Master: Biologie Medicală [622398]

UNIVERSITATEA DIN BUCUREȘTI
FACULTATEA DE BIOLOGIE
Master: Biologie Medicală

LUCRARE DE DISERTAȚIE

COORDONATOR ȘTIIȚIFIC
Lect.Dr. Cristina Mătanie

MASTERAND: [anonimizat]2017 –

UNIVERSITATEA DIN BUCUREȘTI
FACULTATEA DE BIOLOGIE
Master: Biologie Medicală

Cancerul P ulmonar

COORDONATOR ȘTIIȚIFIC
Lect.Dr. Cristina Mătanie

MASTERAND: [anonimizat]2017 –

Cuprins
INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 1
CAPITOLUL I: Sistemul respirator ………………………….. ………………………….. ……………………… 4
Arborele traheo – bronșic ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 4
Structura traheei ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 4
Structura bronhiilor ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 4
Plămânii -morfologia externă ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 4
Invervația și vascularizația ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 7
CAPITOLUL II: CANCERULUI BRONHOPULMONAR ………………………….. ………………… 9
Anatomopatologie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 9
Agenții etio logici ai cancerului bronhopulmonar ………………………….. ………………………….. ……. 9
Manifestari clinice și simptome specifice cancerului pulmonar ………………………….. ………….. 10
Diagnostic – Stadializarea cancerului pulmonar – Sistem Internațional de Stadializare ………… 12
Screening -ul ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 12
Proceduri non -invazive de diagnostic ………………………….. ………………………….. ………………….. 13
Examinarea radiologică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 13
Radiografia toracică ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 13
Tomograf ie computerizată (CT) ………………………….. ………………………….. ………………………. 14
Rezonanța magnetică nucleară ………………………….. ………………………….. ………………………… 15
PET( Tomografie cu emisie de pozitroni) ………………………….. ………………………….. …………. 15
Ultrasonografia toracică ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 15
Proceduri invazive de diagnostic ………………………….. ………………………….. ………………………… 15
Bronhoscopia ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………. 15
Bronhoscopia cu autoflorescentă ………………………….. ………………………….. ……………………… 16
Endobronhoscopia ultrasonografică ………………………….. ………………………….. …………………. 18
Puncția transtoracică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 18
Toraco tomia/toracoscopia ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 18
Stabilirea diagnosticului anatomopatologic ………………………….. ………………………….. ……….. 18
Citologia sputei ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 19
Stadializare a patologică (pTNM) ………………………….. ………………………….. …………………….. 19
Stadializarea cancerului pulmonar ………………………….. ………………………….. ………………………. 19
Clasificarea cancerelor pulmonare ………………………….. ………………………….. ………………………. 22

Cancerul microcelular (SCLC) ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 25
Clasificarea cancerului cu celule mici (SCLC) ………………………….. ………………………….. …….. 27
Cancerele non -microcelulare NSCLC ………………………….. ………………………….. ………………….. 27
Adenocarcinomul ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 27
Hiperplazia adenomatoasă atipică (AAH) ………………………….. ………………………….. …………. 29
Carcinomul bronhiolo -alveolar (BAC) ………………………….. ………………………….. ……………… 30
Adeocarcinomul in situ (AIS) ………………………….. ………………………….. ………………………….. 31
Adenocarcinom acinar: ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 31
Cancerul pulmonar scuamos sau carcinomul cu celule epidermoide: ………………………….. ……. 33
Carcinomul cu celule mari (LCC): ………………………….. ………………………….. …………………… 35
CAPITOLUL III: CONTRIBUȚII PERSONALE ………………………….. ………………………….. .. 36
Materiale și metode ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 36
Metoda d e colorare ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. 37
CAPITOLUL IV: Rezultate și discuții ………………………….. ………………………….. …………………. 38
Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 43
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 44

1

INTRODUCERE

Cancerul bronhopulmonar (CPB) reprezintă una dintre principalele cauze de mortalitate
datorate neoplaziilor, atât la femei și la bărbaț i. Rămâ ne una dintre cele mai dese tumori malinge,
reprezentând 90% din tumorile pulmonare, dar și cea mai importanta c auză de deces din întreaga
lume (Schwarz M. I, 1999 ). Unii bronhologi, consideră că denimirea corectă ar fi de cancer
bronho gen sau brohnogenetic(Lemoine). Cei mai mulți folosesc noț iunea de cancer pulmonar sau
bronhopulmonar, aceasta nu exclude proveniența care este una predominant bronhogenetică, astfel
este mai bine evidență afectarea bronșică și cea parenchimală deoarece bronhile fac parte din
plămanii ( Livia Popa , 2012). Cancerul pulmonar a fost confudat în antichitate cu ftizia dar și cu
alte boli pulmanare, cancerul pulmonar a fost menționat pentru prima data, fară a se face o
indentificare precisă, în secolul al XVI, de către Paracelsus și de cărtre Agricola, ca fiind male
metallorum, la minerii din Schneeberg(1531) și din St. Joachimstal (1556). Diagnosticul a fost
pus abia in 1879 de cătr e Hesse și Harting.
In anul 1810, Bayle descrie cancerul ca o ftizie canceroasă, considerându -l o a șasea forma
de ftizie. Stokes (1837) stabileste procedura diagnostocă, iar Walsche (1843) îl denumește cancer
pulmonar (Greenlee RT , 2000).
Acesta a înr egistrat o creștere alarmantă la nivel o mondial, devasând cancerul gastric la
barbații, iar la femei ajungând pe locul trei, dupa cancerul de sân si col ute rin (Parkin OM și col,
1999) .
În România , sunt furnizate date despre o sta re favorabilă de dezvolata re a acestei tumori
atât la femei cât și la barbați incidență de peste 17% . Cancerul bronhopulmonar este o tumora
de o severitate acută, în cele mai multe cazuri semnele clinice apar târziu având o evoluție
asimptomatică. În momentul di agno sticari foarte puține cazuri se află într -o condiție terapeutică
pozitivă, media de supraviețuire este de 6-18 luni, doar aproximativ 20 % trăiesc mai mult de 1
an (Gherasim L . 2002). Rezultatele de la Global Burden of Cancer, care a realizat un studiu
amplu de epidemiologie în anul 2013, aducea dovezi că această boală ocupă locul doi în lume
după bolile cardiovasculare. In România numarul deceselor este mai ridicat față de media globală

2
și regională. In anul 2012 incidența cancerului pulmonar la barbați în lume era mult mai
mare decât la femei (figura 1).

Figura 1: Distribuția incidenței mondiale a cancerului pulmonar la barbați și femei , 2012

Factorul cel mai important în dezvoltarea ca ncerului pulmonar este fumatul. Depistarea
cancerului pulmonar se face prin efectuarea unei radiografii pulmonare, majoritatea tumorilor apar
pe rad iografii ca o masă de nuanță alb -gri. După radiografie se realizează o examinare Computer
Tomograf (CT), iar în final se realizează o biopsie pentru confirmarea rezultatelor. Din anul 1930
s -a observat că număril de pacienți cu tumori maligne a crescut , la începutul secolului XX și chiar
mai mult dupa Primul Război Mondial. În Primului Război Mondial a crescut „popularitatea”
țigaretelor, soldații în tranșee fumau pentru a se elibera de stres dar și civilii și mai ales femeile
care fumau. Durata bo lii de la diagnosticare până la moarte era cuprinsă intre 4 și 12 luni.

3

În tabelul de mai jos sunt prezentate țările cu incidența cea mai ridicată a cancerului pulmonar în
anul 2012.
Tabel 1 Incidența cancerului pulmonar în lume;
Nr. Țară Rata de răspândire raportat
la 100.000 de persoane
1. Ungaria 51,6
2. Serbia 45,6
3. Republica democratică coreeană 44,2
4. Macedonia 40,8
5. Noua Caledonie 40,1
6. Muntenegru 39,6
7. Danemarca 39,2
8. S.U.A. 38,4
9. Polonia 38,0
10. Canada 37,9
11. Olanda 37,2
12. Polinezia franceză 37,1
13. Belgia 36,8
14. China 36,1
15. Armenia 35,9
16. Franța 35,0
17. Guam 34,7
18. Turcia 34,7
19. Croația 34,3
20. Slovenia 33,9
(Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM,
Forman D, Bray, 2014)

În acesta lucrare mi -am propus să scot în evidentă principalele cauze care duc la
dezvolatarea cancerului pulmonar după impactul foarte puternic în lume și de a prezenta metodele
de diagnosticare și tramentele acestei boli.

4
CAPITOLUL I: Sistemul respirator

Arborele traheo – bronșic

Arborele traheo -bronșic este format din trahee și bronhii. Traheea este un organ tubular
care se află in continuarea laringelui de la nivelul bertebrei C6 până la T4.

