Mecanisme Moleculare In Etiologia Carcinoamelor Mamare(1) [309297]

CUPRINS:

I CAPITOLUL 1:PARTEA TEORETICA

1. Defnitie, incidenta, prevalenta

2. Etiologie si etiopatogenie

3. Simptomatologie (manifestari clinice)

4. Evolutie

5.Stadializarea cancerului mamar

6. Diagnostic

7. Metode de tratament

II. CAPITOLUL 2: Factorii genetici si abordarea terapeutica a cancerelor mamare

CAPITOLUL 3: Cazuri practice

CAPITOLUL 4: [anonimizat], prevalenta

Cancerul glandei mamare se referă la un grup de afecțiuni caracterizate prin creșterea anormală și necontrolată a [anonimizat] s-[anonimizat], limfatică sau pe alte căi. Fiecare san are intre 15 si 20 [anonimizat], [anonimizat]. [anonimizat] a nascut, insa majoritatea cazurilor se petrec in jurul varstei de 50 de ani. . (Harrison’s Principles of internal Medicine, 2015; Wikipedia)

Cancerul de san poate fi clasificat in: carcinom in situ (ductal sau lobular) si carcinom invaziv. Carcinomul ductal in situ (DCIS) se considera a fi mai frecvent decat carcinomul lobular in situ (LCIS). Carcinoamele invazive se clasifica in : tubular, [anonimizat], [anonimizat], carcinom medular.( Gautam. Et al,, 2010)

Fig 1. Clasificarea histologica a subtipurilor de cancer mamar ( sursa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3047091/pdf/cbt1010_0955.pdf )

Clinic, [anonimizat], gradul de diferentiere celulara sau pleomorfismul nuclear.

[anonimizat]:

Mastida carcinomatoasa sau inflamatia tesutului mamar. Are o [anonimizat] o [anonimizat]. [anonimizat], [anonimizat]. [anonimizat] o culoare violacee. [anonimizat]. [anonimizat] 1,5 la 10.000 [anonimizat]. [anonimizat], [anonimizat]. Desigur ca nu orice formatiune palpata reprezinta o tumora, putand fi vorba de chisturi sau fibroadenoame ce cresc in volum. [anonimizat] a formatiunilor suspecte. [anonimizat].

Carcinomul periangietatic sau erizipelatos. Acest tip de carcinoma rezulta din confluent unor noduli vasculari. [anonimizat].

Carcinomul chiulasa sau ingrosarea si fibrozarea tegumentelor. Are o evolutie lenta si se poate extinde la tot sanul.

Fibroza carcinomatoasa. Reprezinta o fibroza peritumorala ce produce retractia si chiar atrofierea sanului.

Neoplasmul mamar bilateral. Acesta poate fi: concomitent, [anonimizat], cand leziunile au aparut dupa 12 luni.

Cancerul mamar la barbati. Acest tip de cancer are evolutie rapida si un prognostic rezervat. ( Radu Serban Palade, Danut Vasile, 2010)

Incidenta cancerului este reprezentata de numarul de cazuri noi . de cancer ce apar intr-o populatie intr-o perioada de timp. Aceasta poate fi exprimata in functie de cazuri si de volumul de pacienti care se prezinta pentru tratament. In ultimii 20 de ani, cazurile de imbolnavire au luat amploare in randul femeilor tinere, insa in cazul detectarii timpurii a boli , aceasta poate fi vindecata. (Mahshid Ghoncheh; Maxwell Parkin, Leticia M. G. Fernández,2006)

Conform studiului GLOBOCAN pentru anul 2012, 1,7 milioane de femei au fost diagnosticate cu cancer de san in acel an, fiind precedata de 522 de mii de cazuri de decese – toate acestea ducand la cresterea incidentei cancerului de san si a mortalitatii. Potrivit Societatii Americane de Cancer, cel putin una din opt femei din Statele unite va dezvolta cancer de san in viata ei, si vor fi aproximativ 230 de mii de cazuri noi de cancer de san invaziv. S-a estimate ca incidenta globala a cancerului de san in ranul femeilor va ajunge la aproximativ 3,2 milioane de cazuri noi pe an pana in 2050. Toate aceste aproximari reflecta amploarea incidentei cancerului de san si efectul acestuia asupra societatii din intreaga lume si , in special, nevoia de preventie si tratament. (http://globocan.iarc.fr; Tao Song,2014)

Prevalenta, pentru cancer, se refera la indivizii care au dezvoltat aceasta boala la un moment dat in viata lor. Prevalenta cazurilor diagnosticate intre 1,3 si 5 ani este relevanta pentru diferite stadii de terapie, si anume, tratamentul initial este 1 an, urmeaza urmarirea clinica si terapeutica timp de 3 ani, urmata de perioada de vindecare de 5 ani. Se considera ca pacientii care sunt inca in viata dupa 5 ani de la diagnosticare sunt pacienti vindecati, doarece pentru cele mai multe tipuri de cancer ratele de deces sunt similar cu cele ale populatiei generale.( Tao Song,2014; Maxwell Parkin, Leticia M. G. Fernández,2006)

Etiologie si etiopatogenie

Cauzele cancerului mamar nu sunt pe deplin intelese, fiind greu de spus de ce o femeie poate dezvolta cancer mamar si o alta femeie, nu. Anumite aspecte cunoscute ca factori de risc, pot modifica probabilitatea ca o persoana sa dezvolte cancer mamar., insa sunt factori de risc in privinta carora nu se pot face modificari. (Timothy J Key,2001; Tao Song,2014; ’s Principles of internal Medicine, 2015)

Factorii de risc in cancerul mamar:

Factori ce tin de gazda:

Varsta. In principiu, cancerul mamar, apare in preajma menopauzei. Femeile cu varste peste 45-50 de ani sunt cele mai afectate, insa poate afecta ori varsta.;

Menstruatia precoce- aparitia precoce a menstruatiei fata de media grupului populational reprezinta un risc mare pentru cancerul mamar;

Lipsa sarcinilor sau nasterea primlui copil peste varsta de 30 de ani;

Menopauza tardiva;

Lipsa alaptarii la san sau intreruperea precoce a lactatiei.;

Antecedentele oncologice ereditare.- femeile a caror mama a avut un neoplasm la san prezinta un risc crescut de a mosteni aceiasi boala;

Patologia benigna- boala fibrochistica a sanului reprezinta un factor de risc de malignitate;

-Instabilitatea neurohormonala- hipo si hipertiroida..( Timothy J Key,2001; Tao Song,2014; ’s Principles of internal Medicine, 2015)

Factorii ce tin de mediul inconjurator:

-alimentatia si alcoolul;

-tratamente hormonale, in special, preparatele cu estrogeni chiar si cu progestative maresc riscul neomamar. Risc crescut prezinta si anticoncentionale, indeosebi cele cu hormone;

– razele solare- expunerea sanilor la radiatii ultraviolete mai ales pentru persoanele care prezinta modificari de masto-patie benigna difuza sau in placard;

-traumatismele sanului;

-stresul- indiferent de natura lui constituie un factor de risc atat pentru aparitia cancerului mamar cat si un factor de agravare a evolutiei acestuia;

-factorii virali. (Timothy J Key, et al, 2001)

Factorii genetici.

-cancerele mamare ereditare reprezinta 8% dintre toate tipurile de cancer mamar. Riscul major (20-40%) este asociat cu mutatii a celor doua gene supresoare tumoral, numite BRCA1 (17q21) si BRCA2 (13q12-12).

Acestea sunt prezente la 5-10% dintre femeile cu cancer mamar, sunt responsabile pentru cancerele mamare ereditare si, de asemenea, confera un risc de dezvoltare a cancerului ovarian.

In etiopatologia cancerelor mamare sunt implicate si mutatii ale altor gene, cum ar fi:

-P53- ce determina cancerul mamar in cadrul sindromului Li- Fraumeni (cu o incidenta familiala crescuta de sarcoame, limfoame, leucemii si tumori cerebrale)

-PTEN (10q22-23) – GST asociata cu sindromul Cowden (tumori maligne ale pielii si cavitatii bucale).

-CHEK-2-GST –reglatoare a punctelor de control ale ciclului celular.( Harrison’s Principles of internal Medicine, 2015

Mutatiile germinale la BRCA1 si BRCA2 pot fi detectate precoce daca pacientii sunt sfatuiti corespunzator, iar femeile cu un istoric familial de cancer mamar sunt incluse in programe de screening genetic. (Timothy J Key,2001; Tao Song,2014; Harrison’s Principles of internal Medicine, 2015)

Simptomatologie

Cu progrese in detectare si tratament, numarul femeilor ce supravietuiesc cancerului de san a crescut semnificativ in ultimii ani. Acest lucru se datoreaza si faptului ca intelegerea si gestionarea simptomelor legate de cancer se abordeaza la un nivel ridicat.

Tumoarea propriu-zisa este formata din doua elemente celulare maligne si stroma conjuctivo-vasculara. Primul semn de malignitate histologica, de dezvoltare si evolutie a cancerului, este ruperea membrane bazale prin care are loc proliferarea epiteliala si invadarea tesutului conjunctiv. .( Gautam K. Malhotra,2010; Harrison’s Principles of internal Medicine, 2015)

Odata aparuta, tumora invadeaza glanda in doua sensuri:

-spre suprafata – cand progresia ei determina staza limfatica, dermul capata aspectul de coaja de portocala si astfel apare invazia tesuturilor din jurul canalelor galactofere si retractia mamelonului;

– invazia in profunzime- cand sunt invadati muschii netezi pectoral, ganglionii interpectorali, peretele thoracic, coastele si pleura (pleurezie neoplazica).

Semne sugestive ale afectiunilor mamare sunt reprezentate de:

-noduli palpabili, nedurerosi, cu suprafata neregulata, dura;

-cresterea asimetrica a consistentei sanului;

-retractia pielii la nivelul unei zone a sanului;

-deformari ale sanului;

-scurgeri mamelonare;

-roseata (eritem) sau ulceratie tegumentara a mamelonului;

-adenopatii axilare de aceiasi parte, nedureroase;

-durere, doar in stadiile avansate.

