Meningita Virala Acuta

CUPRINS

PARTEA GENERALĂ

IMPORTANȚA PROBLEMEI

Meningitele de etiologie virală sunt cele mai răspândite meningite de pe glob, iar dintre virusuri pe primul loc ca incidență se situează enterovirusurile.

Caracteristic întregului grup de meningite virale prin care ( cu unele execpții) se diferențiază de celelalte meningite este modul de evoluție autolimitant, cu tendință de vindecare spontană ( completă sau cu unele sechele neuropsihice mai puțin mutilante).

Calea de transmitere este predominant respiratorie (mixovirusuri, adenovirusuri, virusuri gripale și paragripale), digestivă (enterovirusuri ) sau muco-tegumentară ( HIV, herpesvirusuri).

Incubația diferă în funcție de etiologie, de la minim 3-5 zile la peste 3 săptămâni ( exempu virusul urlian sau enterovirusurile).

Faza de invazie este la nivel de zile ( 3-7) prin aceasta deosebindu-se net de meningitele bacteriene ( evoluție în ore ) sau tuberculoase și fungice ( la nivel de săptămâni).

În faza de stare predomină sindromul inflamator și de iritație memingeană, în timp ce sindromul de hipertensiune craniană este mai atenuat iar sindromul encefalitic este de obicei absent (nu evoluează spre comă decât în condiții etiologice speciale ).

Cu excepția HIV, celelalte virusuri dau infecții care datorită apariției unor anticorpi protectori circulanți persistenți intră spontan în declin și convalescență după o evoluție de circa 3-4 săptămâni , cu vindecare spontană și imunitate durabilă.

Lucrarea de față este structurată în două părți:

-partea generală ce prezintă aspecte teoretice ale meningitei virale acute

-partea personală studiază 151 de cazuri de meningită acută la bolnavii spitalizați în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase Iași în perioada 2000-2002.

NOȚIUNI TEORETICE DESPRE MENINGITA VIRALĂ ACUTĂ

Definiție

Meningitele virale acute sunt afecțiuni caracterizate prin afectarea inflamatorie a seroaselor meningiene cu semne și simptome de boală generală acută, cu evoluție variabilă, de la vindecare spontană la evoluție letală.

Anatomie și fiziologie

Pe toată întinderea de la encefal până la coada de cal, țesutul nervos este protejat, pe lângă conținătorul scheletic (calota craniană și coloana vertebrală), de cele trei seroase meningiene, structuri membranose nediferențiate să cuprindă un spațiu virtual ce găzduiește lichidul cefalo-rahidian ( sau crebro-spinal).[26]

Componentele meningelui se îmbracă una pe alta ca foițele de ceapă și sunt așezate dinspre exterior spre substanța nervoasă astfel:[13,23]

-Pahimenigele(Dura mater) este o structură fibroasă, densă și rezistentă, care se alipește strâns de periostul oaselor de înveliș. În afară diferențiază un spațiu epidural sau extradural sediul relativ frecvent al unor colecții inflamatorii sau al unor sufuziuni sangvine pottraumatice ( abcese și hematoame epidurale).

Fața internă a durei mater este tapetată de celule epiteliale scuamoase și se va alipi de foița externă a arahnoidei. Între ele se diferențiază spațiul peridural (denumit și subdural )care, în mod similar, poate găzduii colecții inflamatorii sau hemoragice peridurale.

-Leptomeningele cuprinde celelalte două structuri anatomice:

Arahnoida- a fost botezată astfel de la asemănarea cu o pânză de păianjen ( arachnoides).Se plasează la mijloc, între pahimeninge la exterior și leptomeninge la exterior. Este structurată în două foițe:

-parietală- alipită de Dura mater

-viscerală-alipită de Pia mater

intre cele două foițe se diferențiază spațiul subarahnoidian ce conține lichidul cefalo-rahidian.

Este constituită din colagen dens și fibre elastice. Alipirea de foița cea mai profundă ( Pia mater) se realizează prin intermediul unui strat de celule epiteliale scuamoase, care emit prelungiri ce se insinuează ca niște cârlige ( trabecule ) fixând-o.

Pia mater, costituită din fibre fine elastice și de colagen acoperite de celule scuamoase, tapetează exteriorul substanței nervoase de care aderă strâns, dar și cavitățile și canalele interne ale encefalului și măduvii (ventriculii, canalul Sylvius și canalul ependimar), sub numele global de ependim.

Leptomeningele este înzestrat cu o mulțime de formațiuni bogat vascularizate-vilii arahnoidieni cu rol în secreția și resorbția lichidului cefalo-rahidian. O parte dintre ele tapetate și de celule ependimare speciale, sunt bogat reprezentate la nivelul ventriculilor laterali cerebrali, formând plexurile coroide, sediul secreției LCR. Cele mai multe sunt însă dispersate de-a lungul foiței parietale, perforând până la nivelul sinusurilor venoase craniene și paravertebrale și servesc resorbției LCR.[18]

Lichidul cefalo-rahidian (LCR)- este secretat de plexurile coroide din ventriculii cerebrali și după o deplasare (circulație) descendentă se resoarbe la nivelul plexurilor venoase subdurale, paravertebrale în special.

Secreția este un proces complex de filtrare și secreție celulară activă. Volumul de lichid secretat ( în medie 400-600 ml/zi la adult) este în echilibru dinamic cu cel resorbit astfel că în spațiul subarahnoidian există în permanență un volum cvasiconstant, variabil cu vârsta. Nou născutul are un volum mic 10-60 ml iar la adult se ajunge la un volum între 120-140 ml. Este un lichid clar ca „apa de stâncă” deosebit de compoziția plasmei:

-are un număr foarte mic de elemente celulare ( 2-5/mmc), de origine locală, mezotelială. Orice creștere a numărului de celule este considerată patologică;

-proteinorahia este mult mai mică decât a plasmei, în medie 30mg% ( cu limite normale 10-45mg%), de asemenea de origine locală ( proprie). Orice creștere va avea de asemenea o semnificație patologică;

-glicorahia este apreciată la jumătate din glicemie (50-60 mg %). Variațiile acesteia sunt mai ales de origine locală, reflectând mai puțin și mai lent variațiile glicemiei;

-clorurorahia variază între 690-750 mg %.[4]

Deosebirile de compoziție ale LCR față de plasmă reflectă existența a ceea ce a primit denumirea de „barieră hemato-encefalică”. Este o noțiune complexă corespunzând atât unor structuri anatomice ( suprapunerea unor membrane filtrante: endoteliul vascular, membranele celulare, stratul mezotelial al arahnoidei), cât mai ales fiziologice, prin travaliul celulelor ( endoteliale, parietale, mezoteliale) ce se interpun între cele două spații lichidiene. Prin această barieră spațiul subarahnoidian devine un adevărat „sanctuar” care se comportă independent de restul mediului intern ( nu penetrează albuminele sangvine, inclusiv anticorpii circulanți, ca și o sumă de constituenți celulari și necelulari, substanțe străine, etc.). Medicamentele pot penetra acest spațiu în mod diferențiat.[13]

Etiologie

În mod teoretic meningele poate fi însămânțat de orice agent patogen, practic în etiologia meningitelor se regăsesc doar acei germeni ce demonstrează elemente de patogenitate sau beneficiază în mod excepțional de anumite condiții favorizante, locale sau generale.

Agenții infecțioși întâlniți în meningitele omului sunt foarte diverși, dar se regăsesc în practică cu o incidență inegală:[3, 6]

cele mai multe cazuri de meningită sunt produse de virusuri (dintre care cel mai frecvent se întâlnesc enterovirusuri);

meningitele de etiologie bacteriană sunt pe locul doi ca frecvență, incidența anumitor germeni fiind variabilă cu vârsta și cu anumite condiții locale sau generale ce pot influența capacitatea de apărare;

o mare parte dintre agenții infecțioși se întâlnesc aproape în exclusivitate la persoane cu mare deficit de apărare (fungi, chlamydii, mycoplasme, protozoare).

Principalii agenți infecțioși întâlniți în etiologia meningitelor virale sunt:[4, 37]

-virusuri ARN:

-enterovirusuri: polio, ECHO, coxsackie

-togavirusuri: virusul rubeolic

-arenavirusuri: virusul Armstrong

-myxovirusuri: urlian, rujeolic, gripal. Paragripal

-rhabdovirusuri: virusul rabic

-retrovirusuri: HIV

-virusuri ADN:

-herpesvirusuri: simplex1 și 2, varicelo-zosterian, virusul Ebstein-Barr, virusul citomegalic

-adenovirusuri

Frecvența virusurilor ADN este foarte rară.[20]

Tipul clinic de meningită determinată de virusuri este meningita cu LCR clar.

Patogenie și epidemiologie

Abordarea SNC de către agenții patogeni este posibilă pe diverse căi:[8]

-calea hematogenă ( arterială și/ sau venoasă) este caracteristică în special pentru meningitele bacteriene dar este posibilă și pentru virusuri.

-calea nervoasă prin propagare de-a lungul axonilor sau perinervos, este particulară pentru virusuri ( rabic, herpetic) și meningococ ( nervii oftalmici pentru etmoid).

-calea limfatică, prin limfocitele din spațiul epidural, mai ales cele retrofaringiene, mai rar pentru mediastiul posterior și spațiul retroperitoneal; de asemenea bacteriile se pot propaga pe această cale de la focarele de vecinătate ( sinuzite, otite).

– soluții de continuitate consecutive traumatismelor craniene cu, colonizarea directă a spațiului subarahnoidian din exterior; forate rară dar posibilă este infecția secundară unor procese iatrogene prin puncții lombare sau intervenții chirurgicale.

