Melanomul Malign

Cuprins

Cap. I Introducere……………………………………………………………………………………………2

Cap. II Partea generală……………………………………………………………………………………..3

1. Melanomul Malign…………………………………………………………………………………..3

1.1 Caracteristici clinice……………………………………………………………………………..3

1.2 Istoric natural………………………………………………………………………………………3

1.3 Leziuni precursoare………………………………………………………………………………4

1.4 Diagnostic diferențial……………………………………………………………………………4

1.5 Stadializarea………………………………………………………………………………………..4

1.6 Factori de prognostic…………………………………………………………………………….6

1.7 Tratament……………………………………………………………………..7

1.7.1 Biopsia…………………………………………………………………………………………8

1.7.2 Disecția ganglionară regională electivă……………………………………………….8

2. Biopsia de ganglion santinelă…………………………………………………………………….9

2.1 Date generale………………………………………………………………………………………9

2.2 Când este recomandată biopsia de SLN………………………………………………..10

Cap. III Partea specială…………………………………………………………………………………..11

1. Scopul lucrării…………………………………………………………………………………………11

2. Material și metodă…………………………………………………………………………………..11

2.1 Tehnica biopsiei de ganglion santinelă…………………………………………………. 12

2.2 Lotul studiat……………………………………………………………………………………….13

2.3 Variabile folosite………………………………………………………………………………..14

3. Rezultate………………………………………………………………………………………………..15

4. Discuții…………………………………………………………………………………………………..40

Cap. IV Concluzii…………………………………………………………………………………………..43

Bibliografie……………………………………………………………………………………………………45

Cap. I Introducere

Melanomul malign este neoplazia care își are originea în melanocite, celulele pigmentare sintetizatoare de melanină prezente în epiderm sau uneori în derm [1].

Aceste tumori sunt de obicei puternic pigmentate, putând fi și acromice. Au agresivitatea cea mai mare, chiar și tumorile mici având capacitatea de a metastaza, de aici survenind prognosticul relativ incert și nefavorabil [1, 2].

Melanoamele reprezintă 90% din totalul deceselor asociate tumorilor cutanate [3].

Incidența melanomului malign crește cu o rată mult mai mare decât a altor cancere ajungând la o creștere de 300% în ultimii 40 ani. Motivul acestei incidente este neclar, dar se speculează expunerea la soare tot mai frecventă, în special cea începută precoce [1,4].

Reprezintă a cincea cauză de cancer la bărbați și a șasea la femei în SUA [4].

Biopsia de ganglion limfatic santinelă (SLNB) este procedura standard folosită pentru stadializarea pacienților cu melonom malign în majoritatea centrelor chirurgicale la nivel mondial. Cu o probabilitate de aproximativ 20% de a găsi ganglion pozitiv, scutește un număr mare de pacienți de o evidare ganglionară limfatică completă, o procedură mult mai invazivă, asociată cu o mortalitate și morbiditate crescute [5].

Deși mai mulți factori au fost identificați ca fiind predictivi pentru pozitivitatea SLNB, indicele Breslow (grosimea) este cel mai important factor independent și bine stabilit. Alți factori includ vârsta, sexul, sediul tumorii, prezența ulcerației, rata mitotică, nivelul Clark, invazia limfovasculară și absența infiltratului tumoral. Statusul SLN este un important factor prognostic pentru pacienții cu melanom [3].

Această lucrare investighează asocierea dintre diferite variabile clinice și patologice și probabilitatea pozitivizării SLN precum și factorii ce au impact în supraviețuirea pacienților cu melanom.

Cap. II Partea generală

Melanomul Malign

Caracteristici clinice

Există patru tipuri de melanoame maligne cutanate. Primele trei, melanomul malign lenticular, melanomul cu invazie superficială, și melanomul lenticular întins, prezintă inițial o fază de creștere radială, în care melanomul își are sediul în epiderm și este vindecabil prin excizie chirurgicală, urmat de o fază de creștere pe verticală în care tumora câștigă abilitatea de a invada dermul în profunzime [1,6].

Metastazele tind să apară mai întâi în ganglionii limfatici regionali (AJCC stadiu III), și apoi în variate zone secundare (AJCC stadiu IV) [7].

Al patrulea tip, melanomul nodular, se prezintă ca o leziune cu invazie pronunțată în profunzime dând un indice de grosime Breslow mai mare comparat cu alte subtipuri histologice și este capabil de metastazare precoce [8-10].

Istoric natural

Cei mai susceptibili sunt cei cu ten deschis, păr blond sau roșcat, ochi albaștri, pistrui și care au tegumentul fin, suferind cu ușurință arsuri solare (9 din 11 studii confirmă) [1].

Alți factori incriminați includ un istoric familial de melanom, prezența fie a unui nev displazic, a unuia melanocitic congenital gigant, mediu sau mic, existența unui număr mai mare decât media de nevi obișnuiți (risc de 64 de ori mai mare la persoanele cu peste 50 nevi, mai mari de 2 mm) și imunosupresia [1- 4].

Modificări de dimensiune și pigmentație sunt observate de pacient în 70% din leziunile primare. Hemoragia, ulcerația și aparitia durerii fac parte din semnele tardive și au o mică importanță în recunoașterea precoce [1,4].

Melanomul se poate răspândi prin canalele limfatice sau prin fluxul sanguin. Primele metastaze apar de obicei la nivelul ganglionilor limfatici regionali, iar limfadenectomia chirurgicală controlează de obicei această afectare. Sediile uzuale ale invaziei vasculare sunt ficatul, plămânul, osul și creierul, dar pot aparea și în sedii neobișnuite, precum ochiul. Odată apărută afecțiunea metastatică, posibilitatea vindecării este scăzută [3].

Leziuni precursoare

Melanomul poate apărea pe un nev atipic sau pe tegumentul normal. Un individ cu nevi atipici și cu antecedente familiare de melanom are un risc cu 50% mai înalt de a dezvolta neoplazia pe parcursul vieții. Precursorii mai rar întâlniți includ nevul melanocitar gigant congenital și nevul melanocitar mic congenital [1].

Diagnostic diferențial

Scopul diagnosticului diferențial este de a distinge leziunile pigmentare benigne de cele maligne și a evidenția precursorii melanomului. Dacă se suspectează un melanom, biopsia este necesară, iar pentru scăderea șanselor de a omite un melanom, este recomandată îndepărtarea leziunilor cu aparență benignă [3].

Detecția precoce a melanomului poate fi ușurată prin aplicarea „regulii ABCD“:

A – asimetria, leziunile benigne fiind în general simetrice; B – limită neregulată, majoritatea nevilor au limite clare; C – colorație variată, leziunile benigne au frecvent pigment uniform; D – diametrul > 6 mm [4].

Stadializarea

Odată confirmat diagnosticul, neoplazia este stadializată pentru stabilirea prognosticului și a tratamentului. Dupa anamneză, examenul fizic trebuie orientat asupra pielii, limfoganglionilor de drenaj regionali, SNC, ficatului și a splinei. În absența semnelor sau simptomelor de metastazare, există puține teste de laborator sau radiologice indicate, poate doar o radiografie toracică și testele funcționale hepatice. Dacă există semne de metastazare, sediile predilecte diseminării – ficatul, plămânii, osul și creierul, ar trebui investigate. Evaluarea ecografică este de folos în evaluarea limfadenopatiei [3, 11]

Stadializarea se face în funcție de dimensiunile tumorii, de invazie – indice Breslow, nivel Clark, prezența ulcerației, rata mitotică și apariția tumorilor microscopice, factor predictiv pentru metastazele microscopice în ganglionii limfatici regionali. Cu toate acestea, stadializarea clinică caracterizată de American Joint Committee on Cancer [AJCC], care include stadializarea ganglionilor limfatici pozitivi microscopic, reprezintă cel mai important factor de prognostic [1,6].

