Nefropatia Diabetica

=== 8973b189be21289b0892b6951317508498977663_660299_1 ===

Neofropatia diabetică

CUPRINS

Capitolul I. Genele de susceptibilitate ale Nefropatiei diabetică

Capitolul II. Modificări fizico-patologice

2.1 Hipertrofia renală

2.2 Hiperfiltrarea glomerurala

Capitolul III. Semene, simptome și consecințe

Bibliografie

Capitolul I

Genele de susceptibilitate ale nefropatiei diabetice

Nefropatia diabetică (ND) este o boală renală cronică ce se manifestă cu prioritate la o treime dintre pacienții care suferă de diabet zaharat (DZ) . Substratul histologic caracteristic este glomeruloscleroza diabetică. În ceea ce privește manifestarea clinică, aceasta se face prin proteinurie, HTA și reducerea progresivă a funcției renale. De asemenea nefropatia diabetică este una din principalele cauze ale insuficienței renale cornice terminale (IRCT).

Patogenza

Patogeneza ND implică mecanisme inițiate de hiperglicemie și de asemenea și alți factori, de exemplu, semnalizarea deteriorată a insulinei, hipertensiunea, tulburări ale acizilor grași și ale metabolismului lipidic. Două trialuri clinice mari pe subiecți cu diabet de tip 1 și 2, Diabetes Control And Complication Trial (DCCT) și United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), indică faptul că terapia intensivă și îmbunătățirea controlului glicemiei scad incidența și încetinesc progresia complicațiilor, astfel hiperglicemia fiind un factor major cauzal.

Patogeneza ND este complexă, implicând factori genetici, hemodinamici, metabolici și hormonali.

Factorii genetici

Gena care codifică pentru enzima de conversie a angiotensinei ECA sau kinaza II, este o enzimă din clasa hidrolazelor implicate în hidroliza legăturilor peptidice la nivelul C-terminal. Are localizare transmembranară și este alcătuită dintr-un singur lanț polipeptidic cu două situsuri catalitice care conțin zinc. Clivajul proteolitic eliberează din membrana celulară în spațiul extracelular enzima funcțională, circulantă. Majoritatea ECA se găsește în țesuturi și doar o mică parte circulă liberă în plasmă. Sursa principală a enzimei este endoteliul pulmonar. Enzima participă în cascada sistemului renină-angiotensină-aldosteron ca răspuns la diferiți stimuli (ex. hipovolemie), fiind responsabilă de conversia angiotensinei I în angiotensina II, vasoconstrictor puternic care crește tensiunea arterială. Genotipul DD se asociază în acest caz cu o activitate plasmatică crescută a ECA, care determină un risc crescut de apariție a nefropatiei diabetice, un progres mai rapid al acesteia și un efect renoprotector redus al IECA .

Gena ApoE sau Apolipoproteina E, o glicoproteină polimorfă cu greutatea moleculară de 34 kDa (299 aminoacizi), reprezintă un component de suprafață al lipoproteinelor bogate în trigliceride, cum ar fi lipoproteinele cu densitate joasă (VLDL), resturile acestora, resturile de chilomicromi și al lipoproteinelor cu densitate înaltă (HDL). ApoE servește ca liant al receptorilor care mediază clearance-ul resturilor de VLDL și chilomicromi și afectează astfel nivelurile plasmatice de colesterol și trigliceride. De asemenea ApoE este o glicoproteină formată din 299 aminoacizi care joacă un rol fundamental în metabolismul lipidelor. Este sintetizată în principal în ficat și creier, dar a fost de asemenea localizată în rinichi și splină. Gena ApoE este situată pe brațul lung al cromozomului 19; ea este polimorfică și are trei alele (e2, e3 și e4) care pot forma șase genotipuri diferite. Frecvența alelelor e2, e3 și e4 pentru majoritatea populației caucaziene variază după cum urmează: e2 = 8-12%, e3 = 74 – 78%, e4 = 14 – 15%. Cercetătorii au constatat că pacienții cu DZ2 care sunt purtători ai aalelor e3 și e4 pot avea un risc dublu de a face nefropatie diabetică, față de pacienții cu alela e2. Izoforma E3 este asociată cu un metabolism lipidic „normal”. ApoE2 exprimă o afinitate scăzută pentru receptorul LDL, ceea ce conduce la un clearance încetinit al ApoE și la nivele plasmatice de ApoE mai mari. Ca răspuns, ficatul crește expresia receptorilor LDL rezultând nivele de colesterol mai mici. Spre deosebire de ApoE2, ApoE4 are un clearance mai eficient, ceea ce va conduce la niveluri plasmatice mai scăzute de ApoE și la niveluri de colesterol mai mari .

Genotipul homozigot ε2/ε2 este asociat cu hiperlipoproteinemia de tip III (disbetalipoproteinemia familială), o dislipidemie familială caracterizată prin creșterea combinată a nivelului colesterolului și al trigliceridelor serice și prin prezența unei fracții beta largi la electroforeza de lipoproteine corespunzătoare IDL ca urmare a reducerii severe a capacității de legare a ApoE de receptorii hepatici. Are o incidență de 1/2000 la 1/10000 și se asociază cu un risc crescut de boli coronariene și boala vasculară periferică. Au fost descrise și unele mutații APOE asociate la homozigoți cu niveluri foarte scăzute sau chiar nedetectabile de ApoE împreună cu niveluri crescute VLDL, IDL și ateroscleroză. Heterozigoții pentru aceste mutații prezintă o concentrație medie de ApoE cu 42% mai mică și, în general, lipide plasmatice normale. Deficitul homozigot familial de ApoE reprezintă o cauză foarte rară (<1%) de hiperlipoproteinemie tip III1 .

