Modificari histologice și importanța biomarkerilor în diagnosticul endometriozei [306023]

Modificari histologice și importanța biomarkerilor în diagnosticul endometriozei

Coordonator științific:Prof.Univ. Dr.Maria Sajin

Autor:[anonimizat]: Șef de lucrări Dr.Maria Comănescu

Partea generală

1.Introducere

Endometrioza reprezintă prezența de glande și stroma de tip endometrial in afara endometrului.[anonimizat]. În acest caz endometrioza este frecvent localizată la nivelul organelor pelvine și la nivelul peritoneului(1).

Endometrioza este una din cele mai comune probleme întalnite în ginecologie.Este o [anonimizat] a fost descrisă ca fiind a [anonimizat](2).Endometrioza e indentificată la 35-50% din femeile cu sindrom algic pelvin si infertilitate (3).

Endometrioza este o boală descrisă încă de acum 300 de ani. [anonimizat], intestin și uter(4).[anonimizat]. John A. Sampson a fost printre primii clinicieni interesați de această afecțiune și cel ce a descris prima teorie legată de etiologia acesteia.Pe parcursul practicii medicale a examinat și tratat o serie de paciente cu chisturi “ciocolatii” ovariene și aderențe peritoneale dense rezultate în urma rupturii acestora(5).

[anonimizat] a 14 paciente cu astfel de chisturi(6) și aproximează incidența de 10% în populația de vârstă fertilă sugerând o patologie determinată de procesul hormonal. Studiul acestor leziuni a continuat și Sampson a emis prima ipoteza referitoare la etiologia endometriozei și anume teoria implantării.

[anonimizat]. Două studii recente care au utilizat laparoscopia au demonstrat că menstruația retrogradă este un fenomen aproape universal la femeile cu trompe uterine patente(7)(8). Studii efectuate în anii 1950 au demonstrat capacitatea celulelor endometriale desprinse de a se implanta și prolifera ectopic. Keettel și Stein au demonstrat că celulele endometriale pot fi cultivate din endometrul menstrual(9).În plus Ridley și Edwards au arătat că țesutul endometrial recoltat în a doua zi de menstruație de la femeile programate pentru operație se poate implanta și prolifera ectopic. Materialul a fost injectat în grăsimea abodominală subcutanată și pacientii au fost supuși unei laparotomii dupa 90-180 zile. Zona unde s-a efectuat injecția a fost excizată si studiată microscopic. În preparatul histologic s-au identificat glande endometriale viabile și stroma(10).

[anonimizat].

Forma clinică de prezentare este variata și pentru un diaagnostic cert se impune laparoscopia(11).S-au utilizat și încă se utilizează mai multe stadializari ce urmaresc localizarea și profunzimea focarelor endometriozice. Societatea Americana de Fertilitate(12) a făcut eforturi pentru a stadardiza stadializarea chirurgicala a endometriozei și modificarile histopatologice. De cele mai multe ori stadializarea chirurgicala și cea clinica nu corespund. Leziunile endometriozice pot evolua spre regresie spontană, fară progresie, dar și progresie către carcinoame ovariene(13)(14).

Costurile anuale pentru toate femeile cu durere pelvină a fost calculat la 158,4 milioane £ (direct) și la 24 de milioane £ (indirect). Costurile la care se ridică tratamentul endometriozei în America de Nord sunt de 12 500$ per pacientă , fiind o treime din costurile sistemului de sănătate(15).

Tratamentul este atât clinic cât și chirurgical.Există controverse în ceea ce privește cea mai bună metodă de tratament. Unii autori recomandă tratamentul chirurgical ca fiind o cale de a reduce riscul de progresie către o forma severă de cancer ovarian , alții sugerează ca tratamentul chirurgical determină recurență(16).

1.1.Definiție și aspecte histopatologice

Embriologia treactului genital feminin este relevantă pentru a identifica anomaliile din această regiune și pentru histogeneza diferitelor tipuri de tumori.

Celulele primordiale germinale se dezvolta din peretele sacului amniotic în a patra săptamână de gestație, în saptamâna 5-6 migrează în șanțul urogenital. Epiteliul mezodermal al șanțului urogenital prolifereaza , din care eventual se formează epieliul si stroma gonadelor. Diviziunea celulelor germinative de origine endodermală sunt încorporate în aceste celule epiteliale cee proliferează și formează ovarul. Dacă celulele germinative nu se dezvoltă atunci rezultată absența gonadelor și la terminarea premature a rezervei ovariene. Perturbarea unei migrari normale poate duce la distributia extragonadală a celulelor germinale în structurile de linie medie (retroperitoneu, mediastin,glanda pineală) si ocazional formează tumori la acest nivel.

O component secundară a dezvoltarii tractului genital feminin este ductul Mullerian. La aproximativ 6 săptămâni , învaginarea si fuziunea epiteliului celomic formează ductile Mulleriene laterale. Ductele Mulleriene se dezvoltă caudal și pătrund în pelvis unde se unesc cu sinusul urogenital la nivelul tuberculului mullerian care se formează cand cloaca este împarțită de septul urorectal. Sinusul urogenital devine eventual vestibulul organelor genitale externe. În mod normal porțiunea nefuzionata se maturează in tubele uterine, porțiunea caudală fuzionată formează uterul, vaginul superior, iar sinusul urogenital formează vaginul inferior și vestibulul. În consecință , epiteliul uterului si al tubelor uterine precum și cel ce delimitează suprafața ovariană derive dein epiteliul celomic(mezoteliu). Relația embriologică strânsă între mezoteliu si sistemul mullerian se pot reflecta în viața adultă sub forma unor leziuni benigne(endometrioza) sau maligne(carcinomul endometroid sau neoplasia seroasă) ce se pot dezvolta atât pe suprafața peritoneului cât și la suprafața mezoteliului ovarian. Epiteliul vaginal,al cervixului și al tractului urinar se formează prin inducția celulelor bazale de către stroma subiacentă , acestea sunt supuse unui proces de diferențiere scuamoasă și uroterială. O parte din aceste celule rămân nediferențiate si formează celule rezervă ale cervixului. Acestea sunt capabile atât de diferențiere scuamoasă cât și columnară(17).

Caracteristici morfologice ale endometriozei:

Endometrioza poate fi diagnosicată prin identificarea de stromă și glande endometriale în specimenul operativ. Aspectul poate fi influențat de topografie, vechimea leziunii și vârsta pacientului.

Aspectele macroscopice ale endometriozei ovariene sunt bine cunoscute și variază în funcție de stadiul leziunii. Pete galben-roșiatice ,ce reflectă degradarea sângelui de pe suprafețele implicate, sunt caracteristice leziunilor incipiente. Ocazional leziunile incipiente sunt caracterizate de prezența veziculelor , o stare ce precede degradarea sângelui in focii endometriali. Leziuniile rosii pot sugera tot o formă de endometrioza incipientă(18). Pe măsură ce endometrioza crește leziunile roșii evoluează spre leziuni negre, aceste leziuni sunt cele mai comune întâlnite de patolog în specimenele operative.Unele leziuni pot fi brune sau galben-brune ce indică prezența de hemosiderină. Sunt numite pete cafe-au-lait.Cele mai vechi leziuni sunt albe culoare ce reflectă fibroza.Paradoxal în leziunile acestea endometrioza e cel mai usor de identificat la examenul histopatologic(fibroza protejează țesutul endometrial de activitatea macrofagelor). Leziuniile debutează la momente diferite , astfel leziuniile variază în aspect. Rareori sunt leziunile endometriozice solitare.

Modificările laparoscopice sunt observate și în specimenele chirurgicale.În general primele leziuni identificabile sunt niște formațiuni veziculoase de 2-3mm situate pe suprafața organelor implicate. Sunt de culoare roșie și reprezintă implanturi bogat vascularizate. Pe măsură ce leziunile se învechesc , acestea cresc în dimensiune ajungând la dimensiuni de până la 1 cm . După mai multe cicluri devin pigmentate și mai negre, în mare parte din cauza detritusurilor intraluminale, sângelui vechi, stromei hemoragice și a macrofagelor încărcate cu hemosiderină. Leziunile vechi prezintă multă fibroză si cicatrizare și au un aspect încrețit de „powder burns”. Aceste leziuni sunt mai frecvente la femeile în vârstă și nu asociază durerea decât dacă implică ligamentele uterosacrale sau asociate cu aderențe fibroase(19).

În funcție de locația leziunii endometrioza este seroasă(peritoneu) sau dacă se gasește profund într-un organ(ex: ovar). Implanturile de endometrioză se dezvoltă slab pe suprafața mezoteliului peritoneal (20), mai degrabă mezoteliul crește peste implant și îl încapsulează ca pe un corp strain. În peritoneu asemenea noduli par a fi localizați subperitoneal. În ovaar acesti noduli cresc în timpul ciclului menstrual , inițial apărând ca mici indentații în cortex , iar cu timpul se învaginează în substanța ovariană.

Uneori leziuniile ar putea fi chistice, care nu cresc la dimensiuni impresionante decât în ovar. În general peretele chistului nu depașește 2mm și țesutul endometrial 1,5mm în grosime(21). Termenul de „chisturi de ciocolată” este utilizat pentru a descrie aceste leziuni chistice. Totuși termenul este pur descriptiv și se referă la aspectul conținutului chistului, orice chist hemoragic poate avea acest aspect fie că este un corp luteal hemoragic, chist folicular neperforat sau un carcinom endometroid cu necroză și hemoragie.

Microscopic endometrioza constă în glande înconjurate de stromă endometriala. Această definiție este importantă deoarece ambele componente trebuie să fie mai mult sau mai puțin tipice astfel încât să se evite erorile de diagnostic.

La examinarea microscopică cu magnificare mică , epiteliul pare a fi un strat subtire și intunecat delimitat clar de stroma subiacentă care este palidă. La o magnificare mai mare se observă că epiteliul este format dintr-un singur strat celular , celulele fiind columnare cu nuclei elongați orientați vertical. Citoplasma este eozinofilică și frecvent se identifică cili. Glandele par a fi în mod obișnuit inactive cu rare mitoze, dar se poate observa și activitate secretorie. Stroma se aseamană cu stroma din endometru și constă în celule mici fusiforme cu puțină citoplasmă. Impregnarea argentică evidențiază o rețea subțire de reticulină ce susține celulele. Diferite grade de decidualizare se pot observa daca focarul de endometrioză este ciclic funcțional. Celulele pot prezenta o reacție de decidualizare a stromei și apariția fenomenului Arias Stella la nivelul glandelor de tip endometrial spre sfârșitul ciclului menstrual și în timpul sarcinii(22).

Primul stadiu al endometriozei ovariene este endometrioza non-chistică superficială. Ulterior se poate dezvolta hemoragie și reacție pseudoxantomatoasă.

În interiorul chistului endometriozic componenta endometrială inițiala este eventual înlocuită cu țesut fibros sau pseudoxantomatos. Focarele endometriozice pot exprima toate modificăriile unui endometru uterin. Pot avea aspect polipoid sau mai rar sub formă de hiperplazie simplă sau atipică. Hiperplazia papilară fără stromă reprezintă o anomalie ce este frecvent asociată cu malignitatea.

Endometrioza stromală este caracterizată de absența glandelor , aceasta e frecvent întâlnită pe suprafața cortexului ovarian. Această formă de endometrioză nu progresează spre formarea unor leziuni chistice și nu are relevanță clinică(23).

Endometrioza poate fi localizată și în septul vezicovaginal, cervix, tract gastrointestinal, tract urinar, cutanat, limfoganglioni pelvini . Localizari extrem de rare sunt plămânul și pleura, ficat, pancreas, rinichi(24).

1.2.Epidemiologie și etiopatogenie

Endometrioza este o boală a femeilor aflate la vârstă fertilă și este rar descrisă la adolescente(atunci când este asociată cu anomalii ce determină obstrucția tractului genital) și femei postmenopauză(asociată cu obezitate și administrare de hormoni exogeni).Nu au fost găsite diferențe în incidența endometriozei în funcție de rasă , cu excepția femeilor japoneze care au o incidență de două ori mai mare decât a femeilor caucaziene(25).