Pacientii cu cancer de san se confrunta cu oboseala, probleme de somn, depresie si perturbari cognitive. Aceste simptome sunt printre cele mai frecvente efecte secundare ale diagnosticului si tratamentului cancerului de san, putand sa reziste luni sau chiar ani, chiar si dupa finalizarea tratamentului. Semnele creșterii infiltrative sunt reprezentate de expresia infiltrării neoplazice a plexurilor nervoase, a nervilor adiacenți si consta în dureri, anestezii și paralizii. .( Gautam K. Malhotra,2010; Harrison’s Principles of internal Medicine, 2015)

In mod frecvent, semnele infiltației nervoase au o semnificație prognostică gravă, acestea fiind semne ale incurabilitatii cancerului, plus fixarea sânului la peretele toracic.

Necroza este reprezentata de sangerare si infectie,aceasta producandu-se în partea centrală a tumorii, cu irigație insuficinentă, astfel realizându-se aspecte cavitare sau ulcerative. In momentul producerii suprainfecției, apar dureri și febră, fiind determinate de inflamația peritumorală satelită.

Dimensiunile tumorii se maresc prin procesul inflamator al țesuturilor peritumorale,iar necroza tumorală poate produce febră, leucocitoză, creșterea vitezei se sedimentare si anorexie.

Manifestările sistematice si clinice ale tumorilor maligne se încadrează în sindromul paraneoplazic, acestea nefiind legate direct de creșterea tumorală și de funcția secretorie a celulelor maligne ce pot produce hormoni identici cu cei naturali.( Gautam K. Malhotra,2010; Harrison’s Principles of internal Medicine, 2015)

Evolutie

In ciuda progreselor avansate in diagnostic si tratament a cancerului de san, insa sunt problem clinice si stiintifice majore ce raman nerezolvate. Acestea sunt legate de prevenire, diagnostic, progresia tumorii si recurenta, tratament si rezistenta terapeutica, iar rezolvarea acestora este complicata datorita faptului ca nu este o boala unica, ci un eterogen atat la nivel molecular cat si clinic. (Perou, C.M., 2000; Sorlie, T., 2001)

Proliferarea tumorilor au evidentiat urmatoarele subtipuri moleculare ale cancerului mamar: bazaloid, luminal A, luminal B si HER2+/ER. Diferentele moleculare rezultate in urma diferitelor rezultate clinice si a tratamentelor indica faptul ca tumorile luminalului A prezinta cel mai bun prognostic. Aceste subtipuri de cancer sunt evidentiate in cazurile carcinoamelor in situ ductale, ce sugereza o tumora distincta si caile acesteia de progresie. Celula de origine (in general,celule stem canceroase) si subtipurile tumorale specific evidentiaza doua evenimente epigenetice, heterogenetice extinse inta si interumane, ce nu neaparat se exclud reciproc. (figura 2) (Hu, Z., et al. 2006; Yu, K., Lee, C.H., Tan, P.H., and Tan, P. 2004)

Desi etiologia exacta a cancerului mamar nu este cunoscuta in totalitate, unul dintre cei mai puternici factori de risc este istoricul familial al pacientei, acesta implicand la randul lui numerosi factori ereditari. Mutatiile germinale a genelor de susceptibilitate BRCA1,BRCA2 si TP53 sunt implicate in majoritatea cazurilor de cancer mamar. In corelatie cu acest lucru, mai multe studii au identificat diferite variante de gene alele, cum ar fi, FGRF 2 (receptor pentru factorul de crestere fibroblast), TNRC 9 ( mobilitate ridicata asociata selectie de timocite), MAP3K1, LSP1 (proteina specifica limfocitelor), CASP8, TGFB1, ca fiind factorii de risc in cancerul mamar. Evaluarea corespunzatoare a acestor gene ar putea fi folosita pentru identificarea persoanelor cu risc mare de dezvoltare a cancerului. (Cox, A., et al. 2007)

Figura 2: Modele ipotetice ce explica subtipurile tumorii mamare- celule de origine (A) si etapele transformarii specific subtipului tumoral (B). Fiecare subtip tumoral este initiat dintr-o celula de origine (celule stem) intr-un alt tip de celula. Conform modelului B celula de origine poate fi aceiasi pentru diferite subtipuri celulare, iar fenotipul tumorii este determinat de evenimentele genetice si epigenetice. ( Sursa: https://www.researchgate.net/figure/Hypothetical-models-explaining-breast-tumor-subtypes-Cell-of-origin-A-and-tumor_fig1_5870205 )

Istoricul cancerului de san implica progresia in etapele patologice si clinice definite, incepand cu hiperproliferarea ductala, evolutia in situ si ,in final, in metastazarea bolii. Initierea cancerului de san se datoreaza transformarii genetice si epigenetice intr-o singura celula, iar progresia ulterioara a tumorii conducand la acumularea de gene suplimentare, ce sunt combinate cu extinderea si selectia clonala.

Figura 3: Modelul ipotetic al progresiei tumorii mamare- schema progresiei normale, in situ, invaziva si carcinomul metastazat. In mod normal, canalele sanului sunt compuse din membrane bazale si un strat de celule epiteliale si mioepiteliale. Celulele care formeaza stroma includ diferite tipuri de leucocite, fibroblaste, miofibroblaste si celule endoteliale. In cazul carcinoamelor in situ, celulele mioepiteliale sunt epigenetic si fenotipic modificate si astfel determina scaderea numarului acestora, acest lucru fiind posibil si datorita faptului ca membrana bazala se degradeaza. In acelasi timp, numarul de fibroblaste stromale, miofibroblaste, limfocite si celule endoteliale cresc. Pierderea celulelor mioepiteliale si a membrane bazale duc la aparitia carcinoamelor invazive, unde celulele tumorale pot invada tesuturile inconjuratoare si vor putea migra catrea alte organe, ducand in cele din urma la metastazarea bolii. (sursa : https://www.researchgate.net/figure/Hypothetical-model-of-breast-tumor-progression-Schematic-view-of-normal-in-situ_fig2_5870205 )

Glanda mamara este unicul organ care este supus extensive remodelarii si diferentierii, chiar si la adulti. Modificarile hormonale din timpul ciclului menstrual genereaza valori de proliferare in epiteliile mamare, in timp ce o sarcina duce la o ramificatie ductala si alveogeneza.(Navarrete, M.A., et al. 2005)

Celulele stem sunt definite ca celule ce au capacitatea de autoreinoire si abilitatea de a genera multiple tipuri de celule diferentiate. Studiile in vitro si studiile de clonalitatea si implantare in vivo au demonstrat existenta unor celule cu proprietati asemanatoare celulelor stem la omul normal. (Wicha, M.S., Liu, S., and Dontu, G. 2006) Cu toate acestea mecanismele moleculare care stau la baza mentinerii si diferentierii celulelor stem mamare normale sunt in mare parte necunoascute. Epiteliul mamar normal si celulele stem sunt considerate a da nastere epiteliului luminal si celulelor mioepiteliale, insa caile de diferentiere raman evasive.( Figura 4A) Totodata, s-a aratat ca substratul de celule epiteliale mamare sunt capabile sa formeze colonii in vitro si duc la aparitia atat a epiteliului luminal cat si a mioepiteliului. Similar cu alte tipuri de tesuturi, cultivarea celulelor epiteliale mamare coreleaza cu functia de celule stem. ( Dontu, G., et al. 2003)

Figura 4: Modele ipotetice ce explica eterogenitatea intratumorala si evolutia tumorii

Modelul A este bazat pe ipoteza celulelor stem canceroase si a descendentilor acesteia, si pe celulele canceroase diferentiate ce nu sunt capabile sa se supuna divizarii celulare prin care se autoinnoieste. Astfel, numai celulele stem canceroase pot acumula modificari genetice suplimentare ce conduc la progresia tumorii.

Modelul B este bazat pe evolutia clonala, fenotipurile de celule tumorale sunt determinate pe baza celulei ce initiaza tumora, aceasta fiind dobandita genetic si epigenetic. Fenotipurile celulare nu sunt stabile si se pot modifica in timpul evolutiei tumorii. Toate celulele tumorale au capacitatea de a se autoinnoii prin diviziune, deci , toate contribuie la progresia tumorii.

Cele doua modele nu trebuie sa se excluda reciproc, iar combinatia acestora este, de asemenea, plauzibila. (sursa: https://www.researchgate.net/figure/Hypothetical-model-of-human-mammary-epithelial-stem-cell-hierarchy-and-differentiation_fig3_5870205 )

Stadializarea cancerului mamar

Stadializarea cancerului mamar presupune determinarea amplorii bolii in sanul afectat, evaluarea limfomului regional, a nodulilor si situsurilor de identificare a bolilor metastatice. Stadializarea extensiei bolii este o etapă obligatorie ce trebuie precizata în cadrul fiecărei investigații. Pentru aceasta sunt necesare: precizarea tipului histologic și a celorlati factori morfopatologici cu valoare prognostică cum ar fi : invazia intravasculară, starea ganglionilor limfatici regionali și juxtaregionali, gradul de diferențiere tumorală (G) gradul de invazie în profunzime sau alți markeri tumorali cu valoare prognostică . Antecedentele personale pot determina apartenența la o anumita grupă de risc crescut pentru cancer.( Mohamed I. Nounou1,2015)

Evaluarea extensiei bolii canceroase reprezintă stadializarea cancerului, fiind una din activitățile esențiale în oncologie. Cunoașterea acestei extensii anatomice este esențială pentru a caracteriza neoplasmul înainte de inceperea tratamentului. Sunt disponibile mai multe metode de stadializare actuale dar numai cele relevante se recomandă a fi folosite. (Mohamed I. Nounou1,2015; Rupen Shah et al 2014)

Ca si metode de stadializare putem enumera:

1. Stadializarea clinică unde este folosita aprecierea extensei și progresiei bolii bazată pe examinarea fizică, pe datele de laborator clinic,pe imagistica și examinarea endoscopică. Examenul clinic poate furniza informații despre localizarea tumorală și despre dimensiunea tumorii ca și diseminarea posibilă la ganglionii limfatici regionali și/sau diseminarea la alte organe.

2. Imagistica tumorală este folosita pentru evaluarea tumorii si a progresiei bazată pe mijloace radiografice cum ar fi mamografia,ecografia, computerul tomografic, limfografie, arteriografie, RMN și tomografie cu emisie de pozitroni ( PET). Aceste tipuri de investigatii pot preciza localizarea neoplasmului, dimensiunea tumorii și diseminarea cancerului. Dupa ce diagnosticul de cancer este confirmat, imagistica are un rol important în definirea extensiei tumorale locale, regionale și metastatice, iar anomaliile identificate devin sugestive si pot fi considerate sau nu a fi metastaze,fără a necesita biopsierea pentru confirmarea histologică.

