. Modificari Biochimice In Hta Indusa de Sarcina

I. PARTEA GENERALĂ. INTRODUCERE

Hipertensiunea prezentă în timpul sarcinii reprezintă o problemă importantă de patologie deoarece prin complicațiile pe care le generează poate pune în pericol atât viața mamei cât și a fătului, boala hipertenivă fiind răspunzătoare pentru 20 % din mortalitatea maternă și 25 % din mortalitatea perinatală.

Sarcina poate induce hipertensiune la femeie normotensivă sau poate agrava o hipertensiune deja existentă. Hipertensiunea indusă sau agravată de sarcină poate fi acompaniată de edeme generalizate și/sau de proteinurie. În lipsa tratamentului se pot dezvolta accese convulsive, tonico-clonice.

Apariția hipertensiunii în ultimul trimestru de sarcină este una din problemele obstetricale nesoluționate. În ciuda cercetărilor, factorul declanșator al acestui sindrom nu este pe deplin elucidat, dar procesele fiziopatologice care produc și întrețin simptomele acestei boli sunt din ce în ce mai bine înțelese.

Tulburările hipertensive ce complică evoluția sarcinii sunt frecvente, reprezentând, după hemoragii și infecții, a treia cauză de mortalitate maternă. Se estimează că în lume aproximativ 50.000 femei mor în fiecare an de eclampsie (Duley 1992). Decesele materne rămân o amenințare chiar și în SUA. Berg (1996) a raportat 18 % din 1450 decese materne în SUA, din 1987-1990 prin complicații ale sarcinii induse de HTA.

Decesele materne și perinatale datorate hipertensiunii induse agravate de sarcină pot fi deseori prevenite; o atenție spotită acordată îngrijirii prenatale și o abordare rațională în condițiile terapiei au determinat scăderea importantă a ratei deceselor materne – după cum reiese din studiile realizate de Lehmann și colaborattorii (1987), Rochat și colaboratorii (1988).

Depistarea precoce și tratamentul adecvat pot asigura menținerea sarcinii și o evoluție satisfăcătoare, atât pentru mamă cât și pentru făt.

CAPITOLUL 1. Considerații generale

1.1. Epidemiologie

Incidența HTA pe parcursul sarcinii variază între 0,5 și 12 % din totalul gravidelor (6 – 12 % din gravidele internate după D. Alessandrescu). Incidența eclampsiei este de 0,05 – 0,5 % de nașteri.

HTA indusă de sarcină prezintă o incidență mai mare la:

gravide primipare, mai ales la tinere. Raportul primipare – multipare cu preeclampsie – eclampsie variază între 1,5 – 6 / 1. HTA indusă de sarcină afectează mai frecvent multiparele. Femeile mai în vârstă la care incidența HTA cronice crește odată cu avansarea în vârstă au un risc mai mare ca sarcina să agraveze HTA. Spellacy și colaboratorii (1986) raportează că femeile peste 40 de ani nulipare au risc de dezvoltare a HTA indusă de sarcină și preeclampsie de 2-3 ori mai mare comparativ cu cele între 25-30 ani.

Gravidele cu un nivel socio-economic scăzut, subnutrite prezentând carențe proteice și vitaminice în condițiile unui aport alimentar de sare excesiv.

Gravidele care prezintă hidramnios, sarcină multiplă, afecțiuni vasculo-renale – gravidele ale căror ascendențe au prezentat pe parcursul sarcinilor preeclampsie-eclampsie. Studiile efectuate asupra surorilor, fiicelor, nepoatelor și nurorilor femeilor eclamptice au relevat o transmitere ereditară marcată a preeclampsiei-eclampsiei după modelul genei unice (cu o frecvență de 0,25). Killpatrick (1989) susține că există o asociere între Ag HLA-DR4 și proteinurie-hipertensiune.

Factorii rasiali – studiul efectuat asupra a 5600 nulipare la Parkland Hospital a arătat că au dezvoltat HTA indusă de sarcină 18 % dintre femeile albe, 20 % dintre hispanice și 22 % dintre afro-americane. Dintre acestea, jumătate au prezentat preeclampsie. În studiul comparativ efectuat pe multipare, incidența HTA a fost de 6,2 % la femeile albe, 6,6 % pentru hispanice și 8,5 % pentru afro-americane. Rezultatele reflectă o incidență crescută a HTA la afro-americane.

Frecvența preeclampsiei-eclampsiei pare să fie influențată și de factorii de mediu.

În general, eclampsia poate fi evitată actual, majoritatea femeilor primind o îngrijire prenatală adecvată. Statisticile efectuate la Parkland Hospital de Cunningham și Gant (1993) asupra incidenței eclampsiei arată pentru anii 60-80 o rată de 1/700; pentru 1983-1986 o rată de 1/1150, iar pentru 90-91 o rată de 1/2300 (și aceasta în condițiile în care a crescut numărul nuliparelor internate).

1.2. Clasificare generală

Toxemia gravidică este un termen arhaic utilizat pentru orice sindrom hipertensiv însoțit de proteinurie sau edem dar și pentru o gamă variată de afecțiuni (hepatice, hematologice) a acestei afecțiuni.

Prima clasificare a acestei afecțiuni a fost realizată de către Hughes în 1972. Au urmat clasificările realizate de ACOG (1986) și Cunningham și Gant (1983). Cunningham și Gant au propus următoarea delimitare a tulburărilor hipertensive ce complică sarcina:

1. Hipertensiunea indusă de sarcină

Hipertensiune fără proteinurie sau edeme patologice

Preeclampsie

ușoară

severă

Eclampsie

2. Hipertensiune asociată sarcinii (hipertensiune agravată de sarcină)

Preeclampsie supraadăugată

Eclampsie supraadăugată

3. Hipertensiune cronică esențială ce precede sarcina și se suprapune acesteia sau persistă postapartum.

Grupul de lucru din cadrul Programului American privind HTA – National High Blood Pressure Education Program (1990) – recomandă utilizarea clasificării lui Hughes (1972) care include și hipertensiunea tranzitorie. Această categorie corespunde HTA-indusă de sarcină sau proteinurie din clasificarea Cunnugham/Gant și definită drept TA cresută în timpul sarcinii sau în decursul a 24 ore postapartum fără alte semne de preeclampsie sau hipertensiune arterială. Curent citată este și complexa clasificare OMS din 1987.

1.3. Diagnosticul hipertensiunii induse de sarcină (HTAIS)

Diagnosticul hipertensiunii în sarcină trebuie stabilit cât mai precoce încă din perioada preclinică pentru ca măsurile terapeutice să evite evoluția bolii. Ultimele cercetări au arătat că preeclampsia este un proces cronic ce se dezvoltă cu mult înainte de apariția simptomelor clinice.

Hipertensiunea indusă de sarcină cuprinde:

1. hipertensiune izolată;

2. preeclampsie;

3. eclampsie.

Preeclampsia se caracterizează prin creșteri patologice ale TA asociate cu proteinurie sau edeme generalizate sau/și persistente. Eclampsia este complicația hipertensiunii induse de sarcină și a preeclampsiei caracterizate prin accese convulsive fazice, tonico-clonice.

Hipertensiunea reprezintă primul semn diagnostic în această complexă patologie indusă de sarcină. Prin definiție ea se diagnostichează atunci când valorile tensionale sistolică și diastolică cresc cu peste 30, respectiv cu 15 mmHg față de valorile înregistrate înainte de sarcină, sau atunci când valorile tensionale depășesc 140/90 mmHg.

În ambele situații, pentru diagnostic este necesară menținerea valorilor patologice la două măsurări la interval de minimum 6 ore. Atunci când la HTAIS se adaugă și proteinuria, diagnosticul este preeclampsie.

Preeclampsia

Proteinuria este considerată element esențial pentru diagnosticul de PreE, lipsa ei punând acest diagnostic sub un mare semn de întrebare. Proteiunria înseamnă prezența în urina pe 24 ore a cel puțin 0,3 g albumine sau a cel puțin 0,5 g proteine, sau valoarea de minim 0,1 g/dl pe o probă de urină, valoare ce persistă la o nouă determinare după cel puțin 6 ore. O schimare importantă de concepție s-a produs în ceea ce privește edemul. Considerat mult timp ca element de bază în diagnosticul PreE (clasicul trepied edem-HTA-proteinurie), edemul are astăzi o importanță redusă. Sunt acceptate ca semnificative diagnostic și prognostic doar cazurile de edem generalizat dezvoltat brusc; gravida relatează creșterea brutală în greutate (în ritm de peste 1 kg pe săptămână) și atrage atenția asupra edemului facial și al mâinilor (semnul inelului).

S-a constatat o degradare a severității manifestărilor clinice ale acestei patologii induse de sarcină: HTA indusă de sarcină care se complică prin apariția proteinuriei devenind PreE. Aceasta, la rândul ei, poate fi moderată sau severă, culminând cu forma clinică cea mai gravă – eclampsia.

Eclampsia (E)

În cazurile de HTAIS poate apare eclampsia caracterizată prin convulsii ce pot apare înainte, în timpul sau după naștere. Când apar după 48 ore postpartum sunt consecința altor leziuni ale SNC. Totuși, eclampsia poate apare în special la primipare până la 10 zile postpartum. Apariția proteinuriei semnifică un proces patogenic în desfășurare de mai mult timp, chiar de 4-5 luni de zile. Tot în legătură cu severitatea bolii, ca și cu semnificația proteinuriei, Chesley (1985) a atras atenția asupra faptului că un număr important de accese eclamptice (până la 10 %) pot să apară înaintea apariției proteinuriei.

Nu este obligatoriu ca afecțiunea să evolueze parcurgând toate etapele de severitate. Sunt frecvente cazurile în care boala debutează direct într-un stadiu grav. În orice caz, însă, proteinuria are semnificația certă de agravare a bolii hipertensive, fie ea indusă de sarcină sau preexistentă sarcinii. Atât fiziopatologic cât și epidemiologic, HTA este elementul sine qua non al PreE.

Elementele clinice ce traduc severitatea acestei patologii induse de sarcină sunt: cefaleea, durerea și tulburările vizuale. Cefaleea prezentă în toate cazurile grave, de obicei frontală, dar și occipitală este rezistentă la analgezicele uzuale. Cefaleea puternică, aproape invariabil, precede prima convulsie eclamptică.

Durerea epigastrică sau în hipocondrul drept este un alt semn de alarmă și ea poate aunța convulsiile iminente. Substratul ei poate fi hepatic (distensia capsulei Glissan, inclusiv prin hemoragie) sau pancreatic. Alt semn clinic de agravare îl constituie tulburările vizuale.

Departajarea rigidă între formele moderate și cele severe de preeclampsie trebuie evitată, o formă aparent moderată putând progresa rapid spre forme severe.

Severitatea HTA indusă de sarcină este evaluată prin frecvența și intensitatea indicatorilor din tabelul 1.

Diagnosticul HTA cronice

Diagnosticul HTA cronice este sugerat de următoarele:

HTA > 140 / 90 mmHg anterior sarcinii;

HTA detectată în primele 20 săptămâni de gestație (exceptând o boală trofoblastică gestațională);

HTA persistentă mult timp după naștere.

Antecedente care ajută la susținerea diagnosticului sunt:

multiparitatea;

complicația hipertensivă a sarcinilor anterioare.

Diagnosticul hipertensiunii cronice este dificil de realizat dacă gravida este văzută de la începutul sarcinii pentru că TA scade în trimestrul al doilea și începutul celui de al treilea al sarcinii.

Cauzele de hipertensiune cronică cu posibilă supraadăugare a preeclampsiei pot fi:

Boli hipertensive: HTA esențială, HTA renovasculară, coartație de aortă, feocromocitom, hiperaldosteronism

Boli renale și de tract urinar: glomerulonefrita acută și cronică, insuficiența renală cronică, pielonefrita, lupus eritematos, sclerodermie, rinichi polichistic, diabet.

HTA cronică în sarcină poate determina decompensarea cardiacă, accedente vasculare, afectarea creșterii fetale și moarte intrauterină. HTA cronică preexistentă se agravează la gravide după săptămâna 24 de gestație. Asemănător HTA indusă de sarcină poate să fie însoțită de proteinurie sau edeme patologice determinând preeclampsie. Afectarea vasculară subiacentă existantă la unele gravide se datorează în mai mult de 90 % din cazuri HTA esențiale.

Studiind biopsii renale de la gravide cu diagnostic clinic de preeclampsie McCartney (1964) a descoperit glomerulonefrită cronică la 20 % dintre primipare și la aproape 70 % dintre multipare. Totuși, studiile efectuate de Fischer (1969) nu confirmă prevalența înaltă a leziunilor de glomerulonefrită cronică.

HTA cronică este o cauză de morbiditate conducând în special la deteriorarea timpurie a activității cardiovasulare cu decompensare cardiacă, cu sau fără accidente vasculare cerebrale. Se pot produce și leziuni renale; în general însă, la femeia tânără, HTA se dezvoltă ca urmare a unei afecțiuni renale parmare a unei afecțiuni renale parenchimatoase preexistente.

Amenințarea specifică gravidelor cu HTA cronică o constituie HTA asociată sarcinii dezvoltată în aproape 20 % din cazuri. Crește de asemenea riscul dezlipirii de placantă normal inserată precum și cel de întârziere a dezvoltării fetale sau moarte intrauterină.

HTA asociată sarcinii

În sarcină, o HTA cronică preexistentă se agravează la unele femei în special după săptămâna 24. Poate fi însoțită de proteinurie sau edeme patologice, situație în care este folosit termenul de preeclampsie supraadăugată. Comparativ cu preeclampsia pură deseori atacul tinde a fi foarte sever și accentuat în multe cazuri de întârziere a dezvoltării fetale. Pentru diagnostic este necesară o documentare asupra HTA cronică preexistentă. HTA asociată sarcinii este caracterizată de o creștere a TAD cu minim 15 mmHg sau pentru TAS cu minim 30 mmHg. Preeclampsia este accentuată de proteinurie sau/și edeme patologice.

Diagnostic precoce:

Femeile care vor dezvolta un sindrom de preeclampsie – eclampsie pot fi depistate prin următoarele tehnici de screening:

1. Roll-over-test (testul Gant);

2. Testul la angiotensina II;

3. Alte metode.

1. Roll-over-test-ul se efectuează în săptămânile 28-32 de sacină. Gravida este în decubit lateral stâng, se măsoară TA din 5 în 5 minute până la stabilizarea valorilor după care este trecută în decubit dorsal și TA este măsurată după 1 minut și după 5 minute. Testul este pozitiv dacă la trecerea în decubit dorsal TA diastolică crește cu mai mult de 20 mmHg. Testul este neinvaziv și ușor de executat. După unii cercetători 75 % din gravidele cu test pozitiv vor dezvolta HTA în ultimele două luni de sarcină, iar dintre cele cu test negativ numai 9 % vor prezenta creșteri patologice ale TA.

2. Testul la angiotensina II. Gravida normală dezvoltă o stare refractară la efectul presor al angioteninei pe când cea care va dezvolta preeclampsie pierde această stare refractară din săptămâna 22, iar uneori chiar din săptămâna 18. Pentru a ridica TA diastolică cu 20 mmHg este nevoie de o perfuzie de 7,4 ng/kg/min de AII. La femeia gravidă unde sarcina a decurs normal testul este de 12-14 ng/kg/min AII, iar la femeia care va dezvolta preeclampsie este mai puțin de 8 ng/kg/min AII. Nu este untest uzual; este invaziv și necesită timp și supraveghere permanentă.

3. Alte metode

Urmărirea TA pe parcursul sarcinii; comportă risc de instalare a HTA gravidele care nu prezintă scăderi ale TA pe parcursul trimestrului al doilea de sarcină și gravidele cu valori ale MAP de peste 85 mmHg.

MAP peste 85 mmHg și roll-over-test pozitiv sunt semne de apariție a preeclampsiei în 95 % din cazuri.

Dozarea acidului uric în sânge. Acidul uric scade în trimestrul I, se menține scăzut în trimestrul II ș crește ușor în trimestrul III fără a atinge valorile din afara sarcinii. Creșterea acidului uric precede apariția HTA și are o semnificație prognostică fatală. Valorile acidului uric mai mari de 3,6 mg% înainte de săptămâna 30 și valori mai mari de 5,2 mg% după săptămâna 30 sunt considerate patologice și cu prognistic defavorabil.

Reducerea calciuriei sub 12 mg/dl urină pe zi are valoare predictivă.

Reducerea raportului Ca/Creatinină măsurată în urina gravidei.

Fibronectina – glicoproteina cu rol în adeziunea celulară prezentă în țesutul conjunctiv și membrana vasculară, dacă prezintă un nivel plasmatic crescut anunță preeclampsia.

Velocimetria Doppler se pare că nu prezintă o valoare predictivă deosebită și constă în determinări Doppler în arterele uteroplacentare în săptămâna 18 și săptămâna 24 de gestație.

Clearance-ul de sulfat de dehidroepiandrosteron constată capacitatea placentară de a transforma prehormonii materni în estrogeni. La gravidele care vor dezvolta preeclampsie clearance-ul scade cu 4 săptămâni înainte de apariția semnelor clinice; la gravidele normale crește linear în timpul sarcinii.

CAPITOLUL 2. Modificările aparatului cardiovascular în sarcina normală

Aceste modificări au fost studiate îndelung și au stârnit numeroase controverse. O astfel de modificare o reprezintă debitul cardiac crescut, care se reflectă asupra frecvenței cardiace și asupra volumului de ejecție sistolic. Volemia este crescută ca urmare a retenției de sodiu; bilanțul sodat este pozitiv. Tensiunea arterială este ușor diminuată cu toate că există o impotantă activare a sistemului renină-angiotensină și a aldosteronului. Acest lucru nu este paradoxal, deoarece pereții vasculari ai gravidei devin refractari la angiotensină, prin prezența în cantitate suficientă a vasodilatatoarelor de origine placentară, cum sunt prostaglandinde E2 și 5-alfa-dihidroprogesteron.

La începutul sarcinii se produce o invazie a arterelor spiralate de către trofoblast, proces complet în săptămâna 22; efectul este o diminuare a rezistenței circulației utero-placentare.

Crește capacitatea inimii pe minut, atingând maxim în săptămâna 32-34 cu o creștere de 1,5 l a masei sanguine. Aceste fenomeneservesc intensificării irigației uterului, rinichiului, pielii, ca urmare a asigurării cerințelor fătului. În prima jumătate a sarcinii TA, mai ales cea diastolică scade, pentru a crește apoi până la sfârșitul sarcinii la valoarea avută înaintea sarcinii. Presiunea venoasă a venei cave superioare nu se modifică. Ca urmare a compresiunii exercitate de uterul gravid pe vena cavă inferioară și venele din bazin, presiunea venoasă crește în extremitățile inferioare. Scade diferența de O2 arterio-venoasă.

Inima

Pulsul crește cu 15-20 bătăi pe minut în timpul sarcinii. În timp ce diafragmul se ridică progresiv, cordul este deplasat în sus și înainte concomitent fiind rotat în sens ventral, în ax longitudinal, iar diametrul său transversal se mărește cu aproximativ 1 cm. Vârful inimii este deplasat lateral față de poziția normală. ocul apexian se plasează în spațiul IV intercostal, în afara liniei medio-claviculare. Dimensiunile mai mari ale cordului din sarcină, se datoresc unei umpleri diastolice crescute. Existența acestor modificări este influențată de mărimea și poziția uterului, de forța mușchilor abdominali și conformația abdomenului și toracelui.

Katz și colaboratorii au studiat performanța ventriculului stâng în timpul sarcinii și în perioada de lăuzie utilizând ecocardiografia. Modificările volumului bătaie este direct proporțională cu volumul de la sfârșitul diastolei și modifică inotropismul miocardului în timpul sarcinii normale. Frecvența pulsului crește în medie cu 15%, iar debitul-bătaie cu 10%. În travaliu, debitul bătaie crește cu aproximativ 30%, fără ca fracvența cardiacă să crească suplimentar.

Sadaniantz și colaboratorii (1996) au raportat că aceste modificări nu se cumulează în sarcinile ulterioare. La multipare debitul cardiac este crescut pentru a crește efectul inotrop-Veille și colaboratorii. Această creștere a ritmului cardiac și a inotropismului reduce rezervele cardiovasculare.

În timpul sarcinii unele zgomote cardiace pot fi modificate. Cutforth și Mac Donald au obținut fonocardiograma în diferite săptămâni ale sarcinii pentru 50 de femei și au observat modificările:

1. amplificarea dedublării zgomotului I cardiac cu creștere puternică a ambelor componente; nu apar modificări la nivelul zgomotului II aortic și pulmonar; apare și zgomotul III.

2. murmurul sistolic la 90% din femeilegravide se intensifică în timpul inspirației la unele, sau în expirație la altele și dispare foarte repede după naștere;un murmur diastolic slab tranzitor se întâlnește la 20% și un murmur continuu aparent în rețeaua vasculară a pieptului la 10%. Normal sarcina nu induce modificări caracteristice în EKG, deviația axei electrice la stânga este rezultatul modificării poziției inimii.

Clinic, pot apare sufluri sistolice funcționale, plasate la debutul sau la mijlocul sistolei. Sunt prezente la multe din gravide. Apar la jumătatea sarcinii și dispar în primele zile de lăuzie, aceasta le diferențiază de suflurile organice. Se datorează probabil creșterii debiltului cardiac, modificării configurației cordului și hemodiluției. Unele din sufluri provin de la vasele mamare.

Debitul cardiac

În sarcină debitul cardiac crește cu 30 – 40%, de asemenea cresc și travaliul inimii și viteza de circulație a sângelui. Debitul cardiac crește de la 5 l/min (media la negravide) la 6,5 – 8 l/min (cu 1,5 – 3 l/min). Creșterea are loc în cea mai mare parte Încă din primele 10 săptămâni de sarcină.

După expulzie, debitul cardiac crește cu 15%. Crește volumul de ejecție sistolică în urma creșterii întoarcerii venoase imediat ce are loc retracția uterului. Crește și masa sanguină circulantă, prin dispariția circulației uteroplacentare. În zilele următoare apa totală va scădea progresiv datorită diurezei crescute. În timpul primei perioade a travaliului debitul cardiac crește moderat și în a 2-a perioadă a travaliului cu expulzia fetală este apreciabil mărit. Majoritatea creșterii debitului cardiac indusă de sarcină este pierdută în scurt timp după naștere.

Valorile hemodinamice pentru sarcină avansată

Clark și colaboratorii au studiat sistemul cardiovascular hemodinamic al gravidelor și au definit valorile hemodinamice normale pentru sarcina avansată tabelul 5. Au studiat 10 femei sănătoase mutipare între săptămânile 35 – 38 de gestație și săptămânile 11 – 13 postpartum.

Sarcina avansată este asociată cu creșterea pulsului, volumului bătaie și debitului cardiac. Rezistența sistemului vascular și pulmonar, ambele scad semnificativ ca și persiunea coloi osmotică. Presiunea în capilarul pulmonar și presiunea venoasă centrală nu suferă modificări apreciabile între sarcina avansată și postpartum. Aceste investigații au ajuns la concluzia că normal sarcina avansată nu este asociată cu o funcție hiperdinamică a vantriculului stâng ci e determinată de curbele funcționale Starling.

