Neutropenia Febrila In Leucemiile Acute

Diverse2

Neutropenia Febrila In Leucemiile Acute

Byadmin ianuarie 1, 2024

LUCRARE DE LICENȚĂ

Neutropenia febrilă în leucemiile acute

CUPRINS

Partea generală

Introducere

Istoric

Date generale

1.1 Definiție

1.2 Epidemiologie

1.3 Clasificare

Manifestări clinice

Examinări paraclinice

Tratament

Neutropenia

Partea specială

Introducere

Materiale și metode

Rezultate

Discuții

Concluzii

INTRODUCERE

Leucemiile acute sunt printre cele mai frecvente afecțiuni maligne ale sângelui, considerate boli nemiloase, cu o evoluție rapidă și agresivă care în lipsa tratamentului poate fi fatală. Având în vedere trăsăturile „răutăcioase” a acestor boli, promptitudinea și acuratețea diagnosticului este imperială, medicul fiind nevoit să evalueze factorii de risc pentru inițierea unei terapii cât mai țintite și să anticipeze, pe cât posibil, eventualele complicații si recidive.

În ultimii ani, atenția specialiștilor s-a axat nu doar pe îmbunătățirea protocoalelor de terapie, cât și pe minimalizarea toxicității acesteia, ameliorarea calității vieții sau optimizarea suportului psihosocial al paciențiilor.

Datorită perfecționării constante a metodelor de diagnostic și tratament, leucemiile au cunoscut o evoluție favorabilă de-a lungul anilor, totuși, acestea rămân boli cu patologii severe și mortalitate crescută.

Istoric.

Primele descoperiri in ceea ce privește leucemia acută datează din anul 1811, atunci când Peter Cullen descrie un caz de splenită acută cu apariția inexplicabilă a unui „sânge lăptos”.

Primele descrieri publicate în literatura medicală sunt din anul 1827 atunci când doctorul francez Alfred Velpeau conturează boala unui pacient în vârstă de 63 de ani caracterizată prin febră, astenie, calculi renali și mărirea în volum a ficatului și splinei.

În anul 1845 John Bennett numește această boală „leucitemia”, datorită observări la microscop a acumulării de leucocite purulente. În același an, Rudolf Virchow remarcă un număr anormal de mare al celulelor albe în proba de sânge a unei paciente. Doi ani mai târziu acesta introduce noțiunea de leucemia, cuvânt ce se formează prin alăturarea a două cuvinte din limba greacă, leukos însemnând alb si aima semnificând sânge. Patologul Franz Ernst Neumann observă, cu aproximativ zece ani mai târziu, faptul că măduva osoasă a unui pacient decedat avea culoarea verde gălbui și nu roșie, culoarea fiziologică. Această constatare îi permite lui Neumann să creadă că măduva osoasă este responsabilă pentru nefireasca creștere a celulelor albe.

Sidney Farber, privit ca unul dintre parinții chimioterapiei moderne, realizează un studiu clinic la sfârșitul aniilor 1940 în care utilizează aminopterina, rezultatele au dus la o îmbunătățire a măduvei osoase dar nici un pacient fiind vindecat. Totuși acest studiu a condus la viitoare experimente. În 1962, cercetatorii Emil J. Freireich Jr. și Emil Frei III au folosit chemoterapia combinată în încercarea vindecarii leucemiei cu rezultate notabile la unii dintre pacienți, aceștia supraviețuind mulți ani după încheierea tratamentului.

1. Date generale

1.1 DEFINIȚIE

Leucemiile acute sunt un grup heterogen de neoplasme caracterizate prin pierderea capacitații de diferențiere și maturare a celulelor hematopoietice cu acumularea acestora la nivelul măduvei hematogene și a sângelui. Acestea se împart în două mari categorii: leucemia acută limfoblastică (LAL) și leucemia acută mieloidă (LAM).3

În majoritatea cazurilor caracterele clinice si morfologia frotiului fac posibilă diferențierea celor două tipuri de leucemii. În leucemia acută limfoblasitcă, blaștii (celule imature) nu se diferențiază (cu excepția B-cell LAL) în timp ce blaștii din leucemia acută mieloidă pot da semne de maturare în granulocite sau monocite.2

1.2 EPIDEMIOLOGIE

LAM reprezintă aproximativ 15-20% din totalul leucemiilor la copii și 80% la adulți. Rata mortalității situându-se la 0,5 cazuri/100.000 locuitori cu vârsta sub 10 ani, crescând progresiv la circa 20 cazuri/100.000 locuitori în decada a noua a vieții. Există o ușoară predominanță la sexul masculin.1

LAL reprezintă aproximativ 12% din totalul leucemiilor diagnosticate în Statele Unite iar 60% din totalul cazurilor apar la persoane cu vârsta sub 20 de ani, fiind cea mai comună boală malignă la pacienții sub 15 ani1. Conform OMS printr-un articol publicat in decembrie 2009 incidența anuală a LAL este de aproximativ 4 cazuri/100.000 copii în țarile din Europa de vest și de circa 3-3,5 cazuri/100.000 copii în țarile din Europa de est.

1.3 CLASIFICARE

Leucemiile acute sunt clasificate de către două organizații internaționale:

OMS (Organizatia mondială a sănătății)

FAB (grupul Francezo-Americano-Britanic)

Tabel 1.1 Clasificarea LAM și LAL conform grupului Francezo-Americano-Britanic (FAB).

1.3.1 Clasificarea WHO

Leucemia acută mieloidă:

Leucemia acută mieloidă minim diferențiată (M0)

Leucemia acută mieloidă fără maturare (M1)

Leucemia acută mieloidă cu maturare

Leucemia acută mieloidă cu maturarea t(8;21)

Leucemia acută promielocitară (M3)

Tipul hipergranulocitar

Tipul microgranulocitar

Leucemia acută mielomonocitară (M4)

Leucemia acută mielomonocitară cu creșterea eozinofilelor medulare (M4EO)

Leucemia acută monocitară (M5)

Leucemia acută monoblastică (M5a)

Leucemia acută monocitară cu maturare (M5b)

Eritroleucemia

Eritroid/mieloid (M6a)

Malignitate pur eritroidă (M6b)

Leucemia acută megacarioblastică

Leucemia acută megacarioblastică asociată cu t (1;22)

Leucemia acută bazofilică

Mielofibroza acută (mielodisplazie acută cu mielofibroză)

Leucemia acută si proliferare mieloidă tranzitorie în sindromul Down

Leucemia acută mieloidă hipocelulară

Sarcom mieloid

Leucemia acută limfoblastică:

Leucemia acută limfoblastică (L1/L2)

Celula B precursoare

Celula T „precursoare”

Leucemia acută limfoblastică, B-cell (L3)

(echivalentul limfomului Burkitt în faza leucemică)

Leucemia/Limfomul limfoblastic

Celula B precursoare

Celula T „precursoare”

Leucemia acută, bifenotipică

2. Manifestări clinice

Leucemia acută mieloidă prezintă: – semne și simptome nespecifice precum paloare, fatigabilitate, astenie, palpitații și dispnee de efort, acestea reprezentând dezvoltarea anemiei. Epistaxis, gingivoragii, echimoze, hemoragii conjunctivale reflectă trombocitopenia și apar ca manifestări precoce ale bolii. Pustule, infecții piogene la tăieturi minore sunt frecvente, totuși pneumoniile, meningitele sau alte infecții majore pot fi întalnite la o valoare a neutrofiliei mai mică de 500/μl (0.5 × 109/liter). Febra este prezentă la mulți pacienți în momentul diagnosticului. Splenomegalia si hepatomegalia apar la o treime din bolnavi.