Toate barierele de apărare nespecifică, inclusiv fagocitoza, asociate cu imunitatea umorală ( sistemul complementului, anticorpii), imunitatea celulară ( limfocitele activate, NK ), precum și numeroși mediatori elaborați de acestea se opun pătrunderii agenților patogeni în spațiul subarahnoidian, ceea ce explică relativa raritate a meningitelor și encefalitelor.

Bariera hemato-encefalică, în mod fiziologic impenetrabilă, este învinsă prin două mecanisme:

-permeabilizarea consecutivă a acțiunii agenților patogeni și mediatorilor( IL1, IL8 ,TNF), elaborați în contextul procesului inflamator;

-permeabilizarea indusă de factori de patogenitate și virulență ai agenților patogeni ( endotoxina germenilor gram negativi, peptidoglicanul cocilor gram pozitivi, prezența capsulei, neurotropismul ).[30]

Odată ajunși în spațiul subarahnoidian, agenții patogeni s multiplică din cauza capacității slabe sau inexistenței factorilor de apărare și anume:

-absența leucocitelor, atât PMN, cât și celule mononucleare ( monocite și limfocite), care pătrund doar consecutiv procesului inflamator;

-concentrația redusă de anticorpi proveniți mai ales prin migrarea prin bariera permeabilizată (anticorpii sintetizați „in situ” sunt anticorpi monoclonali și sunt eliberați de plasmocitele migrate in LCR sau parenchimul cerebral);

-cantitatea redusă a complementului.

Dezvoltarea procesului inflamator amplifică disfuncția barierei hemato-encefalice, cu creșterea permeabilității ei, care asociată cu vasodilatația induce edemul cerebral, exprimat clinic prin sindromul de hipertensiune intracraniană. Microhemoragiile cerebrale sunt însoțite de microinfarctizări care amplifică hipoxia secundară edemului cerebral. Migrarea leucocitelor determină infiltrate celulare intraparenchimatoase ( gliale cu astrocite) , care în prezența hipoxiei pot genera zone de ramolisment sau abcese cerebrale. În infecțiile virale neoronoloza este indusă direct prin acțiune citotoxică virală și indirect prin hipoxia realizată de edemul cerebral și leziunile vasculare.[40]

Agentul etiologic cel mai frecvent întâlnit în meningita virală acută face parte din familia enterovirusurilor. În SUA procentul enterovirusurilor este de 66,67% din totalitatea virusurilor implicate. Un procent asemănător întâlnim în toate țările din zona temperată. În decursul unui an de zile numărul cel mai mare de îmbolnăviri apar în lunile de vară, calea de transmitere fecal orală a agenților patogeni explicând predominarea bolii la copii [37]. De asemenea boala poate fi transmisă prin intermediul apei de băut și a insectelor de casă. Totuși omul rămâne principalul rezervor de enterovirusuri. În fiecare sezon, în diferite părți ale lumii predomină doar câteva serotipuri de enterovirusuri. În SUA 15 serotipuri de enterovirusuri sunt responsabile de peste 80% din totalul meningitelor virale acute [32].

Determinarea anuală a serotipului predominant de ena serotipului predominant de enterovirus este destul de dificil datorită existenței unui număr foarte mare ceea ce necesită numeroase culturi celulare. Tot odată trebuie ținut cont și de existența la nivelul LCR a unor factori inhibitori ai cultivării și a unor anticorpi neutralizanți. Există câteva serotipuri de enterovirusuri care predomină constant în meningitele la copil și aceasta datorită particularităților sistemului imun și incapacității acestuia de a sintetiza anticorpi împotriva agenților patogeni spre deosebire de persoanele mature.

Un studiu întreprins în Finlanda arată că în decurs de un an incidența meningitei virale acute este de 219/100.000 copii cu vârsta sub un an și de 19/100.000 copii cu vârsta între 1 și 4 ani. [42].O incidență crescută a cazurilor de meningită s-a observat și la copii de vârstă școlară (5-10 ani). De asemenea izbucniri ocazionale s-au înregistrat și la vârste înaintate, un rol important avându-l în acest caz deficiențele din cadrul sistemului imun.

Tabel nr.1 ( principalele serogrupuri și serotipuri de enterovirusuri)

Tabel nr. 2 Neurotoxicitatea nonpolio-enterovirusurilor

Tablou clinic

Expresia clinică a meningitelor intrunește în grade diferite mai multe sindroame:[10]

sindrom infecțios inflamator;

sindrom de hipertensiune intracraniană

sindrom de iritație meningeană propriu-zisă

sindrom encefalitic

Sindromul infecțios inflamator este definitoriu bolii și constă în special febră cu sau fără frisoane, la care se pot adăuga în grade variabile curbatura, indispoziția, starea de rău, inapetența, etc.

Acest sindrom se instalează de la început precedând celelalte manifestări cu mai multe ore sau zile și reprezintă și unul dintre parametrii clinici de apreciere a evoluției bolii.

Sindromul de hipertensiune intracraniană este conscutiv hipersecreției inflamatorii a LCR dar și edemului meningo-cerebral care se instalează în continuare ( prin cauze multiple și concurente: vasodilatație, stază venoasă, exsudație infalamatorie și uneori citotoxică etc.). Se exprimă prin:

-cefalee intensă și persistentă (indiferent de localizare);

-grețuri intense și vomismente repetate, facile (uneori chiar incoercibile și nu neapărat provocate de încercări de alimentare- apar și à jeun ). În circa 40-60 % din cazuri se asociază și :

-bradicardie relativă- semn clinic de mare semnificație diagnostică (se diferențiază de “meniningism” înainte de controlul prin puncție a LCR);

-fotofobie

În cazuri mai rare când se adaugă și perturbarea persistentă și progresivă a circulației LCR prin cloazonări, la acestea se pot adăuga convulsii și perturbări ale senzorului (somnolență) datorate suferinței secundare, ischemice mai ales, a encefalului.[29]

Sindromul de iritație meningeană propriu-zisă

Ca simptomatologie se suprapune în mare parte cu sindromul precedent. Deosebirile sunt însă evidente la examinarea obiectivă a pacientului:

-dunga meningitică- semn descris de autorii clasici fără specificitate. La acesta se asociază uneori hiperestezie cutanată semn inconstant și grevat de mult subiectivism și relativitate în apreciere;

-poziția spontană de protecție a meningelui inflamat

bolnavul cu meningită adoptă clinostatismul lateral în triplă flexie moderată (din genunchi, din șolduri, a coloanei și cefei). În cazuri foarte avansate se poate ajunge la poziția clasic descrisă „cocoș de pușcă” (triplă flexie a trunchiului, dar cu hiperextensia cefei). Dacă îl punem pe bolnav în șezut va adopta „poziția trepiedului” ( trunchiul înclinat oblic pe spate, sprijinit în palme cu genunchii flectați, ceea ce însumează trei puncte de sprijin : palme-ischioane-călcâie[4]

Fig. Nr. 1 Poziție spontană în decubit lateral

Fig.nr. 2 Fig.nr. 3

-manevrele de elongație ale coloanei vertebrale- sunt cele mai semnificative din punct de vedere diagnostic.

Încercările de flexie ( mai rar alte mișcări) ale coloanei tracționează asupra tecilor meningeene ce însoțesc rădăcinile nervilor spinali la ieșirea prin găurile de conjugare intervertevbrale. Aceste tracțiuni provoacă dureri, traduse prin limitarea amplitudinii mișcării ( redoare antalgică) și suferința evidentă a bolnavului. Acestea sunt:

a). Redoarea cefei – se caută așezând bolnavul în decubit dorsal cu membrele inferioare întinse. Flexia pasivă a cefei este limitată ca mișcare și dureroasă, direct proporțional cu intensitatea inflamației meningeene ( este redusă în formele ușoare și medii, intensă până la imposibilitatea flectării în meningitele bacteriene, mai ales în cele avansate ca evoluție.

Fig.nr.4 Redoarea cefei

b) Semnul Brudzinschi al cefei Se obține prin forțarea mișcării de flexie a cefei peste limita de toleranță bolnavului. Acesta își va ușura suferința prin îndoirea genunchilor („supapă” la tensiunea provocată).

Fig.nr.5 Semnul Brudzinschi al cefei

c) Semnul Brudzinschi contralateral se obține deasemenea cu bolnavul în decubit dorsal, făcându-se o flexie totală a unui membru inferior, din genunchi și din coapsă (practic aducând genunchiul să atingă abdomenul). Această mișcare antrenează și un grad de basculare a bazinului, cu tracțiune pe coloana lombară. Pacientul își ușurează suferința îndoind și genunchiul contralateral.

Fig. Nr. 6 Semnul Brudzinschi contralateral

d)Semnul Kernig I din poziția culcat în decubit dorsal se va face flexia din articulația șoldului ridicând la verticală membrele inferioare. Bolnavul nu poate suporta manevra decât îndoind genunchii.

Fig.nr.7 Semnul Kernig I

e) Semnul Kernig II din poziția culcat în decubit dorsal, pacientul este ridicat cu trunchiul la verticală, realizând un unghi de 90 de grade față de membrele inferioare. Această flexie din articulația șoldului este o mișcare compusă în care participă și bascularea bazinului cu tracțiunea coloanei lombare și ștergerea lordozei normale. Durerea produsă conduce bolnavul la îndoirea genunchilor cu rol de „supapă”.

