Medicamente Antiepileptice

CUPRINS

INTRODUCERE

CAPITOLIL I

Sistemul nervos

1.1. Dezvoltarea sistemului nervos

1.2. Sistemul nervos central

1.2.1. Măduva spinării.

1.2.2. Encefalul.

1.3. Sistemul nervos periferic

1.3.1. Nervii cranieni .

1.3.2. Nervii spinali.

1.3.3. Sistemul nervos vegetativ.

CAPITOLUL II

Anticonvulsivantele

2.1. Convulsiile

2.1.1. Tipuri de convulsii

2.1.1.1 Anticonvulsivantele simptomatice

2.1.1.2. Epilepsia

2.2. Remediile antiepileptice

2.3. Clasificarea antiepileticelor după utilizarea clinică

2.4. Farmacocientica antiepilepticelor

2.5. Farmacodinamie

2.6. Farmacoterapie și farmacografie

2.7. Clasificarea antiparkinsonienelor

2.8. Principiile utilizării antiparkinsonienelor

2.9. Antispaticele musculaturii striate

CAPITOLUL III

Preparate anticonvulsivante

3.1. Fenobarbital comprimate

3.2. Carbamazepina

3.3. Convulex

3.4. Diazepam

3.5. Rivotril R

3.6. Fenitoin

3.7. Alte medicamente anticonvulsivante

Concluzii

Bibliografie

Introducere

În ultimii 15 ani au apărut pe piața farmaceutică internațională medicamente antiepileptice noi fapt care oferă medicilor neurologi și neuropsihiatrii alegerea optimă a tratamentului antiepileptic în raport de tipul de manifestare a bolii.

Este de așteptat ca această rată spectaculoasă de apariție a noi medicamente antiepileptice să se mențină și în viitor dacă luăm în considerare productivitatea „ingineriei farmacologice“ actuale, dar și studiile clinice și/sau preclinice .

Faptul indubitabil este că numărul medicamentelor antiepileptice a crescut exploziv pe piața farmaceutică internațională. Pătrunderea unui mare număr din noile medicamentele antiepileptice comercializate pe plan mondial pe piața farmaceutică românească este un fapt benefic, oferind medicului specialist neurolog sau neuropsihiatru din România o alegere optimă a medicației în raport de tipul manifestărilor epileptice, situație total diferită față de cea din urmă cu 20 de ani când neurologii și neuropsihiatrii aveau la dispoziție medicația clasică și doar conjunctural medicația standard. Noii agenți terapeutici împreună cu mai vechile antiepileptice oferă o alegere substanțial îmbogățită în tratamentul epilepsiilor.

Un fapt foarte important de semnalat este că noile medicamente antiepileptice nu pot fi considerate neapărat mai eficiente decât cele clasice sau standard. O dovadă în acest sens este că procentul epilepsiilor considerate rezistente le tratamentul medical (20-30%) se menține aproximativ același cu cel cunoscut din perioada folosirii vechii medicații antiepileptice.

Medicația antiepileptică clasică și standard, nu acoperea satisfăcător tratamentul epilepsiilor focale, dar mai ales a celor mioclonice. Ofensiva în obținerea unor noi medicamente antiepileptice inițiate în decadele a 8-a și a 9-a a veacului trecut a plecat de la acest obiectiv:

descoperirea unor substanțe capabile șă trateze satisfăcător aceste forme frecvente de epilepsie. Multe dintre medicamentele devenite utilizabile în clinică în ultimii 15 ani s-au dovedit eficiente, atingându-se astfel obiectivul propus.

Capitolul I

Sistemul nervos

Sistemul nervos este alcătuit din totalitatea organelor formate predominant din țesut nervos ce

primeste, transmite și integrează informațiile primite din mediul extern sau intern și permite elaborarea unui răspuns adecvat mesajului primit. Primirea mesajelor se realizează prin intermediul receptorilor, specializați în transformarea stimulilor – ce poartă diferite forme de energie – în impuls nervos, ce reprezintă energia internă specifică organismului.

De la receptori, influxul nervos este transmis pe căile nervoase aferente (care aduc) spre centrii nervoși de integrare de la nivelul diferitelor etaje ce aparțin fiecarui nivel al sistemului nervos central.

Integrarea nervoasă reprezintă prelucrarea de către centrii nervoși, a mesajelor primite și elaborarea comenzilor pentru organele efectoare sau aceste informații sunt stocate ca "acte de memorie" (formarea de engrame) și reactualizate ulterior. Răspunsurile primite de la centrii sunt conduse pe căile nervoase eferente (care duc) spre efectori, cărora le va determina intrarea în activitate (contracția mușchilor scheletici, contracția musculaturii viscerale, activitatea glandelor cu secreție internă și externă).

Sistemul nervos este împărțit în:

– sistemul nervos al vieții de relație sau somatic ce stabilește legătura între organism și mediul extern;

– sistemul nervos al vieții vegetative ce coordonează activitatea organelor interne, în strânsă legătură cu sistemul nervos somatic și cu sistemul endocrin (hormonii amplifică, generalizează și prelungesc în timp, reacțiile inițiate de sistemul nervos vegetativ).

Sistemul nervos somatic este format din:

– sistemul nervos central (S.N.C.) sau axul cerebro-spinal sau nevrax, reprezentat de encefal și măduva spinării;

– sistemul nervos periferic (S.N.P.) cuprinde ganglionii nervoși, nervii spinali și nervii cranieni.

Sistemul nervos vegetativ este format din:

– sistemul nervos central cu centrii nervoși vegetativi situați în axul cerebrospinal;

– sistemul nervos periferic cu ganglionii nervoși vegetativi și fibrele nervoase vegetative preganglionare și postganglionare aflate în componența nervilor spinali și cranieni.

1.1. Dezvoltarea sistemului nervos

Sistemul nervos apare la celenterate ca o rețea nervoasă în care celule sunt cu prelungirile în continuitate. Sinapsele apar la artropode la care sistemul nervos are aspectul unor mase gelatinoase ce pot realiza reflexe simple. La vertebrate schema de organizare devine mai complexă. Măduva spinării care este centrul reflexelor simple segmentare, și se suprapune centrilor superiori de integrare. Treptat, apare cerebelul, creierul tectal (tuberculii cvadrigemeni), creierul bazal (nucleii bazali), iar la mamifere și om se dezvoltă preponderent creierul cortical, care se suprapune la rândul său prin funcții complexe și coordonează în ultimă instanță toată activitatea lui. Scoarța cerebrală împreună cu centrii subcorticali transformă omul într-un animal sociabil și constituie substratul material al personalității umane.

1.2. Sistemul nervos central

Este format din măduva spinării și encefal care alcătuiesc impreuna sistemul nervos cerebrospinal sau nevrax.

1.2.1. Măduva spinării

Măduva spinării este partea SNC găzduita de canalul vertebral format din suprapunerea găurilor vertebrale, completat între corpurile vertebrale de discurile intervertebrale, iar între arcuri de ligamentele galbene.

La bărbat are o lungime de 45 cm, iar la femei de 43 cm.

Măduva spinării este compusă din mai multe segmente (miolomere) și din fiecare iese câte un nerv spinal. Sunt 8 perechi de nervi spinali cervicali, 12 perechi de nervi toracali, 5 perechi de nervi lombari, 5 perechi de nervi sacrali și 1 pereche de nervi coccigieni (fig.1).

s

Figura1. Topografia vertebromodulară și nervii spinali

Structura internă. Pe secțiune transversală se observă că măduva spinării este formată din substanța cenușie situată central și care pe secțiune are forma literei "H” și substanta alba asezataă la periferie. Datorită fisurii anterioare și a șanțului median posterior care se prelungește în interior cu un sept median posterior, măduva apare împărțită în două jumătăți legate între ele prin două comisuri: una cenușie posterioară, formată de bara transversală a "H”-ului și alta albă anterioară, între fundul fisurii mediene anterioare și comisura cenușie.

– Substanța cenușie. Prezintă pe suprafața sa de secțiune două prelungiri anterioare, numite coarne anterioare, care în lungul măduvei realizează coloanele anterioare. Ele sunt mai umflate și nu ajung până la suprafața măduvei. Prelungirile posterioare se numesc coarne posterioare și formează în lungul măduvei coloanele posterioare. Ele sunt mai subțiri și ajung până la șanțul colateral posterior de care sunt separate printr-o lamă de substanță albă numită zona marginală). Coarnele posterioare au un apex, un cap, un col și o bază. Coarnele laterale formează în lungul măduvei columna laterală întinsă între mielomerele C8-L2. În grosimea comisurii posterioare este situat canalul central. Substanța cenușie este formată mai ales din corpul neuronilor. Datorită legii neurobiotaxiei care afirmă că toți neuronii cu aceeași funcție stau grupați la un loc, în substanța cenușie se vor descrie nuclei. După funcția neuronilor, în substanța cenușie se descriu patru zone:

– Zona somatomotorie, în cornul anterior cu nucleii motori pentru musculatura striată scheletică. Se numesc și neuroni radiculari deoarece axonul lor intră în rădăcina anterioară a nervului spinal. Neuronii radiculari sunt de 2 tipuri: alfa care inerează fibrele contractile ale mușchilor și gama care sunt fusiformi. Neuronii motori au și rol trofic asupra fibrelor musculare.

– Zona visceromotorie la baza conului anterior și în cornul lateral conține nuclei vegetativi. Între C8 și L2 este nucleul intermedio-lateral în care sunt centrii simpatici pentru tot organismul începând cu nucleul ciliospinal (C8-T3) care produce midriaza (dilatarea pupilei) și terminând cu nucleul veziculo-spinal la L1 și anorectul la L2.

În măduva sacrată sunt nucleii parasimpatici ai micțiunii, defecației și erecției. Axonii acestor neuroni trec prin cornul anterior, rădăcina anterioară a nervului spinal și din nervul spinal ajung prin ramul comunicant alb la lanțul ganglionar simpatic laterovertebral.

– Zona viscerosenzitivă din partea posterioară a regiunii intermediare are neuronii care recepționează interoreceptivitatea și care nu se grupează în nuclei. La ei vin fibrele nervoase de la viscere, prin rădăcina posterioară a nervilor spinali.

– Zona somatoreceptivă din cornul posterior prezintă nucleul pericornual în care sub zona marginală (Lissauer) se găsește stratul zonal Waldeyer, iar mai profund substanța gelatinoasă Rolando. Acest nucleu are deutoneuronii pe calea exteroceptivă. La baza cornului posterior, în partea medială se găsește nucleul toracic (Clark-Stilling), iar în partea laterală nucleul latero-bazilar (Bechterow). Acești doi nuclei recepționează stimulii proprioceptivi pentru coodonarea motorie fiind alcătuiți din deutoneuronii acestei căi. Pe lângă neuronii motori și senzitivi, somatici și vegetativi, se găsesc și numeroși neuroni intercalari sau de asociere.

Substanța reticulată a măduvei este formată din grămezi de celule nervoase dispuse “în rețea” în substanța albă, între canalul posterior și cel lateral, în vecinătatea imediată a substanței cenușii.

-Substanța albă este formată din 3 perechi de funicule sau cordoane. Cordonul anterior între fisura mediană anterioară și cornul anterior, cordonul lateral între cornul anterior și septul median dorsal. Cordoanele sunt alcătuite din fibre care pot fi grupate în: endogene care pleacă de la neuronii din măduvă și care pot fi scurte și lungi. Cele scurte nu părăsesc măduva și alcătuiesc fasciculele de asociere intersegmentară a măduvei (fasciculele fundamentale). Cele lungi sau de proiecție ies din măduvă spre etajele superioare formând căi ascendente. Fibrele exogene aparțin neuronilor din afara măduvei. Dacă provin de la neuronii ganglionului spinal formează căi ascendente, pe când cele de centrii superiori, căi descendente.