Variantele genetice APOE afectează metabolismul lipidic. Studiile au arătat că influențează de asemenea riscul de afecțiuni cardiovasculare și de demență. Cu toate acestea concentrațiile ApoE în plasmă sunt numai parțial explicate de acest polimorfism genetic, fiind înregistrate variații interindividuale în prezența aceluiași genotip ApoE. De asemenea, indiferent de genotipul APOE, nivelurile plasmatice de ApoE sunt asociate cu cele de colesterol. Mai mult, s-a demonstrat recent că ApoE mediază prezentarea antigenelor lipidice sistemului imun și în acest fel influențează procesul inflamator; atât lipidele cât și inflamația sunt implicate în patogeneza ateroscleroze i.

Un studiu prospectiv recent, ale cărui rezultate au fost publicate în 2006, a indicat că persoanele vârstnice cu niveluri plasmatice crescute de ApoE prezintă un risc crescut de deces de cauză cardiovasculară, independent de genotipul APOE, nivelul de lipide și alți factori de risc cardiovascular: fumat, diabet zaharat, hipertensiune arterială. S-a constatat de asemenea că nivelurile plasmatice crescute de ApoE preced creșterile de proteină C reactivă (CRP). Ulterior, la același grup de studiu a fost analizată relația dintre nivelurile ApoE și riscul de accident vascular cerebral (AVC); concluzia a fost că la persoanele vârstnice, exceptând purtătorii de alele ε2, nivelurile plasmatice crescute de ApoE sunt asociate cu un risc crescut de AVC independent de genotipul APOE, nivelul de lipide și alți factori de risc cardiovascular.

Figura 2. Gena ApoE, sursa http://www.jlr.org/content/50/Supplement/S183/F1.expansion.html

Transportorii de glucoză GLUT f se exprimă diferit: GLUT-1 predomină în eritrocite, GLUT-2 în hepatocite și celulele beta pancreatice, GLUT-3 este exprimt în celulele sistemului nervos, GLUT-4 este localizat în celulelele țesutului muscular și adipos iar GLUT-5 se exprimă în celulele intestinale (transport glucoza în sânge). GLUT-1 facilitează transportul de glucoză prin membranele plasmatice ale celulelor mamifere. În acest caz varianta Xba1 a fost asociată cu o incidență crescută a ND la pacienții cu DZ2.

Genele HLA cuprinde un complex de gene strâns înlănțuite, localizate în cromozomul 6. Acest grup de gene codifică pentru proteine localizate pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen, implicate în funcționarea sistemului imunitar. Genele HLA care corespund MHC clasa I (A, B, C) prezintă peptide din interiorul celulei, acestea fiind produse prin digerarea proteinelor in proteozomi. Antigenele străine prezentate de CMH clasa I atrag celulele T-killer (T-citotoxice) care distrug celulele. Genele HLA care corespund MHC clasa a II – a (DP, DM, DOA, DOB,DQ si DR) prezintă antigene din exteriorul celulei limfocitelor T. Aceste antigene stimulează multiplicarea celulelor T-helper, care la rândul lor, stimulează celulele B să producă anticorpi specifici acelui antigen. S-a constatat că există un risc de microalbuminurie, de 2 ori mai mare, la pacienții cu HLA A2, în timp ce HLA DR3 și HLA DR4 se întâlnesc mai rar la pacienții cu nefrioatie diabetică .

Figura 2. Tabelul cu HLA și bolile autoimune, sursa https://ro.wikipedia.org/wiki/Antigen_leucocitar_uman

De asemenea un studiu realizat de specialiștii Institului de oftalmologie John A. Moran de la Universitatea Utah a condus la identificarea unei gene numiă Eritropoietin (EPO), care contribuie la creșterea riscului de retinopatie și nefropatie diabetică. Se cunoaște faptul că o formă de retinopatie diabetică, numită retinopatia proliferativă este cea mai comună cauză de cecitate la adulții din SUA. Descoperirea acestei gene a fost cu atât mai importantă cu cât se cunoște faptul că predispoziția pentru retinopatia diabetică proliferativă și insuficiența renală terminală are și o componentă genetică, care însă nu este încă complet cunoscută. În acest studiu s- au comparat datele de la 1618 pacienți cu retinopatie diabetică proliferativă și 954 pacienți diabetici fără afecțiuni hepatice sau renale. S-a constatat că persoanele care au o mutație în EPO au un risc crescut de a dezvolta aceste patologii în decursul vieții .

Factorii hemodiamici

HTA sistematică cronică induce arterioscleroză, care presupune inflamație, proliferarea celulelor musculare netede și fibroză la nivelul arterelor și arteriolelor renale și schelroză glomerulară ca urmare a creșterii presiunii intraglomerulare (vezi Adrian Covic, 2007).

Hiperperfuzia și hiperfiltrarea glomerulară au fost descrise în ND la debut, atât la pacienții cu DZ1, cât și la cei cu DZ2. Aceste modificări funcționale sunt predictive pentru apariția ulterioară a proteinuriei. În patogeneza hipertensiunii glomerulare intervin mai multi factori.