În Occident , prevalența endometriozei la femeile la vârstă fertilă este aproximativ 10%.Leziunile endometriozice reprezintă 25% din laparoscopiile și laparotomiile efectuate de ginecologi și ocupă locul 2 ca frecvență după leiomioamele uterine(26).

Factori de risc cunoscuți sunt: nuliparitatea,menarhă timpurie,ciclul menstrual neregulat(cicluri de durată scurtă și menstruație abundentă).

În unele studii niveluri crescute de estradiol și estronă au fost găsite la femei cu menarhă timpurie.Nivelurile de estradiol erau mai crescute la femeile nulipare decât la femeile multipare, în timp ce hormonii androgeni au o relație inversă cu paritatea(27). Ciclurile menstruale mai scurte, o menstruație îndelungată (aproximativ 6 zile) , un volum menstrual mai mare sunt factori de risc pentru endometrioză(28). Incidența endometriozei este în relație directă cu vârsta fiind maximă la vâsrta de 44 de ani(29). Acest lucru s-ar putea datora numărului mare de cicluri menstruale premenopauză și întreruperea stimulării estrogenice. În comparație cu femeile între 25-29 de ani riscul relativ este 2.1 pentru femeile între 30-34 ani , 4.5 pentru femeile între 35-39 ani și 6.1 pentru cele între 40-44 ani(30).

Endometrioza nu este corelată cu durata administrării de anticoncepționale orale. Riscul era mic la femeile ce luau anticonceptionale orale la momentul efectuarii studiului (risc relativ 0.4) , dar crescut la femeile ce l-au întrerupt (risc relativ între 1-3.1 la femeile ce au întrerupt cu 25-48 de luni în urmă)(29).

Factori protectivi includ paritatea , utilizarea de anticoncepționale orale, utilizarea de AINS , histerectomia, alăptarea la sân. Endometrioza este asociată cu inflamație pelvină. Studiile arată că există activitate inflamatorie localizată la femeile cu endometrioză , astfel proceduri precum histerectomia și ligatura trompelor uterine întrerupe legătura dintre tractul genital inferior și cel superior , astfel împiedică factorii inflamatorii să ajungă la ovar și să producă inflamație cronică.

Paritatea, alăptarea prelungită la sân și utilizarea AINS și anticoncepționalelor orale opresc ovulația. Când are loc ovulația există și inflamație . Postovulator nivelul citokinelor proinflamatorii este crescut inclusiv TNF-α, Il-1,Il-6. Aceste citokine cresc rata de proliferare , stresul oxidativ și permeabilitatea vasculară , deasemenea cresc nivelul leucotrienelor și al prostaglandinelor(31).Cum endometrioza este dependentă de estrogen , factori ce scad estrogenul precum amenoreea prelungită și activitatea fizică au efect protector.

1.2.1.Endometrioza la adolescente

Endometrioza este o cauză importantă atât pentru durere cât și pentru infertilitate la femeile aflate la vârstă reproducatoare. Registrul asociației naționale pentru endometrioză raportează că 38% din femeile cu endometrioză au avut simptome dinaintea vârstei de 15 ani.

Dismenoreea , este cel mai comun simptom în timpul menstruației la fetele adolescente și tinerele femei. Majoritatea adolescentelor ce au dismenoree au dismenoree primară , definită ca menstruație dureroasă în absența patologiei pelvine.Când condiția unui pacient nu se îmbunătățește după 3-6 luni de tratament(AINS și contraceptivele hormonale combinate) trebuie luată în considerare dismenoreea secundară(32) .Cum dismenoreea primară apare odată cu instalarea ciclurilor ovulatorii, apariția dismenoreei la scurt timp după menarhă(6-12luni) ar trebui să ridice suspiciunea unei cause secundare , în mod particular legat de anomiile de tract Müllerian și anume obstrucția acestora. Endometrioza a fost raportată la 76% dintre pacientele cu anomalii Mülleriene asociate cu obstrucția fluxului(33).

Aspectul leziunilor endometriozice pot fi diferite la adolescente față de femeile adulte. La adolescente leziunile sunt fie transparente sau roșii și pot fi greu de identificat de ginecologii nefamiliarizați cu endometrioza la adolescente.

Tratamentul recomandat pentru adolescentele cu endometrioză constă în intervenție chirurgicală conservatoire și tratament medical cu AINS și anticoncepționale orale(32).

1.2.2 Teorii ale histogenezei

Numeroase teorii au fost propuse pentru a explica histogeneza endometriozei. Acestea sunt :

1.Teoria implantării (teoria lui Sampson)

2.Teoria metaplaziei celomice

3.Teoria inducției

4.Teoria resturilor embrionare

5. Teoriile metastazelor limfatice și vasculare

6.Teoria leziunii și vindecării tisulare

7.Teoria “Deenervării-Reenervării” a lui Quinn

8.Teoria compusă (34)

Teoria implantării

Prima dată stipulată în 1927 , teoria lui Sampson spune că trei elemente trebuie să fie prezente pentru ca endometrioza să poată aparea: menstruație retrogradă, prezența de celule viabile în menstruația retrogradă și implantarea acestor celule ce continuă să se dezvolte și sa determine leziuni peritoneale.

Menstruația retrogradă se referă la scurgerea inversă a sângelui menstrual cu celule endometriale prin trompele uterine și în cavitatea peritoneală pe parcursul menstruației cu atașarea și proliferearea lor(35).Mai multe studii efectuate pe parcursul a șase decenii au arătat faptul că menstruația retrogradă are loc la majoritatea femeilor(36)(37).Deși majoritatea femeilor de vârstă fertilă prezintă un grad de menstruație retrogradă , sistemul lor imun e capabil să îndepărteze celulele implantate și să prevină proliferarea acestora. Când asta nu se întâmplă pacienta dezvoltă endometrioză. Aproximativ 20% din femeile diagnosticate cu infertilitate idiopatică au implanturi endometriozice la examinarea laparoscopică(34).

Mulți factori ar putea fi implicați în dezvoltarea endometriozei, precum sistem imunitar deficitar, factori genetici, factori exogeni.

Observatii care susțin ipoteza implantării țesutului endometrial:

Leziuniile endometriozice sunt mai frecvent lângă ostiul tubar și apar cu o distribuție ce depinde de gravitație și poziția uterină

Celulele endometriale recuperate post menstruație sunt viabile și au capacitatea de a prolifera rapid

Aceste celule au integrine pe suprafața lor ce permit atașarea de cavitatea peritoneală.

Endometrioza este mai frecventă la femeile cu menarhă precoce, flux menstrual abundent , menstruație lungă(peste 7 zile) și ciclu menstrual fercvent

Endometrul poate produce factori angiogenetici ce favorizează neoangiogeneza necesară întreținerii implanturilor endometriale.

Endometrioza e mai frecventă la femeiile cu obstrucții cogenitale ale fluxului menstrual.

2.Teoria metaplaziei celomice

Cea mai veche teorie alternativă menstruației retrograde este metaplazia. Metaplazia celomica descrie abilitatea celulelor mezoteliale ale seroasei peritoneale și ovariene să se diferrențieze în endometru(38).Teoria se bazează pe faptul că ovarele și ductele Mulleriene sunt derivate din epiteliul celomic.

Epiteliul celomic se poate transforma în tesut endometrial prin inflamație cronică(39).

Într-un studiu peritoneul pelvian si epiteleliul de pe suprafața ovarului au fost examinate pentru a determina dacă epiteliul adiacent endometriozei prezintă semne al unui proces metaplazic.Antigenul Ber-EP4 (marker al diferențierii epiteliale) și receptori de estrogen și progesteron(markeri ai diferențierii mülleriene) erau absenți în peritoneul normal , dar prezenți în focarele de endometrioză și parțial prezenti în epiteliul peritoneal adiacent. În epiteliul ovarian erau toți markeri prezenți ceea ce sugerează o diferență între cele două tipuri de țesuturi ce ar putea fi asociate cu o prevalență mai mare a neoplasmelor epiteliale ce au ca punct de plecare țesutul ovarian(40).

Teoria metaplaziei este viabilă deoarece poate explica prezența endometriozei în absența menstruației , cum ar fi la barbații ce iau tratament estrogenic pentru cancerul de prostată, femei pre-menarhă și femeile post menopauză.Totuși dacă teoria ar fi adevărată , metaplazia ar trebui să apară oriunde există țesut derivat din epiteliul celomic. Astfel , majoritatea instituțiilor ștințiifice continuă să citeze teoria menstruației retrograde.

3.Teoria inducției

Teoria inducției este o extensie a teoriei metaplaziei celomice. Acestă teorie propune că endometrul menstrual produce substanțe ce determină țesutul peritoneal să formeze focare de endometrioză.

4.Teoria resturilor embrionare

Această teorie propune faptul că celule de origine mülleriană din cavitatea peritoneală se poate transforma în țesut endometrial în prezența stimulilor adecvați(42).

Această ipoteză ar putea justifica prezența endometriozei septului rectovaginal și al orcărei locații de-a lungul căii de migrare a sistemului Müllerian. Mai mult această teorie ar putea justifica prezența endometriozei la barbați , deoarece embrionul mascul dezvoltă inițial structuri embrionare feminine care vor involua odată cu activarea genomului masculin.Acestă teorie este speculativă deoarece presupune ca aceste resturi embriologice să persiste până la vârsta adultă.

5.Teoria metastazei vasculare și limfatice

Țesutul endometrial se raspandește prin trompele uterine. Totuși , prezența țesutului endometrial în locații izolate poate fi explicată prin transportul vascular sau limfatic(43). Pentru că endometrioza apare cel mai frecvent la nivel ovarian , diseminarea limfatică este foarte probabilă. Această teorie poate explica cum se identifică focare de endometrioză în afara cavității peritoneale , precum pericardul sau pleura.

6.Teoria leziunii și vindecării tisulare

Teoria TIAR(tissue injury and repair) sugerează că endometrioza ar putea fi cauzată de traumă.Fie un peristaltism normal cronic , fie o stare hiperperistaltică cauzat de un eveniment din timpul perioadei reproductive determină microtraumatisme. Aceste microtraumatisme determină un ciclu de leziune și vindecare , lucru ce crește cantitatea de estrogen secretată local. Estrogenul acționează ca feedback pozitiv pentru hiperperistaltism , rezultând în perpetuarea bolii. Această auto-traumatizare , împreună cu motilitate crescută , permite endometrului să se implanteze în afara cavității uterine(44).

Teoria “Deenervării-Reenervării” a lui Quinn

Conform acestei teorii celulele endometriale ajung în afara cavității uterine din cauza unor leziuni nervoase. Aceste leziuni pot determina deenervare și se petrec în anumite situații precum nașterea naturală . Celulele endometriale ectopice se atașează pe țesutul lezat în cavitatea peritoneală și pe ligamentul uterosacrat. Reenervarea determină apariția durerii(45).

8.Teoria compusă

Acestă teorie combină teoria implantării , a metastazelor vasculare și limfatice și a extensiei directe a țesutului endometrial prin miometru. Nisolle și Donnez au argumentat că histogeneza endometriozei depinde de locație și de tipul implantului endometriozic. De exemplu endometrioza peritoneală poate fi explicată de teoria implantării , endometrioza ovariană este explicată prin teoria metaplaziei celomice , iar endometrioza septului rectovaginal (ce se aseamană frecvent cu adenomioza) poate fi explicată prin teoria resturilor embriologice(metaplazia resturilor mülleriene localizte în septul rectovaginal).Aceste teorie este atractivă deoarece recunoaște mecanismul complex al histogenezei(46).

Genetica și endometrioza

Se consideră de mult timp că endometroza are o bază genetică. Deși nu există o asociere cu haplotipurile HLA(47) există o prevalență mai mare în rândul femeilor cu rude de gradul întâi ce au endometrioză decât în populația generală. În plus un studiu pe un lot de 16 perechi de gemeni monozigoți a descoperit că 14 aveau endometrioză(48). Unii autori au sugerat că endometrioza ar putea fi o boala transmisă genetic ce rezultă în urma unui sistem imun alterat ce permite atașarea și proliferarea endometrului ectopic.

