Modificari Hematologige LA Copiii CU Infectie Hiv

MODIFICĂRI HEMATOLOGIGE LA COPIII CU INFECȚIE HIV

CUPRINS

A. PARTE GENERALĂ

Introducere.Considerații generale

Definiție

Etiologie

Patogenie

Epidemiologie

Evoluția și tabloul clinic al infecției HIV

Modificări hematologige în infecția HIV

Diagnosticul infecției HIV

Particularitățile SIDA la copii

10.Clasificarea internațională a infecției HIV la copiii sub 13 ani

11.Supravegherea clinico-biologică a pacienților cu HIV

12.Tratament și profilaxie

PARTE SPECIALĂ

Scopul lucrării

Materiale

Rezultate

Discuții

=== l ===

MODIFICĂRI HEMATOLOGIGE LA COPIII CU INFECȚIE HIV

CUPRINS

A. PARTE GENERALĂ

Introducere.Considerații generale

Definiție

Etiologie

Patogenie

Epidemiologie

Evoluția și tabloul clinic al infecției HIV

Modificări hematologige în infecția HIV

Diagnosticul infecției HIV

Particularitățile SIDA la copii

10.Clasificarea internațională a infecției HIV la copiii sub 13 ani

11.Supravegherea clinico-biologică a pacienților cu HIV

12.Tratament și profilaxie

PARTE SPECIALĂ

Scopul lucrării

Materiale

Rezultate

Discuții

1.INTRODUCERE SI CONSIDERAȚII GENERALE

Infecția HIV este infectia cu unul dintre virusurile care produc distrugerea progresiva a celulelor albe , numite limfocite, cauzând Sindromul imunodeficienței dobândite și alte boli care se grefează pe terenul imunodeficitar.

La începutul anilor 1980,epidemiologii au observat o frecvența crescută a două boli în rândul homosexualilor din America.Una dintre ele era Sarcomul Kaposi,o formă rară de cancer, cealaltă Pneumonia cu Pneumocystis, o formă de pneumonie care apare numai la indivizii cu sistem imunitar deficitar.Afectarea sistemului imunitar, care a permis dezvoltarea unei forme rare de cancer și a unei infecții rare, a ajuns să fie cunoscută sub denumirea de SIDA.Imunitate deficitară a fost diagnosticată și la consumatorii de droguri, la hemofilici și la transfuzați, precum și la bisexuali. Dupa un timp, sindromul a inceput să se manifeste și în rândul heterosexualilor care nu erau consumatori de droguri, la hemofilici sau la transfuzați.

Cercetătorii au descoperit că acest sindrom al imunodeficienței dobândite era cauzat de un virus.Cele două tulpini care determină SIDA sunt HIV-1 și HIV-2.HIV-1 produce boala mai ales în Europa, Asia și în centrul, sudul și estul Africii, iar HIV-2 în vestul Africii, chiar dacă mulți indivizi sunt infectați cu tulpina HIV-1.

HIV este un retrovirus, un tip de virus care inmagazinează informația genetică în ARN.Când virusul pătrunde într-o celulă gazdă țintă, se eliberează ARN-ul și o enzimă, numită revers-transcriptază, și se sintetizează ADN viral folosindu-se tiparul ARN viral.ADN-ul viral este apoi încorporat în ADN-ul celulei gazdă.La fiecare diviziune a celulei gazdă se realizează și o copie a ADN-ului viral integrat în ADN-ul celulei gazdă.ADN-ul viral poate prelua activitatea celulei gazdă (se activează), determinând celula să producă noi particule virale.Acestea sunt eliberate din celula infectată pentru a invada alte celule.

2.DEFINIȚIE

Infecția cu virusurile imunodeficienței umane HIV (1 și 2) este specific umanăși foarte contagioasă, caracterizată printr-o evoluție stadială, îndelungată, cu manifestări clinice inițiale de boală acută benignă, urmate de o lungă perioadă de sănătate aparentă și în final de reexprimarea clinică de gravitate progresivă cu sfârșit letal.Infecția produce degradarea specifică, lent progresivă, a mecanismelor de apărare la infecții, ceea ce explica ușurința cu care, sub un anumit prag de deficit imun, pacientul contractează diverse infecții oportuniste, poate dezvolta diverse tumori sau poate suferi afectări ale sistemului nervos central, care antrenează sfârsitul letal.

3.ETIOLOGIE

HIV este un virus ARN din familia retrovirusurilor (denumire data tuturor virusurilor purtătoare de revers-transcriptază). Mai există în patologia umană și alte retovirusuri dintre care, încă din 1980, erau cunoscuteHTLV-1 și HTLV-2, implicate în etiologia unor boli mai rare (HTLV-1este cauzator al unor limfoame și leucemii ale celulelor T și al paraparezei spastice a adultului răspândite în Japonia și în alte țări orientale, iar HTLV-2 provoacă leucemia cu celule păroase”).

Retrovirusurile formează trei mari familii:

oncovirusuri: HTLV-1,HTLV-2,HTLV-5;

lentivirusuri: HIV 1 ȘI HIV 2;

spumavirusuri: cu circulație la animale.

Caracteristicile generale ale lentivirusurilor:

Aspect molecular: -genom mare(depăsind 9 kb)

-prezența genelor clasice și accesorii-reglorii

-polimorfism prin variabilitate în regiunea env

-glicozilare înaltă a proteinelor de suprafață

-nucleocapsidă de formă conică

Aspect biologic: -nu sunt oncogene

-se dezvoltă pe gazdă strict specifică

-citopatogene pentru majoritatea limfocitelor infectate

-monocitopatogene pentru macrofagele infectate

-acumularea moleculelor neintegrate de ADN viral în celulele infectate

-posibilitatea persistenței latente în unele celule infectate

Aspectul clinic: -perioadă lungă de incubație aparentă

-induc supresie imună

-afecteză sistemul hematopoietic

-afectează SNC

-induc o serie de dereglări de tip autoimun

HIV este relativ puțin rezistent în mediu:este distrus la căldură la 60 de grade în 30 minute, ca și la acțiunea celor mai mulți dezinfectanți în uz (detergenți, apă oxigenată,alcool, clorhexidină etc).

Structura: virusul HIV posedă o nucleocapsidă în formă conică și de structură proteică(ce diferențiază antigenic proteinele P.17 la exterior și P.24 mai profundă), ce închide în interior două lanțuri de ARN viral, nucleoprote- inele p7 și p9-implicate în reglarea expresiei genelor-și mai multe enzime-proteaza, integraza și reverstranscriptaza; nucleocapsida este învelită la exterior de o anvelopă de natură lipidică, la suprafața căreia străbat 72 de formații aciculare formate din două glicoproteine-Gp.41 și Gp.120-legate între ele necovalent și esențiale penetrării virusului în celulele gazdă.

ARN viral este constituit din trei gene comune tuturor retrovirusurilor,numite gene clasice (gag,pol și env)și mai multe gene specifice, proprii(tat și rev,vif,nef,vpr și,doar la HIV2, vpx).Este remarcabilă variabilitatea genomului HIV, atât pe parcursul infecției la același bolnav, cât și de la un pacient la altul.Cea mai variabilă dintre genele clasice este gena env, care codifică glicoproteinele anvelopei (Gp.110, Gp.120 și Gp.160), iar dintre genele specifice-gena nef („negtive factor”).

Această variabilitate pare a explica în bună măsură atât persistența infecției intracelulare, cât și eludarea răspunsului imun al organismului sau rezistența medicamentoasă.

În urma acțiunii intracelulare a reverstranscriptazei, va lua naștere un arn viral care posedă la capete două secvențe genetice denumite „long Terminal Repeat” (LTR), care i-ar permite să se insereze în ADN-ul celulei gazdă.Această integrare în genomul celulei ar explica atât replicarea virală, cât și perpetuarea infecției la celulele fiice ale gazdei-iar până de curând se considera că ar conferi și o capacitate de a persista latent și inactiv ca un viroid-ipoteză abandonată după cercetări ulterioare.

4. PATOGENIE

În infecția HIV au loc o sumă de procese biologice congruente, ce pot fi încadrate în trei aspecte esențiale:

4.1. Replicarea virală în celulele gazdă

4.2. Repercusiunile infecției extensive celulare asupra sistemului de apărare imună

4.3. Consecințele prăbușirii capacității de apărare imună

4.1.Replicarea virală.Celulele țintă susceptibile infecției HIV

Toate celulele umane ce posedă antigenul de histocompatibilitate CD4 sunt susceptibile infecției, atât in vivo, cât și in vitro-rolul central avându-l însă limfocitele T-helper.Alături de acestea au fost identificate și alte celule neposesoare de receptori CD4.

Celulele susceptibile infecției HIV:

Celulele sistemului imun -limfocite T, limfocite B și celule NK

-epiteliul timic

-megacariocite, promielocite și celula STEM în măduvă

-macrofage și celulele dendritice din ganglionii limfatici

-fibroblaști pulmonari

Celule nervoase -celulele endoteliale ale capilarelor SNC

-astrocite, microglii cu rol de macrofage, oligodendrocite

-celulele plexurilor coroide

-celule neuroblastomatoase

Celule digestive – celule enterocromafine

-celule carcinomatoase intestinale

Celule hepatice -celule Kupffer și celulele epiteliilor sinusoide

-celule carcinomatoase hepatice

Alte celule -celule miocardice

-celule tubulare renale

-celule epiteliale cervicale uterine

-celule retiniene

-celule osteosarcomatoase

-celulele membranei sinoviale

-celulele carcinomului adrenal

-celulele prostatice

-trofoblaștii placentei

-fibroblaști

-celule Langerhans din piele

Ciclul replicativ începe imediat după pătrunderea virusului în organism și parcurge mai multe etape:

Etapa inițială, de penetrare intracelulară, este realizată prin interacțiunea complexă dintre glicoproteinele anvelopei virale și receptorul CD4, alaturi de coreceptorii aflați la suprafața membranei celulare:

gp41 intă în membrana celulei gazdă cu fuziunea celor două membrane;

virusul pierde anvelopa și nucleocapsida penetrează celula;

nucleocapsida se dezintegrează eliberând ARN retroviral;

ARN viral este transcris într un ADN complementar su acțiunea reverstranscriptazei;

acest ADN proviral se integrează în genomul celulei gazdă;

Sinteza noillor virioni este dirijată de ADN celulei infectate :

prin intermediul unui ARN mesager eliberat în citoplasmă, inițiază sinteza proteinelor virale;

proteinele virale se asamblează cu ARN din genomul viral, formândnucleocapside fiice;

Ieșirea din celulă a noilor virioni se face prin înmugurire, astfel completându-se structura și cu un înveliș lipidic

Noii virioni sunt gata de a infecta și alte celule.

Dinamica virală și celulară

Folosind un model matematic de analiză a încărcării virale, s-a putut preciza că durata supraviețuirii unei celule producătoare infectate, și deci a unui ciclu replicativ, este de 2,2 zile (t½=1,6 zile).Turn overul celular este foarte rapid iar scăderea acestei rate nu este consecința infecției. Aceasta sugerează că prăbușirea numărului de celule CD4, caracteristică în evoluția pacienților infectați este doar consecința replicării virale și distrucțiilor celulare și nu se datorează scăderii ratei de multiplicare celulară.Concluzia este optimistă, presupunând păstrarea, chiar în stadii avansate ale bolii, a capacității de recuperare a fondului celular prin multiplicarea celulelor sănătoase restante, dacă se reușește stoparea terapeutică a replicării virale.

Tot prin modele matematice s-a ajuns și la alte concluzii:

numărul noilor virioni depășește 10 miliarde zilnic.Circa 30-50%din virionii existenți la un moment dat provin din celulele infectate în ziua precedentă;

durata medie a unui ciclu replicativ al HIV in vivo este de 1,2 zile, din care persistența in plasmă este de 6-8 ore, iar durata intracelulară de 18-24 de ore;

timpul necesar formării unei noi generații virale este pentru HIV de 2,6 zile – puțin mai mult decât supraviețuirea unei celule;

nivelul plasmatic de ARN viral este foarte mare în cursul fazei de primoinfecție clinic manifestă (minim 30.000 și maxim 175.000.000 copii virale/ml, cu o medie de 23.000.000/ml) și scade semnificativ în următoarele 2 luni, pentru ca să crească la 2.450.000/ml în stadiul IV.C.1, cu scădere preterminală;

rata de multiplicare nu este aceeași la toți pacienții.În funcție de rata de multiplicare și, implicit, de durata eoluției infecției, pacienții sunt de trei categorii:

a. pacienți non-progresivi-cu rată de multiplicare la valori minime, care reușesc să controleze replicarea virală fără intervenția citotoxică a limfocitelor supresoareCD8;

b. pacienți asimtomatici pe termen lung (ALT), cu rată medie de multiplicare, ce reușesc să compenseze procesul imun prin intervenția CD8;

c. pacienți rapid-progresivi, cu o rată foarte mare de multiplicare ce nu poate fi compensată.

devine,astfel posibil ca la o aceeași persoană să existe la un moment dat milioane de variante virale distincte genetic, cunoscute ca „quasi-specii”.Majoritatea persoanelor HIV infectate produc o populație HIV polimorfă.Variantele HIV identificate sunt de patru categorii:

a. variante antigenice

b. variante care induc sau nu formarea de sinciții;

c. variante neurotrope sau nonneurotrope;

variante sensibile sau rezistente la medicații.

un pacient infectat prezintă zilnic între 10 și 100.000 de mutante ale ARN viral (quasispecii) apărute spontan și nu sub presiunea terapiei antiretrovirale.În absența terapiei, acestea nu se perpetuează prin cicluri replicative succesive, decat dacă nivelul lor de creștere este cel puțin egal cu al populației virale sensibile, astfel încât quasispeciile cu replicare lentă sunt progresiv eliminate.

în condiți de tratament antiretroviral tardiv,apare riscul de selecție a mutantelor rezistente apărute deja îninte de inițierea terapiei, încât în doar două săptămâni totalitatea populației virale existentă va fi rezistentă.

Ca atare, cu cât se va începe mai devreme terapia antiretrovirală și, deci, se va reuși mai devreme supresia virală medicamentoasă, cu atât va scădea mai repede riscul dezvoltării variantelor rezistente.

