Neutropenia Indusa de Polichimioterapie la Pacientele cu Neoplasm Mamar

CUPRINS

Introducere…………………………………………………………………………………….2

Cap I Epidemiologia cancerului mamar………………………………………………………………………….3

Cap II Etiologie si factori de risc asociați cancerului mamar……………………………………………..4

2.1. Etiologie ……………………………………………………………………………………4

2.2. Factori de risc………………………………………………………………………………4

Cap III Diagnostic ……………………………………………………………………….……9

Cap IV Histopatologie ………………………….……………………………………………13

CapV. Stadializarea cancerului mamar………………………..………………………………15

Cap VI Prognostic …………….……………………………………..………………………21

Cap VII Tratamentul cancerului mamar………………………………………………………23

Cap VIII Urmărire si monitorizare……………………………………………………………30

Cap IX Neutropenia indusă de chimioterapie…………………………………………………31

9.1. Neutropenia febrilă………………..……………………………………………………..32

9.2. Tratamentul neutropenie febrile …………………………………………………………36

9.3. Tratamentul cu G-CSF………………………………………………………………….41

Cap X Scop și obiective………………..…………………………………………………… 46

Cap XI Material și metodă……………………………………………………………………47

Cap XII Rezultate…………………………………………………………………………….48

Cap X Concluzii………………………………………………………………………………67

Bibliografie……………………………………………………………………………………69

INTRODUCERE

Cancerul mamar este cea mai frecventă tumoră malignă întâlnită la femei, cu mortalitate și morbiditate în continuă creștere, atât în țările dezvoltate cât și în cele în curs de dezvoltare, reprezentând o problemă importantă pentru sistemele sanitare din toate țările de pe glob, chiar dacă în ultimii ani s-au înregistrat progrese remarcabile în stabilirea diagnosticului și în conduita terapeutică. În apariția cancerului mamar au rol atât factorii genetici cât mai ales factorii de mediu și comportamentali. În ultimele decenii a existat o preocupare continuă în sensul depistării precoce a cancerului mamar și a dezvoltării unor modalități eficiente de tratament care să ducă la un declin al deceselor prin cancer mamar și la o îmbunătățire a calității vieții în cazul femeilor care luptă cu această boală. Diagnosticul precoce joacă un rol important în scăderea mortalității prin cancer de sân, importante fiind screeningul prin mamografie/ecografie și educația sanitară pentru realizarea autocontrolului periodic și pentru prezentarea de urgență la medic în cazul sesizării oricărei anomalii.

Cancerul de sân beneficiază de o terapie oncologică complexă. Concepțiile actuale preconizează un tratament "multimodal" adaptat fiecărui stadiu pentru o boală sistemică. Tratamentul cancerului mamar continuă să se dezvolte, polichimioteapia, terapia endocrină și terapiile țintite molecular reprezentând ,,coloana vertebrală” a tratamentului modern, sistemic. Această afectiune are un comportament și răspuns la terapie distinct, astfel în unele cazuri apar și efecte adverse nedorite. Un efect secundar al polichimioterapiei este neutropenia, obiectul de studiu al acestei lucrări. Neutropenia febrilă indusă de polichimioterapie este un factor de risc major pentru mortalitatea și morbiditatea prin infecții asociate neoplasmului mamar, precum și un factor important de limitare a inițierii sau derulării tratamentelor oncologice.

I. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI MAMAR

În anul 2014, aproximativ 180.000 cazuri de cancer mamar invaziv și 40.000 de decese s-au produs în Statele Unite. Cancerul mamar este cel mai frecvent tip de cancer întalnit la femei, reprezentând aproximativ o treime din toate cancerele. Ca urmare a tratamentului îmbunătățit și mai devreme detectat, rata mortalitații pentru cancerul de sân a început să scada substanțial în SUA.

Cancerul mamar este o tumoră hormonal dependentă. Femeile fără funcție ovariană, care nu primesc estrogen, nu vor dezvolta cancer mamar. Raportul femei/bărbați este de 150:1.

Trei momente din viața unei femei au un impact major asupra incidenței cancerului de sân: vârsta la menarhă, vârsta la prima sarcină și vârsta la menopauză.

Femeile care au menarha la 16 ani au doar 50-60% din riscul pe care îl prezintă o femeie a carei menarhă a apărut la 12 ani. Riscul persistă intreaga viață.

În mod similar, menopauza care apare mai devreme cu 10 ani decât vârsta medie de menopauză (52 ani), fie naturală, fie indusă chirurgical, reduce riscul de apariție al cancerului cu 35%. Femeile care au o naștere la 18 ani au un risc de cancer de san cu 30-40% mai mic decât femeile nulipare.

Acești trei factori (menarha, vârsta la prima naștere și menopauza) pot explica 70-80% variația frecvenței cancerului de sân în diferite țări. [1]

II. ETIOLOGIE ȘI FACTORI DE RISC ASOCIAȚI CANCERULUI

2.1 ETIOLOGIE

Factorii “protectivi” împotriva cancerului mamar sunt:

Varsta tânară la momentul primei nașteri

Activitatea fizică

Menopauza indusă artificial înainte de 35 de ani

Alăptarea prelungită

Consumul crescut de ulei de pește și fibre vegetale

Consumul de fitoestrogeni (din plante) si de produse din soia [2]

2.2 FACTORII DE RISC

Multipli factori sunt asociați cu un risc crescut de a dezvolta cancer mamar, inclusiv vârsta inaintată, antecedentele familiale, expunerea la estrogen (atât endogen cât și exogen), factori alimentari, boala benignă a sânului și factorii de mediu.

Majoritatea acestor factori reprezintă un risc mic sau moderat pentru orice femeie. S-a estimat că aproximativ 50% dintre femeile care dezvoltă cancer de sân nu au niciun factor de risc identificabil în afară de vârsta înaintată și sex feminin. Importanța vârstei ca factor de risc pentru cancerul de sân este uneori trecută cu vederea. [3]

Vârsta

Riscul de dezvoltare al cancerului mamar este puternic corelat cu vârsta, 81% din cazurile noi fiind diagnosticate la femei cu vârsta de peste 50 de ani. Femeile cu durată de viață în jur de 90 de ani au un risc de aproximativ 14,3% , respectiv 1 din 7 femei, de a dezvolta cancer mamar. Probabilitatea de a dezvolta cancer mamar crește cu vârsta, dar boala pare a fi mai agresivă atunci când survine la vârste mai mici. [4]

Factori familiali

Un istoric familial de cancer de sân a fost mult timp recunoscut ca factor de risc. Majoritatea femeilor diagnosticate cu cancer de sân nu au un membru al familiei cu boala și numai 5% pana la 10% au o adevărată predispoziție ereditară la cancerul de sân. Multe femei cu un istoric familial pozitiv supraestimeaza riscul de a dezvolta cancer de sân, iar femeile care iau în considerare testarea genetică s-au dovedit a supraestima șansa lor de a avea o mutație. În general, riscul de a dezvolta cancer de sân crește cu 1.5 până la trei ori dacă o femeie are o mamă sau soră cu cancer de sân. Istoricul familial, însă, este un factor de risc eterogen cu implicații diferite în funcție de numărul de rude cu cancer de sân, gradul de rudenie, vârsta la diagnosticare, precum și numărul de rude neafectate. De exemplu, poate exista un minim risc de cancer de sân pentru o femeie a cărei mamă a fost diagnosticată cu cancer de sân la o vârstă înaintată și care nu are alt istoric familial de boală. În schimb, o femeie care are mai mulți membrii ai familiei diagnosticați cu cancer de sân cu debut precoce este la un risc mult mai mare de dezvoltare a bolii. [3]

Anomaliile genetice

Mutațiile genelor BRCA1 și BRCA2 sunt asociate cu o creștere semnificativă a riscului de cancer de sân și carcinom ovarian reprezentând 5% până la 10% din toate cazurile de cancer de sân. Aceste mutații sunt moștenite într-un mod autosomal dominant cu penetranță diferită. Ca urmare, riscul estimat de dezvoltare a cancerului de sân la purtătorii mutației variază de la 26% la 85%, iar riscul de cancer ovarian de la 16% pana la 63% la purtatoarele BRCA1, respectiv 10% pana la 27% la purtatoarele BRCA2. Au fost descrise mai mult de 6700 de mutații diferite ale BRCA1 și 300 de mutații diferite ale BRCA2 , iar poziția mutației în gena s-a dovedit a influența riscul de cancer de sân și cancer ovarian. Alte tipuri de cancere asociate cu mutații BRCA1 sau BRCA2 includ cancerul de sân la bărbați, cancerul de trompă uterină și cancerul de prostată. Purtatorii genei BRCA2 pot avea, de asemenea, un risc crescut de melanom și cancer gastric. [3] [5]

Factorii endocrini

Nivelul seric persistent crescut al estrogenilor este asociat cu risc crescut de cancer mamar, ca și nivelele serice crescute ale androstendiolului și testosteronului care pot fi convertiți direct , de către aromatază, în estrogeni, estrone și estradiol.Nivelul seric crescut al progesteronului este asociat cu risc scăzut de cancer mamar, la femeile în premenopauză. [3]

Anumite situații care cresc expunerea la estrogeni endogeni‚ incluzând nuliparitatea, lipsa alăptării, menarha precoce și menopauza târzie, sunt asociate cu creșterea riscului pentru cancerul mamar. [7]

Menarha. Femeile cu cicluri ovulatorii regulate înaintea vârstei de 13 ani prezintă un risc de 4 ori mai mare pentru apariția cancerului mamar, comparativ cu femeile a căror menarhă s-a instalat după vârsta de 13 ani și care au prezentat o întarziere de pană la 5 ani a ciclurilor regulate.

Menopauza. Menopauza tardivă (după 54 de ani) crește riscul apariției și dezvoltării cancerului mamar de 2 ori comparativ cu menopauza naturală instalată înaintea vârstei de 45 de ani. Mai mult, menopauza precoce, (naturală sau indusă chirurgical) scade acest risc. [9]

Paritatea

Vârsta la prima naștere are un impact mai mare asupra apariției și dezvoltării cancerului mamar comparativ cu impactul numărului de sarcini. Vârsta scăzută la prima sarcină, comparată cu vârsta medie de 24 de ani, nașterea mai multor copii ( riscul scade cu aproximativ 7% pentru fiecare copil), alăptatul ( 4% pentru fiecare an de alăptare, cu o medie a riscului relativ în jur de 0,7 ), au fost corelate cu un risc mai mic de cancer mamar în numeroase studii. Din contră, prima sarcină avută după 30 de ani dublează riscul comparativ cu sarcina survenită înainte de 25 de ani. Nuliparitatea triplează riscul cancerului mamar.

Hormonii exogeni

Estrogenii influențează riscul de apariție și dezvoltare a cancerului glandei mamare, acționând sinergic cu alți factori reproductivi, prin stimularea proliferării țesutului glandular mamar. Proliferarea este corelată cu: accelerarea fazei de promoție a neoplaziei, diminuarea reparării mutațiilor și ceșterea numărului de celule care prezintă risc de degenerare malignă. [9] Forma de metabolizare a estrogenilor poate reprezenta un factor carcinogen care determină mutații și apariția celulelor inițiate. În ultimii ani, terapiei de substituție hormonală cu estrogeni i s-au adăugat progestativele, pentru a reduce riscul apariției cancerului endometrial. Însă, acesastă asociere a crescut riscul apariției cancerului mamar, comparativ cu folosirea numai a substituției de estrogeni. Cancerele mamare asociate terapiei de substituție hormonală prezintă caracteristici de prognostic mai prost (tumori cu dimensiuni mai mari și în stadii mai avansate) comparativ cu tumorile diagnosticate în grupul placebo, iar terapia de substituție hormonală a fost asociată cu creșterea incidenței mamografiilor anormale. [6]

Folosirea recentă sau curentă a contraceptivelor orale s-a însoțit de o mică creștere a riscului relativ pentru apariția cancerului mamar (riscul relativ pentru utilozatorii curenți este de 1,24), dar acest risc suplimentar dispare la 10 ani după întreruperea folosirii acestora. [9]

Factorii de mediu

Studii epidemiologice au arătat o marcată diferență în incidența cancerului mamar între diferite arii geografice și o modificare rapidă a riscului apariției bolii la populația care migrează din zone cu risc crescut spre regiuni cu risc scăzut, atrăgând atenția asupra importanței factorilor de mediu în apariția acestei boli.

Stilul de viață

Dieta. S-a încercat stabilirea unei corelații între aportul proteinelor animale, al caloriilor totale, al grăsimii animale, al fibrelor și riscul apariției cancerului mamar, dar studii recente nu au reușit să confirme ipoteza.