Structura traheei

Traheea este situată în continuarea laringelui și se continuă până în dreptul vertebrei
toracale IV, unde se bifurcă în cele două bronhii principale stanga și dreapta . Aceasta este compusă
din 18 -20 de inele fibrocartilagionose, incomplecte posterior, unite între ele prin ligamenete
inelare elastice. Inelele fibrocartilaginoase au o structura rigidă, având rolul de a ține lumenul
traheal deschis permanent. În partea posterioară, inelele cartilaginoase sunt complectate de
membrana traheală, care cuprinde cuprinde mușchiul traheal ( Marcu -Lăpadat M., 2005).

Structura bronhiilor

Bronhiile principale sunt reprezentate de bronhia dreaptă și bronhia stângă. Sunt formate
din inele fibrocartilaginoase incomplecte posterior. Bronhiile pătrund în plămâni pe fețele
mediale ale acestora, la nivelul hilului pulmonar. În interiorul plămânilor, bronhiile se ramifi că,
formând arbrele bronșic ( Ma rcu-Lăpadat M , 2005 ).

Plămânii -morfologia externă

Plămânii sunt așezați în cutia toracică, de o parte și de alta a inimii, aceștia sunt înveliți
la exterior de membrane seroase numit pleure. Pleura este formată din două foițe, parietală
căptușeșt e pereții cutiei toracice, iar foița viscerală învelește la plămanii la exterior. Între cele
două foițe se găsește o cantitate minusculă de lichid pleural. Lichidul pleural păstrează în contact
cele doua foițe, permitând alunecarea lor una fața de a lta.

5
Plămânii au o conformație în formă de trunchi de con , prezetând un vârf, o bază în
raport cu mușchiul diafragm și două fețe: sternocostală și mediastinală.
Pe suprafețele sternocostale sunt șanțuri sau scinzuri , plămânul drept are două scinzuri, care
îl împart în trei lobi, iar plămânul stâng are doar o singu ră scinzură, respectiv doi lobi (figura2).

Figura 2 Lobii pulmonari: lobul superior, lobul mediu, lobul inferior

Fața media stală prezintă central hilul pulmonar, prin care patrund ș i ies din plămân
elementele pendicului pulmonar: bronhia principală, artera pulmonară, venele pulmonare, vasele
bronșice, limfatice și nervi. Plămânul este o grupare ierarhizată formată din lobi pulmonari,
segmente pulmonare (teritorii pulmonare cu autonomie morfo -funcțională și chirurgicală ), lobuli
sunt grupări piramidale cu baza spre suprafața plămânului și acini pulmonari.
Acinii pulmonari sunt formați din bronhiolă respiratorie și toate formațiunile care deriva
din aceasta.
Acinul începe cu o dilatare a bronhiolei respiratorii numită vestibul, din care pleacă 3 -4
canale alveolare care se finalizează în saci alveolari. Sacii alveolari sunt formați din lveole
pulmonare ( figura 3 ).

6

Figura 3 : Caile aeriene intrapulmonare bronhiole și alveole pulmonare

Bronhia lobară superioară dreaptă cuprinde 3 orificii: apical, anterior, posterior –
bronhii segmentare. Trunchiul intermediar prezintă distal și anterior emergenț a bronhiei lobare
medii care se bifurcă în b ronhii segmentare : laterală și medială .
Bronhia lobară inferioară dreaptă continuă bronhia interme diară, și prezintă
segmentarele bazale : segmentara paracardiacă, bazala posterio ară, bazala laterală bazala
anterioară.

7
Bronhia principală stângă se divide în bronhia lobară supe rioară stângă și bronhia
lobară inferioară stângă. ( Stelian D inescu ,2007 ).
Alveolele pulmonare sunt în numar de 300 de milioane și se întind pe o suprafață de 50 –
70 de m2, această suprafață reprezintă suprafața de schimb sau suprafața respiratorie a plămânilor.
Alveola pulmonară prezintă o structură globuloasă delimitată de peretele alveolar, care este format
dintr -un epiteliu unistratificat care e ste alcătuit din două tipuri de celule, așezate pe o membrană
bazală. Cele mai numeroase celule sunt de tipul I, iar celule de tipul II secretă lipoprote ină, numită
surfactant alveolar.
Surfactantul alveolar este o substanță tensioactivă, care dizolva gazele respiratorii,
facilitand schimburi gazoase și scade tensiunea superficială a fluidului alveolar, cu rolul de a
menține alveolele pulmonare deschise. Orificiile Kohn sunt de mici dimensiuni, și au rolul de
a egaliza presiunea aerului din plămâni. Cavitatea alvolară conține numeroase macrofage libere,
cu scopul de a distruge agenții patogeni pătrunși la acest nivel odata cu aerul inspirat, si totodată
curăță cavitatea de resturile celulare.
Exteriorul peretelui celular este învelit într -o rețea de capilare pulmonare care provin din
capilarizarea ramurilor terminale ale arterelor pulmonare, care aduc sângele neoxigenat de la
inimă. Schimbul de gaze între aerul alveolar și sângele venos din capilarele pulmonare se face prin
membrana alveolo -capilară. Membrana alveolo – capilară este subțire, formată din peretele alveolei
pulmonare și peretele capilarului pulmonar, care sunt intim asociate ( Marcu – Lapadat M., 2005).

Invervația și vascularizația

Plămânul are o vascularizație dublă, vascularizația funcțională și vascularizația nutritivă.
Vascularizația funcțională este reprezentată de mica circulație. Din ventriculul drept se desprinde
trunchiul pulmonar, care se bifurca în artera pulmonară dreaptă și artera pulmonară stângă, care
transporta sânge neoxigenat la plămâni și se ramifică urmând ramificațiile arborelui bronșic.
Ultimle ramuri se termină cu rețeaua de capilare pulmonare de la nivelul alveolelor. Din re țeaua
de capilare se formează venule, care preiau sângele oxigenat. Din confluența venelelor în final
vor fi 4 vene pulmonare care părăsesc plămânul. Cele patru vene pulmonare se deschid,prin
orifici proprii în atriul stâng. Vascularizația nutritivă f ace parte din marea circulație și este
asigurată de venele și arterele bronșice. Arterele bronșice sunt ramuri viscerale ale arterei toracice,

8
care trasportă sânge oxigenat la componentele din structura plămânilor, asigurand nutriția
acestora. Venele bronșice se varsă în sângele hemiazygos accesorie și azygos, iar acestea în vena
cavă superioară (Marcu -Lapadat Mihaela, 2005).
Inervația plămanilor este asigurată de sistemul nervos vegetativ. Fibrele simpatice își au
originea în coarnele laterale ale maduvei toracale T2 -T5, unde se găsesc centrii respiratorii, iar
fibrele parasimpatice aparțin nervilor vagi (X).
Stimulare a parasimpatică determină dila tația vaselor de sânge din pereții bronhiilor,
hipersecreția glandelor bronșice și contracția musculaturii netede, conducând la micșorarea
lumenului bronșic. Stimularea parasimpatică prezin tă efecte inverse ( Marcu – Lăpădat M ., 2005 ).

9
CAPITOLUL II: CANCERULUI BRONHOPULMONAR

Anatomopatologie

Neoplasmul pulmonar primitiv reprezintă un proces tumoral dezvoltat prin transformarea
malignă a celulor epiteliului bronșic. Termenul de cancer pulmonar este folosit mai ales pentru
tumorile care se d ezvoltă din epiteliul pulmonar respectiv bronhii , bronhiole sau alveole. Conform
OMS există patru tipuri histologice de carcinoame primitive: carcinommul scuamos sau
epidermioid, carcinomul cu celule mici, adenocarcinomul și carcinomul cu celule mari. Cel mai
frecvent carcinom întâlnit este adenocarc inoul pentru toate rasele și ambele sexe. În ultimul timp
s-a constat o incidență mai scăzută a cancerului cu celule mici , dar mai apar și alte carcinoame
cu frecvență mult mai redusă cum ar fi: carcinoamele nediferențiate, carcin oidele, tumurile
gland elor bronhic e. Mezotelioamele, limfoamele și sarcoamele sunt tipuri histologice diferite de
cancerele epiteliale. Incidența cancerului pulmonar în ultimi ani este în creștere , iar depistarea
acestuia se face destul de târziu.
Astfel cancerul este o boal ă genetică, majoritatea mutațiilor au loc în celulele somatice și
au cauze erori în replicarea DNA ( Stelian Dinescu , 2007 ).

Agenții etiologici ai cancerului bronhopulmonar

Principalul factor implicat în patogeneza cancerului pulmonar este fumatul, experimentele
demostrează că un rol important îl deține și expunrea pe termen nedeterminat la substanț e
cancerigene în aerul respirator. Riscul este proporțional cu numarul de de țigări f umate pe zi, cu
durata în ani a fumatului, ajungând la marii fumători de peste 40 ori mai mare decât la nefumători.
Astfel șansele de a dezvolta cancer pulmonar prin expunerea la fumat a fost de 1,5 ori mai
mare la femei decât la barbați, incluzaând toate tipurile de carcinoame. Toate campanile pri vind
prevenția sunt obligatorii, iar eforturile trebuie să se concentreze pe indivizi pentru ai determina
să se lase de fumat( Tratat Herriso,2003).
Abandonarea fumatului reduce semnificativ riscul de îmbolnavire, iar renu nțarea sa se
facă cat mai p recoce.