Factorii care controlează reactivitatea vasculară în sarcină

Gant și colaboratorii au condus studiile reactivității vasculare la angiotensină II în sarcină. Normal nuliparele rămân normotensive pentru că sunt refractare la efectul presor indus de angiotensina II. Devin hipertensive când nu mai sunt refractare. Această clară divergență a receptivității la angiotensina II cel mai probabil este rezultatul modificărilor semnificative în varietatea fiziologică a proceselor care servesc și controlează reactivitatea vasculară la angiotensină II.

Renina, angiotensina II și volumul plasmatic

August și colaboratorii (1995) au arătat că în primul trimestru al sarcinii stimularea sistemului renină-angiotensină are un rol important în presiunea arterială.

Gant și colaboratorii și Cunnungham și colaboratorii au arătat că gravida normotensivă nu răspunde la efectul presor al angiotensinei II după administrarea 1000 ml NaCl; 500 ml dextran, masă eritrocitară 950 ml ei are o variație puternică a volumului sanguin. Această creștere refractară la angiotensina II a femeii gravide sănătoase cel mai probabil este consecința refractării vasculare individuale la angiotensină II. Femeia destnată să facă preeclampsie sau femeia deja cu reeclampsie are o creștere a sensibilității la angiotensina II care are ca rezultat alterarea proprietăților refractare a peretelui vascular care este mai degrabă consecința modificărilor în volumul de sânge sau la nivelul circulației renină-angiotensină.

Prostaglandinele (PG)

Everett și colaboratorii au evaluat efectul prostaglandinei inhibitor pe efecul pesor al angiotensinei II în mod normal la o femeie însărcinată după săptămâna 28.

Au demonstrat că dozele mari de indometacin și aspirină cresc sensibilitatea vasculară la angiotensina II ăi afirmă că sinteza PG a fost suprimată, astfel sensibilitatea sistemului vascular a ajuns să fie egală cu cea a negravidelor. În unele țesuturi acțiunea angiotensinei II este mediată de accelerarea fie a sintezei, fie a eliberării de PG sau a ambelor. La gravidele normale există o creștere a capacității endoteliale de sinteză a PG predominând sinteza PG vasodilatatoare.

Mecaniosmul exact prin care PG mediază reactivitatea vasculară în timpul sarcinii este necunoscut, însă câteva observații sau posibilitatea elucidării mecanismului implicat.

Goodman și colaboratorii raportează creșterea concentrației PG vasodilatatoare în timpul sarcinii normale.

Adevărul este că stara refractară la angiontensina II în mod obișnuit observată în timpul sarcinii normale este mediată în parte de acțiunea PG care sunt produse sau degradate de endoteliul arteriolar. Consecința efectului inhibitor al PG este inportantă pentru că modulează concentrația prostaciclinelor și tromboxanului care are efect opus (Hauth și Cunnungham, 1995).

Progeteronul și metaboliții

În 1988 Walsh a lansat ipoteza conform căreia creșterea concentrației progesteronului poate inhiba producția de prostaciclină bazându-se pe observația că în vitro la gravidele preeclamptice crește producția placentară de progesteronul.

În mod normal, pierde starea refractară la angiotensina II, la 15-30 min după eliminarea placentei în timpul nașterii. Administrarea intravenos a progesteronului nu restituie starea refractară la angiotensina II femeii cu HTAIS, însă administrarea metabolitului major al progesteronul 5-alfa-dihidroprogesteron o restituie.

Mecanismul prin care acești metaboliți restituie starea vasculară refractară la femeia cu HTAIS este necunoscut.

Administrarea acestor steroizi la 5 femei cu sarcină normală a redat sensibilitatea la angiotensina II (Everett și colaboratorii)

AMPc

Administrarea teofilinei la femeile însărcinate cu sensibilitate la angiotensina II și HTAIS a restabilit starea refractară vasculară caracteristică sarcinii normale (Everett și colaboratorii).

Acest efect al teofilinei este rezultatul inhibiției fosfodiesterazei, care e principalul reglator al acumulării intracelulare a nucleotidelor ciclice. Inhibarea activității fosfodiesterazei determină acumularea AMPc în interiorul vascularizației musculaturii netede și promovează relaxarea musculară.

Reducerea stării refractare la angiotensina II a fost raportată la femeia normală și diferite animale după administrarea unor agenți care acționează ca blocanții canalelor de Ca2+ (Anderson, Hof, Pasanisi și colaboratorii lor).

Endotelinele

Endotelinele sunt peptide cu 21 aa. Endotelina-1 este produsă în endoteliul celular și vascular al musculaturii netede și reglează tonusul vasomotor local care determină vasoconstricția (Levin, 1995).

Endotelina 2 și 3 este produsă de rinichi și intestin. Endotelina 1 acționează într-un mod paraclin șî este cel mai important vasoconstrictor identificat până acum.

Sinteza ei este stimulată de angiotensina II, arginina, vasopresina și trombina.

Endotelinele modifică stimulările secreției peptidului natriuretic atrial, aldosteronului și catecolaminelor. Reduc debitul cardiac, renal, fluxul sanguin și filtratul glomerular. Endotelinele se leagă de receptorii endoteliali A și B și activează fosfolipaza C și crește concentrația Ca2+ intracelular.

Are receptori endoteliali atât în sarcină cât și în afara sarcinii la nivelul miometrului. Acești hormoni cu acțiune paraclinică au fost de asemenea identificați în lichidul amniotic, deciduă și țesutul placantar (Kubota și colaboratorii 1992; Sagawa și colaboratorii, 1994).

Isara șî colaboratorii au raportat că imunoreactivitatea endotelinei 1 din sângele venos matern nu prezintă modificări semnificative la femeia cu sarcină normală față de femeia neînsărcinată. Concentrația hormonului în artera șî vena ombilicală sunt de 3 ori mai mari ca în sângele venos matern.

Aceste cercetări în prezent neclare au lansat următoarele ipoteze:

1. nivelurile materne nu arată niște modificări semnificative înaintea sarcinii;

2. nivelurile materne cresc la trimestru și cu nașterea;

3. nivelurile fetale crescute depășesc nivelurile materne;

4. nivelurile neonatale depășesc nivelurile fetale;

5. și rolul precis al endotelinei rămâne definit pentru sarcină inclusiv nașterea normală, nașterea înainte de termen, preeclampsia și reglarea factorilor de creștere.

Circulația

Postura femeii însărcinate afectează presiunea arterială. Presiunea arterială variază în pozițiile: șezut, decubit lateral sau decubit dorsal. În mod uzual presiunea arterială descrește la un nivel inferior până la mijlocul sarcinii și crește după aceea. Presiunea diastolică descrește mai mult ca cea sistolică.

Presiunea venoasă la nivelul cotului rămâne neschimbată în timpul sarcinii dar în decubit dorsal presiunea venoasă femurală crește constant de la 8 cm H2O la începutul sarcinii până la 24 cm H2O la termen.

Utilizând izotopi radioactivi Wright și colaboratorii și alții au demonstrat că fluxul sanguin la nivelul picioarelor este înârziat în timpul sarcinii exceptând poziția gravidei în decubit lateral. Această tendință a stagnării sângelui la nivelul extremităților inferioare în timpul ultimei părți a travaliului este atribuită ocluziei venelor pelviene și venei cave inferioare datorită presiunii mărimii uterului. Presiunea venoasă revine la normal dacă femeia însărcinată stă în decubit lateral și imediat după naștere (McLennan).

Întârzierea fluxului de sânge și creșterea presiunii venoase la nivelul extremităților inferioare are o mare importanță. Aceste alterări contribuie la apariția fracventă a edemelor la gravida ce se apropie de termen și la dezvoltarea varicelor venoase la nivelul picioarelor și vulvei ca și a hemoroizilor.

Hipertensiunea din decubit dorsal

Presiunea arterială în marea circulație scade ușor. Presiunea sistolică este puțin interesantă, în schimb presiunea arterială diastolică scade în trimestrul II, în medie cu 15 mmHg. Dacă TA este măsurată în timp ce gravida se află în decubit dorsal, scăderile TA sunt prezente la 70 % din subiecte.

Decubitul dorsal face ca vena cavă inferioară să fie comprimată la bifurcația sa, în ultimele lunide sarcină, de către uterul gravid. Întoarcerea venoasă diminuează, fenomen compensat în parte prin creșterea rezistenței vasculare periferice. Dacă mecanismul compensator este indecvat, survine căderea tensională cunoscută sub numele de "sindrom de venă cavă inferioară". La 10% din gravide aceasta este cauză de hipotensiune arterială, sindromul hipotensiv din decubit dorsal (Kinsella și Lohmann, 1994).

Când gravida este în decubit dorsal, presiunea în artera uterină este inferioară presiunii din artera brahială.

Gant și colaboratorii au raportat că un număr apreciabil de gravide destinate să dezvolte HTAIS au avut o creștere a presiunii diastolice cu 20 mmHg când și-au schimbat poziția din decubit lateral în decubit dorsal. Ei au numit aceasta "testul din decubit dorsal".

Fluxul sanguin cutanat

Creșterea fluxului sanguin cutanat, în sarcină, servește pentru a risipi excesul de căldură generat de creșterea metabolismului.

CAPITOLUL 3. HTAIS – fiziopatologie

Cunoașterea mecanismelor fiziopatologice ale fenomenelor ce determină sindromul preeclampsie – eclampsie a avut consecințe în diagnosticul precoce și în modificarea terapiei.

La baza fiziopatologiei preeclampsiei și eclampsiei stă vasospasmul – concept avansat pentru prima dată de Volhard (1918), pe baza obsevațiilor directe asupra vaselor de calibru mic din patul unghinal, fundul de ochi și conjunctiva bulbară care prezintă modificări histologice observate și în alte organe afectate.

Vasoconstricția contribuie la creșterea TA. La extinerea degradării peretelui vascular contribuie și alterarea segmentelor arteriolare dilatate cu cele contractate – integritatea endotelială fiind compromisă de întinderea segmentelor dilatate.

Angiotensina II determină vasoconstricție prin acțiune directă asupra celulelor endoteliale. Aceste modificări de la nivelul pereților vasculari conduc la migrarea constituenților inclusiv plachete și fibrinogen printre celule endoteliale și la depozitarea lor subendotelială.

Dotorită modificărilor vasculare și hipaxiei țesuturilor apare hemoragia, necroza și alte afectări ale organelor, observate în formele severe de preeclampsie.

Răspunsul presor crescut

La gravidele normale se dezvoltă o stare refractară vasculară la răspunsul presor al angiotensinei II și al catecolaminelor. În preeclampsie starea refractară vasculară dispare. Această creștere a sensibilității vasculare precede cu săptămâni apariția clinică a HTA indusă de sarcină (Gant).

Testarea reactivității la angiotensina II se realizează între săptămânile 28 și 32. Gravidele care necesită peste 8 ng/kg/min angiotensină II pentru a crește presiunea diastolică cu mai mult de 20 mmHg rămân normotensive pe toată perioada sarcinii. Cele care necesită sub 8 ng/kg/min vor dezvolta ulterior HTA.

Dispariția stării refractare vasculare la angiotensina II se datorează fie down-regolation, fie diminuării afinității receptorilor vesomusculari pentu angiotensina II, dar și a altor factori operativi. De exemplu, secreția de aldosteron crește în tot cusul sarcinii fiind modulată de efectele angiotensinei II în zona glomerulară a corticalei suprarenalei.

O serie de studii demonstrează că modificarea răspunsului presor se datorează diminuării stării refractare vasculare mediată de prostaglandine sau substanțe prostaglandin-like secretate de endoteliul vascular (Cunnungham). Starea refractară la angiotensina II este abolită de doze mari de inhibitori de proastaglandoină: indometacin și aspirină.

În preeclampsie comparativ cu sarcina normală producția placentară de prostaciclină este diminuată semnificativ și secreția de TXA2 crește (Walsh, 1985).

Spitz și colaboratorii (1988) susțin că administrarea zilnică a 81 mg de aspirină la viitoarele gravide hipertensive restituie starea refractară la angiotensina II prin suprimarea sintezei de TXA2 în 75 % din cazuri.

În preeclampsie trombuxanul este crescut iar prostaciclina și PGE2 sunt scăzute, astfel rezultând vasoconstricție și sensibilitate la administrtarea de angiotensină II.

Terapia cu doze mici de aspirină blochează numai parțial producția de trombozan facilitând acțiunea vasodilatatoare a PGE2 și prostaciclinei. Cercetătorii afirmă că terapia cu doze mici de aspirină a redus incidența preeclampsiei, însâ observă și o creștere a incidenței avortului placentar.

O altă cale de metabolizare a acidului arahidonic este calea hipooxigenazei (activată și ea la femeile hipertensive). Pe această cale se obține acid-15-HO-eicosatetraenoic (15-HETE) care inhibă producția prostaciclinei determinând vasoconstricție.

La femeile care rămân sensibile la angiotensina II, deși li s-au administrat doze mici de aspirină, se observă reducerea semnificativă a tuturor calor 3 prostaglandine.

În preeclampsie scade vitamina E, oxid nitric și cresc peroxizii lipidici care determină lezarea endotelului.

În preeclampsie / eclampsie s-a observat deteriorarea funcției a numeroase organe și sisteme probabil datorită vasospasmului.

Pentru descriere au fost împărțite în afecțiuni materne și afecțiuni fetale, dar ele au loc de obicei simultan. Printre consecințele materne determinate de HTA indusă de sarcină se numără modificări cardiovasculare, hematologice, endocrine, metabolice, renale, hepatice, cerebrale.

Cauza majoră a consecințelor fetale este diminuarea perfuziei utero-placentare.

Preeclampsie – eclampsie, ruperea echilibrului vasculo-renal

Fiziopatologia toxemiei gravidice

3.1. Modificări cardiovasculare

Reprezentarea grafică a debitului cardiac în funcție de presiunea venoasă centrală, respectiv capilară pulmonară înseamnă obținerea unei curbe reprezentând funcția cardiacă a ventriculului stâng, respectiv drept. Din analiza acestor grafice se observă că în cordul insuficient este necesară o presarcină crescută sau o presiune de umplere crescută, pentru a se obține același debit ca în cordul normal.

Presarcina poate fi crescută prin administrarea de soluție cristaloidă, coloidală sau sânge și poate fi scăzută prin administrarea unui diuretic, a unei substanțe vasodilatatoare sau prin flebotomie.

Ca și presarcina, postsarcina poate fi și ea modificată terapeutic. Un nivel crescut al postsarcinii se poate realiza prin stimulare alfa-adrenergică, iar scăderea ei înseamnă scaderea rezistenței vasculare periferice. Aceasta poate fi realizată printr-o multitudine de medicamente, de exemplu nitroprusiatul de sodiu sau hidralazina.

În ceea ce privește modificările hematodinamice, datele comunicate se înscriu în limite foarte largi: de la modificări cardiovasculare cu debit cardiac mare și rezistență vasculară scăzută până la debit cardiac scăzut cu rezistență vasculară ridicată.

Printre explicațiile posibile ale acestor diferențe ar fi pe de o parte durata și severitatea afecțiunii, iar pe de altă parte prezența eventuală a unie afecțiuni cronice preexistente.

Hipertensiunea sistemică reprezintă o cale de răspuns și totodată, de adaptare a organismului la rezistența vasculară sistemică ridicată, caracteristică PreE. Această rezistență vasculară periferică crescută induce un deficit de irigație tisulară. Creșterea presiunii arteriale sistemice reprezintă calea de asigurare a perfuziei adecvate tisulare. Tot aici se înscrie și hemoconcentrația indusă de PreE. În PreE este absentă creșterea volumului sanguin cu până la 50% întâlnită la gravidele normotensive. Această absență a expansionării volumului sanguin este consecința vasoconstricției generalizate, la care se adaugă creșterea permeabilității vasculare. Scaderea volumului sanguin circulant este o altă cauză de creștere a presiunii arteriale sistemice. Gravida cu PreE are o sensibilitate extraordinară la pierderea de sânge.

Sunt prost tolerate pierderile normale de sânge cu ocazia nașterii pe cale vaginală sau prin operație cezariană. De aceea, reechilibrarea hidroelectrolitică la femeia cu PreE este obligatorie.

Volumul sanguin:

3.2. Modificări hematologice

Principalele modificări hematologice întâlnite în general în PreE sunt:

1. Trombocitopenia.

2. Scăderea unora dintre factorii plasmatici ai coagulării.

3. Modificările eritrocitare.

1. Trombocitopenia reprezintă o caracteristică importantă și extrem de gravă în PreE. Considerăm trombocitopenie francă scăderea plachetelor sub 100.000 / mm3. Cauza trombocitopeniei în PreE nu este pe deplin cunoscută. Se acceptă la ora actuală că intervine aici consumul plachetelor la nivelul leziunilor endoteliale, posibile consecințe ale unor procese imunologice. S-au comunicat creșteri ale Ig legate la suprafața trombocitelor circulante. Aceasta ar sugera că în HTAIS-PreE apar modificări de suprafață ale trombocitelor, în urma unui proces autoimun.

2. Dintre factorii coagulării, anti-trombina III scade în comparație cu gravidele normotensive. În majoritatea cazurilor fibrinogenul plasmatic rămâne în limite normale, timpul de protrombină este prelungit în 1/3 din cazuri, cauza fiind considerată hepatică.

Fibronectina, o glicoproteină asociată cu membrana bazală endotelială crește în PreE, ca și laminina. Această creștere este considerată ca indicator al leziunilor de membrană bazală endotelială.

În PreE se înregistrează o creștere a nivelului complexului C-alfa-1 antitripsină spre deosebire de HTA cronică cu PreE supraadăugată.

Inhibitorul proteinei C se pare că este scăzut de către kalikreină, care la rândul ai este crescută în PreE ca o consecință a activării coagulării intrinseci.

3. Eritrocitele sunt distruse prin hemoliză, schizocitoză, reticulocitoză, hemoglobinurie. Aceste modificări sunt rezultatul trecerii eritrocitelor prin teritoriul vascular, periferic capilar mult îngustat prin vasoconstricția caracteristică PreE. Lumenul vascular mai este îngustat și prin depunerea de plachete și fibrină pe leziunile endoteliale. Deci la nivelul microcirculației se produce fragmentarea eritrocitelor.

3.3. Modificări endocrine

Nivelele plasmatice ale reninei, AT II, aldosteronului sunt crescute în timpul sarcinii. În HTA indusă de sarcină se constată diminuarea nivelelor plasmatice ale acestui sistem până la valorile înregistrate la femeile care nu sunt însărcinate. Datorită retenției de Na și/sau HTA secreția de renină de la nivelul aparatului juxtaglomerular este scăzută. Diminuă consecutiv conversia angiotensiogenului și a AT I rezultând o scădere a secreției de aldosteron.

Alt mineralocorticoid important este dezoxicorticosteronul (DOC) al cărui nivel plasmatic crește foarte mult în al treilea trimestru de sarcină, dar nu prin amplificarea secreției suprarenalei. Tratamentul cu dexametazonă reduce secreția de corticotropină dar nu scade nivelul plasmatic DOC. Progesteronul plasmatic este convertit în DOC în țesuturi nonadrenale, deci nesupuse controlului AT II. Această conversie neinfluențată de retenția de sodiu sau valorile tensionale mari ar putea avea unrol în partogeneza sau perpetuarea preeclampsiei. Frecțiunea de progesteron plasmatic convertită la DOC variază de la individ la individ. Sinteza DOC din progesteron la feneile înclinate să dezvolte preecalmpsie (diabetice, sarcini multiple, hidrops fetal, mola hidratiformă) ar putea fi foarte mare. Totuși, Parker (1980) în urma dozărilor hormonale efectuate pe tot parcursul sarcinii nu a identificat concentrații plasmatice ale DOC mai mari la primigravidela ce au dezvoltat preeclampsie față de cele normotensive. Winkel și colaboratorii au raportat ulterior o conversie a progesteronului în DOC semnificativ crescută la femeile care au dezvoltat HTA indusă de sarcină. Se pare că la gravida cu HTA, DOC să aibă și un efect local fiind produs și metabolizat la nivelul rinichiului astfel încât concentrația plasmatică să nu varieze.

Oliguria apare ca urmare a intensificării activității hormonului antidiuretic care are însă nivele normale scăzute. Inconstant, s-au găsit niveluri plasmatice crescute de gonadotropină corionică și niveluri reduse de hormonlactogen placentar. În cazurile de preeclampsies-au indetificat necroze la nivelul hipofizei și suprarenalelor.

Un alt hormon vasoactiv care favorizează excreția apei și sodiului probabil prin inhibarea sistemului renină-AT-aldosteron și a vasopresinei este peptidul natriuretic atrial eliberat prin distensia peretelui atrial sub acțiunea presiunii exercitate de expansiunea volumului sanguin. La gravidele cu preeclampsie s-a găsit un nivel ridicat al peptidului. Thomson, în 1987, rapoirtează creșterea secreției de HNA și în sarcinile normale; creșterile determinate de expansiounea volemică au drept rezultat creșteri comparabile ale debitului cardiac și reduceri ale rezistenței vasculare perifericeatât la gravidele normotensive cât și la cele cu preeclampsie. Asfel, se poate explica reducerea rezistenței vasculare periferice consecutiv expansiunii volemice la femeile cu preeclampsie. Un alt factor a cărui concentrație este urmărită în sarcină este factorul natriureic oubain-like care are un nivel mărit în HTA esențială. Datorită reacțiilor încrucișate cu anumiți anticorpi antidigoxinici compusul a fost denumit “substanță imunoreactivă digoxin-like”. Acest factor inhibă Na+-K+-ATP-aza crescând Na intracelular prin inhibarea schimburilor Na-Ca în creșterile concentrației Ca intracelular și scade gradientul electrochimic al Na. Aceste două mecanisme determină creșterea rezistenței vasculare periferice.

Concentrația plasmatică a factorului natriuretic oubain-like crește progresiv la gravida normală, la cea cu HTA și cel mai mult în preeclampsie. Concentrația plasmatică se accemtuează cu evoluția sarcinii, dar valorile plasmatice nu diferă la gravidele normale, față de cele care vor dezvolta HTA indusă de sarcină; crește semnificativ în asrcinile multiple (Jakobi, 1989).

3.4. Modificări hidro-electrolitice

La femeile cu preeclampsie severă și eclampsie volumul extracelular este expansionat mai mult decât în sarcina normală. Edemele sunt evidente deși, paradoxal, nivelul de aldosteron este inferior celui considerat crescut din sarcina normală. Concentrația electrolitică nu diferă semnificativ față de gravidele normale cu excepția celor tratate cu diuretic, restricție de Na în dietă sau la care s-au administrat soluții saturate de oxitocină. Prezența sau absența edemului nu reprezintă un criteriu de agravare sau de prognostic mai bun în sarcinile complicate de preeclampsie sau eclampsie.

În urma convulsiilor eclamptice concentrația de bicarbonat este mai redusă datorită acidozei lactice și a pierderilor respiratorii compensatorii de CO2. Intensitatea acidozei este corelată cu producția de acid lactic, rata metabolizării sale și cea de eliminare a CO2.

3.5. Rinichiul

Într-o sarcină normalăfluxul sanguin normal și rata filtrării glomerulare cresc într-o măsură apreciabilă. În HTA indusă, perfuzia renală și filtrarea glomerulară sunt reduse la valori sub normalul valorilor de la femei care nu sunt însărcinate ca urmare a bolilor severe. În formele medii concentrațiile plasmatice ale creatininei, ureei, rar au valori superioare valorilor normale nonggravidice. Concentrația plasmatică a acidului uric este crescută în special în formele severe de preeclampsie. Creșterea concentrației plasmatice de acid uric este prevalentă, depășind modificări ale filtrării glomerulare și clearance al creatininei ce însoțesc preeclampsia. Totuși, dozarea concentrației plasmatice de acid uric are o valoare practică redusă pentru diagnostic, conduită și prognostic. Valorile plasmatice de acid uric pot fi influențate de administrarea de diuretice tiazidice.