Factorii care induc vasodilatația arteriolei aferente: hiperglicemia, produșii de glicozilare, factorul atrial natriuretic, oxidul nitric, hormonii (ex. glucagon, GH, IGF-1).

Factori care induc vasoconstricția arteriolei eferente (ex. angiotensina, PG vasoconstrictoare).

Alti factori: sistemul protein-kinazei C, creșterea reabsorbției Na+ (prin sistemul transportor Na+- H+), sistemul kininelor, hipoxia tisulară.

Creșterea presiunii intraglomerulare se manifestă prin creșterea RFG. Creșterea RFG a fost constatată atât la debutul diabetului (cu 30-40%), cât și tranzitoriu, în perioadele de dezechilibru glicemic.

Hipertensiunea intraglomerulară determină:

Stres hemodianmic, care stimulează creșterea sintezei de componente ale matricei extracelulare (ex. colagen, fibronectină) și de factori de creștere (ex. TGF-beta, angiotensină) de către celulele endoteliale și mezangiale.

Depunerea mezangială de Ig și C, cu rol pro-inflamator și mitrogen.

Denudarea endoteliului, cu expunerea colagenului subiacent, aderarea și agregarea plachetară, activarea inflamației.

Lezarea epiteliului podocitar, ducând la rupturi sau necroze glomerulo-capsulare.

Proteinurie; proteinele filtrate sunt resorbite la nivelul tubului proximal, determinând inflamație interstițială.

Hiperglicemia cronică este toxică pentru rinichi, prin mai multe mecanisme, dintre care cele mai importante sunt :

Glicozilarea neenzimatică și enzimatică a proteinelor. Glicozilarea neenzimatică cuprinde un lanț de reacții spontane non-enzimatice între glucoză și grupele amino-terminale ale proteinelor, care duc la apariția produșilor finali de glicozilare avansată (AGE). Interacțiunea dintre AGE și receptorii specifici la nivelul membranei celulelor mezangiale activează factorul nuclear NF-kB și sistemul PKC, ceea ce are ca efecte: creșterea sintezei și depunerii de matrice mezangială, stimularea proliferării celulare, creșterea permeabilității vasculare și creșterea sintezei de citokine.

Metabolizarea intracelulară a excesului de glucoză pe calea aldozo-reductazei, cu formarea de sorbitol care determină creșterea osmolarității intracelulare, inhibarea captării inozitolului și reducerea formării mioinozitolului intracelular, creșterea sintezei de TGF-beta în celulele mezangiale.

Metabolizarea glucozei pe calea hexozaminelor. Pe această cale, glucoza este transformată în fructozo-6-fosfat și apoi în glucozamino-6-fosfat și alte glucozamine, care induc creșterea sintezei de matrice extracelulară și au efect pro-inflamator.

Activarea sistemului protein-kinazei C (PKC), care determină, la rândul său, o cascadă de reacții intracelulare, dintre care cele mai importante sunt: creșterea sintezei de componente ale matricei extracelulare, în special colagen IV, stimularea creșterii și diferențierii celulare mezangiale, inhibarea ATP-azei, Na-K, stimularea sintezei de TGF-beta și VEGF.

Factori hormonali

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRA) . Componentele SRA (ex. renina, angiotensina II) la pacienții diabetici sunt, de regulă, scăzute sau normale în plasmă, dar crescute interenal. Hiperglicemia de lungă durată stimulează producția de angiotensină II (AT II) de către celulele mezangiale. AT II contrbuie la progresia leziunilor renale, atat prin efectele sale vasoconstrictoare, cât și prin efecte proinflamatorii și mitogene: stimulează proliferarea celulelor musculare netede vasculare, a celulelor mezangiale și a limfocitelor T și producția unor factori de creștere (TGF-beta, FGF). Inhibitorii SRA (IECA și ARA 2) au un efect nefroprotector în ND.

Endotelina (ET) este cel mai puternic vasoconstrictor natural cunoscut. Este sintetizat, in principal, de către celulele endoteliale. Induce vasoconstricție atât de arteriola aferentă, cât și pe cea eferentă, Ca urmare, scade FPG, fără a modifica presiunea intraglomerulară. Unele studii pe animale au arătat că endotelina contribuie la progresia bolii renale, prin efectul său mitogenic.

Prostaglandinele (PG) sunt substanțe vasoactive, sintetizate din acidul arahidonic, sub acțiunea COX. PG au efecte vasodilatatoare (prostaciclina) sau vasoconstrictoare (Tx). Tromboxanul ar putea fi implicat în patogeneza ND, prin efectele sale pro-tombotice și mitogene. Prostaciclina modulează acțiunile vasoconstrictoare și antinatriuretice ale AT II și intervine ca mediator al inflamației.

Oxidul nitric (NO) este un radical liber care are acțiune vasodilatatoare intensă, sintetizat din L-arginină, sub acțiunea NO-sintetazei, în principal de către celulele endoteliale. A fost evidențiată o expresie cunoscută a NOS la nivelul arteriolei aferente în stadiul de hiperperfuzie al ND, ceea ce ar putea explica modificările funcționale renale din acest stadiu al ND.