Schema propusă de Clark se bazează pe gradul invaziei în raport cu structurile pielii, astfel, nivelul I este intraepidermic, in situ, nivelul II pătrunde în dermul papilar, nivelul III invadează întreg dermul papilar, nivelul IV penetrează dermul profund, reticular și nivelul V ajunge la țesutul adipos subcutanat [11].

În ceea ce privește profunzimea invaziei Breslow, nivelele clasice sunt ≤ 0.75, 0.76-1.5, 1.51- 4.0 și >4 mm [7].

[3]

[3]

Factori de prognostic

Evaluarea riscului de metastazare și a indicației de tratament se va face în funcție de nivelul Clark și Breslow, sistemul de stadializare TNM, AJCC, prezența ulcerației, a adenopatiilor regionale sau a metastazelor [10].

Melanomul, descoperit cel mai adesea în stadiul de tumoră primară, în perioada timpurie de invazie (stadiu IA), prezintă un prognostic favorabil, cu supraviețuire la 5-10 ani în procent de 97% respectiv 93%, pe când supraviețuirea la 5 ani pentru stadiul II (tumoră primară fără metastazare) este de aproximativ 85%; pentru stadiul III (ganglioni regionali palpabili afectați), o supraviețuire la 5 ani de 50% este notată când un singur ganglion este implicat și de 15-20% când sunt afectați > de 4 ganglioni [1, 8].

În contrast, prognosticul pentru pacienții cu metastaze la distanță (stadiu IV) este scăzut, rata de supraviețuire la 1- 5 ani este de 45% și respectiv 12% [8].

Melanoamele cu o grosime mai mică de 0,76 mm sunt vindecabile în general prin excizie chirurgicală, pe când aproximativ 60% din indivizii cu grosime de peste 3,65 mm vor dezvolta metastaze și vor muri ca urmare a acestora [1].

Localizarea anatomică afectează și ea prognosticul. Sediile cu evoluție favorabilă par a fi antebrațul și gamba, în timp ce sediile cu evoluție nefavorabilă includ scalpul, mâinile, picioarele și membranele mucoase [1, 11].

Supraviețuirea în stadiile incipiente este, în general, mai bună la femei decât la bărbați; conform statisticii, femeile au adesea melanoame la nivelul gambei, ceea ce face posibilă autodepistarea și prognosticul este mai bun, pe când la bărbați, spatele este cel mai frecvent sediu. Vârstnicii au de obicei un prognostic mai slab, explicat prin diagnosticul tardiv și proporția mare a melanoamelor extinse, care au un prognostic puțin favorabil. Recurența melanomului poate apărea după un interval de timp. Primele recidive se întâlnesc în procent de 10-15% la 5 ani, perioada de timp până la reapariția bolii variază invers proporțional cu dimensiunile tumorii [1, 12].

Tratament

Tratamentul chirurgical pentru această patologie constă din excizia tumorii primare împreună cu o porțiune de tegument normal, pentru a minimiza șansele recurenței locale. Chirurgia este momentan singurul tratament ce îmbunătățește prognosticul și în cazul metastazelor [9].

Dimensiunea potrivită a limitei de excizie este controversată. Un studiu prospectiv al WHO a evaluat plăgi cu limita între 1 și 3 cm la cei 612 pacienți cu MM având sub 2 mm indice Breslow și a enunțat că o limită mai restrânsă a dus la o rată mai înaltă a recidivei locale, dar nici o diferență în ceea ce privește metastazele ganglionare, în alte organe, a supraviețuirii fără simptome sau globale la 7,5 ani de urmărire [1].

Totodată, pentru leziunile extremităților (față, mâini și picioare), stabilirea limitelor de excizie trebuie să țină cont de condițiile individuale privind neplăcerile intervenției și minimizarea morbidității. Se va face o incizie în regiunea cea mai atipică a leziunii pentru a scoate în evidență prezența sau absența fazei de creștere verticală a tumorii primare. Oricum, trebuie luată în considerare includerea de țesut adipos subcutanat în specimenul chirurgical deoarece facilitează evaluarea morfopatologică [11].

O metodă precisă și de încredere pentru a detecta metastaze regionale sau la distanță este absolut necesară pentru a asigura un tratament adecvat și a optimiza supraviețuirea [6].

Biopsia

Orice leziune cutanată pigmentată care și-a modificat caracterele și ridică suspiciunea de melanom este candidată pentru biopsie. Aceasta se face prin incizie adâncă, pentru stabilirea cu acuratețe a profunzimii leziunii, datele studiilor prospective concluzând că o biopsie prin incizie nu ar putea facilita diseminarea patologiei. Excizia este terapeutică dacă leziunea este una benignă. Efectuarea periajului sau chiuretajului unei leziuni suspecte de melanom este contraindicat [12].

Biopsia este urmată de analiza histopatologică, care ne oferă un diagnostic definitiv, informații esențiale despre stadiul tumorii primare (grosime, ulcerație și rata mitotică) și influențează recomandările terapeutice deoarece prezice riscul de metastazare limfonodulară regională ocultă [1,7].

Disecția ganglionară regională electivă

Disecția ganglionară regională electivă când nu avem adenopatie palpabilă a fost susținută, considerând că MM metastazează respectând un pattern, de la nivel cutanat la ganglionii limfatici regionali și mai apoi la distanță. Asadar, evacuarea micro -metastazelor ganglionare ar putea asigura un tratament definitiv și poate îmbunătăți supraviețuirea când masa tumorală este relativ scăzută [1].

Eficacitatea acestei proceduri rămâne controversată; unele studii retrospective sugerează un beneficiu al supraviețuirii, în timp ce altele ce au examinat această intervenție la pacienții cu MM ale membrelor și cei în stadiul I de boală nu au demonstrat nici un avantaj al exciziei locale largi, urmată imediat apoi de evidare ganglionară regională, în contrast cu excizia locală largă urmată de disecție tardivă, când apare adenopatia [2].

Procedura este asociată cu morbiditate suplimentară, limfedem ca urmare a întreruperii drenajului și reprezintă o provocare în cazul unor leziuni, în special ale trunchiului, ce au mai multe sedii de drenare limfatică, punând în dificultate alegerea sediului disecției [12].

Biopsia de ganglion santinelă

Date generale

După trei decade de la introducerea biopsierii primului ganglion de drenaj – ganglionul santinelă, pentru pacienții cu melanom cutanat localizat, acest proces reprezintă un subiect de mare anvergură în dermatologie și chirurgie deoarece prezice probabilitatea apariției metastazelor în ganglionii mai îndepărtați sau în alte organe. Discutăm despre efectul biopsiei de ganglion santinelă în supraviețuirea globală, implicațiile clinice, terapeutice și pacienții ce ar putea candida la o astfel de intervenție [1, 13].

Studiile au arătat că ganglionul santinelă este cel mai probabil primul loc de apariție al metastazelor și că dacă ganglionul santinelă este negativ histopatologic, nodulii limfatici rămași în regiunea marcată au puține șanse de a prezenta boala [14].

Termenul de “biopsie” este probabil un termen impropriu din moment ce biopsia este excizională din natură și de fapt întregul nod santinelă este extras și analizat riguros din punct de vedere histopatologic [15].

Obiectivul principal al biopsiei de ganglion santinelă în cazul melanomului malign este identificarea precoce a pacienților cu metastaze limfatice nedetectate clinic, ce pot beneficia de limfadenectomie. Numeroase studii au demonstrat că stadiul ganglionului santinelă este un factor prognostic independent, în relație cu supraviețuirea globală și cea liberă de boală a pacienților cu melanom [16].