4.2.Repercusiunile infecției asupra sistemului de apărare imună

Sistemul de apărare al organismului uman la infecții:

pielea-funcție de înveliș, reînnoire și eliminare perpetuă a stratului superficial cornos, infectat, cu un pH alcalin constant, cu o secreție seboreică protectoare, cu floră bacteriană saprofită- competitivă față de eventuala floră patogenă;

mucoasele-au funcție de înveliș, plus alte mecanisme locale de apărare:

-funcție motorie de evacuare a particulelor străine (cilii vibratili, peristaltismul și mișcările antiperistaltice);

-existența mucusului-rol de întreținere a troficității, de izolare a receptorilor celulari, protecție fizică și chimică;

-celule imulnologic competente din submucoasă,cu rol de santinelă și mobilizare imediată în procesele de apărare locală,prezența unor polipeptide și proteine cu rol de apărare-lizozim,IgA secretor, interferonii;

-flora bacteriană saprofită cu rol competitiv(mai ales la nivelul mucoasei digestive);

-ph acid cu rol bactericid din secreția gastrică.

apărarea imunologică nespecifică-umorală și celulară:

-umorală=complementul, properdina, lizozimul, interferonul;

-celulară-=fagocitoza, asigurată de macrofage (monocitele circulante, dar mai ales de celulele „fixe” din toate țesuturile (hstiocitele din țesutul conjunctiv, celule alveolare pulmonare, celulele Langerhans din piele, celule Kupffer și celule sinusoidale splenice și hepatice, alte celule endoteliale, microglia etc) dar și de celulele polinucleare neutrofile circulante.Dintre acestea, un rol esențial îl joacă macrofagele, acestea având rolul primordial în evidențierea fracțiunii antigenice specifice unui agent străin, dar și rol declanșator în procesele de apărare imună imediată („răspunsul de fază acută”).

apărarea biologică specifică, celulară și umorală.Acestea se bazează pe mecanismul de apărare imună self-nonself, care se formează încă din perioada embrionară, odată cu diferențierea din celulele primordiale STEM a primei populații de limfocite (la 5-6 luni de viață intrauterină).există două subpopulații de limfocite: limfocite T (în ganglioni,foliculi limfatici etc) și limfocite B (distribuite în tot organismul, cu precădere în ganglioni, splină, submucoase etc).

Caracteristica principală a limfocitelor T este capacitatea de a primi de la macrofage informația antigenică (aparținând agentului patogen fagocitat și digerat de acestea) și de a reacționa adecvat în mai multe direcții.

Limfocitele B pot primi informația antigenică de la limfocitele T (prin linia de limfocite T4) sau direct de la macrofage.Ele devin plasmocite secretorii de imunoglobuline specifice (de tip IgM, IgG sau IgA), cu rol în recunoașterea antigenelor agentului patogen intrus și „marcarea” acestuia, servind ca verigă de legătură între antigen șiun mecanism litic (complementul sau limfocitele citotoxice).

Limfocitele T „imunologic competente” (adică sensibilizate după primirea informației antigenice de la macrofage) după transformări morfologice și cantitative, vor secreta și ele anumite polipeptide cu roluri diverse biologic, denumite principial „limfokine” (acestea au acțiuni diverse-promotoare și/sau mobilizatoare ale altor celule cu rol de apărare, activatoare ale unor procese nespecifice, frenatoare-citotoxice etc).Printre celulele cel mai bine diferențiate în procesele de apărare sunt cunoscute:

celulele CD4 (T4), cunoscute ca celule Helper- cu rol de mobilizare și antrenare a celulelor limfatice B:

celulele CD8 (T8) cu rol invers, de frenare (supresoare sau chiar citotoxice);

celulele NK (natural killer) cu funcție citolitică directă asupra agentului patogen străin;

celulele K (killer) citolitice doar în combinație cu anticorpii specifici (Ig), care recunosc agentul patogen intrus.

După toată desfășurarea de forțe declanșată de macrofagul ce a izolat srtuctura antigenică intrusă, presupunând că organismul a ieșit învingător, procesul se dezactivează prin intervenția unor mecanisme de control al procesului imun, parțial cunoscute:

un autocontrol

-prin epuizarea rapidă a factorilor de antrenare și mobilizare amintite, astfel că odată cu dispariția cauzei, aceștia nu se vor mai forma;

-existența factorilor „pereche” cu acțiune opusă în sistem cibernetic (ex. T4/T8), care adapteză acțiunea exact pe măsura necesarului;

-existența anticorpilor anti-idiotipici cu acțiune împotriva autoanticorpilor;

un supracontrol neurohormonal

-prin existența unor frenatori biologici de tipul alfaglobulinelor imun-reglatoare plasmatice;

-prin hormonul timic, prin corticosteroizi, tiroxină, hormonii gonadici;

-dar și prin axul neuroendocrin hipotalamo-hipofizo-coricosuprarenal de răspuns la stresurile de orice fel;

un control genetic

-a cărui deficiență duce la o gamă largă de sindroame clinice de imunodeficit congenital.

În urma stingerii proceselor de apărare, informația antigenică nu dispare, ci va fi înmagazinată în memoria limfocitelor T și B care au fost antrenate în proces, redevenite limfocite de dimesiuni mici „cu memorie”, care asigură păstrarea de durată a imunității față de infecția respectivă.

Infecția HIV a celulelor implicate în procesul imun conduce la efecte dezastruoase:

directe

-distrucția finală a celulei infectate și reproducătoare prin efect citopatogen direct;

-efect citopatogen indirect prin aculmularea de AND viral neintegrat sau prin inhibiția sintezei proteinelor celulare.

Indirecte

-formare de sinciții (fig.2.) (celula infectată fuzioneză cu celule vecine neinfectate – mai frecvent in vitro);

-citotoxicitate anticorp-dependentă (celulele neinfectate fixează anticorpi citotoxici ani-gp120 la nivelul receptorilor CD4 devenind celule țintă);

-mecanisme autoimune (anticorpii anti-gp120 și anti-gp41 pot agresa anumite structuri de membrană limfocitară prin asemănarea structurală a acestora cu glicoproteinele virale,ducând la fenomene de autoagresiune;

-anergie (celula infectată ar emite un semnal negativ);

-prin superantigene (antigene virale sau bacteriene capabile să se lege pe aproape toate limfocitele T care posedă o regiune variabilă la nivelul receptorului pentru antigen; ele stimulează masiv și grăbesc depleția și anergia limfocitelor);

-prin apoptoză – moarte programată a celulei, declanșată chiar din momentul legării virusului de receptorul de membrană, fără a mai fi necesară penetrarea.(fig.1.)

Fig.1.Modificări induse de contactul HIV cu membranele celulare și de invazia intracelulară: condensarea cromatinei cu inducerea apoptozei,formarea de sinciții,distrugerea celulelor.

Fig.2. Fuziunea LT CD4+ indusă HIV, formarea de sinciții cu bule citoplasmatice

Infecția determină scăderea limfocitelor T4, ceea ce va deregla întreaga desfășurare a mecanismelor de apărare.Cănd acest număr va scădea până sub un anumit nivel minim necesar vor apărea manifestări clinice proprii fazei de SIDA a infecției.La aceasta se adaugă și efectele – mai puțin manifeste, ale afectării și a altor celule participante la mecanismele de apărare.

Efectele Hiv asupra altor celule implicate în procesele de apărare imună:

Macrofagele – se constituie „rezervoare” de virus (partă virusul fără să exprime multiplicare sau AND integrat).De aici virusul poate infecta limfocite T4

– gp120 a HIV este asemănătoare și cu receptorul HLA.DR de pe macrofage, astfel că anticorpii anti-gp120 se pot fixa pe acești receptori determinând inhibarea capacității de recunoaștere a particulelor antigenice străine.

Limfocitele B -suferă o activare policlonală indirectă (prin acțiunea interleukinei 6) ducând și la o descărcare excesivă de Ig policlonale și la risc de proliferare către limfom cu celule B.

Limfocitele T8 -numărul lor crește precoce (ca răspuns la virusurile oportuniste) ducând la inversarea intr-o fază inițială a raportului celulelor T4/T8 (caracteristic infecției HIV în perioada asimptomatică), și scade tărziu în fazele terminale.

Celulele NK – scade citotoxicitatea directă „naturală” ca efect indirect al scăderii controlului asigurat de interferonii alfași gama și a interleukinei 2.Scăderea va permite, pe lângă deprecierea apărării la infecții și expansiunile tumorale.

Consecința tuturor acestor perturbări în numărul și comportamentul celulelor afectate direct sau indirect de către virusul HIV este o de reglare profundă a capacității de apărare la infecții.

Modificările funcționale la nivelul sistemului imun în infecția HIV:

Alterarea „cascadei citokinice”prin:

-scăderea secreției Il.2 de către limfocitele T;

-eliberarea în umori de receptori pentru Il.2;

-scăderea sensibilității la Il.2 a receptorilor specifici de pe limfocitele T infectate HIV;

-este potențată funcția inhibitorie a limfocitelor supresoare T8;

-funcția limfocitelor citotoxice T8 este scăzută sau chiar refractară.

Scăderea funcțiilor macrofagelor prin:

-scăderea chemotactismului;

-scăderea prelucrării antigenelor în macrofage;

-scade răspunsul la antigene și mitogene;

-scade Il.1 și apărare fatță de patogenii intracelulari;

-sinteza unor monokine toxice pentru celula nervoasă;

-scade rolul de transport al gazelor în plămâni, al substanțelor nutritive prin epiteliul intestinal etc.

Scăderea până la zero a recunoașterii antigenice în răspunsul imun umoral prin:

-scăderea funcției „helper” a limfocitelor CD4 infectate cu HIV;

-mascarea receptorilor de pe suprafața celulelor prezentatoare de anti-ga120 fixați perin asemănarea structurală.

Se compromite imunitatea umorală:

-apar anticorpi IgG nefuncționali în exces în infecțiile acute;

în ciuda creșterii aparente a secreției de imunoglobuline limfocitele B nu răspund la stimularea specifică cu mitogene sau neo-antigene;

-scade nivelul de IgG2 care răspunde de eliminarea bacteriilor încapsulate (pneumococ, haemofilus etc).

Scăderea globală a răspunsului imun celular, cu consecințele:

-scade imunitatea antiinfecțioasă;

-scade imunitatea antitumorală;

scade imunitatea antituberculoasă.

Inhibiția citotoxicității naturale:

-prin celulele NK (perturbarea relațiilor de cooperare între celulele NK și receptorii celulei țintă) Permițând expansiunea tumorilor;

-prin celulele T8 citotoxice – mediate prin anticorpi, secundar deficitului de interferon si Il.2.

4.3. Consecințele deficitului de apărare imună

Pe măsura scăderii numărului de celule și a instalării perturbărilor funcționale disimune, crește corespunzător susceptibilitatea la diverse infecții „oportuniste” și la dezvoltarea cancerelor – cele mai multe făcând parte din tabloul clinic sugestiv sau definitor pentru SIDA.Se va avea în vedere că infecția HIV este propagată de la început și la nivelul SNC, și la sistemul ganglionar limfatic, ceea ce mărește și mai mult complexitatea manifestărilor patologice.

5. EPIDEMIOLOGIE

Infecția HIV este o pandemie care afectează – cu diferențe mari de prevalență, practic toate țările lumii.

În funcție de gradul de propagare a infecției în populație, se diferențiază trei zone:

ZONA I (SUA,Europa de Vest și Australia), cu o seroprevalență sub 1% în populația generală.Aici predomină căile de transmitere homosexuală și parenterală la toxicomanii i.v., raportul bărbați/femei infectate fiind de 10/1 iar transmiterea maternofetală este redusă (1,5% din totalul copiilor nou născuți).

ZONA II (Africa și bazinul Caraibelor).Aici seroprevalența în populația generală este între 1 și 20%, predominând calea de transmitere heterosexuală (raportul afectării sexelor 1/1) și parenterală, cu o rată foarte mare de transmitere materno fetală (35% din totalul nou născuților).

ZONA III (Orientul Mijlociu, Asia,Europa de Est, bazinul Pacific), în care lipsesc datele aprecierilor statistice.În Asia se pare că asistăm la un ritm dintre cele mai rapide de extindere a epidemiei.

Rezervorul de infecție este strict uman, prin pacienții în orice stadiu de evoluție a infecției (contagiozitatea începând de la cca 3 săptămâni de la infecție și durează toată viața, cu perioade maxime și minime de risc).Contagiozitatea pare a fi mai mică pentru HIV2 decât pentru HIV1.

Căile de transmitere cunoscute sunt orizontale și verticale.

Orizontale:

Pe cale parenterală prin:

-transfuzii de sânge sau derivate, cu excepția imunoglobulinelor i.m. și a albuminei umane.În ciuda unui triaj riguros al donatorilor, riscul este încă prezent prin posibilitatea ca donatorul să fi fost sângerat înaintea aparițieie în circulație a anticorpilor care permit diagnosticul de infecție (înaintea seroconversiei);

-folosirea nesterilizată a instrumentelor tăietoare și înțepătoare contaminate (valabil mai ales la toxicomanii de uz i.v.,dar și în cadrul sanitar);

Pe cale sexuală: – cea mai frecventă în lume, virusul fiin prezent în titru infectant în secrețiile vaginală și spermatică.Orice formă de raport sexual neprotejat poate transmite infecția (heterosexual, homosexual, oral, anal etc).

Verticale-maternofetale:

– transplacentar (sub 5%);

– perinatal (calea principală – incriminată în peste 90% din cazuri);

– postnatal cu ocazia suptului (fie datorită unor mici sângerări mamelonare, fie direct prin lapte, unde virusul se găsește în titru infectant), dar și prin îngrijiri neadecvate ulterioare.

Între aceste căi cele mai importante prin gradul mare de risc, se dovedesc:

transfuziile cu sânge infectat sau cu subproduse ale acestuia;

transmitera perinatală;

raporturile homosexuale;

raporturile heterosexuale sângerânde (femei la ciclu, raporturi brutale, violuri etc) sau în cadrul transmiterii concomitente a mai multor boli veneriene – print-unfenomen de potențare reciprocă;

raporturile sexuale repetate cu același partener seropozitiv sau cu mulți parteneri (cazul prostituatelor care nu se protejează);

raporturi sexuale cu bolnavi în stadii de viremie maximă.

