MEDICAMENTE ORFANE: ACTUALITĂȚI ȘI PERSPECTIVE COORDONATOR ȘTIINȚIFIC CONFERENȚIAR UNIVERSITAR DR. RONCEA FLORENTINA ABSOLVENT CUBANIȚĂ (OHÎI)… [610187]

UNIVERSITATEA ,,OVIDIUS” DIN CONSTANȚA
FACULTATEA DE FARMACIE
PROGRAM DE STUDII : FARMACIE

LUCRARE DE LICENȚĂ

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC
CONFERENȚIAR UNIVERSITAR DR.
RONCEA FLORENTINA

ABSOLVENT: [anonimizat]
2018

2

UNIVERSITATEA ,,OVIDIUS” DIN CONSTANȚA
FACULTATEA DE FARMACIE
PROGRAM DE STUDII: FARMACIE

Avizat
Data
Semnătură coordonator

MEDICAMENTE ORFANE: ACTUALITĂȚI ȘI
PERSPECTIVE

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC
CONFERENȚIAR UNIVERSITAR DR.
RONCEA FLORENTINA

ABSOLVENT: [anonimizat]
2018

3
Cuprins
Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 4
Cap. I Medicamente orfane și boli rare ………………………….. ………………………….. ………… 5
1.1 Definiții și particularități ………………………….. ………………………….. ……………………. 5
1.1 Scurt istoric al reglementărilor privind bolile rare și medicamentele orfane ……… 9
Cap. II Desemnarea unui medicament orfan ………………………….. ………………………….. .. 11
2.1 Desemnarea medicamentelor orfane în SUA ………………………….. …………………… 11
2.2 Criterii de desemnare în Uniunea Europeană ………………………….. ………………….. 17
2.3 Procedura de desemnare și obținerea Autorizației de Punere pe Piață …………….. 18
2.4 Criterii de desemnare în România ………………………….. ………………………….. …….. 31
2.5 Facilități acordate sponsorilor ………………………….. ………………………….. …………… 33
2.5.1 Stimulente financiare în SUA ………………………….. ………………………….. ………… 33
2.5.2 Stimulente financiare în UE ………………………….. ………………………….. …………… 34
2.6 Reglementarea medicamentelor orfane în alte țări europene ………………………….. 37
2.6.1. Belgia ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 37
2.6.2. Franța ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 37
2.6.3 Italia ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 38
2.6.4 Suedia ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 38
2.6.5 Olanda ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 38
2.6.6 Marea Britanie ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 39
Cap. III Accesul pacienților la tratamentul cu medicamente orfane …………………………. 40
3.1 Programul Național de Tratament pentru Boli Rare ………………………….. …………. 40
3.2 Terapia de ultimă instanță ………………………….. ………………………….. ………………… 43
3.3. Asociațiile pacienților – parteneri activi în dezvoltarea medicamentelor orfane 45
3.4 Importanța unui Registru Național de Boli Rare ………………………….. ……………… 48
Cap. IV Limitări ale legislației ………………………….. ………………………….. ………………….. 50
4.1 Sunt ,,etice” câștigurile companiilor farmaceutice? ………………………….. …………. 51
4.1.1 Situația pe piața din SUA ………………………….. ………………………….. ………………. 51
4.1.2 Situația pe piața UE ………………………….. ………………………….. ……………………… 53
4.2. Armonizarea politicilor privind medicamentele orfane: pași către globalizare … 55
Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………. 57
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 58

4

Introducere

Pe mapamond, se aproximează că trăiesc peste 350 de milioane de persoane
afectate de una dintr e cele peste 7.000 de boli rare cunoscute. Medicamentele destinate
acestora sunt denumite ,,orfane”, căci dezvoltarea lor nu constituie o prioritate pentru
companiile farmaceutice, nefiind foarte profitabile. Acești bolnavi sunt rari, e adevărat,
dar nu sunt puțini și, mai ales, nu sunt singuri. Îngrijirea lor este responsabilita tea
întregii societăți, dar mai ales a noastră, ca specialiști în domeniul medicamentului.
În Constituția Organizației Mondiale a Sănătății , în 1946, a fost pentru prima
oară stipulat dreptul la ,,cel mai înalt nivel de sănătate atins". Astăzi, la peste șa ptezeci
de ani de atunci, acest drept este garantat c onstituțional în multe state [29 ].
Prin acest studiu, am încercat să realizez o viziune de ansamblu a supra
problematicii bolilor rare și medicamentelor orfane, cu referire, mai ales, la Statele
Unite ale Americii, Europa și România. În acest sens, am analizat lucrări de specialitate
din diferite domenii: farmacie, medicină, legislație sau economie, toate având legătură
cu subiectul ales.
Am expus date cât mai actuale, corelate cu interesul tot mai crescut pe care îl
suscită ,,orfanele” medicinii.

5
Cap. I Medicamente orfane și boli rare
1.1 D efiniții și particularități
Sub denumirea de “medicamente orfane” se reunesc medicamentele folosite
pentru tratarea , prevenirea sau diagnosticarea bolilor rare. Industria farmaceutică nu
manifestă un interes deosebit pentru producerea ș i comercializarea unor astfel de
medicamente, denumite ,,orfane”, din considerente economice, d eoarece sunt destinate
unui număr redus de pacienț i. Bolile cronice mai des întâlnite, cum ar fi afecțiunile
cardiace, diabetul sau artrita, beneficiază în mod tradițional de cercetări și resurse
economice semnificative din partea instituțiilor publice și pr ivate, organizațiilor și
companiilor farmaceutice. Dezvoltarea de medicamente pentru bolile rare este însă
limitată , de cele mai multe ori, de costurile uriașe ale cercetă rii pentru obț inerea unui
agent farmaceutic original, c u un potenț ial mic al profitul ui, datorat numărului mic de
pacienți căruia se adresează .
În categoria orfanelor mai intră produse farmaceutice care au fost retrase de pe
piață din motive economice sau terapeutice, sau pentru care s -au făcut cercetări și studii
ce nu au fost brevetate. Este cazul talidomidei, substanță ce a fost retrasă de la
comercializare în anul 1961, după ce , în urma administrării la gravide, s -au născut mii
de copii cu malformații ale membrelor, în mai multe țări europene. Cercetarea sa nu a
fost însă abandonată, dovedindu -se că are un rol benefic în tratarea unor boli grave, cum
ar fi lepra , lupusul sau mielomul multiplu. În februarie 2017, compania PlumeStars
SRL, din Italia, a cerut și a primit desemnarea orfană a talidomidei pentru tratarea
telangiectaziei hemo ragice ereditare (HHT, cunoscută și sub numele de sindrom Rendu –
Osler -Weber), boală genetică gravă ce afectează la nivel european aproximativ 103 .000
de persoane (2/10 .000). Din aprilie 2008, talidomida produsă de Celgene Europe Ltd,
THALIDOMIDE CELGENE (a nterior THALIDOMIDE PHARMION) deține APP la
nivel UE și desemnare de orfan pentru tratamentul mielomului multiplu la pacienți cu
vârsta mai mare de 65 de ani sau neeligibili pentru doze mari de chimioterapice [18].
De asemenea, numai unele indicații terape utice ale unui medicament pot fi
considerate ,,orfane”, dacă acesta este utilizat în tratamentul unei boli frecvente, dar a
fost neglijată dezvoltarea lui pentru o altă indicație, mai rar întâlnită. În Registrul
Comunitar al Medicamentelor Orfane întâlnim produse comune, ca de exemplu acidul
acetilsalicilic (produs de Bayer HealthCare AG), desemnat orfan în iulie 2004, pentru
tratamentul policitemiei vera , sau insulina umană (sponsor: Sirius Regulatory

6
Consulting Limited), care în august 2015 a primit titl ul de orfan pentru tratamentul
sindromului intestinului scurt.
În condițiile existenței pieții limitate de desfacere și a interesului comercial
scăzut, în acord cu principiul dreptului tuturor pacienților la tratamentul adecvat, la
același standard calitativ ca și pacienții cu boli mult mai frecvente, atât Uniunea
Europeană, prin European Medicine Agency (EMA), cât și Statele Unite ale Americii,
prin United States Food& Drug Administration (FDA), precum și Australia și țări din
Asia oferă beneficii sponsorilor medicamentelor orfane .
Pentru cata logarea unei boli ca fiind boală rară , se iau de obicei in
considerare prevalen ța bolii, severitatea ei, existența opț iunilor terapeutice alternative.
Exemplele de boli rare includ boli genetice, boli degenerative, boli autoimune, cancere
rare, boli tropicale infecț ioase. Acestea sunt uneori greu de diagnostic at, sau chiar
diagnosticate greșit, mai puțin de unul din zece pacienț i cu boli rare primind tratament
specific bolii . Medicii, ca re se întâlnesc de puține ori cu astfel de cazuri, pot să nu aibă
cunoștințele clinice necesare despre bolile rare și tratamentele disponibile, având drept
rezultat diagnosticarea întârziată și îngrijirea necorespunzătoare.
Simptomele unei boli rare se pot manifesta încă de la naștere sau în primii ani
de viață , cum ar fi în cazul atrofiei musculare spinale, neurofibromatozei, osteogenezei
imperfecte, dar peste 50% din bolile rare apar la adult, așa cum se întâmplă în boala
Huntington, Crohn, scleroza laterală amiotrofică, sarcomu l Kaposi sau cancerul
tiroidian [8]. Aceste boli sunt o cauză importantă de morbiditate și mortalitate în primii
18 ani de viață [28].
Un procent semnificativ din acestea , aproximativ 80%, au cauze genetice [15],
sunt greu de recunoscut, fiind confundate adesea cu alte boli, acest fapt având
consecințe importante pentru pacienți. De asemenea, uneori pacienții cu aceeași boală
pot prezenta simptome foarte diferite, bolile manifestându -se adesea pe mai multe
organe simultan. Cei suferind de boli rare sunt dezavantajați atât de problemele de
diagnosticare, cât și de accesul inegal la tera pie și tratament, în comparație cu pacienții
cu boli mult mai frecvente.
Rezultatele unui sondaj efectuat în 17 țări europene, la care au partici pat 5.980
de pacienți și îngrijitori ai acestora, au arătat că 41% dintre pacienții cu boală orfană au
primit cel puțin un diagnostic incorect înaint e de a -l primi pe cel corect [29 ]. De cele

7
mai multe ori, nu exist ă o abordare holistic ă a necesităților de în grijire a sănătății
pacientului, ci se încearcă doar gestionarea simptomelor.
Metodele și pragul populației folosite pentru a determina dacă un medicament
se califică pentru desemnarea orfană sunt diferite în UE, față de SUA. În timp ce EMA
folosește proporția prevalenței (ce procent din populație are acea boală), FDA ia în
calcul prevalența bolii (numărul persoanelor afectate).
În Uniunea Europeană, boala rară este definită ca o boală care pune în pericol
viața sau provoacă o invalidita te cronică , dar nu afe ctează mai mult d e 5 din 10 .000 de
persoane aparținând statelor membre [2 5]. În SUA, bolile rare sunt definite ca boli care
afectează ma i puțin de 200 .000 de pacienți, la un moment dat, însemnâ nd aproximativ 6
persoane din 10 .000 [9].
Canada nu are un statut oficial pentru boala orfană, dar conform criteriilor
internaționale , aceasta ar putea fi definită ca o afecțiune a unui potențial grup de
pacienți, cuprins intre 3.300 (standarde australiene ) și 22 .500 (definiție SUA ) [6].
Pentru desemnarea unui medicament orfan în Core ea, e necesar să se demonstreze că
mai puțin de 20.000 de oameni din țară suferă de acea boală , sau nu există nici un
tratament disponibil. Intervine criteriul economic, producerea sau importurile totale ale
medicamentului nu trebuie să depășească 5 milioane de dolari SUA . O altă țară asiatică,
Taiwan, folosește gradul de prevalență pentru a da o definiție oficială : un bolnav la
10.000 de persoane. Legislația Japoniei nu ține cont de criteriul economic, ci consideră
o boală rară pe aceea de care suferă mai puțin de 50 .000 de persoane de pe teritoriul țării
(4 din 10 .000) [16], iar cea a ustraliană maxim 2 .000 de persoane (1 din 10 .000) [4], cu
același grad de prevalență ca în Suedia: 1 bolnav la 10 .000 de lo cuitori [31 ]. În Marea
Britanie, NICE, Institutul Național de Sănătate și Excelență Clinică din Anglia și Țara
Galilor a definit bolile ultra -rare, ca fiind boli ce afectează mai puțin de 1.000 de
pacienți din Re gatul Unit al Marii Britanii. Literatura de specialitate aplică acest
concept bolilor ce au un grad de prevalență mai mic de 1 la 50 .000 de persoane [29 ].
Unele țări din America Latină, cum ar fi Argentina, Columbia și Mexic aplică bolilor
rare definiția UE, dar Chile și Peru nu au de finit încă bolile ra re și medicamentele
orfane. Brazilia denumește b oală rară una care afecteaza până la 65 de persoane la
fiecare 100.000 de indivizi, sau 1,3 la 2.000 de indivizi [28 ].
Aceste cifre sunt corelate, în mod evi dent, cu dimensiunea populație i acestor
state. Totuși, nu reflectă variațiile populației în timp, de exemplu populația SUA a

8
crescut din 1983 , anul în care a fost elaborată legislaț ia, până azi. Conform datelor din
2016 ale Biroului de recesământ al SUA, în 1984 un medicament ar fi fost calificat
pentru desemnarea orfană pe baza pragului de 200 .000 de pacienți dacă ar fi tratat o
boală care afecta mai puțin de 1 din 1 .174 de americani, pe când, în 2016, o boală
trebuie să afecteze mai puțin de 1 din 1 .615 americani pentru a -i fi acordată o astfel de
desemnare [29 ].
Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, o boală rară afectează cel mult 65
din fiecare 100 .000 de persoane.

Tab. I Definiția bolii rare, conform gradului de prevalență
Țara Prevalența bolii rare/ 10 .000
de locuitori Reglementarea legală
SUA 6 Actul medicamentului orfan ,
1983
UE 5 Regulamentul CE 141/2000
Japonia 4 Regulamentul medicamentului
orfan, 1993
Taiwan 1 Legea bolilor rare și a
medicamentelor orfane, 2000
Australia 1 Programul medicamentelor
orfane, 1997
Suedia 1 Consiliul Național Suedez
pentru Sănătate și Bunăstare
Franța, Germania,
România 5 Regulamentul CE 141/2000
Columbia 5 Actul Bolii Rare (Legea 1392),
2010
Mexic 5 Articolul 224 din Legea
Sănătății, 2012
OMS 6,5 OMS

La nivel global, se apreciază că există între 6 .000 si 8 .000 de boli rare,
afectâ nd aprox imativ 6 -8% din populaț ia lumii, echivalentul la nivel european fiind
cuprins între 27 .000.000 și 36 .000.000 de persoane. Pentru 80% dintre aceste afecțiuni
s-au identificat cauze genetice, dar altele au etiologie bacteriană, virală sau alergică sau
pot avea cauze degenerative sau proliferative. Într-un raport al EMA se precizează că,
deși săptămânal sunt descrise în literatura de specialitate cinci boli noi, doar o foarte
mică parte ( aproximativ 1% ) dintre ele beneficia ză de tratamente aprobate în UE [15].