Corelată cu dieta, obezitatea se asociază cu o creștere a frecvenței tumorilor induse de estrogeni (cancerul endometrial și cancerul mamar). Femeile cu status postmenopauzal prezintă niveluri serice mai mari ale estrogenilor provenite din conversia crescută la nivelul țesutului adipos a hormonilor androgeni suprarenalieni în hormoni estrogeni asociată cu niveluri serice mai mici ale globulinei care transportă hormonii circulanți, ceea ce conduce la o concentrație mai mare a estrogenului liber. Reducerea grăsimilor în dietă a condus la reducerea greutății corporale și a concentrașiei estradiolului plasmatic la femeile cu status postmenopauzal. [9]

Alcoolul. Există un consens științific medical care arată că alcoolul este factor de risc pentru cancerul mamar.După unele studii, tumorile mamare maligne reprezintă 60% din cancerele induse de alcool în rândul femeilor. [10] Mecanismele prin care alcoolul poate induce creșterea riscului de cancer mamar sunt reprezentate de creșterea nivelului de estrogeni și androgeni amplificarea leziunilor ADN la nivel mamar și amplificarea potențialului metstatic al celulelor carcinomatoase. Intensitatea acestor mecanisme depind de cantitatea de alcool consumată. [11]

Fumatul. Studii publicate în 2005 arată că fumatul pasiv cauzează cancer mamar în rândul femeilor tinere, în premenopauză, crescând riscul până la 70 %.Cea mai periculoasă expunere este cea din copilărie și adolescență, când țesutul mamar este cel mai sensibil la carcinogenele chimice, celulele mamare nefiind complet diferențiate către lactație. [3]

Iradierea. Expunerea la radiații înainte de 40 de ani prin fluoroscopii multiple sau prin radioterapie poate determina apariția și dezvoltarea cancerului mamar după o perioadă de latență de 10-15 ani. Nu există dovezi că radioterapia unui cancer mamar crește riscul dezvoltării unui cancer în sânul controlateral. [9]

Statusul socio-economic. Cancerul glandei mamare se întâlnește mult mai frecvent la femeile din clasa socială cu status socio-economic sau educațional crescut, probabil datorită factorilor din mediul de viață, dietei, vârstei primei nașteri, folosirii hormonilor estrogeni și consumului de alcool. Femeile din grupurile neprivilegiate prezintă însă o mortalitate mai mare, impedimentul important pentru diagnostic și tratament optim reprezentându-l accesul la îngrijire și complianța la tratament. [9]

Afectiunile mamare benigne

Leziunile benigne mamare sunt clasificate ca proliferative sau nonproliferative. Afecțiunea neproliferativa nu este asociată cu un risc crescut de cancer la sân, în timp ce afecțiunea proliferativă fără atipii are o ușoară creștere a riscului (risc relativ, 1.5-2%). Afecțiunea proliferativă cu hiperplazie atipică este asociată cu un risc mai mare de dezvoltare a cancerului (RR, 4-5%). Riscul absolut de dezvoltare a cancerului de sân la femeile cu antecedente familiale pozitive și hiperplazie atipică este de 20%, la 15 ani, în comparație cu 8% la femeile cu hiperplazie atipică și un istoric familial negativ de carcinom mamar. Leziunile proliferative par a fi mai frecvente la femeile cu antecedente familiale de cancer de sân. [3]

III. DIAGNOSTICUL CANCERULUI MAMAR

Diagnosticul cancerului de sân se bazează pe examenul clinic în asociere cu investigații imagistice și confirmare prin teste anatomo-patologice.

Examenul clinic are un rol major în diagnostic. În țările în care se face screening mamografic a crescut frecvența pacientelor asimptomatice diagnosticate prin această metodă. Cel mai frecvent simptom este prezența unei formațiuni tumorale palpabile la nivelul sânului care poate sau nu să se asocieze cu durere. Retracția cutanată sau a mamelonului, ulcerația pielii, caracterul fix al tumorii față de planurile superficiale sau profunde sunt semne care pledează pentru caracterul malign al formațiunii tumorale. Mamografia ocupă primul loc ca importanță și este un examen indispensabil pentru descoperirea cancerelor asimptomatice, dar și stadializarea acestora. [12]

Mamografia de diagnostic este examinarea sânilor care se impune a fi efectuată la paciente care au deja o simptomatologie mamară sau care au depistat la autoexaminare sau la examenul clinic o formațiune tumorală mamară. Sunt efectuate în completarea examinarii de screening incidențe mamare suplimentare raportat la elementele patologice depistate (clinic, la mamografia de screening sau ecografic). Spre exemplu o examinare mamografică poate să fie considerată cu rezultat de malignitate la o femeie, în timp ce la alta cu examinare anuală asemănătoare să nu dea informații de cancer. De asemenea poate să fie reevaluată o imagine sugestivă de benignitate cu suspiciune de cancer prin reexaminare la 6 luni. Numai aproximativ 2- 4 din 1000 de mamografii conduc la diagnosticul de cancer. [12] Un procent între 9-11% dintre femeile care efectueaza mamografii necesită investigații de diagnostic suplimentare, în cele mai multe cazuri fiind vorba despre incidențe mamografice suplimentare. Doar 8-10% dintre aceste femei necesită biopsii și mai mult de 80% dintre biopsii sunt benigne. Mamografia are un rol deosebit de important și ca metodă de screening pentru cancerul mamar. The American College of Radiology a standardizat modalitățile de raportare a rezultatului examinării mamografice stabilind un sistem de raportare bazat pe șase trepte. Acest sistem a fost denumit Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS). Aceasta a condus la unificarea raportărilor și în acest fel la stabilirea unui limbaj comun în descrierile mamografice.

Clasificare:

0. Necesită evaluare imagistică adițională (incidențe suplimentare mamografice, ecografie mamară,etc).
1. Negativă (nimic nu sugereaza prezenta unui proces malign).

2. Modificare tipic benignă (negativă pentru cancer).

3. Modificare probabil benignă (probabilitatea de cancer este < 5%). Se recomanda urmarire la un interval scurt (4-6 luni).

4. Leziune suspectă (probabilitatea de cancer este între 5% si 95%). Biopsia trebuie luată în considerare.
5. Leziune foarte suspectă (probabilitatea de cancer este > 95%). Trebuie luate măsurile necesare (biopsie, excizie chirurgicală, etc).

6. Leziune dovedită ca malignă (biopsie în antecedente). [13]

Ecografia mamară este folosită în scopul precizării diagnosticului sau în precizarea diagnosticului diferențial în următoarele situații [14], [15] :

• În cazul prezenței formațiunilor tumorale palpabile la nivelul sânului sau al axilei, la femeile sub 30 de ani în special și în cazul pacientelor însărcinate sau în perioada de lactație;

• În cazul « sânilor denși » la care examinarea mamografică nu poate preciza cu certitudine diagnosticul; [13]

• Înaintea intervențiilor chirurgicale cu intenție de a realiza o stadializare și pentru a exclude leziuni multicentrice;

• Pentru investigarea leziunilor focale depistate la mamografie sau RMN și pentru realizarea localizării preoperatorii a formațiunilor tumorale nepalpabile;

• Ca investigație suplimentară în cazul formațiunilor tumorale depistate mamografic dar cărora nu le poate fi precizat cu certitudine caracterul malign sau benign;

• Supravegherea formațiunilor tumorale care sunt diagnosticate mamografic sau ecografic ca fiind benigne sau maligne;

• Precizarea conținutului chistic sau solid al unei tumori dense vizible mamografic Studii recente arată că ecografia are o sensibilitate de pâna la 89% în sugerarea caracterului de malignitate al unei tumori, sensibilitate egală cu a mamografiei care este de asemenea de 89%.[16]

Ecografia poate fi folosită pentru identificarea de microcalcificări și orientarea biopsiilor, putând conduce până la procente de reușită similare cu ale biopsiei stereotactice. [17]

Sonoelastografia este o tehnică imagistică cu ultrasunete care analizeaza elasticitatea țesuturilor. Această metodă de diagnosticare a cancerului de sân este complementară unor metode convenționale, cum sunt sonomamografia sau mamografia cu raze x. Prin folosirea sonoelastografiei se înlatură multe dificultăți de diagnosticare a cancerului, deoarece ea combină avantajele ecografului (adâncimea de penetrare și rezoluția) cu sensibilitatea la diferențele de rigiditate ale țesuturilor analizate.

RMN poate identifica tumori mamare care sunt dificil diagnosticate prin alte metode, având o sensibilitate considerabil mai mare decât a mamografiei și o specificitate similară acesteia. Pentru a diagnostica tumori mamare la paciente cu risc major de a face cancer de sân este recomandabil să se facă screeningul prin mamografie și RMN; folosirea împreună a celor două metode conduce la creșterea numărului de tumori mamare maligne diagnosticate în faze incipiente. [18] Screeningul anual prin mamografie este recomandat a fi efectuat femeilor cu vârsta de peste 40 de ani, în special la pacientele cu risc crescut de a face cancer – cele cu mutații BRCA și cele care au antecedente familiale puternice de neoplasm mamar.

Puncția cu ac fin este una dintre metodele folosite pentru diagnosticul tumorilor mamare palpabile. Este o tehnică folosita încă de la începutul secolului XIX și are ca principale avantaje faptul că se realizează ușor, rezultatul se obține repede, este o tehnică ieftină și dovedește o acuratețe diagnostică mare. Cu toate ca în ultimii ani diagnosticul tumorilor mamare se face preponderent prin puncție-biopsie în majoritatea centrelor, puncția cu ac fin și-a păstrat importanța și chiar și-a lărgit aria de utilizare. [12] Puncția cu ac fin se folosește în cadrul “triplului diagnostic” în care este necesară corelarea datelor clinice cu cele imagistice (în special mamografice) și cu aspectul microscopic al aspiratului. Puncția cu ac fin are o sensibilitate diagnostică de 80-100% și o specificitate de 99%. Prin această metodă se poate recolta material pentru analiza comportamentului biologic al tumorilor: se pot face teste imunohistochimice pentru evaluarea receptorilor estrogenici și progesteronici, pentru diverși indici de proliferare și pentru statusul Her2/neu.

Puncția-biopsie s-a impus în prezent ca metodă care se folosește cel mai frecvent pentru diagnosticul tumorilor mamare, înlocuind aproape în totalitate puncția cu ac fin. Este folosită frecvent pentru evaluarea leziunilor nepalpabile detectate prin screening mamografic. În cazul leziunilor suspecte de malignitate, puncția-biopsie permite diagnosticul înainte de intervenția chirurgicală, de multe ori reducând numărul de intervenții chirurgicale. Puncția-biopsie cu ghidaj imagistic este utilă cu precădere în cazul tumorilor profunde, care se palpează greu sau sunt mobile. În cazurile în care diagnosticul nu a putut fi stabilit preoperator prin puncție cu ac fin sau puncție-biopsie se practică excizia tumorii cu examen extemporaneu. [20] Diagnosticul tumorilor mamare prin examen extemporaneu urmărește stabilirea malignității și originea ductală, lobulară sau stromală a cancerului. În cazurile cu malignitate de graniță diagnosticul urmează să fie stabilit prin examen histopatologic la parafină. Dificultăți în stabilirea diagnosticului de malignitate s-au constatat în special la anumite tipuri de carcinoame cum ar fi carcinomul lobular invaziv în care dimensiunea celulei poate să fie foarte mică. În carcinomul papilifer nu poate fi stabilită cu certitudine invazia prin examen extemporaneu, acest lucru urmând să fie lămurit prin examenul la parafină. Marea majoritate a leziunilor mamare pot să fie diagnosticate cu acuratețe folosind colorații obișnuite, hematoxilină-eozină. Totuși, sunt numeroase cazurile care pun dificultați de diagnostic, acestea apărând în special în proliferarile epiteliale și necesitând efectuarea de examene imunohistochimice. Cancerului mamar este în mare masură determinat prin folosirea markerilor imunohistochimici corelat cu date de macroscopie și caracteristici histopatologice ale tumorilor apreciate în colorații obișnuite (hematoxilină-eozină). Factorii care trebuiesc luați în studiu pentru stabilirea prognosticului cancerului mamar sunt: dimensiunea tumorii, statusul limfoganglionilor axilari, tipul histologic al tumorii, gradul nuclear, activitatea mitotică, statusul receptorilor pentru estrogen și progesteron, supraexpresia HER-2/neu, p53, EGFR, Cathepsina D, MIB-1(ki67), densitatea microvascularizației, PS2, bcl-214.