Reducerea ratei de filtrare glomerulară este rezultatul micșoriării volumului plasmatic, asfel creatinina plasmatică este rar îsub nivelul normal al femeilor care nu sunt însărcinate. În unele cazuri de preeclampsie severă, implicarea renală este profundă și creatinina plasmatică poate crește de 2 – 3 ori față de nivelul normal nongravidic. După cum spune Pitchard (1994) acest lucru se datoreaz schimburilor renale inreinseci cauzate de vasospasmul sever în condițiile în care perfuzia renală totală nu poate fi redusă. Lee (1987) a raportat presiuni normale de umplere ventriculară la 7 femei cu PE severă și oligurie; astfel, în explicarea oliguriei a fost implicat vasospasmul intrarenal. În majoritatea cazurilor caoncenttrația urinară de sodiu crește anormal, ceea ce sugerează o etiologie renală intrinsecă, dar osmolaritatea urinară, raportul creatininei din urina și plasma și excreția fracționată a Na constituie argumente și pentru implicarea unui mecanism prerenal. Terapia fluidă i.v. intensivă nu este indicată pentru femeile cu oligurie. Ulterior, pentru același grup de gravide cu PE și oligurie la administrarea de dopamină se constată: vasodilatație renală, creșterea debitului urinar, a excreției freacționate de Na și a clearance-ului apei.

Preeclampsia este asociată cu scăderea excreției urinare de calciu prin creșterea reabsorbției tubulare. Acest mecanism încearcă să explice diminuarea excreției de calciu la gravidele hipertensive și la cele care vor dezvolta ulterior hipertensiune.

După naștere, în absența bolii renovasculare cronice de bază, vindecarea leziunilor renale este completă dacă nu s-a dezvoltat o necroză corticală renală (leziune ireversibilă, din fericire, rară).

3.6. Ficatul

În formele severe de preeclampsie există alterări ale testelor hepatice funcționale și ale integrității hepatice. Hiperbilirubinemia severă nu se asociază frecvent cu preeclampsia. Nivelul ridicat al fosfatazei alcaline serice se datorează fosfatazei alcaline termostabile de origine placentară.

Necroza hemoragică peripotală de la periferia lobului hepatic, identificată frecvent la autopsie și considerată leziune caracterisică eclampsiei este cel mai probabil motiv de cretere a nivelului seric al enzimelor hepatice. In vivo, astfel de leziuni întinse sunt rar identificate. Frecvent, creșterea serică a enzimelor hepatice este însoțită de trombocitopenie.

Hemoragia provocată de neccroza peripotală poate determina ruptura hepatică sau se poate extinde sub capsula hepatică formând un hematom subcelular, toate acestea exprimându-se clinic prin dureri în cadranul abdoinal superior. Intervenția chirurgicală nu este necesară în toate cazurile, dar unele necesită transfuzii sanguine. Hemoragia subcapsulară se poate extinde determinând într-o ultimă etapă ruptura capsulei cu hemoragie intraabdominală, de obicei fatală în lipsa unei intervenții chirurgicale prompte.

Rata mortalității este de aproximativ 30 %. Este de remarcat că supraviețuirea unei astfel de paciente s-a asigurat și prin transfuzii de sânge și componente.

3.7. Creierul

Fluxul sanguin cerebral, consumul de oxigen și rezistența vasculară nu sunt alterate la femeile cu preeclampsie, eclampsie sau HTA esențială, dar există posibilitatea hipoperfuziei cerebrale focale sau chiar a hiperperfuziei.

Anomaliile elecroencefalografice nespecifice pot fi de obicei evidențiate la scurt timp după convulsiile eclamptice. După cum afirmă Sibai, 2/3 din gravidele cu eclampsie prezintă anomalii electroencefalografice la 48 de ore după un atac convulsiv, jumătate din aceste anomalii persistând și după o săptămână, însă la trei luni majoritatea erau normale.

S-a descris și o incidență crescută a modificărilor EEG la rudele gravidelor cu eclampsie, fapt sugestiv pentru implicarea predispoziției ereditare la convulsii.

Leziunile cerebrale principale observate post-mortem sunt edemul, hiperemia, anemia focală, tromboza și hemoragia de diverse forme (de la peteșie la sângerare masivă). Din 110 cazuri fatale de eclampsie examinate, în 39 s-a înregistrat hemoragie cerebrală. Leziunile cerebrale hemoragice mici au fost observate în 85 % sin 47 de femei decedate prin insuficiență cardio-respiratorie. Dacă creierul este examinat la o oră după naștere nu se observă edemul cerebral; se descriu depuneri fibrinoide în pereții vaselor cerebrale, care uneori par constituite de mai mult timp, judecând după r spunsul leucocitar și după granulele de hemosiderină înglobate în macrofage. Aceste leziuni ar putea fi punctul de plecare al simptomelor neurologice prodromale și al manifestărilor convulsive.

Cecitatea

Modificările vizuale sunt frecvente în formele severe de preeclampsie, cecitatea apărând fie izolat, fie însoțind atacurile convulsive. Unele femei cu grade variate de amauroză prezintă la RMN și TC o hiperdensitate a lobului occipital. În multe cazuri prognosticuleste bun, vederea revenind în decurs de câteva ore până la o săptămână.

Coma

Este rar întâlnită în eclampsie cât și în formele severe de preeclampsie. Totuși prognosticul pentru aceste femei este bun. În acest caz la TC s-a observat edem cerebral extins. Coma nu se instalează în urma extensiei leziunilor ischemice și a leziunilor hemoragice pentru că la pacientele eclamptice, dar necomatoase s-a identificat edeme cerebrale minime. Fenomenul apare ca urmare a depășirii capacității de autoreglare a circulației cerebrale confruntată cu o hipertensiune severă și cu apariția unui edem generalizat.

Altă cauză de comă este hemoragia provocată de ruptura intracerebrală a unor anevrisme sau a comunicărilor arteriovenoase. Shehan și Lynch au identificat la 6 din 76 femei cu eclampsie fatală hemoragie maasivă la nivelul substanței albe ce a cauzat coma și decesul; au relatat și o creștere a ratei mortalității prin sângerare la nivelul ganglionilor bazali sau punții. Aceste leziuni au un prognostic mai rezervat față de cel al comelor survenite prin edem cerebral.

3.9. Patogenia suferinței fetale

Suferința fetală este o stare patologică consecutivă unor cauze diverse ce acționează în ultimă instanță printr-un mecanism patologic comun: reducerea sub un nivel critic a oxigenării țesuturilor fătului.

În lipsa unor măsuri obstetricale eficace, consecințele sunt fie moartea intrapartum, fie nașterea unui făt șocat, sau cu sechele de gravitate variabilă, în special neuropsihice.

În raport cu circumstanțele de apariție, suferința fetală poate fi:

previzibilă în sarcina patologică, boli materne co-existente cu sarcina și alte boli proprii stării de gestație;

posibilă pe parcursul travaliilor distocice, distocii mecanice;

descoperită întâmplător, în cadrul examenelor periodice profilactice, dar mai ales în travaliu.

Suferința fetală întâlnită de obicei pe parcursul sarcinii este cronică, cu evoluție lentă și progresivă; ea se traduce de obicei printr-o întârziere de creștere intrauterină. Suferința fetală cronică se poate complica cu o suferință acută, urmată de moartea fătului in utero, în absența tratamentului corespunzător.

Cauzele suferinței fetale

Suferința fetală este întâlnită în următoarele circumstanțe patologice:

a. materne;

afecțiuni cardio-vasculare – HTA, vasculopatii decompensate, cord pulmonar cronic;

afecțiuni renale cronice: glomerulonefrite sau pielonefrite, în mod deosebit cele care se însoțesc de HTA;

insuficiența respiratorie acută sau cronică;

anemii severe;

boli infecțioase cronice: sifilisul, prin patologia plcentară secundară, tuberculoza complicată cu restricții pulmonare severe.

b. boli proprii stării de gestație

disgravidia de ultim trimestru, în mai mică măsură fi=orma edematoasă și mai ales formele bi și plurisimptomatice;

izoimunizarea gravă.

c. patologia placentară

Plecând de la principiul Fick, reducerea schimburilor fetale poate avea loc prin reducerea suprafeței de schimb sau îngroșarea ei. Suprafața membranei de schimb a fost evaluată la 15 mp, dar se observă o reducere a ei în toxemie, dapășire de termen și HTA maternă. În acest ultim caz Aherne și Dunhill au găsit o valoare de 7,7 mp.

Alte cauze ce pot însoți alterarea permeabilității placentare sunt:

necroză fibrinoidă a vilozităților, mai ales în diabet și toxemie;

proliferarea anormală a citotrofoblastului în sarcina depășită;

reducerea numărului de vili la nivelul cărora se fac schimburile materno-fetale;

apariția de noduli sincițiali în sarcina depășită având semnificația unei senescențe placentare;

anomalii la nivelul vaselor utero-plcentare ce apar mai ales în HTA, diabet, arterosceltoză, îngroșarea mediei, hiperplazia și proliferarea celulelor endoteliale din trunchiurile vilozitare. Când aceste modificări determină o obstrucție a unei artere utero-placentare, ea determină un infarct plcentar cu suferință fetală cronică consecutivă dau ruptura unui vas determinând formarea unui hematom utero-placentar (hematom decidual bazal sau decolarea prematură a placentei) determinând suferința fetală supraacută sau chiar moartea fetală;

d. patologia de cordon (noduri adevărate, torsiune exagerată, cordon scurt anatomic);

e.patologie fetală.

Fetopatii compatibile cu viața intrauterină ce compromit doar parțial unele funcții vitale ale fătului.

Alterarea schimburilor gazoase și a transferului de principii alimentare poate fi privită din punct de vedere cantitativ și în acest sens este decisivă în inducerea efectelor fetale și calitativ, aspect definitoriu pentru instalarea suferinței fetale sau hipotrofiei. Compromiterea schimburilor respiratorii induce suferința fatală, în timp ce malnutriția fătului prin diminuarea de lungă durată a aportului energetic, mineral și vitaminic induce hipotrofia.

Patogenia suferinței fetale

Suferința fetală survine în urma compromiterii parțiale sau totale a transportului oxigenului de la pulmonul matern la făt, într-o anumităetapă a sa. Sunt definitive astfel trei modalități principale de inducere a hipoxiei fetale:

a. prin hipoxie hipoxemică (anoxică) sângele fetal este insuficient oxigenat, datorită fluxului utero-placentar ca o consecință directă a hipoxemiei materne sau prin patologie vasculară placentară secundară disgravidiei de ultim trimestru, HTA, afecțiunilor renalecronice, sarcini prelungite. Tot aici sunt înglobate cauzele materne ce implică o perturbare gravă a hematozei pulmonare, reducerea masei sanguine circulante (de diverse etiologii) și/sau a concentrației hemoglobinei.

b. prin hipoxie circulatorie datorată unui obstacol localizat la nivelul cordonului ombilical ce întrerupe circulația materno-fetală.

c. prin hipoxie anemică. Apare în anemiile severe ale fătului produse prin hemoliză intensă (izoimunizare de sarcină, toxice hemolitice care au traversat bariera placentară) sau în cazul spolierii sanguine în urma smulgerii cordonului, ruperii unui vas praevia, unele cazuri de placentă praevia în care au fost lezate însăși vilozitățile coriale.

Clinica suferinței fetale

În timpul sarcinii, clinica suferinței fetale este în mod deosebit săracă. Se observă o dinamică insuficientă a ratei de creștere a uterului gestant și diminuarea mișcărilor active fetale.

Semnele clinice ale suferinței fetale în timpul travaliului sunt următoarele trei:

a. culoarea verde a lichidului amniotic, care semnalizează existența suferinței fetale, fără a preciza dacă aceasta este actuală sau nu;

b. modificarea frecvenței, ritmicității ș intensității zgomotelor cardiace fetale, tahicardie (peste 160 bătăi/min), bradicardie (sub 120 bătăi/min), bradiaritmie și asurzirea lor. Tahicardia apare ca primă manifestare patologică, în timp ce bradiaritmia și aurzirea zgomotelor certifică suferință avansată;

c. apariția unor mișcări fetale dezordonate convulsive sunt semne tardive și inconstante.

Pe parcursul travaliului, suferința fetală îmbracă două forme distincte: a unei suferințe fetale cronice, care este agravată sau devine manifestă cu ocazia instalării dinamicii uterine de travaliu sau a unei suferințe fetale acute apărută într-un moment al travaliului al o gravidă a cărei sarcină a evoluat până atunci în parametrii normali.

Suferința fetală este întâlnită în aproximativ 16% din totalul travaliilor.

Diagnosticul paraclinic al suferinței fetale

Hipotrofia fetală va fi identificată și cuantificată cu ajutorul ecografiei.

Anomaliile de ritm cardiac (anomaliile de oscilații, anomaliile de frecvanță, variațiile episodice ale ritmului) sunt detectate și studiate prin: electrocardiografie, fonocerdiogramă, ultrasonografie Doppler.

Studiul activității motorii a fătului: mișcări fetale globale, mișcări respiratorii, mișcări oculare.

Teste biologice – determinarea hormonilor secretați de placentă sau de făt.

Velocimetria Doppler – este o metodă de vizualizare neivazivă a fluxului sanguin. În vasele sanguine cu diametru constant, valorile relative ale volumului și vitezei fluxului sunt identice. Aparatura folosită pentru aceste determinări poate măsura și frecvența cardiacă a fătului.

Efectul Doppler constă în modificarea funcției undei acustice sau a ultrasunetului și apare când distanța dintre transductorului emițător și cel receptor se modifică.

Utilizănd velocimetria undelor arteliale obținute prin efectul Doppler, rezistența vasculară poate fi calculată prin compararea undei sistolice și a celei diastolice. O rezistență crescută înseamnă o velocimetrie scăzută în diastolă și este folosită pentru estimarea scăderii fluxului sanguin în cazul studiat.

Indicele de rezistivitate se calculează după formula:

(S-D)/S

în care:

S = velocimetria în sistolă

D = velocimetria în diastolă.

Referitor la indicele Pourcelot, a fost pusă în evidență în HTA-IDS și preeclampsie însoțite de hipotrofii fetale, o creștere a acestuia în arterele ombilicale și o scădere a lui în aorta fetală. Fisher și Trudenger (1985) au descris o creștere a indicelui sisto-diastolic în artera uterină la femeile cu preeclampsie. Un examen ecografic complet poate calcula volumul fluxului sanguin la un moment dat prin artera studiată.

Suferința fetală este deci o consecință a hipertensiunii arteriale induse de sarcină, care trebuie prevenită, iar odată instalată supravegherea atentă va trebui să permită terminarea sarcinii cu un prognostic fetal și matern cât mai bun.

CAPITOLUL 4. Modificările biochimice în HTAIS comparativ cu sarcina normală

Preeclampsia a rămas una dintre cele mai importante probleme nerezolvate ale sarcinii umane, în primul rând datorită implicațiilor în morbiditatea perinatală. Nu este cunoscută încă etiologia afecțiunii, și implicit, nu există un tratament etiologic.

În ultimul deceniu s-au propus mai multe teorii etiopatogenice ale hipertensiunii induse de sarcină; ceea ce este dificil de stabilit este care dintre multiplele modificări detectate sunt cauze ale afecțiunii și care efectele ei.

Una dintre ipoteze (Redman, 1993) considera preeclampsia ca o afecțiune placentară în doi timpi: în primul timp se instalează un defect al arterelor spiralate materne, care va duce la hipoperfuzie placentară, iar în al doilea timp apar efecte toxice ale sincițio-trofoblastului, exercitate pe celulele endoteliale.

Alți autori (Hubel, 1989; Walsh, 1994) insistă asupra imbalanței dintre peroxizii lipidici și factorii antioxidanți (teoria peroxidării lipidice). Peroxizii lipidici și radicali liberi de oxigen sunt compuși cu reactivitate mare și extrem de agresivi. Activitatea antioxidativă netă pare a fi mult redusă în preeclampsie. Urmare a stressului oxidativ, este probabil implicată și cașectina-TNF-, secretată de către placenta hipoperfuzată (Stark 1993) considera hipertensiunea indusă de sarcină ca o boală cauzată de o disfuncție mitocondrială genetică, mediată de TNF-.

Defectele metabolismului lipidic au fost de asemenea luate în discuție (Sattar,1996). Concentrațiile serice ale acizilor grași liberi și lipoproteinelor bogate în trigliceride sunt crescute în HTAIS. Deficitul eliberării de prostaciclină și imbalanța raportului tromboxan A2-prostaciclina pare a fi, la rîndul lui, un factor etiologic (Walsh,1985; Fitzgerald,1987).

Cele mai multe teorii converg în acest moment spre acordarea unui rol–cheie în etiopatogenia afecțiunii agresării endoteliale. Factorii agresori sunt situați încă în domeniul ipotezelor, iar dintre candidații posibili enumerăm: citokinele proinflamatorii (TNF-, interleukina 6) peroxizii lipidici.

4.1. Oxidul nitric

Această mică moleculă, de la a cărei descoperire ca mediator a vasodilatației (endothelium–dependent relaxing factor-ERDF) a trecut aproape un deceniu (Furchgott, Zawadzki, 1980) este astăzi considerată mediatorul–cheie (fiziologic și fiziopatologic) al multor procese biologice incluzînd funcția vasculară, neurologică și imună.

Oxidul nitric (NO) este sintetizat de o familie de enzime NO-sintetaze, care convertesc aminoacidul L-arginina în citrulina și NO. Reacția mai are nevoie de NADPH și oxigen și decurge în două etape :

L-arginină + O2 + NADPHN-OH-L-arginină + NADP+ + H2O

N-OH-L-arginină+O2+0.5NADPHL-citrulină+NO+0.5NADP+ +H2O

S-au descris trei izoforme ale NO-sintetazei: endotelială (tip III) neuronală (tip II) și inductibilă (tip I). NO-sintetaza endotelială și cea neuronală produc rapid, dar tranzitor cantități mici de NO (în condiții bazale). NO produs la nivel endotelial este cel mai important vasodilatator. NO produs la nivelul SNC și SNP pare a avea rol în neurotransmisie. NO-sintetaza inductibilă de la nivelul macrofagelor este stimulată de citokine și endotoxină și produce cantități mari și pe perioade îndelungate de NO, într-o manieră calciu-independentă. Rolul acestui NO pare a fi mai ales în controlarea procesului inflamator acut și cronic .

NO penetrează rapid musculatura netedă (vasculară, gastro-intestinală, a căilor respiratorii, uterină, vezicală, etc), activează guanilat-ciclaza și crește concentrația intracelulară de GMP ciclic, ceea ce duce la vasodilatație.

Implicațiile oxidului nitric în HTAIS

1.NO ȘI IMPLANTAȚIA

2.STUDII PE MODELE ANIMALE

3.NO ȘI HEMODINAMICA RENALĂ

4.NO ȘI PERFUZIA PLACENTARĂ

5.DONORII DE NO ÎN HTAIS

6.IMPLICAȚII CLINICE ALE NO ÎN HTAIS

7.ROLUL NO ÎN OXIGENAREA TISULARĂ – INTERACȚIUNEA NO CU SPECII DE OXIGEN ȘI CU IONII METALICI

8.INTERRELAȚIA NO–PROSTAGLANDINE

9.CORELAȚII CU ALTE ROLURI ALE NO ÎN SARCINA NORMALĂ ȘI PATOLOGICĂ

1. NO și implantația

Cîteva studii experimentale s-au axat pe investigarea unui posibil rol al NO în procesul implantației, având în vedere că, în definitiv, HTAIS poate fi considerată o boală a implantației.

Procesul implantației este dependent de interacțiunea trofoblastelor cu celulele deciduale (endometriale), pe parcursul unei perioade bine definite (fereastra de implantare). Celulele deciduale sunt considerate a avea un rol-cheie în controlarea invaziei trofoblastice. Invazia trofoblastică, care implică modificări dinamice în interacțiunile celulă–celulă și celulă–matrix, poate fi considerată o reacție inflamatorie. Progesteronul joacă la rîndul lui un rol important în pregătirea endometrului pentru nidație și în toate stadiile acesteia. Teoriile moderne accentuează importanța moleculelor de adeziune (integrine ) în acest proces complex.

Administrarea de inhibitori de NO în sarcina precoce a dus la reducerea numărului și greutății situsurilor de implantație la șobolan. Administrarea concomitentă a unui produs antiprogesteronic a dus la limitarea semnificativă a implantării, la necroza celulelor deciduale și a embrionilor.

Aceste date indică faptul că NO este important în susținerea și menținerea procesului decidualizării, jucînd un rol esential și în implantare. De asemenea, este de menționat cooperarea cu progesteronul în timpul implanțatiei .

2. Studii pe modele animale

In decursul vremii s-au căutat modele experimentale animale potrivite pentru studiul HTAIS. S-a încercat reducerea pe cale chirurgicală a perfuziei placentare, reducerea aportului alimentar, sau administarea de diferite medicamente. Cu toate că numărul studiilor este semnificativ, nu este universal acceptat un model animal fidel, și mai ales nu s-a identificat utilitatea vreunui model în studierea strategiilor terapeutice.

HTAIS poate fi indusă la oaie prin post alimentar de 72 ore. Se induce HTA maternă și hipoxie fetală, naștere prematură și moarte maternă ca urmare a convulsiilor eclamptice. In mod asemănător, după post alimentar sau alimentație inadecvată sau în mod spontan, poate apare toxemia gravidică la cobai, spre sfîrșitul sarcinii. Nu se știe însă dacă aceste modificări sunt similare cu cele din preeclampsia de la specia umană, deoarece nu există studii sistematice privind tensiunea arterială și celelalte simptome ale preeclampsiei la aceste specii. Stări similare preeclampsiei pot apare în mod natural la primate și există un studiu asupra preeclampsiei induse chirurgical prin stricturarea aortei la babuini. Trebuie menționat că în nici unul din cazuri nu s-a reprodus cu precizie întreaga triadă a preeclampsiei.

La șobolan, administrarea de inhibitori ai sintezei NO conduce la creșterea semnificativă a tensiunii arteriale, proteinurie, și retard de creștere intrauterină, fără afectarea duratei sarcinii.

Cobaii diferă de șobolani în ceea ce privește implantația (implantație interstițială cu extensie invazivă a trofoblastului extravilos) și placentația (placenta hemomonocoriala), iar durata sarcinii este mai lungă. Din aceste puncte de vedere, cobaii par a fi un model experimental potrivit pentru studierea efectului cronic al inhibitorilor NO-sintetazei. Administrarea acestor substante duce la aparitia HTA, a proteinuriei și retardului de creștere intrauterină, fără a influența durata sarcinii, la doze mai mici decit cele folosite la șobolan. Aceste constatări sugerează sensibilitatea mai mare a cobailor la inhibarea sintezei de NO .

3. NO și hemodinamica renală

In sarcina umană, rata de filtrare glomerulară crește cu 50%-80% peste valorile din afara sarcinii. Aceste modificări apar la scurt timp după concepție și persistă pe toata durata sarcinii (Sturgiss ,1994). In contrast cu gravidele normotensive, la cele preeclamptice se constată scăderi în hemodinamica renală (30-50% față de sarcina normală), iar ocazional ele pot prezenta grade diferite de insuficiența renală.