9
În funcție de regiune, bolile au grade de prevalență diferite. Carcinomul
hepatocelular este frecvent în China, având o incidență de 95, 7 la 10 .000 de locuitori,
dar este rar în Canada, afectând 3,6 persoane din 10 .000 [6]. Tot astfel, malaria este
catalogată drept o boală rară în Europa și America, în timp ce este frecvent întâln ită în
unele țări cu climă tropicală , similar fiind cazul leishmania zei.
În contextul afluxului de refugiați, Organizația Mondială a Sănătății arată că ,
contrar temerilor, nu există o legătură sistematică între migrație și introducerea b olilor
infecțioase în Europa [12 ]. Migranții sunt, de cele mai multe ori, pe rsoane sănătoase și
active. Deși în Siria au fost raportate focare de leishmaniază, aceasta nu se transmite de
la persoană la persoană și poate fi tratată eficient (le ishmaniaza are în UE o prevalență
între 1 și 9 bolnavi la 1 .000.000 de locuitori) [12 ]. Tuberculoza, în UE, are o rată de
răspândire de 39 de cazuri la 100 .000 de persoane, dar în Nigeria ajunge la
338/100 .000. Totuși, persoanele cu forme severe de tuberculoză nu sunt, de obicei,
capabile să călătorească , iar datorită contact ului limitat între migranți și populația
locală, risc ul transmiterii este limitat [12 ]. Siclemia (boala cu celule în formă de seceră),
boală genetică considerată rară în UE, este mai des întâlnită la persoanele din zonele
tropicale, fiind de fapt o adaptare evolutivă, care poate ajuta la protejarea împotriva
malariei.
Se preconizează că creșterea populației, la nivel global, va duce la
identificarea mai multor boli rare și, astfel, resursele necesare nevoilor suplimentare de
îngrijire a sănătății vor fi mai puține și vor trebui cheltuite ce responsabilitate.
1.1 Scurt istoric al reglementărilor privind bolile rare și medicamentele orfane
În conformitate cu principiile drepturilor omului, pacienții cu boli rare au
drepturi egale privind accesul la medicam ente, asemeni altor pacienți, suferind de boli
cu incidență crescută.
În ultimele două decenii, multe țări au implementat o combinație de legislații,
reglementări ș i politici referitoare la medicamentele orfane, care să incurajeze
cercetarea si dezvolta rea acestora, pentru a le fa ce mai accesibile pentru pacienț i.
Disponibilitatea si accesul la tratament sunt importante pentru a reduce morbiditatea si
mortalitatea bolilor rare.
În urmă cu treizeci și cinci de ani, în SUA, o asociație a pacienților,
Organizația Națională pentru Boli Rare, a demarat o campanie de conștientizare și
susținere a bolnavilor cu afecțiuni rare, cerând Congresului o lege în domeniu, astfel că

10
primul stat care a elaborat o legislație specifică, in scopul promovă rii și înregistă rii
medicamentelor orfane, a fost SUA, in 1983, cu denumirea de Actul Medicamentului
Orfan (ODA) .
Au urmat Singapore, in 1991, cu Legea Medicamentelor Orfane, apoi Japonia,
in 1993, cu Regul amentul Medicamentelor Orfane. Î n timp ce, in majoritatea cazuril or,
domeniul de aplicare a legislaț iei se limitează la medicamente ș i vacci nuri, in Japonia
legea include și dispozitivele medicale. Î n 1997, Australia a lansat Programul Australian
pentru Medica mentele Orfane, iar un an mai tâ rziu, in 1998, Coreea de Sud a elaborat
Actul Medicamentelor Orfane. În anul 2000, î n Taiwan s -a adoptat Legea Privind Bolile
Rare si Medicamentele Orfane, iar la nivelul Uniunii Europene a fost elaborat
Regulament ul CE141/2000 si 847/2000. Totuși, China și India, două dintre cele mai
mari țări după numărul locuitorilor, nu posedă legislație națională referitoare la bolile
rare ș i medicamentele orfane , ceea ce ar putea avea consecinț e negative importante
asupra pacienț ilor cu astfel de afecțiun i. Țările Americii Latine s -au alăturat mai târziu,
Columbia cu Actul Bolii Rare în 2010 (Legea 1392) și Mexic în 2012, cu Articol ul 224
din Legea Sănătății [28 ].
Figura nr. 1 ilustrează grafic evoluția cronologică a adoptării diferitelor
reglementări referi toare la bolile rare și medicamentele orfane.

Fig. 1 Calendarul adoptării legislației în diferite țări
1983 1991 1993 1997 1998 2000 2010 2012
SUA: Actul
medicamentului
orfan
Japonia:
Regulamentul
medicamentelor
orfan e
Coreea: Actul
medicamentelor
orfan e
EU:
Regulamentul
CE141/2000
Singapore:
Legea
medicamentelor
orfane
Australia:
Programul
pentru
medicamente
orfane
Taiwan:
Legea
bolilor rare
Columbia:
Actul bolii
rare
Mexic: Articolul
224 din Legea
sănătății

11
Cap. II Desemnarea unui medicament orfan
2.1 Desemnarea medicamentelor orfane în SUA
Food and Drug Administration (FD A) are, în SUA, rolul de a proteja sănătatea
publică prin garantarea ,, siguranței, eficacității și securității medicamentelor umane și
veterinare, a vaccinurilor și a altor produse biologice pentru uz uman și a dispozitivelor
medicale” [14]. Este o agenție din cadrul Departamentului de S ănătate și Servicii
Umane, iar legea pe care o aplică în cazul bolilor rare și al medicamentelor orfane este
Actul Medicamentului Orfan (ODA), elaborată în 1983, și care de atunci a fost supusă
mai multor actualizări și moderniză ri, cu scopul de a stimula investițiile în dezvoltarea
de tratamente pentru bolile rare. În 1990 a fost aprobată și Exceptarea pentru
Dispozitivele Umanitare, Humanitarian Device Exemption (HDE) , care reglementează
dispozitiv ele medicale pentru bolile rare [1 4]. ODA acordă un statut special unui
medicament destinat tratării unei afecțiuni rare, la cererea unui sponsor.
Inițial, statutul de medicament orfan a fost acordat pe criteriul economic, acelor
produse medicamentoase ale căror vânzări pe piața americană era dovedit că nu puteau
acoperi costurile suportate în timpul dezvoltării produsului. Un an mai târziu, în 1984,
ODA a extins definiția medicamentelor orfane, incluzându -le pe cele destinate tratării
bolilor r are [29 ].
FDA consideră boală rară pe aceea care afectează mai puțin de 200 .000 de
persoane din SUA la un moment dat, sau, dacă există mai mult de 200 .000 de bolnavi,
nu se așteaptă ca un medicament pentru astfel de boli sau afecțiuni să -și recupereze de
la vânzările î n SUA cheltuielile cu dezvo ltarea și punerea pe pi ață, ci mai degrabă să
genereze pierderi, din cauza vânzărilor relativ mici în comparație cu costurile de
dezvoltare a medicamentului [9 ]. În cazul dispozitivelor medicale sau al alimentelor
medicinale, boala rară este definită ,,orice boală sau afecțiune care apare atât de rar în
Statele Unite, încât nu există o așteptare rezonabilă ca un dispozitiv medical/ aliment
medicinal pentru o astfel de boală sau afecțiune s ă fie dezvoltat fără asistență ” [14]. Se
arată că este în interesul public să se acorde stimulente financiare pentru dezvoltarea
acestor medicamente, precum și alte facilități care să reducă costurile de dezvoltare .
Cererea de desemnare ca produs orfan se adresează Biroului de Dezvoltare a
Produselor Orfane (OOPD) , de către sponsor , și se poate face în orice moment, înainte
de depunerea unei cereri de punere pe piață a produsului. Rolul OOPD este acela de a
promova dezvoltarea de produse care să se dovedească eficiente în diagnosticarea sau

12
tratarea unor boli rare , și de a administra Programul de granturi al produselor orfane,
prin care se finanțează studiile clinice pentru bolilor rare [ 8].Solicitarea poate fi facută
pentru un medicament neaprobat anterior sau pentru o utilizare nouă a unui medicament
deja comercializat.
Codul Regulamentului Federal 21 CFR 316.20 și 316.21 descrie conținutul și
formatul unei cereri de de semnare a medicamentelor orfane. Sponsorul prezintă două
copii ale unei cereri completate, datate și semnate, care conțin datele de identificare ale
acestuia, cu numele și adresa, precum și numele principalei persoane de contact a
sponsorului și / sau agentului rezident și titlul, adresa și n umărul de te lefon, dar și
numele și adresa sursei medicamentului, dacă acesta nu este fabricat de sponsor .
Trebuie prezentate, de asemenea, datele de identificare a medicamentului , cu denumirea
generică și cea comercială, dacă este cazul, și o listă a componentelor produsului
medicamentos sau descrierea formulării produsului medicamentos și a p roprietăților
chimice și fizice, precum și dozare a propusă și calea de administrare [1 4].
Sponsorul declară că solicită desemnarea medicamentului or fan pentru o boală
sau o afecțiune rară, descrie boala rară sau a condiția pentru care medicamentul este sau
va fi investigat, indicația propusă sau indicații pentru u tilizarea produsului, arată
necesitatea acestei terapii. Pentru a stabili, din punct de vedere științific și medical, că
produsul are efecte terapeutice benefice în tratarea unei boli sau condiții rare, se pun la
dispoziția OOPD toate datele relevante care sunt disponibile sponsorului , fie ele
pozitive, negative sau neconcludente, provenite d in studii de laborator in vitro, studii de
eficacitate preclinice efectuate pe un model animal pentru boala sau afecțiunea umană ,
experiența clinică cu medicamentul în boala rară , precum și copii ale documentelor
pertinente publicate și nepublicate [9 ].
Dacă medicamentul e deja comercializat în SUA sau țări străine SUA,
sponsorul trebuie să prezinte un rezumat al reglementărilor ce i s -au aplicat și un istoric
al comercializării, ce utilizări sunt în curs de investigare și în ce țări, pentru ce indicație
este medicamentul aprobat și dacă s -au inițiat acțiuni de reglementare adverse împotriva
acestuia în diverse țări [9 ].
Sponsorul trebuie să demonstreze că boala sau afecțiunea căreia îi este destinat
medicamentul afectează mai puțin de 200 .000 de persoane în SUA sau, în cazul în care
medicamentul este un vaccin, un produs pentru diagnosticare sau un medicament
preventiv, persoanele cărora li se administrează medicamentul în SUA sunt mai puțin de

13
200.000 pe an, sau dacă numărul acestora este mai mare, nu există nici o așteptare
rezonabilă ca investiția în cercetarea și dezvoltarea medicamentului pentru indicația
propusă să poată fi re cuperată prin vânzările din SUA [9 ].
În fiecare lună, FDA actualizează publicarea tuturor medicamentelor
desemnate orfane. Se fac publice informațiile privind numele și adresa sponsorului,
denumirea comercială a produsului și denumirea comună internațională, utilizarea
desemnată în boala sau afecțiunea rară, data acordării desemnării și data de la care
acesta nu mai are desemnar e, în cazul î n care a pierdut -o [14].
Revocarea denumirii de medicament orfan se face dacă FDA a constatat
ulterior că, de fapt, medicamentul nu a fost eligibil pentru desemnare la momentul
depunerii cererii.
Cea mai recent ă aprobare (până în iunie 2018 ) acordată de FDA a fost anunțată
pe 24 mai 2018 și se referă la PALYNZIQ ( DCI: pegvaliase -pqpz), destinat
tratamentulu i adulților cu fenilcetonurie (PKU) , boală genetică rară și gravă. Produsul
avea desemnare de orfan din august 1995. PKU afectează aproxim ativ 1 din 10 .000
până la 15 .000 de persoane în SUA, iar dacă nu este tratată, poate provoca dizabilități
cronice intelectuale, neurologice și psihiatrice, din cauza acumulării de fenilalanină
(Phe) în sânge. FD A a acordat aprobarea PALYNZIQ companiei Bio Marin
Pharmaceutical Inc, motivându -și hotărâ rea prin faptul că pacienții tratați cu acest
medicament au obținut reduceri semnificative din punct de vedere statistic ale
concentrațiilor de Phe din sânge, raportate la concentrațiile sanguine inițiale de Ph e,
înainte de tratament. FDA precizează ce studii clinice s -au făcut anterior aprobării, cu ce
rezultate, care sunt reacțiile adverse constatate , face recomandări referitoare la
prescriere și mod de administrare, cu avertizarea că produsul este disponibil numai
printr -un program restrâ ns, în cadrul unei strategii de evaluare și atenuare a riscurilor
(REMS), n umită Programul PALYNZIQ REMS [1 4].
În luna iunie a anului 2017, FDA a elaborat un Plan de Modernizare a
Produselor Orfane, care prevede eficientizarea procedurii de desemnare, cu asigurarea
unui răspuns în timp util la toate noile cereri de desemnare (maxim 90 de zile , în
condițiile în care, anterior, termenul era de 120 de zile ).
Pe lângă reorganizarea structurală și creerea unei echipe de experți examinatori
în cadrul OODP, s -a hotărât și reducerea frecvenței întâlnirilor cu reprezentanții EMA,

14
de la lună la trimestru, arătându -se că există o lungă și binestabilită relație între c ele
două agenții, ceea ce permite întâln iri ad -hoc, dacă este necesar [1 4].
Sponsorii care au obținut desemnarea orfană pentru unul dintre produsele lor
atât din partea FDA, cât și din partea EMA, pot p rezenta anual un raport unic , care să
cuprindă informa ții referitoare la stadiul de dezvoltare al medicamentului, studiile
clinice în desfășurare, o descriere a planului de investigație pentru anul următor și
probleme le apărute sau care se preconizează că vor apărea în timpul acestui proces .
Astfel se evită dublarea eforturilor sponsorilor și se simplifică procesul de raportare
anuală la nivelul SUA și UE.
Aceste modificări au devenit o necesitate din cauza numărului din ce în ce
mai mare al solicitărilor de desemnare, în 2016 OOPD primind 568 de cereri noi de
desemnare, mai mult decât dublul numărului de solicitări primite în 2012, reflectând
progresele făcute în studiul bolilor rare și elaborarea medicamentelor orfane. Creșterea
numărului de cereri de desemnare din ultimii ani este sintetizată în Figura nr. 2, cu
specificația că denumirile acordate înt r-un anumit an p ot include cererile primite din
acel an, precum și din anii precedenți [14].

Fig. nr. 2 Numărul c ererilor de desemnare orfană, între anii 2012 -2016
(sursa: https://www.fda.gov/ForIndustry/DevelopingP roductsforRareDiseasesCondition )

Se observă, de la an la an, o creștere semnificativă a numărului de aprobări de
medicamente pentru bolile și condițiile rare. În peste treizeci de ani, în perioada1983 –

15
2015, FDA a acordat 3 .647 de desemnări de medicamente orfane și 554 aprobări de
medicamente orfane, pentru 277 de boli rare. Dintre acestea, 191 de boli au avut o
singură desemnare orfană, iar 86 de boli două sau mai multe denumiri orfane. Cancerul
a fost aria terape utică cu cel mai mare număr de aprobări (177 aprobări orfane, 31,9%
din numărul total de aprobări orfane), urmată de bolile infecțioase, hemofilie și alte boli
ale sângelui, in suficiența de creștere, hipertensiunea arterială pulmonară, terapia post –
transplant , HIV și comorbiditățile asociate [29 ].
Un procent de aproximativ 20% din numărul desemnărilor orfane de către FDA
a fost acordat unor molecule inovatoare, rezultate ale cercetărilor în domeniul biologiei
celulare: terapii pe bază de celule sau țe suturi, produse ale ingineriei tisulare, anticorpi
monoclonali [8].
Anul 2017 a reprezentat un deschizător de drumuri pentru diverse terapii.
Printre aprobările FDA, se remarcă :
•tisagenle cleucel – prima terapie genică în SUA;
•avelumab (BAVENCIO) -primul tratament aprobat de FDA pentru carcinomul
metastatic cu celule Merkel;
•lesipasvir + sofosbuvir – primele medicamente antivirale, cu acțiune directă pe HCV,
aprobate pentru utilizare la adolescenți;
•ceriponaza alfa (BRINEURA) – primul tratament ap robat de FDA pentru o formă de
boală Batte n (boală neurodegenerativă caracterizată prin tr-o speranță de viață scăzută,
ce afectează copii de vârste fragede, 2 -4 ani);
•edaravone (RADICAVA) – primul nou tratament pentru pacienții cu SLA după mai
mult de dou ă decenii ;
•ibrutinib (IMBRUVICA) – prima terapie apr obată de FDA pentru tratamentul bolii
cronice grefă contra gazdă (Graft versus Host disease -GVHD );
•benznidazol – primul tratament aprobat în SUA pentru tratarea bolii Chagas
(tripanosomiaza americană, o parazitoză tropicală) , la copii între 2 și 12 ani [1 4].
BRINEURA și BAVENCIO au primit și la nivel european, în 2017, autorizație
de marketing, pentru aceleași indicații, iar RADICAVA are î n UE APP din 2014 [18 ].
Figura următoare ilustrează, procentual, ariile terapeutice ale medicamentelor
și produselor biologice orfane aprobate de FDA în 2017.

16

Fig. nr. 3 Ariile terapeutice ale medicamentelor orfane aprobate în 2017 (sursa:
https://www.fda.gov/ForIndustry/DevelopingProductsforRareDiseasesConditions )

Creșterea numărului aprobărilor orfane, coroborată cu nivelul ridicat al
prețurilor, duce la escaladarea vertiginoasă a cheltuielilor cu îngrijirea fiecărui pacient.
În anul 2016 , din top 100 de medicamente vândute în SUA , costul mediu pe pacient pe
an pentru un medicament orfan a fost de 140 .443 dolari , în comparație cu 27.756 dolari
pentru un non -orfan [7]. Există voci care afirmă că rambursarea în mod excepțional a
medicamentelor orfane va fi tot mai dificilă și nu va mai putea fi sustenabilă din punct
de vedere economic din cauza constrângerilor bugetare [ 29].