IV. HISTOPATOLOGIE

Examenul histopatologic furnizează diagnosticul de certitudine, studiul și descrierea morfologică a tumorii, elementele prognostice, predictive și informațiile biologice necesare evaluării genezei, progresiei și riscului de recidivă a carcinoamelor mamare. Cele mai multe tipuri de carcinoame mamare iau naștere din unitatea structurală reprezentată de ductele glandulare (mari, mijlocii și mici) [21]:

• 75-80% dintre CM sunt carcinoame ductale invazive (CDI) și 10% sunt carcinoame lobulare invazive (CLI); aceste 2 tipuri histologice au trăsături biologice similare.

• celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezintă un prognostic mai bun dar sunt tratate în funcție de stadiu și nu de tipul histologic. Clasificarea tumorilor glandei mamare este aceea a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), a cărei variantă simplificată este prezentată mai jos. [22]

Tipuri histologice de cancer mamar

Leziuni cu risc crescut:

Hiperplazie ductală atipică (HAD);

Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS).

Carcinoame infiltrative:

Carcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOS;

Carcinom tubular;

Carcinom mucinos;

Carcinom medular;

Alte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial.

Forme rare:

Cancerul inflamator – mastita carcinomatoasă (invazia tumorală în limfaticele dermului);

Carcinomul adenoid chistic;

Carcinomul apocrin;

Carcinomul cu celule ”în inel cu pecete”;

Tumora carcinoidă;

Boala Paget a mamelonului;

Alte cancere primare rare ale sânului – tumora phyllodes malignă, limfoame, sarcoame.

V. STADIALIZAREA CANCERULUI MAMAR

Stadiul bolii trebuie evaluat în funcție de sistemul de stadializare tumoră- ganglioni limfatici-metastaze (TNM).

În cancerul de sân incipient, evaluările de rutină pentru stabilirea stadiului se adresează bolii loco-regionale, deoarece metastazele la distanță asimptomatice sunt foarte rare. [13] Investigațiile suplimentare cum ar fi tomografia computerizată ( CT) toracică, ecografia sau CT abdominală și scintigrafia osoasă trebuie avute în vedere la pacientele cu ganglioni limfatici pozitivi la examenul clinic, cu tumoră voluminoasă (de exemplu ≥5 cm) sau semne, simptome clinice sau valori ale testelor de laborator sugestive pentru prezența metastazelor.

Investigațiile imagistice duale care combină informații funcționale și anatomice cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (FDG-PET)/CT pot fi utile atunci când metodele convenționale sunt neconcludente.

Evaluarea anatomo-patologică postoperatorie a piesei de excizie chirurgicală trebuie efectuată în conformitate cu sistemul pTNM primar (pTNM) și să includă: numărul, localizarea și diametrul maxim al tumorilor excizate, numărul total al ganglionilor limfatici excizați și al ganglionilor limfatici pozitivi și extensia metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici [celule tumorale izolate, micrometastaze (0,2–2 mm), macrometastaze]. De asemenea, raportul trebuie să includă tipul histologic și gradul de diferențiere al tumorii (determinat cu ajutorul unui sistem standardizat de gradare), evaluarea marginilor de rezecție, inclusiv localizarea și distanța minimă față de marginea de rezecție, invazia vasculară și limfo-vasculară și analiza biomarkerilor. Cei mai importanți factori de prognostic în cancerul de sân incipient sunt expresia ER/PR, HER2/neu și a markerilor de proliferare, numărul ganglionilor limfatici regionali interesați, histologia tumorală, dimensiunea, gradul și prezența invaziei vasculare peritumorale. În plus, la pacientele la care se utilizează terapie de conservare a sânului, riscul de recidivă ipsilaterală se corelează cu statusul marginilor de rezecție și cu prezența componentei intraductale extensive. [23]

Tumoră primară (T)

TX Tumora primară nu poate fi evaluată

T0 Nu există dovezi de tumoră primară

Tis Carcinom in situ

Tis (DCIS) Carcinom ductal in situ

Tis (LCIS) Carcinom lobular in situ

Tis (Paget) Boala Paget a mamelonului care NU se asociază cu carcinom invaziv

și/sau carcinom in situ (DCIS și/sau LCIS) în parenchimul mamar

subiacent. Carcinoamele de la nivelul parenchimului mamar asociate cu

boala Paget sunt clasificate în funcție de dimensiunea și caracteristicile

bolii parenchimatoase, deși prezența

bolii Paget trebuie totuși notată.

T1 Cea mai mare dimensiune a tumorii ≤ 20 mm

T1mi Cea mai mare dimensiune a tumorii ≤ 1 mm

T1a Cea mai mare dimensiune a tumorii > 1 mm, însă ≤ 5 mm

T1b Cea mai mare dimensiune a tumorii > 5 mm, însă ≤ 10 mm

T1c Cea mai mare dimensiune a tumorii > 10 mm, însă ≤ 20 mm

T2 Cea mai mare dimensiune a tumorii > 20 mm, însă ≤ 50 mm

T3 Cea mai mare dimensiune a tumorii > 50 mm

T4 Tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la peretele toracic

și/sau tegument (ulcerații sau noduli cutanați)

T4a Extensie la peretele toracic, care nu include numai fixarea/invazia

mușchiului pectoral

T4b Ulcerație și/sau ganglioni sateliți ipsilaterali și/sau edem tegumentar

(inclusiv pielea în “coajă de portocală”), care nu îndeplinesc criteriile

de definiție ale carcinomului inflamator

T4c T4a + T4b

T4d Carcinom inflamator

Ganglionii limfatici regionali (N)

Clinic (cN)

NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați (ex. extirpați anterior)

N0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 Metastaze în unul sau mai mulți ganglioni limfatici axilari ipsilaterali de nivel

I, II care rămân mobili

N2 Metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali de nivel I sau II, care au un

aspect clinic fix sau aderenți între ei; sau identificati clinic în ganglionii mamari

interni ipsilaterali în absența metastazelor din ganglionii

axilari evidențiabile clinic

N2a Metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali de nivel I, II care sunt fixați

între ei (în rețea) sau de alte structuri

N2b Metastaze identificate clinic exclusiv în ganglionii mamari interni ipsilaterali și

în absența metastazelor din ganglionii axilari de nivel I, II evidențiabile clinic

N3 Metastaze în unul sau mai mulți ganglioni infraclaviculari ipsilaterali (nivel

axilar III) însoțite sau nu de afectare a ganglionilor limfatici axilari de nivel I, II;

sau metastaze în unul sau mai mulți ganglioni limfatici mamari interni ipsilaterali

identificati clinic, cu metastaze la nivel I sau I ale ganglionilor limfatici axilari,

evidențiate clinic; sau metastaze ale unuia sau mai multor ganglioni limfatici

supraclaviculari ipsilaterali însoțite sau nu de afectarea ganglionilor limfatici

axilari sau mamari interni

N3a Metastaze în unul sau mai mulți ganglioni infraclaviculari ipsilaterali

N3b Metastaze în unul sau mai mulți ganglioni mamari interni ipsilaterali și axilari

N3c Metastaze în unul sau mai mulți ganglioni supraclaviculari ipsilaterali

Ganglionii limfatici regionali (N)

Anatomo-patologic (pN)

pNX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați (ex. extirpați anterior sau nu au

fost prelevați pentru examen anatomopatologic)

pN0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali identificate histologic

pN0(i-) Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali identificate histologic,

imunohistochimie (IHC) negativă

pN0(i+) Celule maligne în unul sau mai mulți ganglioni limfatici regionali, nu mai mari

de 0,2 mm (identificate prin H&E [hematoxilină-eozină] sau IHC, inclusive

grupările izolate de celule tumorale [ITC- isolated tumor cell clusters])

pN0(mol-) Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali identificate histologic, rezultate

negative la testele moleculare (RT-PCR)l

pN0(mol+) Rezultate pozitive la testele moleculare (RT-PCR)l, dar fără metastaze în

ganglionii limfatici regionali identificate histologic sau prin IHC

pN1 Micrometastaze; sau metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari; și/sau în

ganglionii limfatici mamari interni cu metastaze identificate prin biopsierea

ganglionului santinelă, dar nu identificate clinic

pN1mi Micrometastaze (> 0,2 mm și/sau > 200 celule, dar nicio metastază mai mare

de 2,0 mm)

pN1a Metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari, cel puțin 1 metastază > 2,0 mm

pN1b Metastaze în ganglionii mamari interni cu micrometastaze sau macrometastaze

identificate prin biopsierea ganglionului limfatic santinelă, dar neidentificate

clinic

pN1c Metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari și în ganglionii limfatici mamari

interni cu micrometastaze sau macrometastaze identificate prin biopsierea

ganglionului limfatic santinelă, dar neidentificate clinic

pN2 Metastaze în 4-9 ganglioni limfatici axilari; sau identificate clinic în ganglionii

limfatici mamari interni în absența metastazelor ganglionare axilare

pN2a Metastaze în 4-9 ganglioni limfatici axilari (cel puțin o agregare tumorală

> 2,0 mm)

pN2b Metastaze identificate clinic în ganglionii limfatici mamari interni în absența

metastazelor ganglionare axilare

pN3 Metastaze în ≥ 10 ganglioni limfatici axilari; sau în ganglionii limfatici

infraclaviculari (nivel axilar III); sau identificate clinic în ganglionii limfatici

mamari interni ipsilaterali în prezența unuia sau mai multor ganglioni axilari de

nivel I, II pozitivi; sau în peste 3 ganglioni limfatici axilari și în ganglionii

limfatici mamari interni, cu micrometastaze sau macrometastaze identificate

prin biopsierea ganglionului santinelă, dar neidentificate clinicm; sau în

ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali

pN3 Metastaze în ≥ 10 ganglioni limfatici axilari (cel puțin un agregat tumoral >

2,0mm); sau metastaze în ganglionii limfatici infraclaviculari (nivel axilar III)

pN3b Metastaze identificate clinic în ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali

în prezența unuia sau mai multor ganglioni axilari pozitivi; sau în peste 3

ganglioni limfatici axilari și în ganglionii limfatici mamari interni, cu

micrometastaze sau macrometastaze identificate prin biopsierea ganglionului

santinelă, dar neidentificate clinic

pN3c Metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali

Metastaze la distanță (M)

cM0 Fără dovezi clinice sau radiologice de metastaze la distanță

M0(i+) Fără dovezi clinice sau radiologice de metastaze la distanță, dar cu depozite

de celule tumorale identificate molecular sau microscopic în sângele circulant,

măduva osoasă sau alte țesuturi ganglionare neregionale, ale căror dimensiuni

nu depășesc 0,2 mm, la o pacientă fără simptome sau semne de metastaze

M1 Metastaze decelabile la distanță, identificate prin mijloace clasice clinice sau

radiologice și/sau demonstrate histologic > 0,2 mm

Stadiu anatomic/categorii de prognostic:

0 Tis N0 M0

IA T1b N0 M0

IB T0 N1mi M0

T1b N1mi M0

IIA T0 N1c M0

T1b N1c M0

T2 N0 M0

IIB T2 N1 M0

T3 N0 M0

IIIA T0 N2 M0

T1b N2 M0

T2 N2 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

IIIB T4 N0 M0

T4 N1 M0

T4 N2 M0

IIIC Orice T N3 M0

IV Orice T Orice N M1 [24]

VI. PROGNOSTIC

Factorii prognostici cu valoare recunoscută în cancerul mamar sunt:

Numărul ganglionilor axilari pozitivi

– cel mai puternic indicator prognostic

– disecția ganglionară axilară trebuie să preleve ≥ 10 ganglioni pentru o evaluare adecvată

– există 3 grupe prognostice: fără ganglioni invadați (N0), 1-3 ganglioni invadați, ≥ 4

ganglioni invadați

Mărimea tumorii – T < 1 cm reprezintă un prognostic favorabil la pacientele cu N0

Gradul nuclear și diferențierea tisulară

– tumorile cu histologie slab diferențiată și grad nuclear crescut au prognostic nefavorabil

Statusul receptorilor estrogenici (RE) și progesteronici (RP)

– tumorile cu RE+ prezintă un prognostic mai bun

Tipul histologic

prognosticul CDI și CLI este similar

carcinoamele mucinoase (coloide), medulare și tubulare prezintă un prognostic favorabil dacă dimensiunea maximă a tumorii este < 3cm

carcinomul inflamator are prognosticul cel mai nefavorabil – 4 categorii de prognostic:

– excelent (>80% supraviețuire la 10 ani): carcinoame tubular, cribriform invaziv,

mucinos și carcinoamele tubulo-lobulare,

– bun (60-80% supravietuire la 10 ani): carcinoamele tubular mixt, ductal mix și

carcinoamele lobulare alveolare

– mediu (50-60% supravietuire la 10 ani) include: carcinomul lobular clasic, invaziv

papilar, medular și carcinomul medular atipic,

– nefavorabil (50% supraviețuire la 10 ani) include: carcinomul ductal invaziv, ductal

mixt și lobular, lobular mixt și carcinomul lobular solid

Expresia HER2/neu

supraexpresia este evident asociată cu un prognostic nefavorabil (supraviețuirea mediană de 3 ani, față de 6-7 ani la pacientele cu cancer mamar HER2/neu “-“) [2]

VII. TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR

Chimioterapia adjuvantă

Înainte de a se lua decizia utilizării terapiei sistemice adjuvante se vor evalua factorii prognostici.

