Medicatia Imunomodulatoare In Lupusul Eritematos Sistemic. Indicatii, Contraindicatii, Reactii Adver
DEFINITIE
Lupus eritematos sistemic reprezinta o boala de etiologie necunoscuta, caracterizata prin inflamaTia mai multor organe si sisteme asociata cu producerea de anticorpi ce reacTioneaza cu antigene nucleare, citoplasmatice si membranare. Unii dintre autoanticorpi determina distrugeri celulare prin reacTie imuna de tip II (citotonicitate) alTii participa la formarea de complexe imune. Boala se manifesta printr-un sindrom febril, astenie, fotosensibilitate, alopecie, artrita, serozita, vasculita, nefrita, afectarea sistemul nervos central si are o evoluTie imprevizibila, cu perioade de exacerbare si remisiune.
ISTORIC
Istoria lupusului eritematos sistemic diseminat începe din anul 1827, când Rayer îl descrie pentru prima data sub denumirea de “flux sebaceu”. La început, boala a fost considerata pur dermatologica, dar mai târziu Kaposi semnaleaza forma generalizata, pluriviscerala, cu un prognostic foarte sever. Jadassohn în 1904 face diferenTierea între lupus eritematos cronic (LES) si lupus eritematos diseminat (LED). In 1925, Libman si Sachs descriu printre atingerile viscerale din LED, prinderea endocardului, dându-i denumirea de endocardita verucoasa lupica. In 1942, Klemperer, Pollak induc o noua noTiune, cea a bolii de colagen.
In 1948, Hargraves descopera în sângele periferic si în maduva sternala a bolnavilor de lupus unele modificari semnificative ale leucocitelor polinucleare si le descriu sub denumirea de “celula LE sau celula lupica”.
EPIDEMIOLOGIE
Datele privind raspândirea bolii în rândul populaTiei variaza mult în lume de la o zona geografica la alta. PrevalenTa bolii este de 15-50 cazuri la 100.000 locuitori. S-a observat o influenTa a rasei, boala fiind mai frecventa la negrii decât la albi. De asemenea, este cunoscuta predilecTia bolii pentru femei tinere, în special pentru grupa 15-45 ani, 90% din pacienTii cu lupus eritematos sistemic fiind femei.
INCIDENTA
Raportul femei/barbaTi variaza dupa diferite statistici între 5/1 si 9/1. In ultimele decenii s-a observat o crestere a frecvenTei bolii. Aceasta, pe de o parte datorita cresterii acurateTii diagnosticarii prin perfecTionarea tehnicilor de explorare si, pe de alta parte, probabil datorita unei cresteri reale a incidenTei, la care s-a adaugat apariTia lupusului indus medicamentos.
DistribuTia geografica a lupusului eritematos sistemic
Lupus eritematos sistemic afecteaza indivizi aparTinând oricarei rase umane si din oricare zona geografica, dar prevalenTa bolii variaza de la o Tara la alta. Astfel prevalenTa poate fi de 1:1000 de femei în anumite zone ale Americii de Nord si chiar mai ridicate în anumite grupuri rasiale, 1:230 de femei din populaTia neagra din America, sau populaTiile hispanice din Indiile de Vest si asiatice din China, lupus eritematos sistemic în perioada copilariei apare mult mai des la copii populatiilor de negri si asiatice decât la populaTia alba. PrevalenTa bolii este mai mare în zonele urbane comparativ cu cele rurale.
ETIOLOGIE
Cauza bolii este necunoscuta. La declansarea si întreTinerea bolii contribuie întrepatrunderea dintre dintre factorii genetici, hormonali si imunologici cu anumiTi factori de mediu.
1) Rolul factorilor genetici în producerea bolii este susTinut de analiza agregarii familiale, studii pe gemeni monozigoTi, cercetarea unor markeri genetici si studii pe metode experimentale. La rudele de gradul I ale pacienTilor cu lupus eritematos sistemic si la gemenii heterozigoTi boala apare de 6-8 ori mai des decât la persoanele neînrudite.
La aceasta se adauga si o crestere a incidenTei altor boli autoimune sau numai a unor aberaTii imune. Gemenii monozigoTi au o concordanTa pentru boala de ~50%. AnumiTi markeri genetici au fost identificaTi cu o frecvenTa mai mare la bolnavii cu lupus eritematos sistemic, comparativ cu incidenTa lor în populaTia normala. Dintre acestia sunt de remarcat anumiTi produsi ai genelor complexului major de histocompatibilitate de clasa II-a (HLA D/DR).
Rolul acestora se exercita în procesele de reglare imuna, dictând repertoriul antigenelor faTa de care raspunsul limfocitelor T helper (CD4+), deci reactivitatea sau lipsa de raspuns la un antigen dat. Antigenele de histocompatibilitate (HLA) de clasa a II-a mai frecvent întâlnite în lupus eritematos sistemic sunt HLA DR2 care se coreleaza cu raspunsul imun exagerat la acizii nucleici si HLA D3 cunoscut induce o hiperactivitate imuna generalizata.
De asemenea, deficienTele mostenite ale fracTiilor de complement C2 si C4 se asociaza frecvent cu lupus eritematos sistemic. Ele ar putea contribui la susceptibilitatea la boala atât prin insuficienta neutralizare si eliminare a antigenelor straine, cât si prin relaTia cu fenotipul HLA, genele care codifica pentru aceste fracTii de complement fiind localizate în interiorul complexului major de histocompatibilitate pe cromozomul 6. DiferenTele genetice între indivizi privind acetilarea hepatica a medicamentelor pot reprezenta factori favorizanTi pentru boala. Exista acetilatori lenTi si rapizi, lupusul medicamentos fiind frecvent întâlnit la acetilatorii lenTi. Rezultatele observaTiilor pe metode experimentale reprezentate de susele de soareci New Zealand (NZB, hibridul F1 rezultat din încrucisarea NZB/NZW), care prezinta spontan o suferinTa asemanatoare lupusului eritematos sistemic, au evidenTiat ca fiecare anomalie imuna este sub control genetic. Unele suse de soareci prezentau si deficienTe în expresia factorului de necroza tumorala (TNF-). Aceasta deficienTa s-a considerat patogenica deoarece administrarea de TNF- la soarecii care aveau producTii scazute endogene a ameliorat boala.
2) Rolul factorilor hormonali este susTinut de predominanTa bolii la femei. Exista, de asemenea, o asociere dovedita între sindromul Klinefelter (cariotip XXY) si boala. La bolnavele cu lupus eritematos sistemic s-au constatat nivele mai crescute ale metaboliTilor estrogenilor comparativ cu valorile întâlnite la femeIle normale, iar administrarea de anticoncepTionale orale a agravat boala. Aceste observaTii sunt explicate prin capacitatea hormonilor sexuali de a modula reactivitatea imuna în sensul sporirii acesteia de catre estrogeni si deprimarii ei de catre androgeni. Efectele estrogenilor se manifesta atât asupra limfocitelor, deprimând subpopulaTia T supresoare (CD8+), cât si la nivelul sistemului mononuclear fagocitar unde scad capacitatea de epurare a complexelor imune circulante. InfluenTa hormonilor sexuali a fost demonstrata pe metode experimentale la animale.
3) Dintre factorii de mediu implicaTi în etiologia bolii sunt de menTionat: razele ultraviolete, virusurile, superantigenele microbiene si medicamentele.
Razele ultraviolete intervin în declansarea bolii prin modificarea ADN din celule epidermice, inducerea formarii de dimeri de citozina si timina si prin stimularea producerii de IL-1 de catre celulele cutanate. Prin aceste mecanisme sunt stimulate reacTiile imune, cromatina distrusa favorizând dezvoltarea anticorpilor antinucleari.
4) Etiologia virala este susTinuta de argumente serologice, morfologice si experimentale. Argumentele serologice sunt constituite în special de prezenTa unor titruri ridicate de anticorpi antivirali. De asemenea, s-a evidenTiat ca unii anticorpi prezenTi în lupus eritematos sistemic reacTioneaza încrucisat cu structuri virale. Studii la microscopia electronica a unor fragmente de biopsie renala de la bolnavii de lupus eritematos sistemic au aratat prezenTa în unele celule endoteliale glomerulare si în limfocite a unor formaTiuni microtubulare cu un aspect asemanator celui al nucleocapsidelor virale. La soarecii NZB/NZW care dezvolta nefrita s-au evidenTiat formaTiuni microtubulare asemanatoare celor virale la nivelul celulelor endoteliale glomerulare. Filtrate de celule libere conTinând probabil virus au fost preparate si din splina câinilor cu lupus si au indus formarea de anticorpi antinucleari când au fost injectate la animale normale.
Superantigenele microbiene reprezentate de enterotonine stafilococice, enterotonine pirogene ale streptococului de gr. A, fragmentul N terminal al prot M streptococice, produsi solubili ai Mycoplasmei arthriditis sunt implicate în patogenia bolii. Fara a fi prelucrate de celula prezentatoare de antigene, ele se leaga nespecific de molecula HLA clasa a II-a si de limfocitul T helper, în special de regiunea V al TCR . Activarea nespecifica a lanTului al TCR prin superantigene furnizeaza stimuli puternici limfocitelor B. De asemenea, superantigenele sunt puternici mitogeni ai limfocitelor T, activând si limfocitele T autoreactive.
5) Unele medicamente sunt cunoscute de a induce boala; Intre acestea se înscriu hidralazina, procainamida, izoniazida, clorpromazina, metil dopa d-penicilinamina. Alte medicamente pot agrava însa suferinTa întrând în special sarurile deAu si anticoncepTionalele.
Procainamida si hidralazina în concentraTie crescuta pot denatura histonele nucleoproteinelor din ADN. SubiecTii lent inactivatori secundar unui deficit microsomal hepatic de acetilare dezvolta cu usurinTa, în condiTiile unor concentraTii crescute de procainamida si hidralazina, alterarea ADNului. Alfa metildopa stimuleaza direct clone limfocitare autoreactive. Procainamida si clorpromazina produc inhibiTia limfocitelor T supresoare în timp ce D penicilinamina creste numarul limfocitelor T helper.
Medicamente care pot introduce sindrom lupus-like
(dupa Watson si Talwan)
6) Defecte ale apoptozei sunt implicate în apariTia fenomenelor autoimune. Apoptoza are rolul înlocuirii celulelor îmnbatrânite din toate organele, incluzând si limfocitele T si B ale sistemului imun. Acest proces este mediat de antigenele Fas. Pe metode experimentale la soareci lupici a fost demonstrata existenTa unei deficienTe a sistemului Fas, genetic determinata. Aceasta ar putea explica insuficienta îndepartare a limfocitelor T si B autoreactive prin mecanismul normal al toleranTei si contribuTia acestora la dezvoltarea autoimunitaTii.
PATOGENIE
Factorii de mediu care acTioneza pe un teren genetic si hormonal predispus tulbura balanTa dintre imunitate si toleranTa cu dezvoltarea fenomenelor autoimune.
Patogenia bolii recunoaste o prima etapa a producerii anomaliilor imune si a doua a producerii leziunilor imune.
1) Anomalii imune:
Acestea au la baza hiperreactivitatea celului B si perturbarea echilibrului T helper /T supresor în sensul deprimarii T supresor (CD8+)
Limfocitul B din sângele periferic al bolnavilor cu lupus eritematos sistemic are o capacitate de proliferare spontana de 8-9 ori mai mare decât la subiectul sanatos. Aceasta proprietate se exprima indiferent de faza de activitate a bolii. Hiperactivitatea limfocitului B este urmarea unei stimulari policlonale si a unei activari specifice la care contribuie si dezechilibrul subpopulaTiilor T.
Limfocitul T supresor (CD8+) este deprimat. Defectul este mai evident în grupul pacienTilor cu boala activa comparativ cu cei cu boala inactiva. Aceasta variaTie a intensitaTii de raspuns sugereaza ca defectul este si câstigat, deprimarea subpopulaTiei Ts putându-se datora si existenTei unor anticorpi limfocitotoxici.
Limfocitele T helper (CD4+) au o importanTa deosebita în apariTia raspunsului autoimun. Rolul lor a fost demonstrat pe metode experimentale. DepleTia limfocitelor T helper prin tratarea soarecilor lupici cu anticorpi monoclonali anti CD4+ a anulat producTia de auto anticorpi si manifestarile clinice de boala. Perturbarea echilibrului limfocitar Th (CD4+)/Ts(CD8) în favoarea subpopulaTiei T helper, favorizeaza cooperarea acesteia cu limfocitul B si producTia în exces de auto anticorpi.
Celulele NK au o activitate insuficienta care se coreleaza cu susceptibilitatea crescuta la infinit a pacienTior cu lupus eritematos sistemic. Auto anticorpii care apar în lupus eritematos sistemic au la baza anomaliile celulelor prezentate; Mecanisme posibile ale producTiei de auto anticorpi sunt reprezentate de:
activitatea policlonala imfocitar Th (CD4+)/Ts(CD8) în favoarea subpopulaTiei T helper, favorizeaza cooperarea acesteia cu limfocitul B si producTia în exces de auto anticorpi.
Celulele NK au o activitate insuficienta care se coreleaza cu susceptibilitatea crescuta la infinit a pacienTior cu lupus eritematos sistemic. Auto anticorpii care apar în lupus eritematos sistemic au la baza anomaliile celulelor prezentate; Mecanisme posibile ale producTiei de auto anticorpi sunt reprezentate de:
activitatea policlonala a limfocitelor B prin superantigene microbiene, proteine denaturate de socul termic, lipopolizaharide;
perturbarea echilibrului TCD4+/TCD8+;
mimetismul molecular si reactivitatea încrucisata; anticorpi anti Sm prezenTi în lupus eritematos sistemic reacTioneaza încrucisat cu proteina p24 gag din retrovirusuri, iar anticorpii anti Ro nucleocapside ale virusului stomatimei veziculare;
modificarea selfului; anticorpii anti ADN reacTioneaza preferenTial cu frag de ADN expuse la raze ultraviolete sau la radicali de O2 similari celor din inflamaTie;
defecte ale sistemului idiotip anti idiotip ce pot induce o secreTie anarhica de imunoglobuline.
Auto anticorpii prezenTi la pacienTii cu lupus eritematos sistemic sunt extrem de heterogeni. Tinta lor este reprezentata de antigene de suprafaTa, exprimate pe diferite celule incluzând limfocitele, eritrocitele, trombocitele, componente ale membranei celulare, structuri din nucleu si citoplasma. Cei mai frecvenTi auto anticorpi identificaTi în lupus eritematos sistemic sunt cei îndreptaTi împotriva unor structuri antigenice nucleare si citoplasmatice. Anticorpii antinucleari se întâlnesc la peste 95% dintr pacienTi. Ei reacTioneaza cu DNA dublu si monocatenar, RNA, nucleoproteine, histone, glicoproteine nucleare acide, structuri din nucleol. Deoarece DNA nu este antigenic, apariTia anticorpilor anti DNA poate fi urmarea unor reacTii încrucisate cu alTi imunogeni (fosfolipide, polizaharide bacteriene) sau ai unei activari policlonale a limfocitului B.
Specifici pentru lupus eritematos sistemic sunt anticorpii care reacTioneaza cu dsDNA (dublu catenar). Desi frecvent întâlniTi în lupus eritematos sistemic anticorpii anti ssDNA (monocatenar), antirobonucleoproteina, anti-RNA, pot fi prezenTi si în alte boli autoimune. Ei însa nu au specificitatea anticorpilor anti dsDNA.
LEZIUNI IMUNE
Auto anticorpii produsi în exces determina distrugeri celulare atât prin reacTia de tip II, de citotoxicitate, cât si cea de tip III, prin complexe imune.
In leziunile produse prin anticorpi specifici determinantul antigenic este incorporat în structura membranei celulare sau se afla fixat pe suprafaTa ei. Unirea antigenelor cu anticorpii poate determina fixarea complementului, situaTie care duce la liza celulara. Celulele Tinta sunt în special cele circulante: hematii, trombocite, leucocite, desi s-au descris anticorpi specifici si faTa de celulele unor organe ca rinichiul, celulele nervoase.
In leziunile induse prin complexe imune succesiunea evenimentelor este iniTiata de de apariTia auto anticorpilor specifici faTa de antigene urmaTa de unirea acestora atât în circulaTie, cât si intravascular cu formarea de ”complexe imune” in situ. In leziunile mediate prin complexe imune participarea anticorpilor anti DNA este sigura. Anticorpii aparTin clasei imunoglobulinei M sau imunoglobulinei G, cei mai patogeni anticorpi fiind cei ai imunoglobulinei G. Complexele imune astfel formate devin nocive în momentul în care se creeaza posibilitatea depunerii lor tisulare datorita persistenTei lor în circulaTie. In mod normal complexele imune sunt transportate circulator de hematii datorita existenTei pe suprafaTa lor a unui receptor pentru C3b. In organele sistemului fagocitar mononuclear complexele imune atasate hematiilor sunt declupate si fagocitate. In lupus eritematos sistemic se constata o reducere a numarului receptorilor pentru complement de pe eritrocit, favorizând persistenTa complexelor imune în circulaTie. La acest proces contribuie si reducerea numarului receptorilor FcRi de pe macrofage. Complexele imune sunt recunoscute de macrofage prin receptorii Fc pentru imunoglobulina G (FcRi). Legarea complexelor imune de acesti receptori va declansa fagocitoza. ExistenTa în lupus eritematos sistemic a unui numar redus de receptori FcRi, genetic determinata, posibil legata de fenotipul HLA DR2 DR3, contribuie la epurarea deficitara a complexelor imune cu persistenTa lor în circulaTie si riscul depunerilor tisulare.
Leziunile imune caracteristice lupusului eritematos sistemic sunt produse în mare parte prin depunerea acestor complexe în diverse Tesuturi. Marimea complexelor imune este importanta deoarece complexele imune mari sunt îndepartate usor de sistemul fagocitar monocelular în timp ce complexele imune mici scapa acestui proces si se depun în Tesut. In timpul formarii si depunerii lor este activat sistemul complementului. In succesiunea de activare, din fracTiile de complement se detaseaza multiple peptide (C3a, C5a) cu calitaTi proinflamatorii vasoactive si chemotactice pentru polimorfonucleare. Afluxul de polimorfonucleare urmat de eliberarea enzimelor lizozomale determina apariTia leziunilor inflamatorii observate în lupus eritematos sistemic.
MODIFICARI ANATOMOPATOLOGICE
Procesele imune patologice duc la întreTinerea unei inflamaTii cronice diseminate în diverse organe si Tesuturi. Leziunile histologice caracteristice sunt reprezentate de: 1) corpii hematoxilinici si 2) fibrinoidul.
Corpii hematoxilinici apar sub forma unor mase rotunde cu aspect omogen care se coloreaza în rosu cu hematoxilina si reprezinta resturi nucleare care provin din necroze celulare. Ei sunt consideraTi echivalentul “in vitro” al fenomenului LE si sunt gasiTi în zonele cu inflamaTie.
Fibrinoidul reprezinta un material amorf eozinofil care se depune frecvent pe vasele sanguine de-a lungul fibrelor de colagen dar si pe suprafaTa seroaselor. In compoziTia lor intra fibrina, imunoglobulina, complement si corpi hematoxilinici.
Structurile tisulare cele mai expuse si mai profund interesate sunt vasele sanguine, glomerulul renal si plexul coroid.
Vasculita implica de regula arterele mici, arteriole, venule si uneori chiar arterele medii s venele din majoritatea Tesuturilor. Consecutiv apare suferinTa parenchimului tributar vasului afectat. Leziunile iniTiale se caracterizeaza prin infiltrat granulocitar si edem periarteriolar. Ulterior se produce o infiltrare cu celule mononucleare si depuneri de fibrinoid.
