Metabolism Lipidic. Procese Metabolice In Faza de Absorbtie

CUPRINS:

Apoproteine

Chilomicronii

Very low density lipoprotein (VLDL)

Low density lipoprotein (LDL)

High density lipoprotein (HDL)

Digestia, absorbția și transportul lipidelor

Procese metabolice în faza de absorbție

Reprezentarea schematică a complexului acid gras sintazei

Procese metabolice în faza de repaus alimentar

Catabolismul propionil coenzimei A

Cetogeneza și utilizarea corpilor cetonici

Metabolismul lipidelor complexe

Metabolismul glicerofosfolipidelor

Biosinteza glicerofosfolipidelor

Metabolismul sfingolipidelor

Metabolismul colesterolului

Căi de catabolism al colesterolului

Pagini 35

=== Metabolism lipidic MG ===

Metabolism lipidic

La organismele adulte și sănătoase energia provine 50% din glucide, 40% din lipide și 10 % din aminoacizi. În inaniție sau la animalele în perioada hibernării, energia se obține 80% din trigliceride.

Excesul de lipide nu se transformă în glucide și proteine ci se metabolizează sau se transformă în lipide de rezervă.

Aceasta reprezintă o modalitate de economie pentru organism, deoarece depozitarea a
100 calorii necesită 1 g de țesut adipos dar 130g glicogen.

Lipidele de rezervă sunt trigliceridele din metabolismul cărora rezultă acizi grași ce se vor degrada pentru obținere de energie sau vor fi folosiți pentru sinteza lipidelor de constituție glicerofosfolipidele și sfingolipidelele.

Lipidele circulă între diferitele organe prin sânge. Lipidele circulante sunt triacilglicerolii, fosfolipidelele, colesterolul liber și esterificat, acizii grași liberi. Ele sunt vehiculate sub forma unor complexe solubile cu proteinele, lipoproteinele.

Lipoproteinele sunt alcătuite din: apoproteine – componenta proteică și una sau mai multe grupe de lipide legate prin interacțiuni de tip hidrofob, forțe Van der Waals, legături ionice.

Lipoproteinele au în general, formă sferică fiind formate dintr-un miez hidrofob și un înveliș exterior hidrofil.

Structura lipoproteinelor

Există mai multe clase de lipoproteine ce se diferențiază prin:

raportul dintre proteine și lipide;

raportul între diferitele componente lipidice;

natura apoproteinelor.

Diferențele de structură și compoziție determină densitatea diferită și mobilitatea electroforetică diferită a lipoproteinelor.

Lipoproteinele au fost separate prin ultracentrifugare și electroforeză. Ele pot fi vizualizate prin microscopie electronică. Cele patru clase majore sunt: chilomicronii, VLDL (very low density lipoproteins), LDL (low density lipoproteins) și HDL (high density lipoproteins).

Câteva caracteristici structurale ale principalelor tipuri de lipoproteine sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Apoproteine

După delipidarea lipoproteinelor și electroforeză în gel de poliacrilamidă s-au separat mai multe apoproteine. Se sintetizează în ficat și intestin și reprezintă componenta cu rol biologic semnificativ în ceea ce privește clasele de lipoproteine.

Ele au roluri biologice importante, precum:

asigură menținerea în soluție a lipidelor și transportul lor;

activează anumite enzime; apoCII – activează lipoproteinlipaza, apo AI – activează LCAT( lecitin colesterol acil transferaza);

sunt liganzi pentru receptori celulari ce captează lipoproteinele pentru a le metaboliza;

determină posibilitatea distribuirii lipidelor în țesuturi sau metabolizării în ficat pentru a fi excretate.

Sunt cinci familii de apoproteine, denumite cu literele alfabetului latin A, B, C, D, E, acestea fiind împărțite în mai multe subgrupe, de exemplu apo B100; apo CII, apo CI, etc.

Ele se diferențiază prin distribuția în lipoproteine și interacțiunile cu receptori specifici.

Chilomicronii

Sunt lipoproteinele cu cel mai mare conținut lipidic 99% și diametrul cel mai mare. Conțin apo B48, CII, CIII, E și AIV.

Sunt sintetizate de celulele mucoasei intestinale după absorbția lipidelor alimentare și reprezintă forma de transport a trigliceridelor exogene în torentul circulator. Dau plasmei aspect lactescent (determinarea chilomicronilor se face a jeùne).

Sub acțiunea lipoproteinelipazei, activată de heparină, trigliceridele din chilomicroni sunt hidrolizate. Această enzimă acționează în țesutul adipos, mușchi scheletici, miocard, glande mamare, plămân care folosesc acizii grași pentru oxidare (mușchi), depozitare (țesutul adipos), secreție de grăsimi (glanda mamară). Se găsește în endoteliul vascular și este eliberată sub acțiunea heparinei. Pe măsură ce se hidroliza trigliceridelor avansează, componenții de suprafață devin supranumerari și se transferă pe HDL, resturile chilomicronice fiind captate în ficat.

Hiperchilomicroniemia se întâlnește la subiecții cu deficit de lipoproteinlipază. In cazul în care există un deficit de apo B48, nu se formează chilomicroni, lipidele eliminându-se în fecale, subiecții prezentând, de asemenea, și o carență de vitamine liposolubile.

Very low density lipoprotein (VLDL)

Excesul de acizi grași alimentari și de glucide este folosit în ficat pentru sinteza VLDL. Principalul rol al acestor lipoproteine este de a transporta triacilglicerolii endogeni sintetizați în ficat spre țesuturile extrahepatice. Mai conțin colesterol liber și esterificat, apo B100.

În plasmă captează apo CI, CII, CIII și apo E de la HDL.

Sub acțiunea lipoproteinlipazei trigliceridele din VLDL sunt hidrolizate, acizii grași fiind captați de țesuturi. În țesutul adipos se depozitează, miocitele folosindu-i pentru obținere de energie.

Treptat VLDL pierd apoproteina C și se îmbogățesc în colesterol preluat de la HDL transformându-se în LDL. Diametrul particulelor scade de la 25-75 nm la 20-25 nm. VLDL remanente (IDL) sunt sau captate de ficat prin intermediul receptorilor pentru apo E sau transformate în LDL.

Low density lipoprotein (LDL)

Se formează în plasmă din VLDL după îndepărtarea trigliceridelor și îmbogățire în colesterol.

Rolul biologic al acestor lipoproteine este acela de a transporta colesterolul esterificat (48%) și liber (10%) spre țesuturi.

Apo B100 este lipoproteina majoritară cu rol în captarea particulelor LDL de către celule prin intermediul unor receptori specifici, în prezența ionilor de calciu. Numărul receptorilor este reglat de concentrația LDL în spațiul extracelular.

