Modificari Morfologice Induse de Radioterapia Neoadjuvanta In Cancerul Rectal

TEZĂ

DE

DOCTORAT

Modificari morfologice induse de radioterapia neoadjuvanta in cancerul rectal

C U P R I N S

A B R E V I E R I VI

I N T R O D U C E R E

STADIUL CUNOAȘTERII

CAPITOLUL I ANATOMIA CHIRURGICALĂ A COLONULUI

ISTORIC

EMBRIOGENEZA

ANATOMIE DESCRIPTIVĂ

Structura intestinului gros

Anatomia chirurgicală a rectului și canalului anal

CAPITOLUL II CANCERUL COLO-RECTAL ÎNCADRARE GENERALĂ

TENDINȚE DEMOGRAFICE

ETIOPATOGENIA CCR

Patogeneza moleculară în CCR ereditar

Căile moleculare ale tumorigenezei CCR

Genele tumorale supresoare

Oncogenele

Antioxidanții

Angiogeneza tumorală

Apoptoza

Cancerul colonic neereditar

CAPITOLUL III

PRINCIPII DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT ÎN CANCERUL COLO-RECTAL

ELEMENTE DE DIAGNOSTIC CLINIC

Examenul local

Examinarea paraclinică

MORFOPATOLOGIE

Evoluția naturală a cancerului

Clasificări

Clasificarea lui Dukes

Clasificarea Astler Coller actualizată (Modified Astler Coller, MAC)

Stadializarea TNM pentru carcinomul colo-rectal

ASPECTE MACROSCOPICE

Forma polipoidă

Forma ulcerativă

Forma infiltrativă

HISTOPATOLOGIA TUMORII PRIMARE

Adenocarcinomul

Carcinomul coloid (mucinos)

Carcinomul cu celule în ”inel cu pecete”

Carcinomul cu celule mici

Carcinomul schiros

Carcinomul medular

Carcinomul adenoscuamos

Carcinomul nediferențiat

Mixt carcinoid – adenocarcinom

Coriocarcinomul

Alte subtipuri rare de cancer de colon

Gradul de diferențiere tumorală

TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL CCR

Intervenții chirurgicale practicate în CCR

CAPITOLUL IV CARCINOMUL RECTAL PARTICULARITĂȚI CLINICO-MORFOLOGICE

ELEMENTE DE DIAGNOSTIC CLINIC

EXAMINAREA PARACLINICĂ

MORFOPATOLOGIE

TRATAMENT

Iradierea

Tratamentul chirurgical

CONTRIBUȚIA PERSONALĂ

CAPITOLUL V MATERIAL ȘI METODE

MATERIALUL STUDIAT

METODE DE LUCRU

Tipul de studiu și algoritmul de investigație

Parametrii evaluați

Examenul histopatologic

Achiziția imaginilor microscopice

Determinările morfologice cantitative

Prelucrarea și interpretarea datelor

CAPITOLUL VI STUDIUL CLINIC

GENUL PACIENȚILOR

VÂRSTA PACIENȚILOR

MEDIUL DE PROVENIENȚĂ

MODUL DE INTERNARE

STAREA LA INTERNARE

TIPUL DE INTERVENȚIE CHIRURGICALĂ

COMPLICAȚII POSTOPERATORII 93

REINTERVENȚII

MORTALITATEA POSTOPERATORIE

CAPITOLUL VII STUDIUL MORFOLOGIC

EVALUAREA MACROSCOPICĂ

Localizarea

Aspectul macroscopic

Diametrul longitudinal al tumorii

Extensia laterală a tumorii

EVALUAREA MICROSCOPICĂ

Evaluarea structurilor peretelui normal

Evaluarea morfometrică a tumorii

Tipul histopatologic

Prezența inflamației

Prezența necrozei

Invazia peretelui rectal (pT)

Invazia regională ganglionară (pN)

Invazia la distanță (M)

Stadializarea TNM

Modificări induse de radioterapie

CAPITOLUL VIII CORELAȚII CLINICO-MORFOOGICE

PROFILURILE CLINICE ALE GRUPURILOR STUDIATE

PROFILURILE MORFOLOGICE ALE TUMORILOR STUDIATE

C O N C L U Z I I

B I B L I O G R A F I E

5-FU 5-Fluorouracil

A Anemie

ADK Adenocarcinom

ADK FC Adenocarcinom forma comună

ADN Acid dezoxiribonucleic

AJCC American Joint Commission of Cancer

APC Polipoza adenomatoasă colică

Bcl-2 B-cell lymphoma 2

BD Bine diferențiat

BRAF Protooncogenă (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)

CAS Carcinom adenoscuamos

CCM Carcinom cu celule mici

CCR Cancerul colo-rectal

CCS Carcinom cu celule scuamoase

CEA Antigenul carcio-embrionar

CIN Calea instabilității cromozomiale

CIMP Statusul fenotipului metilării insulelor CpG

CIP Carcinom cu celule în „Inel cu Pecete”

CIRC Circular

CP Complicații parietale

CpG Reziduurile dinucleotidice CG (cunoscute ca insule CpG)

CR Cronic

CRT Chimio-radioterapie

CT Tomografie computerizată (Computed Tomography)

Cu/Zn Cupru și zinc

D Durere

DF Gradul de libertate (Degree of Freedom)

DL-Max-BT Diametrul longitudinal maxim al bazei tumorii

DT-Max-BT Diametrul transversal maxim al bazei tumorii

EGFR Receptorul factorului de creștere epidermală

Erb-B2 Proto-oncogena Erb-B2, Her-2/neu

ERUS Ultrasonografia endorectala

ESMO European Society for Medical Oncology

F Sexul feminin

FAP Polipoza adenomatoasă familială

FMR Fascia mezorectală

G Gradingul tumoral

G-MUC Grosimea tunicii mucosae

G-SMUC Grosimea tunicii submucoase

G-TM Grosimea tunicii musculare

GGL Ganglionar

GRT Grad de regresie tumorală

GST- π Glutation S-transferaza π

GTP Guanozin-trifosfatul

Gy Gray

HE Colorația hematoxilină-eozină

HNPCC Cancer Colo-Rectal Nonpolipos Ereditar

HPMS1 Human postmeiotic segregation 1

I-Max-T Înălțimea maximă a tumorii

I-Max-U Înălțimea maximă a ulcerației

I Infiltrativ

IL Ileus

IR Iradiat

IHC Imunohistochimie/imunohistochimic(ă)

JR-S Joncțiune rectosigmoidiană

K-S TEST Testul Kolmogorov-Smirnov

KRAS Omologul celular uman al oncogenei izolate din virusul Kirsten al sarcomului șobolanului (v-Ki-ras2 Kirsten)

LAR Rezecție anterioară joasă (Low Anterior Resection)

M Sexul masculin

MA Meteorism abdominal

MAC Clasificarea Astler Coller actualizată (modificată)

MD Moderat diferențiat

MED Carcinom medular

MIXT Mixt carcinom-adenocarcinom

MLH1 Mutații ale genei MutL Homolog

MMR Repararea defectuoasă a ADN (Mismatch repair)

MSI Instabilitatea microsateliților

MSS Stabilitatea microsateliților

Muc Adenocarcinom Mucinos (Mucipar)

MUC1 Mucina 1 asociată suprafeței celulare

MUC2 Mucina 2 secretorie

NON IR Neiradiat

ND Carcinom nediferențiat

OC Ocluzie

OMS Organizația Mondială a Sănătății

P53 Proteina p 53

PAS Periodic Acid-Schiff

PCNA Antigenul nuclear de proliferare celulară

PD-ECGF Factorul de creștere a celulelor endoteliale derivate din trombocite

pNM23 Nonmetastatic gene 23

R Rectoragie

RI Rect inferior

RM Rect mediu

RMN Rezonanță magnetică nucleară

RS Rect superior

RT Radioterapie

SD Slab Diferențiat

SEMICIRC Semicircular

SOD Superoxide dismutase

STD Stadiu

STDEV Deviația standard

T-TEST Testul "t" (Two-Sample Assuming Equal Variances)

TEST χ2 Testul de corelație ”chi pătrat – χ2"

TGF α și TGF β-1 Factorii de transformare a creșterii

TME Excizie totală a mesorectului

TNM Classification of Malignant Tumours

TR Tușeu rectal

TTI Tulburări de tranzit intestinal

TV Tușeu vaginal

U Ulcerat

UICC Union for International Cancer Control

UV Ulcero-vegetant

V Vegetant

VEGF Factorul de creștere a endoteliului

VMAX Valoarea maximă

VMEDIE Valoarea medie

VMIN Valoarea minimă

(VMIN+VMAX)/2 Valoarea mediană

VSH Viteza de sedimentare a hematiilor

WHO World Health Organization

I n t r o d u c e r e

Cancerul colo-rectal reprezintă o problemă importantă de sănătate publică, distribuția geografică fiind variabilă, având o incidență mai mare în țările puternic dezvoltate cum sunt SUA, Europa de Vest și de Nord, Australia, Noua Zeelandă. Mai mult, în ultimii ani, aceasta s-a dovedit a fi în continuă creștere, fapt înregistrat atât în țările puternic dezvoltate cât și în țările din Estul Europei, implicit și în România, fapt datorat modificării obiceiurilor alimentare și a stilului de viață în rândul populației, devenite tot mai „occidentale”. Creșterea dovedită statistic a incidenței cancerului colo-rectal poate fi explicată printr-o evoluție și perfecționare rapidă a mijloacelor de diagnostic, prin creșterea accesibilității la centrele de diagnostic și/sau printr-o mai bună educație sanitară a populației.

Răspândirea colonoscopiei ca metodă de diagnostic și screening, utilizarea la scară largă a tomografiei computerizate și a rezonanței magnetice nucleare în diagnosticul și stadializarea cancerului de colon au condus la identificarea unui număr tot mai mare de pacienți care necesită tratament de specialitate. Evoluția anesteziei și a tehnicilor chirurgicale au permis efectuarea de intervenții cu intenție de radicalitate la pacienți care, până nu demult, beneficiau doar de intervenții paleative din cauza gradului avansat de evoluție a bolii sau tarelor asociate.

Progresele tehnice cu aplicații în chirurgie includ dispozitive de hemostază, de sigilare vasculară sau de sutură mecanică. Acestea au devenit rutină în chirurgia cancerului de colon conducând la scurtarea timpului operator și a complicațiilor postoperatorii locale sau generale. De asemenea, au contribuit la extinderea indicațiilor chirurgicale pentru cazurile local avansate, cu practicarea de rezecții multiviscerale în bloc și pentru cazurile cu determinări secundare la distanță, cu metastazectomii sincrone sau metacrone efectuate în condiții sigure și fără creșterea morbidității sau mortalității.

Și în cazul intervențiilor chirurgicale de urgență, atitudinea chirurgicală este mai agresivă, cu intervenții de rezecție colică extinsă în caz de ocluzie intestinală și/sau peritonită sau intervențiile seriate cu decomprimarea inițială a colonului și rezecție colică în timpul doi.

Creșterea incidenței cancerului de colon, perfecționarea mijloacelor de diagnostic, progresele înregistrate în ceea ce privește anestezia și tehnicile chirurgicale, abordările moderne ale intervențiilor chirurgicale și ale îngrijirilor perioperatorii sunt toate motive suficiente pentru a impune o revizuire permanentă a managementului tratamentului chirurgical în cancerul de colon.

Interesant însă, răspunsul tumorilor clinic identice la (același) tratament poate fi diferit. Acest lucru sugerează că, deși se obțin rezultate destul de bune cu ghidurile actuale de tratament, care se bazează exclusiv pe parametrii clinici, mai multe tratamente "personalizate", ar putea oferi în viitor beneficii mai mari.

Astfel, analizele moleculare, ca elemente de prognostic pentru cancerul colorectal, au demonstrat că răspunsul tumorilor ar putea fi dependent de anumite caracteristici tumorale.

Dezvoltarea tehnologiei moleculare a determinat o mai bună cunoaștere a mecanismelor de dezvoltare și progresie tumorală. Informațiile actuale sunt însă incomplete și uneori divergente. Multiple molecule precum oncogenele, factorii de creștere, genele supresoare tumorale, citokinele și alte gene și proteine reglatorii s-au dovedit a fi implicate în dezvoltarea cancerului colo-rectal, precum și a altor tipuri de cancer. Dezvoltarea anticorpilor monoclonali și progresele făcute în tehnologia moleculară au extins mult aria de cercetare.

Recent s-au acumulat, date ce susțin efectuarea tratamentelor pe bază de iradierei preoperatorie. Potrivit recomandărilor clinice cu privire la tratamentul cancerului rectal avansat local, stabilite de ESMO (European Society for Medical Oncology), preoperator radioterapia este recomandată deoarece reduce riscul de recidivă locală.

Tratamentul preoperator este preferat, deoarece este mult mai eficient și mai puțin toxic decât tratamentul postoperator.

Terapia în cancerul rectal se realizează printr-o abordare multidisciplinară: stadializare radiologică atentă preoperatorie, tehnici operatorii adecvate și examinare patologică atentă.

Stadializarea corectă este vitală pentru tratamentul cancerului rectal. Numărul ganglionilor limfatici metastatici depistați în specimenul purtător al tumorii este de asemenea important, contribuind la un prognostic prost și o supraviețuire redusă.

Pe de altă parte, chimioradioterapia preoperatorie este asociată cu reducerea globală a tumorii și cu fibroza tisulară extinsă ceea ce face ca identificarea ganglionilor să fie mai dificilă.

stadiul
cunoașterii

Capitolul i
ANATOMIA CHIRURGICALĂ A COLONULUI

Istoric

Atât din punct de vedere anatomic, cât și chirurgical, istoria descrie relatări din cele mai vechi timpuri asupra patologiei acestui segment digestiv.

Astfel, Hipocrate atestă în anul 400 î.Hr. tratarea hemoroizilor prin arderea lor cu fier alb-fierbinte, precum și a fistulelor prin utilizarea de seton (procedeu terapeutic care consta în folosirea unei meșe pentru a obține o drenare conta și tehnicile chirurgicale, abordările moderne ale intervențiilor chirurgicale și ale îngrijirilor perioperatorii sunt toate motive suficiente pentru a impune o revizuire permanentă a managementului tratamentului chirurgical în cancerul de colon.

Interesant însă, răspunsul tumorilor clinic identice la (același) tratament poate fi diferit. Acest lucru sugerează că, deși se obțin rezultate destul de bune cu ghidurile actuale de tratament, care se bazează exclusiv pe parametrii clinici, mai multe tratamente "personalizate", ar putea oferi în viitor beneficii mai mari.

Astfel, analizele moleculare, ca elemente de prognostic pentru cancerul colorectal, au demonstrat că răspunsul tumorilor ar putea fi dependent de anumite caracteristici tumorale.

Dezvoltarea tehnologiei moleculare a determinat o mai bună cunoaștere a mecanismelor de dezvoltare și progresie tumorală. Informațiile actuale sunt însă incomplete și uneori divergente. Multiple molecule precum oncogenele, factorii de creștere, genele supresoare tumorale, citokinele și alte gene și proteine reglatorii s-au dovedit a fi implicate în dezvoltarea cancerului colo-rectal, precum și a altor tipuri de cancer. Dezvoltarea anticorpilor monoclonali și progresele făcute în tehnologia moleculară au extins mult aria de cercetare.

Recent s-au acumulat, date ce susțin efectuarea tratamentelor pe bază de iradierei preoperatorie. Potrivit recomandărilor clinice cu privire la tratamentul cancerului rectal avansat local, stabilite de ESMO (European Society for Medical Oncology), preoperator radioterapia este recomandată deoarece reduce riscul de recidivă locală.

Tratamentul preoperator este preferat, deoarece este mult mai eficient și mai puțin toxic decât tratamentul postoperator.

Terapia în cancerul rectal se realizează printr-o abordare multidisciplinară: stadializare radiologică atentă preoperatorie, tehnici operatorii adecvate și examinare patologică atentă.

Stadializarea corectă este vitală pentru tratamentul cancerului rectal. Numărul ganglionilor limfatici metastatici depistați în specimenul purtător al tumorii este de asemenea important, contribuind la un prognostic prost și o supraviețuire redusă.

Pe de altă parte, chimioradioterapia preoperatorie este asociată cu reducerea globală a tumorii și cu fibroza tisulară extinsă ceea ce face ca identificarea ganglionilor să fie mai dificilă.

stadiul
cunoașterii

Capitolul i
ANATOMIA CHIRURGICALĂ A COLONULUI

Istoric

Atât din punct de vedere anatomic, cât și chirurgical, istoria descrie relatări din cele mai vechi timpuri asupra patologiei acestui segment digestiv.

Astfel, Hipocrate atestă în anul 400 î.Hr. tratarea hemoroizilor prin arderea lor cu fier alb-fierbinte, precum și a fistulelor prin utilizarea de seton (procedeu terapeutic care consta în folosirea unei meșe pentru a obține o drenare continuă). Aristotel (384-322 î.Hr.), a folosit pentru prima dată cuvântul "colon" și a menționat că malformațiile congenitale au apărut mai des la băieți decât la fete.

Mikulicz, în 1886, revenind de la fostul său tip mai agresiv de abordare chirurgicală, a decis că laparotomia, de multe ori, nu a oferit nici o perspectivă plină de speranță în ceea ce privește ameliorarea în obstrucția intestinală acută. În același an, Hirschsprung a descris autopsiile a doi copii care mor de la megacolon congenital (boala Hirschsprung). În 1910 Chilaiditi relevă prezența flexurii hepatice între ficat și diafragm. Henri Hartmann descrie pentru prima dată în 1923 tratamentul în carcinomul de colon distal obstructiv [Skandalakis JE, 1962], iar Peña în 1990 recomandă anorectoplastia sagitală posterioară [Muldoon J.P., 1995].

Embriogeneza

În timpul hernierii intestinelor prin cordonul ombilical (Figura1.1), o extindere locală ușoară a porțiunii posterioare a arterei mezenterice superioare marchează locul pe care se va poziționa cecul. Creșterea și diferențierea acestui limb postarterial rămâne în urma limbului prearterial proximal, când intestinele revin în abdomen. Astfel, limbul distal prezintă o umflătură ce marchează poziția cecum-ului, iar cele trei artere mari furnizoare către stomac și intestin sunt rămășițe ale arterelor viteline anterioare.

Celule caliciforme și celule epiteliale cu margine striată pot fi găsite în colon din săptămâna a unsprezecea. În luna a treia apar vilozitățile și glandele. Cilii își ating dezvoltarea lor maximă în luna a patra, apoi se scurtează treptat până la dispariție o dată cu extinderea colonului în luna a șaptea și a opta.

Un studiu a raportat că numărul total estimat de foliculi limfoizi în intestinul gros este situat între 12.761 și 18.432. Densitatea medie este de 18,4 foliculi/cm2 în cecum, 15.0/cm2 în colon și 25,4/cm2 în rect; numerele anterior raportate fiind mult mai scăzute [Langman and Rowland, 1986].

Figura 1.1: Diagrama de creștere a intestinului mediu (modificat după [Skandalakis and Colborn, 2004])

Stratul circular extern al muscularei apare caudal în a noua săptamână și se răspândește cranial. Celulele ganglionare ale plexului mienteric Auerbach apar în a șaptea săptămână, iar inervația pare să fie completă în cea de-a doisprezecea săptămână.

Primele fibrele musculare longitudinale sunt prezente la canalul anal în a zecea săptămână. Deasupra colonului sigmoid, fibrele longitudinale se extind cranial numai de-a lungul frontierei mezenterice a colonului, ajungând la cecum în săptămâna a unsprezecea. Prin luna a patra, întregul colon este acoperit, dar creșterea stratului muscular nu ține pasul cu creșterea diametrul de colon. Prin luna a patra, stratul muscular longitudinal devine separat în trei benzi, numite tenii colice.

Colonul este produs atât din intestinul mediu cât și din intestinul posterior. Primul este responsabil pentru geneza cecului, colonul ascendant și ⅔ proximală a colonului transvers. Intestinul posterior este responsabil pentru restul de colon, rect, și partea proximală a anusului. Pentru a fi mai specific, ⅓ distală a colonului transvers, colonul descendent, colonul sigmoid, rectul și partea proximală a canalului anal se dezvoltă din intestinul posterior.

Partea distală chirurgicală a canalului anal nu este legată din punct de vedere embriologic de intestinul posterior. Ea provine cel mai probabil din groapa anală, care este de origine ectodermică.

Anatomie descriptivă

Cadrul colo-rectal este reprezentat de intestinul gros ce reprezintă ultima porțiune a tubului digestiv în continuarea intestinului subțire. El se întinde de la valvula ileo-cecală până la anus și se împarte în: cec, colon propriu-zis și rect. Are o lungime medie de aproximativ 1,60–1,70 m cu variații între 1 și 2 m, iar diametrul său scade de la 6,5–7 cm la nivelul cecului, până la 3-3,5 cm în porțiunea terminală [David, 2003, Williams and Warwich, 2003].

Figura 1.2: Anatomia colonului

Intestinul gros începe în fosa iliacă dreaptă cu o porțiune situată sub nivelul valvulei ileocecale. Acestă porțiune dilatată, saculară se numește cec și are atașat apendicele vermiform. Cea de-a doua porțiune, cea mai lungă, se numește colon.

Dispoziția sa în cavitatea abdominală realizează „cadrul colic” ce înconjoară intestinul subțire. În funcție de orientare, colonul se împarte în 4 segmente: ascendent, transvers, descendent și sigmoid (Figura1.2).

Structura intestinului gros

Deși prezintă aceleași tunici ca și intestinul subțire, (seroasă, musculară, submucoasă, mucoasă) există câteva diferențe de structură. Stratul muscular longitudinal formează 3 benzi musculare numite tenii colice pe toată întinderea intestinului gros. O serie de proeminențe ale peretelui formează haustrele. De asemenea intestinul gros prezintă numeroși saci mici cu țesut adipos atașați superficial de tenii la nivelul stratului seros, numiți apendici sau ciucuri epiplooici.

Stratificarea componenței peretelui colonic este reprezentată, de la exterior la interior, prin:

Tunica seroasă – este reprezentată la nivelul cecului, colonului și a primei porțiuni a rectului de către peritoneu. La nivelul ultimei porțiuni a rectului avem o adventiție. Dedesubt, peritoneul este dublat de o pătură subțire de țesut conjunctiv lax ce reprezintă stratul subseros. Pe toată lungimea intestinului gros seroasa peritoneală prezintă evaginații sau "ciucuri epiploici" plini cu țesut adipos [Levine and Haggitt, 1989].

Tunica musculară – constituită din două straturi musculare: longitudinal dispus extern și circular dispus intern. Stratul extern este grupat în cele trei tenii (responsabile de formarea haustrelor colice), pe când stratul intern este continuu și uniform. Pe suprafața externă a stratului circular sunt dispersate celule ganglionare ale plexului Auerbach [Wedel et al., 1999, Raica, 2000].

Stratul submucos – considerat stratul cu rezistența cea mai mare pentru suturile digestive, conține numeroase vase sangvine, vase limfatice, foliculi limfatici solitari și plexul nervos Meissner [Ibba-Manneschi et al., 1995].

Tunica mucoasă – de culoare alb cenușie, este mai groasă decât cea a intestinului subțire. Nu are plici circulare și nici vilozități intestinale. Prezintă numeroși foliculi limfatici solitari (mai mari decât cei din intestinul subțire). De asemenea lipsesc plăcile Peyer. Este formată dintr-un epiteliu cilindric cu numeroase glande (cripte) de tip Lieberkuhn și dintr-un corion format din țesut conjunctiv lax cu aceleași caractere ca la intestinul subțire, cu infiltrații limfoide [Raica, 2000].

Epiteliul de suprafață este format în marea majoritate din celule caliciforme, celule absorbante și numeroase celule endocrine (argentafine). Aparatul glandular este reprezentat de glandele Lieberkuhn – numeroase, adânci, ramificate și lipsite de celulele Paneth (celule secretoare specifice intestinului subțire); au numeroase celule caliciforme, care se înmulțesc tot mai mult spre segmentul terminal al intestinului gros [Raica, 2000]. Musculara mucoasei este slab dezvoltată. Corionul este bogat în celule și conține foliculi limfatici solitari care depășesc mucoasa și pătrund în submucoasa adiacentă.

Vascularizația limfatică a colonului

Limfaticele iau naștere în tunica mucoasă formând ulterior o rețea musculară și alta subseroasă. Limfa merge apoi spre diferitele grupe ganglionare (Figura 1.4).

Figura 1.4: Vascularizația limfatică a colonului
(modificat după [de Haas et al., 2007])

Grupele ganglionare ale segmentelor mobile ale colonului sunt situate în grosimea mezourilor, iar pentru segmentele fixe, retroperitoneal:

ganglionii epicolici, situați în peretele colonului

ganglionii paracolici, sunt situați de-a lungul arcadei marginale

ganglionii intermediari situați în vecinătatea bifurcației arterelor colice

ganglionii principali aflați în vecinătatea originii arterelor mezenterice

ganglionii centrali:

pentru colonul drept sunt situați pe flancul vaselor mezenterice superioare atât prepancreatic în unghiul dintre duodenul II și III, cât și retropancreatic

pentru colonul stâng sunt situați pe aortă, la originea arterei mezenterice inferioare împărțiți la rândul lor în două grupe: retropancreatic și pe flancul stâng al aortei.

Limfa ceco-apendiculară, a colonului ascendent și transvers se varsă în ganglionii limfatici mezenterici superiori iar cea a colonului descendent și sigmoidian în ganglionii limfatici mezenterici inferiori.

Inervația colonului

Colonul are inervație de tip vegetativ, simpatică și parasimpatică. Ceco-apendicele, colonul ascendent și două treimi din colonul transvers sunt inervate de fibre simpatice din ganglionii celiaci și mezenterici superiori și de fibre parasimpatice din nervii vagi. Aceste fibre formează plexuri în jurul ramurilor arterei mezenterice superioare. Treimea stângă a colonului transvers, colonul descendent și sigmoid primesc inervația simpatică prin intermediul plexului mezenteric inferior, iar cea parasimpatică prin nervii splahnici pelvieni. Simpaticul are o evidentă acțiune vasomotoare. În peretele colonului se întâlnesc două plexuri: mienteric Auerbach și submucos Meissner. Fibrele senzitive de la nivelul intestinului gros reacționează la presiunea intraluminală semnalând nevoia de defecație [Ranga, 1994].

Anatomia chirurgicală a rectului și canalului anal

Joncțiunea între colonul sigmoid și rect a fost descrisă în mod diferit, astfel:

Un punct opus articulației sacroiliace stângi

La nivelul celei de a treia vertebre sacrate

La nivelul la care mezenterul sigmoidului dispare

Nivelul la care apendicii epiloici dispar și teniile se extind pentru a forma un strat de mușchi complet (tranziție lungă)

Nivelul la care artera rectală superioară se împarte în ramurile dreaptă și stângă

Angulația anterioară (proctoscopie)

Tranziție între mucoasa rugoasă a colonului și mucoasa netedă a rectului (autopsie)

Însă, aceste niveluri nu sunt nici în concordanță unele cu altele și nici constante de la un individ la altul. Unele sunt utile pentru chirurg, unele pentru anatomopatolog, și unele pentru proctoscopist. O parte din divergențele dintre chirurg și anatomist constau în diferențele dintre pacientul viu și cadavru, dar o mare parte din acestea se datorează unei terminologii bogate atât în sinonime cât și în ambiguități.

Unele manuale de anatomie descriu canalul anal ca regiunea situată distal de linia pectinee (crestată), în timp ce pentru chirurg, toată regiunea distală de inserția mușchilor ridicători anali reprezintă canalul anal. Per ansamblu, canalul anal chirurgical include canalul anal anatomic și cei 2 cm distali de rect, deasupra liniei pectinate. Întreaga treime superioară din rect este acoperită de peritoneu. Pe măsură ce rectul trece mai adânc în pelvis, ceva mai multă grăsime se interpune între musculatura rectală și peritoneu. Mezorectul, care suspendă rectul de peretele posterior al corpului, vine puțin mai din lateral, lăsând, în mod progresiv, liber peretele rectal posterior. La final peritoneul lasă liber rectul și trece în anterior și superior peste fornixul vaginal posterior și uter la femele sau peste polul superior al veziculelor seminale și a vezicii urinare la barbati. Acest lucru creează o depresiune, rectouterină sau rectovezicală care se poate infecta și se umple cu puroi.

În concluzie, raporturile rectului sunt următoarele:

La bărbați (extraperitoneal)

Anterior: prostată, vezicule seminale, ductul (vas) deferent, uretere, vezică urinară

Posterior: sacrul și fascia lui Waldeyer, coccisul și mușchii săi, ridicătorul anal, vasele sacate mediane, rădăcinile plexului nervos sacral

La femei

(extraperitoneal)

Anterior: peretele posterior al vaginului

Posterior: anse intestinale

(intraperitoneal)

Anterior: peretele vaginal posterior, uterul, trompele uterine și ovarele

Lateral: peretele pelvin

Posterior: ca la bărbați

Unii autori împart zona anorectală în 3 părți. Această diviziune, este de asemenea acceptată în cazul în care ținem cont că treimea de sus este înconjurată de peritoneu, treimea de mijloc este acoperită numai anterior de peritoneu (fiind situat aproape retroperitoneal) și mai puțin de o treime este extraperitoneală (retroperitoneal).

Vascularizația arterială a rectului

În cele ce urmează am incercat să schițăm alimentarea cu sânge a regiunii anorectale. Astfel, arterele rectului și canalului anal sunt: artera rectală superioară (nepereche), arterele rectale mijlocii și inferioare (pereche) (Figura 1.5) și arterele sacrale mediane [Ranga, 1994].

Figura 1.5: Vascularizația arterială anorectală
(modificat după [Skandalakis and Colborn, 2004])

Artera rectală superioară (hemoroidală) apare din artera mezenterică inferioară și coboară pe peretele posterior al rectului superior. Asigurând și vascularizația peretelui posterior, se divide și se ramfică în dreapta și stânga pe pereții laterali ai porțiunii de mijloc a rectului până la linia pectinee. Mulți chirurgi consideră că artera rectală mijlocie (hemoroidală) este întodeauna prezentă în trunchiul rectal lateral. Alți autori au descris aceste artere ca fiind inconstant exprimate.

Michels le-a găsit în mod constant, însă variind ca număr și origine. Toate având originea, direct sau indirect, din artera iliacă internă. Numărul a variat între trei și nouă, iar diametrul între 1,0 mm și 3,5 mm [Michels, 1955.]. În 58% din cazuri, au fost evidențiate anastomoze certe între artera rectală mijlocie și cea superioară.

Vascularizația limfatică a rectului

Ductele limfatice rectale împreună cu cele ale canalului anal formează două plexuri extramurale, unul deasupra și unul sub linia pectinee (Fig. 1.6). Drenarea plexului superior are loc prin ganglionii rectali posteriori către un lanț de ganglioni de-a lungul arterei rectale superioare spre nodurile pelvine. Unele drenează pe lângă arterele rectale medii și inferioare către ganglionii hipogastrici. Sub linia pectinee, drenarea are loc către ganglionii inghinali.

Figura 1.6: Diagrama drenajului limfatic ano-rectal
(modificat după [Skandalakis and Colborn, 2004])

Există un dezacord important cu privire la posibilele conexiuni dintre cele două plexuri deasupra liniei pectinee, dar în cazul în care există astfel de conexiuni, ele sunt mici. Indiferent de aceasta, drenajul deasupra liniei pectinee din orice parte a rectului este în sus pentru ganglionii pelvini; iar drenajul sub linie este către nodulii inghinali. Drenajul în ganglionii inghinali pare a se limita la leziunile care implică pielea regiunii anale sau perianale [Ranga, 1994].

Metastazarea

Anatomia metastazelor tumorilor maligne de colon și rect este, probabil, după cum urmează:

Etapa intramurală. Cancerul debutează în epiteliul peretelui colonului. Răspândirea longitudinală în submucoasă nu este comună, însă, atunci când este prezentă, se extinde doar câțiva centimetri. Până când tumora nu pătrunde în mucoasă și submucoasă, și reușește să implice straturile musculare și seroase, nu se produc metastaze.

Extensia directă. Grăsimea pericolică este în mod obișnuit prima implicată dintre structurile învecinate.

Drenajul venos. Metastazarea la ficat și plămâni prin intermediul venei mezenterice inferioare și a venei porte este o cale evidentă. O a doua cale este prin intermediul venelor pelvine către cele vertebrale. Aceasta explică metastazele la coloana vertebrală.

Sindromul metastatic al cancerului colorectal rezultă prin difuzarea hematogenică a celulelor tumorale. Astfel, rata de detecție semnificativ mai mare în sângele venos mezenteric vine să subliniaze importanța funcției de filtrare a ficatului în ceea ce privește circulația celulelor tumorale prin sângele venos portal. Cu toate acestea, detectarea celulelor tumorale în sânge venos central și periferic, arată că acest proces de filtrare este limitat și indică diseminarea precoce sistemică hematogenică a celulor tumorale în cancerul colorectal [Ueno et al., 1999].

Capitolul iI
CANCERUL COLO-RECTAL
ÎNCADRARE GENERALĂ

Cancerul colo-rectal este al treilea cancer ca frecvență la bărbați ( 746 de mii de cazuri, 10,0 % din total), și al doilea la femei (614 de mii de cazuri, 9,2 % din total), la nivel mondial. Aproape 55 % din cazuri apar în regiunile mai dezvoltate socio-economic.

Tendințe demografice

Există o largă variație geografică a incidenței în întreaga lume și modelele geografice sunt foarte similare la bărbați și femei: ratele de incidență variază de zece ori la ambele sexe la nivel mondial, cele mai mari rate estimate fiind în Australia/Noua Zeelandă (RSV 44,8 la 100.000 la bărbați, respectiv 32,2 la 100.000 la femei), iar cea mai scăzută în Africa de Vest (4,5 și 3,8 la 100.000 ) (Figura 2.1).

Figura 2.1: Incidența Cancerului Colo-Rectal la ambele sexe (incidența la 100.000 locuitori standardizată cu vârsta) (modificat după [Graham et al., 2012])

Mortalitatea este mai mică (694,000 de decese, 8,5 % din total), cu mai multe decese (52 %) în regiunile mai puțin dezvoltate ale lumii, reflectând o supraviețuire mai mică în aceste regiuni (Figura 2.2).

Există o variabilitate mai mică în ratele de mortalitate la nivel mondial (de șase ori la bărbați , de patru ori la femei) , cu cele mai mari rate de mortalitate estimate în Europa Centrală și de Est la ambele sexe (20,3 la 100.000 de bărbați, 11,7 la 100.000 de femei), și cea mai scăzută în Africa de Vest (3,5 respectiv 3,0).

Figura 2.2: Incidența și mortalitatea cancerului colorectal în lume în 2012

Etiopatogenia CCR

Cancerul colorectal este asociat cu etiologii ereditare precum și neereditare.

Cancerul colorectal reprezintă un model ideal pentru studiul patogenezei moleculare a cancerului datorită accesibilității la probele de biopsie și a posibilității urmăririi progresiei de la epiteliul colonic normal la carcinomul invaziv printr-un precursor intermediar, polipul adenomatos. Un proces cu mai multe etape de modificări genetice specifice este considerat a conduce la transformarea din epiteliul colonic normal la un cancer invaziv. Mutațiile liniei germinale unice, specifice stau la baza sindroamelor ereditare (de exemplu, APC, HNPCC), în timp ce cazurile de cancer sporadic rezultă din acumularea treptată a mai multor mutații somatice.

Mutațiile genei APC pot avea loc mai devreme, în timp ce altele, cum ar fi mutațiile genei p53 supresoare, apar mai târziu în acest proces.

Patogeneza moleculară în CCR ereditar

Modificările genetice specifice sunt gândite pentru a conduce procesul de transformare din epiteliul colonic normal la cancer invaziv. Mutatiile genetice pot fi moștenite sau dobândite. Orice mutație genetică care se produce la fertilizare ovulului sau înainte de aceasta este numită mutație germline și poate fi transmisă de la mama la urmași ca un defect moștenit. În cazul în care mutația apare spontan în sperma, ovul sau zigot, la părinții persoanei afectate nu se manifesta fenotipul de cancer, dar descendenți viitor pot moșteni o mutație de novo.

Mai frecvent, o mutație spontană apare într-o celulă în timpul creșterii și/sau dezvoltării unui anumit țesut sau organ, fiind numită mutație somatică. Deoarece aceste mutații conferă deseori un avantaj de creștere selectivă, ele au ca rezultat proliferarea preferențială a celulei care conține materialul genetic mutant (evoluție clonală) [Fearon and Vogelstein, 1990].

Natura clonală a tumorilor este o caracteristică esențială a mutației somatice/clonală în teoria evoluției carcinogenezei umane. In cadrul acestei populații clonală, o singură celulă dobândește o mutație secundară, oferind un avantaj de creștere suplimentar, care permite în continuare expansiunea clonală. Valurile ulterioare de expansiune clonală sunt conduse prin achiziția secvențială a mai multor mutații, o mai bmare dezorganizare celulară și în cele din urmă capacitatea de a invada și metastaza.

Secvența adenom-carcinom

Cele mai multe CCR umane sunt considerate a proveni de la adenoame (polipi adenomatoși), care devin displazici (Figura 2.3). Polipi adenomatoși se formează în colon, atunci când mecanismele normale de reglare/reînnoire epitelială sunt perturbate. Celulele de la suprafața mucoasei intestinului se pierd continuu în lumenul intestinal datorită apoptozei și exfolierii, și trebuie să fie înlocuite în mod continuu. De obicei, proliferarea are loc exclusiv la baza criptei. Ca celulele să se deplaseze spre suprafața luminală, ele încetează proliferarea și diferențierea terminală. Acest proces ordonat este din ce în ce mai perturbat și astfel adenoamele cresc în dimensiuni, devin displazice, și în cele din urmă ating potențialul invaziv.

Figura 2.3: Patogeneza CCR: Secvența adenom-carcinom (modificat după [O'Brien, 1992])

Ipoteza că CCR invaziv se dezvoltă de la precursorii intermediari precanceroși este susținută de datele clinice observaționale anatomopatologice și epidemiologice, după cum urmează în acest scurt rezumat:

carcinoamele timpurii sunt observate frecvent în polipii adenomatoși mari și în zonele de schimbare adenomatoasă ce pot fi adesea găsite în jurul CCR.

adenoamele și carcinoamele se găsesc în distribuții similare de-a lungul intestinului gros, iar adenoamele sunt de obicei observate cu 10-15 ani înainte de debutul cancerului în ambele cazuri sporadice și familiale.

La experimentele pe animale, adenoamele se dezvoltă înainte de carcinoame, și carcinoamele dezvoltă numai în țesut adenomatos.

Capacitatea de a reduce incidența de CRC prin îndepărtarea polipilor a fost demonstrată în studii clinice controlate la om [Zauber et al., 2012].

Calea polipilor zimțați

Cea mai mare parte din cazurile de cancer colorectal sunt considerate a progresa printr-o secvență de adenom-carcinom. Cu toate acestea, dovezi recente sprijină tot mai mult existența unei rute alternative pentru carcinogeneza colorectală prin polipii zimțați, un grup care cuprinde un spectru morfologic variat: polipi hiperplazici, secvența polip/adenom hiperplazic și adenomul zimțat.

Căile moleculare ale tumorigenezei CCR

În general, par să fie cel puțin trei căi moleculare care conduc la tumorigeneza colorectală (Tabelul 2.1):

calea instabilității cromozomiale (CIN) care se caracterizează prin moștenirea familială FAP);

calea reparării nepotrivite a mutațiilor-fenotipului DNA, care este implicată în stare moștenită HNPCC, precum și într-o proporție de CRCs sporadice;

calea hipermetilării fenotipului polipilor hiperplazici/zimțați, care se caracterizează printr-o frecvență ridicată de metilare a unor insule CpG/CIMP-pozitiv.

Tabelul 2.1: Clasificarea carcinomului colorectal (după [Noffsinger, 2009])

Instabilitatea microsateliților

Se referă la defectarea sistemului de „reparare a împerecherilor greșite”, rezultând modificarea numărului de nucleotide mono-, bi-, tri- și tetraploide care se repetă în mod normal în genomul ADN (microsateliți) sau în transcripția proteinelor.

Deși s-a constatat asocierea instabilității microsateliților cu tumorile mucinoase slab diferențiate, tumorile pozitive din punct de vedere al instabilitații au un prognostic mai bun, în corelație cu stadiul tumoral, în ceea ce privește supraviețuirea globală și alungirea perioadei de inexpresie a bolii.

Astfel prezența defectării sistemului de reparare este considerat un factor independent de prognostic favorabil de către unii autori [Chen et al., 1997]. În opoziție cu aceste studii, altele nu găsesc nici o diferență statistică semnificativă în supraviețuire, ceea ce face ca rolul prognostic al instabilității microsateliților să rămână încă controversat [Salahshor et al., 1999].

