Mecanismele Aritmogenezei

Cuprins

I. INTRODUCERE

II. STADIUL CUNOAȘTERII

II.1. MECANISMELE ARITMOGENEZEI

II.1.1. Tulburările de automatism

II.1.2. Activitatea declanșată

II.1.3. Reintrarea

II.1.4. Alte mecanisme

II.2. ARITMIILE VENTRICULARE

Aritmiile ventriculare post-infarct miocardic

II.3. EVALUAREA RISCULUI ARITMIC

II.3.1. Considerații generale

II.3.2. Metode de evaluare a riscului aritmic

Date ECG cu semnificație de risc aritmic ventricular

Electrocardiografia ambulatorie

Determinarea sensibilității baroreflexe

Potențialele tardive ventriculare

Dispersia QT

Turbulența ritmului cardiac

Studiul electrofiziologic prin stimulare programată

Fracția de ejecție a ventriculului stâng

II.3.3. Alternanța undei T la nivel de microvolți

II.3.4. Evaluarea riscului aritmic post-infarct miocardic

III. CONTRIBUȚII PROPRII

III.1. SCOP ȘI OBIECTIVE

III.2. METODE ȘI ETAPE DE LUCRU

III.2.1. Criterii de includere și excludere

III.2.2. Etape de lucru

III.2.3. Variabile

III.2.4. Protocolul studiului

III.2.5. Urmărirea pacienților

III.2.6. Colectarea datelor și analiza statistică

III.2.7. Limitările studiului

III.2.8. Probleme de etică

III.3. REZULTATE ȘI DISCUȚII

III.3.1. Caracteristici demografice ale lotului

III.3.2. Analiza factorilor de risc pentru boala cardiacă ischemică

Antecedente heredocolaterale de boală cardiacă ischemică

Hipertensiunea arterială

Diabetul zaharat

Dislipidemia

Sindromul metabolic

Obezitatea

III.3.3. Tipul de infarct miocardic

III.3.4. Medicația de fond

III.3.5. Date ecocardiografice

III.3.6. NT-proBNP

III.3.7. hsCRP

III.3.8. Analiza markerilor de risc aritmic

ECG standard

Potențialele ventriculare tardive

Monitorizarea Holter

Microalternanța undei T

Studiul electrofiziologic prin stimulare programată

III.3.9. Evenimente aritmice, mortalitatea în timpul perioadei de urmărire

IV. CONCLUZII FINALE

V. BIBLIOGRAFIE

VI. ANEXE

ANEXA I

ANEXA II – Acronime și abrevieri

VII. REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

INTRODUCERE

Moartea subită cardiacă (MSC) este o cauză majoră de mortalitate (aproximativ 400.000 de decese anual în Statele Unite ale Americii, 1:7 din populația generală), în multe cazuri fiind primul semn de boală cardiovasculară [1]. În Romania, mortalitatea datorată bolilor cardiovasculare este cea mai frecventă cauză de deces.

Majoritatea pacienților au un substrat patologic care poate fi identificat, cel mai frecvent boală coronariană. O treime din cazurile de moarte subită cardiacă pe fond coronarian apar ca primă manifestare a bolii și altă treime la cazuri cu diagnostic stabilit și markeri de risc prezenți, dar fără ca vreunul să fie suficient de puternic cotat în termeni de risc absolut pentru a conduce la o intervenție terapeutică specifică [2].

Cauza proximală a morții subite cardiace este de obicei o aritmie ventriculară susținută. Apariția unei aritmii este condiționată și influențată de multipli factori aflați în interrelații complexe. În evaluarea riscului aritmic la un pacient dat trebuie să se țină cont de toate aceste relații neexistând un set de factori bine definit și cu valoare absolută.

Infarctul miocardic reprezintă una din problemele cele mai importante ale practicii medicale și acest fapt este susținut de mai multe motive:

Incidență în creștere în special la populația sub 45 ani;

Mortalitate ridicată, de aproximativ 50% în prima lună (din care o jumătate în primele 2 ore) post-infarct miocardic acut (IMA).

Datorită complicațiilor, dintre care cele mai de temut sunt reprezentate de tahiaritmiile ventriculare maligne și riscul de moarte subită cardiacă aritmică.

STADIUL CUNOAȘTERII

II.1. MECANISMELE ARITMOGENEZEI

Plecând de la structurile care generează impulsuri electrice cardiace și de la proprietățile lor electrofiziologice, aritmiile cardiace se pot produce prin câteva mecanisme principale [3, 4].

Acestea declanșează o aritmie dată și/sau o fac să se mențină ulterior, cu posibilitatea frecventă ca mecanismul de inițiere să fie diferit de cel de întreținere.

II.1.1. Tulburările de automatism

Se referă la:

Alterarea automatismului normal;

Automatism anormal;

Parasistolie.

Alterarea automatismului normal poate fi prin exacerbarea sau prin deprimarea acestuia, frecvent sub influența unui dezechilibru al sistemului vegetativ autonom și având drept consecință producerea tahicardiei sau bradicardiei inadecvate situației clinice [5].

Dobândirea capacității de depolarizare lentă diastolică de către celule care nu posedă în mod normal astfel de proprietăți duce la apariția automatismului anormal. Fenomenul a fost evidențiat în condiții de ischemie. În acest caz capacitatea de depolarizare lentă diastolică și deci comportamentul de pacemaker nu este dependentă de curentul If.

Intervenția automatismului anormal în unele aritmii cardiace din clinica umană este certă dar greu de demonstrat practic. Plecând de la studiile efectuate in vitro și in vivo, se poate presupune că principala situație clinică ce creează fondul acestui mecanism aritmogen este infarctul miocardic acut mai ales în primele 24-72 de ore de la debut. În intervalul respectiv este foarte probabil ca o bună parte din cazurile de tahicardie ventriculară susținută, dacă nu chiar toate, sau de ritm idioventricular accelerat, să fie generate prin automatism anormal.

Alte stări clinice în care aritmiile pot fi declanșate sau întreținute prin automatism anormal, conform sugestiilor experimentale, sunt hipopotasemia și dilatația de cavități cardiace mai ales la nivel atrial. În aceste situații sunt create condițiile pentru ca potențialul diastolic al fibrelor Purkinje și/sau al miocitelor atriale sau ventriculare să fie mai puțin negativ decât normal, cu tendință spre regiunea critică de depolarizare în care simpla descărcare de catecolamine din terminațiile nervoase simpatice locale să joace rol declanșator.

Mecanismul automatic anormal a putut fi demonstrat prin studii de electrofiziologie clinică în unele tahicardii atriale focale cu originea topografică predominantă în crista terminalis, în fibrilația atrială (în care sediul preferențial al focarelor automatice este zona ostiilor venelor pulmonare), în tahicardia joncțională ectopică și în unele tahicardii ventriculare idiopatice (mai ales cele monomorfe repetitive).

O variantă specială de aritmie produsă prin automatism cel mai probabil de tip normal, apărut într-un alt focar decât cele cu proprietăți naturale de pacemaker, este parasistolia.

Parasistolia este consecința activității unui focar din zone anatomice care nu au în mod normal proprietăți automatice, la frecvențe în general mai mici decât cele ale ritmului de fond. Acest centru ectopic este protejat de supresia sinusală prin existența unui bloc de intrare; există astfel doi centri cu activitate permanentă, independentă și concomitentă (nodul sinusal și focarul parasistolic), centrul ectopic producând depolarizarea miocardului numai când acesta este excitabil (atunci când stimulul ectopic găsește miocardul în afara perioadei refractare de după o depolarizare cu origine sinusală). Aspectul ECG este de bătăi premature cu cuplaj variabil, putându-se identifica un ciclu de bază care este divizor al tuturor intervalelor interectopice.

Poate fi prezent și un bloc de ieșire – unele bătăi parasistolice nu apar în momentul așteptat.

II.1.2. Activitatea declanșată

Este inițiată prin postdepolarizări (oscilații ale potențialului de membrană) care ating pragul de stimulare și se autoperpetuează. În funcție de faza potențialului de acțiune în care apar, postdepolarizările pot fi precoce (apar în timpul fazei 2 sau 3 a potențialului de acțiune) sau tardive (în faza 4). Cele două fenomene sunt dependente de ritmul cardiac de bază: PDP-P apar în condiții de bradicardie iar PDP-T sunt favorizate de tahicardie (figura 1).

Postdepolarizările precoce (PDP-P) reprezintă baza celulară a torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară polimorfă) și a unor aritmii de reperfuzie și sunt cauzate de reducerea curentului de potasiu Ik ori creșterea INa și/sau ICa. Aceste aritmii au ca factori predispozanți bradicardia și alungirea duratei potențialului de acțiune.

Postdepolarizările tardive (PDP-T) apar în condițiile supraîncărcării miocitelor cu ioni de Ca2+, situație întâlnită în insuficiența cardiacă (prin modificările fiziopatologice sau în urma tratamentului cu glicozizi cardiotonici).

În urma unor studii și analize complexe, pare foarte probabil ca PD-T să constituie mecanismul aritmogen în:

aritmiile induse prin supradozaj digitalic (tahicardia atrială cu bloc, ritmul joncțional accelerat, tahicardia joncțională neparoxistică);

unele din tahicardiile ventriculare (mai ales TVNS) și tahicardia atrială cu bloc la bolnavii cu cardiopatie ischemică;

unele din aritmiile ventriculare din evoluția infarctului miocardic acut la > 6 ore de la debut;

tahicardii ventriculare catecolamin-dependente (declanșate de efort ori prin orice alte cauze care produc accelerarea frecvenței cardiace) apărute pe cord aparent sănătos.

Figura 1. Postdepolarizările precoce (A) și tardive (B),

apariție și perpetuare

II.1.3. Reintrarea

Reintrarea constă, prin definiție, în propagarea neîntreruptă a unei unde de excitație pe un traiect circular cu revenire la locul de origine, urmată de reinițierea activării acestuia și apoi a aceluiași traiect în mod repetitiv.

Reintrarea este cel mai frecvent mecanism implicat în aproape toate aritmiile clinice susținute importante incluzând fibrilația atrială, flutterul atrial, tahicardiile supraventriculare, tahicardiile ventriculare de după un infarct miocardic și fibrilația ventriculară.

Condițiile electrofiziologice esențiale pentru inițierea și apoi menținerea reintrării sunt:

Traiect cu proprietăți electrofiziologice (de conducere și refractaritate) diferite de țesuturile adiacente, închis sub formă de circuit prin unirea extremității distale cu cea proximală, ceea ce crează convențional un braț anterograd și un braț retrograd; acest circuit poate fi fix (staționar) sau variabil (mobil) în interiorul substratului miocardic;

Capacitate de conducere în ambele sensuri, în orice porțiune de traiect;

Bloc unidirecțional tranzitor sau permanent într-unul dintre brațe;

Viteză de conducere suficient de mică în brațul fără bloc unidirecțional (braț devenit astfel anterograd) pentru a permite, între timp, ca zona de bloc să-și refacă excitabilitatea;

Conducere retrogradă prin zona anterior blocată suficient de lentă pentru a permite recuperarea excitabilității brațului anterograd.

Blocul unidirecțional poate fi determinat prin modificări funcționale ale excitabilității și refractaritații membranare, prin alterări neuniforme ale conductibilității sau prin combinarea celor două. Anomaliile cauzale pot fi de natură funcțională (dispersia refractarității) sau morfologică (dispunerea anizotropică a miocitelor).

Figura 2. Tipuri de reintrare

II.1.4. Alte mecanisme posibile ale producerii aritmiilor sunt:

cuplarea inversă contracție-excitație;

curenții liminari de vecinătate;

descărcările diastolice izolate de Ca2+.

Apariția unei aritmii prin mecanismele prezentate este condiționată și influențată de multipli factori aflați în interrelații complexe (figura 3). În evaluarea riscului aritmic la un pacient dat trebuie să se țină cont de toate aceste relații neexistând un set de factori bine definit și cu valoare absolută [6].

Figura 3. Factori implicați în producerea aritmiilor cardiace [6]

II.2. ARITMIILE VENTRICULARE

În tabelul de mai jos prezentăm un sinopsis al tulburărilor de ritm ventriculare conform ghidurilor de practică medicală actuale, urmând apoi să detaliem abordarea acestora în context general și la pacienții cu infarct miocardic [7].

Tahicardia ventriculară monomorfă susținută

Este o tahicardie cu complexe QRS largi, cu aceeași morfologie, care durează mai mult de 30 de secunde. În cea mai mare parte a cazurilor apare pe fondul unei cardiopcrează convențional un braț anterograd și un braț retrograd; acest circuit poate fi fix (staționar) sau variabil (mobil) în interiorul substratului miocardic;

Capacitate de conducere în ambele sensuri, în orice porțiune de traiect;

Bloc unidirecțional tranzitor sau permanent într-unul dintre brațe;

Viteză de conducere suficient de mică în brațul fără bloc unidirecțional (braț devenit astfel anterograd) pentru a permite, între timp, ca zona de bloc să-și refacă excitabilitatea;

Conducere retrogradă prin zona anterior blocată suficient de lentă pentru a permite recuperarea excitabilității brațului anterograd.

Blocul unidirecțional poate fi determinat prin modificări funcționale ale excitabilității și refractaritații membranare, prin alterări neuniforme ale conductibilității sau prin combinarea celor două. Anomaliile cauzale pot fi de natură funcțională (dispersia refractarității) sau morfologică (dispunerea anizotropică a miocitelor).

Figura 2. Tipuri de reintrare

II.1.4. Alte mecanisme posibile ale producerii aritmiilor sunt:

cuplarea inversă contracție-excitație;

curenții liminari de vecinătate;

descărcările diastolice izolate de Ca2+.

Apariția unei aritmii prin mecanismele prezentate este condiționată și influențată de multipli factori aflați în interrelații complexe (figura 3). În evaluarea riscului aritmic la un pacient dat trebuie să se țină cont de toate aceste relații neexistând un set de factori bine definit și cu valoare absolută [6].

Figura 3. Factori implicați în producerea aritmiilor cardiace [6]

II.2. ARITMIILE VENTRICULARE

În tabelul de mai jos prezentăm un sinopsis al tulburărilor de ritm ventriculare conform ghidurilor de practică medicală actuale, urmând apoi să detaliem abordarea acestora în context general și la pacienții cu infarct miocardic [7].

Tahicardia ventriculară monomorfă susținută

Este o tahicardie cu complexe QRS largi, cu aceeași morfologie, care durează mai mult de 30 de secunde. În cea mai mare parte a cazurilor apare pe fondul unei cardiopatii structurale. Riscul major al tahicardiei ventriculare este datorat potențialului de degenerare în fibrilație ventriculară.

Manifestarea ECG a TVSM este de tahicardie regulată cu complex QRS larg, necesitând diagnosticul diferențial cu tahicardiile supraventriculare cu tulburare de conducere intraventriculară preexistentă, cu conducere aberantă, sau tahicardii prin reintrare atrioventriculară antidromică.

Figura 4. Tahicardie ventriculară, se observă

complexele de fuziune (arhiva personală)

Există mai multe criterii de diagnostic diferențial, grupate în diverși algoritmi. Schema de mai jos prezintă un astfel de algoritm de diagnostic diferențial în tahicardiile cu complex QRS larg. În abordarea tahicardiilor cu complex larg trebuie ținut cont de faptul că 80% din tahicardiile regulate cu complex QRS larg sunt TV. De asemenea, având în vedere gravitatea TV, trebuie considerat că orice tahicardie regulată cu complex QRS larg este TV, până la proba contrarie.

Figura 5. Tahicardie ventriculară – capturi (arhiva personală)

Figura 6. Diagnostic diferențial în TRQL

Abordarea tahicardiilor cu complex QRS larg

În criză:

lovitură precordială – thump (la alura ventriculară < 180/min).

lidocaină 100 mg i.v. în bolus (repetat de maxim 2 ori).

amiodaronă 150-300 mg i.v. (ritm mediu-lent) – mai rar un antiaritmic din clasele I-II.

electrostimulare overdriving.

cardioversie (la impact clinic de clasă III-IV).

Figura 7. Abordarea TRQL

Conversia electrică este întotdeauna indicată în tahicardia instabilă hemodinamic.

Managementul pacienților cu tahicardie cu QRS larg bine tolerată hemodinamic este facilitat de diferențierea între tahicardia ventriculară, tahicardia supraventriculară cu conducere aberantă și tahicardia prin preexcitație. Aceasta poate fi realizată cu date din anamneză și examinarea ECG cu 12 derivații în timpul tahicardiei. Statusul hemodinamic al pacienților nu este de ajutor pentru diferențierea mecanismului.

Un diagnostic de lucru de tahicardie ventriculară este util când diagnosticul este neclar pentru că TV este mai frecventă, în special la cei cu boală cardiacă structurală, și terapia adresată necorespunzător TSV poate avea consecințe nedorite. TV monomorfă este în general în relație cu o anomalie structurală precum cicatricea post-infarct miocardic, dar poate avea mecanisme heterogene.

Unele TV idiopatice răspund bine și se întrerup la verapamil și adenozină iv. Dacă aceste entități de TV nu pot fi recunoscute, este mai prudent să presupunem că este vorba de tahicardie ventriculară în relație cu boala cardiacă structurală.

Corectarea potențialelor cauze sau factorilor agravanți cum ar fi hipopotasemia și ischemia este importantă.

Stoparea rapidă a aritmiei este de dorit chiar dacă TV este bine tolerată. Aceasta poate fi obținută cu cardioversie, medicamentos sau pacing overdrive. Cardioversia, chiar și în stadii precoce sau de primă intenție este rezonabilă. Avantajele includ absența proaritmiei medicamentelor și eficacitatea înaltă. Cardioversia nu previne recurența și un dezavantaj major este nevoia de sedare profundă sau anestezie.

Tratamentul inițial include frecvent administrarea intravenoasă a medicamentelor antiaritmice [8, 9]. Avantajul este evitarea anesteziei și buna disponibilitate. Dezavantajul include întârzierea conversiei, eșecul ieșirii din TV la unii pacienți și efecte adverse ca hipotensiunea și proaritmia.

Deși unele medicamente ca flecainida, propafenona și sotalolul sunt disponibile ca preparate i.v. în unele țări, numai amiodarona, lidocaina și procainamida sunt larg disponibile.

Deși amiodarona i.v. are efect precoce pe conducerea nodului atrioventricular și efecte antiadrenergice precoce, efectele pe conducerea miocardică și refractaritate se instalează treptat și efectul maxim poate fi văzut în săptămâni-luni. Amiodarona intravenos nu este ideală în conversia precoce a TV monomorfă stabilă.

Procainamida i.v. este mult mai potrivită dacă se dorește încetinirea frecvenței TV și oprirea ei rapidă. Este recomandată monitorizarea tensiunii arteriale și a statusului hemodinamic în prezența insuficienței cardiace congestive sau disfuncției severe de ventricul stâng pentru că administrarea procainamidei i.v. poate determina hipotensiune tranzitorie.

Lidocaina este eficientă în TV asociată ischemiei miocardice.

Tratament de fond:

profilactic: antiaritmice din clasa IA, IC (numai în absența cardiopatiei ischemice și a HVS), II (de preferat la cei cu cardiopatie ischemică) sau III.

curativ: ablație a circuitului de reintrare.

defibrilator-cardioverter implantabil.

Alegerea unui tratament adecvat pentru managementul aritmiilor ventriculare necesită înțelegerea etiologiei și mecanismului aritmiei, evaluarea condițiilor medicale asociate care pot contribui/exacerba aritmia, riscurilor datorate aritmiei și raportului beneficiu/risc privind selecția tratamentului.

Tahicardia ventriculară polimorfă

Este forma de tahicardie ventriculară în care morfologia complexelor QRS în timpul aritmiei este variabilă. În situația particulară a torsadei vârfurilor există o variație ciclică a morfologiei și axului complexelor QRS care par a se roti în jurul liniei izoelectrice.