În celulă degradarea LDL se face în lizozomi, iar componentele rezultate sunt folosite specific în fiecare celulă.

Afinitatea receptorilor pentru LDL este maximă la o concentrație a LDL-colesterolului de 25 mg/100 ml. la om valoarea este de 120mg/ 100ml și din acest motiv ateroscleroza are incidență crescută.

LDL-colesterolul și apo B100 au valoare diagnostică pentru ateroscleroză. Valorile crescute ale acestora indică un risc crescut pentru ateroscleroză.

High density lipoprotein (HDL)

Transportă prioritar fosfolipide și colesterol esterificat de la țesuturi la ficat. Apoproteina majoritară este apo AI. Nu conține apo B.

Se sintetizează în ficat, în stare născândă din fosfolipide, colestrol, apo AI, apo C, apo E.

Se maturizează prin schimburi între HDL-născânde și alte lipoproteine în sânge.

HDL-colesterolul și apo AI sunt factori antiaterogeni.

Se metabolizează în ficat, dependent de receptori, dar eliberează colesterolul și în alte țesuturi (țesuturi steroidogenice – corticosuprarenala) prin mecanism de transport selectiv. HDL rămase preiau colesterolul din țesuturi și-l transportă la ficat – transport reves al colesterolului.

Digestia, absorbția și transportul lipidelor

Digestia și absorbția lipidelor alimentare se realizează în mai multe etape.

Emulsionarea lipidelor alimentare. În prezența sărurilor biliare, particulele mari de grăsime sunt transformate în micele de dimensiuni reduse. Sărurile biliare provin din acizii biliari primari, acidul colic și chenodezoxicolic, sintetizați în ficat din colesterol. Aceștia sunt secretați în bilă unde se transformă parțial în acizi biliari conjugați prin conjugare cu glicocol și taurină, acidul glicocolic și acidul taurocolic, ce formează apoi sărurile biliare, glicocolatul de sodiu (65 %) și taurocolatul de sodiu (35 %) care au rolul de a emulsiona lipidele alimentare și de a activa lipaza pancreatică. Acestea acționează ca detergenți, scăzând tensiunea superficială a lichidelor și contribuie la formarea micelelor, asocieri de formă globulară în care grupele polare sunt dispuse la exterior iar cele hidrofobe la interior. După ce-și exercită acțiunea, în prezența florei intestinale, se formează acizii biliari secundari, care se reabsorb în proporție de 95 % (închid un circuit enterohepatic) și doar o mică parte (5 %) se elimină prin materiile fecale.

2. Hidroliza lipidelor ingerate în intestin în prezența unor hidrolaze specifice. Triacilglicerolii sunt hidrolizați de lipaze (lipaza gastrică activă mai ales la sugari, ce hidrolizează lipidele din lapte, lipaza pancreatică), fosfolipidele de fosfolipază, iar esterii de colesterol de colesterol esterază, cu formarea compușilor simpli (acizi grași, monoacilgliceroli, lizolecitine, colesterol). Aceste enzime acționează asupra grăsimilor din micelele formate în prezența sărurilor biliare.

3. Absorbția produșilor de digestie în enterocite. La acest nivel, acizii grași sunt activați și pot reacționa cu glicerolul pentru a reforma triacilglicerolii.

4. Transportul lipidelor absorbite din intestin în torentul circulator sub formă de chilomicroni, particule lipoproteice de dimensiuni mari, bogate în lipide (99%) care dau plasmei un aspect lactescent. În țesuturi, grăsimile din chilomicroni sunt hidrolizate de lipoprotein lipază, produșii de hidroliză captați în țesuturi, chilomicronii devenind resturi chilomicronice care sunt metabolizate.

Corelații clinice. Deficitul genetic de lipoproteinlipază se caracterizează prin menținerea aspectului lactescent al plasmei datorită persistenței chilomicronilor.

Procese metabolice în faza de absorbție

În faza de absorbție, alimentele ingerate îi asigură organismului necesarul de substraturi energogene, dar și de precursori pentru sinteza unor compuși specifici. Excesul alimentar este convertit nu numai în glicogen, așa cum am prezentat anterior, ci și în triacilgliceroli, rezerve de energie, pe care organismul îi depozitează în țesutul adipos. Procesul care se desfășoară în faza de absorbție este lipogeneza, proces de biosinteză a lipidelor de depozit pornind de la precursori simpli ( acetil CoA și glicerol-3-fosfatul), care presupune:

biosinteza acizilor grași;

biosinteza triacilglicerolilor (triglideridelor).

Biosinteza acizilor grași

Atomii de carbon din acizii grași provin din acetilCoA, formându-se prin unirea cap-coadă a mai multor unități C2 și de aceea au număr par.

Biosinteza acizilor grași implică mai multe procese:

biosinteza de novo a acidului palmitic;

elongarea acidului palmitic;

introducerea dublelor legături pentru sinteza acizilor grași nesaturați.

Biosinteza de novo a acidului palmitic

Sinteza de novo acizilor grași are drept scop obținerea acidului palmitic din care prin elongare și desaturare se obțin ceilalți acizi importanți din punct de vedere biologic.

Caracterizarea procesului de biosinteză:

pentru sinteza acidului palmitic este necesară prezența acidului citric și a dioxidului de carbon fără ca ei să fie incluși în acidul gras;

sinteza are loc sub acțiunea a două sisteme enzimatice:

acetilCoA carboxilaza;

acid gras sintaza – sistem multienzimatic format din 7 enzime

biosinteza se desfășoară în marea majoritate a țesuturilor, cu precădere în ficat, țesut adipos, glandă mamară, măduvă osoasă, creier, intestin;

la biosinteză participă o proteină transportoare de grupări acil (PTA, ACP) care conține restul coenzimei A. PTA poate forma complexe cu toate cele 7 enzime fiind activă în procesul de biosinteză prin intermediul grupării SH a fosfopanteteinei din structura sa.

4’-fosfopanteteina este formată din cisteamină, β-alanină, acid 3,3’-dimetil-2,4-dihidoxibutiric, rest de acid fosforic legat de serina din proteină

Biosinteza de novo a acidului palmitic are două faze: faza mitocondrială și faza citosolică.

Faza mitocondrială

Precursorul este acetilCoA provenită din decarboxilarea oxidativă a acidului piruvic,
β-oxidarea acizilor grași, degradarea oxidativă a unor aminoacizi care formează într-o primă etapă a ciclului Krebs acid citric. În cazul unui exces alimentar glucidic sau lipidic se va forma o cantitate mai mare de acetilCoA și deci și de acid citric care nu va mai putea fi oxidat prin ciclul Krebs și va difuza în citosol unde se va transforma în componentele inițiale. Acidul citric este deci transportorul acetilCoA din mitocondrie în citoplasmă

Acidul oxalilacetic nu poate difuza în mitocondrie și este transferat prin intermediul acidului malic.