Studii experimentale pe animale au arătat că inhibarea producției de NO duce la proteinurie, iar blocarea cronică a sintezei de NO duce la alterări morfologice și functionale glomerulare.

NO pare a juca un rol important în reglarea hemodinamicii renale și în afara sarcinii (deficiente în producția de NO duc la creșterea rezistenței vasculare intrarenale, scăderea fluxului vascular renal hipertensiune sistemică, proteinurie, glomeruloscleroză și afectare tubulo-interstitială (Tikkanen ,1995).

Toate aceste argumente indică NO ca fiind responsabil pentru adaptarea renală în sarcină, efect care ar putea fi deficitar în HTAIS.

4. NO și perfuzia placentară

Placenta pare a fi o sursă importantă de NO în sarcină. Studii imunohistochimice au identificat prezența NO-sintetazei active, calciu- și calmodulin-dependente atît în sincițiotrofoblastul uman, cît și în arborele vilozitar placentar (Conrad, 1993; Myatt, 1993). NO sintetaza endotelială este exprimat în stratul trofoblastic al placentei umane normale la termen (Buttery, 1994). NO produs de placenta pare a avea implicații în menținerea stării de “liniște uterină“ pe parcursul gestației, acționînd paracrin la nivel miometrial în reglarea fluxului vscular uterin și placentar și în controlul invaziei trofoblastice.

Studiile experimentale efectuate_au urmărit efectele administrării de inhibitori ai NO-sintetazei. Autorii (Chwalisz, Garfield, 1997) au obținut întîrzieri de creștere intrauterină. Ei sugerează ca în urma inhibării cronice a eliberării de NO din vasele placentare, rezultă vasoconstricție, reducerea fluxului sangiun uterin și placentar, care duc indirect la retard de creștere intrauterină. Gradul de retard fetal obținut în mod experimental (aproximativ 20% ) este echivalent celui observat la nou-născuții din sarcini umane cu preeclampsie (Roberts ,1994 ) .

S-a încercat studierea relației între invazia trofoblastică și modificările vasculare prin prisma acțiunii NO. S-a constatat că dilatarea fiziologică a arterelor utero-placentare nu este o consecință a distrucției tunicii medii, ci mai degrabă un efect al NO, la nivelul trofoblastelor care invadează spațiul periarterial. Astfel, NO produs de trofoblastele extraviloase pare a fi un factor–cheie în reglarea perfuziei placentare.

5. Donorii de NO în HTAIS

Pornind de la constatările că NO este factorul principal responsabil de reglarea perfuziei placentare în sarcina umană, se conturează din ce în ce mai clar faptul că adaptarea maternă în sarcină este în relație cu producția endogenă de NO. Acest mecanism pare a fi deficient în HTAIS și retardul de creștere intrauterină. Relaxarea vasculară endotelial-dependentă este afectată la gravidele preeclamptice, în timp ce cea endotelial-independentă este normală (McCarthy, 1993). In ceea ce privește concentrațiile plasmatice și urinare de nitriți și GMPciclic, rezultatele comunicate în literatură sunt contradictorii. Seligman (1994) și Davidge (1996) constată scăderi ale acestor concentrații, în timp ce Brown (1995) și Silver (1996) le infirmă. Rezultatele acestor studii sunt totuși dificil de interpretat, deoarece ele au fost efectuate spre sfîrșitul sarcinii, sau chiar la termen, cînd placenta și țesuturile vasculare încep să producă mai puțin NO, ca urmare a pregătirilor pentru travaliu și naștere. Pe de altă parte, o creștere a concentrațiilor nitriților și GMPciclic, mai ales în teritoriul fetal, pot reprezenta o încercare tardivă de compensare a deficitului circulator în placenta preeclamptică sau pot indica o scădere a sensibilității guanilat-ciclazei la NO în preeclampsie.

Ca studii clinice, s-a încercat ameliorarea perfuziei placentare prin administrare de donori de NO–nitroglicerină.

La gravidele normotensive, administrarea sublinguală de nitroglicerină (300 micrograme) a redus semnificativ rezistența placentară fără a modifica tensiunea arterială medie (Giles, 1992). La femei cu risc crescut de preeclampsie (cu “incizura“ postsistolică și rezistența crescută în arterele uterine) , administrarea intravenoasă de nitroglicerină (10 și 20 micrograme /minut) a îmbunătățit semnificativ perfuzia placentară, fără alterări semnificative ale frecvenței cardiace sau tensiunii arteriale sistemice (Ramsay, 1994). Pe de altă parte, infuzia de prostaciclină (PGI2), 150 nanograme /minut, a dus la scăderea tensiunii arteriale materne, fără o îmbunătațire semnificativă a perfuziei placentare.

Administrarea nitroglicerinei în perfuzie intravenoasă, începînd cu 0,25 micrograme/kgc/minut, cu creștere progresivă a dozei pînă la obținerea unei TA diastolice de 100 mmHg, a condus la îmbunătațirea semnificativă a perfuziei placentare și la scăderea TA materne, la un lot de gravide cu preeclampsie severă.

După administrarea unui alt donor de NO–S-nitrozoglutation, la gravide cu preeclampsie severă, s-a obținut normalizarea valorilor tensionale, reducerea activării plachetare materne și creșterea indicilor velocimetrici distolici uterini (Lees, 1996). Autorii remarcă faptul că S-nitrozo-glutationul este un donor de NO specific plachetelor, care ar putea fi folosit în cazurile cu preeclampsie severă și în sindromul HELLP.

Toate aceste studii confirmă constatările că la gravida preeclamptică, NO crește fluxurile circulatorii uterine și ombilicale, reducînd și TA maternă, în timp ce în sarcina normotensivă cresc perfuzia placentară, fără a modifica TA maternă. Aceste efecte contrastează cu cele ale PGI2, care acționează predominent pe vasele din periferie, care cresc perfuzia placentară prin “furt” vascular, după scăderea TA.

6. Implicațiile clinice ale NO în HTAIS

Există din ce în ce mai multe dovezi că adaptările fiziologice ale sistemului cardio-vascular în sarcină (creșterea volumului sanguin, cresterea debitului cardiac, scăderea rezistenței vasculare periferice) se însoțesc de creșterea producției endogene de NO (Nathan, 1995; Weiner, 1994), precum și de creșterea responsivității musculaturii netede vasculare la NO (Nelson, 1995). Atenuarea răspunsului presor în sarcina pare a fi cel puțin parțial mediat de către NO (Molnar,1992). La rîndul său, un rol important revine progesteronului, care pare a susține acțiunile mediate de și prin NO. Este posibil ca progesteronul să stimuleze sistemele efectoare GMPciclic–dependente de la nivel vascular în aceeași manieră ca la nivel uterin. De asemenea este posibil ca progesteronul să activeze un mecanism alternativ, care să contracareze efectele agenților care scad eliberarea de NO în țesutul vascular. Se consideră că efectul hipotensiv al progesteronului se datorează și activității sale anti-mineralocorticoide (progesteronul se leagă de receptorul mineralocorticoid, exercitîndu-și activitatea antagonistă. Ținînd cont de aceste considerații se propune (Chwalisz, Garfield, 1997) dubla acțiune a progesteronului asupra TA: antagonizarea acțiunii aldosteronului la nivel renal și acțiunea directă asupra vaselor. Progesteronul poate afecta în mod direct tonusul vascular prin sechestrarea calciului intracelular sau prin acțiunea pe celula musculară netedă.

Mai rar, preeclampsia severă, eclampsia și/sau sindromul HELLP pot debuta postpartum sau HTAIS și funcția renală se pot agrava după nastere. Această preeclampsie postpartum ar putea fi interpretată ca o pierdere a funcțiilor compensatorii exercitate de către progesteron asupra hemodinamicii sistemice și renale.

În 1994, Chwalisz și Garfield au propus un model integrat al preeclampsiei, pe care l-au modificat în urma noilor rezultate în 1997 Invazia trofoblastica deficitară la nivelul arteriolelor spiralate pare a fi evenimentul inițial în preeclampsie, datorîndu-se fie unei decidualizări anormale, fie hipoxiei uterine. Celulele trofoblastice par a fi responsabile de producția de NO și prostaciclina în placenta normală, avînd ca scop dilatarea arteriolelor spiralate și creșterea aportului sanguin. Scăderea fie a productiei, fie a acțiunii NO în celulele trofoblastice extraplacentare este probabil un eveniment-cheie în patogeneza preeclampsiei și a retardului de creștere intrauterină. Preeclampsia poate fi rezultatul unei rezerve insuficiente de progesteron sau a deficitului de acțiune al progesteronului în timpul placentației. Deficitul de NO și/sau producția insuficiența de prostaciclină în celulele trofoblastice invazive poate precipită vasoconstricția arteriolelor spiralate și ischemia placentară. Aceasta, la rîndul ei, poate duce la eliberarea de către placentă a unui set de factori toxici încă nu bine definiți (TNF, peroxizi lipidici, etc) și/sau endoteline, care pot fi responsabili de disfuncția endotelială generalizată și de un deficit (secundar) de NO în vasele periferice, ducînd la o creștere generalizată a tonusului vascular și la creșterea consecutivă a TA. Scăderea producției endoteliale de NO poate fi asociată cu creșterea activării cascadei coagulării, urmată de depunerea de fibrină și de scăderea metaloproteinazelor în patul uteroplacentar și în celelalte vase. Aceste modificări probabil vor duce la o scădere a fluxului utero-placentar, la apariția întîrzierii de creștere intrauterină, putînd precipita și afectarea rinichiului, SNC, ficatului, pancreasului, etc .

Studii recente indică interacțiunea NO cu ciclo-oxigenazele COX 1 și 2, cu stimularea secreției de prostaglandine, mecanisme bine definite în inflamația acută și cronică. Deficitul de NO poate fi responsabil de nivelele mai scăzute de prostaciclină din preeclampsie.

Cercetările converg spre ipoteza că preeclampsia, întîrzierea de creștere intrauterină, precum și bolile cardiovasculare ale adultului au o verigă etiologic comună–deficitul de NO. Este posibil ca aceste boli să aibă o origine genetică comună: o exprimare aberantă a NO–sintetazei endoteliale.

Ca implicație practică directă, se cercetează în prezent utilitatea administrării de donori de NO, atît pentru prevenția, cît și pentru tratarea HTAIS și retardului de creștere intruterină. Aplicarea de plasturi transdermici cu nitroglicerină pare a avea un efect terapeutic bun, cu efecte adverse minime (Cacciatore, 1998). De asemenea, se sugerează combinarea administrării de donori de NO cu progesteron, care ar crește efectele terapeutice.

7. Rolul NO în oxigenarea tisulară – interacțiunea NO cu diferite forme de oxigen și cu ionii metalici

Considerații generale

Molecula de NO nu este încărcată electric și este formată dintr – un atom de azot (număr atomic 7) și un atom de oxigen (număr atomic 8). Astfel, sunt evidente două proprietăți chimice ale NO, care vor influența acțiunea sa biologică : existența unui număr total impar de electroni (15) și diferența de numai un electron față de molecula de oxigen. Moleculele de tipul NO, ca și superoxidul O2-, care conțin numere impare de electroni se numesc paramagnetice, deoarece ele sunt influențate de acțiunea unui cîmp magnetic (din cauza numărului impar de electroni). În moleculele diamagnetice (care conțin un număr par de electroni), toți electronii sunt grupați în perechi pe orbitali, astfel încît cîmpul magnetic potențial al fiecărui electron este anulat de perechea sa. Există însă și molecule cu număr par de electroni care pot fi paramagnetice (atunci cînd doi sau mai mulți electroni se găsesc singuri, neîmperechiați, pe orbitali diferiți.

Cea mai importantă proprietate chimică a NO în sistemele biologice este paramagnetismul. Aceasta, deoarece electronii neîmperechiați sunt inevitabil instabili. Există două moduri în care electronul fără pereche din molecula de NO poate deveni mai stabil, și anume reacționind cu o altă moleculă care conține un electron fără pereche. NO reacționează cu alte componente celulare care sunt la rîndul lor paramagnetice. Aceste componente cu semnificație biologică mare sunt:

1.oxigenul (Ford ,1993 )

2.radicalii lipidici (Rubbo ,1994 )

3.superoxidul (Beckman ,1996 ) .

1. Ca urmare a reacției NO cu oxigenul, se formează molecula de dioxid de azot, care intervine în reacția de nitrozare, cu formarea nitrozaminelor cu potential carcinogenetic (Bartsch, 1992) și a nitrozotiolilor, cu rol în semnalizarea biologică (Stamler, 1994). Aceste reacții au însă o viteză redusă .

4 NO + O2 + 2 H2O 4 NO2- + 4 H+

2.Reacția NO cu radicalii lipidici este o descoperire recentă formîndu-se niște produși încă nu bine definiți (Rubbo, 1994). Rezultatul acestei reacții, care are loc rapid, este întreruperea reacțiilor în lanț lipidice, cu inhibarea peroxidării lipidice.

3.Reacția NO cu ionul superoxid, de asemenea de viteză mare, este cunoscută de peste un deceniu (Blough, 1985). Produsul acestei reacții este peroxinitritul :

NO + O2- ONOO-

Cu toate că peroxinitritul nu este un radical , el are o reactivitate ridicată , fiind capabil să intre in diferite reacții , inclusiv să participe la oxidarea sulfhidrililor si lipidelor , precum si la nitrarea grupărilor tirozinice ale proteinelor .Peroxinitritul poate reacționa rapid cu dioxidul de carbon , rezultînd anionul nitrozoperoxicarbonat , care este posibil să fie mediatorul critic al leziunilor oxidative ce rezultă din reacția NO-superoxid (Uppu, 1996) .Incă nu sunt bine clarificate reacțiile protectoare de cele agresive , dar se consideră de majoritatea specialiștilor că molecula de NO este capabilă să “salubrizeze “mediul biologic de superoxid .

Reacția NO cu ionii metalici

Cuplîndu-se cu un ion de metal tranzițional , molecula de NO are o altă posibilitate de a deveni mai stabilă ,conform unor reguli si legi de mecanică cuantică .Dintre ionii metalici prezenți la nivel celular , fierul este cel mai prevalent ,el avînd funcții esențiale , mai ales in reacțiile de oxido – reducere (Neilland ,1991). Fierul se găsește sub două forme în celule : fierul hemic si cel non-hemic .

a. Reacția NO cu fierul hemic

Proteinele care conțin gruparea hem: hemoglobina, mioglobina, citocromul P450 si citocromoxidaza sunt astfel constituite incît să reacționeze specific cu oxigenul .Datorită similitudinii structurale cu O2 ,NO prezintă o reactivitate crescută față de aceste proteine .Este interesant de reamintit faptul că ,datorită acestor abilități de reacție, NO a fost folosit în secolul trecut ca “surogat” de oxigen pentru a demonstra funcțiile acestor proteine tansportatoare sau metabolizatoare de oxigen (Hermann, 1865), fără a se face însă legatura cu ideea că, la rîndul său, molecula de NO ar putea avea roluri fiziologice .

Cînd NO întîlnește molecula de hemoglobina în forma sa redusă, deoxi- și în absența oxigenului, se leagă de atomul feric din hem într-un mod similar oxigenului, rezultînd nitrozilhemoglobina. Constanta de asociere este de 5 – 20 ori mai mare decît în cazul oxigenului , în schimb cea de disociere este mult mai mică. Dacă se adaugă oxigen, se formează rapid nitrat și methemoglobină. În același mod, dacă se adaugă NO la oxihemoglobină, se formează nitrat și methemoglobină. Reacțiile sunt evident similare pentru mioglobină. Proteinele oxidate sunt apoi re-reduse de către methemoglobin- și metmioglobin-, reductaze. Cantități importante de nitrozilhemoglobină circulantă au fost identificate în prezența inflamației sau după administrare de donori de oxigen.

În altă ordine de idei, se cunoștea efectul vasodilatator endotelial al NO exercitat prin intermediul guanilatciclazei. S-a demonstrat că pentru această stimulare este nevoie de acțiunea NO la nivelul grupării hem. (Traylor, 1992).

b)Reacția NO cu fierul non-hemic

O țintă importantă a reacțiilor NO o reprezintă proteinele ce conțin fier și sulf, care sunt în principal transportatoare de electroni, intervenind în lanțurile de transport mitocondriale. Alte ținte intracelulare de acțiune ale NO sunt : aconitaza, ferrochelataza, precum și lipooxigenaza, metaloproteinazele, feritina.

Rezultatele diferitelor studii indică posibile efecte ale acțiunii NO asupra oxigenării tisulare. Este posibil ca, pe lîngă eliberarea crescută de oxigen, datorată vasodilatației locale, concentrațiile crescute de NO să inhibe în mod reversibil consumul de oxigen în țesutul din jurul vasului dilata , extinzînd astfel difuziunea la distanță a oxigenului în țesut. Acest mod de acțiune este diferit de cel care apare în inflamația cronică, unde efectele pe mitocondrii sunt ireversibile Pe de altă parte, prezența fierului intracelular reprezintă un posibil mecanism de autoprotecție celulară față de acțiunea toxică a NO.

Concluzii

Este posibil ca în prezența unei cantități suficiente de NO, acesta va reacționa virtual cu orice țintă potențială – care conține fier, cu toate că întinderea și finalitatea reacției vor fi dependente atît de starea de oxidare a fierului, cît și de mediul în care are loc reacția. Există dovezi că multe din reacțiile biologice ale NO cu enzime care conțin fier sunt de fapt datorate unor alți produși, rezultați în urma unor reacții încă vag definite ale NO în mediul biologic. Există de asemenea presupuneri că, pe lîngă reacțiile care au loc imediat după expunerea la NO, celulele ar fi capabile de a se sensibiliza pentru viitoare expuneri la acesta, iar cel puțin o parte din acest tip de răspuns implică interacțiuni fier – NO.

8. Interrelația NO – prostaglandine

Implicarea NO în inflamația acută și cronică este cunoscută, la fel cum cunoscut este și rolul important al prostaglandinelor. Existența unei interrelații între NO și prostaglandine a fost descoperită relativ recent, observîndu–se capacitatea NO de a activa ciclooxigenaza. S-a demonstrat astfel de ce inhibitorii NO-sintetazei au un atît de marcat efect antiinflamator.

Există cîteva similitudini între căile de sinteză, acțiune și reglare a activității între NO si prostaglandine. Vom prezenta în continuare amănunte privind metabolismul prostaglandinelor.

Ciclooxigenaza este enzima care convertește acidul arahidonic în prostaglandine (PG, prostaciclină (PGI2) și tromboxan (TXA2).

S-au identificat două forme de ciclooxigenază : COX1 și COX2 Forma constitutivă (COX1) este prezentă în țesuturi ca stomac, intestin, rinichi, în care PG joacă un rol citoprotectiv pentru menținerea funcțiilor normale (Wu, 1995). În procesele inflamatorii, forma inductibilă a ciclooxigenazei (COX2) este exprimată în multe celule, inclusiv în fibroblaști și macrofage, fiind responsabilă de eliberarea unei cantități mari de PG la locul inflamației (Masferrer, 1992).

Sinteza de COX2 este declanșată de aceleași citokine care induc și NO–sintetaza inductibilă, ceea ce poate explica de ce i-NOS și COX2 se regăsesc ca exprimare în diferite entități patologice. Inducerea iNOS și COX2 este blocată de antiinflamatoarele cu potență ridicată – derivații steroizi, iar acesta poate fi mecanismul lor de acțiune. Multe dintre substanțele de tip agonist al NO eliberează simultan mediatori de tip PGE2 si PGI2. Exemple în acest sens sunt : bradikinina (Vane, 1990), interleukina-1 (Salvemini, 1990; Wu, 1995). În diferite condiții patologice, NO si PG acționează în cooperare și sinergistic. Funcția plachetară este inhibată de NO prin creșterea GMPciclic și de PGI2 prin creșterea AMPciclic. În același mod are loc reglarea tonusului vascular. Acțiunea comună poate fi atît în cadrul unui răspuns fiziologic, cît și în cadrul unuia patologic.

O altă interacțiune posibilă între căile NOS și COX este la nivel enzimatic. Cele mai multe efecte ale NO sunt consecința interacțiunii sale cu fierul sau cu enzime care conțin fier. COX conține în centrul său activ o grupare hem. Salvemini (1993) a demonstrat că NO reglează formarea PG prin activarea directă a COX. În acest fel, NO amplifică semnificativ răspunsul inflamator .

Implicații clinice

Studii in vitro si in vivo (Salvemini, 1996) arată că eliberarea de NO din donori de NO cu utilizare în clinica umană, duc la activarea COX1 în celulele endoteliale, cu eliberare consecutivă de PGI2, un vasodilatator potent și un antiagregant plachetar. Efectul antiagegant plachetar și vasodilatator al donorilor de NO se produce în două etape : activarea direct de către NO a guanilatciclazei solubile, cu creșterea GMPciclic, și apoi activarea de către NO a COX1 din celulele endoteliale, cu eliberarea de PGI2 și creșterea AMPciclic. Eliberarea atît a NO, cît și a PGI2 explică acțiunea vasodilatatoare și antitrombotică a donorilor de NO.

Aceste descoperiri atrag atenția asupra posibilității ca modificările induse de inhibitorii de NO-sintetază (creșterea agregabilității plachetare, vasoconstricția și creșterea TA sistemice) să nu fie doar rezultatul reducerii NO endogen, ci și a produșilor COX cu efect antiagregant și vasodilatator.

9. Corelații cu alte roluri ale NO în sarcina normală și patologică

Studii clinice indică prezența unui sistem L-arginină–NO– GMPciclic la nivel uterin și cervical. NO menține starea de “liniște“ uterină pe parcursul sarcinii; scăderea producției de NO în apropierea termenului sau în cadrul unui travaliu prematur pare a avea rol în declanșarea travaliului. Creșterea sintezei de NO la nivel cervical are rol în pregătirea, înmuierea colului în vederea nașterii.

Aceste constatări au implicații clinice în travaliul prematur, precum și în situațiile în care ar fi necesară declanșarea travaliului.

4.2. Agresiunea oxidanta în HTAIS

Ultimele cercetări privind modificările biochimice în HTAIS – preeclampsie converg spre definirea unei imbalanțe între stressul oxidativ și apărarea antioxidantă a organismului matern (Walsh, 1997).

4.2.1. Stressul oxidativ – peroxizii lipidici și radicalii liberi de oxigen

Peroxizii lipidici iau naștere în urma interacțiunii dintre acizii grași polinesaturati și radicalii liberi.

Radicalii liberi sunt definiți ca acei compuși care au unul sau mai mulți electroni neîmperechiați, fiind astfel molecule deosebit de reactive. Simbolic, ei se notează cu un singur punct “.” .

Dublele legături ale acizilor grași polinesaturați au o susceptibilitate crescută la a reacționa, a fi oxidați de către radicalii liberi de oxigen. Acizii grași polinesaturați se găsesc în cantități mari la nivelul membranelor celulare și în lipoproteinele circulante, acestea fiind deci susceptibile la oxidare – peroxidare lipidică (Sutherland, 1982).