10
Cancerul pulmonar care afectează nefumatorii este mai des întâlnit în rândul femeilor decât al
barbaților. Factorii principali in randul nefumatorilor sunt radonul, azbestul din metale grele. Cel
mai frecvent tip de cancer întalnit la nefuma tori este adenocarcinomul . S-au observat diferențe
mari în rata de raspuns și diagnostic la pacienții cu cancer pulmonar non -microcelular în stadiu
avansat, care au fost tratați de -a lungul vieții cu inhibitori EGFR -TK( tirozin kinaza factor de
creșste re epirdermal uman). Activitatea mutațiilor din structrua inhibitorului EGFR -TK a fost mai
frecventă în cadrul nefumatoriilor decât la fumatori (Subramanian, J, 2007; Westwood M1, Joore
M, 2014).
Poloarea atmosferică reprezintă un factor important, substanțele cancerigene din fumul industrial
și gazele de eșapament de la autovehicule, explică frecvența mai ridicată a neoplsmului în zonele
urbane decât în cele rurale.
Expunearea industrială contribuie semnificativ la incidența cancerului, pulberile și gazele
radioactive, creează un risc oncogen ca și de astfel expunerea la unele ramuri industriale: rafineria
minereului de nichel, fabricarea cromaților și culorilor de crom, mineritul fieru lui dar cel mai
adesea prelucrarea azbestului. Toți acesti agenți cancerigeni actionează lent dupa inhalare și au
perioade prelungite între încetarea expunerii și apariția cancerului. Un ultim factor favorizant in
apariția cancerului, susținut de numero ase cazuri clinice sunt unele boli cum ar fi: silicoza,
fibrozele pulmonare idiopatice.

Manifestari clinice și simptome specifice cancerului pulmonar

Cancerul bronhopulmonar este cea mai întâlnită formă de tumoră pulmonară, și reprezită
peste 90% din tumorile pulmonare maligne și benigne. Cancerul bronhopulmonar reprezintă o
tumoră extrem de grăvă deoarece semnel e clinice apar tardiv, asimptomatic, iar cu mijloacele
actuale mai puțin de 1/3 din cazuri se găsesc într -o etapă terapeutică corespunză toare.
Manifestările clinice ale cancerului, sunt foarte diverse și se raportează l a forma anatomoclinică,
tipul histologic și stadiul bolii.
La momentul apariției semnelor clinice , pulmonare, extrapulomanre sau generale acestea
reprezintă un indicator de boală avansată. Pentru carcinomul cu celule mici evoluția tumorii este
de aproximativ 2 -3 ani, iar pentru adenocarcinom de aproximativ 10 ani. In prezent semnele

11
clinice pent ru cancerul bronhopulmonar au fost împărțite în trei mari categorii:manifestări
respiratorii, manifestrării de extesie(matastazare, intra sau extratoraci) și manifestări
paraneoplazice ( Livia Mirela Popa, 2010).

Manifestările respiratorii sunt cele m ai dese, dar totodată acestea sunt relativ
nespecifice din acestă categorie fac parte:
 Tusea este întâlnită la 75% dintre pacienți și reprezintă manifestarea clinică
inițială.
 Hemoptizia apare la 60% din pacienți , iar la 5% la dintre pacienți apare ca
prim simptom, este asociato des cu cancerul pulmonar, la un bolnav care
prezintă tuse persistentă nejustificată.
 Dispanea este o afirmare tardivă a cancerului, poate r ezulta din obstrucția unei
bronh ii mari.
 Wheezing -ul localizat ( o respirație șuieră toare), însoțit sau nu de paraxisme
de tuse și care nu dispare după tuse, aesta reprezintă o obstrucție incompletă
de origine tumorală.
 Expetorația purulentă sau muco -purulentă apare în peste 80% din cazuri unde
există o bronșită cronică sau se produ c din necroza supurativă a însăși masei
tumurale.
 Febra lipsește în majoritatea cazurilor, dar se întâlnește în 15 -20% din cazuri,
la complicații inflamatorii, supurative sau in cazul sindroamelor
paraneoplazice ( Livia Mirela Popa, 2010).
Sindroamele paraneoplazice reprezintă manifestări clinice , aceste tulburări nu sunt cauzate
de acțiunea locală, directă, mecanică a tumorii asupra organului sau a țesutului în care se dezvoltă.
Sindroamele paraneoplazice sunt asociate cu cancerul pulmonar, ele se p roduc prin secreția de
hormoni ectopici de către țesutul tumoral. Hormonii ectopici sunt peptide care sunt produși în
toate tipurile de cancer pulmonar, secreția acestora este foarte ridicată ( Livia Mirela Popa, 2010).
Manifestările d e extensie intra toracică se manifestă prin creșterea extesiei turmorii,
manifestările de extensie extratoracică sunt frecvente în cancerul cu celule mici și mai tardive in
carcinomul epidermioid.

12

Diagnostic – Stadializarea cancerului pulmonar – Sistem Internațional de Stadializare

Screening -ul pentru cancer pulmonar are scopul de a reduce mortaliatatea, prin depistarea
unui număr cât mai mare de pacienți în stadii premature, potențial curabile. Un numar foarte mare
de pacienți cu NSCLC se prezintă cu un stadiu clinic destul de avansat. Studiile utilizând aceste
proceduri de screening au arătat o prevalență a cancerului pulmonar de 4 până la 8 cazuri la 1000
„de persoane. Peste 72% din cancerele pulmonare sunt depistate doar prin examen radiologic, și
doar 20% din cazuri numai prin citologie, restul de 6% folosesc ambele metode.
Studile clinice randomizate și controlate ( RCT, randomised, controlled trial) prin care
s-a utilizat periodic radiografia toracică sau examenul citologic al sputei au avut rezultate negative.
RCT -ul actual a fost studiată tomo grafia computerizată cu doze scăzute de radiație (LDCT -low
dose computed tomography), acesta fiind o metodă cu sesibilitate ridicată pentru depistarea
nodulilor de mici dimensiuni. Alte metode posibile de screening, cum ar fi biomarkeri din aerul
expir at nu sunt recomndate, deoarece nu sunt valide.( J. Vansteenkiste și colab2013). Noi
metode de screening, utilizând bronhoscopia cu fluorescență și analiza moleculară, vor fi analizate
în studii clinice, în speranța îmbunătățirii detectării cancerului pulmonar înainte de apariția
meta stazelor (Harrison, 2003). Diagnosticul se pune pe prezența sau absența unor proteine
receptor sau prin fuziunea și rearanjarea unor oncogene. Mutațiile multiple pot fi indentificate
în diverse oncogene, acestea aju tând la transcripția unor gene mutante, rezultând moficarea
structurii proteinelor. Mutațiile EGFR (epidermal growth factor receptor), ALK (anaplastic
limphoma kinase), HER -2 (oncogenă situată pe cromozomul 17), RET (proto -oncogenă care
codifică pentru u n receptor pentru tirozin -kinază) și ROS -1(proto -oncogena 1 receptor pentru –
tirozin – kinază) sunt cele mai studiate (Dinesh Pendharkar, B.V. Aueskar, Sumant Gupta, 2013).

13
Proceduri non -invazive de diagnostic

Examinarea radiologică este prima și cea mai imnportantă investigație paraclinică în
cancerul pulmonar. Abia după 6 -7 luni apare o imagine radiologică moficată în care se observă
primele manifestări clinice de boală.
Radiografia toracică prezintă modificări patologice la 97% din bolnavii cancer pulmonar.
Primele semne vizibile în stabilirea diagnosticului sunt :
 Opacitate in parenchimul pulmonar, având aspect de nodul solitar periferic
 Opacitate segmentară, imaginea radiologică est e frecvent neomogenă, contur
neregular, estompat.
 Cavitație în interiorul unei mese tumorale solide, situată în câmpurile pulmonare
inferioare, este reprezentă de un carcinom epidermoid.
 Lărgirea unilaterală a unui hil pulmonar, este o imagine radi ologică relativ
întâlnită, apre frecvent în neoplsmele centrale.
 Opacifierea omogenă a unui vârf pulmonar, care poate prezenta eroziune costală
sau vertebră( sindrom Pancoast – Tobias).
Alte aspecte radiologice mai pot fi: imagine de pleurezie, as pect de infiltraței segmentară
(pneumonită), modificări ale esofagului (infiltrație, fistulă eso -bronșică).

Figura 4: Radiografie – cancer pulmona

14
Tomografie computerizată (CT) este necesară pentru stadializarea bolnavului și pentru
stabilirea i ndicației chirurgicale. CT-ul oferă o imagine tridimensionlă, uneori se dministrează
lichid pentru evidențierea organelor. Adenopatiile hilare neoplazice sunt evidente în numai 64%
din cazuri prin examen radiologic, 80% tomografie convențională și 95% prin CT. Computerul
tomograf evidențiază cu amare acuratețe, caracteristicile formațiunii tumorale, peretele bronșic,
vasele mari, structura acesteia cum ar fi cavitație, calcifieri (figura 6).