Transportul acetil-CoA din mitocondrie în citosol

Faza extramitocondrială (citosolică)

Necesită prezența ATP, HCO3-, Mn2+, NADH,H+.

Transformarea acetilCoA în malonilCoA

Această etapă presupune desfășurarea următoarelor faze intermediare:

biotin-enzimă + HCO3- + ATP carboxi-biotin-enzimă + ADP + Pi

carboxi-biotin-enzimă + acetilCoA malonilCoA + biotin-enzimă

AcetilCoA carboxilaza este o enzimă allosterică cu rol de reglare care are drept coenzimă biotina legată covalent prin lisina din proteina-biotin-carboxil-transportoare (PBCT).

MalonilCoA constituie substratul pentru sistemul multienzimatic al acid gras sintazei, alcătuit din doi monomeri cu câte 8 proteine (7 enzime + PTA) legați cap-coadă.

PTA asigură situsul de reacție la care se leagă substratul celor 7 enzime din acid gras sintază.

În mecanismul acestui proces intervin două grupări –SH:

de la un rest de cistenă dintr-o enzimă a unui monomer (Cys-SH (1))

gruparea –SH a fosfopanteteinei (Pan-SH (2)) de pe celălalt monomer.

Reprezentarea schematică a complexului acid gras sintazei

Enzimele din complexul acid gras sintazei catalizează o secvență de reacții de condensare a acil-CoA legat la grupa –SH (1) cu malonil-CoA, reducere, deshidratare și edificare a unui acid gras cu (n+2) atomi de carbon la grupa –SH (2) a fosfopanteteinei.

În etapa următoare acil~S-PTA se transferă de pe grupa –2-Pan-SH la grupa 1-Cys-SH, iar la grupa –2-Pan-SH se leagă o nouă moleculă de malonil-CoA.

Aceste reacții se reiau de 7 ori pentru sinteza palmitil~S-PTA. Ultima reacție este hidroliza palmitil~S-PTA

Secvența reacțiilor catalizate de acid gras sintază este:

Transferul acetilCoA la gruparea –1-Cys-SH, concomitent cu legarea malonilCoA pe gruparea –2-Pan-SH

Condensarea prin atacul restului acetil la gruparea CH2 din poziția α a restului malonil și eliminarea CO2 inițial

Reducerea acetoacetil-PTA

Deshidratarea

Reducerea crotonil~S-PTA

În etapa următoare butiril~S-PTA este transferată de pe gruparea -2-Pan-SH la gruparea –1-Cys-SH, iar la gruparea -2-Pan-SH se leagă o nouă moleculă de malonilCoA.

Aceste reacții se reiau de 7 ori până la sinteza palmitoil~S-PTA.

Hidroliza palmitoil~S-PTA

Ecuația globală de sinteză a acidului palmitic:

Reglarea biosintezei acidului palmitic. Punctul de reglare este reacția catalizată de acetil-CoA caboxilază. Enzima este inhibată allosteric de palmitil-CoA și activată de citrat.

Enzima mai poate fi modulată prin modificări covalente prin fosforilare-defosforilare induse de glucagon și adrenalină. Acești hormoni induc fosforilarea enzimei și inactivarea sa.

Intensitatea procesului mai poate fi controlată și prin reglarea expresiei genice, în condițiile în care consumul de acizi grași polinesaturați determină supresia genelor ce codifică enzime ce intervin în lipogeneză.

Elongarea (E)

Alungirea (elongarea, E) lanțului de atomi de carbon al acidului palmitic se face sub acțiunea a două tipuri de sisteme multienzimatice:

a. sistem enzimatic mitocondrial ce funcționează pe o cale inversă β-oxidării adăugând resturi acetil la catena nou sintetizată;

b. sistem enzimatic din reticulul endoplasmatic ce atașează doi atomi de carbon proveniți din malonil-CoA în mod asemănător biosintezei acidului palmitic.

Desaturarea (sinteza acizilor grași nesaturați) (D)

Procesul se desfășoară predominant în microzomii hepatici, țesut adipos, cloroplaste (la plante) în prezența unui sistem denumit acid gras CoA desaturaza (o oxidază cu funcție mixtă).

Etapele de elongare și desaturare alternează pentru sinteza acizilor grași necesari.

Biosinteza triacilglicerolilor

Acizii grași ingerați sunt fie depozitați ca TAG fie se utilizează pentru biosinteza fosfolipidelor membranare pentru organismele în creștere.

Procesul de sinteză a triacilglicerolilor se desfășoară mai ales în ficat, intestin, țesut adipos.

Există două căi de sinteză a triacilglcierolilor:

calea monoacilglicerolilor (în intestin);

calea glicerolfosfatului (în celelalte țesuturi).

Acizii grași participă la biosinteza TAG sub formă activată, activarea se face cu consum de energie.

Calea monoacilglicerolilor presupune reesterificarea acestora în enterocite, după absorbție, cu acil-CoA, în prezența unor sintaze și reformarea triacilglicerolilor ce vor fi eliberați în circulația limfatică sub formă de chilomicroni.

Calea glicerolfosfatului în țesuturi precum ficat, țesut adipos, intestin etc. Glicerol-3-fosfatul provine din DHAP format în glicoliză.

Procese metabolice în faza de repaus alimentar

Interprandial, unele celule sunt dependente de glucoza obținută prin glicogenoliza hepatică sau prin gluconeogeneza, alte celule sunt însă capabile să utilizeze ca sursă de energie acizii grași rezultați prin degradarea rezervelor de triacilgliceroli și corpii cetonici formați din aceștia la nivelul ficatului. De aceea, procesele din metabolismul lipidic care au loc în faza de repaus alimentar sunt:

catabolismul triacilglicerolilor din țesutul adipos (lipoliza);

cetogeneza;

c) utilizarea corpilor cetonici.

Catabolismul triacilglicerolilor

Lipoliza este procesul prin care triacilglicerolii sunt hidrolizați în țesutul adipos cu formare de acizi grași și glicerol.

Reacțiile din lipoliză sunt catalizate de un complex enzimatic, denumit generic lipaza hormon sensibilă, alcătuit din: triacilglicerol lipaza (I), diacilglicerol lipaza (II), monoacilglicerol lipaza (III).

Sub acțiunea acestora triacilglicerolii eliberează acizii grași și glicerol ce vor fi catabolizați în continuare specific.