Modificarile renale relativ frecvente sunt foarte variabile si depind de localizarea complexelor imune în glomerul. Dimensiune si concentraTia complexelor imune determina felul afectarii renale. Complexele imune mici trec prin M.B si se depun subepitelial. Cele mari ramân subendotelial sau se gasesc în mezangin. Au fost identificate si acceptate sase tipuri morfologice de afectare renala, clasificarea OMS bazându-se pe date de microscopie optica, imunoflorescenTa si microscopie electronica.
Tipul I: Glomeruli normali
normali prin toate tehnicile;
normali la microscopie optica dar anormali la microscopie electronica si imunoflorescenTa;
Tipul II: Alterari mezangiale;
hipercelularitate minima;
hipercelularitate moderata;
Tipul III:
A) Glomerulonefrita focala segmentala;
leziuni necrozante active;
leziuni active si screroase;
B) Glomenefrita focala segmentala:
leziuni necrozante active;
leziuni active si scleroase;
Tipul IV: Glomerulonefrita difuza;
fara leziuni segmentare;
cu leziuni necrozante active;
cu leziuni active si scleroase;
cu leziuni scleroase;
Tipul V: Glomerulonefrita difuza membranoasa;
glomerulonefrita membranoasa pura;
asociata cu leziuni tip II;
asociata cu leziuni tip III;
asociata cu leziuni tip IV;
Tipul VI: Scleroza glomerulara avansata;
A II-a clasificare histologica urmareste prezentarea semnelor de activitate si cronicitate. Ea are o utilitate practica fiind folositoare în deciziile terapeutice. Leziunile active renale constau în necroza fibrinoida, proliferare endocapilara, “semilune subepiteliale” , corpi hematoxilinici, trombi hialini si anse capilare cu aspect de sârma (wire….) rezultat al îngrosarii M. B si modificarilor fibrinoide. Leziunile cronice constau din “seminule fibroase” , fibroza periglomerulara, scleroza glomerulara, atrofie tubulara si fibroza interstiala.
acute
Leziunile specifice pot fi subacute (cutanate)
cronice
Leziunile acute sunt eritematoase si buloase. Cromatina distrusa sub influenTa razelor ultraviolete furnizeaza un substrat pentru formare anticorpilor antinucleari cu dezvoltarea unui raspuns infl. local. Biopsia din zona eritematoasa tipica arata subTierea epidermului, degenerescenTa M. B si vacuclizarea celulelor bazale. La nivelul dermului este prezent un infiltrat inflamator si edem imp. In imunoflorescenTa directa se constata prezenTa de imunoglobuline si complement la joncTiunea dermo-epidermica. In leziunile buloase se produce o decolorare epidermica legata de prezenTa auto anticorpilor faTa de un antigen la nivelul joncTiunii dermo-epidermica.
Leziunile subacute se prezinta ca papile eritematoase care în timp devin scuamoase, aderente, simulând psoriazisul sau lichenul plan.
Leziunile cronice (discoide) se caracterizeaza prin hipercherateza si atrofie la nivelul epidermului, dopuri cornoase invaginate în sistemul folicular, infiltrate limfocitare la joncTiunea dermoepidermica si în jurul foliculului pilar.
Sinoviala este edemaTiata si are depozite de fibrina.
Panusul si eroziunile osoase nu se întâlnesc în mod obisnuit ca în poliartrita reumatoida.
Membrioanele seroase, incluzând pleura, pericardul si mai rar peritoneul sunt edemaTiate, cu depozite de fibrinoid, iae când exista revarsate lichidiene ele sunt exudate cu pred. Limfocitelor si uneori cu cel LE.
CLINIC:
Semnele generale sistemice sunt mai totdeauna prezente în perioada de activitate a bolii. Oboseala este moderata pâna la severa si frecvent poate precede unele manifestari clasice, ca rash-ul facial sau artralgiile. Se amelioreaza sub tratament corticosteroid, dar reapare precoce la un nou puse de boala.
Pierderea în greutate este foarte frecventa, mai ales în perioadele de exacerbare a lupusului eritematos sistemic. In cazul instalarii sindromului nefrotic, bolnavul poate sa creasca în greutate pe seama edemelor.
Febra este un semn clinic foarte frecvent; ea raspunde prompt la corticosteroizi, dar poate persista ca subfebrilitate o perioada prelungita.
Manifestari articulare si musculare. Artralgiile si artrita reprezinta cea mai frecventa manifestare a lupusului eritematos sistemic. Ele pot precede afectarea multisistemica cu 6luni pâna la 5 ani. Artralgiile sunt de obicei persistente, pot avea evoluTie fluctuanta si se pot însoTi de un grad de redoare matinala. Afectarea articulara este de regula multipla si are caractere inflamatorii limitate. Cel mai frecvent sunt interesate articulaTiile interfalangiene proximale si metacarpofalangiene, genunchii, pumnii. Boala articulara este simetrica si în 50% din cazuri poate aparea si redoarea matinala – elemente sugerând diagnostic de poliartrita reumatoida. Deformarile articulare sunt foarte rare si nu exista artrite erozive.
Revarsatul articular, când exista, este moderat si lichidul sinovial este de obicei dar, foarte rar opalescent, cu leucocite în proporTie mica de 3000/mmc, majoritatea limfocite. Polinuclearele din lichid pot conTine incluzii, ca si în poliartrita reumatoida. In lichidul sinovial se gasesc celule LE, fact. Antinuclear, iar nivelul complementului este scazut. Manifestarile articulare din lupus eritematos sistemic dispar în câteva zile de tratament corticosteroid si raspunsul este mai bun ca în poliartrita reumatoida.
Afectarea musculara este mult mai rara decât cea articulara; ea se traduce în principal prin mialgii, oboseala musculara si sensibilitate la palpare. Afectarea musculara este pred. proximala si raspunde de asemenea la corticosteroizi. Unele enzime musculare au titru crescut. Daca se efectueaza biopsie musculara aceasta poate fi normala sau poate evidenTia infiltrate limfo-plasmocitare, hialinizare si atrofii ale fibrelor musculare.
Manifestari cutanate si mucoase se întâlnesc cu frecvenTa de 85% imediat dupa artralgii si artrite; ele sunt de o mare diversitate, sunt în parte tipice si ajuta la formularea diagnosticului.
Eritemul în fluture este relativ tipic si frecvent, este localizat pe ambii obraji si la radacina nasului. De obicei apare dupa expunere la soare, dar si în absenTa expunerii. Eritemul în fluture poate avea evoluTie lunga, poate fi intermitent, dar se vindeca fara urme.
ErupTiile maculopopuloase eritematoase, cu aspect nespecific, ca în urticarie sau dupa medicamente, pot avea localizare pe corp sau sau numai pe partea expusa la soare. ErupTiile se vindeca fara cicatrice sau hiperpigmentare, dar uneori pot fi persistente.
Leziunile subacute sunt relativ rare faTa de tipurile de leziuni precedente. Ele sunt eritematoase la margine, tind sa fie inelare dar cu centrul neatrofic. Sunt raspândite pe tot corpul, nu ca leziunile discoide care sunt mai ales la gât. Leziunile subacute se cicatrizeaza sau se pot vindeca fara urme; ele apar de obicei la pacienTii cu anticorpi anti Ro, La cu HLA B8 si DR3.
Leziunile discoide apar la 19% din cazuri; la aproape ½ din bolnavi ele preced dezvoltarea lupusului eritematos sistemic cu mai mulTi ani. Leziunile discoide se prezinta ca papele sau placi eritematoase cu limite nete, cu centrul mai ridicat; în evoluTie ele parcurg 3 stadii: eritem, hiperkeratoza si atrofie. Sunt dispuse pe faTa, scalp, urechi, braTe, spate. PacienTii cu lupus eritematos sistemic au o mare incidenTa a fenomenului Raynauld si a rash-ului fotosensibil.
Alopecia este frecventa, fiind semnalata la ~70% din bolnavi. Este mult mai frecventa în placi si mult mai rar difuza.
Leziunile cutanate de tip vasculita apar de asemenea în timpul activitaTii bolii. Sunt localizate la suprafaTa de extensie a antebraTului, pe membrele inferioare, la nivelul mâinilor sau degetelor. Unele leziuni vasculitice se însoTesc de ulceraTii, dar altele sunt de tip purpuric, dar palpabile. La biopsie leziunile purpurice releva o angeita leucocitoclazica. In acelasi context se poate întâlni aspect de livedo reticularis, în special la membrele inferioare si în jurul genunchilor. Livedo este datorita vasculitei vaselor mici si poate precede la unii bolnavi apariTia gangrenei. Ulcerul în regiunea maleolara este similar cu cel din poliartrita reumatoida.
Leziunile mucoase sunt relativ comune în lupusul eritematos sistemic, pot însoTi sau nu pe cele cutanate. Mai frecvente sunt ulceraTiile de obicei asimptomatice, la nivelul palatului moale si dur, pe mucoasa nazala.
IV. Manifestarile pleuro-pulmonare
Afectarea pleurala si/sau pulmonara în lupus eritematos sistemic pot fi prezente în absenTa manifestarii cutanate sau articulare a bolii si pot aparea ca prima expresie a lupusului eritematos sistemic.
Revarsatul pleural, moderat serocitrin sau serohemoragic apare la 40% din pacienTi. Lichidul pleural are caracter de exudat, are citologie nespecifica (predominant limfocite) si uneori celulu LE. Pleurezia are evoluTie regresiva în 1-3 saptamâni cu posibile sechele pleurale.
Determinarile pulmonare în lupusul eritematos sistemic pot fi de tipul pneumoniei acute lupice, pneumoniei difuze interstiTiale si pneumoniei bacteriene si fungice.
Pneumonia acuta lupica se caracterizeaza prin dispnee, durere pleurala, tuse, eventual spute hemoragice si raluri umede bazale. Radiologic se evidenTiaza infiltrate bazale, clasic cu aspect de atelectazie lamelara, asociate cu supradenivelare si fixarea diafragmului.
Pneumonia difuza interstiTiala realizeaza un tablou de boala interstiTiala difuza subacuta, cu alterarea în principal a capacitaTii de difuziune. Se întâlneste extrem de rar în lupus eritematos sistemic spre deosebire de alte colagenoze.
V. Manifestari cardiace. Lupus eritematos sistemic poate afecta morfologic pericardul, miocardul, endocardul si coronarele. Expresia clinica a acestor afectari este rara (25% din bolnavi).
Pericardita poate fi minima, cu frecaturi pericardice relativ fugace, sau lichidiana, cu aspect clinic radiologic, electrocardiografic si ecocardiografic.
Miocardita lupica ramâne frecvent subdiagnostica, datorita manifestarilor nespecifice. Pot fi prezente numai tahicardie, galop, anomalii electrocardiografice.
Endocardita lupica (Libman-Sacks) este rar diagnosticata; Ea afecteaza valva mitrala sau tricuspidiana si poate fi suspectata în cazul apariTiei unor sufluri sistolice recente, excluzându-se endocardita inf. si suflurile “inocente”. Endocardita verucoasa este prezenta la necropsie, aproape la toTi bolnavii.
Afectarea coronara în lupus eritematos sistemic poate fi expresia unei vasculite lupice sau unei ateroscleroze coronare accelerate, morfologic relativ frecvent întâlnita la pacienTii trataTi peste 1 an cu corticosteroizi. Se pot gasi ca semn de boala coronara numai modificari electrocardiografice de ischemie miocardica sau anomalii de perfuzie scintigrafica, infarct miocardic acut, moartea subita prin afectare coronara, au fost semnalate în lupus eritematos sistemic la persoane tinere.
VI. Manifestari vasculare. Fenomenul Raynauld apare la ~20% din bolnavi si poate precede cu mulTi ani dezvoltarea lupusului eritematos sistemic multisistemic. Manifestarile clinice sunt tipice, dar în cazurile severe pot aparea gangrene digitale. Raspunsul terapeutic este bun la corticosteroizi ciclofosfamida, spre deosebire de fenomenul Raynauddin sclerodermie.
La ~10% din cazuri apar tromboflebite, uneori recurente si ocluzii arteriale, pe arterele periferice sau cerebrale.
Purpura trombotica trombocitogenica a fost semnalata rar la pacienTii cu lupus eritematos sistemic.
VII. Manifestari gastrointestinale. Bolnavii cu lupus eritematos sistemic au relativ frecvent tuburari digestive nespecifice (anorexie, greaTa, varsaturi), dependente în parte de medicaTia administrata.
Cea mai comuna manifestare gastrointestinala este durerea abdominala; la majoritatea pacienTilor însa ea este asociata cu alte afecTiuni digestive, nelegata de lupus eritematos sistemic. Cauza durerii abdominale din lupus eritematos sistemic nu este bine precizata. Unii pacienTi cu dureri au arterita mezenterica, verificata arteriografic. Leziunile de vasculita se pot manifesta însa prin ulcere iliale sau colonice, care pot perfora, producând tablou de abdomen acut.
Ascita de volum mic a fost semnalata la 4% din bolnavi; ea poate fi adeziva si asociata cu pierdere de proteine si hipoalbuminemie.
Pancreatita, rara, coexista cu alte localizari în evoluTia lupusului eritematos sistemic.
Hepatomegalia ar fi prezenta la 30% din bolnavi cu lupus eritematos sistemic, dar rareori se însoTeste de tulburari clinice sugerând o afectare hepatica. La 1/3 din bolnavii cu lupus eritematos sistemic activ multisistemic se pot gasi cresteri serice ale enzimelor hepatice. Biopsia hepatica la bolnavii cu afectare hepatica clinica sau cu anomalii enzimatice, releva leziuni de hepatita cronica activa, hepatita granulomatoasa, încarcare grasa.
VIII. Ganglioni limfatici, splina, timus. Splenomegalia moderata prezenta la 20% din pacienTi, mai ales la copii. Se pot însoTi sau nu de anemie hemolitica. Leziunile arteriolare splenice “în bulb de ceapa” sunt de asemenea prezente la 15% din cazuri.
Adenomegalie moderata, generalizata sau localizata la 1-2 gr. Gang. Este prezenta la 50% din cazurile de boala activa. Limfadenopatia este mai frecventa la copii si timeri decât la adulTi.
IX. Manifestari ale sistemului nervos
Neuropatia periferica se întâlneste la ~14% din bolnavi; ea poate fi senzitiva sau senzitivo-motorie si de obicei este asimetrica.
Nervii cranieni pot fi de asemenea afectaTi, în contextul unei boli active sau altor manifestari neuropsihice. Pareza faciala, ptaza, diplopia, nevrita optica, frecvent regresive pot fi produse în lupus eritematos sistemic.
Afectarea sistemului nervos central este mai frecventa si mai severa decât a sistemului nervos perifieric.
Accesele convulsive, în absenTa insuficienTei renale, hipertensiunea arteriala se produce la 15% din bolnavii cu lupus eritematos sistemic; ele pot îmbraca aspect de grand mal, petit mal, accese temporale.
Organic brain syndromes se caracterizeaza prin tulburari de orientare, percepTie, memorie si ale funcTiilor intelectuale; uneori îmbraca aspect de psihoza organica acuta, fulminanta. Recuperarea completa sau cu minime tulburari reziduale a OBS este posibila, desi OBS este o manifestare a lupusului eritematos sistemic sever si coincide cu o boala multisistemica.
Cefalee severa apare cu o oarecare frecvenTa în lupus, – ea se poate asocia cu convulsii, OBS sau poate fi un sindrom izolat (aspect migrenos) înaintea dezvoltarii altor manifestari clinice de lupus eritematos sistemic, dar cu modificari serologice prezente. Cefaleea dispare dupa tratament cortizonic.
Anomalii ale lichidul cefalorahidian sunt prezente la 32% din bolnavii cu manifestari neurologice sau/si psihiatrice. Uneori lichidul cefalorahidian poate sugera un proces inflamator. La ½ din bolnavi proteinele sunt crescute în LCR iar citologia este necaracteristica (limfocite, hematii); fracTia C4 a complementului este scazuta.
EEG este frecvent anormala în timpul episoadelor de tulburari neuropsihiatrice, dar anomalii minore de EEG, difuze sau locale, se pot gasi si în lupusul eritematos sistemic, fara afectarea sistemului nervos central. Modificarile morfologice sunt în principal vasculita, cu necroza fibrinoida si proliferari intimale. Se întâlnesc mai ales la bolnavii cu convulsii, microinfarcte, hemoragii intracerebrale, hemoragii subarahnoidiana. Studii de imunofluorescenTa arata dependenTa de imunoglobulina G si C3, la nivelul plexurilor coroide.
X. Determinari renale. Lupusul eritematos sistemic afecteaza rinichii în aproape toate cazurile. Proteinuria persistenta este semnul clinic cel mai frecvent de nefrita lupica; ea se asociaza variabil cu hematurie, leucociturie, si cilinoturie. Studiile în imunofluorescenTa ale biopsiilor renale sau post mortem, arata dependenTa de imunoglobine sau complement la aproape toTi bolnavii. Cu toata urmarirea de laborator atenta la aproape 30% nu se constata anomalii urinare. Au fost identificate si acceptate (clasificare OMS) sase tipuri morfologice de afectare renala în lupus eritematos sistemic, clasificarea efectuându-se pe baza datelor de microscopie, imunofluorescenTa si microscopie electronica. Tipul si severitatea modificarilor morfologice renale par a nu avea o relaTie strânsa cu alte manifestari din lupus eritematos sistemic, care pot fi usoare sau severe.
Aspect normal la PBR (puncTia biopsie renala)
Nefrita lupica mezangiala este o forma de afectare renala minima; nu are expresie clinica, bolnavii pot avea examen urinar normal sau proteinurie si hematurie minime, tranzitorii.
Histologic glomerulii pot fi optic normali sau au cresteri minime, neregulate, ale celulelor mezangiale. Diagnosticul depinde de demonstrarea prezenTei imunoglobulinei G si C3 în mezangin sau în pereTii capilarelor. Exista posibilitatea trecerii de la nefrita mezangiala minima la o alta forma (de exemplu proliferativa) dar în lupus eritematos sistemic corect tratat modificarile histologice nu evolueaza.
Nefrita lupica proliferativa focala (sau focala medie) se manifesta prin proteinurie, microhematurie si excepTional prin sindrom nefrotic si/sau insuficienTa renala. Lupus eritematos sistemic este de regula activ, adesea febril si cu determinari extrarenale severe.
Histologic, nefrita focala se caracterizeaza prin proliferarea segmentara a unor ghemuri glomerulare altele ramânând normale. Tratamentul cu corticosteroizi în doza adecvatacontroleaza acest tip de determinare renala, cu normalizarea examenului de urina. Progresia catre o nefrita difuza proliferativa este posibila, dar improbabila daca se obTine remisiunea clinica si serologica a lupusului eritematos sistemic.
Nefrita lupica proliferativa difuza este o forma de afectare renala severa, cu evoluTie sclerozanta si spre insuficienTe renale. Aspectul clinic este de proteinurie moderata sau sindrom nefrotic si insuficienTa renala usoara, pâna la severa. Hipertensiunea arteriala este variabil prezenta. In cazul lupusului activ se gasesc anticorpi anti ADN nativ si scaderea valorilor C3 si C4. Prognosticul acestui tip de nefrita lupica s-a îmbunataTit substanTial, dupa aplicarea metodelor de tratament ale lupusului eritematos sistemic si insuficienTei renale (peste 80% supravieTuirea 5 ani); el depinde în afara de tratament de gradul de activitate si de scleroza a leziunilor nefritice.
Nefrita lupica membranoasa realizeaza un tablou de sindrom nefrotic, cu sau fara microhematurie; sindromul nefrotic poate fi persistent si poate avea a slaba progresiune spre insuficienTa renala în 10-15 ani.