Acesta prezintă o valoare predictivă mult mai mare decât factorii prognostici habituali, indicele Breslow, nivelul Clark, prezența ulceratiei, sexul și vârsta. În plus, având o morbiditate redusă, biopsia SLN detectează cu încredere implicarea nodală subclinică. Implică stadializare AJCC precisă și cost –effective și identifică pacienții pentru care beneficiul în urma rezecției regionale de limfonoduli este mai mare decât riscul morbidității asociate intervenției, cât și cei ce au nevoie de tratament adjuvant [15-17].

Când este recomandată biopsia de SLN

Biopsia de ganglion santinelă a fost introdusă ca o procedură standard de stadializare a melanomului malign primar cu grosimea de 1 mm sau mai mult. Introducerea acestei unelte senzitive de evaluare aduce în discuție implicarea metodelor adiționale de examinare imagistică în stadializarea pacienților cu melanom primar [6].

Așadar, biopsia SLN este recomandată pacienților cu melanom a cărui grosime e intermediară (indice Breslow între 1 și 4 mm) cu orice sediu anatomic, în scopul de a stadializa și de a facilita controlul regional al bolii, în cazul melanomului cu mai mult de 4 mm grosime Breslow ori T4, sau pacienților cu melanom T1 ori 1 mm grosime Breslow, dar atent selectionați (dacă asociază ulcerație, rată mitotică mare (≥1 pe mm pătrat), invazie limfovasculară, nivel Clark IV sau V sau o margine de excizie pozitivă de melanom). Evidarea ganglionară de completare este recomandată tuturor pacienților cu ganglion limfatic santinelă pozitiv la biopsie [15, 17].

Multe studii au încercat să găsească în ultimii ani factorii clinicopatologici asociați cu pozitivitatea ganglionului santinelă, pentru a putea selecta mai ușor pacienții cărora li se indică o limfadenectomie de completare ulterioară. Doar câteva variabile au fost găsite a fi semnificative și reproductibile statistic: grosimea Breslow, invazia limfovasculară, ulcerația și satelitoza, dintre care primele două reprezintă cel mai mare factor prognostic [14].

Biopsia SLN permite o apreciere mai precisă a patologiei decât evaluarea clinică per se, fară a implica și evidarea ganglionară. Decizia de a recomanda o astfel de procedură se face pe baza riscului estimat ca melanomul să metastazeze local, pe baza prezenței unor factori precum: grosimea tumorii și ulcerația ce reprezintă importanți factori independenți predictivi pentru prezența metastazelor ganglionare [15].

Recent s-a notat că o rată mitotică mare și invazia limfovasculară au fost asociate cu șanse mai mari de a pozitiviza ganglionul limfatic santinelă, fiind și acestea adăugate la sistemul de stadializare AJCC [1, 15].

Cap. III Partea specială

Scopul lucrării

Lucrarea prezentă realizează un studiu retrospectiv privind incidența, aspectele histopatologice, distribuția pe sexe și grupe de vârstă a pacienților cu melanom malign cărora li s-a efectuat biopsie de ganglion santinelă. Se urmărește evidențierea unei corelații între caracteristicile tumorii primare ce duc la pozitivitatea biopsiei de SLN, metastaze și impactul asupra supraviețuirii.

În România, ca și la nivel mondial, mortalitatea prin melanom malign este în creștere, iar prin implementarea biopsiei de SLN se poate aduce un beneficiu în creșterea supraviețuirii, scăzând mai ales morbiditatea prin reducerea numărului de evidări ganglionare complete.

Acest context justifică importanța acordată studiului și alcătuirii unei analize a factorilor ce influențează pozitivitatea ganglionului santinelă la nivel local.

Material și metodă

Studiul realizat cuprinde analiza retrospectivă a datelor obținute de la pacienții din Clinica de Chirurgie 1, Spitalul Clinic Județean Târgu Mureș ce au suferit intervenții chirurgicale în perioada 2012 – 2015 în urma diagnosticării cu melanom malign. Acestora li s-a realizat excizia tumorii și analiza histopatologică, urmată apoi de excizia ganglionului santinelă conform rezultatului histopatologic. Fiind o tehnică recent implementată la nivel local, am avut la dispoziție un eșantion de 35 de pacienți din care au fost eliminați 3 din lipsă de date și 2 pacienți la care nu s-a găsit ganglionul santinelă.

Datele au fost extrase din arhiva serviciului de chirurgie al Spitalului Clinic Județean Tg Mureș, fiind analizate foile de observație și buletinele histopatologice. Pacienții au fost contactati telefonic pentru a urmări evoluția postoperatorie și eventuala apariție a recidivelor și metastazelor. Prelucrarea statistică a datelor obținute s-a realizat cu ajutorul programelor MO Excel 2010, GraphPad InStat 3.1 demo și .

2.1. Tehnica efectuării biopsiei de ganglion santinelă

Tehnica pentru alcătuirea unei hărți a drenajului limfatic și evidențierea ganglionului santinelă a fost propusă în anii 1980 ca o procedură minim invazivă pentru identificarea pacienților cu melanom în stadiile I și II ce au afectare (microscopică) ocultă [14].

Raționamentul pentru biopsia de SLN se sprijină pe conceptul că diferite regiuni tegumentare au un model specific de drenaj limfatic în nodulii limfatici regionali și că pentru o anumită regiune a pielii, există cel puțin un ganglion specific ei– cel/cei santinelă, din grupul regional în care vasele limfatice aferente cutanate drenează prima dată [13-14].

Înainte de intervenția chirurgicală, pacientului i se efectuează un examen fizic pentru a identifica sau exclude prezența adiționalelor melanoame primare, în tranzit sau satelite și orice semn de adenopatie. Radiografia, CT sau PET- Scan- ul nu sunt recomandate în absența suspiciunii clinice, deoarece leziunile metastatice la distanță detectabile radiografic nu apar în stadii primare de melanom, la pacienți asimptomatici [18].

La pacienții la care examinarea regiunii ganglionare sugerează o posibilă implicare clinică, ultrasonografia ar trebui considerată, asociată cu biopsia prin aspirare cu ac fin dacă e identificată o adenopatie suspectă. Suspiciunea metastazelor ganglionare certifică nevoia de biopsie de ganglion santinelă pe când un aspirat cu ac fin negativ nu diagnostichează absența bolii microscopice și biopsia SLN tot este indicată [15].

Limfoscintigrafia este efectuată pentru a stabili o cartografiere precisă preoperatorie a drenajului limfatic și a ganglionilor cu risc și facilitează identificarea intraoperatorie a ganglionului santinelă [18].

Tot ea facilitează și planificarea operației, deoarece unele melanoame, mai ales cele ale trunchiului, capului și gâtului pot fi asociate cu drenaj spre mai multe regiuni ganglionare [15].

Biopsia SLN este minim invazivă, cu o morbiditate mică fiind efectuată injectând colorant albastru sau coloizi radiomarcați în jurul sediului tumorii primitive. Este folosit apoi un dispozitiv pentru localizarea emisiei radioactive sau se găsește ganglionul/ii colorați, după care se extrag și se trimit la examinare histopatologică [19].