Fig. Nr. 8 Semnul Kernig II

f) Semnul Kernig sensibilizat – se adresează cazurilor cu sindrom meningean slab, la limita exprimării clinice. Din poziția Kernig I cu trunchiul la verticala patului ( pacientul suportă cu stoicism durerea fără să îndoaie genunchii) , face suplimentar și flexia cefei. Aceasta nu va mai fi posibilă (ceafă blocată) sau devine posibilă cu prețul îndoirii genunchilor

Fig. Nr. 9 Semnul Kernig sensibilizat

Dacă primul semn cercetat este pozitiv ( de obicei redoarea cefei) , atunci vor fi găsite și celelalte, deci nu se recomandă cercetarea tuturor semnelor știind că provoacă suferință inutilă pacientului. Fac excepție situațiile de exprimare dubioasă , când se poate face verificarea prin câteva manevre, mai ales căutarea semnului Kernig sensibilizat.

Meningitele sugarilor pot pune probleme de diagnostic. Cei în vârstă de peste 4 luni, care „țin capul sus” ( au deci musculatura cefei suficient de tonică) pot exprima redoarea cefei, cu mare valoare diagnostică. La aceștia se mai poate cerceta „ semnul spânzuratului”: sugarul va fi susținut în aer de la nivelul axilelor; un copil sănătos își va agita membrele inferioare , în timp ce un copil cu meningită își fixează membrele inferioare în triplă flexie ( coapsele la 09 de grade cu îndoirea suplimentară a genunchilor).

La sugarii mai mici, un semn de mare valoare, dar fără a fi prezent în toate cazurile, este bombarea fontanelei, semn al hipertensiunii LCR.

Sindromul encefalitic este prezent de obicei în meningitele bacteriene cu LCR purulent, în meningitele tuberculoase, cărbunoase și aproape niciodată în meningitele virale. Prezența acestui sindrom are o mare valoare diagnostică etiologică, pentru că dă o măsură valabilă intensității procesului inflamator și orientează către participarea în acest proces și a scoarței cerebrale. Constă în:

-perturbări ale senzorului de la simpla somnolență, torpoare, lentoare în vorbire, dezorientare temporo-spațială, tulburări mnezice, la agitație psiho-motorie, inconștiență și comă de diverse grade de profunzime;

-fals sindrom de localizare cu perturbări ale motricității pe anumite segmente corporale ( mono-,di-,tri- sau tetra pelegii, hemiplegii etc.), mai frecvent interesând nervii cranieni ( oculomotori, facial )și cu tulburări sfincteriene ( în special glob vezical);

– mai rar pot să apară fenomene de tip convulsivant jacksoniene sau chiar generalizate.[32]

Diagnosticul pozitiv

Ținând cont de severitatea și posibilitatea unei evoluții rapid nefavorabile ale meningitelor se impune un diagnostic rapid și corect, cu precizarea atât a bolii cât și a etiologiei.

1. Etapa de suspiciune clinică – începe încă de la obținerea anamnezei, în baza recunoașterii sindroamelor definitorii descrise în simptomatologia acuzată de bolnav:

-sindromul meningean ( cefalee, fotofobie, vărsături);

-sindrom infecțios inflamator ( febră obligatorie de la debut, chiar dacă poate fi absentă cu ocazia consultului).

2. Etapa verificării sindromului de iritație meningeană cuprinde:

-înregistrarea poziției spontane și a stării pacientului;

-verificarea manevrelor de elongație (redoarea cefei, semnele meningeene: Kerinig I, II și sensibilizat, semnele Brudzinschi al cefei și contralateral).

3. Etapa de confirmare obligă la efectuarea puncției lombare și doar în cazuri excepționale practicarea puncției suboccipitale sau a celei ventriculare transfontanelar la sugari. Puncția lombară este indicată și în prezența unei simptomatologii incomplete sau atipice, mai ales la sugar și copilul mic.

Puncția lombară se practică utilizând un ac special de puncție cu mandren, în condiții de perfectă asepsie ( spălarea și dezinfectarea mâinilor examinatorului, precum și a tegumentului bolnavului), sediul de elecție fiind intersecția coloanei lombare cu linia ce unește cele două creste iliace. Se poate practica în decubit lateral sau în poziție șezândă.

Puncția lombară nu este lipsită de riscuri și incidente:

-hernierea substanței cerebrale secundară extragerii LCR, este urmată de moarte subită. Acest risc este minim în meningitele acute precoce diagnosticate deoarece edemul este difuz, distribuția hipertensiunii cerebrale este uniformă, nu s-au realizat încă fibrozele care perturbă dinamica LCR. Acest risc este crescut, în prezența semnelor neurologice de focar și în cazurile cu adresabilitate tardivă. În aceste situații, este indicat în prealabil examenul fundului de ochi și tomografie computerizată;

-lipotimia poate să apară la persoanele emotive, vegetative; din această cauză se preferă poziția din decubit lateral;

-durerea fulgurantă cu iradiere în membrele inferioare apare prin lezarea filetelor nervoase;

-accidentul hemoragic , prin înțeparea unui mic vas epi- sau subdural, se recunoaște prin clarificarea LCR pe parcursul scurgerii lui sau prin coagularea sângelui pe ac și în eprubetă. Se poate tenta practicarea puncției cu un spațiu intervertebral superior. Persistența aspectului hemoragic indică o hemoragie subarahnoidiană sau o meningită hemoragică.

-LCR nu se scurge pe ac (puncție albă). În această situație sunt câteva posibilități: acul întâmpină o rezistență osoasă ( osificarea ligamentelor, discopatie sau a ajuns la planul osos), situație când se retrage ușor și se înclină oblic sau se alege alt spațiu; acul nu este permeabil;

-infecție meningeană secundară ( iatrogenă) dacă nu s-au respectat măsurile de asepsie.[9]

Odată obținut LCR imediat se observă aspectul și presiunea lui, hipertensiunea fiind constant întâlnită, un LCR clar, normal sau hipotensiv nu poate infirma suspiciunea de meningită necesitând examinare completă.

Modificările de aspect și a constantelor LCR permit o primă orientare etiologică și facilitează instituirea unei terapii precoce.

Modificările de aspect ale LCR:[30]

-tulbure ( „zeamă de varză”) în meningitele bacteriene;

-opalescent la debutul meningitelor bacteriene, uneori în meningita tuberculoasă, în meningitele virale ( coriomeningita limfocitară, meningita urliană), în meningita bacteriană decapitată;

-hemoragic în meningitele hemoragice;

-clar în meningitele virale, meningita tuberculoasă, meningita bacteriană decapitată prin tratament antibiotic anterior, formele hipertoxice ale meningitelor bacteriene.

Modificări de celularitate ale LCR [30]

-mii, zeci de mii de leucocite /mmc, majoritatea sau 100% PMN, în meningitele bacteriene;

-câteva sute, 1000-2000/mmc în exclusivitate mononuleare (limfocite, monocite) de aspect polimorf sugerează meningita virală; prezența concomitentă și a PMN se întâlnește în debutul meningitelor virale, virând rapid spre aspectul clasic, sau în meningitele decapitate;

-câteva zeci/mmc, 100% limfocite mici ( aspect monomorf), uneori însă și un procent de PMN sunt sugestive pentru etiologia tuberculoasă.

Modificări biochimice ale LCR [30]

– scăderea glicorahiei este caracteristică meningitelor bacteriene (inclusiv cea tuberculoasă), constituind un criteriu de prognostic în formele severe, toxice când scade la zero; în caz de evoluție favorabilă se normalizează;

-scăderea clorurilor mai ales scăderea progresivă de la o puncție la alta sugerează meningita tuberculoasă;

-creșterea moderată a proteinorahiei cu disociație tip citoalbuminic se întâlnește în meningitele virale; creșterea importantă (peste 1g‰) în parale cu numărul leucocitelor este caracteristic meningitelor bacteriene, iar disociația albuminocitologică sugerează meningita tuberculoasă; valori mari ale proteinorahiei se întâlnesc în abcesele cerebrale și colazonările LCR;

-creșterea acidului lactic pledează pentru o meningită bacteriană, fiind deosebit de utilă în diagnosticul meningitelor decapitate sau formelor hipertoxice cu LCR clar.

Investigația etiologică se derulează concomitent cu cele precedente, efectuându-se rapid în LCR-ul recoltat în recipiente sterile:

-bacterioscopia directă vizualizează agentul patogen pe lama realizată din sedimentul centrifugat și colorat cu gram, albastru de metilen, Giemsa, tuș de India, Ziehl-Neelsen. Este metoda cea mai rapidă de identificare a germenului prin aprecierea caracterelor morfologice și tinctoriale, cu pozitivitate însă doar până la 40-50%.

-însămânțarea LCR pe medii de cultură diverse (agar-sânge, agar-chocolat, Loewenstein, Sabouraud) de dorit direct la patul bolnavului de pe acul de puncție sau rapid la laborator. Izolarea germenului impune determinarea sensibilității lui la antibioticele care penetrează bariera hemato-meningeană.

-inocularea LCR pe culturi celulare, ouă embrionate, cu identificare ulterioară în cazul suspiciunii etiologiei virale sau mai rar inoculare la animale de laborator.

– determinări imunologice în LCR pentru identificarea antigenelor agenților patogeni: contraimunelectroforeza (detectează antigenele meningococice, pneumococice sau ale H. Influenzae); aglutinarea latex, coaglutinarea ( evidențiază antigenele capsulare); imunofluorescența indirectă; teste imuno-enzimatice (detectare antigenelor sau anticorpilor specifici în LCR). Ultimele necesită dotări tehnice speciale unele foarte costisitoare. Sunt deosebit de utile în diferențierea meningitelor virale față de meningitele bacteriene cu LCR clar.[28]

-tehnica PCR ( reacția lanțului polimerazic) cu înalt grad de fiabilitate este extrem de scumpă fiind accesibilă doar laboratoarelor de referință. De asemenea se practică hemoculturi, culturi din spută, din aspirat bronșic, lavaj gastric sau din alte produse patologice ca și examene serologice.[33]

Investigația paraclinică cea mai utilă este imagistică prin efectuarea de radiografii (pulmonare, craniene), tomografie cerebrală computerizată și mai ales rezonanță magnetică nucleară.

