Medicatia Antidepresiva.antidepresivele Triciclice

Capitolul I

CONSIDERAȚII GENERALE ASUPRA MEDICAȚIEI

ANTIDEPRESIVE

1.1 Depresia.

Noile cercetări în domeniul psihiatriei, sugerează că depresia este una dintre cele mai răspândite tulburări psihiatrice care poate afecta în mod substanțial calitatea vieții unei persoane. Statisticile arată că 16% din populație suferă de depresie la un anumint moment pe parcursul vieții. (Samantha G. Block, Charles B. Nemeroff. Emerging antidepressants to treat major depressive disorder.Asian J Psychiat. 2014 Dec; 12(1):7-16 ) Organizația Mondială a Sănătații estimează că 350 de milioane de persoane sunt afectate, depresia fiind a doua cauză de dizabilitate la nivel global în 2010.

(http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/ ).

Instititul Național de Sănătate Mintală din Statele Unite descrie această tulburare ca fiind o perioadă în care o persoană se simte tristă sau arată lipsă de interes pentru orice activitate, la care se adaugă tulburări de somn, apetit, scăderea capacității de concentrare sau o percepere diferită a propriei imagini. Aceste probleme pot deveni cronice sau recurente și pot duce la deficiențe substanțiale în capacitatea unei persoane de a-și îndeplini responsabilitățile sale zilnice. În majoritatea cazurilor, depresia este însoțită de o stare de anxietate și poate duce chiar la suicid. Conform OMS, aproape 1 milion de persoane se sinucid în fiecare an,un procent însemnat dintre acestea suferind de depresie.

(World Health Organization, World suicide prevention day 2012. http://www.who.int/mediacentre/events/annual/world_suicide_prevention_day/en Accesat la 01.02.2016)

Tulburările depresive debutează, în majoritatea cazurilor, în anii tinereții și de multe ori sunt recurente. Vârsta medie de debut este de 32 de ani. De asemenea, s-a observat că numărul femeilor care suferă de depresie este de două ori mai mare decât cel al bărbaților. Factorii implicați în prevalența mai crescută a depresiei la femei sunt: sindromul premenstrual, nașterea, avortul, menopauza. Potrivit Institului Național de Sănătate Mintală, 10-15% din femei suferă de depresie postpartum, fiind afectată capacitatea mamei de a se ocupa de creșterea copilului și implicit de dezvoltarea ulterioară a acestuia. (World Health Organization, World suicide prevention day 2012.)

http://www.who.int/mediacentre/events/annual/world_suicide_prevention_day/en Accesat la 01.02.2016)

Există mai multe tipuri de depresie, distincția majoră facându-se între persoanele care prezintă sau nu un istoric de episoade maniacale. În funcție de severitatea simptomelor, un episod depresiv poate fi clasificat ca ușor, moderat sau sever. (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/).

Tulburare depresivă recurentă (”Depresie unipolară”): se caracterizează prin episoade depresive repetate. Simptomele caracteristice sunt pierderea interesului pentru orice activitate, scăderea capacității de a concentrare, anxietate, tulburări de somn, lipsa apetitului, sentimente de vinovăție.

Tulburare bipolară: constă în apariția episoadelor maniacale, acompaniate de prezența episoadelor depresive, separate prin perioade de dispoziție normală. Episodul maniacal poate fi considerat reversul depresiei și se caracterizează prin hiperreactivitate, energie în exces, insomnie, creșterea apetitului.

(Goodman &Gilman’s.The Farmacological Basis of Therapeutics.11th ed.USA: McGraw-Hill. 2005. 17:430-431)

1.2. Medicația antidepresivă

De la sfârșitul anilor ’50 și până în prezent, disponibilitatea și consumul medicamentelor eficiente în tratamentul afecțiunilor psihice au crescut considerabil. Aproximativ 15% din prescripțiile medicale din Statele Unite, conțin medicamente care acționează asupra sistemului nervos central (SNC) pe care îl pot stimula sau inhiba, modificând starea pshică, procesele cognitive, comportamentul. Utilizarea optimă a medicamentelor psihotrope necesită o analiză completă a simptomelor și un diagnostic diferențial al afecțiunilor psihice existente. (Goodman &Gilman’s.The Farmacological Basis of Therapeutics.11th ed.USA: McGraw-Hill. 2005. 17:429)

Depresia constituie o importantă problemă de sănătate și reprezintă una din entitățile nosologice în continuă expansiune. Deși există medicamente eficiente în tratamentul depresiei, mai puțin de jumătate din bolnavi urmează o schemă teraputică. (World Health Organization, World suicide prevention day 2012 .

http://www.who.int/mediacentre/events/annual/world_suicide_prevention_day/en Accesat la 01.02.2016 ) Doar 30-40% dintre indivizii diagnosticați răspund la monoteraopie, în timp ce 60-70% necesită o asociere a medicației antidepresive

Majoritatea antidepresivelor exercită acțiuni importante asupra metabolismului neurotransmițătorilor monoaminergici și asupra receptorilor acestora: serotonină, dopamină și noradrenalină. (Goodman &Gilman’s.The Farmacological Basis of Therapeutics.11th ed.USA: McGraw-Hill. 2005. 17:431) Antidepresivele triciclice (AD), inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO), cât și inbitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei sunt antidepresive eficiente care cresc disponibilitatea celor trei neurotransmițători. (Samantha G. Block, Charles B. Nemeroff. Emerging antidepressants to treat major depressive disorder.Asian J Psychiat. 2014 Dec12(1):7-16)

