Microsoft Word – Coperta V1 [302566]
[anonimizat]
– Util pentru intrare în rezidențiat –
1
EDITURA UNIVERSITARĂ „CAROL DAVILA” BUCUREȘTI 2015
Coordonatori
Specialitați medicale: VICTOR STOICA
Specialitați chirurgicale: VIOREL SCRIPCARIU
ISBN: 978-973-708-8xx-x
Editura Universitară „Carol Davila” București a U.M.F. „Carol Davila” București este acreditată de Consiliul Național al Cercetării Științifice din Învățământul Superior (CNCSIS), cu avizul nr. 11/23.06.2004.
În conformitate cu prevederile Deciziei Nr. 2/2009 a [anonimizat], pe baza căruia se evaluează activitatea de perfecționare profesională a medicilor, a criteriilor și normelor de acreditare a [anonimizat] a criteriilor și normelor de acreditare a [anonimizat] (recunoaște) [anonimizat].
COLABORATORI
Doru Anastasiu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Maria Gabriela Aniței
Asistent universitar Doctor în medicină UMF „Gr.T.Popa” Iași
Lucian Axente Asistent universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Corin Badiu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Elisabeta Bădilă Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Ovidiu Alexandru Băjenaru
Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Grigore Băicuț Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Gheorghe Bălan Profesor universitar Doctor în medicină UMF „Gr.T.Popa” Iași
Andra Bălănescu Conferențiar universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Daniela Bedeleanu Conferențiar universitar Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu”, Cluj-[anonimizat]: [anonimizat] „Victor Babeș” Timișoara
Alexandru Blidaru Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Miron Alexandru Bogdan
Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Eugen Boia Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Marioara Boia Conferențiar universitar Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Cristian Ioan Bordea
Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Sergiu Cazacu Șef de lucrări Doctor în medicină UMF Craiova
Cosmin Călin Asistent universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Radu Căpâlneanu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-[anonimizat] „Carol Davila” [anonimizat] „Carol Davila” București
Paulina Ciurea Profesor universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Tudorel Ciurea Profesor universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Ioan M. Coman Conferențiar universitar Doctor în medicină
UMF ”Carol Davila” București
Tudor Constantinescu
Asistent universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Marius Coros Conferențiar universitar Doctor în medicină UMF Târgu Mureș
Irina Iuliana Costache
Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF “Gr.T.Popa” Iași
Adrian Covic Profesor universitar Doctor în medicină UMF „Gr.T.Popa” Iași
Ciprian Crișan Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Andrei Cucuianu Conferențiar universitar Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Isabel Dan Asistent universitar Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Alexandra Deleanu
Asistent universitar Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Dan Deleanu
Medic primar cardiolog Doctor în medicină
Institutul de Urgență pentru
Boli cardiovasculare „C.C.Iliescu” București
Georgeta Diaconu Conferențiar universitar Doctor în medicină UMF “Gr.T.Popa” Iași
Doina Dimulescu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF ”Carol Davila” București
Mihaela Eugenia Dincă
Profesor universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Dan Dobreanu Profesor universitar Doctor în medicină UMF Târgu Mureș
Horia Doran Conferențiar universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Ciprian Duță Conferențiar universitar Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Ovidiu Fabian Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Simona Fica Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Cristina Florescu
Șef de lucrări Doctor în medicină UMF Craiova
Nicolae Florescu Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Cătalina Arsenescu Georgescu
Profesor universitar Doctor în medicină UMF „Gr.T.Popa” Iași
Eugen Georgescu Asistent universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Eugen Florin Georgescu
Profesor universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Ion Georgescu
Profesor universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Dan Ionuț Gheonea
Șef de lucrări Doctor în medicină UMF Craiova
Carmen Ginghină Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Bogdan Grigoriu Profesor universitar Doctor în medicină UMF Târgu Mureș
Carmen Grigoriu Conferențiar universitar Doctor în medicină UMF Târgu Mureș
Suzana Guberna Medic specialist cardiolog, Doctorand
UMF „Carol Davila” București
Claudia Hagiu Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj Napoca
Constantin Ilie Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Daniela Ionescu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj Napoca
Ruxandra Ionescu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF ”Carol Davila” București
Hortensia Ioniță Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Ioana Ioniță Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Gabriela Jimborean Profesor universitar Doctor în medicină UMF Târgu Mureș
Fulger Lazăr Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Silvia Lupu Asistent universitar Doctor în medicină UMF Târgu Mureș
Sorin C. Man Conferențiar universitar Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Oana Mărginean Profesor universitar Doctor în medicină UMF Târgu Mureș
Sorina Martin Asistent universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Gabriel Mircescu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
George Mitroi Șef de lucrări Doctor în medicină UMF Craiova
Eugen Moța Profesor universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Maria Moța Profesor universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Andrei-Alexandru Muntean Medic rezident pneumologie, Doctorand
UMF „Carol Davila” București
Valentin Muntean Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Flaviu Mureșan Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Roxana Edmee Mustafa
Asistent universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Rodica Mușetescu Conferențiar universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Mimi Nițu Conferențiar universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Galafteon Oltean Profesor universitar Doctor în medicină UMF Târgu Mureș
Mihai Olteanu Asistent universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Daniela Opriș Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF ”Carol Davila” București
Stelian Pantea
Șef de lucrări
Dan Păscuț Conferențiar universitar Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Traian Pătrașcu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Ștefan Pătrașcu Asistent universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Gheorghe Peltecu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Antoniu Octavian Petriș Conferențiar universitar Doctor în medicină
UMF „Gr.T.Popa” Iași
Doina Anca Pleșca Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Mihai Pleșca Asistent universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Cătălina Poiană Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Monica Pop
Profesor universitar
Tudor Sorin Pop Conferențiar universitar Doctor în medicină UMF Târgu Mureș
Bogdan A. Popescu Conferențiar universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Mihai Radu Popescu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF Craiova
Mihaela Radu
Medic resident obstetrica-ginecologie Doctorand
UMF „Carol Davila” București
Horia Roșianu Asistent universitar Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Ștefan Dumitrache-Rujinski
Asistent universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Oana Săndulescu Asistent universitar Doctor în medicină
UMF ”Carol Davila” București
Ioana Săulescu Asistent universitar Doctor în medicină
UMF ”Carol Davila” București
Viorel Scripcariu
Profesor universitar
Laurențiu Simion Asistent universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Crina Sinescu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Voichița Sîrbu Asistent universitar Doctor în medicină UMF Târgu Mureș
Ioan Sporea Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Florin Stamatian Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Maria Stamatin Profesor universitar Doctor în medicină UMF „Gr.T.Popa” Iași
Cristian Stătescu
Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF „Gr.T.Popa” Iași
Victor Stoica Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Claudiu Stoicescu
Asistent universitar
Dan N. Straja Conferențiar universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Lelia Strâmbu Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Adela Șerban Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Margit Șerban Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Victor Babeș” Timișoara
Marcel Tanțău Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Eugen Târcoveanu Profesor universitar Doctor în medicină UMF „Gr.T.Popa” Iași
Raluca Trifănescu
Șef de lucrări Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Cristian Udroiu Medic primar cardiolog, Doctor în medicină
Spitalul Universitar de Urgență București
Alin Vasilscu Asistent universitar Doctor în medicină UMF „Gr.T.Popa” Iași
Dragoș Vinereanu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Vlad Vintilă Asistent universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Radu Vlădăreanu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Carol Davila” București
Dan Ștefan Vlăduțiu Profesor universitar Doctor în medicină
UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Sorin Ioan Zaharie Asistent universitar Doctor în medicină UMF Craiova
Ancuța Zazgyva
Medic specialist ortopedie-traumatologie Doctor în medicină
Spitalul Clinic Județean Mureș
CUPRINS
Volumul 1
Florin Stamatian
CAPITOLUL 1
PNEUMOLOGIE
1. BRONHOPNEUMOPATIA OBSTRUCTIVĂ CRONICĂ
Miron Alexandru Bogdan, Ștefan Dumitrache Rujinski, Tudor Constantinescu, Andrei-Alexandru Muntean
Definiție. Preciziuni semantice
Conceptul de bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC) s-a născut în anii de după 1970 din dorința de a caracteriza o entitate definită fiziopatologic prin sindrom spirometric obstructiv iar clinicopatologic prin conceptele de bronșită cronică și emfizem pulmonar. Inițial se cuprindea și astmul bronșic dar acumularea de informație morfopatologică și progresele de cunoaștere de patogenie și fiziopatologie au demonstrat rapid că astmul este o boală diferită. Manifestările clinice permit de cele mai multe ori distincția dintre BPOC și astm bronsic (AB)
Sindromul obstructiv bronșic este definit spirometric prin disfuncția ventilatorie obstructivă al cărei substrat este afectarea inflamatorie difuză a bronhiilor medii și mici. În BPOC el este minim reversibil iar în astm este reversibil spontan sau prin terapie.
Definiția BPOC (după Ghidul GOLD): este o afecțiune plurifactorială (condiționată genetic, constituțional și prin poluare cronică a aerului respirat) ce determină scăderea progresivă și lentă a VEMS cu reversibilitate minimă, nesemnificativă și caracterizată de un sindrom inflamator cronic ca răspuns la factori iritativi cronici din aerul respirat.1
Cuvintele cheie ale acestei definiții sunt: condiționare genetică („predispozitie”), progre- sivitate a sindromului obstructiv (evidențiată prin scăderea VEMS), inflamație cronică și iritația cronică prin noxe aeriene (fumat și/sau factori de mediu profesional sau habitual).
Leziunile cauzative ale obstrucției bronșice sunt emfizemul și inflamația cronică a căilor aeriene. Ele sunt invariabil coexistente dar în grade diferite.
Emfizemul se definește prin distrucția septurilor alveolare și mărirea consecutivă, anormală și persistentă a teritoriilor aeriene distale bronhiolelor terminale, fără o fibroză evidentă.
Bronșita cronică se definește prin hipersecreție cronică sau recurentă, ale cărei consecințe sunt tusea și expectorație cel puțin trei luni pe an, doi ani consecutivi. Există bronșitici cronici care nu au sindrom obstructiv; vechii fumători (peste 20 de ani de fumat) sunt de obicei și tușitori cronici.
Disfuncția obstructivă cronică ireversibilă nu este patognomonică pentru BPOC. Există și alte boli obstructive cronice ireversibile care trebuie distinse pe criterii clinico-paraclinice de BPOC: fibroza post tuberculoasă, sarcoidoza, bronșiectaziile, fibroza chistică, bissinoza, bronhioli- tele obliterante (postvirale sau post-transplant pulmonar etc.). Boala cel mai greu de diferențiat de BPOC este uneori astmul bronșic. Deși sindromul inflamatoriu din astm și BPOC are un substrat celular și molecular diferit, există forme de astm sever care mimează BPOC. Cei mai mulți autori consideră că aceste doua boli coexistă la unii bolnavi (de exemplu situația unor astmatici care fumează mult timp).
BPOC este o boală lent evolutivă, iar una din consecințele sale tardive este insuficiența respiratorie cronică obstructivă (IRCO).
Conceptele de BPOC, emfizem și bronșită cronică sunt definite pe criterii distincte: funcțional, anatomopatologic și clinic.
Tabagismul reprezintă factorul de risc și etiologic cel mai important. Cum tabagismul este factor de risc pentru numeroase alte boli, cercetările ultimilor 10 ani tind să includă BPOC într-un complex de boli cronice având un substrat inflamatoriu asemănător (uneori cu tulburătoare elemente comune) ceea ce face ca aceste boli să se asocieze frecvent. Aceste boli sunt: ateroscleroza (cu bolile vasculare sistemice consecutive), diabetul zaharat de tip 2, hepatita cronică, osteoporoza, miopatia cronică; unii asociază și depresia. Creșterea speranței de viață caracteristică perioadei contemporane face acest fenomen de asociere morbidă încă și mai pregnant.
Epidemiologie
Tabagismul, mai cu seamă sub forma fumatului de țigarete, reprezintă cel mai important factor de risc pentru BPOC. Nu este de mirare faptul că prevalența acestei boli a crescut extrem de mult în ultimii 50 de ani, de când fumatul/tabagismul a devenit cea mai mare endemie mondială: peste un miliard de fumători pe Terra, cu țări în care prevalența fumatului se situează între 30 și 50% din populația adultă. Date epidemiologice referitoare la BPOC sunt greu de obținut, anchetele epidemiologice bazandu-se pe chestionare validate.
„In SUA 14% din barbații albi fumători aveau o disfuncție ventilatorie obstructivă definitorie al unei BPOC, în comparație cu nefumătorii care prezentau doar 3% de disfuncții obstructive. Numărul cazurilor de BPOC din SUA era estimat în 1996 la 14 milioane, cu o prevalență în populația generală adultă de 4-6% la barbați și 1-3% la femei. Tot in SUA, ea reprezintă a 4-a cauză de mortalitate și singura care manifestă tendință la creștere (rata mortalității prin BPOC crescând cu 71% intre 1966-1986). Datele nord americane indică prevalențe mai mici pentru indivizii de culoare, ceea ce este un argument că factorii genetici influențează dezvoltarea BPOC.”
„In Franța se estimează numărul fumătorilor purtători de bronșită cronică la cca. 2.5 milioane din care cca. 800,000 prezintă BPOC. Din cei cu BPOC se află în stadiul de IRCO estimativ o cincime, deci cca. 150–200,000.”
In Romania un studiu din anul 2011 pe 9639 de subiecți peste vârsta de 40 de ani a arătat o prevalență de cca. 6%. Prevalența tabagismului în populația generală era în anul 2011 de 26% fumători activi și cca. 2% fumători ocazionali.
Statisticile OMS prevăd un loc 3 în lume a BPOC printre toate cauzele de mortalitate în anul 2020 și a 5-a cauză mondială de pierdere de DALY (disability adjusted life year – suma anilor pierduți prin mortalitate prematură sau disabilitate).
„In România mortalitatea prin BPOC la bărbați (cu vîrsta între 65-74 de ani) era în 1984 de cca 400%ooo, situându-ne pe primul loc în statistica mondială a acelei epoci. Procedând analogic cu cifrele de prevalență din alte țări europene se poate estima că actualmente în România exista cca. 800,000 fumători cu bronșită cronică, din care cca. 120,000 au BPOC, iar 30–35,000 se află în stadiu de IRCO. Dintre aceștia, 13–14,000 ar avea nevoie de oxigenoterapie cronică la domiciliu. Estimarea aceasta nu are în vedere decât fumatul ca factor de risc al BPOC și ignoră alți factori de risc precum cei de natură ocupațională. Aceștia ar putea adăuga un procent cam de 10% la cifrele estimative.”
Factori de risc
Funcția respiratorie se estimează prin VEMS și prezintă o tendință naturală de scădere în decursul vieții. Valoarea scăderii anuale a VEMS nu este în mod normal prea mare, ci de ordinul 15-30 ml/an. „Factorii de risc sunt acei factori susceptibili de a crește rata de degradare a VEMS . Factorii de risc pot acționa în orice perioadă a vieții: înainte de naștere (influențând dezvoltarea aparatului respirator), în copilarie în perioada de creștere (nivel maximal atins mai scazut), în faza de platou a VEMS (debut precoce al declinului VEMS) și în faza de declin (ritm accelerat de scădere a VEMS).”
Valoarea VEMS la un anumit moment al vieții depinde astfel de trei factori: valoarea de start (parametrii la naștere ai funcției repiratorii), factorii de risc externi și factorii de risc individuali.
Valoarea de start este dată de parametrii la naștere ai funcției respiratorii. Indivizii cu parametrii mai mici respiratori la naștere își vor începe degradarea din cursul vieții de la valori mai mici, ceea ce va determina o scădere a vârstei de atingere a pragului de boală.
La naștere funcția respiratorie este condiționată de parametri genetici iar premarturitatea poate genera dimensiuni pulmonare mai mici. „Fumatul matern are ca rezultat nașterea unor copii a căror CV poate fi cu până la 10% mai scăzută decât la copiii din mame nefumatoare, având în plus un risc crescut de infecții respiratorii în cursul primilor ani de viață; pneumoniile grave din perioada vieții de sugar pot induce la rândul lor sechele indelebile în ceea ce privește dezvoltarea ulterioară a aparatului respirator”.
Factori de risc externi
Fumatul reprezintă cel mai important factor de risc cunoscut în ceea ce privește BPOC. Fumătorii susceptibili de a dezvolta BPOC comun au o scadere a VEMS de cca 50-60 ml/an, unii atingând valori de 90-100 ml/an. BPOC a devenit o problema de sănătate publică odată cu introducerea fumatului de țigarete ca principal mod de consum al tabacului în timpul primului razboi mondial. Circa 90% din cazurile de BPOC sunt datorate fumatului. Durata fumatului ce determina instalarea bolii este în medie de 20 de ani (la un cuantum de cel puțin 20 pachete.an), iar evoluția este lentă și insidioasă, neforțând pacientul să abandoneze fumatul decăt tardiv.
Poluanții atmosferici pot reprezenta o etiologie unică (mai ales în mediile industriale poluante) sau factori etiologici accesorii în combinație cu fumatul. Mediile industriale cele mai expuse sunt cele din industria siderurgică (turnătorii, cuptoare de producție), extractivă (mine de cărbuni, metale feroase sau neferoase), chimică (producție sau prelucrare de SO2, NO2, clor, amoniac etc), mediile de sudură, vopsitorie/boiangerie (solvenți volatili), industria cauciucului sintetic (negru de fum, producție de anvelope) etc.
Agricultura expune la poluare atmosferică prin produșii volatili gazoși rezultați din descompunerea substanțelor organice sau anorganice folosite ca îngrășăminte pe câmp. Poluare semnificativă se întâlnește și în mediile de zootehnie.
In țările Lumii a Treia s-au descris poluări cauzatoare de BPOC prin mediul poluat de fum de lemn utilizat pentru gătit și încălzirea locuințelor.
Factorii de risc individuali
Deficitul genetic de alfa-1-antitripsină (AAT). Mucoasa bronșică suferă în timpul vieții numeroase microagresiuni atât prin substanțele poluante inhalate cât și prin factori infecțiosi. Acești factori de agresiune locala induc recrutare activă de celule imunocompetente (mai ales macrofage și PMN) care excitate și uneori prin necroză eliberează enzime proteolitice. Aceste enzime (catepsina,
elastaza și hidrolazele) reprezintă enzime proteolitice care pot autodigera propriile structuri proteice celulare sau din interstițiu dacă nu s-ar produce acțiunea protectivă a antiproteazelor. Dintre antiproteaze cel mai bine studiat ca efect și semnificație este AAT. Deficitul de AAT determinat prin mutații genice lipsește mediul tisular pulmonar de această protecție, rezultatul fiind emfizemul pulmonar consecutiv disrupțiilor de pereți alveolari. Acest emfizem este de tip panacinar, foarte sever și apare la oameni tineri (până în 40 de ani) mai ales dacă sunt fumători. „Indivizii cu alele heterozigote sau homozigote asociate cu deficit de sinteză de AAT (PiMZ sau PiZZ) vor prezenta valori serice scăzute ale AAT protectoare (sub 10% din normal) ceea ce va determina o accelerare a evoluției leziunilor de tip emfizematos”. Scăderea VEMS va fi foarte accelerată (între 100 și 150 ml de VEMS pe an) iar dacă se asociază și fumatul se poate ajunge la cifre record de 150 ml/an, în forme precoce de BPOC extrem de grave. Acest model de risc genetic este extrem de clar, dar el nu se regăsește în populația de bolnavi cu BPOC decât într-o proporție de 1%.
Polimorfismele genice „în locusurile altor gene (regiunea de control a genei TNF-alfa și epoxid hidrolaza microsomială) sunt asociate cu creșteri de 10-15 ori a riscului de BPOC, dar prevalența în populație și deci ponderea reală a unor asemenea anomalii genice nu sunt evidente. Faptul că există familii cu concentrații mari de BPOC sugerează importanța unor factori genetici în etiologia bolii, ca și observația că nu toți fumătorii dezvoltă BPOC”.
Hiperreactivitatea bronșică (HRB) la metacholină și statusul socio-economic scăzut sunt asociate cu o scădere accelerată a VEMS respectiv, cu o prevalență crescută a BPOC. Nivelul educațional scăzut, venitul slab, alimentația deficitară (mai ales în legume și fructe proaspete care conțin factori antioxidanți) se corelează cu riscul crescut de boala.
Morfopatologie
BPOC reprezintă o boală care din punct de vedere morfopatologic afectează întreaga structură pulmonară. Descrierea sistematică a acestor modificări se referă la leziunile: 1. căilor mari aeriene, 2. căilor mici aeriene (periferice), 3. parenchimului pulmonar (alveole și interstițiu), 4. vascularizației pulmonare.
In faze mai avansate ale bolii se vor modifica și mușchii striați și miocardul, iar insuficiența respiratorie cronică împreună cu cordul pulmonar cronic decompensat induc o afectare morfofuncțională a întregului organism.
Complexul modificarilor morfopatologice din BPOC este suficient de specific, iar conse- cințele fiziopatologice ale acestuia determină un tablou caracteristic ce regrupează sindroamele de: disfuncție ventilatorie (obstructivă sau mixtă – restrictiv și obstructivă), insuficiența respiratorie (acută sau cronică), insuficiența cardiacă. Relația dintre modificările morfopatologice și corolarul lor fiziopatologic deși evidentă, nu poate fi prezentată ca o cauzalitate lineară de tip “anomalie structurală-disfuncție”. Acest fapt, coroborat cu marile progrese înregistrate în înțelegerea meca- nismelor celulare și moleculare ale bolii, a justificat introducerea conceptului de remodelare tisu- lară, mai exact de remodelare bronșică și vasculară pulmonară. Remodelarea miocardică deter- minată de instalarea cordului pulmonar cronic are similitudini cu remodelarea din alte forme de insuficiență cardiacă. In general, conceptul de remodelare tisulară se definește drept remanierea complexă a unui țesut plasat într-un anume context patologic, modificările dovedind un grad sem- nificativ de constanță și o relație indelebilă dintre structura și alterarea funcțională a acelui țesut.
În acest paragraf nu ne vom ocupa decât de modificările de structură pulmonară.
Căile aeriene mari prezintă o marcată hiperplazie și hipertrofie a glandelor submucoase, asociate cu hiperplazia celulelor caliciforme. Aceste modificări sunt responsabile de hipersecreția bronșică și de hipervâscozitatea secreției bronșice la pacienții cu BPOC. Alte modificări sunt mai
puțin constante și se referă la hipertrofia moderată a musculaturii netede bronșice și la atrofia inelelor cartilaginoase traheobronșice responsabile de alterarea proprietăților lor mecanice (un anumit grad de traheo-bronhomalacie). La nivelul peretelui căilor mari respiratorii se întâlnește și un infiltrat inflamator format din PMN, limfocite și macrofage. Consecințele globale ale acestor modificări sunt îngroșarea peretelui bronșic, (care devine mai puțin compliant) și modificarea segmentară a calibrului bronșic asociată cu prezența de secreții abundente și reologic anormale.
Căile mici aeriene sunt sediul leziunilor celor mai caracteristice ale BPOC. Boala poate fi descrisă ca o bronhiolită lent evolutivă de etiologie cel mai adesea tabagică. Modificările sunt caracterizate de înlocuirea epiteliului monostratificat ciliat cu un epiteliu pluristratificat de metaplazie malpighiană, asociată cu o marcată hiperplazie a celulelor caliciforme. Peretele bronhiolar este sediul unui marcat infiltrat inflamator format din PMN, limfocite de tip CD8 activate, de macrofage și fibroblaste. Un grad variabil de fibroză determină rigidizarea și distorsiunea peretelui bronșic; acestea, asociate cu prezența de secreții vâscoase, induc obstrucții parcelare de arbore bronșic. Consecința globală a acestor modificări este sindromul obstructiv “de căi mici”, evolutiv și ireversibil.
Parenchimul pulmonar este afectat prin leziunea cea mai caracteristică: emfizemul pulmonar. Expresia emfizemului este distrucția septurilor alveolare asociată cu dilatarea spațiilor alveolare distale bronhiolelor terminale, fără o fibrozare marcată a interstițiului restant. După cum modificările intereseaza global acinul sau doar o parte a sa, se descriu emfizemul panlobular și emfizemul centrolobular.
Emfizemul centrolobular este tipul cel mai prevalent întâlnit în BPOC, el fiind esențialmente legat de tabagism. Leziunile caracteristice emfizematoase se regăsesc în zona centrală acinară fiind legate de bronhiolele respiratorii și de canalele alveolare. Alveolele adiacente acestor căi mici respiratorii sunt afectate de infiltratul inflamator și manifestă din plin distrucții de perete în timp ce alveolele din periferia acinului sunt indemne. Dilatarea structurilor centroacinare determină apariția de mici bule centroacinare (“centrolobulare”).
Emfizemul panlobular afectează global întreaga arie acinară. Dilatațiile de tip bulos vor fi mai ample și vor interesa mai cu seamă lobii inferiori. Paradigma acestui tip de emfizem este reprezentată de bolnavii cu deficit de alfa-1-antitripsină deși și alți bolnavi cu BPOC pot dezvolta leziuni parcelare de emfizem panlobular. Emfizemul panlobular se regasește într-o mică măsură la indivizii vârstnici reprezentând morfopatologia “îmbatrânirii” plămânului. Uneori bolnavii de BPOC pot dezvolta bule voluminoase care au consecințe fiziopatologice și terapeutice particulare. Dezvoltarea tomografiei computerizate și utilizarea unor programe special create permite cuantificarea leziunilor emfizematoase și ipso facto diagnosticarea radiologică obiectivă a BPOC.
Vascularizația pulmonară prezintă modificări mai cu seamă în sectorul arterial, concretizate de remodelarea vasculară caracteristică arteriopatiei hipoxice pulmonare, substrat al hipertensiunii pulmonare secundare. Descrierea acestor modificări se va face la capitolul dedicat cordului pulmonar cronic.
Patogenie și remodelarea bronșică în BPOC
Etiologia BPOC este reprezentată de expunerea cronică la agenți de poluare atmosferică, cel mai adesea reprezentați de autopoluarea respiratorie prin fumat. Sursele de poluare nontabagică sunt legate de anumite contexte profesionale ce au fost prezentate mai sus.
Deseori se consideră că expunerea profesională agravează efectele fumatului dacă pacientul este și fumător.
Fumul de țigară are o compoziție extrem de complexă, însumând peste 4000 de substanțe volatile distincte. Contactul frecvent dintre componentele fumului de țigară și celulele mucoasei bronșice joacă rolul unor microagresiuni repetitive care determină leziuni celulare ce necesită intervenția unor mecanisme reparatorii. Se știe de asemenea că anumite substanțe prezente în acest fum induc activarea celulelor din peretele bronșic secretoare de citokine sau mediatori, unele cu efect chimiotactic pozitiv pentru celule proinflamatorii (PMN, limfocite și macrofage). In mod normal, integritatea citoarhitectonică a peretelui bronșic este asigurată prin integritatea matricei extracelulare. Matricea extracelulară este un edificiu tridimensional ordonat format din 60-70% proteoglicani (larg majoritari în alte țesuturi), din 25-30% fibre de elastină și doar 0.5% fibronectină. Atunci când se produce o agresiune, matricea extracelulară suferă o mică degradare proteolitică. Enzimele proteolitice implicate în remanierea matricei sunt: elastaza și metaloproteinazele. Sursele cele mai importante de elastaza sunt PMN și macrofagele excitate funcțional. Dintre metaloproteinaze cea mai importantă este colagenaza, capabilă de a degrada proteoglicanii. Integritatea structurală a matricei extracelulare este menținută grație unui echilibru dinamic subtil dintre producția și degradarea proteolitică a acesteia. Activitatea excesivă a enzimelor proteolitice este controlată inhibitoriu de către un complex de factori circulanți plasmatici dar activi la nivelul peretelui bronșic. Cea mai importantă moleculă este alfa-1-antitripsina, dar active sunt și beta-1-anticolagenaza și alfa-2-macroglobulina. In cursul proceselor microlezionale și reparatorii succesive compoziția în microfibre se alterează prin scăderea proporției de fibre de elastină și producția excesivă de fibre de colagen, așezate dezordonat. Așezarea lor dezordonată induce pierderea proprietăților elastice ale parenchimului pulmonar și fibrozarea progresivă a pereților bronșici și structurilor vasculare.
Una din teoriile patogeniei BPOC consideră că dezechilibrul proteaze-antiproteaze favorizează evoluția leziunilor specifice de emfizem. Acest fapt a și fost confirmat de identificarea unei populații umane cu deficit congenital genetic determinat de AAT, dar fenomenul cunoscut drept profil homozigotic pentru alelele nonproductive de AAT (Pizz) este extrem de rar ( nu mai mult de 1.5 sau 2% dintre pacienții cu BPOC), ceea ce nu poate satisface explicația exclusivă a unei afecțiuni cu prevalența BPOC. In plus, acest tip de emfizem este pur panacinar și apare la vârste tinere (în jur de 40 de ani).
O a doua teorie patogenică a BPOC consideră că leziunile ce determină alterarea peretelui bronșic sunt datorate unui dezechilibru dintre oxidanții și antioxidanții produși la nivelul peretelui bronșic. Fumul de țigară conține numeroși agenți oxidanți, iar PMN și macrofagele excitate produc la rândul lor molecule oxidante (peroxizi). Această pletoră de molecule oxidante inhibă efectul local al AAT și favorizează acțiunea locală a proteazelor. Se presupune că agenții oxidanți ar putea afecta și direct matricea extracelulară.
Drept sinteză, actualmente se crede că efectele repetitive locale ale fumului de țigară induc un efect chimiotactic pozitiv, iar prin molecule de adeziune (VLA-1) sunt reținute la nivelul peretelui bronșic macrofage activate și PMN. Acestea la rândul lor induc sosirea de limfocite CD8 activate (CD25) și conduc la activarea fibroblastelor și a miofibroblastelor. Acest complex de celule realizează un proces de tip inflamator cronic specific și substanțial diferit de cel din astmul bronșic în care pe primul plan se găsesc eozinofilele și mediatorii produși de ele.
În această inflamație cronică procesele reparatorii tisulare care implică regenerarea și înlo- cuirea celulelor lezate presupun următoarea succesiune de evenimente: 1. activarea macrofagelor; 2. eliberarea de factori de creștere și de citokine fibrozante; 3. activarea fibroblastelor și a miofi- broblastelor; 4. liza și sinteza de fibre elastice; 5. creșterea sintezei de fibre de colagen; 6.
depunerea de fibre de colagen; 7. remanierea matricei extracelulare; 8. activarea metaloproteina- zelor și a inhibitorilor lor.
Consecința remodelării bronșice este reprezentată de îngroșarea marcată a peretelui bronșic. La același coeficient de constricție a fibrelor netede bronșice rezistența la flux va crește de 15 ori față de bronhia normală. O sumă de alți factori par să concure și la o modificare fenotipică a fibrei musculare netede bronșice care devine hiperplazică și mai veloce. Acest fenomen explică apariția la unii bolnavi de BPOC a fenomenului de hiperreactivitate bronșică.
Datele prezentate mai sus punctează domeniile cercetării fundamentale din domeniul BPOC întru identificarea unor mijloace terapeutice capabile de a bloca procesele inflamatorii bronșice din BPOC și de a găsi metode care să ducă la reversibilitatea leziunilor constituite de remodelare.
Clinica BPOC Semne și simptome
Semnele și simptomele BPOC se instalează progresiv și trebuie căutate activ în cursul anamnezei și a examenului fizic. Principalele semne și simptome întâlnite sunt tusea cronică productivă și dispneea de efort (aceasta din urma fiind cea mai frecventă cauză de prezentare la medic) dar și scăderea calității vieții.
Tusea și expectorația cronică reprezintă un semn aproape nelipsit în tabloul bolii.Tusea cronică precede sau este sincronă cu debutul dispneei la 75% dintre pacienții cu BPOC. Bronșita cronică, parte componentă a definiției BPOC, este definită drept o tuse zilnică (sau care afectează bolnavul în majoritatea zilelor unei săptămâni) cel puțin trei luni pe an, minim doi ani consecutivi.
Tusea prezintă o prevalență mare în rândul populației generale. În schimb, fumătorii se plâng mult mai rar de aceasta, deoarece consideră că a tuși este “un fapt normal pentru cine fumează”. Anamneza trebuie să fie deseori insistentă pentru a identifica vechimea reală și intensitatea tusei. Frecvent tusea este descrisă ca o tuse matinală, inițial intermitentă, apoi zilnică. Tusea din AB prezintă episoade de exacerbare paroxistică, deseori nocturne și la contactul cu un factor declanșator. Aceste elemente pot fi utile pentru diferențierea celor două entități.
Expectorația este greu de cuantificat la pacienții aflați in perioada stabilă a bolii, deoarece cea mai mare parte a sputei este înghițită.
Sputa obișnuită (din afara exacerbărilor) este albicioasă și aderentă (caracter mucos). În perioadele de exacerbare a BPOC volumul sputei crește, iar caracterul ei devine purulent (semn al numărului mare de PMN alterate).2
BPOC se asociază deseori cu alte boli, dintre care cea mai redutabilă este cancerul bronhopulmonar. Orice schimbare de caracter al tusei sau apariția de spute hemoptoice trebuie să ducă la recomandarea efectuării unei radiografii toraco-pulmonare standard, iar în caz de persistență a sputelor hemoptoice este indicată o fibrobronhoscopie. Există chiar opinia îndreptățită că atunci când un fumător suspect de BPOC se află la primul control medical pentru tuse sau dispnee să se efectueze o radiografie toracică. Relatarea unei expectorații cronice, zilnice și purulente reflectă în 80% din cazuri prezența unor bronșiectazii.
Dispneea este simptomul cel mai caracteristic pentru pacienții cu BPOC. Atunci când ea este manifestă se asociază cu disfuncția ventilatorie obstructivă ce definește boala. Apariția ei se asociază cu un prognostic mai prost și cu o incapacitate mai mare.
Dispneea se definește drept senzația de efort respirator crescut sau disproporționat. Inițial dispneea este de efort, cu caracter lent progresiv până când, într-un târziu devine dispnee de repaus. Caracterul lent progresiv face dificilă autoevaluarea intensității sale în timp de către pacient. Majoritatea prezintă dispnee de efort cu mult timp înainte de a solicita un consult medical, iar de
cele mai multe ori, pacientul asociază nejustificat debutul dispneei cu un eveniment acut (o exacerbare). Astfel, în cadrul anamnezei sunt necesare întrebări ajutătoare care să ofere bolnavului repere de timp si de severitate. Utilizarea musculaturii accesorii, vizibilă la inspecția pacientului, apare ceva mai tardiv în evoluția dispneei.
Există mai multe unelte clinice dezvoltate pentru a obiectiva și a cuantifica dispneea. În cele ce urmează le cităm pe cele ce au fost înglobate ca element de evaluare și stadializare în Ghidul GOLD.
COPDAssessmentTest (CAT) este un chestionar ce cuprinde 8 afirmații pe care pacientul le notează cu un scor de la 0 la 5 puncte, în funcție de aprecierea subiectivă a simptomatologiei, fiind folositor la monitorizarea impactului bolii asupra pacientului. Scorul maxim este astfel de 40, acesta reprezentând o simptomatologie foarte severă. Un scor de 10 este considerat semnificativ în Ghidul GOLD.
Scara Modified Medical Research Council (mMRC) își propune să cuantifice dispneea pacientului într-un mod obiectiv referitor la nivelul de efort pe care acesta poate să îl efectueze. Dispneea este evaluată printr-un scor de la 0 la 5 puncte, un scor mai înalt însemnând o severitate mai mare. Un scor de 2 este considerat semnificativ în Ghidul GOLD.
Ambele chestionare sunt disponibile în limba română și servesc, împreună cu evaluarea obiectivă spirometrică la încadrarea pacientului într-o grupă ce dictează și atitudinea terapeutică.
Scara Borg, spre deosebire de CAT și mMRC cuantifică dispneea după un efort imediat (de exemplu în cadrul unui test de mers de 6 minute); bolnavul își apreciază dispneea după un scor de la 0 (fără dispnee) – la 10 (dispnee extrem de severă)
Dispneea se poate agrava brusc fie în contextul unei exacerbări a BPOC, fie dacă se asociază o altă boala: insuficiență cardiacă stângă, pneumonie, trombembolism pulmonar, pneumotorax etc. Evaluarea pacientului trebuie să fie atentă pentru a nu rata diagnosticul corect.
Atunci când VEMS scade <30% din valoarea prezisă dispneea se manifestă la eforturi minime. Pentru alte valori ale VEMS intensitatea ei este percepută de către pacient cu variații, ceea ce face ca el să afirme “zile bune” și “zile rele”.
Uneori bolnavii de BPOC se plâng de respirație zgomotoasă, unii evocând chiar șuierături (wheezing). Această relatare poate pune problema diagnosticului diferențial cu astmul sau cu alte entități: cornaj laringotraheal, pseudowheezing laringian emoțional etc. Dacă se insistă, anamneza poate obține distincția de către pacient între șuierătură și respirație zgomotoasă cu “hârâială”, mai caracteristică pentru BPOC.
Nu în ultimul rând, anamneza activ condusă poate evidenția simptome ale sindromului de apnee în somn (SAS). Semnele generale ale SAS pot fi prezente: somnolență diurnă, senzație de somn neodihnitor, tulburări de concentrare intelectuală sau de memorie. Mai ales bolnavii obezi prezintă sforăit nocturn intens iar aparținătorii relevă episoadele de oprire a respirației (apnee). Pentru cuantificarea somnolenței diurne se folosește chestionarul Epworth și variantele sale.
Examenul fizic
Examenul fizic al pacientului cu BPOC are sensibilitate și specificitate redusă.
Inspecția nu este semnificativă decât la bolnavii în stadii avansate de boală. Pacientul este obez sau dimpotrivă hipoponderal, cu o slăbire importantă în ultimele 6-12 luni. Pacienții pot apărea cianotici, cu dispnee de repaus, adoptând “poziția de luptă”, șezândă cu membrele superioare sprijinite pe pat sau pe un plan tare anterior (spetează de scaun sau masă). Pacientul poate fi
polipneic și cu dificultăți de a vorbi cursiv pentru a-și menaja volumul curent, care chiar în repaus se face cu prea puține rezerve ventilatorii.
Respirația cu buzele pensate este evocatoare pentru o obstrucție bronșică importantă. Adevărat auto-PEEP, creșterea presiunii expiratorii prin pensarea buzelor impiedică colabarea expiratorie a bronhiilor mici, ușurând senzația subiectivă de dispnee expiratorie. Aspectul toracelui
„în butoi” decurge din mărirea diametrului anteroposterior și orizontalizarea coastelor, secundare hiperinflatiei pulmonare.
Modificările inspiratorii sunt reprezentate de utilizarea musculaturii respiratorii accesorii evidentă la nivelul gâtului (contracția scalenilor și a sternocleidomastoidienilor). Toracele are mișcări sugestive în inspir: partea superioară are o mișcare înainte și în sus iar partea inferioară își scade diametrul transversal (semnul lui Hoover). În inspir se poate constata și tirajul costal (contracția activă a mușchilor intercostali și aspirația peretelui prin presiunea negativă inspiratorie importantă) precum și depresia spațiilor supraclaviculare și suprasternal.
Modificările expiratorii se evidențiază prin utilizarea musculaturii abdominale la expir, acesta fiind prelungit.
Percuția decelează hipersonoritate pulmonară difuză și diminuarea excursiilor hemidiafrag- melor (manevra Hirtz) secundară hiperinflației pulmonare. Auscultatoriu se evidențiază un murmur vezicular difuz diminuat, cu expir prelungit și cu supraadăugare de raluri bronșice ronflante și uneori sibilante.
Împărțirea BPOC în cele doua forme clinice clasice („blue-bloater”– cu predominanța bronșitei și „pink-puffer” cu predominanța emfizemului) este uneori greu de aplicat în practica clinică, întrucât fiecare caz de BPOC este o combinație în grade variabile de emfizem și bronșită.
Semnele fizice de severitate sunt: utilizarea intensă a mușchilor accesori, frecvența respiratorie peste 25/minut, alura ventriculară peste 110/minut, semne de oboseală musculară (depresia paradoxală a abdomenului în inspir), flapping tremor ca semn de encefalopatie hipercapnică și alterarea conștienței (somnolență sau comă grad I-II).
Diagnosticul pozitiv și diferențial
Diagnosticul BPOC presupune trei etape: suspiciunea, confirmarea și diagnosticul diferențial.
Suspiciunea de diagnostic se emite la pacienții care relatează asocierea clinică de tuse, expectorație și dispnee cronică într-un context etiologic sugestiv: cel mai adesea tabagism de minim
20 pachete/an sau expunere profesională la noxe respiratorii de minim 10-15 ani. Tusea este intermitentă sau zilnică, rareori nocturnă, dispneea este persistentă și progresivă, cu agravare la efort și la infecții respiratorii.
Confirmarea se face prin efectuarea spirometriei/pneumotahogramei. Pentru diagnostic se folosește raportul VEMS/CVF <0.7 înregistrat după administrarea unui bronhodilatator (în practică: la 15 minute după administrarea corectă a 4 puff-uri de Ventolin).
Diagnosticul diferențial se face cu alte boli cronice inductoare de tuse, expectorație și dispnee.
Aceste boli sunt:
astmul bronșic (există un fond de atopie, dispneea prezintă exacerbări paroxistice cu reversibilitate mai rapidă, crizele sunt deseori nocturne, există reversibilitate la betamimetice sau la corticosteroizi);
bronșiectaziile (pe primul plan al tabloului clinic se află bronhoreea cronică predominant purulentă);
sindromul posttuberculos;
bisinoza (specific legată de expunerea la scame de bumbac);
mucoviscidoza (în variantele clinice incomplete în care predomină manifestările respiratorii).
Investigații paraclinice și evaluarea severității
Pacienții suspecți de a suferi de BPOC trebuie explorați paraclinic pentru a confirma diag- nosticul și pentru a evalua gradul severității, implicit prognosticul și rata de progresie a bolii. Inves- tigațiile sunt necesare atât în evaluarea bolnavilor din perioada de stabilitate clinică, cât și în perioadele de exacerbare a BPOC. Mijloacele de explorare sunt: explorările funcționale respiratorii (EFR), radiologia, gazele sanguine. Alte explorări paraclinice sunt necesare doar în condiții speciale.
Explorările funcționale respiratorii sunt reprezentate de spirometrie, la care se poate adăugă pletismografia corporeală și/sau factorul de transfer al monoxidului de carbon.
Spirometria se practică actualmente de cele mai multe ori sub forma de pneumotahogramă (curbă Flux/Volum). VEMS reprezintă cel mai utilizat parametru de identificare a sindromului obstructiv. De remarcat faptul că reproductibilitatea și sensibilitatea acestui indice nu sunt perfecte și că el este un indice integrativ, depinzând de înțelegerea și cooperarea pacientului, de starea mușchilor săi respiratori și de elasticitatea parenhimului pulmonar și a peretelui său toracic. Alte modificări ale curbei F/V sunt scăderea CV și a raportului VEMS/CV (indicele Tiffeneau). Dacă se constată o disfuncție obstructivă este obligatorie evaluarea reversibilității la un beta-2-mimetic cu efect rapid. Această practică trebuie luată în considerare în primul rând pentru diagnosticul diferențial cu astmul bronșic.
Testele trebuie interpretate cu prudență, iar datele actuale atrag atenția că există și pacienți care suferă de BPOC care pot avea un grad semnificativ de reversibilitate (o creștere a VEMS cu cel puțin 12% din valoarea teoretică sau cu 15% din valoarea de bază și care să reprezinte în volum absolut – minim 200 de ml). În consecință, noile ghiduri GOLD subliniază necesarul ca diagnosticul de BPOC să fie stabilit doar în cazul în care disfuncția ventilatorie obstructivă persistă și după administrarea de bronhodilatator.
Studiile actuale infirmă ipoteza că reversibilitatea la beta-2-mimetice cu efect rapid conform criteriilor sus-menționate ar prezice un răspuns mai bun la terapia cu bronhodilatatoare.
În stadiile incipiente ale bolii disfuncția obstructivă este prezentă doar la valori mici ale debitului pulmonar: sunt alterate debitele instantanee MEF25-75, MEF50. Aceasta reprezintă disfuncția obstructivă de “căi mici”, VEMS fiind normală.
Pletismografia corporeală sau metoda de diluție a heliului pot măsura volumul rezidual (VR)
și capacitatea pulmonară totală (CPT), obiectivând sindromul de hiperinflație pulmonară.
Difuziunea monoxidului de carbon (CO) evaluează atingerea interstițială funcțională datorată emfizemului. TLco precum și constanta de transfer Kco pot fi scăzute
Diagnosticul BPOC necesită evaluare spirometrică, deoarece definiția bolii implică prezența disfuncției obstructive.
Astfel, diagnosticul este precizat prin punerea în evidență a unui raport VEMS/CVF postbronhodilatație mai mic de 70% din prezis, deci a unei obstrucții la flux care nu este reversibilă. Până la emiterea ghidului GOLD din 2012, gradul acestei disfuncției definea și severitatea bolii. Actual, se folosește un scor combinat de evaluare a riscului. Urmărirea în timp a valorilor VEMS indică viteza de deteriorarea funcțională a bolnavului, ceea ce reprezintă ipso facto un element de prognostic.
Gazele sanguine indică prezența sau absența insuficienței respiratorii cronice (IRC). O hipoxemie arterială de repaus indică prezența IRC care într-o primă fază este normocapnică, iar într-o fază secundă sau în cursul exacerbărilor este hipercapnică. Prelevarea de sânge arterial este recomandată la pacienții care prezintă BPOC moderat și sever și cei care au o saturație a hemoglobinei ≤92% în aer ambiant, repaus. Evaluarea echilibrului acido-bazic poate evidenția acidoză respiratorie compensată sau decompensată. Gazometria este obligatorie când se pune problema unei oxigenoterapii la domiciliu. Corectarea hipoxiei prin administrarea de oxigen cu debit crescut (peste 4 litri/min) poate conduce la deprimarea centrilor respiratori, conducând la hipoventilație și acumularea dioxidului de carbon.
Radiografia toracică este în general săracă în modificări. Se poate decela aspectul de hiperinflație cu: diafragme jos situate și aplatizate, spațiu retrosternal crescut, desen pulmonar accentuat (prezența lui în treimea periferică a câmpului pulmonar), o hipertransparență pulmonară difuză. Uneori hilurile pulmonare sunt mărite prin componenta vasculară sau parenchimul pulmonar are aspect “murdar”. La unii bolnavi se pot detecta bule de emfizem. Amploarea bulelor poate fi obiectivată prin CT, ceea ce reprezintă singura indicație specială a CT în BPOC. CT permite și obiectivarea și cuantificarea modificărilor emfizematoase. Emfizemul centrolobular determină un aspect neomogen de zone hiperclare, avasculare care, spre deosebire de bule, nu au o delimitare evidentă (dată de un perete); emfizemul panlobular este caracterizat printr-o distrucție omogenă a parenhimului pulmonar. Se caută o corelare cât mai bună cu funcția respiratorie.
Este de recomandat a se efectua la diagnosticarea unui BPOC o radiografie pulmonară standard deoarece acești bolnavi prezintă un risc crescut de cancer bronho-pulmonar, iar radiografia poate contribui la un diagnostic precoce al tumorii la acești bolnavi. Radiologia permite și diagnosticarea unor alte afecțiuni care se pot ascunde în spatele unor pacienți cu tablou clinic de BPOC stabil sau exacerbat: pneumonii, pneumotorax, insuficiențe cardiace, infarcte pulmonare etc.
Strategia explorării paraclinice impune drept investigații de rutină: pneumotahograma pentru identificarea valorilor VEMS, CV și MEF25-75, MEF50, răspunsul la bronhodilatatoare, radio- grafia toracică și eventual DLco. În forme moderate/severe trebuie adăugate: gazometria arterială, ECG, hemograma (eventuala poliglobulie), pletismografia corporeală sau tehnica de diluție a heliului pentru determinarea volumelor pulmonare. La pacienți tineri cu emfizem sever se poate determina valoarea alfa-1-antitripsinei serice (AAT valori normale: 150-350 mg/dl). Pacienții care prezintă suspiciune de AB pot fi evaluați cu test de provocare nespecifică (histamină sau meta- colină) pentru obiectivarea hiperreactivității bronșice sau cu monitorizarea PEF-ului. Dacă pacientul este obez și sforăie noaptea, sau are alte elemente clinice sugerând SAS, se poate indica o polisomnografie.
Investigațiile hemodinamice pulmonare sunt necesare dacă se suspectează hipertensiune arterială pulmonară și cord pulmonar cronic. Echocardiografia a devenit o investigație rutinieră. Cateterismul cardiac poate fi o explorare de excepție la pacienții cu hipertensiune arteriala pulmonară (HTP) severă la care se planifică o intervenție toracică importantă: chirurgie de rezecție a bulelor de emfizem sau transplant pulmonar.
Clasificarea clinică (după criteriile ATS) identifică următoarele forme în funcție de VEMS: ușoară (<50%), moderată (35-50%), severă (<35%). Urmărirea anuală a VEMS poate identifica bolnavii cu scădere accelerată a funcției respiratorii (>65-70 ml/an) ceea ce reprezintă un factor de alertă.
BPOC:
Prognosticul poate fi evaluat în funcție de severitatea disfuncției obstructive a bolnavului de
vârsta sub 60 de ani și VEMS >50% : supraviețuire la 5 ani 90%,
vârstă peste 60 ani și VEMS <50% supraviețuire la 5 ani 75%,
declin accelerat al VEMS: supraviețuire la 10 ani 30%,
VEMS <750 ml mortalitate la 1 an 30% și la 10 ani 95%.
Tratamentul BPOC
BPOC este o suferință cronică cu evoluție naturală îndelungată grevata de exacerbari a căror frecvență și severitate modulează progresia bolii.
Pacienții cu BPOC sunt urmariți în special în serviciile de pneumologie și medicină internă, în conlucrare directă cu medicul de familie. Alte specialităti pot fi implicate pentru evaluarea complicațiilor sau comorbiditățiilor.
Principalele aspecte de avut în vedere sunt:
Evaluarea inițială
Investigațiile în perioada stabilă și explorările suplimentare
Supravegherea pe termen lung
Profilaxia primară și secundară
Tratamentul farmacologic
Tratamentul nonfarmacologic (oxigenoterapia cronică, ventilația noninvazivă și reabilitarea respiratorie)
Exacerbarea BPOC
Evaluarea inițială
Diagnosticul pozitiv al BPOC include o evaluare clinică amănunțită (anamneza, examen clinic) și confirmare prin spirometrie (disfuncție ventilatorie obstructivă ireversibilă sau puțin reversibilă). Anamneza trebuie să identifice bine simptomele (dispnee, tuse, expectorație etc.), istoricul de exacerbări (frecvență, severitate, indicație de antibioterapie/corticoterapie sistemică) și elementul etiologic (fumat, context profesional, poluare) elemente importante in decizia terapeutica.
Impactul BPOC la nivel individual, conform actualei clasificari GOLD (Global Initiative in Obstructive lung disease) presupune evaluarea combinată a severității obstrucției, simptomelor și frecvența exacerbărilor.
Severitatea obstrucției ventilatorii este estimată în funcție de valoare VEMS (exprimată ca procent față de valoarea teoretică) post bronhodilatator (condiție generală VEMS/CVF
<70%):
Stadiul 1 (usor): VEMS >80%
Stadiul 2 (moderat): VEMS 50-80%
Stadiul 3 (sever): VEMS 30-50%
Stadiul 4 (foarte sever): VEMS <30%.
Prezența sau absența simptomelor evaluate prin scala de dispnee MMRC (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale – 5 grade de severitate: 0 – dispnee la eforturi mari; 4 – dispnee la eforturi minime) sau chestionarul CAT (COPD Assessment Test – 8 întrebări referitoare la simptome, fiecare punctate între 0-5 funcție de intensitate). Astfel, simptomele sunt considerate semnificative pentru MMRC >2 și CAT >10.
Exacerbările sunt considerate frecvente când sunt mai multe de 2/an. Astfel, actuala clasificare GOLD prevede existența a 4 grupe de risc:
Grup A – risc scăzut, simptome reduse: Stadiul I sau II de obstrucție după VEMS și/sau 0-1 exacerbări pe an; CAT <10 sau MMRC 0 sau 1.
Grup B – risc scăzut, simptome semnificative: Stadiul I sau II de obstrucție după VEMS
și/sau 0-1 exacerbări pe an; CAT ≥10 sau MMRC ≥2.
Grup C – risc crescut, simptome reduse: Stadiul III sau IV de obstrucție dupa VEMS
și/sau ≥2 exacerbări pe an; CAT <10 sau MMRC 0 sau 1.
Grup D – risc crescut, simptome semnificative: Stadiul III sau IV de obstrucție după VEMS și/sau ≥2 exacerbări pe an; CAT ≥10 sau MMRC ≥2.
Pentru fiecare caz în parte încadrarea în unul din cele patru grupuri va ține cont de parametru cu valoarea cu gravitatea maximă (exemplu: un pacient cu VEMS 60% corespunzator stadiului 2, prezența de 3 exacerbări/an și MMRC 1 va fi încadrat în grupul C).
Evaluarea comorbidităților este obligatorie la luarea în evidență a bolnavului. Cele mai importante sunt cele cardiovasculare (hipertensiune arterială, cardiopatie ischemică cronică), digestive (ulcer duodenal, hepatopatii cronice), sindromul de apnee în somn, metabolice (obezitate, diabet zaharat, dislipidemii), tumori maligne (risc înalt mai ales pentru cancer bronhopulmonar).
Investigațiile în perioada stabilă și explorările suplimentare Explorarea de bază la luarea în evidență din perioada stabilă:
Examenul clinic.
Spirometrie cu test bronho-dilatator cu beta-mimetic de scurtă durată.
– Radiografia toracică standard
Evaluare comorbidității cardiovasculare
Explorări alternative, la indicația pneumologului:
În caz de BPOC mediu/sever (VEMS <50%) se vor efectua: gazele sanguine (evaluarea hipoxemiei și/sau hipercapniei), hemograma (eventuala poliglobulie), ecocardiografie (evaluarea hipertensiunii arteriale pulmonare),.
La un pacient tânăr (sub 40 de ani) sau nonfumător se vor efectua: dozarea alfa-1- antitripsinei plasmatice, un test al sudorii (forme eliptice clinic de mucoviscidoză) și tomografie computerizată (pentru evidențierea de bronșiectazii sau de patologii interstițiale).
Fibrobronhoscopia se face cu următoarele indicații: hemoptizie , anomalii radiologice (mai ales hiluri asimetrice), pneumonii repetitive.
În caz de hipertensiune arterială pulmonară semnificativă se vor suspiciona: SAS (se va efectua polisomnografie) sau trombembolismul pulmonar (tomografie computerizată cu contrast).
Supravegherea pe termen lung
– Controlul clinic de rutină se va efectua la interval de 6 luni. Cu această ocazie se vor evalua: sevrajul tabagic, adecvarea tratamentului și aderența la tratament, gazele sanguine (cel puțin SaO2).
Spirometria și ECG se vor efectua la 12 luni, pentru a evalua progresia deteriorării VEMS sau apariția unor modificări cardiace.
Se va evalua oportunitatea reabilitării respiratorii.
Profilaxia primară și secundară Profilaxia primară:
– Combaterea tabagismului. Profilaxia primară se referă la acele măsuri sortite să elimine factorii etiologici ai BPOC. Combaterea fumatului (a autopoluării cu fumul țigaretelor) este cea mai importantă măsură. Combaterea tabagismului reprezintă singura măsură susceptibilă de a diminua prevalența populațională a BPOC. Vârstele asupra cărora trebuie să se exercite cea mai mare presiune în lupta antitabagică sunt adolescența (perioadă în care debutează de cele mai multe ori fumatul) și perioada 40-45 de ani, când de cele mai multe ori se instalează insidios BPOC.
– Expunerea profesională. Anumite locuri de muncă cu poluare atmosferică importantă pot contribui activ la instalarea unei BPOC. Atunci când contextul profesional este sugestiv, iar forma de boală pare cu potențial evolutiv important, se poate recomanda schimbarea profesiunii sau a locului de muncă. Aceste persoane trebuie avertizate în mod activ și repetat asupra riscului suplimentar al fumatului.
Profilaxia secundară:
– Sevrajul fumatului reprezintă la ora actuală singurul mijloc prin care se poate încetini deteriorarea VEMS, odată ce s-a diagnosticat un bolnav cu BPOC. După 1-2 ani de la abandonul fumatului, rata de scădere a VEMS devine comparabilă cu aceea a unui nefumător la mulți dintre pacienți. Diversele metode moderne de sevraj au crescut mult eficiența sevrajului, față de tentativele spontane de abandon ale fumatului. Cele mai bune cifre vorbesc de 45% rată de succes, atunci când se asociază psihoterapie și vareniclina, față de numai 9% la tentativele spontane. Alternative terapeutice sunt substituenții de nicotină și bupropion.
Antibioticoterapia corect administrată cu ocazia episoadelor de exacerbare poate proteja pacienții cu BPOC de degradarea suplimentară a VEMS. Administrarea profilactică a antibioticelor nu are valoare terapeutică și poate reprezenta un mod de selectare a unor tulpini bacteriene cu grade înalte de rezistență la antibiotice.
Vaccinarea antipneumococică este recomandată pentru pacienții peste 65 ani sau mai tineri dar cu comorbidități severe în special cardiovasculare.
Vaccinarea antigripală anuala este recomandată în special la pacienții vârstnici și cu forme severe de BPOC.
Tratamentul farmacologic
Medicamentele folosite în tratamentul BPOC sunt: bronhodilatatoarele, corticosteroizii și
alte medicații (fluidifiante, antioxidante).
Bronhodilatatoarele
Bronhodilatatoarele reprezintă terapia de bază în BPOC și sunt de 3 tipuri:
betamimetice (cu durată scurtă sau cu durată lungă de acțiune);
anticolinergice (cu durata scurtă sau lungă de acțiune);
teofiline retard.
dovedit că pacienții, care primesc medicație bronho-dilatatoare, sunt ameliorați clinic în ceea ce privește dispneea și toleranța la efort, chiar dacă parametrii funcționali nu sunt ameliorați la testul cu betamimetice sau VEMS nu se ameliorează pe parcursul tratamentului mai îndelungat. Acest efect este pus pe seama reducerii distensiei pulmonare, datorate unei mai bune eliminări a aerului captiv în teritoriile alveolare destinse (“air trapping”).
Betamimeticele își bazează efectul pe stimularea beta-receptorilor de la nivelul arborelui traheobronșic. Aceștia sunt de tip beta 2; din această cauză, moleculele moderne cu o înaltă selectivitate au efecte minime de tip beta 1 (cardiovasculare). Receptorii beta 2 sunt conectați la
adenilciclaza submembranară din celulele musculare netede, care determină creșterea nivelului intracitoplasmatic de AMPc și scăderea Ca++ disponibil și consecutiv relaxare a contracției. Toate moleculele disponibile, dar mai cu seamă cele de scurtă durată, determină retroinhibiție a sintezei de betareceptori, cu scăderea efectului biologic la administrări repetate (tahifilaxie), dar acest efect este corectibil prin administrarea concomitentă de corticosteroizi.
Betamimeticele cu durată scurtă de acțiune (BADSA), reprezentate de salbutamol, fenoterol și terbutalină, sunt recomandate a fi administrate în tratament inhalator (MDI) la nevoie, ori de câte ori pacientul resimte dispneea agravată sau profilactic, înainte de a efectua un efort fizic. Efectul lor se instalează rapid, în 2-5 minute de la administrare. Numărul de pufuri administrate zilnic devine un indicator indirect al stării clinice a pacientului. La doze uzuale, sub formă inhalatorie (6-8 pufuri pe zi), efectele secundare sunt mici. La prescriere per os apar tahicardia și tremorul extremităților, ceea ce limitează indicațiile acestei căi de administrare. Ele pot fi administrate sub formă de nebulizare (2,5-5 mg), în decurs de 15 minute, metodă rezervată cazurilor cu insuficiență respiratorie severă. Chiar și la doze mari efectele secundare sunt mici (tahicardie sinusală sau tremor discret de extremități, hipopotasemie). Pacientul trebuie instruit asupra tehnicii de administrare a MDI și, dacă are probleme de coordonare a mișcărilor, trebuie prescrisă o cameră de expansiune (Spacer).
Betamimeticele cu durată lungă de acțiune (BADLA) sunt reprezentate de salmeterol, formoterol si mai nou indacaterol. Durata mare și stabilitatea acțiunii, ca și puținele efecte secundare, le-au impus drept o adevărată medicație de fond la pacienții cu BPOC. Salmeterolul și formoterolul se administrează de două ori pe zi la ore fixe, indacaterolul se administrează în doză unică zilnică având un efect bronhodilatator superior. Efectul formoterolului se instalează rapid (3-5 minute) putând fi astfel administrat și la nevoie, în loc de BADSA.3
Tratamentele cronice cu BADLA au indus o scădere semnificativă a numărului de exacerbări, ceea ce justifică atribuirea și a altor efecte biologice observate in vitro. Aceste efecte sunt: stimularea transportului mucociliar, citoprotecția mucoasei bronșice, activitate anti-neutro- filică și limitarea remodelării bronșice. Fenomenul de tahifilaxie este mai puțin exprimat în cazul pacienților cu BPOC. Asocierea de bronhodilatatoare anticolinergice poate crește efectul clinic al tratamentului la pacienții cu BPOC sever.4
Anticolinergicele (bromura de ipratropium și tio-tropium) reprezintă o medicație extrem de utilă pentru bolnavii de BPOC. Efectul lor se bazează pe blocarea receptorilor muscarinici (M1, M2, M3) de la nivelul terminațiilor nevoase parasimpatice colinergice din bronhii, care reprezintă principalul sistem nervos bronhoconstrictor.
Ipratropium se recomandă a fi luat la intervale fixe la 6 sau la 8 ore (6-8 pufuri pe zi). Introducerea unor anticolinergice inhalatorii cu durată lungă de acțiune (tiotropium) a crescut substanțial interesul pentru acesată clasă de bronhodilatatoare.
Tiotropium are avantajul unei administrări unice zilnice, efectele favorabile fiind funcționale, de ameliorare a calității vietii și de reducere a ratei exacerbărilor, ceea ce îi conferă o indicație de primă mână în tratamentul BPOC. Efectele secundare sunt practic neglijabile, nefiind dovedite efecte adverse la administrare corectă în adenomul de proatată sau în glaucom (doar dacă se administrează incidental ipratropium în ochi).5
Teofilina are mecanisme de acțiune insuficient cunoscute. Efectele certe sunt de bronhodi- latație, dar amplitudinea acestui efect este inferioară celui oferit de simpaticomimetice și de anticolinergice. Din această cauză, teofilina tinde să fie o indicație de terapie asociativă, de intenție secundară pentru pacienții severi, recomandată în tratamentul BPOC numai în formele retard.
Indicația teofilinei este la acele forme, care au simptomatologie nocturnă persistentă, cu insuficiență respiratorie importantă sau cu SAS. Efectele secundare mai importante, ca și securitatea terapeutică mai mică, impun precauții de folosire.
Efectele secundare cele mai comune sunt insomnia, tahicardia sinusală și aritmiile, nervozitatea și tremorul extremităților. Deoarece tratamentul este de lungă durată, este recomandabil a se face dozarea nivelului plasmatic la debutul administrării, știindu-se că profilul de metabolizare hepatică este remarcabil de stabil pe toată durata vieții individului.
Doza este de 10 mg/kg/zi cu doză totală maximă de 600 mg/zi. Oferta actuală de forme cu priză zilnică unică sau de două ori pe zi conferă teofilinei retard o complianță foarte înaltă din partea bolnavilor.
Schemă maximă de tratament bronhodilatator, la un pacient cu BPOC grav: anticolinergic + beta mimentic cu durata lunga de actiune + teofilina retard.
Corticosteroizii
Inflamația cronică din BPOC este de natură semnificativ diferită de aceea din astmul bronșic. Profilul celular și citokinic diferit face ca eficiența corticoterapiei din BPOC să fie mult inferioară celei din astm.
Corticosteroizii inhalatori (CSI) pot fi administrați în perioada stabilă, în asociere cu terapia bronhodilatatoare, fiind recomandați la pacienții cu obstrucție semnificativă (VEMS <50%, Stadiile 3 și 4) și exacerbări frecvente (≥2 /an).
Efectul tratamentului de lungă durată cu CSI a fost evaluat prin mai multe protocoale de referință, efectuate în ultimii ani. Ele au demonstrat că CSI nu influențează semnificativ rata de degradare anuală a VEMS, indiferent de vârstă sau de stadiul de severitate a bolii. S-a observat în schimb reducerea a ratei exacerbărilor și o ameliorare a calității vieții acestor bolnavi.6
Tratamentul asociativ CSI+BADLA reprezintă o opțiune terapeutică frecventă în BPOC. Sub forma asocierii fluticazonă + salmeterol sau budesonid + formoterol, această ofertă terapeutică a semnificat ameliorarea tuturor parametrilor de evaluare utilizați: VEMS, calitatea vieții, numărul de ore de somn și calitatea somnului, numărul și severitatea exacerbărilor. Efectul excelent terapeutic se bazează pe potențarea reciprocă a efectelor CSI și BADLA la nivel molecular (translocație nucleară sporită a complexelor CS/GR, derepresie a sintezei de betareceptori și blocare a sintezei de citokine proinflamatorii). Medicația se dovedește sigură, fără efecte secundare semnificative.
Datele actuale argumentează pentru eficiența posologiei înalte: 50 mcg salmeterol + 500 mcg fluticazonă sau 9 mcg formoterol + 320 mcg budesonid, de 2 ori pe zi. Studiul Torch (2007) arată și o tendință de scădere a mortalității de toate cauzele la pacienții cu BPOC tratați cu terapie asociativă.3
Inhibitorii de fosfodiesteraza 4
Roflumilastul, reprezentantul acestei noi clase terapeutice de inhibitori de fosfodiesteraza 4 (IPDE4), are ca principală acțiune reducerea inflamației prin inhibarea degradării intracelulare a AMPc. Se administreaza în priză unică zilnică, întotdeauna asociat unui bronhodilatator cu durată lungă de acțiune, reducând frecvența exacerbărilor moderate sau severe, la pacienții cu BPOC sever sau foarte sever, tuse productivă și fenotip exacerbator.7
Terapia maximă de fond care se poate oferi azi bolnavilor cu forme grave de BPOC (grupurile C și D) se poate reformula astfel: CSI + BADLA, anticolinergic de lungă durată, teofilină retard sau roflumilast și la nevoie BADSA.
Alte medicații
Medicația mucolitică și antioxidantă (erdosteina, N-acetil cisteina – ACC, ambroxol și fensipirid) a fost evaluată în mai multe studii clinice. Deși o mica parte din pacienții cu spută vascoasă pot fi ameliorați clinic, beneficiul global este modest, nefiind actualmente recomandate pe scară largă în terapia BPOC.
Vaccinarea antipneumococică este recomandată pentru pacienții peste 65 ani sau mai tineri dar cu comorbidități severe în special cardiovasculare.
Vaccinarea antigripală anuală este recomandată în special la pacienții vârstnici și cu forme severe de BPOC.
Antibioticoterapia pe termen lung sau în cure scurte “profilactice” nu este dovedită ca utilitate. Ea comportă riscul selecționării de tulpini patogene microbiene antibioticorezistente.
Inhibitorii tusei sunt contraindicați în orice circumstanță clinică la bolnavii de BPOC.
Tratamentul adecvat în funcție de grupul de risc în BPOC 1
Grupul A:
prima opțiune: BADSA sau anticolinergic cu durată scurtă de acțiune
alternative: anticolinergic cu durată lungă sau BADLA sau combinație BADSA cu anticolinergic cu durată scurtă de acțiune
altă opțiune: teofilina
Grupul B:
prima opțiune: anticolinergic cu durată lungă sau BADLA
alternative: anticolinergic cu durată lungă și BADLA
altă opțiune: BADSA și / sau anticolinergic cu durată scurtă de acțiune; teofilina
Grupul C
prima opțiune: asociere CSI + BADLA sau anticolinergic cu durată lungă
alternative: anticolinergic cu durată lungă + BADLA; anticolinergic cu durată lungă sau BADLA + IPDE4
altă opțiune: BADSA și/sau anticolinergic cu durată scurtă de acțiune; teofilina
Grupul D:
prima opțiune: asociere CSI + BADLA sau anticolinergic cu durată lungă
alternative: CSI + BADLA + anticolinergic cu durată lungă; CSI + BADLA + IPDE4; anticolinergic cu durată lungă + BADLA; anticolinergic cu durată lungă + IPDE4
altă opțiune: mucolitice; teofilina; BADSA și / sau anticolinergic cu durată scurtă de acțiune.
Tratamentul nonfarmacologic
Oxigenoterapia și ventilația noninvazivă în perioada stabilă
Pacienții cu BPOC care dezvoltă insuficiență respiratorie cronică beneficiază de oxigenoterapie de lungă durată la domiciliu, element care crește supraviețuirea în stadiile avansate. Indicația se stabilește în perioada de stabilitate (nu în exacerbare), atunci când sub tratament corespunzator PaO2 ramâne sub valoarea de 55 mm Hg, sau când PaO2 este cuprins între 56 și 60 mmHg dar există asociate poliglobulia sau cordul pulmonar cronic. Durata de utilizare trebuie sa fie de minim 15-16 ore pe zi, care să includă obligatoriu perioada nopții. Calea de administrare este de obicei reprezentată de canula nazală, la un debit de 2-3 litri/minut, oxigenul fiind furnizat de un concentrator de oxigen. Titrarea debitului necesar de oxigen se poate face folosind pulsoximetria
nocturnă continuă (SaO2 aproximativ 88-92%), gazometria din sangele arterial (pentru evaluarea nivelului PaCO2), precum și monitorizarea clinică (apariția cefaleei matinale este semnul unei hipercapnii semnificative).8
La pacienții care sub oxigenoterapie au valori ale PaCO2 >55 mmHg, rămân hipoxemici (SaO2 <88 mmHg) și care au istoric de spitalizări frecvente (≥2/an) pentru episoade de decompensare cu acidoza respiratorie, se poate lua în discuție asocierea la oxigenoterapia de lungă durată, a ventilației noninvazive (VNI) cu doua nivele de presiune (BiPAP).10
Asocierea la BPOC a obezitatii și/sau a sindromului de apnee in somn (Overlap Syndrome) cat și prezența insuficienței respiratorii cronice hipercapnice, reprezintă o indicație de VNI de lungă durată la domicilui.
Reabilitarea respiratorie
În capitolul de patogenie, s-a arătat modul în care bolnavii cu BPOC cu forme severe dezvoltă insuficiență respiratorie cronică (IRC) și cord pulmonar cronic (CPC), care induc dimensiunile unei suferințe globale a întregului organism. Pe de altă parte, procesul inflamator cronic bronhopulmonar are un răsunet general, manifestat prin scădere ponderală până la cașexie, scădere a masei musculare striate, cu afectare cantitativă și calitativă a mușchilor respiratori. Secundar, bolnavii dezvoltă un sindrom depresiv, din cauza invalidării lor progresive fizice, pier- derii autonomiei uneori elementare și marginalizării sociale și familiale, sau sentimentului de culpă de a fi “povara familiei” și a societății. Toate acestea au determinat nașterea conceptului de “decon- diționare” a bolnavului de BPOC severă. Corolarul acestor constatări a fost crearea conceptului și a programelor de “reabilitare respiratorie”, sortite a combate fenomenul decondiționării.
Obiectivele generale ale unui program de reabilitare respiratorie (PRR) sunt următoarele:
să amelioreze supraviețuirea;
să amelioreze simptomatologia;
să amelioreze calitatea vieții;
să reducă nivelul consumului de medicamente și de servicii medicale;
să reducă numărul de exacerbări.
Există următoarele observații în ceea ce privește efectele PRR:
În ceea ce priveste supravietuirea există un singur studiu, care a arătat o ameliorare a acesteia, ca urmare a unui PRR, dar nu cu valori semnificative statistic.
Simptomatologia poate fi redusă semnificativ prin PRR, în special dispneea; consecința este creșterea toleranței la efort, atât în activitățile curente, cât și în eforturile submaximale.
Calitatea vieții a fost semnificativ ameliorată prin PRR atât pe perioada precoce postPRR, cât și de durata. Efectele unei sesiuni de 6-8 săptămâni de PRR, urmată de sesiuni unice lunare de întreținere, efectuate la domiciliu au fost demonstrate a fi remanente timp de 18 luni. Opinia specialiștilor este că miza unui asemenea program este de a determina pe pacientul reabilitat să își impună un program zilnic de mers, care poate să asigure menținerea rezultatelor sesiunii inițiale.
Costurile medicale pentru pacienții cu BPOC sunt de 6-7 ori mai ridicate decât pentru astmatici. Cea mai mare pondere o au costurile spitalizărilor pentru exacerbări și oxigenoterapia cronică. Mai multe studii au demonstrat reducerea semnificativă a internărilor pe durate de 3 până la 8 ani după debutul PRR.
S-a constat scăderea numărului de exacerbări, pe durata primului an după efectuarea
PRR.
Criterii de includere a unui pacient într-un PRR. Pacienții reprezentând candidați de primă instanță pentru PRR sunt: bolnavii moderați sau severi, care necesită oxigenoterapie de lungă durată, ventilație non-invazivă, care au exacerbări frecvente, sau care manifestă semne de depresie și tendință la marginalizare socială. La aceștia, trebuie adăugați pacienții recent externați după exacerbări, care au necesitat terapie intensivă și metode terapeutice invazive. Trebuie adăugate criterii socio-educaționale și culturale care condiționează aderența la asemenea programe.9
Exacerbările BPOC
Istoria naturală a BPOC se compune din perioade variabile de remisiune punctate de perioade de exacerbare.
Definiția exacerbării constă în apariția sau agravarea dispneei la un pacient cunoscut sau suspect de BPOC, dispnee care poate fi însoțită și de alte manifestări: apariția sau agravarea tusei, creșterea volumului zilnic și purulența sputei, subfebrilitate sau febră.
Cauza cea mai frecventă pare să fie infecția bronșică, infecțiile virale fiind responsabile de mai bine de o treime din exacerbări. Virusurile incriminate sunt: rinovirusuri, gripale și paragripale, adenovirusuri. Bacteriile incriminate sunt: Haemophilus influenzae, Branhamella, pneumococul, dar și Chlamydia, sau rareori Pseudomonas. Deși fenomenul colonizării bacteriene bronșice este bine cunoscut (prezența de floră bacteriană distal de generația 7 de diviziune bronșică), nu este clar actualmente raportul dintre încărcătura bacteriană și mecanismele inflamatorii cronice ale BPOC, deși există o demonstrație a unei legături între concentrații mai mari de neutrofile activate, TNF alfa și prezența de bacterii.
Fiziopatologic, pacienții cu BPOC prezintă în condiții de remisiune o obstrucție cronică, generatoare de hiperinflație distală, deoarece bronhiile se închid precoce în cursul expirului. Formele moderate și severe prezintă și o alterare a funcției musculaturii respiratorii. Din cauza hiperinflației, musculatura respiratorie (mai cu seamă diafragmul) lucrează în condiții mecanice dezavantajoase. Presiunea inspiratorie pe care o poate genera musculatura este scăzută, iar aceeași musculatură este suprasolicitată și în expir (presiune endexpiratorie crescută). Agravarea obstrucției din cursul exacerbărilor induce exagerarea acestor mecanisme, consecința fiind creșterea marcată a travaliului muscular respirator (consum până la 60-70% din oxigenul ventilat). Acest fenomen precipită apariția insuficienței respiratorii cu hipoxemie severă, la care contribuie și dezechilibrul ventilație/perfuzie, cu apariția de spațiu mort perfuzat și șunt sanguin transpulmonar. Instalarea fenomenului de oboseală musculară induce instalarea hipercapniei și a acidozei respiratorii, cu consecințe sistemice suplimentare. Hipoxia severă alveolară, acționând pe fondul unui pat arterial pulmonar remodelat hipertensiv, va induce agravarea hipertensiunii arteriale pulmonare, cu precipitarea decompensării cardiace și retenție hidrosodată. Aceste tulburări se instalează sucesiv și remisiunea lor se face într-un timp variabil (de la câteva zile până la câteva săptămâni). Cu cât tratamentul va fi mai eficace, cu atât pericolele quo ad vitam ale exacerbării vor fi mai mici, iar prognosticul se va ameliora.
Semnele clinice de fond ale BPOC se accentuează, iar tabloul insuficienței respiratorii medii sau severe și decompensarea cardiacă dreaptă pot apărea, în funcție de severitatea bolii din perioada stabilă.
Dacă bolnavul nu este cunoscut ca fiind purtătorul unei BPOC, diagnosticul diferențial se face cu: traheobronșita acută, pneumonia, exacerbarea unui astm bronșic, puseul supurativ suprapus unor bronșiectazii, unor sechele de tuberculoză sau unei fibroze pulmonare difuze, tromboembolismul pulmonar, insuficiența ventriculară stângă.
Atitudinea în exacerbarea BPOC are în vedere următoarele aspecte: a) identificarea unei cauze (comorbidități la un pacient cu diagnostic cunoscut de BPOC), b) evaluarea gravității și alegerea locului de îngrijire, c) tratamentul adecvat, d) supraveghere până la intrarea în fază de remisiune.11
Identificarea unei cauze trebuie să distingă între cauzele obișnuite și cele neobișnuite. Cauzele obișnuite sunt reprezentate de traheobronșitele bacteriene sau virale (cca. o treime din toate infecțiile bronșice). Mult mai rar, exacerbarea este consecința unei episod de poluare aeriană majoră. Toate aceste cauze se tratează identic – cu antibiotice – diferențierea între ele fiind dificil de făcut. Cauzele neobișnuite reprezintă de fapt adevărate comorbidități, BPOC de fond fiind dublată de o altă boală sau circumstanță acută cu efecte clinice și funcționale adiționale. Aceste cauze sunt: pneumonia, pneumotoraxul spontan, tromboembolismul pulmonar, insuficiența ventriculară stângă, administrare inadecvată de medicamente.
Examenele paraclinice în caz de exacerbare se indică în funcție de gravitatea clinică.
Formele non-severe nu necesită în mod obișnuit nicio investigație.
Formele severe impun următoarele explorări: radiografia toracică și ECG (informații privitoare la cauză), gazometrie și spirometrie (obiectivare a gravității); examenul microbiologic al sputei este dificil și deseori neconcludent (se va practica în acele forme severe în care ar putea fi suspectate etiologii infecțioase speciale/germeni cu rezistență la antibiotice).
Alegerea locului de îngrijire se face în funcție de evaluarea gravității cazului: formele non-severe vor fi îngrijite ambulatoriu, cele severe în spital, iar cele amenințătoare de viață în terapie intensivă/reanimare. Judecarea severității se face în primă instanță la domiciliul pacientului în caz de solicitare de urgență, iar în a doua instanță se face la camera de gardă, adăugând și mijloace paraclinice.
Elementele indicatoare trimiterii în serviciu de reanimare sunt: antecedente de BPOC grav cu stop respirator sau cardiac și tendința actuală de evoluție către stop respirator sau cardiac (respirație superficială-ineficientă, tendință paradoxală la bradipnee sau bradicardie, respirație paradoxală ca semn de oboseală musculară, instabilitate electrică a cordului), stare confuzivă sau comă. Paraclinic indicațiile de reanimare sunt legate de gazometrie: PaO2 <50 mmHg și PaCO2
>70 mmHg cu un pH actual <7,30 (acidoză respiratorie decompensată).
Criteriile de spitalizare sunt în primul rând de natură conjuncturală și de natură clinică și paraclinică. Conjunctural, în fața unui pacient cu potențial de agravare, la care se constată insuficiența mijloacelor de tratament la domiciliu, care are boli semnificative asociate, boli psihice sau tulburări care fac complianța terapeutică puțin probabilă este preferabilă spitalizarea. Același lucru este valabil pentru pacienții la care se constată mijloace de comunicare insuficiente sau dificultăți de evaluare a evoluției sub tratament. Criteriile clinice de gravitate impunând spitalizarea sunt: obnubilarea, dispneea severă de repaus (dificultate de a vorbi), tahipneea >25/minut, alura ventriculară >110/minut, cianoza severă cu tendință vizibilă la agravare, folosirea intensă a mușchilor respiratori accesori și semnele de oboseală musculară, un PEF <100 litri/minut, semnele de insuficiență cardiacă.
Tratamentul adecvat. Formele non-severe vor primi tratamentul indicat în perioadele stabile ale BPOC. Medicul se va asigura de corectitudinea administrării medicației și de complianța pacientului.
Formele severe vor primi în condiții de spitalizare tratament maximal:
Oxigenoterapie pe sondă nazală, în general în debit mic (2-3 litri/minut), avand ca scop menținerea unei SaO2 de 88-92%, cu monitorizarea nivelului de PaCO2 (la 30-60 minute după
inițierea tratatmentului) și a stării de conștiență, pentru a preveni apariția hipercapniei, acidozei respiratorii severe și instalarea encefalopatiei/comei hipercapnice. În general, creșterile (sub oxigenoterapie) de până la 10 mmHg ale PaCO2 față de valoarea inițială, cu păstrarea stării de conștiență, sunt acceptabile și bine tolerate.
Suportul ventilator în exacerbarea de BPOC poate fi de tip nonivaziv (pe mască nazală sau facială) sau invaziv (intubație orotraheală). Dacă în perioada stabilă rolul VNI pe termen lung este discutabil, ea putând fi utilă în cazuri atent selecționte (după cum s-a prezentat mai sus), la pacienții cu exacerbări severe, aplicată la momentul oportun, previne intubația orotraheală și complicațiile acesteia (pneumonia de ventilator, imposibilitatea sevrajului de ventilator), reduce mortalitatea și numarul de zile de spitalizare. Indicația de VNI este dată de acidoza respiratorie (pH <7,35 și PaCO2 > 45 mmHg) și/sau prezența de elemente clinice precum folosirea mușchilor respiratori accesori, mișcarea paradoxală a abdomenului (sugestive pentru oboseala musculară). În caz de eșec al VNI, sau când aceasta este contraindicată (pacient confuz/comatos/necooperant, instabilitate hemodinamică, aritmii ventriculare severe, insuficiență multiplă de organe, secreții bronșice abundente, traume/deformari/arsuri faciale, claustrofobie), se va apela la intubația orotraheala și ventilația mecanică.
Medicație bronhodilatatoare maximă: anticolinergice la 6 ore, betamimetice cu acțiune scurtă la nevoie (dacă există posibilitatea se vor administra nebulizări), eventual seara se poate administra betamimetic cu acțiune lungă, aminofilină i.v..
Antibioticoterapia se recomanda în special la pacienții cu forme moderat severe care prezintă tuse productivă cu spută purulentă și febră; în primă intenție se recomandă amoxicilin/clavulanat 1 g la 8 ore; acest tratament acoperă cele mai multe infecții bacteriene (Haemophilus, Branhamella, pneumococ sensibile la aminopeniciline, primele două posedând și betalactamaze); în caz de intoleranță la peniciline, se pot administra macrolide de generație nouă precum claritromicina care are un spectru suficient de extins pe Haemophilus și Branhamella, dar există peste 40% tulpini de pneumococ rezistente; durata tratamentului este de 7 – 10 zile. Exacerbările ușoare de obicei nu necesită terapie antibiotică iar exacerbările foarte severe sau pacienții ce necesită suport ventilator pot beneficia de antibioterapie cu spectru larg care să includă și bacteriile gram negative precum Pseudomonas
Corticosteroizii pe cale generală sunt indicați de rutină în excerbările formelor medii sau severe. Administrarea lor grăbește remisiunea dispneei și a simptomelor, ameliorarea hipoxemiei și a hipercapniei, diminuarea zilelor de spitalizare și scade riscul de recidivă a exacerbării pe durata următoarelor 6 luni. Dozele uzuale sunt de 0.5 mg/kg/zi, nu mai mult de 40-50 mg/zi prednison sau metilprednisolon, administrate matinal într-o singură priză. Dozele se scad progresiv cu 10-15 mg pe zi, iar durata tratamentului nu este necesar a fi peste 14 zile.
d ) Supravegherea până la intrarea în faza de remisiune. Pacientul va fi externat din spital, doar dacă prezintă semne de stabilitate clinică cel puțin 72 de ore. Tratamentul va fi prescris în continuare corespunzător stadiului BPOC și gravității exprimate în cursul exacerbării. Se va evalua indicația includerii într-un program de reabilitare respiratorie, recomandare de pus în practică la cel puțin 14 zile de la intrarea în remisiune clinică.
Pacienții care au necesitat ventilație mecanică pot avea indicație pentru includere precoce în PRR speciale destinate a contracara fenomenele de decondiționare accelerată, care se pot instala după exacerbări severe. Se va asigura o legătură medicală eficientă cu alte foruri medicale și în primul rând cu medicul de familie și cu anturajul bolnavului. Schema terapeutică recomandată la externare trebuie să fie accesibilă financiar pacientului.
Bibliografie selectivă
Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention, of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, updated 2013; www.goldcopd.org
Bogdan M. et al, Pnemologie. Editura Universitară « Carol Davila » 2008
Jenkins CR, Jones PW, Calverley PM et al. Efficacy of salmeterol / fluticasone propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease: analysis from the randomized, placebo-controlled TORCH study. Respir Res 2009;10:59
Tashkin DP, Fabbri LM. Long-acting beta agonists in the management of chronic obstructive pulmonary disease: current and future agents. Respir Res 2010;11:149
Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-1554
Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, et al., Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300:219
Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al., Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomized clinical trials. Lancet 2009;374:685-694
National Institute for Clinical Excellence (NICE). Management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. http://guidanceniceorguk/CG101/Guidance/pdf/English 2010.
Ries AL, Bauldoff GS, Carlin BW, et al. Pulmonary Rehabilitation: Joint ACCP / AACVPR Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2007;131:4S
Stoller JK, Panos RJ, Krachman S, et al. Oxygen therapy for patients with COPD: current evidence and the long term oxygen treatment trial. Chest 2010;138:179-187
Quon BS, Gan WQ, Sin DD. Contemporary management of acute exacerbations of COPD: a systematic review and metaanalysis. Chest 2008;133:756-766.
PNEUMONIILE
Monica Pop
Definiție
Pneumoniile se definesc ca infecții acute ale parenchimului pulmonar alveolar și/sau interstițiului (bronhiolele terminale, spațiile aeriene incluse în acinul pulmonar).
Pneumonia este un sindrom prin care se manifestă un număr mare de infecții diferite (peste 100 de germeni). Ele reprezintă o importantă problemă de sănătate publică datorită mortalității crescute, polimorfismului etiologic, cât și a dificultăților terapeutice legate de creșterea procentului de tulpini bacteriene rezistente la antibiotice.1-3
Pneumoniile pot fi împărțite în funcție de modalitatea dobândirii infecției în: pneumonii comunitare (CAP) precum și pneumonii nosocomiale (PN). Acest lucru subliniază nu atât originea infecției, cât mai ales diversitatea etiologică și problemele de evoluție și tratament pe care le ridică în mod curent pneumoniile.Mai intră în discuție bronhopneumoniile virale, pneumoniile la imunodeprimați, supurațiile pleuropulmonare și infecțiile bronșice. Pneumoniile comunitare sunt cele dobândite în afara spitalului și care debutează în primele 48 de ore după momentul spitalizării. Ele survin la pacienți care nu au fost spitalizați cu 14 zile înainte de debutul pneumoniei.2,3
Pneumoniile nosocomiale apar la o persoană spitalizată pentru o altă boală, pneumonia debutând la mai mult de 72 de ore după momentul internării.
Epidemiologie
În SUA se inregistrează anual 4 milioane de cazuri de CAP, din care 600.000 (15%) sunt spitalizate, iar 75.000 decedează. CAP se inregistrează 12-15 cazuri la 1000 adulți anual. Frecvența PC este mai mare în sezonul rece, în legatură nemijlocită cu epidemiile de gripă și alte viroze respiratorii. În Anglia la 2.500 de infecții respiratorii tratate în mediu extraspitalicesc, 100 sunt pneumonii, 20 pană la 25 necesită spitalizare și una dintre ele trebuie internată în servicii de Terapie Intensivă, din cauza tulburarilor respiratorii.
Incidența CAP care necesită spitalizare e apreciată la 258 cazuri la 100.000 locuitori. La persoane peste 65 de ani, aceasta crește la 952 de cazuri la 100.000 de locuitori.
Mortalitatea la pacienții cu CAP nespitalizați este sub 1%, crescând pentru bolnavii spitalizați la 11%. Alte statistici estimează mortalitatea variind între 6,5% și 21 %. CAP se situează pe locul al VI- lea cauza de deces.2,3
Etiologie
Etiologia probabilă a CAP se raporteză la vârsta pacientului.
Raportat la vârsta, etiologia probabilă a CAP poate fi după cum urmează :
La copil sub 6 ani etiologia probabilă poate fi o suprainfecție bacteriană după boli anergizante: Haemophillus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes.
– La copilul mai mare de 6 ani germenul mai des incriminat este Streptococcus pneumoniae.
La adolescentul și adultul tânăr etiologia mai frecventă este Mycoplasma pneumoniae, Clamydia pneumoniae.
La adultul peste 40 de ani predomină Streptococcus pneumoniae.
La vârstnic predomina Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, bacili Gram negativi.4,5
Fiziopatologie
Căile de apărare ale aparatului respirator pot fi sistematizate, după cum urmează :
Apărarea mecanică: – mucoasa nasofaringiană, epiglota, laringele, diviziunile bronșice;
clearance mucociliar;
tusea;
Apărarea humorală: – imunglobulinele: IgA, IgG (opsonine);
complementul (cale alternative);
substanțe biochimice: lizozim, transferină, fibronectină, surfactant, antiproteaze, antioxidanți,
Apărarea celulară: – macrophage alveolare;
limfocite,
PMN neutrofile.
Căile respiratorii sunt prevăzute cu un sistem de apărare care asigură menținerea sterilă a căilor respiratorii subglolice. Infecția apare când capacitatea de epurare microbiană este depăsită. Sunt descriși 3 factori care intervin în patogenia CAP: virulența microbiană, talia inoculului, terenul. De regulă, contaminarea în cursul CAP se produce, cel mai adesea, prin microaspirare după colonizare faringiană. Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae și Staphylococcus aureus fac parte, adesea, din flora comensală a căilor aeriene superioare. Pot fi găsite în faringe între 5 și 25% la adulți și 60 până la 90% la copii. Colonizarea cu germeni Gram negativi e favorizată de un teren propice: alcoolism, boli cronice, spitalizare îndelungată. Flora anaerobă, prezentă în bucofaringe proliferează în caz de dentiție deficitară. Într-un procentaj mic de cazuri contaminarea se poate face prin inhalare sau pe cale hematogenă (flebită septică sau endocardită).
Odată inoculul inhalat, acesta ajunge la caile aeriene distale, preferențial în lobii inferiori, lobul mediu sau lingulă, în special când tusea reflexă și epurarea mucociliară sunt alterate (tabagism cronic, bronșită cronică, alcoolism, anestezie). O infecție virală recentă sau concomitentă pot juca un rol major în alterarea mecanismelor de apărare, survenind astfel o suprainfecție bacteriană (în special în gripă). Când apărarea locală este depășită, poate apăre o bacteriemie, complicație a colonizării microbiene secundare unui focar extrapulmonar. Se poate întâlni colonizarea microbiană secundară, via canalele limfatice pleurale, putându-se dezvolta un empiem pleural. Unii microbi produc toxine favorizând un proces necrotic sau abcedare
Simptomatologie.
În mod normal, CAP se prezintă, cel mai fracvent sub 2 forme clinice: pneumonia francă și pneumonia atipică.
Forma francă are debut brutal, manifestat prin frison, hipertermie, cu un sindrom de condensare pulmonară la 2-3 zile, cu evoluție ciclică, decapiată prin antibioterapie precoce; tabloul corespunde unei pneumonii clasice pneumococice.
Pneumonia atipică are evoluție progresivă, precedată adesea de semne de infecție rinofaringiană, cu un cortegiu de semne funcționale bogate (tuse, durere toracică, cefalee, mialgii), dar cu sărăcia semnelor clinice, opacitate heterogenă nesistematizată de tip interstițial, hilo-bazal:
de regulă etiologia presupune germeni intracelulari (Mycoplasma sau Clamydia pneumoniae, Coxiella burnetti).9
Diagnostic
Este vorba de bronhopatie sau pneumopatie? este o pneumonie infecțioasă și în acest caz e vorba de o infecție loco-regională sau generală? care sunt factorii de gravitate și este caz de spitalizare? care e germenul etiologic incriminat?
Este vorba de o bronhopatie sau pneumopatie?
Prezența sindromului de condensare la examenul clinic și opacitate pulmonară pe radiografia pulmonară elimină bronșita acută sau acutizarea unei bronhopatii cronice. Mai mult, multe pneumopatii trec neobservate pentru că nu se însoțesc de sindrom de condensare. Ele pot fi observate în afara unui examen radiologic sistematic.
Este vorba de o pneumopatie infecțioasă netuberculoasă?
La cea mai mică suspiciune trebuie eliminată tuberculoza pulmonară prin 3 examene din expectorație în prezența unei forme progresive cu opacități heterogene de apex ( și în orice caz la imunodeprimați). Diagnosticul de embolie pulmonară este uneori dificil chiar și la pacienți cu sindrom de impregnare bacilară sau semne de alveolită infecțioasă și un posibil infarct pulmonar. La cea mai mică suspiciune se recomandă echo-Doppler venos și la membrele inferioare, eventual explorare angiografică. Poate intra în discutie plămânul “cardiac”forma subacută: este foarte greu de făcut diagnostic diferențial între pneumopatie și plămânul de”stază”, de altfel alveolita infec- țioasă poate decompensa insuficiența cardiacă. La cel mic semn de decompensare trebuie reco- mandat tratament diuretic. Pe de altă parte, pneumopatia infecțioasă poate fi primul semn al unui cancer pulmonar și în consecință, se recomandă obligatoriu endoscopia bronsică, în special la un fumător. Intră, de asemenea, în discuție, alergia la medicamente, legat de mediul înconjurrător, sau parazitară. Pe lângă etiologiile clasice, intra în discuție patologii legate de imunosupresie sau neoplazie ce pot debuta inițial prin forma pseudopneumopatică: vasculită necrozantă? hemoragie alveolară? granulomatoza limfoidă?11,12
Factorii de risc legați de imunosupresie profundă, respectiv răspuns al imunității celulare umorale, sunt repertoriate perfect la pacienții imunodeprimați sau imunodepresia e legată nemijlocit de gravitatea pneumopatiei. Este bine să se stabilească gravitatea bolii, indicațiile de spitalizare – izolare sau Terapie Intensivă ( în special intubație, ventilație artificială) .
În general trebuie să ținem cont de un index prognostic :
Vârsta peste 65 de ani (+1)
Dureri toracice, (+2),
Alterarea funcțiilor mentale (+2),
Semne vitale ( TA sistolică <90 mmHg sau >120 mmHg, polipnee>30/min (+2),
Cancer asociat (+4),
Etiolgie cu risc înalt (infecție cu Staphyolcoccus aureus, b. Gram negativi, pneumonie post-obstructivă, pneumonie de deglutiție (+2).
Scorul global obținut permite stabilirea unui index de mortalitate cu 5 clase de risc, în funcție de importanța scorului. De o manieră generală, la patul bolnavului, în afara mediului spitalicesc, în afara oricărui examen paraclinic, experiența și bunul simt trebuie să permită un bilanț satisfăcător asupra gravității și prognosticului pacientului: vârsta înaintată, toleranța scazută a simptomatologiei , insuficiența organică asociată sau alți factori usor de identificat.10
Diagnosticul etiologic
Identificarea agentului etiologic este dificilă neexistând metode rapide, sensibile și specifice, neinvazive pentru stabilirea etiologiei pneumoniei. În practică, este aproape imposibil de stabilit germenul incriminat în afara mediului spitalicesc, unde singurele accesibile sunt examenul bacteriologic al expectorației, foarte controversat, și hemocultura. În spital, la un pacient cu pneumonie comunitară gravă, metodele cu viza microbiologică pot fi făcute prin metode directe (examen bacteriologic al expectorației și/sau metode invazive prin scurt-circuitarea căilor respiratorii subglotice) sau metode indirecte.
Metode directe:
A. Examenul bacteriologic al expectorației, ca și mijloc de identificare al infecțiilor respiratorii netuberculoase, este foarte controversat: rezultatul poate fi fals pozitiv sau fals negativ. Dificultățile apar în contextul absenței expectorației ( pacient care nu expectorează, infecție bronhopulmonară neexudativă, contaminarea inevitabilă cu flora comensală din rinofaringe si cavitatea bucală). Chiar în condițiile recoltării impecabile, rezultatul poate să aiba doar valoare orientativă. Recoltarea trebuie făcută înainte de administratrea oricărui antibiotic (sau oprirea antibioticului de cel puțin 48 de ore), dimineața, a jeun, dupa clătirea gurii cu apă. Eșantionul de spută trebuie să ajungă la laborator la mai puțin de 3 ore. Analiza constă din:
Examenul macroscopic permite analiza salivei și evaluarea gradului de purulență. Examenul microscopic ne poate orienta etiologia. Se utilizeaza indexul Murray-Washington:
peste 25 de leucocite polinucleare și cel puțin 10 celule epiteliale bucale în câmpul microscopic.
Examenul microscopic dupa colorație Gram (mărire de 1000 cu imersie de ulei) permite determinarea abundenței florei bacteriene și determinarea germenului infectant după caracterele morfologice și tinctoriale.
Unele aspecte sunt sugestive, când constituie flora microbiană dominantă pe frotiu:9
Diplococi G+ în lanțetă încapsulați, sugestivi pentru Streptococcus pneumoniae
Cocobacili G- mici și pleomorfi sugerează Haemophilus influenzae
Coci G+ în grămezi sugerează Staphycococcus aureus
Bacili G- caracteristici pentru Klebsiella pneumoniae sau alt bacil G- aerob
Floră mixtă (coci G+ și bacili G- sugerează anaerobi)
Floră bacteriană absentă sau minimă pe frotiu pentru spute de calitate la pacienți care nu au luat antibiotic în prealabil, sugerează eliminarea bacteriilor uzuale.
Cultura expectorației, completată prin analiza cantitativă poate distinge germenul patogen infectant de germenii de colonizare. Infecția pulmonară conține cel putin 105 UFC (unități formatoare de colonii)/ml. Între 106-107 sunt considerați germeni obișnuiți. Este semnificativă prezența de anaerobi, frecvenți în cavitatea bucală.
Investigațiile paraclinice efectuate de rutină la pacienții spitalizati pentru pneumonii comunitare.
Investigații imagistice
Radiografia pulmonară. Este esențială pentru diagnosticul de pneumonie. Pe radiografie, în pricipiu, se descriu câteva tipuri radiologice, izolate sau combinate ( condensări, infiltrate, opacitate lichidiană, pneumotorace, adenopatie hilară satelită).
Condensarea pulmonară cu distribuție segmentară se descrie ca opacitate omogenă cu distribuție nonsegmentară cu margini relativ imprecisă, cu bronhogramă aerică.
Condensarea pulmonară cu distribuție nonsegmentară (pneumonie acinară), este de obicei unică, omogenă, cu margini imprecis delimitate.
Infiltratul interstițial (corespunde tipului radiologic de pneumonie interstițială). Se descriu opacități reticulare sau reticulonodulare localizate într-un anumit lob sau difuze bilateral; la periferie persistă aspectul reticulonodular, înlesnind precizarea tipului de afectare pulmonară.
Alte modificări radiologice, apărute în cursul unei pneumonii:
Abcesul pulmonar: se descrie ca opacitate unică sau multiplă, inițial opacă (de aspect tumoral), ulterior excavată cu nivel hidroaeric.
Gangrena pulmonară, rar întâlnită, se prezintă radiologic inițial sub forma unor zone multiple de hipertransparență în interiorul unei opacități; ulterior acestea confluează într-o cavitate mare care cuprinde lichid (puroi) și unul sau mai multe fragmente pulmonare necrotice.
Pneumotoracele sunt descrise ca și cavități aerice cu perete foarte subțire.
Colecția lichidiană, descrisă ca și opacitate omogenă ce interesează sinusul costodiafragmatic al hemitoracelui afectat, limita superioară are concavitatea în sus.
Adenopatia hilară satelită e mai rar întâlnită. Necesită diagnosticul diferențial cu o masă pulmonară.
Forme clinico-radiologice. Sunt 2 forme clinico-radiologice de pneumonii comunitare:
„tipice„ si „atipice”.
Pneumonia „tipică”are un debut rapid (brutal), caracterizat prin frison (unic, solemn), febră înaltă, durere pleuritică, condensare „lobară” clinic și radiologic, spută purulentă cu stare toxică, reprezentând pneumonia pneumococică. Mai pot exista și alți germeni implicați (Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumonia) de unde și denumirea de pneumonie bacteriană.9
Pneumonia „atipică”, după cum îi spune și numele: debut progresiv, cu un prodrom de câteva zile de infecție de căi respiratorii superioare, manifestate prin tuse seacă, cefalee, artralgii, mialgii, tulburări digestive. Sunt absente durerea de tip pleuritic și condensarea pulmonară ( la examenul fizic). Radiologic apare infiltrat interstițial. Caracterizează germeni atipici: Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia pneumoniae, Pneumocystis carinii, virusuri (virusul varicelei, herpex simplex). În realitate, tabourile clinice sunt intricate (pneumonia pneumococică se poate prezenta fără frison solemn, durere pleuritică și sindrom de condensare clinic și cu spută în cantitate mică); acest tablou apare și după tratamente antibiotice (frecvente aastăzi) și la vârste înaintate. De asemenea, trebuie să ținem cont de germenii “atipici” care pot determină la vârsnici sau la persoane cu comorbidități semnificative tablouri clinice proteiforme. Studiile efectuate au demonstrat o precizie de sub 50% in ceea ce privește precizia etiologiei. Etiologia nu poate fi precizată întotdeauna, respectiv tratamentul corect.
Computer tomografia. Oferă informații mai sensibile. Poate evidenția modificări tipice de pneumonie cu radiografie normală,dar și imagini de pneumonie în regiuni aparent normale pe radiografie. Totodată după aspectul infiltratului, se poate aprecia etiologia, precum și evoluția sub tratamentul antibiotic.9,10
Diagnostic pozitiv. Manifestări clinice13
Debutul bolii poate să fie rapid sau brutal în pneumonia francă lobară sau mai lent pe parcursul a câteva zile.
Febra este deseori prezentă. Frisoanele apar apar când se înregistrează ascensiune termică rapidă și înaltă. Uneori apar subfebrilități.
Starea generală e variabil alterată până la protrație
Apetitul poate să fie modificat, urmat de scădere din greutate.
Mialgiile și artralgiile sunt mai frecvente la persoanele cu febră sau la cele determinate de anumiți agenți patogeni.
Tusea poate să fie simptomul respirator dominant, în peste 80% din cazuri. Poate să fie neproductivă, sau cu expectorație mucoasă sau mucopurulentă.
Sputa poate prezenta striuri sanguinolente; hemoptizia francă este mai rar întâlnită. Dispneea poate să fie prezentă, gradul dispneii este raportat direct cu extindere procesului.
În formele severe se însoțește de insuficiență respiratorie manifestă, necesitând respirație asistată.
Durerea toracică se poate manifesta ca un junghi toracic, amplificată de inspir profund, tuse, strănut sau mișcări obișnuite. Durerea poate fi și difuză, mai puțin intensă, percepută ca o „jenă toracică”.
Manifestări de infecție de căi respiratorii superioare (rinofaringită) pot preceda sau însoți o pneumonie.
Tabloul clinic la vâstnici e mult mai puțin zgomotos și mai nespecific. Manifestările respiratorii sunt absente sau mai puțin intense. Poate fi observată doar agravarea simptomelor respiratorii preexistente, iar febra poate lipsi. Pneumonia se poate manifesta prin tulburări de conștiență până la comă cu alterarea stării generale, anorexie importantă cu scădere ponderală, astenie marcată și agravarea unor boli preexistente.
Examenul fizic respirator poate evidenția sindromul tipic de de condensare pulmonară cu limitarea unilaterală a amplitudinii mișcărilor respiratorii, zonă de matitate cu amplificarea transmiterii vibrațiilor vocale sau suflu tubar patologic, raluri crepitante. Uneori e prezent sindromul lichidian, care poate masca sindromul de condensare. Examenul fizic evidențiază polipnee, tahicardie, mai rar hipotensiune arterială.
Investigații paraclinice
Hemograma completă evidențiază leucocitoză severă (leucocite peste 20.000/mm3) cu neutrofilie importantă și devierea la stânga a formulei leucocitare. Prin deshidratare poate să apară hemoconcentrație (creșterea hematocritului și hipernatremie) prin deshidratare.
Gazometrie arterială pune în evidență hipoxemie de repaus hipocapnie și alcaloză respiratorie. Hipercapnia cu acidoză respiratorie poate să apară în formele severe de pneumonie sau în cazul unor boli preexistente (BPOC); în aceste situații se recomandă ventilația asistată. Acidoza metabolică este secundară șocului septic.
Probe biochimice pentru evaluarea funcției renale, hepatice. Se pot înregistra, de asemenea, creșterea transaminazelor și a bilirubinei prin deshidratare.
Ionograma. Se pot înregistra tulburări electrolitice prin același mecanism.
Serologia HIV este importantă, legat de imunosupresia dobândită, teren pe care se poate grefa orice infecție.
Hemoculturile pot fi utile pentru stabilirea etiologiei. Se recomandă în special la pacienții febrile. Se recoltează sange în puseu febril.
Examen al lichidului pleural: citologic, biochimic (proteine, glucoza, pH, LDH) și examen bacteriologic (frotiu, culturi pentru bacterii aerobe, anaerobe, bacilul Koch)
Este foarte important de subliniat că evaluarea clinică ar trebui să fie principalul factor de decizie pentru internarea în spital, iar socorul CURB-65 să ajute la luarea deciziei de internare:
CURB-65.16,7
Un scor 0 sau 1 – pacientul ar putea fi tratat în condiții de siguranță în ambulator. Un scor 2 ar putea sugera supraveghere scurtă. Scor 3 sau 4 sau, de regulă, 5 necesită internare în spital.
Tratament
Atitudinea în fața unui pacient cu pneumonie comunitară este diferit, în funcție de locul de îngrijire.
Tratamentul în ambulator
Majoritatea cazurilor cu pneumonie comunitară la adulți anterior sănătoși pot fi tratați în ambulator. În condiții de ambulator diagnosticul etiologic este minimal. Se practică eventual un examen microbiologic al sputei, când sputa se poate recolta și transporta în condiții corespunzătoare la un laborator de încredere.14
Tratamentul cu antibiotice este empiric și se administrează pe cale orală. Necesitatea administrării unui tratament parenteral din motive de severitate sau intoleranță digestivă impune spitalizarea, întrucât la ora actuală nu există condiții rezonabile de tratament parenteral în ambulator.
Tratamentul cu antibiotice trebuie să acopere germenii cel mai frecvent implicați: Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumponiae și Chlamydia pneumoniae. Nici una din alternative nu îndeplinește perfect acest deziderat. Pneumococul e cel mai frecvent germen implicat în etiologia pneumoniei comunitare și în același timp cu prognosticul cel mai defavorabil dintre cei 3 germeni. Ca urmare, un tratament oral cu antibiotice în ambulator trebuie să se adreseze în primul rând S. pneumoniae.
Amoxicilina rămane antibioticul oral de selecție pentru tratamentul ambulator al pneumoniei comunitare la adultul fară boli semnificative asociate, cu tabloul clinico-radiologic și/sau examen microscopic al sputei sugestive de pneumonie pneumococică sau în absența vreunui indiciu etiologic. Doza este de 1g la 8 ore pentru a atinge concentrații tisulare eficiente împotriva pneumococilor cu sensiblitate diminuată.17
Alternativele sunt: asocierea de aminopenicilină/inhibitor de beta-lactamază (amoxicilină+clavulanat, ampicilină+sulbactam) și cefalosporină orală de generația a II-a (cefuroximă) care sunt eficiente și împotriva unor germeni producători de beta-lactamază (Haemophilus influenzae, Moraxella catharralis, unii Bacili Gram negativi aerobi), eritromicină și
azitromicina care sunt active împotriva Mycoplasma pneumoniae și Chlamidia pneumoniae, dar mai puțin active împotriva Streptococcus pneumonia. decât amoxicilina; macrolidele mai noi (clari- tromicina și azitromicina care sunt mai eficiente împotriva Streptococcus pneumoniae decât amoxicilina; macrolidele reprezintă (alături de doxiciclină) variante pentru pacienții cu alergie la beta-lactamine.
Fluorochinolonele antipneumococice (moxifloxacina) sunt active împotriva majorității germenilor implicați în etiologia pneumoniei comunitare icluzând pneumococul (inclusiv unele tulpini cu sensibilitate diminuată la penicilină), M.pneumoniae și C.pneumoniae. Din aceste motive constituie o alternativă interesantă pentru terapia de primă intenție în pneumonia comunitară.18
La pacienții mai vârstnici sau cu boli asociate (ex. BPCO) sau la fumători există o frecvență mai mare a H.influenzae, M.pneumoniae și C.pneumoniae. Din aceste motive există o frecvență mai mare a H.influenzae, M.catarralis și respectiv mai mică a M.pneumonia și C. pneumoniae. Tratamentul antibiotic inițial recomandat constă în asocierea de aminopeniclină
+inhibitor de beta-lactamază (amoxicilină/clavulanat, ampicilină+ ulbactam) sau o cefalosporină de generația a II-a (cefuroxim) sau ca variantă macrolide noi (claritormicină sau azitromicină) care sunt active împotriva germenilor deși mai puțin active comparativ cu beta-lactaminele menționate mai sus. Moxifloxacina consitituie o alternativă și la acești pacienți.18
La tineri, în special sub 25 de ani, M.pneumoniae și C. pneumoniae sunt probabil mai frecvente decât S. pneumoniae La acești pacienți, precum și la cei ce îndeplinesc criterii clinice la care aspectul clinico-radiologic e evident „atipic” prima alegere o constituie probabil, o macrolidă nouă ( claritromicină și azitromicină), având avantajul unei mai bune toleranțe digestive față de eritromicină. În cazul suspiciunii de aspirație se recomandă amoxicilina + clavulanat (activ împotriva germenilor aerobi menționați mai sus și a anaerobilor), amoxicilină + metronidazol sau clindamicina singură.
În tabelul de mai jos sunt redate dozele și intervalul de administrare al celor mai folosite antibiotice în tratamentul ambulator oral al pneumoniilor comunitare. Durata tratamentului este de 7-10 zile pentru pneumoniile nonabcedate cauzate de S. pneumoniae, H. influenzae și alte bacterii. În cazul suspiciunii de M.pneumoniae, Chlamydia pneumoniae sau Legionella, antibioticul se administrează 14-21 de zile, iar în cazul confirmării Legionellei timp de 21 de zile. În cazul unei pneumonii abcedate, durata tratamentului e mai lungă (vezi abcesul pulmonar), de obicei minimum 4 săptămâni. Cotrimoxazolul nu trebuie administrat în pneumonia comunitară, din cauza rezistenței crescute a pneumococului și a germenilor atipici.
Tratamentul în spital
Tratamentul inițial este parenteral și, de cele mai multe ori, empiric. Uneori, examenul sputei în colorație Gram sugerează o anumită etiologie. Este recomandată recoltarea a cel puțin hemoculturi din 2 situsuri diferite la 10 minute interval, precum și o spută sub supravegherea unei asistențe medicale înainte de începerea tratamentului empiric antibiotic. Alte investigații etiologice se pot efectua în situații particulare, dar nu trebuie să întârzie administrarea tratamentului antibiotic.19
Etiologia este dominată de S. pneumoniae la care se adaugă Chlamydia pneumoniae, H.Influenzae, Legionella, bacili gram negativi aerobi și Staphylococcus aureus.Un istoric de aspirație posibilă sau probabilă sugerează o etiologie cu germeni anaerobi.
Ca antibiotic se recomandă administrarea de aminopeniciline/inhibitor de beta-lactamază (ex. amoxicilină/clavulanat) sau o cefalosporină de generația a II-a sau o cefalosporină de generația a III-a, la care se adaugă macrolida (eritrimicina, claritromicina sau azitromicina) în cazul suspiciunii unei etiologii cu Chlamidia pneumoniae sau Legionella.
Fluorochinolonele antipneumococice administrate parenteral în monoterapie pot constitui o alternativă.
Durata tratamentului este similară cu cea din ambulator, cu tendința de a administra pe perioada maximă indicată (10 zile și respectiv 21 de zile).
Tabelul 2.1. Dozele uzuale folosite în tratamentul oral și intravenos al pneumoniei comunitare, pentru antibioticele cel mai frecvent utilizate.15
Tratamentul în Terapie Intensivă
Diagnosticul etiologic este maximal, inclusiv manevre invazive (endoscopie bronșică) pentru a identifica cu precizie maximă agentul etiologic. În cazul absenței factorilor de risc pentru etiologia cu Pseudomonas, etiologia este dominată S. pneumoniae, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae și bacili Gram negativi. Tratamentul recomandat este injectabil și include asocierea de macrolidă sau flurochinolonă antistreptococică+ beta-lactamină (cefalosporină de gen. a III-a – ceftriaxonă, cefotaxim – sau aminopenicilină/ inhibitor de beta-lactamază – ex. amoxicilină
+ clavulanat – sau imipenem).19,20
În cazul existenței unor factori de risc pentru etiologia cu Pseudomonas aeruginosa (boala bronhopulmonară structurală, malnutriție, corticoterapie cronică, tratamente antibiotice prealabile prelungite), din cauza mortalității foarte mari a acestui tip de pneumonie tratamentul trebuie să cuprindă minimum 2 antibiotice cu acțiune eficientă antipiocianică. Se pot administra fie asocierea ciprofloxacină+beta–lactamină antipiocianică și antipneumococică (imipenem, meropenem, cefepimă, piperacilină+ tazobactam) sau o asociere de macrolidă sau fluorochinolonă
« respiratorie»+beta-lactamină antipneumococică (imipenem, meropenem, cefepimă, piperacilină+ tazobactam) și antipiocianică+aminoglicozidă.19,20
Tratamentul adjuvant. Hidratarea corectă e cea mai eficientă metodă de fluidificare a secrețiilor, pentru a favoriza eliminarea lor. Medicamentele expectorante nu sunt recomandate.
31
Antitusivele de tip central (codeine) sunt indicate în cazul pacienților cu paroxisme severe de tuse, care induc oboseală musculară respiratorie sau durere toracică. Administrarea de oxigen e indicată în cazul prezenței hipoxemiei. Ventilația asistată e rezervată pentru cazurile cu hipoventilație alveolară (hipercapnie cu acidoză respiratorie decompensate).
Existența unei pleurezii asociate impune puncția pleurală și examenul lichidului pleural pentru diferențierea pleureziei parapneumonice de empiemul pleural.
Evoluție. Supraveghere
Evoluția pneumoniei este foarte dinamică fiind dependentă de germenul cauzal.
Eficiența tratamentului antibiotic inițial și caracteristicile gazdei. Aprecierea evoluției unui pacient cu penumonie este complicată suplimentar de imprecizia diagnosticului de pneumonie, a identificării agentului patogen și de caracterul empiric al tratamentului inițial (și deci nerecunoașterea gradului său de eficiență).
Evoluția obișnuită a unei pneumonii bacteriene sub tratament antibiotic eficient este favorabilă și constă în ameliorarea până la dispariție a simptomelor și normalizarea constantelor vitale (temperatură, alură ventriculară, TA, frecvența respiratorie și gradul de oxigenare al reierului) în câteva săptămâni. O evoluție în afara acestor parametri ridică o serie de suspiciuni:
Terapie ineficientă (germen constituțional rezistent, ex. pneumococ rezistent la penicilină).
Factori care țin de gazdă și determină o evoluție prelungită.
Prezența unei alte afecțiuni: diagnostic eronat.
O boală subiacentă (deseori favorizează apariția pneumoniei) care modifică evoluția bolii.
O complicație a pneumoniei (ex. pleurezie parapneumonică sau empiem).
Evoluția inițială (primele 3-5 zile) este esențială pentru aprecierea eficienței tratamentului antibiotic. Elementele cele mai importante în urmărire sunt cele clinice: starea generală, apetitul, temperatura, alura ventriculară, TA, frecvența respiratorie, gradul de oxigenare al sângelui(saturația periferică sau presiunea parțială a oxigenului în sangele arterial). Normalizarea sau ameliorarea netă și semnificativă a acestor parametri, în contextul unei ameliorari a celorlalte simptome și respectiv a unei imagini radiologice staționare sau ușor ameliorate, semnalează o evoluție favorabilă și deci un tratament antibiotic eficient. De menționat că imaginea radiologică se poate extinde ușor în primele 24-48 de ore, mai frecvent în cazurile de deshidratare inițială sau în anumite etiologii (Legionella), fără ca acest lucru să traducă o evoluție nefavorabilă.20,21
Absența ameliorării parametrilor (sau agravarea lor) și/sau extensia sau agravarea lor presupune reevaluarea cazului:
tratamentul antibiotic trebuie schimbat; de regulă, în primele 72 de ore nu se modifică, doar dacă se constată agravarea semnificativă a tabloului clinic.
diagnosticul de pneumonie este greșit și, în consecință, trebuie reconsiderat cazul cu bateria de investigații care decurg. Se recomandă endoscopia bronșică cu lavaj bronșioloalveolar, borsaj protejat sau biopsie transbronșică sau chiar biopsia pulmonară prin toracoscopie videoasistată sau toracotomie exploratorie.
Supravegherea ulterioară, dupa ameliorarea semnificativă a manifestărilor clinice, presupune radiografii seriate pentru aprecierea rezoluția imaginii radiologice. Involuția radiologică este raportată la germenul implicat, dar și la factorii ce țin de gazdă.
Factorii de risc pentru o rezoluție întârziată pot fi: etiologia cu Legionella pneumophila (față de S. pneumoniae, Mycoplasma și Chlamydia pneumoniae) vârsta înaintată, alcoolism, BPCO, diabet zaharat, afectarea multilobulară, bacteriemia. În plus, prezența unui status imun alterat (inclusiv din cauza tratamentului cu corticosteroizi sau medicamente imunosupresoare)
prelungește durata rezorbției anomaliilor radiologice. Un studiu asupra rezorbției radiologice a pneumoniei comunitare, indiferent de etiologie și severitate, a indicat o rezorbție completă în 67% din cazuri la 4 săpatămâni, în 73% din cazuri la 6 săptămâni și în 85% din cazuri la 8 săptămâni de la inițierea tratamentului antibiotic. De aceea, se recomandă radiografie pulmonară de control la 4 săptămâni. Cu o rezoluție completă, pacientul este considerat vindecat. Dacă persistă anomalia radiologică supravegherea poate dura până la 8 săptămâni. Se poate recurge la biopsie pulmonară dacă se înregistrează o rezoluție incompletă în decurs de 4- săpătamâni. O cauză frecventă poate să fie obstrucția mecanică a bronșiei aferente teritoriului pneumonic (mai frecvent prin neoplasm, în special la fumători de peste 50 ani) și un corp străin (la copii).20,21
O situație particulară este reprezentată de pneumonia recurentă, care se definește ca reapariția unui episod pneumonic, după vindecarea completă a celui anterior. Cauzele pot fi:
locale
boli respiratorii ce pot mima o pneumonie recurentă
boală sistemică
bronșiectazii difuze.
Pacientul cu pneumonie comunitară trebuie supravegheat intensiv în primele 48-72 ore (sau poate în primele 5 zile) pentru certificarea evoluției favorabile și aprecierea eficienței tratamentului antibiotic. Reevaluarea la 48-72 de ore sau 5 zile este esențiala atât în ambulator cât și în spital. Ulterior se recomandă urmărirea pacientului cu efectuarea de radiografii la 2 și 4 săptămâni pentru verificarea completă (clinică și radiologică) a pneumoniei.21
Bibliografie
Harrison’s Principles of Medical Internal, Dan L. Longo, MD (Boston, MA,) 16th edition part nine, cap. 239, p.1528-1541
BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults – 2004 UPDATE, John Macfarlane ( Chairman and Editor).
Pneumonia: Review of Guidelines, Raja Dhar, supplement to Japi – January 2012; vol.60.
American Thoracic Society Documents of Adults with Hospital- acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia.
Thorax 2001: 56 ( supplIV) – A 2004 Pneumonia Guidelines update document has been produced by the BTS as part of the commitment to provide interim guidelines reviews.
Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community Acquired Pneumonia In Adults – Lionel A. Mandell et al.
British Thoracic Society- Standard of Care Committee-Guidelines Production Manual, 1 July 2012.
Waites KB, Saubolle MA, Talkington DF, et al: Cumitech 10A: Laboratory Diagnosis of Upper Respiratory Tract Infections (Sharp SE, coord ed.) Washington, DC:ASM Press ,2006.
Miron A. Bogdan (sub redactia) – Pneumologia, Ed. Universitară “Carol Davila” Bucuresti , 2008, pag. 97-118.
Hah HH, Beaty HN: Transtraheal aspiration in the evaluation of patiens with pneumonia. Ann Intern Med 72:183-187, 1970.
Spencer RC, Philp JR :Effect of previous antimicrobial therapy on bacteriological findings in patients with primary pneumonia, Lancet 2: 349-350, 1973.
Costello M, Yungbluth M:Viral Infections. In McPherson RA, Pincus MR (eds): Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods (21 st ed) Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007, pp.975-999.
Van de Eeden MM, Vlaspolder F, de Graaff, CS, et al: Value of intensive diagnostic microbiological investigation in low-and high patients with community- acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 24:241- 249,2005.
Niederman MS, Craven DE, Bonten MJ et al: American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America (ATS/IDSA, ) Guidelin for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and heath-care-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 171: 388-416, 2005.
HuchonG, Woodhead M – Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infection. Eur Respir. J, 1998; 11:986-991.
Niederman MS, Mandell LA, Grossman RF et al.- Canadian guidelines for the initial management of the community-acquired pneumonia: an evidence-based updata by the Canadian Infectious Disease Society and the Canadian Thoracic Society, Clin Infectious Dis, 2000: 31: 383-421.
Halm EA, Tertein AS – Management of community-acquired pneumonia, N Engl Med, 2002: 347:2039-2045.
Fine MJ, Auble TE, Yealy DM et al – A prediction rule to identify low-risk patients with community- acquired pneumonia. N Engl J Med, 1997; 336:243-250.
Farr BM, Sloman AJ, Fisch MJ – Predicting death in patients hospitalized for community-acquired pneumonia. Ann Itern Med, 1991; 115: 428-436.
Fraser RS, Pare JAP, Fraser RG, Pare PD – Infectious disease of the lung. In Synopsis of Disease of the Chest. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1994:287-391.
Marrie TJ – Acute bronchitis and community-acquired pneumonia. In: Fishman AP et al (eds). Pulmonary disease and disorders. McGraw-Hill, New York 1998; p.1985-1996.
ASTMUL BRONȘIC
Eugen Florin Georgescu, Mimi Nițu, Mihai Olteanu
Definiție
Astmul bronșic reprezintă o boală inflamatorie cronică a căilor aeriene care se caracterizează prin hiperreactivitatea arborelui traheobronșic la stimuli diverși, materializată prin episoade recurente de bronhospasm care se exprimă clinic prin dispnee expiratorie cu weheezing și tuse.1,2 Boala se manifestă prin exacerbări acute episodice, urmate de perioade asimptomatice. Cele mai multe crize de astm bronșic au durată scurtă, de câteva minute sau ore, bolnavii rămânând în zilele următoare asimptomatici sau doar cu un grad variabil de obstrucție. Crizele pot fi moderate sau severe, până la forma gravă numită starea de rău astmatic.3-5 National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report (2007) 6,7 clasifică astmul în astm bronșic intermitent sau persistent, acesta din urmă fiind ușor, moderat sau sever, cu mențiunea că pacienții pot trece oricând de la formele intermitente la cele persistente.
Epidemiologie și etiologie
Astmul bronșic apare la aproximativ 5-10% din populație, jumătate din cazuri debutând înaintea vârstei de 10 ani și o altă treime, înainte de 40 de ani).8-10 La copii raportul masculin/feminin este de 2/1, egalizarea pe sexe producându-se în jurul vârstei pubertații.11
Din punct de vedere etiologic, astmul bronșic este o boală heterogenă, clasificările bazându- se pe stimulii care declanșează crizele.2 În funcție de acești factori se descriu variante de astm alergic (IgE mediat), astm nonalergic (adesea declanșat de infecții virale ale căilor respiratorii superioare sau fără o cauză aparentă), astm profesional, astm indus de aspirina, astm indus de efort, și varianta de astm exprimata prin tuse.
Astmul alergic se asociază de obicei cu antecedente personale și/sau familiale de afecțiuni alergice 12 ca urticaria, eczema, rinite, în contextul unei predispoziții genetice numită atopie. La acești bolnavi testele cutanate și respiratorii la diverse antigene sunt pozitive, iar nivelul seric al IgE este crescut.
Astmul nealergic are anamneză personală și familială negativă pentru alergie, cu teste cutanate negative și cu nivele normale ale IgE serice. Majoritatea cazurilor debutează cu o suferință a căilor respiratorii superioare, după care la câteva zile se declanșează accesul de dispnee cu wheezing, care poate dura câteva săptămâni sau chiar luni.
Unele cazuri nu pot fi încadrate în nici una din categoriile precedente, contribuind din punct de vedere etiologic un grup mixt. În general, astmul cu debut precoce în viață are o importantă componentă alergică, în timp ce în formele cu debut tardiv este mai de grabă nealergic, cu etiologie mixtă. Substratul fiziopatologic al astmului bronșic este o combinatie dintre fenomenele inflamatorii de la nivelul cailor aeriene mici și hiperreactivitatea bronsică nespecifică, a cărei expresie clinica se materializează prin obstrucția difuză și reversibila a acestora.13 Atât la individul normal, cât și la astmatic, reactivitatea căilor aeriene crește după infecții virale și expunerea la substanțe oxidante din aer (ozon, bioxid de azot). După infecțiile virale căile respiratorii pot rămâne hiperreactive timp de mai multe săptămâni, ca și după expunerea la cantități mari de alergeni.14
Morfologic, căile aeriene sunt edemațiate și infiltrate cu eozinofile, neutrofile și limfocite, cu sau fără creșterea conținutului de colagen în membrana bazală epitelială. Acest proces se poate
însoți de o hipertrofie glandulară, cu creșterea celularității și a densității capilare și ocazional cu denudare epitelială. La acest răspuns inflamator 15-17 contribuie mastocitele, eozinofilele, limfocitele și celule epiteliale, rolul neutrofilelor și macrofagelor fiind mai puțin definit. Aceste celule pot contribui cu mediatori și citokine la inițierea și amplificarea inflamației acute și la modificările patologice de durată. Mediatorii implicați sunt histamina, bradikinina, leucotrienele C, D și E, factorul activator plachetar și prostaglandinele E2, F2 alfa și D2. Acești mediatori determină bronhoconstricție, congestie vasculară și edem.18-20 Leucotrienele produc în plus creșterea producției de mucus și afectează transportul mucociliar. Epiteliul căilor aeriene reprezintă ținta atacului, dar contribuie și la cascada inflamatorie, amplificând bronhoconstricția prin eliberarea de endotelină și vasodilatația prin producerea de oxid nitric, prostaglandine E2 și acid 15- hidroxieicosatetraenoic rezultat din metabolismul acidului arahidonic. Stimulii care interacționează cu răspunsul căilor aeriene și declanșează episoadele acute de astm pot fi grupați în urmatoarele categorii: 21-23
Alergeni. Astmul alergic este dependent de răspunsul IgE controlat de limfocitele T și B. Activarea se face prin interacțiunea dintre antigen și mastocite, legătura făcând-o IgE. La persoanele cu determinism genetic prezent, celulele T masive (THO), în prezența interleukinei 4 (IL-4), se diferențiază în subsetul TH2, care determină limfocitele B să-și schimbe producția de IgG și IgM în IgE. După expunerea la alergen se produce un răspuns imediat, obstrucția căilor aeriene declanșându- se în câteva minute, dar aceasta se remite. La 30–50% din cazuri, se produce o nouă bronhoconstricție la 6–10 ore, aspect cunoscut sub numele de reacție tardivă. Cei mai mulți alergeni care produc astmul sunt cei aerieni, apariția fiind frecvent sezonieră, la copii și tineri.
Stimuli farmacologici. Unele medicamente pot induce crize de astm bronșic, cele mai cunoscute fiind aspirina și antagoniștii beta-adrenergici. Antiinflamatoarele nesteroidiene pot pro- duce crize de astm prin efectul de favorizare a sintezei de leucotriene consecutiv inhibiției ciclooxigenazei.24,25
Poluarea atmosferică. În mediul urban și zonele industriale poluarea atmosferică este responsabilă de apariția unor cazuri de astm bronșic în special prin ozon, SO2 și NO2.
Factorii ocupaționali. Agenții ocupaționali 10,26 pot declanșa o reacție imunologică imediată sau duală, deseori cu efect întârziat, criza bronhospastică apărând și după plecarea de la locul de muncă. Principalele medii industriale în care apar cazuri de astm bronșic sunt săruri de metale (plumb, crom, nichel), pulberi vegetale și de lemn (stejar, cedru), industria farmaceutică (antibiotice, piperazină, enzime pancreatice), industria chimică și cea a maselor plastice (diisocianat de toluen, persulfați, acid ftalic etc.), industria detergenților și a produselor pentru spălare (lyposistem), zootehnie și industria de prelucrare a pieilor de animale.
Infecțiile respiratorii, în special cele virale, reprezintă cel mai obișnuit stimul pentru exacerbările acute din astmul bronșic.
Efortul fizic este un factor precipitant al crizelor de astmă,27,28 dependent și de alte condiții naturale, în special de temperatura și umiditatea aerului inspirat. Cu cât ventilația este mai intensă și aerul mai rece, cu atât severitatea crizelor este mai mare, mai ales dacă se adaugă și poluarea atmosferică.
Factorii emoționali pot interacționa cu diateza astmatică, ameliorând sau agravând crizele, fapt dovedit la aproape jumătate din cazuri. Mecanismul este complex, dar cea mai evidentă pare a fi modificarea activității eferente vagale.
Astmul este o boală inflamatorie cronică a căilor aeriene.
Elementele esențiale ale patogeniei astmatice sunt: răspunsul imun la aeroalergeni, infla- mația acută a căilor aeriene, inflamația cronică a căilor aeriene – elementul definitoriu al bolii astmatice, remodelarea căilor aeriene și elementele genetice care predispun la apariția bolii.29,30
Răspunsul imun la alergen. În mod cu totul particular, la bolnavii astmatici se selectionează și se activează în bronhii o subpopulație de LTh – LTh2 caracterizate prin profilul specific de mediatori eliberați (citokine codificate de gene situate pe cromozomul 5)
Marca imunologică a astmului alergic este produția excesivă de citokine tip Th2 (IL-3, IL- 4, IL-5 și IL-13,GM-CSF) ca răspuns la un alergen. Prin IL-3 sunt stimulate mastocitele, prin IL-5 și prin GM-CSF se recrutează și se activează eozinofilele iar IL-4 este responsabilă de apariția unei clone de limfocite B secretoare de IgE specific pentru alergenul respectiv.
Figura 3.1. Patogenia astmului bronșic (adaptare dupa Ghidul pentru Diagnosticul și Managementul Astmului 2007, U.S National Heart, Lung and Blood Institute)
IgE specific secretate sunt citofile și se leaga de receptorii cu afinitate mare (FceRI) care se găsesc în special pe suprafața mastocitelor și a bazofilelor, și de receptorii cu afinitate mică (FceRII) ce se găsesc pe suprafața macrofagelor, eozinofilelor și a altor celule.29,31
Inflamația acută alergică a căilor aeriene
La contactele ulterioare cu alergenul acesta se plasează la capătul liber al IgE fixate pe receptorii cu afinitate mare (FceRI), în special la suprafața mastocitelor inducând activarea și
„degranularea mastocitară” cu eliberarea de mediatori preformați din granulele citoplasmatice (histamină, bradikinină, triptază și carboxipeptidază A, ECF- factorul chemotactic pentru eozinofil). Concomitent sunt eliberați și mediatori constituiți pe loc, cei mai importanți fiind metaboliții acidului arahidonic proveniți pe calea ciclooxigenazei: prostaglandine( PGD2, PGF2) și tromboxani(TxA2). Toți acești mediatori induc contracția muschiului neted bronșic (histamina, PGD2, PGF2 și TxA2), secreție de mucus (histamina), vasodilatație cu extravazare plasmatică la
nivelul microcirculației bronșice și edem al peretelui căilor aeriene (histamina și kinine), conducând la îngustarea lumenului și obstrucția difuză a căilor aeriene.
Acestea caracterizează reația alergică de tip imediat( precoce) care apare în câteva minute de la contactul cu alergenul și durează aproximativ 30 de minute.6,29,31
Reația tardivă se produce la 6-9 ore de la provocarea alergenică, constă în apariția unui infiltrat inflamator important în submucoasa bronsică prin recrutarea și activarea eozinofilelor, celulelor Th2, bazofilelor, neutrofilelor și macrofagelor. Recrutarea eozinofilelor (și a altor celule inflamatorii) din cadrul reacției tardive este un element persistent în cadrul inflamației cronice a căilor aeriene.32
Inflamația cronică a căilor aeriene
Eozinofilele sunt considerate efectorul principal în inflamația cronică persistentă din astm acționand prin intermediul următorilor mediatori: mediatori preformți (MBP – proteina bazică majoră, ECP – proteina cationică eozinofilică, EPO – peroxidaza eozinofilică, și EDN – neuropeptidaza derivată din eozinofil), radicali liberi derivați din oxigen (RLDO), derivați ai metabolismului acidului arahidonic în principal cisteinleucotrienele, factori de creștere fibrogenici și citokine LTh2 – like (IL3, IL5, GM-CSF).29,33
Mediatorii principali ai reactiei de tip tardiv sunt cisteinleucotrienele acționând prin: bron- hoconstricție (efect bronhoconstrictor de 1000 de ori mai intens decât al histaminei), vasodilatație cu creșterea permeabilitații și exudare plasmatică cu edem, creșterea secreției de mucus și hiperreactivitate bronșică.
Particulare pentru reacția tardivă sunt efectele citotoxice asupra epiteliului bronșic, în special ale MBP și RLDO iar stimularea miofibroblastelor cu sinteza de fibronectină și colagen, contribuie la procesul de remodelare bronșică.29,31,33
Trei componente ale sistemului nervos autonom joacă un rol în controlul tonusului căilor aeriene și al secrețiilor acestora: sistemul colinergic, via nervul vag; sistemul adrenergic și sistemul nonadrenergic noncolinergic (NANC) sau sistemul peptidergic. Fiecare din acestea, împreuna cu/sau mediatorii inflamației, sunt implicate în geneza astmului
Remodelarea căilor aeriene este definită ca alterarea structurii căilor aeriene determinată de prezența procesului inflamator cronic și constă în: creșterea masei musculare prin hiperplazie și hipertrofie; hipertrofia glandelor mucoase; îngroșarea laminei reticularis prin depunerea de colagen sub membrana bazală; dilatarea vaselor sanguine subepiteliale.
Predispoziția genetică a astmului – sustinută de agregarea cazurilor de astm în anumite familii.34,35
Fiziopatologie
Elementul central în astm este limitarea fluxului de aer în căile aeriene ca urmare a îngustării calibrului lor, aparută pe fondul hiperreactivitații bronșice (HRB).29
Mecanismele îngustării calibrului bronșic (obstrucția) cu limitarea fluxului de aer sunt: bronhoconstricția (pe fondul HRB); hipersecreția de mucus cu formarea de dopuri intraluminale; exudatul inflamator intraluminal; edemul peretelui bronșic; remodelarea peretelui bronșic.
Limitarea fluxului de aer are corespondent funcțional sindromul obstructiv, definit prin creșterea rezistenței la flux și scăderea debitelor expiratorii instantanee și medii.
Obstruția din astmul bronșic se caracterizează prin: reversibilitate spontan sau după un medicament bronhodilatator (ameliorarea cu peste 12% față de valorile initiale) și variabilitate în timp (valori mult modificate la interval de minute, ore, inclusiv pe parcursul aceleiași zile), cel mai bine evidențiată prin monitorizarea PEF. În obstrucțiile moderate sau severe se asociază
38
hiperinflația când cresc volumele pulmonare (volumul rezidual în special) iar volumele mobilizabile pot scădea (capacitatea vitala).31,36,37
O altă caracteristică a astmului este hiperreactivitatea bronșică la o varietate de stimuli: care este o sensibilitate anormal crescută a arborelui traheobronșic la diverși stimuli ce are ca raspuns îngustarea lumenului căilor aeriene la contactul cu aceștia.37
Obstrucția căilor aeriene din astm se însoțește de hipoxemie iar hiperventilația determinată de hipoxemie tinde să scadă nivelul PaCO2 (hipocapnie). Transferul gazos prin membrana alveolocapilară este în mod caracteristic nemodificat în astm, criteriu de diagnostic diferențial cu BPOC ( transfer gazos scăzut proporțional cu gradul de emfizem).6,31
Tabloul clinic
Astmul bronșic se caracterizează din punct de vedere clinic prin triada: dispnee, tuse și wheezing, cu apariție episodică și reversibilitate cel puțin partială. De obicei, anamneza relevă fie istoric de atopie, eczeme, rinită alergică, polipoză nazală (în cazul astmului alergic), fie intercurențe respiratorii, administrare de antiinflamatorii nesteroidiene, factori de risc profesional, efort etc. In astmul alergic, manifestările se produc în prezența unor alergene variabile: praf de casa (Dermatophagoides pteronyssimus), polenuri (graminee, chiparos, artar, etc.), făină (Dermato- phagoides farinae), aerosoli chimici vaporizați, alergeni casnici (detergenți), par de animale (pisici, câini).38,39 În astmul nealergic, trigger-ul este reprezentat de infecții virale (virus sincițial respirator, parainfuenzae tip III, rhinovirus), efort fizic, administrare de medicamente (antiinflamatoare nesteroidiene), coloranți (tartrazina), expunere profesională, poluare atmosferică (SO2, ozon), exercițiul fizic, fumat, emoții intense.
Debutul crizei este precedat uneori de catar respirator și anunțat de o senzație de constricție toracică, adesea însoțită de tuse seacă, neproductivă. Simptomatologia apare sau se intensifică în cursul nopții sau dimineața la trezire. Respirația devine zgomotoasă, cu wheezing și expir prelungit, pe fondul unei polipnei moderate. Toracele este hiperinflat, hipersonor, cu bazele coborâte și cu mobilitate redusa. Murmurul vezicular este diminuat iar ralurile sibilante, prezente în ambele faze ale respirației, sunt fine, cu tonalitate înaltă. Cordul este tahicardic, iar tensiunea arterială sistolică are tendință de creștere. Datorită presiunii intratoracice negative, poate să apară un puls paradoxal. La sfârșitul crizei dispneea se reduce treptat, persistând timp de câteva ore expirul prelungit și câteva raluri sibilante și subcrepitante bazal („zgomotul de porumbar“). Treptat, începe să apară expectorația mucoasă, redusă cantitativ și foarte vâscoasă, în care se pot observa mici sferule („spută perlată“). Examenul microscopic al sputei poate pune în evidență, mai ales în astmul alergic, spirilele Cushmann, corpi Creola și cristalele Charcot-Leyden.
Formele severe dezvoltă o insuficiență respiratorie acută, dominată de dispnee intensă și cianoză. Bolnavii nu pot tuși deoarece inspirul este foarte scurt iar expirul lung, ineficient, toracele fiind practic blocat în inspir, cu amplitudinea mișcărilor respiratorii foarte mult redusă. Murmurul vezicular este diminuat, cu puține raluri sibilante fine, deoarece fluxul aerian prin conductele aeriene este foarte dificil. Bolnavii sunt ortopneici, cianotici, tahicardici, cu puls paradoxal, anxioși și cu senzația de „moarte iminentă”. Această stare, cunoscută și ca starea de de rău astmatic ori astmul acut grav al adultului, necesită măsuri de terapie intensivă și chiar protezare ventilatorie.
Date paraclinice
Probele funționale ventilatorii arată valori scăzute ale volumului expirator forțat în prima secundă (FEV1) și/sau a volumului expirator de vârf (peak expiratory flow rate – PEF), cu reversibilitate spontană sau sub tratament. Se mai poate evalua și rata maximă a fluxului expirator
obținută atunci când se atinge ½ din capacitatea vitală expirată forțat (MEF50), parametru care arată prezența unei obstrucții pe căile aeriene mici. Raportul procentual dintre FEV1 și capacitatea vitală expirată forțat (forced expiratory vital capacity – FVC) este scăzut, constituind un argument pentru diagnostic. Variabilitatea PEF este caracteristică astmului bronșic, valorile PEF crescând cu peste 20% după administrarea de bronhodilatator (beta-2 adrenomimentic) cu durată scurtă de acțiune și prezentând variații diurne de circa 20% (10% atunci când se fac două determinari în aceeași zi).35,40 In acest fel, măsurarea zilnică a PEF timp de 2-3 săptămâni poate stabili diagnosticul la pacienții asimptomatici. Capacitatea reziduală funcțională și volumul rezidual sunt crescute, demonstrând sindromul de hiperinflație. PEF poate să scadă cu circa 15% în 5-6 minute de la debutul unui efort fizic, iar la pacienții cu forme usoare, între crize valorile PEF pot fi normale.
Testul de reversibilitate la bronhodilatator, constând în ameliorarea cu 15% sau mai mult a PEF după administrarea de beta-2 adrenomimentic cu durată scurtă de acțiune reprezintă un criteriu de susținere al diagnosticului. Totuși, în formele severe persistente, cu obstrucție bronșică fixă, reversibilitatea se poate demonstra numai după 2 săptămâni de tratament cu corticoid inhalator. Evidențierea hiperreactivității bronșice se face prin testul de provocare cu metacolină sau histamină (la pacienții cu spirometrie normală). În caz de pozitivitate se înregistrează scăderea PEF cu 15- 20% (reversibilă după administrarea de bronhodilatator).
Explorarea imagistică prin radiografie pulmonară este importantă pentru diagnosticul diferențial. Între crize radiografia pulmonară este normala, iar în cursul exacerbărilor moderate/severe apar semne de hiperinflație pulmonară cu hipertransparență pulmonară, aplatizarea diafragmelor, orizontalizarea coastelor și creșterea spațiului clar retrosternal.
Determinarea gazelor sangvine nu este esențială în diagnosticul sau monitorizarea pacientului astmatic între crize. În cadrul unei crize moderate se înregistrează alcaloză respiratorie, în timp ce exacerbările severe se caracterizează prin hipoxemie cu hipocapnie. Când apare hipercapnia se indică ventilația mecanică.
Explorarea biologica. Hemograma este de obicei normală, dar circa 25% din pacienți pot prezenta eozinofilie sanguină. IgE serice sunt crescute la astmaticii atopici, iar uneori pot fi identificați anticorpi specifici. Bilanțul alergologic constă în efectuarea de teste cutanate la toți pacienții suspicionați pe baza anamnezei ca fiind atopici, testul cutanat pozitiv implicând determinarea IgE specifice.
Diagnosticul pozitiv și diferențial
Diagnosticul pozitiv este susținut pe triada dispnee, tuse și wheezing asociată stetacustic cu expir prelungiut și prezența ralurilor sibilante, cu apariția episodică și recurentă, spațiată de perioade asimptomatice. Episoadele de bronhospasm sunt declanșate fie de alergenele respiratorii, fie de alți factori-trigger nealergici (infecție, efort, poluanți atmosferici, agenți farmacologici, factori profesionali) și se caracterizează funcțional prin scăderea FEV1, PEF și raportului FEV1/FVC (%) cu reversibilitate spontană sau sub tratament. Demonstrarea variabilitații PEF este caracteristică, acesta crescând cu peste 15% în 15-20 de minute după administrarea de beta-2 adrenomimentic.
Diagnosticul diferențial implică la copii excluderea corpilor străini traheobronșici, mucoviscidozei, bronsiectaziilor, refluxului gastroesofagian, malformațiilor vasculare. La adult trebuie excluse bronhopatia cronică obstructivă, insuficiența cardiacă, tromboembolismul pulmonar, afecțiuni în sfera ORL, refluxul gastroesofagian, tumorile sau corpii straini endobronșici.
Stadializarea astmului bronșic
Conform ghidurilor actuale (National Heart Lung and Blood Institute – Third Expert Panel on the Management of Asthma) 41 severitatea astmului se stratifică în patru grade, în raport cu datele clinice (frecvența episoadelor de bronhospasm, manifestări nocturne, gradul de limitare a activitaților fizice uzuale) și datele explorărilor funcționale (valorile PEF ți FEV1 și gradul lor de variabilitate. Se descriu astfel astm intermitent, și astm persistent ușor, moderat și respectiv, sever (Tabelul 1.2).
Forme clinice
Astmul alergic este determinat de inhalarea unor alergene care provoacă la subiecții predispuși formarea anticorpilor de tip IgE de către mucoasa bronșică. O mare parte din cazurile de astm profesional se produc prin aceleași mecanisme alergice.
Astmul nealergic (cunoscut și sub numele de astm intrinsec) este observat mai ales la adult. Pacienții care sunt afectați nu prezintă creșterea imunoglobulinei IgE; ei reacționează prin spasm și hipersecreție bronșică la stimuli diverși: infecții rinosinusale și bronhopulmonare virale sau bacteriene, inhalarea unor substanțe iritante, etc.
Tabelul 1.2. Stadializarea gravității astmului în raport cu datele clinice și funcționale, conform National Asthma Education and Prevention Program – Guidelines for the diagnosis and management of asthma 33
Severitate Simptome Date functionale
– Mai rar de o dată/săptămână
Intermitent (I)
Persistent ușor (II)
Persistent moderat (III)
Persistent sever (IV)
Simptome nocturne mai rar de două ori/lună
Asimptomatic între exacerbări sau numai exacerbări scurte
Simptome mai frecvent de 1/săptămână dar mai rar de o dată pe zi
Exacerbarile pot afecta activitatea și somnul
Simptome nocturne mai frecvent de două ori/lună
Simptome zilnice
Exacerbările pot afecta activitatea și somnul
Simptome nocturne mai frecvent de o dată/săptamană
Utilizare zilnică de beta2-agoniști adenomimetici inhalator cu durată scurtă de acțiune inhalator
Simptome zilnice
Exacerbări frecvente
Simptome nocturne frecvente
Limitarea activitații fizice
PEF sau FEV1 ≥80% din
valorile teoretice
Variabilitatea PEF sau FEV1
<20%
PEF sau FEV1 ≥80% din valorile teoretice
Variabilitatea PEF sau FEV1: 20-30%
PEF sau FEV1: 60-80% din valorile teoretice
Variabilitatea PEF sau FEV1
>30%
PEF sau FEV1 ≤60% din valorile teoretice
Variabilitatea PEF sau FEV1
>30%
Astmul medicamentos este provocat de aspirină sau alte antiinflamatoare nonsteroidiene, beta-blocante, penicilină, morfină etc.
Astmul de efort este provocat de efortul fizic, care poate declanșa crize de bronhospasm legate de condiționarea termică a aerului inhalat.
Astmul secundar bolilor sistemice poate însoți vasculitele de tipul maladiei Wegener sau angeitei alergice și granulomatoase Churg-Strauss. Reacțiile imune sunt mai complicate, există coafectare renală iar în ser apar anticorpi ANCA, scăderea complementului etc.
Alte variante în raport cu clinica sunt reprezentate de astmul cu dispnee continuă, care este o formă gravă, observată la asmaticii în vârstă, evoluând spre insuficiență respiratorie cronică.
Complicațiile astmului bronșic
Complicația majoră a astmului bronșic este reprezentată de starea de rău astmatic. Aceasta este o criză de astm cu obstrucție bronșică severă și prelungită, instalată acut sau progresiv, și care nu răspunde la tratamentul bronhodilatator obișnuit cum ar fi simpaticomimetice sau teofiline.5 Factorii precipitanți sunt infecțiile de căi respiratorii, inversiuni termice, imunoterapia, factorii psihoemoționali sau medicamentoși (aspirină, beta-blocante, sedative, abuz de beta- adrenomimetice). Persistența obstrucției bronșice datorate bronhospasmului, inflamației, obstrucției cu mucus a căilor aeriene mici, duce rapid la retenție de dioxid de carbon, hipoxemie și insuficiență respiratorie.5
Debutul este progresiv, nu se deosebește de o criză de astm obișnuită și se caracterizează prin creșterea în câteva zile a numărului și frecvenței crizelor de astm. Dispneea devine din ce în ce mai gravă, pulsul se accelerează, dispneea devine continua. Tabloul clinic poate include accese de dispnee severă cu polipnee superficială (>30 respirații pe minut) asociată cu cianoză, transpirații profuze, senzație de asfixie. La examenul obiectiv există tiraj intercostal, suprasternal și epigastric, diminuarea difuză a mișcărilor respiratorii, ortopnee cu folosirea muschilor espiratori accesori. La examenul cardiovascular se constată tahicardie, cianoză, puls paradoxal, HTA reacțională care ulterior poate evolua spre hipotensiune cu colaps. Neurologic se observă starea de anxietate urmată în final de somnolență și comă. Paraclinic se constată PEF <50% din valoarea normală, putând să se prăbușească până la 10–15% din normal, variabilitatea PEF >30%, hipoxemie cu hipercapnie și acidoză, saturație în oxigen <90%. Evoluția letală prin insuficiență respiratorie acută este rară astăzi, dar ramâne o posibilitate amenințătoare.
Alte complicații mai puțin severe ale astmului bronșic sunt pneumotoraxul și emfizemul mediastinal asociat uneori cu emfizem subcutanat, atelectazia pulmonară cauzată de un dop de secreții bronșice, adesea localizată la lobul mediu drept, bronșiectaziile. Moartea subită este o eventualitate rară, întâlnită mai frecvent la copil în cursul nopții.
Principii de tratament
Medicația folosită în astmul bronșic poate fi împărțită în două categorii.42,43
Medicația cu acțiune rapidă („reliever medication”) reprezentată de agoniști beta- adrenergici cu durată scurtă de acțiune, anticolinergice, corticoizii sistemici.
Medicația cu acțiune de durată („controller medication”) reprezentată de glucocorticoizii inhalatori, beta-2 adrenomimeticele cu durată de acțiune lungă, metilxantine, inhibitorii leucotrienelor și antagoniștii receptorilor lor și de agenții stabilizatori ai mastocitelor.
Agoniștii beta-adrenegici. Sunt derivați ai catecolaminelor naturale, care produc bronhodilatație prin stimularea receptorilor beta-adrenergici și activarea proteinelor G, proces din urma căruia rezultă formarea de adenozin-monofosfat ciclic (AMPc). Aceste produse scad și
eliberarea de mediatori și ameliorează transportul mucociliar. Catecolaminele care pot fi folosite în clinică sunt epinefrina (adrenalina) și isoproplinoradrenalina. Sunt produse cu acțiune scurtă (30– 90 de minute), care se administrează pe cale inhalatorie sau parenterală. Aceste medicamente nu sunt beta-2 selective, ci au și efecte beta-1 agoniste în sfera cardiovasculară (cronotrop, batmotrop și inotrop pozitiv), adrenalina având în plus și efecte alfa-stimulante. Actual, aceste produse sunt înlocuite în tratamentul astmului bronsic de agoniștii beta-2 selectivi, care nu au efecte secundare majore.
Introducerea agenților selectivi beta-2 adrenergici a modernizat tratamentul astmului bronșic, eliminând practic agenții neselectivi (adrenalina și norepinefrina). Din categoria agoniștilor beta-2 adrenergici selectivi sunt folosite de obicei salbutomolul, terbutalina, fenoterolul și salmeterolul care au selectivitate ridicată și efecte cardiovasculare neglijabile. Se pot administra pe cale orală, inhalatorie (prin dispozitive de nebulizare sau recipiente presurizate) ori parenterală (neindicată deoarece favorizează efectele colaterale). Acțiunea lor începe în câteva minute, având un vârf maxim la 30–60 de minute și durează până la 12–24 ore în funcție de preparat. Salmeterolul are cea mai lungă durata de acțiune (9–12 ore), recomandându-se în special în astmul nocturn și cel indus de efort. Posologia este de 2 puff-uri de 4 ori/zi, în cazul salbutamolului, de 3 ori pe zi în cazul albuterolului și terbutalinei și de 2 ori/zi pentru salmeterol și formoterol. Utilizarea cronică favorizează și creșterea răspunsului bronhoconstrictor la alergeni.
Metilxantinele sunt derivați de teofilină cu eficacitate bronhodilatatoare medie, care cresc AMPc prin inhibiția fosfodieterazei. Ele au efect bronhodilatator mai slab decât adrenomimeticele, dar rămân produși de bază în tratamentul astmului, având și acțiune antiinflamatoare/ imunomodulatoare, și scăzând hiperreactivitatea bronșică, alături de efectul lor ușor inotrop pozitiv. Doza inițială este de aproximativ 10 mg/kg/zi în administrare orală și 5–6 mg/kg i.v. Efectele adverse constau în greață, vărsături, convulsii, aritmii ventriculare, moarte subită.
Preparatele sunt de două feluri: injectabile intravenos și pentru administrare orală (preferabil comprimate retard, administrabile în una sau două prize pe zi). La copii și adulții tineri fumători se recomandă o doză de încărcare de 6 mg/kg i.v., urmată de o perfuzie de 1 mg/kg corp/oră pentru următoarele 12 ore, continuând dacă mai este nevoie cu 0,8 mg/g corp/oră. La vârstnicii nefumători și la cei cu insuficiență cardiacă, cord pulmonar cronic ori cu afectare hepatică, dozele se reduc.
Anticolinergicele din clasa atropinei produc bronhodilatație, dar utilizarea lor în astm este limitată datorită efectelor sistemice. Bromura de iprotropium nu are efecte sistemice, dar este un bronhodilatator slab, cu o perioadă de latență de 60–90 de minute și durată scurtă de acțiune.
Glucocorticoizii acționează în principal ca antiinflamatoare și nu ca bronhodilatatoare. Ei previn migrarea și activarea celulelor inflamatorii, inhibă sinteza de leucotriene și prostaglandine, scad producția de citokine și au acțiune permisivă asupra receptorilor beta-adrenergici. Se adminis- trează fie pe cale inhalatorie (betametazona proprionat, beclometazona și fluticazona), fie pe cale parenterală (hemisuccinat de hidrocortizon, dexametazona, metilprednisolon). Formele cu adminis- trare parenterală sunt rezervate stării de rău astmatic sau cazurilor care nu răspund la administrare de beta-2 adrenomimetice. Doza este de aproximativ de 4 mg/kg echivalent hemisuccinat de hidrocortizon. Medicația orală include prednison, prednisolon, metilprednisolon, în doze echivalente. Acestea se administrează pe perioade scurte în exacerbările astmului cronic (până la 7 zile) apoi se administrează corticoizi inhalatori. În formele acute se recomandă administrarea intravenoasă de metilprednisolon, în doze de 40–60 mg la 6 ore sau de prednison, 40–60 mg/zi. Dozele se reduc la jumătate la fiecare 3–4 zile după depășirea momentului acut, evitându-se pe cât posibil corticodependența. Formele inhalatorii sunt indicate la pacienții cu simptome persistente, cei mai
folosiți corticoizi fiind beclometazona, fluticasona, budesonidul, flunisolidul și triamcinolonul. Dozele se ajustează în funcție de rezultate, în general fiind suficiente 2–3 administrări pe zi.
Agenți stabilizatori ai mastocitelor. Cromoglicatul de sodiu și nedocromilul sodic, cunoscute și sub numele de cromone sunt substanțe derivate din antiinflamatoarele nesteroidiene cu administrare inhalatorie, care inhibă degranularea mastocitelor și eliberarea mediatorilor chimici ai anafilaxiei. După administrarea inhalatorie se ameliorează funcția pulmonară, se reduc simptomele și scade reactivitatea bronșică la astmatici, în special atopici. După administrarea a două puff-uri de patru ori pe zi, timp de 4–6 săptămâni, se obțin rezultate bune, fiind controlat răspunsul bronșic după expunerea la alergene. Efectul este optim în cazurile în care accesul de astm este declanșat de un stimul identificat (efort, medicamente și altele). Se administrează inhalator printr-un dispozitiv special (spinhaller) în doze de 20 mg de 2-4 ori/zi. Ketotifenul are același mecanism de acțiune fiind din punct de vedere structural un antihistaminic. Este mai eficient la copii și se administrează în doze de 2 mg de 1-2 ori/zi. Nedocromilul sodic este un antiinflamator nesteroidian mai activ de 4 ori decât cromoglicatul disodic. Se administrează inhalator in doze de 4 mg pe zi.
Antagoniștii leucotrienelor. Montelukastul și zafirlukastul sunt antagoniști selectivi ai receptorilor cisteinil-leucotrienelor (CysLT1) de la nivelul celulelor-țintă cum sunt celulele musculare netede ale bronșiolelor. Ei reduc și sinteza de mediatori proastmatici produși de mastocite și eozinofile, care induc la randul lor bronhoconstricție. Zileutonul este un inhibitor al sintezei 5-lipooxigenazei, cu un modest efect bronhodilatator, în special în astmul indus de efort, dar fără efect în astmul alergic. Acest grup de medicamente au o eficiență neuniformă la astmatici, fiind considerate opțiuni de linia a treia.44
Măsurile adjuvante includ hidratarea pacientului, umidificarea atmosferei, kinetoterapie respiratorie (relaxare, control al respirației, drenaj, postural), oxigenoterapie, atâta timp cât nu există hipercapnie. Sedativele ușoare nu sunt permise decât în astmul moderat unde elementul anxios joacă un rol important. Antibioterapia este folositoare în cazurile de astm în care există dovezi certe de infecție respiratorie. Expectorantele și agenții mucolitici își găsesc indicația în formele cronice.
Conduita terapeutică practică
Terapia actuală a astmului bronșic se face în trepte, pe baza gradelor de severitate a astmului folosindu-se următoarele criterii: număr de accese de astm, frecvența crizelor de astm nocturn, prezența simptomelor respiratorii între accese, gradul de limitare a activității fizice, PEF sau FEV1 și variabilitatea PEF. Obiectivele tratamentului constau în controlul eficient al simptomatologiei, menținerea capacității normale de efort și activitate fizică, prezervarea la un nivel corespunzator a funcției pulmonare, prevenirea exacerbărilor, evitarea efectelor adverse medicamentoase și reducerea mortalității. Mijloacele de tratament folosite în raport cu severitatea astmului sunt redate în tabelul 1.3).35,45
Criteriile de spitalizare a astmului bronsic sunt legate de durata și severitatea episodului acut, datele anamnestice asupra severitații exacerbărilor anterioare, medicația folosită și accesul la îngrijiri, condițiile sociale, eventuale probleme de ordin psihologic. Criteriile de admisie în serviciul de terapie intensivă se referă la agravarea rapidă a stării generale sau lipsa de raspuns la terapia de prima intenție, confuzie, obnubilare, pierderea cunoștiinței, semne de insufiuciență respiratorie severă iminentă, cu PO2 <60 mmHg și/sau PCO2 >45 mmHg, în ciuda administrarii de oxigen, necesitatea intubării pacientului.
Tabelul 1.3. Tratamentul astmului bronșic în raport cu gradul de severitate. Recomandarile Global Initiative for Asthma (Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary 2010)
Nivel de severitate Nivel 1: Astm intermitent
Medicatie de prima opțiune cu
administrare zilnica Alte opțiuni Observații
– Nu este necesar –
Nivel 2: Astm persistent ușor
Nivel 3: Astm persistent moderat
Nivel 4. Astm persistent sever
Doze mici de glucocorticosteroizi inhalator
Doze medii de glucocorticoste- roizi inhalator plus beta-2 adrenomimetice inhalatorii cu durată lungă de acțiune
Doze mari de glucocorticosteroizi inhalator plus beta-2 adrenomimetice inhalatorii cu durată lungă de acțiune plus una sau mai multe din:
Teofilină cu eliberare prelungită
Antagoniști ai leucotrienelor
Beta-2 agoniști cu administrare orala și durată lungă de acțiune
Glucocorticosteroizi oral
Teofilină cu eliberare prelungită
Cromone
Antagoniști ai leucotrienelor
Doze medii de glucocorticoste- roizi inhalator plus
teofilină retard
Doze medii de glucocorticoste- roizi inhalator plus
beta-2 adrenomimetice orale cu durată lungă de acțiune
Doze medii de glucocorticoste- roizi inhalator plus
antagoniști ai leucotrienelor
Doze mari de glucocorticoste- roizi inhalator
Pentru episoadele ocazionale, în afara medicației cu admi- nistrare cotidiană, la toate treptele se indi- că beta-2 adrenomi- metice cu acțiune scurtă administrate de câte ori este nece- sar, dar fără a se de- pași 3-4 prize pe zi.
Odata ce controlul bolii este obținut pe o durată de cel putin trei luni, se încearcă reducerea gradată a schemelor sau dozelor, astfel încât să se poată ajunge la tratamentul minim de întreținere
Bibliografie
Myers TR, Tomasio L. Asthma: 2015 and beyond. Respiratory care Sep 2011; 56(9):1389-1407; discussion 1407-1310.
Koterba AP, Saltoun CA. Chapter 9: Asthma classification. Allergy and asthma proceedings: the official journal of regional and state allergy societies May – Jun 2012; 33 Suppl 1:S28-31.
Blakey JD, Wardlaw AJ. What is severe asthma? Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology May 2012; 42(5):617-624.
Greenberg S, Liu N, Kaur A, et al. The asthma disease activity score: a discriminating, responsive measure predicts future asthma attacks. The Journal of allergy and clinical immunology Nov 2012; 130(5):1071-1077 e1010.
Papiris SA, Manali ED, Kolilekas L, Triantafillidou C, Tsangaris I. Acute severe asthma: new approaches to assessment and treatment. Drugs 2009; 69(17):2363-2391.
National Asthma E, Prevention P. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Summary Report 2007. The Journal of allergy and clinical immunology Nov 2007; 120(5 Suppl) :S94-138.
Urbano FL. Review of the NAEPP 2007 Expert Panel Report (EPR-3) on Asthma Diagnosis and Treatment Guidelines. Journal of managed care pharmac: JMCP Jan-Feb 2008; 14(1):41-49.
Pesut DP, Bulajic MV, Nagomi-Obradovic LM, et al. Asthma mortality in Serbia: a 30-year analysis. Respiratory medicine Oct 2011;105 Suppl 1:S50-53.
Zalewska M, Furmanczyk K, Jaworski S, Niemiro W, Samolinski B. The Prevalence of Asthma and Declared Asthma in Poland on the Basis of ECAP Survey Using Correspondence Analysis. Computational and mathematical methods in medicine. 2013;2013:597845.
Katz I, Moshe S, Sosna J, Baum GL, Fink G, Shemer J. The occurrence, recrudescence, and worsening of asthma in a population of young adults: impact of varying types of occupation. Chest Sep 1999; 116(3):614-618.
Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH, et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy Aug 2012; 67(8):976-997.
Franova S, Joskova M, Sadlonova V, et al. Experimental model of allergic asthma. Advances in experimental medicine and biology 2013; 756:49-55.
Fireman P. Understanding asthma pathophysiology. Allergy and asthma proceedings: the official journal of regional and state allergy societies Mar-Apr 2003; 24(2):79-83.
Sonnappa S, Bastardo CM, Saglani S, Bush A, Aurora P. Relationship between past airway pathology and current lung function in preschool wheezers. The European respiratory journal: official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology Dec 2011; 38(6):1431-1436.
Hussain S, Vanoirbeek JA, Luyts K, et al. Lung exposure to nanoparticles modulates an asthmatic response in a mouse model. The European respiratory journal: official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology Feb 2011; 37(2):299-309.
Hyde DM, Hamid Q, Irvin CG. Anatomy, pathology, and physiology of the tracheobronchial tree: emphasis on the distal airways. The Journal of allergy and clinical immunology Dec 2009; 124(6 Suppl):S72-77.
Bosse Y, Chin LY, Pare PD, Seow CY. Adaptation of airway smooth muscle to basal tone: relevance to airway hyperresponsiveness. American journal of respiratory cell and molecular biology Jan 2009; 40(1):13-18.
Pitchford SC, Momi S, Baglioni S, et al. Allergen induces the migration of platelets to lung tissue in allergic asthma. American journal of respiratory and critical care medicine Mar 15 2008; 177(6):604- 612.
Long JW, Yang XD, Cao L, Lu SM, Cao YX. Alteration of airway responsiveness mediated by receptors in ovalbumin-induced asthmatic E3 rats. Acta pharmacologica Sinica Jul 2009; 30(7):965- 972.
Baraldo S, Turato G, Bazzan E, et al. Noneosinophilic asthma in children: relation with airway remodelling. The European respiratory journal: official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology Sep 2011; 38(3):575-583.
Moneret-Vautrin DA. Eosinophilic inflammation in allergic diseases. Bulletin de l'Academie nationale de medecine Mar 2010; 194(3):535-544; discussion 544-535.
Schneider E, Thieblemont N, De Moraes ML, Dy M. Basophils: new players in the cytokine network. European cytokine network Sep 2010; 21(3):142-153.
Stassen M, Schmitt E, Bopp T. From interleukin-9 to T helper 9 cells. Annals of the New York Academy of Sciences Jan 2012; 1247:56-68.
Asamoto H, Kawakami A, Sato S, Sasaki Y. Clinical characteristics of near-fatal asthma attack induced by NSAIDs. Allergy Nov 1999; 48(11):1230-1237.
Chan TY. Severe asthma attacks precipitated by NSAIDs. The Annals of pharmacotherapy Feb 1995; 29(2):199.
Bogdan MA: Pneumologie, cap. 21, Editura Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2008
GINA 2012 (Global Initiative for Asthma) disponibil la: http://www.ginasthma.org/guidelines-gina- report-global-strategy-for-asthma.html
European Respiratory Society & European Lung Foundation. European Lung White Book 2003; http://www.ersnet.org/publications/white-books.html
Rasmussen F, Taylor DR, Flannery EM, Cowan JO, Greene JM, Herbison GP et al. Risk factors for airway remodeling in asthma manifested by a low postbronchodilator FEV1/vital capacity ratio: a longitudinal population study from childhood to adulthood. Am.J Respir Crit Care Med 2002
Burke H, Leonardi Bee J, Hashim A et al, Prenatal and passive smoke exposure and incidence of asthma and wheeze: systematic review and metaanalysis, Pediatrics 2012
Anderson SD, Indirect challenge tests: Airway hiperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance, Chest 2010
Noal RB, Menezes AM, Macedo SE, Dumith SC, Childhood body mass index and risk of asthma in adolescence: a systematic review, Obes Rev 2011
Gherasim Leonida (sub redactia) Medicina Interna vol I editia a II-a, , Bolile aparatului respirator , Ed Med. 2000
Cullinan P. Irritant-induced asthma from work. What happens next? American journal of respiratory and critical care medicine May 15, 2009; 179(10):857-858.
Anderson SD. The prevention of exercise-induced bronchoconstriction: what are the options? Expert review of respiratory medicine Aug 2012;6(4):355-357.
Weiler JM, Bonini S, Coifman R, et al. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Work Group report: exercise-induced asthma. The Journal of allergy and clinical immunology Jun 2007; 119(6):1349-1358.
Copula M, Carta G, Sessini F, et al. Epidemiologic investigation of the pollen allergy to Cupressaceae in a population at risk for atopy. La Pediatria medica e chirurgica: Medical and surgical pediatrics 2006; 28(4-6):91-94.
Arshad SH, Tariq SM, Matthews S, Hakim E. Sensitization to common allergens and its association with allergic disorders at age 4 years: a whole population birth cohort study. Pediatrics Aug 2001; 108(2):E33.
Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. The European respiratory journal: official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology Jan 2008; 31(1):143-178.
Zynger DL, Dimov ND, Ho LC, Laskin WB, Yeldandi AV. Differential expression of neural-cadherin in pulmonary epithelial tumours. Histopathology Feb 2008; 52(3):348-354.
National Asthma Education and Prevention Program (National Heart Lung and Blood Institute). Third Expert Panel on the Management of Asthma. Guidelines for the diagnosis and management of asthma: full report 2007. Bethesda, Md.: U.S Dept. of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute 2010.
Australian Institute of Health and Welfare. Australian Centre for Asthma Monitoring. Patterns of asthma medication use in Australia. Canberra: Australian Institute of Health and Welfare 2007.
Chung KF, Barnes PJ. Pharmacology and therapeutics of airway disease. 2nd ed. New York: Informa Healthcare 2010.
Aronson N, Blue Cross and Blue Shield Association. Technology Evaluation Center., United States. Agency for Healthcare Research and Quality. Management of chronic asthma. Rockville, Md.: U.S. Dept. of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Healthcare Research and Quality 2001.
FitzGerald JM, Shahidi N. Achieving asthma control in patients with moderate disease. The Journal of allergy and clinical immunology Feb 2010; 125(2):307-311.
4. CANCERELE BRONHOPULMONARE
Andrei Cernomaz, Carmen Grigoriu, Madalina Berlea, Bogdan Grigoriu,
Cancerele bronho-pulmonare sunt tumori maligne intratoracice cu punct de plecarla nivelul epiteliului bronșic, cu depistare tardivă în peste 2/3 din cazuri din cauza unei evoluții inițiale pauci
sau asimptomatice.
La nivel pulmonar se pot întâlni cancere bronho-pulmonare (primitive) precum și localizări secundare ale altor cancere, uneori fără ca originea inițială a cancerului sa fie cunoscută sau chiar să nu poată fi pusă în evidență în ciuda investigațiilor diagnostice.
In Europa, cancerele bronho-pulmonare (CBP) ocupă unul dintre primele trei locuri ca incidență împreună cu cancerele de sân și colo-rectale, reprezentând 417 mii cazuri noi/an și 12,2% din totalitatea cancerelor, dar sunt prima cauza de deces prin cancer (368 mii cazuri/an și 19,8% din decese).1,2 Raportul bărbați/femei este mai mare de 2. Însă în țările în care fumatul la femei are o prevalență mai înaltă (de exemplu SUA), numărul de cancere bronho-pulmonare la femei îl depășește chiar pe cel al cancerelor de sân, iar raportul bărbați/femei este aproape unitar. Numărul de cazuri este în creștere în țările industrializate (datorită creșterii incidenței la femei) din cauza extinderii obiceiului de a fuma, fiind practic singura localizare neoplazică a cărei incidență continuă să crească. Incidența anuală a cancerului bronho-pulmonar corectată în funcție de vârsta, în Uniunea Europeană, este de 30.2/100.000 locuitori, iar mortalitatea de 25.2/100.000 locuitori/an (289.406 cazuri noi și 254,031 decese în 2008). In Romania, cancerul bronho-pulmonar este neoplazia cea mai frecvent diagnosticată cu peste 10 mii cazuri pe an, 14.8 % din totalul cancerelor, o incidență de 30/100.000 locuitori, decesele reprezentând 20.4% din mortalitatea prin cancer. Mai mult de jumătate din cazuri sunt diagnosticate în stadii avansate sau metastatice ale bolii astfel încât, pe plan mondial, supraviețuirea la 5 ani, incluzând toate stadiile de boală, este de aproximativ 15%, mediana supraviețuirii fiind de aproximativ 12 luni sub chimioterapie.1,2
Factori de risc
Fumatul
Fumatul reprezintă principalul factor de risc pentru apariția cancerului bronho-pulmonar, numărul de cancere bronho-pulmonare (CBP) urmănd îndeaproape, cu o întârziere de aproximativ 20 de ani, curba numărului de fumători. Toate subtipurile de cancer bronhopulmonar sunt asociate fumatului și toate tipurile de consum ale tutunului determină creșterea riscului de cancer bronho- pulmonar deși țigaretele sunt cel mai puternic incriminate datorită faptului că reprezintă modalitatea predominantă de consum. Compoziția fumului de țigară este complexă multe componente fiind încă insuficient caracterizate ca structură sau capacitate oncogenică. Dintre aceștia cei mai importanți par a fi hidrocarburile aromatice policiclice, N nitros-aminele (in special Nicotine-nitrosamin- ketona – NNK și N'-nitrosonornicotina –NNN), benzenul și aldehidele. Acești compuși își exercită efectele cancerigene atât la nivel pulmonar cât și la nivelul cavității bucale, laringelui, esofagului, ficatului, vezicii urinare, pancreasului și colului uterin determinând creșterea incidenței cancerelor cu aceste localizări la fumători. Deși mai redus, riscul cancerigen este semnificativ și pentru fumătorii pasivi.3 Oprirea fumatului este utilă indiferent de momentul acesteia, riscul de a dezvolta un CBP scăzând odată cu creșterea duratei de sevraj; în cazul pacienților ce au dezvoltat CBP răspunsul la tratament este ameliorat și riscul complicațiilor scade în condițiile renunțării la fumat.4
Expunerea la factori din mediu/profesionali
Un număr ridicat de compuși din mediu, unii legați de expunerea profesională au fost asociați cu riscul de a dezvolta un cancer bronho-pulmonar . Expunerea la azbest, particule de fum diesel, arsenic, nichel, cobalt, crom hexavalent, cadmiu și radon sunt cei mai importanți.5 Efectul azbestului este unul major atât asupra riscului de a dezvolta un mezoteliom pleural dar și pentru cancerele bronho-pulmonare și se potențează cu cel al fumului de țigară. Identificarea expunerii la noxe profesionale potențial sau dovedit nocive impune o declarare obligatorie (ca de exemplu în cazul azbestului) sau minim o consultație de medicina muncii pentru a putea stabili gradul lor de implicare și obținerea unor eventuale compensații pentru pacienți. De aceea realizarea unui curriculum laboris precis este importantă pentru toți pacienții cu cancere bronho-pulmonare
Alimentația
O serie de studii epidemiologice au lansat ipoteza conform căreia consumul scăzut al unor anumite tipuri de alimente (în principal legume, fructe) sau aportul insuficient al anumitor vitamine cu efect antioxidant ar putea fi asociate unui risc crescut de cancer.6 Studiile intervenționale nu au permis însă demonstrarea unui efect de reducere al riscului în cazul suplimentării dietei, în unele cazuri aportul exogen de vitamine crescând chiar riscul acest element fiind probabil rezultatul unui diagnostic mai bun nefiind legat de aportul de vitamine în sine.7,8 Nu există în prezent indicații de modificare a dietei pentru profilaxia primară sau secundară a cancerului bronho-pulmonar în afara asigurării unei alimentații echilibrate și suficiente caloric.
Factorii genetici
Nu există astăzi o imagine clară privind anomaliile genetice germinale care sunt strâns aso- ciate cu riscul de cancer bronho-pulmonar deși faptul că doar o parte din pacienții care fumează dezvoltă un cancer bronho-pulmonar sugerează puternic acest lucru.9 Pacienții fumători care au și un sindrom Li-Fraumeni (o mutație germinală a genei p53) au un risc de 3 ori mai ridicat de a dez- volta un cancer pulmonar decât restul fumătorilor. Polimorfisme ale unor gene implicate în meta- bolizarea produșilor cancerigeni au fost asociate cu un risc ridicat de a dezvolta un CBP.10 Același lucru pare a fi valabil pentru genele care reglează ciclul celular sau procesele de reparare ale ADN- ului.11,12 Nu există însă astăzi nici o indicație de a realiza o analiză genetică germinală sistematică pentru pacienții cu cancere pulmonare. În schimb, tumorile pulmonare (în special adenocarcinoa- mele) pot avea anomalii genetice somatice (mutații, inserții/ deleții, translocații) care sunt implicate în dezvoltarea celulelor tumorale și care trebuie căutate sistematic deoarece o parte dintre acestea pot beneficia de un tratament specific. Incidența acestor anomalii este mai mare la nefumători.13,14
Anatomopatologie
Clasificare histologică
Clasificarea OMS actuală a fost revizuită ultima dată în 2004 și se bazează exclusiv pe aspectul morfologic din piese chirurgicale (Tabelul 1.4.).15 O reclasificare a adenocarcinoamelor a fost realizată de IASLC/ERS în 2011 și cuprinde indicații utile precizării diagnosticului utilizând biopsii endo-bronșice/citologia (Tabelul 1.5.).16 Principalele modificări aduse sunt:
Definirea unor leziuni pre-invazive:
hiperplazia adenomatoasă atipică
adenocarcinom in situ (≤3 cm)
Introducerea noțiunii de adenocarcinom minim invaziv (tumori ≤3 cm, cu creștere predominant lepidică și cu invazie limitată ≤5 mm)
Renunțarea la entitatea de carcinom bronhiolo-alveolar;
In cazul carcinoamelor nediferențiate se subliniază importanța orientării către adenocar- cinom sau carcinom scuamos pe baza imuno-histochimiei;
Precizarea algoritmului de interpretare pentru probele de mici dimensiuni (biopsii bronșice, citologii);
Elementele mai noi de biologie moleculară nu au fost încă introduse în clasificările oficiale actuale.
Dintre neoplaziile pulmonare, marea mjoritate sunt reprezentate de tumorile maligne de tip epitelial din care 95% sunt reprezentate de 5 forme histologice majore: 1. Carcinoame scuamoase (epidermoide), 2. Adenocarcinoame, 3. Carcinoame adenoscuamoase, 4. Carcinoame cu celule mari, 5. Carcinoame cu celule mici.
Primele patru tipuri sunt regrupate sub denumirea de carcinoame non microcelulare (non small cell lung cancer – NSCLC, reprezentând 80-85% din cazuri) deoarece în mod istoric au avut o abordare terapeutică similară, în opoziție cu carcinoamele cu celule mici (small cell lung cancer – SCLC) care au un tratament și o evoluție diferită. În cadrul primei categorii se identifică grupul cancerelor non microcelulare non scuamoase (categoriile 2-4) deoarece beneficiază de opțiuni terapeutice specifice. Restul de 5% din tumorile bronho-pulmonare sunt reprezentate de tumori maligne rare de origine epitelială (carcinoame sarcomatoide, tumori carcinoide, tumori similare glandelor salivare), de tumori mezenchimale și ale seriei limfoide precum și alte tumori diverse.
Particularități clinice
Carcinoamele scuamoase reprezintă aproximativ 20-25% din cazuri dar odată cu diminua- rea incidenței fumatului numărul lor este în descreștere lentă. Au o localizare predominant centrală și pot fi detectate prin endoscopie și uneori prin examenul citologic al secrețiilor endobronșice.
Adenocarcinomul are o incidență de aproximativ 40% (forma cea mai frecventă la nefumători, în special la femei); are o localizare de obicei periferică ca formațiune unică sau pseudo-pneumonică; este uneori dificil de diferențiat de metastazele pulmonare ale altor adenocarcinoame și are o diseminare extra-toracică rapidă (os, ficat, creier, suprarenale).
Carcinomul cu celule mari (nediferențiat) are o incidență de aproximativ 15%, o localizare centrală sau periferică.
Carcinomul cu celule mici are o incidență de aproximativ 15%, o localizare de obicei centrală/ hilară (95% din cazuri). Se asociază frecvent cu sindroame paraneoplazice. Are o evoluție rapidă (creștere accelerată a dimensiunilor tumorii, cu deteriorarea stării generale), o diseminare precoce hematogenă (creier, oase, ficat).
Caracterizarea moleculară
În aproximativ 10% din cazuri (mai frecvent la nefumători), cancerele non-microcelulare non scuamoase prezintă anomalii genetice somatice ce rezultă în producția unor proteine alterate implicate în procesele de creștere tumorală și pentru care există soluții terapeutice specifice. Frecvența este mult mai mică la tumorile scuamoase (<2%) dar merită eventual a fi căutate la pacienții nefumători. Domeniul evoluează rapid, noi mutații și noi opțiuni terapeutice fiind descrise continuu. În momentul de față anomaliile genetice care pot beneficia de un tratament specific sunt mutațiile activatoare ale EGFR (în principal delețiile exonului 19 și mutația L848R a exonului 21).17 precum si translocațiile EML4-ALK, ROS1 și RET.18 Decizia de a realiza testarea moleculară este luată fie de către anatomopatolog în momentul diagnosticului histologic, fie de către clinician.
Tabelul 1.4. Clasificarea OMS 2004 a tumorilor pulmonare
Tumori epiteliale maligne
Carcinom scuamos (subtipuri: papilar, cu celule clare, cu celule mici, bazaloid) Carcinom cu celule mici
Adenocarcinoame: acinar, papilar, mixt, carcinom bronhiolo-alveolar, adenocarcinom solid cu producție de mucus (subtipuri: adenocarcinom fetal, carcinom mucinos sau coloid, chistadenocarcinom, carcinom cu inele in pecete si adenocarcinom cu celule clare. (reclasificate în 2011 de IASLC/ERS conform tabelului 1.5.)
Carcinom cu celule mari (subtipuri: carcinom neuroendocrin cu celule mari, carcinom bazaloid, carcinom Lymphoepithelioma-like, carcinom cu celule clare, carcinom cu celule mari cu fenotip rabdoid)
Carcinom adenoscuamous
Carcinom sarcomatoid (subtipuri: carcinom pleomorf, carcinom cu celule fusiforme, carcinom cu celule gigante, carcinosarcom, blastom pulmonar)
Tumori carcinoide ( tipice și atipice)
Tumori similare glandelor salivare (carcinom mucoepidermoid, carcinom adenoid chistic, carcinom epitelial-mioepitelial
Leziuni preinvazive: carcinom scuamos in situ, hiperplazie adenomatoasă atipică, hiperplazie idiopatică difuză de celule neuroendocrine.
Tumori mezenchimale Hemangioendoteliom epitelioid Angiosarcom
Blastom pleuropulmonar Condrom
Tumora congenitală miofibroblastică peribronșică Limfangiomatoză difuză pulmonară
Tumora inflamatorie miofibroblastcă Sarcom sinovial (monofazic sau bifazic) Sarcomul de artera pulmonara Sarcomul de vena pulmonară
Tumori epiteliale benigne
Papiloame (papilom scuamos exofitic și inversat, papilom glandular, papilom mixt scuamos și glandular)
Adenoame (adenom alveolar, adenom papilar, adenoame de tip glanda salivara, chistadenomul mucinos)
Tumori limfoproliferative
Limfom marginal cu celule B de tip MALT Limfom difuz cu celule mari de tip B Granulomatoza limfomatoidaă Histiocitoza Langerhansiana
Tumori diverse
Hamartom Hemangiom sclerozant Tumori cu celule clare
Tumori cu celule germinale (teratom matur, imatur si alte tumori cu celule germinale) Timom intrapulmonar
Melanom
Tumori metastatice
Tabelul 1.5. Clasificarea adenocarcinoamelor (IASLC/ERS) în specimenele rezecate chirurgical
Leziuni preinvazive
Hiperplazie adenomatoasă atipică
Adenocarcinom in situ (≤ 3 cm definit anterior ca și carcinom bronhioloalveolar – BAC) – poate fi de tip nonmucinous, mucinos sau mixt
Adenocarcinom minim invaziv (tumoră ≤ 3 cm, cu creștere predominant lepidică, cu invazia
≤ 5 mm) – poate fi de tip nonmucinous, mucinos sau mixt
Adenocarcinom invaziv poate fi predominant lepidic (anterior BAC nonmucinous, cu
≥ 5 mm invazie), acinar, papilar, micropapilar sau solid
Alte variante de adenocarcinom invaziv
Adenocarcinomul mucinos invaziv (anterior BAC mucinos), coloid, fetal (grad înalt sau scăzut) sau enteric
Diagnosticul cancerului bronho-pulmonar
Prezumția clinică
Marea majoritate a pacienților cu CBP se prezintă cu simptome în stadiile local-avansate sau metastatice de boală când ratele de vindecare rămân foarte scăzute. O minoritate de pacienți se prezintă cu o leziune pulmonară asimptomatică. De aceea este necesar să existe un prag mic de suspiciune clinică și pacienții să fie adresați pentru evaluare cât mai rapid.19,20 Este recomandat ca din momentul primei consultații până la instaurarea tratamentului, procesul diagnostic să fie de cel mult o lună.
Semnele clinice și simptomele CBP pot fi împărțite în 4 categorii, în funcție de origine:
Legate de creșterea tumorală locală;
Legate de extensia regională;
Legate de diseminarea metastatică;
Sindroamele paraneoplazice.
Pacienții ce au unul sau mai mulți factori de risc (bărbați, vârsta >40 de ani, fumători sau foști fumători) trebuie să beneficieze de o evaluare aprofundată dacă prezintă unul sau mai multe elemente clinice cum ar fi:
Semne/simptome locale:
apariția unei tuse persistente adesea rezistentă la tratament sau schimbarea caracterului tusei și/sau schimbarea cantității sau/și calității expectorației;
apariția/agravarea dispneei, stridor sau weezing, eventual localizat;
infecții respiratorii repetate în același teritoriu, atelectazii, imagini cavitare cu perete gros;
o hemoptizie;
Extindere loco-regională:
dureri toracice (invazia pleurei parietale) sau scapulare/membru superior – plexalgie brahială (umăr, braț, omoplat în localizările apicale – sindromul Pancoast Tobias) eventual cu sdr. Claude Bernard-Horner (mioză, enoftalmie, ptoza pleoapei superioare) în cazul invaziei simpaticului cervical;
disfagie (compresie esofagiană) sau disfonie;
sindrom cav superior cu cianoză și edem "în pelerină" prin compresia/invazia VCS
aritmii, pericardită prin extensie pericardică sau invazie la nivel auricular;
pleurezie (în special hemoragică).
Extinderea metastatică
hepatică (hepatomegalie nodulară, uneori dureroasă, icter colestatic;
osoasă: dureri localizate mai ales la nivelul vertebrelor, coastelor și bazinului; de obicei leziunile sunt osteolitice, uneori cu compresie medulară sau fracturi patologice;
cerebrale (semne de iritație corticală cu convulsii, hipertensiune intracraniană sau semne de focalizare);
cutanată (noduli subcutanați).
adenomegalii în arii palpabile (de ex. supraclavicular sau cervical),
Semne generale: astenie, scădere ponderală progresivă, episoade tromboembolice repetate în ciuda unui tratament corect, hipocratism digital.Bilanțul diagnostic minim include radiografia toracică și consultul pneumologic. Este preferabil ca interpretarea radiografiei toracice să fie realizată prin comparație cu o examinare anterioară dacă acesta există. Orice radiografie anormală trebuie să fie urmată de o computer-tomografie toracică și abdominală superioară pentru precizarea imaginii și a extensiei, constituind documentul de referință pentru evaluarea ulterioară a pacientului. Ea poate fi omisă doar în cazurile în care starea generală este extrem de alterată și nu se prevede posibilitatea de a instaura un alt tratament în afara îngrijirilor paleative. O radiografie toracică în limitele normalului nu exclude un cancer pulmonar și este necesară realizarea unui CT toracic în cazul persistenței semnelor clinice. Chiar la pacienții cu un CT normal, un cancer bronho-pulmonar cu localizare strict endobronșică nu poate fi exclus și în caz de suspiciune ridicată (de exemplu prezența unei hemoptizii) este indicată realizarea unei endoscopii bronșice. Contextul clinic este esențial pentru alegerea modalităților de realizare a CT-lui și elementele clinice trebuie transmise radiologului împreună cu toate examenele de imagistică anterioare pentru a putea obține o interpretare corectă a acestui examen. Examenul computer tomografic trebuie să preceadă endoscopia bronșică și ghidează prelevările bioptice.
Tabloul clinic poate include și manifestări paraneoplazice. Prezența acestor sindroame impune un bilanț diagnostic pentru a exclude existența unei leziuni neoplazice. Sindroamele paraneoplazice cel mai frecvent întâlnite sunt:
hipersecreție de ACTH manifestat ca sindrom Cushing frust, hipersecreție de ADH cu hiponatremie – mai frecvente la carcinoamele cu celule mici
hipercalcemie prin secreție de proteine PTH–like, ce trebuie diferențiată de hipercalcemia prin metastaze osoase.
osteoartropatie hipertrofică pneumică Pierre –Marie-Bamberger;
tromboflebite migratorii;
acanthosis nigricans.
sindroame neurologice: sindromul Lambert Eaton, mai rar polinevrite, neuropatii periferice, encefalita limbică, degenerescența cerebeloasă și retiniană.
Bilanțul diagnostic și de extensie
O evaluare clinică completă precede bilanțul de extensie și impune notarea oricăror semne ce sugerează invazia/metastazarea la nivelul unui organ în vederea orientării examenelor complementare. Gradul alterării funcționale se notează conform scării ECOG/OMS/ZUBROD de evaluare a stării generale (performanță) – Tabelul 3.
Din punct de vedere biologic se solicita în mod uzual o hemoleucogramă, creatinină, uree, ionogramă sanguină, calcemie, bilanț hepatic, o glicemie à jeun. Determinarea marcherilor tumorali
nu este utilă pentru diagnostic, urmărirea evoluției sau evaluarea prognosticului și nici în depistarea precoce (screening sau diagnostic) și deci nu este indicată.
Pentru confirmarea diagnosticului este necesar să fie realizată o biopsie din leziunea primitivă sau dintr-un site metastatic ori de câte ori este posibil.
Examenul anatomopatologic este singurul care permite obținerea diagnosticului de certitudine. Alegerea locului și modalității de biopsie depinde de localizarea tumorală, extensia ei și de alte considerente anatomice, disponibilitatea și experiența locală cu diversele tehnici de biopsie, precum de informațiile ce pot fi aduse privind extensia bolii. Ea poate consta în:
endoscopie bronșică – este obligatorie la toți pacienții; permite realizarea de biopsii endobronșice sau transbronșice (eventual ghidată prin echo-endoscopie);
mediastinoscopie;
biopsie percutană ghidată (prin CT sau echografie) a formațiunii tumorale sau a unei metastaze. Este utilă în tumorile pulmonare periferice cu diametrul minim de 2 cm și situate la mai puțin de 10 cm de planul cutanat;
citologia lichidului pleural și biopsia pleurală sub toracoscopie sau ghidată ecografic, în formele cu invazie pleurală. Este necesară confirmarea sistematică a caracterului neoplazic al epanșamentului pleural prin citologie pentru a nu recuza un caz potențial operabil.
biopsia osoasă/puncția medulară pot fi recomandate în cancerele cu celule mici și în formele rezecabile de NSCLC când există creșteri ale LDH și fosfatazei alcaline, sau alterări ale hematopoiezei.
puncția biopsie hepatică poate fi utilă în cazurile cu metastaze hepatice fără altă posibilitate de biopsie
oracotomia exploratorie trebuie evitată pe cât posibil dacă nu se însoțește de o rezecție satisfăcătoare oncologic, deoarece nu aduce beneficii bolnavului. Este în mare parte înlocuită astăzi de toracoscopiile exploratorii; este recomandată când diagnosticul nu poate fi afirmat prin alte mijloace sau este necesară realizarea unei biopsii pulmonare pentru un nodul pulmonar periferic sau pentru eliminarea caracterului malign a unei leziuni controlaterale.
Dacă obținerea unui fragment bioptic se dovedește imposibilă examenul citologic poate fi suficient pentru afirmarea diagnosticului.
Examinarea endoscopică bronșică trebuie realizată sistematic chiar în cazul unor leziuni peri- ferice pentru a elimina posibilitatea existenței unor leziuni endobronșice. La pacienții potențial operabili vor fi realizate biopsii endobronșice sistematice chiar în lipsa unor leziuni evidente pentru a elimina o invazie microscopică deasupra limitei de rezecție previzibile. Contextul clinic și radiologic este esențial pentru interpretarea histologică și trebuie transmis anatomopatologului odată cu cererea de examinare. Examenul anatomopatologic va lua în considerare necesitatea ulterioară de a realiza diverse examene de biologie moleculară și va utiliza cu parcimonie prelevările histologice/ citologice disponibile. Pentru fixarea probelor bioptice se recomandă utilizarea formolului; sunt interziși fixatorii pe bază de acid picric, iar durata fixării trebuie să fie cât mai scurtă, preferabil sub 24h.
Ulterior obținerii diagnosticului histologic, în vederea alegerii opțiunii terapeutice se impune realizarea unui bilanț de extensie ce cuprinde în mod uzual:
O investigație imagistică a creierului (CT sau preferabil IRM cerebral în cazul pacienților tratați curativ), indicată în cazul pacienților cu semne clinice neurologice sau sistematic la cei care ar putea beneficia de o terapie chirurgicală curativă. Este sistematică la cei cu cancer cu celule mici din cauza frecvenței ridicate a metastazelor la acest nivel.
O evaluare a funcției cardio-pulmonare: ECG, consult cardiologic, completate cu alte examene în funcție de tabloul clinic și antecedente; o evaluare funcțională respiratorie ce cuprinde
minim o spirometrie și un DLCO. Pot fi necesare suplimentar o pletismografie, o ergospirometrie și uneori o scintigrafie pulmonară în cazul pacienților care ar putea beneficia de o terapie chirurgicală curativă și care au o funcție pulmonară alterată.
Evaluarea precisă a extensiei ganglionare precum și a extensiei metastatice trebuie realizată sistematic la pacienții potențial operabili (ca singur tratament sau în cadrul unui tratament multi-modal) precum și la cei tratați cu intenție curativă și cuprinde realizarea unui PET-CT; tehnica utilizează diferiți trasori radioactivi: 18F-deoxiglucoza (18-FDG) este cel mai frecvent utilizată și permite evaluarea activității metabolice fiind utilă în special pentru evaluarea nodulilor pulmonari, precizarea extensiei în cazul ganglionilor mediastinali și/sau a unor leziuni posibil metastatice (cu excepția localizărilor cerebrale). Pentru a putea fi catalogate corect, leziunile investigate trebuie să aibă peste 8 mm diametru, sub această limită numărul de rezultate fals negative fiind ridicat; leziunile nodulare parțial solide (cu aspect de geam mat) indiferent de dimensiune sunt frecvent negative în ciuda caracterului lor neoplazic. Examenul nu confirmă caracterul neoplazic ci doar faptul că există un hipermetabolism la nivelul leziunii investigate fiind imposibilă diferențierea unui neoplasm de o leziune inflamatorie /infecțioasă/ postradică. Utilizarea altor trasori permite obținerea unor informații diferite: de ex deoxy-18F-fluorothymidine (18F-FLT) permite evaluarea caracterului proliferativ al leziunilor iar Fluorura de Sodiu marcată (18F-NaF) permite o caracterizare mai precisă a leziunilor osoase. PET CT poate fi necesar și în cazul pacienților inoperabili dar care pot fi eligibili pentru o radio-chimioterapie cu viză curativă pentru a elimina o metastază la distanță și a permite o mai bună delimitare a câmpului de iradiere.
În lipsa PET-CT se realizează minim o scintigrafie osoasă (atenție la leziunile degenerative care pot și ele fi hiperfixante) asociată cu o ecografie abdominală superioară (pentru evaluarea metastazelor hepatice) cuplate eventual cu alte investigații.
IRM are indicații la pacienții suspectați de metastaze epidurale sau vertebrale ce comprimă măduva precum și pentru precizarea limitelor de invazie în tumorile de apex (Pancoast). IRM de difuzie are utilitate în căutarea de leziuni metastatice. Rezoluția spațială este însă redusă iar numărul de rezultate fals pozitive destul de ridicat.
Leziunile decelate la bilanțul de extensie trebuie confirmate histologic dacă influențează semnificativ atitudinea terapeutică (de ex se contraindică o chirurgie cu scop curativ, evidențierea unei metastaze unice rezecabile).
Toate cazurile trebuie discutate într-o comisie multidisciplinară ce cuprinde pneumologi, oncologi, chirurgi, radioterapeuți, radiologi și anatomopatologi pentru alegerea tratamentului optim.
Tabelul 1.6. Scala ECOG/OMS/ZUBROD de evaluare a stării generale (performanță)
Cazul nodulilor pulmonari unici
În cadrul supravegherii pacienților cu risc ridicat (BPOC, marii fumători) sau al screeningului activ al cancerului bronhopulmonar prin computer tomografie la fumători/foști fumători, pot fi identificate leziuni nodulare suspecte ce trebuie investigate sau supravegheate.21,22
Nodulii pulmonari pot fi împărțiți în trei categorii:
nodulii solizi în care întreaga structură are o densitate tisulară („solidă”) și
nodulii parțial solizi în care structura nodulului este formată dintr-o zonă de atenuare mai redusă („în sticlă mată”) eventual cu un centru solid
nodulii non solizi la care întreaga structură area aspect de („geam mat”).
Ca și regulă generală, nodulii au indicație de rezecție dacă probabilitatea lor de malignitate este ridicată, cresc în volum sau apare o componentă solidă
Nodulii non solizi și semi–solizi, la pacienții fumători, au o probabilitate ridicată de a fi neoplazici dacă se exclude o etiologie infecțioasă; examinarea CT toracică trebuie repetată după 6-8 săptămâni și administrarea unui tratament antibiotic. La acest tip de noduli PET scanerul dă foarte frecvent rezultate fals negative și nu poate exclude caracterul neoplazic. Supravegherea trebuie extinsă cel puțin 5 ani cu un scanner la 6 luni, timp de un an și apoi anual.
Pentru nodulii solizi:
Pentru cei cu diametrul de peste 10 mm se recomandă realizarea unui PET-CT:
Dacă nodulul este hipermetabolic, se recomandă realizarea unui examen histologic.
Nodulii fără activitate metabolică se supraveghează (CT la 3, 6 și 12 luni și apoi anual timp de 2-3 ani)
În lipsa PET-CT aspectul radiologic orientează atitudinea (rezecție sau supraveghere).
Pentru nodulii cu diametre cuprinse între 5 și 10 mm se recomandă o supraveghere la trei luni timp de 9-12 luni și apoi anual, timp de 2-3 ani.
Pentru nodulii de sub 5 mm este necesară o supraveghere cel puțin anuală timp de 2 ani
minim.
Diagnosticul de stadiu
Cancerul bronho-pulmonar este stadializat prin sistemul TNM, bazat pe evaluarea a 3 parametri: dimensiunile și extensia tumorii primitive (T), extensia ganglionară (N) și extensia la distanță (M). Ultima versiune, a șaptea, a fost publicată în 2009 și este obligatorie din 2010.23
Stadializarea TNM este denumită „clinică” și se notează cTNM dacă este bazată pe examenul clinic și pe imagistică sau „anatomo-patologică” și se notează pTNM dacă se bazează pe analiza macro- și microscopică a pieselor de rezecție chirurgicală. Dacă clasificarea este realizată după un tratament neoadjuvant atunci se notează cu yp TNM.
Detaliile privind definiția fiecărui parametru se regăsesc în tabelul 1.7. iar gruparea pe stadii în tabelul 1.8.
Tabelul 1.7. Clasificarea TNM a cancerelor bronhopulmonare
T = tumora primară
Tx = carcinom ocult; celule maligne prezente în spută sau în lichidul de spălătură bronhoscopică, fără evidențierea tumorii primare sau tumoră care nu poate fi evaluată;
T0 = fără evidența tumorii primare;
Tis = carcinom in situ;
T1 = tumoră de 3 cm sau mai mică în diametrul maxim, înconjurată de plămân sau pleură viscerală, fără evidența invaziei la bronhoscopie a unei bronhii de rang mai mare decât lobară (i.e. fără invazia bronhiei primitive); Se subdivide în .
T1a : tumoră de 2 cm sau mai mică în diametrul maxim T1b : tumoră cu diametrul maxim între 2 și 3 cm
T2 = tumoră cu diametrul maxim mai mare de 3 cm dar mai mic de 7 cm, sau care prezintă una din caracteristicile următoare:
invazia pleurei viscerale, cu atelectazie asociată sau pneumonie obstructivă limitată la mai puțin de un plămân;
invazia bronhiei primitive dar tumora este la o distanță de peste 2 cm de bifurcația traheală sau la o bronhie lobară;
Stadiul se subdivide în:
T2a : tumoră cu diametrul maxim mai mare de 3 cm dar mai mic de 5 cm T2b: tumoră cu diametrul maxim mai mare de 5 cm dar mai mic de 7 cm
T3 = tumoră cu o dimensiune mai mare de 7 cm sau de orice dimensiune, cu extensie directă la peretele toracic, diafragm, nervul frenic, pleură mediastinală sau pericard, fără a invada inima, marile vase, traheea, esofagul sau corpurile vertebrale, sau o tumoră situată pe bronhia principală la mai puțin de 2 cm de carenă, sau cu atelectazie asociată sau pneumonie obstructivă a întregului plămân; sau prezența unui nodul tumoral distinct in același lob.
T4 = tumoră de orice dimensiune cu invazia mediastinului, a inimii, a marilor vase, traheii, esofagului, corpurilor vertebrale sau carenei sau noduli tumorali în alt lob al aceluiași plămân.
N = afectarea ganglionară
M = metastaze la distanță
Tabelul 1.8. Gruparea pe stadii
Clasificarea TNM este aplicabilă și cancerelor cu celule mici permițând o stratificare corectă a prognosticului în funcție de stadiu.
Cancerele cu celule mici beneficiază și de o clasificare simplificată în două categorii cu prognostic și abordare terapeutică similare:
boala limitată (BL) – pentru tumorile a căror localizare primară este limitată numai la un hemitorace și extensia ganglionară (inclusiv mediastinali, controlaterali hilari și supraclaviculari homolaterali) poate fi inclusă (împreună cu tumora primară) în același câmp de radioterapie tolerabil. La momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienții cu cancere cu celule mici sunt în stadiul de boală limitată; supraviețuirea mediană fiind de 16-24 luni.
boala extinsă (BE) – pentru tumorile care fie au o extensie la distanță (metastaze) sau a căror extensie ganglionară nu poate fi inclusă împreună cu tumora primară în același câmp de radioterapie. Supraviețuirea mediană este de 6-12 luni.
TRATAMENTUL
Profilaxia
prin suprimarea fumatului este metoda cea mai eficientă metodă de profilaxie și determină reducerea cu peste 70% a mortalității. Protejarea fumătorilor pasivi prin eliminarea fumatului din spațiile comune publice sau chiar private este eficace.
Programele de screening (profilaxia secundară) al cancerului bronho-pulmonar la fumători prin radiografii toracice și/sau examen citologic al sputei nu au permis o diminuare a mortalității în ciuda unui diagnostic mai precoce. Depistarea cu ajutorul CT-ului toracic cu iradiere scăzută, permite creșterea procentului de tumori operabile și diminuarea mortalității cu aproximativ 20%. Raportul cost-eficiență este prost cunoscut și aceste modalități nu s-au extins încă în practica curentă.24,25
Bronhoscopia cu fluorescență permite evidențierea precoce a zonelor cu displazii severe/ carcinoame in situ.26 Tehnica nu este însă disponibilă pe cale largă, nu a fost evaluată din punct de vedere al efectului asupra mortalității iar tratamentul leziunilor identificate nu este cuantificat.27
Tratamentul chirurgical
Scopul chirurgiei este de a îndepărta în totalitate atât tumora primitivă cât și a stațiilor ganglionare invadate. Rezecțiile tumorale incomplete nu ameliorează supraviețuirea și trebuie evitate cu excepția rarelor cazuri când sunt efectuate ca urmare a complicațiilor infecțioase sau hemoptiziilor masive la un pacient cu o stare generală foarte bună și fără extensie la distanță. În stadiile local avansate chiar după o rezecție completă sau atunci când în urma chirurgiei rămân reziduuri microscopice de boală, chirurgia trebuie completată cu o radio- și/sau chimioterapie. Deși chirurgia reprezintă principalul tratament cu potențial de vindecare, mai puțin de 20% din pacienți sunt candidați la intervenție, fie datorită extensiei bolii, fie datorită stării generale/funcției pulmonare. Creșterea numărului de pacienți ce ar putea beneficia de tratament chirurgical necesită o depistare precoce a bolii.
Decizia de intervenție ia în calcul:
Tipul histopatologic al tumorii – doar formele non-microcelulare sunt candidate pentru tratamentul chirurgical. În formele microcelulare creșterea rapidă a tumorii și metastazarea precoce fac tratamentul chirurgical inaplicabil. În schimb, unii noduli pulmonari unici rezecați se pot revela a fi cancere microcelulare periferice.
Extensia anatomică (evaluarea rezecabilității) se face pornind de la datele de imagistică eventual completate cu biopsiile ganglionare. Stadiile I și II au indicație chirurgicală certă. În unele cazuri, stadiile IIIA sau uneori chiar IIIB pot fi rezecabile de la început sau eventual după 2-3 cicluri de chimioterapie (chimioterapie neoadjuvantă).
Evaluarea operabilității implică o evaluare a riscurilor de complicații per- și postope- ratorii imediate (date de starea generală, de patologia cardiacă asociată și de rezerva funcțională pulmonară) și o predicție cât mai precisă a funcției pulmonare post-rezecție, astfel încât plămânul restant să poată asigura hematoza în condiții satisfăcătoare.28
Contraindicațiile unei intervenții chirurgicale sunt:
insuficiență cardiacă avansată;
IMA recent (sub 3 luni);
aritmii severe, invalidante;
hipertensiune arterială pulmonară
existența unei hipoxemii/hipercapnii semnificative (insuficiență respiratorie pre-existentă)
insuficiență hepatică sau uneori renală avansată.
În lipsa contraindicațiilor cardiologice se evaluează funcția ventilatorie (în principal VEMS și DLCO). Dacă acestea sunt peste 80% din valorile prezise, riscul chirurgical este redus. În caz contrar se recomandă realizarea unei ergospirometrii cu măsurarea consumului maxim de oxigen (VO2 max). Dacă acesta este sub 10 ml/Kg/min chirurgia este contraindicată și trebuie luate în considerare alte opțiuni de tratament. Dacă valoarea depășește 20 ml/Kg/min atunci intervenția chirurgicală poate fi realizată cu un risc acceptabil. La restul pacienților trebuie calculată funcția pulmonară post rezecție (VEMS prezis) prin calcularea procentului de parenchim pulmonar funcțional ce va fi îndepărtat care va fi scăzut din valoarea actuală măsurată a VEMS. Acest calcul se poate realiza și pornind de la valorile măsurate prin scintigrafie ale perfuziei pulmonare în zonele ce vor fi rezecate. Dacă valoarea prezisă postoperator este mai mare de 30% din valoarea normală atunci rezecția planificată poate fi realizată. Cei cu un VEMS prezis post-operator puțin mai mic de 30% pot fi totuși operați dacă valoarea prezisă a VO2 max post-operator (utilizând același calcul ca și pentru VEMS) este > 35% din valoarea normală dar >10 ml/Kg/min. În toate cazurile riscul postoperator este ridicat dacă VO2 max măsurat este <14 ml/Kg/min.
O evaluare preoperatorie corectă permite diminuarea toracotomiilor „albe„ (doar pentru evaluare), precum și a mortalității per- și postoperatorii. În unele cazuri însă toracotomia este necesară pentru obținerea diagnosticului. Vârsta avansată (>75 de ani) aduce riscuri chirurgicale mai ridicate DAR NU CONTRAINDICĂ chirurgia; vârsta „biologică„ și starea funcțională reală sunt parametrii esențiali.
Tipuri de intervenție
Lobectomia este considerată astăzi ca fiind intervenția de elecție.29 Extensia anatomică poate impune în unele cazuri realizarea unei bi-lobectomii sau a unei pneumonectomii. Tehnicile endoscopice cu lobectomii realizate prin VATS (video asisted thoracic surgery) dau rezultate oncologice identice cu o morbi-mortalitate ameliorate față de tehnicile cu abord prin toracotomie.29
Mortalitatea operatorie este de aproximativ 2% pentru lobectomie, 5-8% pentru pneumonectomie (mai mare pentru pneumonectomia dreaptă). Scade odată cu experiența echipei chirurgicale.
Disecția mediastinală cât mai largă cu rezecția ganglionilor este obligatorie permițând o stadializare corectă a pacientului.
La pacienți cu rezervă funcțională limitată, tumorile periferice fără invazie ganglionară pot beneficia de segmentectomie sau de o rezecție atipică însă rezultatele pe termen lung sunt mai puțin favorabile, fiind rezervată celor cu o funcție pulmonară deja alterată semnificativ și care nu ar putea tolera lobectomia.
Chirurgia mai poate fi utilă pentru rezecția unor metastaze unice fie în momentul diagnosticului inițial (de ex. metastază suprarenală sau cerebrală unică) sau apărute în timpul evoluției (metastază cerebrală sau pulmonară unică, rezecabilă). Totuși aceste indicații rămân rare, dacă nu excepționale.
Radioterapia
Este un tratament loco-regional care vizează tumora pulmonară și extensia locală, fiind deci rezervat ca și tratamentul chirurgical, stadiilor localizate.30. Se folosesc fotoni de înaltă energie produși de acceleratoare liniare. Sistemele bazate pe Cobalt au fost abandonate. Dezvoltarea informaticii și a computer tomografelor a permis un calcul și o administrare mai precise a dozelor, utilizarea mai multor fascicule, realizarea unui calcul tridimensional, modularea în timp real a intensității si dimensiunilor fasciculului iradiant și/sau o corecție a țintirii în funcție de mobilitatea tumorii (dată în special de respirație). Toate aceste elemente au dus la posibilitatea administrării unor doze mai ridicate într-un număr mai redus de fracțiuni cu păstrarea unui profil de toxicitate acceptabil sau chiar diminuat. S-au dezvoltat și tehnici de iradiere cu fascicule extrem de înguste care permit o distribuție mult mai concentrată a dozei la nivel tumoral într-un număr mic de fracțiuni (4-6 ceea ce determină o creștere a dozei biologic eficace) în timp ce doza în țesutul non- tumoral este distribuită pe o zonă mult mai mare. Tehnici noi bazate pe utilizarea de protoni promit diminuarea dozei distribuite zonei non-tumorale însă ele rămân în stadiul experimental fiind încă extrem de scumpe. Radioterapia poate fi realizată cu scop curativ sau cu scop paliativ.
Radioterapia curativă
Implică administrarea de doze ridicate, în general cel puțin 45 Gray la nivel mediastinal și 60/66 Gray la nivelul tumorii, în maxim 7 săptămâni (5 sau chiar 6 zile pe săptămână).31
Există două mari situații: a) Administrarea radioterapiei ca tratament curativ (eventual asociat cu chimioterapia ceea ce permite creșterea eficienței radioterapiei prin efectul radiosensibilizant al acesteia asociat cu efectul de eradicare a micro-metastazelor) și b)
utilizarea radioterapiei ca tratament complementar cu viză curativă după un alt tratament (în principal chirurgia).
În stadiile I și II, în special pentru cei care nu au invazie ganglionară (N0) radioterapia ca singur tratament poate permite eradicarea tumorii obținându-se o supraviețuire semnificativă la 5 ani. Comparate cu chirurgia, tehnicile moderne de iradiere par a avea rezultate satisfăcătoare. Standardul de tratament rămâne însă chirurgia și radioterapia trebuie rezervată pacienților cu contraindicații chirurgicale sau care refuză categoric tratamentul chirurgical.32
Radioterapia asociată cu alte modalități de tratament:
În stadiile IIIA și IIIB, în asociere cu chimioterapia și eventual după rezecția chirurgicală completă dacă aceasta este posibilă. Rezultatele obținute după radiote- rapie singură în formele local avansate sunt nesatisfăcătoare și trebuie abandonată.
În cancerele non-microcelulare localizate poate diminua rata de recidivă locală ca modalitate complementară chirurgiei la cei la care limita de rezecție chirurgicală este pozitivă microscopic la examenul anatomo-patologic. Același lucru este valabil și pentru cei care au o efracție tumorală capsulară în cel puțin unul din ganglionii rezecați. La cei fără invazie ganglionară utilitatea ei nu este demonstrată.
Există două tipuri de asocieri radio-chimioterapie:
administrarea secvențială când cele două modalități sunt administrate una după alta (în general chimioterapia precedând radioterapia), ca două terapii separate.
administrarea concomitentă în care chimioterapia are și rolul de a sensibiliza celulele tumorale la efectul radioterapiei; este mai eficientă decât administrarea secvențială, dar efectele toxice pot fi și ele mai severe. Este modalitatea standard, administrarea secvențială fiind realizată doar dacă administrarea concomitentă nu este posibilă.
În cancerele cu celule mici, care sunt radiosensibile, radioterapia se asociază ori de câte ori este posibil cu chimioterapia, pe cât posibil concomitent.31 Iradierea profilactică craniană (IPC) este indicată la pacienții aflați în remisiune completă (RC) după tratament în special la cei cu boală limitată (reduce riscul de apariție a metastazelor cerebrale și ameliorează supraviețuirea).
Contraindicațiile radioterapiei: alterarea stării generale reprezintă o contraindicație și deci radioterapia nu reprezintă o soluție în cazurile în care alte tratamente nu pot fi administrate. Radio- terapia, prin iradierea plămânului adiacent agravează în proporții variabile funcția pulmonară și nu reprezintă întotdeauna o alternativă realizabilă la cei cu o alterare profundă a funcției pulmonare.
Radioterapia paliativă
Indicațiile principale sunt constituite de controlul durerilor secundare metastazelor osoase sau tratamentul unor metastaze unice apărute la distanță de un tratament curativ. Dozele sunt mai reduse, administrate pe o durată scurtă.
Complicațiile radioterapiei
Există o toxicitate acută manifestată în special prin esofagită cu disfagie dar și inapetență, greață, vărsături.
Toxicitatea cronică se manifestă prin pneumonita de iradiere ce duce la fibroză pulmonară; se dezvoltă la distanță de iradiere, în general după minim 4 săptămâni deși există și reacții acute în prima săptămână (maximul de dezvoltare a leziunilor fiind la aproximativ 4-6 luni). Mai pot fi întâlnite: neuropatie secundară iradierii plexului brahial sau o toxicitate cardiacă.
Chimioterapia
A devenit în ultimii 20 de ani arma terapeutică majoră atât în CBP microcelular cât și în cel non-microcelular. Eficiența chimioterapiei este astăzi demonstrată la pacienții cu o stare generală bună (Performance status-PS 0 și 1) și este foarte probabil utilă la cei cu stare generală moderat alterată (PS 2). Datele actuale nu permit susținerea unei indicații de tratament la pacienții cu stare generală semnificativ alterată (PS 3). Vârsta avansată nu constituie în sine o contraindicație pentru chimioterapie, acești pacienți având un beneficiu similar cu pacienții mai tineri însă necesită alegerea atentă a protocoalelor de tratament fie prin utilizarea unor medicamente mai puțin toxice fie prin adaptarea modului de administrare (săptămânal și nu la 3 săptămâni) cu păstrarea însă a intensității dozei.33
Standardele actuale impun asocierea unui derivat de platină împreună cu un alt citostatic. Schemele de tratament fără derivați de platină sunt utilizate în situații speciale. Asocierea simultană de mai mult de două droguri nu aduce beneficii de supraviețuire. Monoterapia este rezervată celor cu stare generală alterată sau comorbidități /efecte toxice majore la care administrarea unei asocieri nu este posibilă.34
Strategiile terapeutice actuale recomandă administrarea a cel puțin două linii de tratament. Se recomandă administrarea a cel puțin 4 (maxim 6) cicluri de chimioterapie pentru fiecare linie de tratament. Chimioterapia trebuie oprită în caz de progresie sub tratament, pacientul urmând a primi o altă schemă terapeutică.
Arsenalul citostatic actual cuprinde:
Cisplatinul este derivatul de platină standard utilizat de majoritatea protocoalelor actuale; lipsa sa duce la rezultate mai slabe. În ultimii ani utilizarea dozelor mai ridicate de cisplatin (peste 100 mg/m2) a fost abandonată. Poate fi înlocuit cu carboplatin în cazurile de alterare a funcției renale, cu prețul unei trombopenii mai severe.35
Citostatice asociate cisplatinului în cancerele non-microcelulare: gemcitabina, vinorelbina, paclitaxelul, docetaxel, pemetrexed, ifosfamida, și mitomicina C.
Citostaticele disponibile pentru carcinoamele microcelulare sunt mai reduse la număr si cuprind etopozidul (în asociere cu un derivat de platină) precum și topotecanul și combinația de vincristină, doxorubicină, ciclofosfamidă, ultimele două opțiuni fiind indicate în linia a doua de tratament.36
Efecte secundare
Chimioterapicele „clasice” au un profil de toxicitate comun deși de la un drog la altul există diferențe importante:37
Efecte digestive: greață, vărsături; reprezintă complicația cea mai frecventă, poate fi foarte severă și trebuie tratată preventiv. Citostaticele sunt împărțite în funcție de potențialul emetogen în:
Droguri înalt emetogene (>60% din pacienți): cisplatinul (>90%), carboplatinul, ciclofosfamida – doze înalte sau în asociere cu Doxorubicina .
Droguri moderat emetogene (30-60% din pacienți): ciclofosfamidă, doxorubicină, irinotecan, oxaliplatin.
Droguri slab emetogene (10-30% din pacienți): docetaxel, paclitaxel, gemcitabină, etopozid, pemetrexed, topotecan
Droguri foarte puțin emetogene (<10% din pacienți): vinorelbină, terapiile biologice.
În cazul asocierilor, emetogenitatea combinațiilor corespunde fie drogului cel mai emetogen fie, în cazul utilizării mai multor droguri din același palier (moderat și
slab emetogene) palierului imediat superior. Drogurile foarte puțin emetogene nu sunt luate în considerare.
Tratamentul constă pentru drogurile/combinațiile foarte puțin emetogene în administrarea la nevoie a unui tratament oral cu dexametazona sau metoclopramid eventual asociat cu difenhidramină sau lorazepam in cazul combinațiilor slab emetogene; pentru drogurile/combinațiile moderat emetogene într-un tratament preventiv i.v. cu un antagonist al receptorilor serotoninei (Granisetron, Ondasetron) asociat cu dexametazona și metoclopramid plus eventual lorazepam. Combinațiile de droguri cu emetogenitate foarte mare pot beneficia în plus fată de tratamentul de mai sus de asocierea unui antagonist al substantei P/receptorilor NK-1 (Aprepitant/fosaprepitant).
Supresie medulară (aplazie) manifestată prin:
Granulopenie – ce începe să apară după câteva zile fiind maximă la 7-8 zile: necesită o supraveghere simplă și izolarea pacientului. Impune uneori diminuarea dozelor de chimioterapie la ciclurile ulterioare. Prevenția poate fi realizată prin administrarea de factori de creștere hematopoietici G-CSF sau GM-CSF. Administrarea acestor factori se justifică doar ca profilaxie secundară. Administrarea lor nu îmbunătățește rezultatele globale ale tratamentului și deci nu trebuie date pentru a ameliora intensitatea dozei de chimioterapie. În formele febrile (letalitate 2-4%) este necesar un tratament antibiotic cu spectru larg.
Trombopenie: toxicitate ce beneficiază doar de transfuzii plachetare în caz de trombopenie extrem de severă/sângerare;
Anemie: se tratează prin administrarea de eritropoietină33 eventual asociată cu o suplimentare ferică; indicații limitate și bine încadrate, prescripție realizată de oncolog; transfuzii la nevoie.
Cardiotoxicitate;
Neurotoxicitate: ar putea fi diminuată de administrarea de calciu și magneziu în cursul chimioterapiei în cazul derivaților de platină;
Insuficiență renală acută (derivații de platină): prevenibilă prin asigurarea unei hidratări suficiente înaintea perfuziei de citostatice nefrotoxice;
Alopecie: prevenibilă prin scăderea temperaturii scalpului prin aplicarea de pungi cu gheață pe scalp pe durata perfuziei de citostatic.
Fenomene de șoc anafilactic ce necesită o premedicație sistematică cu corticoizi.
Tratamentele biologice
Dezvoltarea cunoștințelor privind biologia tumorilor a dus la crearea unor molecule dirijate împotriva unor ținte moleculare care sunt exprimate intens la nivelul tumorilor. Mai multe categorii de astfel de tratamente există astăzi pe piață și un număr și mai ridicat sunt în curs de dezvoltare. Există două mari clase:
Terapii care ating procese specifice fiecărei tumori în parte, care sunt reprezentate de mutații, translocații sau alte anomalii genetice somatice ce generează activarea unei căi de semnalizare intracelulară. Inhibarea specifică a acestei căi determină o diminuare/oprire a proliferării celulare, celulele tumorale fiind „dependente„ de activarea căii respective pentru a supraviețui. Administrarea acestor terapii este condiționată de identificarea prealabilă precisă a anomaliei (a unui marker predictiv). În general modul de acțiune a acestor droguri este inhibiția unor tirozin-kinaze.
Terapii care sunt dirijate împotriva unor mecanisme generale activate în practic toate tumorile comparativ cu țesuturile sănătoase. Administrarea unui astfel de tratament nu depinde de identificarea prealabilă a unei anomalii moleculare precise.
Inhibitorii de tirozin-kinaze (TKI). În cazul cancerului pulmonar doar inhibitorii de tirozin-kinază ai receptorului EGF au demonstrat o eficacitate semnificativă. Sunt indicate în formele avansate (metastatice) care prezintă o mutație activatoare a receptorului EGF (in principal deleții în exonul 19 sau mutația L848R în exonul 21). Efectul lor este modest sau chiar nul în lipsa mutațiilor activatoare ale EGFR. Aceste anomalii se găsesc cu frecvență mai ridicată la pacienții nefumători, la femei și la pacienții de origine asiatică. Sunt foarte rare la tumorile de tip scuamos, tratamentul fiind rezervat practic exclusiv tumorilor de tip adenocarcinom.38
Inhibitorii EML4-ALK (Crizotinib) sunt indicați în cazul existenței unei translocații EML4- ALK, mai frecvente la nefumători; tumorile ce prezintă aceste mutații au o frecvență mai ridicată a extinderii la nivel pleural/pericardic. Crizotinib-ul este eficient și în translocațiile ROS1 și RET 18.
Tratamentul antiangiogenic dirijat împotriva VEGF (anticorpii anti-VEGF – BEVACIZUMAB) este indicat în formele avansate în asociere cu chimioterapia 39. El se adaugă trata- mentului chimioterapic, în cea mai mare parte din cazuri fără modificarea dozelor de chimioterapie. Există contraindicații ale acestui tip de tratament reprezentate de carcinoamele scuamoase sau cu o componentă scuamoasă importantă, a formelor centrale, a celor ce prezintă invazie vasculară, precum și la pacienții cu antecedente de hemoptizie, hipercoagulabilitate și de HTA necontrolată (din cauza riscului extrem de ridicat de necroză și hemoptizie masivă precum și de tromboză).
Numărul acestor terapii „țintite” este în plină expansiune și locul lor în cadrul arsenalului terapeutic nu este încă complet definit.
Toxicitate: este complet diferită de cea a chimioterapiei clasice fiind specifică fiecărui drog/clasă de droguri. Pentru inhibitorii EGFR este reprezentată de diaree și erupții cutanate acneiforme, ambele tratabile cu succes în mare parte din cazuri fără oprirea tratamentului.
Imunoterapia
Depresia imunologică a fost incriminată în favorizarea creșterii și diseminării tumorii.
Rezultatele practice sunt promițătoare si numeroase optiuni vir fi disponibile in urmatorii ani.40
Ingrijirile paleative
Administrarea tratamentelor oncologice trebuie să țină seama de păstrarea calității vieții la nivelul maxim posibil. Astfel, la toți pacienții indiferent dacă primesc sau nu alte terapii, trebuie realizat un tratament ce include controlul simptomelor și măsuri vizând a ameliora starea generală inclusiv măsuri de susținere psihologică socială și familială.
Pacienții cu status de performanță depreciat, cu pierdere ponderală și comorbidități asociate la momentul diagnosticului prezintă un prognostic nefavorabil, ce nu poate fi prelungit prin chimioterapie sau radioterapie și pot primi doar un tratament paliativ.
Combaterea simptomelor include simptomele secundare terapiilor oncologice (greața, vărsăturile, astenia etc.) și cele în relație cu boala: durerea, dispneea (afectarea parenchimului, pleurezie), ataxia (afectare cerebrală, neuropatia periferică) și confuzia mentală.
Tratamentul durerii este esențial și se bazează pe tratamentul în trepte așa cum este promovat de OMS. Recurgerea la antalgicele opioide trebuie să fie precoce pentru a asigura un bun control al durerii.
Anxietatea este o problemă frecventă la pacienții cu cancer, fiind amplificată în cazul CBP de dispnee; se vor administra anxiolitice și/sau sedative.
Strategia terapeutică
În cancerele non-microcelulare: Stadiile I-II (32):
Chirurgia rămâne tratamentul standard. Lobectomia este intervenția de referință.
Radioterapia curativă conformațională ca singura modalitate de tratament poate fi o opțiune pentru pacienții inoperabili.
Chimioterapia (CHT) adjuvantă (adică administrată după chirurgie) trebuie luată în considerare în stadiile IIA și IIB. Ea va include un dublet incluzând un derivat de platină.
Radioterapia poate fi necesară dacă marginile de rezecție chirurgicală sunt invadate.
Stadiul III (31)
STADIUL IIIA REZECABIL
Intervenția chirurgicala inițială, urmată de tratament adjuvant (chimioterapie sau chimio/radioterapie) este o opțiune recomandabilă crescând supraviețuirea față de chirurgia singură. O chimioterapie preoperatorie poate fi utilă.
Radioterapia postoperatorie poate fi necesară pentru pacienții având o invazie a ganglionilor (N2).
STADIUL IIIA NEREZECABIL ȘI STADIUL IIIB
Chimioterapia pe bază de derivați de platină și radioterapia toracică concomitentă (60-65 Gy) reprezintă standardul actual. Asocierea concomitentă este mai eficientă decât tratamentul secvențial, dar cu prețul unei toxicități mai mari. O chimioterapie inițială poate uneori permite o diminuare a volumului tumoral și realizarea unei chirurgii cu scop curativ.
Radioterapia/radiochimioterapia este utilizată ca tratament preoperatoriu în tumorile Pancoast.
Stadiul IV (34)
Combinațiile cu săruri de platină (cisplatin/carboplatin) și citostatice de generația a III-a (gemcitabina, paclitaxel, vinorelbina, pemetrexed) prelungesc supraviețuirea, ameliorează calitatea vieții, controlează simptomele bolii la pacienții cu status de performanță bun. Numărul de cicluri de tratament va fi cuprins între 4 și 6. Tratamentul va fi oprit în cazul progresiei bolii sau după patru cicluri de chimioterapie la pacienții cu aspect de boală stabilă (fără răspuns la tratament).
Monoterapia cu vinorelbina, gemcitabina, taxani poate fi o opțiune pentru pacienții cu status de performanță depreciat (ECOG 2).
Chimioterapia nu este indicată pentru cei cu status de performanță > 2.
Radioterapia cu intenție paliativă poate fi recomandată pentru anumite localizări metastatice.
Se recomandă testarea sistematică pentru mutațiile EGFR și translocațiile EML4-ALK; administrarea unor inhibitori de tirozin-kinază în cazul existenței unor mutații sensibile la tratament fiind preferată ca tratament de linia I-a unei chimioterapii (toleranță mai bună, rată de răspuns mai ridicată, timp până la progresia bolii mai lung) fără însă să existe un beneficiu clar asupra supraviețuirii față de administrarea lor în linia a doua de tratament.
Tratamentul de linia II-a (41)
În caz de eșec sau de evoluție după prima linie de chimioterapie, terapiile de linia a II-a pot ameliora supraviețuirea și simptomele clinice.
Dacă intervalul între sfârșitul primei linii și progresie este > 9 luni și tumora a răspuns
foarte bine la tratamentul inițial, atunci se poate lua în considerare reluarea schemei din linia I-a.
Tratamentul constă într-o monoterapie; polichimioterapia nu ameliorează supravie-
țuirea comparativ cu monoterapia.
–
Cancerele microcelulare beneficiază de același bilanț diagnostic și de extensie. Chirurgia nu este o opțiune de tratament cu excepția rarelor cazuri în care boala se prezintă ca un nodul pulmonar unic iar diagnosticul este făcut pe piesa de rezecție pulmonara. Chimioterapia este principala armă terapeutică, cancerele cu celule mici fiind chimiosensibile (și radiosensibile). Un răspuns inițial este întâlnit în >60 % din cazuri. Răspunsul foarte bun la prima linie de tratament nu se regăsește însă în linia aII-a (în caz de recidivă rata de răspuns este de 20-30%).36,42
Boala limitată
La pacienții cu boală limitată, cele mai bune rezultate sunt obținute în cazul administrării concomitente a chimioterapiei cu radioterapia; protocolul este totuși agresiv; și la pacienții cu status de performanță modest se poate administra chimioterapia de inducție urmată de radioterapie numai dacă ea nu poate fi realizată concomitent. Schemele de chimioterapie cuprind o asociere etoposid cu cisplatin ce poate fi înlocuit doar în cazul unor contraindicații cu carbopatin.
Boala extinsă
La pacienții cu boală extinsă se recomandă aceeași schemă de tratament ca în boala limitată.
Boala recidivată
Majoritatea pacienților cu cancere microcelulare recidivează și trebuie considerați pentru chimioterapie de linia II-a dacă prezintă un status de performanță bun. În cazul fața recidivei se vor diferenția tumorile:
sensibile la tratament (recidivă la un interval > 3 luni de la sfârșitul chimioterapiei de linia I)
rezistente la tratament (cu recidivă la un interval < 3 luni de la sfârșitul terapiei de linia I)
refractare (fără răspuns la chimioterapia de linia I)
La pacienți refractari, opțiunile terapeutice sunt limitate deoarece cominațiile disponibile au eficacitate foarte scăzută. Ei pot fi incluși în studii clinice cu medicamente/combinații noi sau li se poate propune un tratament simptomatic.
La ceilalți pot fi propuse asociația ciclofosfamidă, doxorubicina și vincristină (CAV) sau topotecan
I.V. sau per os sau chiar o reluare a terapiei de linia I dacă recidiva este tardivă > 3-6 luni.
Tratamentul complicațiilor
Revărsatele pleurale recidivante și dispneizante necesită evacuare. In cazul pacienților care nu au primit încă chimioterapie, se poate aștepta răspunsul la chimioterapie înainte de a propune o simfiză pleurală. În caz de recidivă a epanșametului pleural sau chiar de la început în cazul tumorilor ce nu răspund la tratament, se poate realiza o pleurodeză prin toracoscopie cu instilarea de talc intrapleural. La cazurile la care riscul unei anestezii este ridicat se poate încerca pleurodeza prin instilarea unei suspensii de talc pe un tub de dren. Talcul este mai eficient ca alte produse cum ar fi bleomicina, tetraciclină sau sângele autolog; care au fost în mare parte abandonate. La pacienții
care recidivează în urma pleurodezei se poate implanta un cateter intrapleural ce permite vidarea lichidului pleural cu riscuri infecțioase minime.
Revărsatele pericardice cu tamponadă necesită evacuare rapidă și crearea unei comunicări pericardo- pleurale pe cale chirurgicală.
Obstrucțiile traheale sau pe bronșiile principale pot fi ameliorate prin dezobstrucție endoscopică (electrorezecție sau prin laser), eventual asociate cu plasarea unei endoproteze.
Hemoptiziile: hemostaticele nu au o eficacitate semnificativă. Pot necesita embolizarea percutană a arterelor bronșice. În cazul existenței unor leziuni endobronsice limitate, acestea pot beneficia de electrocoagulare. În așteptarea embolizării, în cazul hemoptiziilor masive se poate administra un analog de vasopresină (Terlipresină). Acesta este contraindicat în cardiopatia ischemică, arteriopatia obliterată, HTA prost controlată având în vedere efectul vasoconstrictor intens.
Sindromul de venă cavă superioară: în perioada acută necesită dezobstrucție prin implantarea unui stent intracav asociat cu un tratament anticoagulant; tratamentul corticoid este puțin eficace; pacientul poate beneficia apoi de radio- / chimio- terapie.
Compresiunile medulare trebuie diagnosticate precoce (prin IRM) urmate de o chirurgie de decompresie și stabilizare vertebrală; radioterapia se va realiza secundar.
Urmărirea post-terapeutică
Urmărirea post-terapeutică a neoplasmelor bronhopulmonare se face utilizând mijloace clinice și imagistice. Un bilanț al răspunsului la tratament este recomandat a fi realizat după primele 2-3 cure de chimioterapie. Nu există o schemă standard de urmărire. Dată fiind natura agresivă a acestei neoplazii, după terminarea chimioterapiei se recomandă urmărirea periodică la un interval de 6-12 săptămâni după terminarea tratamentului utilizând aceleași mijloace imagistice ca și la diagnostic. La pacienții care supraviețuiesc pe termen lung, monitorizarea pe durată mai lungă este justificată de riscul de apariție a celei de-a doua localizări.
Cancerele (Localizările) pulmonare secundare
La nivelul plămânului pot fi întâlnite localizări secundare ale practic tuturor cancerelor, plămânul fiind după ficat al doilea site metastatic ca frecvență. Aspectul radiologic poate fi acela al unei localizări nodulare unice sau multiple sau o limfangită carcinomatoasă. Leziunea primitivă poate uneori să fie ocultă. Metastazele pulmonare pot surveni uneori la mulți ani după tratamentul tumorii primare (uneori > 5 ani în special în cazul cancerelor de sân sau de rinichi). Bilanțul diagnostic este identic cu cel al tumorilor primare. Obținerea unui diagnostic histologic este obligatorie pentru toți pacienții la care se întrevede posibilitatea realizării unui tratament complementar indiferent de natura acestuia. În cazul metastazelor unice, în special cele apărute la mult timp după localizarea inițială se poate pune în discuție rezecția chirurgicală a metastazei (chiar în mod repetat) dacă: localizarea inițială este controlată, distanța față de primul tratament este ridicată și există o rezervă funcțională respiratorie suficientă. O alternativă o constituie un tratament prin radioterapie sau radiofrecvență.
Bibliografie
Allemani C, Weir HK, Carreira H, Harewood R, Spika D, Wang XS, et al. Global surveillance of cancer survival 1995-2009: analysis of individual data for 25,676,887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (CONCORD-2). Lancet. 2015 Mar 14;385(9972):977-1010. PubMed PMID: 25467588.
The World Cancer Report–the major findings. Central European journal of public health. 2003 Sep;11(3):177-9. PubMed PMID: 14514174.
Taylor R, Cumming R, Woodward A, Black M. Passive smoking and lung cancer: a cumulative meta- analysis. Australian and New Zealand journal of public health. 2001 Jun;25(3):203-11. PubMed PMID: 11494987.
Peto R, Darby S, Deo H, Silcocks P, Whitley E, Doll R. Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two case-control studies. Bmj. 2000 Aug 5;321(7257):323-9. PubMed PMID: 10926586. Pubmed Central PMCID: 27446.
Leuraud K, Billon S, Bergot D, Tirmarche M, Caer S, Quesne B, et al. Lung cancer risk associated to exposure to radon and smoking in a case-control study of French uranium miners. Health physics. 2007 Apr;92(4):371-8. PubMed PMID: 17351502.
Neuhouser ML, Patterson RE, Thornquist MD, Omenn GS, King IB, Goodman GE. Fruits and vegetables are associated with lower lung cancer risk only in the placebo arm of the beta-carotene and retinol efficacy trial (CARET). Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2003 Apr;12(4):350-8. PubMed PMID: 12692110.
The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. The New England journal of medicine. 1994 Apr 14;330(15):1029-35. PubMed PMID: 8127329.
Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A, et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. The New England journal of medicine. 1996 May 2;334(18):1150-5. PubMed PMID: 8602180.
Machiela MJ, Hsiung CA, Shu X, Seow WJ, Wang Z, Matsuo K, et al. Genetic variants associated with longer telomere length are associated with increased lung cancer risk among never-smoking women in Asia: a report from the female lung cancer consortium in Asia. International journal of cancer Journal international du cancer. 2014 Dec 16. PubMed PMID: 25516442.
Vineis P, Veglia F, Benhamou S, Butkiewicz D, Cascorbi I, Clapper ML, et al. CYP1A1 T3801 C polymorphism and lung cancer: a pooled analysis of 2451 cases and 3358 controls. International journal of cancer Journal international du cancer. 2003 May 1;104(5):650-7. PubMed PMID: 12594823.
Goode EL, Ulrich CM, Potter JD. Polymorphisms in DNA repair genes and associations with cancer risk. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2002 Dec;11(12):1513-30. PubMed PMID: 12496039.
Manuguerra M, Saletta F, Karagas MR, Berwick M, Veglia F, Vineis P, et al. XRCC3 and XPD/ERCC2 single nucleotide polymorphisms and the risk of cancer: a HuGE review. American journal of epidemiology. 2006 Aug 15;164(4):297-302. PubMed PMID: 16707649.
Rimkunas VM, Crosby KE, Li D, Hu Y, Kelly ME, Gu TL, et al. Analysis of receptor tyrosine kinase ROS1-positive tumors in non-small cell lung cancer: identification of a FIG-ROS1 fusion. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2012 Aug 15;18(16):4449-57. PubMed PMID: 22661537.
Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. The New England journal of medicine. 2004 May 20;350(21):2129-39. PubMed PMID: 15118073.
Travis WD, World Health Organization., International Agency for Research on Cancer., International Association for the Study of Lung Cancer., International Academy of Pathology. Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon Oxford: IARC Press Oxford University Press (distributor); 2004. 344 p. p.
Travis WD, Brambilla E, Van Schil P, Scagliotti GV, Huber RM, Sculier JP, et al. Paradigm shifts in lung cancer as defined in the new IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification. The European respiratory journal. 2011 Aug;38(2):239-43. PubMed PMID: 21804158.
Grigoriu B, Berghmans T, Meert AP. Management of EGFR mutated nonsmall cell lung carcinoma patients. The European respiratory journal. 2015 Apr;45(4):1132-41. PubMed PMID: 25700389.
Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, Suzuki R, Sakata S, Hatano S, et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nature medicine. 2012 Mar;18(3):378-81. PubMed PMID: 22327623.
Ost DE, Yeung SC, Tanoue LT, Gould MK. Clinical and organizational factors in the initial evaluation of patients with lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2013 May;143(5 Suppl):e121S- 41S. PubMed PMID: 23649435.
INCa. Cancer du poumon, Bilan initial In: collection Recommandations et référentiels océp, editor. boulognebillancourt: INCa; juin 2011.
Naidich DP, Bankier AA, MacMahon H, Schaefer-Prokop CM, Pistolesi M, Goo JM, et al. Recommendations for the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT: a statement from the Fleischner Society. Radiology. 2013 Jan;266(1):304-17. PubMed PMID: 23070270.
McWilliams A, Tammemagi MC, Mayo JR, Roberts H, Liu G, Soghrati K, et al. Probability of cancer in pulmonary nodules detected on first screening CT. The New England journal of medicine. 2013 Sep 5;369(10):910-9. PubMed PMID: 24004118. Pubmed Central PMCID: 3951177.
Goldstraw P, International Association for the Study of Lung Cancer. Staging manual in thoracic oncology. Orange Park, FL: Editorial Rx Press; 2009. 163 p. p.
Black WC, Gareen IF, Soneji SS, Sicks JD, Keeler EB, Aberle DR, et al. Cost-effectiveness of CT screening in the National Lung Screening Trial. The New England journal of medicine. 2014 Nov 6;371(19):1793-802. PubMed PMID: 25372087. Pubmed Central PMCID: 4335305.
Gould MK. Clinical practice. Lung-cancer screening with low-dose computed tomography. The New England journal of medicine. 2014 Nov 6;371(19):1813-20. PubMed PMID: 25372089.
Sun J, Garfield DH, Lam B, Yan J, Gu A, Shen J, et al. The value of autofluorescence bronchoscopy combined with white light bronchoscopy compared with white light alone in the diagnosis of intraepithelial neoplasia and invasive lung cancer: a meta-analysis. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2011 Aug;6(8):1336-
44. PubMed PMID: 21642863.
Jeremy George P, Banerjee AK, Read CA, O'Sullivan C, Falzon M, Pezzella F, et al. Surveillance for the detection of early lung cancer in patients with bronchial dysplasia. Thorax. 2007 Jan;62(1):43-50. PubMed PMID: 16825337. Pubmed Central PMCID: 2111271.
Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT, Rocco G, Sculier JP, Varela G, et al. ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy). The European respiratory journal. 2009 Jul;34(1):17-41. PubMed PMID: 19567600.
Detterbeck FC, Lewis SZ, Diekemper R, Addrizzo-Harris D, Alberts WM. Executive Summary: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence- based clinical practice guidelines. Chest. 2013 May;143(5 Suppl):7S-37S. PubMed PMID: 23649434.
Ramnath N, Dilling TJ, Harris LJ, Kim AW, Michaud GC, Balekian AA, et al. Treatment of stage III non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2013 May;143(5 Suppl):e314S- 40S. PubMed PMID: 23649445.
Eberhardt WE, De Ruysscher D, Weder W, Le Pechoux C, De Leyn P, Hoffmann H, et al. 2nd ESMO Consensus Conference in Lung Cancer: locally-advanced stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC).
Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2015 Apr
20. PubMed PMID: 25897013.
Ansteenkiste J, Crino L, Dooms C, Douillard JY, Faivre-Finn C, Lim E, et al. 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer: early-stage non-small-cell lung cancer consensus on diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2014 Aug;25(8):1462-74. PubMed PMID: 24562446.
Quoix E, Zalcman G, Oster JP, Westeel V, Pichon E, Lavole A, et al. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial. Lancet. 2011 Sep 17;378(9796):1079-88. PubMed PMID: 21831418.
Reck M, Popat S, Reinmuth N, De Ruysscher D, Kerr KM, Peters S, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2014 Sep;25 Suppl 3:iii27-39. PubMed PMID: 25115305.
Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, Fossella FV, Schiller JH, Paesmans M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. Journal of the National Cancer Institute. 2007 Jun 6;99(11):847-
57. PubMed PMID: 17551145.
Grigoriu B, Meert AP, European Lung Cancer Working P. [Management of extensive disease small cell lung cancer. Guidelines of clinical practice made by the European Lung Cancer Working Party]. Revue medicale de Bruxelles. 2014 May-Jun;35(3):164-8. PubMed PMID: 25102583. Traitement des cancers bronchiques a petites cellules: maladies etendues. Recommandations de pratique clinique de I'European Cancer Working Party.
Basch E, Hesketh PJ, Kris MG, Prestrud AA, Temin S, Lyman GH. Antiemetics: american society of clinical oncology clinical practice guideline update. Journal of oncology practice / American Society of Clinical Oncology. 2011 Nov;7(6):395-8. PubMed PMID: 22379425. Pubmed Central PMCID: 3219469.
Okamoto I, Mitsudomi T, Nakagawa K, Fukuoka M. The emerging role of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors in first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer positive for EGFR mutations. Therapeutic advances in medical oncology. 2010 Sep;2(5):301-7. PubMed PMID: 21789142. Pubmed Central PMCID: 3126025.
Villaruz LC, Socinski MA. The Role of Anti-angiogenesis in Non-small-cell Lung Cancer: an Update. Current oncology reports. 2015 Jun;17(6):448. PubMed PMID: 25947099.
Scagliotti GV, Bironzo P, Vansteenkiste JF. Addressing the unmet need in lung cancer: The potential of immuno-oncology. Cancer treatment reviews. 2015 Apr 9. PubMed PMID: 25936526.
Besse B, Adjei A, Baas P, Meldgaard P, Nicolson M, Paz-Ares L, et al. 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer: non-small-cell lung cancer first-line/second and further lines of treatment in advanced disease. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2014 Aug;25(8):1475-84. PubMed PMID: 24669016.
Fruh M, De Ruysscher D, Popat S, Crino L, Peters S, Felip E, et al. Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013 Oct;24 Suppl 6:vi99-105. PubMed PMID: 23813929.
5. TUBERCULOZA
Gabriela Jimborean
Epidemiologia tuberculozei
Tuberculoza (TB) reprezintă cea mai frecventă boală infecto-contagioasă din lume în ciuda progreselor realizate în diagnosticul și tratamentul bolii în ultimii ani și a eforturilor deosebite din partea medicilor, a guvernelor din multe țări și a OMS. TB este o afecțiune gravă ce determină suferințe bolnavilor, complicații severe, sechele invalidante, incapacitate de muncă, mortalitate ridicată și un impact deosebit economico-social. OMS evaluează periodic endemia de TB și lansează liniile strategice de intensificare a controlului TB:„The Global Plan to Stop TB 2006- 2015”:1,2
Până în 2015 reducerea dramatică a poverii globale a TB și până în 2050: eliminarea TB ca problemă de sănătate publică (<1 caz la 1 milion de locuitori);
Îmbunătățirea stării de sănătate a populației prin scăderea morbidității și mortalității TB;
Limitarea cât mai rapidă a răspândirii infecției și a bolii TB;
Accentuarea luptei comune împotriva TB, infecției HIV, malariei;
Accentuarea depistării și managementului TB multidrogrezistente (MDRTB);
Accentuarea depistării TB la nivelul medicinii primare și angajarea largă a tuturor furnizorilor de servicii medicale în controlul TB;
Promovarea Standardelor Internaționale de Control al TB.
Raportul OMS 2012 arată o endemie mondială severă de TB dar în scădere lentă:2
În 2011 cazuri noi (CN): 8.7 mil., din care 13% coinfectate HIV (față de 9.4 mil. CN în 2008);
95% din cazuri se găsesc în țările în curs de dezvoltare; 80% din cazurile de TB se aglomerează în 22 țări din Asia, Africa, America de sud; TB din “regiunea Europa” reprezintă 5% din TB globală;
Mortalitatea prin TB: 1,4 mil. persoane/an (1 mil. decese la TB HIVneg. și 430,000 la TB HIVpoz);
O problemă îngrijorătoare este creșterea TB chimiorezistente la antibiotice și mai ales a MDRTB („Multi-drog-resistant TB”: rezistența bacililor cel puțin la izoniazidă și rifampicină).2,3 În 27 de țări cu MDR extinsă sunt 60,000 cazuri MDR iar 9% dintre acestea au XDRTB („Extensively drug-resistant TB”: chimiorezistența la izoniazidă, rifampicină, la o quinolonă și la aminoglicozide).2,3
Cauzele menținerii unei pandemii largi și severe de TB sunt variate:4,5,6
Criza economică mondială și menținerea unor zone pe glob în condiții de sărăcie;
Creșterea accelerată a populației și a nevoilor legate de igienă, alimentație, asistență medicală;
Lipsa de respectare a recomandărilor OMS cu privire la diagnosticul și tratamentul TB;
Creșterea pandemiei infecției HIV/SIDA (cu posibilități încă reduse de profilaxie, trata- ment și de control a răspândirii infecției). În prezent nu există un vaccin antiretroviral eficient aprobat;1,2
Creșterea MDR prin: lipsa de cooperare a pacienților la tratament, tratamentul incorect din punct de vedere al dozei, regimului de antibiotice, duratei, ritmului de administrare, lipsa medicației antiTB de linia aIIa;
Creșterea factorilor de risc pentru TB ce determină scăderea imunității celulare: fumat, consum de alcool și droguri, poluare, boli respiratorii cronice (BPCO, cancer, silicoză), diabet, tumori, tratament cronic cu citostatice, cortizonice, sărăcie avansată, calamități naturale, războaie, migrații etc.
Endemia de TB din România. Deși în România incidența globală a TB (cazuri noi – CN și recidive – R) este cea mai mare din UE, aceasta a scăzut cu 42% de la 142,2%000 în 2002, la 82,6%000 în 2011. Mortalitatea prin TB a scăzut de la 10,8%000 în 2002, la 6%000 în 2011. Rata de succes terapeutic la CN de TB pulmonară, confirmate bacteriologic, a crescut de la 78.8% în anul 2002, la 86,0% în 2009.3
Chimiorezistența se citează la 13.3% la CN și 33% la R. MDRTB se întâlnește în 2.9% la CN și în 10.7% la R, iar XDR la 11.4% din MDR (conform anchetei de chimiorezistență din anii 2003-2004).3 În decembrie 2010 se înregistrau 16,697 cazuri HIV/SIDA (din care 12,068 în st. SIDA). Anual în România sunt notificate peste 200 cazuri cu co-morbiditate TB-HIV/SIDA.3
În România există în derulare Programul Național de Control al TB 2013-2017 (PNCT) elaborat de experții în pneumologie cu respectarea reglementărilor OMS și UE. Acest program stabilește strategia, obiectivele, mijloacele de prevenire, depistare și de tratament ale TB: „Scopul strategiei PNCT este de a contribui la îmbunătățirea stării de sănătate a populației din România, prin reducerea morbidității și mortalității prin TB și limitarea cât mai rapidă a răspândirii infecției și a bolii în populație”.3 Încă din anul 2005 în România s-a aplicat în 100% din regiunile țării strategia OMS de tratament strict supravegheat pentru evitarea chimiorezistenței DOTS („Direct Observed Treatment in Short course”)1,2,3.
Unul din conceptele de bază ale PNCT îl reprezintă integrarea activităților antituberculoase în activitatea de asistență medicală de bază. Întreg personalul medical va contribui la prevenirea, depistarea și combaterea TB cu derularea unui pachet minim de activități de diagnostic și supraveghere a TB sub coordonarea rețelei de pneumologie.2,3
Etiologia tuberculozei
Micobacteriile tuberculoase fac parte din "complexul tuberculos" al genului
Mycobacterium și determină TB pulmonară sau extrapulmonară la om sau animale:4,5
Mycobacterium tuberculosis (bacilul Koch, Robert Koch 1882) este principalul agent al TB la om;
Mycobacterium bovis (Th. Smith, 1896) determină TB la bovidee dar și la om;
– Bacilul vaccinal Calmette Guérin (BCG) derivă din M. bovis (atenuat dar cu capacitate imunogenă);
Micobacteriile atipice, netuberculoase (MNT) determină îmbolnăviri asemănătoare
TB 6,7,8
Sunt larg răspândite în mediu (aer, sol, apă, plante, alimente, tegumente, mucoase);
Nu se transmit de la om la om. Parazitarea omului cu MNT se produce fie ca saprofiți
nepatogeni, ca oportuniști condiționat patogeni sau ca patogeni ce produc îmbolnăviri în condițiile scăderii imunității;
Au o patogenitate redusă comparativ cu cea a BK dar au rezistență nativă la drogurile antiTB clasice;
Determină forme clinice pulmonare sau extrapulmonare cu evoluție lentă;
Se asociază cu condiții de scădere a imunității generale (inf. HIV/SIDA, citostatice) sau a apărării locale (bronșiectazii, BPCO, silicoză, neo bronhopulmonar, fibroze, mucoviscidoză, anomalii scheletice). Pot complica chirurgia pe cord deschis, chirurgia ochiului, chirurgia estetică sau a transplantelor.4,6,7,8
Micobacteriile sunt bacilli Gram+, ușor încurbați, neramificați, imobili, nesporulați și fără capsulă, aerobi, cu multiplicare lentă la 24 h, cu proprietatea de acido-alcoolo-rezistență caracte- ristică genului Mycobacterium. Acido-alcoolo-rezistența se datorează acizilor micolici din peretele celular care împiedică decolorarea cu acizi/alcooli (după colorare cu fuxină bazică). Pe această proprietate se bazează colorația specifică pentru microscopie Ziehl – Neelsen (micobacteriile apar în culoarea roșie).4,7,8,9
Micobacteriile sunt distruse de unele antibiotice, de lumina solară directă, razele UV, căl- dură, substanțe antiseptice. Spălarea pe mâini cu apă și săpun asigură o bună îndepărtare a germe- nilor și reprezintă alături de ventilația eficientă a încăperilor, dezinfecția și igienizarea curentă a obiectelor din mediu una dintre cele mai simple și eficiente măsuri de protecție împotriva infectării persoanelor expuse surselor bacilifere.4,8 Chimioterapia antiTB reprezintă însă cel mai important mijloc de profilaxie a răspândirii TB prin debacilizarea sursei și întreruperea transmisiei la contacți.3
Patogeneza tuberculozei
La om, infecția nu este însoțită întotdeauna de îmbolnăvirea TB.10 Factorii care determină progresia infecției spre boala activă sunt dependenți de caracterul sursei (bogăția în germeni), de transmisie (calea aeriană, durata lungă și intimă a contactului, igiena mediului deficitară) și de condițiile ce scad capacitatea de reacție și apărare a organismului recepto.r4,8,9
Factorii de risc pentru TB ce acționează la nivelul organismului receptor sunt factori interni, de teren (infecție HIV/SIDA, hemopatii maligne, tratament cronic cu corticoizi, citostatice sau anti TNFα, diabet, colagenoze, insuficiență renală, tumori, boli respiratorii cronice – silicoză, BPOC, neoplasm bronhopulmonar) și factori externi de mediu (carențe alimentare, alcoolism, taba- gism, consum de droguri, surmenaj, igienă precară, sărăcie, mediul carceral, catastrofe naturale, migrații, războaie).4,8,9,10
BK sunt răspândiți în aer de bolnavii eliminatori de germeni („baciliferi”) care tușesc sau strănută. Persoanele aflate în contact strâns, de lungă durată cu acești bolnavi (la domiciliu, la locul de muncă) au cel mai mare risc de infecție. Bacilii depuși în căile aeriene ale contactului sunt eliminați prin mijloace nespecifice de apărare prin „clearance mucociliar” (fixarea germenilor pe mucusul din căile aeriene, transportul lor în amonte și eliminarea lor prin tuse și expectorație).4,5,10
Germenii ce au reușit să ajungă până în alveole sunt apoi fagocitați de către macrofagul alveolar (Mf) cu declanșarea unui răspuns imun specific ce va duce în marea majoritate a cazurilor la controlul infecției și împiedicarea îmbolnăvirii. În 5% din cazuri, infecția primară progresează spre TB activă (mai ales la preșcolarii din focarele necontrolate cu igienă precară).5,9,10 TB primară se vindecă de regulă spontan prin edificarea unei imunități celulare dar cu persistența unei infecții latente. În perioada postprimară dacă imunitatea celulară diminuă sub influența unor factori favorizanți pentru TB, infecția persistentă se poate reactiva în aprox. 5% din cazuri cu apariția TB secundare. La bolnavii HIV+ reactivarea infecției este foarte mare (aprox. 8%/an).5,7
În timpul fazei inițiale a TB primare bacilii se multiplică în plămân, formează o leziune primară (focar Ghon) iar Mf vor fagocita germenii și îi vor transporta prin sistemul limfatic până în ganglionii limfatici regionali (adenopatia satelită a complexului primar TB). Chiar în formele ușoare sunt posibile diseminări oculte prin torentul sanguin către organe mai îndepărtate cu
însămânțări minime care se remit odată cu maturizarea imunității celulare dar în care persistă germeni qviescenți (stau la baza ftiziogenezei secundare prin mecanism endogen).9,10
BK sunt preluați de Mf, procesați și anumite Ag (epitopi) sunt prezentate LyT Ag-specifice. LyTh (CD4+) induc și ajută răspunsul imun celular iar LyTs (CD8+) cu funcții supresoare și citotoxice recunosc Ag și au rol în necroza cazeoasă.4,5,7 Sub acțiunea Ag, LyT se sensibilizează și se transformă blastic cu apariția unor subgrupe celulare: Ly cu memorie imunitară și viață lungă (LyTCD4) și Ly secretante de limfokine ce amplifică răspunsul imun celular, participă la formarea granuloamelor și contribuie la maturizarea imunității celulare (f. de inhibiție a migrării Mf, f. chemotactici, f. activator al Mf, interferon imun γ). Mf activate eliberează Tumor Necrosis Factor cu rol în edificarea granuloamelor TB. Reacția inflamatorie specifică antiTB are la bază instalarea hipersensibilității întârziate de tip celular tip IV secondată de imunitatea celulară protectoare.4,5,9 Activarea celulară este implicată în leziunile tisulare, reprezentând prețul plătit pentru distrugerea germenilor intracelulari. Reacțiile extensive apar printr-o hipersensibilitate exagerată sau imunitate insuficientă. Moderarea lor se produce odată ce, paralel cu necrozele celulare, se realizează distrugerea eficientă a germenilor (cu scăderea stimulului Ag) și intensificarea reacției fibrogenetice ca expresie a instalării imunității celulare protectoare.4,10
Imunitatea celulară este protectoare (împiedică de regulă difuziunea infecției primare spre forme manifeste și complicații), asigură rezistența față de suprainfecții BK, este relativă (nu exclude integral apariția bolii în condiții de risc), este condiționată de persistența infecției în organism sau de noi "rapeluri" infectante. Imunitatea umorală în TB este prezentă sub forma elaborării de Ac față de Ag BK (pot constitui markeri ai infecției) dar încă nu s-a probat un rol de protecția față de îmbolnăvire.7
Inflamația TB cuprinde 3 componente: exudație, necroză, proliferare cu fibrozare. Granulomul TB este o structură specifică care permite confirmarea TB. Conține la interior o zonă de necroză cazeoasă (cu pH acid, săracă în nutrienți și O2 improprie diviziunii BK), 1-2 celule gigante Langhans (Mf activate multinucleate), un strat de Mf „epiteloide” activate, un strat de Ly iar la periferie fibroblaști ce produc fibre de colagen (vor participa la procesele reparatorii cu fibrozarea leziunii și cicatrizare).10 Granulomul TB este avascular, cu anoxie, acidoză și produși toxici în necroză ceea ce inhibă multiplicarea BK. BK sunt izolați și împiedicați să disemineze. În evoluția nefavorabilă granulomul se extinde, confluează cu nodulii vecini iar distrugerile tisulare avansează. Evoluția favorabilă duce la distrugerea marii majorități a germenilor și fibrozare (frecvent depunere de Ca++). La pacienții HIV+ deficitul imun asociază o slabă proliferare a Ly și Mf, lipsă de formare a granuloamelor și o diseminare sistemică necontrolată.4,5
Manifestări clinice în TB pulmonară
În funcție de ciclul infecției și al îmbolnăvirii, TB poate avea o etapă primară și una secundară. TB determină în mare majoritate forme pulmonare, în aprox. 10% pleurezie și în 5% TB extrapulmonară.9,11
Tuberculoza primară dezvoltă aspecte tipice de „complex primar TB”: afect primar în parenchimul pulmonar, limfangită și adenopatie hilo-mediastinală. Simptomatologia TB primare poate lipsi complet sau se poate exprima prin simptome generale și/sau locale de diferite grade de intensitate. Impregnarea bacilară are debut și evoluție lentă: inapetență urmată de scădere ponderală (mai mult de 10%), astenie, scăderea performanțelor fizice sau școlare la copii, stare subfebrilă prelungită, transpirații.9,10 Simptomele locale sunt fie absente fie se manifestă prin tuse uscată >3 săpt. rebelă la tratamente clasice. Mai rar, mai ales la sugar pot apare: dispnee, tiraj, cornaj în adenopatiile voluminoase.9
Simptomele nu sunt specifice dar gruparea lor și mai ales trenanța lor obligă la suspicionarea unei TB și declanșarea investigațiilor paraclinice. Diagnosticul diferențial al impregnării bacilare va fi efectuat cu hepatita virală, reumatismul articular acut, afecțiuni cronice de focar, malnutriție, parazitozele intestinale, hipertiroidismul, debutul unor afecțiuni hematologice/neoplazice.4,9,10 TB primară asociază și unele fenomene asociate hipersensibilității imune exacerbate: eritem nodos, eritem polimorf, keratoconjunctivită flictenulară, nefrite, purpure hemoragice.4,9 TB primară se vindecă de regulă spontan cu excepția unor forme complicate (mai ales la sugarii din focarele bacilifere necontrolate și netratate) cu perforație ganglio-bronșică, atelectazie, pleurezie serofibrinoasă, bronhopneumonie cazeoasă sau cu diseminări hematogene și TB miliară.10
Diseminarea limfohematogenă apare în perioada primară dar se poate întâlni la orice vârstă. Diseminările micronodulare pot fi discrete sau masive, pulmonare, extrapulmonare sau gene- ralizate. În forma generalizată apare impregnarea bacilară cu febră înaltă septică, tuse seacă/ mucopurulentă rozată, insuficiență respiratorie, hepato-splenomegalie, ascită, iritație meningeală (40%), poliserozită (15%).4,9,10 Sub tratament, nodulii fie se resorb, fie se fibrozează cu persistența unei fibroze interstițiale difuze. Diagnosticul diferențial cu: septicemia cu germeni nespecifici, carcinomatoza, colagenozele imune iar formele cronice cu pneumoconiozele, sarcoidoza sau fibrozele de expunere (la substanțe chimice, droguri, radiații, „plămânul de fermier”,etc.). TB miliară cronică se datorează unor diseminări hematogene discrete, pulmonare sau extrapulmonare: la nivelul vârfurilor pulmonare, rinichiului, corticosuprarenalei, oaselor spongioase, trompelor uterine, epididimului, prostatei, peritoneului, ganglionilor, etc.. Simptomatologia clinică este foarte modestă sau lipsește. Leziunile se fibrozează cu persistența unor BK dormanți cu potențial de reactivare. Astfel se explică ftiziogeneza endogenă, cu dezvoltarea TB secundare.10,11
Tuberculoza secundară are următoarele caracteristici:
Apare pe un organism sensibilizat în prealabil de către infecția primară la un interval variabil de la infecția primară, fie imediat (la imunodeprimați sau în suprainfecțiile masive), fie în primii 1-3 ani de la prima infecție, fie după mai mulți ani ca o reactivare tardivă;5,7
Ftiziogeneza este endogenă (prin reactivarea unor focare primare de diseminare limfo- hematogenă), exogenă (expunerea repetată la cantități mari de bacili) sau mixtă. Nu se asociază de adenopatii satelite.
Vindecarea nu se produce spontan, evoluția este cronică în pusee și remisiuni. Fiecare nou puseu este mai grav decât precedentul și este grevat de riscul complicațiilor și al chimiorezistenței germenilor;4,9,10
Se descriu mai multe forme anatomo-clinico-radiologice de TB pulmonară secundară: forme nodulare, forma infiltrativă, forma cavitară, tuberculomul (formă circumscrisă, încapsulată), TB endobronșică.
Taboul clinic al TB secundare pulmonare cuprinde semnele generale ale impregnării bacilare asociate de tuse (inițial seacă apoi mucopurulentă, posibilă hemoptizie), uneori dificultate în echilibrarea unui diabet, amenoreea nejustificată, anemie, cașexie. În formele avansate apar semnele complicațiilor dispnee prin insuficiență respiratorie, pleurezie serofibrinoasă sau empiem, pneumotorace, cașexie, fibroze pulmonare extinse, bronșiectazii, amiloidoză, hipofuncții glandulare, cord pulmonar cronic.4,9
4.Explorări paraclinice
Investigațiile paraclinice utile în diagnosticul TB sunt: examenul bacteriologic, examenul histopatologic, explorările imagistice, testul tuberculinic, testul Quantiferon 4,12,13.
Examenul bacteriologic pentru micobacteriile TB cuprinde: microscopia în colorația Ziehl Neelsen, însămânțarea pe medii de cultură (mediul solid LÖwenstein Jensen sau medii rapide lichide Bactec), antibiograma și metode moderne ale biologiei moleculare (Polymerase Chain Reaction – PCR).5,12 Examenul bacteriologic este principala metodă pentru diagnosticul de certitudine al TB.3 Produsele destinate examenului bacteriologic sunt: sputa expectorată spontan prin tuse (3 spute în zile diferite) sau prin metode de stimulare (cu mucolitice, “sputa indusă” după aerosoli expectoranți hipertoni 5-10%, “spălătura bronșică”), lavajul bronhoalveolar prin bronhoscopie, lichidul pleural, pericardic sau LCR, tubajul gastric la copii mici, puroiul fistular, urina, trituratul tisular bioptic, materiile fecale, etc.4,5,9 Identificarea speciilor este dificilă și costisitoare și necesită laboratoare de referință pentru culturi pe medii speciale, teste enzimatice și de serodiagnostic, cromatografie, PCR.12
Examenul histopatologic este a doua investigație ce permite confirmarea TB prin evi- dențierea granuloamelor specifice. Biopsia va fi efectuată fie prin endoscopii (fibrobronhoscopia, pleuroscopia, gastroscopia, recto-colonoscopia, artroscopia, laparoscopia, cistoscopia) fie chirurgical.
Investigația imagistică (radiografie, CT, ecografia) este utilă în diagnosticul TB pulmonare și extrapulmonare. Are o sensibilitate înaltă dar specificitate joasă. Radiografia oferă criterii solide în TB pulmonară neconfirmată bacteriologic și este utilă în screening-ul persoanelor cu risc sau a contacților.3,4
Intradermoreacția la tuberculină (IDR2PPD) este utilizată ca metodă convențională pentru depistarea infecției bacilare (testul este un marker al infecției naturale sau vaccinale dar nu certifică boala). IDR2PPD este utilizat în scop diagnostic în suspiciunea infecției TB la copiii simptomatici sau la cei din focarele TB cu ocazia anchetei epidemiologice, la pacienții cu infecție HIV, la copiii ce intră în centrele de plasament sau cămine și pentru aprecierea eficienței vaccinării BCG.3
Reacția pozitivă este reacția inflamatorie/indurația ≥10 mm ce apare la 72h de la injectare. Indurația este reliefată, eritematoasă, delimitată net de tegumentul normal. Convențional se admite că la persoanele imunocompetente: reacția < 9 mm semnifică alergie post-vaccinală BCG sau infecție cu micobacterii atipice; reacția moderată 10–17 mm, sugerează infecția cu BK sau bovis iar reacția intensă, >18 mm (hiperergia), cu/fără ulcerații, flictene, nu semnifică neapărat TB activă, ci doar probabilitatea unei infecții cu risc crescut de evolutivitate a leziunilor.3 Reacția negativă (anergia) reprezintă lipsa de răspuns la PPD și poate fi întâlnită în mai multe situații: organismul testat este neinfectat; organismul este infectat în faza antealergică; organismul este infectat dar se află sub incidența unor condiții anergizante (tratament de durată cu cortizonice sau citostatice, radioterapie, boli infecțioase anergizante, neoplazii, hemopatii maligne, sarcoidoză, insuficiență renală și dializă cronică, diabet zaharat, intervenții chirurgicale recente, lăuzia, vârste înaintate, cașexia, TB gravă (“anergie pozitivă”), miliara TB.
Quantiferon TB Gold (QFT-G) și T-SPOT TB sunt teste IGRA (“Interferon Gama Releasing Assay”) ce măsoară valoarea interferonului imun (IFN-) eliberat de Ly activate la persoanele sensibilizate de prezența infecției. Teste IGRA sunt utile în diagnosticul infecției și auxiliar pentru TB boală.5 Examenul bacteriologic și radiografia sunt însă absolut necesare pentru diferențierea între infecția TB latentă și boala activă. Avantajul față de testul PPD îl constituie faptul că testul nu dă rezultate pozitive la cei cu BCG recent sau la infecțiile MNT. Dezavantajele QFT-G: rezultate fals negative în 20% (la imunodeprimați), este scump, datele sunt limitate la copiii
<17 ani, la contacții recenți ori cu imunodeficiente majore.3,13 În absența bolii, la un test pozitiv se
va efectua chimioprofilaxie la persoanele cu risc crescut. În caz de QFT-G negativ dar cu contact recent cu pacienți baciliferi – se va repeta testul >8-10 săpt. Pacienții <5 ani sau imunodeprimați, cu contact recent cu baciliferi și QFT negativ, aflați în “fereastra de anergie” necesită chimioprofilaxie și un control clinic, radiologic, bacteriologic pentru excluderea bolii.13
Diagnosticul tuberculozei
Criteriile diagnosticului în TB primară:4,5,9
Epidemiologic – contact cu o sursă baciliferă și prezența factorilor de risc de scădere a imunității;
Clinic – sindrom de impregnare bacilară, tuse, dispnee, anemie (simptomele pot lipsi);
Examenul radiografic – adenopatie hilo-mediastinală. În formele complicate congestii pe- rifocale sau atelectazii prin compresii bronșice și perforații gangliobronșice, posibile diseminări hematogene miliare;
– IDR2PPD frecvent pozitiv (negativ în perioada antealergică sau la pacienții imunode-
primați);
Examenul bacteriologic pentru BK este rar pozitiv. Va fi efectuat din sputa indusă, lava- jul gastric matinal, din aspiratul bronhoalveolar bronhoscopic (în perforația gangliobronșică, miliară sau la HIV+);7
– Excluderea altor cauze de adenopatii (hemopatii maligne, sarcoidoză, infecții nespecifice, tumori);
Proba terapeutică pozitivă sub medicație antiTB.3,4,5
Criteriile diagnosticului în TB secundară:
Clinic – impregnare bacilară accentuată, tuse trenantă, hemoptizie, simptomele complicațiilor;
Examenul radiologic – leziuni polimorfe, situate predominat în regiunile apicale și dorsale bilateral, asimetric, neomogene: opacități nodulare, infiltrative nesistematizate sau cavități în diferite stadii de evoluție, cu remanieri fibroase, asociate de sechele primare și semnele unor complicații (pleurezie, pneumotorace, bronșiectazii, diseminări bronhogene și hematogene, retracții). Dinamica radiologică este lentă (atât spontan cât și sub tratament), evoluția este staționară sub antibioticele nespecifice și favorabilă sub antibioticele antiTB. Vindecarea sub tratament se realizează frecvent cu sechele fibroase.4,5,9
Examenul bacteriologic este de regulă pozitiv din sputa spontană sau sputa indusă.
Diagnosticul asocierii morbide HIV/SIDA. Pacienții HIV+ au un risc de 20-30 ori mai mare de îmbolnăvire pentru TB, față de cei HIV negativi. TB accelerează evoluția naturală a infecției HIV. Conform Protocolului de Colaborare între Comisia Națională de luptă Anti-SIDA și PNCT, vor fi testate HIV toate cazurile de TB pulmonară și extrapulmonară (după consiliere prealabilă). Toți pacienții infectați HIV vor fi investigați bacteriologic pentru BK și radiologic în scopul depistării precoce a TB.3
Diagnosticul TB extrapulmonare se află în responsabilitatea specialistului de organ, fiind susținut în special de examenul histopatologic sau bacteriologic. Diagnosticul TB extrapulmonare este dificil și necesită excluderea altor patologii de către medicii din specialitățile implicate. În localizările multiple dintre care cel puțin una pulmonară, primează diagnosticul de TB pulmonară.3
Cele mai frecvente localizări extrapulmonare ale TB sunt: pleurezia, limfadenita TB, TB osteo-articulară, TB uro-genitală, pericardita, TB peritoneală, TB gastro-intestinală, laringita TB, TB oculară, TB otică, TB corticosuprarenalei (cu B. Addison), TB cutanată, meningita TB (cu sau fără TB miliară).11
77
Complicațiile tuberculozei
Complicațiile TB pulmonare sunt numeroase în absența diagnosticului precoce și al tratamentului. Cele mai importante complicații sunt: hemoptizia, pneumotoracele spontan, pleurezia serofibrinoasă și empiemul TB, bronșiectaziile, supurațiile secundare cu floră nespecifică sau fungi (aspergiloame intracavitare), tulburările endocrine (insuficiența corticosuprarenală cronică, hipo- funcția tiroidiană și gonadică), tulburările metabolice prin inflamație cronică și diseminări sistemice (tulburări hepatice, renale, nervoase, anemie, cașexie, etc.), insuficiența respiratorie și cordul pulmonar cronic.4,7,11
Hemoptizia este eliminarea sângelui pe nas sau pe gură din căile respiratorii sau plămâni. Poate să apară atât în TB primară (perforații gangliobronșice, cazeificarea afectului primar, pneumonie cazeoasă) cât mai ales în TB secundară infiltrativă și cavitară. Debutul este brusc fără prodroame, inițial senzație de căldură retrosternală, apoi gâlgâieli, tuse și evacuarea sângelui spumos, sărat pe nas sau pe gură, însoțit de anxietate, uneori dispnee, hipotensiune, paloare prin anemie sau șoc hemoragic. Hemoptizia se repetă și se termină lent cu spute hemoptoice cu sânge brun. Bolnavul este anxios, pletoric (posibil HTA asociată) sau palid, raluri bronșice ronflante, subcrepitante și crepitante supraadăugate leziunilor preexistente.4,8,10 Tratamentul hemoptiziei este de urgență, cu internare în secție de pneumologie sau ATI:
Repaus fizic, vocal, psihic, poziție semișezândă sau în decubit lateral pentru ușurarea expectorației;4,10
Interzicerea alimentelor fierbinți; o alimentație ușoară semilichidă, rece, va fi permisă după câteva ore;
Pungă cu gheață pe torace, tratament etiologic (antiTB, hipotensor, antibiotice nespecifice);
Antihemoragice:Vitamina K, Etamsilat, Adrenostazin, Vitamina C, Calciu gluconic, cortizonice, aport de factori de coagulare prin sânge sau plasmă proaspătă;4,10
În hemoptiziile mari: tratament bronhoscopic sau chirurgical. Bronhoscopia permite: cauterizarea zonei hemoragice, aspirarea secrețiilor stagnante vâscoase ce produc atelectazii și suprainfecții, irigare cu soluții saline înghețate, hemostatice (trombină, vasoconstrictoare – adrenalină, bureți de gelatină “Gelfoam” sau fibrină), Laser coagulare, electrocauterizare, tamponament cu pense, compresie cu tub metalic rigid sau sonda cu balonaș, inserția de tub endotraheal cu dublu lumen.8,14
Pneumotoracele (PTX) se datorează perforației în pleură a unui focar cazeos subpleural sau a unei caverne superficiale. Poate fi PTX închis (comunicarea bronho-pleurală se închide spontan), deschis (breșa este largă, persistentă) sau cu "supapă" (aerul intră în cavitatea pleurală în inspir și nu mai iese în expir). Clinic apare junghi toracic, tuse seacă, dispnee, hipersonoritate pulmonară cu absența murmurului vezicular iar radiologic imagini de hipertransparență între peretele toracic și pleura viscerală (plămânul cu diferite grade de colabare), fără desen pulmonar vascular. În plămân se pot evidenția leziuni sugestive pentru TB. Tratamentul PTX poate fi conservativ medical (PTX mic, parțial, închis) cu tratament etiologic, repaos și antitusive. PTX mare, cel cu leziuni pulmonare vechi scleroase sau cu empiem necesită tratament chirugical: pleurotomie minimă cu drenaj aspirativ continuu sau toracotomie cu fistulectomie sau decorticare și drenaj sau rezecții pulmonare în leziunile extinse. 5,7,9,10
Pleurezia TB poate fi serofibrinoasă sau empiem. Debutul este insidios cu impregnare bacilară și tuse sau acut cu sindrom pleural tipic (junghi toracic, tuse seacă, febră); dispneea apare ulterior în funcție de creșterea lichidului. Obiectiv se evidențiază matitate/submatitate bazală
delimitată superior de o linie oblică în sus și în afară asociată cu frecătură pleurală și diminuarea până la abolire a murmurului vezicular, uneori suflu pleuretic. Examenul radiografic: opacitate omogenă în sinusul costo-diafragmatic, cu contur supero-intern concav. Pleurezia TB este de regulă unilaterală. În colecțiile masive opacitatea este intensă cuprinzînd întreg hemitoracele cu împingerea mediastinului de partea opusă. TC este recomandată în formele închistate și în empiem.4,7,9
Diagnosticul pozitiv al pleureziei serofibrinoase TB:
Criterii de certitudine: prezența BK la microscopie/cultură/PCR în spută, lichidul pleural sau în biopsia pleurală percutană, prin toracoscopie sau toracotomie. Examen histopatologic evidențiază granuloame TB specifice în prelevatele pleurale obținute prin puncție biopsie pleurală, toracoscopie sau toracotomie.4,7,15
Criterii de probabilitate:4,7,9
Vârsta tânără <40 de ani; antecedente personale de TB pulmonară sau contaminare recentă cu BK;
Context clinico-radiologic pentru TB activă. IDR2PPD pozitiv sau care devine pozitiv după tratament;
Exudatul pleural: lichid clar, bogat în Ly (>75%), sărac în celule mezoteliale <2,5%, glicopleurie <80 mg%, ADA adenozin-deaminaza >70 U/L, IFN crescut >2 U/ml, lizozim pleural
/lizozim plasmatic >2;
Evoluție favorabilă sub tratament strict antituberculos, vindecare cu sechele fibroase.
Tuberculoza extrarespiratorie
TB ganglionară secundară afectează de regulă un grup ganglionar, predominant cel laterocervical unilateral dar și axilar, inghinal sau profund. Inițial ganglionii sunt moi apoi determină periadenită, iau aspect pseudotumoral, se află în diferite stadii de evoluție, ulterior colicvează și fistulizează la piele. Prin orificiile fistulare se poate elimina cazeum (BK+). În timp fistulele se închid spontan, determină cicatrici retractile și determină un aspect de „gât scrofulos”.7,8,10,11 IDR2PPD este pozitiv. Examenul bacteriologic din puroiul fistular este pozitiv în aproximativ 50% pentru BK sau M. bovis. Examenul histopatologic din piesa de excizio-biopsie evidențiază granuloame TB și permite diferențierea de adenite nespecifice, mononucleoză sau infecție HIV (nu abcedează, reacții serologice), lues, bruceloză, actinomicoză, limfoame, leucemii, metastaze tumorale, sarcoidoză (granuloame epitelioide necazeificate), tumori benigne/maligne salivare. Tratamentul este mixt cu regimuri standard de antibiotice antiTB și tratament chirurgical.10,11
Afectarea TB a SNC se produce prin diseminări hematogene a germenilor la nivelul plexurilor coroide, în substanța subcorticală (meningită/encefalită), la nivelul măduvei (mielită) sau mai rar cu formarea unui tuberculom cerebral. Clinic debutul este lent, insidios cu impregnare bacilară, hipertensiune intracraniană (cefalee, vărsături, convulsii, tulburări de conștiență, comă), semne neurologice: durere, fotofobie, contractură, semne de focar. LCR este clar, hipertensiv, ușor xantocrom, cu văl fibrinos; ex. bacteriologic rar pozitiv (10- 20% M, 50-80% cultura, PCR dgn. rapid).7 Examenul bacteriologic va fi efectuat și pentru flora nespecifică iar la HIV+ și imunodeprimați se vor face și examinări micologice, teste pentru criptococ sau toxoplasma. Examenul citologic relevă >75% Ly, ex. biochimic: proteine >200-300 mg%, glucoza < 0 mg%, pH scăzut, reacția „la triptofan” intens pozitivă, QFT-G pozitiv16. BK va fi căutat în spută iar ex. oftalmoscopic arată tuberculi coroidieni sau edem papilar. Radiografia
pulmonară prezintă în >50% leziuni de TB, mai ales miliară. TC poate evidenția semne de edem cerebral sau tuberculoame.4,10,11
TB osteoarticulară se manifestă mai frecvent sub forme mixte osteo-articulare, la nivelul articulațiilor mari suprasolicitate sau supuse unor mici traumatisme (articulații sacroiliace, coxofemurale, ale coloanei vertebrale „Morb Pott”, genunchi, gleznă).5 Simptomele constau în durere maximă într-un punct fix, exacerbată de presiune și mișcare, predominent nocturnă ce iradiază la nivelul nervilor, cedează la repaus și la imobilizare.4,11 Semnele celsiene sunt prezente: tumefiere prin edem articular și periarticular, tegumente palide, insuficiență funcțională și poziții antialgice vicioase, hipotrofie musculară. În formele avansate apar fistule sau abcese osifluente prin care se scurge cazeum gălbui (BK +).10,17 Examenul radiologic sau TC evidențiază osteoporoză locală, distrugerea compactei osoase, zone de necroză cu cavități relativ bine delimitate, cu sechestre în interior, modificări ale spațiului articular cu îngustare, distrugerea cartilajului articular, lichid articular în exces, subluxații, deplasări, fracturi, îngroșarea capsulei articulare, tumefierea părților moi, tardiv abcese para-articulare.17 IRM este util în formele incipiente și profunde unde accesul la recoltarea produselor pentru ex. bacteriologic sau histopatologic este limitat. Ex bacteriologic: BK din abcesul fistulizat sau puncție articulară poate fi pozitiv, PCR fiind foarte utilă.5,17,18 Examenul histopatologic: biopsia de sinovială sau din sechestrele osoase evidențiază granuloame TB și permite diagnosticul diferențial cu osteomielita și osteoartrita, reumatismul articular acut sau cronic, traumatismele osteoarticulare, tumorile maligne, chistele osoase și malformațiile congenitale, luesul.4,11,18 Tratamentul cuprinde antibiotice antiTB în regimuri standard ca și în alte forme de TB. Tratamentul chirurgical este recomandat în formele cu abcese reci osifluente, fracturi patologice cu compresiuni și pentru corecția unor anchiloze, deformări.
TB urogenitală. TB aparatului urinar evoluează cu simptome: polakiurie mai ales nocturnă, leucociturie și hematurie microscopică, piurie cu urini tulburi, durere pre- și postmicțională, tenesme vezicale. TB genitală la bărbați determină frecvent orhiepididimită iar la femei anexite +/- piosalpinx, abcese ovariene și sechele tubare/uterine cu sterilitate, sarcini extrauterine sau avorturi habituale. Ecografia și urografia IV arată în TB renală un rinichi mai mic, cu contur neregulat, uneori cu calcifieri, leziuni pielo-caliceale (ulcerații papilare, papile balonizate, alungite sau amputate, cu stricturi prin fibroze, caverne parenchimatoase iar bazinetul cu ulcerații/stricturi la joncțiunea pielo-ureterală cu dilatare și hidronefroză.4,11,19 În faze avansate există retracții mutilante ale rinichiului ("rinichi mic mastic” mut urografic), ureterul este dilatat și alungit, sinuos, hipertrofic pentru învingerea unor stenoze subjacente, reflux vezico-uretral, vezica urinară mică, scleroasă; prostata poate prezenta cavități.4,7,11 Este utilă completarea examenului cu echografie scrotală sau intravaginală la femei. Cistoscopia permite recoltarea de biopsii pentru ex. histopatologic și diferențierea de tumori. Examenul bacteriologic repetat din urină poate evidenția BK (PCR este recomandată) iar urocultura pentru flora nespecifică este negativă.19,20 Tratamentul TB urogenitale se va efectua cu regimuri standard de antibiotice antiTB și asociat tratament chirurgical în formele complicate (cu rinichi sau testicol complet distruse).11,20
TB digestivă se localizează predominant în regiunea ileo-cecală dar poate afectata orice segment digestiv. Examenul clinic relevă dureri abdominale vagi, postprandial sau dureri vii în cazul ocluziei intestinale (prin bride/stenoze), tulburări de tranzit (constipație +/- diaree), palparea unor mase abdominale, posibil ascită, hepatomegalie, degete hipocratice, cașexie, adenopatie mezenterică, scaune patologice cu mucus, material cazeos și sânge, fistule peritoneale.4,10,11 Cultura pentru BK este pozitivă din mucoasa digestivă, ganglionii mezenterici sau materiile fecale. Investigația de elecție este rectocolonoscopia cu ex. histopatologic din biopsie, cu evidențierea de granuloame specifice (în submucoasa intestinală, cu tendință la confluare). Diagnosticul diferențial
va fi efectuat cu boala Crohn (granuloame fără necroză cazeoasă, mici, la nivelul mucoasei, fără confluare), tumorile intestinale, rectocolita ulcero-hemoragică, polipoza intestinală sau sarcoidoza digestivă.8,11,20
TB peritoneală poate îmbrăca forma adezivă fibroplastică cu constipație, abdomen escavat, dureros, cu "coarda mezenterului" și complicații ocluzive frecvente sau forma ascitică cu balonare, matitate cu concavitatea superioară ce ulterior se închistează.10,11 Echografia și TC abdominală evidențiază ascita și îngroșările peritoneale.7 Lichidul peritoneal obținut prin paracenteză este un exudat clar, fibrinos, uneori hemoragic/chiliform, bogat în Ly. BK este pozitiv mai ales în cultură. Laparoscopia sau laparotomia relevă noduli miliari pe epiploon cu ex. histopatologic pozitiv (granuloame TB). Tratamentul TB digestive este mixt antibiotic cu droguri antiTB și chirurgical (în ocluzii și forme tumorale).7,8,11
Tratamentul tuberculozei
Scopul tratamentului în TB este vindecarea pacienților, reducerea riscului de recidive, prevenirea deceselor, prevenirea instalării chimiorezistenței, prevenirea complicațiilor, limitarea răspândirii infecției (Tabelul 1.9.).
Tabelul 1.9. Principiile tratamentului corect cu antibiotice în TB:3,4,8
Clasificarea medicamentelor antituberculoase:
Medicamente antituberculoase de primă linie (esențiale) – Izoniazida (H), Rifampicină (R), Pirazinamidă (Z), Etambutol (E), Streptomicina (Sm). Aceste medicamente au acțiune bactericidă, capacitate de sterilizare, capacitate de a preveni instalarea chimiorezistenței 3,22 (Tabelul 1.10).
Medicamente de rezervă (linia a II-a) sunt recomandate în MDR TB și XDRTB 1,2,3,22
(Tabelul 1.11.).
Tabelul 1.10. Medicamentele antiTB esențiale, mod de acțiune, forme de prezentare, cale de administrare, dozaj în funcție de ritmul de administrare 3,22
Tratamentul TB în situații speciale 3,5,22
Meningita TB – tratamentul antibiotic se prelungește la 9-12 luni, etambutolul va fi înlocuit cu Sm. Se asociază corticoterapie 1 mg/kg/zi 2 luni pentru diminuarea inflamației exudative și a proliferărilor fibroase ce pot duce la sechele neurologice.3,4,5 În pericardita TB se asociază corticoterapie 0.5 mg/kg/zi primele 2 luni apoi se descrește doza.5
TB osteoarticulară – tratamentul se prelungește la 12 luni și se asociază tratament ortopedic/chirurgical;
TB ganglionară – tratamentul va fi prelungit la 9-12 luni; după caz tratament chirurgical asociat;
Silicotuberculoza – tratamentul se prelungește la 9-12 luni, datorită penetrării dificile a medicamentelor la nivelul parenchimului pulmonar fibrozat și a funcționării defectuoase a Mf.9
Tabelul 1.11. Grupuri de antibiotice antiTB recomandate în MDRTB 22
Tabelul 1.12. Categorii de tratament în funcție de forma de boală 3
H – Izoniazidă; R – Rifampicină; Z – Pirazinamidă; S – Streptomicină; E – Etambutol
TB și bolile hepatice – H, R și Z au efecte hepatotoxice mai ales la pacienții cu afecțiuni preexistente sau alcoolism cronic. Dacă în timpul tratamentului apare citoliza hepatică (TGO, TGP
≥5 ori la pacient asimptomatic, sau ≥ 3 ori la pacientul simptomatic) se întrerupe tratamentul antiTB până la normalizarea probelor hepatice. Terapia include HRSE și se prelungește la 9- 12 luni.3,11,18 În TB asociată cu sarcina se exclude SM (este ototoxică pentru făt). Tratamentul este permis și în perioada alăptării.
În TB asociată cu infecția HIV dacă se utilizează medicamente antiretrovirale noi (inhibitori de proteaze, inhibitorii revers-transcriptazei non-nucleozidice) care nu prezintă interacțiuni potențiale cu Rifampicina se vor asocia cele două terapii 12 luni (dacă există interacțiuni se va amâna tratamentul antiretroviral);
Micobacteriozele se tratatează individualizat pe baza ABG, 6-12 luni după negativarea culturilor;3.4
Cazurile MDR TB se internează în Centrele de tratament al TB chimiorezistente din București și Bisericani (jud Neamț) sau în unitățile autorizate să efectueze tratamente cu medicamente de linia a II-a.
În faza de atac (8 luni) se vor administra 4 medicamente la care germenii sunt sensibili sau minim 3 care nu au fost încă administrate bolnavului, până la sosirea ABG. Schema va cuprindemedicamente din grupul 1-5 în ordine ierarhică bazată pe eficiență (Z+ FQ+1 medicament injectabil de linia a IIa +Eto/Pto+Cs/PAS). În faza de continuare se administrează oral 4
medicamente la care sensibilitatea este păstrată. Durata tratamentului este 18 luni după conversia în cultura cu măsuri adjuvante de tratament chirurgical, suport social și psihologic.3
Depistarea pasivă a TB (prin simptome) revine atât medicilor din rețeaua de asistență medicală primară cât și celor de diverse alte specialități. Pacienții care se prezintă din proprie inițiativă la medic și care prezintă tuse seacă sau slab productivă, însoțită de subfebrilitate, astenie fizică, inapetență, paloare, transpirații nocturne, insomnie, nervozitate, scădere ponderală, simptome cu o vechime de 2-3 săptămâni trebuie considerați ca potențiali bolnavi de TB = suspect TB; cazurile se dirijează către Dispensarele de pneumoftiziologie (DPF) teritoriale, unde vor fi investigați pentru precizarea diagnosticului.3,22
Cazul de TB este bolnavul cu TB confirmată bacteriologic sau histopatologic sau bolnavul neconfirmat, dar la care medicul pneumolog decide începerea tratamentului antiTB (pe baza unor argumente clinice, epidemiologice, imagistice, bioumorale).3 Declararea TB este obligatorie către DPF teritorial în raza căruia domiciliază bolnavul. Medicii de familie vor contribui la depistarea cazurilor, identificarea contacților, investigații, tratamentul ambulator și la ancheta epidemiologică.1,3,22
Depistarea intensivă a TB în vederea diagnosticului precoce, constă în identificarea suspecților prin control clinic repetat, urmată de evaluarea acestora prin examen bacteriologic al sputei pentru BK și examen radiologic; este responsabilitatea serviciilor de asistență medicală primară, a medicilor școlari, a medicilor care asigură supravegherea stării de sănătate a angajaților, a medicilor specialiști care au în îngrijire grupuri de risc pentru TB, rețeaua de asistenți comunitari, mediatori sanitari, etc.1,2,3,22 Depistarea intensivă se adresează următoarelor grupuri vulnerabile pentru TB: contacții bolnavilor de TB, pauperii extremi, persoanele fără adăpost, asistații social, infectații HIV/SIDA, utilizatorii de droguri, populația din penitenciare/instituții corecționale, persoanele spitalizate în unități de psihiatrie, cazurile de neoplasm, diabet zaharat, hepatită cronică sau ciroză cu virus B sau C cu tratamente specifice, persoanele care urmează tratamente imunosupresive pentru diverse afecțiuni, transplantații de organe și colagenoze tratate cu imundepresoare (anti-TNF alfa), etilicii cronici, personalul care lucrează în unitățile sanitare, muncitorii expuși noxelor coniotice și de pe șantierele de construcții, cei cazați în dormitoare comune, navetiști, persoanele din cămine de bătrâni, din căminele spital, pacienții hemodializați.1,2,3
Bibliografie
WHO 2006 – The Global Plan to Stop TB (2006–2015), www. stoptb.org;
Global Tuberculosis Report 2012, www.who.int;
Programul Național de Control al Tuberculozei 2013 – 2017;
Jimborean Gabriela, Edith Simona Ianosi, Comes Alexandra – Pneumologie, Tuberculoza pulmonară și extrapulmonară, Ed University Press 2012
Sotgiu G, Lange C, Migliori GB, Bossink A – Pulmonary TB Extrapulmonary TB in Respiratory Medicine, ERS Handbook, First Ed. 2010; 200-211
Griffith DE, Aksamit TA. Brown-Elliott B et al – American Thoracic Society Guidelines: Diagnosis, Treatment and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases. Am. J. Respiratory and Critical Care Medicine 2007; 175: 367-417
Hopewell PC, Kato-Maeda M – Tuberculosis, in Murray and Nadel’s Texbook of Respiratory Medicine Fifth edition 2010 Elsevier Sounders 754-793
Jimborean Gabriela, Edith Simona Ianosi – Tuberculoza. Micobacteriozele atipice. Elemente de diagnostic și tratament. Ed. Univ. Petru Maior, Târgu Mureș 2004
Corlan Emil – Tuberculoza pulmonară în Pneumologie sub redacția Miron Alexandru Bogdan, Ed. Universitară Carol Davila 2008;p:133-166;
Moisescu Virgil (ed) – Tratat de ftiziologie, Ed. Dacia, Cluj-Napoca 1977;
Didilescu Cristian – Tuberculoza extrarespiratorie în Pneumologie sub redacția Miron Alexandru Bogdan, Ed. Universitară Carol Davila 2008;167 – 172;
WHO – Diagnostic in Tuberculosis, Fact Sheet No. 104: Geneva: WHO/2012;
Cummings KJ, Smith TS, Shogren ES, Khakoo R et al – Prospective comparison of TST and QuantiFERON-TB Gold for the detection of latent tuberculosis infection among healthcare workers in a low-incidence setting. Infection Control & Hospital Epidemiology 2009 Nov; 30(11):1123-1126;
Gelfoam – absorbable gelatin sponge, 2012 www.pfizer.com;
Gopi A, Madhavan SM, Sharma SK, Sahn SA – Diagnosis and treatment of tuberculous pleural effusion in 2006, Chest 2007;131(3):880;
Kösters K, Nau R, Bossink A et al – Infection, Epub 2008 Jan 12; 36(6):597-600.
Anil K Jain, Santosh Kumar Jena, MP Singh – Evaluation of clinico-radiological, bacteriological, serological, molecular and histological diagnosis of osteoarticular tuberculosis, Indian Journal of Ortopedics 2008; 42/2, 173-177;
Tuli SM – General principles of osteoarticular tuberculosis, Clin Orthop Relat Res 2002 May;(398):11-9
British Thoracic Society Standards of Care et al. Guidelines for the prevention and management of
M. tuberculosis infection and disease in adult patients with chronic kidney disease. Thorax 2010;
65:557-570
Davies PD, Barnes PF, Gordon, SB – Clinical Tuberculosis 4th ed Hodder Education Group, London, 2008;
Devarbhavi H – Antituberculous drug-induced liver injury: current perspective Trop Gastroenterol 2011;32(3):167-74;
Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes (4th ed.) WHO http://whqlibdoc.who. int/ publications/2010/9789241547833_eng.pdf.
6. TROMBOEMBOLISMUL PULMONAR
Elisabeta Bădilă
Trombembolismul venos (TEV) cuprinde tromboza venoasă profundă (TVP) și embolia pulmonară (EP). Embolia pulmonară constă în ocluzia acută a uneia sau mai multor ramuri ale arte- relor pulmonare. Embolul este reprezentat cel mai adesea de un tromb cu originea la nivelul sistemului venos profund al membrelor inferioare sau bazinului, mult mai rar la nivelul venelor membrelor superioare sau al cavităților cardiace drepte. În această situație vorbim despre trombembo- lismul pulmonar (TEP), cea mai severă formă de prezentare a trombozei venoase profunde. Embolii pot fi însă și nontrombotici: grăsoși, gazoși, cu lichid amniotic, tumorali, septici, corpi străini. Trombembolismul pulmonar reprezintă o condiție clinică cu potențial letal în faza acută, în special în primele ore de la producerea acestuia. La pacienții care supraviețuiesc evenimentului, recurența emboliei pulmonare și decesul pot fi prevenite printr-un diagnostic corect și o terapie adecvată.
Trombembolismul pulmonar poate fi acut, situație în care embolul este situat central în lumenul vascular și vasul ocluzat apare amputat, sau cronic, dacă embolul este excentric, tapetează peretele vascular, reduce diametrul arterial cu mai mult de 50% sau trombul pare recanalizat. Trombembolismul pulmonar este considerat central dacă afectează trunchiul arterei pulmonare, arterele pulmonare principale dreaptă și stângă și arterele lobare și periferic dacă implică zonele segmentare și subsegmentare. Majoritatea emboliilor pulmonare sunt multiple și afectează mai frecvent arterele lobare inferioare decât cele lobare superioare. Vorbim despre TEP masiv când sunt implicate ambele artere pulmonare sau pacientul este instabil hemodinamic.
Epidemiologie
Epidemiologia TEP este dificil de stabilit deoarece acesta poate rămâne asimptomatic sau poate fi descoperit accidental; pe de altă parte, prima formă de manifestare a bolii poate fi moartea subită sau diagnosticul se stabilește post-mortem la necropsie.1 Netratati, aproximativ o treime dintre pacienții care supraviețuiesc episodului inițial decedează prin recurența emboliei. Embolia pulmonară reprezintă adesea complicația cea mai gravă a TVP, astfel încât majoritatea datelor epidemiologice sunt obținute din studii care au urmărit trombembolismul venos în ansamblu. Majoritatea pacienților cu TVP simptomatice au trombi localizați proximal și se complică cu TEP în 40-50% din cazuri, adesea fără manifestări clinice.2
Trombembolismul pulmonar reprezintă o cauza majoră de mortalitate, morbiditate și spitalizare în Europa. Reprezintă a treia cea mai frecventă boală cardiovasculară, cu o incidență totală anuală de 100-200 la 100,000 de locuitori.1,3 Persoanele cu vârsta peste 40 de ani au un risc mai mare în comparație cu persoanele tinere, riscul dublându-se după această vârstă la fiecare 10 ani. Se estimează astfel că un număr din ce în ce mai mare de pacienți vor fi diagnosticați și probabil vor și deceda cu TEP. Este însă în creștere și incidența prespitalicească a emboliilor pulmonare, datorită creșterii numărului intervențiilor chirurgicale efectuate în ambulator sau pe parcursul spitalizărilor de scurtă durată, dar și datorită numărului pacienților imobilizați la pat.
Etiologie
Tromboza venoasă profundă și trombembolismul pulmonar apar ca o consecință a interacțiunii între factorii de risc ce țin de pacient – de obicei permanenți – și factorii de risc
situaționali – de obicei temporari. Formarea trombului este favorizată de elementele componente ale triadei Virchow: injurie endotelială, stază sau turbulență a fluxului sangvin și hipercoagulabilitate.4
TEP se consideră „provocat” în prezența unor factori de risc temporari sau reversibili în ultimele 6 săptămâni până la 3 luni anterior diagnosticului și „neprovocat” în absența acestora. Factorii predispozanti (de risc) pentru trombembolismul venos se regăsesc în tabelul 1.13.
În privința neoplaziilor, riscul de TEV variază cu tipul de cancer, cel mai frecvent fiind asociat cu hemopatiile maligne, cancerul pulmonar, cancerul digestiv, tumorile cerebrale;5 în plus, pacienții neoplazici prezentați cu TEP au un risc crescut de mortalitate de orice cauză. 6 În sarcină, riscul cel mai mare este în ultimul trimestru și în primele 6 săptămâni postpartum, fiind de 60 ori mai mare în primele 3 luni după naștere în comparație cu femeile care nu sunt gravide.7
Trombofiliile, atât cele moștenite cât și cele dobândite, se asociază cu statusul hiper- coagulant. Printre trombofiliile ereditare asociate cu TEP se numără: deficitul de antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S, factorul V Leiden (cel mai frecvent factor de risc genetic; determină rezistență la proteina C activată; este prezent la 5% din populația normală și reprezintă cea mai frecventă cauză de TEP familial), anomalii ale plasminogenului și ale activatorului acestuia, mutația genei protrombinei. Trombofiliile sunt responsabile de un procent semnificativ (~10%) din episoadele de trombembolism venos la tineri.8
Tabelul 1.13. Factori predispozanți pentru trombembolismul venos3
OR= odds ratio; IC = insuficiența cardiacă; FiA = fibrilație atrială; FlA = flutter atrial;
TEV = trombembolism venos; HIV = virusul imunodeficienței umane; AVC = accident vascular cerebral
Fiziopatologie
Producerea emboliei pulmonare determină modificări pe două planuri: la nivelul circulației sangvine și la nivelul schimburilor gazoase.
Presiunea în artera pulmonară crește dacă embolii trombotici ocupă peste 30-50% din suprafața totală a secțiunii transversale a patului arterial pulmonar.3 Obstrucția anatomică asociată cu vasoconstricția determină creșterea rezistenței vasculare pulmonare și, în consecință, a postsarcinii ventriculului drept (VD). Când această creștere se produce brusc, se modifică proprietățile VD, creșterea presiunii și a volumului acestuia determinând creșterea tensiunii parietale și întinderea miocitelor. Tensiunea arterială sistemică (TAS) este inițial menținută prin mecanismele de adaptare imediată: timpul de contracție al VD este prelungit, se produce activare neuroumorală, stimulare inotropă și cronotropă, vasoconstricție sistemică, creșterea presiunii în artera pulmonară și ameliorarea fluxului din patul pulmonar afectat. Presiunea medie în artera pulmonară nu poate crește însă mai mult de 40 mmHg, aceasta fiind limita de adaptabilitate imediată a VD.3 Prelungirea timpului de contracție al VD poate conduce la bombarea spre stânga a septului interventricular (SIV), iar apariția blocului de ramură dreaptă (BRD) accentuează și mai mult acest asincronism.9 Obstrucționarea umplerii ventriculului stâng (VS) determină reducerea debitului cardiac, hipotensiune și instabilitate hemodinamică.
Printre factorii implicați în colapsul hemodinamic din embolia pulmonară acută se numără și inflamația miocardică a VD, similară unei „miocardite”, cu documentarea infiltratelor masive la pacienții care au decedat în primele 48 ore de la debutul TEP.10 Mai mult, imbalanța între cererea și oferta de oxigen contribuie la ischemia VD, la scăderea contractilității și a debitului acestuia.
În embolia pulmonară, alterarea schimburilor gazoase se datorează în special modificărilor hemodinamice.11 Astfel, se produce creșterea spațiului mort alveolar (zone ventilate dar neperfuzate), hipoxemie și hiperventilație. Mecanismul hipoxemiei implică imbalanța ventilație- perfuzie, șunt intrapulmonar, scăderea debitului cardiac și șunt intracardiac prin permeabilizarea foramen ovale cu inversarea gradientului de presiune atriu drept (AD) – atriu stâng (AS).3 În situația emboliilor mici distale apar zone de hemoragie alveolară, având ca și consecințe hemoptizie, inflamația pleurei și revărsat pleural; efectul hemodinamic și asupra schimbului de gaze este minim în cazul pacienților fără antecedente, dar poate fi semnificativ la cei cu boală cardiacă sau respiratorie pre-existentă.
Manifestări clinice
Clinica emboliei pulmonare poate fi extrem de variată, de la forme asimptomatice descoperite accidental, la șoc sau moarte subită.12 Simptomatologia clasică a TEP constă în: dispnee brusc instalată urmată de durere pleuritică, tuse, hemoptizie, pre-sincopă sau sincopă. Simptomatologia însă poate fi extrem de nespecifică, astfel încât, dacă există suspiciune clinică de embolie pulmonară, devin necesare investigații suplimentare. Caracteristicile clinice ale pacienților suspectați de TEP în departamentele de urgență au fost urmărite în mai multe studii mari sau registre, dintre care de referință sunt PIOPED II (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis II)12 și EMPEROR (Multicenter Emergency Medicine Pulmonary Embolism in the Real World Registry).13
Simptomele cele mai frecvente sunt: dispnee în repaus sau la efort, durere toracică cu caracter pleuritic, tuse, hemoptizii, durere toracică substernală, wheezing, dureri la nivelul unui membru inferior sau mărirea de volum a acestuia, sincopă.
Dispneea este simptomul cel mai des întâlnit, în special la pacienții cu TEP central. Tipic, debutul este brusc, în secunde – minute, dar uneori dispneea se instalează mai lent.12 Dispneea poate
fi discordantă cu examenul obiectiv al aparatului respirator, adesea stetacustica fiind normală. La pacienții cu patologie cardiacă sau respiratorie pre-existentă, agravarea dispneei poate fi unicul simptom al TEP.
Durerea toracică are caracter pleuritic, este intensă, apare tipic în embolii mici, periferice, care realizează adesea infarcte pulmonare și determină inflamația pleurei viscerale. În TEP central, durerea toracică poate avea caracter tipic anginos, fiind datorată ischemiei de VD și necesitând diagnostic diferențial cu sindromul coronarian acut sau cu disecția acută de aortă.3
Hemoptizia este datorată răspunsului inflamator din plămânul infarctat.
Sincopa este rară, dar poate surveni independent de prezența instabilității hemodinamice.3
Semnele clinice mai frecvent întâlnite în TEP sunt: tahipneea, cianoza, tahicardia, galopul de VD, accentuarea componentei P2 a Z2, revărsat pleural (în infarctele pulmonare), semne de TVP membru inferior sau superior, turgescența jugularelor, febra, hipotensiunea arterială și șocul. TEP masiv se poate manifesta ca insuficiență ventriculară dreaptă acută.
Hipotensiunea arterială și șocul sunt semne clinice rare, dar sugestive pentru afectare hemodinamică semnificativă. Trombembolismul pulmonar trebuie suspicionat ori de câte ori hipotensiunea însoțită de creșterea presiunii venoase centrale nu poate fi explicată prin infarct miocardic acut, pneumotorax în tensiune, tamponadă, aritmie cu debut recent. Șocul poate apărea și la pacienți cu TEP mic, dar cu hipertensiune pulmonară severă pre-existentă.
Simptomatologia în TEP se poate modifica rapid în funcție de afectarea hemodinamică; pacienți prezentați cu simptome minore pot deveni instabili hemodinamic în minute sau ore. Trebuie să reținem că specificitatea și sensibilitatea simptomelor și semnelor pentru TEP e destul de mică (51% și 85%), astfel încât acest diagnostic trebuie gândit la toți pacienții cu factori de risc.14
Manifestările clinice pot fi ușoare sau absente chiar și în TEP important. Adevărata incidență a trombembolismului pulmonar asimptomatic nu este cunoscută. Într-o analiză care a cuprins 28 studii și 5233 pacienți cu TVP, o treime au avut TEP asimptomatic.15
Explorări paraclinice Testele de laborator
Sunt nespecifice și nu au o valoare diagnostică ridicată, însă uneori pot avea valoare prognostică la pacienții cu TEP.
Hemoleucograma și biochimia – pot evidenția: leucocitoză, creșterea VSH, a LDH, a AST și a bilirubinei. Creatinina serică crescută și rata de filtrare glomerulară scăzută se corelează cu mortalitatea la 30 de zile în TEP acut.3
Gazometria arterială (EAB = echilibrul acido-bazic) relevă modificări de tipul: hipoxemie, creșterea gradientului alveolo-arterial pentru O2, alcaloză respiratorie și hipocapnie. În situații mai rare, EAB poate fi normal, iar la pacienții cu TEP masiv, cu șoc și stop respirator, putem întâlni hipercapnie și ac idoză respiratorie. Modificările gazelor arteriale nu sunt însă nici sensibile, nici specifice; în plus, frecvent, pacienții au patologie pulmonară sau cardiacă pre-existentă care modi- fică EAB.16 De reținut că un EAB normal nu exclude diagnosticul de TEP, dar, prezența hipoxemiei la un pacient dispneic cu radiografie cord-pulmon normală, trebuie să ridice suspiciunea clinică de TEP. Valoarea diagnostică a EAB este redusă, dar are valoare prognostică: pacienții cu hipoxemie trebuie internați iar saturația O2 <95% se corelează cu risc crescut de complicații în spital.17
BNP sau NT-proBNP (brain natriuretic peptide) au valoare diagnostică limitată, specificitatea și sensibilitatea fiind reduse (62% și 60%), dar au valoare prognostică în stratificarea riscului pacienților diagnosticați cu TEP.18
Troponina are, de asemenea, valoare diagnostică redusă, dar are valoare prognostică, fiind un marker al disfuncției de VD. Troponina este crescută la 30-50% dintre pacienții cu TEP moderat- mare și determinarea ei este utilă în stratificarea TEP submasiv în grupuri de terapie medicală și chirurgicală.
D-dimerii sunt sensibili, dar nespecifici. Determinarea lor este utilă în asociere cu proba- bilitatea clinică pentru stabilirea deciziilor ulterioare. Testarea D-dimerilor are o valoare predictivă negativă înaltă; astfel, o valoare normală a D-dimerilor <500 ng/ml face improbabilă embolia pul- monară sau tromboza venoasă profundă.3 Valoarea predictivă pozitivă este însă redusă, D-dimerii fiind crescuți și în alte situații: cancere, inflamație, hemoragie, traume, intervenții chirurgicale, necroză, sarcină.3 În concluzie, atunci când probabilitatea clinică de TEP este mare, nu mai este necesară determinarea D-dimerilor; aceștia își găsesc însă utilitatea în situațiile în care TEP are probabilitate joasă sau intermediară, pentru a reduce numărul investigațiilor imagistice inutile și iradiante.3
Electrocardiograma
Valoarea diagnostică a ECG este limitată; modificările sunt adesea nespecifice, cel mai frecvent fiind întâlnite tahicardia sinusală și modificările de segment ST-T. Clasic, cele mai specifice anomalii electrocardiografice sunt: aspectul S1Q3T3, modificările de repolarizare V1-V4 sugestrive pentru supraîncărcarea de VD, aspectul qR în V1, blocul major de ramură dreaptă (BRD) nou apărut; aceste modificări sunt întâlnite însă la un procent foarte mic de pacienți de <10% și de obicei în cazurile mai severe de TEP.19
Electrocardiograma este utilă la pacientul cu TEP și pentru valoarea prognostică. Există o serie de anomalii ECG asociate cu un prognostic nefavorabil, printre care: aritmiile atriale, exp. fibrilația atrială, bradicardia, BRD nou apărut, prezența undelor q în derivațiile inferioare II, III și avF, modificările de segment ST și inversiunea undelor T în derivațiile anterioare.19
Radiografia cord pulmon
Radiografia cord pulmon nu relevă modificări specifice pentru embolia pulmonară, dar este utilă în special pentru excluderea altor cauze de dispnee acută sau durere toracică. Dacă pacientul urmează să efectueze angioCT toracic, atunci radiografia nu mai este necesară; ea este însă indicată dacă următorul pas diagnostic este scintigrafia de ventilație/perfuzie. La un procent de 12-22% dintre pacienți, radiografia pulmonară poate fi normală.20 Ca semne radiologice se descriu mai frecvent: atelectazii sau anomalii în parenchimul pulmonar, revărsate pleurale, cardiomegalie. Semne mai rare, dar mai specifice sunt: semnul Westermark sau oligoemia focală (întreruperea bruscă a vascularizatiei pulmonare cu hipoperfuzie distală) și cocoașa lui Hampton („Hampton’s hump”) constând în opacitate în periferie cu vârful rotunjit și baza la pleură.20
Angiografia pulmonară prin tomografie computerizată
Angiografia pulmonară prin tomografie computerizată multi-detector (angioCT) reprezintă metoda imagistică preferată în prezent pentru analiza vascularizației pulmonare la pacienții cu suspiciune de TEP, permițând vizualizarea adecvată a arterelor pulmonare până cel puțin la nivel segmentar.21 (Figura 1) Ghidul actual de diagnostic și tratament al emboliei pulmonare (2014), redactat sub egida Societății Europene de Cardiologie, consideră angioCT investigație de primă intenție la pacienții cu suspiciune mare de TEP. Un examen angioCT normal exclude TEP la pacienții cu probabilitate clinică mică, intermediară sau cu TEP improbabil. Valoarea predictivă negativă a investigației este crescută, un examen normal putând să excludă cu certitudine și un TEP
la pacienții cu probabilitate clinică înaltă.3 Angiografia CT ce evidențiază trombi la nivelul ramurilor segmentare ale arterelor pulmonare sau proximal de acestea confirmă embolia pulmonară. Dacă trombii par a fi în ramurile sub-segmentare, sunt necesare investigații suplimentare pentru confirmarea acestora.3
Scintigrafia pulmonară de ventilație – perfuzie (V/Q)
Constă în injectarea intravenoasă de macroagregate formate din particule de albumină marcate cu technețiu (Tc)-99m care permit evaluarea perfuziei pulmonare. Pentru creșterea specificității, în paralel cu scintigrama de perfuzie se evaluează ventilația, utilizând trasori de tipul Xenon-133, aerosoli marcați cu Tc-99m sau microparticule de carbon marcate cu TC-99m.3 Pentru diagnosticul emboliei pulmonare este necesară evidențierea zonelor ventilate și neperfuzate. Specificitatea este relativ mică, rezultatele fals pozitive fiind frecvente. Rezultatul poate fi normal (exclude TEP), testul poate avea probabilitate înaltă (diagnosticul de TEP considerat la majoritatea pacienților) sau rezultat non-diagnostic.22
Figura 1.2. Trombembolism pulmonar central bilateral
La nivelul arterelor pulmonare dreaptă și stângă – imagini lacunare (defecte de umplere) sugestive pentru trombi (Imagine din colecția personală)
Investigația este rezervată pacienților la care angiografia pulmonară prin CT este contraindicată: insuficiență renală severă, alergie la substanța de contrast, mielom și parapoteinemii23, obezitate morbidă, sau pacienților la care rezultatele explorărilor anterioare sunt neconcludente sau negative, iar suspiciunea clinică de TEP este mare. Scintigrafia pulmonară reprezintă investigația de ales pentru diagnosticului TEP în sarcină, doza de iradiere fiind semnificativ mai redusă decât iradierea prin angiografie CT.
Angiografia pulmonară
Considerată mult timp „standardul de aur” în diagnosticul emboliei pulmonare, metoda a fost înlocuită în prezent de angiografia CT care oferă o acuratețe diagnostică similară și este mai puțin invazivă. Angiografia cu substracție digitală este încă indicată acelor pacienți cu suspiciune de TEP la care angioCT sau scintigrafia V/Q nu sunt diagnostice. Procedura este în general bine tolerată la pacienții stabili hemodinamic. Diagnosticul se bazează pe evidențierea directă a trombului în două proiecții, fie sub forma unui defect de umplere, fie ca amputare a unei ramuri arteriale. Pot fi evidențiați trombi cu dimensiuni de până la 1-2 mm localizați la nivelul arterelor
subsegmentare, cu mențiunea variațiilor interobservatori.25 Avantajul investigației ar putea fi oferit de posibilitatea de a combina procedura diagnostică cu cea terapeutică de tip liza trombului.
Angiografia prin rezonanță magnetică
Metoda este rar folosită datorită sensibilității reduse, dificultăților tehnice determinate
de artefactele de mișcare și interpretării dificile a imaginilor achiziționate. Este rezervată pacienților la care nu se poate efectua nici angioCT, nici scintigrafie.
Ecocardiografia
Ecocardiografia nu poate exclude embolia pulmonară, având o valoare predictivă negativă de aproximativ 40-50% raportată în diferite studii.26 La pacienții stabili hemodinamic ecocardiografia nu este indicată de rutină, fiind folosită după ce s-au epuizat alte teste diagnostice și suspiciunea clinică rămâne mare.27 La pacienții instabili hemodinamic, poate orienta diagnosticul până la momentul efectuării angioCT, contribuind în același timp la excluderea altor cauze de șoc (tamponadă pericardică, disecția de aortă, disfuncție valvulară acută, disfuncția severă a VS). Dacă aceștia își mențin instabilitatea hemodinamică în pofida măsurilor de resuscitare, pe baza ecocardiografiei se poate formula un diagnostic prezumptiv de TEP care să justifice administrarea medicației cu potențial de salvare a vieții.
Modificările ecocardiografice nu sunt specifice, reflectă supraîncărcarea de presiune a VD și disfuncția acestuia și pot fi întâlnite și în alte condiții asociate cu hipertensiunea pulmonară sau cu infarctul de ventricul drept. Ecocardiografia are însă un rol foarte important prognostic, în evaluarea ventriculului drept la pacienții cu TEP confirmat.28
Modificările ecocardiografice compatibile cu supraîncărcarea VD sunt: dilatarea VD, disfuncția VD, regurgitarea tricuspidiană. Rar pot fi vizualizați trombi la nivelul VD sau în artera pulmonară și în ramurile mari (la ecografia transtoracică sau transesofagiană). Dintre aspectele ecografice, o valoare predictivă pozitivă înaltă pentru TEP (chiar în prezența unei boli cardiace sau respiratorii pre-existente) au „semnul McConnel”, constând în deprimarea contractilității peretelui liber al VD comparativ cu apexul VD și „semnul 60-60” – perturbarea ejecției VD.29 Hipertrofia peretelui liber al VD și creșterea velocității jetului de regurgitare tricuspidiană peste valorile compatibile cu supraîncărcarea presională acută dreaptă orientează diagnosticul către hipertensiunea pulmonară cronică, inclusiv postembolică.
Ecografia prin compresie venoasă
Majoritatea emboliilor pulmonare sunt datorate trombozelor venoase profunde ale membrelor inferioare (mult mai rar ale membrelor superioare), identificate la 30-50% dintre pacienți prin această metodă.30 Într-un studiu mai vechi care a utilizat venografia, TVP a fost identificată într-un procent de 70% dintre pacienții cu embolie pulmonară dovedită; în prezent, venografia a fost înlocuită de ecografia prin compresie venoasă.
Criteriul de diagnostic validat pentru TVP este compresibilitatea incompletă a venei indicând prezența trombului, în timp ce măsurătorile de flux nu sunt sigure.3 Specificitatea și sensibilitatea ecografiei sunt foarte bune pentru TVP simptomatică (95% și 90%),30 examinarea cu ultrasunete nu trebuie efectuată însă ca și test diagnostic ințial. Identificarea unei TVP proximale la pacienții cu suspiciune clinică de embolie pulmonară este considerată suficientă pentru a iniția tratamentul anticoagulant fără alte teste suplimentare.31
Diagnostic
Clasificarea clinică a severității emboliei pulmonare se realizează încă din evaluarea inițială. Această se corelează cu mortalitatea intraspitalicească și cu mortalitatea la 30 zile. Astfel, embolia pulmonară este considerată cu risc înalt în prezența șocului sau a hipotensiunii arteriale (TAS <90 mmHg sau scăderea TAS ≥40 mmHg pentru >15 minute, în condițiile în care scăderea nu a fost determinată de aritmie cu debut acut, hipovolemie sau sepsis). În absența șocului sau hipotensiunii, embolia este considerată fără risc înalt.3
Suspiciunea clinică de embolie pulmonară trebuie confirmată imagistic printr-una din următoarele modalități:
angiografia pulmonară prin computer tomografie (angioCT) cu substanță de contrast – este metoda preferată; diagnosticul este susținut de evidențierea unui defect de umplere într-una sau mai multe ramuri ale arterei pulmonare (principală, lobară, segmentară, subsegmentară);
scintigrafia de ventilație/perfuzie (V/Q) – un rezultat cu probabilitate înaltă este suficient pentru confirmarea diagnosticului de TEP, iar un rezultat normal este suficient pentru a exclude diagnosticul;
angiografia pulmonară cu substracție digitală sau angiografia prin rezonanță magnetică
– evidențierea unui defect de umplere sau o întrerupere abruptă a vasului este diagnostică pentru embolie.
Determinarea probabilității clinice de embolie pulmonară se face pe baza scorurilor de predicție, cele mai cunoscute fiind scorul Wells și scorul Geneva. Deși scorurile sunt validate, majoritatea clinicienilor nu le folosesc, ci se bazează pe judecata clinică; în plus, la pacienții vârstnici, aplicarea scorurilor de predicție nu are aceeași semnificație.32 Scorurile de decizie clinică au în prezent versiuni simplificate care împart probabilitatea clinică în două niveluri: TEP improbabil dacă scorul este 0-1 și TEP probabil dacă scorul este ≥2, iar investigațiile imagistice ulterioare iau în calcul această probabilitate. Criteriile Wells includ următoarele: semne clinice de TVP; diagnostic alternativ mai puțin probabil decât TEP; frecvența cardiacă ≥100/min; imobilizare
≥3 zile sau intervenție chirurgicală în ultimele 4 săptămâni; TVP sau TEP în antecedente; hemoptizii; malignitate activă. Criteriile Geneva sunt mai detaliate pe grupe de vârstă și frecvența cardiacă, dar, în general, vizează aceleași caracteristici.
Pentru pacienții la care embolia este improbabilă putem alege ulterior fie determinarea D- dimerilor, fie „PERC rule” (Pulmonary Embolism rule-out criteria). Regula PERC este utilă în departamentele de urgență când se prezintă pacientul cu dispnee și durere toracică și la care probabilitatea calculată de a avea embolie pulmonară este mică (<15%). Acesta cuprinde: vârsta
<50 de ani; frecvența cardiacă >100/min; saturația în O2 ≥95%; fără hemoptizii; fără estrogeni; fără antecedente de TVP sau EP; fără mărire de volum unilaterală a unui membru; fără chirurgie sau traume care să necesite spitalizare în ultimele 4 săptămâni. În situația în care pacientul cu probabilitate mică deja calculată îndeplinește și aceste 8 criterii, nu mai necesită teste suplimentare. Dezavantajul regulii PERC este că în condițiile în care probabilitatea de TEP este mai mare, nu există corelații cu investigațiile imagistice și valoarea predictivă este foarte mică.33
Diagnostic diferențial
Principalele diagnostice diferențiale care intră în discuție la pacientul prezentat cu dispnee, durere pleuritică, hipoxemie sunt:
pneumonia – manifestările tipice (febră, junghi toracic, leucocitoză, aspect radiologic pulmonar de condensare alveolară) pot fi întâlnite și în infarctele pulmonare, în special în cele care evoluează de mai multe zile; prezența factorilor de risc, persistența simptomelor sau răspunsul nefavorabil la antibiotice orientează către TEP;
pneumotoraxul – poate mima embolia pulmonară atunci când pacientul se prezintă cu durere pleuritică intensă și dispnee; examenul obiectiv pulmonar și, în special, radiografia pulmonară diferențiază diagnosticul;
vasculitele – dispneea, durerea pleuritică, hemoptiziile pot fi motive de prezentare și pentru pacienții cu vasculite cu afectare pulmonară; examenul radiologic și probele biologice pot diferenția diagnosticul;
alte boli vasculare pulmonare – trombembolismul venos cronic, hipertensiunea pulmonară, malformațiile arteriovenoase – hipoxemia este prezentă, dar aspectul ecocardiografic ajută la diferențiere;
bolile interstițiale pulmonare – aspectul radiologic pulmonar și cel tomografic sunt sugestive;
bolile congenitale cardiace – defectele septale, sindromul Eisenmenger – diferențierea se face relativ ușor ecocardiografic;
patologia căilor respiratorii inferioare – astm, bronșită, bronsiectazii, aspirație de corp străin – sunt importante istoricul bolii, examenul obiectiv, răspunsul terapeutic la bronhodilatator;
patologia căilor respiratorii superioare – disfuncția de corzi vocale, obstrucția de căi aeriene superioare, tumori;
boli neuromusculare – hipoventilație, scleroză multiplă, paralizia diafragmatică, miastenia gravis – istoricul bolii și examenul obiectiv sunt importante;
șocul din TEP – uneori este greu de diferențiat de șocul anafilactic, șocul indus de droguri sau toxine, șocul neurogenic, comă mixedematoasă; mai ușor sunt de exclus șocul hemoragic, șocul hipovolemic sau șocul septic;
exacerbarea altor patologii – pacienții spitalizați pentru pneumonie, bronhopneumopatie cronică obstructivă, boli medicale sau chirurgicale acute – își pot complică evoluția cu embolie pulmonară; acest diagnostic trebuie suspicionat ori de câte ori nu evidențiem o cauza clară a exacerbării patologiei.
Complicații
Riscul cel mai mare al pacienților cu embolie pulmonară este cel de deces. Acesta se produce de obicei prin insuficiență ventriculară dreaptă acută și scăderea consecutivă a debitului sistemic. Datele obținute din registre și documente de externare ale pacienților cu trombembolism venos au arătat o mortalitate de toate cauzele la 30 de zile cuprinsă între 9% și 11%, iar mortalitatea la 3 luni între 8,6 % și 17%.34
Rezoluția incompletă a trombilor după episodul acut de TEP este notată cu o frecvență destul de mare, atingând 35% într-un studiu scintigrafic, dar cu un grad de obstrucție vasculară pulmonară de <15% în 90% cazuri.35 La pacienții anticoagulați, rezoluția trombilor evaluată prin
angioCT variază de la 40% la 1 săptămână la 81% după 4 săptămâni; rezoluția cea mai rapidă o înregistrează trombii mari și mai lentă trombii segmentari sau subsegmentari.36
Hipertensiunea pulmonară tromboembolică cronică după TEP neprovocat are o incidență în jur de 1.5%, cele mai multe cazuri înregistrându-se în termen de 24 de luni de la evenimentul inițial.3
Recurența precoce a TEP chiar sub tratament anticoagulant variază de la 2% la 2 săptămâni la 8% la 6 luni, rata recurenței fiind mai mare în primele 2 săptămâni, la cei cu neoplazii active sau la cei la care se nu se obțin rapid niveluri terapeutice ale anticoagulării.37 Recurența tardivă a TEV – după 6 luni sau după întreruperea anticoagulării – a fost raportată cu o incidență între 13% la 1 an, 23% la 5 ani și 30% la 10 ani.38
Prognostic
Prezența șocului sau a hipotensiunii arteriale în cazul emboliei pulmonare identifică pacienții cu un risc înalt de deces precoce. Recomandările terapeutice sunt dictate de gravitate și din punct de vedere terapeutic în această situație se recomandă reperfuzia precoce prin tromboliză, embolectomia pulmonară sau tratamentul percutan pe cateter.
Pentru pacienții care nu sunt la risc înalt de deces (fără șoc sau hipotensiune), ghidul european3 propune criterii diagnostice validate pe baza testelor non-invazive pentru diagnosticul EP în funcție de probabilitatea clinică. Dintre acestea, indicele de severitate al trombembolismului pulmonar (PESI și sPESI simplificat) este scorul cel mai bine validat în clasificarea pacienților în funcție de riscul de deces precoce. Versiunea simplificată sPESI ia în calcul: vârsta >80 ani; neoplazia; insuficiența cardiacă cronică; frecvența cardiacă ≥110/min; TA sistolică <100 mmHg; saturația O2 <90%. Fiecare componentă primește câte 1 punct. Dacă sPESI = 0 puncte, riscul de mortalitate la 30 zile este 1.0%, iar dacă sPESI este ≥1 riscul de mortalitate la 30 de zile este 10.9%.39
În cazul pacienților care nu sunt în clasa de risc înalt, utilizarea scorurilor validate de predicție clinică a riscului (PESI sau sPESI) permite diferențierea pacienților cu risc intermediar (pentru care este necesară internarea în spital, administrarea tratamentului anticoagulant și chiar, în cazul riscului intermediar înalt, a reperfuziei de salvare) de cei cu risc redus la care se poate decide externarea precoce și administrarea ambulatorie a tratamentului.3 În cazul pacienților cu risc intermediar, evaluarea disfuncției ventriculului drept prin ecocardiografie sau tomografie și a leziunilor miocardice prin biomarkerii de laborator permit diferențierea unor subcategorii de risc intermediar-înalt și intermediar-redus.
De reținut că în cazul pacienților cu risc înalt (cu șoc sau hipotensiune arterială) nu este necesară calcularea scorurilor PESI.
Tratament
Suportul hemodinamic și respirator
Constă în administrarea unor volume mici de lichide aproximativ 500 ml pentru creșterea indexului cardiac (volume mai mari ar putea decomensa cordul drept). Uneori sunt necesare substanțe vasopresoare de tipul noradrenalinei, cu efect inotrop pozitiv direct asupra VD și ameliorarea perfuziei coronariene a VD, dar cu indicație doar la pacienții hipotensivi. La pacienții cu TEP masiv și șoc mai pot fi încercate dobutamina, dopamina, adrenadina.
Suplimentarea cu oxigen este adesea necesară, hipoxemia și hipocapnia fiind frecvent întâlnite la pacienții cu EP. Uneori este necesar suport respirator de tip intubație orotraheală și ventilație mecanică.
Anticoagularea
Anticoagularea parenterală trebuie inițiată la toți pacienții cu embolie pulmonară, scopul fiind de prevenire a decesului și a trombembolismul venos recurent sau fatal. Durata minimă standard indicată este de cel puțin 3 luni, dar uneori anticoagularea este indicată tot restul vieții, în funcție de riscul individual al fiecărui pacient în ceea ce privește recurențele trombotice vs. riscul hemoragic.3 Se începe cu anticoagulante parenterale timp de 5-10 zile, pentru ca apoi să se continue cu anticoagulante orale.
Anticoagularea parenterală
Se poate iniția chiar înainte de rezultatul testelor diagnostice la pacienții cu probabilitate clinică înaltă. Ghidul de diagnostic și tratament al emboliei pulmonare al Societății Euroepne de Cardiologie (2014) 3 permite alegerea între heparină cu greutate moleculară mică (HGMM), fondaparinux sau heparină nefracționată, pledând în favoarea primelor două, administrarea acestora asociindu-se cu un risc hemoragic mai redus și cu un număr mai mic de trombocitopenii induse de heparină (TIH).
HGMM aprobate pentru tratamentul emboliei pulmonare sunt: Enoxaparina (în doză de 1 mg/kgc la 12 ore), Tinzaparina, Dalteparina (indicată la pacienții cu neoplazii și TEP în doză unică de 200 U/kgc/zi dar nu mai mult de 18,000U/zi timp de o lună, apoi continuă cu 150 U/kgc/zi următoarele 5 luni; ulterior se poate alege între o antivitamină K și HGMM până la vindecarea cancerului sau tot restul vieții), Nadroparina. HGMM nu necesită monitorizare de rutină a activității anticoagulante.
Fondaparinux este un pentazaharid inhibitor selectiv al factorului Xa, recomandat în priză unică zilnică într-o doză ajustată funcție de greutatea (G) corporală (5 mg la G <50 kg, 7.5 mg la G 50-100 kg și 10 mg la G < 100 Kg). Nu necesită monitorizare, nu sunt descrise reacții de tip TIH40 dar este contraindicată la clearance al creatininei <30 ml/min (crește riscul reacțiilor adverse hemoragice).
Heparina nefractionata (HNF) se asociază cu un risc crescut de reacții adverse hemoragice și de TIH, dar, pe de altă parte, se poate administra și la cei la care este recomandată reperfuzia primară, la cei cu funcția renală modificată (Clearance creatinină <30 ml/min) sau pacienților cu obezitate severă. Necesită ajustarea dozei în baza aPTT (timpul parțial de tromboplastină activată), care trebuie menținut între 46–70 secunde (de 1.5-2.3 normalul).3 În cazul supradozajului, antidotul folosit este protamina.
Antagoniștii vitaminei K
Anticoagulantele orale tip antivitamină K – warfarină, acenocumarolul, fenprocumonul, fenindiona și flunidiona – se află în uzul clinic de peste 50 de ani și au reprezentat „standardul de aur” în terapia anticoagulantă orală, fiind prescrise și în prezent la majoritatea pacienților. Administarea anticoagulantelor orale din această categorie ar trebui începută la pacientul cu embolie pulmonară chiar din prima zi și suprapusă cu anticoagularea parenterală cel puțin 5 zile sau până când INR (International Normalized Ratio) are o valoare între 2 și 3 pentru două zile consecutiv.41 Doza zilnică se ajustează apoi în funcție de INR, care trebuie menținut între 2-3. În cazul reacțiilor adverse hemoragice asociate cu supradozajul, se poate administra plasmă proaspătă congelată.
Anticoagulante orale noi
Medicamentele anticoagulante orale noi (NOAC) sau non-antivitamine K au fost recent aprobate atât pentru prevenția trombozei venoase profunde și a emboliei pulmonare cât și pentru tratamentul curativ al trombembolismului venos și profilaxia secundară de prevenție a recurențelor. Ghidul actual menționează utilizarea NOAC în tratamentul emboliei pulmonare fără șoc sau hipotensiune arterială (cu risc intermediar sau redus).3
Studiile care au comparat NOAC (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) cu heparină/warfarină au demonstrat non-inferioritatea acestora în termeni de eficacitate și posibil un profil de siguranță mai bun din punct de vedere al sângerărilor. La acest moment, NOAC reprezintă o alternativă la tratamentul standard, având avantajul că nu necesită dozarea INR, au doze fixe, debut rapid al acțiunii, puține interacțiuni cu medicamentele sau alimentele. Dacă se optează pentru rivaroxaban (15mg x 2/zi, 3 săptămâni, urmat de 20 mg/zi) 42 sau (apixaban 10 mg x 2/zi, 7 zile, urmat de 5mg x 2/zi),43 tratamentul anticoagulant ar trebui început direct sau doar după 1-2 zile de administrare de HNF, HGMM sau fondaparinux. Dabigatranul (150 mg x 2/zi; 110 mg x 2/zi la pacienții cu vârstă peste 80 de ani sau la cei care primesc concomitent verapamil) este recomandat după 5-10 zile de tratament parenteral din faza acută ca alternativă a tratamentului anticoagulant,44 cu aceeași indicație fiind propus și edoxabanul45 pentru care sunt în desfășurare procedurile de aprobare în Uniunea Europeană. Niciunul dintre NOAC nu este recomandat la pacienții cu afectare renală severă.
Durata anticoagulării
Scopul terapiei anticoagulante în embolia pulmonară este să prevină recurența trombembolismului venos. Din studiile clinice reiese că pacienții cu TEP trebuie să primească cel puțin 3 luni de tratament anticoagulant; continuarea indefinită a tratamentului reduce riscul de TEV cu 90%, dar acest beneficiu este redus printr-o rată de 1% de sângerări anuale majore.46 Anticoagulantul trebuie deci întrerupt când considerăm că riscurile depășesc beneficiile. Cancerul activ este un factor de risc major pentru recurența TEV, acesta atingând un procent de 20% în primele 12 luni după eveniment;47 de aceea, pacienții neoplazici sunt candidați la tratament anticoagulant tot restul vieții după un prim episod de TEP sau TVP. Rata de recurență după întreruperea anticoagulantului la restul populației cu TEV este de 2.5% pe an după TEP provocat de factori reversibili și de 4.5% pe an în cazul TEP neprovocat.48
Recomandările actuale privind durata anticoagulării pot fi rezumate astfel:3
TEP secundar unui factor de risc tranzitor (reversibil) – durată anticoagulare orală 3 luni;
TEP neprovocat – durată minimum 3 luni după primul episod, cu prelungire dacă riscul hemoragic e mic;
TEP neprovocat – al doilea episod – anticoagulare indefinit;
TEP și cancer activ – HGMM primele 3-6 luni, apoi anticoagulare fie HGMM, fie anticoagulant oral nedefinit sau până se rezolvă neopazia;
NOAC reprezintă o alternativă la antivitaminele K dacă e necesară prelungirea duratei de anticoagulare, excepție făcând pacienții cu afectare renală severă;
Periodic trebuie evaluat raportul risc / beneficii.
Tratamentul trombolitic
Tratmentul trombolitic este superior restabilirii perfuziei pulmonare în comparație cu heparina nefracționată. Beneficiile hemodinamice ale tromboliticelor sunt manifeste în primele zile după administrare, dar la supraviețuitori aceste avantaje nu se mai mențin după prima săptămâna post-tratament. Răspunsul terapeutic maxim se obține în cazul administrării acestora în primele 48 de ore de la debutul simptomelor, dar poate fi prezent și la 6-14 zile de la debut.49
Deși mai mulți agenți trombolitici au fost testați în embolia pulmonară (reteplaza, desmoteplaza, tenecteplaza), tromboliticele care rămân aprobate în tratamentul emboliei pulmonare sunt: streptokinaza, urokinaza și activatorul tisular al plasminogenului recombinat (rtPA). Pentru streptokinază există două regimuri de administrare: unul prelungit 250,000 U în 30 min, apoi 100,000 U/h timp de 12-24 de ore și unul accelerat 1.5 mil U în 2 ore, acesta din urmă fiind cel preferat.50 Riscul cel mi mare al terapiei trombolitice rămâne cel de sângerare, inclusiv intracraniană. În actualul ghid, contraindicațiile absolute și relative ale tromboliticelor rămân cele cunoscute, cu mențiunea că în cazul riscului înalt sau amenințării vitale toate contraindicațiile devin relative. Nu este recomandată administrarea de rutină a trombolizei sistemice la pacienții fără risc înalt, dar această resursă terapeutică trebuie luată în considerație în cazul pacienților cu risc intermediar înalt și semne clinice de decompensare hemodinamică.
Embolectomia chirurgicală
Este indicată în embolia pulmonară cu risc crescut, dar și în cazuri selecționate de pacienți cu EP cu risc intermediar, în special în situația în care tromboliza e contraindicată sau a eșuat.3
Metoda implică circulație extracorporeală, evitarea cardioplegiei, incizia bilaterală la nivelul arterei pulmonare și îndepărtarea cheagurilor până la nivelul ramurilor segmentare. Mortalitatea perioperatorie se situează sub 6%.51
Tratament intervențional percutan direcționat pe cateter
Are ca scop îndepărtarea trombilor obstructivi din arterele pulmonare principale, ameliorarea hemodinamicii VD, a simptomelor și creșterea supraviețuirii.52 Există tehnici intervenționale fără tromboliză locală de tipul fragmentarea trombilor, trombectomie (rheolitică, de succțiune, rotațională), cât și tehnici care combină intervențiile pe cateter cu tromboliză locală (tromboliză direcționată pe cateter, tromboliză farmaco-mecanică).3
Filtrele venoase
Filtrele venoase sunt indicate la pacienții cu embolie pulmonară acută și contraindicații absolute de anticoagulare și la cei cu EP recurentă confirmată, în pofida terapiei anticoagulante adecvate.3 Filtrul se plasează de obicei în porțiunea infrarenală a venei cave inferioare, iar dacă există trombi și la nivelul venelor renale, atunci se vor poziționa suprarenal. Complicațiile sunt relativ frecvente, variind de la tromboze la locul de inserție la tromboze recurente, sindrom post- trombotic, ocluzie venă cavă inferioară.53 Plasarea filtrelor în vena cavă superioară se însoțește de risc de tamponadă pericardică.54
Bibliografie
Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007;98(4):756–764
Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):I22–I30
Konstantinides S, Torbicki A, Agnelli G, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2014; doi:10.1093/eurheartj/ehu283
Mitchell RN, Kumar V. Hemodynamic disorders, thrombosis, and shock. In: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL, eds. Basic Pathology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1997:60-80
Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH, et al. Epidemiology of cancer associated venous thrombosis.
Blood 2013; 122(10):1712–1723
Gussoni G, Frasson S, La Regina M, et al. Three-month mortality rate and clinical predictors in patients with venous thromboembolism and cancer. Findings from the RIETE registry. Thromb Res 2013;131(1):24–30
Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, et al. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost 2008;6(4):632–637
Bauer KA, Lip GYH. Overview of the causes of venous thrombosis. www.uptodate.com (version 39.0)
Marcus JT, Gan CT, Zwanenburg JJ, et al. Interventricular mechanical asynchrony in pulmonary arterial hypertension: left-to-right delay in peak shortening is related to right ventricular overload and left ventricular underfilling. J Am Coll Cardiol 2008;51(7):750–757
Begieneman MP, van de Goot FR, van der Bilt IA, et al. Pulmonary embolism causes endomyocarditis in the human heart. Heart 2008; 94(4):450–456
Burrowes KS, Clark AR, Tawhai MH. Blood flow redistribution and ventilation perfusion mismatch during embolic pulmonary arterial occlusion. Pulm Circ 2011; 1(3):365–376
Stein PD, Beemath A, Matta F, et al. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism: data from PIOPED II. Am J Med. 2007;120(10):871
Pollack CV, Schreiber D, Goldhaber SZ, et al. Clinical characteristics, management, and outcomes of patients diagnosed with acute pulmonary embolism in the emergency department: initial report of EMPEROR (Multicenter Emergency Medicine Pulmonary Embolism in the Real World Registry). J Am Coll Cardiol 2011;57(6):700–706
Lucassen W, Geersing GJ, Erkens PM, et al. Clinical decision rules for excluding pulmonary embolism: a meta-analysis. Ann Intern Med. 2011;155(7):448
Stein PD, Matta F, Musani MH, et al. Silent pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis: a systematic review. Am J Med. 2010;123(5):426
Rodger MA, Carrier M, Jones GN, et al. Diagnostic value of arterial blood gas measurement in suspected pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(6):2105
Kline JA, Hernandez-Nino J, Newgard CD, et al. Use of pulse oximetry to predict in-hospital complications in normotensive patients with pulmonary embolism. Am J Med. 2003;115(3):203
Kiely DG, Kennedy NS, Pirzada O, et al. Elevated levels of natriuretic peptides in patients with pulmonary thromboembolism. Respir Med. 2005;99(10):1286
Geibel A, Zehender M, Kasper W, et al. Prognostic value of the ECG on admission in patients with acute major pulmonary embolism. Eur Respir J. 2005;25(5):843
Elliott CG, Goldhaber SZ, Visani L, et al. Chest radiographs in acute pulmonary embolism. Results from the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry. Chest. 2000;118(1):33
Stein PD, Fowler SE, Goodman LR, et al. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2006; 354(22):2317–2327
Glaser JE, Chamarthy M, Haramati LB, et al. Successful and safe implementation of a trinary interpretation and reporting strategy for V/Q lung scintigraphy. J Nucl Med 2011;52(10):1508–1512
Reid JH, Coche EE, Inoue T, et al. Is the lung scan alive and well? Facts and controversies in defining the role of lung scintigraphy for the diagnosis of pulmonary embolism in the era of MDCT. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36(3):505–521
van Beek EJ, Reekers JA, Batchelor DA, et al. Feasibility, safety and clinical utility of angiography in patients with suspected pulmonary embolism. Eur Radiol 1996;6(4):415–419
Stein PD, HenryJW, Gottschalk A. Reassessment of pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: relation of interpreteragreement to the order of the involved pulmonary arterial branch. Radiology 1999;210(3):689–691
Grifoni S, Olivotto I, Cecchini P, et al. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmonary embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right ventricular dysfunction. Circulation 2000;101(24): 2817–2822
Roy PM, Colombet I, Durieux P, et al. Systematic review and meta-analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331(7511):259
Gibson NS, Sohne M, Buller HR. Prognostic value of echocardiography and spiral computed tomography in patients with pulmonary embolism. Curr Opin Pulm Med. 2005;11(5):380
Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, et al. Disturbed right ventricular ejection pattern as a new Doppler echocardiographic sign of acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2002;90(5):507–511
Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of venous ultrasonography in the diagnosis of suspected deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129(12):1044–1049.
Le Gal G, Righini M, Sanchez O, et al. A positive compression ultrasonography of the lower limb veins is highly predictive of pulmonary embolism on computed tomography in suspected patients. Thromb Haemost 2006; 95(6):963–966
Schouten HJ, Geersing GJ, Oudega R, et al. Accuracy of the Wells clinical prediction rule for pulmonary embolism in older ambulatory adults. J Am Geriatr Soc. 2014 Nov;62(11):2136-41. Epub 2014 Nov 3
Thompson BT, Hales CA. Clinical presentation, evaluation, and diagnosisof the adult with suspected acute pulmonary embolism. www.uptodate.com 2015 (topic 8261 version 39.0)
Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999;353(9162):1386–1389
Miniati M, Monti S, Bottai M, et al. Survival and restoration of pulmonary perfusion in a long-term follow-up of patients after acute pulmonary embolism. Medicine (Baltimore) 2006;85(5):253–262
Stein PD, Yaekoub AY, Matta F, et al. Resolution of pulmonary embolism on CT pulmonary angiography. Am J Roentgenol. 2010; 194(5):1263
Kyrle PA, Rosendaal FR, Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous thrombosis. Lancet 2010;376(9757):2032–2039
Heit JA. Predicting the risk of venous thromboembolism recurrence. Am J Hematol 2012;87 Suppl 1:S63–S67
Jiménez D, Aujesky D, Moores L, et al. Simplification of the pulmonary embolism severity index for prognostication in patients with acute symptomatic pulmonary embolism. Arch Intern Med 2010; 170: 1383–1389
Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. N Engl J Med 2007; 356 (25):2653–2655
British Thoracic Society. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Research Committee of the British Thoracic Society. Lancet 1992;340(8824):873–876
Büller HR, Prins MH, Lensin AW, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366: 1287–1297
Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369: 799–808
Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014; 129: 764–772
Büller HR, Decousus H, Grosso MA, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369: 1406–1415
Douketis JD, Gu CS, Schulman S, et al. The risk for fatal pulmonary embolism after discontinuing anticoagulant therapy for venous thromboembolism. Ann Intern Med 2007;147(11):766–774
Hutten BA, Prins MH, Gent M, et al. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18 (17):3078–3083
Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003;139(1):19–25
Daniels LB, Parker JA, Patel SR, et al. Relation of duration of symptoms with response to thrombolytic therapy in pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997; 80: 184–188
Meneveau N, Schiele F, Vuillemenot A, et al. Streptokinase vs. alteplase in massive pulmonary embolism. A randomized trial assessing right heart haemodynamics and pulmonary vascular obstruction. Eur Heart J 1997;18(7):1141–1148
Aymard T, Kadner A, Widmer A, et al. Massive pulmonary embolism: surgical embolectomy versus thrombolytic therapy: should surgical indications be revisited? Eur J Cardiothorac Surg 2013;43(1):90– 94
Engelberger RP, Kucher N. Catheter-based reperfusion treatment of pulmonary embolism. Circulation 2011;124(19):2139–2144
Failla PJ, Reed KD, Summer WR, et al. Inferior vena caval filters: key considerations. Am J Med Sci
2005;330(2):82–87
Kucher N. Clinical practice. Deep-vein thrombosis of the upper extremities.N Engl J Med
2011;364(9):861–869
CAPITOLUL 2
CARDIOLOGIE
7. BOALA CORONARIANĂ
BOALA CORONARIANĂ CRONICĂ STABILĂ Angina pectorală stabilă
Doina Dimulescu
Definiție. Epidemiologie
Boala coronariană cronică este cel mai frecvent expresia afectării aterosclerotice a arterelor coronare, cu reducerea progresivă a lumenului prin dezvoltarea plăcilor de aterom. Multipli factori de risc se asociază cu apariția și progresia bolii aterosclerotice. Angina pectorală este una dintre manifestările clinice predominante ale bolii coronariene cronice, fiind prezentă la aproximativ 50% dintre pacienții diagnosticați cu boală coronariană; frecvența anginei pectorale atinge un maxim intre 55 și 65 de ani la barbați. Alte forme de manifestare ale bolii coronariene cronice nu asociază durerea toracică: ischemia miocardică silențioasa, insuficiența cardiacă ischemică, aritmiile cardiace ischemice, insuficiența mitrală ischemică și moartea subită de cauza ischemică.
Cauze non-aterosclerotice de afectare coronariană includ malformații congenitale (originea unei artere coronare în artera pulmonară, fistule coronaro-camerale), punțile musculare, afectarea coronară post-iradiere, afectarea coronară prin vasculite sistemice (lupus eritematos, poliarterită nodoasă), coronarita ostială luetică.
Ischemia miocardică și angina pectorală pot să apară și în absența afectării organice coronariene, prin perturbări hemodinamice ale perfuziei coronare în unele valvulopatii (stenoza aortică severă, regurgitarea aortică severă), precum și în cardiomiopatii (cardiomiopatia hipertrofică obstructivă, cardiomiopatii dilatative).
Conform datelor din studiul Framingham, riscul de apariție a bolii coronariene simptomatice dupa varsta de 40 de ani este de 49% pentru barbați și de 32% pentru femei.2 Boala coronariană reprezintă în prezent principala cauză de deces în lume și această tendință se va menține și în deceniul urmator prin îmbătrânirea populației, creșterea epidemică a prevalenței obezității și diabetului zaharat de tip II și creșterea prevalenței factorilor de risc la tineri.1 Estimarea OMS este că în 2025 se vor înregistra peste 11 milioane de decese prin boală coronariană, față de 7,6 milioane în 2005. Boala coronariană genereaza costuri mari, prin spitalizari repetate datorate apariției complicatților și prin pierderea capacității de muncă.
Fiziopatologie
Apariția anginei pectorale este consecința dezechilibrului între necesarul miocardic de oxigen crescut în timpul efortului fizic, stressului emoțional sau mental (creșterea frecvenței cardiace, tensiunii sistolice parietale și contractilității) și oferta redusă de flux coronarian datorită leziunilor aterosclerotice critice; se poate asocia reducerea tranzitorie de flux coronarian prin asocierea vasospasmului arterial tranzitor și disfuncția microvasculară; date epidemiologice
sugerează că tulburarile vasomotorii sunt prezente la aproximativ doua treimi din pacienții cu angină stabilă și fără stenoze angiografic.6 Mecanismele durerii anginoase nu sunt bine cunoscute; ischemia miocardică produce eliberarea de adenozină și bradikinină, care stimulează terminații vegetative vagale și simpatice, transmise apoi la talamus și la cortex. Absența durerii la pacienții diabetici poate fi legată de alterarea conducerii autonome a stimulilor la cortex.
Diagnostic pozitiv
Tablou clinic. Descrierea clinică inițiala formulată de Heberden pentru angina pectorală, ca senzatie de constricție toracică anterioară ți anxietate, este acceptată și astăzi; alte tipuri de discomfort toracic anterior includ senzația de opresiune, greutatea aparute la efort și care diminuă la intreruperea efortului, sau la administrarea de nitroglicerina în 5-10 minute. Unii pacienti descriu doar o jena sau apasare ușoară toracică anterioară. Localizarea cea mai tipica a durerii este retrosternală, cu caracter difuz, iar iradierile tipice sunt la baza gâtului, în mandibulă, pe marginea ulnară a brațului stâng, în ambele brațe, în umeri, dorsal sau în brățară. Uneori, discomfortul poate fi localizat în epigastru, cu iradiere retrosternală. Criza anginoasă are un debut crescendo, la efort sau frig, și se remite progresiv la întreruperea efortului. Echivalențele anginoase pot fi singurele manifestări clinice ale bolii coronariene stabile: accese de dispnee, slabiciune, stari prelipotimice, eructații; se întalnesc mai frecvent la femei și la vârstnici.
Caractere atipice pentru angina pectorală sunt: 1. durerile accentuate cu mișcarea sau respirația, cu presiunea exercitată asupra toracelui, modificate de pozitie; 2. înțepăturile; 3. durerile localizate latero-toracic stâng; 4. durerile persistente și care nu cedeaza în 5-10 minute la nitroglicerină; 5. durerea ce tine doar câteva secunde. Durerea care apare la începutul efortului, apoi dispare odata cu continuarea efortului, dupa o perioadă de repaus, este considerată ca fiind expresia precondiționarii ischemice.1
Clasificarea Canadiană funcțională a anginei pectorale se bazează pe nivelul de efort la care apare angina:1
CC I: angina apare doar la efort foarte intens și prelungit. Pacientii pot face orice efort necesitând peste 7 METs.
CC II: limitare ușoară a activității fizice obișnuite; mersul rapid, urcatul scărilor, în aer rece sau vânt precipită angina. Pacienții pot face fără angina efort necesitând peste 5 METs, dar peste 7 METs prezintă angină.
CC III: limitare marcată a activității fizice. Pacienții nu pot face efort fizic necesitând mai mult de 5 METs.
CC IV: incapacitate de exercitare a oricărui efort uzual (de îngrijire) fără discomfot toracic. Nu pot face efort necesitand peste 2 METs.
Examenul clinic poate fi normal; ocazional pot fi prezente semne clinice exprimând factori de risc, cum ar fi obezitate abdominală, tensiunea arteriala crescută, xantoame. Examenul aparatului cardiovascular poate evidenția semnele unei afectări aterosclerotice polivasculare: puls arterial periferic diminuat sau abolit, sufluri vasculare (la auscultația abdomenului, a arterelor carotide sau femurale). Examenul cordului este frecvent normal în afara durerii; dacă pacientul este examinat în timpul durerii, poate prezenta tahicardie sinusală și ușoară creștere tensională.
Explorarea paraclinică ne-invazivă. Explorarea parametrilor biologici trebuie să identifice factorii de risc pentru boala aterosclerotică: dislipidemia cu hipercolesterolemie (LDL crescut, HDL redus), anomaliile metabolismului glucidic (toleranța alterată la glucoză, diabet zaharat), alterarea funcției renale, etc. Proteina C-reactiva (hs-CRP) ca marker de inflamație are valoare aditivă față de factorii de risc convenționali în predicția riscului de evenimente cardiovasculare.
ECG de repaus este recomandată tuturor pacienților cu durere toracică suspectă de a fi angină pectorală. ECG poate fi normală în afara crizei anginoase. Prezența undelor Q patologice în mai multe derivații, inversărilor de ST-T, BRS, blocurilor bi- și tri- fasciculare, blocului AV de grad III, aritmiilor ventriculare și hipertrofiei ventriculare stângi sugerează prognostic sever.4 Monitorizarea ambulatorie ECG este indicată daca se suspectează prezenta tulburărilor de ritm, sau anginei vasospastice.6
Testul ECG de efort este un prim test de screening pentru pacienții cu probabilitate moderată de boală coronariană, care au ECG de repaus normală. Rezultatele trebuie interpretate în contextul factorilor de risc; sensibilitatea testului ECG de efort este de 68%, iar specificitatea de 77%. Testele scintigrafice de efort sunt recomandate ca primă explorare pentru pacienții care au anomalii ECG de repaus semnificative (BRS, sindrom WPW, HVS, tulburări importante de repolarizare, stimulare
și pacientilor cu test ECG de efort neconcludent; tehnica SPECT („single-photon emission computed tomography”) cuplată cu efort fizic are o sensibilitate de 88% și specificitate de 72%, iar SPECT cu stress farmacologic (adenozina) are o sensibilitate de 90% și specificitate de 82%. Ecocardiografia de stress (farmacologic sau efort fizic) are avantajul disponibilității mai mari; acuratețea metodei a crescut prin utilizarea contrastului, reproductibilitatea metodei fiind de asemenea înaltă (peste 85%); are o sensibilitate de 85% și specificitate de 81%.
Ecocardiografia transtoracică permite evaluarea structurala și funcțională a cordului și diagnosticul diferențial, fără însă a avea rol diagnostic direct. Examenul de rezonanță magnetică cardiac permite cuantificarea exactă a ariilor de fibroză miocardică și evaluarea miocardului viabil (necontractil, dar fără fibroză), fiind utilă în stabilirea indicației de revascularizare la pacienții cu boală coronariană cronică și disfuncție ventriculară severă. Tomografia computerizata cardiaca (MDCT) permite calculul scorului de calciu, care se corelează cu încarcatura aterosclerotică coronariană; capacitatea metodei de a indica boala obstructivă coronariană este relativ redusă (50%), dar valoarea predictiva negativă este înaltă, motiv pentru care se recomanda ca metoda de screening non-invaziv la pacienti cu risc redus.
Radiografia toracica este recomandată pentru evaluarea altor cauze de durere toracică și în prezența insuficienței cardiace
Explorarea invazivă va fi discutată dupa stratificarea riscului.
Diagnostic diferențial
Principalele afecțiuni cu care trebuie facut diagnosticul diferențial al durerii anginoase sunt afecțiuni cardiace, digestive, respiratorii, musculoscheletale, și tulburări psihice.
Afecțiunile cardiace care intră în diagnosticul diferențial al anginei pectorale sunt:
Pericardita și miopericardita acută.
Sindroamele coronariene acute cu durere de durată scurtă.
Disecția de aortă toracică (forme atipice, cu durere de scurtă durată). Afecțiunile digestive care intră în diagnosticul diferențial al anginei pectorale sunt:
Tulburările de motilitate și refluxul gastroesofagian; acestea pot produce discomfort retrosternal iradiat spre baza gâtului, de obicei legat de alimentație, cu durată mai lunga și care poate ceda la nitroglicerină (reduce spasmul esofagian); necesită explorare endoscopică pentru evaluare.
Boala ulceroasă; aceasta poate produce durere epigastrică și la baza sternului, nelegată de efort, cu durere crescută de palparea epigastrică.
Colica biliară; aceasta poate iradia în epigastru, substernal și interscapulovertebral; durerea este persistentă și asociază modificări biologice și imagistice.
Afecțiunile pleuropulmonare care intră în diagnosticul diferențial al anginei pectorale sunt:
Pleurita, pleurezia.
Hipertensiunea arterială pulmonară severă asociată cu angina prin ischemie de ventricul drept precipitată de efort fizic.
Tromboembolismul pulmonar produce tipic dispnee, dar durerea toracică poate fi prezentă (mai ales in infarctul pulmonar).
Afecțiuni musculoscheletale care intră în diagnosticul diferențial al anginei pectorale sunt:
Sindromul Tietze (costocondrita cu durere de perete toracic anterior, accentuată la palpare).
Radiculita cervicală.
Sindromul de compresie a plexului cervical prin coasta cervicala.
Afecțiuni psihice care intră în diagnosticul diferențial al anginei pectorale sunt:
Anxietatea, atacurile de panică.
Hiperventilația.
Depresia.
Tulburări somatiforme.
Hipertiroidia, anemia, hipoxemia datorată bolilor pulmonare avansate, valvulopatiile aortice severe, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă, abuzul de cocaină, sunt condiții clinice care pot genera angina pectorală în absența unor leziuni semnificative coronariene și trebuie evaluate în diagnosticul diferențial.
Stratificarea riscului
Algoritmul de stratificare a riscului în boala coronariană stabilă se bazează pe evaluarea ne- invazivă, stabilită în raport cu probabilitatea pre-test de boala coronariana 6 și anume:1
Risc înalt (mortalitate > 3%/an):
Disfuncție ventricularî stângă severă de repaus (FEVS <35%);
Disfuncție ventriculară stăngă severă la efort (FEVS <35%);
Test ECG de efort pozitiv, cu criterii de severitate;
Defecte mari de perfuzie la scintigrafia de stress sau defecte multiple;
Defecte fixe, întinse, de perfuzie, dilatație ventriculară și captare pulmonară de radioizotop (Tl-201);
Tulburări de cinetică pe mai mult de 2 segmente la ecocardiografia de stress, la doze mici de dobutamina (<10 µg/kg/min);
Ischemie extensivă la ecocardiografia de stress.
Risc intermediar (mortalitate 1-3%/an):
Disfuncție ventriculară stângă ușoară-moderată (FEVS 35-49%);
Scor de risc intermediar la testul ECG de efort;
Defecte moderate de perfuzie la scintigrafia miocardică de stress;
Tulburări limitate de cinetică la ecocardiografia de stress, induse la doze mari de dobutamină.
Risc redus (mortalitate <1%/an):
Scor de risc redus la testul ECG de efort;
Defecte mici sau absente la scintigrafia miocardică de stres;
Absenta tulburarilor de cinetica la ecocardiografia de stress, sau tulburari minime.
Arteriografia coronariana in urma evaluarii ne-invazive este recomandata pacientilor cu risc inalt. Arteriografia coronariana ca prima metoda de evaluare este recomandata la pacientii supravietuitori unui episod de moarte subita sau cu aritmii ventriculare maligne, precum si pacientilor cu boala coronariana cronica ce dezvolta manifestari de insuficienta cardiaca.
Tratament
Obiectivele majore ale tratamentului sunt:
Reducerea deceselor premature;
Prevenirea complicațiilor bolii coronariene (infarctul miocardic, insuficiența cardiacă);
Menținerea/restaurarea nivelului de activitate și capacității funcționale;
Eliminarea/reducerea simptomelor de ischemie miocardică;
Reducerea costurilor de îngrijire, reducând efectele adverse ale terapiilor, spitalizarile și investigațiile ne-necesare.
Pentru a atinge aceste obiective sunt necesare mai multe strategii: educarea pacienților pri- vind stilul de viață și opțiunile terapeutice, identificarea factorilor agravanți ai bolii coronariene, modificarea factorilor de risc prin metode farmacologice și non-farmacologice, utilizarea tratamen- telor farmacologice cu dovezi de ameliorarea prognosticului, utilizarea terapiei de revascularizare interventionala sau chirurgicală atunci când sunt dovezi de ameliorare a evoluției pacientului.1,2
Controlul factorilor de risc include:
Renunțarea la fumat;
Tratamentul și controlul hipertensiunii arteriale, dislipidemiei, diabetului zaharat și obezității;
Antrenamentul fizic și includerea în programe de reabilitare cardiacă;
Evaluarea simptomelor de depresie și consiliere psihologică.
Terapia de prevenție a riscului de infarct și deces se realizează cu:
aspirină 75-160 mg/zi, indefinit;
clopidogrel 75 mg/zi la pacienții intoleranți la aspirină;
beta-blocante la pacienții care au avut un sindrom coronarian acut, și la toti pacienții cu FEVS <40% (de elecție carvedilol, metoprolol succinat, bisoprolol, nebivolol);
inhibitori de enzima de conversie (IEC) pentru toți pacienții care asociază diabet zaharat, hipertensiune arteriala, sau FEVS <40%; antagoniști de receptori de angiotensină (sartani) pentru pacienții intoleranți la IEC;
statine.
Terapia medicamentoasă antianginoasă consta în:
nitroglicerina sublingual este recomandată pentru ameliorarea promptă a anginei pectorale;
beta-blocantele trebuie administrate în prima linie pentru ameliorarea simptomelor;
calciu-blocantele sau nitrați cu acțiune prelungită sunt recomandate pentru controlul simptomelor la pacienții care nu tolerează beta-blocante;
calciu-blocantele sau nitrați cu actiune prelungită sunt recomandate în combinație cu beta-blocante la pacienții care nu au raspuns inițial la beta-blocante;
calciu-blocantele non-dihidropiridinice (verapamil sau diltiazem) pot fi alese ca primă opțiune în loc de beta-blocant, în special la cei cu contraindicații la beta-blocante;
alte terapii antianginoase, cum ar fi nicorandilul (activator de canale de K), ivabradina (inhibitor de curent If), ranolazina sau trimetazidina sunt recomandate la pacienții intoleranți la beta-blocante, sau în asociere cu beta-blocante.
Ghidul ESC 2013 recomandă în prima linie nitrați cu durată scurtă în asociere cu beta- blocante sau calciu-blocante, sau combinația lor, iar în a doua linie ivabradina, nitrați cu acțiune prelungită, nicorandil, ranolazina, sau trimetazidina.6
Terapia de revascularizare. Scopul terapiei de revascularizare este ameliorarea supraviețuirii și controlul simptomelor; revascularizarea vizează leziunile vasculare critice (>70%, iar pentru trunchiul coronarei stangi >50%). Angioplastia coronariana (PCI) sau by-pass-ul aorto- coronarian (CABG) sunt recomandate pentru pacienți cu una sau mai multe stenoze coronariene semnificative și care continuă sa prezinte angină sub tratament farmacologic maximal sau prezinta risc înalt la stratificarea riscului.
PCI vs. terapia farmacologică maximală. Nici unul dintre studiile majore (BARI, COURAGE) nu a demonstrat creșterea supraviețuirii sau reducerea riscului de infarct miocardic cu PCI; beneficiul obținut constă în principal iîn controlul simptomelor .2
CABG vs. terapia farmacologică maximală. Dovezile de superioritate a CABG versus terapia medicamentoasă provin din studii din anii 1980, care au documentat eficacitatea CABG în boala tricoronariană și leziunea de trunchi de arteră coronară stângă.
Bibliografie
Braunwald´s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine ELSEVIER SAUNDERS 2012;p. 1210-1258
2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guidelines for the Diagnosis and Management of Patients with Stable Ischemic Heart Disease. J Am Coll Cardiol 2012.
A. Bayes de Luna, M. Fiol-Sala. Electrocardiography in Ischemic Heart Disease. Blackwell 2008: 216- 278
E. Topol. Textbook of Interventional Cardiology. ELSEVIER SAUNDERS 2012;p.209-223
Jose-Luis Zamorano, J. Bax, F. Rademakers, J. Knuuti. The ESC Textbook of Cardiovascular Imaging. Springer 2010;p.223-304
2013 ESC Guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J, Aug 2013.
ALTE FORME DE BOALĂ CARDIACĂ ISCHEMICĂ
Crina Sinescu, Suzana Guberna, Lucian Axente
ANGINA MICROVASCULARĂ
Definiție
Angina microvasculară sau sindromul X coronarian reprezintă prezența simptomelor tipice de ischemie miocardică, însoțite de modificări obiective de ischemie, dar cu artere coronare normale angiografic. Boala este mai frecventă la femei, cu un raport femei/barbati de 3:1.1
Fiziopatologi.
Patogeneza anginei microvasculare este neclară până în acest moment. Probabil aceasta este multifactorială și este legată de factorii de risc cardiovasculari. Numeroase mecanisme au fost pro- puse pentru a explica apariția acestui sindrom, cum ar fi: disfunctia endotelială,2 insulinorezistena,3 ischemia microvasculară, controlul autonom anormal,4 deficiența de estrogeni5 etc.
Diagnostic pozitiv
Tablou clinic. Pacienții cu angina microvasculara sunt de obicei mai tineri ca cei cu angină datorată bolii coronariene aterosclerotice, 70-80% dintre aceștia fiind femei în premenopauză.6 Durerea este de cele mai multe ori indusă de efort și calmată de repaus, în doar 50% dintre cazuri este tipică. Afectarea microvasculară este sugerată de durata mai lungă a durerii după înteruperea efortului, de relația inconstantă cu modificarile ECG și de raspunsul lent sau inconstant la adminis- trarea de nitroglicerină.6 De asemenea, pacienții pot relata oboseală generalizată după cuparea episodului dureros. Examenul fizic este de obicei normal.
Investigații paraclinice. ECG de repaus este normal între episoadele dureroase. În timpul durerii pot apărea modificări de segment ST și undă T sugestive de ischemie. Pentru diagnostic, cel puțin un test de inducere al ischemiei miocardice (ECG de efort, scintigrama de perfuzie de efort sau ecocardiografia de stress) trebuie sa fie pozitiv. Coronarografia este obligatorie pentru eliminarea bolii coronariene aterosclerotice. Determinarea rezervei de flux coronarian prin metode invazive reprezintă testul standard de diagnostic al ischemiei microvasculare.
Diagnosticul diferențial se va face cu alte forme de angina pectorală (angina vasospastică, angina datorată bolii coronariene), cu afecțiuni ale tubului digestiv, boli neuromusculare, boli pulmonare și afectiuni psihiatrice.
Tratament. Întrucat prognosticul acestei boli este bun, tratamentul se adresează mai ales ameliorarii calitații vieții. Nu există terapie standard, abordarea fiind una empirică și individua- lizată, și anume:
Modificarea stilului de viață: măsurile vizează abandonul fumatului, dieta, scăderea ponderală, exercițiul fizic.
Tratament farmacologic: β blocantele, mai ales cele β1 selective, par a fi cea mai eficientă terapie pentru reducerea frecvenței și severitații episoadelor anginoase, ameliorând toleranta la efort.7 IEC sunt eficienți, probabil prin ameliorarea disfuncției endoteliale. Substituția estrogenică reduce semnificativ frecvența episoadelor anginoase; acest beneficiu trebuie pus în balanță cu creșterea riscului de maladie tromboembolică venoasa și cancer de sân.5 Nitrații cu durată lungă de
acțiune au efect la cei la care nitroglicerina administrată sublingual oprește episodul anginos.
Nicorandilul sau trimetazidina pot reduce frecvența episoadelor anginoase.
ISCHEMIA SILENȚIOASĂ
Definiție
Ischemia silențioasă reprezintă documentarea ischemiei în absenta anginei sau echivalențe- lor de angină. Dovezile obiective ale ischemiei miocardice pot fi obținute prin mai multe modalitați (Holter ECG, test ECG de efort, ecocardiografie de stress), care evidențiaza modificări tranzitorii de segment ST sau anomalii de cinetică, în absența simptomelor anginoase.8 Prevalența ischemiei silențioase este de aproximativ 5%. La bolnavii cu angină pectorală stabilă prezența episoadelor silentioase este de cca 36-38%, iar la cei cu angină instabilă, în aproape toate cazurile. La risc sunt pacienții cu antecedente de infarct miocardic și pacienții diabetici. Cardiomiopatia indusă de episoadele de ischemie silentioasă este printre cele mai frecvente cauze de insuficiență cardiacă.
Fiziopatologie
Mecanismul ischemiei silențioase este neclar, rezultând probabil din combinația dintre sensibilitatea scazută la stimuli dureroși și disfuncția microvasculară.8 Pacienții cu ischemie silențioasă par să aibă un prag crescut al durerii și pentru alte forme ale acesteia. O alta ipoteză propusă este aceea că angina este ultima care apare în secvența modificărilor ischemice, iar în cazul ischemiei silențioase stimulul ischemic este mai puțin intens. Diabeticii au și neuropatie, ca factor adițional ce contribuie la apariția ischemiei silențioase.
Diagnostic pozitiv
Monitorizarea Holter ECG oferă informații diagnostice importante și ajută la stratificarea riscului. Are o sensibilitate de cca 79% și o specificitate de cca 75%.9 În aproximativ 30% dintre cazuri Holterul ECG nu este suficient pentru a detecta ischemia silențioasă.10 Episoadele de ischemie silentioasă au o variație circadiană și sunt mai frecvente în timpul dimineții. Prezența episoadelor ischemice nocturne indica o afectare bi- sau tri- coronariană sau a trunchiului coronarei stângi. Testul ECG de efort are sensibilitate de 68% rși specificitate de 77% în detectarea ischemiei silențioase (modificari ECG semnificative la efort, fără să fie însoțite de angina), cu valori mai mici ale acestor parametri la femei (11). Ecocardiografia de stress poate pune în evidență apariția de anomalii de cinetica parietală în absența simptomelor anginoase. Coronarografia este indicată la pacienții cu risc înalt.
Prognostic
Prognosticul este cu atât mai prost cu cât episoadele de ischemie silențioasă sunt mai frecvente, mai lungi și subdenivelarea segmentului ST este mai mare (risc înalt).
Tratament. Deși cele mai multe dintre medicamentele antiischemice sunt eficiente pentru reducerea frecvenței și severității episoadelor anginoase, eficacitatea lor în tratamentul ischemiei silențioase este variabilă. Astfel, beta-blocantele par să fie cele mai eficiente, scazând durata episoadelor de ischemie silențioasă cu 69% și frecvenței acestora cu 59%; antagonistii de canale de calciu sunt mai puțin eficienți decât beta-blocantele în timp ce nitrații suprimă ischemia la doar 35% din pacienți.10
ANGINA VARIANTĂ (PRINZMETAL)
Definție.
Angina variantă este forma de angină pectorală produsă prin spasm coronarian localizat la nivelul unei artere coronare epicardice mari, determinând ischemie critică, de obicei transmurală, în regiunea tributară acelei artere. Pe ECG se asociază supradenivelare de segment ST tranzitorie. Angina apare de obicei în a doua parte a noptii (orar fix), în repaus, și are durata prelungită (de obicei sub 30 min). Se poate asocia cu episoade de aritmii și/sau progresia către un SCA. Prinzmetal a folosit termenul de angină variantă și a speculat că afecțiunea se datorează vasospasmului.12 Angina vasospastică reprezintă aproximativ 2% din totalul cazurilor de angină. Vârsta de apariție este în majoritatea cazurilor între 50-60 de ani, iar raportul pe sexe este de 5:1 barbați/femei. Fumatul reprezintă singurul factor de risc recunoscut pentru angina vascospastică. Rar, se poate asocia cu alte afecțiuni ce au ca substrat vasospasmul (migrena, sindromul Raynaud).13
Fiziopatologie
Spasmul coronarian rezultă din interacțiunea a doi factori: 1. Hiper-reactivitatea locală la stimuli vasoconstrictori a unui segment coronarian; și 2. Stimuli vasoconstrictori care declansează spasmul în segmentul hiperreactiv.
Diagnostic pozitiv
Tablou clinic
Angina Prinzmetal se manifestă tipic prin simptome de tip anginos, de repaus, cu pattern circadian, mai ales în a doua jumatate a nopții și în primele ore ale dimineții.14 Durata episoadelor este variabila între 30 secunde și până la episoade de 15-20 minute. De obicei durerea răspunde prompt la administrarea de nitrați sublingual. Capacitatea de efort a pacienților cu angină vasospastică este păstrată, însă la aproximativ un sfert dintre acestia efortul poate induce vasospasmul coronarian. Afecțiunea poate evolua în perioade în care atacurile anginoase să fie frecvente pentru ca apoi pacientul să fie liber de simptome zile – săptamani. În cazuri severe, se poate asocia cu aritmii ventriculare maligne sau blocuri atrio-ventriculare, astfel încat poate să survină moartea subită. Tipul de aritmie este determinat de vasul implicat, aparând mai ales blocuri când spasmul este pe coronara dreaptă și tahicardie ventriculară când spasmul este pe interventriculara anterioară. În majoritatea cazurilor, vasospasmul apare pe stenoze fixe, însă o proporție variabilă de pacienți au coronare epicardice aparent normale angiografic. Deși spasmul este mai probabil să apară în prezența leziunilor aterosclerotice, absența factorilor de risc tradiționali pentru ateroscleroză, cu exceptia fumatului pledează, pentru angina vasospastică. Examenul clinic între episoadele dureroase poate fi în întregime normal. În timpul durerii poate fi normal sau pot apărea fenomene datorate insuficienței ventriculare, cum ar fi raluri pulmonare, galop, suflu de insuficiența mitrală. ECG in durere pune în evidență supradenivelarea segmentului ST în 2 derivații contigue, cu dispariția modificării în afara durerii. În cazuri severe se poate produce inversiunea undei T care poate persista ore-zile.15 Supradenivelarea de segment ST poate apărea succesiv/concomitent în teritorii diferite, ceea ce reprezinta un marker de prognostic prost. Mai pot apărea unde R gigante, tulburări de ritm și de conducere. Monitorizarea Holter ECG permite caracterizarea cu acuratețe mai mare a frecvenței și duratei episoadelor de vasospasm, întrucât unele episoade pot fi asimptomatice. Testul ECG de efort are valoare limitată în diagnosticul anginei vasospastice. Ecocardiografia este utilă în diagnosticul diferențial cu alte cauze de durere toracică. Testele de provocare sunt rar folosite în practica clinică. Cel mai folosit este testul la ergonovină. Ergonovina este un alcaloid extras din secara cornută care stimuleaza
receptorii α-adrenergici și serotoninergici. Coronarele normale răspund la ergonovină prin spasm usor difuz, în timp ce coronarele anormale vor raspunde prin spasm focal intens. Pentru un test valid nitrații și blocantele de calciu trebuie oprite cu 48 de ore înainte. Administrarea intracoronariană este preferată, putandu-se evalua succesiv atat sistemul coronarian stâng cât și cel drept. Testul la ergonovină va fi efectuat doar la cei cu coronare normale, în condițiile unei monitorizări stricte, întrucât există risc de aritmii și necroză miocardică. Contraindicațiile testului sunt reprezentate de sarcină, hipertensiunea severă, disfuncția sistolică severă de ventricul stâng, aritmii ventriculare necontrolate, infarct miocardic recent. Coronarografia este recomandată la toți pacienții cu angină Prinzmetal. Majoritatea pacienților prezintă plăci excentrice de 30-50%. Spasmul focal apare mai frecvent în primul centimetru al unei obstrucții coronariene și mai frecvent pe coronara dreaptă. Evidențierea unei punți miocardice are implicații, acestea fiind asociate cu vasospasm mai sever.16
Diagnosticul diferențial se face cu: 1. SCA; 2. Disecția de aortă; 3. Spasmul esofagian / boala de reflux gastroesofagian; 4. Pericardita acută; 5. Consumul de cocaină (care induce vasospasm).
Complicațiile cele mai importante sunt reprezentate de infarctul miocardic si aritmiile ventriculare/blocurile atrioventriculare. Rata de aparitie a infarctului miocardic la pacienții cu angină Prinzmetal poate atinge 30%. Prognosticul e determinat de boala coronariana subiacentă.17 Aritmiile ventriculare/blocurile atrioventriculare pot genera instabilitate hemodinamică și moarte subită. Riscul de moarte subită este de circa 2% și eate mai mare la pacienții cu spasm pe mai multe coronare și cu istoric de aritmii în timpul atacurilor.18 În cazuri selecționate poate fi luat în discuție defibrilatorul implantabil. Angina Prinzmetal se poate asocia cu mortalitate și morbiditate semnificativă, supraviețuirea fără infarct fiind de 60-95% la 5 ani. Determinanți independenți ai supraviețuirii fără infarct sunt folosirea antagonistilor canalelor de calciu, existența și severitatea bolii coronariene, precum și spasmul multi coronarian.19 Prognosticul s-a ameliorat net de la introducerea în terapie a antagonistilor canalelor de calciu. Prognosticul este favorabil la pacienții fără leziuni coronariene, fiind mai putin favorabil la pacienții care asociază leziuni coronariene semnificative.
Tratamentul constă în: 1. Schimbarea stilului de viață (oprirea fumatului, scădere ponderală, dietă și antrenament fizic); și 2. Tratament farmacologic. Antagoniștii canalelor de calciu, indiferent de clasă/generație, sunt eficienți în tratamentul anginei Prinzmetal; în plus, previn recurența aritmiilor ventriculare la supraviețuitorii unei morți subite cardiace. Durata tratamentului este, de obicei, pentru toată viața. La oprirea tratamentului se poate produce rebound. Nitrații tratează eficient episoadele de angină în câteva minute; nu previn însă vasospasmul. Βeta- blocantele sunt eficiente în combinație cu antagonistii canalelor de calciu în controlul simptomelor în angina vasospastică; cu toate acestea, beta-blocantele singure (neasociate unui calciu blocant) sunt contraindicate, întrucat blocarea receptorilor β defrenează receptorii α care mediază coronaroconstricția și astfel simptomele pot fi agravate. O cincime dintre pacienți pot continua să dezvolte vasospasm, în ciuda terapiei maxime medicamentoase. Revascularizarea miocardică a fost folosită la pacienții cu vasospasm rezistent la terapia medicamentoasă.20 Rezultatele revascularizării chirurgicale au fost variabile, în medie intervenția de by-pass aorto-coronarian oferind beneficii clinice la mai putin de 50% dintre pacienți.21 Eficiența tratamentului chirurgical este mai mare la pacienții care au leziuni coronariene semnificative (în caz contrar există risc ridicat de obstrucție precoce a graftului). Astfel, by-pass-ul aortocoronarian la cei fără stenoze coronariene ar trebui rezervat pacienților cu ischemie amenințătoare de viață, refractari la terapia medicamentoasă maximală. Efectuarea unei plexectomii complete oferă beneficii aditionale.22 Revascularizarea prin angioplastie coronariană cu stent poate fi eficientă la pacienți selectionați cu
112
vasospasm refractar la tratamentul medical, care asociază boală coronariană aterosclerotică cu stenoze usoare-moderate, la care segmentul vasospastic poate fi clar identificat. Cu toate acestea, spasmul coronarian poate apărea în alte zone ale coronarelor și de aceea este importantă continuarea terapiei medicamentoase cel putin 6 luni de la efectuarea angioplastiei.
INSUFICIENȚA MITRALĂ ISCHEMICĂ
Definiție
Insuficiența mitrală ischemică, complicație a bolii coronariene ischemice acute sau cronice, este o entitate frecventă ce determină prognostic nefavorabil. Din punct de vedere clinic, insu- ficiența mitrală ischemică poate fi acută și cronică. Insuficiența mitrală ischemică acută, discutată la complicațiile STEMI, este prost tolerată clinic și are un prognostic nefavorabil, fără un tratament adecvat rapid. Insuficiența mitrală ischemică cronică, secundară unui infarct miocardic, determină un risc relativ dublu de mortalitate pe termen scurt și crește incidența insuficienței cardiace.23
Fiziopatologie
Insuficiența mitrală ischemică acută determină o supraîncărcare de volum bruscă atât a atriului stâng cât și a ventriculului stâng, conducând la o creștere a presiunii în atriul stâng și în amonte; acest lucru provoacă congestie pulmonară acută. Insuficiența mitrală ischemică cronică se dezvoltă lent, determinând hipertrofia excentrică a ventriculului stâng secundar supraâncărcării de volum. Insuficiența mitrală ischemică cronică poate avea un caracter dinamic, severitatea ei accentuându-se în timpul episoadelor de ischemie miocardică.
Diagnostic pozitiv
Tabloul clinic
Insuficiența mitrală ischemică acută determină edem pulmonar acut, cu risc vital imediat. Insuficiența mitrală ischemică cronică este bine tolerată, dar dilatarea ventriculului stâng determină în cele din urmă insuficiență cardiacă. Persoanele în faza cronică compensată pot fi asimptomatice și au toleranță normală de efort. Suflul sistolic este semnul clinic cel mai important. Ecocardiografia transtoracică (și eventual transesofagiană) este examinarea principală și trebuie să includă evaluarea severității, a mecanismului de apariție, a posibilităților de reparare și, în final, a consecințelor hemodinamice. În cazul în care se suspectează o insuficiență mitrală dinamică, cuantificarea acesteia în timpul efortului, prin ecocardiografie de stress, este recomandată. Coronarografia este indicată pentru detectarea bolii coronariene asociate, atunci când insuficiența mitrală este severă și se planifică o intervenție chirurgicală.24
Diagnosticul diferențial se face cu alte etiologii de insuficiență mitrală cum ar fi cea reumatismală, degenerativă sau post-endocarditica.
Prognostic. Prezența insuficienței mitrale ischemice este asociată cu morbiditate și mortalitate crescută. Insuficiența mitrală ischemică cronica este un predictor independent de deces cardiovascular.25
Tratament. Tratamentul insuficienței mitrale ischemice acute presupune intervenție chirurgicală de urgență, după stabilizarea hemodinamică prin balon de contrapulsație și vasodilatatoare. Pentru insuficiența mitrală ischemică cronică, tratamentul medicamentos este de primă intenție, înainte de a apela la terapia chirurgicală. Sunt recomandate urmatoarele clase de medicamente: inhibitorii enzimei de conversie (sau un blocant al receptorilor de angiotensina, dacă IEC nu sunt tolerați), beta-blocantele, antagonistii de aldosteron; un diuretic de ansă este recomandat a se adăuga în prezența semnelor și/sau simptomelor de insuficiență cardiacă. La
pacienții cu componentă dinamică, episoadele de dispnee acută pot fi tratate cu nitroglicerina sublingual și/sau nitrați retard. Angioplastia coronariană poate determina reducerea insuficienței mitrale cronice ischemice, în special la pacienții cu regurgitare moderată și boală bi- sau tri- vasculară complet revascularizabilă. Insuficiența mitrală ischemică cronică severă are indicație chirurgicală, mai ales daca FE este >30% și pacientul necesită by-pass aorto-coronarian.24 Pentru insuficiența mitrală ischemică cronică moderată, terapia chirurgicală este de preferat la pacienții la care se efectueaza by-pass aortocoronarian, dacă este posibilă repararea valvulară (nu înlocuirea cu o proteză).24 Mortalitatea operatorie este mai mare decât în insuficiența mitrală non-ischemică iar prognosticul pe termen lung mai puțin satisfăcător. Deși insuficiența mitrală ischemică "per se" nu este o indicație pentru terapia de resincronizare cardiacă, aceasta produce o scădere a insuficienței mitrale ischemice prin creșterea forței de închidere și a resincronizării mușchilor papilari. Recent, au fost puse la punct mai multe tehnici percutane pentru tratamentul insuficienței mitrale ischemice. Dintre acestea, cea mai bine studiată este implantarea de clipsuri, care “prind” cele două foițe mitrale cu menținerea coaptării și apoziției corecte în sistolă a acestora (tehnica Alfieri).26
Bibliografie
Cannon RO, Epstein SE. “Microvascular angina” as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries. Am J Cardiol 1988;62:1338-43.
Kaski JC. Cardiac syndrome X and microvascular angina. In: Kaski JC, ed. Chest Pain With Normal Coronary Angiograms: Pathogenesis, Diagnosis and Management. Kluwer Academic Publishers. London, UK 1999:1-12.
Dean JD et al. Hyperinsulinaemia and microvascular angina ("syndrome X"). Lancet 1991;337:456-457.
Rosano GM et al. Abnormal autonomic control of the cardiovascular system in syndrome X. Am J Cardiol 1994;73:1174-9.
Rosano GM et al. 17-beta-estradiol therapy lessens angina in postmenopausal women with syndrome X. J Am Coll Cardiol 1996;28:1500-5.
Kaski JC et al. Cardiac syndrome X: clinical characteristics and left ventricular function. Long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol 1995;25:807-14.
Lanza GA et al. Atenolol versus amlodipine versus isosorbide-5-mononitrate on anginal symptoms in syndrome X. Am J Cardiol 1999;84:854-6.
Maseri A. Ischemic Heart Disease: A Rational Basis for Clinical Practice and Clinical Research. New York: Churchill Livingstone; 1995.
Kunkes SH et al. Use of the ambulatory ECG to diagnose coronary artery disease. J Electrocardiol 1980;13:341-6.
Caussé C et al. Frequency and detection rate of silent myocardial ischemia by Holter monitoring in patients with stable coronary insufficiency under treatment. Study of 95,725 recorded hours. Arch Mal Coeur Vaiss 2001;94:779-84.
Gianrossi R et al. Exercise-induced ST depression in the diagnosis of coronary artery disease. A meta- analysis. Circulation 1989;80:87-98.
Prinzmetal M et al. A variant form of angina pectoris. Am J Med 1959;27:375-388.
Rosamond W. Are migraine and coronary heart disease associated? An epidemiologic review. Headache 2004;44 Suppl 1:S5-12.
Yasue H et al. Coronary artery spasm-clinical features, diagnosis, pathogenesis, and treatment. J Cardiol 2008;51:2-5.
Miwa K et al. Two electrocardiographic patterns with or without transient T-wave inversion during recovery periods of variant anginal attacks. Jpn Circ J 1983;47:1415-22.
Sung II I et al. TCT-436 Association of myocardial bridge and acetylcholine dose response in patients with vasospastic angina. J Am Coll Cardiol 2012;60:
Mishra PK. Variations in presentation and various options in management of variant angina. Eur J Cardiothorac Surg 2006;29:748-59.
Onaka H et al. Prognostic significance of the pattern of multivessel spasm in patients with variant angina. Jpn Circ J 1999;63:509-13.
Yasue H et al. Long-term prognosis for patients with variant angina and influential factors. Circulation 1988;78:1-9.
Khitri A et al. Coronary stenting in patients with medically resistant vasospasm. Rev Cardiovasc Med 2010;11:264-70.
Mishra PK. Variations in presentation and various options in management of variant angina. Eur J Cardiothorac Surg 2006;29:748-59.
Bertrand ME et al. Surgical treatment of variant angina: use of plexectomy with aortocoronary bypass. Circulation 1980;61:877-82.
Yuchi H et al. Ischemic mitral regurgitation in search of the culprit. J Am Coll Cardiol Img 2013;6:235- 237.
Vahanian A et al. Task Force Members. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012).
Piérard LA et al. Ischaemic mitral regurgitation: pathophysiology, outcomes and the conundrum of treatment. Eur Heart J 2010.
Feldman T et al. EVEREST II Investigators. Percutaneous repair or surgery for mitral regurgitation. N Engl J Med 2011;364:1395-1406.
SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE CU SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST
Carmen Ginghină, Cosmin Călin, Dan Deleanu, Ioan M. Coman, Bogdan A. Popescu
Definiția și clasificarea sindroamelor coronariene acute (SCA) au fost discutate în cadrul capitolului „Sindroamele coronariene acute fără supradenivelare de segment ST". Acest capitol abordează în particular infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI).
Etiologie
Necroza miocardică din STEMI este consecința ocluziei unei artere coronare mari prin tromboză sau, mai rar, embolie. Tromboza intracoronariană este cel mai frecvent o complicație a unei leziuni aterosclerotice preexistente, o placă de aterom complexă, neregulată, instabilă, care prezintă rupturi sau fisuri superficiale.1 O mare parte dintre trombozele coronariene (până la 75%) se produc la nivelul plăcilor de aterom ce realizează stenoze largi sau moderate, potențiale plăci de aterom cu risc de tromboză putând exista chiar și la nivelul unor segmente ale arborelui coronarian aparent normale angiografic. În situații particulare, STEMI se poate produce în lipsa aterosclerozei coronariene (aproximativ 10% din cazuri), în cadrul unor boli ale arterelor coronare care se pot asocia în evoluție cu ocluzie arterială (de exemplu: vasculitele cu determinare coronariană, disecția de aortă propagată la nivelul arterelor coronare, traumatismele arterelor coronare, spasmul coronarian prelungit, etc). Ocluzia coronariană poate să apară și secundar unor embolii coronariene în contextul endocarditei infecțioase, prezenței trombilor sau tumorilor în cordul stâng, emboliei paradoxale în cazul existenței unei tromboze venoase profunde, etc.
Morfopatologie
Din punct de vedere morfopatologic sunt descrise trei stadii de evoluție a STEMI: faza acută (necroza miocardică), faza de evoluție (dezvoltarea țesutului de granulație) și faza de infarct miocardic vechi (cicatrizarea zonei necrozate).2 Examenul morfopatologic arată în majoritatea cazurilor ocluzia totală a arterei coronare implicate în producerea STEMI. Trombii sunt de obicei mari, aderenți de endoteliu, conțin plachete, fibrină, eritrocite și leucocite. În cele mai multe cazuri tromboza survine la nivelul unei plăci de aterom instabile, la care analiza histopatologică evidențiază existența unui proces de inflamație activă la nivelul arterei coronare implicate, inflamație care poate fi pusă în evidență prin nivelele crescute ale markerilor serici de inflamație (proteina C reactivă, interleukina-6). Există un număr mic de pacienți cu STEMI (<5%) care prezintă la examenul morfopatologic artere coronare normale.2 La aceștia mecanismele implicate ar putea fi liza spontană a unui embol intracoronarian, un agregat plachetar ocluziv tranzitoriu sau un episod prelungit de spasm coronarian sever.
Fiziopatologie
La nivelul zonei de miocard vascularizat de artera coronară ocluzionată miocitele iși pierd capacitatea de a se contracta, alterarea funcției lor progresând în raport cu severitatea ischemiei. Cu cât fluxul anterograd prin artera care deservește teritoriul afectat este mai slab și cu cât rețeaua de colaterale de la nivel miocardic este mai puțin dezvoltată, cu atât ischemia va fi mai severă și consecințele ei asupra funcției contractile vor fi mai mari. Studiile de imunohistochimie și microscopie electronică au arătat că în primele 30 de minute de la debutul unei ischemii severe
modificările sunt potențial reversibile.2 După aproximativ 30 de minute de ischemie severă începe să apară necroza miocardică, care progresează dinspre zona subendocardică (cea mai vulnerabilă la ischemie) spre zona subepicardică.
Procesul de remodelare ventriculară stângă postinfarct miocardic include modificările de morfologie și geometrie ventriculară care implică atât zona miocardului infarctat cât și segmentele adiacente și pe cele aflate la distanță. Ca o consecință a STEMI, funcția ventriculului stâng (VS) va fi afectată. Creșterea rigidității peretelui VS în diastolă apare precoce chiar și în infarctele de mici dimensiuni, cu apariția disfuncției diastolice, cu creșterea presiunii telediastolice intraventriculare stângi. Funcția de pompă a VS (funcția sistolică) scade în condițiile în care o cantitate mare de miocard este supusă injuriei ischemice. Apariția semnelor și simptomelor de insuficiență cardiacă și amploarea acestora depind de cantitatea de miocard cu contractilitate afectată; astfel, tabloul clinic de insuficiență cardiacă apare dacă peste 25% din miocardul VS este afectat, iar șocul cardiogen apare de obicei la o afectare a peste 40% din miocardul VS.2. Inițial, în zonele neinfarctate poate să apară o creștere compensatorie a funcției contractile ca rezultat al stimulării sistemului nervos simpatic și mecanismului Frank-Starling. Ulterior, în aproximativ 2 săptămâni, aceste modificări dispar treptat.
În evoluția unui STEMI, în zona irigată de artera ocluzionată există atât arii de miocard necrozat cât și zone de miocard cu ischemie potențial reversibilă. Recuperarea funcției miocardice depinde de durata ischemiei. După o ischemie acută urmată de restabilirea fluxului coronarian o parte din miocardul reperfuzat poate continua să prezinte disfuncție contractilă în ciuda reperfuziei, disfuncție reversibilă într-o perioadă de zile sau săptămâni, situație care poartă numele de miocard siderat. În condiții de ischemie cronică, cu reducerea de durată a fluxului coronarian, pot exista de asemenea zone de miocard cu disfuncție contractilă care se mențin viabile printr-o serie de mecanisme de reducere a consumului de oxigen, situație care poartă numele de miocard hibernant. După restabilirea fluxului coronarian disfuncția contractilă a acestor zone de miocard hibernant este reversibilă, identificarea lor în practică fiind extrem de importantă pentru decizia de revascularizare miocardică post infarct.
Diagnostic pozitiv
Prezentarea clinică
Anamneza și examenul clinic sunt foarte importante pentru stabilirea diagnosticului de STEMI și pentru stratificarea riscului. Din anamneză, principalul element care orientează către diagnosticul de STEMI este prezența anginei pectorale cu durata peste 30 de minute, fără răspuns complet la nitroglicerină. Ca simptome asociate pot fi prezente transpirații, palpitații, confuzie, greață, vărsături (simptomele gastrointestinale sunt mai frecvent asociate cu localizarea inferioară a STEMI). Istoricul cunoscut de boală coronariană, prezența factorilor de risc cardiovascular și a factorilor precipitanți ajută la stabilirea diagnosticului. La peste jumătate dintre pacienții cu STEMI se poate identifica un factor precipitant (de exemplu efortul fizic intens, stres emoțional, intervenție chirurgicală, hipoxie, hipotensiune arterială) sau prezența în istoricul recent a unui prodrom (frecvent angină agravată, angină de novo). În cazuri particulare (la vârstnici, la pacienții diabetici, la pacienții aflați în secții de terapie intensivă postoperator sau la pacienții cu transplant cardiac) simptomatologia poate fi minimă sau prezentarea atipică, cu fatigabilitate extremă sau tablou clinic de insuficiență cardiacă, accident vascular cerebral prin hipoperfuzie, sincopă, embolie periferică.
Examenul fizic este util pentru evaluarea semnelor de insuficiență cardiacă și stratificarea riscului și servește ca evaluare clinică de referință în urmărirea ulterioară a pacientului pentru
evidențierea eventualelor complicații. Pacienții cu STEMI au tegumente palide, transpirate în contextul stimulării sistemului nervos simpatic. Ritmul cardiac este frecvent tahicardic, tensiunea arterială (TA) poate fi normală, crescută (la pacienții hipertensivi sau la cei normotensivi în condițiile stimulării adrenergice) sau scăzută (în contextul scăderii volumului bătaie din cauza tahicardiei sau a scăderii funcției de pompă a VS la pacienții cu infarct întins). O tensiune arterială sistolică sub 90 mmHg cu semne clinice de hipoperfuzie tisulară în condițiile unui STEMI este caracteristică pacienților cu șoc cardiogen. Prezența hipotensiunii „per se” nu semnifică însă existența șocului cardiogen, unii pacienți cu STEMI inferior putând avea tranzitor TA sistolică sub 90 mmHg. S-a observat că mai mult de 50% dintre pacienții cu STEMI inferior au la prezentare sau pe parcursul primelor ore de evoluție semne de stimulare a sistemului nervos parasimpatic (hipotensiune, bradicardie) în timp ce aproape jumătate dintre pacienții cu STEMI anterior au semne de activare simpatică (hipertensiune, tahicardie).1 Examenul aparatului cardiovascular în STEMI poate să nu fie caracteristic. La auscultația cordului zgomotele sunt diminuate în intensitate, mai ales zgomotul 1. În contextul apariției disfuncției VS în infarctele întinse poate să apară zgomotul 3 (galop protodiastolic). Prezența unui suflu sistolic intens la pacientul cu STEMI ridică suspiciunea prezenței unei complicații: regurgitare mitrală (prin dilatarea și disfuncția ventriculului stâng sau prin ruptura unui mușchi papilar) sau ruptura septului interventricular. Frecătura pericardică poate să apară la pacienții cu infarcte transmurale întinse. La auscultația pulmonară pot fi prezente raluri de stază (raluri umede) la pacienții cu STEMI care dezvoltă insuficiență VS.
În funcție de tabloul clinic la internare, Killip a clasificat pacienții cu STEMI în patru clase (Tabelul 7.1.).3 Clasificarea Killip se folosește pe scară largă în practica clinică și este utilă pentru stratificarea riscului la prezentare, mortalitatea la 30 de zile fiind mai crescută la pacienții aflați într- o clasă Killip mai avansată.
Tabelul 7.1. Clasificarea Killip a infarctului miocardic acut (modificat după 3)
Pentru diferențierea diferitelor cauze de afectare hemodinamică la pacienții cu STEMI se folosește clasificarea hemodinamică propusă în 1977 de Forrester 5, care corelează semnele clinice cu parametrii hemodinamici (valorile indexului cardiac și ale presiunii din capilarul pulmonar, obținute prin cateterism cardiac drept) (Figura 7.1). Indexul cardiac reprezintă raportul dintre debitul cardiac și suprafața corporală și exprimă funcția de pompă a VS; presiunea din capilarul pulmonar reflectă presiunile de umplere VS și crește în condiții de scădere a funcției contractile VS, expresia clinică a acestei creșteri fiind congestia pulmonară.
Figura 7.1.
Clasificarea hemodinamică Forrester (modificată după 5). Șocul cardiogen se caracterizează prin creșterea presiunii din capilarul pulmonar peste 18 mmHg în condiții de scădere a indexului cardiac sub 2,2 l/min/m2. Pacienții cu șoc hipovolemic au atât un index cardiac cât și presiune capilară scăzute.
Electrocardiograma
În cazul pacienților care se prezintă cu durere toracică sugestivă pentru ischemie, obținerea și interpretarea ECG trebuie efectuate în cel mai scurt timp posibil (de dorit sub 10 minute de la prezentare).6 ECG este importantă atât pentru stabilirea diagnosticului cât și pentru stratificarea riscului și aplicarea rapidă a terapiei optime. Majoritatea pacienților cu STEMI au în primele ore modificări ECG tipice. Cele mai precoce modificări care apar în ischemia miocardică implică segmentul ST și unda T. Creșterea amplitudinii undelor T, care devin simetrice, înalte (unde T
„hiper-acute”) poate preceda apariția supradenivelării de segment ST. Supradenivelarea de segment ST nou apărută, care persistă un interval mai mare de timp (peste 20 de minute) reflectă de obicei ocluzie coronariană acută și se asociază cu necroză miocardică. Dacă ECG inițială este non- diagnostică și pacientul se menține simptomatic este necesară monitorizarea ECG continuă sau repetarea ECG la 15-30 de minute.6
În absența hipertrofiei VS și a BRS modificarea ECG diagnostică pentru STEMI este supradenivelarea de segment ST (măsurată la punctul J) nou apărută, prezentă în două derivații contigue ≥0.1 mV (cu excepția derivațiilor V2-V3 în care valorile prag sunt de ≥0.2 mV la bărbații peste 40 de ani, ≥0.25 mV la bărbații <40 de ani, ≥0.15 mV la femei).6 Termenul de derivații contigue se referă la grupele de derivații distribuite în funcție de teritoriul coronarian: anterior (V1- V6), inferior (DII, DIII, aVF) sau lateral (DI, aVL). Derivații suplimentare cum sunt V3R și V4R care reflectă peretele liber al ventriculului drept și V7–V9 care arată peretele infero-bazal VS trebuie efectuate în toate cazurile în care ECG standard nu este diagnostică și la pacienții cu STEMI inferior. Cu cât modificările segmentului ST apar în mai multe derivații, cu atât gradul de extensie a ischemiei este mai mare și prognosticul mai nefavorabil.
Blocul de ramură stângă nou apărut (sau presupus a fi nou apărut) reprezintă o modalitate de prezentare a STEMI destul de rară. În context clinic sugestiv pentru ischemie miocardică și în prezența unei dinamici a markerilor serici de necroză miocardică, BRS nou apărut este diagnostic pentru STEMI.6
Modificările ECG sugestive pentru un IMA vechi sunt reprezentate de undele Q „patologice” (≥0.02 s sau complex QS în derivațiile V2-V3, ≥0.03 s și ≥0.1 mV amplitudine sau complex QS în oricare două derivații contigue dintre derivațiile DI, DII, aVL, aVF sau V4-V6).6 Prezența unei unde R înalte (≥0.04 s) înV1-V2 și a unui raport R/S ≥1 cu undă T pozitivă în aceste derivații, în absența unei tulburări de conducere, pot fi semnele unui infarct miocardic infero-bazal.
Figura 7.2. Electrocardiograma unui pacient cu STEMI anterior la 5 ore de la debut. Se observă supradenivelare de segment ST în derivațiile V1- V5, DI și aVL (maxim 6 mm în V2 și V3) cu subdenivelare de ST de 1-2 mm „în oglindă" în DII, DIII, aVF și mici unde Q în V2 și V3.
Markerii de necroză miocardică. În cursul necrozei miocardice ruperea membranelor miocitare conduce la eliberarea din zona afectată de infarct a unor macromolecule intracelulare specifice care pot fi detectate în sânge la un anumit interval de timp de la debutul necrozei – markeri de necroză miocardică. Markerii preferați pentru depistarea necrozei miocardice sunt troponinele cardiace T și I, care au specificitate și sensibilitate înalte. O valoare crescută a troponinei cardiace este definită ca depășind a 99-a percentilă a valorilor obținute într-o populație normală de referință.6 Detectarea creșterii și/sau scăderii nivelului seric al troponinelor cardiace în prezența unui context clinic înalt sugestiv pentru ischemie miocardică stă astăzi în centrul algoritmului de diagnostic al STEMI. Demonstrarea acestei dinamici a markerilor serici este necesară pentru a diferenția creșterea acută a troponinelor serice (în context de necroză miocardică ischemică) de creșterea acută sau cronică a troponinei în contextul altor patologii asociate cu injurie miocardică6, cum ar fi insuficiența renală acută sau cronică, insuficiența cardiacă congestivă severă, criza hipertensivă, tahi- sau bradiaritmiile, embolia pulmonară, miocardita, accidentul vascular cerebral sau hemoragia subarahnoidiană, disecția de aortă, sindromul de balonizare apicală (cardiomiopatia Tako-Tsubo), pacienți critici, cu sepsis sau arsuri întinse. Măsurarea nivelului seric al troponinelor trebuie efectuată la prezentarea pacientului cu suspiciune de STEMI și se repetă la 3-6 ore si la 12 ore de la determinarea inițială.
Cea mai bună alternativă dacă determinarea troponinelor cardiace nu este disponibilă este folosirea izoenzimei MB a creatinkinazei (CK-MB). Este importantă dozarea repetată pentru a surprinde dinamica nivelului seric. Pentru stabilirea diagnosticului de STEMI, dozarea CK-MB trebuie făcută la prima evaluare a pacientului și la 6-9 ore mai târziu cu scopul de a demonstra creșterea și/sau scăderea. Dacă nivelul inițial nu este diagnostic și suspiciunea clinică de STEMI este înaltă, se poate repeta dozarea între 12-24 h. CK-MB crește și în cazul altor injurii miocardice, cum ar fi miocardite, traumatism, stări de șoc, manevre invazive. Comparativ cu troponinele cardiace, CK-MB are sensibilitate mai mică în detectarea necrozei miocardice iar nivelul seric al acestei enzime scade mai rapid după STEMI (Tabelul 2). Faptul că troponinele cardiace rămân crescute în serul pacienților cu STEMI pentru o perioadă lungă de timp are avantajul posibilității de diagnostic tardiv al necrozei miocardice.
Tabelul 2.2. Dinamica markerilor serici folosiți pentru diagnosticul STEMI (modificat după 7)
*în cazul reperfuziei miocardice precoce markerii de necroză miocardică ating vârful enzimatic mai rapid, valoarea maximă atinsă este mai mare și concentrația serică scade rapid
Explorările imagistice. Radiografia cord-pulmon deși nu are un rol în stabilirea diagnosticului de STEMI aduce informații utile privind dimensiunea cordului, prezența stazei pulmonare și poate ridica suspiciunea unor diagnostice alternative: pericardită lichidiană, dilatare de aortă/disecție de aortă, tromboembolism pulmonar. Gradul congestiei venoase pulmonare și dimensiunea cordului stâng sunt semne radiologice utile pentru identificarea pacienților cu STEMI cu risc crescut.3
Ecocardiografia este o metodă larg disponibilă ce permite evaluarea funcției contractile a VS (evaluarea cineticii parietale). Prin demonstrarea tulburărilor regionale de cinetică ecocardiografia susține diagnosticul de ischemie miocardică și ajută la evaluarea prognosticului. Ecocardiografia este în mod particular utilă în următoarele situații:
– diagnosticul diferențial al durerii toracice sau dispneei în absența unui tablou clinic și ECG diagnostic pentru STEMI – permite evidențierea altor cauze posibile: pericardită, miocardită, disecție de aortă, leziuni valvulare, tromboembolism pulmonar;
pacienții cu BRS de durată neprecizată – în lipsa tulburărilor de cinetică regională diagnosticul de IMA devine puțin probabil;
evidențierea complicațiilor (regurgitare mitrală severă, ruptură de sept interventricular sau perete liber ventricular stâng) la pacienții cu STEMI cu semne de deteriorare hemodinamică.
Dincolo de faza acută a STEMI, ecocardiografia este utilă pentru aprecierea remodelării ventriculare stângi și a funcției sistolice a VS, precum si pentru evaluarea cantității de miocard potențial viabil (siderat, hibernant). Ecocardiografia de stres permite diagnosticul ischemiei reziduale.
Angiografia coronariană va fi discutată la subcapitolul referitor la tratamentul STEMI.
Imagistica nucleară. Tehnicile cu radionuclizi oferă informații despre perfuzia miocardică și funcția contractilă a VS la prezentarea pacienților cu STEMI, însă au dezavantajul major al întârzierii pe care o presupune achiziția imaginilor (până la 60-90 de minute). Avantajul lor constă însă în posibilitatatea de detecție directă a viabilității miocardice, fiind utile post-infarct la pacienții la care se ia în discuție revascularizarea miocardică.
Rezonanța magnetică este o metodă imagistică utilă pentru evaluarea funcției miocardice regionale și globale, greu de utilizat în practică în faza acută a STEMI. Tehnica permite în schimb multiple posibilități de evaluare a perfuziei miocardice, identificarea edemului, a fibrozei, a grosimii peretelui ventricular, evaluarea cineticii segmentare și a funcției globale ventriculare, informații utile dincolo de faza acută a STEMI. Tomografia computerizată are un rol important pentru excluderea în situații clinice particulare a unor patologii cu tablou clinic asemănător STEMI, în principal disecția de aortă și tromboembolismul pulmonar.
Diagnostic diferențial
La pacienții cu STEMI intră în discuție pentru diagnosticul diferențial următoarele entități:
pericardita acută – durerea toracică se accentuează de obicei în inspir și se atenuează în poziție șezând cu toracele aplecat în față, iar la auscultație apare în unele cazuri frecătură pericardică; modificările de segment ST sunt difuze, apar în multe derivații fără a respecta un anumit teritoriu de vascularizație coronariană; ecocardiografia tranșează diagnosticul diferențial;
disecția acută de aortă – durerea are intensitate mare, caracter „sfâșietor”, iradiază către posterior, interscapulovertebral stâng și către zona lombară; ecocardiografia și tomografia computerizată stabilesc diagnosticul;
embolia pulmonară – de obicei durerea este laterotoracică, de natură pleuritică și se poate asocia cu tuse și hemoptizii, există de regulă condiții predispozante;
durerea articulară – are caracter de junghi, înțepătură și se accentuează la palpare;
pneumotoraxul spontan – durerea se instalează brusc după efort de tuse sau strănut, se asocia- ză cu dispnee intensă, este prezent timpanismul toracic la percuție și murmurul vezicular este absent;
afecțiuni gastroenterologice: esofagite, spasm esofagian (se pot însoți de durere retrosternală).
Tratament
Principalul obiectiv al tratamentului în STEMI este deschiderea arterei responsabile de infarct cât mai devreme după instalarea simptomelor, în scopul salvării unei cantități cât mai mari de miocard aflat în ischemie. Restabilirea precoce a fluxului coronarian și reperfuzia tisulară miocardică reprezintă baza tratamentului la pacienții cu STEMI, conducând la reducerea dimensiunii infarctului, păstrarea funcției VS și scăderea semnificativă a mortalității și morbidității.
Faza pre-spital. În condițiile în care majoritatea deceselor prin STEMI survin în primele ore de la debutul simptomelor și terapia de reperfuzie miocardică este cu atât mai eficientă cu cât este aplicată mai precoce, îngrijirea pacientului în faza inițială a STEMI are un rol extrem de important. Aceasta presupune un diagnostic cât mai rapid stabilit de personalul medical care vine primul în contact cu pacientul și un sistem eficient de preluare și îndrumare rapidă a pacienților către spitale cu posibilitate de efectuare a terapiei intervenționale de reperfuzie miocardică. Recomandările de ghid 8 referitoare la tratamentul în faza pre-spital includ controlul durerii prin administrarea intravenoasă de opioizi (morfină), al dispneei prin administrare de oxigen pe mască la pacienții cu hipoxie (saturație de oxigen sub 95%), dispnee sau semne de insuficiență cardiacă acută, precum și al anxietății (prin administrare de tranchilizante la nevoie).
Terapia de reperfuzie. Restabilirea fluxului coronarian la nivelul arterei ocluzionate se poate realiza mecanic prin metode intervenționale (angioplastie coronariană) sau farmacologic prin administrare de substanțe fibrinolitice care au ca efect dizolvarea trombului. În cazul pacienților care se prezintă cu tablou clinic de STEMI în primele 12 ore de la debutul simptomelor, cu supradenivelare persistentă de segment ST sau BRS nou/presupus nou, terapia de reperfuzie trebuie instituită în cel mai scurt timp posibil.8 Terapia de reperfuzie miocardică (de preferat prin angioplastie coronariană) trebuie luată în considerare și în contextul în care există dovezi clinice și/sau ECG de ischemie miocardică în desfășurare, chiar dacă potrivit anamnezei debutul simptomatologiei este cu peste 12 ore anterior prezentării sau nu poate fi clar precizat.8
Angioplastia coronariană primară definită ca intervenție coronariană percutană efectuată în urgență în context de STEMI, fără a fi precedată de terapie fibrinolitică, este strategia de reperfuzie preferată. Rezultatele studiilor clinice care au comparat angioplastia primară (cu sau fără stent) cu tratamentul fibrinolitic au arătat o reducere semnificativă a mortalității, reinfarctizării, accidentelor vasculare cerebrale ischemice și hemoragice la pacienții tratați intervențional. Beneficiul angioplastiei primare comparativ cu tratamentul fibrinolitic este cu atât mai mare cu cât
ea este efectuată mai aproape de momentul debutului STEMI8. Diferența de timp estimată dintre intervalul de timp de la primul contact medical până la umflarea balonului de angioplastie trebuie să fie cât mai mică (maxim 120 minute).9 Procedura include efectuarea angiografiei coronariene pentru evaluarea extinderii leziunilor coronariene, identificarea leziunii incriminate în producerea infarctului (luând în considerare aspectul ECG și aspectul angiografic al leziunii) și montarea unui stent la nivelul leziunii (eventual după aspirarea materialului trombotic). În ceea ce privește rezultatul imediat al procedurii, la peste 90% dintre pacienți se reușește obținerea unui flux coronarian bun (Figura 3), spre deosebire de tratamentul fibrinolitic la care rata de succes al reperfuziei este de sub 65%.
Tratamentul fibrinolitic trebuie luat în considerare în toate situațiile în care se estimează că angioplastia primară nu se poate efectua în primele 2 ore de la primul contact medical, mai ales dacă agentul fibrinolitic poate fi administrat foarte precoce (chiar în faza pre-spital, în ambulanță).8 Cu cât pacientul se prezintă mai târziu la spital (peste 6 ore), cu atât beneficiul trombolizei va fi mai mic8. Cele mai importante complicații ale fibrinolizei sunt reprezentate de hemoragiile intracraniene și extracraniene majore potențial letale (cu o incidență de aproximativ 1%). Hemoragiile intracraniene apar mai frecvent în primele 24 de ore, vârsta avansată, sexul feminin, greutatea corporală mică și asocierea hipertensiunii arteriale la prezentare sau a istoricului de boli cerebrovasculare fiind principalii factori de risc pentru hemoragie intracraniană după fibrinoliză.11 Având în vedere riscul crescut de sângerare, există mai multe situații în care terapia fibrinolitică este contraindicată (Tabelul 2.3).
Figura 7.3. Angiografie coronariană și ECG în cazul unui pacient cu STEMI inferior la 6 ore de la debut, cu ocluzie proximală de arteră coronară dreaptă și aspect de tromb în lumen (a, săgeată), care a fost tratat prin angioplastie primară cu montare de stent (b), cu evoluție clinică și ECG bună. Se remarcă pe primul traseu ECG existența undelor Q și a supradenivelării de segment ST în DII, DIII, aVF, cu subdenivelare în DI și aVL, cu regresia supradenivelării de ST și persistența undelor q în teritoriul inferior pe cel de-al doilea traseu.10
Agenții fibrinolitici fibrin specifici sunt recomandați în prezent, având în vedere rata mai mare de succes a reperfuziei miocardice. Din această grupă fac parte alteplaza (t-PA), reteplaza (r- PA) si tenecteplaza (TNK-tPA). Agenți fibrinolitici non-fibrin specifici (streptokinaza – SK) determină liza plasminogenului de la nivelul trombului dar și a celui circulant; se administrează în
perfuzie i.v. și poate fi folosită în cazul în care agenții fibrin-specifici nu sunt disponibili. Administrarea ei poate fi asociată cu hipotensiune arterială dar reacțiile alergice severe sunt rare.
Pentru aprecierea succesului fibrinolizei este esențială monitorizarea atentă a simptomato- logiei și a aspectului ECG după inițierea fibrinolizei. Ghidul actual de management al pacienților cu STEMI 20 recomandă ca după inițierea fibrinolizei pacienții să fie transferați într-un centru cu posibilitatea efectuării de intervenții coronariene percutane. Dacă fibrinoliza a eșuat sau există do- vezi de reocluzie sau reinfarctizare cu reapariția supradenivelării de ST, pacientul trebuie investigat urgent prin coronarografie în scopul efectuării unei angioplastii „de salvare". Indicatorii fibrinolizei eșuate sunt persistența anginei, absența rezoluției supradenivelării de ST, persistența instabilității hemodinamice și/sau electrice. Chiar dacă există markeri de succes al fibrinolizei (dispariția durerii toracice, rezoluția segmentului ST cu >50% la 60-90 minute, aritmii tipice de reperfuzie), coronarografia precoce de rutină trebuie efectuată tuturor pacienților cu STEMI într-un interval de timp cuprins între 3-24 ore de la tromboliză, în lipsa contraindicațiilor, pentru a reduce riscul de reinfarctizare și ischemie recurentă.
Tabelul 7.3. Contraindicațiile tratamentului fibrinolitic (după 8)
Revascularizarea chirurgicală. By-pass-ul aortocoronarian este indicat rar în STEMI în faza acută, atunci când anatomia coronariană nu se pretează la angioplastie. Revascularizarea chirurgicală poate fi o soluție la pacienții cu șoc cardiogen și anatomie coronariană care nu se pretează la angioplastie sau în prezența complicațiilor mecanice ale STEMI. Beneficiul by-pass-ului aortocoronarian la pacienții la care angioplastia a eșuat sau în prezența simptomelor refractare după angioplastie este incert, abordarea chirurgicală a leziunilor avand un risc chirurgical mare.8 La pacienții cu boală multivasculară se recomandă tratarea leziunii responsabile de infarct prin angioplastie și efectuarea intervenției chirurgicale ulterior, în condiții de stabilitate clinică.
Tratamentul antitrombotic asociat terapiei de reperfuzie. În ceea ce privește terapia antitrombotică, pacienții cu STEMI la care se efectuează angioplastie primară trebuie să primească
precoce terapie antiagregantă dublă (combinație de aspirină și un blocant de receptor de ADP) plus tratament anticoagulant parenteral. Aspirina se administrează în doză de 150-300 mg. Inhibitorii receptorilor P2Y12 preferați la pacienții cu STEMI sunt prasugrel sau ticagrelor. Aceștia au o durată mai rapidă a instalării efectului și o potență mai mare a acțiunii lor antiagregante comparativ cu clopidogrelul.8 În situațiile în care acestia nu sunt disponibili sau există contraindicații pentru administrarea lor, se recomandă clopidogrel (pentru detalii și doze vezi și SCA fără supradenivelare de segment ST). Opțiunile de tratament anticoagulant asociat angioplastiei primare includ heparina nefracționată, enoxaparina sau bivalirudina. Tratamentul anticoagulant poate fi oprit după angioplastia primară dacă nu există alte indicații de anticoagulare, cum ar fi anevrism de VS, tromb intraventricular, fibrilație atrială, prezența de proteze metalice sau indicație de administrare a anticoagulantului pentru profilaxia tromboembolismului venos la pacienții care necesită repaus prelungit la pat. Utilizarea fondaparinei ca tratament anticoagulant asociat angioplastiei primare este contraindicată. Administrarea de rutină a inhibitorilor de glicoproteina IIa/IIIb la pacienții cu STEMI la care se efectuează angioplastie primară este controversată. Aceștia sunt indicați doar la pacienții la care se evidențiază angiografic prezența unui tromb masiv intracoronarian, flux coronarian lent sau absent după deschiderea arterei responsabile de infarct sau alte complicații trombotice periprocedurale.8
Pentru pacienții cu STEMI la care se efectuează fibrinoliză se recomandă asocierea terapiei duble antiagregante cu aspirină și clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg la pacienții ≤75 de ani urmată de o doză de întreținere de 75 mg/zi). Prasugrelul și ticagrelorul nu au fost studiate la pacienții cu STEMI tratați cu fibrinolitic, ei nefiind în prezent recomandați în acest context. Tratamentul anticoagulant este recomandat pacienților cu STEMI tratați cu fibrinolitic, în timpul și după fibrinoliză, până la efectuarea procedurii de revascularizare sau, în lipsa acesteia, pentru cel puțin 48 de ore sau pe durata spitalizării până la 8 zile. Ca regimuri anticoagulante sunt recomandate enoxaparina sau heparina nefracționată în doze ajustate în funcție de vârstă, greutate și funcția renală (Tabelul 2.4). Studiile clinice au demonstrat un beneficiu net al enoxaparinei versus heparină nefracționată în ceea ce privește mortalitatea și rata de reinfarctizare.12 La pacienții tratați cu streptokinază se poate administra fondaparina i.v. în bolus, apoi s.c. la 24 de ore.8
Tabelul 7.4. Tratamentul anticoagulant asociat terapiei fibrinolitice (după [8])
În cazul pacienților care nu beneficiază de terapie de reperfuzie se recomandă ca terapia antitrombotică să fie administrată cât mai precoce. Aceasta constă în administrarea terapiei antiplachetare duble cu aspirină și clopidogrel și a tratamentului anticoagulant cu heparină
nefracționată, enoxaparină sau fondaparina în doze similare cu cele menționate pentru pacienții tratați cu fibrinolitic.8
Terapia medicală. Beta-blocantele. Administrarea i.v. a beta-blocantelor în faza acută a STEMI nu se recomandă decât pentru pacienții tahicardici și cu TA crescută la prezentare și este contraindicată la pacienții cu hipotensiune și semne de insuficiență cardiacă.8 Folosirea în faza acută în administrare per os s-a dovedit benefică doar la pacienții cu risc mic, stabili hemodinamic. Tratamentul pe termen lung trebuie luat în considerare la toți pacienții încă din perioada spitalizării, în lipsa contraindicațiilor. La pacienții cu STEMI și disfuncție VS sau insuficiență cardiacă, beta- blocantele au un beneficiu cert, demonstrat pe termen lung, ele fiind recomandate în administrare orală imediat după stabilizarea pacientului. Dintre beta-blocante, principalele studii clinice la pacienții cu STEMI au fost efectuate cu metoprolol, bisoprolol și carvedilol.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC) și blocanții receptorilor de angiotensină (sartani). Inhibiția sistemului renină-angiotensină-aldosteron are un efect favorabil demonstrat asupra remodelării VS, cu reducerea fenomenelor de insuficiență cardiacă și îmbunătățirea statusului hemodinamic.2 Administrarea IEC este recomandată tuturor pacienților cu STEMI indiferent de risc. Se recomandă administrarea precoce a IEC (captopril, ramipril, lisinopril, zofenopril, trandolapril și perindopril), în primele 24 de ore, pacienților cu STEMI cu disfuncție sistolică VS sau care au prezentat fenomene de insuficiență cardiacă precoce post-infarct, cu diabet zaharat sau STEMI anterior, în absența contraindicațiilor.8 Administrarea unui sartan (preferabil valsartan) este o alternativă la IEC, în cazul pacienților care nu tolerează IEC.8
Antagoniștii de aldosteron. Eplerenona, un blocant selectiv al adosteronului, s-a dovedit eficient la pacienții cu STEMI. Datele din literatura susțin folosirea eplerenonei la pacienții post STEMI, în condițiile existenței disfuncției VS sau a insuficienței cardiace sau a diabetului zaharat, în absența insuficienței renale sau a hiperpotasemiei. Monitorizarea de rutină a potasiului seric este obligatorie.
Hipolipemiantele. Statinele și-au demonstrat un beneficiu cert în reducerea evenimentelor ischemice și scăderea mortalității și sunt indicate tuturor pacienților cu STEMI, indiferent de nivelul colesterolului, inițiate cât mai repede în doze mari, pentru a avea un beneficiu clinic precoce și susținut8. Valoarea țintă pentru LDL-Colesterol este de <70 mg/dl. Cele mai multe dovezi susțin utilizarea atorvastatinei în doze de 80 mg/zi la pacienții cu STEMI, dacă aceasta este bine tolerată.13 Tratamentul cu ezetimib reprezintă o alternativă la pacienții care nu tolerează statinele.
Nitrații. Folosirea de rutină a nitraților i.v. în STEMI nu are beneficii demonstrate și nu este recomandată. Aceștia pot fi utili în faza acută a STEMI la pacienții cu hipertensiune arterială sau cu insuficiență VS, în lipsa hipotensiuniii arteriale și a infarctului de ventricul drept. Pe termen lung pot fi utili în administrare orală pentru controlul simptomatologiei anginoase.
Blocantele canalelor de calciu. În ciuda efectului lor antiischemic, nu s-au dovedit eficiente în faza acută a STEMI, existând chiar date care susțin un efect de creștere al mortalității2. Administrarea lor în faza acută a STEMI nu este recomandată. Pe termen lung, utilizarea verapamilului la pacienții cu contraindicații la beta-blocante ar putea fi utilă pentru prevenirea reinfarctizării și a decesului la pacienții fără insuficiență cardiacă.8
Prevenția secundară
Schimbarea stilului de viață. Pacienții care au suferit un STEMI au risc mai mare decât populația generală de a repeta evenimente coronariene cu potențial fatal.2 Un rol important în prevenția secundară îl ocupă măsurile de schimbare a stilului de viață, si anume:
Incetarea fumatului reprezinta cea mai importantă măsură de prevenție secundară.8 Pacienții trebuie informați asupra efectelor pro-trombotice ale fumatului, creșterea riscului de evenimente coronariene și asistați în tentativa de renunțare la fumat; poate fi folosit tratamentul substitutiv nicotinic, bupropiona, antidepresivele și patch-urile cu nicotină.
Dieta și controlul ponderal, cu ajustarea aportului caloric pentru a evita greutatea excesivă. Se recomanda consumul crescut de fructe și legume, cereale integrale, pește, carne albă și produse degresate, înlocuirea grăsimilor saturate și trans cu grăsimi mono- și poli- nesaturate din legume și surse marine, precum și reducerea grăsimilor la <30% din aportul caloric total.
Exercițiul fizic este recomandat pentru recuperarea pacienților postinfarct dar și ca prevenție secundară, fiind asociat cu o reducere cu 26% a mortalității cardiace.8
Controlul valorilor tensionale, diabetului zaharat și al lipidelor serice.
Medicația recomandată în prevenția secundară (beta-blocante, IEC/sartani, antagonisti de aldosteron, hipolipemiante) a fost discutată anterior. În ceea ce privește medicația antiagregantă plachetară, aspirina (75-100 mg/zi) trebuie administrată tuturor pacienților cu STEMI pe termen indefinit. Pacienții care nu tolerează aspirina trebuie să primească clopidogrel 75 mg/zi. Terapia antiagregantă dublă trebuie continuată până la 1 an. Tratamentul anticoagulant oral pe termen lung este recomandat pacienților cu tromboză intraventriculară pentru cel puțin 3 luni și pe termen indefinit pacienților cu fibrilație atrială sau proteze mecanice. Dacă pacientul necesită atât dublă antiagregare plachetară cât și tratament anticoagulant oral, durata terapii antiagregante duble trebuie scurtată pentru a reduce riscul de sângerare.
Complicațiile STEMI
Insuficiența cardiacă. Disfuncția VS este frecventă la pacienții cu STEMI, severitatea acesteia corelându-se cu dimensiunea infarctului. Insuficiența cardiacă poate fi și urmarea complicațiilor mecanice ale STEMI sau a tulburărilor de ritm. Reprezintă cel mai important predictor al mortalității după producerea unui STEMI.8 În funcție de semnele clinice și parametrii hemodinamici pacienții cu STEMI sunt încadrați într-una dintre clasele Killip și Forrester amintite anterior, tratamentul aplicat fiind individualizat în funcție de valorile TA și prezența stazei pulmonare. Astfel, la pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară (clasa Killip II) se administrează oxigen, diuretice de ansă (furosemid i.v.), nitrați i.v., în funcție de valorile TA; tratamentul cu IEC (sau sartani, dacă IEC nu este tolerat), trebuie inițiat în primele 24 de ore în absența hipotensiunii, hipovolemiei sau insuficienței renale semnificative.8 La pacienții cu edem pulmonar (clasa Killip
III) se administrează morfină i.v., care reduce presarcina, precum și dispneea și anxietatea; în ab- sența hipotensiunii arteriale (TA sistolică > 90 mmHg) se inițiază tratament cu nitrați i.v. și diuretic de ansă; in funcție de valorile TA se poate administra medicație inotrop pozitivă sau/și vasopresoare (dopamină, dacă TA <90 mmHg, sau dobutamină sau levosimendan, dacă TA >90 mmHg). Pentru pacienții cu edem pulmonar acut refractar la tratamentul medicamentos se indică ventilația cu presiune pozitivă, iar în cazul în care se menține hipoxia sau există semne de epuizare respiratorie cu hipercapnie este necesară intubarea orotraheală și suportul respirator invaziv. În toate cazurile este indicată revascularizarea miocardică de urgență dacă ea nu a fost efectuată în prealabil.8 La pacienții în șoc cardiogen (clasa Killip IV) se încearcă stabilizarea pacientului prin tratament inotrop pozitiv și vasopresor, pentru a menține o TA >90 mmHg. Se recomandă în toate cazurile în care este posibil transferul către un centru terțiar de cardiologie și revascularizare miocardică de urgență prin angioplastie sau chiar by-pass aortocoronarian.
Infarctul de ventricul drept (VD) este cel mai frecvent asociat cu STEMI inferior și are un tablou ce poate varia de la o disfuncție ușoară de VD până la tablou clinic și hemodinamic de șoc
cardiogen. De obicei recuperarea este completă, peretele VD fiind subțire (cu un necesar scăzut de oxigen) și irigat și de ramuri colaterale din artera descendentă anterioară. Cel mai frecvent se prezintă cu hipotensiune, lipsa stazei pulmonare și creșterea presiunii venoase centrale. Electrocardiograma arată supradenivelare de segment ST în derivațiile V1-V4R iar ecocardiografia demonstrează dilatarea și disfuncția VD. Tratamentul trebuie să includă fluide i.v. administrate rapid cu monitorizarea hemodinamică atentă, pentru menținerea umplerii eficiente a VD. Diureticele și vasodilatatoarele trebuie evitate, ele agravând hipotensiunea arterială.
Complicațiile mecanice. Aceste complicații implică ruptura țesutului infarctat, pot să apară între 1-14 zile de la debutul infarctului, mai frecvent în primele 3-5 zile 2 și au scăzut ca incidență în ultimii ani, odată cu aplicarea noilor strategii de management în STEMI.8 Au un tablou clinic de cele mai multe ori dramatic, uneori cu evoluție rapidă către deces și necesită intervenție chirurgicală de urgență. Ruptura peretelui liber ventricular este de obicei fatală, în câteva minute conducând la hemopericard și tamponadă cardiacă cu colaps cardiovascular si disociație electromecanică (activitate electrică pastrata, cu pierderea debitului cardiac și a pulsului). Ruptura subacută, în doi timpi, cu formarea de tromb sau adeziuni care închid într-o primă fază soluția de continuitate de la nivelul peretelui liber ventricular, oferă uneori timpul necesar pentru realizarea intervenției chirurgicale. Ruptura septului interventricular poate duce la deteriorare clinică brutală și severă și este confirmată de auscultația unui suflu sistolic intens. În cazul STEMI anterioare ruptura septului interventricular este de regulă localizată la nivel apical, în timp ce în infarctele inferioare se produce de regulă ruptura septului la nivel bazal, asociată cu tulburări de conducere și cu un prognostic mai defavorabil.2 Ruptura de mușchi papilar survine mai frecvent la nivelul mușchiului papilar posteromedial și complică STEMI inferior. Ruptura completă a mușchiului papilar este incompatibilă cu supraviețuirea, ea conducând la apariția unei regurgitări mitrale masive, imposibil de tolerat hemodinamic. Ruptura unei porțiuni a mușchiului papilar, de obicei vârful acestuia, este mai frecvent întâlnită și duce la apariția unei regurgitări mitrale acute severe. Clinic, ruptura de mușchi papilar se manifestă prin apariția unui suflu holosistolic și a fenomenelor de insuficiență VS cu deteriorare hemodinamică, ca și ruptura septului interventricular. Diagnosticul diferențial este facilitat de ecocardiografie.
Aritmiile și tulburările de conducere. Cel mai frecvent mecanism incriminat în apariția aritmiilor în faza acută a STEMI este mecanismul de reintrare în contextul inomogenității electrice a miocardului ischemic2. Extrasistolele ventriculare sunt frecvente în faza inițială a STEMI. Indiferent de complexitatea lor nu necesită terapie specifică.8 Tahicardia ventriculară (TV) nesusținută (sub 30 de secunde) și ritmul idioventricular accelerat, survenind în contextul unui STEMI, nu prezic neapărat apariția fibrilației ventriculare (FV) precoce și nu necesită tratament antiaritmic profilactic. Cardioversia electrică este întotdeauna indicată în cazul TV cu instabilitate hemodinamică sau al TV persistente. La pacienții stabili hemodinamic se poate încerca conversia farmacologică prin administrarea antiaritmicelor i.v. (amiodaronă, sotalol, lidocaină), dar eficiența acestora este scăzută. Amiodarona este singurul antiaritmic care se poate administra fără efecte proaritmice severe la pacienții cu disfuncție VS.8 Incidența FV la pacienții cu STEMI în primele 48 de ore de la debut a scăzut în ultimii ani, odată cu folosirea frecventă a terapiei de reperfuzie și a beta-blocantelor. Aceasta are un prognostic mai bun decât FV tardivă, care survine la peste 48 de ore de la debutul STEMI și se asociază de cele mai multe ori cu prezența infarctelor întinse, cu disfuncție sistolică VS și cu mortalitate crescută.8 Pacienții cu disfuncție sistolică VS severă, supraviețuitorii unei FV sau TV susținute cu deteriorare hemodinamică care survin la peste 24-48 de ore de la debutul STEMI au indicație de implantare a unui defibrilator cardiac, măsură care scade semnificativ mortalitatea pe termen lung comparativ cu tratamentul cu antiaritmice.14
Dintre aritmiile supraventriculare, cea mai frecventă la pacienții cu STEMI este fibrilația atrială, care complică de cele mai multe ori infarctele întinse, cu disfuncție VS.1 În cazul în care instalarea fibrilației atriale conduce la instabilitate hemodinamică se recomandă cardioversia rapidă. Bradicardia sinusală este frecventă în prima oră, în special în STEMI inferioare. Dacă se asociază cu degradare hemodinamică (hipotensiune severă) se recomandă tratament cu atropină i.v. sau stimulare cardiacă temporară în cazul absenței răspunsului la atropină.8 Ischemia severă în cadrul STEMI poate produce tulburări de conducere la orice nivel al nodului atrioventricular și al sistemului de conducere intraventricular. Blocul atrioventricular (BAV) de gradul I nu necesită tratament. BAV de gradul II tip 1 se asociază de obicei cu STEMI inferior și rar are impact hemodinamic. BAV de grad înalt sau BAV complet au o semnificație diferită în funcție de localizarea STEMI. Astfel BAV asociat STEMI inferior este de obicei tranzitoriu, cu complexe QRS înguste, cu ritm de scăpare peste 40/minut și nu se asociază cu creșterea mortalității, în timp ce BAV asociat STEMI anterior este mai frecvent localizat infranodal și se asociază cu un ritm de scăpare instabil, cu complexe QRS largi, secundar unei necroze miocardice extinse. BRS nou apărut indică necroză anterioară întinsă cu probabilitate mare de a dezvolta BAV complet și insuficiență cardiacă. BAV de grad înalt sau complet necesită stimulare temporară dacă se însoțesc de hipotensiune sau insuficiență cardiacă. Stimularea permanentă este indicată la pacienții la care persistă BAV complet, la cei cu BAV de grad II care asociază și bloc de ramură și la cei cu BAV de
grad II sau complet tranzitor asociat cu bloc de ramură nou instalat.15
Pericardita acută poate complica STEMI cu necroză transmurală, incidența ei fiind în scădere în prezent. Clinic, apare durere toracică cu caracter de junghi influențată de poziția corpului și respirație. Se însoțește deseori de frecătură pericardică. Răspunde la tratament cu doze mari de aspirină, paracetamol și colchicină. Corticoterapia și antinflamatoarele nesteroidiene trebuie evitate, ele interferând cu formarea cicatricei postinfarct.
Anevrismul VS apare cel mai frecvent ca urmare a infarctelor anterioare printr-un proces de remodelare VS patologică și se însoțește de apariția sau agravarea insuficienței cardiace, complicații aritmice și tromboză intraventriculară cu risc de embolii sistemice.
Bibliografie
Călin C. Infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST. În: Ginghină C. Mic tratat de cardiologie, Ed Academiei Române, 2010;p.285-328.
Antman EM, Braunwald E. ST-Elevation Myocardial Infarction: Pathology, Pathophysiology, and Clinical Features. In: Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed. Saunders Elsevier, 2007;p.1207-1230.
Killip III T, Kimball JT. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two year experience with 250 patients. Am J Cardiol 1967;20:457-465.
The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:673–82.
Forrester JS, Diamond GA, Swan HJ. Correlative classification of clinical and hemodynamic function after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1977;39:137–145.
Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Universal Definition of Myocardial. Third universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2012;33:2551-67.
Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction; A report of the American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of patients with acute myocardial infarction). J Am Coll Cardiol 2004;44:E1-E211.
Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012;33:2569-619.
Boersma E. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary intervention and in-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction patients. Eur Heart J 2006;27:779-788.
Deleanu D. Angioplastia coronariană percutană în infarctul miocardic acut si angină instabilă postinfarct. Teză de doctorat. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București, 2006.
Van de Werf F, Barron HV, Armstrong PW, et al. Incidence and predictors of bleeding events after fibrinolytic therapy with fibrin-specific agents: a comparison of TNK-tPA and rt-PA. Eur Heart J 2001;22:2253–2261.
White HD, Braunwald E, Murphy SA, et al. Enoxaparin vs. unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction in elderly and younger patients: results from ExTRACT-TIMI 25. Eur Heart J 2007;28:1066–1071.
Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495–1504.
Lee DS, Green LD, Liu PP, Dorian P, Newman DM, Grant FC, Tu JV, Alter DA. Effectiveness of implantable defibrillators for preventing arrhythmic events and death: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2003;41:1573–1582.
Vardas PE, Auricchio A, Blanc JJ, et al. Guidelines for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: The Task Force for Cardiac Pacing and Cardiac Resynchronization Therapy of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2007;28:2256–2295.
SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE FĂRĂ SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST
Dragoș Vinereanu, Nicolae Florescu, Claudiu Stoicescu, Cristian Udroiu, Vlad Vintilă
Definiții
Termenul general de sindroame coronariene acute (SCA) cuprinde un spectru larg de prezentări clinice care variază de la angina de efort agravată la infarctul miocardic acut (IMA) și angina pectorală postinfarct. În funcție de modificările electrocardiogramei (ECG) și nivelul markerilor serici care detectează necroza miocardică, SCA pot fi încadrate in:
angină instabilă (în care modificările ECG sunt variate și pot include și prezența supradenivelării tranzitorii de segment ST);
IMA (cu sau fără supradenivelare de segment ST, în funcție de aspectul ECG). Electrocardiograma în 12 derivații este investigația cheie pentru încadrarea pacienților cu
IMA în cele două tipuri principale: cu supradenivelare persistentă de segment ST (ST Elevation Myocardial Infarction, STEMI) sau fără supradenivelare de segment ST (non-ST), element extrem de important pentru stabilirea terapiei ulterioare.
Infarctul miocardic acut reprezintă necroza miocardică datorată unei ischemii miocardice acute prelungite. Termenul de IMA trebuie folosit doar dacă există dovada necrozei miocardice într- un context clinic sugestiv pentru ischemie miocardică. Necroza miocardică poate fi demonstrată prin:
detectarea creșterii în sânge a markerilor de necroză miocardică;
demonstrarea pierderii de miocard viabil folosind diverse metode imagistice;
detectarea prezenței undelor Q patologice noi pe ECG;
examen morfopatologic.
Metodele biochimice și imagistice actuale permit detectarea unor zone mici de miocard necrozat, ceea ce a condus la elaborarea de către cele mai importante societăți de cardiologie a unor criterii bine stabilite de definiție a IMA. Dintre acestea, în practica clinică diagnosticul de IMA se stabilește cel mai frecvent prin detectarea creșterii și/sau scăderii markerilor de necroză miocardică (preferabil troponina) împreună cu cel puțin unul dintre următoarele:
simptome de ischemie miocardică;
modificări ECG sugestive pentru ischemie nouă: modificări noi de segment ST-T sau bloc de ramură stângă (BRS) nou apărut;
apariția de unde Q patologice pe ECG;
dovada imagistică a unei pierderi recente de miocard viabil sau apariția unei modificări noi a cineticii peretelui ventriculului stâng (VS).
Diagnosticul de IMA se poate stabili în anumite condiții și la pacienții cu moarte subită cardiacă, chiar în absența detectării nivelului markerilor de necroză miocardică, dacă există simptome sugestive de ischemie miocardică însoțite de o supradenivelare recentă de segment ST sau de BRS nou apărut și/sau dovada de tromb proaspăt la coronarografie și/sau la autopsie.
Incidența sindroamelor coronariene acute (SCA) fără supradenivelare de segment ST (SCA non-ST) în populație este în jur de 3 la 1000 locuitori, depășind incidența infarctului miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI).1 La nivel european, mortalitatea inițială, în spital, este de 3-5%; ea este mai mică decât la pacientii cu STEMI (de cca.7%). După 6 luni, rata de mortalitate se
egalizează (12-13%) pentru ambele forme de sindroame coronariene acute, SCA non-ST și STEMI.2 La distanță, prognosticul pacienților cu SCA non-ST rămâne mai rezervat decât al pacienților cu STEMI, la acesta contribuind vârsta pacienților si comorbiditățile, în special diabetul zaharat și boala cronică de rinichi.
Fiziopatologie
SCA includ o paletă largă de situa’ii clinice al c[ror mecanism principal este ischemia miocardică, caracterizat[ prin reducerea brutală, acută sau subacută, a perfuziei miocardice. Aceasta apare prin ruptura sau fisura unei placi coronariene aterosclerotice, peste care se suprapun diverse grade de tromboză coronariană, embolizare distală și vasoconstricție (Figura 7.4.).3,4 Astfel:
tromboza coronariană acută și non-ocluzivă, suprapusă pe o placa de aterom complicată (ruptă sau fisurată), apare ]n cazul placilor vulnerabile, de tip fibro-aterom, cu înveliș fibros subțire și miez lipidic bogat, ce apar de obicei la subiecții cu disfuncție endotelială, inflamație pan- coronariană și/sau aterotromboză accelerată;
vasospasmul coronarian este frecvent asociat; reprezintă mecanismul principal în angina Prinzmetal (spasm intens focal pe o artera coronară epicardică, afectată aterosclerotic), precum și în angina microvasculară.
Există și forma ne-aterosclerotică, cele mai frecvente cauze fiind anomaliile coronariene, traumatismele toracice complicate cu hematom sau disecție coronariană sau/și aortică, vasculitele cu determinare coronariană (boala Takayasu), emboliile coronariene (fibrilația atrială, aortita lue- tică, depresurizare bruscă la scafandrii de adâncime), precum și consumul de droguri vasoactive (cocaină). SCA pot fi precipitate de factori extracoronarieni ce determină: (1) creșterea consumului miocardic de oxigen (febră, tahiaritmii, tireotoxicoză); (2) reducerea fluxului coronarian (hipoten- siune arterială prelungită); (3) sau reducerea eliberarii de oxigen la nivel miocardic (anemie sau hipoxemie de diverse cauze).
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv, precum și stratificarea riscului de deces și de evenimente cardiace ischemice non-fatale, la pacientii cu simptomatologie sugestivă pentru SCA se face pe baza anamnezei, examenului clinic, ECG-ului și a determinarii markerilor cardiaci. Diagnosticul initial al unui SCA fara supradenivelare de segment ST este un diagnostic de excludere, bazat pe lipsa unei supradenivelări persistente de ST pe ECG. Ulterior, diferentierea dintre SCA non-ST si angina instabila se va face pe baza markerilor de necroza miocardica. Investigațiile imagistice se vor utiliza pentru a confirma sau infirma diagnosticele diferențiale.4,6,11
Prezentarea clinică. Durerea coronariană tipică este simptomul principal. Este obligatoriu să se facă diagnosticul diferential cu alte cauze de durere toracică, cum ar fi embolia pulmonară, disectia de aortă, pericarditele, pneumotoraxul, pneumonia, pleureziile, etc. Există câteva forme clinice particulare în SCA non-ST:5
Angina de novo sau cu debut recent (mai puțin de 30 de zile) la o persoană care nu are istoric de boală coronariană; această formă are o frecvență ridicată (până la 20% din formele de prezentare) și evoluază adesea (20-25% din cazuri) spre infarct de miocard.
Angina agravată sau crescendo este caracterizată de accese dureroase mai intense și mai numeroase sau cu durată mai prelungită, la eforturi mai mici sau în condiții altă dată neutre (emoții, frig, postprandial etc); intensificarea simptomelor și răspunsul tardiv la nitroglicerină reprezintă elemente de risc crescut.
Angina de repaus, uneori nocturnă, alteori prelungita (cu durată de peste 15 minute), de obicei fără un factor declanșator; apariția ei la un anginos vechi, cu repetarea zilnică și cu intensitate crescută reprezintă elemente de risc crescut.
Angina post infarct precoce (în primele 30 de zile de la un infarct miocardic) reprezintă un alt tip particular, cu risc foarte înalt. Apariția ei la pacientul ne-revascularizat intervențional reprezinta o indicație fermă ca pacientul respectiv sa fie trimis de urgență către un laborator de cateterism cardiac.
Angina post revascularizare coronariaă,, indiferent de momentul apariției sau de motivul care a dus inițial la revascularizare, este de asemenea încadrată în formele clinice de SCA non-ST.
Figura 7.4. Procesul fiziopatologic al ocluziei trombotice. Modificat după Crawford 2004.
Există de asemenea forme clinice atipice în SCA, cum ar fi durerea toracică nespecifică sau asa-zisele echivalente de durere, cum ar fi dispneea progresivă, fatigabilitatea neexplicată, manifestări de insuficiență ventriculară stângă. Prezentările atipice sunt mai frecvente la pacienții peste 75 de ani, femei, diabetici sau cei cu boală renală cronică.5,6
Braunwald a propus o clasificare bazată pe severitatea simptomelor, circumstanșelor de apariție ale episoadelor de angină și intensitatea tratamentului, după cum urmează:
Severitatea anginei:
Debut recent, sever sau accelerat. Fără durere în repaus în ultimele luni.
Angina pectorala în repaus apărută în ultima lună (fără episoade anginoase în ultimele 48 ore). III Angina pectorala în repaus și acută (cu episoade anginoase în ultimele 48 de ore) Circumstanțele clinice:
Angină instabilă secundară (în anemie, infecție, febră, etc.). Are loc în prezența unor condiții extracardiace particulare, care intensifică ischemia miocardică.
Angină instabilă primară.
Angină post infarct (<2 săptămâni).
Intensitatea tratamentului:
Fără tratament sau tratament minim.
Simptomele nu dispar sub tratamentul medicamentos standard.
Simptomele persistă chiar și sub tratamentul maxim tolerat cu beta-blocanți, nitrați și blocanți ai canalelor de calciu.
Modalitatea de a combina cele trei categorii descrise mai sus este utilă în clasificarea SCA non-ST; spre exemplu, tipul III C 3 Braunwald descrie angina de repaus, aparută precoce post infarct, sub tratament maximal.7,8
Examenul fizic este frecvent normal când se efectuează în afara episoadelor anginoase. Exită câteva semne care reprezinta criterii de risc înalt, cum ar fi galopul ventricular, suflul sistolic de regurgitare mitrală (prin insuficiență mitrală ischemică), aritmiile ventriculare sau supraventri- culare, semnele de insuficiență cardiacă sau instabilitatea hemodinamica. Pot fi prezente, de asemenea, semnele de ateroscleroză periferică sau cerebrovasculară sau elemente clinice de pato- logie asociată care ar putea favoriza apariția anginei pectorale instabile secundare cum ar fi: anemie, hipertiroidie, insuficiență respiratorie, infecție cu localizare variată, febră de diverse cauze, etc.4,5
Electrocardiograma (ECG) are valoare diagnostică de primă linie în evaluarea pacienților cu suspiciune de SCA. ECG-ul standard în 12 derivatii trebuie obținut și interpretat în primele 10 minute de la primul contact medical. Dacă ECG-ul inițial este normal sau neconcludent, și pacientul redevine simptomatic, înregistrări seriate ale ECG in timpul durerii trebuie obținute și comparate cu traseul electric din afara simptomelor. Comparația cu înregistrările ECG anterioare, dacă sunt disponibile, este importantă mai ales la pacientii cu hipertrofie ventriculară stângă sau infarct miocardic în antecedente. Înregistrarile ECG trebuie repetate la 3 ore, 6-9 ore și la 24 de ore după prezentare, în caz de recurență a anginei, precum și înainte de externare. Derivațiile suplimentare (V7-V9) și precordiale drepte sunt frecvent necesare pentru diagnosticul ischemiei în teritoriul arterei circumflexe sau în teritoriul ventriculului drept. Modificarile ECG caracteristice în SCA non-ST sunt (Figura 7.5):
subdenivelări de segment ST;
modificări de undă T;
supradenivelare tranzitorie ≤30 de min. de segment ST;
blocuri de ramură tranzitorii în timpul accesului anginos.
De menționat că ECG-ul initial complet normal nu exclude posibilitatea de SCA, iar modificările dinamice de ST-T reprezintă un criteriu de risc inalt. Testul ECG de efort este recomandat la pacienții cu durere toracica care sugerează un SCA, dar cu ECG de repaus și markeri cardiaci normale in mod repetat.4,5
Markerii cardiaci – troponinele T și I au un rol central în diagnosticul și stratificarea riscului, făcând distincția între angina instabila și SCA non-ST, așa cum am arătat mai sus. Ele sunt mai specifice și mai sensibile decat markerii tradiționali (CK, CK-MB și mioglobina). Nu există practic diferențe importante între semnificația troponinei I sau T. În SCA non-ST creșterea troponinelor reflectă leziune miocardică secundară embolizării distale de la nivelul trombilor bogați în plachete din placa ruptă sau fisurata. În consecință, troponinele pot fi considerate un marker al trombozei coronariene active, reprezentând un criteriu de risc înalt. La pacienții cu SCA non-ST creșterea de troponine survine la 4-6 ore de la debutul simptomelor, iar troponinele rămân crescute pâna la 2 săptămani. Determinarile de troponine se realizează la momentul prezentării și, dacă prima determinare este negativă, se repetă la 3-6 ore și la 12 ore de la prezentare. Dacă este disponibilă, se recomandă determinarea troponinei înalt-sensibile („high-sensitive troponin”) la momentul prezentării la spital și cu re-testare la 3 ore. Trebuie avut în vedere diagnosticul diferențial cu alte cauze care determină creșteri de troponine, cum ar fi insuficiența renală acută sau cronică, insuficiența cardiacă congestivă severă, criza hipertensivă, tahi- sau bradiaritmiile, embolia pulmonară, miocardita, accidentul vascular cerebral sau hemoragia subarahnoidiană, disecția de aortă, sindromul de balonizare apicală (cardiomiopatia Tako-Tsubo), pacienți critici, cu sepsis sau arsuri întinse.4,5
Figura 7.5. Modificări ECG caracteristice pentru SCA non-ST. Subdenivelare de segment ST în teritoriul antero-lateral.
Explorările imagistice. Ecocardiografia reprezintă cea mai importantă tehnică imagistică neinvazivă în SCA. Este recomandată de rutină, la toți pacienții cu suspiciune de SCA, înca din camera de gardă. Permite evaluarea funcției sistolice a ventriculului stâng, identificarea tulburarilor tranzitorii de cinetică segmentară, precum și a regurgitării mitrale dinamice din timpul episoadelor ischemice. Ecocardiografia permite diagnosticul diferențial cu disecția de aortă, embolia pulmonară, stenoza aortică, cardiomiopatia hipertofică și cu pericardita. Ecocardiografia de stress sau scintigrafia miocardică de perfuzie sunt recomandate la pacienții cu durere toracica care sugerează un SCA, dar cu ECG de repaus și markeri cardiaci normale în mod repetat, la care testul ECG de efort nu poate fi făcut sau este neconcludent. IRM cardiac este rar indicat, de obicei în cazurile care necesită diagnosticul diferențial cu miocarditele. Tomografia computerizată cu secțiuni multiple este de asemenea rar indicată din cauza accesului dificil și a costurilor mari; permite vizualizarea neinvazivă a arterelor coronare și poate fi utilă pentru diagnosticul de excludere al bolii coronariene aterosclerotice sau a unor anomalii coronarien.4,5
Figura 7.6. Stenoza subocluzivă de arteră coronară dreaptă, la pacient
cu SCA non-ST, cu modificări pe electrocardiogramă în teritoriul inferior.
Coronarografia reprezintă standardul de aur pentru identificarea prezenței și severității bolii coronariene (Figura 7.6.). Permite de asemenea evaluarea concomitentă a funcției ventricului stâng prin ventriculografie. Trebuie efectuată de urgență (vezi detaliile la tratament), în scop diagnostic, în urmatoarele situații: (1) pacienți cu SCA-nonST cu risc înalt (vezi mai jos); (2) pacienți cu angină recurentă și modificari dinamice ST-T sau troponine crescute (în absența modificărilor ECG); (3) pacienți cu diagnostic diferențial neclar în pofida examinarilor imagistice neinvazive. La pacienții
cu SCA non-ST, coronarografia evidentiază leziuni semnificative (stenoze cu diametru >50%) univasculare în 30-40% din cazuri, multivasculare la 45-60% din cazuri și leziuni de trunchi comun de artera coronara stângă în 4-8% din cazuri; 10-15% dintre pacienții cu SCA non-ST prezintă artere coronare epicardice normale angiografic sau fără leziuni semnificative. Prezența afectării multivasculare și a trombusului intracoronarian reprezintă criterii de risc înalt.4,5,11,12
Diagnostic diferențial
SCA non-ST trebuie diferențiate de STEMI, de angina stabilă, precum și de alte condiții cardiace și extracardiace care produc dureri toracice (Tabelul 7.5.). Diferența dintre SCA-nonST și angina instabilă nu are o importanță deosebită, ambele condiții având o atitudine terapeutică similară.4,5,11,12
Tabelul 7.5. Principalele afecțiuni cardiace și non-cardiace care fac obiectul diagnosticului diferențial în SCA non-ST.
Stratificarea riscului
De îndată ce a fost pus diagnosticul de SCA non-ST, urmatorul pas este cel de încadrare într-o clasă de risc, cu scopul de a alege strategia terapeutica optimă, pentru prevenția și reducerea complicațiilor și îmbunătățirea prognosticului. Clasele de risc, conform clasificarii lui Topol,9,10 sunt urmatoarele:
Risc crescut implică cel puțin una dintre următoarele caracteristici: (1) accentuarea simptomelor ischemice în ultimele 48 de ore; (2) durere continuă prelungită (>20 minute) în repaus;
edem pulmonar, cauzat cel mai probabil de ischemie; (4) prezența de galop sau raluri noi/agravate; (5) prezența de hipotensiune, bradi- sau tahicardie; (6) prezența de suflu de regurgitare mitrală nou sau agravat; (7) prezența de artitmii ventriculare maligne; (8) angină de repaus cu modificări dinamice de ST ≥0.5 mm; (9) vârsta >75 de ani; (10) BRS/BRD nou aparute (sau presupus a fi nou); (11) funcție sistolică deprimată cu FE <40%; (12) nivele de troponină crescute.
Risc intermediar înseamna absența modificărilor enumerate mai sus, dar prezența oricăreia dintre următoarele: (1) infarct miocardic în antecedente; (2) istoric de boală arterială periferică sau cerebrovasculară; (3) angină prelungită (>20 de minute), ameliorată la repaus sau cu nitroglicerină;
angină pectorală nocturnă; (5) angină pectorală cu modificări dinamice de undă T; (6) unde Q patologice sau subdenivelare ST <1 mm în mai multe derivații; (7) vârsta >70 de ani; (8) nivele de troponină ușor crescute.
Risc scăzut înseamna absența modificărilor enumerate mai sus, dar prezența oricăreia dintre următoarele (în condițiile unui ECG normal sau nemodificat în timpul unui episod de disconfort toracic și a unor nivele de troponină normale): (1) creșterea frecvenței, severității sau a duratei anginei; (2) scăderea pragului anginos; (3) angină cu debut recent (între 2 săptămani și 2 luni).
Tratamentul
Masurile inițiale se adresează combaterii durerii prin administrare de:4
oxigen pe mască/sondă nazală 4-6 l/min, în special dacă SaO2 <90%;
nitroglicerină sublingual sau intravenos;
morfină 3-5 mg i.v., dacă durerea este severă.
Medicația antiischemică acționează prin reducerea consumului miocardic de oxigen (prin reducerea frecvenței cardiace, a tensiunii arteriale, a presarcinii și a contractilității miocardice) sau prin creșterea aportului miocardic de oxigen (prin vasodilatație coronariană).4
Beta-blocantele inhibă efectele miocardice ale catecolaminelor circulante și reduc consumul miocardic de oxigen. Tratamentul oral cu beta-blocante cardioselective (cum ar fi metoprolol, carvedilol, bisoprolol) este indicat la toți pacienții cu SCA non-ST, în special la cei cu disfuncție ventriculară stangă, în absența contraindicațiilor majore (bradicardia sau bloc atrioventricular de grad înalt, bronhospasm activ, hipotensiune, șoc cardiogen). Ținta tratamentului este dispariția durerii și menținerea frecvenței cardiace între 50-60 bpm.
Nitrații actionează prin urmatoarele mecanisme: (1) scad consumul miocardic de oxigen prin efect venodilatator, cu reducerea consecutivă a presarcinii; și (2) cresc aportul miocardic de oxigen prin vasodilatație coronariană (la nivelul coronarelor epicardice, coronarelor mici și colateralelor). La pacienții cu angina recurentă și/sau semne de insuficiență ventriculară stangă se recomandă nitroglicerina i.v. 12-24 de ore, cu evitarea hipotensiunii. Este contraindicată administrarea de nitrați la pacienții tratati cu inhibitori de 5-fosfodiesterază (sildenafil, vardenafil sau tadalafil) datorită riscului de vasodilatație excesivă și hipotensiune severă.
Blocantele canalelor de calciu. Dihidropiridinele (nifedipina, amlodipina, etc) au efect vasodilatator. Se recomandă utilizarea lor la pacienții care ramân simptomatici sub nitrați și beta- blocante. Nu se recomandă utilizarea de dihidropiridine cu acțiune scurtă datorită efectului vasodilatator brutal, urmat de stimulare simpatică reflexă, precum și datorită efectului de furt coronarian (produc vasodilatație numai pe arterele coronare epicardice). Non-dihidropiridinele (verapamil, diltiazem) au efect de reducere a contractilității miocardice. Se recomandă utilizarea lor la pacienții cu SCA non-ST și care prezintă contraindicații la administrarea de beta-blocante. Blocantele canalelor de calciu sunt recomandate de elecție la pacienții cu angină vasospastică. Sunt contraindicate la pacienții cu disfuncție ventriculară stangă, insuficienta cardiacă congestivă sau hipotensiune.
Medicția antiplachetaă.. Activarea plachetelor urmata de agregare joaca un rol dominant în propagarea trombozei arteriale și, în consecință, reprezintă o țintă terapeutică majoră în tratamentul SCA non-ST. Medicația antiplachetară trebuie inițiată cât mai precoce posibil, cu scopul reducerii complicațiilor ischemice majore și al evenimentelor aterotrombotice recurente.4,11,12
Aspirina inhibă COX-1, reduce formarea de tromboxan A2 și induce inhibiție plachetară permanentă; ca urmare, reduce apariția de infarct miocardic și riscul de deces la toți pacienții cu SCA non-ST. În absența contraindicațiilor majore (alergie la aspirină, sângerare gastrointestinală activă) aspirina trebuie administrată la toți pacienții, cu o doză inițiala de încarcare de 150-300 mg, urmată de o doză de mentinere de 75-100 mg pe termen lung.4,11
Inhibitorii receptorilor P2Y12 blochează legarea ADP și activarea plachetelor. Asocierea lor cu aspirina este recomandată la toți pacienții cu SCA non-ST. Tratamentul antiplachetar dual trebuie menținut pe o durată de 12 luni în absența contraindicațiilor, cum ar fi riscul excesiv de sângerare. La pacienții cu istoric de hemoragie gastrointestinală sau ulcer, sau cu factori de risc multipli pentru sângerare (infecție cu H. pylori, vârsta peste 65 de ani, tratament cu anticoagulante orale sau corticosteroizi), se recomandă utilizarea în combinație cu tratamentul antiplachetar dual a unui inhibitor de pompă de protoni (altul decat omeprazol, datorita unei posibile interactiuni cu clopidogrelul).4,11
Clopidogrelul este un inhibitor ireversibil al receptorilor P2Y12; intră în acțiune în 2-4 ore, efectul dureaza 3-10 zile și necesită oprirea cu cel puțin 5 zile înaintea unei intervenții chirurgicale majore. Dozele recomandate sunt doza de încarcare 300-600 mg, urmată de doza de întreținere 75 mg/zi. La pacienții tratați invaziv prin angioplatie coronariană cu implantarea de stent, care nu prezintă risc de sangerare, se recomandă o doză de încarcare de 600 mg. În caz de risc crescut de tromboză subacută de stent (dar fără risc de sângerare), se recomandă doza de întreținere dublă, de
150 mg/zi, în prima saptamană după intervenția coronariană percutană. Ghidurile actuale recomandă utilizarea clopidogrelului la pacienții cu SCA non-ST doar atunci când noii inhibitori de receptori P2Y12, prasugrelul sau ticagrelorul, nu sunt disponibili.4,11
Prasugrelul este un inhibitor ireversibil al receptorilor P2Y12, cu efect rapid (intra în acțiune în cca. 30 de minute) și care durează 5-7 zile. Are eficiență superioara clopidogrelului pe evenimentele cardiovasculare majore, dar cu prețul creșterii semnificative a riscului de sângerari majore. Dozele recomandate sunt: doza de încărcare de 60 mg și doza de întreținere de 10 mg/zi. Este recomandat la pacienții fără risc hemoragic major, fără accidente vasculare cerebrale/accidente ischemice tranzitorii în antecedente și <75 de ani, și care sunt supuși unei strategii invazive.11,12
Ticagrelorul este un inhibitor reversibil al receptorilor P2Y12, cu efect rapid (intră în acțiune în cca. 30 de minute) și durată de acțiune scurtă de cca. 3-4 zile. Are o eficiență superioară clopidogrelului în prevenirea evenimentelor aterotrombotice recurente și un profil de siguranță superior (risc hemoragic mai mic). Dozele recomandate sunt: doza de încarcare de 180 mg și doza de întreținere de 90 mgx2/zi. Este indicat la toți pacienții cu SCA non-ST cu risc intermediar și înalt, indiferent de strategia inițială de tratament, inclusiv la cei pre-tratați cronic cu clopidogrel.11,12 Inhibitorii de glicoproteină plachetară IIB/IIIA (abciximab, eptifibatide) blochează
calea finală a agregării plachetare (receptorul plachetar IIb/IIIa). Nu este recomandată folosirea lor de rutina, ci doar la pacienții tratați invaziv precoce și care prezintă criterii de risc ischemic înalt (troponine crescute, diabetici, trombus vizibil angiografic).
Medicația anticoagulantă. Anticoagulantele sunt utilizate în tratamentul SCA non-ST pentru reducerea riscului trombotic acut. Ele acționează prin reducerea generării și/sau activității trombinei. Medicația anticoagulantă, împreună cu tratamentul antiplachetar dual (aspirină + inhibitor receptor P2Y12) reprezintă prima linie de tratament medicamentos în SCA non-ST, în lipsa accesului la tratamentul intervențional. La pacienții tratați invaziv precoce, medicația anticoagulantă și antiplachetară reprezintă adjuvante obligatorii.4,11 Alegerea medicamentului anticoagulant se face după eficiență și după evaluarea riscului individual de sângerare. Dacă durata tratamentului antiplachetar dual în SCA non-ST este de 12 luni, indiferent dacă pacienții sunt stentați sau nu, durata tratamentului anticoagulant este diferită în funcție de strategia de tratament: la pacienții tratați conservator, anticoagularea se va menține pe toată perioada internarii; la cei tratați invaziv, anticoagularea se oprește dupa angioplastia coronariană, în absența altor indicații speciale.
După mecanismul de actiune, medicamentele anticoagulante pot fi clasificate astfel:
Inhibitori indirecti ai coagularii (necesită legarea de antitrombina III):
inhibitori indirecți ai trombinei:
heparina nefractionată (HNF);
heparinele cu greutate moleculara mică (HGMM), care inhibă însă predominant factorul Xa;
inhibitori indirecți ai factorului Xa:
fondaparina;
HGMM (inhibă factorul Xa și IIa în raport 2/1-4/1)
Inhibitori direcți ai coagularii:
inhibitori direcți ai trombinei:
bivalirudina
dabigatran (disponibil doar oral)
inhibitori direcți ai factorului Xa (disponibili doar oral):
apixaban
rivaroxaban
Heparina nefracționată (HNF) prezintă biodisponibilitate redusă, fiind necesară administrarea în perfuzie intravenoasă continuă. Are o fereastră terapeutică îngustă, necesitând monitorizare de laborator prin aPTT (timp de tromboplastină parțial activată), care trebuie menținut între 50 și 70 secunde. În caz de intervenție coronariană percutană, heparina se recomandă a se administra în funcție de greutatea corporala: 70-100 UI/kg (sau 50-60 UI/kg în combinație cu inhibitorii de glicoproteină IIb/IIIa), sub controlul ACT (timpul activat de coagulare) ce trebuie menținut la 250-350 de secunde (sau 200-250 de secunde în combinație cu inhibitorii de glicoproteină IIb/IIIa). În caz de atitudine conservatoare, HNF se poate folosi dacă enoxaparina sau fondaparina nu sunt disponibile, cu bolus inițial i.v. de 60-70 UI/kg (maxim 5000 UI intravenos), urmat de perfuzie continuă cu 12-15 UI/kg/ora (maxim 1000 UI/ora), timp de 48-72 de ore.4,11
Heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM), comparativ cu heparina nefracționată, au biodisponibilitate mare, se leagă mai puțin de proteinele plasmatice, și au un efect anticoagulant predictibil. In consecință, se pot administra subcutanat, nu necesită monitorizare de laborator și prezintă un risc mai mic de a induce trombocitopenie. In SCA non-ST, se recomandă administrarea de enoxaparină dacă nu există disponibilă fondaparina, în doză de 1 mg/kgx2/zi subcutanat (0.75 mg/kgx2/zi subcutanat la pacienții peste 75 de ani). La pacienții cu SCA non-ST pre-tratați cu enoxaparină și care sunt revascularizați intervențional nu se recomandă trecerea pe altă medicație anticoagulantă (HNF). Dacă doza de enoxaparină a fost administrată cu mai puțin de 8 ore înaintea procedurii de intervenție coronariană percutană, nu se utilizează o doză suplimentară; daca enoxaparina a fost administrată cu mai mult de 8 ore înaintea procedurii de intervenție coronariană percutană, se recomandă administrarea unei doze suplimentare de enoxaparină de 0.3 mg/kg intravenos.7,9 Majoritatea HGMM sunt contraindicate în insuficiența renală cu ClCr <30 ml/min. Totuși, enoxaparina poate fi administrată în doză zilnică unică (0,75-1 mg/kg subcutanat în funcție de vârstă) la pacienții cu insuficiență renală.
Fondaparina este un pentazaharid, care acționeaza inhibând selectiv și indirect factorul Xa. Are o biodisponibilitate înaltă (100%) după administrarea subcutanată și un timp de înjumatățire de 17 ore, care permite să fie administrată în doză zilnică unică. Se elimină renal, fiind contraindicată dacă ClCr <20 ml/min. Nu determină trombocitopenie și nu necesită monitorizare de laborator. În SCA non-ST fondaparina este anticoagulantul de primă alegere; se recomandă administrarea unei doze zilnice unice de 2,5 mg subcutanat. La pacienții tratați cu fondaparina și care urmează să
efectueze o intervenție coronariană percutană se recomandă administrarea unui bolus de heparină nefracționată de 85 UI/kg (sau 60 UI/kg în combinație cu inhibitorii de glicoproteină IIb/IIIA) în momentul intervenției. Aceasta este necesara pentru evitarea trombozei de cateter, care poate apare în cazul utilizării fondaparinei al carei efect anticoagulant nu e suficient de puternic pentru a bloca coagularea in vitro, produsa intra-cateter.4,11,12
Bivalirudina este recomandată ca alternativă la HNF + inhibitori de glicoproteină IIb/IIIa la pacienții care urmează o strategie invazivă precoce și prezintă un risc crescut de sângerare.
Revascularizarea coronariaă (intervențională sau chirurgicală) ameliorează rapid simptomatologia, reduce durata de spitalizare și îmbunătățește prognosticul, în mod particular la pacienții cu SCA non-ST cu risc înalt. De aceea, stratificarea precoce a riscului la pacienții cu SCA non-ST este esențială în alegerea strategiei optime de tratament.4,11,12
Astfel:
coronarografia de mare urgență <2 ore este recomandată la pacienții cu angină refractară, cu insuficiență ventriculară stângă acută, instabilitate hemodinamică sau aritmii ventriculare maligne;
coronarografia precoce <24 de ore este recomandată la toți pacienții cu risc înalt (Figura 7.7.);
coronarografia <72 de ore (asa zisa strategie invazivă) este indicată la toți pacienții cu angină recurentă, care prezintă modificări dinamice ST-T sau de troponine, precum și la pacienții cu diagnostic diferențial neclar în pofida examinarilor imagistice neinvazive.
Figura 7.7. Stenoză critică, ulcerată, de arteră descendentă anterioară, la pacient cu SCA non-ST, cu modifi- cări pe electrocardiogramă în terito- riul anterior, încadrat la risc înalt.
La pacienții cu risc intermediar, coronarografia este de obicei recomandată pe parcursul internării. La pacienții cu risc scăzut decizia de evaluare invazivă ulterioară prin coronarografie se va lua în funcție de prezența ischemiei inductibile la testele non-invazive de provocare a ischemiei (test ECG de efort, ecocardiografie de stres, scintigramă miocardică de perfuzie).
Strategia de revascularizare (intervenție coronariană percutană sau chirurgie) se stabilește în funcție de starea clinică, de extensia și severitatea leziunilor coronariene, de funcția ventriculului stâng și de comorbidități. Nu se recomandă evaluarea invazivă de rutina a pacienților cu SCA non- ST cu risc scăzut și nici revascularizarea leziunilor nesemnificative angiografic.4,11
Prevenția secundară
Întrucât necesarul de reinternare în spital după un SCA non-ST rămâne înalt (până la 20% dintre pacienți sunt spitalizați din nou în primul an), iar riscul de deces și infarct miocardic se menține la valori crescute, măsurile de prevenție secundară sunt deosebit de importante. Ele urmăresc încetinirea progresiei aterosclerozei, reducerea riscului de deces, de (re)infarctare și de insuficiență cardiacă congestivă.4
Măsurile terapeutice pe termen lung cuprind:
continuarea aspirinei 75-100 mg/zi, toată viața;
continuarea tratamentului antiplachetar dual timp de 12 luni;
administrarea de beta-blocant la pacienții cu disfuncție de ventricul stâng (FE <40%);
administrarea de inhibitor al enzimei de conversie, început din primele 24 de ore la pacienții cu FEVS <40%, precum și la pacienții cu insuficiență cardiacă, diabet xaharat, hipertensiune sau boală renală cronică; la pacienții care nu tolerează inhibitori ai enzimei de conversie, se recomandă utilizarea antagoniștilor receptorilor de angiotensină (sartani);
administrarea de antagoniști de aldosteron (spironolactonă/eplerenonă) la pacienții cu FE <35%
și diabet zaharat sau insuficiență cardiacă manifestă, în absența disfuncției renale sau a hiperkaliemiei;
administrarea de statine, inițiate cât mai precoce și continuate pe termen lung, având ca
țintă terapeutică nivele de LDL-colesterol <70 mg/dl;
măsuri de schimbare a stilului de viață, renunțarea la fumat și includerea într-un program de prevenție și reabilitare cardiacă.
Bibliografie
Yeh RW, Sidney S, Chandra M, et al. Population trends in the incidence and outcomes of acute myocardial infarction. N Engl J Med 2010;362:2155–2165.
Mandelzweig L, Battler A, Boyko V, et al. The second Euro Heart Survey on acute coronary syndromes: characteristics, treatment, and outcome of patients with ACS in Europe and the Mediterranean Basin in 2004. Eur Heart J 2006;27:2285–2293.
Shah PK, Falk E. In: Cardiology. Sub redactia: Crawford M, DiMarco JP, Paulus WJ, Elsevier 2004;3:213-22.
Hamm CW, Bassand JP, et al; on behalf of The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011;32:2999–3054.
Gherasim L. Medicina Interna. Ed a II a revizuită și adăugită. Editura Medicală București 2004;p. 823-47.
Hall R. Guidelines on management of unstable angina. Heart 2001;85:132
Braunwald E. Unstable angina. A classification. Circulation 1989;80:410-414
Braunwald E. Diagnosing and managing unstable angina. Agency for Health Care Policy and Research. Circulation 1994;90:613-622
Topol EJ, Grifin BP. Unstable angina and Non ST Segment Elevation Myocardial Infarction. In: Manual of Cardiovascular Medicine, 3rd edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 211-247.
Ginghina C. Mic Tratat de Cardiologie. Ed Academiei Romane, Bucuresti 2010;p.265-85.
Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2010;31:2501-2555.
Interventions for non-ST elevation acute coronary syndromes. In: Percutaneous Interventional Cardiovascular Medicine (editors: E. Eeckhout, PW Serruys, W Wijns, A Vahanian, M van Sambeek, R de Palma). The PCR-EAPCI Textbook 2012, vol. II;p.561-594.
8. HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ
Radu Căpâlneanu, Daniela Bedeleanu, Horia Roșianu, Adela Șerban, Lelia Strâmbu
Epidemiologie
Hipertensiunea arterială (HTA):
este afecțiunea cronică cea mai răspândită în Europa și Statele Unite
constituie cel mai frecvent motiv pentru consultația medicală ambulatorie
furnizează cel mai mare număr de rețete și medicamente prescrise
are o dublă calitate de boală și în același timp de factor de risc major pentru alte afecțiuni cardiace, cerebrale și renale
cu toate acestea, în general, rata de control a tensiunii arteriale nu depășește o treime din numărul pacienților hipertensivi, ceea ce explică creșterea incidenței insuficienței cardiace și a bolilor cronice renale, ambele în bună masură consecință a hipertensiunii arteriale. În particular, pacienții obezi, cu diabet zaharat, cunoscuți ca populație cu risc foarte mare cardiovascular, au o rată și mai redusă a controlului tensiunii arteriale (TA).1
HTA este un fenomen cantitativ a cărei definire este arbitrară și pragmatică.3 HTA se consideră în mod uzual atunci când valorile TA >140/90 mmHg, deși riscul de boală coronariană (BC) și de accident vascular cerebral (AVC) este prezent la valori de >115/75 mmHg. Probabil, și din acest motiv, la pacienții cu risc crescut cardiovascular (CV), îndeosebi la cei cu BC, se recomandă scăderea TA la valori <130/80 mmHg.2
La nivel mondial, HTA se consideră că afectează aproximativ 1 miliard de oameni și se apreciază că în anul 2025 acest numar va crește la 1,5 miliarde (1/3 din populația globului).2 Comparativ, prevalența HTA este mai crescută în Europa față de SUA (28% vs 40%). Prevalența HTA se știe că crește proporțional cu vârsta, astfel, în timp ce în intervalul 35-65 de ani 30-40% sunt hipertensivi iar între 60-75 de ani ajung la >50%, la persoanele de peste 70 de ani prevalența HTA depășește 70%. In ceea ce privește raportul bărbați/femei, sub vârsta de 50 de ani, prevalența este mai ridicată la sexul masculin dar după varsta de apariție a menopauzei la femei acest raport se inversează. Incidența HTA este dificil de apreciat exact în diferite populații datorită diferențelor de definire și a tehnicilor de măsurare. Unele date apreciază incidența de 3,3% la barbați si 1,5% la femei în intervalul 30-50 ani și respectiv de 6,2% și 8,6% în perioada 70-80 de ani.3
HTA are o dublă calitate, de boală și în același timp de factor de risc, fiind din acest ultim punct de vedere cel mai comun factor de risc cardiovascular, ușor identificabil și posibil de tratat corespunzător. Relația HTA și riscul de mortalitate cardiovasculară este demonstrată, fiind progresivă în funcție de mărimea valorilor tensionale sistolice și distolice. În particular, HTA afectează structura și funcțiile cardiace și vasculare pe de o parte iar pe de alta parte e recunoscută a avea o acțiune de accelerare a dezvoltării aterosclerozei Astfel, este de notorietate relatia liniară între mărimea valorilor TA și riscul de boală coronariană (BC) și accident vascular cerebral (AVC), HTA fiind totodată un predictor major pentru apariția insuficienței cardiace (IC) și a insuficienței renale (IR). În acest sens, se consideră că HTA este responsabilă de 54% din AVC și de apariția a 47% din cazurile cu BC.2
Hemodinamic, HTA are parametri diferit apreciați ca importanță în ceea ce privește ponderea lor în exercitarea rolului de factor de risc și mai ales asupra capacității de predicție:
Valoarea sistolică este considerată în general ca mai importantă decât cea diastolică
Predicția TA medii pare mai degraba în relație cu AVC; în general valorile diastolice crescute s-au asociat semnificativ cu incidența stroke-ului în timp ce TAD scăzută nu s-a corelat cu un risc vascular cerebral
Valoarea diastolică prea scăzută reprezintă un risc suplimentar îndeosebi la vârstnici. Semnificația de risc CV pentru valorile scăzute ale TAD ar avea două explicații: pe de o parte prin reducerea perfuziei coronariene (predominant diastolică) și pe de altă parte prin semnificația de afectare generalizată vasculară, în principal prin reducerea importantă a elasticității arteriale (“stiffness”)
Presiunea pulsului , îndeosebi la vârstnici, este considerată de unii autori ca un factor de prognostic semnificativ, superior valorii sistolice. Deoarece acest aspect nu este pe deplin clarificat, mai utilă este aprecierea de risc crescut atribuită pacienților cu valori ale TAS >160 mmHg si TAD
<70 mmHg
TA centrală vs TA periferică – există date care atestă o mai puternică corelație între TA centrală (determinată neinvaziv de la nivel aortic) și riscul CV, fenomen atestat la persoane de vârstă medie și mai puțin la vârstnici.1
Uzual, criteriile de clasificare a HTA se referă la magnitudinea valorilor tensionale, la cauze și respectiv la vârsta paciențior. Severitatea HTA se definește prin valorile TAS și TAD; din punctul de vedere al etiologiei, HTA se clasifică în forma esențială (primară), fără o cauză bine cunoscută și respectiv HTA secundară, când etiologia este demonstrată; în funcție de vârsta pacienților se disting forma HTA a adultului (ambele valori ale TA crescute) și aceea a vârstnicului (doar valoarea TAS crescută) .
Formei esențiale a HTA i se descriu 3 variante
HTA sistolică a adultului tânăr – datorată unei hiperactivități simpatice care determină o creștere a debitului cardiac; este mai frecvent întâlnită la barbați decât la femei (25% vs 2%); de multe ori precede apariția unei HTA diastolice la vârstă medie
HTA diastolică a vârstei mijlocii (30-50 de ani) – datorată în principal creșterii rezistenței periferice; netratată, adesea evoluează spre o forma HTA sitolică și diastolică
HTA sistolică a vârstnicului (după 60 de ani ), TAS >140 mmHg, TAD <90 mmHg; se datorează pierderii elasticității arteriale prin depunere intraparietală de colagen; în acest sens, magnitudinea presiunii pulsului reflectă gradul de rigidizare vasculară.2
Pe lângă variantele sistolice sau diastolice izolate, HTA i se mai descriu și alte forme clinice în relație cu severitatea extremă sau cu circumstanțele de manifestare. Astfel sunt cunoscute:
HTA “malignă”, se definește nu numai prin valorile tensionale foarte mult crescute și refractare ci și prin manifestările severe ale organelor țintă afectate (în particular hemoragiile retiniene, edeul papilar). Netratată, HTA malignă are un prognostic de supraviețuuire foarte sever pe termen scurt.
HTA de „halat alb”- este întâlnită la 15-20% din pacienți cu HTA în stadiul 1, care au valori crescute doar în contextul consultației medicale (TAS >140 mmHg, TAD >90 mmHg) în restul timpului având valori medii de 135 mmHg pt TAS și 85 mmHg pentru TAD. Ca explicație este invocată anxietatea excesivă prilejuită de contactul cu medicul fiind mai frecvent întâlnită la vârstnici. Deși considerată benignă, HTA de” halat alb” s-a dovedit adesea că evoluează într-un interval mediu de timp (5 ani), la multi pacienți, spre o formă clasică de HTA (sistolică/diastolică)
HTA “mascată”- este opusul formei anterioare de HTA – valorile normale se constată la consultații (<140/90 mmHg) iar cele crescute în restul timpului. Singura explicație invocată deocamdată implică stilul de viață inadecvat (consum excesiv de alcool, cafea, fumat, etc).1,2
Beneficiile tratării HTA sunt unanim recunoscute; astfel, șe știe că controlul TA reduce riscul de AVC cu 35-40%, a evenimentelor coronariene majore cu 20-25% și a insuficienței cardiace cu până la 50%.3 După anii ’90 se constată o ameliorare substanțială a depistării și controlului HTA ceea ce explică în parte și reducerea mortalității prin AVC și BC. Cu toate acestea, controlul HTA rămâne deocamdată deficitar câtă vreme, chiar în țări cu sisteme de asistență medicala foarte performante, procentul de control al HTA nu depășește în medie 1/3 din cazuri. Motivația acestei situații se distribuie în egală masură între atitudinea pacientului, a medicului curant și a sistemul de asistență medicală.
Etiologie
Pornind de la formula TA sistemică = debitul cardiac X Rezistența vasculară periferică, se remarcă că pot exista numeroși factori care să contribuie la creșterea valorilor tensionale:
Figura 8.1. Factori care contribuie la creșterea valorilor tensionale
Hipertensiunea arterială esențială
În peste 95% din cazuri, când nu există o cauza identificabilă, termenul utilizat este de HTA esențială sau primară. Etiopatogeneza HTA esențiale se bazează mai mult pe ipoteze decât certitudini.
Sunt incriminate mai multe mecanisme:
Predispoziția genetică:
anomalie monogenică a canalelor de sodiu din rinichi, urmată de retenție de apa și sare (Sindromul LIDDLE)
polimorfism genetic de ex.gena angiotensiogenului
Sistemul nervos simpatic (SNS): rolul său se reflectă în creșterea frecvenței cardiace, a debi- tului cardiac, a nivelului plasmatic și urinar de catecolamine și a activității simpatice periferice. Catecolaminele cresc presiunea arterială sau alterează răspunsul renal la variațiile volemiei. Influența SNS a fost demonstrată în cazurile de HTA la pacienți tineri, obezi, cu DZ tipII, boală renală cronică, insuficiență cardiacă, sindrom de apnee în somn.
Sistemul Renină –Angiotensină – Aldosteron (RAA):
are rol important în patogeneza HTA esențiala și unele forme de HTA secundară (hiperaldosteronism, renovasculară)
Renina-protează sintetizată la nivelul celulelor juxtaglomerulare renale, cu acțiune asupra angiotensinogenului hepatic, determinând clivarea în Angiotensina I.
Angiotensina I trece în Angiotensina II sub influența enzimei de conversie
Angiotensina II acționează asupra receptorilor AT1 și determină creșterea TA prin:
vasoconstricția vaselor de rezistență
stimularea resorbției tubulare de Na+
acțiune asupra sistemului nervos central
Nivelul reninei în sânge este variabil-aproximativ 30% din hipertensivi au activitate reninica scăzută 60% normală și 10 % crescută (primii răspund mai bine la terapia diuretică, iar ceilalti la IECA).4
Rinichiul, sodiul și calciul: La hipertensivi:
curba presiunii arteriale-natriureză este deplasată la dreapta, astfel încât aceeași cantitate de sare este eliminată la valori mai mari ale presiunii arteriale și într-un timp mai îndelungat
retenția renală de sodiu determină creștere volemică ce va conduce la distensia relativă a patului vascular și nivele crescute de angiotensina și catecolamine, ce vor crește rezistența vasculară periferică;
schimbul ionilor Na+ și Ca++ este inhibat, rezultand creșterea Ca++ intracelular responsabil de creșterea tonusului celulelor musculare netede vasculare (explică eficiența tratamentului cu anticalcice în HTA).
Sistemul vascular contribuie în patogeneza și progresia HTA prin disfuncția endotelială, rigiditatea și remodelarea vasculară. Intervenția sa se manifestă prin intermediul oxidului nitric, endotelinei, vasopresinei, bradikininei, prostaglandinelor, substanțe care influentează răspunsul vasoactiv al sistemului arterial și microcirculației.
Multitudinea factorilor menționați subliniază de fapt complexitatea etiopatogeniei HTA. Se asociază și alti factori cu rol mai ales în intreținerea și progresia HTA:
obezitatea
sindromul de apnee în somn
hipercolesterolemia
sedentarismul
hiperinsulinismul
fumatul
consumul de alcool
diabetul zaharat 5
Hiprtensiunea arterială secundară
presupune o HTA cu o cauză identificabilă și posibil tratabilă;
etiopatogeneza are caracteristici individuale și există și indicii clinice, care conduc la explorări specifice pentru confirmarea diagnosticului.
HTA renovasculară
ca frecvență reprezintă aproximativ 2% din cazurile cu HTA;6
cauza o reprezintă stenoza uni sau bilaterala a arterei renale, aterosclerotică (adulti) sau prin displazie fibromusculară (femei tinere).
Mecanismele principale care duc la creșterea TA sunt:
vasoconstricția determinată de renină
creșterea volumului extracelular, evidentă mai ales în cazul stenozelor bilaterale de arteră
renală.
HTA de cauză renoparenchimatoasă se intâlnește în:
glomerulonefrita acută și cronică
pielonefrită
uropatia obstructivă
rinichiul polichistic
nefropatia diabetică
Generarea HTA este determinată de distrucția unității funcționale a rinichiului care va in- fluența funcția renală de excreție cu scăderea eliminării de sare, apă și creșterea volemiei. În plus în evoluția HTA apare nefroangioscleroza, apoi insuficiența renală, care contribuie la agravarea bolii.
HTA – Coarctația de aortă
HTA este masurată doar la nivelul membrelor superioare, la membrele inferioare înregis- trându-se o TA scazută. Este o HTA particulară într-o boală congenitală și de obicei diagnosticată în copilărie.
Patogeneza este incertaă – în principal este vorba de vasoconstricție generalizată și locală prin obstrucție, hipoperfuzie renală și creșterea sintezei de renină, cu activarea sistemului RAA și SNS
HTA persistentă postcorecție chirurgicală a coarctației implică și un mecanism de activare anormală a baroreceptorilor și modificarea complianței vasculare.
HTA de cauză endocrină
Feocromocitomul
reprezintă 0,2-0,4% din cazurile de HTA;6
cauza este o tumoră localizată în medulosuprarenală (celulele cromafine) ce secretă în exces catecolamine, care cresc presiunea arterială prin vasoconstricție arteriolară, creștere a debitu- lui cardiac și prin alterarea răspunsului renal la variațiile volemiei;
10% pot fi maligne; 10% localizate bilateral; localizarea poate fi si extraadrenală, în ganglionii simpatici din sistemul nervos vegetativ-paraganglioame 10-15%;6
pot fi ereditare sau să se asocieze cu carcinom medular tiroidian, neurofibromatoză, tumori pancreatice.
Hiperaldosteronismul primar – Sindromul Conn
cauza HTA este excesul de hormoni mineralocorticoizi datorat cel mai frecvent unui adenom uni sau bilateral al glandei suprarenale (foarte rar carcinom)
hiperaldosteronismul are ca urmare hipopotasemia prin pierdere crescută renală de potasiu K <3,5 mmol/l; există și forme ușoare care evoluează cu potasiu normal
această cauză de HTA este de obicei subdiagnosticată și trebuie avută în vedere la HTA rezistente la tratament sau cei cu hipopotasemie neprovocată iatrogen.
Sindromul Cushing
HTA este determinată de producția în exces a cortisolului, care stimulează producția de mineralocorticoizi și de renină
substratul poate fi la nivelul glandei suprarenale (tumori) sau adenom hipofizar secretant de ACTH
patogeneza implică retenția hidrosalină, hiperactivitatea sistemului RAA, creșterea activității SNS, potențarea răspunsului vasoconstrictor al mușchiului neted vascular.
Hipertiroidia
imprimă un sindrom hiperkinetic prin hipersimpaticotonie secundar hipersecreției de
tiroxină
tiroxina crește inotropismul, debitul cardiac și tensiunea arterială sistolică și scade rezistența vasculara periferică.
Hiperparatiroidismul
determinat de adenom paratiroidian hipersecretant; rezultatul este hipercalcemia ce va influența vasoconstricția muschiului neted vascular, remodelare vasculară și activarea SNS
se asociază în timp afectarea funcției renale prin nefrolitiază, nefrocalcinoză. Forme particulare de HTA:
HTA sistolică izolată apare în: – insuficiența aortică valvulară, tireotoxicoză, fistulă arteriovenoasă, boala Paget, rigiditatea Ao crescută.
Alte cauze – sindromul de apnee în somn, sarcina, stresul acut chirurgical, excesul de corticoizi, alcool, nicotină, medicamente imunosupresive.
Manifestări clinice
Evaluarea diagnostică a hiperteniunii arteriale presupune:
Stabilirea valorilor hipertensiunii arteriale.
Excluderea/identificarea cauzelor de hipertensiune arterială secundară.
Evaluarea riscului cardiovascular global.
Procedurile diagnostice sunt:
măsurători repetate ale tensiunii arteriale
istoricul medical
examenul obiectiv
examinări de laborator – unele examinări se fac de rutină
unele sunt recomandate prin ghiduri și utilizate frecvent în Europa
unele sunt indicate personalizat
Măsurarea tensiunii arteriale:
– bolnavul se lasă câteva minute să stea calm într-o cameră liniștită
se efectuează 2 măsurători ale tensiunii arteriale cel puțin la 1-2 minute interval și încă o măsurare adițională, dacă între primele 2 există diferențe
se utilizează o manșetă standard cu lungimea de 12-13 cm, cu lărgimea de 13.5 cm, mai mare dacă brațul e gros și mai mică pentru copii
nivelul de așezare al manșetei trebuie să fie în paralel cu atriul drept
utilizarea zgomotelor Korotkoff I și V (dispariția ) pentru a identifica presiunea sistolică și respectiv diastolică
la prima vizită se măsoară presiunea arterială la ambele brațe
la vârstnici se măsoară și la 1-5 minute după ridicarea în ortostatism sau în altă situație cînd se suspicionează hipotensiune atrterială ortostatică.7
Măsurarea tensiunii arteriale în ambulator:
– timp de 24 de ore, monitorizare continuă
Măsurarea tensiunii arteriale de către bolnav, cu aparat propriu, calibrat corespunzător
metoda este încurajată dacă există oscilații tensionale mari sau dacă există creșteri nocturne la bolnavul tratat
metoda este descurajată dacă bolnavul are discomfort prin tulburare anxioasă sau dacă își modifică singur tratamentul în funcție de valorile obținute.8
Istoric
Durata și valorile obținute la măsutărotorile precedente ale tensiunii arteriale
Indicatori de hipertensiune arterială secundară:
istoric familial de boală renală (rinichi polichistic)
istoric de boală renală, infecții urinare, hematurie, abuz de analgezice (boală parenchimatoasă renală)
substanțe/medicamente utilizate: contraceptive orale, liquorice, picături nazale, carbenoxolonă, cocaină, amfetamine, steroizi, antiinflamatorii nonsteroidiene, eritropoetina, ciclosporina
episoade de transpirații, cefalee, anxietate, palpitații (feocromocitom)
episoade de slăbiciune musculară și de tetanie (hiperaldosteronism)
căutarea semnelor cutanate de neurofibromatoză care pledează pentru feocromicitom: pete în cafea cu lapte, neurofibroame, pete de roșeață situate în axilă sau în plicile inghinale, gliom al chiasmei optice, noduli Lisch ai irisului
Factori de risc:
istoric familial și personal de hipertensiune arterială și boală cardiovasculară
istoric familial și personal de dislipidemii
istoric familial și personal de diabet zaharat
fumat
obicei alimentar
obezitate
sindromul apneei în somn
tulburări de personalitate
Simptome care pledează pentru afectarea de organ
creier și ochi:
cefalee, vertij, tulburări de vedere, episoade de ischemie cerebrală tranzitorie, deficit motor sau senzorial
cord :
palpitații, dureri de piept, dispnee de efort, edeme gambiere
rinichi:
sete, poliurie, nicturie, hematurie
artere periferice:
extremități reci, claudicație intermitentă
Tratamente antihipertensive utilizate în antecedente:
medicamente, eficiență, efecte adverse
Factori familiali, personali și de mediu.7,9
Examenul fizic pentru detectarea hipertensiunii arteriale secundare, afectarea de organ, obezitatea viscerală:
Semne sugetive pentru detectarea hipertensiunii arteriale secundare:
semne care pledează pentru sindromul Cushing
stigmate cutanate de neurofibromatzoză – pledează pentru feocromocitom
palparea unor rinichi mari – pledează pentru rinichi polichistic
ascultația cu sufluri abdominale – pledează pentru hipertensiunea reno-vasculară
pulsuri femurale diminuate sau întârziate și reducerea presiunii arteriale femurale-pledează pentru coarctație de aortă, boli ale aortei.9
Semne sugestive pentru afectarea de organ:
– sufluri pe arterele carotide, evidențierea unor defecte motorii sau senzoriale
examinarea modificărilor la nivelul retinei prin examinare fundului de ochi cu oftalmoscopul
inima – localizarea impulsului apical, prezența ritmurilor anormale, galopului, ralurilor pulmonare, edemelor gambiere
– artere periferice – absența, reducerea, asimetria pulsurilor periferice, extremități reci, leziuni ischemice cutanate
– artere carotide-sufluri sistolice
Seme sugestive pentru prezența obezității viscerale:
– greutate corporală
circumferința abdominală la bărbați peste 102 cm , la femei peste 88 cm
indexul de masă corporală – încadrare în suprapondeal, dacă este egal sau peste 25 kg/m2
și obezitate, dacă indexul este de egal sau peste 30 kg/m2.8
Explorări de laborator De rutină:
– glicemie a jeun
colesterol total
LDL colesterol, HDL colesterol
trigliceride serice
potasemie recoltată fără garou
acid uric seric, hiperuricemia se corelează cu reducerea fluxului sanguin renal și cu prezența nefroangiosclerozei
creatinină serică, indicator al disfuncției renale
estimarea clearance-ului creatininic (formula Cockroft-Gault) și/sau a filtrării glomerulare (formula MDRD), care permit identificarea afectării renale ușoare, subclinice, chiar și în prezența unor valori normale ale creatininei serice
analiza urinei, microalbuminurie cu stick și examen microscopic
microalbuminuria reflectă alterarea barierei glomerulare, dar reprezintă și un factor de risc separat.8,9
Examinări recomandate:
Electrocardiograma:
– prezența hipertrofiei ventriculare stângi cu sau fără pattern de tip strain
indicele Sokolov-Lyon SV1 + SV5 – V6 >35 mm
indicele Cornel R AVL + SV3 >35 mm
ischemie, aritmii
Ecocardiografia:
evaluează prezența și severitatea hipertrofiei ventriculare stîngi, tipul acesteia, concentric sau excentric
evaluează și cuantifică masa ventriculară stângă crescută
evaluează fracția de ejecție ventriculară stângă
semnalează prezența sau absența tulburărilor de cinetică regională
evaluează dimensiunea și volumul atriului stâng
semnalează prezența disfuncției diastolice
evaluaează aspectele degenerative care sunt accelerate în prezența hipertensiunii arteriale.
Ecocardiografia Doppler carotidiană:
– indicele de raport grosime intimă-medie >0.9 este patologic
– evidențierea leziunilor de tip aterosclerotic la nivelul arterelor carotide. Examinare eco-Doppler arterial periferic dacă indicele gleznă braț este <0.9 Radiografia toracică dacă se suspectează insuficiența cardiacă sau disecția de aortă
Evaluarea proteinuriei cantitative/24 de ore Măsurarea indicelui braț-gleznă Examinarea fundului de ochi
Efectuarea testului de toleranță la glucoză, dacă glicemia a jeun depășește 110 mg% Monitorizarea tensiunii arteriale continuu timp de 24 de ore
– măsurarea velocității undei de puls
Evaluare extensivă efectuată de către specialist :
evaluare cerebrală, cardiacă, renală, vasculară
căutarea hipertensiunii arteriale secundare:
renală
aldosteron
cortizol
catecolamine serice și/sau urinare
valorile reninei serice și ale alodsteronului, dacă se suspectează hiperaldosteronismul primar
valorile reninei serice înainte și după o oră de la ingestia a 25 mg Captopril, dacă se suspectează hipertensiunea arterială reno-vasculară
arteriografii
ultrasonografie renală, adrenală
tomografia computerizată și imagistica prin rezonanță magnetică sunt metode care permit evidențierea infarctelor cerebrale, a lacunarismului cerebral, a microhamoragiilor, leziunilor substanței albe, înlocuirea lui cu amiloid.8,9,10
Toate aceste investigații permit evaluarea prognosticului pacientului și stratificarea riscului în funcție de factorii de risc asociați și de eventuala implicare a organelor țintă.
Decizia de luare în evidență a pacientului hipertensiv se bazează pe valorile tensiunii arteriale și pe nivelul riscului cardiovascular global.9
Diagnostic – stadializare Diagnosticul HTA Presupune:
în primul rând determinarea valorilor TA, urmată de stadializare
identificarea unei cauze secundare posibile a HTA
evaluarea riscului cardiovascular total, a factorilor de risc asociați
aprecierea afectării organelor țintă: cord, vase sanguine, rinichi, ochi (vezi capitolele anterioare).
Tabelul 8.1. Valorile și momentul înregistrării TA peste care o considerăm HTA:
Tabelul 8.2. Clasificarea HTA după valorile TA
Ghid ESC 9
Alt tip de clasificare: – HTA sistolică izolată – HTA labillă (borderline)
HTA diastolică izolată – HTA continuă (stabilă)
HTA sistolico-diastolică
Diagnosticul va avea în vedere datele din anamneză, examen obiectiv și explorările de laborator amintite la capitolele anterioare.
Ca diagnostic diferențial trebuie excluse: stările de anxietate, sleep apnea, toxicitatea unor substanțe, care de altfel pot fi factori agravanți la un hipertensiv.
Riscul cardiovascular global cuprinde factorii de risc cumulați la un pacient și estimează riscul de eveniment coronarian acut sau accident vascular cerebral la un hipertensiv pe o durată de 5 sau 10 ani.
Riscul adițional reprezintă de fapt riscul adăugat riscului mediu prin prezența factorilor de risc, afectării subclinice de organ, asocierii diabetului zaharat, a bolii cardiovasculare sau afectării renale.5
Tabelul 8.3. Notarea acestui risc la un pacient hipertensiv completează încadrarea lui astfel:
Termenii de risc adițonal scăzut, mediu, înalt sau foarte înalt se referă la riscul de evenimente cardiovasculare fatale sau nonfatale la 10 ani sub 15%, 15/20%, 20/30% și peste 30%. (sau deces de cauză cardiovasculară sub 4%, 4-5%, 5-8% sau peste 8%.9
Atitudinea față de un pacient hipertensiv, stabilirea schemei terapeutice și urmărirea eficienței acesteia trebuie să aibă în vedere următoarele:
Factorii de risc cardiovasculari :
valoarea TA sistolică și diastolică
presiunea pulsului
vârsta >55 de ani bărbați și >65 de ani femei
fumatul
dislipidemia: colesterol total >190 g/dl, sau LDL col >115 mg/dl sau HDL col <40 mg/dl (bărbați) <46 mg (femei), TG >150 mg/dl
glicemia a jeune >102–125 mg/dl
test toleranță la glucoză anormal
obezitate abdominală (circumferința taliei >102 cm la bărbați >88 cm femei)
istoric familial de boală cardiovasculară prematură (<55 de ani bărbați, <65 de ani femei)
Aprecierea afectării subclinice de organ prin evidențierea următorilor parametri:
hipertrofia ventriculară stângă: ECG, ecocardiografie
grosimea peretelui carotidian >0.9 mm sau plăci aterosclerotice
velocitatea undei de puls carotido-femural >12 m/sec
indice braț – gleznă <0.9
creșterea creatininei serice >1.3–1.5 mg/dl la bărbați și 1.2–1.4 mg/dl la femei
scăderea clearance-ului creatininei <60 ml/dl
microalbuminurie – până la 300 mg/24 ore
Confirmarea diabetului zaharat prin următoarele:
glicemie a jeune ≥126 mg/dl determinări repetate
glicemie la încărcarea cu glucoză >198 mg/dl
Afectarea clinică a organelor țintă, ceea ce înseamnă boală:
cardiovasculară: accident vascular cerebral, ischemic, hemoragic sau tranzitor
cardiacă: infarct miocardic, angină pectorală, terapie de revascularizare coronariană, insuficiență cardiacă
renală: nefropatie: – creatinină serică crescută >1.4 mg/dl la femei și >1.5 mg/dl la bărbați
proteinurie >300 mg/24 ore
boala arterială periferică
oftalmică: retinopatie: hemoragii, exudate, edem papilar
Complicații
Complicațiile hipertensiunii arteriale pot fi acceptate mai degrabă ca efecte adverse ale hipertensiunii asupra principalelor teritorii vasculare: cardiace, cerebrale, renale și a circulației arteriale periferice. Două mecanisme principale sunt implicate, cu pondere diferită, ambele sub efectul valorilor crescute ale tensiunii arteriale.
afectarea structurii și funcției inimii și arterelor;
accelerarea procesului de ateroscleroză în directă legătură cu metabolismul colesterolului.
De exemplu, accidentul vascular cerebral este direct legat de efectul presiunii arteriale ridicate, în timp ce boala cardiacă ischemică se corelează direct cu ateroscleroza.11
Boala cardiacă ischemică
Este cunoscut faptul că există trei factori de risc majori pentru aparția bolii cardiace ischemice: HTA, valorile crescute ale colesterolului și fumatul. O analiză a trei studii mari
prospective a arătat că la pacienții cu infarct miocardic fatal și non-fatal cel puțin unul dintre acești trei principali factori de risc a fost prezent în peste 90% din cazuri.11
O metaanaliză a 61 de studii 12 a arătat o legătură liniară atât între tensiunea arterială sisto- lică cât și diastolică și riscul de evenimente coronariene. Astfel, pentru fiecare creștere cu 20 mmHg a TA sistolice s-a înregistrat o dublare a riscului în intervalul 115-180 mmHg, iar în ceea ce privește TA diastolică riscul se dublează pentru fiecare creștere cu 10mmHg în intervalul 75-100 mmHg.
Un aspect particular îl reprezintă legătura dintre risc și TA la pacienți care au suferit un infarct miocardic, graficul având forma de „J”, adică arătând o creștere paradoxală a riscului la cei cu TA mult scăzută, de exemplu sub 110/70 mmHg. O analiză recentă a trialului INVEST 13 care a comparat două medicații antihipertensive la pacienți postinfarct miocardic a confirmat un risc crescut al mortalității de orice cauză sau prin infarct miocardic la pacienți cu TA distolică sub 75mmHg. Antecedentele de HTA în sine nu determină neapărat creșterea mortalițații post infarct miocardic, dar pot prezice reinfarctizarea. Prin urmare, recomandarea pentru tratamentul HTA la pacienți cu boală coronariană este de a menține TA în jurul valorilor de 140/90 mmHg.11
Insuficiența cardiacă
Insuficiența cardiacă (IC) este în prezent principala cauză de spitalizare pentru populația de peste 65 de ani în SUA, HTA contribuind major la aceasta. Astfel:
riscul de IC este de două ori mai mare la bărbații hipertensivi față de normotensivi și de trei ori mai mare la femei;
90% dintre cazurile noi de IC în studiul Framingham Heart Study au avut antecedente de
HTA;
riscul este mult mai mare legat de TA sistolică decât de cea diastolică;
tratamentul HTA la populația vârstnică reduce incidența IC cu aproximativ 50%.
În ultimii zece ani aproape jumătate dintre pacienții care prezintă semne și simptome de IC
par să aibă funcție VS normală, bazat pe fracția de ejecție peste 50% la ecocardiografie. Acești pacienți sunt încadrați între cei cu disfuncție distolică sau IC diastolică. IC distolică este responsabilă de 74% dintre cazurile de IC la pacienții hipertensivi.11
Tulburările de ritm
HTA reprezintă un factor de risc pentru aritmii atriale, ventriculare și moarte subită. Mecanismele incriminate în aritmogeneză, insuficient elucidate cuprind: hipertrofia ventriculară (un alt efect secundar de remodelare a VS sub acțiunea HTA), ischemia subendocardică, fibroza intramiocardică, hipertrofia miocitară, activarea sistemului nervos simpatic și a sistemului renină- angiotensină-aldosteron.5
Dintre aritmiile supraventriculare, fibrilația atrială este cel mai frecvent întâlnită la hipertensivi și se asociază cu un risc crescut de accident vascular cerebral și IC.
Dintre aritmiile ventriculare, extrasistolele ventriculare și tahicardiile ventriculare complexe sunt mai frecvente la hipertensivi, în special la cei cu hipertrofie ventriculară stângă, independent de prezența afectării coronariene sau a disfuncției VS.5
Boala cerebrovasculară
Accidentul vascular cerebral (AVC) este a treia cea mai comună cauză de moarte la nivel global, după boala coronariană și cancer. Aproximativ 80% sunt de cauză ischemică, 15% hemoragică și 5% prin hemoragie subarahnoidiană. Ca și în cazul bolii coronariene, este o puternică relație liniară între TA sistolică și diastolică și AVC, mai exprimată însă pentru TA sistolică.
154
Aproximativ 60% dintre pacienții cu AVC prezintă antecedente de HTA, iar dintre hipertensivi aproximativ 78% nu au avut valori controlate ale TA.11
Dacă în boala coronariană implicarea relației HTA-colesterol-ateroscleroză este importantă, în determinismul AVC este mult diminuată. Astfel, o analiză a 45 de studii care au însumat 450.000 de pacienți a arătat o diferență de 5 ori a riscului de AVC pentru un interval al TA distolice între 75- 102 mmHg, dar nici o relație cu colesterolul pe un interval între 4.7-6.5 mmol/L.14
Dintre factorii de risc pentru AVC, HTA și mai ales TA sistolică, este cel mai important, alături de creatinina serică, diabet zaharat, hipertrofie ventriculară stângă pe ECG, vârsta, fibrilația atrială și antecedentele de boală cardiacă.
Subtipurile de AVC au relații diferite cu HTA:
* În infarctele lacunare, produse prin leziuni la nivelul micilor artere ce penetrează profund în scoarța cerebrală mecanismul fiziopatologic este de lipohialinoză, proces distinct față de afectarea aterosclerotică și de remodelarea arterială din alte teritorii vasculare. Între pacienții cu această afectare 70% sunt hipertensivi.
Infarctele cerebrale date de arterele mari intra- sau extracraniene sunt în directă legătură cu procesul aterosclerotic, iar 50% dintre pacienți sunt hipertensivi.
AVC cardioembolic are ca factor de risc independent ateroscleroza aortică și carotidiană.
AVC hemoragic are o strânsă legătură cu HTA și mai ales cu întreruperea medicației antihipertensive.11
În boala cerebrovasculară sunt câteva particularități legate de tratament. După AVC, în mod tipic TA crește, mecanism ce menține perfuzia în zona periinfarct. Prin urmare este de evitat reducerea excesivă a TA imediat după un AVC.
Luat per ansamblu tratamentul HTA reduce rata de AVC cu 35-44% la pacienți tineri cu HTA sistolică și diastolică cât și la pacienți vârstnici cu HTA sistolică izolată. Deși este mult mai importantă reducerea TA indiferent de clasa de antihipertensive utilizată, totuși se pare că beta- blocantele sunt mai puțin eficiente în timp ce blocantele receptorilor de angiotensină sunt mult mai eficiente.11
Boala renală cronică
Boala renală cronică (BRC) are două efecte principale asupra arterelor:
creșterea prevalenței aterosclerozei
remodelarea arterială cu creșterea rigidității parietale.
Studii de urmărire pe termen lung au arătat că pacienții hipertensivi cu valori TA necontrolate au un risc crescut de deteriorare a funcției renale și de progresie spre boală renală terminală comparativ cu cei cu TA optimă (<120/80 mmHg). La populația afroamericană riscul de dezvoltare a bolii renale terminale a fost de două ori mai mare față de populația albă pentru orice nivel al TA.11
Pacienții hipertensivi cu afectare ușoară a funcției renale (apreciată ca rata filtrării glomerulare <60 ml/min) au o prevalență crescută a leziunii organelor țintă, hipertrofie VS, creșterea grosimii intimă-medie carotidiană și microalbuminurie. Importanța clinică este că BRC este o importantă consecință a HTA și se asociază cu un risc cardiovascular crescut. La pacienții cu hemodializă riscul de evenimente cardiovasculare este de 10-30 ori mai mare față de populația generală, iar 45% din mortalitatea generală la hemodializați fiind de cauză cardiovasculară, ceea ce îi încadrează în grupa cu riscul cardiovascular cel mai înalt.
JNC 7 15 și alte ghiduri au propus ca la pacienții hipertensivi care asociază boală renală și diabet zaharat ținta tratamentului antihipertensiv să fie mai joasă, adică 130/80 mmHg. Studii care
au urmărit relația dintre reducerea TA la valori cât mai joase și riscul cardiovascular au arătat că la pacienți cu BRC, de la anumite valori nu se mai înregistrează un beneficiu suplimentar în reducerea riscului cardiovascular odată cu reducerea excesivă a valorilor TA (de exemplu sub 80 mmHg pentru TA distolică), în timp ce la pacienții diabetici cu cât mai mult se reduce TA, cu atât mai mult scade riscul cardiovascular. Aceste date au stat la baza adoptarii unor ținte tensionale mai joase la diabetici.11
Boala vasculară periferică
HTA este un factor de risc major pentru boala vasculară periferică (BVP), făcând din aceasta un marker al riscului crescut de evenimente cardiovasculare. BVP se definește prin indexul presional gleznă-braț <0.9. Se asociază puternic cu factorii de risc ai bolii aterosclerotice: TA, fumat, colesterol, diabet și vârsta. Indexul gleznă-braț prezice AVC mai acurat decât boala cardiacă ischemică.11
Diagnosticarea BVP impune o evaluare promptă a afectării aterosclerotice în alte teritorii vasculare. Este cunoscut ca 60% dintre pacienții cu BVP au asociat boala coronariană, boala cere- brovasculară sau ambele, în timp ce 40% dintre pacienții cu boală coronariana sau cerebrovasculară au și BVP.16
Tratament
Măsuri terapeutice nonfarmacologice
Modificarea stilului de viață este prima etapa în tratamentul HTA, fiind indicată tuturor pacienților hipertensivi și constă în măsuri specifice, care nu numai ca pot reduce valorile TA dar scad și riscul de infarct miocardic și de AVC.17
Modificarea stilului de viață se referă la prevenirea instalării HTA la cei cu valori la limita superioară a normalului și la reducerea valorilor TA la pacienții hipertensivi prin controlul factorilor de risc cardiovasculari.
Principalele măsuri de tratament nonfarmacologic se referă la reducerea greutății, program de alimentație hipolipemiantă, scăderea aportului de Na+, activitate fizică regulată, consum moderat de alcool și abandonarea fumatului. Studii observaționale au demonstrat importanța modificării simultane a factorilor de risc care aduce beneficii suplimentare, cu mențiunea că de multe ori acest obiectiv este mai greu de realizat chiar decât menținerea îndelungată a aderenței la tratamentul antihipertensiv.
Abandonarea fumatului – fumatul este un factor de risc cardiovascular major cunoscut prin efectul dovedit de creștere a valorilor tensionale secundar eliberării de catecolamine. Efectul nicotinei pe lângă cel vasopresor și de descărcare simpatică, care duce la creșterea rigidității arteriale, include creșterea rezistenței la insulină, obezitatea viscerală și progresia nefropatiei. Terapia de substituție cu nicotină este eficientă și are efect vasopresor minim. Monitorizarea automată ambulatorie a TA a demonstrat reducerea valorilor TA la scurt timp după abandonarea fumatului. Beneficul este și mai important pentru reducerea riscului de AVC și de IMA.
Reducerea greutății – cu obținerea unui index de masă corporală între 18.5 + 24.9 kg/m2 determină scăderea valorilor TA. Scăderea ponderală în medie de 5,1 kg determină o reducere a valorilor tensionale de 4.4/3.6 mmHg atât la normo- cât și la hipertensivi. Dieta DASH – recunoscuta în tratamentul nonfarmacologic – se referă la consumul de fructe și legume (300g/zi), reducerea aportului de grăsimi saturate și colesterol. Există trialuri care susțin rolul de reducere a TA prin aport de acizi grași polinesaturați Omega 3 în cantitate de peste 3g/zi.18
Reducerea aportului de sodiu la sub 100 mmol/zi determină scăderea valorilor TA cu 2-8 mmHg. Cantitatea de sare admisă zilnic la pacienții cu HTA este de 3.8 g/zi, obiectiv greu de realizat, cantitatea de sub 5 g fiind obligatoriu de respectat.19
Activitatea fizică regulată aerobică cel puțin 30 de minute pe zi reduce valoarea TA cu 4- 9mmHg. Este indicat efortul fizic de intensitate moderată de tip alergare, mers rapid, înot. Se va evita efortul fizic izometric și cel excesiv la pacienții cu valori TA necontrolate.
Consumul de alcool în exces se corelează cu valori TA crescute și de asemenea cu reducerea eficienței medicației antihipertensive. Se recomandă o limitare a consumului de alcool la 20-30 g etanol/zi la bărbați și de 10-20 g la femei. Reducerea consumului de alcool scade valorile TA în medie cu 2-4 mmHg.
Măsuri terapeutice farmacologice
Obiectivul tratamentului antihipertensiv este în principal scăderea valorilor TA și prin aceasta, prevenirea suferinței organelor țintă și a apariției complicațiilor cardiovasculare. Tratamentul antihipertensiv se inițiază în funcție de valorile TA și de riscul cardiovascular global al pacientului. Obținerea reducerii valorilor TA sub 140/90 mmHg și respectiv 130/80 mmHg la pacienții cu risc cardiovascular reprezintă ținta tratamentului cu beneficii dovedite pe morbi- mortalitate cardiovasculară.
Ghidurile în vigoare de management al pacienților cu HTA recomanda inițierea tratamentului medicamentos la pacienții cu HTA gr. I cu risc adițional înalt și la cei cu HTA gr. II și III.20,21
HTA este factorul de risc cardiovascular cel mai frecvent care se poate modifica prin tratament și reprezintă cauza principală pentru care pacientul se adresează medicului; cu toate acestea prevalența bolnavilor hipertensivi este în creștere și tratamentul este inadecvat datorită inerției medicului in adaptarea tratamentului la valorile TA ,dar și datorita costurilor ridicate a medicamentelor.
Pentru majoritatea pacienților hipertensivi, în special pentru cei peste 65 ani, beneficiul tratamentului este superior față de pacienții tineri datorită faptului că adulții au un risc cardiovascular suplimentar. În prezența unui risc global de peste 10% la 10 ani (scorul Framingham) unii autori recomandă inițierea tratamentului medicamentos. Această abordare efectuata pe baza riscului cardiovascular estimat este mai precisă și mai sigură decât indicația de tratament făcută doar pe baza valorilor TA.
Există un algoritm pentru tratamentul hipertensiunuii arteriale, strâns legat de ghidurile naționale, care recomandă următoarele reguli:
pentru toare vârstele, la valori ale TA >160/100 mmHg, se indică asocierea de 2 clase de medicamente dintre care obligatoriu este și un diuretic în doză mică;
la pacienții cu vârsta între 60-80 de ani cu valori TA 140-160 mmHg/ 90-100 mmHg fără alți factori de risc se va indica diuretic în doză mică, de asemenea și la cei cu TAS peste 160 mmHg și TAD sub 90 mmHg; la cei cu factori de risc asociați se va adăuga tratamentul factorilor de risc.
la valori ale TA la limită ,139-130/80 mmHg, asociate cu diabet zaharat sau cu afectare de organ țintă se va iniția tratamentul bolilor asociate cu sau fără diuretic.
la valori ale TA 129-120/<80 mmHg cei cu valori TA la limită fără boli asociate se va in- dica monitorizarea valorilor TA la domiciliu.
pentru toate grupurile de pacienți se va suplimenta tratamentul cu alte clase de medicamente pentru a obține o valoare TA controlata.
Tratamentul medicamentos
Dacă în ciuda măsurilor de schimbare a stilului de viață valorile TA nu sunt controlate sub 140/90 mmHg și respectiv la diabetici și cei cu insuficiență renală sub 130/80 mmHg sau valorile TA sunt foarte mari în momentul diagnosticului TA >160/100 mm Hg, se inițiază imediat tratamentul medicamentos.
Se va alege clasa de medicamente cea mai potrivită in functie de profilul pacientului, cu o reducere inițială a valorilor TA cu 5-10 mmHg. Reducerea prea brutală a valorilor TA poate determina efecte secundare de tipul amețeli, slabiciune, oboseală. Hipopotasemia și tulburările electrolitice pot fi răspunzătoare de asemenea, de astfel de simptome.
Doza cu care se va iniția tratamentul este recomandată, pentru siguranță, să nu fie suficientă, reactivitatea fiecăruia fiind diferită; la majoritatea pacientilor răspunsul este moderat; exista si extreme cu raspuns exagerat la cei foarte sensibili și respectiv rezistenta la tratament la polul opus.
Alegerea clasei de medicamente
Chiar dacă trialurile arată că există diferențe în principal bazate pe rasă și vârstă, majoritatea claselor de medicamente au eficiență similară la doze moderate, de reducerea cu aproximativ 10% a valorilor TA. Există totuși excepții susținute de rezultatele trialului LIFE care compară blocanții receptorilor de angiotensină II (losartan) cu beta-blocante (atenolol) și unde s-a dovedit superioritatea sartanilor.22 De asemenea trialul ASCOT demonstrează superioritatea blocanților canalelor de calciu de tipul – amlodipinei – față de atenolol pe reducerea valorilor TA la administrare unică.23
Alegerea clasei de medicamente va depinde de efectele favorabile pe patologia asociată concomitent cu HTA și pentru a evita efectele adverse nedorite: astfel la un pacient cu cardiopatie ischemică se va alege beta-blocantul sau blocanții canalelor de calciu ca și tratament inițial, de asemenea la cei cu tahiaritmii supraventriculare; la cei cu insuficiență renala se va alege tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie (IEC), sau cu sartani(blocanți ai receptorilor de angiotensina- ARB) pentru efectul lor renoprotectiv.
Trialul ALLHAT a demonstrat rezultate similare în ceea ce privește tratamentul cu diuretic de tipul clortalidonei și un IEC sau un blocant al canalelor de calciu (BCC) Acest beneficiu a contribuit la ratiunea de a introduce diureticul in doza mica ca și indicatie terapeutica de primă alegere.24
Astfel, o doză redusă de diuretic tiazidic poate fi tratamentul inițial, însă această opțiune este suficientă doar la 30% din pacienți. A doua alegere logică ar fi clasa IEC și ARB dacă pacientul este tânăr și de rasă albă, respectiv asocierea diuretic sau beta-blocant de Ca++ la vârstnici și rasă neagră.
Datorită faptului că medicația diuretică în doză redusă potențează efectul celorlalte clase de medicamente combinația între diuretic și altă calsă de medicamente a devenit foarte răspândită și folosită pe scară largă. În trialul ACCOMPLISH combinația dintre IEC și BCC a demonstrat o reducere cu 20% a ratei relative de mortalitate și morbiditate cardiovasculară față de combinația IEC și diuretic, chiar dacă valorile TA erau reduse în măsură egală de ambele combinații.25 Acest rezultat se menține și în cazul combinației IEC sau ARB cu blocant al canalelor de calciu și diuretic. Este deja disponibilă și combinația celor trei clase: diuretic, blocant a receptorilor de angiotensină și blocant a canalelor de calciu.
Diureticele – există patru tipuri de diuretice în funcție de locul de acțiune la nivel tubului renal:1) inhibitori ai anhidrazei carbonice, 2) diuretice de ansă, 3) diuretice tiazidice și 4) diuretice economizatoare de potasiu. Diureticul tiazidic (hidroclorotiazida 6.25-50 mg) este alegerea cea mai
folosită în combinație cu blocant de aldosteron (spironolactonă 25-100mg). Diureticele de ansă de tipul furosemid se vor administra pacienților cu IR sau HTA rezistentă.
Inhibitori adrenergici – blochează sistemul nervos adrenergic la diferite niveluri: nervos central, periferic, pe receptorii alfa-beta adrenergici. Medicamentele care acționează la nivel neuronal de tipul rezorcină, guanetidină blochează eliberarea de norepinefrină din neuronii periferici adrenergici și au efect antihipertensiv semnificativ.
Inhibitori centrali adrenergici – de tipul clonidina, metildopa, au eficiență crescută, ultimul fiind unul din puținele droguri aprobate în HTA de sarcină.
Blocanții receptorilor adrenergici – de tip alfa1 – sunt reprezentați de prazosin,doxazosin, terazosin. Efectul hemodinamic favorabil constă în reducerea rezistenței periferice cu menținerea debitului cardiac și fără efecte adverse pe metabolismul lipidic și pe sensibilitatea la insulină,fiind indicație de primă intenție la cei cu adenom de prostată.
Blocanții receptorilor beta-adrenergici –sunt diferiți în funcție de cardioselectivitate, activitate simpaticomimetică intrinsecă și solubilitatea lipidică. Beta- blocantele se clasifică în: nonselective – nadolol, propranolol, timolol, sotalol (cu activitate simpaticomimetică intrinsecă), pindolol; selective – atenolol, esmolol, metoprolol, bisoprolol și cu efect alfa-blocant: labetalol, carvedilol.
Beta-blocantele sunt recomandate în special celor cu boală coronariană coexistentă, după infarct miocardic și celor cu insuficiență cardiacă și/sau tahiaritmii.
Nebivololul cel mai selectiv beta1-blocant are efect vasodilalator și antioxidant prin eliberarea de oxid nitric.
Dintre vasodilatatoarele directe – hidralazina este cea mai folosită iar minoxidilul este utilizat în situațiile cu HTA severă refractară, asociată cu insuficienta renală.
Blocanții canalelor de calciu – reperezintă o clasă de agenți antihipertensivi foarte utilizați: dihidropiridinele au acțiunea vasodilatatoare periferică cea mai potentă, cu efect redus pe automatismul cardiac, pe funcția cronotropă și pe contractilitate.
Verapamilul și Diltiazemul – reprezentanți ai grupului nondihidropiridine – au de asemenea efect antihipertensiv însă mai puțin potent.
Blocanții canalelor de calciu sunt agenți antihipertensivi eficienți la toate vârstele și rasele, reduc rata de evenimente cardiovasculare și deces și au efect protectiv în ceea ce privește riscul de accident vascular cerebral. In trialul ALLHAT efectuat pe 12,000 de pacienți diabetici efectul protectiv al terapiei cu Amlodipina a fost similar cu IEC sau cu diureticele.24
Inhibitorii sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei blochează transformarea angiotensinei I inactivă în angiotensină II activă; ca și monoterapie au un efect antihipertensiv similar cu alte clase de medicamente cu mențiunea că sunt mai puțin eficienți la rasa neagră și vârstnici datorită nivelului redus de renină la această categorie de pacienți. Mecanismul de acțiune se realizează prin reducerea rezistenței periferice secundar nivelului crescut de kinină.
Tratamentul diuretic concomitent are efect benefic de potențare a eficacității. De asemenea au efect protectiv semnificativ pe reducerea riscului cardiovascular și de deces, având dovezi de eficiență la cei cu boală coronariană asociată sau insuficiență cardiacă congestivă. IEC reprezintă tratamentul de electie în insuficiența renală cronică de cauză diabetică sau nondiabetică.Chiar daca nivelul creatininei serice creste la 30% din pacienți în primele doua luni de tratament acesta nu se va sista datorită protecției renale dovedită pe termen lung.Reprezentanții principali ai IEC sunt: Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Ramipril.
Blocanții receptorilor de angiotensină II – dislocă angiotensina II de pe receptorul AT1, antagonizând efectul și determinând scăderea rezistenței periferice. Eficacitatea sartanilor este similară între diferiți reprezentanți și potențată de adăugarea diureticului. Sartanii au efect protectiv cardiovascular și renal superior altor clase de antihipertensive. Adăugarea unui sartan la o doză maximă de IEC nu crește efectul antihipertensiv ci doar agraveaza disfuncția renală. Sartanii au ca efect terapeutic specific de reducere a progresiei afectării renale la pacienții cu diabet zaharat tip II și nefropatie asociată.Reprezentanții principali ai acestei clase sunt: Candesartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan, Valsartan.
Inhibitorii direcți de renină – aliskiren are efect hipotensor asociat cu reducerea hipertrofiei ventriculului stang. În combinație cu sartanii oferă efect antihipertensiv suplimentar și de protecție a organelor țintă.5
Particularități de tratament la :
Vârstnici:
– la pacienții cu vârstă de peste 65 de ani, HTA are o prevalență mult crescută (60-80%)
caracteristică hemodinamică: HTA sistolică cu creșterea presiunii pulsului, valoarea diastolică fiind frecvent în limite normale
riscul hipotensiunii ortostatice și a interferențelor medicamentoase este ridicat
obiectivele de atins pentru valorile tensionale nu diferă față de adultul tânăr dar acestea trebuie atinse gradual prin inițierea terapiei cu doze mai mici, progresiv crescânde
diureticele tiazidice și blocantii de calciu constituie primele opțiuni
deși există numeroase dovezi ale beneficiului tratării HTA la vârstnici (inclusiv la peste 80 ani), vârstnicii beneficiază cel mai puțin de un tratament adecvat datorită reticenței medicilor.26-28
Diabetici:
asocierea HTA cu diabetul zaharat crește foarte mult riscul complicațiilor pentru ambele afecțiuni
aproximativ 35% dintre hipertensivi au DZ și 75% dintre diabetici sunt hipertensivi
tratarea adecvată a HTA în acest context morbid aduce mari beneficii de protecție asupra consecințelor cardiovasculare, renale și retiniene a DZ
clasele de antihipertensive preferate în această situație, care au dovedit în particular o protecție renală îndeosebi sunt IEC, sartanii și mai recent inhibitorii reninei (Aliskiren)
în prezența insuficientei renale se impune asocierea terapiei diuretice 27
deocamdată obiectivele stabilite în ghiduri se referă la valori sub 130/80 mmHg pentru pacientul diabetic deși nu există suficiente dovezi a beneficiului față de obiectivele stabilite pentru pacienții non-diabetici.29
Coronarieni:
HTA este un factor de risc independent pentru apariția bolii coronariene, fiecare 20 mmHg în plus ale TAS dublează riscul de deces prin evenimente fatale coronariene 27
în vederea prevenției primare a bolii coronariene, obiectivul de atins este de 140/90 mmHg, cu oricare din clasele medicamentoase antihipertensive (IEC, sartani, ACC sau diuretice tiazidice) 30
pentru pacienții coronarienei dovediți sau cu echivalente de boală coronariană (DZ, boală cronică renală, arteriopatie obliterantă periferică sau boală carotidiană) obiectivul tensional este de 130/80 mmHG; medicația de primă linie recomandată se referă la beta-blocante și IEC sau sartani; ACC (amlodipină retard) sunt utilizate doar când pacienții au angină și beta-blocantele sunt contraindicate din alte considerente; dihidropiridinele cu acțiune rapidă (nifedipină) sau non- dihidropiridinele (diltiazem, verapamil) nu sunt recomandate în acest context clinic27
în particular, în cazul insuficienței cardiace de origine ischemică, recomandările actuale apreciază necesară reducerea TA la valori sub 120 /80 mmHg 31
Renali:
HTA este creditată cu un factor de risc pentru progresia bolilor renale
nivelele tensionale maxime acceptate de ghiduri pentru pacientii cu boli renale sunt diabetica sau non-diabetica apreciate la 130/80 mmHg 32
medicația de elecție pentru pacienții hipertensivi cu nefropatie diabetică sau non-diabetică și cu proteinurie este reprezentată de IEC și sartani la care se pot adăuga diuretice sau alte antihipertensive dacă obiectivul tensional nu este atins
Sarcina:
Ghidurile europene recomandă ca valori țintă a TA de 140/90 mmHg pentru femeile însărcinate care au hipertensiune gestațională, HTA preexistentă asociată cu HTA gestațională sau HTA cu afectare subclinică de organ cu simptome. În orice alte circumstanțe, valorile țintă ale TAS și TAD sunt de 150 mmHg, respectiv de 95 mmHg 20
Ghidurile americane pledează pentru valori mai ridicate: dacă HTA precede sarcina și nu există o afectare a organelor țintă, tratamentul medicamentos se impune la valori de peste 160/110 mmHg; în prezența afectării organelor țintă, obiectivul tensional se reduce la 140/90 mmHg; în condițiile preeclampsiei TA se recomandă a fi menținută între 140-155 mmHg pentru TAS și respectiv 90-105 mmHg pentru TAD 27
medicația de electie în sarcină pentru controlul HTA este reprezentată de Methyldopa (250 mg x 2 /zi, maximum 4 gr/zi); ca alternative se recomandă beta-blocante de tipul Labetalol (un alfa- beta blocant în realitate), beta-blocantele pure (fără acțiune alfa asociată) nefiind indicate datorită riscului fetal și placentar. O altă opțiune terapeutică o reprezintă anticalcicele de tip retard. Este acceptată de asemenea utilizarea și de diuretice la gravidele anterior hipertensive care foloseau această medicație.20
Mijloace de tratament intervențional/chirurgical
Metodele de terapie interventională și/sau chirurgicala sunt utilizate aproape în exclusivitate la cazurile cu HTA secundară. Procedurile de denervare a arterelor renale, tehnici mai recente, sunt aplicabile la cazurile cu HTA esențială, severă, refractară la tratamentul medicamentos.
Hipertensiunea reno-vasculară (displazia fibromusculară, stenoză aterosclerotică a arterei renale):
pentru displazia fibromusculară, procedeul preferat și eficient terapeutic (vindecarea HTA în 50% din cazuri) este angioplastia percutană cu balon; rareori este necesară și implantarea unui stent;
abordarea intervențională, mult mai rar chirurgicală (când eșuează tentativa percutană sau există o patologie aortică asociată care necesită corecție, ex. anevrismul de aortă) se impune când: hipertensiunea este severă și refractară la tratamentul medicamentos (peste 3 medicațtii antihipertensive), există o degradare progresivă a funcției renale, apar frecvent edeme pulmonare (”flashing pulmonary edema”) sau se agravează angina pectorală sau insuficiența cardiac;33
metoda de elecție: angioplastia percutană cu implantare de stent;
deoarece metoda percutană comportă și riscul agravării insuficienței renale, prin embolii distale și toxicitatea substanței de contrast, selecția cazurilor trebuie să fie foarte riguroasă. Aceasta cu atât mai mult cu cât studiile de până acum care au comparat rezultatele tratamentului medicamentos vs intervențional nu au furnizat date convingătoare pentru metodele de dilatare și stentare. Problema cea mai dificilă și rămâne este identificarea corectă a pacienților la care beneficiul abordării intervenționale ar fi substanțial iar riscurile minime sau, cel puțin, net inferioare
față de beneficiu hemodinamic și clinic, acest fapt datorându-se în principal absenței unor criterii valide de selecție.27
Hiperaldosteronismul primar – în cazul adenomului solitar, soluția este de rezecție chirurgicală; preoperator, 8-10 zile, se impune o terapie de reechilibrare metabolică și care să asigure un control riguros al TA.34
Sindromul Cushing – în cazul unui adenom hipofizar, acesta se rezecă printr-un procedeu de microchirurgie selectivă transfenoidală; în prezența unei tumori adrenale se practică rezecția chirurgicală selectivă.
Feocromocitom – tumora benignă beneficiază de rezecție chirurgicală; este necesară o riguroasă pregatire preoperatorie cu alfa și beta-blocante, administrarea de fluide pentru a asigura un volum circulant adecvat și a evita stările de șoc ce pot apărea după extirparea tumorii.27
Coarctația de aortă – poate beneficia atât de metoda chirurgicală (rezecția zonei coarctate și sutura termino-terminală, lărgire cu petec biologic sau artificial,etc) cât și de proceduri percutane intervenționale (dilatarea zonei coarctate + implantare de stent), opțiunea fiind în funcție de particularitățile anatomice și funcționale ale anomaliei vasculare.27,35
Apneea nocturnă (”obstructive sleep apnea”) – în cazuri extreme, se poate apela la uvulopalatofaringoplastie sau alte proceduri chirurgicale în funcție de situația anatomică (osteotomie maxilomandibulară, tonsilectomie,etc).36
HTA esențială
Modularea activității renale simpatice prin ablație prin radiofrecvență pe cateter a fost dezvoltată pe baza datelor clinice și experimentale. Mecanismelele prin care denervarea simpatică renală îmbunătățește controlul tensiunii arteriale este complex, implicând scăderea semnalizării simpatice eferente către rinichi, reducerea eliberării renale de noradrenalină, natriureză, creșterea fluxului renal, scăderea activității reninei plasmatice și scăderea semnalelor renale aferente și a activării simpatice centrale.37
Tehnica denervării renale presupune acces vascular similar arteriografiei renale și plasarea sub ghidaj fluoroscopic a cateterului de radiofrecvență la nivelul segmentului distal al arterelor renale bilateral, unde se aplică circumferențial, în mod repetat, curenți de radiofrecvență, având ca rezultat întreruperea fibrelor nervoase simpatice.38
Siguranța și eficacitatea denervării renale a fost evaluată în două trialuri clinice: Symplicity HTN-1- și Symplicity HTN-2, care au inclus pacienți cu hipertensiune arterială refractară. Studiul pilot Simplicity HTN-1 a demonstrat o reducere semnificativă a valorilor tensionale la 6 luni și respectiv 2 ani , la 92% din pacienții incluși în studiu.39 Trialul multicentric randomizat Simplicity HTN 2 a confirmat aceste rezultate, 84% dintre pacienți tratați prin denervare renală având o reducere semnificativă a valorilor tensionale față de grupul de control, fără o rată semnificativă de complicații.40
Recomandările actuale ale societății Europene de Cardiologie includ utilizarea denervării renale la pacienți cu valori ale tensiunii arteriale sistolice peste 160 mm Hg (≥150 mm Hg la pacienții cu diabet zaharat), la care s-au aplicat măsurile de schimbare a stilului de viață și care utilizează cel puțin trei clase de medicamente antihipertensive (inclusiv diuretice), care au o rată a filtrării glomerulare de cel puțin 45 mL/min/1.73 m2. Nu sunt eligibili pacienții cu hipertensiune secundară, cu pseudorezistență la tratament sau cei cu artere renale polare sau accesorii, stenoză de arteră renală sau antecedente de revascularizare renală.41
Bibliografie
Ogedegbe G, Pickering ThG – Epidemiology of hypertension in: Hurst’s The Heart – V.Fuster, RA Walsh, RA Harrington, The McGraw-Hill Comp Inc, 2011
Victor RG – Systemic hypertension, mechanisms and diagnosis in: Braunwald’s Heart Disease – RO Bonow, DL Mann, DP Zipes, Elsevier Saunders, 2012
Ueshima H – Epidemiology of hypertension in: MH Crawford Cardiology – JP DiMarco, WJ Paulus, Mosby Elsevier, 2010
Besse B, Lellouche N – Cardiologie et maladies vasculaires. Editura VERNAZOBRES 2008
Ginghina C – Mic tratat de cardiologie, Editura Academiei Romane 2010.
Goldman L. – Goldman’s Cecil Medicine, Elsevier Saunders 2011.
Beckett NS, Peters R,.Fletcher AE et al – Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older, NEJM,2008. 358,18,1887-1898
Izzo JL,.Sica D, .Black RH, – Hypertension Primer,The Essentials of high blood pressure,Basic science, population s cience, and clinical management,Wolters Kluwer,Lippincott Williams &Wilkins,2006
Mancia G, De Backer G et al – Guidelines for the Management of Arterial Hypertension, The Task Force for the Management of Arteriual Hypertension of the European Society of Cardiology (ESH) and the European society of Cardiology (ESC),Eur.H.J.,2007,28,1462-1536
Aggrawal M, Khan J.A. – Hypertensive crisis:hypertensive emergencies and urgencies, Cardiol. Clin.,febr.2006,24 (1),135-46
Hall JE, Granger PJ, Jones WD – Pathophysiology of hypertension in :Hurst’s The Heart – Fuster V, Walsh RA, Harrington RA, The McGraw-Hill Comp Inc, 2011
Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002; 360:1903-1913.
Messerli FH, Mancia G, Conti CR, et al. – Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous. Ann Intern Med. 2006;144(12):884- 893.
Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke:13,000 stoke in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet. 1995; 346:1647-1653.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. – The seventh report of the Joint National Committee of Prevention, Detection, Evaluation, and Treatement of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA.2003;289(19):2560-2572.
Hirsch AT, Haskal ZJ, hertzer NR. et al. – ACC/AHA 2005 guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease. J Am Coll Cardiol. 2006;47(6):1239-1312.
Kotseva K,Wood D,De BG, et al – Cardiovascular prevention guidelines in daily practice:A comparison Of Euroaspire I II and III surveys in eight European countries.Lancet 373:929,2009
Sacks FM, Bray GA, Carey VJ et al – Comparison of weight loss diets with different compositions of fat
,protein,and carbohydrates.N Engl J Med 360:859,2009
He FJ, McGregor GA – A comprehensive review on salt and health and current experience of worldwide salt reduction programmes.J Hum Hypertens 23:363,2009
Mancia G, DeBacker G, Zak A et al – 2007 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension.J Hypertens 25:1751,2007
Wiliams B, Poulter NR, Brown MJ et al – Guidelines for management of hypertension: Report of the Fourth Working Party of the British Hypertension Society ,2004 –BHS IV.J Hum Hypertens 18:139,2004
Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B et al. – Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol.Lancet 2002 ;359:1004-1010
Dahlof B, Sever PS et al – Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial –Blood Pressure Lowering Arm :2005;366:895-906
The ALHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group.Major outcomes in high –risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic :the Antihypertensive and Lipid –Lowering Treatment to prevent Heart Attak Trial (ALLHAT).JAMA .2002 ;288:2981-2997.
Ernst ME, Carter BL,et al – All thiazide –like diuretics are not chlortalidone: Putting the ACCOMPLISH study into perspective .J Clin Hypertens 11:5,2009
Bulpitt CJ, Beckett NS, et al – Result of the pilot study for the Hypertension in the Very Elderly Trial .J Hypertens2003;21:2409-17
Atkins GB, Rahman M, Wright JT – Diagnosis and treatment of hypertension in: Hurst’s The Heart – Fuster V, Walsh RA, Harrington RA, The McGraw-Hill Comp Inc, 2011
Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al – Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358(18):1887-1898
Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. – Effects of intensive blood pressure control in type 2 diabetes. New Engl J Med 2010;362:1575-1585
Rosendorff C, Black HR, Cannon CP, et al. – Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease: a scientific statement from the AHA Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention. Circulation,2007;115(21):2761-2788
Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. – Effect of carvedilol on the morbidity of patients width severe chronic heart failure: results of the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study. Circulation 2002;106(17):2194-2199.
Sarnak MJ, Greene T, Wang X, et al. – The effect of a lower target blood pressure on the progression of kidney disease: long-term follow-up of the modification of diet in renal disease study. Ann Intern Med. 2005;142(5):342-351
Wheatley K, Ives N, Gray R, et al.- Revascularization versus medical therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med. 2009;361(20):1953-1962
Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. – Resistant hypertension:diagnosis,evaluation and treatment: a scientific statement from the AHA Profesional Education Committee of Council for High Blood Research. Circulation, 2008;117(25):e510-e526
Corno AF, Botta U, Hurni M, et al. Surgery for aortic coarctation: a 30 years experience. Eur J Cardiothorac Surg 2001;20:1202-1206
Pirsig W, Verse T.- Long-term results in the treatment of obstructive sleep apnea.Eur Arch Otorhinolaryngoil 2000;257:570-577
Egan B.M. – Renal Sympathetic Denervation. A. Novel Intervention for Resistant Hypertension, Insulin Resitance, and Slep Apnea. Hypertension 2011; 58:542-543.
Krum H, Schlair M, Withbourn R. et al. – Catheter-based renal sympathetic denervation for resiatant hypertension: a multicenter safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373: 1275-1281.
Symplicity HTN-1 Investigators catheter-based renal sympathetic denervation for resiatnt hypertension durability of bloood pressure reduction out to 24 months symplicity HTN-1 Investigators Hypertension, 2011; 57:911-917
Symplicity HTN-2 Invetigators. Renal sypathetic denervation in patiens with treatment-resistant hypertension (the Symplicity HTN-2 Trial): a rendomized controlled trial. Lancet, 2010; 376: 1903-1909.
Mahfound F, Luscher TF, Andersson B, et al – Expert consensus document form the ESC on catheter- based renal denervation Eur.Heart 2013; D01:10.1093/eurheart/eth 154. Availableat http/eurheartj.eurheartj.oxfordjourn
9. INSUFICIENȚA CARDIACĂ
Rodica Mușetescu, Edmee Roxana Mustafa
Insuficiența cardiacă (IC) este sindromul clinic, consecința unei boli structurale
sau anomalii funcționale cardiace, “determinat de incapacitatea inimii de a asigura un debit circulator adecvat pentru necesitățile metabolice ale organismului sau asigurararea acestui debit cu prețul creșterii simptomatice a presiunilor de umplere a cordului’’.1,2
Terminologie și clasificare a IC
IC se poate manifesta pentru prima dată – de novo, avînd un debut acut – IC acută (ex. cauzată de un infarct miocardic acut, miopericardită) sau subacut și sub terapia medicamentoasă specifică sau proceduri intervenționale, simptomele se pot remite, mai rar funcția cardiacă se normalizează (ex. vindecarea după miocardită acută) sau mai frecvent persistă anomaliile structurale, ceea ce va predispune la noi episoade simptomatice, de decompensare. Cel mai adesea IC îmbracă o formă cronică, cu perioade variate de stabilitate și agravare (“decompensare”).3
Sunt folosiți următorii termeni în descrierea IC:
-IC stângă în care în tabloul clinic al bolii domină semnele de disfuncție a codului stâng: stază venocapilară pulmonară (tradusă clinic prin dispnee) și debit cardiac scăzut (ce este la originea fatigablității și intoleranței la efort). 2,5
-IC dreaptă în care domină disfuncția cordului drept (stază venoasă în teritoriul venelor cave ce determină turgescență jugulară, hepatomegalie de stază, edeme periferice). 2,5
-IC globală în care în tabloul clinic se regăsesc semnele de IC dreaptă și stângă.2,5
IC este arbitrar împărțită în forma cu fracție de ejecție (FE) scăzută (caracterizată prin disfuncție sistolică de ventricul stâng evaluată prin FE a ventricului stâng ≤40% și de regulă dilatarea ventriculului stâng) și forma cu FE păstrată (caracterizată prin funcție sistolică normală sau ușor deprimată a ventriculului stâng: FE între 40-50% și disfuncție diastolică, de regulă cu ventricul stâng de dimensiuni normale dar cu hipertrofie de pereți). 3 Această diferențiere a celor două forme de IC are o bază terapeutică, indicațiile de terapie fiind diferite și o semnificație prognostică, forma de IC cu FE scăzută având un prognostic mai rezervat. 3
Cea mai folosită clasificare a IC este cea funcțională bazată pe severitatea simptomelor, aceasta este clasificarea NYHA.3 Clasa I NYHA cuprinde pacienții cu boală structurală/anomalii funcționale cardiace fără limitarea activității fizice. Clasa II NYHA cuprinde pacienții cu ușoară limitare a activității fizice obișnuite datorită simptomelor (dispnee, fatigabilitate, palpitații ce apar la eforturi ca grădinărit, dans, măturat). Clasa III NYHA cuprinde acei pacienți cu limitare severă a activității fizice, efortul fizic mai mic decât obișnuit (ex. îmbrăcat, toaleta zilnică, făcut patul) determină simptome. Clasa IV NYHA se referă la pacienții cu simptome în repaus, cel mai mic efort agravând simptomele.3
O altă clasificare în stadii a IC (clasificarea ACC/AHA) 1,5 se referă la prezența modificărilor structurale cardiace și a simptomelor. Stadiul A cuprinde pacienții cu risc mare de a dezvolta IC dar fără modificări structurale sau funcționale cardiace, fără simptome sau semne de IC (ex. HTA fără hipertrofie ventriculară stângă, diabet zaharat, cardiopatie ischemică cronică). Stadiul B include pacienții cu boală structurală cardiacă, puternic asociată cu risc de a dezvolta IC dar fără simptome sau semne de IC (ex. hipertrofie ventriculară stângă, infarct miocardic, valvulopatii
asimptomatice). Stadiul C cuprinde pacienții cu simptome și semne de IC. Stadiul D cuprinde pacienții cu boală cardiacă structurală avansată și simptomatologie severă în ciuda terapiei medicale maximale.1,5
Epidemiologia IC
IC este prezentă la 1-2% din populația adultă și prevalența ei este de peste 10% la persoanele cu vârstă mai mare de 70 de ani. Prognosticul acestor persoane este nefavorabil, mortalitatea fiind de 50% la 4 ani și 40% dintre pacienții internați pentru IC vor suferi o respitalizare sau vor deceda în decurs de 1 an. Aproximativ jumătate din pacienții cu IC au FE scăzută.4 IC este o cauză importantă de morbi-mortalitate și de alterare a calității vieții.
Etiologia și factorii precipitanți
Cauzele frecvente de IC sunt redate în tabelul 1.1
Factorilor cauzali li se adaugă factori precipitanți (agravanți) care accentuează simptomele bolii, aceștia sunt reprezentați de:
cauze cardiace (tulburări de ritm sau conducere, miocardite, endocardita infecțioasă, infarctul miocardic, tamponada cardiacă, criza hipertensivă)
cauze extracardiace (embolii pulmonare, anemia, infecții, tireotoxicoza, medicația inotrop negativă, necomplianța la terapie sau regim, insuficiența renală etc).4,5
Tabelul 9.1 (după 1)
Fiziopatologia IC
Scăderea debitului cardiac va declanșa o cascadă de manifestări structurale și funcționale la nivel cardiovascular și bioumoral, numite mecanisme de compensare, menite să restabilească debitul cardiac și perfuzia adecvată a organelor.1 Aceste mecanismele sunt: activarea
neuroendocrină și remodelarea cardiacă.6 Activarea neuroendocrină, mecanism mai rapid de compensare, se referă în principal la activarea sistemului nervos simpatic și a sistemului renină angiotensină aldosteron (SRAA).6 Scăderea debitului cardiac este percepută de baroreceptorii din arcul aortic și de la nivel carotidian, ce vor stimula centrii nervoși simpatici consecința fiind creșterea tonusului simpatic și a eliberării de catecolamine. Acestea produc redistribuția debitului cardiac, astfel apare vasoconstricție în teritoriile bogate în receptori α adrenergici (renal, tub digestiv, cutanat, musculatură scheletică) cu mențienerea perfuziei în teritoriile vitale care au posibilitatea de autoreglare a circulației (cord, creier).2 La nivel cardiac catecolaminele au efect inotrop și cronotrop pozitiv, cresc consumul de oxigen, tahicardia scurtează diastola și perfuzia coronară, induc ischemie și sunt aritmogene.2,5 Scăderea debitului sangvin renal stimulează baroreceptorii din aparatul juxtaglomerular cu eliberarea de renină care va acționa asupra angiotensinogenului circulant cu generarea în final a angiotensinei II (ANG II), moleculă puternic vasoconstrictoare. ANG II acționează preferențial asupra arteriolei eferente glomerulare vasoconstricția acesteia favorizează creșterea filtrării glomerulare, stimulează resorbția de sare și apă în tubul contort proximal și eliberarea de aldosteron din corticosuprarenală; acesta crește resorbția de sare și apă în tubul contort distal, cu creșterea volemiei, ameliorând astfel perfuzia renală dar și umplerea cardiacă, debitul cardiac și implicit perfuzia țesuturilor.2 Numeroase alte substanțe vasoconstrictoare sunt produse în exces în IC sub efectul ANG II: arginin vasopresina, endotelinele, neuropeptidul Y, urotensina II.6 În IC crește în contrareglare sinteza moleculelor vasodilatatoare: peptidele natriuretice, NO, PG E2, bradikinina, adrenomedulina, apelina dar din motive necunoscute apare toleranță, rezistență la acțiunea lor vasodilatatoare.6 În IC crește con- centrația unor citokine proinflamatorii: TNF alfa, IL1 care sunt produse de cardiomiocite dar și alte celule din miocard sub acțiunea ANG II, la rândul lor aceste citokine amplifică activarea neuroumorală și induc disfuncția și apoptoza cardiomiocitelor si modificarea matricei interstițiale din miocard.6 Creșterea volemiei, a întoarcerii venoase se însoțesc de presiuni de umplere ventri- culare mari, de creșterea tensiunii parietale care activează în miocite diferite gene, printre care cele implicate în sinteza de noi miofibrile.6 Apare astfel dilatarea ventriculilor (mecanism de compensare cardiac important cunoscut ca legea Frank Starling). Dilatarea ventriculară duce la o interacțiune mai bună a filamentelor de actină și miozină ceea ce crește forța contracției, dar există o anumită limită de dilatare dincolo de care dispare beneficiul.2 Activarea diferitelor gene la nivel miocardic sub acțiunea creșterii tensiunii parietale dar și ca efect al activării neuroendocrine de- termină o modificare complexă a dimensiunilor, formei și funcției VS denumită remodelare.1 Mi- croscopic remodelarea presupune hipertrofie miocitară, apoptoză și necroză a miocitelor, înlocuirea cu țesut fibros și macroscopic hipertrofie, dilatare și modificări complexe ale geometriei ventriculare.1
Diagnosticul de IC necesită prezența a 3 criterii:3
simptome tipice de IC
semne tipice de IC
dovada obiectivă a disfuncției cardiace este în mod obișnuit furnizată de evaluarea ecocar- diografică transtoracică și se referă la parametri ai funcției sistolice și diastolice a VS: valoarea scă- zută a fracției de ejecție (FE) a ventriculului stâng (VS) alături de diferite modificări structurale în forma de IC cu FE scăzută, prezența disfuncției diastolice a VS și de regulă a unor modificări struc- turale relevante (hipertrofie de pereți ai VS/ dilatarea atriului stâng) în forma de IC cu FE păstrată.3
Simptomele și semnele bolii sunt datorate scăderii debitului cardiac și creșterii presiunii venoase care produce congestie sistemică și pulmonară. Simptomele tipice sunt reprezentate de:
dispnee (cauzată de creșterea presiunii venocapilare pulmonare și în formele severe acumularea de lichid în interstițiul pulmonar, alveole) care apare inițial la efort fizic și se agravează până la dispnee de repaus cu ortopnee (dispneea apare în decubit dorsal și se ameliorează în poziția cu toracele ridicat); pacientul poate prezenta dispnee paroxistică nocturnă
scăderea capacității de efort, oboseală la efort fizic (prin scăderea debitului cardiac).1,5 Alte simptome mai puțin specifice sunt reprezentate de tuse nocturnă (echivalent de dispnee când apare la efort sau în decubit dorsal), hemoptizii (la pacienții cu hipertensiune pulmonară, prin ruptura unor mici vase bronșice), disconfort epigastric sau în hipocondrul drept, anorexie, meteorism, greață (datorate congestiei hepatice și a tractului gastrointestinal), nicturia (în timpul nopții diminuă vasoconstricția renală, crește perfuzia renală și formarea de urină), simptome cerebrale (de tipul confuziei, tulburărilor de memorie, rar psihoze, depresie, sincopă prin scăderea debitului sangvin cerebral, mai ales la cei cu afectare cerebrovasculară asociată).1,5
Semnele tipice cunt reprezentate de :
raluri subcrepitante la bazele pulmonare, date de acumularea de lichid în alveolele pulmo- nare, care pot progresa spre vârfuri în forma severă de edem pulmonar acut cardiogen; mai puțin tipice sunt ralurile sibilante și ronflante date de edemul mucoasei bronșice care favorizează suprain- fecția și branhospasmul; revărsatul pleural (hidrotorax) poate apare bilateral sau unilateral, tahipneea.
turgescență jugulară
hepatomegalie de stază (sensibilă la palpare), cu reflux hepatojugular;
edemele sunt mai puțin specifice, apar în zonele declive – retromaleolar, pretibial, presacrat, sunt bilaterale, cu tegumente mai reci și cianoza extremităților.1,5
În formele severe de IC edemele periferice se însoțesc de acumularea de lichid (sărac în proteine, transsudat) în seroase – pleură, peritoneu, pericard – ceea ce reprezintă anasarca.
La examenul cordului semnele specifice IC sunt cardiomegalia (creșterea ariei matității cardiace, deplasarea șocului apexian lateral de linia medioclaviculară stângă, nu este regăsită de regulă în fomele acute de IC), tahicardia, prezența zgomotului de galop protodiastolic și a suflurilor cardiace.1,5 Suflurile cardiace pot indica valvulopatia care a dus la IC sau apar în evoluția IC prin dilatarea, remodelarea VS: ex. insuficiența mitrală funcțională, insuficiența tricuspidiană funcțională sau apar la pacienții cu hipertensiune pulmonară și dilatarea trunchiului arterei pulmonare: suflul de regurgitare pulmonară.1
Explorăti utile la pacientul cu IC
Examenele de laborator efectuate de rutină sunt utile la pacientul cu IC întrucât sunt întâlnite frecvent modificări importante ce necesită adaptarea terapiei: dezechilibre electrolitice (hipo/hiper Na+emie sau K+emie), insuficiență renală, anemie, citoliză hepatică, hiperuricemie, variații ale timpului de protrombină, inflamație, modificarea funcției tiroidiene. Dozarea peptidelor natriuretice este singura analiză cu valoare diagnostică pentru IC.3
Peptidele natriuretice sunt sintetizate și stocate în miocardul ventricular sau atrial, sinteza lor și concentrația serică cresc în toate situațiile ce determină o creștere a presiunii sau o dilatare a cavităților cardiace, fiind specifice IC. Se dozează curent peptidul natriuretic de tip cerebral: BNP și porțiunea amino-terminală a pro-peptidului natriuretic de tip cerebral: NT- pro BNP. Creșterea concentrației lor indică prezența IC și este utilă în monitorizarea pacienților cu IC. Au existat încercări de a regla terapia în IC în funcție de concentrația lor. La pacienții cu debut acut sau agravare a simptomelor, valori ale NT- pro BNP sub 300 pg/ml sau ale BNP sub 100 pg/ml exclud IC. La pacienții cu un debut progresiv al simptomelor, valori ale NT-pro BNP sub 125 pg/ml și ale BNP sub 35 pg/ml exclud IC.3
Electrocardiograma este o investigație obligatorie la pacientul cu IC. Un traseu absolut normal practic exclude IC. În IC pot fi regăsite în funcție de etiologie diferite aspecte: hipertrofie ventriculară stângă, unde Q de necroză, modificări de ischemie, tulburări de ritm atriale, ventricu- lare, tulburări de conducere atrioventriculară și intraventriculară ( frecvent bloc complet de ramură stângă).3
Radiografia toracică identifică prezența cardiomegaliei (are sensibilitate mică, apare tardiv, poate exista disfuncție sistolică semnificativă a VS în absența acestui semn) 3 și congestie venoasă pulmonară obiectivată prin hiluri mari, stufoase, redistribuția circulației în câmpurile supe- rioare și edem interstițial (opacități liniare ce sunt regăsite perihilar sau perpendiculare pe peretele toracic în dreptul bazelor pulmonare denumite liniile Kerley) sau alveolar (primele apar infiltratele alveolare perihilare în aripi de fluture).5 Radiografia toracică poate identifica cauze pulmonare de dispnee.3
Ecocardiografia transtoracică (ETT) permite identificarea bolii structurale care a dus la IC (cardiomiopatii, valvulopatii) și confirmarea existenței disfuncției sistolice și/sau diastolice a VS esențiale pentru diagnosticul de IC. Se măsoară diametrele, volumele, masa VS, se evaluează scorul de cinetică parietală, se evaluează funcția sistolică globală a VS (prin fracția de ejecție FE care este un raport ((FE = (volumul telediastolic VS – volum telesistolic VS)/ volum telediastolic VS)), volumul bătaie (volumul telediastolic VS – volum telesistolic VS), debitul cardiac (= volum bătaie X frecvența cardiacă) 3. FE are valoare normală peste 50%. Metodele ecocardiografice moderne – dopplerul tisular, analiza deformării – permit analiza detaliată a contracției VS.3 Alte date oferite sunt despre severitatea disfuncției diastolice a VS care poate fi de trei grade (în ordinea creșterii severității acestea fiind: disfuncție diastolică de tip relaxare întârziată, de tip pseudonormal și restrictiv), funcția ventricului drept, prezența hipertensiunii pulmonare, prezența regurgitărilor funcționale valvulare mitrale și tricuspidiene. Valoarea FE ≤40% confirmă prezența IC cu FE scăzută (aceste cazuri asociază de regulă dilatarea VS, tulburări de contractilitate ale VS, disfuncție diastolică VS și frecvent regurgitare funcțională mitrală), în timp ce valoarea FE ≥40% și prezența disfuncției diastolice definesc IC cu FE păstrată 3 (aceste cazuri prezintă VS nedilatat, frecvent hipertrofie de pereți VS, dilatarea atriului stâng, disfuncție diastolică semnificativă și prezența unui grad mai ușor de disfuncție sistolică evidențiat prin metode ecografice noi- Doppler tisular, speckle tracking).
Alte investigații în IC care sunt utilizate :
testul de efort este important pentru obiectivarea simptomelor, pentru diagnosticul bolii coronare ca etiologie a IC și pentru urmărirea periodică a bolnavului. Un test de efort maximal, fără simptome, la un pacient fără terapie infirmă diagnosticul de IC.1 Protocoalele speciale ale testului sunt utile în programul de recuperare;
ecocardiografia transesofagiană (pentru evaluarea valvulopatiile complexe, protezelor valvulare, bolilor cardiace congenitale, suspiciunea de endocardită infecțioasă și la pacienții cu imagine necorespunzătoare în examinarea transtoracică);3
ecocardiografia de stress pentru evaluarea prezenței ischemiei miocardice și a viabilității miocardului din aceste zone;3
monitorizarea Holter (pentru identificarea tulburărilor de ritm, conducere ce pot fi cauze de decompensare);3
coronarografia – la pacienții cu factori de risc pentru boala coronariană, cu angină pectorală, disfuncție sistolică de VS sau istoric de stop cardiac în vederea revascularizării;3
CT cardiac pentru vizualizare neinvazivă a circulației coronare; tomografie cu emisie de fotoni-SPECT sau de pozitroni-PET (explorări neinvazive pentru stabilirea prezenței zonelor ischemice, prezența miocardului viabil dar și date despre funcția VS);3
imagistica prin rezonană magnetică (IRM) oferă date despre structura și funcția cardiacă și despre prezența ischemiei miocardice,1 se folosește mai rar, poate identifica boli infiltrative mioardice, miocardita;
biopsie endomiocardică (stabilirea diagnosticului în bolile infiltrative miocardice, miocardite).3
6. Tratamentul în insuficiența cardiacă
Obiectivele tratamentului sunt reducerea mortalității, ameliorarea simptomelor, creșterea capacității de efort, îmbunătățirea calității vieții, reducerea spitalizărilor dar și prevenirea agravării bolii structurale.3
6. 1.Modalitățile nonfarmacologice de tratament constau în adoptarea unui anumit stil de viață și a unui anumit regim alimentar. Se indică un regim hiposodat (reducerea aportului de sare la 3-4.5 g/zi) și în formele severe de insuficiență cardiacă cu hiponatremie, refractare la terapie se indică restricția aportului de apă la 1-1.5 l. Fumatul este contraindicat, consumul redus de alcool: 10-20 g/zi (1-2 pahare de vin/zi) poate fi acceptat, cu rezerva efectului deprimant asupra contractilității miocardice, creșterii TA și proaritmic al dozelor mai mari.Consumul de alcool este interzis în cardiomiopatia etanolică. Este indicată scăderea în greutate la pacienții obezi în formele ușoare de IC pentru ameliorarea simptomelor și a calității vieții. În formele avansate de IC apare scăderea semnificativă în greutate – malnutriția – datorită modificării metabolismului, inapetenței, edemului care afectează tubul digestiv și inflamației, această scădere în greutate având un prognostic negativ.4 Vaccinarea (anti pneumococică și antiinfluenza) are un efect benefic. Antrenamentul fizic este benefic fiind recomandat la toți pacienții stabili, duce la creșterea forței musculaturii scheletice, a masei musculare, la normalizarea metabolismului muscular, ameliorarea funcției endoteliale și o mai bună adaptare a sistemului nervos autonom la efort.4 Efectul benefic se traduce prin creșterea capacității de efort, scăderea mortalității și a spitalizărilor. Complianța la regimul de viață și tratament este esențială, întreruperea lor fiind frecvent o cauză de agravare a bolii. Pacientul este încurajat să-și monitorizeze manifestările bolii (greutatea corporală, prezența edemelor etc.). Anumite clase de medicamente trebuie evitate în IC (calciu blocante nondihidropiridinice, antiinflamatoare nesteroidiene și steroidiene, anumite antiaritmice).4
Terapia farmacologică a IC cu fracție de ejecție scăzută cuprinde diferite clase de medicamente cu mecanisme de acțiune complementare. Trei clase de medicamente care acționează ca antagoniști neuroumorali: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei I (IECA) sau blocanții receptorilor de angiotensină II (ARA), beta blocantele și antagoniștii receptorilor pentru mineralocorticoizi (antialdosteronice) sunt terapii fundamentale pentru modificarea evoluției IC sistolice și trebuie utilizate la toți pacienții cu IC.3
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei I (IECA) reprezintă o clasă
terapeutică esențială în IC. IECA au efect vasodilatator, scad postsarcina VS și diminuă procesul de remodelare a VS. Studii populaționale mari au indicat efectele benefice ale anumitor molecule de IECA în IC. In doze progresive, pînă la dozele maxime indicate, reduc mortalitatea încă din primele 3-6 luni de terapie, reduc spitalizările pentru insuficiență cardiacă, ameliorează simptomele de IC, toleranța la efort, calitatea vieții și capacitatea de efort.3
IECA sunt recomandați împreună cu un beta blocant la toți pacienții cu FE ≤40%, pentru reducerea riscului de spitalizare pentru IC și a riscului de deces prematur. 3
Contraindicațiile de administrare a IECA sunt: istoricul de angioedem, stenoza bilaterală de arteră renală, hiperpotasemia≥ 5 mmol/l, creatinina serică ≥2,5 mg/dl. 3
Principalele molecule de IECA care sunt indicate în terapia IC cu FE scăzută precum și dozele de inițiere și dozele maxime recomandate sunt redate în tabelul 2. Se începe cu dozele cele mai mici de IECA, acestea vor fi dublate la interval de 2-4 săptămâni în funcție de toleranță, de valoarea TA, a funcției renale și a K+ seric.3
Terapia cu IECA poate produce diferite efecte adverse (revesibile) dintre care mai frecvent: disfuncție renală, hiperpotasemie, hipotensiune simptomatică, tuse seacă (IECA se pot în locui cu ARA care nu produc tuse).3
Beta blocantele au efecte antiischemice, antiaritmice, reduc modificările struc
-turale cardiace definite ca remodelare cardiacă, astfel scad dimensiunile VS și ameliorează FE. Au efecte benefice dovedite prin studii populationale mari în IC: scad mortalitatea, reduc spitalizările pentru IC (efectele benefice semnificative la 1 an de terapie). Cele mai mari reduceri ale mortalității și spitalizărilor se obțin la dozele mari de medicament.3
Beta-blocantele sunt recomandate împreună cu IECA la toți pacienții cu FE ≤40%, pentru reducerea riscului de spitalizare pentru IC și a riscului de deces prematur.3 Beta- blocantele se administrează la pacienții cu IC stabili și cu grijă la pacienții cu o decompensare recentă a bolii după ameliorarea retenției hidrosaline. Se începe cu doze mici care vor fi dublate la un interval de 2-4 săptămâni în funcție de valoarea frecvenței cardiace, a TA și de stabilitatea simptomelor de IC. Un episod de decompensare a IC necesită de regulă reducerea temporară a dozei. Beta-blocantele indicate în IC și dozele recomandate sunt redate în tabelul 2.3
Tabelul 9.2 (după 3)
Contraindicațiile de administrare a beta-blocantelor sunt: astmul bronșic, blocul atrioventri- cular de grad 2 sau 3, boala de nod sinusal (în absența implantării unui stimulator cardiac). Principalele efecte adverse ale clasei sunt: hipotensiune arterială simptomatică, bradicardie excesivă, agravarea IC.3
Antagoniștii receptorilor pentru mineralocorticoizi/ aldosteron
Antagoniștii receptorilor pentru aldosteron (antialdosteronice) au efecte benefice în IC. Două molecule din această clasă au dovedit efecte favorabile în IC pe reducerea mortalității ți a spitalizărilor: spironolactona și eplerenona ( moleculă mai nouă, lipsită de unele efecte adverse ale spironolactonei).3
Antialdosteronicele sunt recomandate pacienților cu simptome persistente (clasele II – IV NYHA) și o valoare a FE ≤35% deja în terapie cu IECA (sau în caz de intoleranță la IECA se folosesc ARA) și beta–blocant, pentru reducerea riscului de spitalizare pentru IC și de deces prematur.3
Dozele celor două molecule antialdosteronice sunt redate în tabelul 2. Dublarea dozei se face la interval de 4-8 săptămâni, după monitorizarea funcției renale și a K+ seric.
Contraindicații de administrare sunt valoarea K+ seric ≥5 mmol/l, creatinina ≥2,5 mg/dl, combinația IECA + ARA. Efectele adverse ale clasei sunt: hiperpotasemia, disfuncția renală, ginecomastia 3 (efectul apare la spironolactonă care acționează și asupra receptorilor pentru hormoni sexuali, nu apare la eplerenonă, compus cu selectivitate mai mare pentru receptorii aldosteronici renali și cardiaci).
Alte clase de medicamente recomandate selectiv în IC sistolică
Blocanții receptorilor de ANG II (ARA) au fost folosiți în diferite studii în
IC fie ca în locuitori ai IECA în caz de intoleranță, dovedind o reducere importantă a spitalizărilor pentru agravarea IC, fie ca terapie complementară IECA și beta-blocantului la pacienții simptomatici, producând creșterea capacității de efort, ameliorarea calității vieții și reducerea spitalizărilor pentru IC, fără un efect semnificativ asupra reducerii mortalității.3
Blocanții receptorilor de ANG II sunt recomandați: 1. pentru reducerea riscului de spitalizare și de deces prematur la pacienții cu FE ≤40% ce nu pot tolera IECA și 2. pentru reducerea riscului de spitalizare la pacienții cu FE ≤40% și simptome persistente (clasele II – IV NYHA) în ciuda terapiei cu IECA și beta- blocante dar care nu tolerează terapia antialdosteronică.3
Principalii reprezentanți al clasei sunt redați în tabelul 2. Dublarea dozei se realizează la 2-4 săptămâni ca și în cazul IECA, după monitorizarea TA, funcției renale și a K+ seric. Efectele adverse sunt asemănătoare IECA cu excepția tusei: hipotensiune arterială, disfuncție renală, hiperpotasemie, reacții alergice. Contraindicații sunt asemănătoare cu ale IECA.3
Ivabradina este un medicament care inhibă canalul If de la nivelul nodului
sinusal, implicat în depolarizarea spontană a acestuia, efectul fiind de reducere a frecvenței nodului sinusal. Un studiu recent la pacienții cu disfuncție sistolică severă de VS în ritm sinusal, cu terapie optimă a indicat că adăugarea ivabradinei la cei cu frecvență cardiacă mai rapidă de 70/min determină a scădere semnificativă a spitalizării pentru IC. Medicamentul este bine tolerat cu un pro- cent mic de cazuri de bradicardie simptomatică sau efecte adverse vizuale (fosfene). Doza inițială este de 5 mg de 2 ori pe zi și se poate crește la 7.5 mg de două ori de zi 3 sau reduce la 2,5 mg de 2 ori/zi.
Ivabradina trebuie utilizată pentru reducerea riscului de spitalizare în IC la pacienții în ritm sinusal cu FE ≤35%, cu frecvența cardiacă ≥70 bătăi/minut și simptome persistente (clasele NYHA II – IV) în ciuda terapiei cu o doza maxim tolerată de beta–blocant, IECA (sau
ARA) și antialdosteronic (sau ARA). De asemenea, poate fi utilizată pentru reducerea riscului de spitalizare în IC în aceleași condiții la pacienți în ritm sinusal ce nu pot tolera beta- blocantul; pacienții trebuie să primească IECA (sau ARA) și antialdosteronic.3
Digoxinul este un medicament valoros folosit în terapia IC. Principalul efect
terapeutic este cel inotrop pozitiv. Receptorul specific este porțiunea extracelulară a pompei de Na+ a celulei (Na+/K+ ATPaza) pe care o blochează. Aceasta duce la creșterea concentrației intracelulare de Na+, ceea ce va antrena schimbul Na+ intracelular cu Ca++ extracelular, în celulă acumulându-se o cantitate suplimentară de Ca++ disponibilă pentru contracție, ceea ce explică efectul inotrop pozitiv. Digoxinul crește tonusul vagal (fie prin efect asupra baroreceptorilor arteriali, fie efect direct asupra nucleului central al vagului) și scade tonusul simpatic la doze terapeutice.
Principalele efecte benefice în IC dovedite în studii sunt ameliorarea simptomelor de IC și reducerea riscului de spitalizare pentru IC, fără să influențeze mortalitatea.
Digoxinul poate fi administrat pentru reducerea spitalizărilor pentru IC la
pacienții cu FE ≤45% și simptome persistente (clasele NYHA II – IV) în ciuda terapiei cu beta- blocant, IECA sau ARA și antialdosteronic. Digoxinul este recomandat pentru controlul frecvenței cardiace împreună cu un beta-blocant sau în locul beta-blocantului în caz de intoleranță, la pacienții cu IC și fibrilație atrială persistentă/permanentă.3
La pacienții în ritm sinusal doza de digoxin administrată este de 0.25 mg po/zi, cu excepția persoanelor vârstnice sau în prezența disfuncției renale când doza poate fi redusă la 0.125 mg sau 0.0625 mg/zi. În prezența fibrilației atriale cu răspuns ventricular rapid se poate folosi o digitalizare rapidă astfel: doza inițială este de 0.5 mg iv, se repetă 0.25 mg iv la 6-8 ore în primele 24 ore până la o doza maximă de 1.5 mg sau până la scăderea frecvenței cardiace. Digoxinul are o fereastră terapeutică mică, diferența între concentrația serică cu efect terapeutic și cea toxică este mică. Este utilă monitorizarea concentrației serice a digoxinului, valorile terapeutice fiind între 0.6-1.2 ng/ml. Disfuncția renală, bolile pulmonare, hipotiroidia, tulburările electrolitice cresc riscul de supradozaj și de apariție a efectelor adverse cardiace ale digoxinului.2
Contraindicațiile administrării digoxinului sunt: blocul atrioventricular de grad 2, 3 sau boala de nod sinusal (în absența unui stimulator cardiac), sindromul de preexcitație.3
Efectele adverse cardiace sunt: blocul sinoatrial, blocul atrioventricular, tulburări de ritm: extrasistole atriale, ventriculare, tahicardie atrială, tahicardie ventriculară, fibrilația ventriculară. Alte efecte adverse sugestive de supradozaj digitalic sunt: digestive – greață, vărsături și neurologice
vedere colorată în galben, cefalee, confuzie, insomnii,oboseala.2
Combinația hidralazină – izosorbid dinitrat este o asociere a unui compus vasodilatator arterial care scade postsarcina VS și a unui compus vasodilatator predominant venos, care scade presarcina VS. Combinația produce ameliorare simptomatică în IC și la populația de culoare a redus mortalitatea specifică bolii.3
Astfel combinația poate fi considerată ca o alternativă la IECA sau ARA în caz de intoleranță pentru a reduce riscul de spitalizare în IC și de deces prematur la pacienții cu FE
≤45% și VS dilatat (sau FE ≤35%),la pacienții tratați optim cu beta–blocant și antialdosteronic. De asemenea se indică pentru a reduce riscul de spitalizare în IC și de deces prematur la pacienții cu FE ≤45% și VS dilatat (sau FE ≤35%), cu simptome persistente (clasele NYHA II – IV) în ciuda terapiei cu beta–blocant, IECA (sau ARA), antialdosteronic.
Combinația este în general bine tolerată, printre efectele adverse descrise fiind hipotensiunea, cefaleea, greață și rar artralgii, artrită, pleuropericardită, rash, febră (lupus indus medicamentos), apariția de anticorpi antinucleari (datorate hidralazinei). Dozele variază de la: izosorbid dinitrat 20 mg/hidralazină 37.5 mg de două ori pe zi la 40 mg/75 mg de două ori pe zi.4
Diureticele sunt folosite pentru tratarea retenției hidrosaline, ameliorează
dispneea și edemele, îmbunătățesc capacitatea de efort și calitatea vieții în IC, fiind o medicație indispensabilă la pacientul cu IC. Efectul pe morbi- mortalitate nu a fost studiat riguros, pe grupuri mari de pacienți. Diureticele de ansă au un efect diuretic mai intens dar de scurtă durată fiind cele preferate în terapia IC.Se pot folosi de asemenea diureticele tiazidice cu efect mai blând și durată mai lungă.3 Efectele adverse potențiale sunt: hipotensiunea arterială (la doze mari) care antrenează hipoperfuzie și disfuncție renală, dezechilibre electrolitice(hipo-Na+, hipo-K+, hipo-Mg++), dislipidemie, insulino- rezistență, hiperuricemie. Principalii reprezentanți ai clasei și dozele recomandate sunt redate în tabelul 3.3
Tabelul 9.3. (după 3)
Terapia anticoagulantă orală este indicată numai la pacienții în IC cu fibrila-
ție atrială pentru prevenirea accidentelor tromboembolice, la pacienții cu antecedente personale tromboembolice sau cu trombi intracavitari.3
Terapia farmacologică în IC cu fracție de ejecție păstrată (IC diastolică)
Nici o clasă terapeutică nu a obținut o reducere a morbi- mortalității în această formă de insuficiență cardiacă. Se indică terapia corectă a hipertensiunii arteriale, a bolii coronare și controlul frecvenței cardiace la pacienții cu fibrilație atrială, principalele patologii care pot duce la această formă de IC.3 Diureticele ameliorează dispneea și edemele, dovedindu-se o medicație utilă. Unele calciu blocante (verapamil) au produs ameliorare simptomatică. Calciu blocantele (verapamil și diltiazem) se pot folosi alături de beta- blocante pentru controlul frecvenței cardiace la pacienții cu IC cu FE păstrată în fibrilație atrială.
Terapia intervențională în IC cu fracție de ejecție redusă
Aproape jumătate din decesele la pacienții cu IC (mai ales la cei cu simptome mai ușoare- clasele II – III NYHA) se produc prin tulburări de ritm ventriculare. Terapia care antagonizează activarea neuroendocrină specifică bolii (beta-blocante, IECA sau ARA, antialdosteronice) produce o reducere semnificativă a morții subite la acești pacienți dar riscul aritmic persistă.3 Implantarea unui defibrilatorul cardiac (ICD) a produs în studii populaționale o reducere spectaculoasă a mortalității aritmice în IC – o reducere a riscului relativ de deces cu 23-31% suplimentar față de medicație.3 Astfel recomandările principale ale utilizării ICD în IC sunt:
în prevenția secundară pentru a reduce riscul de moarte subită la pacienții cu
aritmii ventriculare (TV, FiV) care au produs instabilitate hemodinamică, pacienți cu speranță de supraviețuire peste 1 an cu un status funcțional bun,
în prevenția primară pentru a reduce riscul de moarte subită la pacienții cu IC în
clasele NYHA II – III, cu FE ≤35% în ciuda terapiei optime farmacologice de peste 3 luni, la pacienții cu cu speranță de supraviețuire peste 1 an cu un status funcțional bun.3
Un procent semnificativ de pacienți cu IC prezintă un complex QRS larg ≥120 ms, marker al unei tulburări de conducere inter și intraventriculare, ce se traduce mecanic printr-un dissincronism al contracției pereților VS, scăderea eficienței contractile și apariția insuficienței mitrale funcționale.5 Disscronismul contracției VS poate exista și la pacienți cu durata normală a QRS.5 Terapia de resincronizare cardiacă (CRT) este termenul aplicat unei intervenții care restabilește contracția sincronă a peretelui lateral al VS și a septului interventricular, într-o încercare de a îmbunătăți eficiența contracției VS și clasa funcțională.7 Termenul se referă la o stimulare biventriculară.7 Metoda testată în studii populaționale determină o îmbunătățire a capacității de efort, scade clasa NYHA și ameliorează calitatea vieții.3 Morfologic CRT se însoțețte de scăderea diametrelor VS (revers remodelarea VS), creșterea ușoară a FE, reducerea insuficienței mitrale, efecte care apar precoce de la 3 luni de terapie. Mortalitatea de orice cauză și spitalizările pentru IC au fost reduse cu un procent de 35-40%.3
Terapia de resincronizare este recomandată pacienților în RS cu IC și simptome
severe (clasele III- IV NYHA) în ciuda unei terapii farmacologice adecvate, cu aspect de BRS și durata QRS ≥120 ms, cu FE ≤35%, cu speranță de supraviețuire de minim 1 an cu un status funcțional bun, terapia reducând spitalizările legate de IC și riscul de deces prematur.3
Resincronizarea este de asemenea indicată pacienților în clasele III- IV NYHA cu FE
≤35%, cu durata QRS ≥150 ms, indiferent de morfologia QRS pentru același beneficiu.3
Pacienții cu simptome mai ușoare – clasa II NYHA cu BRS și durata ≥130 ms sau durata QRS ≥150 ms indiferent de morfologia QRS, cu FE ≤30%, necesită CRT.3
Pacienții cu IC în clasele III – IV NYHA, cu FE 35%, indiferent de durata QRS care au nevoie de cardiostimulare pot beneficia de terapia de resincronizare deoarece o stimulare univentri- culară în ventriculul drept agravează în timp disfuncția VS și accelerează evoluția insuficienței cardiace.3
Revascularizarea miocardică la pacienții cu stenoze coronariene semnificative și cu miocard viabil îmbunătățește funcția ventriculară și ameliorează prognosticul. Se recomandă revascularizarea prin by-pass la categorii speciale de pacienți (pentru efect prognostic): cei cu angină pectorală care au stenoză semnificativă a trunchiului coronar stâng, sau leziuni bivasculare sau trivasculare incluzând stenoză a arterei descendente anterioare pentru reducerea riscului de deces prematur și de spitalizare pentru cauze cardiovasculare.3 Tehnica de reconstrucție ventriculară în care se îndepărtează țesutul cicatricial cu scopul de a recrea o formă fiziologică a VS nu este recomandată în prezent.3
La pacienții cu valvulopatii aortice sau mitrale se recomandă înlocuirea valvei sau repararea
plastia valvei pentru valvulopatii severe dacă pacienții au simptome de insuficiență cardiacă sau investigațiile imagistice identifică disfuncția de VS (FE <50%) sau creșterea diametrelor VS peste valorile normale, de preferat înainte ca FE să scadă sub 30% sau să apară o dilatare excesivă a VS.3 La valori ale FE <30% mortalitatea perioperatorie este crescută. La pacienții cu risc operator mare există posibilitatea unor intervenții percutane ex. protezare transcateter a valvei aortice în cazul stenozei aortice severe și intervenție percutană ‘’edge to edge’’ de apropiere a cuspelor mitrale în insuficiența mitrală funcțională severă.3 Transplantul cardiac este intervenția salvatoare în cazul stadiului avansat al IC, care nu a răspuns adecvat la terapia corectă, efectuat înaintea apariției disfuncției severe a diferitelor organe datorate hipoperfuziei și în lipsa unor comorbidități semnificative.3 Ameliorează calitatea vieții, crește supraviețuirea însă este grevat de complicațiile terapiei imunosupresive, de riscul rejetului și al unei afectări coronare specifice.5 Dispozitivele de
asistare mecanică circulatorie sunt pompe care preiau funcția unui ventricul sau a ambilor ventriculi, sunt destinate susținerii circulației pe o perioadă limitată de timp în așteptarea recuperării funcției VS sau a transplantului și uneori ca terapie definitivă.3,5 Durabilitatea lor este o problemă alături de complicațiile posibile: episoade tromboembolice, sângerări, infecții, malfuncție.
Bibliografie
Ginghină C. Insuficiența cardiacă cronică, Mic tratat de cardiologie. Editura Academiei Române, Bucuresti 2010; p: 593-607,
Bruckner I.I. Insuficiența cardiacă. In: Gherasim L (sub red.): Medicina Internă, volum II, Editura Medicală, București 1999; p:149-201
ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, 2012 The task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC
ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, 2008 The task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM)
Mușetescu R., D.-D Ionescu D – D. Insuficiența cardiacă. Cardiologie. vol II, Editura Medicală Universitară, Craiova 2010; p:137-181
Mann D.L. Pathophysiology of heart failure. In: Libby P., Bonow RO., Mann DZ., Zipes P.: Braunwald’s Heart Disease: A textbook of Cardiovascular Medicine, 8th edition, Saunders Elsevier 2008; p:541-561
Haye D.L., Zipes D.P. Cardiac pacemakers and cardioverter-defibrillators. In: Libby P., Bonow RO., Mann DZ., Zipes P.: Braunwald’s heart disease, A textbook of Cardiovascular Medicine., 8th edition, Saunders Elsevier 2008; p:834
9.1. INSUFICIENȚA CARDIACĂ ACUTĂ
Roxana Edmee Mustafa, Rodica Mușetescu
Definiție
Insuficiența cardiacă acută (ICA) este definită prin debutul rapid sau agravarea progresivă a simptomelor și semnelor de insuficiență cardiacă, care determină spitalizarea urgență, neplanificată sau prezentarea la departamentul de urgență și necesită intervenție terapeutică imediată.1 Se observă cele trei elemente care definesc ICA:
debutul simptomelor și semnelor este rapid, deși uneori se poate desfășura pe o perioadă mai lungă;
simptome și semne de insuficiență cardiacă;
severitate care determină necesitatea intervenției de urgență (spitalizarea).
Clasificare
Nu există o singură clasificare unitară a insuficienței cardiace acute, dificultățile de sistematizare fiind cauzate de însăși heterogenitatea sindromului.
Un sistem de clasificare utilizat se bazează pe prezența istoricului de insuficiență cardiacă sau disfuncție cardiacă.2 Dacă pacientul nu are un astfel de istoric se consideră insuficiență cardiacă acută de novo, iar dacă pacientul are istoric de disfuncție cardiacă se consideră ca fiind o decompensare acută a insuficienței cardiace cronice.
Ghidul Societății Europene de Cardiologie din 2008 3 descrie șase tablouri clinice care definesc ICA:
Insuficiență cardiacă acută decompensată (de novo sau ca decompensare a insuficienței cardiace cronice), cu semne și simptome de insuficiență cardiacă acută și care nu îndeplinesc criteriile pentru șoc cardiogen, edem pulmonar sau criză hipertensivă.
Edemul pulmonar acut, însoțită de detresă respiratorie severă, cu raluri pulmonare și ortopnee, cu saturația O2 <90% înainte de tratament.
Insuficiența cardiacă hipertensivă – semnele și simptomele de insuficiență cardiacă sunt însoțite de hipertensiune arterială cu funcția ventriculului stâng relativ conservată, cu o radiografie toracică compatibilă cu edemul pulmonar acut.
Șocul cardiogen – este definit prin persistența hipoperfuziei țesuturilor indusă de insuficiența cardiacă după corecția pre-sarcinii. Nu există o definiție clară a parametrilor hemodinamici, ceea ce explică diferențele în prevalența și rezultatele raportate în studii, dar șocul cardiogen este de obicei caracterizat de o presiune arterială scăzută (tensiunea arterială sistolică <90 mmHg sau o cădere de presiune arteriala medie de peste 30 mmHg), și/sau oligurie (<0,5 ml/kg/h), cu o frecvență cardiacă >60 bpm cu sau fără dovezi de congestie. Există un continuum de la sindromul de debit cardiac scăzut la șoc cardiogen.
Insuficiența cardiacă dreaptă izolată, se caracterizează prin sindromul de debit cardiac scăzut, cu creșterea presiunii venoase jugulare, hepatomegalie și hipotensiune arterială.
ICA asociată cu sindrom coronarian acut.
Primele trei situații sunt responsabile pentru aproximativ 90% din prezentările pacienților cu
ICA.
Etiologie și factori precipitanți
ICA poate fi determinată de diferite cauze: ischemie, aritmii, disfuncții valvulare, boli pericardice, creșterea presiunii de umplere sau a rezistenței sistemice (Tabelul 1). Numeroase alte cauze cardiace sau noncardiace pot precipita ICA. Dintre acestea merită amintite:
creșterea postsarcinii datorită hipertensiunii sistemice sau pulmonare;
creșterea presarcinii datorită încărcării de volum sau retenției hidrice;
insuficiența circulatorie care apare în situațiile cu debit cardiac crescut (anemie, tireotoxicoză, infecții).
Alte condiții care pot precipita ICA sunt nerespectarea tratamentului igieno-dietetic și medicamentos și administrarea unor medicamente, (cum ar fi antiinflamatoarele nonsteroidiene); de asemenea, comorbidități ca insuficiența renală și bronhopneumopatia cronică obstructivă pot agrava insuficiența cardiacă.
Tabelul 9.4. Cauze și factori precipitanți ai insuficienței cardiace acute
Tablou clinic
ICA este în general caracterizată de congestie pulmonară, deși la unii pacienți domină semnele de debit cardiac scăzut și hipoperfuzie tisulară.
Edemul pulmonar acut cardiogen (EPAC)
Este cea mai dramatică formă a insuficienței cardiace stângi. Poate fi determinat de disfuncția sistolică sau diastolică a ventriculului stâng (VS), supraîncărcarea de volum a VS, obstrucția tractului de ieșire a VS sau dificultatea golirii atriului stâng (ex. stenoza mitrală). Creșterea presiunii în atriul stâng și la nivelul capilarului pulmonar conduce la apariția edemului pulmonar cardiogen.
EPA apare atunci când transvazarea de lichid din sânge în spațiul interstițial depășește întoarcerea lichidului în sânge și drenajul limfatic al acestuia. Membrana alveolo-capilară este formată din 3 straturi: celulele endoteliului capilarului pulmonar, spațiul interstițial, epiteliul alveolar. În mod normal există un schimb continuu de lichid, coloizi și solviți între patul vascular și interstițiu (500 ml/zi). În EPA cardiogen apare o creștere semnificativă și relativ rapidă a presiunii
hidrostatice în capilarul pulmonar, determinând creșterea filtratului, care depășește capacitatea limfaticelor de a-l drena. În felul acesta, lichidul începe să se acumuleze în interstițiu și apoi în alveole, alterând procesul de hematoză.
Dispneea este simptomul principal, cu debut brusc și accentuare progresivă, însoțită de anxietate extremă. Debutul se produce cel mai adesea noaptea, în somn. Pacientul este ortopneic, prezintă tuse cu expectorație rozată, este tahipneic (30-40 respirații/min). Respirația este zgomotoasă, cu zgomote de barbotaj intense, inspiratorii și expiratorii, care se pot auzi de la distanță. Se poate observa retracția inspiratorie a spațiilor intercostale și a fosei supraclaviculare (tiraj), care reflectă presiunile intrapleurale negative mari, necesare pentru realizarea inspirului. Pacientul prezintă transpirații profuze, tegumentele fiind reci, cianotice, datorită debitului cardiac scăzut și a suprastimulării simpatice.
Auscultația este caracterizată de ronhusuri, wheezing și raluri crepitante fine și subcrepitante care apar inițial la baza plămânului și se extind spre apex, dacă EPA se agravează. Se pot asocia raluri bronșice, în special sibilante și alte semne de bronhospasm.
Dacă EPA regresează, ralurile coboară, rămânând doar bazal, putând chiar dispare în 6-12 ore. Auscultația cardiacă este dificilă datorită zgomotelor respiratorii, dar frecvent se pot auzi zgomotul 3 și întărirea componentei pulmonare a zgomotului 2. Tensiunea arterială este în general crescută, datorită creșterii activității simpatice. Dacă evoluția este favorabilă, simptomatologia respiratorie și cardiovasculară se remite mai lent decât s-a instalat (uneori chiar peste 24 de ore). În cazul evoluției nefavorabile apare bronhoplegia, se degradează starea hemodinamică, cu scăderea tensiunii arteriale, se accentuează dezechilibrul acido-bazic (hipoxemie și hipercapnie), se alterează starea de conștiență până la comă. Decesul se poate produce prin șoc cardiogen sau insuficiență respiratorie acută.
Șocul cardiogen
Este un sindrom ce grupează simptome și semne datorate hipoperfuziei periferice prelungite, după corectarea presarcinii și a aritmiilor cardiace majore.
Tipic, șocul cardiogen (ȘC) este caracterizat de:
tensiunea arterială sistolică mai mică de 90 mmHg (unii autori menționează și reducerea TA medii cu mai mult de 30 mm Hg față de condițiile bazale);
anurie sau oligurie exprimată prin reducerea debitului urinar sub 20 ml/h;
indexul cardiac (debitul cardiac/suprafața corporală) mai mic sau egal cu 1,8 l/min/m2.
Cea mai frecventă cauză a ȘC este infarctul miocardic acut și apare datorită pierderii unei mase miocardice mari, ce depășește 40% din ventriculul stâng.
Este o stare foarte gravă, care trebuie recunoscută și tratată prompt. Tegumentele sunt reci, cu transpirații profuze, putând fi prezentă și cianoza periferică/centrală. Pacientul este anuric/oliguric, tahicardic, tahipneic, cu manifestări neurologice: convulsii, alterarea conștienței, agitație. Pulsul este slab, filiform, abia perceptibil, TA este sub 90 mmHg.
Diagnosticul diferențial se face cu celelalte tipuri de șoc: posthemoragic, anafilactic, hipovolemic, septicemic.
În evoluția șocului cardiogen pot apărea complicații:
neurologice (accidente vasculare trombotice sau hemoragice);
renale (insuficiență renală acută);
digestive (hemoragie digestivă prin ulcer de stres, infarcte mezenterice);
hepatice (insuficiență hepatică);
tulburări hidro-electrolitice și acido-bazice (acidoză, hipoxemie).
Șocul cardiogen reprezintă de fapt un continuum al severității, de la sindromul de debit cardiac scăzut până la șocul cardiogen sever, caracteristica comună fiind hipoperfuzia tisulară.
Diagnosticul paraclinic
Investigațiile paraclinice sunt complementare evaluării clinice și trebuie ghidate de urgența instituirii tratamentului.4
Electrocardiograma. Trebuie efectuată la toți pacienții cu ICA, uneori evidențiind chiar etiologia. Se pot obține informații despre alura ventriculară, ritmul cardiac și diferitele tulburări de ritm și conducere. Se pot decela modificări ischemice, sugestive pentru sindroamele coronariene acute cu sau fără supradenivelare de segment ST. Uneori se găsesc unde Q, ca o dovadă a unui infarct miocardic în antecedente. De asemenea, pot fi întâlnite hipertrofii ventriculare, interval QT lung și alte anomalii electrocardiografice. Pacienții trebuie monitorizați ECG pentru a surprinde în dinamică diferitele modificări. Rareori ECG este normală la pacienții cu ICA.
Radiografia cord-pulmon. Se poate evidenția cardiomegalie, congestie pulmonară (hiluri mari, imprecis conturate, redistribuția fluxului în zonele superioare, desen perivascular accentuat în special perihilar și în câmpurile medii și inferioare, voalarea câmpurilor pulmonare, modificări infiltrative perhilar în aripi de fluture.
Analiza gazelor sanguine permite evaluarea oxigenării (pO2), a funcției respiratorii (pCO2), precum și echilibrul acido-bazic (pH-ul), și ar trebui să fie efectuată la toți pacienții cu detresă respiratorie severă. Acidoza datorită hipoperfuziei tisulare sau retenției de CO2 este asociată cu un prognostic negativ. Puls-oximetria non-invazivă poate înlocui analiza gazelor sanguine, dar nu furnizează informații cu privire la pCO2 sau echilibrul acido-bazic.
Ecocardiografia este esențială pentru evaluarea modificărilor funcționale și structurale care stau la baza sau sunt asociate cu ICA. Toți pacienții cu ICA ar trebui să fie evaluați cât mai repede posibil, rezultatul putând ghida atitudinea terapeutică. Este necesară evaluarea funcției sistolice ventriculare regionale și globale, funcției diastolice, structura și funcția valvulară, patologia pericardică, complicațiile mecanice ale infarctului miocardic acut.
Evaluarea biologică include hemoleucograma completă, sodiul seric, potasiul seric, ureea, creatinina, glicemia, albuminemia, enzimele hepatice și INR. O creștere mică a troponinei poat fi observată la pacienții cu ICA fără șoc cardiogen.
Peptidul natriuretic tip B (BNP) și NT-proBNP, au o valoare predictivă negativă pentru excluderea IC rezonabilă, deși dovezile pentru aceasta nu sunt la fel de extinse ca în cazul IC cronice. Nu există un consens în ceea ce privește valorile de referință ale BNP sau NT-proBNP în ICA.
Măsurarea presiunii blocate din artera pulmonară, cu ajutorul cateterului Swan-Ganz demonstrează originea cardiogenă a EPA dacă presiunea este mai mare de 25 mm Hg.
Inserarea unui cateter în artera pulmonară pentru diagnosticul de ICA nu este de obicei necesară, dar poate fi utilă pentru distingerea între un mecanism cardiogen și unul non-cardiogen la pacienții cu boli complexe, concomitente, cardiace și pulmonare. De asemenea, poate fi utilă la pacienții instabili hemodinamic care nu raspund la tratamentul standard.
Tratament
Tratamentul EPA cardiogen implică manevre rapid instituite, din serviciul de ambulanță prin realizarea unui abordul venos periferic sau de preferat central, ulterior internare într-o unitate de terapie intensivă și monitorizarea ECG, a presiunii arteriale, diurezei, frecvenței respiratorii și
saturației în oxigen. Obiectivele imediate ale tratamentului sunt creșterea aportului de oxigen, ameliorarea simptomelor, reducerea impactului hemodinamic, creșterea gradului perfuziei miocardice, cerebrale și renale.
Oxigenoterapia la pacienții hipoxici urmărește obținerea unei saturații a oxigenului (SaO2) de ≥ 90%, prin administrare pe sondă nazală sau ventilație asistată pe balon, acestea nefiind inferioare intubației oro-traheale. Saturația oxigenului evaluează raportul dintre aportul și consumul de oxigen, eficiența tratamentului diuretic, vasodilatator și inotrop, având valoare prognostică a supraviețuirii pe termen scurt în cazul pacienților cu edem pulmonar acut sau șoc cardiogen.
Tratamentul farmacologic
Diureticul de ansă cel mai folosit pentru reducerea dispneei și producerea unei venodilatații imediate este furosemidul, inițial în doză de 20-40 mg i.v. sau în perfuzie continuă, doza maximă recomandată fiind de 100 mg în primele 6 ore și 240 mg în prima zi. Nu există un consens privind modul de administrare sau dozele, aceastea realizându-se prin tatonare în funcție de gradul remisiei congestiei pulmonare, al funcției renale sau valorile ionogramei serice. Monito- rizarea diurezei se face după montarea unei sonde urinare. La pacienții cu TAS sub 90 mmHg, cu hiponatremie severă sau acidoză, dozele se reduc cu prudență și monitorizate permanent. Torasemidul la doze de 10-40 mg i.v. are absorbție superioară furosemidului, iar bumetanidul este de 40 mai potent decât furosemid dar, fiind formă de comprimate, nu se adminstrează în urgențe.
Asocierea antagoniștilor de aldosteron – spironolactonă 25-100 mg sau eplerenonă 25-50 mg
p.o. este recomandată în special în edemul pulmonar acut de cauză coronariană.
Asocierea diureticelor tiazidice – hidroclorotiazidă 25-50 mg, bendroflumetiazidă p.o. sau tiazid – like gen metolazona, deși are o eficiență superioară și mai puține efecte secundare, nu este recomandată decît în cazurile cu edeme periferice preexistente, ascită sau cînd se cunoaște sau se constată o rezistență la diureticele de ansă.
Vasodilatatoarele sunt recomandate pacienților cu TA sistolică >110 mmHg și pot fi folosite cu precauție la pacienții cu TA între 90 și 110 mmHg sau la cei cu stenoze valvulare. Beneficiul maxim este la hipertensivi, unde reduc eficient presarcina și postsarcina, cresc debitul bătaie dar nu ameliorează semnificativ dispneea sau prognosticul acestor pacienți.
Nitrații reprezentați de nitroglicerină, isosorbid dinitratul, nitroprusiatul de sodiu și neseritidul produc vasodilatație prin creșterea GMPc intracelular, venodilatație cu scăderea presiunii venoase pulmonare și a presiunii de umplere ventriculare ameliorând astfel congestia pulmonară, efect prezent de la doze mici de nitroglicerină. Arteriolodilatația cu reducerea postsarcinii și creșterea debitului cardiac, se produce la doze mari de nitroglicerină.
Nitroglicerina se administrează în perfuzie continuă începând cu doza de 10-20 g/min și se crește cu 5-10 g/min până la 200 g/min, sub controlul TA, pentru a evita hipotensiunea și hipoperfuzia tisulară ce pot crește mortalitatea. Cefaleea și tahifilaxia sunt efecte adverse care necesită oprirea medicației timp de 24-48 h.
Inhibitorii de enzimă de conversie pot suplini prin administrare intravenoasă efectul nitraților în cazul prezenței efectelor adverse menționate, la pacientul cu valori tensionale greu controlabile, dozele de enalapril de 1,25-2,5 mg i.v. fiind de obicei suficiente. Administrarea per os este recomandată după stabilizarea pacientului cu insuficiență cardiacă acută.
Medicamente inotrop pozitive. Dobutamina este indicată la pacienții cu EPA cardiogen și debit cardiac scăzut, cu TAS <85-90 mmHg. Prin stimularea receptorilor beta-1 are efect inotrop și cronotop pozitiv și crește discret perfuzia renală. Se începe cu doza de 2-3 g/kg/min, care pot
ajunge până la 20 g/kg/min, în perfuzie continuă, cu monitorizarea TA. Oprirea bruscă a dobutaminei poate determina rebound, de aceea se recomandă micșorarea progresivă a dozelor.
Heparinele cu greutate moleculară redusă sunt obligatorii la pacientul cu indicație de anticoagulare, pentru prevenția episoadelor de tromboembolism pulmonar sau reducerea riscului de tromboză venoasă profundă.
Digitala se administrează în edemul pulmonar cardiogen pentru controlul frecvenței cardiace la pacientul cu fibrilație atrială, în funcție de valorile ionogramei serice și ale funcției renale.
Morfina 2-3 mg i.v. combate anxietatea și durerea precordială intensă. Este contraindicată în hipotensiunea arterială, bradicardie, bloc atrioventricular avansat, iar dozele mari pot produce depresie respiratorie în special la vîrstnici.
Tratamentul șocului cardiogen
Tratamentul nonfarmacologic. Dispozitivele mecanice 5 sunt folosite în șocul cardiogen ca suport hemodinamic pentru creșterea debitului cardiac și a indexului cardiac, a presiunii arteriale și reducerea presiunii capilare pulmonare. efect superior comparativ cu al balonului de contrapulsatie intraaortica. Prin efectele hemodinamice superioare, cu mortalitate și rată de sîngerare la 30 de zile mai mică comparativ cu balonul de contrapulsație intra-aortică, dispozitivele de asistare ventriculară pot fi prima alegere în tratamentul mecanic al șocului cardiogen.
Thoratec este un dispozitiv complex de asistență mecanică uni- sau biventriculară extracorporeală, iar Tandemheart un suport intraventricular stâng percutan montat la nivelul arterei femurale, ambele utilizate la pacienții în șoc sau cu insuficiență cardiacă refractară la tratamentul convențional, care au indicație de transplant cardiac sau de revascularizație miocardică, durata maximă de utilizare fiind de 14 zile. Suportul hemodinamic parțial Synergy Pocket Micropump la nivel subclavicular și Impella 2,5 (pompa axială ventriculară stângă pe valva aortă) permit stabilizarea precoce a pacienților cu insuficiență cardiacă acută, ameliorând rata de supraviețuire la 30 de zile, prin creșterea debitului cardiac, a presiunii diastolice în artera pulmonară, a presiunii arteriale medii, creșterea volumelor respiratorii maxime și scăderea în dinamică a NTproBNP, marker al compensării insuficienței cardiace. Balonul de contrapulsație intraaortică este de rutină în șocul cardiogen secundar IMA, crescând fluxul coronarian, perfuzia organelor vitale și menține patenta arterei responsabile, atunci cînd tratamentul medicamentos a eșuat. Nu există diferențe privind mortalitatea la 30 de zile, ameliorarea funcției renale sau prevenirea acidozei comparativ cu terapia standard.6
Tratamentul medicamentos inotrop pozitiv și vasopresor 7 restaurează rapid debitul cardiac, cerebral, renal și perfuzia periferică, cu efecte benefice pe termen scurt prin creșterea perfuziei tisulare și reducerea congestiei, care permit stabilizarea pacienților până la montarea dispozitivelor de suport circulator sau realizarea transplantului cardiac, dar cu efecte negative pe termen lung prin injurie miocardică și creșterea mortalității.8
Dobutamina are efect inotrop și cronotop pozitiv prin stimularea receptorilor beta-1, efect dependent de doză. Crește debitul cardiac și discret perfuzia renală sub perfuzie continuă începând cu 2-3 g/kg/min, până la 20 g/kg/min la pacienți cu TAS <85 mmHg. Se va evita oprirea bruscă a dobutaminei, recomandându-se micșorarea progresivă a dozelor.
Dopamina crește contractilitatea miocardică și debitul cardiac prin stimularea receptorilor beta-adrenergici, în perfuzie continuă cu 3-5 g/kg/min stimulează receptorii dopaminergici cu efect inotrop pozitiv, iar dozele vasopresoare de 10-20 g/kg/min deși cresc TA sistolică, produc
tahiaritmii și vasoconstricție sistemică ulterioară. Efectele alfa-adrenergice cresc tonusul vascular, dar scad debitul local și fluxul cutanat, renal și splahnic. Dozele renale sub 3 g/kg/min stimulează diureza ameliorând funcția renală în sindromul cardiorenal. Când depozitele de catecolamine sunt epuizate, dopamina devine ineficientă să producă acest efect, cedând locul adrenalinei și noradrenalinei.
Norepinefrina stocată în terminațiile nervoase simpatice, este un agent endogen cu efecte - 1 adrenergic vasoconstrictoare și beta-1 adrenergic agoniste ce menține fluxul sangvin la nivel splahnic. Nu este un medicament de primă intenție, fiind recomandat pacienților cu șoc cardiogen, care prezintă TAS <85 mmHg și hipoperfuzie tisulară, în ciuda tratamentului cu agenți inotropi pozitivi și corecție volumică. Perfuzia continuă și lentă 0.2-1 g/kg/minut trebuie oprită cât mai curând posibil, datorită creșterii rezistenței vasculare periferice cu vasoconstricție. Crește fluxul urinar și clearanceul la creatinină după 24 de ore.
Epinefrina se administrează sub formă de perfuzie lentă 0.05-0.5 g/kg/minut în formele rezistente sau bolus de 1 mg la debutul resuscitării și repetat la fiecare 3-5 minute. Prin efectul beta- 2 adrenergic poate genera hiperglicemie, acidoză, tahiaritmii severe.
Milrinona este un inhibitor de fosfodiesterază, care împiedică degradarea AMPc, având efecte inotrop pozitiv și de vasodilatație periferică. Crește astfel debitul cardiac și scade presiunea pulmonară, rezistența vasculară sistemică și pulmonară, la doze de 25-75 g/kg corp în bolus de 10- 20 de minute, urmate de perfuzie continuă cu 0.375-0.75 g/kg/minut. Efectele secundare includ hipotensiunea severă greu reductibilă, aritmiile atriale și ventriculare. Enoximona produce mai puține efecte adverse după administrare în bolus de 0.25-0.75 g/kg/ timp de 10 minute, urmat de perfuzie continuă 24 de ore la un ritm de 1.25-7.5 g/kg/minut în funcție de rezultate.
Antagoniștii de vasopresină reprezentați de tolvaptan, antagonizează selectiv receptorii V2. Se administrează oral ameliorând simptomele prin creșterea presiunii arteriale fără tahicardie reflexă, determinând și o scădere semnificativă în greutate, fiind de elecție în șocul septic asociat celui cardiogen.
Piruvatul administrat în perfuzie i.v. sau intracoronarian, concomitent cu catecolaminele vasopresoare și balonul de contrapulsație aortică, crește rapid în 30 de minute presiunea arterială medie, volumul bătaie și indexul cardiac în timp ce frecvența cardiacă nu se modifică semnificativ, efectele fiind reversibile în 10 minute de la sistarea tratamentului.
Levosimendanul este un calciu sensibilizant și vasodilatator prin deschiderea canalelor de K+ dependente de ATP-ul ciclic. Eficacitatea se măsoară prin creșterea contractilității și a fracției de ejecție a VS, renunțarea la suportul inotrop sau circulator și reducerea nivelului BNP plasmatic după 7 zile de tratament. Se administrează inițial în bolus i.v. 12 mg/kg lent în 10 minute, apoi în perfuzie continuă 0,05–2 mg/kg chiar la pacienți sub tratament cu beta-blocante, fiind independent de stimularea beta-adrenergică.
Cardioversia electrică se adresează tahiaritmiilor atriale sau ventriculare acute cu impact hemodinamic clasă III sau IV. Bradicardiile extreme, blocurile atrio-ventriculare sau existența unui fenomen de QT lung cu episoade recurente de torsadă de vârfuri sau fibrilație ventriculară (FiV), necesită cardiostimulare temporară tip VVI, prin abord al venei femurale sau subclavie.
Angioplastia primară coronariană este de elecție în șocul cardiogen complicație a infarctului miocardic cu supradenivelare de segment ST, non-STEMI sau consecutiv apariției unui bloc complet de ramură stângă pe ECG. Trombofibrinoliza se efectuează dacă angioplastia primară sau by-passul aorto-coronarian nu pot fi efectuate în primele 2-24 de ore, pentru limitarea mărimii necrozei miocardice și prevenirea morții subite. Rata de deces a scăzut prin utilizarea angioplastiei
în dauna by-passului aorto-coronarian în infarctul miocardic complicat cu șoc cardiogen, dar rămâne la un procent de peste 50%, jumătate din decese survenind în primele 48 de ore, cu un maxim în rândul populației de peste 75 de ani.9
Inhibarea plachetară se face obligatoriu cu clopidogrel 75-600 mg dar a fost mai puțin eficientă la pacienții cu STEMI și șoc cardiogen, comparativ cu ticagrelor 150 mg sau prasugrel 60 mg.
Tonicardiacele digitalice sunt utile doar pentru reducerea frecvenței ventriculare rapide la pacienții cu fibrilație atrială . Cardioversia electrică sau chimică cu amiodaronă a unei FiA se face doar la cele apărute sub 48 de ore, după eliminarea suspiciunii de trombi intracavitari prin examinarea ecografică transesofagiană. Anticoagularea orală este obligatorie în cazul diagnosticului unei aritmii sau unei alte cauze procoagulante.
Bibliografie
McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012 Aug; 14(8): 803-69.
Nieminen MS, Böhm M, Cowie MR et al. Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure: the Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005 Feb; 26(4): 384-416.
Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008 Oct; 29(19): 2388-2442.
Teerlink JR. Diagnosis and management of acute heart failure. In: Libby P., Bonow RO., Mann DZ., Zipes P.: Braunwald’s Heart disease. A textbook of Cardiovascular Medicine,8th edition, Saunders Elsevier 2008; p: 583-606.
Tallaj J, Cadeiras M. Mechanical rescue of the heart in Schock. Journal of Am. College of Cardiology 2011; vol.57,(6): 697-699.
Kar B, Gregoric ID, Basra SS, Idelchik GM, Loyalka P. The Percutaneous ventricular assistance device in severe refractory Cardiogenic Shock. Journal of Am. College of Cardiology 2011; vol.57: 688-696
Gheorghiade M, Pang PS, O'Connor CM, Prasad K, McMurray J, Teerlink JR, Fiuzat M, Sabbah H, Komajda M. Clinical development of pharmacologic agents for acute heart failure syndromes: a proposal for a mechanistic translational phase. Am Heart J. 2011 Feb; 161(2): 224-232.
Levy JH. Treating Shock – Old Drugs – New Ideas. N Engl J Med 2010; vol. 362: 841-843.
Babaev A, Frederick PD, Pasta DJ, Every N, Sichrovsky T, Hochman JS; NRMI Investigators. Trends in management and outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. JAMA. 2005 Jul 27; 294(4): 448-54.
CARDIOMIOPATIILE
Cristina Florescu
Definiția și clasificarea cardiomiopatiilor
Cardiomiopatiile sunt un grup heterogen de boli caracterizate prin afectarea primară sau predominantă a miocardului, de etiologie variata. Prima definiție a cardiomiopatiilor a fost dată de Organizația Mondiala a Sănătății (OMS) în 1980: “boli ale mușchiului cardiac de cauză necunoscută”. În 1995, OMS și Societatea și Federația Internaționalș de Cardiologie (ISFC) au formulat o noua definiție și clasificare. Cardiomiopatiile erau definite ca “boli ale miocardului asociate cu disfuncție cardiacă” și au fost împărțite în 5 tipuri: 1.Cardiomiopatii dilatative.2. Cardiomiopatii hipertrofice. 3. Cardiomiopatii restrictive. 4.Cardiomiopatia aritmogenă a ventriculului drept și 5.Cardiomiopatii neclasificate.1
Mai recent, au apărut alte 2 documente științifice privind definitia și clasificarea cardiomiopatiilor elaborate de American Heart Association (AHA) în 2006 și de Societatea Europeană de Cardiologie (ESC) în 2008. Conform AHA, cardiomiopatiile sunt un grup heterogen de boli ale miocardului asociate cu disfuncție mecanică și/sau electrică și care de obicei (dar nu întotdeauna) asociază hipertrofie ventriculară sau dilatație, având cauze variate, dar frecvent genetice. Cardiomiopatiile sunt fie limitate la cord, fie sunt o manifestare a unor boli sistemice generalizate. Ele duc frecvent la deces cardiovascular sau la insuficiență cardiacă progresivă.2 Conform ESC, cardiomiopatia este o boala a mușchiului cardiac în care miocardul este anormal structural și funcțional, fiind exclusă disfuncția ventriculară stângă dată de boala coronariană, HTA, valvulopatii, cardiopatiile congenitale.3 Clasificarea cardiomiopatiilor este orientată clinic și se bazează pe fenotipurile morfologice și funcționale, precum și pe formele familiale/genetice și nonfamililale/nongenetice.
Cardiomiopatia dilatativă
Este o boala miocardica definita prin dilatația ventriculului stâng (VS) și disfuncție sistolică. În prezent se acceptă drept criterii de diagnostic: diametrul telediastolic al VS (DTDVS)
>2.7 cm/m2 suprafată corporală, fracția de ejecție (FE) a VS <45% (determinată ecocardiografic, radionuclear sau angiografic) și/sau fracția de scurtare (FS) <25%.4
Cardiomiopatia dilatativă (CMD) este considerată idiopatică sau primară dacă se exclud numeroase condiții patologice care produc leziune miocardică și evoluează cu dilatație cardiacă și disfuncție contractilă, formele secundare având cauze identificate.
Cauze cunoscute de cardiomiopatie dilatativă sunt: cardiomiopatia ischemică, cardiomiopatia din HTA, miocardita (virală, bacteriană, dată de Rickettsii, fungi, paraziți), boli infiltrative miocardice (amiloidoza, sarcoidoza, hemocromatoza), boli de colagen (LES, sclerodermie, PAN, dermato/ polimiozita), toxice (alcool, cocaina, cobalt), medicamente (chimioterapice, antiretrovirale), deficiențe nutriționale, boli neuromusculare (distrofia Duchenne, distrofia miotonică, ataxia Friedreich).5
Etiopatogenia cardiomiopatiei dilatative idiopatice. În prezent sunt luate în considerație 3 aspecte etiopatogenice:
Cardiomiopatia dilatativă familială este forma de boală cea mai frecventă, peste 25% din cazurile considerate idiopatice. Este definita ca fiind familială când este diagnosticată la cel puțin 2 persoane înrudite dintr-o familie. Este o afecțiune genetic heterogenă, fiind identificate multiple
defecte genetice care includ mutații ale genelor care codifică proteinele citoscheletice – desmina, distrofina, laminina A/C, delta-sarcoglicanul, beta-sarcoglicanul și metavinculina; deasemenea mutații ale altor gene ce codifică proteinele sarcomerice ca lanțul greu al beta-miozinei, proteinei C de legare a miozinei, actinei, alfa-tropomiozinei și troponinelor cardiace T și C. Au fost identificate și mutații ale genelor ce codifică alte proteine sarcomerice – proteinele discului Z sau la nivelul genelor ce codifică sinteza fosfolambanului, tafazinei.6
Există mai multe forme: autosomal-dominantă pură, cea mai frecventă, la peste 50% din cazuri, forma autosomal-dominantă care se asociaza cu tulburari de conducere, forma autosomal- recesivă, rară, forma autosomal-dominantă care asociază miopatie scheletică subclinică, forma cu transmitere legata de cromozomul X.5
Cardiomiopatia dilatativă idiopatică, urmare a unei miocardite virale incomplet vindecate. Virusuri care pot afecta miocardul suntvirusurile Coxsackie, adenovirusurile, ECHO-virusurile, influenza virusurile, citomegalovirusurile, virusul imunodeficienței umane (HIV).
Ipoteza autoimună: au fost identificate numeroase anomalii ale imunității umorale și celulare. Este susținută de existența anticorpilor circulanți antimiocard orientați împotriva unor variate antigene: lanțuri grele de miozină, beta 1-adrenoreceptori, receptorii asociați proteinei G precum receptorii colinergici muscarinici, proteinele mitocondriale, miozina, actina, tubulina, proteinele de soc termic, ATP-aza reticulului sarcoplasmic, troponinele. S-a demonstrat în probele prelevate prin biopsie miocardică expresia inadecvată a moleculelor sistemului MHC clasa II.6
Morfopatologie
La examenul macroscopic se evidențiază dilatarea celor 4 cavități cardiace. Valvele cardiace sunt normale, sunt frecvent întâlniți trombii intracavitari (în special la apexul VS). Arterele coronare sunt de obicei normale. Examenul microscopic, histologic evidențiază arii extinse de fibroză interstițială și perivasculară, interesând în special regiunea subendocardică a VS. Ocazional există mici arii de necroza și infiltrat celular. Sunt întâlnite variații marcate de mărime a miocitelor.5
Fiziopatologie
Datorită insuficienței contractile a fibrei miocardice, fracția de ejecție și volumul sistolic scad, apare dilatația și secundar va crește forța contracției prin mecanismul compensator Frank – Starling. Dilatația se realizează prin creșterea presiunii de umplere ventriculară care se transmite retrograd. În timp apare un dezechilibru între lungimea aparatelor valvulare și diametrul crescut al ventriculilor, urmat de regurgitări atrioventriculare care reduc suplimentar debitul sistolic. Pe măsură ce dilatația progresează, complianța ventriculară diminuă. Fibroza interstițială micșorează și ea complianța ventriculară. Dilatația și staza intracavitară favorizează formarea de trombi murali. În afectările ventriculului stang apare cu timpul o hipertensiune pulmonară reactivă iar în evoluție insuficiența cardiacă dreaptă.5
Creșterea stresului parietal și activarea neuroendocrină determină modificări maladaptative cu remodelarea structurii miocardice și modificări celulare și moleculare complexe. Histologic, remodelarea se asociază cu hipertrofia miocitelor și modificarea cantitativă și calitativă a matrixului interstițial iar biochimic scade expresia genelor de tip adult și crește reexpresia genelor de tip fetal, în final numarul miocitelor viabile reducandu-se prin apoptoza.6
Manifestări clinice
Simptomatologia apare progresiv la pacienții cu cardiomiopatie dilatativă. Unii pacienți sunt asimptomatici deși au dilatație ventriculară stangă, care poate fi evidențiată printr-o radiografie toracică efectuată de rutină. Simptomatologia predominantă este dată de insuficiența ventriculară stângă – fatigabilitate și slăbiciune date de diminuarea debitului cardiac, intoleranță la efort. Insuficiența cardiacă dreaptă este un semn tardiv și de prognostic prost. Durerea toracică este
186
prezentă la aproximativ o treime din pacienți. În prezența arterelor coronare normale, ea poate fi explicată prin scăderea rezervei vasodilatatorii a microvascularizației miocardice. În stadiile avansate apar durerea toracică prin embolie pulmonară și hepatomegalia dureroasă. Examenul fizic relevă grade variate de dilatație cardiacă și semne de insuficiență cardiacă congestivă. TA sistolică poate fi normală sau scăzută iar presiunea pulsului este scăzută (scade volumul bătaie). Când insuficiența ventriculară stangă este severă apare pulsul alternant. Distensia venelor jugulare apare în insuficiența cardiacă dreaptă. Ficatul poate fi mărit și pulsatil. Edemele periferice și ascita sunt prezente în insuficiența cardiacă dreaptă avansată. Șocul apexian este deplasat lateral datorită dilatării ventriculului stang. Zgomotul II este normal sau dedublat paradoxal în prezența blocului de ramură stângă sau componenta pulmonară poate fi accentuată în prezența hipertensiunii arteriale pulmonare. Galopul presistolic este prezent aproape întotdeauna și precede insuficiența cardiacă congestivă manifestă. Galopul ventricular apare odată cu producerea decompensării iar galopul de sumație în prezența tahicardiei. Suflul sistolic se datorează insuficienței mitrale, mai rar celei tricuspidiene.5
Explorări paraclinice Explorari neinvazive
Radiografia pulmonară evidențiază cardiomegalia (creșterea indicelui cardiotoracic) și semne de redistribuție a circulației pulmonare – edemul interstițial și alveolar sau hidrotoraxul.
Electrocardiograma este aproape intotdeauna modificata, nespecific, evidențiind frecvent tahicardie sinusală. Modificările ST-T sunt prezente invariabil. Se pot întâlni semne de HVS, BRS, unde Q patologice și diverse aritmii.
Monitorizarea ECG Holter permite aprecierea prezenței și severității aritmiilor. La 50% din pacienți se evidențiază prezența aritmiilor ventriculare severe, care se asociază cu un risc crescut de moarte subită.
Ecocardiografia permite evaluarea afectării funcției contractile, excluderea unor boli valvulare sau pericardice. Se apreciază forma și funcția VS (tipic VS este globulos cu funcție contractilă global alterată), gradul insuficiențelor valvulare, prezența trombozei intracavitare (intraatrială sau intraventriculara). Creșterea dimensiunilor cavităților stângi și drepte este progresivă cu creșterea clasei funcționale NYHA. Producerea emboliilor se asociază cu dimensiunea VS și fracția de ejecție (FE).
Explorarile radioizotopice
Ventriculografia radionucleară (hematii marcate cu Tc 99m) permite aprecierea dimensiunilor VS, FE și contractilității la pacienții cu imagine ecografica suboptimală.
Scintigrafia de perfuzie miocardică ( Tl 201 sau Sesta MIBI Tc 99m) – în repaus și la efort
este utilă pentru diferențierea de cardiomiopatia ischemică.
– Scintigrama de captare miocardică (Ga 67 sau anticorpi antimiozina marcați cu In111 ajută la identificarea unui proces inflamator (miocardită).5
Rezonanța magnetică (RM) este o metodă utilă pentru evaluare, în special pentru diferențierea formelor nonischemice de cele ischemice. Metoda a devenit un standard pentru aprecierea volumelor ventriculare, FE, masei miocardice și identificarea miocardului neviabil.5
Explorari invazive
Coronarografia permite excluderea bolii coronariene ischemice. Este indicată mai ales la pacienții cu angină, cu unde Q pe ECG sau cu anomalii segmentare de cinetică parietală.
Cateterismul cardiac permite aprecierea hipertensiunii pulmonare și a rezistențelor în circulația pulmonară.
187
Biopsia endomiocardică poate evidenția elemente histologice nespecifice și este indicată mai ales când există o suspiciune clinică de afectare miocardică secundară, confirmarea diagnosticului putând contribui la modificarea tratamentului. Poate fi utilă în identificarea trăsăturilor histopa- tologice și imunopatologice ale bolii la rudele asimptomatice ale pacienților cu CMD familială, a formelor de miocardită limfocitară sau cu celule gigante, aprecierea severității afectarii cardiace la pacienții cu CMD secundară tratamentului cu antracicline sau cu amiloidoză. Tehnicile de hibridi- zare in situ permit detectarea persistentei genomului viral si diagnosticarea formelor de miocardită cronică.6
Diagnosticul diferențial – se face cu boli congenitale, valvulopatii dobândite, cardiopatia hipertensivă cu dilatație și cardiomiopatia ischemică.
Evoluție și prognostic
Istoria naturală a CMD este heterogenă. Prognosticul CMD s-a îmbunătățit semnificativ în ultimele decenii ca o consecință a optimizării tratamentului cu inhibitori ai ECA și beta-blocante și în general nu diferă între cazurile familiale și sporadice de CMD.
Complicațiile sunt relativ frecvente și puțin influențate de tratament: emboliile sistemice și/sau pulmonare, aritmiile – fibrilatia atrială apare la 20% din bolnavi, extrasistole ventriculare complexe, tahicardia ventriculară, moartea subită.
Tratament
Are drept obiective prevenirea și tratamentul insuficienșei cardiace, aritmiilor și emboliilor. CMD idiopatică nu are un tratament specific. Ea beneficiază de tratamentul standard al insuficienșei cardiace. Măsurile nefarmacologice sunt restrangerea activității fizice, dieta hiposodată, suprimarea alcoolului și controlul greutății corporale.
Terapia vasodilatatoare reprezintă tratamentul inițial pentru orice pacient cu CMD
idiopatică simptomatic. Se folosesc inhibitoare ale enzimei de conversie sau antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (în caz de intoleranță la IECA) precoce, în doze progresive. Cresc toleranța la efort, debitul cardiac și fracția de ejecție.
Deoarece activarea simpatică are efecte cardiace negative, beta-blocantele în doză progresivă începând cu doze mici au îmbunătățit simptomatologia, capacitatea de efort, funcția VS. Se pot folosi metoprolol succinat, bisoprolol, carvedilol.
Diureticele se pot administra cu moderație pentru controlul retenției hidrosaline și reducerea dispneei.
Dacă manifestările de insuficiență cardiacă nu sunt controlate cu IECA și diuretice, se folosește medicația inotrop-pozitiva – digitală, administrată mai ales la bolnavii cu fibrilație atrială. Ea modulează activarea neurohormonală excesivă și restabilește funcția baroreflexă.
Terapia antiaritmică poate fi utilă în tratamentul aritmiilor simptomatice. Nu s-a dovedit că prelungește viața sau că previne moartea subită. Amiodarona în doze mici (200 mg/zi) pe termen lung și-a dovedit eficiența în reducerea aritmiilor ventriculare. Cardiodefibrilatorul implantabil este indicat în prevenția secundară a pacienților cu CMD și moarte subită resuscitată și pare să fie superior amiodaronei în preventia primara.6
Riscul important de embolism sistemic sau pulmonar a dus la indicația de anticoagulare orala, de lungă durată, mai ales la pacienții cu fibrilație atrială și insuficiență cardiacă mai severă asociată cu tahicardie sinusală, cu FEVS <30% și trombi intracavitari, istoric de tromboembolism, în doze care sa prelungească INR la 2-3.
Terapia de resincronizare cardiacă poate fi luată în considerație la pacienții cu bloc de ramură stangă și durată a complexului QRS >120 ms, cu fenomene de insuficiență cardiacă de clasa III – IV refractară la terapia medicamentoasă optimă și FEVS <35%.6
188
CMD idiopatică ramâne principala indicație a transplantului cardiac. Transplantul cardiac reprezintă o alternativă pentru pacienții care ramân în clasa funcțională NYHA III și IV sub terapie medicamentoasă maximală.
Sfatul genetic este recomandat la pacienții cu CMD familială și la rudele acestora de gradul I.6
Cardiomiopatia hipertrofică
Cardiomiopatia hipertrofică (CMH) este o boală miocardică primară caracterizată prin hiper- trofie ventriculara marcată, stangă și/sau dreaptă, de obicei asimetrică, interesand septul interventri- cular (SIV), în absența unei cauze cardiace sau sistemice (stenoză aortică, HTA, forme de cord al at- letului). Hipertrofia poate fi insoțită de obstrucție sistolică ventriculară dinamică – CMH obstructivă.
Cele 4 trasaturi dominante ale bolii sunt: hipertrofie exagerată, inexplicabilă a VS, dezorganizarea miocitelor, apariția familială și asocierea cu moartea subită cardiacă.7
Pentru diagnosticul CMH nu sunt necesare nici distribuția asimetrică și nici prezența obstrucției. Există patternuri concentrice, apicale și excentrice de hipertrofie, iar obstrucția tractului de ejecție VS are importanță clinică și prognostică, dar este prezentă la mai puțin de un sfert dintre pacienți. Există studii care au demonstrat că prezența hipertrofiei nu este esențială pentru diagnostic, deoarece mutații ale genei troponinei T se pot asocia cu hipertrofie ușoară sau chiar cu absența acesteia.8
Epidemiologie. Incidența: 2-20 de cazuri/10,000 locuitori. Se poate întâlni la orice vârstă, având maximum de frecvență la 30-40 de ani. Barbații sunt mai frecvent afectați.
Etiologie. Este o boala genetica transmisă autosomal-dominant, cu penetranță incompletă și dependentaă de varstă, produsă prin mutația genelor care codifică diferite componente ale apa- ratului contractil, cele mai frecvente forme genetice interesând sarcomerul. Alte gene interesează discul Z cardiac și proteinele implicate în circulația calciului. 5-10% din cazurile diagnosticate cu CMH sunt în realitate alte boli care mimează CMH (numite « fenocopii »), cea mai frecventă fiind boala Fabry – deficitul genetic de alfa-galactozidaza A și alte tezaurismoze care implică depozitarea de glicogen. Cele mai frecvente 3 mutații sunt: mutațiile genei lanțului greu al beta-miozinei (25%), mutațiile genei proteinei C reglatoare a miozinei (25%) și mutatțile genei troponinei T (5%).9
Etiologia genetică a bolii are drept consecință agregarea familială, 2/3 din cazuri fiind forme familiale, restul fiind forme sporadice. Diagnosticul genetic este posibil, dar dificil.
Morfopatologie
Macroscopic: Masa cordului depașește frecvent 500 g.8 Hipertrofia interesează VS sau ambii ventriculi. De obicei hipertrofia este simetrică la VD, dar la nivelul VS poate fi simetrică sau asime- trică, interesând septul interventricular (SIV), peretele posterior (PP), peretele lateral (PL) sau apexul.
La 60% din pacienți sunt prezente anomalii ale valvei mitrale: elongația și creșterea ariei valvei mitrale și anomalii ale inserției mușchiului papilar la nivelul valvei mitrale anterioare (VMA). În formele obstructive, endocardul septal este îngroșat datorită contactului cu VMA. Mușchii papilari pot fi hipertrofiați. Atriile, mai ales atriul stâng (AS), sunt dilatate. Coronarele epicardice sunt normale.
Microscopic: Caracterele histologice ale CMH sunt: dezorganizarea fibrelor musculare (“disarray”), fibroza intercelulară (creșterea componentelor matricei extracelulare, în special colagenul) și afectarea microcirculației (anomaliile arterelor coronare mici, intramurale, cu îngroșarea mediei și intimei și îngustarea lumenului).8
Fiziopatologie
Funcția diastolică este alterată datorită creșterii rigidității intrinseci a fibrelor miocardice și rigidității prin hipertrofie. Complianța ventriculară este diminuată, relaxarea izovolumică (RIV) este
189
de regula prelungită. Umplerea ventriculară necesită presiuni mai mari și este prelungită. Secundar, atriul stang (AS) se dilată, presiunile de umplere crescute se transmit retrograd spre capilarul pulmonar provocand dispnee. Ischemia subendocardică contribuie la disfuncția diastolică și este și o consecinta a ei. În CMH se descrie reducerea rezervei de flux coronarian. Ischemia miocardică este aproape tot timpul prezentă, fiind plurifactorială. Cauzele sunt îngustarea lumenului arterelor coronare intramiocardice și scaderea rezervei dilatatorii, RIV incompletă, creșterea masei miocardice neinsoțită de creșterea patului capilar, creșterea necesarului de oxigen. Funcția sistolicaăeste cel mai frecvent supranormală, exagerată. Fracția de ejeție (FEVS) este crescută.7
Obstrucția tractului de ejectie VS este prezentă la aproximativ 25% din pacienții cu CMH. Obstrucția poate apare și la nivel medio-cavitar sau distal în forma de obliterare apicală. Obstrucția subaortică, cu mișcare sistolica anterioară a valvei mitrale (SAM) reprezintă forma cea mai frecventă.
Manifestări clinice
Majoritatea pacienților cu CMH sunt asimptomatici sau moderat simptomatici. Frecvent boala este descoperită la adultul de 30-40 de ani. De obicei severitatea simptomelor este corelată cu importanța hipertrofiei, această relație nefiind absolută. Variabilitatea simptomatologiei de la pacient la pacient se explică prin interacțiunea între HVS, gradientul subaortic, disfuncția diastolică și ischemia miocardică.
Simptomul cel mai frecvent este dispneea: apare la 90% din pacienții simptomatici, fiind consecința disfuncției diastolice cu creșterea presiunii telediastolice din VS. Angina pectorală este prezenta la 75% dintre pacienți, iar presincopa sau sincopa sunt frecvent întalnite. La producerea anginei pectorale cu coronare permeabile pot contribui: reducerea rezervei coronariene, artere coronare intramiocardice modificate (boala vaselor mici), compresiunea perforantelor septale, spasmul coronarian, creșterea necesarului de O2 miocardic (creșterea stresului parietal). Totuși, CMH poate coexista cu ateroscleroza coronariană. Sincopa este rezultatul unui debit cardiac neadaptat la efort sau al unor tulburari de ritm cardiac. Uneori, prima manifestare clinica este moartea subită. La adulți, prezența tahicardiei ventriculare nesusținute la examenul Holter ECG are valoare predictivă pentru moartea subită.
Examenul fizic
Semnele fizice depind de prezenta gradientilor intraventriculari.
In absența gradienților se întalnesc: impulsul atrial stâng palpabil sau vizibil precordial prin dilatarea AS, puls venos jugular amplu, cu unda a proeminentă, șoc apexian puternic, deplasat lateral, prezența galopului atrial și/sau ventricular, puls periferic abrupt, amplu, de durată scurtă, suflu sistolic apical sau mezocardial.
In prezența gradienților: suflul sistolic are caracter de ejecție, crescendo-descrescendo (suflu mezotelesistolic pe marginea stângă a sternului și endoapexian datorat stenozei funcționale subaortice și insuficienței mitrale).
Investigații paraclinice
Electrocardiograma: este normală la 5% din pacienții simptomatici și la 25% dintre cei asimptomatici, mai ales tineri. În momentul diagnosticului, 10% dintre pacienți prezintă fibrilație atrială, 20% deviație axială stângă și 5% BRD. Aproximativ 20% dintre pacienși prezintă unde Q patologice în derivațiile infero-laterale. Alte modificări posibile sunt: HVS, unde T ample, negative, în derivațiile anterioare, caracteristice pentru forma apicală. Ocazional apar interval PR scurt, asociat cu prezenșa undei Δ caracteristice sindromului WPW.
La adulți apar frecvent aritmii în timpul monitorizarii ECG Holter: TV nesusținute la 25- 30% din pacienți. Prezența acestora crește riscul morții subite. Fibrilația atrială persistentă sau
190
permanentă este întâlnită la 10-15% ditre pacienți. Fibrilația atrială paroxistică sau tahicardia supraventriculară se întâlnesc la 30-35% din pacienți. Aritmiile supraventriculare susținute nu sunt bine tolerate. Modificările ECG: undele T negative și undele Q pot preced apariția hipertrofiei diagnosticate ecocardiografic.
Monitorizarea Holter ECG este recomandabil a se face anual. Poate decela fibrilația atrială paroxistică (necesită tratament antiaritmic pentru supresie și/sau anticoagulare) și tahicardia ventriculara nesusținută, un factor de risc pentru moartea subită. Monitorizarea cu ILR (implantable loop recorder) poate fi necesară la pacienți cu simptome sugestive de aritmie.
Testarea de efort trebuie făcută anual la pacienții cu CMH confirmată. Un raspuns anormal al presiunii arteriale este un factor de risc pentru moartea subită.
Ecocardiografia
Confirmă diagnosticul de CMH, cuantifică elementele morfologice (distribuția hipertrofiei), funcționale (hipercontractilitatea VS) și hemodinamice (gradientul intraventricular). Caracterele ecocardiografice sunt: 1.Hipertrofie asimetrică, interesand mai frecvent septul interventricular (90
% din cazuri). 2.Raport grosime SIV/grosime PPVS >1,5. 3.Mișcare anterioară sistolică a VMA în forma obstructivă (SAM). 4.Inchidere protosistolică a valvei aortice (în forma obstructivă) la aproximativ 40-50 % din cazuri. 5.Semne asociate: cavitate mică a VS, hipokinezie a SIV, diminuarea pantei EF a valvei mitrale (la examinarea în modul M).7
Examenul Doppler evidențiază prezența gradientului, a insuficienței mitrale și tulburarile funcției diastolice. Ecocardiografia de efort este indicată la pacienții cu durere toracicaă dispnee sau presincopă, pentru a determina obstrucția dinamică.
Examenul radiologic este puțin sensibil. Poate arăta o bombare a VS. AS este dilatat la bolnavii cu insuficiență mitrală.
Examenul radioizotopic. Scintigrafia de perfuzie oferă date privind hipertrofia și defectele de captare datorate cicatricilor. Ventriculografia radioizotopică apreciază cinetica ventriculară și valvulară și obstrucția.
Rezonanța magnetică (RM) este utilă în cazurile în care imaginile ecocardiografice sunt suboptimale pentru diagnosticul HVS.9
Cateterismul cardiac. Presiunea de umplere a VS și cea medie din AS sunt de regulă crescute. În 50% din cazuri exista în repaus un gradient de presiune în interiorul camerei de expulzie a VS. Postextrasistolic gradientul crește. Angiocardiografia este indispensabilă dacă se are in vedere o intervenție chirurgicală. Coronarografia este importantă la bolnavii cu CMH și angină în varsta de peste 40 de ani. Biopsia endomiocardica (BEM) se foloseste de exceptie.
Diagnosticul pozitiv. Necesită demonstrarea hipertrofiei cardiace, cel mai simplu ecocardiografic.
Diagnosticul diferențial: al suflului sistolic – cu suflul din stenozele aortice, defectul septal interventricular, insuficiența mitrală valvulară, prolapsul de valvă mitrală, insuficiența tricuspidianș, stenoza pulmonară, care variază în intensitate funcție de numeroși factori. Când bolnavul cu CMH are insuficiență cardiacă și dilatație trebuie excluse CMD și cardiomiopatia ischemică, un rol important având anamneza familială.
Evoluție. Complicații
Evoluția este variată. Mulți pacienți sunt asimptomatici sau prezintă simptomatologie de intensitate moderată. Mortalitatea anuală este de 2-3% la adulți. Riscul de moarte subită (M.S.) este mai mare la copii: 6%/an. Deteriorarea clinică în CMH este lentaă, procentul pacienților simptomatici crescând cu vârsta. Progresia CMH catre dilatația VS cu disfuncție sistolică apare la 15% dintre pacienți.
191
Modificările ECG pot preced modificările ecocardiografice.
In majoritatea cazurilor moartea este subită (50-60%) și se datorează probabil tahiaritmiilor ventriculare. Sincopa poate apare datorită aritmiilor sau creșterii bruște a obstrucției în TEVS. Efortul intens sau competițiile sportive trebuie evitate datorită riscului de M.S. Apariția fibrilației atriale duce la agravarea simptomatologiei. Fibrilația atrială trebuie convertită la ritm sinusal electric sau farmacologic datorită consecințelor hemodinamice ale pierderii contracției atriale asupra debitului cardiac.
Endocardita bacteriană pe valva mitrală, aortică sau endocardul septal apare la 5% dintre pacienți datorită leziunilor de jet care se constituie, dar ghidurile recente nu mai recomanda profilaxia antibiotica.8
Tratament
Scopul tratamentul este ameliorarea simptomatologiei și prevenirea complicațiilor, mai ales a morții subite. În principal, 2 grupe de medicamente sunt utilizate pentru tratamentul simptomatic al CMH: beta-blocantele (propranolol – neselectiv: 80 mg de 2-3 ori/zi, metoprolol: 100-200 mg/zi, bisoprolol: 5-10 mg/zi) și antagonistii canalelor de calciu (verapamil: 120 mg de 2-3 ori/zi) care au efect inotrop negativ, reducand hipercontractilitatea VS și gradientul subaortic. Pacienții simptomatici trebuie tratați mai întâi cu verapamil, care ameliorează umplerea diastolică (efect lusitrop pozitiv) și reduce obstrucția sistolică (efect inotrop negativ). Diltiazemul este o alternativă la verapamil (180 mg de 1-2 ori/zi). Dacă aceste medicamente nu îmbunatațesc simptomele, beta- blocantele pot fi utilizate singure sau în asociere cu un blocant de calciu.
Diureticele pot fi folosite la pacienții sever simptomatici, pentru a reduce presiunea de umplere si simptomele de congestie pulmonară. Se pot asocia cu un beta- sau calciu-blocant.
Disopiramida, un antiaritmic care influentează transportul calciului, are efect inotrop negativ și determină vasoconstricție periferică, poate fi luată în considerație în doza de 100 mg de 3 ori/zi sau 200 mg de 2 ori/zi în special la pacienții cu fibrilatie atriala paroxistică. Cu toate acestea, beta-blocantele, antagoniștii canalelor de calciu și disopiramida nu suprimă aritmiile ventriculare maligne și nu reduc frecvența aritmiilor supraventriculare. Amiodarona pare a fi eficientă în tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare și ventriculare din CMH, cu ameliorarea simptomelor și a capacității de efort, dar influența ei asupra funcției diastolice este discutabilă.
Refractaritatea la tratamentul medical indică progresia bolii. În acest moment sunt indicate terapii mai agresive ca ablația cu alcool a septului sau miectomia septală chirurgicală. Pacingul bicameral pentru ameliorarea simptomatologiei și reducerea obstructiei în tractul de ieșire este considerat în prezent o terapie de rezervă. Ghidul european ia în discuție această alternativă terapeutică la persoanele în varsta (peste 65 de ani) cu CMH obstructivă refractară la tratamentul medicamentos care pot beneficia în urma reducerii gradientului și a ameliorarii capacității de efort si la care se doresc strategii alternative intervenției chirurgicale.8
Implantarea unui cardiodefibrilator este recomandată ferm la pacienții cu risc mare cu HVS severă și istoric de tahiaritmii nesusținute sau susținute sau sincope.
Tratamentul chirurgical este rezervat pacienților cu CMHO, cu simptomatologie severă, refractară la tratamentul medical, cu gradient subaortic de minim 50 mm Hg. Intervenția chirurgicală de elecție este miotomia-miectomia septală – operația Morrow, care poate fi asociată cu protezare valvulară mitrală în caz de insuficiență mitrală semnificativă sau cu plicaturarea cu sutură a valvei mitrale.
Ablația cu alcool a septului reduce obstrucția în tractul de ejecție VS. Alcoolizarea (cu alcool 96% – 1-3 ml în 5 minute) primei sau celei de-a doua ramuri septale din artera descendentă
192
anterioaraă– procedeul Sigwart – este indicată la bolnavii simptomatici, refractari la tratamentul medical, cu gradient de 30-50 mm Hg în repaus și 75-100 mm Hg la manevrele de provocare. Se creează un infarct miocardic localizat, terapeutic, care induce hipokinezie septală, astfel reducandu- se gradientul subaortic. Procedura nu trebuie efectuată fara implantarea unui pacemaker temporar, datorită riscului apariției BAV de grad 3 temporar sau permanent.
La pacienții asimptomatici, utilizarea beta-blocantelor reduce riscul morții subite.
Transplantul cardiac este rezervat pacienților în stadiile finale, care au dezvoltat dilatare cardiacă și insuficientță cardiacă refractară.9
Cardiomiopatia restrictivă
Dintre cele 3 categorii fiziopatologice majore ale cardiomiopatiilor (dilatative, hipertrofice
și restrictive), cele restrictive sunt cele mai rare.
Trasatura dominantă a cardiomiopatiilor restrictive (CMR) este funcția diastolică anormală, cu volum diastolic normal sau scazut al unuia sau ambilor ventriculi. Pereții ventriculari sunt excesiv de rigizi sau îngroșati, împiedicând umplerea ventriculară. Deseori, funcția contractilă nu este afectată, chiar în situații de infiltrare extensivă a miocardului. Astfel, CMR se aseamănă funcțional cu pericardita constrictivă caracterizată deasemenea prin funcție sistolică normală sau aproape normală și umplere ventriculară anormală, dar care este curabilă chirurgical (prin pericardiectomie).
Spre deosebire de pericardita constrictivă, presiunile diastolice de umplere stângi și drepte sunt discordante în CMR (discordanța se referă la fenomenul hemodinamic al disocierii între presiunile de umplere diastolice din VS și VD în timpul respirației).
Clasificarea CMR:
Forme primare.
Endocardita Löffler
Fibroza endomiocardica.
Forme secundare. a.Boli infiltrative. b.Boli de depozitare. c.Boala post-iradiere.
Clasificarea etiologică a CMR:
Miocardice.
Noninfiltrative: idiopatică, familială, sclerodermie, pseudoxanthoma elasticum, cardiomiopatia diabetică.
Infiltrative: amiloidoza, sarcoidoza, boala Gaucher, boala Hurler.
Tezaurismoze: hemocromatoza, boala Fabry, boala Niemann-Pick, boala Hunter.
Endomiocardice:
Obliterative: fibroza endomiocardică, sindromul hipereozinofilic,.
Non-obliterative: carcinoidul cardiac, metastaze miocardice, iradierea mediastinală, toxicitatea dată de antracicline, medicamente care determină endocardita fibroasă: serotonina, metisergid, ergotamina, agenți mercuriali, busulfan.10
Trăsaturile clinice și hemodinamice ale CMR simulează pe cele ale pericarditei constrictive cronice. Biopsia endomiocardica (BEM), tomografia computerizata (CT), imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) si angiografia cu radionuclizi (ARN) pot fi utile pentru diferentierea celor 2 boli, demonstrand cicatrici miocardice sau infiltrare (BEM) sau îngrosarea pericardului (CT și IRM). Folosind aceste metode, este rareori necesară toracotomia exploratorie.
193
Trăsatura hemodinamică caracteristică (evidențiată prin cateterism cardiac) este o scădere precoce, abruptă și rapidă a presiunii ventriculare la debutul diastolei, cu o creștere rapidă până la un platou în protodiastolă – aspect numit „dip-platou” sau semnul „rădăcinii pătrate” și se ma- nifestă (în presiunea atriala) ca un y descendent proeminent urmat de o creștere rapidaă și platou.
Atat presiunile sistemice cât și cele pulmonare sunt crescute, pacienții cu CMR având tipic presiunea de umplere VS mai mare cu cel puțin 5 mm Hg față de presiunea de umplere VD. Pacienții cu pericardită constrictivă au presiuni diastolice similare în cei 2 ventriculi, de obicei cu diferența sub 5 mm Hg. Presiunea sistolica în artera pulmonară este adesea >50 mm Hg la pacienții cu CMR și mai mică la cei cu pericardită constrictivă. Platoul presiunii diastolice VD este de obicei la cel putin 1/3 din presiunea sistolică VD la pacienții cu pericardită constrictivă și sub 1/3 din presiunea sistolică în CMR.
Manifestări clinice
Sunt frecvent întâlnite fatigabilitatea și dispneea de efort datorită incapacității pacienților de a-și creste debitul cardiac prin tahicardie, fără a compromite umplerea ventriculară. Durerea tora- cică de efort poate reprezenta simptomul dominant la unii pacienți, dar de obicei este absentă. În mod particular, în cazuri avansate, presiunea venoasă centrală (PVC) este crescută, pacienții prezentând edeme periferice, hepatomegalie, ascită și anasarcă.
Examenul fizic
Poate evidenția distensie venoasă jugulară, zgomot III sau zgomot IV sau prezența ambelor zgomote. Se întalnesc adeseori sufluri de regurgitare tricuspidiană sau mitrală.10 Poate exista o creștere inspiratorie în presiunea venoasă (semnul Kussmaul). Totuși, spre deosebire de pericardita constrictivă (PC), șocul apexian este de obicei palpabil în CMR.
Explorări paraclinice
Pot fi utile variate teste de laborator, biopsia endomiocardica (BEM), examenul computer- tomografic (CT) și imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) pentru distincția PC – CMR. Deși calcificarea pericardică nu este absolut sensibilă și nici specifică pentru PC, prezența sa indică totuși PC.
Examenul radiologic toracic arata o siluetă cardiacă normală. Dilatația atrială și asocierea revarsatului pericardic pot produce cardiomegalie. Disfuncția diastolică a VS determină semne de stază interstițială pulmonară. În cazul insuficienței cardiace drepte pot apare revarsate pleurale.
Electrocardiograma demonstrează reducerea amplitudinii complexului QRS și prezența de aritmii atriale și ventriculare. Tulburarile de conducere atrio-ventriculare sau blocurile de ramură sunt întâlnite mai ales în CMR din bolile infiltrative. Amiloidoza produce hipovoltaj al complexului QRS.
Ecocardiografia poate demonstra îngroșarea pereților VS și o creștere a masei VS la pacienții cu boala infiltrativă care determină CMR. Evidențiaza dimensiuni normale ale ventriculilor și funcție sistolică păstrată. În funcție de etiologie, miocardul poate avea aspect ecografic normal sau hiperecogen difuz în formele specifice de CMR infiltrative.10 Patternul de umplere VS diferă, fapt demonstrat prin ecocardiografie Doppler transtoracică și transesofagiană și angiografie cu radionuclizi (ARN). La pacienții cu PC sunt marcate variațiile respiratorii ale timpului de relaxare izovolumica (TRIV) al VS și ale velocității de vârf la valva mitrală în protodiastolă (undei E), acestea fiind absente la pacientii cu CMR.
Rezonanța magnetică (RM) cardiacă poate permite diagnosticul diferențial între diferitele forme etiologice de CMR și de asemenea, diferențierea de pericardita constrictivă.
Cateterismul cardiac drept și stâng este o explorare necesară în cazul suspiciunii diagnostice de CMR.10
Biopsia endomiocardicaă reprezintă explorarea invazivă cea mai utilizată pentru stabilirea formei etiologice de CMR și este criteriul princeps de diferentiere de pericardita constrictiva.10
Prognosticul este foarte variabil, în functie de etiologie. De obicei progresia simptoma- tologiei este continuă iar mortalitatea prin aceasta boala este mare. Mortalitatea cea mai mare o au CMR din hemocromatoză și cea din amiloidoză, care au evolutie rapid progresivă.10
Nu exista terapie specifică, doar simptomatică (se adresează simptomelor de insuficiență cardiacă) exceptând CMR secundară hemocromatozei, în care terapia cu chelatoare de fier poate fi benefică. Folosirea diureticelor pentru scaderea presiunilor de umplere ventriculară și reducerea presarcinii poate ameliora staza venoasă sistemică și pulmonară cu riscul scăderii debitului cardiac. Terapia vasodilatatoare cu inhibitori ai ECA trebuie folosită cu precauție datorită riscului scăderii excesive a tensiunii arteriale sistemice. Utilizarea calciu-blocantelor nu s-a dovedit eficientă pentru ameliorarea complianței în CMR.10 Instalarea fibrilației atriale agravează disfuncția diastolică, asfel încât menținerea ritmului sinusal cât mai mult timp este esențiala. Digitalicele trebuiesc folosite cu prudență datorită riscului crescut de toxicitate, mai ales în amiloidoză. Anticoagularea orala cu acenocumarol este necesară la toți pacienții cu fibrilație atrială, cu tromboză apicală și la cei cu debit cardiac redus, pentru scăderea riscului cardioembolic.10
Transplantul cardiac reprezintă ultima opțiune terapeutică, fiind indicat mai ales la tinerii care dezvoltă insuficiență cardiacă refractară.
Bibliografie
Richardson P, McKenna W, Bristow M et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force in the Definition and Classification of the Cardiomyopathies. Circulation 1996; 93:841.
Maron BJ, Towbin JA,Thiene G et al. Contemporary definition and classification of the Cardiomyopathies. An American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee. Circulation 2006; 113:1807-1816.
Elliott P, Andersson B, Arbustini E et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J 2008; 29:270-276.
Mestroni L, Maisch B, McKenna W et al. Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies. Collaborative Research Group of the European Human and Capital Mobility Project on Familial Dilated Cardiomyopathies. Eur Heart J 1999; 20:93-102.
Gherasim L. Definiție. Clasificarea cardiomiopatiilor. Cardiomiopatia dilatativă. În: Gherasim L (sub red.): Cardiomiopatii. Miocardite. Insuficiența cardiacă. Ed. Med. București 2010; p:17-60.
Enache R. Cardiomiopatia dilatativa. În: Mic tratat de cardiologie. Ed Academiei Române, București 2010;p: 357-366.
Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy. In: Libby P, Bonow RO, Mann DL, and Zipes D (editors). Braunwald’s Heart Diseases. A textbook of Cardiovascular Medicine. Saunders Elsevier 2008; p:1763- 1775.
Ginghina C. Cardiomiopatia hipertrofica. În: Carmen G: Mic tratat de cardiologie. Ed Academiei Române, Bucuresti 2010;p: 345-355.
Vinereanu D. Cardiomiopatia hipertrofică. In: Gherasim L (sub red.): Cardiomiopatii. Miocardite. Insuficiența cardiacă. Ed. Med. București 2010; p: 67-95.
Balanescu S. Cardiomiopatiile restrictive. In: Gherasim L (sub red.): Cardiomiopatii. Miocardite. Insuficiența cardiacă. Ed Med, Bucuresti 2010; p:97-127.
ARITMIILE ȘI TULBURĂRILE DE CONDUCERE
STOPUL CARDIAC
Cătălina Arsenescu Georgescu, Cristian Stătescu
Activitatea normală a cordului, la adult, este alcătuită dintr-o secvență regulată de cicluri între 60–100 bătăi/minut. Orice tulburarea apărută în secvența ciclurilor, ca frecvență sau regularitate, prin apariția unor stimuli ectopici eficienți, alungirea, blocarea sau desincronizarea conducerii, la diverse nivele, generează o tulburare de ritm sau de conducere.
Au fost propuse numeroase clasificări ale aritmiilor, în funcție de diferite criterii (Tabelul 11.1).
Tabelul 11.1. CLASIFICAREA ARITMIILOR 1
ARITMII SINUSALE
Tahicardia sinusală
Bradicardia sinusală
Aritmia sinusală (respiratorie)
Extrasistolia atrială
Wandering pacemaker
ARITMII SUPRAVENTRICULARE
Tahicardia prin reintrare în nodul atrioventricular
Tahicardia prin reintrare atrioventriculară (din sindromul de preexcitație)
Flutterul atrial
Fibrilația atrială
Scăpările joncționale
Disociația atrioventriculară
ARITMII VENTRICULARE
Extrasistolia ventriculară
Tahicardia ventriculară
Torsada vârfurilor
Fibrilația ventriculară
Ritmul idioventricular
TULBURĂRI DE CONDUCERE
Blocul sinoatrial
Blocurile atrioventriculare
Blocurile intraventriculare (de ramură, bi- și trifasciculare)
SINDROAME DOMINANTE DE ARITMII
Boala nodului sinusal
Sindroamele de preexcitație ventriculară
Sindromul QT lung
Displazia aritmogenă a ventriculului drept
Sindromul Brugada
Aritmiile cardiace se pot clasifica în funcție de locul în care se dezvoltă, precum și de aspectul electrocardiografic al complexului QRS, în aritmii supraventriculare (QRS îngust) și aritmii ventriculare (QRS larg). Există însă și aritmii supraventriculare cu complex larg. Alte criterii pe baza cărora se pot clasifica sunt: mecanismul de producere al aritmiei (prin reintrare, prin automatism), durata aritmiei (nesusținută – sub 30 secunde, susținută – peste 30 secunde), cauza generatoare (cardiacă, extracardiacă, iatrogenă), frecvența răspunsului ventricular (tahiaritmii,
bradiaritmii), regularitatea ritmului ventricular (regulate, neregulate), morfologia complexului QRS (monomorfe, polimorfe), frecvența de apariție (paroxistice, repetitive) precum și răspunsul la tratament (persistente, cronice).
Medicația antiaritmică, utilizată pentru tratamentul aritmiilor se clasifică în patru clase (Vaughan-Williams), bazat pe acțiunea drogurilor asupra electrofiziologiei celulei cardiace normale (Tabelul 11.2).
Tabelul 11.2. Clasificarea Vaughan-Williams, actualizată
Tahiaritmiile supraventriculare
În grupul tahiaritmiilor supraventriculare sunt cuprinse toate aritmiile cu o frecvență atrială mai mare de 100/minut, care își au originea deasupra bifurcării fasciculului His, sau utilizează structurile situate proximal față de această bifurcație în circuite de reintrare. Frecvența ventriculară a tahiaritmiilor supraventriculare poate fi mai mică de 100/minut în cazurile cu conducere atrioventriculară anormală. Complexul QRS are, de regulă, durata sub 0.12 secunde, dar ea se poate lărgi din cauza conducerii intraventriculare anormale cauzate de un fascicul accesoriu, de un bloc de ramură preexistent, sau de o aberație funcțională frecvență-dependentă. Tahiaritmiile supra- ventriculare se pot clasifica în funcție de durata lor, sau pe baza contextului clinic, a mecanismului electrofiziologic și a aspectului electrocardiografic în: tahiaritmiile nodului sinusal (tahicardia sinusală, tahicardia prin reintrare sinoatrială și tahicardia sinusală paradoxală), tahicardiile atriale (tahicardia atrială multifocală, tahicardiile atriale prin micro- și macroreintrare), flutterul atrial, fibrilația atrială, tahicardia prin reintrare în nodul atrio-ventricular și tahicardia prin reintrare a joncțiunii atrio-ventriculare.
Tahicardiile paroxistice supraventriculare se pot clasifica în tahicardii atrioven- triculare prin reintrare nodală (60%), al căror suport electrofiziologic este un circuit de microreintrare cantonat în exclusivitate în interiorul nodului atrioventricular și în conexiunile atriale ale acestuia, și în tahicardii prin reintrare atrioventriculară (35%), având ca substrat electro- fiziologic un macrocircuit de reintrare, la care, pe lângă joncțiunea atrioventriculară participă în mod obligatoriu o cale accesorie de preexcitație, manifestă sau ascunsă.
Epidemiologie: prevalența în populație este de 2,25/1.000 iar incidența de 35/100.000; apare de două ori mai frecvent la femei decât la bărbați, cu vârste cuprinse între 12 și 30 de ani.2
Etiopatogenie: apare cel mai frecvent pe cord sănătos, în absența unei boli cardiace structurale. Regiunea nodohisiană este disociată în sens longitudinal cu două căi de conducere cu proprietăți electrofiziologice diferite, o cale cu perioadă refractară lungă și conducere rapidă a excitației și o cale cu perioadă refractară scurtă și conducere lentă a excitației. O extrasistolă atrială care survine precoce se poate bloca în calea de propagare rapidă, aflată în perioadă refractară, conducându-se anterograd numai pe calea lentă, ceea ce are ca efect alungirea intervalului PR. Ajuns cu întârziere la extremitatea distală a căii lente, impulsul poate reintra în calea rapidă, propagându-se rapid în sens retrograd și ajungând la nodul atrioventricular după ce acesta a redevenit excitabil, reexcită calea anterogradă lentă. Astfel se creează o buclă de reintrare intranodală a excitației, cu tendință la autoperpetuare, care depolarizează succesiv ventriculii și atriile. Tahicardia paroxistică prin reintrare atrioventriculară este mai rar întâlnită decât tahicardia prin reintrare nodală, dar pentru că ea apare și în forme ascunse de preexcitație, în care fasciculele accesorii conduc excitația numai în sens ventriculoatrial, o parte din cazuri, în absența studiilor electrofiziologice invazive sunt atribuite reintrării nodale. În majoritatea cazurilor de preexcitație căile accesorii (unice sau multiple) au o perioadă refractară mai lungă și o viteză de conducere mai rapidă decât regiunea nodohisiană. Ca urmare extrasistola atrială inițiatoare se blochează în fasciculul de preexcitație, se propagă lent anterograd pe căi fiziologice și reintră în atriu pe calea accesorie. Acest sens de parcurs al buclei de reintrare este denumit circuit ortodromic, iar complexul QRS din timpul tahicardiei are un aspect fin, întrucât depolarizarea ventriculară a avut o secvență normală. Mult mai rar, în cazurile cu perioadă refractară foarte scurtă a căii acesorii, extrasistola atrială se propagă la ventriculi numai pe calea accesorie, fiind blocată în joncțiunea atrioventriculară, iar apoi invadează retrograd ramurile fasciculului Hiss, trunchiul său comun și nodul atrioventricular, reintrând în atrii. Rezultă o tahicardie cu complexe QRS lărgite, croșetate și deformate, având aspectul de preexcitație maximală, condiționat de circulația antidromică a frontului de depolarizare.
Clinic: se prezintă sub formă de episoade de palpitații rapide cu debut și sfârșit brusc, cu durată variabilă, de la zeci de secunde la ore. Se însoțesc de anxietate, stări lipotimice sau chiar sincopă (la debut prin scăderea debitului cardiac, sau la sfârșit, prin asistolă, în urma scăderii automatismului nodului sinusal), angină funcțională și uneori fenomene de insuficiență cardiacă în prezența unei boli structurale.
Paraclinic: Electrocardiograma evidențiază o frecvență atrială de 150-200/min, ritmul este regulat, unda P negativă, în DII, DIII, aVF, înainte sau după complexul QRS, de cele mai multe ori ascunsă în QRS, conducerea atrio-ventriculară este 1:1, iar complexul QRS este îngust. Studiul electrofiziologic oferă diagnosticul de certitudine și o diferențiază de o tahicardie prin macroreintrare.
Tratament: Obiectivele tratamentului sunt rezolvarea crizei acute, prevenirea recu- rențelor și tratamentul curativ prin ablația cu radiofrecvență. Terminarea tahicardiei se poate face prin manevre vagale sub control ECG, iar în caz de eșec administrare de adenozină (6–12 mg i.v., rapid), sau alte droguri care pot bloca sau întârzia conducerea la nivelul nodului atrio-ventricular, ca verapamil (5–10 mg i.v.) sau diltiazem (0,25–0,35 mg/Kg i.v.), digoxin (0,5–1 mg i.v.). În infarctul miocardic acut utilizarea adenozinei este periculoasă, fiind de preferat un agent beta-blocant și în mod particular esmolol, datorită duratei sale scurte de acțiune. Hipotensiunea, cardiomegalia, disfuncția sistolică de ventricul stâng sau insuficiența cardiacă manifestă sau tratamentul cronic cu
beta-blocante contraindică administrarea de verapamil, digoxina fiind o alegere logică. La pacienții cu tahicardie paroxistică și cord normal tratamentul are ca medicație de primă linie verapamil sau adenozină, în funcție de mărimea tensiunii arteriale; hipotensiunea contraindică utilizarea de verapamil. În situația decompensării cardiace se poate utiliza cardioversia electrică externă sau overdrive prin stimulare rapidă, intraatrial. Compromiterea hemodinamicii este condiționată de frecvența ridicată a aritmiei (peste 180/minut), de propagarea antidromică, în care depolarizarea ventriculară se realizează printr-o cale accesorie și de preexistența unor anomalii cardiace structurale (stenoze valvulare, cardiopatie ischemică, cardiomiopatii diverse). La pacienții cu tahicardie paroxistică supraventriculară apărută pe cord “normal” degradarea hemodinamică apare abia la 12-24 de ore de la debutul aritmiei. Hipotensiunea atrială, dispneea paroxistică, cu ortopnee și angina pectorală prelungită, „funcțională” sau tahicardie dependentă sunt criterii ferme de opțiune pentru șocul electric extern, dar încercarea de conversie prin masaj de sinus carotidian merită totuși a fi sistematic făcută înainte de tentativa de cardioversie electrică. 3 Profilaxia recurențelor este indicată în cazurile cu accese frecvente și simptomatice, care survin pe fondul unor cardiopatii organice, dar și în cazurile cu recurențe sporadice care survin pe un cord sănătos la pacienții cu profesii care implică responsabilități legate de siguranța unor valori sau grupuri de persoane (conducători auto, piloți, mecanici de locomotivă). Accesele sporadice de tahicardie paroxistică supraventriculară (unul sau două pe an) nu se mai profilactizează, mai ales dacă nu generează simptome și nu survin pe fondul unor cardiopatii organice. Ea se poate face cu diverse droguri antiaritmice: beta-blocant, blocant de calciu, propafenonă, flecainidă. Tratamentul curativ constă în ablația cu radiofrecvență a căii lente, terapia de elecție.4
Flutterul atrial este o tahicardie atrială caracterizată printr-o activitate atrială cu frecvența între 250-450/min, regulată, monomorfă, cu conducere atrioventriculară cu bloc 2:1. Este o macroreintrare atrială care folosește istmul cavotricuspidian ca parte integrantă a circuitului de reintrare.
Epidemiologie: se întâlnește mai frecvent la sexul masculin (raport B/F=4.7:1)
Etiologie: Flutterul atrial este rareori o aritmie a cordului sănătos. De obicei el complică diverse cardiopatii organice severe, valvulopatii mitrale, cardiomiopatii, cardiopatia ischemică, embolia pulmonară, sau poate fi cauzat de factori extracardiaci, ca hipoxemia, pneumotoraxul, bronhopneumopatia obstructivă cronică sau tireotoxicoza. Coexistă frecvent cu fibrilația atrială.
Clinic: Anamneza evidențiază palpitații, dispnee, lipotimii, angină. Severitatea simptomelor depinde de frecvența ventriculară. Flutterul atrial care apare la adolescenții și la adulții tineri cu cardiopatii congenitale complexe, corectate chirurgical are adeseori un tablou clinic sever și risc de moarte subită. Examenul obiectiv evidențiază puls venos jugular.
Paraclinic: Electrocardiograma evidențiază două tipuri de flutter atrial. Tipul I de flutter se datorește unui macrocircuit de reintrare localizat în atriul drept pe care excitația îl parcurge în sens antiorar, paralel cu inelul valvei tricuspide, după care trece printr-o “strâmtoare” delimitată de inelul valvular și vena cavă inferioară, urcă prin septul interatrial, se reflectă pe peretele superior al atriului, ocolind vena cavă superioară și coboară din nou pe lângă urechiușa stângă spre inelul valvei tricuspide. Acest circuit poate fi mai rar parcurs și în sens orar. Aspectul electrocardiografic al activării atriale este de unde cu “dinți de fierăstrău”, cu frecvența spontană de 280 – 320/minut, de obicei 300/minut, de aspect izomorf și fără intervale izoelectrice între ele, evidente în derivațiile electrocardiografice DII, DIII și aVF, puțin vizibile sau absente în derivațiile DI și V6, și cu amplitudine intermediară derivația în V1, derivație în care undele de flutter pot fi
199
separate de mici intervale izoelectrice. Propagarea la ventriculi a excitației se face într-un raport de 2/1 sau 4/1, rezultând frecvențe ventriculare de 150/minut, sau 75/minut. Aritmia poate fi întreruptă prin electrostimulare atrială dreaptă. În tipul II de flutter atrial, circuitul de reintrare se poate extinde și la atriul stâng. Frecvența undelor atriale este de 340-450/minut, iar efectele stimulării atriale drepte sunt inconstante. Rareori, și mai ales la copiii, sau la adolescenții și tinerii cu cardiopatii congenitale corectate chirurgical, propagarea atrioventriculară a excitației se poate face într-un ra- port de 1/1. Frecvența ventriculară rezultată, de peste 300/minut produce degradare hemodinamică și poate expune la riscul de moarte subită. La adult, o propagare 1/1 a excitației poate rezulta în urma tratamentului cu chinidină, procainamidă, sau propafenonă, antiaritmice care scad frecvența undelor de flutter spre 200/minut, ceea ce în unele cazuri facilitează transmisia integrală a impul- surilor atriale prin joncțiunea atrioventriculară. Masajul sinusului carotidian nu întrerupe flutterul auricular, dar produce un răspuns bimodal caracteristic al aritmiei la stimularea vagală: rărirea abruptă a frecvenței ventriculare și creșterea frecvenței undelor de flutter în timpul compresiunii carotidiene.
I.2.5. Tratament: Obiectivele fundamentale sunt restabilirea ritmului sinusal, prevenirea recurențelor și controlul frecvenței ventriculare, tratamentul antitahicardic și tratamentul curativ. Mijloacele care permit realizarea acestor obiective sunt șocul electric extern, agenții antiaritmici, electrostimularea atrială și terapia ablativă de radiofrecvență. Conversia la ritm sinusal a flutterului atrial recurge la șocul electric extern de urgență în cazurile cu degradare hemodinamică și în flutterul atrial care complică infarctul miocardic acut, sau precipită crize anginoase prelungite. Șocul electric extern sincronizat este de regulă eficient; în numeroase cazuri aritmia se reduce după descărcarea unor energii mici, de numai 10-50 Joule, care pot fi aplicate și fără anestezie prealabilă. Drogurile antiaritmice din clasa I A (chinidină, procainamidă) și din clasa I C (flecainida, propafenona), la fel ca și ibutilide au indicații în conversia medicamentoasă a flutterului atrial, dar administrarea de agenți din clasa I A trebuie precedată de un tratament cu digoxin, blocante beta- adrenergice sau verapamil, pentru a preveni accelerarea nedorită a frecvenței ventriculare, prin propagarea integrală a undelor de flutter la ventriculi. Electrostimularea atrială “overdrive” poate fi realizată pe cale endovenoasă, sau transesofagiană, cu un pacemaker extern. Ea este indicată în formele repetitive și refractare la droguri ale flutterului atrial, pentru a se evita șocurile electrice repetate și numeroase. Procedura mai este indicată în cazurile cu risc anestezic, sau cu contraidicații pentru cardioversia electrică, cât și în flutterul atrial care complică un cateterism cardiac, sau un studiu electrofiziologic. Ablația prin curenți de radiofrecvență a flutterului atrial atacă “istmul” dintre inelul valvei tricuspide și orificiul venei cave inferioare, întrerupând printr-o leziune lineară circuitul de reintrare al aritmiei și realizează astfel tratamentul curativ al aritmiei. Eficiența procedeelor ablative, de 90-100% a făcut ca în prezent ele să înlocuiască complet tratamentul chirurgical, reprezentând terapia de primă linie în formele cronice de flutter și în cazurile cu recurențe frecvente, sever simptomatice, sau refractare la terapia convențională. 5 Controlul frecvenței ventriculare poate fi realizat cu cea mai mare siguranță, eficacitate și economicitate prin digitalizare. Deseori, sub influența digoxinei, flutterul se transformă în fibrilație auriculară, aritmie a cărei frecvență ventriculară este mai ușor controlabilă. Când flutterul atrial păstrează un caracter permanent, deși a fost supus unei terapii agresive cu șocuri electrice, electrostimulare atrială sau droguri antiaritmice, digitalizarea sau administrarea de beta blocante sau de verapamil, care deprimă conducerea atrioventriculară a undelor atriale, reducând rata de propagare a acestora la ventriculi (3:1-4:1) este soluția recomandabilă. Dacă medicația este ineficientă, sau nu poate fi administrată din cauza unor restricții impuse de hipotensiune, insuficiența cardiacă sau efectele adverse, soluția terapeutică rezidă în ablația totală a nodului atrioventricular, completată cu
200
implantarea unui pacemaker VVIR. Menținerea ritmului sinusal după conversia electrică sau me- dicamentoasă a flutterului atrial se face cu droguri antiaritmice. Tratamentul antitahicardic se adresează flutterului recurent, la pacienții purtători de stimulatoare cardiace pentru boala nodului sinusal, care au și funcții antitahicardice și care au fost programate adecvat pentru îndeplinirea acestui deziderat terapeutic.
Fibrilația atrială este una dintre cele mai frecvente tulburări de ritm, caracterizată printr-o depolarizare atrială total anarhică, dezorganizată, cu pierderea efectivă a contracției atriale.
Epidemiologie: afectează 4 % din bolnavii cu cardiopatii organice, iar incidența sa crește cu vârsta, de la 6.2/1000 la bărbații și 3.8/1000 la femeile cu vârsta de 55-64 de ani, la 75.9/1000, și respectiv, 62,8/1000 după vârsta de 85 de ani, fiind de 1.5 ori mai frecventă la sexul masculin.
Etiopatogenie și consecințe hemodinamice: Factorii de risc pentru fibrilația atrială sunt înaintarea în vârstă, sexul masculin, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, cardiopatia ischemică, cardiomiopatiile, obezitatea, hipertiroidia, și în mai mică măsură astăzi, bolile valvulare (în mod particular valvulopatiile mitrale reumatice). Insuficiența cardiacă congestivă poate fi o cauză sau o consecință a fibrilației atriale; fibrilația atrială afectează 50 % din bolnavii cu stenoză mitrală, sau cu insuficiență cardiacă congestivă. Predictorii ecografici ai apariției aritmiei sunt dilatarea atrială, hipertrofia ventriculară stângă și disfuncția sistolică a ventriculului stâng. Fibrilația atrială paroxistică tinde să devină permanentă la o treime din subiecți. Fibrilația atrială paroxistică colinergică apărută în a doua jumătate a nopții, de obicei la bărbați tineri și fără boli cardiace organice, se datorează bradicardiei nocturne prin hipertonie vagală, care accentuează dispersia temporală a perioadelor refractare din miocardul atrial, făcând posibilă apariția circuitelor de microreintrare. Propagarea excitației pe aceste circuite este facilitată de faptul că stimularea vagală scurtează durata perioadei refractare a miocardului atrial. Stimularea simpatoadrenergică favorizează instalarea diurnă a fibrilației atriale paroxistice, la bolnavii cu cardiopatii organice și în mod particular la aceia cu cardiopatie ischemică. Factorii precipitanți ai formei adrenergice de fibrilație atrială sunt efortul, stressul, alcoolul, cafeina și ceaiul. În funcție de durata și de modul său de terminare se clasifică în trei forme: paroxistică, persistentă și permanentă. Fibrilația atrială paroxistică are o durată de cel mult 7 zile, adeseori mai scurtă de 24 de ore și se convertește spontan sau prin tratament medicamentos la ritm sinusal, cu relativă ușurință. Fibrilația atrială persistentă durează mai mult de o săptămână și de obicei necesită pentru întrerupere o cardioversie electrică. Fibrilației atriale permanente îi aparțin acei pacienți la care tentativele de conversie electrică sau medicamentoasă ale aritmiei rămân fără succes. Consecințele instalării fibrilației atriale sunt reducerea cu 25-30% a debitului cardiac, remodelarea cardiacă și accidentele tromboembolice. Reducerea debitului cardiac poate fi un factor precipitant al insuficienței cardiace congestive. Ea se datorează desființării sistolei atriale, sistolelor ventriculare ineficiente (precedate de diastolă scurtă, și cu umplere ventriculară insuficientă), și regurgitării mitrale sau tricuspidiene funcționale generate de perturbarea mecanismului de închidere normal al acestor valve. În timp reducerea debitului cardiac, se accentuează, ca urmare a evoluției bolii cauzale, sau a remodelării dilatative a ventriculilor secundară tulburării de ritm, care generează o adevărată tahicardiomiopatie. Date clinice și experimentale recente relevă faptul că dilatarea atrială progresivă observată în evoluția fibrilației atriale poate fi nu numai o cauză ci și o consecință a aritmiei, care supune atriul la un proces de remodelare. Ca urmare a acestui fenomen au loc modificări structurale ale miocitelor atriale, mediate de perturbarea fluxului transmembranar de calciu, modificări care se însoțesc de scurtarea perioadei refractare atriale și de fragmentarea fibrelor miocardice prin benzi
201
sau insule de fibroză, care la rândul lor au un rol major în autoîntreținerea aritmiei și justifică afirmația conform căreia “fibrilația atrială naște fibrilație atrială”. Ca urmare, la bolnavii cu fibrilație atrială paroxistică sau persistentă perioadele aritmice devin tot mai lungi, recurența fibrilației se produce la intervale de timp din ce în ce mai scurte, iar obținerea și perenizarea ritmului sinusal, prin șoc electric extern și droguri antiaritmice este din ce în ce mai dificilă. Efectele hemodinamice nefavorabile ale instalării fibrilației atriale pot deveni catastrofice în prezența unor cardiopatii organice ca stenoza mitrală și aortică severă, cardiomiopatia hipertrofică, amiloidoza cardiacă sau stenoza mitrală critică, în care din cauza disfuncției diastolice preexistente, contracția atrială și lungimea diastolei au o contribuție majoră la asigurarea unui debit cardiac acceptabil. În aceste cazuri fibrilația atrială este un inductor potențial de edem pulmonar acut și/sau de hipotensiune arterială sistemică severă. Frecvența ventriculară crescută și reducerea lungimii diastolei au efecte nefavorabile la coronarieni, accentuând dezechilibrul între necesitățile crescute de oxigen ale miocardului și diminuarea perfuziei coronariene. Expresia clinică a agravării ischemiei miocardice este criza “de angor” funcțional prelungit, care poate fi o problemă majoră a fibrilației atriale din infarctul miocardic acut, sau de după o intervenție chirurgicală de revascularizare miocardică. În sindromul de preexcitație, căile accesorii cu perioade refractare scurte conduc preferențial numeroasele unde de fibrilație atrială la ventriculi, activitatea electrică a acestora fiind reprezentată de succesiunea rapidă a unor complexe QRS lărgite și deformate, cu aspect de preexcitație maximală, astfel că fibrilația atrială echivalează din punct de vedere hemodinamic și al riscului de moarte subită cu tahicardia ventriculară. Accidentele tromboembolice complică frecvent fibrilația atrială. Această aritmie este cauza cea mai frecventă a accidentelor embolice sistemice și îndeosebi a infarctelor cerebrale. Proporția emboliilor cerebrale clinic manifeste ale bolnavilor cu fibrilație auriculară crește de la 6,7% în decada 50-59 de ani, la 36.2% după vârsta de 80 de ani. Bolnavii cu fibrilație auriculară “valvulară” au o incidență de 17 ori mai mare a emboliilor cerebrale decât pacienții fibrilanți fără leziuni valvulare. Chiar și la pacienții nevalvulari, incidența anuală a emboliilor cerebrale este de 3-5%, iar în afară de accidentele vasculare cerebrale simptomatice, există numeroase cazuri de infarcte cerebrale fără manifestări clinice, diagnosticate numai de către tomografia computerizată.
Clinic: Simptomatologia este foarte diferită, de la total asimptomatici (20%) până la simptome severe de tip sincopă, în funcție de neregularitatea ritmului și de frecvența ventriculară. Acuzele principale constau în palpitații, dispnee, amețeli, sincope, oboseală, angină. Din punct de vedere al complicațiilor acestea sunt legate de apariția evenimentelor embolice cerebrale, periferice sau pulmonare, a insuficienței cardiace și a tahicardiomiopatiei în situația unei frecvențe ventriculare crescute (110–120/min), timp îndelungat. La examenul obiectiv pulsul periferic este neregulat, inegal ca intensitate, cu deficit de puls dacă frecvența centrală este crescută.
Paraclinic: Electrocardiograma evidențiază o activitate atrială, unde ”f” de fibrilație care își schimbă continuu amplitudinea, durata, direcția, cu frecvența de 350-600/min, ritmul ventricular fiind neregulat, frecvența medie 120-150/min. Studiul electrofiziologic oferă adiagnosticul de certitudine în fața unei tahicardii cu frecvență crescută și complex QRS larg.
Tratament: Strategiile terapeutice în fibrilația atrială au la bază trei opțiuni fundamentale: restabilirea și menținerea ritmului sinusal, controlul frecvenței ventriculare și prevenirea accidentelor embolice; dintre acestea ultima opțiune este obligatorie, întrucât “ținta primară” a terapiei trebuie să fie protecția creierului. La toți pacienții cu factori de risc embolic tratamentul de lungă durată cu anticoagulante orale este obligatoriu deoarece el reduce substanțial posibilitatea injuriei cerebrale atunci când se obțin valori ale INR de 2.0-3.0. Restabilirea ritmului sinusal se poate face prin șoc electric extern sau prin conversie medicamentoasă. Conversia
202
electrică de urgență a fibrilației auriculare este necesară și indicată în cazurile compromise hemodinamic și în fibrilația atrială din sindromul de preexcitație, indiferent de vechimea aritmiei. Conversia electrică electivă a aritmiei se face în cazurile de fibrilație atrială cu durată îndelungată (fibrilație atrială persistentă), fără degradare hemodinamică. Conversia electrică electivă este precedată de tratamentul anticoagulant oral. Administrarea prealabilă de droguri antiaritmice care scad pragul de defibrilare electrică crește rata de succes a conversiei electrice elective. În mod tradițional, șocul electric inițial are energia de 200 Joule, iar dacă el nu restabilește ritmul sinusal, energia este crescută treptat spre 360 Joule. Conversia medicamentoasă (chimică) se adresează cazurilor stabile hemodinamic, cu o fibrilație atrială relativ recent instalată (paroxistică). Avantajele restabilirii și menținerii ritmului sinusal sunt ameliorarea simptomelor, creșterea debitului cardiac, profilaxia accidentelor embolice și întreruperea fenomenelor de remodelare. Dezavantajele sunt acelea ale obligativității tratamentului de lungă durată cu antiaritmice și ale acceptării riscurilor inerente de efecte adverse și proaritmice pe care acestea le presupun. Antiaritmicele se administrează bolnavilor cu fibrilație auriculară cu următoarele scopuri: obținerea ritmului sinusal, facilitarea conversiei electrice prin reducerea pragului de defibrilare, prevenirea recurenței precoce postconversie electrică și menținerea ritmului sinusal pe termen lung, transformarea fibrilaței atriale în flutter atrial, care poate fi ulterior terminat prin pacing antitahicardic, ablație de radiofrecvență sau șoc electric extern sau endocavitar. Conversia cu droguri administrate pe cale orală utilizează chinidina, dofetilide, propafenona, flecainide sau amiodaronă. În fibrilația atrială paroxistică sau recentă, doza unică de 600 mg propafenonă, sau de 300 mg flecainide termină fibrilația atrială la 70-80 % din pacienți în maximum patru ore de la administrare, fără efecte adverse notabile. Menținerea ritmului sinusal după conversia fibrilației atriale paroxistice obligă la o profilaxie permanentă cu antiaritmice, întrucât peste 90 % din pacienți dezvoltă recurențe. Drogurile din clasa I C, propafenona și flecainida par a avea cea mai mare eficiență, dar nu trebuiesc administrate la pacienții cu antecedente de infarct miocardic. Ca droguri de a doua opțiune sau la pacienții cu hipertensiune arterială, ischemie activă sau insuficiență cardiacă se preferă amiodarona. Controlul frecvenței ventriculare în fibrilația atrială permanentă are ca obiective prevenirea insuficienței cardiace și ameliorarea calității vieții. El poate fi realizat cu digoxin, verapamil, diltiazem, beta- blocante sau prin ablarea jonțiunii ventriculare și cardiostimularea electrică permanentă VVIR. Avantajele acestei strategii terapeutice sunt un control acceptabil al simptomelor printr-o terapie mai simplă și mai ieftină decât aceea de restabilire și menținere a ritmului sinusal, cât și o completă evitare a riscului proaritmic al medicamentelor. Dezavantajele controlului frecvenței ventriculare sunt persistența neregularității contracțiilor cardiace, care este percepută sub formă de palpitații de către o proporție substanțială a pacienților, o ameliorare hemodinamică mai modestă decât aceea oferită de reinstalarea ritmului sinusal, riscul bradicardiei iatrogene simptomatice, care necesită implantarea unui pacemaker permanent și obligativitatea tratamentului continuu cu anticoagulante orale. Ca opțiune terapeutică de primă linie controlul frecvenței ventriculare este indicat în cazurile de fibrilație atrială fără simptome (palpitații, oboseală, dispnee de efort sau sincopă) care să forțeze restabilirea ritmului sinusal, în cazurile de fibrilație atrială veche, sau cu alte contraindicații pentru tentativa de conversie a aritmiei, legate de probabilitatea redusă a succesului acesteia, cât și cazurile cu risc proaritmic important (cardiomegalie excesivă, insuficiență cardică). Glicozizii digitalici sunt indicați în prezența insuficienței cardiace, sau a hipotensiunii arteriale, dar trebuie avut în vedere că prin efectele sale vagotonice digoxina controlează bine frecvența cardiacă numai în repaus și nu previne creșterea excesivă a frecvenței cardiace la efort. De aceea digoxina este indicată în mod particular pacienților în vârstă, mai puțin capabili de eforturi fizice importante. La restul pacienților, frecvența ventriculară poate fi controlată cu beta-blocante, diltiazem sau verapamil; acesta din urmă
203
pare a preveni remodelarea atrială. O problemă a antagoniștilor calciului și a betablocantelor este supradozarea, care prin limitarea excesivă a creșterii frecvenței cardiace poate reduce capacitatea de efort a pacienților tineri. Întrucât frecvența ventriculară excesivă cauzează remodelare și tahicardiomiopatie dilatativă, aprecierea calității tratamentului de control medicamentos al frecvenței cardiace și titrarea posologiei drogurilor care blochează conducerea excitației prin joncțiunea atrioventriculară se cere a fi corect apreciată prin electrocardiografie Holter. Tratamentul intervențional al fibrilației atriale paroxistice are ca scop eliminarea zonelor de automatism rapid responsabile de inițierea fibrilației atriale, și modificarea substratului care permite întreținerea ei, prin izolarea cu radiofrecvență a venelor pulmonare la nivelul atriului stâng. În fibrilația atrială permanentă, la pacienți foarte simptomatici, la care tratamentul medicamentos este ineficient sau generează efecte adverse importante se poate efectua ablația prin radiofrecvență a joncțiunii atrioventriculare urmată de implantarea unui stimulator cardiac ventricular, de tip VVIR.
Aritmiile ventriculare
Aritmiile ventriculare pot exista pe un cord structural normal, dar mai ales ca și complicații în contextul unei afectări structurale cardiace diverse, expunând astfel pacientul la un risc crescut de moarte subită. Mecanismele care stau la baza aritmiilor ventriculare sunt: tulburările de formare a impulsului (automatism crescut, activitate declanșată) și tulburări de conducere a impulsului de tip reintrare. Activitatea declanșată de postpotențiale tardive poate declanșa atât extrasistole dar și tahicardii ventriculare polimorfe.
Extrasistolia ventriculară este reprezentată de un complex QRS cu depolarizare ventriculară precoce, având originea în orice punct al ventriculilor, și o durată de peste 120 msec.
Etiologie: Cele mai frecvente cauze sunt reprezentate de cardiopatia ischemică, miocardite, prolaps de valvă mitrală și displazia aritmogenă de ventricul drept. De asemenea ele pot apărea fiind favorizate de ischemie, inflamație, hipoxie sau dezechilibre electrolitice care afectează celula miocardică. Ele pot apărea și pe cord sănătos, la emoții, stress sau mai ales după consum excesiv de alcool, cafea, ceai, tutun.
Clinic: Simptomele constau în palpitații, disconfort toracic sau la nivelul gâtului, datorate forței contractile mai mari a bătăii postextrasistolice. Examenul fizic evidențiază prezența bătăilor premature, urmate de o pauză mai lungă, postextrasistolică.
Paraclinic: Electrocardiografic unda P este absentă, iar complexul QRS este larg, peste 120 msec, cu aspect de bloc de ramură, în funcție de originea extrasistolei, urmată de o pauză compensatorie. În funcție de frecvența de apatiție ele pot fi izolate, dar și bigeminate, trigeminate sai cvadrigeminate. După morfologie sunt monomorfe și polimorfe (provin din mai multe focare), iar în funcție de asociere pot fi unice, dublete, triplete sau cu tendință la organizare în tahicardie ventriculară. Aceste aspecte pot fi surprinse și cuantificate pe monitorizarea Holter ECG de 24 ore.
Tratament: Decizia de tratament în extrasistolia ventriculară pleacă de la următoarele trei criterii: numărul extrasistolelor, forma și modul lor de grupare și boala de cord pe care o complică. Tratamentul extrasistolelor ventriculare în absența unei cardiopatii organice constă în psihoterapie și în înlăturarea factorilor precipitanți, cafea, tutun, ceai, cacao, ciocolată, cola, alcool. Dacă pacienții se plâng de palpitații, asocierea între un drog anxiolitic în doze mici și un betablocant este suficientă. Chiar și extrasistolia frecventă, cu salve de tahicardie ventriculară nesusținută, sau cu peste 30 extrasistole pe oră are un caracter benign la persoanele fără anomalii structurale cardiace, dacă aspectul compexelor QRS extrasistolice este monomorf și în consecință nu necesită un tratament antiaritmic. Tratamentul extrasistolelor ventriculare la bolnavii cu cardiopatii organice și complicații acute are ca fundament măsurile terapeutice de corecție a
ischemiei din sindroamele coronariene acute (tromboliză, angioplastie, reversie medicamentoasă a spasmului coronar), controlul hemodinamic al insuficienței cardiace severe, sau al edemului pulmonar acut și tratamentul specific al miocarditelor sau pericarditelor. În infarctul miocardic acut și în angina pectorală instabilă suprimarea extrasistolelor ventriculare poate fi realizată de administrarea lidocainei într-un bolus urmat de o perfuzie. Utilizarea de rutină a acestei terapii nu este recomandabilă întrucât “aritmiile de alarmă” nu au un risc prognostic clar, iar tratamentul cu lidocaină nu a redus mortalitatea spitalicească la pacienții monitorizați. Insuficiența cardiacă severă și edemul pulmonar acut se asociază deseori cu extrasistolia ventriculară. Controlul acesteia se realizează de regulă prin compensarea bolnavului și rareori necesită administrarea de antiaritmice; amiodarona sau mexiletinul sunt recomandate pentru absența efectului inotrop negativ, iar blocantele beta-adrenergice, ca parte a strategiei moderne de tratament a insuficienței cardiace pot, la rândul lor, influența în sens favorabil extrasistolia ventriculară, reducând prevalența morții subite a acestei categorii de bolnavi. În aritmiile ventriculare din miocardite și pericardite, tratamentul este justificat de extrasistolele ventriculare frecvente, sau de tahicardia ventriculară nesusținută. Amiodarona pare a fi agentul antiaritmic de elecție, iar durata administrării sale se va extinde pe o perioadă de 2-3 luni.6 În infarctul miocardic vechi, cu o fracție de ejecție mai mare de 35% și cu extrasistole ventriculare asimptomatice prima opțiune terapeutică este administrarea blocantelor beta-adrenergice, droguri care suprimă extrasistolele ventriculare repetitive la numeroși pacienți și prelungesc durata vieții; la astfel de bolnavi tratamentul cu amiodaronă deși este activ față de extrasistole și reduce prevalența morții subite, nu influențează mortalitatea generală. Alte droguri antiaritmice, precum encainide sau flecainide, deși suprimă extrasistolele ventriculare cresc mortalitatea generală; moricizina, controlează extrasistolia ventriculară cu prețul unor efecte proaritmice pronunțate, dar nu pare a crește mortalitatea generală. Mai dificil este tratamentul bolnavilor care asociază la un infarct miocardic vechi, o fracție de ejecție mult deprimată, potențiale tardive și extrasistole ventriculare numeroase, repetitive și simptomatice. În astfel de cazuri revascularizarea arterei zonei de infarct și a altor leziuni coexistente, ca și anevrismectomia poate avea efecte salutare. Blocantele betaadrenergice pot fi încercate, și dacă sunt eficiente și bine tolerate sunt un tratament de elecție. În cazurile cu răspuns incomplet, alternativa o constituie amiodarona, sau un alt agent antiaritmic, selecționat prin testare electrofiziologică. Cardiomiopatiile dilatative și cardiomiopatiile hipertrofice sunt expuse unui risc major de moarte subită, corelat cu prezența în peste 90% din cazuri a extrasistolelor ventriculare complexe, și în cel puțin 50% din cazuri a tahicardiilor ventriculare nesusținute. La pacienții cu cardiomiopatii dilatative aflați în insuficiența cardiacă, controlul decompensării poate aboli manifestările ectopice ventriculare, iar administrarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei ajută atât la controlul insuficienței cardiace cât și la acela al aritmiei extrasistolice. Moartea subită este un eveniment obișnuit în evoluția cardiomiopatiei hipertrofice, afectând mai frecvent pacienții tineri, cu vârsta sub 20 ani, cu antecedente ereditare de cardiomiopatie hipertrofică și de moarte subită, la care anamneza evidențiază sincope, iar monitorizarea Holter sau electrocardiograma standard relevă extrasistole ventriculare frecvente și multiforme, sau episoade susținute/nesusținute de tahicardie ventriculară, eventual precipitate de efort. Blocantele beta-adrenergice au avantajul teoretic de a combina acțiunea antiaritmică cu efectul inotrop negativ, care diminuă gradul obstrucției, crește debitul cardiac și ameliorează capacitatea de efort și simptomele, dar influența acestor droguri asupra duratei vieții nu este clară. Amiodarona este indicată la bolnavii cu sincope prin aritmii ventriculare, având și avantajul adițional al protecției față de fibrilația atrială, dar ca și în cazul drogurilor precedente, efectul său de profilactizare a morții subite disritmice este incert.
TAHICARDIA VENTRICULARĂ reprezintă o succesiune de minim 3-4 complexe de origine ventriculară, consecutive, cu aceeași morfologie sau cu morfologii diferite, cu o frecvență de peste 100/min. Tahicardia ventriculară este cea mai frecventă cauză de moarte subită cardiacă.
Etiopatogenie: Substratul său clinic cel mai obișnuit este cardiopatia ischemică. Suportul morfologic și funcțional al tahicardiei ventriculare “ischemice” este reprezentat de zonele cicatriceale rezultate din vindecarea unor vechi infarcte, și/sau de ischemia permanentă sau episodică, promotoare de instabilitate electrică miocardică. În perioada acută a infarctului miocardic tahicardia ventriculară este de obicei generată de focare de automatism ectopic capabile de depolarizare diastolică lentă, sau este produsă de microreintrările care au loc la limita dintre zona de infarct și miocardul viabil. După infarctul miocardic acut, predictori ai unei tahiaritmii ventriculare spontane și letale sunt reducerea fracției de ejecție, episoadele de tahicardie ventriculară nesusținută, sincopele, potențialele tardive ventriculare și studiul electrofiziologic inductor de tahicardie ventriculară susținută, iar mecanismul electrofiziologic predominant este mișcarea de reintrare. Numeroase alte cardiomiopatii, nonischemice pot cauza tahicardii ventriculare susținute: cardiomiopatia dilatativă sau hipertrofică, sarcoidoza, miocardita acută, displazia aritmogenă de ventricul drept, boala Chagas, sau distrofiile musculare, afecțiuni în care mecanismul aritmogenic obișnuit este condiționat de obicei tot de un circuit de reintrare din sistemul His-Purkinje, circuit care poate fi blocat prin administrarea de antiaritmice sau întrerupt prin ablație de radiofrecvență, ori prin cardiostimulare antitahicardică cu un pacemaker extern sau implantat. Tahicardiile ventriculare dezvoltate pe fondul unei alungiri a intervalului QT pot fi determinate genetic, sau sunt secundare diselectrolitemiei, bradiaritmiilor majore, sau tratamentului cu medicamente care prin alungirea duratei potențialului monofazic de acțiune al miocardului ventricular accentuează gradul de dispersie temporală al perioadelor refractare din fibrele miocardice adiacente, favorizând fenomene de microreintrare, sub forma reexcitației focale. Atât forma monomorfă, cât și forma polimorfă a tahicardiei ventriculare pot surveni și în absența unor anomalii structurale cardiace, ca boli “electrocardiografice” ale inimii.
Clinic: Simptomele care apar în timpul tahicardiei ventriculare depind de frecvența ventriculară, durata aritmiei și boala cardiacă subiacentă. Episoadele susținute se însoțesc de palpitații, angină, astenie, dispnee, sincopă. Degenerarea în fibrilație ventriculară, în absența unor măsuri terapeutice, duce la moarte subită cardiacă. Frecvența cardiacă din timpul tahicardiei nu compromite de obicei hemodinamica dacă are o valoare sub 150 bătăi/minut, iar inima este indemnă de anomalii structurale. Când frecvența cardiacă depășește 200 bătăi/minut, pacienții dezvoltă brusc dispnee, vertij, amauroză și sincopă prin oprire cardiorespiratorie, cauzată de transformarea tahicardiei într-o fibrilație ventriculară pasageră, fenomen ce are loc îndeosebi la bolnavii cu cardiopatie ischemică. În cazurile cu frecvențe ventriculare de 150-200/minut, pacienții cu inimă normală, sau cu funcția ventriculară stângă nedeprimată tolerează acceptabil aritmia timp de câteva zeci de minute sau ore; intervalul de toleranță este mai scurt la bolnavii cu cardiopatii organice, care dezvoltă insuficiență cardiacă congestivă, edem pulmonar acut sau șoc cardiogen, dacă aritmia nu se întrerupe spontan, sau prin tratament în câteva zeci de minute. Chiar și atunci când o tahicardie ventriculară are frecvența de 100-120/minut, fără a fi sever sau câtuși de puțin simptomatică, ea trebuie considerată ca un predictor de moarte subită, dacă apare la un pacient cu o cardiopatie organică, întrucât prezența ei semnalizează existența unui substrat anatomic și electrofiziologic, care poate oricând genera o formă clinică malignă a aritmiei.
Paraclinic: Electrocardiograma evidențiază o frecvență ventriculară 100-250/min, ritm regulat sau discret neregulat, durata QRS peste 120 msec. De asemenea se observă disociație
atrio-ventriculară, capturi sau fuziuni ventriculare. Aspectul caracteristic al tahicardiilor ventricu- lare polimorfe le-a atras denumirea de “torsade ale vârfurilor”, iar criteriile care le definesc sunt: debutul printr-o extrasistolă ventriculară tardivă, cu fenomen R/T, urmată de o succesiune rapidă de complexe QRS cu frecvențe de 150-300/minut, care durează 5-30 secunde; uneori ciclul cardiac care precede extrasistola inițiatoare este mai lung decât ciclul de ritm sinusal obișnuit, complexe QRS cu o fază rapidă, cu vârf ascuțit, urmată de o fază lentă, de sens invers și cu vârful rotunjit, a căror amplitudine descrește progresiv de la 3 mV la 0.8 mV, odată cu inversarea sensului de orientare al vârfurilor ascuțite și rotunjite, inversare care generează aspectul de torsiune a acestora în jurul liniei izoelectrice. Studiul electrofiziologic poate, pe lângă diagnostic, să deceleze mecanismul de inducere precum și să ofere detalii prognostice.
Tratament: Tratamentul tahicardiei ventriculare depinde de severitatea alterărilor hemodinamice pe care le genereză și de contextul clinic în care survine, respectiv de prezența sau absența unui infarct miocardic. Tratamentul pe termen lung al tahicardiilor ventriculare ischemice constă în prevenirea sau întreruperea recurențelor aritmice cu ajutorul a patru categorii de agenți sau metode: medicația antiaritmică, chirurgia de excizie, sau crioablație a focarelor ectopice, sau a căilor de reintrare, ablația prin cateter cu ajutorul curenților de radiofrecvență și implantarea de defibrilatoare cardiace automate. În ultimii ani utilizarea drogurilor antiaritmice selectate prin testări electrofiziologice și implantarea de defibrilatoare automate par a fi metodele cele mai utilizate, iar defibrilatorul implantabil și-a dovedit superioritatea în reducerea prevalenței morții subite față de drogurile antiaritmice, sotalol, amiodaronă și blocante beta-adrenergice, acceptate ca având o eficiență profilactică demonstrată în terapia de lungă durată. Procedeele de revascularizare miocardică, constând în anevrismectomie și excizia “în orb” a zonelor cicatricale au adeseori efecte benefice. Tratamentul tahicardiilor ventriculare nonischemice nu diferă în mod substanțial de acela al tahicardiei ventriculare din infarctul miocardic. La bolnavii cu cardiomiopatii dilatative profilaxia cronică a recidivelor tahicardice se realizează optim cu ajutorul defibrilatorului implantabil. Alternativa medicamentoasă constă în administrarea de amiodaronă, mexiletin sau blocante betaadrenergice. În cardiomiopatia hipertrofică tratamentul cu blocante betaadrenergice, disopiramid și amiodaronă s-a dovedit inferior defibrilatorului implantabil. Un grup heterogen și puțin numeros de pacienți, cu tahicardii ventriculare declanșate de catecolamine, de stress-ul psiho- emoțional, sau de administrarea de isopropil noradrenalină, care au de obicei pe un cord sănătos, sau uneori o cardiopatie organică răspund la tratamentul betablocant sau cu antagoniști ai calciului; o parte din acești bolnavi, cu un complex QRS având aspect de bloc de ram drept și cu deviație axială stângă, a cărui origine este în porțiunea inferioară a septului interventricular răspund favorabil la administrarea de adenozină. Tahicardia ventriculară din cardiomiopatia ventriculară dreaptă izolată, termen sinonim cu displazia aritmogenă de ventricul drept, beneficiază de tratament cu amiodaronă. Tahicardia ventriculară bidirecțională este cel mai adesea cauzată de toxicitatea digitalică, și se tratează etiologic. Tratamentul în sindroamele de alungire a intervalului QT are ca obiective suprimarea torsadelor, stabilizarea pe termen scurt a recurențelor și prevenirea pe termen lung a sincopei și a morții cardiace subite. Dintre mijloacele terapeutice, patru au un rol major: blocantele beta-adrenergice, cardiostimularea electrică permanentă, ablația chirurgicală a ganglionului simpatic cervical superior stâng și defibrilatorul implantabil. Suprimarea torsadelor de vârf poate fi realizată prin administrarea intravenoasă promptă de sulfat de magneziu, care acționează favorabil și în absența hipomagneziemiei, fiind deosebit de eficace în cazurile de torsadă produse de chinidină. Efecte similare de abolire a aritmiei au și lidocaina, mexitilul sau propra- nololul, acesta din urmă producând o scurtare evidentă a intervalului QT. În administrarea cronică,
blocantele beta-adrenergice au efect preventiv și reduc prevalența morții subite la bolnavii cu sindrom QT lung congenital.
În pofida progreselor tehnologice de diagnostic și de tratament, prevenirea morții subite aritmice rămâne încă o problemă cu mare impact social prin numărul mare de morți subite în populația cu risc neidentificată și netratată în populația generală.
Bradiaritmiile și tulburările de conducere atrioventriculare
Prin bradicardie se înțelege o scădere sub 60 bătăi/minut a ritmului cardiac. Bradicardia poate fi cauzată de deprimarea automatismului sinusal, de blocarea impulsului sinusal în joncțiunea sinoatrială, sau de întreruperea intermitentă ori permanentă a propagării impulsului sinusal prin nodul atrioventricular și fasciculul Hiss. Consecințele hemodinamice și clinice ale bradicardiilor depind de natura acestora, de nivelul la care coboară frecvența cardiacă și de condițiile patologice cardiace coexistente, dintre care cele mai importante sunt disfuncția ventriculară stângă, dilatarea sau hipertrofia ventriculară stângă și obstacolele mecanice în calea ejecției ventriculare, cauzate de cardiomiopatia hipertrofică, de stenoza aortică valvulară sau de stenoza pulmonară infundibulară ori valvulară. Astfel, bradicardia sinusală a sportivilor, sau aceea care survine în timpul somnului la persoanele sănătoase poate coborî la valori de 35-40 bătăi cardiace/minut fără a genera simptome, datorită conservării unui debit cardiac adecvat, ca urmare a creșterii umplerii diastolice ventriculare și debitului sistolic prin intermediul mecanismului Starling. Dimpotrivă, reducerea frecvenței cardiace prin bradicardie sinusală, sau prin bloc atrioventricular, cât și disociația atrioventriculară din blocul atrioventricular total, la un bolnav cu o dilatare cardiacă majoră, sau cu o hipertrofie ventriculară stângă importantă are drept efect reducerea debitului cardiac, scăderea perfuziei cerebrale, coronare și renale și apariția semnelor de suferință neurologică (sincope) și/sau de insuficiență cardiacă și renală. Conductibilitatea constituie capacitatea de propagare a potențialului de acțiune de la nivelul pacemaker-ului principal (nodul sinoatrial în condiții fiziologice) la celulele miocardice contractile (atriale și ventriculare), declanșând depolarizarea și contracția acestora.6
A fost imaginată și ulterior dezvoltată o metodă terapeutică cunoscută sub termenul de cardiostimulare electrică; ea realizează suplinirea artificială a funcției de automatism a inimii sau controlul unor aritmii cardiace complexe. Electrostimularea cardiacă a devenit, în ultimele decenii, terapia de elecție a bradiaritmiilor simptomatice, prevenind accidentele neurologice și moartea subită. Sistemul de cardiostimulare constă într-un generator de impulsuri electrice, conectat la unul sau doi electrozi conductori atașați inimii, sau aplicați pe țesuturile din vecinătatea acesteia. Cardiostimularea electrică permanentă se realizează cu ajutorul unui sistem integral implantabil acum, în care stimulatorul cardiac este situat într-un buzunar subcutan, iar impulsurile electrice emise de către acesta sunt conduse la inimă fie prin catetere electrod endovenoase, care sunt poziționate în contact cu endocardul atriului sau ventriculului drept, fie prin electrozi epicardici, implantați în miocard prin toracotomie.7
Codificarea universală a pacemaker-elor a fost introdusă încă din 1974 când se referea doar la trei poziții, și ulterior revizuită pentru ca în momentul de față să se afle în uz cea din anul 2002 a Comitetului NASPE (National American Society of Pacing and Electrophysiology) împreună cu BPEG (British Pacing and Electrophysiology Group) ca răspuns la necesitatea unui cod conversațional care să exprime clar prezența unor caracteristici speciale ale dispozitivelor implantabile, dincolo de funcția de bază, pacing-ul antibradicardic (Tabelul 11.3.).8
Tabelul 11.3. Codificarea NASPE (National American Society of Pacing and Electrophysiology)
/BPEG (British Pacing and Electrophysiology Group) revizuită pentru pacing-ul antibradicardic
Toate cele cinci poziții sunt utilizate exclusiv pentru descrierea pacing-ului antibradicardic. Pozițiile I, II și III menționează camerele unde au loc stimularea, detecția și respectiv răspunsul la detecție (declanșare sau inhibiție). Poziția IV este utilizată numai pentru indicarea prezenței (R) sau absenței (O) unui mecanism de modulare a frecvenței. Poziția V se utilizează pentru a indica dacă este sau nu (O) prezent pacing-ul multisite fie la nivelul atriului (A), fie la nivelul ventriculului (V) fie în ambele camere (D).
Recomandările de cardiostimulare permanentă în bradiaritmii s-au bazat pe o evaluare extensivă a literaturii din domeniu coroborat cu concluziile marilor trialuri efectuate. Acolo unde literatura nu oferă răspunsuri complete, mai ales în situațți în care alte intervenții terapeutice nu pot înlocui cardiostimularea, recomandările se bazează pe consensul experților.9 Decizia de implantare a unui dispozitiv cardiac face apel la judecata profundă a clinicianului care trebuie să determine natura permanentă și ireversibilă a afectării sistemului de conducere.
Societatea Europeană de Cardiologie și European Heart Rhythm Association au publicat noul ghid de tratament prin cardiostimulare electrică și terapie de resincronizare cardiacă în iunie 2013. Cele mai importante recomandări pentru practica clinică se referă la abordarea pacientului din perspectiva prezenței bradicardiei și a simptomelor legate de aceasta. Bradicardia este clasificată în două forme, persistentă și intermitentă, cea din urmă cu sau fără bradicardie spontană documentată. Indicația de cardiostimulare depinde de corelația dintre bradicardie și simptome. De asemenea, indicațiile de cardiostimulare în boala nodului sinusal și în tulburările de conducere atrio- ventriculare sunt mult simplificate. În sincopa fără etiologie se recomandă utilizarea dispozitivelor implantabile de inregistrare tip Holter ECG pe termen lung, de tip loop-recorder. Înregistrarea de către aceste dispozitive a unor pauze mai lungi de 6 secunde, dar care sunt asimptomatice constituie indicație de cardiostimulare permanentă. O altă indicație nouă de cardiostimulare permanentă este reprezentată de sincopa la pacientul cu bloc de ramură și PR lung (>300 ms), mai ales la pacienții vârstnici și care asociază boală cardiacă structurală. Sunt prezentate de asemenea noi perspective și recomandări cu privire la complicațiile cardiostimulării, locuri alternative de pacing în ventriculul
drept, anticoagularea perioperatorie, pacing-ul și explorarea imagistică prin rezonanță magnetică precum și monitorizarea pacienților de la distanță. În concluzie, noul ghid al Societății Europene de Cardiologie sumarizează rezultatele noilor trialuri care au urmărit pacing-ul cardiac la pacienții cu bradiaritmii, oferind astfel recomandări pentru practica clinică bazate pe dovezi.10
Astfel, în mod practic, indicațiile de cardiostimulare sunt împărțite pe trei categorii, pacienți cu bradicardie persistentă, pacienți cu bradicardie intermitentă documentată și pacienți c
u sincope și bradicardie suspectată dar nedocumentată. (Tabelul 11.4).
Tabelul 11.4. Indicațiile cardiostimulării electrice permanente, Ghidul Societății Europene de Cardiologie, 2013
ARITMIA RESPIRATORIE constă în variația ritmului sinusal cu ciclul respirator. În inspir frecvența de descărcare a nodului sinusal este mai mare decât în expir, ceea ce determină apa- riția aritmiei respiratorii. Se caracterizează printr-o variație fazică a ciclului sinusal (intervalul P-P), astfel că durata maximă a ciclului sinusal minus durata minimă a ciclului sinusal depășește 120 msec.
Etiologie: este cea mai frecventă formă de aritmie, considerată aspect al normalului la tineri. Incidența ei scade odată cu vârsta sau în contextul unei disfuncții a sistemului nervos vegetativ (neuropatia diabetică). Apare favorizată de o sensibilitate vagală crescută sau în context patologic în intoxicația digitalică.
Clinic: pulsul este neregulat, variabil cu fazele respiratorii. Uneori poate genera amețeli sau chiar sincope dacă pauzele sinusale sunt excesiv de lungi.
Paraclinic: Electrocardiograma decelează unde P de aspect normal, uneori cu o morfologie diferită, în funcție de focar, intervalul PR peste 120 msec, variații fazice ale ciclului sinusal P-QRS-T.
Tratament: constă în creșterea frecvenței cardiace, fie prin efort fizic, fie farmacologic dacă simptomatologia o impune (efedrină, atropină)
Blocul sinoatrial este o tulburare de conducere sino-atrială, depolarizarea nodului sinusal fiind întârziată sau chiar nu se poate transmite miocardului atrial.
Etiologie: afectări acute, tranzitorii (supradozaj de amiodaronă, digitală, boală ischemică coronariană, post chirurgie cardiacă, șoc electric extern) sau afectări cronice (boală mitrală, amiloidoză, mixedem, postoperator sau după stări infecțioase).
Clinic: uneori, prin impactul hemodinamic produce amețeli, presincopă/sincopă.
Paraclinic: Electrocardiografic aritmia este identificată printr-o pauză datorată absenței undei P, a cărei durată este un multiplu al intervalului P-P. Are trei forme, blocul sino- atrial de gradul I, II și III (I și III nu pot fi identificate pe electrocardiograma de suprafață, ci doar prin studiu electrofiziologic care înregistrează potențialul nodului sinusal și măsoară timpul de conducere sinoatrială).11
Tratament: În cazurile simptomatice tranzitorii se recomandă administrarea de atropină 0,5 mg i.v. În situațiile severe, cronice, se recomandă cardiostimularea electrică permanentă atrială sau bicamerală.
Boala nodului sinusal (sindromul bradicardie-tahicardie) este forma cea mai severă a disfuncției de nod sinusal datorată insuficienței intrinseci a nodului sinusal de îndeplinire a funcției de pacemaker dominant fiziologic. În literatura anglo saxonă este menționat ca sindrom de sinus bolnav (sick sinus syndrome). Prezintă ca forme de manifestare: bradicardia sinusală, oprirea sinusală, blocul sinoatrial, ritmul joncțional, fibrilația atrială, tahiaritmii supraventriculare. Progresia bolii este lentă (10–30 ani) și implică un prognostic nefavorabil grevat de evenimente tromboembolice, în contextul incidenței anuale de 5.3% a noi episode de fibrilație atrială.12
Etiologie: Substratul este variabil: componentă familială, degenerativă, ischemică, malformații congenitale, hipertensiune arterială, cardiomiopatii, amiloidoză, post chirurgie cardiacă, idiopatic sau diverse droguri antiaritmice (beta-blocante, amiodaronă, verapamil sau digoxin). La pacienții cu opriri sinusale putem întâlni ritmuri ectopice atriale sau atrioventriculare joncționale de scăpare. Unii dintre cei cu fibrilație atrială persistentă sau fluter atrial pot avea o disfuncție latentă de nod sinusal care devine manifestă după cardioversia tahiaritmiei atriale. O modalitate de exprimare suplimentară a disfuncției de nod sinusal este și absența răspunsului cronotrop adecvat la efort. Boala nodului sinusal, ca entitate clinică, cuprinde nu numai afectarea formării impulsului la nivelul nodului sinusal sau tulburări ale conducerii acestuia către atriul drept, ci și o gamă variată de anomalii atriale care stau la baza dezvoltării tahiaritmiilor supraventriculare. În plus, unii pacienți cu semne de disfuncție a nodului sinusal pot asocia, de asemenea, tulburări de conducere atrioventriculare.
Clinic: Cel mai zgomotos simptom al afecțiunii este sincopa sau presincopa datorată opririi sinusale ori a blocului sinoatrial, care de multe ori poate fi reflex.13 Uneori pauzele sinusale sunt urmate de tahiaritmii supraventriculare care sunt suficient de rapide pentru a produce hipotensiune urmată de amețeală sau chiar sincopă. Alteori singurele simptome ale bolii sunt limitate la dispnee, fatigabilitate, palpitații, reducerea capacității de efort și tulburări cognitive (confuzie, iritabilitate, amețeli), consecițe ale bradicardiei excesive (<40/min) și a incompetenței cronotrope.14 Aceasta din urmă poate fi definită ca fiind imposibilitatea atingerii la efort a 85% din frecvența cardiacă maximă teoretică corespunzătoare vârstei.
Paraclinic: Diagnosticul bolii de nod sinusal se bazează pe o serie de modificări electrocardiografice în relație cu simptome specifice: pauzele sinusale cu durata mai mare de 3 secunde sunt simptomatice, sau blocul sinoatrial (pauza este multiplu de interval PP). La pacientul cu sincopă de cauză nedeterminată mecanismul este disfuncția paroxistică de nod sinusal care nu
poate fi evidențiată de monitorizarea convenvențională Holter de 24 sau 48 ore. În aceste situații implantarea unui “loop recorder” poate fi singura soluție pentru diagnosticul corect. De asemenea trebuie să acordăm atenție relației dintre sindromul de nod sinusal bolnav și sincopa mediată neurologic. O altă modalitate de evaluare este modularea autonomă care implică masajul de sinus carotidian, scăderea frecvenței sinusale la manevra Valsalva precum și blocada farmacologică cu determinarea frecvențe cardiace intrinseci. În plus, la pacientul cu boala nodului sinusal testul de efort permite evaluarea răspunsului cronotrop la necesitățile metabolice. Separat de sincopa produsă de o pauză prelungită la terminarea unei tahicardii în sindromul bradi-tahi, numeroase sincope sunt produse sau favorizate de un arc reflex anormal. Mai mult, dacă o bradicardie evidentă definește sindromul de nod sinusal bolnav, semnificația bradicardiei intermitente și a opririi sinusale este mai puțin clară. Din punct de vedere electrofiziologic evaluarea funcției nodului sinusal include măsurarea timpului de recuperare corectat al nodului sinusal, timpul de conducere sinoatrială, perioada refractară efectivă a nodului sinusal, înregistrarea directă a electrogramei sinoatriale dar și efectele blocadei autonome asupra parametrilor evaluați.15
Tratament: Soluția optimă pentru boala nodului sinusal simptomatică este cardiostimularea electrică permanentă bicamerală, cu modulare de frecvență și funcții antitahicardice, urmată de tratament antiaritmic. Alegerea tipului de pacemaker este un deziderat pentru efectele clinice postimplant. Niciunul dintre studiile mari, randomizate, nu au arătat un beneficiu pe supraviețuire la pacienții cu stimulatoare bicamerale, în regim de stimulare atrială. Stimularea de tip atrial (AAIR) sau bicameral (DDDR) trebuie luată în considerare la pacientul cu boala nodului sinusal pentru prevența fibrilației atriale și a sindromului de pacemaker. Totuși, prevenția fibrilației atriale în această populație nu a demonstrat reducerea riscului de accident vascular cerebral sau a mortalității.16 Este foarte important să conștientizăm că la cei mai mulți pacienți cu boala nodului sinusal conducerea AV este prezervată astfel încât aceștia nu au nevoie de cele mai multe ori de o stimulare a ventriculului drept. Astfel se va lua în considerare fie modul de stimulare AAIR, fie programarea unui interval AV lung pentru minimalizarea stimulării VD, utilizarea de algoritmi specifici sau chiar stimularea gen backup de VD la o frecvență minimă.17 Acestea sunt modalitățile optime de stimulare în BNS la majoritatea pacienților. Aproximativ 20% dintre pacienții cu BNS simptomatică sunt candidați potențiali pentru stimularea AAIR. Trebuie luat în considerare un generator de puls cu posibilitatea modulării de frecvență atunci când este vorba de pacienți cu incompetență cronotropă.18 Implantarea unui sistem AAIR la acești pacienți este o abordare extrem de economică în termeni de costuri, deși ea este subutilizată datorită temerilor legate de apariția fibrilației atriale sau de progresia către bloc atrioventricular. Aceste elemente de îngrijorare pot fi ușor îndepărtate dacă se acordă o atenție aparte selecției bolnavilor.19 Riscul de progresie către bloc atrioventricular este mai mică de 1% pe an la pacienții cu o con- ducere AV normală și fără întârzieri de conducere intraventriculară pe ECG de suprafață la mo- mentul implantului. Probabilittaea de instalare a fibrilației atriale este mică, sub 1,5% pe an, dacă pacientul este sub 70 ani la momentul implantului, nu are istoric de fibrilație atrială paroxistică și nu prezintă întârzieri de conducere intraatriale.20 În sindromul bradi-tahi, cu numeroase episoade de fibrilație atrială paroxistică trebuie luată în considerare și posibilitatea ablației prin radiofrecvență a focarelor ectopice versus pacing cardiac și tratament antiaritmic, în cazuri selecționate.
Blocurile atrio-ventriculare
Tulburările de conducere atrioventriculare se pot exprima fie prin încetinirea sau blocarea conducerii la nivelul nodului atrioventricular, fie prin accelerarea conducerii în cazul sindroamelor de preexcitație ventriculară.21
Blocul atrioventricular constă în întârzierea sau blocarea conducerii impulsului electric de la atrii la ventriculi, atunci când joncțiunea atrioventriculară nu este refractară fiziologic. Sincronia dintre contracția atrială și cea ventriculară este realizată prin intermediul nodului atrioventricular, singura structură de legătură între cele două etaje, cu rol în modularea impulsurilor atriale și întârzierea depolarizării, ca element de protecție în transmiterea frecvențelor atriale rapide în cazul tahiaritmiilor supraventriculare. Blocurile atrioventriculare se clasifică în gradul I, gradul II tip Mobitz I (perioadele Luciani-Wenckebach) și tip Mobitz II și gradul III (total). Clasificarea clasică oferă perspective asupra prognosticului și istoricului natural al acestor afecțiuni și rămâne utilă din punct de vedere clinic.22
Epidemiologie: Boala sistemului de conducere atrioventriculară este relativ frecventă în populația generală, iar prevalența sa crește cu înaintarea în vârstă.
Etiologie: Blocurile atrioventriculare pot fi tranzitorii sau permanente. De asemenea se pot clasifica în congenitale și câștigate. Ca și cauze câștigate ale tulburării de conducere: leziunile degenerative (cel mai frecvent), cardiopatia ischemică cronică, infarctul miocardic acut, bolile infiltrative și de colagen, boli infecțioase, neuromiopatii precum și cauze iatrogene: medicamentos (amiodaronă, digoxin, betablocante, verapamil etc.), postprotezare valvulară, postablație cu radiofrecvență. Multe din cauzele blocurilor AV sau ale perturbărilor de conducere sunt cunoscute, dar obișnuit este dificil de menționat o cauză specifică la un caz individual. Cauzele reversibile de bloc AV au obișnuit un pronostic favorabil, și ar trebui excluse. Afecțiunile structurale cardiace sunt obișnuit asociate cu tulburări ale sistemului de conducere AV și au un impact major asupra prognosticului. Atunci când afecțiunile sistemului de conducere AV se suprapun peste afecțiuni structurale cardiace, alte tulburări de ritm, inclusiv tahiaritmiile atriale sau ventriculare, sunt frecvente și cresc morbiditatea și mortalitatea.
Clinic: În funcție de tipul blocului atrioventricular și de gravitatea acestuia anamneza relevă prezența sincopelor Morgagni-Adams-Stokes, lipotimii, amețeli, semne de insuficiență cardiacă, angină pectorală precum și semne de insuficiență circulatorie cerebrală (delir, stări confuzionale severe). Crizele sincopale sunt caracterizate de instalarea bruscă, fără semne premonitorii, cu producerea atât în orto cât și în clinostatism, datorate scăderii bruște a debitului cardiac la opririrea cordului (durată variabilă 5–15 secunde) și reducerea brutală a irigației cerebrale. Ele sunt urmate de reluarea rapidă a stării de conștiență. Se pot solda cu traumatisme produse prin căderea bruscă. Examenul obiectiv decelează bradicardie severă (20–40/min), un ritm regulat, creșterea secundară a tensiunii arteriale sistolice, disociație între pulsul jugular și cel arterial. La ascultația cordului se poate constata existența zgomotului ”de tun”, rezultat al întăririi zgomotului I prin suprapunerea sistolei atriale și a celei ventriculare.
Paraclinic: Electrocardiografic, blocul atrioventricular de gradul I se manifestă prin alungirea intervalului PR peste 200 msec. Prelungirea conducerii atrioventriculare poate avea loc atât la nivelul nodului, cât și a fasciculului His. Blocul atrioventricular de gradul II tip Mobitz I constă în alungirea progresivă a intervalului PR până când o undă P este blocată, după care secvența se reia. În blocul atrioventricular de gradul II tip II alternează undele P conduse cu cele care nu sunt conduse, într-o secvență de 2:1 (o undă P din 2 este condusă), iar pauza care urmează undei P blocate este dublul intervalului PP de bază. Blocul atrioventricular de grad înalt este o formă severă a blocului de gradul II, în care 2 sau mai multe unde P consecutive sunt blocate. Blocul atrio-
ventricular de gradul III se caracterizează printr-o disociație completă între activitatea atrială și cea ventriculară, astfel încât toate undele P sunt blocate, iar complexele QRS au o frecvență cu atât mai redusă cu cât focarul de scăpare este mai jos situat. Poate apărea și în fibrilația atrială permanentă.
Tratament: Strategia terapeutică trebuie individualizată în funcție de tipul tulburării de conducere. Blocul atrioventricular de gradul I nu necesită tratament în contextul unei funcții ventriculare normale. La pacienții cu PR mult alungit și fenomene de insuficiență cardiacă severă cu repercusiuni asupra hemodinamicii, se poate implanta un stimulator cardiac bicameral sau se ia în considerare terapia de resincronizare cardiacă (dispozitiv tricameral). În blocul AV de gradul II tip I indicația de cardiostimulare electrică permanentă este controversată, dacă întârzierea conducerii nu se produce sub nodul AV sau nu există simptome.23 După unii autori implantarea unui stimulator cardiac ar trebui luată în considerare chiar și în absența unei bradicardii simptomatice sau a unei boli cardiace structurale, deoarece supraviețuirea este mai bună la cei stimulați comparativ cu pacienții vârstnici asimptomatici, fără cardiostimulare, în special în blocul AV de gradul II tip I cu predominanță diurnă.24 În blocul AV de gradul II tip II, cu complex QRS larg, se recomandă cardiostimularea electrică permanentă deoarece probabilitatea de progresia către blocul AV de gradul III și apariția simptomelor este foarte mare.25 La pacienții cu bloc AV de gradul I pacing-ul cardiac nu este indicat decât dacă intervalul PR nu se poate adapta odată cu creșterea frecvenței cardiace și este mai mare de 300 ms, producând simptome prin umplerea inadecvată a ventriculului stâng, sau creșterea presiunii în capilarul pulmonar deoarece sistola atrială are loc simultan cu cea ventriculară. În astfel de cazuri, puține la număr, studiile au dovedit o ameliorare a simptomelor la acești pacienți.26 , 27 Înainte de a lua decizia de implantare a unui stimulator cardiac permanent trebuie verificat dacă blocul AV nu este datorat unei cauze reversibile: infarct miocardic acut, tulburări electrolitice, droguri care pot fi întrerupte (digoxin, blocante ale canalelor de calciu non- dihidropiridinice, beta-blocante), sleep apnee, hipotermie perioperatorie, inflamație sau hipotermie datorate unor factori ce pot fi evitați. Blocul atrioventricular congenital este o entitate relativ rară, secundară dezvoltării embriologice anormale a nodului AV sau este rezultatul embrionic al lupusului eritematos matern.28, 29 Bolile cardiace congenitale cum ar fi transpoziția de vase mari corectată, ostium primum atrial și defectul septal ventricular pot fi asociate cu BAV de gradul III. În prezent este posibilă depistarea acestor probleme la embrionul de 18-20 de săptămâni. Ca și problemă clinică pentru sugar și copilul mic blocul AV congenital izolat este marcat în principal de o frecvență cardiacă neobișnuit de mică, mai mult decât de simptomele consecutive-30 ECG relevă de obicei un bloc atrioventricular de gradul III, stabil, cu complex QRS fin. Evoluția naturală a bolii la copiii cardiostimulați este foarte bine cunoscută astăzi, pe baza a numeroase studii observaționale.31 , 32 Aceste cunoștințe despre dezvoltarea bolii așa cum au fost evidențiate de tehnicile moderne de diagnostic, precum și dezvoltările din sfera cardiostimulării permanente, au schimbat atitudinea privind indicațiile și momentul pacing-ului. În prezent este evident că simptomatologia copilului nu este principalul criteriu de cardiostimulare permanentă; punctul de vedere comun actual recunoaște că pacing-ul timpuriu, bazat pe anumite criterii (frecvența cardiacă medie, pauzele intrinseci, toleranța la efort, prezența blocului mediat prin anticorpi materni, structura cardiacă) este tratamentul recomandat.33, 34 Studiile prospective recente au demonstrat că pacing-ul timpuriu (la momentul diagnosticării) oferă avantajul îmbunătățirii ratei de supraviețuire, limitând riscul episoadelor sincopale, și stopând evoluția disfuncției miocardice progresive și a regurgitării mitrale la un număr semnificativ de pacienți.
Stopul cardiac
Stopul cardiac reprezintă întreruperea bruscă a funcției de pompă a inimii, care poate fi reversibilă prin intervenție promptă (resuscitarea cardiacă), dar care conduce la deces în absența acesteia. Reprezintă cauza de deces la peste 700.000 persoane în statele Europei, anual. Revenirea spontană este foarte rară. Probabilitatea resuscitării cu success este legată de mecanismul stopului cardiac, de locul apariției acestuia și de restabilirea promptă a circulației. Stopul cardiac este diferit de formele tranzitorii de colaps cardiovascular, necesitând intervenția de resuscitare. În contrast, sincopa vasodepresoare (sincopa vasovagală, hipotensiunea posturală cu sincopă, sincopa neurocardiogenă) și alte evenimente sincopale bradiaritmice primare sunt tranzitorii și fără risc vital, cu reluarea spontană a conștienței. Cel mai comun mecanism electric în stopul cardiac este fibrilația ventriculară, responsabilă pentru 50-80% din cazuri. Șansa de supraviețuire a acestor pacienți crește dacă manevrele de resuscitare cardio-pulmonară și defibrilarea sunt inițiate precoce. Bradiaritmiile severe persistente, asistola și activitatea electrică fără puls (activitate electrică organizată fără răspuns cardiac mecanic, denumită și disociație electro-mecanică) sunt responsabile de alte 20-30% din cazuri. Tahicardia ventriculară fără puls este un mecanism mai puțin comun. Stările de debit cardiac scăzut acut se pot prezenta clinic ca un stop cardiac. Alte cauze hemodinamice includ embolia pulmonară masivă acută, hemoragia internă prin ruptură de anevrism aortic și ruptura cardiacă cu tamponadă post infarct miocardic.35
Etiologie: Cauze structurale: Boala coronariană ischemică 36 (leziuni aterosclerotice coronariene, anomalii ale arterelor coronare, infarctul miocardic – acut sau cronic), hipertrofia mio- cardică (secundară, cardiomiopatia hipertrofică – obstructivă sau non-obstructivă), cardiomiopatia dilatativă, boli infiltrative și inflamatorii cardiace (miocardita, displazia aritmogenă de ventricul drept, boli infiltrative), boli valvulare, anomalii structurale electrofiziologice (sindrom WPW, tulburări de conducere). Există și o serie de factori funcționali favorizanți: alterări ale fluxului coronarian (ischemie tranzitorie, reperfuzie după ischemie), stări de debit cardiac scăzut (insufi- ciență cardiacă acută sau cronică, șoc cardiogen), anomalii metabolice (diselectrolitemii – hipoka- liemia, hipoxemia, acidoza), tulburări neurofiziologice (fluctuații autonome), toxice (medicamente proaritmice, toxice cardiace, interacțiuni medicamentoase).37
Clinic: Stopul cardiac poate fi precedat de angină crescendo, dispnee, palpitații, fatiga- bilitate și alte acuze nespecifice cu zile, săptămâni sau luni înaintea evenimentului. Aceste acuze pro- dromale nu sunt specific predictorii pentru stopul cardiac. Apariția tranziției clinice care duce la stop cardiac reprezintă schimbarea acută a statusului cardiovascular cu până la o oră înaintea instalării stopului. S-au demonstrat modificări ale activității electrice cardiace, creșterea frecvenței cardiace și sistematizarea extrasistolelor ventriculare în minutele sau orele dinaintea evenimentului acut. Proba- bilitatea de resuscitare cu succes este legată de intervalul de la debut până la instituirea manevrelor de resuscitare, de locul în care se produce, de mecanism și de statusul clinic al pacientului înaintea instalării stopului. Restabilirea circulației și rata de supraviețuire descresc linear din primul până la al zecilea minut. La minutul 5, rata de supraviețuire în afara spitalului nu este mai mare de 25-30%. Locațiile în care este posibilă resuscitarea cardio-pulmonară promptă oferă o șansă mai bună de supraviețuire. În orice caz, prognosticul în mediul spitalicesc și în unitățile de terapie intensivă este puternic influențat de statusul clinic precedent al pacientului. Prognosticul pe termen scurt este favorabil în cazul instalării stopului cardiac în prezența unui eveniment cardiac acut sau a unui de- zechilibru metabolic tranzitor. Rata de succes a resuscitării și supraviețuirea după externarea din spital depind și de mecanismul evenimentului. Tahicardia ventriculară are cel mai bun prognostic, urmată
de fibrilația ventriculară. Activitatea electrică fără puls și asistola au prognostic nefast. Progresia spre moartea biologică depinde de mecanismul stopului cardiac și de întârzierea intervențiilor de resus- citare. Există puțini pacienți care au supraviețuit fără intervenții salvatoare în primele 8 minute de la debut, apărând în plus și afectarea cerebrală.
Tratament: Se descriu 5 etape în managementul pacientului cu stop cardiac: (1) suport vital de bază (Figura 11.1. Algoritm de resuscitare pentru suportul vital de bază 38) – eliberarea căilor aeriene, manevra Heimlich (dacă se suspectează aspirația unui corp străin), compresiuni toracice; (2) utilizarea defibrila- torului (dacă este accesibil); (3) suport vital avansat; (4) terapia postresuscitare; (5) manage- mentul pe termen lung. Suportul vital avansat are rolul de a asigura ventilația adecvată, de a controla aritmiile cardiace, de a stș de a restabili perfuzia organelor. Pentru a asigura aceste con- diții, sunt necesare: defibrilare și/sau pacing cardiac, intubare oro-traheală și asigurarea unei linii venoase. Viteza cu care se realizează defibrilarea este un element important în resus- citarea cu succes, atât pentru restabilirea circu- lației spontane, cât și pentru protecția sistemului nervos central. În continuare se respectă protocoalele de resuscitare în cazul fibrilației ventriculare/tahicardiei ventriculare fără puls, respectiv bradiaritmii/asistolă sau activitate electrică fără puls. Terapia postresuscitare este dominată de instabilitatea hemodinamică a pacienților, iar circumstanța clinică este determinată de obicei de encefalopatia anoxică, un predictor puternic al decesului intraspita- licesc. Pacienții care supraviețuiesc unui stop cardiac fără afectare ireversibilă a sistemului nervos sunt candidați pentru defibrilatorul implantabil. Pentru pacienții cu un mecanism tranzitor al stopului terapia anti-ischemică prin metode farmacologice sau intervenționale este de obicei suficientă.
Figura 11.1. Algoritm de resuscitare pentru suportul vital de bază38
Bibliografie
Ioan Al. Tulburările de ritm și de conducere.În: Gherasim L (sub red.):Medicină Internă. Bolile cardiovasculare și metabolice, Partea I, , vol 2, Editura Medicală, București 2004.
Issa Z, Miller JM, Zipes DP. Clinical arrhythmology and electrophysiology: A companion to Braunwalds Heart Disease, 1st ed. Saunders Elsevier 2009.
Brignole M, Alboni P, Benditt D et al. Guidelines on management (diagnosis and treatment) of syncope–update 2004. Europace 2004;6: 467–537.
Georgescu GIM, Arsenescu C. Tratamentul rațional al bolilor cardiovasculare majore, ed Polirom 2001
Dan GA, Electrofiziologia intervențională – De la mecanism la terapie, Ed Mondocart Pres 1999
Ginghină C, Date de fiziologie a sistemului cardiovascular. În: Ginghină C (sub red.): Mic tratat de cardiologie, Ed. Academiei Române, București 2010;p.35-48.
Arsenescu Georgescu C, Stătescu C. Tratamentul modern al aritmiilor. În: Ungureanu G(editor): Tratat de Medicină Internă. Editura U.M.F. ”Gr.T.Popa” Iași 2014
Bernstein AD, Camm AJ, Fletcher RD et al. The NASPE/BPEG Generic Pacemaker Code for antibradyarrhythmia and adaptiverate pacing and antitachyarrhythmia devices. Pace 1987;10:794.
Brignole M, Auriccio A, et al. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy, European heart journal 2013;34:2281-2329;
Israel CW, ESC guidelines on pacemaker therapy 2013: what is new and relevant for daily practice?, Dtsch Med Wochenschr 2013 Sep;138(39):1968-71
Pescariu S, Drăgulescu SI. Aritmiile – Ghid clinic, ed. Brumar 2004.
Stătescu C, Sascău R, Arsenescu Georgescu C. Functional Anatomy in Arrhythmias and Vascular Support of the Conduction System. În: Kibos A.S. et al. (eds.): CARDIAC ARRHYTHMIAS. Springer-Verlag London 2014, p35-42; ISBN: 978-1-4471-5315-3 (Print) 978-1-4471-5316-0 (Online).
Brignole M, Menozzi C, Gianfranchi L et al. Neurally mediated syncope detected by carotid sinus massage and head-up tilt test in sick sinus syndrome. Am J Cardiol 1991;68:1032–1036.
Holden W, McAnulty JH, Rahimtoola SH. Characterization of heart rate response to exercise in the sick sinus syndrome. Br Heart J 1978;20:923–930.
Ciudin R. Aritmiile Cardiace. În: Ginghină C (sub red.):Mic tratat de cardiologie. Ed. Academiei Române, București 2010;p.679-710.
Andersen HR, Nielsen JC, Thomsen PEB, et al: Long-term follow-up of patients from a randomized trial of atrial versus ventricular pacing for sick-sinus syndrome. Lancet 1997; 350:1210-1216.
Stătescu C, Arsenescu Georgescu C. Pacing Site – From Theory to Practice. In: Kibos A.S. et al. (eds.), CARDIAC ARRHYTHMIAS. Springer-Verlag London 2014; p.605-611; ISBN: 978-1-4471-5315-3 (Print) 978-1-4471-5316-0 (Online).
Gillis AM. Redefining physiologic pacing: lessons learned from recent clinical trials. Heart Rhythm 2006; 3:1367-1372.
Kristensen L, Nielsen JC, Pedersen AK, et al. AV block and changes in pacing mode during long-term follow-up of 399 consecutive patients with sick sinus syndrome treated with an AAI/AAIR pacemaker. Pacing Clin Electrophysiol 2001; 24:358-365.
De Sisti A, Leclercq JF, Stiubei M, et al. P-wave duration and morphology predict atrial fibrillation recurrence in patients with sinus node dysfunction and atrial-based pacemaker. Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25:1546-1554.
Dobreanu D. Fiziologia inimii. University Press, Târgu Mureș 2007.
Guțiu IA. Tulburări de conducere ale inimii – fiziopatologie, clinică, tratament. Ed. Tehnică 1994.
Strasberg B, Amat-Y-Leon F, Dhingra RC et al. Natural history of chronic second-degree atrioventricular nodal block. Circulation 1981;63:1043–1049.
Shaw DB, Gowers JI, Kekwick CA, New KHJ, Whistance AWT. Is Mobitz type I atrioventricular block benign in adults? Heart 2004;90:169–174.
Donoso E, Adler LN, Friedberg CK. Unusual forms of second degree atrioventricular block, including Mobitz type-II block, associated with the Morgagni–Adams–Stokes syndrome. Am Heart J 1964;67:150–157.
Barold SS. Indications for permanent cardiac pacing in first degree AV block: class I, II, or III? Pacing Clin Electrophysiol 1996;19:747–751.
Kim YH, O’Nunain S, Trouton T et al. Pseudopacemaker syndrome following inadvertent fast pathway ablation for atrioventricular nodal reentrant tachycardia. J Cardiovasc Electrophysiol 1993;4:178–182.
Michaelsson M, Engle MA. Congenital complete heart block: an international study of the natural history. Cardiovasc Clin 1972;4:85–101.
Anderson RH, Wenick ACG et al. Congenitally complete heart block: developmental aspects. Circulation 1977;56:90–101.
Jaeggi ET, Hamilton RM, Silverman ED, Zamora SA, Homberger LK et al. Outcome of children with fetal, neonatal or childhood diagnosis of isolated congenital atrioventricular block. J Am Coll Cardiol 2002;39:130–137.
Breur JM, Udink ten Cate FE, Kapusta L et al. Pacemaker therapy in isolated congenital complete atrioventricular block. Pacing Clin Electrophysiol 2002;25:1685–1691.
Balmer C, Fasnacht M, Rahn M et al. Long-term follow up of children with congenital complete atrioventricular block and the impact of pacemaker therapy. Europace 2002;4:345–349.
Pinsky WW, Gillette PC, Garson A JR et al. Diagnosis, management, and long-term results of patients with congenital complete atrioventricular block. Pediatrics 1982;69:728–733.
Villain E, Coastedoat-Chalumeau N, Marijon E et al. Presentation and prognosis of complete atrioventricular block in childhood, according to maternal antibody status. J Am Coll Cardiol 2006;48:1682–1687.
Longo DL, Fauci AS, Kasper LD. Harrisons principles of internal medicine, 18th edition, McGraw Hill Education 2012.
Chugh SS, Epidemiology of sudden cardiac death: Clinical and research implications. Prog Cardiovasc Dis 2008;51:213-228.
Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al. Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001;22:1374–1450.
AHA Guidelines of CPR and emergency cardiovascular care, Basic life support, Circulation 2014.
VALVULOPATIILE. ENDOCARDITA INFECȚIOASĂ. PERICARDITA
VALVULOPATIILE
Voichița Sîrbu, Silvia Lupu
Valvulopatiile reumatismale reprezintă o importantă problemă de sănătate publică în țările în curs de dezvoltare, afectând în special persoanele tinere. În schimb, în țările dezvoltate s-a înregistrat o reducere a incidenței valvulopatiilor reumatismale, cu o creștere progresivă a valvulopatiilor nereumatismale, în special degenerative, datorită îmbătrînirii populației. Decizia terapeutică depinde de severitatea leziunii valvulare și trebuie luată de o echipă formată din cardiolog, chirurg cardiovascular și anestezist.4
STENOZA MITRALĂ
Stenoza mitrală este determinată de reducerea suprafeței orificiului mitral sub valoarea normală de 4–6 cm2. Stenoza mitrală este considerată critică atunci când aria orificiului mitral este
<1 cm2 și poate fi determinată de fuziuni ale cuspelor mitrale, ale comisurilor, fuziunea și fibrozarea cordajelor sau de leziuni combinate.3
Epidemiologie
În țările industrializate, s-a redus incidența bolii prin reducerea numărului de cazuri de reumatism articular. Se întâlnește mai frecvent la sexul feminin (2:1).3
Etiologie
etiologia predominantă (99% din cazuri) este boala reumatismală; 25% din pacienții cu valvulopatii reumatice au stenoză mitrală izolată, 40% au stenoză și insuficiență mitrală asociate; incidența stenozei mitrale a scăzut concomitent cu scăderea incidenței reumatismului articular acut; asocierea stenozei mitrale postreumatismale cu defectul septal atrial se numește sindrom Lutembacher.
rar: stenoza mitrală congenitală; este diagnosticată în copilărie.
foarte rar: carcinoidul malign, lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoidă, muco- polizaharidoza (sindrom Hunter-Hurler), boala Fabry, boala Whipple;anumite afecțiuni pot mima stenoza mitrală organică prin obstruarea orificiului mitral (stenoze mitrale funcționale): tumori (mixoame), trombi intratriali protruzivi, endocardita infecțioasă cu vegetații mari, prezența unei membrane congenitale în atriul stâng (cor triatriatum).3
Fiziopatologie
Datorită îngustării orificiului mitral este îngreunată trecerea sângelui din atriul stâng spre ventriculului stâng în timpul diastolei. Ca urmare, se produce o creștere de presiune în atriul stâng în repaus, care crește și mai mult la efort. Presiunea crescută se transmite retrograd în venele și capilarele pulmonare, ceea ce determină vasoconstricție arteriolară, apoi hipertrofia tunicii medii arteriolare și apariția hipertensiunii arteriale pulmonare. Presiunea crescută din circulația pulmonară determină inițial hipertrofie ventriculară dreaptă, apoi ventriculul drept se dilată și apare regurgitare pulmonară și tricuspidiană. Dilatarea atriului stâng ca urmare a presiunii intratriale crescute favorizează apariția aritmiilor atriale (fibrilație atrială) și formarea trombilor intracavitari, cu risc crescut pentru evenimente cardioembolice. Tahicardia agravează umplerea deficitară a ventriculului stâng prin scurtarea diastolei. Tipic, ventriculul stâng are dimensiuni normale (exceptînd cazurile când există și regurgitare mitrală asociată, cu dilatare de ventricul stâng), umplerea fiind afectată
datorită obstacolului mitral. Majoritatea pacienților cu stenoză mitrală au funcția sistolică a ventriculului stâng normală.3
Tablou clinic
Subiectiv. Pacienții sunt asimptomatici în condiții de repaus dacă aria valvulară este peste
cm2. Există numeroși factori precipitanți care agravează simptomele: efortul fizic, emoțiile, infecțiile respiratorii, febra, sarcina, tahiaritmiile. Principalul simptom este dispneea de efort, agravată progresiv, asociată cu tuse și wheezing; în funcție de severitatea stenozei mitrale, apare dispnee de diferite clase funcționale NYHA. Pacienții cu stenoză mitrală mai pot prezenta: hemoptizie; durere retrosternală similară anginei pectorale (generată de hipertensiunea pulmonară, ateroscleroza coronariană asociată sau obstrucția embolică a arterelor coronare); palpitații (determinate de tulburările de ritm); disfonie, prin compresia nervului recurent laringian de către atriul stâng dilatat sau de către artera pulmonară (sindrom Ortner); disfagie, prin compresia esofagului de către atriul stâng dilatat; simptome de congestie venoasă sistemică – hepatalgia (indusă/agravată de efort); simptome de debit cardiac scăzut – astenie, vertij, lipotimie, rar sincope; semne și simptome asociate emboliilor sistemice – cerebrale, coronariene, abdominale sau periferice (mai ales în prezența fibrilației atriale sau a endocarditei infecțioase).
Examenul obiectiv
Semne generale: facies mitral (cianoza buzelor și pomeților); semne de congestie: raluri pulmonare subcrepitante, hepatomegalie, jugulare turgescente, prezența refluxului hepatojugular, edeme periferice, ascită, hidrotorax.
Examenul obiectiv cardiac: accentuarea zgomotului 1; clacmentul de deschidere al valvei mitrale (generat de tensionarea cuspelor în diastolă; audibil dacă valvele mitrale sunt încă suple, poate dispărea când cuspele sunt intens calcifiate); uruitura diastolică (expresia auscultatorică a turbulenței sângelui la trecerea prin orificiul valvular îngustat); suflu sistolic de insuficiență tricuspidiană funcțională; accentuarea și, uneori, dedublarea zgomotului 2 (în prezența hipertensiunii pulmonare); suflul Graham-Steel (de insuficiență pulmonară funcțională); pulsațiile cordului sunt vizibile în epigastru (semnul Harzer).1,3
Explorări paraclinice
Electrocardiograma: poate fi normală în stenoza mitrală largă. Ulterior apare dilatare atrială stângă, aritmii supraventriculare (cel mai frecvent – fibrilație atrială), hipertrofie ventriculară dreaptă, bloc de ramură dreaptă.
Radiografia toracică poate evidenția:
modificări cardiace: arc inferior drept bombat (dilatarea atriului drept) sau imagine de dublu contur (dilatarea atriului stâng); arc mijlociu stâng rectiliniu/bombat (dilatarea arterei pulmonare); calcifierile valvei/inelului mitral; amprentarea sau devierea esofagului de către AS dilatat, la examinarea cu subtanță baritată.
modificări pulmonare: staza venoasă determină dilatarea hilurilor pulmonare, opacități hilare imprecis delimitate cu aspect de „aripi de fluture” ce merg spre periferie, în special în lobii superiori, determinate de apicalizarea circulației; edemul interstițial se manifestă prin apariția liniilor Kerley A și B.2,3
Ecocardiografia:
Ecocardiografia transtoracică: este metoda de elecție pentru diagnosticul și stadializarea stenozei mitrale. Valvele mitrale sunt îngroșate, cu mobilitate și deschidere limitată; se poate măsura aria valvulară mitrală (sub 1cm2 – stenoză mitrală severă) și gradientul mediu transvalvular mitral (peste 10 mmHg – stenoză mitrală severă). Se urmăresc dimensiunile atriului stîng și ventriculului drept și se măsoară presiunea în artera pulmonară.
Ecocardiografia tridimensională: redă mai precis morfologia valvulară și permite o măsurare mai exactă a orificiului valvei mitrale.
Ecocardiografia transesofagiană: permite o mai bună vizualizare a valvei mitrale și a aparatului subvalvular, având și sensibilitate crescută pentru identificarea trombilor intraatriali și a vegetațiilor de endocardită. Este necesară înaintea efectuării valvuloplastiei mitrale pentru a exclude prezența trombilor intraatriali sau din urechiușa stângă.
Ecocardiografia de stress (efort fizic sau dobutamină): este necesară cînd există discordanță între acuzele clinice reduse și aspectul echocardiografic de stenoză mitrală severă. 4
Cateterismul cardiac: este o investigație de a doua treaptă care permite cuantificarea stenozei mitrale și a hipertensiunii pulmonare atunci când există discordanță între tabloul clinic și datele ecocardiografice.2,4
Coronarografia este indicată pentru evaluarea circulației coronariene preoperator la toți pacienții valvulari care au cel puțin una din următoarele criterii: suspiciune sau istoric de boală coronariană, ventricul stâng cu funcție sistolică deprimată, bărbați de peste 40 de ani, femei la menopauză, cel puțin un factor de risc cardiovascular prezent.4
Diagnosticul se pune pe baza acuzelor clinice, tabloului stetacustic cardiac și aspectului ecocardiografic. În majoritatea cazurilor, echocardiografia este suficientă pentru confirmarea diagnosticului, stabilirea severității și indicației terapeutice.4
Complicații
Cea mai frecventă complicație este fibrilația atrială, care determină agravarea simptomatologiei și apariția trombilor atriali, mai frecvent în urechiușa stângă. Emboliile sistemice apar frecvent la pacienții cu stenoză mitrală și fibrilație atrială, dar apar și la pacienții cu ritm sinusal datorită stazei sanguine în atriul stâng dilatat. În funcție de teritoriul afectat, poate apărea infarct miocardic, accident vascular cerebral, hipertensiune arterială reno-vasculară prin embolizare în arterele renale, infarcte splenice, ischemie acută a membrelor inferioare etc. Alte complcații: endocardita infecțioasă, hipertensiunea pulmonară, insuficiența cardiacă.3
Tratament
Tratamentul medical se adresează complicațiilor stenozei mitrale; dispneea este ameliorată de diuretice și nitrați cu eliberare prelungită. La pacienții cu fibrilație atrială se poate opta pentru controlul ritmului (prin cardioversie electrică sau farmacologică) sau al frecvenței cardiace (prin administrare de beta blocante, calciu blocante non-dihidropiridinice, digoxin) și se recomandă tera- pie anticoagulantă cu menținerea INR terapeutic între 2–3. Terapia anticoagulantă este indicată și la pacienții cu stenoză mitrală și ritm sinusal care au avut un accident embolic sau la care se iden- tifică în atriul stâng trombi sau contrast spontan dens.4 Sunt necesare măsuri generale de profilaxie a endocarditei infecțioase – igienă orală bună, asepsie în timpul manoperelor instrumentale.
Pacienții simptomatici, cu arie valvulară sub 1,5 cm2, trebuie tratați intervențional sau chirurgical. Pacienții asimptomatici, cu arie valvulară sub 1,5 cm2, dar cu risc embolic crescut, vor fi tratați intervențional.4
Tratamentul intervențional – valvuloplastia mitrală percutană cu balon – constituie indicația de elecție pentru pacienții cu arie valvulară sub 1,5 cm2, simptomatici și cu anatomie favorabilă a valvei mitrale, precum și pentru pacienții cu anatomie nefavorabilă, dar cu risc operator crescut. Contraindicații pentru tratamentul intervențional: aria orificiului valvular mitral >1.5 cm2; prezența trombilor intratriali; regurgitare mitrală moderată sau severă; calcifieri severe ale valvelor mitrale; absența fuziunilor comisurale; boală valvulară aortică sau tricuspidiană severă asociată care necesită corecție chirurgicală; boală coronariană asociată care impune efectuarea by-pass-ului aorto- coronarian.
Tratamentul chirurgical se adresează pacienților simptomatici, cu arie valvulară sub 1,5 cm2, dar care au contraindicații pentru valvuloplastia mitrală percutană cu balon. În 95% din cazuri se practică înlocuire valvulară cu proteze tisulare sau metalice și mai rar comisurotomie pe cord închis sau deschis. Prezența protezelor metalice impune anticoagularea orală permanentă cu antagoniști ai vitaminei K (acenocumarol, warfarină), cu menținerea INR între 2.3–3.5.4
INSUFICIENȚA MITRALĂ
Insuficiența mitrală reprezintă trecerea anormală a unui volum de sânge din ventriculul stâng în atriul stâng în timpul sistolei ventriculare ca urmare a disfuncției valvei mitrale, inelului mitral sau aparatului subvalvular (cordaje, mușchi papilari).1
Epidemiologie
Incidența bolii mitrale reumatismale a scăzut considerabil datorită profilaxiei reumatismului articular acut, astfel că insuficiența mitrală degenerativă a devenit predominantă. Rezultatele bune obținute prin tehnicile de reparare a valvei mitrale au schimbat opțiunile terapeutice în ultimii ani.4
Etiologie și clasificare
Insuficiența mitrală poate avea diferite cauze și în funcție de debutul simptomelor poate fi acută sau cronică. Insuficiență mitrală acută poate fi determinată de endocardita infecțioasă, traumatismele toracice/valvulare, infarctul miocardic acut, dehiscența de proteză valvulară. Insuficiență mitrală cronică are multiple etiologii:
inflamatorie: reumatism articular acut, lupus eritematos sistemic;
degenerativă: prolaps de valvă mitrală, calcifieri ale inelului mitral;
infecțioasă: endocardită infecțioasă;
structurală: congenitală (cleftul sau fenestrarea valvei mitrale, valva în parașută); dobândită (dilatarea ventriculului stâng și a inelului valvular mitral, rupturi ale cuspelor, cordajelor sau pilierilor, retracția de pilier, disfuncția de proteză valvulară);
funcțională (cardiomiopatia hipertrofică obstructivă, disfuncția mușchilor papilari determinată de ischemie).3
Fiziopatologie
Refluarea sângelui din ventricul în atriul stâng în timpul sistolei duce la diminuarea volumului bătaie și la creșterea presiunii în atriul stâng (vezi stenoza mitrală). Tahicardia apare ca mecanism compensator, cu scopul menținerii debitului cardiac.
Tablou clinic
Subiectiv: Simptomatologia este variabilă în funcție de caracterul acut sau cronic al insuficienței mitrale; insuficiența mitrală acută poate determina edem pulmonar acut (cu dispnee și ortopnee) sau șoc cardiogen; insuficiența mitrală cronică este relativ bine tolerată, manifestându-se prin dispnee de efort, astenie, fatigabilitate agravate odată cu progresia bolii; alte acuze includ palpitații, stări lipotimice sau sincope; emboliile periferice apar mai rar ca în stenoza mitrală.4
Obiectiv; Tabloul stetacustic este dominat de suflu holosistolic apical cu iradiere tipică în axilă. Șocul apexian este deplasat lateral, apare zgomot 1 diminuat, zgomot 2 dedublat (și accentuat în prezența hipertensiunii pulmonare severe), zgomot 3 constant prezent datorită fluxului transmitral crescut.Mai pot apărea clic sistolic în prolapsul de valvă mitrală, uruitură diastolică în regurgitările severe. În fazele avansate apar semne de congestie (hepatomegalie, jugulare turgescente, reflux hepato-jugular, edeme periferice, raluri de stază pulmonară).3
Explorări paraclinice
Electrocardiograma: poate fi normală în formele ușoare.
semne de dilatare atrială și ventriculară stângă, fibrilația atrială apare frecvent;
semne de dilatare ventriculară dreaptă atunci când se instalează hipertensiunea pulmonară;
în insuficiența mitrală acută ischemică pot fi evidente anomalii ale segmentului ST și undei T.
Radiografia toracică: evidențiază dilatare atrială și ventriculară stângă, calcifieri ale inelului mitral; edemul interstițial (linii Kerley B) apare în insuficiența mitrală acută sau tardiv în evoluția insuficienței mitrale cronice.
Ecocardiografia:
Ecocardiografia transtoracică este utilă pentru evidențierea și cuantificarea severității insuficienței mitrale, descrierea morfologică a cuspelor, cordajelor, inelului mitral, evidențierea anomaliilor de contractilitate a ventriculului stâng (insuficiența mitrală ischemică), evaluarea complicațiilor (dilatarea atriului și ventriculului stâng, cuantificarea hipertensiunii pulmonare). Se evidențiază în sistolă un flux color turbulent direcționat dinspre ventriculul stâng spre atriul stâng. Severitarea regurgitării se stabilește măsurînd mai mulți parametrii ecocardiografici, dintre care cei mai folosiți sunt: grosimea jetului de regurgitare la vena contracta, aria jetului, volumul regurgitant, fracția de regurgitare.4
Ecocardiografia transesofagiană permite vizualizarea valvei mitrale și a aparatului subvalvular și cuantificarea mai precisă a insuficienței mitrale când fereastra ecocardiografică transtoracică este deficitară, precum și vizualizarea vegetațiilor de endocardită sau a trombilor intracardiaci.
Ecocardiografia 3D permite o evaluare morfologică precisă.
Ecocardiografia de stress este utilă pentru evaluarea severității insuficienței mitrale și hipertensiunii pulmonare în dinamică.4
Cateterism cardiac și angiografie: indicațiile cateterismului cardiac sunt limitate la cazurile în care există discordanță între tabloul clinic și datele ecocardiografice; angiografia coronariană angiografia coronariană are aceleași indicații ca în stenoza mitrală.
Imagistica prin rezonanță magnetică: permite evaluarea precisă a severității regurgitării mitrale și măsurarea cavităților cardiace, determinarea fracției de ejecție a ventriculului stâng. Nu se face de rutină.4
Diagnosticul se pune pe baza acuzelor clinice, tabloului stetacustic cardiac și aspectului ecocardiografic. Ecocardiografia stabilește mecanismul regurgitării mitrale, severitatea acesteia și posibilitățile de corecție.
Complicații
Sunt aceleași complicații ca în stenoza mitrală, dar accidentele embolice sunt mai rare.
Tratament
Tratamentul medical. În insuficiența mitrală acută stabilizarea hemodinamică înaintea intervenției chirurgicale include tratamentul clasic al edemului pulmonar acut, utilizarea agenților inotrop pozitivi și a balonului de contrapulsație. În insuficiența mitrală cronică reducerea presiunilor de umplere prin administrarea nitraților și diureticelor poate ameliora simptomatologia. Pacienții care dezvoltă insuficiență cardiacă pot beneficia de tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie, beta-blocante și antialdosteronice. Se recomandă controlul ritmului sau al frecvenței cardiace, precum și anticoagularea orală permanentă la pacienții cu fibrilație atrială.
Tratamentul intervențional: procedura „edge-to-edge” (MitraClip) are indicații limitate și reduce insuficiența mitrală mai puțin decât intervențiile chirurgicale.
Tratamentul chirurgical presupune repararea valvei mitrale sau înlocuirea acesteia cu proteză mecanică sau tisulară. Repararea valvei mitrale este de preferat atunci cînd este tehnic posibilă, fiind asociată cu o mortalitate perioperatorie și pe termen lung mai scăzută. Tratamentul chirurgical este indicat pacienților cu insuficiența mitrală severă, simptomatici. dar și pacienților asimptomatici, care au disfuncție ventriculară stângă sau fibrilație atrială sau hipertensiune pulmonară (presiunea sistolică pulmonară peste 50 mmHg). Insuficiența mitrală acută severă reprezintă o urgență chirurgicală.4
STENOZA AORTICĂ
Este o leziune a valvei aortice asociată cu deschiderea insuficientă a cuspelor în timpul sistolei care determină obstrucție la trecerea fluxului sanguin prin orificiul valvular (normal aria de 2-3 cm2).
Epidemiologie
Stenoza aortică este cea mai frecventă boală valvulară în Europa și America de Nord. Stenoza aortică congenitală este dominantă la tineri iar cea degenerativă este întâlnită mai ales la adultul vârstnic (2–7% din populația >65 de ani). Incidența stenozei aortice reumatismale a scăzut ca urmare a profilaxiei eficiente a reumatismului articular acut.4
Etiologia
congenitală: unicuspidie/bicuspidie/tetracuspidie aortică sau valvă aortică tricuspă, dar cu morfologie anormală (cuspe hipoplazice, fuziuni comisurale);
dobândită: reumatismală sau degenerativă.3
Fiziopatologie
Obstacolul valvular determină supraîncărcarea de presiune a ventriculului stâng cu hipertrofia acestuia. Perfuzia periferică scade, efectele fiind mai accentuate în condiții de tahicardie (stres, efort fizic), când necesarul de oxigen crește. Bradicardia favorizează umplerea ventriculară la această categorie de pacienți, cu creșterea consecutivă a debitului cardiac .
Tablou clinic
Subiectiv. Simptomele cardinale sunt angina, dispnea, stări lipotimice sau sincopă care apar laefort. În stadiile avansate apare dispnee paroxistică nocturnă cu ortopnee, edem pulmonar acut, simptome de hipertensiune pulmonară.
Examenul obiectiv. Tabloul stetacustic cardiac este dominat de prezența unui sulfu sistolic rugos în focarul aortic, frecvent cu iradiere pe vasele gâtului, bilateral. Pulsul periferic este cu debut tardiv și aplitudine scăzută (“pulsus parvus et tardus”), presiunea arterială sistolică și presiunea pulsului sunt scăzute, impulsul apexian este deplasat inferior și la stânga. Zgomotul 2 poate fi diminuat sau absent atunci când cuspele aortice sunt intens calcifice. În faza de insuficiență cardiacă apar semne de congestie sistemică.1,3
Explorări paraclinice:
Electrocardiograma:
evidențiază, cel mai frecvent, hipertrofia ventriculară stângă și, uneori, dilatarea atriului
stâng;
fibrilația atrială apare târziu în evoluția bolii;
extensia modificărilor de la nivelul valvei aortice către nodul atrio-ventricular poate
antrena tulburări de conducere (blocuri atrio-ventriculare de diferite grade).
Radiografia toracică: poate fi normală sau poate evidenția hipertrofia ventriculului stâng, calcifierile valvei aortice, dilatarea poststenotică a aortei ascendente.
Ecocardiografia: reprezintă metoda de elecție pentru diagnostic.
Ecocardiografia transtoracică permite diagnosticul și stadializarea stenozei aortice, aprecierea calcifierilor valvulare, determinarea numărului de cuspe, evaluarea funcției ventriculului stâng și a gradului de hipertrofie, identificarea anomaliilor asociate. Criteriile echocardiografice de severitate sunt reprezentate de o arie valvulară sub 1 cm2 și gradient mediu transvalvular peste 40 mmHg, în condițiile unei funcții sistolice normale.4
Ecocardiografia transesofagiană are utilitate limitată pentru evaluarea stenozei aortice.
Poate furniza informații privind dimensiunile inelului aortic.
Ecocardiografia de stress cu dobutamină poate diferenția stenoza aortică severă de cea moderată atunci când există dubii de diagnostic.
Testul de efort este contraindicat la pacienții simptomatici cu stenoză aortică, dar este util pentru demascarea simptomelor și stratificarea riscului la asimptomatici cu stenoză aortică strânsă.
Cateterismul cardiac și angiografia: cateterismul cardiac permite evaluarea severității stenozei aortice când există discordanță între tabloul clinic și evaluarea ecocardiografică; angiografia coronariană permite evaluarea circulației coronariene preoperator.4
Tomografia computerizată: permite o foarte bună vizualizare a cuspelor aortice (utilă mai ales pentru diagnosticul malformațiilor congenitale ale valvei aortice) și a calibrului aortei.
Imagistica prin rezonanță magnetică: utilă pentru evaluarea cavităților drepte și stângi, a severității stenozei aortice, identificarea și cuantificarea fibrozei miocardice, aprecierea prognosticului.
Diagnosticul se pune pe baza acuzelor clinice, tabloului stetacustic și ecocardiografiei.
Complicații
Când o stenoză aortică strânsă devine simptomatică, supraviețuirea la 5 ani este de 15-50%. Cele mai frecvente complicații sunt tulburările de ritm și conducere, moartea subită și insuficiența cardiacă prin alterarea funcției sistolice a ventriculului stâng.4
Tratament
Tratamentul medical nu influențează prognosticul pacienților cu stenoză aortică. Este importantă menținerea ritmului sinusal, controlul factorilor de risc pentru ateroscleroză, al hipertensiunii arteriale. Pacienții care nu au indicație pentru tratamentul chirurgical sau intervențional și au simptome de insuficiență cardiacă vor fi tratați cu digitală, diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie sau sartani, cu evitarea hipotensiunii.
Tratamentul intervențional
Valvuloplastia cu balon este considerată o procedură intermediară până la TAVI (Implantarea valvei aortice transcateter) sau protezare valvulară, fiind indicată pacienților instabili hemodinamic cu risc crescut pentru intervenția chirurgicală sau celor cu stenoză aortică strânsă care urmează a fi supuși unor intervenții chirurgicale non-cardiace.
Implantarea valvei aortice transcateter TAVI este o alternativă la tratamentul chirurgical adreastă pacienților cu risc operator crescut, și trebuie realizată într-un centru care dispune de un serviciu de chirurgie cardiovasculară deoarece 1-2% din cazuri necesită intervenție chirurgicală imediată.
Tratamentul chirurgical este terapia de elecție, care constă în înlocuirea valvei native cu o proteză mecanică sau tisulară. Se indică pacienților cu stenoză aortică strânsă simptomatici dar și celor cu stenoză aortică strânsă asimptomatici care au disfuncție ventriculară stângă, ori devin simptomatici în timpul testului de efort. De asemenea, se face înlocuire valvulara aortică și la pacienții cu stenoză aortică moderată care urmează să fie supuși unei proceduri de by-pass aortocoronarian, unei intervenții chirurgicale pe aorta ascendentă sau pe altă valva cardiacă. Vârsta înaintată nu reprezintă o contraindicație pentru tratamentul chirurgical.4
225
INSUFICIENȚA AORTICĂ
Insuficiența aortică este o valvulopatie caracterizată prin închiderea incompletă a cuspelor aortice în timpul diastolei, cu regurgitarea retrogradă a unui volum de sânge din aortă în ventriculul stâng.
Epidemiologie
Incidența anomaliilor rădăcinii valvei aortice a crescut, aceasta devenind etiologia predominantă în țările occidentale, anomaliile congenitale ocupănd locul al doilea ca frecvență.4
Etiologie: insuficiența aortică este determinată de anomalii ale valvei și/sau de anomalii ale rădăcinii aortice și aortei ascendente. Poate fi acută sau cronică.
– Anomaliile valvei aortice: pot fi congenitale (cel mai frecvent, bicuspidia aortică) sau dobândite (degenerativă a vârstnicului, reumatismală, perforația/ruptura cuspelor în endocardita infecțioasă);
Dilatarea rădăcinii aortei și aortei ascendente: dilatare idiopatică la vârstnici, sindrom Marfan, ectazia anulo-aortică, necroza chistică a mediei, sindromul Ehler-Danlos, osteogenesis imperfecta, aortita sifilitică etc.;
Cauze rare: traumatisme toracice, colagenoze, boli inflamatorii (lupus eritemotos sistemic, poliartrită reumatoidă, spondilită ankilopoietică), sindrom antifosfolipidic, consum de anorexigene.
Fiziopatologie
Insuficiența aortică antrenează încărcarea de volum a ventriculului stâng și dilatarea consecutivă a acestuia. Volumul de sânge crescut ejectat în aortă în sistolă determină dilatarea rădăcinii aortice și a aortei ascedente determinînd un debit cardiac crescut care explică toleranța bună la efort a acestor pacienți și perioada lungă de supraviețuire.
Diagnosticul se pune pe baza acuzelor clinice, a stetacusticii cardiace și a ecocardiografiei.
Complicații
Progresia este lentă spre insuficiență cardiacă. Apar frecvent tulburări de ritm și endocardită infecțioasă.
Tablou clinic
Subiectiv. Simptomele apar în decadele 4–5 de viață, concomitent cu dilatația și disfuncția ventriculară și includ: dispneea de efort, ortopneea, dispneea paroxistică nocturnă, angina pectorală, palpitații, sincope.
Examenul obiectiv: puls rapid, cu aplitudine crecută („pulsus celer et altus”); presiunea pulsului crescută; suflu diastolic în zona aortică, cu iradiere tipică spre vasele gâtului, mai ușor audibil când pacientul stă cu trunchiul aplecat în față; zgomotele 3 și 4 audibile – în insuficiența aortică severă; uruitura diastolică Austin-Flint audibilă în focarul mitralei, determinată de lovirea valvei mitrale de către jetul de insuficiență aortică; semne periferice de debit cardiac crescut (semnele de Musset, Müller, pulsul capilar al lui Quincke, hipusul pupilar al lui Landolfi etc).1,3
Explorări paraclinice
Electrocardiograma: semne care sugerează supraîncărcarea de volum a ventriculului stâng; deviație axială stângă; tulburări de conducere intraventriculară; fibrilația atrială este neobișnuită și apare tardiv în evoluția bolii.3
Radiografia toracică: poate evidenția dilatarea ventricului stâng, calcifierea cuspelor aortice, dilatarea aortei ascendente (mai accentuată decât în stenoza aortică, mai ales dacă insuficiența aortică este cauzată de sindromul Marfan, ectazia anulo-aortică sau necroza chistică a mediei).
Ecocardiografia permite diagnosticul și cuantificarea insuficienței aortice, examinarea valvei aortice și a aortei ascendente, evaluarea dimensiunilor și funcției ventriculului stâng,
evidențierea anomaliilor asociate. Severitarea regurgitării se stabilește măsurînd mai mulți parametri echocardiografici, dintre care cei mai folosiți sunt: grosimea jetului de regurgitare la vena contracta, grosimea jetului în tractul de ejecție al ventriculului stâng, aria orificiului regurgitant, volumul regurgitant, fracția de regurgitare.4
Cateterismul cardiac este indicat atunci când există discordanță între tabloul clinic și rezultatele ecocardiografiei; coronarografia permite evaluarea circulației coronariene preoperator;
Tomografia computerizată: permite studiul morfologiei valvei aortice și a anomaliilor coronariene ascoiate.
Imagistica prin rezonanță magnetică: permite evaluarea cu precizie a volumului regurgitant și a orificiului de regurgitare.4
Tratament
Tratamentul medical. Vasodilatatoarele și agenții inotrop pozitivi pot fi folosiți pe termen scurt pentru ameliorarea simptomelor de insuficiență cardiacă până la intervenția chirurgicală. Inhibitorii enzimei de conversie sau sartanii sunt utili pentru tratamentul pacienților cu insuficiență aortică severă și insuficiență cardiacă, în prezența hipertensiunii arteriale. Beta-blocantele pot întârzia dilatarea inelului aortic și reduce riscul de disecție de aortă la pacienții cu sindrom Marfan, pre- și postchirurgical. În cazul pacienților cu dilatare de aortă ascendentă se recomandă evitarea eforturilor fizice importante și a exercițiilor izometrice și se interzice sportul de performanță.4
Tratamentul chirurgical constă în înlocuirea valvulară cu o proteză biologică/mecanică sau reparare valvulară, dacă este posibilă (tehnică mai puțin dezvoltată în prezent). Este necesară și înlocuirea aortei ascendente, cu reimplantarea arterelor coronare la pacienții cu anevrism de aortă ascendentă. Este indicat pacienților cu insuficiență aortică severă simptomatici sau celor cu insuficiență aortică severă asimptomatici, dar au disfuncție ventriculară stângă sau ventricul stâng dilatat excesiv (diametru telediastolic >70 mm, diametru telesistolic >50 mm). Insuficiența aortică acută reprezintă o urgență chirurgicală.
INSUFICIENȚA TRICUSPIDIANĂ
Insuficiența tricuspidiană reprezintă trecerea anormală a unui volum de sânge din ventriculul drept în atriul drept în timpul sistolei, datorită afectării aparatului valvular tricuspidian. Apare stază venoasă sistemică, încărcare de volum și dilatare de ventricul drept care va agrava regurgitarea.
Etiologie
secundară este mai frecventă și este determinată de dilatarea inelului tricuspidian; apare în hipertensiunea pulmonară de diferite cauze, de obicei determinată de patologia valvei mitrale, în infarctul de ventricul drept, în bolile cardiace congenitale, hipertensiunea pulmonară primară sau, rar, în cordul pulmonar;
primară, prin afectarea valvei tricuspide: leziune izolată congenitală de valvă tricuspidă, boala Ebstein, reumatismul articular acut, sindromul carcinoid, prolapsul de valvă tricuspidiană, endocardita infecțioasă, la pacienții cu stimulatoare cardiace.3
Clinic
Subiectiv. Simptomele sunt determinate de boala de bază. Insuficiența tricuspidiană severă izolată poate fi bine tolerată perioade lungi de timp, tardiv se instalează fatigabilitate și simptome determinate de congestia sistemică.4
Examen obiectiv: jugulare turgescente, hepatomegalie (dureroasă), reflux hepatojugular prezent, edeme declive, ascită; auscultatoric cardiac se aude suflu sistolic în focarul tricuspidei, caracteristic accentuat în inspir, accentuarea zgomotului 2, zgomot 3 audibil.1,3
Explorări paraclinice
Electrocardiograma: semne de supraîncărcare a cordului drept: undă P pulmonară (amplitudine crescută ≥2.5 mV) sau semne de dilatare biatrială, bloc de ramură dreaptă minor sau major,deviație axială dreaptă, aritmii atriale diverse (fibrilație atrială, flutter, tahicardii atriale).
Radiografia toracică: cardiomegalie, dilatarea atriului drept, revărsat pleural.3
Ecocardiografia face distincție între forma primară (prin afectare de valvule tricuspide – vegetații, prolaps, retracții, inserții anormale) și secundară (dilatarea inelului peste 40 mm în diastolă este considerată semnificativă); permite diagnosticul și cuantificarea insuficienței tricuspidiene (în funcție de grosimea jetului de regurgitare la vena contracta, aria jetului de regurgitare, volumul și fracția de regurgitare), evaluarea indirectă a presiunii în artera pulmonară, aprecierea dimensiunilor și funcției ventriculului drept. Ecografia de stres (cu dobutamină): permite evaluarea presiunilor pulmonare în dinamică.
Cateterismul cardiac drept: permite evaluarea directă a presiunilor în artera pulmonară.
Imagistica prin rezonanță magnetică: când este disponibilă, este metoda optimă pentru evaluarea dimensiunilor și funcției ventriculului drept; nu se face de rutină.4
Tratament
Tratamentul medical: diureticele reduc gradul de congestie și simptomele.
Tratamentul chirugical este indicat pacienților cu insuficiență tricuspidiană severă simptomatici (primară sau secundară); de asemenea, trebuie luat în considerare la pacienții asimptomatici cu insuficiență tricuspidiană severă la care se constată dilatare sau disfuncție progresivă de ventricul drept, sau urmează să fie supuși unei alte intervenții de chirurgie cardio-vasculară; la pacienții la care se face corecție valvulară pe cordul stâng trebuie luată în considerare chirurgia valvei tricuspide dacă există regurgitare moderată sau inel dilatat de peste 40 mm. Anuloplastia tricuspidiană: este intervenția de preferat. Înlocuirea valvei tricuspide cu proteză preferabil tisulară (risc mare de tromboză în prezența protezelor mecanice) trebuie luată în considerare la pacienții cu dilatare importantă de ventricul drept și defect de cooptare pronunțat al valvei tricuspide.4
STENOZA TRICUSPIDIANĂ
Stenoza tricuspidiană reprezintă un obstacol în trecerea sângelui din atriul drept înspre ventriculul drept, având drept consecință dilatarea atriului drept și creșterea presiunii în venele cave. Epidemiologie și etiologie: incidența este ușor mai mare în țările în curs de dezvoltare (comparativ cu cele dezvoltate), datorită etiologiei predominant reumatismale. Foarte rar apare ca
leziune izolată, cel mai frecvent fiind asociată altor leziuni valvulare.4
Clinic: semnele și simptomele sunt dominate de patologia valvulară asociată, iar dacă stenozatricuspidiană este strânsă apare fatigabilitate și congestie sistemică. Tabloul stetacustic cardiac estesimilar cu cel din stenoza mitrală, dar se accentuează în inspir.3
Explorări paraclinice
Electrocardiograma: semne de supraîncărcare a atriului drept: undă P pulmonară (amplitudine crescută ≥2.5 mV) sau dilatare biatrială, fără semne de suprasolicitare a ventriculului drept, aritmii atriale diverse (fibrilație atrială, flutter, tahicardii atriale).
Radiografia toracică: dilatarea atriului drept, fără dilatare a arterei pulmonare.
Ecocardiografia: permite diagnosticul și cuantificarea severității stenozei tricuspidiene; furnizează informații despre morfologia valvei tricuspide și a aparatului subvalvular; stenoza tricuspidiană se consideră severă dacă există un gradient mediu transvalvular de peste 5 mmHg în ritm sinusal. Ecografia 3D poate aprecia mai exact aria valvulară.4
Cateterismul cardiac drept: permite evaluarea directă a presiunilor în artera pulmonară.
Tratament
Tratamentul medical: diureticele pot fi adminsitrate în prezența insuficienței cardiace, cu utilitate limitată.
Tratamentul chirugical: este indicat pacienților cu stenoză tricuspidiană severă, simptomatici sau celor care beneficiază de tratamentul chirurgical al altor boli valvulare; plastia valvei este rareori posibilă, cuspele fiind remaniate; înlocuirea valvei cu o proteză preferabil tisulară este o opțiune mai potrivită.4
STENOZA PULMONARĂ
Stenoza pulmonară este caracterizată prin îngustarea orificiului sigmoidian pulmonar, care creează un obstacol în calea ejectiei ventriculului drept. Acesta se hipertrofiază și mai târziu se dilată.
Epidemiologie și etiologie. Este o afecțiune rară, în marea majoritate a cazurilor fiind o malformație congenitală. Stenoza pulmonara dobândită poate fi determinată de sindrom carcinoid, vegetații, tumori de ventricul drept, sau apare prin compresie externă (tumori mediastinale).3
Clinic. La examenul obiectiv cardiac se decelează suflu sistolic de ejecție în spatiul II-III i.c. stâng, parasternal, și zgomot 2 diminuat și dedublat.
Explorări paraclinice
Electrocardiograma: P „pulmonar”, hipertrofie ventriculară dreaptă.
Examenul radiologic: dilatarea accentuată a ventriculului drept, bombarea arterei pulmonare, circulație pulmonară săracă
Ecocardiografia pune diagnosticul, stabilește severitatea și indicația de tratament chirurgical.
Tratamentul vizează afecțiunea de bază iar cînd este necesar se va face înlocuire valvulară cu o proteză biologică.
INSUFICIENȚA PULMONARĂ
Este caracterizată prin închiderea incompletă a orificiului sigmoidian pulmonar în diastolă, ceea ce va determina regurgitarea sângelui în ventriculul drept, determinând dilatarea acestuia.
Etiologie
Insuficiența pulmonara organică, rară, este produsă de: endocardita bacteriană, reumatism articular acut, sifilis, traumatisme sau poate fi congenitală. Insuficiența pulmonară funcțională, frecventă, apare datorită dilatării inelului pulmonar, cel mai adesea la pacienții cu hipertensiune pulmonară (de orice cauză).3
Clinic
Auscultația cordului: suflu diastolic, cu maximum de intensitate în sp. II-III i.c. stâng, parasternal dulce, aspirativ, Z2 este diminuat și dedublat
Explorări paraclinice
Electrocardiograma: hipertrofie ventriculară dreaptă.
Examenul radiologic: dilatarea ventriculului drept, bombarea arterei pulmonare,
Echocardiografia pune disgnosticul, stabilește severitatea și indicația de tratament chirurgical.
Tratamentul este cel al bolii de bază. Foarte rar insuficiența pulmonară este severă (congenital) și necesită corecție chirurgicală care se va face cu proteză biologică.
Bibliografie
Bickley LS, Szilagyi PG. Guide to Physical Examination and History Taking. 10th Edition. Wolters Kluver Health. Lippincott Williams and Wilkins 2009; p.323-389.
Ginghină C. Mic tratat de cardiologie. Editura Academiei Române, București 2010.
Otto CM, Bonow RO. Valvular Heart Disease. In: Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP. Braunwald s Heart Disease – A Textbook of Cardiovascular Medicine. 8th Edition. Saunders Elsevier 2008.
Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, Antunes MJ et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). The Joint Taskforce on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Eur Heart J 2012; 33:2451 – 2496.
ENDOCARDITA INFECȚIOASĂ
Voichița Sîrbu, Silvia Lupu
Este o boală infectioasă gravă, cu mortalitate ridicată, având leziune caracteristică vegetația
masă amorfă conținând trombocite, fibrină, microorganisme și celule inflamatorii. Se localizează frecvent la nivelul valvelor cardiace dar și pe alte structuri cardiace normale/patologice sau la nivelul protezelor si dispozitivelor intracardiace.2
Epidemiologie
Incidența crește peste vârsta de 30 de ani și este maximă ïn decadele 7–8 de viață. Bărbații sunt afectați mai frecvent decât femeile raportul fiind de (2:1). Majoritatea pacienților au afecțiuni predispozante: malformații cardiace congenitale, boală valvulară, hipertrofie ventriculară stângă predominant septală, proteze și dispozitive intracardiace, cateter venos, consum de droguri intrave- nos. La pacienții consumatori de droguri intavenoase precum și la purtătorii de dispozitive intra- cardiace (pacemaker, defibrilator) apare frecvent andocardită de cord drept. Endocardita pe proteză poate fi precoce (<1 an de la intevenția chirugicală) sau tardivă (>1an de la intevenția chirurgicală).1 Etiologia este diversă, fiind determinată de diferiți agenți microbieni. Conform etiologiei, se
clasifică în:
Endocardita infecțioasă cu hemoculturi pozitive (85% din cazuri): frecvent determinată de streptococi orali, enterococi, stafilococi (S. aureus).
Endocardita infecțioasă cu hemoculturi negative: apare la pacienții tratați anterior cu antibiotice pentru sindromul infecțios la care hemoculturile rămân negative mai multe zile sau când etiologia este determinată de microorganisme fastidioase (anumiți streptococi, bacili Gram negativi din grupul HACEK, Brucella, fungi) sau de bacterii intracelulare (Coxiella burnetii, Bartonella, Chlamydia).1
Tablou clinic
Simptomatologie. Apar simptome generale produse de infecție: stare generală alterată, febră/subfebrilitate, transpirații nocturne, inapetență, scădere ponderală, artralgii, mialgii. Simptomele determinate de disfuncția valvulară au grade diferite de severitate. Pot apărea simptome determinate de accidentele embolice: cerebrale (afazie), retiniene (pierderea vederii), renale (colică renală), ischemie acută a membrelor inferioare.
Examen obiectiv: Cel mai caracteristic este apariția unui suflu nou sau schimbarea caracterului unor sufluri preexistente. Întâlnim semne asociate accidentelor embolice: splenomegalie, deficite neurologice, hematurie iar în etapele avansate apar modificări cutanate: peteșii, hemoragii subunghiale, noduli Osler, leziuni Janeway.2
Explorări paraclinice
Probe de laborator: apare leucocitoză, frecvent cu neutrofilie, anemie normocromă, normocitară,VSH crescut, PCR crescut, complexe imune circulante, factor reumatoid, crioglobu- line, imunoglobuline, proteinurie, hematurie. Hemoculturile sunt esențiale pentru diagnostic, fiind pozitive în 85% din cazuri. Sunt necesare hemoculturi seriate, (minim 3 hemoculturi, recoltate în interval de 24 de ore) și antibiogramă.2
Ecocardiografia transtoracică este metoda diagnostică de primă linie; se repetă dupa 7 zile dacă rezultatul este negativ; se identifică vegetații, abcese perivalvulare, fistule, anevrisme valvulare, pseudoanevrisme, dehiscențe de proteze; urmărește pacientul în evoluție după începerea tratamentului;
Ecocardiografia transesofagiană este necesară când există înaltă suspiciune clinică și echografia transtoracică este negativă; oferă informații mai exacte despre dimensiunea vegetațiilor și apariția complcațiilor;
Imagistica prin rezonanța magnetică și tomografia computerizată nu se folosesc de rutină.
Examenul morfopatologic al pieselor de rezecție chirurgicală.
Diagnosticul se stabilește pe baza criteriilor Duke modificate
Pentru diagosticul pozitiv sunt necesare 2 criterii majore sau 1 criteriu major și 3 criterii minore sau 5 criterii minore.
Criterii majore: două hemoculturi pozitive; dovezi ecocardiografice de injurie endocardică (vegetații, abcese, dehiscență parțială de proteză, regurgitări valvulare nou-apărute).
Criterii minore: condiții predispozante; febră >38 °C, fenomene vasculare (emboli septici arteriali, infarcte pulmonare septice, anevrisme micotice, hemoragii intracraniene, hemoragii conjunctivale, hemoragii Janeway), fenomene imunologice (glomerulonefrite, noduli Osler, pete Roth, factor reumatoid prezent); o hemocultură pozitivă.
Complicațiile cele mai frecvente: insuficiență cardiacă (distrucții valvulare importante), accidente embolice, abces splenic, insuficiență renală, miocardită, pericardită.
Tratament
Terapia antibiotică are ca scop eradicarea agentului etiologic. Este preferabilă antibioterapia ținitită, ghidată în funcție de antibiogramă (vezi tabel 1) care se menține 2–6 săptămâni în cazul endocarditei pe valve native și 4–6 săptămâni pentru endocardita pe proteze valvulare. În cazul protezelor valvulare se va asocia întotdeauna și rifampicină 1200mg/zi, minim 6 săptămâni. Dacă agentul etiologic nu este identificat, se administrează empiric antibioterapie cu spectru larg.
Tabel 12.1. Tratamentul antibiotic în endocardita infecțioasă în funcție de agentul etiologic
Tratamentul chirurgical se face preferabil la distanță de evenimentul acut, după eradicarea infecției și vizează îndepărtarea vegetațiilor și înlocuirea valvelor afectate. Tratament chirurgical de urgență se face în insuficiența cardiacă, infecție necontrolată de tratamentul antibiotic și pentru prevenirea evenimentelor embolice în cazul vegetațiilor mari de peste 10 mm.2
Profilaxia endocarditei infecțioase
Comparativ cu vechile recomandări în care se făcea profilaxia endocarditei infecțioase la toate manevrele invazive, în prezent s-au redus foarte mult indicațiile, datorită absenței dovezilor științifice care să susțină aceste practici. Igiena orală bună, controalele stomatologice regulate, asepsia din timpul procedurilor invazive joacă un rol important în reducerea riscului de endocardită. Profilaxia endocarditei infecțioase trebuie luată în considerare exclusiv pentru pacienții cu risc înalt de endocardită și recomandată numai pentru procedurile cu risc crescut.1
Sunt considerați cu risc înalt pacienții care prezintă:
proteze valvulare sau materiale intracardiace folosite pentru reparare valvulară,
endocardită infecțioasă în antecedente,
boli cardiace congenitale cianogene, necorectate chirurgical sau cu defecte reziduale după corecția chirurgicală, cu șunturi sau conducturi paleative
boli cardiace congenitale complet/incomplet corectate, cu implantare de material protetic pe cale intervențională sau chirurgicală,
Profilaxia endocarditei infecțioase nu mai este recomandată pentru alte boli valvulare sau congenitale.
Sunt considerate proceduri cu risc crescut manevrele stomatologice care implică manipulare gingivală sau a regiunii periapicale a dinților, ori perforarea mucoasei orale. Nu se mai recomandă profilaxia endocarditei infecțioase la pacienții supuși unor examinări endoscopice de căi respiratorii, digestive sau urinare.1
Administrarea antibioticului se face cu 30-60 de minute înaintea procedurii. Se va administra amoxicilină sau ampicilină 2 g oral sau intravenos, iar pentru persoane alergice la aceste antibiotice se va administra clindamicină 600 mg oral sau intravenos.
Bibliografie
Habib G, Hoen B, Tornos P, Thuny F. et al. The Task Force on the prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal 2009; 30:2369–2413.
Karchmer AW. Infective Endocarditis. In: Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP: Braunwald s Heart Disease – A Textbook of Cardiovascular Medicine. Eighth Edition, Saunders Elsevier 2008.
PERICARDITA
Voichița Sîrbu, Silvia Lupu
Este o afecțiune inflamatorie a pericardului. În funcție de evoluția clinică pericardita poate fi
acută (forma uscată/fibrinoasă/exsudativă) sau cronică (exsudativă/adezivă/constrictivă).2
PERICARDITA ACUTĂ EXSUDATIVĂ
Este caracterizată prin durere toracică, frecătură pericardică, prezența revărsatului pericardic și anomalii electrocardiografice evolutive. Inflamația persistentă determină acumularea lichidului pericardic, cu creșterea presiunii intrapericardice care poate comprima cordul, ceea ce duce la instabilitate hemodinamică și instalarea tamponadei cardiace.
Epidemiologie: depistată la 1% din autopsii, la 5% din pacienții cu durere toracică non- ischemică.
Etiologie
boli infecțioase virale (virus Coxsackie, Ebstein-Barr, Echo8, rujeolic, rubeolic, varicelo- zosterian, citomegalovirus, HIV), bacteriene (pneumococ, meningococ, gonococ, Haemophilus, bacil Koch), fungice sau parazitare;
boli autoimune (lupus eritematos sistemic, poliartrită reumatoidă, spondilită ankilozantă, scleroză sistemică etc.) sau inflamatorii;
postinfarct miocardic acut precoce sau tardiv (pericardita epistenocardică);1
patologia structurilor vecine (miocardită, anevrism/disecție de aortă, pneumonie);
boli metabolice (insuficiență renală, mixedem, cetoacidoză diabetică);
traumatisme toracice, postresuscitare, posttoracotomie, postangioplastie sau implantare de pacemaker;
neoplazii (tumori primare pericardice/metastatice – pulmonare, mamare, leucemii, limfoame).
sarcină – rar,
idiopatică. 2
Tablou clinic
Subiectiv: debutul este cu prodrom: febră (<39° C), mialgii, apoi apare durere toracică (iritativă, ameliorată de aplecarea toracelui în față, accentuată de decubitul dorsal, iradiere tipică spre trapez, variabilă cu mișcările respiratorii), dispnee, tuse neproductivă.
Examen obiectiv: zgomote cardiace asurzite, frecătură pericardică, impuls apical slab palpabil, creșterea ariei matității cardiace.
Tamponada cardiacă apare în urma acumulării unei cantități mari de lichid pericardic sau și la cantități mici acumulate rapid care comprimă cordul afectând umplerea diastolică și determinând reducerea debitului cardiac și creșterea presiunii venoase. Apare tahicardie, puls paradoxal, hipo- tensiune, dispnee, jugulare turgescente. Necesită pericardiocenteză de urgență în scop evacuator.
Explorări paraclinice
Electrocardiograma evidențiază frecvent tahicardie sinusală, tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilație atrială paroxistică; mai apar microvoltaj, alternanță electrică și anomalii evolutive de segment ST/undă T difuze, fără sistematizare specifică unui teritoriu coronarian:
Stadiul I: supradenivelare de segment ST concavă superior; deviația segmentului PR în direcția opusă polarității undei P;
Stadiul II: revenirea segmentului ST la linia izoelectrică și aplatizarea progresivă a ndelor T;
Stadiul III: negativarea difuză a undelor T;
Stadiul IV: revenirea la aspectul ECG anterior instalării pericarditei.2
Ecocardiografia permite vizualizarea și cuantificarea colecției pericardice; evidențierea semnelor de compresie cardiacă – colaps diastolic de atriu drept, ventricul drept, distensia venei cave inferioare și dispariția colapsului inspirator, aspectul de cord pendulant (”swinging heart”).
Probe biologice: probe inflamatorii (creșterea VSH, proteinei C reactive, LDH, leuco- citoză); pentru diagnosticul bolii de bază se fac probe de injurie miocardică (troponina I, CK-MB), teste imunologice, markeri tumorali.
Radiografia toracică: aspectul de “cord în carafă”; anomalii pulmonare/mediastinale.
Puncția pericardică (pericardiocenteza) urmată de examen biochimic, citologic, bacteriologic, imunologic al lichidului evacuat; se face pentru stabilirea etiologiei (dacă nu a fost posibilă prin metodele prezentate anterior) sau pentru evacuare de urgență în tamponada cardiacă.2
Explorări complementare: CT, RMN, scintigrafie cu anticorpi antimiozină marcați cu Indiu 111, pericardioscopie, biopsie pericardică. Sunt necesare dacă rezultatele testelor anterioare sunt neconcludente.
Complicațiile cele mai frecvente ale pericarditei acute sunt tamponada cardiacă, recurența, cronicizarea, sau evoluția spre pericardita constrictivă.
Tratament
Medical
Se administrează antiinflamatoare nesteroidiene: ibuprofen 300-800 mg la fiecare 6-8 ore (de elecție) în asociere cu protecție gastrică. Se administrează zile sau săptămâni, cel mai bine până dispare colecția lichidiană. Colchicină 0,5 mg de 2 ori/zi în monoterapie sau asociat cu ibuprofen se poate asdministra la primul episod sau pentru prevenirea recurențelor.
Antiinflamatoarele steroidiene vor fi utilizate în boli de colagen/autoimune și în pericardita uremică.
Pericardiocenteza în scop terapeutic se face de urgență în tamponada cardiacă, sau electiv atunci când există revărsate peri cardice mari la pacienți simptomatici, care persistă mai mult de o săptămână sub tratament corect condus. Se efectuează sub control fluoroscopic sau ecocardiografic și este absolut contraindicată în disecția de aortă.
Chirurgical
Drenajul chirugical este de preferat în hemopericardul post-traumatic și în pericardiele purulente. Pericardiectomia se recomandă pacienților cu revărsat persistent în ciuda tratamentului corect condus sau dacă apar fenomene de constricție.2
Pericardita cronică (exsudativă, adezivă, constrictivă) reprezintă inflamația pericardică persistentă peste 3 luni. Simptomatologia depinde de gradul de compresie cardiacă. Apar palpitații, durere toracică, sau fenomene de insuficiență cardiacă dreaptă în formele efuzive importante.
Tratamentul simptomatic este asemănător celui din pericardita acută; poate include insti- lații pericardice cu corticosteroizi în bolile autoimune; când apar recurențe frecvente se recomandă fenestrare pleuro-pericardică și pericardiotomia percutană cu balon; pericardiectomia chirurgicală este indicată în revărsatele persistente/recurente mari refractare la celelalte mijloace terapeutice.
Pericardita constrictivă (pericard îngroșat, fibrozat, calcificat) este o complicație gravă care afectează sever umplerea ventriculară determinând fenomene de insuficiență cardiacă dreaptă și debit cardiac scăzut. Caracteristic la examenul obiectiv găsim jugulare turgescente, hepatomegalie, edeme, puls paradoxal (semnul Kussmaul). Este necesară efectuarea pericardiectomiei.2
Bibliografie
LeWinter MM. – Pericardial Diseases. In: Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP: Braunwald s Heart Disease – A Textbook of Cardiovascular Medicine. Eighth Edition. Saunders Elsevier 2008.
Maisch B, Seferovic P, Ristic A, Erbel r. et al. The Task Force on the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology, European Heart Journal 2004;p.1–28.
CAPITOLUL 3
GASTROENTEROLOGIE–HEPATOLOGIE
13. REFLUXUL GASTROESOFAGIAN
Ioan Sporea, Alexandra Deleanu, Iulia Rațiu, Isabel Dan
Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE) reprezintă una dintre cele mai frecvente patologii digestive. Este o afecțiune cronică, cauzată de refluxul conținutului gastric în esofag, determinând apariția unor simptome, asociate uneori, cu leziuni ale mucoasei esofagiene.
În lumea occidentală, aprox. 25% din populație acuză pirozis cel puțin o dată pe lună, 12% cel puțin odată pe săptămână, iar 5% acuză simptome de reflux zilnic.1
Principala cauză pentru refluxul gasto-esofagian este contracția insuficientă a sfincterului esofagian inferior (SEI) și relaxarea patologică tranzitorie a SEI.2
La apariția esofagitei de reflux poate contribui și existența unei hernii hiatale mari, care predispune la relaxarea tranzitorie a SEI.3,4 Alți factori gastrici care pot determina BRGE sunt: volum gastric crescut după mese, presiune gastrică crescută determinată de obezitate sau sarcină, clinostatism dupa masă, evacuare gastrică întârziată sau gastropareza. Anumite medicamente și alimente (tabelul 13.1), alături de stilul de viață (fumat, creștere în greutate) determină scăderea tonusului SEI.2
Tabelul 13.1. Medicamentele și alimentele care pot determina RGE
Manifestări clinice
Principalele simptome ale BRGE sunt pirozisul și regurgitațiile acide.5 În practică este de importanță frecvența, durata și severitatea acestora. Se consideră că pacienții care prezintă aceste simptome de cel puțin 2 ori pe săptămână, în decurs a 4-8 săptămâni, au BRGE. La fel, vârsta pacientului sau/și prezența semnalelor de „alarmă” (tabelul 13.2) au un rol semnificativ și impun evaluarea prin endoscopie digestivă superioară.6
Tabelul 13.2. Semnale de „alarmă” în caz de RGE
În cazul BRGE pot să apară însă și simptome atipice, extradigestive cum ar fi: manifestări ORL, respiratorii și durerea toracică (Tabelul 13.3).7
Tabelul 13.3. Manifestări extradigestive ale BRGE
Cele mai frecvente manifestări extradigestive sunt cele respiratorii și anume, tusea cronică și astmul bronșic. Prevalența BRGE conform studiilor, în cazul astmului este de 45-80%, iar în cazul tusei cronice de 20%.7
În caz de durere toracică, în primul rând trebuie eliminată o cauză cardiacă. BRGE poate sta la originea unei dureri toracice de tip anginos, localizată retrosternal, cu iradiere uneori spre posterior, interscapular și ascendent spre mandibule.8
Explorarea pacienților cu BRGE
În marea majoritate a cazurilor, diagnosticul de BRGE se pune pe baza unei anamneze minuțioase și este confirmat printr-un răspuns complet la administrarea de inhibitori de pompă de protoni (IPP).
Se recurge la examinări complementare (în principal endoscopie digestivă superioară) în timpul doi,9 cu excepția pacienților cu semne de alarmă.10
Endoscopia digestivă superioară (esogastroduodenoscopia) reprezintă examinarea cea mai utilă. Este singura capabilă să diagnosticheze și să gradeze esofagita de reflux (clasificarea Los Angeles), poate exclude esofagite de alte cauze (ex. esofagita eozinofilică, prin biopsie) și să depisteze leziuni asociate, cum ar fi ulcerul gastro-duodenal.11 Această explorare are o specificitate foarte bună (90-95%), însă sensibilitatea este mai slabă (aprox. 50%) în cazul BRGE cu simptome digestive. Deci endoscopia este normală într-un caz din două de BRGE (cazurile de BRGE fără esofagită), iar când sunt prezente manifestările extradigestive, aceasta nu arată leziuni în 8 din 10 cazur.12 Este oricum explorarea de primă intenție, în caz de apariție a semnelor de „alarmă” și pentru excluderea unui posibil cancer esofagian.
Ținând cont de recomandările „Consensului franco-belgian” și ale Colegiului American de Gastroenterologie (American College of Gastroenterology),13,14 se poate concluziona că endoscopia superioară este indicată în următoarele cazuri: vârsta pacientului peste 50 de ani, cu boala de reflux frecventă, semnale de alarmă (odinofagie, disfagie), simptomatologie atipică, eșec terapeutic la IPP sau recidivă după sfârșitul tratamentului.
Pentru stadializare esofagitelor, în funcție de severitatea acestora, s-a validat clasificarea Los Angeles: gradul A = una sau mai multe pierderi de substanță, dar nici una depășind 5 mm în lungime; gradul B = cel puțin o eroziune peste 5 mm, dar fără leziuni confluente între două pliuri; gradul C = cel puțin o eroziune confluentă între două sau mai multe pliuri, dar nedepășind 75% din circumferință; gradul D = pierderi de substanță (ulcerații) ce cuprind peste 75% din circumferința esofagiană.11
Tot în cadrul Conferinței consensului franco-belgian s-a stabilit o clasificare simplă pentru diferențierea esofagitelor non-severe (pierdere de substanță necircumferențială) de cele severe (leziuni circumferențiale) și de esofagitele complicate (stenoze, ulcerații, epiteliu Barrett). Această clasificare permite stabilirea indicației de urmărire endoscopică și de evitare a controalelor inutile în cazul esofagitelor non-severe.13
Ph-metria se poate efectua ambulator, utilizând o sondă care înregistrează pH-ul la nivelul esofagului distal (supracardial) pe 24 de ore. Sonda este introdusă transnazal până la 5 cm deasupra cardiei. Este conectată la un sistem „holter”, care achiziționează toate informațiile și care înregistrează apariția simptomelor și date legate de alimentare, cât si de poziția pacientului (verticală sau orizontală). Această tehnică permite înregistrarea frecvenței episoadelor de reflux, durata, cât și momentul apariției acestora. Se consideră că există reflux acid, când pH-ul esofagian este sub 4. Acest lucru se întâmplă și la subiecți normali, dar timpul de expunere este de până la 4- 5% din totalul timpului.9,15 Deși pH-metria este testul cel mai sensibil pentru depistarea prezenței refluxului acid intraesofagian, ea este utilizată doar în cazuri selecționate: pacienți cu simptome tipice de BRGE și nonresponsivi la tratament (pentru stabilirea diagnosticului corect sau necesitatea unui tratament medicamentos suplimentar sau chiar chirurgical), pacienți cu simptome atipice (ex. tuse cronică, astm bronșic) sau la pacienți postchirurgie anti-reflux.13,14 PH-metria poate fi realizată și sub tratament cu inhibitori de pompă de protoni (IPP), în cazul în care se suspicionează controlul insuficient al secreției acide. Se estimează că sub terapie cu IPP, expunerea acidă (pH <4) a esofagului inferior trebuie să fie mai mică de 1.6% din timp.16
Manometria esofagiană este utilizată doar în cazurile în care este suspicionată o tulburare motorie esofagiană (acalazie, spasm difuz esofagian) sau în cazurile în care este preconizată o intervenție chirurgicală antireflux.14
Complicațiile RGE
Complicațiile BRGE cronic includ sângerări din eroziuni esofagiene, ulcerații, disfagie prin stenoze și esofagul Barrett (metaplazie intestinală), care are risc crescut de apariție a adenocarcinomului esofagian.17
Esofagul Barrett (EB) reprezintă o metaplazie de tip intestinal la nivelul esofagului distal, ca rezultat al expunerii îndelungate la acid. EB se suspicionează endoscopic (ascensionarea liniei Z) și se confirmă prin biopsii multiple (metaplazie de tip intestinal). In cazul existenței EB este importantă existența sau absența displaziei, care va influența atitudinea alterioară.
În caz de epiteliu Barrett, trebuie efectuate controale endoscopice regulate pentru a depista displazia sau un neoplasm incipient, cu potențial terapeutic. Adenocarcinomul se dezvolta la nivelul ariilor de metaplazie Barrett în mai multe etape progresand de la displazie usoara la displazie severa, până la aparitia neoplaziei adevarate. Frecvența urmăririi endoscopice a pacienților cu metaplazie intestinală este determinată de gradul displaziei. La pacienții fară displazie dovedită la două endoscopii succesive cu biopsii, se recomandă reevaluare endoscopică la 3-5 ani. În caz de displazie cu grad redus se vor face endoscopii anuale, iar la pacienții cu grad înalt se recomandă mucosectomie (rezectie endoscopica a mucoasei), ablație prin radiofrecvență sau chirurgie.18, 19
Tratamentul RGE
Regimul igieno-dietetic poate fi util (scădere în greutate în caz de obezitate, reducerea volumului meselor, evitarea factorilor favorizanți), însă eficacitatea acestuia este limitată în ceea ce privește controlul simptomatologiei și nu are ca rezultat vindecarea unei posibile esofagite.20
Antiacidele și alginații neutralizează pH-ul și au efect de tamponare, dar acțiunea lor este de scurtă durată și nu duc la vindecarea esofagitelor.10
Blocanții de receptori H2 histaminici (ranitidina, famotidina, nizatidina) au acțiune antise- cretorie de câteva ore și cresc pH-ul cu până la o unitate în 24 de ore.9 Dozele administrate sunt: ranitidina și nizatidina 2 x 150 mg/zi, iar famotidina 40 mg/zi. Au eficacitate pe simptomatologie (pirozis), dar au eficacitate mai redusă privitor la cicatrizarea esofagitelor. Efectul lor diminuă în timp, în caz de tratament prelungit, prin apariția toleranței farmacologice.21
Inhibitorii de pompă de protoni (IPP) au un efect antisecretor demonstrat (pe termen scurt și lung), fiind superiori celorlalte clase de medicamente menționate, atât asupra simptomatologiei, cât și asupra leziunilor esofagiene. Reprezintă o clasă terapeutică bine tolerată, chiar în doze crescute și pe perioade lungi. Deși produc o ușoară hipergastrinemie prin acțiune antisecretorie, nu s-a constatat apariția de tumori endocrine gastrice. De asemenea, folosiți pe termen lung, nu induc malabsorbție clinic semnificativă, prin absorbție scăzută a nutrienților, oligoelementelor sau a vitaminelor.9,10 Principalii inhibitori de pompă de protoni folosiți în Europa pentru BRGE sunt: omeprazolul (40 mg/zi), pantoprazolul (30 mg/zi), lanzoprazolul (30 mg/zi), rabeprazolul (20 mg/zi) și esomeprazolul (40 mg/zi).
În trecut se recomanda un abord terapeutic gradat „step-up” (antiacide, blocanți H2 și în final, în caz de necesitate, IPP). În prezent s-a renunțat la această atitudine și cele mai multe ghiduri recomandă strategia „step-down”, începându-se în general cu IPP în doza normală, urmata apoi, în caz de succes de reducerea la jumătate de doză în cazul pacienților cu simptome tipice și frecvente: esomeprazol 20 mg/zi, omeprazol 20 mg/zi, pantoprazol 15mg/zi, lansoprazol 15 mg/zi, rabeprazol 10 mg/zi. Terapia „step-down” este urmată de succes în marea majoritate a cazurilor și poate scădea costurile fără a avea efecte adverse ce pot afecta calitatea vieții.22,23
Practic, în cazul în care nu s-a facut endoscopie sau nu există esofagită, se administrează IPP 4 săptămâni, iar apoi IPP la nevoie; la pacienții care nu au esofagită severă (pierdere de substanță noncircumferențială) IPP 4-8 săptămâni și întreținere cu IPP intermitent sau continuă, în funcție de simptomatologie; în cazul esofagitelor severe se recomandă IPP 8 săptămâni, iar întreținerea se face cu IPP doză minimă eficientă.
Complicațiile care pot să apară în BRGE (stenoze, hemoragii, esofagul Barrett) se rezolvă de regulă pe cale endoscopică.
În cazul esofagitelor severe și în caz de insucces la terapia medicamentoasă, se poate recurge la diverse proceduri antireflux endoscopice sau chirurgicale.
O varietate de tehnici endoscopice pentru tratamentul bolii de reflux gastro-esofagian au fost dezvoltate ca alternativa la terapia antisecretorie sau intervenții chirurgicale antireflux. Fiecare dintre aceste tehnici endoscopice antireflux este concepută pentru a modifica anatomia sau fiziologia joncțiunii gastro-esofagiene, impiedicând refluxul gastroesofagian. La ora actuală există trei categorii terapeutice endoscopice pentru BRGE severă: radiofrecvența (procedeul Stretta), sutura endoscopică a joncțiunii eso-gastrice (Endo-CinchTM, gastoplicatura transmurală NDO) și terapia prin injectare de substanțe nonabsorbabile la nivelul joncțiunii (retrasă de FDA în 2003 din motive de nesiguranță). Majoritatea studiilor privitor la aceste terapii endoscopice au raportat informații puține, pe loturi mici de pacienți, privitor la rezulatele pe termen lung. Sunt necesare studii noi care să ducă la creșterea eficienței și durabilității acestor metode.24
Chirurgical se poate interveni (cazuri foarte rare, de boală severă și refractară la terapia medicamentoasă corect condusă) prin abord clasic sau laparoscopic, practicându-se fundoplicaturarea Nissen. Aceasta constă în utilizarea marii tuberozități gastrice pentru a crea un manșon în jurul esofagului distal. Fundoplicatura poate fi totală sau parțială. Pacienții trebuie informați însă asupra faptului că intervenția chirurgicală este grevată de morbiditate și mortalitate (0,5-1%),25-27 dar și de apariția uneori, a disfagiei postoperatorii
În final se poate spune că în fața unui pacient cu simptome tipice de BRGE (mai ales tineri și fără semne de alarmă), nu se va începe printr-o explorare endoscopică, ci de primă intenție rămâne proba terapeutică, în principal cu IPP.
RECOMANDARILE AGA (American Gastroenterological Association) PRIVIND TRATAMENTUL BRGE 28
Scăderea ponderală pentru pacienții obezi;
Medicamente antisecretorii pentru tratamentul pacienților cu GERD. IPP sunt mai eficiente decât blocante H2;
Utilizarea pe termen lung a IPP pentru tratamentul pacienților cu esofagită după ce s-au dovedit clinic eficiente. Tratamentului de lungă durată ar trebui să fie titrat până la cea mai mică doză eficientă;
În cazul pacienților cu durere toracică la care se suspectează BRGE, se administrează empiric IPP în 2 doze zilnic după excluderea unei patologii cardiace;
Endoscopie cu biopsie la pacienții cu BRGE care acuză disfagie. În cazul în care nu există leziuni endoscopice trebuie prelevate biopsii esofagiene (minim 5 fragmente) pentru excluderea unei esofagite eozinofilice;
La pacienții la care terapia antisecretorie empirică este ineficientă, se recomandă endoscopie digestivă superioară;
Manometria nu se recomandă de rutină, ci este rezervată cazurilor care nu răspund la terapia empirică și au un aspect normal la endoscopia digestivă superioară.
Bibliografie
Moayyedi P, Axon At. Review article: gastro-esophageal reflux disease: the extent of the problem. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22 (Suppl1):11-19
Kahrilas PJ. GERD pathogenesis , pathophisiology and clinical manifestations. Clev Clin J Med 2003; 70(Suppl 5):S4-S19
Kahrilas PJ, Shi G, Manka M et al. Increased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastic distension in reflux patients with hiatal hernias. Gastoenterology 2000;118:688-695
Jones MP, Sloan SS, Rabine JC, et al. Hiatal hernia size is the dominant determinant of esophagitis presence and severity in gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2001; 96:1711-1717
Klauser AG, Schindlbeck NE, Muller-Lissner SA. Symptoms in gastroesofageal reflux disease. Lancet 1990; 335:205-208
Muller-Lissner S. Valeur semiologique des symptomes de reflux gastroesophagien. Gastroenterol Clin Biol 1999; 23:S13-S16
Fass R, Achem SR, Harding S et al. Supra-oesophageal manifestations of station-oesophageal reflux disease and the role of night-time gastro-oesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:526-538
Bronstein JA, Caumes JL, Ricchcoeur M et al. Thoracic pain of oesophageal origin. Diagnostic management and treatment. Press Med 2003; 32(40):1899-906
Reflux gastro-oesophagien de l’adulte: „Diagnostic et traitement”. Conference de consensus –SNFGE Paris 1999. Gastroenterol Clin Biol 1999; 23:56-65
Afssaps. Les antisecretoires gastriques chey l’adulte. Recommandations de bonne pratique – Augumentaire. Novembre 2007
Deviere J. Interpretation et place de l’endoscopie dans le reflux gastro-oesophagien. Gastroenterol Clin Biol 1999; 23:S17-S20
Weusten B, Smout A. Reflux gastro-oesophagien de l’adulte – Epidemiologie, histoire naturelle. In: Bruley des Varannes S, Tack J. Reflux gastro-oesophagien de l’adulte. Doin Editeures,2002; p:65-82
www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/prescription_rgo_rap.pdf
DeVault KR, Castell DO. American College of Gastroenterology. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2005; 100:190-200
Richter JE. Diagnostic tests for gastroesophageal reflux disease. Am J Med Sci. 2003; 326:300-308
Kuo B, Castell DO. Optimal dosing of omeprayole 40 mg daily: effects on gastric and oesophageal pH and serum gastrin in healthy controls. Am J Gastroenterol 1996; 91:1532-1538
Barrett NR. Chronic peptic ulcer of the oesophagus and „oesophagitis”. Br J Surg. 1950; 38:175-182
Sampliner RE and The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Updated guidelines for the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol. 2002; 97:1888-1895
Spechler SJ. Clinical practice. Barrett's esophagus. N Engl J Med. 2002; 346:836-842
Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB. Are lifestyle measures effective in patients with gastro- oesophageal reflux disease? An evidenc-based approach. Arch Intern Med 2006; 166:965-971
Van Pinxteren B, Numans ME, Bonis PA, Lau J. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2- receptor antagonist and prokinetics for gastro-oesofageal reflux disise-like symptoms and endoscopy negative reflux disease (reviw). The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley and Sons, Ltd. 2002.
Bate CM, Green JRB, Axon ATR et al. Omeprazol is more effective than cimetidin for the relief of all grades of gastroesophageal reflux disease-associated heartburn, irrespective of the presence or absence endoscopic esophagitis. Alim Pharmacol Ther 1997; 11:755-763
Inadomi J, Jamal R, Murata G, Hoffman R, Lavezo L, Vigil J, Swanson K, Sonnenberg A. Step-Down Management of Gastroesophageal Reflux Disease . Gastroenterology 2001; 121:1095-1100
Falk GW, Fennerty MB, Rothstein RI. AGA Institute Technical Rewiew on the Use of Endoscopic Therapy for GERD. Gastroenterology 2006; 131 :1315-1336
Bigard MA. Nouveautes therapeutiques dans le reflux gastro-oesophagien. Press Med 2007; 36:1907- 1912
Gayet B. Traitement chirurgical du reflux gastro-oesophagien. Operer mais pourquoi, qui et comment? In: Bigard MA (ed). Le reflux gastro-oesophagien. Conceptions actuelles. John Libbey Eurotext 2003
Catarci M, Gentileschi P, Papi C et al. Evidenced based appraisal of antireflux fundoplication. Ann Surg 2004; 239:325-337
American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Gastroesophageal Reflux Disease by Peter J. Kahrilas, Nicholas J. Shaheen, Michael F. Vaezi. Gastroenterology 2008; 135 (4):1383-1391.e5
14. BOALA ULCEROASĂ
(Ulcerul gastric și duodenal)
Gheorghe Bălan
Definiție
Termenul de boală ulceroasă circumscrie ansamblul nosologic al patologiei ulceroase peptice gastrointestinale (simptomatice sau asimptomatice) și complicațiilor acesteia.
Noțiunea de ulcer peptic reunește totalitatea leziunilor caracterizate de un defect de structură exprimat printr-o pierdere de substanță de la nivelul mucoasei gastrice, duodenale, esofagiene, intestinale sau anastomozelor gastrointestinale, cu infiltrate celulare inflamatorii și necroze de coagulare, depășind în profunzime muscularis mucosae, cu potențial perforativ-penetrant.
În cadrul acestei secțiuni ne vom referi exclusiv la ulcerele gastrice și duodenale, cu evoluție acută (ulcer acut) sau cronică (ulcer cronic), afecțiuni cu impact semnificativ din perspectiva incidenței și prevalenței crescute – reale probleme de sănătate publică.
Epidemiologie.
Epidemiologia ulcerului gastric și duodenal a cunoscut o dinamică particulară în ultimul secol, cu semnificative diferențe geografice ale incidenței și prevalenței și o larg exprimată tendință de scădere a acestora, în special la populația de vârstă tânără. Studiile epidemiologice relevă o prevalență crescută a ulcerului duodenal în rândul populației țărilor occidentale și o incidență dominantă a ulcerului gastric la populația țărilor asiatice.1 În Europa, deși în scădere în ultimele patru decenii, patologia ulceroasă peptică rămâne caracterizată de o incidență relativ crescută, de 1- 2/1000 de locuitori.2
Prevalența bolii este estimată la 5-10%, aceasta fiind de 4-10 ori mai mare în populația Helicobacter pylori (H.pylori) pozitivă.3 În contrast cu tendința de scădere a incidenței ulcerelor gastrice și duodenale necomplicate, este subliniată o incidență cvasiconstantă a ulcerelor gastrice complicate, fapt atribuit creșterii consumului de antiinflamatorii non-steroidine (AINS) în rândurile unei populații aflate într-un proces constant de îmbătrânire.
Este formulată concluzia că, într-o populație dată, epidemiologia bolii ulceroase este relaționată parametrilor cu semnificație etiopatogenică – infecția cu H. pylori și consumul de AINS.4 Prevalența ulcerului peptic este de asemenea dependentă de comorbidități documentate statistic, între care pot fi menționate afecțiunile bronhopulmonare cronice obstructive, deficitul de alfa 1-antitripsină, fibroza chistică, ciroza hepatică, boala cronică de rinichi și sindroamele endocrine precum Zollinger-Ellison, neoplaziile endocrine multiple de tip I (Multiple Endocrine Neoplasia – MEN I), hiperparatiroidismul.3
Etiopatogenie.
Patogeneza ulcerului peptic este complexă și multifactorial fundamentată. Deși percepția originară a rezervat potențialului agresiv al hipersecreției acide rolul primordial, în prezent, ulcerul peptic este acceptat a fi expresia dezechilibrului dintre factorii de agresiune luminală (pH-ul acid, indicele termic și osmolaritatea bolului alimentar, substanțele cu efect detergent și acțiune citotoxică, compușii bacterieni cu potențial inflamator local și sistemic) și funcția de apărare mucoasă (ansamblul de elemente care conservă indemnitatea mucoasei).5 Apărarea mucoasă este un proces dinamic, rezistența mucoasei la factorii de agresiune fiind permanent adaptată nivelului de expunere prin creșterea fluxului sangvin local și a volumului de mucus secretat la suprafața celulelor epitaliale. Fenomenul de apărare a mucoasei este organizat secvențial de la nivel luminal spre straturile profunde, direct relaționat cu tipul și intensitatea factorilor de agresiune.6 Factori
luminali (stratul mucos alcalin, imunoglobulinele, lactoferina), epiteliali (integritatea joncțiunilor intercelulare, repararea și regenerarea celulară), și fluxul sangvin mucos sunt în egală măsură recunoscuți a participa în procesul defensiv. Tabelul 14.1. ilustrează într-o formă rezumată factorii de agresiune, respectiv, de apărare a mucoasei gastrice.
Tabelul 14.1. Factori de agresiune și de apărare a mucoasei gastrice
`Descoperirea frecventei asocieri dintre infecția cu H. pylori și ulcerul peptic a schimbat conceptul de fundamentare patogenetică în ulcerogeneză, consacrând natura infecțioasă a bolii.7 Și alți factori de mediu sau dependenți de gazdă sunt comentați ca factori de risc în ulcerogeneză: fumatul și stresul fizic sau emoțional. În acest context, trebuie subliniat faptul că noțiunea de ulcer de stres este rezervată ulcerelor (frecvent complicate hemoragic) apărute ca și consecință a unor afecțiuni organice severe (traumatisme cerebrale, arsuri, sepsis cu insuficiență multiplă de organ) la pacienții asistați în unitățile de terapie intensivă.8
Rolul Helicobacter pylori
Helicobacter pylori este o bacterie gram negativ prezentă atât la nivelul suprafeței luminale a epitelului gastric cât și intrapeitelial, cauzatoare de inflamație mucoasă cronică. Peste jumătate din populația generală este infectată cu H. pylori, infecția constituidu-se co-factor important în patogeneza bolii peptice gastrice și duodenale prin mecanisme diverse precum: (a) modificările epiteliale de suprafață, (b) creșterea secreției acide corelate cu o sensibilitate particulară la stimularea secreției de gastrină, (c) producerea de toxine agresive local, și (d) perturbarea secreției duodenale de bicarbonat.9 Faptul că dintre pacienții care probează o infecție cu H. pylori doar o minoritate (aprox. 10-15%) asociază ulcerul peptic justifică ipoteza că factori dependenți de gazdă ar avea un rol critic în determinarea bolii ulceroase.10 La pacienții H. pylori pozitivi sunt citați deopotrivă ca factori ce ar putea avea un rol în dezvoltarea leziunilor ulceroase modelul histologic al gastritei induse, schimbările în homeostazia hormonilor gastrici, nivelul secreției acide, metaplazia gastrică la nivelul duodenului, interacțiunea bacteriei cu bariera mucoasă și mecanismele imunopatogenice amorsate, tipul de tulpini bacteriene și factori genetic.7 Metaplazia duodenală de tip gastric este dezvoltată în contextul supraîncărcării acide duodenale și reprezintă sediul grefei bacteriene, H. pylori având tropism selectiv pentru mucoasa de tip gastric. Corolare sunt modificările de duodenită subsecvente, premisă a apariției leziunilor ulceroase și la nivel duodenal.11 Nu mai puțin important este faptul că infecția cu H. pylori a fost asociată statisic și cu patogeneza adenocarcinomului gastric și a limfomului MALT. În contextul asocierii certe în plan etiopatogenic dintre H. pylori și boala ulceroasă, eradicarea infecției se legitimează rațională în terapia bolii ulceroase, prin vindecarea patologiei peptice și reducerea recurențelor acesteia.
Rolul AINS
Consumul de AINS este raportat etiopatogenic bolii ulceroase prin inhibarea la nivel local și sistemic a secreției de prostaglandine implicate în repararea și protecția tisulară mucoasă, cu
244
reducerea hidrofobicității mucusului alcalin și alterarea semnificativă a fluxului vascular intramucos. Acest proces patogenic este determinat de blocarea activității enzimatice a cicloxigenazei 1 (COX 1) în special, dar și a COX 2. Rolul esențial în inițierea leziunilor mucoase generate de AINS se substituie modificărilor aderenței neutrofilelor la microcirculația gastrică, cu eliberarea de proteaze și de radicali liberi de oxigen și cu obstrucția fluxului sangvin capilar.12 Consumul de AINS trebuie privit ca element etiopatogenic al bolii ulceroase independent de infecția cu H. pylori., determinând frecvent patologie peptică și la pacienții H. pylori negativi. Mai mult, AINS sunt considerate a exercita chiar un efect toxic local, independent de inhibiția COX. Creșterea considerabilă a consumului global de AINS la persoane în vârstă, caracterizate printr-o alterare a integrității fiziologice a mucoasei tubului digestiv, a condus la o prevalență din ce în ce mai crescută a patologiei peptice AINS-induse. În ceea ce privește corticoterapia, deși rolul acesteia în ulcerogeneză rămâne controversat, asocierea corticosteroizilor cu AINS este acceptată ca factor de risc pentru patologia peptică.13
Alte circumstanțe cu rol etiopatogenic în apariția bolii ulceroase includ: (a) prezența unor profiluri genetice particulare (cu descrierea unor forme familiale de ulcer gastric și duodenal), acestea putând influența chiar formele diferite de răspuns la terapia de eradicare a H. Pylori,14 (b) chimioterapia și radioterapia, (c) obstrucțiile duodenale, (d) toxicomania, (e) infecția cu virus herpes simplex de tip 115, și (f) gastrinoamele din cadrul sindromului Zollinger Ellison.
Diagnosticul bolii ulceroase
Este fundamentat pe o evaluare complexă clinico-investigațională.
Manifestări clinice. Frecvent, ulcerele gastrice și duodenale evoluează asimptomatic. Descoperirea bolii ulceroase este astăzi însă mult mai facilă datorită folosirii pe scară largă a tehnicilor de endoscopie digestivă superioară în investigarea altor spețe patologice precum: boala de reflux gastroesofagian (BRGE), anemia hipocromă microcitară sau boala peptică în programul de monitorizare; de asemenea, patologia ulceroasă gastro-duodenală poate fi adesea decelată cu ocazia unei evaluări endoscopice preoperatorii sau la pacienți care reclamă tratamente cu agenți farmacologici de risc ulcerogen. Trebuie reținut faptul că în categoria ulcerelor asimptomatice se încadrează frecvent cele determinate de consumul de AINS la vârstnici, identificate în cadrul evaluării etiologice a unei hemoragii digestive superioare inaugurale.
Mandatorie este obținerea unor date anamnestice referitoare la antecedentele personale patologice, în special cele de patologie peptică sau de infecție cu H. pylori. Importantă este și prelevarea de informații cu privire la medicația de fond administrată (AINS, glucocorticosteroizi, medicație antiagregantă și/sau anticoagulantă). Indicația unui program de evaluare presupune și cuantificarea precisă a consumului de etanol și a fumatului.
Cardinal din punct de vedere clinic este sindromul ulceros al cărui simptom principal este durerea epigastrică. Aceasta este descrisă ca având caracter de arsură, fără o iradiere particulară și cu debut obișuit postprandial: imediat postprandial în cazul ulcerului gastric, respectiv postprandial tardiv (peste 2-3 ore), în cazul ulcerului duodenal. Durerea nocturnă și ameliorarea acesteia de către antiacide sau antisecretorii reprezintă un factor de sugestie diagnostică fundamental.13 Periodicitatea durerii în relație cu mesele (mica periodicitate) respectiv cea sezonieră (marea periodicitate) constituie un element diagnostic important. Alte elemente subiective sunt reprezentate de: (a) sindromul dispeptic (eructațiile, meteorismul, distensia abdominală, senzația de sațietate precoce),
(b) pirozisul, (c) durerea toracică anterioară, (d) simptomele sindromului anemic (astenie, fatigabilitate, dispnee, palpitații, vertij). Examenul obiectiv în cadrul bolii ulceroase necomplicate este în mod obișnuit sărac, sensibilitatea la palparea epigastrică și, mai rar, a hipocondrului drept
245
reprezentând singurul semn clinic decelabil. Obiectivarea hemoragiei digestive superioare exteriorizate prin hematemeză, melenă sau hematochezie (examenul digital rectal), respectiv a clapotajului în caz de insuficiență evacuatorie gastrică manifestă clinic sugerează complicații ale leziunilor ulceroase, care pot fi anticipate și de evoluția precipitată a mai multor elemente clinice particulare prin intensitate și percepție subiectivă. În ciuda complexității ansamblului clinic care definește sindromul ulceros, importantă este recunoașterea unor semne de alarmă (tabelul 14.2), cu trimitere la complicațiile ulcerului peptic gastric și duodenal, care impun o evaluare gastroenterologică promptă.16
Tabelul 14.2. Semnele de alarmă din cadrul bolii ulceroase
Explorările paraclinice în boala ulceroasă. Acestea sunt indicate în vederea confirmării unei leziuni ulceroase și a localizării acesteia, fiind fundamentale în diagnosticul pozitiv al bolii ulceroase, în condițiile unui pacient stabil hemodinamic. Cazurile de instabilitate hemodinamică pe fondul complicațiilor hemoragice și/sau septice sistemice impun cu prioritate management specific medicinii de urgență și terapiei intensive, programul explorator gastroenterologic fiind desfășurat ulterior. Monitorizarea parametrilor vitali, asigurarea unei căi de abord venos și oxigenoterapia sunt deziderate terapeutice de primă linie. Resursele exploratorii în practica clinică sunt radiologice și endoscopice, aplicabile diferențiat în raport cu nivelul dotării unităților spitalicești. Ideală este cu prioritate investigarea endoscopică.
Endoscopia digestivă superioară (EDS) permite diagnosticul pozitiv, cu descrierea leziunii și precizarea localizării, formei și dimensiunilor acesteia.17 În practica explorării endoscopice diagnostice se impun considerate sediile predilecte ale leziunilor ulceroase – regiuni învecinate mucoaselor joncționale (zona de tranziție esofagogastrică, corporeoantrală respectiv gastroduodenală). Ulcerele obiectivate în duodenul distal trebuie să conducă la suspiciunea bolii Crohn, originii ischemice a acestora sau sindromului Zollinger-Ellison.
Explorarea endoscopică permite prelevarea de biopsii (în vederea excluderii naturii maligne a leziunilor, a evaluării gradului de afectare a mucoasei gastrice, a detectării leziunilor displazice, respectiv evidențierii infecției cu H. pylori) și efectuarea unui gest terapeutic. Ulcerul peptic este diagnosticat endoscopic prin obiectivarea unui defect de mucoasă cu diametrul mai mare de 5 mm, acoperit cu fibrină. Majoritatea ulcerelor sunt descrise ca având un contur ciclic, cu o bază netedă și pliuri radiare ale mucoasei, cu dispunere până în vecinătatea discontinuității acesteia. Ulcerele sunt cel mai adesea solitare, iar dimensiunile nu depășesc obișnuit 3 cm. Leziunile cu diametrul sub 5 mm sunt definite ca eroziuni; din acest punct de vedere, limita dimensională de încadrare a leziunilor este arbitrară, criteriul de definiție raportându-se în particular confirmării atingerii în profunzime a muscularis mucosae.7 Spre deosebire de localizarea duodenală unde biopsierea și histodiagnosticul nu se impun de rutină, pentru localizarea gastrică a ulcerului, benignitatea trebuie
246
confirmată anatomopatologic în toate cazurile.18,19 Ulcerul gastric necesită reevaluare endoscopică (și redocumentare hispopatologică, eventual) la 6-12 săptămâni, pentru a verifica vindecarea completă. Chiar în cazul unui histodiagnostic de benignitate, ulcerele gastrice care nu probează vindecare la termenul de monitorizare sunt suspecte de malignitate/malignizare 20 și justifică indicația tratamentului chirurgical.
Investigarea infecției cu H. pylori face parte din protocolul diagnostic uzual al oricărei patologii peptice. Funcție de planul de investigare a pacientului și de momentul la care este cercetată infecția, testele diagnostice pot fi invazive (dependente de EDS) sau neinvazive.
Opțiunea pentru una din explorările invazive este preferată la pacienții care au indicație pentru EDS și se realizează în cadrul aceluiași examen endoscopic care pune în evidență leziunea ulceroasă. Acestea sunt reprezentate de testul rapid pentru activitate ureazică din proba bioptică de mucoasă gastrică, sau de expertiza histopatologică a probelor prelevate din mucoasa gastrică antrală și fundică, cu evidențierea bacteriei și realizarea de culturi și antibiograme utile orientării schemei terapeutice optime de eradicare, respectiv reconsiderarea acesteia în caz de răspuns deficitar la terapia standard de eradicare. Testele neinvazive sunt propuse pe de o parte pacienților al căror diagnostic de ulcer peptic a fost stabilit radiologic și, pe de altă parte, pacienților aflați în programul de monitorizare a eradicării H. pylori sau cu antecedente de ulcer peptic recrudescent clinic. Testele neinvazive presupun: (a) testele serologice: reacția ELISA, testul rapid capilar și testul salivar, (b) dozarea antigenului fecal H. pylori, și (c) testele respiratorii – urea breath test.13,20,21 Este importantă mențiunea că, în cazul unei infecții antecedente dovedite, testele serologice nu își mai găsesc utilitatea pe fondul persistenței markerilor serologici anti-H. pylori. Nu în cele din urmă, trebuie luată în considerare posibilitatea existenței de rezultate fals-negative.20
Explorările imagistice. Au aplicabilitate în contextul contraindicațiilor pentru instrumentarea encoscopică, atunci când aceasta este imposibil de realizat, sau când pacientul o refuză. Examenul imagistic radiologic cu sulfat de bariu, standard sau cu dublu contrast, este o alternativă viabilă a diagnosticului endoscopic. Imaginea clasică de ulcer peptic presupune detectarea unei nișe pentru care sunt descrise caractere de benignitate sau de malignitate. În fapt, imposibilitatea delimitării certe dintre cele două tipuri de ulcer prin examenul imagistic radiologic impune în cvasitotalitatea ulcerelor cu localizare gastrică explorarea endoscopică ulterioară și prelevarea de biopsii. În egală măsură, examenul radiologic probează utilitate în atestarea unora dintre complicațiile ulcerului gastric și duodenal (stenozele medio-gastrice sau piloro-bulbare, respectiv, semnele imagistice care evocă complicația perforativă – pneumoperitoneul) și poate oferi informații utile în calificarea și estimarea amplorii refluxului gastroesofagian.
Explorările funcționale. În cazuri particulare, explorarea funcției secretorii gastrice prin dozarea secreției acide bazale și maximale se poate dovedi utilă chiar dacă este apreciată ca fiind de interes istoric. Aceasta se impune în principal în cazul ulcerelor multiple, al celor cu localizare distală bulbului duodenal, ulcerelor recurente sau refractare la tratamentul antisecretor standard, ulcerelor asociate cu diaree, steatoree și scădere ponderală și în evaluarea postoperatorie a bolii ulceroase pentru care s-au practicat tehnici de vagotomie.
Alte explorări. Determinarea gastrinemiei se indică în suspiciunea de sindrom Zollinger- Ellison.
Diagnosticul diferențial al bolii ulceroase
Patologia ulceroasă pretează la realizarea unui diagnostic diferențial cu o serie de entități patologice în principal specifice sferei gastrointestinale. De menționat sunt tulburările dispeptice gastroduodenale – dispepsia funcțională – caz în care examinarea endoscopică sau imagistică atestă absența oricărei mărci lezionale morfologice. Secundar, diagnosticul diferențial include entități
patologice manifeste morfologic, cu tablou clinic asemănător: duodenita și gastroduodenita (congestivă sau erozivă), esofagita de reflux și, nu în ultimul rând, neoplasmele gastrice și pan- creatice care se justifică considerate în contextul sindromului dureros.13 Stabilirea unui diagnostic pozitiv în aceste cazuri se realizează în cadrul unui program explorator praraclinic elaborat.
O a doua categorie de entități patologice care pretează la diagnostic diferențial cu boala ulceroasă este cea în care ulcerul este prezent ca entitate morfopatologică – în acest sens sunt de interes pe de o parte ulcerele din sindromul Zollinger Ellison (patologie distinctă de boala ulceroasă) și, pe de altă parte, ulcerele din cadrul bolii Crohn cu localizare gastrică (rar) sau duodenală. În aceste cazuri, diagnosticul diferențial este realizat cu ajutorul dozării gastrinemiei, respectiv prin distribuția și caracterele histopatologice ale leziunii ulceroase. Alte patologii de interes mai scăzut în cadrul diagnosticului diferențial al ulcerelor peptice includ ischemiile mezenterice, pancreatita cronică, colecistopatiile sau sindromul de intestin iritabil.
Complicațiiile bolii ulceroase
Hemoragia digestivă superioară – una din principalele urgențe în gastroenterologie – se poate manifesta în formă acută, exteriorizată prin hematemeză și/sau melenă (rareori prin hematochezie), fiind deseori gravă și putând conduce la instalarea stării de șoc hipovolemic. În formă cronică, hemoragia digestivă superioară se manifestă ocult, silențios, prin elemente ale unui sindrom anemic cu profil paraclinic de carență marțială (anemie microcitară hipocromă hiposideremică). În cazul formelor cu evoluție acută după resuscitarea volemică, endoscopia digestivă superioară în urgență încadrează originea sângerării și poate permite un gest terapeutic (hemostază endoscopică). Recurențele hemoragice reclamă o reevaluare responsabilă a factorilor de risc.22,23 Aceștia sunt prezentați rezumativ în tabelul 14.3. In cazul identificării unuia sau mai multor factori de risc trebuie avută în vedere internarea pacientului în serviciul de terapie intensivă și programarea unei endoscopii digestive superioare de control („second-look”).24
Perforația, peritonita secundară și evoluția penetrantă. Clinic decelarea contracturii abdominale cu apărare și a semnului Blumberg, pe fondul unui debut dureros brusc și de mare intensitate, alcătuiesc tabloul unui abdomen acut chirurgical asociat frecvent perforației libere în peritoneu, cu peritonită secundară în cadrul bolii ulceroase. Penetrarea organelor de vecinătate se poate manifesta clinic estompat sau polimorf, cu elemente specifice suferinței organului implicat; este importantă recunoașterea elementelor de pancreatită acută, potențial de mare gravitate evolutivă. Managementul complicațiilor perforative sau penetrante este eminamente chirurgical.
Tabelul 14.3. Factori de risc de resângerare în cazul hemoragiilor digestive superioare non-variceale
Stenoza reprezintă o complicație cu localizare preponderent pilorobulbară, manifestată clinic prin vărsături alimentare postprandial tardiv, cu apetit păstrat în contrast cu scăderea ponderală, adesea importantă. Evoluția clinică a acestor pacienți poate fi marcată de dezvoltarea unei alcaloze metabolice hipocloremice, cu tulburări psiho-neurologice care impun un diagnostic diferențial aprofundat. Examenul endoscopic indicat pentru incadrarea diagnostică a leziunii obstructive este de certă utilitate și trebuie practicat după evacuarea prealabilă a conținutului gastric. Prelevarea de biopsii pentru excluderea unei neoplazii este obligatorie. Relații imagistice contributive în diagnosticul obstrucțiilor pilorobulbare pot fi obținute și prin examenul radiologic baritat. Terapia suportivă, de echilibrare hidroelectrolitică și acidobazică și de susținere nutrițională este justificat inițiabilă de primă intenție. Remiterea simptomatică sub tratament de reechilibrare și antisecretor este posibilă și probează caracterul organofuncțional al stenozei. Evoluția trenantă a manifestărilor clinice sub tratament adecvat impune reconsiderarea strategiei terapeutice, tratamentul endoscopic (divulsia pneumatică pilorobulbară) sau chirurgical reprezentând principalele opțiuni.
Tratamentul în boala ulceroasă
Măsurile generale. Atitudinea terapeutică în cadrul bolii ulceroase este determinată în principal de etiologia acesteia și de prezența sau absența complicațiilor. Măsurile de resuscitare și terapie intensivă sunt necesare cu precădere în toate cazurile de patologie peptică complicată cu o stare de șoc (hemoragic, septic). Pe de altă parte, obiectivarea infecției cu H. pylori impune asocierea terapiei de eradicare.
Rolul măsurilor generale igieno-dietetice este inconstant probat. Educarea pacienților pentru evitarea alimentelor și băuturilor apreciate subiectiv drept agravante ale simptomatologiei reprezintă o atitudine legitimă. Limitarea consumului de alcool face parte deopotrivă din rândul recomandărilor uzuale. Nu în cele din urmă, abordarea unui tratament antisecretor profilactic în cazul pacienților supuși unor evenimente de stres acut (internări în spital, intervenții chirurgicale, imobilizări la pat, etc.) reprezintă o conduită de recomandat.
În termeni practici, managementul bolii peptice în cazul pacienților tineri, în lipsa semnelor de alarmă sau a complicațiilor clinic manifeste, presupune inițierea unui tratament empiric antisecretor care poate conduce la o rezoluție promptă a manifestărilor clinice tipice pentru sindromul ulceros, și reprezintă resursa terapeutică suficientă. Evoluția nesatisfăcătoare sub tratament empiric antisecretor face necesară evaluarea endoscopică. Investigarea endoscopică inițială necesară stabilirii planului de management este indicată atât în cazul pacienților de peste 45- 50 de ani (vârsta fiind un factor de risc independent în patologia ulceroasă, cu impact direct proporțional), cât și în cazul prezenței semnelor de alarmă; de asemenea, endoscopia este indicată în cazul prezenței altor factori de risc (dintre care menționăm: antecedentele personale patologice de boală ulceroasă, infecția cu H. pylori, consumul de AINS și fumatul) chiar dacă aceștia pot fi decelați la mai mult de 2/3 din pacienții cu patologie peptică.25,26
Tratamentul medicamentos. Cura medicală în cazul patologiei ulceroase este dictată în principal de obiectivarea infecției cu H pylori (când eradicarea se impune cu prioritate), respectiv de documentarea consumului de AINS (care face trimitere la reconsiderarea medicației antiinflamatorii
opțiunea pentru substanțe cu efect inhibitor selectiv pentru COX 2, asocierea terapiei antisecretorii pe durată extinsă sau asocierea terapiei citoprotective cu misoprostol).
Resursele farmacologice pentru cazurile cu evoluție independentă de infecția cu H. pylori și/sau de consumul de AINS sunt numeroase, de inegală eficacitate terapeutică și reprezentate în principal de antagoniști ai receptorilor histaminici H2, inhibitori ai pompei de protoni, factori cu valoare citoprotectivă și de neutralizare acidului clorhidric.
Protocoalele terapeutice vizează ca principale obiective:27 (a) identificarea căii optime de eradicare a infecției cu H. pylori în contextul creșterii ratei de eșec a schemelor terapeutice consacrate; (b) stabilirea celor mai eficiente metode de prevenire a ulcerului dezvoltat sau recurent pe fondul consumului de AINS; și (c) descoperirea celei mai bune metode de tratament pentru ulcerul H. pylori negativ , non-AINS-dependent. În condiție rezumată, Tabelul nr. 4 ilustrează (cu precizări asupra posologiei) principalele resurse farmacologice utilizate în tratamentul bolii ulceroase.
Tabelul 14.4. Resurse farmacologice în tratamentul bolii ulceroase
Tratamentul farmacologic în boala ulceroasă H. pylori pozitivă impune terapia de eradicare, ulcerul peptic (complicat sau necomplicat) regăsindu-se în primele cinci indicații în care eradicarea este strict recomandată. Protocoalele terapeutice sunt în continuă adaptare realităților evolutive ale infecției, propuse în scheme aplicabile succesiv funcție de răspunsul la tratament. De interes în contextul lucrării de față este prima linie terapeutică, aceasta fiind reprezentată în cele mai multe situații pe de o parte de tripla terapie aplicabilă pe o durată de 7 până la 14 zile 28 și, pe de altă parte, de terapia de tip secvențial de eradicare a H. Pylori.29,30 Schemele terapeutice standard conform consensurilor din domeniu sunt prezentate în cadrul tabelului 14.5.
Durata tratamentului medicamentos este corelată cu localizarea leziunii ulceroase și este prezentată în tabelul 14.6.31
În toate cazurile de boală ulceroasă complicată, terapia de eradicare poate fi prelungită corelat cu evoluția clinică, până la documentarea paraclinică a eradicării. Prelungirea schemei de eradicare este recomandată în toate cazurile cu evoluție atipică, mai ales în condițiile absenței remisiunii clinice sau în cazul recurenței simptomatice. Consecutiv, examinarea endoscopică la 6-8 săptămâni de la diagnostic cu prelevarea de biopsii în vederea excluderii unei neoplazii este mandatorie în cazul tuturor ulcerelor gastrice.
Tabelul 14.5. Terapii standard de eradicare a infecției cu H. pylori
Tratamentul endoscopic, chirurgical sau prin tehnici de radiologie intervențională este destinat cazurilor de ulcer gastric sau duodenal complicat. Ulcerele hemoragice prezintă indicație de hemostază endoscopică (injectare de soluții vasoactive, aplicare de clip hemostatic, sau tehnici de coagulare endoscopică), după resuscitarea volemică inițială și stabilizarea pacientului. Eșecul sau imposibilitatea curei endoscopice indică embolizarea arterială selectivă.19 Chirurgia trebuie privită ca ultimă resursă terapeutică în cazul ulcerelor hemoragice.
Tabelul 14.6. Durata tratamentului în boala ulceroasă în funcție de localizarea leziunii
În ceea ce privește ulcerele perforate sau penetrante, cura chirurgicală se impune drept opțiune cardinală. Funcție de tipul și amploarea complicației, sau de experiența echipei de chirurgi, pot fi practicate rezecția gastrică (cu anastomoza gastroduodenală Billroth I sau anastomoza gastrojejunală Billroth II), antrectomia, sutura perforației duodenale. Alte tehnici chirurgicale includ vagotomia și piloroplastia în caz de ulcer duodenal complicat cu stenoză pilorică, sau vagotomia înalt selectivă ca metodă chirurgicală de suprimare a secreției acidopeptice.
Bibliografie
Sonnenberg A. Geographic and temporal variations in the occurence of peptic ulcer disease. Scand J Gastroenterol. 1985; Suppl 130: 11-24.
Olteanu D, Lupu D. Ulcerul peptic gastric și duodenal. Complicațiile ulcerului, în Voiosu MR, Olteanu D. Gastroenterologie. Manual terapeutic, volumul 1, Editura Universitară „Carol Davila”, București, 2013.
Gheorghe L, Gheorghe C. Vademecum în gastroenterologie. Editura Nemira, București, 2002.
Cai S, García Rodríguez LA, Massó-González EL, Hernández-Díaz S. Uncomplicated peptic ulcer in the UK: trends from 1997 to 2005. Aliment Pharmacol Ther. Nov 15 2009;30(10):1039-48.
Wallace JL, Granger DN. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense. FASEB J. 1996; 10:731-740.
Wallace JL. Prostaglandins, NSAIDs, and Gastric Mucosal Protection: Why Doesn’t the Stomach Digest Itself?. Physion Rev.2008;88:1547-1565.
Malfertheiner P, Chan FKL, McColl KEL. Peptic ulcer disease. Lancet. 2009; 374(9699):1419-1461.
Alain BB, Wang YJ. Cushing’s ulcer in traumatic brain injury. Clin J Traumatol. 2008;11:114-119
Sung JJ, Tsoi KK, Ma TK, Yung MY, Lau JY, Chiu PW. Causes of mortality in patients with peptic ulcer bleeding: a prospective cohort study of 10,428 cases. Am J Gastroenterol. Jan 2010;105(1):84-9.
Walsh JH, Peterson WL. The treatment of Helicobacter pylori infection in the management of peptic ulcer disease. N Engl J Med. 1995;333:984-991.
Pietroiusti A, Luzzi I, Gomez MJ, Magrini A, Bergamaschi A, Forlini A, et al. Helicobacter pylori duodenal colonization is a strong risk factor for the development of duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther. Apr 1 2005;21(7):909-15.
Wallace JL, Keenan CM, Granger DN. Gastric ulceration induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs is a neutrophil-dependent process. Am J Physiol. 1990;259:G462-467.
Pospai D. Ulcerul Gastric și Duodenal Necomplicat, în Grigorescu M. Tratat de Gastroenterologie, Volumul
Editura Medicală Națională, București, 2001.
Suadicani P, Hein HO, Gyntelberg F. Genetic and life style determinants of peptic ulcer. A study of 3387 men aged 57 to 74 years: The Copenhagen Male Study. Scand J Gastroenterol 1999;34:12-17.
Lohr JM, Nelson JA, Oldstome MB. Is herpes simplex associated with peptic ulcer disease? J Virol
1990;64:2168-2170.
Chey WD, Wong BC. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol. Aug 2007;102(8):1808-25.
Maratka Z. Terminology, definition and diagnosis criteria in digestive endoscopy. Ed. Normen Verlag, 1990.
Ramakrishnan K, Salinas RC. Peptic ulcer disease. Am Fam Physician. Oct 1 2007;76(7):1005-12.
Ford AC, Marwaha A, Lim A, Moayyedi P. What is the prevalence of clinically significant endoscopic findings in subjects with dyspepsia? Systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. Oct 2010;8(10):830-7, 837.e1-2.
McQuaid KR. Patologia Digestivă, în Tierney LM, McPhee SJ, Papadakis MA. Diagnostic și Tratament în Practica Medicală, Ediție Internațională, Editura Științelor Medicale, București, 2001.
Ciociola AA, McStorley DJ, Turner K et al. Helicobacter pylori infection rate in duodenal ulcer patients in the United States may be lower than previously estimated. American J of Gastroenterology 1999;94:1840-1843.
Travis AC, Wasan SK, Saltzman JR. Model to predict rebleeding following endoscopic therapy for non- variceal upper gastrointestinal hemorrhage. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(10):1505-10.
Elmunzer BJ, Young SD, Inadomi JM, Schoenfeld P, Laine L. Systematic review of the predictors of recurrent hemorrhage after endoscopic hemostatic therapy for bleeding peptic ulcers. Am J Gastroenterol. 2008;103(10):2625-32.
Chiu PW, Ng EK, Cheung FK, Chan FK, Leung WK, Wu JC, et al. Predicting mortality in patients with bleeding peptic ulcers after therapeutic endoscopy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(3):311-316.
Zullo A, Hassan C, Campo SM, Morini S. Bleeding peptic ulcer in the elderly: risk factors and prevention strategies. Drugs Aging. 2007;24(10):815-28.
Udd M, Miettinen P, Palmu A, Heikkinen M, Janatuinen E, Pasanen P, et al. Analysis of the risk factors and their combinations in acute gastroduodenal ulcer bleeding: a case-control study. Scand J Gastroenterol. Dec 2007;42(12):1395-403.
Yuan Y, Padol IT, Hunt RH. Peptic ulcer disease today. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006;3(2):80-89.
O'Connor A, Molina-Infante J, Gisbert JP, O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection 2013.Helicobacter. 2013;18 Suppl 1:58-65.
Zullo A, De Francesco V, Hassan C, Ridola L, Repici A, Bruzzese V, et al. Modified sequential therapy regimens for Helicobacter pylori eradication: a systematic review. Dig Liver Dis. 2013;45(1):18-22.
Zullo A, Hassan C, Ridola L, De Francesco V, Vaira D. Standard triple and sequential therapies for Helicobacter pylori eradication: an update. Eur J Intern Med. 2013;24(1):16-9.
Zeitoun JD. Ulcerul gastric și duodenal. Gastrita, în Karila L. Le Book des ECN, Ediția în limba română, Editura Medicală Universitară Iuliu Hațieganu, Cluj-Napoca, 2011.
15. BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE
Marcel Tanțău, Claudia Hagiu
Definiție
Bolile inflamatorii cronice cuprind două entități: colita ulcerativă în care inflamația este localizată la nivelul mucoasei, afectează colonul și rectul și boala Crohn care se poate extinde la orice nivel al tubului digestiv și în care procesul inflamator este transmural.1
Există un procent de 10-15% dintre cazuri, care nu prezintă elemente definitorii clinice, endoscopice sau histologice pentru boala Crohn sau colita ulcerativă și acest grup este etichetat ca având boală inflamatorie intestinală neclasificată.2
Epidemiologie
Există o mare variabilitate geografică în distribuția bolilor inflamatorii intestinale (BII), iar aceasta a suferit schimbări importante în ultima perioadă. În Europa domină colita ulcerativă cu o incidența anuală de 24,3 /100.000 locuitori, iar în SUA domină boala Crohn cu incidența anuală de 20,2/100.000 locuitori.3
În ceea ce privește prevalența colitei ulcerative și boala Crohn, aceasta este mai înaltă în
țările europene: 505/100.000 locuitori, comparativ cu SUA: 322/100.000 locuitori.3
În trecut, țările în curs de dezvoltare și cele asiatice aveau o incidență scăzută a BII, însă acest lucru s-a schimbat în ultimii ani, cel mai probabil datorită factorilor de mediu și sociali.3-5 Migrația populației din zone cu risc scăzut în zone cu risc crescut pentru bolile inflamatorii intestinale, conduce la creșterea riscului de apariție a acestor boli, corespunzător schimbării stilului de viață.6
Bolile inflamatorii intestinale pot apare la orice vârstă, însă se înregistrează o incidență bimodală, cu un vârf important între 15-40 ani, și al doilea vârf mai puțin exprimat, între 50-80 ani.7 Repartiția pe sexe este aproximativ egală; există o ușoară predominanță a sexului feminin în
boala Crohn, explicată prin profilul hormonal și o ușoară predominanță a sexului masculin în colita ulcerativă.8,9
Etiologie
Factorii etiologici din bolile inflamatorii intestinale nu sunt pe deplin elucidați, dar studiile existente și literatura de specialitate au identificat anumiți factori de risc implicați în apariția acestora.10 Aceștia sunt reprezentați de:
factori genetici
gene
echilibrul oxidanți-antioxidanți
autofagia
factori de mediu
dieta
fumatul
factori infecțioși
Factorii genetici au fost studiați atât pe modele animale cât și umane, iar cercetările au demonstrat că pe de o parte există anumite gene specifice implicate în declanșarea inflamației intestinale, iar pe de altă parte există sindroame genetice asociate cu bolile inflamatorii intestinale.
În bolile inflamatorii intestinale există o variabilitate poligenică care este răspunzătoare atât de susceptibilitatea la apariția bolilor cât și de expresia fenotipică a acestora. Pe de altă parte modificările genetice singure nu pot declanșa procesul inflamator în absența expunerii la un factor de mediu.11
Modificările genetice sunt diferite în boala Crohn și colita ulcerativă și au un rol determinant în extensia și severitatea inflamației, în tipul comportamental, mai ales în boala Crohn cât și în răspunsul la tratamentul medicamentos sau chirurgical.11
Implicarea factorilor genetici este dovedită de diferențele etnice, de studiile pe gemeni, mai ales monozigoți, de agregarea familială și de asocierea cu alte sindroame genetice.10,11
Din punct de vedere etnic, riscul cel mai mare există la rasa albă, urmată de rasa neagră și asiatici.12 În ce privește populația evreilor, cei ashkenazi au risc mai ridicat comparativ cu cei sephardici sau cei din Asia.13
Cercetările la gemenii monozigoți comparativ cu cei dizigoți, au arătat o concordanță de 37% respectiv 7% în boala Crohn, iar în colita ulcerativă există o concordanță de 10% respectiv 3%.14,15
Bolile inflamatorii intestinale se asociază cu sindroame genetice precum sindroamele Turner sau Hermansky-Pudlak.16
În ce privește genele implicate, până la ora actuală au fost identificate 7 locusuri în genomul pacienților cu boli inflamatorii intestinale, care pot prezenta mutații diferite ale anumitor gene. Cromozomii implicați sunt: 16q12 , 12q13, 6p13, 14q11, 5q, 19p, 1p, iar genele afectate sunt cele care exprimă: CARD 15/NOD2; CARD 9; CSF 2 ( factor de stimulare a coloniilor-izoforma- 2); EGFR ( receptorul factorului de creștere epidermal); HGF ( factor de creștere a hepatocitelor); ICAM-1( molecula de adeziune intercelulară-1); IL (interleukina) 3,4,5,13; IRF-1 ( factor de reglare interferon izoforma-1); MMP (metaloproteaza matricei); NRAMP2 (proteina macrofagelor asociată cu rezistența naturală); TCR (Receptorii celulelor T); TNF (factor de necroza tumorală).17
Cel mai bine este studiată este mutația NOD2, care se asociază mai frecvent cu boala Crohn, cu localizarea ileală, cu debutul la vârstă tânără și un comportament de tip stricturant. NOD2 este o proteină celulară care detectează peptide bacteriene, declanșează producția de citochine proinflamatorii și modificări inflamatorii prin răspunsul imun dobândit.18
CARD9 este o proteină care are rolul de a integra semnalele de la receptorii imuni înnăscuți, ce recunosc componente bacteriene, virale, fungice și declanșează căile efectorii prin modularea răspunsului Th17 și citochinele IL 23 și IL 1.19
Echilibrul dintre oxidanți (radicali liberi oxigen – ROS, specii reactive nitrogen – NO) și antioxidanți (glutation peroxidaza, glutation S transferaza) are rol important în menținerea homeostaziei intestinale. Radicalii liberi de oxigen intervin în activitatea antimicrobiană, sinteza citochinelor inflamatorii și semnalizarea intracelulară 19. Mutații ale NOD2, CARD9 afectează sinteza de ROS.19
Autofagia are importanță în homeostazia intracelulară prin degradarea și reciclarea diverselor componente ale citosolului și prin rezistența antimicrobiană intracelulară.19 Defecte ale NOD2, duc la afectarea autofagiei și alterarea răspunsului imun înnăscut.19
Factorii de mediu identificați până în prezent sunt: alimentari, infecțioși, fumatul.
Dieta bogată în grăsimi, mai ales cele nesaturate, consumul scăzut de fibre vegetale, proteinele din lapte, dulciurile rafinate, pot favoriza apariția bolii Crohn.20-22
În colita ulcerativă au rol hipersensibilitatea la proteinele din lapte și aportul de grăsimi nesaturate.23,24 Acești factori acționează cel mai probabil prin antigene neidentificate încă, cu rol de trigger care declanșează un răspuns imunologic.
Fumatul crește riscul de apariție al bolii Crohn, de aproximativ 2 ori comparativ cu nefumătorii, de asemenea se asociază cu o rată mai mare de recurență a bolii.25 Nicotina și produșii de degradare prin ardere pot contribui la declanșarea bolii prin vasoconstricție, creșterea permeabilității intestinale sau declanșarea răspunsului imunologic mucosal.26,27
În colita ulcerativă fumatul are efect protectiv, iar renunțarea la fumat se poate însoți de creșterea activității bolii sau recăderi.26,28 Pornind de la aceste considerente există studii care au analizat efectul plasturilor cu nicotină la pacienții cu colită ulcerativă și care au arătat un răspuns benefic asupra simptomatologie1.29,30 Factorii care par să fie implicați în acest rezultat sunt creșterea stratului de mucus și reducerea fluxului sangvin de la nivelul colonului.31,32
Factorii infecțioși care au fost identificați la pacienții cu boli inflamatorii intestinale sunt numeroși: Mycobacterium paratuberculosis, E. coli invaziv, Clostridium difficile, Lysteria mono- citogenes, Bacteroides vulgatus, Chlamydia, Pseudomonas maltophilia, Cytomegalovirus etc.33
Factorii genetici și de mediu mai sus menționați acționează ca trigger și declanșează răspunsul imun. Acest efect se realizează prin:
afectarea barierei intestinale
dezechilibrul microbiotei intestinale
migrarea și aderarea leucocitelor
pierderea toleranței imune și răspuns imunologic
Există mai multe ipoteze cu privire la modul de acțiune a acestor factori: a) fie este declanșat un răspuns imun adecvat dar ineficient, b) fie este amorsat un răspuns anormal și susținut la un antigen microbian nepatogen sau la un antigen alimentar, c) fie este provocat un răspuns autoimun datorită similitudinii antigenice între componente ale epiteliului și ale unor factori luminali alimentari sau microbieni.10
Bariera intestinală joacă un rol extrem de important în homeostazia intestinală. Ea este formată din stratul de mucus (celule Paneth, goblet) și joncțiunea strânsă a celulelor epiteliale. Această barieră este în perfect echilibru cu răspunsul imun mucosal înnăscut (prin secreția de citochine cu rol în recrutarea celulelor inflamatorii: PMN, limfocite) și răspunsul imun dobândit (prin limfocitele B și T).18
Celule epiteliale au rol de prelucrare și prezentare a antigenelor luminale către celule imune ale mucoasei, cu declanșarea răspunsului imun înnăscut și dobândit, controlul inflamației și menținerea toleranței imune prin celulele T reglatoare și efectoare.34 Distrugerea acestei bariere conduce la un dezechilibru între secreția citochinelor proinflamatorii și răspunsul imunologic.18,17
Microbiota intestinală are rol în dezvoltarea sistemului imun intestinal și în asigurarea necesarului de nutrienți și energie. În intestinul uman există peste 1000 specii și aproximativ 1014 bacterii gram negative și pozitive.35
Bariera intestinală, stratul de mucus, secreția de IgA, activarea receptorilor "Toll like" (TLRs), "NOD like" (NLRs), oferă protecție împotriva infecțiilor prin activarea celulelor T reglatoare.35 Alături de acestea, în epiteliul intestinal există celule imune înnăscute (PMN, celule natural killer T, macrofage, celule dendritice) și celule adaptative (limfocitele B și T) care asigură toleranța imună față de microbiomul intestinal sau specii patogene.18
Disbioza, prin excesul de antigene bacteriene, crește permeabilitatea intestinală, declanșează răspunsul imun patogenic, cu activarea și diferențierea limfocitelor Th și Th17 și apariția inflamației.35 În bolile inflamatorii, infiltrarea laminei propria cu celule înnăscute și adaptative este mult crescută, cu augmentarea secreției de citochine proinflamatorii (TNFα, INFγ, IL23), ca atare se pierde toleranța imună.18
Aderarea, migrarea și invazia leucocitelor la nivelul epiteliului intestinal este dependentă de integritatea barierei intestinale, de vascularizația parietală, de moleculele de adeziune (selectine, integrine), de chemochine.18
În bolile inflamatorii intestinale există o exacerbare a aderării, migrării și invaziei leucocitare mediată de IL8, TNFα, de factorul plachetar și LT B4.18 Prostaglandinele sunt sintetizate de către celulele epiteliale intestinale sub acțiunea a două enzime COX1 și COX2 induse de citochinele inflamatorii. În bolile inflamatorii intestinale aceste enzime sunt secretate în exces. Aceste fapte sunt în concordanță cu efectul benefic al aminosalicilaților și cel negativ al antiinflamatoarelor nonsteroidiene.
Consecințele aderării și migrației leucocitare sunt apariția edemului, hiperemiei, creșterea permeabilității intestinale prin eliberarea de proteaze și specii reactive de oxigen cu distrucția epiteliului intestinal.36
Răspunsul imunologic diferă la cele două entități ale bolilor inflamatorii intestinale.
În boala Crohn există un răspuns de tip Th1 cu secreția de citochine: IL12, interferon gama
și TNFα, iar colita ulcerativă se asociază cu un răspuns de tip Th2, cu secreția de IL4,5.37
La ora actuală se acceptă că această ipoteză nu este atât de bine delimitată, dacă ținem cont că există un procent semnificativ de cazuri cu boală Crohn care nu răspund la tratamentul cu agenți anti TNFα, sau că există pacienți cu colită ulcerativă la care se obține remisiune după tratamentul cu agenți anti TNFα care nu ar fi implicat în patogeneza acestei entități.17,37 Elementul trigger reprezentat de factori de mediu, antigene alimentare sau microbiene, este preluat și prelucrat de macrofagele din epiteliu și este prezentat limfocitelor T, împreună cu antigenele complexului major de histocompatibilitate HLA II.
Acestea secretă IL 2 care activează limfocitele T citotoxice și determină activarea celulelor T CD4 (helper) și limfocitelor B.
Activarea limfocitelor helper (CD4) este urmată de activarea a trei subseturi: Th1, Th2 și Th17 prin intermediul IL1, 2, INF gama și TGF-β. Răspunsul de tip Th1 și Th17 apare cu precădere în boala Crohn iar cel de tip Th2 este asociat cu colita ulcerativă.37
Reprezentarea schematică a răspunsului imunologic în boala Crohn și colita ulcerativă este redat în figura 15.1.
Activarea subsetului Th1 exprimă IL2, INFγ și IgG2, iar stimularea Th17 exprima IL-23R și produce IL-17.
Activarea subsetului Th2 duce la secreția citochinelor: IL4, IL5, IL6, IL10 și IgG1.
Consecințele secreției în exces a citochinelor inflamatorii sunt reprezentate de: creșterea permeabilității intestinale, vasoconstricție, hipersecreție de mucus, eliberarea de factori chemotactici responsabili de recrutarea și aderarea celulelor inflamatorii la peretele intestinal.
În bolile inflamatorii intestinale apare și activarea limfocitelor B cu producere de imunoglobuline de tip IgM și IgG.36,37 Expresia activării limfocitelor B este prezența anticorpilor anticolon, ASCA, pANCA.18
Figura 15.1. Patogenia bolilor inflamatorii intestinale adaptată după.38 AINS-antiinflamatoare nonsteroidiene, APC-celula prezentatoare antigen,Th- T helper, IFN-interferon, IL-interleuchina, TNFα-factor de necroză tumorală
Manifestări clinice
Bolile inflamatorii intestinale pot prezenta simptome asemănătoare dar și particularități, dependente de localizare, extensie, severitate și forma evolutivă.
Colita ulcerativă se caracterizează printr-un proces inflamator continuu, distribuit uniform la nivelul mucoasei, care poate evolua progresiv de la nivelul rectului până la nivelul valvei ileocecale. În forma extensivă de boală (pancolita) pot fi prezente modificări inflamatorii și la nivelul ileonului terminal, formă denumită ileită de reflux (backwash ileitis).36,39
Debutul bolii este de obicei insidios, dar poate fi acut în formele severe, iar manifestările clinice caracteristice sunt reprezentate de:40
sindrom diareic însoțit de produse patologice (mucus, puroi),
rectoragii
tenesme rectale
dureri abdominale
simptome și semne de afectare sistemică
simptome și semne datorate complicațiilor
Sindromul diareic este reprezentat de scaune numeroase, apoase, în cantitate mică acompaniate de senzația de defecație imperioasă. Numărul scaunelor variază în raport cu extensia și severitatea bolii iar în formele extinse sau severe, ele sunt prezente atât în cursul zilei cât și nocturn.40,41 În localizarea rectală poate fi prezentă constipația, însoțită de rectoragii și eliminare de mucus.41
Rectoragiile reprezintă un alt simptom important, pot însoți scaunele sau pot apare independent, iar culoarea sângelui poate sugera extensia procesului inflamator. Prezența sângelui roșu indică afectarea rectală, pe când sângele închis la culoare arată extensia în amonte.40,41
Tenesmele rectale se datorează procesului inflamator rectal cu declanșarea reflexului de defecație.40,41
Durerile abdominale sunt mai puțin frecvente comparativ cu boala Crohn, sunt localizate mai ales în fosa iliacă și flancul stâng, apar în formele extinse sau severe de boală, sunt intense înaintea defecației și diminuează în intensitate după eliminarea scaunelor.41
În formele severe sau extinse de boală, pacienții pot prezenta manifestări sistemice: febră, transpirații, grețuri și vărsături.36,40
Simptomele și semnele datorate complicațiilor vor fi discutate la secțiunea de complicații.
Corespunzător extensiei inflamației, colita ulcerativă se clasifică în proctită ulcerativă, proctosigmoidită ulcerativă, colită stângă ulcerativă și pancolită ulcerativă.
Proctita ulcerativă reprezintă aproximativ 25-30% din totalitatea cazurilor, se întinde pe o lungime de 15-20 cm la nivelul rectului, se caracterizează în general prin evoluție ușoară, dominată de hematochezie, pacienții pot acuza diaree sau constipație, iar manifestările sistemice sunt rare.36,42 În marea majoritate a cazurilor, inflamația rămâne cantonată la nivelul rectului, dar într-o treime de cazuri poate evolua ascendent.36,43,44
Proctosigmoidita ulcerativă reprezintă afectarea rectului și sigmei, se întâlnește la 40-50% dintre cazuri și se manifestă prin diaree, rectoragii, tenesme, eliminare de mucus, dureri abdominale în fosa iliacă stângă.36
Colita stângă cuprinde aproximativ 40% din totalul cazurilor, simptomele sunt reprezentate de diaree, rectoragii, tenesme, dureri abdominale colicative în flancul și fosa iliacă stângă, coardă colică la palpare, iar în formele severe sunt prezente semnele sistemice: paloare tegumentară, febră, grețuri, vărsături.36,42,43
Pancolita este definită de extensia bolii dincolo de flexura stângă a colonului, reprezintă 10- 15% dintre cazuri și se caracterizează prin scaune diareice numeroase, inclusiv nocturne, rectoragii, eliminare de mucus și puroi, dureri abdominale difuze, iar semnele sistemice sunt mai exprimate.42,45
Colita acută fulminantă este o formă rară de boală (1-2%), dar severă, caracterizată prin febră, frisoane, tahicardie, anemie severă care necesită administrarea de transfuzii, diaree cu peste 10 scaune/zi, rectoragii importante, distensie abdominală marcată.46
Examenul obiectiv în colita ulcerativă de cele mai multe ori este sărac, dar în formele extinse sau severe, se observă paloarea tegumentară secundară anemiei, se poate palpa coarda colică stângă, iar pacienții sunt febrili sau tahicardici.40
Severitatea clinică a colitei ulcerative se apreciază prin scorul Truelove și Witts (tabelul 15.1.) elaborat în 1955 47 și modificat ulterior.36
Tabelul 15.1. Scorul Truelove-Witts
Ht=hematocrit, VSH=viteza de sedimentare a hematiilor
Sub aspect evolutiv colita ulcerativă se împarte în:
Forma fulminantă 5-15% din cazuri, care evoluează cu un puseu sever de activitate, debut brutal cu stare generală afectată, febră, diaree cu scaune numeroase, rectoragii
Forma cronic recurentă care este cea mai frecventă, aproximativ 60% din cazuri, evoluție sub 6 luni, cu pusee ușoare/moderate repetate, separate de perioade de remisiune
Forma cronic continuă care se caracterizează prin pusee ușoare cu durată de peste 6 luni
Boala Crohn se poate localiza la orice nivel al tubului digestiv, se caracterizează prin inflamație transmurală la nivelul peretelui intestinal, dar care se distribuie neuniform și lasă zone normale de mucoasă.41
Din punct de vedere simptomatic, tabloul clinic poate fi polimorf, în funcție de localizarea și extensia la nivelul intestinului cât și de prezența manifestărilor extradigestive.
Debutul bolii este cel mai frecvent insidios, prin apariția sindromului diareic, dar poate fi și acut prin complicații reprezentate de ocluzia intestinală sau mase abdominale însoțite de dureri abdominale și febră.36
Simptomele care se pot regăsi în boala Crohn sunt:
sindrom diareic ± steatoree
scădere din greutate
dureri abdominale
sindrom de malabsorbție
simptome și semne de afectare sistemică
simptome și semne datorate complicațiilor
Diareea este simptomul principal, scaunele sunt în cantitate mai mare și pot avea aspect steatoreic în localizarea ileală.48
Scăderea din greutate este mai semnificativă comparativ cu colita ulcerativă, mai ales în formele extinse la nivelul intestinului subțire.48
Durerile abdominale pot fi difuze ( cauzate de procesul inflamator) sau pot fi localizate (secundare unei stenoze ileale, unui abces abdominal, unei fistule digestive).48
Sindromul de malabsorbție apare în localizarea ileală, în prezența fistulelor entero- enterale sau în cazul intestinului subțire contaminat.48
În formele severe sau extinse sunt prezente grețuri, vărsături, febră și alterarea stării generale.48
Simptomatologia datorată complicațiilor va fi discutată ulterior.
În funcție de localizare, există mai multe tipuri de boală Crohn și anume:
Boala Crohn cu localizare pe tubul digestiv superior
Boala Crohn ileală
Boala Crohn ileo-colonică
Boala Crohn colonică
Boala Crohn perianală
Boala Crohn cu localizare la nivelul tubului digestiv superior se poate acompania de pirozis, dureri epigastrice, grețuri, vărsături, fistule duodenale sau icter obstructiv și se asociază în marea majoritate a cazurilor cu extensie și la nivelul intestinului subțire sau colonului.49,50
Localizarea la nivelul intestinului subțire evoluează cu diaree, dureri abdominale, malabsorbție sau populare bacteriană, stenoze intestinale care pot conduce la obstrucție.51,52
Boala Crohn ileală sau ileo-colonică, se caracterizează prin diaree, scădere din greutate, febră, dureri abdominale colicative, datorate adesea maselor abdominale rezultate din aglutinarea anselor și stenozarea acestora.36
Localizarea colonică a bolii Crohn este dificil de diferențiat de colita ulcerativă, deoarece evoluează cu simptome similare, diaree, rectoragii , tenesme, însă de obicei rectul este cruțat de procesul inflamator.53
Forma perianală de boală Crohn se manifestă prin fistule și abcese perianale, pacienții acuză dureri la defecație, secreții purulente sau sanghinolente.54
Examenul obiectiv poate evidenția ulcerații aftoase la nivelul cavității bucale, tegumente palide, mase abdominale datorate stenozelor sau abceselor, fistule sau abcese perianale.36
Aprecierea severității bolii Crohn se realizează conform scorului CDAI (Crohn disease activity index), redat în tabelul 15.2.5
Tabelul 15.2. Scorul CDAI
Scorul CDAI variază între 0-600; un scor mai mic de 150 definește remisiunea, un scor între 150-400 definește boala activă, iar peste 450 forma severă.56
Explorări paraclinice
Explorările paraclinice folosite în bolile inflamatorii intestinale sunt examinările biochimice, hemoleucograma, examenul scaunului, marcherii serologici, endoscopia, capsula endoscopică, examinările radiologice, examenul histopatologic.
Analizele biochimice pun în evidență consecințele bolilor inflamatorii asupra organismului. În hemoleucogramă se poate decela anemie de tip feripriv (pierderi sangvine, deficit de absorbție al Fe) sau anemie de tip macrocitar prin deficit al vitaminei B12 (deficit de aport, malabsorbția vitaminei B12), leucocitoză cu neutrofilie secundară complicațiilor infecțioase sau tratamentului cortizonic, trombocitoză care poate conduce la tromboze sau embolie.
Marcherii inflamatorii: VSH, proteina C reactivă, α1- α2 globulinele sunt reacționate în puseele de activitate și se corelează cu severitatea inflamației.57,58
Hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagnezemia, scăderea proteinelor și albuminei, deficitul vitaminei B12 sau a vitaminelor liposolubile, sunt expresia malabsorbției, populării bacteriene sau pierderilor intestinale datorate inflamației mucoasei.57
Marcherii fecali: calcoproteina fecală și lactoferina se corelează cu severitatea și activitatea bolilor inflamatorii intestinale.58
Marcherii serologici sunt reprezentați de anticorpii anticitoplasma perinucleară a neutro- filelor de tip IgG (pANCA), anticorpii anti Saccharomyces cerevisiae de tip IgA și IgG (ASCA), anticorpi anti antigene bacteriene E. Coli de tip IgA (OMPc). Acești marcheri serologici au rol în diferențierea colitei ulcerative de boala Crohn, în cazurile în care manifestările clinice, aspectul endoscopic sau histopatologic nu este caracteristic. În colita ulcerativă sunt pozitivi îndeosebi pANCA, iar în serul pacienților cu boala Crohn se regăsesc cu precădere ASCA și OMPc.59,60
Examinarea endoscopică este una dintre principalele metodele imagistice de diagnostic în bolile inflamatorii intestinale. Informațiile oferite de aceasta sunt:61
diagnostic pozitiv prin aspect macroscopic și prelevare de biopsii;
aprecierea localizării și extensiei inflamației;
diagnostic diferențial față de alte afecțiuni colonice;
supravegherea displaziei și apariția cancerului colorectal;
evaluarea stenozelor intestinale prin biopsiere și tratamentul endoscopic al acestora;
aprecierea rezultatelor tratamentului medicamentos sau chirurgical.
În colita ulcerativă în puseu este suficientă pentru diagnostic rectoscopia sau rectosigmoidoscopia, iar colonoscopia totală se efectuează pentru aprecierea extensiei inflamației după remisiunea simptomelor.61,62
În boala Crohn colonică și ileocolonică este indicată colonoscopia totală cu ileoscopie terminală, iar în localizarea la nivelul tubului digestiv proximal este indicată esogastroduo- denoscopia.
De reținut este faptul că în colita ulcerativă rectul este întotdeauna afectat, iar inflamația este distribuită continuu și circumferențiar, progresiv de la rect spre valva ileocecală. În boala Crohn, rectul este cruțat, inflamația este segmentară și neuniformă și poate afecta orice segment al tubului digestiv.61,62
Leziunile mucoase evidențiate la endoscoscopie sunt cuprinse în tabelul 15.3.
Tabelul 15.3. Modificările endoscopice de la nivelul mucoasei
Pentru supravegherea displaziei și apariția cancerului colorectal se poate recurge la colonoscopia convențională cu prelevare de biopsii. Având în vedere sensibilitatea crescută, se preferă la ora actuală tehnici noi endoscopice precum: cromoendoscopia, endoscopia în bandă îngustă sau endoscopia cu magnificație, care cresc semnificativ acuratețea metodei.63,64
De asemenea examinarea endoscopică are un rol terapeutic important în stenozele intestinale prin efectuarea de dilatări sau montare de proteze.36
În megacolonul toxic, obstrucția intestinală, forma fulminantă a colitei ulcerative sau formele severe, colonoscopia este contraindicată.
Capsula endoscopică are o importanță deosebită în evaluarea intestinului subțire în boala Crohn și aduce informații referitoare la localizarea și extensia inflamației la acest nivel și în evaluarea rezultatelor post chirurgicale.65 Din punct de vedere semiologic, se evidențiază aceleași modificări macroscopice descrise la examinarea endoscopică. Marele dezavantaj al acestei explorări este imposibilitatea de prelevare de biopsii. Capsula endoscopică nu poate fi utilizată în prezența stenozelor intestinale dat fiind riscul de impactare și ocluzie intestinală.66
Examinările radiologice folosite pentru diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale sunt: radiografia abdominală simplă, enteroclisma, irigografia, computer tomografia, rezonanța magnetică nucleară, fistulografia.
Radiografia abdominală simplă se efectuează în situații de urgență, cum ar fi diagnosticul megacolonului toxic (creșterea diametrului colonului transvers peste 6 cm), ocluzia intestinală (nivele hidroaerice), perforația intestinală (pneumoperitoneu).67
Examinarea radiologică cu contrast a intestinului subțire include enteroclisma, enterografia computer tomografică, enterografia prin rezonanță magnetică nucleară; acestea
oferă informații cu privire la localizarea și extensia bolii, distensibilitatea și peristaltica intestinală, lungimea și severitatea stenozelor, existența fistulelor, abceselor sau cancerului colonic.
Enteroclisma presupune intubația jejunală și administrarea contrastului la acest nivel, cu posibilitatea de explorare a intestinului subțire în boala Crohn. Modificările radiologice nu sunt patognomonice și includ evidențierea ulcerațiilor aftoide, ulcerelor, aspectului în "piatră de pavaj", fistulelor, abceselor, stenozelor.68
Computer tomografia standard, enterografia computer tomografică, rezonanța magnetică nucleară, enterografia prin rezonanță magnetică nucleară, au indicație cu precădere în boala Crohn, atât pentru obiectivarea îngustării lumenului și prezența de polipi sau ulcerații, cât și pentru aprecierea grosimii peretelui intestinal și existența complicațiilor de tipul stenozelor, fistulelor, abceselor abdominale sau perianale.69,70
Examinarea radiologică cu contrast a colonului include irigografia; aceasta este utilizată pentru aprecierea lungimii stenozelor care nu pot fi depășite cu endoscopul sau atunci când nu se poate efectua colonoscopia. Se pot vizualiza: granularitatea mucoasei datorată edemului, ulcerații, pseudopolipi, fistule și abcese.71
Fistulografia presupune introducerea unui cateter în orificiul fistulos extern și injectarea unui agent de contrast. Examinarea are indicație în leziunile perianale din boala Crohn și obiectivează traiectul și complexitatea fistulelor și abceselor.72
Ecografia abdominală de înaltă rezoluție este o metodă imagistică puțin costisitoare, repetitivă, fără efecte secundare, complementară endoscopiei și care poate fi utilă în aprecierea extensiei inflamației, a activității bolii și în evaluarea răspunsului la tratament. Elementele ecografice sugestive sunt: îngroșarea peretelui intestinal, alterarea stratificației parietale, adenopatii periintestinale cu caracter inflamator, gradul de vascularizație al segmentului intestinal afectat și parametrii hemodinamici ai vaselor peretelui intestinal sau a arterelor mezenterice.73-75
Ecografia cu agenți de contrast: Sonovue, este utilă în aprecierea vascularizației intraparietale și a țesuturilor din jur și are importanță în evaluarea activității bolii și mai ales a răspunsului la tratament.76
Ecografia endocavitară sau ecoendoscopia au utilitate în explorarea regiunii perirectale cu posibilitatea identificării traiectelor fistuloase sau a abceselor de la acest nivel.77,78
Examenul histopatologic este extrem de important pentru diagnosticul pozitiv și diferențial. Modificările histopatologice sunt caracteristice, dar nu sunt patognomonice pentru bolile inflamatorii și sunt redate în tabelele 15.4. și 15.5.
Tabelul 15.4. Modificările macroscopice din BII (adaptat după 79)
Diagnosticul histologic de colită ulcerativă este stabilit pe baza afectării rectale și colonice, eritemului, granularității mucoasei, a ulcerațiilor superficiale confluente, precum și a modificărilor microscopice: ramificația și dezorganizarea glandelor criptice, criptite și abcese criptice, depleția de mucus, infiltratul inflamator difuz cu plasmocite sau cu neutrofile în fazele acute.79
Tabelul 15.5. Modificările microscopice din BII (adaptat după 79)
În boala Crohn inflamația se localizează la orice nivel al tractului digestiv, peretele este mult îngroșat, sunt prezente adenopatii inflamatorii, ulcere aftoide apoi profunde, fisuri, aspect "în piatră de pavaj", stricturi. Microscopic se regăsesc agregate limfoide, granuloame, fisuri, colagenizare, hiperplazie neuronală și hipertrofie musculară.79
Există un procent de 10-15% din cazuri în care examenul histologic nu poate face distincția între colita ulcerativă și boala Crohn, formă denumită colită nedeterminată sau boală inflamatorie neidentificată. În această situație de regăsesc atât depleția celulelor caliciforme, celule inflamatorii distribuite difuz, cât și fisuri, ulcere profunde și afectare transmurală, iar granuloamele lipsesc.53
Diagnostic
Diagnosticul colitei ulcerative se stabilește în principal prin simptomatologie (diaree rectoragii), examinarea endoscopică (eritem, granularitate, ulcerații superficiale, pseudopolipi), examenul histopatologic (criptite, abcese criptice, depleție de mucus, infiltrat inflamator).
Atât manifestările clinice cât și cele endoscopice sau histologice nu sunt patognomonice pentru colita ulcerativă, ele pot fi regăsite și în alte boli colonice de care trebuie diferențiate.
Cel mai important diagnostic diferențial rămâne cu boala Crohn, mai ales în forma cu afectare colonică. În această diferențiere se ține cont de prezența modificărilor inflamatorii și la alte segmente ale tubului digestiv (evaluate prin capsula endoscopică, esogastroduodenoscopia), de existența leziunile perianale, de aspectul endoscopic, de rezultatul histopatologic și de marcherii serologici ANCA și ASCA, elemente care coroborate ajută la diferențierea celor două afecțiuni.80
Diagnosticul diferențial al colitei ulcerative se impune și cu: a) colitele infecțioase determinate de bacterii (E. Coli, Shigella, Salmonella, Clostridium difficile), virusuri (Cytomegalovirus), paraziți (Entamoeba histolytica, Schistosoma, Trichinella spiralis), prin coproculturi, examen coproparazitologic, biopsii; b) diverticulita colonică (endoscopie, computer tomografie); c) tratamentul cronic cu antiinflamatoare non steroidiene (diaree, rectoragii) ; d) ulcerul rectal solitar (endoscopie) ; e) colita ischemică (clinic, vârsta, endoscopia, biopsii) ; cancerul recto-colonic (endoscopia, biopsii).80
Diagnosticul de severitate al colitei ulcerative se stabilește prin mai multe scoruri.
Unul dintre cele mai folosite în practică este scorul Truelove-Witts menționat mai sus. Scorul Mayo 81 include atât parametrii clinici cât și endoscopici, exemplificați în tabelul 6.
Un scor mai mic sau egal cu 2 semnifică inactivitate, în formele ușoare scorul este cuprins între 3-5, în formele medii între 6-10, iar în formele severe între 11-12 (tabelul 15.6.).
În endoscopie se folosește scorul UCEIS (ulcerative colitis endoscopic index severity), care include aprecierea modelului vascular, hemoragia, ulcerele și friabilitatea.82
În boala Crohn diagnosticul se stabilește prin prezența sindromului diareic, însoțit sau nu de scădere din greutate, malabsorbție, rectoragii, leziuni perianale. La endoscopie se evidențiază ulcerații aftoide, ulcere profunde, fisuri, "piatra de pavaj", iar examenul histopatologic arată infiltrate limfoide, granuloame, colagenizare și hipertrofie musculară.
Tabelul 15.6. Scorul Mayo
La fel ca și în colita ulcerativă aceste modificări pot fi întâlnite și în alte boli intestinale cum ar fi: intestinul iritabil (sindrom diareic, colonoscopia normală), intoleranța la lactoză (sindrom diareic după ingestia de lapte, glicemia modificată, biopsii jejunale, teste respiratorii),83 colitele infecțioase cu E. Coli, Yersinia, Shigella, Salmonella, Campylobacter (diaree, febră, biopsii intestinale, coprocultura), tuberculoza intestinală (diaree, febră, malabsorbție, colonoscopia, biopsii, culturi, PCR),84 limfomul intestinal (diaree, anemie, colonoscopia, biopsii, imunofenotipare), apendicita (dureri în fosa iliacă dreaptă, apărare musculară, febră, computer tomografie).
Diagnosticul de severitate al bolii Crohn se stabilește prin mai multe sisteme de scorificare, cele mai utilizate fiind scorul CDAI, Montreal (tabelul 15.7.) și CDEIS (tabelul 15.8.).
Necesitatea elaborării scorului Montreal rezultă din faptul că se identifică 3 grupe de vârstă (utile în boala Crohn la copii), localizarea superioară se poate asocia la alte localizări, iar leziunile perianale pot însoți stricturile sau pot apare independent de acestea 85.
Scorul CDEIS (Crohn disease endoscopic index of severity ) este cel mai important scor endoscopic de evaluare a bolii Crohn.. Din păcate este greoi, consumator de timp și nu se corelează foarte bine cu activitatea bolii și răspunsul la tratament 85.
Complicații
Bolile inflamatorii intestinale se pot complica cu manifestări intestinale sau extraintestinale, cuprinse în tabelul 15.9.
Complicațiile intestinale
Megacolonul toxic apare cu precădere în colita ulcerativă, în procent de 1-5% din cazuri, frecvent este declanșat de severitatea bolii, hipopotasemie sau de o colonoscopie intempestivă.
Tabelul 15.7. Clasificarea Viena și Montreal
Se manifestă clinic, prin alterarea stării generale, reducerea zgomotelor intestinale, abdomen destins, rectoragii importante, hipotensiune, tahicardie. Diagnosticul se stabilește prin computer tomografie sau radiografie abdominală pe gol care arată creșterea diametrului colonului peste 6 cm. În absența răspunsului la tratament, riscul major este perforația colonică.86
Perforația intestinală se manifestă prin sindromul de iritație peritoneală. Ea apare ca o complicație a bolii Crohn, secundară unei stenoze sau obstrucții intestinale, sau ca o complicație a colitei ulcerative prin evoluția megacolonului toxic sau secundar colonoscopiei în formele severe.86,87
Stenozele apar la o treime dintre pacienții cu boală Crohn și sunt secundare inflamației sau fibrozei.88 Clinic sunt prezente dureri abdominale localizate, borborisme intestinale sau chiar sindrom König. Stenozele care apar în colita ulcerativă sunt de natura inflamatorie și de obicei sunt scurte și largi, sau pot fi de natură malignă prin apariția cancerului colonic.
Tabelul 15.8. Scorul CDEIS (adaptat după 85)
Tabelul 15.9. Complicațiile intestinale și extraintestinale ale bolilor inflamatorii intestinale
Diagnosticul stenozelor se stabilește prin endoscopie, enteroscopie cu dublu balon sau spirală, prin enteroclismă, computer tomografie, rezonanță magnetică nucleară, iar tratamentul este fie endoscopic prin dilatări cu balonaș sau stentare, fie chirurgical.
Ocluzia intestinală apare cu precădere în boala Crohn, secundar stenozelor și reprezintă o urgență chirurgicală.
Displazia din bolile inflamatorii intestinale este în relație cu procesul inflamator de durată și cu pierderea heterozigotismului pentru gena p53 și activarea genei src.89
Displazia se observă fie ca o modificare de culoare a mucoasei, fie asociată cu existența de leziuni sau mase polipoide (DALM). Recunoașterea zonelor displazice este dificil de identificat la colonoscopie, date fiind modificările inflamatorii din jur.
La examenul histopatologic, modificările displazice constau în creșterea mitozelor, modificarea mărimii și formei nucleilor, stratificarea acestora.
Displazia certă are indicație de colectomie totală datorită riscului crescut de apariție a cancerului colonic.90,91.
Cancerul colonic care apare în bolile inflamatorii intestinale are aspect polipoid, ulcerat sau infiltrativ, poate fi sincron, se localizează în rect și sigmă în colita ulcerativă și oriunde la nivelul colonului în boala Crohn. Din punct de vedere histologic, cel mai frecvent este adenocarcinom, dar se întâlnesc și forme mucinoase sau slab diferențiate.92
La ora actuală nu există un consens în ce privește intervalul de timp și modul exact de supraveghere a displaziei, tehnicile imagistice folosite fiind colonoscopia cu prelevare de biopsii multiple, cromoendoscopia, endoscopia în bandă îngustă sau detecția mutaților genice.64,93-95
Recomandările sunt de efectuare a colonoscopiei anual sau la doi ani, cu prelevare de biopsii mucoase multiple și realizarea colectomiei daca se surprinde displazie definită de orice grad.96,97
Fistulele abdominale complică boala Crohn în 30-50% din cazuri și apar secundar fisurilor care străbat peretele intestinal datorită inflamației transmurale. Ele pot fi entero-cutanate (exteriorizarea conținutului intestinal la nivel tegumentar), entero-vezicale (infecții urinare, pneumaturie), entero-enterale (mase abdominale palpabile), entero-vaginale (eliminare de materii fecale prin vagin).98 Diagnosticul fistulelor se stabilește prin entero CT sau entero IRM.
Fisurile penetrante pot conduce la abcese localizate sau la distanță, care clinic se manifestă cu dureri localizate, febră, semne de iritație peritoneală și probe inflamatorii reacționate.36 Pentru diagnostic se utilizează ecografia abdominală, ecografia cu substanță de contrast, computer tomografia sau rezonanța magnetică nucleară.
Leziunile perianale care pot fi prezente în boala Crohn sunt reprezentate de fisuri, fistule, abcese, stenoze . Acestea apar la o treime dintre pacienți și sunt asociate mai ales cu localizarea colonică. Clinic se manifestă prin dureri perianale, eliminare de secreții purulente, rectoragii, incontinență anală. Existența leziunilor perianale se certifică prin examen obiectiv, ecografie perineală, fistulografie. Stenozele, fistulele sau abcesele perianale cu evoluție îndelungată au risc de apariție a carcinomului scuamos sau a adenocarcinomului anal.99
Sindromul de malabsorbție apare cu predilecție în boala Crohn cu localizare pe intestinul subțire și este secundar malabsorbției sărurilor biliare, contaminării intestinului datorită stazei din stenozele intestinale și fistulelor entero-enterale. Se manifestă clinic prin malnutriție, tetanie, diaree apoasă sau steatoree.100
Manifestările extraintestinale
Cele mai frecvente manifestări cutanate sunt eritemul nodos și pioderma gangrenosum.
Eritemul nodos apare clinic sub forma unor noduli roșietici, dispuși mai ales la nivelul membrelor inferioare, cu dimensiuni de câțiva centimetrii, iar evoluția lor este în relație cu activitatea colitei ulcerative sau a bolii Crohn.101
Pioderma gangrenosum apare cu precădere în colita ulcerativă și constă din papule roșietice care se ulcerează prin necroza țesuturilor subiacente, iar leziunile sunt localizate mai ales la nivelul membrelor inferioare. Evoluția este favorabilă sub tratamentul administrat în bolile inflamatorii.101
Complicațiile oculare cele mai întâlnite sunt episclerita și uveita, iar clinic se manifestă prin senzație de corp străin, fotofobie, hipersecreție lacrimală. Evoluția lor este independentă de a bolilor inflamatorii și necesită frecvent terapie cortizonică locală sau sistemică.102
Osteoporoza, osteomalacia și osteopenia sunt secundare malabsorbției vitaminei D și Ca și apar cu predilecție în boala Crohn în care există afectarea intestinului subțire, în stenozele intesti- nale cu populare bacteriană sau secundar rezecțiilor intestinale.
Artritele din bolile inflamatorii afectează articulațiile periferice, sacroiliace, coloana vertebrală și se asociază cu alte manifestări extraintestinale de genul serozitelor, uveitei, eritemului nodos și piodermei gangrenosum. Ele pot fi acute și remit sub tratament sau pot avea o evoluție cronică.103,104
Spondilita și sacroileita apar la 1-26% dintre pacienți, se manifestă prin redoare matinală sau după odihnă prelungită, se asociază cu HLA B27 sau polimorfismul genei CARD15 (sacroileita). Diagnosticul se stabilește prin radiografii ale coloanei vertebrale și articulațiilor care arată prezența edemului, osteoporoză juxtaarticulară, periostită ușoară și colecții intraarticulare; nu sunt prezente eroziunile sau osteoliza.105,106
Manifestările pulmonare reprezintă consecința afectării de tip inflamator a căilor aeriene mici și mari, a parenchimului, seroaselor și sunt mai frecvente în boala Crohn. Ele pot fi de ase- menea secundare tratamentului cu salazopirină sau imunosupresoare. Pacienții pot acuza dispnee, dureri toracice, tuse. Diagnosticul se stabilește prin teste respiratorii funcționale, toracocenteză (se- rozite), computer tomografie sau tomografie de înaltă rezoluție, pentru leziunile parenchimului pulmonar.107
Complicațiile hepatobiliare care pot apare în evoluția bolilor inflamatorii, sunt: colangita sclerozantă primitivă, pericolangita, steatoza hepatică, hepatita autoimună, etc.
Colangita sclerozantă primitivă (CSP) constă în inflamația, fibroza și stricturi etajate la nivelul căilor biliare mari și medii și se asociază până la 60-80% cu bolile inflamatorii intestinale.108
Din punct de vedere clinic pacienții sunt asimptomatici sau acuză prurit și astenie.
Ulterior poate apare icterul sau manifestări de colangită, cu febră, frisoane, dureri în hipocondrul drept. La examenul obiectiv sunt prezente leziuni de grataj, icter, hepatomegalie.
Probele de laborator evidențiază sindrom de colestază, hiperbilirubinemie conjugată, ușoară creștere a transaminazelor hepatice, hipergamaglobulinemie, IgG crescut, pANCA pozitivi și leucocitoză în episoadele de angiocolită.109 Confirmarea diagnosticului se face prin colangiografie endoscopică retrogradă, colangiografie percutană sau prin colangiografie RMN, la care se observă stricturi și dilatări ale căilor biliare.109 Cel mai frecvent sunt afectate căile biliare intra și extra- hepatice (87%), urmate de căile biliare intrahepatice (11%) și cele extrahepatice (2%).110 Biopsia hepatică se folosește arareori, deoarece modificările nu sunt distribuite uniform în parenchimul hepatic. Examenul histopatologic este diferit în cele 4 stadii ale bolii după cum urmează:111
Stadiul 1 – infiltrat inflamator plasmocitar în spațiile porte, necroză hepatocitară, proliferarea ductelor biliare;
Stadiul 2 – se adaugă fibroză în spațiile porte și în parenchimul hepatic adiacent;
Stadiul 3 – fibroză în punți;
Stadiul 4 – ciroză.
În evoluție CSP se poate complica cu malabsorbția vitaminelor liposolubile ADEK angio- colite, litiază coledociană, colangiocarcinom, ciroză biliară secundară, anomalii metabolice osoase.
Alte complicații hepatobiliare ce pot apare în bolile inflamatorii sunt steatoza hepatică, pericolangita, hepatita cronică, litiaza biliară.
Litiaza biliară este secundară malabsorbției sărurilor biliare, care apare prin afectarea intestinului subțire sau ca urmare a rezecțiilor ileale.
Pericolangita are o prevalență de 50-80%, se manifestă prin sindrom de colestază, iar diagnosticul se stabilește prin biopsie hepatică și excluderea imagistică a CSP.112,113
Litiaza renală de tip oxalic, apare ca urmare a diareei și stetoreei, iar cea de tip uratic apare prin acidoză metabolică și deshidratare.
Trombozele, tromboembolismul pot complica evoluția bolilor inflamatorii atunci când există o stare de hipercoagulabilitate și trombocitoză.114
Tratamentul
Tratamentul bolilor inflamatorii se efectuează prin tatonare, urmând recomandări bazate pe studii și nu este întotdeauna încununat de succes, deoarece nu se cunosc în totalitate factorii etiologici și mecanismele patogenetice implicate.
În bolile inflamatorii intestinale, principalele obiective ale tratamentului sunt 115:
tratamentul puseelor active;
inducerea remisiunii clinice, endoscopice, histologice;
menținerea remisiunii și prevenirea recăderilor;
prevenirea și tratamentul complicațiilor.
Eficacitatea tratamentului este indicată de remisiunea clinică, mucosală și histologică. Remisiunea clinică se apreciază prin scorurile de activitate (Truelove-Witts și CDAI),
vindecarea mucosală se evaluează prin dispariția ulcerațiilor la examinarea endoscopică, iar remisiunea histologică se stabilește prin absența neutrofilelor, reducerea plasmocitelor și a eozinofilelor în lamina propria.116
Pentru a realiza aceste obiective se recurge la urmarea unui regim de viață și alimentar, la tratament medicamentos, endoscopic sau chirurgical.
Dieta
Trebuie să respecte principiile de cruțare termică, chimică și mecanică.
În puseele de activitate, pentru menajarea intestinului, se va recomanda excluderea laptelui și a lactatelor fermentate, a grăsimilor, fructelor și legumelor crude. Dacă există intoleranță la alimentația orală, aceasta va fi realizată pe cale nazo-gastrică, iar în formele severe se recurge la nutriția parenterală. Se asigură necesarul de proteine mai ales la pacienții cu hipoproteinemie, hipoal- buminemie, se corectează dezechilibrele hidroelectrolitice, se suplimentează aportul de vitamine.115,117
Tratamentul medicamentos
Include folosirea mai multor clase de medicamente:
aminosalicilați;
corticosteroizi;
imunosupresoare;
agenți biologici;
antibiotice.
Aminosalicilații cuprind mai multe preparate: salazopirina, mesalazina, olsalazina, balsalazina etc.
Au efect antiinflamator prin modularea producției de citochine inflamatorii, inhibă sinteza prostaglandinelor și leucotrienelor și inhibă metabolismul acidului arahidonic.115
Administrarea lor se indică în tratamentul formelor ușoare și moderate ale bolilor inflamatorii intestinale și pentru menținerea remisiunii.
Salazopirina a fost primul preparat folosit, acționează la nivelul colonului, dar are efecte secundare datorate sulfapiridinei, care apar îndeosebi la acetilatorii lenți. Ele constau în grețuri, vărsături, cefalee, reacții alergice, pneumonii, pancreatită.115
Mesalazina are mult mai puține reacții adverse și este disponibilă sub mai multe forme de prezentare: tablete, microclisme, supozitoare.115
De remarcat este faptul că aminosalicilații au eliberare diferită de-a lungul intestinului dependentă de pH, fapt care trebuie luat în considerare atunci când se alege un preparat.
Corticosteroizii au efect antiinflamator, inhibă recrutarea și proliferarea celulelor inflamatorii, inhibă metabolismul acidului arahidonic, stimulează apoptoza limfocitelor din peretele colonic.118
Sunt indicați doar în puseele de activitate, cu precădere în formele moderate sau severe ale bolilor inflamatorii, în colita fulminantă și în megacolonul toxic.115
Ei se pot administra sub formă topică (supozitoare, microclisme), orală, intravenoasă, iar alegerea depinde de severitatea și extensia inflamației.118
Efectele secundare sunt bine cunoscute, cele mai frecvente sunt reacția cushingoidă, hipertensiunea arterială, retenția hidrosalină, osteoporoza, hiperglicemia, obezitatea, insomnia.
Pentru a reduce aceste efecte secundare se recomandă ca utilizarea lor să fie limitată la perioade scurte de timp. Renunțarea la cortizon se realizează treptat prin reducerea progresivă a dozelor. Pe parcursul tratamentului se recomandă un regim alimentar hiposodat și suplimentarea cu calciu și vitamina D.118
Există forme de cortizon fără efecte sistemice, cum este Budesonidul, dar acțiunea acestuia este limitată la nivelul ileonului și colonului drept.115
Imunosupresoarele inhibă sinteza ribonucleotidelor, induc apoptoza limfocitelor și au efect imunomodulator.115
Indicațiile de administrare sunt: eliminarea cortizonului din tratament, reducerea necesarului de cortizon, formele corticorezistente sau corticodependente, menținerea remisiunii.118
Azatioprina se administrează în doză de 2-2.5 mg/kg/zi, 6 mercaptopurina în doză de 1-1,5 mg/kg/zi; eficiența apare după 3-6 luni, iar durata tratamentului este de câțiva ani.118
Reacțiile secundare care pot apare sunt supresie medulară, hepatotoxicitate, alergii, diaree, motiv pentru care administrarea acestora necesită monitorizare.
Metotrexatul are efect antiinflamator și se folosește în boala Crohn, la pacienții care nu tolerează sau au contraindicații pentru administrarea azatioprinei sau 6 MP.118
Ciclosporina se administrează în formele refractare de colită ulcerativă sau în colita fulminantă ca terapie de salvare.
Antibioticele au rol în reducerea florei bacteriene, a diseminării bacteriene și în tratarea microabceselor. Ele se indică atunci când există complicații infecțioase, în colita fulminantă și în megacolonul toxic. Cele mai folosite antibiotice sunt ciprofloxacina (1g/zi), metronidazolul 10-20 mg/kg, rifaximina și claritromicina.119
Agenții biologici utilizați în bolile inflamatorii intestinale sunt: infliximabul (Ac monoclonal hibrizi IgG 1), adalimumabul (Ac monoclonal uman recombinat IgG 1). Ei acționează prin inhibiția TNFα, un factor important în patogeneza acest boli.
Indicațiile de administrare pentru infliximab sunt:41,120
Formele moderate sau severe de boală Crohn fără răspuns la tratamentul convențional;
Formele de boală Crohn corticodependente sau corticorefractare la tratamentul cortizonic;
Formele fistulizante de boală Crohn;
Formele moderate sau severe de colită ulcerativă fără răspuns la tratamentul convențional. Agenții biologici se folosesc atât în puseele acute cât și în menținerea remisiunii.
Tratamentul de inducție cu Infliximab se face cu 3 doze în săptămânile 0, 2 și 6, iar tratamentul de menținere necesită o administrare la 8 săptămâni interval. Dozele folosite sunt de 5-10 mg/kg/administrare.
Tratamentul cu agenți anti TNF poate avea reacții adverse: alergii, șoc anafilactic, infecții, reactivarea tuberculozei, insuficiență cardiacă.
Din aceste considerente, anterior administrării lor, pacienții efectuează un bilanț clinic și paraclinic care prevede excluderea tuberculozei sau a altor infecții.
Adalimumabul este indicat în boala Crohn și colita ulcerativă care nu prezintă răspuns la Infliximab. Se administrează subcutan 160 mg săptămâna 0, 80 mg săptămâna 2 și 40 mg la 2 săptămâni pentru tratamentul de menținere.
Eficacitatea tratamentul biologic, se urmărește prin tabloul clinic, scorurile de activitate, remisiunea endoscopică și histologică.
Tratamentul bolilor inflamatorii diferă în funcție de localizarea, severitatea bolii.
Colita ulcerativă în puseu 118,121,122
În rectita și rectosigmoidita ulcerativă forma ușoară și moderată se preferă administrarea topică a derivaților de 5 ASA, sub formă de supozitoare sau microclisme, cu efecte bune asupra inducerii remisiunii clinice și asupra îmbunătățirii aspectului endoscopic și histopatologic. Supozitoarele acționează la nivel rectal și se administrează în doză de 2 g/zi, iar microclismele acționează la nivel rectosigmoidian, iar doza necesară este de 4 g/zi. În caz de intoleranță sau lipsa răspunsului la tratament în decurs de 4-6 săptămâni, se vor adăuga la tratament 5ASA pe cale orală în doză de 1,5-4 g/zi.
Intoleranța la preparatele de 5 ASA impune folosirea corticosteroizilor pe durată limitată, calea de administrare fiind cea topică sub formă de supozitoare sau microclisme.
În colita stângă și pancolită, formele ușoare și moderate, se administrează 5 ASA pe cale orală, la care se asociază 5 ASA sau corticosteroizi pe cale topică. Dacă se constată lipsa de răspuns, se adaugă cortizonul pe cale orală, fie budesonid 9 mg/zi, fie prednison 40 mg/zi.
Formele severe de colită ulcerativă necesită introducerea de la început a corticosteroizilor.
Inițial aceștia se administrează oral, dar în lipsa unui răspuns adecvat se trece la administrarea intravenoasă: metilprednisolon 60 mg/zi sau hidrocotizon 300 mg/zi.
Menținerea efectelor favorabile ale corticosteroizilor se realizează prin reducerea progresivă a dozelor într-un interval de aproximativ 8-12 săptămâni după stabilizarea pacientului.
Formele fără răspuns terapeutic la 3-7 zile de cortizon injectabil se consideră refractare și impun introducerea ciclosporinei sau infliximabului.
În complicațiile infecțioase, în megacolonul toxic, în colita acută fulminantă, se administrează antibiotice injectabil (chinolone, cefalosporine). De asemenea este obligatoriu să se renunțe la opioide, antidiareice.
Colita ulcerativă în remisiune
Pentru menținerea remisiunii se continuă tratamentul cu 5 ASA pe cale topică în formele distale de colită, sau pe cale orală în formele extinse (colită stângă, pancolită).
Doza necesară este ≥2 g/zi. În situația în care remisiunea nu poate fi menținută cu 5 ASA sau există mai mult de 2 pusee pe an, se recomandă introducerea azatioprinei sau mercaptopurinei.
Boala Crohn 118,122,123
Conform scorului CDAI, se consideră remisiune un scor sub 150 și formă activă un scor peste această valoare. Între 150-220 puseul este ușor, între 220-450 puseul este moderat, iar peste 450 puseul este sever.124
Boala Crohn în puseu
Puseul activ se tratează în directă relație cu localizarea și extensia bolii. Leziunile cavității bucale răspund de obicei la tratamentul bolii intestinale.
Afectarea gastroduodenală impune administrarea inhibitorilor de pompă de protoni sau antagoniști de receptori H2, iar în cazul lipsei de răspuns se trece la administrarea corticosteroizilor sau chiar a imunosupresoarelor de genul azatioprină.123
Ileita și colita moderată se tratează inițial cu 5 ASA 2.4-4.8 g/zi pentru o perioadă de o lună, iar dacă există lipsă de răspuns se asociază un antibiotic.
Absența răspunsului la aceste măsuri, impune introducerea cortizonului 40-60 mg/zi pentru
4 săptămâni, sau chiar administrarea imunosupresoarelor.123 În localizarea ileală sau colonică dreaptă a bolii Crohn se poate folosi budesonidul în doză de 9 mg/zi deoarece are efecte secundare sistemice reduse.
Formele severe sau refractare de boală Crohn necesită spitalizare și introducerea de la bun început a corticosteroizilor sub formă injectabilă. Lipsa de răspuns la cortizon obligă la introducerea imunosupresoarelor, Azatioprină sau 6 mercaptopurină. Metotrexatul se administrează atunci când acestea nu sunt tolerate. Eficiența imunosupresoarelor apare după 3-6 luni de tratament, iar durata terapiei este prelungită.
Agenții biologici se introduc în formele moderate sau severe care nu au răspuns la terapia convențională, dozele administrate fiind similare cu cele din colita ulcerativă.123
Tratamentul fistulelor necesită administrarea antibioticelor, a imunosupresoarelor, a agenților biologici sau tratamentul chirurgical, în funcție de complexitatea acestora.123
Boala Crohn în remisiune 118,122,123
Menținerea remisiunii se face cu 5 ASA 3-3.6 g/zi, sau cu imunosupresoare, respectiv agenți biologici.
Tratamentul chirurgical
Reprezintă adeseori ultima modalitate de tratare sau salvare a acestor pacienți.
În funcție de situația existentă, indicațiile chirurgicale sunt de urgență sau elective și sunt redate în tabelul 15.10.125-127
În colita ulcerativă procedurile chirurgicale alese diferă în funcție de forma de prezentare; astfel se poate opta pentru proctocolectomie totală cu ileostomă, proctocolectomie totală cu anastomoză ileoanală sau colectomie cu anastomoză ileo-rectală.123
În boala Crohn la care există un risc mare de recurență a bolii post chirurgical, se optează pentru rezecții intestinale limitate.
Tratamentul endoscopic
În boala Crohn stricturile tubului digestiv superior, cele ileocolonice sau cele postchi- rurgicale, cu o lungime până la 4 cm, se pot trata inițial endoscopic, fie prin dilatări cu balonaș, fie prin stentare.123
Tabelul 15.10. Indicațiile tratamentului chirurgical în bolile inflamatorii intestinale
Înainte de tratamentul endoscopic se impune excluderea naturii neoplazice a stricturilor. Dilatările cu balonaș sunt posibile în aproximativ 90% dintre cazuri, au o rată de succes de
50-85% 128 și reprezintă metoda endoscopică de elecție în tratamentul stricturilor .
Ulterior dilatărilor cu balonaș se poate reduce riscul de restenoză, prin administrarea intralezională a corticosteroizilor.129
Pentru tratamentul stricturilor se pot folosi cu aceeași eficacitate, stenturile metalice extractibile, la care există însă riscul de migrare sau stenturile biodegradabile care nu necesită scoaterea acestora.130
În colita ulcerativă tratamentul endoscopic al stenozelor are indicație doar după excluderea certă a malignității acestora. Se pot folosi stenturi acoperite, cu rezultate bune, dar cu risc mare de migrare a acestora.131.
Bibliografie
Talley NJ, Abreu MT, Achkar JP, Bernstein CN, et al. An evidence-based systematic review on medical therapies for inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2011;106 Suppl 1:S2-25; quiz S6.
Geboes K, Colombel JF, Greenstein A, Jewell DP, et al. Indeterminate colitis: a review of the concept– what's in a name? Inflamm Bowel Dis. 2008;14(6):850-7.
Ponder A, Long MD. A clinical review of recent findings in the epidemiology of inflammatory bowel disease. Clin Epidemiol. 2013;5:237-47.
Bernstein CN, Shanahan F. Disorders of a modern lifestyle: reconciling the epidemiology of inflammatory bowel diseases. Gut. 2008;57(9):1185-91.
Prideaux L, Kamm MA, De Cruz PP, Chan FK, Ng SC. Inflammatory bowel disease in Asia: a systematic review. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(8):1266-80.
Li X, Sundquist J, Hemminki K, Sundquist K. Risk of inflammatory bowel disease in first- and second-ge- neration immigrants in Sweden: a nationwide follow-up study. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(8):1784-91.
Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. The epidemiology of inflammatory bowel disease: a large, population-based study in Sweden. Gastroenterology. 1991;100(2):350-8.
Munkholm P, Langholz E, Nielsen OH, Kreiner S, Binder V. Incidence and prevalence of Crohn's disease in the county of Copenhagen, 1962-87: a sixfold increase in incidence. Scand J Gastroenterol. 1992;27(7):609-14.
Loftus EV, Jr., Silverstein MD, Sandborn WJ, Tremaine WJ, Harmsen WS, Zinsmeister AR. Ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-1993: incidence, prevalence, and survival. Gut. 2000;46(3):336-43.
Mark A Peppercorn M, Adam S Cheifetz M. Definition, epidemiology, and risk factors in inflammatory bowel disease. 2014 [updated Dec 12, 2013. ; cited 2014 10.11]; Available from: http://www.uptodate.com/contents/definition-epidemiology-and-risk-factors-in-inflammatory-bowel- disease?source=search_result&search=inflammatory+bowel+disease&selectedTitle=6%7E150.
Ahmad T, Satsangi J, McGovern D, Bunce M, Jewell DP. Review article: the genetics of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(6):731-48.
Sandler R, editor. Epidemiology of infammatory bowel disease. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994.
Roth MP, Petersen GM, McElree C, Feldman E, Rotter JI. Geographic origins of Jewish patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1989;97(4):900-4.
Tysk C, Lindberg E, Jarnerot G, Floderus-Myrhed B. Ulcerative colitis and Crohn's disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and the influence of smoking. Gut. 1988;29(7):990-6.
Thompson NP, Driscoll R, Pounder RE, Wakefield AJ. Genetics versus environment in inflammatory bowel disease: results of a British twin study. BMJ. 1996;312(7023):95-6.
Scott B Snapper M, PhD, Daniel K Podolsky M. Genetic factors in inflammatory bowel disease.[updated May 11, 2013; cited 2014 10.11]; Available from: http://www.uptodate.com/contents/genetic-factors-in- inflammatory-bowel- disease?source=search_result&search=inflammatory+bowel+disease&selectedTitle=5%7E150#H2.
Bamias G, Nyce MR, De La Rue SA, Cominelli F. New concepts in the pathophysiology of inflammatory bowel disease. Ann Intern Med. 2005;143(12):895-904.
Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 2009;361(21):2066-78.
Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature. 2011;474(7351):307-17.
Amre DK, D'Souza S, Morgan K, Seidman G, et al. Imbalances in dietary consumption of fatty acids, vegetables, and fruits are associated with risk for Crohn's disease in children. Am J Gastroenterol. 2007;102(9):2016-25.
Sakamoto N, Kono S, Wakai K, Fukuda Y, et al. Dietary risk factors for inflammatory bowel disease: a multicenter case-control study in Japan. Inflamm Bowel Dis. 2005;11(2):154-63.
Persson PG, Ahlbom A, Hellers G. Diet and inflammatory bowel disease: a case-control study. Epidemiology. 1992;3(1):47-52.
Glassman MS, Newman LJ, Berezin S, Gryboski JD. Cow's milk protein sensitivity during infancy in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 1990;85(7):838-40.
Jowett SL, Seal CJ, Pearce MS, Phillips E, et al. Influence of dietary factors on the clinical course of ulcerative colitis: a prospective cohort study. Gut. 2004;53(10):1479-84.
Higuchi LM, Khalili H, Chan AT, Richter JM, Bousvaros A, Fuchs CS. A prospective study of cigarette smoking and the risk of inflammatory bowel disease in women. Am J Gastroenterol. 2012;107(9):1399- 406.
Mahid SS, Minor KS, Soto RE, Hornung CA, Galandiuk S. Smoking and inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2006;81(11):1462-71.
Calkins BM. A meta-analysis of the role of smoking in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 1989;34(12):1841-54.
Boyko EJ, Koepsell TD, Perera DR, Inui TS. Risk of ulcerative colitis among former and current cigarette smokers. N Engl J Med. 1987;316(12):707-10.
Sandborn WJ, Tremaine WJ, Offord KP, Lawson GM, et al. Transdermal nicotine for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1997;126(5):364-71.
Guslandi M, Tittobello A. Outcome of ulcerative colitis after treatment with transdermal nicotine. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998;10(6):513-5.
Zijlstra FJ, Srivastava ED, Rhodes M, van Dijk AP, et al. Effect of nicotine on rectal mucus and mucosal eicosanoids. Gut. 1994;35(2):247-51.
Srivastava ED, Russell MA, Feyerabend C, Rhodes J. Effect of ulcerative colitis and smoking on rectal blood flow. Gut. 1990;31(9):1021-4.
Ohkusa T, Nomura T, Sato N. The role of bacterial infection in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Intern Med. 2004;43(7):534-9.
Niess JH. Role of mucosal dendritic cells in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2008;14(33):5138-48.
Shim JO. Gut microbiota in inflammatory bowel disease. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2013;16(1):17-21.
Stenson WF, Hanauer SB, Cohen RD. Inflammatory bowel disease. In: Yamada T, editor. Textbook Of Gastroenterology. 5 ed. Chichester, UK: John Wiley & Sons; 2009. p. 1386-462.
Scott B Snapper M, PhD, Daniel K Podolsky M. Immune and microbial mechanisms in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. 2014 [updated Jul 31, 2013; cited 2014 10.11]; Available from: http://www.uptodate.com/contents/immune-and-microbial-mechanisms-in-the-pathogenesis-of- inflammatory-bowel-disease?source=search_result&search=inflammatory+bowel+disease+ pathogenesis&selectedTitle= 1%7E150.
Martins NB, Peppercorn MA. Inflammatory bowel disease. Am J Manag Care. 2004;10(8):544-52.
Sands BE. From symptom to diagnosis: clinical distinctions among various forms of intestinal inflammation. Gastroenterology. 2004;126(6):1518-32.
Mark A Peppercorn M, Sunanda V Kane M, MSPH, FACG. Clinical manifestations, diagnosis, and prognosis of ulcerative colitis in adults. 2014 [updated Apr 22, 2014; cited 2014 06.11]; Available from: http://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-prognosis-of-ulcerative- colitis-in-adults?source=search_result&search=inflammatory+bowel+disease&selectedTitle=1%7E150.
Yousif I A-Rahim M, PhD, Richard J Farrell M. Anti-tumor necrosis factor therapy in ulcerative colitis.
Farmer RG, Easley KA, Rankin GB. Clinical patterns, natural history, and progression of ulcerative colitis. A long-term follow-up of 1116 patients. Dig Dis Sci. 1993;38(6):1137-46.
Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, Nielsen OH, Binder V. Changes in extent of ulcerative colitis: a study on the course and prognostic factors. Scand J Gastroenterol. 1996;31(3):260-6.
Moum B, Ekbom A, Vatn MH, Elgjo K. Change in the extent of colonoscopic and histological involvement in ulcerative colitis over time. Am J Gastroenterol. 1999;94(6):1564-9.
Rao SS, Holdsworth CD, Read NW. Symptoms and stool patterns in patients with ulcerative colitis. Gut. 1988;29(3):342-5.
Swan NC, Geoghegan JG, O'Donoghue DP, Hyland JM, Sheahan K. Fulminant colitis in inflammatory bowel disease: detailed pathologic and clinical analysis. Dis Colon Rectum. 1998;41(12):1511-5.
Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. Br Med J. 1955;2(4947):1041-8.
Mark A Peppercorn M, Sunanda V Kane M, MSPH, FACG. Clinical manifestations, diagnosis and prognosis of Crohn disease in adults 2014 [updated Apr 21, 2014; cited 2014 06.11]; Available from: http://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-prognosis-of-crohn-disease-in- adults?source=search_result&search=crohns&selectedTitle=2%7E150.
Wagtmans MJ, Verspaget HW, Lamers CB, van Hogezand RA. Clinical aspects of Crohn's disease of the upper gastrointestinal tract: a comparison with distal Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 1997;92(9):1467-71.
van Hogezand RA, Witte AM, Veenendaal RA, Wagtmans MJ, Lamers CB. Proximal Crohn's disease: review of the clinicopathologic features and therapy. Inflamm Bowel Dis. 2001;7(4):328-37.
Higuero T, Merle C, Thiefin G, Coussinet S, et al. Jejunoileal Crohn's disease: a case-control study. Gastroenterol Clin Biol. 2004;28(2):160-6.
Poggioli G, Stocchi L, Laureti S, Selleri S, et al. Duodenal involvement of Crohn's disease: three different clinicopathologic patterns. Dis Colon Rectum. 1997;40(2):179-83.
Guindi M, Riddell RH. Indeterminate colitis. J Clin Pathol. 2004;57(12):1233-44.
Sandborn WJ, Fazio VW, Feagan BG, Hanauer SB. AGA technical review on perianal Crohn's disease. Gastroenterology. 2003;125(5):1508-30.
Best WR, Becktel JM, Singleton JW, Kern F, Jr. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology. 1976;70(3):439-44.
Sostegni R, Daperno M, Scaglione N, Lavagna A, Rocca R, Pera A. Review article: Crohn's disease: monitoring disease activity. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17 Suppl 2:11-7.
Hagiu C. Bolile inflamatorii intestinale. Diagnostic si tratament. Cluj Napoca: Risoprint; 2011. p. 183.
Sipponen T. Diagnostics and prognostics of inflammatory bowel disease with fecal neutrophil-derived biomarkers calprotectin and lactoferrin. Dig Dis. 2013;31(3-4):336-44.
Dotan I. Serologic markers in inflammatory bowel disease: tools for better diagnosis and disease stratification. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2007;1(2):265-74.
Murphy SJ, Kornbluth A. Serologic and genetic markers do not aid in the determination of the clinical course and severity of patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2008;14(1):129- 31; discussion 32-3.
Michael A Roy M. Endoscopic diagnosis of inflammatory bowel disease. 2014 [updated Mar 28, 2014. ; cited 2014 12.11]; Available from: http://www.uptodate.com/contents/endoscopic-diagnosis-of- inflammatory-bowel-disease?source=search_result&search=inflammatory+bowel+disease+ endoscopy&selectedTitle=1%7E150.
Cheon JH, Kim WH. Recent advances of endoscopy in inflammatory bowel diseases. Gut Liver. 2007;1(2):118-25.
Kiesslich R, Fritsch J, Holtmann M, Koehler HH, et al. Methylene blue-aided chromoendoscopy for the detection of intraepithelial neoplasia and colon cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2003;124(4):880-8.
Dekker E, van den Broek FJ, Reitsma JB, Hardwick JC, et al. Narrow-band imaging compared with conventional colonoscopy for the detection of dysplasia in patients with longstanding ulcerative colitis. Endoscopy. 2007;39(3):216-21.
Swain P. Wireless capsule endoscopy and Crohn's disease. Gut. 2005;54(3):323-6.
Liao Z, Gao R, Xu C, Li ZS. Indications and detection, completion, and retention rates of small-bowel capsule endoscopy: a systematic review. Gastrointest Endosc. 2010;71(2):280-6.
Panes J, Bouhnik Y, Reinisch W, Stoker J, et al. Imaging techniques for assessment of inflammatory bowel disease: joint ECCO and ESGAR evidence-based consensus guidelines. J Crohns Colitis. 2013;7(7):556-85.
Sailer J, Peloschek P, Schober E, Schima W, et al. Diagnostic value of CT enteroclysis compared with conventional enteroclysis in patients with Crohn's disease. AJR Am J Roentgenol. 2005;185(6):1575-81.
Lin MF, Narra V. Developing role of magnetic resonance imaging in Crohn's disease. Curr Opin Gastroenterol. 2008;24(2):135-40.
Siddiki HA, Fidler JL, Fletcher JG, Burton SS, et al. Prospective comparison of state-of-the-art MR enterography and CT enterography in small-bowel Crohn's disease. AJR Am J Roentgenol. 2009;193(1):113-21.
Mensah Y, Dakubo J, Asiamah S, Naaeder S. Outcome of barium enema in patients with colorectal symptoms. Ghana Med J. 2008;42(3):113-6.
Kuijpers HC, Schulpen T. Fistulography for fistula-in-ano. Is it useful? Dis Colon Rectum. 1985;28(2):103-4.
Badea R, Ciobanu L, Gomotirceanu A, Hagiu C, Socaciu M. Contrast ultrasonography of the digestive tract lumen. Review of the literature and personal experience. Med Ultrason. 2010;12(1):52-61.
Badea R, Ciobanu L, Gomotirceanu A, Hagiu C, Socaciu M. Contrast ultrasonography–a necessary procedure for a better characterization of digestive tract pathology. Med Ultrason. 2010;12(1):73-80.
Hagiu C, Badea R. Applicability of abdominal ultrasonography in inflammatory bowel diseases. J Gastrointestin Liver Dis. 2007;16(2):205-9.
Migaleddu V, Scanu AM, Quaia E, Rocca PC, et al. Contrast-enhanced ultrasonographic evaluation of inflammatory activity in Crohn's disease. Gastroenterology. 2009;137(1):43-52.
Nylund K, Hausken T, Gilja OH. Ultrasound and inflammatory bowel disease. Ultrasound Q. 2010;26(1):3-15.
Hagiu C, Badea R, Serban A, Petrar S, Andreica V. Rapid recovery of a rectovaginal fistula with infliximab in a patient with Crohn's disease. J Gastrointestin Liver Dis. 2010;19(3):329-32.
Magro F, Langner C, Driessen A, Ensari A, et al. European consensus on the histopathology of inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2013;7(10):827-51.
Danese S, Fiocchi C. Ulcerative colitis. N Engl J Med. 2011;365(18):1713-25.
Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med. 1987;317(26):1625-9.
Travis SP, Schnell D, Krzeski P, Abreu MT, et al. Developing an instrument to assess the endoscopic severity of ulcerative colitis: the Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS). Gut. 2012;61(4):535-42.
Lomer MC, Parkes GC, Sanderson JD. Review article: lactose intolerance in clinical practice–myths and realities. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(2):93-103.
Pulimood AB, Amarapurkar DN, Ghoshal U, Phillip M, et al. Differentiation of Crohn's disease from intestinal tuberculosis in India in 2010. World J Gastroenterol. 2011;17(4):433-43.
Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S, Colombel JF. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut. 2006;55(6):749-753.
Gan SI, Beck PL. A new look at toxic megacolon: an update and review of incidence, etiology, pathogenesis, and management. Am J Gastroenterol. 2003;98(11):2363-71.
Leal RF, Ward M, Ayrizono Mde L, de Paiva NM, et al. Free peritoneal perforation in a patient with Crohn's disease – Report of a case. Int J Surg Case Rep. 2013;4(3):322-4.
Lenze F, Wessling J, Bremer J, Ullerich H, et al. Detection and differentiation of inflammatory versus fibromatous Crohn's disease strictures: prospective comparison of 18F-FDG-PET/CT, MR-enteroclysis, and transabdominal ultrasound versus endoscopic/histologic evaluation. Inflamm Bowel Dis. 2012;18(12):2252-60.
Itzkowitz SH. Inflammatory bowel disease and cancer. Gastroenterol Clin North Am. 1997;26(1):129-39.
Ullman TA, Loftus EV, Jr., Kakar S, Burgart LJ, Sandborn WJ, Tremaine WJ. The fate of low grade dysplasia in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2002;97(4):922-7.
Jess T, Loftus EV, Jr., Velayos FS, Harmsen WS, et al. Incidence and prognosis of colorectal dysplasia in inflammatory bowel disease: a population-based study from Olmsted County, Minnesota. Inflamm Bowel Dis. 2006;12(8):669-76.
Choi PM, Zelig MP. Similarity of colorectal cancer in Crohn's disease and ulcerative colitis: implications for carcinogenesis and prevention. Gut. 1994;35(7):950-4.
Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, Kamm MA, Williams CB, Forbes A. Most dysplasia in ulcerative colitis is visible at colonoscopy. Gastrointest Endosc. 2004;60(3):334-9.
Rutter MD, Saunders BP, Schofield G, Forbes A, Price AB, Talbot IC. Pancolonic indigo carmine dye spraying for the detection of dysplasia in ulcerative colitis. Gut. 2004;53(2):256-60.
Greenwald BD, Harpaz N, Yin J, Huang Y, et al. Loss of heterozygosity affecting the p53, Rb, and mcc/apc tumor suppressor gene loci in dysplastic and cancerous ulcerative colitis. Cancer Res. 1992;52(3):741-5.
Farraye FA, Odze RD, Eaden J, Itzkowitz SH. AGA technical review on the diagnosis and management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2010;138(2):746-74, 74 e1-4; quiz e12-3.
Farraye FA, Odze RD, Eaden J, Itzkowitz SH, et al. AGA medical position statement on the diagnosis and management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2010;138(2):738-45.
Schwartz DA, Loftus EV, Jr., Tremaine WJ, Panaccione R, et al. The natural history of fistulizing Crohn's disease in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology. 2002;122(4):875-880.
Ky A, Sohn N, Weinstein MA, Korelitz BI. Carcinoma arising in anorectal fistulas of Crohn's disease. Dis Colon Rectum. 1998;41(8):992-6.
Kunstar E, Hegyi P, Rakonczay Z, Jr., Farkas K, et al. Is Bile Acid Malabsorption Really a Common Feature of Crohn's Disease or is It Simply a Consequence of Ileal Resection? Front Physiol. 2011;2:28.
Lebwohl M, Lebwohl O. Cutaneous manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 1998;4(2):142-8.
Mintz R, Feller ER, Bahr RL, Shah SA. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2004;10(2):135-9.
Scarpa R, del Puente A, D'Arienzo A, di Girolamo C, et al. The arthritis of ulcerative colitis: clinical and genetic aspects. J Rheumatol. 1992;19(3):373-7.
Leirisalo-Repo M, Turunen U, Stenman S, Helenius P, Seppala K. High frequency of silent inflammatory bowel disease in spondylarthropathy. Arthritis Rheum. 1994;37(1):23-31.
de Vlam K, Mielants H, Cuvelier C, De Keyser F, Veys EM, De Vos M. Spondyloarthropathy is underestimated in inflammatory bowel disease: prevalence and HLA association. J Rheumatol. 2000;27(12):2860-5.
Atzeni F, Defendenti C, Ditto MC, Batticciotto A, et al. Rheumatic manifestations in inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev. 2014;13(1):20-3.
Basseri B, Enayati P, Marchevsky A, Papadakis KA. Pulmonary manifestations of inflammatory bowel disease: case presentations and review. J Crohns Colitis. 2010;4(4):390-7.
Eaton JE, Talwalkar JA, Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Pathogenesis of primary sclerosing cholangitis and advances in diagnosis and management. Gastroenterology. 2013;145(3):521-36.
Chapman R, Fevery J, Kalloo A, Nagorney DM, et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2010;51(2):660-78.
Lee YM, Kaplan MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med. 1995;332(14):924-33.
Ludwig J, Barham SS, LaRusso NF, Elveback LR, Wiesner RH, McCall JT. Morphologic features of chronic hepatitis associated with primary sclerosing cholangitis and chronic ulcerative colitis. Hepatology. 1981;1(6):632-40.
Mistilis SP. Pericholangitis and Ulcerative Colitis. I. Pathology, Etiology, and Pathogenesis. Ann Intern Med. 1965;63:1-16.
Mistilis SP, Skyring AP, Goulston SJ. Pericholangitis and Ulcerative Colitis. Ii. Clinical Aspects. Ann Intern Med. 1965;63:17-26.
Kappelman MD, Horvath-Puho E, Sandler RS, Rubin DT, et al. Thromboembolic risk among Danish children and adults with inflammatory bowel diseases: a population-based nationwide study. Gut. 2011;60(7):937-43.
Richard J Farrell MAP, MD. Overview of the medical management of mild to moderate Crohn disease in adults. 2014 [updated Apr 23, 2013.
References; cited 2014 12.11]; Available from: http://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-medical- management-of-mild-to-moderate-crohn-disease-in- adults?source=search_result&search=inflammatory+bowel+disease+treatment&selectedTitle=1%7E150
Bryant RV, Jairath V, Curry N, Travis SP. Thrombosis in inflammatory bowel disease: are we tailoring prophylaxis to those most at risk? J Crohns Colitis. 2014;8(2):166-71.
Inflammatory bowel disease:a global perspective. 2009; Available from: http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/21_inflammatory_bowel_dis ease.pdf.
Carter MJ, Lobo AJ, Travis SP. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut. 2004;53 Suppl 5:V1-16.
R Balfour Sartor M. Antibiotics for treatment of inflammatory bowel diseases
Richard P MacDermott M, Gary R Lichtenstein M. Infliximab in Crohn disease.
Richard P MacDermott M. Management of mild to moderate ulcerative colitis. 2014 [updated Jul 22, 2014; cited 2014 12.11]; Available from: http://www.uptodate.com/contents/management-of-severe- ulcerative-colitis.
Mowat C, Cole A, Windsor A, Ahmad T, et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut. 2011;60(5):571-607.
Richard J Farrell M, Mark A Peppercorn M. Overview of the medical management of mild to moderate Crohn disease in adults
2013 [updated Aug 14, 2013; cited 2014 10.10]; Available from: http://www.uptodate.com/contents/an- overview-of-the-innate-immune- system?source=search_result&search=immune+system&selectedTitle=1~150.
Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ, Gastroenterology AC. Management of Crohn's Disease in Adults. American Journal of Gastroenterology. 2009;104(2):465-83.
Nandivada P, Poylin V, Nagle D. Advances in the surgical management of inflammatory bowel disease. Curr Opin Gastroenterol. 2012;28(1):47-51.
Jacques Heppell M, FRCSC, FASCRS. Surgical management of ulcerative colitis. 2014 [updated Jul 23, 2014; cited 2014 12.11]; Available from: http://www.uptodate.com/contents/surgical-management- of-ulcerative-colitis.
Jacques Heppell M, FRCSC, FASCRS. Operative management of Crohn disease of the small bowel and colon. 2014 [updated Feb 19, 2014; cited 2014 12.11]; Available from: http://www.uptodate.com/contents/operative-management-of-crohn-disease-of-the-small-bowel-and- colon?source=search_result&search=surgical+management+of+crohn&selectedTitle=1~150.
Lorenzo-Zuniga V, Garcia-Planella E, Moreno De Vega V, Domenech E, Boix J. [Endoscopic management of luminal stenosis in inflammatory bowel disease]. Gastroenterol Hepatol. 2012;35(6):404-10.
Di Nardo G, Oliva S, Passariello M, Pallotta N, et al. Intralesional steroid injection after endoscopic balloon dilation in pediatric Crohn's disease with stricture: a prospective, randomized, double-blind, controlled trial. Gastrointest Endosc. 2010;72(6):1201-8.
Rodrigues C, Oliveira A, Santos L, Pires E, Deus J. Biodegradable stent for the treatment of a colonic stricture in Crohn's disease. World J Gastrointest Endosc. 2013;5(5):265-9.
Vanbiervliet G, Bichard P, Demarquay JF, Ben-Soussan E, et al. Fully covered self-expanding metal stents for benign colonic strictures. Endoscopy. 2013;45(1):35-41.
16. CIROZA HEPATICĂ
Tudorel Ciurea, Sergiu Cazacu, Dan Ionuț Gheonea
Ciroza hepatică reprezintă stadiul final de evoluție progresivă a bolilor hepatice cronice care se definește morfopatologic ca un proces hepatic difuz caracterizat prin asocierea unei fibroze extensive cu transformarea nodulară a parenchimului hepatic, care dezorganizează arhitectura organului, cu diminuarea numărului hepatocitelor funcționale.1,2 Se pot asocia infiltratul inflamator și necroza hepatocitară.
Fibroza hepatică reprezintă o componentă constantă a cirozei, dar nu este sinonimă cu a- ceasta putând fi prezentă în absența transformării nodulare a parenchimului hepatic: insuficiența cardiacă dreaptă (fibroza zonei 3), obstrucția căilor biliare și fibroza hepatică congenitală (fibroza zonei 1).
Nodulii de regenerare sunt insule de hepatocite care și-au pierdut conexiunile vasculare și biliare normale și dezorganizează mai mult sau mai puțin profund arhitectura lobulară normală a ficatului. Prezența nodulilor fără fibroză, caracteristică hiperplaziei nodulare regenerative, nu constituie o ciroză.1
Consecințele fiziopatologice sunt reprezentate în principal de insuficiența hepatocelulară și sindromul de hipertensiune portală.
Date epidemiologice
Ciroza hepatică este o afecțiune cu răspândire mondială, afectează toate rasele, grupele de vârstă și ambele sexe. Există diferențe geografice privind principalii factori etiologici: consumul de băuturi alcoolice și frecvența hepatitelor virale.
Ciroza hepatică a reprezentat în ultimele decenii a noua cauză de deces în lume și a cincea cauză pentru grupa de vârstă cuprinsă între 45 și 65 de ani.1 De asemenea s-a remarcat o reducere a mortalității prin ciroză ca rezultat al profilaxiei cirozei alcoolice și virale în statele occidentale și al îmbunătățirii strategiei terapeutice. Datele disponibile ale OMS pentru 2008 arată o cifră a mortalității globale de 848.000 decese prin ciroză, ceea ce o situează pe locul 13.3
Etiopatogenia cirozei hepatice
Există un mare număr de factori etiopatogenici posibili (tabelul 16.1). Cele mai frecvente cauze sunt reprezentate de consumul cronic de alcool și de hepatitele cronice cu virus B, C, D.
Alcoolul reprezintă cea mai frecventă cauză de ciroză hepatică în majoritatea statelor dezvoltate (50-70% în Europa).1 Apariția leziunilor hepatice caracteristice cirozei la consumatorii cronici de băuturi alcoolice depinde de mai mulți factori: cantitatea, durata și ritmicitatea consumului de alcool, sexul, factorii genetici și nutriționali. La bărbații cu ciroză hepatică consumul mediu de alcool este de 160 g/zi timp de 8 ani, dar riscul cirogen apare la cantități zilnice de peste 30 g/zi la bărbați (risc relativ 2,4), la femei cantitatea necesară fiind chiar mai mică.4
Implicarea unor factori adiționali în apariția cirozei la alcoolici este evidentă din moment ce numai 20-30% din alcoolici dezvoltă ciroză hepatică.2 Rata eliminării alcoolului, aflată parțial sub control genetic, este invers proporțională cu riscul cirogen. Au fost descrise genotipuri asociate cu o rată mai redusă de metabolizare a alcoolului, dar asocierea este destul de slabă. Concentrația de alcool în sânge este mai mare la femei în condițiile consumului unei cantități similare, probabil datorită volumului de distribuție mai redus și cantității mai reduse de alcool-dehidrogenază gastrică.
Rolul factorului nutrițional în generarea leziunilor cirotice la alcoolici nu este în totalitate precizat. Malnutriția protein-calorică la alcoolici este dependentă și de mediul socio-economic de proveniență și contribuie la agravarea leziunilor hepatice. Alcoolul determină depleția hepatică de aminoacizi și enzime și crește necesarul zilnic hepatic de colină și acid folic.
Tabelul 16.1. Factori etiopatogenici frecvenți ai cirozei hepatice (modificat după1 )
Virusurile hepatitice constituie încă prima cauză de ciroză hepatică în unele zone geografice din Asia și Africa. Virusurile implicate în etiopatogenie sunt virusul hepatitic B, asociat uneori cu virusul D, precum și virusul hepatitic C, a cărui frecvență este în creștere. Consumul de alcool zilnic și imunosupresia accelerează evoluția spre ciroză, deși studii recente sugerează mai degrabă un efect aditiv și nu multiplicator al alcoolului asupra virusurilor hepatitice.5
Steatohepatita non-alcoolică constituie probabil una din cauzele importante de ciroză hepa- tică, deși rolul exact este dificil de evaluat. Aproximativ 20-25% din cirozele definite inițial ca și criptogenice sunt determinate de steatohepatita metabolică1. Prevalența în SUA pe studii bioptice este estimată între 3% și 5%6. Factorii de risc implicați sunt indicele de masă corporală peste 28, ALT peste dublul valorii normale, raportul AST/ALT peste 1, dislipidemia, insulino-rezistența și diabetul, hipertensiunea arterială.5
Alte toxice și medicamente sunt rar implicate în etiopatogenia cirozei hepatice. În literatura de specialitate sunt citate metotrexatul, methyldopa, amiodarona, inhibitorii de mono-amino- oxidază, isoniazida, propylthyouracil, perhexilina maleat, tetraclorura de carbon, tricloretilen, cloru- ra de vinil etc.1 De obicei întreruperea expunerii determină oprirea evoluției leziunilor hepatice.
Cauzele autoimune includ ciroza biliară primitivă și hepatita autoimună. Ciroza biliară primitivă este o afecțiune autoimună caracterizată prin distrugerea progresivă a căilor biliare mici și evoluție spre ciroză, aceasta apărând în stadiul final al bolii. Hepatitele autoimune pot determina ciroză doar în situația nedepistării sau eșecului terapeutic.
Cauzele metabolice de ciroză includ în principal hemocromatoza și boala Wilson.
Cirozele criptogene sunt formele la care nu a putut fi evidențiat nici un factor etiologic. Frecvența lor a scăzut odată cu dezvoltarea metodelor serologice de diagnostic pentru virusul C, testarea pentru hepatite autoimune și recunoașterea rolului steatohepatitelor non-alcoolice.
Patogeneză
Elementul primordial în apariția cirozei este reprezentat de dezvoltarea fibrozei hepatice difuze.5 În ciroza postnecrotică stimulii majori ai fibrogenezei sunt necroza hepatocitară și inflamația. Fibroza se poate dezvolta sub formă de punți porto-portale consecutive necrozei piecemeal în zona 1, punți centro-portale consecutive necrozei confluente în zona 3, sau izolată în caz de necroză focală2. Necroza masivă și colapsul stromal sunt urmate de dezvoltarea de benzi groase de fibroză. Continuarea necro- zelor determină apariția nodulilor de regenerare, de regulă mari și neuniformi.5
Un alt moment important este reprezentat de depunerea fibrilelor de colagen în spațiul Disse, situat între pereții discontinui ai sinusoidelor hepatice și cordoanele celulare hepatice, cu rol major în schimburile nutritive și funcționale ale hepatocitului5. Depunerea de colagen în spațiul Disse este urmată de formarea de membrane bazale la nivelul sinusoidelor (“capilarizarea sinusoidelor”) cu alterarea schimburilor sânge-hepatocite, favorizarea necrozelor celulare și hipertensiune portală.
Apariția nodulilor de regenerare este un mecanism compensator pentru înlocuirea hepatocitelor distruse sau nefuncționale. Sinusoidele persistă la periferia nodulului, dar centrul acestuia este slab vascularizat conducând la insuficiența nutritivă și funcțională centronodulară.
Generarea fibrozei hepatice se bazează pe sinteza excesivă de fibre de colagen. În ficatul normal sinteza matricei extracelulare este realizată de către hepatocite, celule endoteliale și celule care stochează lipide. Fibroza patologică se caracterizează prin creșterea numărului celulelor produ- cătoare de colagen, creșterea sintezei de colagen per celulă și modificarea conținutului matricei extracelulare care conține mai mult colagen de tip I matur, laminină, fibronectină, glicoproteine.
Un rol cheie în activarea și perpetuarea fibrozei revine celulelor stelate sau celulelor Ito.5 Creșterea producției de colagen se realizează atât prin fibroblaștii din jurul zonelor de necroză și proliferare ductulară (responsabili de fibroza septală), cât și prin celulele Ito, care prin stocare lipi- dică își modifică expresia fenotipică, transformându-se în miofibroblaști responsabili de colagenizarea spațiului Disse.
Mecanismul prin care stimulii inițiatori ai fibrozei acționează asupra celulelor fibrogenera- toare este realizat prin intermediul citokinelor. Acestea sunt substanțe cu roluri multiple în regenerarea și diferențierea celulară și în comunicarea intercelulară. Există citokine care stimulează regenerarea hepatocitelor (epidermal growth factor = EGF, transforming growth factor- = TGF-
, hepatocyte growth factor = HGF) și citokine care inhibă regenerarea hepatocitară, stimulând în schimb fibrogeneza (TGF-1, heparin-binding growth factor = HBGF). Este posibil ca o modificare în echilibrul acestor citokine să genereze fibroza extinsă și regenerarea nodulară.
Apariția și progresia fibrozei este condiționată de echilibrul între matrix metaloproteinaze (MMP), cu efect antifibrotic și resorbtiv asupra colagenului, și inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor (TIMP). În ciroza hepatică activitatea matrix metaloproteinazelor este redusă, iar inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor au activitate crescută.
Reversibilitatea fibrozei hepatice constituie un subiect mult disputat în literatura de specialitate. Fibroza precoce este reversibilă, fapt demonstrat de studiile terapeutice care utilizează tratamente antivirale pentru hepatita B sau C sau de studiile la pacienții cu boală hepatică alcoolică, care au evidențiat regresia fibrozei ca rezultat al dispariției expunerii la agentul etiologic. Catabolizarea fibrelor colagene este posibilă dacă acestea sunt recente („colagen senzitiv”), dacă
cantitatea totală de colagen nu este mare sau dacă există o creștere a matrix metaloproteinazelor a- sociată eventual cu reducerea inhibitorilor de metaloproteinaze.5,7 Regenerarea nodulară este însă un fenomen ireversibil, ca și fibroza avansată (ciroza constituită este ireversibilă).
Anatomie patologică
Macroscopic ficatul cirotic este dur, cu marginea inferioară ascuțită și contur neregulat. Există forme de ciroză hepatică cu ficat mare (hipertrofice) și forme cu ficat subdimensionat (atrofice). Au fost descrise forme macronodulare (majoritatea nodulilor peste 3 mm), micronodulare (mai frecvent alcoolice) și mixte.1,8 Formele micronodulare pot evolua în timp către forma macronodulară.8 Ficatul are culoare galben-aurie (componentă steatozică), brun-verzuie (exces de bilirubină) sau roșcată,9 aspectul suprafeței fiind caracteristic nodular.
Microscopic ciroza hepatică prezintă, indiferent de etiologie, patru elemente caracteristice: dezorganizarea arhitecturii lobulare și vasculare, fibroza, regenerarea nodulară și necrozele hepa- tocitare.1 În anumite stadii precizarea cauzei cirozei devine imposibilă histopatologic.
fibroza hepatică poate fi sub formă de punți porto-portale și porto-centrolobulare (bridging fibrosis) în ciroza postnecrotică, care fragmentează parenchimul în pseudolobuli cu funcționalitate redusă. În forma alcoolică și obstrucțiile venoase fibroza debutează la nivelul zonei 3 perivenulare, iar în hemocromatoză, hepatită cronică, ciroză biliară fibroza debutează la nivelul spațiilor porte. Există forme cu septuri complete sau incomplete.
regenerarea nodulară este o caracteristică esențială a cirozei hepatice. Nodulii au originea în pseudolobulii formați prin fragmentarea parenchimului sau lobulii hepatici intacți, sunt lipsiți de regulă de venă centrolobulară și nu prezintă sinusoide centrale; vascularizația este arterială, deci în principal nutritivă și este distorsionată prin fibroză și compresiune, contribuind la hipertensiunea portală și perturbarea funcționării eficiente a hepatocitelor.
necroza hepatocitară, uneori minimă, este determinată de acțiunea factorilor etiologici, dar și de ischemie prin alterarea microcirculației. Prezența necrozei se asociază cu caracterul de ciroză hepatică activă, în care distrucția hepatocitară continuă, reducând progresiv rezervele funcționale.
alterarea arhitecturii hepatice este o consecință a modificărilor anterioare. Lobulii hepatici sunt fragmentați sau distorsionați; se pierd raporturile esențiale între hepatocite și vasele portale și hepatice. Există și stadii incomplete ale distorsiunii arhitecturii hepatice, cu cruțarea unor sectoare, cum se întâmplă în ciroza biliară (zona centrolobulară este mult timp intactă) sau în ciroza cardiacă (spațiul port este mult timp normal).
Leziunile asociate cirozei includ inflamația (ciroză activă), steatoza și modificările ductelor bili- are. Prezența hialinului extracelular și intracelular sub forma corpilor Mallory este sugestivă pentru etio- logia alcoolică. Depozitele de Fe intrahepatocitar sunt caracteristice hemocromatozei, dar se pot întâlni și în ciroza alcoolică. Diminuarea severă a numărului ductelor biliare sugerează ciroza biliară primitivă.
Fiziopatologie
Consecințele instalării cirozei hepatice sunt reprezentate de apariția insuficienței hepato- celulare sau decompensării metabolice, a hipertensiunii portale și alterărilor hemodinamicii.5
Insuficiența hepatocelulară se datorează unei componente cantitative, și anume reducerea numărului și funcției hepatocitelor, și uneia calitative reprezentată de alterarea schimburilor funcționale sânge-hepatocit prin capilarizarea sinusoidelor, distorsionarea vasculară datorată fibrozei și funcționalitatea redusă a nodulilor de regenerare.
Ficatul este principalul organ implicat în metabolismele intermediare. Perturbarea func-
ționalității sale se va exprima la nivelul metabolismelor protidic, glucidic, lipidic și hidromineral.
Perturbarea metabolismului proteic se manifestă prin scăderea sintezei de albumină, de factori ai coagulării (complexul protrombinic), tulburări în ureogeneză cu creșterea amoniemiei, tulburări în metabolismul și circulația acizilor biliari, precum și perturbări în degradarea unor hor- moni și în metabolismul unor aminoacizi, cu creșterea concentrației tirozinei, fenilalaninei și metioninei.
Alterarea metabolismului glucidic se exprimă prin tulburarea metabolismului glucozei, cu apariția diabetului hepatogen și perturbări în metabolismul galactozei. Colesterolul seric scade prin insuficiență hepatică și poate fi crescut în ciroza biliară primitivă prin colestază. Trigliceridele pot crește în cirozele alcoolice și sindromul Zieve.
Hipertensiunea portală din ciroză se produce prin asocierea mai multor mecanisme. Compo- nenta mecanică este reprezentată de distorsiunea vasculară prin capilarizarea și stenozarea sinusoi- delor, fibroza pericentrovenulară și compresiunea venei centrolobulare prin benzi de fibroză și ma- cronoduli. Componenta dinamică vasculară este reprezentată de contracția celulelor musculare netede din pereții vasculari, a celulelor stelate activate și miofibroblaștilor, precum și de perturbarea echilibrului la nivelul circulației intrahepatice între substanțele vasodilatatoare (NO) și vasoconstrictoare (endotelina, angiotensina, leucotriene, vasopresina), cu predominanța vasoconstricției intrahepatice. Consecința este staza prelungită mezenterică (cu creșterea presiunii hidrostatice și favorizarea ascitei) și splenică (splenomegalie congestivă) și deschiderea unor anastomoze porto-sistemice către venele cave. Apar astfel varicele esofagiene și gastrice (care drenează sângele prin venele gastrice și esofagiene în vena azygos), circulația colaterală pe flancurile abdomenului, hemoroizii (drenează prin venele hemoroidale inferioare în vena cavă inferioară) și colaterale peritoneale și retroperitoneale (ce pot determina hemoperitoneu sau hematom retroperitoneal).
Tulburările hemodinamice se caracterizează prin vasodilatație generalizată, inclusiv la nivel splanhnic precum și prin status circulator hiperdinamic cu creșterea debitului cardiac. Vasodilatația generalizată conduce la hipotensiune arterială. Rinichiul, spre deosebire de celelalte teritorii vasculare, prezintă vasoconstricție care poate genera sindrom hepatorenal.
Apariția ascitei în ciroza hepatică implică mecanisme complexe. Hipertensiunea portală este elementul inițiator; aceasta determină sechestrarea unui volum din ce în ce mai mare de sânge în circulația splanhnică venoasă, fapt ce crește presiunea hidrostatică la nivelul sinusoidelor hepatice și capilarelor intestinale și favorizează astfel transvazarea fluidului în peritoneu prin mecanism Frank- Starling, la care contribuie și reducerea presiunii oncotice prin hipoalbuminemie. Transvazarea pro- teinelor este posibilă numai la nivelul sinusoidelor hepatice, în timp ce fluidul transvazat la nivelul capilarelor intestinale este sărac proteic și diluează ascita, fapt ce favorizează parțial reabsorbția prin reducerea gradientului presiune hidrostatică-oncotică. Congestia splanhnică este accentuată prin vasodilatație ca rezultat al predominanței locale de agenți bioumorali vasodilatatori. Vasodila- tația arteriolară și distribuția predominant splanhnică a volemiei determină activarea de mecanisme bioumorale de compensare a hipovolemiei relative; aceste mecanisme determină retenție hidrosalină. Circulația limfatică încearcă inițial să reabsoarbă cantitatea crescută de fluid peritoneal, însă depășirea capacității de reabsorbție determină creșterea progresivă a ascitei.
Tabloul clinic
Manifestările clinice ale cirozei hepatice sunt determinate de cele două sindroame fiziopatologice majore: insuficiența hepatocelulară și hipertensiunea portală.2
În stadiul compensat acuzele sunt de cele mai multe ori vagi și nespecifice: astenie fizică, inapetență, balonări, greață, sau manifestări hemoragice minore (epistaxis, gingivoragii).2,10,11
285
Simptomatologia poate fi sugestivă pentru instalarea cirozei hepatice la pacienții cunoscuți cu hepatită cronică, dar de cele mai multe ori este neglijată și boala evoluează către decompensarea portală și/sau parenchimatoasă. Examenul clinic pune în evidență hepatomegalie cu consistență crescută, suprafață neregulată și marginea inferioară ascuțită asociată de cele mai multe ori cu splenomegalie. Pot fi prezente steluțe vasculare și eritroza palmară dar, în general, semnele cutaneo- mucoase de insuficiență hepatocelulară sunt reduse.
Ciroza hepatică decompensată prezintă de regulă o simptomatologie mai bine exprimată.2 Acuzele cele mai frecvente vizează instalarea ascitei cu oligurie, mărirea de volum a abdomenului și icterul sclerotegumentar. Mai pot fi prezente scăderea ponderală cu diminuarea maselor musculare și astenia fizică. Există pacienți care se prezintă la medic cu ocazia complicațiilor.
La examenul obiectiv se identifică semnele aparținând celor două sindroame majore.
Sindromul de insuficiență hepatocelulară cuprinde mai multe categorii de manifestări:
Alterarea stării generale cu astenie fizică și intelectuală, diminuarea capacității de muncă, scădere ponderală, anorexie și malnutriție datorită consumului de alcool. În timp apare reducerea maselor musculare, în special la nivelul centurilor scapulare și pelvine.
Modificările cutaneo-mucoase
Icterul poate fi minim sau chiar absent în ciroza hepatică compensată. Principalul mecanism este reprezentat de incapacitatea de metabolizare a bilirubinei. Se poate adăuga o componentă hemolitică datorată scăderii duratei de viață a hematiilor. Au fost notate forme colestatice de icter în special în cirozele biliare, dar și în cazul asocierii hepatitei alcoolice severe.
Steluțele vasculare sunt localizate în teritoriul venei cave superioare, frecvent la nivelul feței, regiunii cervicale, toracelui și feței dorsale a mâinii. Sunt formate dintr-o arteriolă centrală de la care pleacă numeroase vase de dimensiuni mici. Evoluează în paralel cu gradul insuficienței he- patice. Pot apărea tranzitor în hepatite acute virale, în sarcină, în hepatite cronice active sau la copii.
Eritemul palmar apare ca o colorație roșie strălucitoare la nivelul palmelor, în special al eminențelor tenară și hipotenară și al pulpei degetelor. Mucoasa bucală este carminată; pot apărea ragade la comisura bucală prin deficit de riboflavină.
Petele albe pot apărea la nivelul brațelor, fiind considerate premergătoare steluțelor vascu-
lare.
Unghiile albe se întâlnesc la 80% dintre pacienții cu ciroză hepatică. Apar bilateral, în
special la police și index și se datorează opacifierii patului unghial uneori până la dispariția lunulei.
Modificările endocrine au fost descrise mai ales la pacienții de sex bărbătesc. Ele constau din scăderea libidoului și a potenței, sterilitate, atrofie testiculară, pierderea pilozității axilare și tora- cice și dispoziția de tip feminin a celei pubiene. Hipertrofia de prostată este mai puțin frecventă com- parativ cu populația generală. Ginecomastia, câteodată unilaterală, poate fi determinată atât de ciroză cât și de tratamentul prelungit cu spironolactonă. Modificările endocrine la sexul femeiesc sunt mai rare și mai puțin studiate; constau în infertilitate, tulburări ale menstruației, de regulă cu diminuarea acesteia, atrofie uterină și mamară și reducerea țesutului adipos la nivel mamar și pelvin. Tulburările dinamicii sexuale au fost constatate doar în cazurile de ciroză alcoolică. Principalele mecanisme incriminate sunt creșterea raportului estrogeni liberi /testosteron liber plasmatic, în principal prin creșterea legării testosteronului de globulina transportoare (SHBG), modificările sensibilității organelor țintă prin creșterea concentrației receptorilor pentru estrogeni și scăderea concentrației celor pentru testosteron.
Sindromul hemoragipar poate reflecta insuficiența hepatocelulară prin scăderea sintezei de factori din complexul protrombinic (factorii II, V, VII, IX, X), prin reducerea sintezei proteice cu diminuarea rezistenței peretelui vascular sau trombocitopenia.
Febra se poate datora unor infecții, endotoxinemiei sau citolizei hepatice.
Foetorul hepatic apare ca un miros dulceag al respirației pacienților cu insuficiență hepatică acută sau cronică. A fost corelat cu concentrația urinară crescută a metil-mercaptanului produs din metionina intestinală în condițiile insuficienței capacității de detoxifiere a ficatului.
Modificările ficatului și splinei constau în hepatomegalie dură, cu margine inferioară ascuțită, suprafață neregulată, asociată la majoritatea pacienților cu splenomegalie. Ficatul devine atrofic în fazele avansate ale bolii.
Ascita devine decelabilă la cantităâți de peste 1 – 1,5 l prin inspecție (abdomen etalat pe flan- curi, deplisarea cicatricii ombilicale) și percuție (matitate declivă). Debutul este cel mai frecvent insi- dios; apariția bruscă se întâlnește în caz de hemoragie digestivă, infecții acute, șoc, insuficiență hepatică acută. În cantități mari abdomenul devine bombat, contrastând cu hipotrofia musculară, iar ficatul și splina pot fi palpabile prin balotare. Adesea apariția ascitei este precedată de meteorism abdominal (vân- tul precede ploaia). După cantitatea de lichid ascita poate fi de grad 1 (cantitate mică, decelabilă prin ul- trasonografie), de grad 2 sau în cantitate medie (produce distensia abdomenului pe flancuri, semnul va- lului este prezent–precuția laterală determină aspect de val contralateral) sau de grad 3 (voluminoasă, distensia abdominală este semnificativă cu deplisarea ombilicului).12 Unii pacienți asociază hidrotorax uni- sau bilateral (mai frecvent pe partea dreaptă); acesta apare prin defecte diafragmatice care permit ascitei să ascensioneze în torace ca rezultat al presiunii intratoracice negative. Edemele apar prin me- canism hipoproteinemic, sunt declive, albe, moi, pufoase, se pot extinde la coapse, sacrat, peno-scrotal.
Hipertensiunea portală se manifestă prin splenomegalie congestivă și circulație colaterală externă și internă (varice esofagiene, gastrice, hemoroizi). Circulația colaterală externă se poate vizualiza sub forma unor vase dilatate periombilical cu aspect de “cap de meduză” sau pe flancurile abdomenului; uneori se poate asculta la nivelul circulației periombilicale un murmur (sindromul Cruveiller-Baumgarten). Apariția ascitei semnifică decompensarea portală.
Perturbările hemodinamice se exprimă prin hipotensiune arterială datorită unei vasodilatații generalizate cu excepția teritoriului renal. Debitul cardiac este crescut. Manifestări particulare la nivel renal și pulmonar constituie sindromul hepatorenal, respectiv hepatopulmonar.
Explorările paraclinice
Explorările biochimice5,10,11:
citoliza hepatică este moderată, exprimată prin concentrații serice ușor crescute ale aminotransferazelor. Pot exista și cazuri fără citoliză.
insuficiența hepatică se exprimă prin reducerea albuminemiei și a nivelului proteinelor totale serice, precum și prin scăderea indicelui de protrombină care nu se corectează prin administrare de vitamina K. Colesterolul total și mai ales cel esterificat sunt scăzute în plasmă. Fibrinogenul seric este scăzut.
bilirubina serică este de regulă crescută. Hiperbilirubinemia este cel mai frecvent de tip hepatocelular, cu creșterea ambelor componente, dar cu predominanța celei conjugate. Icterul este colestatic în cirozele biliare, dar și în unele cazuri de ciroză alcoolică. Fosfataza alcalină poate fi crescută, de obicei până la dublul valorii normale. Gamma-glutamil-transferaza este crescută în colestază și la pacienții alcoolici.
hiper--globulinemia este frecventă, de regulă de tip policlonal. Apare prin alterarea capacității hepatice de epurare a antigenelor intestinale cu endotoxinemie sistemică.
modificările hematologice includ anemia, predispoziția la infecții prin alterări ale numărului și funcției leucocitelor și tulburările hemostazei.
Perturbările glicemiei sunt frecvente în ciroză hepatică. Diabetul zaharat se asociază în 6- 25% din cazurile de ciroză, în special în cazurile determinate de alcool, hepatită C și hemocromatoză. Insuficiența hepatică severă se poate asocia cu hipoglicemie.
Nivelul amoniemiei este crescut la pacienții cu encefalopatie.
Imunoelectroforeza poate evidenția creșterea IgG în cirozele hepatice virale, IgA în formele alcoolice și IgM în ciroza biliară primitivă.
Explorarea virusologică poate evidenția antigenul HBs, anticorpii anti-VHC sau anti-VHD (aceștia din urmă obligatoriu în prezența antigenului HBs). Determinarea nivelului ADN-VHB și ARN-VHC prin PCR sau hibridizare poate fi utilă pentru inițierea terapiei antivirale în cirozele B sau C, introducerea schemelor terapeutice fără interferon creând premize pentru tratamentul formelor decompensate.
Examenul lichidului de ascită este foarte important pentru a preciza etiologia cirotică sau în suspiciunea de peritonită bacteriană spontană. Lichidul poate fi serocitrin (cel mai frecvent), seroicteric sau serohemoragic. Cel mai important criteriu de diagnostic în favoarea etiologiei cirotice îl reprezintă gradientul de albumină ser-ascită de peste 1.1.13 Ascita din ciroza necomplicată are celularitate săracă și predominant mononucleară; prezența PMN peste 250/mmc sau cultura pozitivă monomicrobiană certifică peritonita bacteriană spontană (chiar dacă este prezent doar unul din criterii) ți impune tratamentul antibiotic.14-16
Explorările morfologice
ecografia abdominală este una dintre metodele cele mai folosite în diagnosticul cirozei hepatice. Modificările ecografice sugestive pentru diagnostic includ aspectul arhitecturii hepatice, prezența hipertensiunii portale și apariția ascitei.5
Structura ecografică a ficatului cirotic este neomogenă. În formele alcoolice ecogenitatea este accentuată datorită steatozei. Conturul este neregulat, mai evident în prezența ascitei. Nodulii de regenerare pot fi vizualizați ecografic doar la dimensiuni mari, sunt de regulă hipoecogeni și pun adesea probleme de diagnostic diferențial cu neoplasmul hepatic. Peretele colecistului este îngroșat cu aspect de „dublu contur” datorită hipoproteinemiei. Litiaza veziculară este frecventă.
Hipertensiunea portală este demonstrată de calibrul crescut al venei porte în hilul hepatic, al venei splenice sau mezenterice superioare, prin prezența splenomegaliei și a dilatațiilor venoase în hil, vizualizarea unor anastomoze porto-cave și prezența ascitei. Examenul Doppler poate determina velocitatea și direcția fluxului în vena portă și poate evidenția prezența trombozei de venă portă5.
tomografia computerizată este utilă mai ales în diagnosticul cancerului hepatocelular asociat cirozei hepatice. Poate evidenția creșterea dimensiunilor ficatului în formele hipertrofice, suprafața neregulată datorită nodulilor, prezența steatozei sau creșterea densității spontane datorită depozitelor de fier. Administrarea de substanță de contrast poate pune în evidență circulația colaterală.
laparoscopia poate vizualiza direct aspectul ficatului;
biopsia hepatică este utilă în special în formele intermediare între hepatită cronică și ciroză. Poate oferi date sugestive pentru etiologie și precizează gradul de activitate. Este contraindicată în caz de ascită voluminoasă și tulburări majore de coagulare.
endoscopia digestivă superioară pune în evidență prezența semnelor de hipertensiune portală: varice esofagiene, varice gastrice (mai rare), gastropatie portal hipertensivă. Prezența acestora nu este obligatorie la toți pacienții cu ciroză hepatică. Există și posibilitatea apariției de varice cu altă localizare (duodenală, colonică, jejunală/ileală, ano-rectală = hemoroizi).
Evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice constituie o preocupare importantă a studiilor recente. Evitarea puncției biopsie hepatică (cu riscurile sale) a determinat elaborarea unor scoruri
bazate pe diverși markeri biochimici 5 sau pe duritatea țesutului hepatic (de tip Fibroscan).17 Tabelul 16.2. cuprinde cele mai utilizate teste biochimice pentru estimarea neinvazivă a fibrozei.
Forme etiologice
Ciroza hepatică de etiologie virală
Reprezintă principala formă etiologică în Asia și Africa. Ciroza este cel mai frecvent macronodulară, iar splenomegalia este uneori importantă. Evoluția este progresivă în absența tratamentului antiviral. Rata apariției cirozei hepatice în infecția cu virus B este condiționată de gradul de activitate, apreciat cu ajutorul markerilor de replicare virală sau histologic. Suprainfecția cu virus D, consumul de alcool sau expunerea la alte toxice hepatice accelerează evoluția; efectul este doar aditiv și nu multiplicator.1 Formele HBe pozitive au în general evoluție mai rapidă. Pentru virusul C factorii care determină evoluția spre ciroză sunt sexul bărbătesc, imunosupresia, coinfecția HIV sau VHB, consumul de alcool peste 50 g zilnic și indicele de masă corporală crescut.1 Formele determinate de virusul C sunt mai puțin evidente clinic până în stadii avansate; nivelul aminotrans- ferazelor nu se corelează cu activitatea bolii. Clearance-ul antigenului HBs se poate nota spontan (foarte rar) sau sub tratament.
Ciroza hepatică alcoolică
Este forma etiologică cea mai frecventă în statele dezvoltate. Ciroza este de regulă micronodulară. Cantitatea de fier intrahepatic poate fi crescută datorită absorbției crescute, conținutului crescut de Fe din vin și hemolizei.
Tabloul clinic este cel caracteristic, la care se adaugă semnele etilismului cronic. Prezența hipertrofiei parotidiene, a retracției Dupuytren, a pancreatitei cronice calcifiante, a tulburărilor de memorie și de concentrare, a iritabilității, halucinațiilor, tremurăturilor extremităților este sugestivă pentru diagnosticul etiologic.2 Ginecomastia, tulburările sexuale și denutriția sunt mai frecvente în ciroza alcoolică. Splenomegalia este mai puțin marcată în comparație cu formele virale. Icterul colestatic poate fi prezent la unii pacienți, prin steatoza microveziculară masivă în zona 3 sau hepatită alcoolică asociată.
Explorările paraclinice sugestive pentru etiologia alcoolică sunt raportul AST/ALT peste 2, creșterea disproporționată a -glutamil-transpeptidazei comparativ cu bilirubina și predominanța IgA în imunoelectroforeză, markeri asociați cu sensibilitate și specificitate de peste 90%.
Prognosticul este de obicei mai bun comparativ cu cirozele de etiologie virală, în condițiile abstinenței. Continuarea consumului, indicele crescut de masă corporală și hiperglicemia constituie factori de risc pentru progresia bolii.1
Ciroza biliară primitivă
Este o afecțiune de cauză necunoscută, caracterizată prin distrucția progresivă a canaliculelor biliare intrahepatice. Mulți autori preferă termenul de “colangită cronică destructivă nesupurativă”, deoarece leziunile de ciroză se constituie doar în stadiul IV al bolii18. Etiopatogenia bolii nu este complet elucidată. Mecanismul producerii leziunilor este reprezentat de citotoxicitatea prin limfocite T citolitice cu restricție HLA clasa II. Ținta mecanismului citotoxic este un antigen- self din epiteliul canaliculelor biliare.
Markerii imunologici ai bolii sunt anticorpii antimitocondriali M2.2 Ținta acestora este situată la nivelul membranei mitocondriale, în complexul piruvat-dehidrogenazei.18 Au fost identificate 4 antigene în acest complex; două dintre ele, E2 și proteina X, sunt specifice pentru boală. Anticorpii anti M2 au o sensibilitate de 98% și o specificitate de 95%. Rolul anticorpilor antimitocondriali în patogenia bolii nu este cunoscut exact. Una dintre ipoteze sugerează o reacție încrucișată între antigene enterobacteriene (de origine intestinală sau urinară) similare structural cu antigenele E2 și E3, cu transformarea clonelor T-self (interzise) în clone active și apariția răspunsului citotoxic.2
Boala este răspândită în întreaga lume. Prevalența este estimată la 1% din totalul cirozelor hepatice. Există agregare familială; 90% dintre pacienți sunt femei, fără a exista o explicație.
Debutul este cel mai frecvent între 40 și 60 de ani. Există cazuri asimptomatice diagnosticate cu ocazia investigării altor boli autoimune, când se decelează anticorpi antimitocondriali prezenți. Simptomul de debut este în majoritatea cazurilor pruritul, care poate precede instalarea icterului cu până la doi ani.18 Icterul este colestatic, se însoțește de steatoree și urini hipercrome. Consecințele colestazei sunt xantoamele cutanate, malabsorbția vitaminelor A, D, E, K cu apariția osteoporozei și a fracturilor pe os patologic, precum și scăderea lentă în greutate. Se mai pot întâlni astenia fizică, ulcerul duodenal, uneori hemoragic, precum și o pigmentare cutanată predominant la degete, membre inferioare și periarticular. Ocazional poate apare neuropatie periferică xantomatoasă.
Leziunile de ciroză hepatică se dezvoltă tardiv, iar carcinomul hepatocelular este rar. În 2/3 din cazuri ciroza biliară se asociază cu afecțiuni extrahepatice, frecvent de natură autoimună: colagenoze, în special sindromul sicca (75%), tiroidite autoimune, capilarită autoimună, glomerulonefrită membranoasă, lichen plan, colită ulcerativă.
Explorările biologice arată icter colestatic cu bilirubină conjugată, adesea în jur de 2 mg% în momentul debutului clinic, fosfatază alcalină și -glutamil-transpeptidază crescute și hipercolesterole- mie. În fazele inițiale colestaza este anicterică. Hiper--globulinemia cu creșterea IgM și prezența anti- corpilor antimitocondriali M2 confirmă diagnosticul. În 27% din cazuri se pot decela anticorpi antinucleari.
Ecografia abdominală elimină colestaza extrahepatică, prin evidențierea calibrului normal al căii biliare principale și absența dilatațiilor de căi biliare intrahepatice. Biopsia hepatică confirmă diagnosticul. Există patru stadii histologice ale bolii: stadiul I se caracterizează prin leziuni ductulare de tip inflamator, stadiul II prin proliferare ductulară și persistența inflamației, stadiul III este dominat de apariția fibrozei, inflamația diminuând, iar stadiul IV este cel de ciroză. Cuprul este depozitat la nivelul ficatului într-o formă netoxică.
Diagnosticul pozitiv este sugerat de colestaza anicterică sau icterică precedată de prurit la o femeie de vârstă mijlocie, cu IgM crescute și este confirmat prin prezența anticorpilor antimitocondriali și eventual biopsie.
Diagnosticul diferențial se face cu colestaza extrahepatică, colangita sclerozantă (anticorpii antimitocondriali sunt absenți, colangiografia endoscopică retrogradă evidențiază neregularități ale
căilor biliare intrahepatice), colestaza medicamentoasă, reversibilă la întreruperea tratamentului,
hepatita cronică activă de altă cauză, sarcoidoza cu granuloame hepatice.
Prognosticul și evoluția depind de forma asimptomatică sau simptomatică a bolii. Formele asimptomatice au prognostic și evoluție foarte variabile. Există pacienți care nu devin niciodată simptomatici și care au o durată de viață similară populației generale. În alte cazuri boala evoluează progresiv. Speranța de viață depășește de regulă 10 ani. Principalul factor predictiv al supraviețuirii în formele simptomatice este concentrația bilirubinei serice. Stadiul final al bolii se caracterizează prin intensificarea icterului, apariția hipertensiunii portale și insuficienței hepatocelulare.
Măsurile generale de tratament cuprind aportul de trigliceride cu lanț mediu și vitamine liposolubile. Pruritul poate fi controlat cu colestiramină sau antihistaminice. Osteoporoza necesită preparate de calciu, vitamina D și calcitonină.
Singurul tratament medical cu eficiență demonstrată este acidul ursodeoxicolic administrat în doze de 10-15 mg/kc/zi.18 Corticoterapia, D-penicilamina, azatioprina, clorambucilul, ciclosporina sau colchicina au fost abandonate datorită beneficiilor incerte pe termen lung și efectelor adverse. Transplantul hepatic este indicat în faze avansate.
Ciroza biliară secundară
Poate apărea în evoluția obstrucțiilor biliare cronice de cauză intrahepatică sau extrahepatică. Se apreciază că pentru apariția cirozei este necesară prezența colestazei de 6 luni.
Cauzele cirozei biliare secundare sunt intrahepatice și extrahepatice.2 Colangita sclerozantă primară este o cauză importantă de colestază intrahepatică și de ciroză biliară; ciroza apare la ma- joritatea pacienților după 10 ani de evoluție. Ciroza biliară în fibroza chistică este simptomatică doar în 3-5% din cazuri, dar colestaza și modificările histologice de ciroză biliară focală sunt pre- zente la un sfert dintre pacienți. Malformațiile congenitale de tipul atreziei căilor biliare sunt grave.
Tabloul clinic asociază colestaza și steatoreea cu malabsorbție și deficiențe ale vitaminelor liposolubile. În stadiile inițiale tabloul clinic este cel al cauzei colestazei. Ecografia abdominală evi- dențiază dilatația căii biliare principale și a căilor biliare intrahepatice în colestaza extrahepatică. Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă permite diagnosticul colangitei sclerozante sau al malformațiilor de căi biliare.
Tratamentul de bază este reprezentat de îndepărtarea obstacolului sau ocolirea acestuia prin drenaj biliar sau implantare de proteză (stent). Colestaza intrahepatică este rar curabilă chirurgical. Combaterea pruritului și a deficitelor vitaminice sunt similare cirozei biliare primitive. Tratamentul cu acid ursodeoxicolic nu este eficient. Stadiile avansate beneficiază de transplant.
Hemocromatoza reprezintă acumularea în exces de fier în organism cu depunerea acestuia în diverse organe. Forma genetică este o afecțiune ereditară cu transmitere autozomal recesivă, iar forma secundară (câștigată) apare în cadrul unei alte boli (anemie hemolitică, anemie sideroblasti- că, boala hepatică alcoolică, porfiria cutanată tardivă, hemodializa cronică etc).
Manifestările clinice apar frecvent la vârsta adultă. Femeile au un tablou clinic mai estompat dato- rită mecanismului fiziologic de pierdere de fier. Manifestările asociază pigmentare bronzată prin depunere de fier și melanină la nivel cutanat, hepatomegalie cu insuficiență hepatocelulară, diabet zaharat la apro- ximativ 2/3 din cazuri prin depozite pancreatice de fier, cardiomiopatie prin depozit de fier și afectare articulară predominant pe articulții mici.19 Depozitele de fier la nivelul gonadelor pot determina ma- nifestări de hipogonadism. Diagnosticul se bazează pe confirmarea excesului de fier, prin creșterea co- eficientului de saturare al transferinei peste 50% la femei și 60% la bărbați, a nivelului crescut al feritinei și sideremiei și prin puncția biopsie hepatică. Depistarea neinvazivă a încărcării hepatice cu fier se poate face prin tehnici imagistice de rezonanță magnetică.20 Riscul de hepatocarcinom este foarte mare.
Boala Wilson este o afecțiune autozomal recesivă produsă prin acumularea cuprului în orga- nism, cu apariția cirozei hepatice, manifestărilor neurologice (degenerare bilaterală a nucleilor bazali) și inelului pigmentar maroniu-verzui la periferia corneei (inel Kayser-Fleisher).2 Tabloul clinic asociază semne de afectare hepatică (hepatosplenomegalie, insuficiență hepatică și în timp hiper- tensiune portală) și manifestări neurologice (tulburări kinetice cu tremor, mișcări involuntare, dis- artrie, distonie, sindrom pseudobulbar). Hepatita acută sau cronică pot apărea în decursul evoluției. Depozitele oculare de cupru la nivelul limbului sclero-cornean în membrana Descemet constituie inelul Keyser-Fleischer localizat inițial la polul superior, precum și la nivelul cristalinului cu apariția cataractei.21 Alte manifestări includ afectare renală cu aminoacidurie și litiază renală, afectare musculo-scheletală cu osteoporoză și artrite, hemoliză intravasculară și modificări endocrine.
Diagnosticul este susținut de creșterea excreției urinare a Cu peste 100 g/24 ore, scăderea ceruloplasminei serice sub 20 mg% și creșterea Cu hepatic peste 250 g/g țesut uscat.21
Diagnosticul pozitiv
Se bazează pe simptomele și semnele de hipertensiune portală și de insuficiență hepatocelu- lară fiind confirmat prin explorările paraclinice.
Diagnosticul diferențial
În stadiul compensat ciroza hepatică trebuie diferențiată de alte afecțiuni care evoluează cu hepatomegalie și/sau splenomegalie.2
Hepatita cronică se caracterizează prin hepatomegalie cu marginea inferioară rotunjită și nu ascuțită ca în ciroză; consistența nu este atât de dură. Prezența sindromului de hipertensiune portală în ciroză contribuie la diagnosticul diferențial. Există forme intermediare care necesită biopsie sau evaluarea non-invazivă a fibrozei pentru precizarea diagnosticului.
Hepatosteatoza apare în majoritatea cazurilor la consumatorii cronici de alcool, fără spleno- megalie, iar suprafața ficatului este regulată. Ecografic ficatul apare hiperecogen, cu contur regulat, atenuare posterioară, pseudodilatații de tip venos. Modificările biochimice sunt minime sau absente. Hepatita alcoolică se poate prezenta cu tablou asemănător cirozei hepatice; uneori cele două leziuni se pot asocia. Formele grave pot prezenta hipertensiune portală tranzitorie, ascită sau encefalopatie hepatică. Leucocitoza, creșterea semnificativă a aminotransferazelor, caracterul rever-
sibil al leziunilor pledează pentru hepatita alcoolică. O parte din cazuri pot evolua către ciroză.
Cancerul hepatic se caracterizează prin hepatomegalie dură, dureroasă spontan și la palpare, cu suprafața boselată. Formele primitive se asociază de regulă cu ciroza hepatică, în special virală. Alfafetoproteina este crescută în majoritatea cazurilor, cu excepția celor incipiente. Explorările imagistice precizează diagnosticul.
Hepatomegalia de stază apare în afecțiuni însoțite de insuficiență cardiacă dreaptă. Are consistență moale, este sensibilă la palpare și prezintă reflux hepatojugular. Evoluția este paralelă cu gradul insuficienței cardiace. Nu se asociază cu splenomegalie.
În stadiul decompensat ciroza hepatică trebuie diferențiată de alte cauze ale ascitei, în special de ascita neoplazică, tuberculoasă și cea din insuficiența cardiacă. Gradientul de albumină ser-ascită are valori sub 1,1 în formele neoplazice sau tuberculoase; examenul citologic evidențiază celule diskariotice în multe cazuri de ascită neoplazică și procent foarte mare de limfocite în forma tuberculoasă; dozarea CEA în lichid, examenul imunocitochimic, adenozindezaminaza sau PCR pentru bacilul Koch pot clarifica diagnosticul, deși există forme la care doar laparoscopia cu biopsie peritoneală stabilesc etiologia ascitei. 5% din ciroze au ascită prin mecanisme asociate.12
Evoluție. Prognostic
Ciroza hepatică este o afecțiune cronică, de regulă progresivă. Combaterea acțiunii factorului etiologic și tratamentul aplicat pot determina regresia leziunilor hepatice, inclusiv a fibrozei recente.
Evoluția cirozei hepatice este variabilă.2 Există forme care rămân compensate timp îndelungat, uneori 15-20 de ani, dar și forme care prezintă o evoluție foarte rapidă. Supravie-uirea la 10 ani este 45-50% în ciroza compensată, iar pentru ciroza decompensată supraviețuirea mediană este de 1,6 ani.22 Există mai mulți factori care condiționează evoluția și prognosticul: etiologia, pa- rametri clinici (icterul, ascita, encefalopatia hepatică, dimensiunile ficatului, hipotensiunea arterială), modificările paraclinice (hipoalbuminemia, hipoproprombinemia, creșterea creatininei serice, hiponatremia), modificările histopatologice, prezența complicațiilor și răspunsul la tratament.
Etiologia cirozei hepatice condiționează prognosticul. Ciroza alcoolică poate avea prognostic mai bun în condițiile abstinenței, dar în formele asociate cu hepatită acută alcoolică prognosticul depinde de rezoluția modificărilor histopatologice acute și de rezervele funcționale hepatice.2 Formele virale evoluează de regulă progresiv în absența tratamentului; rata de deteriorare a funcției hepatice este mai mare la subiecții cu valori mari ale ALT și AST. Cirozele hepatice virale active pot beneficia de tratament antiviral în scopul supresiei sau chiar eliminării virusului hepatitic; pentru virusul C tratamentul actual cu interferon asociat cu ribavirină, cu sau fără inhibitori de protează sau polimerază (boceprevir sau telaprevir), este asociat cu efecte adverse uneori severe, are o rată de succes mai redusă comparativ cu pacienții necirotici și poate agrava insuficiența hepatică; noi scheme terapeutice fără interferon par asociate cu rate de succes între 80- 100% și posibil toleranță superioară.23 Ciroza hepatică B poate beneficia, în afara terapiei cu interferon (în anumite stadii) și de tratament cu analogi nucleotidici/nucleozidici, care se indică atunci când viremia este detectabilă, indiferent de valoare și sunt în general foarte bine tolerați; mulți pacienți au însă nivel nedetectabil al viremiei datorită compartimentului redus de replicare. În ciroza biliară evoluția este dominată de prezența colestazei. Hipertensiunea portală și insuficiența hepatică apar tardiv, dar sunt ireversibile.
Ascita refractară, encefalopatia și icterul persistent agravează prognosticul. Prezența encefalopatiei are semnificație prognostică mai gravă dacă se datorează insuficienței hepatice și mai puțin gravă în formele datorate anastomozelor porto-cave importante. Icterul hepatocelular persistent are prognostic defavorabil, dar în ciroza biliară icterul poate persista ani de zile. Hemoragia variceală este asociată cu rate de mortalitate imediată de până la 25%.
Gradul insuficienței hepatocelulare este principalul factor prognostic. Formele hipertrofice, cu ficat mare, asociate de regulă cu rezerve funcționale mai mari, au prognostic mai bun. Prezența hipoprotrombinemiei, hipoalbuminemiei sub 2,5 g% (ambele indicatoare ale insuficienței hepatice) sau a hiponatremiei nedatorate tratamentului diuretic constituie factori de prognostic defavorabil.
Pentru cuantificarea prognosticului au fost elaborate mai multe sisteme de clasificare. Cele mai cunoscute sunt clasificările Child-Pugh și Child-Turcotte (Tabelul 16.3.).1, 13
Utilizarea scorului Child permite în cele mai multe cazuri aprecierea prognosticului și evaluarea riscului de deces la o lună, 3, 6, 12, 24 și 36 de luni,24 dar nu este lipsită de neajunsuri. A- precierea encefalopatiei și ascitei este subiectivă; există diferențe uneori semnificative de mortalita- te în același grup. Valorile bilirubinei sunt influențate de tratamentul cu acid ursodeoxicolic și sunt mai mari la pacienții cu formă colestatică de boală (ciroză biliară sau unele forme alcoolice) independent de gradul insuficienței hepatice; indicele de protrombină este la rândul său dependent de sensibilitatea reactivului de tromboplastină utilizat, iar valoarea albuminemiei poate fi influențată
de administrarea de albumină umană. Prezența insuficienței renale, evidențiată prin creșterea creatininei serice, agravează prognosticul. Din acest motiv au fost propuse, fără a fi universal acceptate, scoruri Child modificate care utilizează creatinina serică cu valori cut-off de 1.3 sau 1.3 și 1.8, constatându-se o creștere a acurateței prognostice.25, 26
Clasa Child A: 5-6 pct., clasa B: 7-9 pct., clasa C: >10 pct.
Pentru eliminarea acestor neajunsuri și corecta stratificare a pacienților propuși pentru trans- plantul hepatic a fost introdus scorul MELD (Model End-stage Liver Disease). Acest scor este calculat după formula MELD = 9,57 Ln (creatinină mg/dl) + 3,78 Ln (bilirubină mg/dl) + 11,2 Ln (INR) + 6,43,27 unde Ln semnifică logaritm natural, valorile creatininei și bilirubinei sunt introduse rotunjit, iar valoarea maximă a creatininei este considerată 4. Mortalitatea estimată la 3 luni este de 1.9% pentru valori sub 9, de 6% pentru valori între 10-19, de 19,6% pentru valori între 20-29, 52,6% pentru valori între 30-39 și 71,3% pentru pacienții cu valori peste 40.28 Acest scor include și nivelul creatininei serice care reprezintă un important parametru legat de riscul vital în ciroză, dar nu include prezența și severitatea encefalopatiei hepatice, ascita sau hiponatremia, toți trei fiind factori importanți care influențează supraviețuirea.24 Numeroase studii au evidențiat similitudinea între Scorul Child și MELD pentru estimarea supraviețuirii. În mod practic scorul MELD nu poate estima corect probabilitatea de supraviețuire peste un an 24 și este utilizat mai ales pentru stratificarea pacienților aflați pe listele de transplant. Pacienții cu ciroză internați în unitățile de terapie intensivă pot fi evaluați prognostic și prin scorurile generale utilizate la pacienții critici (APACHE, OSF = Organ System Failure, SOFA = Sequential Organ Failure Assesment) comparabile cu scorul MELD, evaluarea Child clasică fiind inferioară probabil datorită neincluderii valorii creatininei serice.29
Tratamentul cirozei hepatice necomplicate
Măsuri generale
Repausul la pat este necesar în special în faza decompensată, contribuind la îmbunătățirea funcției hepatice. Mulți autori recomandă repaus la pat o oră postprandial, măsură ce îmbunătățește digestia și absorbția alimentelor.5
Măsurile dietetice sunt foarte importante. Aportul caloric minim necesar pentru majoritatea pacienților este de 2000 calorii zilnic, din care 40-50% glucide, 20% lipide și 30-40% proteine (0,8-
g proteine/Kgc).5 În ciroza alcoolică sau în formele ce asociază malnutriția necesarul caloric și proteic este mai mare. Poate fi necesară suplimentarea dietei cu vitamine, în special din grupul B și acid folic, ca și electroliți, Zn, Seleniu. Un număr de 3-5 mese/zi este recomandat, mesele mai frec- vente fiind asociate cu toleranță digestivă superioară. Alcoolul este interzis în toate formele etiolo-
gice. Cantitatea de sare zilnică trebuie redusă la 7-8 g chiar în absența ascitei; 1 apariția acesteia impune dieta hiposodată, de aproximativ 2 g/zi, iar în caz de encefalopatie regimul recomandat este hipoproteic.
Activitatea fizică moderată este necesară în cazurile mai puțin avansate de ciroză hepatică pentru efectul anabolizant și de prevenție a atrofiei musculare și osteopatiei hepatice; efectul psiho- logic asupra pacientului este de asemenea semnificativ. Consilierea psihologică poate fi necesară.
Tratamentul etiologic
Întreruperea consumului de alcool poate încetini sau chiar opri evoluția leziunilor hepatice.
Abstinența poate îmbunătăți și statusul nutrițional al foștilor alcoolici.
Tratamentul antiviral cu interferon poate fi indicat doar în forme compensate, aflate în clasa A Child, de ciroză hepatică cu virus B sau C. Analogii nucleozidici/nucleotidici pot fi recomandați chiar în ciroza B decompensată, cu condiția folosirii unor medicamente cu rată redusă a rezistenței; entecavir și tenofovir constituie agenții terapeutici de elecție.30 Există studii avansate cu scheme terapeutice fără interferon în hepatita C23 care ar putea produce efecte favorabile în ciroza C decompensată.
Formele metabolice de ciroză hepatică beneficiază de tratament specific fiecărei afecțiuni. Pacienții cu hemocromatoză pot fi tratați prin venesecții repetate săptămânal sau chelatori de fier de tipul desferioxaminei; administrarea prelungită și reacțiile adverse limitează utilizarea acesteia din urmă la pacienții cu anemie sau insuficiență cardiacă la care venesecția este riscantă.31 În boala Wilson se administrează D-penicilamină în doză inițială de 900–1200 mg/zi minim 6 luni până la normalizarea depozitelor de cupru, cu tratament de întreținere 600-900 mg aproape permanent31.
Tratamentul patogenic
Vizează încetinirea sau oprirea progresiei fibrozei. Beneficiile pot apărea în stadiile incipiente ale cirozei hepatice. Principalele mecanisme vizate sunt reducerea inflamației hepatice și a răspunsului imun, alterarea căilor de semnalizare intracelulară, reducerea sintezei matricei extracelulare, creșterea degradării fibrelor colagene sau apoptoza celulelor stelate22. Au fost încercate mai multe medicamente cu efect antifibrotic: colchicina, corticosteroizii, IL-10, rosiglitazona, antioxidanți (derivați de fosfatidilcolină, silimarină și silibinum, vitamina E, S-adenozilmetionină), acid ursodeoxicolic, pentoxifilina.1,5 Efectul antifibrotic este însă greu de documentat sau limitat în anumite situații (corticosteroizii în principal pentru hepatita acută alcoolică, acidul ursodeoxicolic pentru ciroza biliară primitivă).
Profilaxia infecțiilor
Pacienții cu ciroză hepatică au adesea un status imun deficitar, ceea ce favorizează infecțiile bacteriene (mai ales respiratorii, urinare) sau virale. Vaccinarea antigripală poate fi recomandată, deși nu există un consens la ora actuală. Vaccinarea contra virusului hepatitic A și B este obligatorie, datorită riscului de hepatită fulminantă, în special dacă rezervele funcționale hepatice sunt reduse; 32 vaccinarea B nu se indică la pacienții cu ciroză hepatică B.
Tratamentul insuficienței hepatice cronice
Măsurile generale privind repausul la pat și dieta sunt esențiale. Factorii precipitanți ai insuficienței hepatice (hemoragiile gastrointestinale, infecțiile, anemia, dezechilibrele hidroelectrolitice induse de diuretice, vărsături sau diaree) trebuie identificați și corectați. Se pot administra suplimente de vitamine și minerale. Diverse hepatoprotectoare sunt utilizate pe scară largă, deși nu există foarte multe studii privind influența lor asupra mortalității.1,5
Tratamentul hipertensiunii portale presupune adminstrarea de beta-blocante (propranolol 40 mg x 2 /zi, se poate crește până la 80 mg x 2 /zi) sau mononitrați (isosorbidmononitrat 20 mg x 2
/zi) pentru profilaxia hemoragiei variceale, care constituie principala consecință cu risc vital.13,33,34
Tratamentul ascitei presupune repaus la pat, restricție sodată și administrare de diuretice. Tratamentul diuretic de regulă asociază diuretice antialdosteronice de tipul spironolactonei cu diuretice de ansă de tipul furosemidului, în doze proporționale de 100 mg/40 mg (doze la care tulburările hidroelectrolitice au cel mai mic risc de apariție) care se cresc la o săptămână până la maxim 400/160 mg.15,16,35,36 Pacienții la prima decompensare pot fi tratați doar cu spironolactonă. Eficacitatea se apreciază prin scăderea ponderală de maxim 0.5 kg zilnic la pacienții fără edeme și de maxim 1 kg/zi pentru cei cu edeme; scăderea ponderală mai rapidă are risc de hipovolemie. Pacienții care nu răspund la diuretice, care prezintă tulburări hidroelectrolitice sau encefalopatie sunt considerați a avea ascită refractară; 36 criteriile de definire sunt: ascită grad 2 sau 3 care nu se reduce la ascită de grad 1, ascita care nu răspunde la terapia cu doze maxime de spironolactonă 400 mg + furosemid 160 mg, sau reapariția ascitei sub tratament medicamentos la maxim o lună după evacuare inițială.12 Pacienții cu ascită refractară necesită paracenteze repetate sub 5 l (asociate eventual cu administrare intravenoasă de soluții macromoleculare de tipul dextran) sau masive (peste 5 l) asociate obligatoriu cu administrare intravenoasă de albumină umană desodată 8-10 g/l ascită evacuat, pentru a preveni hipovolemia cu rebound sau risc de sindrom hepatorenal. Utilizarea TIPS amplasat sub ghidaj fluoroscopic sau a șuntului peritoneo-venos Le Veen poate constitui o alternativă în ascita refractară; ultima variantă se asociază cu riscuri postoperatorii semnificative.37
Intervențiile chirurgicale și medicamentele în ciroza hepatică
La pacienții cu ciroză hepatică trebuie evitate pe cât posibil intervențiile chirurgicale, datorită riscurilor majore. Toxicitatea anestezicelor, stresul operator, solicitarea metabolică hepatică datorită catabolismului produșilor din zona operată, fragilitatea vasculară sunt factori de risc majori.2 Intervențiile în sfera supramezocolică sunt în mod deosebit riscante, iar prezența circulației colaterale mărește dificultatea actului operator. Riscul este destul de bine corelat cu scorul Child. Intervențiile chirurgicale pot determina apariția ascitei.
Tratamentul medicamentos al altor afecțiuni asociate trebuie adaptat gradului insuficienței hepatice. Multe medicamente sunt metabolizate la nivel hepatic, fiind necesară reducerea dozelor. Drogurile hepatotoxice trebuie evitate. Sedativele pot precipita coma hepatică; în cazul în care sunt absolut necesare, se preferă fenobarbitalul și oxazepamul care se elimină predominant renal.
Transplantul hepatic în ciroză
Epoca transplantului hepatic a fost deschisă în 1963 odată cu prima grefă hepatică efectuată la om de către Starzl.38 Numărul și rezultatele operațiilor de transplant au cunoscut o creștere continuă, deși numărul redus de donatori reprezintă încă un impediment major.
Ciroza hepatică constituie la ora actuală indicația cea mai frecventă de transplant hepatic. Majoritatea formelor etiologice beneficiază de această posibilitate terapeutică. Consensul actual este de indicație precoce a evaluării pentru transplant în ideea câștigării de timp suficient pentru găsirea unui donator compatibil.38 Stratificarea pacienților pe listele de transplant se face cu ajutorul scorului MELD.
Contraindicațiile absolute ale transplantului hepatic sunt: 38 infecțiile active cu sepsis, infec- ția HIV necontrolată sau SIDA, prezența unei boli cardiace sau pulmonare avansate, cancerele extrahepatice și extrabiliare și imposibilitatea socială, fizică sau psihică de a tolera procedura. Contraindicațiile relative sunt: vârsta avansată, tromboza portală, afecțiunile renale însoțite de insu- ficiență renală, șunturile portocave sau intervențiile hepatobiliare majore efectuate recent. Pacienții necesită spitalizare pre și postoperatorie și tratament imunosupresor pentru prevenirea rejectului.
Complicațiile cirozei hepatice
Hemoragia digestivă superioară
Reprezintă una dintre cele mai grave complicații ale cirozei hepatice.39 Poate surveni în ori- ce moment evolutiv al cirozei, uneori ca modalitate de debut aparent. Poate apărea prin ruptura de varice eso-gastrice, din gastropatia portal-hipertensivă sau din ulcere gastrice sau duodenale.
Hemoragia de origine variceală reprezintă 1/3 din totalul hemoragiilor digestive severe, cu mortalitate de 20%.40 Varicele esofagiene și gastrice sunt sursa cea mai frecventă de sângerare, dar ocazional pot apare sângerări și la nivelul anastomozelor porto-cave din duoden sau rect. Riscul sângerării variceale este corelat cu mai mulți factori: dimensiunile varicelor, colorația albastră, prezența semnelor roșii (red color sign), a mărcilor roșii (red wales marking) și a punctelor roșii ca cireașa (cherry red spots), precum și prezența eroziunilor.2 Insuficiența hepatică cu icter sau ascita sunt alți factori de risc. Frecvența sângerărilor este mai mare în primii doi ani de la diagnosticul cirozei și în primul an de la evidențierea varicelor.
Tabloul clinic asociază semnele de anemie acută hemoragică și semnele de exteriorizare. Hemoragiile variceale sunt de obicei mai abundente, cu hematemeză adesea repetitivă urmată de melenă sau hematochezie, fără dureri abdominale. Diagnosticul poate fi confirmat prin tușeu rectal, aspirație naso-gastrică (riscantă datorită traumatismului local) sau endoscopie digestivă superioară. Biologic este prezentă scăderea Hb și Ht, numărul de leucocite și trombocite este variabil funcție de prezența hipersplenismului hematologic, uneori poate fi prezentă insuficiența renală acută funcțională și hiperglicemie reacțională.
Tratamentul cuprinde patru obiective: reechilibrarea volemică, prevenirea infecțiilor și encefalopatiei prin administrarea de antibiotice cu spectru larg, chinolone sau lactuloză, oprirea hemoragiei și prevenirea recidivelor. Oprirea hemoragiei poate utiliza metode farmacologice, endoscopice sau chirurgicale.41 Peste 60% din hemoragii se opresc spontan, dar resângerarea este posibilă. Se pot utiliza pentru oprirea hemoragiei vasopresina 0.4 g/min în perfuzie iv asociată cu nitroglicerină 40 g/min, octreotid 50 g în bolus, urmate de 50 g/h iv sau terlipresină 1 mg la 6 ore. Sonda Sengstaken-Blakemore poate fi utilizată pentru oprirea temporară a hemoragiei.
Metodele endoscopice de oprire a hemoragiei includ ligatura cu benzi elastice a varicelor esofagiene, precum și scleroterapia varicelor cu polidecanol, moruat de sodiu, etanolamină oleat (mai puțin folosită actual). Tehnicile endoscopice de hemostază reprezintă metodele terapeutice de elecție la ora actuală,42 având o eficacitate de peste 90%.
Metodele chirurgicale sunt o alternativă în caz de eșec al procedeelor anterioare. Șunturile porto-cave de urgență, decompresiunea esofagiană sau plasarea de clipsuri sunt grevate de mortalitate crescută și de agravarea insuficienței hepatice. Encefalopatia hepatică este agravată în cazul șunturilor porto-cave. O posibilitate terapeutică mai puțin riscantă este TIPS (șunt porto- sistemic transjugular intrahepatic), cu eficiență de 90-95% în cazul echipelor experimentate.
Tratamentul profilactic al resângerării este esențial deoarece riscul recidivei este de aproximativ 50% pe an. Se pot utiliza beta-blocante (propranololul este cel mai utilizat; adminis- trarea se face în doze de 40-160 mg/zi care scad frecvența cardiacă cu 25%), mononitrați, endos- copia sau metode chirurgicale; asocierea beta-blocante + mononitrați poate fi uneori utilă.43
Intervențiile chirurgicale profilactice sunt reprezentate de șunturile porto-cave și metodele de deconexiune esogastrică. Scad riscul de resângerare, dar nu îmbunătățesc mortalitatea. Șunturile pot accentua encefalopatia. Sunt contraindicate în clasa Child C.
Hemoragia din varicele gastrice reprezintă o complicație mai rară, dar redutabilă datorită dificultăților de tratament.44 Varicele gastrice situate pe mica curbură în continuarea celor
esofagiene pot beneficia de ligaturare endoscopică; varicele localizate pe marea curbură sau cele izolate necesită cel mai frecvent obliterare cu cianoacrilat sau chiar TIPS.41,33
În 30-50% din cazuri hemoragiile digestive superioare ale pacienților cu ciroză hepatică provin din alte surse decât varicele esofagiene.2 Sângerările datorate gastropatiei portal-hipertensive sunt de regulă puțin abundente. Scăderea presiunii portale este tratamentul de elecție. Hemoragiile de alte cauze pot proveni de la nivelul unui ulcer gastric sau duodenal, din ulcere de stres, leziuni de esofagită sau sindrom Mallory-Weiss la alcoolici. Tratamentul necesită endoscopie cu injectare de adrenalină 1/10.000, coagulare sau clipsuri hemostatice, asociat cu inhibitori ai pompei de protoni în perfuzie intravenoasă continuă în primele 72 de ore.45
Encefalopatia portală
Cuprinde un ansamblu de manifestări neuropsihice apărute în evoluția unor boli hepatice acute sau cronice apărute prin perturbarea difuză a metabolismului cerebral ca urmare a metaboliză- rii insuficiente (insuficiență hepatică) sau ocolirii ficatului de către produși toxici azotați de origine intestinală. Alterările metabolice difuze la nivelul sistemului nervos central se produc prin pătrunde- rea unei substanțe toxice de natură azotată în circulația sistemică și la nivel cerebral, cu efect toxic celular sau prin perturbarea echilibrului local între neuromediatorii excitatori și cei inhibitori cu predominanța neuroinhibiției cerebrale, precum și prin perturbarea metabolismului general și local.
Primul factor incriminat în patogeneza encefalopatiei hepatice a fost amoniacul. Acesta este metabolizat hepatic în mod normal prin ciclul ureogenetic (Krebs-Henselheit) în uree, precum și prin aminarea cetoacizilor la nivelul sistemului nervos central până la glutamină. Predominanța celei de-a doua căi de metabolizare determină reducerea acidului glutamic la nivel cerebral, neuro- transmițător cu efect stimulator, precum și acumularea astrocitară de glutamină cu efect edematos, de captare redusă a acidului glutamic și GABA, de scădere a transportului și metabolismului cere- bral al aminoacizilor.
Alt mecanism incriminează rolul metioninei și al produșilor săi de metabolism intestinal, mercaptanii, formați prin acțiunea florei de putrefacție (în mod normal metabolizați de ficat). Fenolii și acizii grași cu lanț scurt pot avea de asemenea un rol în encefalopatie. Aminoacizii alifatici sau ramificați (valina, leucina, izoleucina și acidul glutamic) au concentrații reduse la nivelul SNC și în paralel crește concentrația aminoacizilor aromatici. Se pot adăuga alcaloza, hipokaliemia și hipercatabolismul. Perturbările metabolismului glucidic și lipidic sunt frecvente la pacienții cu boli hepatice acute sau cronice. Hipoglicemia poate fi severă în insuficiența hepatică fulminantă și poate contribui la apariția comei.
Caracteristica fundamentală a encefalopatiei hepatice este neuroinhibiția cerebrală produsă prin alterarea echilibrului normal între neurotransmisia excitatorie și cea inhibitorie, cu predominanța acesteia din urmă.2 Principalul sistem neuroinhibitor este cel mediat de acidul -ami- no-butiric (GABA), format din acidul glutamic (neurotransmițător stimulator); concentrația acidului glutamic scade datorită defectului de captare astroglială NH3-dependent și transformării în glu- tamină. Intensificarea activității sistemului GABA-ergic poate rezulta din creșterea nivelului GABA la nivelul SNC sau din creșterea numărului sau afinității receptorilor pentru GABA, strâns legați de neurodeprimantele de tipul benzodiazepinelor sau barbituricelor.2 A fost notată o acumulare de substanțe cerebrale cu afinitate pentru receptorii benzodiazepinici în insuficiența hepatică (benzo- diazepine endogene).
Elaborarea de falși neurotransmițători la nivel intestinal reprezintă un alt mecanism patogenic. Un exemplu este octapamina, formată din tirozină sub acțiunea florei bacteriene colonice care se poate substitui neurotransmisiei noradrenergice la nivelul SNC.
Creșterea neurotransmisiei inhibitorii de tip serotoninergic constituie o altă ipoteză. Serotonina se sintetizează din triptofan, concentrația acestuia la nivel cerebral fiind crescută la paci- enții cu encefalopatie. Neurotransmisia noradrenergică și dopaminergică sunt reduse.
Simptomele și semnele clinice de encefalopatie hepatică includ alterări ale conștienței: apatie, confuzie, stupoare, obnubilare, tulburări psihiatrice; modificări de personalitate: iritabilitate, comportament juvenil, euforie, dezinteres familial; perturbări intelectuale: scris deformat, apraxie construcțională, propoziții scurte, comportament inadecvat; tulburări senzitivo-motorii și ale reflexelor: asterixis, amauroză tranzitorie, hipertonie extrapiramidală, hipotonie în comă, ROT accentuate, Babinski bilateral tardiv și perturbări vegetative: hipersomnie, inversare ritm somn- veghe, hiperventilație, hiperpirexie centrală.
Un semn destul de caracteristic pentru encefalopatia hepatică este asterixisul (flapping-tre- mor). Acesta constă din mișcări bruște, sacadate, bilaterale, de flexie-extensie în articulațiile metacarpofalangiene, cu apariție la câteva secunde. Se poate întâlni și în encefalopatia uremică, insuficiența respiratorie sau cardiacă gravă.
Sub raport evolutiv se descriu forma acută și, respectiv cea cronică de encefalopatie. Forma acută poate apărea la pacienții cu insuficiență hepatică fulminantă sau în formele severe, adesea terminale, de ciroză hepatică, cu ascită și icter intens. Manifestările de encefalopatie se instalează rapid, uneori fără un factor precipitant aparent. Forma cronică are evoluție progresivă și caracter fluctuant, adesea legat de aportul alimentar de proteine; uneori manifestările clinice sunt persistente, indicând de regulă instalarea unor leziuni cerebrale ireversibile. O formă particulară descrisă la pa- cienții cu anastomoze porto-sistemice chirurgicale este encefalopatia cu manifestări acute psi- hiatrice de tip schizofrenic, paranoid sau hipomaniacal.
Instalarea tabloului de encefalopatie este facilitată de acțiunea unor factori precipitanți:
depleția hidroelectrolitică: exces de diuretice, diaree, vărsături, paracenteză masivă;
infecții: respiratorii, urinare, peritonită bacteriană spontană;
hemoragia digestivă superioară;
administrarea de toxice hepatice și cerebrale: alcool, barbiturice, paracetamol, benzodiazepine, morfină;
constipație, mai rar aport proteic alimentar excesiv.
Aceștia intervin prin deprimarea funcției hepatice sau cerebrale, creșterea fluxului prin anastomozele porto-sistemice sau aport azotat crescut în intestin.
Există forme latente de encefalopatie, fără acuze subiective ale pacientului, fără modificări EEG sau semne obiective, cel mai frecvent sesizate de către anturaj, care pun probleme pentru abilitatea de a conduce sau de a munci. Formele manifeste se pot clasifica în 4 grade conform clasificării West-Haven:
gradul I: confuzie, depresie, disartrie, inversarea ritmului nictemeral, modificări psihometrice, modificări de dispoziție și comportament;
gradul II: obnubilare, comportament inadecvat, letargie, bradilalie, amnezie, somnolență, asterixis, hipertonie-semnul roții dințate, hiperreflexie;
gradul III: somnolență, inabilitatea de a efectua activități mentale, dezorientare temporo- spațială, confuzie marcată, asterixis, hipertonie și hiperreflexie;
gradul IV: comă, hiporeflexie osteotendinoasă, hipotonie musculară, asterixis dispărut, hiperventilație, febră prin mecanism central.
Diagnosticul pozitiv este susținut în principal pe baza datelor clinice. Teste psihometrice variate pot fi utile: testul conexiunii numerice (Reitan) sau analiza variațiilor scrisului, testul frec- venței flash-urilor (frecvența la care flash-urile repetitive sunt percepute separate – în encefalopatie
frecvența este de sub 39/min, la sănătoși fiind peste 42). EEG arată aspect lent al activității cerebra- le, iar măsurarea potențialelor evocate vizuale sau auditive reflectă activitatea cerebrală încetinită sau perturbată calitativ. CT sau IRM sunt utile pentru diagnosticul diferențial și pot arăta atrofie ce- rebrală sau edem; spectroscopia IRM poate evidenția reducerea mioinozitolului cerebral. Amonia- cul arterial sau respirator sunt adesea crescute, dar nu se corelează cu severitatea encefalopatiei.
Diagnosticul diferențial include encefalopatia alcoolică, inclusiv delirium tremens, manifestările neurologice din boala Wilson, manifestările de hiponatremie sau tulburări psihiatrice.
Evoluția și prognosticul sunt dependente în primul rând de gradul de alterare a funcției hepatice; formele rezultate predominant prin șunturi porto-sistemice au în general un prognostic mai bun. Majoritatea pacienților cu forme cronice pot fi ameliorați pe termen scurt.
Obiectivele terapiei pacienților cu encefalopatie hepatică sunt reducerea aportului de proteine către ficat, combaterea toxicității cerebrale a NH3, susținerea funcției hepatice, combaterea factorilor precipitanți.2
Reducerea aportului de proteine alimentare reprezintă măsura dietetică esențială în encefalopatia hepatică.2 În formele acute de encefalopatie este indicată interzicerea completă a aportului de proteine alimentare, aportul caloric fiind furnizat prin intermediul glucidelor și lipidelor. În perioada de recuperare pot fi permise 20 g proteine la două zile. Formele cronice cu en- cefalopatie ușoară sau moderată pot beneficia de regim hipoproteic de aproximativ 50 g zilnic, cel puțin pe termen scurt. Proteinele vegetale sunt preferate.
Utilizarea antibioticelor în encefalopatia hepatică determină inhibarea florei intestinale amoniogene. Rifaximina este un antibiotic neabsorbabil ce poate fi utilizat cu succes în doze de 1200 mg/zi. Metronidazolul, 200 mg de patru ori pe zi, este o alternativă pe perioade scurte; neomicina în doze de 4 g/zi constituia anterior tratamenul de elecție datorită absorbției mai reduse; posibilitatea efectelor nefrotoxice, ototoxice și de blocaj neuromuscular au redus mult utilizarea acestei numai pe perioade scurte. Se mai pot utiliza ciprofloxacina sau vancomicina. Administrarea de probiotice poate constitui o alternativă.
Administrarea de dizaharide sintetice determină dezvoltarea florei non-amoniogene, sti- mularea tranzitului, facilitarea eliminării azotului fecal și reducerea pH-ului fecal cu favorizarea formării de NH4+. Eficacitatea este inferioară rifaximinei. Se pot utiliza lactuloza (10-30 ml de 3 ori pe zi), lactitol sau chiar lactoză. Evacuarea colonului se poate realiza prin administrarea de purgative sau clisme și reprezintă o măsură terapeutică utilă în formele severe de encefalopatie. Tratamentul factorilor precipitanți este obligatoriu. Paracenteza masivă de peste 5 l trebuie evitată la pacienții cu ciroză hepatică, mai ales dacă insuficiența hepatică este severă.
Modularea neurotransmisiei cerebrale poate utiliza levodopa, bromocriptina (agoniști dopa- minergici) și flumazenilul (antagonist al receptorilor benzodiazepinici cu efecte favorabile tranzitor).
Administrarea de aminoacizi cu lanț ramificat are efect controversat, deși administrarea de L-ornitină-L-aspartic 18 g/zi sau arginină-sorbitol a fost urmată de ameliorare clinică.
Obliterarea șunturilor porto-sistemice este indicată în formele de encefalopatie secundare anastomozelor chirugicale efectuate pentru tratamentul hemoragiilor variceale. Intervenția de obliterare trebuie precedată de procedee de deconexiune esogastrică pentru a preveni resângerarea varicelor esofagiene. Metodele de suport hepatic temporar pot fi utilizate în insuficiența hepatică fulminantă. Transplantul hepatic reprezintă metoda ideală de tratament.
Complicațiile renale
Perturbările circulatorii intrarenale sunt întâlnite la un mare număr de pacienți cu ciroză hepatică. Cele mai semnificative sunt reducerea fluxului plasmatic renal și a filtratului glomerular la majoritatea cazurilor cu ascită, precum și redistribuirea fluxului plasmatic din corticală spre medu- lară. Accentuarea modificărilor conduce la forma extremă a perturbărilor, sindromul hepatorenal.
Sindromul hepatorenal este o formă funcțională de insuficiență renală apărută la pacienții cu boli hepatice cronice, insuficiență hepatică severă și hipertensiune portală. Nu există semne clinice sau morfologice ale altor cauze de insuficiență renală, iar aspectul histologic renal este normal.14
Criteriile pentru diagnosticul sindromului hepatorenal în ciroză sunt reprezentate de:14 ciroză cu ascită, creatinină serică peste 1.5 mg/dl, absența șocului, a hipovolemiei (lipsa îmbunătățirii funcției renale după oprirea diureticelor minim 2 zile și administrarea intravenoasă de albumină 1 g/kg/zi maximum 100 g/zi, absența tratamentului recent cu medicamente nefrotoxice, absența unei boli renale (proteinurie sub 0.5 g/zi, sub 50 hematii/câmp, ecografie renală normală).
Au fost diferențiate 2 tipuri de sindrom hepatorenal.14 Tipul I sau rapid progresiv se caracterizează prin creșterea rapidă a creatininei peste 2.5 mg/dl. Tipul II se asociază cu ascită refractară cu creștere progresivă a retenției azotate; poate evolua în timp spre tipul I.
Patogeneza sindromului hepato-renal este explicată prin modificările circulatorii din ciroză.2 Vasodilatația splanhnică determină reducerea volumului circulant efectiv și a tensiunii arteriale medii. Consecința este activarea sistemului simpatic și a sistemului renin-angiotensină-aldosteron cu vasoconstricție renală și dereglarea echilibrului vasoactiv renal, cu sensibilitate crescută la variațiile tensiunii arteriale. Se asociază cardiomiopatia cirotică cu alterarea răspunsului cordului la vasodilatație, precum și creșterea sintezei de mediatori vasoactivi, cu alterarea fluxului plasmatic renal sau circulației glomerulare. Sunt implicați mai mulți factori printre care endotelina-1, tromboxanul A2, cisteinil-leucotriene. Cel mai important factor de risc pentru apariția sindromului hepatorenal este infecția și în special peritonita bacteriană spontană.
Criteriile adiționale de diagnostic sunt inconstante și includ oligoanurie sub 500 ml/zi, Na+ urinar sub 10 mEq/zi, osmolaritate urinară mai mare decât cea plasmatică, Na+ seric sub 130 mEq/l.
Prognosticul este nefavorabil în tipul I cu supraviețuirea mediană de o lună.
Tratamentul trebuie început cât mai precoce. Trebuie evitate excesul de fluide și administrarea diureticelor antialdosteronice. Orice infecție trebuie identificată și tratată. Pacienții cu ascită voluminoa- să pot beneficia de paracenteză de volum mare asociată cu administrarea intravenoasă de albumină.
Cele mai eficiente metode de tratament rămân administrarea de substanțe vasoconstrictoare de tipul analogilor de vasopresină.14 Cel mai studiat rămâne terlipressina care determină vasoconstricția patului vascular splanhnic și creșterea tensiunii arteriale, fiind eficientă în 40– 50% din cazuri. Se utilizează doze de 1-2 mg la 4-6 ore cu scăderea progresivă a creatininei serice până la 1-1.2 mg%, după aproximativ 2 săptămâni. Se poate asocia cu administrarea intravenoasă de albumină 1 g/kg în prima zi urmată de 40 g/zi. Au mai fost studiați noradrenalina și midodrine (agonist al receptorilor alfa1-adrenergici) asociate cu octreotide și albumină.
Există unele studii privind prevenția sindromului hepato-renal prin administrare de pentoxifilin sau norfloxacin la pacienții cu peritonită bacteriană spontană.
Formele non-responsive pot beneficia de alte modalități terapeutice. TIPS este util în special în ascita refractară asociată tipului II de sindrom hepatorenal, iar hemodializa și metodele de suport hepatic temporar pot fi utile în tipul I. Transplantul hepatic este tratamentul de elecție, există însă probleme de găsire rapidă a unui donator pentru tipul I, iar mortalitatea postoperatorie este crescută.
La pacienții cu ciroză poate apărea și insuficiența renală prin mecanism nefrotoxic, datorată aminoglicozidelor, ciclosporinei sau antiinflamatoarelor nesteroidiene, care trebuie evitate. La o parte din pacienții cirotici, în special alcoolici, au fost observate modificări structurale glomerulare, cunoscute ca “glomeruloscleroza cirotică”, de regulă asimptomatică.
Tulburările hidroelectrolitice se pot datora tratamentului diuretic, dar și perturbărilor func- ționale renale. Hiponatremia poate fi datorată unei retenții hidrice superioare celei saline (mecanism diluțional), dar și administrării exagerate de diuretice de ansă; este de regulă bine tolerată. Cazurile sub 120 mEq/l determină fenomene de intoxicație cu apă la nivel cerebral prin edem celular; se ma- nifestă prin apatie, letargie, greață sau vărsături, cefalee. Tratamentul necesită restricție hidrică, în- treruperea tratamentului diuretic și uneori administrarea de soluții saline hipertone.14 Apariția vaptanilor (blocanți ai receptorilor 2 ai vasopresinei) a marcat un progres semnificativ; tolvaptan a fost aprobat de FDA în hiponatremia hipervolemică, iar conivaptan în administrare intravenoasă pe durată scurtă.14 Există la ora actuală și studii cu satavaptan în ascita refractară. Hipokaliemia se datorează tratamentului cu diuretice de ansă; poate precipita encefalopatia și coma hepatică. Corec- ția se face prin întreruperea administrării diureticului de ansă și aport de potasiu (alimente bogate în potasiu sau preparate medicamentoase). Hiperkaliemia este mai rară, dar necesită oprirea diureticului antialdosteronic; poate fi potențată de instalarea sindromului hepatorenal.
Peritonita bacteriană spontană reprezintă suprainfecția ascitei datorită colonizării cu germeni intestinali prin permeație bacteriană. Infecția este monomicrobiană și se manifestă prin dureri abdominale difuze, greață, vărsături, diaree, sindrom febril, semne clinice de peritonism; encefalopatia și sindromul hepatorenal pot complica evoluția.14 Există și forme pauci- sau asimptomatice. Diagnosticul se bazează pe examenul lichidului de ascită care relevă prezența PMN peste 250/mmc ascită, asociat sau nu cu izolarea germenului prin examen direct sau cultură. Prezența PMN peste 500 /mmc este diagnostică întotdeauna dar mai puțin frecventă. Formele cu citologie pozitivă, dar culturi negative se mai numesc ascită neutrocitară și au aceeași semnificație și tratament, iar formele cu culturi pozitive și citologie săracă se numesc bacteriascită. Tratamentul de elecție se face cu cefalosporine de generația a III-a; există numeroase studii cu cefotaxim, dar eficiente sunt și Augmentin sau Ciprofloxacin injectabil continuat ulterior cu administrare orală. A fost constatată o creștere a proporției cazurilor rezistente la chinolone. Norfloxacina reprezintă încă antibioticul de elecție pentru profilaxia secundară după un episod de peritonită bacteriană spontană.14
Principalul diagnostic diferențial se face cu peritonita bacteriană secundară. Aceasta apare prin perforația unui viscer cavitar în ascită și are un tablou estompat față de forma survenită prin perforație la subiecți fără ascită, datorită interpunerii fluidului între foițele peritoneale. Etiologia este polimicrobiană, iar lichidul are aspect purulent. Explorările imagistice (radiografie abdominală simplă, CT abdomen) pot clarifica diagnosticul.
Complicațiile pulmonare
Sindromul hepatopulmonar se caracterizează prin asocierea hipoxemiei cu gradient alveolo- arterial crescut (peste 15 mm Hg) și șunturi arteriovenoase pulmonare apărute prin vasodilatația ge- neralizată, cu consum periferic crescut de O2 și prin alterarea raportului ventilație/perfuzie.2 O parte dintre pacienți cu forme mai puțin severe de sindrom hepatopulmonar nu prezintă hipoxemie de repaus, dar gradientul alveolo-arterial în O2 este constant crescut, iar la efort apare hipoxemia, uneori cu cianoză. Diagnosticul poate fi confirmat prin angiografie cu substanță de contrast. Uneori pe radiografia toracică poate apărea un desen interstițial vizibil, în special bazal, sediul predilect al dilatațiilor vasculare. Ecocardiografia cu substanță de contrast poate evidenția prezența fistulelor arteriovenoase; apariția contrastului în cordul stâng la un interval de timp de 4-6 cicluri cardiace
(sub normal) de la injectare demonstrează faptul că substanța de contrast parcurge o distanță mai scurtă decât calea normală arteră pulmonară – capilare – venă pulmonară.
Alte manifestări pulmonare asociate cirozei includ prezența atelectaziilor bazale lamelare, ascensiunea diafragmelor, revărsatele pleurale sau mai rar hipertensiunea porto-pulmonară1.
Semnificația sindromului hepatopulmonar nu este încă bine precizată. Poate avea rol prognostic defavorabil posttransplant. Manifestările pot fi reversibile după transplantul hepatic.
Carcinomul hepatocelular
Este cea mai gravă complicație pe termen lung. Aproximativ 60% din carcinoamele hepatice survin pe o ciroză preexistentă. Majoritatea formelor etiologice pot fi asociate cu carcinogeneza, dar riscul major este în cirozele hepatice virale și hemocromatoză. Depistarea precoce a cancerului hepatocelular asociat cirozei hepatice se poate realiza prin monitorizarea bianuală a pacienților cirotici cu ajutorul -fetoproteinei și a ecografiei.
Steatoreea și tulburările nutriționale
Denutriția este o constatare frecventă la pacienții cirotici, în special alcoolici. Mecanismele sunt multiple și includ reducerea ratei sintezelor proteice, aportul redus proteic și caloric la alcoolici datorită conținutului caloric al alcoolului, cu apariția deficiențelor vitaminice. Steatoreea poate fi explicată prin asocierea insuficienței pancreatice exocrine la alcoolici și prin reducerea sintezei să- rurilor biliare la cei nonalcoolici.
Litiaza biliară
Este întâlnită la 20% dintre bărbați și peste 30% din femeile cu ciroză hepatică.9 Este mai frecvent pigmentară, datorită reducerii raportului săruri biliare/bilirubină neconjugată. Intervenția chirurgicală este indicată în caz de risc vital.
Complicațiile infecțioase
Infecțiile bacteriene sunt frecvente în special în forma alcoolică.1 Există mai multe explicații pentru incidența crescută: alterarea funcției macrofagelor și celulelor Kupffer, diminuarea capacității chemotactice și opsonizante a serului prin scăderea complementului și a fibronectinei. Șunturile porto-cave diminuă eficacitatea sistemului reticulo-endotelial hepatic. Au fost notate cu frecvență crescută infecții urinare, respiratorii și chiar septicemii. Poate apărea peritonita bacteriană spontană sau cea tuberculoasă. Simptomatologia poate fi săracă sau chiar absentă. Infecțiile pot agrava evoluția cirozei hepatice, determinând apariția insuficienței hepatocelulare sau a encefalopatiei.
Tulburările de glicoreglare
Se manifestă cel mai frecvent printr-o hiperglicemie moderată.2 Aceasta este destul de des întâlnită în ciroză, fiind datorată insulino-rezistenței periferice. Antidiabeticele orale de tipul biguanidelor sau sulfamidelor trebuie evitate având risc de hipoglicemie și acidoză lactică.
Hipoglicemia este rară, fiind asociată cu insuficiența hepatică majoră, intoxicația acută alcoolică sau carcinomul hepatocelular.
Tulburările hematologice
Sunt frecvente în ciroza hepatică.46 Principalele manifestări sunt anemia, alterarea capacității de apărare și tulburările hemostazei.
Anemia este principala manifestare pe seria eritrocitară.2 Poate fi produsă prin pierderi digestive (varice esofagiene, ulcer gastric sau duodenal, gingivoragii, sângerări hemoroidale), situații în care este prezentă hipocromia. Alte modificări ale frotiului includ celulele în țintă și falsele macrocite (thin macrocytes). Ele se datorează măduvei macronormoblastice în primul caz și prezenței icterului în al doilea caz, cu modificarea conținutului membranei eritrocitare în colesterol
și fosfolipide; ultima modificare este frecventă în colestază. La pacienții alcoolici poate apare macrocitoza adevărată, prin efect toxic medular sau prin tulburări în metabolismul vitaminei B12 sau acidului folic. Tratamentul cu acid folic este uneori necesar. În falsa macrocitoză volumul eritrocitar mediu este adesea scăzut cu tot aspectul macromegaloblastic al măduvei, existând o insuficiență medulară calitativă. Akantocitele sau “spur cells” pot fi întâlnite în forme avansate de boală hepatică, în special alcoolică. Au semnificație prognostică gravă.
Hemoliza este o cauză posibilă a anemiei la pacienții cirotici, în special la cei icterici.2 mecanismele fiind multiple: hipersplenismul hematologic, sindromul Zieve la alcoolici, boala Wilson, fragilitatea crescută a akantocitelor. Anemia hemolitică autoimună este foarte rară.
Leucopenia din ciroza hepatică este datorată hipersplenismului hematologic. Mai frecvent se întâlnește o predispoziție la infecții prin deprimarea apărării organismului. Leucocitoza poate fi asociată cu hepatita alcoolică sau cu infecțiile. Plasmocitoza este rară, uneori asociată cu hiperimunoglobulinemie importantă, de regulă policlonală.
Perturbările hemostazei se datorează trombocitopeniei și tulburărilor de coagulare.2 Trombocitopenia este manifestarea hematologică cea mai frecventă în ciroză; apare predominant prin sechestrare splenică a plachetelor, dar și reducerea trombopoietinei circulante (corelată cu nivelul hipertensiunii portale) are un rol semnificativ. Se pot asocia tulburări de agregare plachetară și scăderea producției prin efect toxic al alcoolului și prin deficit de acid folic. Coagularea intravas- culară diseminată poate apărea în caz de necroză hepatică acută; nu este niciodată atât de severă încât să necesite heparinoterapie. În tulburările de coagulare evidențiate prin scăderea indicelui de protrombină se poate administra vitamina K pe o durată de 3 zile care corectează deficitul indus de abrosbția deficitară sau inhibiția florei intestinale prin antibiotice. Administrarea de sânge, preparate care conțin trombocite și factori ai coagulării poate fi utilă în hemoragii severe. Beta-blocantele pot ajuta la corecția trombocitopeniei deși doar o parte din pacienți răspund la tratament.46
Hernia ombilicală și inghinală apar mai frecvent la pacienții cu ciroză hepatică prin creșterea presiunii intraabdominale și scăderea rezistenței peretelui abdominal ca rezultat al distensiei repetate și sintezei proteice deficitare. În timp pot apărea omfalita (inflamația ombilicului) și chiar fistule ombilicale, cu pierderi mari de ascită, uneori chiar cu risc vital și posibilitatea suprainfecției. Tratamentul chirurgical poate fi impus de apariția fistulei; herniile necomplicate se tratează conservator, iar intervenția chirurgicală este indicată doar la pacienții cu stadii mai puțin avansate și cu condiția controlului adecvat al ascitei.
Bibliografie
Kuntz E. Kuntz HD. Liver Cirrhosis. În: H Kuntz E and Kuntz HD (eds): Hepatology, Textbook and atlas. Springer Verlag Medizine Editure, 3rd edition 2008; p: 738-772.
Cazacu S, Ciurea T. Ciroza hepatică. În: P. Ciurea, T. Ciurea (eds): Hepatologie clinică. Editura Universitară Medicală, Craiova, 2000; ISBN 973-99197-8-2, 247-277.
WHO-Cause-specific mortality, 2008: WHO region by country. http://apps.who.int/gho/ data/node.main.887. Vezi-External link.
Parry CD, Patra J, Rehm J. Alcohol consumption and non-communicable diseases: epidemiology and policy implications. Addiction. 2011; 106(10): 1718-1724.
Rockey DC, Friedman SL. Hepatic fibrosis and cirrhosis. In: Boyer TD, Wright TL, Manns MP (eds): Zakim and Boyer's hepatology – a textbook of liver disease. Saunders Elsevier Editure, 5th edition 2006; p: 87-109.
Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non- alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 274-285.
Henderson NC, Iredale JP. Liver fibrosis: cellular mechanisms of progression and resolution. Clin Sci (Lond). 2007; 112(5): 265-280.
Comănescu V. Ciroza hepatică-anatomie patologică. În: Ciurea T, Pascu O, Stanciu C (eds): Gastroenterologie și hepatologie: actualități 2003. Editura Medicală București 2003; p: 614-619.
Pascu O. Cirozele hepatice. În: Grigorescu M (ed): Tratat de hepatologie. Editura Medicală Națională București 2004; p:652-678.
Heidelbaugh JJ, Bruderly M. Cirrhosis and Chronic Liver Failure: Part I. Diagnosis and Evaluation. Am Fam Physician 2006; 74: 756-762.
Starr SP, Raines D. Cirrhosis: diagnosis, management, and prevention. Am Fam Physician. 2011; 84(12): 1353-1359.
Rogoveanu I, Ciurea T, Gheonea D. Ascita din ciroza hepatică. În: SRGH, Stanciu C (ed): Boli cronice hepatice: Ghiduri și protocoale de practică medicala. Editura Junimea 2008: 166-188.
Heidelbaugh JJ, Sherbondy M. Cirrhosis and Chronic Liver Failure: Part II. Complications and Treatment. Am Fam Physician 2006; 74: 767-776.
European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol. 2010; 53(3): 397-417.
Runyon BA; AASLD Practice Guidelines Committee. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology. 2009; 49(6): 2087-2107.
Moore KP, Aithal GP. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut. 2006; 55 Suppl 6: vi1- vi12.
Schmeltzer PA, Talwalkar JA. Noninvasive tools to assess hepatic fibrosis: ready for prime time? Gastroenterol Clin North Am. 2011; 40(3): 507-521.
Hirschfield GM, Gershwin ME. Primary biliary cirrhosis: one disease with many faces. Isr Med Assoc J. 2011;13(1): 55-59.
Ciurea T, Rogoveanu I. Diagnosticul cirozelor hepatice. În: Ciurea T, Pascu O, Stanciu C (eds): Gastroenterologie și hepatologie: actualități 2003. Editura Medicală București 2003; p: 619-633.
Cojocariu C, Trifan A, Stanciu C. Hemocromatoza ereditară, sindroame de încărcare cu fier. În: SRGH, Stanciu C (ed): Boli cronice hepatice: Ghiduri și protocoale de practică medicala. Editura Junimea 2008; p: 38-63.
Bălan Gh, Stanciu C. Boala Wilson. În: SRGH, Stanciu C (ed): Boli cronice hepatice: Ghiduri și protocoale de practică medicala. Editura Junimea 2008; p:64-91.
Cohen-Naftaly M, Friedman SL. Current status of novel antifibrotic therapies in patients with chronic liver disease. Ther Adv Gastroenterol 2011; 4(6): 391-417.
Stedman CA. Current prospects for interferon-free treatment of hepatitis C in 2012. J Gastroenterol Hepatol. 2013; 28(1): 38-45.
Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Vangeli M et al. Systematic review: the model for end- stage liver disease-should it replace Child-Pugh classification for assesing prognosis in cirrhosis? Aliment. Prarmacol. Ther 2005; 22: 1079-1089.
Angermayr B, Koening F, Cejna M, et al. Creatinine-modified Child-Pugh score (CPSC) compared with MELD-score to predict survival in patients undergoing TIPS. Hepatology 2002; 36: 810A.
Papatheodoridis GV, Cholongitas E, Dimitriadou E, et al. MELD vs Child-Pugh and creatinine- modified Child-Pugh score for predicting survival in patients with decompensated cirrhosis. World J Gastroenterol. 2005; 11(20): 3099-3104.
G.E. Jung, J. Encke, J. Schmidt, A. Rahmel. Model for end-stage liver disease. Der Chirurg 2008; 79 (2): 157-163.
Kamath PS, Kim WR. "The model for end-stage liver disease (MELD)". Hepatology 2007; 45 (3): 797- 805.
Cholongitas E, Senzolo M, Patch D, et al. Review article: scoring systems for assesing prognosis in critically ill adult cirrhotics. Aliment. Prarmacol. Ther 2006; 24: 453-464.
Shamliyan TA, Johnson JR, MacDonald R, et al. Systematic review of the literature on comparative effectiveness of antiviral treatments for chronic hepatitis B infection. J Gen Intern Med. 2011; 26(3): 326-339.
Kuntz E. Kuntz HD. Metabolic disorders and storage diseases. In: Kuntz E and Kuntz HD (eds): Hepatology, Textbook and atlas. Springer Verlag Medizine Editure, 3rd edition 2008; p: 595-646.
Riley TR 3rd, Bhatti AM. Preventive strategies in chronic liver disease: part I. Alcohol, vaccines, toxic medications and supplements, diet and exercise. Am Fam Physician. 2001; 64(9): 1555-1560.
Corbett C, Mangat K, Olliff S, Tripathi D. The role of Transjugular Intrahepatic Portosystemic Stent- Shunt (TIPSS) in the management of variceal hemorrhage. Liver Int. 2012; 32(10): 1493-1504.
Bari K, Garcia-Tsao G. Treatment of portal hypertension. World J Gastroenterol. 2012; 18(11): 1166- 1175.
Biecker E. Diagnosis and therapy of ascites in liver cirrhosis. World J Gastroenterol. 2011; 17(10): 1237-1248.
Senousy BE, Draganov PV. Evaluation and management of patients with refractory ascites. World J Gastroenterol. 2009; 15(1): 67-80.
Dumortier J, Pianta E, Le Derf Y, et al. Peritoneovenous shunt as a bridge to liver transplantation. Am J Transplant. 2005; 5(8): 1886-1892.
Alqahtani SA.Update in Liver Transplantation. Discov Med 2012; 14(75): 133-141.
Kim DH, Park JY. Prevention and management of variceal hemorrhage. Int J Hepatol. 2013; 2013: 434609. Epub 2013 Mar 31.
Tripathi D. Overview of the methods and therapies for the primary prevention of variceal bleeding. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 4(4): 399-407.
Lim YS. Practical approach to endoscopic management for bleeding gastric varices. Korean J Radiol. 2012; 13 Suppl 1: S40-S44.
Yoshida H, Mamada Y, Taniai N, et al. Treatment modalities for bleeding esophagogastric varices. J Nippon Med Sch. 2012; 79(1): 19-30.
Gluud LL, Langholz E, Krag A. Meta-analysis: isosorbide-mononitrate alone or with either beta- blockers or endoscopic therapy for the management of oesophageal varices. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32(7: 859-871.
Hashizume M, Akahoshi T, Tomikawa M. Management of gastric varices. J Gastroenterol Hepatol. 2011; 26 Suppl 1: 102-108.
Kalafateli M, Triantos CK, Nikolopoulou V, Burroughs A. Non-variceal gastrointestinal bleeding in patients with liver cirrhosis: a review. Dig Dis Sci. 2012; 57(11): 2743-2754.
Qamar AA, Grace ND. Abnormal hematological indices in cirrhosis. Can J Gastroenterol. 2009; 23(6): 441-445.
CAPITOLUL 4
DIABETUL ZAHARAT
17. DIABETUL ZAHARAT
Maria Moța, Mihaela Eugenia Dincă
Diabetul zaharat (DZ) este o boala cronică, care necesită îngrijire medicală continuă și educație permanentă pentru autoângrijire, precum și suport permanent pentru a preveni apariția de complicații acute și a reduce riscul complicațiilor cronice.1
Diagnosticul diabetului zaharat (DZ) Diagnostic pozitiv de diabet zaharat-criterii:
glicemie à jeun ≥126 mg/dl (recoltată la peste 8 ore de la ultima masă)
– HbA1c ≥6.5%
– glicemie ≥200 mg/dl la subiectul simptomatic (poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală)
glicemie ≥200 mg/dl la 2 ore de la încărcarea cu glucoza (TTGO)
Atunci când sunt simptome clinice de diabet (poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală) este suficientă o singură analiză modificată; dacă nu exista simptomatologie specifica se impune prezența unei a doua valori modificate, într-o alta zi.
Diabet gestațional: oricare din valorile de mai sus până la săptămâna 24 sau oricare (este suficientă o valoare) din valorile la TTGO, după săptămâna 24: glicemie à jeun ≥92 mg/dl; glicemie la 1 oră ≥180 mg/dl; glicemie la 2 ore ≥153 mg/dl.1,2
Categorii de risc crescut pentru diabet (prediabet) 1-,4:
glicemie à jeun 110-125 mg/dl – se definește ca alterarea glicemiei à jeun sau glicemie bazală modificată (IFG = Impaired Fasting Glucose)
glicemie de 140–199 mg/dl la 2 ore dupa încarcarea cu glucoză în cadrul hiperglicemiei provocate cu 75 g glucoză – se definește ca alterarea toleranței la glucoză (IGT = Impaired Glucose Tolerance)
HbA1c cu valoarea cuprinsa între 5,7-6,4%.
Clasificarea diabetului zaharat.
Ultima clasificare a DZ datează din 1997, când la propunerea ADA (American Diabetes Association) s-a renunțat la clasificarea din 1985, care clasifica DZ după tipul de tratament; această clasificare, adoptată de OMS in 1999, este o clasificare etiologică a DZ.
Clasificarea etiologica a diabetului zaharat 3,5
Diabet de tip 1, denumit anterior DZ insulinodependent, reprezintă 5-10% din totalul pacienților cu diabet; se caracterizează prin deficit absolut de insulină, dat de distrugerea celulelor beta. La aproximativ 90% dintre pacienții cu DZ tip 1 distrugerea celulelor beta are cauze autoimmune, markeri fiind autoanticorpi anti-GAD (glutamic acid decarboxylase), anti- celule beta, anti-insulina, anti-IA-2 (islet antigen 2 sau tirozin fosfataza) și IA-2 beta. Se asociază cu sistemul HLA DQA și DQB.2,5 Aproximativ 10% din DZ de tip 1 nu are evidențe de autoimunitate și a fost denumit idiopatic; nu se asociază cu sistemul HLA. Dozarea insulinemiei și a peptidului C sunt necesare pentru a stabili dacă anumiți pacienți au DZ de tip 1.
Diabet de tip 2, denumit anterior DZ neinsulinodependent, apare prin alterarea progresivă a secreției de insulină, pe un fond de insulinorezistență; reprezintă peste 90% din toate cazurile; este tipic pentru persoane supraponderale și obeze, cu vârsta peste 30 de ani (dar poate să apară la orice vărstă, inclusiv la copii) și care au un istoric familial pozitiv; nu au anticorpi caracteristici DZ de tip 1. DZ de tip 2 progresează în timp, astfel încât după 15 ani de evoluție peste 80% dintre pacienți necesită insulină pentru a se echilibra. Aproximativ 10% dintre pacienții diagnosticați cu DZ tip 2 prezintă LADA (Diabet Autoimun Latent al Adultului): aceștia au o varstă de 30-40 de ani, au greutate normală (nu totdeauna) și după luni – ani (uneori peste 10 ani) prezintă insulinodependență; au anticorpi ani-GAD și/sau anticelule insulare (ICA); prezintă alele HLA de susceptibilitate și nu au antecedente de DZ de tip 2.5
Alte tipuri specifice de diabet, numite anterior DZ secundar, reprezintă 1-2 % din toate cazurile de diabet: 2,5
Defecte genetice ale funcției beta-celulare, transmise de obicei autosomal dominant, cu debut, în general, sub 25 de ani; scade secreția de insulină, nu acțiunea ei, fără cetoză, fără necesar de insulină 2-5 ani. Din acest grup fac parte sindroamele MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), cunoscandu-se până acum 6 anomalii genetice care generează acest tip de DZ. Afectarea ADN Mitocondrial, se transmite de mamă și se însoțește de surditate; acest tip de DZ apare în jurul vârstei de 40 de ani, agravându-se progresiv.
Modificări genetice în acțiunea insulinei: Insulinorezistența tip A (apare la femei, se însoțește de virilizare, ovare polichistice, acanthosis nigricans); Leprechaunism și Sindrom Rabson
Mendenhall (ambele apar la copii, au insulinorezistență extremă, prin mutații ale genei receptorului insulinic); Diabet lipoatrofic (anomalie de transmitere a semnalului postreceptor).
Boli ale pancreasului exocrin: pancreatite, traumă / pancreatectomie, neoplasm, fibroză chistică, hemocromatoză, pancreatopatie fibrocalculoasă.
Endocrinopatii: acromegalie, sindrom Cushing; glucagonom, feocromocitom, hipertiroi- dism, somatostatinom, aldosteronom.
Indus de medicamente sau substanțe chimice: Vacor, pentamidină, acid nicotinic, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, diazoxid, agoniști beta-adrenergici, tiazide, dilantin, alfa- interferon, tratamentul HIV/AIDS, etc.
Infecții: rubeolă congenitală, citomegalovirus, altele.
Forme neobișnuite de mediere imună a diabetului: sindromul „Stiff- man” (om rigid), anticorpi anti-receptor insulinic etc.
Alte sindroame genetice, adeseori asociate cu diabet: sindromul Down, sindromul Klinefelter, sindromul Turner, sindromul Wolfram, ataxia Friedreich, coreea Huntington, sindromul Lawrence Moon Biedel, distrofia miotonică, porfiria, sindromul Prader Willi.
Diabetul gestațional: este reprezentat de orice perturbare a glicemiei care este diagnosticată în timpul sarcinii: DZ, alterarea glicemiei à jeun, scăderea toleranței la glucoză. Întrucât o mare parte dintre femeile diagnosticate cu DZ gestațional pot avea DZ de tip 2 anterior sarcinii, se recomandă ca dupa naștere, la 6-12 saptămâni, să se efectueze o hiperglicemie provocată cu 75 g de glucoză, pentru a verifica persistența DZ. DZ gestațional apare la aproximativ 7% dintre femeile gravide.5
La o parte dintre pacienți nu se poate decide exact tipul de DZ: pacienții considerați a avea DZ de tip 2 se pot prezenta cu cetoacidoză; de asemenea, pacientii care au DZ de tip 1 pot prezenta o instalare lentă, deși au markeri autoimuni prezenți; uneori timpul este acela care decide tipul de diabet.
Complicațiile acute ale diabetului zaharat Cetoacidoza diabetică (CAD)
CAD este o acidoză metabolică, indusă de creșterea producției corpilor cetonici (acidul acetoacetic și acidul betahidroxibutiric), paralel cu scăderea degradarii și eliminarii lor; procesul este secundar intensificării proceselor de lipoliză și proteoliză, în condițiile unui deficit major de insulină.2,6 Incidența reală a CAD este dificil de apreciat, fiind estimată la 4.6-8 episoade la 1000 pacienti/an. Este mai frecventă în DZ tip 1 (coma „inaugurală” din momentul diagnosticului sau la un pacient cunoscut cu DZ tip 1), dar poate complica și DZ tip 2, în prezenț a unor circumstanțe favorizante.2,6
Etiopatogenie
CAD este rezultatul mai multor mecanisme, cele mai importante fiind deficitul absolut sau relativ de insulină endo- sau exogenă și excesul hormonilor de contrareglare (glucagon, catecolamine, cortizol, factor de creștere);
Circumstanțe favorizante: deficit absolut de insulină (diagnosticul DZ tip 1); deficit relativ de insulină: subdozarea sau întreruperea administrării insulinei exogene; defectarea pompelor de insulină; creșterea necesarului de insulină (factori infectioși, intervenții chirurgicale, infarct miocardic sau accident vascular, stres psihic, sarcină); iatrogen (simpatomimetice, corticoterapie).2,6
Mecanisme patogenice
Constelația metabolică a CAD este caracterizată de: a) hiperglicemie, secundară scăderii utilizării periferice asociată cu creșterea productiei de glucoză prin glicogenoliză si neoglucogeneză; b) acidoză metabolică, prin acumularea corpilor cetonici, rezultați în urma unui proces excesiv de oxidare hepatică a acizilor grași liberi, rezultați în urma lipolizei (în mod normal supresată de insulină); c) deshidratare variabilă, în funcție de stadiul evolutiv (extracelulară, intracelulară sau globală) secundară pierderilor lichidiene pe cale renală (diureză osmotică indusă de glicozurie și cetonurie) și extrarenală (polipnee, vărsături); d) alterarea homeostaziei electroliților plasmatici (Na+, K+, Cl-, secundar pierderilor renale, deshidratării, acidozei si insulinopeniei; e) dislipidemie cu hipertrigliceridemie, secundară excesului de acizi gra;i liberi.2,6
Coma acidocetozică reprezintă o urgență metabolică severă.2,6
Perioada prodromală se caracterizează prin poliurie, polidipsie, scădere ponderală, astenie fizică progresivă, tulburări digestive, instalate fie în plină sănătate aparentă (diagnosticul DZ tip 1) fie la un pacient cunoscut cu DZ, în prezența circumstantelor favorizante menționate.
Perioada de stare se caracterizează prin:
elemente clinice: hipotonie musculara, adinamie, stare de conștientă alterată în grade variabile (de la obnubilare la comă vigilă), tegumente și mucoase deshidratate (pliu cutanat persistent, limbă prăjită), globi oculari înfundați în orbite (moi și depresibili antemortem), polipnee (respiratie Kussmaul) cu halenă acetonemică, tahicardie, tensiune arteriala cvasinormală sau colaps (tardiv), dureri abdominale (mimând uneori abdomenul acut), vărsături, uneori în zaț de cafea, ileus dinamic.
elemente paraclinice: hiperglicemie peste 250 mg/dl, glicozurie, cetonurie, acidoză metabolică (pH mai mic de 7,20; exces baze peste -15 mEq/l; bicarbonat sub 10 mEq/L (tabelul 17.1); deficit anionic peste 10 mMol/l; cetonemie peste 30 mEq/l); natremie normală, scăzută sau fals scăzută (hiponatremie de diluție); potasemie scăzută, normală, fals normală sau crescută; osmolaritate plasmatică peste 310 mOsm/l; leucocitoză cu neutrofilie; retenție azotată (azotemie extrarenală).
Tabelul 17.1. Stadializarea CAD, pe baza parametrilor Astrup (pH, baze exces, rezerva alcalină)
Diagnostic pozitiv (elemente cardinale):
Anamnestic: poliurie, polidipsie, scădere ponderală, greață, vărsături, astenie la un pacient cunoscut cu DZ, de obicei insulinodependent, în prezența factorilor precipitanți sau la o persoană aparent sănătoasă, de obicei tânără (DZ tip 1);
Evaluare clinicoparaclinică: stare de deshidratare accentuată, respirație Kussmaul cu miros de acetonă, tulburări ale stării de conștientă asociate cu hiperglicemie, acidoză metabolică, tulburări hidroelectrolitice, hiperosmolaritate, glicozurie, cetonurie.
Diagnostic diferențial
Acidoze de alte cauze: intoxicații (etanol, metanol, aloxan, rodenticide) sau medicamente (salicilați, sedative și hipnotice, opiacee)
Cetoza de foame
Acidoze metabolice (uremică, lactică)
Come de alte etiologii (neurologică, hepatică, endocrină, hipercapnică)
Alte complicații acute metabolice ale diabetului zaharat
Tratament
Tratament profilactic: profilaxia primară vizează combaterea factorilor favorizanți, în special prin instruirea corectă a pacientului privind noțiuni despre boală, dietă, insulinoterapie, controlul metabolic și automonitorizare, semnificația simptomelor și semnelor ce anunță decom- pensarea; profilaxia secundară presupune combaterea complicațiilor induse de tratamentul intem- pestiv al comei acidocetozice (edem cerebral, hipoglicemie, hipopotasemie, alcaloză hipocloremică, edem pulmonar, tulburări de ritm, complicații tromboembolice, complicații infecțioase).
Tratamentul curativ: echilibrarea metabolismului intermediar; echilibrarea echilibrului hi- droelectrolitic; echilibrarea echilibrului acidobazic; susținerea echilibrului hemodinamic; com- baterea factorilor precipitanți;
Pacientul va fi spitalizat de urgență într-o secție de profil, abord venos și/sau central (mo- nitorizarea presiunii venoase centrale), monitorizarea curbelor fiziologice (diureză, TA, temperatură, frecventă respiratorie), monitorizare biologică (glicemie, glicozurie, cetonemie/cetonurie, creatinină, ionogramă serică și urinară, parametri Astrup, osmolaritate plasmatică, transaminaze, amilază serică și urinară, ECG). Măsurile specifice se aplică simultan si vizează combaterea factorilor precipitanți, asociată cu: 2,6
combaterea hiperglicemiei cu insulină rapidă sau ultrarapidă, în bolus inițial (0,1-0,3 UI/kg) urmată de perfuzie i.v. (0.1 UI/kg/h) până la dispariția cetonuriei; după aceasta se poate trece la administrarea insulinei subcutanat;
echilibrarea hidroelectrolitică: corectarea în 24 h a deficitului hidric (5-10 litri), cu soluții perfuzabile NaCl 4,5%o (Na+ normal sau crescut), NaCl 9%o (Na+ scăzut), soluții glucozate 5-10%, corectate cu insulină (la glicemie sub 250 mg/dl); ritmul de administrare depinde de statusul hemodinamic, prezența sau absența insuficienței cardiace, diureză și este de 1 litru în prima oră,
apoi de 1 litru în 2 ore, apoi 1 litru în 3 ore, ulterior 250 -500 ml/h în următoarele ore, până la un total de 5–10 l/24 h;
corectarea deficitului de K+ începe după minimum o oră de tratament (insulinoterapia, corectarea acidozei și refacerea volemică duc la scăderea K+), cantitatea corelându-se cu valorile ionogramei, prezența diurezei și aspectul ECG; se administrează KCl 1-2 g în 250 ml ser fiziologic sau glucoză izotonă;
combaterea acidozei se face atunci când pH-ul este mai mic de 7, utilizând bicarbonatul de sodiu, cantitatea fiind 1/3 din deficitul calculat;
susținerea echilibrului hemodinamic se face prin reechilibrare hidroelectrolitică adecvată, paralel cu insulinoterapie; în prezența tendinței la colaps se utilizează macromolecule, plasmă, hidrocortizon hemisuccinat.
Prognosticul depinde de vârstă, durata bolii, prezența comorbidităților (infarct miocardic, pancreatită, septicemie etc) și a complicațiilor cronice; elemente de prognostic infaust sunt coma profundă, oligo-anuria, colapsul hemodinamic, hipotermia. Pentru persoanele tinere, fără compli- cații/comorbidități prognosticul este bun, starea de urgență fiind remisă în 24 ore. Mortalitatea este sub 5%, fiind corelată mai puțin cu anomaliile metabolice și mai mult cu comorbiditățile și factorii precipitanti.2,6
Coma hiperosmolară diabetică (CHOD)
CHOD este una dintre cele mai grave complicații ale DZ, instalată pe un anumit teren și se caracterizează prin hiperglicemie severă, hiperosmolaritate plasmatică peste 340 mOsm/l, deshidratare accentuată, absența cetoacidozei și mortalitate ridicată.2,6
Etiopatogenie: apare, de obicei, la pacienți cu DZ tip 2 necunoscut sau neglijat, vârstnici, cu complicații și comorbidități, cu alterarea capacităților fizice și mentale, instituționalizati sau singuri. Factorii favorizați pot fi: factori care duc la hiperglicemie (subdozarea insulinei exogene, creșterea necesarului de insulină, scăderea iatrogenă a secreției de insulină cu beta-blocante sau tiazidice, scăderea consumului periferic de glucoză în anestezie, hipoxie sau hipotermie, aport exogen crescut de glucoză) sau/și – factori care produc deshidratare (alterarea senzației de sete, diuretice, pierderi lichidiene prin vărsături sau diaree). Hiperglicemia are valori mari, uneori peste 1000 mg/dl, secundar deficitului insulinic, scăderii utilizării periferice și creșterii producției hepatice de glucoză; există însă suficientă insulină pentru a preveni lipoliza și cetogeneza.
Hiperosmolaritatea poate fi pur hiperglicemică sau mixtă, predominent hiperglicemică sau predominent hipernatremică; deshidratarea este globală, cu predominanță intracelulară și este secundară hiperosmolarității și poliuriei osmotice; natremia poate fi crescută sau fals normală ori fals scăzută (hiponatremie de diluție). Kalemia poate fi scăzută (poliurie osmotică) sau fals normală, prin ieșirea K+ din celule.2,6
Tablou clinic
Debutul este insidios, cu perioadă prodromală variabilă (zile, săptămâni), cu poliurie fără sete, astenie fizică progresivă, scădere ponderală.
Perioada de stare: stare de deshidratare accentuată, hipertermie, tulburări neurologice diverse (mioclonii, convulsii, nistagmus), torpoare sau comă profundă, colaps (prognostic infaust) asociate cu hiperglicemie, glicozurie, hiperosmolaritate plasmatică, hiponatremie, hipopotasemie, azotemie extrarenală.
Diagnosticul pozitiv se face anamnestic (teren predispus, factori favorizanți), clinic (deshidratare, tulburări neurologice, alterarea stării de conștiență) și paraclinic (hiperosmolaritate, hiperglicemie importantă, hiponatremie și hipopotasemie).
Diagnosticul diferențial se face cu comele de altă etiologie (neurologică, hepatică, postraumatică, infecțioasă etc.), cu stările de deshidratare de alte etiologii (privare de apă, pierderi digestive, renale) și cu CAD.
Tratament
Profilaxia primară vizează combaterea factorilor precipitanți la un pacient cu DZ vârstnic.
Profilaxia secundară vizează evitarea complicațiilor, în special a deshidratării (complicații tromboembolice, CID, colaps cardiovascular, insuficiență renală acută).
Tratamentul curativ presupune: 2,6
combaterea hiperglicemiei prin insulinoterapie, pe aceleași principii ca în CAD; se evită scăderea prea bruscă pentru a preveni edemul cerebral și colapsul cardiovascular;
reechilibrarea hidroelectrolitică: cu soluții saline hipotone (NaCl 4.5 g%o) și soluții glucozate 5-10% când glicemia scade sub 300 mg/dl, corectate corespunzător cu insulină, administrate i.v, sub controlul presiunii venoase centrale; cantitatea de soluții perfuzabile este de 6- 10 litri/24 de ore, din care jumătate în primele 6-8 ore. Simultan se administrează K+, 1g la 2 ore, sub controlul ionogramei.
tratament asociat: antibioterapie, heparinoterapie, macromolecule, plasmă, hidrocortizon hemisuccinat.
Prognosticul depinde de vârsta și starea biologică anterioară, prezența comorbidităților, a factorilor favorizanți și a complicațiilor potențiale din perioada de stare. Mortalitatea este apreciată la peste 50%.
Acidoza lactică (AL)
Este o complicație metabolică gravă a DZ, caracterizată printr-o stare de acidoză metabolică secundară acumulării sanguine a acidului lactic, în condiții favorizante.
Etiopatogenie
În condiții de hipoxie și anaerobioză lactatul este un deșeu metabolic neutilizabil, cu eliminare renală aproape nulă; hiperlactacidemia induce acidoză metabolică, care accentuează hipoxia, rezultând astfel un cerc vicios.
Factori precipitanți: infarct miocardic, infarct mezenteric, insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, anemie severă; administrare de medicamente (biguanide, salicilați, antiretrovirale, anestezice și hipnotice) sau substanțe toxice (etanol, metanol, etilenglicol, propilenglicol); septicemii, insuficiență hepatică, insuficiență renală, afecțiuni maligne.2,6
Tablou clinic
Perioada prodromală este inconstantă și necaracteristică: astenie musculară progresivă, crampe musculare, dureri abdominale difuze, vărsături.
Perioada de stare: astenie musculară severă, dureri abdominale difuze, greață, vărsături, alterarea stării de conștiență, respirație Kussmaul (fără miros de acetonă), tahicardie, tendință la colaps, oligoanurie asociată cu acidoză metabolică (scăderea rezervei alcaline sub 10 mEq/l, pH sub 7,1) cu deficit anionic peste 20 mEq/l, lactacidemie peste 5 mEq/l, raport acid lactic/acid piruvic crescut peste 10/1, hiperglicemie moderată +/- hipercetonemie, retenție azotată.
Diagnosticul pozitiv: existența factorilor precipitanți ai unei hipoxii tisulare, asociați cu o stare de acidoză metabolică severă, cu deficit anionic mare și hiperlactacidemie.
Diagnosticul diferențial se face cu acidozele metabolice din alte afecțiuni și cu CAD.
Tratament: combaterea factorilor precipitanți, stabilizare hemodinamică, restaurarea perfuziei și oxigenării tisulare, combaterea acidozei.
Măsurile terapeutice presupun refacerea volemiei prin administrarea de soluții saline 9‰, dextran, plasmă, sânge, asociate cu amine vasoactive (dopamină, dobutamină); combaterea ‰ acidozei cu bicarbonat de sodiu 14‰, cantitatea utilizată fiind de 1/3-1/2 din deficitul calculat; oxigenoterapie; îndepărtarea lactatului prin dializă.
Prognosticul este sever, mortalitatea fiind de 30-70%.2,6
Hipoglicemiile
La persoanele cu DZ hipoglicemia este definită prin triada Whipple (scăderea glicemiei sub 70 mg/dl, simptome și semne specifice și remisia simptomatologiei după aport de glucide).
Etiopatogenie
Factori precipitanți:
lipsa sau insuficiența aportului hidraților de carbon (HC), în relație cu tratamentul insulinic sau noninsulinic (sulfoniluree, glinide);
consum energetic crescut, necorelat cu aportul de HC, în prezența tratamentului insulinic sau noninsulinic; consumul de alcool, asociat sau nu cu exercitiul fizic;
insuficiența renală, insuficiența hepatică, insuficiența corticosuprarenală;
alte medicamente asociate cu insulină sau sulfoniluree: aspirină, antiinflamatorii nesteroidiene, fibrați etc.
Scăderea glicemiei sub valorile admise ca normale antrenează un răspuns neurohormonal important, cu rolul de a restaura nivelul normal al glicemiei (hormonii de contrareglare: catecolamine, glucagon, cortizol, hormon de creștere). La pacientul cu DZ, și mai ales la cel cu durată mare a bolii, răspunsul de contrareglare poate fi alterat.2,6
Tablou clinic
Elementele clinice ale hipoglicemiilor se pot grupa în: semne de activare simpatoadre- nergică (tahicardie, paloare, transpirații, foame, anxietate, iritabilitate, nervozitate) și semne neuroglicopenice: somnolență, hipotonie, ataxie; pierderea stării de conștiență, mișcări primitive, contracții tonico-clonice, midriază (etapa subcortico-diencefalică); spasticitate tonică, Babinski bilateral (etapa mezencefalică); comă profundă, respirație superficială, mioză, abolirea reflexului fotomotor, hipotermie (etapa miencefalică). Tabloul clinic este variabil, în funcție de durata bolii, de durata hipoglicemiei sau de intervenția mecanismelor de contrareglare, putând fi prezente atât elemente secundare activării simpatoadrenergice cât și elemente specifice neuroglicopeniei.
Diagnosticul pozitiv rezultă din coroborarea elementelor anamnestice (DZ cunoscut, prezența factorilor precipitanți, tablou clinic polimorf, glicemie sub 70 mg/dl, absența glicozuriei, a cetonuriei și a acidozei.
Diagnosticul diferențial se face cu celelalte complicații acute ale DZ.
Tratament
Profilaxia vizează combaterea factorilor precipitanți. Tratamentul curativ presupune administrarea de glucagon 1mg asociat cu soluții glucozate 33% i.v. sau 50% în perfuzie.2,6
Complicații cronice ale diabetului zaharat 1,2,6-8
Prelungirea vieții pacientilor cu diabet spre normal, dupa 90 de ani de la descoperirea insulinei, ne aduce argumente tot mai clare că DZ este o boală a întregului organism. În DZ dezechilibrat cronic pot fi afectate toate căile metabolice, toate celulele, țesuturile, organele, iar amploarea acestor modificări este strâns legată de: durata DZ, gradul de dezechilibru metabolic, moștenirea genetică. DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) a demonstrat că un bun control al glicemiei împiedică apariția complicațiilor cronice ale DZ sau le întârzie apariția și
evoluția, în principal prin ameliorarea tulburarilor metabolice. Se iau în calcul factori genetici de susceptibilitate sau de protecție, întrucât sunt și situații în care complicațiile cronice nu apar la pacienți permanent dezechilibrați sau apar la pacienți permanent echilibrati.
Factori implicați în apariția complicațiilor cronice ale DZ:
Factorul genetic (gena ce codifică enzima de conversie a angiotensinei, situată pe cromo- zomul 17; gena apoproteinei E, situata pe cromozomul 19, care prezintă la unii pacienți cu DZ izoforme cu potențial aterogen; gena apo (a), care este implicată în relația dintre creșterea lipidelor plasmatice și trombogeneză).
Vârsta înaintată.
Modificări lipidice: DLP se întâlnește la peste 50% dintre pacienții dezechilibrați metabolic și la 25% dintre cei echilibrați. În DZ apare o DLP înalt aterogenă, datorită modificarilor calitative ale lipoproteinelor, care se adaugă la modificarile cantita tive: creșterea LDL mici și dense, intens aterogene (care se glicozilează și se oxidează mult mai facil), modificarea raportului dintre ApoA și Apo B etc.
HTA, fumatul, anemia, sunt factori ce favorizează aceste complicații.
Glucotoxicitatea, indusa de hiperglicemia cronică; gravitatea leziunilor microangiopatice este direct proporțională cu durata hiperglicemiei și mărimea ei (DCCT). Termenul de glucoto- xicitate este impropriu; ea determină forțarea unor căi metabolice anormale, cum ar fi: glicozilarea proteinelor, acumularea intermediarilor căii poliol, producția excesivă de radicali oxizi etc.
Modificari hemorelogice și hemostatice. Datorită glicozilării proteinelor membranare și a hemoglobinei, eritrocitele la pacienții cu DZ sunt mai rigide. Agregarea trombocitară este crescută, în DZ există o sinteză crescută de tromboxan plachetar, de fibrinogen, factor Von Wilebrandt, factor VII, VIII și X; scade fibrinoliza, heparansulfatul, prostaciclina, crește proteina C și trombomodulina.
Perturbari la nivelul proteinkinazelor: Proteinkinaza C (PKC) este activată de hiperglice- mie, ea fiind implicată în creșterea sintezei componentelor matriceale, a citokinelor; creșterea con- tractilitații, permeabilitații și proliferarii vasculare, implicare în fenomenul de insulinorezistență etc.
Factorii de creștere (growth factors – GF): alături de interleukine (IL) și factorul de necroză tumorală (TNF).
Teoria inflamatorie a complicațiilor cronice este tot mai mult discutată.
Insulinorezistenta este tot mai implicata în apariția complicațiilor cronice.
Microangiopatia diabetică
Microangiopatia diabetică interesează capilarele, arteriolele, venulele, fiind specifică DZ de lungă durată, având ca manifestare perturbarea membranelor bazale capilare, care nu mai își îndeplinesc rolul de barieră fiziologică. Perturbarea este ubiquitară, manifestându-se clinic la nivelul retinei, glomerulilor renali, nervilor.
Nefropatia diabetică
Prin nefropatie diabetică se înțelege totalitatea manifestărilor anatomo-clinice și funcționale ale parnchimului renal care apar în cursul evoluției DZ. Apare la 20-40% dintre pacienții cu DZ și este principala cauză a bolii cronice de rinichi (BCR). La baza acestor manifestări stau modificări microangiopatice, macroangiopatice și cauze infecțioase. Caracteristică diabetului este microangio- patia, care se manifestă ca glomeruloscleroză Kimmelstiel-Wilson.
Aceste leziuni se asociază și participă fiecare cu pondere diferită, de la un caz la altul dând un tablou clinic foarte variat, cunoscut sub numele de nefropatie diabetică complexă de tip Wilson- Marble-Root, numită în ultimii ani boală renală diabetică (BRD).BRD in DZ tip 2 poate să nu
respecte toate stadiile, frecvent HTA se asociază mai precoce, se poate ajunge la insuficiență renală cronică (IRC) fără a se trece prin proteinurie.
Clasificarea nefropatiei diabetice (Mogensen 1988, revizuită în 1999 și în 2000):
Stadiul I, de hiperfuncție/hiperfiltrare glomerulară: rinichi de volum crescut, membrană glo- merulară cu grosime normală, clearance la creatinină peste 150 ml/min, albuminurie, TA normale.
Stadiul II, “silențios”: membrană bazală glomerulară îngroșată, mezangiu expansionat, normoalbuminurie, clearance la creatinină normal / crescut, TA normală/ ușor crescută.
Stadiul III, nefropatia diabetică incipientă: modificări de structură mai mari decât în stadiul anterior, clearance la creatinină normal sau încă crescut, microalbuminurie persistentă (20-200 g/min).
Stadiul IV, nefropatia diabetică clinică sau patentă (“overt”): scleroză glomerulară severă și hipertrofie a nefronilor restanți, albuminuria în stadiul precoce este peste 200 g/min (>500 mg/24 ore) cu tendință permanentă de creștere; filtratul glomerular: în stadiul incipient poate fi crescut, scăzând progresiv sub 100 ml/min în stadiul intermediar sau sub 70 ml/min în stadiul avansat. Din stadiul intermediar apare IRC, apare HTA din faza precoce, care crește cu 5 mm Hg/an.
Stadiul V, de IRC terminală: scleroză glomerulară totală, filtrat glomerular scăzut, sub 10 ml/min/1,73 m2, proteinurie în scădere, ureea urinară sub 10 g/zi, TA crescută, durata acestui stadiu este de ordinul lunilor.
Relativ recent însa, s-a adoptat o noua abordare a bolii cronice de rinichi (inclusiv diabetice), pe baza modificarilor ratei filtrarii glomerulare estimate (RFGe) și a raportului albumină/creatinină, persistente pe o perioada mai mare de 3 luni.7 Ghidul KDIGO din 2012 a elaborat o diagrama a prognosticului bolii cronice de rinichi, luând în considerare cele doua elemente (Figura 17.1.).
Tratament 6,7
optimizarea stilului de viata: renunțarea la fumat, dieta hipoproteică când apare albuminuria (0.6-0,8 g/kg corp/zi), hiposodată când apar HTA și/sau edeme (sub 5g NaCl/zi);
controlul strict al TA: ținte <130/80 mmHg iar când proteinuria este prezentă, <125/75 mmHg;
echilibrare glicemică.
Figura 17.1. Prognosticul BCR
Retinopatia diabetică
Retinopatia diabetică (RD) este o complicație specifică a DZ tip 1 și a DZ tip 2. După 20-30 de ani de evoluție a DZ majoritatea bolnavilor au, în grade variate, RD; crește ca frecvență paralel cu durata DZ, apare la ambii ochi, cu leziuni de gravitate asemănătoare.2
Stadiile evolutive ale retinopatiei:6
RD neproliferativă: dilatare capilara, microanevrisme, hemoragii, exudate;
RD preproliferativă și proliferativă: leziunile anterioare mai extinse, zone de ischemie, neovase, risc de glaucom neovascular;
RD proliferativă complicată: hemoragie in vitros, dezlipire de retină.
Maculopatia 6
– maculopatie edematoasă (edem macular localizat, înconjurat de exudate sau edem macular difuz al regiunii centrale, cistoid sau necistoid);
maculopatie ischemică: este cea mai severă, apare prin ocluzia capilarelor maculare.
Diagnosticul retinopatiei diabetice 2,5 se efectueaza prin: examenul fundului de ochi, angiografia cu fluoresceină (evidențiază modificări ce nu pot fi sesizate de examenul fundului de ochi), fluorometria vitreană, electroretinograma.
Tratamentul retinopatiei diabetice 2,5,6
Tratament medical: echilibrarea DZ, tratamentul HTA și al DLP.
Tratament laser: panfotocoagulare, se indica în toate retinopatiile proliferative și în cele preproliferative, când exista risc de agravare rapidă (sarcină, echilibrare rapida a glicemiei, pubertate, adolesceță); fotocoagulare focală, când apar exudate datorită leziunilor microvasculare; fotocoagulare în grilă, în edemul macular difuz.
Tratament chirurgical: vitrectomie (dezlipirea de retina și hemoragia vitreană).
Injecții in vitros cu corticoizi (edem macular refractar) sau cu anti-factor de creștere vasculară (VGF) (în neovase).
Neuropatia diabetică
Reprezintă ansamblul tulburărilor neurologice ce apar în cadrul DZ și se datorează acestuia. Trebuiesc excluse bolile neurologice diverse, discopatia etc; este cea mai precoce și frecventă complicație a DZ, după 20 de ani ea existând practic la toți pacienții.
Mecanismele prin care hiperglicemia poate determina neuropatie diabetică: ischemice (vascular, hipoxic) și metabolice.
Clasificarea neuropatiei – bazată pe tabloul clinic
Polineuropatia diabetică: mecanism patogenetic principal – tulburările metabolice.
Polineuropatie diabetică distală, somatică, predominent senzitivă sau motorie
Polineuropatie diabetică autonomă.
Neuropatia focală și multifocală: are ca principal mecanism patogenetic ischemia
Neuropatia craniană (nerv III, IV, VI, VII)
Mononeuropatie: nerv median, ulnar, radial, femural, peroneal etc
Mononeuropatia trunchiului
Radiculopatia
Neuropatia proximală motorie asimetrică (amiotrofia)
Mononeuropatia multiplă.
Forme mixte
Polineuropatia diabetică
Afectează inițial nervii lungi, cu apariția acuzelor în regiunea distală a membrelor inferioare „în șosetă“, mai rar la nivelul membrelor superioare „în mănușă“.
Acuze: parestezii, senzație de rece a extremităților, amorțeli, dureri foarte intense, alterarea sensibilității vibratorii, termice, dureroase, tactile, abolirea reflexelor osteotendinoase, scăderea vitezei de conducere nervoasă, scăderea forței musculare, atrofii musculare, apariția de tulburări trofice – ulcerul plantar.
În timp apare osteoartropatia diabetică, piciorul Charcot, frecvente ulcere neuropate.
Prevenție: asigurarea unui bun control metabolic.
Neuropatia autonomă este foarte des întâlnită în DZ cu evoluție prelungită, putând pune în pericol viața bolnavilor. Manifestări frecvente:
Cardiovascular: hipotensiune ortostatică, tahicardie, cardiopatie ischemică nedureroasă, aritmii, moarte subită, accidente anestezice, edeme ale membrelor inferioare.
Gastrointestinal: tulburări esofagiene, gastropareză, hipotonie a veziculei biliare, diaree predominent nocturnă, incontinență fecală, constipație etc.
Genito-urinar: disfuncție erectilă, ejaculare retrogradă, vezică neurogenă.
Respiratorie: apnee de somn.
Tulburări sudorale: apar prin afectarea sistemului nervos simpatic; inițial apare hipersudorație în jumătatea superioară a corpului și anhidroză în jumătatea inferioară, ulterior instalându-se anhidroza și în jumătatea superioară.
Tulburări pupilare, cu lipsa adaptării la stimuli luminoși.
Tulburări neuroendocrine, cu scăderea catecolaminelor, putând duce la hipoglicemii severe, întrucât acești bolnavi nu vor mai prezenta semnalul de alarmă în caz de hipoglicemie (transpirații reci, tremurături, anxietate).
Investigații necesare pentru stabilirea diagnosticului de neuropatie: viteza de conducere ner- voasă, pragul sensibilității termice, pragul de electropercepție, de percepție vibratorie, bradicardi- zare în inspir profund, răspunsul fotopletismografic vasoconstrictor, hipotensiune ortostatică, pupilometrie, timpul de golire gastrică.
Prevenție: un bun control al diabetului
Tratament: controlul diabetului, analgezice, anticonvulsivante, antidepresive, benzodia- zepine etc.
Macroangiopatia diabetică 2,5,6
Macroangiopatia diabetică este practic ateroscleroza, proces ce afectează arterele elastice și musculare; o altă modalitate a macroangiopatiei este reprezentată de mediocalcoza Mönckeberg, care apare aproape exclusiv la pacienții cu diabet; este mai precoce, în medie cu 10 ani față de nediabetici, mai severă, egalizează sexele, este de 2-4 ori mai frecventă, mai distală; pe lângă factorii etiopatogenici cunoscuți ai aterosclerozei, în diabet se adaugă: frecvența crescută a DLP, creșterea agregabilității și adezivității plachetare, leziunile endoteliului arterial, exacerbarea coagulării, asocierea mai frecventă a HTA, obezității, posibila aterogenitate a insulinei; este ubiquitară, dar gravitatea ei este dată în special de localizarea cardiacă (cardiopatia ischemică), cerebrală (boala vasculară cerebrală) și periferică (arteriopatia membrelor inferioare).
Cardiopatia ischemică cronică (CIC)
De 2-3 ori mai frecventă, mai precoce, și mai severă decât la nediabetici; apare cu aceeași frecvență și la femei; infarctul miocardic (IMA) este de 10 ori mai frecvent decât la nediabetici. La 10-20% din pacienții cu IM depistarea acestuia este întâmplătoare, prin ECG, ei nesimțind durerea, datorită unei neuropatii severe a plexului cardiac; durata supraviețuirii după IMA este mai limitată în diabet, rata mortalității atingând 25% în primul an după infarct.
Moartea subită este mult mai frecventă în diabet și se datorează unui IMA atipic, tulburărilor de ritm precipitate de ischemie, neuropatie, miocardopatie diabetică. În IMA apare dezechilibrarea metabolică, impunând insulinoterapie și monitorizare a glicemiei. În Honolul Heart Programme, la necropsie, 91% dintre subiecții considerați a avea coronare indemne au fost gasiți cu leziuni severe pe cel puțin un trunchi coronarian.6
Tratament: by pass-ul pare să dea rezultate mai bune decat angioplastia.2,6
Arteriopatia membrelor inferioare
Apare la 20-40% din pacienții cu DZ, de 2 ori mai frecvent la pacienții cu DZ; claudicația intermitentă lipsește adeseori, datorită neuropatiei; macroangiopatia se însoțește de leziuni în vasele mai mici și arteriole, de mediocalcoză (calcificarea evidentă a pereților arterei pedioase și a altor artere mai mari).2,6
Stadializare: stadiul 1 – asimptomatic; stadiul 2 – claudicație intermitentă; stadiul 3 – durere de decubit; stadiul 4 – apariția necrozei. Când neuropatia diabetică este severă, cu analgezie, se poate depista arteriopatia direct în stadiul 4, stadiile 2 si 3 fiind asimptomatice.
Gangrena diabetică
50-80% din amputații ar putea fi evitate, dacă pacientul cu DZ și-ar controla zilnic picioarele, dacă bolnavii cu neuropatie hipoalgică ar fi preveniți de medicul lor că datorită lipsei durerii se pot expune la riscul de a nu simți chiar leziuni avansate, dacă acești bolnavi ar fi instruiți să prevină apariția acestor leziuni sau când au apărut, să consulte de urgență medicul; există trei cauze importante ce participă în apariția și evoluția gangrenei diabetice: neuropatia diabetică, factorul vascular, factorul infecțios. Diferențele dintre gangrena neuropată și arteriopată sunt prezentate în tabelul 17. 2.
Tabelul 17.2. Particularități ale gangrenei diabetice, în funcție de etiologie (modificat după 2)
Date paraclinice
radiografia abdominală – poate vizualiza calcificarea vaselor mari;
radiografia de picior: leziuni osoase / calcificări arteriale;
ultrasonografia Döppler;
arteriografia: precizeaza sediul și gradul obstrucției;
indicele gleznă/braț <0,9 – ajută la diagnosticarea precoce a bolii.
Tratament: chirurgia de revascularizare este mai puțin eficientă în diabet, de aceea se ajun- ge la chirurgie neconservatoare (amputații) chiar și atunci cand leziunile sunt la nivelul degetelor.6
Boala vasculară a trunchiurilor supraaortice
Este mai frecventă de 3 ori decât la nediabetici. Manifestări: lacunarism cerebral, accidente vasculare cerebrale ischemice în general, frecvente la vârste tinere, mai frecvent la femei. Hemoragia cerebrală este mai rară la pacienții cu DZ, dar cu evoluție mai severă.
Explorări: CT, IRM, ecografie Doppler și arteriografie ca ultima intenție.6
Manifestări cutanate și buco-linguale în diabet
După 20 de ani de evoluție a DZ, peste 70% din bolnavi prezintă manifestări cutanate datorate atât tulburărilor metabolice cât și scăderii rezistenței la infecții a pacienților: piele ceroasă, necrobioza lipoidică, granulom inelar, sclerodermie diabetică, ulcere trofice, durinoame, leziuni de grataj post alergie la medicamente, lipodistrofie atrofică și hipertrofică; xantelasme papuloase eruptive, leziuni ale porfiriei cutanate tardive, hiperpigmentare cutanată în cadrul hemocromatozei asociate; rubeoza facială, vitiligo, achantozis nigricans, paradontopatie, abcese dentare, lichen plan bucal.
Leziuni hepatice în DZ
Hepatosteatoza sau “hepatopatia dismetabolică“, sindromul Mauriac, steatonecroza hepatică: predominent la femei obeze, cu DLP, DZ tip 2.
Modificări osteo-articulare în DZ
Tulburări tendino-musculare: Osteoartropatia diabetică sau „piciorul Charcot” sau „piciorul neuropatic”: o complicație a complicațiilor; apare la 1% din pacienții cu DZ, după o lungă perioadă de evoluție a DZ, la bolonavii cu neuropatie somatică și viscerală, cu microangiopatie, cu afectare osteo- articulară, musculară, cutanată. Piciorul este deformat, scurtat, cu prăbușirea bolții plantare, care duce la apariția unor zone de presiune crescută, ce măresc riscul ulcerelor trofice. Pulsul este de obicei palpabil, dar apar tulburări ale sensibilității tactile, termice, dureroase, vibratorii. Debutul poate fi insidios sau acut, uneori după un traumatism, când apare edem, eritem nedureros la nivelul piciorului, urmate fie de retrocedare, fie de agravare, cu instalarea osteoporozei, adesea cu aspect geodic, fracturi, calus vicios, periostoze, calcificări de părți moi; boala Dupuytren, ce afectează obișnuit tendoanele flexorilor degetelor 3, 4 și 5; capsulita adezivă a umărului se manifestă prin dureri și limitarea mișcărilor umărului, datorită îngroșării capsulei articulare, care blochează capul humeral. Examenul tomodensitometric evidențiază depuneri de calciu în capsula articulară și osteoporoză generalizată sau parcelară a humerusului; sindromul umăr-mână adaugă celui precedent tulburări vasomotorii și tumefierea dureroasă a mâinii. După câteva săptămâni apare atrofia pielii din zonele afectate; sindromul de tunel carpian se manifestă prin dureri la nivelul mâinii și parestezii la nivelul degetelor II-IV. Se datorează unui proces inflamator la nivelul carpienelor, cu blocarea nervului median; cheiroartropatia sau limitarea mișcărilor mâinii apare la aproximativ 25% din pacienți.
Tulburări osoase: osteopenia – se datorează glicozilării proteinelor osoase (colagen în cea mai mare parte) și antrenării pierderii urinare de calciu; osteoliza inflamatorie poate sa apară la pacienții cu gangrenă. Ea se suprapune adeseori peste osteoporoza ce apare în neuropatia diabetică, când afectează extremitatea distală a metatarsienelor și falangelor, cu asociere de eritem dureros al pielii din zonă. Pot apare fracturi spontane în aceste zone; osteoliza migratorie a șoldului și genunchiului pot, de asemenea, sa apară.
Tratamentul diabetului zaharat
Controlul glicemic (ținte individualizate în funcție de durata bolii, vârstă și speranța de viată, comorbidități, complicații micro- și macrovasculare, nerecunoașterea hipoglicemiei, considerații individuale) (Tabelul 17.3.)
Tabelul 17.3. Ținte terapeutice în diabetul zaharat (modificat după 1,2)
Tratamentul nefarmacologic
Optimizarea stilului de viață (OSV) include un regim alimentar adecvat, combaterea sedentarismului, abandonarea fumatului, scăderea consumului de alcool, reducerea ingestiei de sare, combaterea stresului psihic. 2, 6, 8-10
Nutriția medical-terapeutică presupune: un necesar caloric adaptat la greutatea fiziologică și consumul energetic; un raport al principiilor nutritive apropiat de cel normal: 50-55% hidrați de carbon, 25-30% lipide (cu reducerea lipidelor saturate sub 7% din totalul caloric și reducerea ingestiei de acizi grași trans) și 15-20% proteine (din care 50% sunt de origine animală); consumul de alimente cu hidrați de carbon în cantitate redusă sau cu indice glicemic redus; ingestia fibrelor alimentare la o medie de 14 g fibre la 1000 calorii; ritmicitatea meselor se adaptează la terapia
hipoglicemiantă, în general 5 prize alimentare/zi;2,9 pacientul va fi instruit să evalueze cantitatea de glucide din alimente: pate, orez, griș, cartofi gatite (20%); pâine (50% glucide), mere, prtocale (10% glucide); lapte, iaurt, caș, urdă (4% glucide) etc.
Exercitiul fizic sistematic (150 min/săptămână) favorizează scăderea ponderală, amelio- rează insulinorezistența și controlul metabolic și riscul cardiovascular. Intensitatea exercițiului fizic este individualizată în functie de prezența complicațiilor.1,2 Pacienții vor fi instruiți, ca în caz de exercițiu fizic neplanificat să ingere suplimentar glucide.6
Trata mentul farmacologic
a) Medicamente antihiperglicemiante orale si injectabile noninsulinice 2,9
biguanidele (BG) (metformin) reprezintă prima opțiune terapeutică în DZ tip 2, datorită efectelor de reducere a insulinorezistenței periferice, reducere a producției hepatice de glucoză și reducere a lipotoxicității; doza de metformin este de 1000-3000 mg/zi, în monoterapie sau asociat cu celelalte clase;
sulfonilureicele (SU) (glibenclamid, glipizid, gliclazid, glimepirid, gliquidonă) își exercită efectul hipoglicemiant prin mecanisme pancreatice (creșterea secreției de insulină) și extrapan- creatice (creșterea sensibilității periferice la insulină, reducerea producției hepatice de glucoză);
metiglinidele (MG) (repaglinidă, nateglinidă) au mecanism de acțiune similar cu sulfonilureicele, cu durată mai scurtă, fiind utilizate pentru corectarea hiperglicemiei postprandiale;
tiazolidindionele (TZD) (pioglitazonă) reprezintă agoniști PPAR-gama și acționează prin ameliorarea sensibilității la insulină la nivelul ficatului, țesutului adipos și țesutului muscular
inhibitorii alfa-glucozidazei (IAG) (acarboză, miglitol) acționează prin reducerea scindării oligozaharidelor la nivelul enterocitelor, cu reducerea absorbției acestora și scăderea glicemiei postprandiale;
incretinmimeticele (IM) includ inhibitorii dipeptidil-peptidazei-4 (sitagliptin, saxagliptină, vildagliptin, linagliptin) și analogii receptorului GLP-1 (exenatid, liraglutid – administrați injectabil). Efectele hipoglicemiante se datorează ameliorării secreției de insulină, dependentă de glucoză, reducerii apoptozei beta-celulare, reducerii sintezei de glucagon, diminuarii senzației de foame, reducerii golirii gastrice etc.
Algoritmul terapeutic este centrat pe pacient, ținând cont de stadiul bolii, țintele terapeutice și efectele secundare; monoterapie: metformin (dacă OSV nu este suficienă); dublă terapie: BG + SU, sau BG + TZD, sau BG + IM, sau BG + insulină bazală; triplă terapie: BG + SU + TZD sau IA, sau insulină.2,8
a) Insulinoterapia
Indicațiile insulinoterapiei 1,11
DZ tip 1 – insulina este, până în prezent, singurul medicament care asigură supraviețuirea
DZ tip 2 în cazul:
Eșecului terapiei cu antidiabetice neinsulinice în doze maxime tolerate;
Contraindicațiilor antidiabeticelor neinsulinice (afectare hepatică, renală, etc);
Toleranță redusă a antidiabeticelor neinsulinice, datorată reacțiilor adverse ale acestora;
Episoade de stres metabolic acut (infecții, abdomen acut, infarct miocardic, AVC, etc), pre
-, intra – și postoperator – necesar tranzitoriu de insulină;
Complicațiilor acute ale DZ (cetoacidoza diabetică, starea hiperglicemică hiperosmolară);
Sarcina și lactația;
DZ gestațional.
Tipuri de insuline și farmacocinetica insulinelor (tabelul 17.4., figura 17.2.)
Insuline prandiale sunt reprezentate de analogii de insulină cu acțiune rapidă și de insulinele cu durată scurtă de acțiune (regular). Se pot administra subcutanat și sunt singurele care se pot administra intravenos, intramuscular și în pompele de insulină. Farmacocinetica analogilor rapizi de insulină (debut al acțiunii mai rapid, momentul de acțiune maximă mai precoce, durată de acțiune totală efectivă mai redusă, comparativ cu insulinele umane cu durata scurta de acțiune) implică o flexibilitate mai mare a tratamentului, un risc mai mic de hiperglicemie postprandială precoce și de hipoglicemie postprandială tardivă.
Insuline bazale sunt reprezentate de insulinele cu durată intermediară (NPH; Neutral Pro- tamine Hagedorn) și analogii cu durată lungă de acțiune. Insulinele NPH au, comparativ cu analogii cu durată lungă de acțiune, risc mai mare de hipoglicemii nocturne datorat „vârfului” de acțiune al acestora, risc de hiperglicemie matinală datorat duratei reduse de acțiune și reproductibilitate mai mi- că a efectului între diferite zile, la același pacient, datorită variabilității crescute a insulinelor NPH.
Tabelul 17.4. Tipuri de insuline și farmacocinetica insulinelor (modificat după 11,12)
Amestecuri de insulină se realizează între insuline prandiale și bazale, în funcție de compatibilitatea pH-ului acestora. Amestecurile de insuline se pot face in seringă, imediat înaintea administrării, sau există forme „premixate” de insuline. Formele premixate conțin, în proporții variabile (25/75, 30/70, 50/50), insulină cu durată scurtă de acțiune sau analogi rapizi de insulina și insulină NPH.
Figura 17.2. Farmacodinamica insulinelor (modificat după 13)
Scheme de insulinoterapie
Regimurile intensive de insulinoterapie constau în injecții multiple (≥3 injecții/zi) de insuline prandiale și bazală. Terapia bazal-bolus și perfuzia subcutanată continuă a insulinei prin pompa de insulină reprezintă tipuri de regimuri intensive de insulinoterapie. Aceste regimuri permit o flexibilitate crescută a orarului meselor, ajustarea continuă a dozelor de insulină în funcție de glicemii, cantitatea de glucide ingerată, de efortul fizic anticipat.
Regimurile convenționale de insulină constau în administrarea a uneia sau a două injecții de insulină pe zi. Se optează, în general, pentru insuline premixate. Aceste regimuri nu mimează secreția fiziologică de insulină, impun un orar stabil al meselor, iar ajustarea dozelor de insulină se face numai pe baza glicemiilor din ziua precedentă.
Administrarea insulinei
Zonele recomandate pentru injectarea insulinei sunt: jumătatea inferioară a abdomenului cu excepția unei zone circulare cu diametrul de 4-5 cm periombilical, fețele anterioare și laterale ale brațelor si coapselor, regiunile fesiere superioare.
Complicațiile tratamentului cu insulin 14-16
Hipoglicemia la pacienții cu insulinoterapie poate fi datorată: excesului de insulină prin erori de administrare, efortului fizic neprevăzut, erorilor alimentare, etc.
Lipodistrofia poate apare la locul de injectare a insulinei dacă nu este respectată recomandarea de rotire a locului de administrare a insulinei. La nivelul zonelor de lipohipertrofie este modificată absorbția insulinei.
Creșterea în greutate poate apare datorită: reducerii glicozuriei, efectului anabolizant al insulinei, ingestiei excesive de hidrați de carbon de teama hipoglicemiilor, hipoglicemiilor corectate numai prin ingestie de alimente, fără ajustarea dozelor de medicație antidiabetică.
Neuropatia senzitivă hiperalgică, edemele, tulburările de refracție pot apare după inițierea insulinoterapiei datorită variațiilor bruște ale glicemiei.
Abcese la locul administrării datorite nerespectării igienei la locul injectării insulinei.
●Alergie la insulină poate fi localizata sau generalizata (urticarie, angioedem, șoc anafilactic).
Locul insulinoterapiei în ghiduri
In DZ tip 1 insulinoterapia reprezintă singura opțiune terapeutică, alături de optimizarea stilului de viață. Se recomandă regimurile intensive de insulinoterapie (≥3 injecții/zi sau pompa de insulină).1 Administrarea de analogi de insulină s-a asociat cu mai puține episoade de hipoglicemie pentru aceeași scădere a HbA1c, aceștia fiind recomandați la pacienții cu DZ tip 1.
In DZ tip 2 insulinoterapia este o opțiune pentru obținerea și menținerea controlului glicemic în DZ tip 2, având în vedere existența disfuncției precoce a celulelor beta și reducerea semnificativă a masei celulelor beta în istoria naturală a DZ tip 2, precum și caracterul progresiv al acestor modificări fiziopatologice. Insulinoterapia se recomandă la pacienții cu DZ tip 2 nou diagnosticat care au simptome semnificative, sugestive pentru diabet și/sau valori crescute ale glicemiei (ex.>300–350 mg/dl) sau HbA1c (ex. 10.0–12.0%).1,8 Insulina este recomandată și în cazul în care prin monoterapie sau terapie combinată cu alte antidiabetice în doze maxime tolerate nu se obține sau menține valoarea ținta a HbA1c timp de 3-6 luni.1
Controlul factorilor de risc asociați (DLP, HTA etc) prin măsuri specifice.
Profilaxia primară a DZ tip 2 vizează identificarea și combaterea factorilor de risc (obezitate, sedentarism, istoric familial, prezența patologiei cardiovasculare, diabet gestati onal anterior, anomalii glicemice prediabetice etc). Nu există măsuri specifice pentru DZ tip1
Profilaxia secundară vizează prevenirea instalării și progresiei complicațiilor cronice prin controlul metabolic și al altor anomalii (DLP, status procoagulant, sindrom inflamator infraclinic, etc).
Bibliografie
ADA. Position Statement. Standards of Medical Care in Diabetes – 2013. Diabetes Care 2013; 36 (1): S11- S66
Moța M., Popa S. Diabetul zaharat. În: Moța M., Dinca M. (editori): Patologia Nutrițională Metabolică. Ed. Medicala Universitara Craiova 2010; p:147-251
Standards of Medical Care in Diabetes, 2012. Diabetes Care 2012; 35, Suppl 1: S11-S49
AACE Diabetes Care Plan Guideline. Endocr Pract 2011;17, Suppl 2: 14-38
Ionescu Tirgoviste C, Botea Veronica. Diabetul zaharat: definiție și clasificare.În: Șerban V.(sub red.): Tratat român de Boli metabolice. Vol 1. Ed. Brumar, Timisoara 2010; p: 68-77
Complicații și boli asociate diabetului zaharat. În: Șerban V. (sub red.): Tratat român de Boli metabolice. Vol 2, Ed. Brumar, Timisoara 2010; p: 21-189
KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and anagement of Chronic Kidney Disease. Kidney internat 2013; 3(1): 63-90
Karila L. (sub red.). Book des ESN. Ed Medicala Universitara Iuliu Hatieganu, Cluj Napoca 201; p: 1231- 1255
Inzucchi SE, Bergenstal RM, et al. American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hypergycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Diabetes Care 2012; 35: 1364-1379
Wheeler ML, Dunbar SA, Jaacks LM et al. Macronutrients, food groups and eating patterns in the management of diabetes: a systematic review of the literature, 2010. Diabetes Care 2012; 35: 434-445
Cheng, AYY, Zinman B. Principles of Insulin Therapy. In: Kahn CR (editor), Joslin’s Diabetes Mellitus 2005: 659-670
Veresiu I.A. Insulina și analogii de insulină. În: M Hâncu N, Roman G., Vereșiu IA (sub red.): Farmacoterapia diabetului zaharat. Ediția a II-a. Ed. Echinox Cluj-Napoca 2005; p:28-61
Moța M. Compendiu – Diabet Zaharat Nutriție Boli Metabolice. Ed. Med. Univ. Craiova 2002; p: 45-153
Canadian Diabetes Association Clinicall Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2008 clinicall practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Can J Diabetes 2008; 32 (suppl 1): S62-S70
Pickup JC, Renard E. Long-acting insulin analogs versus insulin pump therapy for the treatment of type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care 2008; 31(2): S140-145
American Association of Diab+etes Educators. Position Statements – Continuous Subcutaneous Insulin therapy using a pump. Diabetes Care 2009.
CAPITOLUL 5
HEMATOLOGIE-ONCOLOGIE
18. ANEMIILE
ANEMIA FERIPRIVĂ
Hortensia Ioniță, Ioana Ioniță
Introducere
Deficitul de fier (Fe) apare când aportul și absorbția de Fe sunt insuficiente pentru a reface pierderile organismului, iar epuizarea rezervelor de Fe determină scăderea hemoglobinei (Hb) și anemie feriprivă.
Metabolismul fierului
Distribuția fierului
Compușii Fe sunt prezenți în toate celulele și în plasmă. Se găsesc fie în fracțiunea hem a unor proteine (hemoglobină, mioglobină) fie legati de o proteină (transferina, feritina, hemosiderina). Aproximativ <0.2% se află în plasmă, sub formă de transferină (Tf), proteina majoră de transport a Fe, iar 70% din Fe în proteinele care conțin hemul.1 Hemoglobina conține 67% din cantitatea totală de Fe din organism. Mioglobina conține 3%, iar alte proteine care conțin hemul (citocromii, catalaza, peroxidaza) sunt până la <1%. Restul de Fe este stocat în organism sub două forme: feritina și hemosiderina.
Feritina, principala formă de depozit a Fe, reprezintă Fe disponibil pentru o utilizare viitoare de către organism. Este formată dintr-un înveliș proteic și un miez care conține 4500 de atomi de Fe. Hemosiderina este alcatuita din agregate de feritina care au pierdut parțial învelișul proteic. Este o formă mai stabilă, dar mai puțin accesibilă și solubilă a depozitului de Fe.
Prezentare generală
Fierul este folosit în principal pentru sinteza Hb. Este transportat prin plasmă legat de transferină. Cea mai mare parte provine din distrugerea zilnica a aproximativ 20 ml de eritrocite, care eliberează aproximativ 20 mg de Fe.1 Restul de 5 mg provine din depozitele de Fe și din absorbția gastrointestinală. Fierul plasmatic este rapid preluat de catre țesutul eritropoietic din maduva osoasa (MO), o parte ajunge la celulele în diviziune și alta în depozitele de Fe.
Ciclul fierului
Absorbția fierului. Cantitatea medie de Fe din dieta zilnică este de aproximativ 7mg/ 1000 kcal (10-15 mg/zi), doar 10% este absorbita. Fierul organic se absoarbe la nivelul intestinului, în principal în duoden. Fierul anorganic este mai slab absorbit.
Înainte de a fi absorbit, Fe feric (Fe 3+) este redus la Fe feros (Fe 2+). Mediul cu pH scăzut din porțiunea proximală a duodenului solubilizează alimentele și eliberează Fe feric care este redus la Fe feros de citrocomul b ca reductază ferică.
Fierul anorganic se leagă de alimente bogate în fitați și fosfați care afectează absorbția. Aceasta este stimulată de formarea complexelor cu peptidele din carne și de vitamina C. Gradul de absorbție al Fe este afectat de depozitele de Fe. Cu cât este mai mare deficitul de Fe, cu atât crește și absorbția fierului. Activitatea eritropoietică crescută (anemii hemolitice), crește absorbția de Fe.1,2
Folosirea fierului de către celule
Fierul legat de transferină (Tf) este eliberat către eritrocite și se leagă de receptorii specifici ai transferinei (TfRs). Odata ce Tf se atasează la TfR, complexul este internalizat, Fe este eliberat în citosol și Tf înapoiată în plasmă. Majoritatea Fe (80-90%) este folosit pentru Hb, mioglobina și citocromi, o mica parte este folosit pentru enzimele non-heminice; este stocat de asemenea ca și feritina.2
Pierdere/eliminare a fierului
Nu exista un mecanism fiziologic prin care Fe este eliminat din organism. Acesta se pierde prin degradarea celulelor în special celulele epiteliale de la nivel gastrointestinal, tegumentului, tubilor urinari și prin menstruație.
Epuizarea rezervelor, deficitul de fier și anemia feriprivă
Se deosebesc trei stadii secvențiale până la epuizarea Fe din organsim:2
Stadiul inițial, depozitele de Fe sunt epuizate, dar rămâne suficient Fe, încât continuă producția de eritrocite și Hb rămâne normală. Fierul din țesuturi rămâne normal, feritina începe să scadă.
Dacă nivelul Fe din organism continuă să scadă, se epuizează și Fe din țesuturi, dar nu apare anemie. Feritina este scazută, nivelul Tf este ridicat, Hb, volumul eritrocitar mediu (MCV) sunt în limite normale, pot exista cateva eritrocite hipocrome.
În stadiul în care depozitele de Fe s-au epuizat în totalitate, nu mai este destul Fe pentru producția eritrocitelor, apare anemia. Eritrocitele devin progresiv hipocrome și microcitare, sunt afectate și alte țesuturi (unghii, limba).
Prevalența deficitului de fier
Anemia feripriva este cea mai obișnuită boală hematologică la nivel mondial, afecteaza intre 500 milioane pana la 2 bilioane indivizi.2 Apare mai frecvent la copii școlari și preșcolari, femeile aflate în perioada de fertilitate, vârstnici.
Cauze ale deficitului de fier
A. Cauze gastrointestinale ale deficitului de Fe
Pierderile de sânge de la nivel gastrointestinal se iau în considerare la barbații cu deficit de Fe și la femeile la menopauza.3 Colonoscopia, gastroscopia sunt investigațiile de început, daca sunt negative, se indica endoscopie cu video-capsula. Cauzele sângerării gastrointestinale sunt redate în tabelul 1. Deficitul de Fe este mai frecvent la vegetarieni. Există și alte cauze ale deficitului de Fe (tabelul 18.2.).
Tabelul 18.1. Cauze de sângerare gastro-intestinală
Adaptat după Alice MA. “Iron deficiency”. In: Concise Guide to Hematology, First Edition. Edited by Alvin H. Schmaier, Hilland M. Lazarus, 2012
B.Cauze ale deficitului de fier la copii
Depozitul de Fe inadecvat la naștere (deficitul de Fe matern) și prematuritatea au rol important, jumătate din depozitul de Fe la sugari este acumulat în ultima lună a vieții fetale. Hemoragia maternofetală este un alt mecanism. Cantitatea inadecvată de Fe în dieta este importantă, copilul in crestere are nevoie de 0.5-1 μg de Fe pe zi, care nu poate fi furnizat doar de laptele matern.4,5
Tabelul 18.2. Alte cauze ale deficitului de fier
Adaptat după Alice MA. “Iron deficiency”. In: Concise Guide to
Hematology, First Edition. Edited by Alvin H. Schmaier, Hilland M. Lazarus, 2012
Cauze ale deficienței de fier la femeile aflate în perioada fertilă
Pierderea lunară la menstruație la femeile sănătoase variază între 10-180 ml. Cantitatea maximă de Fe într-o dieta normală (20 mg/zi) poate înlocui Fe din 60 ml sânge pierdut menstrual. Pierderi de fier in timpul sarcinii și la naștere, cu fiecare sarcină, o femeie pierde 500-700 mg de Fe; 250 mg acumulează fătul, restul se pierde prin placentă și prin hemoragie.4,5 Femeile însarcinate au nevoie de Fe suplimentar 20-30 mg/zi, necesar și în timpul alăptării.
Manifestări clinice
Pacienții pot fi asimptomatici sau prezintă semne/simptome de anemie: oboseală, paloare, palpitații, vertij, cefalee, dispnee de efort. Sunt prezente semne sau simptome legate de cauzele care stau la baza deficitului de Fe:
Semne/simptome legate de efectele directe ale deficitului de Fe asupra țesuturilor:1,3
Glosită (limba roșie, netedă, lucioasă, cu atrofia papilelor).
Cheilită unghiulară (ulcerații sau fisuri la colturile gurii).
Modificări și stricturi esofagiane (la joncțiunea dintre hipofaringe și esofag).
Coilonichie (unghiile sunt concave în loc de convexe).
Sclerotica albastră.
Atrofie gastrică.
Pica (consumul obsesiv de substanțe fără valoare nutritivă; gheață, amidon).
Sindromul picioarelor neliniștite – incidență mare la cei cu deficit de Fe.
Trombocitoză, număr crescut de trombocite, din motive inexplicabile.
La copii, afectare psihomotorie și dezvoltare mintală anormala.
Explorări paraclinice
Hemograma. Primul semn este creșterea RDW-ului, urmată de scădere a MCV. Anemia apare ulterior. Frotiu de sange periferic. Sunt prezente eritrocite hipocrome, microcite, cu aniso-și poikilocitoza, celule în semn de tras la țintă; trombocitele pot fi crescute. Dinamica deficitului de fier. Nivelul seric al Fe scade, crește capacitatea totală de legare a Fe (CTLF), iar depozitele de Fe din organism sunt epuizate. O saturație a transferinei <10%, cu o CTLF crescută, confirmă diagnosticul deficitului de Fe la o persoană altfel sănătoasă. Feritina serică. Reflecta depozitul de Fe al organismului. Dacă este <12 mg exprimă deficit de Fe. Biopsia osteomedulară (puncție MO). Confirmă diagnosticul, demonstrează lipsa fierului intracelular în normoblastii din MO.
Diagnostic diferențial: anemia provocată de bolile cronice
În condiții inflamatorii, citokinele acționează pentru a sechestra Fe departe de circulația sângelui, deoarece anumite microorganisme folosesc Fe ca un factor de creștere. Aceste citokine cresc producția unei peptide numită hepcidină.6
Aceasta scade absorbția Fe din intestin, diminuă exportul Fe din depozitul hepatic, scade nivelul transferinei și CTLF. În anemia din bolile cronice scad nivelele serice de Fe, transferina și CTLF. Feritina poate fi normala sau crescută.
Alte condiții microcitare care mimeaza un deficit de fier (tabelul 18.3.)
Tratamentul deficitului de fier vizează substituția cu fier și corectarea cauzelor. Substituția orală este tratamentul cel mai folosit. Dozele utilizate pentru tratamentul oral sunt de 150-200 mg Fe elemental/zi. Fierul administrat pe cale orală poate provocă tulburări gastro- intestinale (greață și constipație), scaun de culoare neagră; se administrează înainte de masă, se crește treptat doza și frecvența. .
Absorbția Fe administrat oral este afectată de anumite alimente (lactate, cereale) și de inhibitori ai pompei de protoni. Lipsa de răspuns ridică următoarele suspiciuni: hemoragie în curs de desfășurare, non-aderență la tratament medical, malabsorbție de Fe, altă cauză a anemiei (deficit de acid folic),diagnostic initial incorect.2,7 După ce nivelul Hb se normalizează, Fe administrat pe
cale orală se continuă încă 6 luni pentru refacerea depozitelor de Fe, altfel există riscul de recurență precoce a anemiei.
Tabelul 18.3. Alte anemii microcitare
Adaptat după Alice MA. “Iron deficiency”. In: Concise Guide to Hematology,
First Edition. Edited by Alvin H. Schmaier, Hilland M. Lazarus, 2012
Fierul parenteral. Se indică atunci când pacientul prezintă intoleranță la Fe administrat pe cale orală, când există malabsorbtie de Fe, sau o pierdere de Fe din tractul gastrointestinal, care nu poate fi menținută prin substituție pe cale orală. Există risc semnificativ de anafilaxie și alte reacții legate de perfuzie. Sunt disponibile mai multe preparate care conțin fier sucroză, fier dextran, sau complex de gluconat-sodiu și fier.
Transfuziile de sange. Fiecare unitate de sânge are 1 mg/ml de Fe și va ridica valoarea Hb cu aproximativ 1 g/dl.1,7 Transfuzia este rezervata in cazul semnelor și simptomelor clinice cardiovasculare și a anemiei severe.
Bibliografie selectivă
Alice MA. Iron Deficiency. In: Concise Guide to Hematology, First Edition. Edited by Alvin H. Schmaier, Hilland M. Lazarus 2012
Alvin H. Schmaier, Hilland M. Lazarus, Concise Guide to Hematology, First Edition. 2012
Beutler E. Disorders of iron metabolism. In: Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ et al., eds. Williams Hematology, 7th edn. New York: McGraw Hill 2006;p:511-553.
Cogswell ME, Looker AC, Pfeiffer CM, Cook JD, Lacher DA, Beard JL, Lynch SR, Grummer- Strawn LM, et al. Assessment of iron deficiency in US preschool children and nonpregnant females of childbearing age: National Health and Nutrition Examination Survey 2003- 2006. Am J Clin Nutr 2009;89(5):1334-42.
Murray-Kolb LE, Beard JL. Iron deficiency and child and maternal health. Am J Clin Nutr 2009;89(3):946S-950S.
Keel SB, Abkowitz JL. The microcytic red cell and the anemia of inflammation. N Engl J Med 2009;361(19):1904-6.
Killip S, Bennett JM, Chambers MD. Iron deficiency anemia. Am Fam Physician 2007;75(5):671-8.
ANEMIILE HEMOLITICE DOBÂNDITE
Hortensia Ioniță, Ioana Ioniță
Principii generale
Anemia hemolitică
Hemoliza: se referă la supravietuirea scurta a eritrocitelor, în circulația sângelui înainte de a atinge durata de viață normală a lor. Măduva osoasă (MO) poate să crească producția de eritrocite în încercarea de a compensa pierderile, de 6-8 ori peste normal, proces care implică creșterea producției de eritropoietină.
Anemia: definește cantitatea de eritrocite, măsurată ca hemoglobina (Hb) sau hematocrit (Ht), aflată sub limita inferioară a valorii normale pentru populația în curs de examinare. Hemoliza poate apărea în absența anemiei când MO compensează rata de pierdere a eritrocitelor, cu un nivel echiva- lent de producție a acestora. Dacă producția eritrocitelor nu compenseaza pierderea lor apare anemia.1
Manifestări clinice ale anemiilor hemolitice
Anemia (simptome nespecifice pentru hemoliza) oboseală, dispnee, paloare.
Simptome și semne care pot fi legate de hemoliza, icter, apariția calculilor biliari, splenomegalie. Hemoliză extravasculară, asociată cu icter, splenomegalie.
Hemoliză intravasculară, asociată cu febră, frisoane, tahicardie, insuficiență renală, dureri lombare.1,2
Explorări paraclinice (tabelul 18.4.) 1,2
Hemograma completa pentru determinarea Hb și a indicilor eritrocitari. Hemoglobina și Ht stabilesc intensitatea hemolizei, în comparație cu capacitatea de compensare a MO. Volumul eritro- citar mediu (MCV) al eritrocitelor poate fi crescut datorită prezenței unui număr crescut de reticulocite.
Numărul reticulocitelor, hematii tinere, mai puțin mature decât majoritatea hematiilor normale circulante. Reprezintă nivelul eritropoiezei MO și rata de intrare a eritrocitelor în sângele periferic.
Lactat dehidrogenază serică crescută, eliberată din hematiile distruse.
Hemoglobina liberă în ser crește în unele cazuri de hemoliza intravasculară, apare devreme în cursul hemolizei, se leagă de haptoglobina pentru a fi înlăturată din fluxul sangvin. Este identificată când nivelul de haptoglobină a fost epuizat. Asociată cu hemoglobinurie, dacă mecanismele de conservare (haptoglobina) au fost consumate.
Testul antiglobulinic direct (T.Coombs).3 Detectează prezența IgG sau a complementului C3 pe membrana eritrocitelor, semn distinctiv al anemiilor hemolitice mediate autoimun.
Test antiglobulinic indirect (T.Coombs).3 Detectează prezența anticorpilor direcționați împotriva eritrocitelor din serul pacienților cu hemoliza mediată imun.
Bilirubina serica neconjugată (indirectă). Crește ca urmare a eliberării sale din hematiile distruse. Este eliminată prin conjugare cu acidul glucuronic.
Analiza frotiului de sânge periferic: prezența eritrocitelor policromatofile (nuanță albastră), a reticulocitelor și a hematiilor nucleate demonstreza compensarea de către MO, prin eliberarea de celule eritroide progenitoare. Caracteristicile morfologice ale eritrocitelor contribuie la identificarea etiologiei hemolizei.
Tabelul 18.4. Teste diagnostice pentru evaluarea hemolizei Hemograma completa (hemoglobina / hematocritul) Numar de reticulocite
Lactat dehidrogenază serica (LDH) Bilirubina serică- totală și indirectă
Testul antiglobulinic direct (Testul Coombs) Testul antiglobulinic indirect (Coombs) Haptoglobina serică
Hemoglobina serica liberă
Analiza de urină (hemoglobina, urobilinogen) Hemosiderină urinară
Aglutinine la rece
Aticorpi Donath-Landsteiner Anticorpi anti-nucleari Frotiul de sange periferic Flow citometria
Punctie medulara aspiratorie și biopsie
Adaptat după Scott D. Gitlin. „Acquired Hemolytic Anemias”.
In: Concise guide to Hematology, First edition, edited by Alvin H. Schmaier, Hillard M. Lazarus, 2012
Haptoglobina plasmatică. Eliminată din circulație, după ce leagă Hb liberă din sânge.
Scade odata cu hemoliza intravasculara.
Hemosiderina urinară. Rezultă din Fe eliberat din hematiile distruse, care se depozitează în celulele epiteliale renale (tubul proximal) înainte de a fi excretată în urină.
Se găsește la cel puțin 2-3 zile dupa un episod de hemoliză.
Hemoglobina liberă în ser. Rezultă din Hb eliberată din eritrocite în vase, este crescută în hemoliza intravasculară.Se găsește la scurt timp după ce începe hemoliza sau când nivelul de Hb liberă este mai mare decât haptoglobina disponibila pentru a lega Hb. Prezentă în analiza de urina (hemoglobina, urobilinogen).
Teste speciale.1,2 Testul aglutininelor la rece. Detectează anticorpi (aglutinine) la rece (IgM), în serul pacientului. Aglutinarea apare când este prezent un anticorp aglutinant. Anticorpii anti-nucleari, relevă boli autoimune care stau la baza hemolizei. Puncția aspiratorie medulară și biopsia. Rar sunt necesare; relevă hiperplazie eritroidă, evaluează răspunsul MO la hemoliză, evaluează procesele de infiltrare a MO. Sideremia, CTLF, feritina: deficitul de Fe apare cand hemoliza este prelungită sau cronică. Teste pentru anticorpi Donath-Landsteiner. Anticorpii IgG care se leagă de eritrocite la temperaturi scăzute, fixeaza complementul și apoi eritrocitele sunt distruse prin liza mediata de complement. Prezenți, în hemoglobinuria paroxistica la rece, observată în diferite boli infecțioase.
Anemia hemolitică mediată imun (autoimună)
Tipuri de boală
Anemia hemolitica autoimună cu anticorpi la cald.2,4
Anemia hemolitica autoimună cu anticorpi la rece: boala aglutininelor la rece.
Anemie cu anticorpi Donath-Landsteiner. Hemoglobinuria paroxistica la rece.
Anemia hemolitica autoimună cu anticorpi la cald.
Anticorpii se leaga direct de antigenele de pe suprafața eritrocitului la 37°C, dar nu sunt capabili să aglutineaze hematiile. Anticorpii care se leaga de eritrocite sunt eliminați din circula- ție în primul rând de către macrofagele splenice (sistemul reticuloendotelial). Porțiunea Fc a anti- corpilor se leagă de monocite/macrofage în circulatia splenică și complexul anticorp-eritrocit este eliminat din circulație. Anticorpii sunt de tip IgG. Testul antiglobulinic direct: pozitiv pentru IgG.Frotiul de sange periferic: microsferocite – celule mici, dense, fără paloarea centrală a eritrocitului.
Localizarea primară a hemolizei: splina (extravasculară).
Boli subiacente asociate:5
Idiopatică.
Boli limfoproliferative (leucemie limfocitară cronică, limfom non-Hodgkin).
Boli ale țesutului conjunctiv (lupus eritematos sistemic).
Deficiențe ale sistemului imunitar (HIV, imunodeficiența comună variabilă).
Droguri (alfa-metil dopa, folosit în tratamentul hipertensiunii arteriale).
Manifestări clinice. Se constată: icter, splenomegalie, simptomele/semnele asociate cu boala subiacentă.
Diagnosticul
Se bazează pe semne/simptome și explorări paraclinice ale unei anemii hemolitice, de obicei extravasculare cu Testul Coombs pozitiv.
Tratament
Acid folic (utilizat pentru cele mai multe forme de hemoliza, pentru a evita deficitul odată cu formarea reticulocitelor). În anemiile hemolitice autoimune secundare este esențial tratamentul bolii de bază. În formele severe, acute sunt necesare transfuziile de masă eritrocitară.6
Corticoterapia se administrează pentru scăderea producției de anticorpi și pentru inhibarea distrugerii eritrocitelor în macrofagele splenice. Se utilizează prednisonul, în doze de 1 mg/kgcorp. În caz de răspuns, doza se scade treptat și se oprește administrarea.
Splenectomia, considerată ca fiind linia a doua de tratament, după eșecul corticoterapiei sau în caz de contraindicații ale corticoterapiei. Îndepărtează principalul sediu al distrugerii eritrocitelor, scăzând de asemenea producția de anticorpi.
Tratamentul imunosupresiv cu ciclofosfamidă (100-200 mg pe zi) și azatioprină (100-200 mg pe zi) pot fi eficiente în scăderea producției de anticorpi.6
Alcalozii de Vinca Roseea (vincristina, vinblastina) în perfuzii lente de 3-6 ore, pot
„paraliza” temporar macrofagele scăzând distrugerea hematiilor.
Plasmafereza, îndepărtează temporar o parte din anticorpi în hemolizele acute. Doze mari de imunoglobuline intravenoase (IVIg), l-5 g/kg corp timp de 5 zile. Mabthera – anticorp monoclonal anti CD20, în cazuri refractare, răspuns favorabil.
Boala aglutininelor la rece
Boli în care un autoanticorp IgM (aglutinare la rece), este îndreptat împotriva hematiilor, se leagă preferențial de acestea la temperaturi scăzute (4o-18° C).După legarea de membrana eritrocitară, autoanticorpii IgM activează cascada complementului pe membrana eritrocitară, care determină legarea complementului C3b la membrana eritrocitară și eventual fagocitoză. Severitatea bolii se corelează cu titrul de anticorpi și cu abilitatea de a activa complementul.5,6
Localizarea primară a hemolizei: macrofagele hepatice (extravascular).
Anticorpii sunt de tip IgM, direcționați împotriva antigenului I/i.
Testul antiglobulinic direct: pozitiv pentru C3, negativ pentru IgG.
Există două forme de boală a aglutininelor la rece:
Boală cronică apare la persoane vârstnice (decada a 5-a-8-a), adesea asociată cu leucemie limfocitară cronică, limfom, macroglobulinemia Waldenström.
Boală acută apare la persoane mai tinere decât în cazul bolii cronice, are curs auto-limitat. Este asociată cu boli infecțioase: micoplasma pneumoniae (anti-I), mononucleoza infecțioasă (anti-i).6 Manifestări clinice: Aglutininele la rece induc acrocianoză (colorație violacee a degetelor, degetelor de la picioare, a nasului, lobulul urechilor și ulcerații când expunerea la frig este severă și prelungită). Se constată icter, splenomegalie friabilă, se poate rupe la o examinare viguroasă,
simptomele/semnele asociate bolii subiacente.
Explorări paraclinice. Se constată aglutinine la rece (proba de sânge trebuie ținută la cald după colectare), bilirubină serica și LDH crescute, reticulocitoză, testul Coombs pozitiv pentru com- plement C3; frotiul de sânge periferic relevă aglutinarea eritrocitelor, policromatofilie, sferocite.7
Diagnosticul. Este al unei anemii hemolitice cu aglutinine la rece (mai ales intravasculare).
Tratament. Se administrează acid folic, tratarea bolii de bază. Se pot utiliza: agenți alchilanți (ciclofosfamida și clorambucilul), α-interferonul, rituximab, fludarabină. Corticoizii nu dau rezultate ca în hemolizele cu anticorpi la cald. Splenectomia este ineficientă (hemoliza are loc mai ales intravascular). Plasmafereza este rezervată cazurilor grave.
Hemoglobinuria paroxistica la rece.2,6 Tulburare rară, 1% din anemiile hemolitice autoimune. Apare mai frecvent la copii după o infecție virala recentă, sau la persoanele cu sifilis terțiar sau congenital. Este rezultatul unui anticorp circulant IgG, care se leaga de eritrocite la sistemul antigenic P la temperaturi scăzute, care fixează complementul Cl și C2 și apoi, după încălzirea la 37° C, activează cascada complementului care produce hemoliză.
Manifestări clinice. Simptomele apar după expunerea la frig. Se constată:febră, dureri lombare, dureri ale membrelor inferioare, crampe abdominale, rigiditate, hemoglobinurie, insuficiență renală.6,7
Explorări paraclinice. Testul Coombs negativ, pentru că celulele acoperite cu anticorpi au fost lizate, anticorpi Donath-Landsteiner pozitivi.
Tratament: Evitarea temperaturilor scazute. Tratament suportiv.
Bibliografie
Scott D. Gitlin. Aquired Hemolytic Anemias. In: Concise guide to Hematology,First Edition,edited by Alvin H.Schmaier,Hillard M.Lazarus 2012;p:75-90
Ulrich Jager,Klaus Lechner. Autoimmune Hemolytic Anemia.In:Hematology Basic Principles and Practice,by Ronald Hoffman et all -sixth Edition 2013;p: 614-627
Zarandona JM,Yazer MH. The role of the Coombs test in evaluating hemolysis in adults. Can Med Assoc J 2006;174(3):305(7)
Friedberg RC,Johari VP. Autoimmune hemolytic anemia. In:Greer JP,Foerster J. Rodgers GM,et al,eds. Wintrobe’s Clinical Hematology,12 th edn.Philadelphia:Lippincott Wiliams & Wilkins 2009;p:956-977.
Dacie SJ:The Immune haemolytic anaemias: A century of exciting progress in understanding. Br J Haematol 2001;114:770.
Hoffman PC. Immune hemolytic anemia-selected topics. Hematology 2009;p:80-86.
Valent P, Lechner K. Diagnosis and treatment of autoimmune haemolytic anaemias in adults:a clinical review. Wien Klin Wochenschr 2008;120(5-6):136-151.
DEFICITUL DE VITAMINĂ B12 ȘI ACID FOLIC
Hortensia Ioniță, Ioana Ioniță
Considerații generale
Vitamina B12 (vit. B12) și folații sunt esențiale pentru biosinteza nucleotidelor purinice și pirimidinice. Sinteza defectuoasă a ADN-ului în celule rapid proliferative, hematopoietice/epiteliale
gastrointestinale/gonadale/fetale determină formarea celulelor megaloblastice cu valori crescute ale ADN-ului, care nu se divide, cu consecințe clinice asupra celulelor afectate. Celulele megaloblastice au „disociere nucleo-citoplasmatică” (nucleu mare „imatur” cu citoplasma relativ matură). Deficitul de vit. B12 sau folați determină anemie megaloblastic; deficitul de vit. B12 poate avea fenomene neuropsihiatrice.1
Epidemiologie
Vitamina B12. Doza zilnică recomandată de vit.B12: bărbați/femei fără sarcină = 2,4 μg; femeile gravide = 2,6 μg; femeile care alăptează = 2,8 μg.Cobalamina este prezentă în principal în alimente de origine animală (carnea >10 μg/100 g; pește, produse lactate, galbenuș de ou, 1-10 μg/100g; dieta non-vegetarienilor (5-7 μg/ zi); lacto-ovo-vegetarienii consumă < 0,5 μg/zi și vegetarienii < 0,1 μg/zi).1,2
Vitamina B12 este depozitată (2000-5000 μg), din care 50% în ficat. Pierderi zilnice = 1 μg, modificări în aportul de vit. B12 se manifesta clinic după 5-10 ani. Ciclul zilnic al vit. B12 (5-10 μg/zi), se desfășoară prin intermediul circulației enterohepatice, cu 75% reabsorbție, întreruperea acestui ciclu (rezecția ileală) determină pierderi mari prin fecale; simptomatologia clinică apare la aproximativ 3-4 ani.
Acidul folic (AF). Doza zilnică: bărbați adulți/femei fără sarcină = 400 μg; femeile gravide = 600 μg pentru făt și țesuturile materne, femeile care alăptează = 500 μg.3 Dieta echilibrată previne deficitul de AF, este insuficientă pentru cerințe crescute de AF (Tabelul 1).
Fiziologia Vitaminei B12
Transportul și absorbția normală
Cele doua coenzime (deoxiadenosilcobalamin și metilcobalamin) din produsele alimentare sunt eliberate de proteina transportoare, prin digestia peptică la pH gastric scazut înainte de absorbție. Vitamina B12 eliberată, se leagă de proteina salivară/ gastrică R (haptocorrin) care este digerată de proteazele pancreatice, vit. B12 este transferată factorului intrinsec (FI) gastric.
Complexul FI-vit. B12 se leaga de receptorii FI-vit. B12 (receptori Cubam) la nivelul mucoasei ileale. În interiorul enterocitelor, vit. B12 este transferată transcobalaminei (TC)-II și este eliberată în sânge. Complexul TC-II-vit. B12- se leagă de receptorii TC-II, care sunt internalizati prin endocitoză mediată de receptori.1,2
Procesarea celulara normală
Peste 95% din vit. B12 intracelulară se leaga de deoxiadenosilcobalamin sau metilcobalamin. Deoxiadenosilcobalamina mitocondrială este coenzima pentru mutaza metilmalonil-CoA [convertește metilmalonil-CoA la succinil-CoA, astfel produsele metabolismului propionat (metilmalonil-CoA) sunt ușor metabolizate].
Metilcobalamina citoplasmatică este coenzima pentru metionin-sintetază (catalizează transferul grupărilor metil de la methilcobalamină la homocisteină formând metionina; în timpul
reacției, grupul metil- al 5-metiltetrahidrofolat (metil-THF) contribuie la regenerarea methilcobala- minei formând astfel THF, esențial pentru a susține metabolismul carbonului în interiorul celulelor).1,2 Atunci când metionina este adenilată la adenosilmetionina-S, poate dona grupul metil pentru
reacția biologică de metilare care implică >80 proteine, fosfolipide, neurotransmitatori, ARN și ADN-ul.
Patogeneza deficitului de vitamină B12 (Tabelul 18.5.)
Deficiențele nutriționale de vit. B12: (vegetarianismul și sărăcia).
Eliberare inadecvată a vit. B12 din proteinele alimentare.
Secreția absentă sau inadecvată a factorului intrinsec: (Gastrectomia totală sau parțială). În anemia pernicioasă, distrugerea autoimuna a celulelor fundusului gastric determină atrofie gastrică, absența FI și aclorhidrie, urmate de malabsorbție și deficit de vit. B12.
Tabelul 18.5. Clasificarea deficitului de vitamina B12 și deficit de acid folic
Deficitul de vitamina B12
Deficit nutrițional de vit. B12. Vegetarieni, sărăcia. Copii alăptați de mame cu anemie pernicioasă
Evenimente intragastrice anormale (proteoliza inadecvată a alimentelor). Gastrită atrofică, cu hipoclorhidrie. Inhibitori de pompă de protoni, blocante H2
Pierderea/atrofia mucoasei gastrice (deficit FI).Gastrectomie totală sau parțială, distrugerea caustică. Anemie pernicioasa a adultului și juvenilă.
Evenimente anormale în lumenul intestinului subțire
Protează pancreatica inadecvată, insuficientă, (insuficiență pancreatica), inactivarea proteazei pancreatice- (sindromul Zollinger-Ellison). Modificarea mediului luminal al vit.B12 în caz de bacteriemie în sindroame de stază (anse oarbe, pungi de diverticuloză, stricturi, fistule, anastomoza), tulburari de motilitate intestinală (sclerodermie), hipogamaglobulinemie și Diphyllobothrium latum
Anomalii ale mucoasei ileale/receptorii FI vit.B12 (receptori Cubam)
Receptori cubam absenți sau diminuați- bypass ileal/rezecție/fistulă
Funcție anormală a mucoasei/sprue tropical/ ontropical, boala Crohn, ileita tuberculoasă, amiloidoza
Defecte ale receptorilor Cubam- sindromul Imerslund Grasbeck ereditar
Efecte ale medicamentelor- metformină, colestiramină, colchicină, neomicină
Anomalii în transportul vit. B12 plasmatică – deficiență congenitală TCII, legătură defectuasă a RTCII- vit B12 (rară)
Anomalii metabolice – Erori enzimatice înnăscute (rare)
Tulburări dobândite: inhalarea oxidului de nitrat
Deficiența de folați A.Cauze nutriționale
Dietă incompletă -sărăcie și foamete, persoane fizice instituționalizate (boli psihiatrice )/ boli cronice, hrănire prelungită a sugarilor cu lapte de capră, diete speciale de slăbire
Dieta incompletă și cerințele sporite:
Fiziologice-sarcină și alăptare, prematuritate, hiperemeza gravidică, copilarie
Patologice -Boli hematologice intrinseci (hemoliza cu eritropoieză compensatoare), hematopoieza anormală, infiltrarea măduvei cu boli maligne; – Boli dermatologice – psoriazis
Malabsorbția folaților
Cu mucoasă intestinală normală
Droguri: sulfasalazine, pirimetamină, inhibitorii pompei de protoni
Malabsorbție deficitară ereditară de acid folic (rar)
Cu anomalii ale mucoasei – sprue tropical/nontropical, enterita regională
Utilizare celulară inadecvată
Transport defectiv de folați în lichidul cerebrospinal- deficit cerebral de folați
Deficit ereditar enzimatic (rare)
Medicamentele. Antagoniș(mtiieftooltarețixloatr), alcool, sulfasalazin ă, triamteren, pirimetamină, trimetoprim-sulfametoxazol, difenilhidantoina, barbiturice
Anemii megaloblastice neprovocate de deficitul de vit.B12 sau de acid folic
A.Tulburări congenitale ale sintezei ADN-ului, aciduria orotică, sindromul Lesch-Nyhan, anemia diseritropoietica congenitală
ulburări dobândite ale sintezei ADN-ului: deficit de tiamină, tumori maligne -eritroleucemie, toate medicamentele antineoplazice care inhibă sinteza ADN-ului.
Adaptat după Asok C. Anthony. “Vitamin-B12 *(Cobalamin) and folate deficiency”.
In: Concise Guide to Hematology, First Edition. Edited by Alvin H. Schmaier, Hilland M. Lazarus, 2012
Vârsta medie pentru anemie pernicioasa este de 60 de ani, sunt afectate toate vârstele și rasele. Sunt prezenți antianticorpi anti-FI aproximativ 60% în ser; și 2 aproximativ 75% în sucul gastric, iar 30% au istoric familial pozitiv. Se asociază cu boli autoimune (Graves, Hashimoto, vitiligo, boala Addison, hipoparatiroidism, miastenia gravis, diabet zaharat-tipI, hipogamaglobu- linemie).
Evenimente anormale care împiedica absorbția vit.B12. Gastrinom/ sindromul Zollinger-Ellison.
Tulburări ale receptorilor FI sau ale mucoasei. Ileonul terminal în porțiunea finală are cea mai mare densitate de receptori Cubam, îndepărtarea/bypass/disfuncția duce la malabsorbtie severa a vit.B12.
Deficit dobândit de vit.B12. Oxidul de azot neutralizează ireversibil vit.B12. E. Fiziologia folaților
Absorbția normală de folați. Aproximativ 50% din folatul alimentar (poliglutamați) este bio disponibil după hidroliză la monoglutamat. Suprafața luminală (duoden/jejun) prin intermediul proteinei transportoare a AF facilitează transportul de AF în enterocite, eliberat apoi în plasmă ca metil-THF. Nivelul de AF seric este determinat de aportul de AF din dietă și circulația enterohepatică.2
Transportul normal de folați: Asimilarea celulară rapidă de metil-THF/AF se produce prin intermediul receptorilor de suprafață de mare afinitate ai AF. Receptorii AF-mediază endocitoza; prin intermediul transportorilor de AF sunt exportați folatii din endozomi acidifiati în citoplasma celulara, din placenta la fetus, si din plexurile coroide în lichidul cerebrospinal.
Metabolismul intracelular și interactiunea vit.B12-folați. Metil-THF trebuie convertit în THF (prin intermediul metionin sintetazei), astfel THF poate fi poliglutamat și păstrat pentru metabolismul grupării carbonului. Vit.B12 este un-cofactor pentru această reacție. THF este convertit la 10-formil-THF prin biosinteza de novo a purinelor, și la metilen-THF.
Odata cu inactivarea metionin-sintetazei în timpul deficitului de vit.B12, metil-THF nu este poliglutamat, se pierde extracelular, rezultand deficit de THF intracelular. Metilen-THF este folosit de timidilatsintetază pentru a sintetiza timidina și ADN-ul, sau după conversia la metil-THF (via metilen-THF reductaza) pentru sinteza metioninei.1,2
Deficitul de vit.B12-poate răspunde la înlocuirea cu AF, deoarece acesta poate fi convertit la THF (prin dihidrofolat reductazei); alternativ, 5-formil-THF (acid folinic) evita metionin-sintetaza și poate fi convertit la metilen-THF pentru sinteza ADN. Când metionin sintetaza este inhibată în timpul deficitului de vit.B12 sau de acid folic, există o acumulare de aminoacizi din grupul tiol, homocisteina, cu efecte nocive asupra organismului. Receptorii acidului folic din celulele tubulare renale proximale leagă și întorc folații luminali în sange.
Patogeneza deficitului de acid folic (Tabelul 1).
Cauze nutriționale (aport scăzut sau necesități crescute).
Sarcina și nou-născutul. Deficitul de folat din perioada maternității predispune la prematuritate, greutate scăzută a sugarilor și dezvoltarea anomaliilor fetale (defecte de tub neural/ buza de iepure, palatoschizis/defecte endocardice), inclusiv anomalii comportamentale timpurii în copilărie 3,4 (tabelul 18.5.).
Deficiența de folați la nivel cerebral: este cauzată de anticorpii receptorilor antifolat care se leagă de receptorii de AF de pe plexul coroid și împiedică transportul de AF în lichidul cefalo- rahidian. Acești auto-anticorpi umani se dezvoltă impotriva folaților legați de proteinele aflate în laptele de vacă. Prezentare neonatală (aproximativ 6 luni): agitație/ insomnie, reducerea dezvoltării
capului, retard psihomotor, hipotonie/ataxie, spasticitate, dischinezie, epilepsie și chiar simptome de autism. Copiii afectați răspund la doze mari de acid folinic și dieta fără lapte de vacă.5
Malabsorbția ereditară de AF se datorează mutației la nivelul transportorului AF (intestinul / plexului coroid).4,5 Prezintă anemie megaloblastica, diaree cronica, anomalii neurologice (convulsii/retard mintal). Răspunde la doze mari de acid folinic parenteral.
Sprue (celiac) tropical și nontropical. Răspunde la administrare orală (5 mg/zi) de AF timp de aproximativ 4-6 luni și 250 mg de tetraciclină de 2 ori/zi la circa 60% dintre pacienți. Sprue tropical cronic (>3 ani) asociat cu malabsorbția de vit.B12 și deficiență de-fier/piridoxina/tiamina.6
Medicamente
Trimetoprim, pirimetamina, sau metotrexat inhibă dihidrofolat reductaza.
Sulfasalazina inhibă transportorii de AF (anemie hemolitică cu corpi Heinz).
Pirimetamina/inhibitorii pompei de protoni inhibă transportorii de AF
Contraceptivele orale cresc catabolismul acidului folic.
Anticonvulsivantele reduc absorbția și induc enzimele microzomale hepatice.
Antineoplazicele și antiretrovirale antinucleoside (azidotimidina) perturbă sinteza ADN-ului independent de folați/vit. B12.
Manifestarea clinică a deficitului de AF/vit. B12
Vitamina B12 – se dezvoltă insidios, iar pacienții cu deficit de AF, hrăniți necorespunzător, au deficiențe multiple de vitamine.
Condiția de bază care predispune la deficitul de AF se va manifesta cu aproximativ 6-luni înainte, și domină tabloul clinic.
În țările în curs de dezvoltare deficiența nutritionaă de vit. B12 se manifestă cu pancito- penie, hepatosplenomegalie ușoară, febră și trombocitopenie, cu manifestări neuropsihiatrice dezvoltate în evoluție.
Megaloblastoza cu hemoliza intramedulara determină paloare și icter.
Manifestările clinice. Pot fi dominate de condiția de bază care a cauzat deficitul de vitamina B12 sau de AF- (Tabelul 18.5.). Se constată urmatoarele modificări „sistemice”:1,2,7
Pancitopenie hematologică cu măduvă osoasă megaloblastică.
Insuficiență cardiacă congestivă secundară anemiei.
Modificări gastrointestinale și glosită cu limbă roșie cu suprafață netedă, depapilată.
Hiperpigmentare dermatologică a pielii și încărunțire prematură.
Infertilitate, sterilitate, epiteliu cervical megaloblastic imitând displazia de col uterin
Deficiențe psihiatrice
Manifestarea neurologică sugerează asocierea deficitului de vit.B12 – sau boală sistemică adițională (alcoolism cu deficit de AF și tiamină).
Deficitul de vit. B12 prezintă:
Manifestări hematologice dominante.
Boală neurologică: demielinizare neuniformă exprimată clinic cu anomalii cerebrale și degenerescență combinată subacută a maduvei spinarii.
Coloana dorsală (segemente toracice) cu implicarea contiguă a tractului corticospinal, spinotalamic și spinocerebelar și neuropatie periferică.
Paresteziile apar timpuriu cu pierderea funcției senzitive în degetul arătător; diminuarea sensibilității vibratorii; semnul Romberg; incontinență urinară și intestinală, pareza nervilor cranieni, demență/psihoză/tulburari de dispozitie.
Pacienții cu hiperhomocisteinemie cronică (deficit prelungit de vit.B12/AF),8,9 prezintă:
Boală ocluzivă vasculară (accidente vasculare cerebrale, insuficiență renală în stadiu uremic, tromboangeită obliterantă, ateroscleroză aortică, tromboembolism arterial și venos).
Boală vasculară ocluzivă a placentei cu complicații ale sarcinii (preeclampsie, dezlipire de placentă, infarct placentar, avort recurent), sau dezvoltare anormală a sarcinii (naștere înainte de termen, defecte ale tubului neural, defecte cardiace congenitale, și retard de creștere intrauterina).
Osteopenia cu fracturi osoase.
Manifestările clinice ale pacienților cu deficiențe de lungă durată netratate pot fi: fracturi de șold și degenerescența maculară legata de vârstă, atac cerebral, funcție cognitivă scăzută la adulți, tulburări ale auzului pentru sunetele de frecvență joasă la adultul vârstnic.
Copii născuți de mame cu deficit de vit. B12/AF în timpul sarcinii pot prezenta performanță neurocognitivă redusă și anomalii comportamentale.10,11
Diagnostic. Există trei etape consecutive:
Recunoașterea anemiei megaloblastice sau prezentarea neurologică potențial legată de vit.
B12.
Constatarea deficitului de AF/vit.B12 cu relevanță în tabloul clinic.
Identificarea bolii de bază și mecanismul care ar putea provoca deficitul. (Tabelul 1).
I. Examene paraclinice
Megaloblastoza. Hemograma completă (pancitopenie de grade diferite): Anemie
macrocitară, cu creșterea constantă a MCV-ului (Hb aproximativ 5g/dl – uneori); reticulocitopenie. Neutropenie și trombocitopenie (rar neutrofile <1000/μl sau trombocite <50.000/μl.Hemoliza intramedulara (LDH și bilirubina crescute, haptoglobina scăzută).
Frotiu periferic.
Macro-ovalocite(aproximativ 14µm).
Neutrofile polimorfonucleare hipersegmentate- (5% cu 5 lobi – sau 1%, cu 6-lobi)
Megalotrombocite.
Eritroblaști nucleați (rar).
Anemia megaloblastică poate fi mascată de asocierea cu deficitul de Fe/ talasemie (indiciu: leucocite polimorfonucleare hipersegmentate în frotiu)
Nivelul AF și a vit.B12 se corelează cu manifestările clinice sugestive. În cazul în care rezultatele testelor pentru deficit de AF/vit. B12 sunt normale sau ambigue, se utilizează nivelul metaboliților.
Nivelul metaboliților – homocisteina și acid metilmalonic (AMM)8,9
Standarde esențiale pentru confirmarea deficitului de vit.B12: homocisteina serică și AMM crește proporțional cu severitatea deficitului. AMM seric crescut în >95%, cu confirmare clinică a deficitului de vit.B12. Homocisteina serică ridicată în ambele deficite, atât de vit.B12 cât și de AF. Creșterea ambilor metaboliții nu poate diferenția între deficitul pur de vit B12-sau deficit combinat (vit. B12/ AF).
Examinarea MO. Hiperplazie triliniară cu hematopoieză megaloblastică.
Megaloblastoză cu megaloblaști ortocromatici cu nuclei cu structură fină, reticulară, imaturi și citoplasma hemoglobinizată.
Leucopoieză megaloblastică patognomonică, metamielocite, gigante (20-30 µm), leucocite polimorfonucleare hipersegmentate.
Megacariocite megaloblastice cu hipersegmentare complexă.
Determinarea cauzelor deficitului de vitamine. Sunt importante istoricul/ examinarea fizică și utilizarea judicioasă a testelor de laborator: anticorpii anti-FI sunt prezenți la aproximativ 60% pacienți cu anemia pernicioasă. Examen parazitar. Anticorpi antitransglutaminază tisulară de
tip IgA, lipaza, gastrina. Biopsie intestinală. Studiile radiografice de contrast (stază/ stricturi/ fistule).1,2
Pentru pacienții tineri (FI gastric/aclorhidria, ADN-ul pentru mutațiile receptorilor cubam/transportorii de AF, sau anticorpii antireceptor seric pentru AF.
Diagnosticul diferențial – anemie macrocitară (Figura 1).
Tratament. La pacientul decompensat, imediat după determinarea nivelului AF/vit. B12/nivelul metaboliților (puncția MO pentru confirmare) se administrează transfuzie cu o unitate de eritrocite și diuretice pentru a evita edemul pulmonar acut.12 Administrare unei doze de vit. B12 și folați (1 mg folați și 1 mg vit. B12 parenteral)
Figura 18.1. Algoritm pentru evaluarea unui pacient cu macrocitoza *. (Adaptat dupa Antony AC. Megaloblastic Anemias, Chapter 170. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine, 23rd edn. Saunders-Elsevier, 2008:1231-41.)
Dozajul medicamentelor. Substituția vit.B12: 1 mg IM/SC cianocobalamină/zi (săptămâna
1), 1 mg de două ori pe săpt. (săptămâna 2), 1 mg/săpt timp de 4 săptămâni, apoi 1 mg/luna pentru restul vieții. Alternativ, după umplerea rapidă a depozitelor de vit.B12 în prima lună, se administrează 2 mg de vit.B12 – oral pe zi (1% absorbit zilnic prin difuziune pasivă).
Pacienții cu malabsorbția vit. B12 necesită minim 1 mg vit/B12/zi administrată oral. Vegetarienii/pacienții săraci: înlocuirea rapidă a depozitelor de vit. B12 prin administrare orală 2 mg/zi timp de 3 luni, apoi zilnic 5-10 µg/zi pe tot parcursul vieții. Deficitul subclinic de vit. B12, se poate aștepta până la apariția simptomelor, sau tratament preventiv timp de 6 luni pe cale orală cu vit. B12 – 2 mg/zi, apoi reexaminare cu atenție asupra disfuncțiilor cognitive. Acidul folic 1-5 mg/zi asigură un necesar suficient.
Profilaxia deficitului de vitamina B12 si folați (Tabelul 2) 2
Tabelul 18.6. Profilaxia cu vitamina B12 sau acid folic
Cauzele răspunsului incomplet. Diagnostic greșit, deficientță asociată netratată (deficiență de fier/tiroidiană), infecții (paravirusul B19), uremie, medicamente care perturbă ADN- ul ((antiretrovirale/antimetaboliți)
Prognostic. Răspunsul la administrarea de vit.B12 – este îmbunătățirea stării generale, hematopoieza megaloblastică revine la normal în 12 ore. Neutrofilele polimorfonucleare hipersegmentate rămân în frotiul de sângele periferic 14 zile. Reticulocitele ating un varf în 5-8 zile. Hemoleucograma se normalizează în termen de 3 luni. Anomaliile neurologice se îmbunătățesc la aproximativ 90% dintre pacienții cu degenerare combinată subacută, și cele mai multe semne/simptome sunt reversibile <3 luni.
Bibliografie
Asok C. Antony. Vitamin-B12 (Cobalamin) and Folate Deficiency. In: “Concise Guide to Hematology”, First Edition. Edited by Alvin H. Schmaier, Hilland M. Lazarus, 2012
“Concise Guide to Hematology”, First Edition. Edited by Alvin H. Schmaier, Hilland M. Lazarus, 2012
Timmermans S, Jaddoe VW, Hofman A, Steegers-Theunissen RP, Steegers EA. Peri- conception folic acid supplementation, fetal growth and the risks of low birth weight and preterm birth: the Generation R Study. Br J Nutr 2009;102:777-85.
Antony AC. In utero physiology: role of folic acid in nutrient delivery and fetal development. Am J Clin Nutr 2007;85:598S-603S.
Ramaekers VT, Blau N, Sequeira JM, et al. Folate receptor autoimmunity and cerebral folate deficiency in low-functioning autism with neurological deficits. Neuropediatrics 2007;38:276-81.
Zhao R, Min SH, Qiu A, et al. The spectrum of mutations in the PCFT gene, coding for an intestinal folate transporter, that are the basis for hereditary folate malabsorption. Blood 2007;110:1147-52.
Yang Q, Botto LD, Erickson JD, et al. Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation 2006;113:1335-43.
Spence JD. Homocysteine-lowering therapy: a role in stroke prevention? Lancet Neurol 2007;6:830-8.
Khan U, Crossley C, Kalra L, et al. Homocysteine and its relationship to stroke subtypes in a UK black population: the south London ethnicity and stroke study. Stroke 2008;39:2943-9.
De Wals P, Tairou F, Van Allen Ml, et al. Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada. N Engl J Med 2007;357:135-42.
Schorah C, Smithells D. Folic acid and the prevention of neural tube defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85:254-9. And Czeizel AE. Periconceptional folic acid and multivitamin
supplementation for the prevention of neural tube defects and other congenital abnormalities. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85:260-68.
Carmel R. How I treat cobalamin (vitamin B,2) deficiency. Blood 2008;112:2214-2221.
19. LEUCEMIA ACUTĂ ȘI CRONICĂ MIELOCITARĂ, LIMFOCITARĂ
Galafteon Oltean
LEUCEMIILE ACUTE
Cadru nosologic. Definiție. Leucemiile acute (LA) sunt un grup heterogen de boli neo- plazice care afectează celulele stem hematopoietice și celulele parțial direcționate spre o anumită serie celulară, și cu oprirea într-un stadiu precoce al diferențierii și proliferare clonală de celule imature (blaști) în măduva osoasă și teritoriile extramedulare. Consecința fiziopatologică a alterării funcției măduvei osoase (proliferarea excesivă cu invadarea țesuturilor limfo-hematopoietice; blocarea totală a maturației și diferențierii; afectarea citodiabazei) va fi suspendarea hematopoiezei, cu scăderea tuturor elementelor sanguine mature centrale și periferice selectându-se numai celulele tinere maligne proliferante.1
Proliferarea blastică are ca rezultat supresia clonelor normale și apariția sindromului de insuficiență medulară, exprimat clinic prin anemie, infecții și hemoragii.
După celula de origine, LA sunt împărțite în două mari categorii, cu caracteristici clinico- hematologice și prognostice distincte: LA mieloide (LAM) rezultate din transformarea malignă a celulei stem mieloide sau a progenitorilor mieloizi, și LA limfoblastice (LAL) rezultate din transformarea malignă a celulei stem limfoide.2
LEUCEMIILE ACUTE MIELOIDE (LAM)
Epidemiologie. LAM poate afecta toate grupele de vârstă. Este mai frecventă la adulți, cu o incidență de aproximativ 3/100.000/an și care crește odată cu vârsta (vârsta medie 64 de ani); este rară la copii sub vârsta de 15 ani. Incidența LA este mai crescută în țările industrializate și în mediul urban. Incidența este ușor mai crescută la bărbați decât la femei, fapt explicat prin incidența mai crescută a sindromelor mielodisplazice (SMD) la bărbați (cu evoluție frecventă înspre o LAM), precum și în legătură cu expunerea la factori ocupaționali.1,2
Etiopatogenie. Etiologia nu este complet clarificată. Deși la majoritatea pacienților care se prezintă cu LAM de novo nu pot fi identificați factori de risc, sunt totuși incriminate mai multe grupe de factori cu rol favorizant:
factori genetici sau constituționali: anomalii cromozomiale congenitale (sindrom Down, sindrom Klinefelter, trisomia X), anemia Fanconi, sindromul ataxie-teleangiectazie, deficite imune (sindromul Wiscott-Aldrich, agammaglobulinemia legată de sex etc); de regulă, acești pacienți dezvoltă o LAM în copilărie.
factori de mediu: agenți fizici (radiații ionizante și electromagnetice: raze x, raze gamma, neutroni, izotopi radioactivi; cu deosebire în etapa prenatală) sau chimici (medicamente precum citostatice, cloramfenicol, paracetamol, fenilbutazonă); expunerea la solvenți organici (benzen, toluen) sau la ierbicide și pesticide, la coloranți și vopsele, asociată cu anemie aplastică și pancitopenie, cu dezvoltarea frecventă a unei LAM; expunerea la fumat.3
expunerea anterioară la agenți chimioterapeutici utilizați pentru alte cancere (de exemplu cancer de sân tratat cu doxorubicină și ciclofosfamidă); sunt descrise două grupe de LAM: 1) după expunere la agenți alkilanți și o fază de latență de 3-5 ani (adesea cu o fază de mielodisplazie preleucemică și cu prezența 5q- sau monosomie7); 2) după expunere la inhibitori de topoisomeraze2 (cu o fază de latență de doar 9 – 12 luni).1,4
LAM poate fi secundară progresiei unui SMD, unei boli cronice mieloproliferative (policitemia vera, leucemia mieloidă cronică, trombocitemia esențială) sau hemoglobinuriei paroxistice nocturne. Sunt descrise și cazuri de sindroame familiale LAM-SMD.
Patogenetic, precursorii nediferențiați patologici provin dintr-o singură celulă stem hema- topoietică (boală clonală) la nivelul căreia apar anomalii citogenetice ce interesează gene implicate în creșterea și diferențierea celulară normală. Procesul de leucemogeneză se desfășoară în etape (multistep), prin modificări susccesive, inițial la nivelul unor gene codificatoare de factor de transcripție (NPM1 – nucleophosmin1, RARα – retinoid acid receptorα etc), iar ulterior la nivelul unor gene implicate în proliferarea celulară (codificatoare de tirozin-kinaze: FLT3, c-kit etc). De asemenea, sunt afectate inhibiția de contact intercelulară, celulele NK (“natural killer”) și alți factori implicați în răspunsul imun. Proliferarea autonomă și acumularea în organele hematopoietice a celulelor maligne duce la substituirea progresivă a populației medulare normale (cu apariție anemiei, trombocitopeniei și neutropeniei) și descărcarea ulterioară a blaștilor în sângele periferic.5
În LA promielocitară se produce o translocație t(15;17) cu formarea unei proteine de fuziune PML-RARα. Aceasta va determina fixarea puternică a receptorului acidului retinoic de un factor nuclear corepresor, iar gena acidului retinoic nu mai poate fi activată de dozele fiziologice de acid retinoic apărând o represie/blocare a transcrispției și ca atare a diferențierii celulare6,7.
Clasificarea LAM
Clasificarea morfologică FAB a LAM (dată de Grupul de Lucru Franco-Americano- Britanic) cuprinde următoarele tipuri:
MO LA nediferențiată, nu poate fi diagnosticată morfologic ci doar prin imunofenotipare; 3% din cazuri;
M1 LA mieloblastică fără maturație (10% promielocite/mielocite sau monocite; pot conține corpi Auer); 20% din cazuri;
M2 LAM cu maturație (≥ 10% promielocite/mielocite; 20% monocite; prezența de corpi Auer ; încadrează forma cu t (8 ; 21) ; 30% din cazuri;
M3 LA promielocitară (30% promielocite hipergranulare; prezintă t (15;17); 10% din cazuri; pot exista și forme microgranulare de boală;
M4 LA mielomonoblastică, cu 20% blaști și promielocite; ≥20% diferențiere monocitară; 20% din cazuri;
M5 LA monoblastică cu componentă monocitară 80%; 10-15% din cazuri;
Cuprinde: M5a monoblastică fără diferențiere, cu monoblaști 80% din componenta monocitară; M5b monoblastică cu diferențiere: monoblaști 80% din componenta monocitară;
M6 Eritroleucemia acută: eritroblaști 50% din celulele medulare; mieloblaști 30% din celulele medulare non-eritroide;
M7 LA megacarioblastică (mielofibroza acută): megacarioblaști evidențiați cu precizie doar prin imunofenotipare (CD61, CD41a, CD42b) sau prin microscopie electronică.
Clasificarea OMS a LAM se bazează pe analiza citogenetică (cu rol major în orientarea prognostică și terapeutică).1,2,5 Aspectele moleculare citogenetice și citochimice sunt încorporate și completează datele clasificării morfologice FAB.
LAM cu anomalii citogenetice recurente
LAM cu t (8;21)
LAM cu eozinofile medulare anormale și inv 16 sau t (16;16)
LA promielocitară cu t (15;17) și variantele
LAM cu anomalii 11q23
LAM cu displazie multiliniară
după SMD sau SMD/SMP
fără antecedente de SMD sau SMD/SMP, dar cu displazie în ≥50% din celulele a două sau mai multe linii
LAM în legătură cu tratamente efectuate pentru LAM sau SMD
după agenți alkilanți/radioterapie
după inhibitori de topoisomeraza II
LAM neclasificate altfel (corespunzător unor subtipuri FAB)
LAM cu diferențiere minimă (FAB MO)
LAM fără maturație (FAB M1)
LAM cu maturație (FAB M2)
LAM mielo-monocitară (FAB M4, M5)
Eritroleucemia acută (FAB M6)
LA megacariocitară (FAB M7)
LA cu bazofile
Panmieloza acută cu mielofibroză ( mielofibroza acută)
Sarcomul mieloid
Manifestări clinice
Debutul LAM este cel mai adesea insidios, dar rapid progresiv (1–2 săptămâni), cu conturarea tuturor simptomelor și semnelor1.
Tabloul clinic este dominat de manifestările dependente de insuficiența medulară:
sindromul anemic (astenie, palpitații, dispnee de efort, paloare) cu agravarea progresivă, putând ajunge în 2–4 săptămâni la 4-5 g Hgb/100ml;
sindromul infecțios pe fondul neutropeniei (sub 1000/mm3), cu febră de tip septic, angină ulcero-necrotică, ulcerații bucale, amigdalite acute supurate, infecții respiratorii (pneumonie), infecții cutanate, poate constitui semnul inaugural al bolii. Este datorat infecției cu cei mai variați germeni microbieni (îndeosebi pseudomonas) sau cu ciuperci (candida), iar în cazul infecțiilor cutanate sunt incriminați stafilococi și streptococi;
sindromul hemoragipar (pe fondul trombocitopeniei severe și progresive sau/și al coagulopatiei rezultate din CID) manifestat prin epistaxis, gingivoragii, echimoze, sufuziuni, metroragii, hemoptizii, hemoragii digestive, cerebrale, meningiene sau retiniene și retroorbitale; în LAM promielocitară apare un sindrom de coagulare intravasculară diseminată (CID) produs de tromboplastina eliberată din granulațiile promielocitelor.
Pot fi prezente și manifestări produse prin infiltrarea leucemică în organe și țesuturi: creșterea presiunii în măduva osoasă (în cazurile cu încărcare leucemică mare), afectare osteo- articulară cu infiltrația cavității osoase și a periostului (dureri osoase sau articulare uneori cu
tumefacție inflamatorie); manifestări cutanate și mucoase (îndeosebi în LAM cu componentă monocitară – M4,M5), tipice fiind hipertrofia gingivală sau infiltrările leucemice cutanate; semne de leucostază (în cazurile cu număr leucocitar 100.000/mm3: hipoxie, confuzie, hemoragii retiniene, opacități pulmonare; adenopatiile, hepatosplenomegalia, afectarea sistemului nervos central (SNC) sunt rare în LAM la adult (doar în unele cazuri cu M4-M5).
Examinări paraclinice
Examenul sângelui periferic. Hemograma: anemie de tip aregenerativ progresivă, în unele cazuri foarte severă (3-4 g Hgb/100 ml); număr de leucocite crescut (30.000 – 200.000/mm3), dar există și forme cu valori normale sau chiar scăzute (forme leucopenice); trombocitopenie progresivă, în formele severe sub 30.000/mm3.
Tabloul sanguin: prezența variabilă de celule tinere atipice (blaști), cu nucleu nematurat și nucleoli numeroși și/sau monstruoși cu citoplasmă bazofilă, granulații azurofile (uneori ca bastonașe Auer); există și celule mature, dar lipsesc celulele de vârstă intermediară („hiatus leucemic”). În unele cazuri (forme aleucemice) blaștii lipsesc din sângele periferic.
Medulograma confirmă diagnosticul de LAM (mai ales în formele aleucemice) prin evidențierea a cel puțin 20% blaști ca infiltrație leucemică (criteriu obligatoriu de diagnostic) și diminuarea populației medulare normale. Măduva osoasă este de regulă hipercelulară, mai rar hipoplazică. După aspectul morfologic pot fi descriși mieloblaști (talie mare, nucleu neregulat, număr mai mare de nucleoli, prezența de corpi Auer patognomonici), monoblaști (nucleu convolut sau lobat, cu 1- 4 nucleoli, citoplasmă fin granulată) sau promielocite (talie mare, granulații atipice abundente). Pot fi prezente modificări displazice multiliniare. Biopsia osteo-medulară trebuie efectuată (cât mai devreme) în LA promielocitară pentru obținerea de date de flow-citometrie, citogenetică și examinări moleculare (transcriptul PML-RARα). Ea este utilă și în formele rare de LA megacarioblastică (M7) în care se evidențiază mielofibroza.
Examenul citochimic: mieloblaștii prezintă reacție pozitivă pentru mieloperoxidaze (MPO) și negru Sudan, monoblaștii pentru -naftil-esterază, monocitele pentru esterazele nespecifice, iar megacarioblaștii pentru MPO plachetare. Examenul citochimic și-a pierdut din importanță odată cu introducerea tehnicilor de imunofenotipare (flow citometria cu 4 culori).
Imunofenotiparea, prin flow-citometrie din măduva osoasă sau sângele priferic, cu anticorpi monoclonali, evidențiază antigenele de suprafață caracteristice subgrupelor de LAM permițând diagnosticul și clasificarea acestora1,2,5:
markeri de linie mieloidă: CD33, CD13, CD11c; CD34 (precursor precoce); CD117 (linie mieloidă/celulă stem);
markeri monocitari: CD14, CD11b;
markeri eritrocitari: glicoforina A, spectrina, antigene de grup sanguin;
markeri megacariocitari: GP Ib (CD42b), GP IIb/IIIa (CD41), factorul vonWillebrand. De asemenea, imunofenotiparea este utilă în diferențierea LAM de o LAL.
În cazuri mai rare blaștii pot exprima markeri imunofenotipici atât de precursori mieloizi cât și limfoizi pe aceeași celulă (infidelitate de linie) sau să fie prezente două populații celulare distincte imunofenotipic (leucemie bifenotipică), unele cu markeri de limfocit B (mai frecvent CD19, CD7), altele cu markeri mieloizi și cu frecvență crescută a t(9;22) ) (cromozom Philadelphia).
Examinări genetice. Trebuie făcute în toate cazurile de LAM, ele evidențiind translocații și deleții ce oferă informații prognostice. Modificări precum t(8;21), t(15;17), inv16, t(16;16) se asociază cu un prognostic favorabil al bolii; cariotipul normal, trisomia 8 (8+), anomalia 11q23,
del(9q), del(7q) trisomia 6 au un prognostic intermediar; del(5q), del(7q), anomaliile multiple se asociază cu un prognostic nefavorabil.1
Examinări moleculare medulare efectuate prin tehnica FISH și PCR pot fi evidențiate în cazuri la care cariotipul pare normal la analiza genetică, așa cum pot fi mutații ale genelor NPM1 (asociate cu prognostic favorabil) sau FLT3 (asociate cu prognostic nefavorabil).8 În caz de LA promielocitară vor fi evaluate rearanjările genelor PML/RARα. RT-PCR poate evalua boala minimă reziduală după terminarea terapiei. Profilul de expresie genică (prin tehnica microarray) permite o clasificare comprehensivă a LAM bazată pe „semnătura” a mii de gene.9
Alte examinări paraclinice. Teste precum un timp de protombină (TP) crescut, valori scă- zute ale fibrinogenului și prezența produșilor de degradare a fibrinei (PDF) pot susține prezența unei CID în cadrul LA promielocitare (M3). Pot fi prezente hiperuricemie, valori crescute ale lactic- dehidrogenazei (LDH), lizozimurie (în LAM4, LAM5). Trebuie efectuate radiografii toracice, recoltate culturi din sânge, din alte țesuturi sau medii (mai ales la pacienții febrili cu semne de infecție. Teste HLA sau tipizare de ADN trebuie efectuate la pacienții care sunt potențiali candidați pentru transplant allogen. Investigarea funcției hepatice și renale (uree, creatinină) este necesară înaintea inițierii terapiei. Tomografia computerizată (CT) sau imagistica prin rezonanță magne- tică (IRM) se vor efectua în cazul prezenței semnelor sau simptomelor care sugerează o afectare a SNC. La cei fără evidențierea de leziuni la CT sau RMN este indicată puncția lombară. Evaluarea funcției miocardice (echocardiografie sau scanare MUGA) este indicată în contextul cardiotoxi- cității unor citostatice sau al aplicării radioterapiei toracice; toți pacienții trebuie să aibă efectuată o ECG înainte de începerea tratamentului.
Diagnostic
Diagnosticul LAM se bazează pe aspectul clinic și pe datele oferite de examinările morfologice, citochimice, imunofenotipice, citogenetice și moleculare. El este sugerat de semnele hematopoiezei ineficiente (anemie, infecții, sindrom hemoragipar) asociate celor de proliferare și infiltrație blastică în diverse organe sau țesuturi. Confirmarea diagnosticului este adusă de examenul morfologic al măduvei osoase (prezența a cel puțin 20% blaști atipici, dislocarea măduvei osoase normale) și frecvent de examenul sângelui periferic (20% blaști); imunofenotiparea și examenul citogenetic molecular precizează tipul de leucemie. Pacienții care prezintă anomalii clonale recurente genetice precum t(8;21), t(15; 17), inv(16), t(16;16) trebuie considerați ca având LAM indiferent de procentul de blaști.1,5
Diagnosticul diferențial
leucemia acută limfoblastică (LAL): proliferare de limfoblaști (B sau T) cu aspect morfologic și imunofenotipic caracteristic;
sindroamele mielodisplazice cu procent crescut de blaști (mai ales RAEB) evoluează frecvent, în timp, spre o LA; sunt prezente semnele mielodisplaziei și <20% blaști;
stadiul de transformare blastică a unei leucemii mieloide cronice (LMC): prezența splenomegaliei voluminoase, lipsa hiatusului leucemic în formula leucocitară, evoluția de mai mulți ani a bolii;
anemia aplastică: evoluează cu anemie, trombocitopenie și leucopenie, măduva osoasă este hipocelulară, deșertică, înlocuită cu țesut gras; nici în măduva osoasă, nici în sângele periferic nu există celule atipice (blaști);
reacții leucemice (stări infecțioase, septice, paraneoplazice): hiperleucocitoză, moderată deviere spre stânga în formula leucocitară (metamielocite, uneori mielocite), dar cu absența mieloblaștilor și fără afectarea hematopoiezei generale (anemie, trombocitopenie);
mononucleoza infecțioasă (la tineri): evoluție cu febră, angină, adeno- și hepato- splenomegalie, absența hemoragiilor, neutropeniei și trombocitopeniei, reacția Paul Bunnel pozitivă.
Evoluție, complicații, prognostic
În absența tratamentului, evoluția LAM este constant fatală în săptămâni sau 2-3 luni; în unele cazuri, decesul se poate produce foarte repede (în câteva zile) prin hemoragii cerebrale. Cu terapia actuală, se pot obține remisiuni complete în 50-70% din cazuri, iar supraviețuirea la 5 ani atinge 20-40% din cazuri.1,10
Factori de prognostic nefavorabil: leucocitoza peste 50,000/mm3 la debut, trombocitopenia, sindromul CID, atingerea meningeană inițială, hipertrofia gingivală, absența răspunsului inițial la terapie, vârsta înaintată, LA secundare, subtipurile M0, M5, M6, M7.
Pe baza profilului citogenetic sunt diferențiate 3 grupe de prognostic (care influențează dura supraviețuirii: prognostic favorabil – t(8;21), t(15;17), inv (16), mutațiile genei NPM1, gena de fuziune PML-RARα; prognostic nefavorabil – anomaliile cromozomiale multiple, del(5q), del(7q), 11q23, anomaliile genei FLT3; prognostic intermediar – cariotipul normal, trisomia 8, alte anomalii cromozomiale nemenționate anterior.1,2
Pacienții cu LA promielocitară pot fi stratificați în trei grupe de risc pe baza numărului de leucocite și trombocite:6
risc scăzut: leucocite <10,000/mm3 și trombocite 40,000/mm3;
risc intermediar: leucocite <10,000/mm3 și trombocite <40,000/mm3;
risc crescut: leucocite 10,000/mm3.
Cu terapia actuală, LA promielocitară are un prognostic bun, cu o rată de curabilitate de 70%.6,11 Recăderile cutanate și în SNC apar frecvent în cazurile cu prezența markerului CD56 în peste 20% din promielocite și se asociază cu un prognostic nefavorabil.12
În final, toate cazurile de LAM sfârșesc prin complicații hemoragice sau infecțioase; infecțiile pot fi bacteriene (Gram pozitive și Gram negative) sau fungice (Candida și Aspergillus), mai rar virale; pot să apară și complicații metabolice (nefropatia urică, sindromul de liză tumorală) sau enterita neutropenică.
Tratament
În LAM, ca în toate formele de LA, tratamentul este complex. El vizează uneori atitudini de urgență: leucafereză în cazurile cu hiperleucocitoză (100 x 109/l) sau cu prezența leucostazei; hidratare intensă și alcalinizarea urinii (pentru a preveni sindromul de liză tumorală) în cazurile cu număr crescut de blaști în sângele periferic; antibioterapie (empirică) cu spectru larg pentru sepsisul neutropenic; reanimare cardiovasculară și respiratorie în șocul septic sau hemoragia masivă.
Tratamentul suportiv: masă eritrocitară pentru corectarea anemiei; masă tromboci- tară pentru a menține numărul trombocitelor 10 x 09/l (sau la 20 x 109/l în caz de șoc septic pe antibioterapie, anomalii ale hemostazei; 50 x 109/l în LA promielocitară); se mai pot administra factori de coagulare (plasmă proaspătă congelată, crioprecipitat) în funcție de testele de hemostază și manifestările hemoragice. Antibioterapia profilactică va asocia fluorochinolone (ciprofloxacin, levofloxacin) cu antifungice (fluconazol, posaconazol); în neutropenia febrilă (neutrofile
1000/m3, febră 380C) se asociază (empiric) cefalosporine (generația 2-3) cu aminoglicozide și an-
tifungice, modificarea antibioterapiei făcându-se, ulterior, în funcție de rezultatul examinărilor bac- teriologice (hemocultură, urocultură, cultură din spută sau alte medii/țesuturi); factorii de creștere (G-CSF sau GM-CSF) nu sunt indicați de rutină, dar administrarea lor, după polichimioterapia agresivă cu prezența neutropeniei sub 500/mm3, poate reduce perioada de aplazie post-chimio- terapie; hidratare și administrare de allopurinol sau rasburicase pentru prevenirea hiperuricemiei.
Chimioterapia se administrează cu scopul eliminării celulelor leucemice și pentru obți- nerea remisiunii complete (RC) hematologice. Criteriile unei RC sunt: măduva osoasă cu celularitate normală (5% blaști, reprezentare normală a hematopoiezei triliniare), normalizarea sângelui periferic (absența blaștilor, neutrofile ≥1500/mm3, Hb 10 g/dl), absența organomegaliei și splenomegaliei. RC nu este sinonimă cu vindecarea; celulele leucemice nu mai pot fi detectate prin examenul morfologic convențional, dar ele pot fi identificate prin tehnici moleculare; RC hema- tologică este, de fapt, expresia reducerii celulelor leucemice cu 3 log (de la 1012 la diagnostic, la 109 în cazul RC).
Tratamentul constă în două faze:
tratamentul de inducție a remisiunii. Există mai multe regimuri de inducție, cel mai utilizat fiind regimul „3+7”: administrarea zilnic, timp de 3 zile a unei antracicline (daunorubicin, epirubicin, idarubicin) în perfuzie i.v. de 15-30 minute asociată cu citozinarabinozidă (Ara-C), în perfuzie continuă intravenoasă timp de 7 zile. După 3-4 săptămâni este evaluată măduva osoasă (mielogramă) pentru aprecierea răspunsului terapeutic.Lipsa RC impune administrarea a încă 1-2 cure la intervle de 21 de zile. După tratamentul de inducție, rata RC este de 60-80% la bolnavii sub vârsta de 60 de ani și de 20-40% la cei peste această vârstă.1,5,13
tratamentul de consolidare după obținerea RC, cu doze mari (3g/m2) de Ara-C sau doze standard de Ara-C putându-se asocia la fiecare ciclu de 21 de zile cu un agent fără reacție încrucișată (etoposid, mitoxantronă, n-amsacrină). Se dau 3-4 cure a câte 3 zile; tratamentul de consolidare reduce în continuare încărcarea leucemică și riscul de recădere a bolii.
În cazurile cu prognostic nefavorabil, tratamentul de consolidare poate include o fază de intensificare sau transplantul autolog sau allogen.14,15 Analiza factorilor de prognostic permite o stratificare a riscului bolii.
Pacienții din grupa de risc redus vor primi tratament cu doze crescute de ARA-C (3g/m2) în perfuzie i.v timp de 3 ore la fiecare 12 ore, în zilele 1,3 și 5 pentru 4 cicluri de tratament sau numai 2 cicluri urmate de transplant autolog de celule stem. Pacienții cu risc intermediar vor primi 4 cickuri aceeași schemă de tratament cu ARA-C sau transplant allogen de celule stem. Pacienții cu risc crescut vor fi suspușu unui transplant allogen de celule stem sau vor fi incluși în trialuri clinice; dacă acest lucru nu este posibil, vor primi tratament cu ARA-C în doze crescute, la fel ca în celelalte grupe de risc.
Recurgerea la un tratament țintit cu anticorpi monoclonali (ex. gemtuzumab ozogamicin, anti-CD33) asociați cu ARA-C, poate îmbunătăți rata remisiunilor, dar fără o prelungire semnificativă a supraviețuirii.16,17
De menționat că tratamentul este adaptat vârstei pacienților; bolnavii cu vârsta peste 60 ani, cu rezervă hematopoietică medulară mai redusă, vor fi supuși unei chimioterapii mai puțin agresive și rareori unui transplant. Întrucât antraciclinele au un efect cardiotoxic, la acești bolnavi se va da mitoxantronă (inhibitor de topoizomerază II, fără potențial cardiotoxic) în locul antraciclinei. La bolnavii în vârstă, cu status de performanță precar sau cu factori de prognostic nefavorabil (mai ales citogenetici), se pot administra doar doze mici de Ara-C subcutanat, azacitidină sau decitabină i.v., sau terapie orală cu hidroxicarbamid (hidroxiuree), etoposid sau melphalan18. Bolnavii cu cifră
crescută de leucocite (30.000/mm3) vor fi tratați însă la fel cu bolnavii tineri. Bolnavii cu vârsta sub 60 de ani vor fi supuși, ca regulă generală, tratamentului cu 4 cure de chimioterapie combinată intensivă; după fiecare din aceste cure apare o perioadă de 2-3 săptămâni de mielosupresie profundă (aplazie postcitostatică), perioadă în care este necesară recurgerea la terapia suportivă amintită mai sus.
Tratamentul de menținere nu aduce beneficiu evident și nu este utilizat în LAM (eventual poate fi aplicat la unii pacienți vârstnici ce nu pot urma chimioterapie intensivă). Tratamentul de menținere se utilizează însă și este eficient în LA promielocitară.
Tratamentul allogen de celule stem, de la donator înrudit (preferabil din familie), este indicat la pacienții mai tineri (sub 45 de ani) cu LAM cu prognostic nefavorabil, după obținerea primei RC; el poate fi aplicat și la unii bolnavi mai în vârstă, cu utilizarea unui regim de condiționare de intensitate redusă.15,19 Pentru bolnavii cu factori citogenetici de prognostic favorabil, transplantul va fi rezervat ca o terapie de salvare sau în cazul bolii refractare sau al recăderilor. Trasplantul allogen reduce riscul recăderilor de boală, dar este grefat de o mortalitate peritransplant de 10-25% și de riscul apariției bolii grefă contra gazdă.
Transplantul autolog de celule stem poate fi aplicat la pacienții sub vârsta de 65 de ani, cu risc intermediar sau crescut, în absența unui donator compatibil, în prima RC; mortalitatea este mai redusă, nu apare boala grefă contra gazdă, are o rată a recăderilor de 40-50%.
Tratamentul recăderilor de boală sau al cazurilor refractare. Pacienții care nu răspund la tratamentul de inducție au un prognostic infaust. Ratele de răspuns depind de durata primei remisiuni. Recăderea de boală apare la 50% din cazurile care au obținut RC după chimioterapia convențională cel mai adesea în primii 2-3 ani. O a doua RC, îndeosebi la tineri, se poate obține la jumătate din cazuri prin recurgerea la chimioterapia cu doze mari de Ara-C asociate cu fludarabină, etoposid sau idarubicină și G-CSF, (schema FLAG-IDA), combinația mitomicin+etoposid+Ara-C (MEC) sau combinația cladribină+Ara-C+mitoxandronă+filgastrim (CLAG-M).1,5,20 Terapia de ales rămâne însă allotransplantul de celule stem și infuzia de limfocite de la donator pentru prevenirea recăderii post transplant.
Tratamentul LA promielocitare. Datorită biologiei sale particulare, prezenței t(15;17) și riscului de dezvoltare a CID înainte de tratament sau după aplicarea acestuia se impune recur- gerea la terapie cât mai curând după precizarea diagnosticului. LA promielocitară este sensibilă și responsivă la tratamentul cu acid all-trans-retinoic (ATRA), agent reversor care induce diferențierea promielocitelor leucemice în granulocite mature6,21,22. ATRA va fi administrat cât mai precoce, încă de la suspiciunea de LA promielocitară. ATRA singur nu permite obținerea de remisiuni de durată și de aceea se asociază, în tratamentul de inducție, chimioterapia cu antracicline (idarubicină). În cazurile cu risc crescut tratamentul se va face cu ATRA+antraciclină+ARA-C. La pacienții care nu pot primi antracicline, ATRA se va da în combinație cu trioxidul de arsen (As2O3).23,2423,24 În cazurile cu risc crescut de boală este necesar tratament intratecal cu ARA-C+hidrocortizon în 5 aplicații săptămânale. Prezența CID necesită administrarea de ATRA, de masă trombocitară și crioprecipitat (pentru a menține un număr de trombocite 20,000/mm3 și fibrinogenul peste 100-150 mg/dl). Trebuie reținut, de asemenea, că în cursul tratamentului cu ATRA, în primele 21 de zile, poate să apară „sindromul acidului retinoic (SAR) sau sindromul de diferențiere” caracterizat prin febră, hipotensiune, creștere în greutate, distresă respiratorie, serozită cu afectare pleurală sau pericardică, hipoxemie, insuficiență renală acută, alterarea funcțiilor hepatice. Tratamentul SAR se face prin administrare de corticosteroizi intravenos.25
După inducție este necesară terapia de consolidare (3 cicluri lunare) cu antracicline (idarubicin), iar ulterior tratament de intreținere (până la 2 ani) cu ATRA intermitent (15 zile la fiecare 3 luni) și doze mici de citostatice (metotrexat și purinetol). Cu acest tratament, se pot obține vindecări în 50-70% din cazuri. Varianta de LAM3 cu prezența t(11;17) este rezistentă la tratamentrul cu ATRA. În aceste cazuri, precum și în recăderile de boală, se poate recurge la tratament cu As2O3, substanță cu efect antileucemic utilă și în formele de LAM cu t(15;17). Se administrează în perfuzii zilnice, până la obținerea RC, ulterior ca tratament de consolidare timp de 4-5 săptămâni.26,27 O variantă a tratamentului de consolidare o reprezintă transplantul de celule stem.
Bibliografie
Seiter K. Acute myelogenous leukemia. Available at: www.emedicine.medscape.com. 2014.
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. (eds): World Health Organisation (WHO) classification of tumours: pathology and genetics of haematopoietic and lymphatic tissues, 4th edition. Lyon, France: IARC Press 2008.
Varadarajan R, Licht AS, Hyland AJ, et al. Smoking adversely affects survival in acute myeloid leukemia patients. Int J Cancer 2012;130(6):1451-8.
Kayser S, Dohner K, Krauter J, et al. The impact of therapy-related acute myeloid leukemia (AML) on outcome in 2853 adult patients with newly diagnosed AML. Blood 2011;117(7):2137-45.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia: Version 1.2015. National Comprehensive Cancer Network. Available at http://NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia: Version 1.2015. Accessed April 2015.
Kotiah SD. Acute promyelocytic leukemia. Available: www.emedicine.medscape.com. 2014.
Tallman MS, Altman JK. How I treat acute promyelocytic leukemia. Blood 2009;114:5126-5135.
Kühnl A, Grimwade D. Molecular markers in acute myeloid leukaemia. Int J Hematol 2012; 96: 153– 163.
Valk PJ, Verhaak RG, Beijen MA, Erpelinck CA, Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani S, Boer JM, et al. Prognostically useful gene-expression profiles in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2004;350(16):1617-28.
Roboz GJ. Current treatment of acute myeloid leukemia. Curr Opin Oncol 2012; 24: 711–719.
de la Serna J, Montesinos P, Vellenga E, et al. Causes and prognostic factors of remission induction failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and idarubicin. Blood 2008;111(7):3395-402.
Montesinos P, Rayon C, Vellenga E, et al. Clinical significance of CD56 expression in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline-based regimens. Blood. Dec 8 2010.
Lowenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N Engl J Med
2011;364(11):1027-36.
Fernandez HF, Sun Z, Yao X, Litzow MR, Luger SM, Paietta EM, et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009;361(13):1249-59.
Stone RM. Acute myeloid leukaemia in first remission: to choose transplantation or not? J Clin Oncol
2013; 31: 1262–1266.
Burnett AK, Hills RK, Hunter AE, Milligan D, Kell WJ, Wheatley K, et al. The addition of gemtuzumab ozogamicin to low-dose Ara-C improves remission rate but does not significantly prolong survival in older patients with acute myeloid leukaemia: results from the LRF AML14 and NCRI AML16 pick-a-winner comparison. Leukemia 2013;27(1):75-81.
Ravandi F, Estey E, Jones D, et al. Effective treatment of acute promyelocytic leukemia with alltrans- retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab ozogamicin. J Clin Oncol 2009;27(4):504-510.
Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, Wierzbowska A, Mazur G, Mayer J. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2012;30(21):2670-7.
Grimwade D, Vyas P, Freeman S. Assessment of minimal residual disease in acute myeloid leukemia.
Curr Opin Oncol 2010;22(6):656-663.
Ravandi F, Alattar ML, Grunwald MR et al. Phase II study of azacytidine plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT-3 internal tandem duplication mutation. Blood 2013; 121: 4655–4662
Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 1999;94(4):1192-200.
Ades L, Sanz MA, Chevret S, et al. Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood 2008;111(3):1078-84.
Mathews V, George B, Chendamarai E, Lakshmi KM, Desire S, Balasubramanian P, et al. Single-agent arsenic trioxide in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: long-term follow-up data. J Clin Oncol 2010;28(24):3866-71.
Lengfelder E, Hofmann WK, Nolte F. Management of elderly patients with acute promyelocytic leukemia: progress and problems. Ann Hematol May 22 2013.
Sanz MA, Montesinos P. How we prevent and treat differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 2014;123(18):2777-2782.
Iland HJ, Bradstock K, Supple SG, et al; Australasian Leukaemia and Lymphoma Group. All-trans- retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukemia (APML4). Blood 2012;120(8):1570-1580.
Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 2013; 369: 111–121.
LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ
Epidemiologie
LAL este întâlnită mai frecvent la copii în vârstă de 2-10 ani, cu o vârstă medie de 3,5 ani. Reprezintă aproximativ 25% din cancerele apărute până la vârsta de 14 ani și 75% dintre tipurile de leucemii în pediatrie. La adulți apare ca o formă mai rară de leucemie, având o incidență de 0,7-1,8/100.000 pe an, cu două vârfuri de incidență mai crescută, în intervalele 15-25 de ani și peste 80 de ani. Incidența este ușor mai mare la bărbați față de femei1.
Etiopatogenie
Etiologia LAL este necunoscută, dar sunt incriminați o serie de factori din mediul înconjurător sau care țin de o predispoziție genetică (susceptibilitate individuală), în parte similari cu cei descriși la LAM. Sunt discutați o serie de factori virali ce ar acționa prenatal sau în prima copilărie și care ar avea rol în transformarea malignă limfocitară. Sunt incriminate virusuri precum HTLV-1, Epstein Barr, virusurile herpetice, virusul citomegalic etc. Încorporarea genomului viral în nucleul celulei gazdă (fie prin acțiune directă în cazul virusurilor ADN, fie prin intermediul unei revers-transcriptaze în cazul virusurilor ARN) duce la anomalii citogenetice într-o singură celulă stem limfoidă, cu selectarea unei clone leucemice ce dobândește avantaj de creștere față de celulele normale. Este inhibată hematopoieza normală cu apariția sindromului de insuficiență medulară.1,2
Clasificarea LAL
Clasificarea morfologică FAB a LAL cuprinde 3 subtipuri:
LAL1 – forma microlimfoblastică, cu limfoblaști de talie mai redusă, aspect monomorf; întâlnită cel mai adesea la copii și la 25-30% dintre bolnavii adulți;
LAL2 – forma macrolimfoblastică, cu limfoblaști de talie mai mare, de mărimi diferite; este întâlnită cel mai adesea la adulți (70% din cazuri);
LAL3 – forma cu celule Burkitt-like, de talie mare, omogene; reprezintă 1-2% din cazuri la adulți.
Această clasificare nu reflectă nici aspectele imunofenotipice și citogenetice, nici pe cele clinice ale LAL.
Clasificarea imunofenotipică (OMS) se bazează pe markerii specifici exprimați în diverse faze de dezvoltare de progenitorii și precursorii limfoizi B și T.
LAL de linie B (85%): forma pro-B (5% copii; 10% adulți); forma comună (65% copii; 50% adulți); forma pre-B (15% copii; 10% adulți); forma cu limfocite B mature (3% copii; 5% adulți).
LAL de linie T (15%): forma pre-T (1% copii; 7% adulți); forma cu limfocit T matur (11% copii; 17% adulți).
Clasificarea OMS include grupele morfologice L1 și L2 cu precursori B sau cu precursori T limfoblastici; subtipul L3 este inclus în grupul de neoplazii ale limfocitelor B mature ca leucemie/limfom Burkitt.1,2
Aspecte clinice
LAL debutează, cel mai adesea, prin apariția rapidă a semnelor de insuficiență medulară: sindrom anemic, sindrom infecțios de tip septic, cu manifestări respiratorii la nivel bucal, perianal sau piele (cauzate de stafilococ, pneumococ, candida), febră, transpirații; sindrom hemoragipar (purpură, echimoze, epistaxis, gingivoragii, metroragii, hemoragii retiniene, digestive sau cerebrale). Frecvent pot să apară dureri osoase sau articulare (mai ales la copii), sindromul de leucostază (hipoxie, confuzie, insuficiență respiratorie).
Infiltrarea leucemică duce la apariția adenopatiilor și hepatosplenomegaliei ușoare sau moderate, a orhitei leucemice, iar afectarea sistemului nervos central (20% din cazuri, la debut sau pe parcursul progresiei bolii) la paralizii de nervi cranieni (îndeosebi a nervului facial), tulburări senzitive și sindrom meningeal. În 10-15% din cazuri (îndeosebi în LAL cu celule T) poate fi afectat mediastinul sau pot fi prezente infiltrațiile leucemice cutanate (leucemide).
Examinări paraclinice
Examenul sângelui periferic evidențiază anemie, trombocitopenie, număr leucocitar crescut (uneori normal sau scăzut), cu prezența de celule imature (limfoblaști) în procent variabil, celule care prezintă citochimic reacție PAS pozitivă.
Examenul măduvei osoase (aspirat ± biopsie) evidențiază o măduvă de regulă hiperce- lulară și prezența de limfoblaști în procent de peste 20% (criteriu necesar pentru diagnostic).
Imunofenotiparea (prin tehnica de citometrie în flux) evidețiază markeri de limfocit B (CD10, CD19, CD20) sau de limfocit T (CD3, CD7), ca și markeri de celulă limfoidă nediferențiată (TdT, HLA-DR), mai rar markeri de celulă stem (CD34). Analiza imunofenotipică definește sub- tipurile de LAL și are rol în orientarea conduitei terapeutice.
Analiza citogenetică și analiza moleculară oferă informații prognostice, modificările fiind prezente în peste 80% din cazuri. Majoritatea sunt translocații: t(9;22) sau cromozomul Philadephia (cu transcriptul bcr-abl, tip p190) în 20-25% din cazuri, fiind un factor de prognostic nefavorabil; t(8;14) asociată cu LAL3; t(10;14); t(4;11) asociată cu boală refractară și recădere precoce; t(11;19) în LAL cu celule T și având prognostic favorabil3. Mai pot fi prezente anomalii de număr (hiperploidie, hipoploidie) sau anomalii structurale. De asemenea, analiza profilului de exprrsie genică poate identifica grupe distincte de LAL, inclusiv pe cele cu risc crescut de dezvoltare a unei LAM în relație cu chimioterapia aplicată pentru tratamentul LAL.
Examenul LCR (puncție lombară) poate detecta afectarea SNC; înaintea efectuării puncției lombare se va face examenul fundului de ochi, CT cerebral, la nevoie transfuzie de masă trombo- citară. Pentru evitarea însămânțării leucemice, examenul LCR poate fi amânat până la reducerea numărului crescut de leucocite.
Alte investigații. Ca și LAM, sunt necesare: teste pentru aprecierea coagulării (timp protombină, aPTT, fibrinogen, produși de degradare a fibrinei); analize biochimice (LDH, acid uric, teste funcționale hepatice și renale); investigații radiologice (radiografie toracică, examinări CT) și alte funcției cardiace (ECK, MUGA); efectuarea de culturi (îndeosebi hemoculturi în cazurile febrile sau cu alte semne de infecție fără febră).1,2
Diagnostic
Diagnosticul LAL se bazează pe prezența celor 3 sindroame (anemic, infecțios, hemora- gipar), pe prezența a cel puțin 20% limfoblaști în măduva osoasă și/sau sângele periferic, fiind susținut de investigațiile imunofenotipice și genetice. Pentru o stratificare optimă a riscului bolii și o atitudine terapeutică adaptată acestuia, limfoblaștii trebuie analizați pentru anomalii citogenetice recurente specifice. În acest sens se utilizează analize ale cariotipului, tehnica FISH și RT-PCR pentru genele de fuziune (ex. BCR-ABL).
Diagnosticul diferențial se face cu LAM, anemia aplastică, mononucleoza infecțioasă, lim- foamele cu descărcare de limfocite maligne în sângele periferic; LAL cu prezența cromosomului Ph1 trebuie diferențiată de o LAL secundară din faza de transformare blastică a unei leucemii mie- loide cronice.
Evoluție și prognostic
Evoluția LAL este variabilă, în lipsa tratamentului decesul producându-se în 1-3 luni prin complicații infecțioase și hemoragice. Numai 20-40% dintre adulții cu LAL pot fi vindecați prin regimurile de tratament actuale4.
Pacienții cu LAL sunt împărțiti în 3 grupe de risc: buni, intermediari și nefavorabili.1,5
Prognosticul este bun la copii, cu șanse de vindecare în 70-80% din cazuri. La adulți prog- nosticul este mult mai nefavorabil datorită prezenței crescute a factorilor cu prognostic nefavorabil (vârsta peste 60 de ani, număr leucocitar crescut 30.000/mm3 în LAL-B și 100.000/mm3 în LAL-T, afectarea SNC, imunofenotip pro-B, pro-T, Pre-B) și toxicității legate de tratamentul citostatic. De asemenea, LAL cu prezența de modificări citogenetice precum t(9;22) sau t(4;11), cu CD10 negativ, cele la care timpul necesar pentru obținerea RC este prelungit ( 4 săptămâni), sau cu prezența bolii minime reziduale după inducția sau în timpul terapiei de consolidare, au o evoluție și prognostic mai nefavorabile. Grupul de prognostic favorabil cuprinde vârsta tânără (sub 30 de ani), lipsa modificărilor citogenetice adverse, număr leucocitar <30.000/mm3, obținerea de remisiuni complete în mai puțin de 4 săptămâni.
Pacienții cu LAL cu celule precursoare B au un prognostic foarte nefavorabil; recurgerea la transplantul allogen poate duce la supraviețuiri prelungite, îndeosebi în cazurile cu prezența t(4;11). LAL cu celule T este asociată cu vârsta mai tânără, sexul masculin, prezența unei mase mediastinale, valori mai crescute ale leucocitelor și hemoglobinei, o supraviețuire mai prelungită (mai ales în cazurile în care imunofenotipic se evidențiază un număr crescut de markeri de limfocit T). Supraviețuirea este mai redusă în formele cu hipodiploidie.
Infecțiile și hemoragiile sunt principalele complicații ce duc la decesul pacienților cu LAL.1,2
Tratament
Tratamentul LAL recunoaște aspecte similare cu cele din LAM în ceea ce privește terapia unor situații de urgență sau terapia suportivă. Conduita terapeutică trebuie să țină seama de prezența sau absența cromozomului Ph1, precum și de vârsta bolnavilor.1,4,5
Chimioterapia LAL urmărește eliminarea celulelor leucemice și obținerea unei RC hema- tologice (care nu este sinonimă cu vindecarea) prin reducerea cu 3 log a celulelor leucemice (de la 1012 la diagnostic, la 109 în RC). Tratamentul constă în:
Terapia de inducție a remisiunii. La pacienții cu absența cromozomului Ph1 se recurge la asocierea unei antracicline (doxorubicin) cu vincristin, corticoterapie (prednison, prednisolon), ciclofosfamidă și asparaginază, administrate în ciclu de 4-6 săptămâni. Se obțin remisiuni complete în 65-85% din cazuri. În ultimii ani, în terapia de inducție se folosesc combinații precum hiper- CVAD cu metotrexat și ARA-C.1,2
Consolidarea remisiunii pentru reducerea și eliminarea încărcăturii tumorale și a riscului de recădere a bolii, prin utilizarea alternativă, în două faze de consolidare a medicamentelor din ciclurile de inducție sau a altor agenți citotoxici. Se folosesc doze mari de ciclofosfamidă, metotrexat și citozinarabinozidă. Inducția și consolidarea, ca o chimioterapie intermitentă, durează aproximativ 6 luni de zile.
Terapia intratecală, pentru profilaxia determinărilor în SNC și a meningitei leucemice, prin administrare de metotrexat și citozinarabinozidă sau prednisolon: se începe timpuriu în faza de consolidare și se continuă pe perioada consolidării și în perioada de menținere.
Tratamentul de întreținere (până la 2-3 ani), cu administrarea de doze mici de metotexat (săptămânal) și mercaptopurină (zilnic) asociate cu vincristin și prednison (lunar), precum și metotrexat intratecal.
În LAL cu prezența cromozomului Philadelphia, la schemele de polichimioterapie se aso- ciază și inhibitori de tirozin-kinază (TKI), de regulă imatinib, nilotinib sau dasatinib, urmate de transplant allogen de celule stem; dacă nu se face transplantul se va continua chimioterapia asociată cu TKI timp îndelungat.6-9
În LAL cu celule B (tip Burkitt), cu exprimarea antigenului CD20, se dovedește utilă asocierea la schemele de polichimioterapie a Rituximab-ului (anticorp monoclonal anti-CD20), o doză la fiecare ciclu.
În formele de LAL rezistente la tratament sau în recăderea de boală se administrează scheme precum Hyper-CVAD conținând doze mari de Ara-C sau metotrexat, în combinație cu antracicline (idarubicin sau mitoxantron), corticoterapie, antimetaboliți (6-mercaptopurină), urmate de consolidare până la 2 de ani. Pacienți cu LAL bcr-abl pozitiv, aflați pe tratament cu TKI (imatinib, dasatinib sau nilotinib), la recădere pot beneficia de tratament cu ponatinib, un TKI util mai ales în cazurile cu prezența unor mutații rezistente (T315I).10,11
La obținerea remisiunii se poate recurge la transplant alogenic de celule stem hematopoietice ce conferă o șansă de vindecare de 40-60%; transplantul autolog poate fi aplicat în lipsa unui donator compatibil.12-14
Bibliografie
Seiter K. Acute lymphoblastic leukemia. Available al: www.emedicine.medscape.com. 2014.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Lymphoblastic Leukemia, Version 1:2015. National Comprehensive Cancer Network. Available at http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/all.pdf. Accessed April, 2014.
Fielding AK. How I treat Philadelphia chromosome–positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010;116(18):3409-3417.
Bassan R, Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(5):532-543.
Gokbuget N. How I treat older patients with ALL. Blood. 2013;122(8):1366-1375.
Thomas DA, Faderl S, Cortes J, O'Brien S, Giles FJ, Kornblau SM, et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood. 2004;103(12):4396-407.
Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, Bhalla K, O'Brien S, Wassmann B, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354(24):2542-51.
Foa R, Vitale A, Vignetti M, et al. Dasatinib as first-line treatment for adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2011;118(25):6521-8.
Izraeli S, Vora A,C. Zwaan M, et al. How I treat ALL in Down’s syndrome: pathobiology and management.
Blood. 2014;123(1):35-40.
Cortes JE, Kantarjian H, Shah NP, Bixby D, Mauro MJ, Flinn I, et al. Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2012;367(22):2075-88.
Mann G, Attarbaschi A, Schrappe M, De Lorenzo P, Peters C, Hann I, et al. Improved outcome with hematopoietic stem cell transplantation in a poor prognostic subgroup of infants with mixed-lineage- leukemia (MLL)-rearranged acute lymphoblastic leukemia: results from the Interfant-99 Study. Blood. 2010;116(15):2644-50.
Thomas DA, Kantarjian HM, Ravandi F, et al. Long-term follow-up after frontline therapy with the hyper- CVAD and imatinib mesylate regimen in adults with Philadelphia (Ph) positive acute lymphocytic leukemia (ALL) abstract. Blood. November 2007;110:9a.
Campana D. Should minimal residual disease monitoring in acute lymphoblastic leukemia be standard of care? Curr Hematol Malig Rep. 2012;7(2):170-177.
Gokbuget N, Kneba M, Raff T, et al; German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Adult patients with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies. Blood. 2012;120(9):1868-1876.
LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ
Definiție
Leucemie mieloidă cronică (LMC) este o boală malignă a celulei stem hematopoietice pluripotente caracterizată prin proliferarea importantă predominant a seriei granulocitare în toate stadiile de maturație și prezența cromozomului Philadelphia (Ph1) și/sau a rearanjamentului BCR- ABL, anomalie citogenetică cu rol patogenetic dovedit. Capacitatea de diferențiere a granulocitelor nu este pierdută, astfel că în sângele periferic se găsește un număr crescut de granulocite și de precursori imaturi ai acestora, ocazional celule blastice (deviație la stânga a formulei leucocitare).1-3
Epidemiologie
LMC este o neoplazie mieloproliferativă cronică și reprezintă 15-20% din leucemiile adultului. Incidența este de aproximativ 1,5 cazuri noi pe an la 100,000 de indivizi și crește progresiv cu vârsta. Boala poate să apară la orice vârstă. Vârsta medie la diagnostic este în jurul a 55 de ani și este rară la copii (3-5% din leucemiile copilului). Este mai frecventă la sexul masculin (1,5:1). La pacienții tineri se poate constata o formă agresivă de LMC, uneori chiar în fază accelerată sau în criză blastică.4,54,5.
Etiopatogeneză
În producerea LMC este dovedită implicarea radiațiilor ionizante. Deși insuficient dovediți, factori precum expunerea la benzen, fumatul, diverse virusuri, au fost incriminați ca având un po- sibil rol patogenetic. Markerul specific al bolii este cromosomul Ph1, un cromozom 22 scurtat rezultat în urma unei translocații reciproce, t(9;22) (q34;q11), între brațele lungi ale cromozomilor 9 (oncogena ABL) și 22 (oncogena BCR). El este prezent în 90-95% din cazurile de LMC. Trans- locația t(9;22) va duce la formarea unei gene de fuziune hibride BCR-ABL, răspunzătoare (prin sinteza unui ARN mesager de fuziune) de producerea unei proteine cu greutatea de 210 kd numită p210, proteină cu intensă activitate tirozin-kinazică. Proteina p210 activează a serie de cascade de semnale intracelulare ce influențează procesul de creștere și diferențiere celulară. Astfel, celulele cu translocația BCR-ABL scapă se sub controlul fiziologic asupra creșterii și diferențierii celulare și devin celule leucemice6,7. Transcriptul BCR-ABL are și un efect antiapoptotic, celulele Ph1+ scă- pând procesului natural de apoptoză (moarte celulară programată). În consecință, se ajunge la o pro- liferare medulară anormală și necontrolată a celulelor Ph1+, cu afectare predominantă a liniei mieloide, cu creșterea masei granulocitare totale (dar și cu implicarea liniilor eritroidă și limfoidă), cu eliberarea prematură în circulație de celule precursoare (leucocitoza) și migrarea lor către loca- lizări extramedulare (splină, ficat, țesuturi). Distrugerea concomitentă a unui număr mare de granulocite duce la hiperuricemie (accentuată și prin terapia citostatică în cursul evoluției bolii). Granulocitele aparent mature, au o citoplasmă imatură biochimic și prezintă un conținut scăzut de fosfatază alcalină leucocitară (FAL) ca expresie a unui deficit de maturație enzimatic.
Aspecte clinice 1,2,5,7
LMC are o evoluție în două faze: una cronică și alta de acutizare (transformare blastică).
Adesea, este înregistrată o a treia fază, intermediară, faza de accelerare.3
Faza cronică
Boala debutează insidios, cu o evoluție mult timp (luni de zile) asimptomatică. Adesea (30% din cazuri), când cifra de leucocite nu depășeșete 30,000/mm3, LMC poate fi asimptomatică și să reprezinte o descoperire întâmplătoare (efectuarea unei hemograme la un control de rutină). Simptomele nespecifice apar de regulă după câteva luni de evoluție a bolii. Ele pot cuprinde
astenie, fatigabilitate, scădere ponderală, balonări, senzație de jenă sau greutate în hipocondrul stâng (datorată splenomegaliei), mai rar dureri osoase vagi (stern, coaste, vertebre) sau transpirații accentuate și subfebrilități ca expresie a unui hipermetabolism. Uneori, debutul este aparent brusc, marcat direct de complicații: infarct splenic, crize de gută, colică renală, priapism, hemoragii retiniene, tromboze, sindrom de leucostază (la cifre ale leucocitelor peste 200-300.000/mm3) cu manifestări neurologice (paralizii de nervi cranieni, vertij, sindrom Ménière, diplopie, accidente vasculare cerebrale) sau insuficiență repsiratorie acută. Foarte rar (cazuri neglijate), boala este diagnosticată doar în faza de metamorfozare blastică, situație în care sunt prezente sângerări, peteșii, echimoze, febră asociată infecțiilor sau dureri osoase.
Examenul clinic: splenomegalia (semnul cel mai constant) crește în paralel cu cifra leucocitară, depășește cu cel puțin 5 cm rebordul costal stâng în momentul diagnosticului; la peste 50% din cazuri poate atinge dimensiuni gigante (8-10 kg, până la creasta iliacă și chiar în jumătatea dreaptă a abdomenului), este fermă, nedureroasă, producând deseori fenomene de compresie intraabdominală; hepatomegalie progresivă (de regulă în contextul hematopoiezei extramedulare ce apare în splină); paloarea muco-tegumentară de grad variabil (mai ales în faze avansate de boală), uneori dureri la compresiunea sternului.
Examinări paraclinice în faza cronică:
hemograma evidențiază: hiperleucocitoză (100.000-300.000/mm3; valori sub 50.000/mm3 pot fi întâlnite la debutul bolii); anemie, de regulă moderată, normocromă, normocitară; în 40-50% din cazuri poate fi prezentă trombocitoza (500-600.000/mm3);
frotiul periferic este caracteristic: prezența tuturor stadiilor de maturație granulocitară, de la mieloblaști, mielocite, metamielocite (deviere la stânga), la granulocitele nesegmentate și segmentate, uneori granulocite hipersegmentate. Bazofilia este constantă, de regulă 5-15%, în LMC cu bazofile putând atinge 30-40%;
fosfataza alcalină leucocitară (scorul FAL) este scăzută sau absentă în toate cazurile de LMC în faza de evoluție cronică, ea crescând în fazele accelerată sau de trasformare blastică;
mielograma: măduva bogată, hipercelulară, cu predominanța granulocitelor (80-90%), cu prezența tuturor formelor de maturație și deviere la stânga similară cu cea descrisă în frotiul periferic; seria eritrocitară este procentual redusă, iar seria megacariocitară este hiperplazică în majoritatea cazurilor. Biopsia osteomedulară poate aprecia fibroza reticulinică, frecvent prezentă, dar de grad moderat. Mielograma oferă posibilitatea evidențierii cromozomului Ph1.
investigații citogenetice și moleculare: evidențierea cromozomului Ph1 din măduva osoasă (la 90-95% din cazuri) și/sau a rearanjamentului BCR-ABL (din măduva osoasă sau din sângele periferic; în majoritatea cazurilor Ph1 negative la debutul LMC, tehnici precum RT-PCR sau FISH pot evidenția gena hibridă BCR-ABL. Au fost identificate două forme ale mutației BCR- ABL: b2a2RNA (70% din cazuri) și b3a2 RNA (30% din cazuri); ultima se asociază cu o fază cronică mai scurtă, cu trombocitoză și cu o supraviețuire mai redusă. Pe lângă cromozomul Ph1, în 10-15% din cazuri, pot fi constatate anomalii adiționale (cromozom Ph1 dublu, trisomie 8, deleție Y), incidența acestora crescând pe parcursul evoluției bolii;
modificări biochimice: hiperuricemie, creșterea nivelului seric al LDH, histaminemiei, vitaminei B12 serice. Anomaliile biochimice apar ca urmare a turnover-ul crescut al celulelor mieloide, a terapiei citostatice aplicate și explică manifestări precum diateza urică (litiaza renală, nefropatia urică, artrita urică), frecvența crescută a ulcerului gastric/duodenal, pruritul, urticaria la frig etc.
Diagnosticul este pus pe baza hiperleucocitozei, a formulei leucocitare cu deviere la stânga (până la mieloblaști) a seriei granulocitare, bazofiliei, pe prezența splenomegaliei marcate. Confirmarea diagnosticului este adusă de evidențierea cromozomului Ph1 sau a transcriptului BCR- ABL.1,2
Diagnostic diferențial
Celelalte neoplazii mieloproliferative cronice (Ph1 negative), îndeosebi mielofibroza idiopatică (MI). În MI, la o leucocitoză care nu depășește, de regulă, 40-50.000/mm3 se asociază o splenomegalie voluminoasă; apar semne de hematopoieză extramedulară (eritrocite în picătură, eritroblaști, fragmente de megacariocite), în măduva osoasă hematopoieza este redusă prin proliferarea fibroblastică; FAL este normală sau crescută, iar cromozomul Ph1 este absent.
În trombocitemioa esențială (TE) și în policitemia vera (PV) este prezentă trombocitoza pronunțată, respectiv poliglobulia; apar fenomene tromboembolice și hemoragice, leucocitoza este moderată, fără devierea la stânga a formulei leucocitare. FAL este normală, iar cromozomul Ph1 este absent. Janus-Kinaza (mutația JAK-2) este prezentă în 90% din cazurile de PV, în 60-70% din cazurile de TE și în 50% din cele de MI.
reacțiile leucemoide (din infecții bacteriene, intoxicații, tumori solide, după hemoragii mari): leucocitoză moderată, ușoară deviere la stânga a formulei leucocitare, FAL normală sau crescută, evidența clinică a cauzei și dispariția reacției leucemice odată cu dispariția cauzei.
leucemia acută (LAM sau LAL), în cazurile de LMC în fază de metamorfozare blastică (LMC depistată tardiv). Lipsa splenomegaliei pronunțate, debutul clinic acut, evoluția de scurtă durată, prezența hiatusului leucemic, absența bazofiliei, lipsa cromozomului Ph1 orientează diagnosticul spre o LA „de novo”; a nu se omite faptul că 5% din LAM și 25-30% din LAL pot fi Ph1+ (transcript BCR – ABL diferit însă în LAL față de LMC).
leucemia mielomonocitară cronică: evoluează cu monocitoză absolută, mielodisplazie triliniară, absența cromozomului Ph1.
Evoluție și prognostic
LMC are o evoluție care a suferit schimbări radicale după introducerea tratamentului cu inhibitori de tirozinkinază (TKI) de la o supraviețuire medie de 3-5 ani la o speranță de viață de 20-25 de ani în prezent.
Stratificarea prognostică are importanță pentru aprecierea atitudinii terapeutice prin prisma factorilor de risc. Scorul Sokal a fost elaborat pentru pacienții cu LMC tratați convențional (cu chimioterapie) și se bazează pe vârsta pacientului, mărimea splinei, numărul de trombocite și procentul de blaști în sânge în momentul diagnosticului și identifică grupa de bolnavi cu risc scăzut (scor < 0,8) și RcyC 91%, risc intermediar (scor 0,8-1,2) și RcyC 84% și risc crescut (scor 1,2) și RCyC 69%. Scorul Hasford a fost elaborat pentru pacienții tratați cu interferon alfa (α-IFN) și adaugă bazofilia și eozinofilia la diagnostic la parametrii din scorul Sokal. Modelul prognostic combinat încorporează modelele anterioare și un anumit număr de factori de prognostic nefa- vorabil: stadiul 1 (0-1 factori), stadiul 2 (2 factori), stadiul 3 (≥3 factori), stadiul 4 (diagnostic în faza blastică). Astfel, indiferent de scorul utilizat, se contituie în factori de prognostic negativ a LMC: vârsta peste 60 de ani, prezența simptomelor, statusul de performanță scăzut, splenomegalia la peste 10 cm sub rebordul costal, hepatomegalia, un procent 3% blaști în sângele periferic sau măduva osoasă, bazofilia peste 7% în sângele periferic sau peste 3% în măduva osoasă, anemia, trombocitopenia sau un număr de trombocite 700.000/mm3, lipsa Ph1 sau a BCR-ABL, scăderea megacariocitelor, mielofibroza (creșterea reticulinei sau colagenului).
După introducerea tratamentului țintit cu TKI, răspunsul citogentic precoce a devenit un important factor cu valoare prognostică; un răspuns citogenetic parțial (PCyR) la 6 luni de tratament, oferă o probabilitate de peste 80% de răspuns citogenetic complet (CCyR) la 2 ani, pe când lipsa unui CyR la 6 luni de tratament se corelează cu o probabilitate de doar 15% de CCyR la 2 ani. Examenul molecular (profilul citogenetic) poate oferi informații suplimentare cu valoare prognostică, prin prisma obținerii unui răspuns molecular minor, parțial sau complet. Astfel, constatarea unui nivel sub 10% al transcriptului BCR-ABL la 3 luni de tratament se corelează semnificativ cu o supraviețuire mai bună la 5 și la 8 ani.
Faza cronică a LMC are o durată variabilă (3-6 ani), este mult prelungită după introducerea TKI în tratamentul bolii. Evoluția clinică este paralelă cu modificările hematologice; se obțin remisiuni hematologice, citogenetice și moleculare de durată, iar la un moment dat boala poate evolua înspre o LA terminală (transformare blastică), frecvent constatându-se o fază accelerată a bolii, intermediară, dar neobligatorie. Cu ajutorul noilor generații de TKI există speranța curabilității LMC.
Faza accelerată a LMC
Se concretizează prin apariția rezistenței la tratament, cu creșterea progresivă a splinei, creșterea bazofilelor (20%), a blaștilor (10-19%) și a promielocitelor în măduva osoasă și/sau sângele periferic, apariția trombocitopeniei persistente (100.000/mm3) fără relație cu tratamentul, sau a trombocitozei permanente (100.000/mm3), creșterea FAL, creșterea numărului de leucocite (cu scurtarea la câteva zile a timpului de dublare a leucocitelor), evoluție citogenetică clonală, cu apariția de anomalii cromozomiale adiționale (duplicarea Ph1, trisomia 8, trisomia 19 etc). Bolnavul poate prezenta scădere în greutate, febră, transpirații, dureri osoase persistente, fără altă explicație.
Faza acută (puseul blastic) a LMC
Poate să apară după faza accelerată sau prin transformarea blastică a fazei cronice. Fenomenele care anunță acutizarea sunt: apariția semnelor de insuficiență medulară (anemie, trombocitopenie), cu complicații infecțioase și hemoragice, dureri osoase, instalarea rezistenței la tratament. În sângele periferic și/sau măduva osoasă se constată o creștere ≥20% a blaștilor, iar la biopsia medulară grupuri/aglomerări de celule blastice. În majoritatea cazurilor apare o LA mieloidă, dar există și posibilitatea apariției unei LA limfoblastice (10-15% din cazuri), cu adenomegalii tumorale. Prezența formelor intermediare (mielocite, promielocite, metamielocite) diferențiază puseul blastic din LMC de o leucemie acută de novo (în care este prezent hiatusul leucemic, cu lipsa acestor progenitori intermediari). Mai rar, poate să apară o proliferare blastică extramedulară. Criza blastică mieloidă se asociază cu anomalii cromozomiale adiționale (duplicarea Ph1, +8, i17q); în criza blastică limfoidă sunt descrise anomalii ale cromozomului 7.
Complicații
În faza cronică: infarcte splenice subcapsulare; compresiuni intraabdominale prin spleno- megalie; hipersplenism (cu agravarea anemiei și trombocitopeniei); leziuni osoase; zona zoster; amenoree; priapism; ulcerații peptice cu hemoragii gastro-intestinale; diateză urică; tulburări metabolice. Pot să apară manifestări ale leucostazei și hipervâscozității la unii bolnavi cu valori ale leucocitelor mult crescute (300.000-600.000/mm3); examenul fundului de ochi poate arăta edem papilar, obstrucții venoase și hemoragii.
În faza acută apar complicații hemoragice și infecțioase care reprezintă principala cauză de
deces.
Tratament
Tratamentul LMC are ca obiective principale scăderea masei granulocitare totale și controlul manifestărilor hematologice ale bolii, prevenirea progresiei bolii în faza blastică și ca atare prelun- girea duratei de viață a bolnavilor. Acest lucru se realizează prin recurgerea la un tratament eficient care să suprime clona patologică Ph1+ și să asigure un răspuns terapeutic tradus prin obținerea atât a unei remisiuni hematologice, cât și a unei remisiuni citogenetice și remisiuni moleculare.8,9
Răspunsul hematologic complet (RHC) înseamnă normalizarea numărului de leucocite și trombocite, absența celulelor imature în sângele periferic, lipsa simptomelor și semnelor clinice, dispariția splenomegaliei palpabile.
Un răspuns citogenetic complet (RcyC) se traduce prin absența evidențierii cromosomului Ph1, iar răspunsul molecular complet (RMC) prin lipsa detectabilității transcripției BCR-ABL prin RT-PCR (scăderea cu peste 4,5 log a nivelului acestuia comparativ cu valoarea mediană pretratament); o scădere cu 3 log a nivelului BCR-ABL caractecterizează un răspuns molecular major (RMM).
Atitudinea terapeutică trebuie adaptată fazei evolutive a bolii.
Tratamentul în faza cronică a LMC Terapia suportivă trebuie avută în vedere pentru:
combaterea leucocitozei (la cazurile cu leucocite 300,000/mm3): administrarea de Hydroxiuree, leucafereză;
combaterea trombocitozei: administrare de Hydroxiuree, Anagrelid, afereză (în funcție de vârstă și riscul tromboembolic);
prevenirea sindromului de liză tumorală (administrare de Allopurinol). Peste 90% dintre pacienții cu LMC sunt diagnosticați în fază cronică.
Modalitățile de tratament au variat de-a lungul deceniilor (din 1865 până în prezent). Unele dintre acestea au avut un efect paleativ (arsenic, iradierea splenică, fosforul radioactiv, monochimioterapie cu Busulfan sau cu Hidroxiuree), altele au fost utilizate cu intenție curativă (transplantul de celule stem, chimioterapia combinată, α-IFN). Durata fazei cronice a variat în funcție de tratament: de la 2-3 ani sub tratament cu Hydroxiuree sau Busulfan, la 9-10 ani în cazul tratamentului cu α-IFN.
Revoluționarea tratamentului LMC s-a produs odată cu apariția inhibitorilor de tirozinkinază (TKI) cu efect țintit pe mecanismul patogenetic al bolii: imatinib mesylate intrat în tratament din 1999, ulterior (după 2005) TKI de generația a doua, precum dasatinib, nilotinib, iar recent TKI de gerenația a treia: bosutinib și ponatinib.
LMC cu risc scăzut sau intermediar
În prezent terapia standard pentru LMC este reprezentată de TKI. Tratamentul inițial (de primă linie) se poate începe cu oricare dintre următoarele TKI: imatinib, dasatinib, nilotinib.10-13 Acestea se administrează per oral, pentru o durată nedeterminată:
imatinib mesylate, tablete a 100 mg, se administrează în doză unică de 400 mg/zi, cu șansa obținerii rapide (3 săptămâni) a unui RHC, a unui răspuns RCyC la 6 luni și a unui RMC la 18 luni de tratament. Efectele secundare sunt rare și de intensitate redusă: pancitopenie, dureri sau crampe musculare, retenție hidrică cu edeme periferice, rash cutanat, creșterea enzimelor hepatice.
dasatinib, tablete de 50 mg sau 70 mg, se administrează în doză unică de 100 mg/zi (mai rar 140 mg/zi); pancitopenia (îndeosebi trombocitopenia) și apariția de efuziuni pleurale sunt principalele efecte secundare.
nilotinib, tablete de 100 mg, se administrează 2 x 300 mg/zi, fără a se amesteca cu alimentația. Ca posibile efecte secundare importante sunt pancitopenia, diareea, apariția unor pusee de pancreatită acută, prelungirea intervalului Q-T pe ECG.
Înainte de începerea tratamentului cu Imatinib se va administra terapie citoreductoare cu hidroxiuree (pentru scăderea cifrei leucocitare la 15-20,000/mm3). La cazurile care devin rezistente sau recad după tratamentul cu Imatinib, doza acestuia poate fi crescută la 600-800 mg/zi, sau se va trece pe TKI de generația a doua: dasatinib 100 mg/zi sau nilotinib 600 mg/zi.
Comparativ cu imatinib, TKI de a doua generație (dasatinib și nilotinib) sunt inhibitori mult mai puternici ai BCR-ABL și produc rate semnificativ mai crescute ale RMM și ale RCyC, ca și o reducere a ratelor de progresie a bolii. Răspunsul precoce la tratamentul cu TKI pledează pentru un prognostic mai favorabil al bolii14,15,16. Astfel, un răspuns molecular 10% BCR-ABL la 3 luni de tratament reprezintă un predictor pentru o supraviețuire generală mai prelungită și o evoluție fără manifestări de boală mai bună, acest lucru fiind semnificativ statistic pentru dasatinib și nilotinib în comparație cu imatinib. Dacă nu se obține răspunsul dorit la tratamentul cu un TKI, se poate schimba tratamentul inițial cu un alt TKI de primă linie (dintre cele trei amintite) sau se pot aplica terapii amintite (mai jos) în situații de intoleranță la tratament.
Rezistența la tratamentul cu imatinib poate să apară prin supraexprimarea BCR-ABL sau prin apariția unor mutații.18,19 În aceste situații, dasatinib și nilotinib (ca și bosutinib, aprobat doar ca tratament de linia a doua) pot fi eficiente împotriva mutațiilor (cu excepția mutației T315I). Pierderea răspunsului terapeutic impune recurgerea la examinări pentru detectarea posibilelor mu- tații ce pot sta la baza rezistenței terapeutice.20 Ponatinib este TKI de generația a treia, cu o acti- vitate împotriva tuturor mutațiilor BCR-ABL și singurul eficient în rezistența la tratament produsă de mutația T315I fiind, de asemenea, opțiunea terapeutică la pacienții iresponsivi la tratamentul cu cel puțin două medicamente TKI; prezintă un risc crescut de complicații tromboembolice.21,22,23
La pacienții cu LMC în fază cronică care prezintă (rar) intoleranță la tratamentul inițial (de primă linie) se poate recurge la una din următoarele terapii: bosutinib 500 mg/zi per os; ponatinib 45 mg/zi, la cei fără indicație de alt TKI; α-IFN pegylat cu administrare săptămânală subcutanat; transplant de celule stem (HSCT).
Definiția răspunsului optimal la tratamentul cu TKI în LMC:
la 3 luni: BCR-ABL 10% sau/și Ph+ 35%
la 6 luni: BCR-ABL 1% sau/și absența Ph+
la 12 luni BCR-ABL 0,1%
oricând la peste 12 luni: BCR-ABL 0,1%
Lipsa unui RHC la 3 luni, a oricărui răspuns citogenetic la 6 luni, a unui RCyC la 12 luni, precum și a unui RM cu valori BCR-ABL 10% la 6 luni, impune schimbarea TKI.24,25
Monitorizarea răspunsului citogenetic și molecular:
la diagnostic: examen citogenetic (Ph+) și evaluarea BCR-ABL;
în timpul tratamentului: determinarea transcriptului BCR-ABL (prin RQ-PCR) la fiecare 3 luni până la obținerea MMR (BCR-ABL 0,1% sau MR 3.0 log), apoi la fiecare 3-6 luni; și/sau examen citogenetic din măduva osoasă la 3,6,12 luni până la obținerea CcyR, apoi la fiecare 12 luni. După obținerea CcyR se va face doar monitorizarea moleculară.26,27
în caz de lipsă de răspuns sau în progresia bolii: RQ-PCR, analize mutaționale și examen citogenetic al măduvei osoase. În faza blastică se va face imunofenotipare.28
Durata tratamentului cu TKI. Nu se cunoaște durata tratamentului cu TKI și dacă acesta poate fi întrerupt în condiții de siguranță (fără recăderea de boală sau apariția transformării blastice).
Faptul că TKI nu pot eradica clona de celule leucemice impune în prezent continuarea pe o durată netederminată a tratamentului. Se încearcă, în studii clinice recente a se opri tratamentul la bolnavii care sunt de cel puțin doi ani în RMC, cu monitorizarea atentă a evoluției. Scopul final al tratamentului vizează înlăturarea bolii minime reziduale (MRD), cu obținerea unei remisiuni fără nevoie de tratament („treatment free remission”).
Alte opțiuni terapeutice
Monochimioterapia cu hidroxiuree (1-3 g/zi; capsule de 500 mg) se utilizează fie de la început, fie înaintea tratamentului cu Imatinib (sau alt TKI) sau a tratamentului cu α-IFN, fie când se instalează rezistența la tratamentului cu un TKI (eventual în asociere cu acesta). La pacienții care nu pot urma tratament cu TKI, hidroxiurea rămâne tratamentul de bază.1,7,8 Produce remisiuni bune, dar efectul se instalează și dispare rapid, ceea ce necesită administrare continuă. Cele mai importan- te efecte secundare sunt tulburările iritative gastrointestinale; pe termen lung are efect leucemogen.
Alfa-interferonul, cu activitate antitumorală și imunomodulatoare, poate duce la obținerea de RHC în 50-70% din cazuri și la RCyC în 10-20% din cazuri. Se administrează subcutanat în doze de 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână timp îndelungat (6-12 luni). Poate reprezenta terapia inițială a unei LMC în lipsa TKI pentru unii pacienți la care un TKI nu este indicat din cauza comorbidităților sau a medicației concomitente, se poate administra la pacienții refractari sau intoleranți la tratamentul cu TKI sau se poate asocia cu TKI (în cazul scăderii răspunsului la aceștia). α-IFN reprezintă o opțiune în cazul sarcinii (TKI sunt contraindicate la momentul concepției sau în timpul sarcinii). Principalele efecte secundare ale α-IFN sunt reprezentate de manifestări de tip gripal, rash cutanat, prurit, fenomene depresive. Asocierea Ara-C + α-IFN poate reprezenta o mo- dalitate de tratament pentru cazurile care prezintă intoleranță la un TKI, până la trecerea la tratamentul cu TKI de altă generație.
LMC cu risc crescut
La acești pacienți, dar care au risc redus la un posibil transplant, tratamentul se va începe cu un TKI, după schema amintită mai sus. După obținerea răspunsului hematologic și citogenetic, îndeosebi la pacienți tineri, se poate recurge la transplantul allogen de celule stem. În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu un TKI se recurge, de asemenea, la transplantul allogen de celule stem sau se poate trece la tratamentul cu un alt TKI înainte de efectuarea transplantului.2,8
Tratamentul LMC în fază accelerată
Se poate recurge la polichimioterapia de tipul hidroxiuree + Ara-C asociată tratamentului cu imatinib sau cu TKI de generația a doua (dasatinib, nilotinib) cu o eficiență bună, dar mult mai scăzută decât în faza cronică; boala poate fi readusă în faza cronică. Se va avea în vedere recurgerea cât mai rapidă la transplantul allogen de celule stem după un pretratament cu TKI. Transplantul permite obținerea de supraviețuiri de durată în 20-25% din cazuri (spre deosebire de 60-70% în faza cronică).9
Tratamentul fazei blastice a LMC este similar cu cel aplicat în LA (mieloide sau lim- foblastice), dar cu rezultate mult mai slabe și supraviețuiri reduse. Combinațiilor de polichimio- terapie li se poate asocia un TKI . Allotransplantul de celule stem este indicat și în faza blastică, dar supraviețuirile de durată sunt rareori obținute.1,8,9
În prezent sunt în studiu și alte substanțe care ar putea asigura curabilitatea LMC: inhibitori multikinazici, inhibitori de farnesiltransferază (lonafarnib, tipifarnib), agenți hipometilanți, inhi- bitori de histondeacetilază, vaccinuri peptidice, terapia genică cu oligonucleotide anti BCR-ABL etc. Recent, în cazurile care prezintă rezistență sau intoleranță la două sau mai multe TKI, au fost
obținute rezultate terapeutice prin recurgerea la tratamentul cu omacetaxin17 (un inhibitor al sintezei/translației proteice) administrat subcutanat, ca tratament de inducție urmat de întreținere.29
Bibliografie
Bhatia R. Chronic myeloid leukemia. in Hematology: Basic Principles and Practice. Edited by Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE et al – 6th ed. „Elsevier Sanders Philadelphia 2013, pp 981-997.
Besa EC. Chronic Myelogenous Leukemia. Available at: www.emedicine.medscape.com. 2014.
Sandy DK. Chronic Myelogenous Leukemia Staging. Available at: www.emedicine.medscape.com. 2013.
National Comprehensive Cancer Network. Chronic Myeloid Leukemia, Version 1.2015, NCCN. Available at http://www.nccn.org/professionals physician_gls/pdf/cml.pdf.
abbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2012 update on diagnosis, monitoring, and management. Am J Hematol. 2012;87(11):1037-1045.
Quintás-Cardama A, Cortes J. Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia. Blood
2009; 113: 1619–1630.
Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin N Am 2004;18(3):XV- XVI.
Cortes J, Kantarjian H. How I treat newly diagnosed chronic phase CML. Blood 2012; 120 (7): 1390- 1397.
Baccarani M, Deininger MW, Rosti G et al. European Leukemia Net recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122(6):872-884.
Hochhaus A, OBrien SG, Guilhot F et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first- line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23:1054-1058.
Mauro MJ. Goals for chronic myeloid leukemia TK inhibitor treatment: how little disease is too much ?. ASH Education Program Hematology 2014: 234-239.
Branford S, Melo Jr, Hughes TP. Selecting optimal second-line tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic leukemia patients after imatinib failure: does the BCR-ABL mutation status really matter ?. Blood 2009; 114(27): 5426-5435.
Quintas Cardana, Kantarjjan H, OBrien S et al. Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure. J Clin Oncol 2007; 25:3908-3914.
Yeung DT, Mauro MJ. Prognostic significance of early molecular response in chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors – ASH Education Program, Hematology 2014: 240-243.
Hughes TP, Saglio G, Kantarjjan HM, et al. Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood 2014; 123(9): 1353-1360.
Hanfstein B, Shlyakhto V, Lauseker M, et al. Early molecular and cytogentic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia 2012; 26(9): 2096-2102.
Volpe G, Panuzzo C, Ulisciani S, Cilloni D. Imatinib resistance in CML. Cancer Lett 2009;274(1):1-9.
Apperley JF. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol
2007;8(11):1018-1029.
Cardama AQ, Jorge Cortes J. Molecular biology of bcr-abl1–positive chronic myeloid leukemia. Blood
2009;113:1619-1630.
Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 2011;118(5):1208-1215.
Kantarjjan HM, Cotes JE, Kim DW et al. Bosutinib safety and management of toxicity in leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib and other tyrosin kinase inhibitors. Blood 2014; 123:1309-1318.
Kantarjjan HM, Kim D-W, Pinilla-Ibarz J et al. Ponatinib in patients with Ph+ leukemias resistant or intolerant to dasatinib or nilotinib, or with the T315I mutation: Longer – term follow-up of the PACE trial. J Oncol 2014; 32:7081.
Redaelli S, Piazza R, Rostagno R, et al. Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants. J Clin Oncol 2009;27(3):469-471.
Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al. Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2014;123(4):494-500.
Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol 2012;30(3):232-238.
Jabbour E, Kantarjian H, O'Brien S, Shan J, Garcia-Manero G, Wierda W, et al. Predictive factors for outcome and response in patients treated with second generation tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia in chronic phase post imatinib failure. Blood. Oct 28 2010.
Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM, Gambacorti-Passerini C, Baccarani M, Kim DW, et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood 2012;119(15):3403-12.
Lima L, Bernal-Mizrachi L, Saxe D, Mann KP, Tighiouart M, Arellano M, et al. Peripheral blood monitoring of chronic myeloid leukemia during treatment with imatinib, second-line agents, and beyond. Cancer. 2011;117(6):1245-52.
Khoury HJ, Cortes J, Baccarani M, et al. Omacetaxine mepesuccinate in patients with advanced chronic myeloid leukemia with resistance or intolerance to tyrosine kinase inhibitors. Leuk Lymphoma 2015;56(1):120-127.
LEUCEMIA LIMFOCITARĂ CRONICĂ
Definiție
Leucemia limfocitară cronică (LLC) este o boală monoclonală a țesutului limfatic carac- terizată prin proliferarea malignă și acumularea unei clone de limfocite mici, morfologic aparent mature, dar incompetente imunologic. Aceste limfocite proliferează la nivelul măduvei osoase cu descărcare în sângele periferic și cu acumulare ulterioară la nivelul ganglionilor limfatici, splinei, ficatului, altor țesuturi și organe, înlocuind limfocitele normale. În majoritatea cazurilor (peste 95%) proliferarea interesează limfocitele B iar în mai puțin de 5% din cazuri proliferează limfocite T.1,2
Epidemiologie
LLC este cea mai frecventă formă de leucemie, reprezentând 25-30% din totalul leucemiilor având o incidență de aproximativ 2,5/100.000/an. În majoritatea cazurilor LLC apare după vârsta de 50 de ani (vârsta medie 65-70 de ani). Este mai frecventă la bărbați (raport bărbați:femei 2:1), dar proporția tinde să se egalizeze după vârsta de 75 de ani. LLC este mai frecventă la rasa albă și în țările vestice (de 20-30 de ori mai frecventă decât în țări asiatice precum Japonia, China).1,3
Etiopatogeneză
Etiologia LLC este în continuare necunoscută. Sunt studii care sugerează implicarea unor stimuli antigenici cronici sau a unor factori cunoscuți ca mutageni: radiații ionizante, agenți alchilanți, diverse substanțe chimice industriale sau utilizate în agricultură. Rolul acestor factori mutageni nu a putut fi susținut. LLC este mai freceventă în anumite familii, descendenți de gradul I al bolnavilor cu LLC sau alte boli limfoproliferative având un risc de 3-5 ori mai crescut de a dezvolta LLC. De asemenea, 15-20% din rudele sănătoase ale pacienților cu LLC prezintă o lim- focitoză monoclonală cu limfocite B CD5+, rata de evoluție a acestei limfocitoze înspre LLC fiind de 1-2% pe an. Au fost incriminați, ca posibili factori cu rol etiologic (asemănător cu limfoamele maligne) unele virusuri limfotrope precum HTLV I (Human T Leukemia/Lymphoma Virus 1), fără a exista o dovadă certă.
Patogenetic, clona de limfocite proliferează autonom într-un ritm extrem de lent, celulele maligne au o durată de supraviețuire mult prelungită, majoritatea lor fiind blocate în faza G0 a ciclului celular. Procesul de apoptoză (moarte celulară programată) este dereglat; 90% din cazurile de LLC au valori crescute ale BCL-2 care blochează apoptoza. Celulele leucemice se acumulează în organism crescând masa limfocitară totală. Celulele leucemice proliferează inițial la nivelul mădu- vei osoase, de unde se descarcă în sângle periferic și vor infiltra zonele de țesut limfoid din diverse organe (ganglioni, splină, ficat, derm, tract digestiv etc) înlocuind limfocitele B și T normale.1,4
Limfocitele maligne proliferante exprimă pe suprafața lor markeri antigenici de linie limfocitară B (CD20, CD19), dar și antigenul CD5, marker caracteristic limfocitului T. Celula de origine în LLC pare a fi limfocitul B cu memorie, fapt reieșit prin studierea profilului genetic al acestor celule și care a contrazis date anterioare conform cărora limfocitul malign din LLC ar proveni dintr-un limfocit naiv, din limfocite ale centrului germinativ sau din limfocite B normale CD5 pozitive (aflate în procent redus în sângele periferic la periferia centrilor germinativi ganglionari). Întrucât limfocitele B CD5+ normale sunt prezente în zona de manta a foliculilor limfatici, LLC cu celule B este cel mai probabil o hemopatie malignă cu originea în limfocite de zonă de manta. Expresia antigenelor CD5 și CD23 ar fi o modificare secundară, în cursul trasformării maligne limfocitare.
Incompetența imunologică a limfocitelor B proliferante explică starea de imunodeficiență caracteristică LLC, cu incidența crescută a infecțiilor în cursul bolii. Într-un procent de 10-25% din cazuri pot fi prezente însă și manifestări autoimune (îndeosebi anemii hemolitice autoimune și trombocitopenii imune).5,6 Autoanticorpii ar fi secretați de limfocitele maligne proliferante sau de limfocitele CD5+ normale.
La 50-80% din cazurile de LLC sunt prezente anomalii citogenetice. Cele mai frecvente sunt deleția 13q, trisomia 12q, deleția 11q, deleția 17p, deleția 6q. Aceste anomalii au și un important rol prognostic: supraviețuiri prelungite în cazurile cu del13 și supraviețuiri de scurtă durată la pacienții cu de 17q și/sau 11q.
În cadrul celulelor maligne din LLC, genele care codifică regiunea variabilă a lanțurilor grele de imunoglobuline pot suferi sau nu mutații (status mutant sau non-mutant) ceea ce influențează evoluția favorabilă sau nefavorabilă a bolii făcând ca în cadrul LLC să fie de fapt vorba despre două entități nosologice. În cazurile non-mutante este prezent și factorul genetic ZAP- 70, o proteină citoplasmatică (o tirozin kinază) care în mod normal este exprimată pe limfocitele T (ca parte a receptorului limfocitului T – TCR); prezența ZAP-70 sugerează un prognostic nefavorabil.3,7
Simptomatologie 1,2
Debutul bolii este insidios. Un important număr de cazuri evoluează mult timp asimptomatic și afecțiunea este depistată accidental. Cel mai adesea apar simptome generale nespecifice ca astenie, pierdere în greutate, inapetență, transpirații profuze îndeosebi nocturne, alterarea stării ge- nerale. În alte cazuri, investigațiile efectuate cu ocazia infecțiilor intercurente repetate (bronșite, pneumonii, piodermite, herpes zoster, tuberculoza, erizipel) sunt revelatoare pentru existența LLC.
Examenul obiectiv aduce elemente importante pentru diagnostic:
Adenopatia generalizată și simetrică este caracteristică. Ganglionii măriți au volum variabil (de la mărimea unui bob de fasole, la mărimea unui pumn), de consistență "de organ" (nu sunt duri), sunt mobili, neaderenți și nedureroși.
Este prezentă și o hipertrofie a pachetelor ganglionare interne (în mediastinul su- perior sau mijlociu, în hilii pulmonari, în abdomen) care poate provoca sindroame de compresiune. În unele cazuri, această hipertrofie poate fi mai precoce decât adenopatia externă și ganglionii măriți sunt descoperiți cu ajutorul examenului radiologic sau al echografiei abdominale. Uneori se produce și hipertrofia amigdalelor.
Splenomegalia, cel mai adesea moderată (nu ajunge, de obicei, la dimensiunile din mieloza cronică), este prezentă la majoritatea cazurilor în momentul diagnosticării și are tendința la progresiune. În anumite cazuri splina atinge dimensiuni enorme și poate genera fenomene com- presive sau infarcte splenice. Ficatul poate fi moderat mărit în 30-40% din cazuri.
Uneori apar leziuni leucemice (infiltrative) cutanate sub formă de dermită pruriginoasă (placarde roșii, tuberozități, papule diseminate pe corp, eritrodermie exfoliativă).
Se pot produce infiltrații în organe interne: tub digestiv, ficat, glande salivare și lacrimale (sindrom Mikulitz); acestea sunt răspunzătoare de manifestări variabile de la caz la caz.
Mai pot fi constatate paloarea asociată cu un icter moderat, purpura, iar în unele ca- zuri sunt prezente vasculite, tiroidite sau alte manifestări de producerea cărora sunt răspunzătoare tulburările autoimune.
În formele cu limfocite T leucocitoza (limfocitoza) și splenomegalia sunt foarte pronunțate, în timp ce adenopatiile sunt de dimensiuni mai reduse
Examinări de laborator
Examenul sângelui periferic
Hiperleucocitoză cu limfocitoză absolută. În frotiul periferic se constată un aspect monoton al elementelor nucleate, 60-90% fiind reprezentate de limfocite, care nu prezintă deosebiri evidente față de normal. Sunt foarte frecvente așa-numitele "umbre celulare" Gumprecht, rezultate din zdrobirea limfocitelor cu ocazia întinderii frotiului și a colorării (semn de fragilitate limfocitară). Granulocitele și monocitele însumează câteva procente (numărul lor absolut poate fi normal la început, dar scade treptat pe măsura accentuării insuficienței medulare). La examenul flow-citometric, pe suprafața limfocitelor proliferante se pune în evidență pozitivitate pentru CD5, CD23, CD19, CD20, negativitate CD10, CD22, FMC7.
Anemia, cu caracter normocitar-normocrom, este frecventă, de grad moderat și cu tendință de agravare lentă. La producerea anemiei contribuie mai mulți factori: liza autoimună, hiper- splenismul și scăderea capacității de producție medulară; deseori, prin apariția unui component hemolitic autoimun, anemia îmbracă un aspect mai sever. În aceste cazuri, pe lângă sindromul anemic se constată și sindromul hemolitic: icter, bilirubinemie neconjugată crescută, hiperside- remie, reticulocitoză. Testul Coombs evidențiază anticorpii antieritrocitari.
Numărul trombocitelor este inițial normal, scăzând treptat în fazele avansate ale bolii. La producerea trombocitopeniei pot contribui aceiași factori ca și în cazul anemiei.
Studiul aspiratului medular și al biopsiei osteo-medulare.
Măduva osoasă are un aspect normo- sau hipercelular, iar infiltrația leucemică depășește proporția de 30% din totalul celulelor medulare (criteriu de diagnostic). În funcție de gradul acestei infiltrări, sunt dislocate celelalte serii celulare ale măduvei. Infiltrația leucemică este inițial interstițială, apoi nodulară, pentru ca în stadiile avansate să fie difuză. Mielograma permite aprecierea gradului de infiltrare leucemică și oferă totodată relații asupra hematopoiezei reziduale (aspecte importante în aplicarea tratamentului).
Modificările imunologice sunt prezente în majoritatea cazurilor:
modificarea competenței imunologice a limfocitelor B explică deficitul imunității umorale. Proteinograma arată scăderea fracțiunilor gamaglobulinelor serice, iar imunoelectroforetic se constată o scădere a Ig normale (în special a IgM). Deficiența producerii de anticorpi (la care se asociază neutropenia) va avea ca urmare o predispoziție accentuată la infecții.
există un dezechilibru al populațiilor de limfocite T reglatoare, cu scăderea pronunțată a limfocitelor T helper și creșterea limfocitelor T supressor, astfel încât raportul TH/TS se inversează (normal 1,5-2). Acest fapt explică hipo-gamaglobulinemia (prin acțiunea supresoare a limfocitelor TS asupra limfocitelor B producătoare de anticorpi). Afectarea imunității celulare este dovedită și de deprimarea transformării blastice a limfocitelor cultivate la fitohemaglutinină.
manifestări autoimune: anemie hemolitică, trombocitopenie autoimună. Testul Coombs se pozitivează în formele cu hemoliză autoimună; anticorpii antieritrocitari pot fi IgG sau IgM, cu fi- xare de complement, cel mai adesea activi la cald. Mai pot fi prezente reticulocitoza, hiperbiliru- binemia neconjugată, crioglobulinemie, diverși autoanticorpi (factor reumatoid sau antinuclear).
Alte teste: în faze avansate de boală apar creșteri ale lactat dehidrogenazei serice, acidului uric, a beta-2-microglobulinei. Examenul citogenetic pentru evidențierea unor modificări cum ar fi del (17p), precum și investigații pentru definirea statusului mutant sau nemutant al bolii, eventuala prezență a CD38 sau ZAP-70, au importanță prognostică și de orientare a tratamentului. Ele vor fi efectuate ori de câte ori există posibilitatea tehnică.7,8 Diagnosticul pozitiv se poate sustine în prezența a cel puțin 3 elemente:
367
limfocitoză absolută în sângele periferic, peste 5000/mm3, cu morfologie de tip matur, menținută minim 3 luni, cu excluderea limfocitozei reactive;
cel puțin 30% limfocite la nivel medular;
limfocite de tip monoclonal, exprimând pe suprafață nivele scăzute de Ig, pozitivitate pentru CD5, CD23, CD19, CD20.
Examenul citogenetic pentru evidențierea unor modificări cum ar fi del (17p), precum și investigații pentru definirea statusului mutant sau nemutant al bolii, eventuala prezență a CD38 sau ZAP-70, vor fi efectuate atunci când există posibilitatea tehnică.
Clinic sunt prezente, în funcție de stadiul bolii, poliadenopatia și splenomegalia cu caracterele descrise la simptomatologie.
Stadializarea LLC 1,2,3,9
LLC evoluează în 5 stadii (după sistemul elaborat de Rai); atât evoluția cât și prognosticul
și atitudinea terapeutică sunt în funcție de stadiul afecțiunii.
stadiul 0 – limfocitoză în sânge și în măduva osoasă, cu absența adenopatiilor și hepatosplenomegaliei (supraviețuire peste 10 ani);
stadiul 1 – limfocitoză și adenopatii (supraviețuire 8 ani);
stadiul 2 – limfocitoză și spleno- sau hepatomegalie (supraviețuire 5-6 ani);
stadiul 3 – limfocitoză și anemie (Hgb sub 11 g%);
stadiul 4 – limfocitoză și trombocitopenie (sub 100,000/mm3);
În stadiile 3 și 4 supraviețuirea este de 1-2 ani. Caracterul autoimun al anemiei sau trombocitopeniei nu plasează boala în stadiul 3 sau 4, acestea putând fi prezente încă de la debutul bolii. Se consideră boala ca fiind în stadii avansate atunci când anemia și trombocitopenia sunt urmarea insuficienței medulare.
O altă stadializare a LLC (după criteriile lui Binet) recunoaște trei stadii:
stadiul A – limfocitoză, afectarea a mai puțin de 3 arii ganglionare;
stadiul B – afectarea a mai mult de 3 arii ganglionare + spleno- hepatomegalie;
stadiul C – prezența anemiei (Hgb sub 10 g%) și/sau trombocitopeniei (sub 100,000/mm3), independent de numărul zonelor ganglionare afectate.
Stadializarea aprobată de OMS combină cele două stadializări: stadiul A (0 sau 1), stadiul B (2), stadiul C (3 sau 4).
Diagnostic diferențial
Limfocitozele secundare infecțiilor (reactive): mononucleoza infecțioasă, toxoplasmoza, infecția cu virusul citomegalic etc. Adenopatiile și/sau hepato-splenomegalia apar în context febril, la vârste tinere, leucocitoza este moderată și limfocitele nu au imunofenotipul caracteristic. Testele imunologice (atc IgM) specifice fiecărei infecții mai sus amintite vor fi pozitive.
Limfoamele maligne nehodgkiniene cu descărcare leucemică: examenul histopa- tologic, inclusiv cu analiza imunofenotipică, este decisiv:
LNH cu celule din zona de manta este cel mai greu de diferențiat de LLC. Imunofenotipic exprimă CD5, CD19, CD20, FMC7, SIg, CD22 și CD79b, dar este negativ pentru CD23 și CD38.
Limfomul splenic cu celule viloase – lipsesc adenopatiile, iar splina este de dimesiuni foarte mari. Imunofenotipic este pozitiv pentru sIg, CD19, CD20, CD22 și CD 79b, negativ pentru CD5.
Limfomul folicular cu descărcare leucemică – lipsește CD5 și CD23, dar se pozitivează CD10 și CD22.
Leucemia mielodă cronică: splenomegalia este mai pronunțată, lipsesc adenopatiile periferice, aspectul frotiului periferic este complet diferit (deviere la stânga, bazofilie), citogenetic cromozom Ph1 pozitiv, examen PCR cu detectarea transcriptului bcr/abl.
Leucemia cu celule păroase (varianta cu leucocitoză și limfocitoză): predomină pancitopenia și splenomegalia; imunofenotipic CD11c și CD25 sunt pozitive, biopsia osteo- medulară are modificari patognomonice.
Evoluție și complicații
Se poate vorbi despre două tipare evolutive diferite în cadrul LLC.
LLC caracterizată prin status mutant al genei pentru lanțul greu de Ig și cu lipsa marker-ului ZAP70 – boala are o evoluție blândă îndelungată, iar supraviețuirea este uneori de 15- 20 de ani de la diagnostic (forme relativ benigne, cu adenosplenomegalie de dimensiuni reduse, limfocitoză moderată și păstrarea funcției medulare).
LLC caracterizată prin status nemutant al genei pentru lanțul greu de Ig și în care este prezent ZAP70; este o formă agresivă, cu o evoluție rapid progresivă, mai ales la vârste mai tinere și la femei; în acestea semnele generale sunt mai evidente, hipertrofia organelor limfatice mai importantă, leucocitoza și limfocitoza mai pronunțate.2,8,10
Principalele cauze de deces sunt infecțiile, anemia hemolitică și cașexia. LLC nu se transformă niciodată în LA, așa cum se întâmplă în LGC (când apar LA terminale, acestea reprezintă grefa unei a doua forme de neoplazie).
O posibilitate specială de evoluție a LLC este apariția sindromului Richter; acesta este un limfom cu celule mari (imunoblastic) aparținând aceleiași clase de limfocite ca cele din LLC, dar în unele cazuri celulele limfomului aparțin altei clone celulare (este o a doua neoplazie). De remarcat că LLC este boala malignă în care apare cu incidența cea mai mare o a doua neoplazie (boală Hodgkin, limfoame non-Hodgkin, alte cancere).
Alte complicații ale LLC sunt reprezentate de: insuficiența medulară, fenomene compresive abdominale, cașexie, infecții iterative și tulburări autoimune ca urmare a depresiunii imunologice. În formele de LLC cu limfocite T evoluția este mai severă, supraviețuirea reprezintă 30%
din cea a formelor similare de LLC cu limfocite B.
Factori prognostici în LLC
Pentru a putea prezice cât mai bine evoluția bolii și, în același timp, pentru a indica un tratament adaptat agresivității bolii se urmăresc factorii prognostici:
Factori prognostici clinici:
stadiul clinic – supraviețuirea mediană se corelează invers cu stadiul;
modelul de invazie tumorala la nivel medular: invazia de tip difuz are evoluție mai rapidă;
timpul de dublare a numărului de limfocite: dublarea nr de limfocite <12 luni este considerat factor de prognostic negativ.
Factori prognostici moleculari și genetici:
– Statusul mutant/nonmutant al genelor care codifică regiunea variabilă a lanțurilor grele de imunoglobuline: Recombinareea segmentelor genice ce controlează regiunile moleculelor Ig ca și fenomenul fiziologic de hipermutație are loc la nivelul centrului germinal. La aproximativ 50% din cazurile de LLC limfocitele maligne prezintă mutație somatică a genelor ce controlează regiunea variabilă a moleculelor de Ig (IgVH). Cazurile cu absența mutației IgVH (germline IgVH) au o boală mai agresivă, cu un prognostic mai rezervat.
– Markeri imunologici detectați cu ajutorul flow-citometriei: Indicatori ai unui prognostic mai rezervat sunt: expresia membranară a CD38 (40-50% din cazuri) și a ZAP70 (asociată cu absența mutației IgVH).
– Examenul citogenetic:
deleția de la nivelul brațului scurt al cromozolului 17 (del 17p13) este asociată cu pierderea funcției supresoare tumorale a genei p53. Boala este agresivă, cu progresie mai rapidă, remisii de scurtă durată, supraviețuirea este redusă, frecvent apare rezistență la tratamentul cu agenți alkilanți și analogi purinici;
trisomia 12 – aspect morfologic atipic și boală mai agresivă;
deleția la nivelul 11q22-q23 (19% din cazuri) – mase ganglionare voluminoase, boala mai agresivă, supraviețuire redusă.
deleția 13q14 – supraexpresia protooncogenei bcl2; evoluție mai lentă a bolii;
Alți markeri de prognostic negativ: valori crescute ale beta2-microglobulinei, LDH, valori crescute ale receptorilor serici solubili CD25, valori crescute ale CD23 eliberat în ser.
Tratament
Tratamentul LLC este individualizat, adaptat stadiului bolii . În stadiile A (0 și 1) și B (2) și în formele benigne, cu evoluție lentă, nu este indicată începerea, imediat după stabilirea diagnosticului, a unui tratament activ. Se recomandă supravegherea bolnavului prin controale periodice, cu inițierea tratamentului în prezența elementelor ce indică progresia bolii:1,11,12
simptome generale: scădere ponderală >10% în ultimele 6 luni, astenie marcată, transpirații nocturne >1 lună, febră nelegată de infecții (febră de boală) >2 săptămâni;
insuficiență medulară progresivă cu anemie și/sau trombocitopenie;
limfocitoză progresivă: creșterea numărului de limfocite cu peste 50% în 2 luni sau dublarea numărului de limfocite în mai puțin de 6 luni;
anemie și/sau trombocitopenie imună non-responsive la corticoterapie;
splenomegalie progresivă sau simptomatică (compresivă);
limfadenopatie masivă, simptomatică;
infecții bacteriene recurente, hipo-gamaglobulinemie simptomatică;
Dacă este vorba despre forme agresive de LLC sau de boală aflată în stadiul C (3 sau 4) tratamentul trebuie aplicat de la început. El vizează reducerea masei limfocitare totale, fapt care va duce la degajarea măduvei osoase de elementele leucemice și repopularea ei cu celule normale, precum și reducerea adenopatiilor și spleno-hepatomegaliei.
Chimioterapia
Analogi purinici. Din această grupă de substanțe se utilizează în principal fludarabina, mai puțin cladribina sau pentostatinul; reprezintă astazi tratamentul de primă linie în LLC. Fludarabina se administrează oral (po) sau intravenos (iv): ca monoterapie, cicluri de 5 zile repetate la 28 zile, maxim 6 cicluri; în combinații, în principal cu ciclofosfamida (scheme FC) și rituximab (scheme R-FC), cu rată superioară a răspunsurilor13,14,15.
Prin scăderea limfocitelor CD4+ și neutropenia asociată, terapia cu fludarabină predispune la infecții cu germeni oportuniști și la declanșarea unor citopenii autoimune. Pentru a preveni infecțiile oportuniste (cu virusuri herpetice, citomegalivirus, pneumocyisis jiroveci, toxoplasma), pe perioada tratamentului + minim 2 luni după încheierea acestuia se administrează terapie profilactică cu sulfamethoxazol/trimetoprim (Biseptol) și antivirale (aciclovir, ganciclovir).
Agenți alchilanți: O lungă perioadă de timp, alkilanții au reprezentat principalul mijloc terapeutic al LLC. Astăzi ei sunt indicați în principal la cazurile la care administrarea fludarabinei este contraindicată (pacienți în vărstă, cazuri cu fenomene autoimune).
Se poate recurge la chlorambucil, ca monoterapie sau în asociere cu un corticosteroid (dexa- metazonă, prednison, metilprednisolon) sau rituximab. Se folosesc mai multe scheme, cu administrare zilnica (inițial 4-6 mg apoi reducere treptată, în funcție de scăderea numărului leucocitar) sau intermitentă (14 mg/zi timp de 10-14 zile lunar, 6-12 cicluri). Asocierea cu Rituximab îmbunătățește rata răspunsului și este o opțiune de tratament pentru pacienții vârstnici, peste 70 de ani, care nu ar putea tolera un tratament mai agresiv, cu rezultate similare. Remisie completă se obține doar la 3-7% din cazuri, dar se observă o diminuare a leucocitelor, adenopatiilor și splinei în 45-86% din cazuri. Mai poate fi utilizată ciclofosfamida, în monoterapie sau în combinații similare celor utilizate pentru LNH (CHOP, COP etc), precum și bendamustin, un agent alchilant mai nou, administrat două zile consecutiv, repetat la 28 zile (are rată de răspuns superioară dar și toxicitate mai mare).16
Anticorpi monoclonali
Anti CD20:
Rituximab – anticorp monoclonal himeric uman/șoarece, produs prin inginerie genetică; administrare intravenoasă sau subcutanată ca monoterapie (rar) sau în combinații cu alte citotoxice: cel mai frecvent cu fludarabină și ciclofosfamidă (R-FC), chlorambucil (R-Chl), mai rar cu alem- tuzumab, idelalisib, alte chimioterapice. Are eficiență ridicată în combaterea fenomenelor autoimune, dar nu are efect în cazurile cu del17. Se poate administra intravenos (în perfuzii) sau subcutanat.
Ofatumumab– anticorp monoclonal total umanizat; se administrează în combinație cu chlorambucil, în cazuri intolerante/refractare la combinațiile cu fludarabină.
Obinutuzumab – anticorp monoclonal total umanizat, cu acțiune citotoxică directă; în combinație cu chlorambucil are rezultate terapeutice și tolerabilitate net superioare rituximab-ului.
Anti CD52:
Alemtuzumab, anticorp umanizat; indicat mai ales la cazurile cu del17, la care rituximabul nu este eficient; se administrează în monoterapie sau în combinații (ex R- FC+alemtuzumab). Eficiența maximă când boala este localizată predominant medular; cazurile cu adenopatii marcate, tumorale (bulky) răspund mai puțin la acest tratament. Are indicație și în schemele de consolidare după transplant sau chimioterapie high-dose (eradicarea bolii reziduale medulare). Se administrează subcutanat, timp de 18 săptămâni, de trei ori pe săptămână în doze crescânde, până la maxim 30 mg/doză). Principalul neajuns este imunosupresia indusă cu risc mare de infecții oportuniste (reactivare virus Citomegalic, Pneumocystis jiroveci).17,18,19
Inhibitori kinazici: Mecanismul lor de acțiune este similar inhibitorilor de tirozinkinază utilizați în tratamentul leucemiei mieloide cronice. Recent au fost introduși în terapie Ibrutinib (inhibitor al kinazei Bruton, ca preparat oral, bine tolerat, util la pacienții vârstnici) și Idelalisib (util în combinații cu rituximab, pentru cazurile cu recădere sau refractare).20,21,22
Imunomodulatori imidazolici: Lenalidomida, singură sau în combinații, în principal cu rituximab. Este un preparat oral, relativ bine tolerat și de pacienții vârstnici.23
Corticoterapia: În cazurile cu măduvă osoasă infiltrată, cu rezervă hematopoietică mică, tratamentul se începe cu Prednison (30-60 mg/zi, individualizat) la care se adaugă ulterior un citostatic. Prednisonul este indicat, în mod deosebit, în formele însoțite de citopenii autoimune, de eritrodermie. Prednisonul scade volumul formațiunilor tumorale ganglionare și al splinei, provocând o revărsare în circulație a limfocitelor, unde acestea sunt mai ușor atacate de citostatice. Având
efect imunosupresiv, administrarea prelungită a corticosteroizilor favorizează infecțiile, agravând imunosupresia. De aceea se vor utiliza pe perioade cât mai scurte; aplicarea lor izolată, mai ales în formele benigne, este inutilă și periculoasă.
Radioterapia constituie în prezent un mijloc terapeutic de rezervă. Iradierea splinei este indicată rar, în unele forme cu splenomegalie compresivă sau rezistență la chimioterapie (regresiune nesatisfăcătoare după citostatice). Se poate aplica o tehnică de iradiere fracționată cu doze mici (săptămânal), ceea ce va duce la distrugerea limfocitelor splenice, al căror loc este luat de alte limfocite din circulație, ce vor fi la rândul lor distruse la o ședință ulterioară. Se obține, astfel, un efect global chiar dacă iradierea se aplică doar asupra unui singur teritoriu. Iradierea unor mase ganglionare voluminoase, îndeosebi abdominale, rezistente la tratament, poate duce la înlăturarea fenomenelor compresive și la scăderea dimensiunilor ganglionare.
Splenectomia
Este o modalitate terapeutică la care se recurge rar. Ea este indicată în cazurile rebele de hipersplenism, în formele evolutive cu splenomegalii gigante (care provoacă tulburări mecanice și hemodinamice) neresponsive la celelalte mijloace terapeutice.
Tratamentul complicațiilor autoimune (AHAI, trombocitopenia imună etc). Se poate recurge la corticoterapie (prednison sau metilprednisolon) per oral, 1 mg/kgcorp, 2-4 săptămâni, apoi reducere treptată a dozelor; de asemenea, se pot administra imunoglobuline iv în doză mare – 0,4 mg/kg corp, administrate într-o singură doză sau fracționate în 2-4 zile. Cazurile refractare por răspunde la imunosupresoare: Ciclosporina 5-8 mg/kg/zi sau mycophenolat mofetil (utilizat mai ales pentru imunosupresie posttransplant).
Formele tumorale sau sindromul Richter
Se va recurge la scheme de polichimioterapie utilizate în tratamentul limfoamelor, adaptat subtipului histologic (cel mai frecvent LNH difuz cu celule mari B, tratat cu schema R-CHOP).
Transplantul medular
Rolul acestuia în tratamentul LLC nu este încă foarte clar conturat. El este utilizat în principal la pacienții mai tineri, cu status non-mutant al bolii și cu răspuns nefavorabil la tratamentul amintit. Se utilizează mai ales allotransplantul (standard sau non-mieloablativ). Alemtuzumab-ul poate fi utilizat ca terapie de consolidare a remisiei post-transplant. Bolnavii fără boală minimă reziduală au o evoluție mai favorabilă. Eradicarea bolii minime reziduale poate duce la întreruperea tratamentului LLC.24
Tratamentul adjuvant și paleativ
Apariția hiperuricemiei reclamă administrarea de inhibitori ai xantino-xidazei (Allopurinol). Pentru a preveni sindromul de liză tumorală (cu nefropatia urică și hiperfosfatemie, ce pot evolua spre insuficiență renală acută), tuturor pacienților la care se administrează chimioterapie se va asocia și allopurinol, alcalinizarea urinii, hidratare.
Infecțiile intercurente necesită un tratament antibiotic, antimicotic, antiviral, energic și
țintit.
Prezența hipogamaglobulinemiei impune tratament substitutiv cu imunoglobuline
(10-20 g iv la 20-21 zile). Este indicat dacă apar infecții bacteriene severe, dese, recidivante.
Prezența unui număr foarte mare de leucocite (>300.000/mm3) poate determina apariția unui sindrom de hipervâscozitate care necesită leucafereză.
Evaluarea răspunsului terapeutic1
Răspuns complet: Dimensiuni sub 1 cm ale tuturor nodulilor limfatici; ficat și splină normale; lipsa simptomelor generale; leucocite >1500/mm3; limfocite B circulante normale;
trombocite >100,000/mm3; hemoglobină >11 g/dLl măduvă osoasă normocelulară cu <30% limfocite și absența de noduli limfatici B.
Răspuns parțial: Scăderea cu cel puțin 50% a nodulilor limfatici, a splinei și ficatului; prezența oricărui simptom general; leucocite >1500/mm3 sau ameliorarea acestora cu >50%; scăderea limfocitelor B circulante cu cel puțin 50%; trombocite >100,000/mm3 sau cu creștere
>50% de la valorile bazale; hemoglobina >2 g/dLl față de valorile bazale; măduvă osoasă hipocelulară sau >30% limfocite sau noduli limfatici B.
Boală progresivă: Creșterea nodulilor limfatici sau a ficatului și splinei cu cel puțin 50%; prezența oricărui simptom general; orice valoare a leucocitelor; creșterea cu cel puțin 50% a limfocitelor circulante; trombocite scăzute cu cel puțin 50% față de valorile bazale; scăderea hemoglobinei cu >2 g/dl față de valorile bazale; măduva osoasă cu limfocite >30% față de normal.
Bibliografie
Mir MA. Chronic Lymphocytic Leukemia. Available: www.emedicine.medscape.com. 2015.
Yee KW, O'Brien SM. Chronic lymphocytic leukemia: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2006;81(8):1105-29.
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: 5446–5456.
Zenz T, Mertens D, Kuppers R, et al. From pathogenesis to treatment of chronic lymphocytic leukaemia.
Nat Rev Cancer.2010;10(1):37-50.
Moreno C, Hodgson K, Ferrer G et al. Autoimmune cytopenia in chronic lymphocytic leukemia: prevalence, clinical associations, and prognostic significance. Blood 2010; 116: 4771–4776.
Hodgson K, Ferrer G, Montserrat E, Moreno C. Chronic lymphocytic leukemia and autoimmunity: a systematic review. Haematologica. 2011;96(5):752-61.
Coscia M, Pantaleoni F, Riganti C, et al. IGHV unmutated CLL B cells are more prone to spontaneous apoptosis and subject to environmental prosurvival signals than mutated CLL B cells. Leukemia. 2011;25:828-837.
Mougalian SS, O'Brien S. Adverse prognostic features in chronic lymphocytic leukemia. Oncology (Williston Park). 2011;25(8):692-6, 699.
Zwiebel JA, Cheson BD. Chronic lymphocytic leukemia: staging and prognostic factors. Semin Oncol. 1998;25(1):42-59.
Krober A, Seiler T, Benner A et al. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100: 1410–1416.
Wierda WG, O'Brien S, Wang X, et al. Multivariable model for time to first treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(31):4088-95.
Kay NE, Geyer SM, Call TG, et al. Combination chemoimmunotherapy with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows significant clinical activity with low accompanying toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2007;109(2):405-11.
Ricci F, Tedeschi A, Morra E, et al. Fludarabine in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: a review. Ther Clin Risk Manag. 2009;5(1):187-207.
Bouvet E, Borel C, Ob´ eric L, et al. Impact of dose intensity on outcome of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen given in the first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2013;98(1):65-70.
Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28: 1756–1765.
Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(26):3559-66.
Jaglowski SM, Alinari L, Lapalombella R, et al. The clinical application of monoclonal antibodies in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2010;116(19):3705-3714.
Griben JG. How I treat CLL up front. Blood. 2010;115:187-197.
Zent CS, Call TG, Shanafelt TD, et al. Early treatment of high-risk chronic lymphocytic leukemia with alemtuzumab and rituximab. Cancer. 2008;113(8):2110-2118.
Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013;31:88- 94.
Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32-42.
Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007
Molica S. Immunomodulatory drugs in chronic lymphocytic leukemia: a new treatment paradigm. Leuk Lymphoma. 2007;48(5):866-9.
Strati P, Keating MJ, O’Brien SM, et al. Eradication of bone marrow minimal residual disease may prompt early treatment discontinuation in CLL. Blood. 2014;123(24):3727-3732.
LIMFOAMELE MALIGNE
Andrei Cucuianu
Limfoamele maligne sunt un grup foarte heterogen de afecțiuni maligne ale sistemului imunitar. În concepția actuală, reflectată în Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS, WHO) 2008,1 limfoproliferările maligne cuprind atât entitățile considerate în mod clasic ca limfome maligne, adică limfomul Hodgkin și limfomele non-Hodgkin, cât și alte malignități ale sistemului limfatic cum sunt leucemiile acute limfoblastice, leucemiile limfoide cronice și gamapatiile monoclonale (Tabelul 1). O serie de entități considerate până mai demult ca separate, cum ar fi
limfomul limfoblastic și leucemia acută limfoblastică, sau limfomul limfoplasmocitic și macroglobulinemia Waldenström sunt recunoscute acum ca având practic aceleași caracteristici fiziopatologice, fiind considerate ca entități comasate.
LIMFOMUL HODGKIN (LH)
Definiție. Limfomul Hodgkin (LH) este o neoplazie a țesutului limfoid caracterizată prin prezența celulelor maligne Reed-Sternberg și Hodgkin, înconjurate de o populație reactivă, formată din limfocite T și B, neutrofile, eozinofile, histiocite, plasmocite. Celulele maligne provin probabil din transformarea unui limfocit B din centru germinativ folicular.
Epidemiologie. LH este o boală rară, incidența fiind de aproximativ 2-5 cazuri/100,000 locuitori/an. LH poate apare la orice vârstă. Vârsta mediană de incidență este de 38 de ani. Se descriu două vârfuri de incidență, unul la adulții tineri, între 15-35 de ani și al doilea, mai puțin pronunțat, după 60 de ani. Ambele sexe sunt afectate în mod egal.2,3
Etiopatogeneză. Etiologia LH este necunoscută. O serie de factori de risc pentru apariția bolii au fost incriminați:
Infecția cu virusul Epstein Barr (EBV) este considerată ca fiind una din etapele probabile în apariția fenotipului malign în LH. Dat fiind însă că prevalența infecției cu EBV în populația generală este foarte mare, majoritatea indivizilor având infecția primară (mononucleoză infecțioasă) în copilărie sau adolescență, este evident că EBV nu este capabil “per se” să inducă apariția fenotipului LH și că sunt necesare alte evenimente celulare pentru transformarea malignă (patogeneza “multi-step”).
Infecția cu virusul Epstein Barr (EBV) este considerată ca fiind una din etapele probabile în apariția fenotipului malign în LH. Dat fiind însă că prevalența infecției cu EBV în populația generală este foarte mare, majoritatea indivizilor având infecția primară (mononucleoză infecțioasă) în copilărie sau adolescență, este evident că EBV nu este capabil “per se” să inducă apariția fenotipului LH și că sunt necesare alte evenimente celulare pentru transformarea malignă (patogeneza “multi-step”).
Factorul ereditar. S-a descris o oarecare agregare familială a cazurilor de LH, existând familii în care există mai multe cazuri de LH în aceeași generație sau în generații diferite. Totuși, aceste situații sunt foarte rare; în plus, nu se cunosc caracteristicile moștenite care ar putea predispune la apariția bolii.
Unii autori au propus existența unui defect imun intrinsec care precede apariția bolii.
Astfel, s-a observat o susceptibilitate crescută la infecții la unii pacienți vindecați de LH.2,3
Tabelul 20.1. Clasificarea OMS 2008 a limfoproliferarilor maligne (dupa Swerdlow et al, 2008). Entitatile mai frecvent intalnite sunt marcate cu “bold”.
Manifestări clinice.
Debutul clinic este insidios, pe parcursul a luni, sau chiar ani de zile, constând din apariția unor adenopatii, în special supradiafragmatice, cel mai frecvent în regiunile laterocervicale sau supraclaviculare. Ganglionii din LH sunt de regulă de dimensiuni de peste 2 cm diametru, de consistență fermă, nedureroși, de obicei mobili pe planurile subjacente. În cazurile avansate, ganglionii pot atinge dimensiuni foarte mari, de peste 10 cm (aspect cunoscut drept adenopatii “bulky”) și se pot fixa pe planurile subiacente. Aproximativ jumătate din pacienții cu LH prezintă adenopatii mediastinale, prezența acestora putând să se traducă clinic prin tuse seacă, disfonie, edem compresiv (edem “în pelerină”). Mai rar, adenopatiile apar subdiafragmatic (inghinal,
abdominal). În cazurile avansate poate apare splenomegalie, hepatomegalie, infiltrate extraganglionare (perete toracic, glande mamare, leziuni osoase, pleurezie, etc). La mai mult de jumătate din pacienți, pe lângă adenopatii pot să apară semne generale, în special scăderea în greutate, febră și transpirațiile profuze. Se consideră scăderea în greutate ca fiind semnificativă dacă pacientul a pierdut mai mult de 10% din greutatea inițială pe parcursul ultimelor 3 luni. Febra specifică LH apare în lipsa altor cauze (de exemplu infecții) și este tipic caracterul ondulator (febră tip Pel Ebstein) pe parcursul a săptămâni sau luni de zile. Transpirațiile profuze, în special cele nocturne sunt de asemenea frecvente. Triada simptomatică slăbire-febră-transpirații este cunoscută sub numele de simptome B, fiind tipică atât pentru LH dar și pentru alte limfoproliferări maligne.
Prezența unuia sau mai multor simptome B se asociază cu un prognostic negativ. Alte semne, mai puțin specifice, sunt pruritul, durerea la ingestia de alcool, tulburări neurologice.2,3
Explorări paraclinice.
Cea mai importantă analiză pentru stabilirea diagnosticului de LH este biopsia ganglionară chirurgicală. Puncția-biopsie cu ac fin poate orienta diagnosticul dar nu are o sensibilitate și specificitate suficientă pentru un diagnostic de certitudine. Aspectul histopatologic tipic al biopsiei ganglionare din LH este acela de “granulom Hodgkin”, evidențiindu-se prezența celulelor maligne – celulele Reed-Sternberg și Hodgkin – înconjurate de o populație reactivă benignă formată din limfocite T și B, granulocite neutrofile și eozinofile, monocite.
Celula Reed-Sternberg (CRS) este celula malignă tipică din LH. Este o celulă gigantă, cu diametrul de 20-50 μm, în mod tipic binucleată, cu nucleoli proeminenți, intens bazofili. Acest aspect a fost asemănat cu un “cap de bufniță”. Celula Hodgkin (CH) este varianta uninucleată a CRS. CRS și CH sunt limfocite B transformate, provenind probabil din centrul germinativ al foliculului limfatic. În LH clasic, CRS și CH prezintă o expresie slabă sau absentă a antigenilor B tipici (CD19, CD20, CD79a) prezentând în schimb o expresie puternică a antigenilor de activare CD30, CD15 și uneori a CD25. În subtipul de LH nodular cu predominență limfocitară, celulele Reed-Sternberg au un aspect atipic cu nucleu unic lobulat (celule “popcorn”), având o expresie
puternică a CD20 și fiind negative pentru CD15 și CD30.4
Populația reactivă constă din limfocite B, T, granulocite neutrofile, eozinofile, macrofage dispuse în jurul CRS și CH, de unde aspectul de “granulom”. Aceste celule reactive sunt celule normale, fiind doar mobilizate în ganglionii interesați de către citokinele secretate de CRS și CH. Astfel, în mod oarecum paradoxal, în structura ganglionilor patologici din LH, celulele maligne sunt în minoritate, principala componentă a celularității fiind reprezentată de populația reactivă.2,4
Din punct de vedere histopatologic, se disting mai multe subtipuri. Conform clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) 2008, se descriu două categorii principale și anume LH nodular, cu predominență limfocitară, o formă atipică și rară de LH și LH clasic, formă tipică, frecventă, de LH..4 Principalele caracteristici clinice, histopatologice și imunohistochimice ale acestor subentități sunt:
LH nodular, cu predominanță limfocitară:
Celule maligne rare, cu nucleu unic, lobulat (celule popcorn).
CD20 pozitiv, CD15, CD30 negative.
Adenopatii localizate, deseori unice.
Evoluție lentă, indolentă, prognostic favorabil.
LH clasic este compus din patru subtipuri, având următoarele caracteristici:
LH clasic, bogat în limfocite (BL):
Puține CRS și CH.
Populație reactivă abundentă formată în special din limfocite T.
Prognostic favorabil.
Scleroză nodulară (SN). LH SN este cel mai frecvent subtip de LH, cuprinzând 60-70% din toate cazurile:
Noduli limfoizi conținând CRS și CH în cantități variabile înconjurați de benzi de fibroză.
Asociat frecvent cu prezența de mase ganglionare mediastinale.
Prognostic relativ favorabil.
Celularitate mixtă (CM):
Număr crescut de CRS și CH.
Deseori stadii avansate la diagnostic (stadii III, IV).
Prognostic nefavorabil
Depleție limfocitară (DL):
Număr crescut de CRS și CH.
Puține celule reactive de acompaniament.
Deseori în stadii avansate la diagnostic.
Prognostic nefavorabil.
Alte modificări de laborator frecvent întâlnite în LH și care ajută la conturarea diagnosticului și stabilirii prognosticului acestor pacienți sunt creșterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), semnificând un prognostic nefavorabil, leucocitoză cu neutrofilie, eozinofilie, limfopenie, mai rar anemie moderată, foarte rar trombocitopenie. Alterarea testelor funcționale hepatice, în special cele care semnifică colestaza (fosfataza alcalină serică, gama-glutamil- transpeptidaza, bilirubina directă), ridică suspiciunea infiltrării hepatice. Creșterea lactat- dehidrogenazei (LDH) are o semnificație prognostică defavorabilă, asemănătoare creșterii VSH. Alte modificări frecvent întâlnite sunt fierul seric scăzut cu feritina normala sau crescută (aspect de “anemie cronică simplă). Biopsia osteo-medulară este necesară pentru stadializare, infiltrarea medulară cu CRS și CH semnificând un stadiu avansat (stadiu IV). În caz de suspiciune de afectare hepatică sau a altui organ este utilă biopsierea acestora, evidențierea la examenul histopatologic a
unui infiltrat tip granulom Hodgkin semnificând de asemenea un stadiu IV.2,3
Explorări imagistice. Radiografia toracică poate evidenția lărgirea mediastinului, în special a mediastinului anterior, cu contur policiclic. O lărgire a mediastinului la mai mult de 1/3 din diametrul toracic are semnificație de boală “bulky”, aceasta fiind un factor de prognostic nefavorabil. Ecografia poate evidenția mase ganglionare abdominale și eventual infiltrate circumscrise hepatice, splenice. Deși radiografia toracică și ecografia sunt utile în evaluarea inițială a LH, explorarea de elecție pentru stabilirea gradului de extindere al bolii este examenul CT. În general, pentru o primă evaluare se efectuează CT toraco-abdomino-pelvin. În cazurile rare în care se suspectează determinări cerebrale se cuprinde în câmpul de CT și craniul. Examenul CT se repetă după 3-4 cure de chimioterapie pentru aprecierea răspunsului, la finalul tratamentului și oricând există suspiciunea unui răspuns nesatisfăcător sau a unei recidive. În ultimul timp, metoda de elecție pentru aprecierea răspunsului la tratament este examenul PET-CT (positron emission tomography) care are avantajul de a aprecia și gradul de activitate metabolică a leziunilor descrise la CT. Examenul PET-CT este important mai ales la acei pacienți la care după tratament rămân mase ganglionare vizibile la CT, ceea ce se întâmplă relativ frecvent, mai ales la pacienții cu mase voluminoase inițiale. Dacă aceste mase evidențiază activitate metabolică la examenul PET, semnificația este de răspuns incomplet sau recidivă; în schimb dacă masele respective nu prezintă
activitate metabolică, semnificația lor este aceea de țesut fibros, “cicatriceal” restant. Examenul IRM nu este indicat de rutină în LH, fiind util în special la pacienții cu tulburări neurologice, IRM având o sensibilitate mai mare decât CT pentru sistemul nervos central.2,3
Diagnostic, stadializare.
Biopsia ganglionară chirurgicală sau biopsia de organ în rarele cazuri în care nu exista ganglioni biopsiabili, este investigația diagnostică de elecție. Examenul histopatologic relevă aspectul de “granulom Hodgkin” cu diversele sale variante descrise mai sus. Examenul imunohistochimic este esențial la ora actuală pentru a confirma imunofenotipul celulelor maligne (în special pozitivitatea CD30 și CD15 pe celulele Reed Sternberg și Hodgkin în LH clasic). LH trebuie diferențiat de orice altă afecțiune care poate evolua cu adenopatii (infecții, limfoamele non- Hodgkin, leucemiile limfoide, metastazele ganglionare ale tumorilor solide, sarcoidoza, etc). Aceste afecțiuni au un aspect clinic, histopatologic și imunohistochimic diferit de al LH. O problemă mai dificilă este diagnosticul diferențial dintre LH cu prezentare mediastinală și limfomul non-Hodgkin cu celule B mari de tip primar mediastinal; deși aspectele clinice și morfologice pot fi similare, diagnosticul este tranșat de imunohistochimie, celulele maligne din LNH B mediastinal fiind CD20- pozitive, CD15-negative, CD30-negative sau slab pozitive.
Stadializare. Stadializarea este foarte importantă pentru alegerea unei strategii terapeutice optime, fiind probabil cel mai important factor de prognostic. La ora actuală, sistemul de stadializare folosit în mod curent în LH este stadializarea Ann Arbor. Aceasta ia în considerare numărul de arii limfatice implicate, topografia acestor arii limfatice în relație cu la diafragmul (supradiafragmatic, subdiafragmatic), interesarea unor organe non-limfatice (determinări extra- limfatice) și prezența semnelor generale B (febră, slăbire în greutate, transpirații nocturne). Ariile limfatice luate în considerare includ ganglionii limfatici (mai frecvent cervicali, supraclaviculari, axilari, mediastinali, mai rar abdominali, inghinali, foarte rar celelalte grupe ganglionare) și splina. Sistemul de stadializare Ann-Arbor, definește 4 stadii:
Stadiul I. Doar o singură arie limfatică este interesată
Stadiul II. Sunt interesate două sau mai multe arii limfatice, de aceeași parte a diafragmului (de obicei supradiafragmatic)
Stadiul III. Sunt interesate două sau mai multe arii limfatice, de ambele părți ale diafragmului
Stadiul IV. Afectare difuză a unui organ non-limfatic cum ar fi ficatul, măduva osoasă, plămânul, altele.
La datele oferite de cele 4 stadii descrise anterior se mai iau în considerare următoarele caracteristici:
Prezența sau absența unuia sau mai multor semne generale B – absența semnelor generale se notează cu “A” iar prezența acestora cu “B”.
Afectarea parțială a unui organ extra-limfatic, apărută prin diseminare localizată, prin contiguitate de la o regiune ganglionară adiacentă, (notată cu “E”). Afectarea extra-ganglionară localizată trebuie diferențiată de afectarea difuză de organ, caracteristică stadiului IV.
Prezența maselor tumorale mari (“bulky”) definită ca mase ganglionare >10 cm în diametru sau un raport mediastin/torace >0.33 (măsurătorile mediastinului și toracelui fiind făcute la nivelul vertebrelor D6 – D7). Prezența maselor “bulky” se notează cu litera “X”.
Astfel, dacă de exemplu suntem în fața unui pacient care, după examenul clinic și toate investigațiile de bilanț (imagistică, histologie medulară, etc), prezintă adenopatii laterocervicale, supraclaviculare și mediastinale, transpirații nocturne, un raport mediastin/torace de 0,45 și un infiltrat pulmonar drept, contiguu la adenopatiile mediastinale, stadiul acestui pacient va fi IIBEX
(mai multe mase ganglionare de aceeași parte a diafragmului, prezența unui semn general, infiltrat extra-limfatic localizat, masă tumorală mare).
Evoluție, factori de prognostic, complicații
În prezent, cu un tratament adecvat, majoritatea pacienților cu LH se vindecă. Șansa de vindecare depinde însă de o serie de factori de prognostic. De exemplu, dintre pacienții diagnosticați în stadii precoce (I – II), 75-90% se vor vindeca spre deosebire de doar 30-69% din cei diagnosticați în stadii avansate (III și IV). Dat fiind că, la ora actuală, majoritatea pacienților
sunt diagnosticați în stadii precoce, se poate aprecia că 70-80% din totalitatea pacienților cu LH se vindecă. Următorii parametri sunt considerați a fi factori de prognostic negativ: 5,6
Stadiile Ann Arbor III și IV
Vârsta ≥40 de ani
Afectare extralimfatică prin contiguitate
VSH >50 mm/h
Prezența semnelor generale B (cu excepția stadiului I)
>3 arii ganglionare afectate
Masa tumorală “bulky”.
Dacă în evaluarea pre-terapeutică se iau în considerare toți acești factori, se identifică practic 3 grupe prognostice:
LH precoce favorabil: stadiu Ann Arbor I – II, fără alți factori de prognostic negativ
LH precoce nefavorabil: stadiu Ann-Arbor I – II cu cel puțin un factor de prognostic negativ (excepție stadiul IB fără alți factori de prognostic defavorabili, care este încadrat în grupul precedent)
LH avansat: stadiile Ann-Arbor III și IV cu sau fără alți factori de prognostic defavorabil.
Complicațiile bolii țin pe de o parte de afectarea mecanică, prin compresiune, exercitată de mase ganglionare mari pe diverse structuri adiacente și pe de altă parte de infiltrarea neoplazică a unor organe non-limfatice. Astfel, masele ganglionare voluminoase pot produce stază venoasă și limfatică, cu apariția edemului regional (de exemplu edem “în pelerină” în cazul unor adenopatii mediastinale compresive sau edeme de membre în cazul unor adenopatii axilare, abdominale, inghinale voluminoase); mai rar, adenopatiile compresive abdominale pot provoca tulburări de tranzit, icter mecanic. Compresiunea pe structuri nervoase este mai rar întâlnită în LH, putând duce la dureri de tip radicular, pareze, paralizii. Infiltrația neoplazică prin contiguitate, în special pulmonară, poate duce la afectare respiratorie variabilă, de la dispnee cu tuse iritativă până la insuficiență respiratorie. Infiltrarea difuză a unor organe extra-limfatice (stadiul IV de boală) poate duce la insuficiența de organ, de exemplu insuficiență hepatică (icter, hipoalbuminemie, tulburări de coagulare) sau insuficiență medulară, manifestată prin anemie, hemoragii, infecții. Tratamentul în sine este o sursă de complicații (prezentate în detaliu la subpunctul “Efectele secundare ale tratamentului LH).
Tratamentul LH
LH poate fi vindecat prin radioterapie, chimioterapie sau combinația acestora. Deși există la ora actuală mai multe “școli” în ceea ce privește abordarea tratamentului LH, considerăm că atitudinea optimă constă în tratamentul combinat, constând din chimioterapie completată cu radioterapie, în special la pacienții cu volum tumoral inițial mare (“bulky”). Ca în orice afecțiune neoplazică deosebim tratamentul de linia întâi, efectuat imediat după diagnostic și stadializare și tratamentul de liniile a doua/a treia în cazurile refractare sau după recidive. În continuare, vom
prezenta o strategie terapeutică care se folosește la ora actuală în multe centre de profil: 6-11
Tratamentul de linia 1 (schemele de chimioterapie sunt prezentate în detaliu la sfârșitul capitolului)
LH clasic stadiile I-II favorabil
Chimioterapie, schema ABVD, 4 cicluri + radioterapie (RT) în doză de 30 Gy pe masele inițiale
LH clasic stadiile I-II nefavorabil
Chimioterapie, schema ABVD, 6 cicluri + RT 30-36 Gy
LH clasic stadiile III-IV
Chimioterapie cu schema ABVD, 8 cicluri, sau cu schema BEACOPP, 8 cicluri
Radioterapie 30-36 Gy dacă inițial au existat mase bulky inițiale, sau dacă după cele 8 cure persistă
mase reziduale >1.5 cm.
Alegerea între curele ABVD și BEACOPP este încă un subiect de controversă, schema BEACOPP fiind probabil mai eficientă în stadiile avansate, dar și grevată de complicații mai frecvente, uneori severe.
La pacienții >60 de ani se optează preferențial pentru cure ABVD, dată fiind toxicitatea mai mare a curelor BEACOPP;
La pacienții <60 de ani, următoarele trăsături (considerate factori adiționali de gravitate) ar orienta tratamentul mai degrabă spre BEACOPP decât spre ABVD:
Stadiul IV
Albumina <4 g/dl
Leucocit >15,000/mmc
Limfocite <6%
Hemoglobina <10 g/dl
Sexul masculin
Vârsta >50 de ani
LH nodular cu predominență limfocitară:
Stadiul IA – se poate opta pentru expectativă, după extirparea chirurgicala a ganglionului implicat;
– Celelalte stadii:
– Atitudine identică cu LH clasic;
Având în vedere pozitivitatea pentru CD20, se poate adăuga anticorpul monoclonal anti-CD20, rituximab, 375 mg/m2 în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie.
Tratamente de linia 2/3.
Indicații de tratament de linia 2:
– Lipsa răspunsului clinic după 2-3 cure de chimioterapie
Lipsa răspunsului complet (clinic și imagistic) la bilanțul intermediar (după 4 cure)
Recidivă <12 luni de la obținerea răspunsului complet
Recidivă >12 luni, cu stadiu III-IV, sau masă bulky și/sau semne generale
În caz de recidivă la >12 luni, dar cu stadiul recidivei I-II, fără masă bulky, fără semne generale, se poate folosi schema de chimioterapie inițială (folosită ca tratament de linia 1).
Scheme de chimioterapie de linia 2 (detaliate la finalul capitolului):
DHAP sau IGEV, 4 cicluri, urmate în mod ideal, de chimioterapie high-dose + autotransplant de celule stem.
Tratament de linia 3: a doua recidivă sau boala refractară la 2 linii de tratament:
Se folosește o schemă de linia a doua care nu a fost folosită în prealabil;
Chimioterapie high-dose + autotransplant (dacă nu s-a făcut în prealabil);
În rare cazuri se indică transplantul alogenic de celule stem.
Scheme de polichimioterapie folosite mai frecvent în LH:
– ABVD
Doxorubicin 25 mg/m2, zilele 1, 15
Bleomycin 10 mg/m2, zilele 1, 15
Dacarbazin 375 mg/m2, zilele 1, 15
Vinblastin 6 mg/m2, zilele 1, 15
Repetat la 28 zile, 4-8 cicluri
– BEACOPP
Doxorubicin 25 mg/m2, ziua 1
Ciclofosfamida 650 mg/m2, ziua 1
Etopozid 100 mg/m2, zilele 1-3
Vincristin 1.4 mg/m2 (max. 2 mg), ziua 8
Bleomycin 10 mg/m2, ziua 8
Procarbazină 100 mg/m2, zilele 1-7
Prednison 40 mg/m2, zilele 1-14
Repetat la 21 zile, 6-8 cicluri
– IGEV
Ifosfamidă 2000 mg/m2, zilele 1-4
Mesna 900 mg/m2, după Ifosfamidă, la orele 0, 2, 4, zilele 1-4
Gemcitabină 800 mg/m2, zilele 1 și 4
Vinorelbină 20 mg/m2, ziua 1
Prednisolon 100 mg, sau Dexametazonă 16 mg, zilele 1-4
G-CSF, 5 µg/kg, zilele 7-12
Repetat la 21 zile, 4 cicluri
DHAP
Cisplatin 100 mg/m2, ziua 1
Citozinarabinozidă 200 mg/m2, la 12 ore, ziua 2
Dexametazonă 40 mg, zilele 1-4
Repetat la 21 zile, 4 cicluri
Efectele secundare ale tratamentului LH. Chimioterapia și radioterapia anti-neoplazică au o serie de efecte adverse, care pot să apară pe termen scurt sau la distanță de tratament. Aceste efecte secundare nu sunt specifice tratamentului LH, întâlnindu-se în majoritatea neoplaziilor care beneficiază de chimioterapie și/sau radioterapie. Dat fiind că la ora actuală, majoritatea pacienților cu LH se vindecă, limitarea pe cât posibil a efectelor adverse, în special a celor pe termen lung este una din principalele obiective ale noilor strategii terapeutice.
Efectele secundare pe termen scurt al chimioterapiei LH constau în grețuri, vărsături, alopecie, neuropatie (datorată în special alcaloizilor de vinca – vincristin, vinblastin), efectele corticoterapiei prelungite (mai ales în schema BEACOPP), toxicitate hematologică (leucopenie, trombocitopenie, anemie). Radioterapia poate de asemenea să provoace grețuri, vărsături, esofagită, traheită, eritem local, pneumonie, toxicitate hematologică.
Printre efectele secundare pe termen lung ale chimioterapiei LH se numără fibroza pulmonară (datorată în special bleomicinei), cardiomiopatie (datorată antraciclinelor – doxorubicina), depresie imună prelungită, complicații osoase (osteoporoză, necroză aseptică de cap femural). Radioterapia poate să producă de asemenea fibroză pulmonară, cardiomiopatie, valvulopatii, hipotiroidism, hipogonadism, mielită. Malignitățile secundare sunt probabil
complicațiile cele mai temute pe termen lung, putând fi atribuite atât chimioterapiei (în special cu agenți alkilanți) cât și radioterapiei. Incidența unui al doilea cancer după un tratament inițial pentru LH este de aproximativ 3-10%, variind în funcție de schemele de chimio/radioterapie folosite. Printre malignitățile apărute după tratamentul LH, cele mai frecvente sunt leucemiile acute mieloide (apărute în general la 3-5 ani de la tratament) și limfoamele non-Hodgkin (la 5-15 de la tratament).2,12,13 Mai rar, pot să apară tumori solide, cum sunt carcinoamele pulmonare, digestive,
tiroidiene, genito-urinare, cutanate, sarcoamele, însă acestea apar de obicei mai târziu, chiar la zeci de ani de la tratamentul inițial pentru LH, relația lor cauzală cu acest tratament fiind neclară. În ultimele decenii, utilizarea cu predilecție a unor scheme cu mai puțini agenți alkilanți (de exemplu cura ABVD) și reducerea intensității radioterapiei a d u sla scăderea importantă a incidenței malignităților secundare.13
LIMFOAMELE NON-HODGKIN (LNH)
Definiție. LNH sunt un grup de neoplazii foarte heterogen din punct de vedere biologic și histologic, cu origine în sistemul limfoid. LNH poate interesa, pe lângă ganglionii limfatici, splina, ficatul, măduva osoasă și practic orice organ care conține țesut limfoid, cum ar fi tubul digestiv, plămânii, tegumentul, tiroida, sistemul nervos central. Gradul de diversitate al LNH se reflectă în clasificarea OMS a limfoproliferărilor maligne (Tabelul 1).
Epidemiologie. Incidența LNH este de aproximativ 15/100,000 locuitori/an. Incidența LNH a crescut continuu din 1950, până aproximativ în primul deceniu al mileniului 3, când incidența a atins un platou și există chiar o tendință de scădere a acesteia în ultimii ani. Incidența LNH crește cu vârsta, mediana fiind de 60-65 de ani. LNH tind să fie mai frecvente la bărbați decât la femei, raportul fiind de aproximativ 1,5/1. Atât incidența totală a LNH cât și incidența anumitor subtipuri prezintă variații geografice. De exemplu, LNH cu limfocite T sunt mai frecvente în Extremul Orient
decât în Europa și Statele Unite.14-16
Etiopatgeneză
Nu există factori etiologici care să poată fi incriminați singuri în apariția LNH. LNH prezintă o patogeneză “multi-step”, existând mai multe etape de la inițierea proliferării care poate fi la început policlonală și până la emergența fenotipului malign. De asemenea, studiul mecanismelor patogenetice subliniază marea diversitate a LNH, practic fiecare subtip prezentând o etiopatogeneză diferită. Există mai mulți factori care sunt implicați în etiopatogeneza bolii în anumite etape.14,15
Factori predispozanți:
– Factori genetici, ereditari. Existența unei predispoziții genetice este susținută de existența unor agregări familiale de limfoproliferări maligne. Riscul real al apariției unui nou caz de LNH în familia unui caz cunoscut este mic, fiind totuși mai mare decât cel al populației generale,14
– Factori externi, de mediu:
– Infecții virale:
Virusul Epstein – Barr (EBV) este implicat probabil în etapele inițiale ale transformării
maligne în anumite subtipuri de LNH, cum ar fi limfomul Burkitt.
Virusul uman legat de limfomul cu celule T (HTLV-1), este un retrovirus implicat în etiopatogeneza limfomului/leucemiei cu celule T adulte, o formă endemică de LNH, cu incidență crescută în Extremul Orient.
Virusul imunodeficienței umane (HIV) duce la scăderea supravegherii imune și probabil din această cauză la creșterea importantă a incidenței LNH la subiecții HIV – pozitivi.
Infecția cronică cu virusuri hepatitice, în special virusul hepatitic C (HCV), a fost corelată
cu un risc crescut de apariție a LNH de linie B.
Virusul herpetic 8 (HHV-8), cunoscut și sub denumirea de virusul sarcomului Kaposi, este implicat în etiopatogeneza bolii Castleman multicentrice, o formă rară de LNH apărută la imunodeprimați.
Infecții bacteriene:
Infecția cu Helicobacter pylori (HP) este implicată în majoritatea cazurilor de LNH gastrice.
Infecția cu Chlamidia psitacci este implicată în LNH ale anexelor oculare.
Expunerea la radiații, solvenți organici, erbicide pare a avea de asemenea un rol limitat în
limfomageneză.
Patogeneza LNH (limfomageneza). Se consideră la ora actuală că limfomageneza este un proces complex, “multi-step”. Într-o primă etapă, proliferarea este policlonală, stimulată de anumiți antigeni (externi, ca în cazul infecțiilor virale sau bacteriene menționate, sau autoantigeni). Într-o etapă ulterioară, în cadrul acestor clone stimulate, apar subclone cu mutații la nivelul unor oncogene implicate în creșterea și diferențierea celulară, subclone care vor dobândi avantaj de creștere față de clonele normale și își vor continua expansiunea în mod autonom, indiferent de prezența sau absența stimulării antigenice inițiale. Printre oncogenele ale căror mutații se regăsesc
în anumite subtipuri de LNH se numără următoarele: 4,15
Mutațiile oncogenei c-MYC, datorate în special translocației t(8;14), sunt specifice pentru limfomul Burkitt, dar și pentru unele subtipuri agresive de limfom B difuz cu celule mari.
Mutațiile oncogenei BCL-2 (B-cell lymphoma 2), datorate translocației t(14;18) sunt specifice pentru LNH folicular.
Mutațiile genei BCL-1/ciclina D1, apărute în general după translocația t(11;14) sunt specifice pentru LNH cu celule de manta.
Mutațiile genei ALK, ducând la hiperexpresia acesteia sunt specifice pentru LNH anaplazic.
Manifestări clinice
Tabloul clinic al LNH este foarte variat, în funcție de subtipul histologic. Din punct de vedere clinic, se descriu două grupuri mari: LNH indolente, cu evoluție naturală pe parcursul a ani de zile și LNH agresive cu evoluție naturală de săptămâni sau luni de zile.17 În acest sens, debutul clinic al simptomatologiei în LNH agresive este rapid, pe parcursul a câtorva săptămâni sau luni și lent, insidios, uneori pe parcursul a câtorva ani în cazul LNH indolente. Apariția adenopatiilor este
principalul fenomen clinic la debut. Adenopatiile pot fi localizate sau generalizate, pot fi ferme sau de consistență scăzută, în general sunt mobile pe planurile subiacente, nedureroase. Spre deosebire de limfomul Hodgkin (LH), în care regiunile ganglionare interesate sunt de obicei apropiate (de exemplu laterocervical + mediastin + axile), în LNH, regiunile implicate pot fi deseori la distanță unele de altele (de exemplu laterocervical + inghinal). Cazurile în care adenopatiile sunt generalizate sunt mult mai frecvente în LNH, în special în cele indolente, decât în LH. Splenomegalia și hepatomegalia sunt relativ frecvente la debut sau pe parcursul evoluției. Splenomegalia poate fi de dimensiuni mari, chiar gigantă, putând reprezenta în unele cazuri singurul sediu al bolii. Modificările cutanate, constând în erupții localizate sau generalizate, sau tumori cutanate sunt mai frecvent întâlnite în LNH cu celule T, și de asemenea, pot constitui unicul sediu al bolii. Diareea, consipația, grețurile, vărsăturile sunt prezente în cazul interesării tubului digestiv, dispneea, tusea în cazul afectării pulmonare sau mediastinale, edemul de compresiune, toracic sau al membrelor apare în cazul unor adenopatii masive (mediastinale, axilare, inghinale). Uneori pot apare colecții seroase (pleurezie, ascită) fie prin compresiune, fie, mai frecvent, prin interesare tumorală a seroaselor. Semnele neurologice (cefalee, tulburări de vedere, afazie, pareze,
paralizii) apar în cazul LNH primar cerebrale sau în cazul diseminărilor cerebrale ale unor limfome cu punct de plecare în alte zone. Anemia este relativ frecventă, în special în LNH indolente sau în LNH agresive avansate și este deseori expresia interesării medulare. Sindromul hemoragipar, infecțiile sunt rare la debut dar pot apare pe parcursul evoluției. Semnele generale B, descrise și în cazul LH, (febra, transpirațiile, scăderea în greutate) sunt prezente deseori, în special în LNH agresive. În cazul LNH indolente, apariția simptomelor B poate semnifica “accelerarea” bolii.14,15
Explorări paraclinice
Principala investigație diagnostică este biopsia ganglionară sau de organ, efectuată preferabil chirurgical. Examenul morfologic al biopsiei relevă prezența unor infiltrate limfoide anarhice, care înlocuiesc structurile normale ale organului respectiv. Spre deosebire de LH, unde celulele maligne sunt relativ puține, majoritatea celularității fiind dată de proliferarea reactivă de tip “granulom” Hodgkin, în LNH infiltratul este format în majoritate de celulele clonei maligne. În mare, la examinarea biopsiei din LNH se iau în considerare următoarele aspecte morfologice: mărimea celulelor maligne (mici vs. mari), gradul de diferențiere (nediferențiat, imatur vs. diferențiat, matur), aspectul infiltratului limfoid (difuz vs. nodular). În general (dar nu în toate subtipurile de LNH), aspectul de infiltrat cu celule mici, diferențiate, dispuse nodular se asociază cu tipurile de LNH indolente d.p.d.v. clinic și invers, aspectul de infiltrate cu celule mari, slab
diferențiate, dispuse difuz se asociază cu un comportament clinic agresiv.18
Imunofenotipizarea (imunohistochimia) completează diagnosticul morfopatologic, fiind esențială pentru o încadrare cât mai precisă a subtipurilor de LNH. Această încadrare în subtipuri bine definite morfologic și imunofenotipic este importantă mai ales datorită faptului că la ora actuală există tratamente “țintite”, care se indică doar la anumite subtipuri de LNH. Următorii markeri imunofenotipici sunt utilizați de rutină:
Markeri tipici pentru LNH cu celule B (85-90% din cazurile de LNH): CD19, CD20, CD22, CD23, CD79, BCL2, ciclina D1.
Markeri de linie T (10 -15% din cazurile de LNH): CD2, CD3, CD7, CD4, CD8, TdT.
Markeri de activare: CD30 (Ki-1), CD25
Markeri de proliferare: Ki-67, marker nespecific pentru celulele proliferante, aflate în ciclul celular. În LNH agresive, Ki-67 este în general pozitiv în >50% din celule.
Markeri de clonalitate: lanțurile ușoare ale imunoglobulinelor (raport k/λ)
Examenul citogenetic și molecular sunt utile pentru identificarea cu mai multă precizie a unor subtipuri de LNH, ca și pentru confirmarea clonalității. Urmărirea acestor anomalii după tratament este foarte utilă în aprecierea persistenței unei boli minime reziduale în cazul obținerii unor remisiuni clinice. Cele mai frecvente anomalii citogenetice și moleculare utile în managementul pacienților cu LNH sunt cele descrise mai sus la subpunctul “Patogeneza LNH”.
Examenul citologic al sângelui periferic este deseori normal. Uneori se decelează o anemie, mai rar trombocitopenie. Numărul de leucocite poate fi normal crescut sau scăzut, iar pe frotiu apar uneori celulele limfomatoase (aspect de “leucemizare”).
Biopsia osteo-medulară este obligatorie în toate cazurile pentru aprecierea existenței și a gradului de extindere al unui eventual infiltrat medular limfomatos. Infiltrarea medulară la diagnostic este semn de boală avansată și este mai frecventă în LNH indolente, care, datorită tabloului clinic oligo-simptomatic, au o evoluție relativ lungă pre-diagnostic.
Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) și lactat-dehidrogeneza (LDH) sunt deseori crescute, corelându-se cu o agresivitate mai mare a bolii, și/sau un volum tumoral mărit. Testele funcționale hepatice sunt uneori alterate, în special în stadiile avansate, când există un infiltrat limfomatos hepatic.
Examinările imagistice (radiografiile, CT, IRM, scintigrafia, examinările endoscopice) sunt esențiale în aprecierea extinderii bolii, uneori constituind și prima unealtă diagnostică. Uneori, de exemplu în limfoamele de tub digestiv, examenul endoscopic este esențial atât în aprecierea macroscopică a tumorii cât și în prelevarea de material bioptic. Ca și în LH, examenul PET-CT este util atât pentru aprecierea inițială a bolii cât mai ales pentru detectarea unor eventuale focare de activitate după tratament.18
Clasificarea LNH
Pe parcursul ultimelor decenii mai multe tipuri de clasificări au fost utilizate în LNH. Clasificarea acceptată la ora actuală este clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), varianta revizuită în 2008 (Tabelul 1).1 Clasificarea OMS ia în considerație atât caracteristicile morfologice cât și cele imunofenotipice. În funcție de imunofenotip se descriu două grupe mari: LNH B (majoritatea cazurilor, 85-90%) și LNH-T/NK (10-15% din cazuri). Reaminitim că această frecvență este caracteristică populației din Europa și America de Nord, în Extremul Orient, frecvența limfomelor T fiind mai mare (20-25%).19,20 Atât în cadrul limfomelor B cât și în cadrul LNH cu celule T/NK, se descriu câte un grup, mai limitat, de entități cu celule precursoare (proliferarea este alcătuită din celule imature, slab diferențiate, cu evoluție rapidă, agresivă) și câte un alt grup, mai extins, de entități provenind din celule cu diverse grade de maturizare.
Din rațiuni practice, pentru înlesnirea raționamentului clinic, LNH poate fi categorisit în trei grupuri “clinice”: LNH indolente, în care istoria naturală a bolii (evoluția bolii în lipsa tratamentului specific) se măsoară în ani, LNH agresive, în care istoria naturală se măsoară în
luni și LNH foarte agresive în care istoria naturală se măsoară în săptămâni – până la câteva luni 17
(Tabelul 2).
Tabelul 20.2. Clasificarea clinică a limfoamelor non-Hodgkin (LNH). Entitățile mai frecvent
întâlnite sunt marcate cu “bold”. * not otherwise specified (adaptatat după Hiddemann et al.17)
Diagnostic, stadializare
Biopsia ganglionară sau biopsia chirurgicală de organ este investigația diagnostică de elecție. Examenul morfologic trebuie completat întotdeauna cu interpretarea colorațiilor imunohistochimice. Dată fiind diversitatea formelor și localizărilor diverselor subtipuri de LNH, diagnosticul diferențial nu trebuie făcut doar cu alte afecțiuni care evoluează cu adenopatii (infecții, limfom Hodgkin, leucemiile limfoide, metastaze ganglionare ale tumorilor solide, sarcoidoză, etc) ci practic cu orice altă neoplazie (carcinoame, sarcoame) sau afecțiune inflamatorie cronică (de exemplu colagenoze). Examenul imunohistochimic este esențial în diferențierea LNH față de alte neoplazii: în LNH se evidențiază expresia markerilor limfoizi (B sau T) și absența markerilor tipici pentru alte tumori. In afecțiunile inflamatorii cronice sunt absenți markerii de clonalitate. Ulterior, diagnosticul diferențial între diferitele subtipuri de limfom, în funcție de caracteristicile morfologice, imunofenotipice și citogenetice este esențial pentru strategia terapeutică.
Stadializarea LNH este aceeași ca în LH (stadializarea Ann-Arbor) în majoritatea subtipurilor histologice. În unele forme particulare de LNH cum sunt LNH MALT sau LNH cutanat cu celule T (mycosis fungoides) se folosesc sisteme separate de stadializare.21
Evoluție, factori de prognostic, complicații
Evoluția LNH este foarte heterogenă, reflectând diversitatea clinico-patologică. Astfel, LNH indolente sunt mai frecvente la persoane în vârstă, au o evoluție clinică prelungită, relativ “benignă”, dar sunt diagnosticate deseori în stadii avansate și sunt rareori curabile. Limfoamele agresive și foarte agresive apar și la pacienți mai tineri, dar deși au o evoluție naturală rapid progresivă, sunt deseori diagnosticate în stadii timpurii și sunt curabile într-o proporție semnificativă din cazur.14,15
Factori de prognostic. Analiza unui număr mare de cazuri de LNH incluși în mai multe studii internaționale, multicentrice, a identificat o serie de parametri cu impact negativ asupra răspunsului la tratament și supraviețuirii. Două sisteme de apreciere a prognosticului sunt folosite pe scară largă la ora actuală în LNH, IPI (International Prognostic Index) pentru LNH agresive și FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) pentru LNH foliculare.22,23
Scorul prognostic IPI se adresează în special LNH difuz cu celule mari B și ia în considerare prezența a cinci parametri cu impact prognostic negativ, individualizând patru grupe de risc.
Factorii de prognostic IPI:
Vârsta >60 de ani
Indicele de performanță 2
Stadiile Ann Arbor III și IV
Interesarea a 2 sedii extra-ganglionare
Lactatdehidrogenaza (LDH) crescută
Grupe de risc IPI:
Risc scăzut = prezența a 0-1 factori de prgnostic negativ
Risc scăzut/intermediar = prezența a 2 factori de prognostic negativ
Risc intermediar/crescut = prezența a 2-3 factori de prognostic negativ
Risc crescut = prezența a 4-5 factori de prognostic negativ.
Scorul prognostic FLIPI a fost adaptat pentru aprecierea prognostică a LNH foliculare
și ia în considerare următorii factori de prognostic negativ:
Factorii de prognostic FLIPI:
Vârsta >60 de ani
Hemoglobina <12 g/dl
Stadiile Ann Arbor III-IV
Interesarea a 5 regiuni limfatice
Lactatdehidrogenaza (LDH) crescută
Grupe de risc FLIPI:
Risc scăzut = prezența a 0-1 factori de prgnostic negativ
Risc scăzut/intermediar = prezența a 2 factori de prognostic negativ
Risc intermediar/crescut = prezența a 2-3 factori de prognostic negativ
Risc crescut = prezența a 4-5 factori de prognostic negativ
Complicațiile LNH, constau ca și în cazul LH, în fenomene de compresiune, în cazul adenopatiilor voluminoase, infiltrație de organ prin contiguitate sau infiltrație difuză de organ extra- limfatic, cu suferință de organ. Dat fiind că în LNH afectarea extra-limfatică este mult mai frecventă decât în LH, uneori aceasta fiind sediul principal al bolii, fenomenele cauzate de suferința de organ sunt și ele mai frecvente. Printre complicațiile mai des întâlnite sunt insuficiența respiratorie (prin infiltrat pulmonar sau colecții pleurale), insuficiența medulară (simptome de anemie, hemoragii, infecții), insuficiența hepatică, fenomenele digestive (diaree, constipație),
insuficiența cardiacă (prin colecții pericardice), fenomene neurologice (prin compresiune și/sau infiltrație primară sau secundară a SNC).15,18 O sursă importantă de complicații este tratamentul anti-neoplazic în sine, care are toxicitate în special hematologică (aplazie post-chimio/radioterapie), digestivă, cutanată, cardiacă, accentuarea imunodepresiei, neoplazii secundare (complicațiile chimio/radioterapiei sunt descrise în capitolul precedent “Limfomul Hodgkin).
Supraviețuirea și vindecarea la pacienții cu LNH. În mod aparent paradoxal, LNH indolente au o evoluție naturală favorabilă dar sunt rareori curabile cu mijloacele folosite în mod curent. Pe de altă parte, LNH agresive, deși au o evoluție naturală infaustă, au o șansă de vindecare de 30-70%, în funcție de tipul histologic și prezența factorilor de risc. În ceea ce privește supraviețuirea globală la 5 ani (cazuri vindecate dar și pacienți care trăiesc indiferent de statusul LNH) este mai mare în LNH indolente (70- 0%), chiar dacă majoritatea acestora nu sunt vindecați și mai redusă în LNH agresive (30-70%). Practic, în cazul LNH agresive, pacienții în viață la 5 ani
sunt aceia care au răspuns la tratament și sunt potențial vindecați.17,18
Tratamentul LNH
Tratamentul reflectă marea diversitate a entităților care compun LNH, fiind adaptat în funcție de tipul histologic și de factorii de risc. Astfel, dacă în unele cazuri asimptomatice de LNH indolent nu se indică tratament, mai realistă fiind o atitudine de expectativă (“watch-and wait”), în cazurile de LNH agresive și foarte agresive este absolut necesar tratamentul antineoplazic, de la chimioterapie în doze convenționale la chimioterapie high-dose cu transplant de celule stem, radioterapie, imunoterapie, etc. În plus, o serie de noi molecule sunt testate în trialuri clinice.
Schemele terapeutice prezentate în cele ce urmează reprezintă în mare tratamentul standard actual.21-24 Este posibil ca în viitorul apropiat, apariția în practica clinică a unor noi molecule țintite pe anumite mecanisme patogenetice să schimbe fundamental strategiile terapeutice în LNH, de la schemele standard aplicate în prezent spre un tratament mai “personalizat”, specific caracteristicilor fiecărui pacient în parte.
Tratamente de linia 1 (schemele sunt prezentate în detaliu la sfârșitul capitolului).
În LNH de linie B, CD20 pozitive, atitudinea standard la ora actuală este asocierea anticorpului monoclonal anti-CD20, rituximab, cu o schemă de chimioterapie. Astfel în LNH de linie B indolente, una din schemele de tratament des folosite este schema R-CVP. În LNH B
agresive, regimul standard este schema R-CHOP. În general se administrează 6-8 cicluri de chimioterapie la interval de 21 de zile.
În LNH de linie T, se administrează de regulă aceleași scheme de chimioterapie, dar fără rituximab, dat fiind că celulele T limfomatoase nu exprimă antigenul CD20. Limfomul cutanat cu celule T (mycosis fungoides) poate beneficia și de alte modalități terapeutice (vezi subpunctul 3C).
Tratamente de linia 2
Schemele de chimioterapie de linia a doua, sau de „salvare“, conțin doze mai mari de agenți chimioterapici și se indică la pacienții care recidivează sau sunt refractari la tratamentele de linia 1. În general aceste scheme se adresează LNH agresive, unde se urmărește vindecarea pacienților. În LNH indolente, recidivele nu impun în general administrarea unor tratamente „de salvare“. Una din schemele de linia a doua folosite frecvent în recidivele LNH agresive este schema R-DHAP. La pacienții sub 65 de ani recidivați/refractari, este utilă efectuarea ulterioară a chimioterapiei “high- dose” cu autotransplant de celule stem hematopoietice.
Tratamentul unor forme particulare de LNH
LNH MALT gastric asociat infecției cu Helicobacter pylori (HP). În cazurile de LNH gastric HP-pozitive aflate în stadiu incipient (când proliferarea tumorală se limitează la mucoasa gastrică), este uneori de ajuns eradicarea prin antibioterapie specifică a HP: în aceste cazuri, proliferarea limfomatoasă este condiționată strâns de agentul infecțios, eradicarea acestuia putând stopa proliferarea neoplazică. Dacă însă proliferarea limfomatoasă gastrică este mai extinsă, depășind mucoasa gastrică, eradicarea HP nu este suficientă, fiind necesară asocierea
chimioterapiei.25
LNH al sistemului nervos central (SNC) poate fi primar, proliferarea neoplazică fiind limitată la SNC, sau secundar, ca determinare SNC în cadrul unui LNH cu alt punct de plecare. Deoarece citostaticele folosite în dozele standard nu trec bariera hemato-encefalică în cantitate suficientă este necesară administrarea de chimioterapie în doze mari, utilizându-se în special metotrexatul și citarabina. De asemenea, în unele cazuri este utilă administrarea directă, intratecală sau intraventriculară a unor doze mici din aceste citostatice. În unele cazuri este recomandată
consolidarea prin radioterapie.26
Limfomul T cutanat (mycosis fungoides). Acest tip de LNH poate lua diverse forme, de la simple plăci cutanate eritematoase, la tumori cutanate diseminate, la eritrodermie descuamativă extinsă. În cazurile limitate, este uneori suficient un tratament non-citostatic, cum ar fi PUVA (psoralen + raze ultraviolete A) și corticoizi administrați topic. În cazurile mai avansate, poate fi utilă chimioterapia (de exemplu schema CHOP), alfa-interferonul, radioterapia cu fascicul de electroni. Uneori se obțin rezultate spectaculoase după administrarea de anticorpi monoclonali
anti-CD52 (alemtuzumab).27
Limfomul Burkitt și limfomul limfoblastic. Aceste tipuri de LNH, foarte agresive, necesită un tratament mai intensiv decât celelalte tipuri, cu scheme de chimioterapie tip leucemie acută limfoblastică (de exemplu schema HyperCVAD). În LNH Burkitt și în LNH limfoblastic B se poate adăuga rituximab.28
Scheme de chimioterapie utilizate în LNH R-CVP:
Rituximab 375 mg/m2, ziua 1
Ciclofosfamidă 750 mg/m2, ziua 1
Vincristin 2 mg, ziua 1
PDN 40 mg/m2, zilele 1-5
Repetat la 21 de zile 6-8 cicluri
HOP:
Rituximab 375 mg/m2, ziua1
Ciclofosfamidă 750 mg/m2, ziua 1
Doxorubicină 50 mg/m2, ziua 1
Vincristin 2 mg, ziua 1
PDN 40 mg/m2, zilele 1-5
Repetat la 21 de zile 6-8 cicluri
HAP:
Rituximab 375 mg/m2, ziua1
Dexametazonă 40 mg zilele 1-4
Citarabină 2 g/m2 la 12 ore, 2 doze, ziua 2
Cisplatin 100 mg/m2, ziua 1
Repetat la 21 zile 4-6 cicluri
Protocol LNH SNC
Metotrexat (MTX) 3000- 3500 mg/m2, ziua 1 + folinat de calciu 6 doze (50 mg la 6 ore) la 24 de ore de la începerea MTX
măsurarea concentrației serice de MTX (“metotrexinemia”) și creșterea dozelor de folinat în caz
de eliminare lentă a metotrexatului.
Administrare intratecală de MTX 15 mg + Citarabină 50 mg + Dexametazonă 4-8 mg în caz de lichid cefalorahidian (LCR) pozitiv
Se repetă la 21–28 de zile în funcție de toleranța individuală pentru 4 cicluri apoi reevaluare RMI.
HyperCVAD
Ciclul A.
Ciclofosfamidă – 300 mg/m2/12h, zilele 1, 2, 3
Metotrexat intratecal (it) – 15 mg, ziua 2
Doxorubicină – 50 mg/m2, ziua 4
Vincristin – 2 mg, zilele 4,11
Dexametazonă – 40 mg zilele 1-4 și 11-14
Citarabină (it) – 70 mg, ziua 7
Ciclul B
Metotrexat (iv, 24 h) – 1000 mg/m2, ziua 1
Folinat de calciu (la 24 ore de la începerea MTX) – 50 mg, 6 doze la interval de 6 ore
– Citarabină (iv, 2 ore, la 12 ore) – 3000 mg/m2, zilele 2, 3
Se administrează în total 8 cicluri (4A + 4B).
Întreținere – schema POMP (întreținerea este indicată în LNH limfoblastic, mai puțin în LNH Burkitt):
Vincristin – 2 mg, ziua 1
Prednison – 60 mg/m2, zilele 1-5
6-Mercaptopurină – 60 mg/m2, zilele 1-5, 8-12, 15-19, 22-26
Metotrexat – 12,5 mg/m2, zilele 6, 13, 20, 27
Se repetă la 28 zile, până la 30 de luni
Bibliografie selectivă
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue, World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, 4th Edition 2008; p: 10-12
Horning S. Hodgkin Lymphoma. In: Williams Hematology, 8th Edition. McGraw Hill 2010; p: 1527-1546
Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinică. Casa Cărții de Știință, Cluj-Napoca 2009; p: 181-195
Stein H, Delsol G, Pileri S, et al. Hodgkin Lymphoma. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue, World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, 4th Edition 2008; p: 321-324
Maucort-Boulch D, Djeridane M, et al. Predictive and discriminating three risk group prognostic scoring system for staging Hodgkin lymphoma. Cancer 2007;109: 256-264.
Vasilache A, Dima D. Limfomul Hodgkin. În: Cucuianu A (sub red.): Protocoale de diagnostic și
tratament în hematologie. Ed. Casa Cărții de Știință, Cluj-Napoca 2012; p: 43-49
Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin's disease. N Engl J Med 2007;357: 1916-27.
Engert A, Eichenauer DA, Dreyling M. Hodgkin’s Lymphoma. ESMO clinical reccomendations for diagnosis and follow-up. Annals of Oncology 2009; 20, Suppl 4: 108-109
NCCN Guidelines Version 2.2012. Hodgkin’s Lymphoma http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf
Kuruvilla J, Keating A, Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. Blood 2011; 117: 4208-4217
Behringer K, Diehl V. Twenty-five years clinical trials of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Eur J Haematol 2005; 75: 21-25.
Brusamolino E, Anselmo AP, Klersy C et al. The risk of acute leukemia in patients treated for Hodgkin's disease is significantly higher after combined modality programs than after chemotherapy alone and is correlated with the extent of radiotherapy and type and duration of chemotherapy: a case-control study. Haematologica 1998; 83: 812-813
Koontz MZ, Horning SJ, Balise R et al. Risk of therapy-related secondary leukemia in Hodgkin lymphoma: the Stanford University experience over three generations of clinical trials. J Clin Oncol 2013; 31: 592-598
Foon KA, Lichtman M. General considerations of Lymphoma. Epidemiology, Etiology, Heterogeneity and Primary Extranodal Disease. In: Williams Hematology, 8th Edition. McGraw Hill 2010; p: 1497-1510
Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Limfomele non-Hodgkin. În: Petrov L (ed.coord.):
Hematologie Clinică, Ed. Casa Cărții de Știință 2009; p: 196-254
Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD. Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 1998; 9: 717-720.
Hiddemann W, Longo DL, Coiffier B, et al. Lymphoma Classification: The gap between biology and clinical management is closing. Blood 1996; 88:4085-4089
Koc O, Wilson W. Non-Hodgkin Lymphoma. In: Young N, Gerson S, High K. Clinical Hematology. Mosby-Elsevier 2006; p: 579-595
Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. Introduction and overview of the classification of the lymphoid neoplasms. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue, World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, 4th Edition 2008; p: 158-166
Lymphoma Study Group of Japanese Pathologists. The WHO classification of malignant lymphomas in Japan: incidence of recently recognized entities. Pathol Int 2000; 50: 696-702.
Torok T. Limfomele non-Hodgkin. În: Cucuianu A.(sub red.), Protocoale de diagnostic și tratament în hematologie. Ed. Casa Cărții de Știință, Cluj-Napoca 2012; p: 49-58
Blay J, Gomez F, Sebban C. The International Prognostic Index correlates to survival in patients with aggressive lymphoma in relapse: analysis of the PARMA trial. Parma Group. Blood 1998; 92: 3562-3568.
Maloney DG. Treatment of Follicular Non-Hodgkin Lymphoma. Curr Hematol Rep 2005; 4: 39-45 24.Linch D, Today’s treatment of diffuse large B cell lymphomas in adults. Hematology Education 2011; 5: 210-216
Ferruci PF, Zucca E. Primary gastric lymphoman pathogenesis and treatment. Br J Haematol 2007; 136: 521-538
Schaffer N, Glas N, Herrlinger U. Primary CNS lymphoma. A clinician’s guide. Expert Rev Neurother 2012; 12: 1197-1206
Wilcox RA. Cutaneous T Cell Lymphoma. 2011 update on diagnosis, risk-stratification and treatment. Am J Hematol 2011; 86: 928-948
Cortelazzo S, Ponzoni M, Ferreri AJ, Hoelzer D. Lymphoblastic Lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 79: 330-343
CAPITOLUL 6 ENDOCRINOLOGIE
21. GLANDA TIROIDĂ
HIPERTIROIDIA ȘI TIREOTOXICOZA
Sorina Martin, Simona Fica
Definiție. Tireotoxicoza reprezintă sindromul clinic caracterizat prin expunerea excesivă a țesuturilor la nivele crescute de hormoni tiroidieni, ceea ce duce la accelerarea generalizată a proceselor metabolice.
În cele mai multe cazuri, tireotoxicoza se datorează hiperactivității glandei tiroide (funcție tiroidiană crescută, hipertiroidie) cum este cazul în boala Basedow-Graves, gușă polinodulară hipertiroidizată sau nodulul autonom; alteori tireotoxicoza apare în contextul blocării funcției tiroidiene, cum este cazul unei tiroidite subacute, după administrarea excesivă de hormoni tiroidieni (tireotoxicoza iatrogenă, factitia) sau prin producție ectopică de hormoni tiroidieni (metastaze de carcinom tiroidian folicular, struma ovarii). Evaluarea funcțională, prin radioiodocaptare tiroidiană
a I123, permite clasificarea formelor de tireotoxicoză în forme cu radioiodocaptare (RIC) normală
sau crescută și forme clinice cu captare blocată.
Etiologia tireotoxicozei:1
Hiperproducție susținută de hormoni tiroidieni (hipertiroidism): TSH supresat, RIC crescută:
Boala Graves
Adenomul toxic
Gușa polinodulară hipertiroidizată
Hipertiroidismul indus de gonadotropina corionică (hipertiroidismul fiziologic de sarcină, boala trofoblastică, coriocarcinomul)
Hipertiroidismul familial nonautoimun
TSH supresat, RIC scăzută:
Hipertiroidismul iod–indus (efect iod-Basedow)
Hipertiroidismul indus de amiodaronă, datorat eliberării de iod
Struma ovarii
Carcinomul tiroidian (folicular) metastatic funcțional
TSH normal sau crescut:
Adenomul hipofizar secretant de TSH
Sindromul de rezistență la hormoni tiroidieni cu predominență hipofizară
Excesul tranzitoriu de hormoni tiroidieni (tireotoxicoza): TSH supresat, RIC scăzut:
Tiroidita autoimună (silențioasă, nedureroasă, postpartum)
Tiroidita subacută virală (de Quervain)
Tiroidita indusă de medicamente (amiodarona, litiu, interferon-α, interleukina-2)
Tiroidita acută infecțioasă
Tireotoxicoza iatrogenă
Tireotoxicoza factitia
GUȘA TOXICĂ DIFUZĂ (BOALA GRAVES)
Boala Graves se caracterizează prin guță difuză și hipertiroidism, care pot fi însoțite de oftalmopatie și rareori de dermopatie infiltrativă pretibială și acropatie. Este una dintre cele mai frecvente boli tiroidiene, reprezentând 50-80% din cauzele de tireotoxicoză. Este de cinci ori mai frecventa la femei decât la bărbați și poate apărea la orice vârstă, cu un vârf de incidență între 20 și 40 de ani.2
Etiopatogenie
Este o boală tiroidiană autoimună, multifactorială, determinată de efectele combinate ale mai multor factori susceptibili, genetici și de mediu. 79% din susceptibilitatea de a dezvolta boala Graves este atribuită factorilor genetici, cum ar fi genele specifice tiroidiene (receptor pentru TSH, tireoglobulina) și genele imunoreglatorii (HLA, CTLA4, PTPN22), 21% din susceptibilitate fiind atribuită factorilor de mediu (fumat, stres, iod, sarcină și perioada postpartum, interferon, tratament
antiretroviral).3 Boala Graves se caracterizează prin producție de autoanticorpi stimulanți împotriva
receptorului pentru TSH (TRAb), care determină hipertiroidie prin stimularea funcției celulei tiroidiene.
În patogenia oftalmopatiei din boala Graves sunt implicate limfocitele și anticorpii citotoxici orientați împotriva unui antigen comun, cum ar fi receptorul pentru TSH, care se găsește în fibroblaștii orbitali, musculatura extrinsecă a globilor oculari și țesutul tiroidian. Apare astfel, activarea și proliferarea fibroblaștilor oculari și preadipocitelor, cu creșterea grăsimii retroorbitale, infiltrarea cu glicozaminoglicani și hipertrofia musculaturii extrinseci a globilor oculari. Pe măsură ce boala progresează, inflamația scade și musculatura se fibrozează.
Diagnostic Diagnostic clinic
Semnele și simptomele produse de excesul de hormoni tiroidieni (prezente în toate formele etiologice de tireotoxicoză) sunt: scăderea ponderală cu apetit păstrat, tremorul, tahicardia, palpitațiile, nervozitatea, fatigabilitatea, hiperkinezia, tranzitul intestinal accelerat cu scaune frecvente, transpirațiile excesive, intoleranța la căldură. Se poate asocia slăbiciune musculară și amiotrofie care pot fi atât de severe încât să împiedice pacientul să se ridice de pe scaun fără ajutor (semnul taburetului). La copii poate apărea creșterea rapidă, cu accelerarea maturizării osoase. La
pacienții de peste 60 de ani predomină simptomele miopatice și cardiovasculare.2
Examenul clinic în boala Graves decelează gușa difuză asociată, uneori, cu thrill la palpare, suflu la auscultație, oftalmopatie, rar mixedem pretibial și foarte rar acropatie. O treime din pacienții cu boala Graves asociază oftalmopatie. Fumatul reprezintă un factor de risc pentru dezvoltarea oftalmopatiei. Retracția palpebrală poate fi observată în toate formele de tireotoxicoză, datorându-se stimulării adrenergice a pleoapei superioare. Alte semne clinice ale oftalmopatiei Graves sunt: edemul periorbital, hiperemia și edemul conjuctival, proptoza, infiltrarea și fibroza musculaturii extraoculare, cu limitarea mișcărilor oculare și aparișia diplopiei, leziunile corneene (keratită), pierderea vederii prin afectarea nervului optic.
Semnele oculare din boala Graves au fost clasificate de Werner în 6 clase (prima literă din fiecare clasă formează, alăturate, în engleză, acronimul NO SPECS) reprezentate în tabelul 1
Tabelul 1.Clasificarea modificărilor oculare din boala Graves:
Modificat după Werner SC. Classification of the eye changes of Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab. 1969; 29:782 and 1977;44:203.4
Diagnostic paraclinic
Test screening – TSH (ultrasensibil) care, în tireotoxicoză, este supresat <0.1 mUI/L. Asocierea tireotoxicozei cu un nivel crescut de TSH este foarte rară și sugerează un adenom hipofizar secretant de TSH.
Nivelul plasmatic crescut de FT4 și un TSH supresat indică diagnosticul de tireotoxicoză. Aproximativ 5% din pacienți prezintă nivele normale de FT4 dar un nivel ridicat de T3, situație definită ca tireotoxicoză prin T3. Forma ușoară de boală, care se caracterizează prin nivele de FT4 și T3 în limitele normale și TSH supresat este denumită tireotoxicoză subclinică.
Autoanticorpii tiroidieni- antitiroglobulina și antitireoperoxidaza sunt, de obicei, pozitivi în boala Graves.
TRAb-urile sunt specifice bolii Graves. Sunt utile și în diagnosticul diferențial al pacienților care se prezintă cu exoftalmie uni- sau bilaterală dar fără semne clinice evidente sau analize hormonale relevante pentru boala Graves (boala Graves eutiroidiană).
Ecografia tiroidiană- pune în evidență gușa difuză, hipoecogenă, în boala Graves, sau un parenchim neomogen, cu fibroză, noduli solizi și transformare chistică în gușile polinodulare. Nodulul autonom toxic este, de obicei, solid echografic, cu atrofia parenchimului extranodular. Examenul Doppler vascular este util în diferențierea formelor de hipertiroidie cu circulație accentuată față de tiroiditele distructive în care circulația este redusă.
Scintigrafia cu I123 sau technețiu (la pacienții alergici la iod) este utilă pentru determinarea
morfologiei și activității tiroidiene, respectiv detectarea nodulilor calzi sau reci. Este contraindicată în sarcină. Scintigrafia relevă: o tiroidă mărită global, omogenă în boala Graves, un nodul cald izolat și restul parenchimului tiroidian necaptant în adenomul toxic și noduli multipli, cu diferite grade de captare, în gușa polinodulară.
Radioiodocaptarea. Captarea ridicată este tipică bolii Graves. Este uneori utilă în diagnosticul diferențial cu alte forme de tireotoxicoză: tiroidita subacută, tiroidita silențioasă postpartum, tireotoxicoza factiția sau la pacienții încărcați cu iod, situații în care captarea iodului este scăzută sau absentă.
Ecografia, CT, IRM orbital – pot evidenția, în oftalmopatia Graves, hipertrofia musculaturii extraoculare, mărirea conținutului orbitar, compresia nervului optic.
Alte investigații necesare: hemograma (diagnostic diferențial cu tiroidita acută care asociază leucocitoză cu neutrofilie; monitorizarea reacțiilor adverse (agranulocitoza) la antitiroidienele de sinteză), VSH (diagnostic diferențial cu tiroidita subacută care asociază sindrom inflamator intens), glicemie (tireotoxicoza modifică homeostazia glicemică, mai ales la pacientul diabetic),
transaminaze, fosfatază alcalină, γ GPT, bilirubină (monitorizarea sindromului de citoliză/colestază asociat tionamidelor), profil lipidic (obișnuit, în hipertiroidie, scad valorile colesterolului și trigliceridelor), EKG (diagnosticul și monitorizarea ischemiei cardiace și a tulburărilor de ritm, frecvente în tireotoxicoze).
Diagnostic diferențial
Diagnosticul diferențial al hipertiroidiei din boala Graves.
Se face cu celelalte forme de tireotoxicoză, în funcție de semnele clinice și investigațiile paraclinice. Tiroidita subacută se diferențiază prin asimetria glandei, durerea la palpare și inflamația sistemică. RIC foarte scăzută face diagnosticul diferențial cu formele de tireotoxicoză fără hipertiroidie, în absența excesului de iod. Dacă boala Graves este într-o fază inactivă și tireotoxicoza lipsește, sau la pacienții cu forme extrem de ușoare de boală, poate fi necesar diagnosticul diferențial cu tiroidita cronică Hashimoto sau gușa simplă netoxică.
Diagnosticul diferențial al oftalmopatiei
Orbitopatia Graves bilaterală și asociată cu hipertiroidie nu necesită diagnostic diferențial cu exoftalmia de alte origini. In exoftalmia unilaterală, chiar și atunci când asociază tireotoxicoza, trebuie exclusă o cauză locală, determinată de cele mai multe ori de boli rare precum: neoplasme orbitale, fistule carotidă – sinus cavernos, tromboze de sinus cavernos, boli infiltrative, pseudotumor orbital. Exoftalmia ușoară bilaterală, fără semne infiltrative poate fi întâlnită în: obezitatea severă, sindromul Cushing, ciroză, uremie, boala pulmonară obstructivă, sindromul de venă cavă superioară sau poate fi constituțională. Oftalmoplegia, ca singura manifestare a orbitopatiei Graves, necesită excluderea diabetului zaharat și a altor boli neurologice. CT-ul, IRM- ul sau ecografia orbitară demonstrează edemul și hipertrofia musculaturii extraoculare în boala Graves.
Histopatologia în boala Graves
Tiroida pacienților cu boală Graves este crescută de dimensiuni și uniform afectată. Microscopic foliculii tiroidieni sunt mici și aliniați într-un epiteliu hiperplastic columnar, cu coloid puțin și vacuolizare marginală. Nucleii sunt veziculari, localizați bazal și cu mitoze ocazionale. Proiecții papilare ale epiteliului hiperplastic se extind în lumenul foliculilor. Vascularizația este crescută și există diverse grade de infiltrare cu limfocite, predominant de tip T, și celule plasmatice care se adună în conglomerate, putând forma centri germinativi. Dimensiunea celulelor epiteliale foliculare corelează cu intensitatea infiltratului local, sugerând stimularea locală a celulelor tiroidiene prin TRAb-uri. Atunci când pacientul primește iod sau antitiroidiene de sinteză, tiroida poate involua, dacă nivelul de TRAb scade. Atunci scade vascularizația, hiperplazia, regresează
proiecțiile papilare, foliculii se reexpansionează și se umplu cu coloid.1
Tratament
Principii și măsuri medicale adjuvante:
nutriție corespunzătoare
renunțare la fumat
odihnă
ß-blocante – ameliorează simptomele de tireotoxicoză (tremor, palpitații, transpirații, retracția palpebrală, frecvența cardiacă). Propranololul, 20-40 mg la 6-8 ore, inhibă și conversia periferică T4 la T3. Se pot folosi și agenti β-blocanți cu durată scurtă de acțiune, administrați iv, preferați în criza tireotoxică. Propranololul este contraindicat la pacienții cu astm, boală pulmonară cronică obstructivă, la pacienții cu blocuri cardiace sau insuficiență cardiacă congestivă. Se pot folosi și β- blocante cu durată lungă de acțiune, administrate în priză unică zilnică, precum atenololul sau metoprololul.
396
sedative
contracepția eficientă la femei
Deși mecanismul responsabil de apariția bolii Graves este autoimun, terapia se adresează hipertiroidismului. Sunt disponibile 3 metode eficace: tratamentul medicamentos cu antitiroidiene de sinteză, intervenția chirurgicală și tratamentul cu iod radioactiv.
Tratamentul medicamentos:
Antitiroidiene de sinteză:
Antitiroidienele de sinteză (tionamide): metimazolul, carbimazolul si propiltiouracilul (PTU) inhibă procesul de formare a T4 și T3 și reprezintă tratamentul de primă intenție în majoritatea cazurilor de hipertiroidie. Spre deosebire de metimazol, PTU blochează conversia periferică de la T4 la T3, efect clinic important la pacienții cu tireotoxicoză severă sau criză tireotoxică. Antitiroidienele de sinteză pot avea și efecte imunosupresoare implicate în remisia bolii Graves.
În general, tratamentul cu antitiroidiene se începe cu doze mari (20-30 mg/zi), care ulterior sunt reduse progresiv până la doze de întreținere de 5-10 mg/zi, în cazul metimazolului. Din cauza riscului crescut de hepatotoxicitate, în general, se preferă metimazolul ca medicament de primă intenție în locul PTU. PTU este preferat la femei, în primul trimestru de sarcină, deoarece
metimazolul poate avea, rar, efecte teratogene, și, de asemena, se poate administra la pacienții alergici la metimazol.1,2
Testele serologice utilizate inițial în monitorizarea tratamentului sunt nivelele serice de FT4 și T3. De cele mai multe ori, TSH-ul rămâne supresat pentru mai multe săptămâni sau chiar luni, nefiind, la început, un indice de încredere în monitorizarea eficacității tratamentului. Ulterior TSH- ul și hormonii tiroidieni se repetă la fiecare 2-3 luni, iar doza de antitiroidiene se modifică pentru a menține eutiroidismul.2
O alternativă la acest regim terapeutic este regimul “block and replace”, în care pacientul este tratat cu metimazol până la obținerea eutiroidiei (3-6 luni), însă, în loc să se scadă doza de metimazol se asociază tratament substitutiv cu levotiroxină. Pacientul va primi combinația de antitiroidian cu levotiroxină pentru 12-24 luni, când se poate tenta întreruperea tratamentului. Terapia combinată are avantajul dezvoltării mai rare a hipotiroidismului iatrogen, însă rata de recidivă este similară în ambele regimuri. Acest regim este mai scump și grefat mai frevent de apariția reacțiilor adverse (16% versus 9%) față de regimul clasic, nefiind recomandat majoritații
pacienților.5
Tratamentul în boala Graves se administrează 1-2 ani, după care se întrerupe pentru a verifica remisia bolii. Remisia apare la aproximativ 30-50% din pacienți, însă este posibil ca aceasta să nu dureze toată viața.5 Factorii de prognostic favorabil privind remisia pe termen lung sunt: normalizarea dimensiunilor glandei tiroide, controlul bolii cu o doză mică de antitiroidiene, TRAb-uri nedetectabile la sfârșitul tratamentului.
Reacții adverse la tratamentul cu antitiroidiene: hipotiroida, reacțiile alergice, icterul colestatic, toxicitatea hepatocelulară, vasculita, artrita acută si cea mai gravă, dar rară, agranulocitoza. Aceasta este relevată clinic prin apariția febrei sau a unor dureri faringiene severe și impune întreruperea imediată a tratamentului cu antitiroidiene, instituirea terapiei antibiotice și schimbarea opțiunii terapeutice (ex. carbonat de litiu, iod și tiroidectomie rapidă).
Inhibitorii transportului de iod – tiocianatul și percloratul sunt folosiți numai în circumstanțe speciale din cauza efectelor adverse frecvente.
Iodul și alți agenți care conțin iod. Iodul poate fi administrat direct sau conținut în
substanțele de contrast iodate. Nu se folosește ca terapie singulară. Administrarea a mai mult decât
câteva miligrame de iod inhibă acut organificarea iodului (efect Wolff-Chaikoff), fenomen care este tranzitor și care este de mai mică importanță în tratamentul hipertiroidiei. Efectul cel mai important este inhibarea eliberării hormonilor tiroidieni. La pacienții cu boala Graves, iodul inhibă rata de secreție a T4, efect care încetează rapid când administrarea de iod este întreruptă. Dezavantajul este că depozitul de iod organic întârzie răspunsul clinic la administrarea ulterioară de tionamide, iar scăderea RIC împiedică administrarea tratamentului cu iod radioactiv pentru câteva săptămâni. La oprirea administrării iodului se reia o eliberare accelerată de hormoni tiroidieni, care poate exacerba boala. Inhibarea rapidă a eliberării hormonilor tiroidieni de către iod, este mai importantă decât tionamidele, în cazul crizei tireotoxice. Indicațiile tratamentului cu iod: pregătirea preoperatorie, criza tireotoxică, cardiotireoza, urgențele chirurgicale, situații în care se asociază cu doze mari de tionamide.
Litiul. Carbonatul de litiu inhibă secreția hormonilor tiroidieni și nu interferă cu acumularea iodului radioactiv. 300-450 mg de litiu la 8 ore controlează numai temporar tireotoxicoza, la pacienții care nu pot primi iod și tionamide, efectul blocant dispărând în timp.
Dexametazona. 2 mg la 6 h inhibă conversia periferică de la T4 la T3, efect aditiv la cel
al tratamentului cu PTU, iod, propranolol și are efecte imunosupresoare.
Colestiramina, colestipol – sunt rășini orale care leagă T4 în intestin și previn recircularea lui.
Tratamentul cu Iod radioactiv
Tratamentul oral cu iod radioactiv (I131) reprezintă o opțiune terapeutică în cazul pacienților de peste 21 de ani, efectul survenind ulterior, în 6-12 luni.1,2 Tratamentul se efectuează, de obicei, după atingerea eutiroidiei cu antitiroidiene de sinteză. Hipotiroidia apare la aproximativ 80% din pacienții astfel tratați. Nivelul seric de FT4 și de TSH trebuie monitorizat la fiecare 6-8 săptămâni,
iar când hipotiroidismul este detectat se instituie prompt tratament de substituție cu levotiroxină. Studiile de urmărire pe termen lung au demonstrat că iodul radioactiv nu provoacă ulterior infertilitate, defecte congenitale sau neoplazii. Oftalmopatia severă din cadrul bolii Graves, mai ales la pacienții fumători și cu hipertiroidism sever poate fi exacerbată și reprezintă o contraindicație relativă pentru tratamentul cu iod radioactiv. Exacerbarea poate fi prevenită prin administrarea de prednison pentru 1-2 luni după tratamentul cu iod radioactiv2.
Tratamentul chirurgical
Tiroidectomia totală sau cvasi-totală este tratamentul de primă intenție în următoarele
cazuri:
pacienți cu gușă mare sau polinodulară,
pacienți cu suspiciune de noduli maligni,
pacienți alergici sau non-complianți la tratamentul cu antitiroidiene,
pacienți care refuză tratamentul cu iod radioactiv,
paciente însărcinate, cu boala Graves avansată, care sunt alergice sau prezintă reacții adverse severe la tratamentul cu antitiroidiene. Se recomandă ca intervenția să se facă în trimestrul 2 de sarcină.
Pacientul este tratat cu antitiroidene până la eutiroidie, iar cu 2 săptămâni înainte de operație, se poate administra soluție saturată de iodură de potasiu, care scade vascularizația tiroidei și diminuează riscul de hemoragie intraoperator. În aproximativ 1% din cazuri pot apărea ca și complicații post-operatorii hipoparatiroidismul și lezarea nervilor laringei recurenți2. Postoperator imediat se inițiază tratament substitutiv cu levotiroxină.
Alegerea tratamentului
Medicamentele antitiroidiene reprezintă opțiunea inițială în cazul copiilor, adolescenților sau adulților cu o formă ușoară de boală sau guși mici. În cazul tuturor celorlalți pacienți, iodul radioactiv reprezintă tratamentul de ales. Chirurgia este rezervată pentru pacienții non-complianți, care refuză tratamentul cu iod radioactiv sau cu guși voluminoase. Iodul radioactiv și chirurgia se folosesc după atingerea stării de eutiroidie, altfel există riscul crizei tireotoxice5,7.
Tratamentul complicațiilor
Criza tireotoxică
Reprezintă exacerbarea acută a tuturor simptomelor și semnelor de tireotoxicoză, deseori amenințătoare de viață. Poate apărea după intervenții chirurgicale, terapie cu iod radioactiv, naștere, asociat cu afecțiuni severe, stresante sau condiții precum: diabetul dezechilibrat, traumatismele, infecțiile acute, reacțiile adverse medicamentoase severe sau infarctul miocardic.
Simptomele clinice care pot apărea în criza tireotoxică sunt: febra, transpirațiile, tahicardia marcată, fibrilația atrială, hipertensiunea arterială, insuficiența cardiacă, greața, vărsăturile, diareea, icterul, agitația severă, delirul și coma. Șocul și insuficiența cardiacă sunt asociate cu un prognostic fatal.
Se tratează, în urgență, într-o unitate de terapie intensivă, suportiv cu: oxigen, reechilibrare hidroelectrolitică iv, antitermice, multivitamine și tratamentul bolii care a dus la dezechilibrarea funcției tiroidiene. Tratamentul specific include: beta blocante (ex. propranolol, esmolol) oral sau iv, și antitiroidiene de sinteză. În criza tireotoxică, PTU este preferat metimazolului deoarece blochează conversia periferică a T4 în T3. Dacă pacientul este în imposibilitatea de a primi medicație orală, metimazolul sau PTU pot fi administrate prin supozitoare rectale sau clismă. După administrarea unui antitiroidian, eliberarea hormonală este întârziată prin administrarea orală a unei soluții de iodură de potasiu (solutie Lugol) sau substanțe de contrast orale ca ipodatul de sodiu sau acidul iopanoic. Se poate asocia hemisuccinatul de hidrocortizon 50 mg intravenos la fiecare 6 h sau dexametazonă 2 mg la 6 h. Colestiramina sau colestipolul leagă T4 în intestin, interferă cu circuitul lui enterohepatic, ajutând la scăderea mai rapidă a nivelurilor plasmatice. În cazuri rare, se poate efectua plasmafereza sau dializa peritoneală pentru a scădea nivelele circulante ale hormonilor tiroidieni liberi2,6.
Oftalmopatia
Sunt recomandate: renunț area la fumat, purtarea ochelarilor de soare, lacrimi artificiale, protecție oculară nocturnă. În cazul formelor ușoare, diureticele și menținerea capului ridicat pe parcursul nopții pot reduce edemul periorbital. În formele mai severe se administrează glucocorticoizi orali sau puls terapie cu metilprednisolon iv, în doze mari. În cazul în care corticoterapia nu este eficientă sau dacă apar recurențe la diminuarea dozelor, se poate folosi radioterapia externă a zonei retrobulbare. În cazuri foarte severe, în care vederea este amenințată, se poate apela la decompresia orbitală chirurgicală. După remisia episodului acut, pot persista: diplopia, anomalii ale pleoapelor sau poziții vicioase ale globilor oculari, care se pot corecta
chirurgical,1,2
Tireotoxicoza și sarcina
Tireotoxicoza în sarcină este rară. Nivele serice de TSH pot fi, fiziologic, tranzitor, subnormale la sfârșitul primului trimestru de sarcină la aproximativ 20% dintre femeile sănătoase. Această situație apare din cauza nivelelor crescute de hCG, care activează receptorii pentru TSH. Pacientele cu boală Graves însărcinate sunt tratate cu antitiroidiene. PTU este preferat metimazolului în primul trimestru de sarcină, deoarece metimazolul are, rar, efecte teratogene. Dozele de antitiroidiene se reduc progresiv, către minimul necesar pentru controlul
simptomatologiei și menținerea FT4 la limita superioară a normalului, deoarece atât metimazolul cât și PTU traversează placenta și pot afecta funcția tiroidei fetale. Iodul radioactiv reprezintă o contraindicație absolută. Nivelele serice de TRAb trebuie măsurate în trimestrul 3 de sarcină, întrucât un titru înalt se poate asocia cu boala Graves neonatală. Boala Graves neonatală apare datorită trecerii transplacentare a TRAb, este autolimitată și se remite după 4-12 săptămâni, moment ce coincide cu scăderea nivelului de TRAb. Terapia pentru copil cuprinde: nutriție adecvată, antitiroidiene, soluție Lugol si propranolol. Alăptatul este permis cu oricare dintre antitiroidiene, deoarece nivelele scăzute din laptele matern nu afectează funcția tiroidiană la nou-născuți2.
Evoluția și prognosticul bolii Graves
Evoluția bolii Graves, tratată cu antitiroidiene, se caracterizează prin perioade de remisiuni și exacerbări. După întreruperea tratamentului cu antitiroidiene, 30-50% din pacienții cu boala Graves recidivează5,7. În cazul recidivei se indică tratamentul radical cu iod radioactiv sau chirurgical. Pe de altă parte, deși o parte din pacienții tratați cu antitiroidiene de sinteză rămân eutiroidieni pentru o perioadă îndelungată, 25 % dezvoltă hipotiroidie2. Așadar, pacienții cu boală Graves necesită monitorizare toată viața.
ALTE FORME DE TIREOTOXICOZĂ ADENOMUL TOXIC
Pacientul este tipic peste 40 de ani, a observat o creștere recentă a unui nodul tiroidian existent de mai multă vreme și prezintă simptome de hipertiroidism. Nu asociază oftalmopatie. Nodulul toxic secretă cantități crescute de T3/ T4 care, treptat, supresează secreția endogenă de TSH, fapt ce duce la hipofuncția lobului contralateral al glandei. La examenul clinic se palpează un nodul bine definit, cu țesut tiroidian contralateral redus. Analizele de laborator relevă un TSH supresat și un nivel de T3 seric ridicat, de obicei cu un FT4 ușor peste limita superioară a normalului. Scintigrafia descrie un nodul cald, cu funcție diminuată sau absentă în lobul contralateral, iar echografia tiroidiană arată un nodul solid, bogat vascularizat, de regulă peste 3 cm în diametru, cu hipofuncția/ atrofia parenchimului tiroidian din afara nodulului. Din punct de vedere histopatologic adenoamele toxice sunt adenoame foliculare benigne, aproape niciodată maligne.
Pentru normalizarea funcției tiroidiene se utilizează antitiroidienele de sinteză, dar acestea nu sunt o soluție eficientă pe termen lung deoarece, spre deosebire de boala Graves, nu apar vindecări. Tratamentul radical poate fi chirurgical (în cazul nodulilor mari, care provoacă simptome compresive precum disfonia, disfagia, presiunea cervicală sau dispneea) sau cu iod radioactiv (vârstnici, pacienți cu complicații cardiovasculare).2,7
GUȘA TOXICĂ POLINODULARĂ
Apare în cazul pacienților cunoscuți de multă vreme cu guși polinodulare netoxice. Hipertiroidia poate fi precipitată de administrarea iodului sau a medicamentelor care conțin iod, de exemplu amiodarona. Pacientul se prezintă cu simptome de hipertiroidie, iar la examenul clinic se constată o gușă polinodulară, de dimensiuni variabile, uneori extinsă retrosternal. Analizele de laborator evidențiază un TSH supresat și valori crescute ale hormonilor tiroidieni, mai ales ale T3. Scintigrafia descrie noduli multipli, cu grade diferite de captare si distribuție a iodului.
Tratamentul gușii polinodulare toxice se face cu antitiroidiene până la obținerea eutiroidiei, urmat de administrarea de iod radioactiv sau tiroidectomie, dacă comorbiditatile pacientului permit.2,7
TIREOTOXICOZA INDUSĂ DE AMIODARONĂ
Amiodarona este un medicament antiaritmic bogat în iod, care se depozitează în țesutul
adipos, miocard, ficat și plâmăni și care are un timp de înjumătățire de aproximativ 50 de zile.2
Are un efect complex asupra tiroidei, datorat atât medicamentului per se cât și excesului de iod, 14-18% din pacienții tratați cu amiodarona dezvoltând hipotiroidie sau tireotoxicoză. Amiodarona inhibă conversia de la T4 la T3 și are efecte toxice directe asupra celulelor foliculare tiroidiene, putând duce la tiroidită distructivă. Autoreglarea normală previne dezvoltarea hipertiroidiei după expunerea la cantități mari de iod. Totuși, atunci când concentrația intratiroidiană de iod depășește un nivel critic, transportul iodului și sinteza de hormoni tiroidieni sunt inhibate tranzitoriu, până la revenirea la normal a depozitelor de iod intratiroidiene (efect Wolff- Chaikoff). Pacienții cu o patologie tiroidiană subiacentă au o autoreglare deficitară- fie că nu pot scăpa de sub efectul Wolff- Chaikoff și dezvoltă gușă și insuficiență tiroidiană (ex. tiroidita autoimună), fie, prin fenomen iod- Basedow, sintetizează hormoni tiroidieni în exces (ex. gușa
polinodulară).2,8
Pacienții care primesc tratament cu amiodarona trebuie evaluați inițial cu examen clinic al tiroidiei, ecografie tiroidiană, TSH, TT4, FT4, TT3, FT3 si ATPO, iar ulterior la fiecare 6 luni sau mai devreme, în cazul apariției simptomelor sugestive pentru hipo sau hipertiroidie.8
Clasic există 2 forme de tireotoxicoză amiodaron indusă:2
tipul I – apare la pacienți cu patologie tiroidiană preexistentă și este datorat sintezei și eliberării în exces de hormoni tiroidieni, iod induse.
tipul II – este o tiroidită distructivă, cu importantă componentă inflamatorie, datorată toxicității tiroidiene a amiodaronei, care duce la eliberarea din celulele foliculare tiroidiene afectate a hormonilor tiroideni preformați.
Au fost descrise și forme mixte în care sunt întâlnite caracteristici din ambele tipuri de tireotoxicoză. Identificarea subtipului are importanță clinică și terapeutică. Ecografia cu examen Doppler al circulației tiroidiene poate fi folosită în a diferenția cele două forme de tireotoxicoză: circulația este accentuată în cazul hipertiroidismului indus de iod și diminuată în cazul tiroiditei. Tireotoxicoza indusă de iod se tratează cu metimazol, perclorat de potasiu și ß-blocante. Tiroidita, însă, răspunde la tratamentul cu glucocorticoizi, care poate dura câteva luni. Pacienții cu formă mixtă pot răspunde la tratamentul combinat cu antitiroidiene și glucocorticoizi. Tiroidectomia totală este curativă și poate fi necesară în cazul pacienților non-responsivi la tratamentul farmacologic.
TIROIDITA SUBACUTĂ
Tiroidita subacută (De Quervain) este o boală inflamatorie tiroidiană datorată unei infecții virale. Histopatologic se caracterizează prin distrucția paranchimului tiroidian și infiltrat cu fagocite mari și celule gigante. Apare frecvent vara, mai ales la femei. Pacientul cu tiroidită subacută prezintă: febră, stare de rău, durere spontană și la deglutiție în regiunea cervicală anterioară și poate asocia, inițial, simptome de tireotoxicoză, fără oftalmopatie asociată. La examenul clinic tiroida este dureroasă la palpare și nu sunt semne locale de inflamație. Paraclinic valorile hormonilor tirodieni și ale TSH-ului variază odată cu evoluția bolii. La debut FT4 si T3 sunt crescute, iar TSH-ul și radioiodocaptarea sunt foarte scăzute. Autoanticorpii antitiroidieni sunt obișnuit negativi. Se ascoiază un sindrom inflamator important cu VSH mult crescut, uneori peste 100 mm/h. Ulterior FT4 si T3 plasmatic scad, TSH-ul crește și pot apărea simptome de hipotiroidie. Radioiodocaptarea crește pe măsură ce tiroida se reface după insulta inflamatorie. Tiroidita subacută se tratează simptomatic cu antiinflamatoare nesteroidiene, iar în cazurile severe cu glucocorticoizi în doze antiinflamatorii, oral, câteva luni. Simptomele de hipertirodism se remit sub tratament cu
betablocante. Antitiroidienele de sinteză nu sunt indicate. În timpul fazei de hipotiroidism se asociază tratament cu levotiroxină în doze substitutive. Evoluția este către rezoluție spontană în câteva săptămâni sau luni, rareori ani, însă pot surveni recăderi. 90% din pacienți se vindecă fără defect, însă 10% pot dezvolta hipotiroidism permanent care necesită tratament substitutiv pe termen lung2.
Bibliografie selectivă
Mandel SJ, Larsen PR, Davies TF. Thyrotoxicosis. In: Meldmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williams Textbook of Endocrinology. 12th edition, Elsevier, Saunders Companies 2011; section III, Chapter 12
David S. Cooper, Paul W. Landeson. The Thyroid Gland. In: David G. Gardner, Dolores Shoback, Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 9th edition, The McGraw-Hill Companies 2011, chapter 7, p:198-212
Brix TH, Kyvik KO, Christensen K, Hegedus L. Evidence for a major role of heredity in Graves’ disease: A population-based study of two Danish twin cohorts. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86, 930–934
Werner SC. Classification of the eye changes of Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 1969; 29:782 and 1977;44:203
Abraham P, Acharya S. Current and emerging treatment options for Graves' hyperthyroidism. Ther Clin Risk Manag 2010 Feb 2; 6:29-40
David G. Gardner. Endocrine Emergencies. In: David S. Cooper, Paul W. Landeson in David G. Gardner, Dolores Shoback, Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 9th edition, The McGraw-Hill Companies 2011, chapter 24, p.765-768
Rebecca S. Bahn, Henry B. Burch, David S. Cooper, Jeffrey R. Garber, M. Carol Greenlee, Irwin Klein, Peter Laurberg, I. Ross McDougall, Victor M. Montori, Scott A. Rivkees, Douglas S. Ross, Julie Ann Sosa, Marius N. Stan, Hyperthyroidism And Other Causes Of Thyrotoxicosis: Management Guidelines Of The American Thyroid Association And American Association Of Clinical Endocrinologists, Endocr Pract. 2011; 17(3)
Martino E., Bartalena L., Bogazzi F, Braverman L. E., The Effects of Amiodarone on the Thyroid, Endocrine Reviews 2001; 22(2): 240–254
HIPOTIROIDISMUL ADULTULUI
Cătălina Poiană, Raluca Trifănescu
Definiție: sindrom clinic și paraclinic determinat de scăderea cantității de hormoni tiroidieni la nivelul țesuturilor.
Mixedemul este o formă severă de hipotiroidism, caracterizat de infiltrarea tegumentelor, viscerelor și seroaselor cu glicozaminoglicani (mucopolizaharide).1
Clasificare patogenică (adaptat după J.L. Jameson 2)
Hipotiroidism primar (sediul leziunii este tiroidian) – 95%;
autoimun (tiroidita cronică limfocitară Hashimoto, tiroidita Riedl)
iatrogen, postablativ: posttiroidectomie totală sau subtotală, sau postradioiodoterapie, post iradiere externă a gâtului (limfoame, cancere ale gâtului)
indus de medicamente (cu conținut excesiv de iod – substanțe de contrast iodate, amiodaronă; litiu; antitiroidiene de sinteză; interferon; inhibitorii de tirozinkinază – sunitinib, etc)
congenital (1/3000-4000 nașteri): absența tiroidei, tiroidă ectopică, dishormonogeneză, mutații ale receptorului pentru TSH
deficitul iodat
boli infiltrative (sarcoidoză, amiloidoză, hemocromatoză)
Hipotiroidism secundar (sediul leziunii este la nivel hipofizar sau hipotalamic) – 5%;
hipopituitarism (tumori hipofizare, postchirurgie sau iradiere hipofizară, boli infiltrative – sarcoidoză, amiloidoză, hemocromatoză, necroză hemoragică – sindrom Sheehan, posttraumatic, genetic)
deficit izolat de TSH
tratamentul cu analogi de somatostatin (octreotid), bexaroten
boli hipotalamice: tumori, boli infiltrative, idiopatic (defecte congenitale)
Prevalența
În diferite studii populaționale, prevalența hipotiroidismului subclinic (TSH 4.5-10 mUI/l, FT4 normal) este de cca. 4.3-8.5%, iar a hipotiroidismului clinic manifest este de cca. 0.3-0.4%. Incidența hipotiroidismului este de 3.5/1000 subiecți/ an la femei 0.6/1000 subiecți/an la bărbați. Predomină la femei (5:1) 1-3.
Clinic: debutul este insidios.
Simptome: oboseală, fatigabilitate, uscăciune tegumentară, frilozitate (intoleranță la frig), căderea părului, scăderea memoriei, dificultăți de concentrare, constipație, creștere ponderală cu inapetență, disfonie, tulburări de ciclu menstrual (menoragii, ulterior oligo sau amenoree), scăderea libidoului (la ambele sexe), parestezii, hipoacuzie/surditate de conducere, rigiditate, crampe și dureri musculare.1-6
Semne clinice: voce răgu;ită, facies și extremități infiltrate (aspect mixedematos), extremități reci, piele groasă, aspră, palidă / portocalie (carotenodermie palmară și plantară), edeme palpebrale, edeme gambiere care nu lasă godeu, alopecie difuză, rărirea treimii externe a sprâncenelor, macroglosie cu prezența amprentelor dentare, bradicardie, HTA diastolică, efuziuni ale cavităților seroase (pleurezie, pericardită, ascită), sindrom de tunel carpian, bradipsihie, bradilalie, bradikinezie, reflexe osteotendinoase diminuate, ileus paralitic, encefalopatie, rareori psihoză, ataxie cerebeloasă, encefalopatie Hashimoto (ATPO crescuți, mioclonus, activitate cu unde lente pe EEG, răspuns la corticosteroizi), amenoree/ menometroragii, galactoree sporadic,
infertilitate și creșterea incidenței avorturilor, libidou redus, dispnee sporadic, apnee de somn, oftalmopatie tiroidiană (rar, cca. 5%).1-6
Dacă etiologia hipotiroidismului este autoimună, pot exista semne ale bolilor autoimune asociate: vitiligo, alopecia areata, boala Addison, diabet zaharat tip 1, anemie pernicioasă, boală celiacă, artrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogren, miastenie gravis, etc.2
Tiroidita Hashimoto poate face parte din sindroamele poliglandulare autoimune de tip 1 (alături de hipoparatiroidism, boala Addison, candidoză muco-cutanată, etc. ) sau de tip 2 (alături de boala Addison, diabet zaharat tip 1 – sindrom Schmidt, etc). Foarte rar, tiroidita limfocitară se poate asocia cu un limfom tiroidian.3
Paraclinic:
Dozări hormonale:
pentru hipotiroidismul primar, TSH-ul este testul de screening, fiind cel mai sensibil marker al disfuncției tiroidiene. Un TSH normal exclude o disfuncție tiroidiană primară (dar nu și secundară, hipotalamo-hipofizară).2
TSH crescut (>4.5 mUI/l) diagnostichează hipotiroidism primar; valori ale TSH între 4.5- 10 mUI/l caracterizează hipotiroidismul subclinic (FT4 normal), iar valori TSH peste 10
mUI/l caracterizează hipotiroidismul clinic manifest (FT4 scăzut);
TSH scăzut (<0.5 mUI/L) sau inadecvat normal (0.5-4.5 mU/l) asociat cu valori scăzute ale FT4 diagnostichează hipotiroidism secundar;
Free T4 (FT4, T4 liber) scăzut – diagnostichează hipotiroidism clinic; dozarea FT4 este inferioară TSH-ului ca test de screening, pentru că nu diagnostichează cazurile de hipotiroidism
subclinic; T3 total este de obicei scăzut (dar poate fi normal la cca. 25% din pacienții cu hipotiroidism, prin activarea deiodinazelor);2 mai mult, în boli cronice netiroidiene apare scăderea T3, cu T4 normal (euthyroid sick syndrome); din aceste motive dozarea T3 total nu este recomandată
de rutină;
anticorpii antitiroidieni sunt crescuți în tiroidita Hashimoto (ATPO – anticorpi anti- tiroperoxidază sau/și Ac anti Tgl – anticorpi anti-tiroglobulină – crescuți în cca. 90% din cazuri, mai rar cca 10-20% – anticorpi blocanți ai receptorului de TSH) – utili pentru diagnosticul etiologic.1-6
Alte investigații:
lipidograma: dislipidemie mixtă: colesterol total, LDL-colesterol, trigliceride crescute, creșterea Lp (a);1-6
– anemie, fie normocromă, normocitară, fie feriprivă prin pierdere de sânge, fie macrocitară prin deficit de vitamina B12 (anemie pernicioasă asociată în context autoimun) sau prin deficit de acid folic;1-6
hiponatremie de diluție;5
creștere a creatinkinazei sau a altor enzime musculare și hepatice;3
– hiperprolactinemie moderată – în hipotiroidismul primar sever, via creșterii TRH, fiind cauză de infertilitate asociată. Se recomandă ca nivelul TSH să fie adus sub 2.5 mUI/l la femeile de vârstă fertilă cu hipotiroidism primar, pentru ca fertilitatea să fie optimă.3
diol-ograie cord-pulmon: cardiomegalie, poliserozite (ex. pericardită, pleurezie);
radiografie de șa turcească: șaua turcească este mărită, lărgită în mixedemul primar, prin hiperplazia tireotrofelor +/- lactotrofelor hipofizare. Tomografie computerizată hipofizară sau RMN: hiperplazie hipofizară;1
– ECG – complexe QRS hipovoltate, unde T aplatizate sau negative.1-6
Diagnostic pozitiv: simptome și semne clinice sugestive, coroborate cu valori scăzute ale FT4; dozarea TSH-ului diagnostichează forma patogenică (TSH crescut – hipotiroidism primar, TSH scăzut sau inadecvat normal – hipotiroidism secundar). Pentru formele subclinice de hipotiroidism primar, dozarea TSH-ului are sensibilitate superioară, în timp ce pentru formele de hipotiroidism secundar, dozarea TSH-ului este insuficientă.
Diagnostic diferențial: sindromul nefrotic, sindromul bolii eutiroidiene “sd. T3 scăzut", "euthyroid sick syndrome", caracterizat de T3 seric scăzut, T4 inițial nemodificat și TSH normal sau scăzut, datorită fracției libere a T4 care este ridicată și compensează deficitul de T3. Acest sindrom este provocat de stres și bolile consumptive cronice, ca rezultat al deficitului de conversie periferică a T4 în T3.
Etiologie
Hipotiroidismul autoimun din tiroidita Hashimoto este datorat unei combinații de susceptibilitate genetică (polimorfismul HLA DR3, HLA DR4, HLA DR5 la caucazieni, mai puțin polimorfismul CTLA4, gene de pe cromozomul 21 – posibil responsabile de asocierea hipotiroidism autoimun –sindrom Down, etc) și factori de mediu (aport iodat crescut).2
Patogeneza
În hipotiroidismul din tiroidita autoimună Hashimoto apare o distrucție a celulelor tiroidiene mediată de limfocitele T citotoxice CD 8+ (necroză indusă de perforine sau apoptoză). Limfocitele T produc o serie de citokine (TNF α, IL1, IFN γ) care mediază apoptoza. ATPO fixează complementul și apar complexele de atac membranar. În hipotiroidismul primar atrofic, importanți sunt anticorpii blocanți ai receptorului de TSH.2 Hipotiroidismul postablativ (posttiroidectomie sau postradioiodoterapie) apare prin scăderea semnificativă a țesutului tiroidian funcțional.1-6
Hipotiroidismul secundar, hipotalamo-hipofizar apare datorită scăderii secreției de TSH sau prezenței în ser a unui TSH cu efect biologic scăzut.1-6
Fiziopatologie:
– scăderea catabolizării glicozaminoglicanilor→ cre șterea conținutului dermului în glicozaminoglicani care atrag apa → aspect mixedematos cu edeme care nu lasă godeu
vasoconstricție periferică → paloarea tegumentelor, HTA diastolică;
hipercarotenemie → carotenodermia;
cardiomiopatie prin infiltrarea miocardului sau alterarea expresiei izoformelor lanțurilor grele ale miozinei,2 dilatarea cordului, apariția de revărsat pericardic bogat în proteine, colesterol și mucopolizaharide → cardiomegalie;
scăderea contractilității miocardice și a alurii ventriculare → scăderea volumului bătaie și bradicardie;4
retenție hidrosalină și creșterea rezistenței periferice (prin vasocontricție periferică→) HTA diastolică;2,4
retenție hidrosalină în țesuturile mixedematoase → creștere ponderală;
menometroragii 4 sau deficit asociat de factor intrinsec → anemie → paloare tegumentară;
hiperprolactinemie ușoară datorată creșterii TRH-ului → libidou redus, infertilitate ,2,4 galactoree;
acumulare de lichide în urechea medie → hipoacuzie/surditate de conducere;2
infiltrare cu glicozaminoglicani și apă în corzile vocale și limbă 4 → voce îngroșată, disfonie;
scăderea frecvenței respiratorii, scăderea răspunsului respirator la hipoxie și hipercapnie → insuficiență respiratorie, stop respirator (în coma mixedematoasă);1,4,7
scăderea catabolizării colesterolului → hipercolesterolemie.
Anatomie patologică. În tiroidita Hashimoto există un marcat infiltrat limfoplasmocitar cu formare de centri germinativi, atrofie de foliculi tiroidieni, absența coloidului, metaplazie oxifilă, fibroză. În stadiile finale, cu tiroidită atrofică, foliculii tiroidieni sunt aproape absenți și fibroza este extensivă.1
Evoluție și complicații
Evoluția este lentă, insidioasă. În absența terapiei substitutive, pot apare complicații: ateroscleroză, pleurezie, pericardită, demență, psihoză, coma mixedematoasă.
Hipotiroidismul autoimun se poate asocia cu boala Addison autoimună (sindromul Schmidt), diabet zaharat tip 1, vitiligo, artrita reumatoidă, anemie Biermer, miastenie gravis.1,2,4,6
Tratament Obiective
– corectarea deficitului de hormoni tiroidieni (normalizarea TSH-ului plasmatic în hipotiroidismul primar, normalizarea FT4 în hipotiroidismul secundar) cu efecte secundare minime și menținerea eutiroidismului ;
– prevenirea și/sau tratamentul complicațiilor acute și cronice.
Principii
Se tratează obligator toți pacienții cu hipotiroidism primar și valori ale TSH peste 10 mUI/l.
Se substituie cu levotiroxină, medicament ieftin, bine tolerat. Necesarul de hormoni tiroidieni depinde de sex, vârstă și greutate corporală, fiind mai mare la copilul mic (10-15
µg/kgc/zi) decât la adult (1.6-1.7 µg/kgc/zi). La vârstnici și/sau pacienții cu boală coronariană se începe cu doze foarte mici de levotiroxină (12.5-25 g/zi), cu creșterea progresivă, foarte lentă, a dozei de substituție, 2-3 luni, până la normalizarea TSH plasmatic. Pacienții vârstnici au un necesar mai redus cu cca. 20% comparativ cu adulții tratați cu levotiroxină.1-6
Decizia de a trata pacienți cu hipotiroidism subclinic (TSH între 4.5-10 mUI/L) trebuie individualizată (se tratează pacienții cu simptome, ATPO pozitivi, dislipidemie, insuficiență cardiacă, femeile care doresc să aibă o sarcină, etc.). Dozele de levotiroxină sunt de cca. 25-75
g/zi.1-3
La pacientele gravide cu hi potiroidism, evaluarea TSH, FT4 trebuie făcută imediat după confirmarea sarcinii, întrucât hipotiroidismul, hipotiroxinemia maternă au efecte defavorabile asupra dezvoltării neurologice a fătului, cresc riscul de avort, greutate mică la naștere, HTA gestațională, eclampsie. În sarcina cu hipotiroidism, necesarul de hormoni tiroidieni este crescut și trebuie suplimentat cu ≥50%, pentru a asigura valori ale TSH-ului sub 2.5 mUI/l în primul trimestru de sarcină și sub 3 mUI/l ulterior; monitorizarea TSH, TT4 și FT4 se face la 4 săptămâni în prima jumătate a sarcinii, apoi la 4-6 săptămani; postpartum se reduce doza la valorile anterioare sarcinii.1,3,5
Când se suspicionează asocierea hipotiroidismului primar cu o boală Addison (sindromul Schmidt) sau asocierea hipotiroidismului secundar cu o insuficiență corticosuprarenală secundară (în cadrul unui panhipopituitarism), se inițiază întâi terapia de substituție glucocorticoidă (hidrocortizon, prednison) si apoi terapia de substituție tiroidiană.
Mijloace terapeutice: sunt medicamentoase
preferabil levotiroxină (LT4): se administrează în priză unică, matinală, pe stomacul gol, cu 30-60 minute înainte de micul dejun, pentru a se maximiza absorbția;
se pot administra și preparate combinate T4 și T3 (exemplu: Novothyral), care nu au dovedit beneficii suplimentare în studiile clinice;2,3,5 nu sunt indicate în timpul sarcinii, când se va administra doar levotiroxină;
Doze: la pacienții cu vârsta sub 60 ani și fără boală coronariană se poate începe cu 50- 100 µg levotiroxină/zi, la pacienții cu vârsta peste 60 ani și/sau boală coronariană se începe cu 12.5- 25 µg/zi. Doza zilnică se crește după 1-2 săptămâni cu 12.5-25 g/zi, până se ajunge la doza optimă de 100-150 g/zi (1.6-1.7 g/ kg corp/ zi).2,4 În afară de criteriile clinice, se monitorizează FT4 și
TSH serice.1-4,6,7 În sarcină se crește doza de hormoni tiroidieni pentru menținerea unui TSH sub 2,5
mUI/L și a FT4 în jumătatea superioară a intervalului de normalitate (uneori cu cca. 50%, până la 200 g/zi).1,3
Monitorizarea terapiei
TSH în hipotiroidismul primar, FT4 în hipotiroidismul secundar, la circa 4-8 săptămâni de la începerea terapiei sau de la orice schimbare de doză sau de preparat comercial, anterior administrării dozei de levotiroxină din ziua recoltării; după normalizarea TSH și FT4, monitorizarea TSH se poate face la 6-12 luni; testarea la intervale mai scurte poate verifica o complianță adecvată la tratament;
-clinic: dispariția simptomelor poate necesita chiar și 3-6 luni de la inițierea terapiei;
ECG la pacienții cu boală coronariană.
Reacții adverse: supradozarea cu levotiroxină duce la supresia TSH-ului și creșterea riscului de fibrilație atrială și de pierdere de masă osoasă. Rar, la copii a fost citată apariția de pseudotumor cerebri.
Coma mixedematoasă
Este o complicație rară, amenințătoare de viață, a unui hipotiroidism cu evoluție îndelungată, sever, neglijat terapeutic, cu o mortalitate crescută, chiar și cu tratament intensiv. Apare de regulă la pacienți vârstnici, cu hipotiroidism netratat, sub acțiunea unui factor precipitant, în momentul în care factorii adaptativi (vasoconstricția periferică, HTA diastolică, scăderea volemiei) nu mai reușesc să mențină homeostazia organismului.1,2,7
Factori precipitanți
expunerea la frig
infecții (de exemplu: infecții de tract urinar, pneumonii, etc)
factori deprimanți ai respirației (sedative, analgezice, anestezice, antidepresive, pneumonie, boli pulmonare cronice obstructive, insuficiență cardiacă)
factori care determină hipovolemie (sângerări gastrointestinale, tratamente diuretice)
accidente trombotice (infarct miocardic acut, accident vascular cerebral)
sepsis
traumatisme.1,2,7
Clinica
alterarea statusului mental: letargie, somnolență și comă, uneori convulsii;
hipotermie (88% din cazuri) sau absența febrei în prezența unei infecții; deseori coma apare în timpul iernii; au fost înregistrate și temperaturi de 23.3o C (trebuie folosite termometre adecvate);1,7
semne clinice de hipotiroidism cu bradicardie, bradipnee, piele uscată, reflexe osteotendinoase încetinite, efuziuni pleurale, pericardice, peritoneale (vezi anterior);1,2,7
prezența unui factor precipitant.1,2,
Fiziopatologie
Scăderea concentrației intracelulare de T3 determină:
afectarea sistemului nervos central cu alterarea statusului mintal;7
scăderea termogenezei cu hipotermie, scăderea sensibilității la hipercapnie și hipoxemie, insuficiență respiratorie, anoxie cerebrală;7
scăderea inotropismului și cronotropismului cardiac, cu hipovolemie, șoc;7
creșterea permeabilității vasculare, retenție de apă, hiponatremie.1,2,5,7
Paraclinic
hipoxemie, hipercapnie,1,7 acidoză respiratorie;
creatinkinaza, TGO, LDH crescute în absența infarctului miocadic;
hiponatremie;7
hipoglicemie;
la începutul tratamentului se recoltează sânge pentru TSH, FT4, cortizol seric– TSH marcat crescut, FT4 scăzut în hipotiroidismul primar; FT4 marcat scăzut în hipotiroidismul secundar;1,2,7
Diagnostic diferențial: cu euthyroid sick syndrome.1,2,7 în care pacienții prezintă valori scăzute ale T3, valori normale sau scăzute ale TSH, dar FT4 este normal.
Tratament – este o urgență medicală
Se ins tituie înt r-o secție de terapie intensivă, cu asigurarea suportului ventilator (oxigenoterapie, l a n evoie i ntubație o ro-traheală și v entilație mecanică), monitorizarea gazelor sangvine și monitorizare cardiacă
Obiective: corectarea deficitului de hormoni tiroidieni, hipoventilației, hipotermiei și înlăturarea sau tratarea factorilor precipitanți.
Principiu: se tratează din momentul suspectării diagnosticului, fără a aștepta confirmarea de laborator, într-o secție de terapie intensivă cu suport ventilator și administrare intravenoasă a medicației.1,2,7
Levotiroxină bolus 300-500 µg iv (doză de încărcare, pentru saturarea proteinelor de legare); dacă preparatul pentru administrare intravenoasă nu este disponibil, se poate administra levotiroxină pe sonda nazogastrică; se continuă apoi cu doze de 50-100 µg/zi iv sau oral dacă pacientul este conștient;1,2,5,7 dacă nu există răspuns în 24 ore, se poate asocia liotironină sau liotironină (T3) intravenos sau pe sonda nazogastrică 10-25 µg la 8-12 ore, dar acest tratament are risc mai mare de a induce aritmii cardiace (se administrează de regulă la pacienții mai tineri, fără istoric de boală coronariană ischemică sau aritmii); 1,2,5,7
sau levotiroxină 200-300 µg bolus și liotironină 10-25 µg bolus intravenos, apoi 50- 100 µg/zi levotiroxină și 10 µg la 8 ore liotironină;1,2,7
Hidrocortizon intravenos 50-100 mg la 6-8 h1,2,5,7 (200-400 mg/zi) în primele 48 de ore – pentru combaterea hipocortizolismului (dacă valorile inițiale ale cortizolului seric sunt peste 30
g/dl, corticosteroizii nu sunt de obicei necesari7), cu scădere progresivă a dozelor în următoarele
zile;
suport ventilator;
corecția hipotermiei – încălzire pasivă, cu pături, nu activă, deoarece aceasta poate determina colaps vascular;1,5
corecția hipotensiunii arteriale/șocului (soluții cristaloide, la nevoie dopamină dacă administrarea de fluide nu corectează șocul);
corecția hiponatremiei (restricție de fluide,1,7 soluție salină izotonă, la nevoie soluție salină
hipertonă);
Se vor evita soluțiile hipotone intravenose, care pot accentua hiponatremia.
coreția hipoglicemiei: administrarea de glucoză intravenos,1,7 mai ales dacă există și insuficiență adrenală;
tratamntul factorilor precipitanți (antibioterapie pentru infecții, etc.).1,2,5,7
Monitorizarea terapiei
temperatura; majoritatea pacienților își cresc temperatura în 24 ore; dacă nu apare creșterea temperaturii în 48 ore, trebuie considerată o terapie mai agresivă
saturația O2
alura ventriculară și ritmul cardiac
tensiunea arterială
debitul urinar.
Prognostic
Chiar cu terapie intensivă, mortalitatea este ridicată, variind între 25-52%.1
Principalii predictori ai mortalității sunt: hipotensiunea și bradicardia la diagnostic,1 necesitatea ventilației mecanice,1 hipotermie neresponsivă la tratament,1 prezența sepsisului,1 administrarea de sedative,1 scor Glasgow scăzut,1,7 vârsta avansată,7 necesarul mare de hormoni tiroidieni7 (≥500 g/zi LT4 sau ≥75 g/zi LT3).
HIPOTIROIDISMUL CONGENITAL
Definiție: cea mai frecventă afecțiune endocrină la vârsta pediatrică, care determină deficiențe neurologice, motorii și de creștere, retardarea mentală ireversibilă reprezentând cea mai redutabilă complicație.8,9.
Incidență: 1/3000-1/4000 de nou-născuți.8,9
Etiologie
Poate fi permanent (disgenezii tiroidiene – 80-85%, defecte ale sintezei hormonilor tiroidieni – 10-15%, insuficiență hipofizară, hipotalamică) și mai rar tranzitor (transfer transplacentar de anticorpi antireceptor de TSH blocanți – cca. 5%, antitiroidiene de sinteză, precum și exces de iod).2,8,9
Clasificare
Hipotiroidism congenital primar
fără gușă (defect de morfogeneză) cu disgenezie sau agenezie tiroidiană
cu gușă (defect de hormonogeneză)
Hipotiroidism congenital secundar (hipotalamo-hipofizar)
Hipotiroidism congenital prin rezistența la hormoni tiroidieni (Sd. Refetoff).8,9 Clinica
Majoritatea copiilor au aspect normal la naștere,2, datorită pasajului transplacentar de T4;
înălțimea la naștere este normală, dar greutatea la naștere și circumferința capului pot fi crescute. Simptomele si semnele clinice includ: icter prelungit, alimentație dificilă, hipotonie, macroglosie, somnolență, țipăt răgușit, întârzierea maturării osoase, hernie ombilicală, fontanela anterioară cu dimensiuni crescute.2,5,8,9 Întârzierea terapiei determină retard mental ireversibil.5,8,9 De regulă, greutatea și talia sunt normale până la 3 luni, apoi apare scăderea ritmului de creștere liniară
asociată retardului psihomotor, întârzierii osificării cu modificări faciale (nas turtit, trilobat, hipertelorism) și menținerea proporțiilor embriofetale.
Datorită retardului mental asociat hipotiroidismului congenital netratat sau tratat tardiv, s-au instituit programe de screening neonatal.2
Alte malformații congenitale, mai ales cardiace (stenoza pulmonară, defectul septal atrial și defectul septal ventricular), sunt mai frecvente la copiii cu hipotiroidism congenital.2,8
Metode de screening: recoltare de sânge capilar din călcâi, în maternitate, la nou-născut, între a doua și a patra zi postnatal, pe hârtie de filtru (dry-spot). La prematuri, nou-născuții foarte bolnavi și cei cu greutate foarte mică la naștere, screening-ul ar trebui repetat și mai târziu, la 2-4 săptămâni postnatal.8
Determinare inițială de TSH, urmată de dozare ulterioară a T4 total (când TSH-ul depășește 20 mUI/l). Nou-născutul suspect de hipotiroidism congenital este rechemat pentru confirmarea diagnosticului prin dozare de TSH, FT4 din sânge venos.8
Determinare inițială a T4 total, urmată de dozare ulterioară a TSH (la cei cu valori ale T4 total sub percentilla 10).8
Determinare inițială a TSH și T4 total – ideal, dar are costuri mai mari.8.
Până în prezent nu există un consens în ceea ce privește metoda optimă de screening.
Confirmarea diagnosticului: dozare TSH și FT4 din sângele venos.
Explorări adiționale:
hiperbilirubinemie neconjugată,9 hiponatremie;
vârsta osoasă întârziată;9
dozarea tiroglobulinei2,8,9 (atiroglobulinemie în cazul ageneziei tiroidiene)
ecografie tiroidiană,8,9 care poate evidenția: prezența sau absența țesutului tiroidian eutopic, țesut tiroidian ectopic (oriunde pe traiectul ductului tireoglos, ex. tiroidă sublinguală)
scintigrafie tiroidiană cu technețiu 99m sau I123 (nu I131): pe lângă detaliile morfologice
oferă informații si asupra capacității de captare și de organificare a țesutului tiroidian.8,9
Diagnostic diferențial:
hipotiroidismul tranzitor al nou-născutului, în special la prematuri (considerat un indicator al endemiei de deficit de iod);
alte hipotiroidisme tranzitorii: prin transfer transplacentar de anticorpi antitirodieni blocanți (ATPO, TRAb blocanți) de la mamele cu boală tiroidiană autoimună;8 prin transfer transplacentar de antitiroidiene de sinteză; prin expunere la cantități excesive de iod (amniofetografie cu substanțe de contrast iodate, antiseptice cu iod, tratamentul mamei cu amiodaronă- antiaritmic bogat în iod). În 10% din cazuri hipotiroidismul neonatal este tranzitor;
cretinismul endemic;
deficitele neuropsihice de alte cauze;
prematurii sau nou-născuții cu boli netiroidiene pot prezenta valori scăzute de T4, FT4, dar nivel normal de TSH.8,9
Tratament Principii
– trebuie instituit cât mai precoce
se tratează atât hipotiroidismul manifest cât și cel subclinic, cu gușă sau fără gușă
– inițial se tratează atât hipotiroidismul permanent, cât și cel tranzitor.8,9
Obiective:
asigurarea unei dezvoltări neuropsihice și motorii normale
asigurarea unei creșteri normale
– creșterea nivelului T4 10 µg/dl și a FT4 (care va fi menținut în jumătatea superioară a intervalulului de normalitate pentru vârsta respectivă), cât mai rapid (maxim 2 săptămâni);8 menținerea unui TSH în limite normale. O întârziere de peste 2 săptămâni în normalizarea T4 determină deficite cognitive și de atenție.
Mijloace: medicamentoase
Levotiroxină 10-15 g/kgc/zi per os (37.5–50 µg/zi).4,8,9 Copiii la termen și cu greutate normală trebuie să primească 50 µg/zi LT4. Pentru prematuri și copiii cu greutate mică la naștere se recomandă doze calculate pe kg corp. Când se suspectează hipotiroidismul tranzitor se începe precoce tratamentul cu levotiroxină, care se oprește la 3 ani pentru 30 zile pentru a proba o eventuală revenire a funcției tiroidiene. Persistența valorilor scăzute ale T4, FT4, și a TSH crescut confirmă hipotiroidismul permanent. Se vor evita formulele de lapte care conțin soia, care scad absorbția LT4. 8,9
Monitorizarea terapiei: dozare de TSH, FT4 la 2 și 4 săptămâni de la inițierea terapiei, apoi lunar în primele 6 luni de viață, la fiecare 3-4 luni între 6 luni-3 ani, la 6-12 luni de la 3 ani până la finalizarea creșterii.
În plus, dozarea de TSH și FT4 se repetă la 4 săptămâni după fiecare schimbare de doză.
Este importantă consilierea familiei pentru a asigura complianța la tratament.
Este necesară dozarea atât a TSH-ului, cât și a FT4 pentru optimizarea terapiei de substituție cu levotiroxină în cazul copiilor, folosind valori de referință corelate cu vârsta. Toți copiii trebuie reevaluați la 3 ani,8 după o perioadă de întrerupere a tratamentului cu tiroxină de 2 săptamâni – 1 lună, pentru a exclude posibilitatea efectului tranzitor al anticorpilor materni.
Urmărirea eficienței tratamentului: menținerea T4 și FT4 în jumătatea superioară a intervalului de normalitate (T4 10 µg/dl), scăderea TSH 4.5 mUI/l (de preferință sub 2.5 mUI/l).
Reacții adverse: supradozajul determină tirotoxicoză iatrogenă cu craniosinostoză prematură, tulburări de comportament, de atenție.8
Prognostic fără tratament: retard mental ireversibil. Prognosticul în condițiile unui tratament precoce, cu doze adecvate de levotiroxină care determină normalizarea rapidă a hormonilor circulanți:valori normale ale coeficientului de inteligență.
Bibliografie selectivă
http://www.thyroidmanager.org/chapter/adult-hypothyroidism, W. Wiersinga;
J.L. Jameson, A.P. Weetman, Disorders of the Thyroid gland Capitolul 335, în Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Edition, 2008; p: 2229-2233;
Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. J.F Garber, R.H. Cobin,H. Gharib et al, Endocrine practice 2012; 18(6): 989;
D. S. Cooper, P.W. Ladenson, The Thyroid gland – Capitolul 7. In: D.G. Gardner, D. Shoback,: Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 9th Edition, 2011; p:163-198;
Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes, H.E. Turner, J.A.H Wass, 2009; p:56-66;
6 .D. Grigorie, M. Musat, M. Ivan. Hipotiroidismul.În: D Grigorie (sub red.):Endocrinologie Clinică., Editura Universitară Carol Davila, București, 2008; p:116-130;
D.G. Gardner, Myxedema Coma –Capitolul 24. In: D.G. Gardner, D. Shoback,: Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 9th Edition, The McGraw-Hill Companies 2011;p:763-765;
http://www.ms.ro Ghid pentru hipotiroidismul congenital, screening neonatal și tratament.
http://www.thyroidmanager.org/chapter/disorders-of-the-thyroid-gland-in-infancy-childhood- and-adolescence/#toc-congenital-hypothyroidism. Rosalind Brown.
CANCERUL TIROIDIAN
Corin Badiu
Definiție
Cancerul tiroidian reprezintă o problemă epidemiologică în creștere, dată fiind evidențierea din ce în ce mai frecventă (clinică și imagistică) a nodulilor tiroidieni.
Nodulul tiroidian reprezintă o delimitare distinctă a parenchimului tiroidian față de țesutul tiroidian vecin, evidențiată clinic vizual sau prin palpare și/sau ecografic. Expresia clinică poate fi sesizată de pacient sau un cadru medical, în cursul unui examen clinic de rutină al regiunii cervicale. Nodulii tiroidieni sunt manifestarea clinică a unui spectru larg de afecțiuni tiroidiene, putând fi solitari sau multipli. In evoluție, un nodul poate deveni clinic dominant În ceea ce privește creșterea, dimensiunea și caracteristicile funcționale. Riscul de malignitate este similar Între nodulii solitari hipofuncționali și gușa multinodulară.
In ultimele 2 decade, utilizarea pe scară largă a ultrasonografiei a determinat o creștere dramatică a prevalenței nodulilor tiroidieni clinic nepalpabili, estimată între 20% și 76% în populația generală. Mai mult, 20-48% din pacienții cu un singur nodul tiroidian palpabil au noduli suplimentari la evaluarea ecografică, fapt ce determină actual o epidemie de noduli tiroidieni, cu impact asupra practicii medicale. Nodulii tiroidieni sunt mai frecvenți la persoanele în vârsta, la femei, în zonele de carență de iod și la cei cu istoric de expunere la radiații.
Clasificare
Adenoamele tiroidiene sunt tumori benigne papilare sau foliculare.Carcinoamele tiroidiene pot fi diferențiate (papilar sau folicular), de tip medular sau nediferențiate. Alte tumori primare tiroidiene pot proveni din țesutul conjunctiv (sarcom, fibrosarcom), limfoame; pot exista leziuni secundare (metastaze intratiroidiene). Clasificarea este exprimata sintetic în tabelul de mai jos:
Benigne
Gușă multinodulară
Tiroidita Hashimoto
Chisturi simple / hemoragice
Adenom folicular tiroidian
Tiroidita subacută
Maligne
Carcinom papilar (cel mai frecvent) cu subdiviziunile:
Papilar pur
Papilar varianta foliculară
Papilar cu celule înalte
Papilar cu celule oxifile
Carcinom folicular
Carcinom cu celule Hurtle
Carcinom cu celule clare
Carcinom insular
Cancer medular (cu celule C, parafoliculare),
sporadic
în cadrul sindroamelor de neoplazii endocrine
Cancer anaplazic
Cancer anaplazic cu celule mici (dg. diferențial cu limfomul tiroidian)
Cancer anaplazic cu celule gigante
Carcinosarcom
Limfom malign primar tiroidian
Metastaze tiroidiene ale altor cancere
Factori de risc 1,2
Antecedente de iradiere la nivelul capului și gatului
AHC de cancer medular tiroidian sau MEN2
Vârsta <20 de ani sau >70 de ani
Sexul masculin
Nodul cu dimensiuni în creștere
Nodul ferm sau dur, cu limite rău delimitate la palpare
Adenopatie latero-cervicală
Nodul fixat pe țesuturile adiacente
Disfonie, disfagie, tuse
Epidemiologie
Cancerul tiroidian este cel mai frecvent cancer endocrin, reprezentând 5% din nodulii tiroidieni și 2% din toate formele de cancer la om. Incidenta cancerului tiroidian (cu toate formele histopatologice) este între 1.5-2.5/105 la bărbați și 2-4/105 pentru femei, dependentă de nivelul iradierii de fond. De exemplu, în insulele vulcanice Hawaii și Islanda, incidenta este dublă fată de nordul Europei sau SUA continentală, inclusiv în grupuri etnice imigrate față de tara lor de origine.1 Formele clinice descrise derivă fie din epiteliul folicular – cancer diferențiat (papilar și folicular) și anaplastic sau nediferențiat, fie din celulele C parafoliculare – cancer medular. Epidemiologia formelor de cancer tiroidian este dependentă de aportul iodat. Astfel, carența iodată crește ponderea cancerului folicular de la 10% la 40%, iar cea a cazurilor de cancer papilar scade de
la 85% la 55%.
Cancerul tiroidian nediferențiat, anaplastic, reprezintă 1.5% din totalul neoplaziilor tiroidiene, iar cea a carcinomului medular între 2-6%. Vârful incidentei cancerului tiroidian papilar se află în decadele 3-4, fiind de trei ori mai frecvent la femei față de bărbați. Cancerul folicular are un vârf de incidență între 45-49 și 60-70 de ani, cu un raport pe sexe similar celui papilar. Ponderea cancerului tiroidian în mortalitatea prin cancer este sub 0.5%, cu un nivel de 5-6 decese/ milion anual.
Algoritm diagnostic în nodulul tiroidian
Importanța clinică a nodulilor tiroidieni, în afara unor cazuri rare de simptome compresive locale sau hiperfuncție tiroidiană este necesitatea primară de a exclude prezența leziunilor tiroidiene maligne. Datorită prevalenței mari a gușii uni- sau multinodulare, nu este posibil economic și nici necesar să se evalueze toți nodulii, sau majoritatea acestora, după un protocol complet de evaluare morfo-funcțională. De aceea este necesară o strategie rezonabila și cost-eficientă pentru diagnosticul și terapia nodulilor tiroidieni.
Criterii de diagnostic
Anamneza: momentul apariției/observării acestuia, progresia nodulului până la momentul consultului; nodulii tiroidieni apăruți în copilărie și adolescență au rata de malignitate dublă față de cei apăruți în perioada adultă. Riscul de cancer tiroidian este de asemenea mai mare la bătrâni și la bărbați, aceștia necesitând o evaluare mai atentă.1,2
Anamneza trebuie să cuprindă următoarele informații:
Istoric familial de boli tiroidiene
Antecedente de afecțiuni sau iradiere la nivel cervical
Creșterea unei formațiuni cervicale
Disfonia, disfagia sau dispneea
Localizarea, consistența și dimensiunea nodulului
Sensibilitatea sau durerea cervicală
Adenopatia cervicală
Simptome de hipo- sau hipertiroidism
Simptome: precum senzația de sufocare, disfagia, disfonia, sensibilitatea sau durerea cervicală anterioară pot fi percepute ca fiind legate de tiroidă, însa în cele mai multe cazuri sunt determinate de afecțiuni non-tiroidiene, în context de sindrom anxios.
Durerea bruscă e de obicei din cauza unei hemoragii apărute într-un adenom, ducând la transformarea chistică a acestuia. Totuși, la pacienții la care apare o creștere rapidă a dimensiunilor unui nodul tiroidian solid, trebuie întotdeauna luat in discuție un carcinom anaplazic sau un limfom primar malign tiroidian.
Semne: Întotdeauna trebuie efectuată inspecția și palparea atentă a tiroidei, precum și a regiunilor antero- și laterocervicale. Compresia structurilor anatomice vitale de la nivel cervical și toracic superior (traheea și esofagul) apare de obicei la o minoritate de pacienți de vârstă medie sau bătrâni cu istoric de gușa veche multinodulară.
Dezvoltarea gușii spre mediastinul anterior poate determina ocluzie parțială a aperturii toracice, ducând uneori la obstrucția circulației venoase, astfel încât dacă pacientul este rugat să ridice brațele deasupra capului, această manevră îngustând și mai mult apertura toracică va duce în câteva momente la distensia venelor jugulare interne și apariția pletorei faciale (semnul Pemberton). Când apar în absența unei guși mari, simptomele de invazie laringo-traheala (tuse și disfonie) sugerează o leziune maligna.
Nodulii tiroidieni pot fi asociați cu hipotiroidism subclinic sau manifest. Hipertiroidismul este sugestiv pentru o leziune benigna pentru că nodulii autonomi tiroidieni sunt aproape întotdeauna benigni și nu necesită evaluare citologică ulterioară. Gușa toxică polinodulară poate, pe de altă parte, să conțină atât zone hiperfuncționale (benigne), cât și zone “reci” scintigrafic (cu potențial malign), iar nodulii tiroidieni la pacienții cu boala Graves sunt considerați a fi maligni doar în 9 % din cazuri.
Evaluarea paraclinica a nodulului tiroidian include, în ordine, evaluarea imagistică cel mai frecvent prin ecografie tiroidiana, citologia prin puncție-aspirație cu ac fin, scintigrama tiroidiană precum și teste funcționale tiroidiene.2
Evaluarea imagistică a tiroidei
Evaluarea ecografica nu este recomandata: ca metoda de screening în populația generală; la pacienții cu tiroida normala la palpare și cu risc scăzut pentru cancerul tiroidian.
Este recomandată: pentru pacienții cu risc crescut (AHC de cancer familial tiroidian, MEN2 sau iradiere externă); pentru toți pacienții cu noduli palpabili sau gușă polinodulară; pentru cei cu adenopatie sugestiva pentru o leziune malignă.
Se descriu ecografic: poziția, forma, mărimea, marginile, conținutul, ecogenitatea și când este posibil, pattern-ul vascular al nodulului. Astfel se identifică nodulul la risc pentru malignitate și deci pentru biopsie prin puncție-aspirație cu ac fin (FNAB). Aceasta nu se indica la nodulii <10 mm dacă nu există caractere ecografice de suspiciune sau elemente anamnestice de risc înalt. Este indicată, indiferent de mărimea nodulului, la pacienții cu istoric de iradiere cervicală sau AHC de cancer medular tiroidian sau MEN2. Ea trebuie efectuată în cazul tuturor nodulilor≥ 10 mm, hipoecogeni, cu margini neregulate, microcalcificări, cu circulație intranodulară accentuată, formă mai mult înaltă decât lată în plan transvers.
Elementele ecografice sugestive pentru invazia extracapsulară sau metastaze în ganglionii limfatici cervicali reclamă un examen citologic cât mai rapid, indiferent de mărimea nodulilor.
Nodulii tiroidieni trebuie urmăriti ecografic la 6-12 luni; dacă sunt stabili 2 ani, se revăd la 3 și 5 ani.
Investigarea imagistică de înaltă rezoluție prin IRM și CT nu este indicată ca examen de rutină în evaluarea nodulilor tiroidieni. Evaluarea CT este indicat[ în leziunile mari, invazive, cu extensie retrosternală și paralizie recurențială. Utilizarea substanțelor de contrast iodate va determina întârzierea administrării iodului radioactiv (la pacienții cu cancer tiroidian diferențiat cu indicație de radioiodoterapie) dar este necesară pentru detaliile anatomice cervicale.
Puncția-aspirație cu ac fin este pasul următor în evaluarea nodulilor tiroidieni (etapa citopatologica)
Biopsia tiroidiana prin puncție-aspirație cu ac fin este o metodă fără riscuri, simplă și informativă, care face parte integrantă din evaluarea unui nodul tiroidian.1
Managementul clinic al nodulilor tiroidieni trebuie sa se facă în concordanță cu rezultatele ecografiei și ale puncției-aspirație cu ac fin.
Frotiurile trebuie evaluate de un anatomopatolog specializat in leziunile tiroidiene.
Capcane diagnostice:
Rezultatele fals negative se datorează de obicei unor frotiuri inadecvat recoltate.
Rezultatele fals pozitive se datorează de obicei unor elemente de “suspiciune”.
Zonele “gri” ale rapoartelor citologice sunt carcinoamele foliculare, carcinomul cu celule Hurtle și elementele citologice sugestive, dar nu diagnostice pentru carcinomul papilar (risc de malignitate 20-30%).
Standardizarea terminologiei va îmbunătăți actul medical. Diagnosticul citologic ar trebuie să se încadreze în una din cele 4 categorii: benign, malign, suspect și non-diagnostic:
Inadecvat, necorespunzător, non-diagnostic: frotiuri fără sau cu puține celule
Benign sau negativ: noduli coloizi, tiroidită Hashimoto, chisturi, tiroidite
Suspect sau nedeterminat: rezultat citologic care sugerează o leziune maligna dar nu îndeplinește toate criteriile pentru un diagnostic de certitudine, aici fiind inclus carcinomul folicular, carcinomul cu celule Hurtle și carcinoamele papilare atipice
Malign sau pozitiv: cancere tiroidiene primare sau secundare (metastatice).
Indicații privind repetarea puncției unui nodul tiroidian
Urmărirea unui nodul benign
Creșterea nodulului
Refacerea chistului
Nodul tiroidian >4 cm
Puncție-aspirație cu ac fin cu rezultat inițial non-diagnostic.
Etiopatogenie
Oncogeneza tiroidiana este rezultatul unei serii de evenimente induse de factori de mediu pe fondul unui teren genetic. Există factori inițiatori ai oncogenezei și factori promotori, care facilitează proliferarea clonei celulare tumorale. Inițiatorii oncogenetici sunt substanțe chimice sau procese de iradiere iar promoterii sunt factori care stimulează proliferarea celulară.1 Celulele tiroidiene în mod normal prezintă o diviziune la circa 8 ani. In cazul tiroidei, TSH este un factor
promoter. Ca majoritatea tumorilor, adenoamele și carcinoamele tiroidiene sunt monoclonale.
Pentru apariția procesului oncogenetic este necesară activarea unor protooncogene, fapt care permite apariția unor proteine mutante, a căror existență duce la proliferare, transformând celula normala tiroidiana într-una tumorală.
Pe de altă parte, există mutații inactivatoare ale sistemelor de frână ale ciclului celular, ale genelor supresoare tumorale. Dacă mutațiile inițiale sunt însoțite de expresia unei alte oncogene, potențialul malign poate creste.
Frecvent, oncogeneza tiroidiană implică receptorii de tirozinkinază. Aceștia reprezintă proteine cu un singur domeniu transmembranar, activate prin dimerizare în prezența unui ligand extracelular. Afectarea genetică poate apărea prin mutații punctiforme (RAS, BRAF), sau rearanjare intracromozomială a domeniului de tirozinkinază a oncogenei ret cu apariția de oncogene himere, determinând carcinomul papilar tiroidian (PTC)- RET/PTC sau PAX8/ PPAR. Una din aceste translocații (RET/PTC1) se găsește între 20-70% din cancerele papilare; expresia intratiroidiană a acestei oncogene poate induce cancer tiroidian.
Cea mai frecventă mutație existentă în cancerul tiroidian papilar este însă BRAF (în 98% Val600Glu), care cooperează cu RET/PTC în oncogeneza PTC, ducând la activarea constitutivă a activității kinazice a BRAF / MAP kinazei.1
Detecția mutației BRAF pe mostre provenite din puncția cu ac fin permite diagnosticul preoperator la nivel genetic al afecțiunii neoplazice. Mutația BRAF V600E se asociază cu trăsături agresive ale PTC, cu rata de recidivă și metastazare ganglionară crescută, precum și cu scăderea capacitații de iodocaptare.1
Pornind de la particularitățile pacientului și ale tumorii, se stabilesc trei clase de risc (scăzut, intermediar și crescut), după cum urmează:
Grupe de risc în cancerul tiroidian diferențiat papilar și folicular
G = grad înalt = papilar cu celule oxifile, insular, FTC cu celule clare
Supraviețuirea la 20 de ani este 98% în grupul de risc mic, pe când ea scade la 57% în grupul de risc înalt. În mod corespunzător se ghidează terapia chirurgicala și cu iod radioactiv.
Principii terapeutice
Principalul mod de tratament în cancerul diferențiat al epiteliului folicular tiroidian este tiroidectomia, urmată de terapie substitutivă/supresivă (TSS) cu levotiroxina și terapia de radioiodoablație (RIA) cu I131. 1,2 Aceste metode sunt abordate secvențial și personalizat, adaptat la particularitățile fiecărui caz, astfel încât sa se obțină o ablație completa a țesutului tiroidian, documentată morfologic (imagistic) și funcțional, prin tireoglobulină.
În cancerul tiroidian diferențiat din epiteliul folicular (carcinom tiroidian papilar, folicular sau cu celule oxifile Hurtle):
Tiroidectomie totală dacă oricare din factorii de risc este prezent:
Antecedente de iradiere la nivelul capului și gâtului
Vârsta <15 de ani sau >45 de ani
Nodul ferm sau dur, cu extensie extratiroidiană
Noduli in ambii lobi tiroidieni
Tumora >4 cm
Metastaze ganglionare latero-cervicale
Invazie vasculară
Limfadenectomie a compartimentului central (VI) și lateral (II, III, IV, Vb).
Postoperatoriu se inițiază TSS cu tiroxina pană la terapia de radio-iodo-ablație (RIA). Între 2-12 săptămâni postoperator, în absența TSS, se va evalua TSH, tireoglobulina (Tgl) și anticorpii Anti Tgl (ATgl). Evaluarea imagistică se va face prin scintigrafia cu I131 a întregului corp (Whole Body Scan, WBS). Ulterior, terapia este ghidată de nivelul și localizarea captării. În cazul în care leziunea nu captează suficient iod radioactiv, este necesară iradierea externă.
Singura excepție de la terapia de RIA este dacă toate condițiile următoare sunt îndeplinite cumulativ: carcinom papilar clasic, cu leziune <1 cm, intratirodiana, fără invazie vasculară, fără afectare ganglionara (N0) și fără metastaze (M0), cu tireoglobulina postoperatorie <1 ng/mL și fără anticorpi anti Tgl.1,2 În toate celelalte situații, se indică terapia cu I131.
Pentru administrarea eficienta a I131, este necesar ca tireocitele sa fie stimulate printr-un
nivel crescut de TSH. Acesta se poate obține fie prin oprirea TSS intre 3-6 săptămâni sau prin administrarea TSH uman recombinat (rhTSH). Efectuarea WBS cu I131 permite localizarea resturilor tumorale și a eventualelor metastaze. În cazul în care Tg <1 ng/ml, fără Ac antiTgl iar WBS este negativă, se poate renunța la terapia cu I131.
Prezența unui rest tumoral semnificativ la nivel cervical impune reintervenție chirurgicală pentru totalizare, înainte de RIA. Dacă WBS evidențiază captare cervicală, se recomandă efectuarea RIA în doze între 30-100 mCi, pentru distrugerea resturilor tisulare tiroidiene.
Dozele se ajustează pentru cazurile pediatrice. Dozele de 30 mCi se folosesc pentru tumori între 1-4 cm, fără invazie sau cu minimă afectare ganglionară. În cazul în care există metastaze semnificative, dozele pot ajunge la 100-200 mCi.
Post RIA, este necesară reluarea terapiei cu L-Tiroxina în doze progresive în creștere, ca TSS. Reevaluarea se face la interval de 6 luni prin ecografie, TSH, fT4, Tgl, Atgl, fie după o pauză adecvată a TSS, fie prin stimulare cu rhTSH.
Pacienții cu un nivel de Tgl stimulat <2 ng/ml, asociat cu ecografie fără leziuni cervicale, necesită urmărire anuală prin Tgl și ecografie cervicală;
Pacienții cu un nivel de Tgl între 2-10 ng/ml, WBS negativă, necesită imagistică CT cervico-toracică, FDG-PET/CT pentru evidențierea leziunilor de carcinom papilar care au pierdut capacitatea de iodocaptare;
Pacienții cu un nivel de Tgl >10 ng/ml, în creștere la evaluări succesive, necesită repetarea RIA cu doze 100-150 mCi la intervale de 6-12 luni; terapia este limitată la cei care au răspuns anterior la I131
În cursul evoluției, se va avea în vedere limitarea la doza totala de 600 mCi, având în vedere toxicitatea hematologică cumulativă.
Pacienții care au dovadă de progresie imagistică și a Tgl, cu pierderea capacitații de iodocaptare, pot fi supuși iradierii externe, chirurgiei selective sau incluși în trialuri clinice cu inhibitori de tirozinkinaza (sorafenib, sunitinib, pazopanib, etc).
În toate cazurile care necesita RIA repetate, considerate cu risc crescut, între curele de I131
se indică TSS cu supresia TSH <0,1 mU/l.
Terapia metastazelor PTC:
metastazele cerebrale sunt rezecate neurochirurgical sau radiotratate prin radioterapie externă ghidată imagistic (gamma knife, cyberkinfe). Se recomandă ca terapia cu I131 sa fie realizată după excizia metastazelor cerebrale, pentru a evita leziunile de radioliza cerebrala.
metastazele osoase pot fi tratate cu I131– RIA, rezecate chirurgical, chemoembolizate, tratate cu bifosfonați (acid zolendronic) sau denosumab.
în mod similar, alte metastaze pot fi rezecate, tratate prin RIA, iradiate extern sau supuse chimioterapiei.
Tratamentul supresiv/substitutiv cu levotiroxină
TSH are efect stimulator asupra funcției și proliferării celulelor derivate din epiteliul folicular tiroidian. De aceea, terapia supresiva/ substitutiva (TSS) cu levotiroxină este utila în urmărirea terapeutica a pacienților cu carcinom tiroidian papilar, folicular sau Hurtle. În general, pacienții cu risc crescut ar trebui sa aibă un nivel de TSH sub 0.1 mU/l; cei cu risc normal, fără evidență imagistică de boală reziduală ar trebui să aibă un nivel de TSH la limita de jos (0.4-0.8 mU/L) a intervalului de normalitate (0.4-4.5 mU/l).
Pacienții cu risc scăzut, fără evidență imagistică dar cu nivel de tireoglobulina detectabil, ar trebui sa aibă un TSH în intervalul 0.1-0.5 mU/l. Pacienții care au un interval liber de boală de câțiva ani pot avea un nivel de TSH în limitele normale (0.4-4.5 mU/l).
Din cauza riscurilor legate de supradozajul tiroxinei la vârstnici (patologie cardiovasculară, fibrilație atrială) și la femei postclimax (pierderea de masă osoasă cu osteoporoză), precum și legate de percepția sindromului neurovegetativ de tireotoxicoză, terapia fiecărui caz va trebuie individualizată. Pacienții cu TSH supresat vor avea nevoie de un supliment de calciu (1200 mg/zi) și vitamina D (1000 UI/zi).
Cancerul medular tiroidian
Derivat din celulele C parafoliculare care secretă calcitonină (CT), cancerul medular tiroidian (CMT) reprezintă circa 5-8% din toate formele de cancer tiroidian.
Prin originea embriologică (din celulele crestei neurale), dar și prin etiopatogenia genetică (sindroamele de neoplazie endocrina multiplă) se înrudește cu alte tumori endocrine precum feocromocitomul. Acest element are implicații în evaluarea preoperatorie a oricărui caz de CMT confirmat, fiind necesară explorarea biochimică a suspiciunii de feocromocitom.
În afară de calcitonină, CMT mai poate secreta antigenul carcino-embrionar, serotonină, ACTH, determinând un tablou clinic specific acestor substanțe (un sindrom carcinoid sau sindrom Cushing).
Prezentarea clinica a unui CMT poate începe cu un nodul tiroidian, la care nivelul de calcitonină depășește valorile de normalitate. Cel mai adesea, valorile CT sunt de ordinul zecilor – sutelor pg/ml, iar în cazuri metastatice, de peste 1000 pg/ml. Disfonia și adenopatiile cervicale sunt întâlnite mult mai frecvent decât în alte cancere tiroidiene, precum și leziunile metastatice la momentul diagnosticului.2,3
În aceste condiții, evaluarea inițială include ca explorări: ecografia tiroidiana, consult ORL, determinări plasmatice de Ca, Ph, PTH, antigen carcino-embrionar și eventual evaluarea mutației proto-oncogenei ret (exonii 10, 11 și 13-16).
Imagistica de înalta rezoluție (tomografie computerizata sau IRM) cervico-mediastinală și abdominală superioară este indicată dacă nivelul calcitoninei depășește 400 pg/ml. Puncția cu ac fin a nodulului tiroidian (FNAB) este considerată cu o valoare predictivă mai mică decât a calcitoninei plasmatice, de aceea nu se insistă în evaluarea citopatologică FNAB preoperatorie, din momentul în care nivelul CT este ridicat.2,3
Evaluarea genetică si impactul său asupra atitudinii terapeutice
Evaluarea genetică (proto-oncogena RET de pe cromozomul 10) poate confirma prezența unor mutații sau nu, fapt care permite încadrarea intr-un sindrom genetic de neoplazie endocrina multiplă tip 2 care include MEN2A, MEN2B sau CMT sporadic. Un sfert din cazuri sunt ereditare, ceea ce implica mutații în linia germinală iar din cele sporadice 2 treimi prezintă mutații somatice ale proto-oncogenei RET.
Sindromul de neoplazie endocrină multiplă tip 2A include în peste 95% din cazuri CMT, secvența mutației fiind în codonul 634, feocromocitom (aproximativ 40% din pacienții cu MEN2A și MEN2B și hiperparatiroidism primar în 10-25%).
Sindromul MEN2B prezintă CMT, feocromocitom și neuroame mucoase, ganglioneuroame intestinale și fenotip marfanoid, dar sindromul nu include afectarea paratiroidelor. CMT familial este o variantă de MEN2A în care nu apare implicarea medulosuprarenalei sau paratiroidelor. CMT în MEN 2B este mai agresiv și apare mai precoce decât CMT în MEN2A sau forma familială.
Din cauza puternicei agregări familiale, diagnosticul de CMT implică realizarea anamnezei heredo-colaterale detaliate, cu arborele genealogic care să sublinieze componentele sindromului (CMT, feocromocitom și hiperparatiroidism). Din cauza impactului psihologic și implicațiilor asupra tuturor membrilor familiei, testarea genetica necesită abordare multidisciplinară și consimțământ informat specific asupra implicațiilor sindromului.
Tratament
Diagnosticul pozitiv de CMT (imagistic si biochimic) obligă la tiroidectomie totală cu disecție cervicală ganglionară. În cazul leziunilor <1 cm (rar întâlnite), se poate limita disecția la compartimentul central. În toate celelalte situații este necesară o disecție minuțioasă ganglionară bilaterală.
În cazul în care diagnosticul de CMT este pus postoperator, pe baza examenului histopatologic pentru intervenția pentru o alta patologie tiroidiană, evaluarea se completează cu explorarea biochimică (CT, AgCE, Ca, Ph, PTH), ecografia cervicală pentru resturi tumorale și adenopatie satelită, urmate de completarea radicalității intervenției.
CMT nu captează iodul, deci singura metodă radicală și eficientă este chirurgia extensivă a leziunii primare, a adenopatiilor și eventual a metastazelor. Intervenția pentru CMT presupune tiroidectomie totală și disecție ganglionară. Se are în vedere faptul că adesea CMT poate fi multifocal. Postoperator este necesară terapie de substituție tiroidiană cu levotiroxină, cu intenția de normalizare (nu de supresie!) a TSH.2
Tratamentul substitutiv nu are efect asupra ratei de proliferare. Chimioterapia CMT, în curs de dezvoltare clinică prin trialuri, se bazează pe inhibitorii de tirozin-kinază (Vandetanib, Cabozantinib, Sorafenib). Medicația clasică citotoxică de uz oncologic nu a adus beneficii semnificative (Doxorubicina, Streptozotocina, 5-FU și Dacarbazina), cu reacții toxice hematologice și hepatice severe. Prezen ța CMT în cadrul sindroamelor MEN2A si MEN2B implică necesitatea
supravegherii apariției celorlalte elemente ale sindromului: feocromocitom și hiperparatiroidism.3
Cancerul tiroidian nediferențiat (anaplazic)
Este cel mai agresiv cancer tiroidian si unul dintre cele mai agresive forme de cancer la om. Unul din 5 cazuri prezintă o altă formă de cancer tiroidian în antecedente. De obicei această formă de cancer apare la vârstnici. Supraviețuirea din momentul diagnosticului de obicei e mai mica de 6 luni.
Tabloul clinic este dominat de prezența unei mase tumorale tiroidiene dure, imobile, cu invazie loco-regională și cu metastaze la distanța în peste 50% din cazuri în momentul diagnosticului. Palparea cervicală relevă o gușă dură, polinodulară, cu adenopatie, puțin mobilă sau
imobilă cu deglutiția, cu tegumente eritematoase sau ulcerate. Funcțional, atât clinic cât și biochimic, se documentează eutiroidia (TSH, fT4 normale), cu excepția tiroiditei carcinomatoase prin destrucție foliculară. Adesea tireoglobulina este mare. Metastazarea e frecventă pulmonar, mai rar osos sau cerebral.
Din cauza extensiei tumorii și invaziei loco-regionale, intervenția chirurgicală asupra tiroidei este limitată la stadiile descoperite mai precoce. Rareori este posibilă o rezecție completă. După chirurgie urmează radioterapia externă, eventual facilitată de Doxorubicină, care permite creșterea duratei de supraviețuire la circa 1 an. Cancerul tiroidian anaplazic metastatic nu are resurse terapeutice de ordin chirurgical sau radioterapic, intervenția fiind mai degrabă cu rol paliativ.2
Bibliografie selectivă
R. Michael Tuttle et al. NCCN Guidelines for Thyroid cancer Version 1.2013
Ghid pentru diagnosticul și tratamentul cancerului tiroidian diferențiat derivat din epiteliul folicular și cancerului tiroidian medular, extras din „Ghidurile de practică medicală pentru specialitatea endocrinologie”, anexele 5 si 6, Monitorul Oficial ,Partea I, nr.799 din 30 noiembrie 2010
R. Michael Tuttle et al. Medullary thyroid cancer, UpToDate, 2013
CAPITOLUL 7
BOLI INFECȚIOASE
22. HEPATITELE VIRALE ACUTE
Anca Streinu-Cercel, Oana Săndulescu
Hepatitele virale reprezintă un grup heterogen de infecții cu virusuri cu tropism hepatic, în principal virusurile hepatitice A, B, C, delta, E (VHA, VHB, VHC, VHD, VHE). Alături de aceste virusuri hepatitice, o serie de alte virusuri pot fi responsabile de o afectare hepatică, de exemplu virusuri herpetice precum Ebstein-Barr, virusurile herpes simplex, virusul varicelo-zosterian.
În funcție de tipul de virus, evoluția bolii poate fi diferită, de la forme asimptomatice la forme fulminante, și respectiv de la infecții autolimitante la forme cronice, care pot asocia în timp inclusiv progresia către ciroză și/sau carcinom hepatocelular.
Hepatitele acute VHA și VHE Epidemiologie (VHA, VHE)
Virusurile hepatitice A și E sunt transmise în mod similar, pe cale fecal-orală (sau prin “mâini murdare”), inclusiv prin apă contaminată – transmitere digestivă, de la alți pacienți cu infecție acută (indiferent dacă este o formă simptomatică sau asimptomatică). În lipsa unei imunizări prealabile, receptivitatea este generală, trecerea prin boală lăsând ulterior o imunitate durabilă.
România a fost mult timp considerată zonă endemică pentru VHA, spre deosebire de VHE, care este rar întâlnit în România, fiind vorba în principal de cazuri de import, din țări precum India sau Mexic, unde virusul este responsabil de epidemii hidrice.
Transmiterea VHA poate fi prevenită prin vaccinare anti-VHA (două doze) sau imunizare concomitentă anti-VHA și anti-VHB. În cazul unor focare documentate de hepatită acută VHA, în cazuri selecționate se pot administra imunoglobuline umane standard.
În China se utilizează un vaccin anti-VHE,1 însă în Europa există indicație limitată pentru
vaccinarea anti-VHE.
Etiologie (VHA, VHE)
VHA și VHE sunt virusuri cu genom de tip ARN, care provoacă hepatite acute, cu evoluție autolimitantă, care nu necesită tratament și, de regulă, nu conduc către o hepatită cronică (excepție: cazuri rare de hepatită cronică VHE la pacienți cu imunodepresie).2
Manifestări clinice (comune hepatitelor virale acute)
Manifestările clinice sunt în general similare în hepatitele virale acute, indiferent de etiologie. În cazul hepatitei A, perioada de contagiozitate începe cu circa o săptămână înaintea debutului simptomatologiei.
În majoritatea cazurilor infecția este asimptomatică, însă în restul cazurilor debutul clinic poate consta în: sindrom pseudogripal, astenie, tulburări gastrointestinale (greață, inapetență, sindrom dispeptic), erupție urticariană, etc. Cu câteva zile înainte de instalarea icterului sclero- tegumentar urina devine hipercromă iar scaunul acolic. De regulă, o dată cu apariția icterului simptomatologia dispare (viraj icteric) însă contagiozitatea continuă timp de încă două săptămâni.
La examenul clinic se poate decela hepatomegalie tranzitorie ce asociază sensibilitate la palpare în hipocondrul drept. Scăderea rapidă în dimensiuni a ficatului sugerează o evoluție fulminantă. Riscul dezvoltării unei forme fulminante este scăzut în hepatita acută VHA. În cazul hepatitei acute VHE au fost raportate cazuri fulminante la pacienți tarați sau la femei în timpul sarcinii. Elemente sugestive pentru o potențială evoluție înspre o formă fulminantă sunt fatigabilitatea pronunțată și sângerările (de exemplu gingivoragii, menstre abundente, etc.).
Explorări paraclinice (VHA, VHE)
În evaluarea pacienților cu hepatită acută virală, se urmărește identificarea etiologiei și determinarea funcției hepatice:
diagnostic etiologic:
serologie VHA (IgM VHA – contact recent; IgG VHA – contact vechi sau vaccinare, cicatrice serologică)
AcVHE
transaminazele (ALT, AST) sunt în general crescute de peste 10 ori limita superioară a normalului în hepatitele acute (dintre cele două, ALT este mai specific pentru țesutul hepatic)
concentrația de protrombină– sub 25% formă fulminantă; între 26 – 50% formă severă. Concentrația de protrombină este un instrument util deoarece valoarea sa se modifică înainte de apariția semnelor clinice de decompensare.3
hiperbilirubinemie, etc
Diagnostic (VHA, VHE)
În hepatitele virale acute diagnosticul ia în calcul contextul epidemiologic și elementele clinice și paraclinice descrise mai sus.
Diagnosticul diferențial include hepatitele autoimune, medicamentoase, boala Wilson, icterul post-hepatic, etc.
Complicații (VHA, VHE)
Hepatitele acute virale pot îmbrăca forme fulminante, cu prognostic rezervat (concentrație de protrombină sub 25%), coagulopatie, sindrom hemoragipar, encefalopatie hepatică, etc.
Tratament (VHA, VHE)
Evoluția hepatitelor acute cu VHA și VHE este în general autolimitantă, nefiind necesară administrarea de antivirale, tratamentul fiind în principal simptomatic, asociind profilaxia transmiterii infecției prin izolare în timpul perioadei de contagiozitate și măsuri de igienă. În absența unei intoleranțe digestive, în general nu este necesară prescrierea unui regim alimentar.
Hepatita acută VHB Epidemiologie (VHB)
Virusul hepatitic B este transmis prin contact sexual neprotejat, pe cale parenterală (inclusiv consum de droguri cu administrare intravenoasă, piercing, tatuaje) sau pe cale verticală. Sursa de infecție o reprezintă alți pacienți cu infecție VHB, motiv pentru care aceștia trebuie informați cu privire la modalitatea de transmitere a infecției. În lipsa unei imunizări prealabile, receptivitatea este generală.
În România prevalența infecției VHB este una ridicată, motiv pentru care programul național de imunizare prevede vaccinarea anti-VHB a nou-născuților. Pentru populația care nu a fost imunizată în copilărie, vaccinarea se poate efectua și la vârsta adultă, fie separat (trei doze de vaccin anti-VHB la 0, 1 și 6 luni), fie imunizare concomitentă anti-VHA și anti-VHB.
Pentru prevenirea transmiterii verticale, este importantă monitorizarea viremiei în timpul sarcinii. În cazul în care viremia depășește 2000 UI/ml în trimestrul III de sarcină, se recomandă
administrarea unui tratament antiviral cu lamivudină. Nașterea se va efectua prin cezariană, nou- născutul nu va fi alăptat la sân, va primi imunoglobuline umane specifice anti-VHB în primele ore de la naștere și va efectuat schema completă de vaccinare anti-VHB, cu prima doză de vaccin administrată în primele ore de la naștere.
Deoarece la pacientele cu infecție cronică VHB există un risc ridicat de flare în ultimul trimestru de sarcină și în primele 6 luni post-partum, este recomandată monitorizarea periodică a acestora.
Etiologie (VHB)
VHB este un virus cu genom de tip ADN, care își integrează materialul genetic în celula- gazdă prin intermediul formelor ADNccc (covalently cl osed circular D NA) și poate persiste aici inclusiv după aparenta remisiune a infecției. De aici rezultă riscul de reactivare a infecției în caz de imunodepresie sau de tratament imunosupresor, de exemplu în situația transplantului de organe. În astfel de cazuri se poate recomanda administrarea unui tratament antiviral pentru prevenirea reactivării infecției, pe durata imunosupresiei.
În majoritatea cazurilor de infecție VHB survenită la adult se înregistrează clearance spontan în decurs de 6 luni din momentul infecției acute, fără a fi nevoie de administrarea unui tratament antiviral. Invers, în situația în care infecția VHB survine în copilărie, majoritatea cazurilor vor evolua spre o hepatită cronică, cu afectare hepatică îndelungată.
Explorări paraclinice (VHB)
Diagnosticul serologic are o serie de particularități în cazul infecției VHB:
AgHBs – antigenul de suprafață al VHB:
AgHBs pozitiv indică prezența infecției
AgHBs negativ exclude prezența infecției (cu excepția unor cazuri rare de tulpini virale cu mutații preS).4
AcHBs – anticorpi împotriva antigenului de suprafață:
AcHBs pozitivi indică:
clearance-ul infecției sau
protecție în urma vaccinării.
AcHBc – anticorpi anti core
AcHBc pozitivi sunt sugestivi pentru contactul cu virusul (nu apar în urma vaccinării)
AcHBc de tip IgM – sugerează infecție recentă.
AgHBe și Ac HBe
AgHBe pozitiv cu AcHBe negativ – tablou sugestiv pentru infecție cu virus replicativ
AgHBe negativ cu AcHBe pozitiv – tablou sugestiv pentru infecție cu virus nereplicativ (cu excepția unor cazuri rare de tulpini virale cu mutații pre-core).5
În evaluarea pacienților cu hepatită acută virală, se urmărește identificarea etiologiei și determinarea funcției hepatice:
diagnostic etiologic:
serologie VHB sugestivă pentru infecția acută:
AgHBs pozitiv
AcHBs negativi
AcHBc de tip IgM pozitivi
încărcătură virală (ADN VHB)
evaluarea fibrozei hepatice se poate efectua prin:
puncție biopsie hepatică
teste non-invazive: FibroMax, FibroScan, etc.
transaminazele (ALT, AST) sunt în general crescute de peste 10 ori limita superioară a normalului în hepatitele acute (dintre cele două, ALT este mai specific pentru șesutul hepatic)
concentrația de protrombină – sub 25% formă fulminantă; între 26-50% formă severă. Concentrația de protrombină este un instrument util deoarece valoarea sa se modifică înainte de apariția semnelor clinice de decompensare.3
hiperbilirubinemie, etc.
În formele severe, este importantă monitorizarea concentrației de protrombină și a altor factori sintetizați la nivelul ficatului.
În hepatita cronică VHB este recomandată evaluarea la interval de 6 luni, inclusiv cu ecografie abdominală. Se recomandă totodată și screening-ul periodic pentru suprainfecție VHD, prin determinarea AcVHD sau a AgVHD
Diagnostic (VHB)
În hepatitele virale acute diagnosticul ia în calcul contextul epidemiologic și elementele clinice și paraclinice descrise mai sus.
Diagnosticul diferențial include hepatitele autoimune, medicamentoase, boala Wilson, icterul post- hepatic, etc.
Complicații (VHB)
În situația în care pe parcursul primelor 6 luni din momentul infecției nu apare clearance spontan, are loc trecerea într-o formă cronică de hepatită VHB. Aceasta asociază în timp dezvoltarea unei fibroze hepatice, cu evoluție în general lent progresivă înspre ciroză hepatică (aceasta asociind la rândul său riscul de decompensare).
Virusul hepatitic B are potențial oncogen, existând riscul de apariție a carcinomului hepatocelular, indiferent de gradul de fibroză (fără a fi necesară existența cirozei).
Forma acută a hepatitei B sau ulterior o reactivare sau un flare pot fi responsabile de forme fulminante, cu prognostic rezervat (concentrație de protrombină sub 25%), coagulopatie, sindrom hemoragipar, encefalopatie hepatică, etc.
Tratament (VHB)
Hepatita acută VHB nu necesită în general tratament antiviral, tratamentul fiind în principal simptomatic. În formele cronice este indicat tratamentul cu interferon pegylat pe durată de 48 de săptămâni sau cu analogi nucleozidici/nucleotidici (tenofovir sau entecavir) pe termen lung. Deoarece este vorba de o infecție cu evoluție îndelungată, momentul începerii tratamentului este stabilit în funcție de criterii precum: nivelul ALT, încărcătura virală, existența fibrozei sau a activității necroinflamatorii, etc.
Hepatita acută VHB+VHD Epidemiologie (VHB+VHD)
Virusul hepatitic delta are aceeași cale de transmitere ca virusul hepatitic B, putând fi responsabil de o suprainfecție la pacienți care au deja hepatită B sau de o coinfecție în situația în care ambele infecții survin simultan.
În momentul de față nu există un vaccin anti-VHD, însă deoarece populația receptivă este reprezentată de pacienții cu hepatită B, profilaxia infecției cu VHB (inclusiv vaccinarea anti-VHB) este utilă și pentru prevenirea infecției cu VHD.
Etiologie (VHB+VHD)
VHD este un virus cu genom de tip ARN, defectiv, care nu are anvelopă proprie, motiv pentru care utilizează antigenul de suprațăfaVHB pe ntru asamblarea noilor virioni și implicit pentru infectarea de noi celule.
La pacienții cu infecție cronică VHB se recomandă screening-ul periodic pentru suprainfecție VHD, prin determinarea AcVHD sau a AgVHD. Cronicizarea apare mai frecvent în cazul suprainfecției decât în cazul coinfecției.6
Explorări paraclinice (VHB+VHD)
În evaluarea pacienților cu hepatită acută virală, se urmărește identificarea etiologiei și determinarea funcției hepatice:
diagnostic etiologic:
suprainfecție:
serologie VHB sugestivă pentru infecția cronică (AgHBs pozitiv, AcHBs negativi AcHBc totali pozitivi)
AcVHD IgM
coinfecție:
serologie VHB sugestivă pentru infecția acută (AgHBs pozitiv, AcHBs negativi, AcHBc IgM pozitivi)
AcVHD IgM
evaluarea fibrozei hepatice se poate efectua prin:
puncție biopsie hepatică
teste non-invazive: FibroMax, FibroScan, etc.
transaminazele (ALT, AST) sunt în general crescute de peste 10 ori limita superioară a normalului în hepatitele acute (dintre cele două, ALT este mai specific pentru țesutul hepatic);
concentrația de protrombină – sub 25% formă fulminantă; între 26-50% formă severă. Concentrația de protrombină este un instrument util deoarece valoarea sa se modifică înainte de apariția semnelor clinice de decompensare;3
hiperbilirubinemie, etc.
În formele severe, este importantă monitorizarea concentrației de protrombină și a altor factori sintetizați la nivelul ficatului.
În hepatita cronică VHB este recomandată evaluarea la interval de 6 luni, inclusiv cu ecografie abdominală. ținând cont de faptul că prezența virusului hepatitic delta are tendința de a agrava leziunile hepatice, poate fi recomandată o evaluare mai frecventă decât în monoinfecția VHB
Diagnostic (VHB+VHD)
În hepatitele virale acute diagnosticul ia în calcul contextul epidemiologic și elementele clinice și paraclinice descrise mai sus.
Diagnosticul diferențial include hepatitele autoimune, medicamentoase, boala Wilson, icterul post-hepatic, etc. În plus, suprainfecția cu VHD la un pacient cu hepatită B pune în discuție un diagnostic diferențial cu un flare, un puseu de activitate al hepatopatiei de fond.
Complicații (VHB+VHD)
Leziunile hepatice și fibroza au tendința de progresie mai rapidă, ciroza instalându-se mai
rapid.
Virusul hepatitic B are potențial oncogen, existând riscul de apariție a carcinomului
hepatocelular, indiferent de gradul de fibroză (fără a fi necesară existența cirozei).
Formele fulminante de boală sunt mai frecvente decât în cazul monoinfecției și evoluția către o formă cronică de infecție cu virus hepatitic B și delta este frecventă, în special în cazul suprainfecției la un paciet cu infecție cronică VHB.
Tratament (VHB+VHD)
Tratamentul hepatitei VHB + VHD face apel la interferon pegylat pe durată de cel puțin 48 de săptămâni. În această situație, spre deosebire de mono-infecția VHB, nu mai este recomandat tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici.
Hepatita acută VHC Epidemiologie (VHC)
Virusul hepatitic C este transmis în principal pe cale parenterală, inclusiv consum de droguri cu administrare intravenoasă sau intranazală, piercing, tatuaje, utilizarea în comun de obiecte tăietoare. O altă cale de transmitere este cea verticală. Transmiterea pe cale sexuală este mai rară, însă nu poate fi exclusă. Sursa de infecție o reprezintă alți pacienți cu infecție VHC, motiv pentru care aceștia trebuie informați cu privire la modalitatea de transmitere a infecției. În momentul de față nu există un vaccin anti-VHC, receptivitatea fiind generală.
Etiologie (VHC)
VHC este un virus cu genom de tip ARN responsabil de o infecție acută, care în majoritatea cazurilor evoluează spre hepatită cronică, asociind în timp dezvoltarea unei fibroze hepatice, cu evoluție în general lent progresivă înspre ciroză hepatică.
Explorări paraclinice (VHC)
În evaluarea pacienților cu hepatită acută virală, se urmărește identificarea etiologiei și determinarea funcției hepatice:
diagnostic etiologic:
AcVHC
încărcătură virală (ARN VHC)
evaluarea fibrozei hepatice se poate efectua prin:
puncție biopsie hepatică
teste non-invazive: FibroMax, FibroScan, etc.
transaminazele (ALT, AST) sunt în general crescute de peste 10 ori limita superioară a normalului în hepatitele acute (dintre cele două, ALT este mai specific pentru țesutul hepatic)
concentrația de protrombină – sub 25% formă fulminantă; între 26-50% formă severă. Concentrația de protrombină este un instrument util deoarece valoarea sa se modifică înainte de apariția semnelor clinice de decompensare.3
hiperbilirubinemie, etc.
În formele severe, este importantă monitorizarea concentrației de protrombină și a altor factori sintetizați la nivelul ficatului.
Diagnostic (VHC)
În hepatitele virale acute diagnosticul ia în calcul contextul epidemiologic și elementele clinice și paraclinice descrise mai sus.
Diagnosticul diferențial include hepatitele autoimune, medicamentoase, boala Wilson, icterul post-hepatic, etc.
Complicații (VHC)
În situația în care pe parcursul primelor 6 luni din momentul infecției nu apare clearance spontan, are loc trecerea într-o formă cronică de hepatită C. Aceasta asociază în timp dezvoltarea unei fibroze hepatice, cu evoluție în general lent progresivă înspre ciroză hepatică (aceasta asociind la rândul său riscul de decompensare și de apariție a carcinomului hepatocelular).
Hepatita C poate prezenta forme fulminante, cu prognostic rezervat (concentrație de protrombină sub 25%), coagulopatie, sindrom hemoragipar, encefalopatie hepatică, etc.
Tratament (VHC)
În cazul în care în primele 12 săptămâni nu se înregistrează clearance spontan, poate fi încercată o monoterapie cu interferon pegylat în faza acută.7 Dacă tratamentul nu este început în faza acută, se recomandă tratament combinat, care asociază ribavirină și un agent antiviral direct (DAA – direct-acting antiviral) la interferon pegylat pe durată variabilă, în funcție de genotipul viral.
Date derivate din studii recente par să schimbe complet paradigma tratamentului hepatitei C, oferind alternative antivirale fără interferon, cu rate de răspuns înalte și cu efecte adverse minime.
Bibliografie selectivă
Zhang J, Shih JW, Wu T, Li SW, Xia NS. Development of the hepatitis E vaccine: from bench to field. Semin Liver Dis 2013;33:79-88.
Dalton HR, Bendall RP, Keane FE, Tedder RS, Ijaz S. Persistent carriage of hepatitis E virus in patients with HIV infection. N Engl J Med 2009;361:1025-7.
Chiotan M. Boli infecțioase. București, Editura Medicală Națională 2002.
Pollicino T, Amaddeo G, Restuccia A, et al. Impact of hepatitis B virus (HBV) preS/S genomic variability on HBV surface antigen and HBV DNA serum levels. Hepatology 2012;56:434-43.
Knoll A, Rohrhofer A, Kochanowski B, Wurm EM, Jilg W. Prevalence of precore mutants in anti-HBe- positive hepatitis B virus carriers in Germany. J Med Virol 1999;59:14-8.
Roy PK, Kanth R, Lacey SR. Hepatitis D. 2013. (Accesat 2013, la adresa: http://emedicine.medscape.com/article/178038-overview.)
Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB, American Association for the Study of Liver D. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49:1335-74.
23. INFECȚIA CU VIRUSUL IMUNODEFICIENȚEI UMANE
Oana Săndulescu, Anca Streinu-Cercel
Virusul imunodeficienței umane (HIV) generează inițial o infecție acută care apoi se constituie într-una cronică, a cărei evoluție duce în timp, în absența tratamentului, la instalarea sindromului de imunodeficiență dobândită (SIDA) asociat sau nu cu infecții oportuniste cu prognostic rezervat.
Epidemiologie
Principalele căi de transmitere a infecției sunt:
contact sexual neprotejat
transmitere parenterală (inclusiv consum de droguri cu administrare intravenoasă)
transmitere verticală.
Sursa de infecție este umană, iar susceptibilitatea este generală; până în momentul de față nu intrat în uz un vaccin eficace. O excepție de la această susceptibilitate generală este reprezentată de deleția homozigotă de delta 32, care ar conferi protecție față de infecție, apariția spontană a acestei alele având însă o frecvență scăzută în populație.
La sfârșitul anului 2013, în România existau circa 10,000 de pacienți cu infecție HIV în evidență activă, majoritatea aflându-se și sub tratament antiretroviral.1 Istoria infecției HIV în România se diferențiază de restul țărilor Europene printr-o evoluție epidemiologică bifazică. Istoric, este descrisă transmiterea infecției HIV la populația pediatrică (copiii născuți în intervalul 1987-1990), prin manevre asociate îngrijirilor medicale. O mare parte din respectivii copii se află și astăzi în evidență activă, formând așa-numita “cohortă HIV”.
Cea de-a doua etapă înregistrată în istoria HIV se referă la transmiterea infecției în principal la adulți prin contact sexual neprotejat, dar și prin consumul de droguri cu administrare intravenoasă și, în procent mai mic, prin transmitere verticală (de la mamă la făt).
Etiologie
Virusul imunodeficienței umane face parte din familia retrovirusurilor. Genomul său este de tip ARN, ceea ce duce la o rată mare de apariție a erorilor de revers transcriere,2 ducând în timp la formarea unor populații virale heterogene,3 cu profil diferit de sensibilitate la antiretrovirale.
În replicarea virusului intervin trei enzime virale (care de altfel sunt și ținte ale tratamentului antiretroviral): revers transcriptază (rol în transcrierea materialului genetic viral), integrază (rol în integrarea ADN-ului proviral în genomul celulei-gazdă) și protează (rol în clivarea poliproteinelor, proces ce duce la formarea proteinelor virale mature).
Prin integrarea ADN-ului proviral în genomul celulei-gazdă (de exemplu al limfocitelor CD4), HIV stabilește rezervoare virale în organismul uman, unde rămâne pe termen lung în stare de latență, fiind astfel protejat de acțiunea medicamentelor antiretrovirale. Asemenea rezervoare de latență sunt: sistemul nervos central, țesutul limfoid, mucoasa tractului gastrointestinal și genital (inclusiv lichidul seminal), plămânul, etc.4 Existența acestor rezervoare duce la imposibilitatea vindecării infecției HIV prin tratamentele disponibile la ora actuală, deoarece în
momentul opririi terapiei se eliberează noi virioni din rezervoare, reluându-se procesul de replicare virală la nivelul întregului organism.
Manifestări clinice
Tabloul clinic al acestei infecții prezintă o variabilitate foarte mare, de la perioade lungi asimptomatice, cu progresie lentă a bolii, până la o evoluție fulminantă, cu asocierea de infecții oportuniste.
Din momentul contactului infectant pot fi descrise o serie de etape evolutive:
Infecția acută (sindromul retroviral acut): simptomatologie nespecifică ce poate apărea pe parcursul primei luni de la contactul infectant. Infecția HIV este rareori diagnosticată în această perioadă, pe de o parte din cauza unui tablou clinic nespecific (febră, rash, sindrom mononucleosis-like) care în cele mai multe cazuri se remite spontan, pe de altă parte din cauza limitelor testelor de tip serologic, deoarece seroconversia (apariția anticorpilor) nu se produce de la începutul infecției, fereastra serologică durând în medie o lună, dar putând ajunge până la 6 luni.
Etapa asimptomatică (latență clinică): durată medie de 8-10 ani dar cu variabilitate inter-individuală foarte mare. În această perioadă numărul de limfocite CD4 scade treptat, încărcătura virală (ARN HIV) rămânând relativ stabilă (set point viral).
Etapa simptomatică: progresia infecției continuă. Apare simptomatologia patologiilor asociate infecției HIV.
Etapa SIDA: este definită de scăderea numărului celulelor CD4 sub 200 celule/mmc sau de apariția unei patologii definitorii SIDA.
Infecția HIV este clasificată conform sistemului CDC (Centers for Disease Control and Prevention, SUA) în funcție de CD4 nadir (cea mai mică valoare înregistrată vreodată pentru acel pacient) și istoricul medical privind patologia asociată HIV,5 astfel:
CD4 nadir:
≥500 celule/mmc
200-499 celule/mmc
<200 celule/mmc
Istoric de patologie asociată HIV:
asimptomatic sau infecție retrovirală acută sau limfadenopatie generalizată persistentă;
patologii simptomatice, non-A, non-C;
patologii definitorii SIDA (de exemplu sarcom Kaposi, encefalopatie HIV, tuberculoză, toxoplasmoză cerebrală, etc.).
Clasificarea CDC indică cel mai nefavorabil status imun și clinic înregistrat în istoricul pacientului, și nu se modifică odată cu îmbunătățirea stării de sănătate sau cu creșterea valorii CD4 (de exemplu un pacient C3 nu va fi reclasificat ca B1 chiar dacă valoarea CD4 a crescut și nu mai prezintă patologii definitorii SIDA).
Explorări paraclinice
Fiind vorba de o infecție cronică, explorările paraclinice iau în considerare atât analize uzuale cât și investigații specifice infecției HIV.
După diagnosticare se efectuează o evaluare completă:
analize uzuale (hemogramă, biochimie, profil lipidic, etc.)
radiografie pulmonară
încărcătură virală
număr de CD4
profil de rezistență virală (deoarece există riscul infectării cu tulpini rezistente, transmise de la pacienți poli-experimentați la tratament)
infecții cu aceeași cale de transmitere (sexuală/parenterală): serologii hepatite, sifilis, etc.
infecții latente, cu risc de reactivare: toxoplasmoză, CMV, tuberculoză (IDR PPD), etc.
la femei, examen ginecologic cu frotiu Babeș-Papanicolau (pentru a evalua riscul de cancer cervical).
În absența complicațiilor, evaluarea periodică presupune determinarea încărcăturii virale (prin PCR cantitativ) și a numărului de celule CD4. Acești doi parametri sunt utili atât pentru stabilirea momentului optim pentru începerea tratamentului cât și pentru evaluarea răspunsului virusologic și imunologic la tratament. În plus, este necesară evaluarea multidisciplinară pentru identificarea și monitorizarea comorbidităților (afectare cardiovasculară, sindrom metabolic, afectare renală, osoasă, neurocognitivă, etc.).
În prezența complicațiilor, explorările paraclinice vor viza, în plus față de încărcătura virală și CD4, probe și teste specifice organului și/sau sistemului afectat.
Diagnostic
Clasic, infecția HIV este diagnosticată prin utilizarea unui test de screening și a unui test de confirmare (testarea este însoțită de consiliere psihologică pre- și post-testare). Inițial se efectueză un test ELISA:
dacă ELISA este pozitiv se efectuează test Western blot de confirmare
dacă ELISA este negativ însă există suspiciune clinică sau epidemiologică de ițniefec HIV recentă fie se efectuează încărcătura virală, fie se repetă testul ELISA după 6 luni.
Testele ELISA și Western blot pot fi negative în primele luni (maxim 6 luni) de la contactul infectant, cât timp organismul nu a început încă să producă anticorpi (fereastră serologică), motiv pentru care o serologie HIV negativă trebuie repetată după 6 luni.
Diagnosticarea infecției HIV este extrem de importantă deoarece începerea unui tratament înainte de instalarea complicațiilor (de exemplu a infecțiilor oportuniste) crește speranța de viață 6 și scade rata de transmitere în populație a infecției. Din acest motiv există programe de screening implementate atât în rândul populației generale cât și în cadrul unor grupuri critice (precum femeile însărcinate) sau categorii considerate la risc: personal medical
(expunere profesională), persoane cu comportament sexual la risc, pacienți cu infecții cu transmitere pe cale sexuală sau parenterală (se recomandă testarea pentru alte infecții cu aceeași cale de transmitere), etc.
În cazul expunerii accidentale la produse potențial contaminate (de exemplu în cazul personalului medical), se recomandă consultarea de urgență a infecționistului. Acesta va determina riscul de transmitere a infecției în funcție de produsul patologic considerat a fi contaminat, calea de inoculare (piele indemnă, mucoase, înțepare, tăiere, etc.) și datele disponibile privind proveniența produsului patologic. În cazurile cu potențial înalt de infectare se poate recomanda începerea în primele 48 de ore a unei profilaxii pe bază de antiretrovirale, cu durată de 4 săptămâni.
Complicații
Fiind vorba despre o infecție cronică, trebuie luate în discuție comorbiditățile, atât infecțioase cât și non-infecțioase.
Replicarea virală persistentă în limfocitele CD4 duce la distrugerea acestora (atât de către virus cât și de către gazdă), organismul suplinind acest deficit prin trimiterea în periferie de
limfocite noi. În momentul în care acest mecanism compensator este depășit, se obiectivează scăderea valorii CD4 și deteriorarea sistemului imun. Astfel, când valoarea CD4 scade sub 200 celule/mmc apare riscul de infecții oportuniste precum: pneumocistoza pulmonară, toxoplasmoza cerebrală, meningită criptococică, retinită CMV, micobacterioze atipice diseminate, etc.
Atunci când valoarea CD4 scade sub 200 celule/mmc se recomandă profilaxia infecțiilor oportuniste.
Evoluția îndelungată a infecției HIV asociază un status pro-inflamator, ducând la inflamație cronică, asociată cu o îmbătrânire (aging) precoce a diferitelor sisteme și aparate. Astfel, infecția HIV asociază comorbidități non-infecțioase de tip cardiovascular, renal, cerebral, neurologic, endocrin, metabolic, psihiatric, gastrointestinal, etc.
Infecția HIV poate asocia și comorbidități oncologice precum: sarcom Kaposi, limfom non-Hodgkin, limfom cerebral primitiv, displazie anală, cancer cervical (la femei), etc.
Tratament
Tratamentul infecției HIV constă în administrarea de medicamente antiretrovirale care acționează în diferitele etape ale replicării virale:
pătrunderea în celula-gazdă (inhibitori de fuziune, antagoniști de receptori CCR5),
transcrierea materialului genetic viral (inhibitori de revers transcriptază),
formarea proteinelor mature prin clivarea poliproteinelor (inhibitori de protează),
integrarea ADN-ului proviral în materialul genetic al celulei-gazdă (inhibitori de integrază).
Tratamentul infecției HIV este întotdeauna combinat (bazat pe asocieri medicamentoase), administrându-se mai multe antiretrovirale, pentru a asigura blocarea mai multor mecanisme de replicare virală. În acest moment, nu se vorbețte de un tratament curativ, scopul terapiei fiind unul dublu: obținerea unei supresii virale susținute (încărcătură virală nedetectabilă) și a unui status imun bun (creșterea sau menținerea ridicată a numărului de celule CD4).
Odată început, tratamentul trebuie continuat pe viață, deoarece întreruperea tratamentului duce la pierderea avantajelor obținute în cursul terapiei (încărcătura virală crește și numărul de CD4 scade) și este asociat totdată cu un risc crescut de dezvoltare a rezistenței la medicamentele utilizate.
Astfel, este importantă totodată consilierea pacienților și verificarea aderenței la tratament deoarece o administrare necorespunzătoare a antiretroviralelor asociază un risc mare de dezvoltare a rezistenței.
Momentul începerii tratamentului se stabilește în funcție de caracteristicile fiecărui pacient. Inițial ghidurile recomandau începerea tratamentului în fazele târzii ale evoluției infecției, atunci când valoarea CD4 scădea foarte mult, rațiunea fiind evitarea efectelor adverse ale medicamentelor. În contextul dezvoltării de medicamente noi, cu toxicitate mult redusă, date recente arată că tratamentul antiretroviral poate fi început înainte ca valoarea CD4 să scadă foarte mult.
Schema de tratament este individualizată, iar răspunsul virusologic și imunologic sunt evaluate prin determinarea periodică a încărcăturii virale și a numărului de CD4. Schema de tratament poate fi revizuită în caz de eșec virusologic (încărcătură virală detectabilă sub tratament), eșec imunologic (scăderea CD4 sub tratament) sau din considerente de toxicitate
medicamentoasă, tolerabilitate sau profil de reacții adverse (de exemplu lipodistrofie, tulburări gastrointestinale, etc.).
Atunci când se ia în calcul prescrierea de medicație concomitentă, fie pentru managementul reacțiilor adverse, fie pentru tratamentul comorbidităților, trebuie ținut cont de schema de tratament antiretroviral, cu verificarea potențialelor interacțiuni medicamentoase.
În absența tratamentului, speranța de viață în infecția HIV este mult redusă, mortalitatea fiind în principal pusă pe seama progresiei la stadiul SIDA și a asocierii infecțiilor oportuniste. Sub tratament eficace speranța de viață crește, ajungând la valori similare cu ale populației fără infecție HIV.7
La pacientele însărcinate, tratamentul antiretroviral trebuie început cât mai repede în sarcină, pentru a diminua riscul de transmitere maternofetală a infecției. Nașterea se va efectua prin cezariană, nou-născutul nu va fi alăptat la sân și va primi profilaxie antiretrovirală.
În concluzie, infecția HIV are o evoluție cronică, progresie pe termen lung, și este fatală în absența tratamentului specific. Managementul este unul specific, de boli infecțioase, pentru controlarea progresiei bolii, dar și interdisciplinar, pentru prevenirea, evaluarea și tratarea multiplelor comorbidități.
Bibliografie selectivă
CNLAS. Date statistice HIV/SIDA România 2013. 2013. (Accesat 2013, la adresa: http://www.cnlas.ro/images/doc/1_decembrie2013.pdf.)
Preston BD, Poiesz BJ, Loeb LA. Fidelity of HIV-1 reverse transcriptase. Science 1988;242:1168-71.
Maldarelli F, Kearney M, Palmer S, et al. HIV populations are large and accumulate high genetic diversity in a nonlinear fashion. J Virol 2013;87:10313-23.
Saksena NK, Wang B, Zhou L, Soedjono M, Ho YS, Conceicao V. HIV reservoirs in vivo and new strategies for possible eradication of HIV from the reservoir sites. HIV AIDS (Auckl) 2010;2:103-22.
1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Recomm Rep 1992;41:1-19.
Nakagawa F, May M, Phillips A. Life expectancy living with HIV: recent estimates and future implications. Curr Opin Infect Dis 2013;26:17-25.
Samji H, Cescon A, Hogg RS, et al. Closing the Gap: Increases in Life Expectancy among Treated HIV-Positive Individuals in the United States and Canada. PLoS One 2013;8:e81355.
24. SEPSISUL ȘI ȘOCUL SEPTIC
Oana Săndulescu, Anca Streinu-Cercel
Sepsisul reprezintă răspunsul inflamator sistemic al organismuluila o injurie infecțioasă, cu asocierea unei disfuncții de organ. De-a lungul anilor, au existat multiple definiții și criterii de stabilire a diagnosticului de sepsis,1 însă definiția actualizată în 2014 a sepsisului presupune: 1) infecție, 2) sindrom de răspuns inflamator sistemic (SIRS), și 3) disfuncție de organ (cu altă localizare în afară de sediul primar al infecției).
Epidemiologie
Epidemiologia sepsisului este în relație directă cu etiologia infecțioasă. Caracteristicile epidemiologice de tip sursă de infecție, cale de transmitere și populație receptivă sunt specifice pentru fiecare agent patogen în parte.
Sepsisul asociază morbiditate și mortalitate semnificativă, cu precădere în absența unui tratament etiologic, sau după instalarea șocului septic.
Pentru sepsisul de etiologie bacteriană sau fungică, profilul de sensibilitate la antimicrobiene al agentului patogen poate fi diferit în funcție de proveniența tulpinii bacteriene, de exemplu: infecție dobândită în comunitate, asociată îngrijirilor medicale, sau asociată mediului spitalicesc.
Etiologie
Sepsisul poate fi determinat de infecții bacteriene, virale, fungice, parazitare, etc. Pentru identificarea etiologiei și pentru stabilirea unui tratament adecvat este importantă determinarea focarului (sau a focarelor) primar(e) de infecție, de exemplu, infecții intra-abdominale, de tract urogenital, de tract respirator, etc.
Instalarea sepsisului presupune stabilirea unei disfuncții de organ la distanță de focarul primar de infecție (de exemplu insuficiența respiratorie care complică o pneumonie, fără alte disfuncții de organ, nu este clasificată drept sepsis).
În patogenia sepsisului a fost incriminată eliberarea de toxine bacteriene (de exemplu: lipopolizaharid, denumit și endotoxină, sau exotoxinele stafilococice), acestea contribuind alături de alți factori la activarea răspunsului inflamator sistemic al organismului. În situațiile în care acest răspuns inflamator este ineficient, organismul nu reușește să elimine infecția prin mijloace proprii, și sunt activate multiple căi de semnalizare, ce duc la un răspuns inflamator inadecvat în raport cu injuria bacteriană. Astfel, sunt eliberate citokine pro- și anti-inflamatorii, diferite tipuri de mediatori, este activată cascada coagulării și cea a fibrinolizei, cu posibila formare a microtrombozelor in situ sau cu instalarea coagulării intravasculare diseminate (CID).
În sepsis, patogenia disfuncției de organ pare să aibă un substrat biochimic mai degrabă decât unul organic, afectarea fiind de tip reversibil, însă cu un risc de mortalitate extrem de ridicat.
Manifestări clinice
Manifestările clinice depind de sediul focarului primar de infecție, de prezența eventualelor focare secundare, de tipul și severitatea disfuncției de organ, de instalarea șocului septic, de caracteristicile pacientului (de exemplu, pacient vârstnic, cu comorbidități, existența unui fundal de imunodepresie, consum intravenos de droguri, pacient tarat), etc.
Explorări paraclinice
Explorările paraclinice iau în considerare atât analize uzuale cât și investigații specifice în vederea stabilirii etiologiei și în vederea determinării tipului și a severității disfuncției de organ.
Este importantă recoltarea probelor microbiologice pentru determinarea agentului etiologic, de exemplu: 3 seturi de hemoculturi recoltate în puseu febril, urocultură și sumar de urină pentru
identificarea unei infecții urinare, examen coprocitologic și coproculturi în caz de suspiciune de focar infecțios cu sediu digestiv, puncție lombară în meningite, lavaj bronho-alveolar în pneumonii, etc. Alegerea tipului de investigație este individualizată, în funcție de întregul context epidemiologic, clinic și paraclinic.Recoltarea probelor microbiologice se face ideal înainte de începerea tratamentului antimicrobian, însă fără a duce la o întârziere în instituirea tratamentului.
Totodată, este necesară evaluarea în dinamică a sistemelor și organelor, prin evaluarea clearance-ului la creatinină, a cantității de urină emisă, a concentrației de protrombină, a funcției respiratorii și cardiace, și efectuarea de investigații precum: hemoleucogramă cu formulă leucocitară, biochimie serică și urinară, coagulare, echilibru acido-bazic, markeri inflamatori de tip VSH, fibrinogen, proteina C reactivă, etc.
Procalcitonina a fost mult timp considerată un marker pentru sepsis, putând fi utilizată inclusiv în discernerea între o etiologie virală și una bacteriană a procesului infecțios. Determinarea lactatului seric poate fi utilă în evaluarea instalării șocului septic.
Investigațiile imagistice pot fi utile în identificarea și evaluarea focarului sau a focarelor infecțioase. Astfel, poate fi necesară efectuarea de ecografii, radiografii, sau investigații de tip tomografie computerizată sau imagistică prin rezonanță magnetică, după caz.
Diagnostic
Definiția actualizată în 2014 a sepsisului presupune: 1) infecție, 2) sindrom de răspuns inflamator sistemic (SIRS), și 3) disfuncție de organ (cu altă localizare în afară de sediul primar al infecției).
Infecția este documentată prin metode specifice agentului etiologic, de exemplu efectuarea de frotiuri și colorații specifice pentru evaluarea microscopică, efectuarea de culturi în vederea identificării microbiene, recoltarea de serologii specifice, identificare prin PCR, etc.
SIRS este definit prin două sau mai multe dintre următoarele criterii:
leucocitoză sau leucopenie;
febră sau hipotermie;
tahicardie (alură ventriculară >90/min);
polipnee (frecvență respiratorie >20/min).1
Disfuncția de organ (cu altă localizare în afară de sediul primar al infecției) este identificată prin criterii specifice fiecărui aparat li sistem, de exemplu:
oligo-anurie în insuficiența renală;
scăderea tensiunii arteriale sistolice ≤ 90 mmHg;
scăderea concentrației de protrombină în insuficiența hepatică;
encefalopatie, obnubilare;
insuficiență respiratorie;
acidoză metabolică în absența unei cauze specifice;
trombocitopenie severă, etc.2
Șocul septic este definit ca sepsis plus hipotensiune refractară la administrarea intravenoasă de fluide.1
Totodată, este importantă efectuarea diagnosticului diferențial cu alte etiologii non- infecțioase de SIRS, ca de exemplu: status post-traumatic, pancreatită, tromboembolism pulmonar, etc.2
Complicații
Sepsisul în sine reprezintă o complicație a unui proces infecțios activ. Date fiind morbiditatea și mortalitatea asociate sepsisului, este importantă determinarea instalării disfuncției de organ și monitorizarea în dinamică a progresiei sau regresiei disfuncției de organ sub tratament.
Este deosebit de importantă începerea promptă a unui tratament antimicrobian adecvat, studiile arătând că mortalitatea asociată candidemiei cu șoc septic crește cu 7.6% cu fiecare oră până la inițierea unui tratament etiologic.3
Complicațiile care pot surveni diferă în funcție de factori precum: localizarea focarului primar de infecție, tipul și severitatea disfuncției de organ, etc. De exemplu, în sepsisul cu punct de plecare pneumonic poate apărea insuficiența respiratorie cu necesitatea instituirii ventilației mecanice. La pacienții cu valvulopatie există riscul de însămânțare bacteriană în cursul bacteriemiei, cu determinarea secundară a unei endocardite infecțioase.
În contextul activării cascadei coagulării și a fibrinolizei, poate apărea coagulare intravasculară diseminată. În caz de instabilitate hemodinamică perfuzia tisulară poate fi afectată, determinând necroză tisulară periferică sau ducând la instalarea sindromului de disfuncție multiplă de organ (MSOF sau MODS), cu mortalitate crescută.
Complicațiile pot apărea la nivelul oricărui aparat sau sistem, incluzând: sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS); scăderea fracției de ejecție cardiacă, cu cardiodilatare compensatorie; insuficiență suprarenaliană; retenție azotată, proteinurie sau necroză tubulară acută; dezechilibre metabolice de tip hiperglicemie, acidoză; coagulopatie; complicații neurologice, insuficiență corticosteroidiană asociată patologiilor cu status critic (CIRCI), etc.
În contexul unui status de imunodepresie, complicațiile pot include reactivări de infecții virale, de exemplu: herpes simplex, virus varicelo-zosterian, citomegalovirus, etc.
Tratament
În sepsis, este extrem de importantă începerea tratamentului etiologic în cel mai scurt timp, de preferat în prima oră de la prezentarea pacientului la spital.2 În funcție de etiologia suspectată, se poate institui tratament antimicrobian cu spectru larg, cu administrare intravenoasă, eventual prin asocieri antibiotice sau de antifungice. Cei “4D” aiterapiei antimicrobiene iau în calcul:
right Drug(antibioticul corect);
right D ose (doza corectă – important de apreciat în contextul potențialei coexistențe a unei insuficiențe renale sau hepatice);
right Duration (durata corectă);
De-escalation (dezescaladarea terapiei de spectru larg la terapie țintită, după identificarea agentului patogen și stabilirea profilului său de sensibilitate la antibiotice).4
În stabilirea tratamentului antibiotic sau antifungic trebuie luate în calcul antecedentele medicale, chirurgicale și infecțioase ale pacientului, stabilirea scorului Carmeli pentru evaluarea potențialului risc de infecție cu tulpini bacteriene multi-rezistente, cunoașterea profilului local de susceptibilitate antimicrobiene a germenilor, stabilirea provenienței infecției, din comunitate, asociată îngrijirilor medicale, sau asociată mediului spitalicesc.5
Administrarea de antifungice trebuie inițiată de urgență la toți pacienții la care este suspectată o etiologie fungică a sepsisului sau o suprainfecție fungică, însă trebuie începută totodată la pacienții cu neutropenie prelungită≥ 5 zile, la pacienții cu cateter venos central, la pacienții cu internare prelungită în secțiile de terapie intensivă, sau la pacienții care nu prezintă evoluție favorabilă sub scheme antimicrobiene de spectru larg care acoperă atât coci Gram-pozitivi cât ș i bacili Gram-negativi cu potențială rezistență, etc.2
Reevaluarea schemei de tratament se va face zilnic,2 sau de fiecare dată când se obțin
informații noi privind etiologia sau evoluția procesului infecțios.
Un element deosebit de important este identificarea tuturor focarelor infecție, atât a focarului primar cât și a celor secundare sau oculte, pentru a putea asigura sterilizarea acestora prin
manevre specifice, după caz: alegerea unui agent antimicrobian cu penetrabilitate bună la nivel tisular; tratamentul chirurgical al abceselor prin incizie, evacuare, lavaj, drenaj și eventual meșaj; extragerea cateterelor venoase sau arteriale, cu efectuarea de culturi din vârful de cateter și inserarea unui nou cateter, într-o nouă locație, sub tratament antimicrobian.
Tratamentul patogenic vizează cuparea mecanismelor răspunsului inflamator sistemic, de exemplu prin administrarea de corticosteroizi, de antipiretice, etc., după caz.Este extrem de importantă asigurarea suportului hemodinamic, respirator și metabolic. În șocul septic trebuie avută în vedere re-echilibrarea hidrovolemică, terapia vasopresoare, sau administrarea de agenți inotropi pozitivi, după caz.La pacienții cu hipotensiune arterială refractară la umplerea volemică poate fi necesară contrabalansarea eventualei insuficiențe corticosteroidiene (CIRCI) prin administrarea de corticosteroizi pe termen mediu (5-7 zile), cu scăderea progresivă a dozelor odată cu restabilirea funcției endogene.
Pentru corectarea coagulopatiilor poate fi administrată plasmă proaspătă congelată iar în caz de status protrombotic sau pentru pacienții imobilizați pe termen mediu sau lung, poate fi începută o anticoagulare profilactică. Pentru suplinirea funcției renale poate fi luată în calcul începerea unui program de dializă.
Tratamentul simptomatic este de asemenea individualizat, putând viza terapia durerii sau a altor simptome prezente.
Tratamentul igieno-dietetic ia în calcul prevenirea escarelor, prevenirea transmiterii infecției prin menținerea unei igiene stricte și prin respectarea măsurilor universale de protecție, etc. Totodată, este importantă asigurarea suportului nutritiv pentru a contrabalansa statusul hipercatabolic, de preferat prin nutriție enterală mai degrabă decât parenterală, în cazurile în care este posibil.
În concluzie, sepsisul este răspunsul inflamator sistemic al organismului, cu disfuncție de organ cu altă localizare în afară de sediul primar al infecției, la o injurie infecțioasă. Sepsisul și șocul septic asociază morbiditate și mortalitate importantă, fiind necesară luarea în cel mai scurt timp a tuturor măsurilor pentru stabilirea etiologiei, astfel încât un tratament cu antimicrobiene de spectru larg să poată fi început în prima oră de la prezentarea pacientului. Este totodată importantă asigurarea suportului hemodinamic, respirator și metabolic, cu corectarea deficitelor asociate disfuncției de organ.
Bibliografie selectivă
Annane D, Bellissant E, Cavaillon JM. Septic shock. Lancet 2005;365:63-78.
Kasper D, Fauci A, eds. Harrison's Infectious Diseases, Second Edition. New York: McGraw-Hill Education 2013.
Kumar A, Skrobik I, Guzman J, Lapinsky S, Laupland K. CATSS Database Research Group (2007) The high mortality of Candida septic shock is explained by excessive delays in initiation of antifungal therapy. Poster K-2174. In: 47th ICAAC. Chicago, IL, USA 2007.
Joseph J, Rodvold KA. The role of carbapenems in the treatment of severe nosocomial respiratory tract infections. Expert Opin Pharmacother 2008;9:561-75.
Neviere R. Sepsis and the systemic inflammatory response syndrome: Definitions, epidemiology, and prognosis. In: Post T, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate 2014.
CAPITOLUL 8
NEFROLOGIE
25. BOALA CRONICĂ DE RINICHI
Gabriel Mircescu
Date generale
Definiție – cadru nosologic
Boala cronică de rinichi (BCR) este definită de anomalii ale structurii sau funcției rinichiului care au o durată mai mare de 3 luni și inluențează starea de sănătate (Tabelul I).1,2
Tabelul 1. Criteriile de diagnostic al BCR (oricare cu o durată mai mare de 3 luni) 2
Indicatori ai lezării rinichiului
Albuminurie >30 mg/zi (proteinurie >150 mg/zi)
Anomalii ale sedimentului urinar (hematurie, cilindri hematici etc.)
Anomalii electrolitice, acido-bazice sau metabolice datorate disfuncțiilor tubilor renali
Leziuni histologice ale rinichiului (biopsie renală)
Leziuni structurale ale rinchiului diagnosticate prin examene imagistice
Transplant renal
Rata filtrării glomerulare mai mică de 60 ml/min/1.73 m2
Boala cronică de rinichi trebuie privită ca un sindrom care reunește manifestările clinice și de laborator ale bolilor rinichiului cu cele ale insuficienței renale cronice (Figura 25.1).3
Figura 25.1. Boala cronică de rinichi 3
Epidemiologie
Prevalența Bolii cronice de rinichi evaluată pentru prima dată în SUA a fost inițial considerată surprinzător de mare (11%),4,5 însă prevalențe asemănătoare au fost găsite și în Australia (16%),6 China (13%) 7 și România (7.3%).8 Mai mult, riscul de a dezvolta BCR stadiul 3a+ în cursul vieții în populația SUA este de 59%,9 comparativ cu 38% pentru evenimente cardio- vasculare aterosclerotice (la persoanele cu doi factori majori de risc) 10 și de 45% (bărbați), respectiv 38% (femei).11 De aceea, BCR a devenit o problemă de sănătate publică, alături de
diabetul zaharat și bolile cardio-vasculare.
Studiile epidemiologice au stabilit asocieri ale BCR cu o serie de condiții care definesc populația la risc de a dezvolta Boală cronică de rinichi (Tabelul 25.2).
Tabelul 25.2. Condiții asociate unui risc crescut de Boală cronică de rinichi
Substratul Bolii cronice de rinichi
Conform definiției, Boala cronică de rinichi include toate afecțiunile, primare sau secundare, ale rinichiului. În populația generală numai 12% dintre pacienții cu BCR au afecțiuni nefrologice propriu-zise (glomerulopatii, nefropatii tubulo-interstițiale sau ereditare etc), în timp ce 50% au diabet zaharat și 27% boli vasculare (atero- sau arterioscleroză, eventual determinate de HTA) (Figura 2).12 Cum majoritatea pacienților cu BCR provine din afara practicii nefrologice, îngrijirea
și mai ales depistarea lor în stadii incipiente presupune colaborare medicală interdisciplinară (vezi
Modele de îngrijire a Bolii cronice de rinichi). Diagnosticul Bolii cronice de rinichi Diagnosticul pozitiv
Presupune, demonstrarea prezenței indicatorilor de leziune a rinichiului și/sau a reducerii eRFG sub 60 ml/min/1.73 m2 și al caracterului lor cronic.
Indicatorii leziunilor rinichiului
Leziunile rinichiului preced reducerea ratei de filtrare estimată (eRFG), dar confirmarea lor poate fi obținută exclusiv prin biopsie renală, utilizată însă numai într-o minoritate din cazuri. De aceea, în practică, sunt folosiți curent indicatori ai leziunilor rinichiului (Tabelul 25.3).
Tabelul 25.3. Indicatorii ai leziunilor rinchiului 2
Albuminuria este un semn precoce al glomerulopatiilor. Este componenta principală a proteinuriei în majoritatea bolilor rinichiului, iar creșterea ei peste 30 mg/zi a fost asociată cu mărirea riscului renal, de mortalitate/morbiditate generală cât și cardio-vasculară. De aceea, în prezent este recomandată utilizarea albuminuriei și nu a proteinuriei ca indicator principal al leziunilor rinichiului, cu un prag arbitrar stabilit la 30 mg/zi.2
Albuminuria poate fi măsurată în urina spontan emisă (de preferință în prima urină de dimineață) – fie semicantitativ cu bandeletă reactivă (dipstick), fie cantitativ (mg albumină/g creatinină urinară; raport albumină/creatinină urinară – RAC) – sau în urina colectată într-o perioadă determinată de timp, de regulă 24 ore (mg albumină/24 ore). Testele cu bandeleta indicatoare sunt mai puțin precise decât metodele de dozare, dar pot fi utilizate pentru triaj. Deoarece eliminarea urinară a creatininei este constantă în 24 ore, raportul dintre albumină și creatinină în urina spontan emisă corectează variația concentrării urinii. Este un indicator bun al pierderii urinare de proteine și
poate fi utilizată pentru triaj sau monitorizare. Însă, trebuie confirmată prin măsurarea albuminuriei în urina colectată într-un interval determinat de timp.2 Mai mult, deoarece creșterea albuminuriei
poate fi observată fără să existe leziuni ale rinichiului, este necesară confirmarea albuminuriei prin repetarea testării după 2-4 săptămâni.
Analiza relației dintre riscul renal, cel de mortalitate/morbiditate cardio-vasculară și generală și albuminurie a permis definirea a trei categorii de risc în funcție de nivelul albuminuriei 2 (Tabelul 4).
Proteinuria mai mare de 150 mg/zi (+1) poate semnifica, de asemenea, lezarea rinichiului și deoarece este încă mult utilizată în practică, categoriile de risc pot fi stabilite și în funcție de aceasta (Tabelul 25.4).
Tabelul 25.4. Categoriile de risc în Boala cronică de rinichi în funcție de albuminurie 2
Reducerea ratei filtratului glomerular
Indică, atunci când este persistentă mai mult de 3 luni sub 60ml/min, insuficiența renală.
Determinarea directă a ratei de filtrare glomerulară se face prin măsurarea clearance- ului unor substanțe, endo- sau exogene, eliminate numai prin filtrare glomerulară. Clearance-ul inulinei este „etalonul de aur”, dar utilitatea sa clinică este redusă din cauza tehnicii laborioase. De aceea, este folosit curent clerance-ul creatininei endogene,a cărui utilizare se bazează pe faptul că producția endogenă a creatininei este constantă și că eliminarea se face o rată constantă predominant prin filtrare glomerulară. Însă, dozarea creatininei este grevată de imprecizie analitică, o parte a creatininei este eliminată și prin secreție tubulară, iar producția endogenă de creatinină depinde de masa musculară (la persoanele cu masă musculară mare RFG este subestimată, iar la cele cu masă musculară mică – vârstnici, femei – supraestimată).
Estimarea ratei de filtrare glomerulară (eRFG) este recomandată în prezent pentru evaluarea funcției renale, plecând de la creatinina serică, vârstă, sex și etnie, variabile care sunt introduse în formulele CKD EPI 2012 (http://ckd-epi.com) sau MDRD cu patru variabile (http://MDRD.com). Această metodă are limite impuse atât de de precizia analitică a măsurării creatininei cât și de aproximarea realizatăde formula utilizată. Laboratoarele au obligația de a raporta rata estimată a filtrării glomerulare (eRFG) atunci când determină creatinina serică (Kidney Disease Improving Global Outcomes – KDIGO, 2012). Cistatina C este un polipeptid cu masă moleculară mică (13kDa), produs de toate celulele nucleate și eliminat aproape exclusiv prin filtrare glomerulară. Nivelurile ei serice par mai puțin dependente de vârstă, sex și etnie decât cele ale
creatininei și mai mult de masa adipoasă.13-15 Estimarea RFG bazată pe cistatina C serică (sau pe
combinația cistatină C – creatinină) este indicată atunci când filtrarea glomerulară are valori de
graniță la estimarea bazată numai pe creatinina serică și nu există indicatori de leziune a
rinichiului.2
Studiile epidemiologice au demonstrat asocierea dintre riscul – renal, al complicațiilor BCR și al morbidității/mortalității, cardio-vasculare și generale – și nivelul eRFG de la valori mai mici de 60ml/min și au permis definirea categoriilor de risc (G1-G5) în funcție de eRFG (Tabelul 5).
Caracterul cronic
Evidențierea evoluției cronice este necesară pentru diferențierea BCR de injuria acută a
rinchiului, respectiv de bolile renale acute. Este definită de persistența mai mult de 3 luni a
indicatorilor de leziune a rinichiului sau a reducerii eRFG sub 60 ml/min.
Dacă cronicitatea nu poate fi documentată de istoricul investigațiilor anterioare, este
necesară repetarea investigațiilor într-un interval de 3 luni.
Tabelul 25.5. Stadiile Bolii cronice de rinichi (modificat după KDIGO 2)
Triajul în Boala cronică de rinichi
Testele de triaj pentru BCR sunt eRFG și proteinuria. Deoarece prevalența BCR nu este foarte mare, raportul cost/eficiență al depistării active în populația generală este prea mare pentru a justifica testarea de rutină (în populația generală, trebuie investigate 20,000 de persoane pentru a preveni dializa într-un caz).16 De aceea, triajul trebuie adresat populației cu risc de BCR (vezi Tabelul 2) și urmat de intervenție terapeutică.17
Pentru confirmarea BCR sunt necesare trei determinări anormale ale eRFG și RAC într-un interval de 3 luni. Repetarea determinărilor permite și diagnosticul injuriei acute a rinichiuluiîn cazul eRFG și excluderea variațiilor ocazionale în cazul RAC (Figura 25.2).
Reducerea ratei de filtrare glomerulară interacționează cu creșterea proteinuriei pentru a mări riscul. Analiza acestei interacțiuni a condus la definirea categoriilor de risc renal
(inițierea tratamentului substitutiv renal), de morbidiate/mortalitate cardio-vasculară și generală
(Tabelul 25.6).
Cum și cauza Bolii cronice de rinichi – nefropatia subiacentă – poate influența prognosticul, în îngrijirea pacienților, deciziile trebuie fundamentate pe cauza Bolii cronice de rinichi, nivelul ratei filtrării glomerulare și cel al albuminuriei[KDIGO CKD].
Evaluarea progresiei Bolii cronice de rinichi
Odată instalată, Boala cronică de rinichi are o evoluție progresivă stadială. Modificările histopatologice ale rinichiului le preced deobicei pe cele funcționale. Reversibilitatea este redusă, depinde de natura bolii renale primare și scade pe măsura progresiei. Complicațiile (cardio- vasculare, endocrine și metabolice) se amplifică și sunt mai frecvente cu creșterea stadiului. Caracterul progresiv și stadial permite, în general, anticiparea evoluției și planificarea îngrijirilor în
raport cu stadiul (Figura 25.3).2
Figura 25.2. Triajul pentru Boala cronică de rinichi. BCR – Boală cronică de rinichi; CV – cardio- vascular; DZ – diabet zaharat; HTA – hipertensiune arterială; IAR – Injurie acută a rinichiului; RAC
– raport albumină/creatinină urinare; eRFG – rata estimată a filtrării glomerulare (după CARI
http://www.cari.org.au/CKD_early_CKD/Screening_CKD.pdf)
Reducerea inițială a numărului de nefroni funcționali realizată de boala renală primară impune mai întâi activarea masei nefronale „de rezervă”, apoi hipertrofia nefronilor restanți și ulterior hiperperfuzia, hipertensiunea intraglomerulară și hiperfiltrarea – antrenând și creșterea proteinuriei – în fiecare dintre nefronii rămași intacți.
Aceste mecanisme compensatorii asigură excreția atunci când numărul de nefroni este redus, însă, hipertensiunea intraglomerulară, hiperfiltrare și proteinuria crescută generează glomeruloscleroză, care reduce în timp numărul nefronilor funcționali. Procesul este reiterat la fiecare reducere a numărului de nefroni funcționali și determină distrugerea progresivă de noi nefroni. Leziunile glomerulare determină și fibroză interstițială, astfel încât pierderea de masă
funcțională renală este globală. De remacat că progresia continuă, fără ca intervenția bolii renale primare să mai fie necesară dacă numărul nefronilor afectați inițial a fost suficient de mare.18
Deși nu sunt cunoscuți toți mediatorii, în centrul mecanismelor compensatorii se află sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), responsabil nu numai de hipertensiunea intraglomerulară cu hiperfiltrare și creșterea proteinuriei, dar și de fibroza glomerulară și interstițială. Ca urmare, SRAA este ținta principală a tratamentului de reducere a progresiei BCR.19
Principalii determinanți ai progresiei sunt boala renală primară, albuminuria, eRFG la momentul diagnosticului și presiunea arterială.
Progresia BCR este evaluată folosind dinamica valorilor eRFG determinate la vizitele de monitorizare stabilite conform categoriei de risc (vezi Tabelul 25.6). Pentru evaluare, sunt necesare cel puțin trei determinări într-un interval de 12-24 luni. Rezultatele sunt exprimate fie ca schimbarea stadiului BCR, fie ca variația valorii absolute a eRFG (mL/min pe an) sau ca procent din valoarea inițială a eRFG (procente pe an). Un declin al eRFG de 1ml/min pe an este acceptat ca
„fiziologic” la persoanele peste 50 ani, ca și reducerile cu mai puțin de 1-5% pe an. Progresia este
indicată de trecerea într-un stadiu superior asociată cu reducerea cu mai mult de 25% față de
valoarea inițială a eRFG, iar progresia rapidă (accelerată) de scăderea eRFG cu mai mult de 5
ml/min pe an.
Tabelul 25.6. Categoriile de risc în funcție de albuminurie și eRFG în Boala cronică de rinichi 2
Figura 25.3. Model al Bolii cronice de rinichi, descriind evoluția progresivă și stadială a BCR, ca și obiectivele programului de îngrijire. Săgețile orizontale descriu evoluția progresivă (cele oritentate spre stânga reflectă reversibilitatea). Riscul complicațiilor cardio-vasculare și generale crește progresiv cu stadiul. TSFR – tratament de substituție a funcțiilor renale.2
Determinarea progresiei este importantă pentru planificarea îngrijirilor, evaluarea rezultatelor terapiei (vezi Prevenirea progresiei BCR) și pentru identificarea pacienților cu progresie accelerată (care având un risc renal de 10 ori mai mare trebuie trimiși pentru evaluare nefrologică)) și a celor care dezvoltă injurie acută a rinichiului.
Prevenirea progresiei Bolii cronice de rinichi
Scopul tratamentului este reducerea declinului eRFG cât mai aproape de -1mL/min pe an. Poate fi atins prin controlul hipertensiunii presiunii arteriale și al proteinuriei. Există indicii că atingerea simultană a acestor obiective multiplică eficiența intervenției.20-22 De aceea, tratamentul trebuie să fie condus pentru a controla simultan HTA și proteinuria, conform indicațiilor din Tabelul 25.7.
Tabelul 25.7. Obiective ale tratamentului de prevenire a progresiei Bolii cronice de rinichi
† RAC – raport albumină/creatinină urinară (Cr) sau proteinuria echivalentă;
* Inițierea tratamentului se face atunci când valorile sunt persistent mai mari, iar evaluarea rezultatelor se bazează pe valori persistent mai mici decât cele înscrise în tabel. Valori sub 140/90mmHg nu sunt indicate celor cu vârste peste 70 de ani.2
Însă, obiectivele tratamentului trebuie individualizate în fiecare caz, deoarece sunt încă imprecis definite existând relativ puține studii controlate adresate efectului diferitelor mijloace terapeutice asupra progresiei BCR. În plus, obiectivele și mijloacele terapeutice pot varia în funcție de boala renală primară, de nivelul eRFG, de vârsta biologică a pacienților și de co-morbidități. De aceea, cel puțin acești factori trebuie luați în considerare atunci când sunt stabilite obiectivele și mijloacele terapeutice într-un anume caz.
Tratamentul trebuie început cât mai precoce și continuat și după inițierea tratamentului substitutiv renal pentru limitarea riscului cardio-vascular. Deoarece reducerea declinului funcțional renal sub tratament pare a fi chiar mai mare la pacienții eRFG mic (sub 30 ml/min) la inițierea terapiei,23 o eRFG redusă nu constituie o contraindicație pentru inițierea măsurilor de prevenție a progresiei BCR.
Dieta și modificarea stilului de viață
Sunt componente fundamentale ale intervenției de reducerea progresiei BCR (Tabelul 25.8). Reducerea aportului de sare scade presiunea arterială (PA) sistemică și intraglomerulară, rezultând un control mai bun al HTA, diminuarea proteinuriei cu aproape 20% 24 și potențarea acțiunii inhibitorilor SRAA.25 De aceea, este recomandată reducerea aportului de sare sub 6g/zi
(echivalentul a 100 mmoli sau 2,4 g sodiu/zi), dacă nu sunt contraindicații (nefrită care pierde sare).2 Sarea adăugată la prepararea alimentelor reprezintă numai 20% din aportul zilnic de sare, restul provine din sarea constitutivă a alimentelor și din „amelioratorii de gust”.1 De aceea, cât și din cauza aderenței problematice la dietele fără sare, este necesară consiliere dietetică.
Aportul de energie este analog celui recomandat populației generale: 35 kcal/kg zi la pacienți sub 60 de ani și de 30-35 kcal/kg zi la cei peste, dar trebuie adaptat în funcție de starea de nutriție și co-morbidități (diabet zaharat, obezitate).26
Aportul excesiv de proteine crește presiunea intraglomerulară și proteinuria, este o sursă de fosfați (contribuie la acidoză și la accentuarea tulburărilor metabolismului mineral) și de produși de catabolism care scad apetitul și cresc degradarea proteinelor din mușchi.2 Cu toate acestea, rolul restricției proteice în limitarea progresiei BCR este controversat. Când eRFG este mai mare de 30 ml/min, aportul de proteine recomandat este de 1g/kg pe zi, pentru a fi redus la 0.7 5-0.6 g/kg pe zi când eRFG scade sub 30 ml/min. Deoarece și natura proteinelor contează, dietele vegetariene suplimentate cu cetoanalogi ai aminoacizilor esențiali pot fi avantajoase.27,28
Tabelul 25.8. Modificarea stilului de viață în Boala cronică de rinichi
Controlul masei corporale; asocierea dintre progresia BCR și obezitate este incertă în absența diabetului zaharat și a hipertensiunii arteriale, dar scăderea în greutate a determinat reducerea presiunii arteriale și a proteinuriei, anulând hiperfiltrarea și prevenind scăderea eRFG.29,30 De aceea, pacienților cu BCR obezi le sunt recomandate programe de control al greutății, incluzînd componente educaționale, de exercițiu fizic, intervenție nutrițională și chiar chirurgie bariatrică, având ca obiectiv atingerea unui indice de masă corporală de 20-25 kg/mp.2
Activitatea fizică; pe măsură ce eRFG scade, pacienții cu BCR își restrâng activitatea fizică, ceea ce reduce capacitatea de efort, favorizează obezitatea și reduce percepția calității vieții. Studii controlate au arătat că exercițiul fizic regulat (mers pe jos) reduce morbiditatea necesitând spitalizare, contribuie la controlul masei corporale și ameliorează calitatea vieții.31,32 De aceea, este recomandat mers pe jos, cel puțin 30 minute/zi, 5 zile pe săptămână.2
Fumatul, factor de risc cardio-vascular, este asociat și cu accelerarea progresiei BCR.
Pacienții cu BCR trebuie susținuți pentru a renunța la fumat.33
Modificarea stilului de viață presupune intervenție multidisciplinară (nefrolog, nutriționist, psiholog).
Controlul presiunii arteriale și al proteinuriei
Riscul renal și cardio-vascular crește cu valorile PA și ale proteinuriei în studiile observaționale, iar în studiile controlate intervenția terapeutică a ameliorat prognosticul. Există o interacțiune între creșterea proteinuriei și cea a presiunii arteriale: cu cât proteinuria este mai mare,
cu atât efectul negativ al valorilor mari ale PA este mai pronunțat. De aceea, ghidurile recomandă
conducerea terapiei antihipertensive și în funcție de nivelul albuminuriei (vezi Tabelul 7).
În studiile observaațonale la pacienți cu BCR relația dintre presiunea arterială (PA) și mortalitatea sau insuficiență renală terminală are forma literei J: mortalitatea descrește cu reducerea PA, pentru a crește apoi la valori mici ale PA. Cu alte cuvinte, „fereastra terapeutică” este mică. Valori mai mari sau mai mici de 130-139 mmHg, respectiv de 60-79 mmHg sunt asociate cu un prognostic prost. La persoanele cu vârste peste 70 de ani, cea mai bună supraviețuire a fost înregistrată la valori de 140/70 mmHg, iar reducerea prea accentuată a PA a fost asociată cu risc de injurie acută a rinichiului și de fracturi prin cădere. De aceea, obiectivul terapeutic trebuie individualizat, iar în cursul tratamentului trebuie cercetate hipotensiunea ortostatică și amețeala. La
persoanele cu vârsta de 70 de ani, sunt acceptabile valoari de 140/70 mmHg.34
Antagoniștii sistemului renină angiotensină aldosteron
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și blocanții receptorilor angiotensinei I sunt indicați ca atihipertensive de primă intenție atunci când albuminuria este mai mare de 300 mg/g creatinină, deoarece au efect antihipertensiv bun, pot reduce proteinuria cu peste 20% prin efect hemodinamic, reduc progresia BCR și influențează pozitiv prognosticul cardio- vascular. Unele dintre aceste efecte pot fi independente de reducerea PA. De exemplu, la pacienții diabetici cu albuminurie peste 300 mg/g creatinină, funcția renală și retinopatia sunt favorabil influențate de inhibitorii sistemului RAA chiar atunci când PA este normală; de aceea, ei sunt indicați la diabetici cu albuminurie peste 300 mg/g creatinină chiar dacă PA este normală.
Nu par a exista diferențe importante între efectele inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei și cele ale blocanților receptorilor angiotensinei. De aceea, alegerea unui anumit preparat este orientată de considerente de disponibilitate și de cost.174 Asocierea lor pare a avea unele avantaje (reducerea mai pronunțată a proteinuriei), dar nu ameliorează semnificativ riscul renal sau cel cardio-vascular și este grevată de creșterea riscului efectelor adverse (îndeosebi hiperkaliemie și injurie acută a rinichiului).35
În afară de reducerea PA, efectul favorabil al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei și al blocanților receptorilor angiotensinei I asupra progresiei BCR se datorează și vasodilatației arteriolei eferente, rezultând reducerea presiunii de perfuzie a glomerulului. Însă, scăderea presiunii de perfuzie poate avea și consecințe nedorite, cum sunt reducerea marcată a eRFG la pacienții cu stenoze bilaterale ale arterelor renale sau creșterea riscului de injurie acută a rinichiului în caz de hipotensiune arterială sau de hipovolemie (deshidratare, inclusiv prin exces de diuretice), din cauza anulării auto-reglării perfuziei renale. Aceste consecințe nedorite sunt mai frecvente la inițierea tratamentului cu inhibitori ai SRAA și amplificate de asocierea cu anti- inflamatoare non-steroidiene, care pot reduce și mai mult presiunea de perfuzie a glomerulului prin anularea vasodilatației prostaglandin-dependente a arteriolei aferente. În plus, inhibitorii enzimei de conversie și sartanii pot induce hiperkaliemie prin reducerea sintezei de aldosteron. De aceea, sunt recomandate o serie de precauții în administrare.
Presiunea arterială (inclusiv în ortostatism), diureza, creatinina și potasiul trebuie urmărite în primele 1-3 zile și la 7 zile de la inițierea tratamentului (sau de la modificarea dozei). Dacă apar creșteri ale creatininei serice mai mari de 30% față de valorile inițiale 36 sau ale potasiului seric peste 5 mEq/l, trebuie investigată cauza și revizuită atitudinea terapeutică.174,37 Evaluările ulterioare se fac la intervale de 1-6 luni, cu atât mai frecvente cu cât eRFG este mai mică, titrând dozele pentru a controla atât PA cât și proteinuria. Asocierile cu anti-inflamatoarele non-steroidiene trebuie atent evaluate. Pacienții trebuie instruiți să oprească administrarea IECA în caz de febră,
tulburări digestive (vărsături, diaree), pregătire pentru examene endoscopice sau cu substanțe de contrast și înainte de intervențiile cirurgicale.
Deși antagoniștii reninei (Aliskiren) pot reduce suplimentar proteinuria față de blocanții receptorilor angiotensinei,38 ei cresc riscul hipotensiunii (cu posbilă injurie acută a rinichiului) și al hiperkaliemiei, mai ales la diabetici.39 Sunt contraindicați atunci când eRFG scade sub 60
ml/min și în asocierea cu alții inhibitori ai sistemului RAA.
Antagoniștii aldosteronului – spironolactona și eplerenona – au acțiune anti-hipertensivă
(prin efectul diuretic), anti-proteinurică, anti-fibrozantă și de limitare a remodelării vasculare și ventriculare (prin antagonizarea efectelor tisulare ale aldosteronului). Efectul anti-proteinuric este important (reducerea proteinuriei cu 30-40% în plus față de enalapril,40 ceea ce face din aldosteron o țintă potențială utilă pentru reducerea progresiei BCR.41 Însă, există riscul hiperkaliemiei, care apare mai frecvent atunci când eRFG scade sub 30 ml/min și este prelungită. În consecință, anti- aldosteronicele trebuie administrate în doze mici (20 mg/zi) și cu prudență când eRFG este mai mic de 60 ml/min și sunt formal contraindicate la valori mai mici de 30 ml/min.
Diureticele
Sunt deobicei necesare, deoarece retenția de apă și sare este frecventă în BCR și contribuie la creșterea presiunii arteriale (vezi și Complicațiile BCR).
Diureticele saluretice acționează la polul endolumenal al celulelor tubulare distale (tiazidice) sau ale ansei Henle (furosemid) prin inhibiția reabsorbției sodiului, iar efectul diuretic este proporțional cu cantitatea de sodiu din urina primitivă. Diureticele ajung în lumenul tubilor prin sistemele de transport transcelular al anionilor. În stadiile avansate ale BCR, atât cantitatea de sodiu filtrat cât și cea de diuretic este mai mică din cauza scăderii RFG și respectiv a inhibiției sistemelor de transport prin competiție cu anionii și uratul retenționat. De aceea, eficiența efectului diuretic
este diminuată și sunt necesare doze mai mari.42
Diureticele tiazidice au o eficiență natriuretică redusă comparativ cu cele de ansă, atunci când eRFG scade sub 50 ml/min efectul lor diuretic fiind limitat. De aceea, tiazidicele sunt indicate în monoterapie numai în stadiile 1-3 ani, în doze crescânde cu reducerea eRFG (50-100 până la 200 mg/zi pentru hidroclorotiazidă).
Diureticele de ansă sunt de elecție în stadiile 3b+ ale BCR, de asemenea în doze mai mari (120 și 200 mg/zi atunci când eRFG este mai mic de 10-15 ml/min). În caz de rezistență, acțiunea lor poate fi potențată prin asociere cu tiazidice, mai ales când eRFG >15 ml/min.
Asocierea diureticelor cu inhibitorii sistemului RAA este eficientă, dar necesită precauții, deoarece hipovolemia pe care o induc poate genera, în acest context, injurie renală acută și asocierea cu calcium-blocantele este utilă, pentru că diureticele pot reduce edemele induse de vasodilatația arteriolară.174
Blocantele canalelor de calciu
Atât dihidropiridinele (nifedipină, amlodipină) cât și non-dihidropiridinele (verapamil, diltiazem) sunt anti-hipertensive vasodilatatoare eficiente. Non-dihidropiridinele în combinație cu inhibitorii enzimei de conversie reduc adițional proteinuria din nefropatia diabetică și au și efect cardiodepresor. Ambele clase pot fi utile în disfuncția ventriculară diastolică și au efect potențat de diuretice.17
Alte antihipertensive
Atunci când nu se obține controlul PA cu inhibitori ai sistemului RAA, diuretice și calcium blocante, pot fi utile asocieri cu beta-blocante, anti-adrenergice centrale (clonidină, rilmenidină) sau metil-DOPA.
Alte măsuri de prevenire a progresiei BCR
Din cauza relației patogenice strânse dintre BCR, bolile cardio-vasculare și diabetul zaharat, controlul hipercolesterolemiei și al glicemiei este de asemenea important, atât pentru prognosticul renal cât și pentru cel cardio-vascular sau general.
Controlul dislipidemiei reduce riscul cardio-vascular și poate contribui la reducerea celui renal. Statinele (eventual în asociere cu ezetimib) sunt recomandate,43,44 dar strategia diferă față de populația generală: evaluarea dislipidemiei trebuie făcută numai când se decide inițierea tratamentului și nu mai trebuie repetată pentru a urmări efectul. Tratamentul este indicat la pacienții de peste 50 de ani cu hipercolesterolemie, în timp ce la cei sub 50 de ani cu hiperolesterolemie este
indicat numai celor diabetici, cu antecedente de evenimente ocluzive arteriale sau cu risc de deces de cauză cardio-vasculară estimat pentru următorii 10 ani mai mare de 10%. Bolnavilor dializați le este recomandată continuarea, dar nu și inițierea tratamentului cu statine. Deși statinele nu au o toxicitate mai mare în BCR, pentru evitarea efectelor adverse, este recomandată ajustarea dozelor.45 Și fibrații par utili, mai ales la pacienții cu nefropatie diabetică și hipertrigliceridemie, la care pot
contribui și la reducerea proteinuriei (vezi și Administrarea medicamentelor în Boala cronică de rinichi).46
Controlul intensiv al glicemiei (HbA1c <7%) ameliorează complicațiile macro- și
microvasculare ale diabetului zaharat. Din punct de vedere al nefropatiei diabetice a fost demonstrată numai reducerea frecvenței de apariie a micro- și macroalbuminuriei, dar nu și a declinului eRFG. Pe de altă parte, controlul strict al glicemiei a fost asociat cu un risc crescut de hipoglicemie, mai ales la pacienții cu BCR.47-50 De aceea, obiectivul tratamentului îl constituie menținerea în jur de 7% a HbA1c, iar valori mai mari de 7% sunt acceptabile la pacienții cu multiple co-morbidități și risc mare de deces în următorii 2 ani.2,51,52 Utilizarea antidiabeticelor în BCR presupune precauții (vezi Administrarea medicamentelor în Boala cronică de rinichi).
Complicațiile Bolii cronice de rinichi
Anomaliile induse de declinul funcțional renal se instalează gradual, în paralel cu reducerea eRFG, și determină în final afectarea tuturor sistemelor și organelor (vezi Figura 3).
Tulburările metabolismului hidro-electrolitic și acido-bazic
Apar deobicei atunci când eRFG scade sub 20 ml/min. Instalarea lor în stadii mai incipiente ale BCR aduce în discuție circumstanțe specifice (nefropatii tubulo-interstițiale, disfuncții endocrine, medicamente), care trebuie investigate.
Sodiul și apa. Hiperhidratarea
Atunci când funcția renală scade sub 30 ml/min, neexistând alternativă la calea renală de eliminare, dacă aportul nu este redus corespunzător, sodiul se acumulează. Consecutiv, osmolalitatea mediului intern crește, determinând sete, creșterea ingestiei de lichide și expansiunea volumului extracelular; pentru un exces de 9 g de sare este retenționat 1 litru de apă. Rezultă hipervolemie și creșterea rezistenței periferice. Retenția sodiu și apă are și efecte pleiotrope – pro- inflamator, pro-oxidant și pro-fibrotic – care, împreună cu hipervolemia, contribuie la apariția și
rezistența la tratament a hipertensiunii arteriale, la creșterea rigidității arterelor mari, la patogenia HVS și a decompensării insuficienței cardiace.53,54 În plus, a fost asociată și cu accelerarea progresiei BCR.55
Hiperhidratarea este frecventă în BCR: apare 50-80% dintre pacienții în stadiul 5 și este de ordinul 5-10% din greutatea corporală.56,57 Evaluarea stării de hidratare prin metode clinice – variația masei corporale, edeme (devin evidente la o retenție mai mare de 5 litri), revărsate – este
relativ imprecisă. De aceea, pentru creșterea preciziei evaluării pot fi utilizate metode instrumentale,
din care cea mai utilizată este bioimpedanța multifrecvență.56,57
Tratamentul hiperhidratării presupune restricția aportului de sare (nu a celui de lichide) și creșterea eliminării renale de sodiu și apă cu diuretice (vezi Prevenirea progresiei Bolii cronice de rinichi).
Rezistența edemelor la tratamentul saluretic poate apare în condițiile unui aport mare de sare, modificării farmacocineticii (proteinurie nefrotică, insuficiență cardiacă sau hipovolemie) și farmacodinamicii diureticelor (administrare concomitentă de antiinflamatoare non-steroidiene), respectiv al dozelor prea mici58
Potasiul. Hiperpotasemia
În BCR, fracția excretată a potasiului crește în nefronii restanți atât din cauza hiperaldo- steronismului, cât și a efectului stimulator direct al potasiului asupra nefrocitelor. În plus, și eliminarea pe cale digestivă crește. De aceea, hiperpotasemia este rară în BCR până atunci când RFG scade sub 10-15 ml/min,59 dar este de peste 3 ori mai frecventă decât în populația generală.
Cauze ale hiperpotasemiei din BCR sunt aportul crescut (fructe, legume, dar și substituenți ai sării de bucătărie), administrarea necontrolată a inhibitorilor SRAA (inclusiv antagoniștii aldosteronului), mai ales în asociere cu antiinflamatoare non-steroidiene. Hiperpotasemia mai poate apare în condiții de hipovolemie (deshidratare), acidoză sau hipercatabolism (hemoliză, sângerări digestive) și poate fi severă (peste 6.5 mEq/l).60
Atunci când potasiul seric este între 5.5 și 6.5 mEq/l, tratamentul vizează corectarea dietei și eliminarea cauzelor medicamentoase (antagoniști ai SRAA, anti-inflamatoare non-steroidiene), iar atunci când potasiul este peste 6.5 mEq/l, sunt necesare antagonizarea efectelor elecrofiziologice ale potasiului (calciu gluconic IV), deplasarea potasiului în spațiul intracelular (corectare acidoză, glucoză + insulină, beta adrenomimetice) sau creșterea excreției potasiului (diuretice kaliuretice sau
rășini schimbătoare de ioni administrate pe cale orală) (vezi și Tulburările echilibrului hidro- electrolitic).61
Acidoza metabolică
Este cea mai frecventă tulburare a metabolismului acido-bazic în BCR. Poate apare atunci când eRFG scade sub 40 ml/min (18% dintre pacienți) și se accentuează odată cu scăderea eRFG (31% dintre pacienți cu RFG sub 30 ml/min).
Rinichiul elimină protonii rezultați din catabolism (1 mEq/kg pe zi) ca ioni de amoniu (60%) și ca aciditate titrabilă (fosfați sau sulfați acizi – 40%), procese în care se regenerează bicarbonatul, necesar susținerii sistemului tampon plasmatic, acid carbonic/bicarbonat. În BCR, este afectată mai întâi amoniogeneza (când RFG devine mai mică de 40 ml/min, iar apoi sunt retenționați anionii ficși (sulfați, fosfați), când eRFG scade sub 15-20 ml/min) rezultând acidoză și reducerea bicarbonatului seric. Deshidratarea, reducerile acute ale eRFG și hipercatabolismului (sângerări digestive, boli
acute) agravează acidoza.62
Acidoza cronică are o multitudine de consecințe metabolice: hipercatabolism muscular, creșterea rezistenței la insulină, creșterea resorbției și reducerea formării țesutului osos, accelerarea progresiei BCR. De aceea, a fost asociată cu creșterea morbidității și mortalității pacienților cu BCR, dializați sau nu, iar corectarea ei a permis, în unele studii, ameliorarea acestor anomalii .63,64
Deobicei acidoza din BCR nu este severă, consecințele metabolice insatalându-se insidios. Acidoza severă decompensată (pH <7,2; bicarbonat plasmatic <15 mEq/l) este asociată cu hiperventilație (dispnee Küssmaul), efect inotrop negativ, vasodilatație și hiperpotasemie (prin deplasarea potasiului din celule spre spațiul extracelular) este caracteristică uremiei.
Ghidurile sugerează menținerea bicarbonatului seric >22 mEq/l.1,2. Dieta bogată în fructe și legume și săracă în proteine animale, bogată în valențe alcaline, poate fi recomandată pacienților cu risc scăzut de hiperpotasemie, cu urmărirea atentă a kaliemiei, administrarea orală de bicarbonat devenind necesară în lipsa răspunsului.65 Bicarbonatul se administrează pe cale orală în doza inițială de 650 mg de 2 ori/zi, care poate fi crescută în absența răspunsului. Deoarece aportul suplimentar de
sodiul din bicarbonat poate agrava hiperhidratarea și HTA, valorile presiunii arteriale și semnele de hiperhidratare trebuie urmăritee și la nevoie tratate prin introducerea (sau creșterea dozelor) de diuretice.66,67
Tulburările metabolismului mineral și osos
Alterarea metabolismului mineral din BCR determină anomalii ale scheletului osos, calcificări ectopice – inclusiv ale peretelui arterial – și a fost asociată cu creșterea riscului de fracturi și de morbiditate/mortalitate cardio-vasculară și generală.
Patogenia tulburărilor metabolismului mineral și osos
În stadiile inițiale ale BCR, din cauza reducerii eRFG excreția urinară a fosfaților scade, rezultând creșteri ale fosfatemiei. Însă, fosfatemia este menținută în limite normale prin creșterea fosfaturiei determinată de secreția mai mare de factor de creștere fibroblastic 23 (FGF 23) și de parathormon (PTH). Dar pe măsura progresiei BCR, consecințele nivelurilor crescute ale FGF 23 și PTH (deficitul de activare a vitaminei D, hiperplazia paratiroidiană, leziunile osoase etc) fac
mecanismele de compensare să devină din adaptative, maladaptative. Astfel, fosfatemia este menținută, dar cu „prețul” consecințelor hipersecreției persistente a acestor hormoni (Figura 4).68
Factorul de creștere fibroblastic 23 (FGF 23) este principalul hormon fosfaturic. Osteoblastele răspund la hiperfosfatemie prin hipersecreția FGF 23. Hipersecreția FGF 23 determină creșterea fosfaturiei și reducerea absorbției intestinale a fosfaților (prin scăderea nivelurilor calcitriolului rezultată din inhibiția α1 hidroxil azei). În același timp, FGF 23 este un inhibitor al secreției PTH.69 Creșterea FGF 23 este progresivă cu stadiul BCRR și a fost asociată cu progresia BCR, hipertrofia ventriculară stângă, cu evenimentele cardio-vascularee și cu mortalitatea.69-73
Calcitriolul – 1,25(OH)2D – este forma activă a vitaminei D. Derivă din colecalciferol (produs endogen sau obținut din alimente animale) sau din ergocalciferol (provenit din alimente vegetale), care suferă o primă hidroxilare în ficat la forma de depozit – calcidiol, 25(OH)D – și apoi, o a doua hidroxilare în rinichi sau în alte țesuturi, rezultând forma activă, 1,25(OH)2D (calcitriol). Hidroxilarea renală este responsabilă de fracția calcitriolului cu efect endocrin (5% din total) și este strict controlată de factori sistemici: este stimulată de calcemia scăzută, hipofosfatemie și PTH crescut, iar nivelurile crescute ale calcitriolului, fosfatului și FGF 23 o supresează.74,75
În BCR, nivelurile calcitriolului scad progresiv începând din stadiul 1, reducerea fiind determinată în primele stadii de reducerea sintezei prin hipersecreția FGF 23 și, ulterior, prin hiperfosfatemie și reducerea parenchimului renal funcțional. În același timp, în BCR numărul receptorilor tisulari ai vitaminei D este redus – inclusiv la nivelul paratiroidelor – și pot exista interferențe ale toxinelor uremice cu răspunsul tisular la stimulare.76-78
Nivelurile reduse în BCR ale calcitriolului determină reducerea absorbției intestinale a calciului și hipocalcemie, ceea ce stimulează producția de PTH și hipertrofia paratiroidiană (care este favorizată și de reducerea expresiei receptorilor vitaminei D de către celule paratiroidiene). În plus, mineralizarea osteoidului este diminuată. Diminuarea nivelurilor calcidiolului poate fi responsabilă și de creșterea morbiditații cardio-vasculare a pacienților cu BCR, prin supresia efectelor pleiotrope (modulator al SRAA și angiogenezei, imunomodulator).
Figura 25.4. Principalele mecanisme patogenice ale tulburărilor metabolismului mineral în BCR
Parathormonul (PTH) crește din primele stadii ale BCR (hiperparatiroidism secundar), dar creșterea devine ezponențială în stadiile 4+ și mai ales la bolnavii dializați. Creșterea PTH este inițiată de hipocalcemie și de hiperfosfatemie și susținută ulterior de reducerea calcitriolului și a expresiei paratiroidiene a receptorilor pentru vitamina D, care favorizează hipertrofia și hiperplazia glandelor paratiroide. În timp,, și numărul receptorilor senzitivi la calciu ai celulelor paratiroidiene scade și csecreția PTH devine independentă de calcemie, situație descrisă ca hiperparatiroidism autonom (terțiar), întâlnită la bolnavii hemodializați peste 5 anii și mai rar înainte de inițierea dializei.
Deși hipersecreția PTH determină activarea atât a osteoblastelor câtt și a osteoclastelor, deoarece mineralizarea osteoidului este deficitară în BCR (deficit de calcitriol, acidoză, hiperfosfatemie, toxine uremice), zonele de resorbție osoasă accentuată (eventual chistice) sunt însoțite de exces de osteoid nemineralizat, cu colagen dezorganizat și fibroză, realizând în final aspectul tipic de osteopatie fibro-chistică. În plus, și alte complicații ale uremiei au fost asociate hiperparatiroidismului secundar BCR: calcificările vaselor mari și ale celor mici (calcifilaxia), anemia, polineuropatia, encefalopatia, pericardita, unele tulburări metabolice (rezistența la insulină).
Manifestările clinice ale tulburărilor metabolismului mineral și osos
Pentru abordarea globală a manifestărilor clinice a fost introdus conceptul de „Tulburări ale metabolismului mineral și osos asociate Bolii cronice de rinichi” (TMO-BCR), care include anomaliile biochimice, manifestările osoase și calcificările vasculare.79
Anomaliile biochimice au o evoluție stadială. Inițial, chiar la niveluri peste 60 ml/min ale RFG, apar creșterea FGF 23 și scăderea calcitriolului, înainte de modificări notabile ale PTH, fosfatemiei și calcemiei. Hiperfosfatemia și hipocalcemia se instalează, deobicei în stadiul 4, atunci când PTH și FGF 23 înregistrează creșteri marcate, iar 25(OH)D și calcitriolul scad pronunțat.
Anomaliile scheletului osos au fost descrise ca „osteodistrofie renală”. Devin evidente clinic târziu, de obicei la bolnavi dializați timp de mai mulți ani. Rezistența mecanică scăzută a osului se traduce prin dureri osoase, deformări osoase și creșterea de 4 ori a incidenței fracturilor
(care sunt asociate cu dublarea riscului de deces). Biopsia osoasă este singura care permite identificarea tipului patogenic de afectare osoasă. Astfel, au fost descrise patru categorii de modificari histopatologice: osteitis fibr oasa (turnover osos crescut, mineralizare normală, volum osos crescut), osul adi namic (turnover osos redus, mineralizare normală, volumul osos mic), osteomalacia (turnover osos redus, mineralizare redusă, volumul osos mic), leziuni mixte (turnover osos crescut, mineralizare anormală, volum osos normal).80
Dintre tipurile de leziune clasic descrise, osteitis fibrosa și leziunile mixte sunt mai frecvente înainte de inițierea dializeii și la bolnavii hemodializați, în timp ce osul adinamic este preponderent la cei dializați peritoneal. Fracturile par a fi mai frecvente în cazul leziunilor cu formare osoasă redusă (osteomalacie și os adinamic), iar calcificările vasculare în cazul osului adinamic. Nivelurile PTH sunt crescute în osteitis fibrosa și scăzute în cazul osului adinamic.
Dintre indicatorii formării de osos, fosfataza alcalină serică (mai ales fracțiunea specifică osului, produsă de osteoblaști) variază direct proporțional cu formarea osoasă și înregistrează valori mai mari în formele cu formare osoasă crescută și valori mici în caz de os adinamic. Modificările radiologice ale osului sunt puțin specifice, iar densitatea minerală osoasă nu permite nici precizarea tipului de leziune osoasă, nici predicția riscului de fractură sau de mortalitate, cum se întâmplă în populația generală.
Calcificările vasculare au fost găsite la peste 50% dintre bolnavii dializați sau nu, iar calcificări valvulare la 20-25% dintre bolnavi înainte de inițierea dializei și peste 30% dintre ceidializați. Calcificarea vasculară din BCR este privită în prezent ca un proces activ, mai curând decât un rezultat al simplei precipitări a calciului și fosfatului indusă de concentrațiile crescute și favorizată de acidoză. Procesul pare să implice schimbarea fenotipului celulelor musculare netede din peretele vascular cu transdiferențiere osteogenă, unul dintre stimulii potențiali fiind hiperfosfatemia. În procesul de calcificare intervin și dezechilibrul dintre inhibitorii (fetuină A, proteine matriciale Gla, osteoprotegerină, pirofosfat) și promotorii calcificării (Bone morphogenetic protein-2, factor de diferențiere a osteoblastelor), ca și îndepărtarea ineficientă a resturilor
calcificate.81,82
Spre deosebire de populația generală, unde calcificările vasculare se dezvoltă intimal, în relaâie cu plăcile aterosclerotice, în BCR calcificările sunt localizate mai ales în medie și pot apare în absența plăcilor aterosclertice.83 Efectul net este scăderea elasticității vaselor, care are o contribiuție importantă la morbiditatea cardio-vasculară a pacienților cu BCR.
Calcificările vasculare indică un risc cardio-vascular crescut și trebuie luate în calcul atunci când se stabilește programul de îngrijire. Tomografia computerizată spiralată cu rază de electroni este cea mai precisă metodă de evaluare a calcificărilor vasculare, dar în acest scop pot fi utilizatee și alte metode – scorurile de calcificare a arterelor mari, calcificările valvulare evidențiate echografic – care au, de asemenea, valoare prognostică.84
Calcifilaxia este o formă rară (4% dintre bolnaviidializați) dar gravă (45,8% șanse de supraviețuire 1 an) de calcificare vasculară care afectează arteriolele cutanate (arteriolopatie calcifică uremică), rezultând ulcerații ischemice ale pielii.85
Tratamentul TMO-BCR
Scopul tratamentului este controlul simultan al anomaliilor biochimice conform stadiului BCR, pentru a limita dezvoltarea leziunilor osoase și a calcificărilor vasculare. Evaluarea TMO-BCR devine necesară la scăderea eRFG sub 45 ml/min, când trebuie determinate cel puțin odată, calcemia, fosfatemia, fosfataza alcalină, PTH și eventual 25(OH)D. De asemenea, trebuie evaluate și calcificările vasculare/valvulare. Deciziile de inițiere sau de modificare a terapiei vor fi fundamentate
pe tendințele evolutive ale parametrilor de urmărire și nu pe valorile punctuale, utilizând ca referință
valorile normale ale laboratorului (Figura 25.5).
Figura 25.5. Abordarea TMO-BCR [modificat după Al-Badr W, Martin KJ, Clin J Am Soc Nephrol
(2008) 3:1555–1560]175
Controlul fosfaților serici pentru a fi menținuți cât mai aproape de valorile normale se poate realiza prin dietă (sub 1000mg/zi) și chelatori intestinali ai osaților, calcici sau nu. Sărurile de calciu (carbonat, acetat), cele de calciu și magneziu (acetat de calciu și carbonat de
magneziu), deși reduc fosfatemia, nu par a negativa bilanțul fosfaților și pot pozitiva bilanțul calciului, favorizând calcificările extrascheletice. La pacienții având calcificări vasculare utilizarea lor ar trebui limitată. Sevelamer (hidrocloric sau carbonat) este un chelator al fosfaților non-calcic eficient, care prin chelarea acizilor biliari poate reduce și LDL colesterolul.86 Sărurile de lanthanum, niacina și mai recent unele săruri ale fierului pot fi utilizate pentru chelarea fosfaților.
Calcemia trebuie menținută în limitele normale ale laboratorului (10.5 – 8.5 mg/dl). Variațiile calcemiei sunt influențate mai mult de tratamentele administrate decât de hiperparatiroidismul secundar. Astfel, derivații vitaminei D și chelatorii calcici ai fosfaților cresc calcemia, în timp ce calcimimeticels și citratul de sodiu (utilizat ca anticoagulant) pot determina hipocalcemie.
Vitamina D și activatorii receptorilor vitaminei D. Deoarece insuficiența (10-32 ng/ml) sau deficiența (<10 ng/ml) de vitamină D sunt frecvente în stadiile inițiale ale BCR, dar deficitul de 1α hidroxilază apare în stadii avansate, tratamentul trebuie să asigure inițial repleția cu derivați naturali ai vitaminei D și apoi, dacă nu este obținut controlul PTH, substituția cu activatori ai receptorilor vitaminei D, selectivi sau non-selectivi. Însă, când eRFG este mai mic 15 ml/min și la bolnavii dializați deficitul de α1 hidroxilază este probabil și sunt preferați activatorii receptorilor vitaminei D, în doze titrate în funcție de nivelul PTH. Tratamentul cu vitamină D și derivați trebuie
strâns monitorizat (calcemie, fosfatemie și PTH), deoarece există riscul hipercalemiei, al hiperfosfatemii și, pe termen lung, al supresiei excesive a PTH cu apariția osului adinamic. Avantajul major al activatorilor selectivi ai receptorilor vitaminei D este că induc mai rar hipercalcemie și hiperfosfatemie, în condițiile unei supresii mai pronunțate a PTH comparativ cu antagoniștii non-selectivi.87
Parathormonul. Deși tratamentul TMO-BCR este orientat după nivelul PTH, valorile optime ale PTH în funcție de stadiul BCR nu sunt cunoscute. Studiile observaționale în cohorte mari de pacienți, dializați sau nu, sugerează că există o relație în forma literei „J” între riscul de deces și nivelurile PTH: atât valorile mari cât și cele mici sunt asociate cu creșteri ale riscului,
„fereastra terapeutică” fiind mică, cuprinsă între 300-500 pg/ml în cazul bolnavilor hemodializați.8
Controlul PTH se realizează prin corectarea hiperfosfatemiei, hipocalcemiei și a deficitului de 25(OH)D. Dacă nivelurile crescute ale PTH persistă, sunt recomandați activatorii receptorilor vitaminei D, calcimimeticele și în caz de eșec paratiroidectomia.
Calcimimeticele favorizează supresia PTH prin sensibilizarea receptorilor calcium-senzitivi ai celulelor paratiroidiene. Avantajul lor major este că permit reducerea PTH fără a crește fosfații serici, inducând chiar hipocalcemie. Însă, sunt indicați numai la bolnavii dializați și în pofida controlului bun al PTH, fostatemiei și calcemiei nu au ameliorat, mortalitatea.89,90 Singurul preparat disponibil este cinacalcet, care pare indicat în hiperparatiroidismul sever necontrolat prin celelalte
mijloace terapeutice la pacienți dializați cu risc înalt (calcificări vasculare) și șanse mari de transplant, mai curând decât pentru evitarea paratiroidectomiei. Paratiroidectomia este indicată atunci când hiperparatiroidismul este sever (PTH este mai mare de 800-1000 pg/ml, cel puțin o glandă este mai mare de 1cm) și șansele celorlalte mijloace terapeutice de a-l controla sunt minime.91,92
Complicațiile cardio-vasculare
În BCR riscul cardio-vascular este mult mai mare decât cel renal: probabilitatea de deces de cauză cardio-vasculară este de 6-10 ori mai mare decât cea de inițiere a tratamentului substitutiv renal,93 iar cel al evenimentelor cardio-vasculare inclusiv fatale, substanțial mai mare decât în populația generală.94,95 Explicația rezidă în faptul că pacienții cu BCR au deja multiple co- morbidități (diabet zaharat, HTA, afecțiuni cardio-vasculare) la momentul diagnosticului afectării renale, iar efectul lor este amplificat de proteinurie și scăderea RFG, factori suplimentari de risc cardio-vascular cu rol demonstrat.2
Ateroscleroza
Complicațiile ocluziv-ischemice ale aterosclerozei sunt de 2,5 ori mai frecvente la pacienții cu BCR decât în populația generală, dar infarctul miocardic și accidentele vasculare cerebrale sunt responsabile de o proporție mică a deceselor (10-13%, respectiv 7%).96-99 și ateroscleroza membrelor inferioare este mai frecventă în BCR, fiind diagnosticată la unul din trei bolnavi dializați și la unul din patru bolnavi nedializați, față de 1,7% în populația generală. Însă, BCR crește riscul de deces după infarct miocardic, accident vascular cerebral sau ischemie periferică critică, mai ales dacă acestea nu sunt tratate agresiv.100,101
Disfuncția endotelială este amplificată de condiții specifice BCR, cum sunt stresul oxidativ, generator de compuși care lezează endoteliul (produși finali de glico-oxidare avansată – AGE, respectiv de oxidare proteică avansată – AOPP, particule LHL oxidate),102 de unele toxine uremice (dimetil arginina asimetrică – ADMA, para-cresol fosfat),103-105 de hiperhomocisteinemie,106 de inflamație 107 și de dislipidemie (hipertrigliceridemie, reducerea colesterolului HDL) 108-110 (Figura 6)
Manifestările clinice ale ischemiei miocardice sunt puțin specifice în BCR, ceea ce face ca infarctul miocardic să fie ignorat mai frecvent;111 mai mult de jumătate dintre pacienții cu leziuni obstructive severe demonstrate coronarografic nu au crize anginoase, chiar și testul de efort poate fi negativ, în timp ce crize anginoase tipice au fost observate la pacienți având coronare permeabile.98,112 Indicatorii serici ai leziunii miocardice – CPK-MB, troponina – sunt utili și în BCR, dar trebuie interpretați în dinamică, deoarece nivelurile bazale ale troponinei sunt mai mari în BCR decât în populația generală.113 Astfel, creșteri mai mari de 20% la pacienți simptomatici pot indica sindrom coronarian acut.114 Angiografia coronariană este utilă atât diagnostic cât și terapeutic, dar complicațiile și restenoza după stentare sunt mai frecvente în BCR și trebuie avut în vedere riscul nefropatiei induse de substanța de contrast sau al atero-embolismului.176
Și ateroscleroza membrelor inferioare este puțin aparentă clinic: mai puțin de 15% dintre pacienții BCR, cu ateroscleroza membrelor inferioare confirmată au claudicație intermitentă.115-118 Totuși, absența pulsului la membrele inferioare este un indicator util pentru aprofundarea evaluării, ca și măsurarea indicelui gleznă-braț care atunci când este <0.9 sugerează obstrucția, dar când este peste 1,3 indică calcificări extensive ale mediei arterelor membrelor inferioare și poate poate masca
obstrucția. În acest caz, un indice haluce-braț <0.7 este mai sugestiv pentru obstrucții arteriale mai mari de 50% la arteriografie. Ecografia duplex este, de asemenea utilă, iar angiografia este recomandată numai când se intenționează revascularizare.118
Accidentele vasculare cerebrale sunt în proporții aproape egale hemoragice și ischemice; apar mai frecvent la pacienții dializați.119 Riscul de transformare hemoragică a accidentelor vasculare cerebrale ischemice este de aproape 3 ori mai mare în BCR față de populația generală.120
Arterioscleroza
Arterioscleroza este caracterizată de leziuni non-obstructive ale mediei arterelor elastice (ocluzia apare numai atunci când sunt asociate plăci aterosclerotice) care determină reducerea elasticității peretelui arterial și este diagnosticată prin creșterea vitezei de propagare a undei pulsului.121-125
În patogenia arteriosclerozei din BCR intervin alterarea matricei extracelulare a mediei prin
produși ai stresului oxidativ (AGE, AOPP), activarea metaloproteinazelor și inflamație, hipertrofia
celulelor musculare netede (angiotensina II, aldosteron, endoteline) și calcificările vasculare
126
(vezi Figura 25.6). Reducerea elasticității peretelui arterial împiedică dilatarea vaselor mari în timpul sistolei – rezultând hipertensiune sistolică – și lipsind reculul elastic, presiunea diastolică scade rapid. Astfel, microcirculația este expusă variațiilor mari de presiune și timpul efectiv de hematoză se reduce; cele mai expuse organe sunt creierul, rinichiul și i cordul. În cazul inimii, mărirea post-sarcinii prin hipertensiunea sistolică (care crește consumul de oxigen) asociată cu
scăderea rapidă a presiunii diastolice (care reduce debitul coronarian) favorizează ischemia subendocardică, care poate apare chiar dacă coronarele sunt permeabile.127
Clinic, există hipertensiune arterială sistolică cu presiunea pulsului crescută consistent peste 100 mmHg și mărirea vitezei de propagare a undei pulsuluide la carotide la arterele ilio-femurale (PWV – pulse wave velocity) peste 12 m/sec.128,129
Figura 25.6. Mecanismele afectării vasculare și cardiace din Boala cronică de rinichi [ADMA– dimetil arginină asimetrică; AGE – Advanced glycozidation end-products; Ang II – angiotensina II; AOPP – advanced oxidation protein products; CMNV – celulă musculară netedă vasculară; FGF-23
– factor de creștere fibroblastic 23; HDL – HDL colesterol; oxLDL – particule LDL oxidate; PTH – parathormon; RLO – radicali liberi oxidanți; S RAA – sistem renină angiotensină aldosteron; TG – trigliceride;Vs – ventricul stâng [modificat după Moody WE et al; Heart (2013) 99:365–372] 177
Hipertrofia ventriculară stângă și insuficiența cardiacă
Hipertrofia ventriculară stângă (HVS) este, caa și în populația generală, un factor puternic de prognostic negativ al supraviețuirii și al evenimentelor cardio-vasculare în BCR. Frecvența ei crește cu stadiul: 30%, 45% și 75% în stadiile 3, 4 și 5 dializă.176
Peste jumătate dintre pacienți cu BCR au hipertrofie ventriculară stângă concentrică și în jur de un sfert, hipertrofie ventriculară excentrică, determinate de supraîncărcarea volemică și presională (HTA) hiperactivitatea SRAA și simpatică, de rigiditatea crescută a arterelor mari și de nivelurile crescute ale FGF 23 și PTH. Urmărirea în dinamică a evoluției a arătat modificări mici ale geometriei ventriculului stâng din stadii avansate până la inițierea dializei, dar reducerea
semnificativă a fracției de ejecție,130 în timp ce după inițierea dializei a fost observată dilatarea
progresivă a cavității ventriculului stâng.131,132 De aceea, inițial există insuficiență cardiacă diastolică, sugerată de episoade de edem pulmonar acut repetitiv (flush pulmonary edema), ulterior adăugându-se și reducerea fracției de excreție, cu instalarea insuficienței cardiace congestive. Modificările structurale ale miocardului asociate cu hipoxia cresc riscul de aritmii. De aceea, și moartea subită și insuficiența cardiacă și nu accidentele ocluzive sunt cauzele principale de deces în BCR.
Ecografia cardiacă este necesară pentru diagnostic. Hiperhidratarea extra-vasculară pulmonară, strict dependentă de presiunea de umplere a ventriculului stâng, poate fi evaluată și prin
numărul imaginilor de „cometă” evidențiate prin ecografia plămânului mai precis decât prin examenul radiologic standard (liniile Kerley B). Numărul cometelor este invers proporțional cu fracția ejecție 133 și direct proporțional cu volumul atriului stâng cu presiunea pulmonară și ea este un predictor mai bun al mortalității decât parametrii congestiei vasculare evaluați ecografic sau decât hiperhidratarea evaluată prin bioimpedanță.134
Nivelurile peptidelor natriuretice sunt mai mari la pacienții cu BCR decât în populația generală, se corelează cu hipertrofia ventriculului stâng și ischemia miocardică, dar și cu gradul de hiperhidratare și pot fi utilizate pentru evaluarea riscului cardio-vascular.135 Însă, deoarece nu sunt definite niveluri prag în BCR, utilitatea lor clinică pentru diagnosticul insuficienței cardiace acute este redusă.136
Pericardita
Pericardita apare la pacienți cu eRFG sub 15 ml/min și constituie o indicație majoră de inițiere a tratamentului prin dializă. Deobicei este puțin exsudativă (sub 500 ml lichid), se manifestă prin durere precordială asociată cu frecătură pericardică și are răsunet hemodinamic redus. La 10- 15% dinte bolnavi cantitatea mare de lichid poate determina tamponadă cardiacă. Tratamentul constă în ședințe frecvente de dializă, efectuate cu heparinare regională sau minimă pentru a evita sângerarea intrapericardică, eventual corticoterapie intra-pericardică sau sistemică și drenaj chirurgical.
Particularități terapeutice
Pacienții cu BCR și afecțiuni cardio-vasculare trebuie considerați a avea risc mare. Însă, lipsa studiilor adresate acestei populații care să furnizeze dovezile necesare și rezerva indusă de posibilele efecte adverse au impus o reținere nejustificată în utilizarea mijloacelor terapeutice invazive la pacienți cu BCR („renalism”). Cu toate că terapiile intervenționale au rezultate mai puțin bune în BCR decât în populația generală, ele ameliorează cert prognosticul și trebuie recomandate cu precauțiile de rigoare.
Profilaxia afecțiunilor cardio-vasculare se suprapune măsurilor de prevenire a progresiei
BCR (vezi Prevenirea progresiei BCR).
Tratamentul anti-adezivo-agregant plachetar este recomandat în profilaxia secundară a aterosclerozei, ca și în populația generală,137 deși sunt studii care sugerează că efectul favorabil poate fi diminuat în BCR, în timp ce sângerările sunt mai frecvente 138 și date observaționale sugerează că aspirina în doză mică poate accelera progresia BCR.139 Nu par a exista deosebiri de eficacitate sau de siguranță între diferitele clase de anti-adezivo-agregante plachetare.140
Tratamentul sindroamelor coronariene acute este analog celui din populația generală. Din cauza riscului de acumulare a heparinelor fracționate și a lipsei antidotului în caz de sângerare, heparina nefracționată este de preferat și antagoniștii receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa recent introduși (abciximab, tirofiban) pot fi utilizați, deoarece efectul terapeutic și reacțiile adverse nu interacționează cu gradul de reducere al eRFG. Riscul de sângerare este mai mare după tromboliză; de aceea, ghidurile recomandă preferențial angioplastia transluminală. Stent-urile au rate de restenoză asemănătoare cu cele observate în populația generală la pacienții nedializați (33% vs. 28% la 1 an). Bypass-ul coronarian, are rezultate mai bune decât angioplastia coronariană, dar este
grevat de o mortalitate peri-operatorie mare (12.5-25% vs. 1-2% în populația generală).141
Tratamentul insuficienței cardiace este analog celui din populația general.142 În controlul volemiei cu diuretice trebuie avut în vedere că reducerea rapidă a volemiei în contextul insuficienței cardiace poate fi asociată cu hipoperfuzie renală și degradarea funcției renale sau cu diselectrolitemii, de aceea poate fi utilă conducerea tratamentului utilizând evaluarea prin
bioimpedanță a volemiei 143 (vezi și Hiperhidratarea). Beta-blocantele (metoprolol cu eliberare gradată, bisoprolol și carvedilol) ameliorează simptomele și reduc morbiditatea și mortalitatea, generală și cardio-vasculară, însă bradicardia și hipotensiunea sunt de cinci ori mari frecvente în BCR.144 Antagoniștii aldosteronului au o utilitate demonstrată în ameliorarea prognosticului insuficienței cardiace în populația generală cu fracție de ejecție scăzută,145 dar nu și atunci când fracția de ejecție este normală (>45%).146 La pacienții cu BCR există puține date, iar riscul hiperkalemiei atunci când eRFG este mai mică de 30-45 ml/min (mai ales în administrarea concomitentă cu antagoniști ai angiotensinei) le limitează utilitatea.Glicozizii digitalici sunt indicați în cazul controlului suboptim al simptomatologiei (sau al frecvenței cardiace în fibrilația atrială) cu inhibitori SRAA și beta-blocante (vezi și Administrarea medicamentelor în BCR). La pacienții cu BCR experiența este limitată și există reținere în a-i prescrie deoarece din cauza excreției preponderent renale pot fi atinse cu ușurință niveluri toxice, ceea ce reduce mult fereastra terapeutică.147,148 Resincronizarea contracției ventriculilor cu pace-maker biventricular implantabil poate fi utilă și pacienților cu BCR și insuficiență cardiacă severă cu disfuncție sistolică și complex QRS >0.12 sec refractară la tratamentul standard.147
Complicațiile digestive
Greața și vărsăturile pot fi determinate de retenția de uree, a cărei concentrație crește inclusiv în secrețiile digestive. Este responsabilă de halena uremică și, prin formarea de carbamat de amoniu, poate determina iritație sau leziuni ale mucoaselor. Modificările mediului intern – diselectrolitemia, dezechilibrele osmolarității și acidoza – pot antrena, de asemenea, grață, vărsături. La fel și multe medicamente. Atunci când apar la pacienți cu RFG sub 10 ml/min indică inițierea dializei. Propulsivele (metoclopramid) sunt utile, în doze adaptate deficitului funcțional renal.149
Uremia favorizează și dismicrobismul intestinal: flora intestinală este mai bogată și
ascensionează până în duoden și jejun, zone în mod normal sterile. Din metabolizarea de către bacterii a tirozinei și triptofanului (neabsorbite în intestinul subțire) rezultă para-cresol sulfat și indoxil sulfat, care ajung în circulația sistemică și sunt considerate toxine uremice.150 Pe de altă parte, leziunile uremice ale mucoasei colonului ar permite trecerea bacteriilor sau toxinelor bacteriene în circulația sistemică, contribuind astfel la realizarea inflamației.151 Probioticele (mi- croorganisme vii din alimente fermentate, care restabilesc echilibrul florei digestive) și prebioticele (aditivi alimentari non-resorbabili care favorizează dezvoltarea selectivă a unor tipuri de microorganisme) pot fi o soluție, dar această cale terapeutică a fost puțin investigată.
Sângerarea digestivă cronică, evidențiată prin testul pozitiv al scaunului pentru hemoragii oculte, este întâlnită la 16% dintre pacinții cu BCR. Originea sângerării este superioară (duoden) la 61% și în colonul proximal în restul cazurilor. Ulcerațiile și angiodisplazia sunt cauzele cele mai frecvente ale sângerărilor tractului digestiv superior, iar cancerul în cele ale celui inferior. Sângerările digestive superioare acute sunt mai frecvente în BCR decât în populația generală și au drept substrat ulcerațiile mucoasei sau angiodisplazia. Au o gravitate mare, sângerările digestive fiind cauza decesului la 7% dintre pacienții sub tratament substitutiv renal. Unii din factorii de risc tradiționali – fumat, co-morbidități, mai ales cardio-vasculare – se regăsesc și la pacienții cu BCR, în timp ce alții – antiinflamatoare non-steroidiene, anticoagulante – nu. Sângerările digestive
inferioare acute pot fi determinate de cancer sau angiodisplazie. Ocazional intră în discuție și
amiloidoza β2 des microglobulinică sau colita ischemică.
Leziunile tractului digestiv superior – esofagita, gastrita și duodenita erozivă, hernia hiatală și ulcerele duodenale – sunt mai frecvent constatate la examenul endoscopic al pacienților dispeptici cu BCR decât la cei cu funcție renală normală și mai la cei în pre-dializă decât la cei dializați.152
Infecția cu Helicobacter pylori pare mai frecventă în BCR decât în populația generală, iar diagnosticul este îngreunat de lipsa relațiilor strânse între sindromul dispeptic și infecția cu H. pylori. Mai mult, utilitatea diagnostică a testelor serologice este mai mică în BCR decât evidențierea prin cultură sau prin testul respirator. De aceea, endoscopia digestivă pare indicată pentru diagnostic atunci când sindromul dispeptic este nou instalat, la pacienți care nu au indicii de reflux esofagian și nu utilizează anti-inflamatoare non-steroidiene. De asemenea, endoscopia este indicată în prezența semnelor de „alarmă”: scădere ponderală, disfagie progresivă, vărsături, sângerare digestivă sau antecedente familiale de cancer gastric. Tratamentul este ca în populația generală.
Ischemia mezenterică este mai frecventă, mai severă și cu preponderența leziunilor non- obstructive la pacienții dializați decât în populația generală. Episoadele acute sunt mai frecvente la pacienții vârstnici, la cei dializați timp îndelungat, care au și calcificări vasculare întinse. Deoarece ocluzia vasculară este rară, instalarea ischemiei acute este favorizată de hipotensiunea intra-dializă, de ratele mari de ultrafiltrare și de insuficiența cardiacă. Intestinul subțire și colonul drept sunt interesate mai frecvent. Tabloul clinic include febră, dureri abdominale (abdomen acut), vărsături, eventual oprirea tranzitului și hematochezie. La angiografie trunchiurile principale sunt permeabile, dar fluxul sanguin este absent în submucoasă, de aceea pentru diagnosticul definitiv este indicată laparoscopia, atunci când există suspiciune, mai ales că prognosticul pare mult mai bun atunci când intervenția este precoce (3 ore de la debut). Uneori, numai reechilibrarea hemodinamică poate remite simptomele, deobicei mortalitatea depășește 70%.
Perforația colonului are etiologie diferită în BCR – unde este generată de asocirea sorbitol- polistiren sulfonat, fecaloame și de amiloiodozăβ2 globulinică – față de populația generală, unde cauzele principale sunt diverticulita și obstrucția. Tratamentul este chirurgical, iar mortalitatea mare. Frecvența mare a necrozei colonului) și intestinului subțire) după adminstrarea de polistiren sulfonat în asociere cu sorbitol pe cale orală sau în clisme pentru tratamentul hiperpotasemiei impune folosirea de alternative (diuretice) sau înlocuirea sorbitolului cu un laxativ non-osmotic.
Pregătirea pentru colonoscopie cu fosfat de sodiu a fost asociată cu un risc mare de degradare a funcției renale, la pacienți hipertensivi, cu RFG scăzut, hipovolemici sau tratați cu antagoniști ai sistemului renină angiotensină și diuretice. Nu este clar dacă și alte preparate folosite pentru pregătirea colonului au același efect.
Infecția cu virusurile hepatitei B (VHB) și C (VHC) poate determina BCR, are o prevalență mare la pacienții cu BCR hemodializați și ridică probleme la primitorii de grefe renale infectați sau care primesc grefe infectate cu virusuri hepatitice.153 Infecțiile cu virusuri hepatitice reduc șansele de supraviețuire și cresc riscul de ciroză sau neoplasm hepatic la bolnavii sub tratament substitutiv reneal.
Diagnosticul infecției cu virusuri hepatitice este sugerat de creșterea alanin aminotransferazei (ALT). Determinarea anticorpilor anti-virali prin teste ELISA este un test de triaj, dar confirmarea și monitorizarea infecției cu virusuri hepatitice este realizată prin determinarea calitativă (sau cantitativă) a ARN viral. Determinarea genotipului VHC este utilă pentru orientarea terapiei.
Măsurile nespecifice de prevenire au un rol fundamental în abordarea infecțiilor cu virusuri hepatitice. Status-ul viral trebuie cercetat din stadii incipiente ale BCR (obligatoriu la cei candidați la tratament substitutiv renal), bolanvii seronegativi pentru VHB trebuie vaccinați, iar măsurile de control al răspândirii virsurilor în serviciile medicale și în centrele de dializă au o eficiență demostrată și sunt absolut necesare.
Tratamentul infecției cu virusuri hepatitice are ca obiectiv clearance-ul persistent al acizilor nucleici virali din ser. Însă, este la fel de importantă limitarea leziunilor organelorint țintă, rinichiul și ficatul. Tratamentul antiviral standard al infecției cu VHC constă în asocierea de interferon peghilat (IFN) cu ribavirină. Dozele trebuie adaptate la genotipul VHC (genotipurile 1 și 4 au rată de răspuns de 45-50 %, iar cele 2 și 3, de 7 0-80% și necesită doze mai mari de ribavirină) și nivelului eRFG (din cauza acumulării, dozele de ribavirină trebuie reduse când eRFG scade).154
Adefovir și tenofovir pot determina tubulopatie proximală toxică prin leziuni mitocondriale, asociată cu declin al RFG cronic sau acut.155 Tratamentul anti-viral standard al infecției cu VHB constă în asocierea dintre interferon peghilat (IFN-Peg) și lamivudină sau analogi ai nucleo(ti)zidelor, în doze care trebuie adaptate nivelului eRFG. La bolnavii transplantați este contraindicată administrarea de IFN.
Pancreatita acută; incidența pancreatitelor acute de 10 ori mai mare la pacienții cu BCR dializați decât în populația generală.156 Factorii patogenici principali ai pancreatitei din BCR sunt hipertrigliceridemia, hiperparatiroidismul secundar și medicamentele, nu calculii biliari ca în populația generală. Tabloul clinic și criteriile de diagnostic sunt similare celor din populația generală, dar mortalitatea este mai mare (poate atinge 50% față de 10% la cei fără BCR), dar rata
recurențelor este mică (9%).
Complicațiile hematologice Anemia renală
Anemia renală are o prevalență care crește gradual de la 12% în stadiul 3a, până la peste 70% în stadiul 5 al BCR.157 Patogenia anemiei renale include reducerea producției renale de eritropoietină și a răspunsului seriei roșii la eritropoietină, deficitul de fier (absolut, relativ sau prin imobilizarea fierului în depozite) și reducerea duratei de viață a hematiilor.
Anemia renală este moderată, normocromă, normocitară și hiporegenerativă. Atunci când se adaugă deficit de fier, poate fi hipocromă sau microcitară. Este bine tolerată clinic, dar în studii observaționale a fost asociată cu reducerea șanselor de supraviețuire.
Nivelul hemoglobinei trebuie monitorizat în raport cu stadiul BCR și atunci când hemoglobina scade sub 11-12 g/dl este necesară excluderea unei cauze secundare. Cea mai frecventă este deficitul de fier, întâlnit la mai mult de jumătate dintre pacienții cu BCR nedializați și la o treime dintre cei dializați. Alte situații – carența de vitamină B12 sau de acid folic, hemoliza, hiperparatiroidismul sever, boli de sânge – sunt rare.
Dacă există deficit de fier, acesta va fi tratat, de preferință cu preparate parenterale, deoarece absorbția digestivă a fierului este redusă în BCR. Tratamentul cu agenți stimulatori ai eritropoiezei poate fi început numai dacă hemoglobina este mai mică de 10-11g/dl, are tendință descrescătoare și deficitul de fier a fost corectat. Obiectivul tratamentului este de a menține hemoglobina peste 10- 11g/dl, pentru a evita transfuziile, fără a depăși intențional 13g/dl. Riscurile tratamentului cu eritropoietine – creșterea presiunii arteriale, accidente vasculare cerebrale, tromboza căii de abord vascular, progresie a neoplaziilor – sunt mai mari la bolnavii diabetici, cu antecendente de accidente vasculare cerebrale sau neoplazii.
Disfuncția trombocitară
Tendința la sângerare este o caracteristică a BCR în stadii avansate (RFG <1 ml/min). Însă, în același timp, și riscul evenimentelor trombo-embolice crește cu scăderea RFG: risc relativ 1.26 în BCR stadiul 1-2 și 2.09 în stadiul 3+.158
Defectul central trombocitar din uremie este reducerea adezivității plachetare, căreia i se adaugă disfuncționalitatea complexului factor VIII – FvW, accentuând tendința la sângerare,
situație asemănătoare cu cea observată în sindromul von Willebrand Iib.159 Reducerea adezivității și agregabilității plachetare poate rezulta și din scăderea producției trombocitare de ADP și TxA2, indusă de PGI2 (via cAMP) sau de NO (via GMP).160 De aceea, disfuncția trombocitară din uremie mimează și efectul administrării de aspirină.161
Sângerările uremice sunt cutanate (purpură, echimoze, sângerări la locurile de puncție venoasă) și mucoase (epistaxis, hemoragii digestive, metroragii), pot afecta seroasele (hemopericard, hemotorax) sau organele (sîngerări intracraniene, retroperitoneale). Este caracteristică alungirea timpului de sângerare (peste 7 minute) cu timpii de protrombină și de protrombină activată normali.
Tratamentul necesar în condiții de hemoragii acute, amenințătoare de viață sau post- operator, se face cu crioprecipitat și masă eritrocitară la pacienții care nu tolerează supraîncărcare volemică și cu sânge intergal proaspăt la ceilalți. Poate fi utilă și administrarea de desmopresină sau de estrogeni conjugați.162
Tulburările mecanismelor de apărare
Determină o frecvență și o gravitate mai mare a infecțiilor bacteriene și virale, o incidență mai mare a neoplaziilor și un răspuns slab la vaccinuri T-dependente (hepatită B). Pe de altă parte, pot fi responsabile de creșterea stersului oxidativ și inflamație, dar și de toleranța mai bună a homogrefelor renale.163
Retenția de toxine uremice și de citokine consecutivă reducerii severe a funcției renale generează mediul uremic, care induce diferențierea preferențială a celulelor stem hematopoietice spre celule aparținând sistemului înnăscut în dauna celor ale sistemului adaptativ, fenomen asemănător celui de îmbătrânire și care ar explica numărul mare de polimorfonucleare și monocite contrastând cu limfopenia observate în uremie. Pe de altă parte, mediul uremic poate afecta atât sistemul înnăscut – polimorfonuclearele și monocitele sunt în număr mare și prezintă semne de activare, produc mediatori ai inflamației, dar sunt funcțional ineficiente (fagocitoză, și bactericidie scăzute), cât și pe cel adaptativ: limfocitele T și B sunt în număr mic și au semne de activare, dar raportul dintre celulele pro-inflamatorii și cele care răspund specific (producție de anticorpi, celule
T efectorii) la stimulare antigenică este in favoarea celor pro-inflamatorii.164
În plus, tendința la infecții poate fi amplificată de o serie de factori favorizanți care intervin la bolnavii uremici: co-morbidități (diabet zaharat), leziunile tegumentelor și mucoaselor determinate de uremie, puncțiile venoase repetate, căile de abord pentru dializă, dismicrobismul – facilitat de tulburările de apărare, de antibioterapia repetată și expunerea frecventă la flora de spital
– și tratamentul imunosupresiv la pacienții transplantați.
Complicațiile cutanate
Sunt întâlnite mai ales la bolnavii dializați, au deobicei un efect negativ semnificativ asupra calității vieții, dar unele – arteriolopatia calcifiantă uremică (calcifilaxia) și dermopatia fibrozantă nefrogenă – pot determina decesul.
Hiperpigmentarea tegumentelor este determinată de acumularea în derm a unor pigmenți eliminați pe cale urinară (urocrom, uroeritrină) și de produși de oxidare a lipidelor. Arcul unghial (Terry) este observat la pacienți cu uremie, dar este întâlnit relativ frecvent și în populația generală. Pielea uscată (xerozis) și hiperkeratoza sunt relativ frecvente, pot lua ocazional forma ichtiozei și contribuie la patogenia pruritului uremic. Formarea de cristale de uree – chiciura uremică – prin evaporarea apei din sudoare este rar întâlnită, fiind specifică pacienților cu valori foarte mari ale
ureei serice și igienă deficitară.165
Pruritul uremic apare la 40% dintre bolnavii dializați. Poate fi localizat sau generalizat, cu accentuare nocturnă. A fost asociat cu reducerea șanselor de supraviețuire.166 La realizarea pruritului uremic pot participa: sindromul malnutriție – inflamație – ateroscleroză, supraexpresia receptorilor opiozi μîn raport cu cei κ, cretșerea concentrațiilor calciului în derm consecutiv hiperparatiroidismului secundar, uscăciunea pielii rezultând din atrofia glandelor sebacee, secreția sudoripară modificată și anomaliile de arborizație a filetelor nervoase cutanate de tip C.165 Este recomandată abordarea terapeutică gradată. Optimizarea tratamentului prin dializă, utilizarea membranelor cu biocompatibilitate înaltă, controlul hiperparatiroidismului secundar și ameliorarea stării de nutriție sunt primele măsuri indicate.165 Tratamentul topic este pasul următor: emoliente ale pielii cu un conținut mare de apă, în caz de eșec fiind recomandată suplimenatarea emolientelor cu ulei de primulă, de floarea soarelui sau de măsline și uleiuri de baie conținând lipide naturale și endocanabioizi. Tratamentul corporal general cu raze ultraviolete cu bandă largă (280-315 nm), 3 ședințe pe săptămână, 8-10 ședințe în total, poate ameliora pruritul pentru câteva luni. Gabapentin
(100-300 mg, după ședința de dializă) a redus pruritul în câteva studii controlate. Util pare și cărbunele activat, ca și talidomida (controlul inflamației), recomandate în pruritul sever.
Arteriolopatia calcificantă uremică (calcifilaxia) este legată patogenic de dezechilibrul dintre inhibitori și activatorii calcificării vasculare (vezi Tulburările metabolismului mineral). Leziunea caracteristică include ulceația epidermică, necroza dermului și calcificările mediei vaselor arteriale mici dermice și hipodermice, dar biopsia cutanată este rar practicată din cauza vindecării dificile a plăgii. Tratamentul constă în primul rând în îngrijirea meticuloasă a leziunilor (toaleta chirurgicală), antibioterapie și analgezie. În al doilea rând, trebuie corectate tulburările metabolismului fosfo- calcic, întreruptă administrarea chelatorilor de fosfați calcici, a derivaților vitaminei D și a anticoagulantelor dicumarinice. Paratiroidectomia ameliorează evoluția leziunilorr și trebuie practicată rapid. Tiosulfatul de sodiu prin chelarea calciul și acțiunea antioxidantă poate fi util. Au mai fost încercați cu rezultate bune bifosfonații (prin inhibiția procesului de calcificare și a inflamației) și oxigenoterapia hiperbară (favorizează vindecarea plăgilor și reduce riscul
infcțiilor).165
Dermopatia fibrozantă nefrogenă este o afecțiune asemănătoare sclerozei sistemice, extrem de rară (sub 400 de cazuri comunicate), legată cauzal de administrarea substanțelor de contrast pentru rezonanța magnetică nucleară care conțin gadolinium. Macromoleculele conținând gadolinium sunt retenționate în BCR și disociază, formând microparticule insolubile cu fosfații, care sunt apoi preluate de macrofage. Macrofagele interacționează cu fibroblaștii dermici, care devin secretori de mucină, procese amplificate de acidoză și inflamație. Debutează ca papule, noduli sau plăci eritematoase indurate, edemațiate, cu dispoziție simetrică la nivelul coapselor, gambelor, antebrațelor sau al încheiturii mâinilor, care confluează în zile – săptămâni, pielea îngroșându-se pronunțat, pînă la o consistență lemnoasă și capătă aspectul de „coajă de portocală”. Leziunile progresează proximal, mobilizarea membrelor afectate este limitată și dureroasă. Deși nu determină
direct decesul, din cauza complicațiilor, este asociată cu o mortalitate de 30%.165 Nu există un
tratament eficient, dar unii pacienți răspund la doze mari de prednison. De aceea, măsurile de prevenție, adică evitarea explorărilor cu gadolinium la pacienți cu BCR, au un rol primordial.
Complicațiile neuro-psihice
Polineuropatia periferică uremică are ca substrat demielinizarea și degenerescența axonală indusă fie de mediul uremic sau de hiperparatiroidism, fie de co-morbidități (diabet zaharat, ateroscleroză) sau de caremțe vitaminice sau de fier.167 Deși poate fi decelată când creatinina crește
peste 2 mg/dl prin reducerea vitezei de conducere, este simptomatică („tălpi fierbinți”) la numai 9%, dar devine dizabilitantă la 13%.168 Este senzitivo-motorie și are evoluție centripetă, simetrică.
Encefalopatia uremică este considerată ca având natură dismetabolică, fiind probabil produsă de compuși biguanidinici retenționați în uremie care interferă cu pompele ionice sau se comportă ca falși neurotransmițători. Se instalează progresiv la pacienți cu RFG sub 15 ml/min (apariția fiind favorizată de tulburările hidro-electrolitice și acido-bazice). Evoluează de la apatie, la tulburări de concentrare, inversarea ritmului somnului, confuzie, delir și comă. Sunt asociate și tulburări motorii, aterixis, mioclonii, rar convulsii tonico-clonice. Constituie indicație pentru
inițiarea de urgență a dializei.167
Alterarea cognitivă are ca substrat rarefierea substanței albe encefalice (leukoaraiosis) și infarcte subclinice, iar în stadii mai avansate și atrofia corticală, determinate în principal de afectarea arterelor mici ale creierului, arterio- sau aterosclerotică, ale cărei consecințe sunt amplificate de anemie și de variațiile volemiei induse de hemodializă. La persoanele cu RFG sub 60 ml/min, riscul alterării cognitive este cu 23% mai mare, iar progresia în timp a alterării mai accelerată, decât la cele cu funcție renală normală. La bolnavi hemodializați cu vârste peste 55 ani, comparativ cu populația generală de aceaia și vârstă probabilitea alterării cognitive era de peste 3 ori mai mare. Numai 13% dintre bolnavii hemodializați investigați aveau funcții cognitive normale,
40% aveau deficite majore compatibile cu demența, dar deficitul cognitiv era înregistrat în diagnostic la numai 3%.169 Deci, deficitul cognitiv este frecvent sever, dar rar diagnosticat.
Delirul; apariția delirului la pacienți cu BCR avansată poate fi pusă pe seama afectării cerebro-vasculare, a dezechilibrelor osmolare și acido-bazice exacerbate la inițierea tratamentului prin dializă și a medicamentelor a căror farmacocinetică este modificată în insuficiența renală (morfină, gabapentin, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cefalosporine). Un factor precipitant important îl constituic și spitalizarea, mai ales la pacienții cu alterare cognitivă moderată.167
Tratamentul alterărilor cognitive și al delirului presupune depistarea – grevată de lipsa de consens asupra testelor psihometrice – educarea pacientului și a familiei, suport non-farmacologic și abia apoi tratament medicamentos. Perioadele de delir pot fi tratate cu haloperidol, risperidona sau olanzapină, administrate pentru perioade scurte de timp.167
Depresia afetează până la o treime dintre pacienții cu BCR, mult mai frecvent decât în
populația generală (2-4%) sau în alte boli cronice (14% la cei cu insuficiență cardiacă).167 Depresia este un predictor independent al mortalității la bolnavii dializați, probabil din cauza asocierii cu non-aderența și abandonului tratamentului prin dializă și a suicidului frecvent (de 15 ori mai frecvent decât în populația generală). Pe de altă parte, depresia este în relație biunivocă cu inflamația și malnutriția: inflamația este mai frecventă la cei deprimați, iar depresia poate crește gradul inflamației și accentua malnutriția. Nivelurile serice scăzute ale serotoninei sunt caracteristice depresiei și pot crește agregabilitatea reversibilă plachetară.Tratamentul este asemănător celui recomandat populației generale: terapie cognitivă comportamentală, urmată de andministrarea de inhibitori ai recaptării serotoninei.
Administrarea medicamentelor în Boala cronică de rinichi
Deficitul funcțional renal poate modifica mult efectele medicamentelor prin reducerea excreției pe cale urinară (a medicamentelor sau a metaboliților lor) și prin reducerea legării lor de proteinele plasmatice, rezultând niveluri serice mai înalte, potențarea acțiunii și/sau a efectelor adverse. În același timp, poate fi modificată și interacțiunea cu receptorii tisulari, determinând diminuarea sau exacerbarea efectului farmacodinamic. De aceea, dozele trebuie ajustate în funcție de nivelul eRFG.
Pe de altă parte, medicamentele sau metaboliții lor pot avea efect nefrotoxic, direct sau mediat de acțiunea lor farmacodinamică. În plus, metodele de tratament substitutiv renal pot modifica relația organism – medicamente.
De aceea, prescrierea corectă a medicamentelor în BCR presupune următorii pași:
Cu cât numărul medicamentelor administrate este mai mare, cu atât se reduce aderența la schema terapeutică și crește riscul reacțiilor adverse neașteptate. De aceea, primul pas este identificarea condiției patologice care necesită neapărat tratament, definirea unui obiectiv terapeutic și a criteriilor clinice sau de laborator în funcție de care este evaluat răspunsul terapeutic. În plus, trebuie preferate medicamentele administrate în priză unică, pentru a reduce cât mai mult numărul de comprimate care vor fi administrate într-o zi;
Alegerea, în funcție de obiectivul terapeutic, a medicamentului care are comportamentul farmacologic cel mai puțin modificat de insuficiența renală și potențialul toxic, renal și extrarenal, minim (Tabelul 9). Pentru aceasta, trebuie analizate cu atenție indiațiile, contraindicațiile, efectele adverse și modificările de doze impuse de insuficiența renală înscrise de producătorul medicamentului în prospect;
Ajustarea dozei medicamentelor alese se poate face fie prin reducerea dozei la fiecare priză (indicată mai ales în cazul anti-hipertensivelor, anticoagulantelor și anti-diabeticelor), fie prin mărirea intervalului dintre administrări (medicamente cu timp de înjumătățire lung), în funcție de:
Nivelul eRFG; în general niveluri mai mari de 60 ml/min nu impun modificări ale dozlelor, în timp ce valori mai mici de 30 ml/min impun ajustări importante sau chiar contraindică anumite medicamente. De remarcat că în cazul variației mari de la o zi la alta a creatininei serice, ecuațiile utilizate pentru estimarea RFG nu sunt valide;
Masa corporală; în cazul edemelor se scad din masa corporală actuală 5 kg dacă există numai edeme pretibiale, 10-15 kg dacă edemele sunt generalizatee și 20 kg dacă există revărsate seroase. La persoanele obeze, masa corporală va fi calcultă cu ajutorul formulei:
(pentru femei, se înmulțește cu 0,90), în care MCI – masa corporală ideală, Î – înălțimea în cm; V – vârsta în ani.
Starea funcțională a altor organe care ar influența parametrii farmacocinetici; de exemplu,
afectarea concomitentă a ficatului impune reducerea dozelor cu încă 20%.
Ajustarea dozei medicamentelor se poate face fie prin reducerea dozei la fiecare priză (indicată mai ales în cazul antihipertensivelor, anticoagulantelor și anti-diabeticelor), fie prin mărirea intervalului dintre administrări (medicamente cu timp de înjumătățire lung).
Hemodializa și dializa peritoneală modifică atât eliminarea cât și distribuția medicamentlelor. Și
aceste efecte trebuie luate în calcul atunci când se face prescrierea;
În general, mai ales în cazul antibioticelor, dozele de încărcare trebuie să fie cele normale, ajustarea se face pentru dozele de întreținere;
După inițierea tratamentului, pacientul va fi urmărit cu atenție atât pentru atingerea obiectivelor terapeutice propuse, cât și pentru a surprinde eventualele modificări neașteptate ale evoluției care pot fi atribuite efectelor adverse. În cazul medicamentelor cu fereastră terapeutică mică (digoxin, aminoglicozide, unele imunospresoare), este indicată monitorizarea nivelurilor plasmatice, iar în cazul celor cu potențial nefrotoxic, monitorizarea eRFG.170
Preparatele din plante și suplimentele medicală sunt contraindicate pacienților cu BCR.2
nutriționale care pot fi eliberate fără prescripție.
Tabelul 25.9. Precauții în administrarea unor medicamente în Boala cronică de rinichi2
Medicamente Precauții
Beta-blocante Este recomandată reducerea cu 50% a dozelor atunci când
eRFG scade sub 30 ml/min.
Analgezice
Anti-inflamatoare non- steroidiene
De evitat când eRFG scade sub 30 ml/min.
Tratamentul prelungit este contraindicat atunci când eRFG scade sub 30 ml/min.
De evitat asocierea cu antagoniști ai sistemului renină- angiotensină-aldosteron.
Nu vor fi prescrise la pacienți tratați cu litiu.
Antibiotice
Penicilina Risc de cristalurie când eRFG este sub 15 ml/min și sunt
administrate doze mari.
Neurotoxiciatea când eRFG este sub 15 ml/min și sunt
administrate doze mari.
Macrolide Este recomandată reducerea dozelor cu 50% când eRFG scade
sub 30 ml/min.
Fluorochinolone Este recomandată reducerea dozelor cu 50% când eRFG scade
sub 15 ml/min.
Tetracicline Este recomandată reducerea dozelor când eRFG scade sub 45
ml/min.
Pot crește retenția azotată.
Antifungice Amfotericina poate fi administrată atunci când eRFG sub 60
ml/min, numai dacă nu există alternativă terapeutică.
Este recomandată reducerea dozelor de întrețienere de
fluoconazol cu 50% când eRFG scade sub 45 ml/min.
Este recomandată reducerea dozelor de fluocitocină când eRFG
scade sub 60 ml/min.
Antidiabetice
Sulfoniluree Este recomandată evitarea agenților care sunt excretați predominant pe cale renală (gliburid, glibencalmid).
Poate fi indicată reducerea dozelor chiar și pentru agenții care sunt metabolizați și excretați hepatic (gliclazidă, glichidonă).
Insulină Este parțial metabolizată renal și poate fi necesară reducerea
dozelor când eRFG scade sub 30 ml/min.
Hipolipemiante
Statine Administrarea la pacienți cu eRFG sub 30 (15) ml/min sau sub dializă nu crește riscul toxicitășii. Poate fi necesară ajustarea dozelor.
Anti-neoplazice
Ciplatin Este recomandată reducerea dozei atunci când eRFG scade sub
60 ml/min.
Este contraindicat atunci când eRFG scade sub 30 ml/min.
Metotrexat Este recomandată reducerea dozei atunci când eRFG scade sub
60 ml/min.
De evitat, dacă este posibil, atunci când eRFG scade sub 15
ml/min.
Informații detaliate despre ajustarea dozelor pot fi găsite la
http://www.aafp.org/afp/2007/0515/p1487.html.
Pregătirea pentru inițierea tratamentului substitutiv renal
Atunci când complicațiile determinate de declinul funcțional renal pun în pericol supraviețuirea pacienților intră în discuție tratamentul substitutiv renal prin hemodializa, dializa peritoneală sau transplantul renal. Aceste metode sunt complementare și trebuie recomandate astfel încât să poată fi obținută cea mai bună recuperare a pacientului cu cele mai mici costuri. Cele mai bune rezultate în termeni de calitate a vieții și supraviețuire le are transplantul renal, în timp ce hemodializa și dializa peritoneală au rezultate similare, acceptabile. De aceea, oportunitatea transplantului trebuie analizată în fiecare caz, iar pacienții eligibili – cei fără cancerul activ, fără
infecții active (virusuri hepatitice, HIV, tuberculoză) și fără afecțiuni care determină reducerea la sub 2 ani a șanselor de supraviețuire – trebuie înscriși pe listele de așteptare.178
Toate cele trei metode presupun pregătirea bolnavilor înainte de inițiere: transplantul renal – evaluare aprofundată și serotipare, hemodializa – realizarea căii de abord vascular, dializa peritoneală – inserarea cateterului peritoneal și instruirea bolnavilor în tehnică. De asemenea, toate metodele de tratament substitutiv renal presupun implicarea directă a pacientului. În plus, există puține contraindicații medicale absolute pentru fiecare dintre metode. De aceea, este esențial ca bolnavul să înțeleagă avantajele și dezavantajele fiecărei metode și să o aleagă în cunoștință de cauză pe aceea care i se potrivește cel mai bine. Mai mult, inițierea în condiții de urgență a dializei este asociată cu un prognostic defavorabil atât pe termen scurt, cât și pe termen lung. Ca urmare, planificarea pentru inițierea tratamentului substitutiv renal trebuie făcută atunci când eRFG începe
să scadă sub 30 ml/min, iar pregătirea propriu-zisă, atunci când eRFG este sub 20 ml/min.2
Începerea tratamentului prin dializă este indicată atunci când eRFG este cuprins între 10 și 5 ml/min sau atunci când apar simptome care pot fi atribuite uremiei – serozite, anomalii cognitive, malnutriție refractară la intervenție dietetică – respectiv tulburări ale echilibrului acido-bazic sau hidric (HTA, edeme) care nu pot fi corectate prin tratament conservator. Transplantul renal poate fi practicat la pacienți dializați sau nu (transplant renal pre-emptiv, care intră în discuție la pacienții cu
eRFG sub 15-20 ml/min la care este dovedită progresia ireversibilă a BCR în cele 6-12 luni precedente).2,178
La pacienții cu vârste biologice înaintate, cu multiple co-morbidități, dializa nu crește semnificativ șansele de supraviețuire, dar reduce calitatea vieții. În aceste situații tratamentul paliativ este discutat ca opțiune alternativă.
Modele de îngrijire a Bolii cronice de rinichi
Îngrijirea pacienților cu BCR este multidisciplinară.2 În principiu, depistarea pacienților cu BCR, monitorizareaa și îngrijirea celor cu risc mic – mediu revin medicilor de familie, în timp ce aceia cu risc mare – foarte mare sunt monitorizați și tratați de specialiști nefrologi. Trimiterea pentru consult nefrologic a pacienților cu BCR, poate fi necesară în unele situații imediat sau de urgență (Tabelul 25.10).
Co-morbiditățile frecvente în BCR – diabet zaharat, afecțiuni cardio-vasculare – impun implicarea în îngrijire și a medicilor cu alte specialități (diabetologie, cardiologie). De asemenea, mai ales atunci când eRFG scade sub 30-20 ml/min, consilierea dietetică și psihologică (pentru alegerea metodei de tratament substitutiv renal) sunt importante și devin necesare.2
Tabelul 25.10. Indicațiile de trimitere pentru consult nefrologic a pacienților cu BCR 2,3
Co-morbiditățile frecvente în BCR – diabet zaharat, afecțiuni cardio-vasculare – impun implicarea în îngrijire și a medicilor cu alte specialități (diabetologie, cardiologie). De asemenea, mai ales atunci când eRFG scade sub 30-20 ml/min, consilierea dietetică și psihologică (pentru alegerea metodei de tratament substitutiv renal) sunt importante și devin necesare.2
Atunci când îngrijirea pacienților cu BCR este coordonată de nefrolog printr-o asistentă medicală specializată, se poate obține reducerea importantă a morbidității necesitând spitalizare (-31%) și a mortalității cardio-vasculare (-12%), precum și creșterea calității vieții cu scăderea cheltuielilor de îngrijire. Mai mult, sunt prevenite complicațiile legate de inițierea neplanificată, de urgență, a dializei.171-173
Bibliografie selectivă
National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis; 2002;39:S1-266.
Kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter, Suppl 2013:1-150.
Covic A MG, Gluhovschi G, Schiller A, Mircescu G et al. Ghiduri de practică medicală – Boala Cronică
de Rinichi. Bucuresti: Editura Curtea Veche; 2007.
Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis; 2003;41:1-12.
USRDS Annual Report 2012 at http://www.usrds.org/2012/pdf/v1_ch1_12.pdf.
Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: The AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol; 2003;14:S131-138.
Zhang L, Zhang P, Wang F, et al. Prevalence and factors associated with CKD: a population study from Beijing. Am J Kidney Dis; 2008;51:373-384.
Cepoi V, Onofriescu M, Segall L, Covic A. The prevalence of chronic kidney disease in the general population in Romania: a study on 60,000 persons. Int Urol Nephrol 2012;44:213-220.
Grams ME, Chow EK, Segev DL, Coresh J. Lifetime incidence of CKD stages 3-5 in the United States. Am J Kidney Dis; 2013;62:245-252.
Berry JD, Dyer A, Cai X, et al. Lifetime risks of cardiovascular disease. N Engl J Med; 2012;366:321- 329.
Lifetime Risk of Developing or Dying From Cancer. at http://www.cancer.org/cancer/cancerbasics/lifetime-probability-of-developing-or-dying-from-cancer.)
O'Hare AM, Batten A, Burrows NR, et al. Trajectories of kidney function decline in the 2 years before initiation of long-term dialysis. Am J Kidney Dis; 2012;59:513-522.
Reutens AT, Bonnet F, Lantieri O, Roussel R, Balkau B, Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome Study G. The association between cystatin C and incident type 2 diabetes is related to central adiposity. Nephrol Dial Transplant; 2013;28:1820-1829.
Sahakyan K, Lee KE, Shankar A, Klein R. Serum cystatin C and the incidence of type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2011;54:1335-1340.
Shlipak MG, Matsushita K, Arnlov J, et al. Cystatin C versus creatinine in determining risk based on kidney function. N Engl J Med; 2013;369:932-943.
Craig JC, Barratt A, Cumming R, Irwig L, Salkeld G. Feasibility study of the early detection and treatment of renal disease by mass screening. Internal medicine journal 2002;32:6-14.
Atthobari J, Asselbergs FW, Boersma C, et al. Cost-effectiveness of screening for albuminuria with subsequent fosinopril treatment to prevent cardiovascular events: A pharmacoeconomic analysis linked to the prevention of renal and vascular endstage disease (PREVEND) study and the prevention of renal and vascular endstage disease intervention trial (PREVEND IT). Clin Ther 2006;28:432-444.
Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. N Engl J Med; 1982;307:652-659.
Remuzzi A, Gagliardini E, Sangalli F, et al. ACE inhibition reduces glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int 2006;69:1124-1130.
Ruggenenti P, Perticucci E, Cravedi P, et al. Role of remission clinics in the longitudinal treatment of CKD. J Am Soc Nephrol; 2008;19:1213-1224.
Hou FF, Xie D, Zhang X, et al. Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses (ROAD) Study: a randomized controlled study of benazepril and losartan in chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 2007;18:1889-1898.
Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med; 2003;348:383-393.
Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999;354:359-364.
Swift PA, Markandu ND, Sagnella GA, He FJ, MacGregor GA. Modest salt reduction reduces blood pressure and urine protein excretion in black hypertensives: a randomized control trial. Hypertension 2005;46:308-312.
Slagman MC, Waanders F, Hemmelder MH, et al. Moderate dietary sodium restriction added to angiotensin converting enzyme inhibition compared with dual blockade in lowering proteinuria and blood pressure: randomised controlled trial. BMJ 2011;343:d4366.
Mircescu G CA, Serafinceanu C, Stancu S, Moța E. Ghiduri de practică medicală –Nutriția în Boala Cronică de Rinich. Bucuresti: Editura Curtea Veche; 2007.
Fouque D, Laville M. Low protein diets for chronic kidney disease in non diabetic adults. The Cochrane database of systematic reviews 2009:CD001892.
Mircescu G, Garneata L, Stancu SH, Capusa C. Effects of a supplemented hypoproteic diet in chronic kidney disease. J Ren Nut 2007;17:179-188.
Afshinnia F, Wilt TJ, Duval S, Esmaeili A, Ibrahim HN. Weight loss and proteinuria: systematic review of clinical trials and comparative cohorts. Nephrol Dial Transplant; 2010;25:1173-1183.
Bolignano D, Zoccali C. Effects of weight loss on renal function in obese CKD patients: a systematic review. Nephrol Dial Transplant; 2013;28 Suppl 4:iv82-98.
Heiwe S, Jacobson SH. Exercise training for adults with chronic kidney disease. The Cochrane database of systematic reviews 2011:CD003236.
Kosmadakis GC, John SG, Clapp EL, et al. Benefits of regular walking exercise in advanced pre-dialysis chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant; 2012;27:997-1004.
Hallan SI, Orth SR. Smoking is a risk factor in the progression to kidney failure. Kidney Int 2011;80:516-523.
Sim JJ, Shi J, Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K, Jacobsen SJ. Impact of achieved blood pressures on mortality risk and end-stage renal disease among a large, diverse hypertension population. J Am Soc Coll Card; 2014;64:588-597.
Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med; 2013;369:1892-1903.
Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Archives of internal medicine 2000;160:685-693.
Ogihara T. Antihypertensive treatment guideline for elderly hypertension. Nihon rinsho Japan J Clin Med 2001;59:919-926.
Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK, Investigators AS. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med; 2008;358:2433-2446.
Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med; 2012;367:2204-2213.
Epstein M, Williams GH, Weinberger M, et al. Selective aldosterone blockade with eplerenone reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:940-951.
Epstein M. Aldosterone blockade: an emerging strategy for abrogating progressive renal disease. The American journal of medicine 2006;119:912-919.
Sica DA. Diuretic use in renal disease. Nat Rev Nephrol 2012;8:100-109.
Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-2192.
Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, et al. HMG CoA reductase inhibitors (statins) for people with chronic kidney disease not requiring dialysis. The Cochrane database of systematic reviews 2014;5:CD007784.
Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes (KDIGO) Lipid Work G roup. Kidney Int 2013;Suppl. 3:259–305.
Deighan CJ, Caslake MJ, McConnell M, Boulton-Jones JM, Packard CJ. Comparative effects of cerivastatin and fenofibrate on the atherogenic lipoprotein phenotype in proteinuric renal disease. J Am Soc Nephrol; 2001;12:341-348.
Group AC, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med; 2008;358:2560-72.
Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, et al. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet 2010;376:419-430.
Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med; 2009;360:129-139.
Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, et al. Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus. The Cochrane database of systematic reviews 2013;11:CD008143.
National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 Update. Am J Kidney Dis; 2012;60:850-886.
Joy MS, Cefalu WT, Hogan SL, Nachman PH. Long-term glycemic control measurements in diabetic patients receiving hemodialysis. Am J Kidney Dis; 2002;39:297-307.
Hung SC, Kuo KL, Peng CH, et al. Volume overload correlates with cardiovascular risk factors in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2014;85:703-709.
Rodriguez-Iturbe B, Vaziri ND. Salt-sensitive hypertension–update on novel findings. Nephrol Dial Transplant; 2007;22:992-995.
Tsai YC, Tsai JC, Chen SC, et al. Association of fluid overload with kidney disease progression in advanced CKD: a prospective cohort study. Am J Kidney Dis; 2014;63:68-75.
Essig M, Escoubet B, de Zuttere D, et al. Cardiovascular remodelling and extracellular fluid excess in early stages of chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant; 2008;23:239-48.
Vasavada N, Agarwal R. Role of excess volume in the pathophysiology of hypertension in chronic kidney disease. Kidney Int 2003;64:1772-1779.
Wilcox CS. New insights into diuretic use in patients with chronic renal disease. J Am Soc Nephrol; 2002;13:798-805.
Palmer BF. Approach to fluid and electrolyte disorders and acid-base problems. Primary care 2008;35:195-213.
Palmer BF. A physiologic-based approach to the evaluation of a patient with hyperkalemia. Am J Kidney Dis; 2010;56:387-393.
Shingarev R, Allon M. A physiologic-based approach to the treatment of acute hyperkalemia. Am J Kidney Dis; 2010;56:578-584.
Kraut JA, Kurtz I. Metabolic acidosis of CKD: diagnosis, clinical characteristics, and treatment. Am J Kidney Dis; 2005;45:978-993.
Kovesdy CP, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K. Association of serum bicarbonate levels with mortality in patients with non-dialysis-dependent CKD. Nephrol Dial Transplant; 2009;24:1232-1237.
Vashistha T, Kalantar-Zadeh K, Molnar MZ, Torlen K, Mehrotra R. Dialysis modality and correction of uremic metabolic acidosis: relationship with all-cause and cause-specific mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:254-264.
Goraya N, Simoni J, Jo CH, Wesson DE. A comparison of treating metabolic acidosis in CKD stage 4 hypertensive kidney disease with fruits and vegetables or sodium bicarbonate. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:371-381.
Abramowitz MK, Melamed ML, Bauer C, Raff AC, Hostetter TH. Effects of oral sodium bicarbonate in patients with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:714-20.
Chen W, Abramowitz MK. Treatment of metabolic acidosis in patients with CKD. Am J Kidney Dis; 2014;63:311-317.
Bricker NS, Fine LG, Kaplan M, Epstein M, Bourgoignie JJ, Light A. "Magnification phenomenon" in chronic renal disease. N Engl J Med; 1978;299:1287-1293.
Seiler S, Heine GH, Fliser D. Clinical relevance of FGF-23 in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2009:S34-42.
Gutierrez O, Isakova T, Rhee E, et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol; 2005;16:2205-2215.
Isakova T, Xie H, Yang W, et al. Fibroblast growth factor 23 and risks of mortality and end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease. JAMA 2011;305:2432-2439.
Canziani ME, Tomiyama C, Higa A, Draibe SA, Carvalho AB. Fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease: bridging the gap between bone mineral metabolism and left ventricular hypertrophy. Blood purification 2011;31:26-32.
Scialla JJ, Xie H, Rahman M, et al. Fibroblast growth factor-23 and cardiovascular events in CKD. J Am Soc Nephrol; 2014;25:349-360.
Heaney RP. Vitamin D in health and disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1535-1541.
Levin A, Li YC. Vitamin D and its analogues: do they protect against cardiovascular disease in patients with kidney disease? Kidney Int 2005;68:1973-1981.
Andress DL. Vitamin D treatment in chronic kidney disease. Seminars in dialysis 2005;18:315-321.
Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007;71:31-38.
Johal M, Levin A. Vitamin D and parathyroid hormone in general populations: understandings in 2009 and applications to chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1508-1514.
KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Kidney Int 2009;76: S1–S130.
Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006;69:1945-1953.
Moe SM, Chen NX. Mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol; 2008;19:213-216.
Ketteler M, Rothe H, Kruger T, Biggar PH, Schlieper G. Mechanisms and treatment of extraosseous calcification in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2011;7:509-516.
Amann K. Media calcification and intima calcification are distinct entities in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1599-1605.
Kauppila LI, Polak JF, Cupples LA, Hannan MT, Kiel DP, Wilson PW. New indices to classify location, severity and progression of calcific lesions in the abdominal aorta: a 25-year follow-up study. Atherosclerosis 1997;132:245-250.
Weenig RH, Sewell LD, Davis MD, McCarthy JT, Pittelkow MR. Calciphylaxis: natural history, risk factor analysis, and outcome. J Am Acad Dermatol 2007;56:569-579.
Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int 2005;68:1815-1824.
Ketteler M, Martin KJ, Wolf M, et al. Paricalcitol versus cinacalcet plus low-dose vitamin D therapy for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients receiving haemodialysis: results of the IMPACT SHPT study. Nephrol Dial Transplant; 2012;27:3270-3278.
Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, et al. Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int 2006;70:771-780.
Raggi P, Chertow GM, Torres PU, et al. The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant; 2011;26:1327-1339.
Chertow GM, Block GA, et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med; 2012;367:2482-2494.
Kestenbaum B, Andress DL, Schwartz SM, et al. Survival following parathyroidectomy among United States dialysis patients. Kidney Int 2004;66:2010-2016.
Goldenstein PT, Elias RM, Pires de Freitas do Carmo L, et al. Parathyroidectomy improves survival in patients with severe hyperparathyroidism: a comparative study. PloS one 2013;8:e68870.
Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B, et al. Chronic kidney disease and the risk of end-stage renal disease versus death. J Gen Int Med 2011;26:379-385.
Manjunath G, Tighiouart H, Ibrahim H, et al. Level of kidney function as a risk factor for atherosclerotic cardiovascular outcomes in the community. J Am Soc Coll Card; 2003;41:47-55.
Nitsch D, Grams M, Sang Y, et al. Associations of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with mortality and renal failure by sex: a meta-analysis. BMJ 2013;346:f324.
Parfrey PS, Foley RN, Harnett JD, Kent GM, Murray D, Barre PE. Outcome and risk factors of ischemic heart disease in chronic uremia. Kidney Int 1996;49:1428-1434.
Drueke TB, Massy ZA. Atherosclerosis in CKD: differences from the general population. Nat Rev Nephrol 2010;6:723-735.
Rostand SG, Kirk KA, Rutsky EA. Dialysis-associated ischemic heart disease: insights from coronary angiography. Kidney Int 1984;25:653-659.
Ritz E, Strumpf C, Katz F, Wing AJ, Quellhorst E. Hypertension and cardiovascular risk factors in hemodialyzed diabetic patients. Hypertension 1985;7:II118-124.
Iseki K, Fukiyama K. Long-term prognosis and incidence of acute myocardial infarction in patients on chronic hemodialysis. The Okinawa Dialysis Study Group. Am J Kidney Dis; 2000;36:820-825.
Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med; 2004;351:1285-1295.
Mircescu G. Oxidative stress: an accomplice to uremic toxicity? J Renal Nut; 2006;16:194-198.
Zoccali C, Bode-Boger S, Mallamaci F, et al. Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease: a prospective study. Lancet 2001;358:2113-2117.
Baylis C. Arginine, arginine analogs and nitric oxide production in chronic kidney disease. Nat Clin Pract Nephrol 2006;2:209-220.
Meijers BK, Van Kerckhoven S, Verbeke K, et al. The uremic retention solute p-cresyl sulfate and markers of endothelial damage. Am J Kidney Dis; 2009;54:891-901.
Kitiyakara C, Gonin J, Massy Z, Wilcox CS. Non-traditional cardiovascular disease risk factors in end- stage renal disease: oxidate stress and hyperhomocysteinemia. Curr op nephrol hypertension 2000;9:477- 487.
Stenvinkel P, Alvestrand A. Inflammation in end-stage renal disease: sources, consequences, and therapy. Sem Dial 2002;15:329-337.
Vaziri ND, Navab M, Fogelman AM. HDL metabolism and activity in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2010;6:287-296.
Navaneethan SD, Schold JD, Arrigain S, et al. Serum triglycerides and risk for death in Stage 3 and Stage 4 chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant; 2012;27:3228-3234.
Muntner P, He J, Astor BC, Folsom AR, Coresh J. Traditional and nontraditional risk factors predict coronary heart disease in chronic kidney disease: results from the atherosclerosis risk in communities study. J Am Soc Nephrol; 2005;16:529-538.
Rizk DV, Gutierrez O, Levitan EB, et al. Prevalence and prognosis of unrecognized myocardial infarctions in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant; 2012;27:3482-3488.
de Lemos JA, Hillis LD. Diagnosis and management of coronary artery disease in patients with end- stage renal disease on hemodialysis. J Am Soc Nephrol; 1996;7:2044-2054.
Khan NA, Hemmelgarn BR, Tonelli M, Thompson CR, Levin A. Prognostic value of troponin T and I among asymptomatic patients with end-stage renal disease: a meta-analysis. Circulation 2005;112:3088- 3096.
Wang AY, Lai KN. Use of cardiac biomarkers in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol; 2008;19:1643-1652.
Guerrero A, Montes R, Munoz-Terol J, et al. Peripheral arterial disease in patients with stages IV and V chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant; 2006;21:3525-3531.
Su HM, Lin TH, Hsu PC, et al. Association of bilateral brachial-ankle pulse wave velocity difference with peripheral vascular disease and left ventricular mass index. PloS one 2014;9:e88331.
de Vinuesa SG, Ortega M, Martinez P, Goicoechea M, Campdera FG, Luno J. Subclinical peripheral arterial disease in patients with chronic kidney disease: prevalence and related risk factors. Kidney Int Suppl 2005:S44-47.
Garimella PS, Hart PD, O'Hare A, DeLoach S, Herzog CA, Hirsch AT. Peripheral artery disease and CKD: a focus on peripheral artery disease as a critical component of CKD care. Am J Kidney Dis; 2012;60:641-654.
Wang HH, Hung SY, Sung JM, Hung KY, Wang JD. Risk of stroke in long-term dialysis patients compared with the general population. Am J Kidney Dis; 2014;63:604-611.
Power A. Stroke in dialysis and chronic kidney disease. Blood purification 2013;36:179-83.
Covic A, Gusbeth-Tatomir P, Goldsmith DJ. Arterial stiffness in renal patients: an update. Am J Kidney Dis; 2005;45:965-977.
Ohya Y, Iseki K, Iseki C, Miyagi T, Kinjo K, Takishita S. Increased pulse wave velocity is associated with low creatinine clearance and proteinuria in a screened cohort. Am J Kidney Dis; 2006;47:790-797.
London GM, Drueke TB. Atherosclerosis and arteriosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int 1997;51:1678-1695.
Chue CD, Townend JN, Steeds RP, Ferro CJ. Arterial stiffness in chronic kidney disease: causes and consequences. Heart 2010;96:817-823.
Briet M, Boutouyrie P, Laurent S, London GM. Arterial stiffness and pulse pressure in CKD and ESRD. Kidney Int 2012;82:388-400.
London GM. Mechanisms of arterial calcifications and consequences for cardiovascular function. Kidney Int Suppl 2013;3:442-445.
Baksi AJ, Treibel TA, Davies JE, et al. A meta-analysis of the mechanism of blood pressure change with aging. J Am Soc Coll Card; 2009;54:2087-2092.
Boutouyrie P, Fliser D, Goldsmith D, et al. Assessment of arterial stiffness for clinical and epidemiological studies: methodological considerations for validation and entry into the European Renal and Cardiovascular Medicine registry. Nephrol Dial Transplant; 2014;29:232-239.
Reference Values for Arterial Stiffness C. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: 'establishing normal and reference values'. Eur Heart J; 2010;31:2338-2350.
Foley RN, Parfrey PS, Kent GM, Harnett JD, Murray DC, Barre PE. Long-term evolution of cardiomyopathy in dialysis patients. Kidney Int 1998;54:1720-1725.
Bansal N, Keane M, Delafontaine P, et al. A longitudinal study of left ventricular function and structure from CKD to ESRD: the CRIC study. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:355-362.
Foley RN, Parfrey PS, Kent GM, Harnett JD, Murray DC, Barre PE. Serial change in echocardiographic parameters and cardiac failure in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol; 2000;11:912-916.
Mallamaci F, Benedetto FA, Tripepi R, et al. Detection of pulmonary congestion by chest ultrasound in dialysis patients. JACC Cardiovascular imaging 2010;3:586-594.
Siriopol D, Hogas S, Voroneanu L, et al. Predicting mortality in haemodialysis patients: a comparison between lung ultrasonography, bioimpedance data and echocardiography parameters. Nephrol Dial Transplant; 2013;28:2851-2859.
Scheven L, de Jong PE, Hillege HL, et al. High-sensitive troponin T and N-terminal pro-B type natriuretic peptide are associated with cardiovascular events despite the cross-sectional association with albuminuria and glomerular filtration rate. Eur Heart J; 2012;33:2272-2281.
Joffy S, Rosner MH. Natriuretic peptides in ESRD. Am J Kidney Dis; 2005;46:1-10.
Lin TH, Lai WT, Hsin HT, et al. Effects of clopidogrel on mortality, cardiovascular and bleeding outcomes in patients with chronic kidney disease – data from Taiwan acute coronary syndrome full spectrum registry. PloS one 2013;8:e71917.
Breet NJ, de Jong C, Bos WJ, et al. The impact of renal function on platelet reactivity and clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting. Thrombosis and haemostasis 2014;112:1174-1181.
Kim AJ, Lim HJ, Ro H, et al. Low-dose aspirin for prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. PloS one 2014;9:e104179.
Palmer SC, Di Micco L, Razavian M, et al. Antiplatelet agents for chronic kidney disease. The Cochrane database of systematic reviews 2013;2:CD008834.
K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis; 2005;45:S1-153.
Wang AY, Sanderson JE. Treatment of heart failure in long-term dialysis patients: a reappraisal. Am J Kidney Dis; 2011;57:760-772.
Onofriescu M, Hogas S, Voroneanu L, et al. Bioimpedance-guided fluid management in maintenance hemodialysis: a pilot randomized controlled trial. Am J Kidney Dis; 2014;64:111-118.
Badve SV, Roberts MA, Hawley CM, et al. Effects of beta-adrenergic antagonists in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. J Am Soc Coll Card; 2011;58:1152-1161.
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med; 1999;341:709-717.
Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med; 2014;370:1383-92.
Segall L, Nistor I, Covic A. Heart failure in patients with chronic kidney disease: a systematic integrative review. BioMed research international 2014;2014:937398.
Chan KE, Lazarus JM, Hakim RM. Digoxin associates with mortality in ESRD. J Am Soc Nephrol; 2010;21:1550-1559.
Shirazian S, Radhakrishnan J. Gastrointestinal disorders and renal failure: exploring the connection. Nat Rev Nephrol 2010;6:480-492.
Kotanko P, Carter M, Levin NW. Intestinal bacterial microflora–a potential source of chronic inflammation in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant; 2006;21:2057-2060.
Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS. Disintegration of colonic epithelial tight junction in uremia: a likely cause of CKD-associated inflammation. Nephrol Dial Transplant; 2012;27:2686- 2693.
Abu Farsakh NA, Roweily E, Rababaa M, Butchoun R. Brief report: evaluation of the upper gastrointestinal tract in uraemic patients undergoing haemodialysis. Nephrol Dial Transplant; 1996;11:847- 850.
Fabrizi F, Messa P, Basile C, Martin P. Hepatic disorders in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2010;6:395-403.
Kidney Disease: Improving Global O. KDIGO clinical practice guidelines for the prevention, diagnosis, evaluation, and treatment of hepatitis C in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2008:S1-99.
Fernandez-Fernandez B, Montoya-Ferrer A, Sanz AB, et al. Tenofovir nephrotoxicity: 2011 update. AIDS research and treatment 2011;2011:354908.
Lankisch PG, Weber-Dany B, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Frequency and severity of acute pancreatitis in chronic dialysis patients. Nephrol Dial Transplant; 2008;23:1401-1405.
WHO. Iron deficiency anaemia: assessment, prevention, and control. A guide for programme managers. Geneva 2001;WHO/NHD/01.3.
Wattanakit K, Cushman M, Stehman-Breen C, Heckbert SR, Folsom AR. Chronic kidney disease increases risk for venous thromboembolism. J Am Soc Nephrol; 2008;19:135-40.
Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med; 2008;359:938-49.
Noris M, Remuzzi G. Uremic bleeding: closing the circle after 30 years of controversies? Blood 1999;94:2569-2574.
Zeck J, Schallheim J, Lew SQ, DePalma L. Whole blood platelet aggregation and release reaction testing in uremic patients. BioMed research international 2013;2013:486290.
Hedges SJ, Dehoney SB, Hooper JS, Amanzadeh J, Busti AJ. Evidence-based treatment recommendations for uremic bleeding. Nat Clin Pract Nephrol 2007;3:138-153.
Dalrymple LS, Go AS. Epidemiology of acute infections among patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1487-1493.
Betjes MG. Immune cell dysfunction and inflammation in end-stage renal disease. Nat Rev Nephrol 2013;9:255-265.
Kuypers DR. Skin problems in chronic kidney disease. Nat Clin Pract Nephrol 2009;5:157-70.
Pisoni RL, Wikstrom B, Elder SJ, et al. Pruritus in haemodialysis patients: International results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant; 2006;21:3495-505.
Davison AM CJ, Grünfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Yperselle C. Davenport A: Neuroppsychiatric disorders în Oxford Clinical Textbook of Nephrology. 3ed ed: Oxfor University Press; 2005.
Aggarwal HK, Sood S, Jain D, Kaverappa V, Yadav S. Evaluation of spectrum of peripheral neuropathy in predialysis patients with chronic kidney disease. Renal failure 2013;35:1323-9.
Murray AM, Tupper DE, Knopman DS, et al. Cognitive impairment in hemodialysis patients is common. Neurology 2006;67:216-223.
Mircescu G, Ursea N. Administrarea medicamentelor bolnavilor cu insuficiețăn renală. Esențialul în
Nefrologie. Bucuresti: Editura Fundației române a Rinichiului; 2000:377-82.
Orlando LA, Belasco EJ, Patel UD, Matchar DB. The chronic kidney disease model: a general purpose model of disease progression and treatment. BMC medical informatics and decision making 2011;11:41.
Hopkins RB, Garg AX, Levin A, et al. Cost-effectiveness analysis of a randomized trial comparing care models for chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1248-57.
Smith DH, Thorp ML. Nurse-coordinated care in CKD: time for translation into practice? Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1229-1231.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney I nt. 2012 Suppl 2:337–414.
Al-Badr W, Martin KJ. Vitamin D and kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2008 3:1555-1560.
Shastri S, Sarnak MJ: Cardiovascular Disease and CKD: Core Curriculum. Am J Kidney Dis. 2010 56:399-417.
Moody WE, Edwards NC, Chue CD, Ferro CJ, Townend JN: Arterial Disease in Chronic Kidney Disease. Heart. 2013 99:365-372.
European Best Practice Guidelines for Renal Transplantation (Part 1). Produced by the EBPG Expert Group on Renal Transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2000 15 (suppl 7): 5-6.
26. GLOMERULOPATII
Dan Ștefan Vlăduțiu
Definiție
Bolile glomerulare (glomerulopatiile, nefropatiile glomerulare) interesează inițial și prevalent structura (și funcția) diverselor elemente ale glomerulilor. In majoritatea statisticilor din centrele de dializă, glomerulopatiile reprezintă cea mai importantă cauză de insuficiență renală cronică terminală.1,2
Termenul de “glomerulonefrită” se utilizează deseori sinonim cu cel de “glomerulopatie”, dar ar trebui rezervat doar formelor în care se întâlnește inflamație, în special proliferare celulară (de ex. glomerulonefrită poststreptococică, mezangioproliferativă etc.).
În glomerulopatiile primare, modificările sunt limitate la rinichi (iar consecințele sistemice, de ex. hipertensiune arterială, edem pulmonar, uremie sunt consecutive alterării funcției glomerulare); în glomerulopatiile secundare este vorba de o suferință glomerulară apărută în cadrul unei afecțiuni generale (infecții, boli autoimune, expuneri la medicamente). Din punct de vedere
etiologic, glomerulopatiile primare sunt deseori idiopatice, în timp ce formele secundare au frecvent o cauză cunoscută.3
Sub raport evolutiv, glomerulopatiile acute se dezvoltă în zile-săptămâni, cele rapid progresive (subacute) în săptămâni până la aproximativ 3 luni, iar cele cronice – în peste 3 luni, în general ani sau decenii.
Etiologie
Cauzele pot fi identificate doar la aproximativ jumătate dintre suferințele glomerulare: infecții, boli generale (reumatismale; neoplazii – inclusiv hematologice), afecțiuni genetice etc. (v. Tabelul 1). Prevalența formelor idiopatice rămâne semnificativă.1,2,3
Patogeneză
Mecanismele care duc la leziuni glomerulare pot fi:
imunologice (cele mai frecvente);
neimunologice – metabolice (diabetul zaharat), hemodinamice (hipertensiunea arterială), genetice, infecțioase (de ex. în infecția cu virusul HIV).
Mecanisme imunologice ale leziunilor glomerulare
Inițierea leziunilor glomerulare poate avea loc ca urmare unor variate tipuri de perturbări imunologice:1,2,4
formarea de autoanticorpi îndreptați împotriva unor antigene glomerulare structurale, intrinseci (de ex. anticorpi anti-membrană bazală glomerulară);
apariția de complexe imune circulante și depunerea lor ulterioară în corpus
culii renali;
producerea complexelor imune “in situ”, local, intraglomerular;
prezența unor anticorpi îndreptați împotriva antigenilor citoplasmatici ai neutrofilelor
(ANCA);
reacții imune de tip celular.
Tabelul 26.1. Cauze mai frecvente ale glomerulopatiilor
Autoanticorpi îndreptați împotriva unor antigene glomerulare intrinseci
Exemplul clasic pentru această situație este boala Goodpasture, în care apar anticorpi îndreptați împotriva unor antigene proprii localizate în lanțul 3 al colagenului de tip IV. Aceste antigene se găsesc atât în membranele bazele ale anselor capilare glomerulare cât și în pereții alveolelor pulmonare. Formarea de autoanticorpi cu afinitate încrucișată explică apariția simultană a suferinței renale (glomerulonefrită) și pulmonare (alveolită).
Complexele imune circulante
Antigenele și anticorpii corespunzători se pot combina în torentul circulator. Complexele imune astfel formate circulă în sînge și se pot depune ulterior în rinichi (de ex. în crioglobulinemie sau glomerulonefritele postinfecțioase). Antigenele din structura complexelor pot fi exogene (streptococice, parazitare, virale – de ex. virusuri hepatitice B sau C, substanțe chimice – de ex. medicamente) sau endogene (neoantigeni tumorali, crioglobuline, anticorpi antinucleari, tireoglobulina). În numeroase glomerulonefrite antigenele nu pot fi identificate. Depunerea complexelor imune circulante în glomeruli este favorizată de suprafața endotelială întinsă și presiunea ridicată din capilarele glomerulare, de fluxul sanguin renal abundent și de eventuale
afinități electrostatice sau structurale între complexe și componentele filtrului glomerular. Complexele imune circulante au de regulă dimensiuni mari, nu trec de membrana bazală glomerulară și se depun subendotelial sau în mezangiu.
Complexe imune formate “in situ” în rinichi
În anumite glomerulopatii (de ex. membranosă) complexele imune se formează direct în rinichi, din antigene deja existente în glomeruli sau implantate anterior din circulație, la care se atașează ulterior anticorpii circulanți corespunzători. Antigenele pot fi exogene, din mediu (de ex. agenți infecțioși, medicamente) sau endogene, de la pacient (de ex. nucleosomi). Având dimensiuni mai mici, antigenele singure pot trece prin membrana bazală glomerulară, combinația cu anticorpii făcându-se în continuare pe versantul epitelial al membranei bazale. Astfel se explică de ce complexele formate ”in situ” se localizează frecvent epimembranar (și mai rar în mezangiu).
Anticorpii indreptați împotriva componentelor citoplasmatice ale neutrofilelor (ANCA – Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) apar în anumite vasculite și glomerulonefrite proliferative extracapilare. Studii in vitro au demonstrat că ANCA proveniți de la pacienți cu polangeită activează, în prezența citokinelor, neutrofilele, care suferă reacții de degranulare, eliberează radicali liberi de oxigen și aderă apoi de celulele endoteliale, pe care le lezează până la distrugere.
d) Imunitatea de tip celular
Limfocitele T pot interveni în patogeneza nefrozei lipoidice și a unor forme de glomeruloscleroză focală prin secreția de factori solubili care promovează proteinuria. Celulele T helper eliberează substanțe chemotactice care atrag macrofagele, activează celulele killer naturale și stimulează producerea de anticorpi de către limfocitele B. Celulele T efectoare pot ”ataca” direct antigenele de pe diversele tipuri de celule glomerulare.
Producerea leziunilor
Prezența autoanticorpilor sau a complexelor imune circulante în glomeruli poate duce la leziuni glomerulare pe mai multe căi, de cele mai multe ori intricate:1,2, 3,4,5
inițiază infiltrarea glomerulilor cu leucocite (monocite, neutrofile, limfocite); la hipercelularitatea care rezultă se adaugă proliferarea celulelor glomerulare propriu-zise (endoteliale, mezangiale, epiteliale);
favorizează eliberarea a numeroși mediatori ai inflamației;
conduce la modificări inflamatorii și trombotice ale endoteliului capilarelor glomerulare;
determină leziuni distrofice ale celulelor glomerulare care pot merge pana la necroză. Imunoglobulinele, legate de antigenele corespunzătoare, declanșează, prin fragmentul Fc,
cascada complementului. Rezultatul este formarea ”complexului de atac membranar” (compus din fracțiunile C5-C9), o perforină care străpunge membranele și lizează celulele. Unele fracțiuni ale complementului – C5a și C3a – exercită un chemotactism puternic pentru neutrofile, monocite, macrofage.4,5
Fragmentul Fc al imunoglobulinelor activează și receptori localizați pe monocite, neutrofile, eozinofile, limfocite și mastocite, care eliberează o gamă variată de mediatori ai inflamației (citokine – de ex. TNF – tumoral necrosis factor, interleukina 1, -interferon, chemokine; factori de creștere – de ex. PGF – platelet-derived growth factor sau TGF- – transforming growth factor-; icosanoide, de ex. prostaglandine, leucotriene; autocoizi, de ex. histamină, PAF – platelet activating factor, activator trombocitar). Celulele mezangiale au de asemenea capacitatea de a secreta citokine și factori de creștere, fiind stimulate în acest sens de către imunoglobuline, de complexele imune, de
complement, dar și de proteinele care traversează pereții lezați ai capilarele glomerulare și care declanșează secreția de matrice mezangială și depunerea de colagen.5
Mediatorii menționați exercită un efect chemotactic asupra leucocitelor, stimulează proliferarea celulelor glomerulare intrinseci, favorizează exprimarea moleculelor de adeziune pe suprafața celulelor endoteliale precum și agregarea și degranularea trombocitelor. Leucocitele activate secretă metaboliți activi de oxigen (radicali hidroxi, peroxizi, superoxizi, acid hipocloros) și proteaze (mieloperoxidază, elastază, catepsină, gelatinază), care distrug celulele din jur și matricea acestora. Fixarea fragmentului Fc al imunoglobulinelor pe receptori de pe celulele NK (”natural
killer”) stimulează activitatea citotoxică a acestor celule (”antibody dependent cell mediated citotoxicity”).4,5
În ceea ce privește complexele imune, localizarea acestora influențează în mare măsură consecințele morfopatologice și clinice:
prezența complexelor imune pe versantul subendotelial al membranei bazale, unde intră în contact cu circulația sistemică, duce la atragerea leucocitelor, la inflamație și leziuni ale celulelor endoteliale; expresia clinică a acestor modificări este sindromul nefritic acut, cu hematurie, proteinurie, edeme, hipertensiune și un grad variabil de azotemie; în cazurile severe se poate produce necroza fibrinoidă a capilarelor glomerulare, cu rupturi ale pereților capilari, proliferare celulară în spațiul Bowman (formarea de ”semilune”) și glomerulonefrita rapid progresivă și/sau microangiopatie trombotică;
localizarea subepitelială împiedică un contact mai apropiat între complexe și sânge, respectiv celulele imune circulante, ceea ce explică de ce infiltratul celular lipsește sau este minimal, răspunsul inflamator fiind inițiat de mediatori solubili, in special de complement; urmarea este proteinuria importantă.1,2,5
Evoluția leziunilor
Modificările glomerulare pot regresa sau se pot croniciza, în funcție de cauza determinantă, care poate dispărea sau persista, de tipul și severitatea inițială a leziunilor, de eficiența tratamentului. Inflamația cronică a glomerulilor se însoțește de modificări tubulointerstițiale (atrofie tubulară; obstrucție prin cilindri intratubulari și compresiune extrinsecă prin edem interstițial; infiltrat leucocitar și fibroză în interstițiu). Alterarea funcției renale se corelează cel mai bine cu intensitatea modificărilor tubulointerstițiale, chiar mai exact decât cu histologia glomerulară. Șansele de refacere sunt mai mari dacă inflamația tubulointerstițială este de tip acut (infiltrat leucocitar și edem interstițial), și mai reduse, cu risc de progresiune – în prezența modificărilor
cronice (atrofie tubulară, fibroză interstițială).1,2,4,5
Un rol important în producerea leziunilor tubulointerstițiale îl are proteinuria glomerulară, care antrenează în aval, către tubi, lipoproteine producătoare de specii reactive de oxigen și citokine activate, responsabile de leziuni ale epiteliului tubular și de infiltratul interstițial cu celule T și macrofage. Numărul de fibroblaști crește în interstițiu, prin transformare din celule epiteliale (”tranziție epitelial-mezenchimală”) și mezenchimale, sub acțiunea FGFT-2 (fibroblast growth factor 2), PDGF (platelet growth factor), TGF-β (transforming growth factor) și a altor citokine. Fibroblaștii secretă tenascină și fibronectină, care constituie matricea pe care se depune colagenul, completând procesul de fibrogeneză.
La rândul lor, leziunile tubulare (obstrucție, compresiune extrinsecă din partea interstițiului, distrucția epiteliului) lasă glomerulii din amonte fără continuitate. Inflamația tubulointerstițială afectează și capilarele peritubulare, aflate în continuitatea capilarelor glomerulare și a arteriolei eferente. Creșterea presiunii în patul vascular peritubular se propaga retrograd, ducând la ”congestia” ghemului vascular glomerular, la scleroza mezangiului și ulterior a întregului
glomerul.1,4,5
Mecanisme neimunologice ale leziunilor glomerulare
Glomerulopatia diabetică. La pacienții diabetici crește presiunea intraglomerulară, se observă expansiunea matricei mezangiale (uneori sub forma nodulilor Kimmelstiel-Wilson), apar modificări ale membranei bazale glomerulare cu proteinurie importantă și, în final, glomeruloscleroză. La hipertensiunea intraglomerulară contribuie sistemul renină-angiotensină, prin vasosconstricția preferențială a arteriolei eferente indusă de angiotensina II. Expansiunea matricii mezangiale și distrugerea citoskeletonului celular este favorizată de hiperglicemia cronică și de produșii avansați de glicozilare (Advanced Glycosilation End Products, rezultați din legarea glucozei de aminoacizi sau proteine). Unele citokine, cum ar fi TGF-β (Transforming Growth Factor) și VEDG (Vascular Endotelial Growth Factor), stimulează de asemenea producerea de matrice mezangială. Modificările membranei bazale glomerulare (îngroșare, alterarea barierei electrice pentru albumine, reducerea nefrinei din podocite) contribuie la proteinuria care reprezintă
ea însăși un factor de progresiune a suferinței renale.1,2,5
Hipertensiunea arterială. Propagarea valorilor tensionale crescute către ansele capilare glomerulare contribuie, împreună cu angiotensina II, la congestia glomerulară, care stimulează producerea de matrice mezangială. Hipertensiunea arterială cronică se însoțește de îngroșarea și hialinizarea pereților arteriolari, cu ischemie glomerulară cronică și scleroza corpusculilor renali. La proliferarea intimei arteriolare mai contribuie și unii factori de creștere (epidermal growth factor, platelet-derived growth factor, citokine). Hipertensiunea malignă determină necroză fibrinoidă a arteriolelor și anselor capilare glomerulare, microangiopatie trombotică și insuficiență renală cu
progresiune rapidă.1,2,3,5
Boli ereditare glomerulare
În sindromul Alport apar mutații pe genele care codifică sinteza lanțurilor α3, α4 și α5 a colagenului de tip IV. Ca urmare, membrana bazală glomerulară se îngroașă și se clivează iar glomerulii se sclerozează progresiv. In boala Fabry, mutații ale genei GLA de pe cromozomul X provoacă un deficit de galactozidază A și acumularea unei glicolipide (Gb-3) în vase și diverse organe, inclusiv rinichi. Numeroase forme de glomeruloscleroză focală sunt datorate unor defecte ale genelor care codifică proteine podocitare.
Glomerulopatii infecțioase
Infecțiile pot determina leziuni glomerulare prin mai multe mecanisme:
depunerea de complexe imune circulante (de ex. glomerulonefrita poststreptococică, crioglobulinemia din infecția cronică cu virusul hepatitic C);
stimularea formării de amiloid AA;
elaborarea de nefrotoxine (de ex. verotoxina, din infecțiile cu E.coli);
invazie glomerulară directă (de ex. virusul HIV: infecția celulelor glomerulare induce formarea de TGF- cu producerea de matrice mezangială și scleroză).1,2
Morfopatologia glomerulopatiilor
Glomerulopatiile reprezintă o indicație de bază pentru efectuarea biopsiei renale. Materialul obținut prin biopsie se examinează de rutină la microscopul optic și cu imunofluorescență/imunoperoxidază, iar în situații selecționate și la microscopul electronic.
Microscopia optică folosește colorații variate (hematoxilină-eozină: pentru apreciere generală și diferențierea elementelor celulare; argint-metenamină: pentru evaluarea membranele bazale glomerulare și a matricei mezangiale; PAS: pentru studiul peretelui capilarelor glomerulare, a capsulei Bowman, a membranelor bazale tubulare, a expansiunii mezangiale si a depunerilor; tricrom Masson: pentru colagen și zone de scleroză, pentru depuneri; roșu Congo: pentru
amiloid).1,2,6
Imunofluorescența/imunoperoxidaza analizează substanțele depuse în glomeruli. Cu ajutorul anticorpilor monoclonali specifici sunt căutate în primul rând depunerile imune (imunoglobuline, fracțiuni ale complementului), dar și alte substanțe (de ex. fibrina). Unii antigeni depuși în glomeruli se pot de asemenea evidenția cu anticorpi monoclonali.
Microscopia electronică oferă detalii despre membrana bazală glomerulară și despre ultrastructura depunerilor și a celulelor. Această examinare este decisivă pentru anumite afecțiuni, de ex. sindrom Alport, nefropatie crioglobulinemică, boala depozitelor dense.
Principalele tipuri de leziuni care pot fi întâlnite în glomerulonefrite sunt enumerate în continuare.1,2,6
Proliferarea – reprezintă creșterea numărului de celule din glomerul, ca urmare a migrării unor elemente figurate din sânge (leucocite neutrofile, monocite etc.) sau a înmulțirii celulelor glomerulare intrinseci: endoteliale, mezangiale și ale capsulei Bowman. Proliferarea poate fi:
endocapilară: creșterea numărului de celule endoteliale și/sau mezangiale; se poate adauga acumularea de leucocite și fibrină în glomerul (exsudația);
extracapilară: creșterea numărului de celule în interiorul capsulei Bowman, cu formarea de “semilune” (“crescents”); în compoziția acestor semilune intră monocite, macrofage, celule capsulare parietale și viscerale, fibrină; semilunele sunt inițial celulare, fibrozându-se ulterior; ele reprezintă una dintre formele cele mai grave de afectare renală, ducând la dispariția spațiului de filtrare glomerulară.
Necroza anselor capilare, care este însoțită frecvent de tromboză.
Depunerile sunt reprezentate de material imun (imunoglobuline, complexe imune circulante, complement), dar și de fibrină, amiloid etc.
Membrana bazală glomerulară împarte glomerulul într-un compartiment endocapilar, situat către ansele capilare, și unul extracapilar, subepitelial, către spațiul urinar. In raport cu membrana bazală glomerulară, depunerile se pot localiza:
subendotelial sau în mezangiu;
endomembranar, in membrana bazală propriu-zisă;
subepitelial, între membrana bazală și celulele epiteliale viscerale ale capsulei Bowman (podocitele)
Imunofluorescența poate diferenția două mari tipuri de depuneri imune:
– granulare, discontinue, constituite în general din complexe imune;
liniare, regulate, înșirate uniform de-a lungul membranei bazale glomerulare, alcătuite din anticorpi anti-membrană bazală glomerulară.
Leziunile membranei bazale glomerulare sunt reprezentate de îngroșare, dedublare, clivare, depuneri.
Fibroza – depunerea de colagen pe matrice extracelulară secretată de miofibroblaști – poate evolua către vindecare tisulară sau, mai frecvent, către scleroză, leziune cicatricială, de înlocuire a unui țesut viabil cu unul acelular, format din colagen nestructurat.
Leziunile pot interesa majoritatea glomerulilor (> 50%), situație când se vorbește de forme difuze, sau se pot limita la anumiți glomeruli (< 50%), când termenul folosit este de modificări focale. Dacă se in în considerare extinderea la nivelul unui glomerul, atunci leziunile sunt globale (interesează cele mai multe dintre ansele unui glomerul) sau segmentale (limitate la anumite anse).1,2,6
Leziunile descrise pot apărea izolat, dar de cele mai multe ori se combină între ele, realizând diverse tipuri morfopatologice de glomerulopatii.
Manifestări clinice în glomerulopatii
Glomerulopatiile se exprimă clinic prin proteinurie, hematurie, edeme, hipertensiune arterială și insuficiența renală. In glomerulopatiile din bolile sistemice se adaugă simptomatologia extrarenală proprie acestor afecțiuni.
Aceste manifestări nu apar de regulă izolat, ci se asociază în cadrul diverselor sindroame glomerulare, dintre care cele mai importante sunt:1,2,7,8,9
sindromul nefritic acut – reprezintă echivalentul clinic al inflamației glomerulare acute și se caracterizează prin apariția, adesea brutală, a hematuriei (cu cilindri hematici), proteinuriei, edemelor, hipertensiunii arteriale și, uneori, a insuficienței renale; intensitatea cu care se exprimă diferitele fenomene patologice în cadrul sindromului este variabilă, de la variantele complete, în care toate semnele sunt prezente, la numeroase forme incomplete, oligosimptomatice; substratul morfopatologic clasic al sindromului nefritic este glomerulonefrita proliferativă endocapilară;
glomerulonefrita rapid progresivă (insuficiența renală rapid progresivă) – pacienții dezvoltă insuficiența renală pe parcursul a 1–3 luni, în asociere cu hematurie, proteinurie moderată și grade variabile de edeme și hipertensiune arterială; substratul este proliferarea extracapilară (semilune) în majoritatea glomerulilor;
sindromul nefrotic – este dominat de proteinuria masivă (peste 3.5 g/1.73 m2/ 24h), cu
consecințele acesteia: hipoalbuminemie (sub 3 g/dl), hipoproteinemie (sub 6 g/dl), hiperlipemie cu lipidurie și, frecvent, edeme; sindromul nefrotic poate avea la bază aproape orice tip de glomerulopatie, dar este quasiconstant în glomerulopatia cu modificări minime, nefropatia diabetică avansată, glomerulopatia membranoasă și, în principiu, în prezența alterărilor membranei bazale glomerulare și a epiteliului podocitar;
anomaliile urinare asimptomatice (proteinuria și/sau hematuria); nefropatia cu IgA se manifestă uneori numai prin hematuria recidivantă însoțită de proteinurie redusă;
insuficiența renală cronică (glomerulonefrita cronică).
În ultimii ani, practica nefrologică a impus creionarea unor sindroame suplimentare: pulmorenal, al membranelor bazale glomerulare, glomerular-vascular și cel asociat bolilor infecțioase1,2,7
O glomerulopatie specifică se manifestă deseori sub forma unui anumit sindrom (de ex. nefroza lipoidică evoluează aproape întotdeauna cu sindrom nefrotic); alte afecțiuni glomerulare se pot manifesta polimorf (de ex. glomerulopatia din lupusul eritematos diseminat – sub forma tuturor combinațiilor clinice menționate). Diversele sindroame nu se exclud reciproc, ele se pot combina la același pacient (de ex. sindrom nefritic și nefrotic).
Caracterizarea unei glomerulopatii din cât mai multe puncte de vedere – clinic, etiopatogenetic și histologic – este esențială pentru un tratament specific.
Sindromul nefritic acut
Din punct de vedere etiologic, sindromul nefritic acut este frecvent legat de infecții (bacteriene – faringoamigdalită streptococică, endocardită, septicemie, abcese viscerale, șunt ventriculoatrial infectat; virale; parazitare) sau de boli autoimune (în special lupus eritematos sistemic, crioglobulinemie, vasculite). Formele idiopatice sunt de asemenea posibile (de ex. majoritatea formelor de nefropatie cu IgA).
Patogeneza este de cele mai multe ori imună, fiind vorba frecvent de depunerea glomerulară
de complexe imune. Sindromul nefritic complet, sever, apare de regulă în condițiile unei stimul antigenic masiv și persistent.
Substratul morfopatologic obișnuit este proliferarea endocapilară, cu infiltrarea glomerulului cu leucocite și monocite și înmulțirea celulelor endoteliale și mezangiale. In formele severe, proliferarea endocapilară este difuză, în formele atenuate – focală, eventual limitată la mezangiu.
Manifestări clinice. In cadrul sindromului nefritic acut se combină în proporție variabilă:1,2,9,10,11
hematuria – principala manifestare a inflamației glomerulare – apare datorită
leziunilor din pereții capilarelor glomerulare; sedimentul urinar ”nefritic”, ”activ” implică în primul rând hematurie glomerulară ( + proteinurie);
proteinuria, în general sub 3.5 g/24h, neselectivă – cauzată de creșterea permeabilității capilarelor glomerulare;
edemele – urmarea retenției hidrosaline prin reducerea suprafeței de filtrare glomerulară și creșterea reabsorbției tubulare de apă și sodiu;
hipertensiunea arterială – prin hipervolemie, creșterea creșterea concentrației sanguine a substanțelor prohipertensive – renină-angiotensină, endoteline, leucotriene, PAF – platelet activating factor, tromboxani, și scăderea substanțelor vasodilatatoare – oxid nitric, prostaciclină;
insuficiență renală acută, cu oligurie și retenție azotată – consecința obstrucției capilarelor glomerulare cu celule inflamatorii și proliferarea celulelor glomerulare intrinseci, se poate asocia vasoconstricție intrarenală și contracția celulelor mezangiale.
Hematuria glomerulară1,2,7,12
Hematuria este definită ca fiind prezența a peste 1-2 hematii/câmp microscopic în sedimentul urinar centrifugat, examinat cu obiectivul mare al microscopului (mărire de 40x – “high power field”). Ea poate fi macroscopică, când culoarea roșie a urinii este vizibilă cu ochiul liber, sau microscopică, când hematiile pot fi evidențiate doar prin examinare la microscop. Hematuria asimptomatică este microscopică și nu este însoțită de edeme, hipertensiune arterială sau oligurie – insuficiență renală.
Clasificarea hematuriei se face în glomerulară și postglomerulară. Doar 10-20% dintre hematurii sunt de natură glomerulară, proporția fiind mai mare la copii și mai mică la adulți. Hematuria postglomerulară are cauze multiple: litiază renourinara, neoplasme (vezică urinară, prostată, tumoră Wilms), infecții (de ex. cistită hemoragică, tuberculoză renală), afecțiuni vasculare (infarcte renale, tromboză de venă renală, necroză papilară), hipercalciurie, hiperoxalurie, traumatisme etc.
Pentru originea glomerulară a hematuriei pledează:
contextul clinic (apariția hematuriei în paralel cu o infecție respiratorie superioară sugerează nefropatia cu IgA; asocierea cu surditate și tulburări oculare – sindromul Alport etc.);
combinația dintre hematurie și proteinurie peste 2-3 g/24 h, edeme sau hipertensiune arterială;
urină brună, ”cu aspect de coca-cola”; prezență cilindrilor hematici; aspectul deformat, dismorf, al hematiilor (observabil, cel mai bine, la microscopia în contrast de fază).
La toți pacienții cu hematurie trebuie excluse afecțiuni ale tractului renourinar, prin evaluare clinică, imagistică și urologică. Prezența coagulilor de sânge în urină constituie un argument pentru originea postrenală, urologică, a hematuriei.
Glomerulonefrita acută poststreptococică Definiție, epidemiologie
Glomerulonefrita acută poststreptococică continuă să fie exemplul clasic de sindrom nefritic acut. Suferința renală apare la câteva săptămâni după o infecție streptococică și are ca substrat proliferarea glomerulară endocapilară.
La nivel mondial global, glomerulonefrita poststreptococică rămâne principala formă de suferință glomerulară la copii. In ultimele decenii incidența s-a redus semnificativ în țările dezvoltate dar a rămas ridicată în regiunile cu standard socioeconomic precar. Riscul de a face glomerulonefrită după o infecție cu o tulpină de streptococ nefritogen contractată în cursul unei epidemii este de 10-15%; episoadele subclinice sunt de 4-10 ori mai frecvente decît cele manifeste. Incidența depinde de factori genetici și de mediu (faringoamigdalitele streptococice sunt mai dese iarna si primăvara, impetigo – vara).
Incidența maximă a afecțiunii este între 5–15 ani, fiind rară sub 2 ani și peste 40. Este mai frecventă la sexul masculin.1,2,3,9
Etiologie
Glomerulonefrita apare după faringoamigdalite sau infecții cutanate (erizipel, impetigo) cu streptococi -hemolitici din grupul A (tulpinile “nefritogene” 1, 3, 4, 6, 12, 25, 29, 49 pentru
infecțiile faringoamigdaliene, și 2, 49, 55, 57, 60 pentru infecțiile cutanate; serotipul 49 este tulpina care se asociază cel mai frecvent cu glomerulonefrita).
Patogeneză
Leziunile renale sunt declanșate de prezența complexelor imune în glomerul. Formarea complexelor poate avea loc:
“in situ” (în rinichi): antigenele streptococice se pot “planta” în rinichi, imunoglobulinele fixându-se ulterior pe aceste antigene; acesta pare să fie mecanismul principal;
circulante: pacienții cu glomerulonefrită poststreptococică au frecvent asemenea complexe, în compoziția cărora intră antigene streptococice, IgG și C3.
Principalele antigene nefritogene par să fie NAPIr (nephritis-associated plasmin receptor), o enzimă glicolitică, și SPE B (streptococal pyrogenic exotoxin B), o proteinază. Pe lângă capacitatea de a forma complexe imune, aceste antigene pot activa direct calea alternativă a complementului și producerea de citokine proinflamatorii.1,2,3,9
Morfopatologie
La microscopia optică aspectul este de glomerulonefrita proliferativă endocapilară difuză, cu depuneri, infiltrat leucocitar în glomeruli și proliferarea celulelor endoteliale. Formarea de semilune este rară și implică un prognostic rezervat. La imunofluorescență, depunerile – prezente în mezangiu și pereții capilarelor glomerulare – conțin IgG și C3. La microscopia electronică, depunerile au aspect granular, fiind localizate subepitelial (”grămăjoare” – ”humps”), în mezangiu și subendotelial. De cele mai multe ori, modificările histologice cedează progresiv, în decurs de săptămâni-luni; proliferarea mezangială segmentală poate persista timp mai îndelungat.
Manifestări clinice
Glomerulonefrita este precedată de o infecție streptococică faringoamigdaliană sau cutanată. In mod caracteristic, între infecție și manifestările de suferință renală există o perioada de latență de 1-4 săptămâni (pentru faringoamigdalită), respectiv 2-6 săptămâni (pentru erizipel, impetigo).
Debutul clinic al bolii este în general brutal, cu:
hematurie, practic constantă, uneori macroscopică, cu hematii deformate, dismorfe, cilindrii hematici;
proteinurie, de regulă subnefrotică; la aproximativ 30% dintre pacienți depășește 3.5 g/24h; este neselectivă;
edeme: se localizează mai ales periorbitar și la nivelul membrelor inferioare și se însoțesc de creștere în greutate; edemele faciale sunt mai accentuate dimineața;
hipertensiune arterială, de regulă moderată, mai rar severă și cu encefalopatie hipertensivă (cefalee, tulburări de vedere, convulsii, tulburări de cunoștință până la comă); insuficiența cardiacă poate apare datorită hipervolemiei și hipertensiunii (cu dispnee, ortopnee, tuse, cardiomegalie, ritm de galop și chiar edem pulmonar acut);
insuficiență renală, în general moderată, cu oligurie; anuria este rară și poate sugera glomerulonefrita proliferativă extracapilară, mai ales dacă este persistentă;
simptomatologie generală: febră moderată, grețuri, dureri abdominale, paloare (anemie discretă).1,2,9
Examinări de laborator
Examenul de urină arată, pe lângă hematuria (cu cilindrii hematici) și proteinurie, leucociturie moderată, cilindri granuloși și epiteliali.
Creatinina și ureea din sânge sunt în general normale sau moderat crescute (ureea de regulă disproporționat față de creatinină); în formele severe, azotemia poate fi semnificativă.
Având în vedere intervalul lung dintre infecție și glomerulonefrită, culturile bacteriene nu mai evidențiază streptococul -hemolitic decât la aproximativ un sfert dintre pacienții cu faringoamigdalită; procentul este mai mare la cei cu impetigo.
Anticorpii antistreptococici sunt importanți pentru diagnosticul anamnestic al unei infecții recente:
antistreptolizina O (ASLO): începe să crească la 10-14 zile de la debutul infecției streptococice, atinge nivelul maxim la 3-4 săptămâni, scăzând ulterior încet; tratamentul antibiotic precoce poate atenua creșterea titrului acestor anticorpi; nu se poate stabili o legătură între nivelul titrului ASLO și gravitatea glomerulonefritei; în infecțiile cutanate, streptolizina se leagă de lipidele din piele, ceea ce atenuează răspunsul imun și reduce valoarea diagnostică a dozării acestor anticorpi;
antidezoxiribonucleaza B (ADNaza B) și antihialuronidaza (AH) sunt mai specifice pentru infecțiile cutanate;
anticorpii împotriva endostreptosinului, antigen derivat din streptococii nefritogeni, cresc pentru o perioadă mai îndelungată în glomerulonefrita post-streptococică;
testul Streptozym măsoară cinci tipuri de anticorpi antistreptococici (ASLO, ADN-B, AH, antistreptokinaza și anti-nicotinamid-adenin dinucleotidaza) și este pozitiv la peste 95% dintre pacienții cu faringită și la aproximativ 80% dintre cei cu infecții cutanate.
Activitatea hemolitică a complementului (CH 50) și fracțiunea C3 a complementului sunt scăzute quasiconstant. Nu există o corelație între gradul reducerii complementului și severitatea glomerulonefritei. Hipocomplementemia durează cca. 4–8 săptămâni de la debutul bolii; persistența nivelelor scăzute de complement dincolo de această perioadă pune problema unui alt tip de glomerulonefrită (de ex. membranoproliferativă; din endocardită sau abcese viscerale). Componentele căii alternative a complementului sunt de asemenea scăzute: combinația dintre un nivel diminuat de C3 și unul quasinormal de C4 constituie un argument în sensul activării acestei căi (spre deosebire de lupus, în care este activată mai ales calea clasică a complementului).
Complexele imune circulante sunt crescute iar crioglobulinele deseori prezente.
Biopsia renală nu este în general indicată, dar intră în discuție în situații atipice: insuficiență renală gravă, progresivă; proteinurie masivă, prelungită; hipocomplementemie persistentă (glomerulonefrită membranoproliferativă?); episoade recurente de hematurie (nefropatie cu IgA ?); lipsa argumentelor bacteriologice și serologice clare pentru infecția streptococică.1,2,6
Tratament
Antibioterapia precoce a infecțiilor streptococice (penicilină sau eritromicină timp de minimum 10 zile) nu poate preveni apariția glomerulonefritei, dar atenuează severitatea bolii și previne răspândirea germenilor la alte persoane.
Terapia imunosupresoare nu este indicată, o excepție fiind pacienții cu insuficiență renală rapid progresivă și proliferare extracapilară (semilune) în peste 30 % din glomeruli, care sunt frecvent tratați cu pulsuri cu metilprednisolon.
Tratamentul simptomatic este esențial și implică:
repaus la pat la pacienții cu hipertensiune arterială importantă, hematurie macroscopică sau edeme masive; dietă hiposodată și moderat hipoproteică;
terapia edemelor și a hipertensiunii, cu diuretice (furosemid), blocante ale canalelor lente de calciu (nifedipina, nicardipina etc.); inhibitorii sistemului renină-angiotensină trebuie folosiți cu prudența datorită riscului de hiperkaliemie; encefalopatia hipertensivă reprezintă o urgență terapeutică și impune tratament antihipertensiv injectabil;
în caz de insuficiență renală hemodializa poate deveni necesară.
Evoluția este de regulă favorabilă: edemele cedează, diureza și tensiunea arterială se normalizează după 1-3 săptămâni, hematuria microscopică poate persista 3-6 luni, proteinuria, moderată și regresivă, timp mai îndelungat. Vindecarea se înregistrează la majoritatea copiilor și este mai puțin constantă la adulți, unde și procesul de refacere este mai lent. Riscul de cronicizare este mai mare în formele sporadice, în formele severe la debut și mai ales în prezența proliferării extracapilare. Unii pacienți pot dezvolta hipertensiune, proteinurie și insuficiență renală dupa 10–40
de ani de la episodul acut. Glomerulonefrita poststreptococică este de regulă o afecțiune în puseu unic, iar evoluția depinde în principal de amploarea leziunilor inițiale.1,2
Nefropatia cu IgA Definiție, epidemiologie
Caracteristice pentru nefropatia cu IgA sunt depunerile granulare de IgA în mezangiul glomerular, vizibile la imunofluorescență. In purpura Schonlein-Henoch, modificările renale sunt similare cu cele din nefropatia cu IgA, dar se adaugă manifestări digestive (dureri abdominale, hemoragii), cutanate (purpură) și articulare (artralgii, artrite).13, 14,15
În numeroase tări, nefropatia cu IgA tinde să devină cea mai frecventă glomerulopatie primară (20-30%). Prevalența este mai mare la caucazieni și asiatici și mai mică la populația de origine africană, unde este depășită de glomeruloscleroza focală și segmentală. Incidența maximă este în decada a 2-a și a 3-a de viață. Comparativ cu femeile, bărbații sunt de 2 ori mai frecvent afectați.
Etiologie
Majoritatea nefropatiilor cu IgA sunt primare. Depuneri mezangiale de IgA, cu sau fără manifestări de inflamație glomerulară, au fost descrise în ciroză, boală celiacă, HIV, dermatită herpetiformă, psoriazis, spondilită anchilopoietică, boli inflamatorii intestinale, limfoame, micoză fungoidă, tuberculoză miliară etc.
Patogeneză
Nefropatia cu IgA este o boală imunologică, inițiată de complexe imune, mai probabil circulante, care conțin forma polimerică de IgA1.
La pacienții cu nefropatie cu IgA au fost descrise:
deficit structural al IgA1 circulante (O-galactozilare defectoasă în regiunea balama a imunoglobulinei);
catabolism hepatic diminuat al IgA (adeziune redusă față de receptorii hepatici);
anomalii de aderare a IgA la receptorii de pe celulele mezangiale (care au capacități macrofage); consecința este scăderea clearance-ului mezangial al imunoglobulinei și acumularea în mezangiu.
Prezentă în cantitate crescută în mezangiu, IgA polimerică activează celulele mezangiale, în sensul multiplicării, a secreției de factori de creștere (de ex. TGF-beta) și de interleukine (IL-6), cu proliferare celulară și expansiunea matricii mezangial.15,16,17
Morfopatologie
Principalele modificări observabile la microscopia optică sunt creșterea numărului de celule mezangiale și lărgirea matricei. La pacienții cu deteriorarea rapidă a funcției renale se evidențiază necroză segmentală cu proliferare extracapilară (semilune) într-o proporție semnificativă dintre glomeruli.
La imunofluorescență modificările sunt patognomonice, fiind reprezentate de depuneri de IgA sub formă granulară în mezangiu, uneori și în pereții capilarelor glomerulare. De cele mai multe ori se asociază depuneri de IgG, IgM, C3 și de componente ale căii alternative a complementului.
La microscopia electronică depunerile sunt electronodense, fiind mezangial, subendotelial și subepitelial.
Clasificarea Oxford a nefropatiei cu IgA stabilește un scor de activitate, cronicitate și severitate a leziunilor în funcție de hipercelularitatea mezangială și endocapilară, de glomeruloscleroza segmentala, de atrofia tubulară și fibroza interstițială.14,15,16
Manifestări clinice, examinări de laborator
Afecțiunea se poate manifesta ca hematurie macroscopică, apărută de regulă la 1–2 zile după o infecție respiratorie superioară (această apariție quasisimultană este denumită “sin- faringitică”), eventual cu dureri lombare. Episoadele se repetă cu frecvență variabilă, de cele mai multe ori tot în asociere tot cu infecții respiratorii. Alternativ, hematuria poate fi microscopică, însoțită de proteinurie în cantitate mică sau medie; sindromul nefrotic se întâlnește mai rar. Hipertensiune arterială este deobicei moderată.
Funcția renală se degradează de regulă lent. La pacienții cu hematurie macroscopică, deteriorarea poate fi rapidă, prin obstrucție tubulară cu cilindri hematici sau necroză tubulară acută. Dacă oligoanuria durează peste 5-7 zile, substratul poate fi proliferarea extracapilară (cu semilune), suspiciune care necesită biopsie renală și tratament de urgentă.
În sânge IgA sunt crescute la 20-50% dintre pacienți. Componentele complemenului sunt în general normale. Evaluarea morfopatologică rămâne decisivă pentru diagnostic.
Diagnosticul diferențial se face mai ales cu alte hematurii glomerulare. Sindromul Alport (nefrita ereditară) se asociază cu modificări auditive și oculare. Boala membranelor subțiri se manifestă prin hematurie cu proteinurie minimă și fără hipertensiune sau insuficiență renală. Diferențierea sigură presupune biopsie renală. In glomerulonefrita poststreptococică, intervalul dintre dintre faringoamigdalită și manifestările renale este mai lung iar modificările serologice
legate de infecția streptococică sunt caracteristice. 15,16,18
Tratament
Tratamentul bolii de bază este important în formele secundare.
Atitudinea terapeutică față de nefropatia propriu-zisă depinde de severitatea bolii, apreciată în raport cu manifestările clinice, cu funcția renală (creatinina serică, respectiv rata de filtrare glomerulară) și cu modificările histologice.15,16,19
De regulă pacienții cu funcție renală normală, normotensivi și cu proteinurie sub 0,5-1 g/24 h sunt doar urmăriți periodic, pentru a sesiza eventuala alterare a parametrilor.
Toți pacienții cu proteinurie peste 0,5–1 g/24 h au indicație de tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie a AT II sau antagoniști de receptori de angiotensină, chiar dacă nu sunt hipertensivi. Această medicație are efect antiproteinuric și reduce hipertensiunea intraglomerulară, prevenind leziunile glomerulare secundare.
După unele studii, uleiul de pește (în doză de până la 3 g pe zi) ar influența favorabil evoluția nefropatiei. Cu un conținut ridicat de acizi grași polinesaturați omega-3, uleiul de pește are certe beneficii cardiovasculare și nu pare să aibă efecte secundare notabile.
Dacă proteinuria este ridicată și nu scade după 3-6 luni de tratament cu inhibitori ai sistemului renină-angiotensină, dacă creatinina este în creștere și rata de filtrare glomerulară în scădere (dar nu sub 30 ml/min) și dacă există modificări histologice de boală activă (proliferare sau necroză la nivelul anselor capilare glomerulare) se recomandă corticoterapie, timp de 6 luni (prednison oral, eventual precedat de pulsuri cu metilprednisolon i.v.).
Nu se recomandă corticoterapie la pacienți cu creatinina cronic crescută (peste aproximativ 3 mg/dl) și cu modificări morfopatologice ireversibile (glomeruloscleroză, atrofie tubulară și fibroză interstițială extinsă).
La pacienții cu degradare rapidă a funcției renale și cu proliferare extracapilară (semilune) în biopsia renală se indică imunosupresie combinată (metilprednisolon în pulsuri i.v., continuat cu prednison oral + ciclofosfamidă în pulsuri i.v. sau oral; în terapia de întreținere ciclofosfamida poate fi înlocuită cu azathioprina). In formele severe a fost luată în discuție și plasmafereza.
Utilitatea altor imunosupresoare rămâne incertă (micofenolat mofetil, ciclosporină, tacrolimus). Discutabile sunt și amigdalectomia, rolul regimului hipoalergizant (fără gluten, cu restricție de carne și ouă), imunoglobulinele i.v. Administrarea antibioticelor în timpul puseelor de infecție respiratorie superioară este recomandată de majoritatea autorilor.15,16,19
Evoluție
Aproximativ 30-40% dintre pacienții cu nefropatie cu IgA evoluează favorabil, cu remisiune clinică (dispariția hematuriei și proteinuriei, menținerea normală a creatininei serice) sau cu persistența microhematuriei și proteinuriei sub 1 g/24 h, dar fără insuficiență renală. La restul pacienților funcția renală se deteriorează progresiv, în ritm variabil, aproximativ 20% evoluând către insuficiență renală cronică terminală pe parcursul a 10-20 de ani. Factori de prognostic
nefavorabil sunt hipertensiunea arterială, insuficiența renală la momentul descoperirii bolii, proteinuria masivă, modificările sclerozante (glomerulare, interstițiale, vasculare).13,15,16 Boala poate reapare la pacienții transplantați, dar nu duce, de regulă, la pierderea grefei.
Glomerulonefritele rapid progresive Definiție
Glomerulonefrita rapid progresivă este un sindrom clinic caracterizat de deteriorarea în ritm accelerat a funcției renale, pe parcursul a câtorva săptămâni sau luni (în general până la aproximativ
495
3 luni), pe fondul altor semne de inflamație glomerulară: hematurie cu cilindri hematici, proteinurie și, mai rar, hipertensiune arterială. Substratul morfopatologic al acestui sindrom îl reprezintă proliferarea extracapilară (“semilune”, “crescents”), în peste 50% din glomeruli. Termenul de glomerulonefrită proliferativă extracapilară (“crescentică”) este folosit practic sinonim cu cel de glomerulonefrită rapid progresivă.1,2
Etiopatogeneză
Glomerulonefritele proliferative extracapilare pot fi clasificate în funcție de:
etiologie: primare sau secundare (în cadrul unor infecții, boli autoimune, vasculite);
patogeneză: prin anticorpi anti-membrană bazală glomerulară, prin complexe imune
sau fără depuneri imune (pauciimune – care sunt în general asociate cu anticorpi anti-citoplasmatici, ANCA); de notat că aproximativ o cincime dintre pacienții cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară prezintă și ANCA (v. Tabelul 2)1,2,3,6,20
Tabelul 26.2. Clasificarea glomerulonefritelor proliferative extracapilare (crescentice, rapid progresive)
Anticorpi anti-membrană bazală glomerulară (20%)
cu hemoragii pulmonare (boala Goodpasture)
fără hemoragii pulmonare (boala anticorpilor anti-membrană bazală glomerulară)
Complexe imune (40%)
postinfecțioase (în endocardită, abcese viscerale, poststreptococică, după hepatită B și C), crioglobulinemie, lupus, poliartrită reumatoidă, sindrom Sjögren, purpură Schonlein-Henoch, postmedicamentoase
suprapuse unor glomerulopatii preexistente: mezangioproliferativă, membranoasă, membranoproliferativă, nefrită ereditară
Pauciimune și asociate cu ANCA
poliangeita microscopica, granulomatoză cu poliangeită (Wegener), sindrom Churg-Strauss
Anticorpi antimembrană bazală glomerulară și ANCA
Pauciimune, fără ANCA
În glomerulonefritele prin anticorpi anti-membrană bazală glomerulară, leziunile sunt inițiate de autoanticorpii care se fixează pe antigenii proprii din membrana bazală glomerulară. Peste 90% dintre pacienți au și anticorpi anti-membrană bazală glomerulară în sânge.
Alternativ, leziunile pot fi declanșate de prezența complexelor imune nefritogene în glomeruli. Complexele sunt formate in situ, în rinichi, sau în torentul circulator (de ex. crioglobulinemie). Ele se pot depune subendotelial (de ex. lupus), subepitelial (de ex. în glomerulonefritele postinfectioase – ”humps”) și/sau în mezangiu (de ex. în nefropatia cu IgA). Pacienții au de regulă hipocomplementemie (complement total, C3 scăzute), fără anticorpi anti- membrană bazală sau ANCA.
Formele pauciimune sunt însoțite de cele mai multe ori de prezența ANCA circulanți, fiind frecvent asociate cu vasculite ale vaselor mici. Acești anticorpi par să contribuie direct la leziunile necrotizante ale capilarelor glomerulare. In formele pauciimune, depunerile de imunoglobuline sau complement lipsesc, de unde și numele (paucus, lat. = puțin).
Evenimentul inițial în formarea semilunelor este producerea unor goluri în peretele capilarelor glomerulare (de ex. prin necroză fibrinoidă a unor anse, în vasculite). Aceste discontinuități permit intrarea în spațiul Bowman a unor elemente celulare (limfocite T, monocite)
496
și substanțe din circulație, în principal factori de coagulare și mediatori ai inflamației. Pe lângă celulele T, macrofage și fibrină, la formarea
semilunelor mai participă celulele epiteliale ale capsulei Bowman, podocitele, precum și fibroblaști proveniți din interstițiul renal. Scăderea activității fibrinolitice îngreunează rezorbția fibrinei, care este un factor chemotactic important și favorizează recrutarea altor macrofage. Semilunele sunt inițial celulare și păstrează un potențial de reversibilitate, ulterior se fibrozează și leziunea devine
ireversibilă. Inflamația se poate extinde periglomerular, în interstițiu. Progresiunea către semilune fibroase este mai frecventă în condițiile rupturii capsulei Bowman.1,2,5,21
Proliferarea extracapilară este consecința unei suferințe glomerulare severe iar obliterarea spațiului de filtrare împiedică formarea urinii și duce la distrugerea corpusculilor renali afectați.
Morfopatologie
Semilunele, substratul morfologic definitoriu al glomerulonefritelor rapid progresive, reprezintă proliferarea a cel puțin două straturi de celule în interiorul capsulei Bowman. Termenul de glomerulonefrită proliferativă extracapilară (crescentică) este folosit, în general, pentru afectarea a peste 50% dintre glomeruli, cu semilune care ocupă peste 50% din circumferința ghemului glomerular.
Imunofluorescența evidențiază:
depuneri liniare de imunoglobuline, în general IgG (în glomerulonefritele cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară), sau
depuneri granulare de imunoglobuline de tip G sau M, alături de fracțiuni ale complementului, de ex.C3 (în glomerulonefritele prin complexe imune);
absența depunerilor de imunoglobuline și complement în glomerulonefritele pauciimune.
Proliferarea extracapilară poate surveni de novo, sau se poate adăuga unor nefropatii glomerulare preexistente (mezangioproliferativă, membranoasă, membranoproliferativă) sau unor nefrite ereditare.1,2,3,5,6
Manifestări clinice, examinări de laborator
Debutul clinic este în general insidios, cu simptome nespecifice (astenie, paloare). Hematuria este constantă, cu eritrocite dismorfe. Proteinuria este de amploare medie (sindromul nefrotic apare la mai puțin de 30% dintre pacienți). Hipertensiunea arterială este absentă sau moderată. Semnele de hiperhidratare pot deveni evidente.
Dimensiunile rinichilor, evidentiabile ecografic, sunt normale sau crescute.
În lipsa tratamentului, deteriorarea funcției renale este rapidă, ajungându-se la uremie pe parcursul a câtorva săptămâni – luni. Vindecarea spontană este excepțional de rară.
Semnele unor boli sistemice trebuie căutate sistematic: infiltrate pulmonare, purpură, febră, artralgii, iridociclită sau sclerită, rinită sau sinuzită, nevrită multiplex, hepatosplenomegalie.
Evidențierea în sânge a anticorpilor anti-membrană bazală glomerulară sau a ANCA este esențială pentru diagnostic. Scăderea complementului total și a fracțiunilor sale se înregistrează mai ales în lupus, crioglobulinemie și în glomerulonefritele postinfecțioase (infecții streptococice, endocardită bacteriană, abcese viscerale). La debut, simptomatologia glomerulonefritelor rapid progresive poate fi foarte asemănătoare cu sindromul nefritic acut din proliferările endocapilare. Diagnosticul diferențial trebuie făcut și cu nefritele interstițiale acute sau cu necroza tubulară acută (după șoc, medicamente nefrotoxice etc.). Suspiciunea de glomerulonefrită proliferativă
extracapilară impune biopsia renală de urgență, în vederea instituirii unui tratament prompt, care să împiedice transformarea fibroasă a semilunelor și insuficiența renală ireversibilă.1,2,6,9
497
Tratament
Îndepărtarea cauzelor are o importanță majoră (de ex.antibioterapia în formele endocardita bacteriană etc.).
Terapia patogenetică acționează asupra sistemului imun, cu scopul de a îndepărta anticorpii, complexele imune și mediatorii circulanți și de a le suprima în același timp formarea. Se incepe cu un tratament de inducție a remisiunii, urmat de o medicație de întreținere de durată variabilă. Mijloacele cele mai folosite sunt corticoterapia, medicamentele citotoxice (în special ciclofosfamida) și plasmafereza.1,2,3,20,22
Pulscorticoterapia cu metilprednisolon reprezintă un element terapeutic de bază. Se administrează în general 500-1000 mg metilprednisolon/zi (10-15 mg/kgc/zi), 3 zile consecutiv, urmat de prednison/prednisolon 1 mg/kg/zi.
Ciclofosfamida se administrează în puls i.v., repetat la 2-4 săptămâni, sau oral, în general 2 mg/kg/zi. Azatioprina 1-2 mg/kg/zi este frecvent utilizată în terapia de întreținere.
Plasmafereza este recomandată pentru îndepărtarea autoanticorpilor și complexelor imune din circulație.
La pacienții oligoanurici, cu creatinină ridicată și elemente de cronicitate în biopsia renală, șansele de recuperare renală sunt reduse și efectele secundare ale medicației amplificate. In aceste situații, indicația și intensitatea tratamentului imunosupror trebuie ghidate de severitatea manifestărilor extrarenale.
Sindromul nefrotic Definiție
Sindromul nefrotic este o formă de manifestare a unei glomerulopatii, în care caracteristica principală este proteinuria masivă (peste 3.5 g/1.73m2/zi), cu hipoalbuminemie (sub 3 g/dl), hipoproteinemie globală (sub 6 g/dl), edeme și hiperlipoproteinemie cu lipidurie.
Noțiunea de sindrom nefrotic este utilă din punct de vedere clinic, deoarece proteinuria masivă are în sine consecințe semnificative. Proteinuria de 3.5 g/24 ore, fixată ca graniță inferioară pentru încadrarea ca sindrom nefrotic, este convențională și trebuie privită ca orientativă.
Proteinuria glomerulară1,2,7,9,23
În mod normal, aproximativ 20-25 g de proteine cu greutate moleculară sub 70 kD sunt filtrate zilnic de către glomerulii normali, și reabsorbite aproape integral în tubi. Urina finală conține sub 0.15 g proteine/24 h:
proteine plasmatice cu greutate moleculară mică, care “scapă” reabsorbției tubulare,
albumine (cel mult 30–40%, respectiv < 10-30 g/min),
urme de proteine plasmatice cu greutate moleculară mai mare,
proteine provenite din rinichi și din căile urinare (enzime din celulele renale, uromucoidul Tamm-Horsfall etc.).
În funcție de origine, proteinuria patologică poate fi:
prerenală, de supraîncărcare, “overflow” (de ex. în mielomul multiplu, în care apar în urină lanțuri ușoare, monoclonale și cu greutate moleculară mică, de imunoglobuline);
glomerulară (în nefropatiile glomerulare);
tubulară (de ex. în nefropatiile interstițiale, în care se elimină mai multe fracțiuni proteice cu greutate moleculară mai mică decât a albuminelor);
nefrogenă, postrenală (de ex. în “iritațiile” cronice ale căilor urinare: infecții urinare sau litiaza).
498
Peretele capilarelor glomerulare constituie o barieră complexă pentru majoritatea proteinelor. Numeroasele sarcini electrice negative din matricea proteică extracelulară (glicozamino-glicani, laminină, fibronectină) realizează o adevărată “barieră electrică” față de proteinele mici (între 75–150 kD) și încărcate negativ, în special albumine. Membrana bazală glomerulară (îndeosebi stratul central al acesteia, lamina densa) și stratul extern a pereților capilarelor glomerulare, alcătuit din podocite, reprezintă în același timp un filtru mecanic, selectând moleculele în funcție de dimensiuni. Rezistența specială și calitățile de filtru ale membranei bazale sunt date de lanțurile α-3, α-4 și α-5 ale colagenului de tip IV, specifice acestei structuri (variantele α-1 și α-2 sunt prezente în toate membranele bazale). Podocitele, care alcătuiesc stratul visceral al capsulei Bowman, conțin numeroase prelungiri, pedicelele, care se întrepătrund și sunt unite între ele printr-o diafragma poroasă (”slit pore diafragm”), constituită din mai multe proteine transmembranare (nefrina, podocina, cadherina). Integritatea podocitelor și ale diafragmului poros este esențială pentru calitatea filtrului glomerular.
Proteinuria glomerulară apare în condițiile foarte diverse ale deteriorării filtrului glomerular (pierderea sarcinilor electrice negative, inflamație endotelială, discontinuități ale membranei bazale, retracția prelungilor podocitare cu denudarea membranei bazale, modificarea compoziției diaframei dintre pedicele etc.). Anomalii ale genelor care codifică moleculele structurale ale membranei bazale sau ale podocitelor pot duce la proteinurie și hematurie (de ex. în nefrita ereditară, în boala membranelor subțiri sau în unele forme de glomeruloscleroză focală și segmentală). În unele glomerulopatii s-au descris factori umorali care favorizează proteinuria (în glomerulopatia cu modificări minime – factori solubili secretați de limfocitele T; în glomeruloscleroza focală și segmentală – un factor plasmatic, produs probabil de limfocite, care crește permeabilitatea glomerulilor la albumină și este asociat cu recurența bolii după transplant renal).
Diagnosticul proteinuriei glomerulare
Proteinuria, de amploare variabilă, survine în majoritatea glomerulopatiilor, fiind quasiconstantată în formele cronice. Măsurarea cantitativă prespune colectarea urinii pe 24 ore, eliminarea zilnică de proteine fiind în jur de 60-80 mg (maximum 150 mg). Colectarea pe 24 ore, dificilă și adesea inexactă, poate fi înlocuită de determinarea raportului proteinurie/creatininurie dintr-un eșantion oarecare de urina (”spot”). Valoarea astfel obținută o aproximează pe cea din urina/24 ore, cu condiția ca eliminarea de creatinină să fie în jur de 1000 mg/zi.
Diagnosticul proteinuriei glomerulare este facilitat de anumite caracteristici:
cantitate: în general, se apreciază că orice proteinurie care depășește 2 g/24 h
este (și) de natură glomerulară; când cantitatea depășește 3–4 g/24 h, suferința glomerulară este practic certă (printre rarele excepții: proteinuria Bence-Jones, în mielom);
proteinuria glomerulară se însoțește frecvent și de alte elemente de suferință
glomerulară, cum ar fi hematuria, cilindruria, edemele, hipertensiunea arterială, insuficiența renală;
analiza calitativă a proteinuriei glomerulare arată întotdeauna un procent
important, de peste 50–60%, de albumine (greutate moleculară 65–70 kD) și o cantitate variabilă de proteine de dimensiuni mai mari (uneori până la câteva sute de kD).
Determinarea albuminuriei (normal în jur de 3-10 mg/zi – maximal 30 mg) este un marker mai specific de suferință glomerulară decât proteinuria globală (valori între 30-300 mg erau etichetate ca ”microalbuminurie”, fiind un semn important de suferință glomerulară în diabetul zaharat și nefropatia hipertensivă).
“Selectivitatea” proteinuriei se referă la mărimea moleculelor proteice care “scapă” filtrului glomerular. Se vorbește de proteinurie selectivă atunci când se elimină mai ales albumine și
499
proteine cu greutate moleculară până la aproximativ 150 kD (transferină, urme de IgG), și de proteinurie neselectivă, atunci când și proteinele mai mari ajung în urină (uneori chiar IgM, de 900 kD). În general, cu cât leziunile glomerulare sunt mai importante, cu atât proteinuria este mai neselectivă.
Etiologie
Cauzele sindromului nefrotic se suprapun cu cele ale glomerulopatiilor în general. Multe forme de suferință glomerulară pot duce la sindrom nefrotic, dar anumite glomerulopatii se însoțesc quasiconstant de acest sindrom (nefropatia cu modificări minime, glomerulopatia membranoasă, amiloidoza și diabetul).
Cele mai frecvente cauze de sindrom nefrotic sunt:
la copil: glomerulopatii primare: nefroza lipoidică (70%); glomerulonefrita sclerozantă focală șil segmentală (8%); glomerulopatia membranoasă (7%);
la adult: glomerulopatia diabetică; glomerulopatia membranoasă – secundară sau idiopatică.
Glomerulopatia membranoasă secundară apare mai ales în cadrul afecțiunilor autoimune (lupus, tiroidită autoimună), a infecțiilor (virus hepatitic B sau C) sau a neoplasmelor. Tipul I de glomerulonefrită membranoproliferativă poate fi secundar infecțiilor cronice (cu virusurile hepatitice B sau C, șunt atrioventricular infectat etc.), gamopatiilor monoclonale etc. Glomeruloscleroza focală și segmentală poate fi și ea secundară (reflux vezicoureteral, rinichi unic congenital sau postchirurgical, obezitate, HIV) sau primară.
Glomerulonefritele proliferative evoluează mai rar cu sindrom nefrotic, întotdeauna se asociază simptomatologie nefritică, îndeosebi hematurie (nefrita lupică, nefropatia cu IgA).
Fiziopatologie. Manifestări clinice.1,2,5,7,9,23,24,25
Mecanismele eliminării urinare de proteine sunt cele descrise la proteinuria glomerulară
(alterarea barierei electrice și sterice, factori umorali cu acțiune proteinurică).
Consecințele pierderilor urinare ale proteinelor sunt:
hipoalbuminemie (sub 3–2.5 g/24 h), hipoproteinemie globală (sub 6–5.5 g/dl), malnutriție;
retenție hidrosalină, edeme, hipotensiune arterială și chiar insuficiență renală acută;
hiperlipoproteinemie;
tulburări de coagulare;
predispoziție la infecții;
perturbări ionice și hormonale;
deficiențe de transport plasmatic al unor medicamente;
suprasolicitarea reabsorbției tubulare de proteine, cu leziuni tubulointerstițiale consecutive.
Hipoalbuminemia și hipoproteinemia depind, în primul rând, de pierderile urinare, dar și de accentuarea catabolismului proteic renal,
Biosinteza hepatică a proteinelor este stimulată de scăderea presiunii oncotice a plasmei dar nu poate compensa pierderile. Concentrația albuminei scade mai mult în interstiții decât în plasmă, ceea ce reprezintă un mecanism de protecție volemică în cazul instalării rapide a edemelor. Disproteinemia din sindromul nefrotic include, pe lângă hipoalbuminemie, scăderea 1-globulinelor și mai ales creșterea 2-globulinelor.
Edemele sunt foarte frecvente în sindromul nefrotic și se localizează preferențial în zonele interstițiale cu presiune joasă și cu complianță mare: la față – periorbitar, la membre și la organele genitale; uneori se generalizează (anasarcă), cu ascită, colecție pleurală, și, mai rar, pericardică. Edemele sunt albe, moi și păstreză impresiunea, cele faciale sunt mai accentuate dimineața.
Ipoteza fiziopatologică clasică (“underfilling hypothesis”) afirmă că edemele sunt consecința proteinuriei masive, hipoproteinemiei, scăderii presiunii oncotice a plasmei, trecerii apei din vase în interstițiu, hipovolemiei și mecanismelor compensatorii, care încearcă să refacă volumul circulant. Aceste răspunsuri umorale și nervoase (stimularea sistemului renină-angiotensină- aldosteron, intensificarea secreției de hormon natriuretic, activarea sistemului nervos simpatic) favorizează retenția de sodiu și apă.
Această ipoteză, a rolului exclusiv al hipovolemiei în patogeneza sindromului nefrotic, a fost contrazisă în ultimii ani de mai multe observații:
adulții cu sindrom nefrotic au deseori volumul circulant crescut, și nu diminuat;
activitatea reninei plasmatice nu este foarte ridicată la toți pacienții cu sindrom
nefrotic, așa cum ar fi de așteptat în hipovolemie; blocarea medicamentoasă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron nu duce întotdeauna la natriureză, cum ar trebui să fie dacă la retenția de sodiu ar contribui și activarea acestui sistem;
nivelurile serice de hormon natriuretic sunt mai curând crescute, sugerând “supraîncărcarea” circulației;
hipertensiunea arterială, relativ frecventă la pacienți cu sindrom nefrotic, este un semn de hipervolemie;
în stadiile inițiale ale recăderilor, retenția de sodiu apare înaintea proteinuriei masive și hipoalbuminemiei; la începutul remisiunilor, natriureza precede diminuarea proteinuriei.
În prezent se consideră că la un procentaj important dintre pacienții cu sindrom nefrotic principalul factor al edemelor este un deficit renal de eliminare a sodiului și apei, consecutiv inflamației glomerulare (”overfill hypothesis”). Studii experimentale și clinice au arătat că la baza acestui defect stă intensificarea reabsorbției renale de sodiu la nivelul tubilor colectori, consecutivă unui răspuns inadecvat la peptidul natriuretic atrial și la urodilatină. O altă cauză cauză a retenției
de sodiu ar fi intensificarea mecanismului de schimb H+ – Na+ în tubii contorți proximali.
Insuficiența renală acută
Unii pacienți cu sindrom nefrotic, mai ales cei tratați cu diuretice, pot avea episoade de hipovolemie, cu hipotensiune, tahicardie, oligurie și chiar insuficiență renală acută. Administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene crește riscul de insuficiență renală, care este mai frecventă la vârstnici și poate fi ireversibilă. La copii, hipovolemia se dezvoltă mai ales în perioada inițială, de formare, a edemelor, când pierderile de proteine depășesc capacitatea de sinteză hepatică și mobilizarea compensatorie a proteinelor din compartimentele extravasculare.
Hiperlipidemia
În sindromul nefrotic, colesterolul și trigliceridele sunt aproape constant crescute în sânge. Hipercolesterolemia are loc pe seama fracțiunii LDL; fracțiunea HDL este în general normală. Hiperlipidemia poate precipita ateroscleroza și degradarea funcției renale.
Lipiduria este un element diagnostic important: urina conține corpi grași ovali și “cruci de Malta” (celule epiteliale cu corpusculi lipidici dublu-refractili). La biopsie se observă incluziuni lipidice în celulele tubulare renale, în interiorul tubilor renali se pot evidenția grăsimi și cilindri grăsoși.
Hiperlipemia apare în principal datorită supraproducției de apoproteine (B, C-II și E),
transportatoare de grăsimi, în cadrul amplificării hepatice a sintezei proteice. In paralel catabolismul periferic al VLDL și LDL se reduce.
Complicațiile tromboembolice
Pacienții cu sindrom nefrotic au o incidență ridicată a manifestărilor trombembolice (frecvență cumulativă până la 50% !!):
tromboze venoase profunde ale membrelor (mai ales la adulți); embolii pulmonare
(simptomatice doar la 1/3 dintre pacienți);
tromboză de venă renală, frecventă mai ales în glomerulopatia membranoasă (20-30% dintre adulți), glomerulonefrita membranoproliferativă și amiloidoză; este simptomatică doar în 10% dintre cazuri: dureri lombare, hematurie macroscopică, exacerbarea proteinuriei, creșterea volumului renal, varicocel stâng (vena testiculară stângă drenează în vena renală), pierderea funcției renale;
tromboze arteriale (creșterea riscului coronarian – datorită unui cumul de factori: dislipidemie, hipertensiune arterială).
Principalii factori care contribuie la starea de hipercoagulabilitate din sindromul nefrotic sunt:
pierderile urinare și scăderea concentrației plasmatice de antitrombină III;
alterarea concentrației și/sau activității proteinelor C și S;
creșterea nivelurilor serice ale factorilor V, VIII și a fibrinogenului, datorită intensificării sintezei hepatice;
diminuarea fibrinolizei (scăderea plasminogenului, creșterea 2-antiplasminei);
creșterea numărului și activității trombocitelor.
Infecțiile
Cele mai des întâlnite sunt pneumoniile și peritonitele (prin suprainfecția
spontană a ascitei). Germenii cei mai frecvenți sunt Streptococcus pneumoniae și E. coli. În condițiile tratamentului imunosupresiv există riscul virozelor severe (herpesvirus, rujeolă). Principalii factori predispozanți la infecții sunt pierderile urinare de IgG și de componente ale complementului (în special factorul B și D din calea alternativă), precum și imunosupresia terapeutică.
Perturbări ionice și hormonale
Concentrațiile plasmatice ale unor ioni (fier, cupru și zinc), ale vitaminei D și ale hormonilor tiroidieni sunt scăzute, nivelul proteinelor fixatoare fiind redus. Anemia, microcitară, hipocromă și rezistentă la administrare de fier, este consecința pierderilor urinare de transferină și eritropoietină. Hipocalcemia se datorează hipoalbuminemiei și eliminării urinare crescute de proteină fixatoare de vitamina D; calciul ionizat, important din punct de vedere fiziologic, are însă de cele mai multe ori valori normale. La unii pacienți, hipocalcemia este dispropoționată față de hipoalbuminemie și stimulează secreția de PTH, favorizând osteopatia. Deficitul de zinc încetinește vindecarea rănilor și alterează imunitatea celulară. Scăderea TBG (thyreoglobulin binding globulin – globulina fixatoare de tireoglobulină) duce la diminuarea nivelului seric al hormonilor tiroidieni totali, însă fracțiunea liberă, esențială din punct de vedere funcțional, rămâne de regulă normală.
Deficitul de legare și transport plasmatic al unor medicamente conduce la creșterea nivelului seric al acestora (de ex. dicumarinice); rezistența la diuretice se explică, parțial, prin deficitul de transport al diureticului către celulele tubulare.
Tratament
Tratamentul etiologic este posibil în formele secundare, care trebuie căutate sistematic (antibiotice sau antivirale în glomerulonefritele postinfecțioase, terapie antitumorală în cele
502
paraneoplazice, colchicină în amiloidoza din febra mediteraneană familială etc.).
Tratamentul patogenetic imunosupresor intra în discuție în glomerulopatiile cu mecanism imun, după protocoale precise, cu condiția ca funcția renală să nu fie substanțial alterată (riscul imunosupresiei este amplificat la o creatinină serică care depășește 2-3 mg/dl).
Tratamentul simptomatic1,2,9,22,23,24,26
Reducerea proteinuriei. Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei/antagoniștii receptorilor de angiotensină au efect antiproteinuric și sunt recomandați în acest scop, chiar și la pacienți normotensivi, în doze mici, care sa nu reducă exagerat valorile tensionale (de ex. ramipril sau perindopril 2.5-5 mg/24 h). Acțiunea antiproteinurică se instalează lent, pe parcursul mai multor săptămâni, sugerând și alte mecanisme decât cele hemodinamice.
Regimul cu evitarea excesului de proteine (0.8-1 g proteine/kg/zi) și sărac în lipide pare să să reducă eliminarea urinară de proteine, influențând favorabil și modificările lipidice. Dacă există semne sau risc de malnutriție se recomandă regim normoproteic. Dieta hiperproteică nu se indică, deoarece amplifică filtrarea glomerulară, crește catabolismul proteic și proteinuria.
Combaterea edemelor se face prin restricția aportului de sare (la cca. 3 g/24 h) și administrarea de diuretice.
Diureticele trebuie prescrise în doze progresive, pentru a evita hipovolemia, insuficiența renală acută, hemoconcentrația și accidentele tromboembolice; scăderea în greutate nu trebuie să depășească 0.5-1 kg/zi. Având în vedere aviditatea rinichiului pentru sodiu se recomandă diuretice puternice, de ansă, în principal furosemid, administrat în 2-3 prize (pentru evitarea efectului rebound).
Rezistența la diuretice poate avea mai multe cauze:
nerespectarea regimului hiposodat;
transportul deficitar al diureticului către rinichi, datorită hipoalbuminemiei;
cuplarea intratubulară a diureticulului filtrat de proteinele prezente în cantitate mare în lumenul tubular, cu reducerea fracțiunii libere, activă, a diureticului;
exacerbarea reabsorbției de sodiu și apă la nivelul tubilor contorți distali, datorită hipovolemiei.
Combaterea rezistenței la diuretice se face prin:
creșterea progresivă a dozelor de furosemid, ajungând chiar la 500 mg/24h;
asocierea cu metolazonă, tiazide (acționează asupra tubului contort distal, potențând efectul diureticelor de ansă) sau antialdosteronice; de notat că eficiența tiazidelor scade drastic la o rată de filtrare glomerulară sub 30 ml/min și că antialdosteronicele trebuie evitate la pacienții cu insuficiența renală semnificativă, datorită riscului de hiperpotasemie;
infuzii de albumină, care acționează ca transportor sanguin al diureticelor.
Abumina umană administrată i.v. crește temporar volumul plasmatic și presiunea oncotică a plasmei, fiind utilă la pacienții cu hipovolemie și edeme refractare la diuretice. Efectul albuminei este de scurtă durată, datorită eliminării rapide prin urină, în decurs de 24-48 ore. La pacienții cu volumul circulant crescut, infuziile de albumină pot mări tensiunea arterială și determina edem pulmonar acut.
Hemodializa sau hemofiltrarea intră în discuție la pacienții cu functie renală diminuată și cu edeme severe și refractare la tratamentul conservativ.
Tratamentul hiperlipemiei se face cu dietă hipolipidică și cu inhibitori de HMG-CoA- reductază (simvastatin, pravastatin, atorvastatin etc.), care scad colesterolul total și LDL colesterolul.
Tulburările de coagulare. Anticoagularea profilactică (heparină, dicumarinice) este recomandată în sindroamele nefrotice cu albuminemie redusă (în glomerulopatia membranoasă atunci când albuminele serice scad sub aproximativ 2.5 mg/dl; în alte glomerulopatii – sub 2 g/dl). Profilaxia trombozelor este și mai importantă la pacienții cu risc trombotic adițional (fibrilație atrială, imobilizare prelungită, tromboze sau embolii în antecedente, tratament antidiuretic masiv). Anticoagularea profilactică trebuie însă pusă în balanță cu riscul hemoragic. In sindromul nefrotic, eficiența heparinei este diminuată datorită deficitul de antitrombină III.
Infecțiile. Vaccinarea antipneumococică și împotriva varicelei este recomandată, mai ales la copiii cu sindrom nefrotic. Antibioticele și terapia antivirală trebuie instituite prompt în caz de infecție. Administrarea de imunoglobuline i.v. pare să reducă rata de infecții.
Glomerulopatia cu modificări minime Definiție, epidemiologie
Glomerulopatia cu modificări minime (minimal change disease, nil disease – ”Nothing in Light”, nefroza lipoidică) este o suferință glomerulară care evoluează aproape întotdeauna cu sindrom nefrotic precoce, sensibil, de regulă, la tratamentul cortizonic și care se caracterizează prin fuziunea prelungirilor podocitelor observabilă doar la microscopia electronică.
Această glomerulopatie determină 80-90% dintre sindroamele nefrotice ale copiilor și doar 15-20% ale adulților. La copii, frecvența afecțiunii este mai mare la sexul masculin; odată cu vârsta, diferența de incidență între sexe se reduce și dispare după 40 de ani.1,2,9,.25
Etiologie
Formele primare sunt cele mai frecvente, mai ales la copii. Formele secundare apar mai ales la adulți:
în cadrul unor alergii – atopii; după vaccinări;
postmedicamentoase: după antiinflamatoare nesteroidiene (împreună cu nefrită interstițială), betalactamine, rifampicină, interferon, saruri de litiu, sulfasalazina, pamidronat;
legate de infecții: sifilis, tuberculoză, hepatită C;
paraneoplazice: boli limfoproliferative (limfoame Hodgkin și non-Hogkin, leucemii), tumori solide (prostată, pancreas, colon, plămân);
afecțiuni autoimune (tiroidită, ciroza biliară primitivă etc.).1,2,3,9,10,26,27,28
Patogeneză
Există argumente pentru patogeneza imună a glomerulopatiei cu modificări minime: asocierea cu afecțiunile limfoproliferative, mai ales ale limfocitelor T, răspunsul pozitiv la medicația imunosupresoare. Un factor solubil secretat de limfocitele T ar fi responsabil de modificările podocitare, de pierderea sarcinilor electronegative din pereții capilarelor glomerulare și de proteinuria masivă (acest factor solubil ar putea fi interleukina-13).1,2,5,29 Limfocitele B ar putea putea contribui la producerea acestui factor, așa cum sugerează efectul favorabil al rituximab-ului, anticorp monoclonal anti B-20, în unele glomerulopatii cu modificări minime.27,29
Morfopatologie
La microscopia optică nu apar modificări (cel mult minimă proliferare mezangială). Imunofluorescența este negativă pentru imunoglobuline sau complement. La microscopia electronică podocitele sunt tumefiate și aplatizate, având prelungirile (pedicelele) fuzionate.
Celulele tubulare prezintă incluziuni lipidice, nu există atrofie tubulară sau fibroză interstițială.6,9,25
Manifestări clinice, examinări de laborator
Glomerulopatia cu modificări minime se exprimă clinic prin sindrom nefrotic (proteinurie masivă, hipoalbuminemie și hipoproteinemie globală, hiperlipemie, lipidurie, edeme). Debutul este de obicei brusc și are loc adeseori după o infecție respiratorie superioară sau sistemică. Elementele nefritice (hipertensiune arterială, hematurie, insuficiență renală) sunt rare, dar pot apărea, izolat, la 10-25% dintre pacienți.
La copii cu sindrom nefrotic biopsia renală nu este neapărat necesară, având în vedere prevalența mare a nefropatiei cu modificări minime și răspunsul, de obicei favorabil, la corticoterapie. Evaluarea bioptică se impune doar dacă răspunsul la corticoizi nu este satisfăcător. Adulții cu sindrom nefrotic, la care substratul morfopatologic potențial este mai variat, sunt de regulă biopsiați înainte de începerea terapiei patogenetice.1,2,7,9,10
Tratament
Glomerulopatia cu modificări minime este cea mai corticosensibilă glomerulopatie cauzatoare de sindrom nefrotic. La copii, răspunsul la tratamentul cortizonic este de altfel un test diagnostic pentru această afecțiune.
Terapia inițială poate fi făcută după următoarele scheme:
la copii: prednison sau prednisolon 60 mg/m2/zi (maximum 60 mg/zi), timp de săptămâni, cu scăderea ulterioară a dozelor pe o perioadă de încă 2-5 luni;
la adulți: prednison 1–1,. mg/kg/zi (maximum 80 mg/zi) timp de 2-4 luni, cu scădere progresivă și întrerupere după încă 6 luni;
În raport cu răspunsul la corticoterapie și evoluția ulterioară, glomerulopatia cu modificări minime poate fi (v. Figura 26.1):
Corticoterapie
Alchilante Ciclosporina
Alchilante Ciclosporină
Alchilante Ciclosporină sau
Corticoterapie de întreținere
(doze mici, în zile alternative)
Corticoterapie pentru fiecare puseu
Figura 26.1. Algoritmul de tratament în nefropatia cu leziuni minime
corticosensibilă, cu reducerea semnificativă/dispariția proteinuriei (cca 80–90%);
corticorezistentă (primară) (cca 10 – 20%).
Pacienții cu formă corticosensibilă pot evolua în continuare:
fără recăderi (20%);
cu recăderi (60-70%).
Recăderile se pot produce:
rar, de cel mult trei ori pe an (“steroid responsive”); în această situație, recăderea se tratează cu prednison, conform schemei inițiale;
la scurt timp după întreruperea corticoterapiei (“steroid dependent”) sau
frecvent, de peste trei ori pe an (“frequently relapsing”); un număr mic dintre pacienții cu recăderi nu mai răspund la corticoterapie (corticorezistență secundară).
La pacienții care doresc să își păstreze fertilitatea sau la cei la care boala revine după citotoxice recomandarea este de ciclosporină (3-5 mg/kg/zi) sau tacrolimus, timp de 1-2 ani.
De asemenea se mai poate apela la micofenolat mofetil sau rituximab. Tratamentul nespecific al sindromului nefrotic este întotdeauna necesar.1,2,22,29,30
Evoluție
Pe termen lung și în condiții de tratament adevat, prognosticul este excelent, atât a pacientului cât și a rinichilor, boala evoluând în peste 90% din cazuri către vindecare. Recăderile nu mai apar, în general, după mai mulți ani de evoluție. Majoritatea copiilor nu mai au proteinurie după pubertate.
Complicațiile sunt legate sindromul nefrotic propriu-zis, dar și de tratamentul imunosupresor, cele mai redutabile fiind infecțiile și complicațiile tromboembolice. Peritonita (de obicei cu streptococi, E. coli sau Haemophyllus influenzae) apare mai ales la copii, în perioada formării edemelor și în prezența ascitei. Insuficiența renală acută funcțională survine în special la pacienții cu albumine serice foarte scăzute și volum circulant diminuat. Substratul anatomopatologic poate fi însă și edemul interstițial renal, uneori chiar necroză tubulară acută. Progresiunea glomerulopatiei cu modificări minime către insuficiența renală cronică este rară și se întâlnește îndeosebi la pacienții corticorezistenți și la cei la care morfopatologia renală a fost în realitate diferită (glomeruloscleroză focală, glomerulopatie membranoasă etc.) sau s-a modificat pe parcurs.
Reevaluarea bioptică poate fi necesară în caz de evoluție atipică.1,2,22,29,30
Efectele secundare ale imunosupresoarelor trebuie evaluate sistematic (predispoziție la infecții; în plus: pentru corticoterapie: tulburări de glicoreglare, hipertensiune arterială, favorizarea hemoragiilor digestive superioare, tulburări de creștere, facies cushingoid,
striuri cutanate, acnee, cataractă, osteoporoză etc.; pentru ciclofosfamidă: toxicitate gonadală, cistită, alopecie; pentru ciclosporină: nefrotoxicitate, hipertrofie gingivala, hipertrichoză, multiple interacțiuni cu alte medicamente).
Glomeruloscleroza focală și segmentală Definiție, epidemiologie
Glomeruloscleroza focală segmentală este caracterizată prin zone de scleroză limitate la un număr redus de glomeruli și care afectează doar anumite anse capilare. Denumirea se referă mai curând la o modificare histologică decât la o boală propriu-zisă: sub această titulatură sunt reunite afecțiuni diferite din punct de vedere etiopatogenetic.
Glomeruloscleroza segmentală și focală constituie substratul morfologic la aproximativ 15%
dintre sindroamele nefrotice ale copiilor și la peste 20% ale adultului. Rasa neagră are o susceptibilitate crescută pentru această afecțiune.1,2,31
Etiologie
Numeroase afecțiuni pot evolua cu scleroză glomerulară focală: hipertensiunea arterială, refluxul vezicoureteral, obezitatea extremă, nefrita de iradiere, unele infecții virale – de ex. HIV sau parvovirusuri, anemia falciformă, unele anomalii asociate cu reducerea masei renale – de ex. agenezia renală unilaterală. Diverse alte tipuri de glomerulopatii se pot vindeca lasând în urmă leziuni de glomeruloscleroză focală. 1,2,3,31
Formele la care nu se pot evidenția factori cauzali sunt etichetate ca primare (idiopatice).
Patogeneză
In acest tip de nefropatie se constată modificări podocitare asemănătoare cu cele din glomerulopatia cu modificări minime. Unii autori consideră de altfel glomeruloscleroza focală și segmentală ca o variantă evolutivă nefavorabilă a glomerulopatiei cu modificări minime.
Diferiți factori au fost incriminați în producerea leziunilor de scleroză focală: hipertensiune intraglomerulară, exces de angiotensină II, infecții virale, citokine. Reducerea masei renale (de ex. în agenezia renală sau după îndepărtare chirugicală) duce la hiperfuncția și hipertrofia glomerulilor restanți. Hipertensiunea intraglomerulară determină leziuni ale capilarelor și extravazarea proteinelor în mezangiu, cu inflamație și scleroză. Un mecanism asemănător este operațional la
pacienții cu obezitate severă, la care se observă hiperfiltrare glomerulară și glomerulomegalie.1,2,9,31
Mai recent au fost descrise din ce în ce mai multe forme genetice de glomeruloscleroză focală și segmentală. Mutații ale genelor responsabile de sinteza nefrinei, a podocinei sau a altor proteine din diafragma care unește pedicelele podocitare ar putea fi resposabile de multe dintre sindroamele nefrotice corticorezistente. Susceptibilitatea mai mare a reasei negre de a face boala este un argument pentru importanța factorilor genetici.
În formele primare ”podocitopatia” este probabil consecința unor factori circulanți – limfokine sau receptorul solubil al plasminogenului de tip urokinază (suPAR).
Morfopatologie
La microscopia optică se vizualizează glomeruloscleroză în unele anse capilare ale unor glomeruli, fiind afectați inițial și prevalent glomerulii juxtamedulari. O biopsie cu suficienți glomeruli este necesară pentru diagnosticul leziunilor focale. In fazele avansate scleroza se extinde la intregul glomerul, apar leziuni tubulointerstițiale de atrofie – fibroză.31,32,33
La imunofluorescență lipsesc depuneri imune, cel mult unele nespecifice de IgM și C3 în zonele de scleroză.
Microscopia electronică arată fuziunea prelungirilor podocitare (pedicelelor) în majoritatea glomerulilor.
Mai multe variante de glomeruloscleroză focală au fost definite.31,32,33
varianta clasică, cu scleroză segmentală și focală;
forma cu hipercelularitate (proliferare endocapilară) focală;
leziunea vârfului glomerular (“tip lesion”): degenerescența, proliferarea și apoi scleroza celulelor podocitare adiacente originii tubului proximal;
colapsul glomerular: “strângerea” ghemului glomerular, care s-ar datora insuficienței celulelor podocitare, cu rol în menținerea arhitecturii ghemului vascular.
Manifestări clinice, examinări de laborator
Principalele manifestări includ proteinuria (constantă), hipertensiunea arterială (30-50%), hematuria microscopică (25-75%) iar în stadiile mai avansate insuficiența renală. Biopsia renală
507
este esențială pentru diagnostic.1,2,32,33
În formele primare de glomeruloscleroză focală și segmentală, proteinuria este de regulă masivă și debutul sindromului nefrotic este acut sau subacut, cu hipoalbuminemie și edeme semnificative. In formele secundare proteinuria este frecvent moderată, subnefrotică, hipoalbuminemia și edemele sunt atenuate.
Tratament
Terapia imunosupresoare este recomandat doar în formele primare cu sindrom nefrotic. Se începe cu prednison sau prednisolon, inițial 1 mg/kg/zi (maximum 80 mg/zi), sau 2 mg/kg/în zile alternative (maximum 120 mg/2 zile), timp de 1-4 luni, cu reducerea ulterioară a dozelor pe o perioadă de 6 luni; în cazul remisiunii, reducerea dozelor poate fi începută mai repede.
Ciclosporina (3-5 mg/kg/zi) poate fi folosită la pacienții care nu tolerează corticoterapia sau în caz de corticorezistență. Tratamentul este de lungă durată și trebuie continuat încă cel puțin 12 luni după intrarea în remisiune (completă sau parțială), pentru a preveni recăderile. Afecțiunea poate fi considerată refractară la ciclosporină doar după cel puțin 4 luni de tratament. Micofenolatul mofetil și doze crescute de dexametazonă intră în discuție în formele renitente sau la pacienții care
nu tolerează ciclosporina.22,32,34
Evoluție
Netratată, afecțiunea duce în general la insuficiență renală în 5-20 de ani (mai repede, în 2-3 ani, în varianta cu colaps glomerular). Factorii de prognostic negativ sunt proteinuria masivă, hipertensiunea arterială, insuficiența renală, gradul avansat de scleroză glomerulară și leziunile tubulointerstițiale.
Prognosticul renal cel mai bun îl au pacienții al căror sindrom nefrotic remite. Afecțiunea recidivează după transplant în 50% din cazuri, și duce la pierderea grefei în 10%. Factorii care se însoțesc de un risc crescut de recidivă post-transplant sunt vârsta tânără la debutul afecțiunii, timpul scurt între începutul bolii și insuficiența renală și proliferarea mezangială.1,2,32,34
Glomerulopatia membranoasă Definiție, epidemiologie
Diagnosticul de glomerulopatia membranoasă implică prezența depozitelor subepiteliale și îngroșarea membranei bazale glomerulare. Sinonime: glomerulopatia epi-, peri- sau extramembranoasă.
Utilizarea termenului de “glomerulonefrită” nu este recomandată, având în vedere absența infiltratului leucocitar și a proliferării celulare.
Glomerulopatia membranoasă este o cauză frecventă de sindrom nefrotic la adulți (20-40%) și mai rară la copii (5-10%). Incidența maximă este între 30-50 de ani. Prevalența bolii este de două ori mai mare la bărbați decât la femei.1,2
Etiologie
Majoritatea glomerulopatiilor membranoase sunt primare (70%); formele secundare (30%) se pot întâlni în;1,2,3,35
infecții: cu virusul hepatitic B sau C, malarie, sifilis, schistosomiază;
boli de sistem: lupus eritematos sistemic, poliartrită reumatoidă, sindrom Sjögren, sarcoidoză;
tumori: cancer de prostată, pulmonar, de colon, mamar, melanom, leucemii;
administrări de medicamente: după D-penicilamină, săruri de aur și de mercur, antiinflamatoare nesteroidiene..
Patogeneză
Glomerulopatia membranoasă apare datorită complexelor imune localizate pe partea epitelială a membranei bazale glomerulare. De cele mai multe ori complexele imune se formează local, “in situ”, prin legarea imunoglobulinelor circulante de antigene podocitare (receptorul pentru fosfolipaza A2 – PLA2R, endopeptidaza etc.). Alternativ, anumite antigene circulante (agenți infecțioși, medicamente, ADN, imunoglobuline) se pot “implanta” în glomeruli, fixarea imunoglobulinelor și formarea complexelor imune producându-se ulterior.
Localizarea subepitelială a complexelor imune le împiedică să aibă contact direct cu celulele imune circulante, ceea ce explică de ce infiltratul celular lipsește, răspunsul inflamator fiind inițiat de mediatori solubili, în special de complement. Limfocitele T helper par să contribuie și ele la apariția acestui tip de nefropatie glomerulară.35,36
Morfopatologie
La microscopia optică, modificarea caracteristică este îngroșarea difuză a membranei bazale glomerulare, cu depuneri subepiteliale și excrescențe (“spikes”) ale membranei, care tinde să înglobeze depunerile. In glomerulopatia membranoasă idiopatică, primară, depunerile sunt exclusiv subepiteliale; în formele secundare se adaugă frecvent depuneri subendoteliale și mezangiale.
La imunofluorescență se evidențiază depuneri granulare de imunoglobuline, mai ales IgG, și
de C3.
La microscopia electronică apar inițial depuneri electronodense pe partea externă a
membranei bazale glomerulare; aceasta se îngroașă prin apoziție de matrice extracelulară. Membrana emite ulterior prelungiri care se insinuează între depuneri și le include progresiv, membrana luând astfel un aspect neregulat, cu dublu contur. Depunerile subepiteliale afectează și podocitele, care suferă un proces de fuziune a pedicelelor.2,9,36,37
Manifestări clinice, examinări de laborator
în glomerulopatia membranoasă, cauzele potențiale trebuie căutate de rutină (infecții, medicamente, boli reumatismale). La 20% dintre pacienții peste 55-60 de ani afecțiunea este paraneoplazică, un screening tumoral fiind justificat la această categorie de vârstă. Manifestările renale pot să preceadă cu luni sau chiar ani afecțiunea sistemică. In formele idiopatice complementul seric este normal, dar poate fi scăzut în nefropatia din lupusul eritematos sistemic și în hepatita B. In forma primară, idiopatică, 70-80 % dintre pacienți prezintă un test pozitiv pentru anticorpii anti-PLA2R.
Manifestarea principală este proteinuria, de multe ori masivă, cu sindrom nefrotic. Hematuria microscopică este inconstantă. Complicațiile tromboembolice sunt mai frecvente decât în alte sindroame nefrotice (tromboze ale venelor profunde ale membrelor și venelor renale, embolii pulmonare). Insuficiența renală apare la 20–30% dintre pacienți și se instalează în general lent. Hipertensiune arterială se întâlnește mai rar la debut (10-30%), dar este frecventă la cei cu deficit
funcțional renal.1,2,36,37
Tratament
În formele secundare, combaterea cauzelor poate duce la dispariția modificărilor renale.
În formele primare, în care evoluția spontană este favorabilă la un procent important de pacienți, utilitatea medicației patogenetice trebuie pusă în balanță cu efectele secundare. Atitudinea recomandată depinde de severitatea suferinței glomerulare, respectiv de gradul de risc.22,36,38 Acesta poate fi apreciat luând în considerare amploarea proteinuriei și funcția renala (creatinina serică – rata de filtrare glomerulară) respectiv stabilitatea acesteia:
la pacienții cu risc scăzut (funcție renală persistent bună și proteinurie subnefrotică) se
indică tratament nespecific cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei II sau sartani, normalizarea tensiunii arteriale (sub 130/80) și evaluare periodică;
în condiții de risc crescut (proteinurie masivă, funcție renală ușor sau moderat alterată sau în curs de deteriorare, hipertensiune arterială) se recomandă ciclofosfamida (mai rar clorambucil) în asociere cu prednison sau prednisolon, pe o perioadă de 6 luni; alternativ sau în cazul în care proteinuria nu este influențată se indică înlocuirea ciclofosfamidei cu ciclosporină sau tacrolimus; Rituximab-ul, anticorp monoclonal anti-CD20 a fost de asemenea propus pentru tratamentul formelor refractare;
la pacienții cu creatininemia persistent crescută peste 3.5 mg/dl și volum renal diminuat, tratamentul supresor nu este recomandat, riscurile depășind beneficiile.
Profilaxia complicațiile tromboembolice trebuie făcută de rutină în sindromul nefrotic din glomerulopatia membranoasă dacă albuminemia scade sub aproximativ 2,5 g/dl și nu există risc hemoragic important.
Evoluția glomerulopatiei membranoase idiopatice este variabilă:
remisiune spontană, de lungă durată (25-30%);
remisiune parțială sau sindrom nefrotic recurent dar cu funcție renală stabilă (25-35%);
progresiune către insuficiență renală cronică terminală (în 10-30 de ani) și/sau complicații majore din cauza sindromului nefrotic (30-35%).
Factori de prognostic negativ sunt proteinuria masivă, hipertensiunea arterială, insuficiența renală, fibroza tubulointerstițială, leziunile avansate ale membranei bazale glomerulare, sexul masculin și vârsta înaintată,.
Glomerulonefrita membranoproliferativă Definiție, epidemiologie
Glomerulonefrita membranoproliferativă este o formă heterogenă de suferință glomerulară, caracterizată, la microscopia optică, prin hipercelularitate mezangială, proliferare endocapilară, îngroșarea pereților capilarelor glomerulare datorită depunerilor de complexe imune și/sau complement și dedublarea membranei bazale glomerulare. Termeni sinonimi sunt glomerulonefrită mezangiocapilară sau lobulară.
Glomerulonefrita membranoproliferativă este mai frecventă la pacienți între 7–30 de ani. Prevalența este mai mare în țările în curs de dezvoltare decât în cele industrializate, unde este în scădere în ultimele decenii.1,2,9,39
Etiologie
Cele mai multe dintre glomerulonefritele membranoproliferative sunt secundare în cadrul
unor:
infecții: cu virusurile hepatitice B sau C, în endocardită, abcese viscerale, șunt
ventriculoatrial infectat, HIV, malarie, mononucleoză infecțioasă;
boli autoimune: lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă, sindrom Sjögren;
gamopatii monoclonale: mielom, macroglobulinemie Waldenström, boala lanțurilor ușoare sau grele de imunoglobuline, gamopatii monoclonale cu semnificație necunoscută.2,39,30
Leziuni glomerulare asemănătoare pot fi întâlnite în ciroză, purpura trombotico- trombocitopenică/sindromul hemoliticouremic, nefrita de iradiere sau în sindromul anti-fosfolipidic.
Patogeneză
Principalele mecanisme patogenetice implicate în producerea glomerulonefritelor membranoproliferative sunt depunerea de complexe imune sau activarea căii alternative a
510
complementului. Un al treilea mecanism, prin leziuni endoteliale (in microangiopatiile trombotice) intervine mai rar.1,2,9,39
In glomerulonefritele membranoproliferative, complexele imune se formează de regulă în circulație dar și ”in situ”, intrarenal, în condițiile unui stimul antigenic persistent. Antigenele pot fi exogene (de ex. în infecții) sau endogene (ADN și histone – in lupus; antigene tumorale – în formele paraneoplazice); în multe situații nu pot fi neidentificate. La imunofluorescență,
complexele pot fi observate sub forma depunerilor de imunoglobuline și complement (C3 și C4).1,2,3,9,39,40
Calea alternativă a complementului este inițiată de formarea directă a C3 convertazei (fără participarea C1, C2 sau C4). Activarea căii alternative este „temperată” de către diverși inhibitori, precum factorul H, care accelereaza degradarea C3 convertazei. La unii pacienți cu glomerulonefrită membranoproliferativă a fost evidențiat un autoanticorp circulant, factorul C3 nefritic (C3NF), care se leagă de factorul H și îi inhibă activitatea, rezultatul fiind ”stabilizarea ” C3 convertazei și activarea persistentă a căii alternative. Alte defecte congenitale sau dobandite ale căii alternative au fost de asemenea descrie la pacienții cu glomerulonefrită membranoproliferativă (deficit congenital de factor H, deficit al receptorilor pentru complement). Prezența depunerilor glomerulare de C3, nu și de imunoglobuline (sau de C4), pledează pentru rolul intervenția căii
alternative a complementului.1,2,3,5,9,39,40
Morfopatologie
Din punctul de vedere al localizării depunerilor (apreciată cel mai bine electronomicroscopic), glomerulonefritele membranoproliferative sunt clasificate în 3 categorii, care nu se suprapun cu cele patogenetice: tipurile I – cu depuneri mezangiale și subendoteliale, II – boala depunerilor dense și III – cu depuneri mezangiale și subepiteliale.2,6,40
In tipul I la microscopia optică se observă:
depuneri subendoteliale și în mezangiu, insoțite de proliferarea celulelor mezangiale și expansiunea matricei, infiltrare endocapilară cu monocite; celularitatea crescută duce adesea la aspectul ”compartimentat”, ”lobular”, al glomerulilor;
îngroșarea și dedublarea pereților capilarelor glomerulare, prin depunerile subendoteliale (care deplasează celulele endoteliale) și infiltrarea macrofagelor din mezangiu; membrana bazală este îngroșată și dedublată prin secreția unei neomembrane.
La imunofluorescență se pot evidenția depuneri granulare de imunoglobuline (mai ales IgG, dar și IgM și IgA) și fracțiuni de complement (C3).
Microscopia electronică vizualizează depuneri electronodense localizate subendotelial și în mezangiu, precum și modificările membranei bazale glomerulare.
În formele secundare natura depunerilor poate da informații etiologice. In lupus sunt patognomonice structurile tubuloreticulare din celulele endoteliale; în crioglobulinemie – depunerile amorfe sau granulare electronodense cu aspect de amprentă digitală.3,39,41
Tipul II (“dense deposit disease”) se caracterizeaza prin depuneri electronodense cu aspect de panglică în membrana bazală glomerulară, îngroșată neregulat. La imunofluorescență se evidențiază C3 (fără imunoglobuline) în lungul membranei bazale glomerulare și în mezangiu.
In tipul III, aspectul la microscopia optică este asemănător cu cel din tipul I, cu deosebirea că depunerile sunt atât subendoteliale cât și subepiteliale, fiind constituite în principal de C3, nu și de imunoglobuline.
Manifestări clinice, examinări de laborator
Simptomatologia renală poate fi precedată de infecții respiratorii superioare și constă dintr-o 511
combinație de elemente nefrotice (proteinurie, uneori masivă, cu hipoalbuminemie, hiperlipemie, edeme) și nefritice (hematurie, uneori chiar macroscopică, hipertensiune arterială). Insuficiența renală survine de regulă după mai mulți ani de evoluție, dar poate fi precipitată de transformarea histologică a glomerulonefritei, prin formarea de semilune.1,2,39,40
Bolile generale care pot evolua cu glomerulonefrită membranoproliferativă secundară (infecții, boli autoimune, gamopatii monoclonale) trebuie căutate și tratate sistematic. Glomerulonefrita membranoproliferativă de tip II se însoțește de regulă de lipodistrofie segmentară.
Hipocomplementemia persistentă apare la 50-70% dintre pacienți:
în tipul I scad fracțiunile C3 și C4 (are loc activarea ambelor căi ale complementului);
în tipul II și III scade fracțiunea C3, nu și C4 (este activată numai calea alternă).
Tratament
Nu există un consens actual în privința tratamentului glomerulonefrita membranoproliferative idiopatice tip I. Pacienții cu proteinurie subnefrotică și funcție renală normală ar trebui să primească doar tratament cu inhibitori ai sistemului renină-angiotensină și să fie monitorizați regulat. La cei cu sindrom nefrotic și funcție renală normală sau marginal alterată ar trebui adăugat prednison, pe o perioadă inițială de 3-4 luni; în caz de răspuns terapeutic, administrarea poate fi prelungită, cu scăderea progresivă a dozelor. Pacienții refractari la corticoterapie sau cei care se prezintă cu creatinina crescută pot beneficia de o combinație de
ciclofosfamidă orală (sau micofenolat mofetil) cu prednison. Ciclosporina sau rituximab-ul au fost de asemenea încercate.22,39,40,42
Evoluția către insuficiență renală cronică are loc relativ rapid, pe parcursul a 9–12 ani în tipul I, și ceva mai repede, în 5–12 ani, în tipul II. Factori negativi de prognostic sunt sindromul nefrotic la prezentare, creatinina crescută, hipertensiunea și asocierea cu proliferare extracapilară (cu semilune). Glomerulonefrita membranoproliferativă tinde să
La pacienții care doresc să își păstreze fertilitatea sau la cei la care boala revine după citotoxice recomandarea este de ciclosporină (3-5 mg/kg/zi) sau tacrolimus, timp de 1-2 ani.
De asemenea se mai poate apela la micofenolat mofetil sau rituximab. Tratamentul nespecific al sindromului nefrotic este întotdeauna necesar.1,2,22,29,30
Evoluție
Pe termen lung și în condiții de tratament adevat, prognosticul este excelent, atât a pacientului cât și a rinichilor, boala evoluând în peste 90% din cazuri către vindecare. Recăderile nu mai apar, în general, după mai mulți ani de evoluție. Majoritatea copiilor nu mai au proteinurie după pubertate.
Complicațiile sunt legate sindromul nefrotic propriu-zis, dar și de tratamentul imunosupresor, cele mai redutabile fiind infecțiile și complicațiile tromboembolice. Peritonita (de obicei cu streptococi, E. coli sau Haemophyllus influenzae) apare mai ales la copii, în perioada formării edemelor și în prezența ascitei. Insuficiența renală acută funcțională survine în special la pacienții cu albumine serice foarte scăzute și volum circulant diminuat. Substratul anatomopatologic poate fi însă și edemul interstițial renal, uneori chiar necroză tubulară acută. Progresiunea glomerulopatiei cu modificări minime către insuficiența renală cronică este rară și se întâlnește îndeosebi la pacienții corticorezistenți și la cei la care morfopatologia renală a fost în realitate diferită (glomeruloscleroză focală, glomerulopatie membranoasă etc.) sau s-a modificat pe parcurs.
Reevaluarea bioptică poate fi necesară în caz de evoluție atipică.1,2,22,29,30
Efectele secundare ale imunosupresoarelor trebuie evaluate sistematic (predispoziție la
infecții; în plus: pentru corticoterapie: tulburări de glicoreglare, hipertensiune arterială, favorizarea hemoragiilor digestive superioare, tulburări de creștere, facies cushingoid,
Bibliografie selectivă
Lewis J, Neilson E. "Glomerular disease." In: Harrison's principles of internal medicine, sub red. Kasper D, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson J, Loscalzo J. Ed McGraw Hill, New York 2015;p: 1831-50
Nachman P, Jennette J, Falk R. "Primary glomerular disease." In: The Kidney, sub red. Taal M, Chertow G, Marsden Ph, Skorecki K, Yu A, Brenner B. Ed. Elsevier Saunders Philadelphia 2012;p:1100-91
Appel G, Radhakrishnan J, D’Agati V. "Secondary glomerular disease." In: The Kidney, sub red. Taal M, Chertow G, Marsden Ph, Skorecki K, Yu A, Brenner B. Ed. Elsevier Saunders Philadelphia 2012;p:1192-277
Fervenza F, Sethi S. "Mechanism of immune injury of the glomerulus." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Rennke H, Denker B.”Renal Pathophysiology” Ed. Wolters Kluwer/Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2014
Jennette J, Olson J, Schwartz M, Silva F. "Primer on the pathologic diagnosis of renal disease." In: Heptinstall’s pathology of the kidney, sub red. Jennette J, Olson J, Schwartz M, Silva F. Ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2007;p:98-125
Floege J, Feehally J. "Introduction to glomerular disease: clinical presentation." In: Comphrehensive clinical nephrology, sub red. Floege J, Johnson R, Feehally J. Ed. Elsevier Saunders, Philadephia 2010;p:193-207
Vlăduțiu D. ”Glomerulopatii”. In: Nefrologie pentru examenul de licență și rezidențiat sub red. Vladutiu D, Spanu C, Dulau-Florea I.. Ed. UMF Cluj-Napoca 1999;p:1-56
Jennette J, Falk R. "Glomerular clinicopathologic syndromes." In: National Kidney Foundation’s primer on kidney disease, sub red.Gilbert S, Weiner D. Ed. Elsevier Saunders, Philadephia 2014;p:152-69
Manasia M. ”Glomerulopatii.” Ed. Institutului de Medicină și Farmacie, Cluj Napoca 1978
Ursea N. ”Tratat de Nefrologie.”Ed. Fundației Române a Rinichiului 2006
Herbert L, Parikh S. "Differential diagnosis and evaluation of glomerular disease." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Covic A, Covic M, Segall L. ”Manual de nefrologie.” Ed. Polirom, București. 2007
Haas M. "IgA nephropathy." In: Heptinstall’s pathology of the kidney, sub red. Jennette J, Olson J, Schwartz M, Silva F. Ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2007; p:424-87
Baratt J, Feehally J. "Immunoglobulin A nephropathy and related disorders." In: National Kidney Foundation’s primer on kidney disease, sub red.Gilbert S, Weiner D. Ed. Elsevier Saunders, Philadephia 2014;p: 185-92
Feehally J, Floege J. " IgA nephropathy and Henoch-Schonlein nephritis." In: Comphrehensive clinical nephrology, sub red. Floege J, Johnson R, Feehally J. Ed. Elsevier Saunders, Philadephia 2010;p: 270-82
Baratt J, Feehally J. "Pathogenesis of IgA nephropathy." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Baratt J, Feehally J. "Clinical presentation and diagnosis of IgA nephropathy." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Cattran D, Apple G. "Treatment and prognosis of IgA nephropathy." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Appel G, Kaplan A. "Overview of the classification and treatment of rapidly progressive (crescentic) glomerulonephritis." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Ronco P. "Mechanism of glomerular crescent formation." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Eckhardt K, Kasiske B, et al. "KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis." Kidney Int 2012; 2:140-274
Beck L, Salant D. "Overview of heavy proteinuria and the nephrotic syndrome." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Kelepouris E, Rowin B. "Pathophysiology and treatment of edema in patients with the nephrotic syndrome." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Olson J. "The nephrotic syndrom and minimal change disease." In: Heptinstall’s pathology of the kidney, sub red. Jennette J, Olson J, Schwartz M, Silva F. Ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2007,p:126-55
Romoșan I, Voiculescu M, Golea O. “Sindromul nefrotic.” Ed. Academiei Române. 1992
Alain Meyrier. "Etiology, clinical features and diagnosis of minimal change disease in adults." In
UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Ciocâlteu A. ”Tratat de nefrologie.” Ed. Național, București 2006
Mason P, Hoyer P. "Minimal change nephrotic syndrome." In: Comphrehensive clinical nephrology, sub red. Floege J, Johnson R, Feehally J. Ed. Elsevier Saunders, Philadephia. 2010;p:218-27
Radhakrishnan J. "Treatment of minimal change disease in adults." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Reiser J. "Epidemiology, classification and pathogenesis of focal segmental glomerulosclerosis." In
UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Hladunewich M, Avila-Cassado C, Gipson D. "Focal segmental glomerulosclerosis." In: National Kidney Foundation’s primer on kidney disease, sub red.Gilbert S, Weiner D. Ed. Elsevier Saunders, Philadephia 2014;p:170-84
Schwartz M. "Focal segmental glomerulosclerosis." In: Heptinstall’s pathology of the kidney, sub red. Jennette J, Olson J, Schwartz M, Silva F. Ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2007;p:156-204
Cattran D, Appel G. "Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Baratt J, Feehally J. "Causes and diagnosis of membranous nephropathy." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Couser W, Cattran D. " Membranous nephropathy." In: Comphrehensive clinical nephrology, sub red. Floege J, Johnson R, Feehally J. Ed. Elsevier Saunders, Philadephia 2010;p: 248-59
Schwartz M. "Membranous glomerulonephritis." In: Heptinstall’s pathology of the kidney, sub red. Jennette J, Olson J, Schwartz M, Silva F. Ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2007;p:205-53
Cattran D. "Treatment of idiopathic membranous nephropathy." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam 2015. www.uptodate.com
Zhou Xin, Silva F. "Membranoproliferative glomerulonephritis." In: Heptinstall’s pathology of the kidney, sub red. Jennette J, Olson J, Schwartz M, Silva F. Ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2007;p:254-322
Schena F, Alpers C. "Membranoproliferative glomerulonephritis, dense deposits disease and cryoglobulinemic glomerulonephritis." In: Comphrehensive clinical nephrology, sub red. Floege J, Johnson R, Feehally J. Ed. Elsevier Saunders, Philadephia 2010;p:260-269
Spânu C, Crăciun C, Olinici CD, Petrescu M, Cristea A, Vlăduțiu D, Buoncristiani U. "Histological, electron microscopical and immunofluorescent studies in cryoglobulinemic glomerulonephritis." In: Current problems and techniques in cellular and molecular biology. Ed. Mirton, Timisoara 1996;p:419-429
Niaudet P. "Evaluation and treatment of membranoproliferative glomerulonephritis." In UpToDate. Ed Wolters Kluwer, Amsterdam, 2015. www.uptodate.com
27. NEFROPATII TUBULO-INTERSTIȚIALE
Eugen Moța, Sorin Ioan Zaharie
Nefropatiile tubulo-interstițiale (NTI) sunt afecțiuni renale în care leziunile inițiale sunt situate în interstițiul renal, ulterior adăugându-se modificări tubulare, cu păstrarea integrității glomerulare și a vascularizației intrarenale.1
Leziunile tubulo-interstițiale însoțesc însă și nefropatiile glomerulare, prezența fibrozei interstițiale și atrofiei tubulare fiind un indicator al ireversibilității leziunilor.2
Clasificarea actuală a nefropatiilor tubulo-interstițiale elaborată de Organizația Mondială a Sănătății în funcție de etiologie, datele clinice și aspectul histologic cuprinde:2
Infecția:
NTI acute infecțioase – pielonefrita acută
NTI acute infecțioase asociate cu infecții sistemice
NTI cronice infecțioase – pielonefrita cronică
infecții renale specifice
NTI determinate de medicamente
\● NTI asociate cu boli imunologice
Uropatia obstructivă
Nefropatia de reflux
NTI asociate cu necroza papilară
NTI determinate de metale grele
Suferința/ necroza tubulară acută toxică, ischemică
NTI determinate de cauze metabolice
Patologie tubulo-interstițială cu caracter ereditar
NTI asociate cu neoplazii
Leziuni tubulo-interstițiale asociate celor glomerulare sau/și vasculare
Nefropatia endemică balcanică – agresiune toxică determinată de Aristolochia
Nefropatiile tubulo-interstițiale acute infecțioase asociate cu infecții sistemice
Leziunile tubulo-interstițiale renale din infecțiile sistemice se pot produce prin mecanism imunologic sau prin efect tubulo – toxic al medicației antiinfecțioase administrate.3
Etiologie: înaintea erei antibioticelor cea mai frecventă cauză a NTI acute era reprezentată de infecțiile sistemice (scarlatina sau difteria).4 Actual, NTI acute infecțioase sunt mai rare iar agenții infecțioși sunt mai frecvent virusuri (Hanta, HIV, Polyoma), fungi, paraziți sau bacterii rare (Leptospira, Rickettsia etc.). Principalii agenți patogeni care pot determina leziuni tubulo- interstițiale prin mecanism imun sunt:3
– virusuri (v. Epstein Barr, v. citomegalic, v. hepatitei B, v. hepatitei C, v. imunodeficienței umane , v. Hanta)
bacterii (Streptococul, Corynebacterium difterie, Brucella, Leptospira, Spirocheta, Legionella pneumophilia, Yersinia)
fungi (Candida albicans, Histoplasma)
alți agenți (Toxoplasma, Leshmania, Mycoplasma, Rickettsia, Mycobacterium).
Clinica NTI acute secundare unei infecții sistemice este dominată de manifestările afectării organice de bază.2 La acestea se adaugă insuficiența renală acută (IRA) cu oligurie sau cu diureză conservată, instalată la câteva zile de la contactarea infecției. Examenul de urină relevă prezența proteinuriei și sediment urinar cu leucociturie, eozinofilurie, hematurie. Proteinuria nu
depășeste de obicei 1 g/24 ore. Puncția biopsie renală, efectuată în cazul IRA severe de etiologie incertă, indică prezența infiltratului inflamator interstițial, format din polimorfonucleare neutrofile și afectare tubulară variabilă, permițând formularea certă a diagnosticului de NTI acută.
Infecția cu virusul Hanta se transmite de la rozătoare și debutează la 1-2 săptămâni de la expunere cu febră, hemoragii, stare de șoc. Afectarea renală se manifesta prin IRA. Prezența infecției virale se confirmă prin test ELISA (Ig M anti-Hanta). Puncția biopsie renală permite identificarea antigenului Hanta prin metode histochimice, dacă diagnosticul nu a putut fi stabilit prin teste serologice.4
Infeția cu HIV determină rar NIA, cea mai frecventă afectare renală fiind glomerulonefrita4.
Puncția biopsie renală permite diagnosticul de certitudine al afectării renale la pacienții infectați cu HIV. Terapia antiretrovirală (indinavir) poate induce NIA prin stimularea imunității.3
Leptospiroza este cea mai răspândită zoonoză, care se transmite prin contact cu urina animalelor purtătoare care contaminează apa sau solul. Infecția cu Leptospira poate determina în 5- 10% din cazuri insuficiență multiplă de organe (renală, hepatică, pulmonară), febră, hemoragii, icter colestatic cu evoluție nefavorabilă în lipsa tratamentului. Afectarea renală determinată de Leptospira este în principal NIA.4
Pielonefrita acută
Definiție
Pielonefrita acută (PNA) reprezintă o nefropatie acută produsă de o infecție a bazinetului renal, cu invadarea interstițiului renal.
Epidemiologie. Datele statistice referitoare la incidența PNA sunt limitate datorită dificultăților de diferențiere a infecțiilor de tract urinar joase (cistite, uretrite, prostatite) de cele înalte (pielonefrite), în Statele Unite fiind estimată apariția a cel puțin 250,000 de cazuri de PNA anual.5 Incidența PNA diferă în funcție de o serie de factori demografici sau de mediu:
sexul – PNA este mai frecvent întâlnită la sexul feminin (15-17 cazuri/10,000 femei), comparativ cu sexul masculin (3-4 cazuri/ 10,000 bărbați); 5
vârsta – incidența PNA este mai ridicată la anumite grupe de vârstă: între 0 și 4 ani la ambele sexe; la grupele de vârstă 15-35 de ani și peste 80 de ani la femei, respectiv la peste 85 de ani la bărbați; 1
rasa – nu există date clinice care să susțină o incidență mai ridicată a PNA la anumite grupe rasiale; 6
sezon – cazuri mai frecvente de PNA au fost înregistrate în statul Washington din Statele Unite în lunile iulie și august la femei, respectiv august și septembrie la bărbați.5
Etiologie. La nivelul tractului urinar, cu excepția uretrei anterioare, nu există germeni în mod normal. Infecția tractului urinar (ITU) este prezentă dacă urocultura relevă peste 105 unități formatoare de colonii (UFC)/ml ("bacteriurie semnificativă"), valori mai reduse datorându-se probabil contaminării urinii în cursul recoltării.7
Există însă o serie de situații clinice în care valori ale bacteriuriei situate între 102 și 105
UFC/ml indică prezența ITU: 7
bacteriurie joasă >103 UFC/ml asociată cu simptome acute de ITU la femei;
bacteriurie >104 UFC/ml la pacient cu simptome de pielonefrită acută.
ITU sunt în majoritatea situațiilor cauzate de un singur germen patogen. Acesta diferă în funcție de absența sau prezența unor factori favorizanți (definind ITU necomplicate respectiv, ITU complicate). Factorii favorizanți locali (reno-urinari) sunt anomalii anatomice și/sau funcționale, dar
si manevre instrumentale la nivelul tractului urinar. Există și factori favorizanți generali ai ITU care produc o stare de imunodeficiență (sarcina, diabetul zaharat, neoplazii tratate cu imunosupresoare, boala cronică de rinichi, transplantul de organe). Cel mai frecvent, microoorganismele patogene care produc ITU sunt bacterii (predominant gram negative), mai rar fiind întâlniți fungi, virusuri, mycoplasme.8
Dintre bacteriile care produc ITU, cea mai frecvent întâlnită este Escherichia coli (70% – 95% din ITU necomplicate, respectiv 21-54% din cele complicate). Alte bacterii gram negative (Proteus mirabilis, Klebsiella spp, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Pseudomonas aeruginosa) determină mai frecvent ITU complicate.5,8
Bacteriile gram-pozitive determină mai rar ITU. Astfel, Staphylococcus saprophyticus este întâlnit în 5-10% din ITU necomplicate. Staphylococcus aureus determină 1-23% din ITU complicate, prin diseminarea hematogenă, de la focare infecțioase extrarenale.
ITU polimicrobiene se întâlnesc doar în căteva situații clinice: cateterizare urinară îndelungată, fistulă uro-genitală sau uro-digestivă, evacuare dificilă a vezicii urinare, care necesită manevre instrumentare urologice repetate.7
Clinica. Debutul bolii este brusc, în plină stare de sănătate, în câteva ore până la o zi.
Tabloul clinic complet al PNA necomplicate cuprinde manifestări generale de infecție, durere lombară, asociate cu sindrom cistitic sau manifestări digestive:7-10
manifestări generale de infecție: febră mare (39o-40ș C), frisoane, transpirații, cefalee, mialgii, artralgii, amețeli;
semne de afectare a tractului urinar superior: dureri lombare (uni- sau bilaterale) de intensitate variată (surde, mai rar colicative, în prezența unui obstacol la nivelul căilor urinare); durerea poate fi absentă uneori la pacienții cu diabet zaharat, etilism cronic sau cei cu transplant renal;
sindromul cistitic (dureri suprapubiene, arsuri micționale, polakiurie, disurie, urini tulburi) poate precede debutul PNA, atestând propagarea ascendentă a infecției urinare;
manifestări digestive: greață, vărsături lichidiene, mai rar scaune diareice;
Examenul obiectiv relevă:
la palpare: sensibilitate la nivelul lombelor, puncte ureterale superior și mijlociu dureroase, punctele costo-musculare și costo-vertebrale dureroase;
la percuția lombelor: manevra Giordano pozitivă;
manifestări cardiovasculare: tahicardie concordantă cu febra, TA normală sau ușor scăzută; o valoare a TA sistolice sub 90 mmHg, în contextul șocului septic
semne de deshidratare (induse de febră): limbă uscată, pliu cutanat persistent.
Date paraclinice. Tabloul biologic relevă prezența sindromului inflamator, a leucocituriei asociată cu bacteriurie semnificativă, iar funcția renală este de obicei normală sau ușor redusă, de obicei tranzitor:7-11
sindrom inflamator nespecific: valori crescute ale VSH-ului, fibrinogenului seric, proteinei C reactive, leucocitoză cu neutrofilie;
examenul sumar de urină patologic :
leucociturie/piurie cu cilindri leucocitari (atestă originea renală a leucocituriei);
hematurie (inferioară leucocituriei), rar macroscopică (în necroza papilară);
proteinurie redusă (sub 1 g/24 h);
urocultura este considerată pozitivă dacă este prezentă "bacteriuria semnificativă">105 UFC/ml;
hemoculturile pot fi pozitive (în 20% din cazuri), cu același germen evidențiat de urocultură;
creatinina și ureea serică permit evaluarea funcției renale, de obicei valorile lor fiind normale; prezența retenției azotate semnifică apariția insuficienței renale acute (IRA) prin mecanism prerenal, datorită pierderilor lichidiene prin vărsături. Evaluarea funcției renale este obligatorie înainte de efectuarea unei explorări imagistice cu substanță de contrast (urografie, TC), pentru diagnosticul precoce și prevenția nefropatiei de contrast.
Explorările imagistice se limitează de obicei la efectuarea ecografiei renale, metodă neinvazivă, care evidențiază rinichi cu dimensiuni ușor crescute și indice parenchimatos păstrat. Evaluarea ecografică permite și depistarea obstrucției tractului urinar (dilatații pielo-caliceale) și a litiazei renale. Radiografia renală simplă este utilă pentru depistarea prezenței și localizării calculilor renali radioopaci. Urografia nu este indicată în PNA, datorită riscului crescut de nefropatie de contrast, fiind utilă după trecerea episodului acut, pentru depistarea unor factori reno-
urinari obstructivi favorizanți ai PNA. Se constată reducerea eliminării substanței de contrast (uneori unilateral), elongația și compresia calicelor, hipotonia calicelor si ureterelor.11Tomografia computerizată cu substanță de contrast, după evaluarea prealabilă a funcției renale, este utilă la pacienții cu PNA probabil complicată, pentru depistarea anomaliilor structurale sau funcționale renale, dar și a complicațiilor septice renale (abces renal) și perirenale (flegmon perirenal). Aspectul
tomografic specific pentru PNA constă în apariția pe imaginile precoce a unor zone triunghiulare hipodense cu vârful în hilul renal și baza la cortex, zone care devin hiperdense pe imaginile tardive. Circumstanțele clinice în care se suspicionează o PNA complicată sunt următoarele:11
primul episod de PNA la bărbat;
al 2-lea episod de PNA la femeie;
prima PNA severă (colică renală, hematurie, proteinurie, leucociturie persistentă, IRA) la
femeie.
Consulturile interdisciplinare (ginecologic la femei respectiv, urologic la bărbat) sunt
obligatorii pentru depistarea sarcinii, respectiv a factorilor obstructivi subvezicali (hipertrofia prostatei, stricturi uretrale etc.).
Diagnosticul pozitiv de PNA se formulează pe baza datelor clinice (febră, durere lombară, sindrom cistitic), biologice (leucociturie, cilindri leucocitari, urocultură pozitivă) și a aspectului ecografic (rinichi de dimensiuni ușor mărite cu indice parenchimatos păstrat).
Diagnosticul diferențial al PNA se face:
cu alte boli febrile renale sau extrarenale: nefropatii tubulo-interstitiale acute neinfecțioase (prin hipersensibilizare la medicamente, din boli imunologice), pielonefrita cronică acutizată, tuberculoza renală, pneumonia acută, colecistita acută, boala inflamatorie pelvină, pelvi-peritonita, avortul septic;
în prezența sindromului cistitic, cu infecțiile urinare joase: cistita, uretrita, prostatita.
Complicațiile PNA sunt numeroase, mai frecvente în formele complicate de PNA:
complicații acute: abcesul renal, flegmonul perinefretic, pionefroza, necroza papilară,
șocul toxico-septic, IRA, acutizarea bolii cronice de rinichi (BCR)
complicații cronice: pielonefrita cronică, boala cronică de rinichi.
Tratament. İn funcție de severitatea bolii, tratamentul pacientului cu PNA se poate administra la domiciliu (daca există posibilități de supraveghere medicală) sau în spital.
Criteriile de internare în spital ale pacientului cu PNA sunt următoarele:9
intoleranța digestivă (vărsături/diaree), care impune administrarea parenterală a medicației;
PNA complicată;
incomplianța la terapia cu antibiotice (pacienți care își modifică singuri dozele de medicamente și perioada terapiei).
Obiectivele terapiei PNA:11
eradicarea infecției (cu antibiotice /chimioterapice);
depistarea și corectarea factorilor favorizanți reno-urinari și /sau generali ai PNA;
prevenirea recidivei infecției urinare înalte. Mijloace terapeutice în PNA:
măsuri generale igieno-dietetice;
tratament medical etiologic (antibiotice / chimioterapice) și simptomatic;
tratament chirurgical (urologic).
Măsurile generale cuprind o serie de recomandări dietetice și de ordin igienic:9,11
repaus la pat până la dispariția febrei (în medie 8-10 zile);
aplicarea de căldură locală în regiunea lombară;
aport de lichide între 2000 și 2500 ml/24 ore;
modificarea dietei pentru normalizarea tranzitului intestinal în caz de constipație/diare;
alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu alimentar administrat oral, pentru creșterea activității bactericide a antibioticelor de tip macrolide sau aminoglicozide.
Tratamentul etiologic al PNA are ca scop combaterea procesului infecțios cu antibiotice, administrate imediat după recoltarea uroculturii și a hemoculturii. Alegerea antibioticului inițial se face empiric, în funcție de germenul microbian potențial, de toleranța digestivă și severitatea PNA. Se indică folosirea unor antibiotice cu spectru larg de acțiune (pe bacterii gram negative și pozitive), în doze bactericide, care să asigure o concentrație urinară ridicată și o difuziune tisulară bună (în
special în medulara renală).9
Există grupe speciale de pacienți la care alegerea antibioticului se face ținînd seama și de prezența sarcinii (la femeile în pre-menopauză), respectiv a bolii cronice de rinichi:9
la femeia gravidă, datorită riscului teratogen (în special în primele trei luni ale sarcinii), este contraindicată administrarea de chinolone, aminoglicozide și cotrimoxazol pentru tratamentul PNA. Antibioticele permise în sarcină sunt ampicilina, penicilinele, cefalosporinele sau carbenicilina;
PNA la pacienții cu boală cronică de rinichi în stadiile 4 sau 5 (inclusiv dializați) necesită reducerea dozelor de antibiotice, cu prelungirea perioadei de terapie peste 14 zile, fără a se cunoaște exact durata optimă.
İn formele ușoare și moderate de PNA, la pacienții cu toleranță digestivă bună, terapia antibiotică se administrează pe cale orală, pe o perioadă de 7-10 zile, folosind la alegere o chinolonă sau o cefalosporină de generația a 3-a. Dozele zilnice recomandate sunt următoarele:9
ciprofloxacin 500-750 mg/12 ore, levofloxacin 250-500 mg/zi, ceftibuten 400 mg/zi, cefpodoxime proxetil 200 mg/12 ore.
Formele severe de PNA, cu intoleranță digestivă (vărsături/ mai rar diaree), necesită spitalizare și terapie parenterală inițială pînă la remiterea febrei și încă două zile ulterior, cu asocierea a două clase de antibiotice: betalactamine cu chinolone sau aminopeniciline cu aminoglicozide:9,11
– ampicilina 1 g/6 ore, ciprofloxacin 200-400 mg/12 ore, ofloxacin 200–400 mg/12 ore, ceftriaxone 1 g/12 ore, cefazolin 1 g/8 ore, cefoperazone 1 g/12 ore, amikacina 7,5 mg/kg corp/12 ore, tobramicina 1 mg/kg corp/8 ore, gentamicina 1 mg/kg corp/ 8 ore.
Tratamentul inițial al PNA cu aminoglicozide se va folosi în absența altor alternative, datorită riscului de nefrotoxicitate, mai ridicat la pacienții vârstnici și la cei cu boală cronică de
rinichi. Terapia antibiotică parenterală se continuă cu preparate orale până la 14 zile în PNA necomplicate respectiv, 2-6 săptămâni în PNA complicate. Eficiența tratamentului antibiotic este susținută de ameliorarea simptomatologiei și confirmată de eradicarea infecției urinare, situație în care uroculturile de control seriate la 7, 14 și 30 de zile și apoi în fiecare lună până la 6 luni sunt negative.9
Persistența uroculturii pozitive impune înlocuirea schemei antibiotice conform antibiogramei și efectuarea de explorări imagistice (repetarea ecografiei, eventual TC de abdomen) pentru depistarea unor factori favorizanți obstructivi (uropatici) sau a evoluției nefavorabile a PNA, cu apariția unor eventuale abcese renale sau perirenale.5,7
Tratamentul simptomatic vizează scăderea febrei prin utilizarea de antitermice, ameliorarea durerii lombare cu antispastice, analgetice și normalizarea toleranței digestive (antiemetice, prokinetice).
Tratamentul chirurgical (urologic) este indicat în PNA complicată:11
cu uropatie obstructivă (hidronefroză), care impune dezobstrucția prin montarea unei sonde JJ ureterale;
cu complicații locale septice (abces perirenal, flegmon perirenal, pionefroză), care necesită drenaj percutan sau chirurgical, iar în unele cazuri chiar nefrectomie unilaterală polară sau totală.
Pielonefrita cronică
Definiție
Pielonefrita cronică (PNC) reprezintă o nefropatie tubulo-interstițială cronică caracterizată prin inflamație și fibroză renală produse prin infecție renală recurentă sau persistentă, reflux vezico- ureteral (RVU) sau alte cauze de obstrucție a tractului urinar.12, 13
Epidemiologie. Studii clinice efectuate în Statele Unite au evidențiat variații ale prevalenței PNC dependente de vârstă, sex și rasă:13
PNC este de 2 ori mai frecventă la femei, comparativ cu bărbații;
prevalența PNC este mare la copii mici (sub 2 ani) și scade la copii mari și adulți;
copii de rasa albă fac de 3 ori mai frecvent PNC față de cei afro-americani.
Etiologie. Agenții etiologici ai PNC sunt mai frecvent bacili gram negativi, în special Escherichia coli. İn PNC complicate și în cele nosocomiale se întâlnesc mai frecvent Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Providencia și Pseudomonas. Stafilococul auriu provine de la focare infecțioase extrarenale și pătrunse în rinichi pe cale hematogenă, producând abcese corticale. ITU înalte cu Enterococ sunt mai rare, dar persistă mai mulți ani. Infecțiile renale cu bacterii anaerobe (Clostridium perfringens, Bacteroides și Fusobacterium) sunt mai frecvente la pacienții vârstnici, la cei cu cateter vezical sau anomalii reno-urinare. Fungii (Candida, Aspergillius, Nocardia, Cryptococcus, Histoplasma) pot produce în special abcese renale prin diseminare
fungica hematogenă, pacienții la risc fiind cei cu diabet zaharat sau imunodepresie.11
Factorii favorizanți, care predispun și întrețin infecția renală din PNC sunt:
– refluxul vezico-ureteral (cel mai frecvent), uropatia obstructivă, sexul feminin, vârstele extreme (copii, vârstnicii), sarcina, diabetul zaharat, istoricul de manevre instrumentare urologice.
Clinica. Istoricul nefrologic este pozitiv la 70% din cazurile de PNC, sugerând o ITU recidivantă sau persistentă: episoade anterioare de ITU acută (cistită, PNA) în copilărie sau asociate sarcinii, episoade febrile repetate, vagi dureri lombare intermitente, intervenții urologice anterioare pentru uropatie obstructivă (stricturi, calculi, tumori) sau prezența refluxului vezico-ureteral. În
30% din cazuri anamneza nefrologică este negativă, diagnosticul de PNC fiind formulat după evaluarea unui pacient care este depistat cu una sau mai multe anomalii clinice sau biologice: urocultura pozitivă, proteinurie, HTA sau BCR.11
Manifestările clinice în PNC sunt necaracteristice și diverse, fiind prezente simptome aparținând mai multor aparate:8,9,11,12
reno-urinare: polakiurie, disurie, dureri lombare uni- sau bilaterale, lombalgii în cursul micțiunii (sugerează RVU), urină tulbure, urât mirositoare la emisie; poliuria însoțită de senzație de sete și nicturia se pot datora scăderii capacității de concentrare a urinii;
cardio-vasculare: HTA moderată, predominant diastolică (1/3 din PNC în stadii avansate);
digestive: inapetență, greață, vărsături;
generale nespecifice: febră (în episoadele de acutizare ale PNC), astenie fizică, scădere ponderală, cefalee.
Examenul clinic relevă semne clinice similare PNA, în episoadele de acutizare ale PNC: sensibilitate la palparea lombelor, nefromegalie dureroasă (hidronefroză), manevra Giordano pozitivă uni- sau bilateral. HTA moderată, predominant diastolică, este prezentă în 1/3 din PNC în stadii avansate.
Date paraclinice 8,11,12
Datelele biologice relevă:
anemie normocromă (tardiv);
urocultură pozitivă (bacteriurie >105 /UFC) doar la 50% din pacienții cu tablou clinic sugestiv de acutizare a PNC (febră, durere lombară, polakiurie);
examenul sumar de urină:
leucociturie (mai pronunțată în perioadele de acutizare a PNC);
cilindri leucocitari (rar), care atestă originea renală a leucocituriei;
hematurie inferioară leucocituriei.
proteinurie moderată 1-2 g/24 ore, care depășește 3.5 g/24 ore (proteinurie nefrotică) doar în cazul asocieii unei glomeruloscleroze segmentare și focale;
probele funcționale renale evidențiază afectarea precoce a medularei renale:
osmolaritate urinară sub 500 mOsm/l și densitate urinară de 1010-1015 (prin scăderea capacității de concentrare a urinii);
acidoză hipercloremică ( clor seric 120-125 mEq/l) și hiperpotasemie;
hiponatremie cu creșterea natriuriei;
retenția azotată (valori crescute ale ureei și creatininei serice) poate fi prezentă tranzitor (episod de acutizare a PNC cu IRA) sau persistent datorită apariției BCR.4
Explorările imagistice
Ecografia renală este indicată ca metodă de screening pentru evaluarea rinichilor, sugestive pentru PNC fiind dimensiunile reduse și inegale ale celor 2 rinichi, conturul neregulat, ecodensitatea crescută a zonei medulare și eventual prezența unui factor obstructiv: calcul (formațiune hiperecogenă cu con de umbră posterioară) sau hidronefroză (dilatații pielo-caliceale).8
Urografia este metoda radiologică cea mai importantă pentru vizualizarea parenchimului renal și a căilor excretorii, putând fi realizată și la pacienții cu disfuncție renală moderată (RFG 30-
60 ml/min), doar dacă informațiile furnizate sunt indispensabile pentru conduita terapeutică, datorită riscului ridicat de nefropatie de contrast.9 İn PNC, urografia relevă rinichi cu dimensiuni reduse și inegale (unul fiind cu peste 1.5 cm mai mic decat cel contralateral), cu contur neregulat, atrofia unui pol renal (hipoplazie segmentară), reducerea indicelui parenchimatos (atrofie corticală),
eventual calculi / nefrocalcinoză, calice moderat dilatate, convexe spre exterior (imagine "de floare ofilită"), bazinet și uretere dilatate, cu contur neregulat.8,11
Scintigrama renală cu acid dimercapto-succinic marcat cu Tc 99m este metoda cea mai sensibilă pentru detectatea precoce a cicatricelor de PNC, înainte de a fi vizibile radiologic.
Diagnosticul pozitiv de PNC este dificil, datorită simptomelor nespecifice, în practica clinică fiind suficientă constatarea prezenței bacteriuriei semnificative >105 UFC/ml asociate cu disfuncție tubulară (hipostenurie, poliurie) și a modificărilor ecografice/urografice (rinichi subdimensionați, inegali, cu contur boselat). İn absența bacteriuriei este mai corect să se folosească termenul de nefropatie interstițială, până la precizarea cauzei sale.11,12
Diagnosticul diferențial al PNC se face cu:11,14
pielonefrita acută (lipsesc poliuria, hipostenuria și modificările imagistice din PNC);
ITU joase (domină polakiuria, disuria, probele funcționale renale sunt normale, rinichii au aspect normal ecografic);
nefropatii tubulo-interstitiale cronice neinfecțioase (metabolice, medicamentoase etc);
tuberculoza renală (istoric de afectare bacilară pulmonară /extrapulmonară; piurie cu bacteriurie absentă la cultura pe medii uzuale; urocultura pe mediu Löwenstein stabilește diagnosticul);
alte cauze de rinichi inegali la examenele imagistice (HTA reno-vasculară confirmată de angioIRM / ecografie Doppler pe arterele renale; rinichiul hipoplazic congenital).
Complicațiile PNC:9,12 – 14
HTA (1/3 din cazurile de PNC în stadii avansate);
necroza papilară (în special la pacienți cu diabet zaharat sau nefropatie analgezică);
litiaza renală (în PNC cu germeni care secretă ureaza – Proteus);
pielonefrita xantogranulomatoasă;
pionefroza (în prezența uropatiei obstructive);
glomeruloscleroza segmentară și focală la pacienții cu PNC cu RVU;
boala cronică de rinichi;
materno-fetale la gravide – risc de preeclampsie, hipotrofie / malformații fetale.
Tratamentul PNC are ca obiective eradicarea infecției urinare înalte, corectarea disfuncției tubulare renale și a factorilor favorizanți obstructivi, rata eșecurilor terapeutice fiind foarte mare (70% din cazuri).11
Tratamentul antibiotic urmărește eradicarea ITU înalte persistente, obiectiv greu de atins datorită disfuncției tubulare, care face dificilă obținerea unei concentrații urinare bactericide, persistenței uropatiei obstructive și a terenului imunodeprimat. Inițierea antibioterapiei este indicată după recoltarea a 2 uroculturi (care să ateste prezența bacteriuriei semnificative) și a unei hemoculturi, folosind un antibiotic cu spectru larg, conform antibiogramei.11,12 Preparatele utilizate pot fi: chinolone, cefalosporine, betalactamine, chimioterapice sau aminoglicozide, în doze adaptate
funcției renale: ciprofloxacin 2 x 500 mg/zi, norfloxacin 2 x 400 mg/zi, cefuroxim 2 x 500 mg/zi,
amoxicilina 4 x 500 mg/zi, cotrimoxazol 2 x 2 cp/zi, nitrofurantoin 2 x 200 mg/zi, gentamicina 3 mg/kg corp/zi (fracționată în 3 doze/zi – doar dacă germenul este rezistent la alte antibiotice, în doze și ritm adaptate ratei filtrării glomerulare).
Datorită dificultății eradicării infecției, schemele terapeutice sunt indicate pe perioade variate de timp:11, 12
antibioterapia de scurtă durată (7-14 zile) în episodul de acutizare al PNC;
antibioterapia de lungă durată (6 săptămâni-6 luni) la pacienții cu bacteriurie recidivantă după terapie de scurtă durată și la bărbații cu ITU recurente, cu doza completă 4 luni, apoi 1/2-1/3 din doză până la 6 luni.
Răspunsul la terapia antiinfecțioasă în PNC este susținut de remisia simptomelor și confirmat de absența bacteriuriei la urocultura de control recoltată la 48 de ore de la inițierea antibioterapiei, repetată la 14 zile, apoi lunar timp de 3 luni și ulterior trimestrial până la 1 an.11
Tratamentul antihipertensiv în PNC nu prezintă particularități față de terapia la alți pacienți hipertensivi.
Terapia simptomatică (antiemetice, antitermice, antialgice) se adresează simptomelor din episoadele de acutizare ale PNC.
Tratamentul disfuncției tubulare renale din PNC vizează corectarea tulburărilor electrolitice și acido-bazice prin administrarea de sare de bucătărie (în hiponatremie), bicarbonat de sodiu 10 g/zi (în acidoza hipercloremică), respectiv clorură de potasiu 2-5 g/zi (în hipopotasemie). Tratamentul urologic se adresează PNC obstructive, fiind asociat cu administrarea unui antiseptic urinar (nitrofurantoin 400 mg/zi) pînă la îndepărtarea obstacolului urinar, eradicarea ITU făcându-se
după dezobstrucție.14
Refluxul vezico-ureteral și nefropatia de reflux
Definiții. Refluarea urinii din vezica urinară în ureter (uni- sau bilateral) datorită incompetenței joncțiunii vezico-ureterale definește refluxul vezico-ureteral (RVU).15, 16
Nefropatia de reflux (NR) este o nefropatie tubulo-interstițială cronică care apare în majoritatea cazurilor în copilărie și este caracterizată prin prezența uni- sau bilaterală de cicatrici focale renale consecutiv infecțiilor urinare recidivante, la pacienți cu anomalii ale tractului urinar (cel mai frecvent reflux vezico-ureteral sever).15 – 19
Epidemiologie
frecventa RVU diferă în funcție de vârstă și sex:
la copii sub 1 an – 70% predominant la băieți; la 5 ani – 25% au RVU – predominant fetițe; la 12 ani – 15% . RVU se poate remite spontan la 2 ani;17
la adulți, 10% din femeile cu infecții urinare au RVU;15
Nefropatia de reflux reprezintă afecțiunea renală de bază la 30% dintre copii, respectiv 10% dintre adulții cu BCR în stadiul 5.18
Etiologie. Clasificarea etiologică a refluxului vezico-ureteral:15,16
RVU primar se datorează unei anomalii anatomice congenitale a joncțiunii uretero- vezicale, pe ureter morfologic normal sau patologic (megaureter, ureter dublu etc.); apare mai frecvent în copilărie (90%), rar la adult,
RVU secundar apare datorită unei anomalii anatomice dobândite a joncțiunii uretero- vezicale: vezica neurologică, radioterapia vezicii urinare, valve uretrale posterioare, reflux iatrogen (după meatotomie, după ureteroscopie, după sondaj ureteral).
Clinica. Simptomatologia RVU este diferită în funcție de vârsta pacienților :
la nou-nascut se depistează ecografic hidronefroză neonatală, însoțită în 20-30% din cazuri de boală cronică de rinichi:15
la copii sub 3 ani predomină semnele generale: febră, tulburări digestive (anorexie, vărsături, diaree), hipotrofie staturo-ponderală16;
la copii peste 3 ani predomină semnele urinare: disurie, piurie, enurezis nocturn; 16
la copii mari și adolescenți: HTA, dureri lombare când vezica urinară este plină, accentuate la începutul micțiunii.
la adult apar infecții urinare favorizate de sarcină, proteinurie (semn de glomeruloscleroză segmentară), HTA de obicei ușoară, asociată proteinuriei, reducerea progresivă a ratei filtrării glomerulare cu instalarea bolii cronice de rinichi – prin glomeruloscleroză asociată cu leziuni tubulointerstițiale), litiaza renală (în special în infecțiile urinare cu Proteus);
febra este un semn clinic important la orice vârstă și sugerează un episod de pielonefrită
acută.17
Nefropatia de reflux poate fi prezentă la orice copil cu infecție de tract urinar 18 și se manifestă prin dezvoltare fizică deficitară, oprirea dezvoltării rinichilor, care rămân de dimensiuni reduse la examenele imagistice la 75% din subiecți, HTA (în 50% din cazuri) indusă de glomeruloscleroza focală și segmentară și scăderea ratei de filtrare glomerulară cu instalarea bolii cronice de rinichi.17 La adult de obicei simptomele apar tardiv, sunt nespecifice și aparțin bolii cronice de rinichi.18
Date paraclinice
Examene biologice sunt nespecifice pentru NR și relevă piurie sterilă, leucociturie, proteinurie de obicei sub 1 g/24 ore, care poate ajunge la rang nefrotic în cazul apariției leziunilor de glomeruloscleroză segmentară și focală.
Examenele imagistice
depistarea RVU se face prin ecografie reno-vezicală și cistografie micțională Cistoureterografia micțională permite evaluarea prezenței și severității RVU:17
gradul I – se opacifiază doar ureterul;
gradul II – opacifierea ureterului, bazinetului și calicelor, fără dilatație;
gradul III – dilatația ușoară/moderată a ureterului și ușoară dilatație a bazinetului;
gradul IV – dilatația moderată a ureterului și moderată dilatație a bazinetului;
gradul V – dilatația importantă a ureterului, bazinetului și calicelor. Ecografia renală permite evidențierea dilatației bazinetului și a calicelor.
Ecografia Doppler color ureterală poate vizualiza RVU prin evidențierea inversării sensului de circulatie a jetului urinar la joncțiunea vezico-ureterală și în treimea distală a ureterului.17
Screening imagistic pentru RVU este indicat la următoarele grupe de subiecți:16, 17
copiii cu malformații reno-urinare: hipospadias, rinichi în potcoavă, rinichi unic congenital, displazie multichistică, bazinet dublu, duplicitate ureterală, hidronefroză neonatală;
familiile cu mai mult de un membru cu: HTA, proteinurie sau BCR la vârstă tânără.
depistarea NR
Ecogra fia renală este mai puțin specifică în precizarea modificărilor de NR, reducerea indicelui parenchimatos și conturul neregulat putând sugera prezența cicatricilor renale.
Urografia intravenoasă permite aprecierea prezenței cicatricilor la nivelul corticalei renale17,
18:
renali;
arii de subțiere a corticalei (unice sau multifocale, uni- sau bilaterale), în special la polii
calice deformate, care din concave devin aplatizate („calice în măciucă”);
reducerea dimensiunilor renale în contrast cu rinichiul contralateral (normal sau
hipertrofiat compensator).
Scintigrafia renală cu DMSA detectează cicatricile renale, care apar ca zone cu defect de fixare (lacune, ancoșe).18 Alte modificări scintigrafice în NR sunt: hipotrofia renală difuză, reducerea funcției unui rinichi (o diferență de peste 10% între cei doi rinchi fiind patologică).17
Complicații:18
infecții de tract urinar și preeclampsie frecvente la femeile gravide cu NR;
boala cronică de rinichi în caz de NR bilaterală.
Tratamentul RVU și al NR este medical si chirurgical.
tratamentul medical:17
măsuri igieno-dietetice de profilaxia ITU;
medicație antiinfecțioasă, corelată cu vârsta pacientului: la nou – născut este indicată amoxicilina, la copii sunt utile biseptolul și amoxicilina, iar la adolescent și adult se pot administra chinolone. La gravidele cu ITU se va administra pe toată durata sarcinii nitrofurantoin 50 mg/zi;16
medicație antihipertensivă și antiproteinurică folosind inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocante ale receptorilor de angiotensină, cu atingerea unei presiuni arteriale sub 130/80 mmHg;18
tratamentul urologic de reimplantare ureterală indicat la copii cu RVU de gradul III nu se mai practică pe scara largă.18
Infecții joase de tract urinar
Uretritele
Uretritele sunt afecțiuni inflamatorii ale uretrei. Se clasifică în funcție de agentul patogen cauzal în uretrite specifice (gonococice) și respectiv nespecifice.
Uretritele nespecifice (negonococice) sunt cauzate mai frecvent de chlamidii (30-50% din uretritele nespecifice) și mycoplasme (Ureaplasma urealyticum: 10-30% din uretritele nespecifice). Alți agenți etiologici mai rar întâlniți sunt: stafilococul saprofit, anaerobi, virusul Herpex simplex, adenovirusuri, Trichomonas, Candida albicans.19
Clinica: la bărbați apar polakiurie, disurie și secreții uretrale. La femei poate apărea endocervicită și salpingită. Pot apărea dureri uretrale și adenopatii satelite.
Date paraclinice: frotiul colorat Gram din secreția uretrală evidențiază minim 4 neutrofile/câmp; se pot detecta anticorpi monoclonali pentru Chlamydia.
Complicații: epididimite la bărbați sub 35 ani, sindromul Reiter (uretrită, conjunctivită, artrită, afectare cutaneomucoasă).12,19
Uretritele gonococice. Infecția gonococică se transmite prin raport sexual încă din fazele incipiente, când este contaminată uretra și colul uterin la femeie și uretra distală la bărbat.
Clinica: După o perioadă de incubație de 3-7 zile la bărbat apar inflamația mucoasei meatului urinar și scurgeri purulente. Femeile pot prezenta și fenomene de cistită sau cervicită.19
Date paraclinice: examenul bacteriologic al secrețiilor purulente recoltate la 4 ore de la prima micțiune evidențiază diplococi gram-negativ în interiorul neutrofilelor. Prezența a minim 4 leucocite/câmp este semn de inflamație uretrală.
Diagnosticul diferențial se face cu uretritele nespecifice.
Complicații. Netratată uretrita gonococică determină endometrită, salpingintă, piosalpinx, abces tuboovarian, pelvi-peritonită la femei, respectiv epididimită, prostatită, stricturi uretrale, impotență și sterilitate la bărbați. Pot apărea metastaze septice cu artrite (frecvent monoartrita genunchiului), meningită sau endocardită.12,19
Tratament19
Uretritele gonococice beneficiază de tratament cu pefloxacin 800 mg, ofloxacin 400
mg, ciprofloxacin 250 mg administrate în doză unică.
Uretritele negonococice cu Chlamydia răspund la doxiciclină, ofloxacină 7-14 zile, cele cu Ureaplasma sunt sensibile la tetraciclină și eritromicină.
Uretrita cu Candida se tratează cu miconazol 1 g/zi 10 zile, fluconazol 100 mg/zi 3
zile, ketoconazol 200 mg/zi 10 zile.
În uretritele cu Trichomonas la femeie se administrează tinidazol 2 g/zi în doză unică, repetată după 1 lună, asociat cu ovule cu metronidazol 1/zi 10 zile. La bărbat același tratament în 2 prize, repetat după 10 zile.
Uretritele cu germeni banali beneficiază de tratament cu cotrimoxazol 2 cp x 2/zi, 7 zile sau amoxicilină 1 cp x 2/zi 7 zile.
Prostatitele
Reprezintă inflamații al prostatei asociate frecvent cu infecții ale tractului urinar.
Etiologie. Agenții cauzali sunt cei răspunzatori de infecțiile urinare: E. coli, Klebsiella, Piocianic, Enterobacter.
Clinica. Sunt prezente durerea perineală, polachiuria, disuria, micțiuni dificile. Examenul obiectiv local prin tușeu rectal evidențiază mărirea și sensibilitatea la palpare a prostatei.
Sunt descrise mai multe forme evolutive de prostatită:19
prostatita bacteriană acută, în care la simptomele urinare joase se poate asocia febra sau epididimita acută;
prostatita bacteriană cronică, cu infecții urinare recidivante, disurie, polachiurie, durere perinelă sau lombară intermitentă, micțiuni dificile, hemospermie intermitentă;
prostatodinia (prostatită cronică noninflamatorie) reprezintă durerea pelvirenală asociată cu probe recoltate din urină și secreția prostatică normale. Exacerbarea simptomelor în condiții de stres fac necesară psihoterapia.12
Date paraclinice. Pentru diagnostic sunt necesare examenul microscopic și culturi din urină și din secrețiile prostatice. İn prostatita acută antigenul specific prostatic (PSA) poate fi crescut inițial, dar scade după 4-6 săptămâni de antibioterapie. Persistența PSA crescut necesită ecografie prostatică transrectală repetată, eventual biopsie. Evaluarea ecografica transrectala permite vizualizarea prostatei mărite de volum, cu ecogenitate difuz scăzută și eventual a abceselor în
prostatita acută.19
Cistita
Cistita reprezintă inflamația mucoasei vezicii urinare, produsă de agenți fizici, chimici sau infecțioși care se manifestă prin dureri în hipogastru, disurie, polachiurie și piurie.19
Etiologie. Cel mai frecvent cistitele sunt determinate de E. coli. Alți germeni răspunzatori de fenomenele de cistită sunt: Proteus, Klebsiella, Enterococ, fungi, Mycoplasme. Cistitele noninfecțioase pot fi: litiazice, neoplazice, tuberculoase, după ciclofosfamidă, postradioterapie, alergică etc.12,19
Clinica: polakiurie, micțiuni frecvente și imperioase, durere suprapubiană. Frecvent urina este tulbure și într-o treime din cazuri este hematurică.21 Febra este de obicei absentă, cu excepția unor forme severe de cistită cum este cea gangrenoasă sau prezența ei indică asocierea unei infecții renale.
Forme clinice:
Cistita acută: inflamație acută a vezicii urinare care se manifestă clinic prin polakiurie, disurie, piurie, uneori hematurie. Date paraclinice: la examenul sumar de urină se evidențiază leucociturie, iar urocultura depistează bacteriurie semnificativă; lipsesc semnele infecțiilor urinare înalte: proteinuria și cilindruria.
Cistita cronică: inflamație cronică a vezicii urinare. Agenții etiologici sunt aceeași cu cei care determină cistita acută, la care se pot adăuga: bacilul Koch, streptococi, stafilococi. Întreținerea infecției cronice presupune existența unor factori favorizanți locali: litiază, tumori, stricturi, adenom al prostatei. Simptomele urinare joase apar în pusee, însoțite de perioade de acalmie în care simptomele sunt de intensitate joasă. Examenul sumar de urină evidențiază leucociturie ± hematurie, floră, celule epiteliale; este prezentă bacteriuria semnificativă. Mucoasa vezicală
îngroșată și litiaza pot fi evidențiate ecografic, radiologic sau cistoscopic.20
Tratamentul cistitei acute. Terapia în doză unică este însoțită de o rată mare de recurențe și nu se mai utilizează. Terapia recomandată este cea cu durată de 3 zile, care în formele necomplicate nu are eficiență mai mică decât cea cu durată de 7 zile și este lipsită de efecte adverse, în special infecțiile candidozice. Este recomandată la bolnavii în prim puseu, în absența factorilor favorizanți (obstrucții, diabet zaharat).8,19 În schema cu durată de 3 zile se pot utiliza: cotrimoxazol
1 cp x 2/zi, amoxicilină 3 x 500 mg/zi, amoxicilină + acid clavulanic 2 x 625 mg/zi, nitrofurantoin 50-100 mg la 6 ore, ofloxacin 200-400 mg/24 ore, levofloxacin 250-500 mg/24 ore.
Tratamentul cu durată de 7 zile sau mai lung este recomandat pacienților vârstnici, cu recăderi frecvente, după manevre instrumentale, la gravide sau în ITU cu localizare înaltă.12 O terapie cu durată mai mare este rezervată și cazurilor de cistită în următoarele situații: simptomatologie mai veche de 7 zile, pacienți diabetici cu anomalii ale tractului urinar, pacienții cu
vârsta peste 65 de ani, femei ce utilizează diafragme. İn schema cu durată de 7 zile se pot folosi: amoxicilină + acid clavulanic 2 x 625 mg/zi, nitrofurantoin 100 mg x 4/zi, cotrimoxazol 2 cp x 2/zi, cefalexin 500 mg x 4/zi, norfloxacin 400 mg x 2/zi, ofloxacin 200 mg x 2/zi, pefloxacin 400 mg x 2/zi.21
Persistența simptomatologiei urinare la pacienții la care nu s-a izolat agentul etiologic în culturi ridică suspiciunea unei infecții urinare cu Chlamydia tracomatis. Terapia optimă în această situație o reprezintă administrarea tetraciclinelor sau sulfonamidelor timp de 7-14 zile.5
Tratamentul cistitei cronice. În puseu terapia durează 5-7 zile, similar formelor acute. Se pot utiliza chinolone sau cefalosporine. Terapia de lungă durată este rezervată cazurilor ce nu răspund la terapia de scurtă durată. Se poate administra timp de 6 săptămâni până la 6 luni. Tratamentul antibiotic pe termen lung, 6 luni-1 an, este necesar bolnavilor cu cateter permanent.22
Tratamentul profilactic în cazul recidivelor constă în administrarea de antibiotice în doză unică seara la culcare: 100 mg/zi nitrofurantoin, 240 mg trimetoprim-sulfametoxazol, fluorochinolone. Durata profilaxiei cu antibiotice este de 6 luni, după care dacă reapare ITU se continuă profilaxia 1-2 ani. Terapia antibiotică trebuie asociată cu corectarea factorilor de risc.12
Bibliografie selectivă
Ciocâlteu A, Văcăroiu I.A., Guțu I. Nefropatii tubulointerstițiale. În: Ciocâlteu A. (sub red.):Tratat de Nefrologie. Editura Național București 2006; p:333-370.
Mititiuc I. Nefropatii tubulo-interstițiale. În: Covic A (sub red.): Nefrologie – Principii teoretice și practice. Casa editorială DEMIURG Iași 201; p:393-416.
Kodner C, Kudrimoti A. Diagnosis and Management of Acute Interstitial Nephritis. Am Fam Physician 2003; 67: 2527-34.
Bob F. Nefropatiile tubulo-interstițiale acute. În: Gluhovschi Gh (coord.): Manual de nefrologie clinică. Vol. 1. Editura Mirton Timișoara 2008; p:325-337.
Czaja CA, Scholes D, Hooton TM, Stamm WE. Population-based epidemiologic analysis of acute pyelonephritis. Clin Infect Dis. 2007; 45(3): 273-80.
Fulop T, Batuman V. Acute Pyelonephritis. http://emedicine.medscape.com/article/245559. 7.
Brenner MB, Clarkson MR, Magee CN. Urinary Tract Infection, Pyelonephritis, and Reflux Nephropathy. In: Pocket companion to Brenner & Rector's The Kidney 8th edition, Saunders
Elsevier 2010; p:313-331.
Gluhovschi Gh. Infecțiile tractului urinar. În: Gluhovschi Gh. (coord.): Manual de nefrologie clinica. Editura Mirton Timișoara 2008; p:275-324.
Florea L, Mititiuc I, Covic M. Infecțiile tractului urinar. În: Covic A (sub red.): Nefrologie – Principii teoretice și practice. Casa editorială DEMIURG Iași 2011; p:433-452.
Zaharie SI, Moța E. Nefropatii interstitiale. În: Moța E (sub red.): Compendiu de Nefrologie. Editura Medicală Universitară Craiova 2010; p:185-215.
Ursea N. Nefropatiile tubulo-interstițiale infecțioase. În: Ursea N (sub red.): Tratat de Nefrologie. Vol. 2. Fundația Română a Rinichiului 2006; p:2033-2066.
Manescu M, Ciocâlteu A. Infecțiile tractului urinar. În: Ciocâlteu A. (sub red.): Tratat de Nefrologie. Editura Național București 2006: 371-420.
Lohr J W, Batuman V. – Chronic pyelonephritis. http://emedicine.medscape.com/article/245464.
Costica I, Rasina A, Radu AL. Pielonefrita cronică. În: Gherasim L (sub red.): Medicina internă. Bolile aparatului renal. Editura Medicală București, 2003; p:243-260.
Mititiuc I, Florea L, Covic M. Nefropatiile interstițiale. În: Covic A (sub red.): Manual de Nefrologie. Editura Polirom Iași 2007; p:225-237.
Costică I, Radu AL. Refluxul vezico-ureteral și nefropatia de reflux. În: Gherasim L (sub red.): Medicină internă . Bolile aparatului renal. Editura Medicală București 2003; p:261-269.
Geavlete Emilia. Refluxul vezico-ureteral. Nefropatia de reflux. În: Ursea N (sub red.):Tratat de Nefrologie Ediția a-II-a. Vol. II. Editura Fundația Română a Rinichiului 2006; p:2011-2032.
Steddon S, Ashman N, Chesser A, Cunningham J. Reflux nephropathy. In: Oxford Handbook of Nephrology and Hypertension. Oxford University Press 2006; p:430-431.
Ursea N. Forme clinice de infectii urinare. In: Ursea N (sub red.): Tratat de Nefrologie. Ediția a II-a. Vol.
2. Editura Fundația Română a Rinichiului 2006; p:1831-1860.
Gallo R, Fauci AS. Retrovirusuri umane. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL (autori): Harrisson – Principiile Medicinei Interne. Ediția 14, Editura Teora, București, 2003; p:899-906.
Levy ME, Reller LB. The patient with urinary tract infection. In: Schrier R: Manual of Nephrology. 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins 2009; p:97-121.
Gluhovschi Gh. Infecțiile tractului urinar. În: Ursea N (sub red.): Manual de Nefrologie. Editura Fundația Română a Rinichiului, București, 2001; p:763-779.
28. TULBURARI ELECTROLITICE ȘI ACIDOBAZICE
TULBURARI ALE ECHILIBRULUI ACIDO-BAZIC
Antoniu Octavian Petriș, Irina Iuliana Costache
Evaluarea echilibrului acido-bazic
Scop: cuantificarea producerii sau pierderii excesive de protoni în organism.
Instrument:
echipamentul Astrup (Dr. Poul Bjørndahl Astrup de la Laboratorul de Boli Infecțioase Copenhaga a inventat, în contextul epidemiei de poliomielită din Danemarca, echipamentul ce permitea obținerea automată a unor parametri ce definesc echilibrul acido-bazic).
Lawrence Joseph Henderson (1878-1942)
Karl Albert Hasselbalch (1874-1962)
Poul Bjørndahl Astrup (1915-2000)
Ole Sigaard-Andersen (1932-)
Figura 28.1. Figuri remarcabile implicate în înțelegerea și evaluarea tulburărilor acido-bazice
(www.acute-care.jp, scienceblogs.com.br, www.siggaard-andersen.dk)
Tehnică:1
se recoltează proba de sânge arterial cu o seringă ce conține 1 ml de heparină. Excesul de heparină va fi îndepărtat pentru a preveni scăderea falsă a pH-ului.
determinările vor fi efectuate imediat pentru a preveni modificările datorate metabolismului celular. Dacă proba nu poate fi analizată imediat este posibilă o conservare la rece doar 1-2 ore.
în proba de sânge este determinat pH-ul actual iar apoi proba este echilibrată la 2 valori diferite dar cunoscute ale pCO2, măsurându-se în ambele cazuri valorile corespunzătoare ale pH- ului (punctele A și B), care se înscriu pe nomograma Sigaard-Andersen (Figura 2).
variația pH-ului în funcție de CO2 (la o concentrație normală a hemoglobinei) se înscrie grafic sub forma unei curbe, iar în funcție de logCO2 sub forma unei linii AB (“buffer line”).
verticala ridicată prin valoarea determinată a pH-ului actual intersectează linia AB în punctul C, iar orizontala (paralelă cu abcisa) dusă prin punctul C intersectează ordonata într-un punct corespunzător pCO2 actual.
pe nomogramă există 2 alte curbe (obținute prin determinări multiple) – superioară BB (baze tampon), inferioară EB (exces de baze), care la intersecția cu prelungirea liniei AB permit obținerea valorilor actuale al BB și EB. BA (bicarbonatul actual) se obține ducând din C o linie la 450 care intersectează linia BS (bicarbonat standard) – punct D.
Figura 28.2. Nomograma Sigaard-Andersen (din Rooth G. Introduction to acid-base and electrolyte balance. Studentlitteratur, Lund Sweden 1968).
Interpretare: pH – definiție
logaritmul negativ al concentrației ionilor de hidrogen (Sörensen 1909):
pH = -log10 H+
(noțiune creată în scopul de a simplifica exprimarea concentrației ionilor de H+).
apa pură generează cantități echivalente de ioni de hidrogen și oxidri (H2O = H+ + OH-) având un pH=7;
“un acid e un donor de protoni, o bază e un acceptor de protoni” (conform Brönsted-Lowry)2,
existând perechi acid-bază:
HA A- + H+
acid bază
acizii au o concentrație de H+ mai mare ca apa (pH <7);
bazele au o concentrație de H+ mai redusă ca apa (pH >7);
sângele (pH normal 7.35-7.45) are o reacție ușor alcalină.
Originea H+
sursa majoră e CO2 rezultat din procesele metabolice tisulare3
(H2O + CO2 H2CO3 H+ + HCO3-).
În pofida producerii zilnice a 20,000 mmol de acid carbonic și a 80 mmol de acizi nevolatili, în organism concentrația H+ e menținută în limite stricte.
Principala sursă de acizi nevolatili (metabolismul metioninei și cistinei) generează acid sulfuric.
Surse adiționale produc acizi organici (combustia incompletă a glucidelor și lipidelor), acid uric (metabolismul nucleoproteinelor), fosfați organici (metabolismul compușilor fosforați).
Dieta normală nu conține nivele semnificative de acizi/alcali preformați ci cantități semnificative de acizi/alcali potențiali.
Sistemele tampon
sunt perechi de acizi slabi și sărurile lor puternic ionizate având rol în transportul H+ de la sursa tisulară de producere la organele care îl excretă (plămân și rinichi).
în soluția tampon concentrația H+ este
H+ = k H2CO3/HCO3-
(sistemul tampon acid carbonic/bicarbonat e cel mai important având cea mai mare concentrație în organism);
alte sisteme tampon: H2PO3-/HPO4-; H+Proteină/Proteină-,
H+Hemoglobină/Hemoglobină-.
exprimarea logaritmică a relației dintre pH (concentrația de ioni H+) concentrația ionilor bicarbonat (HCO3-) și cea a acidului carbonic (H2CO3) reprezintă ecuația Henderson-Hasselbalch:4
pH = pK + log HCO3-/H2CO3
unde pk este constanta de disociere a acidului slab (6.1).
Echilibrul acido-bazic – mecanisme de reglare
Primele care acționează sunt sistemele de tampon extracelulare (bicarbonat plasmatic – instantaneu, cel interstițial în decurs de minute), urmate în decurs de ore de sistemele tampon intracelulare.
Reglarea respiratorie intră în acțiune în decurs de minute și atinge valoarea maximă în decurs de ore. Ambele mecanisme au capacitate limitată de contracarare a tulburărilor primare.
Răspunsul compensator la nivelul rinichilor nu este imediat. Începe să apară în 6–12 ore
și crește progresiv lent până la un nivel maxim în zilele următoare.
Din cauza acestei întârzieri în compensarea renală tulburările respiratorii acido-bazice sunt clasificate în:
acute (înainte ca răspunsul renal să apară) și
cronice (după instalarea completă a compensării renale).
Mecanismul pulmonar:
excretă cel mai mare producător de acid – CO2 (“potențial acid carbonic”);
controlează pCO2 (mecanism cardinal în reglarea pH-ului) prin modificările ventilației alveolare (răspuns rapid ce asigură o compensare parțială, compensarea totală fiind dependentă de mecanismul renal).
Mecanismul renal:
secretă H+ în urină;
determină retenția și regenerarea bicarbonaților la nivelul tubului renal;
asigură excreția anionilor nevolatili (sulfat și fosfat) cuplați cu H+ sau NH3+.
Tabelul 28.1. Parametrii Astrup
pH – oferă informații despre reacția acido-bazică (hiperhidrogenie – acidoză, hipohidrogenie
alcaloză) dar nu identifică etiologia perturbării acesteia.
pH-ul actual se referă la pH-ul probei de sânge de analizat, pH-ul standard la valorile obținute în condiții standard: pCO2 40 mmHg, 370 C, saturația Hb în O2 100%.
Valoarea pH-ului este măsurată cu un electrod de sticlă pH-sensibil (la un pol al electrodului fiind plasată o soluție echilibrată la un pH stabil iar la celălalt pol soluția cu pH-ul de determinat) apărând prin membrana de sticlă o diferență de potențial proporțională cu diferența de pH dintre soluțiile utilizate.
pCO2 (presiunea parțială a CO2) informează asupra mecanismelor de compensare respiratorie a echilibrului acidobazic. Conversia în mEq/l se face astfel:
mEq/l = mmHg x 0.03 (0.03 este coeficientul de difuzabilitate al CO2) = 40 x 0.03 = 1.25 mEq/l.
Valoarea pCO2 se poate determina și direct (în afara investigației Astrup) cu un electrod de pH calibrat pentru pCO2 (Severingshaus și Bradley) dar în practică mai răspândită e determinarea indirectă ce impune folosirea nomogramelor. Măsurarea se face cu ajutorul unui electrod având o membrană permeabilă pentru CO2 care, difuzând în electrod, modifică proporțional pH-ul relativ stabil al soluției interne. Diferența de potențial generată este proporțională cu valoarea de determinat a CO2.
Valoarea bicarbonatului oferă informații despre mecanismele de compensare metabolică a echilibrului acidobazic.
Bicarbonatul standard (BS) este concentrația plasmatică de bicarbonat în condiții standard: pCO2 40 mmHg, 370 C, saturația Hb în O2 100%.
Bicarbonatul actual (BA) (din proba de sânge de analizat) permite ca în funcție de valoarea BS să se aprecieze tipul dezechilibrului acidobazic:
BA = BS dar valori scăzute – acidoză metabolică necompensată; BA = BS dar valori crescute – alcaloză metabolică necompensată. BA > BS – acidoză respiratorie;
BA < BS – alcaloză respiratorie;
Bazele tampon (BB – buffer base – Singer și Hastings 1948) reprezintă concentrația tuturor bazelor (bicarbonați, fosfați, proteine, hemoglobină) ce intervin în captarea/ eliberarea de H+. BB nu se modifică în acidoza/alcaloza respiratorie ci doar în acidoza/ alcaloza metabolică.
Bazele tampon normale reprezintă valoarea la care s-ar ridica bazele tampon dacă nu ar exista tulburarea acidobazică.
Excesul de baze (EB) reprezintă cantitatea de acid/ bază care adăugată la un litru de sânge (temperatură, pCO2 normale) îl va aduce la un pH normal.
EB este util în tratamentul acidozei/alcalozei metabolice: mEq bază necesari = masa corporală(kg) x 0.3 x (-EB) sau mEq acid necesari = masa corporală(kg) x 0.3 x (+EB) unde 0.3 este factorul de corecție Mellemgaard și Astrup.
EB și BS au avantajul de a putea fi determinați rapid și precis prin Astrup, nefiind influențate de saturarea în O2 a probei de sânge.
CO2 total reprezintă suma dintre BA și 0.03 x pCO2 (include HCO3-, CO2 dizolvat și CO2
legat de proteine cum ar fi hemoglobina, albuminele). Valoarea HCO3- e dificil de măsurat direct, deși recent s-au construit electrozi în acest scop. În practică se poate determina uneori doar rezerva alcalină (RA) prin titrarea în condiții anaerobe a probei de sânge cu un acid tare, proces în care bicarbonatul este transformat în CO2 care este captat și exprimat în volume de CO2 (măsurare manometrică sau colorimetrică). Normal RA = 60 vol CO2% sau 26 mEq/l.
Relațiile dintre echilibrul acidobazic și echilibrul electrolitic5
Există 3 legi fizico-chimice:
Legea electroneutralității
În toate compartimentele organismului suma sarcinilor pozitive (cationi) trebuie să fie egală cu suma sarcinilor negative (anioni).
Cationii (153 mEq/l = Na+ 142 mEq/l + K+ 4 mEq/l + Ca++ 5 mEq/l + Mg++ 2 mEq/l) =
Anionii (153 mEq/l = Cl- 101 mEq/l + baze tampon 42 mEq/l + anioni reziduali 10 mEq/l).
Se observă includerea în aceeași relație a electroliților și bazelor tampon (HCO3- și proteine).
Legea isoosmolarității
Osmolaritatea trebuie să fie aceeași în fluidele corpului între care este vehiculată apa.
Uneori legile electroneutralității și a isoosmolarității interferă dacă există membrane semipermeabile între două compartimente. Apa se mișcă liberă, dar ionii dizolvați nu pot trece toți, apărând un gradient electric.
A 3-a lege: organismul tinde să reinstaleze pH-ul normal.
Analiza parametrilor Astrup6
Este prezentă acidoza sau alcaloza?
E o acidoză/alcaloză respiratorie sau metabolică?
Există o compensare adecvată a leziunii primare sau există o tulburare mixtă a echilibrului acido-bazic?
Dacă este prezentă acidoza metabolică, care e “gaura anionică”?
Dacă e prezentă alcaloza metabolică, care e valoarea clorului urinar?
Răspunsul la întrebări necesită o anamneză atentă, analiza parametrilor Astrup, a electroliților serici și urinari, cunoașterea regulilor de compensare.
Acidoză sau alcaloză?
Acidoză = pH scăzut sub 7.35 (la pH <6.80 – deces); Alcaloză = pH crescut peste 7.45 (la pH >7.80 – deces). Acidoză/ alcaloză respiratorie sau metabolică?
Acidoză respiratorie (pCO2) – cauze:
scăderea ventilației alveolare (depresia centrilor respiratori, obstrucția căilor aeriene etc);
Alcaloză respiratorie (pCO2) – cauze:
creșterea ventilației alveolare prin stimuli centrali (anxietate, traume), periferici (hipoxie) sau chimici (salicilați);
Acidoză metabolică (HCO3-) – cauze:
pierderi de bicarbonați prin urină/materii fecale sau acumulare de acizi exogeni/ endogeni;
Alcaloză metabolică (HCO3-) – cauze:
aport exogen de alcali sau excreție exagerată de acizi.
Tabelul 28.2. Tulburările echilibrului acido-bazic – elemente de diagnostic
Compensare a modificării primare sau tulburare acido-bazică mixtă?
Scopul echilibrului acidobazic este menținerea constantă a raportului H2CO3/ HCO3-. Fiecare modificare primară este asociată unui răspuns compensator (compensarea însă nu e sinonimă corecției). Modificările compensatorii minimalizează alterarea de pH produsă de modificările primare și au limite predictibile.
Tulburările acido-bazice mixte sunt modificări independente ale HCO3- și pCO2 identificabile prin faptul că HCO3- și pCO2 au valori în afara limitelor definite ale compensării predictibile.
Reguli de aplicat la patul bolnavului pentru interpretarea tulburării echilibrului acidobazic:
Acidoza metabolică (ACM)7,8
Scăderea HCO3- este compensată prin hiperventilație (reduce pCO2 și pH).
pCO2 teoretic (predictibil) poate fi determinat cu ajutorul unei nomograme sau prin ecuațiile de regresie (de exemplu ACM cu HCO3- 7 mEq/l, pH 7.20):
pCO2 teoretic (nomogramă) = 20 mmHg sau
pCO2 teoretic = 1.5 HCO3- + 8 +/- 2 =18 +/- 4 mmHg sau
pCO2 teoretic = HCO3- + 15 = 22 mmHg sau
pCO2 teoretic = ultimele 2 zecimale ale pH x 100 = 20 mmHg.
Dacă e prezentă ACM care este “gaura anionică”?
Gaura anionică (“anion gap” GA) este un instrument util în clasificarea ACM și un ajutor în diagnosticul unei tulburări acido-bazice mixte. Anionii nu pot fi determinați de rutină, și de aceea, bazându-ne pe legea electoneutralității, aprecierea gravității ACM se face prin calcului GA:
GA = Na+ + K+ – Cl- + HCO3-
GA valoare normală = 12 +/- 4 mEq/l
Gaura anionică este un parametru acido-bazic folosit pentru a evalua pacienții cu acidoză metabolică și permite a se determina dacă problema constă din acumularea ionilor de hidrogen (exemplu acidoză lactică) sau dintr-o pierdere de bicarbonați (exemplu: diaree).
ACM cu GA normală dar:6
K+ crescut: hipoaldosteronism, acidoză tubulară renală distală hipercalemică, administrarea de HCl, posthipocapnie.
K+ scăzut: pierderi gastrointestinale de bicarbonați (diaree, uretero- sigmoidostomie, fistule
pancreatice, biliare), acidoză tubulară renală distală hipocalemică, administrarea de inhibitori de anhidrază carbonică.
ACM cu GA crescută: exces de acid lactic, cetoacidoză, insuficiență renală, toxine (salicilați, metanol, etilenglicol).
ACM cu GA scăzută: paraproteinemii, creșterea cationilor nemăsurați (Mg++, Ca++),
hiponatremie.
Alcaloza metabolică (ALM)
Creșterea HCO3- e compensată prin hipoventilație. Compensarea respiratorie pentru ALM este prezisă mai puțin adecvat decât cea pentru ACM din cauza variațiilor largi ale pCO2 din această situație.
Explicații posibile pentru aceasta sunt:
pacienți diferiți cu aceași creștere a HCO3- au un pH intracelular variabil datorat variațiilor K+ (K+ iese din celule, H+ intră în celule, acidifiind citoplasma și alcalinizând mediul extracelular). Deci, pacienții cu depleție de K+ și ALM pot avea un pH intracelular mai redus decât ceilalți (astfel de variații au loc deseori la nivel cerebral afectând răspunsul respirator).
hipoxia poate genera hiperventilație, modificând parțial efectul inhibant al alcalozei asupra respirației.
Ecuații de regresie:
pCO2 teoretic = 0.9 HCO3- + 9;
pCO2 teoretic = crește cu 0.6 mmHg pentru fiecare scădere a HCO3- cu 1 mEq/l.
Dacă pCO2 este sub 40 mmHg la un pacient cu ALM, se asociază și ALR. O compensare respiratorie a ALM nu poate determina însă o creștere a pCO2 peste 55 mmHg chiar dacă ALM este severă.
Dacă pCO2 este peste 55 mmHg, ACR coexistă cu ALM.
Dacă e prezentă alcaloza metabolică, care e valoarea clorului urinar?
Cl- urinar <10 mEq/l – situația cea mai obișnuită, se însoțește de depleție volemică. Cauze:
pierdere de HCl (vărsături, aspirație nasogastrică, adenom vilos);
stări posthipercapnice cu retenție renală persistentă de bicarbonați;
administrare de diuretice (asociază hipovolemie și hipocalemie), de alcaline.
Cl- urinar >20 mEq/l – mai rar (hiperaldosteronism primar, Cushing, sdr. Liddle, sdr. Bartter
etc.)
Acidoza respiratorie/alcaloza respiratorie acută (ACR/ALR acută)
Alterarea acută a pCO2 produce inițial modificări mici paralele ale HCO3- conform
ecuației:
H2O + CO2 H2CO3 H+ + HCO3-
care nu au prin ele însele nici un efect de tamponare deoarece ambele elemente (HCO3- și H+) sunt generate/consumate în proporții identice. Totuși, dacă H+ generat e consumat de alte sisteme tampon, creșterea HCO3- va fi amplificată.
Acidoza respiratorie acută – HCO3- plasmatic crește cu 1 mEq/l pentru o creștere a pCO2 cu 10 mmHg. Concentrația HCO3- plasmatic peste 30 mEq/l nu mai poate fi atribuită doar acidozei respiratorii acute. Pentru fiecare modificare cu 10 unități a pCO2, pH se modifică cu 0.08 unități în direcție opusă.
Alcaloza respiratorie acută – HCO3- plasmatic scade cu 2.5 mEq/l pentru fiecare scădere a pCO2 cu 10 mmHg. Concentrația HCO3- plasmatic sub 18 mEq/l nu mai poate fi atribuită doar alcalozei respiratorii acute. Pentru fiecare modificare cu 10 unități a pCO2, pH se modifică cu 0.08 unități în direcție opusă.
Acidoza respiratorie/ alcaloza respiratorie cronică (ACR/ ALR cronică)
Acidoza respiratorie cronică – HCO3- plasmatic crește cu 3.5 mEq/l pentru fiecare creștere a pCO2 cu 10 mmHg.
Alcaloza respiratorie cronică – HCO3- plasmatic scade cu 5 mEq/l pentru fiecare scădere a
pCO2 cu 10 mmHg. Concentrația HCO3- plasmatic sub 12 mEq/l nu mai poate fi atribuită doar alcalozei respiratorii cronice.
Consecințele acidozei:
sistemul nervos central: depresie;
respirator: hiperventilație;
cardiovascular – inițial stimulare simpatică (HTA, tahicardie, aritmii), ulterior depresie miocardică, colaps cardiovascular;
scăderea forței de contracție musculară;
hiperpotasemie;
creșterea fracției ionizate a calciului în plasmă;
devierea la dreapta a curbei de disociere a oxihemoglobinei – crește eliberarea oxigenului la
țesuturi.
Consecintele alcalozei:
sistemul nervos central: hiperexcitabilitate (induce contracție musculară susținută: tetanie, convulsii);
cardiovascular –vasoconstricție cerebrală și coronariană;
hipopotasemie;
scade fracția ionizată a calciului în plasmă – tetanie;
devierea la stânga a curbei de disociere a oxihemoglobinei – scade eliberarea oxigenului la
țesuturi.
Simptomatologie9
Acidoza metabolică (pH <7.35; HCO3- <21 mmol/l; scade pCO2):
polipnee, tahipnee, respiratie Kussmaul;
tahicardie, tulburari de ritm, reducerea tensiunii arteriale diastolice;
febră inexplicabilă;
grețuri, vărsături, diaree, dureri abdominale;
astenie, cefalee, stupoare, comă, deces.
Acidoză respiratorie (pH <7.35; pCO2 <30 mmHg; crește HCO3-)
tahicardie, HTA, vasodilatație;
transpirații, hipersecreție bronșică;
edem cerebral: agitație, tremurături, halucinații, somnolență, convulsii, comă;
stop respirator.
Alcaloză respiratorie (pH >7.45; pCO2 <30 mmHg; scade HCO3-)
tahicardie, palpitații, dureri precordiale;
parestezii;
convulsii;
tetanie.
Alcaloză metabolică (pH >7.45; HCO3- >28 mmol/l; crește pCO2):
hiperventilație;
ileus dinamic;
spasme, convulsii, tetanie, reflexe exacerbate;
astenie, convulsie, somnolență;
comă.
Tratamentul tulburărilor acido-bazice: Acidoza metabolică
tratament cauzal;
regim igieno-dietetic: repaus la pat, evitarea eforturilor fizice mari, evitarea alimentelor cu conținut important de H+ și K+ (carne, viscere, ouă, fructe și legume deshidratate sau sub formă de sucuri, aport lichidian adecvat stării de hidratare);
ratamentul acidemiei: administrarea de soluții alcaline (ex. bicarbonat de sodiu, soluție molară 8,4%);
Estimarea necesarului de bicarbonat:
HCO3-necesar = 0,5 x G x (HCO3-dorit – HCO3-actual) Indicațiile administrării bicarbonatului:
acidoza metabolică severă – pH 7.15-7.20;
hiperpotasemie severă;
acidoza metabolică cu gap anionic normal prin pierdere (digestivă sau urinară) de bicarbonat;
alcalinizarea urinii – intoxicația cu barbiturice, intoxicația salicilică, rabdomioliza.
Alcalinizarea cu bicarbonat de sodiu e controversată în acidoza lactică și cetoacidoza diabetică (risc de alcaloză metabolică secundară, majorarea hipokaliemiei, edem cerebral și hipoxie cerebrală prin devierea la stânga a curbei de disociere a hemoglobinei).
Corectarea hipokaliemiei (obligator la pH sub 7.0) și a hipocalcemiei.
Epurarea extrarenală atunci când administrarea cantităților mari de soluții alcaline e contraindicată (risc de edem pulmonar acut).
Alcaloza metabolică
tratament etiologic;
regim igieno-dietetic: repaus la pat, dieta fără alimente alcalinizante (lapte, legume, zarzavaturi) dar cu proteine animale (efect acidifiant);
Forma fără răspuns la administrarea de clor:
extirparea chirurgicală a tumorilor secretante de mineralocorticoizi;
blocarea efectelor aldosteronului prin administrare de spironolactonă.
Forma cu răspuns la administrarea de clor:
refacerea deficitului volemic – soluții izotone sau coloide cu conținut de clor;
administrare de K+ (în caz de hipopotasemie, se preferă KCl din cauza rolului acidifiant al clorului, clorhidrat de arginină sau lizină care prin metabolizare hepatică eliberează HCl, acetazolamidă, clorură de amoniu);
administrarea de soluții acide este rar indicată (0.1 mol/l HCl în vena centrală);
-epurare extrarenală la pacienții cu insuficiență renală și bicarbonatemie sub 40 mEq/l.
Acidoza respiratorie
tratament etiologic;
regim igieno-dietetic: repaus la pat, dieta hipocalorică (ex. în sindromul Pickwick);
oxigenoterapie intermitentă (4-6 l/min);
ventilație mecanică – noninvazivă sau invazivă;
suportul ventilator în:
acidoza respiratorie acută – inducerea hiperventilației alveolare;
acidoza respiratorie cronică – risc de alcaloză metabolică posthipercapnică; Scopul este menținerea PaCO2 la valorile anterioare decompensării.
soluție bicarbonatată doar în acidoza severă (pH sub 7.10) care nu poate fi altfel corectată (risc de alcaloză metabolică sau de edem pulmonar acut).
corectarea deficitului asociat de clor și potasiu.
Nu se vor administra sedative (risc de depresie severă a centrilor respiratori)!
Alcaloza respiratorie
tratament etiologic;
regim igieno-dietetic: repaus la pat, dieta cu evitarea excesului de alimente alcalinizante: lapte, zarzavaturi, legume fructe;
oxigenoterapie (6-10 litri/min)
hiperventilația mecanică: reevaluarea parametrilor ventilatori.
hiperventilația psihogenă: ventilația cu ajutorul măștilor cu reinhalare (se utilizează numai după excluderea altor cauze) ± administrarea de sedative (barbiturice sau morfină, cu prudență pentru a preveni hipoxia și stopul respirator);
acidifierea plasmei cu acetazolamidă (crește bicarbonaturia, scade bicarbonatemia) sau soluții clorhidrate (perfuzii lente a unor doze reduse).
Bibliografie selectivă
Rooth G. Introduction to acid-base and electrolyte balance. Studentlitteratur, Lund Sweden 1968.
Anghel M. Tulburările echilibrului acidobazic În: Negoiță CI (sub red.): Clinică medicală. Ed. Didactică și pedagogică, RA, București 1995: 533-545.
Lawrence J. Henderson. Concerning the relationship between the strength of acids and their capacity to preserve neutrality. Am J Physiol 1908; 21:173-179.
Hasselbalch, K. A. 1916. Biochemische. Zeitschrift 78: 112-144.
Grigoraș I. Anestezie și terapie intensivă. Principii de bază. Ed. Institutul European Iași, 2007: 401-516.
Marino PL. Algorithms for acid-base interpretations. In: The ICU Book, Lea and Ferbinger USA 1991: 415-425.
Saunders CE, Ho MT. Fluid, electrolyte and acid-base emergencies. In Current emergency diagnosis and treatment. Prentice-Hall International Inc. 1992: 683-690.
Seldin DW, Giebisch G. The regulation of acid-base balance. New York, Raven Press, Ltd 1989.
Ungureanu G, Covic A. Terapeutică medicală. Ed. Polirom Iași 2014: 719-743.
TULBURĂRI ALE ECHILIBRULUI HIDRO-ELECTROLITIC
Antoniu Octavian Petriș, Irina Iuliana Costache
Echilibrul hidro-electrolitic
Menținerea echilibrului apei și electroliților constituie una dintre cele mai importante funcții ale organismului. La indivizi sănătoși aflați în condiții normale, aproximativ 50% din greutatea corporală la femei și 60% la bărbați este formată din apă (55% la obezi).1
Apa este distribuită între două compartimente:2
compartimentul intracelular (CIC: 2/3 din apa totală);
compartimentul extracelular (CEC: 1/3 din apa totală), împărțit la rândul său în spațiul interstițial și spațiul intravascular (1/4).
În cazul unui adult de 75 kg, de exemplu, volumul total al apei este de 45 litri distribuiți astfel: 30 litri lichid intracelular și 15 litri lichid extracelular din care 10 litri în spațiul interstițial și 5 litri în spațiul vascular (volemia). A fost descris și un compartiment “transcelular” de 1 litru (1.5%), o diviziune a apei extracelulare, care include lichidele cerebrospinal, sinovial, pleural, pericardic și sucurile intestinale. Toate aceste sectoare sunt interconectate funcțional, între ele existând un schimb permanent. Membranele celulare sunt permeabile pentru apă și prin ele se realizează echilibrul osmotic între spațiul extra- și intracelular.
Componentele electrolitice ale spațiului extracelular sunt următoarele:
sodiu 135-145 mmol/l
potasiu 3.5-5 mmol/l
calciu 4.5-5.8 mmol/l
magneziu 1.4-2.2 mmol/l
bicarbonat 25-29 mmol/l
clor 102 mmol/l
fosfor 1.7-2.6 mmol/l
proteine plasmatice 16 mmol/l
Spațiul intracelular conține: potasiu, magneziu, anionul bicarbonic, proteine, fosfați.
Osmolalitatea unei soluții este determinată de concentrația totală a particulelor dizolvate sau coloide din soluția respectivă (aceasta reprezintă forța soluției de a reține apa).
Osmolaritatea diferă de osmolalitate prin faptul că se exprimă prin numărul de mOsm prezenți într-un litru de soluție – mOsm/l (și nu într-un kilogram de apă ca în cazul osmolalității – mOsm/kg apă care poate fi măsurată prin determinarea punctului crioscopic al soluției respective – normal 280–300 mOsmol/kg H2O). Osmolaritatea este utilizată ca termen în cazul fluidelor din afara organismului, iar osmolalitatea pentru cele din organism.
Numărul de particule sau ioni din soluție determină numărul de osmoli, fiecare particulă având o valoare unitară: 1 mmol de glucoză determină 1 mOsm/Kg H2O deoarece glucoza nu disociază, în timp ce 1 mmol de NaCl formează 2 ioni în soluție apoasă, deci 2 mOsm/Kg H2O. Capacitatea unei particule de a participa la menținerea osmolalității este dată de proprietatea acesteia de a strabate membrana celulară. Substanțele ce difuzează liber prin membrane nu creează gradiente osmolare între spațiul intra și extracelular.
Osmolalitatea serică (calculată) = 2Na+(mEq/l) +ureea(mg/dl)/2.8 + glicemia(mg/dl)/18 sau
Osmolalitatea serică (calculată) = 2Na+(mmol/l) +ureea(mmol/l) + glicemia(mmol/l)
Osmolalitatea serică poate fi măsurată prin osmometria cu reducerea punctului de îngheț, metodă care se bazează pe proprietatea coligativă a soluțiilor (proprietățile acestora sunt
proporționale cu concentrațiile molare ale substanțelor dizolvate și independente de proprietățile lor chimice) de a scădea punctul de îngheț al apei. Astfel, apa fără solviti are punctul de îngheț la 0° C, dar dacă se adaugă 1 mOsmol din orice soluție la 1 kg de apă punctul de îngheț al apei se va reduce cu 1.86° C.
Valori critice: sub 240 mosmol/Kg H2O sau peste 321 mosmol/Kg H2O: peste 385 mosmol/Kg H2O determina stupoare, la 400-420 mosmol/Kg H2O apar convulsii generalizate iar o creștere peste 420 mosmol/Kg H2O este letală.
Dacă diferența între valorile măsurate și calculate ale osmolalității serice este mai mare de 6 mosmol/Kg H2O se creează un gap osmolar. Calcularea acestui parametru este importantă în detecția și monitorizarea unor intoxicații (cu etanol, etilenglicol, metanol etc). O valoare peste 40 mosmol/Kg H2O la un pacient în stare critică, indică un prognostic rezervat.
Tonicitatea se referă la efectul exercitat de către presiunea osmotică a unei soluții asupra volumului celular (asociat deplasării apei de o parte și de alta a membranei celulare) soluțiile putând fi izotone (au aceeași osmolaritate ca și lichidul intracelular), hipotone (cu osmolalitate mai mică decât cea a lichidului intracelular; în consecință – apa intră în celulă) și respectiv hipertone (în consecință – apa va ieși din celulă).
Echilibrul hidric:
Aportul lichidian zilnic (2300 ml; din lichidele ingerate 2/3, din alimentele solide 1/3) =
Pierderile lichidiene zilnice (2300 ml).
Tabelul 28.3. Pierderile lichidiene zilnice estimate în condițiile unei temperaturi a mediului normală/crescută sau în cazul unui efort fizic prelungit3
Guyton AC, Hall JE. Tratat de fiziologie a omului (Ed. XI), 2007
De reținut că la sursele de apă din aportul alimentar se adaugă apa rezultată în urma proceselor metabolice (150-300 ml/zi).
Volumul compartimentelor este reglat de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, concentrația fluidelor este reglată de ADH (hormonul antidiuretic hipofizar).4
Tabelul 28.4. Reglarea echilibrului hidric
Burnier M et al, 1991
Clasificarea tulburărilor hidro-electrolitice (Shires și Baxter)5 Tulburări de volum
Contracție de volum – deficitul de apă (hipovolemia);
Expandare de volum – excesul de apă (hipervolemia);
Tulburări de concentrație
Hiponatremia
Hipernatremia
Alte stări hiperosmolare
Tulburări de compoziție
Hipo/hiperpotasemia
Hipo/hipercalcemia
Hipo/hipermagnezemia
Hipo/hiperfosfatemia
Tulburările ionului de hidrogen (acidoza, alcaloza)
Deficitul de apă (deshidratarea). “Deshidratarea” este un termen ambiguu, deoarece nu diferențiază pierderea simplă de apă de pierderea de sodiu: un deficit simplu de apă reduce proporțional CIC și CEC, însă un deficit de sodiu reduce întotdeauna CEC. Apare când aportul de apă este insuficient, pierderile obligatorii de apă continuă (transpirație, respirație) iar apa endogenă nu compensează deficitul.
Clinic se traduce prin sete, scăderea diurezei, eliberare ADH care diminuă eliminarea de Na
și Cl (reacție aldosteronică) și crește densitatea urinară.
Deshidratarea poate fi:
ușoară – se pierde 2% din greutate, clinic se manifestă prin sete;
medie – deficitul de apă este de 5%; pe lângă sete apare oprirea secrețiilor salivare, lacrimare, oligurie, adinamie;
severă când există un deficit de 6-10%; apar halucinații și delir. Examenul fizic evidențiază:
în cazul reducerii volumului interstițial: scade elasticitatea tegumentelor, globi oculari devin hipotoni, membranele și tegumente sunt uscate;
în cazul reducerii volumului plasmatic: crește frecvența cardiacă, apare aplatizarea jugularelor, se reduce tensiunea arterială.
Hipovolemia izoosmolară1,6
Definiție: pierderea de sodiu este aproximativ egală pierderii de apă. Volumul extracelular este redus, volumul intracelular este nemodificat.
Etiologie: hemoragii, exudarea plasmei prin tegumentele arse, pierderi de lichide digestive (voma, diaree, fistule), administrarea de diuretice, evacuarea repetată a ascitei, intoxicații cu sedative, monoxid de carbon etc.
Fiziopatologie: compensarea pierderii inițiale de plasmă se face din lichidul interstițial. Nu apar modificări majore ale osmolalității CEC, nu vor fi deplasări de lichide din și spre compartimentul intracelular. Se reduce volumul CEC fără modificarea osmolalității.
Simptomatologie: sete, hipotensiune arterială, colaps, tahicardie, crampe musculare, hipotonie musculară.
Laborator: natriemia și osmolaritatea serului sunt normale. Cresc concentrația urinii, azotemia, hematocritul, hemoglobina (hemoconcentrație).
Tratament: etiologic. Administrarea i.v. de soluții electrolitice izotone (ser fiziologic, soluție Ringer, soluție Ringer lactat). Dacă pacientul prezintă hipotensiune arterială, repleția volemică se va
face în ritm rapid până la corectarea tensiunii arteriale cu o combinație de soluții coloide și cristaloide izotone (obținerea rapidă și persistentă a efectului volemic). Dacă pacientul nu prezintă hipotensiune arterială, repleția volemică va corecta jumătate din defict în primele 6-8 ore, restul în următoarele 16 ore.
Hipovolemia hiperosmolară1,6
Definiție: pierderea de apă este mult mai importantă decât pierderea de sodiu (deficit total de apă). Se reduce spațiul celular și extracelular. Crește osmolaritatea plasmatică.
Etiologie: aport redus de apă (catastrofe, restricție iatrogenă, alimentare parenterală cu exces de sare), diabet insipid (nefrogen, neurogen), diabet zaharat, alcoolism, administrarea sărurilor de litiu, pierderi exagerate (febră, transpirații profuze, hiperventilare). Deficitele pure sunt rare: absența ADH, rezistența la efectele ADH (hipercalcemie, hipokaliemie, nefrita cronică), pacienții vârstnici, pacienții comatoși care nu răspund la senzația de sete, utilizarea prelungită a ventilației mecanice cu gaze uscate etc.
Fiziopatologie: pentru fiecare 1000 ml pierdute, sectorul celular va contribui cu 580 ml, cel interstițial cu 380 ml iar cel intravascular cu 70 ml.
Simptomatologie: setea este dominantă și apare la un deficit de cca 1500 ml. Oliguria: la un deficit de cca 2000 ml. Hipotensiunea – la o pierdere de cca 3000 ml, asociată cu un puls filiform, cianoza extremităților, halucinații, tulburăride cunoștiență.
Laborator: Na+ seric >145 mEq/l. În primele 24-48 de ore nu apar modificări importante.
Treptat cresc valorile hemoglobinei, hematocritului, proteinemiei, ureei.
Tratament: administrare de ser glucozat 5%, evaluarea repetată a tensiunii arteriale, a presiunii venoase centrale, a debitului urinar, și determinări repetate ale sodiului. Corectarea rapidă prezintă riscul apariției edemului cerebral.
Hipovolemia hipoosmolară1,6
Definiție: pierderea de sodiu e mai importantă decât pierderea de apă.
Etiologie: pierderi digestive (vărsături, aspirație gastrică, diaree); pierderi renale (insuficiență adrenocorticală, insuficiență renală cronică; administrarea de diuretice de ansă și osmotice); afecțiuni ale SNC (AVC, TCC, tumori): sindromul pierderii de sare; alte cauze: sindromul Schwartz-Bratter (hipersecreție de ADH în cancerul pulmonar); adrenalectomie; pierderi cutanate excesive; regimuri hiposodate; iatrogen (administrare excesivă de SG 5%).
Simptomatologie: uscăciunea mucoaselor, accentuarea ridurilor, disfagie, disfonie, scăderea turgorului cutanat, hipotensiune arterială, tahicardie, colabare venoasă, extremități cianotice și reci. Poliuria inițială se modifică în oligurie. ROT exacerbate, tulburări de conștiență, oboseală, crampe musculare, febră. Setea este absentă.
Laborator: natriemia 137 mmol/l, crește hematocritul, azotemie reziduală, Na+ urinar 10-20
mmol/24 ore.
Tratament: administrarea de soluții hipertone de NaCl (soluție 0.45%).
Hipervolemia izoosmotică1,7
Definiție: excesul de apă este egal cu excesul de Na+. Osmolaritatea serului este normală, volumul spațiului extracelular crește, volumul spațiului intracelular rămâne normal.
Etiologie: administrarea excesivă de soluții perfuzabile izotone, peste capacitatea de eliminare renală la pacienți cu insuficiența cardiacă; glomerulonefrite, sindrom nefrotic, uremie cronică, ciroza hepatică.
Fiziopatologie: aportul excesiv de lichide conduce la creșterea presiunii hidrostatice în capilarul arterial, uneori și în cel venos, apa trecând în spațiul interstițial. Mecanismul este favorizat și de alterarea pemeabilității membranei capilare, determinată de hipoxie, acidoză, inflamație etc.
Simptomatologie: creștere în greutate, turgescență jugulară, edeme periferice, edem pulmonar (dispnee), tahipnee, hipertensiune venoasă.
Tratament: întreruperea aportului excesiv de lichide. Refacerea osmolalității CEC prin administrarea unor soluții concentrate de NaCl. Forțarea diurezei (furosemid).
Hipervolemia hipoosmotică
Definiție: exces de apă cu scăderea osmolarității serului, care determină creșterea spațiului intra- și extracelular.
Etiologie: insuficiența renală oligoanurică, obstrucții ale căilor urinare; creșterea excesivă a aportului hidric hipoton care depășește posibilitățile de eliminare a surplusului hidric (creșterea nivelului ADH: afecțiuni hepatice cu/fără ascită în care ADH-ul nu este inactivat, insuficiența cardiacă congestivă tratată cu diuretice, hipersecreția anormală de ADH din TCC, tumori cerebrale, sindrom Bartter, etc).
Simptomatologie: acumularea intramusculară a apei (cca 4% din greutate) provoacă apariția crampelor musculare. Apariția edemelor periferice evidente survine la un surplus de apă de 6% din greutatea corpului. Creșterea greutății cerebrale cu 2% induce modificări neurologice (cefalee, convulsii, dereglări de cunoștință, grețuri, vomă – edem cerebral). Apar: edeme interstițiale, revărsate lichidiene, edem pulmonar.
Laborator: scad concentrațiile Na+și Cl-, hemoglobina. Crește ureea serică; în caz de
oligoanurie crește K+ și PO4+, scade HCO3–. Na+ urinar și ureea urinară sunt reduse.
Tratament: restricția hidrică, saliuretice (furosemid), tratament etiologic, epurare extrarenală.
Hipervolemia hiperosmotică
Definiție: tulburare a echilibrului hidroelectrolitic, caracterizată prin exces real de sodiu. Creșterea osmolarității plasmatice conduce la expansiunea volumului extracelular și reducerea volumului intracelular. În unele situații celulele pierd K+ în schimbul Na+ (fenomen de transmineralizare).
Etiologie: cel mai frecvent este de cauză iatrogenă prin aport excesiv de Na+ prin soluții
perfuzabile hipertone (NaCl hiperton, bicarbonat de sodiu); sindromul Cushing, administrarea unor doze masive de corticosteroizi; ingestie de apă sărată (înec).
Simptomatologie: combinație de semne clinice de expandare volemică cu semne de suferință neurologică. Edeme periferice, edem pulmonar, etc; semne digestive: sete, reducerea salivației, vomă, diaree; semne renale: oligurie, creșterea densității urinare; semne cardiovasculare: instabilitate hemodinamică, presiune venoasă crescută, risc de insuficiență cardiacă; semne neurologice: ROT exacerbate, agitație, delir, tulburări de conștiență.
Laborator: Na+ seric 147 mmol/l, hematocrit scăzut.
Tratament: administrarea de apă pentru diluarea hiperosmolarității și corectarea contracției CIC, concomitent cu administrarea de diuretice pentru eliminarea excesului de sodiu, tratament etiologic.
Sodiul (natriu)8,9,10
Concentrația plasmatică normală a sodiului este 135-145 mmol/l, cea intracelulară 10-14 mmol/l. Acest gradient e menținut de Na+-K+ ATP-ază.
Sodiul are rol în reglarea activității osmotice a lichidului extracelular precum și (sub forma bicarbonatului de sodiu) a echilibrului acido-bazic.
Hiponatremia8,9,10
18% din populația îngrijită la domiciliu prezintă un status hiponatremic. 53% din
aceștia au prezentat cel puțin un episod hiponatremic în ultimele 12 luni (Miller, 1995). Hiponatremia este prezentă la 15-20% din internările în urgență și survine la peste 20% din pacienții critici. Rata mortalității pacienților cu status hiponatremic este 17.9% (Lee, 2000).
Definiție: Na+ <135 mmol/l. Hiponatremia poate fi minimă (Na+ 130-135 mmol/l, moderată
Na+ 125-129 mmol/l sau severă Na+ sub 125 mmol/l). Hiponatremia este acută dacă e documentată apariția ei sub 48 ore. Hiponatremia va fi considerată cronică (debut peste 48 ore) dacă nu sunt argumente clinice sau anamnestice care să contrazică această estimare.
Etiologie:
pierderi cutanate: transpirație abundentă, plăgi secretante abundent, leziuni dermatologice exsudative cu translocație de apă extracelulară (edeme, urticarie, arsuri);
pierderi de secreții ale tubului digestiv prin vărsături, diaree, drenaje sau fistule intestinale, biliare, pancreatice;
pierderi renale de sodiu și apă: prin diuretice, boli renale, pierderi metabolice cu diureză osmotică, diabet zaharat decompensat, acidoză metabolică, boli endocrine;
pierdere de apă și Na în hemoragii;
pierdere prin drenaj cavitar chirurgical sau paracenteze, toracocenteze;
iatrogen prin restricția excesivă de sodiu la pacienții cardiaci și la cei cu terapie cortizonică. Deficitul de Na+ (mmol/l) = 0,6 x Greutate (kg) x (140 – Na+)
Pierdere evaluată în ser fiziologic 0.9% = 3.9 x Greutate (kg) x (140-Na+) Clasificarea hiponatriemiei:
Hiponatriemie fără hiposmolaritate plasmatică (hiperglicemie, cetoacidoza și stările hiperosmolare noncetozice, tratamentul perioperator cu glucocortocoizi, administrare de manitol, soluții irigatoare ce conțin glicină, hiperlipidemie, hiperproteinemie).
Hiponatriemie cu hiposmolaritate plasmatică
Hiponatremia hipovolemică hipoosmolară (insuficiență suprarenaliană, insuficiență renală cronică, diaree, vomă, arsuri, acumulare în “spațiul trei”);
Hiponatriemia izovolemică hipoosmolară (perfuzie de lichide hipotone, hiponatremia postoperatorie, tratament cu oxitocină, insuficiența hipofizară, sindromul secreției inadecvate de vasopresină);
Hiponatremia hipervolemică hipoosmolară – “hiponatremie de diluție” (insuficiență cardiacă congestivă, ciroză hepatică, sindrom nefrotic, insuficiență renală, ventilație mecanică în regim PEEP).
Simptomatologie: Simptomele sunt cele ale patologiei de bază, ale hipovolemiei sau hipervolemiei. În caz de hipoosmolaritate se dezvoltă edemul cerebral.
Na: 130–135 mmol/l – pacient asimptomatic
Na: 125–130 mmol/l – anorexie, greață, vărsături, voma, cefalee
Na: 115–125 mmol/l – somnolență, confuzie, agitatie, halucinații, incotinență, hipoventilație, mialgii
Na <115 mmol/l – convulsii, coma, bradicardie, insuficienta respiratorie, mioclonii, areflexie, semne neurologice de focar.
Strategia de diagnostic a hiponatriemiei8,9,10:
Măsurarea osmolalității plasmei care poate fi:
normală (280-295 mOsm/kg H2O), aceasta apare în pseudohiponatremiile din hiperlipidemie, hiperproteinemie și în irigarea tractului genitourinar cu glicină;
crescută (mai mare de 295 mOsm/kg H2O) se întâlnește în hiperglicemie, comă hiperosmolară noncetozică, uremie, substanțe hipertone (manitol, glicerol);
scăzută (mai mică de 280 mOsm/kg H2O) – în acest caz se evaluează statusul volemic.
Excluderea pseudohiponatremiei (Osm >300 mOsm/kg H2O, hiponatremia hiperosmolară din hiperglicemie, exces de manitol, intoxicație cu etilenglicol);
Determinarea glicemiei;
Calcularea diferenței osmolare (gap osmolar);
Aprecierea volemiei:
hipovolemia apare prin:
pierderi non-renale (Na+ urinar mai mic de 15 mmol/l, osmolaritatea urinară mai mare de 400 mOsm/kg H2O): gastrointestinale, cutanate, acumulare în “spațiul trei”, restricția aportului de sodiu;
pierderi renale (Na+ urinar mai mare de 30 mmol/l, osmolaritatea urinară mai mică de 300-
400 mOsm/kg H2O) ce se produce prin: diuretice, insuficiență renală cu afectare tubulară, insuficiență de mineralocorticozi;
euvolemia din SIADH: Na+ urinar >30 mmol/l, osmolaritatea urinară >300-400 mOsm/kg
H2O), hipotiroidism, deficit de glucocorticoizi, intoxicație cu apă, medicamente (AINS, clofibrat, antipsihotice, antidepresive);
hipervolemia
Na urinar <15 mmol/l, Osm urinară >400 mOsm/kg H2O în: insuficiența cardiacă congestivă, ciroză hepatică, sindrom nefrotic;
Na urinar >30 mmol/l în insuficiența renală.
Depistarea prezenței edemelor;
Evaluarea funcției renale.
Tratament8,9,10:
Excesul de apă se evacuează prin limitarea aportului de apă la 1000 ml/zi sau prin administrarea de diuretice de ansă. În caz de hiponatremie de diluție restricția hidrică va fi de 200- 500 ml în 24 ore cu aport sodic normal și supravegherea diurezei, natremiei și greutății corporale.
Se corectează glicemia și se compensează diabetul zaharat.
Pierderile de Na+ se corectează prin perfuzare cu soluție de NaCl izo- sau hipertonă. De reținut că 1000 ml de ser fiziologic conțin 153 mmol NaCl. Corecția hiponatriemiei severe se va face astfel (conform ghidului European Society of Intensive Care Medicine 2014):11
– tratamentul în prima oră: p.i.v. 150 ml soluție salină hipertonă 3% sau echivalent în 20 minute;
după 20 minute se verifică nivelul Na+ seric apoi se repetă administrarea p.i.v. 150 ml
soluție salină hipertonă 3% sau echivalent în 20 minute;
se repetă de două ori administrarea sau până ce nivelul Na+ seric crește cu 5 mmol/l (monitorizarea clinică și biochimică trebuie să fie disponibilă !);
dacă se obține ameliorarea simptomelor după creșterea cu 5 mmol/l a nivelul Na+ seric în
prima oră se oprește p.i.v. cu soluția salină hipertonă 3%, se menține linia venoasă cu p.i.v. de ser fiziologic până ce este corectată cauza care a determinat hiponatremia. Se limitează creșterea nivelului Na+ seric la un total de 10 mmol/l în primele 24 ore și adițional cu 8 mmol/l la fiecare 24
ore după ce concentrația sodiului seric ajunge la 130 mmol/l. Se verifică nivelul Na+ seric la 6, 12 și 24 ore după ce aceasta s-a stabilizat;
– dacă nu se obține ameliorarea simptomelor după creșterea cu 5 mmol/l a nivelul Na+ seric
în prima oră se continuă p.i.v. cu soluția salină hipertonă 3% sau echivalentă până la o creștere adițională de 1 mmol/l/oră a nivelulul Na+ seric. Se întrerupe p.i.v. dacă se ameliorează simptomatologia, nivelul Na+ seric crește cu 10 mmol/l sau nivelul Na+ seric ajunge la 130 mmol/l (oricare dintre acestea apare prima). Se caută alte explicații pentru apariția simptomatologiei respective. Se verifică nivelul Na+ seric la fiecare 4 ore cât timp p.i.v. cu soluția salină hipertonă 3% sau echivalentă este administrată în continuare. Este importantă corectarea hipopotasemiei.
Complicația principală a unei corecții rapide este demielinizarea pontină. Se previne apariției hipernatremiei în timpul primelor 5 zile de terapie la pacienții cu alcoolism sau boli hepatice.
Corecția hiponatremiei se poate efectua și prin eliminarea apei libere, volumul căreia se poate calcula după formula:
H2Oexces = 0,6 x masa corporală x (1–Na+ seric)/ (Na+ dorit)
O diureză de 7 litri timp de 5-10 ore, însoțită de o administrare de 3,. litri de ser fiziologic crește osmolaritatea serului cu cca 1-2 mEq/oră. Același efect, dar fără a elimina apa liberă, îl provoacă administrarea a 1000 ml din soluția 3% de NaCl.12
Hiponatremia cu euvolemie ridică suspiciunea unui sindrom de secreție inadecvată de ADH (SIADH). Criteriile de diagnostic sunt:
hiponatremie cu hipoosmolaritate;
eliminare permanentă de sodiu (eliminarea este proporțională cu ingestia);
hiperosmolaritate urinară în raport cu plasma;
absența altor cauze care pot să determine scăderea capacității de diluție a rinichiului;
absența hiponatremiei și a hipoosmolarității după restricție de apă. Tratamentul este de substituție:
tratamentul bolii de bază;
restricție de apă până la 400 ml /zi;
demeclociclina, diuretice de ansă;
utilizarea antagoniștilor de receptori V2 de vasopresină este controversată.
În cazul suspiciunii prezenței unei insuficiențe suprarenaliene se va administra ser fizziologic sau soluții macromoleculare (în caz de colaps), hemisuscinat de hidrocortizon (100 mg i.v. la 6 ore) și se va recolta cortisolemia (testul cu tetrocosactide se va efectua ulterior).
Hipernatremia8,9,10
Hipernatriemia este prezentă la 51% din pacienții vârstnici decedați în perioada postoperatorie. Aproximativ 75% dintre pacienții cu hipernatremii peste 160 mEq/l decedează. La copii mortalitatea este mai redusa (45%) dar sechelele neurologice sunt frecvente (Arieff AI, 1976).
Definiție: Na+ 145 mmol/l. Este asociată întotdeauna cu hiperosmolaritate și deci cu deshidratare intracelulară.
Etiologie: aport excesiv de sodiu (perfuzii cu soluții hipertone ce conțin natriu, hiperalimentarea artificială, tratament cu medicamente ce conțin Na+; eliminarea scăzută de sodiu din hiperaldosteronismul primar, tratamentul cu corticosteroizi, hipernatriemia esențială encefalogenică din TCC, tumorile hipotalamice sau frontale) sau pierdere preponderentă de apă liberă (febră, mediu torid, boli infecțioase, ventilație mecanică cu aer neumidificat, plăgi masive
deschise, combustii, patologii exfoliative ale pielii, aspirație gastrică, diaree, vomă, tratament diuretic, diabet insipid).
Fiziopatologie: Retențiile sodice normo- sau hiperosmotice determină în principal apariția edemului. Hipernatremia se poate clasifica astfel:
Hipernatriemie hipovolemică (orice pierdere de lichide hipotone – diureza forțată, pierderile gastrointestinale, cutanate sau respiratorii).
Hipernatriemie izovolemică (provocată de pierderi hipotone incorect compensate, perfuzii cu SG 5% sau de diabetul insipid).
Hipernatriemie hipervolemică – este de obicei iatrogenă (administrare de soluții hipertone).
Simptomatologie: sete, slăbiciune, dezorientare, hiperexcitabilitate musculară, rigiditate, pierderea cunoștinței. Hipernatriemia acută poate provoca modificări ale volumului cerebral, cu leziuni vasculare, cerebrale, hemoragii, tromboze de sinusuri.
Tratament: Scopul tratamentului constă din corecția deficitului de apă.
Refacerea volemiei și menținerea funcției renale este prioritară față de refacerea deficitului hidric. După refacerea volemiei cu ser fiziologic 0,9%, se corectează deficitul de apă cu ser glucozat 5% sau NaCl 0,45%. Corecția rapidă a hipernatremiei cronice poate provoca edem cerebral. O jumătate din deficitul volumului de apă se va corecta în primele 12-24 ore, iar restul deficitului în următoarele 24-48 ore. Ca metodă alternativă este corecția hipernatriemiei cu o viteză de 0,5 mmol/l pe oră. Formula calculării deficitului de apă este următoarea:
H2Odeficit = 0.6 x Greutate (kg) x 1-(Na+seric /140) sau
H2Odeficit = 0.6 x Greutate (kg) x 1-(osmolaritate/280)
Hipernatriemia din diabetul insipid se corectează prin refacere volemică și terapie de substituție (desmopresină – analog artificial al ADH). Efectul terapeutic se manifestă peste câteva zile.
Potasiul (kaliu)8,9,10
Cation cu o concentrație plasmatică de 3.5-5.2 mmol/l și intracelulară de 140-150 mmol/l.
Scăderea K+ plasmatic cu 1 mmol/l indică un deficit intracelular total de 300-400 mmol K+.
Balanța internă: Nivelul intracelular depinde de Na+-K+ ATP-ază și de factorii care-i reglează transportul transmembranar. Alcaloza, insulina, stimularea simpatică (adrenalina) facilitează transportul K+ în celulă. Acidoza, efortul fizic intens și hiperosmolaritatea extracelulară determină ieșirea K+ din celulă. Pentru a menține electroneutralitatea, pătrunderea intracelulară a H+ în acidoză impune eflux de K+. Stările hiperosmolare (de exemplu, hiperglicemia) induc depleție intracelulară de K+ prin mecanism indirect, atrăgând apa din celulă. Stările hipoosmolare nu au nici un efect asupra concentrației K+ !
Balanța externă: Aportul zilnic de K+ este mai mare decât toată cantitatea extracelulară. Hiperkaliemia se evită prin redistribuția K+ și implicarea mecanismelor renale. 90% din K+ filtrat glomerular se reabsoarbe în tubul contort proximal; excreția sa are loc în tubul contort distal și colector, la schimb cu Na+ prin mecanism activ aldosteron-dependent. Dacă K+ plasmatic crește, K+ este secretat în urină, resorbindu-se la schimb H+ ceea ce determină scăderea pH-ului sanguin și acidoză metabolică.
Hipopotasemia8,9,10
Definiție: scăderea nivelului plasmatic de K+ sub 3.5 mmol/l.
Etiologie:
Scăderea aportului alimentar – la o persoană sănătoasă aceasta este, practic, dificil de realizat (inaniție, anorexie mentală, geofagie, alcoolism, alimentație parenterală carențată) sau imposibilitatea de ingestie (tumori, stenoze, afecțiuni inflamatorii ale cavității bucale, faringelui, esofagului).
Dereglări de absorbție (steatoree, boala Crohn, enterita tuberculoasă).
Creșterea eliminărilor urinare (hiperaldosteronismul primar sau secundar din ciroza hepatică, insuficiența hepatică, insuficiența cardiacă congestivă, hipertensiunea malignă), sindromul Cushing, sindromul nefritic, sindromul Fanconi, stenoza arterei renale, IRA poliurică, corticoterapia prelungită, salicilații, diureticele, aminoglicozidele, antibioticele, citostaticele, hipomagneziemia, hipocloremia, hipercapnia, hipovolemia.
Pierderi digestive crescute prin vomă, aspirație gastrică, fistule intestinale, stomă, diaree, adenom vilos al colonului, sindromul Zollinger-Elison.
Redistribuire – cantitatea totală de K+ poate să nu sufere modificări (agoniștii beta2-
adrenergici pot provoca hipokaliemie acută iar pacienții tratați cu beta-blocante sau beta- simpatomimetice au tendință la hiperkaliemie). Alcaloza respiratorie (hiperventilare, ventilare pulmonară artificială) sau metabolică, insulinoterapia și administrarea soluțiilor glucozate, hiperglicemia, tratamentul cetoacidozei și hiperosmolarității diabetice, statusul anabolic, terapia cu ciancobalamină a anemiei pernicioase (hiperproducție eritrocitară) cresc influxul de K+ în celule.
Fiziopatologie: Deficitul acut de potasiu interesează doar K+ extracelular, nivelul celui
intracelular fiind normal ori ușor scăzut. La acești pacienți sunt afectați în mod special mușchii netezi și cordul, dar mușchii striați rămân indemni. Deficitul cronic este rezultatul unei balanțe negative mici, dar zilnice. Apar pierderi intracelulare, schimbul renal tubular cu Na+ deviază spre H+ (în locul K+), ceea ce duce la formarea unei urini acide cu alcaloză metabolică. În alcaloză, prin mecanism renal, se economisește H+, eliminându-se K+. Celulele de asemenea cedează H+ în favoarea K+. La un nivel de K+ de 2,. -3 mmol/l se dereglează excitabilitatea neuromusculară.
Gradientul transmembranar crescut hiperpolarizează membrana, crește pragul de depolarizare. Nivelele serice sub 2 mmol/l cresc riscul de necroză musculară striată. Asupra cordului hipokaliemia se manifestă prin modificări ECG (subdenivelarea segmentului S-T, diminuarea amplitudinii undei T, inversia undei T, apariția undei U, lărgirea intervalului Q-T) și prin dereglări de ritm. Crește sensibilitatea cordului la catecolamine.
Simptomatologie:
Cord – tahicardie, extrasistolie, modificări ECG.
Musculatură – hipotonus, pareză flască, insuficiență ventilatorie, ileus paralitic.
Rinichi – se dezvoltă nefropatia kaliopenică, cu scăderea ratei de filtrare glomerulară, scăderea capacității de concentrare tubulară, alcaloză metabolică.
Tratament funcție de severitatea hipo K+:
Tratament etiologic.
În cazul hipokaliemiei ușoare (3.5-4 mmol/l) se va administra o dietă bogată în K+ (sucuri de fructe, piureuri și sucuri de legume, lapte, carne) iar pacientul va fi supravegheat.
Dacă K+ 3 mmol/l, corecția este obligatorie, chiar dacă nu sunt manifestări clinice. Dacă
nivelul de K+ este 3-3.5 mmol/l și sunt modificări ECG, corecția este de asemenea obligatorie. O deosebită atenție necesită pacienții digitalizați, la care kaliemia va fi menținută în limitele de 3.5-4.5 mmol/l.
Pacientul cu acidoză, care are un nivel de 3.5 mmol/l de K+, va necesita terapie de corecție.
Pacientul în alcaloză, cu un nivel identic de potasiu, nu va necesita tratament corector.
La pacientul cu hipokaliemie-hipocloremie, administrarea sol. KCl este de elecție, la cel cu cetoacidoză diabetică se va administra fosfatul de potasiu, deoarece hipofosfatemia însoțește această patologie.
Doza uzuală per os este de 50-100 mEq K+ pe zi. Administrarea intravenoasă poate genera
cardiotoxicitate, iar concentrația de 40 mEq/l irită venele. Viteza maximală de administrare a K+ intravenos este de 40 mEq/oră, permisă numai iîn hipokaliemia critică. De obicei se administrează 20 mEq/oră. Deficitul extracelular este corectat rapid, însă cel intracelular necesită o administrare de K+ timp de mai multe zile. Este necesară monitorizarea ECG, precum și repetarea ionogramei serice.
Numeroși pacienți cu deficit de K+ au și un deficit de magneziu (acesta este important
pentru utilizarea K+ și pentru menținerea unui nivel intracelular de K+, în special la nivel miocardic).
Hiperpotasemia8,9,10
Definiție: creșterea nivelului plasmatic de K+ peste 5.3 mmol/l.
Etiologie: Deseori, este o redistribuție a capitalului potasic. Cantitatea totală poate fi normală, crescută sau scăzută.
Pseudohiperkaliemie: hemoliză in vitro, garou, anemie pernicioasă.
Redistribuirea capitalului potasic (hemoliză, liza tumorii, necroza mușchilor striați, crush- sindrom, CID, arsuri, reperfuzia unui țesut ischemiat, intoxicația cu glicozide, care blochează activitatea Na+-K+ ATPazei; perfuzie cu glucoză concentrată sau manitol, care cresc osmolaritatea plasmatică și impun efluxul osmotic de K+; perfuzia cu arginină favorizează efluxul celular de K+.
La pacienții cu sindrom de denervare, leziune medulară, afecțiune a motoneuronilor, arsuri, leziune musculară extinsă, crush-sindrom etc. hiperkaliemia poate atinge nivele periculoase, cu risc de stop cardiac. Severitatea hiperkaliemiei depinde de masa musculară afectată, pericolul fiind maxim după 5-10 zile de la debutul afecțiunilor amintite. Aproximativ în 60 zile masa musculară și conținutul de K+ în aceasta scade până la nivele care nu determină hiperkaliemie evidentă. Pacienții cu boli nervoase degenerative, poliomielită, neuroinfecții cronice, tetanos, prezintă risc de a
prezenta o hiperkaliemie permanentă.
Creșterea catabolismului endogen, diabetul zaharat.
Creșterea aportului de K+: risc sporit prezintă pacienții vârstnici, cu o diureză sub 500 ml/zi; în cazul administrării de penicilină și a tranfuziilor cu sângele conservat.
Hiperkaliemia prin excreție diminuată: insuficiența renală de orice etiologie și durată, dacă GFR este sub 5 ml/min. Un deosebit pericol prezintă pacientul cu GFR scăzută, tratat cu aminoglicozide, ciclosporină, diuretice economisitoare de K+, preparate antialdosteronice.
Fiziopatologie: Hiperkaliemia realizează trei efecte importante, interesând echilibrul acido- bazic, mușchiul striat, cel neted și cordul. La nivelul musculaturii striate excesul de K+ crește excitabilitatea musculară care antagonizează efectele mioplegicelor antidepolarizante.
Simptomatologie: Hiperkaliemia reprezintă o stare critică, stopul cardiac fiind consecința cea mai gravă. Modificările electrocardiografice sunt următoarele:
Figura 28.3. Hiperpotasemie – aspect ECG.
K+ = 5.5 mmol/l: unda T-ascuțită (“ca un cort”);
K+ = 6-7 mmol/l: unda T înaltă sau bifazică, interval PR alungit,unda P redusă;
K+ = 8-10 mmol/l: unda P absentă, QRS lărgit, unda
devine adâncă și largă, intervalul P-R este neregulat. Uneori complexul QRS are un aspect sinusoidal;
K+ 10 mmol/l poate provoca asistolie sau fibrilație ventriculară (mai rară).
La pacienții cu pacemaker primul semn al hiperkaliemiei este disocierea ritmului stimul- contacție, deoarece crește energia necesară pentru stimularea atrială, astfel că trecerea la stimularea ventriculară pe durata hiperkaliemiei este mai eficace.
Concentrații mai mari de 9-12 mmol/l duc la pareze de tip flasc din cauza hipopolarizării membranei calulare cu efect letal.
Tratament
Scopul terapiei este:
Protecția cardiacă prin antagonizarea efectelor hiper K+;
introducerea K+ în celule;
Indepărtarea K+ din organism;
Monitorizarea K+ pentru hiper K+ de rebound;
Prevenirea recurenței hiper K+.
Evaluarea statusului volemic. Dacă asociază hipovolemie se administrează fluide (creșterea excreției renale de K+). Toate măsurile descrise au scopul de a câștiga timp pentru organizarea hemodializei, dacă e necesară. Obligator se monitorizează electrocardiograma și ionograma.
● K+ 5.5-6.0 mmo/l
Administrare de rășini schimbătoare de K+ (ex. calcium resonium 15-30 g sau polistiren sulfonat – Kayexalate 15-30 g în 50-100 ml sorbitol 20%). Admin. p.o. sau prin clismă. 1 gram de rășină scade K+ cu 0.5 mmol/l. Debutul efectului la 1-3 h. Efect maxim la 6 h.
Administrare de diuretice (ex. furosemid 1 mg/kg i.v. lent). Debutul efectului odată cu debutul diurezei.
Dializa (hemodializa e mai eficientă decât dializa peritoneală). Debut imediat. Poate îndepărta 25-30 mmol K+/oră.
● K+ 6.0-6.5 mmo/l
Administrarea soluției dextroză/ insulină (10 u.i. insulină cristalină și 50 g glucoza i.v. în 15-30 min) în asociere cu tratamentele precendente. De monitorizat glicemia. E necesar de a asigura un aport de glucoză de 250-500 mg/kg/oră pentru a evita hipoglicemia. Debutul efectului la 15-30 min. Efect maxim la 30-60 min.
● K+ 6.5 mmo/l
Introducere K+ în celule cu salbutamol 5 mg nebulizat – pot fi necesare mai multe doze.
Debutul efectului la 15-30 min.
Introducere K+ în celule cu bicarbonat de sodiu 50 mmol i.v. în 5 min dacă este prezentă acidoza metabolică (mai puțin eficient, de asociat cu glucoza-insulină și salbutamol). Debutul
efectului la 15-30 min. Hiperventilarea pacientului are efecte asemănătoare administrării bicarbonatului. La creșterea pH cu 0.1, nivelul K+ scade cu 0.13 mmol/l. Nu se va administra bicarbonatul până nu dispare efectul administrării Ca++ (30-60 min), deoarece ultimul va precipita.
Clorura de calciu 10 ml 10% i.v. în 2-5 min (antagonizează efectele toxice ale hiper K+ pe
membrana fibrelor musculare). CaCl2 15-50 mg/kg sau Ca-gluconat 50-100 mg/kg iv este remediul de elecție, cu efect imediat. Poate proteja cordul de apariția fibrilației ventriculare dar nu scade K+ seric. Debutul efectului la1-3 min și durată de acțiune de 30-60 min. De asociat precedentelor.
Hemodializa este metoda cea mai eficientă pentru a îndeparta K+ din organism. Indicații:
Hiper K+ asociată cu insuficiență renală cronică;
Hiper K+ asociată cu insuficiență renală acută oligurică (diureza < 400 ml/zi);
Hiper K+ asociată cu leziuni tisulare semnificative;
Hiper K+ rezistentă la tratamentul medical.
Se întâlnește frecvent rebound-ul hiperpotasemiei; la pacienții instabili hemofiltrarea continuă veno-venoasă (CVVH) are un risc mai mic de a compromite debitul cardiac decât hemodializa intermitentă.
Bibliografie selectivă
Belii A. Tulburările hidrice și electrolitice: principii de diagnostic și corecție. http://ati.md/wp- content/uploads/2012/02/Tulbur-hidrice-si-electrolitice_doc.pdf
Bostaca I. Tulburările echilibrului hidroelectrolitic. În Clinică medicală (sub red. CI Negoiță) Ed. Didactică și pedagogică RA, București 1995: 512-533.
GuytonAC, Hall JE. Tratat de fiziologie a omului, Editia a XI-a. Editura Medicală Callistro, București 2007.
Knoers NVAM. Hyperactive Vasopressin receptors and disturbed water homeostasis. N Engl J Med 2005; 352: 1847-1849.
Baxter CR, Shires T. Physiological response to crystalloid resuscitation of severe burns. Ann N Y Acad Sci 1968; 150: 874–94.
Saunders CE, Ho MT. Fluid, electrolyte and acid-base emergencies. În Current emergency diagnosis and treatment. Prentice-Hall International Inc. 1992: 683-690.
Fischbach F. Pulmonary Function, ANGs and Electrolyte Studies. În A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests. Lippincott Williams & Wilkins, USA, 8 Ed., 2009: 1009-1012.
Grigoraș I. Anestezie și terapie intensivă. Principii de bază. Ed. Institutul European Iași, 2007: 401-516.
Sedlacek M, Schoolwerth AC, Remillard BD. Electrolyte disturbances in the Intensive Care Unit. Seminars in Dialysis. 2006; 19: 496–501.
Ungureanu G, Covic A. Terapeutică medicală. Ed. Polirom Iași 2014: 719-743.
Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, Annane D, Ball S, Bichet D, Decaux G, Fenske W, Hoorn E, Ichai C, Joannidis M, Soupart A, Zietse R, Haller M, van der Veer S, Van Biesen W, Nagler E. Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Intensive Care Med 2014; 40: 320–331.
Yeates KE, Singer M, Morton AR. Salt and water: a simple approach to hyponatremia. CMAJ 2004; 170: 365-369.
Director: Conf. Dr. Ing. Victor Lorin Purcărea
Secretar Științific: Conf. Dr. Bogdan Voiculescu Tehnoredactare: ing. Graziella Grozavu, ing. Bogdan Ulieru Coperta: Graziella Grozavu
Format A4
Bun de tipar: Iunie 2015, Apărut: Iunie 2015
© Copyright 2015
Toate drepturile aparțin Editurii Universitare
„Carol Davila”
Editura Universitară „Carol Davila”
B-dul Eroii Sanitari nr. 8, sector 5, București Tel: 021.318.08.62 int. 199
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Microsoft Word – Coperta V1 [302566] (ID: 302566)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.