Manifestarile serologice de activitate a lupusului eritematos sistemic pot fi absente, chiar în prezenTa nefritei membranare, nivelele de C3 pot fi normale sau scazute.
Prognosticul nefritei membranoase este bun; sub tratament corect al lupusului eritematos sistemic tranziTia spre o nefrita proliferativa difuza este posibila dar foarte rara.
Nefrita lupica sclerozanta reprezinta stadiul final al nefritei proliferative si uneori al nefropatiei membranare lupice. In lupus eritematos sistemic poate sa apara o nefropatie interstiala, obiectivata histologic la ~50% din bolnavi. Ea se întâlneste mai frecvent în nefrita lupica proliferativa difuza si mai rar în cazurile fara afectare glomerulara. Determinarea interstiTiala poate fi apreciata numai la explorarea funcTionala renala si uneori se prezinta ca o acidoza tubulara renala. Leziunile histologice sunt de tipul infiltratului celular difuz sau focal cu alterari tubulare si variabil fibroza intersTiala.
XI. Anomaliile menstruale si sarcina.
Bolnavele cu lupus eritematos sistemic au anomalii ale ciclului menstrual, prin boala sau tratament corticosteroid, dar perioadele menstruale reapar în cazul remisiunii bolii si reducerii dozelor de corticosteroizi.
Lupus eritematos sistemic poate fi declansat de sarcina sau boala poate fi exacerbata de sarcina sau imediat post-partum. Se pare ca pacientele cu exacerbare în timpul sarcinii si post-partum au boala renala activa si lupus eritematos sistemic cu 6 luni înainte de sarcina. Avortul spontan si nasterea prematura sunt comune la pacientele cu lupus eritematos sistemic activ netratat. Sarcina se desfasoara normal la pacientele cu boala bine controlata si care iau mai puTin de 15mg prednison/zi cel puTin 6 luni înainte de concepTie. Avortul terapeutic are valoare relativ mica în lupusul eritematos sistemic pentru ca poate determina exacerbarea bolii.
Tipurile de autoanticorpi corelaTi cu afectarile viscerale din lupus eritematos sistemic
EXPLORARI PARACLINICE
La bolnavii cu lupus eritematos sistemic activ sunt prezente multiple modificari hematologice.
Anemia normocitara, normocroma, prin întârzierea hematopoezei este cea mai frecventa forma de anemie; ea poate fi însa relativ severa, cu hematocrit sub 30%, la ½ din bolnavi. La 10% din cazuri se gaseste o anemie hemolitica cu test Coombs pozitiv, desi acest test poate fi pozitiv, ca o anomalie serologica izolata, fara elemente de hemoliza.
Clasica este leucopenia moderata sub 4000leucocite/mmc cu limfopenie absoluta în boala activa. Leucocitoza este prezenta mai ales în caz de infecTii asociate sau în cursul corticoterapiei.
Trombocitopenie moderata, în jur de 100.000/mmc se gaseste la 1/3 din bolnavi; rareori este severa si însoTita de purpura. La majoritatea bolnavilor cu lupus eritematos sistemic, chiar fara trombocitopenie, se gaseste un factor antiplachetar la suprafaTa trombocitelor.
Anticoagulantul lupic poate fi identificat prin prezenTa alungirii timpului de protrombina si a timpului parTial de tromboplastina, dar cu valori normale ale timpului de sângerare si coagulare. Se stie ca exista o relaTie semnificativa între anticoagulantul lupic si tromboza; trombozele arteriale si venoase, infarctul cerebral, trombocitopenia sunt mai frecvente la pacienTii cu anticoagulant lupic. El dispare dupa doze mari de corticosteroizi.
Se pot evidenTia, de asemenea, inhibitori care inactiveaza specific factori de coagulare (II, VIII, IX, XII); aceste anomalii pot explica sângerarile majore care apar la biopsii sau la alte intervenTii chirurgicale.
Testele serologice fals pozitive pentru sifilis sunt prezente la 25% din bolnavi; aceasta anomalie este mai frecventa la pacienTii care au anticoagulant lupic si este probabil ca anticoagulantul lupic sa se dezvolte ca anticorp împotriva fosfolipidelor, necesare pentru coagulare. Testele pentru sifilis sunt fals pozitive pentru ca antigenele folosite în teste sunt fosfolipide.
VSH crescut la aproape toTi bolnavii cu lupus eritematos sistemic; în general se coreleaza cu activitatea bolii, putând reveni la normal în perioadele de boala inactive.
Anomaliile imunologice. Lupus eritematos sistemic este o boala caracterizata prin anomalii complexe ale sistemului imun. Aceste anomalii se manifesta primar prin prezenTa de mai multe tipuri de autoanticorpi în ser, dintre care cea mai mare semnificaTie clinica o au anticorpii împotriva antigenelor nucleare. Anomaliile imunologice din lupus sunt mai pronunTate în boala activa si sunt sterse sau chiar absente când boala este inactiva. Identificarea anomaliilor imunologice constituie un element esenTial în diagnosticul lupusului eritematos sistemic.
a) Fenomenul LE si celula LE. Celulele LE au fost puse în evidenTa pentru prima oara de Hargraves în maduva hematopoetica a bolnavilor cu lupus eritematos sistemic. Ele sunt polinucleare care au fagocitat LE. Formarea celulelor LE se desfasoara în mai multe etape, care au putut fi studiate cu ajutorul microscopiei în contrast de faza. Aceste etape se pot sintetiza astfel:
Factorul seric (factorul lupic sau factorul Haserick) este constituit din anticorpi antidezoxiribonucleoproteina; acesta acTioneaza asupra unui leucocit polinuclear, determinând leziuni, în principal depolimerizarea acidului dezoxiribonucleic, traduse microscopic prin stergerea reTelei cromatine si aspectul omogen al nucleului. Alterarile concomitente ale citoplasmei permit expulzarea masei nucleare omogene, numita si corp LE.
Corpul LE , ca urmare a unui fenomen chemotactic, este înconjurat de polimorfonucleare viabile, rezultând fenomenul rozetei LE.
Fagocitarea corpului LE de catre polimorfonucleare, duce la constituirea celulei LE. Ea are o morfologie caracteristica care-i permite identificarea relativ usoara; în concavitatea nucleului unui PN se gâseste o foarte voluminoasa incluziune omogena, colorata în roz-siclamen cu hematoxilineosina. Formarea celulelor LE reclama prezenTa de anticorpi reactivi cu ADN-histona si complement. Celulele LE sunt prezente la ~80-85% din bolnavii cu lupus eritematos sistemic; în perioadele de remisiune a bolii, celulele LE scad ca numar sau pot fi absente.
Ele pot fi prezente sporadic, la un mic procent de bolnavi cu PR, în special sindrom Felty, sindrom Syögren, polimiozita-dermatomiozita.
b) Imunitatea umorala si celulara. Lupus eritematos sistemic este caracterizat prin producerea unui mare numar de autoanticorpi. Ei pot fi împarTiTi în doua clase:
autoanticorpi care nu sunt specifici pentru un Tesut si reacTioneaza cu antigenele prezente în mai multe Tesuturi si organe (de ex. auto anticorpi faTa de antigene nucleare si citoplasmatice);
autoanticorpi care sunt specifici pentru un Tesut, de exemplu autoanticorpi faTa de elementele sistemului hematopoetic (eritrocite, leucocite, trombocite) sau auto anticorpi faTa de antigene specifice de Tesut: tiroida, ficat, muschi. Lista antigenelor celulare din lupusul eritematos sistemic faTa de care pot sa reacTioneze anticorpii este extrem de mare;
Pentru lupus eritematos sistemic au valoare extrem de importanta sub raportul specificitaTiiprezenTa de anticorpi anti ADN dublu catenar, dar si prezenTa de anticorpi anti Sm SS-A, SS-B, subgrupe de anticorpi anti ARN. Unii anticorpi au reacTii încrucisate cu mai mult decât un antigen (ADN si cardiolipina sau Ig G si nucleoproteina);
c) In lupus eritematos sistemic exista modificari ale proteinelor serice, ele reflectând perturbarea imunitaTii.
Electroforeza proteinelor serice evidenTiaza o crestere a globulinelor, în special a gamaglobulinelor si o scadere a albuminelor, mult mai pronunTata la bolnavii cu sindrom nefrotic.
Determinarea cantitativa a imunoglobulinelor serice prin imunodifuzie, arata o crestere variabila a tuturor imunoglobulinelor, în special Ig G si Ig M. Crioglobulinele si tipul mixt Ig G=Ig M sunt crescute la ~10% din bolnavi. Factorul reumatoid este prezent la ~15% din cazurile cu lupus eritematos sistemic, iar nivelele complementului seric sunt de obicei scazute, în special în afectarea renala. Complexele imune circulante sunt de obicei crescute.
d) In lupusul eritematos sistemic exista si alterari ale imunitaTii induse celular. Studiile iniTiate în lupus eritematos sistemic s-au referit la testele cutanate de hipersensibilitate încrucisata la antigene comune ca: tuberculina, streptochinaza, streptodornaza ca si antigenele nucleare ca de exemplu: AND. Raspunsul in vitro al limfocitelor de la pacienTi cu lupus eritematos sistemic la mitogene ca fitohemaglutinina a fost gasit scazut sau normal.
Folosind antigene nucleare pentru transformarea limfocitelor s-au gasit raspunsuri variabile.
S-a crezut ca aceste situaTii confuze despre imunitatea celulara pot fi clarificate prin studierea concentraTiei si proporTiilor de celule B si T în sângele periferic. IniTial s-a constatat câ celulele B sunt crescute si celulele T sunt scazute. Studii ulterioare au aratat importanTa unor autoanticorpi. CirculanTi, în special antilimfocitari, care în aparenTa sunt capabili sa reacTioneze cu limfocitele atât in vivo cât si in vitro dând numaratoare falsa pentru limfocitele B. Numarul anticorpilor antilimfocitari fluctueaza cu activitatea bolii.
Numarul de limfocite B din sânge este normal, dar exista hiperactivitatea lor. In vitro produc nivele anormale de imunoglobuline, în absenTa stimulilor exogeni. Anticorpii produsi spontan arata activitate policlonala si sa fie disproporTionata producTia de autoanticorpi împotriva unor constituienTi “self” – nucleul celular.
Numarul de limfocite T periferice este scazut, mai ales subpopulaTia T supresoare. Numarul celulelor T helper mai puTin afectat. FuncTional, ele sunt hiperactive. La bolnavii cu lupus eritematos sistemic activ se gaseste un numar de limfocite T circulante purtatoare de antigene Ia – caracteristica fenotipica asociata cu activitatea limfocitelor T. A fost intens studiata funcTia limfocitelor T supresoare. S-a constatat ca în boala activa limfocitele T, de cele mai multe ori, sunt incapabile de inhibare prin mitogen sau diferenTiere si proliferare a limfocitelor B, sau raspunsuri proliferative a altor limfocite T. Defectul rezulta din incapacitatea de generare a semnalelor supresive a limfocitelor T si nu în raspunsul celulelor la alte semnale.
Lista antigenelor celulare din lupus eritematos sistemic
Diagnosticul pozitiv
Femeie tânara cu subfebrilitate, poliartralgii, persistente, erupTie în fluture si o afectare viscerala (nefrita, pleurezie, anemie). AsociaTia poliartrita si manifestari cutanate este extrem de sugestiva. In formele severe de boala cu afectare multisistemica cutanate. In scopul usurarii diagnosticului de lupus eritematos sistemic si pentru necesitaTi de clasificare, AsociaTia Americana de Reumatologie a elaborat criteriile de diagnostic. Diagnosticul de lupus eritematos sistemic poate fi formulat daca sunt prezente 4 din cele 11 criterii.
Criteriile ARA (revizuite în 1982) pentru clasificarea lupus eritematos sistemic
Rash malar.
Eritem fix, plat sau reliefat pe eminentele malare cu tendinTa de limitare la nivelul sanTului nazo-labial.
Rash discoid.
Pete eritematoase cu descuamare cheratozica si astuparea foliculilor; cicatrice atrofica pe leziuni vw=echi,
Fotosensibilitate.
Rash cutanat dupa expunere la soare, observata de pacient si de catre medic.
UlceraTii orale.
UlceraTii orale sau nasofaringiene nedureroase, observate de catre medic.
Artrita.
Artrita ne eroziva la doua sau mai multe articulaTii periferice, caracterizata prin sensibilitate, tumefacTie sau lichid.
Serozita.
Pleurita – istoric de durere pleuritica sau pleurala sau revarsat pleural demonstrat.
Pericardita – documentata prin electrocardiograma sau prin frecatura sau prin identificarea de lichid pericardic;
Anomalie renala;
Proteinurie persistenta peste 0,5g/24h sau peste 3+sau;
Cilindri celulari: hematici, granulosi, tubulari, micsti
Afectare neurologica
convulsii în afara de medicamente sau tulburari metabolice cunoscute(uremie, cetoacidoza, tulburari electrolitice) sau
Psihoza
Anomalii hematologice
Anemie hematolitica sau
Leucopenie sub 4000/mmc la doua sau mai multe determinari sau
Limfopenie sub 1500/mmc sau
Trombocitopenie sub 100.000/mmc;
Anomalii imunologice;
celule Le sau
anticorpi anti ADN în titru normal sau
anticorpi anti SM sau
teste pozitive pentru sifilis (timp 6 luni);
Anticorpi antinucleari.
Titru anormal de anticorpi, determinaTi prin imunoflorescenTa sau orice alta metoda, în afara de cele cunoscute de a fi asociate cu lupus indus asocierii de medicamente;
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
DificultaTile diagnosticului rezulta din caracterul proteiform al manifestarilor clinice precum si din faptul ca boala tipica multisistemica este rareori prezenta de la debut. Intârzierile de diagnostic sunt numeroase mai ales când este evidenta doar o determinare a bolii: pleurala, pericardita, renala, hematologica, articulara, neuropsihica si nu se efectueaza explorari de laborator pentru decelarea anomaliilor imunologice.
Se poate face diagnostic diferenTial: poliartrita reumatoida, boala mixta de colagen, scleroza sistemica, polimiozita, reumatismul articular acut, boala Raynaud, anemia hemolitica, purpura trombocitopenica idiopatica, neutrogenia autoimuna, psihozei, glomerulonefrita, sifilisul secundar, purpura Henoch-Schönlein, sarcoidoza, leucemie sau limfom, miastenia gravis, septicemia bacteriana, endocardita infecTioasa.
Lupus eritematos sistemic seronegativ sistemic
Se caracterizeaza prin absenTa anticorpilor antinucleari în imunoflorescenTa si a celulelor lupice. Pe plan clinic aceste forme de lupus se caracterizeaza printr-o frecvenTa crescuta a sindromulu Raynauld, a reacTiilor de fotosensibilitate, a ulceraTiilor bucale si a alopeciei si posibil cu o frecvenTa mai redusa a semnelor neurologice si nervos centrale. ExplicaTiile privind absenTa anticorpilor antinucleari si a celulelor lupice sunt multiple, cele mai documentate fiind cele produse de Fressel:
Un defect tehnic poate fi cauza, deoarece imunoflorescenTa, pentru ca rezultatul sa fie exact, necesita un laborator bine antrenat. Aceasta observaTie nu este valabila nici pentru studiul nostru, nici pentru alte cazuri din literatura, deoarece pe de o parte investigaTiile asupra anticorpilor antinucleari au fost facute în laboratoare foarte experimentate si pe de alta parte au fost repetate în mai multe reprize pentru fiecare bolnav. Mai mult, acest examen este foarte sensibil si se obTin adesea rezultate fals pozitive decât fals negative. In principiu imunoflorescenTa este o metoda globala de depistare care pune în evidenTa toate tipurile de anticorpi antinucleari. S-au mai observat unele rezultate discordante în privinTa imunoflorescenTei negative si a testului Farr pozitiv. Se estimeaza ca anticorpii antinucleari trebuie cautaTi prin cel puTin doua metode si ca cercetarea anticorpilor anti ADN nativ trebuie sa se faca cu atenTie pentru ca acesti anticorpi sunt foarte diferiTi.
Un deficit congenital de C1 si C2 poate sa explice teoretic absenTa anticorpilor nucleari, dar nu se aplica la cazurile de boala lupica seronegativa publicate de Gladman care nu aveau acest deficit, în afara de asta, în cazul deficitului congenital nu exista în general depuneri de imunoglobuline si complement la joncTiunea dermoepidermica.
In concluzie, absenTa anticorpilor antinucleari si a celulelor lupice în cadrul unei boli lupice autentice poate fi dat integrarii lor în complexe imune, unui deficit congenital de factori ai complementului. Acest mecanism ar fi responsabil de absenTa lor permanenta, iar celelalte de absenTa tranzitorie.
TRATAMENT
Intrucât principalele mecanisme care genereaza boala lupica sunt raspunsul imun anormal si reacTiile inflamatorii determinate de complexe imune circulante si tratamentul în lupus eritematos sistemic se bazeaza pe combaterea inflamaTiei si imunosupresiei. Pentru pacienTii care nu raspund la medicaTia obisnuita administrata în lupus eritematos sistemic a fost necesara gasirea altor mijloace terapeutice complexe si care includ : plasmafereza, circulaTie extracorporeala cu splenoperfuzie (Tsyfin, Nosonava, 1993), iradierea limfatica totala. La aceste metode de tratament se pot adauga preparate hormonale pentru cazurile de lupus eritematos sistemic în etiopatogenie carora dezechilibrele hormonale ar putea avea importanTa. Pentru toTi bolnavii lupici, indiferent de ce schema terapeutica au primit sunt obligatorii recomandarile igieno-dietetice, includerea unor factori care ar contribui la declansarea, întreTinerea si agravarea bolii. Metodele utilizate în lupus eritematos sistemic vizeaza combaterea mecanismelor presupus implicate în generarea bolii:
reacTie inflamatorie consecutiva depunerilor tisulare de complexe antigene – anticorpi. Pentru combaterea ei se folosesc AINS (antiinflamatoare nesteroIdiene) în cazurile usoare si corticosteroizi pentru formele severe;
posibile dezechilibre hormonale;
producerea excesiva de autoanticorpi de catre limfocitele B eliberate de sub controlul limfocitelor T supresoare. Pentru diminuarea raspunsurilor imune aberante se folosesc imunosupresoare care pot acTiona în diferite faze ale raspunsului imun. Medicamentele cu efect supresor imun mai frecvent întâlnite sunt citostatice (ciclofosfamida, metotrexat, azathioprina), glucocorticoizi, ciclosporina.
Insa majoritatea procedeelor actuale sunt responsabile de complicaTii secundare grave, uneori mortale: neoplazii, infecTii severe si altele.
Scheme de tratamente. IndicaTii. ContraindicaTii. ReacTii adverse
Obiectivele tratamentului:
Ameliorarea simptomatologiei,
Stopare evoluTiei bolii,
Prevenirea complicaTiilor,
Tratamentul complicaTiilor daca acestea au survenit deja,
Realizarea unui confort adecvat de viaTa.