Pentru fiecare individ, la alegerea tratamentului adjuvant trebuie sa se ia în considerare:

– beneficiile potentiale, – efectele secundare posibile,

– preferințele pacientului.

Tratamentul citostatic/Polichimioterapia

Medicul trebuie să solicite medicului anatomopatolog ca examenul histopatologic al piesei să specifice:

• existența factorilor de risc pentru recidiva locală sau evoluție la distanță

• prezența sau absența receptorilor hormonali. Necesitatea tratamentului adjuvant este indicată de rezultatul examenului histopatologic. Medicul trebuie să îndrume pacienta pentru chimioterapie în toate cazurile în care există metastaze ganglionare axilare. Cel mai puternic factor de prognostic este interesarea ganglionară: cu cât numărul ganglionilor invadați este mai mare, cu atât crește riscul de recidivă locoregională și de evoluție la distanță. Medicul poate indica diferite scheme de tratament citostatic în funcție de grupele de risc. Medicul poate să îndrume pacienta pentru chimioterapie chiar dacă nu există metastaze ganglionare axilare, în funcție de grupul de risc în care se încadrează pacienta. Pacientele cu ganglioni neafectați (N0), deși cu prognostic net favorabil, vor avea totuși o incidență a recidivei la distanță de aproximativ 20%. Medicul trebuie să considere obligatorie chimioterapia în cazul pacientelor cu risc crescut. Stabilirea conduitei terapeutice trebuie să se bazeze pe totalitatea factorilor prognostici și predictivi proprii cazului respectiv, identificați postoperator și preterapeutic.

Factorii prognostici sunt caracteristici măsurabile ale pacientei, disponibili în momentul diagnosticului sau al intervenției chirurgicale, care în absența unui tratament adjuvant sunt asociați cu riscul de recidivă sau de deces, iar factorii predictivi sunt asociați cu răspunsul la diferite tratamente. Singurii factori prognostici și predictivi cu valoare unanim recunoscută asupra tratamentului adjuvant al cancerului mamar sunt: vârsta, dimensiunile tumorii primare, statusul histologic al ganglionilor axilari, tipul histologic, gradul de malignitate și statusul receptorilor hormonali.

Sunt considerate paciente cu risc crescut cele la care:

• dimensiunea tumorii > 2 cm sau

• receptorii hormonali sunt negativi sau

• gradul histologic 2 (în prezența altor factori de risc) sau

• gradul histologic 3 sau 4

• vârsta < 35 de ani

Medicul poate să nu indice chimioterapia în cazul pacientelor cu risc intermediar.

Sunt considerate paciente cu risc intermediar cele la care:

• dimensiunea tumorii 1 – 2 cm;

• receptori hormonali pozitivi;

• grad histologic 1 – 2;

• vârsta 35 – 50 de ani;

Medicul trebuie să nu indice chimioterapia în cazul pacientelor la care sunt prezenți toți cei patru factori de risc scăzut. Cei patru factori de risc scăzut sunt:

• dimensiunea tumorii <1 cm ;

• receptori hormonali pozitivi ;

• grad histologic 1 ;

• vârsta >50 de ani.

Se recomandă medicului să nu indice chimioterapia în cazurile cu ganglioni negativi și receptori pozitivi in următoarele condiții:

• tumoră cu dimensiune sub 0,5 cm ;

• boală microinvazivă ;

• tumoră cu dimensiunile cuprinse între 0,6 – 1 cm, GI, fără alți factori histologici negativi

• tumora cu dimensiuni sub 1 cm, tip tubular, coloid.

Dimensiunile reduse ale tumorii și gradingul histologic G I reprezină factori de risc scăzut pentru agresivitatea tumorală.

Medicul poate indica chimioterapie în cazurile cu ganglioni negativi și receptori pozitivi in următoarele condiții:

• tumora cu dimensiunile cuprinse între 0,6-1cm., G II-III, factori histologici negative

(invazie angiolimfatică, HER2/neu +++)

• tumora cu dimensiuni sub 1-2,9 cm tip tubular, coloid

Gradingul histologic este un factor prognostic important.

Se recomandă medicului să nu indice chimioterapie în cazurile cu ganglioni negativi și receptori negativi în următoarele condiții:

• tumoră cu dimensiune sub 0,5 cm

• boală microinvazivă

• tumoră cu dimensiuni sub 1cm, tip tubular, coloid.

Dimensiunile reduse ale tumorii și gradingul histologic G I reprezină factori de risc scăzut pentru agresivitatea tumorală.

Medicul poate indica chimioterapie în cazurile cu ganglioni negativi și receptori pozitivi dacă tumora are dimensiunile de 1-2,9 cm și este de tip tubular, coloid. Tipurile histologice tubular și coloid sunt considerate a fi mai puțin agresive. [25]

Agenți chimioterapici care au demonstrat eficacitate în cancerul de sân includ următoarele:

Antracicline: Doxorubicin, Epirubicin

Taxani: Paclitaxel, Docetaxel

Agenți alchilanti: Ciclofosfamida

Antimetaboliți: – antagonisti ai folatului: Metotrexatul

– antagonisti pirimidinici: Capecitabina, 5-Fluorouracil, Gemcitabina

Alcaloizi de vinca: Vinorelbin, Vinblastin, Vincristin

Săruri de platină: Carboplatin, Cisplatin.

La conferința St. Gallen 2005, regimurile mai puțin intensive precum AC, EC sau CMF “clasic” au fost recomandate la pacientele cu ganglioni axilari negativi (No). Regimurile intensive, cum ar fi AC/A→CMF, CAF, FEC100, FEC canadian, FEC tailored, FEC100→docetaxel, asocierea doză-densă ciclofosfamid, doxorubicin, paclitaxel, și TAC (docetaxel, doxorubicin, ciclofosfamid) sunt mai frecvent rezervate pacientelor cu ganglioni pozitivi. Durata chimioterapiei este controversată; se admite că o durată de 4-6 luni (6 cicluri la 3-4 săptămâni) este recomandată la pacientele cu risc crescut de recidivă. [26]

Protocoale de chimioterapie adjuvantă în CM

CMF „clasic” (Bonadonna)

Ciclofosfamid 100 mg/m2/zi P.O. zilele 1-14

Metotrexat 40 mg/m2/zi I.V. zilele 1-8

5-Fluoruracil 600 mg/m2/zi I.V. zilele 1-8

Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri). Intensitatea optimă a dozei trebuie să fie > 65.

CMF (I.V.) „standard”

Ciclofosfamid 600 mg/m² I.V. zilele 1, 8

Metotrexat 40 mg/m² I.V. zilele 1, 8

5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. zilele 1, 8

Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).

AC

Ciclofosfamid 600 mg/m² I.V. ziua 1 (+ ziua 8)

Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4 cicluri).

CAF40 (50, 100)

Ciclofosfamid 400 (500, 1000) mg/m² I.V. ziua 1

Adriamicin (doxorubicin) 40 (50, 100) mg/m² I.V. ziua 1

5-Fluorouracil 400 (500, 1000) mg/m² I.V. zilele 1,8

Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).

CAF „american”

Ciclofosfamida 100 mg/m²/zi P.O. zilele 1-14

Doxorubicin 30 mg/m²/zi I.V. ziua 1

5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).

EC

Ciclofosfamida 600 mg/m² I.V. ziua 1

Epirubicin 60-120 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (6 cicluri).

FEC100 (90)

Ciclofosfamid 500 mg/m² I.V. ziua 1

Epirubicin (farmorubicin) 100 (90) mg/m² I.V. zilele 1,8

5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1,8

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (6 cicluri).

FEC „canadian”

Ciclofosfamida 75 mg/m²/zi P.O. zilele 1-14

Epirubicin (farmorubicin) 60 mg/m² I.V. zilele 1,8

5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1,8

Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).

AC → paclitaxel / docetaxel

Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m² I.V. ziua 1

Ciclofosfamid 600 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4 cicluri), urmat secvențial de:

Paclitaxel 175-225 mg/m² I.V. ziua 1 sau

Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 4 cicluri).

TAC

Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1

Doxorubicină 50 mg/m² I.V. ziua 1

Ciclofosfamidă 500 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4-6 cicluri). [27]

Chimioterapia neoadjuvantă

Chimioterapia neoadjuvanta prezinta unele aspecte controversate în cancerul mamar operabil. Indicația standard se referă la pacientele care doresc un tratament conservator, însa acesta nu poate fi efectuat cu rezultat cosmetic bun din cauza unui raport nefavorabil tumoră/sân (tumoră mare/sân mic).

Regimurile de tratament sistemic sunt aceleasi ca și în cazul chimioterapiei adjuvante. Tratamentul chimioterapic se va face până în momentul în care dimensiunea tumorii permite efectuarea unei intervenții conservatoare cu un bun rezultat cosmetic. [2]

VIII. URMĂRIRE ȘI MONITORIZARE

Bolnavele tratate pentru cancer mamar trebuiesc urmărite prin examen clinic și mamografic. Examenul clinic și mamografic permit identificarea unor posibile recidive locale. În cazul unei simptomatologii suspecte pentru metastaze la distanță (semnalată de obicei de bolnavă), se indică și alte metode de investigare. Posibila prezență a metastazelor la distanța trebuie investigată în vederea instituirii tratamentului adecvat.

Examinări de rutină: • hemoleucograma;

• fosfataza alcalină;

• mamografie la 6 luni după încheierea tratamentului inițial și apoi anual;

• radioscopie pulmonară anual;

• ecografie de abdomen superior anual;

• examen ginecologic anual.

Aceste investigații sunt recomandate pentru depistarea celor mai frecvente localizări metastatice (sân operat/contralateral, osoase, pulmonare, hepatice).

Indicațiile controlului prin examen clinic:

• în primul an la intervale de 3 luni ;

• în al doilea an la intervale de 6 luni;

• începând cu al 3 -lea an, la intervale anuale.

Majoritatea recurențelor bolii apar în primii doi ani de la tratamentul primar. Se recomandă să nu se indice determinarea CA15-3 și ACE ca examinări de rutină. CA15-3 și ACE au semnificație limitată. [25]

IX. NEUTROPENIA INDUSĂ DE CHIMIOTERAPIE

Numărul neutrofilelor în sângele periferic este fluctuant. Valorile normale variază între 1700-7500 cel/mm3 . La majoritatea populației, limita inferioară poate fi considerată 1700 cel/mm3.

Neutropenia a fost definită de Organizația Mondială a Sănătății ca scăderea numărului absolut de polinucleare neutrofile circulante sub 1500 cel/mm3. Este caracterizată prin profunzime și durată.

Celulele stem ale măduvei hematogene au o diviziune extrem de rapidă cu un timp de dublare cuprins între 15-24 ore (timpul de dublare al tumorilor solide este de 400-500 zile). Măduva hematogenă este sensibilă la administrarea agenților citotoxici. Ei afectează celulele stem aflate în compartimentul proliferativ, ducând la scăderea numărului de celule circulante sangvine. Durata de viață a eritrocitelor este de 120 zile, al trombocitelor de 8-10 zile, iar al neutrofilelor de 4-5 zile. Primul efect observat în sângele periferic după administrarea medicamentelor citotoxice este scăderea numărului leucocitelor începând cu ziua 3-5. Valorile cele mai scăzute se înregistrează între zilele 14-18 (nadir) urmate de perioada de refacere, ziua 21- 28. O scădere minoră a valorilor hematologice nu este însoțită de simptome clinice, este previzibilă și acceptată (dovada eficienței citostaticului care oprește procesul de creștere al celulelor cu ritm rapid de diviziune).

În functie de severitate, neutropenia se clasifică în:

Grad I < LLN – 1500/mm3

Grad II < 1500 – 1000/mm3

Grad III < 1000- 500/mm3

Grad IV < 500/mm3

Grad V – deces

(LLN=limita inferioara a valorilor normale)

Rata de scădere a numărului neutrofilelor și durata neutopeniei măsoară rezerva medulară și trebuie corelate cu evoluția clinică. Importanța clinică a neutropeniei este dată de riscul apariției infecțiilor. El este direct proporțional cu durata și profunzimea neutropeniei.