Capitolul II

MEDICAȚIA ANTIDEPRESIVĂ. ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE

2.1. Scurt isoric

Antidepresivele triciclice, numite astfel după structura lor chimică, sunt compuși obținuți prin derivatizarea antihistaminicelor, predecesorii fenotiazinelor, a căror descoperire a revoluționat istoria psihiatriei. (Chaitra T. Ramachandraih, Narayana Subramanyam, Kral Jurgen Bar, et al. Antidepressant: From MAOIs to ISRSs and more. Indian J Psychiatry. 2011. 53(2):180-182)

Anii 1950 se remarcă în instoria medicală prin introducerea clinică a primelor medicamente antidepresive: iproniazida, un inhibitor de monoaminoxidază, care a fost utilizată inițial în tratamentul tuberculozei și imipramina, primul reprezentant al antidepresivelor triciclice. (Francisco Lopez-Munoz, Cecilio Alamo. Monoaminergic Neurotransmission: The History of the Discovery of Antidepressants from 1950s Until Today. Current Pharmaceutical Design. 2009. 15(14): 1563-1586) În 1956, Kuhn a folosit imipramina, la pacientii cu psihoze depresive și a observat o îmbunătățire remarcabilă în termen de câteva săptămâni. În 1957, compania farmaceutică Geigy, introduce pe piață imipramina sub denumirea de ”Tofranil”. În anul 1961, are loc sinteza celui de-al doilea reprezentant al antidepresivelor triciclice, amitriptilina, comercializată sub numele de ”Elevil”. Cercetările în domeniu au continuat, iar în anii următori are loc descoperirea celorlalți compuși triciclici cu proprietați antidepresive: desimipramină, nortriptilină, trimipramină, doxepin, clomipramină. (Chaitra T. Ramachandraih, Narayana Subramanyam, Kral Jurgen Bar, et al. Antidepressant: From MAOIs to ISRSs and more. Indian J Psychiatry. 2011. 53(2):180-182)

2.2. Mecanism de acțiune

Una dintre primele teorii care au stat la baza descoperii patogeniei depresiei, este ipoteza monoaminelor. Conform acestei ipoteze, cauzele primare ale depresiei constau într-un deficit de neurotransmițători monoaminici la nivelul fantei sinaptice. (Vas Megyei Markusovszky Kórház ZRt., Pszichiátriai Osztály. Domino principle–monoamines in bottom-view. Neuropsychopharmacol Hung. 2009 Sep;11(3):149) Eficacitatea terapeutică a antidepresivelor triciclice depinde de capacitatea acestora de a inhiba recapatarea serotoninei și a noradrenalinei în neuronii centrali. Inhibarea recaptării acestor neuromediatori, deficitari în stările depresive, duce la creșterea disponibilului de serotonină și noradrenalină la nivelul sistemului nervos central. Facilitarea transmisiei serotoninergice are ca rezultat ameliorarea simptomelor emoțional afective, iar amplificarea transmisiei adrenergice, scade severitatea simptomelor biologice. Antidepresivele triciclice care prezintă în catenele laterale o funcție aminică secundară sau metaboliții N-demetilați (nor) ai compușilor cu grupare aminică terțiară, sunt inhibitori relativ selectivi ai recaptării noradrenalinei. Se presupune că la efectul antidepresiv ar contribui și procesul de down-regulation al receptorilor β și 5-HT2 centrali. (Goodman &Gilman’s.The Farmacological Basis of Therapeutics.11th ed.USA: McGraw-Hill. 2005. 17:431)

De asemenea, AT pot facilita efectele dopaminei indirect prin inhibarea transportului nespecific al acesteia în terminațiile noradrenergice din cortexul cerebral și desensibilizarea receptorilor D2. Această clasă teraputica poate bloca receptorii α-adrenergici, colinergici și histaminergici H1 rezultând de aici efectele adverse ale acestor medicamente. (Cristea AN. Tratat de farmacologie. Ediția I. Editura medicală, București. 2006. 90-97)

Capitolul III

ANTIDEPRESIVE TRICICLICE. NORTRIPTILINA

Formula moleculară: ;

M = 263.37674 g/mol;

Denumire IUPAC :3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-iliden)-Nmetilpropilamină

Nortriptilinaeste metabolitul activ N-demetilat al amitriptilinei, ambele substanțe făcând parte din clasa antidepresivelor triciclice.

3.1. Proprietăți fizico-chimice

Nortriptilina bază se prezintă ca o substanță solidă, cristalină, de culoare alb sau alb-gălbuie, cu miros slab, caracteristic, gust amar, producând pe limbă o senzație de anestezie. Nortriptilina este solubilă în etanol și cloroform, practic insolubilă în eter, acetonă, benzen. (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4543#section=Computed-Properties )

Datorită solubilității scăzute în apă a nortriptilinei bază, în terapie se utilizează derivatul clorurat al acesteia. Studiile din literatură sugerează existența clorhidratului de nortriptilină sub două forme polimorfe diferite, α și β, reprezentând forma stabilă termodinamic. Cunoașterea proprietăților fizice ale celor două forme cristaline, precum și capacitatea acestora de a trece brusc dintr-o formă cristalografică în alta, sunt cruciale în formularea și prelucrarea industrială a substanței active. (Chiara Vladiskovic, Norberto Masciocchi, Antonio Cervellino. A Structural Powder Diffraction Study of Two Polymorphic Forms of Nortriptyline Hydrochloride. Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 101. 2012 4481–4489)

TABEL Principalele proprietăți fizice ale nortriptilinei

3.2. Sinteză

Nortriptilina, 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-iliden)-N-metilpropilamină, este metabolitul activ al amitriptilinei, de care diferă structural prin lipsa unei grupări metil la atomul de N din catena laterală.

