MONITORIZAREA PACIENTULUI ADULT CU BOAL Ă [631212]

1
CAPITOLUL 4
MONITORIZAREA PACIENTULUI ADULT CU BOAL Ă
CELIACĂ

Odată stabilit diagnosticul, monitorizare a pacientului cu BC constiuie o
component ă important ă în asisten ța medical ă acordată acestuia. Destul de
frecvent se întâmpl ă ca pacientul s ă fie pierdut din eviden ță după o testare
serologică pozitivă (neprezentându-se pentru continuarea demersului
diagnostic) sau dup ă un diagnostic corect stabilit, ținând sau nu dieta f ără
gluten (DFG) pentru o perioad ă și apoi abandonând-o. Exis ă date destul de
limitate în literatur ă privind urm ărirea pacientului adult cu BC, ceea ce face
ca monitorizarea s ă nu fie uniform ă și standardizat ă.
Urmărirea pacientului cu BC este important ă pentru evaluarea
complianței la DFG și a rezolu ției simptomelor, pentru verificarea
seronegativ ării și a remsiunii histologice, precum și pentru supravegherea
dezvoltării complica țiilor. Prezen ța simptomelor reziduale, a titrurilor
persistent pozitive de anticorpi sau a leziunilor histologice trebuie s ă
impună la o evaluare minu țioasă, care va fi abordat ă în cele ce urmeaz ă.
Declarația de consens a NIH (National Institutes of Health)1 precizeaz ă
6 reguli generale privind managementul pacientului cu BC:
 consultarea unui specialist în nutri ție
 educare asupra bolii
 aderența pe viață la DFG
 identificarea și corectarea deficitelor nutri ționale

2  acces la grupuri de suport
 urmărire continu ă pe termen lung de c ătre o echip ă
multidisciplinar ă
Odată stabilit diagnosticul de BC, pacientul trebuie programat pentru o
vizită medicală l a c a r e s ă se discute ce presupune acest diagnostic, care
este tratamentul, cum se face urm ărirea și care sunt poten țialele compli-
cații. Tot dup ă diagnostic, pacientului i se va transmite importan ța pro-
gramării rudelor de gradul 1 pentru screeningul BC. Echipa medical ă trebuie
să faciliteze înscrierea pacientului nou diagnosticat în grupuri de suport sau
asociații de pacien ți, pentru a combate posibilele bariere în complian ța la
DFG – sociale, financiare și chiar alimentare (privitor la diversitatea, dispon-
ibilitatea și propriet ățile organoleptice mai pu țin atrăgătoare ale produselor
fără gluten fa ță de echivalentele lor cu gluten), precum și contactul cu un
specialist în DFG, pentru consiliere privind dieta și urmărirea acesteia.
Ghidul ACG2 recomand ă ca după diagnostic, urm ătoarea vizit ă medi-
cală să fie programat ă în termen de 3-6 luni, iar dac ă răspunsul clinic și
serologic este cel a șteptat, pacientul s ă fie rechemat la un an pentru con-
trol (Figura 1). Dac ă bilanțul clinic, nutri țional, serologic și histologic la 1 an
de DFG este cel a șteptat, atunci pacientul este monitorizat anual ulterior.
La vizitele medicale din primii 1-2 ani de la diagnostic trebuie urm ărite
ameliorarea (până la rezolu ție) a simptomatologiei, sc ăderea (pân ă la
seronegativare) a titrului de anticorpi și corectarea deficitelor nutri ționale
evidențiate la momentul diagnosticului. Dup ă seronegativare, de obicei la
1-2 ani de la diagnostic, se face și un bilanț histologic.

3 MONITORIZAREA CLINIC Ă
Ameliorarea simptomatologiei apare destul de rapid de la ini țierea
D F G , î n d e c u r s d e c â t e v a s ăptămâni3. Persisten ța simptomatologiei sau
apariția de simptome noi impune la cerc etarea altor cauz e pentru tabloul
simptomatic și la evaluare pentru BC non-responsiv ă, situație clinică care va
fi detaliat ă în cele ce urmeaz ă.