Factorul de creștere și transformare beta (TGF-beta) este sintetizat în special la nivelul glomerulului renal, care este și ținta principală a acestei ciokine. Sinteza TGF-beta este stimulată de PKC, AGE, stressul oxidativ, stressul hemodinamic, AT II etc. TGF-beta interacționează cu două tipuri de receptori celulari specifici, semnalul este apoi modulat intracelular de către mesagerii secudari NF-kB și MAPK. TGF-beta reprezintă principalul efector în producerea leziunilor caracteristice NG. El induce hipertrofie glomerulară, acumularea de matrice extracelulară și glomeruloscleroză. Acumularea matricei se face atât prin creșterea sintezei componentelor sale (ex. colagen IV, heparan-sulfat, laminină, fibronectină etc) cât și prin scăderea degradării matricei, ca urmare a inhibării sintezei colagenazelor și a metaloproteinazelor.

Sistemul hormon de creștere (GH). Secreția hipofizară de GH este crescută la diabetici, ca urmare a rezistenței hepatice crescute la acțiunea GH. Efectele GH sunt mediate la nivel renal de către IGF-1, care favorizează hipertrofia și hiperfiltrarea glomerulară. Există și o sinteză locală, renală, crescută a IGF.

Factorul de creștere vasculo-endotelial (VEGF) este produs de către celulele endoteliale în condiții de hipoxie și/sau acțiunea ATII. VEGF este crescut mult în parenchimul renal la pacienții cu ND, dar rolul său în patogeneza ND nu este încă cunoscut.

Factorul de creștere derivat din plachete (PDGF) este o citokină cu acțiune proliferativă și profibrotică. Nivelul să este crescut la pacienții cu ND. Blocarea experimentală a efectelor sale cu un antagonist specific a redus semnificativ proliferarea mezangială și hipertrofia renală.

Capitolul II

Modificări fizico-patologice

2.1 Hipertrofia renală

Prin definiție hipertrofia înseamnă creșterea în volum a unui țesut sau organ. Hipertrofia renală unilaterală (secundară) sau bilaterală (congenitală) poate fi întâlnită în cazul unei agenezii, aplazii renale sau nefrectomii; rinichiul hipertrofiat prezintă dimensiuni proporțional mai mari, o lungime renală de peste 12 cm, în absența rinichiului controlateral. Aplazia renală se suspicionează în prezența unei loje renale goale, fără ca rinichiul nevizualizat să poată fi detectat abdominal; suspiciunea este accentuată în prezența hipertrofiei compensatorii a rinichiului controlateral.

Figura 3. Malformații congenitale ale rinichiului de volum și structură, sursă Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila

Rinichiul unic congenital se caracterizează prin absența dezvoltării normale a unui rinichi. Deosebim agenezia renală unilaterală, în care se constată lipsa totală a unui rinichi, a ureterului și a meatului ureteral corespunzător, de aplazia renală ( sau atrofia congenitală) în care rinichiul anormal este incomplet dezvoltat, fără capacitate funcțională, dar căile excretoare deși reduse în volum există. Rinichiul existent poate fi normal sau de obicei este hipertrofiat compensator și poate fi situat la locul lui, sau în poziție ectopică.

Hiperplazia renală (rinichiul hipertrofic) congenitală se caracterizează printr-un rinichi hipertrofiat, dar normal morfofuncțional. Hipertrofia sa este compensatorie, datorită ageneziei sau hipoplaziei rinichiului controlateral.

Diagnosticul de certitudine este adesea greu de precizat în cazurile în care anomalia este descoperită întâmplător cu ocazia unei explorări radiologice sub forma unui rinichi“mut urografic”, explorări suplimentare uneori cu caracter invaziv sunt necesare pentru precizarea diagnosticului. Cistoscopia poate evidenția absența orificiului ureteral.

2.2 Hiperfiltrarea glomerurala

Afecțiunile renale cronice presupun scăderea lentă, progresivă și ireversibilă a funcției renale de excreție datorită scăderii numărului de nefroni funcționali. Drept consecințe apar scăderea FG și creșterea concentrației de substanțe reabsorbite. Afecțiunile renale cronice, indiferent de cauză, sunt definite prin existența unor leziuni renale mai lungi de trei luni și un RFG mai mic de 60 ml/min. Boala cronică de rinichi reduce rata filtrării glomerulare și funcția tubulară, afectând toate organele și sisteme. Însă, din punct de vedere al patogenezei, procesul lezional cronic implică excluderea funcțională a unor nefroni fapt ce determină ca hipertrofia, plus hiperfuncția și hiperperfuzia compensatorie a nefronilor restanți să contribuie la menținerea o bună perioadă de timp a unei FG normale, dar cu prețul unei hipertensiuni la nivelul nefronilor funcționali care va constitui stimulul pentru declanșarea procesului de scleroză glomerulară.

Creșterea angiotensinei II este responsabilă de hipertensiunea și hiperfiltrarea glomerulară, cauzate de vasoconstricția arteriolei eferente, de asemenea favorizează apariția hipertensiunii sistemice și creșterea permeabilității glomerulare datorită presiunii intraglomerulare crescute, contribuind la apariția proteinuriei.

Hiperfuncția presupune creșterea filtrării, reabsorbției și secreției, și poate menține o rată constantă a excreției în ciuda declinului RFG.

Hiperfiltrarea maladaptativă contribuie la apariția sclerozei și la distrugerea progresivă a nefronilor restanți astfel: crește filtrarea glomerulară de proteine determină:

• Acumularea lor în aria mezangială și subendotelial cu eliberarea de mediatori proinflamatori și transformarea celulelor epiteliale în fibroblaști  sinteză crescută de colagen  glomeruloscleroză (proces autointreținut responsabil de distrugerea neuronilor restanți (chiar după înlăturarea cauzei declanșante).

