Medicatia Imunomodulatoare

Cuprins

Introducere…………………………………………………………………………………………………………………………4

CAPITOLUL I

STRUCTURA ȘI FUNCȚIONAREA SISTEMULUI IMUNITAR………………………………………..6

1.1 Structura sistemului imunitar……………………………………………………………………………………………6

1.2 Celulele imunitare…………………………………………………………………………………………………………..7

1.3 Mecanismul de apărare al organismului……………………………………………………………………………9

CAPITOLUL II

AFECȚIUNI ÎN CARE ESTE NECESARĂ MEDICAȚIA IMUNOSTIMULATOARE………15

2.1 Boala neoplazică – leucemia……………………………………………………………………………………………15

2.2 SIDA……………………………………………………………………………………………………………………………17

2.3 Hepatita cronică cu virus B…………………………………………………………………………………………….20

2.4 Infecțiile respiratorii………………………………………………………………………………………………………21

2.5 Bolile autoimune…………………………………………………………………………………………………………..23

2.5.1 Poliartrita reumatoidă……………………………………………………………………………………………….23

2.5.2 Lupus eritematos……………………………………………………………………………………………………..25

2.5.3 Colita ulceroasă……………………………………………………………………………………………………….30

2.5.4 Anemia aplastică……………………………………………………………………………………………………..31

CAPITOLUL III

MEDICAȚIA IMUNOMODULATOARE………………………………………………………………………….33

3.1 Antigeni……………………………………………………………………………………………………………………….35

3.1.1 Condiții de antigenicitate………………………………………………………………………………………….35

3.1.2 Clasificarea antigenelor……………………………………………………………………………………………36
3.2 Perspectivele actuale privind vitamina D…………………………………………………………………………37

3.3 Interferonul…………………………………………………………………………………………………………………..38

3.4 Factori de stimulare a coloniilor celulare………………………………………………………………………….40

3.5 Imunostimulente pe bază de preparate bacteriene inactivate……………………………………………….42

3.6 Echinaceea-produs natural de creștere a imunității…………………………………………………………….44

3.7 Imunosupresive……………………………………………………………………………………………………………..45

Concluzii…………………………………………………………………………………………………………………………..47

Bibliografie……………………………………………………………………………………………………………………….48

Introducere

Mecanisme biologice complexe au apărut și s-au perfecționat în cursul evoluției vieții pentru a proteja organismul împotriva dereglărilor interne și a agresiunilor externe, existența fiind posibilă doar în condițiile în care organismele sunt capabile să-și mențină o perfectă homeostazie.

Imunitatea reprezintă capacitatea de apărare a organismului față de agresorii externi (virusuri, bacterii, fungi, paraziți), ca și față de propriile molecule și celule modificate. În prezent, conceptul de imunitate este mult extins față de imaginea clasică a rezistenței la îmbolnăvire, dobândită prin contactul prealabil cu germeni patogeni.

Sistemul imun s-a dezvoltat prin perfecționarea mijloacelor de apărare, amplificate și diversificate progresiv sau în paralel cu evoluția organismelor animale.

Acesta nu este un sistem anatomic bine conturat, ci un complex de celule și structuri distribuite în tot organismul. În tegument, în mucoasele tubului digestiv și ale arborelui respirator, în sistemul nervos, ca și în cavitatea peritoneală, se găsesc anticorpi și celule (dendritice, fagocite sau limfocite) implicate în asigurarea apărării organismului și a supravegherii imune.

Răspunsul imun este mereu amenințat de pericolele unor devieri sau excese care au întotdeauna drept consecință afectarea gravă a organismului.

În alergii, boli autoimune sau tumori maligne, activitatea sistemului imun este deturnată de la mersul său firesc, ceea ce determină efecte cu adevărat periculoase.

În transplantul de organe, sistemul imun se constituie într-un obstacol care trebuie evitat pentru ca bolnavul să supraviețuiască. În deficitele imune sistemul imun prezintă o incapacitate de funcționare la parametri optimi.

Toate aceste exemple dovedesc faptul că răspunsul imun este perfectibil, ceea ce impune în diferite ocazii manevrarea sa din exterior pentru completarea sau diminuarea forței sale.

Despre determinismul modificărilor patologice ale răspunsului imun se cunoaște destul de puțin, de aceea o intervenție terapeutică țintită pe etiologia fenomenului poate fi rareori efectuată. De obicei se încearcă diverse corecții în funcție de natura perturbării răspunsului imun, acestea având drept scop revenirea cât mai aproape de normal a indicilor de funcționare a unui sistem supus atâtor influențe interne sau externe.

Imunomodularea reprezintă acțiunea din exterior asupra sistemului imun cu agenți care pot modifica starea și comportamentul acestuia.

Se are în vedere limitarea efectelor nocive ale unui răspuns imun prea intens sau creșterea puterii de acțiune a răspunsului imun deficitar.

Necesitatea corectării funcției sistemului imun în numeroase afecțiuni a determinat apariția unui domeniu nou în terapeutică: imunofarmacologia.

Aceasta reprezintă o ramură a imunologiei care studiază acțiunea unor produși medicamentoși și agenți biologici sau imunologici asupra sistemului imun, precum și posibilitățile de intervenție terapeutică pe care aceste substanțe le oferă în tratamentul unor afecțiuni cu componență imună.

Tratamentul imunomodulator cunoaște două aspecte: utilizarea unor preparate medicamentoase cu efecte asupra sistemului imun și utilizarea unor preparate biologice imunologic active.

Prima modalitate recurge la agenți terapeutici mai mult sau mai puțin cunoscuți care au efecte imunomodulatoare, unii dintre ei putând acționa și asupra altor sisteme din organism, reprezentând practic o terapie fie „destinată' fie „adaptată' sistemului imun.

Cea de-a două modalitate de tratament constituie imunoterapia, având drept rezultat final tot o imunomodulare, procesul realizându-se însă cu factori reglatori aparținând sistemului imun.

Imunomodulatorii sunt definiți ca substanțe ce pot modifica relația agresor-gazdă prin influențarea răspunsului biologic al gazdei, în alte cuvinte, “modificatori ai răspunsului biologic” (BRM – Biological Response Modifiers).

Majoritatea acestor “modificatori” sunt agenți chimici sau biologici care activează funcțiile b#%l!^+a?imune atunci când sunt deprimate, sau le deprimă atunci când funcționează intens.

Terapia cu astfel de agenți se numește “imunoterapie”, ea realizând modificări benefice ale mecanismelor de rezistență imună, care devin mult mai eficiente.

Prin urmare, imunomodularea se referă la orice schimbare pe care un anumit produs o poate induce la diverse nivele ale răspunsului imun, în situațiile în care acest răspuns îmbracă forme patologice.

Succesul unui tratament imunostimulant depinde de numeroși factori, iar cei mai importanți sunt: momentul și modul de administrare, alegerea judicioasă a dozei, cunoașterea tutului imunologic al pacientului în momentul administrării.

Este indicată administrarea imunostimulatoarelor în faza de debut a bolii; în caz contrar, ținta lor este îndoielnică.

Imunostimulatoarele pot fi administrate oral, subcutan și parenteral. La aplicare cutană sau subcutana agentul imunostimulator poate activa limfocitele T, histiocitele (macrofage care sunt în țesutul conjunctiv), celulele Langerhans și keratinocitele epidermei.

În ceea ce privește durata tratamentului, aceasta trebuie să fie de cel puțin 5-6 zile și să nu depășească 3-4 săptămâni. În scop profilactic sunt recomandate perioade mai lungi de atament de 4 până la 6 săptămâni, cu scurte intervale de pauză. La copii, schema de tratament trebuie individualizată.

Adeseori, după administrarea de imunostimulatoare, nu se ajunge la o ameliorare evidentă a cursului bolii, chiar în condițiile ameliorării parametrilor celulari sau clinici imuunologic detectabili, ceea ce dovedește că multe din mecanismele imunitare nu sunt încă pe deplin înțelese.

b#%l!^+a?

CAPITOLUL I

STRUCTURA ȘI FUNCȚIONAREA SISTEMULUI IMUNITAR

Sistemul imunitar este mecanismul de apărare al organismului împotriva bolilor și a infecțiilor.

Sistemul imunitar este construit dintr-o rețea de celule, țesuturi și organe care lucrează împreună și au ca principal scop protecția organismului împotriva atacurilor agentilor patologici (bacterii, viruși, paraziți ori organisme din clasa fungus). b#%l!^+a?

O trăsătură fundamentală a sistemului imunitar este capacitatea acestuia de a distinge între celulele propriului organism și celule străine.

Celulele proprii conțin molecule ce marchează apartenența celulei, ce le identifică drept prieten.

Orice produce o reacție de apărare a sistemului imunitar se numește antigen.

Un antigen poate fi un microb, dar și un țesut de la o altă persoană, ca în cazul transplantului de organe.

Deși un organ străin nu este un atacator al organismului, întrucât sistemului imunitar nu identifică marca propriului organism în celulele externe anexate, privește organul ca pe un invadator și răspunde în consecință.

1.1 Structura sistemului imunitar

Componentele sistemului imunitar sunt răspândite în tot organismul. Acestea se numesc organe limfoide, întrucât ele sunt sedii ale limfocitelor, celulele albe din sânge ce reprezintă jucători cheie în sistemul imunitar. Organele limfoide sunt:

1. Organe limfoide primare (centrale) – în care se formează leucocitele și se maturează limfocitele:

a). Măduva osoasă hematogenă -are ca funcțiune esențială furnizarea de celule sângelui. Majoritatea celulelor produse sunt celulele roșii, eritrocitele, care sunt purtătoare ale oxigenului și responsabile pentru culoarea roșie a sângelui.

Al doilea tip de celule este cel al celulelor albe, leucocitele, soldații sistemului imunitar. Cele două tipuri de celule se dezvoltă din celulele stem hematopoietice rezidente în măduvă. Lucrul extraordinar și inexplicabil referitor la divizarea celulelor stem este acela că atunci când se multiplică, o celulă stem produce o celulă soră, identică și o celulă roșie ori albă, iar nu două celule identice. Aceste celule stem sunt esențiale atunci când se realizează un transplant de măduvă.

b). Timusul este organul în care limfocitele T (celulele T), care se nasc în măduvă, se maturizează.

Tot aici celulele T învață să să identifice celulele propriului organism și se specializează în b#%l!^+a?lupta împotriva microbilor. Celulele T suferă un radical proces de selecție în timus, cel puțin 90 % dintre ele pieorme patologice.

Succesul unui tratament imunostimulant depinde de numeroși factori, iar cei mai importanți sunt: momentul și modul de administrare, alegerea judicioasă a dozei, cunoașterea tutului imunologic al pacientului în momentul administrării.

Este indicată administrarea imunostimulatoarelor în faza de debut a bolii; în caz contrar, ținta lor este îndoielnică.

Imunostimulatoarele pot fi administrate oral, subcutan și parenteral. La aplicare cutană sau subcutana agentul imunostimulator poate activa limfocitele T, histiocitele (macrofage care sunt în țesutul conjunctiv), celulele Langerhans și keratinocitele epidermei.

În ceea ce privește durata tratamentului, aceasta trebuie să fie de cel puțin 5-6 zile și să nu depășească 3-4 săptămâni. În scop profilactic sunt recomandate perioade mai lungi de atament de 4 până la 6 săptămâni, cu scurte intervale de pauză. La copii, schema de tratament trebuie individualizată.

Adeseori, după administrarea de imunostimulatoare, nu se ajunge la o ameliorare evidentă a cursului bolii, chiar în condițiile ameliorării parametrilor celulari sau clinici imuunologic detectabili, ceea ce dovedește că multe din mecanismele imunitare nu sunt încă pe deplin înțelese.

b#%l!^+a?

CAPITOLUL I

STRUCTURA ȘI FUNCȚIONAREA SISTEMULUI IMUNITAR

Sistemul imunitar este mecanismul de apărare al organismului împotriva bolilor și a infecțiilor.

Sistemul imunitar este construit dintr-o rețea de celule, țesuturi și organe care lucrează împreună și au ca principal scop protecția organismului împotriva atacurilor agentilor patologici (bacterii, viruși, paraziți ori organisme din clasa fungus). b#%l!^+a?

O trăsătură fundamentală a sistemului imunitar este capacitatea acestuia de a distinge între celulele propriului organism și celule străine.

Celulele proprii conțin molecule ce marchează apartenența celulei, ce le identifică drept prieten.

Orice produce o reacție de apărare a sistemului imunitar se numește antigen.

Un antigen poate fi un microb, dar și un țesut de la o altă persoană, ca în cazul transplantului de organe.

Deși un organ străin nu este un atacator al organismului, întrucât sistemului imunitar nu identifică marca propriului organism în celulele externe anexate, privește organul ca pe un invadator și răspunde în consecință.

1.1 Structura sistemului imunitar

Componentele sistemului imunitar sunt răspândite în tot organismul. Acestea se numesc organe limfoide, întrucât ele sunt sedii ale limfocitelor, celulele albe din sânge ce reprezintă jucători cheie în sistemul imunitar. Organele limfoide sunt:

1. Organe limfoide primare (centrale) – în care se formează leucocitele și se maturează limfocitele:

a). Măduva osoasă hematogenă -are ca funcțiune esențială furnizarea de celule sângelui. Majoritatea celulelor produse sunt celulele roșii, eritrocitele, care sunt purtătoare ale oxigenului și responsabile pentru culoarea roșie a sângelui.

Al doilea tip de celule este cel al celulelor albe, leucocitele, soldații sistemului imunitar. Cele două tipuri de celule se dezvoltă din celulele stem hematopoietice rezidente în măduvă. Lucrul extraordinar și inexplicabil referitor la divizarea celulelor stem este acela că atunci când se multiplică, o celulă stem produce o celulă soră, identică și o celulă roșie ori albă, iar nu două celule identice. Aceste celule stem sunt esențiale atunci când se realizează un transplant de măduvă.

b). Timusul este organul în care limfocitele T (celulele T), care se nasc în măduvă, se maturizează.

Tot aici celulele T învață să să identifice celulele propriului organism și se specializează în b#%l!^+a?lupta împotriva microbilor. Celulele T suferă un radical proces de selecție în timus, cel puțin 90 % dintre ele pierind în procesul maturizării.

Ele nu produc anticorpi, dar sunt responsabile pentru inflamațiile generate la depistarea microbilor.

Timusul se dezvoltă în timpul adolescenței, apoi începând declinul. În măduva osoasă se află celulele-stem, precursori ai T și B-limfocitelor.

Pre-T limfocitele migrează ulterior în timus, unde va avea loc instruirea și maturizarea lor, devenind celule imunocompetente, capabile să recunoască specific un singur Ag (prin b#%l!^+a?achiziționarea unor receptori specifici).

Instruirea si maturizarea B-limfocitelor are loc în măduva osoasă. Aceste două procese sunt independente de orice stimulare antigenică a organismului.

După părăsirea organelor centrale, limfocitele nu mai revin aici, ele se stabilesc în organele limfoide secundare, recirculând prin sânge, limfă.

2. Organele limfoide secundare periferice) → organele care capteaza agentii patogeni si unde exista un mediu favorabil interactiunii intre acestia si limfocite. Acestia sunt ganglionii limfatici și splina. Aici mai sunt incluse si formațiunile limfoide ale mucoaselor digestive și respiratorii (amigdale, plăci Peyer, apendice), țesutul limfoid asociat tegumentului (raspuns imun contra Ag ce penetreaza prin epitelii). Când celulele T și B ating maturitatea, acestea migrează către ganglionii limfatici și splină. Avem o splină, dar sute de ganglioni limfatici. Acești ganglioni sunt redutabile check-point-uri prin care sângele trece și substanțele ce-l compun sunt verificate. Splina are atât rol de “punct de control”, cât și acela de a curăța sângele de celule moarte.

1.2 Celulele imunitare

Limfocitele, plasmocitele (rezulta anticorpi) si macrofagele alcatuiesc sistemul imunologic. A. Limfocite. Limfocita este o celula a sistemului imunitar, responsabila de reactiile de aparare ale organismului fata de substantele pe care le considera straine. Limfocitele apartin familiei leucocitelor (globule albe).

Limfocitele se nasc prin proliferarea si diferentierea celulei stem pluripotente din maduva oasoasa hematogenă.

Limfocitele sunt singurele celule din organism capabile sa recunoasca diferitele specii de antigen, fiind astfel responsabile de doua dintre proprietatile fundamentale ale raspunsului imun, specificitate si memorie.

Pe cale sangvina, o parte din ele ajung in timus, iar o parte raman in maduva organe in cadrul carora limfocitele se multiplica intens si sufera un proces de maturare prin instruirea si b#%l!^+a?pregatirea in producerea de anticorpi.

Prin preprocesare, in timus se formeaza limfocitele T, iar in maduva limfocitele B. Proliferarea in organele limfoide primare se realizeaza in absenta stimulului antigenic.

După maturare, limf B și T circulă prin sânge cateva ore dupa care ajung în organele limfoide secundare capsulate (limfonoduri si splina) si necapsulate (amigdalele, placile Peyer, foliculii limfoizi) unde ocupa arii specifice si unde vor prolifera numai in sub influenta factorilor antigenici.

Limfocitele T si B sunt unicele celule ce poarta receptori specifici de Ag (celule imuno-competente), fiind mediatorii principali ai imunitatii adaptative. Limfocitele se clasifica in: 1. Celulele T (aprox. 65 – 80 % dintre limfocite).

Au o durată de viață mare (ani, zeci de ani), ele fiind intens recirculate.

Iau naștere din ficat, splină și maduvă hematogenă. Migrează către timus unde se înmulțesc și se maturizează. Celulele T contribuie la apărarea organismului în două feluri:

reglează mecanismele sistemului imunitar;

distruge celulele infectate. Clasificare:

– LTh (helper sau CD4) → orientează imunitatea către RIC sau RIU. Se împart în:

Th1 → intervin în RIC (răspuns imun celular) prin stimularea dezvoltării LTc (LT citotoxic), creșterea activității macrofagice.

Th2 → colaborează cu LB și macrofagele în inducerea RIU răspuns imun umoral).

– LTs (supresoare, CD8) → au rol reglator, diminuând atât RIU cât și RIC, deci un rol în controlarea răspunsurilor imunitare.

– LTc (citotoxice, CD8) → sunt responsabile ce citotoxicitateă mediată celular, fiind implicate în apărarea antivirală, antitumorală și respingerea grefelor. În afara limfocitelor T efectoare (LTc) si a celor reglatoare (LTh si LTs),care au viata scurta, apar si limfocite T cu memorie, cu viata lunga de peste40 de ani, dar cu perioada activa de 10-15 ani.

2. Celule B (aprox. 8 – 15 % dintre limfocite). Limfocitele B sunt raspunzatoare de raspunsul imunitar umoral; ele sunt specializate in producerea de anticorpi, pe care ii secreta dupa ce s-au transformat in plasmocite si difuzeaza in umorile (lichidele) organismului.

Se maturizează în măduva osoasă apoi migreaza in umorile organismului (plasma, limfa, lichid cefalorahidian).

Au o durată de viață de câteva zile.

Sunt precursorii celulelor care sintetizeaza Ac, plasmocitele. Plasmocitele sunt ultima faza de specializare a unor limfocite.