– semne și simptome consecutive afectării organelor ce se datoresc blaștiilor leucemici circulanți care infiltrează majoritatea țesuturilor. Infiltrarea tegumentului cu celule canceroase pot determina leziuni nespecifice maculo-papuloase, eritem nodos sau multiform, vasculite, dermatita neutrofilică (Sindrom Sweet), dermatita leucemică, sarcom granulocitic. Afectarea cardică este frecventă însă rare ori cauzează simptome. Infiltratele pericardice, endocardita sau trombii intracavitari pot produce insuficiență cardică, aritmii sau chiar deces. La nivelul tubului digestiv pot să apară colite inflamatorii, necrotizante, ileite terminale, ileus, perforații intestinale, tumori inflamatorii, gingivite (fig.2.1). Tractul respirator se confruntă cu tumori infiltrative ce dau naștere unor obstrucții laringiene, infiltrare parenchimatoasă sau însămânțare pleurală. Sistemul nervos central este infiltrat in forma monocitară LAM1,2,3.

Figura 2.1. a) Infiltrarea tumorală a gingiei labiale superioare și inferioare. b) Infiltrarea tumorală a gingiei palatinale. c) Infiltrarea tumorală a gingiei linguale.

Prezentarea clinică a leucemiei acute limfoblastice este variabilă. În general, simptomele prezente la debut reflectă un grad de afectare a măduvei osoase și a extinderii extramedulare. Jumătate dintre pacienți se prezintă cu febră, care adesea este indusă de citokinele piogene eliberate din celulele leucemice (interleukina 1 și 6, factorul de necroză tumorală). La o treime din pacienți febra este asociată cu infecțile. Indiferent de originea ei, febra apărută la pacienții leucemici dispare în primele 72 ore de la începerea tratamentului.

La pacienții mai în vârstă, dispneea asociată anemiei, angina pectorală și amețelile pot fi simptomele dominante. Mai mult de o pătrime dintre bolnavi, în special copii, prezintă dureri osoase, artralgii ce se datoresc infiltrării periostului, a osului sau a cavității articulare cu celule leucemice, aceste manifestări fiind mai puțin frecvente la adulți. La o proporție mică de pacienți, necroza medulară poate determina dureri severe de oase, febră și un nivel crescut în ser al lactat dehidrogenazei1,2,3. Manifestările renale se pot prezenta ca și o mărire în volum a rinichiului din cauza infiltrări cu celule leucemice sau cu aparița insuficienței renale ce se datorește nefropatiei cu acid uric5.

La examenul obiectiv putem observa paloare, peteșii sau echimoze la nivelul tegumentului sau mucoaselor. Ficatul, splina și ganglionii limfatici sunt cele mai frecvente organe afectate extramedular iar gradul de organomegalie este mai pronunțat la copii decât la adulți. 7-10% dintre pacienții tineri și 15% dintre cei adulți prezintă o masă mediastinală anterioară (timică) (fig 2.2) ce poate comprima marile vase si traheea determinând apariția sindromului de venă cavă superioară (fig 2.3) ce se manifestă prin tuse, dispnee, ortopnee, disfagie, stridor, cianoză, creșterea presiunii intracraniene și uneori sincopa. Creșterea în volum nedureroasă a scrotului poate fi semn de leucemie testiculară sau hidrocel, ultimul rezultând dintr-o obstrucție a canalului limfatic. Alte afecțiuni mai puțin comune includ afectarea oculară (infiltrarea leucemică a orbitei, nervului optic, retinei, irisului, corneei, conjunctivei), sindromul Mikulicz (hipertorfia glandelor salivare si lacrimale), paralizie de nervi cranieni și priapism (datorită stazei leucocitare la nivelul corpului cavernos și a venei dorsale). Compresia măduvei spinarii epidurale este o constatare rară dar gravă care necesită tratament imediat pentru a preveni instalarea permanentă a paraparezei sau paraplegiei. La unii pacienți pediatrici, infiltrarea amigdalele, apendicelui sau ganglionilor limfatici mezenterici duce la o intervenție chirurgicală înainte ca leucemia sa fie diagnosticată1,2,3,4.

Figura 2.2. Radiografia toracică a unui pacient cu LAL cu celule T și masă mediastinală anterioară

Figura 2.3. Pacient cu sindrom de venă cavă superioară și limfadenopatie cervicală unilaterală

3. Examinări paraclinice

Tablou sanguin

Leucemia acută mieloidă se caracterizează prin prezența anemiei ca un semn constant, ciclul de viață al eritrocitelor fiind scurtat însă principala cauză a anemiei se datorește producției inadecvate de celule roșii. Valoarea reticulocitelor se situează între 0,2 – 2 ‰. Prezența autoanticorpilor eritorcitari (test Coombs +) este neobișnuită și poate fi nespecifică (anti-C3) datorită complexelor imune circulante sau ca rezultat a unui anticorp anti-I. Morfologia celulelor roșii este anormala, cu variații de formă și marime, uneori cu poikilocitoză.

Trombocitopenia este prezentă în majoritatea cazurilor, mecanismul apariției sale fiind o combinație între scurtarea vieții și un defect în producerea lor, mai mult de jumătate dintre bolnavi având o valoare a trombociților sub 50,000/ormala, cu variații de formă și marime, uneori cu poikilocitoză.

Trombocitopenia este prezentă în majoritatea cazurilor, mecanismul apariției sale fiind o combinație între scurtarea vieții și un defect în producerea lor, mai mult de jumătate dintre bolnavi având o valoare a trombociților sub 50,000/μl (50 × 109/L) la momentul diagnosticului. Uneori trombocitele sunt gigante si sărac granulate având defecte de agregare.

Leucopenia cu o valoare de sub 5000/μl (5 × 109/L) este prezentă la jumătate dintre pacienți la momentul diagnosticului, numărul neutrofilelor fiind de >1000/μl (1×109/L) la mai mult de jumătate din cazuri. Pacienții cu leucocitoză au o proporție mai mică de neutrofile mature dar valoarea lor pot să fie normală sau ușor crescută. Morfologia neutrofilelor este alterată putând fi hipo sau hipersegmentate, hipogranulate și deseori cu activitate fagocitară scăzută.

Mieloblaștii sunt prezenți în sângele periferic la majoritatea bolnavilor însă aceștia pot lipsi la persoanele cu leucopenie. Nivelul lor în sânge se situează între 3 și 95% din totalul leucocitelor1,2,3.

Anemia, neutropenia si trombocitopenia sunt unii dintre cei mai întâlniți parametrii la pacienții nou diagnosticați cu leucemie acută limfoblastică, gravitatea acestora reflectă gradul de înlocuire a măduvei cu limfoblaști leucemici. Numărul leucocitelor variază de la 0.1 la 1500 × 109/L, cu hiperleucocitoză (>100 × 109/L) prezentă la 10-16% din cazuri. Cei mai mulți pacienți au celule blastice leucemice circulante. Hipereozinofilia, în general reactivă, poate preceda diagnosticul de LAL cu câteva luni înainte. Unii pacienți, în principal bărbați, au ALL cu t(5,14)(q31,q32) anomalie cromozomială și un sindrom hipereozinofilic (infiltrație pulmonară, cardiomegalie și insuficiență cardiacă congestivă). La pacienții cu anemie, există o relație invers proporțională între nivelul hemoglobinei și vârsta la momentul diagnosticului. Ocazional, un copil se poate prezenta cu un nivel al hemoglobinei de 1g/dl.