Deși endometrioza este o boala benignă prezintă câteva trasături caracteristice afecțiunilor maligne cum ar fi potențialul metastatic și monoclonalitatea. Dezvoltarea endometriozei poate implica achiziția unor alterări somato-genetice în genele care reglează creșterea celulară și diferențierea. Endometrioza rezultă din interacțiunea factorilor genetici cu cei de mediu. Probabilitatea moștenirii factorilor genetici este de 51%(49). Pentru a identifica genele asociate cu endometrioza s-au utilizat GWAS(genome-wide association studies) și tehnologie de mapare ADN. Boala nu pare să fie transmisă Mendelian, iar moștenirea pare a fi poligenică/multifactorială. Există dovezi cum că cromozomii 7 și 10 sunt asociați cu endometrioza(50).

1.2.4 Imunologia și endometrioza

Celulele T CD4 sunt clasificate în tipul 1(Th1) și 2 (Th2). Celulele Th1 secretă interleukina IL-2, IL-12 și INF-λ în timp ce Th2 secretă IL-4,5,6,10 și 13. La femeile cu endometrioză celulele Th2 din lichidul peritoneal inhibă imunitatea mediată celular prin secreția IL-4 și IL-10 în lichidul peritoneal(51) , ca urmare celulele endometriale se implantează în peritoneu.

După implantarea extra uterină , celulele endometriale eliberează citokine, activează macrofage și inhibă fagocitoza în peritoneu(52). Endometrioza induce o stare de inflamație cronică. Concentrația crescută de ciclooxigenază-2 (COX-2) stimulează activitatea locală a aromatazei. Lichidul peritoneal al pacientelor cu endometrioză are valori crescute de citokine , factori de creștere , celule T, celule B și macrofage. Implaturile ectopice de endometru determină neoangiogeneză prin secreția de factori precum VEGF , TGF-β și IGF.

Cum menstruația retrogradă este comună la multe femei cele ce dezvoltă endometrioză ar putea avea un sistem imunitar deficitar.Un mecanism de supraveghere imunitară aberant este plauzibil pentru supraviețuirea țesutului ectopic. Imunitatea mediată celular deficitară a fost demonstrată ca fiind o cauză de implantare a țesutului endometrial ectopic de Oosterlynck în anul 1991(53).

ICAM-1 o moleculă implicată în adeziunea celulară , a fost detectată în țesutul endometrial ectopic. Pentru că este prezentă în mod normal pe endometru , expresia ICAM-1 pe celulele din endometrul ectopic poate contribui la citotoxicitatea inadecvată a celulelor NK. Citotoxicitatea celulelor NK poate fi inhibată și de secreția s-ICAM-1(solubilă) de către celulele endometriale ectopice. Legarea s-ICAM-1 de liganzii leucocitari determină întreruperea comunicării între leucocite ceea ce duce la un răspuns imun slab(54).

La femeile cu endometrioză limfocitele T și celulele NK au suferit procesul de „down-regulation” în timp ce limfocitele B au fost asociate cu producție de autoanticorpi.

Factorul transcripțional NF-kB joacă un rol în patogeneza endometriozei deoarece favorizează inflamația și angiogeneza , iar în același timp scade apoptoza celulelor endometriale. Acumularea de fier determină activarea

NF-kB(54).

Macrofagele peritoneale pare a fi implicate în patogeneza bolii. Capacitatea acestora de fagocitoză este redusă la femeile cu endometrioză. IL-1 secretată de macrofagele peritoneale promovează inflamația , proliferarea celulară și angiogeneză. Macrofagele peritoneale eliberează PGE2 (prostaglandine) ce determină durere pelvină și VEGF responsabil pentru neoangiogeneză(55).

1.2.5 Endometrioza și cancerul

Deși endometrioza este o leziune benignă, prezintă multe caracteristici de malignitate precum creșterea invazivă și o tendință la metastazare și recurență.

Femeile cu endometrioză au un risc mai crescut de a dezvolta anumite tipuri de cancer ovarian decât femeile din populația generală(56). Studiile au arătat că , carcinomul cu celule clare și adenocarcinomul endometrioid sunt asociate cu endometrioza(57). Aceste tipuri de cancer au denumite cancere ovariane asociate endometriozei (EAOC). Prevalența endometriozei în cancerul ovarian include 39% pentru carcinomul cu celule clare, 21% pentru carcinomul endometroid și 3% pentru carcinomul seros și mucinos.

În 1925 Sampson a fost primul ce a descris criteriile pentru malignitate în leziunile endometriozice

Demonstrarea prezenței endometriozei și a malignității în același ovar

Carcinomul trebuie să se dezvolte din focarul de endometrioză și să nu invadeze din alte surse

Specimenul trebuie să conțină caractere histopatologice de endometrioză inclusive stroma și glande

Al patrulea criteriu a fost adaugat de Scott în 1953 și constă în identificarea continuității morfologice între epiteliul malign și cel benign asociat endometriozei(58).

Această teorie este susținută de numeroase studii care au descoperit endometrioza în mai mult de 50% din cancerele cu celule clare și endometroide și în mai puțin de 10% din cele seroase.

Transformăriile maligne ale endometriozei au loc cel mai frecvent în ovar, mult mai rar în septul rectovaginal, vagin și colon și extrem de rar în peretele abdominal. Studiile au arătat că endometrioza implică multiple gene și factori de mediu care sunt întâlnite și în cancerele ovariene. Studii patologice au arătat secvența de etape în transformarea chistului endometriozic normal în endometrioză atipică și în final cancer.

Tanase et al. a raportat un caz în care boala pacientului a evoluat prin etapele de chist benign, endometrioză atipică și în final adenocarcinoma endometroid într-un interval de 10 ani(59).

Alterări genetice commune în endometrioză și în cancerele ovariene associate endometriozei(EAOC):

O serie de factori au fost asociați cu transformarea malignă a endometriozei în EAOC: activarea oncogenelor, deleția sau pierderea funcției genelor supresoare tumorale. Diferite componente ale ciclului celular precum cicclinele sau kinazele ciclin dependente(Cdk) pot fi implicate în patogeneza EAOC.

Diferite tehnici precum hibridizarea fluorescent in situ(FISH), hibridizarea genomică comparative (CGH) și genomica convențională au fost utilizate pentru a evalua mutațiile la femeile cu endometrioză sau EAOC.

Multiple dovezi sugerează diferite aberații epigenetice există atât în endometrioză cât și în cancerul ovarian. Unele gene precum HOXA10 și gena pentru receptorul de progesteron(PR-B) sunt hipermetilate, adică subexprimate, în timp ce alte gene precum factorul steroidogenic 1(SF-1), gena pentru receptorul de estrogen(ER-β) și aromatază sunt hipometilate, adică supraexprimate.

Căile de transformare ale endometriozei ovariene în cancer.

Stresul oxidativ este cauza a numeroase afecțiuni precum ateroscleroza, neurodegenerare, cancer și senescența. Deasemenea este asociată cu transformarea endometriozei în cancer ovarian asociat endometriozei. Stresul oxidative determină alterări genetice, dintre acestea putem numi: hipo/hipermetilarea unor gene, scurtarea telomerelor, aberații cromozomiale, instabilitatea microsatelițiilor.

Cantitățile crescute de fier descoperite în chisturile endometriozice joacă un rol important în transformarea endometriozei în EAOC. Fierul rezultat în urma menstruației retrograde determină stres oxidativ persistent, modificarea proteinelor și lipidelor din structura peretelui celular, generează radicali liberi și hipoxie. Toate aceste transformări contribuie la carcinogeneză(60).

Studii recente au arătat că supraexpresia HNF-1β contribuie la formarea carcinomului ovarian cu celule clare. Stresul oxidativ determină activarea HNF-1β (61).

Yamada et al.(62) a propus 3 mecanisme prin care fierul induce stresul oxidativ în endometrioză:

Stresul oxidativ cauzează modificări ale ADN-ului cum ar fi remodelarea cromatinei, modificări histone și activarea/inactivarea genelor ce contribuie la apariția EAOC

Stresul oxidativ indus de fier căi de semnalizare celulară antiapoptotice prin expresia HNF-1β, factor implicat în apariția carcinomului ovarian cu celule clare.

Fierul determină apariția de radicali compuși de oxigen, aceștia creează un mediu prielnic pentru angiogeneză, proliferare, invazie și metastazare celulelor canceroase printr-un mecanism estrogen dependent (adenocarcinomul endometroid) sau estrogen independent (carcinomul cu celule clare)(62).

Endometrioza și carcinomul endometroid ovarian sunt dependente de estrogen și sunt bogate în receptori ER-β, în timp ce carcinomul cu celule clare are o expresie scăzută de ER-β.

În anul 1921 Sampson a dezvoltat un model de clasificare la care s-au adăugat cele realizate de Acosta et al.(63). În 1979, Societatea Americană de Fertilitate a prezentat scorul AFS, în anul 1985 a fost revizuit prima oară, iar în 1996 scorul a fost revizuit din nou și redenumit scor al Societății Americane de Medicină Reproductivă(rASRM)(64).

Clasificarea curentă este descriptivă, cuprinde scoruri și diagrame fără corelație semnificativă între stadiu și manifestarea clinică(fertilitate, durere sau recurență).

Această clasificare are IV stadii (I-minimal, II-ușor, III-moderat, IV-sever) în funcție de localizare, extensia și profunzimea implantelor, severitatea aderențelor și prezența endometrioamelor ovariene. Cele mai multe femei au endometrioză minima sau ușoară caracterizate prin implante superficiale și aderențe moderate. Endometrioza moderată și severă este caracterizată de prezența chisturilor endometriozice „ chocolate chysts” și de aderențe mult mai severe ca extindere. Caracteristic stadiului IV este infertilitatea.

Valorile sunt atribuite în funcție de locația leziunilor în peritoneu și ovar folosind puncte care corespund mărimii leziunilor. Punctele sunt atribuite și aderențelor de la nivelul ovarelor și trompelor uterine, iar în final toate punctele atribuite sunt adunate și rezultatele sunt încadrate astfel:

Stadiul I- minimal, 1-5 puncte,

Stadiul II-mediu, 6-15 puncte,

Stadiul III- moderat, 16-40 puncte,

Stadiul IV- sever, > 40 puncte.

Avantajele scorului rASRM constau în: este ușor de folosit, organizarea pe patru grade este ușor de înțeles de către pacientă.

Dezavantajele sunt legate de faptul că cele 4 stadii nu oferă informații despre implicarea morfologică a endometriozei. Când vine vorba de localizarea ovariană și a fundului de sac Douglas reproductibilitatea stadializării este redusă(65). Deasemenea acest scor nu ține cont de implicarea leziunilor retroperitoneale profunde și afișează o corelare slabă între extensia leziunilor și sterilitate, din acest motiv Adamson și Pasta(66) au dezvoltat Indexul Fertilității în Endometrioză.

Clasificarea Enzian a fost dezvoltată ca un plus adus scorului rASRM deoarece aduce în vedere localizările profunde retroperitoneale. Versiunea revizuită a clasificării Enzian definește structurile morfologice în compartimente:

Compartimentu A- septul rectovaginal și vaginul

Compartimentul B- ligamentul sacrouterin al peretelui pelvin

Compartimentul C- rectul și colonul sigmoid

Severitatea are o scală pentru fiecare compartiment:

Gradul 1- invazie < 1cm

Gradul 2- invazie 1-3cm

Gradul 3- invazie> 3cm

Invazia profundă a endometriozei ce trece de micul bazin și invazia organelor este înregistrată astfel;

F-„far”,”foreign”= departe, străin deoarece se referă la locațiile retroperitoneale îndepărtate(FA= adenomioză, FB= invazie vezică urinară, FU=implicare intrinsecă a ureterului, FI= afectare intestinală)

Screening :

CA-125 este un biomarker cu sensibilitate înaltă însă specificitate redusă.

Studiile au arătat că expresia HE4(human epidiymis protein 4) este mai crescută în tumori ovariene maligne decât în cele benigne. Concentrația de HE4 crește cu vârsta, dar cea de CA-125 nu crește(67).

Dintre pacienții cu o masă tumorală ovariană identificată ecografic, valori crescute ale CA-125 și HE4 sugerează prezența de cancer ovarian, în timp ce valori crescute de CA-125, dar valori normale de HE4 caracterizează o endometrioză avansată sau alte afecțiuni benigne. Se recomandă utilizarea concomitentă a celor doi markeri.

