Njurca12@yahoo.com 598 Fizio Curs 7 Text

MG anul II, Seria ‘Cursul nr.7 22042015 GLANDA TIROIDĂ Glanda tiroidă este localizată în regiunea cervicală anterioară, anterior traheci, între cartilajul cricoid și incizura suprastemală. La adulți, tiroida normală cântărește aproximativ 20 g. Din punct de vedere macroscopic glanda torvidă este alcătuită din doi lobi uniți între ci printr-un istm. Parenchimul tiroidian este organizat în lobuli. Lobulii tiroidieni contin numeroși foliculi tiroi ida conține numeroase capilare sanguine de tip fenestra. Între folicul e găsesc celulele parafoliculare C responsabile de secreția de caleitonină. Celulele foliculare vin în contact la polul bazo-lateral cu capilare sanguine, iar la polul apical cu lumenul folicular. În lumenul folicular se găsește produsul de seereie al celulelor foliculare (tireocite): coloidul folicular, un lichid bogat în tireoglobulina. În repaus secretor celulele foliculare au formă cubică, iar în hiperfuncție acestea devin cilindrice SINTEZA HORMONILOR TIROIDIENI Hormoni 3,5315: decurge in mai multe etape succesive. inteza normală de hormoni tiroidieni necesită la adult un aport zilnic de 60- 100 mg de iod (iodură anionică). Aceste necesități pot fi acoperite prin ingestia de aproximativ 250-300 mg de iod/24 ore. Doar o treime din iodul ingerat zilnic participa la biosinteza hormonilor tiroidieni, restul se elimină prin urină sau se depune în mușchii, oase și piele ironina) si Ty (tiroxina sau odați, iar biosinteza lor 1. CAPTAREA IODULUI ÎN CELULA FOLICULARĂ TIROIDIANĂ Sinteza hormonilor tiroidieni începe cu captarea iodului din sânge în celulele foliculare ale glandei tiroide. Iodul este esențial pentru formarea hormonilor tiroidieni. lodul este un oligoclement prezent în natură (în sol) si este încorporat multe alimente. Glands tiroida normală poate concentra iodul de peste 30 de ori față de nivelul plasmatic, iar in hiperfunctie tiroidiană concenraia iodului în glanda tiroidă poate crește de până la 250 de ori față de cea plasmatică. lodul alimentar este rapid absorbit la nivelul tractului gastro-intestinal sub forma de iodură anionică (I) și transferat activ din sânge în celulele foliculare tiroidiene. 1odul pătrunde în celula foliculară tiroidiană activ (transport activ secundar) cuplat cu ionul de Na” cu ajutorul transportorului NIS (aeronim de la „Na’iodide symporter”). Cotransportorul NIS este o proteină integrală de membrană prezentă în membrana bazo-laterală a celulei foliculare tiroidiene. Acest cotransportor specializat prezintă două situsuri distincte de legare: unul pentru un T’ (iodură anionică) si unul diferit pentru 2 ioni de Na’. Energia necesară transportului activ 1 celulei foliculare tiroidiene. Mai multi anioni (exemplu: percloratul, tiocianatul, ete.) pot bloca competitiv captarea I’ în tiroida (competiție pentru locul de fixare al T pe transportorul NIS). 2. TRANSPORTUL IODULUI DIN CELULA FOLICULARĂ ÎN LUMENUL FOLICULAR TIROIDIAN Jodura părăsește celula fliculară i intră în lumenul foticular prin membrana apieală. Pendrina (schimbător de anioni CT, HCO; sau T independent de ionul de sodiu) este un transportor prezent în membrana apicală a treocitelor care asigură vransportul I din citoplasma tireocitelor în lumenul olicular- Tesutul tiroidian este singurul tesut în care iodul poate fi oxidat (I trece în 1° sau L=iod diatomic singura formă sub care iodul poate intra structura hormonilor Această oxidare are loc la nivelul supra luminale a celulei foliculare si necesită prezența unei tireoperaxidace care conține. hem. Tireoperoxidaza este o proteină ttramerică (GM-60 kDa) care necesită apa oxigenată ca agent oxidant. Apa oxigenată este produsă de către o enzimă NADPH dependentă asemânătoare citocrom C reductazei. Diverși compuși pot inhiba oxidarea iodului și încorporarea lui în compuși organici toda. 3. SINTEZA TIREOGLOBULINEI În paralel cu secreția iodului in lumenul folicular, celulele foliculare tiroidiene secretă si o glicoproteină numită tireoglobulină (TG). Tiroglobulina conține grupările tirozil la care va fi atașat iodul Tireoglobulina este 0 proteină cu greutate moleculară foarte mare (>600 KDa) sintetizată în interiorul celulelor foliculare tiroidiene, la nivelul ribozomilor. Ea este apoi glicozilată în cisternele reticulului endoplasmic și transferată aparatului Golgi unde va fi încorporată în vezicule seeretorii, Tireoglobulina are relativ puține resturi irozil (aproximativ 100/molecula de tireoglobulina), si doar câteva dintre acestea (<20) sunt supuse iodurări. Veziculele secretorii care contin tireoglobulină transportă, de asemenea, tireoperoxidază pe suprafața lor intraveziculară. Când veziculele secretorii fuzionează cu membrana apicală, această enzimă (tireoperoxidaza) vine in contact cu lumenul folicular si catalizează oxidarea F la I2. Când tiroglobulina intră în lumenul foliculului tiroidian prin procesul de exocitoză, grupurile sale tirozi! reacționează cu I> 4. ÎNCORPORAREA IODULUI ÎN COMPUȘI ORGANICI IODAȚI Tirvaperosidaza este © proteină Wransmembranară prezentă în marginea în perie a membranei apicale a celulelor foliculare tiroidiene. Ea este orientată cu domeniul cataltic către lumenul olicular. Tireoperoxidaza reprezintă enzima cheie în formarea hormonilor tiroidieni. Sub acțiunea ei unul sau două molecule de iod oxidat (I°) sunt încorporate selectiv in resturile tirozil specifice din structura Fiziologie: MG anul II, Seria Il ul n tireoglobulinei Todurarea Tiroeinei rezultă“ monoiodtirozina (MIT) și diiodtirozina (DIT). Medicamentele rioureice utilizate ca agenți anttiroidieni inhibă oxidarea iodului și astfel sinteza hormonilor tiroidi 5. CUPLAREA COMPUȘILOR ORGANICI IODAȚI În molecula tiroglobulinei are loc o rearanjare inter rezultând o cuplare (reacție de conjugare) a două resturi de DIT pentru a forma Ty. Similar, T este obținută prin cuplarea (reacție de conjugare) unui rest de MIT cu unul de DIT. $i aceste reacții de conjugare sunt catalizate de tireoperoxidază (această enzimă facilitează atât iodarea cat si conjugarea). Ambii hormoni, T si Ts rămân ca parte a suructurii primare a tireoglobulinei iodate până când aceasta este ulterior degradată interiorul celulei foliculare. Hormoi ieni, parte, desi încă a moleculei tireoglobulinei, sunt stocafi ca si coloid in foliculul tiroidian, 6. CAPTAREA COLOIDULUI ÎN CELULA FOLICULARA TIROIDIANĂ Glanda tiroida este singura glandă care își depozitează produsul de secreție extracelular, în lumenul folicular. Hormonii ni rămân inactivi anexati la tiroglobulină în lumenul foiculr tiroidian până când tiroglobulina iodurată este rlizată. Înainte de această proteoliză celulele foliculare emit pseudopode la nivelul suprafeței apicale și captează regiuni din coloidul folicular în vezicule de endocitoză (endozomi). Intracitoplasmatic lizozomii fuzionează cu aceste vezicule ‘endocitare formându-se lizoendozomi (vezicule digestive) care migrează către membrana bazo-laterală a tireocitelor. În interiorul acestor vezicule digestive, enzimele lizozomale hidrolizează tireoglobulina iodurată rezultând: Ty și Ts precum si DIT si MIT. În interiorul tireocitelor o parte din Ty este convertit în Ts sub acțiunea deiodinazei intracitoplasmatice. 7. LANSAREA HORMONILOR TIROIDIENI ÎN CIRCULAȚIA SANGUINA Hormonii tiroidieni traversează membrana bazo-laterală a celulelor foliculare si ajung în sânge printr-un mecanism necunoscut. Aproximativ 90% din hormonii tiroidieni secretati de către tiroida sunt eliberați ca Ts, iar 10% sunt eliberați sub formă de Ts. Tesuturi non-tiroidiene metzbolizează Ty eliberat de oidă la Ts și rs (revers-T5 sau 3,35 triiod-tironind). Aproximativ trei pătrimi in T> circulant rezultă din conversia periferică aT, care are loc in principal in ficat și în rinichi MIT și DIT liberi nu sunt eliberați în singe. Ei sunt rapid deiodurați intracitoplasmatic de către o deiodinază microzomală specifică. lodul eliberat din acest proces este reutilizat în iodurarea ireoglobulinei 8. TRANSPORTUL HORMONILOR TIROIDIENI ÎN CIRCULAȚIA SANGUINĂ În circulația sanguină, Ty si T; sunt transportați legați de proteinele plasmatice: de globulina de legare a hormonilor tiroidieni (TBG, acronim de la 3 ia II – Cursul nr. 7 ‘thyroxin-binding globulin’), de albumină si de transtiretină (TTR, acronim de la “wransthyretin”), Afinitatea acestor proteine de legare este suficient de mare astfel încât, pentru Ts, mai mult de 99.98% din hormon circulă strâns legat de proteinele plasmatice, T; este ceva mai putin (aproximativ 99,5%) legat de proteinele plasmatice. Doar hormonul liber (nclegat de proteinele plasmatice) în circulația sanguină este responsabil pentru acțiunile hormonilor tiroidieni asupra țesuturilor tintă REGLAREA SECREȚIEI HORMONILOR TIROIDIENI Principalul reglator al funcției tiroidiene este TSH secretat la nivelul celulelor tireotrope _adenohipofizare. “ Hipotalamusul conirolează | secreția adenohipofizara de TSH prin eliberarea în sistemul port hipofizar a unui factor eliberator de TSH (TRH). TRH este un hormon peplidie secretat de neuroni specifici mici de la nivelul nucleului arcuat și ceminenței mediane a hipotalamusului. Eliberat în sângele sistemului port hipofizar TRH stimulează secreția adenohipofizară de TSH. TRH se fixează pe receptorii specifici membranari de pe suprafața celulelor tireotrope adenohipofizare, receptori proteici transmembranari cuplati cu proteina Gay. După cuplarea cu receptorii specifici, se activează FLC cu eliberarea DAG și IP; ca mesageri de ordinul II intracitoplasmatici. DAG activează PKC, iar IP eliberează Ca?” din reticulul endoplasmic. Ca urmare crește exocitoza Ca”-dependentă a granulelor secretorii cu TSH. După eliberarea în circulația sanguină TSH acționează pe receptori specifici care sunt prezenți numai in membrana celulelor foliculare tiroidiene (tireocitelor Receptorul pentru TSH este un membru al familiei de receptori proteici transmembranari cuplați cu proteina Ga,.. Activarea proteinei Ga, membranare determină activarea AC de pe suprafața internă a membranelor celulare. Adenilat iclaza activată determină eliberarea din ATP a AMPe ca mesager intracitoplasmatic de ordinul II. AMPe interacționează si activează PKA. PKA modulează efectele intracelulare ale TSH. ‘TSH stimulează toate etapele sintezei și secreției hormonilor același timp TSH stimulează si cresterea (hiperplazia) glandei tiroide. Ahvenca ‘S// determină hipoplazia glandei tiroide, datorită scăderii dimensiunii si numărului tireocitelor. Hipersecretia le TSH determină hipertrofia glandei tiroide cu apariția gușei. La nivel tiroidian, TSH stimulează Sinteza de ADN si are activitate mitogenă. Pentru aceste efecte este necesară și prezența IGF-I. TSH este hormonul principal care controlează volumul tiroidei in viata extrauterină, dar el nu este necesar pentru diferențierea si dezvoltarea