Tab. II Top 10 cele mai bine vândute medicamente orfane în SUA, în 2016

Denumire
medicament DCI Companie
producătoare Vânzări în
SUA
(milioane $ ) Costuri
pe
pacient Număr de
pacienți
REVLIMID lenalidomide Celgene 4.417 113.887 38.301
RITUXAN rituximab Genentech and
Biogen 3.970 61.009 65.286
COPAXONE glatiramer
acetate Teva 3.257 56.427 57.728
OPDIVO nivolumab Bristol -Myers
Squibb 2.664 43.083 60.579
AVONEX interferon Biogen 1.675 71.752 23.425

17
beta-1a
IMBRUVICA ibrutinib AbbVie and
Janssen 1.580 126.040 12.775
SENSIPAR cinacalcet
hydrochloride Amgen 1.240 6.196 198.130
GLEEVEC imatinib
mesylate Novartis 1.214 110.202 10.486
VELCADE bortezomib Takeda 1.133 55.691 20.353
XYREM sodium
oxybate Jazz
Pharmaceuticals 1.114 73.899 15.074

2.2 Criterii de desemnare în Uniunea Europeană
Regulamentul European nr. 141/2000 stabilește că numai medicamentele pentru
uz uman pot fi desemnate ca ,,medicamente orfane”, exceptându -se suplimentele
nutritive, produsele dietetice, dispozitivele medicale sau medicamentele veterinare.
În cadrul Agenției Europene a Medicament ului a fost înființat Comitetul pentru
produse medicamentoase orfane, care are rolul de a examina toate cererile de desemnare
a unui produs medica mentos ca produs medicamentos orfan, de a acorda consultanță
Comisiei cu privire la instituirea și elaborarea unei politici referitoare la produsele
medicamentoase orfane pentru Uniunea Europeană , de a sprijini Comisia în stabilirea de
legături internaționale pe probleme referitoare la produsele medicamentoase orfane și în
colaborarea cu grupurile de sprijin ale pacienț ilor[2 5].
În alcătuirea Comitetului intră reprezentanți ai părților interesate: statele
membre, reprezentanți ai EMA și ai organizațiilor de pacienți (fără drept de vot),
precum și Asociația Europeană a Liberului Schimb (AELS) și Comisia Europeană , cu
rol de observatori generali [8 ].
Sponsorul, definit ca fiind „orice persoană juridică sau fizică, stabilită în
Comunitate, care solici tă obținerea desemnării unui produs medicamentos ca produs
medicamentos orfan sau care deține această desemnare” [25], trebuie să demonstreze că
medicamentul este destinat ,,pentru diagnosticarea, pr evenirea sau tratarea unei afecț iuni
care pune in pericol viaț a, care provoacă slăbirea cronică a organismului sau pentru o
afecțiune gravă sau cronică afectâ nd nu mai mult de 5 din 10 .000 de persoane din
Comunitatea Europeană , la momentul soli citării” [25] sau că este prevăzut ,, pentru
diagnos ticarea, prevenirea sau tratarea une i boli care pune in pericol viaț a, car e produce
o invaliditate cronică sau a unei afec țiuni care este gravă și cronică , din Comunitatea

18
Europeană ș i că fără stimulente este puț in probabil ca prin comerc ializare sa genereze
profit suf icient pentru a justifica investiț ia necesară ” [25] și că ,,nu există nici o metodă
satisfăcă toare pentru diagnosticarea, pr evenirea sau tratarea afec țiunii in cauză, care să
fi fost autorizată în Comunitatea Europeană , sau dacă astfel de metode există, că
medicamentul va ad uce beneficii semnificativ e celor afectați de această stare” [25].

Tab.III Criterii de desemnare a unui medicament orfan, în UE și SUA
Criterii de desemnare în UE Criterii de desemnare în SUA
1 Medicamentul trebuie să fie destinat
diagnosticării, prevenirii sau
tratamentului unei boli care afectează
viața sau provoacă slăbirea cronică a
organismului, afec tând cel mult 5din
10.000 de persoane din UE;
Medicamentul trebuie să fie destinat unei
boli sau afecțiuni care afectează mai puțin
de 200.000 de persoane în Statele Unite
sau, în cazul în care medicamentul este un
vaccin, un medicament de diagnostic sau
un medicament preventiv, persoanele
cărora li se administrea ză medicamentul în
SUA sunt mai puțin e de 200.000 pe an;
2 Probabilitatea ca veniturile, după
autorizația de introducere pe piață, să
acopere investițiile, este foarte mica; Nu se așteaptă ca investiția în cercetarea și
dezvoltarea medicamentului , pentru
indicația orfană, să poată fi recuperată prin
vânzarea medicamentului în SUA;
3 Nu există un tratament satisfăcător
pentru boală sau noul medicament
prezintă un beneficiu semnificativ
pentru pacienți;
4 O cerere de desemnare orfană trebui e
să explice rațiunea medicală a
medicamentului prin intermediul
mecanismului de acțiune, în măsura în
care este cunoscut, iar anumite da te
preclinice sau clinice sunt ,,în general”
necesare, inclusiv toate referințele
publicate Cerere a de desemnare trebui e să conțină
motivele pentru care este necesară o astfel
de terapie, însoțită de o discuție cu privire
la rațiunea științifică a utilizării
medicamentului pentru boala rară, inclusiv
toate datele obținute di n studiile de
laborator non -clinice, investigațiile clinice
și alte date relevante care sunt disponibile
sponsorului, fie ele pozitive, negative, sau
neconcludente. Sunt necesare c opii ale
documentelor pertinente, at ât publicate cât
și nepublicate.

2.3 Procedura de desemnare și obținerea Autorizației de Punere pe Piață
Desemnarea unui medicament orfan și obținerea Autorizației de Punere pe
Piață sunt două proceduri diferite, ambele intrând în atribuțiile Agenției Europene a
Medicamentului. Dacă desemnar ea poate părea relativ simplă, obținerea APP necesită,
de obicei, o investiție importantă financiar, neexistând siguranța obținerii profitului.

19
Autorizarea de punere pe piață este aprobarea de introducere pe piață a unui
medicament pentru o condiție orfană , fapt ce -i conferă exclusivitate de piață pentru o
perioadă determinată.
Procedura APP este similară pentru medicamentele orfane și non -orfane. EMA
face o evaluare a calității, siguranței și eficacității medicamentului, iar APP se acordă în
cazul în care medicamentul conține o substanță activă care nu a mai fost autorizată în
UE sau se demonstrează că produsul medicamentos este inovativ din punct de vedere
terapeutic, științific sau tehnic și că acordarea autorizației este în interesul pacienților la
nivel comunitar [ 1].
De exemplu, medicamentul SCENESSE (DCI: afamelanot ide), produs de
Clinuvel UK Ltd. , a fost desemnat ca orfan î n 2009 pentru prevenirea urticariei solare,
iar în 2014 pentru tratamentul bolii Hailey -Hailey (pemf igus benign cronic familial) ,
dar a primit APP doar pentru prevenirea fototoxicității la pacienții adulți cu
protoporfirie eritropoietică (EPP), o altă boală rară, pentru care primise statutul de
orfan î n 2008 [18 ]. Deși este un medicament inovativ, analog al hormonului natural
"melanotropina", disponibil sub formă de implant care este plasat sub piele o dată la
două luni, dizolvându -se și nemaifiind necesară îndepărtarea sa, în raportul EMA se
specifică: “ o denumire orfană nu este o autorizație de introducere pe piață” și “este
necesară demonstrarea calității, siguranței și eficacității înainte ca un produs să poată
primi o autoriz ație de introducere pe piață”[11 ].
În vederea desemnării unui medicament orfan, sponsorul trebuie să înainteze
către Agenția Europeană a Medicamentul ui (EMA) o cerere, în orice etapă de realizare a
produsului medicamentos, dar înainte de a depune cererea pentru autorizația de punere
pe piață [25]. În cazul unui produs medicamentos care a fost deja autorizat, se poate
inainta o cerere de desemnare pentr u o nouă indicație terapeutică , dar în acest caz,
deținătorul autori zației de comercializare solic ită o alta, separată, care să se refere numai
la indicația (indicațiile ) produsului orfan [27 ]. Utilizând o aplicație comună, cererea se
poate depune în același timp atât în UE, cât și în SUA [8].
Medicamentele pentru care a fost depusă o cerere de desemnare sunt listate în
Registrul comunitar pentru produsele medicamentoase orfane pentru uz uman ,
indiferent dacă desemnarea a fost acord ată sau nu [8 ].
Pe lângă datele de identificare a producătorului, cererea trebuie să cuprindă
datele despre medicament, cu componentele active și indicațiile terapeutice propuse. De

20
asemenea, pentru a stabili cu certitudine că produsul medicamentos merită statutul de
,,orfan”, documentația înaintată de către sponsor trebuie să conțină sau să facă referire la
o analiză a literaturii științifice în domeniu și să ofere informații din baze de date
comunitare în domeniu, iar dacă acestea nu există, se poate face referire la bazele de
date din țări terțe, cu condiția efectuării uno r extrapolări corespunzătoare [27 ].
Pentru a dovedi că, în lipsa stimulentelor, nu este posibil ca din comercializarea
produsului medicamentos în Comunitate să se genereze venituri suficiente ca re să
justifice investiția nece sară, se vor depune date referitoare la costuri și venituri,
determinate în conformitate cu practicile contabile general acceptate și avizate de un
contabil autorizat din Comunitate [27]. Trebuie prezentată o situație justificativ ă a
tuturor costuri lor de producție și comercializare suportate de sponsor în trecut și pe care
acesta preconizează să le suporte în primii 10 ani de autorizare a produsului, dar și o
estimare a veniturilor din vânzările produsului medicamentos în Comunita te în primii
10 ani după autorizare [27 ]. În cazul în care produsul medicamentos este deja autorizat
pentru o anumită indicație sau dacă produsul medicamentos este în studiu pentru una
sau mai multe alte indicații, trebuie explicată repartizarea costurilo r de realizare pe
diferitele indicații [27 ]. De asemenea, documentația prezentată trebuie să includă detalii
referitoare la orice fonduri nerambursabile, stimulente fiscale sau alte modalități de
recuperare a costurilor de care s -a beneficiat fie în Comunitate, fie în țări terțe [27 ].
Sponsorul trebuie să prezinte toate metodele de diagnosticare, prevenire sau
tratament al e afecțiunii respective, autorizate în Comunitate, cu date concrete din
literatura științifică și medicală . Aceste metode pot incl ude atât produse
medicamentoase, cât și aparate medicale sau alte metode de diagnosticare, prevenire sau
tratament autori zate, utilizate în Comunitate [27 ].
Doar sponsorii ce au reședința în Spațiul Economic European (SEE) pot depune
cererile la EMA, de aceea există un număr apreciabil de cereri ale companiilor din afara
SEE care sunt depuse la filialele SEE sau de către firmele de consultanță [8 ].
Din totalul denumirilor orfane, mai mult de jumătate au fost inițial dezvoltate de
companii sau instituții europene, iar restul denumirilor sunt originare din afara Europei,
cu precădere din SUA . Majoritatea aplicanților din UE provin din țările mari,puternic
dezvoltate, Germania și Franța [8 ].
După ce verifică valabilitatea cererii, Agenția înaintează un rapo rt către
Comitet, care trebuie să dea un răspuns în 90 de zile. Avizul se poate adopta cu o

21
majoritate de două treimi din membrii Comitetului [25]. Dacă avizul Comitetului este
negativ, Agenția informează sponsorul, care poate face apel în cel mult 90 de zile.
Avizul final al Comitetului este prezentat de îndată Comisiei, care adoptă o decizie în
termen de 30 de zile de la primirea avizului [25]. Decizia este comunicată sponsoru lui,
agenției și autorităților competente ale statelor membre, iar produsul medicamentos
desemnat este înscris în Registrul comunitar al produselor medicamentoase orfane [2 5].
Ulterior desemnării, sponsorul prezintă un raport anual privind stadiul de dezvo ltare al
Produsului.
Dacă inaintează o cerere completă de desemnare, conform cu recomandările
Agenției, m ai mulți sponsori pot obține desemnarea ca produs medicamentos orfan
pentru același produs medicamentos, prevăzut pentru prevenirea, tratamentul sau
diagnosticarea aceleiași boli sau afecțiuni [27 ].
Radierea din Registrul produselor medicamentoase orfane se poate face la
cererea sponsorului, la finalul perioadei de exclusivitate a pieței, sau atunci când
produsul nu mai îndeplinește cr iteriile de desemnare, înaintea obținerii autorizației de
comercializare [25].
Pe parcursul ultimului an, mai multe medicamente au pierdut desemnarea de
orfan, majoritatea ca urmare a expir ării perioadei de exclusivitate pe piaț ă, dar și la
cererea sponsor ului.

Tab. IV Medicamente care nu mai au desemnare de orfan în UE

Denumire
comercială DCI Statutul regular Data
obținerii
APP Data
retragerii
desemnării
ATRIANCE nelarabine A fost retras din Registrul
comunitar al
medicamentelor orfane la
sfârșitul perioadei de 10 ani
de exclusivitate pe piață ,
fiind inițial desemnat ca
orfan la 16 iunie 2005 .
22/08/2007 24/08/2017

22
CUPRIOR trientina A fost retras din Registrul
comunitar al produselor
medicamentoase orfane la
cererea sponsorului. Fusese
inițial desemnat ca
medicament orfan la 19
martie 2015 .
05/09/2017 20/07/2017
CYSTADANE Betaină
anhidră Sfârșitul perioadei de 10 ani
de exclusivitate pe piață ,
inițial fiind desemnat ca
medicament orfan la 9 iulie
2001
15/02/2007 19/02/2017
DIACOMIT stiripentol Sfârșitul celor 10 ani de
exclusivitate pe piață , fiind
denu mit initial medicament
orfan la 5 decembrie 2001 . 15/02/2017 19/02/2017
ELAPRASE idursulfase Sfârșitul celor 10 ani ai
perioadei de exclusivitate
pe piață , inițial fiind
desemnat medicament orfan
la 11 decembrie 2001 .
08/01/2007 10/01/2017
ELMIRON pentosan
polisulfat
sodic
A fost retras din Registrul
produselor medicamentoase
orfane la cerere a
sponsorului . A fost inițial
desemnat ca orfan la data de
15 ianuarie 2015 . 02/06/2017 11/04/2017
GLIOLAN Acid 5-
amino –
levulinic
clorhidrat
Acest produs a fost retras
din Registrul comunitar al
medicamentelor orfane la
sfârșitul perioadei de 10 ani
de exclusivitate pe piață . A
fost inițial desemnat ca
medicament orfan la 13
noiembrie 2002 07/09/2017 12/09/2017
INCRELEX mecasermin A fost retras din Registrul
medicamentelor orfane la
sfârșitul perioadei de 10 ani
de exclusivitate pe piață . A
fost inițial desemnat ca
medicament orfan la 22 mai
2006.
03/08/2007 07/08/2017

23
NEXAVAR sorafenib
tosilat A fost retras din
Registrul comunitar al
medicamentelor orfane la
sfârșitul celor 10 ani ai
perioadei de exclusivitate a
pieței pentru următoarele
condiții:
– Tratamentul carcinomului
celule lor renale (a fost
desemnat ca medicament
orfan la 29/07/2004)
– Tratamentul carcinomului
hepatocellular ( a fost
desemnat ca orfan pe
11/04/2006)

19/07/2006

29/10/2007

22/07/2016

01/11/2017

REVLIMID lenalidomid ă Sfârșitul perioadei de 10 ani
de exclusivitate pe piață ,
pentru t ratamentul
mielomului multiplu (a fost
inițial a desemnat ca
medicament orfan pentru
această indicaț ie la data de
12 decembrie 2003)
14/06/2007 19/06/2017
TORISEL temsirolimus Tratamentul pacienților
adulți cu carcinom renal
avansat, care au cel puțin
trei din șase factori de risc
de prognostic. A fost retras
din Registrul comunitar al
medicamentelor orfane
la sfârșitul celor 10 ani de
exclusivitate pe piață (inițial
desemnat ca orfan la 6
aprilie 2006).
19/11/2007 21/11/2017
YONDELIS trebectedin A fost retras din
Registrul comunitar al
medicamentelor orfane la
sfârșitul perioadei de 10 ani
de exclusivitate pe piață
pentru tratamentul
sarcomului țesuturilor moi,
initial primind desemnarea
de orfan, pentru această
indicație, la 30 mai 2001
17/09/2007 21/09/2017

24
Unele produse nu mai au denumire a de orfan pentru una sau m ai multe dintre
indicațiile lor, cum ar fi GLIVEC (DCI: imatinib mesilat), care a fost ret ras din
Registrul comunitar al produselor medicamentoase orfane la 12/11/2011, la sfârșitul
celor 10 ani de exclusivitate de piaț ă pentru t ratamentul leucemiei mieloide cronice,
pentru care primise statutul de orfan la 14/02/2001 și autorizație de marketing în același
an, la data de 12/11/2001 . Pentru celelalte indi cații terapeutice, a fost radiat din Registru
la cererea sponsorului, în aprilie 2012 [18 ].