Sursele de superoxid sunt numeroase. În celulele aerobe, ionul superoxid se produce la nivel mitocondrial, din lanțul de transport al electronilor și al citocromului P450. Enzimele oxidative – xantinoxidaza – pot genera concentrații semnificative de superoxid și peroxid de hidrogen. Prin activarea NADPH-oxidazei, neutrofilele stimulate produc radicali de oxigen. Din metabolismul acidului arahidonic, atît pe calea lipooxigenazei, cît și pe cea a ciclooxigenazei, sunt generați radicali de oxigen, cu mențiunea că pe cea de-a doua cale producția este de 1000 ori mai mare.

Superoxidul este de cele mai multe ori primul radical liber produs. El însuși nu este atît de reactiv, dar în prezența metalelor tranzitonale precum fierul (Fe++, Fe+++), superoxidul poate reacționa direct cu peroxidul de hidrogen și peroxizii lipidici, producînd radicali hidroxil și alcoxil. De asemenea, peroxizii lipidici și peroxidul de hidrogen sunt destul de stabili ca atare, dar în prezența metalelor tranziționale formează agenți oxidanți capabili să inițieze lanțul de reacție al peroxidării lipidice Odata peroxidarea lipidică inițiată, ea se autopropagă, continuînd pînă ce intervine un antioxidant, care o întrerupe.

4.2.2. Factorii antioxidanți

Factorii antioxidanți se opun acțiunii toxice a peroxizilor lipidici și radicalilor de oxigen, limitînd și formarea de peroxizi lipidici. Antioxidanții provin fie din surse/sinteză endogenă (superoxiddismutaza, catalaza, glutationperoxidaza), fie din aport exogen, alimentar (vitamina E, C, -caroten). Antioxidanții se găsesc la toate nivelele organismului – în celule, membrane celulare, lipoproteine, lichide extracelulare.

Antioxidanții plasmatici

Forma principală de apărare antioxidativă a plasmei umane este reprezentată de legarea ionilor metalelor tranziționale (cupru, fier), în forme care să nu stimuleze acțiunea radicalilor liberi .

Această legare este realizată de antioxidanți de tipul transferinei lactoferineiceruloplasminei albuminei acidului uric haptoglobinelor și hemopexinei. Hemoglobina eliberează fierul expunîndu-l peroxizilor și accelerînd peroxidarea. Haptoglobinele și hemopexina se leagă de hemoglobină și hemul eliberat în plasmă reducînd stimularea peroxidării lipidice. În condiții normale ionii de fier și cupru nu se găsesc practic liberi în plasmă sau la nivel celular .

Vitamina C (acidul ascorbic), acidul uric și albumina realizează o protecție antioxidantă suplimentară la nivel plasmatic prin “deterjarea” radicalilor hidrosolubili. Cel mai important factor antioxidant și primul care intervine este vitamina C, care dealtfel esta primul factor antioxidant care se consumă.Vitamina C este importantă și pentru că poate recircula radicalul vitaminei E, atunci cînd vitamina E este oxidată.

Vitamina E ( tocoferol) deterjează radicalii peroxil liposolubili. Este cel mai important antioxidant liposolubil din plasma umană. Ea poate întrerupe lanțul peroxidării lipidice legîndu-se de radicalii peroxil și alcoxil.Vitamina E se găsește la nivelul lipoproteinelor plasmatice și este important în protejarea acestora fată de peroxidarea lipidică .Vitamina E este localizată în învelișul extern al lipoproteinelor plasmatice cu densitate mică (LDL)fiind cel mai important factor de control al peroxidării LDL.O agresiune oxidativă puternică și peroxidarea lipidică pot duce la o reducere a concentrației vitaminelor E și C .

Oxidanții intracelulari

Superoxiddismutaza (SOD) este enzima antioxidantă intracelulară majoră care inactivează ionul superoxid .Ea poate reduce radicalul superoxid la peroxid de hidrogen și oxigen. Enzima este prezentă în două forme: forma Cu – Zn (citoplasmatică ) și forma Mn (mitocondrială ) .

Catalaza reacționează rapid cu peroxidul de hidrogen produs intracelular .Catalaza colaborează cu SOD convertind peroxidul de hidrogen format de aceasta în apă și oxigen .

Glutation-peroxidaza seleniu-dependentă inactivează peroxidul de hidrogen,inactivînd de asemenea și peroxizii lipidici .Glutationperoxidaza folosește glutationul drept donor de hidrogen . Peroxidul de hidrogen este convertit în apă iar peroxizii lipidici în apă și alcooli ai acizilor grași relativ inofensivi .

Vitamina E își exercită rolul protectiv în plasmă, împotriva peroxidării lipidice dar protejează în aceeași măsură și celulele. Fiind liposolubilă, ea poate acționa ca antioxidant la nivelul membranelor celulare inhibînd peroxidarea lipidică .

4.2.3. Stressul oxidativ în sarcina normală

În timpul sarcinii are loc o creștere a stressului oxidativ și a peroxidării lipidice (Wang1990). Gravidele au însă și o creștere corespunzătoare a activității antioxidante, compensator. Numeroși antioxidanți, printre care vitamina E, ceruloplasmina tiolii eritrocitari și activitatea antioxidantă netă (capacitatea de legare a fierului) sunt crescute în sîngele gravidelor normale, comparativ cu negravidele . Cu creșterea în vîrstă a sarcinii, concentrația unor antioxidanți crește progresiv,iar cea a fierului descrește. Rezultă o predominanță a activității antioxidante față de peroxidare odată cu progresiunea sarcinii către termen .

La nivel placentar pe parcursul sarcinii cresc concentrațiile enzimelor antioxidante – superoxiddismutaza și catalaza în timp ce scad concentrațiile peroxizilor lipidici .

Astfel, în sarcina normală, stressul oxidativ este compensat suficient printr-o creștere a activității antioxidante (Davidge 1992) .

4.2.4. Stressul oxidativ în sarcina complicată de preeclampsie

În sarcina preeclamptică se observă o imbalanță între creșterea pe de o parte a peroxidării lipidice și lipsa compensării acesteia printr-o activitate antioxidantă corespunzătoare. Agenții antioxidanți nu sunt suficient de mult crescuți pentru a putea contrabalansa creșterea stressului oxidativ și a peroxidării lipidice. Mai mult, nivelele plasmatice ale peroxizilor lipidici și nivelele tisulare placentare și rata producției de peroxizi lipidici crește în preeclampsie peste nivelele din sarcina normală. De asemenea, concentrația fierului seric crește la preeclamptice (Walsh 1996).

În sarcina preeclamptică scad nivelele plasmatice ale vitaminelor E A si C, ale –carotenului, glutationului și activitatea antioxidantă netă (capacitatea de legare a fierului) .În circulația maternă se observă o scădere a activității SOD eritrocitare și leucocitare, iar în placentă există o scădere substanțială a nivelurilor tisulare de vitamina E și a activității SOD și glutationperoxidazei .

În acest fel scăderea capacității antioxidante pune gravida cu preeclampsie în imposibilitatea de a se apăra de agresiunea oxidantă .

Dupa cum am mai arătat, fierul ionic este crescut în plasma gravidelor preeclamptice. Aceasta se explică prin scăderea capacității plasmei de legare a fierului și a eliberărilor crescute de fier din hemoglobină, proces stimulat de peroxizi.

Scăderea activității SOD este importantă din cel puțin două motive. Deficitul în activitatea SOD duce la ineficiență în dezactivarea ionului superoxid care este generat în mod continuu de numeroase surse din organism concentrațiile superoxidului crescînd progresiv. Superoxidul în exces și fierul ionic crescut accentuează stressul și peroxidarea lipidică.

Al doilea motiv pentru care este importantă scăderea activității SOD este interacțiunea sa cu oxidul nitric (NO). NO și SOD intră în competiție pentru ionul superoxid. Dacă există un deficit în activitatea SOD NO va reacționa cu superoxidul, formînd peroxinitritul (ONOO-)un puternic agent oxidant, capabil de inițierea peroxidării lipidice. Astfel, pe lîngă faptul că va fi deficitară acțiunea vasodilatatoare a NO, se produce un puternic agent oxidant (Radi, 1999).

Una din sursele majore de stress oxidativ o reprezintă activarea leucocitară. În preeclampsie există o activare a neutrofilelor și a monocitelor. Neutrofilele activate generează ionul superoxid prin activarea NADPH oxidazei. De asemenea, neutrofilele activate produc citokine, ca TNF- și interleukina–6. TNF- stimulează aderarea neutrofilelor la endoteliu. VCAM- 1 este crescută în ser, indicînd aderarea leucocitelor la endoteliu. Atunci cînd se produce aderarea neutrofilelor activate la endoteliu, se produc lezări locale și disfuncționalități celulare, cu peroxidare lipidică la nivelul membranei celulare. Acest mecanism ar putea explica disfuncția endotelială generalizată din preeclampsie (Tsukimori1993).

Una dintre consecințele stressului oxidativ și a peroxidării lipidice pe membranele celulelor endoteliale este creșterea permeabilității pentru proteine; aceasta poate duce la proteinurie și edeme, două dintre caracteristicile preeclampsiei .

4.2.5. Rolul placentei in inițierea activării leucocitare și a stressului oxidativ matern

Modul în care se secretă peroxizii lipidici reflectă un mecanism de activare leucocitară în preeclampsie. Producția de peroxizi lipidici este mai mare la preeclamptice decît la gravidele normotensive. În placentă, sursa majoră de peroxizi lipidici este reprezentată de celulele trofoblastice scăldate de sîngele matern. Placenta eliberează peroxizii lipidici în circulația maternă. În acest fel, leucocitele care circulă în spațiul intervilos sunt expuse nivelurilor crescute de peroxizi lipidici secretați de celulele trofoblastice. Peroxizii lipidici produc o activare de lungă durată a leucocitelor, ceea ce va duce la creșterea concentrațiilor de peroxizi lipidici în circulație. Unii dintre peroxizi pot pătrunde în circulația maternă direct ca acizi grași oxidați și apoi legați de proteine. Ambele mecanisme duc la creșterea nivelelor de peroxizi lipidici în circulația maternă .

4.2.6. Fenomene caracteristice preeclampsiei ce pot fi explicate prin creșterea stressului oxidativ

Toate gravidele preeclamptice au, prin definiție, hipertensiune, proteinurie și eventual edeme. Caracteristice mai sunt și o responsivitate crescută la agenții presori, imbalanța tromboxan / prostaciclină, disfuncția endotelială generalizată, activarea leucocitară, producerea în cantități crescute de citokine proinflamatorii, creșterea agregabilității plachetare și scăderea fluxului uteroplacentar.

Imbalanța tromboxan / prostaciclină

Peroxizii lipidici sunt stimulatori puternici ai ciclooxigenazei, putînd stimula producerea crescută de tromboxan.

Prostaciclina este de asemenea un produs al acțiunii ciclooxigenazei, dar peroxizii lipidici inhiba enzima necesara sintezei prostaciclinei, prostaciclinsintetaza.

Hipertensiunea

Peroxizii lipidici stimuleaza productia de tromboxan, un vasoconstrictor puternic si inhiba prostaciclina, un vasodilatator eficient. In acelasi timp, peroxizii lipidici cresc responsivitatea vaselor la alți agenți vasoconstrictori, prin creșterea influxului de calciu. Acestea ar putea duce la o vasoconstricție generalizată în circulația sistemică, rezultînd hipertensiunea.

Proteinuria și edemele

Stressul oxidativ și peroxidarea lipidică a membranelor celulare modifică permeabilitatea ionică și pentru proteine. Creșterea permeabilității celulelor endoteliale pentru proteine în circulația sistemică poate duce la instalarea edemelor, iar creșterea permeabilității celulelor endoteliale în glomeruli poate duce la apariția proteinuriei.

Anomalii în mecanismele coagulării

Stressul oxidativ și peroxidarea lipidică cresc sinteza de tromboxan, care la rîndul ei stimulează agregarea plachetară și aderarea plachetelor la celulele endoteliale. Peroxizii lipidici cresc generarea de trombină și scad nivelele de antitrombină III, accelerînd formarea trombusului.

Activarea leucocitară

Peroxidarea lipidică conduce la o activare de lungă durată a leucocitelor, care generează superoxid și peroxid de hidrogen. În serul gravidelor preeclamptice este de asemenea crescut nivelul TNF și a IL-6, citokine inflamatorii, produși ai activării leucocitare.

Disfuncția endotelială generalizată

Aderarea leucocitelor activate la celulele endoteliale generează un stress oxidativ pe scară largă, în întreaga circulație maternă. Acesta se manifestă prin peroxidare lipidică a membranelor celulare și disfuncție endotelială. Creșterea nivelului VCAM-1 este o dovadă în acest sens.

Scăderea fluxului utero – placentar

Stressul oxidativ duce la imbalanța tromboxan / prostaciclină, care duce la rîndul ei la vasoconstricție generalizată, inclusiv în teritoriul utero–placentar. Se explică astfel și retardul de creștere intrauterină asociat frecvent preeclampsiei.

4.3. Aspecte generale biochimice plasmatice

4.3.1. Elementele iptezei lipidice (raportul trigliceride – albumine)

În sarcină, în mod normal, apar modificări ale metabolismului lipidic, în sensul unei hiperlipidemii marcate.

Gravidele care dezvoltă preeclampsie, prezintă suplimentar o creștere a trigliceridelor, comparativ cu gravidele normotensive. De asemenea, s-a dovedit creșterea activității lipolitice a serului gravidelor preeclamptice.

Studii recente atestă că, pe de o parte, stimularea activității lipolitice a serului, cât și creșsterea raportului dintre acizii grași liberi în celulele endoteliale, unde ulterior aceștia sunt asterificați și transformați în trigliceride. S-a conturat astfel ipoteza lipidică în HTAIS prin aceea că acizii grași liberi, cât și alte lipide sau componente enzimatice ale serului gravidelor preeclamptice pot fi mediatori ai inducerii disfuncției endoteliale.

Valorile normale ale trigliceridelor în sarcină sunt de 250 mg/dl, iar valorile albuminei plasmatice de 3 g/dl. Raportul trigliceride/albumine este de 0,083. Creșterea valorii acestui raport peste 0,083 poate fi considerat patologic (explicat fiind prin creștrerea trigliceridelor peste 250 mg/dl, scăderea albuminei sub 3 g/dl sau asocierea lor) (Vîrtej, Anca – și colaboratorii 1995).

Tabelul I "Ipoteza lipidică"

4.3.2. Azotul plasmatic (acidul uric, ureea, creatinina)

În urma modificărilor hemodinamice care survin în cursul gravidității, hemodinamica renală și concentrația sanguină, ca și excreția unor substanțe, sunt modificate, ceea ce conduce la nuanțări în evaluarea funcției renale (ZOSIN, 1987).

În sarcina nirmală, fluxul sanguin renal și rata filtrării glomerulare, cresc peste nivelurile considerate normale în afara sarcinii. Astfel, Clearance-ul creatininei crește cu 25 – 50% față de femeia negravidă, creatinina plasmatică este de 0,5 mg %, ureea de 20 mg %, iar uricemia are valoare de până la 3 – 4 mg %. Valorile considerate ca “normale” în cursul sarcinii trebuie interpretate cu prudență, deoarece pot reprezenta un indicator al unei alterări funcționale renale.

Odată cu dezvoltarea HTAIS, perfuzia renală și rata filtrării glomerulare se reduc variabil, având drept cauză vasoconstricția generalizată, hipovolemia și leziunile intrarenale.

Leziunea specifică HTAIS este endotelizoa glomerulară, care constă în depunerea de material osmofil între membrana capilară și celulele endoteliale.

Endotelioza stă la baza hiperpermeabilității glomerulare la proteine(cu manifestarea ei – proteinuria) și un grad de insuficiență renală (creșterea acidului uric peste 6 mg %, a ureei peste 40 mg %, a creatininei peste 0,7 mg %).

În cazurile ușoare de preeclampsie, creatinina și ureea plasmatică sunt rar crescute. La gravidele cu forme clinice mai severe, concentrația plasmatică a acidului uric este în mod tipic crescută. Această creștere este în primul rând consecința clearance-ului renal scăzut al acidului uric și secreției tubulare reduse (CUNNINGHAM, 1993).

Creșterea acidului uric este premergătoare apariției hipertensiunii arteriale (RERMANN, 1978, MOUTQUIN, 1982). Se consideră că aparțin grupei de risc de dezvoltare a HTAIS gravidele care înregistrează creșteri ale acidului uric deasupra valorii din afara sarcinii (acidul uric scade în trimestrul I, se menține scăzut în trimestrul II și crește ușor pe parcursul trimestrului III, fără a atinge nivelul din afara sarcinii (CRIȘAN, 1995).

Uricemiei materne i se atribuie și o semnificație prognostică fetală. Sunt considerate valori patologice și cu prognostic fetal defavorabil valorile acidului uric de peste 3,6 mg % înainte de săptămâna 30 a gestației și valorile de peste 5,2 mg %, după săptămâna 30.

Recent, MANY (1996) face o corelație interesantă între hiperuricemie și activitatea antinoxidazei în preeclampsie. Se știe că în condiții de hipoxie, de scădere a perfuziei tisulare, crește predominant activitatea antinoxidazei în defavoarea antidehidrogenazei. Ambele degradează purinele în acid uric, diferența constând în producerea de ioni superoxid (radical liber) de către xantinoxidază.

Ionii superoxid intervin în agresionarea membranei celulare (inclusiv a celei endoteliale). Cunoscându-se însă și faptul că placenta este unul din puținele organe unde nu există activitate nici a xantinoxidazei, nici a xantindehidrogenazei, Many presupune că acestea provin prin transfer fie din alte organe, fie de la făt:

Tabelul II: Modificările compușilor azotați plasmatici

4.3.3. Fierul și feritinina plasmatică

DAAS și colaboratorii (1994), precum și MELLO și colaboratorii (1996) găsesc valori crescute ale fierului ceric la gravidele cu HTAIS, valori care nu se corelează însă cu severitatea afecțiunii.

Un studiu efectuat în India (RAMAN, 1992) arată că nivelurile feritininei erau crescute semnificativ atât în HTAIS, cât și în eclampsie, comparativ cu grupul de control (gravidele sănătoase) cu aceeași vârstă gestațională). În același studiu, fierul seric era doar ușor crescut în HTAIS și semnificativ crescut în eclampsie. Aceasta a dus la concluzia că determinarea feritinemiei în HTAIS și eclampsie nu reflectă statusul nutrițional feric. Lipsa modificărilor semnificative ale enzimelor hepatice și ale hemoconcentrației în HTAIS arată că alterarea hemodinamicii și a funcției hepatice joacă doar un rol minor în hiperferitinemie.

Un posibil rol se atribuie izoferitininei placentare, eliberată ca rezultat al afectării teritoriului placentar, în special ca marker mai fidel al modificărilor imunologice.

4.3.4. Electroliții plasmatici

Diferite studii publicate atestă modificări ale concentrației ionilor serici, care sunt considerate a nu avea relație directă cu HTAIS, dar care atestă "dezordinea" electrolitică prezentă în cadrul afecțiunii.

Astfel, în formele ușoare – medii, Na+ plasmatic poate fi normal sau ușor scăzut, fiind semnificativ scăzut în formele severe, în timp ce K+ și Cl- sunt normale în prima situație, și scăzute în cea de-a doua.

Modificările calciului seric sunt în continuare subiect de analiză și controversă, se consideră că valorile calciului total seric scad în HTAIS, în timp ce calciul ionic seric s-ar menține la valori normale.

O evoluție paralelă cu cea a calciului o au Mg++ și fosforul anorganic (scad în ser precum și în urină).

Tabelul III: Electroliții plasmatici.

4.3.5. Modificări biochimice în cadrul sindromului HELLP

În cursul timpului, clinicienii au constatat diferitele grade de gravitate ale hipertensiunii induse de sarcină și preeclampsie, pe care au încercat să le cuantifice prin martori biochimici sau hematologici.

Prichard a fost primul care a menționat trombocitopenia și hemoliza în preeclampsia severă (1954) WIENSTEIN (1982), a conturat un nou sindrom obstetrical – sindromul HELLP, obsevând în cazurile grave de preeclampsie prezența hemolizei (hemolysis – H), enzimelor hepatice crescute (elevated liver enzymes EL) și a tromocitopeniei (low platelets – LP).

Astăzi nu există o unanimă recunoaștere de către școlile obstetricale a acestui sindrom. Indiferent însă de ce parte s-ar afla specialiștii nu pot contesta existența unor cazuri severe de preeclampsie cu semne clinice și biologice de afectare hepatică și/sau de discrazie sanguină, exprimate prin modificări biochimice și hematologice.

Criteriile biochimice de diagnostic ale simptomului HELLP sunt:

1. semnele biochimice ale hemolizei:

a. nivelul crescut al bilirubinei totale (peste 1,2 mg% în special prin creșterea fracțiunii indirecte) – criteriu diagnostic;

b. nivelul crescut al lactiv dehidrogenazei (izoenzimele LDH2 și în măsură mai mică de LDH1);

2. semnele biochimice ale afectării hepatice – sunt reprezentate de creșterea enzimelor hepatice (AST, ALT, LDH)(Vidaeff, 1996).

Aspartat aminotransferaza (AST) este transminaza eliberată predominant în circulația periferică în cadrul sindromului HELLP. Nivelul AST>72 ui/l reprezintă un criteriu diagnostic. Această creștere selectivă a AST față de ALT (cel puTin în fazele inițiale) ajută în diagnosticul diferențial cu alte afecțiuni ale parenchimului hepatic (cu excepția hepatostearozei acute gravidice, hepatitelor autoimune și a hepatitelor alcoolice, unde AST predomină de asemenea).

Lacticdehidrogenoza (izoenzima LDH5) reflectă, la rândul ei, disfuncția hepatică. Nivelul crescut peste 600 ui/l reprezintă criteriul diagnostic.

AST peste 2000 ui/l și LDH peste 3000 ui/l reprezintă indicatori de maximă gravitate (prognostic infaust).

3. alte modificări biochimice (care nu constituie criterii diagnostic) sunt:

a. hiponatremia severă;

b. hipoglicemia (valori sub 70 mg/dl), reflectând scăderea glicogenolizei hepatice și fiind o modificare tardivă.

Tabelul IV: Sindromul HELLP – modificări biochimice (criterii diagnostice).

4.4. Aspecte biochimice urinare

Chiar dacă nu este propriu-zis un marker biochimic, menționăm ca modificare imporatntă oliguria, care apare mai frecvent în formele medii și severe ale afecțiunii, se datorează hipovolemiei și scăderii ratei de filtrare glomerulare. Monitorizarea debitului urinar este esențială în conduită.

Proteinuria

Reprezintă unul din elementele de diagnostic ale preeclampsiei. Poate fi surprinsă concomitent cu valorile crescute ale tensiunii arteriale sau le poate succede.

Având ca origine endotelioza glomerulară este o proteimurie mixtă – se elimină, ca și în alte glomerulopatii majoritatea proteinelor cu greutate moleculară mare: albumina, hemoglobina, globuline, transferina.

Sunt considerate patologice valori ale proteinuriei de peste 0,3 – 0,5 g/24 h.

În sedimentul urinar nu apar elemente nefritice sau nefrotice, cu excepția formelor severe în care apar cilinrii hialini.

În funcție de valorile tensiunii arteriale și ale proteinuriei, schematic s-au descris următoarele forme clinice ale preeclampsiei.

Tabelul V.

Electroliții urinari

Eliminările urinare de Na+, K+, Cl- sunt scăzute în formele medii – severe de preeclampsie.

Azotul urinar

În formele severe de preeclampsie, apar scăderi ale eliminărilor urinare de acid uric, creatinină, uree.

Urobilinogenul

Este absent în formele ușoare de preeclampsie, fiind crescut în formele severe.