După excizia ganglionilor santinelă marcați, o excizie locală largă a tumorii primare este efectuată pentru a reduce posibilitatea recidivei locale datorită microsatelitozei. Se face rescanarea grupurilor ganglionare relevante pentru a identifica ganglioni santinelă pe traseu (interval) sau ectopici cu ajutorul probei gamma pentru a asigura astfel excizia tuturor SLN. Pentru pacientii cu SLN negativi, nu se recomandă alte intervenții pe grupul ganglionar, deși la un pacient în stadiul IIB s-ar recomanda terapie adjuvantă; pe când pentru pacienții cu cel puțin un SLN pozitiv, evidarea ganglionară completă este tratamentul standard, după discuția în prealabil cu pacientul despre riscul de a avea alte metastaze ganglionare [15].

Efectele adverse ale biopsiei SLN includ complicații ale plăgii (infecție, lacerație, seroame, hematoame) sau complicații regionale (limfedem, tromboflebită, durere, pierdere a sensibilității tactile sau motricității). Aceste complicații sunt mai puțin asociate cu biopsia și apar mai mult după limfadenectomie completă, astfel: infecții: (1.1% vs. 7.0%), limfedem: (0.7% vs. 11.7%), hematom și serom (2.3% vs. 5.9%) [14, 15].

Patru factori prezic un risc mai mare de pozitivizare a SLN: vârsta <43 ani, indice Breslow >0,8 mm, tumora pe trunchi sau extremitatea inferioară și prezența infiltrării limfatice. Studiile spun că o tumoră ce are infiltrare limfatică mică ce apare la persoane tinere prezic în mod independent pozitivitatea SLN. Dacă sunt prezenți până la 2 factori, rata de pozitivitate a biopsiei e de 3%, dacă sunt prezenți 3 factori crește la 15%, iar dacă sunt prezenți toti factorii la 30%, pacienții cu rezultat pozitiv având șanse scăzute de supraviețuire și biopsia reprezentând cel mai puternic factor de prognostic [20].

2.2. Lotul studiat

Pacienții au fost selectați pe baza unor criterii de includere și a unor criterii de excludere care au fost elaborate inițial realizării studiului. În urma aplicării acestora a rezultat un lot de 32 de cazuri studiate.

Criterii de includere:

– pacienții ce s-au prezentat la secția de Chirurgie 1 a Spitalului Clinic Județean din Tg. Mureș cu diagnosticul de melanom malign confirmat prin examen histopatologic

-pacienții cărora li s-au efectuat biopsii de ganglion santinelă în perioada 1 ianuarie 2012 – 31 decembrie 2015

Criterii de excludere:

– pacienții investigați sau diagnosticați în alte secții sau clinici din Tg Mureș

-pacienții care au fost investigați în Clinica de Chirurgie 1 a Spitalului Clinic Județean din Tg Mureș în altă perioadă decât 1 ianuarie 2012 – 31 decembrie 2015

– pacienții pentru care s-au gasit date insuficiente pentru realizarea studiului

Variabile folosite

Variabilele de lucru folosite au fost:

– sexul și vârsta,

-localizarea tumorii primare și zona limfatică de drenaj (zona unde s-a găsit ganglionul santinelă),

– numărul de ganglioni excizați și numărul celor pozitivi la analiza histopatologică,

– dimensiunile tumorale și cele ale ganglionului santinelă,

– indicele Breslow și nivelul Clark,

– stadializarea TNM și AJCC,

– creșterea pe radială sau pe verticală,

– prezența sau absența ulcerației,

– tipul histologic (nodular sau lentiginos),

– prezența invaziei vasculare, limfatice sau perineurale,

– regresia,

– prezența infiltratului inflamator limfocitar intratumoral,

– desmoplazia,

– microsatelitoza,

– leziuni asociate sau precursoare,

– evidarea ganglionară completă,

– răspunsul la terapie sau recidiva,

– reintervențiile asociate patologiei și bolile asociate.

Rezultate

Figura 3.1 redă repartiția cazurilor de melanom cărora li s-a efectuat biopsie de SLN pe sexe, astfel, lotul studiat a fost alcătuit din 14 bărbați și 18 persoane de sex feminin.

Figura 3.2 reprezintă frecvența cu care melanomul malign s-a întâlnit la nivelul diferitelor segmente corporale.

13 dintre tumori s-au dezvoltat la nivelul abdomenului, 9 la nivelul membrului superior, 8 la nivelul membrului inferior și 2 la nivelul capului și gâtului.

Cea mai frecventă zonă de drenaj limfatic a fost regiunea axilară cu un procent de 62,50%, dintre care în 12,50% din cazuri prezentând afectare axilară bilaterală. Regiunea inghinală a fost sediul de drenaj în 28,13% din cazuri, urmată de regiunea cervicală în doar 9,38% din cazuri, conform figurii 3.3.

Figura 3.4 arată că cel mai frecvent s-a excizat doar un ganglion de persoană, în procent de 36,7%, urmat de 2 ganglioni excizați în procent de 30%. Un număr de 3 ganglioni excizați de persoană s-a regăsit în 20% din cazuri, 4 ganglioni au fost excizați deodată doar în procent de 6,7%, pe când un număr de 12 și respectiv 25 SLN au fost excizați fiecare în procent de 3,3%.

Din numărul total de ganglioni excizați, doar 9,38% din aceștia au fost pozitivi la examenul histopatologic, așa cum reiese și din figura 3.5

În urma analizei histopatologice a tumorii primare s-au găsit următoarele:

Conform figurii 3.6, tumora primară a avut Indice Breslow mai mic de 1 mm în 12,50% din cazuri, grosime între 1 și 2 mm în 53,12% din ele, în timp ce leziunile cu grosime între 2 și 4 mm s-au găsit în 15,62% din cazuri, iar cele cu indice Breslow mai mare decât 4 mm în procentaj de 18,75%.

Figura 3.7: cea mai mare incidență s-a găsit în cazul tumorilor ce prezentau nivelul Clark IV – 40,63% pe când cea mai mică incidență s-a întâlnit în cazul celor cu nivelul Clark I și V.

La momentul exciziei tumorii, pacienții prezentau stadializare TNM conform figurii 3.8. Cea mai mare parte din pacienți se prezentau în stadiul pT1a – 37,50 %, următoarea frecvență găsindu-se in cazul stadiului pT2a – 21,88%. Cel mai mic număr de pacienți s-au regăsit în stadiul pT1b și pT3a cu 3,13% procente fiecare.

În cazul stadializării conform American Joint Committee on Cancer, figura 3.9 evidențiază că 34,38% din pacienți se aflau în stadiul IA, 21,88 % în stadiul 1B, urmat de stadiul II A cu 15,63% din pacienți. La celălalt pol se aflau cei încadrați în stadiul II C, III A și III B, fiecare cu câte 3,13% procente.

Conform figurilor 3.10 și 3.11, 84,38% din tumorile analizate, au prezentat creștere radială și 59,38% au prezentat creștere pe verticală.

Din figura 3.12 putem realiza că 56,25% din tumori au reieșit la examenul histopatologic a fi melanom de tip lentiginos în timp ce în 43,75% au fost de tip nodular.

Figura 3.13 relevă faptul că 34,38% dintre tumori au prezentat ulcerație.

Figura 3.14 arată că 15,63% din tumori au prezentat invazie vasculară, în timp ce 9,38% dintre ele au prezentat invazie limfatică și numai 3,13% au avut invazie perineurală conform figurii 3.15 și respectiv 3.16.

Figura 3.17: 9,38% din persoane au avut regresie prezentă, același număr de persoane au prezentat regresie posibilă în timp ce 12,50% din pacienți au avut regresie parțială. Pentru 68,75% s-a notat regresie absentă.

Conform figurilor 3.18 și 3.19 infiltratul inflamator tumoral a fost prezent în 68,75% din cazuri, iar dezmoplazia în numai 9,38% din cazuri.

Microsatelitoza a fost prezentă în 6,25% din cazuri, lucru notat în figura 3.20.