• Proteinurie → crește reabsorbția tubulară de proteine → acumulare în spațiul interstițial → inflamație (activarea complementului, activarea macrofagelor), fibroză tubulară progresivă (fig. 4)

Localizarea leziunii renale inițiale poate influența evoluția: – afecțiunile tubulo-interstițiale lezează inițial tubii renali sau medulara renală, producând: acidoză tubulară renală, pierdere de sare, alterarea capacității de diluție și concentrare a urinii – afectarea glomerulară sau vasculară inițială determină: proteinurie, hematurie Progresia afecțiunii renale cronice este asociată cu procese patologice comune, indiferent de afectarea inițială:

• hipertensiune, hiperfiltrare și hipertrofie glomerulară

• proteinuria

• glomeruloscleroză

• inflamație și fibroză tubulointerstițială.

Figura 4. Patogeneza IRC, sursă pathophysiolohu.umft.ro

Capitolul III

Semene, simptome și consecințe

Nefropatia diabetică presupune o complicație a diabetului, la nivelul rinichilor, determinând concentrații mari de glucoză în sânge. Hiperglicemia tulbură funcționarea unității de filtrare a rinichiului (nefronul), în timp ducând la insuficiență renală.

Semne/Simptome

În stadii incipiente nu există simptome. Este așadar foarte important ca pacientul să facă regulat teste de urină, pentru a depista din timp dacă și în ce măsură rinichii sunt afectați de diabet. Uneori, leziunile timpurii de la nivelul rinichilor pot fi remediate.

Pe măsură ce rinichii nu mai sunt capabili să își îndeplinească funcția, pacientul poate observa, ca simptom, umflături și endeme ale m la nivelul mâinilor și picioarelor.

De cele mai multe ori însă boala este depistată prin teste simple de urină, pentru a determina albumina și prezența ei în urină. Urina de obicei nu conține proteine, dar în stadiile incipiente ale insufcienței renale, prezenta proteinelor poate fi depistată în urină deoarce rinichii nu mai sunt capabili să filtreze urina asa cum ar trebui să o facă în mod normal.

Un alt semn al nefropatiei diabetic îl constituie prezența unei tensiuni arteriale crescute. Pe măsură ce rinichii sunt tot mai afectați, iar starea lor se agravează, tensiunea arterială crește, o data cu nivelul colesterolului și al trigliceridelor.

Odată ce rinichii sunt afectați sever, glicemia poate să scadă pentru că rinichii nu pot înlătura excesul de insulin și nu pot filtra medicația orală care crește producția de insulină, cum ar fi glipizidele (Glucotrol) sau glyburide (Micronase). Alte simptome apar pe măsură ce nefropatia se înrăutățește.

Din punct de vedere al anatomiei patologice se identifică următoarele caracteristice pentru bolnavii de nefropatie diabetică:

Macroscopic rinichii sunt măriți de volum la debutul bolii, dar pe măsură ce acesta avansează, suprafața corticalei devine granuloasă și indexul cortical se diminuează. Microscopic, glomeruloscleroza diabetică (GSD) are același aspect morfologic în ambele tipuri de diabet. Ea se caracterizează prin prezența a trei tipuri de leziuni glomerulare, associate cu remanieri tubulo-interstițiale, arteriale și arteriolare, însă nu voi intra în detalii de prezentare ale acestora.

Depistare

Nefropatia diabetică este diagnosticată cu ajutorul testelor care verifică prezența proteinelor (albumine) în urină, care este un indicator al lezării renale. Când un pacient este diagnosticat cu diabet, urina este testată pentru prezenta proteinelor.

Testele urinare pentru microalbuminurie pot detecta cantitâți foarte mici de proteine în urină care nu pot fi gasite la un test de rutină, permițând diagnosticul timpuriu al nefropatiei. Detectarea timpurie este importanta pentru a se putea preveni afectarea progresiva a rinichiului. Pentru diagnostic sunt necesare două teste realizate într-o perioadă de 3-6 luni.
Momentul in care se incepe testarea pentru proteinurie se face în funcție de tipul de diabet, moment din care reevaluarea se va face anual. Un test "dipstick" pentru microalbuminurie este un test simplu care poate detecta cantitati foarte mici de proteine in urina (microalbuminurie). Strip-ul iși schimba culoarea daca sunt prezente proteine, estimandu-le cantitativ in funcție de intensitatea culorii. Testul urinar pentru urme de proteine este mai precis, putandu-se masura cantitatea exacta de proteine din urina. Oricare dintre aceste teste poate fi folosit pentru a verifica prezenta proteinelor in urina.

Cand medicul specialist suspectează o alta cauză a proteinuriei decât diabetul poate recomanda o biopsie renală (se extirpa și se examinează un mic fragment din țesutul renal).

Indicațiile biopsiei renale la pacienții diabetic prezintă PBR în următoarele situații: DZ 1 cu evoluție mai mica 10 ani, sediment urinar nefritic: eritrocite dismorfe, acantocite, cilindri eritrocitari, creșterea rapidă a nivelului proteinuriei (în interval de săptămâni), proteinuria mai mare de 5 g/24 ore, la pacienți cu DZ 2 și cu albuminuria, fără retinopatie diabetică, insuficiență renală, fără proteinuria și insuficiență renală rapidă progresivă.