Tab. V GLIVEC: Indica ții terapeutice și motivele radierii din Registru
Indicație terapeutică Data
desemnării
ca orfan Data
obținerii
APP Data
retragerii
desemnării Motivul retragerii
Leucemie mieloidă
cronică 14/02/2001 11/12/2001 11/12/2011 Expirarea perioadei de
exclusivitate pe piață
Tumori maligne
stromale
gastrointestinale 20/11/2001 27/05/2002 16/04/2012 La cererea sponsorului
Leucemie
limfoblastică acută 26/08/2005 18/09/2006 16/04/2012 La cererea sponsorului
Sindromul leucemic
eozinofilic cronic 28/10/2005 01/12/2006 16/04/2012 La cererea sponsorului
Boli
mielodisplazice/
mieloproliferative 23/12/2005 01/12/2006 16/04/2012 La cererea sponsorului

Dacă au o autorizație de marketing valabilă la nivel UE, aceste produse au
drept de comercializare, dar nu mai beneficiază de avantajele conferite de statutul de
medicament orfan.
Alte medicamente orfane au fost retrase de la utilizare în Uniunea Europeană,
exemplu fiind ONSENAL, conținând ca substanță activă celecoxib, utilizat pentru
reducerea polipilor intestinali adenomatoși în polipoza adenomatoasă familială (FAP),
care obținuse MA la 17/10/2 003, sponsor fiind Pfizer Ltd, dar căruia i s -a retras MA la
data de 28/03/2011 [18 ]. Celecoxibul este un medicament antiinflamator nesteroidian,
inhibitor al ciclooxigenazei de tip 2 , utilizat în mod curent pentru tratamentul
simptomelor osteoartritei, artritei reumatoide și spondilitei anchilozante. La momentul
autorizării sale ca medicament orfan , titularul licenței s-a angajat să efectueze studii
clinice post -autorizare , dar valabilitatea lor s -a lovit de imposibilitatea de a recruta
numărul suficient de participanți la studiu, astfel că Pfizer a hotărât retragerea voluntară

25
a APP. CHMP a concluzionat că beneficiul tratamentului cu celecoxib la pacienții cu
FAP nu a fost suficient demonstrat și nu depășește riscul crescut de apariție a unor boli
cardiovasculare și efecte adverse gastroint estinale datorate tratamentului pe termen
lung, cu doze mari, necesar pacienților cu FAP [11].
Între anii 2000 și 2008 , perioada de început de la implementarea legislației în
UE, rezultatele nu au fo st foarte încurajatoare, din mai mult de 590 de cereri ad resate
EMA și care au obținut statutul de orfan, mai puțin de 50 de medicamente obținând
autorizația de comercializare, în multe cazuri studiile de susți nere nefiind concepute
eficient, astfel că e acoperită doar o mică parte din necesarul tratamentului b olilor rare.
Dintre acestea, aproximativ 30% se adresează afecțiunilor oncologice, iar 27%
tulburărilor endocrinologice și de metabolism.
Situația actuală este diferită, căci î n primele luni ale acestui an, cel puțin cinci
medicamente au obținut APP ca med icamente orfane. Lista medicamentelor orfane din
Europa, având atât statut de orfan cât și APP, obținută printr -o procedură centralizată, la
nivel european, rezultă din corelarea listelor medicamentelor cu desemnare orfană și a
celor cărora li s -a acordat APP. Aceste liste sunt disponibile pe site -ul DG Sănătate și
Securitate Alimentară (DG SANTE) al Comisiei Europene [8 ]. Medicamentele sunt
clasificate după denumirea comercială, după data obținerii APP în ordine descendentă,
după categoria ATC căreia îi aparțin și după deținătorul APP [18 ]. În toate aceste liste,
medicamentele sunt înscrise în ordine alfabetică.
Medicamentele nou aprobate sunt supuse unei atente monitorizări
suplimentare, spre exemplu CRYSVITA este un produs biologic nou, pentru care
titularul APP este obligat să efectueze un studiu de siguranță post -autorizare (PASS), iar
LAMZEDE conține o substanță activă nouă și a fost autoriz at în circumstan țe
excepționale [11 ].

Tab.VI Medicamente care au obținut APP în 2018, ca m edicamente orfane
Denumire
comercială DCI Indicație terapeutică Data obținerii
APP Sponsor

26
ALOFISEL darvadstrocel Tratamentul
fistulelor perianale
complexe la
adulți cu boala
Crohn, când
fistulele
au arătat un răspuns
inadecvat la
cel puțin o terapi e
convențională sau
biologică. 23/03/2018 Tigenix SAU
CRYSVITA burosumab Tratamentul
hipofosfatemiei X –
legate, cu dovezi
radiografice ale bolii
osoase, la copii cu
vârsta de 1 an
și mai mari și
adolescenți cu
schelete în creștere 19/02/2018 Kyowa Kirin
Limited
JORVEZA budesonid Tratamentul
esofagitei eozinofile
la adulți (cu vârsta
mai mare de 18 ani) 08/01/2018 Dr. Falk
Pharma
GmbH
LAMZEDE velmanase alfa Terapia de înlocuire
a enzimei î n
tratamentul non –
neurologic
la pacienții cu
alfa manozidoză
23/03/2018 Chiesi
Farmaceutici
Spa

PREVYMIS letermovir Profilaxia
citomegalovirusului
( CMV )
08/01/2018 Merck Sharp
& Dohme
Limited

ALOFISEL (darvadstrocel) conține c elule stem mezenchimale adulte umane,
extrase din țesutul adipos al unui donator, celulele fiind apoi izolate și cultivate
folosind o tehnică numită expansiune ex vivo, pentru a le crește numărul. A obținut
desemnarea orfană din 2009, la acel moment aflându -se în studii clinice, dovedindu -se
eficace în tratamentul fist ulelor anale, o boală debilitantă pe termen lung, deoarece
poate duce la incontinență și septicemie și care afectează aproximativ 2,3 persoane din
10.000 la nivelul UE [11].
Primul medicament pe bază de celule stem aprobat în lume a fost

27
HOLOCLAR, care a fost autorizat în UE în februarie 2015, pentru tratamentul
leziunilor corneene, asociată cu deficiență de celule stem corneene, datorate arsurilor
oculare [11].

Tab.V II Clasificarea medicamentelor orfane, în ordine a cronologică inversă a obținerii
APP

Anul 2018 Anul 2017 Anul 2016 Anul 2015
•ALOFISEL
•CRYSVIA
•JORVEZA
•LAMZEDE
•PREVYMIS
•BAVENCIO
•BESPONSA
•BRINEURA
•CHENODEOXICOLIC
ACID LEADIANT
•CYSTADROPS
•DINUTUXIMAB BETA
APEIRON
•LEDAGA
•LUTATHERA
•NATPAR
•OXERVATE
•RYDAPT
•SPINRAZA
•XERMELO
•ZEJULA
•ALPROLIX
•COAGADEX
•DARZALEX
•GALAFOLD
•IDELVION
•LARTRUVO
•NINLARO
•OCALIVA
•ONIVYDE
•SOMAKIT TOC
•STRIMVELIS
•VENCLYXTO
•WAKIX
•ZALMOXIS
•BLINCYTO
•CERDELGA
•CRESEMBA
•FARYDAK
•HETLIOZ
•HOLOCLAR
•KANUMA
•KYPROLIS
•LENVIMA
•OFEV
•RAVICTI
•RAXONE
•STRENSIQ

Fig. nr. 4 Numărul medicamentelor orfane, după data obținerii APP la nivel UE

02468101214
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 20183 6 9
8 14
13 14 14
5

28
Analizând ilustrarea grafică a numărului de medicamente orfane cărora li s -au eliberat
autorizații de marketing în ultimii ani, se observă trendul ascendent, cu o medie m ai
mare de 10 medicamente anual (date preluate de la ( https://www.orpha.net/ orphacom/
cahiers/ docs/GB/list_of_orphan _drugs _ in_europe.pdf).
Conform clasificării ATC, cele mai multe medicamente orfane sunt antine oplazice și
imunomodulatoare ( L: 45 de produse , reprezentând 43% din total), urmate de cele
destinate tractului digestiv ș i tulburărilor de metabolism (A: 19 medicamente, 18%) și
antiinfecțioasele sistemice (J) și cele folosite în afecțiuni ale sistemul ui nervos (N), cu
câte 8 produse.

Tab. VI II Clasificarea ATC a medicamentelor orfane cu APP în UE
A: Tract digestiv
și metabolism J: Antiinfecțioase
sistemice L:Antineoplazice și
imunomodulatoare N: Sistemul nervos
BRINEURA CAYSTON ADCETRIS FIRDAPSE
CARBAGLU CRESEMBA ALOFISEL HETLIOZ
CERDELGA DELTYBA BAVENCIO INOVELON
GALAFOLD GRANUPAS BESPONSA PEYONA
JORVEZA KETOCONAZOLE CEPLENE RAXONE
KANUMA PREVYMIS DACOGEN SPINRAZA
KOLBAM SIRTURO IMBRUVICA VYNDAQEL
LAMZEDE TOBI PODHALER NEXAVAR WAKIX
OCALIVA REVLIMID
ZAVESCA SOLIRIS

Alte grupe terapeutice din care fac parte medicamentele cu desemnare orfană și APP în
UE sunt: B – sânge și organe hematopoietice (5 produse), C – sistem cardiovascular (5),
D –preparate dermatologice (2), H –preparate hormonale sistemice,
excluzând hormonii sexuali și insulina (3), M –sistemul musculo -scheletal (2), R –
aparat respirator (2), S –organe senzoriale (3), V –varia (diverse, 2). U nul dintre
medicamente, XERMELO , este în așteptarea clasificării. Este produs de Ipsen Pharma,
conține telotistrat și are APP din septembrie 2017 pentru tratarea diareei din sindromul
carcinoid [18 ].

29

Fig. nr. 5 Numărul medicamentelor orfane cu APP în UE, clasificate ATC

Din clasificarea după deținătorul APP, se observă că cele mai multe autorizații orfane
din UE aparțin companiilor Novartis Europharm Ltd., Jansen -Cilag International NV,
Pfizer Ltd. și Celgene Europe Ltd, dar și alte companii au investit în dezvoltarea
medicamentelor orfane: Biomarin Europe Ltd.,Genzyme Europe B.V., Orphan Europe
Sarl sau Ro che Regis tration Ltd [18 ].

Tab. IX Clasificarea medicamentelor orfane cu APP în UE, după titularul APP
Deținătorul Autorizației de Punere pe Piață
Celgene Europe
Ltd. Janssen -Cilag
International NV
Novartis
Europharm Ltd. Pfizer Ltd.
1 IMNOVID 1 DACOGEN 1 ARZERRA 1 BESPONSA
2 REVLIMID 2 DARZALEX 2 FARYDAK 2 BOSULIF
3 TALIDOMIDE
CELGENE 3 IMBRUVICA 3 RYDAPT 3 TORISEL
4 VIDAZA 4 SIRTURO 4 SIGNIFOR 4 VYNDAQEL
5 SYLVANT 5 TASIGNA
6 TOBI
PODHALER
7 VOTUBIA

Alte medicamente destinate tratării bolilor rare au primit APP în UE printr -o procedură
centralizată, având una sau mai multe indicații terapeutice, dar nu au primit o A →19
B→5
C →5
D→ 2
H→3
J→8 L →45 M→2 N→8 R→2 S→3 V→2 Neclasificat →1

30
desemnare de orfan, sau desemnarea lor a fost eliminată sau retrasă. Acestor
medicame nte li se poate acorda sau nu o desemnare orfană în altă zonă geografică a
lumii [18]. Sunt clasificate după denumire comercială, denumirea substanței active,
indicație terapeutică, data obținerii APP și deținătorul APP. În tabelul următor sunt
prezentate med icamentele ce au primit APP în primele luni ale acestui an.

Tab. X Medicamente destinate bolilor rare, cu APP europeană, dar fără desemnare
orfană în Europa

Denumire
comercială DCI Indicație terapeutică Data obținerii
APP Sponsor
ADYNOVI ruioctocog
alfa
certolizumab
Tratamentul și
profilaxia
hemoragiilor la
pacienți cu vârsta
peste 12 ani cu
hemofilie A
(deficit congenital de
factor VIII)
08/01/2018 Baxalta
Innovations
ALKINDI hidrocortizon Terapia de substituție
a insuficienței
suprarenale i la
sugari, copii și
adolescenți (de la
naștere la < 18 ani)
09/02/2018 Diurnal
Limited
ANAGRELID
E MYLAN anagrelida
clorhidrat Reducerea numărului
crescut de trombocite
în trombocitemia
esențială , la pacienții
intoleranți la terapia
curentă 15/02/2018 Mylan SAS
HEMLIBRA emicizumab Profilaxia de rutină
a episoadelor de
sângerare la pacienții
cu hemofilie A , la
toate grupele de
vârstă 23/02/2018 Roche
Registration
Limited

31
MVASI bevacizumab Cancerul celular
renal , avansat sau
metastatic, cancerul
ovarian epitelial, de
tub uterin sau
cancerul peritoneal ,
stadiile III și IV
15/01/2018 Amgen
Europe BV

De asemenea, există trei liste suplimentare, în care aceste medicamente sunt
grupate după APP în ordine cronologică inversă, după criteriul ATC și după titularul
APP. Și aici se observă o creștere importantă a numărului de autorizații eliberate în
ultimii trei ani, cele mai multe medicamente fiind agenți antineoplazici și
imunomodulatori (L), cele destinate tratării bolilor de s ânge și ale organelor
hematopoietice (B), de tract digestiv și metabolism (A), sau antiinfecțioase sistemice
(J). Ca titulari ai APP, se regăsesc Novartis Europharm Ltd., Roche Registration Ltd.,
Pfizer Ltd., Sandoz GMBH, Bayer Pharma G, dar și companii oa recum specializate în
producerea de medicamente orfane: Genzyme Europe BV și Orphan Europe S.A.R.L.
2.4 Criterii de desemnare în România
Se aproximează că în România trăiesc 1.000.000 de bolnavi cu boli rare, dintre
care 75% sun t copii. Aceste persoane au dreptul la diagnosticare precoce și corectă,
precum și la tratament medicamentos adecvat și continuu , asemeni oricărui alt cetățean
UE.
Dacă un medicament a obținut titulatura de orfan și autorizația de
comercializare în UE, aceasta nu înseamnă că este dis ponibil, automat, în toate statele
membre. Un bun medicament ar trebui să fie atât disponibil în țară, în mod constant,
fără lacune în aprovizionare, cât și să aibă un preț accesibil. Există diferențe importante
între statele membre în ceea ce privește dis ponibilitatea produselor orfane pe piețele
interne și prețurile practicate. De aceea, grupuri de pacienți, cum sunt EURORDIS,
Organizația Europeană pentru Boli Rare, și EGAN, Rețeaua Europeană a Alianței
Genetice, militează pentru eliminarea diferențelor r egionale și naționale la nivelul UE
privind distribuția , impozitarea și politicile de rambursare, căci acești factori, combinați,
pot duce la diferențe de până la 70% pentru costul an ual per pacient pen tru diferite
medicamente orfane [ 15].
Desemnarea unui medicament ca fiind orfan și obținerea Autorizației de
Punere pe Piață aparțin unei proceduri centralizate, dar evaluarea din punct de vedere

32
terapeutic și stabilirea prețurilor, precum și rambursarea acestor produse sunt
responsabilitatea statelor membre . Companiile farmaceutice negociază separat cu statele
membre pentru a stabili prețul produselor, de aceea preferă să înceapă negocierile cu
statele dispuse să acorde un preț mai mare, care să poată fi folosit apoi ca preț de
referință în negocierile cu alte țări.
În România, se acceptă criteriile de desemnare a medicamentelor orfane,
stabilite in reglementă rile 141/2000/CE si 847/2000/CE si desemnarea facută de
Comitetul pe ntru Medicamente Orfane al Agenț iei Europene a Medicamentului. La
nivelul Uniunii Europene, aces te medicamente primesc Autorizaț ia de Punere pe Piață
de la Agenția Europeană a Medicamentului, f ără a mai fi necesară autorizarea de că tre
instit uția desemnată pentru aceasta din fiecare s tat membru.
Medicamentele orfane primesc în țara noastră APP prin procedura simplificată
CADREAC (Collaboration Agreement of Drug Regulatory Authorities from European
Union Associated Countries), care stabilește r egulile de acordare a autorizației de
punere pe piață de către țările central și est -europene, pentru medicamentele de uz uman
autorizate de UE prin procedura centralizată, de aprobare a variațiilor și de reînnoire a
acestor autorizații de punere pe piață. Procedura a fost aprobată prin hotărârea
Consiliului științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr. 7/2001 [8 ].
ANM DM trebuie să alcătuiască o Listă a medicamentelor orfane, în care sunt
trecute denumirea comercială și substanța/substanțele active, forma farmaceutică,
concentrația și mărimea ambalajului, indicația terapeutică pentru care medicamentul a
obținut desemnarea ca orfan , alături de datele sponsorului: denumirea și sediul firmei.
Trebuie precizat, de asemenea, numărul și data APP emise de A NMDM.
Medicamentele pot fi radiate din Listă dacă sponsorul o cere, în cazul în care
nu mai sunt îndeplinite criteriile de desemnare sau atunci când perioada de exclusivitate
de punere pe piață a luat sfârșit.
Exclusivitatea pe piață durează 10 ani, începând cu data autorizării în
Comunitate, dar poate fi redusă la 6 ani, dacă nu mai sunt îndeplinite criteriile de
desemnare la o verificare făcută în cel de -al 5-lea an. Procedura de radiere este inițiată
imediat de ANMDM dacă EMA ia această decizie.
În Buletinul informativ al ANMDM, referitor la trimestrul IV al anului 2016,
se specifică faptul că tot mai multe medicamente primesc acum APP printr -o procedură
europeană (P E), cum ar fi procedura de recunoaștere mutuală, procedura

33
descentralizată, procedura de recunoaștere mutuală cu utilizare repetată , comparativ cu
cele ce obțin APP printr -o procedur ă la nivel național (PN). Piața farmaceutică din
România este într -un continuu proces de armonizare cu cerințele de la nivel european
[3].
Tab. XI Autorizații de punere pe piață (autorizări ș i reînnoiri), emise de
ANMDM
An Total APP eliberate PN PE
2013 773 195 578
2014 1222 401 821
2015 1179 387 792

În octombrie 2013, prin Ordinul M.S. 1215/2013, s -a dispus înființarea
Consiliului Național pentru Bolile Rare (CNBR), un organism științific fără
personalitate juridică, ce reunește specialiști din diverse discipline, expe rți în domeniul
bolilor rare [22 ]. CNBR are rol consultativ pe lângă Ministerul Sănătății , scopul său
final fiind acela de a aduce diagnosticarea și îngrijirea bolilor rare la standardele
europene și internaționale în vigoare.
2.5 Facilități acordate sponsorilor
Timpul necesar dezvoltării unui medicament, de la descoperirea unei noi
molecule până la punerea pe piață, este foarte lung, de aproximativ zece ani. De
asemenea, este un proces costisitor (poate ajunge la câteva zeci de milioane de euro) și
foarte nesigur, în m edie, doar una din zece molecule noi testate se dovedește a avea
efect terapeutic.
2.5.1 Stimulente financiare în SUA
Un studiu realizat în SUA arată că, spre deosebire de anul 1975, când costul
mediu de realizare și dezvoltare a unui medicament, de la laborator la aprobarea FDA,
era de aproximativ 100 de milioane de dolari, în anul 2000 ajunsese la 800 de milioane
de dolari. Costul unui medicament aprobat în 2005 a urcat la amețitoarea su mă de 1.3
miliarde de dolari [30 ]. În medie, o companie farmaceutică recuperează capitalul
investit într -un medicament în trei ani, dar încă doi ani și jumătate sunt necesari pentru a
amortiza cheltuielile cu medicamentele neaprobate.

