Marosvásárhelyi Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem [627169]

Marosvásárhelyi Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem
Általános Orvosi Kar
Patológia Tanszék

A papillaris pajzsmirigy rák
citológiai jellemzői és ezek
előfordulása biopsziás anyagunkban

Témavezető Végzős hallgató
Dr. Mezei Tibor Tőkés Réka

Marosvásárhely
2017

Universitatea de Medicină ș i Farmacie Tîrgu Mure ș
Facultatea de Medicină Generală
Disciplina de Anatomie Patologică

Caracterele citomorfologice ale
carcinomului papilar tiroidian ș i
inciden ț a lor în cazuistica noastră

Coordonator ș tiin ț ific Absolvent: [anonimizat]. Mezei Tibor Tőkés Réka

Târgu Mure ș
2017
1 / 61

Tartalom

Rövidítések jegyzéke 3
I. Általános rész 4
1. Bevezető 5
2. Témaválasztás indoklása, célkitűzés 6
3. Pajzsmirigy normál anatómia, szövettan és citológia 7
3.1. A pajzsmirigy fejlődése 8
3.2. A pajzsmirigysejtek tevékenysége 8
3.3. Szabályozás 9
3.4. A follikuláris sejtek morfológiája keneteken 9
4. Vékonytű aspirációs citológia 12
5. Pajzsmirigy papillaris carcinoma 13
5.1. Szövettani formák, variánsok 14
5.2. Citológiai jelek 15
II. Részletes rész (saját hozzájárulás) 16
1. Anyag és módszer 17
2. Eredmények 19
3. Megbeszélés 23
4. Következtetések 30
Irodalom 31
Rezumat în limba română 36
Introducere 37
Citologia prin aspira ț ie cu ac fin 38
Carcinomul papilar tiroidian 39
Variante histologice ale carcinomului papilar tiroidian 39
Material ș i metod ă 40
Rezultate 42
Discu ț ii 43
Concluzii 48
Függelék 49

2 / 61

Rövidítések jegyzéke
FNAc – vékonytűaspirációs citológia
HE – hematoxilin – eosin festés
INCI – intranukleáris citoplazmatikus invagináció
PTC – papillaris pajzsmirigy carcinoma
PAP – Papanicolau festés
BSRTC – Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology

3 / 61

I. Általános rész

4 / 61

1. Bevezető
A pajzsmirigy papillaris carcinoma a follikuláris sejt eredetű rák leggyakoribb
típusa és egyben a pajzsmirigy leggyakrabban előforduló rosszindulatú
daganata. Gyakoribb gyermekeknél és fiataloknál, akiknél a prognózis jó.
Időseknél súlyosabb lefolyású. Gyakran, a kórelőzményben szereplő nyaki
besugárzással hozható kapcsolatba. A leghatékonyabb preoperatív
diagnosztikus módszer a vékonytű aspirációs citológia (FNAC).
Az intranukleáris citoplazmatikus invaginációk (INCI) fontos diagnosztikus
gyanújelek, amelyek jellemzőek a papillaris carcinomára, de nem specifikusak.
Ezen invaginációkra az idők folyamán különböző elméleteket állítottak fel, ezek
kitűnő összefoglalását találjuk Oyama és mtsai. közleményében ​ [1] ​ . Az
alábbiakban összegezzük a legfontosabb morfológiai vonatkozású
hipotéziseket:
● 1963 – Bernhard: ​ abnormális mitózis miatt a citoplazma csapdába esik;
● 1964 – Lindsay: ​ a papillaris carcinoma sejtmagjainak kromatinja sokkal
hidratáltabb az interfázis alatt és kevésbe viszkózus, mint a normális
pajzsmirigy sejté vagy más típusú pajzsmirigy carconimaban előforduló
sejtmagé. Ez hozzájárulhat a mag térfogatának növekedéséhez ​ [2] ​ ;
● 1966 – Söderström: ​ gyengén festődő óriási magvacskák a sejtmagban;
● 1968 – Gray: elektronmikroszkóppal igazolta, hogy az INCI-k a
citoplazma terjeszkedése a sejtmagba;
● 1969 – Sobel: ​ citoplazma terjeszkedése a sejtmagba;
● 1980 – Noor Sunba: ​ a mag felületének a megnövekedése a sejtmag
egyenetlenségeit okozza, ami kedvez az invaginációk kialakulásának;
Carneiro: leírta az INCI létrejöttét a környező citoplazmához
viszonyítva, és úgy gondolta, hogy szerepük lehet a zavar
kompenzálásában, amit a nukleo-citoplazmatikus ribonukleoprotein
transzfer okoz papillaris pajzsmirigy carcinomaban;
● Gould: ​ az invagináció nem más, mint felfúvódott magbarázda ​ [3] ​ ;
● Leduc and Wilson: ​ INCI azért alakul ki, hogy megmaradjon az arány a
mag felülete és térfogata között ​ [4] ​ .
5 / 61

2. Témaválasztás indoklása, célkitűzés
A papillaris carcinoma (PTC) a pajzsmirigy follicularis sejt eredetű rákjainak
leggyakoribb típusa. Vékonytű aspirációval (FNA) nyert anyag citológiai
vizsgálata a leghatékonyabb preoperatív morfológiai diagnosztikus módszere a
betegségnek. A PTC-nek számos citológiai gyanújele van, amelyek gyakran
nincsenek egyidőben jelen a vizsgált keneteken.
Dolgozatunk célja ezen citológiai jelek osztályozása volt és annak vizsgálata,
hogy milyen gyakorisággal fodulnak elő aspirációs citológiai anyagunkban.

6 / 61

3. Pajzsmirigy normál anatómia, szövettan és citológia
A pajzsmirigy ​ (glandula thyroidea) egy kétlebenyes ​ (lobus dexter et sinister)
endokrin elválasztású mirigy , mely az elülső nyaki régióban, a gége és a
légcső felső részének két oldalán, kissé felfelé, oldalra és hátrafelé helyezkedik
el. Alsó felszínén, a 2-4. trachealis porcgyűrű magasságában található az
isthmus glandulae thyroideae ​ , mely a két lebenyt összeköti. Tömege
felnőttekben 25-30 g között van.
Patkó alakú, tömött tapintatú, barnásvörös színű. Dudorzatos felszíne a
felületes barázdáknak köszönhető. A mirigyet egy vékony kötőszövetes tok
(capsula) veszi körül, mely trabeculakat bocsájt a parenchymaba, szabálytalan,
kisebb egységekre bontva szét azt.
Bő vérellátású, felső pólusát az a. carotis externa ága, az ​ a. thyroidea superior ​ ,
míg az oldalsó lebeny alsó egyharmadát a truncus thyreocervicalisból
származó ​ a. thyroidea inferior látja el. Vénái a v. thyroidea inferior útján a ​ v.
brachiocephalica sinistraba ​ ömlenek. A nyirokerek a mély nyaki ​ (nodi
lymphoidei profundes) ​ , illetve a mediastinalis nyirokcsomók fele vezetődnek.
Endokrin szerv lévén, igen gazdag capillaris hálozattal rendelkezik, ami a szerv
vékonytű aspirációja során szinte minden esetben véres hátteret eredményez,
ami lehet enyhe vagy kifejezett.
A pajzsmirigy szerkezetében megkülönböztetünk: lebenyeket, lebenykéket,
tüszőket – acinusokat vagy follikulusokat.
A follicularis hám két sejttípust tartalmaz: follicularis és parafollicularis sejteket
(lásd alább).
A folliculusok belsejét ​ kolloid tölti ki, mely tartalma egy jódtartalmú glikoprotein,
a ​ thyroglobulin ​ . A folliculusokon kívüli stromában ún. ​ parafollicularis (C) sejtek
találhatók, melyek soliter módon fordulnak elő vagy kisebb szigetekbe
rendeződnek. Feladatuk a ​ kalcitonin nevű polipeptid hormon termelése, mely
csökkenti a vérplazma ​ Ca ​ 2+ koncentrációját, azáltal, hogy a csontfelszívódás
folyamatát meggátolja, a csontállomány calcificatióját viszont serkenti. A
C-sejtek a medullaris pajzsmirigy carcinoma kiindulási helye lehet.
7 / 61

A pajzsmirigy szöveti egységét 0,2-1,0 mm átmérőjű follikulusok képezik.
Köbhámmal borított, gömb vagy poligonális hólyagok. A follicularis sejteknek
(fősejtek) megkülönböztetjük az apicalis felszínét (kolloiddal érintkezik), illetve
bazalis felszínét, amely a lamina basalison fekszik. Ezek a sejtek felelnek a
pajzsmirigyhormonok, a thyroxin (T4) és a trijód-thyronin (T3) szintéziséért és
szekréciójáért. A folliculusok közötti kötőszövetben nyirokerek, fenestrált
capillarisok és idegek találhatók.
3.1. A pajzsmirigy fejlődése
Három hetes embryonális korban a középső nyelvdudor endorermalis területén
a szájfenék hámja megvastagodik ​ (tuberculum thyroideum) ​ . Ez a
hámmegvastagodás képezi majd a nyelv foramen cecumát. Később hámcsap
formájában kezd el nőni lefele a nyak truncus arteriosus elágazódási
szögletéhez. A hámcsap végül a nyak felületesebb szöveteibe kerül, ahol két
ágra válik, majd további szöveti burjánzásnak köszönhetően mirigyszerű
végkamrák jönnek létre, kialakulva a pajzsmirigy két lebenye. Az elsorvadt
endodermalis hámcsap kivezető csövének ​ (ductus thyroglossus) megmaradt
alsó része alkotja a ​ lobus pyramidalis ​ t, elágazási helye az ​ isthmus ​ t.
3.2. A pajzsmirigysejtek tevékenysége
A thyreocyták hormontermelése és annak leadása a következő lépésekben
zajlik:
1. Jodinatio (a jód aktív felhalmozódása a pajzsmirigyben). A
folliculussejtek basalis membránjánál történik a jódpumpa
(NaI-symporter-NIS) segítségével.
2. Jodid ionok oxidálása elemi jóddá. ​ Thyroid peroxydase (TPO) enzim
hatására a jodid jóddá oxidálódik a tüsző apicalis pólusánál.
3. Jodisatio (a jód organifikálása). ​ Ez a folyamat az apicalis membrán
közelében zajlik. A thyreoglobulin egy 660 kDa molekulasúlyú
glikoprotein, melyet a folliculushámsejtek termelik és exocytosissal
juttatják a folliculus üregébe. A thyreoglobulin molekulák tirozin
8 / 61

maradékain megtörténik a jód organificatiója (jódozás), mely a MIT
(monojodtyrosin), majd DIT (dijodtyrosin) képződését eredményezi.
4. A jod-tyrosinok összekapcsolása. ​ Egy DIT- és egy MIT
összekapcsolódásából T ​ 3 ​ (trijodthyronin), két molekula DIT-ből ​ T ​ 4
(thyroxin, tetrajodthyronin) keletkezik, amelyek végül a keringésbe
kerülnek.
3.3. Szabályozás
Centrális (hypothalamo-hypophysealis) szabályozás. A központi szabályozás a
hypothalamicus TRH (thyrotropin releasing hormone), a hypophysealis TSH
(thyroid stimulating hormone) és ezek termelődésére negatív visszacsatolással
ható pajzsmirigy-hormonok közti kölcsönhatás eredménye. A TSH, vagy más
néven pajzsmirigy serkentő hormon a hipofízis elülső lebenyében termelődik. A
pajzsmirigy-hormonok koncentrációjának csökkenése a vérben az agyalapi
mirigyet több TSH termelésre serkeni, így megnövelve a hormon kiválasztást.
Ha a pajzsmirigy-hormonok koncentrációja emelkedik, a TSH termelés
csökkenni fog. Ezt a folyamatot ​ negatív visszacsatolás ​ -nak (negative feedback)
nevezzük. Célja,hogy a T ​ 3 ​ és ​ T ​ 4 szintje a vérben bizonyos határok között
állandó maradjon.
Perifériás (intrathyreoidális) szabályozás. A mechanizmus a pajzsmirigybeli jód
mennyiségétől függ. Autoreguláció révén a pajzsmirgysejtek képesek a
hormonok hatását regulálni a jódfelvétel szabályozásával, valamint a
keringésbe juttatott T ​ 3 ​ / ​ T ​ 4 ​ arányával.
3.4. A follikuláris sejtek morfológiája keneteken
A follikuláris sejtek morfológiája a pajzsmirigy működéséhez kötött. Szövettani
metszeten a mirigy inaktív állapotában lapos köbhám, míg aktív állapotban
magas, oszlopszerű struktúra figyelhető meg. (Lipton 1944, Söderström 1952).
Az egyforma sejtek gyakran képeznek összetartó, lapos területeket,
lépesméz-szerű fészkekbe ( ​ honeycomb ​ ) rendeződve, ugyanakkor elszórt,
izolált sejtek is előfordulnak. Citológiai keneten azt látjuk,hogy minél aktívabb a
follikuláris sejt, annál bőségesebb a citoplazmája. A sejtmag nagysága 6-12
9 / 61

