawrence A. M., thyroidectomy, parathyreoidectomy and modified neck dissection. Surg. Clin. North Am, 57: 1365 – 1377, 1977.

9. Ghelase F., Nemeș R., Ghelase M. Șt. Date de anatomie și fiziologie a glandei tiroide. Chirurgie generală vol. I. Editura Didactică și Pedagogică București 1996.

10. Vârcuș F. Nodulul tiroidian – etiopatogenie, diagnostic, tratament. Editura Art Press 2008; p. 41 – 74.

11. Hamilton T., van Belle G., Lo Gerfo JP. Thyroid neoplasia in Marshall Islanders exposed to nuclear fallout. JAMA 1987; 258 – 629.

12. Zbranca E., Mogoș V., Găleșanu C., Vulpoi C. Endocrinologie clinică – Ed. Cutia Pandorei, Vaslui 1997; p. 93 – 102.

13. Bădulescu Fl. Ghid terapeutic de referință în oncologia medicală. Editura Medicală București 2002; p. 87 – 88.

14. Ghelase F., Ghelase M. St., Bădulescu Adriana. Cancerul tiroidian. Chirurgie generală sub redacția F. Ghelase, I. Georgescu, R. Nemeș. Editura Didactică și Pedagogică București 1996.

15. Werner S. C. Historical resumé Werner S. C. & Ingbar H. The thyroid, Harper Ed. & Row New York 1971, 3th ed., p. 5.

16.Sârbu V., Iusuf T., Unc O. Elemente de propedeutică chirurgicală. Editura Europolis Constanța, 1993 p. 172 – 234.

17. Schaad B., Feldt-Rasmussen U., Rasmussen B., et al. Assement of the influence of thyroglobulin (Tg) autoantibodies and other interfering factors on the use of serum Tg as tumor marker in differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 1995; 5: 165.

18. Spencer C. A., Takeuchi M., Kazarosyan M. et al. Serum thyroglobulin antibodies: prevalence, influence on serum thyroglobulin measurement, and prognostic signifiance in patients with differentiated thyroid carcinoma. J. Clin Endocrinol. Metab.1998; 83: 121.

19. Niccoli P., Wion-Barbot N., Caron P. al al. Interest of routine measurement of serum calcitonin: study in a large series of thyroidectomised patients. J. Clin Endocrinol. Metab.1997; 82: 338.

20. Fagin J. A., Matsuo K., Karmakar A. et al. Hight prevalence of mutations of the p53 gene in poorly differentiated human thyroid carconomas. J. Clin Invest 1992; 91: 179.

21. Thompson G. B., Hay I. D. Current Strategies for Surgical Management and Adjuvant Treatment of Childhood Papillary Thyroid Carcinoma. World Journal Surgeri 2004; 28:1187.

22. Solbiati L., Volterrani L., Rizzato G. et al. The thyroid gland with low uptake lesions: evaluation by ultrasound. Radiology 1985; 155: 187.

23. Blum M., Evaluation of thyroid function: sonography, computer tomography and magnetic resonance imaging. In: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, Becker K. L., Lippincott, Philadelphia, 1990, p. 289.

24. Jukkola A., Bloigu R., Ebeling T., Salmela P., Blanco G. Prognostic factors in differentiated thyroid carcinomas and their implications for current staging classifications. Endocr. Relat. Cancer, 11: 571 – 579, 2004.

25. Badiu C., Stănescu B. Chirurgie ebdocrină cervicală. Editura Acadeniei Române, 2005, p. 27 – 152.

26. AJCC: Thyroid. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC CancerStaging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 87-96.

27. F. Grünwald; Biersack, H. J.; Grںunwald, F. (2005). Thyroid cancer. Berlin p. 10

28. Luigi Santacroce. Coauthors: Silvia Gagliardi and Andrew Scott Kennedy. Updated: Sep 28, 2010

 29. Barbet, J.; Campion, L.; Kraeber-Bodere, F.; Chatal, J. -F.; Group, T. G. T. E. S. (2005). "Prognostic Impact of Serum Calcitonin and Carcinoembryonic Antigen Doubling-Times in Patients with Medullary Thyroid Carcinoma". Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 90 (11): 6077–6084. 

BIBLIOGRAFIE

1. Stoenescu D., Ianeva R. Nodulul tiroidian hiperfuncțional. Editura Medicală București 1983; p. 11.

2. Caloghera C., Mogoșeanu A., Bordoș D. Chirurgia tiroidei și paratiroidelor. Editura Facla Timișoara 1976.

3. Harrison T. S. The thyroid gland.Hystorical aspects. Davis – Christopher Textbook of Surgery, D. C. Sabiston & W. B. Saunders 1981, 12th ed., p. 673-989.

4. Chiricuta I. Gavrilescu T. H. : Cancerele tiroidiene. St. Milcu, C. Arseni, I. Juvara, E. Proca. Enciclopedia oncologică Cluj-Napoca, 1984 p. 140-224.