Diagnosticul diferențial

În etapa de suspiciune diagnosticul diferențial se va face în primul rând cu:

boli ce mimează sindromul meningean:

-nevralgia de nerv Arnold și alte manifestări reumatice cervicale;

-torticolisul antalgic- evoluează de obicei cu afebrilitate;

-stările migrenoase- frapează repetarea cu intermitență;

-sinuzitele acute medii catarale și supurate;

-boli acute febrile, de obicei virale, cu cefalee și curbatură;

-anigine acute streptococice, forme mai toxice, cu vomismente

boli cu sindrom de hiperintracraniană dar fără febră:

-tumori cerebrale;

-hemoragii cerebrale și cerebro-meningeene (posibil febrile după mai multe zile);

-hemoragia subarahnoidiană;

-insolația (anamneză revelatoare);

-stările eclamptice din insuficiența renală și din sarcina avansată cu retenție hidrosalină;

-alte cauze de edem cerebral (iatrogen, toxic de iradiere sau traumatic);

-sindrom postfuncțional (mai ales după rahianestezie).

Pentru diferențierea acestor sării o valoare deosebită, de avertizare, o are absența febrei. În toate aceste cazuri se va temporiza puncția lombară până la elucidarea diagnosticului alternativ ( prin investigații suplimentare):

consult neurologic;

efectuarea examenului de fund de ochi ( prezența edemului papilar uni sau bilateral contraindică efectuarea puncției lombare);

examenul tomografic computerizat cerebral fără dar mai ales cu substanță de contrast;

electroencefalografie;

la nevoie chiar examen RMN (rezonanță magnetică nucleară).

Dacă nici în acest fel nu se poate tranșa diagnosticul se va începe imediat o terapie depletivă fortre (în special de tip osmotic cu manitol 20% în perfuzie intravenoasă) în condiții de supraveghere clinică.

Efectuarea unei puncții lombare în condițiile unui edem cerebral important riscă moartea bolnavului în următoarele ore prin angajarea amigdalelor cerebeloase în gaura occipitală, cu compresie consecutivă asupra planșeului ventriculului IV care găzduiește centrii vitali respirator și circulator. Hernierea substanței cerebeloase va induce astfel stop respirator sau cardiac letal. Riscurile sunt mai mici în cazul puncției suboccipitale, care abordează nu canalul rahidian ci „cisterna Pequet” situată în plan median posterior de canal și care nu intră în circuitul direct al LCR.[40]

În etapa de verificare clinică mai pot apărea elemente de confuzie cu :

boli ce se însoțesc de limitarea mișcărilor coloanei vertebrale:

-rigiditatea articulară din unele afecțiuni neurologice cu componentă extrapiramidală importantă- boală Parkinson;

-afecțiuni ale coloanei vertebrale;

-spondiloza cervicală dureroasă;

-traumatismele vertebrale soldate cu fracturi incomplete sau cu deplasarea unor fragmente ;

-discite inflamatorii;

-hernia discală lombară sau cervicală;

-tuberculoza osoasă vertebrală (Morb Pott);

-spondilitele acute metastatice (stafilococice) sau în cursul unor afecțiuni (histioplasmoză);

-boala Besnier Boeck Shaumann (spondilita anchilopoietică);

-metastazele neoplazice vertebrale;

-tetanos în faza de stare ( anamneză caracteristică , risus sardonicus, trismus);

-intoxicații cu stricnină;

-intoxicații cu antiemetice (emetiral, torecan, metoclopramid – mai ales la copii) evoluează cu spasme de extensie și torsiunea capului și limbii;

-accesul convulsivant jacksonian sau de Grand mal.[17]

Afecțiuni inflamatorii în vecinătatea coloanei ce impun unele atitudini de protecție antalgică:

-lumbago acut și lombosciatica reumatismală;

-artrozele cronice acutizate ale genunchilor sau șoldurilor;

unele forme de artrită reumatoidă;

-abcese sau flegmoane lombare perirenale;

-abcese perivertebrale iatrogene postinfiltrații locale cu substanțe medicamentoase[17]

În etapa de confirmare prin puncție lombară și examinarea LCR trebuie diferențiate:

Bolile ce evoluează cu sindrom de iritație meningeană fără a fi meningite:

-meningismul însoțește frecvent unele afecțiuni febrile acute (gripă, pneumonii, rujeolă, etc.). se definește prin aspectul normal al LCR și prin tahicadia de însoțire a febrei;

-reacția meningeană definită prin afectări minore și discordante ale LCR (câteva zeci de elemente celulare de tip mononuclear dar și cu biochimie normală ) prin două mecanisme posibile:

-fie exprimă existența unor modificări difuze la nivelul leptomeningelui, dar același ca și în restul corpului- ca în unele rickittsioze;

-fie exprimă anumite afectări inflamatorii de vecinătate- ca în unele abcese cerebrale, osteite, etc.

-hemoragia subarahnoidiană- definită clinic prin instalarea brutală a sindromului meningean, mai ales a cefaleei „ca o lovitură”, în afebrilitate. Cazurile prezentate mai târziu pot avea și febră, acestea asociindu-se după circa 48 de ore datorită acțiunii iritative asupra centrului termoreglării, a sângelui prezent în LCR.[29]

La puncție LCR va fi sangvinolent în grade variabile. Caracteristic este faptul că:

nu se coagulează în flacon;

lasă pe cearceaf o pată udă uniform colorată ( prin existența de hemoglobină liberă în mediul lichid, consecutivă hemolizei);

culoarea LCR nu se schimbă pe măsura scurgerii picăturilor.

-accidentul de puncție, adică înțeparea unui vas sangvin cu modificarea aspectului LCR care apare hemoragic. Se poate recunoaște prin:

aspectul (culoarea) LCR se clarifică rapid pe măsura scurgerii picăturilor;

se coagulează în flacon după câteva minute;

pata pe cearceaf are „aspect în cocardă” – o zonă colorată central cu margine udă incoloră, dată de separarea fazei celulare de faza lichidă

-epidurita spinală – se manifestă prin aspirarea de lichid inflamator uneori puroi ca atare, înaite ca acul să ajungă la nivelul canalului rahidian.

Diagnosticul clinic al meningitelor respectă un adevărat algoritm:

Algoritmul de diagnostic al meningitelor (după Rebedea-modificat)

Examinarea LCR va permite în continuare un diagnostic orientativ etiologic, la care vor contribui însă, în mare măsură și celelalte informații anamnestice sau obținute ulterior, fie prin examenul obiectiv fie prin investigații clinice suplimentare.

De multe ori în procesul de diagnostic etiologic al meningitelor virale și mai rar al celor bacteriene cu germeni neidentificați, medicul curant este obligat să ia în considerare aproape în exclusivitate elementele de probabilitate legate de:

-sezon;

-moment sau condiții epidemice (epidemii, contacte revelatoare, apartenență de unele colectivități închise de copii );

-vârstă ( cunoscând predominanța unor bacterii la anumite grupe de vârstă);

-antecedente personale și colaterale ;

-stare imunitară (vaccinări efectuate – și în ce moment-foarte importante la copii, iar la adulți existența unor afecțiuni în măsură să deprime grav capacitatea de apărare la infecții).

El trebuie astfel să și formuleze un tratament de primă intenție, fapt ce obligă la verificări suplimentare privitor la eficiența terapeutică

Tabel nr.3 Caracteristicele LCR în principalele tipuri etiologice de meningite[24]

Complicații

Foarte multe dintre meningite evoluează cu complicații, chiar și acelea tratate corect și la timp, datorită dificultăților de penetrare a antibioticelor ( în cazul meningitelor bacteriene) sau a celorlalte preparate etiologice prin bariera hemato-encefalică.

Există complicații precoce ( în faza de stare), în convalescență și tardive- la mare distanță după boală (considerate mai corect sechele).

Complicațiile precoce sunt cel mai des consecințe ale evoluției particular de severe a boli:

-șoc toxico-septic- sdr Waterhouse –Friederischsen;

-evoluție septicemică – meningo-coccemia

-vasculite cerebrale de tip septic –tromboflebite;

-convulsii

-abcese cerebrale de vecinătate- rare;

-depuneri de fibrină cu sinechii și cloazonări ducând la sechele ulterioare;

-leziuni de nervi cranieni –afectând : vederea, oculomotorii, auzul

Complicațiile în convalescență sunt mai puțin spectaculoase:

-artite reactive (sdr Reiter Leroy Fiessinger);

-vasculite autoimmune

-suprainfecțiile bacteriene (mai ales urinare și respiratorii prin aspirarea lichidului de vomă);

-ulcerațiile corneene la pacienții comatoși neglijați;

-infecțiile nosocomiale diverse ( mai ales la copii ) întregesc tabloul complicațiilor posibile ale meningitelor în faza de stare și convalescență.

La acestea se pot adăuga unele complicații iatrogene legate de tratamentele efectuate ( accidente alergice, toxice – prin concentrații prea mari realizate în LCR; accidente septice sau embolice la locurile de administrare parenterală a antibioticelor – de obicei intravenoase).