1.3.Localizarea endometriozei

În ceea ce privește localizarea endometriozei, aceasta poate fi localizată în orice parte a corpului datorită fluxului sanguin și limfatic dar și iatrogen, spre exemplu la nașterea vaginală dacă chiuretajul nu se face imediat, la nașterea prin cezariană în urma cicatricelor sau după intervenții de tip laparoscopie și laparotomie sau histerectomie care au loc în timpul menstruației sau la scurt timp după aceasta.

Localizările pot fi împărțite în comune, mai puțin comune și rare.

Localizările comune includ: ovare, ligamentele uterine, septul rectovaginal, fundul de sac, peritoneul uterin,

Localizările mai puțin comune: colon, intestin subțire,apendice,mucoasă cervicală și vaginală, cutanat, ureter, vezică urinară, noduli limfatici inghinali, oment.

Localizări rare: plămâni, pleură, glanda mamară, țesuturi moi, os, splină, pancreas, ficat, peritoneul abdominal superior, rinichi, nerv sciatic, creier.

1.3.1 Endometrioză cervicală și vaginală

Endometrioza superficială a cervixului este mult mai frecventă decât s-a crezut inițial. În unele studii a fost identificată la 2,4% din pacientele care au efectuat un examen colposcopic. Predilecția pentru locurile care au suferit o traumă și absența asocierii cu endometrioza pelvină sugerează implantarea ca si mecanism patogenic cel mai probabil.

Leziunile solitare sau multiple implică de obicei exocervixul, endocervixul fiind rar afectat. Macroscopic focarul endometriozic se poate prezenta sub forma unor dungi echimotice, noduli sau chisturi cu dimensiuni cuprinse între 1mm și 2cm. Leziunile pot căpăta un aspect încrețit secundar fibrozei sau aspect papilar simulând un carcinom. Înaintea menstruației leziunile se măresc și își modifică culoarea de la roșu aprins la albastru.

În contrast cu endometrioza cervicală superficială, cea profundă este de obicei extensia la nivelul fundului de sac a endometriozei pelvine.

Endometrioza vaginală superficială care tipic implică fereastra vaginală este mai rară decât endometrioza cervicală dar aspectul macroscopic este similar endometriozei cervicale când apare în locurile predispuse traumatismelor.

Endometrioza vaginală profundă este mai frecventă și este asociată cu endometrioza pelvină și se prezintă ca o masă polipoidă sau nodulară care interesează fornixul vaginal posterior.

1.3.2 Endometrioză ovariană

Cea mai bine cunoscută manifestare a endometriozei ovariene este leziune de tip „chocolate cyst”. Macroscopic este un chist cu perete subțire ce conține un material negru, semisolid de culoarea ciocolății. Acest aspect se datorează unei hemoragii în lumenul chistului și degradarea ulterioară a pigmenților sangvini. Deși identificarea unui „chocolate cyst” este caracteristică endometriozei, această leziune nu este limitată doar în cadrul acestei afecțiuni. Acest aspect poate apărea la orice chist în care există hemoragie, spre exemplu în chisturile corpului luteal, chisturi foliculare și chiar în chisturile neoplazice.

Alte aspecte macroscopice ale endometriozei sunt cele tardive de powder-burns și aspectul de afină.

Aspectul microscopic pentru endometrioza chistică a ovarului este variat.

Cel mai fercvent este aspectul de glande și stromă endometrială cu o separare clară între stroma ovariană și cea endometrială.

Multe endometrioame dacă sunt suficient de mici pot avea localizare superficială. O secțiune prin ovar arată cortexul ovarian sub stroma endometrială. Leziunea endometrială poate fi înconjurată de fibroză ce creează un perete care izolează leziunea de cortexul ovarian similar unei reacții la un corp strain.

O leziune mai dificil de diagnosticat este atunci când epiteliul endometrial este redus la un singur strat de celulu cuboidale distorsionate. Epiteliul dacă este atrofic poate semăna cu un simplu chistadenom. Citoplasma este eozinofilă, iar nucleii sunt situați în jumătatea inferioară a celulei și pot prezenta semne de pleomorfism.

O caracteristică rară în endometrioză este prezența inelelor Lisegang, ce sunt structuri acelulare ce se formează în jurul țesutului necrotic sau inflamat. Apar ca structuri în formă de inel, eozinofilice, PAS+(68).

1.3.3 Endometrioza tubelor uterine

Endometrioza tubelor uterine se prezintă sub o serie de forme. O formă relativ neobișnuită, dar foarte distinctă și anume prezența de țesut endometrial în lumen, înlocuind mucoasa tubară(proces numit endometrializare). În loc să se găsească epiteliu ciliat se identifică epiteliu endometrial și stromă endometrială. Endometrioza cuprinde întreaga circumferință a lumenului de obicei, deși uneori se poate prezenta sub formă de noduli. Această afecțiune poate produce blocajul complet al lumenului și este asociată cu infertilitatea.

Mai frecvent endometrioza se găsește pe suprafața peritoneală a tubei uterine, glandele și stoma endometrială fiind situate subseros. Uneori endometrioza poate fi în peretele tubei uterine, în acest caz trebuie diferențiată de salpingita istmică nodoasă, o boală ce constă în îngroșarea porțiunii înguste a tubei uterine din cauza inflamației.

Endometrioza ce implică trompele uterine a fost descrisă postsalpingectomie, leziunea aparând în porțiunea proximală a bontului la aproximativ 1-4 ani de la ligatura trompelor(69).

1.3.4 Endometrioza tractului gastrointestinal

Endometrioza extrapelivină implică cel mai des tractul gastrointestinal și afectează aceea porțiune ce vine în contact cu organele genitale. Dintre pacientele cu endometrioză doar 5% prezintă afectarea tractului gastrointestinal. Simptomele prezente variază în funcție de localizare, comune sunt durerea abdominală și cea rectală sau constipația.

Constipația este mai frecventă la pacienții cu endometrioză a colonului distal, în timp ce pacienții cu endometrioză a intestinului subțire prezintă diaree. Hematochezia catemenială poate fi consecința implanturilor de endometrioză submocoase.

Aspectul macroscopic este caracterizat de îngroșarea peretelui intestinal. Uneori endometrioza poate simula cancerul de colon dacă există stricturi ale lumenului, dar spre deosebire de cancer în endometrioză există o hipertrofiere proeminentă. De asemena peretele intestinal nu prezintă semnele unei tomori invazive precum cicatrizarea, ștergerea pliurilor mucoase. Endometrioza poate sa arate ca un neoplasm polipoid, care la un examen endoscopic poate fi confundat cu un adenocarcinom. Dacă nu e evidentă endometrioza simptomele pot determina confuzia cu sindromul intestinului iritabil.

1.3.5 Endometrioza tractului urinar

Tractul urinar este implicat în proporție de 1.2% la femeile cu endometrioză(70). Vezica urinară este cea mai frecvent afectată(5 din 6 cazuri) iar boala este limitată la nivelul seroasei. Dacă peretele vezicii este afectat, acesta este îngroșat din cauza fibrozei si a proliferării musculare în jurul focarelor endometriozice.Mucoasa este integră, dar poate suferi modificări de tip ulceros sau poate determina durere în timpul menstrelor. Ureterele sunt afectate mai rar (1 din 6 cazuri), iar rinichii si uretra prezintă focare endometriozice foarte rar. Endometrioza ureterală a fost clasificată în intrinsecă și extrinsecă. Endometrioza poate induce fibroză retroperitoneală și dacă ureterul este prins poate fi cauza unei obstrucții ureterale(10% sunt obstrucții bilaterale).

1.3.6 Endometrioza cutanată

Majoritatea cazurilor de endometrioză cutanată au apărut în urma intervențiilor chirurgicale de tip histerectomie. Localizarea cea mai frecventă este la nivelul peretelui abdominal inferior de ombilic.Similar endometrioza localizată la nivelul vaginului, vulvei, glandelor Bartholin, perineului sau regiunea perianală afectează ariile implicate în intervenții chirurgicale locale, cel mai frecvent pe cicatricea de epiziotomie. Faptul ca focare de endometrioză se pot dezvolta cutanat arată că endometrul poate să se implanteze și să prolifereze într-o rană deschisă. De obicei pacientele se prezintă la medic datorită apariției unui nodul postoperator. Diagnosticul este sugerat de creșterea în dimensiuni a leziunilor, edem, sensibilitate și ocazional sângerare de la nivelul leziunii pe perioada ciclului menstrual.Endometrioza se poate dezvolta și pe traiectul acului cu care s-a efectuat amniocenteza.

Pentru ca endometrioza să apară după chiuretaj trebuie să se intervină chirurgical prin manevra de epiziotomie.

La examenul microscopic endometrioza poate interesa dermul sau hipodermul sau ambele, iar în alte cazuri muschiul striat.

1.3.7 Endometrioza ganglionilor limfatici

Endosalpingioza este mai frecvent întâlnită la nivelul limfoganglionilor, spre deosebire de endometrioză. La microscopia optică, focarul endometriozic este localizat central la nivelul nodulului limfatic și reprezentat printr-o bogată componentă stromală endometrială. Ocazional stroma poate fi decidualizată mai ales dacă pacienta este gravidă sau ia medicație progesteronică.

Mult mai comun, nodulii paraaortici și pelvini pot conține glande învelite în epiteliu de tip endometroid. În absența stromei aceste glande pot reprezenta chisturi mulleriene de incluziune, o leziune frecvent asociată cu tumorile seroase ale ovarului(71).

1.3.8 Endometrioza de la nivelul abdomenului superior

Implantele endometriozice pot să apară ocazional la nivelul omentului fiind mai rar întâlnită decât endosalpingioza omentală. Rar leziuni endometriozice pot să apară pe suprafața peritoneală a ficatului sau diafragmului.

1.4 Aspectele macroscopice ale endometriozei

Aspecte macroscopice ale endometriozei peritoneale si ovariene:

Cele mai frecvente locații ale endometriozei sunt ovarele, ligamentele uterosacrat, lat și rotund, septul rectovaginal, trompele uterine, fundul de sac Douglas și seroasa uterului.

Zone mai puțin obișnuite sunt seroasa colonului, intestinului subțire, pielea, tractul urinar, nodulii limfatici pelvieni.

În funcție de vechimea și de localizarea profundă sau superficială în raport cu suprafața peritoneală, leziunile endometriozice pot avea aspect punctat roșu, albastru, brun sau alb, iar suprafața poate fi netedă și ușor elevată sau încrețită.

Zonele echimotice sau brune au fost descrise ca „powder burns”. Focarele endometriozice sunt frecvent asociate cu aderențe fibroase. Leziunile pot fi de forma unor noduli, chisturi sau ambele. Foarte rar endometrioza poate lua aspectul unei mase polipoide. Endometrioza polipoidă poate simula formarea unor tumori maligne care pot fi evidențiate clinic, intraoperator sau la examinarea microscopică.

Chisturile endometriozice implică cel mai frecvent ovarele, unde pot înlocui parțial sau aproape total țesutul normal. Chisturile foarte rar depășesc 15cm în diametru, dacă sunt mai mari probabil să găzduiască un neoplasm. Chisturile endometriozice sunt în mod obișnuit acoperite de aderențe fibroase dense, ce pot determina fixarea de structuri adiacente. Pereții chistului sunt de obicei groși și fibrotici, căptușiți de un epiteliu neted, brun-gălbui. Chisturile conțin de obicei un material semifluid, ciocolatiu, rar conținutul este lichidian. Orice zone solide în chist sau în proiecțiile intraluminale polipoide trebuie analizate histologic pentru a exclude un neoplasm(72).

1.5 Manifestări clinice asociate endometriozei

Simptomele endometriozei sunt variabile și de obicei nu sunt corelate cu gradul de extindere al bolii. Cele mai frecvente simptome sunt reprezentate de triada clasică: dismenoree, dispaneurie și infertilitate. Durerea abdominală sau pelvină este comună și deseori iradiază posterior. Rar se poate dezvolta ascită sau hemoperitoneu în urma ruperii unui chist ovarian.

Durerea variază în funcție de ciclul menstrual și crește în intensitate premenstrual. Implantele profunde se asociază cu durerea mai frecvent decât cele superficiale.