Din punct de vedere structural, nortriptilina prezintă un sistem triciclic, compus din două nuclee aromatice legate printr-un nucleu de cicloheptan. Catena laterală conține o funcție aminică secundară care se leagă de nucleul central printr-o legătură dublă.

Există mai multe căi de obținere a nortriptilinei, care diferă în funcție de compușii care participă la reacție. Nortriptilina poate fi sintetizată ( a) ) prin recția dintre 10,11-dihidro-N, N- dimetil-5H-dibenzo [a,d]ciclohepten-5-onă și clorura sau obromura de 3-dimetilaminopropilmagneziu, urmată de deshidratrea ulterioară, în prezența acidului clorhidric, a alcoolului terțiar rezultat. Inițial se obține amitriptilina, care prin N-demetilare se transformă în nortriptilină.

O cale alternativă de sinteză a nortriptilinei ( b) ) constă în reacția dintre 10,11-dihidro-N, N- dimetil-5H-dibenzo [a,d]ciclohepten-5-onă și bromura de ciclopropilmagneziu. În prezența acidului bromhidric în soluție de acid acetic , are loc o deschidere a inelului de ciclopropil cu formarea 5-(3-bromopropiliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-cicloheptenă. În urma alchilării acestui compus cu dimetilamină rezultă amitriptilina, care trece ulterior în nortriptilină. (Ruben Vardanyan, Victor Hruby. Synthesis of Essential Drugs. Elsevier Science. 2006. 7: 105-106)

3.3. Profil farmacocinetic

Obținerea unor efecte teraputice optime ale unui medicament necesită, pe lângă cunoașterea acțiunii sale farmacologice la nivelul anumitor țesuturi, studierea a numeroși factori legați de aspectele farmacocinetice ale acestuia : absorbție, distribuție, metabolizare și eliminare. Variația mare a concentrației plasmatice de la un individ la altul, face imposibilă dozarea nivelului seric al medicamenteului, fără cunoașterea parametrilor farmacocinetici : biodisponibilitate, volum aparent de distribuție, timp de înjumătățire, clearance plasmatic.

La doze teraputice, nortriptilina este bine absorbită după administrare orală, dar suferă un semnificativ efect de prim pasaj heptic. Datorită efectului anticolinergic puternic, doze crescute de nortriptilină, pot produce încetinirea activității gastrointestinale si prelungirea timpui de evacuare gastrică, având ca rezultat o absorbție mai lentă și neregulată, precum și creșterea riscului de supradozare. (Goodman &Gilman’s.The Farmacological Basis of Therapeutics.11th ed.USA: McGraw-Hill. 2005. 17:443-445)

Concentrația plasmatică maximă este atinsă după aproximativ 7-8,5 ore de la administrare și se încadrează în intervalul 50-150 ng/ml. Efectele toxice apar la concentrații de peste 500 ng/ml, în timp ce niveluri mai mari de 1 μg/ml pot fi fatale. Timpul de înjumătățire variază între 16 și 90 ore. ( Devasish Bose, Abhilasha Durgbashi, Adrià Martinavarro-Domìnguez, et al. Amitriptyline and nortriptyline serum determination by miccelar liquid cromatography. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 2005. 52: 323-329).

Dependența efectului terapeutic de concentrația plasmatică a nortriptilinei a fost studiată de Marie Asberg și colaboratorii săi. La pacienții cu nivele plasmatice prea mici sau prea mari, efectul terapeutic a fost minim, în timp ce la cei cu un nivel al concentrației intermediar s-a observat o ameliorare a simptomelor. (Marie Asberg, Borje Cronholm, Folke Sjoqvist, Dick Tuck. Relationship between Plasma Level and Therapeutic Effect of Nortriptyline. British Medical Journal, 1971, 3, 331-334) Pentru nortriptilina , fereastra terapeutică de 58 până la 148 ng / ml a demonstrat o rată de răspuns de 66 % în cadrul intervalului , în timp ce rata de răspuns în afara " ferestrei" a fost de numai 26 %.

Metabolizarea se realizează hepatic sub acțiunea enzimelor microzomale ale citocromului P450, urmată de conjugarea cu acid glucuronic. Hidroxiderivații astfel formați, dețin activitate farmacologică și sunt mai puțin cardiotoxici decât metaboliții celorlați reprezentanți ai clasei. Antidepresivele sunt metabolizate mai rapid de către copii și mai lent de pacienți de peste 60 de ani , în comparație cu adulții tineri.

Eliminarea se face preponderent pe cale renală și este completă după 7-10 zile de la oprirea tratamentului. (Goodman &Gilman’s.The Farmacological Basis of Therapeutics.11th ed.USA: McGraw-Hill. 2005. 17:443-445)

3.4. Profil farmacodinamic

A. Acțiune antidepresivă

Nortriptilina este un medicament aprobat de FDA pentru tratamentul diferitelor forme de depresie. Inhibarea recaptării serotoninei și noradrenalinei la nivelul terminațiilor nervoase prin acțiune asupra sistemelor de transport ale monoaminelor, duce la creșterea nivelului sinaptic al acestora și implicit exercitarea acțiunii antidepresive. ( F.D. Mojimoto, A. Mueller, F. Hebeler-Barbosa, et al. The tricyclic antidepressants amitriptyline, nortriptyline and imipramine are weak antagonists of human and rat -adrenoceptors. Neuropharmacology. Vol. 59. 2010. 49-57) Nortriptilina se poate administra în diverse formei ale depresei precum: depresie endogenă moderată sau severă, depresii însoțite de agitație, anxietate, depresii bipolare. (Cristea AN. Tratat de farmacologie. Ediția I. Editura medicală, București. 2006. 90-97) Administrarea profilactică de nortriptilină în doze de pâna la 75 de mg pe zi poate fi benefică în cazul pacienților cu depresie postpartum recurentă.(S. Hossein Fatemi, Paula J. Clayton. The Medical Basis of Psychiatry Third Edition. Humana Press. 2008. 34: 595)