Pe lângă tumora primară, în 12,50% din cazuri s-au găsit și leziuni asociate (melanoame in situ), conform figurii 3.21.

Privind figura 3.22, se observă că 15,62 % din tumori au pornit din leziuni precursoare.

Astfel, un pacient a avut nev melanocitar, altul un nev intradermic și 3 au prezentat nevi joncționali, unul din ele în contextul melanozei Hutschinson.

Conform figurii 3.23, în 15,63% din cazuri s-a realizat evidarea ganglionară completă ca urmare a găsirii ganglionilor santinelă pozitivi.

Post tratament, 75% din pacienți au evoluat favorabil și 25% nefavorabil, dintre care 12,5% au decedat, iar cealaltă jumătate au dezvoltat metastaze, lucru descris de figura 3.24.

Figura 3.25 indică un procent de 25% de persoane ce au suferit granulom de corp străin postoperator, pe când în figura 3.26 se observă că 12,5% din pacienți au mai suferit intervenții de excizie a altor nevi.

În ceea ce privește repartiția cazurilor de melanom pe sexe și grupe de vârstă, figura 3.27 arată că la grupa de vârstă 30-40 se încadrează o singură persoană de sex masculin, la categoria 40-50, 9 femei, la grupa 50-60 6 persoane de sex masculin și 2 de sex feminin. În cadrul categoriei 60-70 s-au prezentat 4 bărbați și 6 femei iar la ultima categorie 3 bărbați și o femeie.

Figura 3.28 descrie corelația între sexul pacienților și pozitivitatea SLN astfel că 2 pacienți de sex masculin și una de sex feminin au avut SLN +.

Valoarea p (Pearson Chi- Square) a fost de 0,40 nesemnificativă din punct de vedere statistic.

Figura 3.29 reprezintă expresia grafică a corelației dintre dimensiunile tumorale și pozitivitatea ganglionului santinelă. Două persoane ce au avut SLN + la biopsie a avut dimensiuni tumorale încadrate între 10 și 20 mm, și cealaltă persoană cu SLN+ a avut dimensiuni ale tumorii între 20 și 30 mm. P=0,66 nesemnificativ statistic.

Conform figurii 3.30 se analizează o posibilă corelație între dimensiunile SLN și pozitivitatea lor, observăm că ganglionii ce au fost pozitivi în urma examenului histopatologic s-au încadrat în dimensiunile 1-10 mm, 10-20 mm și respectiv peste 30 mm (p=0,55 nesemnificativ statistic).

Din figura 3.31 se observă că au fost 17 cazuri de melanom lentiginos dintre care numai unul a avut SLN+, în timp ce din 12 cazuri de melanom de tip nodular două cazuri au prezentat SLN pozitiv (P=0,35 asociere nesemnificativă)

Din cele 5 cazuri ce au prezentat invazie vasculară un caz a avut SLN pozitiv (p=0,37 nesemnificativ statistic), conform figurii 3.32

Figura 3.33 arată că din cele 3 persoane ce au prezentat invazie limfatică, două au avut SLN pozitiv la biopsie (p< 0,05) semnificativ statistic.

Din figura 3.34 se poate observa că din 13 tumori ce s-au localizat la nivelul abdomenului, 2 din ele au prezentat ganglion santinelă pozitiv la biopsie (p=0,27 nesemnificativ statistic).

Conform figurii 3.35 două din tumorile ce au drenat în regiunea axilară au dat ganglion santinelă pozitiv, una din ele drenând bilateral, iar din cele 3 ce au drenat în regiunea cervicală una din ele a prezentat SLN + (p=0,23 nesemnificativ statistic)

Figura 3.36: o persoană cu MM cu grosimea Breslow între 1-2 mm a prezentat SLN+ la biopsie și 2 din persoanele ce aveau indicele mai mare decât 4 mm au avut SLN+ (p<0,05 asociere semnificativă statistic).

Conform figurii 3.37, 2 persoane din 10 ce au prezentat nivel Clark III au avut SLN pozitiv la biopsie și o persoana din cele 2 cu nivel Clark V au prezentat metastaze ganglionare.

P=0,12 nesemnificativ statistic.

Figura 3.38 arată:

– o persoană aflată în stadiul TNM pT1a a fost găsită cu SLN +, 1 din 3 stadializate în pT4a și una din cele două în stadiul pT4b au prezentat ganglion santinelă pozitiv (p=0,38 Deși 2 din 3 ganglioni se află în stadiul pT4, asocierea e nesemnificativă statistic)

Figura 3.39 arată că persoanele stadializate conform AJCC în stadiul IIIA, IIIB și respectiv una din cele două aflate în stadiul IIIC au avut ganglion limfatic santinelă pozitiv la biopsie (P<0,05) semnificativ statistic.

În figura 3.40 se observă o corelație între creșterea radială a tumorii și pozitivitatea biopsiei SLN.

Dintre cele 25 de tumori ce au prezentat o astfel de progresie, 2 au dat metastaze ganglionare.

P=0,37 nesemnificativ statistic.

Figura 3.41 arată că din cele 19 tumori la care s-a observat creștere pe verticală două din ele au avut ganglionul santinelă pozitiv la biopsie.

P=0,77 nesemnificativ statistic.

Figura 3.42 prezintă asocierea dintre prezența sau absența ulcerației tumorale și pozitivitatea ganglionului santinelă. După cum am observat, două din 3 cazuri de SLN+ la biopsie au prezentat ulcerație.

P=0,21 nesemnificativ statistic.

Din 24 de pacienți ce au avut răspuns favorabil postexcizie, 2 au avut SLN + la biopsie, în timp ce din cei 8 pacienți cu răspuns nefavorabil unul a avut metastaze tumorale ganglionare, conform figurii 3.43.

P=0,76 nesemnificativ statistic.

Conform figurii 3.44, două din persoanele ce au avut SLN + au prezentat fie un nev intradermic fie unul melanocitar ca leziune precursoare tumorii.

P < 0,05 semnificativ statistic.

Doar un pacient din cei 3 ce au prezentat dezmoplazie au avut și SLN + la biopsiere, descris în figura 3.45.

P=0,13 nesemnificativ statistic.

Figura 3.46:

Din 2 persoane ce au prezentat microsatelitoză, una a avut și metastaze ganglionare, în timp ce din cele 28 de persoane ce nu au prezentat astfel de afectare, doar 2 din ele au avut SLN + la biopsie.

P < 0,05 semnificativ statistic.

Din figura 3.47 observăm că majoritatea pacienților (22) au prezentat infiltratul și toți cei cărora li s-au găsit metastaze ganglionare au avut infiltrat limfocitar intratumoral.

P< 0,05 semnificativ statistic.

Figura 3.48: Din cele 4 persoane ce au prezentat MM in situ una din ele a avut SLN+ în urma biopsiei, în timp ce celelalte două persoane cu SLN + nu au prezentat alte leziuni concomitente (p=0,25 nesemnificativ statistic).

Din figura 3.49 observăm că din cele 8 persoane ce au suferit reintervenție pentru granulom de corp străin doar una a prezentat SLN + (p=0,72 nesemnificativ).

Figura 3.50 arată că din cele 4 persoane pentru care s-a reintervenit spre a exciza alți nevi, una din ele prezenta ganglion santinelă + la biopsie (p=0,25 nesemnificativ statistic).