Figura 6: Imagine CT – Plamanii

15

Rezonanța magnetică nucleară aceasta poate fi utiliză ca metodă alternativă în cazurile
de intolera nța la substanța de contrast. Poate captura imagini cu grăsimea mediastală, ale fluxului
sangvin în vasele mediastale și tumoră. Conparativ cu CT -ul prezintă o rezoluție s labă, este mai
utilă ca CT -ul în invazia peretelui toracic, ca și invazia aperturii toracice suparioare.

PET( Tomografie cu emisie de pozitroni)
Tomografia cu emisie de pozitroni ajută la obținerea unei r adigrafii a tumorilor maligne.
Acesta ar trebui realizată înainte de a opera tumorii pulmonare sau înaintea unei radioterapii
radicale, p entru asigurarea în eficinenței unui tratament curativ. Pentru a evidenția celulele
canceroase se injectează un marker radiologic.

Ultrasonografia toracică
Ultrasografia se utilizează în locul CT, pentru aprecierea metastazelor hepatice.
Ultrasografia endoscopică trans esofagiană, permite evaluara ga nglionilor limfatici în zona
paraaortică.
Studiile raziotopice scintigrafia pulmonară cu Galiu 67, ajută la indentificarea tumorii
primare, momentan este înlocuită de CT.

Proceduri invazive de diagnostic

Bronhoscopia
Se efectuează la toți pacienții la care există suspiciunea clinică sau radiologică de cancer
pulmonar. Reprezintă o metodă de el ecție pentru diagnosticul cancerului pulmonar, în specil
pentru cel cu localizare centrală. Permite vizualizarea arborelui traheobronșic, până la nivelul
segmentelor, si evidențiază tumora cu caracterele macroscopice. Bronhoscopia oferă informații
despr e: locul tumorii, caracterul infiltrativ,totodată permite realizarea unei biopsii taheobronșice.
Carcinomul epidermoid și cel cu celule mici sunt cel mai adesea diagnostică, adenocarcinoamele,
sunt mai rar diagnosticate. Are un rol major în urmărirea p acienților postoperator.

16
Bronhoscopia cu autoflorescentă

Folosește lumina albastră pentru a induce autofluorescența țesuturilor, acesta tehnică este
utilizată în asociere cu brohoscopia cu lumina albă. Carcinomul în situ și displazia, pot avea
aspect normal la bronhoscopia în lumină albă. La examinarea cu lumina albastră, epiteliul
bronșic și cel malign prezintă o fluorescență scăzută, copartiv cu țes utul normal.
Țesuturile normale și cele malinge apar la examinare colorate distinct când se folosește
un bronhoscop cu lumină albastră. ( Ruxandra Ulmeanu, 2011)

Figura 7: Displazie severă confirmată histologic în treimea medie a traheei anterior (a ), bronhoscopie
convenționlă ( lumina alba); bronhoscopie cu autofluorescență (b) ( Ruxandra Ulmeanu, 2011)

17

Figura 8: Bronhoscopie standard (a); brohoscopie cu autofluorescență (b); aspect endoscopic în
lumina albastră fals pozitiv pentru leziune disp lazică sau carcinom în situ la nivelul pintenelui
lobarei superioare; biopsie bronșică prelevată cu 7 zile anterior ( Ruxandra Ulmeanu, 2011)

Figura 9: Bronhoscopie standard (a); bronhoscopie cu autofluorescență (b). Biopsie
bronșică,carcinom in situ (epidermoid). ( Ruxandra Ulmeanu, 2011)

Bronhoscopia cu atuofluorescență prezintă o sensibilitate mai mare față de bronhoscopia
convențională, pentru prel evarea fragmentelor bioptice .

18
Endobronhoscopia ultrasonografică

Aceasta reprezintă o metodă bronhoscopică care îmbină echografia și bronhoscopia care
folosește un taducător ultasografic. Cu ajotorul acestei metode se poate stabilii localizarea și
prelevarea de probe din stațiile gangliona re paratraheală și subcarinală.

Puncția transtoracică

Reprezintă o procedură care este utilizătă în leziunile <3cm , periferice, inabordablile
bronhoscopic. Se realizează sub ghidaj( CT, PET), puncția transtoracică nu exclude toracomia la
pacienții cu semene de malignitate. Este o procedură utilizată la pa cienții care nu vor suferii o
rezecție chirurgicală, dar este necesară și pentru aceștia la stabilirea formei hitologice înaintea
începerii tratamentului, la pacienții cu leziuni necanceroase,dar și la pacienții care vor sufe riio
intervenție chirurgicală. Se investighază extensia leziunilor la mediastin, pentru pacieții suspectați
sau având o formă de cancer pulmonar. Precedă la pacienții înaintea unei intervenții chirurgicale
în stadiul IIIA și IIIB.

Toracotomia/toracoscopia

Prin torac omia se pot obține probe citologice dar și histologice de la nivelul tumorii, cât
și de la ganglionii intratoracici afectați. Toracoscopia video – asistată este indicată pentru evaluarea
nodulilor periferice mai ales în cazurile in care prin toracenteza n u s-a obținut elemente de
diagnostic concludente.

Stabilirea diagnosticului anatomopatologic

Țesutul tumoral poate fi obținut prin biopsie bronșică, biopsie ganglionară, piesă operatorie,
măduvă sau leziuni pleurale, aspirație cu ac fin din masa tumoral ă.

19
Citologia sputei

Analiza citologică a celulelor din spută este o metodă de dianosticare la pacienții suspectați
de carcinom. Citologia sputei se poate efectua fie prin sputa expectorată sau în urma provocării
expectorației cu soluție hipertonică. Proba de spută care conține macrofage alveolare și celule
epiteliale bronșice est considerată pozitivă. Este întâlnită des la tumorile centrale, carcinoam
epidermoide.

Stadializarea patologică (pTNM)

În urma analizării datelor obținute p rin analiza histopatologică, se precizează gradul
histopatologic G după cum urmează: Gx – gradul nu poate fi evaluat; G1 – bine diferențiat; G2 –
moderat diferențiat; G3 – slab diferențiat; G4 – nediferențiat .

Stadializarea cancerului pulmonar

Stadilizarea cancerului pulmonar se efectuează în două etape. Într -o primă etapă este
determinată localizarea tumorii și în a doua etapă este evaluată capacitatea pacientului de a suporta
tratamentul antitumoral ( Harrison, 2003 ). Cancerul pulmonar micerocelular (SCLC) și cancerele
pulmonare non -microcelulare (NSCLC) sunt în prezent sunt stadializate conform sistemului TNM,
unde: T= tumoră primară; N=ganglioni limfatici regionali; M=metastaza la distanță. Astel tumorile
pulmonare pot avea următoarele caracteristic:

Tumo ra primară:
 TX: Tumora primară nu poate fi evaluată și este dovedită prin prezența celulelor maligne
în spută sau aspirat bronșic dar nu se vizualizează imagistic sau bronhoscopic;
 T0=Fără evidența tumorii primare;
 Tis=Carcinom in situu;
 T1=Tumoră de dimensiuni mai mici de 3 cm, fără invazie extinsă;
 T1a=Tumoră cu diametru mai mic sau egal cu 2 cm;
 T2b= Tumoră cu diametru mai mare de 2 cm și mai mic sau egal cu 3 cm;

20
 T2= Tumoră cu diametru mai mare de 3 cm dar mai mic de 7 cm
– invadează bronhia princip ală;
-invadează pleura viscerală;
 T2a= Tumoră cu diametru mai mare de 3 cm dar mai mic sau egal cu 5 cm;
 T2b= Tumoră cu diametru mai mare de 5 cm dar mai mic sau egal cu 7 cm;
 T3= Tumoră mai mare de 7 cm;
– invadează direct diafragmul, nervul frenic, pleura mediastinală, pericardul parietal;
– invadează bronhia principală la mai pușin de 2 cm de carină;
 T4=Tumoră de orice dimensiune care invadează: mediastin, cord, vase mari, trahee, nerv
laringeu recurent, esofag, corp vertebral, carină, noduli tumorali separați în lobi ipsilaterali
diferiți;

 Ganglioni limfatici regionali:
 Nx= Ganglioni limfatici regionali care nu pot fi evaluați;
 N0= Fără metastaze ganglionare limfatice;
 N1= Metastaze în ganglionii limfatici peribronșici și/sau hilari ipsilaterali și
intrapulmonari, incluzând implicarea prin extensie directă;
 N2= Metastaze în ganglionii mediastinali și/sau carinali ipsilaterali;
 N3= Metastaze în grupele ganglionare mediastinale, hilare controlaterale, scalenice
ipsilateral sau controlateral subclaviculare;

Metastaze la distanță:
 M0= Fără metastaze la distanță;
 M1= Prezența metastazelor la distanță;
 M1a= Noduli tumorali separați în lob controlateral, tumoră cu noduli pleurali;
 M1b= Metastaze la distanță.