Numărul de trombocite scăzut este prezent de cele mai multe ori în momentul diagnosticului (medie, 48-52×109/L). Hemoragia severă este mai puțin frecventă, chiar și atunci când numărul trombocitelor sunt la un nivelul de 20 × 109/L, cu condiția ca infecția și febra să fie absente. Ocazional pacienții, în principal bărbați, se prezintă cu trombocitoză (> 400×109/L). În cazuri rare, pancitopenia urmată de o perioadă spontană de recuperare hematopoietică poate precede diagnosticul de LAL. Coagulopatia, de regulă ușoară, poate apărea la 3-5% dintre pacienți, iar cei mai mulți dintre aceștia au LAL cu celule T și este doar rareori asociată cu hemoragie manifestată clinic1,2,3.

Puncția medulară

Aspirația măduvei osoase stabilește diagnosticul de leucemie. De obicei, morfologia blaștilor face diferența între LAL și LAM.

În LAL, un infiltrat omogen de limfoblaști înlocuiește elementele normale ale măduvei osoase. Limfoblaștii sunt mici și măsoară aproximativ 14 µm în diametru având citoplasma redusă cantitativ și fără granule. Nucleul nu are nucleoli sau are unul mic și vag dezvoltat.

Pentru diagnosticul de LAM, 30% din celulele nucleate din aspiratul medular trebuie să fie celule blastice de origine mieloidă. Mieloblaști se caracterizează prin nucleoli multipli și mari, cromatină fină, citoplasmă de culoare gri-albăstruie și incluziuni citoplasmatice Auer. Prezența corpilor Auer este practic diagnostic de LAM, pentru că aceste structuri citoplasmatice lizozomale condensate sub formă de bastonașe azurofile nu apar în LAL. 1,2,3,6

Biochimie

Înainte de tratamentul LAM, deseori apar ușoare creșteri ale acidului uric și LDH , iar ambele nivele sunt mai mari în forma mielomonocitară și monocitică. Variațiile concentrației ionilor de sodiu, potasiu, calciu sau hidrogen sunt frecvente. Hiponatremia severă asociată cu secreție inadecvată de hormon antidiuretic poate să apară la debutul bolii, dar și hipernatremia severă, ca o consecință a diabetului insipid, poate fi un eveniment inițial. Excesul de lizozim (muramidază) poate provoca daune ale tubilor renali proximali, ceea ce va duce la apariția hipokaliemiei, însă și alți factori pot contribui la instalarea ei precum asimilarea potasiului de către celulele cu proliferare rapidă, medicamentele (în special antibioticele și diureticele). Hiperkaliemia poate să apară în asociere cu hiperuricemia și liza tumorală. Pacienții cu LAM pot prezenta hipercalcemie, dar hipocalcemia este mai frecventă și poate fi rareori cauzată de accelerarea formări osoase de celulele leucemice.

Nivelul seric al LDH este crescut la majoritatea pacienților cu LAL și se corelează bine cu dimensiunea infiltratului leucemic. Creșterea concentrațiilor serice de acid uric este frecventă la pacienții cu o cantitate mare de celule leucemice, reflectând o rată crescută a catabolismului purinic. Bolnavii cu afectare renală masivă pot avea nivelul creatininei, ureei și fosforului crescut. Hipercalcemia este mai des întâlnită în LAL decât LAM, principala cauză a acesteia fiind producția ectopică de hormon cu efecte similare ale hormonului paratiroidian, care crește resorbția osoasă prin activarea osteoclastelor, crește reabsorbția renală a calciului și excreția renală de fosfat7. Valorile imunoglobulinelor serice (mai ales IgA și IgM) sunt modest scăzute la aproximativ o treime din copiii cu LAL, reflectând numărul scăzut și afectarea funcției normale limfocitare.

Imunofenotiparea

Imunofentiparea prin citometrie în flux determină originea celulelor B sau T a limfoblaștilor prin punerea în evidență a markerilor cu ajutorul anticorpilor monoclonali îndreptați împotriva antigenelor de suprafață a celulelor leucemice. Pe baza expresiei antigenilor restrictivi ai liniei B și reamenajarea clonală a genelor imunoglobulinelor cu lanțuri grele și ușoare s-a estimat că până la 80% din cazurile de LAL apar din precursorii celulelor B. Majoritatea posedă un antigen LAL comun (CALLA) ce este prezent doar pe celulele leucemice. LAL cu celule T posedă receptori pentru eritrocitele de oaie, iar atunci când acestea sunt combinate formează E-rozete. Un subgrup al LAL este lipsit de caracteristicile celulelor B sau T și este menționat ca și „null-cell LAL”. Anumiți antigeni mieloid-specifici sunt utilizați pentru diagnosticul LAM precum CD13, CD33, CD41. 6

În LAL efectuarea unei radiografii toracice pentru depistarea unei eventuale mase mediastinale e recomandată. În cazul în care pacienții prezintă simptome neurologice este nevoie de o puncție lombară pentru examinarea lichidului cefalorahidian și a stabili implicarea leucemică.

4. Tratament

Tratamentul leucemiei se află într-un flux constant care evoluează și se schimbă rapid în ultimii ani. Strategia de bază este de a elimina toate bolile detectabile prin folosirea agenților citotoxici. Pentru a atinge acest obiectiv sunt instituite următoarele faze: terapia inducției remisiunii și terapia post-remisiune pentru leucemia acută mieloidă, în ceea ce privește leucemia acută limfoblastică (LAL cu celule T și precursorii celulei B) se începe cu inducția remisiunii urmată de consolidarea acesteia și menținerea consolidării.

4.1. Leucemia acută mieloidă

4.1.1. Inducția remisiunii

Terapia citotoxică a LAM se bazează pe două principii: (1) două populații de celule concurente sunt prezente în măduva -una normală, policlonală și una leucemică, monoclonală; (2) suprimarea profundă a celulelor leucemice până la punctul în care acestea devin invizibile în aspiratul medular și biopsia este necesară pentru a permite restaurarea hematopoiezei policlonale. Deși aceste două principii țin în cele mai multe cazuri, două abateri de la acestea sunt: predispoziția pacienților cu leucemie acută promielocitară pentru a intra în remisiune în ciuda post-terapiei celulare medulare și observația că hematopoieza monoclonală poate fi prezentă în unele cazuri de LAM în timpul remisiunii2,3.

Inducția standard se bazează pe introducerea în terapie a doi sau mai mulți agenți, cei mai des folosiți fiind citarabina si antraciclinele. Citarabina este, de regulă, administrată ca o perfuzie continuă de 100 mg/m2/zi timp de 7 zile în asociere cu o antraciclină administrată intravenos zilnic în primele 3 zile de tratament cu citarabina, o combinație numită "7 și 3." Cea mai des utilizată antraciclină este daunorubicina, iar doza variază între 30 și 60 mg/m2 în diferite studii. Dezvoltarea rezistenței la idarubicina este mai redusă în raport cu alte antracicline. Idarubicina nu induce expresia glicoproteinei P în timp ce daunorubicina, doxorubicina, epirubicina o induc. Idarubicina administrată în concentrație de 12 mg/m2 oferă o mai bună rată de remisiune completă la adulții tineri decât o face daunorubicina de 45 mg/m2, fiecare administrată la 3 zile. Amsacrina (derivat acridinic), aclarubicina și mitoxantrona oferă rezultate superioare dozei standard de daunorubicină. La adulții mai în vârsta, mitoxantrona poate reduce cardiotoxicitatea. Dozele mari de citarabina nu cresc ratele de remisiune completă însă crește toxicitatea în comparație cu dozele convenționale, în special la pacienții vârstnici. Bolnavii care primesc doze mari de citarabină au un risc mai crescut de leucopenie, trombocitopenie, toxicitate gastrointestinală și oculară. Totuși supraviețuirea fără boala este mai lungă decât cea obținută cu terapia standard determinând unii autori să sugereze că, terapia cu doze mari să fie utilizată pentru inducerea remisiunii la pacienții sub 50 de ani. În cazurile la care leucemia persistă după prima cură de chimioterapie de inducție se administrează, în general, o a doua cură similară. Aproximativ 40% dintre pacienții cu persistența LAM după prima cură de terapie de inducție, au o remisiune completă după cea de-a doua și rata de supraviețuire la 5 ani este de aproximativ 10%. Deci, cu cât trece mai mult timp pentru a intra în remisiune după prima terapie de inducere cu atât este mai scurtă durata de supraviețuire1,2,3,17.