µm átmérőjű, és normális körülmények között kerek vagy ovális alakú. A sejtek
egymásra tolódása, számos microfolliculus, illetve papilláris elrendeződés
malignitásra hívhatják fel a figyelmet, de önmagukban nem specifikusak.
A sejtmembrán felszíne sima, egyenletes, ennek jelentős megváltozása, úgy
mint barázdák megjelenése, papilláris pajzsmirigy carcinoma gyanúra enged
következtetni, legfőképp akkor, ha ez a sejtek nagyrészénél megfigyelhető.
A normál sejtekben a magkromatin jellegzetesen szemcsézett,
közepesen/olykor fokozottabban festődik, míg papilláris pajzsmirigy
carcinomaban a magkromatin halvány, hypochromasiás, porszerű megjelenést
mutat. Innen ered az amerikai irodalomban használatos “Orphan Annie”
kifejezés.

1. ábra. Orphan Annie képregény figura, amelyhez a PTC daganat sejtek
sejtmagjait hasonlították az amerikai szakirodalomban
10 / 61

2. ábra. A PTC egyik jellegzetes megjelenése

Magvacskák rendszerint nem, vagy egyedülállóan tűnnek elő. Számbeli
növekedésük szintén malignitás gyanúját veti fel. (Montironi 1990).
A normális follikuláris sejt citoplazmája halvány, finom szemcsés szerkezetű,
gyakran alig látható szélekkel, ezzel szemben PTC-ben ez sűrű, gyakran
“viaszos”, squamoid jellegű.
Megfigyelhetők még a háttérben különböző alakú többmagvú óriássejtek,
makrofágok, psammoma testecskék, melyek koncentrikus lemezes
kalcifikálódott struktúrák, továbbá vörösvértestek, limfocitás beszűrődés,
cisztikus elfajulás.

11 / 61

4. Vékonytű aspirációs citológia
A vékonytűaspirációs citológia (FNAC) fontos preoperatív diagnosztikus
módszer, melynek legfőbb célja a vizsgált elváltozás jellemzőinek
megállapítása. A pajzsmirigy FNA esetében a leletezés eredményeként a
diagnózis valamilyen diagnosztikus csoportba sorolódik. Ezeket a csoportokat
a Bethesda-rendszer (BSRTC, ​ Bethesda System for Reporting Thyroid
Cytopathology ​ ) definiálja, illetve tartalmazza a pajzsmirigyből aspirációval nyert
citológiai kenetek értékeléséhez szükséges legfontosabb morfológiai
tulajdonságok leírását. Hat diagnosztikai kategoriát foglal magába: I.: nem
reprezentatív, II.: benignus, III.: atípusos, IV.: follicularis neoplasia, V.:
malignitásra suspect, VI.: malignus. További radiológiai vizsgálatok csupán a
kiterjedés meghatározásában szolgáltatnak információt a pontos diagnózis és
stádiumbesorolás érdekében.
Makroszkóposan a pajzsmirigy papillaris carcinoma egy rosszul körülhatárolt,
kemény tapintatú, metszlapon szemcsés megjelenést mutató, szürkés-fehér,
halvány, néha gócos meszesedéssel tarkított daganat. Esetenként cisztás
elváltozásként jelenik meg, intraluminalis papillaris proliferációval. Nem ritka
azonban az sem,hogy adenomára emlékeztető , jól körülhatárolt szélei vannak.
Mikroszkóposan , a tumor szerkezete lehet ​ papillaris ​ (fibro-vascularis tengely
köré rendeződött elágazó papillaris struktúra), ​ follicularis ​ , ​ szolid / trabecularis ​ ,
vagy ​ vegyes ​ .
A diagnosztikai kritérium legfontosabb eleme a sejtmagok jellegzetes
morfológiája, mely az összes szövettani formában előfordul, ott is, ahol nem
találkozunk papillaris szerkezettel (pl. follicularis forma).
A sejmagok sajátosságai közé sorolhatók: a felszín megnövekedése és a
magok megnyúlása, szabálytalan, ovális alakúvá válva. A sejtmag hosszú
tengelye mentén egy barázda (“groove”) figyelhető meg, melyek úgymond
“felfúvódnak”, citoplazmatikus anyaggal telítődnek és kialakulnak a
pseudoinkluziók. Jellegzetes továbbá a magkromatin feltisztulása (leírását lásd
fennebb), illetve a sejtmagok egymásra tolódása. Ritkán, squamosus
metaplázia látható.
12 / 61

5. Pajzsmirigy papillaris carcinoma
A pajzsmirigy papillaris carcinoma a pajzsmirigy leggyakoribb follikuláris sejt
eredetű rosszindulatú daganata. Szövettani, illetve citológiai képére a sejtek
polimorfizmusa jellemző. A leggyakrabban a 4. és 5. évtizedekben fordul elő,
de gyerekeknél (<15 év) is leírtak már hasonló elváltozást. Nőknél háromszor
gyakoribb,mint férfiaknál. Megjelenhet úgy a normális pajzsmirigy szövetben,
mint ectopiás szigetekben. Prognózisa rendkívül jó, a hosszú távú túlélés 80%
fölött van, főlég fiatal páciensek esetében. Rossz prognózisra utalnak:
előrehaladott életkor (45 én fölött), a pajzsmirigy tokján túlterjedő, agresszív
szövettani formák, a sejtmag atipiái, vascularis invázió, illetve távoli
metasztázisok. A collumnaris és a magas sejtes formáknak a prognózisa
rosszabb. Lassan nő. A tumor lymphogen úton disseminál, regionális
nyirokcsomó áttéteket képezve. Lokális terjedéssel infiltrálja a pajzsmirigy
körüli zsírszövetet, izomszövetet, nyelőcsövet, gégét, tracheát.
Klinikai szempontból tapintható, szoliter vagy multinoduláris göbként jelenik
meg, melyhez társulhat cervikális nyirokcsomó megnagyobbodás. Nem ritka az
sem,hogy ezek a göbök semmilyen panaszt nem okozva a páciensnek
(microcarcinomak), csupán incidentálisan kerülnek felfedezésre, más
kivizsgálás keretén belül.
A diagnosztizálás magába foglalja első sorban az elváltozásból, vékonytű
használatával történő biopsziát (aspirációt), melynek segítségével
megállapítható, úgy, egy esetleges pajzsmirigy tumor, mint a környező
nyirokcsomókba való metasztázisok.
A pajzsmirigy papillaris carcinoma lehet multicentrikus (többgócú), vagy néha
mindkét lebenyben jelen lehet, ezért minden esetben totalis tiroidectomia
indokolt.
5.1. Szövettani formák, variánsok
A ​ follicularis variáns ​ a leggyakoribb megjelenése a pajzsmirigy papillaris
carcinomanak, amely azonban a legtöbb ellentmondást és nehézséget okozza
a diagnosztizálásban, hiszen könnyen összetéveszthető a follicularis
13 / 61

adenomaval. Szerkezete lehet microfollicularis, normofollicularis,
macrofollicularis vagy vegyes. A tumor lehet infiltratív, vagy rendelkezhet egy
teljes vagy részleges tokkal (encapsulalt). A pontos diagnózishoz
elengedhetetlen a pajzsmirigy papillaris carcinomara jellegzetes sejtmag
tulajdonságok (lásd fennebb). Az encapsulalt tumorok esetében a sajátos
sejtmag jellemzők a subcapsularis területeken tűnnek elő. Ezen daganatok
felismerése, helyes diagnózisa, mint carcinoma, és megfelelő kezelése
klinikailag rendkívül fontos, hiszen évekkel a betegség felfedezése után is
okozhat csont áttéteket. A klinikai evolúció hasonló a hagyományos pajzsmirigy
papillaris carcinomaéhoz.

A ​ papillaris microcarcinoma ​ , melyre jellemző, hogy kiterjedése nem haladja
meg az 1 cm-t. Előfordulása viszonylag magas, klinikai lefolyása pedig relatív
benignus. Agresszívabb klinikai lefolyás kockázati tényezői közé sorolandó a
fiatal életkor, multifokalitás, valamint a nyirokcsomó metasztázisok. Ez a
szövettani forma, semmilyen szubjektív panaszt nem okozva a páciensnek,
szerencsésebb esetben, olykor, véletlen szerűen kerül felfedezésre, más, a
cervikális régióra irányuló radiológiai kivizsgálás keretén belül, vagy akár,
egyéb okból eltávolított pajzsmirigy elváltozás során, de sajnos előfordul az is,
hogy a mikroszkópikus méretű papillaris carcinomas gócokra, a már exitált
beteg pajzsmirigyéből készített metszeteken derül fény.
Magas sejtes (tall cell) papillaris carcinoma ​ . A kórlefolyása valamivel
agresszívebb az előzöeknél. Előfordulása azonban ritka, idősebb korban
jelentkezik, leginkább férfiaknál. Makroszkóposan átmérőjük meghaladja az 5
cm-t. Mikroszkóposan papillaris szerkezetű, melyet magas (a szélesség
kétszerese) collumnaris sejtekből alkotott hám bélel. A citoplazmára jellemző
az intenzív eosinophil festődés, valamint a pajzsmirigy papillaris carcinomara
jellemző sajátságos sejtmag tulajdonságok is. Kedvezőtlen prognózisa a tumor
nagy méreteinek tulajdonítható a diagnózis pillanatában, valamint a kifejezett
pajzsmirigytokon túli terjedésnek, vénás rendszerbe való betörésnek, és a
gyakori lokoregionális kiújulásnak. Haematogén szórás által távoli
metasztázisok alakulnak ki a csontban, agyban, tüdőben és a pleurában.
14 / 61

Ritkább szövettani változatok: ​ cribriform, macrofollicularis, világos sejtes
variáns, sclerotizáló, szolid, Warthin-like.
5.2. Citológiai jelek
(MT)

15 / 61

II. Részletes rész (saját hozzájárulás)

16 / 61

1. Anyag és módszer
Pácienseink 2012-2016 között átesett, vékonytű aspirációval nyert pajzsmirigy
citológiai anyagját vizsgáltuk. A mintavételezés ultrahang vezérlés segítségével
történt, amelynek során sejteket nyertünk a beteg, vagy az orvos által észlelt
teriméből. Az orvosi csapat magába foglalt egy patológust és egy
endokrinológust. Az aspirációt Cameco-típusú biopsziás pisztollyal végeztük,
10 ml-es fecskendőt (Terumo Neolus, Leuven, Belgium) és 25G (0,51 mm) tűt
(B.Braun Melsungen, Germany) használtunk. Az így kapott mintát tárgylemezre
szélesztés után, azonnali alkoholos fixálást követően (95% ethanol)
Papanicolau szerint festettük. A kenet ezután kiértékelésre került,
fénymikroszkóp segítségével.
Azokat az eseteket tanulmányoztuk, amelyekben a szövettani vizsgálat során
papillaris pajzsmirigy rák volt a diagnózis.
Az alábbi jellemzőket tanulmányoztuk (lásd még a II.1.1 táblázat):
● általános jellemzők:
○ göb átmérő (mm)
○ kenet sejtszám (alacsony/közepes/magas)
● cellularis architektúra
● sejtmag jellemzők
● citoplazma jellemzők
● háttér
Az egyénileg kiértékelt citológiai jellemzőket az II.1.1 táblázatban tüntettük fel.
Minden jellegzetességet háromlépcsős pontozás szerint osztályoztunk:
● 0 – adott morfológiai jellegzetesség hiánya,
● 1 – jellegzetesség jelen van, de ritkán,
● 2 – jellegzetesség bőségesen jelen van.