Complicațiile tardive sechelare sunt cele mai grave:

-perturbarea progresivă a dezvoltării neuropsihice ( encefalopatii infantile ) în cazul meningitelor neo natale;

-leziuni motorii ( pareze, status convulsivant);

-perturbări senzoriale definitive ( văz, auz);

-hidrocefalie internă.[10]

Tratament

Tratamentul meningitelor virale este același- din păcate, indiferent de etiologie, nici unul din virusurile implicate etiologic nebeneficiind de tratament specific. În aceste situații tratamentul este:

-igieno-dietetic (izolare, repauz la pat, evitarea expunerii la risc de suprainfecții sau complicații, dietă adaptată toleranței digestive de moment);

-simptomatic de atenuare a suferinței acuzate de bolnav

pentru prevenirea sau combaterea convulsiilor se administrează diazepam, fenobarbital sau carbamazepină. Trebuie avut în vedere și asigurarea aportului energetic, reechilibrarea hidroelectrolitică și acido-bazică în forme severe, susținerea funcțiilor vitale (respiratorii și cardiovasculare), combaterea șocului infecțios.

-patogenic în cazurile mai severe cu tratament antiinflamator steroidian, în cazurile mai ușoare cu preparate uzuale nesteroidiene.[19]

În ceea ce privește beneficiul terapiei cu preparate steroidiene, în Clinica I a Spitalului Colentina din București a fost efectuată în anul 1976 o cercetare pe un număr semnificativ de foști bolnavi cu meningite virale, adolescenți și adulți la cel puțin un an după meningită, deci după reluarea activității și consemnarea stării de vindecare. Un prim lot de 36 de pacienți care a primit pentru meningită un tratament antiinflamator nesteroidian a fost confruntat cu un lot de 41 pacienți a căror meningită a fost tratată cu prednison. Toți bolnavii au completat același chestionar privitor la starea sănătății, la capacitatea de muncă, la viața de familie, iar o parte (45% din primul lot și 42 % din al doilea ) au acceptat o reinternare de control cu ocazia căreia s-au efectuat o serie de teste clinice și de laborator, inclusiv electroencefalogramă. Rezultatele au fost prelucrate statistic demonstrându-se existența unui procent semnificativ mai mare de sechele ușoare în lotul cu tratament nesteroidian (6,8%) fața de lotul cu corticoterapie (1,4%). Aceste sechele minore acuzate de foști bolnavi au constat în: iritabilitate, scăderea capacității de concentrare și a performanței profesionale sau școlare, cefalei intermitente și perturbări ale somnului, iar pe EEG persistența unui traseu disritmic difuz de tip iritativ. Concluziile sunt cu atât mai valoroase cu cât trebuie luat în considerare faptul că tratamentul corticoid a fost administrat cazurilor severe, în timp ce în lotul fără terapie steroidiană s-au situat tocmai cazurile „ mai blânde” din punct de vedere clinic.

În urma acestui studiu, linia terapeutică a clinicii s-a orientat semnificativ în direcția unui tratament antiinflamator steroidian ori de câte ori nu există contraindicații formale, ca metodă certă de profilaxie a sechelelor posibile.[4]

Totuși corticoterapia rămâne controversată în tratamentul meningitelor acute, mai ales din cauza capacității de a normaliza activitatea barierei hemato-encefalice și mai puțin a acțiunii imunosupresoare.

Se preferă dexametazona (0,5mg/kgc/zi) sau hemisuccinatul de hidrocortizon (10 mg/kgc/zi), de scurtă durată (5-10 zile), continuată în unele meningite virale cu prednison (1mg/kgc/zi) 7-10 zile.

Combaterea edemului cerebral se face prin administrare de manitol 10% sau 20%, în doză de 1-2g/kg/zi, glucoză hipertonă 10-20%; rareori este necesară administrarea furosemidului[30].

Chimioterapia antivirală: utilizarea compușilor antivirali pentru chimioterapia și chimioprofilaxia bolilor virale este o direcție relativ nouă în domeniul bolilor infecțioase, însă există o serie de impedimente deoarece substanțele antivirale trebuie să posede un grad înalt de selectivitate datorită proprietăților biologice ale virusurilor.

Spre deosebire de bacterii care se pot replica extracelular și au un metabolism evoluat și caracteristici structurale care diferă de cele ale celulelor mamiferelor, virusurile au replicare intracelulară obligatorie și adesea utilizează enzimele macromoleculele și organitele celulei gazdă pentru sinteza particulei virale. De aceea substanțele antivirale eficiente și sigure trebuie să aibă capacitatea de a deosebi, cu un grad înalt de selectivitate funcțiile celulare de cele specific virale. Inhibitorii replicării virale care sunt lipsiți de această selectivitate sunt prea toxici pentru a fi utilizați în clinică.[22]

Medicamentele antivirale utilizate în tratamentul meningitei virale acute asociate sau nu cu sindrom encefalitic sunt: acyclovir cu cale de administrare intravenoasă 10 mg/kg la 8 ore , 10 zile, derivații de acyclovir (gancyclovir) și vidarabina cu cale de administrare intravenoasă 15mg/kg/zi perfuzie continuă 12 ore, 10 zile.

Aceste medicamente dau rezultate satisfăcătoare numai în condițiile în care tratamentul este inițiat precoce, iar agentul etiologic este virusul Herpes simplex.

Acyclovirul, 9-[( 2 hidroxi-etoxi)-metil] guanină este un inhibitor selectiv al replicării, în special al virusurilor herpetice, incluzând virusul Herpes simplex I ( VHS-1) și II ( VHS-2), virusul Varicelo –Zosterian (VVZ) și virusul Ebstein-Barr. El este relativ ineficace în tratamentul infecțiilor umane cu virus citomegalic ( VCM). Gradul înalt de selectivitate al acyclovirului este determinat de mecanismul său de acțiune, care constă în fosforilarea imediată a compusului la acyclovir monofosfat. Această fosforilare devine eficientă în celulele infectate cu virusuri herpetice cu ajutorul unei timidin kinaze codificate viral. În celulele neinfectate ale mamiferelor apare o fosforilare în mică măsură a acyclovirului și în consecință medicamentul se concentrează în celulele infectate cu virusuri herpetice. Acyclovir monofosfatul este apoi convertit în kinazele celulelor gazde în trifosfat, care este un inhibitor puternic al ADN-polimerazei induse viral, dar cu un efect relativ slab asupra ADN-polimerazei celulelor gazdei.

În general acyclovirul este foarte bine tolerat și lipsit de toxicitate. Cel mai frecvent întâlnite efecte toxice au fost rare disfuncții renale , în special survenite după administrarea intravenoasă rapidă sau când pacienții nu au fost hidratași corespunzător. Afectarea SNC incluzând letargie și tremor au fost semnalate ocazional , în special la pacienții imunodeprimați.[41]

Acyclovirul este eliminat în principal pe cale renală , atât prin filtrare glomerulară cât și prin secreție tubulară. Acyclovirul pătrunde relativ bine în LCR, realizând concentații care sunt aproximativ jumătate din cele plasmatice.

Vidarabina (9-β-D-arabinofuranosiladeneină) este un analog al nucleozidelor purinice cu activitate împotriva VHS-1, VHS-2, VVZ și VEB. Vidarabina inhibă sinteza ADN-lui viral prin metabolitul său 5-trifosforilat, deși mecanismul său molecular precis de acțiune nu este complet cunoscut. Într-un studiu comparativ s-a dovedit că, global, este mai puțin eficientă decât acyclovirul.[35] Efectele secundare ale Vidarabinei sunt în plan hematopetic incluzând anemie, leucopenie și trombocitopenie. Neurotoxicitatea a fost de asemenea raportată la doze mari și la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.

O alternativă la terapia medicamentoasă tradițională o constituie terapia homeopată. Homeoterapia și-a câștigat popularitatea în Europa și SUA în secolul XIX când a fost tratată o epidemie de Holeră. Tratamentul homeopat al bolilor infecțioase întărește mecanismele de apărare ale organismului și nu le suprimă. În Franța există o firmă producătoare de medicamente homeopate Boiron în Lyon ce folosește ca principii active aconitum (omag), Belladona (mătrăguna), Bryonia(Cucurbetica). [21]

Forme clinice

Majoritatea meningitelor virale evoluează ca meningite secundare cu excepția coriomeningitei limfocitare benigne care este o meningită primară.[30]

CORIOMENINGITA LIMFOCITARĂ BENIGNĂ

Coriomeningita limfocitară benignă este o inflamație acută a meningelui indusă de un arenavirus caracterizată clinic prin sindrom febril meningean cu evoluție benignă.

Etiologie

Virusul Armstrong este virus ARN, rotund sau oval, din familia Arenaviridae. Are dimensiuni 110-130 nm, cu o anvelopă, provenind din membrana celulei gazdă, cu structură trilaminată și proeminențe glicoproteice (10nm), care în interior conține câteva granule dense de 20-25 nm, cu structură ribozomică. Segmentul S al ARN-lui codează trei proteine virale: o proteină a nucleocapsidei N și două proteine glicozilate G1 și G2. proteina G1 reprezintă proeminența de la suprafața virusului iar G2 este conținută în anvelopă. Proteina N induce anticorpi incapabili de neutralizarea virusului , pe când proteinele G1 și G2 determină apariția de anticorpi neutralizanți strict specifici.

Epidemiologie

Agentul cauzal al coriomeningitei limfocitare benigne , un arena virus, este patogen pentru rozătoare, care constituie principalul rezervor de virus, omul îmbolnăvindu-se accidental, consecutiv contactului cu dejectele rozătoarelor. Frecvența îmbolnăvirilor umane este în funcție de zona geografică, de mărimea rezervorului de virus (șoareci) și defactorii care permit contactul cu virusul excretat de aceștia ( condiții igienico-sanitare precare ). Îmbolnăvirile sunt mai frecvente în anotimpurile reci, la vârsta adultului tânăr, rar în condiții de laborator ( persoane care îngrijesc șoareci, hamsteri). Incidența acestei meningite este în scădere în ultimii 10-20 ani.