NEUTROPENIA FEBRILĂ

Definiția:

Neutropenia febrilă (NF) este definită prin creșterea temperaturii axilare >38,5ºC cu o durată de >1 oră și un număr absolut de neutrofile (NAN) <500/mm3. [3]

Incidență

În cursul neutropeniei severe apărute la pacienții cu tumori solide chimiotratați, febra apare la 10-40% dintre pacienți. Dacă durata neutropeniei severe depășește 7-10 zile, un episod febril apare la toți pacienții. Etiologia febrei este infecțioasă în 95% din cazuri dar identificarea agentului patogen nu se realizează decât în 30-40% din cazuri. La 10-20% dintre pacienți există semne de focar infecțios fără documentație microbiologică, și în aproximativ 50% dintre cazuri, etiologia rămâne necunoscută. [7] Cel mai important element în abordarea terapeutică a neutropeniei febrile este administrarea promptă de antibiotice adecvate cu spectru larg. [3]

Etiologie

Bacteriemia apare în medie în 20% din neutropeniile febrile apărute în cursul tratamentului tumorilor solide. Din 1980 cea mai frecvență cauză a bacteriemiei este o infecție cu germeni gram pozitivi (60-70%). Există date care evidențiază o tendință de creștere a incidenței bacteriemiilor cu germeni gram negativi, în unele centre egalând incidența bacteriemiei cu germeni gram pozitivi. În 12% bacteriemia este polimicrobiană asociind germeni gram pozitivi și negativi. [7]

Agenți etiologici bacterieni:

Bacterii Gram positive: stafilococi coagulazo-negativi (pacienti cateterizati), Staphylococcus aureus,Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium jeikeium, enterococi rezisteenti la vancomicina (mai rar).

Bacterii Gram negative: Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Proteus, Salmonella, Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophile, Serratia marcescens.

Fungi: Candida albicans, Candida kruseii, Aspergillus, Alternaria, Fusarium. [28]

Evaluarea inițială

Bilanțul inițial constă într-o anamneza completă (călătorii recente, animale de companie, expunere focare TBC, comorbidități, tratamente antibiotice recente, transfuzii recente, date privind medicația concomitentă, prezența semnelor sau simptomelor infecțioase prezente la persoanele din anturaj, infecții documentate în antecedente, status HIV ) și examen clinic general rapid si meticulous. Urmărește aprecierea stării generale și identificarea unui posibil focar infecțios. Include determinarea semnelor vitale (tensiune arterială, puls, frecvență respiratorie), examinarea tubului digestiv (cavitate bucală, faringe, abdomen, rect), plămân, sinusuri, ochi, regiunii perianale, perivaginale, a tegumentului, fanerelor (unghii), zona de implantare a dispozitivului venos central (dacă există). Acestea fiind cele mai frecvente localizări ale focarelor infecțioase.

Examinările de laborator includ: hemograma, determinarea valorilor pentru elecroliți serici și urinari (Na, K, Ca); transaminaze, bilirubina totală, uree, creatinină, sumar urină, determinarea saturație sângelui în O2 dacă există simptomatologie respiratorie.

Examinări microbiologice: hemocultura (dacă este prezent un dispozitiv venos central se va recolta hemocultură de la acest nivel și dintr-o venă periferică), urocultura dacă există simptomatologie specifică, testele de laborator specifice sunt modificate daca este prezentă sonda urinară, coprocultura dacă pacientul prezintă diaree, cultura prin aspirare sau biopsie de la nivelul leziunilor tegumentare, culturi de la locul de implantare al dispozitivului venos central dacă sunt prezente semen inflamatorii (culturi bacteriene/fungice/mycobacterii), virale, precum și de la nivelul leziunilor veziculare sau ulcerate prezente pe mucoasa bucală sau tegument, faringe și mucoasa nazală în prezența simptomelor respiratorii sugestive pentru infecție virală.

Evaluarea imagistică include radiografia toracică dacă sunt prezente semne sau simptome respiratorii și ecografia abdomino-pelvină dacă sunt prezente semne, simptome clinice și/sau modificări ale analizelor de laborator sugestive pentru un focar infecțios la acest nivel.

Dacă se are în vedere un tratament la domiciliu radiografia toracică și ecografia abdomino-pelvină trebuie să fie incluse obligatoriu în bilanțul inițial. Evaluarea inițială a pacientului trebuie să pună la dispoziția clinicianului informațiile necesare pentru a aprecia riscul de apariție al complicațiilor severe în cursul neutropeniei febrile.

Evaluarea riscurilor

Cel mai utilizat index de clasificare a riscului de neutropenie febrile este MASCC (The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index) permite clinicianului să evalueze rapid riscurile, înainte de a avea acces la numărul de neutrofile și fără să cunoască extensia cancerului subiacent; acest indice a fost validat prospectiv.

El notează:

• prezența semnelor de boală (punctaj maxim 5);

• absența hipotensiunii (punctaj maxim 5);

• absența obstrucției cronice pulmonare (punctaj maxim 4);

• formațiune tumorală solidă sau lipsa infecției fungice în antecedente (punctaj maxim 4);

• absența deshidratării (punctaj maxim 3);

• pacient ambulator în momentul apariției febrei (punctaj maxim 3);

• vârsta sub 60 ani (punctaj maxim 2).

Un scor între 21 și 26 puncte clasifică pacienții în categoria de risc scăzut, un scor sub 21 puncte indică un risc crescut de apariție al complicațiilor severe în timpul neutropeniei febrile (valoare predictivă pozitivă de 91%, specificitate de 68%, sensibilitate de 71%).

O definire mai completă a riscului scăzut o dă prezența următoarelor caracteristici:

• vârsta între 1 an și 65 ani;

• pacient ambulator în momentul apariției neutropeniei febrile (cu cel puțin 48 ore înaintea

apariției febrei);

• diagnostic de formațiune tumorală solidă, controlată prin tratament specific;

• durata neutropeniei grad 4 apreciată la mai puțin de 7 zile;

• recuperare hematologică în maxim 10 zile;

• număr absolut de neutrofile circulante peste 1000 cel/mm3 la prezentare;

• număr de trombocite peste 75 000cel/ml la prezentare;

• absența anemie sau anemie gr 1 la prezentare;

• număr absolut de monocite circulante peste 100cel/mm3 la prezentare;

• radiografie torace – aspect normal;

• funcție hepatică și renală (biochimic) normală sau apropiată de normal (toxicitate gr.1);

• absența infecțiilor la nivelul cateterului venos central;

• „peak” de temperatură sub 39.0oC;

• absența modificărilor examenului psihic și neurologic;

• absența durerii abdominale;

• absența complicațiilor (șoc, hipoxie, pneumonie, infecții viscerale, vărsături, diaree).

Modificarea oricăruia dintre acești factori cresc riscul de apariție al complicațiilor severe în cursul neutropeniei febrile, impun precauții speciale și tratament diferențiat.

După efectuarea evaluarii inițiale medicul trebuie să ia următoarele decizii:

1. spitalizarea pacientului sau tratament la domiciliu;

2. alegerea tratamentului antibiotic și a căii de administrare a terapie antibiotice (orală vs

intravenoasă);

3. inițierea sau nu a factorilor de creștere;

4. necesitatea și tipul tratamentului suportiv și simptomatic [29]

9.2 TRATAMENTUL NEUTROPENIEI FEBRILE

Tratamentul neutropeniei febrile a fost considerabil îmbunătățit în ultimele decenii.

Candidați pentru tratamentul la domiciliu sunt pacienții cu risc scăzut de apariție a complicațiilor medicale severe în timpul neutropeniei febrile dacă pacientul este compliant, are telefon la domiciliu, există posibilitatea supravegherii (prezența unei persoane de îngrijire), există posibilitatea administrării tratamentului pe cale intravenoasă la domiciliu, domiciliul situat în apropierea unității spitalicești, există posibilitatea transportului și tratamentului în urgență.

În funcție de capacitatea pacientului de a înghiți tablete, antibioterapia la domiciliu poate fi administrată pe cale orală sau intravenoasă.

Durata preconizată pentru tratamentul antibiotic este de 7 zile.

Controale clinice vor fi programate în ambulator dupa 48 de ore si in zilele 4, 7 când se va determina hemograma completă și creatinina.

Medicul va fi anunțat imediat dacă apare intoleranță la antibiotic. Pacientul se va prezenta în serviciul de urgență dacă temperatura crește cu mai mult de 0,5 oC față de temperatura inițială, apare deteriorarea stării clinice sau a funcțiilor vitale.

Pacientul va fi spitalizat dacă se consideră că are risc crescut de apariție a complicațiilor medicale severe în timpul neutropeniei febrile sau este dificilă supravegherea tratamentului la domiciliu. Spitalizarea este recomandat să se facă în cameră izolată cu baie proprie.

Tratamentul antibiotic inițial

Tratamentul antibiotic inițial trebuie să fie instituit în urgență (în 4-8 ore de la debutul febrei) fără a aștepta confirmarea microbiologică, trebuie să utilizeze antibiotice active cu spectru larg de actiune.

Spectrul antibioterapiei inițiale trebuie să includă S. aureus, Streptococi viridans, Pneumococi, P. aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiela datorită posibilitătii de evoluție rapid nefavorabilă a acestor infecții la pacienții neutropenici.

Același tip de tratament trebuie aplicat și la pacienții cu neutropenii severe, afebrili dar cu semene clinice ce sugerează infecția (exemplu: durere abdominală, mucozită severă, durere perirectală).

Infecțiile fungice apar mai frecvent secundar unei infecții bacteriene, dar în unele cazuri pot fi cauza primară a infecției.

Antibioterapia orală recomandată constă în asocierea Amoxicilina/acid clavulanic (Augmentin) cu Ciprofloxacin. Pentru pacienții încadrați în categoria cu risc scăzut de a dezvolta complicații ea are aceeași eficiență ca și terapia intravenoasă.

Antibioterapia parenterală (i.v.) Studiile clinice nu pun în evidență diferențe semnificative în eficiența monoterapiei versus bi sau triterapiei antibiotice inițiale în tratamentul neutropeniei febrile necomplicate.

Este recomandată utilizarea în monoterapie a cefalosporinelor de generația a 3-a și a 4-a (ceftazidime sau cefepime) sau carbapenem (imipenem-cilastatin sau meropenem).

În biterapie este recomandată utilizarea aminoglicozidelor (gentamicină, tobramicină, amikacin) cu carboxipeniciline sau ureidopeniciline antipseudomonas (ticarcilină/acid clavulanic, piperacilină-tazobactam) sau cu cefalosporine (ceftazidime cefepime) sau carbapenem (imipenem/cilastatin sau meropenem). O opțiune pentru pacienții ce nu au primit profilaxie antibiotică cu quinolone este utilizarea quinolonelor în asociere cu β lactami sau glicopeptide.

Biterapia antibiotică are avantajul de a selecta mai puține tulpini rezistente și are un efect sinergic asupra unor tulpini de bacili gram negativi, dar prezintă toxicitate mai mare (nefrotoxicitate, ototoxicitate, hipokaliemie – aminoglicozidele).

Asocierea vancomicinei este limitată la următoarele indicații:

a. infecție la nivelul cateterului venos central (celulită);

b. colonizare cunoscută cu pneumococi penicilin și cefalosporin rezistenți, sau cu S. aureus meticilin rezistent;

c. hemoculturi pozitive pentru bacterii gram pozitive înaintea validării testării sensibilității la antibiotice;

d. antibioterapie profilactică cu quinolone înainte de apariția febrei;

e. colonizare cunoscută cu pneumococi rezistenți la peniciline și cefalosporine sau Stafilococ aureus meticilin rezistent;

f. semne de șoc septic (creșterea bruscă a temperaturii peste 40oC – predictiv pentru sepsis cu Streptococ viridans).

Utilizarea asocierii a trei antibiotice este puțin recomandată actual. În centrele în care frecvența infecțiilor severe cu germeni gram pozitivi este mare se poate asocia vancomicina de la începutul tratamentului, urmând să fie intrerupt 24-48 ore mai târziu dacă o infecție de acest tip nu este dovedită microbiologic.

Scăderea febrei este așteptată la 2-3 zile de la debutul tratamentului pentru pacienții considerați inițial cu risc scăzut și la 5-7 zile la pacienții cu risc crescut inițial. [30]

Evaluarea eficienței tratamentului antibiotic empiric se face după 72 ore de la debut, timp în care pacientul va fi monitorizat conform cerințelor.