Decizia terapeutica iniTiala:
Intrucât cele mai multe dintre procedurile terapeutice în lupus eritematos sistemic sunt urmate de efecte secundare adverse semnificative, medicul trebuie mai întâi de toate sa decida daca pacientul are nevoie de tratamentul medicamentos si daca da, trebuie sa stabileasca daca este suficienta o atitudine de tip conservator sau daca este necesar un tratament imunosupresiv mai agresiv. In general pacienTii cu lupus eritematos sistemic ce nu prezinta o forma clinica severa care sa le puna viaTa în pericol si în carei evoluTie este improbabil sa apara leziuni de organ ar trebui trataTi conservator. In aceste cazuri când calitatea vieTii este influenTata negativ de catre boala, ar fi potrivit sa se iniTieze ceea ce înseamna masuri conservatoare de tratament. La pacienTii care prezinta o forma clinica foarte severa de lupus eritematos sistemic, ameninTatoare de viaTa sau cu risc mare de leziuni ireversibile asupra organelor si sistemelor, este recomandata o intervenTie terapeutica agresiva. Cu toate acestea, exista unele situaTii particulare ale bolii lupice când într-o circumstanTa clinica cu risc crescut terapia imunosupresoare este ineficienta; în aceste cazuri sunt preferate alternative terapeutice cu un grad mai mare de succes în controlul bolii (cel mai edificator exemplu cel al pacienTilor care prezinta tromboze recurente ca unica sau majora expresie clinica a lupusului eritematos sistemic, tratamentul acestora fiind însa aparte faTa de principiile bine cunoscute în terapia lupusului eritematos sistemic).
Tratamentul conservator al pacienTilor cu lupus eritematos sistemic
Având în vedere caracterul deosebit al evoluTiei bolii lupice în sensul ca perioadele de activitate ale bolii alterneaza cu cele în care simptomatologia se remite complet, pacienTii cu lupus eritematos sistemic trebuie sa fie corect sfatuiTi asupra modului de viaTa cel mai adecvat bolii lor. Aceste masuri generale ce privesc mediul în care pacientul îsi va desfasura activitatea zilnica si mai ales atitudinea lui faTa de propria boala au o mare importanTa în evoluTia bolnavului; cel mai adesea respectarea cu stricteTe a recomandarilor medicale contribuie la instalarea unei remisiuni de lunga durata si bine controlate terapeutic. Pacientul si familia acestuia trebuie sa fie corect informaTi asupra naturii bolii, sa cunoasca manifestarile clinice si caracterul de boala cronica cu posibile remisiuni durabile; aceasta maniera deschisa de abordarea medic – pacient poate creea un climat de încredere extrem de necesar unui bolnav pe care îl asteapta cel mai adesea o boala nu tocmai usoara. Pentru a se putea proteja cât mai bine, pacienTii trebuie sa cunoasca condiTiile ce duc la exacerbarea bolii pentru a sesiza cât mai rapid elementele de activitate a lupusului eritematos sistemic, deoarece masurile terapeutice sunt mai eficiente daca sunt aplicate precoce. In acest sens bolnavii cu lupus eritematos sistemic trebuie sa evite expunerile la soare, radiaTiile ultraviolete, eforturile fizice deosebite, sportul de performanTa, stresul psihoemoTional. Intrucât sunt predispusi la infecTii cu evoluTie mai severa, este recomandat ca bolnavii cu lupus eritematos sistemic sa evite contactul cu persoanele cu afecTiuni virale, iar daca apar semne, sa fie corect tratate. De asemenea pacienTii trebuie sa cunoasca modul de administrare a medicaTiei, dozele permise, medicamentele ce se pot asocia pâna la decizia medicala precum si recomandarile legate de preparate ( regim hiposodat, dar bogat în calciu, în timpul curelor prelungite cu glucocorticoizi; pacienTilor care primesc antiinflamatoare nesteroidiene li se recomanda precauTii legate de posibile afecTiuni gastrointestinale.
Sarcina trebuie evitata cel puTin în perioada activa a bolii. Afectarile severe renale, nervoase sau cardiace contraindica sarcina.
In tratamentul medicamentos al lupusului eritematos sistemic se pot folosi:
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
ANTIMALARICE DE SINTEZA;
PREPARATE CORTIZONICE;
IMUNOSUPRESOARE (CITOSTATICE)
Antiinflamatoarele nestreroidiene:
Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezinta un grup heterogen de substanTe adesea neînrudite chimic care acTioneaza asupra unor etape ale raspunsului inflamator vizând diminuarea acestuia. InflamaTia reprezinta atât un mecanism de aparare, având rol protector faTa de diversi agresori fizici, chimici, biologici, cât si un proces patologic în special când este persistenta.
Mecanismul de acTiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene se explica prin:
Inhibarea cicloxigenazei, enzima prin a carei acTiune se produc prostaglandinele;
Inhibarea eliberarii de biadikinina;
Scaderea migrarii polimorfonuclearelor si a monocitelor cu deprimarea capacitaTii de fagocitoza;
Stabilizarea membranelor lizozomale;
Suprimarea producerii de prostaglandine explica efectul antiinflamator, antialgic si antipiretic al antiinflamatoarelor nesteroidiene, toate medicamentele din aceasta grupa fiind folosite fie ca medicamente simptomatice pentru acTiunile analgetice si antipiretice în diferite algii si stari febrile, fie pentru acTiunea antiinflamatoare în bolile reumatice. Efectul antiinflamator al antiinflamatoarelor nesteroidiene creste proporTional cu capacitatea de inhibiTie a cicloxigenazei, antiinflamatoarele nesteroidiene reduc dar nu elimina complet simptomele si semnele inflamaTiei deja stabilite.
Structura chimica:
Marea majoritate a acestora sunt acizi organici. O excepTie o reprezinta nabumetona care este o baza, dar este activa ca intiinflamator printr-un metabolit acid. In funcTie de structura chimica sunt clasificaTi în:
DerivaTii acizilor carboxilici:
derivaTii acidului salicilic: aspirina, benorilat, diflunisal.
derivaTii indolacetici: indometacin, sulindac, etodolac, tolmetin;
derivaTii arilacetici: diclofenac, aclofenac;
derivaTii acidului propionic: ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, axaprozin.
derivaTii fenamaTi: acid flufenamic, mefenamic, etofenamatul;
DerivaTii enolici:
derivaTii pirazolonici: fenilbutazona, oxifenbutazona
derivaTii de oxicam: piroxicam, tenoxicam;
Nabumetona:
Efectele adverse:
Toate antiinflamatoarele nesteroidiene au si efecte adverse datorate în mare parte inhibiTiei sintezei de prostaglandine. Cele mai frecvente efecte secundare sunt: digestive, renale, hepatice, hematologice, reacTii alergice.
Efectele digestive sunt urmarea inhibiTiei rolului protector al prostaglandinei (mai ales PGE2) asupra mucoasei gastrice. In mod normal prostaglandinele scad secreTia gastrica acida si o cresc pe cea de bicarbonat si mucus. InhibiTia sintezei lor prin antiinflamatoare nesteroidiene duce la cresterea secreTiei acide si la distrugerea barierei de mucus favorizând apariTia sau reactivarea ulcerului gastroduodenal. Efectul se exercita direct asupra mucoasei gastrice în administrari orale dar si în cele parenterale sau rectale când antiinflamatoarele nesteroidiene intra în ciclul enterohepatic si pacientul are un reflex duodeno-gastric. Astfel antiinflamatoarele nesteroidiene pot determina dureri epigastrice, greTuri, varsaturi, sângerari digestive prin apariTia gastritelor erozive, a ulcerelor gastrice si/sau duodenale. Contracararea acestui efect advers se face prin administrare de antiinflamatoare nesteroidiene înpreuna cu inhibitori de receptari H2 sau prin administrare de prostaglandine exogene (misoprostol).
Efecte renale se produc prin anularea efectului normal vasodilatator produs de prostaglandine prin care este contracarata vasoconstricTia indusa de sistemul renina-angiotensina în contextul unei hipovolemii. Prostaglandinele moduleaza astfel fluxul renal având efecte renovasculare dar si tubulare.
Prin acTiunea prostaglandinelor la nivel tubular crste natriureza si kaliureza. Efectele renale ale antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt scaderea fluxului sanguin renal, diminuarea filtrajului glomerular, afectare tubulara, facilitarea acTiunii ADN. Ele favorizeaza astfel apariTia hipertensiunii arteriale prin lipsa tamponarii efectelor sistemului renina-angiotensina aldosteron si prin cresterea retenTiei tubulare de sodiu. Vârsta înaintata creste susceptibilitatea de a dezvolta insuficienTa renala acuta, deoarece apa totala din organism este redusa, iar metabolismul hepatic este scazut, concomitent cu reducerrea nivelului albuminei serice si a fracTiei legate a antiinflamatoarelor nesteroidiene. Un alt efect advers renal este apariTia nefropatiei analgezice. Aceasta survine în urma consumului prelungit a unor antiinflamatoare nesteroidiene, în special în combinaTii.
Efectele hepatice sunt reversibile si se manifesta prin cresterea enzimelor specifice (TGP) si uneori prin cresterea bilirubinei si a timpului de protrombina. Hepatotoxicitatea este dependenta de doza. Administrate la pacienTii cu boli hepatice pot contribui la instalarea unui sindrom hepato-renal.
Efectele hematologice cele mai frecvente sunt agranulocitoza, anemia aplastica,sau tulburari ale hemostazei. Ultimele sunt urmarea scaderii adezivitaTii plachetare cât si a faptului ca în cazul unui tratament anticoagulant concomitent, antiinflamatoarele nesteroidiene deplaseaza drogul de pe proteina transportatoare serica si îi creste astfel efectul anticoagulant.
Alte efecte adverse ale antiinflamatoarelor sunt rinita, astm, reacTii cutanate si neurologice: cefalee, verij.
INDOMETACINUL este un derivat indolacetic foarte bun antiinflamator, bun antipiretic si moderat analgezic. Inhiba activitatea ciclooxigenazei si migrarea polimorfonuclearelor.
Farmacocinetica. Se absoarbe complet digestiv, iar acTiunea începe dupa 2 ore, atingând un vârf al concentraTiei plasmatice la 3 ore. Circula fixat pe proteinele plasmatice în procent de 90% si patrunde în lichidul sinovial, unde îsi egalizeaza concentraTia cu cea sanguina în 5 ore de la administrare. Dupa metabolizare hepatica este angajat într-un ciclu enterohepatic ceea ce îi determina un timp de înjumataTire plasmatic de 4-12 ore. Doza zilnica 75-150mg, distribuita în trei prize post-prandial. Doze peste 150mg pe zi pot fi urmate de efecte secundare comune tuturor antiinflamatoarelor nesteroidiene. Cele neuropsihice (cefalee, ameTeli, stari confuzive, depresie, psihoza) sunt probabil datorate asemanarii drogului cu serotonina. De aceea nu se administreaza la bolnavii cu afecTiuni psihiatrice, epilepsie,Parkinson.
DICLOFENAC (Voltaren, Forgenac) are o eficienTa comparabila cu a indometacinului, dar efectele secundare sunt inferioare acestuia. In afara de inhibarea ciclooxigenazei, scade cantitatea de acid arahidonic din membrana leucocitului stimulând captarea acestuia în trigliceride. Are absorbTie digestiva completa si rapida atingând un vârf maxim plasmatic în 2-3 ore. Circula în totalitate legat de proteine plasmatice. Desi timpul de înjumataTire este mic (1-2 ore), durata acTiunii sale este mult mai mare datorata difuzibilitaTii foarte rapide în lichidul sinovial. Produsii de metabolism hepatic sunt eliminaTi renal si biliar. Doza zilnica de 100-150mg se administreaza în 4 prize, cu excepTia preparatelor “retard” care se dau în 1-2 prize. Nu se asociaza cu aspirina, care-l deplaseaza de pe proteinele plasmatice si-i grabeste eliminarea. Folosirea diclofenacului impune determinarea periodica a TGP, TGO, cresterea valorilor acestora impunând oprirea tratamentului.
IBUPROFEN (Paduden, Brufen, Inoven), face parte din grupa derivaTilor acidului propionic. Acestia sunt utilizaTi frecvent datorita toleranTei digestive bune si a efectelor secundare renale care sunt reduse. Ibuprofenul este foarte bun analgezic si are potenTa antiinflamatoare apropiata aspirinei. Se absoarbe rapid si bine, având un vârf plasmatic maxim la 2 ore. Administrarea repetata este dictata de timpul de înjumataTire scurt, în jur de 2 ore. Circula legat de proteinele plasmatice. Trece usor în lichidul sinovial, loc unde persista mai mult decât în sânge. Doza zilnica de 600-1200 mg trebuie distribuita în 4-6 prize. Dintre efectele adverse trebuie menTionata meningita aseptica limfocitara care apare la pacienTii cu lupus si este reversibila la sistarea medicaTiei.
PIROXICAM (Felden) este un derivat de oxicam, din clasa acizilor enolici, cu un efect puternic antiinflamator. Aceasta se realizeaza prin blocarea sintezei de prostaglandine si neutralizarea oxigenului activ produs la locul inflamaTiei. AbsorbTia orala este completa, cu un vârf plasmatic maxim la 3-5 ore de la administrare,timpul de înjumataTire fiind de ~50 ore, doza medie de 20 mg se administreaza în priza zilnica unica. Dupa 7-10 zile de tratament se atinge un maxim de efect terapeutic care este asemanator cu cel al indometacinului. Dintre reacTiile adverse alterarea funcTiei trombocitare si uneori precipitarea crizei de bronhospasm.
II Antimalaricele de sinteza:
Inhiba chemotactismul polimorfonuclear si stabilizeaza membranele bizozemale. Intervin si în raspunsul imun prin diminuarea funcTiilor macrofagului (inhiba eliberarea de IL-1) si ale limfocitului T. Au afinitate mare pentru melanina concentrîndu-se în epiderm ceea ce face ca sensibilitatea pielii la ultraviolete sa scada. Fenomenul justifica utilizarea lor în lupusul discoid si în cel sistemic. Administrarea prelungita de anti malarice 4-aminochinoli-mice poate fii cauza de reacTii adverse oculare, uneori severe care limiteaza utilizarea terapeutica.
CLOROCHINA (aralen, arechin) sub forma de sulfat sau de difosfonat, se administreaza oral, dozele obisnuit secomandate de 300mg zilnic. Clorochina are o disponibilitate de 90% si realizeaza concentraTia plasmatica maxima la 6 ore, când se administreaza oral. Este metabolizata in mare parte prin N-dezetilare. Se elimina prin urina 55% sub forma neschimbata (mai mult când urina este acida). Timpul de injumataTire in plasma aproximativ 3 zile. Clorochina provoaca ocazional tulburari digestive, prurit, eruptii cutanate, pigmentarea caramizie a unghiilor si mucoaselor, decolorarea parului. Administrarea prelungita determina un risc sporit de reacTii adverse, datorita tendintei mari de acumulare în organism. Principala limitare deriva de la riscul mare de afectare al ochiului in condiTiile tratamentului cronic. Se pot produce tulburari de vedere reversibile, acomodare dificila, diplopie. Uneori se dezvolta depozite corneene (se resorb treptat la oprirea tratamentului), o keratopatie sau retinopatie. Afectarea retinei se manifesta prin ingustarea periferica a cîmpului vizual si deficit de vadere central. La examenul oftalmologic se observa pigmentarea granulara a maculei si contracTia arterei retiniene. Pentru a prevenii asemenea accidente este necesara o supraveghere oftalmologica regulata, examen al corneei, retinei, câmpului vizual inainte de începerea tratamentului, apoi la fiecare 6 luni si la nevoie. Au fost semnalate fenomene ototoxice, cu surditate care survin rareori, ele pot afecta copii de la mame tratate cu doze mari în cursul sarcinii. Alte reactii adverse rare sunt miopatia si aplatizarea undei T pe electrocardiograma, chiar cardiomiopatie.
Retinopatiile contraindica clorochina. InsuficienTa renala, epilepsia (poate fii agravata), deficitul de glucozo-6 fosfat dehidrogenaza (risc de anemie hemolitica), starile de deprimare a hematopoezei impun prudenTa sau evitarea medicamentului. Sarcina reprezinta o contra indicatie.
Hidroxiclorochina (hidroxychloroquine, plaquenil, guensyl) sub forma de sulfat se administreaza oral, 400-600mg/zi la începutul tratamentului, ulterior 200-400mg/zi ca doza de întreTinere. Provoaca uneori tulburari gastro-intestinale (greaTa, anorexie, diaree, crampe abdominale, ocazional voma, rareori slabiciune musculara, vertij, surditate, cefalee, nervozitate, tulburari afective, erupTii cutanate, decolorare a parului, alopacie (trecatoare), mielodepresie, (se urmareste periodic hemograma), nevrite periferice, psihoza toxica). Tratamentul îndelungat mai mulTi ani poate fii cauza de opacitaTi corneene si leziuni retiniene (se întrerupe imediat medicaTia, sunt necesare examene oftalmologice la fiecare 3-6 luni). Este contraindicata în cazul unor leziuni retiniene preexistente, mielodepresie, alergie la hidroxiclorochina si chinina. PrudenTa la hepatici si renali (doze mai mici), în prezenTa afecTiunilor severe gastro-intestinale si neuro logice(mai ales epilepsie). Se evita în timpul sarcinii si alaptarii. Nu se asociaza cu alte medicamente cu potenTial toxic pentru ochi, ficat si rinichi, administrare concomitenta cu antibiotice aminoglicozidice favorizeaza blocul neuro-muscular. Antiacidele gastrice micsoreza absorbTia hidroxiclorochinei.
ANTIINFLAMATOARE STEROIDIENE
Glucocorticoizii
Glucocorticoizii sunt hormoni secretaTi de zona fasciculata a corticosuprarenalei sau analogi de sinteza, folosiTi dîn tratamentul lupusului eritematos sistemic datorita proprietaTilor antiinflamatoare si imunosupresive. In inflamaTie corticoizii intervin atât în fazele precoce ( dilatare capilara, edem, migrare leucocitara, fagocitoza), cât si în cele tardive ( proliferare capilara si a fibroblastilor, depunere de colagen, cicatrizare) modificând reacTiile faTa de agentul cauzal, evitând sau întârziind leziunile tisulare nocive si prevenind complicaTiile fibrotice.
Caracterele farmacologice ale glucocorticoizilor
Efectul antiinflamator se produce prin mai multe mecanisme ca:
inhibarea sintezei de prostaglandine si leucotriene;
întreruperea comunicarii între celule prin inhibarea producTiei de citokine inflamatorii;
scaderea capacitaTii neutrofilelor de a raspunde la stimuli inflamatori cu reducerea migrarii leucocitelor prin endoteliu spre focarul inflamator;
stabilizarea membranelor lizozomale, inhibarea producerii de radicali de O2;
Efectul imunosupresor al glucocorticoizilor se produce prin scaderea numarului si funcTiei celulelor care participa la raspunsul imun (monocite, limfocite). Corticoizii inhiba in vitro proliferarea limfocitelor si reacTia de hipersensibilitate întârziata. Raspunsul imun celular este mai afectat datorita scaderii numarului de monocite circulante si a întreruperii colaborarii dintre macrofage si limfocite T. Aceasta se realizeaza prin inhibarea eliberarii de IL-1 de catre macrofagul activat si a blocarii eliberarii de limfokine ( IL-2 si IFN-) de catre limfocitele T activate. Este inhibata proliferarea în special a limfocitelor T, efectele directe ale glucocorticoizilor asupra limfocitului B fiind reduse secundar afectarii limfocitului T.