34
Desemnarea orfană conferă anumite avantaje, cum ar fi a cordarea de subvenții,
sau contracte prin care se acoperă costurile cheltuielilor de testare clinică calificată,
costurile de dezvoltare a dispozitivelor medicale pentru bolile sau afecțiunile rare, se
reduc costurile de dezvoltare a alimentelor medicale p entru boli sau afecțiuni rare [1 4].
Pentru costurile de cercetare și dezvoltare se acordă reduceri de taxe de 50%, iar
granturile pentru studii clinice au atins suma de 30.000.000 $ pentru fiecare an fiscal,
între 2008 -2012 [7 ].
Timp de șapte ani, FDA nu poate să aprobe o altă cerere sau să acorde altă
licență, pentru un astfel de medicament pentru aceeași boală sau con diție [9]. Totuși,
dacă prin raportul eficacitate/ reacții adverse, un medicament se dovedește clinic
superior, exclusivitatea pe criteriul ,,același medicament” poate fi retrasă, de exemplu
REBIF a detronat exclusivitatea AVONEX la 7 martie 2002. Multe medicamente orfane
au un brevet comp us, care depășește șapte ani [7 ].
Medicamentele orfane pot primi doi ani suplimentari de exclusivitate a tunci
când sponsorul prezintă un plan de investigație pediatrică (PIP) și sunt conforme cu
acesta [8 ].
2.5.2 Stimulente financiare în UE
De multe ori, dezvoltarea unui medicament conceput pentru o boală rară nu
permite r ecuperarea capitalului investit, iar de aceea este necesară acordarea de
stimulente, începând cu asistența în vederea întocmirii cererii de desemnare, sau, înainte
de obținerea autorizației de comercializare, cu ajutorul specialiștilor EMA pentru
efectuarea studiilor prin care să se dovedească calitatea, siguranța și eficacitatea
produsului medicamentos [2 5].
Sponsorul va beneficia și de reduceri de taxe, cum ar fi o reducere de 100%
pentru asistență protocolară, monitorizare și pentru inspecțiile înainte d e autorizare și o
reducere de 50% pentru cererile noi de autorizare de punere pe piață și pentru
activitățile post-autorizare, inclusiv taxele anuale, în primul an după acordarea
autorizației de punere pe piață [1 ].
Autorizația de punere pe pia ță pentru u n produs medicamentos orfan se poate
emite doar pentru indicațiile terapeutice care îndeplinesc criteriile de desemnare, dar
acest lucru nu elimină posibilitatea de a solicita o autorizație de comercializare separate,
pentru alte indicații [27].

35
Un medica ment nu poate primi APP pentru o indicație orfană și pentru o
indicație non -orfană. Sponsorul va trebui să solicite APP sub un nume diferit al
produsului, sau să elimine indicația orfană. Este exemplul medicamentelor VIAGRA și
REVATIO , care au aceeași compoziție (DCI: sildenafil citrat), dar primul este prescris
pentru o indicație non -orfană, iar al doilea pentru o indicație orfană ( hipertensiunea
arterială pulmonară) [20 ]. REVATIO a fost radiat din Registru în noiembrie 2015, la
finalul celor 10 ani de exclusivitate pe piață , după ce fusese desemnat orfan la data de
17 decembrie 2003 și obținuse APP la 04/11/2005 [18]. Este prescris în tratamentul
adulților, dar și pacienților pediatrici cu vârsta cuprinsă între 1 an și 17 ani, dovedin du-
și eficacitatea în îmbunătățirea capacității de efort la suferinzii de hipertensiune
pulmonară, astfel că se folosește în tratamentul unei boli rare, dar fără a mai ave a
titulatura de orfan în Europa, pentru această indicație. În schimb, în 2010, produ cătorul,
Pfizer Ltd., a solicitat și a obținut desemnarea de orfan pentru sildenafil citrat pentru
tratarea insuficienței ventriculului drept postcardiotomie, condiție care pune în pericol
viața, cu o rată ridicată a mortalităț ii. La acel moment, nu erau i nițiate studii clinice
[11]. VIAGRA este un medicament profitabil, dar dezvoltarea REVATIO pentru o piață
de nișă necesită cheltuieli suplimentare, legate de st udiile clinice și de marketing,
cheltuieli acoperite de stimulente acordate pentru autorizarea orfană [1].
Pentru recuperarea capitalului investit în dezvoltarea unui medicament, se pare
că metoda cea mai preferată de către sponsori este exclusivitatea pe piață pentru un
anumit număr de ani .

Tabel XII Exclusivitatea pe piață a medicamentelor orfa ne
Țara Număr de ani de exclusivitate
pe piață
SUA 7
Japonia 10
UE 10
Coreea 6

Obținerea unei autorizații de comercializare a unui produs medicamentos orfan
în UE conferă sponsorului o exclusivitate pe piață de 10 ani, perioadă în care
Comunitatea Europeană și statele membre ,,nu acceptă altă cerere de autorizaț ie de
comercializare, nu acordă o autorizație de comercializare și nu acceptă o cerere de

36
extindere a autorizației existente pentru comercializarea unui produs medicamentos
similar, cu aceeași indicație terapeutică ” [25]. Totuși, un alt sponsor poate primi o
autorizație de comercializare pentru un produs similar și pentru aceeași indicație
terapeutică dacă are permisiunea deținătorului APP pentru produsul medicamentos
orfan original, în cazul în care acesta nu poate livra cantități suficiente de medicament
sau se poate dovedi că cel de -al doilea medicament, deși similar celui deja autorizat,
este mai eficac e sau mai sigur decât acesta . Dacă la sfârșitul celui de -al cincilea an din
cei zece, se dovedește că produsul medicamentos nu mai întrunește criteriile prin care a
fost desemnat orfan, spre exemplu dacă a devenit profitabil pentru sponsor, perioada de
exclusivitate se reduce la șase ani [2 5].
Un caz aparte este cel al medicamentelor de uz pediatric, mai ales al celor
folosite în tratarea bolilor rare la copii (de exemplu, cancerul pediatric), companiile
farmaceutice producătoare fiind recompensate cu o exclusivitate pe piață, de 2 ani,
suplimentară celor 10 ani acordați prin Regulamentul pentru produsele me dicamentoase
orfane CE 141/2000 [26 ].
O companie care dorește dezvoltarea produsului său pentru populația pediatrică
aplică pentru un Plan de Investigație Pediatrică (PIP), pentru a susține, prin studiile
realizate, autorizarea medicamentului pentru utilizarea la copii de diferite vârste. Din
ianuarie 2007, responsabilitatea pentru evaluarea conținutului PIP și adoptarea avizelor
asupra acestora , în conformitate cu Regulamentul pediatric CE nr. 1901/2006 , revin e
Comitetului Pediatric (PDCO) [ 15]. Pentru obținerea stimulentelor prevăzute în
Regulament, trebuie să fie respectate toate studiile și măsurătorile convenite în PIP , dar
poate fi dat un aviz negativ dacă medicamentul se dovedește ineficient sau nesigur la
copii sau afecțiunea vizată apare numai la adulți [26 ].
Medicamentul XAGRID (DCI: anagrelină clorhidrat), desemnat mai întâi ca
medicament orfan în decembrie 2000 și obținând APP la data de 16/11/2004, a fost
radiat din Registru la 18/11/2016, la sfârșitul perioadei de 10 ani de exclusivitate a
pieței, la care s -au adăugat 2 ani pentru un plan de investigație pediatrică (PIP) [18].
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd, societate biofarmaceutică ce furnizează tratamente
în domeniul bolilor genetice rare, titularul autorizației de introducere pe piață pentru
XAGRID , un medicament utilizat pe ntru tratamentul trombocitemiei esențiale, a cerut o
prelungire de doi ani a perioadei de exclusivitate pe piață, cu scopul realizării unor
studii potrivit unui PIP aprobat de Agenția Europeană a Medicamentului (EMA),

37
obligându -se a include rezultatele tu turor acestor studii în rezumatul caracteristicilor
medicamentului. În februarie 2018, un alt medicament conținând anagrelină clorhidrat,
ANAGRELIDE MYLAN, a obținut APP, dar fără titulatura de orfan .
2.6 Reglementarea medicamentelor orfane în alte țări europene
2.6.1. Belgia
În Belgia se admit criteriile UE de definire a unui medicament orfan, iar
instituția responsabilă este NIHDI, Institutul Național pentru Asigurarea Sănătății și
Dizabilități. Există centre specializate pentru boli rare (8 centre de genetică umană, 10
centre pentru tulburări metabolice și 6 centre pentru afecțiuni neuromusculare), dar nu
există centre oficiale de referință. Nu există programe specifice pentru finanțarea
rețelelor de ce rcetare și nici măsuri politice de promovare a dezvoltării medicamentelor
orfane, dar veniturile din vânzările de medicamente orfane sunt scutite de impozite [1].
Medicamentele orfane obțin autorizația de punere pe piață prin procedura
centralizată. Ele sunt incluse pe lista de rambursare doar dacă își dovedesc eficiența și
siguranța, dar, în caz contrar, un pacient poate aplica pentru uti lizarea compasională sau
pentru programul de necesități medicale și rambursarea prin Fondul special de
solidarita te . Programul de utilizare compasională permite folosirea unui medicament ce
nu are autorizație de punere pe piață în Belgia, iar cel de necesități medicale se referă la
medicamente care au o a utorizație de punere pe piață, dar nu pentru indicația dată.
Fondul special de solidaritate (SSF) facilitează rambursarea cheltuielilor medicale
pentru boli rare, indicații rare și tehnici inovatoare care nu sunt rambursate de
asigurările medicale obligatorii [ 1].
Medicamente le orfane sunt distribuite prin farmaciile spitalelor , exceptând
două: GLIVEC și THALIDOMIDE.
2.6.2. Franța
La nivel european, Franța este un pionier în tratarea bolilor rare.
Pentru a asigura accesul egal la diagnosticare, tratament și îngrijire, în Franța a
fost elaborat un Plan Național pentru Boli Rare și au fost constituite centre de referință,
pentru cercetare și îngrijire. Aici sunt reuniți experți pentru una sau mai multe boli, fiind
în același timp și centre de resurse pentru pacienții care provin din af ara regiuni i. Alte
centre calificate sunt responsabile cu tratarea și urmărirea pacienților ce nu necesită
internarea într -un centru de referință.

38
Medicamentele orfane obțin autorizația de punere pe piață prin procedura
centralizată a EMA. Pacienții pot b eneficia de utilizarea compasională sau utilizarea off –
label. Medicamentele orfane sunt distribuite prin intermediul farmaciilor comunitare sau
ale spitalelor și sunt rambursate total dacă indicația este o boală rară, sau parțial, dacă
nu au fost prescrise pentru tratarea unei boli rare [ 1].
2.6.3 Italia
Agenția Italiană pentru Medicamente (AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco) se
ocupă de introducerea medicamentelor orfane pe piața farmaceutică italiană. Există câte
unul sau mai multe centre de referință în fiecare regiune a Italiei, care sunt autorizate să
diagnosticheze boli rare și să prescrie medicamente orfane, co ordonate de un Centru
Național pentru Boli Rare. Centrele de referință completează un Registru Național al
Bolilor Rare. Medicamentele orfane sunt autorizate prin procedura centralizată a EMA
și pot fi prescrise pentru utilizare compasională sau off -label, pentru oricare putându -se
solicita rambursarea. Medicamentele orfane sunt distribuite prin farmacii comunitare,
farmacii de spital sau autorități sanitare [ 1].
2.6.4 Suedia
La nivel regional, e xistă centre pentru bolile rare , specializate în
diagnosticarea, tratamentul clinic și îngrijirea pacienților. Consiliul Național Suedez al
Sănătății și Bunăstării definește boala rară ca fiind : ,,o tulburare care provoacă
dizabilități substanțiale și afectează ma i puțin de 100 de persoane dintr -un mi lion de
locuitori” [3]. Suedia nu posedă o politică pentru medicamentele orfane sau o procedură
specifică de acces pe piață, ci acestea obțin autorizația de punere pe piață prin procedura
centralizată a EMA. Rambursarea medicamentelor orfane pleacă de la p remisa că toate
persoanele sunt egale și că cele a căror viață este amenințată au prioritate.
Medicamentele orfane sunt eliberate prin farmaciile comunitare sau de spital, iar un
medic generalist poate prescri e un medicament dacă prima prescriere a fost fă cută de un
specialist [ 1].
2.6.5 Olanda
O boală rară este definită în Olanda la fel ca la nivelul UE, dar nu există centre
oficiale de boli rare, ci acest rol este îndeplinit de centrele medicale universitare și unele
spitale. În anul 2007 a fost demarat un program de cercetare pentru boli rare și
medicamente orfane, cu scopul de a dezvolta noi terapii, iar în 2009 a fost lansat un
program de susținere pentru companiile olandeze , care pot solicita o subvenție pentru a

39
compensa costurile de depunere a cererilor de desemna re a medicamentelor orfane la
EMA. Funcționează un program de utilizare compasională și se acceptă prescrierea off –
label dacă există dovezi științifice că tratamentul va aduce beneficii sănătății
pacientului .
Medicamentele folosite în ambulatoriu sunt de obicei rambursate, co -plata fiind
întâlnită în rare cazuri. O problemă o reprezintă rambursarea medicamentelor prescrise
în spitale, deoarece trebuie plătite din bugetele alocate, care uneori sunt limitate. Pentru
medicamentele orfane, care sunt scumpe, spitalele primesc finanțare suplimentară. În
cazul utilizării off -label, rambursarea este asigurată dacă boala apare mai rar decât 1 caz
la 150 .000 de locuitori. Medicamentele orfane pot fi prescrise de medicul spec ialist sau
de un medic generalist și sunt eliberate prin far maciile de spital și comunitare [ 1].
2.6.6 Marea Britanie
În Mare Britanie există centre de referință pentru bolile rare, dar nu se acordă
stimulente pentru cercetarea în acest domeniu sau al medicamentelor orfane.
Medicamentele orfane sunt autorizate prin procedura centralizată a EMA. Utilizarea
compasională este posibilă pe baza responsabilității direct e a pacientului, dar pentru
aceasta nu există o procedură standard. De asemenea, se acceptă utilizarea off -label, iar
tratamentul este decontat dacă nu e foarte scump. Medicamentele orfane sunt distribuite
prin farmacii de spital sau centre specializate, p rima prescriere aparținând ob ligatoriu
unui medic specialist [ 1].
O estimare anuală a costurilor cu medicamentele orfane arată că acestea
variază între 726 £ și 378 .000 £, media fiind de 31 .012 £. 24% dintre medicamente
costă mai puțin de 10 .000 lire sterline pe an, 58% costă între 10 .000 și 100 .000 lire, în
restul cost ând peste 100.000 £/ an [20 ].