5. Lough J., Sugi Y., Endoderm and heart development. Dev. Dyn, 217: 327 – 342, 2000.

6. Hilfer S. R., Brown J. W., the development of faryngeal andocrine organs in mouse and chick embryos. Scan. Electron.Microsc., 2009 – 2022, 1984.

7. Lazzaro D., Price M., De Felice M., Di Lauro R., The transcription factor TLF-1 is expressed at the onset of tyroid and lung morphogenesis and in restricted regions of the foetal brain. Development, 113: 1093 – 1104, 1991.

8. Esmeraldo R., Poloyan E., Lawrence A. M., thyroidectomy, parathyreoidectomy and modified neck dissection. Surg. Clin. North Am, 57: 1365 – 1377, 1977.

9. Ghelase F., Nemeș R., Ghelase M. Șt. Date de anatomie și fiziologie a glandei tiroide. Chirurgie generală vol. I. Editura Didactică și Pedagogică București 1996.

10. Vârcuș F. Nodulul tiroidian – etiopatogenie, diagnostic, tratament. Editura Art Press 2008; p. 41 – 74.

11. Hamilton T., van Belle G., Lo Gerfo JP. Thyroid neoplasia in Marshall Islanders exposed to nuclear fallout. JAMA 1987; 258 – 629.

12. Zbranca E., Mogoș V., Găleșanu C., Vulpoi C. Endocrinologie clinică – Ed. Cutia Pandorei, Vaslui 1997; p. 93 – 102.

13. Bădulescu Fl. Ghid terapeutic de referință în oncologia medicală. Editura Medicală București 2002; p. 87 – 88.

14. Ghelase F., Ghelase M. St., Bădulescu Adriana. Cancerul tiroidian. Chirurgie generală sub redacția F. Ghelase, I. Georgescu, R. Nemeș. Editura Didactică și Pedagogică București 1996.

15. Werner S. C. Historical resumé Werner S. C. & Ingbar H. The thyroid, Harper Ed. & Row New York 1971, 3th ed., p. 5.

16.Sârbu V., Iusuf T., Unc O. Elemente de propedeutică chirurgicală. Editura Europolis Constanța, 1993 p. 172 – 234.

17. Schaad B., Feldt-Rasmussen U., Rasmussen B., et al. Assement of the influence of thyroglobulin (Tg) autoantibodies and other interfering factors on the use of serum Tg as tumor marker in differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 1995; 5: 165.

18. Spencer C. A., Takeuchi M., Kazarosyan M. et al. Serum thyroglobulin antibodies: prevalence, influence on serum thyroglobulin measurement, and prognostic signifiance in patients with differentiated thyroid carcinoma. J. Clin Endocrinol. Metab.1998; 83: 121.

19. Niccoli P., Wion-Barbot N., Caron P. al al. Interest of routine measurement of serum calcitonin: study in a large series of thyroidectomised patients. J. Clin Endocrinol. Metab.1997; 82: 338.

20. Fagin J. A., Matsuo K., Karmakar A. et al. Hight prevalence of mutations of the p53 gene in poorly differentiated human thyroid carconomas. J. Clin Invest 1992; 91: 179.

21. Thompson G. B., Hay I. D. Current Strategies for Surgical Management and Adjuvant Treatment of Childhood Papillary Thyroid Carcinoma. World Journal Surgeri 2004; 28:1187.

22. Solbiati L., Volterrani L., Rizzato G. et al. The thyroid gland with low uptake lesions: evaluation by ultrasound. Radiology 1985; 155: 187.

23. Blum M., Evaluation of thyroid function: sonography, computer tomography and magnetic resonance imaging. In: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, Becker K. L., Lippincott, Philadelphia, 1990, p. 289.

24. Jukkola A., Bloigu R., Ebeling T., Salmela P., Blanco G. Prognostic factors in differentiated thyroid carcinomas and their implications for current staging classifications. Endocr. Relat. Cancer, 11: 571 – 579, 2004.

25. Badiu C., Stănescu B. Chirurgie ebdocrină cervicală. Editura Acadeniei Române, 2005, p. 27 – 152.

26. AJCC: Thyroid. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC CancerStaging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 87-96.

27. F. Grünwald; Biersack, H. J.; Grںunwald, F. (2005). Thyroid cancer. Berlin p. 10

28. Luigi Santacroce. Coauthors: Silvia Gagliardi and Andrew Scott Kennedy. Updated: Sep 28, 2010

 29. Barbet, J.; Campion, L.; Kraeber-Bodere, F.; Chatal, J. -F.; Group, T. G. T. E. S. (2005). "Prognostic Impact of Serum Calcitonin and Carcinoembryonic Antigen Doubling-Times in Patients with Medullary Thyroid Carcinoma". Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 90 (11): 6077–6084.