II.1.1. Táblázat. Az elemzett citológiai jellemzők
Értékelt jellemzők Leírás
Cellularis architektúra – 3D-s, elágazó, ujjszerű epithelialis vetületek
fibrovascularis rostokkal
– avascularis, lekerekített kupolájú, 3D-s sejtszerkezetek
17 / 61

– széles, egyrétegű sejtlapok
– follicularis szerkezet
– kis sejtcsoportok
– különálló (izolált) sejtek
Sejtmag jellegzetességek – sejtmag felületének kiszélesedése
– zsúfolt sejtek
– sejtek egymásra tolódása
– membrán egyenetlenség
– magbarázdák (“groove”-ok)
– intranukleáris citoplazmatikus invaginációk (INCI-k)
– 1-3 szélekre tolt, feltűnő magvacska
– halvány, finoman szemcsézett (porszerű)
kromatinállomány, “Orphan Annie” magok
Citoplazma jellegzetességek – squamoid citoplazma
– Hürthle-sejt metaplasia
– jól körülírt szélek (határok)
– “lebenyezett” vacuolák
Háttér jellegzetességek – különböző alakú óriássejtek (+epitheloid)
– psammoma-testek
– distrophias kalcifikáció/osszifikáció
– intraepithelialis neutrophilek
– lymphocitas beszűrődés
– kolloid
– cisztás elfajulás

A beavatkozást megelőzően mindegyik betegtől aláírt, írásos beleegyezést
kaptunk. Pácienseink közül további aspirációt nem végeztünk, kivételt
képeznek azok az esetek, amelyekben a citológiai diagnózis nem volt
egyértelműen felállítható.
Ebben a dolgozatban bemutatott esetek és minták, ebben a formában, nem
voltak leírva vagy publikálva más dolgozatban. Pácienseink anonimitását
mindvégig megőriztük, a citológiai keneteket számokkal kódoltuk, így
tiszteletben tartva a betegek személyes adatait.

18 / 61

2. Eredmények
2012-2016 között összesen ​ 762 vékonytű aspirációt történt, amelyből 701 nő
(92%), átlagéletkoruk 51,0 év (15-89 év), és 61 férfi (8%), átlagéletkoruk 49,3
év (15-76 év). Az anyag és módszerben ismertetett kritériumoknak ​ 28 páciens
felelt meg, ennyi esetben történt műtéti beavatkozás és a kórszövettani lelet
papillaris pajzsmirigy rákot igazolt. A továbbiakban a számolt eredményeink
kizárólag erre a 28 esetre vonatkoznak.
Az átlagéletkor 44,7 év (18-66 év) volt. A betegek többsége nőnemű (26; 92%),
és mindössze két férfi (18 és 43 évesek; 8%). A nők átlagéletkora 45,8 év,
legfiatalabb 20 éves, legidősebb 66 éves. A pajzsmirigy göbök átlagos
átmérője: 18,7 mm (legkisebb 5 mm, legnagyobb 60 mm).
A szövettani leletek alapján 2 esetben fordult elő papillaris microcarcinoma, és
3 esetben follicularis variáns.
A göbök elhelyezkedését tekintve:
1. Kizárólag a bal oldali lebenyben: ​ 11 eset, amelyből 1 esetben
polinoduláris göb volt (felszínes és mély)
2. Kizárólag a jobb oldali lebenyben: ​ 11 eset, amelyből 1 esetben nodularis
conglomeratum volt (3 conflualt göb)
3. Jobb és bal oldali lebenyekben: 3 eset, amelyből 1 esetben
limfonodularis metastasisok voltak a jobb és bal középső lebenyben
(pT1bN1a)
4. Jobb és bal oldali lebenyekben különböző Bethesdaval: 3 eset
a. bal: BVI, jobb: BII
b. bal: BIII, jobb: BII
c. bal: BVI, jobb: BIII
A citológiai leletek megoszlása a Bethesda klasszifikáció szerint az alábbiak
voltak:
● Bethesda II: 1 eset
● Bethesda III: 2 eset
● Bethesda IV: 1 eset
● Bethesda V: 9 eset
19 / 61

● Bethesda VI: 15 eset
Az elemzett citológiai paraméterek előfordulásait, a II.1.1. táblázat
csoportosítása szerint, a II.2.1., II.2.2., II.2.3. és II.2.4. táblázatok szemléltetik.

II.2.1. táblázat. A PTC különböző szerkezeti jellemzőinek gyakorisága (Frecven ț a diferitelor
caracreristici structurale ale PTC)
Score
Architektúra ​ (Arhitectură) n % 1 (n) 1 (%) 2 (n) 2 (%)
3D-s, elágazó, ujjszerű epithelialis vetületek
fibrovascularis rostokkal

( ​ ramifica ț ii, proiec ț ii asemănătoare
degetului, cu miezuri fibrovasculare, cu
morfologie tridimensională)
5 22.7 3 13.6 2 9.1
Avascularis, lekerekített kupolájú, 3D-s
sejtszerkezetek

( ​ structuri celulare tridimensionale
avasculare, rotunjite, în formă de dom ​ ) 4 18.2 2 9.1 2 9.1
Széles, egyrétegű sejtlapok

( ​ foi de celule cu un singur strat larg ​ ) 9 40.9 3 13.6 6 27.3
Follicularis szerkezet

(structură foliculară) 5 22.7 3 13.6 2 9.1
Kis sejtcsoportok

(grupuri mici de celule) 18 81.8 4 18.2 14 63.6
Különálló (izolált) sejtek

(celule separate/izolate) 13 59.1 4 18.2 9 40.9

II.2.2. táblázat. A PTC sejtmag jellegzetességeinek gyakorisága (Frecven ț a caracteristicilor
nucleare ale PTC)
Score
Sejtmag jellegzetességek ​ (Caracteristici
nucleare) n % 1 (n) 1 (%) 2 (n) 2 (%)
Sejtmag felületének kiszélesedése

(extindere nucleară) 18 81.8 10 45.5 8 36.4
20 / 61

Zsúfolt sejtek

(aglomerarea celulelor) 17 77.3 12 54.5 5 22.7
Sejtek egymásra tolódása

(suprapunerea celulelor unii peste al ț ii) 9 40.9 3 13.6 6 27.3
Membrán egyenetlenség

(rugozitatea membranei) 12 54.5 3 13.6 9 40.9
Magbarázdák (“groove”-ok)

(incizii nucleare de-a lungul axului lung al
nucleului) 15 68.2 9 40.9 6 27.3
Intranukleáris citoplazmatikus invaginációk
(INCI-k)

(invagina ț ii citoplasmatice intranucleare) 12 54.5 9 40.9 3 13.6
1-3 szélekre tolt, feltűnő magvacska

(1-3 nucleoli proeminen ț i) 18 81.8 8 36.4 10 45.7
Halvány, finoman szemcsézett (porszerű)
kromatinállomány, “Orphan Annie” magok

(clarificarea cromatinei, cu aspect de
granula ț ie fină, nuclei “Orphan Annie” ) 8 36.4 4 18.2 4 18.2

II.2.3. táblázat. A PTC citoplazmatikus jellegzetességeinek gyakorisága (Frecven ț a
caracteristicilor citoplasmatice ale PTC)
Score
Citoplazma jellegzetességek
(Caracteristici ale citoplasmei) n % 1 (n) 1 (%) 2 (n) 2 (%)
Squamoid citoplazma

(citoplasmă squamoidă) 6 27.3 4 18.2 2 9.1
Hürthle-sejt metaplasia

(metaplazie celulară Hürthle) 4 18.2 1 4.5 3 13.6
Jól körülírt szélek (határok)

(limite bine definite) 8 36.4 4 18.2 4 18.2
“lebenyezett” vacuolák

(vacuole “septate”) 0 0 0 0 0 0
21 / 61

II.2.4. táblázat. A PTC háttér jellegzetességeinek gyakorisága (Frecven ț a caracteristicilor de
fond ale PTC)
Score
Háttér jellegzetességek ​ (Caracteristici
fundali) n % 1 (n) 1 (%) 2 (n) 2 (%)
Különböző alakú óriássejtek (+epitheloid)

(celule gigante multinucleate) 7 31.8 4 18.2 3 13.6
Psammoma-testek

(corpusculi psamomato ș i) 2 9.1 1 4.5 1 4.5
Distrophias kalcifikáció/osszifikáció

(calcificări/ossificări distrofice) 2 9.1 0 0 2 9.1
Intraepithelialis neutrophilek

(neutrofile intraepiteliale) 0 0 0 0 0 0
Lymphocitas beszűrődés

(infiltrat inflamator limfocitar) 3 13.6 2 9.1 1 4.5
Kolloid

(coloid) 9 40.9 5 22.7 4 18.2
Cisztás elfajulás

(degenerare chistică)
4 18.2 0 0 4 18.2

22 / 61

3. Megbeszélés
Dolgozatunk célja tanulmányozni a vékonytű aspirációval nyert papillaris
pajzsmirigy carcinoma számos citológiai sajátosságait, amelyek közül sok
jellemző, mások kevésbé specifikusak az elváltozásra. A tanulmány kimutatta,
hogy a PTC számtalan jellegzetes tulajdonsággal rendelkezik, mindazonáltal a
prevalenciájuk a citológiai keneteken meglehetősen különböző, ezért ezeknek
a jellegzetességenek a jelenléte vagy hiánya nem biztosít 100%-os
specifikusságot, vagy nem zárja ki teljesen a diagnózist.
Architektúra (szerkezet)
A szerkezeti jellemzők fontos elemei a PTC-nek, és ugyanakkor az első olyan
citológiai tulajdonságok közé tartozik, amelyeket a vizsgáló megfigyel a kenet
első, gyors, felületes áttekintésekor egy kis nagyítású objektívvel (pl.4x).
Kiemelkedő jelentőségűek a ​ papillaris szerkezetek ​ , amelyek a PTC fontos
jellemzői, és a szakirodalmi adatok szerint az esetek 90%-ban jelen vannak
[ ​ 5,6] ​ . A papillaris szerkezetnek két különböző morfológiája lehet. Elsősórban
finom, elágazó, ujjszerű epitheliális vetületek jelenhetnek meg fibrovascularis
rostokkal, amelyek gyakran 3 – dimenziós morfológiát mutatnak. Annak
ellenére, hogy patognomonikusnak tekintik ezt a klasszikus jellemzőt, ritkán
észlelhető a citológiai keneteken ​ [7] ​ . Máskor, úgy tűnhet, hogy avascularis,
lekerekített kupolájú, 3 – dimenziós sejtszerkezetek, amelyek valószínűleg az
igazi papillak csúcsait jelenítik meg. Ezek gyakrabban fellelhetők a citológiai
készítményekben ​ [8] ​ . Dolgozatunkban papillaris szerkezetek jelen voltak az
esetek ​ .. ​ %-ában ( ​ .. ​ %, mint elágazó, ujjszerű képletek fibrovascularis
központtal, és ​ .. ​ %, mint avascularis, domború struktúrákkal).
A patológusoknak emiatt tisztában kell lenniük a papillaris struktúrák
morfológiájával, hiszen a hasonló elváltozások (pseudo-papillak) igazi
papillakat utánozhatnak. Ezenkívül a papillaris szerkezetek jelen lehetnek más,
nem neoplasztikus elváltozásokban is, mint például: Graves-betegségben,
nodularis hyperplasiaban, terhességgel kapcsolatos hyperplasiaban,
Hashimoto-thyreoiditisben, de más neoplastikus léziókban is, mint a follicularis
carcinoma vagy medullaris carcinoma ​ [9–13] ​ .
23 / 61

A follicularis szerkezetek nem a PTC egyik legfontosabb jellegzetességei,
ugyanis jelen lehetnek a PTC-t hordozó csomók kenetein is. Kiterjedtebb
tanulmányok szerint az esetek 20%-85%-ában vannak jelen, különösen a PTC
follicularis variánsaiban ​ [14–17] ​ . Az általunk tanulmányozott sorozatokban, az
esetek ​ .. ​ %-ában voltak jelen a follicularis szerkezetek.
Egy meglehetősen érdekes megfigyelés az volt, hogy az eseteink elég magas
hányadában ( ​ .. ​ % és ​ .. ​ %) kis sejtcsoportok (papillaris struktúrákkal egymást
szinte teljesen kizárva) együttesen fordultak elő nagyszámú különálló sejtekkel.
Ez a tulajdonság gyakrabban fordul elő follicularis daganatokban ​ [18] ​ .
Sejtmag jellegzetességek
A PTC legnyilvánvalóbb jelei közé tartoznak a viszonylag könnyen felismerhető
nukleáris sajátosságok. Ilyenek például az intranukleáris citoplazmatikus
invaginációk (INCI-k) és a magbarázdák (“groove”-ok), azonban ezek
incidenciája nem olyan magas, mint ahogy azt elvárnánk.
A sejtmag felületének kiszélesedése, ​ illetve a sejtek egymásra tolódása
könnyen azonosítható. Az atipikus follikulus sejtek mérete párhuzamba
hozható a környező érett lymphocytákkal vagy erythrocytákkal, azonban ezen
utóbbi sejtek hajlamosabbak a méretváltozásra a citopreparációs
körülményektől függően. A sejtmag atypianak többé-kevésbé egyenletesnek
kell lennie a tumorsejtek populációjában, hiszen a fokálisan megnövekedett
sejtmagok más körülmények között is megfigyelhetők ​ [19–21] ​ . A mi eseteink
.. ​ %-ában figyeltünk meg sejtmag növekedést.
A kiemelkedő magvacskák, ​ a magas fokú rosszindulatúság tisztázatlan
jellemzői nélkül, gyakran okai annak, hogy az eseteket a BSRTC szerint
AUS-nak (Atypia of Undetermined Significance) minösítenek ​ [22,23] ​ , ezek
ugyanis önmagukban nem utalnak PTC-re. Eseteink kimagaslóan tükrőzték ezt
a jellemzőt ( ​ .. ​ %).
A sejtmag barázdák (“grooves”) ​ mély, hosszanti redőkként jelennek meg, ami
egy jellegzetes nukleáris körvonalat eredményez, kávébabra emlékeztető
megjelenéssel. A komplexebb és szabálytalanabb barázdák pattogatott
kukoricára hasonlító képet tükröznek ​ [24–29] ​ . ​ Egyes szerzők azzal érvelnek,
hogy a magbarázdák valójában membrán behúzódások, amelyek korai
24 / 61

eseményeknek tekinthetők, később felfúvódnak, citoplazmatikus anyaggal
telítődnek, és így invaginációk kialakulásához vezetnek. Annak ellenére, hogy
a feltételezett kapcsolat a két jellegzetesség között létezik, mégis ritkán
fordulnak elő ugyanazon a citológiai keneten. Sok barázdált maggal rendelkező
sejtcsoportban az INCI-k ritkán figyelhetők meg, és vice versa ​ [30] ​ .
Tanulmányunkban nem figyeltünk meg ilyen kölcsönös kizárást.
Az INCI-k, ​ vagy más néven pseudo-inkluziók (helytelenül nevezett
intranukleáris citoplazmatikus inkluziók/zárványok), tulajdonképpen a
citoplazmának a nukleáris anyagba való beágyazódásából jön létre, amelyet
maghártya választ el. Citoplazmatikus eredetük mellett szól, hogy: folytonosak
maradnak a citoplazmával, az összes citoplazmatikus organellum megtalálható
bennük (endoplasmas retikulum, Golgi-apparátus, szekréciós granulumok),
illetve a sejtmagon belüli immunreaktivitás hasonló a citoplazmáéhoz. Ezzel
ellentétben a bona fide inkluzióknak nincs kommunikációjuk a citoplazmával.
Ilyen valódi inkluziókat látunk valamilyen idegen anyag felhalmozódásakor a
sejtmagba, mint: vírus részecskék, surfactant tüdő adenocarcinomaban,
immunoglobulin lymphoplasmaticus lymphomaban, vagy glikogén a
hepatocytákban ​ [4] ​ . Fénymikroszkóppal halvány gömbölyű képletekként tűnnek
elő a magállományban (innen is ered az alternatív nevük, “orphan Annie Eye”).
Elektronmikroszkóppal vizsgálva, maghártyával körülvett citoplazmát és
sejtorganellumokat figyeltek meg ​ [1] ​ . Az INCI-k nem kizárólag a PTC-ben
jelennek meg, hanem más léziókban is, mint például a medullaris pajzsmirigy
rákban, ritkábban a follikulussejtek jóindulatú elváltozásaiban is kimutathatóak.
A hyalinizáló trabecularis adenoma egy különös elváltozás, amely számos
INCI-t tartalmaz, emellett citológiai és histológiai hasonlóságot egyaránt mutat
a papillaris carcinomaval, diagnosztikai nehézségeket okozva ezzel ​ [31–33] ​ . ​ Az
INCI-k előfordulása változó. Egyes szerzők szerint a papillaris carcinomak
túlnyomó többsége (>90%) tartalmaz INCI-t, ha megfelelő citológiai minták
alapos vizsgálatát végezzük. Az is nyilvánvaló, hogy a tumorsejtek csak egy
kisebb része (általában <5%) tartalmaz INCI-t ​ [34] ​ . Annak ellenére, hogy a
vékonytű aspirációs biopszia során vizsgált PTC egyik legfontosabb
diagnosztikai gyanújele, és egyes szerzők azt állítják, hogy a papillaris
25 / 61

carcinoma szinte minden esetben (>90-ában%) fellelhető, akár papillaris, akás
follicularis variánsról van szó ​ [35] ​ , az INCI-k nem mindig vannak jelen.
Tanulmányunkban az esetek ​ .. ​ %-ában észleltük jelenlétüket. Egyes szerzők
azt találták, hogy az intranukleáris citoplazmatikus invaginációk incidenciája
nagyobb volt a kisebb pajzsmirigy göbök esetében ​ [31] ​ .
Az INCI-k ismertek benignus elváltozásokban is, mint például meningiomaban
és nevusban, valamint a normál szövetekben is (májban és mellékvesében)
[36] ​ . Továbbá, az INCI-k más struktúrákkal téveszthetők össze, például magok
felett vagy alatt elhelyezkedő vörösvértestek, vagy más üreges struktúrák,
vacuolák, valódi inklúziók stb. A helyes diagnózist segíti az INCI-k körül
felhalmozódott kromatin kondenz megfigyelése, amely egy jól meghatározott
membrán-szerű szélet ad az INCI-nek. Ez a citoplazma sejtmagba
terjeszkedésekor alakul ki, amikor a finom kromatin állományt a szélére
nyomja. Ez a jelenség a mímelt elváltozásokban nem alakul ki.
A magbarázdák és az INCI-k a magas sejtes (tall cell)/collumnaris papillaris
pajzsmirigy carcinomaban szokatlan jellemzők, azonban Sen és mtsai.
bemutattak egy esetet, ahol ezek a jellemzők kiemelkedően jelen voltak ​ [37] ​ .
A sima, halvány, finoman szemcsézett kromatin ​ a PTC megkülönböztető
sajátossága a szövettani ls citológiai vizsgálatokban egyaránt, azonban nem
minden sejt jeleníti meg ezt a kromatinmintát.
Citoplazma jellegzetességek
A papillaris carcinomas sejtek citoplazmája túlnyomórészt finom, mint a
közönséges follicularis sejteké. Jellemző a megnövekedett citoplazma sűrűség,
az úgynevezett ”squamoid” (metaplasztikus) citoplazma, amely egyes szerzők
szerint a sejtek többségét (>67%) érinti ​ [5] ​ , azonban mások szokatlannak
tartják ​ [38] ​ . A mi eseteinkben, a kenetek kevesebb,mint egyharmadában ( ​ .. ​ %)
figyeltünk meg squamoid citoplazmát, habár a jól körülírt határok számos
esetben ( ​ .. ​ %) voltak jelentékes citoplazmatikus változások.
Egy másik olyan elváltozás, amely nem specifikus, de gyakran előfordul
PTC-ben, az oncocytas változás, vagy Hürthle-sejt metaplasia. A Hürthle-sejt
metaplasia az esetek 40%-ában fordul elő ​ [14] ​ . Bizonyos mértékig nehézségek
merülhetnek fel a Hürthle-sejtes neoplasiaban, kiemelkedő papillaris
26 / 61

struktúrákkal és INCI-kkel, de ezeknek a tulajdonságoknak a társulása
statisztikailag nem szignifikáns ​ [39] ​ . Egyes tanulmányok arra utalnak, hogy az
oncocytas sejtek a PTC follicularis variánsának diagnózisához vezetnek
[40,41] ​ . A mi dolgozatunkban az esetek ​ .. ​ %-ában figyeltük meg az oncocytas
elváltozást . A Hürthle-sejtek dominanciája, bármilyen más jel hiányában,
felvetette azt a kérdést, hogy a betegeket műtétnek kell-e alávetni vagy sem.
Egy közelmúltban végzett tanulmány szerint csak a follicularis/oncocytas
neoplasiara gyanús betegek esetén indikált a műtéti beavatkozás, míg az
oncocytas túlsúlyú betegek csak követést igényelnek ​ [42] ​ .
Egyes szerzők szerint a papillaris carcinomak felében, néhány sejtben
“lebenyezett” citoplazmatikus vacuolák ​ figyelhetők meg, amelyek azonban
ritkán fordulnak elő más pajzsmirigy betegségekben ​ [8] ​ .
Háttér jellegzetességek
A psammoma-testek ​ koncentrikus lemezes kalcifikálódott struktúrák, amelyek a
papillaris pajzsmirigy carcinoma szövettani képére meglehetősen jellemzőek,
bár nem specifikusak. Ezek, a citológiai készítmények csak egynegyedében
figyelhetők meg, és csak 50%-os pozitív prediktív értékkel bírnak ​ [43,44] ​ .
Egyes szerzők szerint, kialakulásukat célzott (targetoid) testek előzik meg,
amelyek életképes tumor sejtekből szabadulnak fel, ezért nem feltétlenül a
haldokló sejtből származnak ​ [45] ​ .
A lymphocytak vagy lymphoid csomók, ​ rendszerint megtalálhatóak a
pajzsmirigy-aspirátumokban, azonban számuk és az ehhez kapcsolódó
változások krónikus lymphocytas pajzsmirigy gyulladásra utalnak, úgy, mint az
oncocytas módosulások. PTC-ben a lymphocytas beszűrődés jelen lehet az
esetek csaknem egyharmadában ​ [14,46] ​ , egyes esetekben pedig számuk igen
markáns lehet ​ [47] ​ . A papillaris pajzsmirigy carcinoma és a Hashimoto
thyroiditis egyidejűleg jelen lehet ​ [48] ​ . ​ Régóta vitatott, hogy a PTC nagyobb
előfordulási gyakorisággal rendelkezik-e klinikailag bizonyított lymphocytas
thyroiditisben szenvedő betegeknél. Nagyszabású tanulmányoknak azonban
nem sikerült egyértelműen megerősíteni ezt a kapcsolatot. Tisztázatlan még,
hogy a krónikus lymphocytas pajzsmirigy gyulladás valóban kockázati
tényezőként szerepelne a PTC kialakulásában ​ [49] ​ . Ha a vizsgálatkor atipikus
27 / 61

lymphoid háttér gyanúja merül fel, áramlási citometria és immunfenotipizálás
elvégzése szükséges ​ [50,51] ​ .
Többmagvú óriássejtek ​ számos pajzsmirigy betegségben előfordulnak, ezért
jelenlétük nem teljesen specifikus a PTC-re. Néhány tanulmány szerint a sűrű
citoplazmával rendelkező többmagvú óriássejtek kizárólag PTC-ben, szubakut
thyroiditisben és granulómákban láthatók, szemben az adenomatózus
golyvákkal és a Hürthle-sejtes adenomákkal, ahol következetesen hiányoznak.
Ugyanazon szerzők azt állítják, hogy ritkán a többmagvú óriássejtek
intranukleáris invaginációkkal és magbarázdákkal rendelkeznek ​ [52] ​ . Mások
arra a következtetésre jutottak, hogy gyulladásos betegség, vagy cisztás
elváltozás hiányában az óriássejtek “finom indikátorok”, amelyek felvetik a PTC
gyanúját ​ [53] ​ .
A kolloid ​ változatos mértékben jelen van a papillaris pajzsmirigy carcinomas
keneteken, mennyisége pedig a follikulus méretétől függ ​ [54–57] ​ . PTC-ben a
kolloid általában vastag és sűrű, rágógumira emlékeztető megjelenést mutat.
Ez a jellemző kulcsfontosságú lehet a PTC diagnózisában ​ [10,15,38,58] ​ . Egyes
tanulmányok kimutatták, hogy a kolloid jelenléte kedvez a follicularis
variánsnak is, a PTC klasszikus változata mellett ​ [59] ​ . A mi dolgozatunkban az
esetek ​ .. ​ %-ában azonosítottunk kolloidot.
Cisztikus elfajulások ​ általában pigmentált makrofágok és néha cyst lining cells
jelenlétében láthatunk. Ez utóbbi jellemző diagnosztikai nehézségeket okozhat,
emiatt ezeket az eseteket gyakran az AUS (Atypia of Undetermined
Significance) kategóriába sorolják ​ [60] ​ . Dolgozatunkban cisztikus háttér ritkán
volt megfigyelhető ( ​ .. ​ %).
A klasszikus citológiai jellemzők hiánya vagy ritkasága (beleértve az
architektúrát, nukleáris- és citoplazmatikus tulajdonságokat) diagnosztikai
nehézségeket okozhat. Ez előfordulhat a PTC számos szövettani változata
miatt, cisztikus elfajulások, háttér elhomályosodása, a fibrotikus változások,
valamint a nem megfelelő technika miatt ​ [61–65] ​ . Továbbá lehetséges, hogy a
PTC párhuzamosan jelenik meg a pajzsmirigy egyéb sérüléseivel, ami tovább
bonyolítja a morfológiai jelek értelmezését.
28 / 61

A papillaris pajzsmirigy carcinoma meglehetősen sajátságos morfológiai
jellemzőkkel rendelkezik, mindazonáltal a végső döntés meghozatalakor
diagnosztikai nehézségek merülnek fel. Dolgozatunk célja a PTC különféle
citológiai jellemzői gyakoriságának azonosítása olyan esetekben, amelyekben
későbbi thyroidectomia utáni szövettani vizsgálat is megerősítette a papillaris
carcinoma diagnózisát. Ezen jellemzők közé soroltuk a nukleáris,
citoplazmatikus és háttérelemeket. Az általános célunk az volt, hogy
megvizsgáljuk, hogy a klasszikus citológiai jellemzők közül melyiknek nagyobb
az előfordulási gyakorisága, és melyeket látjuk ritkábban.

29 / 61

4. Következtetések
Megvizsgálva saját eredményeinket és áttekintve a szakirodalmat, arra a
következtetésre jutottunk, hogy még a PTC legegyedibb jellemzőit sem szabad
különállóan értelmezni, hanem több olyan jel konstellációját kell figyelembe
venni, amely végleges diagnózist eredményez a falcs pozitívdiagnózisok
számának csökkentése érdekében.
Egyetlen citológiai jellemző sem kifejezetten diagnosztikus értékű a
rákbetegségekben általában. A papillaris pajzsmirigy carcinoma a pajzsmirigy
daganatok egyik leggyakoribb szövettani típusa, és ugyan ez sem kivétel az
előbb említett szabály alól, azonban a különféle citológiai jellemzők kombinált
jelenléte olyankor is eredményezheti a helyes diagnózist, ha a kiemelkedő jelek
hiányoznak.

30 / 61

Irodalom
1. Oyama T. A histopathological, immunohistochemical and ultrastructural
study of intranuclear cytoplasmic inclusions in thyroid papillary carcinoma.
Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1989;414: 91–104.
2. Gray A, Doniach I. Morphology of the nuclei of papillary carcinoma of the
thyroid. Br J Cancer. 1969;23: 49–51.
3. Das DK. Intranuclear cytoplasmic inclusions in fine-needle aspiration
smears of papillary thyroid carcinoma: A study of its morphological forms,
association with nuclear grooves, and mode of formation. Diagn
Cytopathol. 2005;32: 264–268.
4. Arora SK, Dey P. Intranuclear peudoinclusions: morphology, pathogenesis,
and significance. Diagn Cytopathol. 2012;40: 741–744.
5. Akhtar M, Ali MA, Huq M, Bakry M. Fine-needle aspiration biopsy of
papillary thyroid carcinoma: cytologic, histologic, and ultrastructural
correlations. Diagn Cytopathol. 1991;7: 373–379.
6. Kini SR, Miller JM, Hamburger JI, Smith MJ. Cytopathology of papillary
carcinoma of the thyroid by fine needle aspiration. Acta Cytol. 1980;24:
511–521.
7. Kaur A, Jayaram G. Thyroid tumors: cytomorphology of Hürthle cell tumors,
including an uncommon papillary variant. Diagn Cytopathol. 1993;9:
135–137.
8. Miller TR, Bottles K, Holly EA, Friend NF, Abele JS. A step-wise logistic
regression analysis of papillary carcinoma of the thyroid. Acta Cytol.
1986;30: 285–293.
9. Oertel YC, Oertel JE. Diagnosis of benign thyroid lesions: fine-needle
aspiration and histopathologic correlation. Ann Diagn Pathol. 1998;2:
250–263.
10. Harach HR, Soto MS, Zusman SB, Saravia Day E. Parenchymatous
thyroid nodules: a histocytological study of 31 cases from a goitrous area. J
Clin Pathol. 1992;45: 25–29.
11. Betsill W, William B. Thyroid fine needle aspiration in pregnant women.
Diagn Cytopathol. 1985;1: 53–54.
12. Faser CR, Marley EF, Oertel YC. Papillary tissue fragments as a diagnostic
pitfall in fine-needle aspirations of thyroid nodules. Diagn Cytopathol.
1997;16: 454–459.
13. Gutman PD, Henry M. Fine needle aspiration cytology of the thyroid. Clin
31 / 61

Lab Med. 1998;18: 461–82, vi.
14. Kaur A, Jayaram G. Thyroid tumors: cytomorphology of papillary
carcinoma. Diagn Cytopathol. 1991;7: 462–468.
15. Aron M, Manju A, Ajay M, Kusum V. Fine Needle Aspiration Cytology of
Follicular Variant of Papillary Carcinoma of the Thyroid. Acta Cytol.
2006;50: 663–668.
16. Siddaraju N, Neelaiah S, Viswanathan VK, Saka VK, Debdatta B,
Chandrakumar S. Fine Needle Aspiration of Follicular Variant of Papillary
Thyroid Carcinoma Presenting with Pleural Effusion. Acta Cytol. 2007;51:
911–915.
17. Powari M, Dey P, Saikia UN. Fine needle aspiration cytology of follicular
variant of papillary carcinoma of thyroid. Cytopathology. 2003;14: 212–215.
18. Yang J, Schnadig V, Logrono R, Wasserman PG. Fine – needle aspiration of
thyroid nodules: A study of 4703 patients with histologic and clinical
correlations. Cancer Cytopathol. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley
Company; 2007;111: 306–315.
19. Granter SR, Cibas ES. Cytologic findings in thyroid nodules after 131I
treatment of hyperthyroidism. Am J Clin Pathol. 1997;107: 20–25.
20. Smejkal V, Smejkalová E, Rosa M, Zeman V, Smetana K. Cytologic
changes simulating malignancy in thyrotoxic goiters treated with
carbimazole. Acta Cytol. 1985;29: 173–178.
21. Ali SZ, Cibas E. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology:
definitions, criteria and explanatory notes. Springer Science & Business
Media; 2010.
22. Cibas ES, Ali SZ, NCI Thyroid FNA State of the Science Conference. The
Bethesda System For Reporting Thyroid Cytopathology. Am J Clin Pathol.
2009;132: 658–665.
23. Baloch ZW, LiVolsi VA, Asa SL, Rosai J, Merino MJ, Randolph G, et al.
Diagnostic terminology and morphologic criteria for cytologic diagnosis of
thyroid lesions: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid
Fine-Needle Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol.
2008;36: 425–437.
24. Akhtar M, Mohammed A, Ali MA, Mahmuda H, Mohammed B. Fxine-needle
aspiration biopsy of papillary thyroid carcinoma: Cytologic, histologic, and
ultrastructural correlations. Diagn Cytopathol. 1991;7: 373–379.
25. Kaneko C, Shamoto M, Niimi H, Osada A, Shimizu M, Shinzato M. Studies
on intranuclear inclusions and nuclear grooves in papillary thyroid cancer
by light, scanning electron and transmission electron microscopy. Acta
32 / 61

Cytol. 1996;40: 417–422.
26. Francis IM, Das DK, Sheikh ZA, Sharma PN, Gupta SK. Role of nuclear
grooves in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma. A quantitative
assessment on fine needle aspiration smears. Acta Cytol. 1995;39:
409–415.
27. Rupp M, Ehya H. Nuclear grooves in the aspiration cytology of papillary
carcinoma of the thyroid. Acta Cytol. 1989;33: 21–26.
28. Gould E, Watzak L, Chamizo W, Albores-Saavedra J. Nuclear grooves in
cytologic preparations. A study of the utility of this feature in the diagnosis
of papillary carcinoma. Acta Cytol. 1989;33: 16–20.
29. Scopa CD, Melachrinou M, Saradopoulou C, Merino MJ. The significance
of the grooved nucleus in thyroid lesions. Mod Pathol. 1993;6: 691–694.
30. Das DK. Intranuclear cytoplasmic inclusions in fine-needle aspiration
smears of papillary thyroid carcinoma: a study of its morphological forms,
association with nuclear grooves, and mode of formation. Diagn
Cytopathol. 2005;32: 264–268.
31. Arena S, Latina A, Stornello M, Saraceno G, Benvenga S. Intranuclear
cytoplasmic inclusions in cytologically suspicious or malignant thyroid
nodules: identification and correlation with echogenicity and size of the
nodules. Endocrine. 2014;46: 114–122.
32. You TK E al. Fine-needle aspiration cytology of hyalinizing trabecular
adenoma of the thyroid in a patient with Hashimoto’s thyroiditis: a case
report. – PubMed – NCBI [Internet]. [cited 14 Jul 2016]. Available:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22846387
33. Jayaram G. Fine needle aspiration cytology of hyalinizing trabecular
adenoma of the thyroid. – PubMed – NCBI [Internet]. [cited 14 Jul 2016].
Available: ​ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10518153
34. Christ ML, Haja J. Intranuclear cytoplasmic inclusions (invaginations) in
thyroid aspirations. Frequency and specificity. Acta Cytol. 1979;23:
327–331.
35. Bhambhani S, Kashyap V, Das DK. Nuclear grooves. Valuable diagnostic
feature in May-Grünwald-Giemsa-stained fine needle aspirates of papillary
carcinoma of the thyroid. Acta Cytol. 1990;34: 809–812.
36. Oyama T. A histopathological, immunohistochemical and ultrastructural
study of intranuclear cytoplasmic inclusions in thyroid papillary carcinoma.
Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1989;414: 91–104.
37. Sen A, Nalwa A, Mathur SR, Jain D, Iyer VK. Cytomorphology of columnar
cell variant of papillary carcinoma thyroid: A case report and review of the
33 / 61

literature. Cytojournal. 2014;11: 27.
38. Fulciniti F, Franco F, Giulio B, Antonio V, Lucio P. Follicular variant of
papillary carcinoma: Cytologic findings on FNAB samples?experience with
16 cases. Diagn Cytopathol. 2001;25: 86–93.
39. Blumenfeld W, Walter B, Ramesh N, Rabia M. Diagnostic significance of
papillary structures and intranuclear inclusions in Hurthle-cell neoplasms of
the thyroid. Diagn Cytopathol. 1999;20: 185–189.
40. Baloch ZW, LiVolsi VA. Cytology of high-grade papillary thyroid carcinoma.
Diagn Cytopathol. 1999;21: 302–303.
41. Logani S, Sanjay L, Gupta PK, LiVolsi VA, Susan M, Baloch ZW. Thyroid
nodules with FNA cytology suspicious for follicular variant of papillary
thyroid carcinoma: Follow-up and management. Diagn Cytopathol.
2000;23: 380–385.
42. Yazici P, Pinar Y, Banu Y, Emre B, Mehmet M, Mehmet U. Malignancy risk
of oncocytic changes in thyroid nodules: who should we offer surgery to?
Acta Chir Belg. 2016;116: 30–35.
43. Das DK, Mallik MK, Haji BE, Ahmed MS, Al-Shama’a M, Al-Ayadhy B, et al.
Psammoma body and its precursors in papillary thyroid carcinoma: a study
by fine-needle aspiration cytology. Diagn Cytopathol. 2004;31: 380–386.
44. Ellison E E al. Psammoma bodies in fine-needle aspirates of the thyroid:
predictive value for papillary carcinoma. – PubMed – NCBI [Internet]. [cited
14 Jul 2016]. Available: ​ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9678732
45. Das DK E al. Papillary thyroid carcinoma: evidence for intracytoplasmic
formation of precursor substance for calcification and its release from
well-preserved n… – PubMed – NCBI [Internet]. [cited 14 Jul 2016].
Available: ​ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18831027
46. Löwhagen T, Sprenger E. Cytologic presentation of thyroid tumors in
aspiration biopsy smear. A review of 60 cases. Acta Cytol. 1974;18:
192–197.
47. Suen KC, Quenville NF. Fine needle aspiration biopsy of the thyroid gland:
a study of 304 cases. J Clin Pathol. 1983;36: 1036–1045.
48. Liu LH, Bakhos R, Wojcik EM. Concomitant papillary thyroid carcinoma and
Hashimoto’s thyroiditis. Semin Diagn Pathol. 2001;18: 99–103.
49. Baloch ZW, LiVolsi VA. Cytologic and architectural mimics of papillary
thyroid carcinoma. Diagnostic challenges in fine-needle aspiration and
surgical pathology specimens. Am J Clin Pathol. 2006;125 Suppl:
S135–44.
50. Bongiovanni M, Krane JF, Cibas ES, Faquin WC. The atypical thyroid
34 / 61

fine-needle aspiration: past, present, and future. Cancer Cytopathol.
2012;120: 73–86.
51. Boonyaarunnate T, Olson MT, Ali SZ. Impact of flow cytometry in thyroid
cytopathology. Acta Cytol. 2013;57: 562–566.
52. Shabb NS, Tawil A, Gergeos F, Saleh M, Azar S. Multinucleated giant cells
in fine-needle aspiration of thyroid nodules: their diagnostic significance.
Diagn Cytopathol. 1999;21: 307–312.
53. Tabbara SO, Acoury N, Sidawy MK. Multinucleated giant cells in thyroid
neoplasms. A cytologic, histologic and immunohistochemical study. Acta
Cytol. 1996;40: 1184–1188.
54. Baloch ZW, Sack MJ, Yu GH, Livolsi VA, Gupta PK. Fine-needle aspiration
of thyroid: an institutional experience. Thyroid. 1998;8: 565–569.
55. Gallagher J, Oertel YC, Oertel JE. Follicular variant of papillary carcinoma
of the thyroid: fine-needle aspirates with histologic correlation. Diagn
Cytopathol. 1997;16: 207–213.
56. Leung CS, Hartwick RW, Bédard YC. Correlation of cytologic and histologic
features in variants of papillary carcinoma of the thyroid. Acta Cytol.
1993;37: 645–650.
57. Nair M, Manju N, Kusum K, Karak AK, Kusum V. Papillary carcinoma of the
thyroid and its variants: A cytohistological correlation. Diagn Cytopathol.
2001;24: 167–173.
58. Oertel YC. Fine-needle aspiration and the diagnosis of thyroid cancer.
Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25: 69–91.
59. Wu HH, Jones JN, Grzybicki DM, Elsheikh TM. Sensitive cytologic criteria
for the identification of follicular variant of papillary thyroid carcinoma in
fine – needle aspiration biopsy. Diagn Cytopathol. Wiley Subscription
Services, Inc., A Wiley Company; 2003;29: 262–266.
60. Kholová I, Ivana K, Marie L. Thyroid Atypia of Undetermined Significance
or Follicular Lesion of Undetermined Significance: An Indispensable
Bethesda 2010 Diagnostic Category or Waste Garbage? Acta Cytol.
2014;58: 319–329.
61. Lin J-D, Hsueh C, Huang B-Y. Papillary thyroid carcinoma with different
histological patterns. Chang Gung Med J. 2011;34: 23–34.
62. Ustun B, Chhieng D, Prasad ML, Holt E, Hammers L, Carling T, et al.
Follicular variant of papillary thyroid carcinoma: accuracy of FNA diagnosis
and implications for patient management. Endocr Pathol. 2014;25:
257–264.
63. Lloyd RV, Buehler D, Khanafshar E. Papillary Thyroid Carcinoma Variants.
35 / 61

Head Neck Pathol. Springer; 2011;5: 51.
64. Baloch ZW, LiVolsi VA. Cytologic and Architectural Mimics of Papillary
Thyroid Carcinoma : Diagnostic Challenges in Fine-Needle Aspiration and
Surgical Pathology Specimens. Pathology Patterns Reviews. 2006;125:
S135–S144.
65. Yang GCH, Fried K, Scognamiglio T. Cytological features of clear cell
thyroid tumors, including a papillary thyroid carcinoma with prominent
hobnail features. Diagn Cytopathol. 2013;41: 757–761.

36 / 61

Rezumat în limba română

37 / 61

Introducere
Carcinomul papilar tiroidian (PTC – Papillary Thyroid Carcinoma) este cea mai
frecventă tumoră malignă a glandei tiroide, cu origine în celule foliculare. Apare
mai frecvent la copii ș i tineri, pentru care prognosticul este mai bun, iar la
pacien ț i vârstnici prognosticul este mai rezervat. Frecvent, se poate corela cu o
iradia ț ie în antec edente a regiunii cervicale. Citologia prin aspira ț ie cu ac fin
(FNAC – Fine Needle Aspiration Citology) este cea mai eficientă metodă de
diagnostic preoperator.
Invagina ț iile citop lasmatice intranucleare (INCIs – Intranuclear Cytoplasmic
Invaginations) sunt criterii importante de diagnostic, care sunt catacteristice
PTC-ului, dar nu ș i specifice. De-a lungul timpului au fost create diferite teorii
pentru aceste invagina ț ii, un rezumat excelent fiind în comunicarea lui Oyama
et al ​ [1] ​ . Am rezumat cele mai importante implica ț ii ale ipotezelor morfologice:
● 1963 – Bernhard: datorită mitozei abnormale, citoplasma se captează în
matricea nucleară;
● 1964 – Lindsay: cromatina nucleilor în PTC în timpul interfazei este mult
mai hidratată, ș i mai pu ț in vâscoasă decât celulele normale ale tiroidei,
sau nucleii ale altor tipuri de carcinoame tiroidiene ​ [2] ​ ;
● 1966 – Söderström: ​ nucleoli gigan ț i slab colorate în nucleu;
● 1968 – Gray: ​ a confirmat cu microscop electronic că invagina ț iile
citoplasmatice intranucleare sunt întradevăr expansiunea citoplasmei în
nucleu
● 1969 – Sobel: ​ extinderea citoplasmei în nucleu
● 1980 – Noor Sunba: ​ cre ș terea suprafe ț ei nucleului determină o cre ș tere
neuniformă, care favorizează dezvoltarea invagina ț iilor; ​ Carneiro a
descris crearea invagina ț iilor în raport cu citoplasma din împrejur, ș i a
crezut că poate juca un rol pentru a compensa perturbările cauzate de
transferul ribonucleoproteinic nucleo-citoplasmatic în carcinomul papilar
tiroidian
● Gould: ​ invagina ț iile sunt defapt umflarea inciziilor nucleare de-a lungul
axului lung al nucleului (“grooves”) ​ [3] ​ ;
38 / 61

● Leduc and Wilson: ​ INCI-urile se formează astfel încât să se men ț ină
raportul dintre suprafa ț a ș i volumul nucleului ​ [4] ​ ;
De asemenea carcinomul papilar tiroidian are multe semne citologice suspecte,
care însă de multe ori nu sunt prezente în acela ș i timp pe frotiurile examinate.
Scopul acestei lucrări a fost de a clasifica aceste semne citologice ș i a stabili cu
ce frecven ț ă apar în aspiratele noastre citologice.
Citologia prin aspira ț ie cu ac fin
Citologia prin aspira ț ie cu ac fin (FNAC) este o metodă importantă de
diagnostic preoperator, care urmăre ș te să stabilească principalele caracteristici
ale leziunii examinate. În cazul citologiei glandei tiroide, diagnosticul final este
inclus într-un grup din Sistemul Bethesda (BSRTC, ​ Bethesda System for
Reporting Thyroid Cytopathology ​ ), care include cele mai importante criterii de
diagnostic pentru evaluarea frotiului citologic de aspira ț ie cu ac fin. Aceste
grupuri determină riscul de malignitate, ș i oferă un indiciu important în
planificarea terapiei.
Ș ase grupuri sunt descrise: I.: nesatisfăcător, II.: benign, III.: atipie cu
semnifica ț ie nedeterminată, IV.: neoplasm folicular sau suspect pentru
neoplasm folicular, V.: suspect pentru malignitate, VI.: malign.
Macroscopic, carcinomul papilar tiroidian apare ca o forma ț iune imprecis
delimitată, de consisten ț ă fermă, pe sec ț iune de culoare alb-cenu ș ie, având
aspect granular, uneori cu focare de calcificare. Alteori, poate avea margini
bine delimitate, semănând adenomului. Microscopic, arhitectura tumorii poate fi
papilară ​ (compusă din structuri papilare, cu axe fibro-vasculare), ​ foliculară,
solidă/trabeculară sau mixtă. ​ Cel mai important criteriu de diagnostic în PTC se
bazează pe aspectul morfologic caracteristic al nucleilor, care sunt prezente în
toate variantele histologice, chiar dacă structurile papilare lipsesc (ex. varianta
foliculară). Între aspectele tipice ale nucleilor se numără: cre ș terea în
dimensiune ș i elongarea nucleilor, incizii nucleare de-a lungul axului lung
(“grooves”), care odată cu extinderea citoplasmei în nucleu se umflă ș i se
dezvoltă a ș a numitele pseudoincluzii (INCI). Alte aspecte caracteristice sunt
39 / 61

clarificarea cromatinei nucleare (aspect denumit “sticlă mată”), ș i suprapunerea
nucleilor unii peste al ț ii. Rareori, se observă metaplazie scuamoasă.
Carcinomul papilar tiroidian
Carcinomul papilar tiroidian (PTC – Papillary Thyroid Carcinoma) este cea mai
frecventă tumoră malignă a glandei tiroide, cu origine în celule foliculare.
Polimorfismul celulelor este foarte caracteristică, vizibilă atât pe imagini
histologice, cât ș i pe frotiuri citologice. Cel mai frecvent, apare la persoane cu
vârsta cuprinsă înte 40-50 ani, dar s-au descris deja ș i la copii (<15 ani). La
femei, apare de trei ori mai frecvent decât la bărba ț i. Poate apare atât în glanda
tiroidă normală, cât ș i în insule ectopice. Tumora diseminează pe cale limfatică,
formând metastaze limfonodulare regionale. Prin extensie directă, tumora
infiltrează ț esutul adipos, ț esutul muscular, esofagu l, laringele ș i traheea din
jurul glandei tiroide.
Din punct de vedere clinic, apare ca o masă tiroidiană bine palpabilă (solitară,
sau multinodulară), uneori asociată cu adenopatie cervicală. Câteodată,
pacien ț ii neavând simptome, se descoperă incidental (microcarcinomul papilar)
în cadrul unor examinări pentru alte leziuni tiroidiene.
Diagnosticul include în primul rând, aspira ț ia celulelor cu ac fin, care stabile ș te
diagnosticul tumorii tiroidiene, dar ș i o posibilă metastază limfonodulară.
PTC poate fi multicentric (polinodular) sau uneori poate fi prezent în ambii lobi,
fapt ce justifică necesitatea tiroidectomiei totale în astfel de cazuri.
Variante histologice ale carcinomului papilar tiroidian
Varianta foliculară ​ este cea mai frecventă variantă de PTC. Arhitectura poate fi
microfoliculară, normofoliculară, macrofoliculară sau mixtă. Tumora poate
infiltra ț esutul peritiroidian, sau poate prezenta o capsulă. Cele încapsulate pot
fi diagnosticate gre ș it, ca fiind adenoame foliculare. Pentru diagnostic corect,
este necesară luarea în considerare a criteriilor nucleare de carcinom papilar
(vezi mai sus). În cazul tumorilor încapsulate, modificările nucleare
caracteristice se observă în zonele subcapsulare. Evolu ț ia clinică este
asemenea carcinomului papilar tiroidian conven ț ional.
40 / 61

Microcarcinomul papilar ​ reprezintă o variantă a cărei dimensiuni nu depă ș e ș te 1
cm. Datorită dimensiunii mici, nu cauzează simptome pacien ț ilor, ș i sunt
descoperi ț i doar incidental. Inciden ț a acestei variante de tumoră este mare, iar
evolu ț ia clinică este relativ benignă. Factorii de risc pentru o evolu ț ie clinică mai
agresivă sunt: multifocalitatea, vârsta tânără ș i metastaze limfonodulare.
Varianta cu celule înalte are o evolu ț ie clinică mai agresivă. Este o variantă cu
o frecven ț ă mai rară, care apare îndeosebi la pacien ț i vârstnici ș i bărba ț i.
Macroscopic diamentrul tumorii depă ș e ș te 5 cm. Micro scopic, sunt compuse din
structuri papilare, tapetate de un epiteliu alcătuit din celule înalte, cilindrice.
Citoplasma este eozinofilă ș i nucleii prezintă caractere clasice de carcinom
papilar tiroidian. Prognosticul este rezervat datorită dimensiunii mari a tumorii,
a tendin ț ei invazi ei vasculare, extinderii extratiroidiene ș i nu în ultimul rând al
recuren ț elor locor egionale ș i metastazelor la distan ț ă.
Material ș i metodă
Am analizat retrospectiv (2012-2016) rapoartele citologice ale pacien ț ilor, care
au suferit aspira ț ie cu ac fin tiroidian. Aspira ț iile citologice au fost ob ț inute
utilizând tehnica standard FNA folosind ghidarea cu ultrasunete. Aspira ț iile au
fost efectuate de o echipă compusă dintr-un medic patolog ș i un endocrinolog.
S-a folosit un suport tip seringă de tip Cameco, montat cu o seringă de 10 ml
din trei piese (Terumo Neolus, Leuven, Belgium) cu ace de 25 G (0.51 mm; B.
Braun Melsungen, Germany). S-a aplicat imediat o fixare umedă (etanul 95%)
ș i colorarea stand ard Papanicolau. Frotiurile au fost evaluate cu ajutorul unui
microscop cu lumină.
Am studiat cazurile care în care cancerul papilar tiroidian a fost diagnosticat ș i
histologic.
Următoarele caracteristici au fost studiate (vezi tabelul II.1.1):
● caracteristici generale:
○ diametrul nodulilor (mm)
○ celularitatea frotiului (scăzut/mediu/ridicat)
● arhitectura celulară
● caracteristici ai nucleilor
41 / 61

● caracteristici ale citoplasmei
● caracteristici de fond
Caracteristicile citologice evaluate individual sunt prezentate în tabelul II.1.1.
Fiecare caracteristică a fost evaluată în conformitate cu o punctua ț ie din trei
etape:
● 0 – lipsa caracteristicii morfologice specifice,
● 1 – caracteristică prezentă, dar rar,
● 2 – caracteristică prezentă în abunden ț ă.

Tabelul II.1.1. ​ ​ Caracteristicile citologice analizate.
Caracteristici evaluate Descriere
Arhitectura celulară – ​ ramifica ț ii, proiec ț ii asemănătoare degetului, cu
miezuri fibrovasculare, cu morfologie tridimensională
– ​ structuri celulare tridimensionale avasculare, rotunjite,
în formă de dom
– placarde celulare mari, bidimensionale
– structură foliculară
– grupuri mici de celule
– celule separate (izolate)
Caracteristici nucleare – extindere nucleară
– aglomerarea celulelor
– suprapunerea celulelor unii peste al ț ii
– rugozitatea membranei
– incizii nucleare de-a lungul axului lung al nucleului
(“grooves”)
– invagina ț ii citoplasmatice intranucleare (INCI)
– 1-3 nucleoli proeminen ț i
– clarificarea cromatinei, cu aspect de granula ț ie fină,
nuclei “Orphan Annie”
Caracteristici ale citoplasmei – citoplasmă squamoidă
– metaplazie cu celule Hürthle
– limite bine definite
– vacuole “septate”
Caracteristici fundali – celule gigante multinucleate
– corpusculi psamomato ș i
– calcificări/ossificări distrofice
– neutrofile intraepiteliale
– infiltrat inflamator limfocitar
– coloid
– degenerare chistică
42 / 61

Înainte de examinare, de la fiecare pacient, a fost ob ț inut un consim ț ământ
informat în scris, ș i semnat. Aspirate suplimentare nu au fost recoltate din
oricare dintre pacien ț i, altele decât ar fi necesare pentru diagnostic.
Cazurile ș i model ele prezentate în această lucrare, în această formă, nu au fost
descrise sau publicate în alte studii. Anonimitatea pacien ț ilor a fost respectată
prin codificarea frotiurilor citologice cu numere.
Rezultate
Aspira ț iile cu ac fin au avut loc între 2012-2016 la un număr total de ​ 762
pacien ț i, dintre care 701 fiind femei (92%), vârsta medie 51,0 ani (15-89 ani), ș i
61 bărba ț i (8%), vârsta medie 49,3 ani (15-76 ani). ​ 28 ​ pacien ț i au îndeplinit
criteriile descrise în material ș i metodă, la care postoperator rezultatele
histopatologice au confirmat de asemenea diagnosticul de carcinom papilar
tiroidian. În următoarele, rezultatele raportate se referă strict la aceste 28 de
cazuri.
Vârsta medie a fost 44,7 ani (18-66 ani). Majoritatea pacien ț ilor a fost de sex
feminin (26; 92%), ș i doar doi bărba ț i (18 ș i 43 ani; 8%). Vârsta medie pentru
femei a fost 45,8 ani, cea mai tânără de 20 ani, respectiv cea mai în vârstă de
66 ani. Diametrul medie pentru nodulii tiroidieni a fost: 18,7 mm (minim 5 mm,
maxim 60 mm).
Pe baza constatărilor histologice, la 2 cazuri s-a descris microcarcinom papilar,
ș i la 3 cazuri varia nta foliculară a carcinomului papilar.
Având în vedere localizarea nodulilor:
1. Exclusiv în lobul stâng: 11 cazuri, din care într-un singur caz gu ș ă
polinodulară (nodul superficial ș i profund)
2. Exclusiv în lobul drept: 11 cazuri, din care într-un singur caz
conglomerat nodular (3 noduli alătura ț i)
3. În ambii lobi: 3 cazuri, din care într-un singur caz metastaze
limfonodulare în compartimentul central stâng ș i drept (pT1bN1a)
4. În ambii lobi cu rezultat citodiagnostic Bethesda diferit: 3 cazuri
a. lobul stâng: BVI, lobul drept: BII
43 / 61

b. lobul stâng: BIII, lobul drept: BII
c. lobul stâng: BVI, lobul drept: BIII
Distribu ț ia const atărilor citologice, conform clasificării Bethesda au fost
următoarele:
● Bethesda II: 1 caz
● Bethesda III: 2 cazuri
● Bethesda IV: 1 caz
● Bethesda V: 9 cazuri
● Bethesda VI: 15 cazuri
Inciden ț a parame trilor citologice analizate sunt prezentate în tabelurile II.2.1.,
II.2.2., II.2.3. és II.2.4. (vezi mai sus), conform grupării tabelului II.1.1.
Discu ț ii
Scopul lucrării a fost de a studia o serie de detalii citologice ale carcinomului
papilar tiroidian ob ț inut prin aspiratie cu ac fin, dintre care multe sunt tipice
leziunii, altele mai pu ț in specifice. Studiul a demonstrat că PTC are câteva
trăsături caracteristice, cu toate acestea, prevalen ț a acestora este destul de
diferit pe frotiurile citologice. Prin urmare ​ prezen ț a sau absen ț a acestor
caracteristici nu furnizează specificitate de 100%, ș i nu exclude complet
diagnosticul.
Arhitectura celulară
Structurile papilare sunt semne importante ale PTC ș i conform literaturii de
specialitate sunt prezente în până la 90% din cazuri ​ [ ​ 5,6] ​ . Aceste structuri pot
apare ca ni ș te ramifica ț ii, proiec ț ii asemănătoare degetului, cu miezuri
fibrovasculare, cu morfologie tridimensională. Cu toate că sunt considerate
caracteristice patognomonice clasice, rareori se observă pe frotiurile citologice
[7] ​ . Alteori se arată ca structuri celulare tridimensionale avasculare, rotunjite, în
formă de dom. Acestea se găsesc mai frecvent în preparatele citologice ​ [8] ​ . În
studiul nostru, structurile papilare au fost prezente în ​ .. ​ % din cazuri ( ​ .. ​ % ca
proiec ț ii de ramifi care cu miezuri fibrovasculare ș i ​ .. ​ % ca structuri avasculare, în
formă de dom). Structurile papilare pot fi prezente ș i în alte leziuni neoplazice,
cum ar fi boala Graves, hiperplazia nodulară, hiperplazia legată de sarcină,
44 / 61

tiroidita Hashimoto ș i leziunile neoplazice, de ex. carcinom folicular, carcinom
medular ​ [9–13] ​ .
Structurile foliculare nu sunt o caracteristică a PTC-ului, deoarece ele pot fi
prezente pe frotiuri nodulilor purtătoare de carcinom papilar. Conform studiilor
mai mari, acestea sunt prezente în 20-85% din cazuri, în special în variantele
foliculare ale PTC ​ [14–17] ​ . În seriile noastre structurile foliculare au fost
prezente în ​ .. ​ % din cazuri.
O constatare destul de interesantă a fost că, în cazul nostru, grupuri celulare
mici (aproape reciproc exclusive cu structuri papilare) combinate cu un număr
crescut de celule izolate au fost prezente într-o propor ț ie destul de mare ( ​ .. ​ % ș i,
respectiv, ​ .. ​ %). Această caracteristică este întâlnită mai frecvent în
neoplasmele folicular ​ e ​ [18] ​ .
Caracteristici nucleare
Semnele cele mai evidente ale PTC includ caracteristicile nucleare relativ u ș or
de recunoscut, cum ar fi invagina ț iile citoplasme intranucleare (INCI) ș i inciziile
nucleare de-a lungul axului lung al nucleului (”grooves”), cu toate acestea
inciden ț a acestora nu este foarte ridicată.
Extinderea nucleară ș i ​ suprapunerea celulelor unii peste al ț ii sunt aspecte u ș or
de identificat. Atipia nucleară ar trebui să fie mai mult sau mai pu ț in uniformă în
întreaga popula ț ie de celule tumorale, deoarece nucleele extinse focal sunt
observate ș i în alte condi ț ii ​ [19–21] ​ . În ​ .. ​ % din cazurile noastre au ​ fost prezente
extinderi nucleare.
Nucleolii proeminen ț i ​ , fără trăsături clare de malignitate de grad înalt, sunt
adesea un motiv pentru care unele cazuri sunt clasificate ca AUS ( ​ Atypia of
Undetermined Significance ​ ) conform BSRTC ​ [22,23] ​ , deoarece ei în ș i ș i nu se
referă la PTC. Cazurile noastre au arătat o importan ț ă deosebită a acestei
trăsături ( ​ .. ​ %).
Inciziile nucleare de-a lungul axului lung al nucleului (grooves) ​ creează o formă
nucleară caracteristică, ​ care face nucleul să semene cu boabele de cafea, iar
acelea mai complexe ș i mai neregulate pot crea un aspect lobulat (asemănător
popcornului) ​ [24–29] ​ . Unii autori sus ț in, că aceste fenomene nucleare sunt, de
fapt, reac ț ii a membranei nucleare, care cu timpul se umlfă, se umple cu
45 / 61

citoplasmă, avansând spre invagina ț ii deplin formate. În ciuda acestei
presupuse legături între cele două trăsături, ele rareori există împreună. În
grupurile celulare cu numeroase incizuri nucleare, INCI sunt rareori observate
ș i invers ​ [30] ​ .
În studiul nostru nu am văzut o astfel de excludere reciprocă.
INCI ​ (incorect denumite "incluziuni intranucleare ale citoplasmei") reprezintă
invagina ț iile citop lasmei în materialul nuclear, creând astfel spa ț ii clare în
interiorul nucleului (a ș a numitele ”orphan Annie Eye”). INCI nu sunt exclusiv
pentru PTC, ele pot fi, de asemenea, detectate în alte leziuni cum ar fi cancerul
tiroidian medular, dar, de asemenea, mai rar, ș i în leziunile benigne ale
celulelor foliculare. O leziune specială, care poate con ț ine multe INCI, creeând
astfel dificultă ț i de diagnosticare, este adenomul trabecular hialinizant, care
într-adevăr prezintă similarită ț i citologice ș i histologice cu PTC ​ [31–33] ​ .
Inciden ț a INCI variază, conform unor autori, marea majoritate a carcinoamelor
papilare (> 90%) con ț in INCI dacă se efectuează o examinare aprofundată a
probelor citologice adecvate. De asemenea, este evident că numai o mică
parte din celulele tumorale (de obicei <5%) con ț in INCI ​ [34] ​ . Cu toate că este
una dintre cele mai importante trăsături diagnostice ale PTC în biopsia de
aspira ț ie cu ac fin, ș i unii autori sus ț in că în aproape toate cazurile (> 90%), fie
varianta papilară, fie cea foliculară ​ ​ [35] ​ , INCI nu sunt întotdeauna prezente.
În studiul nostru, prezen ț a sa a fost observată în mai pu ț in de jumătate din
cazuri ( ​ .. ​ %). Unii autori au constatat că mărimea nodulului mai mic este
asociată cu inciden ț ă INCI mai mare ​ [31] ​ .
INCI-urile sunt, de asemenea, cunoscute că apar ș i în leziuni benigne cum ar fi
meningiomul, nevii sau în ț esuturile normale (în ficat ș i glandele suprarenale)
[36] ​ . ​ Din nou, INCI-urile pot fi confundate cu alte structuri, cum ar fi celulele
ro ș ii din sânge, care se odihnesc deasupra/sub nucleii, sau alte structuri goale,
vacuole, incluziuni reale etc. ​ Un bun indiciu de diagnostic constă în acumularea
materialului cromatinic în jurul INCI, care nu este observată însă în imita ț ii.
Incizurile nucleare ș i INCI-urile sunt caracteristici neobi ș nuite ale variantei cu
celule înalte a PTC-ului, cu toate acestea Sen ș i colab. au prezentat un caz în
care aceste caracteristici au fost prezente în mod proeminent ​ [37] ​ .
46 / 61

Clarificarea cromatinei, fin granulară, este o caracteristică distinctivă pentru
PTC atât histologic, cât ș i citologic, însă nu toate nucleele prezintă acest model
de cromatină.
Caracteristici ale citoplasmei
O caracteristică a carcinomului papilar este cre ș terea densită ț ii citoplasmatice,
a ș a-numita ​ citopla smă ”squamoidă” (metaplazică) ​ , care, în opinia unor autori,
afectează unele celule în majoritatea cazurilor (> 67%) ​ [5] ​ , însă al ț ii îl consideră
neobi ș nuit ​ [38] ​ . În studiul nostru, citoplasma squamoidă a fost observată în mai
pu ț in de o treime din cazuri ( ​ .. ​ %), ​ cu toate acestea limitele bine definite au fost
o caracteristică citoplasmatică accentuată în multe cazuri ( ​ .. ​ %).
O altă caracteristică, care este nespecifică, dar apare destul de frecvent, este
schimbarea oncocitară sau ​ metaplazia celulară Hürthle ​ . Metaplazia celulelor
Hürthle apare în până la 40% din cazuri ​ [14] ​ . Unele studii sugerează că
celulele oncocitare pot fi un indiciu pentru diagnosticarea variantei foliculare a
PTC ​ [40,41] ​ . În studiul nostru am observat modificări oncocitare în numai ​ .. ​ %
din toate cazurile. Conform unui studiu recent, în cazurile cu predominan ț a
celulelor Hürthle, fără alte semne, numai pacien ț ii cu suspiciune de neoplasm
folicular/oncocitar, sau suspecte pentru afec ț iuni maligne trebuie supu ș i unei
interven ț ii chirurg icale, în timp ce pacien ț ii cu predom inan ț ă oncocitară trebuie
doar urmări ț i ​ [42] ​ .
Conform unor autori, ​ vacuolele citoplasmatice ”septate” apar în unele celule, în
jumătate din cazurile de carcinom papilar, ș i sunt rare în alte boli tiroidiene ​ [8] ​ .
Caracteristici fundali
Corpusculii psamomato ș i ​ pot fi observate numai în mai pu ț in de un sfert din
preparatele citologice ș i au o valoare predictivă pozitivă de numai 50% ​ [43,44] ​ .
Infiltratul inflamator limfocitar ​ poate fi prezent în PTC în până la o treime din
cazuri ​ [14,46] ș i poate fi destul de marcat în unele cazuri ​ [47] ​ . PTC ș i tiroidita
Hashimoto poate fi prezente concomitent ​ [48] ​ . Nu este clar dacă tiroidita
limfocitară cronică reprezintă un factor de risc pentru dezvoltarea PTC ​ [49] ​ . În
cazul în care există suspiciuni de fond limfatic atipic, este necesară o
examinare de citometrie în flux, respectiv o imunofenotipare ​ [50,51] ​ .
47 / 61

Celulele gigante multinucleate sunt întâlnite în multe leziuni tiroidiene ș i, prin
urmare, sunt în întregime nespecifice pentru PTC. Unele studii au arătat că
celulele gigante cu citoplasmă densă sunt întâlnite exclusiv în PTC, tiroidită
subacută ș i granu loame, spre deosebire de gu ș e adenomatoase ș i adenoame
cu celule Hürthle, unde ace ș tia sunt în mod constant absen ț i. Acelasi autori
raportează că aceste celule gigante, rar prezintă invagina ț ii intranucleare ș i
incizuri longitudinale ​ (nuclear grooves) ​ [52] ​ . Al ț ii concluzionează că, în absen ț a
bolilor inflamatorii sau a modificărilor chistice, celulele gigante sunt un
"indicator subtil", care ridică suspiciunea de PTC ​ [53] ​ .
Coloidul este prezent în mod variabil în frotiurile carcinoamelor papilare
tiroidiene, ș i canti tatea este legată de mărimea foliculului ​ [54–57] ​ . Coloidul găsit
în PTC este, de obicei, gros ș i dens, de aici denumirea de coloid "gumă de
mestecat" ​ (bubble gum colloid) ​ , iar acesta poate fi o cheie pentru diagnosticul
de PTC ​ [10,15,38,58] ​ . În studiul nostru, în mai pu ț in de jumătate din cazuri
( ​ .. ​ %) a fost identificat coloidul.
Degenerările chistice ​ sunt de obicei recunoscute ca prezen ț a macrofagelor
pigmentate ș i, ocazional, celule ce tapetează chisturi ​ (cyst lining cells) ​ . Această
ultimă caracteristică poate provoca dificultă ț i de diagnosticare ș i astfel de cazuri
sunt frecvent puse în AUS (Atypia of Undetermined Significance) ​ [60] ​ . ​ În
cazuistica noastră, fondul chistic a fost mai rar observat ( ​ .. ​ %).
Absen ț a sau deficitul de caracteristici clasice citologice (inclusiv arhitectura,
nucleară ș i citopla smatică) pot provoca dificultă ț i de diagnosticare. Aceasta se
poate datora numeroaselor variante histologice ale PTC, leziunilor chistice,
modificărilor fibrotice, sau tehnicii inadecvate ​ [61–65] ​ . ​ Este, de asemenea,
posibil ca PTC să coexiste cu alte leziuni ale tiroidei, complicând în continuare
interpretările semnelor morfologice.
Carcinomul papilar tiroidian are multe caracteristice morfologice, totu ș i
dificultă ț ile de diagnostic există atunci când se ia o decizie finală. Scopul
general a fost acela de a demonstra care dintre caracteristicile clasice ale
citologiei au o inciden ț ă mai mare ș i care sunt rareori v ăzute.
48 / 61

Concluzii
Pe baza studiului nostru ș i a revizuirii literaturii, concluzionăm că nici cele mai
specifice caracteristici ale PTC-ului nu ar trebui interpretate în mod izolat, mai
degrabă o constela ț ie de mai multe trăsături ar trebui luată în considerare
pentru a face un diagnostic final, reducând astfel numărul de diagnostice fals
pozitive ​ .

49 / 61

Függelék

50 / 61

51 / 61

52 / 61

53 / 61

54 / 61

55 / 61

56 / 61

57 / 61

58 / 61

59 / 61

60 / 61