Efectul antidepresiv se instalează după o perioadă de câteva săptămâni de la debutul tratamentului. Această perioadă poate fi asociată cu o modificare la nivel central a densității receptorilor neurotransmițătorilor implicați. (Tratat)

B. Efect sedativ

Efectul sedativ se manifestă prin antagonizarea receptorilor histaminergici de la nivel central. Acțiunea sedativă poate fi considerată un răspuns eficace în unele cazuri de tratament, dar și un dezavantanj mai ales în cazul vârstinicilor datorită riscului crescut de căderi si fracturi. La instalarea efectului sedativ contribuie și acțiunea anticolinergică manifestată asupra receptorilor muscarinici, care duce la inhibarea somnului REM.(S. Hossein Fatemi, Paula J. Clayton. The Medical Basis of Psychiatry Third Edition. Humana Press. 2008. 34: 595)

C. Efect analgezic

Antidepresivele triciclice sunt medicamente eficace în tratamentul depresiei, o comorbiditate larg întâlnită la pacienții cu dureri cronice. Eficacitatea lor ca analgezice însă, a fost dovedită la pacienții non-depresivi, ceea ce demonstrează că efectele lor benefice în durerea neuropată nu pot fi explicate prin acțiunea lor antidepresivă. Nortriptilina inhibă hiperalgezia indusă de agoniștii N-metil-D-aspartat și prezintă capacitatea de a bloca canalele de sodiu Asociația Internațională pentru Studiul Durerii recomandă antidepresivele triciclice ca medicație de primă linie în tratamentul durerii neuropate. (Robert H. Dworkin, Alec B. O'Connor, Joseph Audette, et al. Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update. Mayo Clin Proc. 2010 Mar; 85(3 Suppl): S3-S14.)

Deși nortriptilina nu a fost aprobată încă de FDA ca tratament în cazul durerilor de cauză organică, există numeroase studii care demonstrează eficacitatea acesteia în astfel de condiții.. Un astfel de studiu demonstrează că asocierea dintre gabapentin și nortriptilină are un efect terapeutic net superior administrării acestora în monoterapie în tratamentul durerii de tip neuropat. (Ian Gilron, Joan M Bailey, Dongsheng Tu, et al. Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet.2009. 374: 1252–61)

D.Efect neuroprotector

Potențialul neuroprotector al nortriptilinei a fost raportat în câteva studii pe modele experimentale de ischemie cerebrală, atât in vivo cât și în vitro. Ipoteza fundamentală privind infuența pozitivă a nortriptilinei asupra viabilității celulei, se referă la faptul că acest compus acționează ca neuroprotector, prin inhibarea procesului de tranziție a permeabilității mitocondriale. Astfel, nu se mai eliberează factori apoptogeni, iar cascada caspazelor implicate în moartea celulară programată, este inhibată. Inhibarea fosfolipazei citosolice și diminuarea eliberării acidului arahidonic contribuie de asemenea la efectul neuroprotector al nortriptilinei.

Nortriptilina previne procesul de depolarizare mitocondrială la nivelul astrocitelor ischemice. Mai mult, antidepresivul protejează celulele gliale de apoptoza indusă prin privarea creierului de glucoză și oxigen. (Gabryel B, Bielecka A, Stolecka A, et al. Cytosolic phospholipase A₂ inhibition is involved in the protective effect of nortriptyline in primary astrocyte cultures exposed to combined oxygen-glucose deprivation. Pharmacol Rep. 2010 Sep-Oct.62(5):814-26)

E. Efect antitumoral

Nortriptilina produce o creștere semnificativă a concentrației intracelulare de calciu ceea ce declanșează un efect citotoxic al acesteia asupra celulelor de osteosarcom uman.(Shu-Shong Hsu, Chun-Jen Huang, Jin-Shyr Chen. Effect of Nortriptyline on Intracellular Ca2+ Handling and Proliferation in Human Osteosarcoma Cells. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2004. 95:124–130) De asemenea, în celulele cutanate de melanom uman, nortriptilina are o concentrație inhibitorie medie de 9 μM comparativ cu 27 μM pentru clomipramină, respectiv 33 μM pentru amitriptilină. Alte date din literatură sugerează că nortriptilina ar putea fi un medicament eficient clinic în tratamenutul tumorii maligne de vezică urinară. (Yuan SY, Cheng CL, Ho HC. Nortriptyline induces mitochondria and death receptor-mediated apoptosis in bladder cancer cells and inhibits bladder tumor growth in vivo. Eur J Pharmacol. 2015 Aug. 761:309-320)

F. Alte efecte farmacologice

Nortriptilina și-a dovedit eficacitatea și în tratmentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) la pacienții care nu răspund la medicația de bază (metilfenidat). Nortriptilina corectează comportamentul impulsiv și hiperactiv și scade incidența enurezisului nocturn la copiii cu ADHD.

(S. Hossein Fatemi, Paula J. Clayton. The Medical Basis of Psychiatry Third Edition. Humana Press. 2008. 34: 595).