Glucocorticoizii administraTi oral se absorb rapid, unele preparate ca prednison si cortizon necesitând activare hepatica. In plasma circula legaTi de proteinele plasmatice în procent de 90%, iar 10% ramân libere si sunt responsabile de efectele biologice. Nivelul plasmatic este menTinut la o concentraTie de 25 mg/ml. Analogii de sinteza ai cortizonului (hidrocortizon) difera între ei prin timpul de înjumataTire plasmatic, puterea antiinflamatoare si retenTia hidrosalina. In funcTie de timpul de înjumataTire biologic (scaderea la jumatate a cantitaTii totale de steroid din organism ) glucocorticoizii pot fi:
Cu durata de acTiune scurta ( T½ = 8-12 ore ) : cortizon si hidrocortizon;
Cu durata medie (T½ = 12-36 ore) : prednison, prednisolon, metil prednisolon, triamcinolon;
Cu durata de acTiune lunga ( T ½ = 36-72 ore) : dexametazona, betametazona si parametazona;
Glucocorticoizii cei mai indicaTi sunt cei cu durata de acTiune medie ca prednison, metilprednisolon, triamcinolon. Dozele între 0,5-2mg/kg/zi variaza în funcTie de tipul interesarii viscerale si de intensitatea procesului inflamator. Dozele mici sub 0,5 mg/kg/zi sunt eficiente în manifestarile articulare însoTite de febra, în timp ce în pericardita, miocardita, miozita, anemie hemolitica, trombocitopenie, dozele indicate sunt mai mari, în jur de 1 mg/kg/zi. In afectarea sistemului nervos central si în suferinTa rinichiului se folosesc doze mari de steroid (1-2 mg/kg/zi). Durata tratamentului cu doze mari de 1-2 mg/kg/zi nu trebuie sa depaseasca 4 saptamâni. Lipsa de raspuns în acest interval la dozele menTionate impune recurgerea la terapii mai agresive. Pentru obTinerea unui efect antiinflamator si imunosupresor mai intens, în primele zile de tratament cortizonic dozele se administreaza fracTionat. Dupa ameliorarea simptomelor dozele se reduc treptat, trecându-se la administrarea medicamentului într-o singura priza, dimineaTa. Reducerea dozelor se face cu 10 mg/saptamâna pâna la doza de 30 mg, ulterior dozele se scad cu 5 mg la 1-2 saptamâni pâna la 20 mg. La dozele zilnice sub 20 mg, scaderea se face cu 1,5-2,5 mg la 1-2 saptamâni. Când este posibil se trece si la terapia alternanta prin administrarea unei doze duble de steroid la doua zile în priza unica, modalitate cu efecte efecte hipofizare negative mici, dar si cu efecte antiinflamatoare mai reduse. In ziua fara medicament bolnavul este sub influenTa cortizonului endogen. Retragerea corticoterapiei poate fi dublata de administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene. Dupa oprirea corticoterapiei refacerea funcTionalitaTii hipofizare se face în timp variabil, mergând pâna la 9 luni. Riscul insuficienTei corticosuprarenale este mai mic în cazul administrarii alternante. Oprirea tratamentului poate fi urmata de redesteptarea bolii si/sau de semne de insuficienTa corticosuprarenala (astenie, hipotensiune, hipoglicemie), caz în care se indica reintroducerea steroidului cu o retragere mai lenta. Majoritatea glucocortizoizilor se administreaza oral. Dar o varianta a terapiei parenterale este “pulsterapia” în care dozele mari de steroid (1000 mg metil prednisolon) se administreaza într-un interval scurt de timp (30-45 min) 3 zile consecutiv cu efecte bune pentru mai multe saptamâni. Aceasta “pulsterapie” si-a dovedit pe deplin eficienTa în lupusul eritematos sistemic. Repetarea acestui tip de tratament cortizonic o data pe luna permite menTinerea unei corticoterapii orale la doze acceptabile si ulterior reducerea dozelor orale. Corticoterapia locala vizeaza realizarea unor concentraTii crescute de steroid în regiunea afectata, prin administrare intra si periarticulare. Se folosesc preparate care nu necesita un proces de 11 hidronilare prealabila hepatica pentru a deveni active, cum sunt hidrocortizon acetat, triancinolonul acetoid, betametazona (DIPROPHOS), metil prednisolon (depomedrol).
Dozele pentru articulaTie variaza în raport cu volumul acesteia. Astfel pentru articulaTiile mici ale membrelor se folosesc 2,5-15 mg prednisolon sau echivalent, iar pentru articulaTiile mari 25-50 mg.
Inhibarea inflamaTiei este corelata cu acTiunea vasoconstrictoare locala, folosita pentru testarea intensitaTii de acTiune a diferitelor preparate cortizonice de uz topic. VasoconstricTia, care apare dupa 24 ore si este maxima la 48 de ore dupa aplicarea glucocorticoiziilor se datoreste probabil potenTarii noradrenalinei si antagonizarii unor metaboliTi vasodilatatori (histamina, bradikinina, PGE2). Alte modalitaTi de masurare a proprietaTii antiinflamatoare constau în cercetarea inhibiTiei fibroblastice in vitro, a influenTarii mitozelor la nivelul epiteliului uman in vivo. Glucocortizoizii topici sunt clasificaTi dupa intensitatea de acTiune:
cu intensitate de acTiune foarte mica cum sunt: hidrocortizon acetat (cortisol) ca atare sau acetat; metil prednisolon acetat (methylprednisolone acetate), dexametazona (decaderm), beta metazona (beta methasone celestone).
moderat active: hidrocortizon valerat (hidrocortisone valerate), betametazona benzata (betamethasone benzeat) sau valerat (betamethasone valerate), monometazona furoat (monmethasone furoate, elocom);
cu acTiune intensa sau foarte intensa: betametazona dipropionat (betamethasone dipropionat), triamicinolona acetonid, diflorazona, diacetat (florone), clobetazol propionat (dermovate)
Efecte adverse
Mobilizarea acizilor grasi din depozite si alterarea distribuTiei Tesutului gras cu repartizarea acestuia pe gât, ceafa ducând la apariTia faciesului “în luna plina”, “a cefei de bizon” , fenomene care se rezolva prin trecerea la terapia alternanta;
Cresterea catabolismului proteic cu favorizarea osteoporozei, osteonecrozei, miopatiilor, rupturilor de tendoane, a atrofiei cutanate cu apariTia vergeturilor, întârzierea cresterii;
Cresterea glicemiei cu posibilitatea instalarii diabetului zaharat;
RetenTie hidrosalina prin cresterea rezorbTiei tubulare de sodiu cu apariTia edemelor, a hipertensiunii arteriale si consecutiv pierderi de potasiu;
Favorizarea osteoporozei prin cresterea eliminarii urinare de calciu si fosfor, interferarea absorbTiei intestinale de calciu, inhibarea sintezei de colagen a osteoblastului, cresterea reabsorbTiei osteoclastice;
Scaderea capacitaTii de aparare a organismului prin inhibarea fagocitozei si a digestiei intracelulare si a microorganismelor si scaderea producTiei de IFN-, fenomene ce favorizeaza infecTiile bacteriene (tuberculoza, infecTia cu Pneumocistis Carinii), virusuri si fungi;
Stimularea secreTiei gastrice de acid clorhidric si pepsina si scadera celei de mucus si riscul apariTiei ulcerului;
Stimularea sistemului nervos central cu inducerea unor tulburari de comportament;
Accelerarea dezvoltarii aterosclerozei;
Perturbarea funcTiei axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Adminstrarea glucocorticoizilor trebuie facuta Tinând cont de efectele adverse ale acestora. Astfel ulcerul gastroduodenal în perioada acuta, infecTiile, tuberculoza, hipertensiunea arteriala, diabetul sever, glaucomul, psihopatiile reprezinta contraindicaTii ale terapiei cortizonice.
Prevenirea si combaterea reacTiilor adverse se face prin:
Respectarea contraindicaTiilor;
ProtecTie gastrica cu administrare de inhibitori de receptare H2, prostaglandine exogene (misopostol), sucralfat sau alte antiacide;
Regim fara sare, hiperprotidic, hipoglucidic;
Aport suplimentar de potasiu;
Diuretice antialdosteronice;
Anxiolitice;
Regim si tratament antidiabetic;
Antibiotice în caz de infecTii;
Prevenirea osteoporozei prin administrarea de calciu, fluorura de sodiu;
Prevenirea insuficenTei corticosuprarenale prin administrarea în terapiile de lunga durata a medicamentului într-o priza unica dimineaTa, respectând ciclul fiziologic sau trecerea la terapia alternanta si sevraj progresiv.
ParticularitaTi ale principalelor preparate cortizonice:
PREDNISONUL este cel mai folosit preparat, 5 mg prednison echivaleaza ca efect antiinflamator cu 20 mg hidrocortizon sau 25 mg cortizon administrat oral. Prednisonul este transformat în ficat prin hidrogenare în prednisolon care este forma activa biologic. PersistenTa în Tesuturi este relativ prelungita, durata de acTiune fiind mai mare decât pentru corticoizii naturali, ceea ce este avantajos în cazul tratamentului prelungit. Dozele de atac variaza între 30-100 mg/zi, iar cele de întreTinere de 5-20 mg/zi. Derivatul oxazolinic al prednisonului ( DEFLAZACORT) are o capacitate de inducere a osteoporozei mult inferioara prednisonului. Aceasta pentru ca nu are influenTe negative asupra absorbTiei intestinale de calciu ( ca prednisonul) si pentru ca induce hipercalciurie la cote mult inferioare prednisonului.
PREDNISOLONUL are proprietaTi similare prednisonului. Reprezinta o forma activa biologic, de aceea este eficace atât pe cale generala cât si locala. Se foloseste ca atare sau ca acetat (supercortizol), în administrari orale, parenterale sau locale.
METIL PREDNISOLONUL este asemanator prednisolonului. Metilprednisolonul sodiu succinat (solumedrol) se poate administra intravenos în “pulsterapie”. Formele acetat (depomedrol) sub forma de suspensie reprezinta un preparat de depozit, injectabil intramuscular.
TRIAMCINOLONUL este prednisolon fluorat. Are efecte terapeutice si adverse similare metil prednisolonului, dar nu produce retenTie hidrosalina. IncidenTa miopatiilor este însa mai mare.
DEXAMETAZONA (superprednol) face parte din derivaTii cu potenTa antiinflamatoare cea mai mare si cu deprimare puternica a axului hipotalamo-hipofizar. Nu provoaca retenTie hidrosalina fiind lipsita de acTiuni de tip mineralocorticoid.
Dutata tratamentului este lunga, oprirea corticoterapiei putându-se face dupa 6 luni-1 an de la dispariTia semnelor de evolutivitate. Puseul evolutiv impune însa cresterea dozelor de corticoizi. Urmarirea eficienTei terapiei se face atât dupa criterii clinice (scaderea temperaturii, rezorbTia exudatelor seroase) cât si paraclinice (corectarea citopeniei, cresterea titrului complementului seric, scaderea titrului anticorpilor antinucleari).
MedicaTia imunosupresoare
Se aplica în situaTiile de rezistenTa la corticoterapie sau în caz de corticodependenTa, în vederea reducerii dozelor de steroizi si mai ales în cazurile cu afectare renala severa. Folosirea terapiei imunosupresoare necesita mult discernamânt din cauza efectelor secundare, uneori deosebit de grave. Medicamentele cu acTiune imunosupresoare au rol important în deprimarea reacTiilor imune acTionând asupra celulelor implicate în raspunsul imun. IntervenTia lor se face atât asupra colaborarii intercelulare macrofag-limfocit Th(CD4+) prin inhibarea eliberarii de IL-1, cât si asupra limfocitelor care prolifereaza ca raspuns la stimulul antigenic. Medicamentele Imunosupresoare afecteaza transformarea blastica si proliferarea limfocitelor B si T prin interferarea sintezei acizilor nucleici sau a unor proteine enzimatice sau structurale. AcTiunea imunosupresoarelor se exercita în special asupra raspunsului imun primar, imediat dupa stimularea antigenica, în fazele inductoare ale raspunsului imun. Sunt afectate celulele tinere cu potenTial de transformare blastica si proliferare, în timp ce limfocitele mature, diferenTiate în celule efectoare (plasmocite, limfocite T) sunt puTin sensibile la aceasta medicaTie. IntervenTia acestor medicamente la nivelul mecanismelor biochimice celulare cu alterarea moleculelor de ADN preformate sau interferarea sintezei acizilor nucleici este neselectiva. Aceasta va determina afectarea atât a celulelor implicate în raspunsul imun cât si a celorlalte celule ale organismului cu rata ridicata de multiplicare cum sunt: celulele hematopoetice medulare, epiteliul tubului digestiv, foliculii pilosi, gonadele. AcTiunea neselectiva a acestor medicamente explica efectele secundare reprezentate de:
supresie medulara cu anemie, leucopenie, trombocitopenie;
tulburari digestive: stomatite, gastrite, ulcer, diaree, hemoragii digestive;
alopecie;
sterilitate;
infecTii severe virale, bacteriene, fungice;
potenTial cancerigen datorita perturbarii aparatului genetic al celulelor si deprimarii imunitaTii;
CICLOFOSFAMIDA
Ciclofosfamida, un agent alchilant, este cel mai eficient imunosupresor dar si cel mai toxic. Efectul citotoxic este independent de faza ciclului celular, afectând un numar mare de celule. Ciclofosfamida este activata prin biotransformare, formând câTiva metaboliTi activi, cu proprietaTi variate, inclusiv acTiune imunodepresiva si antiinflamatorie (în condiTii cronice). Indicele terapeutic este superior altor citotoxice probabil datorita epurarii rapide mai ales prin eliminare urinata. S-a observat ca folosirea ciclofosfamidei la primele semne de nefropatie amelioreaza prognosticul. In formele grave se face pulsterapie, administrându-se intravenos doza de 10-15 mg/kg/zi, repetata la un interval de o luna. Doza totala nu trebuie sa depaseasca 6-7g. Medicamentul se administreaza si per os 6-7g. La reacTii acute ciclofosfamida poate provoca greaTa si voma (atât pentru administrarea orala, cât si pentru cea intravenoasa), tulburari vizuale. Sunt posibile si reacTii anafilactice.
Toxicitatea medulara se manifesta îndeosebi, prin neutropenie, maxima în 6-13 zile, cu revenire în 15-21 zile. In condiTiile tratamentului de întreTinere este recomandabil ca numarul leucocitelor sa nu scada sub 3000-4000/mm3. Relativ frecvent se produce o cistita hemoragica sterila, datorita acTiunii iritante a unor metaboliTi ce se elimina urinar. Ingestia de cantitaTi mari de apa reduce riscul acestui efect nedorit. Trebuie însa avut în vedere ca dozele mari de ciclofosfamida (depasind 50mg/kg) pot inhiba secreTia de aldosteron, favorizând intoxicaTia cu apa. Administrarea de acetilcisteina sau mesna, ca si irigarea vezicii cu soluTie conTinând acetilcisteina pot atenua cistita (compusii sulfhidrilici reacTioneaza cu acroleina). Aceste efecte nedorite sunt amenoreea, azoospermia, alopecia (reversibila dupa încetarea tratamentului). Au fost semnalate cazuri rare de infiltrare si fibroza pulmonara. Este necesara, de asemenea, o atenTie deosebita faTa de infecTii, considerata imunitatea deprimata. Folosirea la femeile însarcinate sau susceptibile de sarcina este interzisa. Administrarea intermitenta sub forma de pulsterapie are avantajul unui debut rapid al acTiunii si al unor efecte toxice reduse pe vezica urinara. Riscul depresiei medulare este însa mai mare comparativ cu administrarea orala.
Azathioprina (IMURAN):
Este un derivat de mercaptopurina, care desface în organism lent, mercaptopurina si un compus imidazolic. Este folosita pentru: efectul imunodepresiv intens si prelungit. ConcentraTiile mici de azotioprina inhiba inducerea raspunsului limfocitar, impiedicând formarea de celule citotoxice si de celule formatoare de anticorpi. Modificarea raspunsului imunitar în condiTii clinice se manifesta prin prelungirea supravieTuirii grefelor si transplantelor si prin facilitarea infecTiilor virotice, ceea ce sugereaza o acTiune predominant la nivelul imunitaTii de tip celular.
In lupus eritematos sistemic poate fi folosita ca terapie de novo sau poate succede unui tratament cu ciclofosfamida. Posologia utilizata în mod curent este de 1-2,5 mg/kg/zi. Terapia cu azathioprina în doza moderata are mai puTine efecte secundare. Durata globala a terapiei Imunosupresoare este de ordinul lunilor sau anilor, depinzând de efectele favorabile, de cele secundare nocive si medicamentul ales.
Riscul toxicitaTii medulare impune controlul periodic al leucocitelor si al trombocitelor si oprirea tratamentului când apare leucopenia. Ca si alte citostatice nu trebuie folosita la femeile la susceptibile de sarcina. Scaderea rezistenTei la infecTie, indeosebi la cele virotice, impune precauTie. La cei cu insuficienTa renala dozele trebuie reduse. Poate provoca de asemenea: greaTa, voma, diaree, erupTii cutanate, alopecie, mialgii, foarte rar hepatita colestatica si pancreatita.
La metodele de tratament:
Plasmafereza reprezentând un tratament de excepTie se poate folosi si în condiTiile unei boli grave, refractara la tratamentele convenTionale, în care se înregistreaza titruri ridicate de complexe imune, crioglobuline si anticorpi antinucleari.
Iradierea limfatica totala reprezinta, de asemenea, o terapie de excepTie. Ea determina o leucopenie marcata cu o depleTie a limfocitelor TCD4+ care poate persista câTiva ani. Riscul complicaTiilor infecTioase, al leucemiei acute si al tumorilor solide este crescut. Rezultatele obTinute pe modelele experimentale vor permite în viitor utilizarea frecventa în tratamentul lupusului eritematos sistemic a anticorpilor monoclonaTi anti CD4+.
Alte modalitaTi terapeutice includ:
Imunoglobuline intravenos în doza de 400 mg/kg/zi 5 zile consecutiv pentru tratamentul trombocitopeniei refractare la tratament;
Androgeni (Danazol) folosit în asociere cu medicamentele descrise mai sus pentru contracararea hiperestrogenismului caracteristic bolii cu lupus eritematos sistemic. Medicamentul si-a dovedit eficienTa în asociere cu Imunoglobuline pentru tratamentul trombocitopeniei refractare la tratament. In prezent, asocierea danazolului în doze mari de 400-800mg zilnic altor scheme de tratament parTial eficiente poate fi utila la unii pacienTi refractari faTa de toate celelalte încercari terapeutice: glucocorticoizi, citostatice, splenectomie. Efectele adverse ale danazolului includ câstigul ponderal, letargia, mialgii, virilizare usoara, simptome de menopauza, erupTie, prurit, tumori hepatice, hepatita si pancreatita.
Diaminodifenil sulfona (Dapsone) care este folosita în special în tratamentul manifestarilor cutanate incluzând leziunile subacute sau discoide cronice.
Splenectomia pentru trombocitopenia imuna este controversata. Pare sa aiba cel mai mare succes când se aplica cu tratamentul imunosupresor; tratamentul suportiv cu danazol sau gamaglobuline intravenos reprezinta o recomandare comuna pentru trombocitopenia persistenta. Mortalitatea si morbiditatea prin aceasta trombocitopenie sunt joase.
Un nou medicament folosit este mycofenolat mofetilum (Cellcept), care este un inhibitor al inosin-monofosfat dehidrogenaza, potent, selectiv necompetitiv si reversibil. Astfel el asigura inhibiTia de novo a sintezei nucleotidului guanozina, fara incorporarea în ADN, MPA are un efect mai mare citostatic pe limfocite decât pe alte celule. Dupa administrarea orala, mycofenolat mofetilum sufera o absorbTie rapida si extinsa, precum si o metabolizare completa presistemica, formând metabolitul sau activ MPA. Biodisponibilitatea medie a mycofenolatului mofetil oral, bazata pe AUC-ul MPAului este de 94% faTa de mycofenolatul mofetil injectabil intravenos. Mycofenolatul mofetil nu este determinata sistemic în plasma, dupa administrarea orala. Cellcept se asociaza concomitent cu ciclosporina si corticosteroizii. Ca la toTi pacienTii aflaTi sub tratament imunosupresiv ce conTine mai mulTi agenTi terapeutici, cei care primesc Cellcept, ca agent imunosupresiv, prezinta riscul de dezvoltare a limfoamelor sau al unor malignitaTi în special ale pielii. Acest risc este legat mai ales de intensitatea si durata tratamentului imunosupresiv, decât de un anumit medicament. Suprimarea excesiva a sistemului imun poate, de asemenea, creste susceptibilitatea la infecTii. Este dificil de cele mai multe ori sa se stabileasca rata efectelor nedorite datorate medicamentului, având în vedere boala de baza si folosirea simultana a altor medicamente. Principalele reacTii adverse asociate Cellcept-ului sunt diareea, leucopenia, starea septica si voma, fiind evidenta frecvenTa crescuta a diferitelor tipuri de infecTii.