Tahicardia ventriculară polimorfă poate fi susținută, necesitând cardioversie urgentă, sau autolimitată cu interpunerea ritmului sinusal. Este util de diferențiat TV polimorfă cu repolarizare normală de cea asociată cu repolarizare anormală (ex. interval QT lung). Pot fi similare, cu mari neregularități în frecvența și morfologia QRS cu creșterea și descreșterea fazică a amplitudinii QRS, frecvent descrise ca „torsadă de vârfuri”. TV polimorfă cu intervalul QT normal în timpul intercalării ritmului sinusal este întâlnită cel mai frecvent în contextul ischemiei acute sau infarctului miocardic, dar aspectul QRS în timpul TV nu este specific și poate fi observat în cadrul altor boli cardiace cum ar fi cardiomiopatia sau insuficiența cardiacă, sau în absența unei boli cardiace (ex. TV polimorfă idiopatică, TV catecolaminergică). Betablocantele i.v. sunt utile în acest context și scad mortalitatea în TV polimorfă din infarctul miocardic acut. Încărcarea i.v. cu amiodaronă este de asemenea utilă. Angiografia coronariană de urgență trebuie luată în considerare în TV polimorfă recurentă când ischemia este suspicionată sau nu poate fi exclusă. În toate situațiile, tratamentul insuficienței cardiace și al condițiilor corectabile asociate și repleția cu potasiu și magneziu trebuie realizate concomitent cu cele de mai sus.

Alungirea marcată a intervalului QT (figura 9) și TV polimorfă morfologic distinctă ca torsadă de vârfuri apar în 3 situații: sindrom de QT lung congenital, forme induse medicamentos, boală a sistemului de conducere avansată care a progresat la bloc. Torsada de vârfuri complicând un bloc se tratează prin stimulare temporară urmată de stimulare definitivă. Alte cauze, precum tulburări electrolitice grave sau afectarea sistemului nervos central sunt mai puțin frecvente. Torsada de vârfuri în episoade recurente frecvente în sindroamele congenitale este neobișnuită. În aceste cazuri cotecolaminele trebuie evitate. Alte manevre utile în formele medicamentos-induse (magneziu, potasiu, pacing) pot fi folosite, iar pacingul împreună cu betablocantele sau lidocaina pot fi luate în considerare.

Figura 9. Alungire marcată a intervalului QT, cu unde T negative gigante,

în context ischemic (arhiva personală)

Fibrilația ventriculară

Este o aritmie ventriculară caracterizată prin completa dezorganizare a activității electrice cardiace, cu ritm foarte rapid, determinând absența totală a contracțiilor mecanice și ducând la deces în 100% din cazuri (în absența tratamentului).

Fondul patologic cauzal este infarctul miocardic acut în primele ore de la debut sau o afectare miocardică severă (cardiopatie ischemică cronică, cardiomiopatii, insuficiență cardiacă); rareori se datorează unor anomalii electrice miocardice. Factorii favorizanți includ: ischemia miocardică acută, diselectrolitemii severe (hipoK+, hipoMg++), unele medicamente.

Tratamentul constă numai în defibrilare (până la care se face resuscitare basic life support); profilaxie cu antiaritmice (preferabil amiodaronă) sau defibrilator implantat.

Figura 10. Fibrilație ventriculară la un pacient cu infarct miocardic

acut inferior, după o bătaie prematură ventriculară cu fenomen R/T (arhiva personală)

Aritmiile ventriculare post-infarct miocardic

În primul an post-infarct miocardic, 40-75% din totalul morților subite cardiace sunt determinate de aritmiile ventriculare maligne. La această categorie de pacienți, cauza directă a morții subite cardiace aritmice în 75% din cazuri este fibrilația ventriculară (FV) primară care poate fi precedată frecvent de tahicardie ventriculară susținută monomorfă (TVSM) sau polimorfă (TVSP) [10-13].

Înainte de introducerea terapiei cu trombolitice în infarctul miocardic acut, la o urmărire de 2,5 ani post-infarct, o aritmie malignă era cauză de deces în 10% din cazuri (75% dintr-o mortalitate de 15,2%), fiind precedată de simptome ischemice la aproximativ 60% din bolnavi.

La pacienții trombolizați pentru același interval de timp de urmărire, mortalitatea cardiacă actuală este de numai circa 5%, cu decese aritmice în 2-3% din cazuri.

Într-o serie de trialuri mari din ultimii ani (TRACE, SWORD, EMIAT, CAMIAT) mortalitatea aritmică a fost de 5% în primul an post-infarct și cumulativ de 9% la 2 ani, cu o mortalitate cardiacă considerabil influențată de funcția ventriculului stâng (tabelul 4).

Observații asupra pacienților post-infarct și supraviețuitorilor stopului cardiac din timpul fazei acute a unui infarct miocardic transmural sugerează că tahiaritmiile ventriculare amenințătoare de viață apărute în primele 24–48 ore post-IM nu asociază o creștere a riscului pe termen lung. Un studiu de urmărire la pacienții cu fibrilație ventriculară intraspitalicească a sugerat un prognostic negativ pe o perioadă de 6 luni de la eveniment, dar pacienții nu au fost selectați specific. Fibrilația ventriculară tardivă în timpul spitalizării a fost asociată anterior cu un risc pe termen lung [14-18].

Figura 11. Mortalitatea post-infarct miocardic acut

În contrast, pacienții cu IM fără supradenivelare de segment ST au un risc crescut de moarte subită cardiacă pe termen lung, fapt datorat probabil în parte unei predispoziții persistente pentru tahiaritmii ventriculare. Asemenea pacienți au fost în general excluși din trialurile clinice cu intervenții care aveau drept țintă riscul de moarte aritmică pe termen lung, datorită riscului absolut mic, dar rămâne neclar dacă magnitudinea riscului este modulată de extinderea afectării miocardice care apare în timpul evenimentului acut.

Implicațiile TV și FV apărute în faza acută a infarctului miocardic asupra riscului pe termen lung se pot aplica de asemenea și în cazul bătăilor premature ventriculare frecvente și paselor de tahicardie ventriculară nesusținută. Este important de precizat faptul că abilitatea clinicianului de a recunoaște indivizii cu cauze reversibile sau tranzitorii de tahiaritmii ventriculare este limitată [19-21].

Figura 12. Numărul absolut de evenimente și rata MSC la un an în populația generală și în subgrupuri specifice. Populația generală se referă la o populație neselectată cu vârsta ≤ 35 ani, subgrupul cu risc mare se referă la cei cu multipli factori de risc pentru un prim eveniment coronarian.Trialurile care includ subpopulații specifice sunt arătate în dreapta figurii. AVID, Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators; CASH, Cardiac Arrest Study Hamburg; CIDS, Canadian Implantable Defibrillator Study; FE, fracția de ejecție; IC, insuficiență cardiacă; MADIT, Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial; IM, infarct miocardic; MUSTT, Multicenter UnSustained Tachycardia Trial; SCD-HeFT, Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial [22].

II.3. EVALUAREA RISCULUI ARITMIC

II.3.1. Considerații generale

În cazul tuturor aritmiilor susținute, diagnosticate sau documentate ECG, și în anumite boli de fond fără nici o manifestare aritmică actuală sau antecedentă, este necesară aprecierea riscului de (re)apariție a unei tulburări de ritm cu referire îndeosebi la tahicardia ventriculară/fibrilația ventriculară ca evenimente potențial letale.

Evaluarea riscului aritmic (sau, prin extensie, a riscului vital în cazul TV/FV) include, alături de citirea atentă a ECG standard, o serie de investigații utile intrate mai mult sau mai puțin în rutină (tabel 5).

Complexitatea acestor explorări rezidă nu numai în profunzimea lor (cu cel mai bun exemplu în tipul și numărul de parametri oferiți de ECG standard – tabel 6), ci și în gradul de sofisticare a aparaturii utilizate (ce implică și costuri mari) precum și în nivelul de antrenament și pregătire al personalului medical implicat.

Majoritatea investigațiilor oferă date care, pentru a fi semnificative, trebuie să aibă o bună valoare predictivă pozitivă dar în cazul potențialelor ventriculare tardive și microalternanței de undă T valoarea predictivă negativă de 97-99% este cea cu importanță practică.

Traducerea clinică a rezultatelor negative obținute prin cele două explorări la bolnavi cu boli cardiace identificate constă în excluderea nevoii de investigații suplimentare și de intervenții terapeutice antiaritmice.

Realitatea clinică nu este însă chiar atât de simplă deoarece riscul aritmic evaluat într-un anumit moment nu rămâne fix pe tot restul vieții ci are o posibilă variabilitate dependentă de mai mulți factori ce pot sau nu să fie influențați prin intervenții medicale (tabelul 7).

Desigur că evaluarea riscului aritmic nu este lipsită de controverse dar bună parte dintre acestea stau sub semnul dominator al ghidurilor de practică medicală care acoperă statistic și prin prisma celor mai solide dovezi majoritatea situațiilor din practică.

II.3.2. Metode de evaluare a riscului aritmic

Vom prezenta în continuare câteva caracteristici ale principalelor metode non-invazive și invasive de evaluare a riscului aritmic utile pentru investigarea post-infarct miocardic, urmând ca apoi să ne referim pe larg la microalternanța de undă T.

Date ECG cu semnificație de risc aritmic ventricular

ECG standard, la împlinirea a peste 100 de ani de utilizare, continuă să fie un excelent mijloc de evaluare cardiologică neinvazivă mai ales prin larga sa accesibilitate și prin bogata susținere cu datele accumulate de-a lungul timpului.

Elementele de interes sunt, în primul rand, cele care vizează aritmiile ventriculare:

Bătăile premature ventriculare (BPV)/morfologie profund alterată/polimorfe/cu cuplaj scurt;

Dublete ventriculare frecvente, polimorfe, cu cuplaj interectopic scurt;

Episoade de TVNS surprinse întâmplător;

Ritm idioventricular accelerat cu AV > 100/min;

Semne de HVS importantă;

Durata QRS > 120 ms (blocuri bi- și trifasciculare) la bolnavi cu ICC;

Durata QRS > 160 ms la cei cu BRS complet;

Alternanță evidentă de undă T (la nivel de microvolți);

Dispersie a intervalului QT > 100 ms.

Studiul GISSI-2 confirmă faptul că frecvența crescută a bătăilor premature ventriculare rămâne un factor de risc independent pentru moartea subită cardiacă post-infarct miocardic în era trombolitică (BPV > 10/h este un factor de risc independent pentru mortalitatea totală și MSC la 6 luni după infarct).

Electrocardiografia ambulatorie

Folosirea de tehnici de înregistare ambulatorie continuă sau intermitentă poate fi foarte utilă în diagnosticarea unei artimii suspectate, stabilirea frecvenței ei și raportarea simptomelor la prezența aritmiei [23, 24]. Episoade de ischemie miocardică silențioasă pot fi detectate. O înregistare continuă Holter pe 24-48 ore este adecvată când se știe sau se suspectează că aritmia apare cel puțin o dată pe zi. Pentru episoade sporadice ce produc palpitații, amețeli sau sincopă, dispozitive convenționale de monitorizare a evenimentelor sunt mai adecvate întrucât ele pot înregistra pe perioade mai lungi de timp.

Noi dispozitive implantabile de înregistrare sunt capabile de monitorizare a ritmului și pot fi activate de către pacient sau automatic pentru criterii prestabilite.

Deși aceste dispozitive necesită implantare chirurgicală ele sunt extrem de utile pentru diagnosticarea tahiaritmiilor severe și bradiaritmiilor la pacienții cu simptome amenințătoare de viață ca sincopa.

Cel mai important instrument de stratificare rezultat din analiza inregistrărilor Holter este variabilitatea ritmului cardiac (HRV).

În inima normală, ritmul cardiac nu este regulat ci este determinat de balanța dintre activitatea simpatică și cea parasimpatică. HRV reprezintă o masură a modulației simpatico-vagale.

Analiza HRV este o metodă noninvazivă care determină influența activității sistemului nervos vegetativ asupra frecvenței cardiace la nivelul nodulului sinusal.

În ultimii ani, s-a aratat că afectarea funcției sistemului nervos vegetativ joacă un rol important în geneza aritmiilor ventriculare.

Variabilitatea ritmului cardiac poate fi analizată în domeniul timp și frecvență utilizând o monitorizare de 24 ore pe ECG Holter, cel mai folosit parametru folosit fiind SDNN = deviația standard a mediei tuturor intervalelor RR normale din 24 ore (valoarea prag utilizată pentru HRV deprimată este SDNN < 70 ms).

Valoarea predictivă a HRV pentru stratificarea riscului post-IMA este modestă. Variabilitatea ritmului cardiac este intens diminuată în primele săptămâni post-infarct și are tendința de revenire pe parcursul primului an, dar nu la valorile normale.

În prezent, pentru a îmbunătăți valoarea predictivă a HRV este necesară combinarea cu alți factori de risc, în ciuda valorii sale de factor de risc independent în predicția mortalității și a complicațiilor artimice.

Analize multivariate au arătat că cea mai sensibilă combinație de predictori ai evenimentelor aritmice este asocierea dintre reducerea HRV și SAECG pozitivă (potențiale tardive pozitive).

Variabilitatea ritmului cardiac nu este afectată de terapia trombolitică.

Studiul ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes in Acute Myocardial Infarction) a confirmat faptul că HRV (și BRS – sensibilitatea baroreflexă) rămâne un predictor semnificativ al mortalității cardiace la pacienții post IMA (< 28 zile) chiar și în era trombolitică.

Tot conform studiului ATRAMI, combinația dintre valorile reduse ale HRV (SDNN < 70 ms) (și BRS < 3 ms/mmHg) și reducerea freacției de ejecție a ventriculului stâng este utilă în stratificarea riscului înalt de MSC la pacienții post IMA.

Determinarea sensibilității baroreflexe

Este un test de provocare pentru evaluarea abilității sistemului nervos vegetativ de a răspunde la un stimul prin creșterea eliberării de acetilcolină (prin activare reflexă vagală); există mai multe metode, dar cea mai utilizată fiind observarea răspunsului reflex al frecvenței cardiace la activarea/dezactivarea fiziologică a baroreceptorilor în urma modificărilor de presiune arterială determinate de un medicament vasoactiv (fenilefrina).

Studiul ATRAMI demonstrează faptul că valori de BRS < 3,0 ms/mmHg au avut o putere predictivă pozitivă pentru mortalitatea cardiacă înalt semnificativă statistic și independentă de parametrii deprimați ai HRV [25].

Potențialele tardive ventriculare

Medierea semnalului complexului QRS (SAECG – signal averaged electrocardiography) permite evidențierea unor potențiale de mică amplitudine, de ordinul microvolților, posibil prezente la sfârșitul complexului QRS, reprezentând depolarizarea unor zone din miocardul ventricular (zone de conducere lentă) de la care s-ar putea declanșa aritmii de reintrare.

Parametrii standardizați folosiți și valorile normale pentru aceștia (cu limita inferioară a filtrului la 40Hz) sunt:

Durata totală a vectorului filtrat fQRS (fQRSD) < 114 ms;

Amplitudinea semnalului în ultimele 40ms (root mean square – RMS40) > 20V;

Durata semnalului de la sfârșitul fQRS cu amplitudine < 40 ms (high frecvency low – amplitude signal – HFLA sau low amplitude signal – LAS) < 38 ms.

Depășirea valorilor normale este etichetată ca potențiale tardive (PVT – potențiale ventriculare tardive) prezente/SAECG pozitivă [26-29].

Potențialele ventriculare tardive prezente la pacienții post-IMA (în care substratul morfologic este de afectare a depolarizării – zone de conducere lentă – considerate predispozante pentru aritmiile prin reintrare) ar fi fost de așteptat să aibă o covârșitoare valoare predictivă aritmică pozitivă [30-32].

Numeroase studii au arătat însă că în aceste condiții valoarea predictivă pozitivă a SAECG este de numai 17-22%, dar au o impresionantă valoare predictivă negativă.

Asocierea PVT pozitive cu fracția de ejecție a ventriculului stâng mică este superioară ca factor de predicție a MSCA.

Potențialele tardive indică regiuni de miocard anormal ce prezintă conducere lentă, o anomalie de substrat ce permite aritmii ventriculare prin reintrare, și se crede că servesc ca marker al prezenței unui substrat electrofiziologic pentru tahiaritmii ventriculare prin reintrare. Prezența unei SAECG anormale crește riscul de evenimente aritimice de 6-8 ori post-IM [33-35].

Cain [36, 37] a studiat prevalența SAECG anormală la subiecți normali și pacienți cu infarct miocardic recent sau vechi cu sau fără tahiaritmii ventriculare (tabelul 8).

La pacienții cu infarct miocardic și tahiaritmii ventriculare prevalența SAECG anormală atât în domeniul timp, cât în cel al frecvenței este net crescută, față de celelalte loturi, dar ea variază mult, lucru explicabil prin diferențele în criteriile de diagnostic ale potențialelor tardive, în localizarea infarctului miocardic, ca și a momentului înregistrării SAECG.

Într-un alt studiu, El Sherif și colaboratorii [38] au observat că incidența înregistrărilor SAECG anormale a variat mult în primele 60 zile după infarctul miocardic, prezența potențialelor tardive între 6-30 zile după infarct miocardic având o relație semnificativă cu evenimentele aritmice din primul an post-infarct miocardic.

Gomes [39] a arătat că potențialele tardive apar mai frecvent la pacienții cu infarct miocardic inferior, comparativ cu cei cu infarct miocardic anterior.

Explicația ar putea fi că segmentul inferoposterior al ventriculului stâng se depolarizează mai târziu decât segmentele anterior și anteroseptal.

Astfel, la pacienții cu infarct miocardic, activarea regiunii anormale va depăși depolarizarea normală și apare ca potențiale tardive după sfârșitul complexului QRS. Pe de altă parte, la pacienții cu infarct miocardic anterior, regiunea miocardică anormală este activată precoce, potențialele tardive fiind parțial „ascunse” în complexul QRS.

Analiza domeniului timp al SAECG s-a dovedit utilă în stratificarea riscului pacienților care au suferit un infarct miocardic.

Câteva studii prospective au confirmat creșterea probabilității tahiaritmiilor ventriculare maligne și a morții subite post-infarct miocardic la pacienți cu anormalități ale SAECG [40-43].

Un studiu condus de El-Sherif propune cele mai bune criterii predictive SAECG în perioada post-infarct miocardic.

Un număr de 1158 de pacienți au fost recrutați în studiu și urmăriți pentru o perioadă de 10 ± 3 luni. Din lotul studiat 45 pacienți (4%) au suferit evenimente aritmice serioase. Parametrii SAECG au fost găsiți cu valoare predictivă independentă, cel mai semnificativ fiind durata complexului QRS la 40 Hz.

Valoarea anormală a duratei QRS la 40 Hz a fost definită ca > 120 ms și a fost găsită la 12% din lotul studiat.

Valoarea predictivă pozitivă, negativă și totală a anormalităților SAECG a fost găsită la 17%, 98% și respectiv 88%.

Este posibil ca, criteriile pentru potanțiale tardive, care sunt asociate cu tahicardie ventriculară monomorfă să nu fie foarte utile în perioada post- infarct miocardic, unde majoritatea evenimentelor aritmice au fost tahicardia ventriculară polimorfă și fibrilația ventriculară.

Pe de altă parte, o durată prelungită a QRS, reflectă conducerea încetinită și neomogenă a unei mase mari a miocardului ventricular, ceea ce predispune la tahicardie ventriculară polimorfă/fibrilație ventriculară.

Sorgato și colaboratorii au sumarizat datele valorii prognostice a SAECG în domeniul timp, bazate pe rezultatele a 14 studii prospective, totalizând 4993 pacienți în perioada post – infarct miocardic.

În aceste studii, SAECG a fost efectuată în prima lună post – infarct miocardic și perioada medie de urmărire a fost 13 luni. SAECG a fost anormală la 29% din pacienți, în timp ce evenimentele aritmice au fost întâlnite la 7% din pacienți.

Valoarea predictivă pozitivă a fost mică (medie 17%, cu limite 8-29%), în timp ce valoarea predictivă negativă a fost mare (medie 96% cu limite 81-99%). Datorită valorii predictive mici la pacienții în perioada post – infarct miocardic, nici o intervenție nu este justificată dacă este bazată doar pe prezența potențialelor tardive.

Unul din factorii care contribuie la valoarea predictivă negativă a SAECG în perioada post – infarct miocardic a fost prevalența crescută a rezultatelor fals-pozitive înregistrate la pacienții cu infarct miocardic inferior.

Pe de altă parte, analiza turbulenței spectrale este caracterizată de un număr de rezultate fals pozitive la pacienții cu infarct miocardic anterior.

Este posibil ca prin combinarea domeniului timp și a analizei turbulenței spectrale să se îmbunătățească acuratețea predictivă a SAECG pentru evenimente aritmice în perioada post – infarct miocardic.

Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu prospectiv care a cuprins 262 pacienți cu infarct miocardic recent, urmăriți pentru o perioadă de 10 ± 2 luni, ca și în studiul lui Copie în care 603 pacienți au fost urmăriți timp de 2 ani.

Un studiu multicentric european (Post-infarction Late Potential – PILP) a înrolat 778 supraviețuitori după infarct miocardic, care au fost urmăriți timp de 6 luni [44].