3. Stadializarea chirurgicală reprezinta explorarea directă a extensei bolii prin proceduri chirurgicale. Raportul chirurgical indica date cu privire la mărimea tumorii si observații despre ganglionii limfatici și organele vecine acestora ,totodata mai este specificata și opinia chirurgului in legatura cu radicalitatea intervenței ( dacă tumora este lăsată pe loc si despre mărimea tumorilor restane).

4. Stadializarea patologică consta in stabilirea gradului de diseminare, a profunzimii invaziei si a stadiului de afectare a ganglionilor limfatici in urma utilizarii procedurilor de biopsie.

Buletinele histopatologice cuprind informații despre dimensiunea tumorii, creșterea tumorală în țesuturi și organe, tipul histologic, gradul de diferențiere tumorală, marginile de rezecție ale specimenului chirurgical ( margini libere, distanța de la tumoră la marginile cele mai apropiate, invazia) (Mohamed I. Nounou1,2015; Rupen Shah et al 2014)

Fiecare localizare canceroasă va cuprinde două tipuri de stadializare:

a) Stadializarea clinică- În decursul timpului au fost elaborate diferite sisteme de stadializare și clasificări stadiale în funcție de noile date privind evoluția neoplaziilor. Clasificarea TNM se bazează pe descripția tumorii primare (T0-T4), diseminarea la ganglionii regionali (N0-3) și diseminarea la distanță (M0-1). Stadiliazarea TNM se utilizează pentru carcinoame, iar alte sisteme de stadializare sunt utilizate pentru sistemul nervos central, limfoame ( stadiliazarea Ann Arbor), leucemii, mielomul multiplu și cancerele ginecologice ( International Federation of Gynecology and Obstetrics/ stadii FIGO).

b) Stadializarea patologică- Clasificarea patologică ( postchirurgicală, histopatologică)-pTNM este bazată pe datele colectate înaintea tratamentului, suplimentată sau modificată în funcție de datele dobândite după intervenția chirurgicală și examinarea patologică. Clasificarea patologică poate fi determinată în tumora primară : pTX, când tumora primară nu poate fi evaluată; pT0 fără evidența tumorii primare; pT1-pT4 în funcție de mărimea si extensia tumorii primare, ganglionii limfatici PNX (când ganglionii limfatici nu pot fi evaluați histopatologic); pN0 fără invazia ganglionilor limfatici; pN1-pN3 cand afectarea ganglionară și a metastazelor la distanță nu poate fi documentată histologic; pM0 fără metastaze la distanță; pM cu determinarea metastazelor la distanță. Dupa introducerea clasificării TNM , acesta a devenit cel mai important factor prognostic în evolutia cancerului. De-a lungul timpului, sistemul TNM a fost revizuit periodic cu scopul de a incorpora noile evidențe și de a corecta deficiențele identificate în practica clinică. Procesul de revizuire a fost modificat pentru a incorpora colectarea sistematică a dovezilor din literature, astfel dezvoltandu-se o rețea de comitete naționale și asigurand un consens între cele două organizații majore care administrează sistemul de stadilizare American Joint Comitee on Cancer ( AJCC) și Union Against Cancer ( UICC).( https://cancerstaging.org/references-tools/Pages/What-is-Cancer-Staging.aspx, Harrison’s Principles of internal Medicine, 2015)

Tumora primară (T):

Tx – cand dimensiunea tumorii nu poate fi stabilita;

T0 – in momentul cand nu sunt dovezi care să indice prezența tumori primare ;

Tis – carcinom in situ (DCIS, LCIS, boală Paget cu afectare strict mamelonară)

T1 – tumoră cu diametrul maxim 2cm, este impartit in 4 sub-categorii: T1a: diametrul maxim 1,5cm; T1b-diametrul maxim 6cm; T1c-tumoarea are diametrul maxim de 2 cm)

T2 – tumoră cu diametrul cuprins intre 2 cm și 5 cm ;

T3 – tumora cu diametrul mai mare de 5 cm;

T4 – tumoră cu extensie directă la peretele toracic sau tegument (dimensiunile nu conteaza). T4 este impartit in 4 sub-grupe:T4a- Extensia tumorii este la nivelul zonei pieptului; T4b: Edem/ulcerație cutanată,sanul este umflat; T4c-tumora este raspandita la nivelul pielii si la zona pieptului; T4d- carcinom inflamator) ( http://www.medpont.ro/oncologie/stadializare-tnm-a-cancerului-mamar )

Ganglionii limfatici (N):

Nx – ganglionilor limfatici nu pot fi evaluate;

N0 – nu există invazie tumorală în ganglionii limfatici;

N1 – ganglionii axilari sunt invadați și își păstrează mobilitatea;

N2 se imaprte in N2a-cand ganglionii axilari sunt invadați și fixați între ei sau de alte structuri

N2b-cand ganglionii mamari interni sunt singurii invadați;

N3 se imparte in 3 categorii: N3a- invazia ganglionilor subclaviculari; N3b- invazia ganglionilor mamari interni și axilari;N3c:  prezenta celulelor canceroase în ganglionii limfatici deasupra claviculei ( http://www.medpont.ro/oncologie/stadializare-tnm-a-cancerului-mamar )

pNx – ganglionii regionali nu pot fi evaluați;

pN0 – fără invazie evidențiată histologic a ganglionilor axilari;

pN1: pN1mi microinvazie a ganglionilor axilari ;pN1a invazia a 1 – 3 ganglioni axilari; pN1b microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectată prin SLND; pN1c microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectată prin SLND și invazia a 1 – 3 ganglioni axilari;

pN2: pN2a: invazia a 4 – 9 ganglioni axilari ; pN2b: invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi, fără invazia ganglionilor axilari;

pN3: pN3a: invazia a mai mult de 10 ganglioni axilari sau invazia ganglionilor subclaviculari; pN3b: invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi ș invazia a cel puțin unui ganglion axillar, invazia ganglionilor mamari interni clinic negativi depistată prin SLND și invazia a cel puțin 4 ganglioni axilari; pN3c: invazia ganglionilor supraclaviculari ( http://www.medpont.ro/oncologie/stadializare-tnm-a-cancerului-mamar )

Metastazele (M):

Mx – metastazele nu au putut fi identificate

M0 – nu există metastaze la distanță

M1 – există metastaze la distanță ( http://www.medpont.ro/oncologie/stadializare-tnm-a-cancerului-mamar )

Diagnostic

Stabilirea diagnosticului se bazează pe:

1.examinarea clinică a sânului și a ariilor ganglionare, istoricul personal și familial, examenul clinic general. Examenul fizic este initiat prin inspectia pacientei in pozitie sezanda;fiind urmarite eventualele modificari mamelonare, asimetria mamara si/sau a mesei tumorale mamare evidente. Modificarile tegumentare pot varia de la un minim edem pana la aspectul de „coaja de portocala” (piele eritematoasa si ingrosata) ce apare tipic in cazul cancerului mamar inflamator. Palparea se realizeaza la nivelul sanilor si ganglionilor limfatici regionali. Palparea sanilor se realizeaza in pozitie sezanda (evaluandu-se mai bine cadranele superioare si prelungirea axilara) si in decubit dorsal (evaluandu-se mai bine cadranele inferioare),iar masele tumorale decelate sunt notate, consemnandu-se dimensiunea, forma, localizarea, consistenta si mobilitatea. Ambele axile sunt palpate cu atentie, examinandu-se si ganglionii periclaviculari, cervicali si occipitali. Nodulii tumorali, retractia cutanata mamara, retractia mamelonara, scurgerea mamelonara, ulceratia mamelonara si/sau eritemul mamar difuz sunt semne ce pot indica prezenta unei tumori maligne mamare (Rupen Shah.,et al, 2014; Harrison’s Principles of internal Medicine, 2015)

2. investigații imagistice (mamografie, ecografie, eventual RMN mamară);

O mamografie este un tip special de examinare radiologica a sanului facuta cu ajutorul unui echipament special care poate evidentia frecvent tumori ce sunt prea mici pentru a putea fi palpate. Mamografia este cea mai buna metoda radiologica disponibila astazi ce poate detecta precoce cancerul de san. Este o metoda ideala si indispensabila pentru femeile mai in varsta de 40 de ani, ce au un risc crescut de a face cancer de san. De obicei, mamografia se efectuează standard bilateral, fiind foarte utilă aprecierea simetriei în oglindă, a ambilor sâni, de preferat după menstruatie. Totuși, când pacienta are un sân extirpat sau când se repetă mamografia pentru verificarea unei leziuni comparativ cu mamografia anterioară, medicul poate cere mamografia unilaterală.Uneori, pentru stabilirea diagnosticului, medicul poate cere completarea mamografiei cu ecografia mamară sau chiar cu sonoelastografia mamară (în special în cazul sânilor denși). În general, mamografia este foarte puțin dureroasă iar medicii recomandă să fie efectuată după menstruație, când sânii nu sunt congestionați. (Harrison’s Principles of internal Medicine, 2015; Gary J. Whitman et al,2006)

RMN-ul sanului este o metodă imagistică sigură, neinvazivă modernă, care nu presupune iradiere și care poate fi folosită în investigarea sânului, ca o metodă de diagnosticare complementara procedurilor uzuale principale cum ar fi mamografia și ecografia. Investigația se efectuează în zilele 7-14 ale ciclului menstrual, când sânul are un conținut mai mic de apă și când glanda mamară este mai puțin densă. Examinarea durează aproximativ 30 minute. Examinarea se face obligatoriu cu substanță de contrast.