Hipermetilarea fenotipului insulelor CpG

Modificări epigenetice precum hipometilarea ADN și pierderea de imprimare, precum și hipermetilarea ADN-ul pot duce la exprimarea anumitor gene, inclusiv a enzimelor MMR. Hipermetilarea promotorilor CpG a unor gene constituie un mecanism patogenic în cancerele umane. Scăderea metilării conduce la creșterea șanselor de rearanjamente, mutații genice și instabilitatea cromozomială [Chen et al., 1998]. Hipometilarea genică este întâlnită atât în carcinoame cât și în adenoamele colorectale, fiind una dintre cele mai timpurii anomalii în cadrul carcinogenezei colorectale [Gheorghe et al., 2001].

Proximitatea promotorilor CpG metilați pe genele de supresie tumorală face ca acestea să poată fi identificate mai ușor, hipermetilarea ADN ducând la inhibarea funcției acestor gene de supresie tumorală [Kahlenberg et al., 2003].

S-a descris chiar un „fenotip metilator” la un subset de cancere colorectale care se asociază și cu instabilitatea microsateliților.

Calea MMR

Genele de reparare nepotrivită (MMR) sunt responsabile pentru corectarea greșită, omniprezentă, de la nivelul nucleotidelor de bază, a inserțiilor mici sau a eliminărilor care apar în timpul replicării ADN-ului [Papadopoulos et al., 1994]. Există mai multe astfel de gene, inclusiv hMSH2, hMLH1 , hPMS1 și hPMS2 (human postmeiotic segregation 1 and 2), hMSH6 (human mutS homolog 6), și hMLH3, o nepotrivire de reparare a genei care interacționează cu MLH1.

Mutațiile liniei germinale a uneia dintre genele MMR par a fi un defect care stă la baza cancerului colorectal nonpolipozic ereditar (HNPCC), iar pierderea de expresie a genelor MMR poate fi, de asemenea, găsită în aproximativ 15 la sută din cazurile de cancer colorectal sporadic (CCRs) [Boland et al., 1998, Shibata et al., 1994]. Cu toate acestea, tumorile sporadice cu expresie cu defect de gene MMR nu conțin mutații genetice MMR.

În schimb, ele suferă în mod silențios modificări epigenetice (hipermetilare dobândită a promotorilor ambelor alele ale genelor MLH1).

Genele tumorale supresoare

Gena p53 sau ”gardianul genomic”

Este o genă de supresie tumorală care facilitează carcinogeneza, fiind una dintre cele mai afectate gene în cadrul tumorile solide umane. Mutațiile p53 localizate pe cromozomul 17 sunt prezente în peste 50% din carcinoamele sporadice colorectale, reprezentând o etapă tardivă în tumorigeneză în legătură cu replicarea ADN-ului alterat și progresia spre cancer a adenoamelor [Kahlenberg et al., 2000].

Prin activitatea alelelor normale p53 reglează negativ creșterea și proliferarea celulară prin blocarea în faza G1/S a ciclului celular. Modificări ale p53, apărute sub acțiunea unor factori mutageni endogeni și exogeni, conduc la erori de replicare și instabilitate genetică celulară.

Mutația punctuală a p53 conduce la pierderea capacității de fixare la ADN fiind cea mai frecventă modificare a acestei gene în procesul de carcinogeneză. S-au făcut studii numeroase pentru stabilirea relației dintre statusul genei p53 și supraviețuire [Mehta, 2002, Liu and Bodmer, 2006].

Deși era incert în urma unor studii contradictorii, un ultim studiu retrospectiv efectuat pe 56 de pacienți cu o perioadă de urmărire de 45 luni, a arătat că mutația p53, determinată prin analize genomice, este un marker al recidivei cu evoluție nefavorabilă asupra supraviețuirii globale, determinând și un grad înalt de rezistență în ceea ce privește radio-chimio-terapia [Kahlenberg et al., 2000, Lowe et al., 1993, Paradiso et al., 1996].

Gena p27

Este un inhibitor al ciclului celular care reglează progresia celulară din faza G1 în faza S, este o presupusă genă de supresie tumorală. Pierderea expresiei tumorale a p27 este găsită a fi un factor independent de prognostic semnificativ asociat cu creșterea de 2,53 ori a riscului de deces datorat cancerului, iar absența p27 în tumorile colorectale stadiile I-II face ca acestea să aibe același risc ca tumorile din stadiul III [Belluco et al., 1999].

Oncogenele

Mutațiile oncogenelor sunt considerate de către unii cercetători ca fiind principalul mecanism facilitator al transformării maligne. Mai multe oncogene au fost găsite ca fiind asociate cu dezvoltarea CCR, unele având și un rol prognostic dovedit.

Ras

Mutațiile genei Ras s-au remarcat în 40-50% din totalul CCR [Elnatan et al., 1996]. Familia Ras a oncogenelor (K-ras, H-ras, N-ras) codifică proteinele membranei plasmatice la suprafața internă a acesteia, care leagă nucleotidele guaninei și are activitate GTP-azică. Ca și o proteină-G, oncogenele Ras produc semnale declanșatoare pentru proliferarea celulară, fiind intim implicate în ciclul celular, ceea ce se crede că este un eveniment incipient în tumorigeneza colorectală [Fearon et al., 1990].

Câteva studii au constatat existența unui prognostic prost la pacienții cu mutații asociate ale Ras și p53, deși fiecare mutație luată în parte nu era un predictor independent al supraviețuirii [Bell et al., 1993, Smith and Goh, 1996]. Mutațiile Ras la fiecare din codonii 12 sau 13 au fost asociate cu un prognostic nefavorabil, independent de stadiu [Smith and Goh, 1996, Bell et al., 1993, Elnatan et al., 1996]. În contradicție cu acestea, numeroase alte studii au eșuat în a stabili vreo semnificație prognostică a mutațiilor Ras, dar acestea din urmă nu au ținut cont de toate stadiile tumorale TNM [Wadler et al., 1997, Pricolo et al., 1996]. Mutațiile Ras au fost studiate și pentru a determina rolul lor în predictibilitatea răspunsului la terapia chimioterapică; astfel, pe un lot de 108 pacienți cu tumori colorectale având mutații Ras, s-a constatat o rată de răspuns la chimioterapia cu 5-FU de 39%, dar rezultatele nu au fost semnificative statistic astfel încat nu s-a putut stabili un rol în chimiosensibilitate acestor mutații [Wadler et al., 1997].

Receptorii factorului epidermal de creștere (EGFR)(Erb-B1)

Receptorul pentru factorul epidermal de creștere (EGFR – epidermal growth factor receptor, Erb-B1) are o activitate tirozin-kinazică, prin localizarea sa transmembranară traducând semnale către citoplasmă atunci când spațiul extracelular este ocupat de EGF sau alți liganzi.

Expresia EGFR a fost observată și în cancerul colorectal, dar datele cu privire la procentajul tumorilor care dețin acest receptor sunt foarte variabile [Kahlenberg et al., 2003]. Deși este un indicator prognostic semnificativ în cazul cancerelor de sân și de ovar, nu s-a demonstrat a fi un factor prognostic independent în cazul cancerului de colon și rect [Kahlenberg et al., 2003, Linden et al., 1996]. Referitor la rolul jucat de Her-2-neu și EGFR, studiile actuale sunt focalizate pe posibilitatea folosirii în scop terapeutic a unor mici molecule inhibitoare și anticorpi specifici pentru acești receptori existenți în unele tumori colorectale [Spano et al., 2005].

Erb-B2 (Her-2/neu)

Protooncogena erb-B2 (Her-2/neu) este tot un receptor tirozin kinază asociat membranei celulare a cărui supraexprimare conduce la proliferarea celulară. Are un rol stabilit în prognosticul cancerului de sân, anticorpul lui monoclonal, Herceptin, având efecte favorabile asupra supraviețuirii pacientelor cu tumori canceroase mamare pozitive pentru receptori erb-B2 [Pegram et al., 1998].

În privința rolului său în cancerul colorectal, erb-B2 a fost prima oară detectat prin imunohistochimie la 76% dintr-un lot de 293 adenocarcinoame primare de colon și rect, iar supraexprimarea sa la 23% din cancerele primare, fără a se putea strânge date semnificative prognostic pentru stadiile I-III [Sun et al., 1995]. Un alt studiu pe 151 de adenocarcinoame a identificat , însă, o importanță semnificativă prognostică a acestei protooncogene în cazul tumorilor din stadiile Dukes A, B și C, la care s-a determinat gradul de exprimare a erb-B2 [Kapitanovic et al., 1997].

Exprimarea erb-B2 a fost pozitivă în toate tumorile dar intens pozitivă în 43% dintre ele, cu o rată de supraviețuire mediană de 275 săptămâni pentru tumorile cu grad scăzut de exprimare, 120 săptămâni pentru gradul moderat și doar 28 săptămâni pentru tumorile intens colorate pentru erb-B2 (grad ridicat de exprimare). Această relație a erb-B2 cu prognosticul supraviețuirii s-a corelat cu stadiul tumoral, dar a constituit un factor independent de prognostic nefavorabil. Cu privire la rolul erb-B2 în răspunsul la chimioterapie, se fac încă studii în acest sens.

TGF α și TGF β-1

Factorii de transformare a creșterii (transforming growth factors) α și β sunt membrii unei superfamilii TGF, care promovează mitogeneza având totodată și efecte inhibitorii asupra celulelor epiteliale și mezenchimale.

TGF α interacționează in vitro cu EGFR în manieră autocrină determinând creșterea celulelor canceroase colonice, pe când TGF β inhibă creșterea celulelor epiteliale, dar stimulează proliferarea celulelor mezenchimale și migrația [Kahlenberg et al., 2003].

Studiind un lot de 105 pacienți rezecați chirurgical, dar fără a urma vreun tratament chimioterapic adjuvant, Younes et al au constatat că tumorile cu < 25% celule pozitive pentru TGF α au avut un prognostic mai prost decât acelea cu > 25% celule pozitive (p=0,03 .[Younes et al., 1996].

Nu s-a evaluat TGF α ca posibil marker prognostic independent dar diferențele semnificative în supraviețuire a celor două subloturi încurajează cercetări ulterioare în acest sens. TGF β-1 inhibă creșterea celulelor epiteliale dar stimulează proliferarea celulelor mezenchimale.

S-a observat că tumorile canceroase colorectale pozitive pentru TGF β-1 se raportează la stadiul tumoral, ceșterea expresiei celulare a acestui factor de creștere asociindu-se cu un stadiu avansat. Nu s-a stabilit încă un rol prognostic pentru TGF β-1 [Kahlenberg et al., 2003].

Bcl-2

Este o proto-oncogenă care codifică proteinele stabilizatoare ale funcției membranei mitrocondriale în pofida căii apoptozei care ar duce la distrugerea acestei membrane. Supraexprimarea Bcl-2 implică o mutație care diminuă sau anulează acest rol în stabilizarea membranei mitocondriale și conduce celulele tumorale pe calea apoptozei. Deja, pentru cancerele de sân, plâmân și tiroidă, s-a stabilit că supraexprimarea Bcl-2 se manifestă într-o evoluție mai favorabilă [Kahlenberg et al., 2003].

Deși unele trialuri mai largi au eșuat în a demonstra o asociere semnificativă între supraexpresia tumorală a Bcl-2 și supraviețuirea pacienților cu cancer colorectal, Manne et al au constatat într-un studiu, folosind o analiză multivariată care includea și prezența p53 și statusul limfoganglionilor, creșterea riscului de deces datorat cancerului în cazul pierderii genei Bcl-2 [Manne et al., 1997]. Și alte studii au demonstrat o corelație similară între expresia tumorală pozitivă pentru Bcl-2 și un prognostic mai bun ale acestor tumori [Baretton et al., 1996, Ofner et al., 1995]. S-a constatat, în plus, și că asocierea Bcl-2(+) cu absența p53 îmbunătățește semnificativ prognosticul [Manne et al., 1997].

Antioxidanții

Reprezintă un alt set de molecule care combat apopoza prin anularea efectului anionului superoxid sau peroxidului de hidrogen de a peroxida ADN, lipide sau proteine. SOD („superoxide dismutase”) convertește anionul superoxid într-un peroxid de hidrogen mai puțin dăunător, dar dovedirea SOD ca un veritabil susținător al vieții este dificilă. Nivelul SOD la nivelul tesuturilor adenocarcinomatoase colorectale a fost găsit semnificativ diminuat comparativ cu cel ale mucoasei colonice adiacente normale [Kahlenberg et al., 2003]. Au fost evaluate ca posibil rol prognostic în cancerul colorectal două mari forme ale SOD: cea care încorporează cupru și zinc- Cu/Zn SOD și cea care are în componență mangan – Mn SOD. Numai nivelurile crescute ale Mn SOD, determinate prin teste Elisa din fragmentele tumorale, au fost găsite ca asociate cu creșterea de 1,9 ori a riscului de deces datorat cancerului, independent de stadiul tumoral [Janssen et al., 1998].

GST- π (glutation S-transferaza π)

Este un alt antioxidant, a cărui activitate sporită în carcinoamele colorectale a fost demonstrată ca ducând la creșterea de 3 ori a riscului de deces datorat cancerului, luând în considerare și variabilele corelate cu stadiul tumoral [Mulder et al., 1997].

Angiogeneza tumorală

În procesul de carcinogeneză, pasul următor după replicarea ADN și proliferarea clonelor de celule tumorale, este de a crește peste dimensiunea critică de 2-3 mm diametru necesară invaziei și metastazării, ceea ce reclamă existența unor vase sangvine peritumorale. De aceea, angiogeneza tumorală joacă un rol cheie în posibilitatea metastazării celulelor neoplazice. Identificarea prin tehnici de imunohistochimie pe secțiuni tumorale a nivelului antigenelor endoteliale de la nivelul neovaselor, a constituit un factor important de prognostic în cazul mai multor cancere umane [Weidner et al., 1991]. Takebayashi și colab., pe un lot de 166 carcinoame colorectale, au demonstrat că densitatea crescută de microvase neoformate este un puternic factor de prognostic negativ, corelat cu stadiul tumoral [Takebayashi et al., 1996]. Densitatea microvaselor sangvine a fost asociată și cu invazia limfatică și vasculară, gradul histologic tumoral și prezența metastazelor ganglionare și limfatice, crescând de 3 ori riscul de deces datorat cancerului [Choi et al., 1998].

VEGF

Factorul de creștere a endoteliului vascular („vascular endothelial growth factor”), un factor angiogenetic important, este o glicoproteină produsă atât de tumoră cât și de organismul gazdă. Această glicoproteină homodimerică acționează ca factor mitogen pentru celulele endoteliale, fiind secretat în exces de multiple celule în condiții de hipoxie și acidoză, elemente ce reprezintă principalii factori “trigger” pentru angiogeneză. Angiogeneza este un proces ce se desfășoară atât în condiții fiziologice cât și în condiții patologice cu implicarea factorilor pro-și anti-angiogenici, dar cu consecințe diferite.

S-au făcut cercetări asupra modului în care concentrația serică sau exprimarea intratumorală a VEGF influențează prognosticul cancerelor colorectale. Kumar et al comparând nivelurile serice preoperatorii ale unui lot de pacienți cu carcinom colorectal în toate stadiile, cu valorile serice ale indivizilor sănătoși, a găsit că nivelurile de VEGF ale pacienților din primul lot erau semnificativ mai mari decât a celor din lotul martor. În cadrul primului lot, nivelurile VEGF au fost mai crescute la pacienții cu metastaze fată de cei cu tumori dezvoltate local, nemetastazante [Kumar et al., 1998].

Expresia intratumorală crescută a VEGF a fost asociată cu creșterea de 2 ori a riscului de deces datorat cancerului, corelându-se cu creșterea stadiului tumoral, scăderea supraviețuirii globale și scăderea perioadei disease-free [Ishigami et al., 1998]. Amaya a demonstrat într-un alt studiu că tumorile VEGF pozitive au un prognostic mult mai prost decât tumorile VEGF negative, fapt confirmat și de alți autori [Amaya et al., 1997].

De asemenea, potențialul inhibării creșterii tumorale și chiar regresia conform noilor terapii ce țintesc VEGF, au arătat prezența activității antitumorale chiar dacă specificitatea , doza, durata și secvențele terapeutice nu sunt încă bine definite [Judith, 2004].

PD-ECGF (platelet derived-endothelial cell growth factor)

Factorul endotelial de creștere a celulelor derivat din trombocite (platelet derivedendothelial cell growth factor) este o enzimă timidin-fosforilază, care asigură fosforilarea reversibilă a timidinei și dezoxiuridinei la compușii de bază și convertește de asemenea dezoxifluorouridina la fluorouracil [Kahlenberg et al., 2003].

Într-un studiu pe un lot de 163 pacienți cu carcinom colorectal, exprimarea intratumorală a PD-ECGF s-a demonstrat a crește de aproape 8 ori decesele prin cancer, independent de densitatea microvaselor neoformate sau chiar de stadiul tumorii [Takebayashi et al., 1996]. Cum alte cercetări au găsit că, din contră, la tumorile colorectale stadializate ca T2 sau T3, nivelele crescute al PD-ECGF se corelează cu o incidență scăzută a diseminării limfatice și a metastazelor la distanță [Saito et al., 2000], astfel, rolul PD-ECGF ca factor de prognostic rămâne incert.

Apoptoza

Apoptoza sau moartea celulară programată reprezintă un amestec de numeroase evenimente simultane atent regizate care conduc în final spre distrugerea fiecărei celule. Fiecare celulă conține proteine specific destinate să cauzeze spargerea membranei celulare, condensarea nucleului și în final moartea celulară fără un răspuns inflamator. Proteinele sau combinațiile de proteine care au un rol specific în acest sens, afectează în mod cert longetivitatea fiecărei celule individuale și rata de creștere a masei celulare având implicații evidente în biologia tumorală, deci și a tumorigenezei colorectale.

Cancerul colonic neereditar

Factori de risc neereditari ai cancerului de colorectal includ vârsta înaintată, consumul de alcool, sexul masculin, fumatul, factori de dietă (consumul scăzut de fructe, legume, fibre alimentare, produse lactate și consumul crescut de carne roșie). Obezitatea, sedentarismul, bolile inflamatorii intestinale și o serie de alte condiții (acromegalia), diabetul zaharat și boala cardiacă ischemică au arătat de asemenea o creștere a riscului de cancer colorectal [Renehan et al., 2008, Chan et al., 2007, Ma et al., 1999].

Capitolul iiI

pRINCIPII DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT ÎN CANCERUL colo-RECTAL

Elemente de diagnostic clinic

Examenul clinic este esențial în toate cazurile suspectate de cancer colo-rectal. Pot fi surprinse semne care ne ajută la confirmarea diagnosticului sau putem obține date despre diseminarea tumorii și starea fizică a pacientului în vederea tratamentului chirurgical. În perioada asimptomatică, precum și un anumit timp după debutul manifestărilor clinice, starea generală și aspectul bolnavului rămân nemodificate. Odată cu evoluția tumorii apar semne generale și locale. Bolnavul este apatic, astenic, cu paliditate specifică. În formele avansate, deseori este cașectic (sugerând prezența metastazelor), cu carcinomatoza peritoneală și ascită. Prezența icterului ne atrage atenția asupra metastazelor hepatice.

Examenul local

Abdomenul la inspecție este nemodificat în stadiile incipiente, pentru ca în stadiile tardive să aibă aspect globulos, destins datorită ascitei carcinomatoase sau ocluziei. Palparea tumorii primare este accesibilă examenului clinic în localizările pe cec, colon ascendent, transvers și sigmoid. Leziunile cecului și colonului ascendent le palpăm în flancul drept abdominal, cele de transvers în epigastru sau periombilical, iar cele sigmoidiane în hipogastru sau plonjate în pelvis (TR și TV), deobicei profund situate, mobile sau fixe. Imobilitatea tumorii sugerează extensia la structurile învecinate. Când se complică cu un proces inflamator perilezional (sclerolipomatoza hipertrofică, abces peritumoral) volumul clinic aparent al tumorii depășește pe cel real, devine dureroasă și dă impresia invaziei în țesuturile și viscerele învecinate, deci a unei leziuni depașite chirurgical . În faza diseminărilor la distanță (metastaze), la examenul abdomenului percepem multiple mase tumorale de dimensiuni variate, semne de ascită și hepatomegalie cu suprafață neregulată, de consistență dură. TR și TV pot decela infiltrația carcinomatoasă a fundului de sac Douglas [Lazăr, 2000, Ionescu and Szabo, 1984, Copotoiu, 2001].

La percuție se constată matitate deplasabilă (ascită), creșterea matității prehepatice, zone de matitate extinsă (tumori voluminoase), timpanism (ocluzie).

La auscultatie se decelază zgomote intestinale produse de mișcări peristaltice accentuate sau silențium abdominal în fazele avansate de ocluzie.

Examinarea paraclinică

Explorările obișnuite de laborator nu oferă elemente specifice pentru diagnosticul cancerului de colon. Putem găsi anemie hipocromă microcitară de tip feripriv, hipoproteinemie, leucocitoză (când reacția inflamatorie peritumorală evoluează spre supurație, VSH crescut, fosfataza alcalină și gama-glutamil-transpeptidaza de asemenea crescute (posibil în urma unei metastaze hepatice).

Dozarea antigenului carcino-embrionar (CEA) nu a indreptățit speranțele apărute odată cu descoperirea lui. Nu are specificitate de boală și nici de organ. O valoare normală nu exclude diagnosticul de cancer intestinal, iar valori moderat crescute pot fi găsite într-un număr mare de afecțiuni benigne sau maligne. Numai o valoare foarte crescută este sugestivă pentru un cancer epitelial, în mod deosebit colorectal, gastric sau pancreatic. Dozarea antigenului carcinoembrionar este importantă pentru urmărirea postoperatorie a bolnavilor care au prezentat valori serice crescute preoperator și la care s-a practicat o intervenție chirurgicală cu intenție de radicalitate. La acești bolnavi concentrația serică a antigenului revine spre normal în circa 4 săptămâni, iar persistența concentrațiilor crescute trădează o operație paliativă [Filiz et al., 2009, Kim et al., 2009]. Reapariția postoperator a concentrațiilor ridicate de antigen înseamnă recidivă. Ea precede cu câteva luni apariția semnelor clinice și endoscopice de recidivă și ca atare se poate pune indicația unei reintervenții în timp util.

Antigenul tumoral CA 19-9 crește la pacienții cu tumori ale tubului digestiv. Dozarea și urmărirea lui periodică are aproximativ aceeași semnificație ca a CEA [Herszenyi et al., 2008]. Determinarea sângerărilor oculte în materiile fecale nu poate fi considerată ca un mijloc de diagnostic deoarece reacția negativă nu exclude cancerul, iar cea pozitivă poate fi influențată de numeroși factori de eroare (majoritatea tumorilor, dar și alte leziuni pot prezenta sângerări oculte). Aceasta investigație își păstrează valoarea ca test screening pentru depistarea în masă a pacienților cu "risc crescut" de cancer digestiv. Cei cu rezultat pozitiv vor efectua examinarile clinice și paraclinice necesare confirmării sau infirmării cancerului.

Irigografia este metoda radiologică cea mai eficientă pentru diagnosticul cancerului de colon; ușor de efectuat în orice serviciu de radiologie și cu rezultate corecte în aproximativ 90% din cazuri. Tehnica cu dublu contrast este de preferat, rezultatele fiind superioare procedeului clasic [Zauber et al., 2008].

Imaginile obișnuite în cancerul de colon sunt: lacuna, stenoza și ocluzia.

Lacuna corespunde unui proces proliferativ care nu interesează toată circumferința colonului. Are contur neregulat, neomogen și uneori poate prezenta o ulcerație centrală; leziunea se situează pe un perete intestinal rigid. Diagnosticul diferențial se face cu un bolus fecal, polipi, compresii extrinseci, invaginație intestinală, distorsiuni ale colonului pelvin, etc. Stenoza poate avea aspect inelar sau de cordon, întinzându-se de obicei pe o distanță de 2-8 cm lungime; corespunde unui proces tumoral care interesează conturul colonului în întregime.

Lumenul colonului adesea este excentric, neregulat, asemanat cu aspectul unui "cotor de mar". Per ansamblu imaginea radiologică poate realiza aspectul ”pantaIonului de golf”. Stenoza canceroasă trebuie diferențiată de: tulburări motorii înrudite ca: spasmul intestinal, boala diverticulară, boala Crohn, stricturi ischemice, stricturi postiradiere, limfoame, tuberculoza, amoebiaza, sclerozele sistemice, torsiuni ale ciucurilor epiplooici, polipi voluminosi, fecaloame, invaginația intestinală, torsiuni de sigmoid sau ileon terminal. Ocluzia caracterizează obstruarea completă a lumenului intestinal, radiologic prezentându-se fie sub forma unui contur emisferic ce delimiteaza o tumoră vegetantă voluminoasă fie sub forma unui defileu ce se îngustează rapid și nu permite progresia bariului. Aceste aspecte pot apărea și în absența unor tulburări majore de tranzit dacă leziunii i se adaugă un factor spastic. Tumorile voluminoase rareori nu sunt evidențiate radiologic. Factorii de eroare sunt reprezentați de pregatirea necorespunzatoare a colonului și diverticuloza colică extinsă. Importanța acestei explorări a fost surclasată de apariția colonoscopiei [Kodner, 2005]. Colonoscopia dă posibilitatea investigării uzuale directe a intregului colon și a recoltării de material pentru examenul histologic [Lazăr, 2000]. Asocierea cu examenul radiologie ridică corectitudinea diagnosticului la 95-98%. Fiind mai greu de realizat decât examenul radiologic și cu riscuri crescute, colonoscopia este indicată în următoarele situații:

irigografie negativă la un pacient cu simptome caracteristice de cancer;

boală diverticulară fără aspect tumoral la examenul radiologie;

când radiologul nu are experiență.

Atitudinea de urmat la un pacient cu simptome de cancer la care irigografia și colonoscopia sunt negative, constă în:

repetarea examinarilor pe un colon foarte bine pregatit sau schimbarea examinatorului;

dacă și după a doua examinare rezultatele sunt negative se recomandă examinarea întregului tract intestinal, în particular intestinul subțire (boala Crohn);

în final dacă examinările anterioare sunt negative se recomandă laparo-scopia cu examenul endoscopic concomitent.

Ecografia abdominală poate evidenția tumora, dar mai puțin gradul ei de extensie, metastazele hepatice de peste un cm diametru, ascita carcinomatoasă. Folosită preoperator ne dă informatii despre metastazele hepatice profunde, numărul lor și posibilitatea de ablație chirurgicală.

Ecoendoscopia combină colonoscopia cu ecografia prin atașarea la vârful endoscopului a unui transductor ultrasonografic cu frecvența variabilă 5-20 MHz, metodă ce permite vizualizarea peretelui colorectal și a structurilor adiacente (Figura 3.1).

Figura 3.1: Ecoendoscopie ce evidențiază cancerul rectal ca o masă
ce invadează Musculara proprie (uT2) (după [Cartana et al., 2011])

Frecvențele mai mari oferă o rezoluție mai mare, dar o penetrare mai mică, în timp ce frecvențe mai mici oferă penetrare mai mare, dar rezoluție mai mică.

Ecoendoscoapele sunt radiale (sectoriale) sau lineare (convexe) având planurile de examinare perpendiculare, respectiv paralele în raport cu propria axă. Cu cât frecvența transductorului este mai mare, puterea de penetrație a ultrasunetelor scade [Cartana et al., 2011]. Este metoda esențială pentru aprecierea invaziei parietale și a invaziei ganglionare în cancerul de rect.

Tomografia computerizată (CT) permite decelarea tumorii, a ganglionilor măriți de volum, a metastazelor hepatice mai mici de un cm cu posibilitatea biopsiei ghidate, a ascitei. În asociere cu substanțe de contrast deosebește angiomul de metastaze.

Morfopatologie

Evoluția naturală a cancerului

Cancerul de colon este o afecțiune multistadială, în evoluția sa distingându-se mai multe stadii de dezvoltare determinate de modificări genetice și epigenetice (Figura 3.2).

Figura 3.2: Schema carcinogenezei multistadiale

Inițierea

Eveniment pur genetic al cărui sediu poate fi constituit atât în țesuturile normale cât și în cele care anterior au prezentat diferite leziuni susceptibile de a se maligniza. Trăsăturile morfologice esențiale ale neoplasmului sunt reprezentate de creșterea și diferențierea celulară anormală.

Tot tulburări de creștere celulară sunt și cele care apar în alte procese patologice cum ar fi: hiperplazia, metaplazia, displazia, dar în aceste situații proliferarea celulară este ordonată și limitată, ea încetând o dată cu dispariția cauzei care a determinat-o.

Adesea sunt procese reversibile, dar uneori pot fi punctul de plecare al leziunilor neoplazice. De regulă se modifică ADN-ul nuclear și modificările sunt ireversibile. Se produce rapid și este memorată ca stare premalignă (se transmite celulelor fiice). Unii autori consideră că ar putea fi reversibilă prin repararea ADN (excizia și reînlocuirea nucleotidelor alterate).

Promoția și dezvoltarea

Apare ca urmare a acțiunii unui agent promotor asupra celulei inițiate. Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinițiată. Este un fenomen epigenetic ce implică alterări ale expresiei genice, fără modificări ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor inițiate și selectarea clonală a acestora. Promoția nu este aditivă, ci poate fi reversibilă. Are evoluție lungă, în trepte și depinde de doza prag a agentului promotor. Rezultatul este vizibil: transformarea celulei normale în celulă malignă

Dezvoltarea are loc prin creșterea numărului de celule canceroase în țesutul de origine. Caracteristică este atipia epitelială severă, pierderea polarității și integrității membranei bazale. Factorii externi au o influență mică fiind condiționată de factori interni (ex. hormonali). Durata este variabilă, de la câteva luni, la 5-10 ani. Numărul celulelor crește fără semne sau simptome de boală. Tumora este avasculară, nedepășind membrana bazală. Celulele tumorale se hrănesc prin imbibiție și difuziune (tumora albă).

Macroscopic: aspectul este necaracteristic, uneori se poate observa o zonă de eroziune sau o mică ulcerație.

Microscopic se caracterizează prin anomalii arhitecturale și citologice în prezența unei membrane bazale indemne. Se constată pierderea stratificării normale a epiteliului, cu lipsă de maturare și dispoziție celulară anarhică. Anomaliile citologice constau în prezența de celule atipice, cu citoplasmă bazofilă și nuclei voluminoși, inegali, hipercromatici. Mitozele tipice și atipice sunt prezente până în straturile superficiale.

Progresia

Duce la modificări măsurabile ale cariotipului, care concură la:

dezvoltarea masei celulare neoplazice;

creșterea autonomiei celulare;

creșterea capacității invazive și de metastazare;

trecerea de la etapa ocultă la cea clinică.

Între carcinomul in situ și cel clinic manifest există faza de microcarcinom – cu diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule).

Macroscopic este similar carcinomului “in situ”.

Microscopic însă, pe lângă modificările descrise anterior se adaugă ruperea membranei bazale și invazia minimă în țesutul conjunctiv subjacent (3-5mm), unde se observă un infiltrat inflamator de tip limfo-plasmocitar.

IHC: discontinuitatea membranei bazale poate fi evidențiată prin studiul expresiei colagenului IV și a lamininei. Rata proliferării celulelor tumorale și implicit asupra progresiei procesului neoplazic pot fi obținute prin investigarea markerilor, cum sunt antigenul nuclear al celulelor proliferate (PCNA), acesta fiind exprimat în toate fazele ciclului celular, și Ki-67 expresia sa fiind absentă în faza de repaus a ciclului G0.

Etapa de progresie își manifestă acțiunea atât în invazia locală, cât și în metastazarea cancerului.

Metastazarea

Procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte compartimente (organe, țesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ sau țesut cu care nu este în raport anatomic.

Etapele metastazării constau în pierderea genelor supresoare ale metastazării, produșii codificați de acestea îndeplinind funcțiile de adeziune (caderine); deficit de menținere a integrității membranei bazale (inhibitori ai matrix metaloproteinazelor ce împiedică folosirea de metaloproteinaze pentru liza membranei) și pNM23 (nonmetastatic gene 23). Acestea, precum și factorii intrinsecii ce determină mobilitatea celulară sau factorii de creștere ce secretă enzime proteolitice converg la:

desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară

pătrunderea în vase sanguine sau/și limfatice

vehicularea în torentul circulator

oprirea în microcirculația organelor sau țesuturilor

extravazarea din microcirculație

nidarea celulelor maligne în țesutul sau organul respectiv

dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locație.

Diseminarea limfatică constituie modul obișnuit de extindere.

După invazia rețelei intraparietale, diseminarea cuprinde succesiv ganglionii epicolici, paracolici, intermediari și regionali (centrali). Invazia ganglionară nu depinde de dimensiunea tumorii, ci mai mult de gradul de malignitate și de extensia în profunzime. În același mod invadează și tumorile rectale în ganglionii loco-regionali.

Pentru determinarea stadialității și prognosticului bolii este necesară examinarea unui număr cât mai mare de ganglioni limfatici și a cât mai multor cupe dintr-un ganglion, colorate cu hematoxilină-eozină (HE) și dualizate imuno-histochimic prin biologie moleculară [Denet, 2003].

Esser S. consideră că o clasificare nodală corectă aduce 95% confidență dacă în T1 se examinează 20 ganglioni, în T2 – 17 ganglioni, iar în T3 minim 15 ganglioni [Cipe et al., 2013]. Diseminarea hematogenă este consecința penetrației tumorale în venele colice și a antrenării celulelor neoplazice în sângele venos.

Prin teritoriul venos portal se produc diseminările în ficat, iar pe calea venelor lombare și vertebrale la nivelul plămânilor. Celulele neoplazice care depășesc filtrul capilar hepatic sau pe cel pulmonar se pot grefa în orice organ: rinichi, glande suprarenale, oase, ovar, etc. Pare să existe o corelație semnificativă între invazia venoasă și stadiul Dukes, metastazele hepatice și rata supraviețuirii.

Posibilitățile de diseminare hematogenă impun ca element de tactică operatorie ligatura primară a pediculilor vasculari. Diseminarea intraluminală – celulele maligne se pot detașa spontan în timpul examinărilor endoscopice sau a manevrelor intraoperatorii, grefându-se oriunde pe suprafața mucoasei, în cicatrici posthemoroidectomie sau leziuni mucoase sângerânde. În timpul intervențiilor chirurgicale, chirurgul trebuie să se asigure că aceste celule au fost distruse folosind diverse soluții. Metastazarea peritoneală – când cancerul colo-rectal depășește seroasa, celule tumorale se pot exfolia de pe suprafața tumorii implantându-se, grație lichidului peritoneal și mișcărilor peristaltice oriunde în cavitatea peritoneală, mai frecvent în fundul de sac Douglas prin migrație gravitațională (infiltrația neoplazică Blumer), în marele epiplon și ovare (tumorile Krukenberg). Diseminarea peritoneală se mai poate face și prin limfaticele retroperitoneale.

Clasificări

La nivelul colonului se dezvoltă mai multe tipuri diferite de CCR.

Adenocarcinomul cu originea în celulele glandulare, este cea mai frecventă formă de cancer a tractului digestiv, reprezentând 85-90% din totalul tumorilor maligne; restul sunt tumori stromale, carcinoame cu celule scuamoase, nediferențiate. Pentru clasificarea cancerului de colon sunt folosite mai multe sisteme, cea mai satisfăcătoare fiind considerată stadializarea TNM.

Clasificarea lui Dukes

În 1930 anatomopatologul scoțian Cuthbert Dukes și-a dedicat activitatea în mod special încercând să realizeze o clasificare pentru CCR, dezvoltând astfel un sistem ierarhic ce îi poartă numele. Acest sistem, precum și multiplele modificări aduse de-a lungul timpului, sunt astăzi mai mult de interes istoric.

Stadiul A – tumoră limitată la peretele colic

Stadiul B – tumoră extinsă dincolo de peretele colic, dar fără invazia ggl.

Stadiul C – tumoră cu invazie ggl. regională, indiferent de profunzimea invaziei parietale

Stadiul D – tumoră cu metastaze la distanță sau sincrone.

Clasificarea Astler Coller actualizată (Modified Astler Coller, MAC)

În anul 1954, pentru o apreciere mai apropiată de realitate a prognosticului, Astler și Coller, subdivid grupa C în alte 2 subgrupe în funcție de profunzimea invaziei primitive și eventuala asociere a afectării ganglionare. Tot ei au adăugat la vechea clasificare a lui Dukes, stadiile B3 si C3 care fac distincția între tumorile ce invadează alte organe sau structuri învecinate prin extensie directă și care pot fi rezecate odată cu tumora într-un gest chirurgical cu viză curativă.

Astfel, noua clasificare a CCR, cunoscută în literatură ca ”Modified Astler Coller classification – MAC” a devenit:

Stadiul A – tumora limitată la mucoasă;

Stadiul B1 – tumora limitată la musculara proprie;

Stadiul B2 – tumora ce depășește musculara proprie;

Stadiul B3 – extensie la țesuturile vecine;

Stadiul C (C1, C2, C3) – tumora în stadiul B (B1, B2, B3) cu invazia ganglionilor loco-regionali;

Stadiul D – tumora cu metastaze la distanță (viscerale sau ganglionare).

În prezent singura clasificare recunoscută pe plan mondial este cea bazată pe criteriul TNM (gradul invaziv al tumorii primare; numărul de ganglioni loco-regionali metastazați; prezența sau absența metastazelor la distanță) și a fost alcătuită la propunerea UICC (Union Internationale Contre le Cancer) și AJCC (American Joint Commission of Cancer) [Jemal et al., 2011].

Stadializarea TNM pentru carcinomul colo-rectal

Clasificarea actuală – TNM (Tumour, Node, Metastases) – este alcătuită la propunerea UICC (Union Internationale Contre le Cancer) și AJCC (American Joint Commission of Cancer) și are în vedere cele trei elemente componente. Ea a fost imaginată inițial și dezvoltată de Pierre Denoix între anii 1943-1952, după care a fost preluată și completată pentru diverse localizări neoplazice de către UICC și AJCC.

Tumora primară(T)

Tx–tumora primară nu poate fi evaluată

T0–nu există nici o dovadă de tumoră primară

Tis–carcinom in situ: intraepitelial sau invazia laminei propria

T1–tumora invadează submucoasa

T2–tumora invadează musculara

T3–tumora depășește musculara atingând subseroasa, țesutul pericolic

T4–a) tumora invadează direct alte organe sau structuri

b) perforează peritoneul visceral.

Notă: Tis include celulele canceroase închise în membrana bazală glandulară (intra-epitelială) sau lamina propria (intramucos), fără nici o prelungire prin musculara mucoasă în submucoasă.

Invazia directă din T4 include invazia de la alte segmente (de exemplu, invazia sigmoidului de către un carcinom al cecului). Tumora care macroscopic este aderentă la alte organe sau structuri este clasificată T4.

Cu toate acestea, în cazul în care tumora nu este prezentă în respectiva adeziune, microscopic, clasificarea ar trebui să fie pT3. Stadiile „v” și „l” ar trebui să fie utilizate pentru a identifica prezența sau absența invaziei vasculare sau limfatice.

Ganglioni limfatici regionali(N)

Nx–ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați

N0–nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1–metastaze în 1-3 ganglioni limfatici regionali

N2–a) metastaze între 4 și 6 ggl. regionali

b) mai mulți de 7 ganglioni limfatici regionali

Notă: Un nodul tumoral din țesutul adipos peri-colorectal al unui carcinom primar fără dovada histologică a ganglionilor limfatici reziduali este clasificat în categoria pN ca metastază limfatică regională dacă nodulul are formă și contur neted asemănător unui ganglion limfatic.

Dacă nodulul are un contur neregulat, ar trebui să fie clasificate în categoria T și de asemenea, codificate ca V1 (invazia venoasă microscopică) sau ca V2 (dacă acesta a fost extrem de evident), deoarece aceasta reprezintă o probabilitate mare de invazie venoasă.

Metastaze la distanță(M)

Mx–metastazele la distanță nu pot fi evaluate

M0–nu există metastaze la distanță

M1–a) prezintă metastaze la un singur organ sau grup de noduli limfatici aflați la distanță;

b) metastaze la distanță în >de un organ/grup limfatic sau extensie la peritoneu.

Tabelul 3.1: Corelații între stadializarea TNM, clasificarea lui Dukes și MAC

În Tabelul 3.1 este prezentată corelația între sistemul de stadializare TNM a CCR recomandat de OMS/WHO, clasificarea Dukes și MAC.

Clasificarea clinică adaugă indicilor TNM, indicele “c”, iar clasificarea histopatologică adaugă indicele “p” [Nagtegaal and van Krieken, 2013].

Clasificarea TNM este clasificarea internațională de referință și cea care trebuie utilizată. Lângă ea, trebuie adaugată clasificarea lui Dukes deoarece este simplă, iar tratamentul adjuvant este fondat pe existența sau nu a metastazelor ganglionare și pe numărul ganglionilor.

Pentru a evalua corect agresivitatea tumorii și adoptarea unei conduite oncologice corecte, stadializarea TNM trebuie să fie însoțită și de graddingul tumoral.

Aspecte macroscopice

Pentru evaluarea aspectului macroscopic observat atât la examenul endoscopic cât și la examinarea piesei de rezecție chirurgicală a fost utilizată clasificarea descrisă de Cooper în care, majoritatea carcinoamelor colorectale pot fi descrise ca fiind polipoide, ulcerate și infiltrative [Cooper and Slemmer, 1991].