Combinarea potențialelor tardive și a analizei spectrale are cea mai mare putere predictivă a evenimentelor aritmice.

Valoarea predictivă a SAECG crește dacă rezultatele sale se coroborează cu alte date: fracția de ejecție a ventriculului stâng; gradul de ectopie ventriculară, variabilitatea ritmului cardiac și răspunsul la stimularea ventriculară programată [45].

Studiul lui El-Sherif a arătat că rata evenimentelor cardiace la pacienții post- infarct miocardic a fost 23%, când SAECG a fost anormală și a crescut la 57%, când s-au combinat SAECG, disfuncția ventriculului stâng și un grad ridicat de ectopie ventriculară.

Substudiul The Cardiac Arrythmia Suppresion Trial (CAST) a arătat o îmbunătățire a puterii predictive a SAECG atunci când este analizată împreună cu studiul funcției ventriculului stâng și ECG ambulatorie în 24 ore.

Cu toate acestea, restabilirea patenței arterei coronare interesată de infarct prin fibrinoliză sau angioplastie și folosirea pe scară largă a revascularizării chirurgicale au modificat substratul aritmogen, ducând la o scădere notabilă în puterea predictivă a acestei metode [46-49]. De aceea SAECG izolată nu mai este utilă pentru identificarea paciențior post-infarct cu risc de aritmii ventriculare. Oricum valoarea predictivă negativă mare, de 89-99%, a făcut din SAECG o metodă utilă cu care să se excludă o tahicardie cu QRS larg drept cauză a unei sincope inexplicabile [50].

SAECG la nivel ventricular s-a dovedit un test neinvaziv util pentru stratificarea riscului pentru tahicardii ventriculare, în special la supraviețuitorii unui infarct miocardic.

Ea are o valoare predictivă negativă înaltă, dar o scăzută valoare predictivă pozitivă.

Două abordări sunt promițătoare pentru îmbunătățirea valorii predictive. Una se referă la variabilitatea criteriilor de anormalitate în funcție de indicația clinică, iar cealaltă la combinarea analizei SAECG în domeniul timp și frecvență.

De asemenea, pentru realizarea unei mai bune stratificări a riscului pentru evenimente aritmice se indică folosirea unui algoritm cuprinzând de asemenea: variabilitatea frecvenței cardiace, sensibilitatea baroreflexă, dispersia QT, alternanța undei T, monitorizarea ECG ambulatorie (Holter).

Dispersia QT

Creșterea dispersiei intervalului QT a fost asociată cu creșterea vulnerabilității pentru tahicardie ventriculară monomorfă și fibrilație ventriculară la pacienții post-infarct miocardic [51, 52].

Turbulența ritmului cardiac (heart rate turbulence – HRT)

Constă în variații ale ciclului sinusal determinate de apariția unei bătăi premature ventriculare. Validitatea HRT ca factor de risc pentru mortalitatea cardiacă a fost confirmată de către studiul ATRAMI [53, 54].

Figura 13. Determinarea HRT [53]

Un alt parametru de risc aritmic care reflectă dinamica ritmului cardiac este capacitatea de decelerare [55].

Figura 14. Exemple de capacitate de decelerare [modificat după 55]

Figura 15. Mortalitatea în funcție de capacitatea de decelerare [modificat după 55]

Studiul electrofiziologic prin stimulare programată (SEF)

Se face în primul rând în scop diagnostic dar și pentru evaluarea riscului aritmic, cel mai adesea când unele din investigațiile neinvazive au relevat date pozitive [56-60].

Deși SEF a fost privit ca “testul de aur” pentru predicția tahiaritmiilor ventriculare sau a morții subite post-IMA el nu a câștigat popularitate universală în stratificarea riscului.

Poziția SEF în evaluarea post-IMA, în absența antecedentelor aritmice și a tahicardiei ventriculare nesusținute la ECG Holter dar cu pozitivitatea unuia sau mai multora dintre factorii noninvazivi (FEVS mică, HRV redusă, PVT prezente, MTWA pozitivă) rămâne controversată și nu este clar dacă datele ce se pot obține ar impune indicarea unei terapii ablative/implantare de defibrilator [61-69].

Testarea medicamentelor pentru aprecierea eficacității lor antiaritmice a fost în mare parte abandonată. Testarea electrofiziologică a fost o cerință în trialurile MADIT, Multicenter UnSustained Tachycardia Trial (MUSTT), și Beta-Blocker Strategy Plus Implantable Cardioverter Defibrillator (BEST-ICD) și altele, dar nu în trialurile MADIT II, Sudden Cardiac Death in Heart Failure (SCD-HeFT), sau Antiarrhytmic Versus Implantable Defibrillators (AVID). Inductibilitatea TV la pacienții cu TVNS pe monitorizarea Holter a identificat o populație cu risc mare de TV/FV și la care s-a folosit ICD în trialul MADIT.

Într-un substudiu al trialului MUSTT, caracteristicile ECG ale tahicardiei ventriculare nesusținute (frecvență, durată, apariția în spital versus în afara spitalului) nu s-au corelat cu inductibilitatea. Supraviețuirea a fost mai proastă pentru TVNS survenită în spital comparativ cu TVNS în afara spitalului, sugerând că pot fi necesare criterii diferite de stratificare a riscului la pacienții asimptomatici din ambulator.

Într-un substudiu al trialului MADIT II inductibilitatea a fost de 36%. O frecvență cardiacă mai mică, o fracție de ejecție VS mai mică și un interval mai mare între IM și studiul electrofiziologic se corelează cu o mai mare inductibilitate.

La pacienții cu boalaă cardiacă ischemică, TVNS asimptomatică și FE mai mică de 40%, inductibilitatea TV susținută variază între 20% și 40%. Inductibilitatea identifică pacienții cu mare risc de TV ulterioare și lipsa inductibilității indică un risc mic la pacienții asemănători celor din MADIT. Oricum, acești pacienți au beneficiat în procent mare de revascularizare percutanată. La pacienții cu BCI cu FE joasă (mai puțin de 30%), noninductibilitatea nu implică un prognostic bun. Inductibilitatea persistentă în timp ce pacientul primește antiaritmice prezice un prognostic prost. Pacienții la care amiodarona suprimă inductibilitatea TV sau scade frecvența TV până la un ciclu mediu mai mare de 400 ms au avut mortalitate mai mare cu 30% comparativ cu pacienții care nu răspund la amiodaronă și li se implantează un ICD. Administarea medicației antiaritmice ghidată prin SEF la pacienții cu TVNS la care s-a indus TV susținută nu conferă nici un beneficiu [70-78].

Valoarea prognostică a flutterului ventricular inductibil și a FV este încă controversată. Date limitate asupra valorii prognostice a flutterului ventricular inductibil sugerează că poate fi un endpoint important [79].

Fracția de ejecție a ventriculului stâng

Dintre variabilele expuse anterior disfuncția VS a fost cel mai puternic predictor noninvaziv al evenimentelor aritmice post-IMA și cel mai important predictor al prognosticului.

Bigger și colab. au demonstrat că la pacienții cu FEVS < 30%, riscul de moarte subită și aritmii ventriculare a fost de 3,5 ori mai mare decât la cei cu FEVS > 30%.

De asemenea, în studiul TIMI FEVS rămâne un index de prognostic important în predicția mortalității totale și a celei cardiace la pacienții cu terapie trombolitică post-infarct.

Pentru predicția mortalității cardiace, o FEVS < 35% are o sensibilitate de 40%, o specificitate de 78% și o acuratețe predictivă pozitivă de 14%. Atât fracția de ejecție a VS, cât și clasa funcțională a insuficienței cardiace au o puternică valoare predictivă la pacienții cu aritmii ventriculare după un infarct miocardic acut. Mortalitatea pacienților care au suferit un IMA care au FEVS < 40% a fost 20% la 3,5 ani de urmărire, iar în jumătate din cazuri moartea a fost subită.

FEVS rămâne cel mai puternic predictor non invaziv al mortalității la 2 ani post-IMA, în ciuda tratamentelor moderne aplicate (conform studiilor efectuate în ultimii ani: EMIAT, SWORD, TRACE, DIAMOND – MI).

II.3.3. Alternanța undei T la nivel de microvolți (Microvolt T-Wave Alternans – MTWA)

Este un factor de risc aritmic care pleacă de la observațiile mai vechi ale apariției unor unde T vizibil alternante în morfologie și/sau amplitudine (alternanță macroscopică) înaintea declanșării unei tahicardii ventriculare polimorfe de tip torsada vârfurilor sau unei fibrilații ventriculare, atât în condiții clinice cât și experimentale. Posibilitatea existenței unei alternanțe microscopice, care nu poate fi detectată pe o electrocardiogramă standard, cu aceeași valoare de predicție de aritmie ventriculară malignă, a fost comunicată pentru prima dată în 1982 și confirmată practic ulterior prin mai multe metode sofisticate de analiză a undei T și intervalului QT (metoda spectrală, demodularea complexă a semnalului ECG, metoda corelării în domeniul timp).

Figura 16. Alternanța undei T [6]

Deși există dovezi că alternanța undei T este asociată cu apariția aritmiilor ventriculare prin mecanism de reintrare și prin urmare cu moarte subită, nu este clară relația cauzală directă cu mecanismul electrofiziologic al aritmiilor. Există două ipoteze asupra mecanismelor implicate în apariția alternanței de undă T. Prima ipoteză consideră că dispersia spațială a refractarității duce la o alternanță a propagării impulsului electric și a repolarizării. Alternanța repolarizării, deci a undei T, ar fi secundară alernanței propagării stimulului, care apare când timpul între două activări succesive este mai scurt decât perioada refractară. A doua ipoteză susține că alternanța de T rezultă direct din alternanța fazei de repolarizare a potențialului de acțiune, care induce secundar variația propagării.

Se pare că există o legătură între apariția alternanței de undă T pe electrocardiogramă, alternanța discordantă a repolarizării celulare și patogeneza morții subite cardiac. Într-un studiu folosind mapping optic de mare rezoluție al potențialului de acțiune Rosenbaum și colab. [80] au studiat distribuția spațială a potențialelor de acțiune subiacente alternanței de undă T pentru a determina mecanismul prin care alternanța declanșează aritmiile ventriculare. Autorii afirmă că alternanța undei T este cauzată în principal de alternări “out of phase” ale celulelor învecinate – alternanță discordantă. Aceasta produce un gradient spațial abrupt al repolarizării care duce la încetinirea conducerii, bloc unidirecțional și în final la declanșarea fibrilației ventriculare prin reintrare.

Clarificarea problemei este dificilă deoarece tehnicile actuale de înregistrare a potențialului membranar nu asigură o rezoluție spațială suficientă iar studiile efectuate au urmărit mai mult alternanța tranzitorie aparută la variații abrupte ale ciclului de stimulare sau în condiții de ischemie acută, pe când majoritatea pacienților cu risc aritmic prezintă alternanță electrică la frecvențe cardiace relativ constante și în absența ischemiei acute.

Fiind dependentă de frecvența cardiacă, MTWA este măsurată în cursul probei de efort, prin pacing atrial sau tahicardizare farmacologică.

Alternanța undei T la nivel de microvolți a fost raportată pentru prima dată în 1981 de către Adam, Cohen și colab. [81-86]. Aceștia raportau alternanța amplitudinii undei T în timpul pacingului atrial la animale care erau supuse unor condiții care cresc susceptibilitatea la aritmii ventriculare. În 1988 Smith și colab. [86] au prezentat metoda spectrală de detectare a alternanței microscopice care era sensibilă la orice pattern de alternare morfologică a undei T. Smith și colab. au folosit această metodă pentru a demonstra o relație între MTWA și pragul de declanșare a fibrilației ventriculare pe modele animale. De asemenea au raportat o asociere semnificativă statistic între alternanța electric a undei T și inductibilitatea tahicardiei ventriculare susținute la 19 pacienți supuși studiului electrofiziologic. În 1994 într-un studiu pe 83 de pacienți, Rosenbaum și colab. [80] au demonstrat o înaltă semnificație statistică a asocierii între alternanța electrică măsurată prin pacing atrial și inductibilitatea tahicardiei ventriculare susținute sau a fibrilației ventriculare. Același studiu a artătat o corelație puternică între MTWA și supraviețuirea fără aritmii timp de 20 de luni.

În 1997, Hohnloser și colab. [87] au arătat că MTWA poate fi măsurată neivaziv în timpul efortului. Studiul a arătat o concordanță de 84% între prezența MTWA la efort și cea obținută prin pacing atrial la 30 de pacienți.

Tot în 1997 Klingenheben et al. [88] au corelat MTWA de apariția aritmiilor ventriculare susținute la 65 de pacienți cu defibrilator implantat. La toți pacienții s-a evaluat riscul aritmic prin studiu electrofiziologic și non-invaziv prin mai multe metode, incluzând microalternanța de undă T. MTWA a fost predictor pentru șocurile ICD primate cu o sensibilitate de 80% și o valoare predictivă pozitivă de 50%, valori superioare celor ale SEF.

În alt studiu Caref et al. [89] au arătat că alternanța de undă T este rară la subiecți tineri.

Zabel et al. [90] în 1997 au stratificat riscul aritmic la pacienți cu insuficiență cardiacă simptomatică, folosind teste neinvazive (MTWA, LVEF, Holter ECG, HRV, SAECG, dispersia QT), MTWA și fracția de ejecție a VS au fost singurii predictor pentru evenimentele aritmice și moartea subită.

Într-un studiu clinic multi-centric cuprinzând 337 pacienți consecutivi trimiși pentru evaluare electrofiziologică, microalternanța undei T a fost măsurată în timpul efortului submaximal la cicloergometru. După un follow-up de 9,8 luni, s-au analizat datele de la 290 pacienți. Supraviețuirea fără aritmii pentru testul MTWA pozitiv a fost 0.8117 iar pentru MTWA negativ a fost 0,9828 (risc relativ 10,9; P = 0,002). Pentru studiul electrofiziologic pozitiv supraviețuirea ajustată a fost 0,7643 și pentru studiul electrofiziologic negativ = 0,9667 (RR 7,07; P < 0,001).

Acuratețea MTWA în predicția inducerii tahicardiei ventriculare monomorfe susținute în timpul studiului electrofiziologic prin stimulare programată a fost evaluată la un subset de 140 pacienți. Sensibilitatea MTWA a fost de 76% iar specificitatea 65% (P < 0,0001).

Studiile de MTWA la pacienții post-infarct miocardic sunt puține la număr (tabel 9), dar susțin valoarea predictivă pentru riscul de aritmii ventriculare [91-98].

Într-un studiu pe 102 pacienți cu infarct miocardic recent (20 ± 6 zile de la evenimentul acut), MTWA comparată cu SAECG și FEVS a avut cea mai mare sensibilitate, risc relativ și valoare predictivă negativă pentru evenimentele aritmice, dar cea mai mică specificitate. Combinația MTWA – SAECG a fost cel mai bun predictor.

Figura 17. Comparație MTWA – SEF în ce privește

predicția supraviețuirii fără aritmii

În cel mai mare studiu publicat, pe 836 pacienți, MTWA s-a corelat cu moartea subită și FV resuscitată, și s-a confirmat puterea predictivă negativă excelentă (99,5%).

Metaanaliza realizată de Gehi și colab. [99] a plecat de la premisa că studiile care au evaluat microalternanța undei T ca predictor de moarte subită și de aritmii ventriculare au fost limitate de numărul mic de pacienți și de lipsa de uniformitate a loturilor. Autorii au analizat toate studiile prospective cu MTWA măsurată la efort, realizate în perioada Ianuarie 1990 – Decembrie 2004.

Cele 19 studii analizate au cuprins 2608 pacienți (tabel 10).

Tabel 10.

Valoarea predictivă pozitivă a MTWA pentru evenimentele aritmice a fost de 19,3% (95% confidence interval [CI] 17,7% – 21,0%), valoarea predictivă negativă a fost de 97,2% (95% CI 96,5% – 97,9%), și riscul relativ în analiza univariată a fost de 3,77 (95% CI 2,39 – 5,95).

Nu au fost diferențe de valoare predicitvă între grupul de insuficiență cardiacă ischemică și non-ischemică.

Valoarea predictivă pozitivă a variat semnificativ în funcție de substrat (p < 0.0001) (figura 17).

La pacienții care au avut infarct miocardic în antecedente valoarea predictivă pozitivă a MTWA a fost cea mai mică. Riscul relativ al testului pozitiv a variat de asemenea între limite largi (figura 18).

Figura 17. Dependența de substrat a valorii predictive pozitive a MTWA

Figura 18. Riscul relativ în studiile post-IM

Autorii metaanalizei au studiat și predictorii independenți din analiza multivariată, din cele trei studii prospective care au făcut aceasta analiză (tabelul 11).

În toate cele trei studii microalternanța undei T a fost printre predictorii independenți ai aritmiilor ventriculare și morții subite cardiace.

Tabelul 11. Predictori independenți în analiza multivariată

Microalternanța undei T s-a dovedit a-și păstra valoarea predictivă și la pacienții cu funcție sistolică a ventriculului stâng păstrată. Într-un studiu al lui Ikeda și colab. la 1003 pacienți valoarea predictivă negativă a MTWA a fost de 99,6%, iar riscul relativ în analiza multivariată a fost de 19,7 (5,5-70,4; p < 0,0001).

Figura 19. MTWA la pacienți post-IMA fără disfuncție sistolică de VS

II.3.4. Evaluarea riscului aritmic post-infarct miocardic

Există numeroase algoritmuri pentru stratificarea bolnavilor coronarieni (și mai ales a celor post-IMA), în Raportul comitetului Societății Europene de Cardiologie privind moartea subită cardiacă fiind recomandate urmatoarele:

În ghidul ACC/AHA/ESC 2006 de management al pacienților cu aritmii ventriculare și de prevenție a morții subite cardiace alternanța de undă T are indicație de clasă IIa.

CONTRIBUȚII PROPRII

III.1. SCOP ȘI OBIECTIVE

Evaluarea riscului aritmic urmărește stratificarea bolnavilor în grupe de risc care să permită alegerea celei mai potrivite terapii conform ghidurilor de practică medicală sau conform unor achiziții terapeutice noi, și evident, eficiente.

Identificarea grupelor de pacienți cu risc crescut de a dezvolta aritmii maligne ce ar putea conduce la moarte subită cardiacă aritmică (MSCA) se impune deoarece aceștia ar putea beneficia de un tratament profilactic adecvat prin:

Optimizarea terapiei orale;

Tehnici de revascularizare;

Implantare de cardioverter defibrilator (ICD);

Din păcate, cu toate progresele intervenționale din ultimele decenii, nici la bolnavii cu aritmii diagnosticate și nici la cei cu fond patologic predispozant pentru aritmii, încă nu există un factor de risc sau un set de factori de risc cu sensibilitate și specificitate absolută care să permită intervenții antiaritmice profilactice sau curative decisive la un raport cost/eficiență perfect.

Totuși, chiar dacă mijloacele actuale de predicție a riscului aritmic sunt oarecum rudimentare și unele încă în curs de evaluare sau de validare (indicațiile de folosire din ghidurile societăților de cardiologie fiind revizuite periodic), cardiologul practician are la dispoziție mai multe metode și mijloace de explorare care, bine exploatate și în ciuda limitelor lor, permit o bună estimare a riscului aritmic și o stratificare a bolnavilor în grupe de risc.

Un anumit grad de risc aritmic este în prezent o noțiune care se referă la grupuri populaționale mai mult sau mai puțin selecționate pe diverse criterii și nu la un bolnav dat. Integrarea întregului spectru de date epidemiologice, fiziopatologice, patogenice până la nivel de mecanism aritmic (din perspectivă electrofiziologică, moleculară, genetică), poate duce la o nouă exprimare a riscului aritmic, ca probabilitate de ordin superior pentru pacientul individual.

Pornind de la aceste premise îmi propun să studiez utilitatea Microalternanței de undă T (MTWA) în stratificarea riscului aritmic la pacienții cu infarct miocardic în antecedente, să stabilesc locul MTWA în algoritmul de stratificare a riscului, precum și să determin corelațiile MTWA cu alte variabile de risc aritmic.

Obiectivele majore sunt:

stabilirea incidenței aritmiilor ventriculare semnificative hemodinamic și a morții subite cardiace pe un lot reprezentativ de pacienți post-infarct miocardic;

studiul descriptiv al MTWA (incidența testului pozitiv/negativ/nedeterminat);

studiul comparativ al metodelor de efectuare a Microalternanței undei T (test de efort și pacing atrial);

stabilirea puterii predictive pozitive și negative a testului MTWA pentru aritmiile ventriculare semnificative hemodinamic, moartea subită cardiacă și mortalitatea cardiovasculară generală;

stabilirea corelațiilor MTWA cu alte variabile ale lotului (variabile demografice, parametrii clinici, ECG standard, ECG de înaltă rezoluție, ecocardiografici, medicația de fond);

stratificarea pacienților pe grupe de risc aritmic.