Glicerolul este folosit specific în funcție de necesitățile țesuturilor. Acizii grași sunt transportați prin sânge țesuturilor care-i utilizează pentru obținere de energie.

Reglarea lipolizei. Activitatea lipazei poate fi controlată prin fosforilare și defosforilare de către adrenalină si glucagon ce activează enzima. Lipaza mai este activată și de hormonul adrenocorticotrop (ACTH) și hormonul somatotrop.Insulina inhibă lipoliza, activând fosfodiesteraza ce transformă AMPc în AMP și inhibă reacțiile de fosforilare mediate de acesta.

Catabolismul glicerolului. Glicerolul rezultat din hidroliza triacilglicerolilor, dar și a fosfolipidelor, poate fi utilizat în trei tipuri de procese:

degradare oxidativă până la CO2 și H2O;

reesterificare cu formare de triacilgliceroli și fosfolipide;

gluconeogeneză.

Degradarea oxidativă presupune formarea glicerol-3-fosfatului în prezența glicerol kinazei și oxidarea acestuia cu formare de dihidroxiaceton fosfat (DHAP) sub acțiunea glicerol-3-fosfat dehidrogenazei, compusul rezultat alimentând glicoliza. Procesul se desfășoară în ficat și intestin.

Catabolismul acizilor grasi

Există mai multe căi de oxidare a acizilor grași α, β și ω oxidarea; în timp ce β oxidarea reprezintă procesul metabolic prioritar, α și ω oxidarea constitue căi secundare de oxidare a acizilor grași.

Oxidarea completă a unui acid gras decurge în trei etape:

β oxidarea, specifică catabolismului acizilor grași saturați;

ciclul acizilor tricarboxilici;

lanțul respirator cuplat cu fosforilarea oxidativă.

Ultimele două etape sunt căi oxidative terminale comune pentru toți compușii energogeni (glucide, lipide, aminoacizi).

β-oxidarea acizilor grași

Este un proces evidențiat de Knoop (1905) și elucidat de Lipman, Ochon, Lynen (1912).

Procesul se desfășoară în două faze, cu localizare diferită: faza citoplasmatică și faza mitocondrială asociată funcțional cu respirația celulară.

Faza extramitocondrială are două etape: activarea acizilor grași și transferul acilCoA în mitocondrie.

Activarea acizilor grași

Transferul acilCoA în mitocondrie

Acil CoA din citosol nu poate străbate membrana mitocondrială și are nevoie de un sistem transportor format din: carnitină; carnitin aciltransferaze: externă(I) și internă (II) și translocază – proteină transportoare.

Grupa acil este transferată carnitinei de către carnitinacil-transferaza I de pe fața citoplasmatică a membranei. Acilcarnitina este transferată prin membrană de către translocază. În matrix grupa acil este transferată înapoi CoA de către acilcarnitin-transferaza II. Carnitina este transportată înapoi și reia ciclul

Această etapă este etapa limitantă de viteză a procesului de oxidare a acizilor grași și face legătura între rezervele de acetil-CoA din mitocondrie, utilizată pentru obținere de energie, și din citoplasmă, utilizată pentru biosinteza de colesterol.

Faza intramitocondrială (β-oxidarea acilCoA)

Constă în repetarea de n/2 – 1 ori a unei secvențe de patru reacții: două dehidrogenări separate de o hidratare și scindarea legăturii Cα-Cβ în prezența CoASH.

AcetilCoA formată în ultima reacție se oxidează complet în ciclul Krebs și lanțul respirator formând 10 moli de ATP. Cele patru etape se repetă.

Procesul de β oxidare a fost numit spirala lui Lynen.

Spirala Lynen

β-oxidarea se desfășoară cu intensitate crescută în ficat, țesut adipos, inimă, rinichi. Se desfășoară mai puțin intens în mușchi, creier, plămân.

Bilanțul β-oxidării

Este diferit de la un acid gras la altul. Cel mai abundent acid gras este acidul palmitic care va fi scindat în 16/2 = 8 moli acetilCoA.

Ecuația unei spire este:

CH3-(CH2)14-CO~SCoA + FAD + H2O + NAD+ + CoASH CH3-(CH2)12-CO~SCoA + FADH2 + NADH,H+ + CH3CO~SCoA

Nu se acumulează intermediari, produsul unei spire fiind degradat în spira următoare.

În cazul acidului palmitic sunt 7 spire.

Ecuația finală:

CH3-(CH2)14-CO~SCoA + 7FAD + 7H2O + 7NAD+ + 7CoASH 7FADH2 + 7NADH,H+ + 8CH3CO~SCoA

AcetilCoA este degradată în ciclul Krebs, rezultând 80 moli de ATP.

7FADH2 se reoxidează în lanțul respirator, rezultând 10,5 moli ATP

7NADH,H+ se reoxidează în lanțul respirator, rezultând 17,5 moli ATP

Total 108 moli ATP

Pentru că la activarea acidului gras se consumă două legături macroergice înseamnă că bilanțul final este de 106 moli ATP.

β-oxidarea acizilor grași nesaturați

Acizii grași nesaturați mai importanți sunt acidul oleic, linoleic, arahidonic și linolenic.

Procesul de oxidare a acestor acizii are următoarele etape:

β-oxidarea acidului care se desfășoară normal până în vecinătatea dublei legături în configurație cis;

deplasarea dublei legături în poziții 2-3 și izomerizarea sa în trans;

continuarea β-oxidarii derivatului format cu ocolirea primei etape.

α –oxidarea acizilor grași

Acest proces are roluri biochimice importante:

rol anabolic, pe această cale sintezându-se unii α-hidroxiacizi (cerebronic, nervonic), necesari pentru sinteza cerebrozidelor și gangliozidelor

catabolic, deoarece pe această cale se oxidează acizii grași ce au o grupare metil în poziția beta, de exemplu oxidarea acidului phytanic rezultat prin oxidarea fitolului din plante.

În maladia Refsum enzimele din α –oxidare sunt deficitare fapt ce determină acumularea de acid phytanic (acid 3,7,11,15-tetrametilhexadecanoic) în SNC, afecțiune caracterizată de tremurături, vedere nocturnă deficitară.

ω-oxidarea

Este un proces ce are loc în proporție de 30% în microzomii hepatici și în rinichi.

In urma acestui proces se formează acizi dicarboxilici prin oxidări succesive la capătul –CH3 (poziția ω). Se degradeaza mai ales acizii cu 10-12 atomi de carbon.

Reacția decurge în prezența cit P450, NADH,H+ și O2 (oxidaze cu functie mixtă).

Acizii dicarboxilici rezultați sunt degradați prin beta oxidare de la ambele capete.