Patogenie

Poarta de intrare este obișnuit respiratorie prin particule care conțin virusul și mai rar digestivă sau prin mușcătura șoarecelui sau hamsterului, cu multiplicare la acest nivel. În majoritatea cazurilor răspunsul imun umoral și celular limitează infecția. Dacă acesta nu este eficient urmează etapa de viremie cu traversarea barierei hemato-meningeene și fixarea virusului la nivelul plexurilor coroide. În spațiul subarahnoidian are loc multiplicare intensă a virusului care va determina o reacție inflamatorie celulară semnificativă în LCR.

Tablou clinic

Incubația este de 1-3 săptămâni. Debutul este de obicei de tip pseudogripal, cu o durată de 3-5 zile cu febră, cefalee, mialgii, tuse, anorexie și uneori erupție eritematoasă. Această etapă, denumită și boală minoră, constituie în majoritatea cazurilor, singura manifestare a infecțiilor. După o săptămână de remisie , începe perioada de stare, anunțată de un nou croșet febril , asociat cu sindromul meningean care este de intensitate variabilă, mai puțin pronunțat decât în meningitele bacteriene. Starea generală este relativ bună rar cu somnolență sau agitație.

LCR este clar, uneori opalescent, hipertensiv cu câteva sute până la 2000 celule /mmc, 90% limfocite mononucleare, proteinorahia 0,5-1,0 g‰, glicorahia și clorurorahia normale.

Cea mai severă formă o reprezintă infecția intrauterină a fătului care evoluează ca o meningită cronică.

Forme clinice

Principalele forme clinice sunt reprezentate de :

-meningo-encefalita care asociază sindromul encefalitic cu fenomene psihotice, paraplegie, pareză de nervi cranieni, tulburări senzitive;

-meningo-encefaomielită are o evoluție severă , posibil cu insuficiență cardio-respiratorie, multiple pareze, paralizii, comă.

Complicații

-orhită mai ales unilaterală, însoțită de congestie, edem inflamator dureros, cu remisiune spontană;

-miocardită frecvent subclinică, depistată prin modificări EKG;

-artrite cu semne locale de infalamație acută dureroasă, care interesează articulațiile mici;

-parotidită cu tumefacție dureroasă parotidiană.

Diagnosticul pozitiv

este sugerat de datele epidemiologice și clinice, necesitând confirmare de laborator.

Virusul poate fi izolat din sânge și LCR, prin inoculare intracerebrală la soareci în primele 7 zile, apoi din urină.

Serologic se determină precoce anticorpi Ig M antivirali, martori ai infecției recente. Rezultat mai rapid se obține prin utilizarea anticorpilor fluorescenți care identifică virusul în culturi celulare.

Diagnosticul diferențial

Principala problemă este excluderea meningitei tuberculoase având în vedere evoluția evoluția nefavorabilă a acestia în absența tratamentului adecvat.

Concomitent se exclud meningitele bacteriene modificate prin tratament antibiotic, celelalte meningite virale ( evoluează în contexte clinice specifice), meningitele seroase rare din alte boli ( malarie, toxoplasmoză, tuse convulsivă, colagenoze, sarcoidoze, carcinomatoză meningeană), ca și reacțiile meningeene induse de ibuprofen și carbamazepine.

Evoluția este favorabilă cu vindecare completă după 2-4 săptămâni. Rareori poate determina hidrocefalie. Infecția la gravide produce moarte fetală sau neo natală, ca și embriopatii ( microcefalie, hidrocefalie, corioretinite, retard psiohomotor).

Tratament

este numai patogenic și simptomatic, în condiții de repaus la pat fără restricții alimentare. Se administrează:

-antiinflamatorii nesteroidiene (AINS): aspirină, fenilbutazonă, indometacin;

-corticoterapia: hemisucccinat de hidrocortizon (HHC)- 5mg/kgc/zi sau dexametazonă 0,3mg/kgc/zi se utilizează în formele encefalitice și mielitice de boală asociată cu conplicații;

-depletive: manitol 20%;

-sedative: diazepam, fenobarbital;

-capilarotonice: vitamina C, rutosid;

-vitamine neurotrope: B1, B6

Profilaxia

se rezumă la ameliorarea condițiilor sanitare, stârpirea rozătoarelor. Infecția de laborator impune măsuri de protecție și instructajul personalului.

Tabel nr. 4 Diagnostic diferențial între meningita virală și cea tuberculoasă(după Rebedea)

MENINGITA URLIANĂ

Localizarea meningeană în infecția urliană se realizează:

-la 8-10 zile, după determinarea parotidiană;

-ca primă manifestare urmată de cea parotidiană

-ca unică manifestare a infecției urliene.

O alta particularitate este evoluția subclinică frecventă sau cu simptomatologie săracă (50-80% din cazuri, prezintă febră, cefalee, vărsături).

Simptomatologia formelor manifeste este asemănătoare cu a celorlalte meningita virale.

Evoluția este favorabilă cu vindecare.

Diagnosticul pozitiv este sugerat de contextul epidemiologic și prezența celorlalte determinări urliene.

Confirmare de laborator implică:

-modificările LCR: proteinorahie moderată, pleiocitoză importantă (1000-1500 celule /mmc, majoritatea mononucleare polimorfe dar și 5-20% PMN în debutul boli cu disociație citoalbuminică);

-izolarea virusului urlian din LCR, sânge, salivă;

-serologie: RFC, HAI, ELISA, Ig M.

Tratamentul este similar celorlalte meningite virale. În formele mai zgomotoase ale adolescentului , adultului tânăr poate fi necesară corticoterapia 7-10 zile.

MENINGITA CU ENTEROVIRUSURI

Enterovirusurile Coxsackie și ECHO sunt implicate mult mai frecvent decât virusurile poliomelitice în etiologia meningitelor virale. În SUA, 80-85% din meningitele virale cu etiologie precizată sunt produse de enterovirusuri.

MENINGITE CU COXSACKIE ȘI ECHO

Sunt implicate serotipurile ECHO 5, 7,9,11 și Coxsackie B5,4,3,1 și A9. Evoluează mai ales ca izbucniri epidemice în colectivități de copii și tineri (80%).

Calea de transmitere este fecal orală și respiratorie de la om la om sau prin contactul cu rozătoarele. Infecția cu enterovirusuri apare mai frecvent vara în zonele temperate.

Patogenic localizarea meningeană se realizează hematogen.

Tablou clinic este sugestivă asocierea sindromului meningean febril cu erupția eritematoasă și manifestări respiratorii ( rinoree, strănut, tuse, disfonie) sau digestive ( dureri abdominale, scaune diareice) și mialgii.

Meningitele cu enterovirusuri pot evolua mai rar spre forme paralitice acestea având însă o evoluție favorabilă cu recuperare integrală.

Forme clinice:

-forme fruste sau de boală minoră cu izolarea virusului din LCR ( sunt frecvente);

-forma necaracteristică la nou născut și sugar cu simptomatologie digestivă ( refuz alimentar, vărsături, scaune diareice ) sau respiratorii cu febră;

-meningoencefalita cu evoluție favorabilă

Diagnosticul pozitiv facil în epidemii, este sugerat de existența în colectivitatea respectivă și a altor manifestări clinice: exanteme febrile, miocardopericardite, herpangină, conjunctivite, pleurodinie, sugestive pentru etiologia virală a acestor meningite.

Confirmarea de laborator se bazează pe :

-modificările LCR ( 100-1000 celule/ mmc, peste 90% limfocite, identificate ca celule T, proteinorahie moderată, cloruri și glicorahie normale);

-izolarea virusului din LCR, sânge, scaun, spălătură faringiană;

-detectarea ARN viral prin PCR;

-examene serologice prin creșterea în dinamică a titrurilor anticorpilor neutralizanți (RN) și fixatori de complement ( RFC), dificil de realizat din cauza multitudinii serotipurilor posibile.

Prognosticul este favorabil evoluția fiind spre vindecare completă. Rareori se instalează sechele neuropsihice: epilepsie, tulburări comportamentale, dificultăți școlare sau de încadrare în muncă.

Tratamentul în majoritatea cazurilor se rezumă la repaus la pat, medicația antitermică, antialgică. În formele severe se completează cu tratament patogenic de combatere a edemului cerebral ( glucoză hipertonă, manitol), sedative (diazepam, fenobarbital) antiinflamatorii nesteroidiene sau corticoterapie ( hemisuccinatde hidrocortizon sau dexametazonă).

MENINGITA CU VIRUSUL POLIOMIELITIC

În infecția cu virusul poliomielitic, meningita acută poate surveni ca unică manifestare a bolii sau face parte din tabloul clinic al bolii majore.

Meningita poliomielitică sau poliomielita neparalitică are o incidență de 1% din totalul persoanelor infectate cu acest virus.

Tabloul clinic.

Incubația este de 9-12 zile. Debutul sau boala minoră se anunță prin febră, mialgii, cefalee, disfagie, vărsături și a re o durată de câteva ore până la două zile.

În perioada de stare febra crește din nou ( aspect bifazic), mialgiile persistă adăugându-se simptomatologia sindromului meningean. Specific se asociază hipotonia musculară, caracterizată prin două semne: inerția cefei (la ridicarea trunchilui bolnavului aflat în clinostatism, capul rămâne inert în spate) și migrarea ombilicului ( la flexia trunchiului ombilicul migrează în partea opusă hipotoniei musculaturii abdominale).