Alte teste presupun monitorizarea tensiunii arteriale în mod regulat, acasa si in cabinetele medicale pentru ca tensiunea arteriala creste pe masura ce leziunea renala progreseaza. Aproape o treime dintre pacientii cu diabet de tip 2 au tensiunea arteriala crescuta in momentul diagnosticarii bolii. Asociatia Americana a Diabetului recomanda mentinerea tensiunii arteriale sub 130/80 mmHg. Nivelul recomandat de alte organizatii poate varia. Mentinerea tensiunii arteriale sub aceste valori poate preveni sau incetini afectarea renala. Nivelurile serice ale colesterolului si trigliceridelor trebuie monitorizate periodic pentru ca ele pot fi crescute din cauza diabetului, a sindromului nefrotic sau din alte cauze.

Concentratia mare de colesterol poate creste riscul de ateroscleroza (ingrosarea peretilor arterelor datorita formarii unor depozite de lipide), ceea ce poate duce la o boala cardiaca, o boala a arterelor periferice si la accident vascular cerebral.

Nefropatia diabetic evoluează în cinci stadii:

Stadiul 1 – apare la 0-2 ani de la debutul diabetului și se manifestă printr-o hipertrofie renală și o hiperfiltrare glomerulară (RFG este cu 20-50% mai mare decât la subiecții non-diabetici de aceeași vârstă). Glomerulii sunt hipertrofiați, dar grosimea MBG nu este modificată.

Stadiul 2 – se instalează între 2-15 ani de evoluție a DZ. Poate persista ani de zile sau toata viața. Boala este încă subclinică cu RFG normal sau crescută. Excreția urinară de albumină (EUA) este normală. Anatomo-patologic se constantă îngroșarea MBG și expasiunea matricei mezangiale.

Stadiul 3 – apare în majoritatea cazurilor după 10-15 ani. Se caracterizează prin apariția microalbuminuriei (30-300 mg/24 ore). Expansiunea celulelor și a matricei mezangiale este marcată și comprimă capilarele glomerulare. RFG este normală sau ușor scăzută. La diabeticii tip 1 apare frecvent HTA.

Stadiul 4 – apare dupa 15-20 ani de diabet. Modificările renale sunt ireversibile. Se caracterizează prin albuminuria mai mare de 300 mg/24 ore sau proteinuria totală mai mare de 500 mg/24 ore. Leziunile glomerulare caracteristice sunt de tip glomeruloscleroză nodulară sau difuză. RFG se reduce progresiv. Se asociază HTA, retinopatie, neuropatie, ateroscleroză.

Stadiul 5 – este stadiul de IRCT, se recomandă inițierea dializei la un Ccr mai mic de 15 ml/min.

Tratament

Ghidul Asociației Diabetologilor Americani (ADA) recomandă următoarele măsuri de prevenție primară și secundară a ND:

Controlul glicemic strict: HbA1c-țintă mai mic de 7% cu condiția să nu survină hipoglicemii

Oprirea fumatului, poate scădea riscul de progresie al ND cu 30%

Controlul HTA, cu atingerea și menținerea celui mai scăzut nivel posibil al TA printr-un tratament care să includă un inhibator al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau un antagonist al receptorului angiotensinei 2 (ARA 2). TA țină este mai mic de 130/80 mm Hg. Toate studiile în DZ 1 și DZ 2 arată că riscul de apariție și progresie a ND este cu atât mai mic cu cât TA este mai redusă.

Scăderea ponderală (la obezi), activitate fizică regulată, moderată și aerobică.

Dietă moderat hipsodată și hipoproteică

Evitarea medicamentelor nefrotoxice.

Nefropatia diabetica este tratata cu medicatie care scade tensiunea arteriala si protejeaza rinichii. Leziunile renale pot fi reversibile sub tratament, iar acesta trebuie inceput imediat dupa ce in urina este gasita orice cantitate de proteine (microalbuminurie).

Inainte de instalarea nefropatiei, aceste medicamente pot fi utile in prevenirea ei la pacientii cu tensiunea arteriala normala. Daca valorile tensionale sunt mari, vor fi necesare doua sau mai multe medicamente pentru scaderea valorilor tensionale la nivelul la care rinichii vor fi protejati. Medicamentele sunt adaugate unul cate unul dupa cum este nevoie.Limitarea aportului de sare din dieta este utila in mentinerea tensiunii arteriale in limite normale.

De asemenea, este utila restrictia proteinelor din dieta, majoritatea medicilor specialisti recomandand ca proteinele sa nu depaseasca 10% din totalul caloriilor zilnice.

Pacientii diabetici au risc de 2-4 ori mai mare de a deceda prin boli cardiace sau ale vaselor sangvine decat cei fara diabet. Terapia cu doze mici de aspirina si o dieta saraca in grasimi pot ajuta la prevenirea infarctului miocardic, accidentului vascular cerebral si a altor boli ale vaselor sangvine mari (boli macrovasculare).