Simptomele endometriozei sunt similare cu ale altor afecțiuni ginecologice, gastrointestinale sau ale tractului urinar. Din cauza acestor suprapuneri, diagnosticul endometriozei este pus târziu și este necesară o confirmare vizuală prin laparoscopie sau laparotomie cu biopsie..

La examenul clinic se pot decela noduli dureroși la palparea fundului de sac, ovare chistice, iar septul rectovaginal ar putea fi indurat și fix(73).

1.5.1 Endometrioza și durerea

Durerea este un fenomen subiectiv, influențat de context, cultură și multe alte variabile psihologice.

Endometrioza este cea mai comună afecțiune ginecologică asociată cu simptome precum dismenoreea, durere pelvină cronică și dispaneuria.

Etiologia durerii nu este clară. Având în vedere corelația slabă între majoritatea simptomelor dureroase și endometrioză, două concluzii sunt posibile. Fie endometrioza nu determină durere pelvină, iar identificarea acesteia laparoscopic este incidentală sau există forme multiple de endometrioză, unele care pot determina durere. Durerea poate fi determinată de creșterea presiunii în țesuturile învecinate, în timpul activității menstruale(74). Implanturile endometriozice profunde sunt foarte dureroase dacă apar pe țesut cicatricial neexpansiv, în timp ce implanturile peritoneale superficiale se dezvoltă în peritoneu și nu sunt dureroase. Există o corelație puternică între durere pelvină, volumul total al endometriozei și profunzimea implantului. Durerea poate rezulta și din producția locală de prostaglandine, formarea de aderențe și leziuni tisulare.

Dismenoreea (menstre dureroase) a fost pentru mult timp asociată cu endometrioza și este considerată a fi o consecință a endometriozei. S-a sugerat că dismenoreea ar fi cauzată de creșterea presiunii intrauterine mediată de prostaglandine și această creștere ar fi suficientă să altereze volumul menstruației retrograde. Acest lucru este în mod particular adevărat dacă există o obstrucție în calea menstruației. Conform acestui concept, dismenoreea ar fi mai mult o caracteristică clinică asociată cu presiune uterină crescută și regurgitare tubară crescută, decât o consecință a bolii. Într-un studiu efectuat pe femei fertile, incidența dismenoreei era similară la pacientele cu endometrioză și cele fără(75).

Pickles și Clitheroe au fost sugerat că prostaglandinele ar fi implicate în etiologia dismenoreei. Mecanismul constă în stimularea directă a contracților miometrului(76). Concentrații crescute de prostaglandine au fost găsite în endometrul, efluentul menstrual la femeile cu dismenoree, iar în plasma acestora s-au identificat nivele crescute ale metaboliților prostaglandinici. Inhibitorii de prostaglandin sintetază reduc intensitatea dismenoreei la femeile cu endometrioză(77).

Nu există o ipoteză universal acceptată care explică de ce endometrioza cauzează durere, mai ales în cazul endometriozei ușoare/moderate. Mulți cercetători au propus teoria cum că femeile cu endometrioză au un mediu pelvin alterat ce interferează cu fertilitatea și determină și durere.

1.5.2 Dispareunia

Endometrioza este o afecțiune ce se găsește frecvent la nivelul ligamentului larg, fundului de sac Douglas și la nivelul ligamentelor uterosacrate. Aceste structuri sunt în aproprierea vaginului și rectului , endometrioza ligamentelor uterosacrate și a fundului de sac sunt asociate cu disapareunia și cu mișcari intestinale dureroase în timpul menstruației. Când rectul devine aderent de cervixul posterior are loc obliterarea fundului de sac, iar durerea sacrală, rectală în climax sau la așezare și mișcări dureroase ale intestinelor sunt caracteristice obliterării fundului de sac.

1.5.3 Endometrioza și infertilitatea

Relația dintre endometrioză și infertilitate rămâne nerezolvată. Infertilitatea este prezentă în 30-40% dintre femeile cu endometrioză, deși s-ar putea ca menstruația neîntreruptă să cauzeze endometrioza și nu viceversa. Există un consens cum că cu cât este mai severă endometrioza cu atât aderențele sunt mai comune și șansa concepției naturale scade. Cu toate acestea concepția pe cale naturală este posibilă și în endometrioza severă. Principalul factor ce reduce fertilitatea unei femei este vârsta. Fertilitatea scade rapid după vârsta de 38 de ani, când rata cu care foliculii dispar din ovar se accelerează.

Modificările anatomice cauzate de endometrioză, mai ales în boala severă sau moderată, reduce șansa unei concepții naturale. În cazul endometriozei ușoare șansele sunt egale cu cele ale femeilor fără endometrioză. Se consideră că pentru o femeie care încearcă să rămână însărcinată șansa este de 84% în primul an pentru femeile sănătoase, 75% pentru cele cu endometrioză ușoară, 50% pentru femeile cu endometrioză moderată și 25% pentru cele cu endometrioză severă.

Adeziunile sunt o modificare anatomică obișnuită în formele severe de endometrioză. Acestea distorsionează anatomia pelviană și împiedică capturarea ovocitului. Fundul de sac Douglas este o zonă importantă în concepție, dacă este obstruat de adeziuni, atunci șansa unei sarcinii este redusă. Este mai puțin clar de ce endometrioza ușoară determină infertilitate.

Dacă endometrioza este corelată cu infertilitatea atunci tratarea acesteia ar trebui să crească șanselee unei sarcini. Un studiu canadian a descoperit că tratamentul chirurgical al endometriozei crește șansa de concepție naturală. Metoda de tratament nu era importantă în rezultat(78).

Macrofagele presente în număr mare pot cauza infertilitate prin fagocitoza gametului. Macrofagele activate eliberează factori ce interferă cu reproducerea și care activează nociceptorii. Nivele crescute de citokine, factor de necroză tumorală(TNF), interleukina 1(IL-1) și factorul de creștere derivat din plachete (PDGF) au fost găsite în lichidul peritoneal al femeilor cu endometrioză.

1.5.4 Sindromul de intestin iritabil

Endometrioza de la nivelul intestinului subțire cât și cea de la nivelul colonului poate fi asociată cu meteorism, crampe, alteranța constipație-diaree. Endometrioza peritoneală fără implicarea intestinală poate determina sindrom de intestin iritabil indirect.

Simptomele includ durere abdominală, diaree-constipație, scaderea calibru scaun, sângerare. Deși natura catemenială poate sugera diagnosticul, prezentarea clinică poate mima o apendicită, hernie, neoplasm colorectal.

1.6 Investigații și diagnostic

Diagnosticul de endometrioză este dificil de confirmat din cauza numeroaselor și variatelor simpotme, acestea simulând alte afecțiuni.

Totuși posibilitatea endometriozei trebuie luată în considerare la orice femeie cu infertilitate sau cu dismenoree severă, dureri pelvine și dispareunie. Istoricul tipic este de durere ce se amplifică premenstrual și dismenoree cu durere minimă în faza foliculară.

Diagnosticul laparoscopic cu biopsiere a leziunilor rămâne standardul de aur în diagnostic.

1.6.1 Examinarea clinică

Endometrioza pelvină

În cazurile ușoare examinarea ginecologică de rutină cel mai probabil nu va găsi vreo anormalitate. O caracteristică comună a examinării bimanuale a pelvisului este discomfortul, mai ales în faza premenstruală. Se pot palpa indurații în ligamentele uterosacrate atunci când sunt implicate. Aceste caracteristici sunt demonstrate cel mai bine prin examinarea rectală și vaginală combinată. Dacă fundul de sac Douglas este implicat uterul va fi fixat în retroversie. Foarte rar se pot observa leziuni albăstrui în vagin sau cervix.

Endometrioză ovariana

Implicarea profundă a ovarelor, cu formarea de endometrioame chistice, poate fi suspectată prin sensibilitate la palparea unilaterală, deși palparea unui chist mai mic de 5 cm este dificilă. Descoperirea unei mase bine definite anexiale însoțită de sensibilitate la o femeie de vârstă fertilă sugerează o endometrioză.

Endometrioză rectovaginală

Boala profundă este suspectată atunci când la examenul clinic nodulii palpabili se asociază cu sensibilitate. La examinarea cu un speculum se observă mucoasă vaginală normală sau un nodul pe fornixul posterior. Prin palpare diametrul leziunii poate fi evaluat. Palparea este foarte dureroasă și prezența nodulului explică simptome precum disapreunia, dismenoreea.

Endometrioză extrapelvină

Când mucoasa rectului, colonului sigmoid sau vezicii este implicată se pot vedea implanturi hemoragice premenopauză. Examinarea bimanuală poate identifica zone cu nodului sau fibroză. Pentru un diagnostic cert se recomandă laparoscopie și biopsie a implanturilor.

1.6.2 Markeri serologici

Au fost făcute încercări de a identifica și folosi markeri serologici mai specifici pentru endometrioză, cel mai larg utilizat este CA 125. Acesta este un antigen de suprafață exprimat în derivate din epiteliul celomic, peritoneu și endocervix. Femeile cu endometrioză tind să aibă nivele serologice mai mari decât femeile sănătoase(79). Mai multe studii au arătat că femeile cu endometrioză severă și moderată au nivele crescute de CA125 , femeile cu formă ușoară de endometrioză prezintă concentrații în intervalul normal. Astfel specificitatea CA 125 este redusă, nefiind adecvat pentru screening. Valoriile CA 125 pot fi crescute în inflamație, orice iritație a peritoneului, pleurei sau pericardului poate crește concentrația acestuia. Poate crește în apendicită, chisturi ovariene, pericardită și inflamație pleurală, dar și în sarcină.

1.6.3 Investigații radiologice

Ecografie

Ecografia este utilă în diagnosticul endometriomului ovarian(80). Imagini cu rezoluție înaltă se pot obține prin ecografie transvaginală. Sensibilitatea indentificării endometriozei focale este slabă, dar sensibilitatea identificării endometrioamelor este excelentă(83% sensibilitate și 98% specificitate). Există aspecte ecografice multiple în endometrioame. Focare hiperecogene și multioclaritate sugerează un endometriom. Endometrioamele sunt de obicei aderente de peretele lateral pelvin, această imobilitate este utilă în diagnostic.

În cazul endometriozei profunde, mai ales implanturile mai mari de 3 cm în diametru, ar putea exista o implicare a ureterului. Ecografia este o unealtă utilă pentru screeningul hidronefrozei și hidroureterului.

Ecografie endometriom ovarian(stea). Se observă structura granulară a acestuia.

Caroline Overton, Robert W. Shaw, Lindsay McMillan "An atlas of endometriosis third edition"

IRM și CT

Fundul de sac Douglas este o cavitate virtuală și nu poate fi vizualizat bine pe CT decât dacă este destins de lichid sau de o formațiune solidă. Endometrioamele pot aparea ca fiind mase solide, chistice sau mixte astfel se pot confunda cu abcesele, chisturile ovariene sau chiar leziuni maligne.

Din cauza specificității reduse și a dozei mari de radiații CT-ul a fost înlocuit de IRM. IRM oferă o perspectivă similară cu a CT-ului asupra fundului de sac, dar poate fi analizat din mai multe planuri. IRM este o unealtă neinvazivă utilă în diagnosticul endometriozei profunde. Are limitări în vizualizarea implanturilor endometriozice mici și a adeziunilor, dar are capacitatea de a caracteriza leziunile și de a analiza conținutul maselor pelvine(81). Identificarea endometrioamelor cu ajutorul IRM se bazează pe detectarea leziunilor pigmentate. Caracteristicile imaginii variază în funcție de vechimea hemoragiei. Leziunile tipice sunt hiperintense(T1) și hipointense în T2. Hemoragiile acute ocazional apar hipointense în T1 și T2 în timp ce hemoragiile vechi sunt hiperintense.

Irigografia

Irigografia, mai ales cea cu dublu contrast este eficientă în identificarea anomaliilor din sacul lui Douglas.Cea mai bună poziție este cu pacientul în decubit lateral. Este posibil să diferențieze cazuri în care intestinul este deplasat de un endometriom și cazuri în care intestinul este afectat direct. Cazurile ce implică direct intestinul sunt caracterizate de o mucoasă cu margini neregulate, în timp ce cazurile fară implicare intestinală directă sunt caracterizate de mase extrinseci cu marginea netedă.