Forma polipoidă

Se prezintă ca o masă voluminoasă, cu margini bine definite, rotunjite și cu o linie de demarcație clară cu intestinul normal, rar asociată cu forma infiltrativă [George et al., 2000].

Uneori prezintă ulcerații pe suprafață care își măresc aria în timp. Leziunile polipoide sunt localizate mai frecvent pe cec și colonul ascendent.

Forma ulcerativă

Are aspectul clinic al ulcerației maligne cu/sau fără margini crescute în relief, neregulate, adesea cu bază necrotică, de formă circulară sau ovalară, ce poate ocupa mai mult de un sfert din circumferință.

Leziunea are tendința să infiltreze peretele intestinului gros în profunzime, având riscul de perforație mai mare decât la celelalte forme. O variantă specială a acestui tip de tumoră, bine documentată în literatura japoneză, fiind descrisă drept carcinom "plat" sau "subdenivelat" și se consideră că apare mai degrabă de novo, decât prin transformarea malignă a unui adenom [Iishi et al., 1992, Kuramoto and Oohara, 1989].

Aceste carcinoame plate au o tendință mai mare de invazie profundă cu permeabilitate limfovasculară decât tipurile polipoide comune [Nasir et al., 2004].

Forma infiltrativă

Este în mod obișnuit un cancer extins care infiltrează peretele intestinal pe cel puțin 5–8 cm, similar linitei plastice a stomacului, în care mucoasa rămane intactă, cu rare zone ulcerative. Este forma cel mai rar întalnită, comparativ cu celelalte tipuri de cancer.

În general, există o bună concordanță între marginile macroscopice și microscopice ale tumorii. Extensia laterală superficială deseori văzută la stomac este foarte rar întâlnită în tumorile colorectale, dar poate apărea [Yasuda et al., 1997].

Pe secțiune, se vede înlocuirea peretelui intestinal cu țesutul alb-cenușiu. Marginile pot fi bine delimitate sau cu prelungiri în deget de mânușă din masa principală.

Aproximativ 50% dintre carcinoame apar în zona recto-sigmoidiană, deși incidența lor relativă pare să fie în scădere, în sensul că s-a observat o creștere, în ultimele decenii, la nivelul colonului proximal [Cady et al., 1993].

S-au făcut câteva corelații interesante între substratul anatomic al tumorii și anumite caracteristici clinice. Se spune că tumorile părții drepte sunt mai frecvente la persoanele în vârstă, la negrii, și la pacienții cu boală diverticulară. Carcinoamele multicentrice se găsesc în 3-6% din cazuri [Greenstein et al., 1986].

Caracteristicile importante de evaluat la analiza macroscopică constau în: gradul de limitare a tumorii la perete, extinderea la țesuturile pericolice sau invazia macroscopică a venelor și/sau dacă prezintă alte carcinoame sau polipi de orice tip în restul colonului.

Histopatologia tumorii primare

Are semnificație prognostică negativă dovedită doar în cazul unor tipuri speciale de adenoarcinoame: carcinomul mucinos, carcinomul cu celule „în inel cu pecete”, carcinomul cu celule mici și carcinomul schiros.

Atât acestea cât și restul sunt descrise de Redston, câteva fiind recunoscute de către WHO [Tabelul 3.2).

Tabelul 3.2: Clasificarea histologică a carcinomului colorectal
(modificat după [Redston, 2009])

Adenocarcinomul

Este tumora malignă epitelială dezvoltată din mucoasa colonică (din epiteliul de acoperire columnar și din epiteliile glandulare colice), identificată în 90-95% din cazuri, ce conține grade variate de diferențiere mucosecretorie. Macroscopic sunt descrise următoarele forme:

– forma vegetantă are aspectul unor excrescențe friabile, de culoare albicioasă-cenușie, cu zone de necroză, care prin eliminare lasă ulcerații și hemoragie;

– forma infiltrativă „în virolă” evoluează circumferențial, cu apariția stenozelor luminale, a ulcerațiilor și cu distensia porțiunii de colon supraiacente;

– forma ulcero-vegetantă și infiltrativă care reunește aspectul formelor anterior descrise.

Microscopic se observă structuri glanduliforme cu talie și forme variate, tapetate de epitelii cilindrice maligne, cu dispoziție stratificată. Acestea sunt atipice, cu proliferări papilare intraluminale, ce constituie parenchimul tumoral. Stroma tumorală este reprezentată de țesutul fibro-colagenos dispus printre structurile glanduliforme și prezintă vase de neoformație și elemente inflamatorii limfo-plasmocitre. În unele cazuri stroma prezintă o reacție granulomatosă cu celule gigante. Membrana bazală este absentă. Mitozele atipice sunt prezente [Iacobuzio-Donahue, 2005].

Carcinomul coloid (mucinos)

Reprezintă o variantă de adenocarcinom colorectal în care componenta mucinoasă reprezintă peste 50% din tumoră, mucusul fiind localizat predominent extracelular. Tumorile mucinoase sunt moi, gelatinoase pe secțiunea tăiată și conțin foarte puțin țesut fibros, care dă un aspect „coloid" tumorii. Tumora este adesea compusă din noduli mici de mucină. Aceste tumori secretă forme distincte de mucină O-acilate, conținând miezul proteinei MUC2 [Crissman, 1978, Saez et al., 2001].

La nivel molecular, ele prezintă o rată ridicată de instabilitate a micro-sateliților [Kazama et al., 2005].

Microscopic, adenocarcinoamele mucinoase arată structuri glandulare mari abundente încorporate în bazine de mucus, care pot fi evidențiate cu colorație PAS (Periodic Acid-Schiff) sau ca pete albastre Alcian. Carcinoamele mucinoase sunt tumori agresive, descoperite de obicei într-un stadiu evolutiv mai avansat, marginile tumorii fiind adesea infiltrative. Au o invazie pericolonică extinsă, prezentând o incidență crescută a metastazelor ganglionare și având un mare grad de malignitate, deci, implicit, o supraviețuire la distanță mai scăzută. Grinnell remarcase că prognosticul prost al acestor tumori se manifestă chiar și atunci când tumora este bine diferențiată și nu există implicarea ganglionilor limfatici [Mogoș and Păun, 2000]. De asemenea antigenele componentei mucinoase au rol în proliferarea tumorală și metastazarea celulelor neoplazice ale cancerului de colon [Bresalier, 2002].

Carcinomul cu celule în ”inel cu pecete”

Este o variantă de adenocarcinom coloid în care componenta mucinoasă secretată de structurile glandulare neoplazice se acumulează intracelular, înlocuind citoplasma și determinând aspectul histopatologic caracteristic de „inel cu pecete” la peste 50% din celulele tumorale. Histologic, celulele tumorale prezintă vacuole mucinoase în citoplasmă, care împing nucleul la periferia celulei. Un subgrup de celule în inel cu pecete sunt rotunde și conțin nucleii situați central, aparent fără prezența vacuoleleor. Sunt tumori agresive, cu un grad înalt de invazivitate, diagnosticate frecvent în stadii avansate histologic, fiind tumori slab sau nediferențiate, cu un impact negativ asupra prognosticului. Metastazele tind să se dezvolte mai degrabă în ganglionii limfatici, în suprafața peritoneală și ovar, decât în ficat [Nakahara et al., 1992].

Deși o treime din aceste tumori sunt asociate cu o instabilitate înaltă a microsateliților, considerată un factor independent de prognostic favorabil, această asociere nu are nici un efect asupra supraviețuirii la distanță, prognosticul fiind dat de stadiul TNM în care au fost diagnosticate.

Carcinomul cu celule mici

Este o varietate rară de tumoră malignă neuroendocrină reprezentând mai puțin de 1% din CCR. Caracteristicile morfologice ale acestor neoplasme sunt identice cu cele care apar în plămâni.

De obicei, aceste tumori sunt prezente la o vârstă mai tânără, comparativ cu adeno-carcinomul (57 de ani), și pot apărea oriunde în colon și rect. Are un prognostic extrem de nefavorabil, fiind foarte agresive. Ele metastazează precoce mai ales în ficat și ganglioni [El Demellawy et al., 2007, Washington et al., 2009].

Carcinoamele cu celule mici și carcinoamele cu celule „în inel cu pecete” sunt considerate singurele tipuri histologice cu semnificație prognostică nefavorabilă, independent de stadiul TNM [Willett, 2001].

Carcinomul schiros

Are un prognostic nefavorabil. Supraviețuirea pacienților cu acest tip de carcinom este de 18% la 5 ani, după unele statistici [Mogoș and Păun, 2000].

Este diagnosticat tardiv, în stadii avansate, obstructive, adesea cu tumori nerezecabile, clinic nemanifestându-se decât rar prin sângerare. Histologic este frecvent nediferențiat (cca 40% din cazuri).

Carcinomul medular

Este un tip histologic aparte de CCR, care era încadrat până în anul 2000 în categoria carcinoamelor nediferențiate, dar care este actualmente asociat cu prezența instabilității microsateliților și/sau cancerul de colon ereditar nonpolipozic. Este compus din straturi de celule poligonale, cu nuclei veziculoși, nucleoli proeminenți, și citoplasmă abundentă. Celulele tumorale ar putea avea arhitectură organoidă sau trabeculară, și focal, producția de mucină poate fi prezentă.

Acestea sunt, de obicei, imunoreactive pentru MUC1 și MUC2 [Winn et al., 2009].

Aceste tumori sunt mai frecvente la femei și apar de obicei în cec, sau la nivelul colonului proximal. Are o influență prognostică favorabilă, histopatologic având un bogat infiltrat limfocitar peritumoral [Willett, 2001].

Carcinomul adenoscuamos

Acestea sunt neoplasme extrem de rare, deși ele sunt raportate a fi de trei ori mai frecvente decât carcinoamele cu celule pur scuamoase. Asocierea cu o hipercalcemie para-neoplazică și cu prezența de proteine legate de hormonii paratiroidieni au fost raportate cu o frecvență suficientă, astfel încât un carcinom primar adenoscuamous colorectal are susținere în diagnosticul diferențial, în baza acestei prezentări [Kiran et al., 2006]. Tumorile prezintă atât elemente scuamoase cât și elemente glandulare maligne, fie separate, fie amestecate [Frizelle et al., 2001]. Aceste tipuri de cancer sunt de multe ori prezente într-un stadiu avansat, 50% având metastaze la momentul diagnosticului.

Carcinomul nediferențiat

Termenul de carcinom nediferențiat se rezumă la cancerele ce prezintă diferențiere epitelială, dar fără formațiuni glandulare evidente. Carcinoamele nediferențiate tind să fie voluminoase și moi datorită unui grad ridicat de celularitate și lipsa relativă a desmoplaziei. Ele prezintă de multe ori arii de necroză extinse.

Tumorile pot fi alcătuite din straturi de celule, cordoane, sau structuri trabeculare și de multe ori au pattern infiltrativ crescut.

Gradul de anaplazie este variabil, unele tumori arată relativ caracteristici citologice uniforme, în timp ce altele arată o variabilitate nucleară marcată.

Mixt carcinoid – adenocarcinom

În unele cazuri, o separare distinctă pur glandulară din tumorile neuroendocrine pure devine neclară în cazul neoplasmelor care prezintă caracteristici ale ambelor categorii. Astfel, la un capăt al spectrului sunt adenocarcinoame care conțin celulele endocrine, și tumori carcinoide care conțin celulele tumorale mucinoase nonendocrine. Aceste caracteristici sunt frecvente, însă nu afectează nici comportamentul tumorii, nici managementul, și, prin urmare, nu justifică clasificarea ca entități distincte.

Coriocarcinomul

Coriocarcinomul primar al colorectumului este extrem de rar. Aceste tipuri de cancer se pot prezenta cu sângerare masivă a tractului gastro-intestinal, sau cu sângerări masive și uneori fatale, asociate cu metastaze hepatice. Microscopic, tumora prezintă un amestec variabil de elemente de coriocarcinom și de adenocarcinom. Componenta coriocarcinomului se colorează pentru gonadotropina corionică umană (β-hCG) și α-fetoproteină. Aceste tipuri de cancer de obicei, conțin metastaze în ficat în momentul prezentării în clinică și, prin urmare, va avea o conduită terapeutică mult mai agresivă.

Alte subtipuri rare de cancer de colon

Adenocarcinomul melanotic al joncțiunii anorectale a fost raportat ca o tumoră primară rar întâlnită, deși probele actuale sprijină fagocitoza melanocitelor anale, mai degrabă decât o adevărată diferențiere melanocitară în patogeneza acestor tumori.

Carcinoame cu celule clare au fost descrise de asemenea la nivelul colonului. Acestea au citoplasma clară, dar le lipsește mucina citoplasmatică. O marcare puternică CEA ajută în a distinge această tumoră de un carcinom renal metastatic [Kiran et al., 2006].

Gradul de diferențiere tumorală

Diferențierea se referă la proprietatea prin care celulele neoplazice se aseamănă mai mult sau mai puțin cu celula normală, atât morfologic cât și funcțional, absența diferențierii fiind numită anaplazie.

În general, rata de creștere a tumorilor se corelează cu nivelul lor de diferențiere și de aceea majoritatea tumorilor maligne cresc mai repede decât tumorile benigne. Graddingul tumoral (G) este o măsură semicantivă a diferențierii histologice comparativ cu aceea a țesuturilor normale din care tumora provine. Tumorile bine diferențiate (grad 1) se aseamănă foarte mult cu țesutul de origine comparativ cu tumorile puțin diferențiate (grad 3 sau 4), care nu se aseamănă.

Tumorile bine diferențiate seamănă cu cele benigne, având tendința de a crește lent și de a nu metastaza, în timp ce tumorile slab diferențiate au puține caracteristici comune cu cele benigne. Tumorile moderat diferențiate se află între cele două categorii.

Practic, grading-ul tumoral este un indicator al agresivității neoplaziei. Acesta se bazează pe asemănarea histologică a unei tumori cu țesutul de origine și ține cont de gradul anaplaziei și ratei de proliferare. Majoritatea tipurilor tumorale sunt divizate în trei categorii în funcție de malignitate. Există mai multe feluri de a exprima gradul de diferențiere a unei tumori, dar cel mai frecvent se utilizează gradele de diferențiere, ca rezultat al unui scor al trăsăturilor histologice (Tabelul 3.3) [Nagy, 2007, Greene et al., 2002].

Tabelul 3.3: Sistemul de clasificare al gradului de diferențiere tumorală
aprobat de WHO și AJCC (modificat după [Greene et al., 2002])

La polul opus, o tumoră cu grad scăzut de diferențiere (G3-4), semnifică un adenocarcinom format din glande foarte neregulate care sunt recunoscute cu dificultate, celule ce rămân izolate sau se aranjează în grupuri mici sau mari, secretând mucină. El prezintă în general o evoluție rapidă cu tendința la metastazare.

Ținând cont de aceste considerente și de faptul că diagnosticul de certitudine în patologia tumorală este bazat pe examenul histopatologic al țesutului afectat, o clasificare pe criteriul central morfologic rămâne cea mai satisfăcătoare.

tratamentul chirurgical al CCR

Tratamentul chirurgical reprezintă cel mai important gest terapeutic în terapia cancerului de colon dar este totuși insuficient și nu poate duce singur la obținerea unor rezultate durabile, fiind necesar asocierea terapiei oncologice adaptată evident stadiului evolutiv.

Tipul de intervenții chirurgicale țin atât de localizarea tumorii, de stadiul evolutiv al bolii, de starea generală a pacientului precum și de momentul intervenției (de urgență sau electiv) acestea din urmă fiind condiționate de existența sau absența unor complicații evolutive în cancerului colorectal precum ocluzia, hemoragia sau perforația. Pacienții care nu necesită intervenții chirurgicale de urgență sunt supuși unei evaluări cât mai complexe și unei pregătiri preoperatorii crescând astfel șansele reușitei unei intervenții chirurgicale ulterioare [Ionescu and Szabo, 1984, Angelescu et al., 2003].

Pregătirea preoperatorie în CCR

Obiectivul acestei măsuri terapeutice este de a îmbunătăți starea generală a pacientului, de a realiza o pregătire locală a colonului și rectului și de a preveni apariția complicațiilor tromboembolice.

Pregătirea generală în cancerul colorectal urmărește corectarea tarelor organice, a dezechilibrelor hidro-electrolitice, hipoproteinemiei, anemiei, ameliorarea unei insuficiențe organice (cardiace, respiratorii, renale, hepatice, etc), echilibrarea diabetului zaharat și este similară cu pregătirea oricărei intervenții chirurgicale de amploare. Pregătirea locală a intestinului are drept obiectiv scăderea conținutului de materii fecale la nivelul colonului și rectului precum și reducerea septicității acestuia [Rădulescu and Belușică, 1999].

Pregătirea mecanică a colonului și rectului este o componentă esențială în terapia cancerului colo-rectal și urmărește reducerea conținutului stercoral scăzând astfel riscul infecțios și de apariție al dehiscențelor anastomotice. Această pregătire se obține prin instituirea unei restricții alimentare și prin administrarea unor soluții pe bază de polietilenglicol (Fortrans). Această pregătire este de scurtă durată (24 de ore), prevenind astfel apariția unor dezechilibre hidro-electrolitice. În caz de ocluzie intestinală sau subocluzie se recurge la efectuarea de clisme evacuatorii, pregătirea în acest caz fiind incompletă.

Pregătirea antiinfecțioasă se realizează prin utilizarea antibioticelor cu acțiune pe flora colonică și printr-o corectă și cât mai completă pregătire mecanică. Se utilizează antibiotice orale administrate cu 24 de ore înaintea intervenției chirurgicale (metronidazol, eritromicină, neomicină) la care se poate asocia terapia antibiotică parenterală pre- și postoperatorie (cefalosporine de generația a II-a sau a III-a) [Rădulescu and Belușică, 1999].

Complicațiile tromboembolice adesea frecvente în chirurgia colo-rectală pot fi prevenite prin administrarea de heparine fracționate în doze profilactice ce sunt administrate cu o oră preoperator și care se continuă în postoperator. Metodele fizice asociate terapiei heparinice care să reducă incidența acestor complicații sunt adesea eficiente și constau în: mobilizare precoce postoperatorie, utilizarea ciorapilor elastici, etc [Kerkez, 2009].

Intervenții chirurgicale practicate în CCR

Scopul tratamentului chirurgical în cancerului colo-rectal constă în excizia tumorii și a segmentului intestinal afectat, îndepărtarea ariei limfatice de drenaj corespunzătoare segmentului de intestin afectat urmată de restabilirea tranzitului digestiv și în anumite cazuri selecționate, exereza metastazelor. Tipul de intervenție chirurgicală este dictat de topografia tumorii, stadiul tumorii, extensia locală, modalitatea de prezentare a pacientului (urgență sau electiv) și tarele asociate [Rădulescu and Belușică, 1999].

Tratamentul chirurgical în cancerul de colon drept

Intervenția chirurgicală standard în cancerul de colon drept este hemicolectomia dreaptă. În cazul unor tumori extinse la organele vecine care sunt nerezecabile sau la pacienții cu stare generală precară se recurge la o derivație internă de tipul (ileo-transverso anastomozei) sau foarte rar externă de tipul ileostomiei sau cecostomiei [Ionescu and Szabo, 1984]. În hemicolectomia dreaptă se realizează ligatura arterei ileo-colice, a arterei colice drepte și arterei colice medii cât mai aproape de originea din artera mezenterică superioară; ultimii 15-20 cm de ileon, cecul, colonul ascendent și 1/3 dreaptă a transversului, împreună cu ganglionii limfatici epicolici, paracolici și intermediari. Restabilirea tranzitului digestiv se face printr-o anastomoză ileo-colică care poate fi latero-laterală sau termino-laterală, tipul de anastomoză depinzând de condițiile locale și de preferința chirurgului [Rădulescu and Belușică, 1999, Ionescu and Szabo, 1984]. În funcție de topografia tumorii si de întinderea rezecției intestinale pot exista variante ale rezecției standard. În cazul tumorilor cu localizare cecală și cu adenopatii dispuse de-a lungul arterei ileo-colice se poate efectua o exereza mai largă de ileon. La bolnavii tarați cu această localizare se poate efectua o colectomie mai limitată cu păstrarea unghiului hepatic și anastomoză ileo-ascendentă.

Pentru tumorile cu localizare la nivelul unghiului hepatic se poate efectua o rezecție colică extinsă în 1/3 stângă a colonului transvers cu anastomoză ileo-transversă [Rădulescu and Belușică, 1999, Ionescu and Szabo, 1984].

Tratamentul chirurgical în cancerul de colon transvers

Pentru tumorile cu localizare la extremitățile transversului (unghi hepatic sau unghi splenic) se practică hemicolectomie dreaptă lărgită pentru tumorile de flexură hepatică, respectiv hemicolectomie stângă sau o colectomie segmentară atipică pentru tumorile de flexură splenică.

Pentru tumorile din treimea medie a transversului se recurge la ligatura arterei colice medii și rezecția cât mai largă a transversului, până la nivelul flexurilor, urmată de anastomoză colo-colică (colectomie intermediară Toupet) [Rădulescu and Belușică, 1999, Ionescu and Szabo, 1984].

În caz de cancer ocluziv se recurge la efectuarea hemicolectomiei drepte lărgite la stânga cu efectuarea unei anastomoze ileo-descendente. Pentru tumorile perforate se recurge fie la îndepărtarea tumorii cu exteriorizarea capetelor colice în țeavă de pușcă, fie la efectuarea unei hemicolectomii drepte lărgite cu efectuarea unei ileostomii, întrucât efectuarea unor anastomoze într-un mediu septic (peritonită) este proscrisă. În caz de tumori nerezecabile se poate recurge la efectuarea unei derivații interne sau mai rar externe [Rădulescu and Belușică, 1999, Ionescu and Szabo, 1984].

Tratamentul chirurgical în cancerul de colon stâng

Intervenția chirurgicală radicală pentru cancerul de colon stâng este hemicolectomia stângă urmată de anastomoză colorectală. Din punct de vedere oncologic intervenția este mai radicală decât hemicolectomia dreaptă, deoarece prin ligatura pediculului mezenteric inferior la origine este posibilă îndepărtarea ganglionilor centrali.

Și în localizarea stângă se descriu o serie de variante ale intervenției standard în funcție de localizarea tumorii; pentru tumorile localizate în treimea stângă a colonului transvers, la nivelul unghiului splenic sau în porțiunea superioară a descendentului se poate recurge la o rezecție limitată, cu conservarea sigmoidului și efectuarea unei anastomoze colo-sigmoidiene [Ionescu and Szabo, 1984].

Pentru tumorile localizate la nivelul sigmoidului se poate efectua o colectomie segmentară de sigmoid cu anastomoză descendento-rectală la cei cu teren precar care nu pot fi supuși unei intervenții de amploare [Rădulescu and Belușică, 1999].

Pentru cancerele stenozante de colon stâng se pot efectua colectomii segmentare sau chiar hemicolectomie urmată de anastomoză primară dacă intraoperator se efectuează un lavaj colic anterograd.

Pentru tumorile perforate de colon stâng se recurge la rezecția segmentului afectat fără anastomoză primară și cu exteriorizarea capătului colic proximal restant la piele (Hartmann) [Charbonnet et al., 2008].

La pacienții cu teren precar ce nu pot fi supuși unei intervenții de amploare în cazul cancerelor stenozante de colon stâng se poate recurge într-un prim timp la o derivație internă supratumorală urmată în timpul doi de rezecție tumorală și anastomoză. În caz de tumori nerezecabile se efectuează derivații interne (anastomoze ileo-sigmoidiene sau ileo-rectale sau anastomoze transverso-sigmoidiene) definitive.

În caz de tumori stenozante de colon stâng cu perforație diastatică a cecului, dacă starea pacientului permite se indică efectuarea unei colectomii lărgite care să ridice atât tumora cât și cecul de preferat cu ileostomie (o anastomoză ileo-colică sau ileo-cecală fiind proscrisă într-un mediu cu peritonită) sau în cazul în care pacientul are stare generală profund alterată se poate recurge la efectuarea unei cecostomii care să rezolve atât ocluzia cât și perforația prin exteriorizarea la piele a zonei de perforație cecală.

Rezecțiile extinse în cancerul colorectal

În evoluție sa cancerul colorectal invadează toate straturile peretelui intestinal urmând apoi să invadeze și organele din jur. Cu toate acestea acest fapt nu se traduce prin lipsă de curabilitate, acest lucru realizându-se prin rezecții largi multiorganice care să ridice „în bloc” segmentul de intestin afectat împreună cu organul invadat, astfel prevenindu-se diseminarea tumorală [Landmann and Weiser, 2005, Kodner et al., 2005].

Dificulatea acestor intervenții depinde de localizarea tumorală și organul sau organele din jur invadate. În cazul invaziei intestinului subțire, a peretelui abdominal, a oganelor genitale la femeie, rezecția se realizează fără prea mari dificultăți.

Dacă există invazie în stomac sau la nivelul splinei se poate recurge la o rezecție gastrică parcelară, respectiv splenectomie.

Mai dificil este în cazul invaziei cozii pancreasului când colectomiei se asociază și o splenopancreatectomie corporeo-caudală. În cazul invaziei duodenului se poate recurge la o rezecție parcelară din peretele duodenal urmată de o duodenorafie sau aplicarea unui patch de intestin subțire [Nakafusa et al., 2004, Landmann and Weiser, 2005]. Probleme deosebite impun invazia organelor aparatului urinar când se poate recurge la cistectomie parțială în cazul invaziei vezicii urinare, nefrectomie în cazul invaziei rinichiului sau a ureterului dar cu condiția ca rinichiului cotralateral să fie funcțional, fapt probat preoperator prin efectuarea unei urografii sau tomografii cu substanță de contrast [Rădulescu and Belușică, 1999, Landmann and Weiser, 2005, Nakafusa et al., 2004].

Tratamentul chirurgical al metastazelor în cancerul colorectal

Prezența metastazelor nu mai reprezintă o contraindicație pentru tratamentul chirurgical cu viză curativă în cancerul colorectal, dar trebuiesc indeplinite anumite condiții pentru ca această atitudine să fie cu rezultate durabile. În cazul existenței metastazelor hepatice, metastazectomiile sau hepatectomiile sunt indicate atunci când sunt unice sau există cel mult 4 metastaze hepatice grupate într-un singur lob. Excizia metastazelor se poate face în aceeași ședință operatorie cu rezecția tumorii primare sau într-un timp ulterior [Abdalla et al., 2004]. În cazul existenței carcinomatozei peritoneale la pacienții tineri care nu au invazie ganglionară sau metastaze în afara celor peritoneale se pot practica peritonectomii extinse la care se asociază chimioterapie și hipertermie intraperitoneală, urmând ca studiile viitoare să demonstreze eficacitatea acestei metode [Kianmanesh et al., 2007].

Metastazele pulmonare solitare pot fi excizate în anumite cazuri selecționate, dar într-un timp ulterior rezecției tumorii primare [Ogata et al., 2005].

Abordul laparoscopic în cancerul colorectal

Cum era de așteptat și în cancerul colorectal ca și în alte patologii chirurgia laparoscopică câștigă din ce în ce mai mult teren ajungând la ora actuală să poată fi efectuată orice tip de rezecție indiferent de localizarea tumorală la nivelul colonului și rectului.

Pentru cancerele în stadiul Dukes A se intervine în scop curativ, pentru cele din stadiul Dukes C și D se intervine în scop paleativ fiind containdicat abordul laparoscopic de principiu în cancerele ocluzive.

Avantajele abordului laparoscopic constau în durere locală redusă, timp de spitalizare redus, reluarea rapidă a alimentației enterale și a tranzitului intestinal cu morbiditate, mortalitate și rezultate oncologice comparative cu intervențiile chirurgicale clasice [Biondi et al., 2013, Kunzli et al., 2010, Puia, 2001].

Complicații postoperatorii în chirurgia cancerului colorectal

Intervențiile chirurgicale în cancerul colorectal, indiferent de amploarea lor sunt însoțite de complicații postoperatorii. Complicațiile generale frecvent întâlnite sunt respiratorii, cardiovasculare, urinare, parietale. Frecvența lor este mai crescută după chirurgia colorectală față de alte tipuri de intervenții chirurgicale ca urmare a vârstei mai înaintate a pacienților cu cancer colorectal, a infecțiilor mai frecvente în chirurgia colorectală și amplorii mai mari a intervențiilor [BOKEY et al., 1995]. Complicațiile hemoragice postoperator au o frecvență redusă și apar ca urmare a derapării unor ligaturi vasculare sau a unor leziuni viscerale nerecunoscute intraoperator și reclamă adesea reintervenția [Rădulescu and Belușică, 1999].

Dintre complicațiile specifice chirurgiei colorectale, dehiscența de anastomoză este întâlnită relativ frecvent și pune probleme deosebite de tratament fiind însoțită de o mortalitate semnificativă.

Manifestarea clinică este în funcție de momentul apariției și de mărimea defectului. În cazul unor defecte apârute la 6-7 zile și care nu sunt de mari dimensiuni se poate constitui un abces care ulterior se poate exterioriza la piele sau rupe în cavitatea peritoneală, fapt ce reclamă reintervenția chirurgicală sau mai rar se poate evacua într-un organ cavitar de vecinătate. Pentru dehiscența survenită în primele 2-3 zile, adesea ca urmare a unui defect de tehnică cu apariția unei peritonite fecaloide intervenția chirurgicală de urgență se impune fiind asociată cu o rată mare de mortalitate. Ileusul dinamic este o complicație frecvent întâlnită și este răspunzător de întârzierea reluării alimentației orale, de prelungirea timpului de spitalizare și poate fi combătut și tratat prin mobilizarea precoce postoperatorie a bolnavului, stimularea tranzitului intestinal și reechilibrare hidroelectrolitică [Rădulescu and Belușică, 1999].

Supurațiile parietale sunt frecvent întâlnite în chirurgia colorectală, dar o antibioterapie profilactică și o tehnică chirurgicală corectă poate reduce semnificativ frecvența acestor complicații.

Complicațiile colostomiilor precoce constau în hemoragie, necroză stomală, retracție stomală, eviscerație peristomală, supurație peristomală și reclamă adesea reintervenții. Complicațiile tardive ale colostomiilor sunt mai frecvente ca cele precoce și constau în stenoza colostomiei, eventrație peristomală, prolapsul stomal, recidivă tumorală la nivelul colostomiei și necesită corecție chirurgicală [Rădulescu and Belușică, 1999].

Capitolul iV
Carcinomul Rectal
Particularități clinico-morfologice

Elemente de diagnostic clinic

În formele tipice de cancer rectal se întâlnesc semnele și simptomele specifice sindromului rectosigmoidian: falsa senzație de scaun care este un semn ce apare adesea precoce (pacientul are o senzație imperioasă de defecație dar emite decât glere și gaze care pot fi uneori sangvinolente); evacuări anormale de materii fecale cu aspect mucopurulent sau mucosangvinolent; dureri ce se prezintă sub formă de colici sigmoidiene.

Rectoragia este un semn extrem de valoros. Apare în special datorită anomaliilor de vascularizație tumorală, infecției tumorale sau datorită traumatismelor mecanice induse de bolul fecal. Evacuarea de sânge roșu sau vișiniu amestecat cu materiile fecale este deseori întâlnită în cancerul de rect. De menționat că hemoragia precede scaunul în cancerul rectal spre deosebire de boala hemoroidală în care sângerarea apare la sfârșitul scaunului. În concluzie orice rectoragie trebuie să ne facă să ne gândim la eventualitatea existenței unei tumori rectale până la proba contrarie [Ionescu and Szabo, 1984, Gheorghe et al., 2001, Copotoiu, 2001].

În cazul invaziei structurilor adiacente apare durerea de diferite intensități la care se asociază simptome specifice organului invadat: tenesme vezicale cu sau fără pneumaturie în cazul invaziei vezicii urinare; pierderea de materii fecale pe cale genitală în cazul invaziei vaginale secundar constituirii unor fistule recto-vaginale. Durerea intensă localizată pelvi-peritoneal apare ca urmare invaziei structurilor nervoase.

Tușeul rectal este o examinare clinică de mare valoare în cancerul de rect, acesta putând decela până la jumătate din tumorile localizate la acest nivel. Un examinator experimentat poate sesiza dimensiunea tumorii rectale și procentul circumferențial afectat, poziția tumorii în sens radial, morfologia tumorii, localizarea ei și mobilitatea acesteia (fie că este mobilă, fie că este aderentă la țesuturile din jur sau este fixată de acestea, sugerează existența unei invazii mai profunde) [Mohiuddin et al., 1996].

Acuratețea evaluării tumorale prin examinare digitală rectală efectuată de chirurgi specializați în chirurgia colo-rectală se situează între 58% și 88%, dar s-a constatat o variabilitate semnificativă interobservatorie, rezultatele fiind dependente de experiența examinatorului [ Schaffzin et al., 2004].

Ocazional se pot palpa limfonoduli voluminoși la nivelul mezorectului. Palparea bimanuală a septului rectovaginal este obligatorie și poate decela infiltrare tumorală a acestuia [Kosinski et al., 2012].

Examinarea rectală digitală este esențială și necesară pentru evaluarea rezecabilității tumorii și a posibilității prezervării sfincterului anal.

Examinarea abdominală poate sugera carcinomatoză prin prezența ascitei, însămânțări în peretele abdominal sau ombilicale, poate decela hepatomegalie prin prezența metastazelor hepatice, dureri abdominale difuze prin distensie colică marcată secundară obstrucției tumorale.

În cazul tumorilor perforate cu abces peritumoral se poate palpa o zonă de sensibilitate marcată la nivelul hipogastrului sau fosei iliace stângi. Alteori pacienții se pot prezenta cu tablou clinic de abces perianal, flegmon ischiorectal sau chiar de flegmon pelvisubperitoneal, uneori extins în spațiul retroperitoneal sau chiar în spațiul prevezical Retzius. Aceste ultime complicații sunt de o gravitate extremă iar manifestările clinice in aceste situații sunt cele specifice sindromului sepric sever.

Prezența adenopatiei inghinale sugerează prezenta metastazelor ganglionare [Kosinski et al., 2012].

Examinarea paraclinicĂ

Deciziile chirurgicale cu privire la posibilitatea prezervării sfincterului anal, tipul de intervenție chirurgicală adecvat necesită o localizare precisă a tumorii și dispoziția radială a acesteia. Anuscopia și sigmoidoscopia felxibilă sunt mijloace de investigație importante, dar proctoscopia rigidă este cea mai precisă metodă de localizare a tumorii, mai ales pentru tumorile localizate dincolo de accesul degetului examinator. Această metodă furnizează o orientare mai bună asupra localizării și extensiei radiale a tumorii decât endoscopia flexibilă, ținându-se cont de inadvertențele în măsurarea înălțimii tumorale [Schoellhammer et al., 2008].

Caracteristicile morfologice ale tumorii pot avea valoare prognostică; tumorile exofitice ( polipoide sau sesile) sunt asociate o invazie loco-regională mai scăzută și cu o supraviețuire mai bună comparativ cu tumorile nonexofitice (exulcerate sau plate) [Chambers et al., 2004; Leong et al., 1998].

Sigmoidoscopia flexibilă poate fi mai potrivită în cazurile în care lumenul este stenozat.

Această metodă permite de asemenea documentarea imagistică foto a tumorii in situ înainte sau după tratament și poate dezvălui leziuni asociate situate proximal de tumoră, leziuni nedescoperite de proctoscopia rigidă [Rao et al., 2005].

Ultrasonografia endorectala (ERUS) este mai puțin dependentă de experiența exminatorului și determină mai exact categoria T, prin vizualizarea directă a straturilor peretelui rectal și a organelor învecinate [Kosinski et al., 2012]. Este metoda esențială pentru aprecierea invaziei parietale și a invaziei ganglionare în cancerul de rect. Acuratețea ecoendoscopiei în determinarea invaziei parietale este de 70-93% [Landmann et al., 2007, Vyslouzil et al., 2007, Hsieh et al., 2003]. Acuratețea metodei în diagnosticul invaziei ganglionare locoregionale variază între 70-73% [Hsieh et al., 2003, Landmann et al., 2007].

Recent a fost introdusă ultrasonografia endorectală tridimensională și poate determina mai precis categoria T decât cea clasică, bi-dimensională [Kim JC et al. 2006]. Dezavantajele ultrasonografiei endorectale constau în faptul că tumorile foarte jos situate, foarte sus situate sau aproape în întregime stenozante pot fi uneori dificil tehnic de evaluat și poate fi inconfortabil pentru pacient. Când a fost introdusă examinarea rectală prin rezonanță magnetică au scăzut aceste dezavantaje, fiind îmbunătățită acuratețea stadializării, în special a tumorilor T2. Începând de atunci, îmbunătățirea continuă a tehnicilor RMN și a interpretărilor acestora au dus la folosirea pe scară largă a rezonanței magnetice pentru stadializarea cancerului rectal [Kosinski et al., 2012].

Rezonanța magnetică este superioară ecografiei și tomografiei computerizate și prezintă o acuratețe similară ecoendoscopiei în aprecierea invaziei parietale și diseminării limfatice locoregionale în cancerul de rect [Chun et al., 2006, Karatag et al., 2012]. Acuratețea totală în evaluarea implicării limfonodulilor loco-regionali prin tehnici ultrasonografice endorectale și rezonanță magnetică pelvină variază între 60% – 80%. Meta-analizele în cazul stadializării prin tehnici imagistice a interesării limfonodulilor nu au arătat diferențe notabile de specificitate și senzitivitate între RMN și ultrasonografie endorectală [Muthusamy et al., 2007 ].

Tomografia computerizată permite decelarea tumorii, a ganglionilor măriți de volum, a metastazelor hepatice mai mici de un cm cu posibilitatea biopsiei ghidate, a ascitei. În asociere cu substanțe de contrast deosebește angiomul de metastaze. Acuratețea acestei metode pentru aprecierea extensiei intraparietale și a statusului ganglionilor limfatici este de 54-66% pentru invazia intraparietală, respectiv 60% pentru aprecierea invaziei ganglionare limfatice [Santoro et al., 2001].

Radiografiile pulmonare, scheletice și scintigrama osoasă sunt utile pentru bilanțul general stadial.

Morfopatologie

Stadializarea preoperatorie

O diagnosticare corespunzătoare și o stadializare pe măsură reprezintă idealul în ceea ce privește alegerea terapiei. Tumorile distale situate la 15 cm sau mai puțin de porțiunea anală (măsurată cu sigmoidoscopul rigid) sunt clasificate ca aparținând rectului, peste 15 cm fiind considerate tumori ale colonului distal. Alții, de exemplu în Japonia, preferă să separe cancerele colonice de cele rectale la nivelul repliului peritoneal sau la aproximativ 9-12 cm de orificiul anal.

Ținând cont că atât localizarea tumorii în raport cu alte organe și structuri cât și distanța față de orificiul anal sunt importante în ceea ce privește tratamentul și prognosticul, cancerele cuprinse între 10 și 15 cm sunt în opinia autorului mai bine considerate ca apaținând rectului, mai ales de când radioterapia reprezintă o componentă importantă a terapiei, chiar dacă pentru acestea ea este mai puțin utilizată comparativ cu cancerele rectale inferioare (0-10 cm) [Valentini et al., 2009].

Cu toate acestea afectarea ganglionilor limfatici laterali este mai rară în aceste tumori situate deasupra repliului peritoneal [Yano and Moran, 2008].

RMN-ul rectal este recomandat pentru stadializare în vederea selecției tratamentului preoperator și pentru a stabili amploarea intervenției chirurgicale chiar dacă ecoendoscopia poate fi utilizată în stadii incipiente. Un studiu a susținut că precizia a fost îmbunătățită în cazul în care RMN-ul și EUS-ul au fost combinate [Swartling et al., 2013].

În prezent este preferată a VII-a cea mai recentă versiune a clasificării TNM după cum a fost descris în capitolul anterior, chiar dacă există variații interobservatorii marcate în ceea ce privește definirea stadiilor 2 și 3, ce au condus la o subclasificare a stadiului clinic T3 (cT3) (Tabelul 4.1) în vederea individualizării terapiei pentru a decide dacă numai intervenția chirurgicală este adecvată sau dacă radioterapia preoperatorie cu sau fără chimioterapie ar trebui recomandată.

Tabelul 4.1: Subclasificarea Stadiului T3 în clasificarea TMN-7 din 2010

După Grimelius, această subclasificare se bazează pe evaluarea rezonanței magnetice imagistice, recomandată ca fiind valoroasă din punct de vedere clinic înaintea inițierii unui tratament. Ea poate fi folosită, de asemenea, în clasificarea histopatologică, dar nu a fost validată și inclusă în TNM – versiunea a VII-a [Glimelius, 2013].

Pentru a defini amploarea intervenției chirurgicale și/sau dacă RT neoadjuvantă (preoperatorie) este necesară, cancerele rectale au fost împărțite în patru grupe: incipient (unele cT1), timpuriu (cT1-2, unele cT3)- intermediar (majoritatea CT3, unele CT4) și grupul local avansat (unele CT3, cel mai CT4). Alți factori decât cei ai stadiului clinic T, cum ar fi înălțimea tumorii, apropierea de fascia mesorectală (FMR), stadiul clinic N (cN), precum și invazia structurilor vasculare și nervoase sunt, de asemenea, relevante.