MONITORIZAREA SEROLOGIC Ă
Monitorizarea serologic ă constă în dozarea anticorpilor în dinamic ă
(tTG, DGP) și este important ă atât pentru a verifica responsivitatea la DFG
(prin scăderea progresiv ă a titrului de anticorpi pân ă la seronegativare), cât
și ca metod ă de apreciere a aderen ței la DFG2. Odată începută DFG, titrul
anticorpilor scade treptat pe durata a câteva luni (timpul de înjum ătățire al
anticorpilor este de 30-60 zile4), până la seronegative. Seroconversia nu
presupune îns ă și vindecarea mucosal ă5,6,7. Valori persistent crescute ale
anticorpilor sugereaz ă cel mai probabil contaminare cu gluten, dar poate fi
și un indictor de boal ă celiacă refractar ă. Trebuie avut în vedere c ă
serologia nu are acurate țe suficient ă pentru a detecta contaminarea în grad
scăzut a DFG.
În unele studii8, chiar dac ă se testa o interven ție peste DFG, controlul
serologic a fost f ăcut mai des (lunile 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24); aceasta este și
experiența noastră – la interval de 3 luni în primul an, la 6 luni în cel de-al
doilea an și anual ulterior.

4 MONITORIZAREA NUTRI ȚIONALĂ
În ceea ce prive ște evaluarea statutusului nutri țional, aprecierea
sintetică prin calcularea indicelui de mas ă corporală (IMC) poate eviden ția
subponderabilitate într-o propor ție destul de redus ă față d e c e a r f i
așteptat pentru o boal ă considerat ă prototip al malabsorb ției. Explica ția
constă în faptul c ă fenotipul BC la adult este diferit de cel al BC pediatrice,
iar la adul ți predomin ă formele atipice de boal ă9. Din acest motiv evaluarea
după IMC poate releva majoritatea pacien ților ca fiind normoponderali și o
proporție semnificativ ă chiar cu exces ponderal – în studiul lui Singh și
colab10. pe un lot de 210 pacien ți, 36.2% erau subponderali, 54.8%
normoponderali, 6.2% supraponderali și 2.9% obezi.
Evaluarea nutri țională nu trebuie s ă se limiteze îns ă la calcularea IMC
întrucât BC antreneaz ă malabsorb ție atât de macronutrien ți, cât și de
micronutrien ți. Scăderea suprafe ței de absorb ție intestinale ca urmare a
injuriei imunologice la nivelul muco asei enterale poate duce la malab-
sorbția vitaminelor liposolubile (A, D, E, K), a fierului și acidului folic (a c ăror
absorbție are loc la nivelul duodenului și jejunului proximal) și uneori a
vitaminei B 12. Așadar, bilan țul nutrițional la pacientul nou diagnosticat cu
BC trebuie s ă includă hemogram ă, coagulogram ă (timp de protrombin ă sau
INR), sideremie, feritin ă, acid folic, vitamina B 12, calciu, vitamina D și uneori
și alte determin ări serice individualizate în prezen ța unor semne sau
simptome sugestive pentru deficite (cupru, magneziu, seleniu, carnitin ă)2.
Studiul lui Wierdsma NJ și colab.11 a relevat o prevalen ță semnificativ ă a
deficitelor de micronutrien ți la adulții nou diagnostica ți cu BC – caren țe în
ceea ce prive ște acidul folic, feritin ă, vitamina A, vitaminele B 6 și B 12,
25-hidroxi-vitamina D și zinc; în acest studiu, 90% dintre pacien ții cu BC s-au
dovedit a avea caren ță de cel pu țin unul dintre parametrii nutri ționali eva-
luați, iar jumătate dintre ei aveau de ficit de 2 sau mai mul ți parametri serici