Limfocitele B sunt precursorii celulelor producatoare de anticorpi, care poarta numele de plasmocite. b#%l!^+a?

Fiecare celulă B este programată să producă un anumit anticorp.

Când o celulă B întâlnește tipul de antigen pentru care este pregătită, atunci produce celule plasmă.

Aceste celule plasmă sunt în fapt fabrici de anticorpi.

Trebuie menționat aici că, anticorpii nu intră în acțiune instantaneu după ce sistemul imunitar intră în coliziune cu un antigen, ci după aproximativ 3 zile sau 1, 2 zile în cazul în care antigenul este recunoscut.

3. Celule NK (natural Killer) aprox. 10% → călătoresc prin organism în căutarea invadatorilor și distrug celulele anormale cum sunt cele care dezvoltă cancerul. Spre deosebire de PMN și MF, celulele NK distrug Ag corpusculate (celule self devenite non-self) fără să le fagociteze.

Limfocitele NK intervin în primele momente ale unei infecții virale și elimină o parte dintre celulele self infectate.

Ele deriva din maduva osoasa si nu sunt dependente de timus. Au o viață scurtă, iar din punct de vedere morfologic aparțin unei clase de limfocite numite limfocite mari granulare, deoarece, au numeroase granule citoplasmatice.

Ele sunt limfocite care nu prezinta markeri (receptori) celulari caracteristicilimfocitelor T sau B. Termenul de natural killer provine de la faptul că acestecelule își exercită funcția citotoxică fără a necesita o activare prealabilă.

4. Celulele K (killer) → ucid nespecific orice tinta recunoscuta specific de anticorpi. Au pe suprafata receptori pentru imunoglobuline.

Limfocitele B și T native sunt celulele care inca nu sau întâlnit cu un Ag.

După interacțiunea cu Ag urmeaza activarea lor, proliferarea și diferențierea în celule efectoare(LB – în plasmocite, LT în Th, Tc), care vor elimina microbii sau neutraliza toxinele lor prin diferite mecanisme.

B. Celule prezentatoare de antigen ( CPA ).

1.Fagocitele. Macrofagele→ provin din măduva osoasă hematogenă, având drept precursori promonocitele care, după ce se diferențiază în monocite, se stabilizează la nivelul țesuturilor ca macrofage mature, constituind sistemul monocit-macrofag (mononuclear fagocitar).

Etapele de dezvoltare in seria monocitara sunt: celula stem, monoblast, promonocit, monocit si macrofag. Locul de formare este maduva osoasa prin celule stem.

Nu există rezervor de monocite în măduvă.

Ele reprezintă între 1 si 10% din totalul leucocitelor sanguine. Durata de viață în sânge este b#%l!^+a?de 32 de ore. Monocitele sunt celule imature, ele devenind mature în țesuturi, unde poartă denumirea de macrofage.

Deci, monocitele și macrofagele sunt stadii funcționale ale aceluiași tip de celulă. Macrofagele reprezintă o categorie de fagocite (celule raspunzătoare cu fagocitoză).

Ele fagocitează nu numai bacterii, ci și hematii îmbătrânite, resturi celulare, fibre b#%l!^+a?degradate. Funcția principală a sistemelor celulare cu acțiune nespecifică este fagocitoza. Ele intră în acțiune după ce agentul infecțios a depãșit barierele mecanice protectoare ale organismului. Sistemul fagocitar include celule de origine mezodermicã, cu distribuție difuzã în organism, care au capacitatea de a îngloba molecule nonself, virusurile și celulele strãine și de a le distruge prin procese enzimatice de digestie intracelularã.

Există două tipuri de fagocite: PMN (polimorfonucleare neutrofile) și MF (macrofage). Acestea distrug antigenele la nivel intracelular, prin eliberarea de enzime hidrolitice și radicali de oxigen.

Apoptoza (moartea celulară programată) este o componentă esențială a dezvoltării embrionare și de menținere a statusului fiziologic al organismului.

Celulele apoptotice trebuie să fie eliminate prin fagocitoză; ele sunt recunoscute de către MF direct, prin intermediul unor receptori de membrană.

2. Celulele dendritice. Reprezintă o populație leucocitară particulară, caracterizată morfologic de prezența unor prelungiri citoplasmatice, iar funcțional prin capacitatea de a prezenta antigenul și a stimula limfocitele T native și de a iniția un răspuns imun. Ele au capacitatea de a capta antigenul (prin intermediul receptorilor) și de a-l transporta la organele periferice.

3. Limfocitele B → pe lângă rolul amintit mai sus aceștia au și capacitatea de a prezenta antigenul limfocitului T.

Interacțiunea dintre limfocite și fagocite Ag sunt preluate de către fagocite, sunt prelucrate, apoi prezentate limfocitelor T (procesul de prezentare a Ag).

Limfocitele T, la rândul lor, elibereazã factori solubili (citokine) ce activeazã fagocitele (favorizând distrugerea Ag internalizate), iar fagocitele folosesc Ac (sintetizați de limfocitele B activate) pentru o “recunoaștere” mai ușoarã a Ag.

1.3 Mecanismul de apărare al organismului

Raspunsul imun este reprezentat de un lanț de procese, declanșat de prezența unei structuri străine organismului, procese care au ca punct final distrugerea structurilor străine (non-self). Aceste structuri non-self pot fi reprezentate de substanțe sau particule străine organismului b#%l!^+a? ( bacterii, paraziți, grefe, transplant…) sau structuri proprii care au suferit modificări fenotipice pe care organismul nu le mai recunoaște ca fiind proprii (celule infectate cu virusuri, celule îmbătrânite, celule cu funcție alterată, celule cu potențial de malignitate).

Structurile proprii modificate, exprimă la suprafață noi structuri antigenice pe care organismul nu mai le recunoaște ca fiind proprii.

În patologia infecțioasă trebuie să avem în vedere:

– patogenitatea → capacitatea unui agent infecțios de a produce boala;

– virulenta → gradul patogenității unui agent infecțios (aceeasi agresori pot fi nevirulenți în cazul indivizilor sănătoși sau înalt virulenți la gazda imunocompromisă).

Răspunsul imun reprezintă totalitatea evenimentelor care au loc dupa introducerea unui antigen și care constau în activarea limfocitelor, eliberarea de diverse molecule, multiplicarea celulelor specifice, producerea de limfocite T citotoxice sau de anticorpi capabili să se fixeze pe antigen și să îl elimine direct sau indirect.

După primul contact cu antigenul sistemul imun produce limfocitele T si B de memorie, capabile să reproducă un răspuns imun mai rapid.

Caracteristicile răspunsului imun. Răspunsul imun are două caracteristici majore:

a). Specificitatea. Se datorează existenței pe suprafața limfocitelor a receptorilor pentru antigen ce sesizează diferențele între agenții infecțioși. Receptorii pentru antigen ai unui limfocit dat recunosc un singur antigen. Intereacția receptorilor pentru antigen cu structura lui antigenica specifica determina un semnal, capabil sa initieze activarea celulara.

b). Memoria imună. Expunerea repetată la același antigen determină un răspuns imun specific, mai rapid, mai intens și mai adecvat.

La prima expunere la unantigen, în organism există un număr redus de limfocite care recunosc și declanșează răspunsul imun, asigurând eliminarea agresiunii.

În urma primului răspuns imun, în organism persistă o populație limfoidă specifică mai numeroasă, capabilă să ofere o protecție superioară la o nouă expunere a aceluiași antigen. Organismul uman este expus în permanență invaziei diferiților factori ce pot surveni din mediul extern, dar el dispune de câteva linii de aparare împotriva lor.

Prima linie de apărare este constituită de către barierele naturale, anatomice, fiind reprezentată de mucoasa tracturilor: respirator, gastro-intestinal, genito-urinar. Aceste suprafețe sunt nu numai bariere fizice dar și chimice.

Glandele sebacee ale pielii secretă acizi grasi și acid lactic cu efect antibacterian și antifungic.

Totodată, drept rezultat al acestor secreții glandulare, suprafața pielii este acidă (pH = 3-5) b#%l!^+a?devenind neospitalieră pentru majoritatea bacteriilor.

Toate mecanismele de apărare enumerate sunt nespecifice (înnăscute) neimunologice, și realizează protecția organismul gazdă împotriva oricărui tip de agresiune constituind bariere fizice la porțile de intrare în organism.

Odată compromisă această primă linie, răspunsul inflamator – inflamația, apare imediat ca o a doua barieră de apărare.

Răspunsul inflamator începe rapid, în câteva secunde din momentul invaziei și este tot un răspuns nespecific.

Cea de-a treia și ultima linie de apărare este reprezentată de sistemul imun, compus din imunitate înnăscută (nespecifică) și imunitate dobândită (specifică).

Așadar avem două categorii ale sistemului imun:

1. Imunitatea înnăscută sau nespecifică se referă la toate componentele sistemului imun pe care organismul le posedă încă de la naștere și constă dintr-o serie de factori care sunt operaționali împotriva oricărui antigen.

Aceste structuri reprezintă prima linie de apărare împotriva microorganismelor cu potențial patogen.

Imunitatea înnăscută este moștenită de la părinți și nu mai poate fi influențată până la sfârșitul vieții.

Mecanismele de apărare nespecifice sunt identice pentru toți indivizii aceleiași specii. Imunitatea înnăscută constituie prima linie de apărare împotriva infecțiilor.

Imunitatea nespecifică cuprinde o serie de structuri celulare și de mecanisme nespecifice de apărare, cum ar fi barierelele anatomice (tegumentele și mucoasele), inflamația, reacția febrilă, hemostaza, precum și celule care recunosc clase de molecule prezente pe membranele agenților patogeni frecvent întâlniți.

Imunitatea înnăscută sau nespecifică este antigen independentă și nu prezintă memorie imunologică.

2. Imunitatea adaptativă sau specifică se referă la rezistența organismului față de agenții microbieni.

Are capacitatea de a recunoaște și a elimina în mod specific anumite microorganisme și molecule.

Este imunitatea selectivă, când răspunsul imun este dirijat exclusiv împotriva structurilor factorului declanșator, structuri denumite antigene.

Sistemul imun specific se mai numește adaptativ, pentru că este format din mecanisme care b#%l!^+a?permit un răspuns individualizat, adaptat tipului de agresiune.

Sistemul imun specific este activat doar dacă mecanismele de apărare înnăscute au fost depășite.

Răspunsul imun specific se declanșează în timpul vieții unui organism că o adaptare la contactul cu un anumit agent patogen. b#%l!^+a?

Spre deosebire de sistemul imun înnăscut, componentele sistemului imun adaptativ nu sunt aceleași pentru toți membrii speciei.

Așadar organismul răspunde prin mecanisme neimunologice (barierele fiziolgice și imunologice (sistemul imunitar) care la rândul lor se împart în nespecifice (înnăscute) și specifice (adaptive).

Conform celor enunțate anterior avem:

I. Răspunsul nespecific ( înnăscut ) neimunologic. Acest tip de apărare este reprezentat de:

a). Mecanismele mecanice de apãrare ale organismului, care reprezintã o barierã eficientã împotriva majoritãții microorganismelor (tegumentul, mucoasele).

b). Bariere chimice: ph-ul local, secrețiile sebacee, secrețiile lacrimale, lichidul de sudorație, acizii grași – toate având acțiune antibacterianã; lizozimul – prezent în lacrimi, saliva, secrețiile tractului respirator și de la nivelul cervix-ului, la nivel tegumentar și care posedã activitate antibacterianã nespecificã.

c). Mecanism biologic reprezentat prin microbiogenoză locală → totalitatea microorganismelor dintr-o biocenoză.

Acestea sunt descompunători și reprezintă ultima verigă a lantului trofic, având menirea de a transforma substanțele organice în cele anorganice.

Aici intră anumite tipuri de paraziti ai omului sănătos.

Sunt amestecuri de populații bacteriene comensale care colonizează diferite zone din organism; acestea constituie microbiocenoze caracteristice (de ex. microbiocenoza cavității bucale, tegumentară, digestivă, conjunctivală, vaginală) în timp ce alte zone rămân necolonizate (în condiții fiziologice fiind sterile): căi urinare superioare, sânge, sistem meningeal.

Participă la apărarea organismului mai ales prin antagonism bacterian.

Populațiile bacteriene care intră în componența microbiocenozelor se găsesc într-o stare de echilibru (eubioza); ele ocupă receptorii de pe suprafața celulelor epiteliale și astfel este împiedicată aderarea și multiplicarea bacteriilor patogene;

În anumite situații se rupe echilibrul și apare starea de disbioză, astfel încât este posibă înlocuirea florei normale cu flora patogenă (de exemplu candidoza bucală și vaginală după tratament local sau general cu antibiotice).

Unele exemple de acțiuni benefice produse de flora comensală (organism care se hrănește de pe urma altui organism fără a-l afecta), sunt:

– Propionibacterium acnes produce lipide cu acțiune antimicrobiană care limitează popularea tegumentelor cu stafilococi și streptococi patogeni; b#%l!^+a?

– Streptococcus viridans inhibă dezvoltarea lui Streptococcus pneumoniae (pneumococilor) la nivelul căilor respiratorii superioare, iar Streptococcus salivarius din cavitatea bucală eliberează H2O2 cu efect bactericid inhibând în același timp și flora strict anaerobă.

II. Răspuns nespecific ( înnascut ) imunologic

A. Componența celulară → recunoaște celulele infectate de către bacteriile și protozoarele care se replică intracelular.

Imunitatea celulară, apare în cazul celulelor infectate cu virusuri, microoganisme cu multiplicare intracelulară, paraziți intracelulari, celule tumorale.

1. Fagocitoza reprezintă ingestia, digestia și distrugerea substanțelor străine de către celulele fagocitare, reprezentate de:

polimorfonucleare neutrofile (granulocite);

monocite (macrofage circulante);

macrofage fixe aparținând sistemului reticuloendotelial.

Fagocitoza se mai numește sistemul reticulo-endotelial. Celulele reticuloendoteliale selectează și distrug bacteriile, virusurile și alte particule străine, precum și celule și țesuturi îmbătrânite sau anormale.

Celulele precursoare din măduva osoasă se dezvoltă în monocite care sunt eliberate în fluxul sangvin.

Majoritatea monocitelor se fixează în țesuturi, unde se transformă în celule de dimensiuni mai mari, numite macrofage care au diferite aspecte, în funcție de localizare.

O parte dintre aceste celule se deplasează prin sistemul circulator și în spațiile interstițiale, putând fuziona și forma o singură celulă în jurul unui corp străin pe care, ulterior, îl ingerează. În reacțiile imune, celulele reticuloendoteliale pot, de asemenea, interacționa cu limfocitele.

Ag sunt preluate de către fagocite, sunt prelucrate, apoi prezentate limfocitelor T (procesul de prezentare a Ag).

Limfocitele T, la rândul lor, elibereazã factori solubili (citokine) ce activeazã fagocitele (favorizând distrugerea Ag internalizate), iar fagocitele folosesc Ac (sintetizați de limfocitele B activate) pentru o “recunoaștere” mai ușoarã a Ag.

Celulele macrofage (MF). Provin din măduva osoasă hematogenă, având drept precursori promonocitele care, după ce se diferențiază în monocite, se stabilizează la nivelul țesuturilor ca macrofage mature, constituind sistemul monocit-macrofag (mononuclear fagocitar).

Ele fagocitează nu numai bacterii, ci și hematii îmbătrânite, resturi celulare, fibre b#%l!^+a?degradate. De asemenea, ele pot prezenta antigene limfocitelor T, jucând astfel un rol important în apărarea imună specifică (rol de celule APC). PMN intervin în apărarea nespecifică împotriva bacteriilor extracelulare, pe care le fagocitează și le digeră datorită echipamentului enzimatic conținut în lizozomi.

2. Celulele NK;

3. Celulele dendritice. Celulele dendritice îndeplinesc în cadrul răspunsului imun următoarele funcții:

Captează Ag de la porțile de intrare;

Transportă Ag spre organele limfoide secundare – ganglionii limfatici și splină;

Prezintă în organele limfoide secundare Ag spre LB ( limfocit b ) și LT ( limfocit t ).

B. Componenta umorală implicată în răspunsul imun înnăscut. Imunitate umorală, exercitată prin intermediul unor proteine numite anticorpi (Ac, Ig), produse de limfocitele B.

Sunt secretate în sânge și în lichidele biologice.

Intervine în distrugerea bacteriilor extracelulare, neutralizarea virusurilor și inhibarea toxinelor.

Se manifestă prin secreția de anticorpi de către LB.

Sistem umoral ( umori ). Lichid în care se scaldă celulele organismului.

Cuprinde toate acele lichide naturale ale organismului (sânge, limfă, lichid interstițial) sau lichid intercelular constituind mediul în care trăiesc celulele organismelor.

Sistemul umoral distruge antigenele libere la nivel extracelular.

1. Lizozimul. Este mucoproteină formată din 129 de aminoacizi. Lizozimul este produs de glandele salivare, mai ales de glandele submandibulare, dar și de unele leucocite (monocite, granulocite), de MF și de celulele Paneth din tubul digestiv.

El se găsește în diverse umori ale organismului, mai ales în salivă și lacrimi. Lizozimul este o enzimă care distruge peretele bacterian, prin hidroliza specifică a legăturilor glucidice dintre radicalii N-acetilglucozamină și acidul N-acetilmuramic.

Acestea sunt zaharuri aminate care intră în structura lanțurilor polizaharidice din membrana unor bacterii.

De aceea lizozimul are efect bactericid asupra multor bacterii gram pozitive: streptococi (inclusiv Streptococcus mutans, implicat în cariogeneză), stafilococi, Proteus,Brucella. Alte bacterii sunt rezistente.

Este posibil ca lizozimul să coopereze cu IgA secretor pentru efectul bactericid. b#%l!^+a?

2. Sistemul complement. Complemenul este un sistem alcătuit din aproximativ 20 de proteină, prezent în ser, cu rol important în rezistența antiinfecțioasă și în diverse reacții imunologice și imunopatologice.

După ce are loc reacția antigen-anticorp, complementul este activat pe cale chimică și se b#%l!^+a?leagă de complexul antigen-anticorp, contribuind la distrugerea celulelor străine și la atragerea fagocitelor spre aria organismului unde are loc conflictul.

Activarea complementului aduce după sine declanșarea reacției inflamatorii prin produșii intermediari rezultați pe parcursul activării.

3. Properdina. Este un tip special de anticorp natural ce se formează de-a lungul vieții individului ca rezultat al stimulărilor cu antigene ale microflorei intestinale normale.Globulină cu acțiune antibacteriană și antivirotică din plasma sangvină.

4. Proteina C reactivă ( PCR ). Este sintetizată în ficat și inițiază opsonizarea și fagocitoza antigenelor corpusculate (bacterii). Totodată, PCR este capabilă să fixeze și să neutralizeze substanțele toxice endogene provenite din leziunile celulare.

Este un marker precoce al inflamației.

5. Opsoninele. Sunt substanțe care aderă de suprafața unui microorganism făcându-l accesibil fagocitozei.

Cele mai importante opsonine sunt IgG și C3b. Opsoninele specifice sunt anticorpii implicați în apărarea antiinfecțioasă dobândită.