1.7 Tratamentul endometriozei

Tratamentul endometriozei trebuie adaptat fiecărei femei în parte în funcție de simptomele ei, priorități și de stadiul endometriozei.

Tratamentul se împarte în tratament chirurgical și medical. Tratamentul medical se bazează pe manipularea hormonală a ciclului ovarian și induce amenoreea. Toate tipurile de tratament medical, cu excepția analgezicelor, sunt eficiente în reducerea durerii asociate endometriozei, dar efectele adverse limitează utilizarea lor pe termen lung, iar recurența bolii este frecventă la întreruperea tratamentului. Tratamentul medical nu îmbunătățește fertilitatea, acesta fiind un contraceptiv. Dacă fertilitatea este o prioritate, tratamentul chirurgical conservator este eficient.

Tratamentul medical cu danzol, buserelin, medroxiprogesteron acetat nu a fost mai eficient decât placebo în tratamentul infertilității(82).

Eliminarea completă a endometriozei prin tratament medicamentos nu va aduce fertilitatea la normal. Tratamentul ca depinde de severitatea endometriozei, de vârsta pacientei, durata infertilității și prezența altor factori ce contribuie la infertilitate precum obstrucție tubară.

Tratamentul medical este un tratament eficient pentru durere, astfel acesta ar trebui rezervat femeilor cu dureri moderate sau ușoare sau ca pregătire preoperatorie.

1.7.1 Tratamentul chirurgical

Tratamentul chirurgical are următoarele indicații:

1.Pacientele cu durere pelvină:

Care nu răspund la tratament medical

Evenimente acute ce necesită intervenție de urgență(torsiune sau ruptură chist ovarian)

Endometrioză profundă la nivelul intestinului,vezicii urinare și ureterelor

2 .Paciente carea au sau sunt suspecte de endometrioză ovariană

Paciente cu infertilitate

Paciente ce necesită diagnostic ce afectează tratamentul(durerea cronică pelvină)

Tratamentul chirurgical scade din intensitatea durerii mai ales pentru femeile cu endometrioză severă. Beneficile tratamentului chirurgical sunt temporare, după 12 luni aproape 50% dintre femei prezintă o recurență a simptomelor și necesită tratament în continuare(83).

Scopul tratamentului chirurgical este să distrugă sau să excizeze nodulii endometriali și sa trateze adeziunile peritubale sau periovariene și să restaureze anatomia pelvină la normal. Extirparea endometrioamelor ovariane îmbunătățește șansa de sarcină și reduce durerea. În plus poate îmbunătății răspunsul la fertilizarea in vitro. Dezavantajele tratamentului chirurgical sunt formarea de adeziuni postoperatorii și îndepărtarea incompletă a bolii.

Sutton și colegii au efectuat un studiu în care 200 de femei cu endometrioză au fost tratate laparoscopic sau diagnosticate laparoscopic, femeile tratate laparoscopic au prezentat mai puțină durere după 6 luni la un control ulterior. Din grupul de tratament de 100 de femei 63 au raportat o îmbunătățire a durerii, iar din grupul de diagnostic alcătuit tot din 100 de femei, 23 au raportat o îmbunătățire.

Într-un studiu follow-up 44% dintre femei au prezentat din nou durere ce necesita tratament la 1 an de la intervenția chirurgicală.

Tratamentul chirurgical îmbunătățește în mod semnificativ șansa unei sarcini.Tratamentul chirurgical al endometriozei ușoare sau minime crește șansa sarcinii în comparație cu laparoscopia diagnostică.

Endometrioamele ovariene au o rată de recurență de 30% la paciente după intervenția laparoscopică(84). Tratamentul hormonal supresor postoperator a arătat o rată mai mică a recurenței și un management mai bun al simptomatologiei.

Partea Specială

2. Aspecte anatomopatologice în endometrioză

2.1 Introducere

Endometrioza este o afecțiune benignă cu răsunet clinic important. Afectează aproximativ 6-10% din femeile de vârstă fertilă. Simptomele nu sunt specifice, acestea fiind durerea pelviabdominală, dismenoreea, dispareunie, metroragii, infertilitate. Multe din acestea se suprapun peste cele de însoțire a ciclului menstrual, ceea ce duce la întârzierea punerii diagnosticului.

Definiția endometriozei este prezența ectopică de țesut endometrial în afara cavității uterine, iar cea mai frecventă localizare este ovarul. Alte localizări frecvente sunt ligamentul uterosacrat, ligamentul rotund, seroasa uterină, peritoneul pelvian, tubele uterine. Alte localizării mai rare sunt tractul digestiv, urinar, la nivel cutanat sau chiar pleuropulmonar, pericardic sau cerebral. Niciuna din teoriile enunțate până în prezent nu explică complet aceste localizări atipice.

Adenomioza, era definită inițial ca prezența de țesut endometrial la nivelul miometrului, dar acum este considerată o învaginare a mucoasei endometriale.

Figura.1. Adenomioză uterină, colorație HE, 40x

Pentru un diagnostic microscopic corect este necesar examenul macroscopic și cel microscopic utilizând în majoritaea cazurilor colorații standard hematoxilină-eozină. Examenul microscopic este necesar pentru confirmarea diagnosticului, uneori fiind completat cu teste imunohistochimice.

2.2 Aspecte macroscopice

Aspectul macroscopic variază în funcție de loclizare. Endometrioza ovariana este cea mai frecventă și este caracterizată prin prezența unei formațiuni chistice cu perete neted și conținut ciocolatiu hemoragic.

Figura.2 : Chist endometriozic ovarian- pe secțiune, perete intern impregnat hemoragic

Implanturile edometriozice peritoneale sunt de obicei reprezentate de leziunii nodulare, pigmentate, brune, cu consistență variabilă în funcție de gradul de fibroză.

2.2 Aspecte microscopice

Microscopic endometrioza este caracterizată de prezența glandelor și stromei endometriale, asociate cu diferite grade de fibroză, hemoragie recentă sau veche și macrofage încărcate cu hemosiderină.

Figura.3 Chist endometriozic ovarian, colorație HE, x40

Componenta epitelială poate îmbrăca multiple aspecte, de la prezența unui singur strat de celule epiteliale de tip mullerian până la prezența de structuri glandulare cu arhitectură variată ce respectă aspectele endometrului normal.

Figura.4 Chist endometriozic ovarian, colorație HE, 100x

Figura.5 Endometrioză pelvină- țesut fibroconjuntiv ce înglobează insule de stromă și glande de tip endometrial, colorație HE, 40x

Stroma endometrială ectopică este alcătuită din celule rotund ovalare, cu nuclei rotunzi și citoplasmă redusă. Peristromal se pot identifica celule inflamatorii numeroase limfocite și macrofage încărcate cu hemosiderină.

Figura.6 Endometrioză inghinală- asociat cu celule inflamatorii

Figura.7 Chist endometriozic ovarian, sunt prezente numeroase macrofage încărcate cu hemosiderină, colorație HE, x100

Prezența de celule inflamatorii crează un micromediu inflamator care este asociat cu disfuncții endoteliale ulterioare și are un rol important în carcinogeneză(85).

Există și o formă de endometrioză caracterizată de celule cu pleomorfism ce poate varia de la moderat la sever, dispuse în straturi, uneori formând micropapile. Această formă se numește endometrioză atipică.

Figura.8 Endometrioză atipică, colorație HE, 200x

Datele din literatură sugerează faptul că endometrioza atipică are un potențial premalign, datorită atipiilor citologice și modificărilor arhitecturale(59).

În cazurile de endometrioză atipică sau cu localizări rare secțiunea histologică și colorația HE poate să nu fie suficientă pentru diagnosticul de certitudine. Testele imunohistochimice pot ajuta la punerea cu certitudine a unui diagnostic corect. Deși CD10 reprezină un marker de suprafață important în diagnosticul leucemiei limfoblastice acute, el este prezent în epiteliul renal, mamar, prostatic sau pulmonar și în stroma endometrială.

Figura.9 Endometrioză cervicală, colorație IHC-CD10 pozitiv

Figura.10 Endometrioză inghinală, colorație HE, 40x

Figura.11 Endometrioză inghinală, colorație IHC pentru CD10, 40x

Figura.12 Endometrioză inghinală, colorație IHC pentru CD10, 200x

Gladele endometriale din endometriozele cu localizări atipice păstrează aspectul histologic clasic, cu glande rotund-ovalare tapetate de epiteliu pseudostratificat cilindric cu nucleii alungiți și citoplasmă eozinofilă, înconjurate de stromă densă cu celule fuziforme(figura 13,14,15,16).

Figura.13 Endometrioză pelvină, colorație HE,40x

Figura.14 Endometrioză rectovaginală, colorație HE, 40x

Figura.15 Endometrioză suprapubiană, colorație HE, 40x

Figura.16 Endometrioză suprapubiană- infiltrat inflamator limfoplasmocitar dispus periglandular.

Localizarea în peretele abdominal a endometriozei este asociata cu intervenții chirurgicale obstetrice și ginecologice. Prezența de macrofage cu hemosiderină este un element diagnostic pozitiv, util în diagnosticul diferențial cu un neoplasm mai ales în localizările atipice cum ar fi peretele abdominal(figura 17).

Figura.17 Endometrioză de perete abdominal după operație de cezariană, colorație HE, 200x

Glandele și stroma endometriale normale prezintă receptori pentru estrogen și progesteron, aceștia pot fi marcați imunohistochimic. Pozitivitatea nucleară pentru receptorii de estrogen și progesteron sugerează rolul hormonilor în proliferarea endometriozei(86).

Figura.18 Endometrioză- colorație IHC pentru ER(receptor estrogen), 40x

Figura.19 Endometrioză- colorație IHC pentru PR(receptor progesteron), 40x

În diagnosticul endometriozei trebuie avut în vedere aspectul și frecvența leziunilor în funcție de localizarea anatomică, spectrul patalogiilor primare ale fiecărei localizări și rezultatele testelor IHC(figura 20).

Figura.20 Endometrioză vezică urinară- 1.colorație HE, 2.IHC-CD10 pozitiv, 3. IHC-ER pozitiv

2.3 Endometrioza și cancerul

În rare cazuri endometrioza poate suferi o transformare malignă. Cancerul asociat endometriozei este localizat cel mai frecvent la nivelul ovarului.Cancerul ovarian este cea mai letal neoplasm al tractului genital feminin. Peste 90% din cancerele ovariene au punct de plecare epiteliul de suprafață(87).

Prima descriere a asocierii dintre endometrioză și cancerul ovarian a fost făcută de către Sampson în 1925. Criteriile de diagnostic inițiale erau coexistența endometriozei și carcinomului în același ovar, aspecte histologice similare și excluderea existenței unei tumori secundare. Aceste criterii au fost completate de Scott în 1953 cu identificarea tranziției benign-malign(88,89).

Cancerul ovarian asociat endometriozei este descris la 0,7-17% din femeile cu endometrioză(90). Subtipurile de tumori maligne asociate cu endometrioza sunt carcinomul endometrioid și carcinomul cu celule clare(91). Carcinomul cu celule clare poate să apară și în absența endometriozei. Carcinoamele cu celule clare prezintă alterări genetice diferite,comparativ cu carcinoamele cu celule clare neasociate cu endometrioza.

Aspectul histologic al carcinomului cu celule clare este de celule cu forme variate, cubice, poliedrice sau de tip hobnail, cu citoplasmă clară,eozinifilă. Aceste celule pot fi dispuse în structuri glandulare, trabecule, cuiburi și uneori structuri papilare(figura 21).

Figura.21 Carcinom cu celule clare asociat cu un chist endometriozic, colorație HE, 40x

Pentru diagnostic carcinomului cu celule clare nu este suficientă doar identificarea celulelor clare, ci trebuie efectuate și teste IHC. Carcinomul cu celule clare este pozitiv la citokeratine, napsin și prezintă un indice de proliferare mai mic decât carcinomul seros de grad înalt (figura 22, 23, 24).

Figura.22 Carcinom cu celule clare, colorație IHC, EMA(antigenul de membrană epitelială) pozitiv, 200x

Figura.23 Carcinom cu celule clare, colorațtie IHC, napsin pozitiv, 200x

Figura.24 Carcinom cu celule clare, colorație IHC, ki67 pozitiv în 40% din celulele tumorale, 200x

Diagnosticul de malignitate asociate endometriozei necesită prezența la nivelul aceluiaș organ a leziunii benigne și a tranziției histologice între leziunea malignă și cea benignă, dar și confirmarea originii primare(figura 25, 26).