5 testați. Interesant, deficitele de vitami ne/minerale nu au fost asociate cu
severitatea leziunilor intestinale și nici cu statusul nutri țional (evaluat prin
IMC și prezența scăderii ponderale).
Un alt parametru nutri țional care trebuie evaluat este densitatea
minerală osoasă (DMO), în special la pacien ții care prezint ă factori de risc
pentru boal ă metabolic ă osoasă (sex feminin, malabsorb ție prelungit ă, sta-
tus post-menopauz ă). Cauza fragiliz ării osoase o reprezint ă hiperparatiroi-
dismul secundar ca urmare a malabsorb ției vitaminei D. Pacien ții pot suferi
fracturi de fragilitate sau pot fi asimpt omatici, cu anomalii ale testelor de
laborator care evalueaz ă metabolismul osos (hipocalcemie, valori crescute
ale fosfatazei alcaline). Testarea DMO la pacien ții la risc se face prin den-
sitometrie DEXA (dual-energy x-ray abso rptiometry), la diagnostic pentru a
stabili dac ă există osteopenie/osteoporoz ă și la 1 an de DFG pentru a
verifica remineralizarea osoas ă12. La unii pacien ți, scăderea DMO se
amelioreaz ă doar parțial pe DFG13 și necesită tratament specific.

MONITORIZAREA HISTOLOGIC Ă
Dacă în trecut, biopsia de control cu eviden țierea vindec ării mucosale
după DFG era parte a diagnosticului BC14, în prezent ea nu mai este
necesară pentru confirmarea diagnosticului (ca prob ă a responsivit ății la
gluten) îns ă este important ă în urmărirea pacientului cu BC15. Biopsia de
control la pacien ții adulți cu BC poate fi considerat ă chiar mai important ă
decât biopsia la diagnostic, pentru c ă selecteaz ă acei pacien ți cu atrofie
vilozitară persistent ă sub DFG, care sunt la risc de complica ții.
Enterobiopsia de control se recomand ă să se efectueze la 1-2 ani de la
adoptarea DFG16, pentru verificarea refacerii integrit ății mucosale dup ă

6 eliminarea trigger-ului (trebuie men ționat că la unii pacien ți adulți cu BC a
fost raportat un grad de inflama ție mucosal ă reziduală, chiar în contextul
unei aderen țe stricte la diet ă7,17).

MONITORIZAREA DIETEI
Terapia nutri țională, constând în DFG, asigur ă majorității pacienților cu
BC rezolu ția simptomelor, seroconversi a (negativarea anticorpilor) și remi-
siunea histologic ă. În ciuda acestor beneficii și a celor privind preven ția
complicațiilor asociate BC (nutri ționale, boli limfoproliferative și cancere
gastrointestinale18), DFG prezint ă o serie de probleme nutri ționale, de aceea
se recomand ă ca pacientul s ă fie urmărit de un specialist în nutri ție care să
asigure m ăsurile nutri ționale necesare pentru combaterea acestora19.

MONITORIZAREA ADEREN ȚEI LA DIET Ă
Imediat dup ă diagnostic, echipa medical ă trebuie s ă faciliteze inserarea
pacientului în asocia țiile de pacien ți și accesul într-un program de
monitorizare sub supravegherea unui nutri ționist/dietician – care s ă ofere
suport motiva țional, consiliere privind optimiza rea dietei sau surse oculte
de gluten. Apartenen ța la aceste comunit ăți poate constitui o m ăsură
oportună de promovare a aderen ței la DFG.
DFG trebuie men ținută pe durata întregii vie ți; există date limitate care
susțin posibilitatea recâ știgării, cel pu țin temporar, a toleran ței la gluten –
studiul lui Matysiak-Budnik pe pacien ți cu BC diagnostica ți în copilărie care
au reluat dieta cu gluten în perioada de adult a ar ătat că este posibil ă
evoluția către BC latent ă la unii dintre ace știa, dar și această latență poate