6. Interferonii. Interferonii au rol de mesageri intercelulari și aparțin clasei citokinelor. Aceștia sunt produși de o mare varietate de celule, ca răspuns la prezența macromoleculei de ARN, un indicator-cheie al infecțiilor virale.

IFN asistă răspunsul imun prin inhibarea replicării virale în celulele gazdă, activarea celulelor NK și a MF, determinând rezistența celulelelor gazdă la infecții virale.

Interferonul nu are ac'iune direct[, de omor\re a virusurilor, ci de blocare a ]nmul'irii lor.

În acest fel, virusurile deja existente în organism sunt omorâte de mijloacele de apărare a organismului, și altele noi nu se mai produc, infecția rezolvându-se.

Cele mai importante forme de interferon se produc în:

– Leucocite -interferonul alfa;

– Fibroblasti – interferonul beta;

– Limfocite – interferonul gamma.

Cele mai importante acțiuni fiziologice (care sunt prezente în organismul normal) sunt:

– Antivirala / antimicrobiana / antiparazitara;

– Antiproliferativa ( anticanceroasa );

– Imunomodulatoare ( de control al mecanismelor imune de aparare a organismului ).

III. Răspunsul specific ( adaptiv ) imunologic. În termenul de imunitate au fost înglobate fenomene fiziologice și patologice, în aparență foarte disparate, dar care au în comun caracterul b#%l!^+a?de “răspuns imun” la contactul cu antigenul. Datorită modalităților foarte variate de răspuns pe care le manifestă organismele la prezența unui antigen a apărut o diversificare corespunzătoare a criteriilor de clasificare a fenomenelor imune.

Imunitatea poate fi divizatã în funcție de tipul, cantitatea și poarta de intrare a Ag, de calitãțile genetice și de statusul fiziologic al individului, în:

– imunitate naturalã → tratată la Răspunsul nespecific (natural) imunologic;

– imunitatea dobânditã (activ sau pasiv) și artificialã (prin vaccinare);

– imunitatea antitumoralã → imunitate specificã, caracterizatã prin abilitatea de a opri dezvoltarea proceselor neoplazice (în decursul oncogenezei); eficiența sa depinde de capacitatea sistemelor macrofagic și limfocitar – de a recunoaște și a dezvolta în continuare un rãspuns imun împotriva celulelor neoplazice.

– patologia imună:

– hipersensibilitate → (denumită și ”status alergic”) apare în situatia unui teren atopic și reprezintã o sensibilitate specificã a individului fată de un Ag sensibilizant împotriva cãruia s-a dezvoltat rãspunsul imun.

Hipersensibilitatea este practic un rãspuns imun nefavorabil, acompaniat de leziuni tisulare. Moleculele de IgE care participă la reactii sunt recunoscute ca și regine.

Ele sunt capabile sã reacționeze fațã de anumiti stimuli antigenici (alergeni), conducând la manifestãri patologice: anafilaxie sistemicã, alergii alimentare, rinite alergice, astm bronșic etc.

– autoimunitate → proces patologic care consta in producerea de anticorpi indreptati impotriva propriilor constituenti ai organismului.

– deficiențe imune → imunodeficiențele apar în cazul ineficienței sistemului imun, când are loc afectarea diferitelor etape sau componente ale acestuia, iar manifestările clinice în imunodeficiente sunt foarte diverse.

Termenul de ”gazdă imuno-compromisă ” se referă la o persoanã (individ) cu defect în mecanismele de apãrare, ceea ce induce secundar o predispoziție la afecțiunile de tip infecțios. Imunitatea dobandită poate fi definitã ca și capacitatea de a dezvolta un rãspuns imun împotriva unui Ag achiziționat de cãtre un individ.

Rezistența antiinfecțioasă specifică este „dobândită” de fiecare individ în timpul vieții, în raport cu infecțiile pe care le-a contractat.

Această rezistență este specifică, fiind valabilă numai față de microbul infectat sau vaccinat cu care a venit în contact organismul de ex.: toxinfecția difterică determină rezistența numai față de difterie, febră tifoidă conferă după vindecare rezistența antiinfecțioasă față de bacilul tific, variola numai față de virusul variolic etc. b#%l!^+a?

În interpretarea imunologică înseamnă ca un organism vaccinat sau trecut printr-o infecție, după vindecare este scutit, ferit de o nouă îmbolnăvire cu același agent infecțios.

În cadrul procesului imun organismul răspunde la agresiunea antigenului în mod activ prin două mecanisme:

– prin formare de anticorpi (componenta umorala);

– prin modificări celulare specifice cărora antigenul le imprimă funcția de anticorpi (limfocite specific sensibilizate). Așadar, anticorpii sunt de două feluri: umorali și celulari (limfocitele specifice sensibilizate cu funcție anticorp).

b#%l!^+a?

CAPITOLUL II

AFECȚIUNI ÎN CARE ESTE NECESARĂ MEDICAȚIA IMUNOSTIMULATOARE

b#%l!^+a?

2.1 Boala neoplazică – leucemia

Leucemia mieloidă cronică este prima boală neoplazică umană în care s-a descris o anomalie cromozomală constantă și caracteristică: cromozomul Philadelphia (Ph). Este o boală mieloproliferativă cronică, clonală care apare prin transformare neoplazică la nivelul celulei stem multipotente.

În faza cronică, pacienții au un număr mare de progenitori mieloizi, celule sangvine precursoare și mature atât în măduva osoasă cât și în sange. Boala poate fi controlată prin monoterapie.

După aproximativ 3-5 ani boala evoluează spre criza blastică în care populația stem celulară nu se mai diferențiază, iar blastii mieloizi sau limfoizi se acumulează în sânge și măduva osoasă. Deși o fază cronică scurta poate fi indusă prin chimioterapie, de obicei pacienții mor la 6-12 luni de la criza blastică.

Cromozomul Philadelphia, care este prezent în cca 95% din pacienții cu leucemie mieloidă cronică (LMC), este rezultatul translocației reciproce dintre cromozomii 9 și 22.

La nivel molecular, aceasta rezultă în urma translocației genei Abelson ( abl ) care codifică un receptor tirozin- kinazic situată pe cromozomul 9, la nivelul genei bcr ( breakpoint cluster region ) situată pe cromozomul 22, ducând la apariția unui rearanjament genic bcr -abl. în urma transcrierii genei hibride BCR-ABL rezultă o proteină hibridă denumită p210 (figura 2.1).

Punctul de rupere este situat frecvent între exonii b2 și b3 sau b3 și b4 din gena bcr, și între exonii a1 și a2 din gena abl.

Deși este posibilă prelungirea vieții pacienților cu LMC, aceștia recidivează datorită celulelor maligne care persistă în grefă și corp. Diferite strategii experimentale au drept țintă, gena bcr-abl sau produsul acesteia. Acestea au drept scop blocarea transcrierii la nivelul genei bcr-abl, blocarea ARNm sau a proteinei.

Figura 2.1. Punctele de rupere din leucemiile acute și din leucemia mieloida cronica. In translocatia reciproca t(9;22) sunt implicate genele bcr-breakpoint cluster region, care este situata pe cromozomul 22 și gena abl-gena Abelson, care este situata pe cromozomul 9. (dupa B. Lewin, 2000).

Tratamentul pacienților cu LMC Ph+ numai cu chemoterapie intensivă nu induce remisiuni citogenetice persistente.

Cu toate ca transplantul allogenic de celule stem poate fi eficient, această terapie este accesibilă la mai puțin de 40% dintre pacienți, deoarece boala afectează de obicei pacienți de peste 50 de ani. Transplantul autolog este considerat o cale alternativă în terapie; există dovada care sugerează că o stare Ph- poate fi indusă prin această terapie și că autogrefarea poate mări supraviețuirea. Din nefericire, apoape toți pacienții vor suferi remisiuni după autogrefare datorită persistenței bolii în corp și în grefă.

Terapia genică presupune transferul unei gene terapeutice în interiorul celulelor somatice umane pentru a trata o boală.

Adresată inițial pentru bolile genetice ereditare, terapia genică a fost utilizată ca terapie în cancer, boli infecțioase și degenerative.

Aplicația terapiei genice a fost inițial utilizată în tratamentul bolilor ereditare, datorită unui potențial clar de a suplimenta cu o genă corectă o funcție alterată sau absentă.

Primul protocol clinic pentru terapie genică a fost stabilit în 1990 când un pacient cu sindrom de imunodeficiență combinată severă (SCID) a suferit ex vivo transducerea linfocitelor T periferice cu un vector retroviral al leucemiei murine (MLV) purtător al genei adenozin-deaminază (ADA).

Trei ani mai târziu, testele au arătat că mai mult de 30% din celulele T circulante ale pacienților conțineau gena transdusă care se asociază cu o îmbunătățire semnificativă a imunocompetenței.

Un concept original al unei terapii genice de corecție s-a bazat pe salvarea funcției alterate prin furnizarea genei funcționale. Această strategie poate consta în:

distribuirea de gene capabile să ucidă celula țintă (terapia genică de “sinucidere”);

livrarea unor funcții sau secvențe transdominante, cum ar fi de exemplu molecule antisens sau ribozime capabile de a “anula” o genă funcțională (terapie genică de supresie);

livrarea unor funcții imune capabile să inducă sistemul imun să distrugă celulele care exprimă determinanți specifici (terapie genică imună). b#%l!^+a?

Țintirea precisă este încă necesară în cazul cancerului pentru a putea fi siguri că numai celulele maligne vor fi distruse.

Un răspuns imun față de celulele transduse, dezavantaj nedorit în terapia genică a bolilor ereditare monogenice, devine în schimb un efect de dorit în cazul bolilor maligne ajutând la eliminarea tumorii.

Un asemenea răspuns imun stă la baza mai multor căi care au drept scop inducerea unei rejecții a tumorii mediată imun. Îmbogățirea tuturor celulelor țintă cu gena terapeutică este dependentă de vectorul utilizat și de celula țintă.

2.2 SIDA

SIDA (Sindromul Imunodeficienței Dobândite), este o afecțiune a sistemului imunitar, caracterizată prin infecții oportuniste, neoplasme, disfuncții neurologice și o mare varietate de alte sindromuri. (Acronimul SIDA provine din limba franceză: Syndrome d'Immuno-Deficience Acquis. Pe plan mondial se mai folosește și acronimul AIDS, provenit din limba engleză: Acquired Immune Deficiency Syndrome.)

Infecția cu HIV este ireversibilă, se poate doar întârzia apariția bolii prin administrare de medicamente. HIV reprezintă prescurtarea în limba engleză a Human Immunodeficiency Virus (Virusul Imunodeficienței Umane – virusul HI).

Boala SIDA, odată declanșată, evoluează continuu, putându-se întârzia doar și trata medicamentos sau chirurgical o serie de boli apărute ca urmare a deficitului imun.

SIDA a fost declarată ca boală de sine stătătoare cu aspect de pandemie la 1 decembrie 1981. 

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) consideră numărul deceselor datorate urmărilor acestei boli ca fiind de 2,9 milioane în anul 2006, numărul celor infectați pe plan mondial de 39,5 milioane, anual infectându-se alte 4,3 milioane de persoane.

Pe plan mondial numărul persoanelor infectate cu HIV se apreciază ca fiind de 1% în grupa de vârstă 15-45 de ani. În unele țări din Africa se consideră numărul celor infectați cu acest virus în această grupă de vârstă ca fiind de până la 20% (și chiar mai mare în unele regiuni) din populație.

SIDA este un sindrom care denumește totalitatea bolilor asociate infecției cu virusul HI (HIV), infecție care duce la slăbirea, respectiv distrugera sistemulului imun.

Aproape toate persoanele netratate infectate cu HIV vor dezvolta în cele din urmă SIDA. SIDA afectează în special populația tânără, activă din punct de vedere sexual, însă se poate transmite și de la mamă la copil (făt), în cursul nașterii prin contactul cu sângele matern sau după naștere prin alăptare.

Evoluția fatală a tuturor pacienților atinși de SIDA, în ciuda terapiilor celor mai moderne, sofisticate și costisitoare aplicate, împreună cu extinderea bolii, cu afectarea inclusiv a copiilor, sunt factori de alarmă și de generare a psihozei de teamă față de acest flagel al secolelor XX-XXI.

Virusul HI (HIV) se transmite prin sânge, spermă, lichid cefalo-rahidian (LCR) și lapte matern.

Ca poartă de intrare pot funcționa răni proaspete, sângerânde dinmucoasă (oculară, bucală, vaginală, anală) sau răni nevindecate sau insuficient protejate de pe oricare parte a pielii corpului. Căile de transmitere cele mai frecvente sunt cele vaginale sau anale datorate nefolosirii prezervativelor și practicii sexuale orale.

La toxicomani folosirea în comun a seringii poate fi, de asemenea, un mod de transmitere prin consumul de droguri pe cale intravenoasă.

Grupul homosexualilor este considerat ca fiind un grup de risc, din cauza schimbului des de parteneri și a contactului sexual anal. Gradul de risc depinde direct de concentrația de viruși din secreția vaginală, spermă sau sânge.

Transfuziile de sânge și produsele preparate din sânge pot, de asemenea, prezenta un risc de contaminare cu HIV.

Controlul de rutină al donatorilor reduce considerabil acest risc, dar nu îl poate elimina complet, deoarece infecția nu se poate depista prin teste serologice decât după un interval liber de minim 25 de zile de la infectare (fereastra serologică).

Riscul de transmitere HIV de la mamă la făt intrauterin sau la naștere în travaliu este considerat ca fiind de 10-30%. În cazul mamelor infectate se poate reduce acest risc la 2% prin administrare de medicamente antiretrovirale și naștere prin operație cezariană.

O modalitate de transmitere din păcate des întâlnită prin anii '80 din secolul trecut, este cea parenterală, prin folosirea de seringi contaminate în cazul toxicomanilor dependenți de droguri injectabile.

Eliminarea folosirii în comun a seringilor a redus considerabil acest risc în țările în care toxicomania este o problemă des întâlnită.

Un grup de risc reprezintă și personalul sanitar, care poate veni în contact cu secrețiile și sângele pacientului infectat, riscul direct reprezentând înțepături, tăieturi sau contactul direct pe pielea lezată neprotejată corespunzător.

Cercetările ultimilor ani au arătat că se poate exclude transmiterea prin secreția oculară (lacrimi), bucală și prin transpirație, pentru că concentrația virușilor HI nu este destul de mare pentru o infectare, la fel ca transmiterea pe calea aerului prin aerul expirat, o cale des întâlnită la alte afecțiuni virale (v. Lista bolilor infecțioase mai frecvente).

Infectarea printr-un contact accidental cu HIV poate fi prevenită cu succes prin profilaxia postexpunere, care durează 28 de zile și se poate începe 2 ore după contact. Prima doză medicamentoasă trebuie administrată în primele 24 de ore, în cazul înțepăturilor, sau 72 de ore, în cazul contactului cu mucoasele genitale.

Riscul de contaminare poate fi apreciat, din considerente etice medicale, doar prin statistici retroactive sau în baza unor studii de laborator. Se știe că riscul este direct dependent de următorii factori:

concentrația de viruși din produsul contaminat;

contagiozitatea (virulența) virusului;

transferul de celule infectate

starea generală a sistemului imun a celui expus

Valoarea statistică depinde și de calea de transmitere, riscul prin contact sexual repetat cu o persoană infectată fiind mai mic decât cel care îi urmează unei înțepături.

Mai mare chiar este riscul de transmitere de la mama netratată la făt (cu cca. 40%) iar cel de contaminare prin transfuzii este chiar de 95%. De asemenea sunt cazuri în care o singură expunere a dus la infectare și sunt cazuri în care această infectare nu a avut loc chiar la expuneri repetate.

Statistica de mai jos a fost efectuată cu ajutorul studiilor epidemilogice și studiilor la care au participat cupluri afectate. Riscul individual poate fi însă de câteva ori mai mare.

O altă afecțiune venerică mărește riscul de contaminare de 5-10 ori, o concentrație mare de viruși de 10-30 de ori.

Cei nou infectați au o concentrație mai mare de viruși în sânge pentru că corpul nu are în această perioadă anticorpi specifici care reduc concentrația virusului din sânge. Contactul sexual în timpul menstrei femeii este mai riscant pentru partener, bărbații circumciși au un risc mai scăzut.

Se poate aprecia astfel că riscul unei contaminări nu depinde de numărul de expuneri. Printr-o medicație adecvată se scade probabil numărul de viruși din sânge și secreții.

Statistica de mai jos se bazează pe studii clinice efectuate în fazele subclinice, de latență a persoanelor infectate, circa 3 luni după infectare și înaintea izbucnirii bolii.

Contactul sexual neprotejat cu un partener seropozitiv, comportă un risc de 0,05-0,15 % la femei și 0,03-5,6% (un studiu) la bărbați.

Infectarea prin practici sexuale orale: la bărbat (fellatio – penisul este luat în gură) riscul este mai mic dar nu poate fi exclus; la femei (cunnilingus – lingerea vulvei) și prin anilingus (stimularea b#%l!^+a?anusului prin lingere, practică întâlnită în pornografie și la coprofili- o variantă a fetișismului) este considerat ca fiind extrem de redus.

În timpul contactului sexual anal se produc deseori mici ragade (zgârieturi) pe mucoasa anală. Pentru această practică riscul este de 0,82% la partenerul pasiv și 0,3% la parteneul activ (studiu efectuat la parteneri homosexuali).

Alte practici sexuale, fără contact direct cu secreții sau sânge infectat au un risc extrem de scăzut de infectare.

Infecția prin înțepăturile de ac depinde de situație.

Riscul general este de 0,3% și crește în leziuni adânci (de 16 ori), urme vizibile de sânge pe ac sau acul a fost anterior într-o arteră sau venă (de 5 ori), concentrația crescută de viruși în sânge (de 6 ori). Riscul în cazul canulelor este mai ridicat decât la ace compacte (ac de seringă-canulă , ac de cusut-compact).

Riscul de contaminare prin folosirea în comun a acelor de seringă (practică întâlnită la toxicomani dependenți de heroină) scade o dată cu trecerea timpului dintre utilizările aceleiași seringi, ac de seringă, dar viruși din interiorul canulei pot rămâne mult timp virulenți, uneori chiar zile întregi.

Fierberea acelor poate distruge virușii dacă se respectă timpul de sterilizare însă nu se poate efectua la acele uzuale din cauza amboului (capătului care se atașează seringii) care este din plastic. O dezinfecție prin alcool sau substanțe dezinfectante nu este suficientă, pentru că nu se poate pleca de la presupunerea că substanța dezinfectantă a ajuns și în lumenul (canula) acului.

Virusul HI este strâns înrudit cu virusul care determină la primate boli asemănătoare cu SIDA. Există o ipoteză, azi unanim acceptată, conform căreia virusul a trecut la începutul secolului al XX-lea de la maimuță la om. Există referiri la cazuri care arată că această mutație de la primate la om a avut loc (pentru cazuri izolate) deja înaintea secolului trecut.

Virusul HI provine probabil de la virusul SI găsit la cimpanzei

Nu există date certe privind timpul, locul, animalul gazdă, felul și numărul de transmiteri de la primate la om.