Nu există riscul de transmitere prin insecte înțepătoare, pe cale digestivă sau aerogen.Deși prezent în salivă, virusul nu are titru infectant, astfel că un pacient seropozitiv nu este contagios prin sărut.

Receptivitatea este generală.Deși există în literatura de specialitate câteva cazuri cu rezistență aparentă la infecție, care se mențin în stare de sănătate aparentă și cu probe negative de diagnostic serologic.

SIDA în România

Primul caz clinic diagnosticat și raportat a fost în 1985, iar până în decembrie 1989 au fost raportate doar 170 de cazuri – cu mult sub numărul real.Dovadă că între 1990 și 1995 au fost raportate peste 3550 de cazuri de infecție cu HIV.Numărul acestora a continuat să crească.În 1997 numărul total de cazuri era de cca 7900.După UNAIDS în anul 2001 statistic erau:

Adulti și copii 6.500

Adulți (15-49) 2.500

Copii (0-15) 4.000

Decese datorate HIV/SIDA 350

Epidemia din țara noastră prezintă unele particularități:

-numărul deosebit de mare de cazuri de copii;

-intrarea în țară a infecției prin persoane care au făcut deplasări în străinătate (sugerat de ponderea cazurilor în județele cu ieșire la mare și la Dunăre);

-virusul s-a extins aproape exclusiv transfuzional, stiind că acestor persoane li se “condiționa” contractul de donare de sânge.

De aici, în condiția folosirii materialelor sanitare insuficient sterilizate, ca și abuzul de transfuzii de sânge, virusul a penetrat și s-a extins mai ales în colectivitățile de copii (cămine).Prin spitalizarea repetată a celor cu probleme mari de sănătate, epidemia a cuprins rapid și alte categorii de copii spitalizați în aceeași perioadă.

Evoluția ultimilor ani arată, pe lângă scăderea marcată a curbei epidemice la copii, și unele modificări ale procesului epidemic:

-a scăzut aproape la zero numărul cazurilor cu infecție parenterală la copii, ca urmare a introducerii a materialelor de unică folosință;

-crește numărul de copii infectați “din familii”, cu reducerea aproape de zero a cazurilor din colectivități;

-crește numărul cazurilor de infecție cu transmitere verticală, de la mame bolnave.

Epidemia adulților-particularități:

-nu s-au înregistrat cazuri de transmitere orizontală la toxicomani până în 1997;

-cazurile la homosexuali sunt puține (sub 40) – dar e posibil să fie o subraportare a lor;

-cele mai multe cazuri mai multe cazuri sunt cu transmitere hetero sau bisexuală;

-cazurile de transmitere transfuzională sau parenterală sunt nesemnificative numeric.

Repartiția pe județe a cazurilor din țară arată diferențe foarte mari, atât la copii cât și la adulți, primele locuri fiind ocupate de județele Constanța și Giurgiu și de Municipiul București.

Epidemia cu HIV2

Descris prima dată în 1986, virusul pare a proveni din regiunea vestică a Africii.

Epidemia cuHIV2, comparativ cu HIV1, se deosebește prin anumite aspecte clinico evolutive:

-are rată de transmitere sexuală mai mică decât HIV1;

-transmiterea materno-fetală este sub 10%;

-nivelul de viremie este mai scăzut,ceea ce ar putea explica diferențele;

-contagiozitatea pare a fi mai mică ddecât la HIV1;

-evoluția către SIDA este mai lentă și de durată mai lungă;

-progresia fazei clinice de SIDA ca atare este mai lentă.

6. EVOLUȚIA ȘI TABLOUL CLINIC AL INFECȚIEI HIV

6.1.Infecția acută (primoinfecția)

Primele manifestări ale infecției se exprimă clinic doar la 20-30% dintre persoanele infectate.La aceste persoane, după un interval de 3-4 săptămâni de la contactul infectant, apare o stare subfebrilă sau ușor febrilă, însoțită de manifestări clinice necaracteristice, care pot simula o gripă sau o mononucleoză infecțioasă ușoară:

-poliadenopatii, artralgii moderate, sudorații, astenie discretă;

-uneori exanteme trecătoare;

-alteori afectări ale mucoasei orofaringiene (odinofagie, angină eritematoasă, mai rar ulceroasă, candidoză);

-foarte rar manifestări neurologige (neuropatii periferice, encefalopatii, meningite cu aspect seros)

Aceste simptome se remit între 2 și 4 săptămâni de evoluție.Statistic, s-a observat o relație directă între aparițiași gravitatea acestor manifestări și evoluția ulterioară mai rapidă și/sau mai severă a infecției.Primoinfecția reprezintă stadiul I în clasificările actuale ale bolii.

6.2.Perioada infecției cronice asimptomatice

Urmează o lungă perioadă de evoluție asimptomatică, de durată între 2 și 10 ani, variabilă în funcție de :

-calea de inculare și masivitatea infecției (mai scurtă la cei cu infecție posttransfuzională sau perinatală);

-vârsta (mai scurtă la sugari, mai lungă la copii contaminați mai târziu și la adulți);

-cu tipul și virulența virusului (mai lungă pentru HIV2);

-cu alți factori de interferență (cum ar fi coinfecția cu virusurile hepatitice parenterale, cu alte boli cu transmitere sexuală, cu factori nutriționali, cu abuzuzl de droguri – mai ales i.v., cu homosexualitatea etc).

Corelând această fază cu evoluția markerilor de infecție, se disting două perioade consecutive:

-perioada de latență, în care pacientul este contagios, dar fără anticorpi circulanți decelabili prin testele uzuale (diagnostic serologic negativ) – durata înscriindu-se între 1 și 3 luni ;

-perioada de seroconversie, caracterizată rpin pozitivarea testelor de diagnostic curent.Contagiozitatea se menține tot timpul la nivel ridicat.

6.3.Perioada simptomatică a infecției cronice

1.La majoritatea bolnavilor adulți faza de evoluție simptomatică începe cu un sindrom de limfadenopatie generalizată persistentă (LAG), afectând cel puțin două grupe ganglionare superficiale extrainghinale ca nivel minim de diagnostic clinic.Tumefacțiile sunt de obicei nedureroase, nu se însoțesc de periadenită și durează cel puțin 2-3 luni,dar posibil și un an, cu remisiune spontană.Cel mai des sunt interesate grupele cervicale și submaxilare, axilare, mai rar occipitale.În această perioadă pacientul păstrează o stare de aănătate aparentă.

Histopatologic este vorba de o hiperplazie foliculară, nespecifică, a celulelor LB.

După rezoluție, pacientul se reîntoarce la un aspect clinic asimptomatic.

Acest sindrom poate lipsi, boala manifestându-se doar mai târziu prin alte semne clinice.

2.După un interval mai scurt – de luni, rar peste un an – după remisiunea sindromului LAG (dar posibil și ca primă manifestare clinică), pot apărea unele simptome și semne clinice sugestive, dar nu definitorii pentru infecția HIV, Reunite sub termenul de ARC (AIDS Related Complex) sau forme clinice minore ale infecției HIV:

A-manifestări nespecifice sugestive;

B-infecțiile oportuniste sugestive pentru infecția HIV.

A.Manifestările nespecifice sugestive sunt:

febra persistentă, cu durată ce depășește 3-4 săprămâni și fără alte cauze clinic aparente;

scădere ponderală cu peste 10% din greutatea anterioară, nejustificată în contextul clinic;

diaree persistentă peste o lună (scaunele sunt moi, neînsoțite de manifestările clinice obișnuite enterocolitice acute, câte 1-3 zilnic).

La acestea, varialbil, se pot asocia:

astenie nejustificată, cu fatigabilitate evidentă;

transpirații nocturne;

limfadenopatie generalizată;

splenomegalie;

cefalee, disconfort general;

în cazurile de afectare precoce a SNC de către infecția HIV, de pe acum pot apărea și alte manifestări sugestive (tulburări mnezice sau alte elemente subclinice de encefalopatie, neuropatie periferică etc.)

În această perioadă au mai fost descrise și o seamă de manifestări disimunitare (sindromul Raynaud, sindromul Sjogren, artrite reactive, trombopenii idiopatice și alte manifestări mai rare).

La copii, printre primele manifestări clinice sugestive s-au descris mai ales:

parotidita cronică bilaterală;

oprirea în dezvoltarea staturo-ponderală.

B.Infecțiile oportuniste sugestive pentru această fază evolutivă sunt expresia scăderii capacității d apărare la infecții:

manifestări respiratorii (pneumonii recidivante, dar și alte afcțiuni);

afectări mucoase bucale (candidoză orofaringiană – deseori și/sau genitală, leucoplazia păroasă a limbii, infecții gingivale etc.)

afecțiuni cutanate (herpes simplex genital recidivant, herpes zoster – mai ales recidivant sau multidermatomic, moluscum contagiosum, stafilococii persistente, veruci vulgare, condiloma acuminatum perigenitale, acnee, micoze, dermatită seboreică și chiar prurigo persistent).

6.4.SIDA (ultima fază)

Treptat, pe fondul acestor manifestări prezente tot mai frecvent si la intervale tot mai scurte, se instalează manifestările clinice definitorii stadiului evolutiv de SIDA, considerat ca ultimă fază evolutivă, cea mai gravă și de obicei fără întoarcere.

Durata acestei faze variază de la câteva luni la 1-2 ani (în cele mai fericite situații).Se manifestă cel mai frecvent prin efectele directe ale incapacității de apărare la infecții și la tumori, consecință a depleției celulelor limfocitare T4 (helper), la care se pot adăuga manifestări ale encefalopatiei HIV care evoluează paralel.

Toate aceste manifestări sunt considerate „indicatoare sau definitorii”, având valoare diagnostică chiar în condiția unui diagnostic serologic incert.

Una dintre manifestările clinice nespecifice indicatoare în acest stadiu este sindromul cașectic (Wasting syndrom), mai frecvent la copii și ceva mai rar sau mai tardiv la adulti.

-infecțiile oportuniste indicatore pentru diagnosticul clinic de SIDA sunt de fapt reactivări („scăpări din frâu”) ale unor infecții cronice latente ale pacientului și mai rar – mai ales în cazul copiilor, infecții nosocomiale pe teren imunodeprimat.Ele pot afecta întregul organism, inclusiv SNC, și pot fi grupate:

-fie luând ca bază de discuție aparatul sau sitemul afectat:

Aparatul Tipurile de manifestări definitorii

Aparatul respirator Pneumonia cu Pneumocystis carinii

Pneumonia cu virusul citomegalic

Infecții cu mycobacterr atipice (nontuberculoase)

Tuberculoză pulmonară

Infecții recidivante diverse (cu pneumococ și haemofilus datorită deficitului de apărare împotriva germenilor încapsulați, dar și cu alți germeni bacterieni, fungi sau protozoare – criptococcus neoformas, histoplasma capsulatum, candida, criptosporidium, toxoplasma gondii

Manifestări disimune neinfecțioase:

-pneumonia cronică limfocitară (la copii și la rasa neagră în special)

-sarcom Kaposi pulmonar

Sistemul nervos Encefalite – cu virus citomegalic sau cu HIV

-leucoencefalita multifocală progresivă (cu v. Papova JC)

Meningite

-cu HIV

-cu fungi (candida, criptococcus), dar și cu germeni mai rari, inclusiv BK

Leziuni focale (toxoplasmoză cerebrală, limfom cerebral primar, limfoame non-Hodgkiniene și foarte rar sarcom Kaposi cerebral).

Mielopatii și neuropatii periferice.

Sistemul digestiv Candidoză esofagiană

Ulcerații esofagiene prin virusuri herpetice sau CMV diaree cronică cu criptosporidium sau microsporidium sau fără cauză infecțioasă aparentă.

Colite cronice sau localizate (cu v.citomegalic, herpetic sau cu clostridia difficile, mai rar micotice).

Infecții bacteriene persistente, recidivante (cu salmonella sau campylobacter, dar și cu micobacterii atipice și rar BK).

Afectări hepato biliare (angiocolite micotice sau cu CMV, hepatite cronice cu micobacterii, protozoare sau virusuri – inclusiv virusurile hepatitice B sau C).

Cutaneo-mucoase Infecții virale (herpetice-simplex, , veruci vulgare și veneriene (cu v. Papiloma), moluscum contagiosum (cu papova-virus), leucoplazia păroasă a limbii (v. Ebstein Barr).

Infecții bacteriene (stafilococii, impetigo streptococic, micobacteriene, leutice etc)

Infecții fungice (candida, tricofiton, criptococcus etc).

Tumori (sindrom Kaposi, limfoame cu celule B sau T, carcinoame epidermoide, carcinom spino- sau bazocelular)

Alte dermatoze (dermita seboreică, dermite medicamentoase și atopice, psoriazis, xeroză, erupții pustuloase, prurigo, aftoză recidivantă, sdr.Reyter).

Vasculare Sidrom Kaposi cu diverse localizări de suprafață sau sitemice, angiomatoza bacilară.

Agenți etiologici ai infecțiilor oportuniste din SIDA:

Virusuri:

citomegalic

herpetice

papiloma

papova

Bacterii:

mycobacterii atipice

BK

salmonelle

Fungi:

candida spp

criptococcus

histoplasma

aspergillus

Protozoare:

pneumocystis carinii

toxoplasma gondy

criptosporidium

isospora belii

7.MODIFICĂRI HEMATOLOGICE ÎN INFECȚIA HIV

Citopenia progresivă (anemia, trombocitopenia, leucopenia) se intâlnește frecvent la pacienții cu infecție HIV. Mecanismele fiziopatologice sunt multifactoriale și includ efectele directe ale HIV asupra precursorilor hematopoietici, alterarea biomediului din măduva hematogenă și distrugerea mediată imun a celulelor din sângele periferic.