Un alt studiu demonstrează acțiunea benefică a nortriptilinei și topiramatului, în tratamentul vertijului și profilaxia migrenei. (Mikulec AA, Faraji F, Kinsella LJ. Evaluation of the efficacy of caffeine cessation, nortriptyline, and topiramate therapy in vestibular migraine and complex dizziness of unknown etiology. Am J Otolaryngol. 2012. 33:121-127). Nortriptilina este eficace și în tratamentul dependenței de nicotină în cazul pacienților care doresc să renunțe la fumat.( Haggsträm FM, Chatkin JM, Sussenbach-Vaz E. A controlled trial of nortriptyline, sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: preliminary results. Pulm Pharmacol Ther. 2006. 19(3):205-209)

3.5. Farmacotoxicologie

Antidepresivele triciclice au o multitudine de efecete adverse din cauza afinității lor pentru mai multe tipuri de receptori. ATC nu acționează doar asupra sistemelor de recaptarea a serotoninei și noradrenalinei, ci și asupra receptorilor muscarinici, histaminergici și adrenergici. Majoritatea antidepresivelor au un indice terapeutic mic, efectele adverse apărând la concentrații foarte apropiate de cele terapeutice.

Efectele anticolinergice constau în : uscăciunea gurii, midriază, tulburări de vedere, creșterea presiunii intraoculare, scăderea motilității digestive, constipație, retenție urinară, amețeli. (Goodman &Gilman’s.The Farmacological Basis of Therapeutics.11th ed.USA: McGraw-Hill. 2005. 17:429-455)

Cardiotoxicitatea se manifestă prin diminuarea fluxului de la nivelul canalelor rapide ale acestuia, acțiune similară cu antiaritmicele din clasa IA. Efectele la nivel cardiovascular includ : hipotensiune ortostatică, tahicardie, palpitații, deprimarea conducerii atrio-ventriculare, aritmii. La nivel central, nortriptilina produce : confuzie, somnolență, delir, sindrom extrapiramidal. În cazul supradozărilor pot apărea convulsii, hipotensiune severă până la colaps circulator, stare comatoasă. (Ionescu D, Drăgan S, Dehelean C. Elemente de Toxicologie a Medicamentului. Editura Mirton. Timișoara. 2009)

Efectele toxice diverse ale antidepresivelor triciclice includ icterul, leucopenie și erupții cutanate , dar acestea sunt foarte rare. Administrarea îndelungată de doze ridicate de antidepresive triciclice duce la instalarea toleranței și dependenței fizice, iar întreruperea bruscă a tratamentului produce o stare de rău general, frisoane, dureri musculare, tulburări ale somnului până la reacții maniacale. Datorită riscului apariției acestui tablou clinic, se recomandă întreruperea medicației treptat. (Goodman &Gilman’s.The Farmacological Basis of Therapeutics.11th ed.USA: McGraw-Hill. 2005. 17:429-455)

3.6. Contraindicații

Principalele contraindicații ale antidepresivelor triciclice cuprind:

Post infarct miocardic

Tulburări de conducere intraventriculară

Aritmii cardiace

Glaucom

Hipertrofie de prostată

Alcoolism cronic

Asocierea cu IMAO

3.7. Interacțiuni medicamentoase

TABEL Interacțiuni medicamentoase ale antidepresivelor triciclice

Capitolul IV

Formulări

La ora actuală se observă o preocupare tot mai mare a companiilor farmaceutice pentru dezvoltarea unor noi medicamente. După sinteza unei noi substanțe chimice cu acțiune farmacologică dovedită, sunt neceare o serie de studii privind dezvoltarea și optimizarea formei farmaceutice a acesteia.

În prezent se acordă o atenție sporită dezvoltării procesului de formulare, care are ca scop obținerea unor produse medicamentoase de calitate. Formularea reprezintă compoziția unui medicament, care conține substanța medicamentoasă farmacologic activă, alături de alte substanțe inactive, cunoscute sub denumirea de excipienți, adjuvanți sau substanțe auxiliare.

Un excipient este o substanță inertă din punct de vedere farmacologic care a fost evaluată în mod adecvat pentru siguranța administrării și este inclusă în procesul de fabricație al unei forme farmaceutice finite. Pentru a putea fi inclus în formulare, un excipient trebuie să îndeplinească următoarele condiții :

Să fie compatibil cu substanța activă sau alți excipienți prezenți în formulare

Să fie inert din punct de vedere farmacodinamic

Să fie stabili și să asigure stabilitatea substanțelor active încorporate

Fiecare excipient inclus în formulare are un rol specific și bine stabilit pentru asigurarea calității și conformității produsului medicamentos. În funcție de rolul jucat, aceștia pot fi : diluanți sau agenți de umplere, dezagreganți, aglutinanți, lubrifianți, adsorbanți, coloranți, aromatizanți, edulcoranți, umectanți, stabilizanți. (Jack Zheng. Formulation And Analytical Development For Low-Dose Oral Drug Products. John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey. 2009. 2: 25-36)

(Vicaș L. G. Tehnică farmaceutică. Editura Universității din Oradea. 2006.21: 402-416)

Excipienții utilizați în procesul de formulare, sunt considerați o componentă foarte importantă a formulării medicamentului. Aceștia nu influențează doar procesul de fabricație, ci și stabilitatea formei farmaceutice. Interacțiunea dintre excipient și substanța activă este cunoscută ca fiind un factor limitant al stabilițății produsului. Din aceste considerente, caracterizarea fizico-chimică a excipienților este un pas foarte important în realizarea unor formulări cât mai eficiente. (Jack Zheng. Formulation And Analytical Development For Low-Dose Oral Drug Products. John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey. 2009. 2: 25-36)

4.1. Talc

Talcul este un hidrosilicat de magneziu natural, a cărui compoziție chimică este .