Examinarea IRM captează numeroase imagini ale sânului (aprox. 1500), acesta fiind “feliat” imagistic din milimetru in milimetru. Imaginile sunt ulterior prelucrate folosindu-se un soft special petru obținerea unor imagini detaliate. Pe imaginile astfel obținute se pot depista și caracteriza leziuni mai mari de 5mm. În funcție de modul de captare a substanței de contrast, se poate spune de ce natură este leziunea respectivă, benignă sau malignă.( (Harrison’s Principles of internal Medicine, 2015; Gary J. Whitman et al,2006; wikipedia)

Figura 5: Mamografie de screening ce demonstreaza un carcinom ductal T1 invaziv la o femeie de 63 de ani; A-vedere craciocaudala-malignitate de 8mm(sageata indicatoare) cu margini neclare; B- vedere mediolaterala- pacienta a fost tratata cu masectomie segmentata si terapie cu radiatii. (sursa: Gary J. Whitman, MD,* Declan G. Sheppard, MB, FRCR,† Michael J. Phelps, BS,‡ and Bianca N. Gonzales, MS*- Breast Cancer Staging 2006)

3. confirmare anatomopatologică (puncție-biopsie sau biopsie excizională). Puncția citologică cu ac subțire nu se mai recomandă în diagnosticul cancerului mamar deoarece nu poate preciza factorii de prognostic necesari alegerii conduitei terapeutice. Confirmarea histologică a malignității trebuie să preceadă orice gest terapeutic.

Biopsia sanului consta in prelevarea de tesut din glanda mamara ce urmeaza a fi analizata la microscop in scopul verificarii existentei sau nu a unui neoplasm. Se recomanda o biopsie daca in urma unei mamografii si a unui examen clinic se  descopera o tumora sau existenta unor noduli. Biopsia de san se face prin numeroase metode iar portiunea de tesut extrasa se analizeaza microscopic pentru a vedea sau nu existenta de celule canceroase. Ca si metode de biopsie se foloseste aspiratia pe ac fin (FNAC), biopsie prin punctie, biopsia ghidata, biopsia desschisa.
Aspiratia pe ac fin (FNAC) este o metoda ce consta in inteparea cu un ac mic a pielii pana la nivelul tumorii si recoltarea tesutului ce urmeaza a fi analizat . Aspiratia este necesara pentru a vedea daca este vorba de existenta unei formatiuni solide sau a uneia lichide. In cazul unui chist acesta va disparea dupa ce lichidul este extras, iar daca nu este lichid, este nevoie de alt tip de biopsie.
Pentru biopsia prin punctie se utilizeaza un ac special-trocar. Acul patrunde prin piele si ajunge la nivelul tumorii prelevand tesut cam de marimea unei penite de stilou. Un astfel de tip de biopsie poate fi facuta folosind un aparat de suctiune ce extrage intr-un mod bland o portiune mai mare de tesut de la nivelul tumorii.
Biopsia ghidata se foloseste in cazul unei formatiuni care nu se simte la palpare dar care este vazuta la mamografie sau la ecografie. Pentru aceasta biopsie este folosit un anumit tip de raze X ce gasesc zona ce trebuie biopsiata. Se face o mica incizie la nivelul sanului iar acul este ghidat radiologic pentru a lua biopsie din tumora respectiva. Acesta biopsie nu se potriveste tuturor tipurilor de tumori de san.
Biopsie deschisa este un tip de biopsie ce se realizeaza printr-o incizie la nivelul sanului de unde se va preleva o portiune de tesut sau intreaga formatiune tumorala.( Mohamed I. Nounou1.et al,2015; Harrison’s Principles of internal Medicine, 2015)

Metode de tratament

Tratamentul depinde de caracteristicile celulelor tumorale si de stadiul cancerului, precum si de varsta, statusul hormonal si de comorbiditatea pacientei. In general, tratamentul combina metode de interventie care actioneaza asupra cancerului la nivel local (interventii chirurgicale si radioterapia) si metode ce actioneaza asupra celulelor canceroase din tot corpul, aceste metode se realizeaza prin intermediul terapiilor sistemice ( chimioterapia, terapia hormonala sau/si terapia directionata catre HER2).

Tratamentul chirugical. Cea mai cunoscuta și cea mai eficientă interventie este operația de tip Halsted. Aceasta operație este cu intenție de radicalizare oncologică în care se extirpă în bloc glanda mamară, marele și micul pectoral, fasciile și țesutul limfatic al pielii.

Operația este indicată în stadiul 1 și 2 de cancer, în ultima perioadă este preferată operația Patey, în care se conservă marele pectoral, sechelele postoperatorii sunt astfel mai mici. Masectomia simplă se practică la bolnavele vârstnice și se mai folosește în curățirea cancerelor mamare, fiind urmata de iradiere și polichimioterapie.

Radioterapia se poate utiliza în stadiile 3 și 4 ale bolii și recidivele post-operatorii. În mod prealabil se face sectoremie cu ridicarea tumorii. Preferabil este iradierea tangențială a sânului prin două câmpuri laterale, care evită iradierea toracelui. Se vor iradia spațiile toracice: axilare, supraclaviculare și pasternale.

Asocierea radiochirurgicală constă în iradierea postoperatorie si este urmată de intervenția chirurgicală. După 2-3 săptămâni de la vindecarea plăgii se face iradierea postoperatorie de consolidare. Asocierea radiochirurgicală scade semnificativ procentul recidivelor. Iradierea clasică cu raze Roentgen tinde să fie inlocuită prin iradierea cobalt, care are o penetrare mult mai mare și permite scăderea dozelor utilizate.

Hormonoterapia – se va utiliza numai în tumorile mamare dovedite a fi cert dependente hormonal. Inhibiția ovariană se poate obține prin tratament cu Tamoxifen. Hormonoterapia poate fi:

-Hormonoterapie supresivă ce constă în suprimarea surselor de secreție hormonală (ovare, suprarenală) prin chirurgie sau iradiere.

-Adrenolectomia și hipofizectomia, metode ce au fost foarte eficace în trecut, insa nu se mai practică din cauza mortalității postoperatorii ridicate.

-Ovarectomia sau castrarea chirurgicală sau radiologică este recomandată la pacientele cu metastaze multiple. (John H. Howarda and Kirby I. Blandb,2012; Robyn Dewis,Jonathan Gribbin,2009; Mohamed I. Nounou,2015)

Pentru cancerul de san neinvaziv ( stadiul 0) sau carcinomul ductal in situ sunt posibile doua metode de terapii locale:

-inlaturarea tumorii sau a unei parti din san, insa , nu este inlaturat tot sanul, motiv pentru care procedura este numita operatie cu pastrarea sanului. Aceasta metoda este urmata de iradierea intregului san;

-inlaturarea intregului san prin masectomie, cu exceptia muschiilor si a pielii care il inconjoara. Pentru aceasta metoda nu este nevoie de un tratament suplimentar cu radiatii.

Daca tumoarea este receptive la estrogen poate fi luat in considerarea tratamentul cu Tamoxifen, medicament care contracareaza actiunea estrogenilor asupra sanilor sis cade riscul de revenire a bolii.

In cazul cancerului invaziv (stadiile I-III) sau carcinoamelor ductale invazive, tratamentul consta in operatie, radioterapie si terapie sistematica. Tratarea celulelor canceroase care s-au raspindit in alte parti ale corpului poate fi facuta cu ajutorul terapiei hormonale, a chimioterapiei si a terapiei directionate HER2.

Tratamentul in cazul cancerului metastatic (stadiul IV) are ca scop principal mentinerea si imbunatatirea calitatii vietii. Pacientele ar trebui sa primeasca ingrijiri psihologice, sociale si de suport potrivite, iar obiectivele realiste ale tratamentului trebuiesc discutate cu pacienta si familia sa.( www.anticancerfund.org; www.esmo.org )

CAPITOLUL II: Factorii genetici si abordarea terapeutica a cancerelor mamare

Progresul metodelor de diagnostic imagistic din ultimele decenii a dus la detectarea cu o frecvență crescută a cancerelor mamare timpurii, cu indentificarea de mase de țesut sau alte aberații tisulare ce înainte rămâneau nedepistate. In Statele Unite toate aceste cazuri ambigue a aparut la inceputul anilor 1980. Sute de mii de paciente au aflat ca au “carcinom ductal in situ” (DCIS), limitat la un singur canal galactofor, denumit si cancerul in “stadiul zero”. In trecut, pentru acest tip de cancer tratamentul consta in mastectomie totala, urmata de radio- si chimioterapie. Actualmente se considera ca aceasta atitudine terapeutica a fost exagerata, similara cu cea adoptata in cancerele invazive, si ca majoritatea cazurilor de DCIS operate nu ar fi fost niciodata clinic semnificative. In prezent, tratamentul standard in aceste cazuri consta intr-o interventie chirurgicala mult mai putin radicala, cu indepartarea unei zone de doar cativa centrimetri cubi (o ectonie a unei tumorete-lumpectomy), urmata de radio- si hormonoterapie. Numarul femeilor din Statele Unite ce traieste cu acest diagnostic este estimata a atinge un milion in 2020. In prezent se spera ca, in urma analizei unor markeri genetici, tratamentul sa devina si mai limitat in anumite cazuri, fiind evitata iradierea si chiar interventia chirurgicala. Oncologul Laura Esserman de la UCSF propune o denumire mai adecvata a acestor cazuri, cu evitarea termenului de “carcinom”, si anume “leziuni indolore de origine epiteliala” (IDLE), acest lucru fiind util pentru a avertiza doctorii si pacientii sa urmeze o conduita terapeutica mai putin agresiva. Riscul rezidual poate fi redus prin iradiere postchirurgicala, ce se considera ca scade cu 50% sansele de dezvoltare a unui cancer invaziv. (Marshall E:2014)

Anual peste 60000 de femei din Statele Unite sunt diagnosticate cu DCIS. . Însă cazurile diagnosticate în zilele noastre cu DCIS sunt diferite de cele din 1940 sau 1950. Leziunile sunt mai mici, iar majoritatea nu sunt palpabile. Leziunile DCIS sunt foarte similare cu cele din carcinomul invaziv, acestea fiind clasificate in trei grade, la fel ca in cancerul invaziv, insa ele sunt confinate in canalul galactofor si pot ramane in acest stadiu intreaga viata (figura 6). Inca nu stie ce determina in anumite cazuri evadarea din duct.