4.1.2. Terapia post-remisiune.

În absența tratamentului post-remisiune, ratele de vindecare sunt foarte scăzute astfel încât această terapie este esențială, având ca obiective scăderea și încercarea de a elimina boala reziduală, amânarea recăderilor și creșterea probabilității de vindecare. Acesta se poate face folosind chimioterapia, transplantul autolog sau transplantul alogenic de măduvă.

În cazul în care terapia de inducție a avut succes, care constă în scăderea blaștilor sub 2%, creșterea trombocitelor peste 100.000/μL și numărul neutrofilelor peste 1.000/μL, regimul standard de tratament se face 1-2 cicluri cu citarabină 100-200 mg/m2/zi asociată sau nu cu o antraciclină.

Transplantul de celule stem

Transplantul autolog reduce rata de recidivă dar adaugă toxicitate tratamentului iar per ansamblu beneficiul este scăzut. Transplantul alogenic de celule stem (TCS) este folosit în unele centre la pacienții sub 65 de ani, cu risc scăzut sau intermediar de LAM la prima remisiune și la cei care au antigen leucocitar uman (HLA) compatibil cu cel al donorului, în timp ce alte grupuri îl salvează ca o opțiune pentru recidivă. Pacienții cu t(8; 21), t(15; 17) care intra in remisie după prima ședință nu fac transplant alogenic de celule stem, cu excepția cazului în care, ulterior, recidivă2.

Tratamentul recăderilor

Majoritatea pacienților suferă de recidiva bolii lor iar perspectiva va depinde de vârstă, de durata primei remisiuni și de riscul citogenetic. Pe lângă continuarea chimioterapiei, transplantul autolog de celule stem este, de obicei, folosit la cei ce-l tolerează și care au HLA compatibil cu cel al donorului, fie el înrudit sau nu.

4.2. Leucemia acută limfoblastică

Tratamentul specific pentru LAL se face cu chimioterapie și uneori radioterapie. De obicei, acesta este compus din trei faze. LAL cu celule B este tratată printr-un protocol diferit ce constă în administrarea de scurte dar intense cicluri de medicamente.

Inducția remisiunii.

La prezentare, pacientul leucemic este la mare risc pentru complicațiile date de către insuficiența medulară și infiltrarea leucemică. Scopul inducerii remisiunii este de a înlătura rapid majoritatea celulelor tumorale. Aceasta corelându-se cu o valoarea de sub 5% a blaștilor în măduva osoasă, hemoleucograma normală și lipsa simptomelor sau semnelor bolii. Prednisolon sau dexametazonă (la copii), vincristina si asparaginaza sunt medicamentele utilizate cel mai frecvent având o eficacitate crescută, realizând remisiunea la peste 90% dintre copii și 80-90% dintre adulți. Cu toate acestea, trebuie amintit faptul că remisiunea nu înseamnă vindecare, în remisiune pacientul poate prezenta un număr mare de celule tumorale iar fără continuarea chimioterapiei boala va recidiva. Cu toate acestea, realizarea remiterii este o primă etapă valoroasă în cursul tratamentul. Pacienții care nu obțin remisiunea au un prognostic slab.

Consolidarea

În acestă fază se folosesc doze mari de chimioterapice cu scopul de a reduce sau elimina complet încărcarea tumorală. Protocoale tipice implică utilizarea de vincristină, ciclofosfamidă, citarabină, daunorubicina, etoposid, tioguanină sau mercaptopurină date în blocuri cu diferite combinații. Numărul optim de blocuri administrate fiind în curs de studiere, însă, de regulă, la copii se administrează două sau trei blocuri, în timp ce la adulți mai multe.

Menținerea

Se face timp de 2 ani la fete și adulți, 3 ani la baieți cu mercaptopurină zilnic pe cale orală și metotrexat oral o dată pe săptămână. Vincristina intravenos cu adăgarea de scurtă durată (5 zile) a corticosteroizilor pe cale orala la interval de 1 lună sau 3 luni (la adulț). Există un risc ridicat de varicela sau rujeola în timpul tratamentului de întreținere la copiii care nu au imunitate pentru aceste virusuri. Dacă apare expunerea la aceste infecții, se administrează profilactic imunoglobulina. În plus, cotrimoxazol oral este dat pentru a reduce riscul de Pneumocystis carinii.

5. Neutropenia

Neutropenia este definită ca o reducere semnificativă a numărului absolut de neutrofile circulante (ANC) în sânge. De regulă, neutropenia este clasificată ca fiind ușoară, moderată sau severă, în funcție de valoarea ANC. Neutropenia ușoară corespunde unui ANC între 1.000 și 1.500 celule/mm3, moderată între 500 și 1.000 celule/mm3 și severă <500 celule/mm3. Această clasificare este utilă în estimarea riscului de infecții bacteriene severe. În plus față de neutropenia cantitativă, mulți pacienți suferinzi de leucemii acute prezintă neutrofile defecte din punct de vedere funcțional și au un risc crescut de infecții chiar dacă numărul lor este normal sau chiar crescut. Neutropenia indusă de către terapia citostatică este deseori suprapusă peste alte deficiențe imunologice care ar putea fi prezente din cauza malignității.

Neutropenia febrilă definește starea febrilă apărută la pacienții neutropenici având ca și cauze infecțiile, tratamentul cu citostatice din bolile maligne sau poate fi legată de boala în sine. Este considerată stare febrilă, creșterea temperaturii periferice peste 38ºC dar și hipotermia (T<35ºC) are aceeași semnificație patologica ca și febra.

Etiologie

Infecțiile care apar în fazele timpurii a episoadelor neutropenice predominant sunt de cauză bacteriană. Infecțiile fungice sunt, în general, observate la pacienții cu neutropenie severă și prelungită și la cei care au primit mai multe cure de antibiotice cu spectru larg. Cei mai frecvenți agenți patogeni incriminați la pacienții neutropenici sunt listați în tabelul 5.1.

Tabel 5.1. Cauze frecvente de infecții documentate la pacienții neutropenici

Manifestări clinice

Din cauza unui răspuns inflamator lent sau absent, pacienții cu neutropenie de multe ori nu dezvoltă simptome și semne de infecție. De exemplu, doar 8% dintre pacienții cu neutropenie severă care dezvoltă pneumonie produc spută purulentă, comparativ cu 84% dintre bolnavii care nu sunt neutropenici, mai mult, radiografiile toracice ale pacienților neutropenici cu pneumonie evidențiază, de regulă, lipsa infiltratelor interstițiale. La cei cu infecție de tract urinar, disuria poate fi absentă. Sunt unii pacienți care au meningită fara a avea vreun semn sau simptom de iritație meningeală.

Febra fiind deseori primul și singurul semn de infecție. Ocazional, o infecție se poate dezvolta în absența febrei la pacienții care se află pe tratament cu corticosteroizi sau la cei infectați cu Colstridium septicum.