4.1.1. Proprietăți fizico-chimice

Talcul se prezintă ca o pulbere fină, de culoare albă, aderentă, lipsită de gust și miros.( Farmacopeea Romana, Editia a X-a, Editura Medicală, București, 1993, 821-822) Este practic insolubil în apă, acizi sau baze diluate și solvenți organici. Este o substanță higroscopică, cu o capacitate semnificativă de absorbție la 25 și o umiditate relativă de 90%. Fiind un mineral natural, talcul poate fi impurificat cu microorganisme, clorit, dolomită, cuarț sau azbest fiind necesară sterilizarea acestuia înaintea includerii în formularea medicamentului. Talcul prezintă stabilitate termică și poate fi sterilizat prin încălzire la 160℃ timp de cel puțin o oră. De asemenea, poate fi sterilizat prin expunere la oxid de etilenă sau iradiere gamma.

4.1.2. Aplicații farmaceutice

Timp de decenii, talcul a fost utilizat pe scară largă ca excipient în forme farmaceutice solide, datorită inerției sale fizico-chimice și fiziologice. Este utilizat în concentrații de până la 3 % ca agent de umplere, lubrifiant, glisant în formulări farmaceutice, și ca agent antiagregant, absorbant, agent de îngroșare în formulări cosmetice. Are un bun efect antiaderent și ajută la umplerea uniformă a matriței. Poate fi utilizat ca agent de acoperire pentru întarzierea dizolvării formelor farmaceutice cu eliberare controlată. (Jadhav NR, Paradkar AR, Salunkhe NH. Talc : A Versatile Pharmaceutical Excipient. World Journal Of Pharmacy And Pharmaceutical Sciences. Octombrie 2013. 2 (6) : 4639-4660)

4.2. Amidon

Amidonul este un polizaharid, cu formula moleculară , unde n variază de la 300 la 1000. Din punct de vedere structural, amidonul conține două tipuri de polimeri D- glucopiranozici : amiloza și amilopectina. (Harry G Brittain. Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients. Vol. 24. Academic Press. California. 1996. 523–577) Este larg răspândit în natură, acumulându-se în tuberculii, semințele și fructele plantelor. (Grâu, porumb, cartofi). FRX

4.2.1. Proprietăți fizico-chimice

Amidonul se prezintă ca o pulbere fină de culoare albă, fără gust și fără miros. Granulele sunt mici și au formă sferică sau elipsoidală, în funcție de originea botanică a amidonului. Amidonul este insolubil în alcool, apă rece și în majoritatea solvenților. Soluțiile alcaline pot degrada lanțul polimeric al acestuia. Atunci când este suspendat în apă și încălzit până la 60-70℃, interval denumit temperatură de gelatinizare, granulele de amindon își peird forma caracteristică și formează o masă vâscoasă. Temperatura de topire a amidonului variază între 168-210℃. Amidonul se poate identifica prin reacția cu iodul, obținându-se o colorație albastră care dispare la încălzire.

4.2.2. Aplicații farmaceutice

Amidonul este un excipient de origine vegetală larg utilizat în industria farmaceutică. Poate intra în compoziția formelor farmaceutice ca agent de umplere, dezagregant sau aglutinant. Amidonul are o bună capacitate de absorbție, asigură o capacitate de curgere corespunzătoare, este inert din punct de vedere farmacodinamic și nu interacționează cu substanța activă. . (Harry G Brittain. Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients. Vol. 24. Academic Press. California. 1996. 523–577)

4.3. Lactoza

Lactoza este un dizaharid care poate fi întâlnit în lapte și produsele lactate. Structural, este alcătuită dintr-o moleculă de D-galactoză și o moleculă de D-glucoză, legate β-1,4 glicozidic.

4.3.1. Proprietăți fizico-chimice

Lactoza se prezintă ca o pulbere cristalină albă sau alb-gălbuie, fără miros, cu un gust ușor dulceag. În forma anhidră este higroscopică și prezintă tendința de a trece în forma monohidratată dacă este plasată într-o atmosferă cu umiditate crescută. Este ușor solubilă în apă și practic insolubilă în etanol. Lactoza anhidră prezintă două forme α și β, α-lactoza fiind cea mai utilizată în industria farmaceutică. (European Pharmacopoeia, 5th Ed., Council of Europe, Strasbourg, 2004. 1886-1887).

4.3.2. Aplicații farmaceutice

Lactoza este agentul de umplere cel mai frecvent utilizat la prepararea formelor farmaceutice solide. Se poate folosi atât forma anhidră, cât si ce hidratată. Prezintă și proprietăți aglutinante, conferind duritate comprimatelor. Se poate asocia cu amidonul, celuloza microcristalină. (Vicaș L. G. Tehnică farmaceutică. Editura Universității din Oradea. 2006.21:404)

4.4. Acid citric

Acidul citric este un acid tricarboxilic cristalizat cu o moleculă de apă, ubicuitar în aproape toate organismele ca intermediar al ciclului Krebs.

4.4.1. Proprietăți fizico-chimice

Acidul citric este un acid organic tare, care prezintă trei trepte de ionizare. Se prezintă sub formă de cristale incolore sau pulbere cristilină albă, fără miros, cu gust acru. Este eflorescent la temperaturi ridicate. Este usor solubil în apă, solubil în etanol, metanol, practic insolubil în benzen, cloroform, tetraclorură de carbon sau toluen. Forma anhidră se topește la 153℃, iar cea cristalizată la o temperatură care variază între 135-150℃.