În forma neparalitică evoluția este în majoritatea cazurilor favorabilă, cu vindecare. În cazul bolii majore, evoluția este spre etapa următoare cu instalarea sindromului de neuron motor periferic specific acestei afecțiuni.

Diagnosticul pozitiv este facil în timpul epidemiilor. Puncția lombară evidențiază în primele zile de boală LCR hipertensiv , cu disociație citoalbuminică ( sute de leucocite mononucleare / mmc cu proteinorahie 0,4-0,6g‰).

După câteva zile apare disociația albuminocitologică (crește concentrația proteinelor cu scăderea numărului de celule /mmc), această dinamică fiind caracteristică meningitei poliomielitice. Diagnosticul virusologic include izolarea virusului poliomielitic din sânge și LCR pe culturi de țesuturi, iar serologic creșterea titrului anticorpilor neutralizanți și RFC.

Tratamentul este patogenic și simptomatic, cu mențiunea importanței repaosului absolut și evitării administrării intramusculare a medicației , pentru a evita evoluția spre etapa paralitică sau agravarea bolii.

MENINGITA CU HERPESVIRUSURI

Meningita acută herpetică poate constitui unica manifestare a infecției cu virus herpetic 1 și 2 sau se asociază altor forme clinice ale infecției herpetice, cu o frecvență de 0,5-3% din meningitele seroase.

Are o evoluție relativ benignă, autolimitantă, la persoanele imunocompetente, când se asociază frecvent cu infecția genitală primară. La imunodeprimați apar forme severe, cu complicații și evoluție prelungită.

Infecția nou născutului se manifestă frecvent cu determinări viscerale și/sau a sistemului nervos central. În 70% din cazuri este determinată de herpes virusul uman 2 și este indusă prin contaminare cu secrețiile genitale ale mamei, mai rar ca boală congenitală. În această formă se asociază frecvent encefalita, evoluția fiind severă, cu decese în peste 50% din cazuri. Prognosticul pe termen lung este de asemenea rezervat –50% din supraviețuitori prezintă retard psihomotor, microcefalie, spasticitate, cecitate, retinită.

Puncția lombară evidențiază LCR clar, hipertensiv cu pleiocitoză moderată (mononucleară) și proteinorahie de 0,5-1g‰.

Precizarea etiologiei herpetice se face prin izolarea virusului herpetic din LCR, prin inoculare pe țesut renal embrionar uman, celule amniotice umane, ouă embrionate și evidențierea efectului citopatic specific: celule gigante multinucleate, degenerescență balonizantă. Pe culturi celulare antigenul viral poate fi identificat prin imunofluorescență sau microneutralizare. Utilizarea anticorpilor monoclonali poate preciza tipul de virus herpetic și împreună cu detectarea de ADN viral prin tehnica PCR face posibilă un diagnostic exact.

Examenele serologice sunt utile în depistarea primoinfecție, fără valoare însă în recurențe: reacția de neutralizare, reacția de fixare a complementului, hemaglutinarea pasivă, imunofluorescența indirectă, RIA. Determinarea anticorpilor Ig M antiherpetici este importantă în diagnosticul boli a nou născutului.

Tratamentul etiotrop utilizează medicație antivirală:

-vidarabina reduce semnificativ proporția deceselor dacă este administrată precoce în doze de 30 mg/kgc/zi în două doze intravenos timp de 10 zile;

-acyclovir acționează ca inhibitor de ADN polimerază prin componenta activă trifosfat. Acest derivat este indus de virus prin acțiunea timidinkinazei .Așa se explică rezistența la acyclovir a tulpinilor care nu produc această enzimă. În herpesul sistemic al nou născutului , se administrează în doză de 30 mg/kgc/zi intravenos în trei prize timp de 10 zile cu rezultate superioare vidarabinei.

Concomitent se administrează medicație depletivă, sedativă și antiinflamatorie.

MENINGITE CU ALTE VIRUSURI

MENINGITA CU ADENOVIRUSURI

Infecția cu adenovirusuri ( tip 7,12,32) evoluează ca meningoencefalită asociată cu pneumonie mai frecventă la recipienții de transplante medulare sau renal supuși unei medicații imunodeprimante.

MENINGITA CU HIV

Determinarea meningeană a infecției cu HIV se poate realiza atât ca modalitate de debut, cât și în etapele avansate ale bolii. În prima eventualitate, meningita se asociază cu sindromul infecțios acut asemănător mononucleozei iar în a doua evoluează ca o meningită aseptică atipică, cronică asociată cu complicații neurologice (pareze și paralizii mai frecvent de nervi cranieni) sau cu recurențe. Interesarea SNC la bolnavii cu infecții HIV/SIDA este indusă mai ales de alți agenți patogeni: Toxoplasma gondii, Mycobacterium tuberculosis sau mycobacterii atipice, Cryptococcus neoforfamns, Candida, bacterii gram negative, etc.

Confirmarea diagnosticului necesită determinarea anticorpilor anti HIV prin tehnica ELISA și Western Blott, a antigenului p24, a încărcăturii virale în ser și în LCR.

Tratamentul meningitei cu HIV se bazează pe antiretrovirale. Principiul terapiei antiretrovirale extrem de activă HAART (Highly Active Antiretrovirat Therapy) este o achiziție a ultimilor ani și s-a referit inițial la tratamentele bazate pe triple asocieri antiretrovirale care includeau și inhibitori de protează (IP). În sens mai larg HAART se referă la orice regim antiretroviral capabil să realizeze supresia replicării HIV la niveluri nedetectabile și să o mențină pe termen cât mai lung ( luni-ani de zile). Apariția conceptului HAART este consecința directă a rezultatelor a numeroase studii teoretice și practice care au dovedit că HIV incomplet supresat are rate foarte rapide de replicare, mutație și diversificare cu apariția de tulpini rezistente sau foarte virulente , ca răspuns la presiunea de selecție exercitată de medicamente sau de sistemul imun. Pentru prevenirea unei astfel de situații s-a recurs la asocieri de antiretrovirale.

Arsenalul de antiretrovirale cuprinde două clase majore:

Inhibitori de reverstranscritpază (IRT), cu două subclase:

a.)inhibitori nucleozidici și nucleotidici de revers-transcriptază (INRT):Abacavir, Didanozină, Lamivudină, Stavudină, Zalcitabină;

b.)inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT): Delavirdină, Efavirenz, Nevirapină.

Inhibitori de protează (IP): Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir.[25]

MENINGITA ASEPTICĂ

-debutează cu febră, cefalee, fotofobie ulterior instalându-se sindromul meningean complet. LCR este clar cu pleiocitoză moderată, cu mononucleare, proteinorahie 1g‰. Poate avea caracter recurent.

PARTEA PERSONALĂ

MATERIAL ȘI METODĂ

Am întreprins un studiu indirect retrospectiv pe o perioada de trei ani (2000-2002); am studiat foile de observație ale bolnavilor internați cu diagnosticul de meningită virală acută în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase Iași, în perioada susmenționată.

Am totalizat 151 de cazuri.

FACTORII DE PROGNOSTIC AI MENINGITEI VIRALE ACUTE

Repartiția cazurilor pe vârstă și ani calendaristici.

Tabel nr. 5

Fig. Nr.10 Repartiția cazurilor pe vârstă

Rezultatele de mai sus arată că din cele 151 de cazuri studiate meningita virală acută predomină la vârste tinere în special 8-15 ani

b) mediul de proveniență

tabel nr.6

Fig.nr.11 Repartiția cazurilor funcție de mediul de proveniență

Din datele de mai sus reiese că majoritatea bolnavilor provin din mediul rural .

c)Repartiția cazurilor pe luni calendaristice

Tabel nr.7

Fig. nr. 12

Din datele de mai sus reiese că majoritatea internărilor au avut loc în lunile de vară.

d)Sexul

Tabel.nr. 8

Fig. nr. 13 Repartiția cazurilor funcție de sex

Din acest studiu se observă o prevalență mai crescută a sexului masculin față de cel feminin.

e)Motivele internării

Tabel nr. 9

fig. Nr. 14 Repartiția cazurilor în funcție de febră

Se observă ca majoritatea bolnavilor prezentau la internare valori intre 37,9-38,9˚C; cefaleea și durerile erau prezente în proporție de 100% la toți pacienții în timp ce vărsăturile doar la 50,9%.

f) Sindromul meningean și encefalitic

Tabel Nr. 10

fig.nr.15

Repartiția cazurilor funcție de sindromul meningean și encefalitic

Majoritatea pacienților s-au internat având ca semne ale sdr meningean redoarea cefe (131 cazuri-86,7%) în timp ce convulsiile au apărut doar la 30de pacienți (19,8% ) iar coma la 4 bolnavi (2,5%).

g)Puncția rahidiană- aspect macroscopic

Tabel nr.11

fig.nr.16 Aspectul macroscopic al puncțiilor rahidiene

Din tabelul de mai sus reiese că la prima puncție rahidiană majoritatea pacienților (133-88%) aveau LCR de aspect clar iar 18 dintre ei ( 12%) aveau un LCR de aspect ușor opalescent. În urma tratamentului efectuat aspectul LCR a devenit clar la ultima puncție efectuată.

h) număr de elemente /mmc

Tabel nr.12

Tabel nr.13

Fig. Nr.17

În urma efectuării primei puncții rahidiene s-a constatat că în LCR nr. de elemente /mmc era crescut, majoritatea pacienților (81 adică 53,9%) au prezentat între 101 și 500 elemete /mmc. La ultima puncție rahidiană efectuată nr de elemente /mmc a scăzut (83 pacienți adică 54,9% aveau sub 50 elememte/mmc iar 60 bolnavi-39,7% intre 50-100 elemete/mmc) rămânând totuși crescut de valorile normale .