Conform tabelului 3.1 reies următoarele:

– vârsta medie a pacienților ce au avut SLN- la biopsie a fost de 57 ani

– vârsta medie a pacienților ce au avut SLN+ la biopsie a fost de 52 ani

– numărul de ganglioni excizați în medie pentru ce cu SLN- la biopsie a fost de 3

– numărul de ganglioni excizați în medie pentru ce cu SLN+ la biopsie a fost de 2

– diametrul mediu al ganglionului santinelă negativ la biopsie a fost de 16 mm

– diametrul mediu al ganglionului santinelă pozitiv la biopsie a fost de 19 mm

– grosimea medie Breslow pentru cei ce au avut SLN – la biopsie a fost de 2 mm

– grosimea medie Breslow pentru cei ce au avut SLN + la biopsie a fost de 4 mm

Doar datele ce privesc Indicele Breslow au o valoare semnificativ statistică având o valoare p de 0,05.

Interpretarea rezultatelor

Dintr-un lot de 32 de persoane, la 2 din ele nu s-a găsit ganglionul santinelă, iar din totalul ganglionilor analizați histopatologic, 3 au fost găsiti a fi pozitivi la biopsie.

Studiul lotului a evidențiat următoarele aspecte:

Vârsta medie a populației studiate a fost de 57 de ani, cea mai mică vârstă la care s-a efectuat biopsia SLN fiind 33 de ani. Lotul studiat este alcătuit din 14 bărbați și 18 femei.

Tumorile au fost localizate cel mai des la nivel abdominal (40,62%) la nivelul membrelor în 53,13% din cazuri, cea mai mică incidență găsindu-se la nivelul capului și a gâtului (6,25%). Dimensiunile tumorale s-au întins între 5 si 35 de mm, cele mai întâlnite valori fiind cele de 10 mm.

Cea mai frecventă zonă de drenaj limfatic a fost regiunea axilară cu un procent de 62,50%; regiunea inghinală a fost sediul de drenaj în 28,13% din cazuri, urmată de regiunea cervicală în doar 9,38% din cazuri,

Diametrul mediu al SLN a fost de 16,23 mm, dimensiunile acestora variind de la 3 până la 48 mm. Au fost excizați 3 ganglioni în medie, cu un interval de la 1 până la 25 de ganglioni per persoană.

Cele mai multe tumori primare (53,12%) au avut indice Breslow cuprins între 1 și 2 mm, în timp ce leziunile cu grosime între 2 și 4 mm s-au găsit în 15,62% din cazuri, iar cele cu indice Breslow > 4 mm în procent de 18,75%. Media indicelui Breslow a fost 2,11 mm.

Cea mai mare incidență s-a găsit în cazul tumorilor cu nivelul Clark IV cu 40,63% pe când cea mai mică incidență s-a întâlnit în cazul nivelului Clark I și V.

Cea mai mare parte din pacienți s-au prezentat în stadiul TNM pT1a – 37,50 %

Conform stadializării American Joint Committee on Cancer, cei mai mulți pacienți se aflau în stadiul IA (34,38%) și IB (21,88%), la celălalt pol aflându-se cei încadrați în stadiul II C, III A și III B, fiecare cu câte 3,13% procente.

84,38% din tumorile analizate au prezentat creștere radială și 59,38% au prezentat creștere pe verticală, unele melanoame prezentând atât creștere radială cât și verticală. 56,25% din tumori au reieșit la examenul histopatologic a fi melanom de tip lentiginos în timp ce în 43,75% au fost de tip nodular.

34,38% dintre tumori au prezentat ulcerație, fapt cunoscut a fi agravant în ceea ce privește prognosticul.

15,63% din tumori au prezentat invazie vasculară, în timp ce 9,38% dintre ele au prezentat invazie limfatică și numai 3,13% au avut invazie perineurală. S-a remarcat că unele tumori au prezentat în același timp mai mult de una sau două tipuri de invazie.

Pe lângă tumora primară, în 12,50% din cazuri s-au găsit și leziuni asociate (melanoame in situ), fapt ce ar putea îngreuna prognosticul. 15,62 % din tumori au pornit din leziuni precursoare: s-a găsit un caz de nev melanocitar, unul de nev intradermic și 3 cazuri de nev joncțional, unul din ele în contextul melanozei Hutschinson.

Evidarea ganglionară completă s-a efectuat în 15,63% din cazuri ca urmare a SLN+.

Post tratament 75% din pacienți au evoluat favorabil și 25% nefavorabil, dintre care 12,5% au decedat, iar cealaltă jumătate au dezvoltat metastaze: o persoană a dezvoltat meta în plămân si creier, două persoane au avut afectat doar plămânul, una a avut recidivă la nivel local iar cea din urmă meta tegumentară, la nivelul sânului și hepatică. 25% din pacienți au suferit granulom de corp străin postoperator, pe când 12,5% din pacienți au mai suferit intervenții de excizie a altor nevi.

Corelația cu SLN pozitiv:

Din cele 3 persoane ce au avut SLN pozitiv la biopsie 2 pacienți au fost de sex masculin și una de sex feminin, categoriile de vârstă fiind 50-60, 60-70 și respectiv 40-50.

Nu s-a găsit o corelație semnificativă statistic care să evidențieze pozitivitatea SLN în funcție de tipul melanomului, în funcție de dimensiunea tumorii primare sau dimensiunile ganglionilor santinelă.

In ceea ce privește cele 3 tipuri de invazie, prezența invaziei limfatice a fost factorul ce a fost găsit semnificativ statistic în a avea SLN+. Un singur caz a prezentat invazie perineurală și nu a dat metastaze ganglionare. Prezența ulcerației nu a reprezentat un factor predictiv pentru biopsia pozitivă de SLN.

Analizând localizarea tumorii și șansa de a avea biopsie SLN+ a rezultat că tumorile de la nivelul capului și gâtului au șanse mai mari de a metastaza și realiza complicații:

-două din 13 tumori localizate la nivel abdominal au prezentat ganglion santinelă pozitiv la biopsie (p=0,27 nesemnificativ). Din totalul de 8 MM localizate la nivelul membrului inferior și respectiv cele 9 localizate la nivelul membrului superior, nici una nu a dezvoltat metastaze ganglionare ( p nesemnificativ statistic). Una din cele 2 tumori localizate la nivelul capului și gâtului a prezentat SLN + (p<0,05 semnificativ statistic).

Bazinul limfatic de drenaj pare a nu avea importanță în pozitivitatea SLN: două din tumorile ce au drenat în regiunea axilară au prezentat SLN pozitiv, una din ele drenând bilateral, iar din cele 3 ce au drenat în regiunea cervicală una din ele a prezentat SLN +.

Indicele Breslow reprezintă un factor predictiv în pozitivitatea SLN; cu cât crește grosimea tumorii, cresc și sansele dezvoltării de metastaze limfatice: o persoană ce avea grosimea Breslow între 1-2 mm a prezentat SLN+ la biopsie și 2 din persoanele ce aveau indicele mai mare decât 4 mm au avut SLN+ (p<0,05 semnificativ statistic).

Deși 2 persoane din 10 ce au prezentat nivel Clark III au avut SLN pozitiv la biopsie și o persoană din 2 cu nivel Clark V a prezentat metastaze ganglionare (P=0,12 nesemnificativ), creșterea nivelului Clark nu a reieșit a fi factor predictiv, la fel cum nici stadializarea TNM. În schimb, stadializarea conform AJCC pare a fi mult mai fidelă – persoanele în stadiul IIIA, IIIB și respectiv IIIC au avut SLN + (P<0,05 semnificativ).

Prezența leziunilor precursoare de melanom este o caracteristică semnificativă statistic (două din persoanele ce au avut SLN + au prezentat fie un nev intradermic fie unul melanocitar – P< 0,05) dar asocierea unui melanom in situ tumorii primare nu (p=0,25).