Figura.25 Chist endometriozic asociat cu adenocarcinom endometroid – se observă continuitatea histologică între leziunea benignă și cea malignă, colorație HE, 40x

Figura.26 Chist endometriozic asociat cu adenocarcinom endometroid, colorație HE, 40x

3.1 Obiectivele lucrării

Studiul efectuat în această lucrare are drept scop aprofundarea cunoașterii endometriozei, a histogenezei acesteia, a aspectelor microscopice variate, a modificarilor histologice, dar și căutarea unor posibili markeri serologici ce pot fii utilizați în diagnosticul endometriozei. Pe parcursul acestei lucrări am încercat să corelăm vârsta pacientelor, localizarea leziunilor endometriozice asociate, simptomatologia asociată și valorile markerilor serologici aleși pentru acest studiu.

Studiul retrospectiv a fost efectuat pe 134 de paciente internate la Spitalul Clinic „Prof. Dr. Panait Sîrbu” în perioada 2018-2019.

În studiul acesta ne-am propus:

Să analizam structura lotului de paciente în funcție de vârstă

Studiul simptomatologiei și al formelor clinice asociate cu endometrioza

Să evidențiem diversitatea tipurilor de endometrioza documentată

Să vedem daca există corelații între diagnosticul de endometrioză și valorile markerilor serologici aleși

Să vedem dacă se poate elabora o metodă de screening minim invazivă pentru endometrioză

Să evidențiem micro și macroscopic leziunile endometriozice

Să observam corelația dintre endometrioză și cancer ovarian cu ajutorul microscopiei

Să elaborăm concluzii pe baza rezultatelor cercetărilor

3.2 Materiale și metode

3.2.1 Constituirea lotului de studiu

Prin analiza, pe o durată de aproximativ 1 an, a registrelor de evidența și diagnostic a pacientelor din departamentul de anatomie patologica al Spitalul Clinic „Prof. Dr. Panait Sîrbu”, au fost incluse în lotul de studiu 134 de paciente diagnosticate cu endometrioză cu diferite localizări.

Pacientelor incluse în studiu cu vârsta cuprinsa intre 20 și 68 de ani, li s-au evaluat mai mulți parametri: simptomatologia clinică, mediul de proveniența(rural/urban), diagnosticul histopatologic de endometrioză și următorii markeri serologici: hemoglobina(Hb), fibrinogenul(Fib) și VSH(viteza de sedimentare a hematiilor). Elementele clinice studiate sunt reprezentate de prezența sau absența urmatoarelor simptome: dismenoree, durere cronică pelvină, dispareunie, sângerări vaginale neregulate.

Din punct de vedere al antecedentelor patologice au fost evaluate sterilitatea, prezenta formațiunilor tumorale și anemia.

Diagnosticul endometriozei s-a făcut pe baza criteriilor histopatologice ce au avut la bazș identificarea prezenței de glande și stromă de tip endometrial în diferite țesuturi cu excepția celui endometrial.

3.2.2 Prelucrarea histopatologică și examinarea microscopică

Pentru a examina microscopic țesuturile prelevate acestea trebuie să treacă printr-o serie de etape necesare transformării într-un preparat fin, translucid care permite vizualizarea detaliilor structurale tisulare. Etapele sunt:

Fixarea-previne alterarea și autoliza țesutului

Deshidratarea, clarificare și impregnarea cu parafină (prelucrarea histopatologică)

Includerea bloc parafina

Secționarea la microtom

Etalarea secțiunilor pe lame(preparat necolorat)

Colorarea lamelelor cu hematoxilin-eozină

Montarea lamelor-conservarea produsului colorat

Produsul final e reprezentat de preparatul histopatologic permanent care permite stabilirii diagnosticului anatomo-patologic (în cazul nostrum depozite hemosideribă și glande/stromă de tip endometrial).

3.2.3 Studiul statistic și analiza cazurilor selectate

Datele obținute în urma analizei fișelor de diagnostic al pacientelor obținute de la Departamentul de Anatomie Patologică al Spitalului Clinic „Prof. Dr. Panait Sîrbu” au fost prelucrate utilizând programul Microsoft Excel 2016.

3.3 Rezultate și discuții

Studiul statistic a fost efectuat pe un lot de 134 de paciente cu vârste cuprinse între 20 și 68 de ani pe o perioadă de un an 2018-2019.

În funcție de intervalul de vârstă (Grafic 1):

Grafic.1: reprezntarea grafică a grupelor de vârstă la pacientele diagnosticate cu endometrioză

Se observă incidența maximă la grupul 35-39 de ani. Acest lucru este în concordanță cu alte studii epidemiologice(40-44 ±8ani )(92). Explicația pentru acest fapt poate fi un număr mare de cicluri ovariene sunt necesare pentru însămânțarea endometrială la distanța, conform teoriei lui Sampson. De asemenea se poate datora pentru că grupurile de paciente aflate în premenopauză tind să viziteze ginecologul mai frecvent.

În funcție de mediul de proveniență (Grafic 2):

Grafic.2: reprezentarea grafică a mediului de proveniență al pacientelor cu endometrioză

Majoritatea pacientelor(75%-100) sunt din mediul urban. Acest lucru se poate datora fie accesibilității superioare la îngrijiri medicale în mediul urban fie unor factori socio-culturali (educație,tradiții,statut socio-economic etc.). Putem considera endometrioza o afecțiune predominat întâlnită la pacientele cu status socio-economic ridicat.

În funcție de localizarea anatomică endometrioza este prezentă la nivelul ovarului salpingelui, peritoneu, ligamente uterine, cervix, cutanat, rectal(Grafic 3).

Grafic.3: reprezentarea grafică a localizărilor endometriozei

Endometrioza ovariană este cea mai frecventă formă(93 de cazuri-69,5% din totalul pacientelor)

Motivele de internare sunt variate în acest studiu au fost evaluate următoarele simptome ce au determinat prezentarea la medic :durere pelvină,dismenoree, dispareunie, infertilitate, metroragii și investigații. Acestea sunt reprezentate grafic în Graficul 4.

Graficul.4: reprezentarea grafică a motivelor de prezentare la medic

Sindromul algic pelvin este cel mai frecvent motiv de prezentare(55 de cazuri-41%).

Ulterior in cadrul studiului am evaluat corelația dintre grupa de vârstă și diferitele motive de prezentare la medic.

Grafic.5

În graficul numărul 5 observăm faptul că durerea reprezintă motivul principal de prezentare la spital al pacientelor în intervalul de vârstă 25-29 ani(26,6%), fiind urmate de pacientele din intervalul 40-44 ani(23,3%).

Grafic.6

În graficul numărul șase este analizat pe grupe de vârstă dismenoreea. Apare cel mai frecvent în intervalul 35-39 ani(30%) urmat la grupul cuprins între 25-29 ani (20%).

Grafic.7

Grafic.8

Grafic.9

Grafic.10

Infertilitatea primară sau secundară asociată endometriozei a fost întâlnită la 15 din cele 134 de paciente.

Grafic.11: reprezentarea grafică a infertilității ca manifestare clinică

Ca markeri serologici am utilizat VSH,fibrinogen și hemoglobina(Hb)

Grafic.12: reprezentarea grafică a valorilor fibrinogenului

În graficul

Grafic.13 : reprezentarea grafică a valorilor hemoglobinei

Grafic.14: reprezentarea grafică a valorilor VSH

Scor (P)=0,38, p<0,01

Bibliografie:

1. Endometriosis. Giudice, L.C. 25, 2010, The New England Journal of Medicine, Vol.362, pp. 2389-2398

2.Caroline Overton, Robert W. Shaw, Lindsay McMillan "An atlas of endometriosis third edition" 2007, Informa Healthcare, Telephone House, 69-77 Paul Street, London, EC2A 4LQ

3.Giudice R.O Burney and L. pathogenesis and pathophysiology of endometriosis .Fertility and Sterility. 2012, p.511-519

4.Knapp VJ. How old is endometriosis? Late 17th-and 18th-century European descriptions of the disease. Fertil Steril 1999; 72:10–14.

5.Sampson,Speert H., John A. Obstetric and gynecologic milestones, 1958,pp. 397-399

6.Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity Am J Obstet Gynecol .1927,Vol 14 , pp 422-469

7.Halme J, Hammond MG, Hulka JF et al. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstet Gynecol 1984,Vol 64 pp.151–154.

8.David L.Olive Endometriosis in Clinical Practice 2005 Taylor & Francis

9.Keettel WC, Stein RJ. The viability of the cast-off menstrual endometrium. Am J Obstet Gynecol 1951; 61:440–442

10. Ridley JH, Edwards IK. Experimental endometriosis in the human. Am J Obstet Gynecol 1958; 76:783–90

12.Adamson,G.D Endometriosis classification: an update. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2011,Vol.23, pp.2013-2020

13.J.Nassif ,S.Mattar, A.Abu Musa and A. Eid. Endometriosis and cancer:what do we know? Minerva Ginecologica. 2013, Vol 65,pp 167-179

14.A.Melin, C.lundholm,N.Malki,M.-L Swahn,P.Sparren and A. Bergqvist Endometriosis a prognostic for cancer survival. International Journal of Cancer. 2011, vol 129,pp.948-955.

15 Davies L,Gangar KF,Drummond M,Saunders D,Beard RW.The economic burden of intractable gynecological pain. J Obstet Gynecol 1992;12 (Suppl 2):s54–56.

16 A.Melin, C.Lundholm, N.Malki,M.-L.Swahn, P.Sparren and A.bergqvist. Endometriosis a prognostic factor for cancer survival. International Journal of Cancer. 2011, Vol.129,4,pp.948-955

17.VINAY KUMAR MBBS, ABUL K. ABBAS,NELSON FAUSTO Robbins and Cotran's Pathologic basis of disease , s.i; Elsevier Saunders, 2005, pp. 1059-1118

18. Donnez J, Van Langendonckt A, Casanas-Roux F, et al. Current thinking on the pathogenesis of endometriosis. Gynecol Obstet Invest 2002;54(Suppl):52–62

19.Stanley J. Robboy ,George L. Mutter ,Jaime Prat ROBBOY’S PATHOLOGY of the FEMALE REPRODUCTIVE TRACT SECOND EDITION ,2009, Elsevier Limited,pp 523

20.Brosens IA. Histologic appearances of endometriosis throughout the pelvis. In: Diamond MP, Osteen KG, eds. Endometrium and Endometriosis. Oxford: Blackwell Science; 1997:27–35.

21.Muzii L, Bianchi A, Bellati F, et al. Histologic analysis of endometriomas: what the surgeon needs to know. Fertil Steril 2007;87:362–6.

22.Stanley J. Robboy ,George L. Mutter ,Jaime Prat ROBBOY’S PATHOLOGY of the FEMALE REPRODUCTIVE TRACT SECOND EDITION ,2009, Elsevier Limited,pp 525-527

23.Prat Jamie, Endometriosis,Pathology of the Ovary 1st Edition ,2004,Saunders,pp. 35-45

24.Stanley J. Robboy ,George L. Mutter ,Jaime Prat ROBBOY’S PATHOLOGY of the FEMALE REPRODUCTIVE TRACT SECOND EDITION ,2009, Elsevier Limited,pp 530-533

25.Dmowski WP,Steele RW,Baker GF.Deficient cellular immunity in endometriosis.Am J Obstet Gynecol 1981, Vol 141 ,pp.377–383.

26.Caroline Overton, Robert W. Shaw, Lindsay McMillan "An atlas of endometriosis third edition" 2007, Informa Healthcare, Telephone House, 69-77 Paul Street, London, EC2A 4LQ,pp. 1-3

27.David L.Olive Endometriosis in Clinical Practice 2005 Taylor & Francis pp. 86-88

28.Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am 1997,Vol 24 pp.235–258.