glandei in primele etape ale vieți intrauterine. TSH simulează toate mecanismele fiziologice implicate în activitatea seeretorie a tireocitelor: ieni. În Fiziologie: MG (i) stimulează captarea iodului Ta nivelul membranei bazo-lalerale a celulelor foliculare tiroidiene prin stimularea activității cotransportorului NIS prezent la acest nivel; (2) stimulează Sinteza tireoglobulinei in celulele foliculare tiroidiene; (3) stimulează exocitoza tireoglobulinei în lumenul folicul (4) stimulează procesul de iodurare al tirozinei din structura tireoglobulinei în lumenul folicular; (5) stimulează procesul de conjugare al compușilor orga legati de tireoglobulina; (6) stimulează endocitoza tireoglobulinei iodurate din coloidul tiroidian în celulele foliculare tiroidie (7) stimulează proteoliza tireoglobuli tiroidiene; (8) stimulează secreția de T și Ta în circulația sanguină. Secreția de hormoni tiroidieni este reglată și printr-un mecanivn de feedback negativ asupra axului hipotalamo-hipefizo-tiroidian declanșat. de creșterea nivelului circulant al hormonilor tiroidieni, in special prin intermediul T; Creșterea concentrației plasmatice a Ts și Ty liber determină inhibarea secreției hipotalamice de TRH și a scereției adenohipofizare de TSH. Somarostarinul si dopamina înhibă secreția adenohipofizara de TSH si in consecință inhibă secreția tiroidiană de hormoni 1 si T i în Tai Ta jodurate în celulele foliculare EFECTELE HORMONILOR TIROIDII Efectele biologice ale Ts sunt mult mai importante decât ale Ts. Majoritatea cantității de tiroxină secretată de glanda tioida este convenită in Ts ecită efectele asupra celulelor țintă după fixarea pe i nucleari (receptori de tip TR- acronim de la “tyiroid hormone receptor”): receptorii hormonilor tiroidieni « i B. Majoritatea țesuturilor exprimă atat receptorii tiroidieni de tip a cat și pe cei de tip B. nucleari de tip TR. Hormonii legați de proteine nu pot pătrunde în celulele țintă (numai hormonii liberi au acțiune biologică) și sunt considerați inactivi biologic. În 14). Complexul hormon-receptor se leagă la secvențe specifice de ADN denumite elemente de răspuns tiroidian care se găsesc în regiunile promotoare ale genelor țintă. Receptorii activati pot stimula sau inhiba transcriptia genică în funcție de natura elementelor reglatorii ale genelor țintă. Efectele generale ale hormonilor tiroidieni sunt de a modifica transcriptia unui număr mare de gene având ca rezultat sinteza unui număr mare de enzime, proteine structurale, proteine de iranspor ele. ȘI ca urmare 0 Creștere generalizată a activității funcționale în tot organismul. Hormonii tiroidieni fixați de receptorii specifici de tip TR induc modificări conformationale la nivelul acestora cu modilicarea transcriptiei genice având ca rezultat: 1) stimularea ATP-azei Na’/K dependente, 2) stimularea enzimelor gluconeogenetice, 3) stimularea enzimelor. lanțului respirator mitocondrial, 4) stimularea lanțurilor grele ale miozinei la nivelul miocardului, 5) stimularea receptorilor B-adrenergici, et, Hormonii tiroidieni au două efecte majore asupra organismului: A) efect calorigen și B) in uențează creșterea si diferențierea celulară. A. EFECTUL CALORIGEN AL HORMONILOR TIROIDIENI Hormonii tiroidieni cresc activitatea metabolică în aproape toate celulele organismului. Ei cresc metabolismul energetic si consumul de oxigen al tuturor celulelor cu excepția creierului, splinei, plămânilor, retinei și gonadelor. Ca urmare a intensificării reacțiilor oxidative celulare metabolismul bazal crește cu 60-100% rile normale atunci când sunt secretate cantități mari de hormoni tiroidieni cresc expresia receptorilor i adrenergici în inimă, mușchi schelete și țesut adipos. Crese producția de căldură (termogeneza) si în același timp Stimulează mecanismele de pierdere a căldurii (termoliza): vasodilatatie periterică, creșterea debitului cardiac, creșterea forței de contracție a miocardului, crese. frecvența cardiacă (prin stimularea receptorilor B adrenergici din aparatul cardio-vascular). La rozatoare, hormonii tiroidieni pot afecta rata metabolica și termogeneza prin intermediul unui mecanism numit „mecanism de ciclu inutil”. Țesutul adipos brun în aceste animale exprimă o proteină mitocondrial de decuplare (UCP, acronim de la „mitochondrial uncoupling protein”), sau fermogenind, care disociază fosforilarea oxidativă de generarea ATP-ului. Astfel, mitocondriile consumă Op si produc căldură fără a genera ATP. Atât Ts cât si stimularea-B adrenergică (care acționează prin intermediul receptorilor f;) crese rata proceselor metabolice ale lanțului respirator mitocondrial în țesutul adipos brun, prin stimularea acestui mecanism de decuplare. Hormonii tiroidieni cresc, de asemenea, metabolismul bazal prin creșterea efectelor termogenetice ale altor procese. Un exemplu este efectul de stimulare adrenergică asupra termogenezei. La om, concentratiile plasmatice ale catecolaminelor sunt normale atăt în condițiile excesului de T; cât și in deficitul de Ty. Cu toate acestea, hormonii tiroidieni în exces crese sensibilitatea țesuturilor la acțiunea catecolaminelor. În inimă, mușchi scheletic si țesutul adipos, acest efect est relat, el puțin în parte a reteri exprimării reeeptorior adrenergic în aceste țesuturi, În inimă, hormoni tiroidieni reglează, de asemenea, expresia unor forme specifice de lanțuri grele ale miozinei. Aceste izoenzime au activi nul II, Seria Il — Cursul ni ȘI pentru ATP-aza Ca” -activată, cu 0 scurtare mai ieni stimulează activitatea mitocondriilor. cat și rinichi hormonii tiroidieni cresc consumul de oxigen și „vimulează. activitaten ATP-azei Na’/K’-dependente în membranele celular. Creșterea consumului de oxigen este în paralel cu creșterea activității pompei de Na‘/K” în membranele plasmatice. Această creștere este rezultatul, cel putin în parte, al creșterii sintezei de noi unități transportoare care sunt inserate in membranele plasmatice. Cel puțin în anumite țesuturi, Blocarea activității pompei Na’/K” cu ouabaină blochează creșterea consumului de oxigen. Ts stimulează transcripția genelor atât pentru subunitatea « cât si pentru subunitatea fa pom de Na’/K”. Creșterea activității acestui transportor folosește ATP suplimentar si, prin urmare, consumă oxigen și se generează căldură. tectele metabolice ale hormonilor tiroidieni Hormonii tiroidieni stimulează metabolismul carbohidraților prin: +. stimularea gluconeogenezei hepatice din aminoacizi, acizi grași și glicerol, stimularea enzimelor implicate in gluconcogeneză, e. creșterea absorbției intestinale a glucozei, * stimularea glicogenolizei, Glicemia rămâne normală deoarece hormonii tiroidieni stimulează sinteza de insulină. ic celular prin: ularea lipolizei: mobilizarea trigliceridelor din esutul adipos, * glicerolul și acizii grași rezultați din lipoliză sunt transportați la ficat și utilizați în gluconeogeneză, ‘© creșterea nivelului plasmatic al acizilor grași liberi, e. creșterea oxidarea acizilor gr e scăderea nivelului plasmatic al colesterolului, fosfalipidelor și liceridelor, Hormonii tiroidieni influențează metabolismul proteic atât prin stimularea protcolizei (intensificarea proceselor catabolice de degradare si uzură) in special în mușchi, iar aminoacizii rezultați sunt transportați la ficat și utilizați în eluconcogeneză, cât si prin stimularea sintezei de proteine necesare creșterii și dezvoltării celulare. nr.7 I DIFERENTIERE CELULARĂ y. FFECTE DE CRESTER Hormonii tiroidieni sunt esentiali pentru creșterea si diferențierea celulară normală a organismului uman. 2) Hormonii tiroidieni inNunțează creșterea organismului atât direct cât gi indirect prin intermediul STH. Ei determină stimularea sintezei de STH în celulele adenohipofizare și sinteza de acizi nucleici implicați în formarea STH-ului. Ei favorizează acțiunea STH-ului prin potențarea acțiunii somatomedinelor. carea encondrală, creșterea liniară si maturarea centrilor de creștere metalizare din oase in perioada copilăriei. Ei asigură dezvoltarea armonioasă, proporțională a corpului și maturizarea conturului feței. Erupția și creșterea dinților sunt stimulate de hormonii tiroidieni. La om diyicitul hormonilor tiroidiemi în perioada de creștere poate determina nanism sau eretinism guyogen (gușa endemică: apare în zonele lipsite de iod și ca urmare determină apariția hipotiroidismului). Cretinismul gusogen se caracterizează prin retard mintal profund, deficit staturo-ponderal (talie. mică, degete scurte și groase, picioare scurte și strimbe), întârziere în dezvoltarea motorie, păr aspru, abdomen proeminent, et Hpersecrevin de harmomi tiroidiemi în perioada de creștere nu accelerează creșterea (datorită efectului catabolizant proteic al hormonilor tiroidieni). b) Hormonii tiroidieni influnteazi diferențierea celulară. Cel mai bine diferențiat țesut din organism este țesutul nervos. Hormonii tiroidieni dețin un rol important în creșterea si dezvoltarea normală a sistemului nervos central atât în timpul vieti fetale, cât și in primii ani de viață postnatală. Ei influențează procesele de mielinizare și ramificare neuronală normală. Hipotiroidia instalată în timpul dezvoltării. sistemului nervos, determin’ reducerea numărului de neuroni si terminatii neuronale și încetinirea proceselor de mielinizare Lipsa iodului din alimentație (deficite endemice regionale de iod) duce la ctetinism gusogen caracterizat prin: retard mental profund si dezvoltare motorie întârziată. Hiperfunctiatiroidiana sau administrarea în exces a hormonilor tiroidieni determină creșterea excitabilittii, emotivitati si capacității de răspuns, ideatie și învățare, hiperreflexie cu scunarea perioadei de latență, nervozitate, tremor, anxietatate si insomi HOMEOSTAZIA GLICEMIEI ‘licen reprezintă concentrația plasmatică a glucozei Valoarea normală a glicemiei & jeun este cuprinsă între: 8-100 me/d >. dupa 24 de ore de post alimentar (inaniție) glicemia este 60-80 mg/dL, (3-44 mmol/L); > 2 ore postalimentar (postprandial, după un prânz mixt) glicemia ajunge la 100-140 mg/dL. (5.6-7.8 mmol/L). SURSELE PLASMATICE DE GLUCOZA sunt reprezentate de : 1. alimentație: în urma proceselor de digestie si absorbtie intestinală a glucidelor. Prin alimentația normală ajung zilnic în tubul digestiv aproximativ 350- 500 g glucide. Sub acțiunea enzimelor glicolitice prezente în secrețiile digestive lucidele sunt digerate până la monozaharide. La nivelul intestinului subțire se absorb glucidele alimentare sub formă de monozaharide (a-D glucoză, f-D fructoza si P-D galactoză), Pe calea venei porte monozaharidele ajung la fica. 2. glicogenoliza hepatică: reprezintă procesul prin care are loc transformarea glicogenului (glucoza este depozitată sub formă de glicogen predominant în ficat și în mușchi) în glucoză urmată de mobilizarea ei in circulație, Glicogenul (formă ușor mobilizabilă de depozitare