40
Cap. III Accesul pacienților la tratamentul cu medicamente orfane
3.1 Programul Național de Tratament pentru Boli Rare
Grație facilitării accesului la metode moderne de diagnosticare, numărul
pacienților cunoscuți ca suferind de boli rare a crescut în ultimii ani. Ținând cont de
numărul tot mai mare de medicamente orfane și de prețurile lor, în mare parte foarte
ridicate, impactul lor bugeta r devine important, atât la nivelul Uniunii Europene, cât și
al fiecărui stat membru.
Consiliul European, prin "Recomandarea privind o acțiune în domeniul bolilor
rare”, adoptată în 2009, a trasat direcția în elaborarea unor planuri sau strategii pentru
diagnosticarea, tratamentul, îngrijirea și sprijinul cetățenilor cu boli rare, referindu -se la
aspecte ca sprijinirea cercetării în materie de boli rare, dezvoltarea de cent re de
expertiză, organizarea de asociații ale pacienților și creșterea gradului de co nșientizare a
bolilor rare, precum și la punerea la punct a unei infrastructuri de asistență medicală . E
necesar ca îngrijirea pacienților afectați să fie corelată cu cercetarea intensă a bolii
respective, prin organizarea de centre speciale în clinicile universitare, c ombinând astfel
experiența și diversitatea profesională, aceste centre fiind structurate ca puncte de
contact între medici, cercetători și pacienți, beneficiarii finali. Franța a precedat
Recomandarea CE, prin adoptarea unui Plan Național pentru Boli Rare încă din 2 009,
acesta fiind luat drept model pentru toate țările Uniunii Europene care au dezvoltat sau
sunt în curs de elaborare a unor planuri sau strategii pentru bo lile rare.
Conform Legii nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătății, în țara
noastră ,,programele naționale de sănătate se adresează populației și sunt orientate către
promovarea sănătății, prevenirea îmbol năvirilor și prelungirea vieții de bună ca litate”.
Aceste programe sunt finanțate de la bugetul de stat, bugetul Fondului național unic de
asigurări sociale de sănătate, din fonduri externe rambursabile și nerambursabile, din
venituri proprii, donații și sponsorizări, precum și din ale surse [17].
În România, bolile rare sunt considerate o prioritate a sistemului medical de
sănătate publică. Planul Național pentru Boli Rare a fost adoptat de Ministerul Sănătății
la sfârșitul anului 2013, iar ulterior a fost inclus în Strategia Națională de Sănătate
Publică, perioada 2014 -2020, prin HG 1028/ 2014 [10 ].
Chiar dacă numărul bolnavilor suferind de boli rare este relativ mic, aceștia au
dreptul la tratament, asemeni pacienților cu boli mult mai frecvente. În Programul
Național pentru Boli Rare sunt cuprinș i, spre exemplu, doi bolnavi cu afibrinogenemie

41
congenitală, patru cu tirozinemie, opt cu boala Pompe, trei cu polineuropatie familială
amiloidă cu transtiretină, șase cu mucopolizaharidoză tip I (sindrom Hurler),
șaptesprezece cu mucopolizaharidoză tip II (sindrom Hunter), în timp ce alții pot fi
considerați mai numeroși: douăzeci cu distrofie musculară Duchenne sau douăzeci și
șase cu sindrom Prader Willi [23 ].
La nivel național este prevăzut un cost mediu pe bolnav, dar repartizarea
sumelor necesare se realizează pentru fiecare bolnav în funcție de doza stabilită
individual. Majoritatea sumelor reprezintă cheltuieli pentru medicamente specifice, dar
și pentru materiale sanitare neces are bolnavilor cu epidermoliză buloasă și celor cu
osteogeneză imperfectă.
Întradevăr, costurile cu medicația sunt foarte mari, pornind de la 700 de lei pe an
reprezentând tratamentul medicamentos aplicat în osteogeneză imperfectă, la care se
adaugă tije le telescopice, în valoare de 27 .115 lei pe an, până la 19 .879 lei/ an pentru
pacienții cu afibrinogenemie congenitală, 196 .692 lei/an pentru cei cu tirozinemie,
503.587 lei/an pentru suferinzii de mucopolizaharidoză tip I (sindrom Hurles), până la
sume fo arte mari, cum ar fi 1 .485.905 lei/an pentru un bolnav cu distrofie musculară
Duchenne sau 1 .398.553 lei/ an destinați unui pacient cu mucopolizah aridoză tip II
(sindrom Hunter) [23 ].
Programul Național de Tratament pentru Boli Rare se derulează, în mare p arte,
în Spitale Universitare sau Spitale Clinice de Urgență din București, Iași, Cluj -Napoca,
Timișoara, Târgu -Mureș și asigură , în spital și în ambulatoriu, majoritatea
medicamentelor specifice, pr in farmaciile cu circuit închis. U nele medicamente pot fi
însă eliberate și din farmaciile cu circuit deschis aflate în relații contractuale cu Casele
de Asigurări de Sănătate. Prin farmaciile cu circuit deschis se asigură, pentru
tratamentul în ambulatoriu, medicamentele specifice bolnavilor cu scleroză lateral
amiotrofică, mucovi scidoză și Sindrom Prader Willi [23].
Pe lista spitale lor regăsim și unele situate în orașe relative mici, cum ar fi
Spitalul Municipal Caracal, care participă la Program pentru tirozinemie, Spitalul
Municipal Caritas din Roșiori de Ve de, pentru mucopolizaharidoză tip II (sindro m
Hunter) sau Spitalul Orășenesc Vișeu de Sus, pentru afibrinogenemie congenitală.
Acesta e un plus pentru pacient, care nu trebuie să se deplaseze distanțe lungi, ceea ce ar
însemna un efort suplimentar pentru el și aparținători. Și în Spitalul Clinic de Urgență

42
Constanța se derulează PNTBR pentru boala Pompe, tirozinemie, boala Fabry și
scleroza sistemică și ulcerele digitale [ 23].
ANMDM are un rol important în accesul la tratament al pacienților cu boli rare,
prin noua atribuție a instituției de evaluare a tehnologiilor medicale (ETM). Prin HG
720/2008, în mai 2014 s -au introdus 17 noi molecule de medicamente orfane în Lista
medicamentelor compensate și gratuite, pentru P6: Programul național de diagnostic și
tratament pentru boli rare și sepsis sever [3]. Prin modificarea și completarea OMS
861/07/2014 (criteriile și metodologia de ETM) cu OMS 3 87/03/2015 (criteriile de
evaluare a DCI noi aprobate de către EMA cu statut de medicament orfan ), în Listă au
fost introduse rapid al te trei medicamente orfane, iar pentru pacienții cuprinși în
Programul național de oncologie, două medicamente orfane.

Tab. XIII Medicamente orfane prescrise în cadrul PNTBR
Denumire
comercială DCI Formă
farmaceutică Indicație
terapeutică Deținător APP –
țara
TRANSLARNA Ataluren Granule pt.
suspensie
orală Distrofia
musculară
Duchenne PTC Therapeutics
International Ltd.
Irlanda
FIRAZYR Icatibantum Sol. inj. în
seringă
preumplută Angioedem
ereditar Shire Orphan
Therapies GMBH
Germania
OFEV Nintedanibum Caps. moi Fibroza
pulmonară
idiopatică Boehringer
Ingelheim
International
GMBH Germania
GAZYVARO Obinutuzumab Conc. p t. sol.
perf. Afecțiuni
oncologice Roche
Registration
GMBH Germania
ICLUSIG Ponatinibum Compr. filmat Afecțiuni
oncologice Incyte
biosciences UK
Ltd. Marea
Britanie

Aceste medicamente au fost autorizate prin procedura centralizată în U E, iar
până la data editării Nomenclatorului, a fost deja emisă decizia Comisiei Europene cu
anexele în limba română . Pentru medicamentele orfane se acceptă prezentarea
ambalajului primar sau secundar într -o limbă de circulație international [2 ].
Asigurații incluși în pr ogramele naționale de sănătate cu scop curativ în
tratamentul ambulatoriu și spitalicesc beneficiază de compensarea 100% a
medicamentelor. Pe de altă parte, dacă medicul specialist propune și își asumă

43
răspunderea pentru o utilizare off -label a unui medica ment, acesta nu poate fi
compensat, de aceea s -a propus modificarea legislației, asemenea altor state, în sensul
posibilității de compensare per pacient, în urma unei evaluări stricte a dosarului medical
de către o Comisie specializată , la nivelul Minister ului Sănătăți i.
Pentru a institui un tratament eficient, e nevoie, în primul rând, de o
diagnosticare corectă. Cum cele mai multe boli rare sunt genetice, se impune
dezvoltarea Rețelei de genetică medicală (înființată prin OMS 1358/2014), din care fac
parte centrele din Craiova, Cluj, București, Timiș, Bihor și Iași. Din păcate, nu toate
testele genetice sunt decontate de Asigurările de sănătate. Pot beneficia de teste genetice
gratuite adulții și copiii înscriși în programul național de sănătate pentru malformații
congenitale sau în programe de cercetare.
Efortul societății pare mare și poate, după părerea unora, nejustificat, ținand
cont de faptul că mulți bolnavi cu boli rare au o speranță de viață mică sau sunt încadrați
într-un anumit grad de handicap, fără să poată munci, deci fără să contribuie la Sis temul
de Asigurări de sănătate. Gândind în perspectivă, deducem, totuși, că neglijarea sănătății
oricărui cetățean va genera costuri din ce în ce mai mari, care se vor răsfrânge mai întâi
asupra familiei, apoi asupra întregii societăți. Nimeni nu poate spu ne cât valorează viața
unui om. Dacă am lua , ca exemplu, cazul a doi bolnavi cu aceleași caracteristici
personale și același prognostic fără tratament, unul suferind de o boală rară, iar celălalt
cu o boală mult mai frecventă, tratamentul primului fiind d e zece ori mai scump decât al
celui de -al doilea, am alege să s alvăm o singură viață sau zece ?!
3.2 Terapia de ultimă instanță
Dezvoltarea completă a unui medicament neces ită perioade lungi de timp, un
,,lux” pe care unii pacienți nu și -l pot permite. Un program de utilizare compasională
oferă o speranță de tratament pacienților dispuși să -și asume un risc mai mare, cu un
produs insuficient testat, inainte ca siguranța și eficacitatea lui să fie pe deplin stabilite.
Terapia compasională este metoda legal ă prin care se permite utilizarea unui
medicament neautorizat, ca tratament de ultimă instanță. Conform Agenției Europene a
Medicamentului (EMA), programele de tratament de ultimă instanță se adresează
pacienților din Uniunea Europeană care su feră de o afecțiune pentru care terapiile
autorizate nu dau rezultate satisfăcătoare sau celor care nu pot participa la un studiu
clinic. Sunt programe care facilitează accesul pacienților la o terapie nouă, aflată în
etapa de dezvoltare.

44
În țara noastră, condițiile de autorizare a unui medicament ca tratament de
ultimă instanță au fost aprobate prin Ordinul Ministrului Sănătății nr. 1018/2014, în
conformitate cu prevederile articolului 83 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al
Parlamentulu i European și al Consiliului din 31 martie 2004. Prin OMS 1018/2014,
ANMDM a fost desemnată autoritate competentă pentru evaluarea și autorizarea
medicamentelor ce urmează a fi utilizate în tratamentele de ultimă instanță. Un astfel de
medicament, deși nu este autorizat în România sau în alt stat membru UE, devine
disponibil, din considerente umanitare , ,,pentru un grup de pacienți suferinzi de maladii
invalidante, cronice, grave ori maladii despre care se consideră că le pun viața în pericol
și care nu po t fi tratați în mod satisfăcător cu ajut orul unui medicament autorizat”[21 ].
Medicamentul pentru care se solicită autorizarea de folosire în tratamente de ultimă
instanță trebuie să facă obiectul unei cereri de autorizare de punere pe piață prin
procedura centralizată sau să fie în etapa de studiu clinic, în cel puțin unul dintre statele
membre ale UE [21 ].
Responsabilitatea pentru un astfel de tratament ar trebui impărțită între medic,
compania farmaceutică și autorități. Solicitarea poate fi făcută de căt re medicul
specialist sau firma producătoare împreună cu medicul specialist, în cerere
specificându -se motivele pentru care pacientul nu poate fi tratat satisfăcător cu
medicamentul/ medicamentele autorizate, dar și de ce pacientul nu se poate înscrie într –
un studiu clinic, dacă acesta se desfășoară în România. Majoritatea medicamentelor
solicitate în țara noastră sunt destinate tratării afecțiunilor oncologice și infecțiilor virale
sau cu germeni multirezistenți.
Autorizația este emisă în maximum 60 de z ile de la depunerea documentelor,
se acordă pentru o perioadă de 6 luni de folosire și poate fi reînnoită sau modificată,
după caz . Un tratament de ultimă instanță se încheie în cel mult un an de la data
autorizării de către ANMDM sau odată cu autorizarea de punere pe piață a
medicamentului, oricare dintre ele survine mai rapid [21 ].
Tab XIV Medicamente aprobate în România, ca tratamente de ultimă instanță
Data
înreg. Aplicant Medicament Aria
terapeutică Locul
desfășurării Data
autorizării
tratamentului
26/09
2014 AbbVie S.R.L. VIEKIRAX
(ritonavir) Infec țioase Inst. Matei Balș 12/11/2014

45
09/10
2015 AstraZeneca AZD9291 Oncologie • Inst. Oncologic
,,Prof. Dr.
Ioan Chiricuță”
Cluj-Napoca;
• Asociaț ia
Oncohelp
Centrul de
Oncologie
Oncohelp
Timiș oara 27/10/2015
27/06
2016 Pfizer
România S.R.L IBRANCE
(palbociclib) Oncologie Centrul de
oncologie
Euroclinic SRL
Iași 19/09/2016
22/09
2016 Bristol – Myers
Squibb
Company OPDIVO
(nivomulab) Oncologie • Inst. Oncologic
,,Prof. Dr. Ioan
Chiricuță" Cluj-
Napoca
• Institutul
Regional de
Oncologie
Iași
• Institutul Clinic
Fundeni
București 26/10/2016

Dacă un pacient nu poate primi tratamentul adecvat în țara sa, într -un timp
rezonabil, el are dreptul să ceară, iar statul are obligația de a aproba deplasarea în altă
țară, pentru îngrijiri medicale. Aceste lucruri sunt stipulate în Directiva pentru Asistență
Medicală Transfrontalieră , 2011/24/EU [13 ].
3.3. Asociațiile pacienților – parteneri activi în dezvoltarea medicamentelor orfane
Din cauza rarității bolilor lor, persoanele afectate de boli rare sunt uneori
marginalizate și trebuie să lupte pentru diagnosticare și terapie, dar și pentru înțelegere
și integrare socială , aceste probleme afectându -i și pe cei din familiile lor. Se impune
necesitatea educării societății, în sensul conștientizării , pentru o mai bună identificare și
susținer e a pacienților.
După cum am arătat, prima lege în domeniul medicamentelor orfane a fost
elaborată în SUA, nu la inițiativa companiilor farmaceutice, ci în urma campaniei
efectuate de către o asociație a pacienților, cu sprijinul unui actor și al unui con gresmen.
NORD, Organizația Națională pentru Boli Rare, care a împlinit 35 de ani,
grupează peste 280 de asociații ale pacienților din SUA, sub sloganul ,,Singuri suntem

46
rari. Împreună suntem puternici”. Aceasta este implicată în acțiuni de asistență de ordin
material și juridic a pacienților, dar se adresează și clinicienilor și cercetătorilor, printr –
un Program de granturi pentru cercetare. Subvenț iile acordate de NORD pentru
cercetare au dus la dezvoltarea a cel pu țin două tratamente aprobate de FDA [ 15].
Un rol important în dezvoltarea medicamentelor orfane îl au asociațiile de
pacienți și la nivel e uropean, ele participând activ la activitatea Agenției Europene a
Medicamentului, în calitate de membri ai unor comit ete științifice și ale unor grupuri de
lucru. În cadrul Comitetului pentru produse medicamentoase orfane, COMP, activează
trei reprezentanți ai asociațiilor de pacienți, numiți de Comisia Europeană [2 5], iar
funcția de vicepreședinte al COMP este ocupată d e un reprezentant al pacienților. De
asemenea, doi reprezentanți ai pacienților, desemnați de EURORDIS, activează în
Comitetul Pediatric (PDCO). Din comisiile științifice ale EMA fac parte reprezentanți ai
pacienților, fiind membri permanenți, cu drepturi egale de vot [ 15]. Printr -un program
inițiat în 2014, pacienți sau îngrijitori ai acestora, cu experiență personală într -o anumită
afecțiune, sunt invitați să participe la evaluările risc -benefi ciu ale medicamentelor , căci
punctele lor de vedere referitoare la efectul terapeutic al unui medicament și impactul
acestuia asupra calității vieții pot diferi de cele ale părților interesate [ 15].
La nivelul Comunit ății Europene, există EURORDIS, Rare Diseases Europe, o
organizație non -profit care reuneșt e 808 de organizații ale pacienților cu boli rare din 70
de țări [ 15]. Ca membri asociați ai EURORDIS se regăsesc grupuri de pacienți de pe
toate continentele, din țări precum Columbia, Venezuela, Brazilia,Maroc, Canada ,
Australia, chiar Burkina Faso. Orga nizația NORD este, de asemenea, membru asociat.
EURORDIS se vrea a fi ,,vocea pacienților cu boli rare”, contribuind la elaborarea
legislației specifice la nivel UE, dar și promovând planurile și strategiile naționale
referitoare la bolile și medicamentele orfane în țările Europei, membre sau non -membre
UE [ 15].
Din doi în doi ani, EURORDIS organizează Conferința europeană privind bolile
rare și produsele orfane, ECRD. A noua ediție a avut loc anul acesta l a Viena, în
perioada 10 -12 mai, iar t ema evenimentului a fost ,,Boli rare 360 – strategii de
colaborare pentru a nu lăsa pe nimeni în urmă” . Conferința a reunit profesioniști din
domeniul sănătăț ii și ai industriei farmaceutice, cercetători, oameni politici,
reprezentanți ai OMS și ai ONU, pacie nți și reprezentanți ai pacienților, cu scopul de a
identifica și implementa soluții care să ducă la îmbunătățirea calității vieții bolnavilor cu