Pe baza detalilor prezentate mai sus can cerele pulmonare au fost împărțite pe stadii astfel:
 Stadiul 0: TisN 0M0;
 Stadiul IA:T 1a,bN0M0;

21
 Stadiul IB: T 2aN0M0;
 Stadiul IIA:T 2bN0M0, T1aN1M0, T2aN1M0;
 Stadiul IIB:T 2bN1M0, T3N0M0;
 Stadiul IIIA: T 1a,b, T2a,b, N2M0, T3N1,N2M0, T4N0,N1M0;
 Stadiul IIIB:T 4N2M0 sau T 4N3M0;
 Stadiul IV: orice T, orice N și M 1
(A Shepherd, 2011 )

Proceduri de stadializare preterapeutice:
 Anameză completă și examen fizic ;
 Evaluarea tuturor probelemelor medicale, a statusului de performanță și a greutății
corporale ;
 Hemoleucogramă, inluzând determinarea trombocitelor ;
 Măsurarea electroliților serici, g lucozei, calciului si fosforulu;
 Teste funcț ionale hepatice, renale și de coagulare ;Electrocardiograma ;
 Examen radiologic pulmonar ;
 CT toracic si abdominal cu substanță de contrast ;
 Fibrobronhoscopia cu lavaj, brosaj si biopsia lez iunilor suspecte dacă nu există
contraindicații medicale sau pacientul nu se află într -un stadiu prea avansat de boală. ;
 Radiografii osoase dacă există suspiciunea clinică de metastaze osoase ;
 CT sau RMN cerebral si scintigramă osoasă dacă există semne clinice sugestive pentru
prezența metastazelor în aceste organe ; PET pentru evaluarea mediastinului si detectarea
metastazelor ;
 Examinare cu bariu dacă există simptome esofagien e;
 Studii funcționale pulmonare si măsurarea gazelor arteriale dacă există semne sau
simptome de insuficiență respiratorie;
 Teste cardiopulmonare de efort dacă statusul de performanță sau testele funcționale
pulmonare sunt la limită ;Pentru o intervenție c hirurgicală curativă se face o evaluare
chirurgicală a mediastinului prin mediastinoscopie sau toracotomie pentru a stabili
încadrarea N2 sau N3 ;

22
 Biopsierea leziunilor accesibile suspecte de cancer dacă diagnosticul histologic nu a fost
precizat încă sau d acă tratamentul sau decizia de stadializare se bazează pe faptul că o
leziune este sau nu canceroasă .
Clasificarea cancerelor pulmonare

Principalele tipuri de cancer pulmonar conform OMS( figura 10) sunt: cancerul fară celule
mici (NSCLC) și cancerul cu celule mici (SCL C). Cancerul fară celule mici, cuprinde cancerul
scuamos, adenocarcinomul, carcinomul cu celule mari. Cancerul cu celule scuamoase se dezvoltă
în segmentul proximal al bronhiilor și este asociat cu metaplazie scuamoasă( modificarea sur vine
în structura celulelor scuamoase). Canc erul cu celule scuamoase este asociat fumatului , și
reperezintă forma cea mai frecvent întâlnită în randul populațiilor. În România pe primul loc se
situează, carcinomul epidermioid sau scuamos (45%), urmat de adenocarcinom(25%), carcinomul
cu celule mici( 20%), carcinomul cu celule mari (10%). Adenocarcinomul este un tip de tumoră
de origine periferică și poate fi reprezentată printr -un nodul solitar care produce mucină. Metastaza
se găsește la nivel cer ebral, pleural sau la nivelul glandelor suprarenale. Cancerul macrocelular
apare la nivelul segmentului distal al bronhiilor.

Figura10: Clasificarea anatomopatologică tumori maligne pulmonare (OMS, 2004)

23
Dezvoltarea cancerului microcelular se face în zona centrală endobronhială, este agresiv
si invaziv și este depistat frecvent în stadiul final fiind prezentă metastaza. (Bernard W. 2003).
Ierarhia OMS și IASLC ( International Association for study of lun g cancer) oferă
informații mai precise despre dispaziile ușoare, moderate și severe. Hiperplazia adenomatoasă
atipică (AAH) și heperplazia difuza idiopatică a celulelor neuroendocrine au fost și acestea incluse
ca leziuni preinvazive (Galbeanu, 2000) .

Figura 11: a) Displazie ușoară; b) Displazie moderată; c) Displazie severă; d) carcinoma
in situ; e) și f) hiperplazie adenomatoasă; g) și h) hiperplazie idiopatică difuză a celulelor
neuroendocrine (Brambilla și col., 2001)

24
Displazia ușoară se manifestă printr -o creștere a epiteliului în grosime , a zonei baz ale
prin aglomerare celulară a unei treimi din partea inferioră a epiteliului , mitoza lipsește, iar nucleii
sunt orientați vertical (Galbeanu, 2000).

Displazia moderată se manifestă îngroșare printr -o creștere moderată a epiteliului, prin
extinderea zonei bazale prin aglomerare a epiteliului, orientarea verticală a nucleilor și prezența
mitozelor ( Galbeanu, 2000).

Displazie severă se caracterizează printr -o creștere a grosimii epiteliului, extinderea zonei
bazale p rin aglomerare celulară în treimea superioară a epiteliului, celule au o maturare deficitară,
nuclei au forme neregulate sunt orientați vertical în treimea inferioară a epiteliului . Aceasta
trebuie tra tată daca se menține la control endoscopic efectuat la 3 luni ( Galbeanu, 2000).

Carcinom in situ, se diferențează în creșterea ma rcată a dimensiunilor celulare , aglomerare
celulară în întreaga grosime a epiteliului, nuclei au forme neregulate ( Galbeanu, 2000).

Hiperplazia adenomatoasă atipică (AAH) este o leziune bronhiolo -alveolară cu dimensiuni
mai mici 5 mm.
Pneumocite care proliferează de -a lungul p ereților alveolari, acolo unde există spații între
celulele învecinate , acestea sunt întalnite des la periferia pulmonară (Galbeanu, 2000).

Hiperplazia idiopatică difuză a celulelor neuroendocrine (DIPNECH) – epiteliul
bronhiolo -alveola r este substituit de celule proliferative neuroendocrine acestea formand grupuri
baza epiteli ului Galbeanu, 2000).

25

Cancerul microcelular (SCLC)

Acest tip de cancer reprezintă o f orma foarte agresivă ,datorită consumului de țigări. Se
diferențiază de celălal te tipuri de cancer din punct de vedere histologic. Studiile recente
demonstrează că în implicarea acestui tip d cancer sunt implicate proto oncogenele și supresorii
tumorali. La majoritatea pacienților sunt simptomatici ( David M.J 2005).
Termenul de cancer pulmonar microcelular a fost descries pentru prima data în anul 1926,
când i-a fost descrisă originea epitelială. La pacienții diagnosticați cu cancer microcelular, celulele
secretă hormoni polipetidici r ezultați în urma dezvoltării celulelor sistemului APUD (Amine
Precursor Uptake Decarboxylase). De cele mai multe ori hormoni polipetidici determină
modificări extra pulmonare , clasificarea histologică este foarte importantă pent ru începerea unui
tratament. Substanțele citotoxice folosite în chimioterapie au rolul de a acționa asupra divizunii
celulare cum ar fi: vincristi ne inhibă formarea microtubulilor și dexorubina joacă un rol major în
inhibarea formării ARN -ului și a AND -ului. Aceste substanțe actionează asupra celululelor cu
capacitate de diviziune rapidă, astfel o celulă cancerosă se divide mult mai rapid decât u na
sănatoasă.
Așadar chimioterapia are un rol și secundar asupra organismului, cum ar fi alopecia aceasta
fiind o leziune dermatologică inflamatorie, întâlnită la nivelul scalpului sau mielospupresia care
se manifestă prin scăderea producerii de celule sangvine de către măduva hematogenă (Jan P,
2011).