Pacienții cu neutropenie pot dezvolta infecții cu localizare și manifestare neobișnuită, provocate de germeni oportuniști care în mod normal nu ar afecta o gazdă imunocompetentă precum tifilita -proces inflamator ce implică cecul și care apare aproape exclusiv la pacienții leucemici sau infecții perirectale cu țesut necrotic ce se extinde până la nivelul rectului. Endocardita este rar întâlnită la acești pacienți, cel mai probabil din cauză că sunt de asemenea tombocitopenici iar rețeaua fibrină/plachetă este alterată și deci formarea vegetaților bacteriene nu este posibilă.

Tratamentul neutropeniei febrile

Datorită faptului că pacienții leucemici prezintă un grad infecțios crescut, aceștia vor avea indicația de a urma tratament profilactic antibacterian, antifungic și antiviral. Totuși, profilaxia se va face cu precauție datorită riscul de selectare a germenilor rezistenți.

Profilaxia antibacteriană se face cu o fluoroquinolona, ciprofloxacină 2 x 500mg/zi sau levofloacină 500 mg/zi. Având în vedere riscul crescut de a dezvolta o infecție cu Pneumocystis Carinii la bolnavii cu leucemie acută limfoblastică se indică pe toată durata tratamentului profilaxia cu cotrimoxazol.

Profilaxia antifungică în leucemia acută limfoblastică se face cu fluconazol 400 mg/zi pe cale orală iar în leucemia acută mieloidă se administrează posaconazol 200 mg x 3/zi sau voriconazol 200 mg x 3/zi. Se administrează până la rezolvarea neutropeniei.

Profilaxia antivirală pentru virusul herpes simplex și cel varicelo-zosterian constă în administrarea de acyclovir 800-1600 mg x 2/zi per os, valaciclovir 500 mg x 2/zi oral și famciclovir 250 mg x 2/zi oral.

Tratamentul curativ al neutropeniei febrile se face în funcție de starea pacientului, accesibilitatea la medicamente sau de contextul epidemiologic al secției în momentul respectiv. Următoarele recomandări fiind orientative.

Se începe cu tratament empiric intravenos cu spectru larg folosind:

Ceftazidime 2g x 3/zi + Gentamicina 2-5 mg/kg/zi în 1-3 prize sau

Cefepime 2g x 3/zi + Gentamicina 2-5 mg/kg/zi în 1-3 prize sau

Piperacilina/Tazobactam 4,5 g x 4/zi + Gentamicina 2-5 mg/kg/zi în 1-3 prize

sau

Piperacilina/Tazobactam 4,5 g x 4/zi + Ciprofloxacina 400 mg x 2-3/zi

În caz de șoc septic, inițierea tratamentului empiric va fi recomandată a se face cu imipenem 500mg x 4/zi sau meropenem 1g x 3/zi + vancomicina 1g x 2/zi sau teicoplanina 400mg x 2 în prima zi apoi 400mg x 1/zi.

Pentru a se evita distrugerea florei intestinale în terapie se va adauga eubiotice (Biotics 3 capsule pe zi).

Măsuri anti-infecțioase adjuvante

În caz de pneumonii, infecții fungice invazive, infecții progresive de orice etiologie se pot administra factori de creștere granulocitari (Filgrastim 5µg/kg/zi).

Imunoglobulinele administrate intravenos în doză de 400 mg/kg/zi timp de 5 zile sunt indicate în caz de hipogamaglobulinemii, infecții severe neresponsive la tratamentul țintit sau în caz de pneumonie cu citomegalovirus.

Evoluția

Evaluarea pacientului la 48 de ore este necesară pentru a putea justifica continuarea sau schimbarea terapiei. Așadar, daca evoluția este:

Favorabilă cu infecție nedocumentată: se continuă cu aceeași terapie până când numărul neutrofilelor este ≥1000/µl și dispare febra.

Favorabilă cu infecție documentată: se continuă cu tratament țintit conform antibiogramei până când numărul neutrofilelor ≥1000/µl și dispare febra/infecția respectivă.

Nefavorabilă cu persistența febrei, fără etiologie cunoscută, dar stabil: se asociază voriconazol/posaconazol cu reevaluare la 48 ore.

Nefavorbilă cu etiologie necunoscută, instabil: se modifică cu meropenem/imipenem + vancomicina/teicoplanina + metronidazol/clindamicina cu reevaluare la 48 ore.

Partea specială

I. Introducere

Leucemiile acute reprezintă un grup heterogen de neoplasme ale sângelui caracterizate prin proliferări clonale aberante ale celulelor sușă hematopoietice, celule progenitoare sau precursori medulari ai celulelor sanguine, care prezintă un blocaj al maturării având ca și rezultat acumularea celulelor imature, numite balști, la nivelul sângelui, măduvei osoase sau altor organe.

Se cunoaște faptul că, atât leucemiile acute cât și tratamentul cu citostatice al acestor maladii, induc o stare de neutropenie pacientului, predispunându-l la diferite infecții.

Neutropenia febrilă este definită ca fiind starea febrilă ce apare la pacienții neutropenici. Riscul infecțios al acestor pacienți crește odată cu scăderea numărului absolut al neutrofilelor sub 1.000/ µl. Gravitatea și durata neutropeniei sunt factori importanți care influențează atât frecvența și severitatea infecțiilor, cât și răspunsul la terapie și prognosticul general.

În ciuda avansului technologic și a tratamentului de susținere, pacienții cu neutropenie febrilă au în continuare un risc crescut de a dezvolta o infecție gravă sau chiar șoc septic.

Scopul acestui studiu este de a evalua neutropenia febrilă la pacienții cu leucemie acută, analizând și comparând mai multe variabile, pentru a avea un răspuns în ceea ce privește etiologia, factorii de risc, evoluția și tratamentul acesteia.

II. Materiale și metode

Am luat în considerare 53 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 16 și 77 de ani, diagnosticați cu leucemie acută în Clinica de Hematologie Cluj-Napoca, în perioada 2009-2013, care au prezentat pe parcursul internării neutropenie febrilă.

Cercetarea a avut ca suport studiul retrospectiv al foilor de observație ale pacienților diagnosticați cu leucemie acută. Pentru analiza statistică am urmărit parametrii notați mai jos:

1. Date personale (vârsta, sex, mediul de proveniență).

2. Comorbidități.

3. Forma leucemiei acute: mieloidă sau limfoblastică.

4. Date de laborator (leucocite, trombocite, hemoglobina, blaști) în momentul diagnosticului.

3. Tipul de tratament al leucemiei acute.

4. Administrarea sau nu a factorilor de creștere granulocitari și antibioterapiei profilactice.

5. Gradul neutropeniei înainte și după chimioterapie, durata neutropeniei febrile.

6. Simptome ale neutropeniei febrile, germeni implicați în neutropenia febrilă, tratamentul antibiotic administrat și evoluția neutropeniei febrile.

7. Evoluția leucemiei acute.

Au fost incluși în studiu pacienții cu leucemie acută diagnosticați la Clinica de Hematologie din Cluj-Napoca, în perioada 2009-2013. Criteriile de excludere sunt reprezentate de factorii ce pot genera erori, cum ar fi foile de observație incomplete sau pacienții care nu au prezentat neutropenie febrilă pe perioada internării.

Pentru a testa semnificația statistică a fost utilizat testul t Student, testul exact Fischer, valori ale lui p<0,05 au fost considerate statistic semnificative. A fost folosit softul statistic IBM SPSS versiunea 16.0, iar pentru realizarea graficelor a fost folosit programul Microsoft Excel.