La cimpanzei s-a descoprit un virus, numit SIV (SIV, engl. simian immunodeficiency virus, simian=maimuță), aproape identic cu virusul HIV. Virusologii din Birmingham, Alabama au elaborat teoria apariției virusului HI.

Virusul SI de care se îmbolnăvesc cimpanzei este compus din două virusuri, găsite ambele la macaci (lat. cercopithecus) o specie de maimuțe vânate și mâncate de cimpanzei.

Teoria elaborată spune că acești doi viruși s-au unit în corpul cimpanzeilor, dând naștere virusului SI. Transmiterea virusului la om a avut loc conform părerii cercetătorilor deja în anii 30 a secolului XX prin consumul cărnii de cimpanzeu.

Alte cercetări au adus la iveală faptul că virusul a apărut prima dată în Africa de vest, dar nu se știe dacă nu au fost mai multe focare virale în zone geografice africane diferite.

Cercetările filogenetice a subtipurilor HIV și între HIV și SIV dau nașterii bănuielii transmiterii repetate de la cimpanzeu la om în Camerun și/sau țările învecinate.

Teoria elaborată de Tom Curtis în 1992 nu a putut fi demonstrată de jurnalistul Edward Hooper.

Conform acestei teorii virusul ar fi fost transmis de la cimpanzei la om cu ajutorul unui vaccin antipoilomielită pentru că acest vaccin ar fi fost produs cu ajutorul cimpanzeilor la sfârșitul anilor 50.

Cu toate că se știe că au apărut cazuri mai dese de infectare în zona actualei Republici Democratice Kongo nu s-a putut demonstra această teorie pentru că o mostră de vaccin păstrată la Londra a arătat nu doar absența ADN-ului de cimpanzeu ci și absența virusului HI din acest ser, nefolosindu-se pentru acest ser organe de cimpanzeu.

2.3 Hepatita cronică cu virus B

Hepatita B este o boală de natură infecțioasă, agentul patogen fiind virusul hepatitei B (HBV).

Virusul este de tip ADN (adenovirus), iar boala mai este cunoscută și sub denumirea de hepatită serică. Boala a cauzat epidemii în părți ale Asiei și Africii și este endemică în China. Aproximativ un sfert din populația globului, mai mult de 2 miliarde de persoane, au fost infectate cu virusul hepatitei B.

Acest număr include 350 milioane de purtători cronici ai virusului.

Transmiterea hepatitei B se face prin expunerea la sânge sau secreții infectate, cum ar fi sperma sau secrețiile vaginale.

Hepatita B nu se poate transmite prin contact zilnic cum ar fi strângerea de mână, folosirea acelorași tacâmuri sau pahare, sărut, îmbrățișare, tușit sau strănut. Boala acută cauzeză inflamarea ficatului, voma, icter și mai rar, decesul.

Hepatita B cronică poate eventual cauza ciroză și cancer la ficat, care are o rată mică de răspuns chimoterapiei.

Prevenirea infecției se face prin vaccinare.

Deși replicarea virusului se face în ficat, virusul se răspândește în sânge, unde proteinele specifice virusului și anticorpii specifici se detectează la persoanele bolnave.

Aceste proteine și anticorpi sunt căutați în testele de sânge pentru a diagnostica infecția.

Primul care semnalează această boală denumită "icter prin inoculare" este Lurman A.

Acesta o identifică în anul 1885 la docherii din Bremen vaccinați antivariolic cu limfă vaccinală umană.

Din cei 1289 de oameni vaccinați 191 (15% ) au făcut hepatită într-un interval cuprins între 2 săptămâni și 8 luni.

1942 este anul în care are loc identificarea acestui tip de hepatită, ca urmare a unei epidemii masive de icter apărută în armata americană și cea britanică.

În urma vaccinării antiamaril a unui număr de 28585 persoane, 62 au decedat. 

Ipoteza care a s-a dovedit până la urmă plauzibilă a constat din existența în serul folosit la prepararea vaccinului a unui virus hepatic , purtătorul acestuia fiind un pacient asimptomatic.

Datorită acestui fapt, hepatita astfel apărută a fost denumită hepatită prin ser omolog, denumire schimbată ulterior în hepatită serică. 1947  este anul în care Mac Callum face o clasificare a virusurilor hepatice cunoscute până în acel moment:

virusul hepatitei A -virusul care provoca hepatita epidemică;

virusul hepatitei B- virusul hepatitei serice.

Anii 1960-1980 sunt anii în care au loc numeroase descoperiri care încearcă să aducă cât mai multe informații despre hepatita B:

1965 Blumberg descoperă antigenul Australia-denumit în prezent HB;

1970 Dane descoperă virionul B -particula Dane.

Transmisie. Particula infectantă prin virus este AND-ul viral;

Virusul este prezent în sânge și țesuturi, se elimină prin salivă, lacrimi, secreții genitale, spermă, sânge menstrual, care sunt și principalele elementele de transmitere a bolii; se poate transmite de la mamă la copilul nou născut în timpul sarcinii; din 100 de bolnavi adulți cu hepatită acută B, 95 se vindecă , 5 fac hepatită cronică, și 2 mor prin complicații ale hepatitei cronice (ciroză sau cancer de ficat); dacă hepatita acută B a fost făcută în copilărie, sub varsta de 5 ani, riscul de a deveni purtător este de cca 90%, iar cel de cronicizare este de 25-80%. Dacă hepatita acută a fost contractată în perioada de adult, riscul de cronicizare este mult mai mic 3-10%.

Cele mai importante căi prin care se poate lua virusul B sunt:

Sexul cu o persoană infectată;

Sexul cu mai mult de un partener;

Sexul întâmplător neprotejat;

Conviețuirea cu persoane care au virusul B;

Profesie care permite contactul cu sânge, secreții sau țesuturi umane (lucrători în mediul sanitar);

Folosirea de droguri injectabile; b#%l!^+a?

Piercingul;

Tatuajele;

Manichiura, pedichiura, bărbieritul la frizer sau cu aparat folosit de altcineva care are virusul;

Primirea de transfuzii de sânge (risc foarte mic datorită testării);

Instrumentar chirurgical și stomatologic.

Riscul de transmitere prin salivă (sărut) este foarte mic, iar cel prin fecale, secreții nazale, sputa, urina sau voma este inexistent dacă acestea nu conțin și sânge.

Prezența virusului B se cercetează de obicei prin determinarea AgHBs dar și prin alte metode de depistare.

Existența imunității împotriva virusului B se cercetează prin determinarea existenței anticorpilor Ac antiHBs.

Dacă virusul este prezent în organism, concentrația sa în sânge (viremia) se cercetează prin determinarea DNA VHB, care, în mod normal, trebuie să fie nedetectabil.

Dacă virusul este detectabil, și concentrația sa este >2000ui/ml, se poate pune problema tratamentului antiviral.

Infecția acută cu virusul hepatitei B este asociată cu hepatita virală acută, o boală care începe prin stări de slăbiciune, lipsa apetitului alimentar, amețeală, vomă, dureri în corp, febră, urină închisă la culoare și ulterior progresează spre apariția icterului. Există indicații că mâncărimea pielii este un posibil simptom al tuturor tipurilor de viruși hepatici.

Boala durează câteva săptămâni și se ameliorează gradual la cele mai multe persoane infectate. Puține persoare pot avea infecții mai severe ale ficatului și ca urmare pot muri. Pe de altă parte, boala poate fi asimptomatică și poate trece neobservată și nediagnosticată.

Infecția cronică poate fi fie asimptomatică, sau poate fi asociată cu o inflamare cronică a ficatului (hepatita cronică), conducând la ciroză într-o perioadă de câțiva ani. Acest tip de infecție crește dramatic incidența cancerului la ficat. Bolnavilor cronici li se recomandă evitarea băuturilor alcoolice.

2.4 Infecțiile respiratorii

Infecțiile respiratorii sunt considerate a fi cele mai frecvente boli. Cele cu evoluție cronică nu se vindecă și trebuie abordate medicamentos toata viața.

Bolile respiratorii de etiologie infecțioasă se pot manifesta acut sau cronic.

Datorită faptului că fac parte dintr-un sistem deschis, plămânii și căile aeriene sunt expuse puternic influențelor exterioare: praf, fum de țigară, gaze de eșapament, bacterii, viruși, ciuperci. Sistemul imunitar poate fi deprimat prin factorii mai sus menționați sau datorită unor infecții anterioare.

Infecțiile respiratorii afectează cel mai frecvent căile aeriene superioare: nasul, sinusurile, faringele și laringele.

Căile aeriene inferioare, traheea și bronhiile, sunt mai puțin expuse bolii, însă în cazul unei infecții, evoluția simptomelor este mai gravă.

Infecțiile respiratorii apar de obicei în asociere cu alte patologii ale căilor respiratorii. Bronșita acută se asociază des cu tusea măgărească și rujeola.

Bronșita cronică poate declanșa un emfizem pulmonar sau o bronșită obstructivă cronică.

Tratamentul infecțiilor respiratorii trebuie să se facă în funcție de natura agenților patogeni, de forma de manifestare a bolii (acută vs. cronică) și de segmentul afectat (căile aeriene superioare sau cele inferioare).

Tratamentul în bolile respiratorii cronice

Starea pacientului cu boală respiratorie cronică se poate îmbunătăți prin evitarea factorului declanșator. Suplimentar, se pot folosi medicamente bronhodilatatoare.

Afecțiunile respiratorii obstructive cu manifestare cronică nu sunt însă vindecabile, iar tratamentul medicamentos se administrează toată viața pentru a ameliora simptomele.

Bolile respiratorii acute

O răceală simplă care evoluează fără complicații se vindecă de regulă în 4-10 zile. Dacă infecția acută diseminează, boala se asociază cu anumite complicații care întârzie procesul de vindecare.

Bolile respiratorii cronice

În bolile respiratorii cronice simptomele pot să dispară temporar, dar episoadele de boală se succed la intervale regulate de timp. Afecțiunile cronice nu sunt în general vindecabile și trebuie tratate medicamentos toată viața.

Infecțiile căilor aeriene superioare și bronșita cronică sunt provocate în principal de viruși, mai rar de bacterii. Datorită imunosupresiei, orice răceală de etiologie virală se poate complica cu o suprainfecție bacteriană.

Există o serie de factori favorizanți care pot agrava infecțiile virale sau bacteriene:

epuizarea fizică;

stresul;

tulburările alergice ale cavității nazale și faringiene;

fumatul;

poluarea;

Infecțiile acute ale căilor aeriene inferioare

Bronșita acută

Etilogie virală (90 %); foarte rar agentul infecțios este bacterian, mai ales în asociere cu tusea măgărească sau, secundar, în urma unei infecții virale (rujeola).

Pneumonia

Etiologie bacteriană: Streptococus pneumonia, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococul auriu; mai rar viruși, paraziți sau ciuperci.

Emfizem pulmonar acut

Cauzat de îngustarea bronhiolelor în criza de astm;

Infecțiile respiratorii cronice

Afecțiunile infecțioase cronice ale căilor respiratorii sunt:

bronșita cronică;

bronhopneumonia obstructivă cronică;

astmul bronșic;

emfizemul pulmonar cronic.

Bronhopneumonia obstructivă cronică (BPOC) se referă la o grupa de afecțiuni cu simptomatologie similară:

Bronșita obstructivă cronică;

Emfizemul pulmonar cronic;

Bronșita cronică cu manifestare astmatică.

Infecțiile obstructive cronice limitează respirația datorită proceselor inflamatorii și nu sunt vindecabile.

Astmul bronșic

Este declanșat de alergii, noxe din mediu, viruși, medicamente, suprasolicitare;

Consecutiv poate să apară un emfizem pulmonar.

Emfizemul pulmonar cronic

Este declanșat de fumat, bronșită cronică și bronșită obstructivă cronică, poluare;

Bronșita cronică

Declanșată de fumat și factori de mediu;

Vindecabilă în stadii incipiente; b#%l!^+a?

Bronșita obstructivă cronică

Declanșată de fumat, poluare, tuberculoză pulmonară și cancer;

Nu este vindecabilă;

Prevenție

Profilaxia nonmedicamentoasă. Se recomandă ca prevenirea infecțiilor respiratorii să se facă prin întărirea pe cale naturală a sistemului imunitar, prin:

Mișcare în aer curat;

Dietă sănătoasă;

Aport suficient de vitamine și minerale.

Profilaxia medicamentoasă. Profilaxia medicamentoasă a infecțiilor respiratorii se face prin administrarea vaccinului antigripal.

Totuși, datorită faptului că tulpinile virusului se diversifică foarte repede, eficiența vaccinului este scazută dacă nu se repetă în fiecare an.

Un alt vaccin important este cel pneumococic, care determină formarea de anticorpi împotriva agenților patogeni ai pneumoniei.

2.5 Bolile autoimune

2.5.1 Poliartrita reumatoidă

Poliartrita reumatoidă sau inflamarea reumatică a articulației este o boală autoimună, ce se poate instala fără a da semne sau poate apărea brusc.

Problemele apar atunci când boala este într-o fază activă, dar în multe cazuri se poate afla și într-o stare de stagnare.

Altfel spus, evoluția bolii este inegală și fluctuantă, afecțiunea putând apărea la orice vârstă fiind mai des întâlnită la femei.

Poliartrita reumatoidă nu este în mod direct o boală transmisă genetic, dar nu este exclus să existe o predispoziție iar afecțiunea să apară mai des în anumite familii.

Figura 2.2 Poliartrita reumatoidă la nivelul mâinilor

Cu toate acestea, rata de transmitere genetică la următoarea generație este destul de mică.

Cauza poliartritei reumatoide, necunoscută

  Deși există o serie de studii privind poliartrita reumatoidă, nu s-a descoperit cu exactitate care este factorul principal care duce la apariția acestei afecțiuni. 

Specialiștii bănuiesc că sistemul imunitar este deranjat de mai mulți factori, precum factorii de mediu, o infecție sau predispoziția.

În acest mod, sistemul imunitar își intensifică activitatea și eliberează un anumit tip de substanțe, care provoacă inflamarea mușchilor sau a organelor interne, iar în unele cazuri a vaselor de sânge și chiar a nervilor.

Poliatrita reumatoidă – Semne și simptome

Un prim simptom al unei articulații inflamate este durerea, umflarea zonei afectate și o senzație de cald la nivelul acesteia.

Totodată, o articulație cu probleme poate rămâne înțepenită. Pe de altă parte, un alt simptom al poliartritei reumatoide este oboseala.

Aceasta din urmă este cu atât mai accentuată cu cât inflamația duce la anemie. Lipsa generală a energiei poate fi un alt semn al acestei boli.

În faza incipientă a inflamației este posibil ca umflarea articulației să nu fie foarte evidentă. În acest caz se poate simți o durere la nivelul pernițelor degetelor în timpul mersului, o înțepenire a degetelor sau o umflare a mâinilor.

Totodată, o persoană cu poliartrită reumatoidă poate avea senzații de răceală, stări febrile și de slăbiciune, precum și apetit scăzut.

Poliatrita reumatoidă – Diagnostic

  Anamneza joacă un rol esențial în stabilirea diagnosticului.

Cu cât pacientul oferă mai multe detalii despre simptomele pe care le are, cu atât mai ușor va fi stabilit tipul afecțiunii.

Totodată, un rol important îl are și examinarea fizică, a articulațiilor. În completarea evaluării fizice vine și analiza de sânge pentru a identifica prezența factorilor reumatoizi în sânge. De altfel, în cazul inflamării articulațiilor crește viteza de sedimentare a hematiilor sau valoarea proteinei C reactive. Altfel spus, cu cât viteza de sedimentare sau valoarea proteinei C reactive este mai mare cu atât inflamația este mai gravă. Examenul fizic și analiza de sânge sunt completate la rândul lor de o radiografie, prin intermediul căreia se va stabili dacă o articulație este sau nu afectată.

Poliartrita reumatoidă are o evoluție diferită

  Poliartrita reumatoidă evoluează diferit de la un pacient la altul.

Așadar, boala poate evolua foarte lent, dar cu perioade de durere ce alternează cu perioade liniștite, sau agresiv când boala nu mai poate fi ținută sub control. 

Cu toate acestea, evoluția bolii poate fi încetinită considerabil cu un tratament bun. Pe lângă faptul că evoluția este încetinită, un astfel de tratament diminuează durerea, iar riscul de afectare permanentă a articulațiilor este mai mic.

Poliatrita reumatoidă, o afecțiune ce nu poate fi vindecată

  Poliartrita reumatoidă nu este o afecțiune ce poate fi vindecată. Și asta deoarece cauza acestei boli este necunoscută.

Însă se poate încetini sau stopa evoluția bolii cu un tratament adecvat, personalizat pentru fiecare pacient în parte. b#%l!^+a?

Tratamentul se va elibera în funcție de gravitatea bolii, de efectele secundare pe care le are medicamentul respectiv, dar și de reacția organismului lamedicamentul în cauză. Atenție, însă! Pentru o îmbunătățire a stării de sănătate, tratamentul nu trebuie întrerupt.

Așadar, întratamentul poliartritei reumatoide pot fi prescrise de către medic analgezice, antiinflamatorii non-steroidiene, medicamente „de fond” remisive pentru a influența și opri evoluția bolii, hormoni corticosteroizi sau medicamente biologice.

Alături de medicamente,medicii recomandă efectuarea de mișcare, aplicarea compreselor reci pe articulația inflamată sau, după caz, a dușurilor calde, și unstil de viață cât mai sănătos.

2.5.2 Lupus eritematos

Figura 2.3 Lupus eritematos

Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală autoimună cronică (ceea ce înseamnă că sistemul imunitar atacă organismul în loc să atace virusurile șii bacteriile). LES poate afecta diferite organe ale corpului, în special pielea, articulațiile, rinichii și sângele.

Este o boala cronică, ceea ce înseamnă că poate dura mult timp.
Numele de lupus eritematos sistemic datează de la începutul secolului 20.

”Sistemic” înseamnă că afectează multe organe ale corpului. Cuvântul ”Lupus” este derivat din cuvântul latin “lup” și se referă la erupția de pe față care apare formă de fluture, ea amintind medicilor de marcajele albe prezente pe fața unui lup. ”Eritematos” în greacă înseamnă roșu și se referă la culoarea roșie a erupției cutanate care apare în această boală .
LES este o boală rară care afectează anual aproximativ cinci copii dintr-un milion.  

Debutul LES este foarte rar întâlnit înaintea vârstei de cinci ani și puțin frecvent înainte de adolescență. Femeile de vârstă fertilă (15-45 ani) sunt cele mai afectate și, la această grupă de vârstă, raportul dintre sexul feminin și cel masculin este de nouă la unu.

La vârsta pre-pubertară băieții sunt mai frecvent afectați.
LES poate apare în orice zonă geografică. Boala pare a fi mai frecventă la copii de origine afro-americană, spaniolă, asiatică și la americanii nativi. 
Cauzele exacte ale LES nu sunt cunoscute. Ceea ce se știe este faptul că LES este o boală autoimună în care sistemul imunitar își pierde capacitatea de a face diferența dintre un intrus (o proteină străină organismului) și țesuturile sau celulele proprii ale pacientului. Sistemul imunitar face o greșeală și produce autoanticorpi care identifică celulele proprii ale persoanei ca fiind străine. Ca urmare a acestui fapt, sistemul imun distruge și elimină celulelele proprii ale organismului. Rezultatul este o reacție autoimună, care determină inflamația și aceasta afectează anumite organe (articulații, rinichi, piele, etc).