III.2. METODE ȘI ETAPE DE LUCRU

Studiul a cuprins pacienți cu infarct miocardic în antecedente, internați în Centrul de Cardiologie Craiova; a fost un studiu prospectiv și retrospectiv, desfășurat pe durata a trei ani.

III.2.1. Criterii de includere și excludere

Lotul de pacienți a fost selectat pe baza urmatoarelor criterii:

criterii de includere:

infarct miocardic în antecedente confirmat pe baza documentelor medicale (diagnostic susținut pe criterii clinice, ECG, enzimatice),

prezența ritmului sinusal,

tratament medicamentos stabil.

criterii de excludere:

fibrilația atrială,

insuficiența cardiacă clasa IV NYHA decompensată,

eveniment coronarian acut în ultimele 6 săptămâni,

contraindicații de efectuare a testului de efort sau a pacingului atrial.

S-a obținut consimțământul informat al fiecărui pacient după o discuție prealabilă în care pacientul a fost încurajat să pună întrebări și i s-a răspuns la acestea. Pacientul a avut la dispoziție un timp suficient de gândire înainte de a semna consimțământul.

III.2.2. Etape de lucru

Studiul a fost structurat formal pe trei etape.

În prima etapă, la înrolarea în studiu s-au cules datele clinice despre pacient (vezi detaliat mai jos), s-a efectuat o electrocardiogramă standard și s-au determinat potențialele tardive ventriculare folosind aparatul MAC 5000 (Marquette-Hellige), și microalternanța de undă T folosind dispozitivul HearTwave System (Cambridge Heart). Microalternanța undei T s-a determinat fie prin test de efort, fie prin pacing atrial, asigurându-se omogenitatea celor două subloturi din punct de vedere al caracteristicilor demografice, clinice și al tratamentului.

De asemenea s-a efectuat o ecocardiogramă standard.

Etapa de urmărire a pacientului a fost de minimum un an, interval în care a fost contactat periodic pentru obținere de informații despre evoluția ulterioară (evenimente aritmice, evenimente coronariene, modificări ale tratamentului, deces).

III.2.3. Variabile urmărite:

variabile demografice: nume, prenume, cod numeric personal, vârstă, sex, date de contact;

diagnosticul principal și bolile asociate (insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială, diabet zaharat);

date anamnestice sau documente medicale revelatoare de aritmii ventriculare semnificative hemodinamic;

tratament, în principal medicamentele cu impact electrofiziologic: beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, antiaritmice.

parametrii ECG: frecvența cardiacă în repaus, durata complexului QRS, dacă sunt prezente blocuri de ramură sau fasciculare, durata intervalului QT/QTcorectat;

rezultatul testului MTWA: pozitiv/negativ/nedeterminat;

potențialele ventriculare tardive prin SAECG: prezente sau absente;

parametrii ecocardiografici: fracția de ejecție a ventriculului stâng (estimată, calculată cu formula Teicholz, calculată cu formula Simpson), diametrul și volumul telesistolic/telediastolic al VS;

analize de laborator (uzuale, NT-proBNP, hs-CRP).

III.2.4. Protocolul studiului

Anamneza

Anamneza pacienților/aparținătorilor a avut loc la înrolarea în studiu, a urmărit stabilirea antecedentelor personale și heredo-colaterale de boală cardiacă ischemică, depistarea factorilor de risc, depistarea bolilor asociate, tratamentul anterior, etc.

Au fost examinate toate documentele medicale disponibile urmărind: data diagnosticului, modul de debut clinic și evoluția ulterioară, complicațiile post-infarct miocardic, rezulatele evaluării invazive coronarografice, intervențiile de revascularizare miocardică, tratamentul actual și anterior.

Examenul obiectiv

A urmărit în special:

• starea generală și starea de nutriție care a presupus măsurarea taliei și greutății exprimată în kilograme, calcularea indicelui de masă corporală, calcularea suprafeței corporale;

• examinarea aparatului cardiovascular: prezența de sufluri în focarele de auscultație, prezența galopului, prezența cardiomegaliei, determinarea pulsului periferic, măsurarea presiunii arteriale și a frecvenței cardiace;

• prezența semnelor de decompensare cardiacă: raluri pulmonare subcrepitante, turgescența jugularelor, hepatomegalia de stază, edemele periferice, zgomotul de galop;

Probele biologice de laborator

Au fost analizate:

Glicemia a jeun;

Ureea serică;

Creatinina serică;

Acidul uric seric;

Lipidograma completă;

Ionograma serică (sodiu și potasiu);

Hemoleucograma completă;

Hs-CRP;

NT-proBNP.

Unul din scopurile secundare ale studiului a fost evaluarea utilității determinării NT- proBNP ca marker precoce al disfuncției cardiace subclinice și eventuala asociere cu un risc aritmic mai mare.

Peptidele natriuretice sunt indicatori ai activării neurohormonale care apare în insuficiența cardiacă. Activarea neurohormonală în insuficiența cardiacă cuprinde două tipuri de neurohormoni care au efecte opuse:

hormoni vasoconstrictori, care au activitate antinatriuretică și antidiuretică și în plus proprietăți proliferative (sistemul nervos simpatic, sistemul renină-angiotensină-aldosteron, sistemul endotelinelor);

hormoni vasodilatatori, care au activitate natriuretică, diuretică și antimitogenă.

În cursul evoluției de la disfuncția ventriculară asimptomatică la insuficiență cardiacă congestivă cronică, echilibrul dintre cele două tipuri de activare neurohormonală se modifică, în final predominând factorii vasoconstrictori și retenția de sodiu și apă. Principalul sistem cu efecte vasodilatatoare și diuretice, dar și cu efecte antiproliferative, este constituit de peptidele natriuretice. Importanța acestora este evidentă nu numai prin rolul lor fiziopatologic, dar mai ales prin rolul pe care îl joacă în diagnosticul și aprecierea severității insuficienței cardiace, în diagnosticul disfuncției ventriculare asimptomatice și al disfuncției diastolice, în aprecierea prognosticului și eficienței terapiei.

Au fost identificate până în prezent patru peptide natriuretice:

Peptidul natriuretic tip A (ANP) secretat în principal de miocardul atrial ca răspuns la creșterea tensiunii parietale atriale;

Peptidul natriuretic tip B (BNP sau brain natriuretic peptide) produs exclusiv de miocardul ventricular ca răspuns la creșterea presiunii și volumului telediastolic ventricular și stretch-ului ventricular;

Peptidul natriuretic tip C (CNP) care este produs și eliberat de celulele endoteliale ca răspuns la stresul de forfecare (shear stress);

Peptidul natriuretic tip D (DNP) identificat în veninul unui șarpe (Dendroaspis auguticeps).

ANP și BNP sunt hormoni circulanți, pe când CNP acționează ca un factor paracrin.

În procesul de sinteză al peptidului natriuretic de tip B apar în plasmă două fracțiuni ale moleculei originare: BNP și NT-proBNP.

BNP este un peptid biologic activ format din 32 de aminoacizi, cu proprietăți vasodilatatoare și natriuretice, care apare prin clivarea proBNP (108 aminoacizi) eliberat la nivelul miocardului ventricular, ca urmare a creșterii presiunii de umplere. Are un timp de înjumătățire de aproximativ 20 minute.

Figura 20. Sinteza și secreția NT-proBNP

BNP acționează la nivelul glomerulului renal (crește filtrarea glomerulară) și la nivelul tubilor colectori (scade reabsorbția de sodiu) producând natriureză. Alte efecte mai sunt inhibarea secreției de renină, angiotensină II și aldosteron, venodilatație, efectul simpaticolitic.

Aceste efecte se realizează prin intermediul unor receptori specifici (NPR – natriuretic peptide receptor):

NPR-A care predomină în vasele sanguine, corticosuprarenală și rinichi, fiind receptorul principal al BNP;

NPR-B care se găsește predominant în hipofiză;

NPR-C – receptorul de clearance.

Fragmentul rămas – NT-proBNP (76 aminoacizi din capătul N-terminal) nu are o funcție biologică cunoscută și se găsește în plasmă la concentrații mai mari decât ale BNP (de 2-10 ori mai mare) având un timp de înjumătățire mai lung (60-120 minute). Este astfel un marker al statusului cardiac pe perioade mai lungi de timp. Atât BNP cât și NT-proBNP au fost folosiți ca markeri ai insuficienței cardiace, fiecare având avantaje și dezavantaje rezultate din anumite particularități: influența vârstei, a funcției renale, a obezității, a altor boli (sindroame coronariene acute, embolia pulmonară, boli pulmonare cronice sau acute, neoplasme pulmonare, șoc).

Valoarea normală a NT-proBNP variază în functie de vârstă și sex. Nivelurile BNP și NT-proBNP sunt mai crescute la femei decât la bărbați, fără patologie cunoscută. Valorile normale de referință ale analizorului folosit în acest studiu, rezultate din analiza sângelui a 1981 de donatori, sunt prezentate în tabelul 12. Valoarea de cut-off pentru detectarea insuficienței cardiace susținută de cele mai multe studii este de 125 pg/ml la pacienții cu vârsta sub 75 ani și 450 pg/ml la pacienții mai vârstnici (valoare predictivă negativă > 97%).

Sensibilitatea pentru diagnosticul de insuficiență cardiacă crește cu creșterea valorii NT-proBNP și valoarea acestuia se corelează cu severitatea insuficienței cardiace (crește progresiv cu avansarea în clasa NYHA), existând o strânsă corelație cu gradul afectării funcției cardiace. NT-proBNP nu are numai un rol diagnostic; este în același timp un marker de prognostic al bolilor cardiovasculare și poate fi util în aprecierea eficienței terapiei insuficienței cardiace.

Analizorul Roche Elecsys 1010 pe care l-am folosit în acest studiu are limitele de discriminare între 5 și 3000 pg/ml, valoarea NT-proBNP fiind afișată astfel:

< 5 pg/ml;

valoarea exactă între 5 și 3000 pg/ml;

>3000 pg/ml.

Tabelul 13. Valorile de referință ale NT-proBNP

Electrocardiograma

Electrocardiograma standard în 12 derivații a fost efectuată la includere.

Au fost urmăriți parametrii prezentați mai sus și în special durata complexului QRS. Am folosit un electrocardiograf General Electric MAC 5500.

Potențialele ventriculare tardive

Pentru măsurarea acestora am folosit același electrocardiograf General Electric MAC 5500.

Au fost socotite drept criterii pentru existența potențialelor tardive (folosind un filtru „trece – sus” de 40 Hz):

durata QRS filtrat > 114 ms;

HFLA > 38 ms;

RMS40 < 20 μV.

În ceea ce privește calitatea înregistrărilor, pentru fiecare pacient s-a efectuat o înregistrare SAECG care să aibă un nivel de zgomot de cel mult 1,0 V pentru cele cu filtru “trece-sus” de 25 Hz, și cel mult 0,7 V pentru înregistrările făcute cu filtru de 40 Hz. La toți pacienții s-a încercat ca nivelul de zgomot să fie sub 0,3 V.

Figura 21. Exemplu de electrocardiogramă de înaltă rezoluție (arhiva personală)

Înregistrările Holter

S-au făcut înregistrări ECG de 24 de ore folosind sistemul Zymed, analizate ulterior cu softul acestuia.

Date analizate:

Alura ventriculară medie pe 24 de ore;

SDNN – deviația standard a intervalelor NN (standard deviation of the NN interval);

SDANN5 – deviația standard a mediilor intervalelor NN calculate pe câte 5 minute (standard deviation of the average NN interval calculated over 5 minutes);

RMSSD – rădăcina pătratică medie ale mediei pătratelor diferențelor între intervalele NN succesive (square root of the mean squared differences of successive NN intervals).

Microalternanța undei T

Pregătirea pacientului

Alternanța undei T este un fenomen de amplitudine și frecvență joasă care poate fi mascat la niveluri moderate ale artefactelor. De aceea, măsurarea alternanței la efort necesită o pregătire atentă a locului de aplicare a electrozilor; la toate locurile de aplicare impedanța trebuie să fie constant mică; impedanța poate fi verificată cu funcția “Lead Check”.

Atingerea nivelului necesar al impedanței necesită alegerea atentă a locului de plasare a electrozilor, îndepărtarea părului și abraziunea moderată a pielii.

Artefactele musculare pot masca alternanța. Recomandăm plasarea electrozilor pentru brațe la distanță de mușchii pectorali; pacientul trebuie să țină brațele și partea superioară a corpului cât mai relaxate.

Figura 22. Plasarea electrozilor în formatul de 12 electrozi.

Figura 23. Plasarea electrozilor în formatul de 14 electrozi.

Protocolul pentru măsurarea MTWA în timpul efortului

Pentru o măsurare corectă a alternanței este necesar un protocol de efort care să crească lent și constant alura ventriculară între 100 bpm și 120 bpm pentru o perioadă de câteva minute.

Datele de până acum au indicat că o alură ventriculară de aproximativ 100 bpm este necesară pentru a declanșa apariția alternanței undei T la pacienții cu risc de TV/FV. De aceea, pentru a determina cu acuratețe absența sau prezența MTWA este necesar să creștem alura ventriculară peste 100 bpm (în jur de 105 bpm) timp de câteva minute. Cu toate acestea, date suplimentare indică faptul că, la AV mai mare de 110 bpm la unii subiecți normali va apărea MTWA. Este deci esențial să determinăm la ce alură ventriculară începe alternanța (onset heart rate); dacă este sub 110 bpm semnifică prezența unui risc mare, dacă este peste 110 bpm semnifică un risc mic. Pentru a face posibilă discriminarea este important ca alura ventriculară să crească lent între 100 bpm și 120 bpm.

La pacienții cu o capacitate de efort redusă se începe efortul de la un prag de 15 watt și se crește cu câte 5 watt.

La unii pacienți, din cauza capacității de efort reduse, sau din cauza ectopiilor ventriculare frecvente, care cresc nivelul de zgomot din timpul efortului, nu se poate determina alternanța la efort. La acești pacienți este posibil ca alternanța să apară totuși în perioada de recuperare de după efort, de aceea este obligatoriu ca orice înregistrare să cuprindă și perioada de recuperare.

Pe scurt, protocolul determinării MTWA la efort cuprinde:

Câteva minute de repaus;

Un protocol de efort cu o creștere graduală a sarcinii, care să asigure o creștere lentă a alurii ventriculare peste un minimum de 110 bpm.

Sarcina trebuie controlată pentru a asigura o creștere constantă sau lentă între 100 și 110 bpm pentru minimum 2 minute și jumătate.

Apoi sarcina trebuie controlată pentru a asigura creșterea lentă sau constantă a alurii ventriculare între 110 și 120 bpm pentru minimum 1 minut și jumătate.

O perioadă de recuperare care să asigure întoarcerea la o alură ventriculară de 90 bpm.

Protocolul pentru măsurarea MTWA prin pacing atrial

Protocolul de investigație pentru măsurarea alternanței undei T prin pacing la nivel atrial a cuprins următoarele etape:

Inserția unei sonde de stimulare în atriul drept superior prin puncție de venă subclavie după anestezie locală cu xilină;

Verificarea eficienței stimulării atriale – prag de stimulare, amplitudinea stimulului;

Plasarea electrozilor pentru determinarea MTWA și verificarea calității contactului acestora;

Introducerea datelor personale ale pacientului;

Determinarea microlaternanței de undă T prin pacing:

Se începe stimularea la un ciclu de 700 ms (85 bpm);

Se scade progresiv ciclul de stimulare de la 700 ms până la 550 ms cu câte 10 ms la fiecare 10 s (timp total de la 700 ms la 550 ms = 2 minute și 50 secunde);

Menținerea ciclului de 550 ms până la 10 – 15 minute;

Scăderea ciclului de pacing de la 550 ms la 500 ms cu câte 10 ms la fiecare 10 secunde și păstrarea ciclului final pentru 2 minute, cu condiția absenței perioadelor Wenckebach;

Creșterea progresivă a ciclului de pacing de la 500 ms până în apropierea ciclului sinusal de bază cu câte 10 ms la fiecare 10 secunde (timp total de revenire la 700 ms = 3 minute și 10 secunde);

Oprirea pacingului și a înregistrării imediat după apariția primei bătăi sinusale.

Extragerea sondei de stimulare.

Definiții utilizate în clasificare alternanței

Clasificarea alternanței se bazează pe detectarea unui pattern de alternanță susținută apărută la o anumită frecvență cardiacă.

Alternanța susținută se definește ca alternanța care este prezentă consistent peste un prag al frecvenței cardiace specific pacientului (cu excepția unor intervale acceptabile de zgomot, ectopie, etc).

Condiții care trebuie îndeplinite pentru alternanța susținută:

Cel puțin un minut cu Valt ≥ 1,9 μV și raport de alternanță ≥ 3.

În oricare din derivațiile VM, X, Y, Z sau în 2 derivații precordiale adiacente.

Cu absența artefactelor pentru cel puțin un interval definit mai jos.

Frecvența cardiacă de declanșare (Onset Heart Rate) este frecvența la care alternanța cre îndeplinește criteriile de alternanță susținută atinge 1,9 μV. Toate derivațiile trebuie luate în considerare. Această frecvență trebuie notată, ca parte a clasificării alternanței. Dacă este imposibil de determinat trebuie menționat în raport.

Frecvența cardiacă pe interval de un minut (Interval HR) este cea mai joasă AV din acel interval.

Frecvența maximă (Max HR): cea mai mare frecvență pe intervale din timpul testului.

Frecvența maximă negativă (Max Neg HR): cea mai mare alură ventriculară pe interval la care zgomotul este ≤ 1,8 μV, procentul de bătăi necorespunzătoare este ≤ 15%, și în care nu este prezentă alternanța semnificativă (i.e., Valt ≥ 1,9 μV și AR ≥ 3).

Datele sunt considerate fără artefacte dacă:

procentul de bătăi necorespunzătoare ≤ 15%.

activitate respiratorie < 0,25 cicluri per bătaie.

AV este stabilă.

Nu există alternanță a intervalelor RR (sau este ≤ 2 ms).

Criterii de pozitivitate/negativitate

Algoritmul de clasificare este prezentat în figura de mai jos.

Test pozitiv: test cu alternanță susținută cu Onset Heart Rate ≤ 110 bpm (sau alternanță susținută în repaus).

Test negativ: fără alternanță susținută la Onset HR ≤ 110 bpm și Max Neg HR ≥ 105 bpm.

Test nedeterminat: testul nu are Onset HR ≤ 110 bpm sau Max Neg HR ≥ 105 bpm.

Figura 24. Algoritm standard de interpretare a testului MTWA, recomandat de producătorul dispozitivului

Figura 25. Exemplu de MTWA absentă (arhiva personală)

Figura 26. Exemplu de MTWA prezentă (arhiva personală)

Figura 27. Exemplu de alternanță pozitivă la pacing atrial (arhiva personală)

Evaluarea ecocardiografică

S-a făcut cu ajutorul unui ecocardiograf HP Sonos 5500, cu sondă multifrecvență electronică de 2,5-4 MHz, cu monitorizare electrocardiografică simultană.

Au fost urmărite:

dimensiunile pereților și cavităților cardiace;

funcția sistolică a ventriculului stâng;

funcția diastolică a ventriculului stâng;

funcția ventriculului drept;

presiunea în artera pulmonară;

afectarea pericardică;

prezența eventualelor formațiuni intracavitare sau atașate valvelor.

Valorile obținute la parametrii structurali au fost raportate la suprafața corporală.

Mai multe date publicate în ultimii ani au arătat prin studii încrucișate de ecocardiografie faptul că toate dimensiunile cardiace s-au corelat cel mai bine cu suprafața corporală, fără diferențe determinate de sexul pacientului.

S-a efectuat examen Doppler spectral și color ca metodă standard de evaluare la toți pacienții, culegându-se astfel datele funcționale și presionale referitoare atât la cordul stâng cât și la cel drept.