III. Rezultate

Figura 1. Distribuția pacienților în funcție de sex

Din punct de vedere al distribuției pacienților în funcție de sex se observă o ușoară predominanță al sexul feminin, astfel că din 53 de cazuri studiate, 31 dintre acestea aparțin genului feminin iar restul de 22 de cazuri aparțin sexului masculin.

Figura 2. Repartiția pacienților în funcție de mediul de proveniență.

În figura de mai sus (figura 2.) se observă o apartenență mai crescută a pacienților la mediul urban cu un număr de 31 de cazuri, față de 22 de cazuri ce provin din mediul rural.

Figura 3. Repartiția pacienților pe grupe de vârstă.

În figura 3 se observă o incidență maximă a leucemiei acute în grupa de vârstă 31-40 de ani urmată de o scădere la jumătate a procentului în grupa de varsta 41-50, ca apoi incidența să crească până la 20,75% în intervalul 61-70 de ani. Categoriile de vârstă cu cea mai mică incidență fiind extremele, sub 20 de ani și 71-80 de ani, ambele cu un procent de 3,77%.

Figura 5. Repartiția pacienților în funcție de forma leucemiei acute.

Figura 5 relevă faptul că cea mai frecventă formă de leucemie acută este cea mieloidă, care este prezentă la 33 de pacienți, față de cea limfoblastică prezentă la un număr de 20 de pacienți.

Figura 4. Distribuția pacienților în funcție de comorbidități

Următoarea variabilă studiată este reprezentată de studierea relației dintre comorbidități și LA. Figura 4 ne arată faptul că 56,60% dintre pacienți nu prezintă comorbidități în momentul internarii față de 43,40% care au aceste caracteristici. Cea mai frecventă comorbiditate este cea cardiologică, prezentă la 8 pacienți, urmată de diabetul zaharat prezent în 7 cazuri, patologiile neurologice si endocrinologice prezente fiecare în 2 cazuri.

Figura 6. Distribuția valorilor numărului total de leucocite.

Am considerat ca valori normale, valorile cuprinse în intervalul 5.000/mm3 și 10.000/mm3. Astfel, 24 de pacienți prezentau leucopenie la momentul diagnosticului, 6 cazuri aveau numărul de leucocite în limite normale, iar 23 de pacienți prezentau leucocitoză. Un număr de 5 cazuri dintre pacienții cu valori crescute ale leucocitelor aveau peste 100.000/mm3.

Figura 7. Distribuția valorilor trombocitelor.

În 44 de cazuri (83,02%) se observă trombocitopenie, cu un procent maxim de 45,28% în intervalul de valori 10.000-50.000/mm3, în timp ce, intervalul de valori normale 150.000-450.000/mm3 este reprezentat de 8 cazuri, iar valoare de peste 450.000/mm3 de 1 pacient.

Figura 8. Distribuția valorilor hemoglobinei.

Am ales ca reper valoarea de 12g/dl, astfel că 45 de pacienți prezentau anemie în momentul diagnosticului, iar 8 cazuri aveau valoarea hemoglobinei normală.

Figura 9. Repartiția procentului de blaști din tabloul sanguin.

În ceea ce privește repartiția procentului de blași din tabloul sanguin, frecvența maximă s-a inregistrat în intervalul de valori 5-20% cu un număr de 15 cazuri, urmat la scurtă distanță de intervalul 21-40% reprezentat de 14 pacienți și 41-60% cu un total de 8 pacienți. 10 cazuri au avut valori de peste 61%, iar 6 cazuri sub 5%.

Figura 10. Repartiția pacienților în funcție de gradul neutropeniei înainte de tratamentul chimioterapic.

În figura 10 se observă faptul că, un număr de 31 de pacienți (58%) prezintă neutropenie în momentul diagnosticului, cei mai mulți dintre aceștia având gradul 4 (neutrofile sub 500/µl), urmat, în ordinea frecvenței, de gradul 3 (neutrofile cu valori între 500-1000/µl), gradul 1 (neutrofile cu valori între 1500-2000/µl) și gradul 2 (neutrofile cu valori între 1000-1500/µl). Pacienții fără neutropenie sau cu un număr crescut de neutrofile sunt reprezentați de gradul 0, totalizând 22 de cazuri.

Figura 11. Repartiția pacienților în funcție de gradul neutropeniei după tratamentul chimioterapic

În figura de mai sus (figura 11) este redată frecvența gradelor neutropeniei după chimioterapie. Astfel, majoritatea pacienților (87%) au prezentat neutropenie, gradul 1 fiind cel mai frecvent, cu un total de 14 cazuri, urmat de gradul 2 cu un număr de 12 cazuri, gradul 4 și 3 reprezentat de 10 subiecți fiecare. Pacienții fără neutropenie însumează 13% din întregul eșantion.

Rezultat: p-0.246. Testul T student pentru eșantioane independente (o variabilă calitativă și o variabila cantitativă)

Interpretare: p>0.05. Deși nu există o diferență statistic semnificativă, am observat o durată a neutropeniei mai mare cu 2 zile în cura de inducere a remisiunii, față de cura de consolidare.

Tabel 2. Corelație din punct de vedere statistic între tipul de tratament administrat în leucemia acută și gradul neutropeniei după acest tratament.

Tabel 3. Corelație din punct de vedere statistic între administrarea sau nu a factorilor de creștere granulocitari și durata neutropeniei febrile.

Rezultat: p-0.002. Testul T Student pentru eșantioane independente (o variabilă calitativă și o variabila cantitativă)

Interpretare: p<0.05. Există o diferență statistic semnificativă între media duratei neutropeniei la pacienții cu administrare de factor granulocitar față de cei la care nu s-au administrat acești factori de creștere.

Tabel 4. Corelație din punct de vedere statistic între administrarea sau nu a factorilor de creștere granulocitari și gradul neutropeniei după tratament.

Rezultat: p-0.401. Testul exact Fisher între două variabile calitative.

Interpretare: p>0.05. Nu există diferență semnificativă, din punct de vedere statistic, între cele două variabile studiate. Însă, lotul de pacienți care a beneficiat de tratamentul cu factori de creștere granulocitari, a avut un grad mai scăzut de neutropenie față de cel la care nu s-a administrat. Figura 12. Corelație din punct de vedere statistic între administrarea sau nu a antibioterapiei profilactice și evoluția infecției

Rezultat: p-0.665. Testul exact Fisher între două variabile calitative.

Interpretare: p>0.05. Nu există diferență din punct de vedere statistic între cele două variabile studiate. Totuși, pacienții la care nu s-a administrat antibiotic profilactic, au avut o evoluție a infecției mai favorabilă, față de cei la care s-a administrat.

Figura 13. Distribuția numerică a pacienților în funcție de simptomele asociate neutropeniei febrile.

În figura 18 se poate observa că, majoritatea pacienților, adică un număr de 24 de cazuri, au prezentat ca și simptom asociat doar febra. 16 cazuri au relatat simptome respiratorii, 10 pacienți simptome digestive, iar restul de 3 bolnavi, simptome renale.

Figura 14. Distribuția în funcție de rezultatul culturilor.

Din punct de vedere al rezultatelor culturilor recoltate de la pacienții neutropenici în perioada de infecție, 45% dintre aceștia au avut rezultate negative. În rândul bolnavilor cu rezultate ale culturilor pozitive, cei mai des întâlniți germeni gram pozitivi au fost Stafilococus Aureus Meticilino-Rezistent, implicat în 21% din cazuri, Streptococus spp în 14% și Enterococus Fecalis în 10%. Din categoria bacterilor gram negative, cei mai des implicați agenți patogeni au fost Escherichia Coli, cu un procent de 21% și Klebsiella Pneumoniae cu 17%.