Catabolismul propionil coenzimei A

Propionil coenzima A rezultă din următoarele procese biologice:

catabolismul acizilor grași cu număr impar de atomi de carbon;

catabolismul valinei și izoleucinei;

catabolismul timinei;

catabolismul acizilor metilați în poziția beta;

secundar la biosinteza acizilor biliari,

metabolizarea acidului propionic utilizat pentru rolul antifungic în pastele făinoase, pâine, făină.

Etapele catabolismului propionil CoA sunt următoarele:

SuccinilCoA rezultată prin catabolizarea propionilCoA participă în procese precum ciclul Krebs, gluconeogeneză, sinteza protoporfirinei IX, catabolismul propionilCoA fiind punct de interrelație a metabolismului lipidic cu cel glucidic și proteic.

Cetogeneza și utilizarea corpilor cetonici

O parte din acetilCoA rezultată prin oxidarea acizilor grași este convertită în ficat în trei metaboliți importanți, corpii cetonici: acetona și acidul acetilacetic, și acidul β-hidroxibutiric.

Corpii cetonici se sintetizează numai în ficat, dar sunt folosiți pentru obținerea de energie de către alte țesuturi: creier, miocard, rinichi, mușchi scheletici (în inaniție ei devin principalul combustibil).

Cetogeneza se desfășoară în matricea mitocondrială în mai multe etape:

Acetoacetatul și β-hidroxibutiratul trec în sânge și sunt transportate la țesuturile care le folosesc unde sunt convertite la acetilCoA.

În mod normal, concentrația corpilor cetonici în sânge este scăzută < 1-3 mg/100 ml.

Cetogeneza este accentuată în inaniție, eforturi fizice prelungite, diabet zaharat, uneori în gestație.

În diabetul zaharat, oxaloacetatul necesar desfășurării ciclului Krebs este folosit pentru gluconeogeneză și acetilCoA în exces se transformă în corpi cetonici, determinând cetonemia accentuată și cetonuria. Respirația miroase a acetonă și poate să apară cetoacidoza deoarece corpii cetonici consumă rezerva alcalină. Gluconeogenza este accentuată deoarece, deși glucoza este crescută în sânge, țesuturile nu sunt capabile să o folosească (datorită absenței insulinei) și o sintetizează de novo din oxaloacetat, glicerol și aminoacizi. Degradarea exagerată a triacilglicerolilor duce la obținerea unor cantități mari de acetilCoA ce se transformă în corpi cetonici.

Corpii cetonici sunt folosiți în stările respective ca surse de energie pentru țesuturile menționate.

Catabolismul corpilor cetonici

În țesuturile periferice care folosesc corpii cetonici, acetoacetatul și β-hidroxibutiratul sunt catabolizate cu formare de acetilCoA.

Corelații clinice. În diabet zaharat, oxaloacetatul necesar desfășurării ciclului Krebs este folosit pentru gluconeogeneză iar acetil-CoA în exces se transformă în corpi cetonici, determinând cetonemia accentuată și cetonuria. Respirația miroase a acetonă și poate să apară cetoacidoza deoarece corpii cetonici consumă rezerva alcalină.

Metabolismul lipidelor complexe

Lipidele complexe sunt reprezentate de glicerofosfolipide și sfingolipide.

Lipidele complexe celulare se află într-o stare dinamică fiind degradate și resintetizate continuu. Transformările metabolice ale acestora presupun:

catabolizarea până compuși simpli: glicerol-3-fosfat, acizi grași liberi, colină, colamină, sfingozină;

sinteza acestora din precursori;

interconversia unora dintre ele (fosfolipidele).

Metabolismul glicerofosfolipidelor

Glicerofosfolipidele sunt esteri ai glicerinei cu acizii grași și acid fosforic sau un aminoalcool fosforilat. Există două tipuri de glicerofosfolipide: fără azot: acizi fosfatidici, cardiolipine, inozitolfosfatide; cu azot: lecitine, cefaline, serincefaline, plasmalogeni.

Acizii fosfatidici sunt esteri fosforici ai diacilglicerolilor ce conțin în poziția 1 un rest de acid gras saturat, iar în poziția 2 un rest de acid gras nesaturat (acid linoleic, linolenic sau arahidonic). În stare naturală se găsesc adesea ca săruri de calciu.

Lecitinele au structura generală a acizilor fosfatidici unde grupa acid esterifică un aminoalcool, colina (fosfatidilcoline). Au molecule bipolare: un pol hidrofil prin grupa polară și un pol hidrofob prin resturile de acizi grași, de aceea au caracter amfipatic.

Prezintă caracter amfoter, acid datorită restului de acid fosforic și bazic prin funcția amino cuaternară a colinei.

Structura lecitinelor și cefalinelor

Funcții biologice. Lecitinele au rol structural. Ele se dispun în strat dublu, cu cozile hidrofobe ale acizilor la interior și polii hidrofili la exteriorul structurii, această proprietate fiind esențială pentru participarea lor ca și componente fundamentale ale membranelor biologice.

Intervin în transmiterea impulsului nervos. Participă la esterificarea colesterolului, transformându-se în lizolecitine.

Se găsesc în cantitate mare în natură, mai ales în ficat, creier, gălbenușul de ou. Sunt componente ai surfactantului pulmonar.

Cefalinele au structura generală a acizilor fosfatidici unde grupa acid esterifică un aminoalcool, colamina sau etanolamina (fosfatidiletanolamine). Au fost extrase din creier. Sunt mai acide decât lecitinele. Se transformă în lizocefaline.

Serincefalinele (fosfatidilserine) se caracterizează printr-un caracter acid puternic. Reprezintă aproximativ 50% din glicerofosfolipidele din creier. Conțin predominant acid stearic și acid oleic.

Inozitolfosfatidele (fosfatidilinozitolii) conțin glicerol esterificat cu acizi grași și acid fosforic legat de un polialcool ciclic, mioinozitolul. Se găsesc în țesuturile animale (țesut nervos), vegetale (soia, arahide, grâu), bacterii. Intervin în semnalizarea celulară ca mesageri secunzi ai hormonilor.

Structura inozitolfodfatidelor, plasmalogenilor și cardiolipinei

Plasmalogenii (acetalfosfatide) sunt glicerofosfolipide eterice ce conțin o aldehidă cu catenă lungă legată semiacetalic de una din grupele -OH ale glicerolului. Se găsesc în țesutul nervos și muscular, inimă, spermă, în surfactantul pulmonar.

De exemplu, factorul de agregare plachetară secretat de bazofile este un plasmalogen cu rol de semnalizare ce stimulează eliberarea serotoninei din plachetele sanguine (cu rol vasoconstrictor), intervine în procesul inflamator și răspunsul alergic, controlează anumite procese în mușchii netezi, inimă, plămâni.