Anomalile hematopoiezei induse de HIV la nivelul măduvei hematogene

Interacțiunea celulelor progenitoare CFU-GEMM cu proteinele gp 120 /160 din structura anvelopei HIV duce la descreșterea coloniilor BFU-E ( burst forming unit-erythroid ), CFU-GM (colony forming unit- granulocyte-macrophage), CFU-G (colony forming unit granulocyte) și CFU-M (colony forming unit monocyte).Expunerea CD4+ la HIV promovează apoptoza acestor celule având ca rezultat scăderea producției liniilor celulare.Anomaliile în secreția citokinelor, cu producția excesivă a citokinelor inhibitorii, TNF-α și INF-γ, de către celulele stromei măduvei hematogene, concură la scăderea coloniilor hematopoietice.Elementele celulare din stroma măduvei hematogene sunt rapid infectate HIV, inclusiv limfocitele T, fibroblaștii, celulele endoteliale și macrofagele.Infecția acestor celule duce la producția insuficientă de G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) și IL-3, făcând imposibilă hematopoieza la parametri normali.

Severitatea anemiei e datorată infecțiilor sau afecțiunile maligne supraadăugate în SIDA precum și ca urmare a mielosupresiei din tratamentul antiretroviral, antiinfecțios și antineoplazic.

Anemia

Anemia din bolile cronice (iron-reutilization anemia) apare la ¼ din pacienții cu infecție HIV asimptomatici.Odată cu apariția SIDA, practic toți pacienții prezintă anemie.Anemia este de regulă normocromă, normocitară și hipoproliferativă.

Deși toate infecțiile secundare apărute în SIDA sunt implicate în determinarea anemiei progresive, două din ele sunt mai importante:

-infecția cronică cu parvovirusul uman B 19 – reduce precursorii liniei roșii în cazul unei eritropoieze deja afectată de HIV;

-infecția cu Mycobacterium avium-intracellulare.

Alte condiții de apariție a anemiei la pacienții cu infecție HIV:

-supresia medulară produsă de medicamente;

-wasting syndrome;

-afectarea renală (deficit de eritropoietină);

-purpura trombotică trombocitopenică.

Diagnosticul e facilitat de examinarea măduvei hematogene.

Cauzele anemiei din infecția HIV

Scăderea producției eritrocitare (fig.3) rezultă din acțiunea unor factori supresori ai CFU-GEEM (celule progenitoare) cum sunt citokinele inflamatorii (TNF-α, INF-β, INF-γ,IL-1) sau chiar virusul HIV.La pacienții cu infecție HIV există un răspuns scăzut al secreției de eritropoietină (similar supresiei întâlnită in inflamația cronică) precum și anticorpi anti-eritropoietină.

Invazia măduvei hematogene de către limfoame sau de către infecția cu Mycobacterium avium complex (MAC) duce de asemenea la scăderea producției eritocitelor.Infecția cu MAC poate fi asociată cu supresia medulara indusă de citokine.

Infecția măduvei cu parvovirus 19 afectează producția de eritrocite, trombocite și leucocite.Specific pentru infecția medulara cu parvovirus 19 este însă aplazia pură eritrocitară, cu afectarea minimă sau nulă a numărului neutrofilelor sau trombocitelor.

Afectarea tractului intestinal de diverse infecții asociate sau neoplasme poate fi cauza unor hemoragii cronice asociate eventual cu anemie feriprivă.

O altă cauză majoră de anemie hipoproliferativă este utilizarea terapiei multidrog (Zidovudina produce anemie macrocitară-MCV>100fl).

Fig.3.Scăderea producției eritrocitare

Acidul folic este absorbit în jejun și este responsabil de transferul unui atom de carbon necesar în sinteza ADN celular.Deficiența de acid folic produce anemie megaloblastică, cu eritrocite mari, ovale, hipersegmentarea PMN și scăderea eliberării din măduva hematogenă a eritrocitelor, trombocitelor și granulocitelor.Rezultă anemie, trombocitopenie și neutropenie, reticulocite scăzute și bilirubină indirectă crecută (distrucție medulară a precursorilor eritrocitari și a eritrocitelor malformate).

Producția ineficientă de eritrocite (fig.4.) cu pancitopenie, bilirubină indirectă crescută și reticulocite scăzute poate fi întâlnită și în deficitul de vitamină B12.Absorbția vitaminei B12 necesită factor intrinsec (produs de celulele parietale din stomac),complexul vitamina B12-factor intrinsec fiind absorbit la nivelul ileonului terminal.Așadar malabsorbția vitaminei B12 se întâlnește în afecțiuni ale stomacului, producția de anticorpi anti-factor intrinsec sau anti-celule parietale (anemia pernicioasă) sau în afectarea intestinului subțire (infecții, boala Crohn).

Fig.4.Producția ineficientă de eritrocite

Anemia hemolitică (fig.5.) este prezentă la pacienții cu deficiență de G6PD (glucozo-6-fosfat-dehidrogenază) care sunt expuși la drogurile oxidante, în cadrul CID, la pacienții cu purpură trombotică trombocitopenică (PTT), în sindromul fagocitic eritrocitar sau când există anticorpi antieritrocitari (Coombs+).Pe frotiul de sânge periferic apar eritrocite fragmentate în CID și PTT, corpii Heinz fiind prezenți în deficiența de G6PD.

Fig.5.Anemie hemolitică

Trombocitopenia

Incidența trombocitopeniei imune la pacienții cu infecție HIV e aproximativ egală cu cea a anemiei.În general pacienții se prezintă cu hemoragii mucoase minore (epistaxis, gingivoragii), echimoze la traumatisme minime.Ținând cont de numărul foarte mic de trombocite, manifestările clinice sunt nesemnificative.Spre deosebire de pacienții cu purpură trombocitopenică idiopatică, acești pacienți prezintă foarte rar hemoragii masive, frecvent există remisii spontane și răspund bine la tratamentul aniretroviral.

Scăderea numărului plachetelor la pacienții cu infecție HIV sau SIDA este întâlnită în orice moment, la debut sau în stadii avansate, deși frecvența trombocitopeniei, ca și a altor citopenii, crește odată cu evoluția bolii.

Tiparul trombocitopeniei precoce din infecția HIV este cel al unei citopenii distructive: trombocitopenie periferică izolată asociată cu o producere normală sau crescută de megakariocite în măduva hematogenă (aspirat sau biopsie medulară).Megacariocitopenia asociată cu trombocitopenia apare tardiv în evoluția infecției HIV.Diferite studii au sugerat drept mecanisme ale trombocitopeniei din infecția HIV distrugerea plachetelor de către IgG, complexele imune sau anticorpii specifici antitrombocitari.

Mecanismele trombocitopeniei în purpura trombocitopencă idiopatică din HIV (ITP)

Distrucția crescută a trombocitelor

Are loc via fagocitoză macrofagică sau splenică.În HIV-ITP au fost descrise câteva mecanisme pentru producerea anticorppilor antiplachetari.Așadar, prezența anticorpilor specifici antitrombocitari (imunobiochimic Ac anti-glicoproteină IIb și/sau IIIa) a fost remarcată la pacienți cu HIV și ITP indicând un mecanism similar cu cel descris în ITP de novo.S-a demonstrat reactivitatea încrucișată a Ac anti gp. 160/120 HIV cu gp. IIb/IIIa plachetare.Este astfel, probabil, ca mimicitatea moleculară între gp. 160/120 HIV și gp. IIb/IIIa plachetare sa fie mecanismul ce operează în distrucția imună a trombocitelor în unele cazuri de ITP din HIV.

Un alt mecanism de distrucție anticorp indusă constă în absorbția complexelor imune pe suprafața plachetelor Fc receptor, furnizând porțiuni Fc libere pentru legarea și fagocitarea de către macrofage.

Producția scăzută de trombocite

Scăderea timpului de viață a trombocitelor este semnificativă la pacienții cu HIV-ITP, fiind la fel de frecventă la pacienții ce primesc tratament cu AZT sau la cei netratați.Timpul de viață plachetar este de asemenea scăzut la pacienții cu infecție HIV dar cu număr normal de plachete.Pacienții tratați cu AZT prezintă însă o creștere majoră a producției plachetare.

Cauza scăderii producerii trombocitelor pare a fi infectarea directă a megacariocitelor de către HIV.Afectarea specifică ultrastructurală a megakariocitelor infectate HIV constă în balonarea și vacuolizarea membranei lor.Creșterea producției plachetelor la administrarea de AZT face plauzibilă ipoteza infecției megacariocitelor de către HIV.

Leucopenia

Leucopenia în ifecția HIV este rezultatul scăderii în paralel a celor mai numeroase trei tipuri de leucocite: neutrofile, limfocite și monocite.Cauzele majore ale leucopeniei progresive nu sunt cunoscute, dar se incriminează invazia HIV a precursorilor medulari sau a celulelor ce produc citokine stimulatoare a liniei granulocitare.

Limfopenia și monocitopenia rezultă din atacul direct asupra celulelor de către HIV prin receptorii CD4 (fig.6.).HIV produce, caracteristic, CD4+ limfocitopenie; nivelul CD4+ poate fi folosit ca marker a stadiului infecției HIV.Studii recente ce urmăresc creșterea CD4+ în cursul unor terapii multidrog sugerează valoarea prognostică a markerului.

Fig.6. Imagine microscopie electronică: particule HIV în jurul unui limfocit T

Leucopenia are tendință la agravare odată cu evoluția infecției HIV.Neutropenia e frecvent întâlnită în SIDA.

Deși hematopoieza ineficientă și hipocelularitatea măduvei hematogene sunt factori determinanți (numărul total de leucocite e mai mic de 1000/μL), leucopenia este de obicei rezultatul tratamentului antiretroviral, antiviral și antifungic.Leucopenia apare în cursul tratamentului cancerului, apărut în evoluția HIV, cu ciclofosfamidă, hidroxidaunorubicin, vincristină, prednison (administrat în limfoame).Dozele foarte mari de zidovudină produc pancitopenie, inclusiv leucopenie.Acestea sunt exemple de „chimioterapie” supresivă medulara, gradul leucopeniei fiind în strânsă legatură cu dozele administrate.Când numărul absolut de neutrofile scade sub 1000/μL, apoi sub 500/μL, medicamentul implicat se scoate din schema de tratament și se administrează stimulante medulare.Factorii de creștere hematopoietici – granulocyte colony-stimulating factor, care stimulează producerea neutrofilelor, și granulocyte macrophage colony-stimulating factor, care stimulează producerea neutrofilelor, eozinofilelor și monocitelor, pot contracara efectele neutropenizante ale acestor droguri, creșterea numărului leucocitelor având loc numai în timpul tratamentului cu factori de creștere hematopoietici.

Medicamente care produc frecvent neutropenie la pacienții cu infecție HIV:

În afara leucopeniei progresive indusă de HIV, de medicamentele antiretrovirale sau cele administrate în infecțiile oportuniste, neutropenia mai poate fi rezultatul hipersplenismului.Neutropenia produsă de hipersplenism este adesea însoțită de alte citopenii, acestea fiind moderate și non-progresive.

Sepsisul poate fi o cauză dar și o consecință a neutropeniei, aceasta instalându-se brutal, dar fiind rapid reversibilă dacă infecția este eficient tratată.

Asocieri de citopenii

Anemia și leucopenia se produc simultan sau în cadrul pancitopeniei, la pacienți cu evoluție îndelungată a infecției HIV, cașectici, cu istoric de numeroase infecții oportuniste și la care se administrează multiple medicamente, fiind epuizate resursele de antiretrovirale.Dacă supresia medulară este consecinta unui drog dintr-o schemă de tratament, scoaterea acestuia din schemă impune oprirea tuturor celorlalte antiretrovirale pentru a evita dezvoltarea rezistenței.Dacă citopenia nu este reversibilă în două săptămâni de pauză, cauza medulosupresiei poate fi Mycobacterium intracellulare sau cytomegalovirus.

Anemia și trombocitopenia se pot dezvolta împreună.Scăderea rapidă a hematocritului,fără a fi asociată cu hemoragii gastrointestinale, dar însoțită de numeroase schistocite și trombocitopenie periferică, este caracteristică pentru purpura trombotică trombocitopenică (TTP).Creșterea de 5-10 ori a valorilor LDH este specifică.TTP este adesea fatală dacă nu este tratată prompt.Răspunde de obicei la corticosteroizi, plasmafereză, cu sau fără administrare de inhibitori plachetari.

Transfuziile de plachete sanguine sunt strict interzise la pacienții cu TTP (indiferent cât de mic este numărul trombocitelor) deoarece produc tromboză în aceste condiții.

Splenomegalia

Splenomegalia este frecvent întâlnită (25%) la pacienții cu infecție HIV. Cauza variază cu stadiul bolii.La debut splenomegalia face parte din limfadenopatia generalizată.Mai târziu, în cursul evoluției, splenomegalia sugerează prezența infecțiilor oportuniste sau a limfoamelor.Splina este palbabilă în faze avansate, fiind persistent mărită, de consistență fermă.Splenomegalia e deseori asociată cu una dintre citopenii, implicat fiind hipersplenismul- tendința splinei de a sechestra unul sau mai multe tipuri celulare.

Limfoame

Limfoame non-Hodgkin

Până la 10 % din pacienții cu infecție HIV dezvoltă limfoame non-Hodgkin (NHL) incidența fiind de 60 de ori mai mare decât la pacienții non-HIV.Indivizii cu SIDA cu durată lunga a infecției au cel mai mare risc de a dezvolta NHL.

Majoritatea NHL sunt limfoame cu celule B agresive cu grad redus de diferențiere, inclusiv limfoame blastice și limfoame difuze cu celule mici neclivate (limfoame Burkitt sau non-Burkitt).Tipuri histologice de NHL:

-limfoame cu grad mare de diferențiere-limfocite mici difuze;celule mici segmentate în folicul;celule mixte (mici și mari)în folicul

-limfoame cu grad intermediar de diferențiere-celule mari în folicul; celule mici și mari segmentate difuze;celule mici și mari difuze; celule mari difuze

-limfoame cu grad mic de diferențiere-limfoame imunoblastice, limfoame limfoblastice, celule mici nesegmentate (Burkitt sau non-Burkitt)

-diverse limfoame-mycosis fungoides, altele, tipuri neclasificabile de limfoame.