Este considerat eșec al tratamentului empiric dacă:

• febra persistă (temperatura menținută la peste 38oC) fără scădere cu mai mult de 0,5oC față de valoarea de la debut; fără deterioararea stării clinice (alterarea semnelor vitale -hipotensiune, sau insuficiență de organ specifică – oligurie, insuficiență respiratorie, alterarea starii de constiență, alterarea funcției hepatice);

• febra persista și apare deteriorarea stării clinice generale;

• identificarea microbiologică a agentului cauzal (tratament specific chiar în absența

deteriorării stării clinice);

• semne clinice sugestive pentru progresia infecției;

• apariția reacțiilor adverse la antibiotic;

• intoleranța pacientului la antibiotic (apare mai frecvent la tratamentul oral). [7]

Modificarea tratamentului inițial la pacienții care devin afebrili după 3 zile de tratament.

Dacă agentul etiologic al infecției a fost evidențiat microbiologic, se va administra tratamentul specific, cu cele mai puține efecte adverse și costul cel mai scăzut.

Spectrul larg al tratamentului trebuie menținut pentru a preveni apariția bacteriemiilor plurimicrobiene ulterioare.

Tratamentul va fi menținut minim 7 zile sau până când culturile devin sterile și pacientul este recuperat clinic.

Dacă agentul etiologic nu a fost evidențiat la un pacient considerat cu risc scăzut inițial, după 48-72 ore de tratament parenteral, se poate trece la administrarea orală a biterapiei: amoxicilină/acid clavulanic cu ciprofloxacin.

La pacienții considerați inițial cu risc crescut se va continua antibioterapia parenteral pană se obține recuperarea hematologică.

Modificarea tratamentului inițial la pacienții care rămân febrili după 3 zile de tratament.

Persistența febrei după 3 zile de tratament antibiotic la pacienții fără focar infecțios sugerează prezența unei infecții non-bacteriene, sau o infecție bacteriană rezistentă la tratament, ori lent responsivă, concentrație inadecvată a antibioticului la nivel tisular, febră datorată antibioterapiei sau prezența infecțiilor în focare avasculare (abcese).

Persistența febrei impune reevaluarea pacientului: evaluarea rezultatelor culturilor inițiale, reluarea examenului clinic, efectuarea unei radiografii toracice, prelevarea de noi culturi din posibile focare infecțioase, determinarea concentrație serice a antibioticului (dacă este posibil).

Computer tomografia și ecografia pot fi utile în evidențierea unui focar infecțios (pneumonie, sinuzită, abcese intraabdominale, pelvine).

În contextul unei infecții bacteriene documentate, corect tratată, poate fi necesar un tratament de 5-7 zile până la scăderea temperaturii chiar în condițiile unei antibioterapii corect alese si administrate.

Opțiunile terapeutice sunt: continuarea tratamentului inițial dacă pacientul este stabil clinic; modificarea tratamentului antibiotic inițial dacă există dovezi ale progresiei infecției sau dacă apare toxicitatea la antibiotic (asocierea vancomicinei); adăugarea unui agent antifugic dacă rezolvarea neutropeniei nu este iminentă.

Durata tratamentului antibiotic este determinată în principal de timpul necesar recuperării hematologice. Pentru pacientul cu risc scăzut inițial tratamentul poate fi întrerupt dacă: nu există o infecție documentată după 3 zile de tratament, numărul neutrofilelor circulante este de peste 500 cel/mm3 2 zile consecutiv, pacientul este afebril de mai mult de 48 ore. Dacă pacientul devine afebril, dar neutropenia grad 4 persistă, tratamentul antibiotic trebuie menținut pană când numărul neutrofilelor circulante crește la 500 cel/mm3 sau peste 500 cel/mm3. Trebuie avut în vedere riscul crescut de apariție a toxicității antibioticelor odată cu creșterea duratei tratamentului și posibilitatea apariției suprainfecțiilor cu fungi și bacterii rezistente la antibiotice. Pentru pacienții clinic stabili, cu risc scăzut la debutul tratamentului, fără focar infecțios clinic, radiologic, microbiologic, tratamentul antibiotic poate fi oprit după 5-7 zile de afebrilitate chiar dacă numărul neutrofilelor circulante este sub 500cel/mm3 . Pacientul va fi monitorizat clinic și hematologic și în cazul reapariției febrei tratamentul antibiotic pe cale parenterală va fi reînceput.

Dacă pacientul rămâne febril după recuperarea hematologică este necesară reevaluare imagistică (CT, RMN sau ecografie) pentru diagnosticul unei infecții fungice (candidoza sistemică, aspergiloza, histoplasmoza), infecții cu micobacterii sau infecții virale.

Terapia antibiotică poate fi întreruptă după 4-5 zile de la recuperarea hematologică chiar dacă febra persistă,în condițiile în care nu au fost identificate leziuni infecțioase.

În prezența leziunilor cutanate sau mucoase cauzate de virusul herpes simplex sau varicelo – zoosterian, tratamentul cu Aciclovir trebuie asociat tratamentului antibiotic empiric deoarece leziunile pot constitui poarta de intrare pentru bacterii și fungi în timpul neutropeniei.

Asocierea tratamentul antiviral a fost asociată cu defervescența febrei într-un interval mai scurt de timp. Valaciclovir și famciclovir au absorbție orală mai bună decât aciclovirul și intervalul dintre doze este mai mare.

Dacă evaluarea inițiala identifică infecții virale ale tractului respirator superior este necesară asocierea tratamentului antiviral (ribavirin pentru virusul sincițial respirator; zanamivir, oseltamivir, rimantadine sau amantadine pentru virusul influenza). [34]

9.3. Tratamentul cu G-CSF (factori de stimulare a creșterii coloniilor granulocitare)

Supresia măduvei osoase este printre cele mai frecvente efecte toxice întâlnite ca urmare a tratamentului chimioterapeutic. În plus față de complicații amenințătoare de viață care rezulta din neutropenie, trombocitopenie și anemie, reducerea dozei și întârzierea administrarii chimioterapiei poate compromite rezultatele tratamentului.

Indicații

Utilizarea de G-CSF poate fi indicată pentru următoarele:

profilaxia primară

profilaxia secundară

utilizare terapeutică

Profilaxia primară

G-CSF nu este recomandat cu cele mai multe terapii de primă linie. Datele din studiile clinice susțin utilizarea G-CSF atunci când riscul de neutropenie febrilă (FN) este în intervalul de 20% sau mai mare.

Profilaxia primară poate fi, de asemenea, justificată la pacienții cu risc mare de complicatii infectioase din cauza unor împrejurări speciale.

De exemplu:

la pacienții cu vârsta> 65 ani

neutropenie preexistentă

anterior chimioterapiei extensive

stadiu avansat de boala

iradiere anterioara a pelvisului sau alte zone care conțin cantități mari de măduvă osoasă

o istorie a neutropeniei febrile recurente în timpul tratamentului cu chimioterapie

anterioară

condiții care îmbunătățesc potențial riscul de infecții grave (Indice de performanță slab, infecție activă, scăderea funcției imune).

Profilaxia secundară

Profilaxia secundară poate fi inițiată în timpul ciclurilor de chimioterapie, după apariția neutropeniei prelungite indusă de chimioterapie sau neutropeniei febrile, cu sau fără întârzierea dozei in acest context, într-un cadru în care datele clinice susțin menținerea intensității dozei.

Pentru tratamentul curativ potential sau în tumori în cazul în care se consideră că reducerea dozei/ întârzierea ciclului ulterior de chimioterapie pot compromite rezultatul.

Profilaxia secundară nu ar trebui să fie utilizată în cazul chimioterapiei paliative, cu excepția cazului in care apare sepsis neutropenic după ce a fost făcută o reducere adecvata a dozei.

Contexte clinice posibile pentru prevenția secundară ar putea include:

chimioterapie adjuvantă

la pacienții care au episoade de neutropenie complicată cu experiență în prealabil

Utilizare terapeutică

G-CSF nu trebuie prescris în mod curent pentru tratamentul necomplicat cu NF (durata febrei <10 zile) sau neutropenie afebrilă.

G-CSF poate fi considerat ca tratament de susținere a pacienților cu un risc crescut de complicații, de infecții asociate și NF severă (NAN <1000/mm3). G-CSF ar trebui să continue până când NAN> 1000/mm3 timp de 2 zile consecutiv.

Caracteristicile riscului ridicat includ:

boală primar necontrolată

pneumonie

clinic stare de rău cu semne cum ar fi hipotensiunea arterială sau disfuncții de organ

indică risc potențial de șoc septic

durata preconizată prelungită de neutropenie (> 10 zile)

infecție fungică invazivă dovedită sau suspectată

vârsta > 65 ani

Alegerea produsului

Filgrastim

Prima linie de tratament și profilaxie a neutropenie induse de chimioterapie.

G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producția și eliberarea de neutrofile funcționale din măduva osoasă. Determină creșteri marcate ale numărului de neutrofile în sângele periferic în decurs de 24 ore, cu creșteri minore ale numărului monocitelor. La dozele recomandate, creșterea numărului de neutrofile este dependentă de doză. Neutrofilele produse ca răspuns la filgrastim prezintă funcții normale sau crescute, fapt demonstrat de testele funcției chemotactice și fagocitare. După terminarea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1 – 2 zile și revine în limitele normale în 1 – 7 zile.

Utilizarea filgrastimului la pacienții cărora li se administrează chimioterapie citotoxică determină reduceri semnificative ale incidenței, severității și duratei neutropeniei și neutropeniei febrile. [31]

Doza recomandată este de 5 μg/kg și zi (0,5 MU/kg). Prima doză de filgrastim nu trebuie administrată la mai puțin de 24 ore după chimioterapia citotoxică. Poate fi administrat sub formă de injecții zilnice subcutanate sau sub formă de perfuzie intravenoasă zilnică, diluată cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%), timp de peste 30 minute. Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor.

Administrarea zilnică a filgrastimului trebuie continuată până când se depășește momentul așteptat pentru atingerea numărului minim de neutrofile, iar numărul de neutrofile a revenit la valori normale.

În urma chimioterapiei stabilite, se așteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile.

Pegfilgrastim

Pegfilgrastimul este o formă cu durată de acțiunea prelungită a filgrastimului, datorită clearance-ului renal redus. Pegfilgrastimul și filgrastimul s-au dovedit a avea moduri de acțiune identice, determinând creșterea marcată a numărului de neutrofile în circulația periferică în decurs de 24 ore și o creștere minoră a monocitelor și/sau a limfocitelor.

Similar filgrastimului, neutrofilele produse ca răspuns la pegfilgrastim au funcție normală sau crescută, așa cum s-a demonstrat în testele funcției chemotactice și fagocitare.

În două studii pivot, randomizate, dublu-orb la paciente cu cancer de sân stadiul II-IV cu risc crescut, aflate sub terapie mielosupresivă constând în doxorubicină și docetaxel, folosirea pegfilgrastimului în doză unică per ciclu, a redus durata neutropeniei și incidența neutropeniei febrile în mod similar cu ceea ce s-a observat la administrarea zilnică a filgrastimului (o mediană de 11 administrări zilnice). În absența factorului de susținere a creșterii, s-a raportat că acest regim a determinat o durată medie a neutropeniei de grad 4 de 5-7 zile și o incidență a neutropeniei febrile de 30-40%. În general, rata neutropeniei febrile a fost de 9% la pacientele tratate cu pegfilgrastim și 18% la pacientele tratate cu filgrastim. [32]

O doză unica de 6 mg (o singură seringă preumplută) de pegfilgrastim este recomandată pentru fiecare ciclu de chimioterapie, administrată la cel puțin 24 de ore după chimioterapia citotoxică.

Pegfilgrastimul se injectează subcutanat. Injecțiile se administrează la nivelul coapsei, abdomenului sau a părții superioare a brațului.

Precauții speciale: Leucocitoza

La mai puțin de 5% dintre pacienții cărora li s-a administrat filgrastim în doze mai mari de 0,3 MU/kg/zi (3 μg/kg/ zi) s-au observat valori ale numărului leucocitelor egale sau mai mari de 100 x 109 /l. Nu s-au raportat reacții adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. Cu toate acestea, având în vedere riscurile potențiale asociate cu leucocitoză severă, în timpul terapiei cu filgrastim trebuie efectuată numărătoarea leucocitelor la intervale periodice. Dacă numărul leucocitelor depășește 50 x 109 /l după atingerea numărului minim așteptat la care nu apar reacții adverse, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă imediat. Cu toate acestea, în timpul perioadei de administrare a filgrastimului, tratamentul cu acesta trebuie întrerupt sau doza filgrastimului trebuie redusă, dacă numărul leucocitelor crește > 70 x 109 /l.