Figura6:DCIS poate rămâne confinat la un canal galactofor întreaga viață, însă într-o minoritate de cazuri poate deveni un cancer invaziv (din Marshall E 2014)

În afara biopsiei standard și analizei de risc personalizate bazate pe factori genetici, există și testul GHI, certificat de centrele asigurări de servicii medicale Medicare și Medicaid. Scorul DCIS, evaluat la 4380$, este o versiune modificată a Oncotype DX, test comercializat de această companie timp de peste un deceniu pentru a clasifica agresivitatea tumorilor invazive. Scorul DCIS evaluează eșantioanele tisulare obținute prin biopsie mamară pentru activitatea a 7 gene legate de cancer (incluzând Ki-67, STK15, Survivin, CCNB1 – ciclina B1, MYBL2, PR, GSTM1). Pe baza nivelurilor de expresie genică, un algoritm calculează dacă o femeie care a avut o intervenție chirurgicală (dar nu și iradiere) pentru DCIS, poate avea o revenire a leziunii sau chiar dezvoltarea unui cancer invaziv. Însă chiar și această metodă ratează aproape jumătate din cancerele invazive. (Venkitaraman AR,2014)

Cele mai importante gene cu risc oncogen sunt BRCA1 și BRCA2, ale căror mutații în linia germinală predispun la tumori maligne, în special mamare și ovariene. Rolul supresor tumoral al acestor gene poate fi asemuit cu acela al unor “custozi ai cromozomilor”, explicând susceptibilitatea la cancer în urma inactivării lor. BRCA1 și BRCA2 aparțin unui subset de proteine care funcționează ca hub-uri dinamice pentru multiple complexe macromoleculare. Ele conțin una sau mai multe regiuni intrinsec dezordonate, fără o structură tridimensională bine defintă când sunt izolate, dar care adoptă conformații mai stabile când leagă alte macromolecule. Proteina BRCA1 umană, cu 1863 de reziduuri, are un domeniu structurat RING la capătul N terminal și două domenii BRCT la capătul carboxi-terminal, însă lunga regiune centrală dintre reziduurile 170 și 1649 este prezisă ca intrinsec dezordonată atât de studiile experimentale cât și de cele in silico. Analize similare sugerează că proteina BRCA2, cu 3418 reziduuri, conține regiuni intrinsec dezordonate dispersate între segmente ceva mai structurate (www.disprot.org). Unele din domeniile structurate, de exemplu RING și BRCT din BRCA1 sau repetițiile BRC și pliurile OB din BRCA2, se regăsesc și în proteine din organisme mai simple. (Venkitaraman AR,2014)

Principala functie a BRCA1 și BRCA2 este de a preveni aberațiile cromozomiale structurale, constând în acumularea de ruperi de lanț DNA dublu catenar (double strand breaks – DSB, sau daughter strand gaps – DSG), ce determină de multe ori blocarea buclelor de replicare semiconservativă (replication forks). Mecanismul de reparare a buclelor blocate este reprezentat de excizia lor, ducând la DSB, ce pot fi rezolvate prin recombinare omologă (HR). In mod alternativ, un bypass al replicării la nivelul unei bucle blocate poate produce un DSG ce poate fi de asemenea reparat prin HR. BRCA1 și BRCA2 sunt esențiale pentru HR eficientă la mamifere. În absența lor, rupturile DNA sunt reparate prin unirea neomologă a capetelor (non-homologous end-joining – NHEJ) și unirea capetelor mediată prin microomologie, o reparație inexactă și promiscuă. (Venkitaraman AR,2014)

În Fig.7 sunt evidențiate funcțiile BRCA1 și BRCA2 care asigură repararea fără erori a defectelor de replicare. Proteina-partener PALB2 creează o punte ce mediază formarea unui complex BRCA1-BRCA2 ce contribuie la localizarea lor la nivelul defectelor. Initial, BRCA1 semnalizează prezența de leziuni, iar BRCA2 stabilizează structura leziunilor de replicare și participă la rezolvarea lor prin HR, controlând activitatea și asamblarea enzimei esențiale de recombinare RAD51. Tandemul C-terminal BRCT al proteinei BRCA1 o recrutează la locul leziunii, prin interactiunea cu lanțurile poly(ADP)riboză (PAR) conjugate cu proteine din aceste situsuri. Astfel, sunt recrutate alte proteine, precum Abraxas, ce mediază formarea de complexe BRCA1 cu RAP80, o ubiquitin-ligază, DNA helicaza BRIP1, mutantă în anemia Fanconi, și proteina CtIP. HR este suprimată în timpul fazei G1de către proteina 53BP1 (proteină de legare de p53), ce se leagă la capetele DNA și recrutează cofactori pentru a preveni rezecția capetelor. În G2, complexul macromolecular ce conține BRCA1 îndepărtează 53BP1 printr-un mecanism nedefinit. BRCA1 dobândește activitate de E3-ubiquitin ligază prin heterodimerizare cu BARD1, prin domeniile RING N-terminale. În celulele cu deficiențe BRCA se întâlnesc aberații cromozomiale numerice, de exemplu aneuploidie, explicate prin multiple mecanisme. Unul dintre ele este reglarea fusului mitotic de diviziune, unde activitatea de ligază E3 recrutează factorul de asamblare a fusului TPX2, altul e atenuarea HMMR, un receptor de motilitate pentru hyaluronan. Fosforilarea BRCA1 de kinaza checkpoint CHK2 reglează aceste funcții. (Venkitaraman AR,2014)

În celulele deficiente BRCA2, diviziunile aneuploide provin din defecte în punctul de verificare (checkpoint) a asamblării fusului de diviziune mitotic, precum și prin citokineza defectuoasă a celulelor fiice. La acest punct BRCA2 recrutează acetiltransferaza PCAF la kinetocorii cromozomilor în metafază, facilitând acetilarea proteinei checkpoint BubR1. Filamina A recrutează BRCA2 în corpul mijlociu al kinetocorului, si controlează asamblarea ESCRT (endosomal sorting complex required for transport). În afara funcțiilor principale, pentru BRCA1 și BRCA2 au fost propuse funcții alternative, de exemplu roluri în remodelarea cromatinei și expresia genică, în complexele asociate DNA polimerazei II, implicate în răspunsurile la lezarea DNA, în reglarea poliadenilării mRNA, într-un complex E3-ligază ce modifică p53, în protejarea telomerelor ce acoperă capetele cromozomilor, în menținerea heterocromatinei și silențierea retrotranspozonilor prin controlul metilării DNA cu specificitate de situs. Nu se știe dacă aceste funcții suplimentare sunt importante în supresia tumorilor de către BRCA. (Venkitaraman AR,2014)

Fig. 7 Repararea defectelor buclelor de replicare DNA ce rezultă în double-strand breaks (DSB) și double-strand gaps (DSG) prin recombinare omologă (HR), folosind secvența de pe brațul pereche, de către complexele macromoleculare cu participarea BRCA1 și BRCA2, cu îndepărtarea 53BP1 și recrutarea enzimei de recombinare RAD51 (din Venkitaraman AR 2014).

Inactivarea bialelică a BRCA1 și BRCA2 nu produce doar instabilitate cromozomială accentuată, ci duce și la oprirea ciclului celular sau apoptoză, datorită activării mecanismelor checkpoint ce controlează ciclul celular. O alta implicație importantă a modelului de instabilitate cromozomială este că inactivarea bialelică a BRCA1 sau BRCA2 trebuie precedată sau urmată rapid de inactivarea mecanismelor checkpoint pentru a produce tumori. În concordanță cu aceasta, multe studii au găsit o frecvență crescută a mutațiilor p53 în cancerele cu deficit BRCA. În timp ce moștenirea în linia germinală a unei singure alele mutante BRCA1 sau BRCA2 predispune la cancer, deleția somatică a celeilalte alele (“pierderea heterozigoției” – loss of heterozygosity – LOH) este esențială pentru carcinogeneză. Diferențele în frecvența pierderii heterozigoției în cancerele cu mutații BRCA1 vs. BRCA2 atrage atenția asupra altor particularități, cum ar fi faptul că purtătorii de mutații BRCA1 au o creștere a incidenței cancerelor ovariene și mamare, iar cei de mutații BRCA2 pentru cancere mamare la bărbați, cancere de páncreas, prostată, și alte organe. Cancerele cu deficiență BRCA1 au caracteristici morfologice ale subgrupului “de tip bazal”, cum ar fi lipsa receptorilor de estrógeni, care nu e evidentă în majoritatea tumorilor cu deficit BRCA2. Inabilitatea celulelor cu deficit BRCA de a corecta oprirea buclelor de replicare e în concordanță cu sensibilitatea lor crescută la citostatice ce produc cross-linking-ul DNA, cum ar fi compușii platinați (ex. Cisplatin). În plus, au fost dezvoltați noi agenți care inhibă enzima Poly(ADP)riboză polimeraza 1 (PARP1), blocând căile de reparare a DNA. (Kean S,2014)

La un sfert de secol de la primele descoperiri în genetica cancerelor, odată cu mutațiile în genele BRCA1 și BRCA2, au apărut alte gene implicate în cancerele mamare. Cancerele BRCA atacă femeile devreme în cursul vieții, sunt agresive și adeseori fatale, și pot lovi adeseori 3 sau 4 femei dintr-o familie. Totuși, ele reprezintă doar aproximativ 25% din cancerele mamare cu componentă ereditară. Cu expansiunea rapidă a tehnicilor de secvențiere DNA de nouă generație (NGS – next generation sequencing), au fost descoperite duzini de alte gene asociate cu cancerul de sân, de exemplu PALB2, ATM, CHEK2. Ca și genele BRCA, majoritatea acestor gene ajută la repararea DNA-ului cu rupturi dublu catenare. Localizarea lor cromozomială este arătată în Fig.8. (Kean S,2014)

Figura 8 Localizarea cromozomială a unor gene implicate în cancere mamare ereditare (din Kean S 2014)

Capitolul III: Cazuri practice

Sursa de informare:

-interviu cu paciente si rude ale acestora;

-dosare medicale.

Date fixe:

NUME SI PRENUME: B.L.

NATIONALITATE: Romana

VARSTA: 45ani

SEXUL: feminin

OCUPATIE: asistenta medicala

DOMICILIU: Targoviste, jud Dambovita

MOTIVELE INTERNARII: carcinom mamar invaziv de tip ductal slab diferentiat, cu o evolutie proprie si asimptomatic.

DATA PRIMEI INTERNARI: 11.09.2014

DATA PRIMEI EXTERNARI: 17.09.2014

ANTECEDENTE HEREDOCOLATERALE: pacienta nu prezinta alte cazuri in familie.

ANTECEDENTE PERSONALE:

-o nastere;

-menopauza la 44 de ani;

-conditii bune de viata si munca;

-nefumatoare.