Inflamația înseamnă că părțile afectate ale organismului devin fierbinți, roșii, umflate și uneori sensibile. În cazul în care semnele de inflamație sunt de lungă durată, așa cum pot fi în cazul LES, poate apărea deteriorarea țesuturilor și este afectată funcția normală. Acesta este motivul pentru care tratamentul LES are ca principal scop reducerea inflamației.
Factorii de risc moșteniți, combinați cu factori de mediu aleatori, sunt considerați a fi responsabili de răspunsul imun anormal. Este cunoscut faptul că LES poate fi declanșat de o serie de elemente, inclusiv dezechilibre hormonale la pubertate, factori de mediu, infecții virale și de anumite medicamente.
LES nu este o boală ereditară, deoarece nu poate fi transmis direct de la părinți la copii. Copiii moștenesc de la părinții lor, factori genetici (încă neidentificați), care pot predispune la dezvoltarea LES.

Nu toți copiii cu acești factori de risc (genetici) vor dezvolta boala, dar (comparativ cu restul populației) ei prezintă o sensibilitate mai mare la factorii externi care pot declanșa LES. .
Nu este neobișnuit pentru un copil cu LES să aibă o rudă cu o boală autoimună, dar se întîlnește rar situația în care există doi copii cu LES în aceeași familie.

Cauza bolii este încă necunoscută. LES este probabil rezultatul asocierii dintre predispoziția genetică și expunerea la anumiți factori de mediu. Rolul acestor două componente în declanșarea bolii nu este complet precizat. 
LES nu poate fi prevenit. În schimb, copilul care prezintă deja boala trebuie să evite contactul cu anumite situații care ar putea cauza declanșarea a noi pușee de LES:   expunerea la soare fără a utiliza produse de protecție solară, unele infecții virale, stresul, hormonii și anumite medicamente.

LES nu este contagios. El nu poate fi transmis de la o persoană la alta ca o infecție.

De obicei boala începe lent, cu simptome care se adaugă progresiv. Tabloul clinic poate să devină complet după săptămâni, luni sau chiar ani. Cel mai frecvent copiii acuză la debut oboseală și stare generală de rău. Mulți copii cu LES prezintă febră intermitentă sau continuă, scăderea poftei de mâncare și pierdere în greutate.
În timp, mulți copii dezvoltă simptome specifice, care sunt cauzate de afectarea unuia sau mai multor organe ale corpului. Leziunile la nivelul pielii sau mucoaselor sunt  foarte frecvente și pot include o varietate de erupții cutanate, fotosensibilitate (când expunerea la soare declanșează o erupție pe piele) și ulcere în interiorul nasului sau a gurii. Erupția cutanată tipică "în formă de fluture" pe nas și obraji apare la 33-50% dintre copiii afectați.

Uneori, cade mai mult păr decât de obicei (alopecie) sau mâinile își schimbă culoarea (devin pe rând roșii, apoi albe și albastre) când sunt expuse la frig (semnul lui Raynaud). Tabloul clinic mai poate include: articulații tumefiate și rigide, dureri musculare, anemie, echimoze (vânătăi) la lovituri ușoare, dureri de cap, convulsii și dureri în piept. Afectarea rinichilor este prezentă, în grade variabile, la majoritatea copiilor cu LES și este un factor determinant major al prognosticului pe termen lung al acestei boli.

Cele mai frecvente simptome ale afectării renale majore sunt hipertensiune arterială, prezența sângelui în urină și edeme (acumularea de apă sub piele), în special ale picioarelor și pleoapelor.

Simptomele LES pot varia foarte mult de la un pacient la altul, astfel încât tabloul clinic este diferit. Toate simptomele descrise anterior, pot să apară în orice moment în cursul bolii.

În general, LES la copii și adolescenți este similar cu LES al adulților. Cu toate acestea, boala își schimbă tabloul mai repede la copii și, în general, pare să fie mai severă decât la adulți.
Diagnosticul de LES se bazează pe o combinație de simptome (cum ar fi durerea), semne (cum ar fi febra) și rezultatele analizelor – analizate după ce au fost excluse alte boli. Pentru a ajuta la distingerea LES de alte boli, medicii reumatologi ai Asociației Americane de Reumatologie au stabilit o listă de 11 criterii, care atunci când sunt combinate, demonstrează diagnosticul de LES.
Aceste criterii reprezintă unele dintre cele mai frecvente simptome și anomalii observate la pacienții cu LES. Pentru a pune un diagnostic formal al LES, pacientul trebuie să fi avut cel puțin b#%l!^+a?patru dintre cele 11 simptome sau semne, în orice moment de la începutul bolii. Medicii cu experiență pot pune un diagnostic de LES și în cazul în care sunt prezente mai puțin de patru criterii.                                                              
Cele 11 criterii sunt:
1) Erupția cutanată "în formă de fluture" : este o erupție roșie care apare pe obraji si pe aripile nasului.
2) Fotosensibilitatea este o reacție excesivă a pielii la lumina soarelui. De obicei, este afectată numai pielea expusă, în timp ce pielea care este acoperită de îmbrăcăminte este menajată.
3) Lupusul discoid este o erupție solzoasă, sub forma de monedă, care apare pe față, scalp, urechi, piept sau brațe. Atunci când se vindecă, aceste leziuni pot lăsa cicatrici. Leziunile discoidale sunt mai frecvente la copiii negri decât la ​​alte grupuri rasiale.
4) Ulcerațiile la nivelul mucoaselor sunt răni mici care apar în gură sau nas. De obicei acestea sunt nedureroase, dar ulcerele nasului pat provoca sângerări nazale.
5) Artrita afectează majoritatea copiilor cu LES. Produce durere și tumefiere (umflare) la nivelul articulațiilor mâinilor, coatelor, genunchilor sau altor articulații ale membrelor superioare sau inferioare. Durerea poate fi migratoare (sare de la o articulație la alta) și poate să apară la aceeași articulație, pe ambele părți ale corpului. De obicei, artrita din LES nu are ca rezultat deformări permanente ale articulațiilor.
6) Pleurita este o inflamație a pleurei (membrana care învelește plămânii), iar pericardita este o inflamație a pericardului (membrana care învelește inima). Inflamația acestor țesuturi delicate poate provoca colectarea de lichid în jurul plămânilor sau inimii. Pleurita provoacă tip special de durere toracică, care se accentuează în momentul inspirului (când pacientul trage aer în piept).                                    
7) Afectarea renală este prezentă la aproape toți copiii cu LES și variază de la ușoară la foarte gravă. La început este, de obicei, asimptomatică și poate fi detectată numai prin analize de urină și teste de sânge pentru funcția renală. Copiii cu afectare renală semnificativă pot prezenta sânge în urină și edeme (tumefieri) în special ale picioarelor.
8) Afectarea sistemului nervos central include dureri de cap, convulsii și manifestări neuropsihiatrice, cum ar fi dificultăți de concentrare si memorie, modificări ale dispoziției, depresie și psihoză (o afecțiune mintală gravă în care sunt perturbate gândirea și comportamentul).
9) Tulburările celulelor sanguine sunt cauzate de atacul autoanticorpilor asupra acestor celule. Procesul de distrugere a celulelor roșii din sânge (care transportă oxigenul de la plămâni la alte părți ale corpului) este numit hemoliză și poate provoca anemia hemolitică.

Această distrugere poate fi lentă și relativ ușoară sau poate fi foarte rapidă și reprezintă o urgență medicală. O scădere a celulelor albe din sânge se numește leucopenie și nu este, de obicei, periculoasă în cazul LES. O scădere a numărului de trombocite este numită trombocitopenie. Copiii cu un număr de trombocite scăzut pot prezenta echimoze (vânătăi) ale pielii și sângerare în diferite părți ale corpului, cum ar fi tractul digestiv, tractului urinar, uter sau creier.
10) Tulburările imunologice se referă la autoanticorpii găsiți în sânge. Detectarea lor conduce la diagnosticul de LES:
a) Anticorpii anti-ADN nativi sunt autoanticorpi îndreptați împotriva materialului genetic din celulă. Acest test se repetă de mai multe ori în evoluție, deoarece cantitatea de anticorpi anti-ADN nativi pare să crească atunci când LES este activ și această testare poate ajuta medicul să măsoare gradul de activitate a bolii.
b) Anticorpii anti-Sm se referă la numele primei paciente în a căror sânge s-au găsit (numele ei a fost Smith). Acești anticorpi se găsesc aproape exclusiv în LES și deseori sunt de ajutor pentru a confirma diagnosticul.
c) Prezența anticorpilor antifosfolipidici.
11) Anticorpii antinucleari (AAN) sunt autoanticorpi îndreptați împotriva nucleilor celulari. Aceștia se găsesc în sângele fiecărui pacient cu LES. Simpla prezență a unui test pozitiv AAN nu este o dovadă de LES, deoarece testul poate fi pozitiv și la alte boli decât LES, iar AAN pot fi  pozitivi la aproximativ 5% dintre copiii sănătoși.
Testele de laborator pot ajuta la diagnosticarea LES și să arate care dintre organele interne sunt afectate. Testele periodice de sânge și urină sunt importante pentru monitorizarea activității și severității bolii și pentru a determina cât de bine sunt tolerate medicamentele. Există mai multe teste de laborator care trebuie să fie efectuate în LES:
1) Testele de rutină care indică prezența unei boli sistemice active cu implicarea mai multor organe, includ:
– viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) și proteina C reactivă (PCR), ambele fiind crescute în inflamație;  PCR poate fi normală în LES, în timp ce VSH-ul este crescut; creșterea PCR poate indica complicații infecțioase suplimentare.
– hemoleucograma – care poate evidenția anemie, număr de trombocite sau leucocite scăzut.
– electroforeza proteinelor ​​serice -care poate evidenția un nivel crescut al  gammaglobulinelor serice (semnificând inflamație crescută) și nivel scăzut al albuminei serice  scăzută (semnificând afectarea rinichiului).
– teste biochimice de rutină – care pot evidenția afectarea renală, anomalii ale funcției hepatice și valori crescute ale enzimelor musculare în cazul în care este prezentă implicarea musculară.
– testele de urină sunt foarte importante la momentul diagnosticului, și în timpul acestuia, pentru a determina atingerea renală; este bine ca aceste teste să fie efectuate la intervale regulate de timp, chiar și atunci când boala pare a fi in remisie; analiza urinei poate arăta diverse semne de inflamație a rinichilor, cum ar fi prezența în urină a hematiilor (celulele roșii din sânge) sau prezența unei cantități excesive de proteine. Uneori, copiiilor cu LES li se poate cere să colecteze urina timp de 24 de ore. În acest fel, afectarea rinichilor poate fi descoperită precoce.
2) Testele imunologice:
a. Anticorpi antinucleari (AAN);
b. Anticorpi anti ADN nativ;
c. Anticorpi anti-Sm;
d. Anticorpi antifosfolipidici.
Testele de laborator măsoară nivelele de complement din sânge. Complementul este un termen colectiv pentru un grup de proteine ​​din sânge care distruge bacteriile și reglează răspunsurile inflamatorii și imune. Anumite componente ale complementului (C3 și C4) pot fi consumate în reacțiile imune și nivelurile scăzute ale acestor proteine ​​semnifică prezența bolii active, în special la nivelul rinichilor.
Astăzi sunt disponibile multe alte teste pentru a arăta efectele LES asupra diferitelor părți ale corpului. Adesea este efectuată o biopsie renală (extragerea cu un ac a unui fragment mic de țesut renal).

O biopsie renală oferă informații valoroase cu privire la tipul și  gradul leziunilor renale și este de foarte mare ajutor în alegerea tratamentului corect. O biopsie de piele poate ajuta la stabilirea diagnosticului de vasculită, lupus discoid sau la stabilirea naturii diferitelor alte leziuni cutanate. Alte teste includ: radiografii toracice (pentru inimă și plămâni), electrocardiogramă și ecografie cardiacă, probe funcționale respiratorii (pentru funcția plămânilor), electroencefalografii (EEG) sau rezonanță magnetică nucleară (RMN) pentru creier, precum și biopsii pentru diferite țesuturi.

În prezent, nu există nici un tratament pentru vindecarea LES, dar marea majoritate a copiilor cu LES pot fi tratați cu succes. Tratamentul are drept scop prevenirea complicațiilor, precum și tratarea simptomelor și semnelor de boală.
De obicei, în momentul stabilirii diagnosticului boala este foarte activă. În  această etapă, este nevoie de doze mari de medicamente pentru a combate boala și pentru a preveni deteriorarea organelor. La mulți copii, tratamentul ține sub control episoadele acute de LES, iar cînd boala intră in remisie tratamentul este în doze foarte mici sau nu este deloc necesar.
Majoritatea simptomelor sunt datorate inflamației, prin urmare tratamentul are ca scop reducerea inflamației. Pentru a trata copiii cu LES sunt aproape universal folosite patru grupe de medicamente:
1. Medicamentele anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS) – sunt folosite pentru a controla durerea produsă de artrită. Ele sunt de obicei prescrise doar pentru o perioadă scurtă de timp, cu b#%l!^+a?instrucțiuni de reducere a dozei atunci când artrita evoluează favorabil. Există mai multe medicamente diferite în această familie de medicamente, printre ele și aspirina. Aspirina este rar utilizată ca medicament anti-inflamator din cauza efectelor adverse întâlnite la aceste doze. Cu toate acestea, în doze mici, este utilizată frecvent la copiii cu anticorpi antifosfolipidici măriți, pentru a preveni coagularea sângelui (are efect anti-agregant). 
2. Medicamentele anti-malarice (de exemplu hidroxiclorochina) sunt foarte utile în tratamentul leziunilor de piele sensibile la acțiunea razelor solare cum ar fi lupusul discoid sau cel subacut. Uneori este nevoie de câteva luni pentru ca aceste medicamente să își demonstreze efectul benefic. Până în acest moment nu există o relație cunoscută între LES și malarie.                                                                                         
3. Corticosteroizii – CS (prednison, prednisolon) sunt utilizați pentru a reduce inflamația și a suprima activitatea sistemului imun. Reprezintă principalul mijloc terapeutic în LES. Majoritatea  copiilor au nevoie de această medicație (în diverse doze) timp de câțiva ani. De obicei, controlul inițial al bolii nu poate fi obținut fără administrarea zilnică de CS timp de câteva săptămâni sau luni. Doza inițială de CS și numărul de administrări zilnice depind de severitatea bolii și de afectarea diverselor organe și sisteme.

Dozele mari de CS (administrate oral sau intravenos) sunt de obicei folosite pentru tratamentul anemiei hemolitice severe, afectării sistemului nervos central și afectării renale severe. Copiii resimt o importantă ameliorare a stării generale și o reducere a simptomatologiei în câteva zile de la instituirea terapiei cortizonice. După obținerea controlului asupra manifestărilor bolii, dozele de cortizon sunt reduse până la cel mai mic nivel care menține controlul simptomatologiei. Aceste doze sunt variabile de la individ la individ și se stabilesc prin reducere treptată și tatonarea dozei minime eficiente. Pe durata reducerii dozelor este necesară o monitorizare clinică și biologică foarte atentă care să confirme controlul bolii active.

Uneori, adolescenții sunt tentați să stopeze tratamentul (atunci când efectele secundare instalate sunt supărătoare), să reducă sau să crească dozele de cortizon (în perioadele în care se simt mai bine sau mai rău). Este important ca pacienții și părinții să înțeleagă cum acționează glucocorticoizii și de ce este periculoasă oprirea terapiei sau modificarea dozelor fără avizul medicului. Anumiți glucocorticoizi sunt produși în mod normal de către organismul uman. Atunci când se începe tratamentul cortizonic, organismul răspunde prin stoparea producției proprii de cortizon, iar glandele adrenale care produc cortizonul endogen (propriu) sunt puse în repaus. Atunci când glucocorticoizii sunt utilizați pentru perioade lungi de timp și apoi stopați brusc, organismul nu este capabil să pornească la fel de brusc sinteza endogenă de cortizon care să asigure o funcționare normală a diferitelor organe și sisteme. Rezultatul poate fi o criză acută de cortizon (insuficiență adrenală) care poate afecta chiar funcțiile vitale. În plus, o scăderea prea rapidă a dozelor de cortizon poate induce și reactivarea lupusului.         
4. Medicamentele imunosupresoare  (azatioprina, ciclofosfamida) acționează într-un mod diferit de cel al corticosteroizilor. Ele suprimă inflamația și scad răspunsul imun. Medicamentele imunosupresoare nu înlocuiesc cortizonul.

Ele se folosesc atunci cînd cortizonul singur nu poate controla lupusul, când corticosteroizii produc multe efecte secundare importante, sau când medicul consideră că asocierea imunosupresor + cortizon are șanse de răspuns mai mari decât cortizonul singur. Ciclofosfamida și azatioprina se pot administra sub formă de tablete și de obicei nu se folosesc împreună. 

Terapie intravenoasă cu doze mari de ciclofosfamidă (pulse-terapie) este utilizată la copiii cu afectare renală severă sau cu alte atingeri severe ale bolii. În această formă de tratament se administrează intravenos doze zilnice de ciclofosfamidă de 10-15 ori mai mari decât dozele orale. Această terapie se poate administra în spitalizare de zi sau prin internarea pacientului, medicul fiind cel care decide durata pe care pacientul va rămâne în spital.                

5. Terapia biologică  include agenți care blochează producția de autoanticorpi sau efectul moleculelor specifice ale acestora. Utilizarea lor în LES este încă experimentală și aceste medicamente sunt administrate numai în protocoale de cercetare.
Cercetarea în domeniul bolilor autoimune și -mai ales- în cazul LES, este foarte intensă.

Obiectivul prioritar este determinarea mecanismelor prin care se declanșează inflamația și autoimunitatea. Descifrarea acestor mecanisme va permite terapii țintite, fără să mai fie necesară suprimarea întregului sistem imun. În prezent există numeroase studii asupra LES, studii care includ testarea de noi terapii precum și descifrarea mecanismelor diverselor forme de LES la copil. Toate aceste cercetări permit să se întrevadă perspective terapeutice importante pentru copiii cu LES.   

2.5.3 Colita ulceroasă

Figura 2.4 Colita ulceroasă

Colita ulcerativă sau ulceroasă este o boală inflamatorie a intestinului (colonului), care cauzează inflamații cronice ale tractului digestiv, fiind însoțită de dureri abdominale, sângerări rectale și diaree, febră, putând duce la complicații care pun viața în pericol.

De asemenea, colita ulcerativă mai este însoțită de următoarele simptome: scădere ponderală, tenesme rectale, tendința la constipație, manifestări oculare, articulare, afectare hepatică, anemie, manifestări cutanate, tahicardie, hipotensiune ortostatică. Sensibilitatea abdominală este extrem de obișnuită în colonul descendent. În stadiul timpuriu al evoluției bolii, este implicat doar rectul sau rectosigmoidul. Pe măsură ce boala progresează, se extinde și la colon.