Criterii de control în boala lupica
Cel mai important criteriu pentru aprecierea starii unui pacient cu lupus eritematos sistemic este evaluarea clinica. Remisiunea completa, de lunga durata a bolii nu poate fi obTinuta fara sa apara efecte secundare ale tratamentului care controleaza pe deplin boala. EvoluTia clinica acceptabila include o funcTie renala stabila (chiar daca este prezenta proteinurie redusa), valori ale trombocitelor si eritrocitelor în limite de siguranTa (fara manifestari clinice specifice) usoare atralgii fara artrita si leziuni si leziuni cutanate usoare. Eficacitatea încercarii de a normaliza nivelul seric al complementului, autoanticorpii anti ADN si viteza de sedimentare a hematiilor este controversata. Desi valoarea este în general mai buna la pacienTii cu valori aproape normale ale complementului seric, sunt pacienTi cu valori persistent scazute ale complementului si titruri mari de anticorpi anti ADN care însa au o evoluTie clinica buna, ceea ce arata ca nu întotdeauna activitatea bolii se coreleaza cu nivelul complementului seric sau auto anticorpilor. Este însa important de stabilit în cazul fiecarui pacient daca anumite teste de laborator anunTa o acutizare a boli; aceste teste ar putea fi folositoare în condiTiile tratamentului (si aici trebuie reamintita valoarea predictiva a titrului crescut de anticorpi anti ADN pentru puseele de activitate ale bolii lupice.
CLINIC:
Artrita noneroziva, artralgiile, mialgiile sunt cele mai frecvente manifestari în lupusul eritematos sistemic, severitatea lor variind de la forme usoare la forme invalidante. Pentru pacienTii cu simptomatologie usoara administrarea de analgezice sau antiinflamatoare nesteroidiene poate asigura o ameliorare corespunzatoare, desi nici unul nu sunt la fel de eficiente ca si glucocorticoizii. PacienTii trataTi cu antiinflamatoare nesteroidiene trebuie monitorizaTi pentru efecte adverse renale, gastrointestinale si hepatice. In cazul pacienTilor la care simptomele articulare si musculare nu sunt pe deplin controlate terapeutic cu analgezice sau antiinflamatoare nesteroidiene se poate încerca terapia cu antimalarice de sinteza; este preferata hidroxiclorochina, desi clorochina este mai eficienta are o toxicitate retiniana mai mare. Dozele uzuale de hidroxIclorochina pentru pacienTii cu artrita 200-400 mg/zi. Daca raspunsul clinic nu apare în 6 luni, pacientul va fi considerat refractar la acest tratament si nu va primi medicaTie. Daca hidroxiclorochina este folosita mai mult de 6 luni (iar pentru clorochina mai mult de 3 luni) este necesara examinare oftalmologica periodica pentru a detecta precoce leziunile retiniene. Daca antimalaricele sunt eficiente doza de întreTinere trebuie redusa periodic (iar daca este posibil chiar întrerupta în perioadele în care pacientul nu are acuze articulare), deoarece toxicitatea retiniana este cumulativa. Unii pacienTi cu artrita sau artralgii nu pot beneficia de tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene sau antimalarice. Atunci când calitatea vieTii este serios afectata de durere sau deformaTii articulare (~10% din pacienTii cu artrita lupica) se pot folosi doze mici de glucocorticoizi care sa nu depaseasca 15 mg în fiecare dimineaTa. Rar unii pacienTi au nevoie de doze mari de glucocorticoizi sau medicaTie citotoxica. Astfel de intervenTii terapeutice trebuie însa evitate pe cât posibil. Trebuie avut în vedere ca administrarea de glucocorticoizi concomitent cu salicilaTii creste clerance renal al acestora din urma. Scaderea dozelor poate fi însoTita de nivelul scazut de salicilaTi serici. Durerea persistenta la nivelul a una sau doua articulaTii poate fi datorata necrozei ischemice a osului sau artritei septice. De aceea înaintea stabilirii conduitei terapeutice trebuie elimibate cauzele de simptomatologie articulara.
Lupusul cutanat necesita o abordare terapeutica mai aparte. Date recente sugereaza ca ~70% din pacienTii cu lupus eritematos sistemic sunt fotosensibili. ErupTia din lupus eritematos sistemic poate fi determinata de lumina ultravioleta, lumina infrarosie, caldura, lumina fluorescenta. PacienTii fotosensibili trebuie sa reduca expunerea la aceste radiaTii purtând îmbracaminte protectoare (inclusiv palarie), evitând expunerea directa si aplicând diverse preparate care ecraneaza razele soarelui. Cele mai multe dintre aceste preparate topice sunt creme, uleiuri, loTiuni, geluri care conTin substanTe chimice ce blocheaza lumina ultravioleta “Factor protector faTa de soare” (sun protection-factor-SPF), este raportul dintre timpul necesar producerii eritemului solar folosind preparate ecran si timpul producerii aceluiasi grad de eritem pe pielea neprotejata; SPF variaza de la 2 la 50; pacienTii cu lupus eritematos sistemic trebuie sa foloseasca un preparat cu SPF egal cu 15 sau mai mare. Glucocorticoizii aplicaTi local incluzând creme topice, unguentele si injecTiile în leziunile severe ale pielii sunt folositoare în dermatita lupica. PacienTii cu leziuni extinse si desfigurante (lupus discoid) trebuie examinate de un dermatolog deoarece tratamentul dermatitei lupice este diferit. Antimalaricele de sinteza pot fi folositoare la pacienTii cu dermatita lupica, daca leziunile sunt tipice pentru lupus eritematos sistemic, lupus cutanat subacut sau lupus discoid. Multiplele studii au aratat ca 60-90% din pacienTii cu lupus cutanat raspund bine si chiar excelent la terapia cu antimalarice. Dozele mari de antimalarice sunt urmate de un raspuns clinic rapid, cea mai mare parte a pacienTilor având starea clinica ameliorata (însa dozele mari au si toxicitate mai mare). Raspunsul la clorochina sau quinocrina apare în 4-16 saptamâni în timp ce la hidroxiclorochina în 5-6 luni. Dupa 5-6 luni de tratament, când boala este bine controlata, dozele pot fi usor reduse si administrate mai rar (întâi 5 zile pe saptamâna, apoi una la 2 zile si în final 2 zile pe saptamâna) combinaTia dintre hidroxiclorochina si atabrina este probabil sinergica si poate fi folosita în cazul pacienTilor refractari la monoterapie. Pentru pacienTii rezistenTi la antimalarice si alte strategii de tip conservator, medicul trebuie sa ia în considerare metode mult mai agresive, incluzând aici si glucocorticoizii administraTi sistemic. Dapsone a fost folosit în lupus discoid eritematos bulos cu oarece succes; are însa toxicitate hematologica semnificativa (methemoglobinemie, sulfhemoglobinemie si anemie hemolitica) si uneori poate agrava leziunile din lupusul eritematos sistemic.
Extretinate a fost benefic la mai mulTi dintre pacienTii cu lupus discoid si la unii pacienTii cu lupus cutanat subacut sau cu erupTii de tip lupus sistemic; este însa teratogen, produce cheilita la cei mai mulTi dintre pacienTi si creste nivelul seric de colesterol si trigliceride. Cele mai multe erupTii cutanate de orice tip se amelioreaza sub tratament glucocorticoid sistemic, sunt însa pacienTi cortico-rezistenTi care prezinta o oarecare ameliorare a leziunilor sub tratament citotoxic cu azathioprina.
Fatigabilitatea si acuzele sistemice sunt foarte frecvente în lupusul eritematos sistemic. In afara dozelor mari de glucocorticoizi pe cale sistemica sunt doar câteva variante terapeutice. Fatigabilitatea, scaderea ponderala si febra se pot ameliora sub tratament cu antimalarice. In plus toate aceste acuze pot diminua într-o oarecare masura prin cresterea perioadei de odihna, limitarea timpului petrecut la locul de munca.
Serozita se poate manifesta clinic prin dureri toracice sau abdominale. La unii pacienTi simptomatologia se poate remite sub tratament cu salicilaTi, antiinflamatoare nesteroidiene sau antimalarice, uneori doze mici de glucocorticoizi pe cale sistemica (15 mg/zi). La unii pacienTi doze mari de corticoizi sistemic.
Miocardita, pneumonia lupica necesita terapie cu glucocorticoizi în doze medii: 45-60 mg/zi pentru perioade limitate.
Anemia hemolitica si/sau trombocitopenia raspund de obicei la doze moderate de glucocorticoizi (prednison 0,75 mg/kg/zi) pentru perioade limitate (1-3 luni). Daca trombocitopenia este rezistenta la terapia cu glucocorticoizi (prednison 0,75 mg/kg/zi) sau dozele de medicament folosite zilnic (sau în zile alterne) sunt prea mari pentru a menTine numarul de trombocite minim 75.000 /mmc, atunci se pot încerca alte alternative: ciclofosfamida vincristina intravenos în doze mici, danazol sau de excepTie splenectomie.
Determinarile renale din lupus eritematos sistemic necesita o abordare terapeutica speciala dupa evaluarea funcTionala renala.
Glomerulonefrita este probabil cea mai serioasa complicaTie a lupusului eritematos sistemic si apare la ~60-75% din pacienTi. Similar cu alte manifestari ale bolii, glomerulonefrita difera la pacienTi prin gradul afectarii, severitate si prognostic. Cea mai concludenta informaTie despre gradul afectarii renale o reprezinta puncTia biopsie renala, alaturi de microscopia electronica si Imunofluorescenta. Pe baza acestor analize afectarea renala din lupus eritematos sistemic s-au realizat doua clasificari. Clasificarea OMS se bazeaza pe tipul leziunii la nivel glomerular. Aceasta clasificare este totusi limitata în timp deoarece leziunile renale nu sunt stabile, pot trece oricând în alta clasa.
CLASA I – Normal
CLASA II – Minime modificari mezangiale;
– Modificari mezangiale medii;
– Proliferare mezangiala medie;
CLASA III – Gromerulonefrita focala;
CLASA IV – Glomerulonefrita difuza;
CLASA V – Glomerulonefrita membranoasa;
CLASA VI – Scleroza glomerulara cronica;
Cu toate acestea, aspectele referitoare la nefrita lupica ramân controversate, majoritatea clinicienilor utilizeaza corticoterapie si medicaTie imunosupresoare în funcTie de gradul de activitate si cronicizare a leziunii. Aceste terapii sunt realizate în concordanTa cu analizele uzuale si cele serologice. Pentru toTi pacienTii un scop important al terapiei este reprezentat de obTinerea celor mai mari beneficii terapeutice concomitent cu cele mai puTine reacTii adverse ale medicamentelor.
Glomerulonefrita focala difuza este cea mai comuna forma de afectare renala si de aceea tratamentul ei a generat multe controverse. Doze mari de corticoterapie sunt aproape invariabil utilizate pentru aceasta afectare cu toate reacTiile lor adverse. Cele mai multe discuTii se bazeaza pe studiile realizate NIH referitor la pacienTii cu lupus eritematos sistemic care prezinta glomerulonefrita. S-au realizat studii comparative între cei care au urmat tratament cu corticoizi, azathioprina, ciclofosfamida. In studiile NIH, evoluTia spre stadiul final al bolii renale este mult întârziata la pacienTii care au primit ciclofosfamida decât la cei care au primit doar corticoterapie. Imuranul a avut un raspuns intermediar, dar mult mai eficient decât corticoterapia singura. La pacienTii cu imunosupresie reacTiile adverse de tipul: cistita hemoragica, neoplazii, infecTii sunt mult mai rare în rândul celor care au primit ciclofosfamida intravenos. De asemenea s-a realizat un studiu pentru a detemina perioada optima de tratament imunosupresor. Acest studiu compara pacienTii care au primit 6 luni lunar ciclofosfamida intravenos, cu cei care au primit ciclofosfamida la 3 luni interval. Dupa 5 ani de tratament un numar semnificativ de pacienTi care au urmat tratament scurt si-au dublat creatinina comparativ cu cei care au urmat tratament zilnic. Pe baza acestor studii s-a ajuns la concluzia ca exista diferenTe semnificative între cei care au primit corticoterapie comparativ cu cei care au primit medicaTie imunosupresoare. Astfel majoritatea autorilor recomanda urmatorul protocol în cazul glomerulonefritei proliferative active. IniTial pacienTii sunt trataTi cu doze mari de prednison (1 mg/kg corp/zi) împreuna cu ciclofosfamida în puls intravenos.
Utilzarea citostaticelor în lupusul eritematos sistemic
(în asociere cu glucocorticoizi)
Ciclofosfamida este administrata într-o doza variind de la 750 la 1000 mg/m2 de suprafaTa corporala, dizolvata în 100 pâna la 250ml ser fiziologic. PacienTii care prezinta o reducere a funcTiei renale cu mai mult de 50% primesc de la 500 la 750 mg/m2 suprafaTa corporala în funcTie de gradul insuficienTei renale.
In prezent ciclofosfamida nu se recomanda sa fie administrata neasociata cu glucocorticoizi deoarece ea nu asigura decât controlul rapid al manifestarilor renale, în timp ce controlul manifestarilor extrarenale este realizat de corticoizi. Au fost încercate câteva scheme care sa combine corticoterapia cu ciclofosfamida si eventual azathioprina, în dorinTa de a fi stapânite cât mai bine manifestarile bolii; din aceste încercari reiese ca asocierea acestor trei factori terapeutici este cea mai eficienta schema de tratament. Cele trei soluTii care au câstigat tot mai mult teren în terapia formelor severe de lupus eritematos sistemic sunt:
glucocorticoizi plus ciclofosfamida per os 2-3 mg/kg corp zilnic;
glucocorticoizi plus ciclofosfamida intravenos intermitent (pulsterapie) cu 8 pâna la 20 mg/kg corp/doza, fiind administrate o doza la fiecare 4 pâna la 20 saptamâni.
Schemele terapeutice cu ciclofosfamida per os sunt mai comode si au avantajul unei imunosupresii zilnice, dar au risc ridicat de toxicitate la nivelul vezicii urinare. Acest risc este diminuat daca se administreaza ciclofosfamida cu mesna (sodium mercaptoethanesulphonate) care inactiveaza metabolitul oxazofosforinat al ciclofosfamidei, iritant al vezicii urinare (o posibila schema include 1 mg de mesna intravenos pentru fiecare 1 mg ciclofosfamida intravenos, doza de mesna fiind repartizata ½ înainte de administrarea ciclofosfamidei iar ½ dupa aceea). Studiile ce au comparat loturi de pacienTi au aratat eficienTa mai crescuta a pulsterapiei cu ciclofosfamida din punct de vedere al funcTiei renale. Desi numarul de pacienTi ce au primit pulsterapie cu ciclofosfamida intravenos este mic, studii consecutive au aratat eficienTa crescuta a acestei metode în tratamentul nefritei lupice si a trombocitopeniei corticorezistente. Pentru a avea cel mai eficient tratament imunosupresor al nefritei lupice, se urmareste urmatoarea schema în vederea administrarii ciclofosfamidei. Se stabileste situaTia funcTiei renale:
Daca filtratul glomerular este mai mare de 40 ml/min, doza iniTiala de ciclofosfamida va fi 0,75 g/m2;
Daca filtratul glomerular este mai mic de 40 ml/min, doza iniTiala este 0,59 g/m2. Se introduce diureza forTata cu o soluTie salina (fiziologica);
Se monitorizeaza lichidele si electroliTii pentru a depista eventuala secreTie inadecvata de ADN;
Se folosesc diuretice pentru menTinerea balanTei hidrice;
Se stimuleaza micTiunile frecvemte pentru a minimaliza toxicitatea pe vezica urinara a metaboliTilor ciclofosfamidei;
Se monitorizeaza elementele figurate sang periferice la 10-14 zile interval.
Daca numarul de leucocite este sub 1400/mm3 se reduce doza de ciclofosfamida.
Daca numarul de leucocite este peste 4000/mm3 se creste doza la maximum 1 g/m2;
Intervalul dintre doze în pulsterapia cu ciclofosfamida este de minim 3 saptamâni;
Durata tratamentului cu ciclofosfamida este în general de 1 an, pâna la:
normalizarea sedimentului urinar cu dispariTia elementelor active;
reducerea proteinuriei sub 1 g/m2;
teste seroligice negative pentru boala lupica;
dispariTia manifestarilor extrarenale;
Afectarea sistemului nervos central
Exista studii recente care atesta beneficiul terapeutic al utilizarii ciclofosfamidei la bolnavii cu lupus eritematos sistemic si afectarea sistemului nervos central. Schemele utilizate de catre diversi autori sunt variate. Rezultate bune au fost obTinute prin asocierea ciclofosfamidei (administrata intravenos) cu pulsterapia cu metilprednisolon, urmate de administrarea pe termen lung de ciclofosfamida, astfel manifestarile sistemului nervos central aparute în cadrul bolii lupice pot fi efectiv controlate de asocierea parenteral de ciclofosfamida cu doze mici de glucocorticoizi administraTi pe perioade lungi (5-7 ani).
Alte rezultate satisfacatoare au fost obTinute prin tratament cu ciclofosfamida la pacienTi cu boala de sistem nervos central refractara la orice alta iniTiativa terapeutica.
La acesti pacienTi cu numeroase manifestari clinice neuropsihice si prezenTa de organic brain syndrome (OBS), terapia agresiva precoce cu ciclofosfamida poate reprezenta singura intervenTie eficienta.
Studii recente au demonstrat ca în tratamentul lupusului eritematos sistemic se poate folosi ca imunosupresor Ciclosporina A. Aceasta poate fi prima alegere terapeutica în cazul proteinuriei din cadrul nefropatiei lupice membranoase (tip IV), rezultatele fiind remarcabile. Ciclosporina are însa marele avantaj ca, în asociere cu glucocorticoizii, permite scaderea dozelor acestora de întreTinere, reducând astfel gravitatea reacTiilor adverse provocate de terapia de lunga durata cu doze mari de glucocorticoizi. Ciclosporina A se poate administra în doze de 3-5 mg/Kg corp/zi, ea fiind indicata si pacienTilor cu mielosupresie.