Cuantificarea dimensiunilor cavităților cardiace, masa ventriculară și datele despre funcția ventriculară sunt cele mai solicitate date ecocardiografice și au importanță clinică majoră. Tocmai de aceea, Societatea Europeană de Ecocardiografie împreună cu Societatea Americană de Ecocardiografie au elaborat un material privind recomandările de cuantificare a camerelor cardiace (103). Ca urmare a îmbunătățirii nete a imaginii ecocardiografice (creșterea frecvențelor Doppler ale sondelor, imaginile armonice, prelucrarea digitală a datelor) odată cu introducerea pe piață a noilor generații de ultrasonografe, ecocardiografia a devenit metoda dominantă de explorare imagistică în cardiologie.

Fracția de ejecție a VS a fost calculată prin metoda biplană sau a discurilor (care consideră VS de formă elipsoidală, alcătuit dintr-o sumă de discuri suprapuse), pe baza formulei Simpson, din incidență apical 4 camere. Aceasta este metoda recomandată în mod curent, prin consens, în practica clinică curentă pentru aprecierea fracției de ejecție a VS.

Atunci când imaginea nu permite definirea cu acuratețe a endocardului, poate fi folosită o metodă alternativă și anume, metoda arie-lungime (A/L).

Aprecierea masei VS

Asociația Americană de Ecocardiografie recomandă estimarea masei VS pe baza unei formule de calcul care ia în considerare dimensiuni liniare ale VS (formula validată prin necropsie r = 0,90, p < 0,001), aplicându-se fără mari erori în cazul în care cavitatea ventriculară nu are mari distorsiuni de formă.

Masa VS = 0.8x(1.04[(DTD+PPVS+SIV)3 – (DTD)3]+0.6 g

Figura 28. Determinarea masei VS (conform formulei Devereaux) (arhiva personală)

Calcularea grosimii relative a peretelui poate face diferența între tipurile de hipertrofie VS (concentrică sau excentrică), ori identificarea remodelării concentrice, pe baza următoarei formule:

Grosimea relativă a peretelui = (2 x PPVS)/DTD,

unde PPVS = perete posterior al VS măsurat în diastolă, DTD = diametrul telediastolic al VS.

În prezența creșterii masei VS, un raport ≥ 0,42 definește hipertrofia concentrică a VS, același raport < 0,42 relevă hipertrofia excentrică, iar masa VS normală cu un raport ≥ 0,42 denotă remodelare ventriculară concentrică.

Masa ventriculului stâng a fost măsurată folosind formula Devereaux, apoi prin ajustare la suprafața corporal (calculată folosind formula DuBois) s-a calculate indexul de masă VS (LVMI – g/m2).

III.2.5. Urmărirea pacienților

Urmărirea medie a pacienților a fost de 14 luni. Evaluarea s-a făcut prin controale periodice urmărind evenimentele aritmice și mortalitatea.

Evenimentele aritmice în timpul perioadei de follow-up au fost definite ca:

tahicardie ventriculară susținută sau fibrilație ventriculară documentate;

descărcări adecvate de ICD pentru tahiaritmie ventriculară, cu documentarea acestora prin traseele înregistrate de dispozitiv;

moarte subită cardiacă.

III.2.6. Colectarea datelor și analiza statistică

Colectarea datelor s-a făcut într-o bază de date MS Access iar pentru analiza statistică am folosit programul SPSS 14.0 pentru Windows, și anume:

teste de statistică descriptivă (testul t, ANOVA);

analiza uni- și multivariată (modele generale lineare);

teste de corelație (coeficient Pearson, regresie lineară);

curbe de corelație Kaplan-Meier, regresie Cox.

Pentru a verifica ipoteza normalității repartiției datelor am folosit atât testul Kolmogorov-Smirnov cât și testul Shapiro-Wilk; în vederea verificării asemănării dispersiilor am folosit testul Levene (cu statistica F – Fisher). În aceste condiții se pot folosi, cu limitările de rigoare, și loturi începând cu 10 subiecți.

Am ales nivelul standard de semnificație statistică, adică P < 0,05, considerând că orice valoare sub acest prag este semnificativă. Valorile sub 0,001 sunt considerate înalt semnificative. Valori peste 0,05 dar apropiate au fost luate în considerație cu indicarea aprofundării studiului, deoarece relevă totuși o diferență suficient de semnificativă.

În analiza statistică a datelor au fost menționați toți parametrii statistici importanți pentru o prezentare completă: medie, deviație standard, eroare medie standard, valoarea testului, numărul de grade de libertate, nivelul de semnificație și intervalele de încredere la nivel de 95%.

III.2.7. Limitările studiului

Au fost determinate de mărimea subloturilor de pacienți, mai ales cel cu testul efectuat prin pacing atrial (preconizat de la început a fi de dimensiuni mai mici datorită dificultăților tehnice și printr-o aderență redusă a pacienților, fiind o metodă invazivă). Acest neajuns a fost compensat prin alegerea unor metode statistice adecvate precum și prin perioada lungă de desfășurare a studiului. Retragerea unor pacienți după prima etapă a fost compensată prin recrutarea cvasicontinuă de noi cazuri în primii doi ani de studiu.

O altă sursă potențială de erori este faptul că nu s-a putut efectua studiul electrofiziologic la toți pacienții.

III.2.8. Probleme de etică

S-a protejat identitatea subiecților incluși în studiu prin protejarea datelor personale, iar eventuale riscuri la care au fost supuși au fost evaluate în comparație cu beneficiile așteptate.

Subiectul a fost liber să se retragă din studiu în orice moment, el nu a fost constrâns sau influențat incorect pentru a participa la studiu. S-au acordat informații cu privire la investigații și la caracteristicile studiului într-un limbaj inteligibil pentru acesta.

Formularul de consimțământ a cuprins informații legate de:

scopul cercetării;

descrierea activității de cercetare și în detaliu a fiecărei metode care va fi folosită;

durata și măsura implicării participantului;

riscurile implicite și explicite ale participării.

III.3. REZULTATE ȘI DISCUȚII

III.3.1. Caracteristici demografice ale lotului

Au fost incluși 120 de pacienți consecutivi (74 de bărbați și 46 de femei). Se observă predominanța bărbaților (58,33% bărbați vs 41,66% femei) în lotul studiat.

Figura 29. Repartiția pacienților pe sexe.

Vârsta medie a fost de 62,3 ± 15,2 ani la bărbați și 64,2 ± 13,8 ani la femei.

Studiind repartiția pe grupe de vârstă, separat pentru cele două sexe, s-au constatat următoarele:

la bărbați incidența maximă a infarctului miocardic este în grupa de vârsta 60-70 ani (22 de pacienți, 31,42% din grupul de bărbați);

la femei incidența maximă a infarctului miocardic se află în intervalul 60-70 de ani (18 paciente, 36% dintre femei);

se poate observa că la femei distribuția vârstei este deplasată spre dreapta, la bărbați fiind prezentă tendința de apariție a infarctului miocardic la vârste mai tinere.

Figura 30. Vârsta medie pe sexe.

Figura 31. Repartiția pe grupe de vârstă la bărbați.

Figura 32. Repartiția pe grupe de vârstă la femei.

În funcție de mediul de proveniență s-a observat că, atât la femei cât și la bărbați, predomină cei din mediul urban (54,28% dintre bărbați, 56% dintre femei).

Figura 33. Repartiția pe mediu de proveniență și pe sexe.

Pentru pacienții din mediul urban incidența maximă este în grupa de vârstă 60-70 ani (23 de pacienți, 34,84%). Pentru cei din mediul rural incidența maximă este în intervalul 70-80 ani (18 de pacienți, 33,33%). Se observă că, în general, pacienții din mediu rural sunt mai vârstnici.

Figura 34. Repartiția pe mediu de proveniență și grupe de vârstă.

III.3.2. Analiza factorilor de risc pentru boala cardiacă ischemică

În ceea ce privește fumatul, acesta este mult mai pregnant prezent la bărbați. Marea majoritate a bărbaților din lotul nostru au fost sau erau fumători la momentul includerii în studiu (51 de pacienți, 72,85%). O altă constatare importantă a fost faptul că fumatul este semnificativ statistic (p=0,014) mai frecvent la bărbații tineri cu cancer de colon.

La femei fumătoarele au fost mai puține și nu s-au observat corelații semnificative statistic cu vârsta.

Figura 35. Prezența fumatului pe grupe de sexe.

Antecedente heredocolaterale de boală cardiacă ischemică

Au fost identificate prin anamneză la 40% dintre bărbați și la 36% dintre femei – diferență semnificativă statistic (p = 0,012).

Figura 36. Antecedentele heredocolaterale de BCI.

Hipertensiunea arterială

La marea majoritate a pacienților s-a identificat prezența hipertensiunii arteriale ca factor de risc pentru infarctul miocardic. 74,28% dintre bărbați și 68% dintre femei erau hipertensivi cunoscuți.

Figura 37. Incidența HTA.

Diabetul zaharat

Diabetul zaharat este un factor major de risc pentru boala cardiacă ischemică; din numărul total de 120 de pacienți 52% au fost fără diabet zaharat, 18% cu diabet zaharat cunoscut echilibrat prin dietă, 15% cu diabet zaharat tratat cu antidiabetice orale, 12% cu diabet insulinonecesitant și 3% care erau tratați și cu insulină și cu antidiabetice orale.

Figura 38. Incidența diabetului zaharat.

Dislipidemia

La majoritatea pacienților s-a identificat o formă de alterare a metabolismului lipidic, dominând dislipidemia mixtă, urmată de hipercolesterolemia izolată, hipertrigliceridemia izolată și reducerea izolată a HDL-colesterolului.

Figura 39. Prezența dislipidemiei (număr pacienți).

Sindromul metabolic

Sindromul metabolic reprezintă o asociere de elemente (factori de risc) care are ca puncte centrale obezitatea și insulin-rezistența. Insulino-rezistența induce dislipidemie aterogenă (cresc trigliceridele, scade HDL-colesterolul, molecule de LDL mici și dense) și HTA, țesutul adipos sintetizează mediatori ai inflamației, factori modulatori ai creșterii, angiotensinogen, factor tisular și PAI1, efectele fiind inflamația sistemică și un status procoagulant. Fiecare element în parte este factor de risc iar asocierea lor sporește riscul cardiovascular și de apariție a diabetului zaharat. Incidența acestui sindrom ajunge la 60% din bărbații obezi și 50% din femeile obeze.

Definiția sindromului metabolic conform NCEP-ATP III presupune prezența a cel puțin 3 din următoarele 5 componente:

obezitate centrală – circumferința taliei >102 cm la bărbați, > 88 cm la femei.

trigliceride >150 mg/dl.

HDL-colesterol < 40 mg/dl la bărbați, < 50 mg/dl la femei.

TA sistolică > 130 mmHg, TA diastolică > 85 mmHg sau tratament pentru HTA.

alterarea glicemiei a jeun – glicemie a jeun > 110 mg/dl sau DZ tip 2 diagnosticat.

Figura 40. Prezența sindromului metabolic.

Obezitatea

Am urmărit o evaluare a statusului stării de nutriție a pacienților prin calcularea indexului de masă corporală după formula: IMC = Greutate (Kg) / Înălțime2 (m2). În figura de mai jos este prezentată distribuția pacienților în funcție de IMC, ținând cont de faptul că un IMC între 18,5 și 25 kg/m2 este considerat normal, dacă este între 25 și 30 kg/m2 semnifică supraponderea, iar peste 30 kg/m2 obezitatea.

Figura 41. Distribuția pacienților în funcție de

indexul de masă corporală (kg/m2).

III.3.3. Tipul de infarct miocardic

Majoritari au fost pacienții care au avut infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI – 58%); 42% au avut infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI).

Figura 42. Tipul de infarct miocardic.

La cei cu infarct cu supradenivelare de ST au dominat infarctele cu localizare în teritoriul anterior – 52%, urmate de localizarea în teritoriul inferior – 34%; la 14% a avut alte localizări (lateral, posterior izolat, etc) (figura 43).

Figura 43. Localizarea infarctului miocardic.

III.3.4. Medicația de fond

Este prezentată în figura de mai jos. Se observă că nu am inclus pacienți care primeau medicație antiaritmică.

Figura 44. Medicația de fond.

III.3.5. Date ecocardiografice

Am reținut pentru analiza statistică fracția de ejecție a ventriculului stâng și indexul de masă a ventriculului stâng (LVMI – left ventricular mass index).

Indexul de masă VS a fost de 116,3 ± 21,1 g/m2; LVMI a fost semnificativ mai mare la bărbați (p=0,03).

Figura 45. Indexul de masă VS în funcție de sex.

Fracția de ejecție VS medie a fost de 42 ± 14%. Au fost 21 de pacienți cu disfuncție sistolică severă a VS (FEVS < 30%), 48 de pacienți cu disfuncție sistolică moderată (FEVS între 30 și 40%); 51 de pacienți au avut FEVS > 40%.

Figura 46. Fracția de ejecție a VS.

III.3.6. NT-proBNP

Este un marker precoce de disfuncție ventriculară stângă. Având în vedere că fracția de ejecție a ventriculului stâng rămâne unul dintre cei mai importanți markeri de risc aritmic și de moarte subită cardiacă determinarea NT-proBNP poate avea un rol în evaluarea riscului aritmic.

În lotul studiat de noi valoarea medie a NT-proBNP a fost de 132 ± 76 pg/ml; a fost semnificativ mai mare la bărbați decât la femei (138 ± 81 pg/ml vs. 127 ± 74 pg/ml, p=0,014).

Figura 47. Distribuția valorilor NT-proBNP (pg/ml).

III.3.7. hsCRP

Este indicator de inflamație subclinică și marker al procesului aterosclerotic.

În lotul nostru valoarea medie a hsCRP a fost 2,78 ± 1,23 mg/l.

Figura 48. Distribuția valorilor hsCRP (mg/l).

III.3.8. Analiza markerilor de risc aritmic

ECG standard

Alura ventriculară medie în repaus a fost de 76 ± 17 bpm; 49% dintre pacienți aveau unde Q patologice, 24% hipertrogie de ventricul stâng (calculată folosind indicele Cornell și Lyon-Sokolov), 14% aveau bloc complet de ramură stângă. Durata medie a complexului QRS a fost de 118 ± 19 ms.

Potențialele ventriculare tardive

Valorile medii ale electrocardiogramei de înaltă rezoluție la nivelul complexului QRS sunt prezentate în figura 49.

Figura 49. Valori medii ale parametrilor ECG de înaltă rezoluție.

Folosind criteriile de pozitivitate prezentate mai sus potențialele ventriculare tardive au fost prezente la un număr de 37 de pacienți.

Figura 50. Rezultatele SAECG.

Prezența potențialelor ventriculare tardive s-a corelat semnificativ statistic cu hipertrofia ventriculară stângă, cuantificată prin indexul de masă a ventriculului stâng, atât la femei cât și la bărbați. 41% din bărbații cu o masă a VS mai mare sau egală cu 110 g/m2 au avut PVT prezente, comparative cu 21% din cei cu indexul de masă VS mai mic de 110 g/m2 (p=0.02). La femei, 38% din cele cu indexul de masă VS ≥ 105 g/m2 au avut PVT prezente, versus 24% din cele cu LVMI < 105 g/m2 (p=0,04).

Figura 51. Corelația între indexul de masă VS și

prezența potențialelor ventriculare tardive la bărbați.

Figura 52. Corelația între indexul de masă VS și

prezența potențialelor ventriculare tardive la femei.

Monitorizarea Holter

Monitorizarea Holter a urmărit alura ventriculară medie pe 24 de ore, parametrii de variabilitate a ritmului cardiac (analiza în domeniul timp) și prezența aritmiilor ventriculare (tahicardia ventriculară nesusținută și susținută). Valorile medii sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Nu au fost identificate episoade de tahicardie ventriculară susținută. La 11 pacienți au fost înregistrate episoade de Tahicardie ventriculară nesusținută.

Microalternanța undei T

Am plecat de la ideea de a utiliza predominant măsurarea în timpul efortului la cicloergometru, fiind o metodă neinvazivă, mai ușor acceptată de pacienți și cu riscuri mai mici. La pacienții care din diverse motive nu au putut efectua testul la cicloergometru (incapacitate de efectua efort, lipsa antrenamentului fizic, inadaptare la efort care nu permite terminarea testului, lipsa tahicardizării la efort, etc) s-a determinat MTWA prin pacing atrial. La un subgrup de 15 pacienți determinarea s-a făcut cu ambele metode, în zile consecutive, pentru a stabili dacă cele două metode dau rezultate superpozabile.

Dintre cei 120 de pacienți incluși în studiu la 71 de pacienți determinarea MTWA s-a realizat prin test la cicloergometru (59%). La 34 de pacienți (28%) s-a efectuat măsurarea în timpul pacingului atrial. La 15 pacienți (13%) s-au utilizat ambele metode, în zile consecutive.

La cei 15 pacienți la care s-au efectuat ambele teste rezultatele comparative între determinarea non-invazivă și cea invazivă au fost aproape identice. La doar 2 pacienți testul la cicloergometru a dat un rezultat nedeterminat iar testul prin pacing atrial a dat un rezultat pozitiv. Pacienții au fost considerați ca având MTWA prezentă.

Figura 53. Modul de determinare a MTWA.

Microalternanța undei T a fost prezentă la 34 de pacienți (28%), absentă la 70 de pacienți (58%) și cu rezultat nedeterminat la 22 de pacienți (14%).

Figura 54. Rezultatele MTWA.

Studiul electrofiziologic prin stimulare programată

Studiul electrofiziologic s-a efectuat la 57 pacienți după următorul protocol. După anestezie locală cu Xilină 1% s-a introdus o sondă de stimulare prin vena subclavie în apexul ventriculului drept; s-a efectuat stimulare programată folosind între 1 și 3 extrastimuli cu durata de 2 ms la ciclul de bază, apoi cicluri de 600 ms și 400 ms. Intervalul de cuplaj al stimulilor s-a scăzut cu câte 10 ms până la un interval de 180 ms s-au până la apariția refractarității. Endpointul a fost apariția tahicardiei ventriculare susținute (durata peste 30 s sau asociată cu instabilitate hemodinamică). Inducerea fibrilației ventriculare a fost considerată ca neconcludentă.

Studiul electrofiziologic a fost pozitiv la 15 pacienți, neconcludent la 6 pacienți și negativ la 36 pacienți. Dintre cei 15 pacienți cu tahicardie ventriculară inductibilă la studiul electrofiziologic prin stimulare programată, la 11 pacienți s-a implantat defibrilator (ICD). Patru pacienți au refuzat implantarea ICD, aceștia primind Amiodaronă pentru prevenția aritmiilor ventriculare și a morții subite.

Figura 55. Rezultatul studiului electrofiziologic la cei 57 pacienți.

Predictori pentru studiul electrofiziologic pozitiv au fost sexul masculin, infarctul miocardic în teritoriul anterior, fracția de ejecție a ventriculului stâng redusă, NT-proBNP și hsCRP crescute, variabilitate redusă a ritmului cardiac, potențialele ventriculare prezente și microalternanța undei T (vezi tabel 16).

Tabel 16. Corelații între studiul electrofiziologic și alți parametri.

Pacienții cu aritmie inductibilă la studiul electrofiziologic au fost mai frecvent bărbați, cu infarct miocardic anterior in antecedente, cu fracție de ejecție a VS mai scăzută (38,2% vs 41,4%), reflectată și în valori mai mari ale NT-proBNP (142,2 vs 121,5 pg/ml), și cu inflamație subclinică mai pronunțată. Aceasta poate fi explicată și prin faptul că hsCRP este un marker de instabilitate a plăcii de aterom.

Dintre explorările clasice ale riscului aritmic, parametrii analizei Holter în domeniul timp s-au corelat cel mai bine cu prezența inductibilității aritmiilor ventriculare la studiul electrofiziologic. SDNN, SDNN5 și RMSSD au fost semnificativ mai mici la pacienții cu studiu electrofiziologic pozitiv. În schimb, prezența episoadelor de tahicardie ventriculară nesusținută la Holter și potențialele ventriculare tardive prezente nu s-au corelat cu rezultatul studiului electrofiziologic.

S-a evidențiat o corelație înalt semnificativă statistic între rezultatul de la studiul electrofiziologic și cel al evaluării microalternanței de undă T.

Valoarea predictivă pozitivă a MTWA pentru aritmie inductibilă la studiul electrofiziologic a fost de 40%, valoarea predictivă negativă a fost de 88,8%. Specificitatea MTWA a fost 94,1%, iar sensibilitatea 60%.

Tabel 17. Predicția aritmiei inductibile.

SAECG a fost mai puțin sensibilă dar mai specific decât MTWA în predicția rezultatului studiului electrofiziologic, sugerând că aceste teste ar putea fi folosite complementar.