Medicamentele folosite in tratamentul nefropatiei diabetice sunt de asemenea utilizate in controlul tensiunii arteriale. Daca exista o cantitate mica de proteine in urina, leziunile renale pot fi reversibile sub acest tratament. Medicamentele folosite in tratamentul initial al nefropatiei includ:

– inhibitori ai enzimei de conversie, cum ar fi captoprilul, lisinoprilul, ramiprilul si enalaprilul. S-a demonstrat ca inhibitorii de enzima de conversie protejeaza functionarea rinichiului in diabetul zaharat de tip 1, chiar si la pacientii cu tensiunea arteriala crescuta;

In plus, acestea pot reduce riscul de dezvoltare al bolilor cardiovasculare. Un studiu a demonstrat ca ramiprilul scade riscul de aparitie al bolilor cardiovasculare la pacientii cu diabet zaharat (tipul 1 si 2) cu 25-30%;

– blocantii de receptori de angiotensina II, de exemplu candesartan cilexetil, irbesartan, losartan si telmisartan. Se pot administra si inhibitori de enzima de conversie si blocanti de receptori de angiotensina II, combinatia acestor medicamente oferind rinichiului o protectie mai mare decat fiecare medicament in parte.

Daca valorile tensionale sunt mari, vor fi necesare doua sau mai multe medicamente pentru scaderea valorilor tensionale la nivelul la care rinichii vor fi protejati. Medicamentele sunt adaugate unul cate unul dupa cum este nevoie.

Mentinerea glicemiei in limite normale este importanta pentru a preveni afectarea vaselor mici de sange din rinichi. Asociatia Americana a Diabetului recomanda mentinerea glicemiei la niveluri de:

– 80 mg/dl pana la 120 mg/dl inainte de masa si 100 mg/dl pana la 140 mg/dl inainte de culcare atunci cand se foloseste pentru test sange venos;

– 90 mg/dl pana la 130 mg/dl inainte de masa si 110 mg/dl pana la 150 mg/dl inainte de culcare cand se foloseste sange din pulpa degetului (sange arterial);

– mai putin de 180 mg/dl la 1-2 ore dupa masa.

Pacientii diabetici au risc de 2-4 ori mai mare de a deceda prin boli cardiace sau ale vaselor sangvine decat cei fara diabet. Terapia cu doze mici de aspirina si o dieta saraca in grasimi pot ajuta la prevenirea infarctului miocardic, accidentului vascular cerebral si a altor boli ale vaselor sangvine mari (bolimacrovasculare).

Pe masura ce nefropatia diabetica progreseaza, tensiunea arteriala de obicei creste, facand necesara adaugarea unei medicatii pentru controlul tensiunii. Medicul specialist poate recomanda unul din urmatoarele medicamente, uneori fiind necesara administrarea unei combinatii de medicamente pentru a controla mai bine tensiunea arteriala:

– o asociatie de inhibitori de enzima de conversie si blocanti de receptori de angiotensina II, aceasta fiind mai utila in controlul tensiunii decat fiecare medicament in parte

– blocante de canale de calciu, de exemplu amlodipina (Norvasc), diltiazem (Cardizem SR, Dilacor XR sau Tiazac), nifedipina (Adalat sau Procardia XL) si verapamil (Calan sau Isoptin SR)

– diuretice – medicamente cum ar fi bumetanida, clortalidona si hidroclorotiazida ajuta la scaderea tensiunii arteriale prin eliminarea sodiului si apei din organism.

Pacientii cu nefropatie diabetica au risc crescut de a dezvolta boli cardiovasculare sau de deces prin aceste boli, fiind necesara scaderea acestui risc. Strategiile includ mentinerea unui nivel normal de colesterol, terapia cu doze mici de aspirina, exercitii fizice regulate si interzicerea fumatului.

La diabetici se poate reduce riscul de dezvoltare a nefropatiei sau incetinirea progresiei bolii prin mentinerea glicemiei la un nivel de siguranta. Medicul specialist va recomanda ca glicemia sa fie verificata de cateva ori pe zi. Alte mijloace de control și prevenire pot fi:

– verificarea frecventa a tensiunii arteriale. Pacientul isi va monitoriza tensiunea arteriala ambulator si va urma tratamentul antihipertensiv prescris;

– urmarea unei diete utile in hipertensiunea arteriala;

– mentinerea unei greutati corespunzatoare inaltimii si varstei prin urmarea unei diete echilibrate si prin exercitii fizice regulate. O dieta saraca in grasimi si exercitii regulate vor scade riscul de dezvoltare al unei boli cardiovasculare;

– fumatul este interzis; diabeticii fumatori au risc crescut de nefropatie, boli cardiovasculare si alte complicatii ale diabetului;

– dieta alimentara proteica moderata; daca nefropatia este severa, medicul va recomanda limitarea proteinelor din alimentatie. Expertii dezbat importanta limitarii proteinelor din dieta, momentan majoritatea recomandand ca proteinele sa nu depaseasca 10% din totalul caloriilor;

– limitarea sarii in alimentatie datorita riscului de crestere a tensiunii arteriale.

Consecințe – Netratarea nefropatiei diabetice

Progresia leziunii vaselor sanguine renale duce la instalarea insuficientei renale. Odata ce aceasta apare, este probabil necesara instituirea dializei (metoda artificiala de filtrare a sangelui care este purificat de substantele care in mod normal sunt eliminate urinar) sau transplantul renal pentru ca pacientul sa supravietuiasca.