ISTORICUL BOLII

Nodulul a fost descoperit de pacienta in urma palparii in data de 13 august 2014, neavand alte simptome.

Dupa mai multe investigatii, in data de 3.09.2014, rezultatul examenului clinic a fost de carcinom mamar invaziv de tip ductal slab diferentiat, iar pentru receptorii hormonali fiind recomandate teste imunohisto-chimice ( pT1c, pNx, pMx, G3).

INVESTIGATII PARACLINICE SI DE LABORATOR

Analizele de laborator se incadreaza in limite normale, hemoleucograma si biochimia sunt in parametrii normali;

VSH=4mm/hh;

Fibrinogenul=252mg/ml;

Hemoglobina=12,2 g/dl;

Hematocrit=29,8%;

Ureea=22mg/dl;

Creatinina=0,57mg/dl;

Glicemia=98mg/dl;

Markerii tumorali:

CA15-3=17.6 U/dl ( intervalul biologic de referinta este <32.4 U/mL);

CEA <1,05 ng/ml (pentru nefuatori intervalul de referinta este de 0,0- 205ng/ml);

CA19-9=11,12U/ml (inetrval de referinta 0-30.9 U/ml) .

In urma primului CT la torace (in data de 5.09.2014), in zona abdomenului superior (analiza realizata cu substanta de contrast) se determina urmatoarele aspecte:

Parenchimul pulmonar prezinta aspect normal;

Nu sunt modificari la nivelul mediastinului;

Prezenta a doi ganglioni axilari in partea stanga, diametrul acestora este de 14mm;

Sinusurile costo-diafragmatice sunt libere.

Ficatul prezinta dimensiuni, densitate si contur in limite normale, nu sunt prezente leziuni la nivelul parenchimului hepatic

Caile biliare intra si extra-hepatice prezinta calibru normal, vezica biliara are dimensiunile si peretii in limite normale, fara calculi radio-opaci;

Pancreasul, splina, glandele suprarenale, si ambii rinichi sunt fara modificari patologice decelabile la examinarea CT;

Nu sunt prezente procese inlocuitoare de spatiu intra sau extra-peritoneale, fara adenopatii subdiafragmatice.

Sunt identificati doi ganglioni axilari stangi, cu diametrul de 14mm, acestia se vor umari imagistic, in rest , aspectul CT-ului sunt in limite normale si nu sunt determinate alte sectiuni cerebrale.

Dupa realizarea CT-uli, pacienta este supusa si unui examen scintigrafic osos (in data de 11.09.2014).

Examinarea scintigrafica efectuata cu radiotrasor osteotrop a evidentiat un aspect scintigrafic normal al intregului schelet axial, fiind recomandata aceasta monitorizare scintigrafica de evolutie la 1 an.

Prima interventie a fost realizata in data de 15.09.2014 cand a fost realizata o biopsie prin punctie, urmand ca fragmentul de tesut recoltat sa fie analizat.

Buletinul histopatologic in urma efectuarii investigatiilor prezinta urmatoarele rezultate:

Histopatologic: este identificat un fragment de tesut mamar cu infiltratii tumorale, avand aspect de carcinom mamar de tip ductal cu prezenta unei invazii perineurale

Imunohistochimic :

-ER-pozitiv 40% in celule tumorale;

CerbB2-pozitiv membranar continuu de intensitate variabila (2+);

PGR-pozitiv 30% in celule tumorale;

Ki67-pozitiv 40% in celule tumorale;

E-caderina-pozitiv in celule tumorale.

Biologie moleculara: celulele tumorale invazive prezinta semnale cromogene Her2 neu dispuse individual, in numeroase aglomerari cu o medie de 7,8 pe 30 de celule tumorale indicand amplificarea de nivel scazut a genei. Reactia CISH pentru evaluarea statusului HER2 neu este pozitiva.

Rezultatele testelor imunohistochimice sunt interpretate de medic in functie de incadrarea anatomo-clinica a tumorii.

In data de 25 ianuarie 2015, pacienta revine pentru cea de-a doua interventie si anume pentru mastectomie, fiindu-i inlaturata glanda mamara stanga. I se realizeaza o noua serie de analize medicale, ale caror rezultate se incadreaza in limite normale.

Examenul histopatologic al pieselor trimise, si anume al glandei mamare si a tesuturilor limfatice extraganglionare axilare, este realizat pe 17 lame dupa cum urmeaza:

1 fibroza: -scleroza difuza, ectazie canaliculara

2 fibroza:- ectazie canaliculara

3 fibroza: -scleroza difuza, ectazie canaliculara + proces inflamator cronic granulomatos cu reactie giganto-celulara;

4 fibroza: -ectazie canaliculara, arie de fibroadenom

5 fibroza: – ectazie canaliculara, arie de fibroadenom + arie restransa de acini atipici

6,7 fibroza:- ectazie canaliculara, arie de fibroadenom, hiperplazie epiteliala intraductala, fibroadenom

8 fibroza: -ectazie canaliculara, arie de fibroadenom, hiperplazie epiteliala intraductala, fibroadenom + infiltrat inflamator cronic granulomatos

9 piele;

10 areola+mamelon:-indemne

11-17 tesut limfoganglionar axilar stang: – 3 fragmente tesut conjunctivo-grasos, 1 ganglion histiocitoza sinusala + scleroza difuza + degenerescenta grasa; 4 ganglioni histiocitoza sinusala; 1 ganglion micrometastaza carcinomatoasa; 1 ganglion histocitoza sinusala + degenerescenta grasa.

In urma examenului histopatologic sunt examinati sapte ganglioni dintre care unul invadat, ypT0 (perisector), ypN1a.

Dupa mastectomie, pacienta urmeaza 5 cure de chimioterapie si 20 de radioterapie.

Ultimul CT la torace si partea superioara a abdomenului indica urmatoarele aspecte:

– minime modificari fibrotice apicale stangi, fara alte modificari parenchimatoase pulmonare.

– nu sunt evidentiate acumulari fluide pleurale;

– mediastinul prezinta aspect normal;

– mamectomie stanga, fara leziuni recidivante in partile moi toracice;

– ficatul prezinta dimensiuni, contur si densitate normale, omogen, fara leziuni inlocuitoare de spatiu la nivelul parenchimului. Colecist cu dimensiuni normale, pereti supli, cu sludge. Cai biliare cu aspect normal. Pancreas, splina, suprarenale, ambii rinichi fara modificari patologice decelabile la examinarea CT. Fara adenopatii toracice sau subdiafragmatice.

CT crerebral arata ca nu sunt modificari la nivelul parenchimului cerebral. Sistemul ventricular si spatiile lichidiene pericentrale sunt normale. Nu sunt semnalate modificari la nivelul orbitelor, celulelor etmoidale si mastoide. Minime ingrosari ale mucoasei la nivelul sinusului maxilar drept, iar in rest sinusurile faciale vizualizate prezinta un aspect normal.

Aspectul CT-ului post-operatoriu toracic si cerebral realizat in data de 8.12.2016 este unul normal, fara modificari morfologice. Deasemenea si rezultatul ultimului examen scintigrafic evidentiaza aspectul normal a intregului schelet, fara focare de fixare patologica sau alte modificari care sa sugereze prezenta unor leziuni osoase secundare (in context oncologic).

NUME SI PRENUME: D. M.

NATIONALITATE: Romana

VARSTA: 70 ani

SEXUL: Feminin

OCUPATIE: Pensionara

DOMICILIU: Bucuresti

MOTIVELE INTERNARI: -Tumora san drept ulcerata

-Tumora pulmonara dreapta

-Pleurezie dreapta

DATA PRIMEI INTERNARI: 14.03.2018

DATA PRIMEI EXTERNARI: 19.03.2018

ANTECEDENTE HEREDOCOLATERALE: Pacienta nu prezinta alte cazuri in familie

ANTECEDENTE PERSONALE: -3 nasteri;

-menopauza la 45 ani;

-nefumatoare;

-conditii bune de viata si munca

ISTORICUL BOLII

Pacienta in varsta de 70 ani se interneaza in perioada 14-19.03.2018 in sectia de Chirugie cu urmatorul diagnostic:

-tumora san drept ulcerat;

-tumora pulmonara dreapta;

-pleurezie dreapta.

Se efectueaza toracocenteza dreapta (punctia cavitatii pleurale) si biopsie tumora mamara.

Urmatoarea internare este in data de 11.05.2018 cu diagnosticul de :

-insuficienta respiratorie severa, neomamar drept stadiu 4 cu metastaze limfo-ganglionare;

-pleurezie dreapta metastatica.

Motivele internarii: dispnee cu ortopee, dureri toracice, tumora ulcerata san drept, inapetenta, fatigabilitate.

EPICRIZA

Pacienta se interneaza cu dureri la nivelul sanului drept unde se evidentiaza o formatiune tumorala ulcerata veche de 2 ani.

In urma examenului clinic si de laborator s-a stabilit diagnosticul de mai sus. Se intervine chirurgical si se practica toracocenteza cu evacuare de aproximativ 700ml lichid serocitrin si se efectueaza biopsie tumora san drept.

Evolutia postoperatorie este favorabila, pacienta este externata, fiindu-i recomandat pansament local, zilnic.

INVESTIGATII PARACLINICE SI DE LABORATOR

Se realizeaza o radiografie toracica in urma careia este evidentiata o acumulare fluida in cavitatea medie bazala dreapta; opacitate de 7/5 cm situate in mediastinul superior drept, iar cordul nu poate fi evaluat.

Examen de specialitate in sectie toracica: diagnostic neomamar ulcerat drept, pleurezie neoplazica. Este indicata toracocenteza pentru ameliorarea insuficientei respiratorii. Se practica toracocenteza dreapta prin anestezie locala cu xilina 1%, se punctioneaza spatial IX intercostal pe linia scapulara si se evacueaza lichid serocitrin aproximativ 1500ml.

S-au recoltat analize hematologice, biochimice, marker tumorali, deasemenea se recomanda CT cranio-cerebral.

Rezultatele in urma toracocentezei indica pleurezie neoplazica. Piesa analizata este lichid pleural, se examineaza microscopic 4 lame cu indicatii de frotiu citologic cu hematii, celule inflamatorii, celule mezoteliale reactive si celule rotund poligonale atipice ce sunt dispuse in lobuli. Din punct de vedere citologic este un frotiu malign.