Limfoamele non-Hodgkin din infecția HIV sunt de regulă diseminate ăn momentul diagnosticului, frecvent dezvoltându-se extraganglionar (ex: măduva hematogenă și tractul gastrointestinal) și ăn locuri neobișnuite pentru NHLla pacienți non-HIV (ex: SNC, pleură, pericard, peritoneu).

Mecanismele patogenice implicate în NHL din infecția HIV variază cu subtipurile histologice sau locusurile anatomice de dezvoltare a limfoamelor.De exemplu, virusul Epstein-Barr, care poate produce expansiunea limfocitelor B, a fost incriminat în majoritatea limfoamelor Burkitt-like și în aproape toate limfoamele SNC din infecția HIV.Asemănător, rearanjamente a genei oncogene C-myc și mutații ale genei supresive tumorale p53 sunt tipice în limfoamele difuze cu celule mici neclivate și mai puțin întâlnite în limfoamele imunoblastice.

Pacienții cu SIDA și NHL prezintă marse ganglionare ce cresc în diametru sau dezvoltare extranodală a limfoamelor cu manifestări sistemice (scădere în greutate > 10%, transpirații nocturne sau febră).

Limfocite anormale sau citopenii în sângele periferric sugerează aplazie medulară, evidențiată prin biopsie.

Limfoame SNC

Aproximativ 20% din limfoamele din infecția HIV sunt limfoame cu punct de plecare SNC.SNC, ca sediu extraganglionar este neobișnuit pentru dezvoltarea limfoamelor la pacienții non-HIV (1-2% di limfoame).La pacienții cu SIDA limfoamele SNC sunt cu celule B cu grad intermediar sau mic de diferențiere.

Boala Hodgkin

Deși boala Hodgkin nu este specifică pentru SIDA se pare că se dezvoltă mai frecvent în prezența infecției HIV.La pacienții cu SIDA boala Hodgkin este mult mai agresivă și răspunde greu la tratament.

Diagnosticul se pune pe prezența celulelor Reed-Sternberg (celule mari binucleate) în ganglioni sau alte sedii.Infiltratul celular de fond este heterogen:histiocite, limfocite, monocite, eozinofile.Boala Hodgkin are 4 categorii histologice:

-predominență limfocitară-puține celule Reed-Sternberg, multe limfocite; progresia fiin relativ lentă și indoloră

-scleroză ganglionară-țesut fibros înconjoară noduli de țesut Hodgkin; progresie lentă sau intermediară

-celularitate mixtă-număr moderat de celule Reed-Sternberg cu infiltrat celular mixt

-depleție limfocitară-numeroase celule Reed-Sternberg și infiltrat fibros.

Majoritatea pacienților prezintă mase ganglionare cervicale sau mediastinale.Semnele și simptomele sistemice apar pe măsură ce se extinde boala: prurit intens, febră, transpirații nocturne și scădere în greutate (când sunt implicați ganglionii interni – mediastinali și retroperitoneali, viscerele – ficatul sau măduva hematogenă.Leziuni intracraniene, gastrice și cutanate apar special la pacienții HIV+.

Afectarea măduvei este adesea asimptomatică, ocazional producându-se pancitopenie.Majoritatea pacienților prezintă afectare progresivă a răspunsului imun întârziat sau a imunității mediată celular (funcția celulelor T).Imunitatea umorală (producerea de anticorpi), funcțiile celulelor B sunt de asemenea afectate în stadiile avansate.

Analizele de laborato decelează: limfocitopenie (pronunțată în stadii avansate ale bolii Hodgkin), eozinofilie (20% din pacienți), anemie microcitară, hipersplenism.

8.PARTICULARITĂȚI SIDA LA COPII

Evoluția infecției este mai rapidă în cazurile de infecție perinatală, până la stadiul de SIDA putând trece doar 2-4 luni;ulterior, evolușia clinică este de asemenea accelerată și severă.

Infecția contactată la vârstă mai mare evoluează mult mai apropiat de modelul de la adulți, cu o perioadă asimptomatică lungă, în jur de 7-10 ani.

Biologic, depleția celulelor T CD4 și inversarea raportului CD4/CD8 sunt mult mai tardiv observate decât la adulți.

În faza de infecție cronică manifestă clinic apar, ca și la adult, în faza inițială, unele manifestări sugestive nespecifice și infecții oportuniste.Între acestea, cu o frecvență mai mare se înregistrează:

-parotidita cronică;

-pneumonia limfatică interstițială primară (posibil determinată de virusul Ebstein-Barr), corelată cu un pronostic ceva mai bun privind riscul altor infecții oprtuniste;

-întârzierea dezvoltării staturo-ponderale;

-hepatosplenomegalie asociată de obicei cu limfadenopatie generalizată;debutul neurologic pare mai frecvent (cu diverse forme clinice – ca deficite motorii progresive, simetrice, ataxie, microcefalie etc);

-au mai fost semnalate cardiomiopatii, hepatite cronice, nefropatii cronice.

Apar mai rar decât la adult:

-tumorile maligne – inclusiv sarcomul Kaposi;

-infecțiile oportuniste – acestea fiind nosocomiale și nu reactivări.

În acest context, se știe că unele infecții pot fi congenitale, manifestându-se încă din prima lună de viață: infecția cu virusul citomegalic, toxoplasmoza congenitală, infecții herpetice sistemice.

De aceea, pentru a avea valoare diagnostică sugestivă pentru infecția HIV, acestea trebuie să se manifeste mai târziu.Cu frecvență mai mare sunt semnalate infecțiile bacteriene repetate cu pneumococi, haemophillus, stafilococi patogeni, salmonele și alte enerobacteriacee,inclusiv cu piocianic (septicemii, meningite, pneumonii etc.).

9.DIAGNOSTICUL INFECȚIEI HIV

Diagnosticul se sprijină pe date clinice, epidemiologice și de laborator.În procesul de diagnostic există mai multe etape:

-etapa de suspiciune a infecției cu HIV (clinică și epidemiologică, rareori în urma depistării unor anomalii biologice de deficit imun prin probe de laborator);

-confirmarea etiologică a acesteia (prin imunodiagnostic de laborator);

-diagnosticul de etapă evolutivă, inclusiv de încadrare în una dintre clasificările recomandate de OMS, cu precizarea stadiului dar și a infecțiilor oportuniste sau a altor manifestări tumorale sau neurologice din tabloul clinic.

Epidemiologic pot fi sugestive, la copii,proveniența dintr-o colectivitate instituționalizată (creșă, cămin) sau existența infecției la unul dintre părinți sau frați.

Diagnosticul de laborator

Teste orientative hematologice:

-leucopenie sub 4000/mmc și limfopeniesub 1500/mmc, neutropenie, anemie, trombocitopenie, anomalii morfologice ale elementelor circulante (monocite vacuolizate, poichilocitoză, celule limfoplasmocitoide), perturbări ale titrului imunoglobulinelor.

-mielograma poate arăta o celularitate scăzută sau hiperplazică pe toate sau pe una dintre linii – megacariocitară, plasmocitară, eozinofilică etc., alteori aplazie sau mielofibroză.

Teste ce pun în evidență perturbări majore în sistemul de reacție imună:

-beta-2 microglobulina serică mai mare de 3 mg/l;

-limfopenie T 4 sub 500/mmc.Numărul normal variază între 500-1000/mmc, adică 35-55% din totalul limfocitelor circulante.

-raport limfocitar T4/T8 subunitar (normal între 1 și 2).

Teste de diagnostic specific:

A. Metode de detectare în ser a anticorpilor specifici anti-HIV:

-teste de depistare-testul ELISA

-teste de confirmare-Western blot

B. Metode de detectare în sânge a unor antigene virale circulante sau a genomului viral, utile mai ales în perioada de contagiozitate dinaintea fazei de seroconversie (primele 2-4 luni de infecție) și la nou-născuții din mame seropozitive (la care prezența anticorpilor materni determină rezultate fals pozitive la metodele de serodiagnostic uzuale):

-tehnici de cultivare in vitro a virusului pe culturi celulare umane (limfocite de la persoane neinfectate ca celule indicatoare).Necesită o incubare de 4-6 săptămâni în prezența interleukinei-2.Virusul crescut va fi apoi identificat prin detectarea antigenului p.24 în supernatantul din mediul de cultură.(fig.7., fig.8.)

Fig.7. Microscopie electronică: HIV 1 în cultură de limfocite

Fig.8.Particulă HIV proeminând la suprafața unui LT CD4+

-detectarea unor antigene virale proteice prin metode ELISA-sandwich (dar cu rezultate redusă, cu risc de reacții fals pozitive).Mai folosite sunt cele de depistare a antigenului p 24 (HIV-1) și p 25 (HIV-2).Se pozitivează precoce, încă din faza de primoinfecție (la cca 75% din bolnavi, scăzând apoi la 10-20%-prin mascare în complexe imune, cu recreștere la 70-80% în ultima fază, datorită scăderii titrului de anticorpi).

-depistarea proteinei nef (apărută precoce în celulele infectate cu HIV).

-tehnici de amplificare enzimatică a unor gene virale sau a întregului ARN sau ADN proviral,prin hibridare in situ sau prin PCR.

Testele enumerate sunt folosite și pentru precizarea încărcăturii virale (viral load), în vederea:

-diagnosticului infecției în momente de seropozitivitate absentă sau incertă;

-monitorizarea evoluției bolii, spontan sau, mai ales, în condiții de tratament antiretroviral, prin raportarea numărului de unități infecțioase (copii replicative)/1 milion de celule.

10.CLASIFICAREA INTERNAȚIONALĂ A INFECȚIEI HIV LA COPIII SUB 13 ANI

Clasificarea CDC 1987-Centrul de control al bolilor din Atlanta a elaborat o clasificare bazată în special pe criterii clinice de diagnostic-cu două variante: una pentru adulți și una pentru copii.Aceasta continuă să fie folosită în țara noastră.

Clasificarea CDC –1987 :

Clasa P-0-infecție nedeterminată (cazul copiilor sub 18 luni seropozitivi, fără posibilitate de depistare a antigenelor sau componentelor virale)

Clasa P-1-infecție asimptomatică

Subclasa P.1.A-cu funcție imună normală

Subclasa P.1.B-cu funcție imună alterată

Subclasa P.1.C-cu funcție imună netestată

Clasa P-2-infecție simptomatică

Subclasa P.2.A-cu manifestări nespecifice

Subclasa P.2.B-cu manifestări neurologice progresive

Subclasa P.2.C-cu pneumonie limfoidă interstițială

Subclasa P.2.D-cu infecții secundare

P.2.D.1-infecții secundare menționate în definiția CDC a SIDA

P.2.D.2-infecții bacteriene repetate severe

P.2.D.3-alte boli infecțioase

Subclasa P.2.E-cancere secundare

P.2.E.1-canncere menționate în definiția CDC a SIDA

P.2.E.2-alte cancere

Subclasa P.2.F-alte boli datorate infecției HIV.

Clasificarea CDC Atlanta din 1993 definește boala din punctul de vedere al stadializării clinice, cât și al numărului de celule CD4.

Clasificarea CDC-1993, revizuită în 1994:

Categorii imunologice Categorii clinice

N A B C

Fără dovezi de imunodepresie N.1 A.1 B.1 C.1

Imunodepresie moderată N.2 A.2 B.2 C.2

Imunodepresie severă N.3 A.3 B.3 C.3

N-asimptomatic, A-simptome minore, B-simptome moderate, C-simptome severe

Categoriile imunologice (CI) sunt declarate în funcție de numărul de limfocite CD4 raportat la normalul vârstei:

CI Nr.CD4/mmc (% față de normal) funcție de vârstă

sub 1 an 1-5 ani 6-12 ani

Fără dovezi de ID >1.500(>25%) >1.000(>25%) >500(>25%)

ID moderată 750-1.499(15-24) 500-999(15-24) 200-499(15)

ID severă <750(<15%) <500(<15%) <200(<15%)

CI-categoria imunologică, ID-imunodepresie

Categoriile clinice sunt următoarele:

N-asimptomatic

A-simptomatologie minoră-adică cel putin două dintre următoarele semne, fără să fie posibilă încadrarea în categoriile B sau C :

-limfadenopatie

-hepatomegalie

-splenomegalie

-dermatite

-infecții respiratorii superioare, sinuzite și otite medii, persistente sau recidivante.

B-simptomatologie moderată:

-anemie-sub 8g% Hb,neutropenie-sub 1000/mmc, sau trombopenie-sub 100.000/mmc, timp de minim 1 lună;

-meningită, pneumonie sau septicemie bacteriană;

-candidoză orofaringiană- de durată peste 2 luni;

-cardiomiopatie;

-infecție cu CMV, debutând sub vârsta de 1 lună;

-diaree recidivantă sau cronică;

-hepatită cronică;

-stomatită herpetică persistentă sau recidivantă (peste 2 recidive pe an);

-infecție herpetică bronșică, pulmonară sau digestivă, debutând sub vârsta de 1 lună;

-zona recidivantă (cel puțin 2 episoade) sau multimetamerică;

-varicelă diseminată;

-pneumonie interstițială limfoidă;

-febră de durată peste 1 lună;

-nefropatie;

-toxoplasmoză debutând sub vârsta de 1 lună;

-nocardioză;

-leiomiosarcom;

-în această categorie mai poate fi încadrată orice patologie ce nu figurează în categoriile A sau C.

C-simptomatologie severă:

-candidoză traheobronșică sau pulmonară;

-candidoză esofagiană;

-coccidioidomicoză diseminată, extrapulmonară;

-criptococoză extrapulmonară;

-criptosporidioză sau isosporiază intestinală;

-infecție CMV alta decât la ficat, splină, ganglioni;

-encefalopatie HIV;

-infecție herpetică persistentă;

-histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară;

-sarcom Kaposi;

-limfom Burkitt;

-limfom imunoblastic și limfom cerebral primar;

-infecții cu micobacterii atipice;

-tuberculoza cu orice localizare;

-pneumonie cu Pneumocystis carinii;

-pneumonie bacteriană recurentă;

-leucoencefalita multifocală progresivă;

-septicemie cu Salmonella non-typhi recurentă;

-toxoplasmoză cerebrală;

-sindrom cașectic (wasting syndrom);

-infecții bacteriene severe, multiple sau recidivante.