4.4.2. Aplicații farmaceutice

Acidul citric este utilizat la prepararea granulelor efervescente. Amestecul dintre acidul citric și glicină se utilizează pentru a îmbunătăți stabilitatea la dizolvarea a capsuleleor gelatinoase tari. Este utilizat ca reglator de pH, agent de conservare și sporește eficacitatea antioxidanților. (Harry G Brittain. Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients. Vol. 28. Academic Press. California. Septembrie 2001. 4-69)

4.5. Celuloză microcristalină

Celuloza microcristalină (MCC) a fost descoperită în 1955 de către Battista și Smith, fiind comercializată sub denumirea de Avicel. Cea mai importantă sursă de MCC este lemnul. MCC este obținută prin depolimerizarea parțială a celulozei prin tratare cu acizi minerali diluați

4.5.1. Proprietăți fizico-chimice

MCC se prezintă ca o pulbere cristalină, poroasă, de culoare albă, lipsită de miros și gust. Este practic insolubilă în apă, acizi diluați, majoritatea solvenților organici, puțin solubilă în soluție de hidroxid de sodiu. Prezintă stabilitate termică pe un interval larg de temperatură, fară degradări majore ale moleculei. Datorită higroscopicității, MCC trebuie ferită de umezeală.

4.5.2. Aplicații farmaceutice

Celuloza microcristalină este un excipient larg utilizat în industria farmaceutică. MCC este recunoscută ca fiind diluantul cu cele mai bune proprietăți de legare, încorporând până la 50% substanțe active. Unul dintre avantajele principale ale utilizării MCC în comparație cu ceilalți excipienți este faptul că poate mari considerabil capacitatea de compresibilitate a amestecurilor de pulberi. Utillizarea MCC ca excipient asigură o bună compatibilitate cu substanța activă și inerție fiziologică. În plus, MCC a fost inclusă pe lista GRAS ca o substanță sigură, fiind utilizată ca agent aditiv în alimentație. (Gregory Thoorens, Fabrice Krier , Bruno Leclercq, et al. Microcrystalline cellulose, a direct compression binder in a quality by design environment—A review. Int J Pharm. Iunie 2014. 473: 64–72 )

4.6. Manitol

Manitolul este un alcool hexavalent natural, izomer al sorbitolului, cu formula moleculară , care poate fi obținut prin reducerea manozei.

4.6.1 Proprietăși fizico-chimice

Manitolul se prezintă ca o pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust dulce. Analizat la microscop, manitolul cristalizat din alcool are aspect de ace ortorombice. Manitolul prezintă fenomenul de polimorfism. Se dizolvă în soluții alcaline, este solubil în apă 1:5,5, glicerină, greu solubil în alcool, practic insolubil în eter. Punctul de topire este inclus în intervalul 165-170℃. Este stabil atât în stare uscată, cât și în soluții apoase.

4.6.2. Aplicații farmaceutice

Manitolul este un excipient utilizat în procesul formulării farmaceutice în special ca agent de umplere (10-90% g/g) având un rol deosebit datorită faptului că nu este higroscopic și poate fi folosit în ascociere cu substanțe sensibile la umiditate. Acesta este frecvent utilizat la fabricarea comprimatelor masticabile , datorită gustlui său dulce și efectului răcoritor. Este de asemenea folosit ca agent plastifiant în capsulele gelatinoase moi și ca diluant în cadrul formelor formaceutice cu eliberare rapidă. (Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition. Pharmaceutical Press. Londra. 2012. 479-482)

4.7. PVA

Alcoolul polivinilic, cunoscut sub denumirea de PVA, este un polimer obținut prin hidroliza polivinil acetatului în mediu de etanol și hidroxid de potasiu. Formula chimică este , iar gradul de polimerizare variază între 500 și 5000.

4.7.1. Proprietăți fizico-chimice

Gradul de polimerizare și gradul de hidroliză sunt factori determinanți ai proprietăților fizice ale alcoolului polivinil. PVA se prezintă ca o pulbere granulară, albă, lipsită de miros și de gust. Este solubil în apă, imprimând soluției un pH acid, practic insolubil în majoritatea solvenților organici. Alcoolul polivinilic are un punct de topire care variază între 180℃ și 190 ℃, iar după 200℃ începe procesul de descompunere.

4.7.2. Aplicații farmaceutice

Datorită structurii chimice simple și a proprietăților precum adezivitate, rezistență, biocompatibilitate, siguranță, non-carcinogenitate, alcoolul polivinilic și-a găsit aplicații variate în domeniul farmaceutic. PVA este utilizat ca agent de acoperire a comprimatelor, protejând substanța activă de umiditate, oxidare, mascând în același timp gustul și mirosul ei. Compatibilitatea cu o mulțime de substanțe active, capacitatea de a forma un film protector, solubilitatea în apă, au dus la includerea PVA ca excipient în obținerea formelor farmaceutice cu eliberare controlată. (Srinath Muppalaneni, Hossein Omidian. Polyvinyl Alcohol in Medicine and Pharmacy: A Perspective. J Develop Drugs 2013. 2:3)

4.8. Polivinilpirolidonă (PVP)

Polivinilpirolidona, cunoscută în mod obișnuit sub denumirea de povidonă, a fost utilizată pentru prima oară în domeniul farmaceutic în anii 1940 ca subsituent de plasmă umană. PVP este un polimer sintetic al 1-vinil-2-pirolidonei cu formula chimică , prezentând catenă liniară sau legături încrucișate.