Buletinul histopatologic in urma examinarii clinice prezinta urmatoarele rezultate:

-din punct de vedere macroscopic se evidentiaza un fragment tisular cenusiu cu diametrul de 1,7 cm (1) si un fragment tisular cenusiu, albicios cu diametrul de 4,5 cm (2-3-4-5).

-se analizeaza microscopic 5 lame, fiind realizata anterior coloratie HE;

– Fragmentul tegumentar analizat prezinta proliferare tumorala celulara de tip carcinom mamar, ductal infiltrative slab diferentiat (G3), iar diagnosticul anatomo-patologic este de carcinoma ductal infiltrative slab diferentiat (G3).

Se recomanda teste IHC (bloc 4) pentru aprecierea componentei neuroendocrine.

Din punct de vedere imunohistochimic:

-ER 90% in celule tumorale;

-PGR 10% in celule tumorale;

-Ecaderina pozitiv in celule tumorale;

-HER2 (2+) in celule tumorale;

-Ki67- 40% in celule tumorale.

Aspectul histopatologic corelat cu profilul imunohistochimic sustine diagnosticul de carcinom mamar de tip ductal invaziv slab diferentiat G3. Scor Elston Ellis=8 (Ft=3, N=2; M=3).

EVOLUTIA BOLII

Pacienta prezinta dispnee cu ortopnee, dureri severe toracice si o tumora ulcerata la nivelul sanului drept.

Se recomanda medicatie suportiva pentru rezolvarea insuficientei respiratorii si normalizarea probelor hepatice ( TGO=106U, GGT=103U, LDH=911U, Uree=118U, ALT=59U, AST=106U, CREATININA=1,42U, ).

MEDICATIE

-ser glucozat 5% , zilnic un flacon de 500ml;

-ser fiziologic 9 la 1000, zilnic un flacon de 500ml;

-arnetin: 2 fiole/zi;

-no-spa: 2 fiole/zi;

-algocalmin: 2 fiole/zi;

-metoclopramid: 2 fiole/zi;

-cefort subcutanat: 1g/12h;

-clexane subcutanat:1g/zi;

-arginina: 1 flacon(perfuzie)/ zi;

-HHC: 100mg/zi;

-tramadol: 100mg/12h;

-aminoplasmal 10%: 1 flacon/zi

-silimarina 35mg: 3 tablete/zi.

Pacienta se afla in continuare sub tratament, fiind urmarita clinic.

NUME SI PRENUME: G.M.

NATIONALITATE: Romana

VARSTA:40 ani

OCUPATIE: contabila

DOMICILIU: Bucuresti

ANTECEDENTE HEREDOCOLATERALE: pacienta nu are alte cazuri de cancer in familie

ANTECEDENTE PERSONALE:

-1 nastere;

-fumatoare;

-conditii bune de viata si de munca.

ISTORICUL SI EVOLUTIA BOLII

Nodulul a fost depistat de pacienta prin palpare. In urma examinarii clinice se depisteaza un nodul dur la palpare dar mobil fata de planurile adiacente, dispus in cadranul infero-extern dreapta. Ambii sani sunt cu ecostructura globala sugestiva pentru predominenta tesutului fibroglandular.

In urma ecografiei si mamografiei se evidentiaza urmatoarele aspecte:

La nivelul sanului drept:

Corespunzator anomaliei clinice palpatorii din cadranul infero-extern si respectiv celei descrise mamografic se remarca un macronodul hipoecogen, rotund, cu contur polilobulat, structura neomogena, ce masoara 1,17/1,16/1,30 cm, fara semnal Doppler si fara atenuare posterioara, aspect suspect ce impune diagnostic histopatologic.

Nu sunt prezente formatiuni lichidiene in structura glandei;

Fara dilatatii ductale;

Ganglioni axilari dreapta cu aspect ecografic benign, de 1,84/0,65 cm;

Nu sunt prezente adenopatii subclaviculare sau toracice interne.

La nivelul sanului stang:

Nu sunt identificate formatiuni solide sau lichidiene in structura glandei;

Fara dilatatii ductale;

Ganglioni axilari stanga cu aspect ecografic benign, de maxim 0,87/0,42cm.

In urma interpretarii clinice se determina existenta unei anomalii suspecte la nivelul sanului drept ce impune diagnostic histopatologic prin punctie/excizie.

Prima internare este in data de 3.06.2015 cand pacienta in varsta de 40 de ani, fara APP semnificative se prezinta la camera de garda pentru aparitia unei formatiuni tumorale in cadranul infero-extern la nivelul sanului drept. Se interneaza pentru stabilirea conduitei de specialitate. La internare pacienta prezinta stare generala buna, afebrile, TA=110/70mmHg, abdomen mobil cu respiratia, nedureros, mictiuni spontane, transit intestinal present.

In data de 4.06.2015 sub anestezie generala se practica TUMORECTOMIE SI EXAMEN HISTOPATOLOGIC EXTEMPORANEU, QUADRACTECTOMIECIE SAN DREPT, LIMFADEMECTOMIE AXILARA DREPT, DRENAJ ASPIRATIV AXILAR SI PREPECTORAL.

Formatiunea tumorala se trimite la examenul extemporaneu fiind carcinoma ductal invaziv pattern solid si trabecular cu reactive desmoplasica si infiltrate inflamator polimorf.

Postoperatoriu este favorabila evolutia sub antibioterapie si antialgice.

Analizele de laborator : HCT=38,6%, HGB=12,6g/dl, WBC=5,85*1000/uL, APTT=33.00sec, INR=0.99, ALT=28U/L; GGT=13U/L, GLU=91mg/dl, UREA=31mg/dl; CA=9,8 mg/dl; CREA=1.1 mg/dl; AST=19U/L;LDH=151U/L

Pacienta este externata (8.06.2015) cu stare generala buna, afebrile, TA=110/70mmgHg, abdomen mobil cu respiratia, nedureros, mictiuni spontane, transit intestinal present, drenaj aspirativ pe loc. La externare, pacienta este instruita in vederea evacuarii zilnice a drenajului aspirativ si notarea cantitatii evacuate. I se recomanda repaus fizic si sexual timp de 6 saptamani, tratament conform indicatiilor si continuarea terapiei cu Fraxiparine 0,3ml, 1 fiola subcutanat pe zi, timp de 3 luni.

Diagnosticul pus in urma biposiei este de Carcinom invaziv ductal cu pattern solid si trabecular, cu reactive clesmoplazica si infiltrate inflamator polimorf. Din 9 limfoganglioni examinati, 3 prezinta metastaza intinsa de carcinoma invaziv.

Imunohistochimic :

-ER negativ;

-PGR negative;

-CerbB2 reactie membranara slaba/ moderata incomplete in >10% celule tumorale(+);

-Ki67 pozitiv- 70-75% in celule tumorale;

-CK5/6 pozitiv zonal in celule tumorale

Urmatoarele investigatii (23.10.2015) si anume CT la nivelul toracelui+abdomen superior+ abdomen inferior(pelvis) indica urmatoarele aspecte:

Examenul toracelui cu substanta de contrast nu evidentiaza noduli sau procese de condensare la nivelul parenchimului pulmonar; plamani expansionati la peretele toracic, arborele bronsic cu aspect normal; fara adenopatii la nivelul mediastinului si a hilului pulmonar bilateral; mica colectie cu diametrul axial de 1/2 cm la nivelul glandei mamare de partea dreapta; tub de dren la nivelul axilei de partea dreapta, insotit de o discreta ingrosare a peretului lateral al toracelui de partea dreapta;

Examenul nativ si cu substanta de contrast a abomenului superior evidentiaza: ficat normal situate, cu dimensiuni in limite normale, fara procese inlocuitoare de spatiu decelabile nativ sau dupa administrarea de substanta de contrast; cai biliare intra si extrahepatice nedilatate; colecist fara calcului radiopaci; pancreas de dimensiuni normale, fara edem, colectii fluide sau mase patologice; splina cu volum normal, omogena; glande suprarenale fara modificari; ambii rinichi functionali, normal situati, fara calculi, mase patologice sau dilatatie de cai excretorii, cu dimensiuni si indice parenchimatos in limite normale; nu se evidentiaza adenopatii retroperitoneale in segmentul investigat; fara lichid in cavitatea abdominala.

Examenul cavitatii pelvine evidentiaza: uter cu volum normal, omogen; microchiste ovariene cu diametrul axial maxim de 2cm avand aspect de chiste foliculare; vezica urinara cu pereti supli, se deschide normal; recto-sigmoid fara modificari parietale decelabile CT; nu se constata adenopatii pelvine.

In perioada iulie-decembrie 2015 pacienta urmeaza cure de chimioterapie adjuvanta tip 4x AC 60/600mg/mp, urmat secvential de Paclitaxel 80mg/mp/saptamana timp de 12 saptamani. Administrarea a decurs fara incidente si fara reactii adverse.

Scintigrafia osoasa recomandata in urma diagnosticarii de neo mamar drept indica faptul ca nu sunt prezente leziuni osoase secundare.

Comparativ cu CT-ul din 2015, rezultatele urmatorului CT facut in 2016 evidentiaza urmatoarele aspecte:

-status post-operator la nivelul sanului drept cu ingrosarea tegumentara de pana la 7mm si densificarea grasimii la nivelul axillar; fara lichid pleural sau pericardic; fara adenomegalii axilare stangi sau mediastinale; se regasesc cei trei micronoduli pulmonari nespecifici cu dimensiuni comparabile cu examinarea anterioara, localizati la nivelul segmentului ventral LSD, respective segment lateral LMD; suplimentar se noteaza doi noduli pulmonari de 6 mm, proiectar la nivelul segmentului laterao-bazal LIS, respective 8mm pe nivelul segmentului posterior LSD; ficat cu diamnetrul cranio-caudal 17,5cm, normodens, omogen, fara dilatatii; nu sunt modificari de structura osoasa cu viza oncologica.

Urmatoarea examinare tomografica computerizata (9.01.2017) evidentiaza adenopatii la nivel supraclavicular bilateral, cu tendinta la confluare si formare de blocuri adenopatice, noduli si micronoduli pulmonary fara modificari numerice sau dimensionale fata de examinarea din 2016; fara determinari secundare hepatices au osoase decelabile CT; mica ascita.