Prezența desmoplaziei nu pare a fi un factor predictiv. Doar un pacient din cei 3 ce au prezentat dezmoplazie au avut și SLN + la biopsiere (P=0,13 nesemnificativ statistic).

Prezența microsatelitozei în schimb este un factor predictiv conform cazuisticii (una din 2 persoane ce au prezentat microsatelitoză, a avut și metastaze ganglionare cu P< 0,05.

Absența infiltratului inflamator limfocitar intratumoral este și el factor predictiv, majoritatea pacienților (22) prezentându-l. P=0,05 semnificativ statistic

Nu a fost prezentă nici o asociere semnificativă între pozitivitatea SLN și formarea de granulom de corp străin sau a creșterii necesității intervenției pentru alți nevi.

Nu a existat o corelație între pozitivitatea SLN și răspunsul post-terapie.

4. Discuții

Rezultatele obținute în urma studiului realizat spun că indicele Breslow, sexul masculin, invazia limfatică, localizarea, stadializarea AJCC (ce cuprinde grosimea/nivelul Clark și ulcerația), prezența leziunilor precursoare, microsatelitoza și absența infiltratului inflamator limfocitar intratumoral sunt factori predictivi pentru pozitivitatea biopsie de SLN.

Aceste date sunt comparabile cu cele ale altor studii, astfel:

Conform unui studiu realizat pe 818 pacienți în perioada 2000 – 2012 , publicat în 2015 s-a constatat o asociere semnificativ statistică între indicele Breslow, prezența ulcerației, absența regresiei, rata mitotică crescută (≥6/mm2) și pozitivitatea ganglionului santinelă, aceștia reprezentând factori independenți. Cel mai important factor predictor a fost grosimea Breslow. Absența infiltratului inflamator, vârsta pacienților, localizarea tumorii primare și microsatelitoza au fost factori predictivi pentru metastazele ganglionare la pacienții cu tumori mai groase de 2 mm, acești factori împreună cu SLN + fiind predictivi și pentru supraviețuire [2].

Un alt studiu s-a efectuat pe 957 de pacienți dintre care 52% bărbați, vârsta medie a fost de 57 de ani, media indicelui Breslow a fost de 1,5 mm și localizarea cea mai frecventă a tumorilor a fost la nivelul membrelor. SLN a fost găsit pozitiv la 21,3% din pacienți. Factorii de risc identificați pentru pozitivitatea SLN fiind, indicele Breslow, prezența ulcerației, microsatelitozei, invazia limfovasculară dar și localizarea tumorii [14].

Dintr-un lot de 221 pacienți cu melanom malign pe care s-a efectuat cu succes biopsia de ganglion santinelă între anii 2004 și 2010, SLN a fost găsit pozitiv la 48 de pacienți (21,7%). Doar 2 din 105 pacienți cu leziune T1 au fost SLN+. S-a găsit că sexul masculin, tipul tumorii, indicele Breslow (peste 2 mm) și absența infiltratului limfocitar intratumoral au fost semnificativ asociați cu pozitivitatea biopsiei SLN, dintre care ultimele două fiind factori predictivi independenți. La acestea s-a adăugat localizarea în extremitatea superioară și prezența ulcerației. Majoritatea pacienților ce au avut ganglion pozitiv la biopsie au urmat evidare ganglionară completă. Supraviețuirea la un 5 ani a fost de 53,1% pentru pacienții cu SLN + și de 88,2% pentru cei cu SLN-. Indicele Breslow și statusul SLN au fost factori predictori independenți pentru supraviețuirea globală [4].

În ceea ce privește prognosticul și supraviețuirea la lotul studiat, fiind o procedură implementată de curând în Târgu Mureș, nu s-a putut urmări evoluția pacienților pe o perioadă mai mare de 5 ani, dar s-a observant că multe persoane aveau patologia asociată, fapt ce ar fi putut influența evoluția: hipertensiune arterială și afectare cardiacă, obezitate, anemie, diabet zaharat, în ordine descrescătoare ca frecvență; persoana ce a prezentat SLN+, metastază pulmonară asocia și silicoza plămânilor.

Există controverse privind rolul biopsiei de SLN la pacienți cu tumori mai groase de 4 mm, aceștia având un risc mai mare de a dezvolta metastaze la distanță după tratamentul bolii primare. Oricum ar fi, această procedură rămâne cel mai important factor independent al supraviețuirii, chiar și la acești pacienți [19].

Pacienții cu leziuni sub 0,75 mm par a avea un prognostic excelent și nu sunt candidați la disecție ganglionară; la cealaltă extremă, pacienții cu MM peste 3,50 mm indice Breslow prezintă un risc foarte înalt al metastazării la distanță, încât beneficiul adus de o disecție ganglionară electivă este de netăgăduit. Acei pacienți cu melanom de dimensiuni intermediare, stadiul II AJCC ar putea beneficia în urma evidării elective a limfonodulilor regionali de un prognostic mai bun, dar nu există un acord comun dacă acești pacienți ar trebui să se supună unei astfel de intervenții [1].

Managementul ganglionilor limfatici e controversat deoarece unele studii indică evidare ganglionară electivă pentru toți pacienții cu melanom, indiferent dacă există evidență clinică de afectare metastatică regională. Oricum, evidarea de rutină expune pacienții la complicații și nu aduce beneficiu majorității, cei fără implicare nodală [15].

Deoarece s-a observat insatisfacție și cu evidarea ganglionară electivă și cu observarea ganglionului santinelă, s-a introdus mapajul limfatic și biopsia SLN pentru managementul individualizat al ganglionilor regionali [18].

S-a cercetat dacă pacienții cu melanom ce au SLN negativ și nu au semne clinice de altă implicare nodală, pot fi scutiți de alte proceduri chirurgicale extensive în momentul exciziei tumorii primare. O metaanaliză a 71 de studii ce a cules date de la 25240 pacienți răspunde că da. Conform acesteia, riscul de recurență nodală regională la acei pacienți cu SLNB negativă e mai mic de 5%. [4].

O altă întrebare pusă de cercetători este dacă evidarea ganglionară în urma biopsiei pozitive de SLN are beneficiu terapeutic pentru pacienți în ceea ce privește supraviețuirea disease-free și supraviețuirea cu melanom. Pentru a răspunde la această întrebare NCI, The National Institutes of Health, și John Wayne Cancer Institute sponsorizează un studiu numit Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II, (MSLT-II) în care peste 1900 de pacienți cu SLN + dar fără evidență clinică de altă implicare nodală vor fi tratați randomizat fie prin evidare ganglionară (CLND), fie urmărire ultrasonografică a nodulilor restanți și CLND dacă apar semne de metastaze limfatice adiționale. Deși răspunsul este mult așteptat, studiul se află încă în desfășurare.

Până atunci, studiul MSLT – I a demonstrat valoarea biopsiei de SLN ca factor prognostic independent și de neechivalat, cât și mijloc de control eficient regional al bolii cu cea mai mică morbiditate și mortalitate asociată [21].

Cap. IV Concluzii

Fiind o procedură nou implementată, numărul pacienților cărora li s-a făcut biopsie de ganglion santinelă a crescut de la an la an.

Vârsta medie a populației studiate a fost de 57 de ani, iar lotul studiat a fost alcătuit din 14 bărbați și 18 femei. Reprezentanții sexului masculin au prezentat SLN + mai frecvent decît sexul feminin.

Cel mai des tumorile s-au întâlnit la nivel abdominal (40,62%) și deși cea mai mică incidență s-a găsit la nivelul capului și a gâtului, tumorile de la acest nivel au avut prognosticul cel mai grav.