Ciclosporina A, un produs de metabolism al ciupercii Tolypocladium inflatum este o polipeptidica ciclica liposolubila cu structura neobisnuita, conTinând 11 aminoacizi. Are proprietaTi imunodepresive fara sa fie un citotoxic general de tipul chimioterapicelor anticanceroase. Nu deprima funcTia fagocitelor, a celulelor hematopoetice si a celulelelor tumorale. Efectul imunodepresiv se exercita îndeosebi asupra imunicitaTii celulare si se traduce experimental prin suprimarea diferitelor reacTii imune mediate celulare: rejecTia alogrefelor, hipersensibilitate întârziata, encefalomielita alergica experimentala, artrita prin adjuvant Freund, reacTia grefa contra gazda. Ea este eficace daca se administreaza în momentul imunizarii, ceea ce arata intervenTia într-un stadiu precoce al stimularii antigenice a limfocitelor. A fost dovedita o inhibiTie specifica, reversibila, a limfocitelor aflate în fazele G0 si G1 ale ciclului celular. Sunt inhibate preferenTial limfocitele T, mai ales celulele T helper. Impiedicarea activarii limfocitelor T se datoreste, în principal, inhibarii producerii interleukinei 2 de catre limfocitele T helper. Este micsorata, de asemenea, producerea altor limfokine ca raspuns la stimulul antigenic, printre care TCGF (factor de crestere al celulelor T). Este posibil ca acTiunea imunodepresiva sa fie în legatura cu fixarea specifica a ciclosporinei de ciclofiline, o familie de proteine de dimensiuni mici, care predomina în Tesutul limfatic si au activitate izomerazica, intervenind în organizarea conformaTiei funcTionale a moleculelor de proteine non-formate. Ciclosporina interacTioneaza si cu calmodulina, fenomen care poate fi responsabil de unele reacTii adverse. Ciclosporina administrata oral se absoarbe incomplet si inegal, cu o biodisponibilitate medie de 23%. In circulaTie se gaseste 33-47% în plasma (93% legata de proteine), restul de elementele figurate, mai ales în hematii. ConcentraTiile admise ca eficace sunt de 50-300 mg/ml în plasma si 250-800 mg/ml în sângele total (recoltarea sângelui la 24 ore dupa doza administrata oral/odata/zi). DistribuTia este larga, volumul aparent de distribuTie fiind 1,2 l/kg. Epurarea se face practic în totalitate prin metabolizare în ficat, în principal prin hidroxilare si prin N-demetilare. Sistemul enzimatic al citocromului P450 este important pentru transformarea ciclosporinei. La om, au fost identificaTi 10 metaboliTi, dintre care unii sunt slab activi biologic (nu contribuie la efectul imunodepresiv si la reacTiile toxice). Timpul de înjumataTire mediu al ciclosporinei este de 5,6 ore. Se elimina predominant prin bila. InsuficienTa hepatica micsoreaza metabolizarea, colestaza reduce absorbTia intestinala si diminueaza eliminarea. Desi mai bine suportata decât imunosupresivele citotoxice, ciclosporina este greu de mânuit terapeutic. La 25-75% din bolnavi apar fenomene de nefrotoxicitate, care sunt dependente de doza. Se dezvolta leziuni tubulare proximale si leziuni vasculare, care determina diminuarea filtrarii glomerulare si a fluxului plasmatic renal. Este necesar controlul creatinimiei, valorile mari obliga la micsorarea dozei sau la oprirea administrarii ciclosporinei. Hepatotoxicitatea se manifesta prin cresterea transaminazelor sau a bilirubinemiei (frecventa ~50%); fenomenele sunt reversibile la reducerea dozei sau oprirea tratamentului. Alte reacTii adverse constau în tulburari neurologice: tremor (50%), convulsii (5%), hipertensiune arteriala (30%), hiperplazie gingivala, hirsutism (10-30%). Ocazional se produc ginecomastie, cefalee, tinitus, parestezie conjunctivita. FrecvenTa infecTiilor este ridicata, dar mai puTin decât pentru citotoxice. Riscul limfoamelor maligne si al leucemiei este ceva mai mare. Ciclosporina este embriotoxica la animalele de laborator. Injectarea intravenoasa este rareori cauza de reacTii anafilactice, care sunt atribuite solventului (oleu de ricina polietoxilat). Ciclosporina prezinta numeroase interacTiuni medicamentoase semnificative clinic. Printre acestea mai importante sunt:
cresterea ciclosporinemiei prin eritromicina, ketoconazol si în masura mai mica, prin alte antibiotice macrolidice, blocante ale canalelor calciului, glucocorticoizi intravenos, contraceptive orale;
micsorarea ciclosporinemiei prin rimfampicina, fenobarbital, fenitoina;
nefrotoxicitate aditiva prin amfotericina B, antibiotice aminoglicoidice si mai puTin prin merfalan si co-trimoxazol.
Alte strategii terapeutice
In cazul pacienTilor care au tromboze recurente ca singura sau majora manifestare de lupus eritematos sistemic (pacienTi care prezinta în marea majoritate anticorpi antifosfolipidici), anticoagulantele sunt tratamentul de elecTie. Nu exista studii temeinice care sa susTina acest punct de vedere, dar cei mai mulTi experTi îl recomanda bazându-se pe ineficienTa terapiei imunosupresoare în prevenirea coagularii intravasculare si pe efectul în general favorabil al anticoagulantelor. PacienTii cu tromboza venoasa sunt de obicei trataTi cu succes cu warfarina pe termen lung. PacienTii cu tromboze arteriale sunt mai refractari la tratament, iar evoluTia lor este în general mai proasta; se poate incepe cu doze mici de aspirina, iar daca tromboza reapare se poate asocia heparina si/sau warfarina. Dupa o astfel de intervenTie terapeutica este de asteptat ca riscul pentru sângerari sa creasca, de aceea pacientul trebuie atent monitorizat. Anticoagulantul lupic este de obicei rezistent la corticoterapie în doze mari, iar anticorpii anticardiolipina sunt mai rezistenTi: ei pot persista chiar si sub tratament cu glucocorticoizi sau citotoxice. Mai mult înca, nu este clar daca hipercoagulabilitatea este în directa legatura cu titrul anticorpilor antifosfolipidic, astfel ca nu se stie daca este realmente folositoare încercarea de a scadea acest titru. Imunosupresia are indicaTii limitate la acesti pacienTi si se recomanda sa nu se apeleze la ea daca evoluTia lupusului eritematos sistemic nu o cere.
In cazul femeilor care au pierdut spontan sarcina ca si consecinTa a prezenTei anticorpilor antifosfolipidici (punct destul de controversat înca) sunt câteva alternative terapeutice. Mai întâi ar putea fi aleasa expectativa, deoarece unele paciente pot duce sarcina la bun sfârsit; cu toate acestea trebuie luat în seama faptul ca un numar crescut de pierderi de sarcina spontane în antecedente fara nici un nascut viu, scade sansa ca sarcinile ulterioare sa aiba o evoluTie buna. Sunt date care afirma ca dozele crescute de glucocorticoizi (40-60 mg prednison/zi) asociate cu doze scazute de aspirina (80 mg/zi) pot îmbunataTi supravieTuirea fatului; alte statistici arata ca acelasi tratament ar reduce proporTia de sarcini reusite. Unii autori recomanda doze scazute de aspirina zilnic ca unic tratament; aceasta terapie este relativ sigura si în plus are avantajul diminuarii riscului de preeclampsie la bolnavele cu nefrita. In fine, au fost relatate si cazuri de paciente tratate cu doze întregi de anticoagulante (heparina subcutan 20.000 UI de doua ori pe zi) pe toata durata sarcinii si care au avut o evoluTie buna.
PacienTii cu trombocitopenie lupica pot beneficia si de alte metode de tratament în afara imunosupresiei. Cei mai mulTi autori recomanda doze mari de glucocorticoizi (60-100 mg prednison zilnic) ca prima intervenTie la adulTi. Numarul trombocitelor începe sa creasca în câteva zile de la instituirea corticoterapiei, crestere de obicei susTinuta. Administrarea de imunoglobuline intravenos (400-1000 mg sau 6-15 mg/kg corp/zi) timp de 4-7 zile este urmata de obicei de o crestere rapida a numarului de trombocite. Un studiu comparativ care a urmarit pacienTi cu trombocitopenie lupica trataTi cu (1) doar prednison, (2) doar imunoglobuline intravenos si (3) terapie combinata, a aratat ca raspunsul a aparut mai repede în cazul terapiei combinate. Rata recaderilor si procentul pacienTilor care au necesitat splenectomie consecutiva au fost similare pe cele trei grupuri. Splenectomia trebuie luata în considerare atunci când terapia cu glucocorticoizi sau cu imunoglobuline intravenos sunt ineficiente. Scopul splenectomiei este menTinerea unui numar adecvat de trombocite (50.000 celule/mm3 sau mai multe). Eficacitatea splenectomiei în citopenia lupica este oarecum controversata. Daca se ia ca punct de referinTa obTinerea unui numar adecvat de trombocite permanent, în lipsa oricarei alte terapii de susTinere, splenectomia este eficienta în mai puTin de 15% din cazuri; daca însa ne raportam la obTinerea unui numar adecvat de trombocite în lipsa sau în prezenTa unui tratament de întreTinere, splenectomia este eficienta în 90% din cazuri iniTial, iar pe termen lung raspunsul favorabil în proporTie de 65-70% din cazuri. PacienTii splenectomizaTi sunt deosebit de susceptibili sa dezvolte infecTii cu germeni încapsulaTi, mai ales pneumococul; pe cât posibil trebuie sa primeasca Pneumovax (vaccin antipneumococic) înaintea splenectomiei. Unii autori au bune rezultate în trombocitopenia lupica aplicând splenectomia la pacienTii corticorezistenTi si o prefera terapiei cu citotoxice.
Anemia hemolitica din lupus eritematos sistemic, atunci când este severa trebuie tratata cu doze mari de glucocorticoizi. Splenectomia, danazolul si citotoxicele pot fi utile în unele forme corticorezistente.
Leucopenia (de obicei cu limfopenie) din lupusul eritematos sistemic rareori se asociaza cu semne clinice importante. Exista însa unele cazuri rare cu granulocitopenie care sufera frecvente infecTii bacteriene recurente ce pot fi rezolvate terapeutic prin reducerea numarului de granulocite la normal prin corticoterapie sau splenectomie.
PacienTii cu afectarea sistemului nervos central prin boala lupica trebuie împarTiTi în doua categorii în funcTie de simptomatologie. Pe de o parte pacienTii cu accidente brutale cerebrale în cazul carora se poate presupune existenTa unor sindroame de hipercoagulabilitate au o evoluTie mai buna sub treatament anticoagulant (mai ales daca prezinta si anticorpi antifosfolipidici), iar pe de alta parte pacienTii cu semne de afectare difuza cerebrala (mai ales cu vasculita periferica) care este mai bine sa fie trataTi cu imunosupresoare. La pacienTii cu boala difuza netrombotica a sistemului nervos central, natura manifestarilor clinice va determina alegerea tratamentului. Spre exemplu convulsiile de diverse tipuri sunt frecvente la pacienTii cu lupus eritematos sistemic nervos; daca boala nu este activa si în alte organe sau sisteme, tratamentul cu anticonvulsiuonante poate fi cel mai adecvat. Anomaliile de comportaament sau psihoze pot fi manifestari de lupus eritematos sistemic fie ca nu au legatura cu acesta, astfel ca medicamentele psihoactive pot fi o prima alegere terapeutica mai sigura decât imunosupresoarele; daca starea pacientului se amelioreaza practic poate fi evitata imunosupresia. Marea majoritate a autorilor nu recomanda folosirea glucocorticoizilor în tratamentul modificarilor cognitive usoare, deoarece au efecte adverse mult prea severe. Insa boala extensiva de sistem nervos central (cum ar fi sindroamele organice cerebrale, coma, mielopatiile) necesita o intervenTie terapeutica imediata si agresiva cu doze mari de glucocorticoizi asociate sau nu cu citotoxice.
PacienTii cu glomerulonefrita lupica membranoasa pura sunt trataTi diferit de cei care au glomerulonefrita proliferativa. Pentru stabilirea diagnosticului este necesara puncTie biopsie renala. Acesti pacienTi prezinta de obicei sindrom nefrotic, iar insuficienTa renala apare mai rar si mai târziu decât în cazul glomerulonefritei proliferative. Glomerulonefrita lupica adesea nu se amelioreaza sub corticoterapie sau terapia cu citotoxice (pentru monitorizarea raspunsului bolii la tratament se urmareste proteinuria de 24 de ore). De obicei aceasta forma este tratata cu doze mari zilnice de corticosteroizi sau se foloseste schema alterna pe o perioada de 6-12 saptamâni. Este posibil ca în unele cazuri beneficiul terapeutic sa apara dupa 6-12 luni de corticoterapie asociata sau nu cu citotoxice, iar aici asocierea dintre glucocorticoizi si ciclosporina A este extrem de folositoare ducând la diminuarea proteinuriei.
11. PROGNOSTIC
Prognosticul în lupusul eritematos sistemic, rezervat în urma cu câteva decenii, când supravieTuirea de cinci ani era de numai 70% s-a ameliorat în ultimii ani, în mod substanTial. In prezent la cinci ani rata de supravieTuire este de 92%, iar la 10 ani 82%. Cresterea procentului de supravieTuire se datoreaza atât mijloacelor terapeutice actuale (corticosteroizi, imunosupresoare, plasmafereza), cât si faptului ca prin mijloacele moderne de investigaTii sunt diagnosticate forme incipiente sau forme usoare si blânde de lupus eritematos sistemic. Instruirea mai buna a bolnavilor cu lupus eritematos sistemic, supravegherea lor regulata si difuziunea cunostiinTelor stiinTifice privind boala, la un numar mare de specialisti a contribuit la ameliorarea prognosticului. Unele elemente de prognostic necesita sublinieri:
afectarea renala agraveaza mult prognosticul; când nefropatia lupica lipseste în primul an, rar apare ulterior. Dintre formele histologice de boala renala, prognosticul cel mai rezervat îl are nefrita proliferativa difuza si într-o mica masura cea membranoasa; când apare insuficienTa renala, prognosticul este grav, daca nu se aplica metodele moderne de tratament: hemodializa, transplantul renal.
Afectarea neurologica face prognosticul rezervat întrucât ea coexista cu alte determinari: renale, hematologice si raspunde insuficient la corticoterapie.
Sarcina, ca si administrarea de contraceptive orale, pot constitui factori importanTi de agravare a lupusului eritematos sistemic.
Lupusul iatrogen are un prognostic favorabil si încetarea administrarii medicamentului în cauza este urmata de ameliorarea evidenta sau dispariTia stigmatelor de boala.
12. PARTEA SPECIALA
Partea speciala prezinta un studiu retrospectiv realizat pe un lot reprezentativ de 70 de pacienTi internaTi în Clinica de Medicina Interna si Reumatologie a Spitalului Cantacuzino, internaTi între 1996-1999.
Au fost urmarite: structura lotului pe grupe de vârsta, sex; manifestarile clinice, datele paraclinice, tratamentul urmat de pacienTi.
Sub 15 ani: –
15-20 ani: 5 cazuri 7,14%
21-25 ani: 15 cazuri 21,4%
26-30 ani: 10 cazuri 14,2%
31-35 ani: 10 cazuri 14,2%
36-40 ani: 4 cazuri 5,71%
41-45 ani: 5 cazuri 7,14%
46-50 ani: 6 cazuri 8,57%
Peste 50 ani: 15 cazuri 21,4%
Lotul cuprinde 70 de pacienTi dintre care:
10 barbaTi (14,29%)
60 femei (85,71%)
Sexul dominant a fost cel feminin (60 de cazuri).
Tratamentul folosit la cei 70 de pacienTi a cuprins:
Imunosupresoare (imuran) (15 cazuri) 21,43%
Imunosupresoare (ciclofosfamida) (10 cazuri) 14,29%
Antimalarice de sinteza (hidroxiclorochina) (18 cazuri) 25,71%
Antiinflamatoare nesteroidiene (12 cazuri) 17,14%
Corticoterapie (15 cazuri) 21,43%
in ceea ce priveste corticoterapia, a fost utilizata la toTi cei 70 de pacienTi astfel:
10 cazuri asociata cu ciclofosfamida;
15 cazuri asociata cu imuran;
12 cazuri asociata cu antiinflamatoare nesteroidiene;
18 cazuri asociata cu antimalarice de sinteza (hidroxiclorochina);
15 cazuri folosita ca atare
Manifestari clinice:
Manifestari generale (46 bolnavi) – 65,7%
Febra (în afara proceselor infecTioase(>37,5o) 11 cazuri – 15,7%
Fatigabilitate (senzaTie subiectiva de astenie) 35 cazuri – 50%
Manifestari articulare (56 bolnavi) – 80%
Artrite – 40 cazuri – 57,1%
Artralgii – 16 cazuri – 22,8%
Manifestari musculare (4 bolnavi) – 5,71%
Miozite documentate biopsic: 4 cazuri – 5,71%
Manifestari cutaneo-mucoase (69 bolnavi) – 98,5%
ErupTie faciala – 45 cazuri – 64,2%
ErupTie generalizata – 5 cazuri – 7,14%
ErupTie discoida – 6 cazuri – 8,57%
Vasculita cutanata – 8 cazuri – 11,42%
UlceraTii bucale – 5 cazuri – 7,14%
Alte manifestari cutaneo-mucoase neincluse în scorul ECLAM:
Fotosensibilitate: 25 cazuri (35,71%)
Alopecie: 10 cazuri (14,28%)
Manifestari cardiace (23 bolnavi) – 32,85%
Pericardita: 20 cazuri – 28,57%
Alte manifestari cardiace neincluse în scorul ECLAM:
miocardita: 5 cazuri – 7,14%
endocardita Libmann-Sachs: 2 cazuri – 2,85%
Manifestari intestinale:
Vasculita intestinala: 0
Peritonita sterila: 0
Manifestari pulmonare (19 bolnavi) – 27,14%
Pleurezie: 14 cazuri – 20%
Pneumonie intestiTiala: 2 cazuri – 2,85%
Dispnee severa: 5 cazuri – 7,14%
Manifestari neuropsihice: (17 bolnavi) – 24,28%
Cefalee: 7 cazuri – 10%
Epilepsie: 1 caz – 1,42%
Accidente vasculare cerebrale: 1 caz – 1,42%
Tulburari de memorie si demenTa: 3 cazuri – 4,28%
Psihoze: 5 cazuri – 7,14%
Manifestari renale (29 bolnavi) – 41,42%
Glomerulonefrita: 10 cazuri – 14,28%
Sindrom nefrotic: 19 cazuri – 27,14%
Din totalul de 29 de cazuri :
proteinurie 19 cazuri – 27,14%
cilindrurie 19 cazuri – 27,14%
hematurie 17 cazuri – 24,28%
creatinina crescuta 20 cazuri – 28,57%
Manifestari hematologice:
Anemie hemolitica: 2 cazuri – 2,85%
Anemie nehemolitica: 40 cazuri – 57,14%
Leucopenie: 40 cazuri – 57,14%
Trombocitopenie: 10 cazuri – 14,28%
Alte manifestari neincluse în scorul ECLAM:
VSH crescut: 60 cazuri
Hipocomplementemie: 53 cazuri
Splenomegalie: –
Limfaadenopatie: 1
O serie de pacienTi au prezentat:
Livedo reticularis: 1 caz – 1,42%
Fenomen Raynaud: 5 cazuri – 7,14%
Crioglobulinemie: 3 cazuri – 4,28%
Criteriile ECLAM care permit masurarea activitaTii bolii lupice:
Manifestari generale (scor 1)
Febra (37,5o) în afara proceselor infecTioase
Fatigabilitate (senzaTie subiectiva de astenie)
Manifestari articulare (scor 1)
PrezenTa uneia dintre urmatoarele manifestari se noteaza cu un punct
artrita neeroziva la cel puTin doua articulaTii periferice (pumn, metacarpofalangiana si interfalangiana proximala);
artralgii;
Cutaneo-mucoase (scor 1)
PrezenTa uneia dintre urmatoarele manifestari se noteaza cu un punct
erupTie a feTei: eritem fix, plan sau papular la nivelul eminenTei obrajilor, lasând indemn indemn sanTul nazolabial;
erupTie generalizata maculopapulara, nealergica localizata oriunde pe corp fara relaTie cu fotosensibilitatea;
erupTie discoida eritematopapulara cu descoamare;
vasculita cutanata (ulceraTii, purpura urticarie, leziuni buloase);
ulceraTii bucale sau nazofaringiene obisnuit incolore, observate de medic;
Manifestari musculare (scor 1);
miozita (confirmata de cresterea enzimelor musculare si/sau EMG sau histologic);
Manifestari cardiace (scor 1);
pericardita;
Alte manifestari neincluse în scorul ECLAM
miocardita;
endocardita LIBMANN-SACHS;
Manifestari intestinale (scor 1);
Vasculita intestinala;
Peritonita sterila în absenTa unui proces infecTios;
Manifestari pleuropulmonare (scor 1);
Pleurezie;
Pneumonie;
Dispnee severa;
Neuropsihice (scor 2);
Cefalee;
Crize de epilepsie recurenta;
AVC;
Tulburari de memorie, dezorientare;
Psihoze;
Manifestari renale (scor 2);
Proteinurie > 500 mg/zi;
Cilindrurie;
Hematurie;
Valori crescute ale creatininei;
Hematologice (scor 1);
Anemie
hemolitica;
nehemolitica;
Leucopenie < 3500/mm3;
Trombocitopenie < 100.000/mm3;
Alte manifestari neincluse în ECLAM:
VSH > 25 mm/h – scor 1
Hipocomplementemie – scor 1
Splenomegalie
Limfaadenopatie
Forme usoare – scor 1- 4
Forme medii – scor 5 – 9
Forme severe – scor > 10
Din lotul de 70 de pacienTi pe baza scorului ECLAM s-au identificat:
– Forme severe cu scor > 10 – 11 cazuri (16%)
– Forme medii – 20 cazuri (29%)
– Forme usoare – 39 cazuri (55%)
Explorarile paraclinice în lupusul eritematos sistemic:
PrezenTa celulelor lupice a fost semnalata astfel:
intens pozitive (+++): 18 cazuri – 25,71%
prezente, dar foarte rare (+): 9 cazuri – 12,86%
absente: 23 cazuri – 32,86%
investigaTia nu a fost realizata: 20 cazuri – 28,57%
Factor reumatoid (latex)
Negativ: 48 cazuri – 68,57%
Pozitiv: 10 cazuri – 14,29%
nu a fost determinat: 12 cazuri – 17,14%
FracTiunea C3 a complementului:
Scazuta: 56 cazuri – 80%
Normala: 14 cazuri – 20%
Anticorpii antinucleari:
Negativi: 15 cazuri – 21,43%
Intens pozitivi (+++): 20 cazuri – 28,57%
Pozitivi (++): 15 cazuri – 21,43%
Nu au fost determinaTi: 20 cazuri – 28,57%
Anticorpii antinucleari sunt determinaTi prin teste serologice si în principiu sunt prezenTi aproape la toTi pacienTii cu lupus eritematos sistemic la care s-a practicat analiza. AbsenTa lor ar putea constitui un argument împotriva diagnosticului de lupus eritematos sistemic.