Conform acestor clasificări, un pacient încadrat odată într-o anumită grupă, subgrupă și categorie, nu se poate întoarce intr-o grupă sau clasă anterioară, chiar dacă, sub tratament, statusul său biologic s-s ameliorat substanțial.

11.SUPRAVEGHEREA CLINICO-BIOLOGICĂ A PACIENȚILOR INFECTAȚI CU HIV

Supravegherea clinico-evolutivă a pacienților cu infecție HIV trebuie să înceapă cu un serviciu de consiliere a pacientului însuși și la nevoie cu aparținătorii acestuia.Practica a demonstrat necesitatea cooptării în aceste programe a speciașiștilor psihologi, sociologi, de asistență socială etc. și creerea unor rețtle teritoriale de asfel de puncte de supraveghere ambulatorie.

În plan clinico-evolutiv se recomandă începerea tratamentului antiretroviral complex imediat ce este depistată infecția, indiferent în ce stadiu evolutiv se află pacientul, păstrându-se recomandarea de control periodic clinic și biologic la intervale dictate de evoluție.

Tratamentul se face ambulatoriu cât mai mult timp posibil și trebuie urmat fără intrerupere.Pe toată durata evoluției, pacientul pacientul va putea fi internat de necesitate, în secțiile de specialitate de boli infecțioase sau de pediatrie unde este înregistrat și urmărit în cazul apariției unor complicații în fazele avansate ale bolii, sau în orice spital și de orice profil în oricare alte condiții ce necesită intervenții de urgență.

12 TRATAMENT ȘI PROFILAXIE

Tratamentul pacienților cu infecție HIV este complex și de o mare diversitate.În principal se disting două obiective terapeutice:

1.Tratamentul etiologic al infecției HIV.

2.Tratamentul manifestărilor oportuniste.

1.Tratamentul etiologic antiretroviral.

Se utilizează combinații de preparate antiretrovirale pentru a suprima replicarea HIV sub nivele detectabile în laborator.Se măsoară ARN viral inainte de începerea terapiei, apoi la diferite intervale după administrarea medicatiei antiretrovirale pentru a-i monitoriza eficiența.Urmărirea la interval de 3-6 luni a numărului de LT-CD4+ este necesară pentru descrierea statusului imunitar al pacientului.

Supresia maximă a ARN viral se ridică la o valoare ce este mai mică decât nivelul detectabil de laborator (< 50 copii/ml ), fiind principalul scop al terappiei aantiretrovirale ăn toate categoriile infecției HIV.Scăderea replicării virale este asociată cu un pronostic mai bun și cu o reabilitare imună – creșterea LT-CD4+.Terapia activă antiretrovirală poate produce supresie virală prelungită, dar prezența persistentă a unui rezervor de LT-CD4+ infectate latent nu permite eradicarea infecției.

PINCIPII ALE TERAPIEI ANTIRETROVIRALE ÎN INFECȚIA HIV

Replicarea continuă virală duce la deteriorarea sistemului imun și progresia spre SIDA.Infecția HIV este intotdeauna nocivă, supraviețuire de lungă durată fără disfuncții imunitare fiind foarte rară.

Nivelul ARN viral plasmatic indică magnitudinea replicării virale , iar numărul LT-CD4+ afectarea sistemului imunitar.Măsurarea periodică, regulată a nivelului ARN viral și LT-CD4+ e necesară pentru a determina riscul progresiei bolii și pentru a lua decizia începerii tratamentului antiretroviral.

Deoarece rata progresiei bolii diferă de la pacient la pacient, decizia terapeutică trebuie individualizată în funcție de risc (indicat de nivelul ARN viral plasmatic și de numărul LT-CD4+ ).

Utilizarea unor combinații puternice de antiretrovirale pentru a suprima replicarea HIV sub nivele detectabile, scade probabilitatea selectării de variante virale rezistente la terapie ( principalul factor ce limitează posibilitatea medicamentelor antiretrovirale de a stopa replicarea precum și progresia bolii ).

Cea mai eficace metodă ce duce la supresia durabilă a replicării virale este inițierea administrării simultane a unor combinații de antiretrovirale cu care pacientul nu a fost tratat anterior (să nu existe rezistentă încrucișată ).

Fiecare dintre antiretroviralele folosite în schemă trebuie strict administrate la doza și intervalul de timp optime.

Antiretroviralele disponibile sunt limitate ca număr și mecanism de acțiune, rezistentă virală încrucișată fiind posibilă.Prin urmare, orice modificare în terapia aantiretrovirală în curs scade posibilitățile ulterioare de tratament.

Aceleași principii de tratament se aplică la copii, adolescenți și adulți, deși tratamentul copiilor cu infecție HIV implică aspecte unice farmacologice, virusologice și imunologice.

La pacienții detectați în faza acută a infecției HIV se administrează terapie combinată antiretrovirală pentru a suprima replicarea virală (la nivele nedetectabile).

Indivizii infectați HIV, chiar și cei la care ARN viral plasmatic este sub nivelul detectabil, trebuie considerați contagioși.

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE

Inhibitori ai reverstranscriptazei (RT)-analogi ai 2`,3` dideoxinucleozidelor

Analogii nucleozidici trifosforilați au un efect inhibitor asupra reverstranscriptazei HIV prin două mecanisme:

1.Competiția cu nucleozide naturale endogene la nivelul situsurilor de legare a reverstranscriptazei.

2.Blocarea elongației lanțului de ADN rezultat prin reverstranscriere, datorită absenței radicalilor de OH liberi și deci imposibilității poziției 3` a glucidelor din dideoxinucleozide de a participa la legături fosfodiesterice cu alte nucleozide.Acest mecanism este numit efect de stopare a lanțului.

Prototipul acestei clase este Zidovudina (AZT).Doza pediatrică uzuală per os 160mg/m2sc la 8 ore, i.v. 120mg/m2sc la 6 ore, în perfuzie continuă 20mg/m2sc/h.

La nou-născut: 2mg/kgc oral la 6 ore, începând cu primele ore după naștere, timp de 6 săptămâni sau la cei ce nu pot primi medicamente oral 1,5/kgc în perfuzie timp de 30 minute la 6 ore.

Efecte adverse : hematotoxice (anemie, neutropenie), mai ales la pacienții cu infecție HIV avansată.Anemia pare a fi rezultatul unei maturări defectuoase a eritrocitelor, așa cum atestă caracterul său macrocitar.

Elemente de supravegheat: formula leucocitară, dozarea creatinfosfokinazei.Anemia sau granulocitopenia marcată impun întreruperea temporară a tratamentului, până când se observă recuperarea măduvei osoase.

Interacțiuni medicamentoase: prudență în cazul asocierii cu alte medicamente citopenizante (acyclovir, gancyclovir, IFN alfa).Toxicitatea este crescută în cazul asocierii cu medicamente ce cresc concentrația Zidovudinei: probenecid, metadona, fluoconazol.Ribavirinul scade fosforilarea intracelulară a AZT (conversia la metaboliții săi activi).

Didanozina (ddI)

Doza copii: 90-150mg/m2sc.Se administrează în 2 prize a jeun câte 2 comprimate odată.Se iau separat de alte medicamente.

Elemente de supravegheat: formula leucocitară, amilazemie, transaminaze, fosfataze alcaline.

Interacțiuni medicamentoase: A nu se asocia cu alte medicamente care produc neutropenie sau pancreatite.

Zalcitabina (DDC)

Dozaj copii: 0,01 mg/kgc, la 8 ore.

Elemente de supravegheat: formula leucocitară, amilazemie.

Interacțiuni medicamentoase: A nu se asocia cu alte medicamente care produc neutropenie sau pancreatite.Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu ddI, datorită riscului crescut de neuropatie periferică.

Lamivudina (3TC)

Dozaj copii: 4mg/kgc de 2 ori pe zi.

Elemente de supravegheat: formula leucocitară, transaminaze, fosfataza alcalină.

Interacțiunimedicamentoase: în utilizarea cu AZT previne apariția mutantelor AZT rezistente și poate induce reversia la fenotipul AZT sensibil.

Stavudina (D4T)

Dozaj copii: 1mg/kgc, la 12 ore.

Elemente de supravegheat: transaminaze.

Interacțiuni medicamentoase:A se supraveghea interacțiunea cu alte medicamente care induc neuropatii periferice.

Inhibitorii non-nucleozidici ai RT

Inhibitorii nonnucleozidici ai RT au o activitate adesea modestă, iar utilizarea lor trebuie facută numai în asociere cu alti inhibitori ai RT.Utilizarea lor în monoterapie conduce rapid la apariția de mutante rezistente.Efectul lor este extrem de bun în triterapie.

Inhibitorii nonnucleozidici ai RT aflați în utilizare clinică sunt:

-nevirapine

-loviride

-delavirdine

-fosfonoformat

Antiproteaze

Antiproteazele blocheză maturarea și inhibă infectivitatea virionilor progen atât în celulele infectate activ cât și în cele infectate cronic, penetrarea lor intracelulară fiind bună (inclusiv în macrofage și în celule foliculare dendritice).

Saquinavir, Indinavir

Nelfinavir

Dozaj copii: 20-30mg/kgc, de 3 ori pe zi.

Elemente de supravegheat: timp de protrombină, formula leucocitară (în special polinucleatele), transaminaze, CPK.

Ritonavir

Dozaj copii: 400mg/m2sc la 12 ore.Pentru a minimiza greața și vărsăturile se începe cu 250mg/m2sc la 12 ore și se crește doza gradat, funcție de toleranța individuală, pe parcursul a 5 zile.

TRATAMENTUL CU ANTIRETROVIRALE ÎN PEDIATRIE

Inițierea tratamentului se face după schemele prezentate în fig.9. Trebuie avut în vedere că terapia la adolescenții seropozitivi după pubertate trebuie să urmeze recomandările pentru adulți.

Factorii care trebuie considerați în decizia de a iniția terapia includ:

-numărul înalt sau creșterea HIV/ARN;

-scăderea rapidă a limfocitelor CD4+ la valori indicând imunosupresia moderată;

-apariția simptomelor clinice.

Fig.9.Posologia aRT pentru inițierea tratamentului infecției HIV pediatrice

Condițiile care constituie indicații pentru inițierea terapiei aRT la copii cu infecție HIV:

1.Simptome clinice asociate cu infecția HIV (categoriile clinice A, B, C)

2.Imunosupresie indicată de numărul absolut de limfocite CD4+ sau procentajul lor specificat pentru categoriile imune 2 și 3

3.Vârsta mai mică da 12 luni, indiferent de statusul clinic, imunologic, virusologic.

Pentru copiii asimptomatici în vârstă de peste 1 an cu statusul imun normal, pot fi considerate două opțiuni:

-atitudinea de elecție-inițierea terapiei indiferent de vârstă sau de simptomele clinice, sau

-atitudinea alternativă-se amână tratamentul în situațiile în care riscul pentru progresia clinică este redus sau alți factori (ex. dubii privind durata răspunsului la tratament, lipsa efectelor adverse și aderența la tratament) favorizează amânarea.În asemenea cazuri trebuie monitorizate cu regularitate statusul virusologic, imunologic și clinic.

Recomandări privind inițierea, aplicarea și monitorizarea tratamentului antiretroviral

La momentul actula recomandările în SUA sunt de inițiere a tratamentului la valori detectabile sau, în alte cazuri > 10.000 copii/ml ARN-HIV plasmatic, indiferent de nivelul CD4.

Cu toate acestea decizia începerii tratamentului antiretroviral se face individual , de la caz la caz, funcție de evoluția infecției și de aderența pacientului la tratament, respectând următoarele reguli generale:

1.Pentru a decide inițierea tratamentului se au în vedere 3 parametri:

-stadiul clinic

-numărul CD4

-încărcarea virală.

2.Alegerea combinației inițiale depinde de nivelul ARN-HIV plasmatic, preferându-se întotdeauna politerapia.Tratamentul antiretroviral se inițiază dacă:

-ARN-HIV plasmatic este >5-10.000 copii/ml, iar nivelul CD4 și statusul clinic sunt sugestive pentru progresie sau

-ARN-HIV plasmatic este >30-50.000 copii/ml, indiferent de statusul clinic.

3.Sub tratament se supraveghează: toleranța, aderența la tratament, nivelul CD4 și încărcarea virală.Obiectivul tratamentului este scăderea încărcării virale la nivel nedetectabil sau <5.000 copii/ml ARN-HIV.Un tratament eficient înseamnă o scădere semnificativă, adică de cel putin 3 ori (0,5 log10) a încărcării virale.Urmărirea ăncărcării virale su tratament permite aprecierea efectului antiviral al acestuia și detecția precoce a eventualelor mutante rezistente.Revenirea ARN-HIV plasmatic la valoarea de la inițiere (între 0,3-0,5 log10) indică rezistența la antiretroviralele utilizate și impune ajustarea sau schimbarea tratamentului.

4.Durata efectului antiviral este cu atât mai mare cu cât încărcarea virală este mai scăzută, până la indetectabilă, sub tratament.Intensitatea efectului antiviral este funcție de tipul tratamentului (triterapie>biterapie>monoterapie).

5.Spre deosebire de pronostic, în cazul tratamentului există o bună corelație între reducerea ARN-HIV plasmatic și răspunsul imunologic al organismului , exprimat prin restaurarea numărului și funcționalității celulelor CD4 pozitive.La determinarea încărcării virale trebuie luată în considerare, alături de cauze reale ca progresia bolii sau eșecul terapiei antiretrovirale, și existența unor factori ce cresc temporar valorile, afectând interpretările clinice:

-imunizările;

-infecții active (de ex. tuberculoza activă crește încărcarea virală de 5-160 de ori, pneumoniile pneumococice cresc încărcarea virală de 3-5 ori).

6.Pentru monitorizarea eficacității terapiei antiretrovirale frecvența sugerată a determinărlor de ARN-HIV este:

-la inișierea terapiei: două determinări la interval de 2-4 săptămâni;

-sub tratament: la 3-4 luni asociat cu determinarea numărului de celule CD4;

-la schimbarea terapiei: la 3-4 sărtămâni după începerea noii combinații sau mai des în funcție de necesități.