a glucozei) reprezintă o formă importantă de depozitare a glucozei predominant în ficat și în mușchi în perioadele postprandiale (când concentrația glucozei in sânge crește foarte mul) dar este apoi imediat disponibil pentru eliberarea de glucoză câteva ore mai târziu. Ficatul poate depozita glicogen până la 7-10% din greutatea sa. Mușchiul poate depozita glicogen în proportie de 0,7-1,2% din greutatea sa, acesta fiind utilizat pe plan local, pentru sinteza de ATI 3. gluconeogeneza hepatied : reprezintă procesul prin care are loc Sinteza glucozei la nivelul hepatocitelor din substanțe neglucidice: aminoacizi (alanina), glicerol (rezultat din metabolismul lipidic), acid lactic (rezultat din procesele de glicoliza la nivelul fibrelor musculare și eritrocite), ete, Fructoza și galactoza alimentară sunt de asemenea converite în ficat în glucoză. LA MENȚINEREA CONSTANTĂ A GLICEMIEI CONTRIBUI 1. ficatul și țesuturile extrahepatice, 2, sistemul nervos și 3. glandele endocrine 1) FICATUL icatul are rolul de a capta glucoza din circulația sanguină, de a metaboliza si depozita glucoza, de a sintetiza glucoză și respectiv, de a elibera glucoza în circulatia general nr.7 testinal din capilarele sinusoide (prin difuziune facilitată mediată de transportorul GLUT:, transportor care nu este influențat de insulină). Glucoza este depozitată predominant în ficat si în muschiul striat scheletic sub formă de glicogen (proces numit glicogenogenezi). Depozitarea hepatică a glucozei sub forma de glicogen are loc până la 7-/0% din greutatea ficatului, peste aceste valori glucoza este convertită în ficat in acizi grași, O parte din acizii grași sunt oxidati în hepatocite (beta oxidarea erași) cu eliberarea de energie care va fi depozitată sub forma de ATP. Cealaltă parte din acizii grași se transformă în hepatocite în igliceride care vor fi depozitate în hepatocite sau transferate în circulația generală sub formă de lipoproteine (combinații ale trigliceridelor cu fosfolipidele, colesterolul și apoproteinele) cu densitate foarte joasă (VLDL bogate în trigliceride; reprezintă forma de transport a trigiceridelor ia țesutul adipos și la alte țesuturi). insulina stimulează Sinteza hepatică de glicogen prin activarea enzimelor implicate în sinteza hepatică a glicogenului (glucokinaza și glicogensintetaza). Ficatul intervine și in procesul de mobilizare a glicogenului hepatic sub forma de glucoză (yicoxenoliza hepatica). Glucoza rezultată este eliberată în circulație (prin difuziune facilitată mediată de transportorul GLUT», transportor care nu este influențat de insulină) mentru menținerea normală a glicemiei. insulina inhibă glicogenoliza hepatică (inhibă glucozo-6-fosfataza, enzimă care transformă glucozo-6-fosfatul în glucoză), iar glucagonul și adrenalina o stimulează. icatul intervine în sinteza de novo a gluco: compuși neglucidici (aminoacizi, glicerol, acid lactic). sulina inhibă gluconeogeneza, iar glucagonul si hormonii glucocorticoizi (eortizolul) o stimulează. izilor (gluconeogeneza) din 2) SISTEMUL NERVOS influențează homeostazia glicemiei =. suprasolicitarea de durată, * epuizarea progresivă a celulelor fi pancreatice: alimentație, obezitate, sistemul nervos vegetativ intervine în reglarea glicemiei: > stimularea sistemului nervos vegetativ parasimpatic pe calea nervului vag eliberează acetilcolina care determină creșterea secreției de insulină și în consecință hipoglicemie; > stimularea sistemului nervos vegetativ simpatie determină prin: stimularea B-adrenergică creșterea secreției insulare pancreatice de ibarea secreției insulare pancreat Cursul nr. 7 două tipuri de gland alunde exocrine (care rbonat care este evacuat ) Panereasul este format di secretă sucul pancreatic bogat în enzime digestive și bi în duoden) și glande endocrine numite insule Langerhans. intervine în homeostazia glicemiei prin doi hormoni secreta la acest nivel: insulina si glucagonul Pancreasul endocrin este format din insulele Langerhans, formațiuni ovoidale localizate mai ales la nivelul cozii pancreasului (aproximativ 1 reprezintă 1-2% din greutatea pancreasului) În structura insulelor Langerhans se găsesc 4 tipuri de celule secretorii: > cclule care secretă glucagon, > lui | responsabile de secreția de insulină, proinsulina, peptidul C și amilină, > clue A care secretă somatostatin și > oile | care secretă polipetidul pancreatic (implicat în reglarea secreției exocrine a pancreasului). b) Corticosuprarenala (CSR). Hormonii glucocorticoizi sunt hormoni hiperglicemianti secretati de către glandele corticosuprarenalele. Cortizolul crește glicemia prin stimularea glicogenolizei hepatice și gluconeogenezei. ©) Medulosuprarenala (MSR). Catecolaminele (adrenalina noradrenalina) seeretate la nivelul medulosuprarenalei intervin în homeostazi slicemici, având un efect hiperglicemiant (adrenalina stimulează glicogenoliza hepatică; noradrenalina prin stimularea receptorilor a-adrenergici inhibă secreția de insulină; adrenalina stimulează lipoliza și sinteza acizilor grași). d) Adenohipofiza. STH este un hormon hiperglicemiant secretat Ia nivelul adenohipofizei (hipoglicemia stimulează secreția de STH care produce creșterea producției hepatice de glucoză, gluconeogeneza hepatică, si scăderea utilizării glucozei de către unele țesuturi, glicoliza). n INSULINA INSULINA este un hormon polipeptidic secreta la nivelul celulelor fi ale insulelor Langerhans din structura pancreasului endocrin. SINTEZA INSULINEI Insulina este un hormon polipeptidic format din 51 de aminoacizi, dispuși în două lanțuri peptidice, A (format din 21 de aminoacizi) si B (format din 30 de aminoacizi) unite prin două punți disulfidice. Ruptura punților disulfidice duce la dispariția acțiunilor metabolice ale insulinei. Celulele f insulare sintetizează la nivelul ribozomilor hormonul activ dintr- un precursor denumit proinsulină formată din 84 de aminoacizi. La nivelul aparatului Golgi sub influența unei proteaze celulare specifice de tip tripsinic sau kalicreinic, aceasta este elivată la două niveluri, eliberând lanțurile A și B ale sulinei si un polipeptid C de joncțiune, inactiv, format din 33 de aminoacizi. În granulele secretorii sunt impachetate insulina, proinsulina și polipeplidul C de joncțiune. În granulele sceretorii insulina este asociată cu zincul. Toți cei trei compuși sunt eliberați în sângele portal prin exocitoză Ca”’-dependentă după iularea celulelor fi insulare de către glucoză. Polipeptidul C de joncțiune nu are nici o acțiune biologică. Cu toate acestea, deoarece este secretat Într-un raport de 1:1 molar cu insulina, el reprezintă un marker util pentru secreția de insulină. Proinsulina are activități modeste asemănătoare insulinei (aproximativ 1/20 la fel de puternic ca insulina). Ca urmare, proinsulina nu joacă un rol important în reglarea glicemiei. Cea mai mare parte a insulinei (aproximativ 60%), care este secretată în sângele portal este eliminată intr-o primă trecere prin ficat. In contrast, polipeptidul C de joncțiune nu este extras deloc de către ficat. Pentru determinare concentrației de insulină secretată de ficat se utilizează dozarea polipeptidului C de joncțiune. Polipeptidul C de joncțiune este în final exereat în urină, si, prin urmare, dozarea cantității excretate într-o perioadă de 24 de ore reflectă cantitatea de insulină produsă în această perioadă. Dozarea concentrației urinare de polipeptid C de joncțiune este utilizată în clinică pentru evaluarea capacității unei persoane de a secreta insul Insulina secreată în sângele portal, se deplasează în primul rând spre ficat, unde mai mult de jumătate (aproximativ 60%) este degradată si îndepărtată din circulație. Insulina care scapă de degradarea hepatică este disponibilă pentru a i Insulina își execită efectele (receptorii irozinkinazici asupra celulelor țintă după fixarea pe receptori speci 2 Fiziolo; Seria I nr.7 Care au activitate intrinsecd tirozinkinazica) prezenți în membrana plasmatică a celulelor țintă. Receptori insulinei (asemănători cu receptorii pentru factorul de creștere insulin-like 1, IGIF-1) are o structură heterotetramerică, cu două lanțuri a identice si două lanțuri P identice. Lanturile a si B sunt sintetizate ca un singur polipeptid care este ulterior clivat. Cele două lanțuri sunt unite prin legături disulfidice (in secvența fara-f) Lanturile a ale receptorilor pentru insulină sunt localizate extracelular, iar lanjurile Bau o porțiune extracelulara si o porțiune intracelulară. Subunitatea Pi receptorului este glicozilată pe domeniile sale extracelulare; glicozilarea receptorului este necesară pentru legarea insulinei si pentru actiunele sale, tracelular al lanțurilor P posedă activitate tirozinkinazică, care crește sulina se leaga de site-urile sale specifice de legare de Receptorul pentru insulină se poate fosforila si pe el însuși și poate fosforila și alte substraturi intracelulare (proteine citosolice) la nivelul resturilor de tirozină. pe lanțurile a ale receptorul ACȚIUNEA INSULINEI ASUPRA METABOLISMULUI GLUCIDIC INSULINA este un hormon hipoglicemiant. Ea produce scăderea slicemici prin următoarele mecanisme: 1) intensifică transferul intracelular de glucoză si utilizarea glucozei de către celulele organismului ca sursă de energie (glicoliza). Fibra musculară (st i ), celulele adipoase, celulele: conjunctive, celulele osoase, celulele glandelor mamare, celulele a ale pancreasului endocrin, nervii periferic, etc. sunt permeabile pentru glucoză numai în prezența insulinei, Câteva tipuri de celule: enterocitele, eritrocitele, hepatocitele, celulele tubulare renale, neuronii, celulele B ale pancreasului endocrin, etc. sunt permeabile absența insulinei simulează glicolica prin creșterea activității enzimelor (elucokinaza, — fosfoliuctokinaza, piruvatkinaza si implicate în gli piruvatdehidrogenaza). Efortul fizic si insulina au efecte paralele asupra mușchiului scheletic. Amândouă cresc recrutarea transportorilor GLUT, în Sareolemă si cresc oxidarea 2) stimulează glicogenogeneza hepatică si musculară. Glucoza pătrunde în hepatocite din sângele portal prin difuziune facilitată cu ajutorul transportorului pentru glucoză GLUT>. Transportorul GLUT) nu este influențat de insulină. Ajunsă în citoplasma hepatocitelor glucoza este depozitată sub formă de glicogen. Glicogenul reprezintă o formă important de stocare a carbohidratilor în special în ficat și în mușchi imediat postprandial când B “ ursul nr. 7 ET reprezintl 0 Sursă importantă MG anul tl, it Crește foarte mult, Concentrația glucozei sang de glucoză postprandial INSULINA stimulează sinteza hepati ‘epavied) prin activarea enzimelor implicate slicogensintetaza). INSULINA inhibă glicogenoliza hepatică prin. inhibarea enzimelor implicate în glicogenoliză (inhibă fosforilaza, enzimă implicată în formarea glucozo-I-fosfatului din glicogen și inhibă