7 fi tranzitorie și de aceea monitorizarea este obligatorie20. În studiul
pediatric al lui Ansaldi și colab21, 10% dintre subiec ți nu au dezvoltat
recădere clinic ă sau histologic ă la reînceperea dietei cu gluten; rezultatele
trebuie privite îns ă cu precau ție, întrucât rec ăderea poate ap ărea uneori
tardiv (ca și la o mic ă proporție dintre pacien ții care recurg la provocare la
gluten pentru confirmarea diagnosticului, ini țial insuficient).
Contaminarea cu gluten în tim pul dietei poate fi involuntar ă (surse
oculte) sau voluntar ă. Transgresiile pot fi uneor i intens simptomatice, de și
pragul de toleran ță este diferit în func ție de individ. Unele studii au ar ătat
că aportul ocult de pân ă la 100 ppm gluten (30 mg /zi) nu a produs leziuni
histologice la pacien ți aflați pe DFG, altele au ar ătat că modificări pot
apărea și la cantit ăți mai mici22,23. Concluzia review-ului lui Akoberg este c ă
expunerea la sub 10 mg/zi este improbabil s ă cauzeze leziuni la majoritatea
pacienților cu BC23.
Cea mai la îndemân ă metodă de evaluare a aderen ței la DFG este apli-
carea unor chestionare, cel mai cunosc ut fiind chestionarul de complian ță
la dietă Biagi24 – Figura 2.
Verificarea aderen ței la diet ă se face și prin evaluarea serologic ă în
dinamică, constatându-se o sc ădere a titrurilor anticorpilor dup ă inițierea
DFG, pân ă la normalizare. Repozitivarea dup ă ce s-au negativat sau
creșterea titrurilor anticorpilor dup ă c e a u i n t r a t p e o p a n t ă descendent ă
semnifică de cele mai multe ori abatere de la diet ă. Serologia nu poate
surpride transgresiile sau contamin ările mici, izolate25.
Recent au fost propuse și alte metode, non-invazive, de
monitorizare a aderen ței la DFG – printre aceste a sunt determinarea unor
peptide glutenice în urin ă (GIP, gluten immunogenic peptides)26,27.

8

Figura 1. Algoritm de monitorizare a pa cientului cu BC (modificat dup ă Rubio-Tapia ACG 2013
2)

9

Figura 2. Scorul de complian ță la dietă Biagi
(modificat, cu permisiune, dup ă Biagi și colab
25)

10 BOALA CELIAC Ă NON-RESPONSIV Ă. BOALA CELIAC Ă
REFRACTAR Ă
Pacienții cu simptomatologie persistent ă sau cu anomalii ale testelor
de laborator tipice pentru BC, în ciuda a 6-12 luni de DFG strict ă, sunt
etichetați ca având BC non-responsiv ă (BCNR)2. BCNR afecteaz ă până la o
treime din pacien ții cu BC28,29,30. În fața unui pacient cu BCNR, primul pas
este verificarea diagnosticului ini țial – elementele utile pentru sus ținerea
diagnosticului, care trebuie verificate sunt:
 serologie pozitiv ă la un moment dat în evolu ție până la momentul
diagnostic ării BCNR
 leziuni histologice compatibile cu BC la biopsia ini țială
 ameliorare/remisiune histologic ă sub DFG
 prezența HLA-DQ2/8
 dermatită herpetiform ă diagnosticat ă bioptic
 istoric familial de BC
 prezența de boli autoimune asociate
În cazul în care nu se sus ține diagnosticul ini țial de BC, pacientul
trebuie evaluat pentru alte cauze de atrofie vilozitar ă și condiții clinice care
pot mima BC. Dac ă diagnosticul a fost corect stabilit, urm ătorul pas este de
a efectua o evaluare atent ă a DFG, pentru identifica rea posibilelor cauze de
contaminare cu gluten. Pe lâng ă ingestia involuntar ă, transgresiile nu
trebuie nici ele neglijate, întrucât valorile raportate pentru aderen ța strictă
la DFG au o plaj ă largă între 42 și 91%31. Dacă ancheta nutri țională
(efectuată de preferin ță de către un nutri ționist specializat) eviden țiază
probleme cu DFG, urm ătorul pas este optimizarea dietei sub supraveghere.
Dacă nu se identific ă probleme cu DFG, se efectueaz ă enterobiopsie de
control care dac ă este normal ă impune evaluarea pacientului pentru o serie
de diagnostice alternative care ar putea explica neresponsivitatea BC:

11  boli inflamatorii intestinale – fiind necesar ă ileocolonoscopie cu
biopsii sistematice pentru suspiciunea de colit ă microscopic ă dacă
nu se identific ă leziuni macroscopice32
 alte intoleran țe alimentare (intoleran ță la lactoz ă sau la fructoz ă);
trebuie avut în vedere c ă la diagnostic, pacien ții cu BC pot avea
intoleranță secundar ă la lactoză (ca urmare a distrugerii marginii în
perie de la nivelul mucoas ei intestinale), astfel c ă lactatele trebuie
evitate ini țial în DFG
 suprapopulare bacterian ă a intestinului sub țire (care poate fi
evidențiată prin test respirator cu hidrogen sau cultur ă din aspiratul
jejunal)
 sindrom de intestin iritabil (evaluare criterii Roma IV)
 hipogammaglobulinemie și sindrom de imunodeficien ță comună
variabilă (se efectueaz ă imunogram ă)
 insuficien ță pancreatic ă exocrină (evaluat ă prin dozarea elastazei
fecale33) – cauza o reprezint ă scăderea eliber ării de secretin ă și
colecistokinin ă de la nivelul mucoasei duodenale atrofiate.
Tratamentul const ă în substitu ție enzimatic ă34.
Dacă bilanțul pentru aceste diagnostice alternative este negativ iar
enterobiopsia arat ă enterită cu atrofie vilozitar ă (fără alte cauze), trebuie
luat în considerare diagnosticul de boală celiacă refractar ă, BCR. Pacienții
cu BCR reprezint ă o propor ție foarte mic ă din totalul pacien ților cu BCNR.
Atitudinea in fa ța unui pacient cu BCNR este sistematizat ă în figura 3.

12
Figura 3. Evaluarea pacientului cu BC non-responsiv ă

BCR define ște pacien ții cu semne și simptome de malabsorb ție
persistente/recurente precum și atrofie vilozitar ă la enterobiopsie, în ciuda
unei DFG stricte de mai mult de 12 luni și în absen ța altor afec țiuni precum
limfomul intestinal. Frecven ța BCR este mic ă, reprezentând 1-2% din totalul
pacienților cu BC35,36,37. BCR este de 2 tipuri: tip I – cu infiltrat limfocitar
intraepitelial similar celui din BC netratat ă, și tip II – în care exist ă
imunofenotip anormal al limfocitelor T CD3+ intraepiteliale cu absen ța

13 expresiei CD8 sau cu expansiune clonal ă. În fața unui pacient diagnosticat
cu BCR este impo rtant de diferen țiat între cele 2 tipuri de BCR pentru c ă
managementul și prognosticul sunt diferite; diagnosticul diferen țial se face
prin imunohistochimie sau citometrie în flux și analiză molecular ă. BCR tip II
se poate transforma limfomatos (EAT L, enteropathy-associated T-cell
lymphoma), care endo scopic se prezint ă ca jejunit ă ulcerativ ă38. Din punct
de vedere clinic poate exista confuzie în ceea ce prive ște un pacient cu BC
inițial responsiv la DFG care devine iar simptomatic, rec ăderea clinic ă
putând fi expresia transgresiei de la DFG sau a dezvolt ării limfomului. Pe
lângă manifest ările clinice similare unei BC severe – cu anorexie, sc ădere
ponderală, durere abdominal ă, diaree, pacien ții cu limfom pot prezenta
febră, hepatosplenomegalie, mase duodenale palpabile, ascit ă, obstrucție
sau hemoragie digestiv ă. Histologia conven țională pe probele de entero-
biopsie prelevate în timpul endoscopiei digestive superioare (în adiacen ța
sau la distan ță de zona de transformare limfomatoas ă, dacă modificările
sunt localizate distal în jejun), este identic ă cu cea a unei BC netratate.
Într-un studiu finlandez39 care a inclus 44 pacien ți cu BCR și un lot
control de 866 pacien ți (BC necomplicat ă), factorii de risc asocia ți cu BCR au
fost: vârsta mai mare la diagnostic, sexul masculin, seronegativitatea la
diagnostic, sc ăderea ponderal ă la diagnostic, prezen ța diareei la diagnostic
și discontinuitatea în DFG; pe de alt ă parte, istoricul familial de BC s-a
dovedit a fi factor protector pentru BCR. Din punct de vedere al riscului
genetic, homozigo ția pentru HLA-DQ2 este asociat ă c u u n r i s c c r e s c u t d e
BCR tip II40.
Managementul BCR tip I const ă în excluderea ingestiei involuntare de
gluten, evaluarea și tratamentul deficien țelor nutri ționale, iar în formele
severe corticoterapie sistemic ă (prednison sau echivale nte cortizonice) sau