Evitarea îmbolnăvirii/Combatere

Profilaxia este cea mai buna metoda de a evita afectarea renala de catre nefropatia diabetica. Mentinerea glicemiei in limite normale cu ajutorul unei diete echilibrate, administrarea unui tratament (insulina sau antidiabetice orale) si un program regulat de exercitii pot preveni instalarea nefropatiei. Mentinerea glicemiei in limite normale este importanta pentru a preveni afectarea vaselor mici de sange din rinichi. Medicul specialist va recomanda ca glicemia sa fie verificata de cateva ori pe zi. Daca nefropatia diabetica este instalata deja, progresia leziunii renale poate fi incetinita prin:

– evitarea deshidratarii prin tratamentul prompt al afectiunilor care o pot determina, cum ar fi diareea, voma sau febra. Pacientul trebuie sa fie precaut in timpul exercitiilor fizice sau cand este cald;

– reducerea riscului de boli cardiace. Schimbarea stilului de viata cu o dieta saraca in grasimi, oprirea fumatului si program regulat de exercitii fizice pot scadea riscul de dezvoltare a bolilor cardiace;

– tratamentul altor conditii care pot bloca fluxul urinar normal, cum ar fi calculi renali, cresterea volumului prostatei sau afectiuni vezicale;

– evitarea medicamentelor care pot afecta rinichiul. Medicul specialist trebuie informat despre toate medicamentele prescrise si plantele medicinale consumate de pacient;

– evitarea testelor cu raze X carora le sunt necesare substante de contrast administrate intravenos, de exemplu angiograma, pielografie intravenoasa si unele tomografii computerizate. Substantele de contrast pot afecta in plus rinichiul. Daca unul din aceste teste este necesar, medicul trebuie sa stie de existenta nefropatiei diabetice;

– evitarea pierderilor masive de sange, de exemplu tratamente chirurgicale care nu sunt absolut necesare. Este interzisa donarea de sange;

– limitarea consumului de alcool la un pahar pe zi la femei si varstnici si la doua pahare pe zi la barbati.

În cazul insuficienței renale cornice, pacientul diabetic trebuie adresat specialistului nefrolog. Un transplant renal reprezintă o soluție net superioară dializei, pentru un pacient diabetic, pentru că morbi-mortalitatea este mai redusă în primul caz. Este justificat să se propună transplantul renal pacienților diabetici: care au o speranță de viață estimate la cel puțin 5 ani, care doresc acest lucru, după o informare detaliată, care nu au contraindicații formale pentru tratamentul imunosupresor, care au un risc operator redus.

La pacienții cu DZ 1 , ideal este transplantul simultan rinichi + pancreas, mai ales dacă vârsta este mai mică de 50 ani, și nu există complicații generale sau cardiovasculare severe. Beneficiul essential al transplantului combinat este dispariția problemelor legate de tratamentul și de supravegherea diabetului.

În cazul DZ 2, transplantul renal izolat trebuie avut în vedere pentru orice pacient care nu are contraindicații.

Bibliografie

1.https://doc.ro/diabet/nefropatia-diabetica-simptome-cauze-tratament

2.https://www.synevo.ro/angiotensin-convertaza-ace/

3.Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei

4.https://www.synevo.ro/apolipoproteina-e/

5.E J Schaefer, R E Gregg, G Ghiselli, T M Forte, J M Ordovas, L A Zech, and H B Brewer, Jr. Familial apolipoprotein E deficiency. In J Clin Invest. 1986 November; 78(5): 1206–1219

6.Idem 5

7https://www.synevo.ro/apolipoproteina-e/

8.Ramm-Pettersen A., Occurrence of GLUT 1 deficiency syndrome in patients treated with ketogenic diet, Epilepsy Behav, 2014, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24508593

9.https://www.synevo.ro/tipaj-hla-dr/

10.Adrian Covic, Maria Covic, Liviu Segall, Paul Gusbeth-Tatomir, Manual de Nefrologie, Editura Polirom

11.Adrian Covic, Maria Covic, Liviu Segall, Paul Gusbeth-Tatomir, Manual de Nefrologie, Editura Polirom, 2007

12.http://pathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_09_fiziopatologia-aparatului-reno-urinar-ii.pdf

13.Claudiu Cobuz, Hipertensiunea arteriala in diabetul zaharat tip 1, Teza de doctorat, Iasi 2010

14.https://doc.ro/diabet/hiperglicemia-glicemie-mare-cauze-simptome-tratament

15.Elena Zamfir, Rolul sistemului renină-angiotensină-aldosteron tisular in patologie, Catedra de fiziopatologie si clinica, 2005

16.Adrian Covic, Maria Covic, Liviu Segall, Paul Gusbeth-Tatomir, Manual de Nefrologie, Editura Polirom, 2007

17.www.medtorrents.com, accesat 21.05.2018

18.http://pathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_09_fiziopatologia-aparatului-reno-urinar-ii.pdf

19.http://pathophysiology.umft.ro/data/media/ro/program/mg/curs_09_fiziopatologia-aparatului-reno-urinar-ii.pdf

20.Nefropatia diabetică, Curs.

21.Bogdan Mihai, Nefropatia diabetică, Complete Life, Sanofi

22.http://www.romedic.ro/nefropatia-diabetica

23.Bogdan Mihai, Nefropatia diabetică, Complete Life, Sanofi

24.http://www.romedic.ro/nefropatia-diabetica

25.http://viatacudiabet.ro/diabetul/complicatiile-diabetului/tratamente-utilizate-in-neuropatia-diabetica-182

26.C.D. Popescu, Nefropatia diabetică