Cardiolipinele (difosfatidil gliceroli) sunt glicerofosfolipide în care două resturi de acid fosfatidic esterifică glicerolul. Au fost izolate din inimă, intră în membrana mitocondrială și prezintă proprietăți antigenice.

Catabolismul glicerofosfolipidelor

Enzimele implicate în degradarea acestor lipide sunt localizate predominant în ficat, intestin, mai puțin în rinichi. Sunt hidrolizate de fosfolipaze ce acționează diferit asupra legăturilor din glicerofosfolipide: A1, A2, C (mai ales la bacterii), D (plante).

Fosfolipaza A2 transformă lecitinele în lizolecitine și acizi grași. Lizolecitinele pot avea efecte toxice asupra membranelor celulare (eritrocitare, provocând hemoliza) și, de aceea, sunt scindate rapid sau reesterificate.

Fosfolipaza A2 este conținută și în veninul șerpilor.

Mai există un sistem particular de catabolizare a acestora: lecitin colesterol acil transferaza (LCAT) ce acționează în vase, ficat, cu rol în esterificarea colesterolului.

Biosinteza glicerofosfolipidelor

Acest proces are nevoie de glicerol, acizi grași saturați, acizi grași nesaturați, acid fosforic dar și de unele componente specifice, alcooli azotați (colină, colamină, serină) și neazotați (inozitol, etc).

Donorul de energie pentru biosinteză este CTP-ul.

Sinteza are loc în microzomi, mai ales cei hepatici.

Sinteza glicerofosfolipidelor se poate realiza pe două căi:

Activarea diacilglicerolului cu formarea CDP-DAG:

Activarea alcoolului și formarea CDP-alcool:

Interconversia glicerofosfolipidelor

Metabolismul sfingolipidelor

Sfingolipidele sunt amide ale sfingozinei cu acizii grași (mai ales acizi cu 24 atomi de carbon – acid lignoceric, cerebronic, nervonic, hidroxilignoceric – sau cu 18 – palmitic, stearic) ce pot fi clasificate în: sfingolipide cu fosfor (fosfosfingolipide ce conțin grupă fosfat legată de un aminoalcool – sfingomieline); sfingolipide fără fosfor: ceramide, cerebrozide, gangliozide și sulfatide. Cu excepția ceramidelor, sfingolipidele fără fosfor conțin oze (galactoză, glucoză), grupe sulfat, acizi sialici.

Ceramidele (acilsfingozine) sunt sfingolipidele cele mai simple existente în țesuturile animale ce pot fi considerate precursorii sfingolipidelor.

Structura ceramidei și a sfingomielinei

Sfingomielinele sunt sfingolipide în care acidul gras ce formează legătura amidică cu sfingozina poate fi acid stearic, palmitic, lignoceric sau nervonic, iar aminoalcoolul este reprezentat de colină. Sfingomielinele se găsesc în cantitate mare în țesutul nervos (intră în structura țesutului izolator al tecilor de mielină), plămâni, splină. Sunt hidrolizate sub acțiunea sfingomielinazei cu formare de lizosfingomieline.

Cerebrozidele sunt glicosfingolipide neutre în care ceramida este legată de β-galactoză și, mai rar, de β-glucoză prin legătură O-glicozidică. Se găsesc în majoritatea țesuturilor, dar sunt mai abundente în creier (substanța albă), în nervi. Conțin mai ales acizi cu 24 atomi de carbon, unii dintre ei hidroxilați.

Structura cerebrozidelor

Sulfatidele sunt cerebrozide polare din creier ce conțin galactoză esterificată cu SO3H.

Gangliozidele sau glicolipide sunt compuși ce conțin trei sau mai multe resturi de glucide legate de ceramidă, unul dintre ele fiind N-acetilgalactoza sau acidul sialic (acid N-acetilneuraminic). Există mai multe gangliozide cu complexitate diferită.

GM1 = ceramida + Gluβ(1-1) +Galβ(1-4) Nana (2-3) + GalNAc β(1-4) + Galβ(1-3)

GM2 = ceramida + Gluβ(1-1) +Galβ(1-4) Nana (2-3) + GalNAc β(1-4)

GM3 = ceramida + Gluβ(1-1) +Galβ(1-4)Nana (2-3)

Funcții biologice. Sulfatidele au rol în transportul ionilor de Na+ prin membrana plasmatică și în funcționarea ATP-azei Na+-K+dependente.

Glicolipidele au funcții importante: sunt prezente în cantități foarte mici în membrană, intră în structura lipidelor de suprafață fiind implicate în recunoașterea celulară și imunitate (receptori pentru hormoni, anticorpi, antigene, interferon, virusuri).

Sunt markeri ai grupelor sanguine. Gangliozidele se găsesc și în terminațiile nervoase fiind implicate în joncțiunile neuromusculare.

Catabolismul sfingolipidelor

Se desfășoară în lizozomi sub acțiunea unor hidroxilaze: β-galactozidaze, β-glucozidaze, hexozaminidaze, ceramidaze, fosfolipazele A și C.

Compușii rezultați prin catabolizare pot fi folosiți pentru resinteza sfingolipidelor sau pot fi catabolizați.

Corelații clinice. În anumite boli genetice lipsesc enzimele lizozomale implicate în degradarea gangliozidelor (β-galactozidaza, hexozaminidaza A sau B, neuraminidaza), conducând la boli de tezaurizare a sfingolipidelor în viscere (splină, ficat) și în unele structuri ale sistemului nervos – maladii lizozomale denumite sfingolipidoze

Alterări biochimice în sfingolipidoze

Și deficitul genetic de sfingomielinază este însoțit de tezaurizarea sfingomielinei în creier, splină, ficat, caracterizând maladia Niemann-Pick..

Biosinteza sfingolipidelor

Se realizează în microzomi având ca precursori serina și palmitilCoA. Acizii grași din constituția lor sunt acizi grași saturați, acidul palmitic, stearic, lignoceric și acizi grași nesaturați – nervonic, arahidonic.

Etapele acestui proces sunt:

Activarea serinei prin condensarea cu piridoxal fosfatul:

condensarea serinei activată cu palmitil~ScoA:

reducerea 3-ceto-dihidrosfingozinei:

transformarea dihidrosfingozinei în sfingozină:

formarea ceramidei:

Metabolismul colesterolului

Colesterolul din organism este predominant de origine endogenă, foarte puțin de origine exogenă. Colesterolul alimentar este încorporat în micelii alături de fosfolipide și săruri biliare. Sub acțiunea colesterolesterazei, esterii de colesterol sunt hidrolizați iar colesterolul liber este încorporat în chilomicroni care îl repartizează în organism pentru a fi metabolizat.