A. Căile ascendente. Ele conduc sensibilitatea la etajele superioare. .

B. Căile descendente.Aceste căi aduc comenzi de la etajele superioare pentru mișcări voluntare, automate, reflexe de echilibru, ca și pentru coordonarea lor. Cele pentru mișcări voluntare se numesc căi piramidale, iar celelalte căi extrapiramidale.

1.2.2. Encefalul

Reprezintă partea sistemului nervos central adăpostită în cutia craniană. Este alcătuit dintr-o parte axilară denumită trunchi cerebral, înapoia căruia se găsește cerebelul și din creier sau cerebrum situat superior de acesta.

a. Trunchiul cerebral

Trunchiul cerebral este așla neuronii din măduvă și care pot fi scurte și lungi. Cele scurte nu părăsesc măduva și alcătuiesc fasciculele de asociere intersegmentară a măduvei (fasciculele fundamentale). Cele lungi sau de proiecție ies din măduvă spre etajele superioare formând căi ascendente. Fibrele exogene aparțin neuronilor din afara măduvei. Dacă provin de la neuronii ganglionului spinal formează căi ascendente, pe când cele de centrii superiori, căi descendente.

A. Căile ascendente. Ele conduc sensibilitatea la etajele superioare. .

B. Căile descendente.Aceste căi aduc comenzi de la etajele superioare pentru mișcări voluntare, automate, reflexe de echilibru, ca și pentru coordonarea lor. Cele pentru mișcări voluntare se numesc căi piramidale, iar celelalte căi extrapiramidale.

1.2.2. Encefalul

Reprezintă partea sistemului nervos central adăpostită în cutia craniană. Este alcătuit dintr-o parte axilară denumită trunchi cerebral, înapoia căruia se găsește cerebelul și din creier sau cerebrum situat superior de acesta.

a. Trunchiul cerebral

Trunchiul cerebral este așezat în etajul inferior al endobazei, pe clivus (fața dorsală a apofizei bazilare). Are aspectul unei fâșii longitudinale de fibre albe peste care trece ca o bandă transversală, un alt mănunchi de fibre care formează puntea.

Configurația externă

La nivelul trunchiului cerebral se distinge o față antero-laterală și alta posterioară.

Fața antero-laterală. Pe această față se observă foarte bine cele 3 componente ale trucnhiului cerebral: bulbul, puntea și superior pedunculii cerebrali ai mezencefalului.

1.Bulbul- se mai numește și măduva prelungită fiind în continuarea măduvei ale cărei formațiuni superficale se continuă și la acest nivel.

2. Puntea- este limitată inferior de șanțul bulbopontin, iar superior de un șanț transversal paralel cu acesta numit șanțul pontopeduncular care o separă de pedunculii cerebrali

3.Mezencefalul – prezintă pe fața posterioară tectum-ul mezencefalic sau lama cvadrigemină format din 2 coliculi superior sau optici și 2 inferiori sau acustici separați între ei printr-un șanț cruciat

Structura internă.

Substanța cenușie este la interior, iar cea albă la exterior.

În mezencefal sunt nucleul oculomotorului (III) și al trohlearului (IV), iar în punte nucleul abducensului (VI), toți nervi motori pentru musculatura extrinsecă a globului ocular. În bulb este nucleul hipoglosului (XII) motor pentru mușchii limbii.

Din coloana visceromotorie specială sau branhiomotorie, deoarece inervează musculatura striată derivată din arcurile branhiale se descriu în punte nucleul motor al trigemenului și al facialului, iar în bulb nucleul ambiguu. Trigemenul inervează musculatura masticatoare, facialul pe cea a mimicei, iar nucelul ambiguu care își trimite fibrele prin nervii IX, X și XI este motor pentru mușchii laringelui, faringelui și ai esofagului superior.

Din coloana vegetativă motorie (viscereomotorie generală) în mezencefal este nucleul accesor al nervului oculomotor (Eddinger Westfall) cu rol iridoconstrictor; în punte se găsesc nucleii lacrimo-nazal și salivar superior. Primul determină secreția glandelor lacrimale și a glandelor mucoasei nazale, iar celălalt este secretor pentru glandele submandibulară și sublinguală. În bulb se găsesc nucleii salivar inferior secretor pentru glanda parotidă și nucelul dorsal al vagului numit și centru cardiopneumoenteric deoarece inervează parasimpatic aceste viscere. De fapt, nucleii din această coloană reprezintă și centrii parasimpaticului cranian.

Din coloana somatică aferentă specială sunt nucleii cohleari și vestibulari care culeg stimulii de auz și echilibru. Nucleii cohleari dorsali și ventrali sunt în punte, iar nucleii vestibulari: superior, medial, lateral și inferior, atât în punte, cât și în bulb.

Din coloana somatică aferentă generală nucleul tractului mezencefalic al trigonului culege proprioceptivitatea kinestezică de la cap, iar nucleul principal senzitiv al trigemenului din punte și nucleul tractului spinal al trigemenului din bulb, pe cea exteroceptivă de la pielea feței și mucoasele cavităților feteinofuncții digestive ca: deglutiția, salivația, suptul; centrii unor reflexe de apărare ca: centrul vomei, tusei, strănutului, clipitului (corneean); centrii ai unor funcții metabolice ca. Centrul glicozuric și centrii ai tonusului muscular.

În punte, ca nuclei proprii sunt nucelii pontini, stație pe calea de coordonare motorie corticopontocerebeloasă. Centrii supraelementari sunt reprezentați de centrul masticator, centrul salivar superior, centrul lacrimal, centrul clipitului auditivo-palpebral, centrul reflexului audiooculocefalogir, centrii ai tonusului muscular etc.

b. Cerebelul

Configurația externă.

Cerebelul ori creierul mic este un organ nervos cu rol în coordonarea motorie. Cerebelul are o formă de hemiovoid cu o față superioară care este separată de lobii occipitali ai emisferelor cerebrale printr-o prelungire orizontală a dureimater denumită cortul cerebelului

Structura cerebelului.

Cerebelul este alcătuit din substanță cenușie dispusă la suprafață formând scoarța sau cortexul cerebelos, iar substanța albă formată din fibre se află la interior. În substanța albă se mai găsesc grămezi de neuroni care formează nucleii cerebelului.

Pentru a înțelege conexiunile cerebelului trebuie să amintim că cerebelul are rol principal în coordonarea motorie. El poate realiza această coordonare datorită faptului că centrii care comandă mișcările voluntare, automate și de echilibru (cortexul cerebral, coliculii optici, nucleii vestibulari) informează în derivație și cerebelul prin căile corticopontocerebeloase, tectocerebeloase superioare și inferioare și respectiv, vestibulo-cerebeloase.

În același timp prin fasciculele spinocerebeloase anterioare și posterioare, cerebelul este informat de ceea ce s-a executat din mișcarea comandată. El integrează aceste aferențe și printr-un mecanism de feed-back (conexiune inversă) reinformează centrii care au dat comanda, ca să și-o modifice în funcție de gradul ei de executare. Această informare și modelare a centrilor motori se face prin: fasciculul cerebelo-dento-talamo-cortical pentru centrii corticali ce au comandat mișcări voluntare; prin fasciculul cerebelo-dento-tectal pentru coliculii optici care au determinat mișcările automate; și prin fasciculele cerebelo-fastigio-vestibular pentru nucleii vestibulari care au imprimat mișcări reflexe de echilibru.

Concomitent cerebelul intervine și direct la periferie acționând asupra grupelor de mușchi antagoniști pentru a bloca mișcarea la momentul necesar, fapt care se realizează prin multiple căi, ca de exemplu cerebelo-dentro-rubro-spinală și rubrospinală, cerebelo-fastigio-recticulo-spinală, cerebelo-fastigi-oolivo-spinală, cerebelo-fastigio-olivo-spinală etc.

În pedunculii cerebeloși inferiori, aferente sunt fibrele din fasciculele spinocerebelos posterior, tectcerebelos inferior, vestibulocerebelos, olivocerebelos, iar eferente cele din fasciculele fastigiovestibular, fastigioolivar, fastigioreticular.

În pedunculii cerebeloși mijlocii se descriu doar fibre aferente pontocerebeloase. În pedunculii cerebeloși superiori fasciculul spinocerebelos anterior și tectocerebelor superior sunt aferente, iar fasciculele dentotalamic, dentorubric și dentotectal sunt eferente.

c. Diencefalul

Diencefalul ori creierul intermediar se dezvoltă din vezicula diencefalică ce rezultă din segmentarea prozencefalului. Din diencefal se desprind veziculele optice care vor da naștere tracturilor, chiasmei și nervilor optici, ca și unei părți din globul ocular (retina). În vezicula primitivă se vor evidenția cele 3 straturi (ependimar, paleal și marginal), care se dezvoltă mult și fac la nivelul diencefalului, mase mari cenușii, cu substanță albă redusă.

Diencefalul este așezat în continuarea mezencefalului sub emisferele cerebrale care îl acoperă lăsând vizibilă la exterior doar fața inferioară ce corespunde hipotalamusului. În interiorul său se găsește ventriculul al III-lea. Diencefalul este alcătuit din talamus, metatalamus, subtalamus, epitalamus și hipotalamus.

d. Emisferele cerebrale

Emisferele cerebrale în număr de două sunt separate de fisura interemisferică, se dezvoltă din vezicula telencefalică și formează, împreună cu diencefalul, creierul sau cerebrum. La om scoarța cerebrală are întinderea maximă și o structură complexă, devenind centrul superior de integrare a tuturor funcțiilor somatice și vegetative ale organismului. Emisferele sunt legate prin comisuri, grație cărora ele funcționează simultan, iar în interior conțin cavități denumite ventriculi laterali.

Nucelii bazali

Sunt mase de substanță cenușie, situate la baza emisferelor cerebrale, superior și lateral de talamus. Din cauza aspectului pe care îl au pe secțiune se numesc și corpul striat. Sunt formați din: nucleul caudat înfășurat în jurul talamusului și din nucleul lentiform alcătuit la rândul său dintr-o parte laterală numită putamen și alta medială mai decolorată numită globus pallidus. Nucleului caudat i se descriu un cap, un corp și o coadă, care se termină în nucleul amigdalian. Anexat nucelilor bazali este și claustrum care apre ca o lamă cenușie lateral de putamen.

1.3. Sistemul nervos periferic

Sistemul nervos periferic este alcătuit din 12 perechi de nervi cranieni și 31 de perechi de nervi spinali.

1.3.1 .Nervii cranieni

Din punct de vedere funcțional pot fi:

-receptori: olfactivul (I); opticul (II); acusticul (VIII);

-motori: oculomotor comun (III); pateticul (IV); oculomotor extern (VI); spinal (XI); hipoglosul (XII);

-micști: trigemenul (V); facialul (VII); pneumogastricul (IX); glosofaringianul (X).

În afară de primele 2 perechi care sunt derivate ale veziculelor cerebrale, restul ies din trunchiul cerebral și au o origine reală și alta aparentă dacă au fibre motorii și o terminare aparentă și alta reală dacă au fibrele senzitive. Nervii senzitivi ca și nervii micști pentru fibrele lor senzitive, vor avea pe traiectul lor cel puțin un ganglion unde se vor găsi protoneuronii receptori ai sensibilității culeasă de nervul respectiv. Nucleii motori din trunchiul cerebral vor fi originea reală, iar cei senzitivi vor reprezenta terminarea reală a nervilor cranieni.

Originea sau terminarea aparentă va fi locul unde nervii se desprind din trunchiul cerebral.

I. Nervii olfactivi. Sunt reprezentați de un număr de 20-30 de filete nervoase formate din axonii neuronilor din mucoasa olfactivă, care este singurul epiteliu senzorial propriu-zis, adică un neuroepiteliu. Axonii se termină la celulele mitrale din bulbul olfactiv.