47
boli rare, din Europa și din întreaga lume . Au fost abordate teme diverse, referitoare la
cercetare și diagnos tic, evaluarea noilor medicamente și tehnologii medicale , bolile rare
privite din perspectiva economică [15].
În toamna anului trecut, în octombrie 2017, în cadrul unui eveniment ce a avut
loc la Parlamentul European la Bruxelles, EURORDIS a lansat Avocați i parlamentari
pentru bolile rare, o rețea alcătuită din deputați europeni și naționali , care susține cauza
cetăț enilor europeni cu boli rare, pledând pentru politici ce răspund necesităților
pacienților și familiilor acestora [15].
Tot la inițiativa EURORDIS, s -a creat RareConnect, o rețea on -line care
permite pacienților și familiilor acestora să comunice și să -și împărtășească
experiențele, să încerce să găsească soluții la problemele comune, folosind un serviciu
de traducere umană gratuit, în limbile engleză, franceză,germană, italiană, portugheză
sau spaniolă [ 15]. Acesta e un lucru benefic pentru psihicul pacienților, care sunt,
uneori, izolați și marginalizați de către societate. Deși bolile sunt rare, bolnavii nu sunt
puțini, în Europa existând aproximativ 30.000.000 de cazuri ,,orfane”.
Din anul 2008, alianțele naționale ale pacienților cu boli rare din 15 țări
derulează proiectul EUROPLAN, Proiectul European pentru Boli Rare, care își propune
să sprijine autoritățile din țările europene în el aborarea și punerea în aplicare a
strategiilor privind aceste afecțiuni. Început ca un program pe trei ani, EUROPLAN și -a
dovedit eficiența, iar organizarea de conferințe naționale continuă.
Ultima Conferinț ă Național ă EUROPLAN din Rom ânia a avut loc anul trecut,
între 16 și 17 noiembrie 2017, iar în raportul final sunt sintetizate subiectele dezb ătute și
concluziile la care s -a ajuns.
În țara noastră, pacienții cu boli rare s -au grupat în Alianța Națională pentru
Boli Rare din România, ANBRaRo, care este afiliată EURORDIS, iar președintele
acestei Alianțe face parte din Consiliul National pentru Boli Rare (CNBR) de la nivelul
Ministerului Sănătății și este membru al Comitetului de experți pentru boli rare
(CEGRD) , din cadrul Comisiei Europene [ 15]. ANBRaRo a avut un rol important în
demararea PNBR, semnând, în acest sens, încă din 2008 un prim parteneriat cu
M.S.,parteneriat reînnoit în 2014.
Printr -o campanie demarată de EURORDIS în 2008, se marchează anual Ziua
bolilor rare , în ultima zi a lunii februarie . În 2009, SUA s -a alăturat acestui eveniment,
iar Spania a declarat anul 2013 Anul Național al Bolilor Rare. În ultimii doi ani , tema a

48
fost cercetarea, iar evenimente locale au fost organizate în peste 90 de țări, anul acesta
participând pentru prima dată Togo, Ghana și Trinidad Tobago [ 15].
Manifestări prilejuite de Ziua bolilor rare se desfășoară în România începând
cu anul 2008, cu scopul de a face cunoscute problemele bolnavilor și de a crește gradul
de conștientizare și de implicare al societății. Se organizează conferințe, seminarii sau
campanii on -line.
Anul acesta, sloganul campaniei a fost: ,,Arată că ești rar! Arată că îți pasă!”
[15]. Conferința Națională Ziua Bolilor Rare 2018, ce a avut loc la București, a reunit
specialiști în domeniu, reprezentanți ai Ministerului Sănătății, ANMDM, CNBR, CNAS
și ANBRaRo, care au discutat despre îngrijirea integrată, continuă, a pacienților,
importanța testării genetice în diagnosticarea bolilor rare, Centre de Expertiză, Rețele
Europene de Referință, Registrele de pacienți.
În anul 2017, ca și în acest an, tema prioritară a campaniei a fost cercetarea, iar
prin sloganul ,,Implicarea pacientului: cercetare” s -a dorit recunoașterea rolului pe care
îl au pacienții în dezvoltarea unui medicament , ei cunoscând cel mai bine nevoile
bolnavilor ,,orfani”.
3.4 Importanța unui Registru Național de Boli Rare
S-a observat, în cazul multor boli comune, că efectele adverse ale
medicamentelor folosite la tratarea lor au fost depistate în timpul supravegherii după
punerea pe piață, deoarece, uneori, reacțiile adverse apar după o perioadă mai lungă de
tratament. În cazul bolilor rare, urmărirea ulterioară a medicamentului este cu atât mai
importantă, luând în considerare numărul mic de pa cienți ș i severitatea bolilor [5 ].
Practica a demonstrat că cea mai eficientă metodă de evaluare a reacțiilor
adverse, mai ales dacă acestea apar după un timp mai îndelungat, după încheierea
studiilor clinice, sunt Registrele de pacienți. Astfel de regist re ale pacienților ar putea fi
integrate cu sistemele naționale de farmacovigilență care furnizează informații despre
reacțiile adverse asociate cu medicamentele orfane.
Registrele de pacienți ajută în procesul de recrutare a pacienților pentru studii
clinice, urmăresc evoluția stării de sănătate, vin în completarea datelor obținute din
studiile clinice obișnuite, pentru a determina siguranța și eficacitatea medicamentelor
testate, precum și eventualele efecte secundare. De multe ori, numărul limitat al
bolnavilor și risipirea lor pe o mare arie geografică fac dificilă obținerea unei mărimi a
eșantionului suficiente cercetării epidemiologice și/sau clinice. Prin reunirea datelor

49
colectate, s e obțin astfel baze de date care permit monitorizarea evoluției bol ii, a
efectelor tratamentelor și a rezultatelor [ 6]. Tot astfel, se poate urmări relația cost –
eficacitate a unui produs și se pot elabora ghiduri de prescriere.
Așa cum, pentru medicamente, trebuie asigurată trasabilitatea, de la producător
la beneficiarul final, ar fi util să se cunoască și ,,circuitul pacientului”, mai precis traseul
acestuia, începând cu diagnosticarea, continuând cu accesul său la tratament și îngrijire,
până la finalizarea tratamentului și (re)integrarea în societate.
La nivel european, aproximativ 800 de boli rare sunt listate într -un total de 747
de registre, dintre care 518 naționale, 77 regionale, 59 europene și 93 globale.
Analizând dist ribuția pe țări, se remarcă Germania, cu 145 de registre, și Franța, cu 151.
La polul opus , țările mici, Lituania, Luxemburg, Letonia, Macedonia au doar câte un
registru cu acoperire națională , pentru fibroză c histică, contribuind la Registrul
EUROCARE CF . Ucraina are tot unul, registrul pacienților cu atrofie musculară
spinală, ce face parte din rețeaua TREAT -NMD. Cele mai multe registre globale s unt
coordonate de Germania – 39 [24 ].
Țara vecin ă, Bulgaria, are 8 registre naționale, pentru pacienții cu atrofie
muscular ă spinal ă și distrofia muscular ă Duchenne și Becker, pacienții adulți cu
leucemie mieloid ă cronic ă, boala Gaucher, mucopolizaharidoz ă tip 2 (MPS 2),
fenilcetonurie, imunodeficiențe primare (PID), talasemie major ă și boala Wilson [24 ].
Prin contrast, România este listată cu două registre naționale , cel pentru atrezie
biliară și cel pentru fibroză c histică (mucoviscidoză ) [24]. Unele asociații de pacienți și –
au creat registre proprii, numai pe anumite afecțiuni, conținând datele bolnavilor afi liați,
la fel și companiile farmaceutice producătoare sau importatoare , care s -au axat pe
patologiile pentru care asigură medicamente. Două registre care urm ăresc
diagnosticarea bolilor rare, prin teste de screening, sunt Registrul național de screening
neonatal pentru fenil -cetonurie (PKU) și hipotiroidism congenital (CHT) [8].
În ultimii ani, asociațiile de pacienți, alături de specialiștii în domeniu, au
intenționat realizarea unui Registru Național al Bolilor Rare, proiect care însă nu s -a
concretizat. Acesta ar urma să colecteze și să stocheze, în mod sistematizat, datele
medicale ale tuturor pacienților cu boli rare din România, pentru a fi mai ușor accesate
și folosite la nevoie.
De mare importanță pentru pacienții cu boli rare a fost înființarea, din martie
2017, a unor Rețele Europene de Referință (ERN), din care fac parte peste 900 de

50
unități medicale înalt specializate, din mai mult de 300 de spitale din 26 de ț ări ale UE
[15]. Acestea sunt rețele virtuale, cu rol în combaterea bolilor rare sau com plexe, boli
care necesită concentrare a cunoștințelor și a resurselor pentru stabilirea unui diagnostic
și a unui tratament adecvat. Un pacient nu poate să acceseze, individual, ERN, dar
furnizorul de servicii medicale o poate face, cu consimțământul pacie ntului. Se
alcătuiesc grupuri de consultanță ,,virtuale”, ce cuprind specialiști în diverse discipline.
Dincolo de stabilirea diagnosticului și elaborarea unui tratament, membrii unui ERN fac
schimb de cunoștințe în domeniu, facilitează realizarea de studi i clinice, cu impact în
dezvoltarea de noi medicamente și dispozitive medicale și stabilirea modelelor de
îngrijire [13].
Membrii ERN din România sunt: Spitalul Clinic de Psihiatrie ,, Alexandru
Obregia” (ERN EpiCARE, Endo -ERN), Spitalul Clinic Colentina (ERN Skin), Spitalul
Clinic de Urgență (ERN ReCONNET), Institutul de Urgență pentru Boli
Cardiovasculare ,,Prof. Dr. C. C. Iliescu (ERN GUARD -HEART), Institutul Oncologic
,,Prof. Dr. Ion Chiricuță” Cluj -Napoca (Endo -ERN) și Rețeaua Română pentru anomalii
congenitale și dizabilități intelectuale RO -NMCA ID (Centrele Regionale de Genetică
din Oradea, Timișoara, Craiova, Iași și Centrul NoRo Zalău, membră în ERN
ITHACA ). Clipul de prezentare al ERN, postat pe site -ul Comisiei Europene , explică
pacienților modul în care pot fi ajutați, de că tre medic, prin apelarea la ERN [13 ].
Rolul internetului nu poate fi deci neglijat, ingrijirea pacientului fiind
îmbunătățită prin diseminarea mai rapidă a informației medicale, ușurarea colaborării
dintre medici sau dintre medic și pacient. Astfel, există Orpha.net, portal de informații
referitoare la bolile rare și medicamentele orfane [28]. Întotdeauna însă, specialiștii în
domeniu nu vor putea fi substituiți cu un program informatic, oricât de evo luat ar fi
acesta.

51
Cap. IV Limitări ale legislației

4.1 Sunt ,,etice” c âștigurile companiilor farmaceutice?
Orice manual de Economie ne învață că scopul unei companii e acela de a face
profit. Piața produselor destinate îngrijirii sănătății e în continuă extindere, visul
omenirii fiind dintotdeauna acela de a trăi mai mult și mai bine, o ,,tinerețe fără
bătrânețe și viață fără de moarte”.
Am arătat deja că cercetarea și dezvoltarea unui nou medicament necesită
resurse umane și materiale deosebi te, cheltuielile fiind recuperate după câțiva ani de
comercializare. Chiar dacă numărul pacienților ,,orfani” este mic, comparativ cu cel al
bolnavilor ,,comuni”, aceștia sunt dispuși să plătească un preț ridicat, din cauza
gravităț ii bolii sau a li psei altor alternative de tratament. Pe de altă parte, se consideră
că, din moment ce multe dintre medicamentele orfane sunt decontate de Serviciile de
asigurări medicale, pacientul nu percepe efortul financiar, care devine responsabilitatea
întregii societăți.
Se aproximează că piața globală a produselor orfane va crește anual cu 11,1%
în perioada următoare, între 2017 -2022, ajungând la 209 miliarde $, reprezentând 21,4%
din vânzările pe bază de prescripție medicală [7].
4.1.1 Situația pe piața din SUA
Cu vânzări de peste 50 miliarde USD în 2011 și o creștere de 25,8% anual în
primul deceniu al acestui mileniu, comparativ cu 20,1% pentru medicamentele non –
orfane, se arată că piața de medicamente orfane în SUA a devenit una profitabilă pentru
companiile farmace utice. Dezvoltarea de medicamente orfane e acum atractivă pentru
companiile producătoare, datorită stimulentelor acordate de OOPD (Biroul FDA pentru
Dezvoltarea Produselor Orfane), cum ar fi subvenționarea costului testelor clinice, a
creditelor fiscale pentru cer cetare clinică și acordarea unei perioade de șapte ani de
exclusivitate pe piață . În 2016, creditele fiscale de 50% acordate pentru cercetarea și
dezvoltarea medicamentelor orfane au costat guvernul federal aproximativ 1,76 miliarde
$. Obținerea aprobării pentru un medicament orfa n se poate face rapid, cei afectați de
boli rare nu sunt foarte puțini (aproximativ 25 de milioane de oameni din SUA care
suferă de una din cele 7.000 de boli rare), iar medicamentele orfane au prețu ri ridicate ,
neavând impuse limite de preț [30 ].

52
Producătorii încearcă să realizeze venituri cât mai mari, iar pentru aceasta nu
încalcă prevederile legale, ci se folosesc , oarecum abuziv, de pârghiile existente pentru
a-și maximiza profitul, prin deținerea monopolului și majo rarea prețurilor. Ei investesc
în studii care pot dovedi eficiența produsului medicamentos în tratarea unei boli rare și
fac demersuri pentru a -l desemna ca orfan, crescându -i astfel rentabilitatea.
Medicamente care au fost aprobate de FDA pentru tratarea unor boli
neconsiderate rare au primit mai apoi desemnare orfană, beneficiind de stimulentele
acordate. Exemple cunoscute sunt HUMIRA, HERCEPTIN (medicament anticanceros),
ABILIFY (folosit în afecțiuni psihiatrice) și CRESTOR (hipocolesterolemi ant) [30 ].
Peste 80 de medicamente au fost aprobate de FDA pentru mai multe boli rare,
producătorii primind câte un nou set de stimulente pentru fiecare aprobare. Cu fiecare
reautorizare, perioada de 7 ani de exclusivitate pe piață se prelungește.
HUMIRA (DCI: adali mumab), produs de AbbVie, este prezentat ca cel mai
bine vândut medicament din lume. A fost aprobat de FDA în 2002, pentru tratarea
poliartritei reumatoide (RA), iar t rei ani mai tâ rziu, AbbVie a solicitat FDA să
desemneze HUMIRA ca un medicament orfan pen tru a trata RA juvenilă, ce afectează
între 30000 și 50000 de americani. În 2008 a primit aprobarea pentru utilizarea
pediatrică, apoi pentru alte patru boli rare, incluzând boala Crohn și uveita. Această
ultimă aprobare, pentru afecțiunea oftalmologică, c onferă exclusivitate de piață pentru
HUMIRA până în anul 2023 [30 ]. Pe piața europeană, regăsim HUMIRA pe lista
medicamentelor ce tratează boli rare, au APP în UE, dar care nu au titulatu ra de orfan,
din 08/09/2003 . Pe aceeași listă se află alt e dou ă medicament e ce conțin adalimumab,
IMRALDI, produs de Samsung Bioepis UK Limited (SBUK), căreia i s-a eliberat APP
la 24/08/2017, și CYLTEZO, produs de Boehringer Ingelheim International Gmbh, care
are APP din 10/11/2017 [18 ].
. În Nomenclatorul medicamen telor de uz uman de pe site -ul ANMDM
regăsim HUMIRA, soluție injectabilă în seringă preumplută , cu specificația că este
medicament autorizat prin procedură centralizată în UE, iar până la data editării
Nomenclatorului, a fost deja emisă decizia Comisiei Eu ropene cu anexele în limba
română [2].
REPATHA (DCI evolocumab), produs de Amgen, a obținut aprobarea de
comercializare și drepturile exclusive în 2015 pentru o boală orfană, hipercolesterolemia
familială homozigotă, care afectează aproximativ 300 de persoane din SUA. În aceeași