Pentru a verifica această ipoteză, s-au comparat datele pentru fiecare combinație de rezultate. Pentru fiecare combinație s-au comparat rezultatele cu fiecare dintre celelalte combinații posibile. Pacienții la care ambele teste au fost positive au avut o probabilitate mai mare de aritmie inductibilă, reflectată printr-o specificitate mai mare (97%) și valoare predictivă negativă (91%). Sensibilitatea a fost mai mică decât la grupul cu MTWA pozitivă. La pacienții cu ambele teste negative sensibilitatea și valoare predicitvă negativă au fost mici. Combinațiile cu rezultate discordante între cele două teste au fost mai slab predictive pentru studiul electrofiziologic.

Riscul relativ cel mai mare a fost pentru combinația MTWA+SAECG+, urmată de MTWA și SAECG.

III.3.9. Evenimente aritmice, mortalitatea în timpul perioadei de urmărire

În timpul perioadei de urmărire, la 11 pacienți (9,16%) au apărut evenimente aritmice (conform definiției anterioare). Acestea au fost documentate prin electrocardiogramă – la 8 pacienți, sau prin analiza înregistrărilor defibrilatorului implantat – la 3 pacienți.

Mortalitatea în timpul perioadei de urmărire a fost de 4,16% (5 pacienți). La acești pacienți, 3 decese au fost clasificate ca fiind moarte subită cardiacă (după cum a fost explicat în protocolul studiului). Rezultă o rată a endpointului primar de 11,66%. Rata anuală de apariție a endpointului primar a fost de 9,99% (perioada medie de urmărire a fost de 14 luni).

Tabelul de mai jos prezintă caracteristicile parametrilor studiați, la pacienții la care a apărut endpointul primar, comparative cu populația la care nu au fost evenimente aritmice.

Tabel 18.

Se observă că cea mai mare parte a parametrilor studiați au relevat diferențe semnificative statistic; cea mai semnificativă diferență s-a înregistrat pentru microalternanța de undă T și studiul electrofiziologic. Reamintesc faptul că studiul electrofiziologic nu s-a efectuat decât la 57 pacienți.

Tabel 19. Predictorii aritmiilor și MSC.

Predictori ai evenimentelor clinice

Pentru a evalua care sunt predictorii independenți ai evenimentelor clinice, s-a efectuat analiza multivariată pentru a cuantifica influența acestora asupra riscului. Endpointul a fost compus din evenimente aritmice ventriculare și moartea subită cardiacă. Dintre factorii clinici evaluați, numai fracția de ejecție a ventriculului stâng (risc relativ = 3,5, p = 0,002) și prezența aritmiilor ventriculare susținute în antecedente (risc relativ = 3,7, p = 0,02) au fost predictori ai evenimentelor în analiza univariată.

În analiza multivariată predictori independenți au fost MTWA (risc relativ = 11,2) și SEF (risc relativ = 3,1) – χ2 = 19.6 (p < 0.0001). S-a efectuat o analiză de regresie Cox care a inclus numai testele neinvazive (deci s-a exclus studiul electrofiziologic); în acest model MTWA a fost singurul predictor independent semnificativ statistic (risc relativ = 10,2, χ2 = 15.5, p < 0.0001).

Pe baza rezultatelor obținute propunem un algoritm de evaluare a riscului aritmic la pacienții cu infarct miocardic în antecedente (figura 57). Acesta poate fi aplicat atât la pacienții fără alterare a funcției ventriculului stâng, cât și la cei cu disfuncție sistolică de VS.

Primul etaj de evaluare cuprinde electrocardiograma de înaltă rezoluție și eventual o înregistrare Holter (pentru detectarea aritmiilor ventriculare susținute sau nesusținute și evaluarea variabilității ritmului, iar la dispozitivele mai noi pentru determinarea turbulenței ritmului cardiac și a capacității de decelerare). Pasul următor este reprezentat de determinarea microalternanței undei T într-un centru specializat, care poate duce la indicarea ulterioară a studiului electrofiziologic prin stimulare programată. În funcție de rezultatul SEF se poate indica implantarea unui defibrilator.

Acest algoritm pornește de la electrocardiograma de înaltă rezoluție deoarece este investigația neinvazivă mai ieftină și mult mai accesibilă, și cu o valoare predictivă negativă mare, putând astfel, în eventualitatea unui rezultat negativ să ducă la oprirea investigațiilor ulterioare.

Figura 56. Algoritm propus de evaluare a riscului aritmic

În centrele de vârf, în care se poate determina microalternața undei T, investigație costisitoare și eventual invazivă, datorită puterii predictive negative și a specificității și sensibilității superioare celor ale SAECG, considerăm că aceasta ar trebui efectuată în primul pas (figura 57).

Figura 57. Algoritm modificat pentru centre superioare de investigare.

Nu trebuie uitat că această stratificare a riscului se încadrează în algoritmul mai larg al terapiei antiaritmice la pacienții cu infarct miocardic și ea țintește numai o parte a acestor pacienți, chiar dacă ei reprezintă cea mai mare parte (figura 58).

Pentru pacienții cu tahicardie ventriculară susținută documentată sunt necesare mai puține investigații, iar pentru cei cu fibrilație ventriculară resuscitată în antecedente se poate indica direct ICD.

Figura 58. Algoritmul terapiei antiaritmice post-IM, pe baza studiilor MADIT, CIDS, AVID, CASH, MUSTT și altele.

O problemă importantă este clarificarea evaluării de rutină a riscului de moarte subită cardiacă (figura 59). Având în vedere că nu există un test care să aibă o valoare predictivă pozitivă mare, iar folosirea combinată a mai multor teste pentru a obține o putere predictivă cumulată convenabilă s-a dovedit a fi nesatisfăcătoare, rămân ca variante posibile de luat în considerare fie folosirea unui singur test cu valoare predictivă negativă mare – cum este microalternanța undei T, fie asocierea mai multor teste cu valoare predictivă negativă bună.

Rămâne controversat și nivelul de risc de moarte subită cardiacă sub care nu este indicată implantarea de defibrilator, unii autori recomandând nivelul de sub 1% pe an, alții pe cel de sub 5% pe an.

Figura 59.

La pacienții cu fracție de ejecție a ventriculului stâng peste 40%, fără alți factori de risc, microalternanța undei T poate ocupa un loc important, alături de alte teste mai noi.

Testele clasice de evaluare a riscului aritmic nu pot fi utilizate sau au utilitate neclară la pacienții cu fibrilație atrială. Aceasta rămâne o problemă importantă care trebuie abordată de studiile viitoare.

Figura 60.

CONCLUZII FINALE

Studiul a inclus 120 de pacienți consecutivi cu istoric de infarct miocardic (74 de bărbați și 46 de femei). Vârsta medie a fost de 62,3 ± 15,2 ani la bărbați și 64,2 ± 13,8 ani la femei.

Dintre cei 120 de pacienți incluși în studiu la 71 de pacienți determinarea MTWA s-a realizat prin test la cicloergometru (59%). La 34 de pacienți (28%) s-a efectuat măsurarea în timpul pacingului atrial. La 15 pacienți (13%) s-au utilizat ambele metode, în zile consecutive.

La cei 15 pacienți la care s-au efectuat ambele teste rezultatele comparative între determinarea non-invazivă și cea invazivă au fost aproape identice. La doar 2 pacienți testul la cicloergometru a dat un rezultat nedeterminat iar testul prin pacing atrial a dat un rezultat pozitiv.

Microalternanța undei T a fost prezentă la 34 de pacienți (28%), absentă la 70 de pacienți (58%) și cu rezultat nedeterminat la 22 de pacienți (14%).

Studiul electrofiziologic a fost pozitiv la 15 pacienți, neconcludent la 6 pacienți și negativ la 46 pacienți. Dintre cei 15 pacienți cu tahicardie ventriculară inductibilă la studiul electrofiziologic prin stimulare programată, la 11 pacienți s-a implantat defibrilator (ICD).

Predictori pentru studiul electrofiziologic pozitiv au fost sexul masculin, infarctul miocardic în teritoriul anterior, fracția de ejecție a ventriculului stâng redusă, NT-proBNP și hsCRP crescute, variabilitate redusă a ritmului cardiac, potențialele ventriculare prezente și microalternanța undei T.

Valoarea predictivă pozitivă a MTWA pentru aritmie inductibilă la studiul electrofiziologic a fost de 40%, valoarea predictivă negativă a fost de 88,8%. Specificitatea MTWA a fost 94,1%, iar sensibilitatea 60%.

În timpul perioadei de urmărire, la 11 pacienți (9,16%) au apărut evenimente aritmice. Acestea au fost documentate prin electrocardiogramă – la 8 pacienți, sau prin analiza înregistrărilor defibrilatorului implantat – la 3 pacienți.

Mortalitatea în timpul perioadei de urmărire a fost de 4,16% (5 pacienți). La acești pacienți, 3 decese au fost clasificate ca fiind moarte subită cardiacă (după cum a fost explicat în protocolul studiului).

Fracția de ejecție a ventriculului stâng (risc relativ = 3,5, p = 0,002) și prezența aritmiilor ventriculare susținute în antecedente (risc relativ = 3,7, p = 0,02) au fost predictori ai evenimentelor în analiza univariată.

În analiza multivariată predictori independenți au fost MTWA (risc relativ = 11,2) și SEF (risc relativ = 3,1) – χ2 = 19.6 (p < 0.0001). S-a efectuat o analiză de regresie Cox care a inclus numai testele neinvazive (deci s-a exclus studiul electrofiziologic); în acest model MTWA a fost singurul predictor independent semnificativ statistic (risc relativ = 10,2, χ2 = 15.5, p < 0.0001).

Pe baza rezultatelor obținute propunem un algoritm de evaluare a riscului aritmic la pacienții cu infarct miocardic în antecedente care poate fi aplicat atât la pacienții fără alterare a funcției ventriculului stâng, cât și la cei cu disfuncție sistolică de VS.

BIBLIOGRAFIE

American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics – 2004 Update. Dallas, Tex.: American Heart Association; 2003.

Braunwald E, Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, eds. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2008.

Ionuț Donoiu, Dan-Dominic Ionescu. Tulburări de ritm și de conducere, în Cardiologie vol. II, Rodica Mușetescu, Dan-Dominic Ionescu, ed.; pp.9-55; Editura Medicală Universitară Craiova, 2010.

Topol E, Nissen S. Cardiovascular Medicine: enhanced multimedia CD-ROM, version 2. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.

Nuss HB, Kääb S, Kass DA et al. Cellular basis of ventricular arrhythmias and abnormal automaticity in heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 1999; 277: H80-H91.

Ionescu DD. Evaluarea riscului aritmic și de moarte subită, în Progrese în cardiologie, Gherasim L (ed.). Editura Infomedica, 2002; pp 285-334.

Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, Buxton AE, Chaitman B, Fromer M, Gregoratos G, Klein G, Moss AJ, Myerburg RJ, Priori SG, Quinones MA, Roden DM, Silka MJ, Tracy C. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death). J Am Coll Cardiol 2006;48:e247– e346.

Wyse DG. Pharmacologic therapy in patients with ventricular tachyarrhythmias. Cardiology Clinics, 1993; 11: 65-83.

Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2001; 22: 1374-1450.

Marcus FI, Cobb LA, et al. Mechanism of death and prevalence of myocardial ischemic symptoms in the terminal event after acute myocardial infarction. Am J Cardiol, 1988; 61: 8-15.

Hohnloser SH, Klingenheben T, et al. Prevalence characteristics and prognostic value during long-term follow-up of nonsustained ventricular tachycardia after myocardial infarction in the thrombolytic era. J Am Coll Cardiol, 1999; 33: 1895-1902.

Kober L, Torp-Pedersen C, et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med, 1995; 333: 1670-1676.

Hennekens CH, O’Donnell CJ, et al. Current issues concerning thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 18S-22S.

Cheitlin MD, Alpert JS, Armstrong WF, et al. ACC/AHA guidelines for the Clinical Application of Echocardiography: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Clinical Application of Echocardiography). Developed in collaboration with the American Society of Echocardiography Circulation 1997; 95: 1686-1744.

Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, et al. ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for the clinical application of echocardiography—summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE Committee to Update the 1997 Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography). J Am Coll Cardiol 2003; 42: 954-970.

Schiller NB, Shah PM, Crawford M, et al. Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. American Society of Echocardiography Committee on Standards, Subcommittee on Quantitation of Two-Dimensional Echocardiograms. J Am Soc Echocardiogr 1989; 2: 358-367.

Ross DL, Farre J, Bar FW, et al. Comprehensive clinical electrophysiologic studies in the investigation of documented or suspected tachycardias. Time, staff, problems and costs. Circulation 1980; 61: 1010-1016.

Freedman RA, Swerdlow CD, Soderholm-Difatte V, et al. Prognostic significance of arrhythmia inducibility or noninducibility at initial electrophysiologic study in survivors of cardiac arrest. Am J Cardiol 1988; 61: 578-582.

Wilber DJ, Garan H, Finkelstein D, et al. Out-of-hospital cardiac arrest. Use of electrophysiologic testing in the prediction of long-term outcome. N Engl J Med 1988; 318: 19-24.

Mittal S, Iwai S, Stein KM, et al. Long-term outcome of patients with unexplained syncope treated with an electrophysiologic-guided approach in the implantable cardioverter-defibrillator era. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1082-1089.

Gurevitz O, Viskin S, Glikson M, et al. Long-term prognosis of inducible ventricular flutternot an innocent finding. Am Heart J 2004; 147: 649-654.

Myerburg RJ, Kessler KM, Castellanos A. Sudden cardiac death. Structure, function, and time-dependence of risk. Circulation 1992; 85: I2–10.

La Rovere MT, Bigger JT, et al. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) Investigators. Lancet, 1998; 351: 478-484.

Malik Marek. Risk of arrhythmia and sudden death, BMJ Books, 2001; pg. 287-293.

De Ferrari GM, Sanzo A, Bertoletti A, et al. Baroreflex sensitivity predicts long-term cardiovascular mortality after myocardial infarction even in patients with preserved left ventricular function. J Am Coll Cardiol 2007; 50(24): 2285-2290.

Simson MB. Use of signal averaging in the terminal QRS complex to identify patients with ventricular tachycardia after myocardial infarction. Circulation 1981; 64:235.

Breihardt G, Cain ME, El-Sherif M., Flowers NC et al. Standards for analysis of ventricular late potentials using high resolution or signal averaged electrocardiography: o statement by a task Force Committee of the European Society of Cardiology, the American Heast Associationand the American College of Cardiology, J Am. Coll. Cardiol 1991; 17: 999-1006.

Cain ME. Signal – averaged electrocardiography, ACC Expert Consensus Document. J. American College Cardiology 1996; 27: 238-249.

Berbari EJ, Heinberg JS. A practical guide to the use of the high resolution electrocardiogram. Futura Publishing Company, 2000.

Yoh S, Agavia S, Satoh I, Furano I, Sachi K, Sadovanga T, Manamure I. Electrophysiological and anatomical substrates for late potential recorded by signal averaging in seven old day – myocardial infarction in dogs. Pace 1990; 13: 469-479.

Simson MB, Unterener WJ, Spielman SR, Horowitz LM, Marcus NH, Falcone RA, Harner AM, Josephson ME. Relation between late potentials on body surface and directly recorded fragmented electrograms in patiens with ventricular tachycardia. Am J. Cardiol 1983; T1: 105-112.

Schwarzmaier NJ, Karbenu U, Barggrefe M, Ostermeya J, Breithardt G, Balninhoff K. Relation between ventricular late endocardial activity during intraoperative endocardial mapping and low-amplitude signals within the terminal QRS complex on averaged surface electrocardiogram. Am J Cardiol 1990; 66: 308-314.

El-Sherif H, Turrito G. High – Resolution electrocardiography, Futura Publishing Co, 1992

Gomes JA (ed) – Signal averaged electrocardiography. Kluwer Academic Publiser, Dordrecht, Germany, 1993.

Zareba W, Noison-Blandes P, Locate E. Noninvasive Electrocardiology in Clinical Practice, Futura Publishing Company, 2001.

Cain ME, Ambros HD,Witkowski F, Lobel BE. Fast Fourier transform analysis of signal – averaged ECG for identification of patients prone to sustained ventricular tachycardia. Circulation 1984; 69: 711-720.

Cain ME, Ambros HD, Marnham J, Lindsay BD, Artur RM. Diagnostic implications of spectral and temporal analysis of the entire cardiac cycle in patients with ventricular tachycardia. Circulation 1991; 83: 1637-1648.

El-Sherif N, Ursel SM, Berkheit S, et al. Prognostic significance of the signal – averaged ECG depends on the time of recording in the postinfaction period. Am Heart J 1989; 118: 258-264.

Gomes AJ, Winters R, Martinson A, et al. The prognostic significance of quantitative signal – averaged variables relative to clinical variables, site of myocardial infarction, ejection fraction and ventricular premature beats: a prospective study J. Am. Cardiol 1989; 13: 377-384.

El-Sherif M, Denes P, Katz R. Definition of the best prediction criteria of the time domain signal-averaged electrocardiogram after acute myocardial infarction. Late Patentiets Italian Study (LAPIS). Am J Cardiol 1993; 72: 525-531.

Sorgato A, Coref EB, Jimancelli U, Ruscani C. Late potentials in ischemic heart disease: technical, electrophysiological and clinical aspects. J. Cardiovascular Diagn Proced 1998; 15: 5-16.

Hueja RK, Turitto G, Ibrahim BB, et al. Combined time domain and spectral turbulence analysis of the signal-averaged ECG improves its predictive accuracy in post-infarction patients. J. Electrocardiol. 1994; 27 (Suppl.): 202-206

Copie X, Hnatkova K, Molin M. Spectral turbulence versus time domain analysis of signal-averaged ECG used for the prediction of different arrythmic event in survivors of acute myocardial infarction J. Cardiovasc. Electrophysiol 1996; 7: 583-593.

Makijarvi M, Fetsch T, Reinhordt S, et al. For the Post-Infarction Late potential (PILP) study. Comparision and Combination of Late potentials and spectral turbulence analysis to predict arrhythmic events after myocardial infarction in the Post-Infarction Late Potential (PILP) Study. Eur. Heart J. 1995; 16. 651-659

Turitto G, Fontaine JM, et al. Risk stratification and management of patients with organic heart disease and non-sustained ventricular tachycardia role of programmed stimulation, left ventricular ejection fractiON and the SAECG. Am. J. Med 1990; 88.

Turitto G, Risa A, et al. The SAECG and ventricular arrhythmias for thrombolysis for AMI. J. Am. Cardiol. 1990; 15: 1270-1276.

Vattelott PJ, et al. Late potentials on SAECG and patency of the infarct-related artery in survivors of AMI. J. Am Cardiol. 1991; 17: 330-337

Pedretti R, et al. Influence of thrombolysis on SAECG and late arrhythmic events after AMI. Am. J. Cardiol. 1992; 69: 866-876.

Bachrer JD, et al. Effect of coronary angioplasty on late potentials one to two weeks after acute myocardial infarction. Am J. Cardiol. 1992; 20: 1515-1519.

Steinberg JS, Prystowsky E, Freedman RA, et al. Use of the original-averaged electrocardiogram for predicting inducible ventricular tachycardia in patients with unexplained syncope: relation to clinical variables in a multivariate analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23: 99-106.

Glancy JM, Garratt CJ, de Bono DP, Woods KL. QT dispersion and mortality after myocardial infarction. The Lancet 1995; 345, 8955: 945-948.

Zabel M, Klingenheben T, Franz MR, Hohnloser SH. Assessment of QT Dispersion for Prediction of Mortality or Arrhythmic Events After Myocardial Infarction Results of a Prospective, Long-term Follow-up Study. Circulation. 1998; 97: 2543-2550.

Schmidt G, Malik M, et al. Heart-rate turbulence after ventricular premature beats as a predictor of mortality after acute myocardial infarction. Lancet 1999; 353: 1390-1396.

Ghuran A, Reid F, et al. Heart rate turbulence-based predictors of fatal and nonfatal cardiac arrest (The Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction substudy). Am J Cardiol, 2002; 89: 184-190.

Bauer A, Barthel P, Müller A, Ulm K, Huikuri H, Malik M, Schmidt G. Risk prediction by heart rate turbulence and deceleration capacity in postinfarction patients with preserved left ventricular function retrospective analysis of 4 independent trials. J Electrocardiol. 2009; 42(6): 597-601.

Wellens HJ, Schuilenburg RM, Durrer D. Electrical stimulation of the heart in patients with ventricular tachycardia Circulation 1972; 46: 216-226.

Ross DL, Farre J, Bar FW, et al. Comprehensive clinical electrophysiologic studies in the investigation of documented or suspected tachycardias. Time, staff, problems and costs Circulation 1980; 61: 1010-1016.