Figura 12: Cancer pulmonar – celule mici cu citoplasmă insuficientă, nuclee granulare cu
nucleoli greu detectabili;

26

Preparatele histologice de mai jos reprezintă diverse tipuri de cancer pulmonar cu celule
mici:

Figura 13: Cancer pulnomar – celulele ovale, rotunde și ascuțite cu margini rareori vizibile

Figura 14: Expresia CK-7 (Cytokeratin -7) markeri
neurocrini

Figura 15: Expresia CD56 în cancerul pulmonar

27

Tumora se dezvoltă în interiorul mucoasei bronhiolare, astef că o biopsie bronșică, sau
probele de spută pot fi negative. Punerea unui diagnostic corect se poate face prin distrugera
artefactelor prin foceps bronhoscopic , necroză. Marekeri neuroendocrini cum ar fi Cromog ranina,
Sinaptopsin, CD56 sunt utilizate cu succes, mai puțin de 10 % din tumurile SCLC au rezultat
negativ la contactul cu acești markeri. Cele mai frecvente simptome sunt reprezente de respirație
șuierătoare, disptanee, eliminare de sânge datorită cr eșterii tumori intrapulmonare.
Clasificarea cancerului cu celule mici (SCLC)

Cancerele non -microcelulare NSCLC :
Cancerul pulmonar non -microcelular este reprezentat de trei tipuri diferite de cancer
respectiv adenocarcinom, cancerul scuamos și cancer macr ocelular.
Adenocarcinomul

Se află pe locul al doilea ca incidență în Romania, incidența a crescut cu 10% în ultimii
25 de ani. Este forma de cancer cu prevalența cea mai întâlnită la barbații tinerii sub 50 de ani,
cât și la sexul feminin indiferent dacă au fost fumatorii sau nefumatori (Ciuleanu, 2003). Tumora
se dezvoltă într -un timp relativ lent, timpul de dedublare fiind de aproximativ 160 zile.
Macroscopic adenocarcinomul se prezintă ca o masă lobulată alb -cenușie , găsindu -se per iferic .
Suprafața de secțiune deobicei este lucioasă, din cauza mucusului care este secretat de tumoră.

Figura 16: Adenocarcinom (Gibbs,1995)

28

Figura 17: Adenocarcinom neuroendocrine (Brambilla și col., 2001)

În anul 2004 au fost introduse informații genetice și clinice relevante. Studiile bazate strict
pe patologie nu au o relevanță foarte mare în oncologie și în biologie moleculară fiind nevoie de o
clasificare bazată pe o platformă multidisciplinară. (David Y, 2011).

Tabel 2 Clasificarea adenocarcinoamelor pulmonare
Leziuni preinvazive Hiperplazie adenomatoasă atipică
Adenocarcinom in situ Nonmucinos
Mucinos
Mixt mucinos/nonmucinos
Adenocarcinom minim
invaziv Mucinos
Nonmucinos
Mixt
Adenocarcinom
invaziv Acinar
Papilar
Solid cu formare de mucus
Micropapilar
Bronhiolo -alveolar
BAC, bronchioloalveolar carcinoma; IASLC, International Association for
the Study of Lung Cancer; ATS, American Thoracic Society; ERS,
European Respiratory
Society.
Histopatologic, tumora se caracterizează prin cordoane de celule cilindrice și cubice
multistatificate, prezintă secreție de mucus sau glande. Adenocarcinoamele provin din epitelile
de acoperire a bronhiilor mici sau din glandele mucoasei bronșice și bro nhiolare incluse în zone de
fibroză ( Galbeanu,2000). Pacienții care dezvoltă adenocarcinom, au frecvent asociată o boală
pulmonară( p oliartrită reumatoidă, sarcoidoză, tuberculoză, pneumonie interstițială, alte boli
pulmonare necrozante ).

29
Termenul de „car cinom cicatricial” este utilizat pentru adenocarcinoamele care apar în
asociere cu cicatricile pulmonare datorate b olilor cronice, n eoplazia se dezvoltă la nivelul
leziunilor pulmonare determinate de boala de bază (Hollnd și coalb, 1999).
Hiperplazia ad enomatoasă atipică (AAH)

Hiperplazia adenomatoasă atipică (AAH)este privită ca prec ursor al adenocarcinomului bronhiolo –
alveolar (BAC). Această boală este determinată de proliferarea atipică a pneumocitului II și a
celulelor asemănătoare cu celulele CLARA, care acoperă septurile alveolare în mod lepidic.
În unele cazuri hiperplazia adenomatoasă atipică nu poate fi vizualizată radiologic, fiind detectată
de regulă prin rezecția țesutului pulmonar de la pacient. Poate fi observată și la nivelul țesutur ilor
preluate de la pacienți care suferă de alte boli pulmonare în afară de cancer. Hiperplazia
adenomatoasă atipică reprezintă o le ziune a celulelor adenomatoase. AAH este definită
histomorfologic prin prezența unui strat de celule poligonale atipice care acoperă peretele alveolar.

Figura 18: Evidențierea celulelor pulmonare tumorale în cazul unui pacient cu AAH ( Ignacio
I. 2012)

30
Carcinomul bronhiolo -alveolar (BAC)

Este un subtip al adenocarcinomului, care a fost studiat datorită incidenței și ratei de
răspuns la inhibitorii tirozin -kinazici ai factorului epidermal d creștere( EGFR – TKI). Această
categorie cuprinde doar tumorile non -invazive se dezvoltă de -a lungul structurilor alveolare
existente. BAC cuprinde trei tipuri de de carcinoa me: mucinos, non -mucinos sau mixt. Majoritatea
pacienților cu BAC solitare, non -invazive, prezintă dimensiuni mai mici e 2 cm și se pot trata
doar prin rezecție. Celule CLARA de tip II(non -mucinos) ale carcinoamelor bronhiolo -alveolare
au formă de nodul i solitari, iar prognosticul este favaorabil. Carcinoamele bronhiolo -alveolare
mucinoase formează noduli sateliți, având un prognotic nefavorabil.

Figura 19: a) BAC non -mucinos:celule cubice.cilindrice de -a lungul peretelui alveolar ; b)
BAC diferențiere celule CLARA; c) Adenocarcinom mixt cu pattern bronhiolo -alveolar; d)
Adenocarcinom mixt: cicatricea centrală prezintă o componentă acinară invazivă

31

Adeocarcinomul in situ (AIS)

Tumorile de tip AIS, sunt tumori bronhio -alveolare de tip non -mucinos și foarte rar de tip
mucinos. Mărimea acestor tumori este de aproximati 3 cm. În prezent nu există date suficiente
studii cu privire la comportamentul biologic al tumorilor AIS sau cazuri în care tumorile să fie mai
mari de 3 cm. Deoarece există multe simila rități între AAH și AIS, nu se pot diferenția prin
diagnosticare pe bază de citologie. Un important criteriu folosit în diagnosticarea corectă a acestor
leziuni este prezența fibrozei septale fără infiltrat interstițial inflamator asociat. Deseori poate fi
semnalizată formarea unei cicatrici centrale. Limitele externe ale acestor leziuni sunt de obicei
destul de clare. Nici o infiltrație vasculară ori pleurală nu este observată în cazul unui astfel de tip
de tumoră. AIS sunt tumori solitare, foarte rar fiin d constituite din mai multe tumori primare
independente.
Diagnosticarea cu înaltă precizie este efectuată utilizând secțiuni păstrat e la temperaturi foarte
scăzute (Wilko W, 2013 ).

Adenocarcinom acinar:

Tumorile diferențiate acinare prezintă structur i cu formă glandular ă ori ductală. Structurile
glandulare neoplazice au o structură neregulată și pe alocuri ramificații complexe. Acinii
pulmonari au structuri diverse, variind de la structură microacunară la o structură complexă de
mari dimensiuni . Tumori le acinare reprezintă 35% din numărul total de cazuri de adenocarcino ame
situându -se pe poziția a doua ca și incidență în rândul populației (Warth A, 2014).

Figura 20: Adenocarcinom acinar -colorație cu HE (Brambilla E, 2011 )

32

Adenocarcinomul pulmonar prezintă o creștere a celulelor glandulare de -a lungul miezului
fibrovascular. Modelul de creștere poate fi observant prin efectuarea unei secțiuni transversale a
peretelui alveolar extras de la un pacient cu adenocarcinom in situ.
Dacă tumora a avut o creștere model lepidic, însa spațiile alveolare sunt astupate de structuri
papilare, atunci se poate spune ca tumora respectiv ă este un adenocarcinom papilar (Warth A,
2014).

Figura 21: Adenocarcinom papilar colorație HE
(Suster S, 2004)

Celulele tumorale specifice acestui tip de adenocarcinom cresc în smocuri papilare care
nu dispun de miez fibrovascular. Ele pot apărea legate la peretele alveolar sau separate de acesta,
au formă de prismă, sunt mici și în general și prezintă nucleu atipic. Struct urile glandular de tip
circul ar plutesc în spațiul alveolar.
Pot fi remarcate pe alocuri corpuri Psammoma. Aceste formațiuni sunt specifice
adenocarcinomului papilar și micropapilar și sunt reprezentate de niște formațiuni de calciu care
pot fi observate c u ușurință la microscop. Acest tip de tumoră este cel mai rar răspândit în rândul
pacienților cu adenocarcinom.

33

Figura 22 Adenocarcinom micropapilar -colorație HE
(Yousem S A., 2009).

Totuși în 75% din cazurile existente de adenocarcinom micropapilar au fost depistate
metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali. Deseori apar confuzii între acest tip de
adenocarcinom și adenocarcinomul papilar, fapt ce îngreunează stabilirea unui diagnostic precis
(Warth A, 2014).