II. Nervul optic este alcătuit din axonii neuronilor multipolari din retină. Fibrele care vin de la retină nazală se încrucișează cu cele simetrice formând chiasma optică de la care pleacă apoi tracturile optice, care se termină în corpii geniculați laterali.

III. Nervul oculomotor are fibre somatomotorii cu originea reală în nucleul oculomotorului din tegmentul mezencefalic în dreptul coliculilor optici sub apeductul lui Sylvius. Originea aparentă este situată pe fața medială a picioarelor pedunculilor cerebrali.

Ei inervează cea mai mare parte a mușchilor extrinseci ai globului ocular, respectiv: mușchiul drept superior și mușchiul ridicător al pleoapei superioare, mușchiul drept medial, mușchiul drept inferior și mușchiul oblic inferior. Nervul oculomotor are și fibrele vegetative parasimatice cu originea în nucleul accesor al oculomotorului (Edinger-Westphal), care sunt iridoconstrictoare. Ele fac sinapsă în ganglionul ciliar atașat ramurei oftalmice a trigemenului, cu neuronul postganglionar.

IV. Nervul trohlear are fibrele somatomotorii cu originea reală în nucleul trohlearului din tegmentul mezencefalic în dreptul coliculilor acustici. Originea aparentă este dorsal de coliculilor acustici. Originea aparentă este dorsal de coliculii acustici, fiind singurul nerv cranian care se încrucișează în SNC și iese de pe fața dorsală a trunchiului cerebral. Prin fisura orbitală superioară pătrunde în orbită și inervează mușchiul oblic superior.

V. Nervul trigemen este nerv mixt. Pe traiectul lui se află ganglionul semilunar (Gasser) de la care pleacă cele 3 ramuri ale lui: oftalmicul, maxilarul și mandibularul, care se distribuie în teritoriile feței corespunzătoare denumirii lor.

Fibrele motorii pleacă din nucleul branhimotor din tegumentul pontin și merg prin ramura mendibulară la mușchii masticatori, mușchiul tensor al vălului palatin și la mușchiul tensor timpanic.

Culege sensibilitatea exteroceptivă de la pielea feței și de la mucoasele cavităților feței prin toate cele 3 ramuri. Protoneuronul este situat în ganglionul Gasser, iar deutoneuronul în nucleii senzitivi din bulb și punte.

Culege sensibilitatea propioceptivă de la aparatul masticator prin ramura mandibulară. Protoneuronii sunt situați în ganglionul Gasser, iar axonii lor merg la nucleul tractului mezencefalic al trigemenului unde sunt deutoneuronii.

Pe ramurile trigemenului se găsesc ganglionii vegetativi parasimpatici și fibrele vegetative ale parasimpaticului cranian.

VI. Nervul abducens este motor pentru mușchiul drept extern al globului ocular. Originea reală a fibrelor este în nucleul somatomotor al abducensului din dreptul coliculului facialului (eminența rotundă) din fosa romboidă. Originea aparentă este din spațiul bulbopontin în dreptul piramidelor.

VII. Nervul facial este nerv mixt și pe traiectul lui are ganglionul geniculat:

– fibrele motorii pleacă din nucleul branhiomotor din tegmenul pontin și merg la mușchii mimicii, mușchiul stilohiodian și la mușchiul scăriței;

– fibrele senzitive culeg gustul de la 2/3 anterioare ale limbii. Protoneuronul este situat în ganglionul geniculat. Axonii se duc la nucleul tractului solitar (din bulb);

– fibrele visceromotorii (vegetative) pentru glanda lacrimală și glandele mucoasei nazale pleacă din nucleul lacrimonazal, iar cele pentru glandele submandibulară și sublinguală sunt situați în tegmentul pontin.

Nervul se desprinde la nivelul șanțului bulbopontin în dreptul fosetei supraretroolivare. Fibrele vegetative și senzoriale sunt descrise de unii autori ca nervul VII bis (nervul intermediar Wriesberg).

VIII. Nervul acusticovestibular este senzorial. El are pe traiectul său 2 ganglioni: Corti și Scarpa.

– culege excitațiile acustice de la organul lui Corti prin dendritele neuronilor situați în ganglionul spinal Corti (protoneuronul). Axonii lor fac ramura cochleară și merg să se termine în nucleii cochleari din punte (deutoneuronul);

– culege excitațiile de echilibru de la receptorii vestibulari. Protoneuronul se află în ganglionul Scarpa, iar axonii lor fac sinapsă ramura vestibulară a perechii a VIII-a care se termină în nucelii vestibululari din dreptul unghiului lateral al fosei romboide. Nervul se termină în șanțul bulbopontin (originea aparentă) în foseta supraretroolivară, lateral de nervul facial.

IX. Nervul glosofaringian este mixt și pe traiectul lui se găsesc 2 ganglioni: intra și extracranian.

– fibrele motorii pentru mușchii faringelui pleacă din nucleul ambiguu din bulb (originea reală);

– fibrele senzoriale ale protoneuronului din ganglionul extracranian culeg gustul de la "V-ul” lingual și de la o îngustă zonă posterioară acestuia;

– fibrele interoceptive de la sinusul carotidian își au protoneuronl în ganglionul extracranian și ca și cele gustative se duc în bulb la nucleul tractului solitar;

– culege sensibilitatea exteroceptoare de la 1/3 posterioară a limbii și sensibilitatea faringelui. Protoneuronul este în ganglionul intracranian, iar axonul se duce la nucleii exteroceptivi ai trigemenului din punte și bulb (deutoneuronul);

– fibrele visceromotorii (vegetative) pleacă de la nucleul salivator inferior din bulb și determină secreția parotidei.

Nervul glosofaringian se desprinde din dreptul șanțului lateral posterior al bulbului (originea aparentă).

X. Nervul vag este nerv mixt și pe traiectul lui se găsesc 2 ganglioni: jugular (superior) și nodos (inferior). Are cel mai mare teritoriu de inervație viscerală, distribuindu-se în torace și apoi la nivelul abdomenului unde ajunge până la unghiul splenic al colonului:

– fibrele motorii pentru o parte din mușchii faringelui și pentru cei ai laringelui și ai esofagului superior își au originea în nucleul ambiguu;

– fibrele senzoriale ale neuronilor din ganglionul nodos culege gustul din regiunea posterioară a limbei și de la valecule (cele 2 fosete gloso-epiglotice);

– fibrele interoceptive de la zonele reflexogene cardiovasculare de la aparatul respirator, de la tubul digestiv până la unghiul splenic, și de rinichi și căile urinare până la ureter inclusiv, își au originea în protoneuronul din ganglionul nodos. Ca și cele de gust ele se duc în bulb la nucleul tractului solitar;

– culege sensibilitatea exteroceptivă de la pielea conductului auditiv extern. Protoneuronul este în ganglionul jugular, iar axonii se duc la nucleii exteroceptivi ai trigemenului din punte și bulb;

– fibrele visceromotorii pleacă de la nucleul dorsal al vagului din bulb (coloana visceral eferentă generală). Acest nucleul, datorită teritoriului său de distrtibuție este denumit și centrul cardio-pneumo-enteric și asigură inervația parasimpatică a organelor respective.

Nervul vag se desprinde din dreptul șanțului lateral posterior al bulbului (originea aparentă), sub glosofaringian și deasupra accesorului.

XI. Nervul accesor este motor. El are o dubllă origine: bulbară și medulară. După unirea celor 2 rădăcini, el se împarte într-un ram intern și altul extern:

– fibrele care provin din nucleul ambiguu vor părăsi nervul prin ramul intern care se alătură nervului vag și ajung la laringe prin nervul laringean inferior;

– fibrele din nucleul spinal (medular) merg prin ramul extern la mușchii trapez și sternocleidomastoidian.

XII. Nervul hipoglos este motor pentru mușchii limbii. Originea reală este în nucleul somatomotor din fosa romboidă în dreptul aripii albe interne (trigonul hipoglosului). Originea aparentă este în șanțul preolivar.

1.3.2. Nervii spinali

Nervii spinali sunt 31 de perechi metamerice care se subîmpart în: 8 perechi cervivali, 12 perechi toracali, 5 perechi lombari, 5 perechi sacrali și 1 nerv coccigian pereche.

Fiecare nerv spinal este un nerv mixt, ce se formează prin unirea în apropierea găurii de conjugare a rădăcinii ventrale cu rădăcinea dorsală. Pe traiectul ădăcinii posterioare se află ganglionul spinal unde sunt situați protoneuronii receptori pe calea extero, proprio și interoceptivă. Axonii acestor neuroni pseudounipolari merg prin rădăcina posterioară și intră prin șanțul lateral posterior la nucleii senzitivi din nevrax (fi.2).

Figura 2. Schema structurii nervului spinal (rahidian)

1.3.3. Sistemul nervos vegetative

Sistemul nervos vegetativ (SNV) integrează și coordonează, în strânsă legătură cu SNC, funcțiile viscerale. El este alcătuit din centrii nervoși vegetativi cu rol de integrare, din căi nervoase aferente care conduc mesajele spre centrii nervoși și din căile eferente care transmit organelor efectoare, comenzile centrilor.

În cadrul SNV se disting o parte simpatică și alta parasimpatică cu acțiune antagonistă la nivelul organelor efectoare, în sensul că acolo unde simpaticul este excitat, parasimaticul este inhibitor și invers. Baza structurală și funcțională a SNV o constituie arcurile reflexe vegetative.

A. Calea aferentă

Pentru viscerele pelvine colonul stâng o parte din organele retro-peritoneale și din mediastinul posterior, ca și pentru interceptorii din mușchi, protoneuronul receptor este reprezentat de neuronul pseudounipolar situat lanivelul genglionului spinal. Se mai găsesc însă neuroni receptori la nivelul lanțului simpatic, a plexurilor prevertebrale și chiar intramurali.

Cea mai mare parte a viscerelor toracice, a celor abdominale incluzând tubul digestiv până la unghiul splenic, ca și a zonelor reflexogene vasculare au sensibilitatea recepționată de nervul vag. Protoneuronul este situat în ganglionul nodos, iar axonul lui se duce nucleul tractului solitar. De la sinusul carotidian, excitațiile sunt culese de neuroni din ganglionul extracranian al glosofaringianului și conduse tot la nucleul tractului solitar.

B. Centrii vegetativi

În ordinea apariției lor filogenetice se disting centrii nervoși inferiori în trunchi și măduvă, centrii supraetajați subcorticali în hipotalamus și centrii vegetativi corticali.

Centrii vegetativi inferiori se numesc și centrii preganglionari. De la ei pleacă spre periferie calea eferentă. Se disting centrii parasimpatici în trunchiul cerebral și în măduva sacrată și centrii simpatici în măduva toracolombară.

Centrii vegetativi subcorticali sunt situați în hipotalamus. Cei parasimpatici la nivelul regiunii lui antero-laterale, iar cei simpatici în partea posterioară. Hipotalamusul este principalul centru subcortical de reglare a activității simpaticului și parasimpaticului. El este informat de la centrii inferiori prin căi ascendente nespecifice, multineuronale, iar influența lui se exercită prin căile descendente ca fasciculul dorsal Schütz și prin substanța reticulată. Proiectează informațiile directe pe scoarța cerebrală sau prin intermediul nucleilor rostrali talamici și este controlat de cortexul cerebral prin căi descendente corticohipotalamice.

Centrii vegetativi corticali au fost menționați mai sus. Se descriu cu funcții viscerale câmpurile corticale 13, 14, 24, 25, 32, de pe fețele orbitală și medială ale lobului frontal ca și cornul lui Ammon. Astăzi se crede că în scoarța cerebrală există centrii în raport cu inervația simpatică și parasimpatică.