Un număr de leucocite (LEU) de 100 x 109 /l sau mai mare a fost observat la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu pegfilgrastim. Nu s-au raportat reacții adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. O astfel de creștere a leucocitelor din sânge este tranzitorie, fiind de obicei observată la 24-48 de ore după administrare și este concordantă cu efectele farmacodinamice ale pegfilgrastim. În concordanță cu efectele clinice ale pegfilgrastim și cu potențialul de leucocitoză, numărătoarea LEU trebuie efectuată la intervale regulate de-a lungul terapiei. Dacă numărul de leucocite depășește limita inferioară așteptată de 50 x 109 /l, pegfilgrastim trebuie întrerupt imediat.

Reacții adverse posibile

G-CSF este de obicei bine tolerat; ocazional, pot fi observate reacții adverse.

Durerea osoasă [foarte frecvent (≥1/10)] și durerea musculoscheletală (foarte frecvent) au fost reacțiile adverse cel mai frecvent raportate. Durerea osoasă a fost, în general, de gravitate ușoară până la moderată, tranzitorie și la majoritatea pacienților, a putut fi controlată cu analgezice standard.

Reacții adverse pulmonare, mai puțin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100) mai ales pneumonie interstițială, au fost raportate după administrarea G-CSF. Pacienții cu un istoric recent de infiltrate pulmonare sau pneumonie prezintă un risc crescut.

Apariția unor semne respiratorii, cum sunt tusea, febra și dispneea, în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare și deteriorarea funcției respiratorii împreună cu un număr de neutrofile crescut pot indica debutul sindromului de detresă respiratorie a adultului (SDRA). În această situație, G-CSF va fi întrerupt la cererea medicului și se va administra tratamentul adecvat.

Reacțiile de hipersensibilitate, incluzând erupții cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee, hipotensiune arterială, reacții la nivelul locului de injectare, eritem și înroșirea feței, au apărut la inițierea sau în timpul tratamentului cu G-CSF (mai puțin frecvent [≥ 1/1000, <1/100]). La pacienții care primesc pegfilgrastim pot apărea reacții alergice grave (mai puțin frecvent).

Dacă tratamentul este administrat cu întârziere, s-a raportat rar sindromul de permeabilitate capilară care poate pune viața în pericol (≥ 1/10,000 , < 1/1000) la pacienții neoplazici la care se utilizează chimioterapie după administrarea de factor stimulator de colonie granulocitară.

Splenomegalia, în general asimptomatică, este mai puțin frecventă.

Ruptura splenică, inclusiv unele cazuri letale, este mai puțin frecvent raportată după administrarea de G-CSF.

Au fost raportate cazuri izolate de criză siclemică la pacienții cu siclemie în formă heterozigotă sau cu siclemie (mai puțin frecvent la pacienții cu siclemie).

Alte efecte secundare sunt rare, dar pot include hipotensiune tranzitorie, trombocitopenie, tulburări ale enzimelor hepatice și a acidului uric seric.

PARTEA SPECIALĂ

X. SCOP ȘI OBIECTIVE

Studiul este unul prospectiv, observațional, având ca scop principal analiza prospectivă a neutropeniei induse de polichimioterapie la pacientele cu neoplasm mamar, precum și factorii care pot influiența apariția acesteia.

Obiectivele acestui studiu au fost următoarele:

Obiective principale

Analiza incidenței leucopeniei și neutropeniei la pacientele cu cancer mamar tratate cu polichimioterapie în raport cu schemele de chimioterapie utilizate

Analiza răspunsului la factorii de creștere G-CSF

Obiective secundare

Analiza factorilor demografici și corelație cu apariția leucopeniei și neutropeniei chimio-induse (vârstă, mediu de rezidență) ale pacientelor cu neoplasm mamar;

Analiza comorbidităților asociate la pacientele cu neoplasm mamar și a corelației cu apariția leucopeniei și neutropeniei chimio-induse;

Corelația dintre factorii de prognostic asociați tumorii și apariția leucopeniei și neutropeniei chimio-induse;

– Stadiul bolii

– Grading tumoral

Analiza incidenței anemiei induse de polichimioterapie;

XI. MATERIAL ȘI METODĂ

Acesta este un studiu observațional, descriptiv, prospectiv, realizat pe o perioadă de 7 luni. Studiul a inclus 36 de paciente cu neoplasm mamar, tratate în Clinica de Oncologie a Spitalului Clinic Municipal “Dr.Gavril Curteanu”, Oradea, în perioada iulie 2014 – ianuarie 2015.

Criteriile de includere au fost: paciente diagnosticate cu neoplasm mamar, orice stadiu, vârsta peste 18 ani, tratament chimioterapic. Datele au fost culese prin anamneză și consult clinic, completate cu datele incluse în foile de observație ale pecientelor, precum și din analiza fișelor de chimioterapie înregistrate în programul informatizat de prescripție a curelor de chimioterapie, File Maker. Pentru prezentarea rezultatelor s-au folosit tabele, diagrame de structură și graficul tip coloană.

Criteriile de excludere au fost: paciente cu metastaze cerebrale, paciente fără tratament chimioterapic în curs.

Variabilele colectate în studiu au fost: data internării, vârsta pacientei, mediul de rezidență, antecedentele personale fiziologice, antecedentele heredocolaterale, antecedentele personale patologice, rezultatul examenului histopatologic, diagnostic, metoda de tratament și rezultatul tratamentului.

Analiza s-a efectuat pentru fiecare pacientă în parte pe durata a 4 cicluri și a constat în interpretarea hemoleucogramei, documentarea clinică (simptome asociate leucopeniei și neutropeniei: ex. – neutropenia febrila, asocierea G-CSF ca profilaxie primară sau secundară, notarea intarzierilor în administrarea ciclurilor de chimioterapie, menținerea dozelor de chimioterapie pe durata efectuarii tratamentului.

XII. REZULTATE

Pentru a face prezentarea studiului de caz mai sugestivă am optat pentru prezentarea datelor obținute sub formă de grafice și tabele.

VÂRSTA ȘI DISTRIBUȚIA PE GRUPE DE VÂRSTĂ

Analizând repartiția pe grupe de vârstă a cazurilor studiate, am constatat că intervalul de vârstă în care este prezentă boala este foarte larg, variind între 38 și 77 de ani, cu o medie de 58,61 ani. În Tabelul 1 și în Graficul 2 este prezentată distribuția pe grupe de vârstă. Se observă ca neoplasmul mamar a fost diagnosticat cel mai frecvent la pacientele cu vârsta cuprinsă între 60 și 69 de ani, interval în care s-au plasat 12 paciente. Frecvență crescută a tumorilor mamare maligne am constatat și în intervalul de vârstă 40-49 de ani, unde am înregistrat 8 cazuri. Categoria de vârstă 30-39 ani a fost cel mai puțin afectată de neoplasm mamar, cu un numar de 2 paciente din totalul pacientelor incluse în studiu.

Tablelul 1. Distribuția pacientelor pe grupe de vârstă

Grafic 2. Distribuția pacientelor pe grupe de vârstă

Analiza apariției leucopeniei și neutropeniei chimio-induse în corelație cu grupa de vârstă la pacientele cu neoplasm mamar:

Analizând repartiția neutopeniei pe grupe de vârstă, am constatat că intervalul de vârstă în care este prezentă cel mai frecvent neutropenia este 40-65 de ani, în această categorie fiind incluse 5 paciente.

Grafic 3. Analiza neutropeniei în funcție de grupa de vârstă

DISTRIBUȚIA ÎN FUNCȚIE DE MEDIUL DE REZIDENȚĂ

În funcție de mediul de rezidență, 21 dintre pacientele incluse în studiu locuiau în mediul urban, iar 15 paciente locuiau în mediul rural. Această disproporție ar putea fi explicată atât prin adresabilitatea mai scăzută la medic a celor din mediul rural, din cauza unui nivel de cultură sanitară mai mic, dar și a posibilităților materiale reduse. De asemenea, diferența dintre stilul de viață al celor din mediul urban comparativ cu cel al oamenilor din mediul rural ar putea fi o altă explicație posibilă.

Tabel 4. Distribuția în funcție de mediul de rezidență

Grafic 5. Distribuția în funcție de mediul de rezidență

Analiza apariției leucopeniei și neutropeniei chimio-induse în corelație cu mediul de rezidență al pacientelor cu neoplasm mamar:

Analizând repartiția neutopeniei în funcție de mediul de rezidență, am constatat că 5 paciente locuiau în mediul urban, iar 2 paciente în mediul rural.

Grafic 6. Apariția neutropeniei în funcție de mediul de rezidență

ETIOLOGIE ȘI FACTORI DE RISC

Din tabelul 1 și graficul 2 reiese faptul că probabilitatea de a dezvolta cancer mamar crește odata cu vârsta, 26 dintre paciente având vârsta peste 50 ani. Deseori însa, importanța vârstei ca factor de risc pentru cancerul de sân este trecută cu vederea.

Un alt factor de risc recunoscut este istoricul familial de cancer de sân. Majoritatea femeilor diagnosticate cu cancer de sân nu au un membru al familiei cu boala și numai 5% pana la 10% au o adevărată predispoziție ereditară la cancerul de sân, iar în acest caz doar 3 paciente prezintă antecedente heredocolaterale de cancer mamar.

Femeile cu cicluri ovulatorii regulate înaintea vârstei de 13 ani prezintă un risc de 4 ori mai mare pentru apariția cancerului mamar, comparativ cu femeile a căror menarhă s-a instalat după vârsta de 13 ani. 12 paciente au avut menarha înainte de această vârstă.

Menopauza tardivă (după 54 de ani) crește riscul apariției și dezvoltării cancerului mamar de 2 ori comparativ cu menopauza naturală instalată înaintea vârstei de 45 de ani. O singură pacientă a prezentat acest factor de risc.

Nuliparitatea triplează riscul cancerului mamar, acest factor de risc fiind intalnit la 4 paciente.

Fumatul contribuie în mod evident la apariția tumorilor mamare, acest factor de risc l-au prezentat 11 paciente.

Tabel 7. Distribuția în funcție de factorii de risc

Grafic 6. Distribuția în funcție de factorii de risc

PATOLOGII ASOCIATE

Din totalul pacientelor, 31 au avut diverse patologii asociate, iar 5 paciente nu au avut comorbidități asociate.

Cele mai frecvente patologii asociate sunt predominant metabolice, obezitatea întalnindu-se la

7 paciente, diabetul zaharat in 7 cazuri, hipertensiunea arterial in 10 cazuri. Alte afecțiuni prezente au fost steatoză hepatică (8 paciente), tiroidopatia (3 paciente), osteoporoză (5 paciente), chisturi ovariene (3 paciente), litiază renală (2 paciente), colecistopatie (3 paciente) și dermatomiozită paraneoplazică (1 pacienta).

Grafic 12. Reprezentarea grafică a numărului de paciente cu și fără patologii asociate

Grafic 13. Reprezentarea grafică a tipurilor de comorbidități asociate

Analiza comorbidităților asociate la pacientele cu neoplasm mamar în corelației cu apariția leucopeniei și neutropeniei chimio-induse:

Cele mai frecvente patologii asociate neutropeniei sunt obezitate (4 paciente), diabetul zaharat (1 pacientă), hipertensiunea arterială (4 paciente), steatoza hepatică (3 paciente), osteoporoza (2 paciente), chisturi ovariene (1 pacientă) și litiaza renală (1 pacientă).

Grafic 14. Distribuția neutropeniei în funcție de comorbiditățile asociate

DISTRIBUȚIA ÎN FUNCȚIE DE STADIALIZARE

Cele mai multe paciente au fost încadrate în stadii avansate de boală, stadiul III cuprinzând cele mai multe cazuri, 15, din care 8 cazuri fiind în stadiul IIIA și 7 în stadiul IIIB. Stadiul II a înregistrat un număr de 10 cazuri.

Doar o pacientă s-a adresat medicului în stadiul I de boală, iar 6 dintre paciente au fost încadrate în stadiul IV, prezentând metastaze la distanță în momentul diagnosticului.

Grafic 15. Distribuția cazurilor în funcție de stadializare

Corelația dintre factorii de prognostic asociați tumorii și apariția leucopeniei și neutropeniei chimio-induse : stadiul bolii

Stadiile de boală avansate au fost cele mai afectate de neutropenia chimio-indusă, stadiul IIIB și stadiul IV.

Grafic 16. Distribuția neutropeniei în funcție de stadializare

DISTRIBUȚIA ÎN FUNCȚIE DE GRADUL DE DIFERENȚIERE AL TUMORILOR

Pentru cancerul mamar, gradul histologic este semnificativ corelat cu prognosticul, pacientele cu tumori G1 prezentând o durată de viață semnificativ mai mare comparativ cu cele cu tumori G2 sau G3.