Biosinteza colesterolului. Precursorul colesterolului este acetil-CoA ce rezultă din decarboxilarea acidului piruvic, β-oxidarea acizilor grași, degradarea unor aminoacizi.

Toate țesuturile pot sintetiza colesterol, dar sediul principal sunt ficatul și intestinul. Cortexul și gonadele sintetizează colesterolul pentru nevoile proprii.

Din punct de vedere al localizării intracelulare, biosinteza colesterolului se desfășoară în citoplasmă, la nivelul reticulului endoplasmatic.

Etapele biosintezei colesterolului sunt:

a) sinteza β-hidroxi- β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA);

b) transformarea HMG-CoA în dimetilalilpirofosfat și izopentenilpirofosfat (unități de izopren activ C5);

c) condensarea a 6 unități izoprenice cu formare de scualen C30;

ciclizarea scualenului la lanosterol;

transformarea lanosterolului în colesterol.

Transformarea lanosterolului în colesterol implică desfășurarea unor procese de demetilare, mutare a dublei legături, oxidare, izomerizare, reducere.

Transformarea lanosterolului în colesterol implică desfășurarea unor procese de demetilare, mutare a dublei legături, oxidare, izomerizarea, reducere.

Reactiile din procesul de sinteză sunt comune pentru sinteza compușilor poliizoprenici :

Secventa reacțiilor din sinteza colesterolului :

Reglarea biosintezei colestrolului se realizează pe două căi:

a) reglarea activității enzimei allosterice HMG-CoA reductaza de către concentrația colesterolului intracelular prin mecanism feed-back negativ. Acesta inhibă transcrierea genei pentru HMG-CoA reductază favorizând proteoliza sa;

b) reglarea hormonală a HMG-CoA reductazei.

HMG-CoA reductaza este activă în forma defosforilată. Interconversia celor două forme, fosforilată și defosforilată, se află sub controlul glucagonului și insulinei. Glucagonul stimulează fosforilarea HMG-CoA reductazei, deci dezactivarea acesteia, pe când insulina stimulează defosforilarea ei, activând-o.

O cale indirectă de reglare a biosintezei este legată de modularea exprimării receptorilor pentru lipoproteinele LDL. Concentrația intracelulară a colesterolului reduce transcrierea genei receptorului pentru LDL reglând astfel cantitatea de colesterol ce pătrunde în celule.

De aceea, concentrația crescută a LDL-colesterolului este un factor de risc în ateroscleroză.

Corelații clinice. În hipercolesterolemia familială există un deficit la nivelul receptorilor pentru LDL. Colesterolul nu intră în celule pentru a inhiba propria sinteză, astfel că se depune în țesuturi.

Terapiile hipolipemiante folosesc diferite medicamente care pot să influențeze sinteza colesterolului și a altor componente lipidice:

a) Statine ce funcționează ca inhibitori competitivi ai HMG-CoA reductazei;

b) Clofibrat, gemfibrozil – hipolipemiante pentru că determină degradarea acizilor grași și esterificarea lor;

Probucolul care intensifică catabolismul LDL independent de receptorii pentru apoB100 și împiedică oxidarea și acumularea LDL oxidate în pereții arteriali.

Catabolismul colesterolului. Colesterolul circulă prin sânge legat de apo B100 în particule LDL de la ficat spre țesuturile extrahepatice (LDL conțin colesterol esterificat în ficat sub acțiunea ACAT-acid gras colesterolaciltransferaza).

În țesuturi, particulele LDL sunt captate prin endocitoză mediată de receptorii pentru apoB100 și folosite. Excesul de colesterol este adus de lipoproteinele HDL la ficat pentru a fi metabolizat specific la acest nivel.

Catabolismul colesterolului prezintă două aspecte:

a) Catabolismul propriu-zis;

b) Transformarea în compuși biologic activi.

Catabolismul propriu-zis. Colesterolul liber ajuns la ficat este eliminat în bilă și, odată cu aceasta, ajunge în intestin. Aici, sub acțiunea florei bacteriene specifice intestinului, este transformat în colestanol și coprostanol, doi alcooli ciclici ce se elimină în materiile fecale ca atare sau ca produși de oxidare (de exemplu, coprostanonă).

Transformarea colesterolului în produși biologic activi se realizează în microzomii hepatici în prezența unor sisteme enzimatice specifice (oxidaze cu funcție mixtă, în care un rol important revine citP450 și NADPH,H+), prin oxidări și hidroxilări, colesterolul transformându-se în diferiți compuși biologic activi .

Căi de catabolism al colesterolului

Biosinteza acizilor biliari. 75% din colesterol se transformă în ficat în acizi biliari primari (acidul colic și chenodezoxicolic) care se conjugă și, sub formă de săruri ale glicoconjugaților (săruri biliare) se elimină în intestin.

Aici se deconjugă și se transformă în prezența florei intestinale în acizi biliari secundari (acid dezoxicolic și litocolic). 90-95% din aceștia se reabsorb, sunt readuși la ficat (încheind circuitul enterohepatic) iar restul se elimină.

Metabolismul acizilor biliari presupune parcurgerea unor etape ce au loc în ficat, vezica biliară și intestin. Necesită prezența oxigenului, a vitaminei C și a NADPH,H+ în ficat (primele 5 reactii), in vezica biliară (6) și in intestin(7).

hidroxilarea colesterolului în poziția 7, în prezența oxigenului vitaminei C și a NADPH,H+;

hidrogenarea dublei legături;

oxidarea catenei laterale între C24-C25;

hidroxilarea în poziția 12;

În urma acestor etape se obțin acizii biliari primari, acidul colic (acid 3,7,12-trihidroxicolanic) și acidul chenodezoxicolic (acid 3,7-dihidroxicolanic).

activarea acizilor biliari primari, proces ce necesită prezența ATP-ului și a CoASH;

conjugarea cu glicocol și taurină, cu formare de acizi biliari conjugați;

deconjugarea și dehidroxilarea în poziția 7 cu formare de acizi biliari secundari, acidul dezoxicolic (3,12 dihidroxicolanic) și litocolic (3 hidroxicolanic), în intestin.

Acizii biliari secundari sunt reabsorbiți din intestin, ajung la ficat și sunt tranformați astfel încât să se reia circuitul hepato-entero-hepatic.

Importanță terapeutică. Inhibarea reabsorbției acizilor biliari din intestin prin administrare de colestiramină este o modalitate de a scădea colesterolemia deoarece stimulează transformarea colesterolului în acizi biliari la nivel hepatic.