glucozo-6-fosfataza, enzimă care transformă glucozo-6-fosfatul în glucoză). INSULINA inhibă glucomeogeneza hepatica. În ficat $i rinichi anumite substanțe (acidul lactic, glicerolul, aminoacizii glucogenetici) pot fi transformate în lucoză (eluconeogeneză). Insulina înhibă enzime implicate în gluconcogeneză (EBPase=fuctozo-bifosfataza) si reduce transcripția genică a fosfo-enol-piruvat- carboxikinazei ( PEPCK, acronim de la „phosphoenolpyruvate carboxykinase”). În fibra musculară striată glucoza nu poate intra in lipsa insulinei, fibra musculară utilizând in aceste condiții ca si sursă de energie acizii grași. Glucoza pătrunde în fibra musculară striata prin difuziune facilitată cu ajutorul transportorului pentru glucoză GLUT, transportor influențat de insulină și este depozitată sub formă de glicogen muscular. INSULINA simulează glicogenogeneza musculară prin activarea enzimelor implicate în glicogenogeneză (hexokinaza gi glicogensintetaza). În fibra musculară striată INSULINA stimulează oxidarea glucozei (clicoliza) prin activarea enzimelor: fosfofructokinaza si piruvat dehidrogenaza. ă de glicogen (elicogenogeneza slicogenogeneza (glucokinaza și ACȚIUNEA INSULINEI ASUPRA METABOLISMULUI LIPIDIC Tesutul adipos este un țesut major sensibil la insulină. Glucoza pătrunde în celula adipoasă prin difuziune facilitată cu ajutorul transportorului pentru glucoză GLUT, transportor influențat de insulină. INSULINA stimulează pătrunderea glucozei în celula adipoasă. O mică pane din glucoză este depozitată în celulele adipoase sub formă de glicogen. În celulele adipoase glucoza este utilizată la sinteza de trigliceride. Glucoza este convertită în celula adipoasă în alfs-alicerol fosfat care va fi covenit în acizi erai. INSULINA stimulează enzimele implicate în sinteza acizilor grași (piruvat dehidrogenaza și acetil CoA carboxilaza). INSULINA promovează și formarea trigliceridelor. Alfa-glicerol fosfatul este esterificat cu acizii grași și formează trigliceride. O parte din acizii grași care intră in Structura trigliceridelor sunt formați local în adipocite din metabolismul glucidic, dar cei mai mulți acizi grași liberi care întră în adipocite provin din Kilomicronii si VLDL din sânge. INSULINA inhibă acțiunea triglicerid lipazei hormono-dependente. Această enzimă mediază conversia trigliceridelor depozitate în acizi grași si glicerol pentru exportul lor in alte țesuturi. “4 conversia glucozei inhibă oxidarea sinteza acizilor grași si depozitarea lor in pă sub forma de trieliceride. Hepatocitele eliberază in sânge (in vena hepatică) o parte din aceste trigliceride sub formă de VLDL. Insulina induce sinteza apoproteinelor care întră in structura VLDL. ACȚIUNEA INSULINEI ASUPRA METABOLISMULUI PROTEIC INSULINA este cel mai important hormon anabolizant proieic și anticatabolizant. INSULINA stimulează sinteza hepatică de proteine și reduce degradarea proteinelor (proteotiza). INSULINA crește permeabilitatea membranelor celulare pentru aminoaci și sinteza intracelulară de proteine. În același timp, insulina stimulează activitatea ribozomilor și sinteza proteinelor la acest nivel. În lipsa insulinei activitatea r se sistează, La nivelul muschilor scheletici INSU LINA stimulează sinteza de proteine încetinește degradarea. proteinelor existente. Rezultatul este conservarea masei proteinelor musculare, care are efecte benefice evidente în conservarea tonusul muscular și locomotiei. INSULINA inhibă catabolismul proteic și mobilizarea aminoacizilor proteinelor din depozite. Inhibă enzimele implicate în gluconeogeneză Și prin aceasta inhibi convertirea aminoacizilor în glucoză. Coneluzie: în lipsa insulin tea proteinelor. Ca urmare se se reduce și sinteza de anticorpilor (gama globuline, imunoglobuline). care asociată cu rea glucozei în lichidele organismului explica scăderea rezistenței la infecții a diabeticilor și explică frecvența crescută a complicațiilor Ia bolnavii cu diabet zaharat ACTIUNEA INSULINEI ASUPRA ECHILIBRULUI MINERAL INSULINA erește transferul intracelular al mineralelor: K’ „fostați, ete 1) Principalul factor implicat în reglarea secreției de insulină este 7. OLICEMIEL Cresterea șlicemiei peste 100 mg/dL. prin acțiune directă asupra celulelor din pancreasul endocrin produce creșterea secreției de insulină. Celulele f panereatice preiau si metabolizează glucoza, galactoza si manoza și, fiecare poale provoca secreția de insulină. Alte hexoze (exemplu: 3-O- metilglucoza sau 2-deoxiglicoza), care sunt transportate în celulele Și pancreatice dar care nu pot fi metabolizate la acest nivel, nu stimulează secreția de ins Glucoza în sine este cel mai bun secretagog (stimulează secreția de insulină). Glucoza declanșează secreția de insulină în mai multe etape succesive: pătrunde în celulele f ale insulelor Langerhans prin cu ajutorul transportorului GLUT3 (transportor care nu este influențat de insulină). = în citoplasma celulelor fi ale insulelor Langerhans glucoza este supusă slicotizei sub acțiunea glucokinaze și se formează ATP prin fosforilarea ADP, -ATP intracelular inhibă canalele de K” din membrana plasmatică si se produce depolarizarea membranei celulare, = depolarizarea membranei celulelor fale insulelor Langerhans activează canalele de Ca?’-voltaj dependente prezente in membrana plasmatică cu tun influx de Ca” intracelular, – Ca? intracelular se fixează de calmodulină, iar complexul Ca” calmodulină determină secreția granulelor secretorii cu insulină. 