În practică, măsurarea încărcăturii virale se face:

-în vederea stabilirii unei valori de referință precoce, la toți pacienții;

-semestrial, pentru supraveghere, în absența tratamentului, la o lună de la debut și ulterior de 2-4 ori pe an, în funcție de nivelul bazal, de schema terapeutică și de nivelul CD4;

-numai în perioade în care starea clinică a pacientului este stabilă, la cel puțin patru săptămâni distanță de la o eventuală infecție intercurentă sau de o imunizare;

-în același laborator și prin aceeași tehnică, pentru asigurarea calității și reproductibilității rezultatelor.

Monitorizarea pacienților sub tratament aRT se realizează prin examenele sumaizate în tabelul următor:

Considerații privind schimbarea terapiei aRT în infecția HIV pediatrică

În schimbarea tratamentului administrat copiilor HIV pozitivi se ține cont de următorii parametri:

Considerații virusologice (un răspuns virusologic mai puțin decât minim acceptabil după 8-12 săptămâni de tratament).Un astfel de răspuns este definit de:

-scăderea de mai puțin de 10 ori a ARN-HIV față de nivelul de plecare pentru copiii aflați sub triterapie;

-o scădere mai mică de 5 ori a ARN-HIV față de nivelul de plecare pentru copiii sub biterapie;

-ARN-HIV detectabil după 4-6 luni de aRT;

-detectare repetată de ARN-HIV la copiii care inițial au răspuns cu scăderea până la nivele nedetectabile;

-o creștere reproductibilă a numărului de copii ARN-HIV, dacă această creștere este mai mare decât 3 ori pentru copiii mai mari de 2 ani și mai mare de 5 ori pentru copiii mai mici de 2 ani.

Considerații imunologice

-modificări în clasificarea imunologică;

-procentajul CD4 mai mic de 15% și/sau o scădere persistentă cu mai mult de 5% a procentajului CD4;

-o scădere rapidă și substanțială a numărului absolut de CD4 (ex. scădere peste 30% într-un interval de 6 luni).

Considerații clinice

-deteriorare neurologică progresivă;

-creștere în greutate și înălțime necorespunzătoare vârstei în ciuda alimentației adecvate, fără altă explicație;

-progresia bolii definită ca trecerea dintr-o categorie clinică într-alta.

TRATAMENTUL MODIFICĂRILOR HEMATOLOGICE DIN INFECȚIA HIV

TRATAMENTUL ANEMIEI DIN INFECȚIA HIV

Evaluare anemiei la copiii cu infecție HIV.

Protocol de evaluare a diferitelor tipuri de anemie:

Valori ale hemoglobinei și hematocritului care impun tratamentul și urmărirea:

HAART (highly active antiretroviral therapy)

Asocieri divergente de 3 medicamente aRT.Utilizarea HAART poate fi asociată cu rezoluția anemiei la majoritatea pacienților cu infecție HIV, cu creșterea numărului eritrocitelor în aproximativ 6 luni de tratament.

HAART e posibil să acționeze protectiv în dezvoltarea anemiei sau să corecteze anemia existentă înaintea infecției HIV, mecanismele nefiind pe deplin cunoscute.Oricum, prin scăderea încărcării virale HIV-1 se poate aștepta o îmbunătățire a anomaliilor factorilor de creștere hematopoietici, la scăderea nivelului infecției măduvei hematogene (a celulelor stromale) și la o ameliorare a raspunsului la eritropoietină.Utilizarea HAART este asociată cu o creștere a numărului progenitorilor liniilor celulare.În plus, Ritonavir, inhibitor de protează, stimulează creșterea și scade apoptoza precursorilor liniilor hematopoiezei.

Utilizarea eritropoietinei la pacienții cu anemie HIV+

Numeroase studii au confirmat efectul benefic al administrării eritropoietinei în cazul pacienților HIV+ cu anemie, la care funcția medulară este supresată datorită acțiunii directe a HIV sau în urma altor boli inflamatorii cronice suprapuse .

Eritropoietina este eficientă și în tratamentul anemiei datorată administrării AZT sau altor chimioterapice (cancer) care produc supresia măduvei hematogene.

Nivelul eritropoietinei din ser este predictiv pentrru răspunsul la tratamentul cu eritrpoietină.Așadar pacienții cu nivel endogen de eritropoietină =/< 500 UI/L răspund bine la tratament, pe când cei cu eritropoietina serică >500 UI/L nu răspund.

Eritropoietina se administrează s.c. în doza de 100-200 U/kgc de trei ori pe săptămână până la normalizarea numărului de eritrocite, apoi doza de intreținere odată sau de 2 ori pe săptămână pentru a menține concentrația de Hb dorită.Rezultate asemănătoare s-au oținut administând 40.000 UI săptămânal în loc de 3 ori pe săptămână.Toxicitatea eritropoietinei este foarte rară, constând în durere la locul injecției s.c., subfebrilitate, rush.

Utilizarea transfuziilor de sânge în tratamentul anemiei din infecția HIV

Transfuziile de sânge au un rol important în tratamentul hemoragiilor acute, acestea fiin necesare periodic pentru a controla pierderile recurente de sânge sau anemia datorată utilizării de medicamente ce produc supresia medulară.Transfuziile sunt rezervate pacienților care necesită corecția rapidă a anemiei – simptome cardiovasculare importante.

TRATAMENTUL NEUTROPENIEI DIN INFECȚIA HIV

Impactul tratamentului antiretroviral asupra neutropeniei dininfecția HIV

Utilizarea HAART duce la ameliorarea leucopeniei și neutropeniei în aproximativ 6 luni de tratament.S-a demonstrat efectul direct stimulator a inhibitorilor de proteaze asupra hematopoiezei umane.Datele arată că neutropenia ușoară și medie poate fi influiențată prin folosirea doar a HAART deși sunt necesare câteva luni pentru a atinge efectul dorit.

Utilizarea G-CSF și GM-CSF la pacienții cu neutropenie

LA administrarea GM-CSF s.c. la pacienți cu infecție HIV cu neutropenie rezultă o creștere a granulocitelor, monocitelor și eozinofilelor dependentă de doză.GM-CSF stimulează proliferarea, diferențierea și eliberarea acestor celule din măduvă.

În tratamentul cu GM-CSF apare creșterea funcțiilor neutrofilelor cu creșterea producției de superoxid, fagocitozei, distrucției intracelulare granulocitare și citotoxicității celulare dependentă de anticorpi (ADCC).

Doza de GM-CSF este de 5 mcg/kgc/zi administrată subcutanat.După 5 sau 6 zile doza specifică este ajustată în funcție de efect.

GM-CSF era asociată înainte cu amplificarea replicării virale.Studii mai recente in vitro arată ca GM-CSF de fapt inhibă replicarea HIV-1 în monocite și macrofage.

G-CSF produce de asemenea creșterea numărului granulocitelor la pacienții HIV+ cu neutropenie apărută ca o consecință a tratamentului antiretroviral, antineoplazi și sau terapiei antiinfecțioase.Utilizarea G-CSF are ca efect și creșterea activității funcțiilor progenitorilor granulocitelor mature.

În multiple studii folosirea G-CSF este legată de scăderea semnificativă a riscului de bacteriemie și de decesla pacienții care au primit tratament antiretroviral și profilaxia pentru P.carinii.

Doza inițială de G-CSF este de 1 mcg/kgc/zi s.c. până când numărul neutrofilelor crește la >1000 cel/dl, urmând tratamentul de întreținere prin ajustarea dozei în funcție de răspunsul dorit (administrat 1 dată sau de 2 ori pe săptămână).(vezi fig.11.).

Fig.11.Utilizarea factorilor de creștere hematopoietici

TRATAMENTUL TROMBOCITOPENIEI DIN INFECȚIA HIV

Tratamentul eficient antiretroviral este tratamentul de elecție pentru purpura trombocitopenică idiopatică din HIV.

Doze mari de globuline i.v. (IVIG)

Terapia IVIG, la o doză de 1000-2000mg/kg, a fost utilizată eficient la copii și adulți, rezultând o creștere semnificativă a numărului de trombocite în 24-72 de ore la majoritatea indivizilor.Oricum, la întreruperea IVIG la puțini pacienți se menține numărul crescut de plachete, restul necesitând administrarea globulinelor la 21 de zile interval.Marea problemă a tratamentului cu globuline este costul.De aceea IVIG este rezervată pacienților cu hemoragie acută ce necesită creșterea imediată a numărului trombocitelor și celor programați pentru proceduri invazive.

Imunoglobuline anti-Rh

Folosirea imunoglobulinelor anti-Rh la pacienți Rh+, non-spleectomizați cu HIV-ITP reprezintă o potențială terapie.După administrarea imunoglobulinelor anti-Rh la astfel de pacienți, hematiile Rh+ devin încărcate cu Ac sunt legate ulterior prin segmentul Fc la macrofage sau în splină și distruse prin fagocitoză.Legarea acestor hematii Rh+ acoperite de anticorpi de macrofage este competitivă cu legarea plachetelor cu Fc libere (anticorpi anti-plachetari specifici sau anticorpi reacționând prin mimetism molecular), rezultând o potențială creștere a trombocitelor.Cu acest tratament ar rezulta un grad de hemoliză cu o scădere ulterioară a nivelului hemoglobinei.Așadar condițiile pentru terapia eficientă cu imunoglobuline anti-Rh sunt: un nivel de bază a hamoglobinei care să permită o scădere cu 1-2 g de hemoglobină datorită hemolizei, pacient Rh+ și prezența splinei (locul unde hematiile vor fi legate preferențial de macrofage și fagocitate).

Splenectomia

Splenectomia a fost eficient aplicată mult timp la pacienții cu ITP de nova.Studii recente arată că efectuarea splenectomiei la pacienții cu HIV-ITP are efecte benefice asupra numărului de plachete, menținerea lui ridicată fiin prezentă pe termen lung (mai mult de 6 luni).Nu s-au găsit diferențe între evoluția pacienților non-splenectomizați și cei splenectomizați în ce privește evoluția spre SIDA.Important de menționat este faptul că pacienții cu recomandarea de splenectomie trebuie să primească profilaxia (vaccin) pentru S.pneumoniae și H.influenzae.

Corticosteroizii rămân indicați ca terapie inițială la pacienții cu HIV-ITP.La o doză de 1 mg/kgc/zi se obține un răspuns pozitiv la aproximativ 90% din pacienți.Efectele imunosupresive ale administrării corticosteroizilor în doze mari nu sunt de dorit în terapia HIV.

Tratamentul limfoamelor non-Hodgkin și Hodgkin

Tratamentul pentru NHL agresive constă în chimioterapie multidrog sistemică (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison), de obicei în combinație cu terapia antiretrovirală, antibiotice profilactic și factori de creștere hematologici.Chimioterapia are efecte puternic supresive asupra măduvei hematogene și poate fi greu tolerată de pacienții cu SIDA în stadiu avansat.Pentru acești pacienți au fost elaborate scheme de tratament cu doze modificate.Toleranța la chimioterapie se dezvoltă dacă există multiple infecții oportuniste, pentru a o scădea fiind necesar tratament asociat antibacterian, antifungic și antiretroviral.Oricum, dacă pacientul prezintă NHL și nu are istorie de infecții oportuniste, tratamentul de elecție este chimioterapia agresivă multidrog (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, metotrexat, ifosfamidă, etopozid, citarabin) cu terapie suportivă.

Terapia radică adjuvantă poate fi eficientă în tratamentul limfoamelor voluminoase sau în controlul durerii sau sângerării tumorale.

În cazul limfoamelor Hodgkin chimioterapia și radioterapia sunt mijloacele curative.Schemele de medicamente includ: mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednison (schema MOPP) și doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina (schema ABVD).

Tratamentul limfoalelor SNC

Terapia constă în doze mari de corticosteroizi (pentru a reduce rapid simptomele secundare edemului cerebral) și radioterapia.Cu toate că acest tratament poate induce dispariția limfomului, prognosticul este rezervat.

PROFILAXIA INFECȚIEI HIV

Transmiterea verticală-materno fetală – se va controla prin:

screeningul serologic obligatoriu al tuturor gravidelor odată cu luarea în evidență;

recomandarea de teste serologice încă din vreme, cu ocazia certificatului prenupțial;

tratamentul cu AZT pe durata ultimului trimestru de sarcină a scăzut cu 4/5 riscul transmiterii virusului la făt, atât prenatal cât și perinatal;

evitarea alăptării de către mamele seropozitive.

Diminuarea riscului de transmitere a virusului prin sânge și produsele din sânge:

centrele de recoltare dotate cu aparatură de depistare a pacienților seropozitivi (prin metode ELISA diverse și Western blott).Pot scăpa acestui control pacienții cu potențial contagios, dar încă seronegativi – aflați în primele 3-6 luni de la infecție;

restrângerea la maximum a recomandărilor de transfuzii de sânge, fiind permise doar în situații de risc vital;

se recomandă ca un pacient să primească – pe cât posibil, sânge de la un singur donator, evitându-se la maximum amestecul de produse de la mai mulți donatori;

în cazul intervențiilor chirurgicale intens sângerânde programate se recomandă acumularea din vreme a unei cantități de sânge necesar chiar de la pacientul în cauză;

în multe tări se preconizează folosirea unor preparate sintetice înlocuitoare de sânge (compuși capabili să lege reversibil oxigenul și săl elibereze la fel de ușor doar prin jocul presiunilor parțiale în soluție).

Transmiterea parenterală prin instrumentar contaminat poate fi controlată prin:

folosirea de materiale de unică folosință (seringi, ace, lame de bisturiu etc) atât în unitățile sanitare cât și în ambulatoriu (mai ales în cazul tratamentelor la domiciliu).Personalul sanitar va folosi în permanență materiale de protecție în contactul cu pacienții (mănuși, mască, halat de protecție);

materialele sanitare de folosință repetată (aparatură, ace de biopsie etc) trebuie să fie riguros sterilizate prin autoclavare, căldură uscată sau dezinfectante moderne active pe HIV (clorhexidină, hipoclorit de sodiu 1/10, glutaraldehidă 2%, formol 0,5%, apă oxigenată 6%);

din cauza riscului de control insuficient al tratamentelor ambulatorii se recomandă renunțarea la tratamentele injectabile;

în colectivitățile de copii este necesar să se acorde cât mai repede primul ajutor calificat în cazul rănilor sângerânde pentru a preveni riscul de contaminare la celelalte pesoane.