C. Calea eferentă.

Calea eferentă a reflexului vegetativ spre deosebire de cea a reflexului somatic este formată din 2 neuroni: unul situat în centrul vegetativ preganglionar din măduvă sau trunghiul cerebral, a cărui prelungire formează fibra preganglionară care face sinapsă cu al doilea neuron numit neuron postganglionar, situat într-un ganglion periferic.

Fibra postganglionară merge la organul efector pe calea nervilor somatici, prin nervii vegetativi proprii sau pe calea vaselor sanguine cu plexuri perivasculare. Neuronii postganglionari simpatici sunt așezați în apropierea nervraxului, în lanțul latero-vertebral sau într-un plex prevertebral, pe când cei parasimatici se află cel mai frecvent în imediata apropiere sau chiar în peretele viscerului respectiv (intramurali).

Capitolul II

Anticonvulsivantele

2.1. Convulsiile

Sunt contracții violente și repetate ale mușchilor striați, localizate sau generalizate, provocate de descărcări anormale și necontrolate ale unui număr mare de impulsuri, din neuronii cerebrali. Atacul (accesul) convulsiv reprezintă un simptom reacțional al creierului, supus la excitații de o anumită intensitate, ce depășește pragul convulsivant.

Factorii implicați sunt:

– factorul endogen: reactivitatea convulsivantă corelată cu pragul convulsivant;

– factorul exogen: agenți excitanti externi (electrici, chimici, intoxicații, anoxie, febră, inflamații meningeale sau encefalice, tumori intracraniene, traumatisme craniocerebrale).

2.1.1.Tipuri de convulsii, funcție de coordonarea între mușchii agoniști și antagoniști:

– convulsii clonice (contracții musculare bruște, scurte, ritmice, cu păstrarea coordonării între contracția agoniștilor și relaxarea antagoniștilor);

– convulsii tonice sau tetanice (contracții generalizate violente, atât a agoniștilor cât și a antagoniștilor, lipsind coordonarea între agoniști și antagoniști).

Anticonvulsivante se subdivizează în:

anticonvulsivantele simptomatice (sau de profil larg);

antiepileptice;

atntiparkinsoniene;

antispastice ale musculaturii striate (miorelaxantele centrale).

2.1.1.1. anticonvulsivantele simptomatice(sau de profil larg)

remedii din diverse grupe farmacologice capabile să înlăture sau să prevină convulsiile de diferită geneză.

Cel mai frecvent aceste preparate se folosesc când sindromul convulsiv este desfășurat și este necesar de al suprima, iar deseori de a preîntâmpina dezvoltarea lui ulterioară până la determinarea cauzei acestuia. Anticonvulsivantele simptomatice se subdivizează după două criterii:

Apartenența de grup:

benzodiazepinele: diazepam, fenazepam, clonazepam, lorazepam, midazolam, etc;

barbituricele: tiopental, metohexital, fenobarbital, barbital, etc;

derivații GABA: oxibat de natriu;

anestezicele locale: lidocaină;

derivații alifatitici: cloralhidrat;

preparatele de magneziu: magneziu sulfat;

neurolepticele: droperidol, clorpromazină, talamonal;

miorelaxantele periferice: tubocurarină, anatruxoniu, pancuroniu, etc.

II. După influența asupra centrului respirator:

preparatele ce slab inhibă centrul respirator:benzodiazepinele, derivații GABA, anestezicele

locale, neurolepticele;

preparatele ce puternic inhibă centrul respirator: barbituricele, derivații alifatici,magneziu sulfat,

miorelaxantele periferice.

Cauzele convulsiilor pot fi:

1. maladiile SNC (meningite, encefalite, encefalopatia bilirubinică, tumorile, traumele, anomaliile vasculare, etc).;

2. intoxicații cu medicamente și toxine (pentetrazol, bemegrid, stricnină, procaină, compușii organofosforici, etc);

3.dereglările metabolismului (hipocalciemia, hipoglicemia, hipertermia, hipoxia, etc);

4. maladiile infecțioase (gripă, etc). Frecvența mai mare a convulsiilor la copii impune o atenție și prudență deosebită din partea medicului pentru a jugula rapid și efectiv convulsiile, precum și de a preveni apariția lor ulterioară.

Anticonvulsivantele simptomatice inhibă hiperactivitatea neuronilor ce participă la formarea sindromului convulsiv și oprimă iradierea excitației prin dereglarea transmisiei sinaptice. În primul rând are loc inhibarea scoarței cerebrale, formației reticulate și hipocampului.

Benzodiazepinele ca anticonvulsivantele simptomatice

Benzodiazepinele sunt cele mai efective remedii în convulsiile de diferită geneză. Acțiunea lor se datorează activării structurilor GABA-ergice de la nivelul hipocampului, care primar este implicat în generarea sindromului convulsiv, precum și prin deprimarea procesului de difuziune subcorticală a descărcărilor convulsivante. Sub influența preparatelor respective se micșorează implicarea structurilor piramidale și neuronilor cerebelului în reacție. La doze mari se alătură inhibiția motoneuronilor măduvei spinării prin manifestarea efectului miorelaxant central.

Administrarea benzodiazepinelor în faza sindromului convulsiv se face cel mai frecvent intramuscular sau rectal și mai rar, dar și mai rațional, intravenos. Se recomandă ca la injectarea intravenoasă 2-4 ml soluție 0.5% diazepam să se dezvolte în 20-40 ml soluție glucoză 40% și de introdus lent timp de 1-1.5 min. În caz de necesitate se poate repeta încă 2 ml peste 10-15 min. La copii doza de diazepam constituie 0.3-0.5 mg/kg intravenos. Intramuscular se administrează 2-6 ml soluție 0.5% diazepam. Însă în acest caz absorbția preparatului este lentă și variată cu dezvoltarea uneori destul de lentă a efectului (chiar peste 2-3 ore) din care cauză mai frecvent se recomandă utilizarea acestei căi pentru profilaxia ulterioară a convulsiilor. La copii uneori poate fi folosită și calea rectală de administrare din doza de 0.5 mg/kg.

Barbituricele ca anticonvulsivante simptomatice

Barbituricele, ca și benzodiazepinele, activează prin mecanism alosteric structurile GABA-ergice din SNC, îndeosebi la nivelul hipocampului, căilor piramidale, scoarței etc. Un anumit rol îl joacă de asemenea și efectul protector al preparatelor asupra creierului în caz de hipoxie circulatorie, antagonizarea acțiunii radicalilor liberi, acțiunea mebranostabilizatoare, preîntâmpinarea dezvoltării edemului intracelular și creșterii presiunii intracraniene. Afinitatea mică și spectrul larg de acțiune asupra SNC face posibilă utilizarea barbituricelor în abolirea convulsiilor de diferită geneză. Însă un obstacol important spre folosirea frecventă a acestora este influența negativă asupra centrilor vitali (respirator și mai puțin cardiovascular), îndeosebi în afecțiunile cu creșterea permiabilității barierei hematoencefalice.

Barbituricele cel mai frecvent se administrează intramuscular și foarte rar intravenos din cauza riscului inhibiției centrului respirator, iar uneori și rectal. După administrarea intramusculară a barbituricelor efectul se dezvoltă comparativ lent peste 30-60 min, iar după intravenoasă peste 5 min.

Pentobarbitalul poate fi injectat intramuscular soluție 5% 2-5 ml sau intravenos soluție 5% 5-10 ml cu o viteză de 1 ml pe minut. Rectal se poate introduce sub formă de clisme ce conțin 0.2-0.3 g preparat sau 5-10 ml soluție 5%.

Amobarbitalul se administrează intravenos câte 5-10 ml soluție 5% pentru jugularea convulsiilor.

Barbitalul de natriu se indică ca anticonvulsivant intramuscular sau subcutanat câte 5 ml soluție 10% cu suplimentarea de procaină soluție 0.5%-1 ml. Uneori poate fi introdus și rectal sub formă de clismă sau supozitoare ce conțin 0.5 g preparat.

Hexobarbitalul sau tiopentalul se pot folosi ca anticonvulsivante simptomatice intravenos soluție 1%-10 ml pe o durată în dependență de reacția pacientului. În aceste condiții la copii până la 5 ani se introduce reieșind din doza de 10-15 mg/kg soluție 1%, iar peste 5 ani – 15-20 mg/kg. Preparatele pot fi administrate și intramuscular soluție 5 sau 10% 5-10 ml sau 1 ml/10 kg, iar la copii până la 5 ani – 25 mg/kg soluție 5% și 15-20 mg/kg peste 5 ani. Rectal se poate folosi soluția 5% 10-20 ml, iar la copii soluția 10% a câte 0.5 ml/kg.

Fenobarbitalul sodic se utilizează intravenos și intramuscular pentru jugularea convulsiilor și per os pentru profilaxia lor. Pentru realizarea unei concentrații eficente de barbituric se recomandă doze de 15-20 mg/kg, iar pentru menținerea efectului 1 mg/kg / zi. În caz că nu aveți preparatul sub formă de soluție gata se recomandă ca 50-100 mg de dizolvat într-un ml apă distilată prin suplimentarea bicarbonatului de sodiu până la dizolvare completă. Intern se recomandă doze inițiale de 15 mg/kg urmate apoi la 12 ore de doze de 3-5 mg/kg timp de 10 zile.

Preparatele de magneziu ca anticonvulsivante simptomatice

Acțiunea anticonvulsivantă a sulfatului de magneziu este datorată efectului central și periferic. Acesta se reduce la micșorarea, sub influența ionilor de magneziu, eliberării mediatorilor, îndeosebi a acetilcolinei, la nivelul membranei presinaptice prin antagonismul sau cu ionii de calciu, influxul cărora contribuie la ieșirea neuromediatorilor în fanta sinaptică. Acest antagonism este concurent și poate fi reciproc înlăturat. Magneziul sulfat este folosit preponderent în caz că convulsiile survin pe fondului de hipomagniemie, edem cerebral sau hipertensiune arterială. Utilizarea preparatului este limitată din cauza diapazonului terapeutic mic și inhibiția marcată a centrului respirator, îndeosebi la administrarea intravenoasă.

Magneziul sulfat se introduce intramuscular, foarte rar în venă, reieșind din doza de 0.2 ml/kg sub controlul respirației. În absența inhibiției respirației doza se poate crește la 0.8 ml/kg, dar nu mai mult de 2.5 ml la nou-născuți. La adulți preparatul se injectează intravenos soluție 25% 10 ml sub controlul strict al respirației. Cel mai frecvent se folosește intramuscular 5-15 ml soluție 25% însă efectul survine peste 2-3 ore din care cauză este recomandat pentru profilaxia convulsiilor sau susținerea acțiunii anticonvulsivante. Per os și rectal cu acest scop nu se administrează deoarece practic nu se absoarbe din tubul digestiv.

Derivații alifatici ca anticonvulsivante simptomatice

Cloralhidratul se folosește foarte rar ca anticonvulsivant și atunci pentru profilaxia convulsiilor. După cum s-a menționat (vezi remediile hipnotice) acțiunea preparatului se datorează metabolitului activ tricloretanol care inhibă SNC prin diminuarea proceselor de excitație la doze mari. În același timp celălalt metabolit acidul tricloracetic exercită acțiune negativă asupra miocardului, ficatului și rinichilor. Preparatul se administrează rectal sub formă de clismă ce conține 20 ml cloralhidrat și 80 ml soluție mucilaginoasă de amidon pentru a diminua acțiunea iritantă locală destul de marcată. Absorbția este lentă la adulți cu un efect peste 40-60 min și mai rapidă la copii mai ales sub 5 ani cu un efect peste 10-30 min. Aceasta este împiedicată în caz de hipoxie, acidoză, dereglări ale hemodinamicii. Dozele recomandate sunt la copii până la un an – 10-15 ml, 1-6 ani – 20 ml, peste 6 ani – 50 ml.