14 imunosupresoare (azatioprin ă). Studii recente au ar ătat că budesonidul sau
mesalazina pot fi eficiente și au mai pu ține reacții adverse41,42.
În BCR tip II semnele și simptomele de malabsorb ție sunt mai severe și
mai puțin responsive la terapie. Se impune un suport nutri țional agresiv
(fiind adeseori necesar ă nutriție parenteral ă) iar strategiile de tratament
includ corticoterapia sistemic ă sau budesonide, azatioprin ă, 6-
mercaptopurin ă, metotrexat, ciclosporin ă, agenții anti-TNF sau cladribina43.
Pacienților cu BCR tip II care dezvolt ă limfom intestinal li se aplic ă
tratament oncologic multimodal – chir urgie, chimioterapie sau transplant
de măduvă hematogen ă44.
BCR tip II are un prognostic mai nefavo rabil comparativ cu BCR tip I – în
studiul lui Malamut și colab.37 supravie țuirea la 5 ani a fost de 44% în BCR
tip II comparativ cu 93% în BCR tip I.

COMPLICA ȚIILE BC
Pacienții cu BC, în special cei neaderen ți la DFG, trebuie monitoriza ți cu
privire la dezvoltarea de complica ții45,46:
 nutriționale (anemie, sideropenie, osteoporoz ă) – deficitele
nutriționale trebuie urm ărite la vizitele medicale periodice și
repleționate corespunz ător
 dezvoltarea de boli autoimune asociate
 risc de infec ții cu bacterii încapsulate, ca urmare a hiposplenismului
asociat BC – motiv pentru care se recomand ă vaccinare anti-
pneumococic ă
 disfuncții ale aparatului reproduc ător – în particular infertilitate
feminină, dar și pierderi recurente de sarcin ă, naștere prematur ă

15  risc de neoplazii, în particular limfoame (la pacien ții cu atrofie
vilozitară persistent ă) dar și cancere solide gastrointestinale
(adenocarcinom de intestin sub țire, cancer scuamos esofagian)
 afectare hepatic ă, cardiovascular ă sau neuropsihiatric ă.

Bibliografie

1 National Institutes of Health Cons ensus Development Conference Statement.
Celiac Disease 2004. Disponibil la: http:/ /consensus.nih.gov/ (Accesat 11 iunie
2017).
2 Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA. American College
of Gastroenterology. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of
celiac disease. Am J Gastroenterol. 2013; 108:656–676.
3 Pink IJ, Creamer B. Response to a gluten-free diet of patients with the coeliac
syndrome. Lancet . 1967; 1(7485):300-304.
4 Schuppan D, Zimmer KP. The diagnosis and treatment of celiac disease . Dtsch
Arztebl Int 2013; 110:835–846.
5 Rubio-Tapia A , Rahim MW , See JA, et al. Mucosal recovery and mortality in
adults with celiac disease aft er treatment with a gluten-free diet. Am J Gastroenterol 2010 ; 105:1412 – 1420.
6 Kaukinen K , Sulkanen S , Maki M et al. IgA-class transglutaminase antibodies
in evaluating the effi cacy of gluten-free diet in coeliac disease. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2002; 14:311–315.
7 Lanzini A , Lanzarotto F , Villanacci V, et al. Complete recovery of intestinal
mucosa occurs very rarely in adult coeliac patients despite adherence to
gluten-free diet. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29:1299–1308.
8 Holm K, Mäki M, Vuolteenaho N, Mustalahti K, Ashorn M, Ruuska T, Kaukinen
K. Oats in the treatment of childhood co eliac disease: a 2-year controlled trial