29.Vessey MP, Villardmackintosh L, Painter R. Epidemiology of endometriosis in women attending family planning clinics. BMJ 1993;306:182–4

30.Stanley J. Robboy, George L. Mutter, Jaime Prat ROBBOY’S PATHOLOGY of the FEMALE REPRODUCTIVE TRACT SECOND EDITION ,2009, Elsevier Limited,pp 516-517

31.Ness, R. B. (2003). Endometriosis and ovarian cancer: Thoughts on shared pathophysiology. American Journal of Obstetrics and Gynecology ,vol. 189, pp.280-294

32.Dysmenorrhea and Endometriosis in the Adolescent , American journal of Obstetrics and Gynecology, number 760

33.Olive D, Henderson D. Endometriosis and Mullerian anomalies. Obstet Gynecol. 1987 ,vol 49, pp. 412-415.

34..David L.Olive Endometriosis in Clinical Practice 2005 Taylor & Francis pp. 82-86

35. Giudice, L. C., & Kao, L. C. (2004). Endometriosis. Lancet, 364 (9447), 1789–1799

36. Halme, J., Hammond, M. G., Hulka, J. F., Raj, S. G., & Talbert, L. M. (1984). Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstetrics and Gynecology, 64 (2), 151–154

37.Liu, D. T., & Hitchcock, A. (1986). Endometriosis: Its association with retrograde menstruation, dysmenorrhoea and tubal pathology. British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 93 (8), 859–862

38.Sajal Gupta, Avi Harlev, Ashok Agarwal Endometriosis a Comprehensive Update , Springer 2015. pp. 17

39. Vinatier, D., Orazi, G., Cosson, M., & Dufour, P. (2001). Theories of endometriosis. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology, 96 (1), 21–34.

40.Nakayama K, Masuzawa H, Li SF, et al. Immunohistochemical analysis of the peritoneum adjacent to endometriotic lesions using antibodies for Ber-EP4 antigen, estrogen receptors, and progesterone receptors: implication of peritoneal metaplasia in the pathogenesis of endometriosis. Int J Gynecol Pathol 1994;13:348–58

41.Vinatier, D., Orazi, G., Cosson, M., & Dufour, P. (2001). Theories of endometriosis. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology, 96 (1), 21–34.

42.Sajal Gupta, Avi Harlev, Ashok Agarwal Endometriosis a Comprehensive Update , Springer 2015. pp. 18-19

43.Ueki, M. (1991). Histologic study of endometriosis and examination of lymphatic drainage in and from the uterus. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 165 (1), 201–209.

44.Leyendecker, G., Wildt, L., & Mall, G. (2009). The pathophysiology of endometriosis and adenomyosis: Tissue injury and repair. Archives of Gynecology and Obstetrics, 280 (4), 529–538.

45.Quinn, M. J. (2011). Endometriosis: The consequence of uterine denervation-reinnervation. Archives of Gynecology and Obstetrics, 284 (6), 1423–1429.

46.David L.Olive Endometriosis in Clinical Practice 2005 Taylor & Francis pp. 84

47. Simpson JL, Malinak LR, Elias S et al. HLA associations in endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1984; 148:395–7.

48. Hadfield RM, Mardon HJ, Barlow DH et al. Endometriosis in monozygotic twins. Fertil Steril 1997; 68:941–2.

49.Sajal Gupta, Avi Harlev, Ashok Agarwal Endometriosis a Comprehensive Update , Springer 2015. pp. 11

50.Montgomery, G. W., Nyholt, D. R., Zhao, Z. Z., Treloar, S. A., Painter, J. N., Missmer, S. A., et al. (2008). The search for genes contributing to endometriosis risk. Human Reproduction Update, 14 (5), 447–457.

51. Hsu, C. C., Yang, B. C., Wu, M. H., & Huang, K. E. (1997). Enhanced interleukin-4 expression in patients with endometriosis. Fertility and Sterility, 67 (6), 1059–1064

52.Christodoulakos, G., Augoulea, A., Lambrinoudaki, I., Sioulas, V., & Creatsas, G. (2007). Pathogenesis of endometriosis: The role of defective ‘immunosurveillance’. The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care, 12 (3), 194–202

53.Oosterlynck, D. J., Cornillie, F. J., Waer, M., Vandeputte, M., & Koninckx, P. R. (1991). Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertility and Sterility, 56 (1), 45–51.

54. Lousse, J. C., Van Langendonckt, A., Defrere, S., Ramos, R. G., Colette, S., & Donnez, J. (2012). Peritoneal endometriosis is an in? ammatory disease. Frontiers in Bioscience (Elite Edition), 4 , 23–40.

55. Sajal Gupta, Avi Harlev, Ashok Agarwal Endometriosis a Comprehensive Update , Springer 2015. pp. 9-10

56.Heidemann, L. N., Hartwell, D., Heidemann, C. H., & Jochumsen, K. M. (2014). The relation between endometriosis and ovarian cancer—A review. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 93 (1), pp. 20–31.

57.H. S, Kim, T. H., Chung, H. H., & Song, Y. S. (2014). Risk and prognosis of ovarian cancer in women with endometriosis: A meta-analysis. British Journal of Cancer, 110 (7), 1878–1890.

58.RB,Scott. Malignant changes in endometriosis 1953 , Obstet Gynecol , vol2 , pp.283-289

59.Tanase, Y., Furukawa, N., Kobayashi, H., & Matsumoto, T. (2013). Malignant transformation from endometriosis to atypical endometriosis and ? nally to endometrioid adenocarcinoma within 10 years. Case Reports in Oncology, 6 (3), 480–484.

60.Nilbert, M., Pejovic, T., Mandahl, N., Iosif, S., Willen, H., & Mitelman, F. (1995). Monoclonal origin of endometriotic cysts. International Journal of Gynecological Cancer, 5 (1), 61–63.

61.Kobayashi, H., Yamada, Y., Kanayama, S., Furukawa, N., Noguchi, T., Haruta, S., et al. (2009). The role of hepatocyte nuclear factor-1beta in the pathogenesis of clear cell carcinoma of the ovary. International Journal of Gynecological Cancer, 19 (3), 471–479

62.Yamada, Y., Shigetomi, H., Onogi, A., Haruta, S., Kawaguchi, R., Yoshida, S., et al. (2011). Redox-active iron-induced oxidative stress in the pathogenesis of clear cell carcinoma of the ovary. International Journal of Gynecological Cancer, 21 (7), 1200–1207.

63.Acosta AA, Buttram VC Jr, Besch PK, Malinak LR, Frankilin. A proposed classification of pelvic pain. Obstet Gynecol. 1973, Vol.42, pp. 19-25

64.Revised American Society score for Reproductive Medicine: 1996. Fertil Steril, pp.817-821.

65.Hornstein MD, Gleason RE, Orav J, Haas ST, Friedman AJ, Rein MS, et al. The reproducibility of the revised American Fertility Society classification of endometrosis. Fertil Steril. 1993, pp. 1015-1021

66.Adamson GD, Pasta Dj. Endometriosis fertility index, the new validated endometriosis staging system. Fertil Steril. 210, pp. 1609-1615.

67.Huhtinen, K., Suvitie, P., Hiissa, J., Junnila, J., Huvila, J., Kujari, H., et al. (2009). Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts.

British Journal of Cancer, 100 (8), 1315–1319.

68.Perrotta PL, Ginsburg FW, Siderides CI, Parkash V. Liesegang rings and endometriosis. Int J Gynecol Pathol 1998;17:358–62.

69.Stanley J. Robboy ,George L. Mutter ,Jaime Prat ROBBOY’S PATHOLOGY of the FEMALE REPRODUCTIVE TRACT SECOND EDITION ,2009, Elsevier Limited,pp 531

70.Schwartz JL, Schwartz LB. Extrapelvic endometriosis. In: Diamond MP, Osteen KG, eds. Endometrium and Endometriosis. Oxford: Blackwell Science; 1997:247–54.

71.Moore WF, Bentley RC, Berchuck A, Robboy SJ. Some mullerian inclusion cysts in lymph nodes may sometimes be metastases from serous borderline tumors of the ovary. Am J Surg Pathol 2000;24:710–8.

72.Robert J. Kurman, Lora Hedrick Ellenson and Brigitte M. Ronnett (Eds.) Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract Sixth Edition,2011, Springer Science Business Media pp 646-647

73.Caroline Overton, Robert W. Shaw, Lindsay McMillan "An atlas of endometriosis third edition" 2007, Informa Healthcare, pp 9-10

74.Sturgis SH,Call BJ.Endometriosis peritonei:relationship of pain to functional activity.Am J Obstet Gynecol 1954;68:1421–31.

75.Lesorgen PR,Wu CH, Green PJ, Gocial B, Lerner LJ. Peritoneal fluid and serum steroids in infertile patients. Fertil Steril 1984; 42:237–42.

76.Smith RP, Powell JR. Intrauterine pressure changes during dysmenorrhea therapy.Am J Obstet Gynecol 1982;143:286–92.

77.Kauppila A, Puolakka J,Ylikorkala O. Prostaglandin biosynthesis inhibitors and endometriosis.Prostaglandins 1979;18:655–61

78.Marcoux S, Maheux R, Berube S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis.Canadian Collaborative Group on Endometriosis.N Engl J Med 1997;337: 217–22.

79.Barbieri RL.CA-125 in patients with endometriosis.Fertil Steril 1986;45:767–9.

80.Moore J, Copley S, Morris J et al. A systematic review of the accuracy of ultrasound in the diagnosis of endometriosis. Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20:630–4.

81.Caroline Overton, Robert W. Shaw, Lindsay McMillan "An atlas of endometriosis third edition" 2007, Informa Healthcare, pp 29-31

82.Telimaa S. Danazol and medroxyprogesterone acetate inefficiacious in the treatment of infertility in endometriosis.Fertil Steril 1988;50:872–5.

83.Sutton CJ,Pooley AS,Ewen SP,Haines P.Follow-up report on a randomised controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal to moderate endometriosis.Fertil Steril 1997;68:1070–4.

84.Koga K., Takemura Y., Osuga Y., Yoshino O., Hirota Y., Hirata T., et al. Reccurence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision. Hum Reprod. 2009, pp. 2171-2174

85. Jiang L, Yan Y, Liu Z, Wang Y. Inflammation and endometriosis. Front Biosci (Landmark Ed) 2016; 21:941-8. Doi: 10.2741/4431

86. Terada S, Miyata Y, Nakazawa H, et al. Immunohistochemical analysis of an ectopic endometriosis in the uterine round ligament. Diagnostic Pathology. 2006;1:27. doi:10.1186/1746-1596-1-27

87. Godwin AK, Testa JR, Hamilton TC. The biology of ovarian cancer development. Cancer. 1993; 71(2 Suppl):530–6

88. Králíčková M, Vetvicka V. Endometriosis and ovarian cancer. World J ClinOncol. 2014; 5:800–805, Sampson J. Endometrial carcinoma of the ovary arising in endometrial tissue of that organ. Arch Surg. 1925; 10:1–72.

89. Scott RB Malignant changes in endometriosis.Obstet Gynecol. 1953 Sep; 2(3):283-91

90. Heidemann L. N., Hartwell D., Heidemann C. H. Jochumsen., K. M, The relation between endometriosis and ovarian cancer—a review ActaObstetricia et GynecologicaScandinavica, vol. 93, no. 1, pp. 20–31, 2014

91. Pearce CL, Templeman C, Rossing MA, Lee A, Near AM, Webb PM, Nagle CM, Doherty JA, Cushing-Haugen KL, Wicklund KG, Chang-Claude J, Hein R, Lurie G, Wilkens LR, Carney ME, Goodman MT, Moysich K, Kjaer SK, Hogdall E, Jensen A, Goode EL, Fridley BL, Larson MC, Schildkraut JM, Palmieri RT, Cramer DW, Terry KL, Vitonis AF, Titus LJ, Ziogas A, Brewster W, Anton-Culver H, Gentry-Maharaj A, Ramus SJ, Anderson AR, Brueggmann D, Fasching PA, Gayther SA, Huntsman DG, Menon U, Ness RB, Pike MC, Risch H, Wu AH, Berchuck A, Ovarian Cancer Association Consortium.Association between endometriosis and risk of histological subtypes of ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies.Lancet Oncol. 2012 Apr; 13(4):385-94

92. VH Eisenberg, C Weil, G Chodick, V Shalev Epidemiology of endometriosis: a large population‐based database study from a healthcare provider with 2 million members, Obstetrics&Gynaecology. Apr 2017