Figura 15. Repartiția pacienților în funcție de evoluția infecției după tipul tratamentului antibiotic urmat.

Potrivit graficului de mai sus, grupul de pacienți care a urmat un tratament țintit conform antibiogramei, a avut un procent al evoluțiilor favorabile mai mare, comparativ cu pacienții care au urmat tratament empiric. Un număr de 7 pacienți au avut evoluție nefavorabilă după tratamentul empiric, față de 5 bolnavi care au urmat tratament țintit.

Figura 16. Distribuția pacienților în funcție de evoluția leucemiei acute.

Figura de mai sus (21) ne arată faptul că, un procent de 40% dintre pacienți au intrat în remisiune completă după terminarea curei de chimioterapie. Răspuns parțial și deces au prezentat un procent de 30% fiecare. Din 10 pacienți ce au prezentat pe parcursul internării șoc septic, 8 cazuri s-au soldat cu decesul acestora.

IV. Discuții.

Cu privire la repartiția pe sexe, în studiul de față se observă o predominanță a sexului feminin față de cel masculin. Acest rezultat este în discordanță cu unele articole publicate despre etiologia și epidemiologia acestei boli, unde se discută despre o predominanță a sexului masculin13.

Mediul de proveniență al pacienților incluși în studiu este majoritar mediului urban, fapt care poate fi datorat, pe de-o parte accesului superior pe care populația urbană o are la informație și servicii medicale, iar pe de altă parte poluarea și stresul cotidian, pot fi factori de risc importanți în etiologia LA. Cu privire la soluționarea acestor probleme, una dintre metodele aplicate în mediul rural, ar fi creșterea calității serviciilor medicale și informarea populației despre factorii de risc și gravitatea patologiei. Reducerea stresului cotidian și a poluării, reprezintă două dintre metodele prin care am putea să intervenim benefic la nivel urban.

În funcție de intervalele de vârstă, se observă faptul că patologia apare predominant în perioada cuprinsă între 31 și 40 de ani, fiind în discordanță cu studiile din literatură care afirmă că, atât forma adultă a leucemiei acute limfoblastice, cât și leucemia acută mieloidă apar cel mai frecvent după vârsta de 60 de ani14,15. Însă studiul de față ne mai arată și faptul că al doilea vârf de frecvență este situat între 61-70 de ani, demonstrându-ne importanța vârstei ca factor de risc dar și ca factor prognostic în stabilirea schemei terapeutice pentru aceasta patologie14,15.

Cea mai frecventă formă a leucemiei acute este cea mieloidă, datele studiului potrivindu-se cu cele din literatură3.

Lotul de pacienți incluși, au o vârstă medie de 47 de ani, vârstă relativ tânără și lipsită de comorbidități. Bolile asociate de tip cardiac, diabet zaharat, endocrinologic, neurologic, digestiv și nefrologic, pot fi explicate de intervalul de vârstă la care apare LA cel mai frecvent, peste 60 de ani. Astfel, cu cât vârsta este mai înaintată, cu atât frecvența afecțiunilor asociate este mai ridicată, rezultând un prognostic de viață mai scăzut pentru pacienții vârstnici16.

Prezența anemiei și trombocitopeniei în momentul diagnosticului este o caracteristică a leucemiilor acute descrisă de majoritatea articolelor din literatură, fapt redat și de rezultatele studiului de față17,18. Datele studiului nostru, ce atestă prezența leucopeniei la jumătate din lotul de pacienți și a leucocitozei la un număr sensibil egal de pacienți, sunt conforme cu datele din jurnalele de specialitate3.

Procentul majoritar al numărului neutrofilelor normal sau crescut în momentul diagnosticului, reprezentat de gradul 0 din capitolul „Rezultate”, derivă din numărul normal și crescut de leucocite prezent la mai mult din jumătatea lotului studiat, fiind în concordanță cu datele din carțile de specialitate3. Numărul neutrofilelor sub 500/µl reprezentat de gradul 4, se datorește leucopeniei prezente în 46% din cazuri. Scăderea numerică a pacienților fără neutropenie, precum și creșterea procentului cazurilor cu grad 1 și 2 după tratamentul chimioterapic, se datorează efectului mielosupresiv al chimioterapiei.

Tratamentul leucemiilor acute din acest studiu a fost împărțit, pentru a putea realiza corelații statistice între acesta, durata neutropeniei febrile și gradul neutropeniei, în cele două faze ale sale și anume: inducerea remisiunii și consolidare. Pentru inducere s-a folosit în majoritatea cazurilor cura standard (Citarabina + Idarubicina) și cura HyperCVAD, iar pentru consolidare Citarabina în doză mare (LAM) și Metotrexat în doză mare (LAL). Din punct de vedere statistic, nu s-a găsit diferență semnificativă, cel mai probabil din cauza eșantionului restrâns de care a beneficiat acest studiu.

Cu ajutorul programului de statistică IBM SPSS, am studiat dacă există legătură între administrarea sau nu a factorilor de creștere granulocitari și durata neutropeniei febrile, precum și între administrarea sau nu a acestor factori și gradul neutropeniei după tratament. Astfel, am obținut o diferență statistic semnificativă (p-0.002) între pacienții la care s-au administrat factori de creștere, scăzând durata neutropeniei febrila cu 7 zile, și cei la care nu s-au administrat, aceștia având o durata medie a neutropeniei febrile de 22 de zile, rezultat ce coincide cu datele din literatură8. Administrarea factorilor de creștere nu a dus la o scădere semnificativă a gradului neutropeniei față de cei la care nu s-au administrat, acest fapt s-ar putea datora numărului scăzut de pacienți care nu au urmat tratament cu acești factori de creștere.

Conform studiilor din literatură, administrarea profilactică a antibioterapiei duce la scăderea incidenței neutropeniei febrile și crește evoluția favorabilă la acești pacienți22. În studiul de față corelația dintre administrarea antibioterapiei profilactice și evoluția favorabilă nu are diferență semnificativ statistică, însă 88% dintre pacienții care nu au primit antibiotic profilactic au avut o evoluție favorbilă, în comparație cu 75% dintre bolnavii care au primit. O explicație posibilă ar fi faptul că, antibioterapia profilactică poate duce la selectarea unor germeni rezistenți, crescând astfel riscul de evoluție nefavorabilă a pacienților cărora s-au administrat antibiotic profilactic.

Din punct de vedere al simptomelor neutropeniei febrile se observă clar faptul că, febra apare într-o proporție majoritară ca fiind singurul simptom al acestei patologii, ceea ce corespunde cu datele din literatură19. Urmate de simptomele respiratorii precum tusea, dispneea, disfagia sau odinofagia, simptomele digestive constau în apariția tulburărilor de tranzit intestinal (diaree, constipație), vărsături și dureri abdominale, iar simptomele renale manifestându-se prin disurie și polakiurie.

În urma rezultatelor culturilor recoltate de la pacienții cu neutropenie febrilă, 45% au fost negative, confirmând datele literaturii care susțin faptul că, aproximativ 50% din episoadele febrile la pacienții neutropenici nu au dovadă microbiologică a infecției19. În urma culturilor pozitive, cei mai frecvenți germeni gram pozitivi au fost Stafilococus Aureus Meticilino-Rezistent, Streptococus spp și Enterococus Fecalis. În rândul bacteriilor gram negative, cei mai des întâlniți agenți patogeni au fost Escherichia Coli și Klebsiella Pneumoniae, fapt ce confirmă trendul ultimilor ani11,20.