i)albuminorahia

Tabel nr.14

Tabel nr.15

Fig.nr.18

Comparând valorile albuminorahie (LCR) de la prima puncție cu cea de a doua observăm o normalizare spre valorile normale în cazul celei de-a doua ( la ultima puncție LCR doar 25,5% dintre pacienți aveau albuminorahie peste valorile normale în timp ce la prima puncție LCR procentul cu valori crescute se ridica la 57).

j)glicorahia

Tabel nr.16

Tabel nr.17

Fig.nr.19

Din datele de mai sus reiese că majoritatea pacienților au valorile glicorahiei în limite normale atât din LCR-ul studiat în prima puncție rahidiană cât și în cel din ultima.

j)clorurorahia

Tabel nr.18

Tabel nr.19

Fig nr.19

Asemenea glicorahiei și clorurorahia se situează în limite normale la marea majoritate a pacienților.

i)teste inflamatorii

Tabel nr.19

Fig. Nr.20

Tabel nr.20

Fig nr.21

Fig.nr.22

j) Tratament cei 151 de bolnavi studiați au primit tratament simptomatice cu vitamine, calciu paracetamol, aspirină, metoclopramid iar câțiva au primit și tratament patogenic pentru combaterea edemului ( manitol, glucoză hipertonă , furosemid)-72,1%, șocului (AINS, Corticoterapie-DEX, HHC, PDN)-6,6%, convulsiilor (diazepam, fenobarbital, luminal, carbamazepină)

Tabel.nr. 21 Tratamentul meningitelor virale acute

Fig. nr. 23

k)starea la externare

Tabel nr.22

Fig. nr. 24 Starea pacienților la externare

La externare majoritatea pacienților (64,9%) au fost declarați ameliorați restul fiind considerați vindecați. În cei trei ani pe care s-a efectuat studiul nu s-a înregistrat nici un deces.

CONCLUZII

În perioada 2000-2002 în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase Iași s-au internat 151 de cazuri de meningită virală acută. Din analiza foilor de observație tragem următoarele concluzii.

au predominat cazurile din mediul rural și la grupa de vârstă a școlarului (8-15 ani)

au predominat sindromul meningean și algic în toate cazurile iar cel encefalitic la 20% din cazuri

în marea majoritate a cazurilor 90,5% LCR a fost clar, la restul bolnavilor având aspect opalin

PMN au fost crescute cu peste 50% în sedimentul LCR (la aprox. 80% din cazuri), iar la 48 de ore de la internare a avut loc inversarea raportului spre limfocitoză

rezolvarea clinică și a LCR a avut loc în medie în două săptămâni sub terapie simptomatică și patogenică în cazul formelor însoțite de encefalită.

DISCUȚII

În perioada 2000-2002 , în Sipitatul Clinic de Boli Infecțioase Iași s-au internat 151 cazuri de meningită virală acută care reprezintă 37,46% din totalul meningitelor internate în aceeași perioadă de timp, nefiind în concordanță cu datele din literatură [4, 30].

Studiind repartiția pe grupe de vârstă am remarcat predominența cazurilor la grupa de vârstă 8-15 ani care a reprezentat 35,7% din totalul internărilor. Pe un material statistic finlandez s-a constatat predominența meningitelor cu lichid clar la copii cu vârsta 0-1 ani precum și la vârsta școlarului 5-10 ani [42].

Am remarcat predominența cazurilor din mediul rural (57,6%) și a sexului masculin ( 58,2%).

În toate cazurile debutul bolii a fost acut cu adresabilitate foarte bună la medic în primele 24-48 de ore de la apariția manifestărilor clinice.

Toți bolnavii au prezentat sindromul meningean de contractură și algic și numai jumătate dintre aceștia vărsături. Constatări similare sunt făcute și de alți autori [10, 40].

Diagnosticul de meningită virală s-a precizat pe baza următoarelor elemente:

-debut brusc în plină sănătate în toate cazurile;

-LCR clar cu predominarea limfocitelor în sediment și chimism normal, albuminorahia nu a depășit 1g ‰;

-reactanții de fază acută au fost în limite cvasinormale.

Deoarece nu am avut posibilitatea determinării etiologiei viral, opiniez pentru posibilitatea intervențiiei enterovirusurilor ca agent patogen datorită creșterii numărului de cazuri în lunile de vară. Constatări similare sunt făcute și în literatura de specialitate.[4,30,32].

Pe cazuistica noastră , evoluția bolii a fost favorabilă atât în cazurile cu meningită cât și în cele care au fost însoțite de sindromul encefalitic.

Tratamentul a fost simptomatic și patogenic prin administrarea de Dex asociată perfuziilor cu glucoză hipertonă la bolnavii cu componentă encefalitică.

BIBLIOGRAFIE

Astagneau P, Epidemiologie des Infections nosocomiales , Rev. Prat, 1998; 48: 1592

Beaucaire G., Infections nosocomiales-epidemiologie, criteres du diagnostic,prevention, principes de traitement, Rev. Prat., 1997; 47:201

Buiuc D., Neguț M., Tratat de microbiologie clinică, Ed. Medicală, București, 1999

Chiotan M.,Boli Infecțioase, Ed. Național, București, 1998

Cernescu C.,Virusologie clinică,Ed. Medicală, București, 1995

Cajal N.,Tratat de virusologie medicală,Ed. Medicală, București, 1990

Corey L., Spear P., Infections with Herpes simplex viruses, N. Engl. J. Med. 314: 686, 1986

Dinu M., Colev V., Bădescu M, Fiziopatologie( curs), Tipografie UMF-Iași, 1988

Deac M., Infectiile nosocomiale o permanentă realitate medicală, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1997

Dimitriu St., Luca V., Scurtu C., Boli infecțioase, Litografia IMF Iași, 1986

Eppes S.C.,Caracterization of Lyme meningitis and comparation with viral meningitis in cildren, Pediatrics, 1999

Faulds D., Hell R.C., Ganciclovir: a review of its antiviral activity, pharmaco-kinetic properties and therapeutic efficacy in cytomegalovirus infections, Drugs, 39: 597, 1990

Guyton, Fiziologie umană și mecanismele bolilor, Ediția a 5a , Ed. Medicală, Amaltea, 1997

Girard F., Patogenie de l’infection des meninges- les meningites de l’enfant, College de Medecine des Hospitaux de Paris

Gorbach S. L.,Barttlete G. J., Blacklow R. N., Infection diseases, 2nd Ed. 1998

Grose C. et all, Primary Epstein-Barr, virus infections in acute neurologic diseases, N. Engl. J., Med. 292: 392, 1975

Gwaltney J.M. , Principles and Practice of Infections diseases, 3rdEd., New York, 1990

Hăulică I., Fiziologie umană, Ediția a doua, Ed. Medicală, 1997

http://www.bmj.ro/nr/2003, Rolul corticosteroizilor în tratamentul meningitelor

http:// www.27.ro/ 4cursuri/ 4infectioase 2.doc, Date despre etiologia meningitelor

http://www.homeopathicmd.ca/ro.articles/boliinfectioase

Harrison 14thEdition, Principiile Medicinei Interne, Ed. Teora, 2001

Ifrim M, Niculescu Gh., Bareliuc N., Cerbulescu B., Atlas de anatomie umană, Vol. III, Ed. Științifică și enciclopedică, București 1995

Koontz F. P., Diagnostic microbiology of infections diseseases, 1998

Mandell, Douglas, Bennett, Principles and practice of infections diseases,Churchill-Livingstone-New York, 1990

Petrovanu I.Antohe St.D., Neuroanatomie clinică –Sistem nervos central, Ed. Edit-Dan, Iași, 1996

Le Popi, Maladies infectieuses, guide de traitement, APPIT, Mont-morency, 1997

Peter J.B., Use and interpretation of Laboratory Tests in infections diseases, 5thEd., Speciaty Laboratories USA, 1998

Podariu M., Aspecte clinice în meningita virală, Rev. Med. și Farmacie, Tg. Mureș, 1995

Rebedea I., Boli Infectioase, Ed. Medicală, București 2000

Reid K. C., Adult immunizations : recommandations for practice, Mayo Cl. Proc., 1999

Rotbart H. A.Enteroviral infection of the cerebral nervous system, Clin. Infect. Dis, 1995

Rotbart H., Diagnosis of enteroviral meningites with the polimerase chain reaction, J. Pediatr., 85:117, 1990

Sarafoleanu D., Sarafoleanu C., Compendiu ORL, Ed. Național, 1996

Sheep D. Et all, Traitment of Varicela Zoster virus in severely immunocompromised patients: a randomized comparationof ayclovir and vidarabine, N. Engl. J. Med.,310:409, 1984

Sharpe AH, Fields BN, Pathogenesis of viral infections: basic concepts derived from the reovirus model, N Engl. J. Med, 312: 486, 1985

Scheld W. M. , Whithley R. J., Durack D. T., Infections of the central nervous system, 2ndEd. Lippincott Raven Publishers, Philadelphia, 1997

Tauxe V. R., Huges M. I., Principles and practice of infections diseases, Ed. Churchil-Livingstone, 1995

Taindel Cl.,Infectii acute ale SNC, Ed. Medicală, București, 1966

Voiculescu M., Boli infectioase, Ed. Medicală, București, 1990

Whitle RJ et all and the NIAID Collaborative, Antiviral Study group: Herpes simplex encefalitis , N. Engl. Med. 144:314, 1986

.Wendt L.,Rantakalio P., Leskinen M., Incidence and prognosis of central nervous system. Infections in a birt cohort of 12.000 children, Scand. I. Infect. Dis., 1986, 18: 287