Termenii "foarte favorabil", "favorabil sau incipient sau bun", "intermediar sau rău", și "avansat local sau grav" pot fi utilizați pentru clasificarea cazurilor de cancer rectal în aceste subgrupuri clinice [Blomqvist and Glimelius, 2008]. Această subdiviziune (Tabelul 4.2) este relevantă din punct de vedere clinic atâta timp cât modalitatea de tratament (terapie primară) diferă.

Tabelul 4.2 Subgruparea cancerului rectal localizat evaluat prin rezonanță magnetică și tratamentul primar recomandat (modificat după [Glimelius, 2013])

CRT înseamnă chimioradioterapie la 50,4 Gy în fracțiuni de 1,8 Gy cu 5-fluorouracil (capecitabina), iar RT cu 5 × 5 Gy cu intervenție chirurgicală întârziată ar trebui să fie utilizată numai la pacienții care nu se potrivesc pentru CRT.

În multe studii recente, termenul "local avansat " a fost folosit și pentru grupul “intermediar", dar este cel mai bine rezervat pentru tumorile grave "local avansate" [Glimelius et al., 2008, Valentini et al., 2009, Valentini and Glimelius, 2010].

Alterările regresive ale tumorilor în urma terapiei neoadjuvante

În majoritatea cazurilor anatomo-patologul poate estima gradul de regresie tumorală macroscopic.

Aspectele histologice ale regresiei tumorale sunt similare cu cele ale unei inflamații subacute-cronice deoarece majoritatea tumorilor sunt rezecate după o pauză de câteva săptămâni de la finalizarea tratamentului preoperator.

Modificările regresive semnificative pot duce la dispariția completă a celulelor maligne și înlocuirea țesutului tumoral cu țesut de granulație fibros sau fibro-inflamator. Se pot vedea și semnele de resorbție precum reacția histiocitară cu macrofage încărcate cu hemosiderină și macrofagele ”spumoase”, depozitele de colesterol, reacția de corp străin și calcificările distrofice [Damjanov și O’Neil 2009; Langer et al. 2009; Becker et al. 2003; Shia et al. 2004].

În acest context, este important de menționat faptul că prezența histiocitelor ”spumoase” este specifică regresiei tumorale datorită tratamentului citotoxic anterior în timp ce modificările stromale, precum fibroza și țesutul de granulație consecutiv necrozei intratumorale, pot fi observate în carcinoamele netratate [Becker et al. 2003].

Un alt aspect frecvent întâlnit în adenocarcinoamele tratate prin terapie neoadjuvantă este prezența lacurilor de mucus acelulare [Becker K. et al. 2003; Hornick J. L. et al. 2006; Shia J. et al. 2011]. Acestea nu trebuie considerate ca fiind zone viabile de tumoră reziduală, însă prezența lor trebuie să ducă la căutarea riguroasă a celulelor tumorale reziduale viabile [Damjanov I. și O’Neil M. 2009].

Regresia tumorală poate urma un model centrifug însă, chiar dacă tumora superficială a regresat, tumora reziduală poate fi găsită în straturile profunde ale patului tumoral sau respectiv către periferie [Becker K. et al. 2003].

La nivel celular, celulele maligne reziduale prezintă citoplasmă eozinofilă, vacuolizări citoplasmatice sau pot suferi un proces de diferențiere oncocitică.

Se poate observa și o apariția diferențierii neuroendocrine. De asemenea, se mai pot vedea atipii nucleare precum hipercromazii, cariorexis, picnoză și mărirea nucleilor ce capătă și forme bizare. Celulele gigante pot fi și ele prezente. Mitozele se găsesc foarte rar în comparație cu aspectele apoptotice.

Aceste alterări pot fi localizate, cu zone cu aspect histologic tipic de infiltrat celular malignsituate în imediata vecinătate a celulelor alterări citopatice atipice marcate [Damjanov și O’Neil 2009; Becker et al. 2003; Shia et al. 2004].

Fibroblaștii stromali cu aspect bizar se pot găsi atât în țesutul tumoral cât și în țesutul non-tumoral. Se observă deseori alterări vasculare precum proliferarea mixohialină a intimei vasculare, uneori cu celule endoteliale atipice, telangiectazii, aglomerări trombocitare și aspecte de endarterită obliterantă.

Țesutul non-neoplazic poate suferi și el modificări asociate tratamentului, cum ar fi ulcerații inflamatorii non-tumorale, edem submucos și inflamații.

Modificările epiteliale cuprind variații ale raportului nucleu/citoplasmă, pleomorfism nuclear, condensarea cromatinică și prezența de nucleoli proeminenți, neregulați și multipli [Damjanov și O’Neil M. 2009; Becker et al. 2003; Shia et al. 2004]. Toate aceste aspecte pe care le poate îmbrăca țesutul non-neoplazic pot da motive de îngrijorare și sunt greu de distins de țesutul canceros.

Tratament

Tratamentul unui carcinom rectal avansat constă în intervenție chirurgicală radicală cu sau fără păstrarea sfincterului. Cu toate acestea, chiar și cu rezecția macroscopică totală a tumorii, unii pacienți pot avea o recidivă locală pelvină. Valoarea adăugării radioterapiei la chirurgie a fost evaluată în mai multe studii utilizând iradierea pre- sau post-operatorie, fie singură, fie în combinație cu chimioterapia, acestea arătând că iradierea induce regresia tumorii și reducerea stagiului, îmbunătățind controlul local și crescând supraviețuirea.

Iradierea

Tratamentul neoadjuvant este considerat drept standardul de tratament pentru carcinomul rectal.

Utilizarea combinată preoperatorie a chimio-radioterapiei s-a dovedit a fi net superioară comparativ cu grupurile tratate în monoterapie chirurgicală. Investigarea histologică a tumorii primare la diagnostic și sterilizarea piesei operatorii este esențială în evaluarea răspunsului terapeutic la chimio-radioterapie și tratament chirurgical.

Dworak a descris pentru prima dată modificările predominante coloidale observate după radioterapie preoperatorie [Dworak et al., 1997]. Acesta a definit câteva recomandări cu privire la standarde specifice asupra prelucrării morfologice a exemplarelor post-tratament neoadjuvant, precum și gradele de răspuns tumoral în carcinomul rectal.

Astfel, o primă clasificare a regresiei tumorale (GRT) începe cu gradul 0 ce indică absența regresiei și se ridică la gradul 4 ce se referă la o regresie totală a tumorii.

Mai exact, sistemul de clasificare GRT (grad de regresie tumorală) fost definit după cum urmează:

gradul 0, nici o regresie;

gradul 1, masa tumorală dominată de fibroza și/sau vasculopatie, regresie minimă;

gradul 2, modificări fibrotice dominante, cu puține celule tumorale sau grupuri, regresie moderată;

gradul 3, foarte puține celule tumorale în țesutul fibrotic cu sau fără mucus (aproape de regresie totală);

gradul 4, fără celulele tumorale observate, dar cu mase fibroase sau acelulare prezente în bazine de mucină (regresie completă).

O versiune mai simplă ce poate fi utilizată în practica clinică, constă în analiza răspunsului morfopatologic:

slab: Dworak 0-2.

excelent: Dworak 3-4.

Sistemul de clasificare Dworak a fost utilizat în principal în Europa.

Acesta a fost modificat de către Ryan în 2005 (Tabelul 4.3), astfel că, în prezent, regresia completă a tumorii este definită la gradul 0 [Ryan et al., 2005].

Tabelul 4.3: Gradul de regresie tumorală (după [AJCC, 2010.])

Indicații pentru tratamentul neoadjuvant

Chimioradioterapia neoadjuvantă sau de inducție este o strategie din ce în ce mai folosită în rândul pacienților cu cancer rectal. Singura indicație certă pentru utilizarea chimioradioterapiei neoadjuvante este susținută de rezultatele studiilor randomizate realizate în prezența unui invazii T3 sau T4 a cancerului rectal. Cu toate acestea, există și indicații relative ce includ:

prezența unei metastaze ganglionare la un pacient cu stadiu T1 / T2 diagnosticat prin RMN sau EUS transrectală;

tumori rectale situate distal pentru care s-a luat în considerare o rezecție abdominoperineală;

tumori care preoperator par să invadeze fascia mezorectală, datorită imposibilității de a realiza o rezecție tumorală cu margine de siguranță.

Radioterapia preoperatorie

Pentru pacienții care prezintă un cancer local avansat și în special pentru cazurile de cancer rectal fix, fracționarea convențională preoperatorie RT (45-50 Gy în 5.5-6 săptămâni) poate reduce dimensiunea tumorii, astfel facilitând rezecția. Rata de rezecabilitate în urma unei astfel de abordări este cuprinsă între 39 și 65 la sută.

Printre pacienții cu cancer rectal potențial rezecabil, rate mai mici de recurență locală sunt raportate folosind cure scurte (de cinci zile) în doze mari ("stil suedez"). Cu toate acestea, această abordare nu a câștigat popularitate în Statele Unite, unde se preferă chimioradioterapia preoperatorie, dacă pacientul o poate tolera.

Chimioradioterapia preoperatorie

Superioritatea chimioradioterapiei preoperatorii față de radioterapia simplă preoperatorie pentru pacientii cu boală local avansată a fost demonstrată într-un studiu randomizat cu 207 pacienți, dintre care 182 cu tumoră primară nerezecabilă și 25 cu recidivă locală de cancer rectal au fost repartizati aleatoriu la RT (50 Gy) cu sau fără chimioterapie cu 5-FU și leucovorin [Braendengen et al., 2008]. Preoperator, chimioterapia (5-FU în bolus) a fost administrată concomitent cu RT, urmată postoperator de un bolus de 5-FU, apoi a fost administrat și leucovorin timp de 16 săptămâni ca chimioterapie adjuvantă. Printre beneficiile semnificative statistic în urma adăugării chimioterapiei la RT au fost:

un (R0) cu rata de rezecție complet superioară (84% față de 68%);

o rată mai bună de control la 5 ani (82% comparativ cu 67%);

o mai bună rată de supraviețuire (72% față de 55%).

Deși s-au înregistrat grade înalte de toxicitate (în principal gastrointestinale) prin adăugarea chimioradioterapiei, toxicitatea târzie nu a fost semnificativ crescută.

Tratamentul chirurgical

Rezecția chirurgicală este piatra de temelie a tratamentului curativ. Cancerele superficial invazive, mici, pot fi gestionate în mod eficient cu proceduri chirurgicale limitate, cum ar fi excizia locală. Cu toate acestea, majoritatea pacienților au tumori profund invazive care necesită o intervenție chirurgicală mai extinsă, cum ar fi proctectomia sau rezecția abdominoperineală. Alții se prezintă cu tumori local avansate care sunt aderente sau fixate pe structuri adiacente cum ar fi sacrul, pereții laterali pelvini, prostata sau vezica urinară. Managementul chirurgical și oncologic al acestor pacienți variază mult în funcție de stadiul și localizarea rectală. [Willett, 1998] Tumorile de rect superior și mijlociu pot fi abordate deobicei prin rezecție anterioară joasă (Low Anterior Resection – LAR) cu anastomoză colo-anală și conservarea sfincterului anal.

Deși funcția anorectală rezultată poate fi imperfectă, riscul disfuncțiilor sexuale și urinare postoperatorii poate fi diminuat prin păstrarea sistemul nervos vegetativ pelvin. Acest lucru este posibil în cele mai multe cazuri, în special prin efectuarea exciziei totale a mezorectului (TME) [Masui et al., 1996, Havenga et al., 2000]. Evitarea unei colostomii permanente reprezintă un beneficiu major.

Managementul cancerului rectal inferior reprezintă o provocare majoră în ceea ce privește controlul local al bolii și conservarea sfincterului anal. Rezecția abdominoperineală a fost mult timp considerată a fi operația standard pentru tumorile rectale inferioare cu o margine distală de până la 6 cm de la orificiul anal. Cu toate acestea, în ciuda unui control excelent local și a unei rate bune de supraviețuire intervenția presupune o colostomie permanentă cu o incidență mare a disfuncțiilor sexuale și urinare.

Metodele de abordare în cancerul rectal inferior în scopul menținerii sfincterului anal au evoluat de-a lungul a două căi, astfel:

Pentru pacienții cu cancer rectal limitat la peretele rectal (T1 sau T2) tehnicile de excizie locală pot oferi rate de control și de supraviețuire comparabile cu cele din rezecția abdominoperineală, concomitent cu păstrarea funcției sfincterului anal.

Pentru pacienții cu tumori mai mari (T3 sau T4), radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) și chimioradioterapia au fost utilizate pentru a induce regresia tumorii, în încercarea de a converti o posibilă rezecție abdominoperineală planificată într-o procedură chirurgicală care prezervă sfincterul.

La ora actuală există multe discuții legate de tipul de intervenție chirurgicală care trebuie efectuată în cancerul de rect, cel mai important factor care condiționează tipul de intervenție fiind înălțimea tumorii în raport cu aparatul sfincterian [Ionescu and Szabo, 1984, Angelescu et al., 2003].

Pentru tumorile localizate la nivelul rectului superior se indică rezecția rectosigmoidiană cu anastomoză colo-rectală și excizie mezorectală de 4-5 cm subtumoral [Scripcariu et al., 2004].

Pentru cancerele stenozante la pacienții cu stare generală alterată sau la cei cu modificări parietale colice importante se indică operația Hartmann într-un prim timp, urmată de restabilirea tranzitului digestiv în timpul doi la aproximativ 6 luni de la prima intervenție.

La pacienții cu stare generală precară ce prezintă un cancer rectal stenozant se poate recurge la un anus supratumoral ca prim timp urmat în timpul doi de rezecție tumorală cu anastomoză [Angelescu et al., 2003, Funariu et al., 2003].

Tratamentul chirurgical în cancerul de rect mediu este dezbătut pe larg în literatura de specialitate în ceea ce privește tipul de intervenție. Inițial limita de rezecție distală era de 5 cm fapt ce impunea efectuarea unui număr mare de amputații de rect, pentru ca ulterior în cazul cancerelor mediu și bine diferențiate această limită să fie redusă la 2 cm, fapt ce a dus la limitarea numărului de amputații de rect în favoarea rezecțiilor cu anastomoză colorectală joasă [Angelescu et al., 2003, Scripcariu et al., 2004].

Pentru cancerele ocluzive se recurge fie la o intervenție Hartmann fie la un anus supratumoral pe baghetă. Pentru tumorile de rect inferior se efectuează amputația de rect pe cale abdomino-perineală care presupune îndepărtarea rectului în totalitate, a mezorectului împreună cu aparatul sfincterian și grăsimea fosei ischiorectale, urmată de confecționarea unui anus iliac stâng definitiv [Ionescu and Szabo, 1984, Rădulescu and Belușică, 1999].

Excizia locală a tumorilor rectale maligne este posibilă în anumite cazuri bine selecționate și a apărut ca o alternativă a intervenției mutilante provocate de amputația de rect. Condițiile necesare pentru ca această tehnică să poată fi aplicată constau în: tumora trebuie să fie accesibilă (sub 10 cm de marginea anală sau până la 15 cm dacă este disponibilă tehnica rezecției microendoscopice), să nu depășească peretele rectal (T1 maxim T2), gradul de diferențiere să fie favorabil (G1 cel mult G2), să nu fie însoțită de adenopatii loco-regionale. Candidați la rezecția locală sunt și pacienții care nu întrunesc toate condițiile, dar refuză amputația sau pacienții care nu pot fi supuși unor intervenții de amploare [Mirea et al., 2013].

Contribuția
Personală

capitolul V
material și metode

Materialul Studiat

Baza de studiu a prezentei lucrări a fost constituită dintr-un lot de 59 de pacienți internați în clinicile de chirurgie ale Spitalului Clinic Județean de Urgență din Craiova în cursul anului 2013 la care investigațiile complexe, clinice și paraclinice precum și proba terapeutică au reliefat diagnosticul de proliferare tumorală malignă cu localizare rectală.

Lotul de studiu a fost selectat dintr-un grup mai mare de 125 pacienți internați în aceeași instituție medicală cu diagnosticul de carcinom colo-rectal.

Lotul final de 59 de pacienți operați a fost împărțit mai departe în două grupe, folosind drept criteriu de separarea a cazurilor existența radioterapiei neoadjuvante practicate anterior de intervenția chirurgicală.

Materialul de studiu a fost reprezentat de două categorii de surse de date:

Documentele de evidență medicală ale pacienților internați

Foile de observație clinică ale pacienților

Registrele de protocoale de intervenție chirurgicală

Buletinele cu rezultatele examenului histopatologic al pieselor de rezecție

Material biologic uman recoltat de la pacienții internați, reprezentat de:

Piesele de exereză chirurgicală prelevate de la cazurile operate

Blocurile de parafină efectuate din fragmentele de țesut rectal

Preparatele histologice obținute din blocurile de parafină

Metode de Lucru

Tipul de studiu și algoritmul de investigație

Studiul a fost de tip prospectiv, incluzând cazuri selectate de pacienți cu cancer rectal diagnosticați în 2013 și a fost structurat în două capitole:

Studiul contextului clinico general

Studiul morfologic macroscopic și microscopic al tumorilor operate

Parametrii evaluați

Pentru fiecare din primele două studii a fost stabilit câte un set de parametri care urmează a fi evaluați după cum urmează:

Parameti Clinici

Parametri Morfologici

Parametri Clinici:

Sexul

Vârsta

Mediu de proveniență

Parametri Morfologici

Localizarea leziunii pe piesa de exereză chirurgicală

În raport cu segmentele rectului

În raport cu circumferința rectului

Aspectul macroscopic al leziunii pe piesa de exereză chirurgicală

Extensiile longitudinală și transversală ale tumorii

Grosimea tunicilor peretelui rectal normal (Figura V.1)

Grosimea tunicii mucoase – G-Muc

Grosimea tunicii submucoase – G Smuc

Grosimea tunicii musculare – G-TM

Diametrele tumorale (Figura V.1)

Diametrul longitudinal maxim al bazei tumorii – DL-Max-BT

Diametrul transversal maxim al bazei tumorii – DT-Max-BT

Înălțimea maximă a tumorii – I-Max-T, măsurată de la suprafața mucoasei până la cel mai înalt punct al tumorii (Figura V.1)

Înălțimea maximă a ulcerației, atunci când aceasta a existat – I-Max-U, măsurată de la punctul cei mai decliv al ulcerației până la cel mai înalt punct al tumorii (Figura V.1)

Invazia parietală

Datele preliminare referitoare la parametrii clinici și la cei morfologici evaluați au fost introduse în calculator în tabele de baze de date din modulul Microsoft Access din pachetul de programe Microsoft Office XP Professional.

Figura V.1: Măsurarea parametrilor morfologici ai formațiunii tumorale

Parametrii clinici și morfologici au fost evaluați comparativ între cele două grupuri de pacienți.

Examenul histopatologic

Pentru evaluarea parametrilor microscopici, au fost utilizate fragmente de țesut recal prelevate după un anumit algoritm:

Secțiune longitudinală prin tumoră la nivelul bazei diametrului longitudinal al bazei de implantare care a fost împărțită în următoarele fragmente:

Fragment din polul proximal al tumorii, însoțit de un segment de perete normal

Fragment din polul distal al tumorii, însoțit de un segment de perete normal

Fragment/fragmente din baza tumorii

Secțiune transversală prin tumoră la nivelul zonei de maximă invazie evidențiabilă macroscopic

Două fragmente din extremitățile laterale ale tumorii, în situația în care aceasta nu a fost circumferențială, însoțite de segment de perete normal

Fragmente din baza tumorii

Fragmentele de țesut prelevate au fost prelucrate în Laboratorul de Anatomie Patologică al Spitalului Clinic Județean de Urgență din Craiova, fiind colorate numai cu Hematoxilină Eozină (HE).

Fragmentele de țesut din piesa operatorie au fost prelucrate în Laboratorul de histopatologie și imunohistochimie al disciplinei de Morfopatologie a Universității de Medicină și Farmacie din Craiova și au fost colorate cu metode de colorare clasice uzuale. Fragmentele de țesut tumoral au fost supuse tehnicilor histologice clasice de prelucrare (fixare și includere la parafină) după care au fost efectuate secțiuni seriate din fiecare bloc care au fost colorate cu metoda clasică de colorare hematoxilină-eozină

Achiziția imaginilor microscopice

Aspectele histopatologice au fost selectate cu ajutorul microscopului Olympus CX31, folosindu-se ocularul cu grosisment X4.

Pentru achiziția imaginilor s-au folosit obiectivele corectate optic planapocromat cu grosisment de X4, X10, X20 și X40. Cele mai semnificative imagini au fost preluate cu ajutorul unei camere video-digitale LiveViewPro II, achiziționate direct în calculator cu ajutorul programului analySIS Pro (Figura V.2)

Imaginile achiziționate au fost apoi prelucrate cu ajutorul programului analySIS Pro și a modulului FotoCanvas Lite v1.1 din Programul ACDSee 4.0 (Figura V.3).

Determinările morfologice cantitative

Pentru evaluarea diferiților parametri tumorali morfometrici a fost utilizat modulul "Measurements" din Programul analySIS Pro (Figura V.4).

Prelucrarea și interpretarea datelor

Prelucrarea datelor preliminare de la cazurile introduse în baza de date a fost efectuată cu ajutorul modulului Microsoft Excel din pachetul de programe Microsoft Office 2010 professional (Figura V.5).

Figura V.2: Fereastra Programului de achiziție și prelucrare a imaginilor microscopice

Figura V.3: Ferestrele Programului ACDSee 4.0 și a modulului său FotoCanvas Lite v1.1

Figura V.4: Fereastra modulului "Measurements" din Programul analySIS Pro

Figura V.5: Fereastra Modulului Excel din Programul Microsoft Office 2010 Professional

Scalele de stratificare a parametrilor

Pentru realizarea analizei corelațiilor dintre parametrii stabiliți s-a impus, pentru unii dintre aceștia necesitatea filtrării datelor primare, cu împărțirea acestora în grupe. Astfel, pentru parametrul "Vârsta pacientului" au fost stabilite următoarele grupe de vârstă (Tabelul V.1).

Pentru evaluarea localizării observate la examinarea piesei de rezecție chirurgicală a fost utilizată clasificarea în funcție de segmentele anatomice ale colonului (Tabelul V.2).

Tabelul V.1: Grupele de vârstă

Tabelul v2: Localizarea pe segmente la nivelul colonului

Pentru evaluarea aspectului macroscopic observat atât la examenul endoscopic cât și la examinarea piesei de rezecție chirurgicală a fost utilizată clasificarea lui Borrmann (1926) pentru cancerul gastric modificată (Tabelul V.3).

Pentru analiza gradului de invazie locală în peretele colonului a fost folosită clasificarea WHO din cadrul sistemului pTNM (Nagtegaal and van Krieken, 2013) (Tabelul V.4).

Tabelul V.3: Aspect macroscopic

Tabelul V.4: Gradul de invazie

Pentru evaluarea aspectelor microscopice ale carcinoamelor colonice au fost folosite mai multe tipuri de clasificări, astfel: a) Pentru încadrarea aspectelor de pe fragmentele de biopsie a fost utilizată clasificarea WHO revizuită în 2013 (Nagtegaal and van Krieken, 2013), prezentată în Tabelul V.5. b) Pentru încadrarea aspectelor de pe piesele operatorii au fost utilizate, în afară de clasificarea WHO, menționată anterior, și următoarele clasificări:

Tabelul 5.5: Clasificarea WHO carcinoamelor de colon

Tabelul V.6: Numărul de ganglioni invadați

În funcție de numărul de ganglioni invadați – (Tabelul V.6)

În funcție de gradul histologic de diferențiere– (Tabelul V.7)

Tabelul V.7: Gradul histologic al carcinoamelor colo-rectale

Indicatori statistici

Pentru parametrii numerici au fost calculați următorii indicatori statistici:

Valoarea cea mai mică (VMIN)

Valoarea cea mai mare (VMAX)

Valoarea medie (VMEDIE)

Valoarea mediană (VMIN + VMAX)/2

Deviația standard (STDEV)

Indici și coeficienți de corelare statistică

Pentru compararea parametrilor numerici ai aceleeași variabile a fost utilizat indicele de corelație ”Pearson”.

Pentru comararea diferenței dintre valorile medii a doi parametri numerici legate de variația determinărilor celor doi parametri (exprimată ca deviația standard a diferenței dintre cele două medii) a fost utilizat testul "t" (Two-Sample Assuming Equal Variances) care permite compararea valorilor medii a două șiruri de date chiar dacă șirurile au un număr diferit de determinări.

Interpretarea testului este următorea:

H0: Diferența dintre cele două valori medii este egală cu "0".

Ha: Diferența dintre cele două valori medii este diferită de "0".

– Dacă valoarea calculată a lui “p” este mai mare decât nivelul de semnificație  = 0, 05, trebuie acceptată ipoteza nulă H0.

– Dacă valoarea calculată a lui “p” este mai mică decât nivelul de semnificație  = 0, 05, trebuie respinsă ipoteza nulă H0 și acceptată ipoteza alternativă Ha.

Pentru testarea gradului de similitudine a distribuției a două șiruri de valori aparținând celor doi parametri numerici evaluați a fost utilizat testul Kolmogorov–Smirnov care însă nu specifică dacă cele două distribuții sunt normale sau nu.

Interpretarea testului este următorea:

H0: Cele două șiruri de numere au același tip de distribuție.

Ha: Distribuțiile celor două șiruri sunt diferite.

– Dacă valoarea calculată a lui “p” este mai mare decât nivelul de semnificație  = 0, 05, trebuie acceptată ipoteza nulă H0.

– Dacă valoarea calculată a lui “p” este mai mică decât nivelul de semnificație  = 0, 05, trebuie respinsă ipoteza nulă H0 și acceptată ipoteza alternativă Ha.

Pentru compararea parametrilor împărțiți în clase cu ajutorul scalelor de stratificare a fost utilizat testul de corelație ”chi pătrat – χ2"

χ2 (DF, N) pentru  = 0,05

unde:

DF = Gradul de libertate, calculat după formula:

(Număr categorii Parametru 1 – 1) X (Număr categorii Parametru 2 – 1)

N = Numărul total de elemente evaluate

 = Nivelul de semnificație statistică

Interpretarea testului este următorea:

H0: Liniile și coloanele tabelului de contingență sunt independente.

Ha: Există o legătură între liniile și coloanele tabelului de contingență.

– Dacă valoarea calculată a lui “p” este mai mică decât nivelul de semnificație  = 0, 05, trebuie respinsă ipoteza nulă H0 și acceptată ipoteza alternativă Ha.

– Dacă valoarea calculată a lui “p” este mai mare decât nivelul de semnificație  = 0, 05, trebuie acceptată ipoteza nulă H0.

Trasarea reprezentărilor grafice ale datelor prelucrate

Diagramele (graficele) care ilustrează tendințele de evoluție ale diferiților parametri evaluați precum și comparațiile statistice dintre aceștia au fost executate cu ajutorul instrumentului „Graph” din modulele „Word” și „Excel” ale pachetului de programe Microsoft Office XP Professional precum și programul de tip „add on” XLSTAT 2009 pentru modulul „Excel”, trial version.

capitolul VI
sTUDIUL cLINIC

Genul pacienților

Primul parametru clinic evaluat a fost cel al distribuției pacienților studiați atât în lotul general cât și în cele două grupuri în funcție de sex. Așa cum se poate constata și din datele centralizate în Tabelul VI.1, carcinoamele rectale studiate atât cele neiradiate cât și cele iradiate au fost net mai frecvente la bărbați, numărul acestora fiind de peste două ori mai mare decât cel al femeilor.

Tabelul VI.1: Distribuția cazurilor în funcție de sex

Graficul V.1: Ponderea pe sexe în cadrul subloturilor studiate

Evaluarea statistică cu ajutorul testului “χ2" a evidențiat o valoare a „p-ului” mai mare decât valoarea de referință (<0.05), ceea ce arată că modul de distribuție al pacienților în funcție de gen nu diferă la cele două loturi sau, cu alte cuvinte, aplicarea radioterapiei preoperator nu se corelează cu genul pacientului.

Datele noastre sunt oarecum în concordanță cu datele din literatură care indică o afectare mai frecventă a bărbaților decât a femeilor. La lotul nostru și subgrupurile sale, această afectare este însă superioară tuturor surselor bibliografice consultate, așa după cum se poate constata din Graficul VI.2.

Graficul VI.2: Comparație cu studii din literatură

Vârsta pacienților

Analiza repartizării pacienților în cele două subloturi în funcție de vârstă a scos în evidență faptul că pacienții cu tumori neiradiate preoperator au avut o vârstă medie puțin peste 65 de ani, cu o plajă de dispersie a cazurilor relativ restrânsă, din decada a V-a de viață până în decada a IX-a de viață. Majoritatea cazurilor s-au concentrat însă în jurul vârstei medii, între decadele a VI-a și a VIII-a de viață (Tabelul și Graficul VI.3). Tendința de evoluție a vârstei a fost una ascendentă, cu cele mai numeroase cazuri aparținând decadei 70-79 de ani (Graficul VI.4).

Tabelul VI.3

Graficul VI3: Diagramele comparative ale distribuției în funcție de vârstă

Grupul pacienților cu tumori iradiate preoperator a avut un profil al distribuției în funcție de vârstă asemănător. Astfel, vârsta medie s-a situat și la acest grup puțin peste 60 de ani însă mai mică decât la celălalt lot. Plaja de dispersie a cazurilor a fost la fel de largă, însă deplasată puțin spre vârste mai tinere, vârsta cea mai mică fiind de 38 de ani iar cea mai mare de 77 de ani. Plaja de concentrare a cazurilor (definită de STDEV) a avut limita inferioară în jurul vârstei de 54 de ani, comparativ cu aproape 57 de ani la lotul Non Ir (Tabelul și Graficul VI.3). Tendința de evoluție a vârstei a fost și ea oarecum asemănătoare, cu o concentrare a 40% din cazuri în decada a VII-a de viață (Graficul VI.4).

Graficul VI.4: Diagrama de contingență a testului de corelație” χ2”

Evaluarea statistică cu ajutorul testului “χ2" a evidențiat o valoare a „p” mai mare decat valoarea de referință (<0.05), ceea ce arată că modul de distribuție al pacienților în funcție de perioadele de vârstă nu diferă la cele două loturi sau, cu alte cuvinte, aplicarea radioterapiei preoperator nu se corelează cu vârsta pacienților.

Evaluarea statistică cu ajutorul testului K-S a evidențiat o valoare a „p” mai mare decat valoarea de referință (<0.05), ceea ce arată că modul de distribuție al pacienților în funcție de perioadele de vârstă nu diferă la cele două loturi așa după cum se poate observa și în Graficul VI.5).

Graficul VI.5: Diagrama testului K-S

Graficul VI.6: Comparație cu studii din literatură

Consultarea literaturii de specialitate a relevat faptul că, spre deosebire de distribuția în funcție de genul pacienților, distribuția în funcție de vârstă a pacienților din subgrupele lotului studiat s-a încadrat în limitele identificate și în alte studii, așa după cum arată Graficul VI.6.

Mediul de Proveniență

Analiza distribuției pacienților în funcție de mediul de proveniență a scos în evidență că aproape jumătate dintre pacienții care au fost supuși iradierii preoperatorii au aparținut mediului socio-economic rural în timp ce pacienții care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii au fost de regulă persoane provenind din mediul urban, considerat mediu cu un statut socio-economic mai favorabil (Tabelul și Graficul VI.7.

Tabelul VI.7: Distribuția cazurilor în funcție de mediul de proveniență

Graficul VI.7: Ponderea pe medii de proveniență în cadrul subloturilor studiate

Evaluarea statistică cu ajutorul testului “χ2" (Graficul VI.7) a evidențiat o valoare a „p” mai mare decât valoarea de referință (<0.05), ceea ce arată că modul de distribuție al pacienților în funcție de mediul de proveniență nu este diferit sau, cu alte cuvinte, mediul de proveniență nu influențează semnificativ gravitatea cancerului rectal.

Modul de internare

În ceea ce privește modul de prezentare la internare a pacienților, adică dacă aceștia s-au prezentat la spital ca o urgență chirurgicală sau nu, trebuie remarcat faptul că, la majoritatea covârșitoare a pacienților care au fost supuși radioterapiei preoperatorii, internarea s-a realizat în condiții elective, de regulă la aproximativ 4-6 săptămâni după terminarea curelor de radioterapie.

Doar un singur pacient s-a internat prin urgență ca urmare a apariției unei rectoragii importante ce nu a răspuns la terapia conservatoare și care a impus, în consecință internarea imediată a pacientului în vederea practicării intervenției chirurgicale (Tabelul și Graficul VI.8).

Tabelul VI.8: Distribuția cazurilor în funcție de tipul de internare

Graficul VI.8: Ponderea tipului de internare în cadrul subloturilor studiate

În schimb, la grupul de pacienți care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii, situațiile care au impus internarea pacientului de urgență au fost prezente la o treime dintre cazuri, cea mai frecventă manifestare clinică alarmantă fiind rectoragia, întâlnită la peste 40% dintre pacienții neiradiați preoperator, urmată de sindromul de ocluzie intestinală, prezent la o treime dintre pacienți și, în sfârșit, sindromul subocluziv la restul de un sfert dintre pacienți (Tabelul și Graficul VI.8).

Evaluarea statistică cu ajutorul testului “χ2" (Graficul VI.8) a evidențiat o valoare a „p” mai mică decât valoarea de referință (<0.05), ceea ce arată că modul de distribuție al pacienților în funcție de modul de internare este diferit sau, cu alte cuvinte, iradierea preoperatorie a influențat semnificativ evoluția cancerului rectal.

Starea la internare

Analiza principalelor manifestări clinice evocatoare ale proliferării epiteliale maligne dezvoltate la nivelul mucoasei rectului, a scos în evidență mai multe aspecte interesante. Astfel, rectoragia a fost semnul cu cea mai mare valoare diagnostică. Ea a dominat tabloul clinic la internare la trei sferturi dintre pacienții supuși radioterapiei preoperatorii dar și la aproape jumătate din pacienții care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii.

Tulburările de tranzit intestinal au constituit al doilea simptom ca frecvență și importanță. Astfel, ele au reprezentat cea mai frecventă acuză a pacienților care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii, fiind întâlnite la două treimi dintre aceștia. Totuși ele nu au lipsit nici la pacienții supuși radioterapiei preoperatorii, incidența apariției lor depășind un sfert din numărul de cazuri și la acest grup (Tabelul VI.9).

Tabelul VI.9: Incidența principalelor simptom/semne

Celelalte semne și simptome evocatoare au fost întâlnite într-o mai mică măsură și, de cele mai multe ori, asociate cu cele două manifestări clinice dominante. Atfel, meteorismul abdominal a fost întâlnit doar la pacienții care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii într-un procent de sub 20% din cazuri dar, atunci când a fost prezent, el a constituit un semn de mare valoare pentru stabilirea diagnosticului de ocluzie intestinală.

Deși numărul pacienților cu rectoragii a fost mare, anemia a fost întâlnită relativ rar, sub 10% la grupul de pacienți supuși radioterapiei preoperatorii, și ceva mai des, dar sub 20% la pacienții care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii. Explicația incidenței reduse a acestui simptom ar putea fi caracterul intermitent și uneori redus al sângerărilor, fapt ce a permis compensarea pierderilor de sânge.

Durerea abdominală a fost cel mai rar simptom, fiind întâlnită de fiecare dată ca simptom de acompaniament. Astfel, ea a fost prezentă la 3 cazuri din grupul de pacienți care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii, la doi dintre aceștia însoțind sindromul de ocluzie intestinală iar la cel de-al treilea pacient apărând în contextul unei tumori rectosigmoidiene avansată local. Durerea a mai fost semnalată și la un pacient din grupul supus radioterapiei preoperatorii, unde a apărut ca urmare a invaziei structurilor nervoase din vecinătatea tumorii.

Evaluarea statistică cu ajutorul testului “χ2" (Tabelul și Graficul V.9) a evidențiat, prin valoarea înalt semnificativă a „p-ului”, mult mai mică decât valoarea de referință (<0.05), diferența dintre tablourile clinice ale celor două grupuri de pacienți.

Graficul VI.9: Ponderea simptomelor/semnelor principale
în cadrul subloturilor studiate

Astfel, dacă în grupul de pacienți supuși radioterapiei preoperatorii tabloul clinic a fost unul mai ”blând”, dominat de rectoragie, și cu foarte puține cazuri în care a fost unul complex, constituit din asocieri ale principalelor manifestări clinice evocatoare dar și alarmante, la pacienții care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii, tabloul clinic a fost fie unul complex, conținând însă cel puțin semnele evocatoare ale sindromului alarmant de ocluzie intestinală (Tabelul și Graficul VI.10), fie a fost reprezentat de sindromul de ocluzie intestinală.

Diferența de gravitate între tablourile clinice la internare ale celor două grupuri de pacienți mai este semnalată și de prezența unor cazuri cu tablou clinic complex la pacienții care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii, în timp ce, la grupul de pacienți supuși radioterapiei preoperatorii numai doi au avut, la internare un tablou clinic ”alarmant”, cu tulburări de tranzit intestinal asociate cu rectoragie.

Tabelul VI.10: Distribuția cazurilor în funcție de aspectul clinic dominant la internare

Graficul VI.10: Ponderea simptomelor/semnelor principale
în cadrul subloturilor studiate

Tipul de intervenție chirurgicală

Și analiza strategiei terapeutice chirurgicale a diferit de la un grup de pacienți la celălalt. Astfel, peste jumătate din intervențiile chirurgicale la pacienții care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii au constat în rezecții rectosigmoidiene pe cale anterioară Dixon în timp ce, din grupul de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii acest tip de intervenție fost utilizat la numai sub un sfert din cazuri (Tabelul și Graficul VI.11).

Ileostomia de protecție ca operație asociată rezecției Dixon a fost folosită, dacă este să raportăm procentual, mai frecvent la pacienții care au fost supuși radioterapiei preoperatorii (două din cele cinci cazuri, ceea ce înseamnă 40%) spre deosebire de pacienții care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii, la care s-a recurs la această operație de protecție la numai un sfert din cazuri (cinci din cele 19 la care s-a practicat rezecția Dixon). Desființarea ileostomiei s-a realizat în toate cazurile la 2-3 luni de la intervenția inițială, cu excepția unui caz la care nu s-a mai ajuns la practicarea ei deoarece pacientul a decedat postoperator ca urmare a unor complicații septice.

Amputația de rect pe cale abdomino-perineală Miles, al II-lea tip de intervenție chirurgicală ca frecvență utilizat a fost metoda de elecție la grupul de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii, fiind practicată la aproape trei sferturi dintre pacienții acestui grup, în timp ce, la grupul de pacienți care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii, metoda Miles a fost practicată la sub 20% din numărul de cazuri. Totuși, nu prezența sau nu a radioterapiei preoperatorii a condiționat utilizarea acestei tehnici ci localizarea tumorii rectale, intervenția fiind efectuată pentru tumori localizate la nivelul rectului mediu și inferior și doar intr-un singur caz de tumoră de rect superior dar care era avansată local (Tabelul și Graficul VI.11).

Rezecția Hartmann a fost punctul central al strategiei chirurgicale rezervate cazurilor complexe, indiferent de prezența sau nu a radioterapiei preoperatorii. Este adevărat însă că astfel de cazuri au fost întâlnite într-un procent de aproape trei ori mai mare în grupul pacienților care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii (Tabelul și Graficul VI.11).

Astfel, în grupul pacienților care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii acest tip de intervenție a fost practicat în 5 cazuri în condiții de urgență, la pacienți cu stare generală alterată, cu risc anestezico-chirurgical mare și la 3 cazuri în condiții elective însă tot datorită stării precare a pacientului, a stadiului avansat de boală (două cazuri prezentând metastaze hepatice) și a dificultăților în efectuarea anastomozei (rezecții foarte joase). Și în cadrul grupului de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii, rezecția Hartmann s-a realizat la doi pacienți cu stare generală precară ce au prezentat tumori la nivelul rectului mediu.

Tabelul VI.11: Distribuția cazurilor în funcție de tipurile de intervenție

Graficul VI.11: Ponderea tipurile de intervenție în cadrul subloturilor studiate

Evaluarea statistică cu ajutorul testului “χ2" (Tabelul și Graficul VI.11) a confirmat, prin valoarea foarte înalt semnificativă a „p-ului”, mult mai mică decât valoarea de referință (<0.05), existența unei diferențe de strategie chirurgicală utilizată la cele două grupuri de pacienți.

Complicații postoperatorii

O altă diferență în cadrul profilului clinic al celor două grupuri studiate a fost observată în cazul complicațiilor postoperatorii.

În general, complicațiile abdominale postoperatorii au survenit la puțin peste o treime din cazurile studiate. Și în cazul complicațiilor postoperatorii, profilurile celor două grupuri au fost diferite.

Astfel, la grupul de pacienți care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii, au fost de aproape două ori mai frecvente decât la grupul de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii (Tabelul și Graficul VI.12). Cea mai mare pondere a avut-o ileusul dinamic postoperator (56,25% din cazurile cu complicații abdominale), care a survenit mai ales la pacienții operați în regim de urgență și la pacienții operați electiv cu stare generală precară.