53
zi, medicamentu l a fost aprobat pentru tratamentul nivelului ridicat de lipoproteine cu
densitate scăzută (LD L), ce afectează aproximativ 11.000.000 de persoane din SUA ,
extinderea pieței asigurându -i producătorului venitur i substanțiale. REPATHA are
exclusivitate pe piață până în 2022 [30].
BOTOX, supranumit ,,otrava care vindecă”, e folosit într -o gamă largă de
afecțiuni non -cosmetice din sfera ORL. A primit inițial statutul de orfan pentru două
afecțiuni caracterizate prin clipirea involuntară, n econtrolată și spasm e musculare
dureroase ale ochiului. Astăzi, deține încă titulatura de orfan în SUA și Japonia, pentru
distonia focală, o boală neurologică rară, transmisă autozomal dominant, cu debut la
vârsta adultă. Afecțiunea este caracterizată prin contracții muscular e susținute ale unei
singure regiuni ale corpului, care produc, de regulă, mișcări repetate de răsucire sau
poziții anormale. În UE, BOTOX nu este considerat orfan, ținând cont de faptul că
gener ează profit prin utiliz area sa în industria frumuseții sau în tratarea unor afecțiuni
comune, cum ar fi migrenele cro nice. La nivelul UE, legislația stipulează că perioada de
exclusivitate a APP, de zece ani, e redusă la șase dacă, la sfârșitul celui de -al cincilea an
,se dovedește că produsul a devenit suficient de profitabil [ 25].
Chiar dac ă numărul medicamentelor orfane aprobate de FDA este considerabil,
dezvoltarea și comercializarea medicamentelor orfane în SUA se axează pe câteva
domenii terapeutice (cele mai multe medicamente sunt disponibile pentru afecțiuni
canceroase, leucemie limfoblastică acută, hemofilie) și nu satisfac nevoile tuturor
pacienților cu boli rare. Constr ângerile bugetare nu trebuie s ă limiteze accesul
pacienților la tratamentul a decvat, în timp u til [29 ].
4.1.2 Situația pe piața UE
Medicamentele orfane sunt, de obicei, foarte scumpe, prețul lor fiind invers
proporțional cu prevalența bolii. În Marea Br itanie, comparând prețurile a 10
medicamente aprobate cu versiunile lor generice , s-a constatat că, în timp ce
mercaptopurina (XALUPRIN E) de marcă a fost de numai 1,4 ori mai costisitoare decât
omologul său generic, versiunea de marcă a ibuprofenului intravenos (PEDEA), a fost
de 82 000 de ori mai sc umpă decât echivalentul oral [20 ].
Compania producătoare, Orphan Europe, declară că acesta este prețul corect,
iar produsul a fost evaluat într -un mod responsabil din punct de vedere social, reflectând
valoarea medicamentului și costul cercetării. PEDEA a fost dezvoltat ca o formulă
intravenoasă , gata de utilizare, pentru o populație de pacienți mult diferită de cea care

54
utilizează în mod obișnuit ibuprofenul [20 ]. Astăzi, PEDEA are APP la nivelul UE
pentru tratare a persistenței de canal arterial la nou -născuții prematuri, cu vârsta
gestațională mai mică de 34 de săptămâni, boala fiind considerată rară, dar nu mai are
desemnare de orfan. Aceasta i-a fost retrasă la sfârșitul perioadei de exclusivitate, de 10
ani, în august 2014, căci medicamentul avea statut de orfan din februarie 2001 și APP
din august 2004 [ 18].
Figura nr. 6 ilustrează grafic diferențele de preț dintre prod usele de marcă și
cele generice [20 ].

Fig. 6 Diferențele de preț dintre medicamentele de marcă și cele generice (sursa:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P MC4480037/figure/BMJOPEN201400719
9F5/)

55
În afară de VIAGRA și REVATIO, mai există pe piața europeană medicamente
,,gemene”, unul orfan și celălalt non -orfan, aprobate cu denumiri diferite, versiunea
orfană fiind întotdeauna mai scumpă. SAVENE este un produs orfan, același cu
CARDIOXANE. Se dă exemplul pie ței belgiene, unde e disponibil doar SAVENE, fără
a exista posibilitatea de a fi înlocuit cu CARDIOXANE, ceea ce ar duce la economii la
bugetul acordat rambursărilor. HYDREA, sub formă de capsule , este acelaș i cu
SIKLOS (medicament orfan), sub formă de tablete, care nu se regă sește pe piața din
Belgia [ 1].
În România, situația este similară , pe site -ul ANMDM fiind listate SAVENE
(DCI: dexrazoxanum), sub formă de pulbere pentru soluție perfuzabilă elibe rată
împreună cu solventul, medicament autorizat prin procedura centralizată UE, și
HYDREA (DCI: hidroxicarbamidă), în capsule. În timp ce HYDREA are trecute ca
indicații terapeutice leucemie mieloidă cronică, diferite tumori, policitemia vera,
trombocitem ie esențială [ 2], SIKLOS e indicat în siclemie adulților, adolescenților și
copiilor mai mari de 2 ani, pentru prevenirea crizelor vaso -ocluzive dureroase recurente,
incluzând sindromul toracic acut [18 ].
4.2. Armonizarea politicilor privind medicamentele orfane: pași către globalizare
La momentul actual, dezideratul potrivit căruia toate persoanele ar trebui să
aibă acces , în mod echitabil, la îngrijirea sănătății , nu este atins, existând diferențe clare,
în funcție de regiunea în care locuiesc.
Diferențel e încep chiar cu definirea bolilor rare și a medicament elor orfane,
spre exemplu UE și SUA folosesc criterii diferite, iar unele boli comune în anumite
regiuni pot fi catalogate drept rare în altele.
În România, d iagnosticarea e, de cele mai multe ori, dificilă și tardivă. Sunt
necesare servicii de consiliere genetică pentru pacienți și rudele acestora și efectuarea de
teste de screening neonatal obligatorii pentru mai multe boli, fie ele rare sau comune.
De multe ori, testele genetice pentru depistarea bolilor rare trebuie efectuate în
străinătate, cu costuri ridicate [8]. Nu toate testele genetice sunt decontate de s erviciile
de asigurări medicale .
Prin facilitățile fiscale oferite, în SUA este stimulată cercetare a, dar acest lucru
se întâmplă mai puțin la nivelul UE. FDA a acordat desemnare orfană unui număr
important de molecule inovatoare, cum ar fi terapii biologice, anticorpi monoclonali,
terapii bazate pe celule, țesuturi și produse realizate prin inginerie t isulară [8].

56
Un prim pas în colaborarea internațională în cerc etarea bolilor rare a fost făcut în
aprilie 2011, prin lansarea, de către Comisia Europeană, împreună cu Institutul Național
de Sănătate din SUA, a proiectului IRDiRC, Consorțiul Internațional d e Cercetare a
Bolilor Rare. Acesta reunește cercetători și organizații care investesc în cercetare în
domeniul bolilor rare, cu scopul de a dezvolta mijloacele pentru diagnostica rea celor
mai multe boli rare până în anul 2020 și de a furniza 200 de terapii noi pentru aceste
afecțiuni [28].
Medicamentele nou aprobate nu sunt disponibile automat tuturor pacienților,
parte din cauza neconcordanței legislațiilor din diferite state sau a birocrației, dar și din
cauza nemulțumirilor companiilor farmaceutice vizav i de prețurile obținute. În UE,
exclusivitatea pe piață a unui produs poate fi retrasă, dacă acesta devine profitabil, dar
nu se definește clar ce înseamnă suficient de profitabil. RAMUCIRAB a fost aprobat
orfan pentru cancerul gastric în 2015, dar apoi pr oducătorul a extins indicațiile pentru
cancerul pulmonar și de colon. Deoarece bolnavii cu cancer de colon și de plămâni sunt
mai numeroși, RAMUCIRAB a fost considerat profitabil și a pierdut desemnarea orfană
[1].
Se pare că cea mai corectă metodă, din p unct de vedere etic, de stabilire a
prețurilor și a gradului de rambursare, este stabilirea eficacităț ii medicamentului, a
raportului preț/ beneficiu.
Până în 2011, în Germania, companiile erau libere să stabilească prețurile pentru
medicamentele inovative , dar acest lucru a dus la majorarea cheltuielilor cu îngrijirea
sănătății. Cheltuielile serviciilor cu asigurările de sănătate au crescut de la 21.8 miliarde
€ în 2000 spre 39.1 miliarde € în 2015. Printr -o lege aprobată în 2010, medicamentele
nou aprobat e au, în primele 12 luni, prețul impus de companii, dar acestea trebuie să
plătească un discount de 7% serviciilor de asigurări, iar după primul an pe piață are loc
o analiză a beneficiilor suplimentare oferite de medicamentul respectiv și se decide
gradul de rambursare [1]. Prețul medicamentelor pe piața germană este important și
pentru alte state din UE, care îl iau drept reper pentru a stabili prețurile din propriile țări.
Și Canada propune rambursarea medicamentelor pe criteriul eficacității, primul
pas fiind făcut cu programele de tratament pentru boala Gaucher. Medicii au obligația
de a colecta datele pacienților ce primesc un tratament nou. Starea de sănătate a
pacienților este evaluată permanent, prin intermediul registrelor specifice, de către
comitete de experți în domeniul bolilor rare. Nici unui pacient cu boală rară nu i se

57
îngrădește accesul la un tratament inovator, dar dacă terapia se dovedește ineficientă sau
chiar dăunătoare, sprijinul pentru tratament este retras. Acest sistem asigură acce sul
timpuriu și echitabil la tratament, dar implică și industria în programul de monitorizare,
prin obligativitatea finanțării registrelor [6].
Totuși, există reguli diferite de a stabili eficiența unui medicament, cum ar fi
eliminarea riscului de mortalitate prematură, atingerea unei speranțe de viață minime
acceptabile sau ani de viață adaptată calității [30].
Ar trebui ca politicile și reglementările referitoare la bolile rare și medicamentele
orfane să poată fi aliniate, de la nivel național la cel european și, de ce nu, internațional ,
prin consensul decidenților politici, al asociațiilor de pacienți și al specialiștilor și
cercetătorilor. Se propun:
• uniformizarea procedurilor se desemnare și autorizare, precum și monitorizare
post-autorizare și modalități de stabilire a rambursă rilor;
• dezvoltarea de medicamente noi, dar și cercet area privind noi indicații pentru
produsele ce există de mai mult timp pe piață, cu orientare către afecțiunile ,,neglijate” ;
• diagnosticarea la timp a bolilor rare, pentru instituirea tratamentului corect, în
acest sens fiind foarte importante testările genetice, cunoscându -se faptul că majoritatea
bolilor rare sunt ereditare;
•îngrijirea holistică a pacienților , cu stabilirea unor protocoale clare;
• educarea societății, conștientizarea cu privire la bolile rare.

Concluzii
Medicamentele orfane sunt neglijate de către industria farmaceutică, nefiind
considerate foarte profitabile. Ele sunt concepute pentru tratarea bolilor rare.

58
Bolile rare sunt definite diferit la nivelul diverselor state, dar criteriile
principale sunt prevalența sau incidența bolii, nivelul ei de gravitate și lipsa
alternativelor terapeutice .
La nivel global, sunt cunoscute circa 7.000 de boli rare, dar se estimează că
pentru 4.000 -5.000 dintre acestea nu există încă un tratament adecvat.
Mai multe state au implementat politici care să stimuleze cercetarea în
domeniul bolilor rare și dezvoltarea medicamentelor orfane, cu scopul de a îmbunătăți
calitatea vieții bolnavilor cu afecțiuni rare. Principalele facilități de care dispun
companiile farmaceutice care investesc în cercetarea și dezvoltarea medicamentelor
orfane sunt asistența în v ederea întocmirii documentației necesare desemnării/
autorizării, scutiri de taxe și impozite , aprobarea rapidă a produselor, chiar în condiții de
excepție, protejarea prin brevet și exclusivitate în comercializare pentru o anumită
perioadă.
În țara noastră, bolile rare sunt considerate o prioritate a sistemului medical de
sănătate publică, iar legislația specifică este armonizată cu cea din Uniunea Europeană.
Pacienții beneficiază de centre de expertiză pentru diagnostic și tratament, de asis tența
cu medicamente prin Planul Național de Tratament pentru Boli Rare, iar în cazuri foarte
grave, au dreptul la asistență medicală transfrontalieră sau la terapia de ultimă instanță.
Cu toate acestea, diagnosticarea corectă și instituirea tratamentului sunt uneori tardive,
iar accesul la tratamentele de ultimă generație dificil.
Ținând cont de dreptul la o viață sănătoasă a tuturor locuitorilor planetei, e
nevoie de alinierea, la nivel internaț ional, a politicilor în domeniu, pentru stimularea
cercetării, îngrijirea holistică a bolnavilor, evitarea discriminării, de orice natură, a
acestora.

Bibliografie
[1] Alain Denis, Steven Simoens, Christel Fostier,Lut Mergaert, Irina Cleemput –
KCE reports 112C , Policies for Rare Diseases and Orphan Drugs (disponibil la
https://kce.fgov.be/sites/default/files/atoms/files/d20091027332.pdf )

59
[2] ANMDM – Nomenclatorul medicamentelor pentru uz uman (disponibil la
https://www.anm.ro/nomenclator/medicamente )
[3] [4] Australian orphan drugs policy 1997
[5] Bennett CL, Nebeker JR, Yarnold PR – Evaluation of serious adverse drug reactions:
a proactive pharmacovigilence program (RADAR) vs safety activities conducted by the
Food and Drug Administration and pharmaceutical manufacturers. Arch Intern Med
2007; 167:1041 -9
[6] Clarke JT. Is the current approach to reviewing new drugs con demning the victims
of rare diseases to death? A call for a national orphan drug review policy. CMAJ 2006.
174:189 -90.
[7] EvaluatePharma’s Orphan Drug Report (disponibil la www.evaluategroup.com /
orphandrug201 7)
[8] Florentina Roncea, Horațiu Mireșan, Cosmin Roșca, Radu Cazacincu – ANMDM –
Buletin informativ trim. 4/2016 (disponibil la https://www.anm.ro/_/BULETINE
INFORMATIVE/BI 4-2016.pdf )
Medicamentele orfane și bolile orfane, prezent și viitor (articol disponibil la
https://www.medichub.ro/reviste /farmacist -ro/medicamentele -orfane -si-bolile -orfane –
prezent -si-viitor -id-776-cmsid -62)
[9] Food and Drug Administration : Orphan Drug Act, 04/01/1983, disponibil la:
http://www.fda.gov/orphan/oda.
[10] HG 1028/2014 privind aprobarea Strategiei naționale de sănătate 2014 -2020 și a
Planului de acțiuni pe perioada 2014 -2020 pentru implementarea Strategiei naționale
[11] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2011/05
[12]http://www.euro.who.int/de/health -topics/health -determinants/migration -and-health
/migrant -health -in-the-european -region/migration -and-health -key-issues
[13] https://europa.eu/european -union/topics/health_ro
[14] https://www.fda.gov/ForIndustry/DevelopingProductsforRareDiseasesConditions
[15] https:www.eurordis.org
[16] Japanese Orphan Drug Regulation, 1993
[17] Legea 95/2006 privind reforma în domeniul sănătății
[18] Lists of medicinal produ cts for rare diseases in Europe , Orphanet Report Series,
Orphan Drugs collection, April 2018, http://www.orpha.net/orphacom/cahie rs/doc / GB/
list_of_orphan_drugs_in_europe.pdf

60
[19] Mc Cabe C, Claxton K, Tsuchiya A – Orphan drugs and the NHS: should we value
rarity? BMJ 2005. 331 (7523):1016 -19
[20] Onakpo ya IJ, Spencer EA, Thompson M J, Heneghan CJ – Effectiveness, safety
and costs of orphan drugs: an evidence -based review. BMJ Open 2015 ;24;5 [PMC free
article]
[21] Ordinul Ministrului Sănătății nr. 1018/2014 privind aprobarea Condițiilor de
autorizare a utilizării unui medicament de uz uman pentru a fi disponibil pentru folosire
în tratamente de ultimă instanță
[22] Ordinul Ministrului Sănătății nr. 1215/2013 privind aprobarea constituirii
Consiliului Național pentru Boli Rare
[23] Ordinul Ministrului Sănătății nr. 245/2017 pentru aprobarea Normelor tehnice de
realizare a programelor naționale de sănătate curative pentru anii 2017 și 2018
[24] Rare Disease Registries in Europe , Orphanet Report Series, RareDise ases
collection, May 2018http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Registries.pdf
[25] Regulamentul CE 141/2000 privind produsele medicamentoase orfane
[26] Regulamentul CE 1901/2006 privind medicamentele de uz pediatric
[27] Regulamentul CE 847/2000 referitor la prevederile pentru aplicarea criteriilor de
desemnare ca orfan, precum și definirea conceptelor de ,,produs medicinal similar” și
,,superioritate clinică”
[28] Renée J.G. Arnold , Lida Bighash , Alejandro Bryón Nieto , Gabriela Tannus Bra nco
de Araújo , Juan Gabriel Gay -Molina , Federico Augustovski – The role of globalization
in drug development and access to orphan drugs: orphan drug legislation in the US/EU
and in Latin America [PMC free article]
[29] Rodriguez -Monguio R, Spargo T, Seoane -Vazquez E – Ethical imperatives of
timely access to orphan drugs: is possible to reconcile economic incentives and patients’
health needs? Orphanet Journal of Rare Diseases 201 7 12:1
[30] Shobhit Seth – Many Drug Makers Are Abusing Orphan Drug Rules (articol
disponibil on -line la https://www.investopedia.com/news/many -drug-makers -are-
abusing -orphan -drug-rules/)
[31] Swedish National Board of Health and Welfare.The Swedish Rare Disease
Database ( disponibil la http://www.socialstyrelsen.se/en/rarediseases )