16
and a long-term clinical follow-up study. Aliment Pharmacol Ther. 2006;
23:1463–1472.
9 Balaban V, Popp A, Vasilescu F, Ene A, Jinga M. Celiac disease phenotype in
clinically diagnosed romanian adults and children. Maedica (Buchar). 2016;
11(2): 109–114.
10 Singh I, Agnihotri A, Sharma A. Patients with celiac disease may have normal
weight or may even be overweight. Indian J Gastroenterol. 2016; 35(1):20-24.
11 Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, et al.
Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed
celiac disease patients. Nutrients. 2013; 5:3975–3992.
12 Scott EM, Gaywood I, Scott BB. Guidelin es for osteoporosis in coeliac disease
and inflammatory bowel disease. British Society of
Gastroenterology. Gut 2000; 46(Suppl. 1): i1–8.
13 Selby PL, Davies M, Adams JE, Mawer EB. Bone loss in celiac disease is related
to secondary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res. 1999; 14:652–657.
14 McNeish AS, Harms HK, Rey J, Shmerling DH, Visakorpi JK, Walker-Smith JA.
The diagnosis of coeliac disease. Arch Dis Child 1979;54:783-786.
15 Bao F, Green PH, Bhagat G. An update on celiac disease histopathology and
the road ahead. Arch Pathol Lab Med 2012; 136:735-745.
16 Wahab PJ, Meijer JW, Mulder CJ. Histologic follow-up of people with celiac
disease on a gluten-free diet: slow and incomplete recovery. Am J Clin
Pathol 2002; 118: 459–463.
17 Tuire I, Marja-Leena L, Teea S, et al. Persistent duodenal intraepithelial
lymphocytosis despite a long-term strict gluten-free diet in celiac disease. Am
J Gastroenterol 2012;107:1563–1569.
18 West J, Logan RF, Smith CJ, et al. Malignancy and mortality in people with
coeliac disease: populat ion based cohort study. BMJ 2004;329:716–719.

17
19 Vici G, Belli L, Biondi M, Polzonetti V. Gluten free diet and
nutrient deficiencies: A review. Clin Nutr. 2016; 35(6):1236-1241.
20 Matysiak-Budnik T, Malamut G, de Serre NP, et al. Long-term follow-up of 61
coeliac patients diagnosed in childhood: evolution toward latency is possible
on a normal diet. Gut 2007; 56:1379-1386.
21 Ansaldi N, Tavassoli K, Faussone D, et al. Clinico-histological behavior of celiac
patients after gluten load following the definitive diagnosis. Pediatr Med
Chir 1988; 10: 3–6.
22 Collin P, Thorell L, Kaukinen K, Mäki M. The safe threshold for gluten
contamination in gluten-free products. Can trace amounts be accepted in the
treatment of coeliac disease? Aliment Pharmacol Ther 2004; 19:1277–1283.
23 Akobeng A, Thomas A. Systematic review: tolerable amount of gluten for
people with coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27:1044–1052.
24 Biagi F, Andrealli A, Bianchi PI, et al. A gluten-free diet score to evaluate
dietary compliance in patients with coeliac disease . Br J Nutr 2009;102:882–
887.
25 Vahedi K, Mascart F, Mary JY, et al. Reliability of antitransglutaminase
antibodies as predictors of gluten-free diet compliance in adult celiac disease.
Am J Gastroenterol 2003; 98:1079-1087.
26 Moreno ML, Cebolla Á, Muñoz-Suano A, et al. Detection of gluten
immunogenic peptides in the urine of patients with coeliac disease reveals
transgressions in the gluten-free diet and incomplete mucosal healing.
Gut. 2017; 66(2):250-257.
27 Soler M, Estevez MC, Moreno ML, et al. Label-free SPR detection of gluten
peptides in urine for non-invasive celiac disease follow-up. Biosens
Bioelectron. 2015; 79:158-164.
28 Leffler DA, Dennis M, Hyett B et al. Etiologies and predictors of diagnosis in
nonresponsive celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:445–450.