Tabelul VI.12: Distribuția cazurilor în funcție de tipurile de complicații

Graficul VI.12: Ponderea simptomelor/semnelor principale
în cadrul subloturilor studiate

Dehiscența de anastomoză colo-rectală, a complicat evoluția la 10% din cazurile din grupul de pacienți care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii la care intervenția chirurgicală s-a terminat printr-o anastomoză. Cazurile cu dehiscență anastomotică s-au manifestat clinic prin abces pelvin care a impus reintervenția (1 caz), și evacuarea de conținut stercoral mai multe zile pe tuburile de dren care s-a rezolvat prin tratament conservator (1 caz).

Complicațiile parietale, întâlnite la doi pacienți, au constat în supurații ale plăgii parietale.

La grupul de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii complicațiile abdominale au lipsit la puțin peste trei sferturi din cazuri. Atunci când au fost prezente, ele au constat mai întâi în supurații ale plăgii parietale și numai apoi în ileus dinamic postoperator (Tabelul și Graficul VI.12).

Evaluarea statistică cu ajutorul testului “χ2" (Tabelul și Graficul V.12) a confirmat, prin valoarea înalt semnificativă a „p-ului”, mai mică decât valoarea de referință (<0.05), existența unei diferențe între modul de evoluție postoperator al pacienților din cele două grupuri.

Cancerul rectal este recunoscut ca o sursă semnificativă de morbiditate, pacienții supuși rezecției confruntându-se cu o paletă întreagă de complicații postoperatorii [Păun et al, 2010; Billingsley et al 2008]. Printre acestea se numără supurațiile parietale, abcesele intraabdominale și dehiscența plăgii operatorii, ultima fiind cea mai redutabilă în ceea ce privește morbiditatea și chiar mortalitatea [Alberts et al 2003]. În literatura de specialitate, diferitele complicații abdominale postoperatorii au fost întâlnite, de-a lungul timpului cu următoarele frecvențe: supurațiile parietale – 7%, dehiscențele de anastomoză – 11% și peritonita pelvină – 12% [DeSimonian și Laird, 1986; Higgins et al, 2003; Dahl et al, 1990; Kneist și Junginger 2007]. Cel puțin în ceea ce privește frecvența supurațiilor parietale și a dehiscenței plăgii de anastomoză, datele noastre sunt în concordanță cu cele din literatură. În cazuistica studiată au existat trei cazuri cu evoluție septică postoperatorie.

Reintervenții

Numai un sfert din situațiile în care au apărut complicații postoperatorii au impus necesitatea unei noi intervenții chirurgicale de corectare (Graficul VI.13).

Graficul VI.13: Ponderea reintervențiilor în cadrul subloturilor studiate

Astfel, în grupul de pacienți care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii, ocluzia intestinală mecanică postoperatorie a survenit în două cazuri operate electiv, dar numai într-un singur caz s-a reintervenit chirurgical datorită angajării și fixării unei anse intestinale în pelvis, după o rezecție rectosigmoidiană Dixon. In cealaltă situație de ocluzie intestinală mecanică survenită postoperator, pacientul a decedat inainte de se efectua reintervenția.

Dehiscența de anastomoză complicată cu un abces pelvin a impus reintervenția la un pacient cu rezecție rectosigmoidiană Dixon și cu ileostomie de protecție la care s-a practicat evacuarea abcesului cu drenaj atât transperitoneal cât și transrectal. Evoluția postoperatorie după reintervenție a fost favorabilă.

La cel de-al treilea caz din grupul de pacienți care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii, operat electiv la care se practicase o amputație de rect Miles s-a reintervenit chirurgical în scop hemostatic pentru o hemoragie postoperatorie cu sângerare difuză, provenită din spațiul de decolare rectală, care, pentru că pacientul avea și ciroză hepatică, nu a putut fi controlată chirurgical și nu a răspuns la terapia conservatoare postoperator.

La grupul de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii s-a reintervenit înt-un caz pentru ocluzie postoperatorie după o rezecție rectosigmoidiană Dixon și într-un alt caz pentru eviscerație survenită după o amputație de rect Miles (Graficul VI.13).

Mortalitatea postoperatorie

Cancerul rectal este recunoscut însă și ca o sursă demnă de luat în seamă de mortalitate postoperatorie [Păun et al, 2010; Billingsley et al 2008]. Rata mortaității postoperatorii este estimată de diferitele studii la în jur de 2% [Jemal et al, 2008; Tjandra et al, 2005]. În cazuistica studiată, decesul postoperator a fost întâlnit numai în grupul pacienților care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii, și anume la cinci pacienți care au reprezentat 8% din numărul total de pacienți și 14,7% din pacienții care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii (Graficul VI.14).

După intervențiile chirurgicale elective au survenit trei decese: în două cazuri în urma instalării unei ocluzii mecanice postoperatorii și un caz în urma apariției unui hemoperitoneu masiv la un pacient cu tulburări majore de coagulare. Alte două decese au survenit după intervenții chirurgicale în urgență, ambele cazuri decedând ca urmare a instalării sepsisului și ulterior a disfuncției organice multiple (MODS).

Graficul VI.14: Ponderea mortalității în cadrul subloturilor studiate

capitolul vII
Studiul Morfologic

evaluarea macroscopică

Localizarea

Analiza localizării tumorilor la nivelul diferitelor segmente ale rectului a reliefat diferențe semnificative între cele două grupuri studiate (Tabelul și Graficul VII.1).

Astfel, la grupul de pacienți care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii, tumorile au fost localizate cel mai frecvent în segmentele superioare ale rectului, respectiv la nivelul joncțiunii rectosigmoidiene (Figura VII.1) și apoi la nivelul segmentului superior al rectului (Figura VII.2). În schimb, la grupul de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii, aproape 90% din tumori au fost localizate la nivelul segmentului rectal inferior – peste jumătate din cazuri (Figura VII.3) și la nivelul segmentului rectal mediu – încă o treime din cazuri (Figura VII.4).

Tabelul VII.1: Distribuția pacienților în funcție de localizarea
pe segmentele rectului

Graficul VII.1: Ponderea localizării la nivelul segmentelor anatomice ale rectului

Evaluarea statistică cu ajutorul testului “χ2" (Tabelul și Graficul VII.1) a confirmat, prin valoarea înalt semnificativă a „p-ului”, mult mai mică decât valoarea de referință (<0.05), existența unei diferențe între modul de distribuție a tumorilor la nivelul diferitelor segmente ale rectului la pacienții din cele două grupuri.

Figura VII.1: Tumoră localizată la nivelul joncțiunii recto-sigmoidiene

Figura VII.2: Tumoră localizată la nivelul segmentului rectal superior

Figura VII.3: Tumoră localizată la nivelul segmentului rectal mediu

Figura VII.4: Tumoră localizată la nivelul segmentului rectal inferior

Compararea datelor noastre cu date recente din literatură [Wiegering et al 2014] a arătat o oarecare diferență de distribuție a afectării diferitelor segmente rectale, în sensul că în studiul german, a predominat afectarea segmentelor inferioare ale rectului, distribuție mai aproape cumva de cea din grupul nostru de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii (Graficele VII.1 și VII.2).

De asemenea, în studiul german se remarcă o afectare redusă a joncțiunii rectosigmoidiene.

Graficul VII.2: Ponderea localizării la nivelul segmentelor anatomice ale rectului

Aspectul macroscopic

Analiza aspectului macroscopic al tumorilor pe piesele operatorii a arătat și ea diferențe între cele două grupuri studiate (Tabelul și Graficul VII.3 și Figurile VII.5-VII.8). Astfel, în timp ce în grupul de pacienți care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii au dominat formele vegetante și ulcerate de tumori (Figura VII.5, urmate de formele ulcerate (Figura VII.6) și de cele infiltrative (Figura VII.7), cu sau fără ulcerații, în grupul de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii, raportul s-a schimbat în favoarea formelor ulcerate, urmate de formele vegetante și ulcerate și de cele infiltartive cu sau fără ulcerații.

Formele vegetante pure (Figura VII.8 au fost întâlnite rar în ambele grupuri, puțin mai frecvent la grupul de pacienți care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii.

Tabelul VII.3: Distribuția cazurilor în funcție de aspectul macroscopic

Graficul VII.3: Ponderea aspectelor macroscopice în cadrul loturilor studiate

Deși procentual a existat o inversare a raportului dintre formele ulcerate și cele vegetante și ulcerate, analiza corelației dintre cele patru tipuri de forme macroscopice ale carcinomului colo-rectal și prezența sau absența iradierii postoperatorii nu a relevat o interdependență semnificativă din punct de vedere statistic, testul de corelație χ2 prezentând valori ale "p"-ului mai mari decât valoarea de referință "0,05" (Tabelul și Graficul VII.2), cu alte cuvinte iradierea preoperatorie nu a influențat în mod semnificativ aspectul macroscopic al tumorilor.

Figura VII.5: Forma Vegetantă și Ulcerată

În literatura de specialitate am identificat un singur studiu al unor autori chinezi [Wang et al 2010] în care se face referire la aspectul macroscopic al tumorilor rectale evaluate (Tabelul VII.4). În acest studiu au predominat tumorile cu aspect de ulcerație, urmate de cele cu aspect vegetant, situație oarecum apropiată de cea întâlnită la grupul de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii (Graficul VII.3). De asemenea, tipul vegetant și ulcerat nu este descris iar tipul inflitrativ este întâlnit foarte rar.

O explicație a acestor neconcordanțe în evaluarea incidenței diferitelor forme macroscopice poate fi și momentul în evoluția tumorii la care aceasta a fost surprinsă. Astfel, dacă tumorile sunt surprinse mai aproape de momentul lor de debut este posibil ca ulcerațiile să nu se constituie astfel încât este observat aspectul vegetant al tumorii. O altă explicație ar fi aceea că prezența ulcerațiilor de mai mică întindere la nivelul unei formațiuni vegetante nu este raportată ca o formă distinctă de aspect macroscopic, și anume forma vegetantă și ulceată.

Tabelul VII.4: Comparație cu studii din literatură

Figura VII.6: Forma Ulcerată

Figura VII.7: Forma Infiltrativă și Ulcerată

Figura VII.8: Forma Vegetantă

Diametrul longitudinal al tumorii

Prima măsurătoare efectuată la tumorie studiate a fost determinarea diametrului tumoral pe secțiuni longitudinale prin piesele de exereză chirurgicală fixate în formol secțiuni perpendiculare pe suprafața mucoasei rectale care au trecut prin mijlocul tumorii (Figura VII.9).

Figura VII.9: Diametrul longitudinal maxim al formațiunii tumorale

Diametrul longitudinal al formațiunilor tumorale aparținând grupului de pacienți care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie mai mare decât a celui al formațiunilor tumorale aparținând grupului de pacienți cu radioterapie preoperatorie, s-a înscris într-o plajă de variație mai restrânsă și majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai îngust în jurul valorii medii determinat de o STDEV mai mică decât cea a grupului de pacienți cu radioterapie preoperatorie (Tabelul și Graficul VII.5).

Tabelul și Graficul VII.5: Parametrii statistici ai Diametrului longitudinal al formațiunii tumorale comparativ între cele două grupuri

Graficul VII.6: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Diametrului longitudinal al formațiunii tumorale la cele două grupuri

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale diametrului longitudinal al formațiunii tumorale la grupurile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori (Graficul VII.6).

Efectuarea "t-test" a arătat că, din punct de vedere statistic, diferența dintre valorile medii calculate ale diametrului longitudinal al formațiunii tumorale la grupurile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii nu este semnificativă (Tabelul VII.5).

Extensia laterală a tumorii

Tumorile studiate s-au dezvoltat nu numai de-a lungul axului longitudinal al segmentului rectal ci și lateral, pe circumferința acestuia. Datele culese în Tabelul VII.7 și transpuse vizual în Graficul VII.7 arată diferențe între modul de evoluție pe circumferința rectului a tumorilor din cele două grupuri.

Tabelul VII.7: Extensia laterală a tumorii la nivelul peretelui rectal

Graficul VII.7: Extensia laterală a tumorii la nivelul peretelui rectal

Astfel, în timp ce la grupul de pacienți care nu au fost supuși radioterapiei preoperatorii cele mai multe tumori s-au extins complet la nivelul circumferinței rectului (Figura VII.10), la grupul de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii, aproape două treimi dintre tumori au arătat o extensie incompletă la nivelul circumferinței peretelui rectal (Figurile VII. 11 și 12).

Figura VII.10: Tumoră circumferențială

Deși procentual a existat o inversare a raportului dintre formele circumferențiale și cele cu extensie incompletă, analiza corelației dintre gradul de extensie laterală a tumorilor și prezența sau absența iradierii postoperatorii nu a relevat o interdependență semnificativă din punct de vedere statistic.

Testul de corelație χ2 a prezentat valori ale "p"-ului mai mari decât valoarea de referință "0,05" (Tabelul și Graficul VII.2), cu alte cuvinte iradierea preoperatorie nu a influențat în mod semnificativ reducerea dimensiunilor tumorilor la nivelul diametrului transversal.

Figura VII.11: Tumoare extinsă lateral parțial

Figura VII.12: Tumoră vegetantă care ocupa mai puțin de jumătate din circumferința rectului

Evaluarea microscopică

Evaluarea structurilor peretelui normal

Parametrii determinați morfometric au fost: grosimile medii ale tunicilor mucoasă, submucoasă și musculară care au fost evaluate comparativ la cele două loturi.

Tunica Mucoasă

Polul proximal al tumorii

Grosimea tunicii mucoase a peretelui normal la nivelul polului proximal al formațiunilor tumorale aparținând grupului de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie discret mai mare decât a celui al formațiunilor tumorale aparținând grupului de pacienți fără radioterapie preoperatorie, s-a înscris într-o plajă de variație mai largă și majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai extins în jurul valorii medii determinat de o STDEV discret mai mare decât cea a grupului de pacienți fără radioterapie preoperatorie (Tabelul și Graficul VII.8 și Figurile VII.13 și VII.14).

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale grosimii medii a tunicii mucoase a rectului la nivelul polului proximal al tumorii la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori (Graficul VII.9).

Tabelul și Graficul VII.8 – Parametrii statistici comparativi ai Grosimii mucoasei normale la polul proximal al tumorii între cele două loturi

Graficul VII.9: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Grosimii mucoasei normale la polul proximal al tumorii între cele două loturi

Efectuarea "t-test" a arătat că, diferența dintre valorile medii calculate ale grosimii medii a tunicii mucoase a rectului la nivelul polului proximal al tumorii la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii nu este semnificativă din punct de vedere statistic (Tabelul VII.8).

Figura VII.13 – Grosimea mucoasei la polul proximal al tumorii
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.14 – Grosimea mucoasei la polul proximal al tumorii
în carcinoamele rectale iradiate

Polul distal al tumorii

Grosimea tunicii mucoase a peretelui normal la nivelul polului distal al formațiunilor tumorale a avut o valoare medie sensibil egală la cele două grupuri (Tabelul și Graficul VII.10 și Figurile VII.15 și VII.16).

Tabelul și Graficul VII.10 – Parametrii statistici comparativi ai Grosimii mucoasei normale la polul distal al tumorii între cele două loturi

Plaja de variație a fost mai largă și majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai extins în jurul valorii medii determinat de o STDEV discret mai mare la grupul de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii.

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale ale grosimii medii a tunicii mucoase a rectului la nivelul polului distal al tumorii la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două grupuri (Graficul VII.11).

Graficul VII.11: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Grosimii mucoasei normale la polul distal al tumorii între cele două loturi

Figura VII.15 – Grosimea mucoasei la polul distal al tumorii
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.16- Grosimea mucoasei la polul distal al tumorii
în carcinoamele rectale iradiate

Efectuarea "t-test" a arătat faptul că diferența dintre valorile medii calculate ale grosimii medii a tunicii mucoase a rectului la nivelul polului distal al tumorii la grupurile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii nu este semnificativă din punct de vedere statistic (Tabelul VII.10).

Zona laterală al tumorii

Grosimea tunicii mucoase a peretelui normal la nivelul zonelor laterale ale formațiunilor tumorale a avut o valoare medie sensibil egală la cele două grupuri, discret mai mare la grupul de tumori fără iradiere prealabilă intervenției (Tabelul și Graficul VII.12 și Figurile VII.17 și VII.18). Plaja de variație a fost mai largă la grupul de tumori fără iradiere prealabilă intervenției dar majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval similar în jurul valorilor medii determinat de STDEV egale la cele două grupuri.

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale grosimii medii a tunicii mucoase a rectului în zonele laterale de tumoră la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi (Graficul VII.13).

Tabelul și Graficul VII.12 – Parametrii statistici comparativi ai Grosimii mucoasei normale lateral de tumoră între cele două loturi

Efectuarea "t-test" a arătat că diferența dintre valorile medii calculate ale grosimii medii a tunicii mucoase a rectului lateral de tumoră la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii nu este semnificativă din punct de vedere statistic (Tabelul VII.12).

Figura VII.17 – Grosimea mucoasei lateral de tumoră
în carcinoamele rectale neiradiate

Graficul VII.13: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Grosimii mucoasei normale lateral de tumoră între cele două loturi

Figura VII.18- Grosimea mucoasei lateral de tumoră
în carcinoamele rectale iradiate

Tunica Submucoasă

Polul proximal al tumorii

Grosimea tunicii submucoase a peretelui normal la nivelul polului proximal al formațiunilor tumorale aparținând grupului de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie mai mare decât a celui al formațiunilor tumorale aparținând grupului de pacienți fără radioterapie preoperatorie, s-a înscris într-o plajă de variație mult mai largă și majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai extins în jurul valorii medii determinat de o STDEV de două ori mai mare decât cea a grupului de pacienți fără radioterapie preoperatorie (Tabelul și Graficul VII.14 și Figurile VII.19 și VII.20). Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale grosimii medii a tunicii submucoase a rectului la polul proximal al tumorii la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi (Graficul VII.15).

Tabelul și Graficul VII.14 – Parametrii statistici comparativi ai Grosimii submucoasei normale la polul proximal al tumorii între cele două loturi

Graficul VII.15: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Grosimii submucoasei normale la polul proximal al tumorii între cele două loturi

Figura VII.19 – Grosimea submucoasei la polul proximal al tumorii
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.20- Grosimea submucoasei la polul proximal al tumorii
în carcinoamele rectale iradiate

Efectuarea "t-test" a arătat că diferența dintre valorile medii calculate ale grosimii medii a tunicii submucoase a rectului la polul proximal al tumorii la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii, deși evidentă, nu este semnificativă din punct de vedere statistic (Tabelul VII.14).

Polul distal al tumorii

Grosimea tunicii submucoase a peretelui normal la nivelul polului distal al formațiunilor tumorale aparținând grupului de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie de două ori mai mare decât a celui al formațiunilor tumorale aparținând grupului de pacienți fără radioterapie preoperatorie.

Această valoare medie s-a înscris într-o plajă de variație mult mai largă și majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai extins în jurul valorii medii determinat de o STDEV de două ori mai mare decât cea a grupului de pacienți fără radioterapie preoperatorie (Tabelul și Graficul VII.16 și Figurile VII.21 și VII.22).

Tabelul și Graficul VII.16 – Parametrii statistici comparativi ai Grosimii submucoasei normale la polul distal al tumorii între cele două loturi

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale grosimii medii a tunicii submucoase a rectului la polul distal al tumorii la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii nu au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi (Graficul VII.17). Efectuarea "t-test" a confirmat, din punct de vedere statistic, diferența dintre valorile medii calculate ale grosimii medii a tunicii submucoase a rectului la polul distal al tumorii la cele două loturi (Tabelul VII.16).

Figura VII.21 – Grosimea submucoasei la polul distal tumorii
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.22 – Grosimea submucoasei la polul distal al tumorii
în carcinoamele rectale iradiate

Graficul VII.17: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Grosimii submucoasei normale la polul distal al tumorii între cele două loturi

Zona laterală a tumorii

Grosimea tunicii submucoase a peretelui normal la nivelul zonelor laterale ale tumorilor aparținând grupului de pacienți care au fost supuși radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie cu 50% ori mai mare decât a celui al tumorilor aparținând grupului de pacienți fără radioterapie preoperatorie. Această valoare medie s-a înscris într-o plajă de variație mult mai largă și majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mult mai extins în jurul valorii medii determinat de o STDEV de peste două ori mai mare decât cea a grupului de pacienți fără radioterapie preoperatorie (Tabelul și Graficul VII.18 și Figurile VII.23 și VII.24).

Tabelul și Graficul VII.18 – Parametrii statistici comparativi ai Grosimii submucoasei normale lateral de tumoră între cele două loturi

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale grosimii medii a tunicii submucoase a rectului lateral de tumoră la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii nu au moduri de distribuție similare în șirurile de valori ale celor două loturi (Graficul VII.19).

Graficul VII.19: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Grosimii submucoasei normale lateral de tumoră între cele două loturi

Figura VII.23 – Grosimea submucoasei lateral de tumoră
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.24 – Grosimea submucoasei lateral de tumoră
în carcinoamele rectale iradiate

Efectuarea "t-test" a confirmat, din punct de vedere statistic, diferența dintre valorile medii calculate ale grosimii medii a tunicii submucoase a rectului lateral de tumoră la cele două loturi de tumori (Tabelul VII.18).

Tunica Musculară

Polul proximal al tumorii

Grosimea tunicii musculare a peretelui normal la nivelul polului proximal al formațiunilor tumorale care au fost supuse radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie mai mare decât cea a formațiunilor tumorale neiradiate preoperator, s-a înscris într-o plajă de variație mult mai largă și majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai extins în jurul valorii medii determinat de o STDEV mai mare decât cea a grupului de tumori neiradiate preoperator (Tabelul și Graficul VII.20 și Figurile VII.25 și VII.26).

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale grosimii medii a tunicii musculare a rectului la polul proximal al tumorii la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi (Graficul VII.21).

Tabelul și Graficul VII.20 – Parametrii statistici comparativi ai Grosimii tunicii musculare normale la polul proximal al tumorii între cele două loturi

Efectuarea "t-test" a confirmat, din punct de vedere statistic, diferența dintre valorile medii calculate ale grosimii medii a tunicii musculare a rectului la polul proximal al tumorii la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii (Tabelul VII.20).

Figura VII.25 – Grosimea tunicii musculare la polul proximal al tumorii
în carcinoamele rectale neiradiate

Graficul VII.21: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Grosimii tunicii musculare normale la polul proximal al tumorii între cele două loturi

Figura VII.26- Grosimea tunicii musculare la polul proximal al tumorii
în carcinoamele rectale iradiate

Polul distal al tumorii

Grosimea tunicii musculare a peretelui normal la nivelul polului distal al formațiunilor tumorale care au fost supuse radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie de aproape două ori mai mare decât cea a formațiunilor tumorale neiradiate preoperator.

Această valoare medie s-a înscris și aici într-o plajă de variație mult mai largă iar majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai extins în jurul valorii medii determinat de o STDEV mai mare decât cea a grupului de tumori neiradiate preoperator (Tabelul și Graficul VII.22 și Figurile VII.27 și VII.28).

Tabelul și Graficul VII.22 – Parametrii statistici comparativi ai Grosimii tunicii musculare normale la polul distal al tumorii între cele două loturi

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale grosimii medii a tunicii musculare a rectului la polul distal al tumorii la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii nu au avut moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi (Graficul VII.23).

Graficul VII.23: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Grosimii tunicii musculare normale la polul distal al tumorii între cele două loturi

Figura VII.27 – Grosimea tunicii musculare la polul distal al tumorii
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.28- Grosimea tunicii musculare la polul distal al tumorii
în carcinoamele rectale iradiate

Efectuarea "t-test" a confirmat, din punct de vedere statistic, diferența dintre valorile medii calculate ale grosimii medii a tunicii musculare a rectului la polul distal al tumorii la cele două loturi (Tabelul VII.22).

Zona laterală a tumorii

Grosimea tunicii musculare a peretelui normal la nivelul zonelor laterale ale formațiunilor tumorale care au fost supuse radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie mai mare decât cea a formațiunilor tumorale neiradiate preoperator.

Această valoare medie s-a înscris și aici într-o plajă de variație mult mai largă iar majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai extins în jurul valorii medii determinat de o STDEV mai mare decât cea a grupului de tumori neiradiate preoperator (Tabelul și Graficul VII.24 și Figurile VII.29 și VII.30).

Tabelul și Graficul VII.24 – Parametrii statistici comparativi ai Grosimii tunicii musculare normale lateral de tumoră între cele două loturi

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate lateral de tumoră la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi (Graficul VII.25).

Efectuarea "t-test" a arătat că, deși diferența dintre valorile medii ale grosimii medii a tunicii musculare a rectului calculate lateral de tumoră la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii nu este semnificativă din punct de vedere statistic (Tabelul VII.24).

Figura VII.29 – Grosimea tunicii musculare lateral de tumoră
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.30 – Grosimea tunicii musculare lateral de tumoră
în carcinoamele rectale iradiate

Graficul VII.25: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Grosimii tunicii musculare normale lateral de tumoră între cele două loturi

Evaluarea morfometrică a tumorii

Diametrul longitudinal maxim la baza tumorii

Diametrul longitudinal maxim, măsurat la baza tumorii, al formațiunilor tumorale care au fost supuse radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie mai mică decât cea a formațiunilor tumorale neiradiate preoperator.

Această valoare medie s-a înscris într-o plajă de variație mai îngustă iar majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai restrâns în jurul valorii medii determinat de o STDEV mai mică decât cea a grupului de tumori neiradiate preoperator (Tabelul și Graficul VII.26 și Figurile VII.31 și VII.32).

Tabelul și Graficul VII.26 – Parametrii statistici comparativi ai Diametrului longitudinal al bazei tumorale între cele două loturi

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale diametrului longitudinal al tumorii la grupurile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii nu au avut moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două grupuri (Graficul VII.27).

Graficul VII.27: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Diametrului longitudinal al bazei tumorale între cele două loturi

Figura VII.31 – Diametrul longitudinal al bazei tumorale
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.32 – Diametrul longitudinal al bazei tumorale
în carcinoamele rectale iradiate

Efectuarea "t-test" a arătat că diferența evidentă dintre valorile medii calculate ale diametrului longitudinal al tumorii la cele două grupuri de tumori nu este semnificativă din punct de vedere statistic (Tabelul VII.26).

Diametrul transversal maxim la baza tumorii

Diametrul transversal maxim, măsurat la baza tumorii, al formațiunilor tumorale care au fost supuse radioterapiei preoperatorii a avut și el o valoare medie mai mică decât cea a formațiunilor tumorale neiradiate preoperator.

Această valoare medie s-a înscris într-o plajă de variație mai îngustă iar majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai restrâns în jurul valorii medii determinat de o STDEV mai mică decât cea a grupului de tumori neiradiate preoperator (Tabelul și Graficul VII.28 și Figurile VII.33 și VII.34).

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale diametrului transversal al tumorii la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi (Graficul VII.29).

Tabelul și Graficul VII.28 – Parametrii statistici comparativi ai Diametrului transversal al bazei tumorale între cele două loturi

Efectuarea "t-test" a arătat că, din punct de vedere statistic, diferența dintre valorile medii calculate ale diametrului transversal al tumorii la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii nu este semnificativă (Tabelul VII.28).

Figura VII.33 – Diametrul transversal al bazei tumorale
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.34 – Diametrul transversal al bazei tumorale
în carcinoamele rectale iradiate

Graficul VII.29: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Diametrului transversal al bazei tumorale între cele două loturi

Înălțimea maximă a tumorii

Înălțimea maximă a tumorii, măsurată de la baza tumorii, a formațiunilor tumorale care au fost supuse radioterapiei preoperatorii a avut și ea o valoare medie evident mai mică decât cea a formațiunilor tumorale neiradiate preoperator.

Această valoare medie s-a înscris într-o plajă de variație foarte îngustă iar majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval foarte restrâns în jurul valorii medii determinat de o STDEV de două ori mai mică decât cea a grupului de tumori neiradiate preoperator (Tabelul și Graficul VII.30 și Figurile VII.35 și VII.36).

Tabelul și Graficul VII.30 – Parametrii statistici comparativi ai Înălțimii maxime a tumorii între cele două loturi

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale înălțimii maxime a tumorii la grupurile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii în cele două șiruri de valori ale celor două loturi au avut moduri de distribuție similare (Graficul VII.31).

Graficul VII.31: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Înălțimii maxime a tumorii între cele două loturi

Figura VII.35 – Înălțimea maximă a tumorii
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.36 – Înălțimea maximă a tumorii
în carcinoamele rectale iradiate

Efectuarea "t-test" a confirmat, din punct de vedere statistic, diferența dintre valorile medii calculate ale înălțimii maxime a tumorii la cele două loturi de tumori (Tabelul VII.30).

Invazia maximă a tumorii

Determinarea pe secțiunile longitudinale

Invazia maximă a tumorii, măsurată de la baza tumorii în profunzimea peretelui rectal pe secțiuni longitudinale, a tumorilor care au fost supuse radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie discret mai mare decât cea a tumorilor neiradiate preoperator. Această valoare medie s-a înscris într-o plajă de variație mai îngustă iar majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai restrâns în jurul valorii medii determinat de o STDEV mai mică decât cea a grupului de tumori neiradiate preoperator (Tabelul și Graficul VII.32 și Figurile VII.37 și VII.38).

Tabelul și Graficul VII.32 – Parametrii statistici comparativi ai Invaziei maxime la baza tumorii pe secțiune longitudinală între cele două loturi

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale invaziei maxime determinate de la baza tumorii din zona de maximă invazie evaluată macroscopic la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi (Graficul VII.33).

Efectuarea "t-test" a arătat că diferența mică dintre valorile medii calculate ale invaziei maxime determinate la baza tumorii din zona de maximă invazie evaluată macroscopic la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii nu este semnificativă din punct de vedere statistic (Tabelul VII.32).

Figura VII.37 – Invazia maximă la baza tumorii, pe secțiune longitudinală
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.38 – Invazia maximă la baza tumorii, pe secțiune longitudinală
în carcinoamele rectale iradiate

Graficul VII.33: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Invaziei maxime la baza tumorii pe secțiune longitudinală între cele două loturi

Determinarea pe secțiunile transversale

Și invazia maximă a tumorii, măsurată de la baza tumorii în profunzimea peretelui rectal pe secțiuni transversale, a tumorilor care au fost supuse radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie mai mare decât cea a tumorilor neiradiate preoperator.

Această valoare medie s-a înscris însă într-o plajă de variație mai largă iar majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai extins în jurul valorii medii determinat de o STDEV mai mare decât cea a grupului de tumori neiradiate preoperator (Tabelul și Graficul VII.34 și Figurile VII.39 și VII.40).

Tabelul și Graficul VII.34 – Parametrii statistici comparativi ai Invaziei maxime la baza tumorii pe secțiune transversală între cele două loturi

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale invaziei maxime, determinate de la baza tumorii din zona de maximă invazie evaluată macroscopic pe secțiunea transversală la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi ( Graficul VII.35).

Graficul VII.35: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Invaziei maxime la baza tumorii pe secțiune transversală între cele două loturi

Figura VII.39 – Invazia maximă la baza tumorii, pe secțiune transversală
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.40 – Invazia maximă la baza tumorii, pe secțiune transversală
în carcinoamele rectale iradiate

Efectuarea "t-test" a arătat că diferența discretă dar evidentă dintre valorile medii calculate ale invaziei maxime determinate pe secțiunea transversală din zona de maximă invazie evaluată macroscopic la loturile de tumori fără iradiere și cu iradiere prealabilă intervenției operatorii nu este semnificativă din punct de vedere statistic (Tabelul VII.34).

Adâncimea craterului ulceros

Adâncimea craterului ulceros, acolo unde acesta a existat, măsurată de la baza tumorii până în punctul cel mai decliv al ulcerației, a formațiunilor tumorale care au fost supuse radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie evident mai mică decât cea a formațiunilor tumorale neiradiate preoperator.

Această valoare medie s-a înscris într-o plajă de variație foarte îngustă iar majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval foarte restrâns în jurul valorii medii determinat de o STDEV mai mică decât cea a grupului de tumori neiradiate preoperator (Tabelul și Graficul VII.36 și Figurile VII.41 și VII.42).

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale adâncimii craterului ulceros nu au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi (Graficul VII.37).

Figura VII.41 – Înălțimea ulcerației
în carcinoamele rectale neiradiate

Figura VII.42 – Înălțimea ulcerației
în carcinoamele rectale iradiate

Tabelul și Graficul VII.36 – Parametrii statistici comparativi ai Înălțimii ulcerației între cele două loturi

Efectuarea "t-test" a arătat că, din punct de vedere statistic, diferența dintre valorile medii calculate ale înălțimii craterului ulceros nu este semnificativă (Tabelul VII.36).

Graficul VII.37: Diagrama comparativă a distribuției valorilor Înălțimii ulcerației între cele două loturi

Migrarea proliferării tumorale sub mucoasa normală

Un fenomen interesant observat la evaluarea microscopică a fragmentelor tumorale a fost prezența proliferării tumorale sub mucoasa normală. El a fost evaluat la ambele grupuri la polii proximal și distal și în zonele laterale ale tumorii.

Au fost identificate trei situații:

Lipsa migrării proliferării tumorale sub mucoasa normală

Prezența proliferării tumorale sub mucoasa normală din afara zonei de implantare a tumorii (Figura VII.43)

Prezența proliferării tumorale sub mucoasa normală intactă de la nivelul bazei proliferărilor tumorale vegetante sau de la nivelul marginilor protruzionate în lumen ale proliferărilor tumorale cu aspect predominant ulcerat (Figura VII.44)

O primă observație a fost aceea că situația migrării tumorale sub mucoasa normală din jurul tumorii (Figura VII.43) a fost întâlnită atât la grupul de tumori care nu au fost supuse radioterapiei preoperatorii cât și la grupul de tumori supuse radioterapiei preoperatori în timp ce fenomenul de proliferare tumorală sub mucoasa normală intactă de la nivelul bazei proliferărilor tumorale vegetante sau de la nivelul marginilor protruzionate în lumen ale proliferărilor tumorale cu aspect predominant ulcerat (Figura VII.44) a fost întâlnit numai la grupul de tumori care nu au fost supuse radioterapiei preoperatorii.

Figura VII.43: Invazie reală a tumorii sub mucoasa rectală normală

Figura VII.44: Migrarea tumorală sub mucoasa formațiunii vegetante

În grupul tumorilor neiradiate preoperator profilul fenomenului de migrare a fost următorul (Graficul VII.38):

În zonele laterale ale tumorii a lipsit la aproape două treimi din cazuri iar atunci când a fost prezent a îmbrăcat în egală măsură ambele aspecte

Graficul VII.38: Ponderea migrării tumorale sub mucoasa rectală
la pacienții neiradiați

La polul proximal al tumorii a fost întâlnit cel mai frecvent și de cele mai multe ori ca fenomen de migrare sub mucoasa care acoperă vegetația

La polul distal a fost mai puțin întâlnit ca la polul proximal însă și aici, de cele mai multe ori ca fenomen de migrare sub mucoasa care acoperă vegetația.

De menționat totuși că fenomenul de migrare sub mucoasa din afara bazei tumorii a fost și în valoare absolută dar și procentual mai frecvent observat la polul proximal al tumorii

În grupul tumorilor iradiate preoperator, profilul fenomenului de migrare a fost total diferit (Graficul VII.39). Astfel:

Nu au fost întâlnite, așa cum s-a menționat anterior, proliferarări tumorale sub mucoasa normală intactă de la nivelul bazei proliferărilor tumorale vegetante sau de la nivelul marginilor protruzionate în lumen ale proliferărilor tumorale cu aspect predominant ulcerat

Migrarea proliferării tumorale sub mucoasa normală din afara zonei de implantare a tumorii a fost observată cel mai frecvent în zonele laterale adiacente tumorii și cel mai rar în zonele adiacente tumorii de la polul distal.

Graficul VII.39: Ponderea migrării tumorale sub mucoasa rectală
la pacienții iradiați

Migrarea în afara zonei de implantare a tumorii

Grupul de tumori neiradiate preoperator

La tumorile care nu au fost supuse radioterapiei preoperatorii, migrarea proliferării tumorale sub mucoasa normală din afara bazei de implantare a tumorii a fost observată cel mai frecvent la polul proximal al tumorii și cel mai rar în zonele de extensie laterală la nivelul circumferinței peretelui rectal (Tabelul și Graficul VII.37).

Trebuie făcută însă o mențiune referitor la extensia laterală și anume că aproape 60% din tumorile neiradiate au fost circumferențiale iar 85% dintre acestea au prezentat ulcerații mai mult sau mai puțin extinse.

Tabelul VII.37 – Parametrii statistici comparativi ai migrării tumorale reale sub mucosa normală din afara zonei de implantare a tumorii
în cazul tumorilor neiradiate

Graficul la Tabelul VII.37

O altă observație interesantă a fost aceea că valoarea medie a migrării sub mucoasa normală a avut cea mai mare valoare la polul proximal, valoare care a scăzut la polul distal și a fost cea mai redusă în zonele laterale.

Grupul de tumori iradiate preoperator

La tumorile care au fost supuse radioterapiei preoperatorii, migrarea proliferării tumorale sub mucoasa normală din afara bazei de implantare a tumorii a fost observată cel mai frecvent în zonele de extensie laterală la nivelul circumferinței peretelui rectal și cel mai rar la polul distal al tumorii (Tabelul și Graficul VII.38).

Trebuie de asemenea remarcat că valoarea medie a migrării sub mucoasa normală a avut cea mai mare valoare la nivelul zonelor de extensie laterală, valoare care a scăzut la polul distal și a fost cea mai redusă la polul proximal.

Tabelul VII.38 – Parametrii statistici comparativi ai migrării tumorale reale sub mucosa normală în cazul tumorilor iradiate

Graficul la Tabelul VII.38

Comparații între cele două grupuri

Migrarea sub mucoasa normală la polul proximal

Migrarea tumorală sub mucoasa normală din jurul tumorii la nivelul polului proximal al formațiunilor tumorale care au fost supuse radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie de două ori mai mică decât cea a formațiunilor tumorale neiradiate preoperator, care s-a înscris într-o plajă de variație similară ca întindere dar majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai restrâns în jurul valorii medii determinat de o STDEV mai mică decât cea a grupului de tumori neiradiate preoperator (Tabelul și Graficul VII.39 și Figurile VII.44 și VII.45).

Tabelul și Graficul VII.39 – Parametrii statistici comparativi ai migrării tumorale sub mucosa normală la polul proximal al tumorii

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale migrării tumorale sub mucoasa rectală la nivelul polului proximal al tumorii nu au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi (Graficul VII.40).

Graficul VII.40: Diagrama comparativă a distribuției valorilor migrării tumorale la polul proximal între cele două grupuri

Figura VII.44: Determinarea migrării sub mucoasă la polul proximal al tumorii la grupul de carcinoame neiradiate

Figura VII.45: Determinarea migrării sub mucoasă la polul proximal al tumorii la grupul de carcinoame iradiate

Efectuarea "t-test" a confirmat, din punct de vedere statistic, diferența dintre valorile medii calculate ale migrării tumorale sub mucoasa rectală la nivelul polului proximal al tumorii la cele două grupuri de tumori (Tabelul VII.39).

Migrarea sub mucoasa normală la polul distal

Și migrarea tumorală sub mucoasa normală din jurul tumorii la nivelul polului distal al formațiunilor tumorale care au fost supuse radioterapiei preoperatorii a avut o valoare medie net mai mică decât cea a formațiunilor tumorale neiradiate preoperator, care s-a înscris într-o plajă de variație mult mai redusă ca întindere iar majoritatea valorilor au fost concentrate într-un interval mai restrâns în jurul valorii medii determinat de o STDEV mai mică decât cea a grupului de tumori neiradiate preoperator (Tabelul și Graficul VII.41 și Figurile VII.46 și VII.47).

Tabelul și Graficul VII.41 – Parametrii statistici comparativi ai migrării tumorale sub mucosa normală la polul distal al tumorii

Graficul VII.42: Diagrama comparativă a distribuției valorilor migrării tumorale la polul distal între cele două loturi

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale migrării tumorale sub mucoasa rectală la nivelul polului distal al tumorii au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi (Graficul VII.42).

Figura VII.46: Determinarea migrării sub mucoasă la polul distal al tumorii la grupul de carcinoame neiradiate

Figura VII.47: Determinarea migrării sub mucoasă la polul distal al tumorii la grupul de carcinoame iradiate

Efectuarea "t-test" a arătat că, din punct de vedere statistic, diferența dintre valorile medii calculate ale migrării tumorale sub mucoasa rectală la nivelul polului distal al tumorii nu este semnificativă (Tabelul VII.41).

Migrarea sub mucoasa normală în zonele laterale

Migrarea tumorală sub mucoasa normală din jurul tumorii la nivelul zonelor laterale ale tumorilor a avut valori medii similare la cele două grupuri tumorale, cu o plajă de variație și un interval de concentrare a majorității cazurilor în jurul valorii medii mult mai restrânse la grupul formațiunilor tumorale neiradiate preoperator (Tabelul și Graficul VII.43 și Figurile VII.48 și VII.49).