4.8.1. Proprietăți fizico-chimice

Povidona se prezintă ca o pulbere fină de culoare albă sau alb-gălbuie, fără miros. PVP este foarte higroscopică, absorbind cantități semnificative de apă dacă este plasată într-o atmosferă cu umiditate crescută. Polimerul liniar este solubil în apă, imprimând soluției un pH între 3-7, alcool și glicerol. Vâscozitatea în soluții apoase este exprimată în raport cu cea a apei, prin valoarea K care poate varia între 10-120. PVP se topește la aproximativ 150℃, cu pierderea solubilității în apă, fiind stabilă pe un interval scurt de expunere la căldura între 110℃ și 130℃.

4.8.2. Aplicații farmaceutice

Cu toate că povidona este inclusă într-o varietate de formulări farmaceutice, aceasta este utilizată în principal în formele de dozare solide. Soluțiile de PVP sunt folosite ca lianți în procesele de granulare pe cale umedă, din cadrul preparării comprimatelor. Povidona poate fi folosită în formele farmaceutice destinate administrării orale sau parenterale pentru creșterea solubilității unor substanțe greu solubile. PVP poate fi intra și în compoziția unor suspensii sau soluții topice sau orale ca agent de suspendare, stabilizare sau pentru creșterea vâscozității.

(Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition. Pharmaceutical Press. Londra. 2012. 581-585)

4.9. Stearat de magneziu

Stearatul de magneziu, , este un compus al magneziului cu un amestec de acizi organici, alcătuit în proporții variabile din stearat de magneziu și palmitat de magneziu. Acesta este un excipient mult utilizat în industria farmaceutică și poate fi obținut atât din surse vegetale, cat și din surse animale.

4.9.1. Proprietăți fizico-chimice

Stearatul de magneziu este o pulbere foarte fină, albă, care aderă ușor pe piele, cu miros de acid stearic și gust caracteristic. Este practic insolubil în etanol, apă sau eter, puțin solubil în benzen la cald. Punctul de topire variază între 117-150℃, în funcție de prezența impurităților. Este incompatibil cu acizi tari, baze, sau săruri de fier.

4.9.2. Aplicații farmaceutice

Stearatul de magneziu este un excipient utilizat în formulări farmaceutice, produse cosmetice, cât și produse alimentare. Acesta este utilizat ca lubrifiant în concentrații cuprinse între 0,25 – 0,5% în procesul de fabricare al comprimatelor, prevenind astfel aderarea amestecului de pulberi de echipamentul de producție. Studiile arată ca stearatul de magneziu, datorită caracterului hidrofob, poate modifica eliberarea substanței active din forme farmaceutice cu eliberare controlată. (Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition. Pharmaceutical Press. Londra. 2012. 404-406).

4.10. Dioxid de siliciu coloidal

Dioxidul de siliciu coloidal, , cunoscut sub denumirea de Aerosil, se obține prin hidroliza tetraclorurii de siliciu în flacără de hidrogen-oxigen.

4.10.1. Proprietăți fizico-chimice

Dioxidul de siliciu se prezintă sub formă de cristale sau pulbere de culoarea albă, amorfă, fără gust și fără miros. Este practic insolubil în apă, solvenți organici și acizi, cu excepția acidului fluorhidric. este higroscopic și formează o dispresie coloidală cu apa. Este stabil la temperaturi ridicate, topindu-se la 1600℃.

4.10.2. Aplicații farmaceutice

Dioxodul de siliciu își găsește aplicații atât în industria farmaceutică, cât și în cea alimentară. Dimensiunea microscopică a particulelor și implicit suprafața specifică mare, sunt parametri care îi oferă o capacitate de curgere apreciabilă, putând fi folosit în procesele de comprimare și umplerea a capsulelor , pentru îmbunătățirea proprietăților de curgere ale pulberilor uscate. Dioxidul de siliciu este de asemenea utilizat pentru stabilizarea emulsiilor și ca agent tixotropic sau de suspendare în cazul preparatelor semisolide. În amestec cu alte substanțe cu indice de refracție asemănător, poate forma geluri transparente. (Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition. Pharmaceutical Press. Londra. 2012. 185-188).

4.11. Lactat de calciu

Lactatul de calciu este sarea calcică a acidului lactic, obținut prin neutralizarea acidului cu carbonat sau hidroxid de calciu.

4.11.1. Proprietăți fizico-chimice

Lactatul de calciu se prezintă ca o pulbere cristalină albă sau aproape albă, ușor eflorescentă. Se prezintă sub mai multe forme de cristalizare : anhidru, monohidrat, trihidrat și pentahidrat. Este solubil în apă cu formarea unui pH ușor bazic, foarte puțin solubil în etanol. Se topește la temperaturi de peste 200℃, iar pentru forma pentahidrat procesul de deshidratare începe la 55℃ și este însoțit de pierderea cristalinității.

4.11.2. Aplicații farmaceutice

Lactatul de calciu este utilizat ca supliment nutritiv sau pentru creșterea biodisponibilității în diverse formulări farmaceutice. Forma pentahidrat este folosită ca diluant la prepareare comprimatelor, cu proprietăți de compresibilitate excelente. Stabilitatea formelor farmaceutice poate fi influnețată de gradul de hidratare al lactatului de calciu și de dimensiunea particulelor acestuia: reducerea mărimii particulelor duce la o creșterea a rezistenței la sfărâmare, în timp ce depozitarea acestora la temperaturi ridicate, produce deshidratare, cu scăderea rezistenței la strivire.

În terapie, lactatul de calciu este folosit în preparate pentru tratamentul deficitului de calciu. . (Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition. Pharmaceutical Press. Londra. 2012. 92-93).