Anticorpii anti ADN nativ dublucatenar
Negativi: 19 cazuri – 27,14%
Pozitivi: 31 cazuri – 44,29%
Nu au fost determinaTi: 20 cazuri – 28,57%
Anticorpii anti ADN nativ dublu catenar sunt determinaTi prin teste radio imunologice sau fluorescenta, fiind prezenTi mai ales la cei cu nefropatie lupica.
Anticorpii anti RNP (latex)
Negativi: 20 cazuri – 28,57%
Pozitivi: 23 cazuri – 32,86%
Intens pozitivi: 4 cazuri – 5,71%
Nu au fost determinaTi: 23 cazuri – 32,86%
Dozarea imunoglobulinelor:
Imunoglobulina G
crescuta: 65 cazuri – 92,85%
normala: 5 cazuri – 7,14%
Imunoglobulina A
crescuta: 60 cazuri – 85,71%
normala: 10 cazuri – 14,28%
Imunoglobulina M
crescuta: 60 cazuri – 85,71%
normala: 10 cazuri – 14,28%
Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH):
crescuta: 60 cazuri – 85,71%
normala: 10 cazuri – 14,29%
Dupa tratament VSH-ul s-a normalizat în 30 de cazuri (42,85%) din care:
20 cazuri tratament imunosupresor
15 cazuri imuran – 21,42%
5 cazuri ciclofosfamida – 7,14%
10 cazuri corticoterapie – 14,28%
Din 70 de pacienTi 40 au prezentat leucopenie (leucocite < 4000 /mm3). in 31 din cazuri valorile au revenit la normal sub tratament.
in 20 cazuri s-a urmat urmatorul tratament:
15 imuran + prednison – 21,42%
5 ciclofosfamida + prednison – 7,14%
in 11 cazuri s-a urmat tratament cu prednison:
11 prednison – 15,71%
Din 70 pacienTi 10 au prezentat trombocitopenie. in 9 din cazuri valorile au revenit la normal sub tratament. in toate cele 9 cazuri s-a administrat prednison asociat cu:
imuran: 4 cazuri – 5,71%
ciclofosfamida: 5 cazuri – 7,14%
Tratamentul celor 70 de bolnavi cu lupus eritematos sistemic a necesitat o intervenTie complexa, prima treapta terapeutica în majoritatea cazurilor fiind reprezentata de reechilibrarea si menTinerea în parametrii acceptabili a funcTiilor vitale ale bolnavilor.
Recomandarile igieno-dietetice au avut un rol important în conservarea si ameliorarea solicitarilor organismului. S-a urmat un regim alimentar desodat, bogat în proteine, lactate, unt, cu multe legume si fructe proaspete, dar fara zahar si dulciuri concentrate, fara alcool si conservante. Atât în cursul spitalizarii cât si ambulator au fost evitate eforturile fizice de orice fel, umezeala, frigul, apa rece, au fost interzise expunerea la soare, vaccinurile si tratamentele antibiotice fara control medical si sarcina.
MedicaTia simptomatica extrem de diversa administrata acestor bolnavi a urmarit diminuarea multiplelor acuze clinice ale acestora:
12 dintre bolnavi au primit diverse tipuri de antiinflamatoare nesteroidiene mai ales în scopul reducerii acuzelor articulare si combaterii febrei (diclofenac, indometacin, piroxicam)
15 dintre bolnavi au urmat diverse scheme de tratament cu antibiotice datorita complicaTiilor infecTioase aparute în cursul evoluTiei lupusului eritematos sistemic, fie datorita bolii per se, fie datorita deprimarii imune indusa de tratamentul patogenic cu glucocorticoizi si imunosupresoare; antibioticele administrate au fost alese iniTial pe criteriul celei mai mari probabilitaTi de eficacitate, ulterior fiind modulata schema antiinfecTioasa funcTie de antibiograma.
6 dintre cazurile urmarite au necesitat tratament special al manifestarilor psihice: haloperidol, clorpromazin data fiind intensitatea acestora.
in ceea ce priveste tratamentul patogenic al lupusului eritematos sistemic prima soluTie indicata în toate cazurile au fost glucocorticoizii. Au fost utilizaTi atât compusii uzuali administraTi per os (prednison, metilprednisolon) în cazurile cu evoluTie bine controlata, dar si preparate mai potente (betamethazona-celestone, diprophos; dexametazona-Superprednol) în cazurile cu evoluTie severa sau cu reacTii adverse digestive faTa de corticoizii administraTi per os. Dozele de glucocorticoizi folosite au variat în funcTie de starea clinica a bolnavului, ajungând în formele rezistente pâna la 2 mg/kg corp/zi cu un total de 90 mg prednison zilnic; în fiecare caz s-au diminuat dozele în masura în care starea clinica a pacientului a permis acest lucru, ajungându-se la cele mai mici doze care au stapânit eficient simptomatologia si aceasta în încercarea si de a reduce efectele adverse ale corticoterapiei. in cazurile în care glucocorticoizii singuri nu au putut asigura remisiunea puseului acut au fost adaugate si celelalte preparate cu acTiune patogenica în lupusul eritematos sistemic: imunosupresoare si antimalaricele de sinteza, fara a fii însa îndepartata corticoterapia, cele doua clase de substanTe amintite fiind folosite mai ales Tintit pentru anumite localizari lupice renala, nervoasa, respectiv articulara, cutanata. in acest context trebuie menTionat ca toTi bolnavii aflaTi sub corticoterapie au primit si tratament adecvat menit sa diminueze amploarea reacTiilor adverse ale corticoterapiei de lunga durata: protectoare ale mucoasei gastrice de tip antagonisti de receptori H2 histaminici (mai ales Ranitidina dar si Cimetidina) sau antiacide de neutralizare (Dicarbocalm, Ulcerotrat), dar si preparate care sa conserve calciul în organism: vitaminele A+D2, calciu lactic sau calciu gluconic.
Cu toate acestea, reacTiile adverse ale corticoterapiei s-au manifestat sub diferite forme:
Sindromul Cushing iatrogen (facies în luna plina, obezitate tronculara de tip cushingoid, vergeturi pe toracele posterior, abdomen si solduri, macule hiperpigmentate pe toracele anterior au fost observate) în 10 cazuri.
Osteoporoza consecutiva corticoterapiei a determinat în trei cazuri producerea necrozei aseptice de cap femural cu indicaTie de intervenTie chirurgicala pentru artroplastie.
InfecTiile intercurente aparute ca urmare a depresiei imunologice indusa de corticoterapia prelungita (asociata sau nu cu imunosupresoare) s-au manifestat în 5 cazuri având diferite aspecte: infecTii urinare trenante cu E. Coli si Klebsiella (2 cazuri), micoze interdigitale sau vulvovaginale (2 cazuri), trichomoniaza (1 caz), pielonefrita (1 caz), Herpes Zoster (1 caz), meningita purulenta (1 caz).
Amenoreea secundara corticoterapiei – 1 caz.
ReacTiile adverse digestive au reprezentat cel mai frecvent tip de manifestare postterapie cortizonica; în majoritatea cazurilor însa aceste manifestari au putut fi tolerate de pacienTi (greaTa, epigastralgii calmate de antiacide, neutralizante, varsaturi sporadice).
Ciclofosfamida (utilizata în 10 cazuri) a fost de regula alternativa terapeutica în cazul ineficienTei glucocorticoizilor, fiind indicata în cazurile cu evoluTie severa prin afectare renala si/sau nervoasa grava. in cazurile respective au primit ciclofosfamida si corticoterapie. Dozele si schemele terapeutice au avut variaTii în funcTie de starea clinica a pacienTilor. Au fost folosite scheme continue cu 50-100 mg ciclofosfamida/zi cât si scheme discontinue (intervale limitate în care pacienTii au primit ciclofosfamida 100 mg/zi timp de 6-9 luni) sau pulsterapie cu ciclofosfamida. ReacTiile adverse ale ciclofosfamidei au fost tolerabile cu excepTia a doua cazuri când severitatea lor: ulceraTii bucale, anemie, leucopenie a impus oprirea tratamentului cu cioclofosfamida si înlocuirea cu azathioprina. in principiu se administreaza 2 mg/kg corp/zi si de preferat toate comprimatele dimineaTa si sa se consume cantitaTi mari de lichide pentru a scadea timpul si concentraTia substanTelor care se elimina pe cale urinara. Se scade la 2cp, 1cp sau 1 comprimat la 2 zile. Pulsterapia se practica cu fiole de 1000 mg. RepartiTia 1000 mg substanTa activa în cinci perfuzii, efectuate în cinci zile consecutiv. Nimic ulterior timp de o luna. Se repeta la 6-7 luni dupa care se creste intervalul la 2-3 luni.
Azathioprina (imuran) a fost folosita în 15 cazuri ca imunosupresor asociata corticoterapiei mai ales în cazurile cu afectare renala. in general a fost mai bine tolerata decât ciclofosfamida, într-un singur caz înregistrându-se reacTii adverse severe digestive care au condus la eliminarea ei din schema terapeutica. Doza 2 mg/kg corp/zi (cp=50mg). IniTial doza de atac este de 2 comprimate iar apoi se scade.
Hidroxiclorochina (Plaquenil) a fost utilizat în 18 cazuri. S-a administrat în formele blânde si medii, mai ales pentru cele cu manifestari cutanate. Tratamentul de atac 2 comprimate/zi timp de o luna, eventual o luna si jumatate. De întreTinere 1 comprimat/zi dupa masa de seara, timp de 20 de zile pe luna. Efectul favorabil fiind sesizabil la câteva luni de la începerea tratamentului si obligatoriu control oftalmologic la 3 luni interval, iar apoi la 6 luni interval.
Strategii care diminua efectele adverse ale corticoterapiei sau citotoxicelor la pacienTii cu lupus eritematos sistemic
I. Metode de utilizare a medicamentelor:
Se iniTiaza tratament la pacienTii cu boala ce prezinta risc vital sau la cei la care calitatea vieTii este serios afectata.
Se monitorizeaza la intervale mici:
Pentru glucocorticoizi: electroliTii, hemoleucograma, glicemia, semnele de infecTie, presiunea arteriala, presiunea intraoculara, apariTia cataractei, semne de osteoporoza.
Pentru citotoxice: hemoleucograma, numar de trombocite, teste funcTionale hepatice, semne de infecTie, sumar de urina pentru hematuria microscopica (în cazurile cu ciclofosfamida per os), semne de tumori maligne.
Se reduc dozele când este posibil.
II. Tratamentul si prevenirea infecTiilor
AtenTie la cresterea incidenTei infecTiilor atât cu germeni banali, cât si cu oportunisti. Cel mai des se întâlnesc: herpes zoster, infecTii de tract urinar cu germeni gram negativi, infecTii stafilococice, infecTii cu Candida, Pneumocystis Carinii, Mycobacterii, fungi, virusurile precum Citomegalovirus sunt frecvente.
Daca se suspecteaza infecTia se trateaza pentru germenul cel mai probabil implicat. Terapia poate fi schimbata sau oprita dupa obTinerea informaTiilor din cultura.
Se imunizeaza pentru a preveni infecTiile. Se recomanda pentru toTi pacienTii imunizarea anuala cu vaccin antiviral si Pneumovax.
Unele infecTii recurente pot fi prevenite sau incidenTa lor diminuata prin antibioterapie profilactica (Acyclovir pentru Herpes Virus, Biseptol pentru infecTiile de tract urinar si Pneumocystis Carinii)
III. Se corecteaza manifestarile toxicitaTii glucocorticoizilor:
hipertensiunea;
hipokaliemia;
IV. Se diminua gradul de osteoporoza:
Aport de calciu 1.000-1.500mg/zi;
Daca în 24 ore calciuria < 120 mg se adauga vitamina D 50.000 u.i. de 1-3 ori pe saptamâna (este necesara monitorizarea regulata a calcemiei si calciuriei)
Se ia în considerare terapia hormonala de substituire daca se instaleaza menopauza în lupusul eritematos stabil si fara contraindicaTii.
Se iau în considerare calcitonina si befosfonaTii.
13. CONCLUZII
Lupusul eritematos sistemic este o boala autoimuna sistemica cu evoluTie severa în multe cazuri.
Principala terapie imunosupresoare si imunomodulatoare este cea cortizonica.
in funcTie de forma evolutiva se mai folosesc antimalarice de sinteza si imunosupresoare (azathioprina si ciclofosfamida).
in cazurile foarte severe (nefropatie, afectarea sistemului nervos central) pulsterapia cu ciclofosfamida si metilprednisolon poate fii salvatoare.
in perspectiva utilizarea ciclosporinei A si a cellcept-mycofenolat mofetilum (puTin folosite la noi în Tara) ar reprezenta o soluTie în cazurile rezistente la tratamentul clasic.
BIBLIOGRAFIE
Adelman D.C., Sattiel, Klenenberg J.R.: “The neuropsychiatric manifestations of systemic lupus erythematosus: An overview. Semin. Arthritis Rheum”, 1986 (capitol 8).
Appel G.B., Cohen D.J., Pirani C.L. et al “Long-term follow-up of patients with lupus nephritis; A study based on the Who classification Am I. Med”, 1987, (capitol 8).
Austin H.A., Klippel J.H., Balow J.E. et al.:”Therapy of lupus nephritis: Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs” ,1986, (capitol 10).
Agenda medicalå 1998, (capitol 10).
Bermas B.L., Hill J.A.: “Effects of immunosuppressive drugs during pregnancy. Arthritis Rheum”, 1995, (capitol 10).
Boumpas D.T., Austin H.A., Fessler B.J. et al.: “Systemic lupus erythematosus: Emerging concepts. Renal neuropsychiatric, cardiovascular, pulmonary and hematologic disease”, 1995, capitol 8.
Boumpas D.T., Austin H.A. III, Vaughan E.N., et al.:”Severe lupus nephritis: Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two different regmens of pulse cyclophosphamide”, 1992, (capitol 10).
Donaldo I.V.:”Treatment of membranous nephropathy in systemic lupus erythematosus. Nephrol Dial Transplant”, 1992, (capitol 10).
Emlen W., Pisetsky D.S, Taylor R.P.:”Antibodies to DNA: A perspective. Arthritis Rheum”, 1986, (capitol 5).
Fenaccioli G.F., De Vita S., Bartoli E.:”Methotrexate benefits in patients with lupus and without nephritis”, I. Rheumatol (1995), (capitol 10).
Gherasim L.: “Medicinå internå-volumul I”, 1995, (capitol 4, 5, 6, 7).
Harrison:”Principles of Internal Medicine”, ediÆia 1998, (capitol 8).
Kelly W.N., Harris E.D., Ruddy S., Sledge: “Textbook of rheumatology –3rd edition”, Saunders, Philadelphia, 1989, (capitol 8).
Mc. Cune W.J., Golbus J., Zeldes W. et al.:”Clinical and immunologic effects of monthly administration of intravenous cyclophosphamide in severe systemic lupus erythematosus.”, N. Engl. J. Med. 1988, (capitol 10).
Pisetsky D.S.: “Anti DNA antibodies in systemic lupus erythematosus”, Rheum Dis Clin North Am 1992, (capitol 5, 6).
Pollak V.E., Pirani C.L., Schwartz F.D.:”The natural history of the renal manifestations of systemic lupus erythematosus”, I. Lab. Clin. Med. 1964, (capitol 2).
Popescu E., Ionescu:”Compendiu de Reumatologie”, 1993, cap. 7, 8.
Vikkula M., Palotie A., Ritvaniemi R. et al.: “Early-onset osteoarthritis linked to the type II procollagen gene”, Arthritis Rheum, 1993, (capitol 5).
Williams C., Jimenez S.:”Heredity, genes and osteoarthritis”, Rheum Dis Clin North Am, 1993, (capitol 5).
Wilson S., Allen L., Freudigman P. et al.:”Does iontophoresis enhance the penetration of topically applied dexamethasone into subdermal tissues”, Trans Orthop Res Soc, 1994, (capitol 10).
Wilson S., Moulton M., Allen L. et al.:”Comparison of iontophoresis and passive diffusion of dexamethasone in humane skin in vitro”, Trans Orthop Res Soc, 1995, (capitol 10).
Ytterberg S., Mahowald M., Krug H.:”Exercise of arthritis”, Balliere’s Clin Rheumatol, 1994, (capitol 8).
ÇuÆeanu Çt.:”Clinica çi tratamentul bolilor reumatice”, Ed. Medicalå, 1993, (capitolele 8, 9, 10).
ÇuÆeanu Çt., Oancea P., Moise V., Pop V., Stoica V.:”Criterii de evoluÆie çi prognostic în lupus eritematos sistemic”, 1996, Revista de reumatologie IV. Supliment. (capitol 11).
Stroescu V.:”Bazele farmacologice ale practicii medicale”, 1999, (capitol 10).
Sharp G.C., Singesen H.H.: “Mixed connective tissue disease in Arthritis and allied conditions”, 11th Ed-McCarty-Lea Febiger 1989 (capitol 8)
Sokoloff L., Hough A. J. “Pathology of rheumatoid arthritis”, 1989, (capitol 8).
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Medicatia Imunomodulatoare In Lupusul Eritematos Sistemic. Indicatii, Contraindicatii, Reactii Adver (ID: 155630)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.