Anestezicele locale ca anticonvulsivante simptomatice

Ca anticonvulsivant se folosește mai frecvent lidocaina acțiunea căreia se datorează efectului membranostabilizator față de ionii de natriu și calciu. Din cauza perioadei de înjumătățire mici preparatul ca anticonvulsivant se administrează prin perfuzie intravenoasă în doza inițială de 2 mg/kg, apoi 4-6 mg/kg/oră timp de 24-36 ore. Peste 12 ore de infuzie viteza se micșorează cu 30-40% din cauza diminuării clearance-ului hepatic. Utilizarea lidocainei prezintă precauții la pacienții cu insuficiență hepatică și renală din cauza cumulării preparatului și metaboliților săi cu dezvoltarea unei hipotensiuni arteriale, dizartriei, dereglărilor respirației și deglutiției, psihozelor și comei.

Anticonvulsivntele simptomatice se folosesc pentru jugularea și profilaxia convulsiilor. Tratamentul este etiopatogenetic. Cel mai esențial este determinarea cauzei și înlăturarea ei cât mai rapidă. Dacă aceasta nu este posibil, atunci se recurge la combaterea sau profilaxia lor cu clarificarea ulterioară a cauzei. Preparatele de prima linie în jugularea convulsiilor de geneză neclară sunt cele ce slab inhibă centrul respirator. Dacă acestea nu sunt efective atunci se asociază remediile din grupul celor ce inhibă marcat acest centru sau ele se utilizează separat. În caz de survine deprimarea marcată și durabilă a respirației se folosește fizostigmina, remediu anticolinesterazic, pe fondal de respirație asistată.

2.1.1.2. Epilepsia

Este un sindrom caracterizat prin episoade repetate:

de descărcări de impulsuri anormale, bruste, hiperfrecvente, sincrone ale unor grupuri de neuroni corticali sau subcorticali cu modificarea EEG;

cu tulburarea stării de cunoștință, în majoritatea formelor;

însoțite sau nu de accese (atacuri) convulsive;

uneori cu hiperactivitate vegetativă;

episoade ce apar și dispar brusc și sunt de durată variabilă.

a) Formele de epilepsie, funcție de etiologie:

– epilepsie primară, idiopatică (boala epileptică);

– epilepsie secundară, simptomatică (de factori exogeni: traumatisme, tumori, etc).

b) Formele de epilepsie, funcție de extinderea descărcărilor neuronale, EEG și manifestarea clinică:

• Parțiale (locale, focale), care pot fi:

– simple (epilepsie Jacksoniană motorie sau senzorială, fără pierderea cunoștinței);

– complexe (psihomotorii, cu accese de comportament confuzional și EEG bizară);

– parțial generalizate, secundar;

• Generalizate, care pot fi:

– tonico-clonice (crize majore = marele rău epileptic sau grand mal);

– absente (crize minore = micul rău epileptic sau petit mal);

– tonice (opistotonus, pierderea cunoștinței și manifestări autonomice);

– atonice (pierderea tonusului postural, cu aplecarea capului);

– clonice (contracții clonice ritmice, pierderea cunoștinței si manifestări autonomice);

– mioclonice (contracții clonice izolate, cu scurte modificări pe EEG);

• Starea de rău epileptic (status epilepticus) = atacuri subintrante de mare rău (> 30 minute); prezintă mortalitate de pâna la 15% și reprezintă o urgență medicală marele rău:

– spasm tonic maximal al musculaturii scheletice a întregului corp, urmat de cădere;

– convulsii clonice generalizate;

– pierderea cunoștinței.

Micul rău:

pierdere de cunoștință bruscă și de scurtă durată;

cu sau fără activitate motorie;

și cu modificarea EEG.

Fiziopatologia epilepsiei este puțin cunoscută; la nivel microscopic, s-a pus în evidență pierderea de sinapse inhibitoare GABA-ergice.

2.2. Remediile antiepileptice

preparate din diverse grupe farmacologice capabile să înlăture manifestările formelor convulsive și a convulsive ale epilepsiei precum și să prevină dezvoltarea acceselor la bolnavi.

Față de remediile antiepileptice sunt înaintate un șir de cerințe

să posede activitate înaltă și durată lungă de acțiune;

să fie accesibile la administrare per os cu o biodisponibilitate mare;

să nu cumuleze în organism;

să nu se dezvolte toleranța și dependența medicamentoasă;

să aibă toxicitate minimă și diapazon terapeutic mare;

la utilizarea îndelungată să nu afecteze funcțiile cognitive (activitatea profesională, studiile )

și să nu provoace efecte adverse grave.

Pot fi mai multe criterii de clasificare a remediilor antiepileptice.

Putem distinge:

preparate de prima linie (de bază) – fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, acidul valproic, diazepam, etosuximidă etc.

preparate de linia a doua (de rezervă) – acetazolamida, lamotrigin, vigabatrină, gabapentină, trimetadionă, sultiam, fenacemidă, feneturidă etc.

3. Clasificarea antiepilepticelor după utilizarea clinică

a. Epilepsiile generalizate

1.Crizele majore

de elecție fenobarbital, primidonă,fenitoină, carbamazepină, acidul valproic, valproatul de

sodiu;

rezervă – clonazepam, benzobarbital, beclamidă, morsuximidă, gabapentină;

2.Crizele minore

de elecție – etosuximida, acidul valproic, valproatul de sodiu, clonazepam;

de rezervă – morsuximidă, acetazolamidă, trimetadionă.

3. Crizele mioclonice

de elecție – fenobarbital, acidul valproic, valproat de sodiu, clonazepam;

de rezervă – etosuximidă, trimetadionă.

4. Crizele akinetice

de elecție – clonazepam, nitrazepam;

de rezervă – felbamat.

5. Starea de rău

de elecție – diazepam

6. Epileptic

de rezervă – clonazepam, lorazepam, fenobarbital sodic, fenitoină sodică

b.Epilepsiile parțiale

1.Crizele parțiale simple:

de elecție – fenobarbital, fenitoină, (crize jacksoniene, motorii, carbamazepină senzoriale,

vegetative);

de rezervă – clonazepam, acidul valproic, valproatul de sodiu, vigabatrină, gabapentină,

lamotrigin, sultiam.

2.Crizele parțial compuse:

de elecție – fenitoină, carbamazepină, fenobarbital;

de rezervă – clonazepam, acidul valproic, valproatul de sodiu, vigabatrină, gabapentină, sultiam

2.4. Farmacocinetica antiepilepticelor

Multitudinea de preparate antiepileptice determină o variație importantă a proprietăților farmacocinetice. Totuși pentru ele sunt caracteristice un șir de legități. Remediile antiepileptice sunt utile pentru administrarea enterală un moment important ce face ca acestea să fie accesibile pentru tratamentul de durată. Absorbția este bună, la majoritatea rapidă cu unele excepții (fenitoină, fenobarbital). Biodisponibilitatea mare, în fond peste 90%, ce este un avantaj pentru preparatele date. Concentrația maximă după o priză se atinge comparativ și lent cam peste 3-8 ore, iar cea stabilă timp de 10-15 zile ne denotă că odată cu începerea tratamentului crizele de epilepsie nu vor fi abolite imediat. Cuplarea cu proteinele plasmatice este variată. Ea este semnificativă pentru fenitoină, diazepam, acidul valproic, acetazolamida și neînsemnată pentru celelalte antiepileptice. Aceasta impune prudență la asocierea unor preparate pe fondalul medicației antiepileptice ce deasemenea se cuplează intens cu proteinele pentru evitarea interacțiunilor cu relevație clinică (anticoagulante, antidiabetice orale, antiinflamatorii nesteroidiene etc).

E necesar de menționat că metabolismul preparatelor antiepileptice are loc inclusiv și intensiv în ficat și doar unele din ele (gabapentina, febamat, acetazolamida) nu se supun metabolismului. Aceasta impune prudență la pacienții cu epilepsie în vederea supravegherii funcțiilor hepatice. Trebuie de reținut că în procesul metabolismului o bună parte din antiepileptice (primidona, diazepam, carbamazepina, trimetachiona) formează metaboliți activi. În același timp unele preparate (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, diazepam) sunt într-o măsură sau alte inductoare enzimatice cu accelerarea metabolismului proprie și a altor remedii prescrise concomitent. S-au constatat și efectele paradoxale la asocierea a două antiepileptice ce induc enzimele hepatice cu diminuarea metabolismului lor.

Eliminarea remediilor antiepileptice are lor prin urină sub formă de metaboliți și doar unele (gabapentina, acetazolamida, felbamat) neschimbată. Perioada de înjumătățire (T0,5) este foarte variată pentru preparatul inițial, cât și metaboliții lui și oscilează de la 2 până la 24 ore, contituind în mediu 15-50 ore.

2.5. Farmacodinamie

Actiunea anticonvulsivantă constă în:

stabilizarea membranei neuronale;

ridicarea pragului de excitabilitate și a pragului convulsivant;

diminuarea tendinței la descărcări repetate, a neuronilor modificați patologic;

diminuarea tendinței la iradiere a excitației în afara focarului epileptogen.

2.6. Farmacoterapie și farmacografie

Principii de tratament al epilepsiei:

individualizarea antiepilepticului și dozelor; dozele de întreținere variază larg,interindividual;

la nevoie, se asociază 2-3 antiepileptice;

dozele mici incipiente sunt crescute gradat;

intervalul dintre doze este în funcție de Tl/2;

optimizarea posologiei, prin monitorizarea concentrației plasmatice (Cp) a antiepilepticului;

monitorizarea efectelor adverse, pe parcursul tratamentului;

intreruperea tratamentului, numai prin reducerea treptată a dozelor; întreruperea bruscă,

declanșază crize convulsive grave;

calea de administrare în status epilepticus este i.v., dar lent (doze mari, administrate rapid, pot

provoca deces); in stare gravă, refractară la antiepileptice, se recurge la anestezie generală.

Clasificarea antiparkinsonienelor

Preparatele dopaminergice: preparatele ce restabilesc fondalul de dopamină- levodopa și preparatele ei combinate (madopar, nakom);

Agoniștii dopaminergici:

1.cu acțiune directă – bromocriptină, pergolidă, lisurid

2.cu acțiune indirectă – selegilină, amantadină

Preparatele colinolitice (colinoblocantele centrale) – trihexidfenidil, benactizină,

biperiden, prociclidină, pridinol, dietazină, orfenadrină.

Preparatele ce inhibă receptorii nmda – glutamatergici amantadină.

Adjuvante- H1- antihistaminicele, tranchilizantele, miorelaxantele centrale,

antidepresivele, antiinflamatoriile nesteroidiene, colinoliticele periferice, β-adrenoliticele,

nimodipina etc.

2.8. Principiile utilizării antiparkinsonienelor

1. Tratamentul este simptomatic- patogenic și complex pe toată viața.

2. Elecția se face individual reieșind din recomandațiile următoare:

-colinoliticele:

a) în formele inițiale ușoare

b) când nu se suportă levodopa

c) în combinație cu levodopa și amantadina

d) parkinsonismul medicamentos

– levodopa :

a) formele mai tardive ale maladiei

b) sunt afectate ocupațiile pacientului

-amantadina :

a) formele ușoare

b) bolnavilor ce nu se suportă levodopa

-selegilina:

a) formele inițiale ale maladiei

b) în asociere cu levodopa în evoluția fluctuantă a bolii

-bromocriptina:

a) formele grave de parkinsonism idiopatic și postencefalic

b) când nu suportă levodopa

c) evoluția fluctuantă a maladiei ce nu poate fi controlată cu levodopa

-antihistaminicele:

a) formele ușoare la pacienții de vârstă înaintată și cei ce nu suportă colinoliticele

b) la bolnavii cu tulburări de somn după levodopa, colinolitice

3. Tratamentul se începe cu doze mici efective care treptat se majorează în dependență de eficacitate sau reacțiile adverse cu un interval de 4-5 zile.