Cancerul pulmonar sc uamos sau carcinomu l cu celule epidermoide:

Carcinomul scuamos provine din celulele ciliate ale epiteliului bronșic, datorită iritației locale dar
și a efectului carcinogen al fumului de țigare. Cunoașterea unor metode eficiente și rapide de
depistare a acest ui tip de cancer și aplicarea unui tratament reprezintă important ă în prevenirea și
reducerea mortalității (Erickson S., 2011). Carcinoamele epidermioide își au originea în bronhiile
principale și sunt asociat cu metaplazia epidermioidă.
Carcinomul scuam os poate fi de doua feluri:
 Bine diferențiat, cu creștere lentă, mtastazează în ganglionnii hilari și mediastinali.
 Slab diferențiat, cu de tendința mare de a metastaza in ficat, suprarenale și SNC
Secreția factorilor TAF (factorii angiogenezei tumorale), are loc dezvoltarea vaselor de
sânge la nivelul masei celulelor tumorale, ceea ce determină dezvolatarea rapidă a tumorii. Dacă
tumora ajunge la dimensiuni mari , zonele centrale se necrozează deoarece nu mai pot fi
aprovizionate cu o

34
xigen și nu trienți. Prin acest proces celulele carcinomului squamos duc la extinderea
maselor necrotice. În terapia anti cancer s -a încercat suprimarea și contracararea efectelor TAF cu
scopul de a limita fluxul de sânge și de a limita extinderea tumorilor (Shepherd FA.1997 ). Cancerul
scuamos are incidența cea mai ridicată în rândul populației fumatoare, iar modificările gentice ce
au loc la nivelul celulelor pulmonare, pot fi comparate cu modificările de la nvelul sistemului
aero-digestiv. Gena SOX2 a fost întâlni tă atât la cancerul esofagian cât și la cancerul pulmonar.
O altă genă de o importanța majora este NRF2 care este întalnită atât la cancerul de gât dar și la
cel pulmonar.
SOX2 este un factor de transcripție și reglator a funcției celulelor stem și are un rol cheie
în dezvoltarea epiteliului pulmonar. Supresia SOX2 are un efect mai mare asupra creșterii și
proliferării celulare comparativ cu alte gene ale locusului 3q26 precum PIK3CA sau TP63 .
Supresia genei SOX2 rezultă din interferența ARN -ului. Până în prezent nu s -a descoperit un
inhibitor pentru SOX2 (Engelman J A., 2012 ).

Figura 23 Carcinom pulmonar de tip squamous în stadiu de metastază
(Tse-Ching Chen, 2009)

35

Carcinomul cu celule mari (LCC):

Carcinomul pulmonar cu celule mari (LCC) este unul dintre cele 4 subtipuri histologice de
carcinom pulmonar. Comparativ cu adenocarcinomul, cancerul squamos și cancerul microcelular,
care sunt bine definite din punct de vedere morfologic, imunofenotipic, carcinomul pulmonar cu
celule mari nu pre zintă caracteristici atât de definitorii.
Momentan se cunosc o serie de subtipuri subtipuri de tumori cu celule mari, respectiv carcinomul
macrocelular neuroendocrin, carcinomul cu celule mari rhabdoid, carcinomul basaloid și tumorile
de tip limfoepitelio m (Denti M A, 2011).
Carcinomul cu celule mari poate apărea oriunde în plămân și are o rată de cre ștere și de răspândire
ridicată ( Pietrangelo A, 2014 ).

Figura 24: Carcinom cu celule mari( Pietrangelo A, 2014)

36
CAPITOLUL III: CONTRIBUȚII PERSONALE
Materiale și metode

Au fost analizate trei preparate histologice provenind de la pacienți diagnosticați cu cancer
pulmonar ( adenocarcinom, carcinom scuamos sau epidermal) cazuri furnizate grație doamenei dr.
Csilla Kovács . Pacienții suspectați de o boală clincă au fost internți la Spitalul Clinic de Pediatrie
Sibiu și Spitalul de Pneumoftiziologie S ibiu în anul 2016. Pentru fiecare care caz, au fost analizate
datele clinice, după care a urmat procesarea histopatologică a pieselor operatorii, urmată de
examinarea microscopică a preparatelor în colorații clasice.

Tehnica histopatologică se realizează din trasformarea unui prelevat d intr-un țesut sau
oragan dintr -o mas ă tisulară opacă într -un preparat fin , translucid care să permită vizualizarea
microscopică.
Tehnica de realizare a preparatului microscopic:
Pentru realizarea acestei etape, piesa va fi supusă unor transformări succesive:
 Fixarea – previne alterarea și autoliza țesutului . Fixarea piesei în cele mai multe
cauzuri se face în formol tamponat 10%, aceasta durează 24 de ore.
 Prelucrarea histologică care cuprinde:deshidratarea, clarificare și impregnare cu
parafină
Prin deshidratare are loc îndepărtarea apei din piesele fixate și spălate, trebuie
facut a cu maximum de exigență, deoarece aceasta nu este miscibilă cu mediile de
includere anhidre. In timpul deshidratării mai are loc întărirea peieselor, mai m ult
sau mai puțin pronnunțată,dar și micșorarea în volom cu aproximativ 5 -10% din
volumul ini țial. Reactivul cel mai utilizat pentru deshidratare este alcoolul etilic.
 Includerea în bloc de parafină este o operație ce se face în vederea creării unor
condiții optime care sa permită debitarea pieselor în secțiuni subțiri, de ordinul
micronilor
 Secționarea la microtom a prelevatului inclus în parafină
 Etalonarea pieselor pe lame

37
Metoda de colorare

Colorația cu hematoxilină -eozină(HE) -colorație standard uzuală pentru țesuturi.
Principiul metodei constă în spălarea succesivă a secțiunilor histologice, cu un colorant bazic –
hematoxilina, care accentuează stucturile bazofile în nuanțe de albastru. Eozina este un colorant
acid care marchează substraturile acidofile ( citoplasma celulelor mature), într -o culoare de roz
pal la roz -roșu.

Colorarea lamelor cu hematoxilină – eozină constă în următoarele etape:
a) Deparafinarea in trei bai succesive de benzen -toluen , in proportie de 50%.
b) Trei bai succesive de alcool 96%, 2 -3 min.
c) Hidratare in apa distilata 2 min.
d) Colorare cu hematoxilina 5 -15 mi n.
e) Spalare cu apa de robinet ;
f) Colorare cu eozina 1 -2 min. ;
g) Clatire cu apa distilata 1 -2 min. ;
h) Deshidratare in alcool 98% , 3 bai succesive, 1 -2 min. ;
i) Uscare
j) Clarificare î n baie benzen -toluen , 3 bai succesive, 2 -3 min.;
k) Montarea cu balsam de Canada.

38
CAPITOLUL IV: Rezultate și discuții

Cazul 1
Diagnostic histopatologic: Carcinom scuamos cheratinizat, slab diferențait, infiltrativ
Vârsta: 63 ani si 6 luni; sex masculin

Carcinom scuamos cheratinizat, slab diferențait, infiltrativ
Figura 25:Plaje cu celule cu diferențiere epidermoidă, fără perle cheratozice; necroză
peritumorală inflitrat inflamator ( HE,20X)

39

Carcinom scuamos cheratinizat, slab diferențait, infiltrativ
Figura 26: Celule tumorale cu slabă diferențiere pavimentoasă cu nuclei pleomorfi (HE,
40X)

Carcinom scuamos își are originea in celule ciliate ale epiteliului bronșic, și se datorează
iritației locale dar și efercutlui carcinocen al fumului de țigară. (Erickson S., 2011).
Se consideră ca tumorile maligne de tip epidermioid iși au originea in bronhile principale
și se asociază cu metaplazie epidermioidă. Carcinomul epidermiod poate fi de tip bine diferențiat
sau de tip slab diferențiat, acesta din urmă având tendința mai mare de a metastaza în ficat,
supra renale și SNC.
Cazul analizat și diagnosticat de tip scuamos relevă plaje extinse de celule cu diferențiere
epidermioidă și cu cheratinizare redusă. Celule sunt similare stratului spinocelular al epiteliului,
dar nu prezintă fenomene semnificative de c heratinizare – nu se observă perle cheratozice.

40
Peritumoral se observă zone de necroză (figura 25). În z ona adiacenta plajelor de celule
tumorale se observă un infiltrat inflamator de reacție destul de redus.
Celulele tumorale prezintă o diferențiere slabă de tip epidermoid și anume: numeroase
caractele de celule maligne : nuclei cu forme și dimensiuni variabile, unii sunt hipercromați alți
au nucleoli evidenți. Citoplasma are aspect clar, iar limitele celulare sunt slab diferențiate.
Celulele tumo rale au aspect pleiomorf, sunt similare statului spinobazal de unde și
denumirea de carcinom epidermal sau scuamos (figura 6).
Carcinomul bine diferențiat relevă la nivelul histopatologic fenomene de cheratinizare
concretizate în prezența de perle cherat ozice.