18
29 Abdulkarim AS, Burgart LJ, See J et al. Etiology of nonresponsive celiac
disease: results of a systematic approach. Am J Gastroenterol 2002; 97:2016–
2021.
30 O’Mahony S, Howdle PD, Losowsky MS. Review article: management of
patients with non-responsive coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 1996;
10:671–680.
31 Hall NJ, Rubin G, Charnock A. Systematic review: adherence to a gluten-free
diet in adult patients with coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2009;
30:315–330.
32 Mellander MR, Ekbom A, Hultcrantz R, et al. Microscopic colitis: a descriptive
clinical cohort study of 795 patients with collagenous and lymphocytic colitis.
Scand J Gastroenterol . 2015; 18:1-7.
33 Rana SS, Dambalker A, Chhabra P, et al. Pancreatic exocrine insufficiency in
celiac disease:is it due to structural alterations in pancreatic
parenchyma? Ann Gastroenterol. 2016;29:363–366.
34 Leeds JS, Hopper AD, Hurlstone DP, et al . Is exocrine pancreatic insufficiency
in adult celiac disease a cause of persisting symptoms? Aliment Pharmacol
Ther 2007; 25:265–271.
35 Rubio-Tapia A, Kelly DG, Lahr BD, et al. Clinical stagin g and survival in
refractory celiac disease: a single ce nter experience. Gastroenterology.
2009;136:99–107.
36 R o s h a n B , L e f f l e r D A , J a m m a S e t a l . The incidence and clinical spectrum of
refractory celiac disease in a North American referral center. Am J
Gastroenterol 2011;106:923–928.
37 Malamut G, Afchain P, Verkarre V et al. Presentation and long-term follow-up
of refractory celiac disease: comparison of type I with type
II. Gastroenterology 2009;136:81–90.
38 Cellier C, Delabesse E, Helmer C, et al. Refractory sprue, coeliac disease, and
enteropathy-associated T-cell lymphoma. Lancet 2000;356:203-8

19
39 Ilus T, Kaukinen K, Virta LJ, et al . Refractory coeliac dise ase in a country with a
high prevalence of clinically-diagnosed coeliac disease . Aliment Pharmacol
Ther 2014 ;39:418 –25.
40 Al-Toma A, Goerres MS, Meijer JW, Pena AS, Crusius JB, Mulder CJ. Human
leukocyte antigen-DQ2 homozygosity and the development of refractory
celiac disease and enteropathyassociated T-cell lymphoma. Clin Gastroenterol
Hepatol 2006;4:315-319.
41 Jamma S, Leffler DA, Dennis M, et al . Small intestinal release mesalamine for
the treatment of refractory celiac disease type I. J Clin Gastroenterol . 2011;
45(1):30-3.
42 Brar P, Lee S, Lewis S et al. Budesonide in the treatment of refractory celiac
disease. Am J Gastroenterol 2007; 102:2265–2269.
43 Tack GJ, Verbeek WH, Al-Toma A et al. Evaluation of Cladribine treatment in
refractory celiac disease type II. World J Gastroenterol 2011; 17:506–513.
44 Sieniawski M, Angamuthu N, Boyd K et al. Evaluation of enteropathy
associated T-cell lymphoma compari ng standard therapies with a novel
regimen including autologous stem cell transplant. Blood 2010; 115:3664–
3670.
45 Haines ML, Anderson RP, Gibson PR. Systematic review: The evidence base
for long-term management of coeliac disease. Aliment Pharmacol
Ther. 2008;28:1042–1066.
46 Ludvigsson F. Mortality and malignancy in celiac disease. Gastrointest Endosc
Clin N Am. 2012; 22(4):705-22.

20