4. preparatul se folosește atâta timp cât el este efectiv și se suportă bine.

5. suspendarea unui preparat se face treptat. Transferul de la un preparat la altul deasemenea se efectuează treptat timp de câteva zile. În caz contrar pot surveni efecte grave.

6. levodopa se indică în cazurile când bolnavii nu se pot deservi singuri, deoarece eficacitatea ei este în mediu de 5-7 ani.

2.9. Antispasticele musculaturii striate (miorelaxantele centrale)

Stările spastice sunt o formă separată a dereglărilor funcțiilor motorii. Deseori acestea sunt ireversibile datorită afectării profunde ale zonelor motorii corticale sau conductibilității tractului piramidal. Ca rezultat sunt înlăturate influențele inhibitorii ale căii motorii generale asupra activității reflectorii a aparatului segmentar al măduvei spinării și se dezvoltă paraliziile spastice. Cauza principală a acestei patologii este trauma creierului și măduvei, printre care și traumele în timpul nașterii, precum și ictusul cerebral, unele infecții, în toxicații. Diferite acțiuni periferice (îndeosebi reumatice) generează reflexe nociceptive și pot duce la spasme musculare. Hiperactivitatea reflexă se datorește fie excitației excesive, fie scăderii mecanismelor inhibitorii la nivel segmentar. Mediatorii chimici ai sinapselor din măduva spinării nu sunt bine cunoscuți.

Excitarea neuronilor α-motorii este probabil mediată prin glutamat și aspartat, iar cea a neuronilor intercalari prin substanța P. Inhibarea directă a neuronilor α-motorii este probabil mediată de glicina, iar inhibiția presinaptică prin GABA. Reflexele spinale sunt controlate prin diferite căi descendente – corticospinală, vestibulospinală, reticulospinală și altele.

În aceste stări se folosesc miorelaxantele centrale:

1). Benzodiazepinele – diazepam, fenazepam, tetrazepam.

Benzodiazepinele

inhibă reflexele spinale mono- și polisinaptice. Acțiunea se exercită asupra substanței reticulate, dar îndeosebi asupra măduvei dovadă că inhibarea reflexelor spinale se reproduce și la bolnavii cu secțiune medulară completă.

există dovezi că efectul miorelaxant se datorește creșterii inhibiției presinaptice spinale, probabil printr-o acțiune GABA-mimetică indirectă cu hiperpolarizarea membranei.

este posibilă și stimularea eliberării endogene de GABA.

diminuarea răspunsului α-motor la acțiunea glutamatului, eliberat din terminațiunile excitatorii.

Efectul miorelaxant al benzodiazepinelor. este evident în condiții experimentele și poate fi corelat cu efectul tranchilizant. în condiții clinice relaxarea musculară este relevantă la doze relativ mari, care provoacă o deprimare semnificativă a SNC, însoțită uneori de ataxie. relaxarea musculară se datorește inhibării reflexelor polisinaptice și a transmisiei monosinaptice. La dozele mari intervine și o acțiune de deprimare a transmisiei neuro-musculare.

Acțiunea miorelaxantă este evidentă în stări de:

tensiune psihică însoțită de hipertonie musculară;

diferite stări spastice de natură neurologică sau reactivă, îndeosebi cele reumatice;

stări spastice prin leziuni spinale;

la bolnavii cu spasme flexoare intermitente dureroase;

uneori la hemiplegici;

la copii cu infirmitate motorie cerebrală.

2). Agoniștii GABA – fenibut, baclofen.

3). Derivații de benzoxazonă – clorzoxazona (paraflex), miolgina (clorzoxazona +

paracetamol).

4). Carbamații – meprobamat.

5). Diverse – mefenezina, mefedolul, tolperison, midocalmul,tizatidină (sirdalud) etc.

Capitolul III

Preparate anticonvulsivante

Anticonvulsivantele – sunt capabile să oprească convulsiile și să scadă frecvența de aparitie a convulsiilor, indiferent dacă aparîn epilepsie sau în alte condiții (convulsii febrile, meningitice, etc.).

Convulsiile apar pentru că la un moment dat apare un focar ce descarcă impulsuri cu frecvența mare și foarte sincron. Această descărcare are consecinte somatice în funcție de localizarea focarului. O descărcare aparută într-o zonă nervoasă, se întinde în SNC din aproape în aproape (în pată de ulei) cuprinzând zonele învecinate, determinând o expresie somatică corespunzătoare zonei afectate.

Când convulsiile sunt generalizate, pot duce la pierderea cunoștintei. Cand generalizarea apare foarte repede, avem de-a face cu “marele rău epileptic”: pacientul își pierde cunoștinta, cade, apare o contracție tonică a întregii musculaturi. Aceste manifestări durează câteva secunde sau zeci de secunde, apoi apar mișcările spasmodice (1-2 minute), după care bolnavul cade într-un somn profund, hipnotic.

Alteori pot apărea manifestări psihosomatice “micul rău epileptic” – o stare de detașare și absența din mediu; durează 10-20 secunde, după care bolnavul își reia activitatea ca și când nimic nu s-ar fi întamplat. Pe durata unei zile, pot apare mai multe crize de acest fel.

Focarul inițial se descarcă la un anumit timp de generalizare; în functțe de localizare bolnavul are niște mișcări specifice sau senzații specifice (aure); aceste aure sunt prevestitoare pentru criza epileptică. Aura este importantă pentru că localizează focarul epileptic și permite prevenirea medicamentoasă a crizei.

Medicamentele antiepileptice întrerup criza și scad frecventa de apariție a crizelor:

– scad frecvența de descărcare a excitației;

– împiedică extinderea excitației în restul creierului;

Medicamentele antiepileptice nu acționează pe toate crizele epileptice.

Tratamentul cu antiepileptice este de lungă durată; la oprire, foarte frecvent boala reapare. Un astfel de tratament este însoțit de reacții adverse. Există reacții adverse comune tuturor antiepilepticelor:

– efecte sedative – nu toate antiepilepticele au efecte la fel de sedative; sedarea și efectele antiepileptice se produc prin mecanisme diferite, astfel încât se dezvoltă toleranța la efectul sedativ , fără a se dezvolta toleranță și la efectul antiepileptic;

– afectează capacitatea de învățare și de memorare, produc lentoare în activitatea psiho-intelectuală; aceste medicamente nu împiedică activitatea socială, dar este necesar un efort crescut pentru adaptare;

– sunt de obicei inductoare enzimatice și cresc metabolismul altor medicamente; frecvent crește și metabolizarea vitaminelor, astfel încât cei aflați sub tratament cu antiepileptice pot avea hipovitaminoze sau avitaminoze.

De exemplu, 10 % dintre bolnavi au deficit de vitamina B12 și acid folic ceea ce le produce o anemie megaloblastică.

Cele mai utilizate medicamente anticonvulsivante sunt:

Fenobarbital;

Carbamazepina;

Convulex;

Diazepam;

Rivotril;

Fenitoin.

3.1. Fenobarbital comprimate (Phenobarbitalum)

Formă farmaceutică: Comprimate conținând fenobarbital 100 mg (flac. cu 20 buc.) sau 15 mg (cutie cu 30 buc.); fiole a 2 ml soluție în propilenglicol, pentru injecții intramusculare, conținând fenobarbital 200 mg (cutie cu 5 buc.) sau 40 mg pentru uz la copii (cutie cu 3 buc.).

Imaginea 1

Acțiune terapeutică: Anticonvulsivant-antiepileptic, hipnotic cu acțiune de lungă durată, 8 ore, sedativ; are acțiune inductoare enzimatică.

Indicații: Epilepsie (criză major, crize focale corticale, stare de rău epileptic), eclampsie, convulsii febrile la copii, convulsii medicamentoase, insomnie (pentru menținerea somnului); stări de hiperexitatie și anxietate, afecțiuni medicale cu componență psihosomatică, distonii neurovegetative, pregătirea intervențiilor chirurgicale și a anesteziei generale, icter cu hiperbilirubinemie neconjugată, icter nuclear.

Administrare: Adulti: ca antiepileptic 1 comprimat de 100 mg de 1-2 ori/zi sau 103 mg/kilocorp și zi (se începe cu doze mici-50 mg/zi; când este necesar controlul rapid al convulsiilor se injectează intramuscular 1-2 fiole a 200 mg (sau 2-6 mg/kilocorp), continuând, în ziua următoare, pe cale orală; ca hipnotic, 1 comprimat a 100 mg seara la culcare; ca sedativ 1 comprimat a 15 mg de 2-3 ori/zi. Copii: oral 20-100 mg/zi (după vârstă) sau 2-4 mg/kilocorp/zi; la nevoie se injectează intramuscular 20-80 mg sau 4-8 mg/kilocorp, o dată.

Reacții adverse: Oboseală, somnolență, diminuarea performanțelor, rareori agitație și confuzie (mai ales la bătrani), erupții cutanate alergice (foarte rar grave-determină exfoliativă); în administrarea îndelungată, cazuri rare de anemie megaloblastică (se administrează acid folic), osteomalacie (se administrează vitamina D), hemoragii prin hipoprotrombinemie la nou –născuți de la mame tratate cu fenobarbital (se administrează fitomenadionă).

Contraindicații: Stări de deprimare centrală, alergie sau întoleranța la barbiturice, porfirii hepatice, insuficiență hepatică sau renală severă, leziuni miocardice grave; se evită sau prudență în primul trimestru de sarcină ( în epilepsie doze minime între zilele 20 și 40); prudență la bătrâni și la copiii cu sindrom hiperkinetic ( risc de reacții paradoxale); prudență la persoanele cu profesii ce impun concentrarea intensă și prelungită a funcțiilor psihice.

Interacțiuni cu alte medicamente: Fenobarbitalul scade eficacitatea anticoagulantelor cumarinice chinidinei, ciclosporinei, contraceptivelor hormonale orale, glucocorticoizilor, doxiciclinei, teofilinei prin stimularea metabolizării lor hepatice (se recomandă doze mai mari din acestea, iar la oprirea administrării barbituricului, scăderea dozelor, eventual se evită fenobarbitalul); acțiunea deprimantă centrală a fenobarbitalului poate fi crescută de alcool, alte barbiturice și sedative, sulfamide antidiabetice, imipramină (prudență în asociere).

Sinonime: Gardenal, Lepinal, Luminal, Sevenal.

3.2. Carbamazepina (Carbamazepinum)

Forma farmaceutica: Comprimate conținând carbainazepina 200 mg (flac. cu 50 buc).

Imaginea 2

Acțiune terapeutică: antiepileptic, poate fi eficace în unele cazuri rebele de epilepsie psihomotorie și crize majore; antinevralgic, util în cazuri selecționate de nevralgie de trigemen și glosofaringian, dureri tabetice; restabileste echilibrul hidric în diabetul insipid de natură neuro-hormonală; poate atenua sindromul de abstinență la alcoolici.

Administrare: Ca antiepileptic, la adulți inițial 1-2 comprimate (200-400 mg) pe zi, se crește lent pâna la doza optimală, obișnuit 4-6 comprimate/zi (în 2-3 prize); la copii pâna la 1 an 100-200 mg/zi, 1-5 ani 200-400 mg/zi, 5-10 ani 400-600 mg/zi, 10-15 ani 600 mg-lg/zi. În nevralgia de trigemen, la adult: initial 1-2 comprimate/zi, se creste la 2-4 comprimate/zi; în diabetul insipid 1 comprimat de 2-3 ori/zi.