  Colita ulcerativă afectează de obicei doar partea interioară a colonului și a rectului (spre deosebire de boala lui Crohn care se poate manifesta în orice parte a tractului digestiv). Nu există un remediu cunoscut pentru colita ulcerativă, dar există tratamente care pot reduce foarte mult simptomele astfel încât să producă o remisie pe termen lung. Are perioade de remisiune și perioade de exacerbare, chiar poate dispărea pentru o perioadă de timp însă de-a lungul timpului severitatea bolii rămâne la același nivel, doar un număr mic de persoane, de obicei suferind de proctita ulcerativă, pot dezvolta simptome severe.

  Colita ulcerativă este mai des întâlnită la femei, în special între 15 și 50 de ani, apărând preponderent după 30 de ani din zona urbană. Nu se știe cu siguranță ce anume declanșează colita ulceroasă, dar printre factori s-ar putea enumera: stresul, un virus sau o bacterie necunoscută, reacție autoimună a organismului sau factorul ereditar.

  Epiteliul mucoasei intestinale este afectat din cauza unui regim alimentar nepotrivit. Colita ulcerativă este o afecțiune care alternează între constipație și diaree, scaunele au mucozități și o parte din alimente sunt digerate parțial.

  Tratamentul colitei ulcerative constă într-o dietă alimentară care trebuie urmată cu strictețe: alimente fierte, supe din legume, ceaiuri de plante și medicamente (sulfasalazine, olsalazine, b#%l!^+a?corticosteroizi, medicamente imunosupresoare, antidiareicele, analgezicele, suplimentele cu fier). De evitat alcoolul, cafeaua, băuturile fermentate și gazoase, afumăturile, fructele uscate, prăjelile, condimentele, ciocolata, cacao, conservanții, mezelurile. Mucoasa digestivă se poate reface în șapte săptămâni.

  Tratamentul chirurgical înseamnă eliminarea colitei ulcerative care, uneori presupune extirparea întregului colon și a rectului după care se atașează capătul intestinului subțire direct la anus, ceea ce permite o defecație aproape normală (în trecut, după operație, se efectua o incizie în abdomen la care se atașa o pungă în care erau adunate materiile fecale).

Colita ulcerativă poate fi, de asemenea, definită după porțiunea de intestin gros afectată: rectul (proctita), partea stângă a colonului (colita distală), sau întregul colon (colita extensivă sau pancolita) sau colita galopantă. Riscul de cancer intestinal este sporit la cei care au colită ulcerativă de mai mult timp. De asemenea, colita ulcerativă poate produce complicații rare la nivelul pancreasului sau inflamația foițelor ce învelesc inima (pericardita).

2.5.4 Anemia aplastică

Acest tip de anemie este o boală rară, cauzată de o scădere a numărului tuturor tipurilor de celule sanguine produse de măduva osoasă. În mod normal, măduvă produce un număr suficient de celule roșii (RBC), celule albe (WBC) și trombocite noi, pentru a asigura funcționarea normala a organismului.

Fiecare tip de celulă intră în fluxul sanguin, circulă, și apoi moare, într-un anumit interval de timp. De exemplu, durata de viață normală a eritrocitelor este de aproximativ 120 de zile. În cazul în care măduva osoasă nu este capabilă să producă suficiente celule sanguine pentru a le înlocui pe cele care mor, pot apărea o serie de simptome, inclusiv cele datorate anemiei.

Simptomele de anemie aplastică pot să apară brusc, sau se pot evolua mai lent. Unele simptome generale, care sunt comune pentru diferitelor tipuri de anemie, pot apărea primele și se datorează scăderii numărului de eritrocite. Acestea includ:

senzația de oboseală, epuizare;

lipsa de energie.

Unele semne și simptome suplimentare care apar în cazul anemiei aplastice, includ pe cele datorate volumului scăzut de trombocite (trombocitopenie):

sângerare prelungită;

sângerări nazale frecvente;

sângerarea gingiilor;

apariția vânătăilor.

sau datorate volumului redus de celule albe (leucocite):

frecvență și severitate crescută a infecțiilor.

Cauzele anemiei aplastice sunt legate, de regulă, de deteriorarea celulelor stem din măduva osoasă, care sunt responsabile pentru producerea celulelor sanguine. Unii factori care pot fi implicați în lezarea măduvei osoase, și care poate duce la anemie aplastică includ:

expunerea la substanțe toxice precum arsenicul, benzenul, sau pesticide;

terapie anti-cancer (cu radiații sau chimioterapie);

tulburări autoimune, cum ar fi lupusul sau artrita reumatoidă;

infecții virale, cum ar fi hepatita, EBV, HIV, CMV, sau parvovirusul B19.

În cazuri rare, anemie aplastică se datorează unei tulburări moștenite (genetică), cum ar fi anemia Fanconi.

Teste de laborator. Testul inițial pentru anemie, hemoleucograma completă (CBC), poate evidenția valori anormale:

hemoglobina și/sau hematocritul pot fi scăzute;

numărul hematiilor și leucocitelor este scăzut;

numărul de trombocite este scăzut;

indicii celulelor roșii sunt, de regulă, normali;

numărătoarea diferențiată a leucocitelor prezintă o scădere a celor mai multe tipuri de celule, dar nu și a limfocitelor.

Pot fi efectuate o serie de alte teste suplimentare pentru a determina tipul și cauza anemiei, dintre acestea enumerăm:

numărătoare de reticulocite – rezultatul este, de regulă, scăzut;

eritropoietina – de obicei crescută în anemie aplastică;

aspirație de măduvă osoasă – va arăta o scădere a numărului tuturor tipurilor de celule mature;

teste pentru infecții cum ar fi hepatita, EBV, CMV – ajută la determinarea cauzei;

încercări pentru arsenic (un metal greu) și alte toxine;

testele pentru fier sau pentru vitamina B12 – pot fi efectuate pentru a exclude alte cauze;

testele pentru anticorpi, cum ar fi ANA – pentru a determina dacă anemia este de cauză autoimună.

Un examen fizic, împreună cu istoricul medical complet al pacientului, pot dezvălui cauzele posibile ale anemiei aplastice – cum ar fi expunerea la toxine sau acțiunea anumitor medicamente (de exemplu, cloramfenicol) sau un tratament prealabil pentru cancer. Unele cazuri de anemie aplastică sunt temporare, iar altele produc leziuni de durată ale măduvei osoase. Tratamentul depinde de cauză.

Reducerea sau eliminarea expunerii la anumite toxine sau la acțiunea unor medicamente, pot ajuta la rezolvarea afecțiunii. Pot fi administrate medicamente pentru a stimula producția de măduvă osoasă, pentru a trata infecțiile, sau pentru a suprima sistemul imunitar în cazul bolilor autoimune. Uneori, pot fi necesare transfuzii de sânge și transplant de măduvă osoasă, în cazurile severe.

CAPITOLUL III

MEDICAȚIA IMUNOMODULATOARE

Organismul, ca sistem funcțional este echilibrat atâta timp cât informația antigenicã pe care o primește, este identicã cu cea proprie. Fațã de moleculele strãine, care se abat de la modelul informațional propriu, sistemul imunitar rãspunde prin activarea mecanismelor de recunoaștere b#%l!^+a?pentru a îndepãrta moleculele nonself.

Ansamblul fenomenelor complexe în cascadã, declanșate de interacțiunea specificã a sistemului imunitar cu antigenul, în cursul cãrora celulele imunocompetente se activeazã, prolifereazã și se diferențiazã în celule efectoare și celule de memorie, constituie rãspunsul imun.

Funcționalitatea sistemului imunitar se suprapune parțial, modelului general al arcului reflex, deoarece presupune existența unui flux informațional care corespunde unui excitant specific (Ag) fațã de un receptor (limfocitele), o cale aferentã (celulele care înglobeazã și prelucreazã Ag), un organ central (celulele limfoide dintr-un organ limfoid secundar) și efectorii rãspunsului imun (anticorpi, celule efectoare).

Asemãnãrile dintre sistemul imunitar și sistemul nervos se extind și asupra altor particularitãți:

– sistemul imunitar este dotat, ca și sistemul nervos, cu “inteligențã” (capacitatea de a recepționa un numãr mare de stimuli (adicã de a recunoaște un numãr mare de determinanți antigenici diferiți) și de a prelucra informație chimicã. Sistemul nervos prelucreazã informație senzorialã, iar sistemul imunitar recunoaște și prelucreazã informație molecularã. “Inteligența” sistemului imunitar se manifestã discontinuu, în funcție de agresiunile antigenice asupra organismului;

– “educația” sistemului imunitar (adicã stocarea informației antigenice primitã prin stimulãri repetate), ca și în cazul sistemului nervos, începe dupã naștere;

– ambele sisteme “învațã” prin experiențã, pentru cã ambele sunt dotate cu memorie, care poate fi consolidatã prin repetarea stimulului.

Memoria ambelor sisteme este înscrisã în modificãri moleculare persistente ale rețelei, dar nu poate fi transmisã la descendenți;

– ambele sisteme sunt organizate dupã modelul unei complexe rețele celulare și moleculare.

Între cele douã sisteme existã și deosebiri: sistemul nervos recepționeazã stimuli de orice naturã, care acționeazã la nivelul întregului organism, iar sistemul imunitar recunoaște și reacționeazã numai la stimuli de naturã molecularã, care tind sã perturbe echilibrul chimic al organismului.

Elaborarea rãspunsului imun fațã de medicamente imunomodulatoare este un proces fiziologic care se caracterizeazã printr-o mare eficiențã și suplețe și are urmãtoarele particularitãți b#%l!^+a?generale:

– funcția imunã are caracter adaptativ, care decurge din orientarea specificã a reacțiilor sale fațã de o substanțã nonself. Caracterul adaptativ al rãspunsului imun implicã mobilizarea unor celule preprogramate care așteaptã sã fie activate de un anumit antigen, corespunzãtor specificitãții lor;

– caracterul foarte economic al funcției imunitare derivã din specificitatea acțiunii sale. In timpul rãspunsului imun se selecționeazã și se activeazã numai clonele de limfocite care au recunoscut specific epitopii antigenului, toate celelalte clone rãmânând disponibile pentru alte interacțiuni;

– eficiența funcției imune derivã din caracterul foarte economic al mijloacelor celulare și moleculare pe care le mobilizeazã și din capacitatea de a amplifica efectorii sãi, pe douã cãi;

a) proliferarea masivã (circa 8 generații celulare) a celulelor selecționate sub acțiunea stimulatoare a substanței nonself. Dupã activare se produc modificãri funcționale calitative ale acestor celule, de diferențiere proliferativã și maturare, rezultatul fiind generarea celulelor efectoare cu mare capacitate de acțiune și a celulelor de memorie;

b) celulele efectoare produc cantitãți mari de molecule de recunoaștere, sub forma receptorilor specifici fațã de substanța nonself;

– caracterul de rețea a celulelor activate în rãspunsul imun, conectate prin mediatori moleculari (interleuchine) și care condiționeazã eficiența rãspunsului imun;

– celulele sistemului imunitar coopereazã stimulator cu numeroase alte categorii de celule, capabile la rândul lor sã confere rezistențã organismului. Cooperarea are loc, inclusiv cu factorii nespecifici (înãscuți) ai rezistenței (fagocitele, proteinele sistemului complement, molecule bactericide sau bacteriolitice din plasmã);

– rãspunsul imun adaptativ necesitã o perioadã de timp pentru activarea și proliferarea limfocitelor care au recunoscut antigenul, în timp ce reacțiile neadaptative sunt prompte;

– rãspunsul imun adaptativ asigurã protecția organismului și a descendenților sãi, prin transferul placentar al anticorpilor și prin secreția lactatã;

– rãspunsul imun adaptativ are o proprietate fundamentalã unicã – memoria imunã – consecințã a experienței antigenice individuale, netransmisibilã la descendenți.

Rãspunsul imun este rezultatul cooperãrii unui numãr restrâns de tipuri celulare și moleculare.

In funcție de predominanța componentei celulare sau moleculare în compartimentul efector al rãspunsului imun, se disting douã tipuri de reactivitate imunitarã.

1. Rãspunsul imun mediat humoral (RIMH), care se caracterizeazã în esențã, prin sinteza anticorpilor ca molecule efectoare. Efectele RIMH sunt urmãtoarele: b#%l!^+a?

– neutralizarea toxinelor și a infecțiozitãții particulelor virale

– opsonizarea antigenelor celulare(bacterii, celule eucariote)

– legarea antigenelor moleculare în complexe Ag-Ac și eliminarea lor.

Imunitatea mediatã humoral este transferabilã de la un organism la altul prin intermediul serului. RIMH este protector fațã de infecțiile bacteriene (în special piogene), fațã de reinfecțiile virale și fațã de antigenele moleculare pe care le neutralizeazã.

2. Rãspunsul imun mediat celular (RIMC) se caracterizeazã prin aceea cã, dupã pãtrunderea antigenului, de regulã celular, sistemul imunitar mobilizeazã celule specializate, care atacã antigenul țintã. Atacul se realizeazã fie prin contact celular direct între limfocitele T efectoare și celula țintã, fie prin mediatori moleculari.

Rãspunsul imun mediat celular este declanșat de antigene care se exprimã pe suprafața celulelor:

– antigene virale exprimate pe suprafața celulelor infectate, în special dupã infecția viralã primarã;

– antigene fungice;

– antigene exprimate pe suprafața celulelor infectate de bacteriile cu localizare intracelularã obligatã (Rickettsia, Coxiella, Chlamydia) sau facultativ intracelularã (M. tuberculosis, M. bovis, M. leprae, Brucella sp., Listeria monocytogenes, Francisella tularensis), în special în macrofage;

– antigenele tumorale;

– antigenele celulare din grefele de țesuturi și organe alogenice.

Existența celor douã compartimente ale rãspunsului imun este argumentatã de rezultatele experimentale, dar și de observațiile clinice, adevãrate “experiențe ale naturii”, asupra unor indivizi cu afecțiuni determinate de incapacitatea RIMH sau RIMC.

Sindromul Di George se caracterizeazã prin aplazia congenitalã a timusului și paratiroidelor. Bolnavilor le lipsește reactivitatea fațã de antigenele care mobilizeazã IMC și de aceea sunt sensibili la infecțiile virale, fungice și la cele produse de bacterii cu localizare intracelularã. Sinteza și titrul Ig serice sunt normale.

Hipo- și agamaglobulinemia congenitalã de tip Bruton este o afecțiune congenitalã determinatã de gena tirozin-kinazei, situatã pe cromosomul X, care afecteazã diferențierea celulelor limfoide B și produce imunodeficiența X lincatã (Xid).

Celulele B în sânge sunt rare, deși numãrul limfocitelor pre-B în mãduva osoasã nu este semnificativ redus, ceea ce sugereazã o moarte celularã crescutã la tranziția pre-B-B. b#%l!^+a?

Deficiența clinicã constã în incapacitatea de a sintetiza anticorpi și din aceastã cauzã, copiii, dupã 3-6 luni de viațã, fac infecții repetate și recurente cu bacterii Gram pozitive și prezintã manifestãri ale maladiilor autoimune.

Reactivitatea IMC rãmâne nemodificatã, pentru cã organismul își pãstreazã rezistența fațã de infecțiile virale și fațã de bacteriile Gram negative.  

Separarea celor douã compartimente ale rãspunsului imun, humoral și celular, este artificialã, deoarece între ele este o condiționare reciprocã și profundã: anticorpii au funcție opsonizantã, favorizând astfel IMC, iar pe de altã parte, IMC este mediatã de numeroși factori solubili. b#%l!^+a?

Cele douã compartimente interacționeazã sinergic pentru producerea unui rãspuns imun eficient. Totuși, separarea este menținutã deoarece reflectã diferențele fundamentale ale mecanismelor de acțiune ale celor douã populații de limfocite: limfocitele B pentru RIMH și limfocitele T pentru RIMC.

Nici un antigen nu induce un rãspuns imun pur, humoral sau celular. Totdeauna rãspunsul imun este mixt, cu predominanța unuia sau a celuilalt dintre compartimente.

3.1 Antigeni

Antigen (greacă: anti=contra și geano=a naște, a genera) este termenul care definește orice substanță de origine endogenă sau exogenă, care, odată ajunsă în organism, nu este recunoscută ca proprie și determină apariția unui răspuns imun, ce vizează neutralizarea și eliminarea ei. Odată pătrunse în organism antigenele pot determina:

Sinteza de molecule de anticorpi, care le recunosc specific.

Instalarea memoriei imunologice ("amintirea" organismului despre întâlnirile anterioare avute cu același antigen).

Apariția eventuală a unor reacții imune aberante: reacții alergice, autoimune etc.

3.1.1 Condiții de antigenicitate

Pentru ca o substanță să fie antigen trebuie să îndeplinească anumite condiții: b#%l!^+a?

Să fie substanță non-self, străină de moleculele organismului, dar nu în sensul din vorbirea curentă. În anumite condiții, structuri proprii ale organismului pot fi considerate "străine" de către sistemul imunitar.

Este o noțiune chimică, legată de secvența lanțului de aminoacizi din structura proteinelor. Fiecareproteină din organism are o secvență proprie de aminoacizi, recunoscută ca "self" (proprie) de sistemul imunitar.

Dacă sunt înlocuiți aminoacizii din anumite poziții, structura proteinei se modifică. Efectorii imunității sesizează imediat modificările și nu mai recunosc molecula, considerând-o "străină". De aceea antigenele pot fi exogene și endogene.

Să aibă masă moleculară mai mare de 40 kDa.

Să își mențină arhitectura în spațiu (structură sterică).

Să persiste în țesuturi o perioadă de timp suficientă pentru a produce un răspuns imun.

Să aibă un grad de înrudire filogenetică cât mai îndepărtat de  țesuturile  organismului inoculat. Cu cât sursa este mai îndepărtată filogenetic, cu atât reacția la stimulul antigenic este mai puternică.

O substanță care îndeplinește toate condițiile, în afară de masa moleculară, se numește haptenă. Exemple de haptene: penicilinele și foarte multe alte medicamente. Haptenele pot căpăta proprietăți antigenice atunci când se leagă de molecule mai mari, de cele mai multe ori proteine.

Așa se întâmplă cu medicamentele, care deși au masă moleculară mică, pot da reacții alergice foarte intense, deoarece se leagă de proteinele plasmatice.

3.1.2 Clasificarea antigenelor

Clasificarea antigenelor în funcție de origine

Antigene exogene.

Antigenele exogene sunt antigene ce pătrund în organism din mediul extern, prin contact, inhalare, ingerare sau injectare.

Prin endocitoză sau fagocitoză, aceste antigene sunt înglobate de celulele prezentatoare de b#%l!^+a?antigen (APC – antigen-presenting cells) – de fapt macrofage – și sunt fragmentate.

După acest proces APC expun aceste fragmente celulelelor T helper (limfocitele T). Acestea devin active și secretă citokine. Citokinele sunt substanțe ce pot activa limfocitele T citotoxice, limfocitele B, macrofagele și alte celule.

Antigenele exogene sunt mai numeroase decât antigenele endogene, și pot fi împărțite în trei categorii:

Antigene naturale: formează categoria cea mai cuprinzătoare. Aici sunt incluse toate macromoleculele naturale din virusuri, microorganisme, fungi, plante și animale. După dimensiuni se disting antigene moleculare (solubile) și antigene corpusculare.