Calciuria, raportul calciurie/creatininurie

S-a dovedit că la gravida cu HTAIS manifestă, ca și la cea asimptomatică, dar care va dezvolta ulterior HTAIS, calciuria scade (AUGUST, 1992, SANCHEZ și RAMOS, 1991).

Această diminuare este consecutivă dezechilibrării balanței de calciu, asociată scăderii aportului alimentar, alterării absorbției calciului sau disfuncției renale la nivel glomerular și al reabsorbției tubulare (FRENKEL, 1991). TAUFIELD (1987) asociază preeclampiei scăderea excreției urinare de calciu prin creșterea reabsorbției urinare, consecutiv scăderii volumului plasmatic.

Vârtej, Anca și colaboratorii (1995) studiază valoarea predictivă pentru HTAIS a raportului urinar calciu/creatinină în trimestrul II de sarcină. Valorile de referință au fost pentru calciurie 10-12 mg/dl, iar pentru cretinurie de 100-180 mg/dl. Gravidele care vor dezvolta în timp HTAIS, ca și cele care au HTAIS, prezintă în mod caracteristic un raport urinar calciu-creatinină sub 0,080.

Tabelul VI. Modificări biochimice urinare (modificări după LUCA V (1989)

4.5. Aspecte hematologice în HTAIS – preeclampsie

Aspecte hematologice în formele clinice ușoare

Hipovolemia poate duce la ușoare manifestări ale hemoconcentrației (creșteri ușoare ale hemoglobinei, hematocitului).

Nu apar modificări în formele clinice severe.

Aspecte hematologice în formele clinice severe

Hemoglobinemia și hematocritul sunt crescute datorită hemoconcentrației.

Trombocitele scad (trombocitopenia reprezintă un factor de gravitate).

Modificarea parametrilor coagulării (timp de protrombină crescut, fibrinogen inițial crescut, apoi scăzut, produși de degrazare ai fibrinei crescuți).

Tabelul VII. Modificări hematologice în cadrul HTAIS PE.

Aspecte hematologice în sindromul HELLP

Trombocitopenia sub 100.000/mm3 reprezintă un criteriu diagnostic pentru sindromul HELLP.

Hemoliza:

pe frotiul periferic se notează prezența schizocitelor și a policromaziei.

cu toate că există un grad de anemie hemolitică microangiopatică în cadrul sindromului, majoritatea gravidelor nu prezintă anemie marcată. Modificările hematocitelor sunt greu de evaluat datorită hemoconcentrației.

Tabelul VIII. Aspecte hematologice în sindromul HELLP

4.6. Alți markeri serici în HTAIS preeclampsie

4.6.1. Markeri ai afectării celulei endoteliale

Fibronectina

Fibronectina este o glicoproteină heterogenă care contribuie la constituirea "legăturilor" dintre celule și matricea extracelulară. În cazul deteriorării integrității endoteliului, fibronectina este prezentă în cantități crescute în ser.

La gravidele cu preeclampsie se înregistrează valori mai mari (780 mg/l) comparativ cu gravidele sănătoase (450 mg/l). YAO (1995) consideră că nivelul fibronectinei crește progresic cu evoluția bolii, fiind un posibil indicator de severitate.

Un studiu american (MAGANN – 1995) consideră fibronectina un factor predictiv important pentru preeclampsie, mai ales ca diagnostic diferențial cu hipertensiunea arterială cronică.

Factorul vascular de creștere endotelială

S-au determinat valori crescute la pacientele cu preeclampsie (BAKER,1995), considerându-se că probabil ar avea un rol în activitatea celulei endoteliale.

Endotelina

S-a constatat (ZHANG, 1994) că atât endotelina plasmatică, cât și factorul netriuretic atrial cresc în HTAIS, fiind corelate direct, ceea ce a dus la căutarea rolului lor în patogeneza afecțiunii.

Nivelul endotelinei plasmatice crește la gravidele preeclatice la valori peste 22,6 pmol/l.

Nivelul ei se corelează pozitiv cu creșterea acidului uric, și negativ cu clearance-ul creatininei, ceea ce ar sugera contribuția endotelinei la vasoconstricția renală din preeclampsie.

Gamaglutamiltransfeaza (GGT)

Această enzimă este eliberată din endoteliul lezat. CHURCHILL găsește nivele semnificative crescute ale GGT la femeile cu HTAIS (22,5 ui/l) față de normotensive (10,5 ui/l).

Hiperhomocisteinemia și homocisteinuria

Este cunsocut că homocisteina lezează celulele endoteliale.

DEKKER (1995) constată o incidență crescută hiperhomocisteinemiei și homocisteinuriei la gravidele preeclamptice. Această perturbare poate fi corectată prin administrarea de vitamine B6 și acid folic.

4.6.2. Oxidul nitric

Oxidul nitric este o substanță puternic vasodilatatoare produsă din L – arginină și eliberată de endoteliul uman. Scăderea sa este considerată a avea implicații în HTAIS (SELIEGMAN, 1994).

MOLNAR (1994) a demonstrat că blocarea prelungită a sintezei oxidului nitric la șobolanca gravidă produce un sindrom foarte asemănător preeclampsiei și întârziere de creștere intrauterină.

De asemenea, s-au determinat concentrațiile crescute de inhibitori ai oxid nitric-sintetazei la gravide cu HTAIS, precum și concentrații crescute la inhibitori ai oxidului nitric-dimetilarginina (FICKLING, 1993) la gravidele preeclamptice comparativ cu cele normotensive.

4.6.3. Markeri ai predominanței agenților oxidanți în HTAIS – PE

MAGDY (1994) pornește de la faptul că principiile nutritive antioxidante intră în reacție cu radicalii liberi oxidanți, protejând membranele celulare împotriva peroxidării lipidice mediate de radicalii liberi; astfel, utilizarea lor crescută duce la scăderea concentrației lor plasmatice.

În HTAIS medie, scad în primul rând antioxidanții hidrosolubili (acidul ascorbic redus), iar în preeclampsia severă și antioxidanții hiposolubili (-tocoferol și -caroten), aceștia putând fi considerați adevărate sisteme tampon în homeostazia oxidantă.

Aceste determinări consolidează ipoteza imbalanței între peroxidarea lipidică și apărarea antioxidantă, cu lezarea consecutivă a endoteliului.

Tabelul IX. Alți markeri serici în HTAIS – preeclampsie

Au existat în timp încercări de sistematizare a datelor biochimice, pentru crearea unor modele predictive în preeclamspie. Unul dintre cele mai complexe este cel prezentat de G. Mello, E. Paretti și F. Mecacci (1996). Aceștia, analizând periodic, la gravidele cu risc de a dezvolta HTAIS, markerii biochimici (acid uric, creatinină, uree, proteine totale, feritinină, fier) și hematologici (hematii, hemoglobină, hematocrit) realizează un model de tip răspuns calitativ, capabil să prezică în săptămâna 20 de sarcină evoluția în aproximativ 93% din cazuri.

4.7. Imbalanțe chimice în HTAIS

Imbalanța tromboxan-prostaciclină

Dezechilibrul tromboxan (TxA2)-prostaciclină (PgI) a fost unul dintre primele dezechilibre descrise în HTAIS.

După cum se știe, tromboxanul este un vasoconstrictor puternic, care acționează atât în circulația sistemică, cât și în cea placentară. De asemenea, stimulează agregarea plachetară și contractilitatea uterină. Prostaciclina este un vasodilatator potent, inhibă agregarea plachetară și contractilitatea uterină.

În sarcina normală, producția de prostaciclină este crescută, dar în sarcina cu HTAIS este favorizată acțiunea tromboxanului. Astfel se pot explica unele din manifestările bolii: hipertensiunea, agregarea plachetară, scăderea fluxului uteroplacentar (WALSH, 1985).

Imbalanța stress oxidativ (- peroxizi lipidici) – agenți antioxidanți

Peroxizii lipidici se formează în urma reacției acizilorgrași polinesaturați cu radicalii liberi (de ex. ionul superoxid). Antioxidanții se opun acțiunii toxice a peroxizilor lipidici și radicalilor de oxigen. Ei provin fie din sinteze endogene (superoxiddismutaza, catalaza, glutatinoperoxidaza), fie din aport alimentar (de ex. vitamina E, vitamina C, -caroten). Antioxidanții se găsesc pretutindeni în organism, în celulele (membranele celulare) și în fluidele extracelulare.

În sarcina normală, se produce o creștere a stressului oxidativ și a peroxidării lipidice comparativ cu femeia negravidă, dar totodată crește și protecția antioxidantă.

În sarcinile cu HTAIS, nu se produce o creștere suficientă a antioxidanților, care să poată stopa acțiunea stressului oxidativ, a peroxidării lipidice. De fapt, nivelele circulante materne ale peroxizilor lipidici și concentrațiile placentare ale acestora cresc mai mult decât în sarcina normală.

De asemenea, creșterea sideremiei se corelează cu acest dezechilibru oxidare-antioxidare.

Nivelele vitaminei C, E și A, glutationului, precum și activitatea antioxidantă netă (capacitatea de legare a fierului) sunt sub valorile normale. De asemenea, activitatea superoxiddismutazei eritrocitare și leucocitare sunt scăzute (în circulația maternă). La nivelul placentar, există o scădere substanțială a nivelelor tisulare ale vitaminei E și activităților superoxiddismutazei și glutation peroxidazei.

Creșterea feritininei se explică prin scăderea capacității de lezare a fierului. Metalele tranziționel, cum este fierul (Fe++, Fe+++) reacționează cu superoxidul, hidrogenperoxidul și peroxizi lipidici, producând radicali liberi puternic oxidanți, care duc la leziuni oxidative și inițiază peroxidarea lipidică.

Deficiența activității superixiddismutazei are două semnificații la gravidele preeclamptice. Pe de o parte, nu se produce inactivarea corespunzătoare a ionului superoxid, iar pe de altă parte există o interrelație cu oxidul nitric. Oxidul nitric intră în competiție cu superoxiddismutaza pentru superoxid; în cazul deficienței acesteia din urmă, oxidul nitric se leagă mai mult de ionul superoxid, formând peroxinitritul. Astfel, activitatea vasodilatatoare a oxidului nitric nu se mai manifestă, ci dimpotrivă, se produce un agent oxidant puternic.

Activarea leucocitară. Peroxizii lipidici produc o activare de lungă durată a leucocitelor, ceea ce duce la generarea de superoxid și hidrogen peroxid. Leucocitele activate (de ex. neutrofilele), produc citokine (ca I1-6, TNF) care sunt crescute în plasma gravidelor preeclamptice.

Leucocitele activateaderă de celulele endoteliale ale întregii circulații materne, determinândun stress oxidativ generalizat (prin peroxidarelipidică a membranelor celulare) și disfuncții celulare. Molecula de aderență la celula vasculară (VCAM-1) este crescută în circulația gravidelor preeclamptice. Astfel se explică leziunile endoteliale generalizate din HTAIS.

CAPITOLUL 5. Modificările imunologice în HTAIS comparativ cu sarcina normală

5.1. Factorii imunologici in fiziopatologia HTAIS

Studii epidemiologice sugerează în mod evident existența unei neadaptări sau maladaptări în HTAIS (Redman, 1991).

HTAIS -preeclampsia reprezintă o afecțiune caracteristică primigestelor. O sarcină anterioară normală se asociază cu o incidență mult scăzută a preeclampsiei, chiar și un avort în antecedente oferind o oarecare “protecție “ față de preeclampsie. Efectul protector al multiparității dispare odată cu schimbarea partenerului, astfel încît unii autori consideră HTAIS ca fiind mai degrabă o boală a primipaternității decît a primigravidității (Robillard, 1994). În mod analog cu paternitatea modificată, inseminarea artificială cu spermă de donator și donarea de ovocite se asociază cu o dublare a incidenței HTAIS. Utilizarea contraceptivelor de tip barieră se asociază de asemenea cu o incidență crescută a bolii. Durata coabitării sexuale neprotejate pînă la concepție este invers corelată cu incidența HTAIS; asfel, contactul repetat al mucoaselor tractului genital feminin cu sperma pare a oferi o protecție, cel puțin parțială, împotriva apariției afecțiunii (Clark, 1994).

Numeroase studii reflectă o implicare a fenomenelor imunologice în preeclampsie: modificări ale producției de anticorpi, depuneri de complement în pereții arteriolelor spiralate și în placentă, reducerea numărului de limfocite T- helper, creșterea activității unor citokine. Cu toate acestea, depunerile de imunoglobuline, complexe imune, complement și fibrină în vasele deciduale pot fi mai degrabă efectul și nu cauza ocluziilor vasculare ; rezultate analoge obținute în țesutul corionic vilozitar par a fi rezultatul ischemiei placentare. Depunerile de IgM, IgG și complement în glomeruli nu reprezintă o dovadă a patogenezei imunologice a acestor leziuni glomerulare. Rezultă de aici că in mod cert, în preeclampsie există manifestări imunopatologice, dar relația cauză – efect nu este incă bine stabilită (Dekker, 1997).

Maladaptarea imună oferă o explicare logică a invaziei trofoblastice endovasculare deficitare în preeclampsie. S-a demonstrat că la nivelul trofoblastului invaziv, în preeclampsie, există o reducere a reziduurilor de galactoză 1-3 galactoză, și de asemenea sunt prezenți în cantitate crescută anticorpii anti – galactoză. Putem concluziona că reziduurile de galactoză 1-3 galactoză pot fi considerate markeri ai capacității invazive trofoblastice, iar legarea anticorpilor anti–galactoză la trofoblast poate contribui la limitarea invaziei trofoblastice, participînd astfel la controlul imunologic al implantației (Christiane, 1992).

Comparativ cu loturile de gravide prezentând evoluție normală a sarcinii, la femei cu pre-eclampsie sau eclampsie s-au notat variații, mai mult sau mai puțin constante, ale titrului seric de imunoglobuline.

Dacă valorile pentru IgA serice sunt comparabile cu cele de la loturile martor, în general se consideră că HTAIS se asociază cu scăderi ale nivelului seric de IgA și IgD.

Pentru IgM, există informații diverse, în sensul valorilor nemodificate sau al reducerii nivelului lor seric în pre-eclampsie. În unele situații de HTAIS formă severă, în special cu crize de tip eclamptic, s-au notat creșteri bruște ale titrului de IgE, arătând instalarea unei stări de hipersensibilitate imediată de tip I (atopică).

S-a constatat scăderea numărului de limfocite B totale, limfocite T totale, creșterea, fluctuantă în timp, a proporției de limfocite T "supresoare".

Există cîteva elemente care sugerează legatura dintre neadaptarea imună și disfuncția endotelială generalizată, caracteristică preeclampsiei, și anume: acțiunea elastazei derivate din neutrofile, acțiunea citokinelor și a moleculelor de adeziune, precum și cea a radicalilor liberi de oxigen.

5.2.Acțiunea elastazei derivată din neutrofile

S-a demonstrat existența activării neutrofilelor la nivel decidual în preeclampsie. Neutrofilele activate eliberează conținutul granulocitar – elastaza și alte proteaze toxice, care pot distruge integritatea celulelor endoteliale, a membranelor bazale vasculare și a matricii subendoteliale. Nivelele plasmatice ale elastazei din neutrofile sunt mai ridicate la preeclamptice decît la gravidele normotensive și se corelează cu nivelele ridicate ale endotelinei–1 și a factorului von Willebrand; aceste observații vin în sprijinul ipotezei că elastaza este implicată în modificarea funcționalității celulei endoteliale. Numărul neutrofilelor elastazo – pozitive de la nivel decidual este semnificativ mai ridicat în preeclampsie decît la sarcinile normale, corelîndu-se și cu nivelele plasmatice ale acidului uric.

Există experimente care demonstrează în mod elegant faptul că un factor seric acționează atît la nivel endotelial, cît și la nivelul neutrofilelor (Tsukimori, 1997). Acest factor seric produce leziuni la nivel endotelial si crește producția de ioni superoxid a neutrofilelor. Expunerea la acest factor nu numai că suprimă proliferarea celulelor endoteliale, dar blochează și producția de prostaciclină a acestora ca urmare a acțiunii altor stimuli. Acest factor seric modifică funcția celulelor endoteliale, iar replicarea mai lentă și blocarea producției de prostaciclină pot fi legate de dezvoltarea in vivo a preeclampsiei.

5.3.Acțiunea citokinelor și a moleculelor de adeziune celulară

Citokinele

Numeroase studii au arătat că în preeclampsie există nivele ridicate de TNF- și interleukină–1 (IL-1), cu toate că există încă unele controverse cu privire la asocierea cu retardul de creștere intrauterină. Cel mai bun marker pentru evaluarea activității TNF- pare a fi nivelul receptorilor solubili de TNF- (avînd în vedere că TNF– are un timp de înjumătățire scurt și posibila interferență a dozării sale plasmatice cu nivelele de receptori solubili).

Sursa producției crescute de TNF- în preeclampsie pot fi monocitele deciduale și neutrofilele. Un mecanism alternativ este reprezentat de posibili factori eliberați de placenta care stimulează producerea de TNF- de către monocite/neutrofile, ceea ce va duce la disfuncționalități endoteliale. Producerea direct de către placentă a TNF- poate juca un rol, din moment ce sincițiotrofoblastul placentei normale conține ARNm al TNF- (Vince, 1995).

Concentrațiile crescute ale IL-6 sunt în concordanță cu alte manifestări ale preeclampsiei. IL-6 induce un răspuns de fază acută. Preeclampsia se însoțește de anumite semne de tip răspuns de fază acută, cu toate că febra lipsește.

Celulele CD4+T (celulele T citotoxice ) și celulele NK sunt activate în preeclampsie. Celulele T tip Th1 produc IL-2, IFN – și TNF-, iar aceste citokine stimulează mitogeneza și citotoxicitatea celulelor T și NK. Există tot mai multe dovezi care sugerează implicarea celulelor T activate și a celulelor NK în afectarea endotelială și trofoblastică asociate preeclampsiei.

Moleculele de adeziune celulară

Urmare a activării celulelor endoteliale disfuncționale, acestea produc proteine de suprafața celulară, care mediază aderența celulelor inflamatorii. Acest proces de inducție este mediat de citokinele produse de celulele inflamatorii si de către celulele endoteliale activate. Au fost identificate cîteva dintre așa-numitele molecule de adeziune leucocite–endoteliu : E-selectina, VCAM-1 și ICAM-1.ICAM-1 și VCAM–1 au o distribuție tisulară largă, în timp ce E-selectina este exprimată numai de către celulele endoteliale. Preeclampsia se asociază cu niveluri serice crescute de VCAM-1 solubilă, E-selectina și ICAM-1, aceste creșteri părînd a se produce relativ precoce. Nivelele crescute ale antagoniștilor receptorilor IL-1și IL-6, care arată creșterea concentrațiilor de IL-1 în preeclampsie, se corelează direct cu concentrațiile crescute de VCAM-1.

Creșterile concentrațiilor moleculelor de adeziune solubile reflectă expresia crescută a acestora pe celulele endoteliale, explicînd, cel puțin parțial, activarea leucocitară din preeclampsie (Zhou, 1993 și 1997).

5.4. Acțiunea radicalilor liberi de oxigen

Maladaptarea imună și activarea consecutivă a leucocitelor reprezintă una din principalele surse de radicali liberi de oxigen în preeclampsie. Suplimentar, leucocitele activate pot, prin producerea de citokine, să convertească ireversibil xantin-dehidrogenaza endotelială în xantin-oxidaza, determinînd eliberarea de la nivel endotelial de radicali liberi de oxigen (Walsh, 1994).

5.5.Implicarea factorilor imuni în angiogeneza placentară perturbată din preeclampsie

Fătul este o semiallogrefă, deoarece jumătate din antigenele sale de histocompatibilitate sunt de proveniență paternă. Din acest punct de vedere sarcina pare un paradox imunologic, timp de nouă luni fătul fiind “expus” sistemului imun matern. Este evident că în acest timp acționează mecanisme imune specifice, care asigură dezvoltarea în deplină siguranță imunologică a fătului. Se acordă o importanță deosebită conceptului de imunotropism, care presupune că limfocitele și macrofagele materne recunosc antigenele placentare și secretă anumite citokine care reglează creșterea și diferențierea trofoblastelor. Modern se consideră ca o perturbare a acestor mecanisme poate duce la alterări ale funcției placentare, cum ar fi preeclampsia, retardul de creștere intrauterină.

IL-2 este una dintre citokinele importante în veriga activării leucocitare. Ea este secretată în cea mai mare măsură de celulele T stimulate de antigen și determină creșterea reactivității alloantigenice prin creșterea citotoxicității celulare. Studiile au dovedit în mod cert prezența IL-2 în deciduă la preeclamptice (Saito, 1997). Acest lucru indică activarea imună maternă de la nivel decidual. În mod specific, IL-2 eliberată la acest nivel stimulează limfocitele deciduale, crescîndu-le citotoxicitatea. Se poate emite următoarea ipoteză : urmare a citotoxicității limfocitelor deciduale, acestea pot ataca trofoblastele producînd o reacție inflamatorie la nivel placentar, care ar putea sta la baza producerii preeclampsiei.

Numeroși autori insistă asupra rolului important pe care îl are migrarea deficitară a trofoblastelor în țesutul decidual în prima jumătate a sarcinii ca factor etiologic al preeclampsiei. Presupunînd că în migrarea trofoblastelor este implicată o secreție inadecvată de citokine, creșterea nivelurilor de citokine în sarcina precoce, înainte de apariția semnelor clinice de preeclampsie, capătă astfel sens (Fujii, 1997).

De asemenea, alterări ale secreției factorilor angiogenici de tipul factorului de creștere fibroblastică și a factorului vascular endotelial de creștere pot duce la formarea unui sistem vascular placentar defectuos. Eliberarea de substante vasoactive în aceste condiții nefavorabile ar putea de asemenea, constitui factori etiopatogenici.

CAPITOLUL 6. Implicațiile modificărilor biochimice și imunologice în conduita practică în HTAIS

Pentru intervenția terapeutică este esențială cunoașterea precisă a vârstei fătului (data ultimei menstruații, diagnosticul ecografic, măsurători ale pelvisului, ale circumferinței și înălțimii uterine, precum și a stării fătului (bătăile cordului fetal, dimensiunile fetale de moment, ritmul de creștere, bilanțul lichidului amniotic, prezentația – în ultima parte a sarcinii, activitatea fetală).

Tratamentul ambulator este permis doar dacă valorile TA nu depășesc 140 / 90 mmHg (deci fără proteinurie), în toate celelalte cazuri este indicată internarea în spital.

Frecvența investigațiilor este dictată de severitatea bolii: ananmeza detaliată, măsurarea zilnică a curbei ponderale, TA, laborator (examen complet de urină la internare, apoi proteinurie la 2 zile, glicemie, uree, creatinina, acid uric, trigliceride, albumine totale, transaminoze, amilaze, coagulogramă, imunogramă).

Tratamentul în preeclampsie (PreE)

Obiectivele tratamentului PreE sunt:

terminarea sarcinii cu minim de traume materne sau fetale;

nașterea unui copil cu bună dezvoltare ulterioară;

restabilirea completă a sănătății mamei.

Regimul igieno-dietetic

Repaosul la pat este foarte important. La multe gravide hipertensive, repaosul la pat determină singur normalizarea TA și resorbția edemelor. Se recomandă ca dieta să fie normocalorică sau hiperproteică când nu există insuficiență renală. Aportul de Na va fi restrâns în cazul edemelor generalizate. Menținerea unui echilibru hidric este necesară pentru a preveni intoxicația cu apă sau deshidratarea, edemul pulmonar sau hiponatremia. În formele ușoare și medii, aportul de lichide și electroliți nu ridică probleme deosebite. În formele severe administrarea de lichide trebuie condusă de balanța lichidiană. Dacă gravida nu este deshidratată administrarea se apreciază după diureză la care se adaugă 1000 ml (în insuficiența renală nu trebuie să treacă de 500 ml). Administrarea parenterală de lichide în cantități mari mărește riscul de edem pulmonar sau cerebral. Administrarea de electroliți este condusă în funcție de ionogramă.

Terapia medicamentoasă

Tratamentul hipopresor este justificat pentru: prevenirea hemoragiilor intracerebrale materne, a insuficienței ventriculare stângi, profilaxia accidentelor eclamptice.

Pentru făt, rolul benefic al hipotensoarelor este discutabil. Reducerea drastică a TA are un efect nefavorabil asupra circulației uteroplacentare.

Administrarea hipotensoarelor va fi făcută în raport cu valorile TA. În sarcină sunt utilizate următoarele hipotensoare:

Metildopa: se recomandă în HTA asociată cu sarcina. Răspunsul se instalează lent și are efect prelungit (2 – 8 cpr/zi). Drogul acționează atât central cât și periferic: central prin stimularea receptorilor -adrenergici, iar periferic prin inhibiția dopa-decarboxilazei.

Reacțiile secundare sunt: letargie, depresie, retenție de sodiu, constipație. Nu au fost semnalate efecte adverse fetale.

Hidralazina: acționează pe musculatura netedă vasculară producând vasodilatație, reducerea rezistenței periferice, creșterea frecvenței și debitului cardiac, creșterea fluxului renal șî probabil uterin. Se administrează oral 100 – 200 mg / 24h de 2 – 3 ori sau intravenos în bolus.

Betablocantele: neselective (propranolol, timolol, nadolol) și beta1 selective (atenolol, labetalol, metoprolol). Sunt utilizate în special în HTA izolată sunt eficiente și bine tolerate și cu efect minim fetal. Blochează beta-receptorii adrenergici cu diminuarea debitului cardiac, consumului de oxigen și rezistenței periferice; blochează baroreceptorii carotidieni și producerea de nonadrenalină și au acțiune directă asupra centrilor vasomotori și cardioregulatori cerebrali. Prezintă posibil efect de inducere a activității contractile.

Sunt contraindicate în sindromul Raynaud și astm bronșic datorită vasoconstricției și bronhoconstricției pe care le produc.

Efectele secundare sunt: insomnie, depresie, coșmare, halucinații, disfuncție neurologică. Sunt posibile și efecte fetale adverse: hipoglicemie neonatală tranzitorie, bradicardie, depresie respiratorie și discutabil întârziere de creștere intrauterină. De aici rezultă necesitatea folosirii juducioase în sarcină.

Clonidina: acționează la nivel central prin stimulare -adrenergică. Efecte adverse sunt: hipotensiune posturală, retenție de sodiu, crisă hipertensivă la oprirea brutală. Nu sunt date certe de afectare fetală.

Phippard (1991) a realizat un studiu în care a comparat efectele asocierii clonidină + hidralazină cu cele ale simplei spitalizări la 52 nulipare cu HTA indusă timpuriu în trimestrul III. Nu s-au întregistrat morți perinatale; în grupul tratat s-a reușit o bună stăpânire a valorilor TA; proteinuria a fost prezentă doar în grupul martor. Aici au fost constatate și incidente crescute pentru nașteri premature, respectiv tulburări respiratorii. S-a ajuns la concluzia că terapia medicamentoasă a putut preveni progresiunea bolii, reușin astfel un declin al incidenței nașterilor premature.

Nifedipina și ceilalți inhibitori ai canalelor Ca2+ sunt din ce în ce mai larg folosiți. Rezervele inițiale au fost legate de insuficiențele date privind efectele fetale. Dar cu trecerea timpului crește numărul comunicărilor care atestă lipsa efectelor adverse fetale. Acest lucru, corelat cu ușoara manevrare a drogului, ca și efectul său relativ blând, nu brutal, explică utilizarea tot mai largă a acestor antihipertensive.

Prazosinul are acțiune vasodilatatoare periferică, crește fluxul sanguin renal, volumul plasmatic, scade acidul uric, crește clearance-ul de creatinină și poate fi utilizat asociat cu un betablocant.

Diazoxidul se utilizează în accese acute și severe de HTA; scade brutal TA (suferință fetală, moarte intrauterină) și produce hiperglicemie atât la mamă, cât și la făt.

Nitroprusiatul de Na scade progresiv valorile TA, însă cianidul (metabolismul său) este toxic pentru făt.

Rezepina are numeroase efecte adverse (produce obstrucție nazală la făt).

O mențiune specială pentru Inhibitorii Enzimei de Conversie

În legătură cu acești compuși s-au relatat multiple efecte adverse fetale, fatale: moarte fetală, oligohidramnios, anemie neonatală, insuficiență renală, întârziere de creștere intrauterină, persistență de canal arterial.

Tratamentul eclampsiei

Obiectivele tratamentului eclampsiei sunt:

Combaterea convulsiilor;

Corecția hipoxiei și acidozei;

Controlul TA;

Nașterea după combaterea convulsiilor.

Elementele unui plan specific de conduită terapeutică

Controlul convulsiilor cu sulfat de magneziu;

Scăderea TA prin administrarea intermitentă de hidralazină, când presiunea diastolică este peste 110 mmHg;

Rezerva – evitarea agenților diuretici și hiperosmotici;

Limitarea administrării intravenoase de fluid (în funcție de fluidul pierdut);

Nașterea.

Controlul convulsiilor cu sulfat de magneziu

Sulfatul de magneziu are un rol aparte în terapia PreE. De aceea necesită o prezentare specială. În plus, încă nu este general acceptat, cel mai probabil datorită naînțelegerii mecanismului său de acțiune.

MgSO4 se folosește pentru prevenirea și combaterea convulsiilor generate de eclampsie, fără să producă depresia SNC al mamei sau fătului. Nu se administrează pentru tratarea HTA. După administrare, convulsiilese opresc, iar repetarea dozei la 1 – 2 ore readuce starea de conștiență și orientarea temporo-spațială, probabil printr-o acțiune specific anticonvulsivă la nivelul cortexului cerebral.

Schema de administrare

Doza de încărcare este:

4g i.v. în bolus în ritm ce nu depășește 1 g/min; iar I.M. se administrează 10g, câte 5 g în fiecare fesă, profund. Dacă după 15 minute convulsiile persistă se mai admninistrează 2g i.v. lent, în ritm de 1g/min. Doza de întreținere este de 1 g/min, în administrarea de 4g I.M. la 4 ore sau 2g I.M. la 2 ore (autorii americani recomandă 5g I.M. la 4 ore). Înainte de fiecare administrare trebuie să ne asigurăm că:

reflexul patelar este prezent;

respirația nu este deprimată;

debitul urinar în cele 4 ore a depășit 100 ml.

De principiu se oprește administrarea MgSO4 la 24 ore post partum.

Nivelul seric eficace al Mg se situează între 4 și 7 mEg/l. La aceste valori dispar convulsiile. La nivele peste 8 mEg/l dispare reflexul patelar, iar peste 12 mEg/l este deprimată respirația. Atenție la eventuala insuficiență renală, în care caz este necesară reducerea dozei de întreținere: se recomandă scăderea ei la 2 – 2,5 g/l; cel mai bine este să se dozeze periodic Mg plasmatic.

În orice caz, examenul clinic neurologic minim este extrem de prețios. În legătură cu calea de administrare s-a constatat că este mai avantajoasă calea I.M. față de i.v. întrucât nivelele serice obținute sunt mai mari decât cele din perfuzia continuă, deoarece administrarea parenterală este aproape total apurată prin excreție renală.

În caz de deprimare se administrează 1 g calciu gluconic i.v. după ce a fost oprită administrarea MgSO4.

În cazurile severe este necesară intubația oro-traheală.

În ceea ce privește efectul toxic direct miocardic al Mg, acesta este practic absent chiar la doze foarte mari, de peste 12 mEg/l. Foarte important este faptul că, la aceste concentrații mari plasmatice, când este deprimată respirația, nu este deprimat sensoriul, atâta timp cât se asigură ventilația mecanică.

Mg se elimină renal: filtrat glomerular și resorbit tubular. Administrarea concomitentă de oxitocină, care are efect antidiuretic, nu modifică magnezimia.

Efectele cardiovasculare ale administrării MgSO4 sunt:

scăderea moderată a rezistenței vasculare sistematice, deci și a presiunii arteriale, cu creșterea moderată consecutivă a debitului cardiac, fără deprimare miocardică. Scăderea rezistenței vasculare uterine duce la creșterea fluxului uterin sanguin cu circa 20%.

Se cunoaște că ionul de Mg se depune reversibil în țesutul osos de suprafață. Multiple studii demonstrează scăderea de către Mg a tensiunii bazale a peretelui vascular (scăderea concentrației de Mg ducând la creșterea tensiunii vasculare).

S-a observat, de asemenea, că absența Mg potențează răspunsul contractil al vaselor la vasoconstricție bradikinină, angiotensina II, serotonină, PGF2.

Mai mult, în culturi de țesuturi, creșterea concentrației de Mg crește sinteza de prostaciclină în endoteliul vascular, efect direct dependent de doza de Mg. Creșterea Mg stimulează acțiunea specifică a endoteliului de a inhiba agregarea trombocitelor.

S-a reproșat MgSO4 că prin efectul pe placa neuro-musculară nu ar face decât să ascundă convulsiile, adică să împiedice exteriorizarea lor; deci Mg nu ar avea și efect central. Interesant de semnalat este opinia lui Donaldson (1986, 1989), precum și a altor neurologi care inexplicabil consideră sulfatul de Mg "un medicament nefast", cu acțiune anticonvulsivă periferică și temporară. Medicamentul ar fi activ doar în concentrațiile paralizante: "o femeie cu eclampsie astfel tratată este aparent liniștită – continuând interior să fie zguduită de convulsii". Ulterior, s-a demonstrat că ionul de Mg2+ acționează la nivel central, unde se fixează în lumenul canalului de Ca2+ și blochează conducerea Ca2+.

În ceea ce privește efectul fetal se știe că ionii de Mg traversează placenta imediat după administrarea parenterală și se stabilește rapid un echilibru materno-fetal.

Administrarea i.v. a unei doze unice masive de sulfat de magneziu poate determina, în mod variabil și tranzitoriu, încetinirea ritmului cardiac fetal (Pritchard, 1979).

Noul născut poate fi depresat doar la nivewluri severe ale hipermagneziemiei, existente în momentul nașterii. Nici administrarea I.M. a sulfatului de magneziu, nici regimul standardizat prezentat anterior, nu au determinat efecte adverse, periculoase pentru nou-născut.

Terminarea sarcinii

În preeclapmsia ceveră tactica de temporizare a nașterii poate constitui o imprudență, boala însăși generând moartea fătului. Pentru un prematur șansele de supraviețuire sunt mai mari, dacă este îngrijit într-o unitate de terapie intensivă, decât dacă continuă dezvoltarea "in utero".

Introducerea în anii 1950 a regimului de tratament cu sulfat de magneziu menționat anterior a generat o creșțere a interesului pentru problematica eclampsiei. Tratamentul a permis, de asemenea, evitarea riscurilor materne prin naștere cezariană, cu finalitatea sarcinii pe cale vaginală. Modalitatea s-a extins rapid fiind uneori realizată și în circumstanțe în care, pentru buna stare a fătului, ar fi mai potrivită cezariana.

În scurt timp au fost formulate și concluziile acestor noi experiențe:

deseori travaliul decurge spontan sau poate fi indus cu succes, chiar la distanță de termen și fără a expune fătul unor riscuri prea mari;

prin nașterea pe cale vaginală s-a redus incidența, dar și gravitatea proceselor morbide din lăuzie.

Din statisticile furnizate de Cunningham și Pritchard (1984), aproape 75% din 209 paciente cu eclampsie antepartum au năsut pe cale vaginală. Travaliul nu este afectat de tratamentul cu sulfat de Mg (Stallworth și colaboratorii, 987).

Analgezia și anestezia

Administrarea concomitentă de meperidină în asociere cu prometazina este folosită pentru a evita disconfortul de travaliu și postoperator (cezariană). În cazul PE severe și E anestezia locală se folosește pentru o maștere vaginală cât mai rapidă. Anestezia generală cu tiopental, succinilcolina, protoxid de azot și oxigen este folosită pentru nașterile prin cezariană și în cele cu forceps. La gravidele cu PE severă anesteziate general, intbate traheal și extubate s-au înregistrat manifestări severe tranzitorii de HTA. Acest răspuns hipertensiv poate fi prevenit prin administrarea i.v. a 5 mg hidralazină imediat înaintea inducerii anesteziei. Alți medici previn acest răsouns cu Labetolol al cărui răspuns hipopresor pare a fi produs prin diminuarea debitului cardiac și nu prin modificări de rezistență vasculară periferică. Deși concentrația plasmatică este redusă cu apriximativ 20% se afirmă că perfuzia placentară nu se modifică semnificativ. Tot pentru prevenirea răspunsului hipertensiv a fost folosită și nifedipina (sublingual). Aceasta nu reduce brutal fluxul sanguin uterin și nici nu modifică frecvența cardiacă la gravidele hipertensive. Totuși, administrarea concomitentă de nifedipină și sulfat de magneziu poate determina o hipotensiune foarte gravă (Weismann și colaboratorii, 1988). De aceea hidralazina rămâne medicamentul de primă alegere pentru profilaxia HTA din timpul intubării traheale. Sunt de asemenea eficiente labetalolul sau nitroglicerina.

În trecut, anestezia regională era evitată la gravidele cu PE/E deoarece prin blocada splahnică de poate produce o hipotensiune severă – pentru corecție se administrează agenți presori sau volume mari de lichide administrate i.v. În multe centre analgezia regională este utilizată pentru diminuarea vasospasmului și reducerea presiunii sanguine. Nu există dubii că anestezia lombară epidurală scade rezistența vasculară periferică și presiunea sanguină. Totuși, datorită vasodilatației apare hipovolemia cu scăderea periculoasă a perfuziei utero-placentare. Pentru a menține debitul cardiac cu riscul inducerii unui edem cerebral sau pulmonar se administrază un volum variabil de soluții cristaloide înainte sau odată cu injecția epidurală.

Încercările de refacere ale presiunii sanguine prin administrarea de vasopresori trebuie abordate cu precauție dată fiind extrema sensibilitate a pacientelor la acțiunea acestora. Montan și Ingemarsson (1989) au raportat că analgezia epidurală la femeile cu HTA indusă de sarcină cu PE și HTA cronică se asociază în cursul travaliului cu un risc de trei ori mai mare de suferință fetală comparativ cu pacientele normotensive. În plus, asocierea analgeziei epidurale cu medicația antihipertensivă (în special betablocanții) are drept rezultat, în 50% din cazuri, pierderea variabilității frecvenței cardiace.

Alți agenți terapeutici

Deși foarte utilizat în combaterea convulsiilor de diferite etiologii, tratamentul cu Diazepam nu s-a dovedit eficient în eclampsie. Cunningham și Gant (1993) au constatat un caz de stop respirator la o pacientă hipertensivă cu convulsii postpartum căreia i s-au administrat în mod repetat doze de diazepam pentru oprirea convulsiilor în scopul efectuării unei CT.

Morfina, precum și majoritatea sedativelor poate realiza controlul convulsiilor din eclampsie doar în doze mari la care gravida devine inconștientă. O asemenea depresie generalizată a SNC indusă la mamă, dar și la făt, trebuie evitată.

În tratamentul eclampsiei și preeclampsiei severe au fost utilizate și diverse formule de coktail litic. Totuși, aceste amestecuri sunt greu tolerate dacă se prelungește tratamentul.

Glucocorticoizii au fost administrați la gravidele hipertensive la termen pentru a încerca intensificarea maturizării plămânului fetal. În studiul efectuat cu betametazonă s-a observat o diminuare a incidenței tulburărilor respiratorii crescând deci rata de supraviețuire a nou-născuților, supraviețuirea perinatală fiind de 86%. Utilizarea glucocorticoizilor implică riscuri materno-fetale. În cazuri de preeclampsie severă, la care se impune terminarea sarcinii, s-a constatat că tulburările respiratorii și diatezele hemoragice sunt rare, chiar și pentru prematuri.

Folosirea anticoagulantelor și antiagregantelor este controversată, deși coagularea intravasculară este implicată în patogenia preeclampsiei. Acestea pot favoriza apariția hemoragiilor cerebrale.

Post partum

După naștere valorile TA se ameliorează rapid, dar uneori HTA se poate agrava tranzitoriu. Eclampsia se poate dezvolta în primele 24 de ore postpartum și uneori tardiv la 10 zile postpartum.

Cu excepția unor nivele periuloase persistente ale TA în cursul lăuziei nu sunt indicate medicamente antihipertensive.

Când HTA persistă peste două săptămâni de la naștere, se administrează diuretic tiazidic sau betablocante care sunt extrem de active și economice. În cazuri severe se pot administra blocanți ai canalelor de Ca2+: Verapamil 80 mg x 3/zi p.o. Medicația trebuie condusă astfel încât să nu producă hipertensiune marcată simptomatică la aceste femei, căci HTA indusă de sarcină se remite spontan (tipic în decursul primelor săptămâni postpartum).

Persistența HTA peste acest interval produce modificări vasculare cronice. Se impune deci urmărirea atentă a lăuziei pentru a stabili un tratament antihipertensiv de durată.

Evitarea diureticelor și a agenților hiperosmotici

Diureticele pot compromite perfuzia placentară prin efectul imediat de reducere a volumului intravascular care deja este diminuat la gravidele preeclamptice/eclamptice, comparativ cu cele normale. De aceea nu se folosesc ca antihipertensive pentru a nu accentua contextul patologic, nociv pentru mamă și făt (Zondervan și colaboratorii, 1988).

În aproape toate cazurile de preeclampsie severă și eclampsie, după naștere, apare spontan diureza cu debut de obicei în primele 24 ore reușind ca în următoarele 3-4 zile să elimine excesul de lichid din compartimentul interstițial.

Administrarea de agenți hiperosmotici implică riscul unui masiv aflux lichidian în compartimentul intravascular, cu redistribuirea consecutivă a acestui volum și constituirea de edeme la nivelul organelor vitale – plămâni, creier. La acestea contribuie în mod direct chiar agentul osmotic activ, ce părăsește capilarele, acumulându-se la nivel pulmonar sau cerebral. Dar cel mai important argument împotriva utilizării lor îl constituie lipsa unor efecte real benefice.

Utilizarea furosemidului sau a medicamentelor similare rămâne rezervată combaterii unui edem pulmonar acut instalat.

Terapia de hidratare

Soluția Ringer lactat, cu 5% dextroză este utilizată curent, ritmul administrării fiind de 60 până la maxim 125 ml/oră, cu excepția situațiilor în care s-au înregistrat pierderi masive de lichide prin vomă, diaree, transpirații sau, cel mai probabil, sângerarea excesivă în cursul nașterii.

Oliguria obișnuită în preeclampsia severă sau în eclampsie, ar putea tenta inițiativa unei viguroase terapii de hidratare. Se păstrează, totuși, un regim moderat de administrare a fluidelor, datorită dezechilibrului tipic existent între compartimentele lichidiene, la femeia preeclamptică. Introducerea unui volum crescut de lichide ar accentua extravazarea, forțând astfel instalarea edemelor la nivel pulmonar și cerebral.

Edemul pulmonar (EP)

Gravidele cu preeclampsie/eclampsie dezvoltă EP cel mai frecvent postpartum. Aspirarea conținutului gastric în urma convulsiilor sau a anesteziei se exclude ca mecanism de producere. Instalarea EP impune digitalizarea rapidă și administrarea de furosemid i.v.

Majoritatea pacientelor prezintă insuficiență cardiacă. Unele modificări ale sarcinii amplificate de preeclampsie/eclampsie favorizează apariția EP. La gravidele normale la termen, presiunea oncotică plasmatică scade datorită scăderii albuminei serice; în preeclampsie, presiunea oncotică scade și mai mult, în schimb presiunea oncotică extravasculară crește, ceea ce favorizează extravazarea capilară.

Consecințele pe termen lung ale eclampsiei

În general, în cazul copiilor ale căror mame au dezvoltat preeclampsie, prognosticul este bun, dacă aceștia nu au prezentat la naștere hipoxie sau acidoză. Există un deficit al creșterii, manifestat până la vârsta de 1 an și jumătate la copii născuți prematur din mame cu preeclampsie (Martikainen, 1989). În plus, la copii de 6 ani ai femeilor cu preeclampsie s-a constatat o valoare mai ridicată a TA diastolice (Palti și Rotschild, 1989).

PE și E reprezintă disfuncții vasculare acute (vasospasm arteriolar) care dacă se mențin mai multe săptămâni vor antrena prin hipoxie HTA permanentă ce poate fi împiedicată de o naștere într-un interval de 3 săptămâni de la accesul PE.

II. PARTEA SPECIALĂ

Motto:

"Viata este o flacãrã care se stinge întotdeauna, dar recapãtã scânteie ori de câte ori se naste un copil".

(G. B. Shaw)

A. Obiectivul lucrării. Material și Metode

Lucrarea de față își propune evaluarea modificărilor biochimice în HTA indusă de sarcină – stres oxidativ.

Etapa inițială a acestui studiu prospectiv a constat în determinarea cantitativă a unor modificări biochimice în sângele gravidelor cu HTA indusă de sarcină internate în Clinica de Obstetrică și Ginecologie a Spitalului Universitar București în perioada 05.10.1998-05.07.1999.

Ultima etapă a continuat urmărirea finalizării sarcinii lor.

Datele sunt reale și au fost consemnate din: Registrul de nașteri, Registrul de intervenții obstetricale, Foile de observație ale mamelor și nou-născuților.

Determinările cantitative a unor modificări biochimice au fost efectuate în cadrul Catedrei de Biochimie UMF Carol Davila.

B. Studiul clinico-statistic al lotului

Paciente

În constituirea grupului supus investigației au fost alese pacientele cu HTA indusă de sarcină care cu ocazia internării în spital, fie erau la termen, fie nu au mai putut continua sarcina până la termen și au născut.

Au fost alese 40 de paciente.

Structura pe grupe de vârstă

2 gravide sub 20 ani (5%);

5 gravide între 20-24 ani (12,5%);

10 gravide între 25-29 ani (25%);

13 gravide între 30-34 ani (32,5%);

10 gravide peste 35 ani (25%).

Vârstele extreme între 19 și 38 ani.

Motivele internării

Simptomul principal invocat: contracții uterine dureroase (CUD).

12 cazuri CUD și HTAIS (30%);

10 cazuri CUD (25%);

9 cazuri CUD și MRS (22,5%);

4 cazuri Metroragii abundente (10%);

3 cazuri Preeclampsie (7,5%);

2 cazuri HTA preexistentă (5%).

În momentul constituirii lotului structura după criteriul parității era:

primipară 30 cazuri (75%);

secundipară 7 cazuri (17,5%);

terțipară 3 cazuri (7,5%).

Se observă un raport în favoarea primiparelor 3:1.