Utilizarea acizilor biliari naturali (acid chenodeoxicolic) si de sinteză (acid ursodeoxicolic) este o strategie terapeutică adoptată pentru prevenirea formării calculilor biliari (calculii biliari constau în proporție de 50-80% în cristale de colesterol) la persoanele predispuse la apariția unor astfel de complicații prin mărirea solubilității acestuia în bilă.

Eicosanoide

Eicosanoidele reprezintă o clasă de lipide biologic active ce au ca element comun originea în acizii grași polienici cu 20 atomi de carbon: acidul arahidonic, acidul dihomo-γ-linolenic, acid icosapentaenoic.

încă din 1935, Von Euler a introdus noțiunea de prostaglandine pentru a desemna un material lipidic extras din lichidul seminal și din prostata de berbec care are acțiune contractilă asupra miocardului. Mai târziu S. Bergstrom, B. Samuelson și J. Vane au primit Premiul Nobel (1982) pentru izolarea, purificarea și determinarea structurilor chimice, descoperirea a două noi clase (tromboxanii și leucotrienele), pentru explicarea acțiunii antiinflamatoare a aspirinei prin acțiunea sa antiprostaglandinică și descoperirea prostaciclinelor.

Clasificarea eicosanoidelor s-a făcut ținând cont de structura lor și de calea de sinteză:

Eicosanoide ciclice (prostanoizi) sintetizate pe calea ciclooxigenazei: prostaglandine, tromboxani, prostacicline;

Eicosanoide aciclice sintetizate pe calea lipooxigenazei: leucotriene, lipoxine, acizi grași polihidroxilați (Fig.6.13).

Eicosanoidele se sintetizează în cantități mici în țesuturile unde acționează fiind hormoni locali. Sunt implicate în multe procese fiziologice: vasomotricitate, inflamație, tromboză, secreție gastrică, reproducere, respirație, funcția renală, transmisia nervoasă.

Eicosanoidele sunt active la o concentrație extrem de mică (10-9-10-10), acționează imediat sintezei, neacumulându-se.

Prostaglandine. Se diferențiază nouă grupe de prostaglandine, notate de la A la I, fiecare grupă fiind alcătuită din mai mulți reprezentanți cu o serie de caracteristici comune:

derivă de la acidul prostanoic;

au o grupă cu oxigen în poziția 9 ( -OH sau =O);

au o dublă legătură între C13-C14, în trans;

prezintă o grupă –OH în poziția 15.

Prostaglandinele se deosebesc prin

natura substituentului din poziția 11;

prezența unei duble legături în ciclul pentanic;

prezența grupelor –OH suplimentare la nivelul R2;

prezența unei duble legături între C5-C6, în cis;

prezența unei duble legături între C17-C18, în cis.

Căile de sinteză a eicosanoidelor

Aceste deosebiri sunt importante pentru apartenența unui compus la una dintre subclase:

pentru dubla legătură între C13-C14 (trans), indicele 1;

pentru legăturile duble C13-C14 (trans) și C5-C6 (cis), indicele 2;

pentru legăturile duble C13-C14 (trans), C5-C6 (cis) și C17-C18 (cis), indicele 3.

Structurile generale ale unor clase de prostaglandine

Prostaglandinele se sintetizează practic în toate celulele, cu excepția hematiilor. Au fost identificate în toate lichidele: sânge, lichid amniotic, LCR, spermă.

Prostaglandinele sunt catabolizate rapid, având o viață scurtă de maxim 5 secunde.

Funcții biologice. Fiecare clasă de prostaglandine are acțiune specifică ce variază de la organ la organ, datorită sistemelor enzimatice specifice. De exemplu, în splină, rinichi acționează PGE, PGF, în inimă PGE, PGF, PGI, iar în vasele de sânge acționează PGI, etc.

Acționează asupra musculaturii netede din inimă, vase de sânge, bronhii, tub digestiv, rinichi, organe sexuale, contractând musculatura longitudinală și relaxând-o pe cea circulară;

Activează motilitatea intestinală, determinând în unele cazuri diaree, vărsături;

Mediază secreția gastrică de mucină;

PGI din pereții vaselor de sânge au rol în prevenirea aterosclerozei (untura de pește este bogată în PGI, de aceea pescarii din Delta Dunării, eschimoșii din Groenlanda au incidență scăzută la bolile de inimă);

Unele au acțiune bronhodilatatoare (PGI2); altele au acțiune bronhoconstrictoare (leucotriene, tromboxani) fiind folosite în tratamentul astmului;

Sunt mediatori ai reacțiile inflamatorii, durerii;

Sunt considerate modulatori ai neurotransmisiei sinaptice;

Influențează spermatogeneza;

PGF are acțiune contractilă asupra musculaturii netede a uterului;

Reduc debitul sanguin cerebral de aceea determină apariția migrenelor.

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene își exercită acțiunea analgezică prin inhibarea activității enzimelor ce intervin în sinteză prin două mecanisme:

Cele de tipul aspirinei acetilează ciclooxigenaza la un rest de serină, acțiune nespecifică ce se exercită asupra ambelor forme ale ciclooxigenazei, COX-1 și COX-2, realizând o inhibiție ireversibilă;

Cele de tipul ibuprofenului, ketoprofenului, indometacinului, flurbiprofenului realizează o inhibiție competitivă a enzimei.

Tulburările digestive provocate de administrarea pe cale orală a antiinflamatoarelor pot fi eliminate prin utilizarea unor medicamente care să acționeze specific pe COX-2, izoforma responsabilă de sinteza prostaglandinelor mediatoare ale durerii.

Corticosteroizii (prednison, hidrocortizon etc.) acționează antiinflamator prin inhibarea acțiunii fosfolipazei A2, enzima ce generează substratul pentru ciclooxigenază.

Leucotriene. Au fost identificate în leucocite și sunt derivați aciclici ai acidului arahidonic. Puntea disufurică se realizează cu compuși diferiți în clasele de leucotriene:

LTC – rest de glutation, LTD – rest cisteinil-glicină, LTE – rest cisteină.

Funcții biologice. Au acțiune bronhoconstrictoare puternică, stimulează secreția mucusului și sunt implicate în reacțiile anafilactice alergice.

Lipooxigenaza umană este inhibață de compuși ce au triple legături în pozițiile care în acidul arahidonic sunt ocupate de legături duble, de quercitină, vitamina A.

Tromboxani. Au fost identificați în trombocite. Sunt compuși care au acțiune vasoconstrictoare, determină agregarea plachetară, având acțiune antagonistă PGI.

Tromboxan sintaza este inhibată specific de dazoxiben.