Reactți adverse: Toxicitatea este mare și reacțiile adverse frecvente, uneori grave; au fost semnalate amețeli, cefalee, somnolență (mai ales la începutul tratamentului), tulburări psihice (la dozele mari), ataxie, tulburări de vedere, uscăciunea gurii, anorexie, greață, vomă, rareori agranulocitoza, anemie aplastică, anemie megaloblastică (se administrează acid folic), trombocitopenie, insuficientă cardiacă, tromboflebite, icter hepato-celular sau colestatic, oligurie cu hipertensiune, osteoporoză, osteomalacie (se asociază vitamina D), sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă (înainte de începerea tratamentului și periodic, pe parcurs, trebuie controlate hemograma, probele funcționale hepatice și renale).

Contraindicatți: Alergie la carbamazepină și alti compuși triciclici (imipramina, amitriptilina etc), bloc atrio-ventricular, stări de deprimare a maduvei hepatopoietice manifeste sau antecedente; prudență în sarcina (doze minime între zilele 20 și 40), glaucom (carbamazepina are acțiune atropinica slabă), la cei cu antecedente psihotice (activare), la bătrâni (confuzie, agitație), în bolile cardio-vasculare grave, la hepatici; grijă în cazul folosirii ambulatorii la șoferi, dispeceri etc. Se vor evita băuturile alcoolice și asocierea cu isoniazida, PAS, cicloserina, eritromicina, disulfiram, fenilbutazona, anticoagulante cumarinice, IMAO (risc de reactii toxice); carbamazepina diminuează eficacitatea contraceptivelor orale.

Sinonime: Carbamazepine, Finlepsin, Neurotop, Neurotop retard, Taver, Tegral, Tegretol.

3.3. Convulex (Acidum Valproicum)

Forma farmaceutică: Capsule continând acid valproic 150 mg sau 300 mg (flac. cu 100 buc), sirop continând valproat de sodiu 50 mg/ml (flac. cu 300 ml).

Imaginea 3

Acțiune terapeutică: Antiepileptic cu spectru larg.

Indicații: Epilepsii generalizate, crize minore, crize majore tipice, crize mioclonice; epilepsii focale, crize jacksoniene motorii sau senzoriale, crize psihomotorii.

Administrare: Oral, la adulți se începe cu o capsula a 300 mg de 2-3 ori/zi (la mese), crescând la 2-3 zile, după nevoie, pâna la doza utilă, obișnuit 3-4 capsule/zi (15-30 mg/kilocorp); la copii 20-40 mg/kilocorp/zi sub formă de capsule (150 mg, 300 mg) sau sirop.

Reacții adverse: Uneori greață, vomă, epigastralgii la începutul tratamentului; ocazional tremor, pierderea temporară a părului, câștig în greutate, creșterea fosfatazelor alcaline și a transaminazelor serice; rareori hepatită, chiar nevroza hepatică acută, pancreatită, trombocitopenie, bipofibrinogenemie (se controlează periodic funcția hepatică, amilază, trombocitele, fibrinogenul); au fost semnalate cazuri rare de aparitie brusca a unei stari de stupoare și comă.

Contraindicații: Boli hepatice și pancreatice grave; prudența în caz de boli hepatice sau deprimarea hematopoiezei în antecedente, deficite enzimatice hepatice congenitale; prudență și doze mici în timpul sarcinii. Acidul valproic poate creste efectul alcoolului, barbituricelor, neurolepticelor, antidepresivelor triciclice; de asemenea crește riscul hemoragiilor la acidul acetilsalicilic și anticoagulantele cumarinice.

Sinonime: Convulsofin, Depakine, Depakine Chrono 300-500, Leptilan, Mylprin, Petilin, Orfiril.

3.4. Diazepam

Formă farmaceutică: Comprimate conținând diazepam 2 mg sau 10 mg (flacoane cu 30 buc.);fiole a 2 ml soluție injectabilă conținând diazepam 10 mg (cutie cu 5 buc.).

Imaginea 4

Acțiune terapeutică: Tranchilizant din grupa benzodiazepinelor, miorelaxant și  anticonvulsivant ,  antispastic uterin, slab parasimpatolitic;efectul este rapid,de durată relativ scurtă la începutul tratamentului, dar durabilă la prelungirea acestuia.

Indicații: Stări de anxietate în nevroze, stări  de tensiune, neliniște și agitație, labilitate emoțională, tulburări neurovegetative funcționale, insomnie, nevroze anxioase, stări reactive, boli psihosomatice: tulburări de comportament la pacienții cronici psihopatizati, sindrom acut de abstinență la alcoolici, tulburări de comportament la epileptici; status epilepticus ți accese convulsive severe recurente (formă injectabilă); stări de contractură a musculaturii striate de natură reflexă (inflamații locale, traumatisme) sau de cauză neurologică; premedicație în anestezie și intervenții chirurgicale și liniștire postoperator, iminență de avort, iminență de naștere prematură sau dirijarea travaliului în hipertonie uterină (formă injectabilă).

Contraindicații:Nu se administrează în caz de alergie la diazepam, miastenia gravis, șoc, comă, intoxicațiile acute cu alcool, sau alte deprimante centrale, glaucom.

Precauții: Se administrează cu prudență la bătrâni cu stare generală alterată (doze mici), insuficiență renală și hepatică. Sarcină și alăptare: nu se administrează în sarcină în primul trimestru. Efecte asupra capacității de conducere auto sau de exploatare a altor mașini. Prudență în tratamentul ambulator, deoarece diazepamul diminuează performanțele psihomotorii ale bolnavului.

Reactii adverse: Relativ frecvent oboseală, somnolență, amețeală, ataxie, cefalee, stare confuzivă, depresie, disartrie, tremor, tulburări de vedere, diplopie, hipotensiune, greață, greutate în micțiune, tulburări de libido; foarte rar leucopenie, icter; ocazional hiperexcitabilitate. La bolnavii cu mic rău epileptic poate produce crize de măre rău sau instalarea unui status epilepticus tonic. Administrarea în doze mari, timp îndelungat poate dezvolta dependență de tip alcool-barbiturice. Injecția intravenoasă (mai ales la bătrâni, când starea generală este alterată sau când se asociază alte deprimante centrale) poate produce apnee și/sau sincopă cardiacă (sunt recomandate dozele mici, injectare lentă și foarte prudentă, condiții de asistență a respiratiei); local sunt posibile fenomene de iritație și tromboză.

Mod de administrare: Oral: adulți, un comprimat a 2 mg sau 10 mg de 2-4 ori/zi (după situație), la bătrâni câte 1 comprimat a 2 mg de 1-2 ori/zi (la nevoie se poate crește cu prudență); copii (peste 6 luni) câte 1/2-1 comprimat a 2 mg de 2 ori/zi (la nevoie se poate crește cu prudență până la cel mult 0,30 mg/kilogcorp/zi). Intramuscular sau intravenos (lent, cu prudență), la adulți și copii mari 2-20 mg o dată (după situație), se poate repeta la nevoie după 3-4 ore; la sugari (mai mari de 1 luna) 1-2 mg (0,25 mg/kilocorp) o dată; se poate repeta la nevoie până la 2 mg/kilocorp/zi.

Sinonome: Faustan, Relanium, Seduxen, Valinil, Valium.

3.5. Rivotril R (Clonazepamum)

Formă farmaceutică: Picături: 2,5 mg/ml (1 picătură = 0,1 mg clonazepam); comprimate divizibile (marcate în cruce) a 0,5 mg și 2 mg; fiole cu 1 mg substanță activă în 1 ml soluție (ambalaje cu 5 fiole + 5 fiole a 1 ml apă distilată pentru injectare, spre a face diluția înainte de injectarea i.v. sau i.m.).

Imaginea 5

Acțiune terapeutică: Clonazepamul produce o inhibare directă a focarelor epileptogene corticale sau subcorticale și evită generalizarea convulsiilor. Rivotril infuențează favorabil epilepsia focală și crizele primare generalizate. Clonazepamul favorizează acțiunea inhibitoare pre- și postsinaptică a acidului gama-aminobutiric în S.N.C. Procesele de excitație supraliminare sunt deprimate prin intermediul unui feed-back negativ, fără ca alte activități neuronale fiziologice să fie tulburate considerabil.

Indicații: Majoritatea formelor clinice de epilepsie ale sugarilor și copiilor, mai ales formele tipice și atipice de pierderea conștienței (sindromul ), crizele Blitz-Nick-Salaam, crizele tonico-clonice primare sau secundare generalizate. Rivotril administrat i.v. sau i.m. este medicamentul de elecție în toate formele de status epilepticus. Rivotril poate fi utilizat și în epilepsia adulților și în crizele focale.

Administrare: Dozaj uzual. Dozajul Rivotril trebuie invidualizat de la caz la caz, în funcție de răspunsul clinic și de toleranță. În general, Rivotril trebuie utilizat în cazurile noi, care nu au mai fost tratate în prealabil, cu doza minimă, ca monoterapie. Tratamentul oral: spre a evita reacțiile adverse de la începutul tratamentului, este foarte important să se crească doza zilnică treptat până ce se atinge doza necesară de întreținere pentru pacientul respectiv. Doza inițială pentru sugari și copii până la 10 ani (sau 30 de kg greutate corporală) este de 0,01-0,03 mg/kilocorp/zi. Pentru copii de peste 10 ani (sau peste 30 kg) și pentru adulți, doza inițială recomandată este de 1-2 mg/zi. Doza de întreținere pentru sugari și copii până la 10 ani (sau 30 kg greutate corporală) este de 0,05-0,1 mg/kilocorp/zi. Pentru copii de 10-16 ani (sau peste 30 kg) se va administra o doză de 1,5-3 mg/zi, iar pentru adulți, 2-4 mg/zi. După atingerea dozei de întreținere, se poate administra doza zilnică seara, într-o priză unică. Atunci când sunt necesare mai multe prize, se va lua doza cea mai mare seara. Aceste doze zilnice de întreținere vor fi atinse în cursul a 1-3 săptămâni de tratament. Spre a se obține efectul maxim, se recomandă ca tratamentul să se facă la sugar cu picături și la copii cu comprimate de 0,5 mg. Comprimatele a 0,5 mg, cu șanțuri de fracționare în formă de cruce, ușurează în faza terapeutică de început administrarea dozelor zilnice joase și la adulți. Doza maximă terapeutică la adult este de 20 mg/zi. Tratamentul parenteral: soluția de 1 mg substanță activă poate fi utilizată doar după diluare. Soluțiile injectabile se vor prepara imediat înainte de utilizare. Pentru tratamentul statusului epileptic – copii și sugari: injectarea intravenoasă lentă a unei jumătăți de fiolă (0,5 mg). Adulți: injectarea intravenoasă lentă a unei fiole (1 mg). Când este necesar, această doză poate fi eventual repetată prin perfuzie intravenoasă. Calea intramusculară trebuie utilizată doar excepțional, atunci când calea i.v. nu poate fi utilizată. Doza maximă zilnică este de circa 13 mg i.v. Rivotril poate fi diluat cu următoarele soluții, în raport de 1 fiolă (1 mg) la 85 ml: clorură de sodiu 0,9%; sau clorură de sodiu 0,45% + glucoză 2,5% sau glucoză 10%. Aceste amestecuri sunt stabile la temperatura camerei timp de 24 ore. Substanța activă, clonazepamul, poate fi parțial absorbită prin materialul PVC. Din această cauză se recomandă să se utilizeze fie containere de sticlă sau, în cazul utilizării sistemelor de perfuzie din PVC, amestecul să fie perfuzat cu o viteză de 60 ml pe oră. Indicații posologice speciale: rivotril poate fi utilizat împreună cu unul sau mai multe alte medicamente antiepileptice. În acest caz, dozajul individual al fiecărui medicament în parte se va face spre a obține efectul maxim. Ca și în cazul altor medicamente antiepileptice, Rivotril nu trebuie întrerupt brusc, ci doza trebuie scăzută treptat.