Cea mai frecventă zonă de drenaj limfatic a fost regiunea axilară cu un procent de 62,50% , iar diametrul mediu al SLN a fost de 16,23 mm.

Media indicelui Breslow a fost de 2,11 mm, cei mai mulți pacienți au prezentat nivel Clark IV iar in ceea ce privește stadializările, cea mai mare parte a pacienților s-a regăsit în stadiul TNM pT1a și AJCC IA și IB.

Am studiat procente aproximativ egale de melanom lentiginos și nodular, dar nu s-a observat a exista corelație între tipul histologic și prognosticul bolii.

34,38% din cazurile studiate au prezentat ulcerație, 15,63% au prezentat invazie vasculară și numai 9,38% invazie limfatică.

12,5% din pacienți au prezentat leziuni de melanom in situ, dar nu s-au dovedit a avea un rol în pozitivitatea SLN și 15,62% din tumori au pornit din leziuni precursoare.

Evidarea ganglionară completă a fost efectuată la 15,63% din cazuri, biopsia de ganglion santinelă având rolul de a scuti pacienții de intervenții invazive asociate cu morbiditate crescută. Post tratament 75% din pacienți au evoluat favorabil, 25% au dezvoltat metastaze tegumentare, pulmonare, cerebrale și hepatice dintre care este interesant de menționat metastaza de melanom la nivelul sânului și cea pulmonară în contextul silicozei de la acest nivel. Ceilalți 25% din pacienți au decedat, dar nu s-a putut stabili o relație directă de cauzalitate cu melanomul malign, mulți din pacienți prezentând vârstă înaintată și patologie asociată.

Dintre toate variabilele asociate, factorii ce au fost găsiți a influența pozitivitatea ganglionului santinelă și așadar prognosticul pe termen lung au fost:

– valoarea indicelui Breslow (valori între 2-4 mm și > 4mm au șanse mai mari de a metastaza)

– stadiul în care se află tumora primară conform AJCC

– prezența invaziei limfatice

– localizarea tumorii primare

– prezența leziunilor precursoare

– prezența microsatelitozei

– absența infiltratului inflamator limfocitar intratumoral

Melanomul malign este neoplazia cea mai severă a pielii tot mai frecvent întâlnită ce asociază o mortalitate ridicată. În ciuda progreselor terapeutice, prognosticul rămâne nefavorabil.

Actual nu există standarde privind frecvența controalelor și examinarea periodică pentru această patologie.

Pacienții cu nevi displazici sporadici sau familiali, considerați cu risc crescut de a dezvolta melanom malign trebuie urmăriți pe toată durata vieții. În cazul unui melanom cu grosime Breslow < 1.5 mm, urmărirea va dura >5 ani, și 10 ani pentru celelalte tipuri.

Este indicat un examen fizic complet, inclusiv a grupelor ganglionare regionale, inspecția și palparea tumorii primare la 3 luni timp de 2 ani, și la 6-12 luni ulterior.

Pacienții trebuie instruiți să evite expunerile excesive la radiațiile ultraviolete, să-și autoexamineze pielea și să o protejeze prin creme adecvate, să-și autopalpeze grupele ganglionare periferice.

Biopsia de ganglion santinelă a devenit instrumentul standard util atât în stadializarea melanomului malign fără afectare limfatică evidențiată clinic (N0), cât și în tratamentul metastazelor ganglionare fără a asocia invazivitatea și morbiditatea în strânsă legătură cu limfadenectomia completă, fiind totodată și un factor prognostic.

Bibliografie:

Dan L. Longo, Dennis L. Kasper, J. Larry Jameson et al – Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18- th edition, The McGraw-Hill Companies, Inc., United States of America, 2012, 723- 730.

A. Tejera-Vaquerizo, P. Martín-Cuevas, E. Gallego et al – Predictors of Sentinel Lymph Node Status in Cutaneous Melanoma: A Classification and Regression Tree Analysis, ActasDermosifiliogr., 2015, 106:208-218.

Claus Garbe, Ketty Peris, Axel Hauschild et al – Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline, Eur J Cancer, 2010, 4 6:270 –283.

Michelle C. Ellis, Roshanthi Weerasinghe, Christopher L. Corless et al – Sentinel lymph node staging of cutaneous melanoma: predictors and outcomes, Am J Surg, 2010, 199: 663–668.

Vera Teixeira, Ricardo Vieira, Inês Coutinho et al – Prediction of Sentinel Node Status and Clinical Outcome in a Melanoma Centre, Journal of Skin Cancer Volume 2013, Article ID 904701, 7 pages

Andrea Forschner, Thomas Kurt Eigentler, Annette Pflugfelder et al – Melanoma staging: Facts and controversies, Clin Dermatol, 2010, 28: 275–280.

Ulrike Leiter, Thomas Kurt Eigentler, Andrea Forschner,- Excision guidelines and follow-up strategies in cutaneous melanoma: Facts and controversies, Clin Dermatol, 2010, 28: 311-315.

Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ et al – Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification., J Clin Oncol, 2009; 27:6199-6206.

McGovern VJ, Mihm MC Jr, Bailly C, et al – The classification of malignant melanoma and its histologic reporting, Cancer, 1973; 32:1446-1457.

Michael E. Egger, Erik M. Dunki-Jacobs, Glenda G. Callender et al – Outcomes and prognostic factors in nodular melanomas, Surgery 2012; 152:652-660.

K.P. Wevers, J.E.H.M. Hoekstra-Weebers, M.J. Speijers et al. – Cutaneous melanoma: Medical specialists’ opinions on follow-up and sentinel lymph node biopsy, EJSO, 2014, 40: 1276-1283.

Christopher K. Bichakjian, Allan C. Halpern, Timothy M. Johnson et al – Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma, J Am Acad Dermatol, 2011; 65:1032-1047.

Brooke T. Baldwin, Basil S. Cherpelis, Vernon Sondak et al – Sentinel lymph node biopsy in melanoma:Facts and controversies, Clin Dermatol, 2010, 28: 319-323.

Antoine Kibrité, Héléne Milot, Pierre Douville et al. – Predictive factors for sentinel lymph nodes and non-sentinel lymph nodes metastatic involvement: a database study of 1,041 melanoma patients, Am J Surg, 2016, 211: 89-94.

Jeffrey E. Gershenwald and Merrick I. Ross – Sentinel-Lymph-Node Biopsy for Cutaneous Melanoma, N Engl J Med, 2011, 364:1738-1745.

Luis Bañuelos-Andrío, Gil Rodríguez-Caravaca, José Luis López-Estebaranz et al – Biopsia selectiva del ganglio centinela en melanoma: experiencia durante 8 años en un hospital universitario, Cirugía y Cirujanos., 2015; 83(5): 378-385.

Sandra L. Wong, Charles M. Balch, Patricia Hurley et al – Sentinel Lymph Node Biopsy for Melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology Joint Clinical Practice Guideline, J Clin Oncol, 2012, 30(23): 2912-2918.

Choi EA, Gershenwald JE.- Imaging studies in patients with melanoma, Surg Oncol Clin N Am, 2007; 16:403-430.

D.L. Morton, J.F. Thompson, A.J. Cochran et al- Final Trial Report of Sentinel-Node Biopsy versus Nodal Observation in Melanoma, N Engl J Med, 2014, 370:599-609.

Suraj S. Venna, Suresh Thummala, Mehdi Nosrati et al – Analysis of sentinel lymph node positivity in patients with thin primary melanoma, J Am Acad Dermatol, 2013, 68(4):560-567.

Faries MB, Cochran AJ, Elashoff RM, et al – Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-I confirms the central role of sentinel node biopsy in contemporary melanoma management, Br J Dermatol., 2015, 172(3):571-573.