Antigene artificiale: antigene naturale, modificate chimic prin cuplarea, cel mai adesea covalentă, cu una sau mai multe molecule mici, care le conferă o nouă individualitate antigenică și o nouă specificitate de combinare cu anticorpii, în raport cu molecula de origine. Antigenele artificiale s-au obținut, în principal, pornind de la moleculele proteice.

Antigene sintetice: sunt polimeri de aminoacizi, cu secvență cunoscută, obținuți in vitro.

Antigene endogene. Antigenele endogene sunt antigene ce au fost generate de celulele organismului, ca rezultat normal al metabolismului celular, sau ca rezultat al unei infecții bacteriene sau virale.

Fragmente din aceste antigene sunt expuse pe supfața celulei împreună cu moleculele MHC de clasă I. Dacă limfocitele T citotoxice activate recunosc aceste endotoxine, secretă diferite enzime ce lizează celula-țintă.

Antigenele endogene pot fi împărțite în trei categorii:

Antigene self (autogen): antigene endogen ce stimulează producerea de anticorpi, generând o reacție autoimună.

Antigene tumorale: antigene ce sunt prezentate de MHC de clasă I pe suprafața celulelor tumorale.

Antigene virale.

Clasificarea antigenelor după înrudirea filogenetică. Idioantigenele sunt antigene specifice fiecărui individ, de ex. antigenele Complexului major de histocompatibilitate (MHC, după inițialele în limba engleză).

Izoantigenele sunt antigene de grup, specifice doar unei părți a populației, de ex. antigenele grupelor sanguine (Rh, A, B).

Alloantigenele sunt antigene de specie, de ex. majoritatea antigenelor bacteriene.

b#%l!^+a?

3.2 Perspectivele actuale privind vitamina D

Figura 3.1 Vitamina D

Datele cumulate susțin că vitamina D are mai multe acțiuni biologice și moleculare în afară de rolul său în homeostaza calciului. b#%l!^+a?

Celulele sistemului imunitaremite receptori de vitamina D si sunt capabile de metabolizarea vitaminei D.

În acest context, studiile experimentale arată că vitamina D modulează răspunsurile imune și inflamatorii. 

Dovezile epidemiologice leaga slab vitamina D la statutul de boli autoimune, diabet zaharat tip 2, boli cardiovasculare și sugerează că insuficient de vitamina D pot fi implicate în etiologia de astfel de boli. 

Având în vedere impactul de anomalii imune și inflamatorii în dezvoltarea bolilor cronice, inclusiv boli autoimune, este posibil ca vitamina D ar putea reduce riscul de boli cronice prin modularea sistemului imunitar.

Vitamina D provine din surse nutriționale sau este sintetizată în piele sub o reacție fotochimică influențat de ultraviolete-B lumină. 

Preformate de vitamina D are nevoie atât de 25 – cât și 1α-hidroxilat pentru a deveni hormon activ 1,25-dihydroxivitamină D [1,25 (OH) 2D3]. 

Citocromului microzomale P450 (CYP) și izoenzimele (CYP2DII, CYPD25, CYP3A4, și CYP2R1) pot realiza 25-hidroxilarea de vitamina D in celulele hepatice umane, care este principala formă de circulare a vitamina D. A doua hidroxilarea are loc în principal în rinichi, dar de asemenea apare în piele, os, cartilaj, si macrofage. În rinichi, precum și în monocite, macrofage, si celulele dendritice, 25(OH)D3 este hidroxilat de 1α-hidroxilaza (CYP27B1) și se formează 1,25(OH)2D3. Pentru transport, compușii de vitamina D sunt complexați în vitamina D de proteine.

Vitamina D este un secosteroid (steroid cu un inel deschis B), hormon care nu se limitează de la rolul său bine cunoscut in homeostazia calciului. Acțiunea genomică a acestui hormon, ca și a altor hormoni steroizi, este mediată de un receptor nuclear: receptorul vitaminD nuclear (VDR). VDR acționează prin legarea de secvente de ADN specifice, ca o heterodimer cu receptorul retinoid X și a mașinii de tanscripție, într-un ligand-independent (TFIIB) și în mod dependent (TFIIA). 

Genele cu vitaminei D răspund elementelor a în mod direct și indirect, influențează ciclul celular și proliferarea, diferențierea și apoptoza. 

Evidența epidemiologică epidemiologice leagă cantitatea mică de vitamina D cu a osteoporoza, multe tipuri de cancer, diabet zaharat, scleroza multipla, tuberculoza, precum si sensibilitatea la infectii si boli autoimune.

Prezenta reexaminare se concentrează pe dovezi mecaniciste în ceea ce privește reglementarea vitamina D a sistemului imunitar și a impactului acesteia asupra riscului de boli cronice.

3.3 Interferonul

Figura 3.2 Interferon

Interferonul este o proteină sintetizată în mod normal în unele celule din organism, având rolul în special în apărarea împotriva infecțiilor bacteriene, virale și parazitare, și cea anticanceroasă.
Există mai multe tipuri de interferon:

– alfa 1,2 si 4 fiind cele mai utilizate în tratament;
– IFN-beta 2 larg utilizat în tratament;
– IFN-delta;
– IFN-epsilon;
– IFN-gamma -utilizat în tratament în unele situații;
– IFN-kappa;
– IFN-lambda-1,2,3;
– IFN-omega;
– IFN-tau;
– IFN-zeta.
Interferonul alfa beta și omega sunt încadrate în tipul I de interferoni, iar interferonul gamma în tipul II, fiind și cele mai utilizate în tratamentul curent al unor boli.
Preparatele de interferon care se utilizează curent în terapie sunt următoarele:
Interferon ……………………………… Denumire comercială
– Interferon alfa 2a ………………………..Roferon A;
– Interferon alfa 2b ………………………. Intron A;
– Interferon alfa leucocitar …………….Multiferon;
– Interferon beta 1a lichid ………………Rebif;
– Interferon beta 1a liofilizat ………….Avonex;
– Interferon beta 1b………………………. Betaseron / Betaferon;
– Interferon alfa 2a pegilat …………….Pegasys;
– Interferon alfa 2b pegilat …………….PegIntron;
– Interferon gamma 1b …………………Actimmune.

Cele mai importante forme de interferon se produc în:
– Leucocite -interferonul alfa;
– Fibroblasti – interferonul beta;
– Limfocite – interferonul gamma.
Cele mai importante acțiuni fiziologice (care sun prezente în organismul normal) sunt:
– Antivirală / antimicrobiană/ antiparazitară;
– Antiproliferativă (anticanceroasă);
– Imunomodulatoare (de control al mecanismelor imune de apărare a organismului).
Interferonul nu are acțiune directă, de omorâre a virusurilor, ci de blocare a înmulțirii lor. În acest fel, virusurile deja existente în organism sunt omorâte de mijloacele de apărare a organismului, și altele noi nu se mai produc, infecția rezolvându-se.
Interferonul este testat în tratamentul mai multor boli virale, autoimune sau canceroase, în prezent fiind utilizat pentru următoarele boli:
– Hepatita virala B, C si D;
– Unele boli de sânge (leucemia cu celule păroase, leucemia mieloidă cronică, sarcomul b#%l!^+a?Kaposi, mielom multiplu, unele tipuri de limfom);
– Scleroza multiplă;
– Melanoame maligne;
– Condiloame datorate HPV;
– Cancer cu diferite localizări (hepatic, renal, colon, stomac, esofag, ovar, palman);
Interferonul gamma 1 b are indicații în tratamentul: 
– cancerului de ovar;  
– osteopetrozei; 
– bolilor cronice granulomatoase;  
– fibrozei pulmonare; 
– complexului Micobacterium avium.

Deși este o substanță a organismului și ar trebui să fie bine tolerată, interferonul are numeroase efecte secundare. Cu toate acestea, efectele secundare nu sunt atât de severe încât să se întrerupă tratamentul.
Cele mai importante efecte secundare sunt:
– Manifestări asemănătoare virozelor (subfebra, dureri de mușchi, secreție nazală, frisoane);
– Depresie, uneori severă cu risc de sinucidere;
– Irascibilitate;
– Scădere în greutate importantă, scăderea poftei de mâncare;
– Căderea părului (alopecie);
– Diaree;
– Dureri abdominale;
– Scăderea numărului de leucocite, globule roșii și trombocite;
– Edeme (umflarea gambelor);
– Insomnie;
– Grețuri;
– Dureri la locul de injectare;
– Tulburări ale funcției tiroidei;
– Decompensarea diabetului zaharat deja existent;
– Dureri osoase;
– Erupții cutanate;
– Scăderea capacității de muncă.

Pentru a urma tratament cu interferon, sunt necesare cel puțin două condiții:
1. Să existe indicație pentru acest tratament.
2. Să nu existe contraindicații în efectuarea tratamentului.
Există unele precauții la inițierea tratamentului cu interferon în următoarele situații:
– Depresii;
– Tentative de sinucidere;
– Anxietate;
– Abuz de alcool sau droguri;
– Alte tulburări psihiatrice;
– Infecții active cu diferite localizări;
– Boli de inimă (cardiomiopatii dilatative, tulburări de ritm cardiac, infarct de miocard);
– Boli autoimune (lupus, poliartrita reumatoidă, psoriazis, hepatita autoimună, tiroidite autoimune, miastenie);
– Diabet zaharat;
– Tratament imunosupresor;
– Transplant anterior (exclusiv transplantul de ficat);
– Boli cu depresia măduvei formatoare de sânge;
– Boli renale (glomerulonefrite, sindrom nefrotic);
– Insuficiența hepatică – ciroză;
– Anemii, scăderea leucocitelor sau trombocitelor care nu pot fi corectate înainte de începerea tratamentului.

3.4 Factori de stimulare a coloniilor celulare

Figura 3.3 Factori de stimulare a coloniilor celulare

Factorii mieloizi de creștere, CFS-G și CFS-GM, stimulează producția de neutrofile în diferite situații clinice, dar nu sunt întotdeauna eficace. La pacienții cu cancer care se află sub chimioterapie citotoxică intensivă, stimularea cu CSF-G a granulopoiezei a dus la reducerea incidenței neutropeniei asociate cu febră și infecție la pacienții cu risc crescut de granulocitopenie ( elul 105-l).

CSF-G a fost studiat și la pacienții cu SIDA, neutropenie congenitală și ciclică, sindroame mielo-displazice și anemie aplastică; administrarea acestuia determină la mulți pacienți cu astfel de boli o creștere a numărului de neutrofile.

La pacienții cu neutropenie, CSF-G determină adesea o creștere suficientă a numărului de neutrofile pentru a reduce frecvența și gravitatea infecțiilor în general, CSF-G este bine tolerat și nu prezintă toxicitate aparentă care să necesite limitarea dozei. CSF-GM a fost folosit în situații similare celor în care se administrează CSF-G.

Deși CSF-GM are efecte de stimulare in vitro a proliferării mai multor celule hematopoietice precursoare diferite, beneficiile clinice cele mai importante în vivo se obțin la nivelul granulopoiezei.

CSF-GM îmbunătățește refacerea hematopoiezei după transplantul de măduvă osoasă autologă pentru neoplazii limfoide și la pacienții la care s-a efectuat un transplant de măduvă osoasă alogenă sau autologă și la care "prinderea\" grefei nu s-a produs sau a întârziat.

CSF-GM este mai toxic decât CSF-G, dupa administrare putandu-se observa dureri osoase, eruptii, febra, astenie, anorexie, flebita, tromboze si, in cazul administrarii de doze mari, sindrom de transsudatie capilara, cu aparitia de lichid in pleura sau pericard si edeme.
Celulele stem sau precursoare colectate din circulatia periferica prin leucoforeza dupa mobilizare cu CSF-G pot fi readministrate primitorului impreuna cu factorii de crestere, dupa chimioterapie intensiva. in aceste conditii, refacerea liniilor celulare sanguine se va realiza in 8 -9 zile, in loc de 14-l7 zile in cazul administrarii de maduva osoasa autologa. Aceste efecte biologice permit transtarea mai frecnta a celulelor stern din sangele periferic, si in conditii de mai mare siguranta.
IL-3,11-6, IL-l si Pixy-321 Din pacate, studiile clinice efectuate cu IL-3, in speranta ca efectele acesteia asupra celulelor precursoare tinere ar putea fi benefice pentru plachete si granulocite, au fost descurajatoare.

IL-3 nu are efecte semnificative asupra refacerii plachetelor si nu este mai eficace decat CSF-G pentru granulocite. in afara de aceasta, IL-3 este toxica.

De asemenea, s-a crezut si despre IL-6 ca ar putea exercita efecte semnificati asupra plachetelor. Totusi, dirsele sale efecte biologice determina toxicitate, la doze care nu produc efecte asupra plachetelor.
S-a demonstrat ca IL-l are efecte semnificati atat asupra refacerii granulocitelor, cat si a plachetelor dupa chimioterapie citotoxica.

Cu toate acestea, atunci cand este administrata intranos in doze biologic acti poate produce hipotensiune si aritmie atriala, desi administrarea subcutanata nu este insotita de astfel de efecte secundare, fiind pastrata activitatea favorabila asupra plachetelor si granulocitelor.
Pixy-321 nu este o molecula naturala, ci o proteina de sinteza himerica sintetizata in laborator si care include componente acti din IL-3 si CSF-GM.

Desi pare sa exercite efecte biologice sinergice in vitro asupra unor anumite tipuri de celule, studiile clinice au pus in evidenta doar efecte minore asupra granulocitelor. in plus, efectele benefice au fost limitate doar la primul ciclu de administrare, deoarece poate determina un puternic raspuns imun de producere de anticorpi neu-tralizanti. b#%l!^+a?
Viitorul terapiei cu factori de crestere hematopoietici este dificil de prevazut.

Exista motiv sa se spere ca unele combinatii de factori ar fi mai eficiente decat administrarea izolata a factorilor.

Cu toate acestea, reglarea stricta a hematopoiezei, atat prin factori de reglare a cresterii pozitivi, cat si negativi, poate face dificila obtinerea de efecte favorabile semnificati. Hiperstimularea poate duce la o amplificare a circuitelor inhibitorii.

Unele combinații de factori stimulatori, în asociere cu inhibarea căilor inhibitoare, ar putea avea mai mult succes. Chiar dacă astfel de manipulări reușesc, este posibil ca o stimulare în exces a proliferării populației de celule stem, indusă prin cicluri repetate de recrutare a acestor celule și chimioterapie, ar putea avea ca rezultat o epuizare a celulelor stem și apariția aplaziei medulare sau a mielodisplaziei.

3.5 Imunostimulente pe bază de preparate bacteriene inactivate

Figura 3.4 Imunostimulente pe bază

de preparate bacteriene inactivate

Imunostimulent sre corynebacterium parvum
Preparatul Imunostimulent SRE Corynebacterium parvum este o suspensie de corpi bacterieni dintr-o tulpină de Corynebacterium parvum, în soluție salină fiziologică, în concentrație de 2,0-2,5 mg reziduu uscat/ml, inactivată prin căldură. Se făsește sub formă de fiole de 1 ml, în cutii a cate 10 fiole. Prezervant: Formol 0,2‰ si mertiolat de sodiu1/10.000. 
Este un puternic stimulent al sistemului reticuloendotelial și al altor mecansime de apărare imună a organismului.  
Indicatii. Este utilizat ca adjuvant in ansamblul celorlalte mijloace de terapie anticanceroasa, numai sub supraveghere medicala, pre- si postoperator, precum si in timpul radio- si/sau chimioterapiei. Se utilizeaza asociat cu vacinuri stafilococice in acneile severe si in alte infectii cronice rebele la tratament. 
Produsul se administreaza subcutanat, in doze crescande: 0,1-0,3-0,5-0,7-1,0 ml. In continuare se repeta doza de 1 ml. Se fac 2 inoculari pe saptamana. Dupa administrarea unui total de 10 injectii, se fac alte 10 injectii la intervale de 1 pe saptamana. Apoi se continua cu o fiola la 2 saptamani, vreme indelungata, 1-2 ani sau peste. Inainte de inoculare, fiola se agita pentru omogenizarea continutului.
In general, tinand seama de indicatii, nu se vor retine de la acest tratament decat bolnavii in situatii speciale: stari febrile, hepatopatii, cardiopatii, nefropatii decompensate, stari tensionale etc. 
De regulă, preparatul nu dă reacții generale, iar reacțiile locale apar rar și sunt limitate (eritem, indurație, fenomene dureroase locale). În cazul unei reacții importante, se amână inocularea și se revine la doza anterioară. 

Aerodinul este o suspensie bacteriană parțial lizată, în soluție cloruro-sodică izotonică, cuprinzând 10 dintre speciile bacteriene mai frecvent întâlnite în infecțiile căilor respiratorii  (streptococcus pyogenes, streptococcus faecalis, streptococcus pneumoniae,Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria catarrhalis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus vulgaris).

Densitatea finală este de 177 U.O.I. 
Este livrat în cutii a 5 fiole de 5 ml pentru aerosoli; cutii a 12 fiole de 1 ml pentru instilații. Prezervant: Mertiolat de sodiu 0,0025%.
Acțiune terapeutică. Stimulator nespecific al rezistenței antiinfecțioase.
Indicatii. Este indicat pentru prevenirea infecțiilor nespecifice ale căilor respiratorii (rinite, sinuzite, amigdalite, faringite, laringite, bronsite) și pregătirea preoperatorie în intervențiile chirurgicale O.R.L.

Mod de administrare.  Se administrează zilnic, prin pulverizări sau instilații nazale (3 picături în fiecare narină, de 3-4 ori/zi, timp de 12 zile).
În perioada de incidență crescută a infecțiilor respiratorii, administrarea se poate repeta după o pauză de 7-10 zile. 
Fiolele se agită înainte de întrebuințare.
Contraindicații. Bolile infecțioase acute și convalescența acestora, TBC evolutiv, reumatism poliarticular acut, cardiopatii decompensate, insuficiență hepatică, nefropatii, sarcină, diabet. Este un amestec, în anumite proporții, a 9 tulpini bacteriene (staphylococcus aureus, Streptococcus pne-umoniae, Streptococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Pseudo-monas aeruginosa, Escherichia coli, Neisseria catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, haemophilus influenzae), suspendate în soluție cloruro-sodică izotonică, parțial lizate prin biloliza sicrioliza, inactivate prin căldură, cu o concentrație de 35,4 U.O.I. Bronhodinul nediluat apare că o suspensie lactescentă.

Bronhodinul diluat 1/10 apare că o suspensie opalescentă, iar restul diluțiilor apar limpezi și incolore; suspensiile primelor dilutii depun, dar se resuspenda prin agitare. Este livrat în cutii cu 5 fiole a 1 ml Bronhodin nediluat; cutii cu 5 fiole a 1 ml Bronhodin diluat 1/10; cutii cu 5 fiole a 1 ml Bronhodin diluat 1/100; cutii cu 3 fiole a 1 ml Bronhodin diluat 1/1000; cutii cu 3 fiole a 1 ml Bronhodin diluat 1/10000.

Prezervant: Fenol 0,5%.