Analizele de laborator cu valori normale sunt : ALT, AST, bilirubina totala, calciu, clor, creatinina, glucoza, magneziu, potasiu, sodiu, uree iar hemograma si markeri tumorali sunt cu valori patologice.

O noua internare este in perioada 18-20.01.2017, cauzele internarii fiind de adenopatie laterocervicala dreapta. Antecedentele pacientei in acest moment sunt : neoplasm mamar drept 2015, sectorectomie cadran infero-extern, chimio-radiotratat, noduli pulmonari decelati imagistic. Pacienta se interneaza pentru stabilirea diagnosticului de certitudine al unei adenopatii laterocervicale drepte, dureroase.

In data de 19.01.2017 sufera o interventie chirurgicala de excizie ganglionara laterocervicala dreapta. Se realizeaza incizie laterocervicala dreapta, dupa disectia planurilor subcutanate se ajunge la nivelul unor ganglioni subcentrimetrici duri, alb-galbui, care invadeaza structurile nervoase din vecinatate. Se practica excizia a trei ganglioni.

La externare, pacientei i se recomanda:

-regim igieno-dietetic conform indicatiilor;

-evitarea expunerii la umezeala, frig, noxe;

-fumatul interzis;

-revenirea la control dupa o luna;

-in functie de rezultatul histopatologic se va decide conduita terapeutica ulterioara.

Buletinul histologic a celor 3 ganglioni extirpati (latero-cervical dreapta, laterocervical dreapta I si II) evidentiaza urmatoarele aspecte:

-ganglionul latero-cervical dreapta (extemporaneu): 2 fragmente cu axul lung 6mm, fiecare de culoare alb-galbuie, incluzionat in totalitate;

-ganglion latero-cervical dreapta I: 2 fragmente cu axul lung 5 si 10mm, de culoare alb-galbuie, incluzionat in totalitate;

-ganglion latero-cervical dreapta II: 2 fragmente cu axul lung 3 si 10mm, incluzionat in totalitate.

Fragmentele limfoganglionare cu infiltrare neoplazica sunt alcatuite din cuiburi de celule de talie medie, avand nuclei hipercromi, nucleol proeminent in unele celule, iar citoplasma eozinofila. Se concluzioneaza ca acesti ganglioni sunt de tip infiltrate carcinomatoase slab differentiate in favoarea unui adenocarcinoma.

In martie 2017, pacienta se interneaza pentru montarea unui CVC port. Se intervine in anestezie locala si se monteaza CVC la nivelul venei jugulare interne stangi, iar camera este montata in regiunea intraclaviculara stanga. Operatia se desfasoara fara complicatii, iar controlul radiologic evidentiaza plasarea varfului CVC la nivelul atriului drept.

Recomandarile la externare in acest caz sunt:

-pansament simplu la nivelul plagilor si dezinsectie cu betadine sau alcool sanitar;

-fara limitari ale miscarilor capului si gatului;

-heparinarea camerei la interval de max 3 saptamani;

-nu este necesara scoaterea firelor de sutura: sutura fiind intradermica.

In aprilie 2017, cu diagnosticul de carcinom invaziv san drept operat conservator pT1 pN1 Mx G3, cu 3 din 9 ganglioni “triplu negative”Ki67=75%, chimio/radiotratat adjuvant, pacienta continua chimioterapia ( a doua linie de tratament) cu Doxorubicina tiposomata 40mg/mp (60mg).

Boala este progresiva clinic si i se recomanda un nou CT + RMN cerebral. Noul diagnostic este de :

-tromboza membru superior drept;

-neoplasm san stadiul IV;

-bloc adenopatic axillar si supraclavicular drept;

-edem perete toracic;

-diselectrolitemie.

Investigatiile clinice indica faptul ca hemograma, fibrinogenul si markerii tumorali sunt in continuare cu valori patologice , in schimb analizele biochimice sunt in limite normale.

Ultima examinare CT nativa si cu substanta de contrast a gatului, toracelui, abdomenului si pelvisului evidentiaza:

-la nivel cervical, lumen faring-laingian liber, fara formatiuni ocupatoare de spatiu sau prize de contrast cu character evolutiv, oncologic;

-adenopatii cu diameter juxtacentrimetrice, cervicale dorsal, jugulare, nai evidente in dreapta si mese tisulare difuze,formate din adenomegalii tumorale confluente, supraclaviculare bilaterale (mai pronuntate in dreapta), mediastinale inalte, paratraheale, pre si subaortice, subcarinare, paracardiace anterioare (retrosternale)

-status post sectorectomie mamara dreapta,cu limfadenectomie axilara. Se remarca densificarea tesutului glandular mamar drept, ingrosarea tegumentului (maxim 11mm) si infiltrarea ( cu aspect de limfangita carcinomatoasa) a planului muscular parietal toracic, axillar, precum si a celui celuloadipos adicent;

-adenomegalii tumorale sunt prezente si axillar in stanga, cu diameter maxime 22/12 mm;

-densificari nodulare pulmonare in segmentele dorsal, ventral, apicoventral in LSD, apical in LID, LM, planul scizurilor oblica si orizontala drepte, ventral, lingular in LSS, apical, bazal lateral in LIS, apicodorsal in LSS;

-fara epansament pleural sau pericardic;

-ficat cu structura omogena, contur regulat, fara formatiuni heterodense inlocuitoare de spatiu. Fara dilatatii ale CBIH/CBEH. Colecist cu pereti subtiri, continut omogen, fara calculi.

-rinichi fara leziuni ocupatoare de spatiu. Fara dilatatii ale SPC sau ureterale. Functie renala prezenta bilateral. Diferentiere corticomedulara, indice parenchimatos normale.

Ultima perioada de spitalizare este 17-22.05.2017 , cand pacienta in varsta de 42 de ani, cunoscuta cu neoplasm mamar stadiul IV (diagnosticat in 2015) cu progresie masiva pleuro-pulmonara dreapta, bloc adenopatic axillar si supraclavicular, se interneaza pentru edem important la nivelul membrului superior drept (suspiciune tromboza vena jugulara/ vena cava), in vederea investigatiilor si a tratamentului de specialitate. Pe parcursul internarii se urmaresc valorile hemogramei, investigatiilor biochimice si a CA 15-3. Se instituie tratament antibiotic, anticoagulant, antiinflamator, si antialgic in urma caruia simptomatologia se amelioreaza usor , cu imbunatatirea constantelor biochimice, motiv pentru care se decide continuarea tratamentului chimioterapic. Pacienta continua cu chimioterapie paliativa tip Doxorubicina liposomala 40mg/mp (60mg).

Din cauza durerilor puternice pacientei i se administreaza calmante puternice iar in ultima perioada i se injecteaza morfina.

In iunie 2017 pacienta a incetat din viata din cauza durerilor puternice si a evolutiei rapide e boli.

Bibliografie:

Bray F, Ren J S, Masuyer E, Ferlay J. 2013. “Global Estimates of Cancer Prevalence for 27 Sites in the Adult Population in 2008.” International Journal of Cancer 132

Harrison’s Principles of internal Medicine, 2015

Timothy J Key, Pia K Verkasalo, and Emily Banks, “Epidemiology of breast cancer”,2001

Radu Serban Palade, Danut Vasile, 2010. “Jurnalul de Chirurgie, Iasi,2010, vol 6, nr 2“

Gautam K. Malhotra,1 Xiangshan Zhao,1 Hamid Band1,2 and Vimla Band1,2,* “Histological, molecular and functional subtypes of breast cancers “, 2010

http://globocan.iarc.fr

Tao Song , Zhengguo Zhang , Jing Zhao, 2014: “ Breast Cancer: Epidemiology and Etiology“

Mahshid Ghoncheh1, “ Incidence and Mortality and Epidemiology of Breast Cancer in the World

Gautam K. Malhotra,1 Xiangshan Zhao,1 Hamid Band1,2 and Vimla Band, 2010 “Histological, molecular and functional subtypes of breast cancers”.

Perou, C.M., et al. 2000. Molecular portraits of human breast tumours

Sorlie, T., et al. 2001. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.

Hu, Z., et al. 2006. The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms.

Yu, K., Lee, C.H., Tan, P.H., and Tan, P. 2004. Conservation of breast cancer molecular subtypes and transcriptional patterns of tumor progression across distinct ethnic populations.

Cox, A., et al. 2007. A common coding variant in CASP8 is associated with breast cancer risk.

Navarrete, M.A., et al. 2005. Assessment of the proliferative,apoptotic and cellular renovation indices of the human mammary epithelium during the follicular and luteal phases of the menstrual cycle.

Wicha, M.S., Liu, S., and Dontu, G. 2006. Cancer stem cells: an old idea — a paradigm shift.

Dontu, G., et al. 2003. In vitro propagation and transcriptional profiling of human mammary stem/progenitor cells. Genes Dev. 17:1253–1270.

Gary J. Whitman, MD,* Declan G. Sheppard, MB, FRCR,† Michael J. Phelps, BS,‡ and

Bianca N. Gonzales, MS*- Breast Cancer Staging 2006

Rupen Shah, Kelly Rosso, S David Nathanson- Pathogenesis, prevention, diagnosis and treatment of breast cancer,2014

Mohamed I. Nounou1, Fatema ElAmrawy1, Nada Ahmed1, Kamilia Abdelraouf1, Satyanarayana Goda2 and Hussaini Syed-Sha-Qhattal3- Breast Cancer: Conventional Diagnosis and Treatment Modalities and Recent Patents and Technologies, 2015

Maxwell Parkin, Leticia M. G. Fernández- Use of Statistics to Assess the Global Burden of Breast Cancer,2006

Robyn Dewis,Jonathan Gribbin-Breast cancer: diagnosis and treatment – Needs Assessment,2009

John H. Howarda and Kirby I. Blandb-Current management and treatment strategies for breast cancer,2012

www.anticancerfund.org

www.esmo.org

www.wikipedia.ro

Marshall E: Dare to do less, Science 2014, 343:1454-1456

Venkitaraman AR: Cancer suppression by the chromosome custodians, BRCA1 and BRCA2, Science 2014, 343:1470-1475

Kean S: The other breast cancer genes, Science 2014, 343:1457-1459

www.disprot.org

( http://www.medpont.ro/oncologie/stadializare-tnm-a-cancerului-mamar )