Freedman RA, Swerdlow CD, Soderholm-Difatte V, et al. Prognostic significance of arrhythmia inducibility or noninducibility at initial electrophysiologic study in survivors of cardiac arrest. Am J Cardiol 1988; 61: 578-582.

Wilber DJ, Garan H, Finkelstein D, et al. Out-of-hospital cardiac arrest. Use of electrophysiologic testing in the prediction of long-term outcome. N Engl J Med 1988; 318: 19-24.

Kuchar DL, Rottman J, Berger E, et al. Prediction of successful suppression of sustained ventricular tachyarrhythmias by serial drug testing from data derived at the initial electrophysiologic study. J Am Coll Cardiol 1988; 12: 982-988.

Fromer M, Shenasa M. A critical reappraisal of serial electrophysiologic drug testing for sustained ventricular tachycardia. Am Heart J 1987; 114: 1537-1541.

Bachinsky WB, Linzer M, Weld L, et al. Usefulness of clinical characteristics in predicting the outcome of electrophysiologic studies in unexplained syncope. Am J Cardiol 1992; 69: 1044-1049.

Swerdlow CD, Bardy GH, McAnulty J, et al. Determinants of induced sustained arrhythmias in survivors of out-of-hospital ventricular fibrillation. Circulation 1987; 76: 1053-1060.

Spielman SR, Greenspan AM, Kay HR, et al. Electrophysiologic testing in patients at high risk for sudden cardiac death. I. Nonsustained ventricular tachycardia and abnormal ventricular function. J Am Coll Cardiol 1985; 6: 31-40.

Baerman JM, Morady F, de Buitleir M, et al. A prospective comparison of programmed ventricular stimulation with triple extrastimuli versus single and double extrastimuli during infusion of isoproterenol. Am Heart J 1989; 117: 342-347.

Summitt J, Rosenheck S, Kou WH, et al. Effect of basic drive cycle length on the yield of ventricular tachycardia during programmed ventricular stimulation. Am J Cardiol 1990; 65: 49-52.

Morady F, DiCarlo L, Winston S, et al. A prospective comparison of triple extrastimuli and left ventricular stimulation in studies of ventricular tachycardia induction. Circulation 1984;70:52-57.

Morady F, Kadish A, Rosenheck S, et al. Concealed entrainment as a guide for catheter ablation of ventricular tachycardia in patients with prior myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 678-689.

Zipes DP, Foster PR, Troup PJ, et al. Atrial induction of ventricular tachycardia reentry versus triggered automaticity. Am J Cardiol 1979; 44: 1-8.

Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. N Engl J Med 1996; 335: 1933-1940.

Pires LA, Lehmann MH, Buxton AE, et al. Differences in inducibility and prognosis of in-hospital versus out-of-hospital identified nonsustained ventricular tachycardia in patients with coronary artery diseaseclinical and trial design implications. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1156-1162.

Buxton AE, Lee KL, DiCarlo L, et al. MUSTT Investigators. Nonsustained ventricular tachycardia in coronary artery diseaserelation to inducible sustained ventricular tachycardia. Ann Intern Med 1996; 125: 35-39.

Wyse DG, Talajic M, Hafley GE, et al. Antiarrhythmic drug therapy in the Multicenter UnSustained Tachycardia Trial (MUSTT) drug testing and as-treated analysis. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 344-351.

Sesselberg HW, Moss AJ, Steinberg J, et al. Factors associated with ventricular inducibility in the MADIT-II study population. Am J Cardiol 2003; 91: 1002-1004 A7.

Schmitt C, Barthel P, Ndrepepa G, et al. Value of programmed ventricular stimulation for prophylactic internal cardioverter-defibrillator implantation in postinfarction patients preselected by noninvasive risk stratifiers. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1901-1907.

Buxton AE, Lee KL, Hafley GE, et al. Relation of ejection fraction and inducible ventricular tachycardia to mode of death in patients with coronary artery diseasean analysis of patients enrolled in the multicenter unsustained tachycardia trial. Circulation 2002; 106: 2466-2472.

Wilber DJ, Olshansky B, Moran JF, et al. Electrophysiological testing and nonsustained ventricular tachycardia. Use and limitations in patients with coronary artery disease and impaired ventricular function. Circulation 1990; 82: 350-358.

Schlapfer J, Rapp F, Kappenberger L, et al. Electrophysiologically guided amiodarone therapy versus the implantable cardioverter-defibrillator for sustained ventricular tachyarrhythmias after myocardial infarctionresults of long-term follow-up. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1813-1819.

Gurevitz O, Viskin S, Glikson M, et al. Long-term prognosis of inducible ventricular flutter not an innocent finding. Am Heart J 2004; 147: 649-654.

Rosenbaum DS, Jackson LE, Smith JM, Garan H, Ruskin JN, Cohen RJ. Electrical alternans and vulnerability to ventricular arrhythmias. N Engl J Med 1994; 330: 235–241.

Adam DR, Akselrod S, Cohen RJ. Estimation of ventricular vulnerability to fibrillation through T-wave time series analysis. Comp in Card 1981: 307-310.

Adam DR, Powell AO, Gordon H, Cohen RJ. Ventricular fibrillation and fluctuations in the magnitude of the repolarization vector. Comp in Card 1982: 241-244.

Adam DR, Smith JM, Akselrod S, Nyberg S, Powell AO, Cohen RJ. Fluctuations in T-wave morphology and susceptibility to ventricular fibrillation. J Electrocard 1984; 17: 209-218.

Ritzenberg AL, Adam DR, Cohen RJ. Period multiplying-evidence for nonlinear behaviour of the canine heart. Nature 1984; 307: 159-161.

Smith JM, Blue B, Clancy EA, Valeri CR, Cohen RJ. Subtle alternating electrocardiographic morphology as an indicator of decreased cardiac electrical stability. Comp in Card 1985; 12: 109-113.

Smith JM, Clancy EA, Valeri CR, Ruskin JN, Cohen RJ. Electrical alternans and cardiac electrical instability. Circulation 1988; 77: 110-121.

Hohnloser SH, Klingenheben T, Zabel M, Li YG, Albrecht P, Cohen RJ. T-wave alternans during exercise and atrial pacing in humans. J Cardiov Electroph 1997; 8-9: 987-993.

Klingenheben T, Zabel M, Peetermans J, Cohen RJ, Hohnloser SH. Assessment of T-wave alternans for prediction of recurrent ventricular tachycardia/fibrillation in patients with an implantable cardioverter/defibrillator. American Heart Association, 1997. Abstract #4010.

Caref EB, Stoyanovsky V, Cohen RJ, El-Sherif N. Incidence of T-wave alternans in normal subjects, and effect of heart rate on onset. American Heart Association, 1997. Abstract #3256.

Zabel M, Siedow A, Klingenheben T, Gronefeld G, Cohen RJ, Hohnloser SH. Noninvasive Risk Stratification in Patients with Congestive Heart Failure: Comparison of Traditional Risk Markers and T Wave Alternans. J Am Coll Cardiol 1997; 29/2: 1091-98.

Ikeda T, Saito H, Tanno K, et al. T-Wave Alternans as a Predictor for Sudden Cardiac Death After Myocardial Infarction. Am J Cardiol 2002; 89: 79-82.

Hohnloser SH, Klingenheben T, Yi-Gang L, Zabel M, Peetermans J, Cohen RJ. T-wave alternans as a Predictor of Recurrent Ventricular Tachyarrhythmias in ICD Recipients: Prospective Comparison with Conventional Risk Markers. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: 1258-1268.

Ikeda T, Takami M, Kondo N, Tezuka N, Nakae T, Mahito N, Enjoji Y, Abe Ryoji, Sugi K, Yamaguchi T. Combined assessment of T-wave alternans and late potentials used to predict arrhythmic events after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 722-30.

Gold MR, Bloomfield DM, Anderson KP, et al. A Comparison of T-wave alternans, Signal Averaged Electrocardiography and Programmed Ventricular Stimulation For Arrhythmia Risk Stratification. J Am Coll Cardiol, 2000; 36: 2247-53.

Ikeda T, et al. Combined assessment of T wave alternans and late potentials used to predict arrhythmic events after myocardial infarction. A prospective study. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 722–730.

Ikeda T, et al. T-wave alternans as a predictor for sudden cardiac death after myocardial infarction. Am J Cardiol 2002; 89: 79–82.

Hohnloser SH, et al. T-wave alternans negative coronary patients with low ejection and benefit from defibrillator implantation. Lancet 2003; 362: 125–126.

Chow T, et al. Microvolt T-wave alternans identifies MADIT II type patients at low risk of ventricular tachyarrhythmic events. [abstract] Circulation 2004; IV: 323.

Gehi AK, Stein RH, Metz LD, et al. Microvolt T-Wave Alternans for the Risk Stratification of Ventricular Tachyarrhythmic Events. A Meta-Analysis, J Am Coll Cardiol; 2005; 46: 75-82.

Ikeda T, Yoshino H, Sugi K, Tanno K, Shimizu H, Watanabe J, Kasamaki Y, Yoshida A, Kato T. Predictive value of microvolt T-wave alternans for sudden cardiac death in patients with preserved cardiac function after acute myocardial infarction: results of a collaborative cohort study. J Am Coll Cardiol. 2006; 48(11): 2268-74.

Adachi K, Ohnishi Y, Yokoyama M. Risk stratification for sudden cardiac death in dilated cardiomyopathy using microvolt-level T-wave alternans. Jpn Circ J 2001; 65: 76-80.

Kitamura H, Ohnishi Y, Okajima K, et al. Onset heart rate of microvolt-level T-wave alternans provides clinical and prognostic value in nonischemic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 295-300.

Lang MR, Bierig M, Devereaux R, Flachskampf F, et al. Reccomendations for chamber quantification. Eur J Ecocardiography 2006; 7: 79-108.

ANEXE

ANEXA I

Clasa de Recomandare și Nivelul de Dovezi sunt exprimate în formatul ACC/AHA/ESC, după cum urmează:

Clasificarea recomandărilor

Clasa I: Condiții pentru care există dovezi și/sau acord general că o anumită procedură sau un tratament sunt benefice, utile și eficiente.

Clasa II: Condiții pentru care există dovezi contradictorii și/sau opinii divergente despre utilitatea/eficiența unei proceduri sau tratament.

Clasa IIa : Dovezile/opiniile sunt în favoarea utilității/eficacității.

Clasa IIb: Utilitatea/eficacitatea este mai puțin susținută prin dovezi/opinii.

Clasa III: Condiții pentru care există dovezi și/sau acord general că o anumită procedură/tratament nu este utilă/eficientă și în unele cazuri poate fi chiar dăunătoare.

Nivelul de dovezi

Nivel de dovezi A: Date care derivă din multiple trialuri clinice randomizate sau meta-analize.

Nivel de dovezi B: Date care rezultă dintr-un singur trial randomizat sau studii nerandomizate.

Nivel de dovezi C: Consensul experților, studii de cazuri clinice sau standardul de sănătate.

Schema de clasificare a recomandărilor și nivelului de dovezi sunt prezentate în tabelul de mai jos, care ilustrează și cum sistemul de gradare oferă o estimare a mărimii și gradului de certitudine al efectului terapeutic.

a Date din trialuri sau registre asupra utilității/eficacității la diferite subpopulații, în funcție de sex, vârstă, prezența diabetului zaharat, antecedentele de IM, insuficiență cardiacă, tratamentul cu aspirină. † O recomandare cu nivel de dovezi B sau C nu implică faptul că recomandarea ar fi mai slabă. Multe probleme clinice discutate în ghid nu fac obiectul trialurilor. Chiar dacă nu există trialuri randomizate, poate exista un consens clar asupra utilității sau eficacității unui tratament.

ANEXA II – Acronime și abrevieri

ACC – American College of Cardiology

ADP – Adenozin difosfat

AHA – American Heart Association

ANP – peptid natriuretic atrial

A-V, AV – Atrioventricular

BAV – bloc atrioventricular

BCI – boală cardiacă ischemică

BFAS – bloc fascicular antero-superior

BFPI – bloc fascicular postero-inferior

BNP – Brain natriuretic peptide

BPV – bătaie prematură ventriculară

BR – bloc de ramură

BRA – Blocanți ai receptorilor angiotensinei

BRD – bloc de ramură dreaptă

BRS – bloc de ramură stângă

CCS – Canadian Cardiovascular Society

CMD – cardiomiopatie dilatativă

CMH – cardiomiopatie hipertrofică

cTnT, cTnI – Troponina T cardiacă, Troponina I cardiacă

ECG – electrocardiograma

EF – electrofiziologic

ESC – European Society of Cardiology

FA – fibrilație atrială

FE – fracția de ejecție

FEVS – fracția de ejecție a ventriculului stâng

FLA – flutter atrial

fQRSD – durata QRS filtrat

FV – fibrilație ventriculară

HDL – High-density lipoprotein

HFLA – high frequency low amplitude

HRT – heart rate turbulence (turbulența ritmului cardiac)

HRV – heart rate variability, variabilitatea ritmului cardiac

hsCRP – High-sensitive C-reactive protein, Proteina C-reactivă înalt sensibilă

HVS – hipertrofie ventriculară stângă

ICC – insuficiență cardiacă cronică

ICD – implantable cardioverter-defibrillator, defibrilator-cardioverter implantabil

IECA – Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

If – curentul inward funny

IM – Infarct miocardic

IMA – infarct miocardic acut

LDL – Low-density lipoprotein

LP – late potentials

LQTS – long QT syndrome, sindrom de QT lung

LVEF – left ventricular ejection fraction

MSC – moarte subită cardiacă

MTWA – microvolt T-wave alternans (microalternanța undei T)

NSTEMI – Non-ST elevation myocardial infarction

NT-proBNP – N-terminal pro-hormone brain natriuretic peptide

NYHA – New York Heart Association

PDP-P – postpotențiale precoce

PDP-T – postpotențiale tardive

PCI – Percutaneous coronary intervention

RF – radiofrequency, radiofrecvență

RMS40 – root mean square 40 ms

SAECG – signal-averaged electrocardiography, electrocardiografie de înaltă rezoluție

SCA – Sindrom coronarian acut

SDNN – deviația standard a mediei intervalelor RR normale

SEF – studiu electrofiziologic

STEMI – ST-elevation myocardial infarction

TA – tahicardie atrială

TORV – torsada vârfurilor

TPSV – tahicardie paroxistică supraventriculară

TRAV – tahicardie prin reintrare atrioventriculară

TRQI – tahicardie regulată cu complex QRS îngust

TRQL – tahicardie regulată cu complex QRS larg

TSV – tahicardie supraventriculară

TV – tahicardie ventriculară

TVNS – tahicardie ventriculară nesusținută

TVSM – tahicardie ventriculară susținută monomorfă

TVP – tahicardie ventriculară polimorfă

WHO – World Health Organisation

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

STADIUL CUNOAȘTERII

Moartea subită cardiacă (MSC) este o cauză majoră de mortalitate (aproximativ 400.000 de decese anual în Statele Unite ale Americii, 1:7 din populația generală), în multe cazuri fiind primul semn de boală cardiovasculară. În Romania, mortalitatea datorată bolilor cardiovasculare este cea mai frecventă cauză de deces.

Majoritatea pacienților au un substrat patologic care poate fi identificat, cel mai frecvent boală coronariană. O treime din cazurile de moarte subită cardiacă pe fond coronarian apar ca primă manifestare a bolii și altă treime la cazuri cu diagnostic stabilit și markeri de risc prezenți, dar fără ca vreunul să fie suficient de puternic cotat în termeni de risc absolut pentru a conduce la o intervenție terapeutică specifică.

Cauza proximală a morții subite cardiace este de obicei o aritmie ventriculară susținută. Apariția unei aritmii este condiționată și influențată de multipli factori aflați în interrelații complexe. În evaluarea riscului aritmic la un pacient dat trebuie să se țină cont de toate aceste relații neexistând un set de factori bine definit și cu valoare absolută.

Infarctul miocardic reprezintă una din problemele cele mai importante ale practicii medicale și acest fapt este susținut de mai multe motive:

Incidență în creștere în special la populația sub 45 ani;

Mortalitate ridicată, de aproximativ 50% în prima lună (din care o jumătate în primele 2 ore) post-infarct miocardic acut (IMA).

Datorită complicațiilor, dintre care cele mai de temut sunt reprezentate de tahiaritmiile ventriculare maligne și riscul de moarte subită cardiacă aritmică.

În primul an post-infarct miocardic, 40-75% din totalul morților subite cardiace sunt determinate de aritmiile ventriculare maligne. Înainte de introducerea terapiei cu trombolitice în infarctul miocardic acut, la o urmărire de 2,5 ani post-infarct, o aritmie malignă era cauză de deces în 10% din cazuri (75% dintr-o mortalitate de 15,2%), fiind precedată de simptome ischemice la aproximativ 60% din bolnavi.

La pacienții trombolizați pentru același interval de timp de urmărire, mortalitatea cardiacă actuală este de numai circa 5%, cu decese aritmice în 2-3% din cazuri.

Evaluarea riscului aritmic

În cazul tuturor aritmiilor susținute, diagnosticate sau documentate ECG, și în anumite boli de fond fără nici o manifestare aritmică actuală sau antecedentă, este necesară aprecierea riscului de (re)apariție a unei tulburări de ritm cu referire îndeosebi la tahicardia ventriculară/fibrilația ventriculară ca evenimente potențial letale.

Evaluarea riscului aritmic (sau, prin extensie, a riscului vital în cazul TV/FV) include, alături de citirea atentă a ECG standard, o serie de investigații utile intrate mai mult sau mai puțin în rutină.

Alternanța undei T la nivel de microvolți (Microvolt T-Wave Alternans – MTWA)

Este un factor de risc aritmic care pleacă de la observațiile mai vechi ale apariției unor unde T vizibil alternante în morfologie și/sau amplitudine (alternanță macroscopică) înaintea declanșării unei tahicardii ventriculare polimorfe de tip torsada vârfurilor sau unei fibrilații ventriculare, atât în condiții clinice cât și experimentale. Posibilitatea existenței unei alternanțe microscopice, care nu poate fi detectată pe o electrocardiogramă standard, cu aceeași valoare de predicție de aritmie ventriculară malignă, a fost comunicată pentru prima dată în 1982 și confirmată practic ulterior prin mai multe metode sofisticate de analiză a undei T și intervalului QT (metoda spectrală, demodularea complexă a semnalului ECG, metoda corelării în domeniul timp).

Deși există dovezi că alternanța undei T este asociată cu apariția aritmiilor ventriculare prin mecanism de reintrare și prin urmare cu moarte subită, nu este clară relația cauzală directă cu mecanismul electrofiziologic al aritmiilor. Există două ipoteze asupra mecanismelor implicate în apariția alternanței de undă T. Prima ipoteză consideră că dispersia spațială a refractarității duce la o alternanță a propagării impulsului electric și a repolarizării. Alternanța repolarizării, deci a undei T, ar fi secundară alernanței propagării stimulului, care apare când timpul între două activări succesive este mai scurt decât perioada refractară. A doua ipoteză susține că alternanța de T rezultă direct din alternanța fazei de repolarizare a potențialului de acțiune, care induce secundar variația propagării.

Alternanța undei T la nivel de microvolți a fost raportată pentru prima dată în 1981 de către Adam, Cohen și colab. Aceștia raportau alternanța amplitudinii undei T în timpul pacingului atrial la animale care erau supuse unor condiții care cresc susceptibilitatea la aritmii ventriculare. În 1988 Smith și colab. au prezentat metoda spectrală de detectare a alternanței microscopice care era sensibilă la orice pattern de alternare morfologică a undei T. Smith și colab. au folosit această metodă pentru a demonstra o relație între MTWA și pragul de declanșare a fibrilației ventriculare pe modele animale. De asemenea au raportat o asociere semnificativă statistic între alternanța electric a undei T și inductibilitatea tahicardiei ventriculare susținute la 19 pacienți supuși studiului electrofiziologic. În 1994 într-un studiu pe 83 de pacienți, Rosenbaum și colab. au demonstrat o înaltă semnificație statistică a asocierii între alternanța electrică măsurată prin pacing atrial și inductibilitatea tahicardiei ventriculare susținute sau a fibrilației ventriculare. Același studiu a artătat o corelație puternică între MTWA și supraviețuirea fără aritmii timp de 20 de luni.

În 1997, Hohnloser și colab. au arătat că MTWA poate fi măsurată neivaziv în timpul efortului. Studiul a arătat o concordanță de 84% între prezența MTWA la efort și cea obținută prin pacing atrial la 30 de pacienți.