Acțiune terapeutică. Bronhodinul stimulează factorii de apărare antiinfectioasa la nivelul arborelui respirator inferior,induce sinteză de imunoglobuline, anticorpi precipitanti și blocanti față de germenii cuprinși în formulă să, activează macrofagul pulmonar și celulele NK.

Indicații. Infecții cronice ale aparatului respirator inferior (bronșită cronică asociată sau nu cu astm, emfizem și dilatarea bronhiilor, infecții bronsice pulmonare nespecifice, complicații postgripale); desensibilizarea în bronșite astmatiforme alergo-infecțioase.

Tratamentul cu Bronhodinse face pe cale subcutanată, în mod diferențiat, în funcție de vârstă, diagnostic clinic și de eventualitatea unui răspuns alergic. Pentru stabilirea dilutiei inițiale a tratamentului sunt prezentate următoarele criterii orientative. Stabilirea dozelor, precum și tipul de tratament (hiposensibilizare sau imunostimulare) vor fi determinate de medic, de la caz la caz, în funcție de reactivitatea pacientului și de evoluția clinică.

Tratament de imunostimulare: La pacienți în vârstă de până la 5 ani, tratamentul se începe cu 0,1 ml din dilutia de 1/10000, crescând doză cu 0,1 ml la interval de 3 zile, până la 5 inoculări (0,5 ml). Se continuă cu dilutia 1/1 000 după aceeași schemă.

De la 5 la 12 ani: tratamentul se începe cu 0,1 ml din dilutia 1/1 000, urmărind schemă de mai sus. Se continuă după aceeași schemă, începând cu 0,1 mldin dilutia 1/100, până la 5 inoculări (0,5 ml).

De la 12 ani și la adulți: tratamentul se începe cu 0,1 ml din dilutia 1/100, după schemă de mai sus. Se continuă cu 0,1 ml din dilutia 1/10.

La adulți: se poate continuă tratamentul cu Bronhodin nediluat, după aceeași schemă. Intervalul recomandat între injecții este de 3-4 zile, cu repetarea dozei care a produs reacții locale sau generale și cu prelungirea intervalului până la ameliorarea acestor reacții. Doză de întreținere, care nu trebuie să depășească 0,5 ml Bronhodin nediluat, se va repetă de 4-5 ori în interval de 7 zile. Numărul total de injecții se va stabili în funcție de diagnostic, reactivitatea pacientului și evoluția bolii.

Tratament de hiposensibilizare: La alergici, tratamentul se efectuează cu doze mai mici decât cele folosite la imunostimulare, iar creșterea dozelor se face mai lent. În general, se folosește aceeași schemă, tratamentul începându-se cu dilutia 1/10 000 și nedepășind dilutia 1/10. Se recomandă că atât tratamentul de imunostimulare, cât și cel de hiposensibilizare să fie instituite de 2 ori pe an, în perioadele reci. Fiolele se agită înainte de întrebuințare.

Contraindicații. Sunt cele generale ale vaccinărilor, stabilite prin anamneză și examenul clinic al fiecărui caz, cu eliminarea persoanelor cu boli infecțioase acute, convalescență acestora, TBC evolutiv, reumatism articular acut, cardiopatii, hepatopatii și nefropatii decompensate.

b#%l!^+a?

3.6 Echinaceea-produs natural de creștere a imunității

Figura 3.5 Echinaceea

Despre echinacea se știe că este un remediu natural care ajută organismul să treacă mai ușor prin perioadele grele, datorate fie stresului fie răcelilor din anotimpul rece. Subiect disputat de studiu de multă vreme, echinacea are la origini flori sălbatice din familia margaretelor crescute pe câmpiile din America de Nord și Canada, dar în prezent se cultivă și în Europa și unele părți din Asia.

Parte esențială a medicinei americane în secolul XIX, odată cu descoperirea antibioticelor sintetice la jumătatea secolului XX, popularitatea echinaceei a scăzut. În ultimii ani, echinacea și-a recâștigat însă popularitatea, în mare parte și datorită ineficienței antibioticelor în tratarea anumitor boli.

Cei care au cultivat pentru prima dată această plantă, în loc să strângă planta sălbatică, au fost medicii homeopați nemți, cărora li se și datorează relansarea în industria farmaceutică a acestei plante.

În industria farmaceutică sunt utilizate 3 specii de echinacea: Echinacea angustifolia, Echinacea purpurea și Echinacea pallida. Echinacea Purpurea este cea mai des utilizată și mai poartă numele de “pălăria soarelui”. Este întâlnită și ca plantă ornamentală, fiind înaltă, cu petalele de un roșu viu și rămânând înflorită mult timp.

Echinacea contine fenoli, cu puternice proprietăți antioxidante.

În același timp polizaharidele, alkylamidele și acidul cichoric, au un rol important în stimularea imunității. Pe lângă acțiunea imunostimulatoare, mai are acțiune antiseptică și depurativă, este antifebrilă, antivirală și antibacteriană.

În prezent, echinacea este folosită:
– pentru creșterea imunității (prin creșterea producției și activității leucocitelor, limfocitelor și macrofagelor)
– în reducerea simptomelor și duratei infecțiilor respiratorii;
– în cazul sindromului de oboseală cronică;
– în cazul problemelor de piele (acnee, ulcerații, răni, eczema, psoriazis);
– ca adjuvant în cazul mușcăturilor de șarpe.

Majoritatea studiilor efectuate sunt însă neconcludente cu privire la beneficiile acestei plante. Reacțiile adverse sunt însă foarte rare și țin de greață, dureri abdominale, diaree, mâncărimi sau iritații ale pielii.

Există foarte puține informații despre cum ar putea afecta consumul de echinacea fetusul, bebelușul sau copilul mic. De aceea de regulă nu este recomandată în timpul sarcinii, în timpul alăptării sau copiilor sub 2 ani, precum și persoanelor alergice. În orice caz, se recomandă consultarea medicului pediatru înaintea administrării.

Echinacea poate fi consumată sub formă de ceai, tinctură sau capsule. Doza zilnică recomandată pentru copiii cu vârsta între 6-14 ani este de 400mg/zi, pentru copiii mai mici fiind recomandat sa se consulte medicul pediatru. Se recomandă cure de 2-3 săptămâni, urmate de 1-2 săptămâni de pauză.

Atenție: tinctura de echinacea nu poate fi luată de oricine, fiind indicat ca persoanele care suferă de ulcer, gastrită acidă sau probleme hepatice să apeleze la capsule în loc de tinctură.

De asemenea, echinacea se întâlnește și sub formă de unguent, utilizat drept adjuvant în cazul problemelor de piele și chiar a mușcăturilor de țânțari.

3.7 Imunosupresive

Figura 3.6 Imunosupresive

Citostaticele sunt un grup important de substanțe cu acțiune imunosupresoare. Acțiunea generală a citostaticelor constă în inhibarea mitozei și reducerea numărului de celule care proliferează, astfel că acțiunea imunosupresoare reprezintă o componentă a acțiunii antiproliferative.

Unii dintre acești produși au dovedit efecte imunosupresoare benefice în unele boli ce implică devieri ale răspunsului imun, de aceea, pe lângă utilizarea lor primordială în tumori maligne, ei pot fi administrați în afecțiuni cu componentă imună, cum ar fi boli autoimune, respingeri de grefă, boli granulomatoase. Intervenția citostaticelor are loc la diverse momente ale ciclului celular, rezultatul fund întotdeauna limitat la reducerea proliferării celulare. Inconvenientul major al acestor preparate este reducerea nespecifică a numărului de celule care se divid activ în organism, cum sunt celulele medulare, sexuale, germinative.

Dintre citostatice, o mai largă utilizare în imunosupresie o au Azatioprina, Ciclofosfamida și Metotrexatul.

Ciclosporina este un produs cu acțiune imunosupresoare complexă. Produs fungic din Trichoderma polysponim, ciclosporina are structure peptidica și acțiune asupra limfocitelor T. Ea blochează transcripția genelor care controlează sinteză ÎL-2 și inhibă expresia receptorilor pentru ÎL-2.

Datorită activității țintite pe limfocitele T, ciclosporina se utilizează cu precădere pentru inhibarea răspunsului imun anti-grefă.Eficientă ciclosporinei a mai fost notată în sindromul GVH (în asociere cu corticoizi) și unele boli autoimune (psoriazis).Administrarea produsului produce uneori efecte secundare, cum ar fi tulburări funcționale renale, hepatice sau neurologice.

Un grup mai vast de substanțe imunosupresoare sunt produ§îi biologici.

Sunt produși ce constituie rezultatul activității sistemului imun sau sunt preparate obținute prin tehnologii de laborator. Cei mai importanți reprezentanți ai grupului sunt:Interferonii a §i p – principalul efect este inhibiția replicării celulare, ce se exercită la doze mari asupra limfocitelor.

Această a determinat utilizarea IFNa în imunoproliferari și în unele neoplazii. Acțiunea antivirală este recunoscută și face din IFN agenți antivirali redutabili. În ultimul timp au fost raportate unele bune rezultate ale IFNp în boli autoimune (scleroză multiplă).

Serul anti-limfocitar, ce se obține prin imunizarea cailor sau iepurilor cu limfocite umane. Este utilizat în transplante și rareori în boli autoimune. Acțiunea să constă în reducerea numărului de limfocite circulante, depresia răspunsului imun celular și diminuarea răspunsului imun umoral la antigene T-dependențe.

Anticorpii monoclonali, care se folosesc în special pentru reducerea activității limfocitelor T. Ei determina blocarea activării și reducerea numărului celulelor circulante. Cei mai utilizați anticorpi monoclonali sunt anti-CD3, anti-CD4 și anti-CD25. Dintre aceștia, anti-CD3 pare eel mai eficient în reducerea răspunsului imun anti-grefă la om.

Imunotoxinele, care sunt preparate rezultate din atașarea unei toxine cu acțiune citocida de un anticorp. Au acțiune citotoxică – prin distrugerea celulei de către toxina care pătrunde intracelular.

Toxinele utilizate sunt: ricinul (lanțul A), toxina difterică, exotoxină A din bacilul piocianic, toxina din Shigella.

Studii foarte recente au luat în considerare posibilitatea tratării bolilor autoimune cu peptide antigenice, fie antagoniste ale moleculelor MHC, fie autoantigene administrate din exterior.

Administrarea unor astfel de peptide poate inhibă activarea clonelor T autoreactive și poate reduce nivelul răspunsului autoimun.

O metodă imunosupresoare de tradiție, cu largi utilizări la ora actuală este iradierea. Radiațiile y produc o scădere marcată a numărului de limfocite prin limfoliză ce survine că urmare a dezorganizării secvenței ADN. Utilizarea iradierii este preferată în imunoproliferari, transplante de măduva osoasă hematogenă, respingeri de grefă, unele boli autoimune grave.

Agenții imunosupresori de origine vegetală induc o imunosupresie nespecifică prin afectarea celulelor imunocompetente, neputând induce toleranță față de un anumit antigen. b#%l!^+a?

Sunt folosiți cu predilecție în tratamentul afecțiunilor maligne: boală Hodgkin, limfoame non-Hodgkin, limfogranulomatoză, leucemie limfatică acută, carcinom mamar, ovarian, pulmonar, carcinoame în sfera ORL, tumori testiculare, melanoame.

Concluzii

Tratamentul imunostimulator nu are indicații atât de clare ca cel imunsupresor. Un deficit imun cantitativ, umoral sau celular, nu beneficiază de tratament imunostimulator, ci de tratament de substitute în aceste cazuri există situații în care medicația imunostimulatoare nu are ce stimula. Deficitele imune calitative au indicație reală de terapie imunostimulatoare în măsură în care sistemul imun poate răspunde eficient.

Medicamentele imunostimulante sunt numeroase, dar nu toate au indicații precise și efecte bine stabilite. Că eficientă, imunostimulantele pot să aibă doar rol reglator, normalizând un răspuns imun deviat, sau pot să stimuleze răspunsul imun în corpore.

Imunostimulantele de sinteză au o acțiune specifică imunomodulatoare, de multe ori însă însoțită de alte acțiuni extra-imunologice. Această face că aceste medicamente să fie utilizate și în alte direcții de tratament sau să fi fost descoperite că imunomodulatoare cu ocazia unor tratamente pentru boli neimunologice.

Un imunostimulator de sinteză foarte larg folosit este Levamisolul, care stimulează cu precădere răspunsul imun celular, dar are efecte și pe răspunsul imun umoral. Medicamentul potențează activitatea limfocitelor și fagocitelor, stimulând activarea și proliferarea celulară. În doze moderate, poate avea efect imunoreglator, normalizând distribuția subpopulatiilor celulare T. Folosit inițial că anthelmintic, Levamisolul a găsit numeroase aplicații terapeutice în imunopatologie: infecții recidivante pe fond de deficit imun calitativ, boli autoimune cu imunodeficienta și, mai recent, tumori maligne.

Un alt produs de sinteză este Isoprinosinul. Derivat de inosina, acesta stimulează răspunsul imun celular prin acțiune pe limfocitele T, favorizând activarea celulară. Produsul este utilizat că agent antiviral în infecții acute sau cronice. Folosirea să recentă în tumori maligne a dat unele rezultate bune, atât în formă de isoprinosin, cât și că derivat, metil-inosin-monofosfatul.

Cimetidina este un imunostimulant de sinteză cu acțiune antihistaminică, efecte de stimulare a răspunsului imun celular și inhibare a limfocitelor Ts- Se utilizează în tumori maligne și imunodeficite tranzitorii (imunodeficienta comună variabilă).

Există numeroase preparate de sinteză aflate încă în studiu, dintre care cităm: Trabendazol, inductori de IFN (poli-IC, poli-AU, antrachinone), tuftsin, Indometacin, azimexon, pirimidinol.

Imunostimulante biologice sunt preparate din microorganisme sau prin procedee de extragere a unor produși activi.

Imunostimulantele microbiene constituie suspensii mono- sau poli-microbiene și sunt folosite că agenți de stimulare a răspunsului imun în infecții. Ele și au efecte diverse asupra răspunsului imun: stimularea activării celulare, creșterea secretiei de interleukine (ÎL-1, ÎL-2), stimularea secretiei de anticorpi, accentuarea fagocitozei, creșterea activității complementului.

Principalele specii monomicrobiene utilizate în clinică sunt: BCG, Corynebacterium parvum, Brucella abortus, Pseudomonas aeruginosa, Bordetella pertussis, Nocardia rubra. Că produse polimicrobiene se remarcă: Polidin, Bronhodin, Cantastim. Produsele monomicrobiene se folosesc mai ales în tumori maligne, în timp ce vaccinurile polimicrobiene au indicații în infecții diverse, că adjuvanti ai terapiei antibiotice, dar pot fi folosite și în cancere că profilaxie și tratament de susținere.

Tot în cadrul acestui grup există o serie de produși mai noi, ce reprezintă componente microbiene obținute din micobacterii sau fungi. Ele au acțiune stimulatoare asupra fagocitelor, răspunsului imun celular și secretiei de anticorpi. Principalii reprezentanți sunt: muramil-dipeptid din micobacterii, muroctasin (derivat de muramil-dipeptid), peptidoglicani din bacili Gram-negativi, polizaharide din Haemophilus influenzae, LPS detoxifiate din b. coli sau Salmonelle, glucani fungici (lentinan, bestatin, levan, glucan, krestin). Utilizarea lor este recomandată în infecții, imunoproliferari, tumori maligne. În cadrul produșilor sistemului imun există un număr mare de citokine cu acțiune imunostimulanta. Acestea sunt aplicate în tratamentul tumorilor maligne, imunodeficitelor, bolilor autoimune sau infecțiilor, Obținerea lor în cantități mari prin tehnologia ADN recombinat a permis diversificarea și lărgirea sferei de tratament.

Bibliografie

Hauswirth W. William, Lewin S. Alfred “ RIBOZYME USES IN RETINAL GENE THERAPY”, Progress in Retinal and Eye Research, Vol 19, No 6, 2000;

Alin Ionescu, „Sistemul imunitar. Cercetare”, Editura Vita Nostra, Craiova, 2010;

Jones Susan Dana, Marasco A. Wayne ” ANTIBODIES FOR TARGET GENE THERAPY: EXTRACELLULAR GENE TARGETING AND INTRACELLULAR EXPRESSION “, Advantage Drug Delivery Reviews, 31, 1998;

Kantarjian Hagop “ BIOTHERAPY OF CANCER AND HEMATOLOGIC CONDITIONS “, Vol 1, No 5, 1996;

Grigore Mihăescu, „Imunologie și imunochimie”, Universitatea București, 2003; b#%l!^+a?

Mountain Andew “GENE THERAPY: THE FIRST DECADE”, TIBTECH MARCH 2000 (vol. 18);

Kolibaba S. Kathryn, Druker J. Brian “PROTEIN TYROSINE-KINASES AND CANCER “ , Biochimica et Biophysica Acta, 1333, 1997;

Lewin Benjamin “GENES VII”, Oxford University Press, 2000;

Palu Giorgio et al “ IN PURSIT OF NEW DEVELOPMENTS FOR GENE THERAPY OF HUMAN DESEASE “, Journal o Biotechnology 68, 1999;

Robbins D. Paul “VIRAL VECTOR FOR GENE THERAPY”, Pharmacol. Ther. Vol. 80. No. 1, 1998;

Radu Adrian Vasile, ”Imunologie”, Editura Aldine, Sibiu, 2008;

Verfaille M. Catherine et al “ GENE THERAPY FOR CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA “, Molecular medicine Today, Aug. 1999.

b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a? b#%l!^+a?

Bibliografie

Hauswirth W. William, Lewin S. Alfred “ RIBOZYME USES IN RETINAL GENE THERAPY”, Progress in Retinal and Eye Research, Vol 19, No 6, 2000;

Alin Ionescu, „Sistemul imunitar. Cercetare”, Editura Vita Nostra, Craiova, 2010;

Jones Susan Dana, Marasco A. Wayne ” ANTIBODIES FOR TARGET GENE THERAPY: EXTRACELLULAR GENE TARGETING AND INTRACELLULAR EXPRESSION “, Advantage Drug Delivery Reviews, 31, 1998;

Kantarjian Hagop “ BIOTHERAPY OF CANCER AND HEMATOLOGIC CONDITIONS “, Vol 1, No 5, 1996;

Grigore Mihăescu, „Imunologie și imunochimie”, Universitatea București, 2003; b#%l!^+a?

Mountain Andew “GENE THERAPY: THE FIRST DECADE”, TIBTECH MARCH 2000 (vol. 18);

Kolibaba S. Kathryn, Druker J. Brian “PROTEIN TYROSINE-KINASES AND CANCER “ , Biochimica et Biophysica Acta, 1333, 1997;

Lewin Benjamin “GENES VII”, Oxford University Press, 2000;

Palu Giorgio et al “ IN PURSIT OF NEW DEVELOPMENTS FOR GENE THERAPY OF HUMAN DESEASE “, Journal o Biotechnology 68, 1999;

Robbins D. Paul “VIRAL VECTOR FOR GENE THERAPY”, Pharmacol. Ther. Vol. 80. No. 1, 1998;

Radu Adrian Vasile, ”Imunologie”, Editura Aldine, Sibiu, 2008;

Verfaille M. Catherine et al “ GENE THERAPY FOR CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA “, Molecular medicine Today, Aug. 1999.