CAZUL 2
Diagnostic histopatologic: Carcinom cu celule scuamoase, celule mari necheratinizat
infiltrativ
Vârstă : 68 de ani și 4 luni ; sex feminin

Carcinom cu celule scuamoase, celule mari necheratinizat
infiltrativ
Figura 27:Celulă tumorală cu diferențiere epidermioidă și dispunere sub forma de
trabecul; celule tumorale necheratinizate (HE, 40X)

41

Cel de -al doliea caz diganosticat cu carcinom scuamos relavă proliferarea tumorii cu
dispunere trabeculară (figura 3). Zona peritumorală prezintp un redus infiltrativ de reacție și zone
hemoragice. Zona peritumorală prezintă arii hemoragice. Celula tumor ală cu diferențiere
epidermoidă prezintă nuclei pleomorfi hipercromi cu variație de talie și formă. Celulele tumorale
prezintă o diferențiere epidermoidă slabă fară fenomene de cheratinizare.
Aspectul pleomorf al celelor tumorale cu slabă diferențiere epidermoidă și absența perlelor
cheratozice susțin diagnosticul de carcinom scuamos, cu celule necheratinizate astfel spus
carcinom scuamos nediferențiat.

Cazul 3
Diagnostic histopatologic: Adenocarcinom de tip tubular, moderat diferentiat, infitativ
Vârstă : 65 de ani și 8 luni; sex: feminin

Adenocarcinom de tip tubular, moderat diferentiat, infitativ
Figura 28: Adenocarcinom de tip glandular cu dispunere sub forma de glande sau trabecule
(HE, 20X)

42
Tumoră de tip adenocarcinom in situ, sunt tumori de tipul bronhio – alveola r de tip non
mucinos și mucinos (David Y, 2011). Tumorile cu diferențiere de tipul adenocarcinom acinar c
prezintă structuri cu formă glandulară.
Astfel structurile glandulaare neoplazice prezintă un aspect neregulat și pe alocuri relevă
ramificații complexe (figura 28).
Adenocarcinom pulmonar prezintă o creștere d a celulelor glandulare tumorale de -a lungul
unor axe glandular -celulare. Conform literaturii de specialitate, dacă spațiile alveolare sunt
astupate de celule tumorale cu dispunere papil ară se poate spune că tumora respectivă este un
adenocarcinom de tip papilar (Warth, 2014.)
Astfel celula tumorală apare moderat diferențiată prezetând nuclei alungiți hipercromi cu
dimensiuni variablile.

43
Concluzii
 În ultimele decenii s-a observant o creștere a incidenței cancerului pulmonar în special în
rândul populației fumătoare. Cancerul pulmonar reprezintă una dintre principalele cauze de
mortalitate atât în rândul bărbaților cât și în rândul femeilor. Fumatul țigărilor este princ ipalul
factor de risc pentru cancerul la plămâni, fiind responsabil pentru 85% din cazuri .În România
numarul deceselor este mai ridicat față de media globală și regională.

 În România pe primul loc se situează, carcinomul epidermioid sau scuamos (45%), urmat
de adenocarcinom(25%), carcinomul cu celule mici( 20%), carcinomul cu celule mari
(10%). Carcinomul scuamos a fost mult mai frecvent întalnit la barbați decat la femei,
adenocarcinomul este întalnit confom literaturi de speciali tate la femei deca t la bărbați.

 Astfel în primul caz analalizat și diagnosticat cu carcinom pulmonar de tip epidermioid
relevă prezența de celule tumorale atipice dar cu diferențiere epidermioidă.

 Diferențierea epidermioidă este slabă nu relevă fenomene de cheratinizare și susține
gradul tumoral slab diferențiat.

 Așadar ambele cazuri diagnosticate cu cancer scuamos sau epidermiod prezintă o
diferențiere epidermoidă fără prezența de fenomen e de cheratinizare, ceea ce susține in ambele
situații diagnosticul de carcinom epidermioid slab diferențiat.

 În cel de -al treilea caz analizat tumorile se dispun constituind lumene glandulare atipice,
trabecule precum și siruri de celule atipice. Infiltratul peritumoral apare redus, se observă zone
hemoragice tumorale.
 Dispunerea celulelor tumorale sunt sunb forma de stat glandular cu lumene reduse sau sub
formă de cordoane și trabecule, acestea susțin diagnoticul de adenocarcinom de tip moderat
difernțiat.

44

Bibliografie

1. Brambilla E. Moro D., și colab., 1992. “Basal Cell (basaloid) carcinoma of the lung: a new
morphologic and phenotypic entity with separate prognostic significance”, Hum. Pathol.
vol: 23, pg: 993 -1003;
2. Brambilla E. Preinvasive bronchial lesions: molecular pathology Handout IAP Nagoya
2000, 450 -454.
3. Brambilla E., W.D. Travis, T.V. Colby, B. Corrin, Y. Shimosato The new World Health
Organization classification of lung tumours, pg. 1059 -1068, 2001
4. Ciuleanu TE. Carcinoamele bronhopulmonare: principii și practică. Editura Medicală
5. Galbenu P, Morfopatologia cancerului bronhopulmonar , Editura Universul, București.
2000: 47 -68;
6. Galbenu P. Morfopatologia cancerului bronhopulmonar, Ed. Universal, Bucureșt i 2000,
47-68.
7. Gandara DR. Bronchioloalveolar carcinoma: the “changing face of lung cancer” Clin Lung
Cancer. 2006;7:299
8. Gherasim L (sub redacție): Medicină Internă, volumul I, edițiaia a II -a – Bolile aparatului
respirator. Editura Medicală, Bucuresti, 2002, pag. 433 -479.
9. Ghilezan N.: Oncologia generală. Ed. Medicală, București 1992; pg.15 -31.
10. Greenlee RT, Murray T, Boldens et al. Cancer statistics, 2000, Cancer J Clin. 2000;50:7 –
33.
11. Hert F. Detection of very early lesions in lung Cancer: It this importa nt and should they be
treated,ERS School Postgraduate Course, ERS Annual Congress 2005, september 17 -21,
Copenhagen, 29 -51
12. Livia Mirela Popa Teză de doctorat 2012, Sindroame Paraneoplazice în cancerul
bronhopulmonar

45
13. Marcu -Lapadat Mihaela, 2005. „Anatomi a Omului”, Editura Univ. Buc., pg: 221 -226;
14. Muresan E. , Mircea Gaboreanu , Alexandru Bogdan si alexandru Baba,Tehnici de
histologie normala si patologica , Editura CERES , Bucuresti pg.50 -51, 42 -43
15. National Istitutes of Health. Respiratory Health Effects of Passive Smoking: Lung Cancer
and Other Disorders.Monograph, 1993.
16. Parkin OM, Pasani P, Ferloy J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 1999;49:33 -64.
17. Peters S, Adjei AA, Gridelli C et al. Metastatic non -small -cell lung cancer (NSCLC):
ESMO Clini cal Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow -up. Ann Oncol
2012;
18. Popescu Iulian, Alina Halpern, 2013. „Adenocarcinomul pulmonar”, Patologia moleculară
a bolilor pulmoare;
19. Popescu Iulian, Alina Halpern, 2013. „Adenocarcinomul pulmonar”, Pato logia moleculară
a bolilor pulmoare;
20. Ruxandra Ulmeanu și col, Evoluția naturală a leziunilor bronșice preneoplazice,
Pneumologi, vol 60, nr.2, 2011
21. Sakurai H, Maeshima A, Watanabe S, et al. Grade of stromal invasion in small
adenocarcinoma of the lung: hi stopathological minimal invasion and prognosis. Am J Surg
Pathol. 2004;28:198 –206.
22. Schwarz M.I., Epstein P.E.: Pulmonary Medicine and Critical care. Knowlegde self –
assessment Programe, Atlanta 1999.
23. Schwarz M.I., Epstein P.E.: Pulmonary Medicine and Crit ical care. Knowlegde self –
assessment Programe, Atlanta 1999.
24. Silvestri GA, Jett J: Bronchogenic carcinoma. In: Murray and Nadel’s textbook of
respiratory medicine, W.B Saunders Company 2005, an imprint of Elsevier, 4th edition,
chapter 44
25. Stelian Dinescu Teză de doctorat -rezumat 2007, Corelații anotomo -clinice și imagistice în
depistarea precoce a cancerului bronho – pulmonar, pg.5 -6.
26. Tarlea A. Epidemiologia si factorii de risc in cancerul bronhopulmonar. Ed.Universul
Bucuresti 2000, p. 15 -22
27. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. International Association for the Study of Lung
Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society: international

46
multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma: executive summary. Proc Am
Thorac Soc 2011; 8:381 –385.
28. Wakelee HA, Chang ET, Gomez SL et al. Lung cancer incidence in never smokers. J Clin
Oncol 2007; 25: 472 –478.
29. Wiliam Travis, Elizabeth Brambilla și colab., 2011., „Classification of Adenocarcinoma”,
Journal of thoracic oncology, vol. 6, no. 2
30. World Health Organisation. Histological typing of lung tumors and pleural tumors. 3rd. ed.
Geneva 1999.
31. Wusheng Yan, Ignacio Wistuba și colab., 2011. „Squamos cell carcinoma -similarities and
differences among anatomical sits”, American Journal of Research