Tot în 1997 Klingenheben et al. au corelat MTWA de apariția aritmiilor ventriculare susținute la 65 de pacienți cu defibrilator implantat. La toți pacienții s-a evaluat riscul aritmic prin studiu electrofiziologic și non-invaziv prin mai multe metode, incluzând microalternanța de undă T. MTWA a fost predictor pentru șocurile ICD primate cu o sensibilitate de 80% și o valoare predictivă pozitivă de 50%, valori superioare celor ale SEF.

În alt studiu Caref et al. au arătat că alternanța de undă T este rară la subiecți tineri.

Zabel et al. în 1997 au stratificat riscul aritmic la pacienți cu insuficiență cardiacă simptomatică, folosind teste neinvazive (MTWA, LVEF, Holter ECG, HRV, SAECG, dispersia QT), MTWA și fracția de ejecție a VS au fost singurii predictor pentru evenimentele aritmice și moartea subită.

Într-un studiu clinic multi-centric cuprinzând 337 pacienți consecutivi trimiși pentru evaluare electrofiziologică, microalternanța undei T a fost măsurată în timpul efortului submaximal la cicloergometru. După un follow-up de 9,8 luni, s-au analizat datele de la 290 pacienți. Supraviețuirea fără aritmii pentru testul MTWA pozitiv a fost 0.8117 iar pentru MTWA negativ a fost 0,9828 (risc relativ 10,9; P = 0,002). Pentru studiul electrofiziologic pozitiv supraviețuirea ajustată a fost 0,7643 și pentru studiul electrofiziologic negativ = 0,9667 (RR 7,07; P < 0,001).

Acuratețea MTWA în predicția inducerii tahicardiei ventriculare monomorfe susținute în timpul studiului electrofiziologic prin stimulare programată a fost evaluată la un subset de 140 pacienți. Sensibilitatea MTWA a fost de 76% iar specificitatea 65% (P < 0,0001).

Studiile de MTWA la pacienții post-infarct miocardic sunt puține la număr, dar susțin valoarea predictivă pentru riscul de aritmii ventriculare.

Într-un studiu pe 102 pacienți cu infarct miocardic recent (20 ± 6 zile de la evenimentul acut), MTWA comparată cu SAECG și FEVS a avut cea mai mare sensibilitate, risc relativ și valoare predictivă negativă pentru evenimentele aritmice, dar cea mai mică specificitate. Combinația MTWA – SAECG a fost cel mai bun predictor.

În cel mai mare studiu publicat, pe 836 pacienți, MTWA s-a corelat cu moartea subită și FV resuscitată, și s-a confirmat puterea predictivă negativă excelentă (99,5%).

Metaanaliza realizată de Gehi și colab. a plecat de la premisa că studiile care au evaluat microalternanța undei T ca predictor de moarte subită și de aritmii ventriculare au fost limitate de numărul mic de pacienți și de lipsa de uniformitate a loturilor. Autorii au analizat toate studiile prospective cu MTWA măsurată la efort, realizate în perioada Ianuarie 1990 – Decembrie 2004.

Valoarea predictivă pozitivă a MTWA pentru evenimentele aritmice a fost de 19,3% (95% confidence interval [CI] 17,7% – 21,0%), valoarea predictivă negativă a fost de 97,2% (95% CI 96,5% – 97,9%), și riscul relativ în analiza univariată a fost de 3,77 (95% CI 2,39 – 5,95).

Nu au fost diferențe de valoare predicitvă între grupul de insuficiență cardiacă ischemică și non-ischemică.

Valoarea predictivă pozitivă a variat semnificativ în funcție de substrat (p < 0.0001).

La pacienții care au avut infarct miocardic în antecedente valoarea predictivă pozitivă a MTWA a fost cea mai mică. Riscul relativ al testului pozitiv a variat de asemenea între limite largi.

Microalternanța undei T s-a dovedit a-și păstra valoarea predictivă și la pacienții cu funcție sistolică a ventriculului stâng păstrată. Într-un studiu al lui Ikeda și colab. la 1003 pacienți valoarea predictivă negativă a MTWA a fost de 99,6%, iar riscul relativ în analiza multivariată a fost de 19,7 (5,5-70,4; p < 0,0001).

MATERIAL ȘI METODĂ

Studiul a cuprins pacienți cu infarct miocardic în antecedente, internați în Centrul de Cardiologie Craiova; a fost un studiu prospectiv și retrospectiv, desfășurat pe durata a trei ani.

Lotul de pacienți a fost selectat pe baza urmatoarelor criterii:

criterii de includere:

infarct miocardic în antecedente confirmat pe baza documentelor medicale (diagnostic susținut pe criterii clinice, ECG, enzimatice),

prezența ritmului sinusal,

tratament medicamentos stabil.

criterii de excludere:

fibrilația atrială,

insuficiența cardiacă clasa IV NYHA decompensată,

eveniment coronarian acut în ultimele 6 săptămâni,

contraindicații de efectuare a testului de efort sau a pacingului atrial.

Au fost urmărite următoarele Variabile:

variabile demografice: nume, prenume, cod numeric personal, vârstă, sex, date de contact;

diagnosticul principal și bolile asociate (insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială, diabet zaharat);

date anamnestice sau documente medicale revelatoare de aritmii ventriculare semnificative hemodinamic;

tratament, în principal medicamentele cu impact electrofiziologic: beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, antiaritmice.

parametrii ECG: frecvența cardiacă în repaus, durata complexului QRS, dacă sunt prezente blocuri de ramură sau fasciculare, durata intervalului QT/QTcorectat;

rezultatul testului MTWA: pozitiv/negativ/nedeterminat;

potențialele ventriculare tardive prin SAECG: prezente sau absente;

parametrii ecocardiografici: fracția de ejecție a ventriculului stâng (estimată, calculată cu formula Teicholz, calculată cu formula Simpson), diametrul și volumul telesistolic/telediastolic al VS;

analize de laborator (uzuale, NT-proBNP, hs-CRP).

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Au fost incluși 120 de pacienți consecutivi (74 de bărbați și 46 de femei). Se observă predominanța bărbaților (58,33% bărbați vs 41,66% femei) în lotul studiat.

Vârsta medie a fost de 62,3 ± 15,2 ani la bărbați și 64,2 ± 13,8 ani la femei.

Studiind repartiția pe grupe de vârstă, separat pentru cele două sexe, s-au constatat următoarele:

la bărbați incidența maximă a infarctului miocardic este în grupa de vârsta 60-70 ani (22 de pacienți, 31,42% din grupul de bărbați);

la femei incidența maximă a infarctului miocardic se află în intervalul 60-70 de ani (18 paciente, 36% dintre femei);

se poate observa că la femei distribuția vârstei este deplasată spre dreapta, la bărbați fiind prezentă tendința de apariție a infarctului miocardic la vârste mai tinere.

Majoritari au fost pacienții care au avut infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI – 58%); 42% au avut infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI).

La cei cu infarct cu supradenivelare de ST au dominat infarctele cu localizare în teritoriul anterior – 52%, urmate de localizarea în teritoriul inferior – 34%; la 14% a avut alte localizări (lateral, posterior izolat, etc).

Date ecocardiografice

Am reținut pentru analiza statistică fracția de ejecție a ventriculului stâng și indexul de masă a ventriculului stâng (LVMI – left ventricular mass index).

Indexul de masă VS a fost de 116,3 ± 21,1 g/m2; LVMI a fost semnificativ mai mare la bărbați (p=0,03).

Fracția de ejecție VS medie a fost de 42 ± 14%. Au fost 21 de pacienți cu disfuncție sistolică severă a VS (FEVS < 30%), 48 de pacienți cu disfuncție sistolică moderată (FEVS între 30 și 40%); 51 de pacienți au avut FEVS > 40%.

NT-proBNP

Este un marker precoce de disfuncție ventriculară stângă. Având în vedere că fracția de ejecție a ventriculului stâng rămâne unul dintre cei mai importanți markeri de risc aritmic și de moarte subită cardiacă determinarea NT-proBNP poate avea un rol în evaluarea riscului aritmic.

În lotul studiat de noi valoarea medie a NT-proBNP a fost de 132 ± 76 pg/ml; a fost semnificativ mai mare la bărbați decât la femei (138 ± 81 pg/ml vs. 127 ± 74 pg/ml, p=0,014).

hsCRP

Este indicator de inflamație subclinică și marker al procesului aterosclerotic. În lotul nostru valoarea medie a hsCRP a fost 2,78 ± 1,23 mg/l.

Analiza markerilor de risc aritmic

ECG standard

Alura ventriculară medie în repaus a fost de 76 ± 17 bpm; 49% dintre pacienți aveau unde Q patologice, 24% hipertrogie de ventricul stâng (calculată folosind indicele Cornell și Lyon-Sokolov), 14% aveau bloc complet de ramură stângă. Durata medie a complexului QRS a fost de 118 ± 19 ms.

Potențialele ventriculare tardive

Prezența potențialelor ventriculare tardive s-a corelat semnificativ statistic cu hipertrofia ventriculară stângă, cuantificată prin indexul de masă a ventriculului stâng, atât la femei cât și la bărbați. 41% din bărbații cu o masă a VS mai mare sau egală cu 110 g/m2 au avut PVT prezente, comparative cu 21% din cei cu indexul de masă VS mai mic de 110 g/m2 (p=0.02). La femei, 38% din cele cu indexul de masă VS ≥ 105 g/m2 au avut PVT prezente, versus 24% din cele cu LVMI < 105 g/m2 (p=0,04).

Monitorizarea Holter

Monitorizarea Holter a urmărit alura ventriculară medie pe 24 de ore, parametrii de variabilitate a ritmului cardiac (analiza în domeniul timp) și prezența aritmiilor ventriculare (tahicardia ventriculară nesusținută și susținută). Valorile medii sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Nu au fost identificate episoade de tahicardie ventriculară susținută. La 11 pacienți au fost înregistrate episoade de Tahicardie ventriculară nesusținută.

Microalternanța undei T

Dintre cei 120 de pacienți incluși în studiu la 71 de pacienți determinarea MTWA s-a realizat prin test la cicloergometru (59%). La 34 de pacienți (28%) s-a efectuat măsurarea în timpul pacingului atrial. La 15 pacienți (13%) s-au utilizat ambele metode, în zile consecutive.

La cei 15 pacienți la care s-au efectuat ambele teste rezultatele comparative între determinarea non-invazivă și cea invazivă au fost aproape identice. La doar 2 pacienți testul la cicloergometru a dat un rezultat nedeterminat iar testul prin pacing atrial a dat un rezultat pozitiv. Pacienții au fost considerați ca având MTWA prezentă.

Microalternanța undei T a fost prezentă la 34 de pacienți (28%), absentă la 70 de pacienți (58%) și cu rezultat nedeterminat la 22 de pacienți (14%).

Studiul electrofiziologic prin stimulare programată

Studiul electrofiziologic a fost pozitiv la 15 pacienți, neconcludent la 6 pacienți și negativ la 36 pacienți. Dintre cei 15 pacienți cu tahicardie ventriculară inductibilă la studiul electrofiziologic prin stimulare programată, la 11 pacienți s-a implantat defibrilator (ICD). Patru pacienți au refuzat implantarea ICD, aceștia primind Amiodaronă pentru prevenția aritmiilor ventriculare și a morții subite.

Predictori pentru studiul electrofiziologic pozitiv au fost sexul masculin, infarctul miocardic în teritoriul anterior, fracția de ejecție a ventriculului stâng redusă, NT-proBNP și hsCRP crescute, variabilitate redusă a ritmului cardiac, potențialele ventriculare prezente și microalternanța undei T (vezi tabel 1).

Tabel 1. Corelații între studiul electrofiziologic și alți parametri.

Pacienții cu aritmie inductibilă la studiul electrofiziologic au fost mai frecvent bărbați, cu infarct miocardic anterior in antecedente, cu fracție de ejecție a VS mai scăzută (38,2% vs 41,4%), reflectată și în valori mai mari ale NT-proBNP (142,2 vs 121,5 pg/ml), și cu inflamație subclinică mai pronunțată. Aceasta poate fi explicată și prin faptul că hsCRP este un marker de instabilitate a plăcii de aterom.

Dintre explorările clasice ale riscului aritmic, parametrii analizei Holter în domeniul timp s-au corelat cel mai bine cu prezența inductibilității aritmiilor ventriculare la studiul electrofiziologic. SDNN, SDNN5 și RMSSD au fost semnificativ mai mici la pacienții cu studiu electrofiziologic pozitiv. În schimb, prezența episoadelor de tahicardie ventriculară nesusținută la Holter și potențialele ventriculare tardive prezente nu s-au corelat cu rezultatul studiului electrofiziologic.

S-a evidențiat o corelație înalt semnificativă statistic între rezultatul de la studiul electrofiziologic și cel al evaluării microalternanței de undă T.

Valoarea predictivă pozitivă a MTWA pentru aritmie inductibilă la studiul electrofiziologic a fost de 40%, valoarea predictivă negativă a fost de 88,8%. Specificitatea MTWA a fost 94,1%, iar sensibilitatea 60%.

Tabel 2. Predicția aritmiei inductibile.

SAECG a fost mai puțin sensibilă dar mai specific decât MTWA în predicția rezultatului studiului electrofiziologic, sugerând că aceste teste ar putea fi folosite complementar.

Pentru a verifica această ipoteză, s-au comparat datele pentru fiecare combinație de rezultate. Pentru fiecare combinație s-au comparat rezultatele cu fiecare dintre celelalte combinații posibile. Pacienții la care ambele teste au fost positive au avut o probabilitate mai mare de aritmie inductibilă, reflectată printr-o specificitate mai mare (97%) și valoare predictivă negativă (91%). Sensibilitatea a fost mai mică decât la grupul cu MTWA pozitivă. La pacienții cu ambele teste negative sensibilitatea și valoare predicitvă negativă au fost mici. Combinațiile cu rezultate discordante între cele două teste au fost mai slab predictive pentru studiul electrofiziologic.

Riscul relativ cel mai mare a fost pentru combinația MTWA+SAECG+, urmată de MTWA și SAECG.

Evenimente aritmice, mortalitatea în timpul perioadei de urmărire

În timpul perioadei de urmărire, la 11 pacienți (9,16%) au apărut evenimente aritmice (conform definiției anterioare). Acestea au fost documentate prin electrocardiogramă – la 8 pacienți, sau prin analiza înregistrărilor defibrilatorului implantat – la 3 pacienți.

Mortalitatea în timpul perioadei de urmărire a fost de 4,16% (5 pacienți). La acești pacienți, 3 decese au fost clasificate ca fiind moarte subită cardiacă (după cum a fost explicat în protocolul studiului). Rezultă o rată a endpointului primar de 11,66%. Rata anuală de apariție a endpointului primar a fost de 9,99% (perioada medie de urmărire a fost de 14 luni).

Tabelul de mai jos prezintă caracteristicile parametrilor studiați, la pacienții la care a apărut endpointul primar, comparative cu populația la care nu au fost evenimente aritmice.

Tabel 3.

Se observă că cea mai mare parte a parametrilor studiați au relevat diferențe semnificative statistic; cea mai semnificativă diferență s-a înregistrat pentru microalternanța de undă T și studiul electrofiziologic. Reamintesc faptul că studiul electrofiziologic nu s-a efectuat decât la 57 pacienți.

Tabel 4. Predictorii aritmiilor și MSC.

Predictori ai evenimentelor clinice

Pentru a evalua care sunt predictorii independenți ai evenimentelor clinice, s-a efectuat analiza multivariată pentru a cuantifica influența acestora asupra riscului. Endpointul a fost compus din evenimente aritmice ventriculare și moartea subită cardiacă. Dintre factorii clinici evaluați, numai fracția de ejecție a ventriculului stâng (risc relativ = 3,5, p = 0,002) și prezența aritmiilor ventriculare susținute în antecedente (risc relativ = 3,7, p = 0,02) au fost predictori ai evenimentelor în analiza univariată.

În analiza multivariată predictori independenți au fost MTWA (risc relativ = 11,2) și SEF (risc relativ = 3,1) – χ2 = 19.6 (p < 0.0001). S-a efectuat o analiză de regresie Cox care a inclus numai testele neinvazive (deci s-a exclus studiul electrofiziologic); în acest model MTWA a fost singurul predictor independent semnificativ statistic (risc relativ = 10,2, χ2 = 15.5, p < 0.0001).

Pe baza rezultatelor obținute propunem un algoritm de evaluare a riscului aritmic la pacienții cu infarct miocardic în antecedente (figura 1). Acesta poate fi aplicat atât la pacienții fără alterare a funcției ventriculului stâng, cât și la cei cu disfuncție sistolică de VS.

Acest algoritm pornește de la electrocardiograma de înaltă rezoluție deoarece este investigația neinvazivă mai ieftină și mult mai accesibilă, și cu o valoare predictivă negativă mare, putând astfel, în eventualitatea unui rezultat negativ să ducă la oprirea investigațiilor ulterioare.

În centrele de vârf, în care se poate determina microalternața undei T, investigație costisitoare și eventual invazivă, datorită puterii predictive negative și a specificității și sensibilității superioare celor ale SAECG, considerăm că aceasta ar trebui efectuată în primul pas.

CONCLUZII

Studiul a inclus 120 de pacienți consecutivi cu istoric de infarct miocardic (74 de bărbați și 46 de femei). Vârsta medie a fost de 62,3 ± 15,2 ani la bărbați și 64,2 ± 13,8 ani la femei.

Dintre cei 120 de pacienți incluși în studiu la 71 de pacienți determinarea MTWA s-a realizat prin test la cicloergometru (59%). La 34 de pacienți (28%) s-a efectuat măsurarea în timpul pacingului atrial. La 15 pacienți (13%) s-au utilizat ambele metode, în zile consecutive.

La cei 15 pacienți la care s-au efectuat ambele teste rezultatele comparative între determinarea non-invazivă și cea invazivă au fost aproape identice. La doar 2 pacienți testul la cicloergometru a dat un rezultat nedeterminat iar testul prin pacing atrial a dat un rezultat pozitiv.

Microalternanța undei T a fost prezentă la 34 de pacienți (28%), absentă la 70 de pacienți (58%) și cu rezultat nedeterminat la 22 de pacienți (14%).

Studiul electrofiziologic a fost pozitiv la 15 pacienți, neconcludent la 6 pacienți și negativ la 46 pacienți. Dintre cei 15 pacienți cu tahicardie ventriculară inductibilă la studiul electrofiziologic prin stimulare programată, la 11 pacienți s-a implantat defibrilator (ICD).

Predictori pentru studiul electrofiziologic pozitiv au fost sexul masculin, infarctul miocardic în teritoriul anterior, fracția de ejecție a ventriculului stâng redusă, NT-proBNP și hsCRP crescute, variabilitate redusă a ritmului cardiac, potențialele ventriculare prezente și microalternanța undei T.

Valoarea predictivă pozitivă a MTWA pentru aritmie inductibilă la studiul electrofiziologic a fost de 40%, valoarea predictivă negativă a fost de 88,8%. Specificitatea MTWA a fost 94,1%, iar sensibilitatea 60%.

În timpul perioadei de urmărire, la 11 pacienți (9,16%) au apărut evenimente aritmice. Acestea au fost documentate prin electrocardiogramă – la 8 pacienți, sau prin analiza înregistrărilor defibrilatorului implantat – la 3 pacienți.

Mortalitatea în timpul perioadei de urmărire a fost de 4,16% (5 pacienți). La acești pacienți, 3 decese au fost clasificate ca fiind moarte subită cardiacă (după cum a fost explicat în protocolul studiului).

Fracția de ejecție a ventriculului stâng (risc relativ = 3,5, p = 0,002) și prezența aritmiilor ventriculare susținute în antecedente (risc relativ = 3,7, p = 0,02) au fost predictori ai evenimentelor în analiza univariată.

În analiza multivariată predictori independenți au fost MTWA (risc relativ = 11,2) și SEF (risc relativ = 3,1) – χ2 = 19.6 (p < 0.0001). S-a efectuat o analiză de regresie Cox care a inclus numai testele neinvazive (deci s-a exclus studiul electrofiziologic); în acest model MTWA a fost singurul predictor independent semnificativ statistic (risc relativ = 10,2, χ2 = 15.5, p < 0.0001).

Pe baza rezultatelor obținute propunem un algoritm de evaluare a riscului aritmic la pacienții cu infarct miocardic în antecedente care poate fi aplicat atât la pacienții fără alterare a funcției ventriculului stâng, cât și la cei cu disfuncție sistolică de VS.