În acest studiu, din totalul de 36 de cazuri de carcinom mamar, cele mai multe cazuri (19) au avut un prognostic nefavorabil, GIII, iar cel mai slab au fost reprezentate tumorile GI, cu 3 dintre cazuri. 14 cazuri au fost evaluate ca fiind GII, cu o evoluție mai favorabilă comparativ cu cele GIII.

Grafic 17. Distribuția cazurilor în funcție de gradul de diferențiere.

Corelația dintre factorii de prognostic asociați tumorii și apariția leucopeniei și neutropeniei chimio-induse: grading-ul tumoral

Din totalul de 7 de cazuri de neutropenie chimio-indusă, cele mai multe cazuri (5) au avut un prognostic nefavorabil, GIII, iar 2 cazuri au fost evaluate ca fiind G II, cu o evoluție mai favorabilă comparativ cu cele GIII.

Grafic 18. Distribuția neutropeniei în funcție de grading-ul tumoral

TRATAMENT

Polichimioterapia a fost tratamentul tuturor pacientelor. Schemele de chimioterapie folosite au fost: AC (24 paciente), EC (6 paciente), CMF (4 paciente) și FEC (2 paciente).

Grafic 19. Distribuția în funcție de schema de tratament

Analiza incidenței leucopeniei și neutropeniei la pacientele cu cancer mamar tratate cu polichimioterapie în raport cu schemele de chimioterapie utilizate:

Neutropenia chimio-indusa a apărut la 3 paciente cu schema de tratament AC, 2 paciente cu EC, la 1 pacienta cu CMF și la 1 pacientă cu FEC.

Grafic 20. Frecvența neutropeniei în funcție de schema de tratament

Gradul I de neutropenie a fost cel mai des întâlnit, cu o frecventa de 5 ori la schema de tratament AC și o data la schema de tratament FEC. Gradul III de neutropenie a afectat doua paciente pe parcursul ciclurilor de polichimioterapie, schemele urmate de aceste paciente fiind EC și AC. Gradul II a fost întâlnit la 3 paciente a căror scheme de tratament au fost: EC, FEC, CMF.

Grafic 21. Gradele neutropeniei în funcție de schema de tratament

NEUTROPENIA ȘI GRADUL ACESTEIA PE PARCURSUL FIECARUI CICLU DE POLICHIMIOTERAPIE

Neutropenie chimio-indusa au prezentat:

ciclu I de polichimioterapie – doua paciente, o pacientă neutropenie de gradul I și o pacienta gradul II

ciclul II – trei paciente, două neutropenie de gradul I și o pacientă gradul II

ciclul III – două paciente, una neutropenie de gradul I și o pacientă gradul III

ciclu IV – 6 paciente, trei neutropenie de gradul I și trei gradul II.

Grafic 22. Gradul neutropeniei în funcție de schema de tratament. Ciclul I.

Grafic 23. Gradul neutropeniei în funcție de schema de tratament. Ciclul II.

Grafic 23. Gradul neutropeniei in functie de schema de tratament. Ciclul III.

Grafic 24. Gradul neutropeniei in functie de schema de tratament. Ciclul IV.

TRATAMENTUL NEUTROPENIEI

Din totalul pacientelor 12 au primit G-CSF (factori de stimulare a coloniilor granulocitare), fie filgrastim (6 paciente), fie pegfilgrastim (6 paciente).

Grafic 25. Distribuția pacientelor în funcție de tratamentul cu G-CSF

ANALIZA RASPUNSULUI LA FACTORII DE CREȘTERE G-CSF

Pacientele care au primit G-CSF au fost total protejate de neutropenie pe parcursul ciclurilor de polichimioterapie.

Grafic 26. Distribuția cazurilor de neutropenie

NEUTROFILIA

La pacientele cu tratament cu G-CSF s-a observat apariția leucocitozei cu neutrofilie.

Valori ale leucocitelor peste 11×109/l și a neutrofilelor peste 7,5×109/l s-au înresistrat la:

6 paciente după prima administrare de G-CSF

7 paciente după a doua administrare de G-CSF

5 paciente după a treia administrare de G-CSF

4 paciente după a patra administrare de G-CSF

Grafic 27. Distribuția neutrofiliei la pacientele cu G-CSF

ANEMIA

Efect secudar al polichimioterapiei este și anemia.

Anemia în cancer este definită ca o scădere a hemoglobinei (Hb) sub limita inferioară acceptată, din cauza bolii sau a terapiei aplicate. Anemia ușoară se defineste la valori ale Hb ≥10g/dL și ≤11,9g/dL , anemia moderată se definește la valori ale Hb ≥8g/dL și ≤9,9g/dL, iar anemia severă este definită la valori ale Hb sub 8 g/dL.

Rata globală de apariție a anemiei la pacienții cu neoplasm este de 54%. (39% ușoară, moderată 14% și severa 1%). [33]

Anemia indusă de polichimioterapie a apărut la:

12 paciente după primul ciclu, 11 grad I și 1 grad II

14 paciente după al 2-lea ciclu, 13 grad I și 1 grad II

16 paciente după al 3-lea ciclu, 15 grad I și 1 grad II

19 paciente la al 4-lea ciclu, 17 grad I și 2 grad II

Grafic 29. Distribuția pacientelor cu anemiei pe parcursul chimioterpiei

Grafic 30. Distribuția anemiei pe grade

CONCLUZII

Studiul clinico-statistic a fost efectuat asupra unui număr de 36 de cazuri de tumori mamare maligne diagnosticate într-un interval de 6 luni, cuprinzând iulie-ianuarie 2014-2015.

Această formă tumorală a fost întalnită la vârste foarte variate, cuprinse între 38 și 77 de ani. Cele mai numeroase cazuri au fost înregistrate în intervalul 60-69 de ani, în număr de 12, iar cele mai puține s-au încadrat în inervalul de vârstă 30-39 de ani, unde au fost diagnosticate doar 2 cazuri. Intervalul de vârstă în care este prezentă cel mai frecvent neutropenia indusa de polichimioterapie este 40-65 de ani.

Neoplasmul mamar a fost mai frecvent la pacientele care locuiau în mediul urban și de astemenea și neutropenia chimio-indusa a fost mai frecventă la acest grup de paciente. Această disproporție ar putea fi explicată atât prin adresabilitatea mai scăzută la medic a celor din mediul rural, din cauza unui nivel de cultură sanitară mai mic, dar și a posibilităților materiale reduse. De asemenea, diferența dintre stilul de viață al celor din mediul urban comparativ cu cel al oamenilor din mediul rural ar putea fi o altă explicație posibilă.

Principalul factor de risc incriminat pentru apariția cancerului mamar este vârsta, prezent la 26 de paciente, urmat îndeaproape de alți doi factori de risc: menarha precoce și fumatul.

Cele mai multe paciente s-au adresat medicului în stadii avansate de boală, 15 paciente, fiind încadrate în stadiul III și stadiul IV. Stadiul II a înregistrat un număr de 10 cazuri, iar stadiul I doar o pacientă. Pacientele cu stadii avansate de boală au fost și cele mai afectate de neutropenia chimio-indusă, stadiul IIIB și stadiul IV.

Din punct de vedere al gradului histopatologic, cele mai multe cazuri din studiul nostru au fost tumori slab diferențiate GIII (19 cazuri), urmate de formele moderat diferențiate GII (14 cazuri). Doar 3 cazuri au fost forme bine diferențiate GI. Neutropenia chimio-indusa a afectat îndeosebi pacientele cu G III (5 paciente), considerabil mai puține paciente cu GII, doar doua paciente și nicio pacientă cu G I.

Tratamentul, indiferent de stadiul și gradul de diferențiere al tumorilor a fost polichimioterapia. Neutropenia chimio-indusa a apărut la 3 paciente cu schema de tratament AC, 2 paciente cu EC, la 1 pacienta cu CMF și la 1 pacientă cu FEC.

Toate cele 12 aciente care au primit G-CSF au fost total protejate de neutropenie pe parcursul tratamentului polichimioterapic.

Un alt efect secundar al polichimioterapiei este anemia. Rata globală de apariție a anemiei la pacienții cu neoplasm este de 54% (39% ușoară, moderată 14% și severa 1%). În acest studiu, 21 de paciente au fost afectate de anemie pe parcursul polichimioterapiei.

BIBLIOGRAFIE

[1] Kasper, Fauci, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo: Harisson’s principles of internal medicine; 19th Edition, 2015

[2] Lucian Miron: Terapia Oncologica optiuni bazate pe dovezi, Instritutul European 2008

[3] Vincent T. DeVita, Jr. Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg: DeVita, Hellman & Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology; 8th Edition, 2008.

[4] Office for National Statistics, Cancer Statistics registrations: Registrations of cancer

diagnosed in 2007, England. Series MB1 no.38. 2010, National Statistics: London

[5] Kathleen E. Malone, PhD; Janet R. Daling, PhD; Jennifer D. Thompson et al. 1998. BRCA1 mutations and breast cancer in the general population: analyses in women before age 35 years and women before age 45 years with first degree family history. JAMA 279 (12): 922-9 . DOI:10.1001

[7] Gabriela Morar-Bolba , Al. Eniu, D.M. Herghea, L. Blag: Ghid de diagnostic și tratament al neutropeniei febrile apărută la pacienții cu tumori solide; 2007

[9] Badulescu F., Badulescu A., Cimpoeriu D., Georgescu Braila M., Popescu C.F.: Patologia malignă a glandei mamare; Ed medicală, 2007

[10] Boffetta P, Hashibe M, La Vechio C et al. The burden of cancer attribute to alcohol

drinking; International Journal of Cancer.2006

[11] Singletary KW, Gapstur SM: Alcohol and breast cancer: review of epidemiologic and

experimental evidence and potential mechanism. JAMA 2001, 286 (17): 2143-51

[12] Nicolae Angelescu: Tratat de patologie chirurgicala; Editura Medicala, Bucuresti, 2003

[13] Pearl G, Helbich TH – Breast imaging reporting and data system – American College of Radiology – www.birads.at/;

[14] Hieken TJ, Harrison J, Herreros J, Velasco JM. – Correlating sonography, mammography, and pathology in the assessment of breast cancer size – The American Journal of Surgery 2001 oct; 182 (4): 351-4;

[15] Vargas HI, Vargas MP, Gonzalez KD, Eldrageely K, Khalkhali I – Outcomes of sonography-based management of breast cysts – The American Journal of Surgery -2004; 188 (4) 443-7;

[16] Benson SRC, Blue J, Judd K, Harman JE – Ultrasound is now better than mammography for the detection of invasive breast cancer – The American Journal of Surgery 188 (2004) 381-385;

[17] Mary Scott Soo, Jay A. Baker, Eric L. Rosen, Thuy T. Vo – Sonographically guided biopsy of suspicious microcalcifications of the breast – American Journal of Roentgenology, 2002; http://www.ajronline.org/doi/abs/10.2214/ajr.178.4.1781007 ;

[18] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15282350

[20] Etta D. Pisano, Martin J. Yaffe – Digital mammography – State of the art – Radiology, 2005, p353-362;

[21] http://annonc.oxfordjournals.org/content/21/suppl_5/v248.full

[22] http://www.pathologyoutlines.com/topic/breastmalignantwhoclassification.html

[23] E. Senkus, S. Kyriakides, F. Penault-Llorca: Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Annals of Oncology, 2013. http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2013/08/22/annonc.mdt284.full

[24] http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/breast/healthprofessional

[25] http://www.spitalulfilantropia.ro/files/Cancerul-mamar–anexa-15.pdf

[26] D’Hondt V, Piccart M: Controversies in the adjuvant treatment of breast cancer: new adjuvant endocrine treatment strategies; Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv23-iv29.

[27] A. Goldhirsch, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights: International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer; Ann Oncol, 2007;

http://annonc.oxfordjournals.org/content/18/7/1133.full

[28] Safdar N, Crnich CJ, Maki DG. Infectious complications of cancer therapy. New York, 2006:1363-1400

[29] http://www.mascc.org/mascc-fn-risk-index-score

[30] Mary Denshaw-Burke, Thomas E Herchline: Neutropenic Fever Empiric Therapy; 2013 http://emedicine.medscape.com/article/2012185-overview

[31] http://www.neupogen.com/

[32] http://www.neulasta.com/

[33] D. Scrijvers, F. Roila: Erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients: ESMO Recommendations for use; Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv159–iv161, 2009 http://annonc.oxfordjournals.org/content/20/suppl_4/iv159.full.pdf

[34] http://www.idsociety.org/uploadedFiles/IDSA/GuidelinesPatient_Care/PDF_Library/FN.pdf