2) CREȘTEREA CONCENTRAȚIEI AMINOACIZILOR CIRCULANTI stimulează secreția de insulină. Glucoza este cel mai bun secretagog dar și unii aminoacizi (în special arginina si leucina), acizii cetonici mici, precum și ketohexozele (fructoza), pot, de asemenea. Să stimuleze slab secreția de insulină. Aminoacizii patrund în citoplasma celulelor ale insulelor Langerhans prin difuziune facilitată cu ajutorul transportorilor specifici si de aici sunt oxidati în mitocondrii în ciclu acidului citric cu formarea finală de ATP. Bi produc stimularea secreției de insulină prin același mecanism ca si glucoza 3) SISTEMUL NERVOS VEGETATIV modifica secreția de insulină prin acțiune directă pe celulele p pancreatic Stimularea PS prin nervul vag stimulează secreția de insulină. Acetilcolina după fixarea pe receptori specifici proteici transmembranari prezenți în membrana celulelor B ale insulelor Langerhans, receptori cuplați cu proteina Gaz, determină activarea FLC care eliberează din PIP; doi mesageri de ordinul II: DAG și IPs. DAG activează PKC care stimulează secreția insulinei, iar IP; determină eliberarea 16 Fiziologie- MG anul II, Seria IL ul nr. in reticulul endoplasmatic. Ca” se Tixcază de calmodulină, tar complexul „-calmodulină determină secreția de insulină prin exocitoză Ca” „dependentă. Stimularea f-adrenerzică stimulează secreția de insulină, iar stimularea a- adrenergică o inhiba. Izoproterenolul, o catecolamină sinietică care este un agonist specific al receptorilor fi adrenergici, stimulează puternic eliberarea de insulină. În contrast noradrenalina și agonisti a-adrenereici sintetici suprimă eliberarea de insulină at direct cât și ca răspuns la hiperelicemie. Deoarece neuronii simpatici eliberează mai ales noradrenalina la nivelul pancreasului care stimulează receptorii a- adrenergici mai mult decât pe cei P-adrenergici, stimularea simpatică prin nervii celiaci înhibă secreția pancreatică de insulină, Agonistii p-adrenereici și glucagonul acționează pe celulele fale insulelor Langerhans după fixarea pe receptori specifici proteici transmembranari prezenți în membrană, receptori cuplați cu proteina Ga, Activarea receptorilor determină activarea AC care eliberează AMPe ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic. „AMPe activează PKA care determină secreția de insulină, Somatostatinul, galanina si agonistii a-adrenergici acționează pe celulele pi ale insulelor Langerhans după fixarea pe receptori specifici proei transmembranari prezenți în membrană. receptori cuplați cu proteina Gi Activarea receptorilor determină inhibarea AC care eliberează AMPe ca mesager de ordinul II intracitoplasmatie. Ca urmare secreția de insulină este inhibată. Cai 4) HORMONII GASTRO-INTESTINALI (secretina, col enteroglucagonul) stimulează secreția de insulină. tokinina, GIP, 5) Toți HORMONII HIP! insulină: glucagonul, STH, horm RGLICEMIANTI stimulează secreția de ni, hormonii glucocorticoizi. 6) EFORTUL FIZIC Efectul stimulării simpatice asupra secreției de insulină poate fi deosebit de important în timpul efortului fizic, atunci când stimularea adrenergică a pancreasului est Rolul major al inhibării secretiei de insulină prin stimularea a-adrenergică în timpul efortului fizic este de a preveni hipoglicemia. Dacă nivelul insulinei ar ereste în timpul efortului fizic, uilizarea glucozei de către mușchi ar crește și mai mult și poate provoca hipoglicemie. Mai mult decât atât, o creștere a insulinei plasmatice ar inhiba lipoliza si iar acizii grași eliberați di adipocite ar scădea, reducându-se astfel necesarul de acizi grași pe care musculatura il poate utiliza drept combustibil alternativ pentru glucoză. In cele din urmă. o creștere a insulinei plasmatice ar reduce producția de glucoză de către ficat cu producerea unei hipoglicemii severe care determină afectarea creierului nr.7 ziologi GLUCAGONUL! Glucagonul este un hormon de natură polipeptidică secretat de către celulele a ale insulelor Langerhans din structura pancreasului endocrin. ACTIUNEA GLUCAGONULUI ASUPRA METABOLISMULUI GLUCIDIC Glucagonul este un hormon hiperelicemiant. El determină creșterea slicemiei prin ». stimularea mobilizării glicogenului hepatic (glicogenoliza hepatică). imularea gluconeogenezei hepatice, * inhib’ glicogenogeneza hepatică (inhibă glicogensintetaza, 6-fosfo- fructokinaza și piruvat-kinaza), n condiții de inanitie prelungită glucagonul stimulează glicoliza și Iuconeogeneza, având rol esențial în menținerea glicemiei! ACTIUNEA GLUCAGONULUI ASUPRA METABOLISMULUI PROTEIC Glucagonul este un hormon catabolizant proteic, el stimulează proteoliza, intensificând prin aceasta Sinteza de uree. ACȚIUNEA GLUCAGONULUI ASUPRA METABOLISMULUI LIPIDIC Glucagonul intensifica lipoliza (mobilizarea acizilor grași din depozite) ALTE ACȚIUNI ALE GLUCAGONULUI: ». stimulează secreția de insulină, STH, somatostatin, “calcitonină, catecolamine; =. în doze mari crește forja de contracție a miocardului (efect inotrop pozitiv): =. reduce secreția gastrică de acid clorhidric: =. stimulează secreția biliară. REGLAREA SECREȚIEI PANCREATICE DE GLUCAGON 1. Principalul factor care intervine în reglarea secreției pancreatice de glucagon este sve! glicemiei: > creșterea glicemiei: inhibă secreția pancreatică de glucagon, > scăderea glicemiei: crește secreția pancreatica de glucagon. 2. Sistemul nervos vegetativ parasimpatic poate înhiba sinteza pancreatică 7