După analiza tratamentul antibiotic administrat în infecțiile pacienților neutropenici și evoluția acesteia, s-a observat faptul că, administrarea vancomicinei în asociere cu imipenem a dus la o evoluție favorabilă a infecției în toate cele 6 cazuri, spre deosebire de administrarea vancomicinei în monoterapie sau în asociere cu clindamicina și linezolid ce a avut un eșec la 2 cazuri din 3. Antibioticele administrate în monoterapie ce au avut o evoluție favorabilă în 100% din cazuri sunt reprezentate de către: teicoplanină (5 cazuri), augmentin (4 cazuri), ceftazidina (3 cazuri), meropenem (2 cazuri). Administrarea meropenemului în combinație cu teicoplanina a avut un răspuns ineficient în 5 din 7 cazuri. Ciprofloxacina și-a dovedit eficiența atât în monoterapie (3 cazuri din 4) cât și în asociere cu alte antibiotice precum clindamicina, ceftazidina, teicoplanina, ceftraixona sau imipenem în toate cele 10 cazuri în care s-a administrat. Administrarea în monoterapie a metronidazolului a avut o evoluție nefavorabilă în 2 cazuri. Gentamicina în asociere cu ceftazidina și meropenem a avut eficiență în toate cazurile în care s-a administrat (5), spre deosebire de combinația ei cu colistinul ce a evoluat nefavorabil la toți pacienții la care s-a administrat (2).

În funcție de evoluția leucemiei după chimioterapie se poate observa că, în lotul studiat, majoritatea pacienților au avut remisiune completă, ce se poate explica prin vârsta tânără a eșantionului analizat21. Șocul septic, prezent la 10 pacienți, din care 8 au decedat, poate fi pus pe seama neutrofilelor sub 100/µl, al rezistenței bacteriene la antibiotice sau agresivității tulpinilor agenților patogeni.

V. Concluzii.

Sexul predominant, în lotul studiat, este cel feminin cu un procent de 58,49%, față de genul masculin prezent într-un procent de 41,51%.

Pacienții incluși în lot au vârsta cuprinsă între 16 și 77 de ani, incidența maximă a LA fiind în intervalul 31-40 de ani.

Cea mai frecventă formă de leucemie acută este cea mieloidă, cu un procent de 62,26%, spre deosebire de cea limfoblastică prezentă la 37,74% din cazuri.

Cei mai mulți dintre pacienți (56.60%) nu au prezentat comorbidități la internare. Dintre bolile asociate cele mai frecvente au fost de tip cardiac și diabetul zaharat.

Examinări paraclinice în momentul diagnosticului

Numărul leucocitelor a fost într-un procent de 46,15% scăzut, iar 42,31% dintre pacienți au prezentat valori crescute.

Numărul trombocitelor a fost scăzut la 83,02% din cazuri

Anemia este prezentă într-o proporție de 84,91%, fapt confirmat de valoare hemoglobinei sub 12 g/dl.

Administrarea factorilor de creștere granulocitari duce la o scurtare a duratei neutropeniei febrile cu 7 zile, scurtând perioada internării și deci a costurilor spitalizării.

Tratamentul empiric al neutropeniei febrile se face în funcție de starea pacientului, accesibilitatea la medicamente sau de contextul epidemiologic al secției în momentul respectiv, însa conform studiului o evoluție favorabilă poate fi obținută prin monoterapie cu teicoplanină/ceftazidină sau asocieri de antibiotice precum vancomicina + imipenem sau gentamicina + meropenem.

Febra este de cele mai multe ori singurul simptom al neutropeniei febrile.

Cei mai frecvenți agenți patogeni implicați în infecțiile pacienților neutropenici sunt Escherichia Coli și Stafilococus Aureus Meticilino-rezistent.

Bibliografie

Beutler E, Lichtman M.A, Coller B.S , et al., Williams Hematology ediṭia 6, 2000.

Hoffbrand A.V, Moss P.A.H, Pettit J.E. “Essential Hematology” ediṭia 5, 2006.

Lippincott Williams & Wilkins. Wintrobe’s Clinical Hematology ediția 12, 2009.

Provan D, Singer CRJ, Baglin T, et al., Oxford Handbook of Clinical Haematology ediția 2, 2004.

Bhatia N G, Sneha L M, Selvan S M, Scott J. Acute renal failure as an initial manifestation of acute lymphoblastic leukemia. Indian J Nephrol 2013;23:292-3.

Wu L, Martinez J. Leukemias, accesat aprilie 2014 la adresa: [http://emedicine.medscape.com/article/1201870-overview]

Bahoush G, Miri-Aliabad G. A Rare and Unusual Presentation of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2014; 8(2): 38–40.

Maher D.W, Lieschke G.J, Green M, Bishop J, Stuart-Harris R.,et al. Filgrastim in Patients with Chemotherapy-Induced Febrile Neutropenia: A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Ann Intern Med. 1994;121(7):492-501.

Bryant A.L, Walton AM, Albrecht T.A. Management of febrile neutropenia in a patient with acute leukemia. J Emerg Nurs 2014;40:377-81.

Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinica. Casa Cartii de Stiinta, Cluj-Napoca, 2009.

Donowitz G.R, Maki D.G, Crnich C.J, Pappas P.G, Rolston K VI. Infections in the neutropenic patient- new views of an old problem. Hematology 2001: 113-139.

Colita D, Popp A, Tanase A, Varady Z, Ghita C. Ghid de neutropenia febrila, propus de Centrul de Hematologie si Transplant medular, Institutul Clinic Fundeni. Oct 2007.

Jackson N, Menon B.S, Zarina W, Zawawi N, Naing N.N. Why is acute leukemia more common in males? A possible sex-determined risk linked to the ABO blood group genes. Ann Hematol. 1999 May;78(5):233-6.

Juliusson G, Lazarevic V, Hörstedt AS, Hagberg O, Höglund M. Acute myeloid leukemia in the real world: why population-based registries are needed. Blood. Apr 26, 2012; 119(17): 3890–3899.

Larson R.A. Acute Lymphoblastic Leukemia: Older Patients and Newer Drugs. ASH Education Book. January 1 2005; vol.2005 no.1: 131-136.

Breccia, M., Frustaci, A.M., Cannella, L., “Comorbidities and FLT3-ITD Abnormalities as Independent Prognostic Indicators of Survival in Elderly Acute Myeloid Leukaemia Patients”. Hematol Oncol, Volume 27, 2009, pp.148-155.

Döhner H, Estey E.H, Amadori S, Appelbaum F.R, Büchner T, Burnett A.K, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European Leukemia. January 21, 2010; Blood: 115 (3).

Seiter K. Acute Lymphoblastic Leukemia, accesat iunie 2014 la adresa: [http://emedicine.medscape.com/article/207631-workup]

Rolston K.V.I. Managment of infections in the neutropenic patient. Annu. Rev. Med. 2004. 55:519–26.

Crawford J, Dale D.C, Lyman G.H. Chemotherapy-induced neutropenia: risks, consequences, and new directions for its management. Cancer 15 January 2004; Volume 100, Issue 2, pages 228–237.

Kayser S, Döhner K, Krauter J, Köhne C.H, Horst H.A, Held G, von Lilienfeld-Toa M, et al. The impact of therapy-related acute myeloid leukemia (AML) on outcome in 2853 adult patients with newly diagnosed AML. February 17, 2011; Blood: 117 (7).

Cullen M, Baija S. Prevention of febrile neutropenia: use of prophylactic antibiotics. British Journal of Cancer 2009 101, S11–S14.