După criteriul gestației:

I G 15 cazuri (37,5%);

II G 14 cazuri (35%);

III G 6 cazuri (15%);

peste III G 5 cazuri (12,5%).

În funcție de gradul de gestație și paritate:

Din anamneză am căutat să aflu:

pentru multipare, evoluția sarcinilor anterioare, dacă au fost complicate sau nu de tulburări hipertensive, creșteri ponderale excesive, alte afecțiuni;

afecțiuni ale gravidei:

2 paciente cu incompatibilitate 0I/AII;

4 paciente au avut cerclaj.

antecedente personale patologice:

1 pacientă cu uter cicatriceal;

2 paciente cu HTA esențială;

1 pacientă cu cardiopatie ischemică cronocă;

1 pacientă operată pentru hernie de disc L4-L5, postoperator cu paralizie de nerv sciatic popliten extern stâng;

1 pacientă cu anexectomie dreaptă;

2 paciente cu salpingectomie stângă;

valori ale HTA anterioare sarcinii;

informații asupra sarcinii actuale:

data ultimei menstruații;

data perceperii primelor mișcări fetale;

vârsta gestațională de luare în evidență a sarcinii;

curba ponderală;

incindentele sarcinii.

În funcție de greutatea dobândită în timpul sarcinii:

După grupa de sânge:

0I 20 paciente (50%);

A II 10 paciente (25%);

B III 8 paciente (20%);

AB IV 2 paciente (5%).

În funcție de TA la internare:

Toate cele 40 paciente au avut nivelul TGO și TGP în limite normale.

Toate cele 40 de paciente au avut K+ plasmatic în valori normale.

2 paciente au avut fibrinogenul (valori normale 200-400 mg/dl) de 586 mg/dl, respectiv 534 mg/dl.

În funcție de săptămâna de sarcină în care au născut:

În funcție de calea de naștere:

În funcție de greutatea la naștere a nou-născuților:

(Greutatea medie a nou-născuților = 2.600 gr).

În funcție de scorul Apgar avut la naștere:

C. Studierea unor modificări biochimice la gravidele cu HTAIS

Speciile reactive ale oxigenului pot fi inițiatorii reacțiilor în lanț ale radicalilor liberi ce duc la distrugeri oxidative ale stratului lipidic biomembranar și ale altor structuri de la diferite nivele subcelulare (Chance și colab. 1979).

Creșterea peroxidării lipidice poate fi favorizată de diverse stări patologice cum ar fi HTAIS.

În sarcina preeclamptică se observă o imbalanță între creșterea pe de o parte a peroxidării lipidice și lipsa compensării acesteia printr-o activitate antioxidantă corespunzătoare. Agenții antioxidanți nu sunt suficient de mult crescuți pentru a putea contrabalansa creșterea stressului oxidativ și a peroxidării lipidice. Mai mult, nivelele plasmatice ale peroxizilor lipidici și nivelele tisulare placentare și rata producției de peroxizi lipidici crește în preeclampsie peste nivelele din sarcina normală (Walsh 1996).

Din lotul de 40 gravide cu HTAIS pe care am efectuat studiul clinic-statistic am ales 20 în mod aleator. Aceste 20 gravide cu HTAIS au format lotul de studiu pentru statusul oxidativ. Lotul martor a fost reprezentat de 20 gravide normotensive.

Structura pe grupe de vârstă a fost identică pentru lotul martor și lotul de studiu și este următoarea:

5 gravide între 20 – 24 ani (25%);

5 gravide între 25 – 29 ani (25%);

5 gravide între 30 – 34 ani (25%);

5 gravide peste 35 ani (25%).

În funcție de trigliceride:

În funcție de colesterol:

Recoltările de sânge s-au efectuat dimineața, pe nemâncate folosind heparina ca anticoagulant, în una din zilele ce au urmat internării.

Parametrii biochimici urmăriți pentru evaluarea stresului oxidativ au cuprins:

peroxizii lipidici;

ceruloplasmina;

grupările sulfhidril libere;

iar determinarea lor cantitativă a fost efectuată în cadrul Catedrei de Biochimie UMF Carol Davila.

Stresul oxidativ a fost abordat prin două componente:

factorii peroxidanți: peroxizii lipidici au fost determinați prin reacția cu acidul tiobarbituric descrisă de Duthie și colab. (prin metoda Carbonneau). Peroxizii lipidici sunt exprimați în moli malonildialdehidă/l.

antioxidanții investigați au fost:

ceruloplasmina a cărei activitate a fost determinată prin metoda Schosinsky și Lehman, folosind ca substrat o- diasidine HCl, exprimați în UI/l;

grupările sulfhidril proteice au fost determinate prin metoda Ellman modificată de către Albini, exprimate în moli/l.

Au fost urmăriți următorii indici (după Olinescu R., Infomedica 11/1997, pag. 40-44):

Raportul Antioxidanților (AO)

Stres oxidativ (SO)

Formula stresului oxidativ utilizată a fost următoarea:

Variațiile parametrilor biochimici ce definesc SO în funcție de vârstă, la lotul martor:

Evaluarea stresului oxidativ la pacientele din lotul de studiu:

Se observă:

SO variabil (0.53 – 0.88);

PxL variabil (2.05 – 2.72)

AO variabil (3.00 – 3.86).

PxL cresc cu 33% în special la gravidele între 30 – 40 ani.

Valorile parametrilor biochimici ce definesc SO în funcție de vârstă, la lotul de studiu:

D. Observații clinice

Pacienta 1

C.I., 22 ani, căsătorită, studentă, condiții socio-economice bune.

IGIP-Gr Sg A II Rh+, alergică la beta lactamine.

Prima internare în clinică în S30 cu sarcină gemelară, feții vii în prezentație craniană pentru CUD, TA=150/100 mmHg, pentru care urmează tratament cu papaverină, scobutil, nifedipin și la nevoie MgSO4.

Analize:

Hb = 9 g/dl; Ht=28%; TGO=36UI/l; TGP=21UI/l; Creatinina serică=0,73 mg/dl; uree=13 mg/dl; Glicemie=186 mg/dl; Na=133 mmol/l; K=3,6 mmol/l; PT=11,6"; Activitate protrombinică=115%; INR=0,92; APTT=27,2"; Leucocite=8900/mm3; Rt=4%; Neutrofile nesegmentate=5%; Eozinofile=1%; Bazofile=0%; Limfocite=16%; Monocite=4%; BT=0,19 mg/dl; BD=0 mg/dl; Eritrocite=2.730.000/mm3; Trombocite=430.000/mm3 FAN-; celule lupice absente; glicorahie=44 mg/dl; Clorurahie=139,8 mmol/l, SO = 0.53, AO = 3.86.

Rămâne internată în spital 47 de zile urmând tratamentul Papaverină, Scobutil, Partusisten cp III, Nifedipină cp II, Glubifer dj IV.

Se decide operație cezariană semento-transversală pentru sarcină generală cu suferință fetală acută. Se extrage primul făt masculin cu G=1450 grame și al doilea făt masculin cu G=1050 grame care decedează prin boala hemoragică a nou-născutului (hemoragie pulmonară, hemoragie intracraniană).

Extracție intraoperatorie a planectei de aspect macroscopic normal 500 grame, postoperator, evoluție favorabilă, cu scăderea TA.

Pacienta 2

C.E., 38 ani, căsătorită, condiții socio-economice bune.

VII G, I P-Gr. Sg. 0I Rh+, incompatibilitate 0I/AII.

Se internează în clinică în S39 cu făt viu în prezentație craniană pentru CUD și TA=160/105 mmHg.

Sub tratament cu MgSO4 fiole II și Nifedipin tb 1 în 6 ore TA devine 140/100 mmHg.

Analize:

Hb=13,2 g/dl; Ht=40%; Glicemie=71 mg/dl; Leucocite=16.000/mm3; Eritrocite=4.430.000/mm3; Trombocite=227.000/mm3; TGO=28 UI/l; TGP=21 UI/l; Na=134 mmol/l; K=5 mmol/l; PT=11,5"; Activitate protrombinică=117%; INR=0,91; APTT=22", SO = 0.77, AO = 3.53.

Se indică operație cezariană segmento-transversală pentru suferință fetală cronică.

Se extrage din prezentație craniană OIS făt feminin, G=3000 grame, Apgar=9.

Extracție intraoperatorie a placentei de aspect macroscopic normal, 400 grame, post operator evoluție favorabilă, cu normalizarea valorilor TA.

Pacienta 3

G.M., 33 ani, asistentă medicală, fumătoare (20/zi).

III G, I P-Gr. Sg. BIII Rh+.

Se internează în clinică în S33 pentru CUD, HTA indusă de sarcină.

Valori TA: 170/100 mmHg.

Edeme faciale și la nivelul extremităților membrelor.

Analize:

Hb=8,4 /dl; Ht=26%; Rt=1,6%; anizocromie; Trombocite=260.000/mm3; TQ=15"; TH=115"; activitate protrombinică 83%; retracție cheag plasmatic 60%, monomeri fibrină absenți, SO = 0.67, AO = 3.65.

Echo: făt viu, unic, BCF prezente, BDP=80 mm, placentă anterioară dreaptă, îngroșată și vacuolizată, LA normal.

Se instituie tratament antihipertensiv cu Dopegyt și Nifedipin și se externează cu recomandările: repaus în decubit lateral stg, dietă hiposodată.

Revine la clinică în S37, cu sindrom edematos facial și la nivelul extremităților; valori TA=160/100 mmHg.

Se practică operație cezariană segmento-transversală, se extrage făt viu, feminin G=1600 grame, Apgar=7.

Extracție intraoperatorie a placentei: netedă, cu zone de infarct albe, G=350 grame.

Pacienta 4

D.E., 36 ani, căsătorită, condiții socio-economice bune.

VII G, II P-Gr. Sg. AII Rh-

Se internează în clinică în S39 cu fătul viu în prezentație craniană pentru CUD, având TA=160/90 mmHg, cu incompatibilitate Rh fără izoimunizare.

Evoluția sarcinii: cerclaj pe 4-IX-1998 când data probabilă a nașterii era pe 30-I-1999 și tratament cu hipopresol pentru HTA indusă de sarcină.

Analize:

Hb=12 g/dl; Ht=38%; Glicemie=59 mg%; Uree=18 mg%; Creatinina serică=0,6 mg%; TGO=18 UI/l; TGP=15 UI/l; Colesterol=314 mg/dl; Bilirubina totală=0,33 mg/dl; Bilirubuna directă=0,03 mg/dl; PT=11,6"; Activitate protrombinică=115%; INR=0,92; APTT=21,3", SO = 0.75, AO = 3.58.

Urmează tratament cu Scobutil cp II, Hipopresol cp II, Nifedipin cp I.

Se decide operație cezariană segmento-transversală pentru suferință fetală cronică.

Se extrage făt viu de sex masculin cu G=3700 grame, Apgar=8.

Extracție intraoperatorie a placentei de aspect macroscopic normal, 500 grame, post operator evoluție favorabilă, cu normalizarea valorilor TA.

Pacienta 5

D.C., 21 ani, necăsătorită, condiții socio-economice precare.

I G, I P-Gr. Sg. AII Rh+.

Prima internare în clinică în S20 de sarcină pentru incontinență cervico-istmică, se practică cerclaj.

Din S33 apar creșteri de TA=140/100 mmHg.

Analize:

Hb=11,6 g/dl; Ht=35%; glicemie=70 mg/dl; Uree=35 mg%; Creatinină serică=0,7 mg%, SO = 0.57, AO = 3.43.

În S39 revine în clinică cu diagnosticul Preeclampsie, I G I P, făt viu, prezentare craniană OISA, CUD.

Valori TA=150/100 mmHg.

Nașterea se delanșează spontan, făt viu, sex masculin, G=2400 grame, Apgar=10, placentă macroscopic normală, 450 grame, postpartum TA scade spontan.

E. Discuții

Datele obținute confirmă parțial rezultatele altor studii privind corelarea care există chiar și în intervale relativ scurte ale variației între HTAIS și metabolismul lipidic.

Totuși, investigarea stresului oxidativ în cazul gravidelor cu HTAIS s-a justificat prin încercarea de a stabili o dependență între variația diferitelor componente ale metabolismului lipidic și valorile stresului oxidativ.

Această ipoteză nu a fost confirmată de studiul de față.

Design-ul studiului nu ne-a permis să determinăm momentul semnificativ în care se înregistrează descreșterea sau reînceperea creșterii valorilor diferitelor componente ale stresului oxidativ.

Pentru aceasta este necesară o monitorizare permanentă a gravidelor cu HTAIS.

În cazul în care stresul oxidativ înregistrează variații extrem de mari la HTAIS, utilizarea clinică a determinării acestor parametri este îndoielnică.

Interpretarea datelor noastre trebuie făcută totuși și sub rezerva modului de determinare.

Un alt element care lasă o umbră de îndoială l-a reprezentat handicapul imposibilității efectuării analizelor imediat după recoltare.

Subiectul abordat, stresul oxidativ, considerăm că merită a fi studiat cu mai multă atenție și în viitor, câteva aspecte rămânând încă nelămurite de nici o comunicare (cel puțin din materialul investigat de noi).

Este stresul un parametru suficient de semnificativ pentru HTAIS sau este doar o reflectare a totalității fenomenelor biochimice ce se desfășoară în organism, un indicator al stării de “bine”?

Este stresul oxidativ un fenomen patologic “per se” care justifică tratamentele antioxidante?

Este stresul oxidativ un “parametru dinamic” căruia sensibilitatea tehnicilor de care dispunem ne împiedică încă să-i găsim adevărata semnificație?

La toate aceste întrebări am încercat să descoperim un posibil răspuns, care ar fi fost posibil dacă am fi găsit corelarea de la care am plecat.

F. Concluzii

Pentru abordarea corectă a preeclampsiei, clinicienii au încercat o recunoaștere percoce a afecțiunilor și prevenirea evoluției către eclampsie ssau alte complicații posibil letale. În lumina cunoștințelor actuale, noi considerăm că această afecțiuneare ca element central afectarea celulei endoteliale. Interacțiuneala acest nivel a factorilor vasoactivi, declanșarea procesului coagulării și interferența cu tot ceea ce înseamnă teritoriul microcirculației determină afectarea multiplelor organe și sisteme. Diagnosticul preeclampsiei se arată a fi dificil în prezența manifestărilor clinice atipice. De aceea, în absența (încă) a unor teste predictive general acceptate, considerăm că markerii biochimici pe care i-am prezentat pot contribui la realizarea unei conduite corecte în această afecțiune.

Studiul clinico-statistic al lotului de 40 gravide cu HTAIS a arătat:

un raport în favoarea primiparelor 3:1;

50 % din paciente aveau grup de sânge 0I;

majoritatea pacientelor au născut între S38 – S41;

un raport de 3:1 favoarea operației cezariene față de nașterea spontană;

greutatea medie a nou-născuților 2.600 grame.

Studiul intitulat “Modificări biochimice în HTA indusă de sarcină – stres oxidativ” a urmărit stabilirea unei corelații între variația diferitelor componente ale metabolismului lipidic și valorile stresului oxidativ.

Cele 20 de paciente cu HTAIS au avut SO variabil, PxL variabil, PxL crescu cu 30% în special la gravidele între 30 – 40 ani.

Utilitatea clinică a acestor parametri rămâne îndoielnică.

BIBLIOGRAFIE

ANCĂR VIRGILIU, IONESCU CRÂNGU – OBSTETRICĂ, EDITURA NAȚIONAL, BUCUREȘTI, 1997

CRIȘAN, N. – OBSTETRICA (manual) – Ed. Metropol 1995

CUNNINGHAM F.G. – WILLIAMS OBTETRICS – 19-th Edition 1993

DASS-S DMAU, C.I., DASH. S – SIGNIFICANCE OF SERUM IRON LEVELS AS A BIOCHEMICAL, MARKER IN P.I.H. – INT.J.OB-GYN – 1994

DEKKER, GA e.o. – UNDERLYNG DISORDERS ASSOCIATED WITH SEVERE EARLY-ONSET PREECLAMPSIA-INAM.J.OBSTET-GYNECOL-OCT. 1995

VAN DAM – P.A., DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION AND THE HELLP SYNDROM IN SEVERE PREECLAMPSIA – OBSTETR. GYNECOLOG. – 1989

VAN DEN ELZEN H.J. – CALCIUM METABOLISM, CALCIUM SUPLEMENTATION AND HYPERTENSIVE DISORDERS OF PREGNANCY – IN EUROPEAN JOURNAL OF OBST. GYNEC. REPROD. BIOLOGY, MARCH 1995

GOODLIN, R.C.: PREECLAMPSIA – AM. J. OB-GYN 48; 117,1976

GOODLIN, R.C.: PREECLAMPSIA AS THE GREAT IMPOSTOR – AM. J. OB. GYN. 164: 1577, 1991

GRELLA, P.V. – EARLY MARKERS OF ENDOTHELIAL DAMAGE AND INTRAVASCULAR COAGULATION IN PREGNANCY INDUCED HYPERTENSION (TIMIȘOARA, 1996)

LOCKWOOD, C.J., PETERES, J.H., INCREASED PLASMA LEVELS OF EDI CELLULAR FIBRONECTIN PRECEDE THE CLINICAL SINGS OF PREECLAMPSIA AM.J.OB-GYN-162, 358-362, 1990

LUCA, V. – DIAGNOSTIC ȘI CONDUITĂ ÎN SARCINA CU RISC CRESCUT – ED. MED., BUCUREȘTI, 1989

MATTEO R., PROVERBIO T., CORDOVA K., PROVERBIO F., MARIN R. – PREECLAMPSIA, LIPID PEROXIDATION, AND CALCIUM ADENOSINE TRIPHOSPHATASE ACTIVITY OF REG BLOOD CELL GHOSTS, AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS & GYNECOLOGY, 178(2):402-8, 1998 FEB.

MEGANN, E.J., MARTIN, JN.JR-COLABORATORY DATA EVALUATION OF HYPERTENSIVE GRAVIAS OBSTET. AND GYNECOLOG. SURVEJ. – FEB. 1995 5D2), 138-UI

MAGDY, S.C. E.O. – PREECLAMPSIA AND ANTIOXIDANT NUTRIMENTS IN WOMEN WITH PREECLAMPSIA – AM. J. OBS. GYN.- JULY 1994

MANY, A., HIBEL, C.A.; ROBERTS, J.M. – HYPERURICEMIA AND XANTHINE OXIDASE IN PREECLAMPSIA – AM. J. OBTR. GYNECOL. – JAN. 1996

MASSE, J., FOREST, J.C., – A PROSPECTIVE STUDY OF SERERAL POTENTIAL BIOLOGIC MARKERS FOR EARLY PREDICTION OF THE DEVELOPMENT OF PREECLAMPSIA – AM. J. OB. GYN. 1993, 24 (4)

MAYMON, R., BAHARI, C., MOROZ, C., – PLACENTAL ISOFERRITIN – A NEW SERUM MARKER IN TOXEMIA OF PREGNANCY – AM. J. OB. GYN. – 1989, 160 (3)

MELLO G., PARETTIE, MECACCI F. – LONGITUDINAL CHANGES IN MATERNAL BIOCHEMICAL AND HEMATOLOGIC MARKERS FOR THE EARLY DETECTION OF WOMEN AT UIGH RISK OF PREGNANCY GYNEC., ENDOCRINOLOGY, BARCELONA 1996

MOLNAR M.E.O. – PROLONGED BLOCKADE OF NITRICOXID SYNTHESIS IN GRAVID RATS PRODUCES SUSTAINED HYPERTENSION, PROTEINURIA, TROMBOCYTOPENIA AND INTRAUTERINE GROWTH RETARDATION IN AMJ. OB – GYN. MAY 1994

OLINESCU R. – INFOMEDICA, 11/1997

PRITCHARD J.A. – INTRAVASCULAR HEMOLYSIS, THROMBO-CYTOPENIA AND OTHER HEMATOLOGIC ABNORMALITIES ASSOCIATED WITH SEVER TOXEMIA OF PREGNANCY – N. ENGL. J. MED., 250:89, 1954

RAMAN L., PAWASHE A.B. – HYPERFERRITINEMIA IN PREG-NANCY – INDUCED HYPERTENSION AND ECLAMPSIA – JOURNAL OF POST GRADUATE MEDICINE (INDIA) APR. JUN. – 1982, 38(2), P. 65-7

ROBERTS J.H. – CLINICAL AND BIOCHIMICAL EVIDENCE OF ENDOTHELIAL CELL DYSFUNCTION IN THE PREGNANCY SYNDROME PREECLAMPSIA – AM. J. HYPERTENS. – 4:700-8, 1991

SALEH A.A. – BOTTOMS, SIF – HAEMOSTASIS AND DIAGNOSIS OF PREECLAMPSIA – TROMBOSIS RESEARCH (USA) – JULY 1994, 75(2) P 163-7

SELIGMAN S.P. – e.o. – THE ROLE OF NITRIC OXIDE IN THE PATHOGENESIS OF PREECLAMPSIA – AM. J. OB. GYN. JAN. 1994

SCHNEIDER ARTHUR S., M.D. SZANTO PHILIP A. – PATHOLOGY, 1992, HARWAL PUBLISHING

VIDAEFF A.C., BARSS U.A. – HEPATIC INVOLVMENT IN PREECLAMPSIA. 29-th INTERNATIONAL CONGRESS ON PATHOPHYSIOLOGY OF PREGNANCY – TIMIȘOARA, MAY 1996

VÎRTEJ P., ANCA AL. – THE PLACE OF CALCIURIA-CREATINURIA RATIO THE EARLY DIAGNOSIS OF PREGNANCY INCLUDED HYPERTENSION IN THE PATHOGENESIS OF PREECLAMPSIA, TIMIȘIARA, 1996

VÎRTEJ P., ANCA AL., VASILIUC C. – THE LIPIDIC HYPOTHESIS IN THE PREGNANCY INCLUDED HYPERTENSION PRELIMINARY RESULTS, TIMIȘOARA, 1996

VÎRTEJ P. (sub redacția) – OBSTETRICA FIZIOLOGICĂ – ED. ALL BUCUREȘTI, 1996

VOICULESCU CONSTANTIN, TRĂILĂ CONSTANTIN, BĂDULESCU FLORINEL – IMUNOLOGIA SARCINII NORMALE ȘI PATOLOGICE – ED. ACADEMIEI ROMÂNE, BUCUREȘTI, 1993

WALSH SW. – PREECLAMPSIA: AN IMBALANCE IN PLACENTAL PROSTACYCLIN AND THROMBOXANE PRODUCTION. AM. J. O. G. 1985, 152:335

WALSH SW. – THE ROLE OF OXIDATIVE STRESS AND ANTIOXIDANTS IN PREECLAMPSIA – CONTEMPORARY OG 1997 42-5

WEINSTEIN L. – SINDROME OF HEMOLYSIS, ELEVATED LIVER ENZYMES AND LOW PLATELET COUNT – AM. J. OB. GYN. 1982

YAO Z. W. – MEASUREMENT OF PLASMA FIBRONECTIN CONCENTRATION IN NORMAL PREGNANCY AND P.I.H. CLINICAL SIGNIFICANCE – IN CHINA REVUE OF. OBST. – GYN., OCT. 1994

ZHANG SH. – PLASMA ENDOTHELIN IN PATIENTS WITH P.I.H. AND ITS CORELATION WITH ATRIAL NATRIURETIC PEPTIDE IN CHINESE REVUE OF GYNECOLOGY, NOV. 1994