Tabelul și Graficul VII.43 – Parametrii statistici comparativi ai migrării tumorale sub mucosa normală la polul distal al tumorii

Graficul VII.44: Diagrama comparativă a distribuției valorilor migrării tumorale la nivelul zonelor laterale ale între cele două loturi

Figura VI.48: Determinarea migrării sub mucoasă în zonele laterale ale tumorii la grupul de carcinoame neiradiate

Figura VI.49: Determinarea migrării sub mucoasă în zonele laterale ale tumorii la grupul de carcinoame iradiate

Efectuarea "K-S Test" a arătat că, din punct de vedere statistic, valorile determinate ale migrării tumorale sub mucoasa rectală la nivelul zonelor laterale ale tumorii au moduri de distribuție similare în cele două șiruri de valori ale celor două loturi (Graficul VII.44).

Efectuarea "t-test" a arătat că, deși diferența dintre valorile medii calculate ale migrării tumorale sub mucoasa rectală la nivelul zonelor laterale ale tumorii este evidentă, ea nu este semnificativă din punct de vedere statistic (Tabelul VII.43).

Migrarea la nivelul bazei vegetațiilor și ulcerațiilor

La tumorile care nu au fost supuse radioterapiei preoperatorii, migrarea tumorală sub mucoasa normală intactă de la nivelul bazei proliferărilor tumorale vegetante sau de la nivelul marginilor protruzionate în lumen ale proliferărilor tumorale cu aspect predominant ulcerat, a prezentat valori medii similare în cele trei zone tumorale, cu valori puțin mai mari la cei doi poli și o plajă de dispersie a valorilor la nivelul polului proximal al tumorilor (Tabelul și Graficul VII.45

Tabelul VII.45 – Parametrii statistici comparativi ai migrării tumorale sub mucosa normală la nivelul vegetației în cazul tumorilor neiradiate

Graficul la Tabelul VII.45

Tipul histopatologic

Aspectul general al tumorii

Conceptul de heterogenitate morfologică a proliferărilor epiteliale maligne este unul binecunoscut, carcinomul gastric fiind cel mai cunoscut exemplu în acest sens, cu variații considerabile în ceea ce privește patternul histologic atât între diferitele tumori dar chiar și în interiorul aceleeași tumori. În cazul cancerului gastric, această heterogenitate morfologică a condus la un număr foarte mare de încercări de a pune la punct un sistem de clasificare care să includă acele aspecte ale morfologiei tumorilor care să aibă semnificație prognostică, fiecare din aceste demersuri folosind drept criteriu unul din multiplele caracteristici cu expresie morfologică ale tumorilor gastrice cum ar fi profilul histologic, gradul de diferențiere, patternul de creștere sau histogeneza [Glavici 2008].

Pornind de la această realitate, ne-am propus să verificăm dacă și la carcinomul rectal este valabil acest concept de heterogenitate morfologică. În urma analizei morfologice microscopice a cazurilor incluse în studiu am constatat că există tumori la care aspectul morfologic este același în orice zonă a proliferării tumorale. Am etichetat aceste tumori ca tumori monofazice (Figura VII.50).

Figura VII.50 – Tumoră neiradiată de joncțiune rectosigmoidiană
cu pattern Monofazic Mucinos Stânga: suprafața mucoasei;
Dreapta: tunica musculară invadată. HE, X40

Alte tumori au prezentat două aspecte morfologice arhitecturale tumorale însă, spre deosebire de carcinomul gastric, unde zonele cu morfologie diferită nu par a avea o legătură între ele, aceste două aspecte arhitecturale au dat impresia că reprezintă etape ale aceluiași proces de dezvolare tumorală. Astfel, la suprafața tumorilor aspectul a fost mai bine diferențiat în timp ce spre profunzime, pe măsură ce tumora invadează tunicile peretelui rectal, proliferarea tumorală capătă un aspect mai slab diferențiat decât în zonele superficiale. Am etichetat aceste tumori drept tumori bifazice (Figura VII.51).

Figura VII.51 – Tumoră neiradiată de joncțiune rectosigmoidiană
cu pattern bifazic: ADKFC Moderat diferențiat (stânga sus)
și C Mucinos (dreapta jos). HE, X40

Analiza aspectului general al tumorilor din cele două grupuri a scos la iveală diferențe între acestea. Astfel, grupul de tumori neiradiate preoperator au predominat proliferările bifazice (Tabelul și Graficul VII.46). La grupul de tumori iradiate preoperator, profilul a fost echilibrat între tumorile cu un singur patern morfologic și cele cu două patternuri morfologice.

În grupul tumorilor iradiate preoperator am întâlnit și o situație particulară, și anume, lipsa elementelor celulare tumorale viabile pe toate fragmentele tisulare rectale evaluate.

Tabelul VII.46: Distribuția cazurilor în funcție de aspectul general

Graficul VII.46: Ponderea aspectelor microscopice generale în cadrul loturilor studiate

Efectuarea testului χ2 a confirmat, din punct de vedere statistic, diferența dintre modul de distribuție a aspectului general al tumorii la cele două grupuri de tumori (Tabelul VII.46).

Profilul tumorilor monofazice

În ambele grupuri de tumori, au dominat formele bine diferențiate ale adenocarcinomului – forma comună (Tabelul și Graficul VII.47 și Figura VII.52a).

Tabelul VII.47: Distribuția cazurilor în funcție de tipul histopatologic

Graficul VII.47: Ponderea aspectelor microscopice generale
în cadrul loturilor studiate

Figura VII.52: Principalele forme morfologice ale tumorilor monofazice
(a) – ADKFC-BD; (b) – ADCFC-MD; (c) – ADKFC-SD; (d) – C Muc;(e) – CSc

Au existat, totuși niște diferențe în ceea ce privește profilul morfologic al carcinoamelor monofazice între cele două loturi, diferențe care nu au fost validate statistic ((Tabelul și Graficul VII.47).

Astfel, dacă la grupul de tumori neiradiate al doilea aspect morfologic ca frecvență a fost forma slab diferențiată a ADK-FC (Figura VII.52c), la grupul de tumori iradiate, al doilea aspect ca frecvență a fost forma moderat diferențiată (Figura VII.52b). De asemenea, carcinomul mucinos (Figura VII.52d) a fost mai frecvent întâlnit în grupul tumorilor neiradiate.

Mai trebuie menționat că, în grupul tumorilor iradiate a existat și un carcinom scuamos (Figura VII.52e), tumora având punct de plecare în epiteliul scuamos al canalului anal dar migrând ascendent către segmentul inferior al rectului.

Profilul tumorilor bifazice

Tipul histopatologic al Aspectului I tumoral

Aspectul tumorilor bifazice în zonele superficiale a fost numai de ADKFC bine diferențiat la tumorile iradiate preoperator în timp ce la tumorile neiradiate au fost semnalate și câteva aspecte moderat diferențiate (Tabelul și Graficul VII.48).

Tabelul VII.48: Distribuția cazurilor în funcție de
profilul histologic al aspectului tumoral I

Graficul VII.48: Ponderea profilelor histologice ale aspectului tumoral I
în cadrul loturilor studiate

Aspecte particulare

Mai interesant de semnalat este faptul că între cele două grupuri de tumori a apărut o oarecare diferență în momentul în care a fost evaluată arhitectura proliferărilor glandulare carcinomatoase, arhitectură care amintește de posibila origine a acestora și anume malignizarea unor proliferări beninge, respectiv polipiii rectali care sunt clasificați în funcție de arhitectura proliferării epiteliale.

Astfel, în timp ce la grupul de tumori neiradiate preoperator peste jumătate din cazuri au prezentat arhitectură papilară (Tabelul și Graficul VII.49 Figura VII.53b), la grupul de tumori care au fost supuse iradierii preoperatorii, două treimi dintre cazuri au prezentat arhitectură tubulară (Figura VII.53b).

Figura VII.53: Principalele aspecte morfologice particulare ale ADKFC
(a) – ADKFC Tubular; (b) – ADCFC Papilar

Tabelul VII.49: Distribuția cazurilor în funcție de formele histologice particulare

Graficul VII.49: Ponderea formelor histologice particulare
ale aspectului tumoral I în cadrul loturilor studiate

Efectuarea testului χ2 a arătat însă că diferența evidentă dintre modul de distribuție al formelor arhitecturale particulare la cele două grupuri de tumori nu este semnificativă din punct de vedere statistic (Tabelul VII.49).

Tipul histopatologic al Aspectului II tumoral

În zonele profunde ale proliferărilor tumoral bifazice arhitectura tumorală și-a schimbat profilul, în sensul scăderii gradului de diferențiere. Astfel, nu am întâlnit nici la tumorile neiradiate preoperator nici la cele iradiate aspecte glandulare bine diferențiate. Cel mai frecvent aspect întâlnit la ambele grupuri de tumori a fost forma moderat diferențiată, într-un procent mai mare la grupul de tumori iradiate decât la cel cu tumori neiradiate (Tabelul și Graficul VII.50 și Figura VII.54a).

Pe de altă parte, la grupul de tumori neiradiate am observat, într-un procent mai mare decât la celălalt grup aspecte morfologice de carcinom mucinos (Figura VII.54d).

Tabelul VII.50: Distribuția cazurilor în funcție de profilul histologic al aspectului tumoral II

Graficul VII.50: Ponderea profilelor histologice ale aspectului tumoral II
în cadrul loturilor studiate

Aspectul morfologic glandular slab diferențiat a fost identificat numai la trei cazuri din grupul de tumori neiradiate preoperator ( Figura VII.54c).

Figura VII.54: Principalele forme morfologice ale tumorilor bifazice – Aspectul II
(a) – ADKFC-MD; (b) – ADCFC-Tub+Pap; (c) – ADKFC-SD; (d) – C Muc

Aspecte particulare

Formele arhitecturale particulare au fost observate numai la tumorile moderat diferențiate din ambele grupuri de tumori. Ca și la Aspectul I tumoral, arhitectura tubulară a fost mai frecventă în grupul de tumori iradiate.

În grupul de tumori neiradiate, arhitectura papilară a fost prezentă însă nu a mai depășit jumătate din numărul de cazuri (VII.51).

Graficul VII.51: Ponderea formelor histologice particulare
ale aspectului tumoral II în cadrul loturilor studiate

La grupul de tumori iradiate am întâlnit la una dintre tumori și o formă combinată de arhitectură între patternul tubular și cel papilar (Figura VII.54c).

Prezența inflamației

Reacția inflamatorie a fost o prezență constantă în grupul tumorilor neiradiate preoperator, ea lipsind în patru dintre cazurile cu tumori iradiate (Tabelul și Graficul VII.52 și Figura VII.54a). Infiltratul inflamator a fost în marea majoritate a cazurilor de tip cronic, cu o componentă celulară alcătuită din limfocite și plasmocite. Intensitatea reacției inflamatorii a avut profiluri diferite. Astfel, la grupul de tumori neiradiate preoperator, au fost întâlnite toate gradele de răspuns inflamator în proporții aproape egale, cu o ușoară predominență a formelor moderate (Tabelul și Graficul VII.52b și Figura VII.55 a, b și c).

Tabelul VII.52: Distribuția cazurilor în funcție tipul de inflamație

Graficul VII.52a: Ponderea formelor de inflamație

Tot la acest grup, la două cazuri populația celulară inflamatorie a conținut și celule xantomatoase.

Figura VII.55: Principalele forme morfologice ale Inflamației
(a) – I-LP Discretă; (b) – I-LP Moderată; (c) – I-LP Intensă; (d,e) – I Purulentă

La grupul de tumori iradiate preoperator au dominat reacțiile inflamatorii cu intensitate modeată (Tabelul și Graficul VII.52b și Figura VII.55b).

Au existat însă, câte două cazuri în fiecare grup de tumori la care componenta celulară a infiltratului inflamator a fost dominată de PMN, trădând o infecție acută supraadăugată la nivelul perelui rectal, uneori cu tendință la abcedare (Tabelul și Graficul VII.52a și Figura VII.55 d și e).

Graficul VII.52b: Ponderea formelor de inflamație LP

Figura VII.56: Reacție inflamatorie (a) Tumoră neiradiată tubulopapilară cu necroză intratumorală (b) Tumoră iradiată preoperator cu lacuri de mucus și zone de regresie glandulară

Reacția inflamatorie a fost prezentă atât în stroma tumorală cât și peritumoral de regulă în jurul zonelor de necroză tumorală sau a zonelor de degenerescență tumorală indusă de iradiere (Figura VII.56 a și b).

Prezența necrozei

Necroza intratumorală a fost o prezență notabilă în grupul tumorilor neiradiate preoperator, peste 70% din cazuri având zone mai mult sau mai puțin întinse de necroză în interiorul insulelor de proliferare tumorală, atât în cele situate în zonele superficiale dar mai ales în cele din zonele profunde ale invaziei tumorale în peretele rectal (Graficul VII.53 și Figura VII.57 a și b)

Graficul VII.53: Prezența necrozei intratumorale

Figura VII.57: Necroză intratumorală extinsă (a) Adenocarcinom moderat diferențiat papilar; (b) Carcinom mucinos slab diferențiat

Invazia peretelui rectal (pT)

Analiza gradului de invazie în peretele rectal a relevat faptul că peste 80% din tumorile care nu au fost supuse radioterapiei preoperatorii au fost tumori invadat în totalitate peretele rectal, extinzându-se și la sructurile tisulare perirectale (Tabelul și Graficul VII.54 și Figura VII.58 d).

Tabelul VII.54: Distribuția cazurilor în funcție de invazia peretelui rectal

Figura VII.58: Gradele invaziei peretelui rectal – (a) Invazie în submucoasă; (b) Invazie în stratul intern al tunicii musculare; (c) Invazie în toată tunica musculară; (d) Invazie în țesutul pericolic

Cu toate că și în grupul tumorilor iradiate preoperator, tumorile aflate în stadiul pT3 au dominat, a existat un procent semnificativ de tumori – 40%, la care invazia tumorală nu a depășit tunica musculară.

Aceasta poate fi și consecința aplicării radioterapiei preoperatorii care a stopat în evoluție proliferarea tumorală.

Graficul VII.54: Ponderea tipurilor de invazie a peretelui rectal
în cadrul loturilor studiate

Aspecte particulare

Fenomenul de ”Budding”

Fenomenul de ”budding” (înmugurire tumorală) reprezintă detașarea unor celule tumorale, fie izolate, fie în mici grupuri de până la cinci celule la nivelul frontului de invazie [Ueno et al, 2002]. Acest proces de ”înmugurire tumorală” a fost legat de fenomenul de tranziție epitelio-mezenchimală care permite unei celule polarizate să îmbrace un fenotip mai apropiat de fenotipul mezenchimal care implică o capacitate migratorie crescută, invazivitate, rezistență la apoptoză și producerea de molecule specifice matricei extracelulare [Kalluri, 2009]. Există din ce în ce mai multe date în literatură care susțin ipoteza că fenomenul de ”înmugurire tumorală” poate fi considerat un factor de pronostic negativ, al agresivității tumorale, independent de stadiul histopatologic al bolii [Lugli et al 2012; Ueno et al, 2004; Nakamura et al, 2005; Wang et al, 2009]. De aceea, am încercat să facem pentru prima data în spitalul nostru o evaluare cel puțin a existenței fenomenului la tumorile studiate.

Astfel, prezența celulelor izolate sau a grupurilor mici de celule la marginea frontului de invazie dar detașate de acesta a fost semnalată în procente semnificative la ambele grupuri de tumori, peste 50% din cazuri. Fenomenul a fost identificat mai rar la grupul de tumori iradiate, probabil ca efect al radioterapiei (Graficul VII.55 și Figura VII.59 a și b).

Graficul VII.55: Prezența fenomenului de budding

Figura VII.59: Fenomenul de ”Înmugurire tumorală” la frontul de invazie

Prezența depozitelor tumorale

Un alt aspect puțin analizat în practica medicală de la noi sunt ”depozitele tumorale” sau extensia discontinuă extramurală. Acestea reprezintă insule izolate de adenocarcinom localizate în țesutul conjunctivo-adipos pericolic sau perirectal la distanță, deci fără continuitate cu tumora primară. Există studii care au investigat semnificația lor clinică și au ajuns la concluzia că prezența lor se asociază cu un rognostic mai rău și cu rată de supraviețuire mai mică [Nagtegaal & Quirke, 2007; Belt et al 2010; Puppa et al 2007; Goldstein & Turner 2000].

În cazuistica studiată, prezența depozitelor a fost înregistrată într-un număr semnificativ de cazuri și anume peste 20% din cazurile grupului cu iradiere preoperatorie și aproape 40% din cazurile grupului fără iradiere preoperatorie (Graficul VII.56 și Figura VII.60 a și b).

Graficul VII.56: Prezența ”depozitelor” tumorale

Figura VII.60: ”Depozite” tumorale la distanță de frontul de invazie – (a) în țesutul pericolic; (b) embol limfatic în tunica musculară

Precizarea statutului lor fie de metastaze în ganglioni limfatici mici fie de noduli tumorali sateliți în vederea utilizării lor în stadializarea tumorilor colo-rectale este încă subiect de discuție [Maguire & Sheahan, 2014].

Invazia regională ganglionară (pN)

Analiza gradului de invazie a ganglionilor regionali extirpați o dată cu tumora a relevat profiluri diferite la cele două grupuri de tumori deși verificarea cu ajutorul aparatului statistic nu a considerat aceste diferențe ca semnificative. Astfel, la grupul de tumori care nu au fost supuse radioterapiei preoperator a existat un procent mare de cazuri, aproape de jumătate, la care s-a descoperit invazie tumorală în ganglionii limfatici regionali (Tabelul și Graficul VII.57 și Figura VII.61).

Tabelul VII.57: Distribuția cazurilor în funcție de invazia ganglionilor regionali

Figura VII.61: Ganglion limfatic pericolic cu invazie tumorală incipientă

În schimb, la grupul de tumori iradiate preoperator procentul cazuri cu ganglioni limfatici regionali invadați a fost puți peste 30%.

Graficul VII.57: Ponderea invaziei ganglionilor regionali
în cadrul loturilor studiate

Invazia la distanță (M)

Invazia la distanță a fost semnalată întrâ-un număr mic de cazuri în ambele grupuri, puțin mai frecvent, depășind 20%, la grupul tumorilor la care nu s-a practicat radioterapie preoperatorie (Tabelul și Graficul VII.58).

Tabelul VII.58: Distribuția cazurilor în funcție de invazia la distanță

Graficul VII.58: Ponderea invazia la distanță în cadrul loturilor studiate

Stadializarea TNM

În sfârșit, stabilirea stadiului de evoluție a tumorii după evaluarea invaziei peretelui rectal, a ganglionilor regionali și a extensiei la distanță a tumorilor a arătat și ea profiluri diferite ale celor două grupuri studiate, chiar dacă aparatul statistic nu a validat aceste diferențe consemnate ăn Tabelul VII.59 și evidente în Graficul la tabel.

Astfel, în timp ce peste 50% dintre cazurile neiradiate au fost în stadiul III și IV, aproape două treimi din cazurile iradiate au fost în sdatiile I și II.

Tabelul VII.59: Distribuția cazurilor în funcție de stadializarea TNM

Graficul VII.59: Ponderea stadiilor TNM
în cadrul loturilor studiate

Modificări induse de radioterapie

În final, vom trece în revistă, numai pentru grupul de tumori supuse radioterapiei preoperatorii, spectrul de modificări tisulare care pot apare în urma tratamentului.

Modificările celulelor tumorale

Primele componente tisulare evaluate au fost celulele tumorale la care s-a urmărit identificarea modificărilor cu semnificație de ireversibilitate/moarte celulară.

Figura VII.62: Modificări nucleare și citoplasmatice

Modificări nucleare

Cea mai frecventă modificare nucleară a fost picnoza, fie ca modificare unică fie asociată cu apariția de vacuole în interiorul nucleului (Graficul VII.60 și Figura VII.62 a c și d). Vacuolizarea masivă a nucleului a fost observată la un sfert din cazuri (Graficul VII.60 și Figura VII.62 b și c).

Graficul VII.60: Tipuri de modificări nucleare

Modificări citoplasmatice

Citoplasma celulelor maligne afectate de iradiere a relevat două aspecte majore: cel mai frecvent a avut un aspect granular eozinofil (Graficul VII.61 și Figura VII.62 a și d), în restul cazurilor prezentând vacuolizări difuze (Graficul VII.61 și Figura VII.62 b și c).

Graficul VII.61: Tipuri de modificări citoplasmatice

Necroză intratumorală

Necroza intratumorală, cu aspect de cele mai multe ori astructurat, sau fin granular acidofil (Figura VII.63 a și b), a fost o prezență aproape constantă.

Figura VII.63:

Graficul VII.62: Prezența necrozei intratumorale post iradiere

Au existat totuși și trei cazuri ăn care a lipsit, cazuri la care, însă a fost prezent procesul de fibroză intratumorală.

Lacurile de mucină

Lacurile de mucină, fără bordare epitelială sau numai cu rare fantome celulare atașate de pereții conjunctivi, sunt unul din semnele clasice ale alterării tumorale în urma radioterapiei.

Ele au fost întâlnite la aproape două treimi din tumorile iradiate (Graficul VII.63 și Figura VII.64 a, b și c) în diferite zone ale peretelui rectal, zone până la care proliferarea tumorală ajunsese să invadeze anterior aplicării tratamentului radioterapic.

Figura VII.64: Lacuri de mucină
(a) În Țesutul pericolic; (b) În Submucoasă; (c) În Tunica Musculară

Graficul VII.63: Prezența lacurilor de mucină

Celulele macrofage spumoase

Prezența celulelor ”spumoase”, sau xantomatoase, macrofage suprasaturate cu lipide fagociate rezultate din distrucția celulară, a fost semnalată într-un număr mai restrâns de cazuri, reprezentând aproape o treime din cazurile iradiate.

Figura VII.65: Macrofage ”spumoase” în jurul unor focare de necroză (a) sau de degenerescență a celulelor maligne (b)

Graficul VII.64: Prezența celulelor ”spumoase”

Regresia glandulară

Unul din semnele morfologice majore ale acțiunii radiațiilor asupra țesutului tumoral este fenomenul de regresie glandulară (Figura VII.66 a și b).

Graficul VII.65: Prezența regresiei glandulare

Figura VII.66: Aspecte ale regresiei glandulare

Regresia glandulară a fost semnalată la aproape toate tumorile iradiate (Graficul VII.65), ea lipsind la cinci dintre cazuri la care însă fie a fost observată necroză acută intratumorală masivă (două cazuri) fie au fost prezente lacuri de mucină răspândite difuz.

Fibroza

Fibroza în interiorul zonei tumorale a fost un alt element aproape constant, însă în jumătate din cazurile în care a fost prezentă a fost incipientă iar în cealaltă jumătate a fost moderată (Graficul VII.66).

Graficul VII.66: Gradul de fibroză intratumorală

Au existat și două cazuri la care procesul de fibroză a fost masiv și extins în toate straturile peretelui (Figura VII.67 a și b).

Figura VII.67:Fibroză intratumorală – (a) Fibroză intensă în submucoasă;
(b) Fibroză disecantă la nivelul tunicii musculare

Regresia tumorală

În final, am evaluat regresia generală tumorală folosind sistemul lui Dworak care pornește de la gradul 0 care reprezintă lipsa regresiei tumorale și se termină la gradul 4 care semnifică lipsa tumorii.

Astfel, tumorile iradiate din grupul studiat au fost în marea majoritate a cazurilor tumori cu regresie incipientă și prezența fibrozei incipiente sau moderate în masa tumorală.

Graficul VII.66: Gradul de regresie tumorală

CApitolul VIII
Corelații
clinico-morfoogice

Profilurile clinice ale grupurilor studiate

În urma analizei parametrilor clinici la cele două grupuri de pacienți, vom încerca în final să schițăm profilurile care s-au conturat din înmănuncherea acestor parametri. În Tabelul VIII.1 sunt consemnate comparativ aspectele semnificative reieșite din analiza datelor pentru fiecare din cele două grupuri.

Tabelul VIII.1: Sinopsis al parametrilor clinici evaluați

Un profil ipotetic al pacientului cu tumoră rectală neiradiată ar putea fi următorul: un bărbat de regulă, cu vîrsta peste 60 de ani, provenind din mediul urban mai ales care se internează de regulă la cerere dar și prin urgență care acuză în principal tulburări de tranzit intestinal ce pot merge până la fenomene ocluzive și care se asociază cu alte semne și simptome evocatoare ale proliferării maigne.

Tipul de intervenție este dictat de localizarea și gradul de extensie al tumorii, cazurile complexe, internate prin urgență putând să sufere și complicații postoperatorii, de regulă ileus dinamic, care pot impune unele din ele, la rândul lor, reintervenția chirurgicală de corecție sau pot duce la decesul pacientului în foarte rare situații.

De cealaltă parte, pacientul cu tumoră rectală iradiată este tot un bărbat de regulă și tot cu vârsta peste 60 de ani dar care poate proveni și din mediul rural în egală măsură care se internează de regulă electiv, programat după terminarea curelor de radioterapie, care poate prezenta și simptomatologie evocatoare, de regulă rectoragii.

Tipul de intervenție este la fel ca și la celălalt grup, dictat de localizarea și situația tumorii după terapia aplicată care cel mai adesea nu face complicații postoperatorii, ceea ce atrage după sine și o rată scăzută a reintervențiilor și a mortalității postoperatprii.

Astfel se poate spune că introducerea radioterapiei preoperator modifică profilul pacientului cu tumoare rectală mai ales în ceea ce privește rezultatele.

Profilurile morfologice ale tumorilor studiate

În afara profilului pacientului cu tumoră rectală malignă, ne-am propus să schțăm și unprofil morfologic al tumorilor rectale pentru a vedea dacă aplicarea radioterapiei preoperatorii influențează și cum morfologia tumorală.

Tabelul VIII.2: Sinopsis al parametrilor morfologici evaluați

Astfel, tumorile rectale care ajung la internare fără sau înainte de a fi fost supuse radioterapiei sunt tumori situate mai ales în segmentul superior și la nivelul joncțiunii rectosigmoidiene, au aspect vegetant și ulcerat cel mai adesea, cu un diametrul longitudinal în jur de 5 cm și cu extensie laterală circumferențială.

Ca tip histopatologic general sunt mai alse tumori bifazice. Atunci când sunt monofazice, sunt în principiu forme slab diferențiate de adenocarcinom sua carcinoame mucinoase. Atunci când sunt bifazice, aspectul arhitectural al zonelor superficiale ale tumorii este de regulă papilar iar în profunzime evoluează nu de puține ori spre forme slab diferențiate sau mucinoase. Sunt însoțite în mod constant de o reacție inflamatorie limfoplasmocitară mai ales moderată sau severă ca intensitate și sunt de obicei sediul unor zone de necroză intratumorală.

Sunt tumori agresive, care sunt surprinse în faze avansate de invazie a peretelui rectal, de cele mai multe ori depășindu-l, cu fenomene de înmugurire la frontul de invazie și uneori depozite tumorale, cu extensie la ganglionii regionali la peste jumătate din cazuri și extensie la distanță în peste 20% din cazuri. Toate aceste fac ca aceste tumori să fie foarte rar surprinse în stadiul I TNM atunci când sunt descoperite.

Tumorile rectale care au fost supuse unui tratament radioterapic preoperator sunt tumori localizate mai ales la nivelul segmentelor inferioare ale rectului, cu aspect macroscopic mai degrabă ulcerat, cu dimensiuni ceva mai mici decât al tumorilor neiradiate și cu extensie laterală incompletă.

Din punct de vedere microscopic, por fi și mono și bifazice, cele monofazice fiind, în majoritatea cazurilor forme bine și moderat diferențiate de adenocarcinom.

Atunci când sunt bifazice etalează de regulă un pattern arhitectural tubular în zonele superficiale ale tumorii și foarte rar prezintă evoluție în profunzime spre forma mucinoasă. Necroza ese prezentă dar nu la fel de frecventă ca la formele neiradiate.

Și agresivitatea este mai temperată tumorile care depășesc peretele rectal fiind întâlnite într-un procent mai redus decât la celălalt grup, noii markeri morfologici de prognostic (budding-ul și depozitele tumorale) sunt observați cu o frecvență mai redusă, invazia ganglionară lipsește de la un contingent semnificativ de paciențiastfel încât o treime din pacienți sunt surprinși într-un stadiu incipient sau convertit la un nivel mai scăzut.

Mai trebuie adăugat la acest profil morfologic și prezența unor aspecte morfologice care trădează alterări severe ale mediului tumoral în urma iradierii.

Astfel, prezența modificărilor celulare cu caracter ireversibil (mai ales piconoza nucleară, citoplasma acidofilă granulară sau vacuolizarea masivă a citoplasmei) este o regulă. Apoi necroza acută intratumorală și fibroza, de obicei incipientă sau moderată, pot fi observate la mai toate cazurile.

Ca o consecință a alterărilor celulare ireversibile, intervine fenomenul de regresie a structurilor glandulare maligne proliferate precum și fenomenul de formare de lacuri de mucus. În mod particular, la grupul studiat, prin cuantificarea tuturor acestor parametri de degradare morfologică, scorul de regresie tumorală cel mai frecvent întâlnit, stabilit după metoda lui Dworak et al (1997), a fost ”1”.

Tabelul VIII.3: Sinopsis al modificărilor morfologice tumorale
induse de radioterapie

Am adăugat la descrierile morfologice clasice făcute la examinarea piesei de exereză chirurgicală și a preparatelor histologice efectuate din fragmentele tumorale, și un set de determinări morfometrice care au vizat atât tumora cât și mediul înconjurător ttisular, și anume pertele rectal cu straturile sale.

Astfel, la nivelul mucoasei rectale din vecinătatea tumorii nu am înregistrat diferențe de grosime semnificative ître cele două grupuri studiate.

În schimb, submucoasa și tunica musculară a peretelui rectal din jurul tumorilor care au fost iradiate au fost de regulă mai groase decât cele ale peretelui rectal din jurul tumorilor neiradiate.Acest fenomen poate fi explicat de faptul că fenomenul de fibroză descris mai sus ca un rezultat al acțiunii radiațiilor asupra țesutului tumoral poate fi întâlnit și în țesutul sănătos din jurul tumorii (Figura VIII.1).

În ceea ce privește proliferarea tumorală, diametrele sale, înălțimea maximă și înălțimea craterului ulceros, acolo unde acesta a existat, au relevat valori medii mai mici decât determinările similare efectuate la tumorile care nu au fost supuse iradierii preoparatorii. De asemenea, migrarea tumorală pe sub mucoasa sănătoasă atât la polul proximal cât și la polul distal al tumorii a fost mai redusă la tumorile iradiate decât la celelalte.

Doar invazia tumorală maximă nu a fost influențată de iradiere. Explicația ar putea fi aceea că nivelul maxim invaziei a fost stabilit acolo unde au fost identificate elemente celulare maligne, chiar dacă acestea au prezentat elemente de degenerescență.

Tabelul VIII.4: Sinopsis al parametrilor morfometrici evaluați

Figura VIII.1: Țesut normal – (a) Figroză în submucoasa peretelui rectal din vecinătatea tumorii; (b) Alterări degenerative, cu răspuns inflamator reactiv în tunica musculară a peretelui rectal din vecinătatea tumorii.

c o n c l u z i i

Studiul nostru, cuprinzând o analiză atât individuală cât și comparativă a unui set semnificativ de parametri clinici și morfologici a condus la câteva concluzii care pot avea importanță și aplicabilitate în abordarea viitoare a carcinomului rectal în practica medicală:

Radioterapia neoadjuvantă preoperatorie modifică profilul clinic al pacientului cu cancer de rect și profilul evoluției clinice postoperatorii prin remodelarea proliferării tumorale și a mediului ei înconjurător.

Astfel, radioterapia neoadjuvantă produce un set complex de modificări morfologice atât la nivelul proliferărilor epiteliale maligne cât și la nivelul structurilor tisulare normale ale rectului sau jouncțiunii acestuia cu segmentul colic suprajacent aflate în vecinătatea tumorii.

Măsurătorile formațiunilor tumorale în ansamblu și ale diferitelor lor componente au scos în evidență, la cazurile iradiate, comparativ cu cele neiradiate, o reducere a bazei tumorale, a diametrului transversal și a înălțimii tumorii fie că a fost ulcerată sau nu și o reducere a adâncimii craterului ulceros dacă acesta a existat.

Nu s-a observat însă o reducere și a profunzimii zonei de invazie parietală la tumorile iradiate, comparativ cu cele neiradiate poate și pentru că aîn practica curentă, nivelul maxim atins în invazia peretelui este stabilit acolo unde sunt identificate elemente celulare maligne, chiar dacă acestea prezintă sau nu elemente de degenerescență

Analiza morfometrică a demonstrat existența unei remodelări a straturilor peretelui intestinal normal, remodelări cantonate în special la nivelul tunicii submucoase și a tunicii musculare, care, sub influența radiațiilor, devin sediul unui proces de fibrilogeneză care duce la creșterea densității fibrelor de colagen în interstițiul celor două straturi parietale, determinând îngroșarea acestora.

Prezența proliferării tumorale sub mucoasa sănătoasă poate îmbrăca două aspecte distincte: unul este migrarea efectivă a tumorii în afara bazei tumorale pe sub mucoasa normală. Cel de-al doilea este prezența proliferării tumorale sub mucoasa antrenată de dezvoltarea către lumen a tumoriii.

Fenomenul migrării reale a proliferării tumorale în afara bazei tumorale la nivelul submucoasei poate fi considerat, alături de aspectele microscopice de ”înmugurire” tumorală la frontul de invazie și de prezența de depozite tumorală la distanță de tumoare în țesutul perirectal, un factor de pronostic rezervat.

Evaluările comparative calitative și cantitative ale acestor parametri de pronostic au arătat că radioterapia neoadjuvantă a determinat la nivelul tumorilor iradiate o reducere a frecvenței și gradului de extindere a acestor parametri.

În final, rezultatele evaluării comparative a principalilor parametri clinici și morfologici ai tumorilor neiradiate preoperator cu cei ai tumorilor iradate preoperator, dar mai ales evaluările morfometrice cantitative se pot constitui într-un argument solid în favoarea beneficiilor reale pe care radioterapia neoadjuvantă le aduce în algoritmul terapeutic al cancerului rectal, cel mai important dintre acestea fiind reducerea stadiului tumoral.

b i b l i o g r a f i e

ABDALLA, E. K., VAUTHEY, J.-N., ELLIS, L. M., ELLIS, V., POLLOCK, R., BROGLIO, K. R., HESS, K. & CURLEY, S. A. 2004. Recurrence and Outcomes Following Hepatic Resection, Radiofrequency Ablation, and Combined Resection/Ablation for Colorectal Liver Metastases. Annals of Surgery, 239, 818-827.

AJCC 2010. (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual, New York, Springer.

ALBERTS JC, PARVAIZ A, MORAN BJ. 2003. Predicting and diminishing the consequences of anastomotic dehiscence following rectal resection. Colorectal Dis, 5, 478–482

AMAYA, H., TANIGAWA, N., LU, C., MATSUMURA, M., SHIMOMATSUYA, T., HORIUCHI, T. & MURAOKA, R. 1997. Association of vascular endothelial growth factor expression with tumor angiogenesis, survival and thymidine phosphorylase/platelet-derived endothelial cell growth factor expression in human colorectal cancer. Cancer Lett, 119, 227-35.

ANDERSON, A.E., HENRY, K.A., SAMADDER, N.J., MERRRILL, R.M., KINNEY, A.Y. 2013 Rural vs Urban Residence Affects Risk-Appropriate Colorectal Cancer Screening. Clin Gastroenterol Hepatol, 11(5), 526–533

ANGELESCU, N., POPA, E., BURCOȘ, T., JITEA, N. & ANGELESCU, M. 2003. – Cancerul rectal – între rezecție și amputație. Decalogul chirurgului. Chirurgia (Bucur), 98(4), 301-306.

BARETTON, G. B., DIEBOLD, J., CHRISTOFORIS, G., VOGT, M., MULLER, C., DOPFER, K., SCHNEIDERBANGER, K., SCHMIDT, M. & LOHRS, U. 1996. Apoptosis and immunohistochemical bcl-2 expression in colorectal adenomas and carcinomas. Aspects of carcinogenesis and prognostic significance. Cancer, 77, 255-64.

BECKER, K., MUELLER, J. D., SCHULMACHER, C., OTT, K., FINK, U., BUSCH, R., BOTTCHER, K., SIEWERT, J. R. & HOFLER, H. 2003. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer, 98, 1521-30.

BELL, S. M., SCOTT, N., CROSS, D., SAGAR, P., LEWIS, F. A., BLAIR, G. E., TAYLOR, G. R., DIXON, M. F. & QUIRKE, P. 1993. Prognostic value of p53 overexpression and c-Ki-ras gene mutations in colorectal cancer. Gastroenterology, 104, 57-64.

BELLUCO, C., ESPOSITO, G., BERTORELLE, R., DEL MISTRO, A., FASSINA, A., VIECELI, G., CHIECO-BIANCHI, L., NITTI, D. & LISE, M. 1999. Absence of the cell cycle inhibitor p27Kip1 protein predicts poor outcome in patients with stage I-III colorectal cancer. Ann Surg Oncol, 6, 19-25.

BELT EJ, van STIJN MF, BRIL H, de LANGE-de KLERK ES, MEIJER GA, MEIJER S, STOCKMANN HB. 2010. Lymph node negative colorectal cancers with isolated tumor deposits should be classified and treated as stage III. Ann Surg Oncol, 17, 3203-3211

BILLINGSLEY KG, MORRIS AM, GREEN P, et al. 2008. Does surgeon case volume influence nonfatal adverse outcomes after rectal cancer resection? J Am Coll Surg, 206,1167–1177

BIONDI, A., GROSSO, G., MISTRETTA, A., MARVENTANO, S., TOSCANO, C., DRAGO, F., GANGI, S. & BASILE, F. 2013. Laparoscopic vs. open approach for colorectal cancer: evolution over time of minimal invasive surgery. BMC Surg, 13 Suppl 2, S12.

BLOMQVIST, L. & GLIMELIUS, B. 2008. The 'good', the 'bad', and the 'ugly' rectal cancers. Acta Oncol, 47, 5-8.

BOKEY, E., CHAPUIS, P., FUNG, C., HUGHES, W., KOOREY, S., BREWER, D. & NEWLAND, R. 1995. Postoperative morbidity and mortality following resection of the colon and rectum for cancer. . Dis Colon Rectum, 38, 480-487.

BOLAND, C. R., THIBODEAU, S. N., HAMILTON, S. R., SIDRANSKY, D., ESHLEMAN, J. R., BURT, R. W., MELTZER, S. J., RODRIGUEZ-BIGAS, M. A., FODDE, R., RANZANI, G. N. & SRIVASTAVA, S. 1998. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res, 58, 5248-57.

BORRMANN R. Geschwülste des Magens und Duodenums. In: Henke F and Lubarsch O (eds.) Handbuch der Speziellen Pathologischen Anatomie und Histologie. Springer Verlag: Berlin, 1926

BRAENDENGEN, M., TVEIT, K. M., BERGLUND, A., BIRKEMEYER, E., FRYKHOLM, G., PAHLMAN, L., WIIG, J. N., BYSTROM, P., BUJKO, K. & GLIMELIUS, B. 2008. Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer. J Clin Oncol, 26, 3687-94.

BRESALIER, R. 2002. Malignant Neoplasms of the Large Intestine,, Philadelphia, London, New York, Saunders.

CADY, B., STONE, M. D. & WAYNE, J. 1993. Continuing trends in the prevalence of right-sided lesions among colorectal carcinomas. Arch Surg, 128, 505-9.

CARTANA, E. T., PARVU, D. & SAFTOIU, A. 2011. Endoscopic ultrasound: current role and future perspectives in managing rectal cancer patients. J Gastrointestin Liver Dis, 20, 407-13.

CHAMBERS, W. M., KHAN, U., GAGLIANO, A., SMITH, R. D., SHEFFIELD, J. & NICHOLLS, R. J. 2004. Tumour morphology as a predictor of outcome after local excision of rectal cancer. Br J Surg, 91, 457-9.

CHAN, A. O., JIM, M. H., LAM, K. F., MORRIS, J. S., SIU, D. C., TONG, T., NG, F. H., WONG, S. Y., HUI, W. M., CHAN, C. K., LAI, K. C., CHEUNG, T. K., CHAN, P., WONG, G., YUEN, M. F., LAU, Y. K., LEE, S., SZETO, M. L., WONG, B. C. & LAM, S. K. 2007. Prevalence of colorectal neoplasm among patients with newly diagnosed coronary artery disease. JAMA, 298, 1412-9.

CHARBONNET, P., GERVAZ, P., ANDRES, A., BUCHER, P., KONRAD, B. & MOREL, P. 2008. Results of emergency Hartmann's operation for obstructive or perforated left-sided colorectal cancer. World J Surg Oncol, 6, 90.

CHEN, R. Z., PETTERSSON, U., BEARD, C., JACKSON-GRUSBY, L. & JAENISCH, R. 1998. DNA hypomethylation leads to elevated mutation rates. Nature, 395, 89-93.

CHEN, W. S., CHEN, J. Y., LIU, J. M., LIN, W. C., KING, K. L., WHANG-PENG, J. & YANG, W. K. 1997. Microsatellite instability in sporadic-colon-cancer patients with and without liver metastases. Int J Cancer, 74, 470-4.

CHOI, H. J., HYUN, M. S., JUNG, G. J., KIM, S. S. & HONG, S. H. 1998. Tumor angiogenesis as a prognostic predictor in colorectal carcinoma with special reference to mode of metastasis and recurrence. Oncology, 55, 575-81.

CHUN, H. K., CHOI, D., KIM, M. J., LEE, J., YUN, S. H., KIM, S. H., LEE, S. J. & KIM, C. K. 2006. Preoperative staging of rectal cancer: comparison of 3-T high-field MRI and endorectal sonography. AJR Am J Roentgenol, 187, 1557-62.

CIPE, G., ERGUL, N., HASBAHCECI, M., FIRAT, D., BOZKURT, S., MEMMI, N., KARATEPE, O. & MUSLUMANOGLU, M. 2013. Routine use of positron-emission tomography/computed tomography for staging of primary colorectal cancer: does it affect clinical management? World J Surg Oncol, 11, 49.

COOPER, H. S. & SLEMMER, J. R. 1991. Surgical pathology of carcinoma of the colon and rectum. Semin Oncol, 18, 367-80.

COPOTOIU, C. 2001. Tumorile benigne și maligne ale colonului. În: “Tratat de patologie chirurgicală” (sub red. Angelescu N.). Editura Medicală, București, II, 1656-1689.

CRISSMAN, J. D. 1978. Adenosquamous and squamous cell carcinoma of the colon. Am J Surg Pathol, 2, 47-54.

DAHL O, HORN A, MORILD I, et al. 1990. Low-dose preoperative radiation postpones recurrences in operable rectal cancer: results of a randomized multicenter trial in western Norway. Cancer, 66, 2286–2294

DAMJANOV I., O. N. M. 2009. Histopathology of colorectal cancer after neoadjuvant chemoradiation therapy. Open Pathol J, 3, 91-98.

DAVID, L. 2003. Anatomia chirurgicală a colonului, apendicelui, rectului si canalului anal. Chirurgia colonului, rectului si canalului anal., 9 – 23.

DE HAAS, R. J., WICHERTS, D. A., HOBBELINK, M. G., BOREL RINKES, I. H., SCHIPPER, M. E., VAN DER ZEE, J. A. & VAN HILLEGERSBERG, R. 2007. Sentinel lymph node mapping in colon cancer: current status. Ann Surg Oncol, 14, 1070-80.

DEBUQUOY, A., GOETHALS, L., LIBBRECHT, L., PERNEEL, C., GEBOES, K., ECTORS, N., MCBRIDE, W.H., HAUSTERMANS, K. 2009 Molecular and clinico-pathological markers in rectal cancer: a tissue micro-array study, Int J Colorectal Dis, 24(2), 129–138

DENET, C. 2003. [Sentinel lymph node in colorectal cancer]. Ann Chir, 128, 420-2.

DeSIMONIAN R, LAIRD N. Meta-analysis in clinical trials. 1986. Control Clin Trials, 7, 177–188

DWORAK, O., KEILHOLZ, L. & HOFFMANN, A. 1997. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis, 12, 19-23.

EL DEMELLAWY, D., KHALIFA, M. A., ISMIIL, N., WONG, S. & GHORAB, Z. 2007. Primary colorectal small cell carcinoma: a clinicopathological and immunohistochemical study of 10 cases. Diagn Pathol, 2, 35.

ELNATAN, J., GOH, H. S. & SMITH, D. R. 1996. C-KI-RAS activation and the biological behaviour of proximal and distal colonic adenocarcinomas. Eur J Cancer, 32A, 491-7.

FEARON, E. R. & VOGELSTEIN, B. 1990. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell, 61, 759-67.

FEARON, E. R., CHO, K. R., NIGRO, J. M., KERN, S. E., SIMONS, J. W., RUPPERT, J. M., HAMILTON, S. R., PREISINGER, A. C., THOMAS, G., KINZLER, K. W. & ET AL. 1990. Identification of a chromosome 18q gene that is altered in colorectal cancers. Science, 247, 49-56.

FILIZ, A. I., SUCULLU, I., KURT, Y., KARAKAS, D. O., GULEC, B. & AKIN, M. L. 2009. Persistent high postoperative carcinoembryonic antigen in colorectal cancer patients–is it important? Clinics (Sao Paulo), 64, 287-94.

FRIZELLE, F. A., HOBDAY, K. S., BATTS, K. P. & NELSON, H. 2001. Adenosquamous and squamous carcinoma of the colon and upper rectum: a clinical and histopathologic study. Dis Colon Rectum, 44, 341-6.

FUNARIU, G., MIHUȚ, I. V., POP, C. E., GOMBOȘOIU, C., GRECEA, D., SCURTU, R. & DINDELEGAN, G. 2003. Conduita chirurgicală în ocluziile rectocolice neoplazice. Chirurgia (Bucur), 98(1), 43-48.

GEORGE, S. M., MAKINEN, M. J., JERNVALL, P., MAKELA, J., VIHKO, P. & KARTTUNEN, T. J. 2000. Classification of advanced colorectal carcinomas by tumor edge morphology: evidence for different pathogenesis and significance of polypoid and nonpolypoid tumors. Cancer, 89, 1901-9.

GHEORGHE, L.S., GHEORGHE, C., CAZACU, M. 2001. Cancerul colorectal. În: “Tratat de Gastroenterologie”, Editura Medicală Națională, București, vol. 2, (sub red. Grigorescu M)., 139-173.

GLAVICI A. 2008. Evaluarea rolului componentelor epitelială și stromală în comportamentul carcinomului gastric – Teză de Doctorat, UMF Craiova, 12-30

GLIMELIUS, B. 2013. Neo-adjuvant radiotherapy in rectal cancer. World J Gastroenterol, 19, 8489-501.

GLIMELIUS, B., HOLM, T. & BLOMQVIST, L. 2008. Chemotherapy in addition to preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer – a systematic overview. Rev Recent Clin Trials, 3, 204-11.

GOLDSTEIN NS, TURNER JR. 2000. Pericolonic tumor deposits in patients with T3N+MO colon adenocarcinomas: markers of reduced disease free survival and intra-abdominal metastases and their implications for TNM classification. Cancer, 88, 2228-2238

GRAHAM, A., ADELOYE, D., GRANT, L., THEODORATOU, E. & CAMPBELL, H. 2012. Estimating the incidence of colorectal cancer in Sub–Saharan Africa: A systematic analysis. Journal of Global Health, 2.

GREENE, F. L., PAGE, D. L., FLEMING, I. D. & AL, E. 2002. American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. p 435.

GREENSTEIN, A. J., SLATER, G., HEIMANN, T. M., SACHAR, D. B. & AUFSES, A. H., JR. 1986. A comparison of multiple synchronous colorectal cancer in ulcerative colitis, familial polyposis coli, and de novo cancer. Ann Surg, 203, 123-8.

HAVENGA, K., MAAS, C. P., DERUITER, M. C., WELVAART, K. & TRIMBOS, J. B. 2000. Avoiding long-term disturbance to bladder and sexual function in pelvic surgery, particularly with rectal cancer. Semin Surg Oncol, 18, 235-43.

HEMMINKI, K., SANTI, I., WEIRES, M., THOMSEN, H., SUNDQUIST, J., BERMEJO, J.L. 2010 Tumor location and patient characteristics of colon and rectal adenocarcinomas in relation to survival and TNM classes. BMC Cancer 10, 688

HERSZENYI, L., FARINATI, F., CARDIN, R., ISTVAN, G., MOLNAR, L. D., HRITZ, I., DE PAOLI, M., PLEBANI, M. & TULASSAY, Z. 2008. Tumor marker utility and prognostic relevance of cathepsin B, cathepsin L, urokinase-type plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor type-1, CEA and CA 19-9 in colorectal cancer. BMC Cancer, 8, 194.

HIGGINS JPT, THOMPSON SG, DEEKS JJ, et al. 2003. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ, 327, 557–560

HORNICK, JL., FARRAYE, FA., ODZE, RD. 2006. Prevalence and significance of prominent mucin pools in the esophagus postneoadjuvant chemoradiotherapy for Barrett’s associated adenocarcinoma. Am J Surg Pathol, 30(1), 28–35.

HSIEH, P. S., CHANGCHIEN, C. R., CHEN, J. S., TANG, R., CHIANG, J. M., YEH, C. Y. & WANG, J. Y. 2003. Comparing results of preoperative staging of rectal tumor using endorectal ultrasonography and histopathology. Chang Gung Med J, 26, 474-8.

IACOBUZIO-DONAHUE, C. 2005. Epithelial neoplasms of the colorectum. In: „Gastrointestinal and Liver Pathology” (Iacobuzio-Donahue C, Montgomery E, eds). Churchill-Livingstone Elsevier, Philadelphia, 367-394.

IBBA-MANNESCHI, L., MARTINI, M., ZECCHI-ORLANDINI, S. & FAUSSONE-PELLEGRINI, M. S. 1995. Structural organization of enteric nervous system in human colon. Histol Histopathol, 10, 17-25.

IISHI, H., TATSUTA, M., TSUTSUI, S., IMANISHI, K., OTANI, T., OKUDA, S., ISHIGURO, S. & TANIGUCHI, H. 1992. Early depressed adenocarcinomas of the large intestine. Cancer, 69, 2406-10.

IONESCU, G. & SZABO, I. 1984. Cancerul colic. , Cluj-Napoca, Editura Dacia.

ISHIGAMI, S. I., ARII, S., FURUTANI, M., NIWANO, M., HARADA, T., MIZUMOTO, M., MORI, A., ONODERA, H. & IMAMURA, M. 1998. Predictive value of vascular endothelial growth factor (VEGF) in metastasis and prognosis of human colorectal cancer. Br J Cancer, 78, 1379-84.

JANSSEN, A. M., BOSMAN, C. B., SIER, C. F., GRIFFIOEN, G., KUBBEN, F. J., LAMERS, C. B., VAN KRIEKEN, J. H., VAN DE VELDE, C. J. & VERSPAGET, H. W. 1998. Superoxide dismutases in relation to the overall survival of colorectal cancer patients. Br J Cancer, 78, 1051-7.

JEMAL A, SIEGEL R, WARD E, et al. 2008. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin, 58, 71–96

JEMAL, A., BRAY, F., CENTER, M. M., FERLAY, J., WARD, E. & FORMAN, D. 2011. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 61, 69-90.

JUDITH, H. H. 2004. VEGF and Cancer. Department of Surgery Royal College of Surgeons in Ireland Education and Research Centre Beaumont Hospital,Dublin,Ireland, 64-70.

KAHLENBERG, M. S., STOLER, D. L., RODRIGUEZ-BIGAS, M. A., WEBER, T. K., DRISCOLL, D. L., ANDERSON, G. R. & PETRELLI, N. J. 2000. p53 tumor suppressor gene mutations predict decreased survival of patients with sporadic colorectal carcinoma. Cancer, 88, 1814-9.

KAHLENBERG, M. S., SULLIVAN, J. M., WITMER, D. D. & PETRELLI, N. J. 2003. Molecular prognostics in colorectal cancer. Surg Oncol, 12, 173-86.

KALLURI R. 2009. EMT: when epithelial cells decide to become mesenchymal-like cells. J Clin Invest, 119(6), 1417–1419

KAPITANOVIC, S., RADOSEVIC, S., KAPITANOVIC, M., ANDELINOVIC, S., FERENCIC, Z., TAVASSOLI, M., PRIMORAC, D., SONICKI, Z., SPAVENTI, S., PAVELIC, K. & SPAVENTI, R. 1997. The expression of p185(HER-2/neu) correlates with the stage of disease and survival in colorectal cancer. Gastroenterology, 112, 1103-13.

KARATAG, O., KARATAG, G. Y., OZKURT, H., DEGIRMENCI, H. K., AVLANMIS, O., BASAK, M. & BAYKAN, A. 2012. The ability of phased-array MRI in preoperative staging of primary rectal cancer: correlation with histopathological results. Diagn Interv Radiol, 18, 20-6.

KAZAMA, Y., WATANABE, T., KANAZAWA, T., TADA, T., TANAKA, J. & NAGAWA, H. 2005. Mucinous carcinomas of the colon and rectum show higher rates of microsatellite instability and lower rates of chromosomal instability: a study matched for T classification and tumor location. Cancer, 103, 2023-9.

KERKEZ, M.D. 2009. A study of pulmonary embolism after abdominal surgery in patients undergoing prophylaxis. World Journal of Gastroenterology, 15, 344.

KIANMANESH, R., SCARINGI, S., SABATE, J. M., CASTEL, B., PONS-KERJEAN, N., COFFIN, B., HAY, J. M., FLAMANT, Y. & MSIKA, S. 2007. Iterative cytoreductive surgery associated with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin with or without liver metastases. Ann Surg, 245, 597-603.

KIM, J. Y., KIM, N. K., SOHN, S. K., KIM, Y. W., KIM, K. J., HUR, H., MIN, B. S. & CHO, C. H. 2009. Prognostic value of postoperative CEA clearance in rectal cancer patients with high preoperative CEA levels. Ann Surg Oncol, 16, 2771-8.

KIRAN, R. P., TRIPODI, G., FREDERICK, W. & DUDRICK, S. J. 2006. Adenosquamous carcinoma of the colon: a rare tumor. Am Surg, 72, 754-5.

KNEIST W, JUNGINGER T. 2007. Male urogenital function after confirmed nerve-sparing total mesorectal excision with dissection in front of Denonvilliers' fascia. World J Surg, 31, 1323–1330

KODNER, I., FRY, R., FLESHMAN, J., BIRNBAUM, E. & READ, T. 2005. Colon rect și anus. Schwartz Principiile Chirurgiei (Shires, Spencer, Daly, Fischer, Galloway eds), ed. a VII (rom.). Editura TEORA, București., 1266-1380.

KODNER, I., FRY, R., FLESHMAN, J., BIRNBAUM, E., READ, T. 2005. Colon rect și anus. “Schwartz Principiile Chirurgiei” (Shires, Spencer, Daly, Fischer, Galloway eds), ed. a VII (rom.). Editura TEORA, București, 1266-1380.

KOSINSKI, L., HABR-GAMA, A., LUDWIG, K. & PEREZ, R. 2012. Shifting concepts in rectal cancer management: a review of contemporary primary rectal cancer treatment strategies. CA Cancer J Clin, 62, 173-202

KUMAR, H., HEER, K., LEE, P. W., DUTHIE, G. S., MACDONALD, A. W., GREENMAN, J., KERIN, M. J. & MONSON, J. R. 1998. Preoperative serum vascular endothelial growth factor can predict stage in colorectal cancer. Clin Cancer Res, 4, 1279-85.

KUNZLI, B. M., FRIESS, H. & SHRIKHANDE, S. V. 2010. Is laparoscopic colorectal cancer surgery equal to open surgery? An evidence based perspective. World J Gastrointest Surg, 2, 101-8.

KURAMOTO, S. & OOHARA, T. 1989. Flat early cancers of the large intestine. Cancer, 64, 950-5.

LANDMANN, R. G. & WEISER, M. R. 2005. Surgical management of locally advanced and locally recurrent colon cancer. Clin Colon Rectal Surg, 18, 182-9.

LANDMANN, R. G., WONG, W. D., HOEPFL, J., SHIA, J., GUILLEM, J. G., TEMPLE, L. K., PATY, P. B. & WEISER, M. R. 2007. Limitations of early rectal cancer nodal staging may explain failure after local excision. Dis Colon Rectum, 50, 1520-5.

LANGER, R., OTT, K., FEITH, M., LORDICK, F., SIEWERT, J. R. & BECKER, K. 2009. Prognostic significance of histopathological tumor regression after neoadjuvant chemotherapy in esophageal adenocarcinomas. Mod Pathol, 22(12), 1555-63.

LANGMAN, J. M. & ROWLAND, R. 1986. The number and distribution of lymphoid follicles in the human large intestine. J Anat, 149, 189-94.

LAZĂR, L., BĂDULESCU, F., CEBOTARU, C., CIULEANU, T., RANCEA, A. 2000. Carcinoamele colorectale: ghid de diagnostic și tratament. În: „Ghiduri de practică medicală”, Vol I, (sub red. Gherasim L). Ed. INFO MEDICA, București, 421-435.

LEONG, A. F., SEOW-CHOEN, F. & TANG, C. L. 1998. Diminutive cancers of the colon and rectum: comparison between flat and polypoid cancers. Int J Colorectal Dis, 13, 151-3.

LEVINE, D. S. & HAGGITT, R. C. 1989. Normal histology of the colon. Am J Surg Pathol, 13, 966-84.

LINDEN, M. D., NATHANSON, D. S. & JACOBSON, G. 1996. Lack of prognostic significance of epidermal growth factor receptor expression in Dukes' B colorectal carcinomas. Laboratory Investigation, 74, 343- 345.

LIU, Y. & BODMER, W. F. 2006. Analysis of P53 mutations and their expression in 56 colorectal cancer cell lines. Proc Natl Acad Sci U S A, 103, 976-81.

LOWE, S. W., RULEY, H. E., JACKS, T. & HOUSMAN, D. E. 1993. p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents. Cell, 74, 957-67.

LUGLI A, KARAMITOPOULOU E, ZLOBEC I. 2012. Tumour budding: a promising parameter in colorectal cancer. Br J Cancer, 106(11),1713-7

MA, J., POLLAK, M. N., GIOVANNUCCI, E., CHAN, J. M., TAO, Y., HENNEKENS, C. H. & STAMPFER, M. J. 1999. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer Inst, 91, 620-5.

MAGUIRE A, SHEAHAN K. 2014. Controversies in the pathological assessment of colorectal cancer. World J Gastroenterol, 20(29), 9850-9861

MANNE, U., MYERS, R. B., MORON, C., POCZATEK, R. B., DILLARD, S., WEISS, H., BROWN, D., SRIVASTAVA, S. & GRIZZLE, W. E. 1997. Prognostic significance of Bcl-2 expression and p53 nuclear accumulation in colorectal adenocarcinoma. Int J Cancer, 74, 346-58.

MASUI, H., IKE, H., YAMAGUCHI, S., OKI, S. & SHIMADA, H. 1996. Male sexual function after autonomic nerve-preserving operation for rectal cancer. Dis Colon Rectum, 39, 1140-5.

MEHTA, K., GOLDFARB, M., ZINTERHOFER, L. 2002. Absent p53 protein in colorectal tumor cells reflects poor survival. . J Applied Research, 2(3).

MICHELS, N. A. 1955. Blood Supply and Anatomy of the Upper Abdominal Organs with a Descriptive Atlas. . Philadelphia: Lippincott.

MIREA, C. S., VILCEA, I. D., VASILE, I. & MITA, A. 2013. Local surgical treatment with curative intent in rectal cancer. Chirurgia (Bucur), 108(1), 13-7.

MOGOȘ, D. & PĂUN, M. 2000. Prognosticul cancerului de colon., Craiova, Editura Aius.

MOHIUDDIN, M., REGINE, W. F. & MARKS, G. 1996. Prognostic significance of tumor fixation of rectal carcinoma. Implications for adjunctive radiation therapy. Cancer, 78, 717-22.

MULDER, W. M., STERN, P. L., STUKART, M. J., DE WINDT, E., BUTZELAAR, R. M., MEIJER, S., ADER, H. J., CLAESSEN, A. M., VERMORKEN, J. B., MEIJER, C. J., WAGSTAFF, J., SCHEPER, R. J. & BLOEMENA, E. 1997. Low intercellular adhesion molecule 1 and high 5T4 expression on tumor cells correlate with reduced disease-free survival in colorectal carcinoma patients. Clin Cancer Res, 3, 1923-30.

MULDOON J.P. 1995. History of colorectal surgery., Philadelphia, WB Saunders.

MUTHUSAMY, V. R. & CHANG, K. J. 2007. Optimal methods for staging rectal cancer. Clin Cancer Res, 13, 6877s-84s.

NAGTEGAAL ID, QUIRKE P. 2007. Colorectal tumour deposits in the mesorectum and pericolon; a critical review. Histopathology, 51, 141-149

NAGTEGAAL, I. D. & VAN KRIEKEN, J. H. 2013. Colorectal cancer: Is the new era of colorectal cancer classification finally here? Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 10, 391-3.

NAGY, V. 2007. Principii de cancerologie generală. , Editura Medicală Universitară Iuliu Hațeganu.

NAKAFUSA, Y., TANAKA, T., TANAKA, M., KITAJIMA, Y., SATO, S. & MIYAZAKI, K. 2004. Comparison of multivisceral resection and standard operation for locally advanced colorectal cancer: analysis of prognostic factors for short-term and long-term outcome. Dis Colon Rectum, 47, 2055-63.

NAKAHARA, H., ISHIKAWA, T., ITABASHI, M. & HIROTA, T. 1992. Diffusely infiltrating primary colorectal carcinoma of linitis plastica and lymphangiosis types. Cancer, 69, 901-6.

NAKAMURA T, MITOMI H, KIKUCHI S, OHTANI Y, SATO K. 2005. Evaluation of the usefulness of tumor budding on the prediction of metastasis to the lung and liver after curative excision of colorectal cancer. Hepatogastroenterology, 52(65), 1432–1435

NASIR, A., BOULWARE, D., KAISER, H. E., BODEY, B., SIEGEL, S., CRAWLEY, S., YEATMAN, T., MARCET, J. E. & COPPOLA, D. 2004. Flat and polypoid adenocarcinomas of the colorectum: A comparative histomorphologic analysis of 47 cases. Hum Pathol, 35, 604-11.

NOFFSINGER, A. E. 2009. Serrated polyps and colorectal cancer: New pathway to malignancy.

O'BRIEN, M. J., WINAWER, S.J., WAYE, J.B.. 1992. Colorectal polyps, New York, Gower Medical.

OFNER, D., RIEHEMANN, K., MAIER, H., RIEDMANN, B., NEHODA, H., TOTSCH, M., BOCKER, W., JASANI, B. & SCHMID, K. W. 1995. Immunohistochemically detectable bcl-2 expression in colorectal carcinoma: correlation with tumour stage and patient survival. Br J Cancer, 72, 981-5.

OGATA, Y., MATONO, K., HAYASHI, A., TAKAMOR, S., MIWA, K., SASATOMI, T., ISHIBASHI, N., SHIDA, S. & SHIROUZU, K. 2005. Repeat pulmonary resection for isolated recurrent lung metastases yields results comparable to those after first pulmonary resection in colorectal cancer. World J Surg, 29, 363-8.

PAPADOPOULOS, N., NICOLAIDES, N. C., WEI, Y. F., RUBEN, S. M., CARTER, K. C., ROSEN, C. A., HASELTINE, W. A., FLEISCHMANN, R. D., FRASER, C. M., ADAMS, M. D. & ET AL. 1994. Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer. Science, 263, 1625-9.

PARADISO, A., RABINOVICH, M., VALLEJO, C., MACHIAVELLI, M., ROMERO, A., PEREZ, J., LACAVA, J., CUEVAS, M. A., RODRIQUEZ, R., LEONE, B., SAPIA, M. G., SIMONE, G. & DE LENA, M. 1996. p53 and PCNA expression in advanced colorectal cancer: response to chemotherapy and long-term prognosis. Int J Cancer, 69, 437-41.

PĂUN BC, SCOTT C, MacLEAN AR, DIXON E, BUIE WD. 2010. Postoperative Complications Following Surgery for Rectal Cancer, Annals of Surgery, 251(5), 807-818

PEGRAM, M. D., LIPTON, A., HAYES, D. F., WEBER, B. L., BASELGA, J. M., TRIPATHY, D., BALY, D., BAUGHMAN, S. A., TWADDELL, T., GLASPY, J. A. & SLAMON, D. J. 1998. Phase II study of receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol, 16, 2659-71.

PRICOLO, V. E., FINKELSTEIN, S. D., WU, T. T., KELLER, G., BAKKER, A., SWALSKY, P. A. & BLAND, K. I. 1996. Prognostic value of TP53 and K-ras-2 mutational analysis in stage III carcinoma of the colon. Am J Surg, 171, 41-6.

PUIA, C. 2001. Chirurgia laparoscopică a colonului și rectului. Chirurgia laparoscopică”, (sub red. Duca S), ediția a II-a. Editura Paralela 45., 343-360.

PUPPA G, MAISONNEUVE P, SONZOGNI A, MASULLO M, CAPPELI P, CHILOSI M, MENESTRINA F, VIALE G, PELOSI G. 2007. Pathological assessment of pericolonic tumor deposits in advanced colonic carcinoma: relevance to prognosis and tumor staging. Mod Pathol, 20, 843-855

PURIM, O., GORDON, N., BRENNER, B. 2013. Cancer of the colon and rectum: Potential effects of sex-age interactions on incidence and outcome. Med Sci Monit, 20(19), 203–209

RAICA, M. 2000. Histologia sistemului digestiv. Histologia pentru patolog. Timișoara, 101-119.

RANGA, V. 1994. Intestinul gros. . În „Anatomia omului. Viscere – tubul digestiv abdominal și glandele anexe“. București. Ed. „CERMA“, 82-120.

RAO, V. S., AHMAD, N., AL-MUKHTAR, A., STOJKOVIC, S., MOORE, P. J. & AHMAD, S. M. 2005. Comparison of rigid vs flexible sigmoidoscopy in detection of significant anorectal lesions. Colorectal Dis, 7, 61-4.

RĂDULESCU, D. & BELUȘICĂ, L. 1999. Colonul, Rectul. „Caiete de chirurgie practică”, București, Ed. Medicală.

REDSTON, M. 2009. Epithelial Neoplasms of the Large Intestine, Philadelphia, Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

RENEHAN, A. G., TYSON, M., EGGER, M., HELLER, R. F. & ZWAHLEN, M. 2008. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet, 371, 569-78.

RYAN, R., GIBBONS, D., HYLAND, J. M., TREANOR, D., WHITE, A., MULCAHY, H. E., O'DONOGHUE, D. P., MORIARTY, M., FENNELLY, D. & SHEAHAN, K. 2005. Pathological response following long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Histopathology, 47, 141-6.

SAEZ, C., JAPON, M. A., POVEDA, M. A. & SEGURA, D. I. 2001. Mucinous (colloid) adenocarcinomas secrete distinct O-acylated forms of sialomucins: a histochemical study of gastric, colorectal and breast adenocarcinomas. Histopathology, 39, 554-60.

SAITO, S., TSUNO, N., NAGAWA, H., SUNAMI, E., ZHENGXI, J., OSADA, T., KITAYAMA, J., SHIBATA, Y., TSURUO, T. & MUTO, T. 2000. Expression of platelet-derived endothelial cell growth factor correlates with good prognosis in patients with colorectal carcinoma. Cancer, 88, 42-9.

SALAHSHOR, S., KRESSNER, U., FISCHER, H., LINDMARK, G., GLIMELIUS, B., PAHLMAN, L. & LINDBLOM, A. 1999. Microsatellite instability in sporadic colorectal cancer is not an independent prognostic factor. Br J Cancer, 81, 190-3.

SANTORO, G.A., PASTORE, C., BARBAN, M., DI FALCO, G. 2001. Role of endorectal ultrasound in the management of rectal cancers. Hepato-Gastroenterology, 48, (SI):CXIX 21.

SCHAFFZIN, D. M. & WONG, W. D. 2004. Endorectal ultrasound in the preoperative evaluation of rectal cancer. Clin Colorectal Cancer, 4, 124-32.

SCHOELLHAMMER, H. F., GREGORIAN, A. C., SARKISYAN, G. G. & PETRIE, B. A. 2008. How important is rigid proctosigmoidoscopy in localizing rectal cancer? Am J Surg, 196, 904-8.

SCRIPCARIU, V., LUNGU, M., DRAGOMIR, R., LEFTER, L., RADU, I. & DRAGOMIR, C. 2004. [Anterior resection of the rectum for rectal cancer–options, limits, immediate complications]. Chirurgia (Bucur), 99, 305-10.

SHIA, J., GUILLEM, JG., MOORE, HG., TICKOO, SK., QIN, J., RUO, L., et al. 2004. Patterns of morphologic alteration in residual rectal carcinoma following preoperative chemoradiation and their association with long term outcome. Am J Surg Pathol, 28(2), 215–223.

SHIA, J., MCMANUS, M., GUILLEM, J. G., LEIBOLD, T., ZHOU, Q., TANG, L. H., RIEDEL, E. R., WEISER, M. R., PATY, P. B., TEMPLE, L. K., NASH, G., KOLOSOV, K., MINSKY, B. D., WONG, W. D. & KLIMSTRA, D. S. 2011. Significance of acellular mucin pools in rectal carcinoma after neoadjuvant chemoradiotherapy. Am J Surg Pathol, 35(1), 127-34.

SHIBATA, D., PEINADO, M. A., IONOV, Y., MALKHOSYAN, S. & PERUCHO, M. 1994. Genomic instability in repeated sequences is an early somatic event in colorectal tumorigenesis that persists after transformation. Nat Genet, 6, 273-81.

SKANDALAKIS JE, G. S., SHEPARD D, BOURNE GH. 1962. Smooth Muscle Tumors of the Alimentary Canal: Leiomyomas and Leiomyosarcomas, a Review of 2525 Cases . Springfield IL: Charles C. Thomas

SKANDALAKIS, J. E. & COLBORN, G. L. 2004. Skandalakis' Surgical anatomy: the embryologic and anatomic basis of modern surgery, Paschalidis Medical Publications.

SMITH, D. R. & GOH, H. S. 1996. Overexpression of the c-myc proto-oncogene in colorectal carcinoma is associated with a reduced mortality that is abrogated by point mutation of the p53 tumor suppressor gene. Clin Cancer Res, 2, 1049-53.

SPANO, J. P., LAGORCE, C., ATLAN, D., MILANO, G., DOMONT, J., BENAMOUZIG, R., ATTAR, A., BENICHOU, J., MARTIN, A., MORERE, J. F., RAPHAEL, M., PENAULT-LLORCA, F., BREAU, J. L., FAGARD, R., KHAYAT, D. & WIND, P. 2005. Impact of EGFR expression on colorectal cancer patient prognosis and survival. Ann Oncol, 16, 102-8.

SUN, X. F., CARSTENSEN, J. M., STAL, O., ZHANG, H. & NORDENSKJOLD, B. 1995. c-erbB-2 oncoprotein in relation to DNA ploidy and prognosis in colorectal adenocarcinoma. APMIS, 103, 309-15.

SWARTLING, T., KALEBO, P., DERWINGER, K., GUSTAVSSON, B. & KURLBERG, G. 2013. Stage and size using magnetic resonance imaging and endosonography in neoadjuvantly-treated rectal cancer. World J Gastroenterol, 19, 3263-71.

TAKEBAYASHI, Y., AKIYAMA, S., AKIBA, S., YAMADA, K., MIYADERA, K., SUMIZAWA, T., YAMADA, Y., MURATA, F. & AIKOU, T. 1996. Clinicopathologic and prognostic significance of an angiogenic factor, thymidine phosphorylase, in human colorectal carcinoma. J Natl Cancer Inst, 88, 1110-7.

TJANDRA JJ, KILKENNY JW, BUIE WD, et al. 2005. Practice parameters for the management of rectal cancer (revised). Dis Colon Rectum, 48, 411–423

TOYODA, Y., NAKAYAMA, T., ITO, Y., IOKA, A., TSUKUMA, H. 2009 Trends in Colorectal Cancer Incidence by Subsite in Osaka, Japan. Jpn J Clin Oncol 39(3), 189– 191

UENO H, MURPHY J, JASS JR, MOCHIZUKI H, TALBOT IC. 2002. Tumour ‘budding‘ as an index to estimate the potential of aggressiveness in rectal cancer. Histopathology, 40(2), 127–132

UENO H, PRICE AB, WILKINSON KH, JASS JR, MOCHIZUKI H, TALBOT IC. 2004. A new prognostic staging system for rectal cancer. Ann Surg, 240(5), 832–839

UENO, H., YAMAUCHI, C., HASE, K., ICHIKURA, T. & MOCHIZUKI, H. 1999. Clinicopathological study of intrapelvic cancer spread to the iliac area in lower rectal adenocarcinoma by serial sectioning. Br J Surg, 86, 1532-7.

VALENTINI, V. & GLIMELIUS, B. 2010. Rectal cancer radiotherapy: towards European consensus. Acta Oncol, 49, 1206-16.

VALENTINI, V., ARISTEI, C., GLIMELIUS, B., MINSKY, B. D., BEETS-TAN, R., BORRAS, J. M., HAUSTERMANS, K., MAINGON, P., OVERGAARD, J., PAHLMAN, L., QUIRKE, P., SCHMOLL, H. J., SEBAG-MONTEFIORE, D., TAYLOR, I., VAN CUTSEM, E., VAN DE VELDE, C., CELLINI, N. & LATINI, P. 2009. Multidisciplinary Rectal Cancer Management: 2nd European Rectal Cancer Consensus Conference (EURECA-CC2). Radiother Oncol, 92, 148-63.

VYSLOUZIL, K., CWIERTKA, K., ZBORIL, P., KUCEROVA, L., STARY, L., KLEMENTA, I., SKALICKY, P. & DUDA, M. 2007. Endorectal sonography in rectal cancer staging and indication for local surgery. Hepatogastroenterology, 54, 1102-6.

WADLER, S., BAJAJ, R., NEUBERG, D., AGARWAL, V., HAYNES, H. & BENSON, A. B., 3RD 1997. Prognostic implications of c-Ki-ras2 mutations in patients with advanced colorectal cancer treated with 5-fluorouracil and interferon: a study of the eastern cooperative oncology group (EST 2292). Cancer J Sci Am, 3, 284-8.

WANG LM, KEVANS D, MULCAHY H, O’SULLIVAN J, FENNELLY D, HYLARD J, O’DONOGHUE D, SHEAHAN K. 2009. Tumor budding is a strong and reproducible prognostic marker in T3N0 colorectal cancer. Am J Surg Pathol, 33(1), 134–141

WANG, X., LY, D., SONG, H., DENG, L., GAO, Q., W, J., SHI, Y., LI, L. 2010 Multimodal preoperative evaluation system in surgical decision making for rectal cancer: a randomized controlled trial. Int J Colorectal Dis 25, 351–358.

WASHINGTON, M. K., BERLIN, J., BRANTON, P., BURGART, L. J., CARTER, D. K., FITZGIBBONS, P. L., HALLING, K., FRANKEL, W., JESSUP, J., KAKAR, S., MINSKY, B., NAKHLEH, R. & COMPTON, C. C. 2009. Protocol for the examination of specimens from patients with primary carcinoma of the colon and rectum. Arch Pathol Lab Med, 133, 1539-51.

WEDEL, T., ROBLICK, U., GLEISS, J., SCHIEDECK, T., BRUCH, H. P., KUHNEL, W. & KRAMMER, H. J. 1999. Organization of the enteric nervous system in the human colon demonstrated by wholemount immunohistochemistry with special reference to the submucous plexus. Ann Anat, 181, 327-37.

WEIDNER, N., SEMPLE, J. P., WELCH, W. R. & FOLKMAN, J. 1991. Tumor angiogenesis and metastasis–correlation in invasive breast carcinoma. N Engl J Med, 324, 1-8.

WIEGERING, A., ISBERT, C., DIETZ, U.A., KUNZMANN, V., ACKERMANN, S., KERSCHER, A., MAEDER, U., FLENTJE, M., SCHLENGEL, N., REIBETANZ, J., GERMER, C.T., KLEIN, I. 2014 Multimodal therapy in treatment of rectal cancer is associated with improved survival and reduced local recurrence – a retrospective analysis over two decades. BMC Cancer. Nov 6,14(1), 816

WILLETT, C. G. 1998. Sphincter preservation in rectal cancer. Local excision followed by postoperative radiation therapy. Semin Radiat Oncol, 8, 24-9.

WILLETT, C. G. 2001. Cancer of the Lower Gastrointestinal Tract., London, BC Decker Inc.

WILLIAMS, P. L. & WARWICH, R. 2003. Gray’s anatomy 36 th. Ed., 197-2003.

WINN, B., TAVARES, R., FANION, J., NOBLE, L., GAO, J., SABO, E. & RESNICK, M. B. 2009. Differentiating the undifferentiated: immunohistochemical profile of medullary carcinoma of the colon with an emphasis on intestinal differentiation. Hum Pathol, 40, 398-404.

YANO, H. & MORAN, B. J. 2008. The incidence of lateral pelvic side-wall nodal involvement in low rectal cancer may be similar in Japan and the West. Br J Surg, 95, 33-49.

YASUDA, K., AJIOKA, Y., WATANABE, H., MATSUDA, K. & KITANO, S. 1997. Morphogenesis and development of superficial spreading tumor of the colon and rectum. Pathol Int, 47, 769-74.

YOUNES, M., FERNANDEZ, L. & LECHAGO, J. 1996. Transforming growth factor alpha (TGF-alpha) expression in biopsies of colorectal carcinoma is a significant prognostic indicator. Anticancer Res, 16, 1999-2003.

ZAUBER, A. G., LANSDORP-VOGELAAR, I., KNUDSEN, A. B., WILSCHUT, J., VAN BALLEGOOIJEN, M. & KUNTZ, K. M. 2008. Evaluating test strategies for colorectal cancer screening: a decision analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med, 149, 659-69.

ZAUBER, A. G., WINAWER, S. J., O'BRIEN, M. J., LANSDORP-VOGELAAR, I., VAN BALLEGOOIJEN, M., HANKEY, B. F., SHI, W., BOND, J. H., SCHAPIRO, M., PANISH, J. F., STEWART, E. T. & WAYE, J. D. 2012. Colonoscopic polypectomy and long-term prevention of colorectal-cancer deaths. N Engl J Med, 366, 687-96.

b i b l i o g r a f i e

ABDALLA, E. K., VAUTHEY, J.-N., ELLIS, L. M., ELLIS, V., POLLOCK, R., BROGLIO, K. R., HESS, K. & CURLEY, S. A. 2004. Recurrence and Outcomes Following Hepatic Resection, Radiofrequency Ablation, and Combined Resection/Ablation for Colorectal Liver Metastases. Annals of Surgery, 239, 818-827.

AJCC 2010. (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual, New York, Springer.

ALBERTS JC, PARVAIZ A, MORAN BJ. 2003. Predicting and diminishing the consequences of anastomotic dehiscence following rectal resection. Colorectal Dis, 5, 478–482

AMAYA, H., TANIGAWA, N., LU, C., MATSUMURA, M., SHIMOMATSUYA, T., HORIUCHI, T. & MURAOKA, R. 1997. Association of vascular endothelial growth factor expression with tumor angiogenesis, survival and thymidine phosphorylase/platelet-derived endothelial cell growth factor expression in human colorectal cancer. Cancer Lett, 119, 227-35.

ANDERSON, A.E., HENRY, K.A., SAMADDER, N.J., MERRRILL, R.M., KINNEY, A.Y. 2013 Rural vs Urban Residence Affects Risk-Appropriate Colorectal Cancer Screening. Clin Gastroenterol Hepatol, 11(5), 526–533

ANGELESCU, N., POPA, E., BURCOȘ, T., JITEA, N. & ANGELESCU, M. 2003. – Cancerul rectal – între rezecție și amputație. Decalogul chirurgului. Chirurgia (Bucur), 98(4), 301-306.

BARETTON, G. B., DIEBOLD, J., CHRISTOFORIS, G., VOGT, M., MULLER, C., DOPFER, K., SCHNEIDERBANGER, K., SCHMIDT, M. & LOHRS, U. 1996. Apoptosis and immunohistochemical bcl-2 expression in colorectal adenomas and carcinomas. Aspects of carcinogenesis and prognostic significance. Cancer, 77, 255-64.

BECKER, K., MUELLER, J. D., SCHULMACHER, C., OTT, K., FINK, U., BUSCH, R., BOTTCHER, K., SIEWERT, J. R. & HOFLER, H. 2003. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer, 98, 1521-30.

BELL, S. M., SCOTT, N., CROSS, D., SAGAR, P., LEWIS, F. A., BLAIR, G. E., TAYLOR, G. R., DIXON, M. F. & QUIRKE, P. 1993. Prognostic value of p53 overexpression and c-Ki-ras gene mutations in colorectal cancer. Gastroenterology, 104, 57-64.

BELLUCO, C., ESPOSITO, G., BERTORELLE, R., DEL MISTRO, A., FASSINA, A., VIECELI, G., CHIECO-BIANCHI, L., NITTI, D. & LISE, M. 1999. Absence of the cell cycle inhibitor p27Kip1 protein predicts poor outcome in patients with stage I-III colorectal cancer. Ann Surg Oncol, 6, 19-25.

BELT EJ, van STIJN MF, BRIL H, de LANGE-de KLERK ES, MEIJER GA, MEIJER S, STOCKMANN HB. 2010. Lymph node negative colorectal cancers with isolated tumor deposits should be classified and treated as stage III. Ann Surg Oncol, 17, 3203-3211

BILLINGSLEY KG, MORRIS AM, GREEN P, et al. 2008. Does surgeon case volume influence nonfatal adverse outcomes after rectal cancer resection? J Am Coll Surg, 206,1167–1177

BIONDI, A., GROSSO, G., MISTRETTA, A., MARVENTANO, S., TOSCANO, C., DRAGO, F., GANGI, S. & BASILE, F. 2013. Laparoscopic vs. open approach for colorectal cancer: evolution over time of minimal invasive surgery. BMC Surg, 13 Suppl 2, S12.

BLOMQVIST, L. & GLIMELIUS, B. 2008. The 'good', the 'bad', and the 'ugly' rectal cancers. Acta Oncol, 47, 5-8.

BOKEY, E., CHAPUIS, P., FUNG, C., HUGHES, W., KOOREY, S., BREWER, D. & NEWLAND, R. 1995. Postoperative morbidity and mortality following resection of the colon and rectum for cancer. . Dis Colon Rectum, 38, 480-487.

BOLAND, C. R., THIBODEAU, S. N., HAMILTON, S. R., SIDRANSKY, D., ESHLEMAN, J. R., BURT, R. W., MELTZER, S. J., RODRIGUEZ-BIGAS, M. A., FODDE, R., RANZANI, G. N. & SRIVASTAVA, S. 1998. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res, 58, 5248-57.

BORRMANN R. Geschwülste des Magens und Duodenums. In: Henke F and Lubarsch O (eds.) Handbuch der Speziellen Pathologischen Anatomie und Histologie. Springer Verlag: Berlin, 1926

BRAENDENGEN, M., TVEIT, K. M., BERGLUND, A., BIRKEMEYER, E., FRYKHOLM, G., PAHLMAN, L., WIIG, J. N., BYSTROM, P., BUJKO, K. & GLIMELIUS, B. 2008. Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer. J Clin Oncol, 26, 3687-94.

BRESALIER, R. 2002. Malignant Neoplasms of the Large Intestine,, Philadelphia, London, New York, Saunders.

CADY, B., STONE, M. D. & WAYNE, J. 1993. Continuing trends in the prevalence of right-sided lesions among colorectal carcinomas. Arch Surg, 128, 505-9.

CARTANA, E. T., PARVU, D. & SAFTOIU, A. 2011. Endoscopic ultrasound: current role and future perspectives in managing rectal cancer patients. J Gastrointestin Liver Dis, 20, 407-13.

CHAMBERS, W. M., KHAN, U., GAGLIANO, A., SMITH, R. D., SHEFFIELD, J. & NICHOLLS, R. J. 2004. Tumour morphology as a predictor of outcome after local excision of rectal cancer. Br J Surg, 91, 457-9.

CHAN, A. O., JIM, M. H., LAM, K. F., MORRIS, J. S., SIU, D. C., TONG, T., NG, F. H., WONG, S. Y., HUI, W. M., CHAN, C. K., LAI, K. C., CHEUNG, T. K., CHAN, P., WONG, G., YUEN, M. F., LAU, Y. K., LEE, S., SZETO, M. L., WONG, B. C. & LAM, S. K. 2007. Prevalence of colorectal neoplasm among patients with newly diagnosed coronary artery disease. JAMA, 298, 1412-9.

CHARBONNET, P., GERVAZ, P., ANDRES, A., BUCHER, P., KONRAD, B. & MOREL, P. 2008. Results of emergency Hartmann's operation for obstructive or perforated left-sided colorectal cancer. World J Surg Oncol, 6, 90.

CHEN, R. Z., PETTERSSON, U., BEARD, C., JACKSON-GRUSBY, L. & JAENISCH, R. 1998. DNA hypomethylation leads to elevated mutation rates. Nature, 395, 89-93.

CHEN, W. S., CHEN, J. Y., LIU, J. M., LIN, W. C., KING, K. L., WHANG-PENG, J. & YANG, W. K. 1997. Microsatellite instability in sporadic-colon-cancer patients with and without liver metastases. Int J Cancer, 74, 470-4.

CHOI, H. J., HYUN, M. S., JUNG, G. J., KIM, S. S. & HONG, S. H. 1998. Tumor angiogenesis as a prognostic predictor in colorectal carcinoma with special reference to mode of metastasis and recurrence. Oncology, 55, 575-81.

CHUN, H. K., CHOI, D., KIM, M. J., LEE, J., YUN, S. H., KIM, S. H., LEE, S. J. & KIM, C. K. 2006. Preoperative staging of rectal cancer: comparison of 3-T high-field MRI and endorectal sonography. AJR Am J Roentgenol, 187, 1557-62.

CIPE, G., ERGUL, N., HASBAHCECI, M., FIRAT, D., BOZKURT, S., MEMMI, N., KARATEPE, O. & MUSLUMANOGLU, M. 2013. Routine use of positron-emission tomography/computed tomography for staging of primary colorectal cancer: does it affect clinical management? World J Surg Oncol, 11, 49.

COOPER, H. S. & SLEMMER, J. R. 1991. Surgical pathology of carcinoma of the colon and rectum. Semin Oncol, 18, 367-80.

COPOTOIU, C. 2001. Tumorile benigne și maligne ale colonului. În: “Tratat de patologie chirurgicală” (sub red. Angelescu N.). Editura Medicală, București, II, 1656-1689.

CRISSMAN, J. D. 1978. Adenosquamous and squamous cell carcinoma of the colon. Am J Surg Pathol, 2, 47-54.

DAHL O, HORN A, MORILD I, et al. 1990. Low-dose preoperative radiation postpones recurrences in operable rectal cancer: results of a randomized multicenter trial in western Norway. Cancer, 66, 2286–2294

DAMJANOV I., O. N. M. 2009. Histopathology of colorectal cancer after neoadjuvant chemoradiation therapy. Open Pathol J, 3, 91-98.

DAVID, L. 2003. Anatomia chirurgicală a colonului, apendicelui, rectului si canalului anal. Chirurgia colonului, rectului si canalului anal., 9 – 23.

DE HAAS, R. J., WICHERTS, D. A., HOBBELINK, M. G., BOREL RINKES, I. H., SCHIPPER, M. E., VAN DER ZEE, J. A. & VAN HILLEGERSBERG, R. 2007. Sentinel lymph node mapping in colon cancer: current status. Ann Surg Oncol, 14, 1070-80.

DEBUQUOY, A., GOETHALS, L., LIBBRECHT, L., PERNEEL, C., GEBOES, K., ECTORS, N., MCBRIDE, W.H., HAUSTERMANS, K. 2009 Molecular and clinico-pathological markers in rectal cancer: a tissue micro-array study, Int J Colorectal Dis, 24(2), 129–138

DENET, C. 2003. [Sentinel lymph node in colorectal cancer]. Ann Chir, 128, 420-2.

DeSIMONIAN R, LAIRD N. Meta-analysis in clinical trials. 1986. Control Clin Trials, 7, 177–188

DWORAK, O., KEILHOLZ, L. & HOFFMANN, A. 1997. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis, 12, 19-23.

EL DEMELLAWY, D., KHALIFA, M. A., ISMIIL, N., WONG, S. & GHORAB, Z. 2007. Primary colorectal small cell carcinoma: a clinicopathological and immunohistochemical study of 10 cases. Diagn Pathol, 2, 35.

ELNATAN, J., GOH, H. S. & SMITH, D. R. 1996. C-KI-RAS activation and the biological behaviour of proximal and distal colonic adenocarcinomas. Eur J Cancer, 32A, 491-7.

FEARON, E. R. & VOGELSTEIN, B. 1990. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell, 61, 759-67.

FEARON, E. R., CHO, K. R., NIGRO, J. M., KERN, S. E., SIMONS, J. W., RUPPERT, J. M., HAMILTON, S. R., PREISINGER, A. C., THOMAS, G., KINZLER, K. W. & ET AL. 1990. Identification of a chromosome 18q gene that is altered in colorectal cancers. Science, 247, 49-56.

FILIZ, A. I., SUCULLU, I., KURT, Y., KARAKAS, D. O., GULEC, B. & AKIN, M. L. 2009. Persistent high postoperative carcinoembryonic antigen in colorectal cancer patients–is it important? Clinics (Sao Paulo), 64, 287-94.

FRIZELLE, F. A., HOBDAY, K. S., BATTS, K. P. & NELSON, H. 2001. Adenosquamous and squamous carcinoma of the colon and upper rectum: a clinical and histopathologic study. Dis Colon Rectum, 44, 341-6.

FUNARIU, G., MIHUȚ, I. V., POP, C. E., GOMBOȘOIU, C., GRECEA, D., SCURTU, R. & DINDELEGAN, G. 2003. Conduita chirurgicală în ocluziile rectocolice neoplazice. Chirurgia (Bucur), 98(1), 43-48.

GEORGE, S. M., MAKINEN, M. J., JERNVALL, P., MAKELA, J., VIHKO, P. & KARTTUNEN, T. J. 2000. Classification of advanced colorectal carcinomas by tumor edge morphology: evidence for different pathogenesis and significance of polypoid and nonpolypoid tumors. Cancer, 89, 1901-9.

GHEORGHE, L.S., GHEORGHE, C., CAZACU, M. 2001. Cancerul colorectal. În: “Tratat de Gastroenterologie”, Editura Medicală Națională, București, vol. 2, (sub red. Grigorescu M)., 139-173.

GLAVICI A. 2008. Evaluarea rolului componentelor epitelială și stromală în comportamentul carcinomului gastric – Teză de Doctorat, UMF Craiova, 12-30

GLIMELIUS, B. 2013. Neo-adjuvant radiotherapy in rectal cancer. World J Gastroenterol, 19, 8489-501.

GLIMELIUS, B., HOLM, T. & BLOMQVIST, L. 2008. Chemotherapy in addition to preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer – a systematic overview. Rev Recent Clin Trials, 3, 204-11.

GOLDSTEIN NS, TURNER JR. 2000. Pericolonic tumor deposits in patients with T3N+MO colon adenocarcinomas: markers of reduced disease free survival and intra-abdominal metastases and their implications for TNM classification. Cancer, 88, 2228-2238

GRAHAM, A., ADELOYE, D., GRANT, L., THEODORATOU, E. & CAMPBELL, H. 2012. Estimating the incidence of colorectal cancer in Sub–Saharan Africa: A systematic analysis. Journal of Global Health, 2.

GREENE, F. L., PAGE, D. L., FLEMING, I. D. & AL, E. 2002. American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. p 435.

GREENSTEIN, A. J., SLATER, G., HEIMANN, T. M., SACHAR, D. B. & AUFSES, A. H., JR. 1986. A comparison of multiple synchronous colorectal cancer in ulcerative colitis, familial polyposis coli, and de novo cancer. Ann Surg, 203, 123-8.

HAVENGA, K., MAAS, C. P., DERUITER, M. C., WELVAART, K. & TRIMBOS, J. B. 2000. Avoiding long-term disturbance to bladder and sexual function in pelvic surgery, particularly with rectal cancer. Semin Surg Oncol, 18, 235-43.

HEMMINKI, K., SANTI, I., WEIRES, M., THOMSEN, H., SUNDQUIST, J., BERMEJO, J.L. 2010 Tumor location and patient characteristics of colon and rectal adenocarcinomas in relation to survival and TNM classes. BMC Cancer 10, 688

HERSZENYI, L., FARINATI, F., CARDIN, R., ISTVAN, G., MOLNAR, L. D., HRITZ, I., DE PAOLI, M., PLEBANI, M. & TULASSAY, Z. 2008. Tumor marker utility and prognostic relevance of cathepsin B, cathepsin L, urokinase-type plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor type-1, CEA and CA 19-9 in colorectal cancer. BMC Cancer, 8, 194.

HIGGINS JPT, THOMPSON SG, DEEKS JJ, et al. 2003. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ, 327, 557–560

HORNICK, JL., FARRAYE, FA., ODZE, RD. 2006. Prevalence and significance of prominent mucin pools in the esophagus postneoadjuvant chemoradiotherapy for Barrett’s associated adenocarcinoma. Am J Surg Pathol, 30(1), 28–35.

HSIEH, P. S., CHANGCHIEN, C. R., CHEN, J. S., TANG, R., CHIANG, J. M., YEH, C. Y. & WANG, J. Y. 2003. Comparing results of preoperative staging of rectal tumor using endorectal ultrasonography and histopathology. Chang Gung Med J, 26, 474-8.

IACOBUZIO-DONAHUE, C. 2005. Epithelial neoplasms of the colorectum. In: „Gastrointestinal and Liver Pathology” (Iacobuzio-Donahue C, Montgomery E, eds). Churchill-Livingstone Elsevier, Philadelphia, 367-394.

IBBA-MANNESCHI, L., MARTINI, M., ZECCHI-ORLANDINI, S. & FAUSSONE-PELLEGRINI, M. S. 1995. Structural organization of enteric nervous system in human colon. Histol Histopathol, 10, 17-25.

IISHI, H., TATSUTA, M., TSUTSUI, S., IMANISHI, K., OTANI, T., OKUDA, S., ISHIGURO, S. & TANIGUCHI, H. 1992. Early depressed adenocarcinomas of the large intestine. Cancer, 69, 2406-10.

IONESCU, G. & SZABO, I. 1984. Cancerul colic. , Cluj-Napoca, Editura Dacia.

ISHIGAMI, S. I., ARII, S., FURUTANI, M., NIWANO, M., HARADA, T., MIZUMOTO, M., MORI, A., ONODERA, H. & IMAMURA, M. 1998. Predictive value of vascular endothelial growth factor (VEGF) in metastasis and prognosis of human colorectal cancer. Br J Cancer, 78, 1379-84.

JANSSEN, A. M., BOSMAN, C. B., SIER, C. F., GRIFFIOEN, G., KUBBEN, F. J., LAMERS, C. B., VAN KRIEKEN, J. H., VAN DE VELDE, C. J. & VERSPAGET, H. W. 1998. Superoxide dismutases in relation to the overall survival of colorectal cancer patients. Br J Cancer, 78, 1051-7.

JEMAL A, SIEGEL R, WARD E, et al. 2008. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin, 58, 71–96

JEMAL, A., BRAY, F., CENTER, M. M., FERLAY, J., WARD, E. & FORMAN, D. 2011. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 61, 69-90.

JUDITH, H. H. 2004. VEGF and Cancer. Department of Surgery Royal College of Surgeons in Ireland Education and Research Centre Beaumont Hospital,Dublin,Ireland, 64-70.

KAHLENBERG, M. S., STOLER, D. L., RODRIGUEZ-BIGAS, M. A., WEBER, T. K., DRISCOLL, D. L., ANDERSON, G. R. & PETRELLI, N. J. 2000. p53 tumor suppressor gene mutations predict decreased survival of patients with sporadic colorectal carcinoma. Cancer, 88, 1814-9.

KAHLENBERG, M. S., SULLIVAN, J. M., WITMER, D. D. & PETRELLI, N. J. 2003. Molecular prognostics in colorectal cancer. Surg Oncol, 12, 173-86.

KALLURI R. 2009. EMT: when epithelial cells decide to become mesenchymal-like cells. J Clin Invest, 119(6), 1417–1419

KAPITANOVIC, S., RADOSEVIC, S., KAPITANOVIC, M., ANDELINOVIC, S., FERENCIC, Z., TAVASSOLI, M., PRIMORAC, D., SONICKI, Z., SPAVENTI, S., PAVELIC, K. & SPAVENTI, R. 1997. The expression of p185(HER-2/neu) correlates with the stage of disease and survival in colorectal cancer. Gastroenterology, 112, 1103-13.

KARATAG, O., KARATAG, G. Y., OZKURT, H., DEGIRMENCI, H. K., AVLANMIS, O., BASAK, M. & BAYKAN, A. 2012. The ability of phased-array MRI in preoperative staging of primary rectal cancer: correlation with histopathological results. Diagn Interv Radiol, 18, 20-6.

KAZAMA, Y., WATANABE, T., KANAZAWA, T., TADA, T., TANAKA, J. & NAGAWA, H. 2005. Mucinous carcinomas of the colon and rectum show higher rates of microsatellite instability and lower rates of chromosomal instability: a study matched for T classification and tumor location. Cancer, 103, 2023-9.

KERKEZ, M.D. 2009. A study of pulmonary embolism after abdominal surgery in patients undergoing prophylaxis. World Journal of Gastroenterology, 15, 344.

KIANMANESH, R., SCARINGI, S., SABATE, J. M., CASTEL, B., PONS-KERJEAN, N., COFFIN, B., HAY, J. M., FLAMANT, Y. & MSIKA, S. 2007. Iterative cytoreductive surgery associated with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin with or without liver metastases. Ann Surg, 245, 597-603.

KIM, J. Y., KIM, N. K., SOHN, S. K., KIM, Y. W., KIM, K. J., HUR, H., MIN, B. S. & CHO, C. H. 2009. Prognostic value of postoperative CEA clearance in rectal cancer patients with high preoperative CEA levels. Ann Surg Oncol, 16, 2771-8.

KIRAN, R. P., TRIPODI, G., FREDERICK, W. & DUDRICK, S. J. 2006. Adenosquamous carcinoma of the colon: a rare tumor. Am Surg, 72, 754-5.

KNEIST W, JUNGINGER T. 2007. Male urogenital function after confirmed nerve-sparing total mesorectal excision with dissection in front of Denonvilliers' fascia. World J Surg, 31, 1323–1330

KODNER, I., FRY, R., FLESHMAN, J., BIRNBAUM, E. & READ, T. 2005. Colon rect și anus. Schwartz Principiile Chirurgiei (Shires, Spencer, Daly, Fischer, Galloway eds), ed. a VII (rom.). Editura TEORA, București., 1266-1380.

KODNER, I., FRY, R., FLESHMAN, J., BIRNBAUM, E., READ, T. 2005. Colon rect și anus. “Schwartz Principiile Chirurgiei” (Shires, Spencer, Daly, Fischer, Galloway eds), ed. a VII (rom.). Editura TEORA, București, 1266-1380.

KOSINSKI, L., HABR-GAMA, A., LUDWIG, K. & PEREZ, R. 2012. Shifting concepts in rectal cancer management: a review of contemporary primary rectal cancer treatment strategies. CA Cancer J Clin, 62, 173-202

KUMAR, H., HEER, K., LEE, P. W., DUTHIE, G. S., MACDONALD, A. W., GREENMAN, J., KERIN, M. J. & MONSON, J. R. 1998. Preoperative serum vascular endothelial growth factor can predict stage in colorectal cancer. Clin Cancer Res, 4, 1279-85.

KUNZLI, B. M., FRIESS, H. & SHRIKHANDE, S. V. 2010. Is laparoscopic colorectal cancer surgery equal to open surgery? An evidence based perspective. World J Gastrointest Surg, 2, 101-8.

KURAMOTO, S. & OOHARA, T. 1989. Flat early cancers of the large intestine. Cancer, 64, 950-5.

LANDMANN, R. G. & WEISER, M. R. 2005. Surgical management of locally advanced and locally recurrent colon cancer. Clin Colon Rectal Surg, 18, 182-9.

LANDMANN, R. G., WONG, W. D., HOEPFL, J., SHIA, J., GUILLEM, J. G., TEMPLE, L. K., PATY, P. B. & WEISER, M. R. 2007. Limitations of early rectal cancer nodal staging may explain failure after local excision. Dis Colon Rectum, 50, 1520-5.

LANGER, R., OTT, K., FEITH, M., LORDICK, F., SIEWERT, J. R. & BECKER, K. 2009. Prognostic significance of histopathological tumor regression after neoadjuvant chemotherapy in esophageal adenocarcinomas. Mod Pathol, 22(12), 1555-63.

LANGMAN, J. M. & ROWLAND, R. 1986. The number and distribution of lymphoid follicles in the human large intestine. J Anat, 149, 189-94.

LAZĂR, L., BĂDULESCU, F., CEBOTARU, C., CIULEANU, T., RANCEA, A. 2000. Carcinoamele colorectale: ghid de diagnostic și tratament. În: „Ghiduri de practică medicală”, Vol I, (sub red. Gherasim L). Ed. INFO MEDICA, București, 421-435.

LEONG, A. F., SEOW-CHOEN, F. & TANG, C. L. 1998. Diminutive cancers of the colon and rectum: comparison between flat and polypoid cancers. Int J Colorectal Dis, 13, 151-3.

LEVINE, D. S. & HAGGITT, R. C. 1989. Normal histology of the colon. Am J Surg Pathol, 13, 966-84.

LINDEN, M. D., NATHANSON, D. S. & JACOBSON, G. 1996. Lack of prognostic significance of epidermal growth factor receptor expression in Dukes' B colorectal carcinomas. Laboratory Investigation, 74, 343- 345.

LIU, Y. & BODMER, W. F. 2006. Analysis of P53 mutations and their expression in 56 colorectal cancer cell lines. Proc Natl Acad Sci U S A, 103, 976-81.

LOWE, S. W., RULEY, H. E., JACKS, T. & HOUSMAN, D. E. 1993. p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents. Cell, 74, 957-67.

LUGLI A, KARAMITOPOULOU E, ZLOBEC I. 2012. Tumour budding: a promising parameter in colorectal cancer. Br J Cancer, 106(11),1713-7

MA, J., POLLAK, M. N., GIOVANNUCCI, E., CHAN, J. M., TAO, Y., HENNEKENS, C. H. & STAMPFER, M. J. 1999. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer Inst, 91, 620-5.

MAGUIRE A, SHEAHAN K. 2014. Controversies in the pathological assessment of colorectal cancer. World J Gastroenterol, 20(29), 9850-9861

MANNE, U., MYERS, R. B., MORON, C., POCZATEK, R. B., DILLARD, S., WEISS, H., BROWN, D., SRIVASTAVA, S. & GRIZZLE, W. E. 1997. Prognostic significance of Bcl-2 expression and p53 nuclear accumulation in colorectal adenocarcinoma. Int J Cancer, 74, 346-58.

MASUI, H., IKE, H., YAMAGUCHI, S., OKI, S. & SHIMADA, H. 1996. Male sexual function after autonomic nerve-preserving operation for rectal cancer. Dis Colon Rectum, 39, 1140-5.

MEHTA, K., GOLDFARB, M., ZINTERHOFER, L. 2002. Absent p53 protein in colorectal tumor cells reflects poor survival. . J Applied Research, 2(3).

MICHELS, N. A. 1955. Blood Supply and Anatomy of the Upper Abdominal Organs with a Descriptive Atlas. . Philadelphia: Lippincott.

MIREA, C. S., VILCEA, I. D., VASILE, I. & MITA, A. 2013. Local surgical treatment with curative intent in rectal cancer. Chirurgia (Bucur), 108(1), 13-7.

MOGOȘ, D. & PĂUN, M. 2000. Prognosticul cancerului de colon., Craiova, Editura Aius.

MOHIUDDIN, M., REGINE, W. F. & MARKS, G. 1996. Prognostic significance of tumor fixation of rectal carcinoma. Implications for adjunctive radiation therapy. Cancer, 78, 717-22.

MULDER, W. M., STERN, P. L., STUKART, M. J., DE WINDT, E., BUTZELAAR, R. M., MEIJER, S., ADER, H. J., CLAESSEN, A. M., VERMORKEN, J. B., MEIJER, C. J., WAGSTAFF, J., SCHEPER, R. J. & BLOEMENA, E. 1997. Low intercellular adhesion molecule 1 and high 5T4 expression on tumor cells correlate with reduced disease-free survival in colorectal carcinoma patients. Clin Cancer Res, 3, 1923-30.

MULDOON J.P. 1995. History of colorectal surgery., Philadelphia, WB Saunders.

MUTHUSAMY, V. R. & CHANG, K. J. 2007. Optimal methods for staging rectal cancer. Clin Cancer Res, 13, 6877s-84s.

NAGTEGAAL ID, QUIRKE P. 2007. Colorectal tumour deposits in the mesorectum and pericolon; a critical review. Histopathology, 51, 141-149

NAGTEGAAL, I. D. & VAN KRIEKEN, J. H. 2013. Colorectal cancer: Is the new era of colorectal cancer classification finally here? Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 10, 391-3.

NAGY, V. 2007. Principii de cancerologie generală. , Editura Medicală Universitară Iuliu Hațeganu.

NAKAFUSA, Y., TANAKA, T., TANAKA, M., KITAJIMA, Y., SATO, S. & MIYAZAKI, K. 2004. Comparison of multivisceral resection and standard operation for locally advanced colorectal cancer: analysis of prognostic factors for short-term and long-term outcome. Dis Colon Rectum, 47, 2055-63.

NAKAHARA, H., ISHIKAWA, T., ITABASHI, M. & HIROTA, T. 1992. Diffusely infiltrating primary colorectal carcinoma of linitis plastica and lymphangiosis types. Cancer, 69, 901-6.

NAKAMURA T, MITOMI H, KIKUCHI S, OHTANI Y, SATO K. 2005. Evaluation of the usefulness of tumor budding on the prediction of metastasis to the lung and liver after curative excision of colorectal cancer. Hepatogastroenterology, 52(65), 1432–1435

NASIR, A., BOULWARE, D., KAISER, H. E., BODEY, B., SIEGEL, S., CRAWLEY, S., YEATMAN, T., MARCET, J. E. & COPPOLA, D. 2004. Flat and polypoid adenocarcinomas of the colorectum: A comparative histomorphologic analysis of 47 cases. Hum Pathol, 35, 604-11.

NOFFSINGER, A. E. 2009. Serrated polyps and colorectal cancer: New pathway to malignancy.

O'BRIEN, M. J., WINAWER, S.J., WAYE, J.B.. 1992. Colorectal polyps, New York, Gower Medical.

OFNER, D., RIEHEMANN, K., MAIER, H., RIEDMANN, B., NEHODA, H., TOTSCH, M., BOCKER, W., JASANI, B. & SCHMID, K. W. 1995. Immunohistochemically detectable bcl-2 expression in colorectal carcinoma: correlation with tumour stage and patient survival. Br J Cancer, 72, 981-5.

OGATA, Y., MATONO, K., HAYASHI, A., TAKAMOR, S., MIWA, K., SASATOMI, T., ISHIBASHI, N., SHIDA, S. & SHIROUZU, K. 2005. Repeat pulmonary resection for isolated recurrent lung metastases yields results comparable to those after first pulmonary resection in colorectal cancer. World J Surg, 29, 363-8.

PAPADOPOULOS, N., NICOLAIDES, N. C., WEI, Y. F., RUBEN, S. M., CARTER, K. C., ROSEN, C. A., HASELTINE, W. A., FLEISCHMANN, R. D., FRASER, C. M., ADAMS, M. D. & ET AL. 1994. Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer. Science, 263, 1625-9.

PARADISO, A., RABINOVICH, M., VALLEJO, C., MACHIAVELLI, M., ROMERO, A., PEREZ, J., LACAVA, J., CUEVAS, M. A., RODRIQUEZ, R., LEONE, B., SAPIA, M. G., SIMONE, G. & DE LENA, M. 1996. p53 and PCNA expression in advanced colorectal cancer: response to chemotherapy and long-term prognosis. Int J Cancer, 69, 437-41.

PĂUN BC, SCOTT C, MacLEAN AR, DIXON E, BUIE WD. 2010. Postoperative Complications Following Surgery for Rectal Cancer, Annals of Surgery, 251(5), 807-818

PEGRAM, M. D., LIPTON, A., HAYES, D. F., WEBER, B. L., BASELGA, J. M., TRIPATHY, D., BALY, D., BAUGHMAN, S. A., TWADDELL, T., GLASPY, J. A. & SLAMON, D. J. 1998. Phase II study of receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol, 16, 2659-71.

PRICOLO, V. E., FINKELSTEIN, S. D., WU, T. T., KELLER, G., BAKKER, A., SWALSKY, P. A. & BLAND, K. I. 1996. Prognostic value of TP53 and K-ras-2 mutational analysis in stage III carcinoma of the colon. Am J Surg, 171, 41-6.

PUIA, C. 2001. Chirurgia laparoscopică a colonului și rectului. Chirurgia laparoscopică”, (sub red. Duca S), ediția a II-a. Editura Paralela 45., 343-360.

PUPPA G, MAISONNEUVE P, SONZOGNI A, MASULLO M, CAPPELI P, CHILOSI M, MENESTRINA F, VIALE G, PELOSI G. 2007. Pathological assessment of pericolonic tumor deposits in advanced colonic carcinoma: relevance to prognosis and tumor staging. Mod Pathol, 20, 843-855

PURIM, O., GORDON, N., BRENNER, B. 2013. Cancer of the colon and rectum: Potential effects of sex-age interactions on incidence and outcome. Med Sci Monit, 20(19), 203–209

RAICA, M. 2000. Histologia sistemului digestiv. Histologia pentru patolog. Timișoara, 101-119.

RANGA, V. 1994. Intestinul gros. . În „Anatomia omului. Viscere – tubul digestiv abdominal și glandele anexe“. București. Ed. „CERMA“, 82-120.

RAO, V. S., AHMAD, N., AL-MUKHTAR, A., STOJKOVIC, S., MOORE, P. J. & AHMAD, S. M. 2005. Comparison of rigid vs flexible sigmoidoscopy in detection of significant anorectal lesions. Colorectal Dis, 7, 61-4.

RĂDULESCU, D. & BELUȘICĂ, L. 1999. Colonul, Rectul. „Caiete de chirurgie practică”, București, Ed. Medicală.

REDSTON, M. 2009. Epithelial Neoplasms of the Large Intestine, Philadelphia, Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

RENEHAN, A. G., TYSON, M., EGGER, M., HELLER, R. F. & ZWAHLEN, M. 2008. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet, 371, 569-78.

RYAN, R., GIBBONS, D., HYLAND, J. M., TREANOR, D., WHITE, A., MULCAHY, H. E., O'DONOGHUE, D. P., MORIARTY, M., FENNELLY, D. & SHEAHAN, K. 2005. Pathological response following long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Histopathology, 47, 141-6.

SAEZ, C., JAPON, M. A., POVEDA, M. A. & SEGURA, D. I. 2001. Mucinous (colloid) adenocarcinomas secrete distinct O-acylated forms of sialomucins: a histochemical study of gastric, colorectal and breast adenocarcinomas. Histopathology, 39, 554-60.

SAITO, S., TSUNO, N., NAGAWA, H., SUNAMI, E., ZHENGXI, J., OSADA, T., KITAYAMA, J., SHIBATA, Y., TSURUO, T. & MUTO, T. 2000. Expression of platelet-derived endothelial cell growth factor correlates with good prognosis in patients with colorectal carcinoma. Cancer, 88, 42-9.

SALAHSHOR, S., KRESSNER, U., FISCHER, H., LINDMARK, G., GLIMELIUS, B., PAHLMAN, L. & LINDBLOM, A. 1999. Microsatellite instability in sporadic colorectal cancer is not an independent prognostic factor. Br J Cancer, 81, 190-3.

SANTORO, G.A., PASTORE, C., BARBAN, M., DI FALCO, G. 2001. Role of endorectal ultrasound in the management of rectal cancers. Hepato-Gastroenterology, 48, (SI):CXIX 21.

SCHAFFZIN, D. M. & WONG, W. D. 2004. Endorectal ultrasound in the preoperative evaluation of rectal cancer. Clin Colorectal Cancer, 4, 124-32.

SCHOELLHAMMER, H. F., GREGORIAN, A. C., SARKISYAN, G. G. & PETRIE, B. A. 2008. How important is rigid proctosigmoidoscopy in localizing rectal cancer? Am J Surg, 196, 904-8.

SCRIPCARIU, V., LUNGU, M., DRAGOMIR, R., LEFTER, L., RADU, I. & DRAGOMIR, C. 2004. [Anterior resection of the rectum for rectal cancer–options, limits, immediate complications]. Chirurgia (Bucur), 99, 305-10.

SHIA, J., GUILLEM, JG., MOORE, HG., TICKOO, SK., QIN, J., RUO, L., et al. 2004. Patterns of morphologic alteration in residual rectal carcinoma following preoperative chemoradiation and their association with long term outcome. Am J Surg Pathol, 28(2), 215–223.

SHIA, J., MCMANUS, M., GUILLEM, J. G., LEIBOLD, T., ZHOU, Q., TANG, L. H., RIEDEL, E. R., WEISER, M. R., PATY, P. B., TEMPLE, L. K., NASH, G., KOLOSOV, K., MINSKY, B. D., WONG, W. D. & KLIMSTRA, D. S. 2011. Significance of acellular mucin pools in rectal carcinoma after neoadjuvant chemoradiotherapy. Am J Surg Pathol, 35(1), 127-34.

SHIBATA, D., PEINADO, M. A., IONOV, Y., MALKHOSYAN, S. & PERUCHO, M. 1994. Genomic instability in repeated sequences is an early somatic event in colorectal tumorigenesis that persists after transformation. Nat Genet, 6, 273-81.

SKANDALAKIS JE, G. S., SHEPARD D, BOURNE GH. 1962. Smooth Muscle Tumors of the Alimentary Canal: Leiomyomas and Leiomyosarcomas, a Review of 2525 Cases . Springfield IL: Charles C. Thomas

SKANDALAKIS, J. E. & COLBORN, G. L. 2004. Skandalakis' Surgical anatomy: the embryologic and anatomic basis of modern surgery, Paschalidis Medical Publications.

SMITH, D. R. & GOH, H. S. 1996. Overexpression of the c-myc proto-oncogene in colorectal carcinoma is associated with a reduced mortality that is abrogated by point mutation of the p53 tumor suppressor gene. Clin Cancer Res, 2, 1049-53.

SPANO, J. P., LAGORCE, C., ATLAN, D., MILANO, G., DOMONT, J., BENAMOUZIG, R., ATTAR, A., BENICHOU, J., MARTIN, A., MORERE, J. F., RAPHAEL, M., PENAULT-LLORCA, F., BREAU, J. L., FAGARD, R., KHAYAT, D. & WIND, P. 2005. Impact of EGFR expression on colorectal cancer patient prognosis and survival. Ann Oncol, 16, 102-8.

SUN, X. F., CARSTENSEN, J. M., STAL, O., ZHANG, H. & NORDENSKJOLD, B. 1995. c-erbB-2 oncoprotein in relation to DNA ploidy and prognosis in colorectal adenocarcinoma. APMIS, 103, 309-15.

SWARTLING, T., KALEBO, P., DERWINGER, K., GUSTAVSSON, B. & KURLBERG, G. 2013. Stage and size using magnetic resonance imaging and endosonography in neoadjuvantly-treated rectal cancer. World J Gastroenterol, 19, 3263-71.

TAKEBAYASHI, Y., AKIYAMA, S., AKIBA, S., YAMADA, K., MIYADERA, K., SUMIZAWA, T., YAMADA, Y., MURATA, F. & AIKOU, T. 1996. Clinicopathologic and prognostic significance of an angiogenic factor, thymidine phosphorylase, in human colorectal carcinoma. J Natl Cancer Inst, 88, 1110-7.

TJANDRA JJ, KILKENNY JW, BUIE WD, et al. 2005. Practice parameters for the management of rectal cancer (revised). Dis Colon Rectum, 48, 411–423

TOYODA, Y., NAKAYAMA, T., ITO, Y., IOKA, A., TSUKUMA, H. 2009 Trends in Colorectal Cancer Incidence by Subsite in Osaka, Japan. Jpn J Clin Oncol 39(3), 189– 191

UENO H, MURPHY J, JASS JR, MOCHIZUKI H, TALBOT IC. 2002. Tumour ‘budding‘ as an index to estimate the potential of aggressiveness in rectal cancer. Histopathology, 40(2), 127–132

UENO H, PRICE AB, WILKINSON KH, JASS JR, MOCHIZUKI H, TALBOT IC. 2004. A new prognostic staging system for rectal cancer. Ann Surg, 240(5), 832–839

UENO, H., YAMAUCHI, C., HASE, K., ICHIKURA, T. & MOCHIZUKI, H. 1999. Clinicopathological study of intrapelvic cancer spread to the iliac area in lower rectal adenocarcinoma by serial sectioning. Br J Surg, 86, 1532-7.

VALENTINI, V. & GLIMELIUS, B. 2010. Rectal cancer radiotherapy: towards European consensus. Acta Oncol, 49, 1206-16.

VALENTINI, V., ARISTEI, C., GLIMELIUS, B., MINSKY, B. D., BEETS-TAN, R., BORRAS, J. M., HAUSTERMANS, K., MAINGON, P., OVERGAARD, J., PAHLMAN, L., QUIRKE, P., SCHMOLL, H. J., SEBAG-MONTEFIORE, D., TAYLOR, I., VAN CUTSEM, E., VAN DE VELDE, C., CELLINI, N. & LATINI, P. 2009. Multidisciplinary Rectal Cancer Management: 2nd European Rectal Cancer Consensus Conference (EURECA-CC2). Radiother Oncol, 92, 148-63.

VYSLOUZIL, K., CWIERTKA, K., ZBORIL, P., KUCEROVA, L., STARY, L., KLEMENTA, I., SKALICKY, P. & DUDA, M. 2007. Endorectal sonography in rectal cancer staging and indication for local surgery. Hepatogastroenterology, 54, 1102-6.

WADLER, S., BAJAJ, R., NEUBERG, D., AGARWAL, V., HAYNES, H. & BENSON, A. B., 3RD 1997. Prognostic implications of c-Ki-ras2 mutations in patients with advanced colorectal cancer treated with 5-fluorouracil and interferon: a study of the eastern cooperative oncology group (EST 2292). Cancer J Sci Am, 3, 284-8.

WANG LM, KEVANS D, MULCAHY H, O’SULLIVAN J, FENNELLY D, HYLARD J, O’DONOGHUE D, SHEAHAN K. 2009. Tumor budding is a strong and reproducible prognostic marker in T3N0 colorectal cancer. Am J Surg Pathol, 33(1), 134–141

WANG, X., LY, D., SONG, H., DENG, L., GAO, Q., W, J., SHI, Y., LI, L. 2010 Multimodal preoperative evaluation system in surgical decision making for rectal cancer: a randomized controlled trial. Int J Colorectal Dis 25, 351–358.

WASHINGTON, M. K., BERLIN, J., BRANTON, P., BURGART, L. J., CARTER, D. K., FITZGIBBONS, P. L., HALLING, K., FRANKEL, W., JESSUP, J., KAKAR, S., MINSKY, B., NAKHLEH, R. & COMPTON, C. C. 2009. Protocol for the examination of specimens from patients with primary carcinoma of the colon and rectum. Arch Pathol Lab Med, 133, 1539-51.

WEDEL, T., ROBLICK, U., GLEISS, J., SCHIEDECK, T., BRUCH, H. P., KUHNEL, W. & KRAMMER, H. J. 1999. Organization of the enteric nervous system in the human colon demonstrated by wholemount immunohistochemistry with special reference to the submucous plexus. Ann Anat, 181, 327-37.

WEIDNER, N., SEMPLE, J. P., WELCH, W. R. & FOLKMAN, J. 1991. Tumor angiogenesis and metastasis–correlation in invasive breast carcinoma. N Engl J Med, 324, 1-8.

WIEGERING, A., ISBERT, C., DIETZ, U.A., KUNZMANN, V., ACKERMANN, S., KERSCHER, A., MAEDER, U., FLENTJE, M., SCHLENGEL, N., REIBETANZ, J., GERMER, C.T., KLEIN, I. 2014 Multimodal therapy in treatment of rectal cancer is associated with improved survival and reduced local recurrence – a retrospective analysis over two decades. BMC Cancer. Nov 6,14(1), 816

WILLETT, C. G. 1998. Sphincter preservation in rectal cancer. Local excision followed by postoperative radiation therapy. Semin Radiat Oncol, 8, 24-9.

WILLETT, C. G. 2001. Cancer of the Lower Gastrointestinal Tract., London, BC Decker Inc.

WILLIAMS, P. L. & WARWICH, R. 2003. Gray’s anatomy 36 th. Ed., 197-2003.

WINN, B., TAVARES, R., FANION, J., NOBLE, L., GAO, J., SABO, E. & RESNICK, M. B. 2009. Differentiating the undifferentiated: immunohistochemical profile of medullary carcinoma of the colon with an emphasis on intestinal differentiation. Hum Pathol, 40, 398-404.

YANO, H. & MORAN, B. J. 2008. The incidence of lateral pelvic side-wall nodal involvement in low rectal cancer may be similar in Japan and the West. Br J Surg, 95, 33-49.

YASUDA, K., AJIOKA, Y., WATANABE, H., MATSUDA, K. & KITANO, S. 1997. Morphogenesis and development of superficial spreading tumor of the colon and rectum. Pathol Int, 47, 769-74.

YOUNES, M., FERNANDEZ, L. & LECHAGO, J. 1996. Transforming growth factor alpha (TGF-alpha) expression in biopsies of colorectal carcinoma is a significant prognostic indicator. Anticancer Res, 16, 1999-2003.

ZAUBER, A. G., LANSDORP-VOGELAAR, I., KNUDSEN, A. B., WILSCHUT, J., VAN BALLEGOOIJEN, M. & KUNTZ, K. M. 2008. Evaluating test strategies for colorectal cancer screening: a decision analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med, 149, 659-69.

ZAUBER, A. G., WINAWER, S. J., O'BRIEN, M. J., LANSDORP-VOGELAAR, I., VAN BALLEGOOIJEN, M., HANKEY, B. F., SHI, W., BOND, J. H., SCHAPIRO, M., PANISH, J. F., STEWART, E. T. & WAYE, J. D. 2012. Colonoscopic polypectomy and long-term prevention of colorectal-cancer deaths. N Engl J Med, 366, 687-96.