Reacții adverse: Rivotril nu are efecte negative asupra sângelui, rinichilor sau ficatului și este bine tolerat de tractul digestiv. Chiar și în cazul unui tratament de lungă durată, Rivotril nu a avut efecte negative asupra vreunui organ. Reacțiile adverse produse în urma tratamentului cu Rivotril sunt de natură sedativă și relaxantă a musculaturii și se manifestă cel mai frecvent sub formă de oboseală, somnolență și ataxie, simptome care sunt dependente de doză. Ulterior, în cursul tratamentului, mai ales la copii, pot apărea tulburări de comportament, de exemplu fenomene de excitație, iritabilitate și agresivitate. S-au putut observa ocazional: depresie respiratorie, incontinență urinară, hipotonie musculară, tulburări vizuale și de coordonare. Reacțiile adverse sunt pasagere și dispar spontan în cursul tratamentului. Ele apar de obicei la începutul tratamentului și pot fi reduse sau evitate, dacă doza este crescută lent. Rivotril la sugari sau la copii mici poate crește cantitatea secrețiilor salivare sau bronșice, motiv pentru care este necesară atenție deosebită în asigurarea libertății căilor respiratorii.

Contraindicații: Fiolele de Rivotril conțin alcool benzilic ca mijloc de conservare. S-au semnalat cazuri de tulburări neuropsihice și insuficiențe organice sistemice, care au fost asociate alcoolului benzilic. Din această cauză, nu se va utiliza acest preparat la nou-născuți, în special la prematuri.

Precauții: La bolnavi cu afecțiuni renale sau hepatice, stabilirea dozei se va face cu atenție, strict individualizat. La fel ca și alte medicamente de același tip, Rivotril poate influența viteza de reacție (de ex., capacitatea de a conduce un vehicul, comportamentul în cazul traficului stradal), în funcție de sensibilitatea individuală și de doză.

Interacțiuni: Alcoolul poate modifica acțiunea Rivotril dacă este luat concomitent în sensul afectării rezultatelor terapeutice sau al apariției unor reacții adverse imprevizibile. Administrarea concomitentă a inductorilor enzimelor hepatice, ca barbituricele sau hidantoina, poate accelera metabolizarea clonazepamului, fără a influența fixarea sa de proteine. Clonazepamul singur nu pare a activa însă propriile sale enzime metabolizante.

Sarcină și alăptare: Studiile efectuate pe animale au avut rezultate inconstante, dar au demonstrat clar efecte nedorite la făt. Nu există studii controlate la femeile gravide. În această situație, medicamentul se va utiliza numai atunci când avantajele potențiale ale acestuia depășesc riscul potențial pentru făt. Întrucât Rivotril trece în laptele matern, mamele care sunt tratate cu acest medicament nu vor alăpta.

Supradozare: Simptomele supradozării sunt: somnolența, confuzia, coma, apneea. În caz de supradozare se recomandă spălătura gastrică, supravegherea funcțiilor vitale și rehidratarea, ca și terapia specifică cu antagonistul benzodiazepinelor Anexate (principiu activ: flumazenil).

Sinonime: Antelepsin, Clonazepam, Clonotril-2.

3.6. Fenitoin (Phenitoinum)

Formă farmaceutică: Capsule conținând fenitoină 50 mg sau 100 mg (flacon cu 20 buc.).

Imaginea 6

Acțiune terapeutică: Hidantoină cu acțiune anticonvulsivantă-antiepileptică; antimigrenos, analgezic; antiaritmic cardiac, poate suprima focarele de automatism ectopic și procesul de reintrare, fără să deprime conducerea atrio-ventriculară.

Indicații: Epilepsie majoră, crize focale corticale și unele cazuri de epilepsie psihomotorie; migrenă, nevralgie de trigemen și glosofaringian, alte algii rezistente la analgezicele obișnuite; aritmii digitalice, tahicardii paroxistice, boală Bouveret.

Administrare: În epilepsie, la adulți, inițial 100 mg de 2 ori/zi, se crește progresiv, în funcție de starea clinică, doza eficace obișnuită fiind de 200-400 mg/zi (într-o singură priză, pe nemâncate, iar în caz de iritație gastrică, în 2 prize, după mese); concentrațiile plasmatice corespunzătoare dozelor eficace sunt de 10-20 mcg/ml; la copii se administrează 3-10 mg/kilocorp și zi sau 50-200 mg/zi, după vârstă. Pentru tratamentul nevralgiilor, 100 mg de 2-4 ori/zi. Ca antiaritmic, doza de întreținere este de 100 mg de 3-4 ori/zi (la adult).

Reacții adverse: Anorexie, greață, vomă, epigastralgii, gingivită hipertrofică, hirsutism și acnee (la femei tinere), erupții alergice, foarte rar sindroame de tip colagenoză, Stevens-Johnson, lupus eritematos diseminat, icter colestatic, necroză hepatică, hiperglicemie, osteomalacie (prin deficit de vitamină D), hemoragii la nou-născut (prin deficit de vitamină K), leucopenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie aplastică sau megaloblastică (prin deficit de acid folic), limfadenopatie. Oprirea bruscă a tratamentului la epileptici poate declanșa o stare de rău epileptic. Supradozarea provoacă agitație sau somnolență, cefalee, vertij, nistagmus, diplopie (concentrațiile plasmatice corespunzătoare dozelor toxice sunt de 20-40 mcg/ml). în general reacțiile adverse sunt frecvente, uneori grave; este necesar controlul hematologic periodic.

Contraindicații: Alergie sau intoleranță la fenitoină, leucopenie și anemie marcată, hipotensiune marcată, bloc atrio-ventricular de gradul II și III; prudență la hepatici, renali, în insuficiența cardiacă, insuficiența respiratorie, la bolnavii cu accidente cerebro-vasculare în antecedente, la cei care primesc hormoni tiroidieni; se evită sau prudență în primul trimestru de sarcină (în epilepsie doze cât mai mici între zilele 20 și 40). Acidul acetilsalicilic, fenilbutazona, etosuximida, mefenitoina, trimetadiona, diazepamul, sultiamul, metilfenidatul, anticoagulantele cumarinice, sulfafenazolul, izoniazida, Pas-ul, cicloserina, cloramfenicolul cresc concentrația plasmatică a fenitoinei; fenitoina crește metabolizarea (inducția enzimatică) și poate diminua eficacitatea digitoxinei, anticoagulantelor cumarinice, hidrocortizonului și asociațiilor estro-progestative; asocierea cu IMAO și toxicele hematopoietice este contraindicată.

Sinonime: Dilqantin, Diphenin, Epanutin.

3.7. Alte medicamente anticonvulsivante

Vigatrina- inhibă GABA-transaminaza crește disponibilul de GABA la nivelul sinapselor GABA-ergice, fiind eficace în convulsiile tonico-clonice și în marele rău epileptic. Nu are efect in micul rău epileptic.

Gabapentina – crește eliberarea de GABA în fanta sinaptică, fiind eficace în convulsiile tonico-clonice, iar spre deosebire de Vigabatrina, agravează micul rău epileptic.

Medicamente ce acționează în micul rău epileptic:

Etosuximida – are un spectru foarte îngust, acționând numai în micul rău epileptic, neavând nici un efect în marele rău epileptic.

Are mecanism diferit: blochează canalele de Ca2+ de tip T (canale de Ca2+ speciale), fiind canale de Ca2 + receptor dependente. Canalele de Ca2+ voltaj dependente sunt:

– presinaptice

– pe structuri receptoare – sunt de 2 categorii:

– unele care după ce au fost deschise, stau deschise circa 50 ms (mult) canale de tip L.

– unele care rămân deschise puțin de tip T.

Etosuximida blochează canalele de Ca2+ de tip T de la nivelul talamusului, unde există un pace-maker care descarcă impulsuri.

Reacții adverse:

sedare de mică intensitate

rar, da manifestari gastrice și neurologice.

Clonazeoamul – este eficace în micul rău epileptic, dar are un efect sedativ important.

Administrat pe termen lung da tulburari de memorie.

Din punct de vedere clinic se folosesc:

– în marele rău epileptic și convulsiile tonico-clonice: Fenitoina, Carbamazepina și Acidul valproic.

– în micul rău epileptic: Etosuximida

– în ambele: Acidul valproic

Concluzii

Pentru alegerea medicamentelor antiepileptice în vederea obținerii unor rezultate bune în tratamentul epilepsiilor sunt necesare câteva cunoștințe esențiale înlănțuite într-un algoritm obligatoriu existent în gândirea medicului:

stabilirea cu certitudine a diagnosticului de epilepsie;

stabilirea cu certitudine a tipului de criză sau de sindrom epileptic;

administrarea medicamentului antiepileptic de primă alegere și creșterea dozelor acestuia până la doza eficientă și bine tolerată;

modificările în medicația antiepileptică trebuie făcute după un algoritm rigid care implică scăderea treptată a dozelor medicamentului dovedit și considerat ineficient, în paralel cu creșterea treptată a dozelor noului medicament antiepileptic introdus;

trebuie avut în vedere că unele noi medicamente antiepileptice pot agrava anumite forme de epilepsie;

ținta tratamentului medicamentos rațional în epilepsii este suprimarea crizelor fără efecte secundare nedorite, îmbunătățind în final calitatea vieții bolnavului și a anturajului său.

În alegerea medica¡iei antiepileptice trebuie luate în considerație în afară de tipul de criză sau de sindrom epileptic și vârsta pacientului, existența bolilor asociate, sexul, contracepția, planningul familial și de asemenea raportul preț/beneficiu pentru tratamentul ales.

Bibliografie

Ifrim M. – Atlas de anatomie umană. vol. III – Sistemul nervos și organele de simț, Ed. științifică și Enciclopedică, București, 1985

Mișcalencu D., Maxim Gh. și colab.-Anatomia omului, Ed. Didactică și Pedagogică, București, 1983

Mogoș Gh., Ianculescu A.-Compendiu de anatomie și fiziologie, Ed. științifică, București, 1973

Ranga V., Teodorescu-Exarcu I.-Anatomia și fiziologia omului, Ed. Medicală, București, 1969

Sbenghe, T.-Bazele teoretice și practice ale kinetoterapiei, Ed. Medicală, București, 1999

Voiculescu I.C., Petricu I.C.-Anatomia și fiziologia omului, Ed. Medicală, București, 1971

Apostol M. , Apostol V.-Medicamente antiepileptice noi în România; dincolo de litera ghidurilor terapeutice, București 2014

Apostol V.–Note de curs: Competențe în electroencegalografie și neurofiziologie clinică. Curs terapia epilepsiilor, 1992-2006

Cristea A.- Tratat de farmacologie, Editura Medicală

Agenda medicală

.

Bibliografie

Ifrim M. – Atlas de anatomie umană. vol. III – Sistemul nervos și organele de simț, Ed. științifică și Enciclopedică, București, 1985

Mișcalencu D., Maxim Gh. și colab.-Anatomia omului, Ed. Didactică și Pedagogică, București, 1983

Mogoș Gh., Ianculescu A.-Compendiu de anatomie și fiziologie, Ed. științifică, București, 1973

Ranga V., Teodorescu-Exarcu I.-Anatomia și fiziologia omului, Ed. Medicală, București, 1969

Sbenghe, T.-Bazele teoretice și practice ale kinetoterapiei, Ed. Medicală, București, 1999

Voiculescu I.C., Petricu I.C.-Anatomia și fiziologia omului, Ed. Medicală, București, 1971

Apostol M. , Apostol V.-Medicamente antiepileptice noi în România; dincolo de litera ghidurilor terapeutice, București 2014

Apostol V.–Note de curs: Competențe în electroencegalografie și neurofiziologie clinică. Curs terapia epilepsiilor, 1992-2006

Cristea A.- Tratat de farmacologie, Editura Medicală

Agenda medicală

.