B. PARTEA SPECIALĂ

1. SCOPUL LUCRĂRII

Lucrarea de față este o trecere în revistă a tuturor modificărilor hematologice la copii de vârste cuprinse între 3 și 14 ani cu infecție HIV internați între anii 1998 –2002 la Spitalul de boli infecțioase Victor Babeș.

Am urmărit distribuția anemiei, trombocitopeniei, leucopeniei, limfocitopeniei, limfoamelor și pancitopeniei, precum și metodele de tratament ale acestora.S-a avut în vedere stabilirea unor relații de determinism între infecția HIV, tratamentul specific al acesteia, infecțiile oportuniste și tratamentul lor și dezvoltarea manifestărilor hematologice și răspunsul la tratament în funcție de statusul imunologic prezent.

2. MATERIALE

Studiul acesta a fost efectuat în cadrul Spitalului de boli infecțioase Victor Babeș – Casa Doru , sub îndrumarea Doamnei Doctor Oprea Cristiana.

Datele folosite au fost selectate din arhiva spitalului.

În perioada 1998 – 2002 au fost internați și tratați 34 de pacienți cu modificări hematologice, dintre care 2 pacienți au decedat.

Metoda folosită este compararea diferitelor grupuri de pacienți cu diagnostic hematologic împărțiți în funcție de:

frecvența tipurilor de manifestări hematologice;

intervalul de timp de la diagnosticul infecției HIV până la apariția manifestărilor sanguine;

stadiul bolii de bază (infecția HIV) și incidența fiecărui diagnostic hematologic;

răspunsul modificărilor hematologice la tratamentul HIV;

răspunsul la tratamentul țintit hematologic;

prezența infecțiilor oportuniste și al tratamentului acestora.

Repartiția cazurilor pe sexe:

Distribuția tipurilor de afecțiuni hematologice la toți cei 34 de pacienți, indiferent de stadiu, prezența sau absența tratamentului antiretroviral sau al infecțiilor oportuniste.

Se observă o preponderență a anemiei, aceasta putând fi rezultatul mai multor cauze cumulate la pacienții cu infecție HIV:

– scăderea producției eritrocitare rezultă din acțiunea unor factori supresori ai celule progenitoare, cum sunt citokinele inflamatorii (TNF-α, INF-β, INF-γ, IL-1) sau chiar virusul HIV.La pacienții cu infecție HIV există un răspuns scăzut al secreției de eritropoietină (similar supresiei întâlnită in inflamația cronică) precum și anticorpi anti-eritropoietină;

-invazia măduvei hematogene de către limfoame;

-o cauză majoră de anemie hipoproliferativă este utilizarea terapiei multidrog (Zidovudina, Didanozină, Stavudină, Lamivudină, Ganciclovir, Foscarnet, Flucitozină, Trimetoprim, Izoniazidă);

-anemia hemolitică, în sindromul fagocitic eritrocitar sau când există anticorpi antieritrocitari (Coombs+)

-modificări în microclimatul măduvei hematogene cu alterarea funcțiilor CFU-GEMM;

-producția scăzută de eritropoietină și rezistența la acțiunea eritropoietinei în urma inflamației cronice;

-deficiența Fe secundar pierderilor cronice de sânge datorate complicațiilor infecțioase.

Trombocitopenia secondează anemia, incidența acesteia fiind raportată în literatura de specialitate ca fiind aproximativ egală cu a anemiei.Cauzele trombocitopeniei sunt de asemenea multifactoriale, dintre ele amintind:

-distrucția crescută a trombocitelor ce are loc via fagocitoză macrofagică sau splenică;

-reactivitatea încrucișată a Ac anti gp. 160/120 HIV cu gp. IIb/IIIa plachetare, mimetismul molecular fiind cauza trombocitopeniei în unele cazuri;

-producția scăzută de trombocite, cauza scăderii producerii trombocitelor pare a fi infectarea directă a megacariocitelor de către HIV;

-scăderea timpului de viață a trombocitelor este semnificativă la pacienții cu HIV.

Leucopenia are o pondere globală de 19% în lotul de 34 de pacienți.Cauzele posibile ale leucopeniei fiind:

-hematopoieza ineficientă și hipocelularitatea măduvei hematogene;

-tratamentului antiretroviral, antiviral și antifungic;

-tratamentul cancerului, apărut în evoluția HIV, cu ciclofosfamidă, hidroxidaunorubicin, vincristină, prednison (administrat în limfoame);

-dozele foarte mari de zidovudină;

-hipersplenismul.

Distribuția cazurilor pe stadiile infecției HIV.

Se observă incidența crescută a manifestărilor hematologice în stadii avansate ale infecției HIV.Frecvența crescută a acestora este rezultatul acțiunii directe a HIV, a medicației antiretrovirale, infecțiilor oportuniste și tratamentului lor.

Incidența fiecărui tip de afecțuine hematologică pe stadiile infecției HIV în lotul de 34 de pacienți

Anemia este cel mai frecvent întălnită în infecția HIV încă din stadii inițiale de evoluție, 49% din pacienți prezentând anemie, de la forme ușoare la severe.

Din studiu rezultă creșterea incidenței anemiei în stadii tardive ale evoluției infecției HIV, aceasta datorându-se atât infecțiilor oportuniste și tratamentului lor, dar mai ales tratamentului HIV specific (vezi: Incidența anemiei la pacienții cu tratament antiretroviral)

Incidența trombocitopeniei e mai scăzută decât cea a anemiei – 20% din cei 34 de pacienți.Apariția trombocitopeniei în lotul acesta are loc în stadii cu imunodeficiență moderată-severă, dar în cadrul stadiiilor incidența trombocitopeniei nu crește, ceea ce arată o afectare mai lentă a liniei plachetare.

Leucopenia are tendință la agravare odată cu evoluția infecției HIV.Aceasta are loc mai ales infecțiilor oportuniste și evoluției infecției HIV care duce la deteriorarea statusului imunologic al pacientului, datele obținute în studiu fiind conform celor din studiile de specialitate.

Incidența afecțiunilor hematologice după confirmarea infecției HIV

Lotul de 34 de pacienți a fost împărțit în trei grupe în funcție de intervale de timp ce reprezintă evoluția de la confirmarea infecției HIV până la apariția manifestărilor hematologice.

Din datele culese rezultă următoarele:

T=intervalul de timp de la confirmarea infecției HIV până la apariția modificărilor hematologige

Se observă două vârfuri de incidență crescută a anomaliilor hematologice:

-până la 1 an de la diagnosticul HIV – 29% din totalul madificărilor hematologice. Mecanismele fiziopatologice sunt multifactoriale și includ efectele directe ale HIV asupra precursorilor hematopoietici, alterarea biomediului din măduva hematogenă și distrugerea mediată imun a celulelor din sângele periferic.

Interacțiunea celulelor progenitoare CFU-GEMM cu proteinele gp 120 /160 din structura anvelopei HIV duce la descreșterea coloniilor BFU-E ( burst forming unit-erythroid ), CFU-GM (colony forming unit- granulocyte-macrophage), CFU-G (colony forming unit granulocyte) și CFU-M (colony forming unit monocyte).Expunerea CD4+ la HIV promovează apoptoza acestor celule având ca rezultat scăderea producției liniilor celulare.Anomaliile în secreția citokinelor, cu producția excesivă a citokinelor inhibitorii, TNF-α și INF-γ, de către celulele stromei măduvei hematogene, concură la scăderea coloniilor hematopoietice.Elementele celulare din stroma măduvei hematogene sunt rapid infectate HIV, inclusiv limfocitele T, fibroblaștii, celulele endoteliale și macrofagele.Infecția acestor celule duce la producția insuficientă de G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) și IL-3, făcând imposibilă hematopoieza la parametri normali.

Nici unul din pacienții care au dezvoltat modificări hematologice în primul an de la diagnosticul HIV nu a primit tratament antiretroviral, deci nu sunt datorate efectului supresor al medicației antiretrovirale asupra măduvei hematogene.

-în intervalul 1-7 ani de la diagnosticul HIV este ponderea cea mai mare a manifestărilor hematologice – 53% .Pot fi incriminate drept cauze: infecția HIV, tratamentul antiretroviral, infecțiile oportuniste, tratamentul acestora, precum și progresia infecției HIV ca boală cronică.

În aceste intervale de timp fiecare diagnostic hematologic are incidența din tabelul următor.

Anemia este cea mai frecventă – 70%, din totalul diagnosticelor hematologice – încă din primul an de la decelarea infecției HIV, menținându-se ca preponderență față de celelalte afecțiuni hematologice și în cursul evoluției ulterioare: 41% în perioada 1-7 ani și 60 % în perioada 7-13 ani.

Datele din studiu sunt concordante cu rezultatele studiilor de specialitate conform cărora anemia este prezentă încă de la debutul infecției și, practic, în stadii avansate, majoritatea pacienților au anemie.

Trombocitopenia, și leucopenia au incideță mai scăzută decât anemia – fiecare având o incidență de 15% în primul an, dar se mențin ca frecvență în cursul evoluției infecției HIV, cu variații foarte mici în următorii ani.

Acest lucru pare a fi urmarea tratamentului infecției HIV precum și a infecțiilor oportuniste, care are rolul de a crește producția medulară a trombocitelor (mai ales tratamentul cu AZT) și de a limita scăderea leucocitelor, respectiv limfocitelor în infecția HIV.Tratamentul specific infecției HIV are efecte adverse pe producția liniei eritrocitare, incidența anemiei la pacienții cu sau fără tratament HAART fiind aproximativ aceeași:

Cazurile de limfom și leucemie non-Hodgkin apar în intervalele 1-7, respectiv 7-13 de evoluție de la diagnosticul HIV.

Din totalul celor 34 de copii cu infecție HIV 19 au primit tratament specific infecției HIV.

Există o ușoară preponderență a cazurilor cu manifestări hematologice la pacienții ce au primit tratament ARV, acest lucru reieșind din incidența mult mai mare a anemiei decât a celorlalte afecțiuni hematologice.Din următoarele date se poate vedea incidența fiecărei forme de manifestare hematologică în funcție de prezența sau absența tratamentului HIV.

Incidența anemiei la pacienții cu sau fără tratament antiretroviral:

Dintre pacienții ce au primit HAART – 19 copii – 70% au anemie. Medicamentele cele mai folosite au fost: Zidovudina, Lamivudina, Stavudina, Indinavir, Nelfinavir.

Din cei 34 de pacienți 15 nu au primit terapie antiretrovirală, la aceștia incidența anemiei fiind cu puțin mai mare decât cea din lotul cu tratament HAART.După cum rezultă din datele de mai sus tratamentul antiretroviral nu influiențează incidența cazurilor de anemie.

Incidența trombocitopeniei la pacienții cu sau fără tratament cu Zidovudină

Tratamentul cu AZT are rol în creșterea producției plachetelor, ceea ce face plauzibilă ipoteza infecției megacariocitelor de către HIV. Din cei 34 de pacienți 10 au urmat terapie cu Zidovudină.

Incidența trombocitopeniei în cadrul celor două loturi de pacienți, unul cu pacienți ce primesc AZT – 20% din copii au trombocitopenie, celălalt cu pacienți ce nu primesc AZT – 53% au trombocitopenie, susține ipoteza de mai sus

Incidența leucopeniei la copiii tratați, respectiv netratați cu antiretrovirale

Din cei 19 pacienți ce au primit terapie HAART 16% prezintă leucopenie.Incidența leucopeniei în cadrul pacienților fără taratament antiretroviral este de 47%, semnificativ crescută fată de cea din lotul cu terapie HAART.

Din acest studiu rezultă efectul benefic al medicației antriretrovirale asupra producției medulare de leucocite.Limitarea evoluției infecției HIV prin folosirea HAART duce la un status mai bun imunologic.Datele din studiu concordă cu cele de specialitate în ce privește rolul tratamentului ARV asupra nivelului de leucocite din periferie.

Tratamentul specific hematologic

Cei 34 de pacienți au prezentat diferite forme de anemie, de la ușoara la severă.Datele culese din foile de observație arată variații ale hemoglobinei, hematocritului și MCV după cum urmează:

-anemiile severe au fost diagnosticate pe baza următoarelor date de laborator: Hb cuprinsă între 5,3 – 6,9 g/dl, Ht între 15,3 –22,2%, MCV variind între 60 – 79,2%.

-formele mai ușoare de anemie au avut următoarele valori de laborator: Hb între 8,1 – 11,3 g/dl, Ht între 24,4 – 34,6%, MCV între 61,8 – 86,3.

Din cazurile de anemie: unul a fost de anemie hemolitică cu anemie severă însoțită de purpură trombocitopenică (sindrom Evans), două cazuri au fost cu anemie severă cu evoluție catre deces.

Dintre cele 27 de cazuri de anemie, 17 au fost diagnosticate anemii hipocrome, 10 anemii severe (din care 1 caz anemie hemolitică).

Medicația folosită în tratarea pacienților cu anemie hipocromă:

Pacienții cu anemie hipocromă au primit medicație suportivă: multivitamine, vitamina B6, B1, C precum și sânge și imunoglobuline, așa cum este prezentat în următorul tabel:

Evoluția pacienților cu anemie formă ușoară în urma medicației primite a fost:

-evoluție favorabilă, ameliorare: 13 pacienți (80%);

-evoluție staționară: 4 pacienți (20%).

Medicația folosită pentru tratamentul anemiei severe:

Pacienții cu anemie severă – 10 cazuri – au primit tratament repetat cu sânge integral, concentrat eritrocitar și imunoglobuline.

Evoluția sub tratament a fost următoarea:

-evoluție favorabilă, ameliorare: 4 cazuri (40%);

-evoluție staționară: 4 cazuri (40%);

-evoluție spre exitus: 2 cazuri(20%).

Aceste rezultate arată controlul mai bun al anemiilor cu forme ușoare.

Medicamente folosite la pacienții cu trombocitopenie:

-au fost 11 pacienți ce au prezentat trombocitopenie

Evoluția trombocitopeniei sub tratament: