MAROSVÁSÁRHELYI ORVO SI ÉS GYÓGYSZERÉSZET I [614845]

MAROSVÁSÁRHELYI ORVO SI ÉS GYÓGYSZERÉSZET I
EGYETEM
ÁLTALÁNOS ORVOSI KAR
GYERMEKGYÓGYÁSZATI T ANSZÉK

ÁLLAMVIZSGA DOLGOZAT

FENNTARTÓ KEZELÉS ALATT JELENTKEZŐ
HEMATOL ÓGIAI, FERTŐZÉSES ÉS HEPATOTOXIKUS
SZÖVŐDMÉNYEK AKUT LYMPHOBLASTOS LEUKÉMIÁS
BETEGEKNÉL

Témavezető Szerző
Conf. Dr. Horváth Mária Adrienne Echim Timea
Egyetemi Előadótanár

Marosvásárhely
-2018 –

Universi tatea de Medicină și Farmacie Tâ rgu-Mureș
Facultatea de Medicină Generală
Disciplina de Pediatrie

LUCRARE DE LICENȚĂ
COMPLICA ȚII HEMATOLOGICE, INFECȚIOASE ȘI
HEPATO TOXICE SUB TRATAMENTUL DE
ÎNTREȚINERE LA BOLNAVII CU LEUCEMIE
ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ

Coordonator științific Absolvent: [anonimizat] áth Mária Adrienne Echim Timea
Șef de disciplin ă

Târgu-Mureș
– 2018 –

~ 1 ~
CUPRINS/ TARTALOMJEGYZÉK

CUPRINS/TARTALOMJEGYZÉK ………………………….. ………………………….. …………. 1
REZUMAT ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 3
1. Partea general ă ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 3
1.1 Noțiuni introductive ………………………….. ………………………….. ………………………….. 3
1.2 Terapia ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 3
1.2.1 Metotrexat ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 3
1.2.2 Purinethol (6 -Mercaptopurina) ………………………….. ………………………….. ……… 4
1.3 Complicații ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 4
2. Partea specială ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 5
2.1 Scopul lucrării ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 5
2.2 Material și metodă ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 5
2.3 Rezultate ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 6
2.4. Discuții ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 11
2.5 Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 13
1. Általános rész ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 14
1.1. Bevezetés ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 14
1.2 Terápia ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 15
1.2.1 A Metotrexát(MTX) ………………………….. ………………………….. ………………….. 15
1.2.2 6 -Mercaptopurin(6 -MP)/Purinethol ………………………….. …………………………. 17
1.3 Szövődmények ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 18
1.3.1 Hematológiai szövődmények ………………………….. ………………………….. ……… 18
1.3.1.1 Anémia ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 18
1.3.1.2 Leukop énia ………………………….. ………………………….. …………………………. 18
1.3.1.3 Neutropénia ………………………….. ………………………….. ………………………… 19
1.3.1.4 Thrombocytopénia ………………………….. ………………………….. ………………. 19
1.3.2 Fert őzéses szövődmények ………………………….. ………………………….. ………….. 20
1.3.2.1 A lázas neutropénia ………………………….. ………………………….. ……………… 20
1.3.2.2 Pneumónia ………………………….. ………………………….. …………………………. 20
1.3.2.3 Ga strointestinális szövődmény ………………………….. ………………………….. 21

~ 2 ~
1.3.2.4 A Mucositis ………………………….. ………………………….. ………………………… 21
1.3.2.5 Húgyúti fertőzések ………………………….. ………………………….. ………………. 22
1.3.3 Hepatotoxicitás ………………………….. ………………………….. …………………………. 22
2. Speciális rész ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 24
2.1 Célkitűzések ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 24
2.2 Anyag és módszer ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 24
2.3 Eredmények ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 25
2.4 Megbeszélés ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 39
2.5 Következtetések ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 44
3. Bibli ográfia ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 45
4. Anexe ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 50

~ 3 ~
REZUMAT
1. Partea general ă

1.1 Noțiuni introductive
Leucemia acută limfoblastică (LAL) constituie circa o treime din patologiile
maligne la copii. [1, 2]
Leucemia acută limfoblastică este o afecțiune hematologică severă, determinată de
proliferarea malignă a celulelor imature numite li mfoblaș ti care, pe lângă celulele
normale, infiltrează măduva osoasă hematogenă, ficatul, splina, siste mul nervos central
și testiculul. Este probabil ca populația de celule leucemice să fie produsă prin
proliferarea clonală a unei singure celule stem anor male. Celulele blastice cu leucemie
acută nu sunt capabile de diferențiere normală, însă se pot divide. [3]
Chimioterapia utilizată pentru tratarea leucemiei poate avea multe efecte secundare.
1.2 Terapia
1.2.1 Metotrexat

Hepatotoxicitatea apare frecvent ca efect secundar la pacienții tratați cu doze
mari de Metotrexat administrat pe cale parenterală. Se manifestă prin transaminită la 60 –
80% din pacienți iar în decurs de una până la două săptămâni după întreruperea
tratamentului fenomenul se ameliorează.
În cel puțin cel trei cazuri s -a depistat carcinom hepatocelular la pacienți cu fibroză
hepatică indusă de Metotrexat. În fiecare din cazuri era vorba de copii tratați pentru
leucemie acută limfoblastică. Aceste date indică faptul că există riscul ca în vii tor
pacienții cu fibroză hepatică să dezvolte cancer hepatic. Unii clinicieni recomandă o
reducere a dozei cu 25% la pacienții cu valori serice ale bilirubinei de 3,1 -5 mg/dl sau
cu rezultate de trei ori mai mari decât limita superioară a valorii normale a
aminotransferazei. [5]

~ 4 ~
1.2.2 Purinethol (6 -Mercaptopurina)

Hepatotoxicitatea cauzată de P urinet hol apare, de obicei, dacă doza zilnică
recomandată de 2 mg / kg este depășită dintr -un anumi t motiv. Literatura specifică trei
tipuri de hepatotoxicitate: insuficiență hepatică colestatică, insuficiență hepatică
hepatocelulară și de tip mixt. [7, 8, 9, 10]
Insuficiența hepatică hepatocelulară apare de obicei la mai mult de 30 de zile după
inițierea tratamentului, însoțită de o creștere moderată a valorilor t ransaminazelor serice
și a fosfatazei alcaline. Schimbarea dozei orale la administrarea intravenoasă nu
afectează hepatotoxicitatea. [7, 8, 9, 10]
Hepatotoxicitatea este considerată a fi un efect toxic direct cauzat de 6 -MP datorită
faptului că reluarea tr atamentului nu scurtează neapărat perioada latentă, iar
manifestarea sistemică a hipersensibilității (de ex. Erupție cutanată, artralgii și
eozinofilie) este de obicei absentă. 6 -MP se metabolizează în ficat. Deși nu există
indicații specifice, trebuie lua tă în considerare reducerea dozei la pacienții cu
insuficiență hepatică severă pentru a preveni acumularea de medicamente. [7, 8, 9, 10]
1.3 Complicații
Conform datelor din literatura de specialitate, trebuie raportate o serie de
complicații hematologice, hepatotoxice și infecțioase în terapia de întreț inere a
leucemiei acute limfoblastice. Complicațiile hematologice sunt: anemia, leucopenia,
neutropenia și trombocitopenia. Cele mai frecvente infecții sunt în ordinea frecvenței:
neutropenie febrilă, infecții ale tractului respirator superior și inferior (pneumonie),
infecții ale pielii și țesuturi lor moi (mucozită), boli gastro intestinale și infecții ale
tractului urinar. [11,12,13]
Hepatotoxicitatea este un efect secundar cunoscut al metotrexatului, care poate duce la
afectarea celulelor parenchimatoase și la creșter ea valorilor enzimelor hepatice.

~ 5 ~
2. Partea specială

2.1 Scopul lucrării
Scopul studiului nostru a fost de a investiga complicațiile hematologice,
infecțioase și hepatotoxice în perioada terapiei de întreținere la copii diagnosticați cu
leucemie acută limfoblastică pe parcursul anilor 2013 -2017 la Clinica de P ediatrie II.
Din Târgu – Mureș.
2.2 Material și metodă
Am efectuat un studiu retrospectiv, studiind foile de observație și biletele de
externare ale copiilor care au beneficiat de tratament de întreținere în perioada 2013 –
2017, la Clinica de Pediatrie Nr. II. Târgu Mureș , diagnosticați cu leucemie acută
limfoblastică. Am exclus copii cu leucemie acută limfoblastică, care încă nu au în ceput
tratamentul de întreținere. În total am identificat 20 de pacienți care au îndeplinit
criteriile prestabilite.
Terapia de întreținere este a treia etapă a terapiei și această fază a tratamentului
durează doi ani. Agenții chimi oterapeutici utilizați sunt Met otrexat și 6 –
Mercaptopurina/Purinethol. În orice caz de febră sau simptome de infecție pacienții au
fost îndrumați să se prezinte la spital pentru diagnostic și tratament de specialitate. Am
investigat efectele toxice ale citostaticelor asupra orga nelor hematopoietice, funcției
hepatice și infecțiile în timp ul tratamentului de întreținere și frecvența acestora în
funcție de sex, vârstă .
Am urmărit următorii parametrii de laborator: proteina C reactivă, Nivelul
leucocitelor, nivelul hemoglobinei, hematokritul, nivelul neutrofilelor, nivelul
trombocitelor, transaminazele, fosfataza alkalină. Datele au fost prelucrate utilizând
programul statist ic Graph Pad Prism 6.0, mai precis testul T și testu l Fisher. Am
considerat datele semnificative din punct de vedere statistic în cazurile în care valoarea
p a fost sub 0,05.

~ 6 ~
<2 2-5 6-10 >10
páciensek 1 11 5 3024681012Distribuția LAL după vârstă 2.3 Rezultate
Prin prelucrarea datelor din fi șele de observație și a biletelor de externare a copiilor am
obținut următoarele rezulate:
Figura 2.3.3 :Distribuția LAL după vârstă
Am prelucrat datele a 20 de pacienți dintre care majoritatea au fost băieți, mai precis 13
la număr, respectiv 7 fete. Cel mai tânăr pacient a avut 1 an, iar cel mai în vârstă copil a
fost de 17 ani, în timp ce media vârstei a fost de 6 ani.
Distribuției copiilor cu leucemie acută limfoblastică după vârstă, arată frecvența cea mai
mare în grupa de vârstă între 2 -5 ani. (vezi figura nr. 2.3.3 )

Figura 2.3.2: Complicații hematologice
Complicațiile hematologice sunt cunoscute ca fiind asociate cu leucemia acută
limfoblastică.
85% 100%
45% 40% Complicații hematologice

~ 7 ~
Datele prelucrate de noi susțin acest fapt, deoarece pe durata tratamentului de întreținere
la fiecare pacient am constat cel puțin o dată neutropenie, la 85% s -a stabilit
diagnosticul de anemie respectiv la aproape jumătate dintre copii am identificat
leucopenie și tromboci topenie. (vezi figura nr. 2.3.2 )

Figura 2.3.3 : Nivelul hemoglobinei
Un indice important al anemiei este nivelul de hemoglobină. Anemia necesită
intervenție dacă nivel ul de hemoglobină scade sub 7 g/ dl, caz î n care este necesară
transfuzia de masă eritrocitară. Majoritatea pacienților (85%) au fost diagnostizați cu
anemie cel puțin o dată pe durata terapiei de întreținere. După cum se observă în figura
numărul 2.3.3 nici un pacient nu a necesitat transfuzie de sânge.
Figura 2.3.6 : Nivelul leucocitelor
Tratamentul de întreținere urmărește menținerea unui anumit nivel de leucopenie pe o
perioadă lungă de circa 2 -3 ani. Valoarea ideală în acest caz este între 2000 -3000/ μL,
0 5 10 15 20<77-12>12
0 17 3
Nivelul Hemoglobinei
051015
0 1 6 13
Leukopenia

~ 8 ~
deoarece pacientul doar la această valoare poate primi întreaga doză de citostatice. Dacă
nivelul leucocitelor este sub 1000/ μL, copilul nu poate primi tratamentul. În cazul
studiului nostru am calculat valoarea medie a leucocitelor. Din cauza faptului că, mulți
pacienți au dezvoltat complicații infecțioase pe durata tratamentului de întreținere în
aceste cazuri au avut niveluri crescute de leucocite, prin urmare și valorile medii au fost
mai mari. În consecință doar 30% s -au încadrat în grupa valorii ideale de număr
leucocitar. (vezi figura nr. 2.3.6 )

Figura 2.3.7 : Relația dintre infecții și nivelul leucocitelor
La niveluri scăzute de leucocite, organismul este mai susceptibil la infecții. Nivelul
crescut de leucocite de obicei indică o infecție bacteriană. Cinci dintre infecții au avut
corelație semnificativă din punct de vedere statistic cu nivelul leucocitelor, acestea
fiind: amigdalita (p=0.0057), faringita (p=0.0263), laringita (p=0.0072), stomatita
(p=0.061), respectiv bronșita (p=0.0349). (Vezi figura nr. 2.3.7 )

Figura 2.3.8 :Nivelul neutrofilelor
Amigdalita Faringita Laringita Stomatita Bronșita3.73 3.65 3.6 3.53 3.71 3.25 3.24 2.99 3.19 3.34 Relația dintre infecții și nivelul leucocitelor
Complicații +
Complicații –
0%10%20%30%40%50%60%
<500 500-1000 >100055%
30%
15%
Neutropenia

~ 9 ~
Nivelul scăzut de neutrofile favorizează apariția infecțiilor. Nivelul de neutrofile sub
500/µL la care se asociază febra se numește neutropenie febrilă. Aceas tă complicație
este consecința supresiei măduvei osoase datorată chimioterapiei.
Figura numărul 2.3.8 evidențiază faptul că mai mult de jumătate di n pacienți au avut cel
puțin o dată pe parcursul tratamentului de întreținere nivelul de neutrofile sub 500 /µL,
la multe din aceste cazuri s -a asociat febra.

Figura 2.3. 10: Nivelul trombocitelor
Una dintre consecințele grave ale trombocitopeniei este sângerarea . Transfuzia de sânge
este necesară în caz de sângerare. Figura numărul 2.3.10 ilustrează faptul că numai trei
dintre pacienții din studiul nostru au avut ni veluri de trombocite sub 50 000/ μL. În
studiul nostru 13 dintre copii au avut nivelurile de trombo cite mai mari de 100.000/ μL.
Figura 2.3.11 : Complicații infecțioase
15%
20% 65% Nivelul trombocitelor
<50.000
50.000-100.000
>100.000
Neutropenia…
Amigdalita
Angina acută
Faringită
Gastrita
Infecții urinare
Laringita
Pneumonia
Stomatita
Bronșita acută
Varicela
Rotavirus
CMV
Conjunctivita
Cheilita angulară
Dermatita
Otita medie
Rinita
Enterocolita
Oxiuris80%
45% 80%
30% 40% 35%
15% 45%
30% 45%
20% 10% 5% 5% 20% 25%
5% 20%
10% 20% Complicații infecțioase

~ 10 ~
Neutropenia febrilă și angina acută au fost prezente în 80% din cazuri. Această
patologie a fost urmată de amigdalită, pneumonie și bronșită acută, aceste boli afectând
aproape jumătate din pacienți. Cel mai mic număr de cazuri a u fost cei cu infecție cu
citomeglovir, conjunctivită și otită medi e. (vezi figura nr. 2.3.11 )
Figura 2.3.12 : Corelația dintre complicațiile infecțioase și sexul pacienților
Am investigat relația dintre complicațiile infecțioase și sexul pacienților. După cum
reprezintă figura nu mărul 2.3.12 , există o corelație semnificativă între sexul copiilor și
infecțiile tractului urinar inferior (p = 0,0223), deoarece aproape trei sferturi dintre fete
au dezvoltat boala.
Figura 2.3.13 : Numărul episoadelor infecțioase
Am identificat 219 de episoade infecțioase pe parcursul tratamentului de întreținere.
Boala cea mai frecvent raportată a fost angina ac ută (n = 25), urmată de bronșita acută
(n = 21). Cele două afecțiuni menționate anterior au apărut de mai multe ori la ace lași
FeteBăieți
71.42% 28.58% Infecția urinară
Amigdalita
Angina acută
Faringita
Gastrita
Infecția urinară
Laringita
Pneumonia
Mucosita
Bronșita Acută
Varicela
Rotavirus
CMV
Conjunctivita
Cheilita angulară
Dermatita
Otita medie
Rinita
Enterocolita
Oxiuris11 25
7 8 9
2 12
6 21
4 2 1 1 4 5
1 4 2 4 Numărul episoadelor infecțioase

~ 11 ~
pacient. Infecți a cu cito megalovirus (n = 1), conjunctivita (n = 1) și otita medie (n = 1)
au apărut foa rte rar. (vezi figura nr. 2.3.13 )

Figura 2.3.14 : Hepatotoxicitatea
Este cunoscut faptul că numeroase medica mente au efect hepatotoxic, inclusiv
Metotrexat ul și P urinetol ul. Figura 2.3.14 prezintă distribuția diferitelor tipuri de
hepatotoxicitate în grupu l de pacienți a căror date le -am studiat noi . La majoritatea
pacienților s-a observat hepatotoxicitate de tip hepatocelulară.

2.4. Discuții
Conform unui studiu al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), în România
sunt diagnosticate anual 30 de cazuri/milion de copii cu leucemie acută limfoblastică.
[30]
Pe baza rezultatelor cercetării noastre am găsit un total de 20 de copii cu
leucemie acută limfoblastică în p erioada 2013 -2017, la Clinica de Pediatrie Nr. II. din
Târgu Mureș care au beneficiat de tratament de întreținere în această perioadă .
O cercetare desfășurată în Europa care a procesat date din țările nordice între
1982 și 2001 justifică faptul că boala ap are mai frecvent la băieți. Pe parcursul a 20 de
ani, un total de 3.454 de copii au fost diagnosticați cu LAL . Dintre pacienți, 1 859 au
fost băieți (53,8%) și 1,595 (46,2%) fete. [32]
70%
10% 20% Hepatotoxicitatea
Hepatocelulară
Colestatică
Mixt

~ 12 ~
Studiul nostru coincide cu datele din literatură, deoarece și în caz ul nostru a
existat o dominanță masculină . Din 20 de pacienți, 13 (65%) au fost băieți și 7 (35%)
fete.
Un studiu retrospectiv desfășurat pe o durată de 20 de ani a arătat că frecvența
cea mai mare a fost în grupa de vârstă între 2 -5 ani. [32]
În grupul de pacienți studiat de noi am obținut rezultate similare, cei mai mulți
copii, 11 la număr fiind în grupa de vârstă între 2 -5 ani.
Anemia este adesea asociată cu diagnosticul leucemiei acute limfoblastice și este
considerată a fi una dintre cele mai frecvente complicații clinice ale bolii. Potrivit
studiului, 75% dintre copiii cu leucemie acută limfoblastică vor suferi de anemie. [36]
Pe baza rezultatelor noastre, 85% dintre pacienți au avut anemie în timpul
terapiei de întreținere.
Deoarece neutr openia este strâns legată de dezvoltarea complicațiilor infecțioase,
se constată cel mai adesea neutropenia febrilă. [18]
Pe durata terapiei de întreținere, neutropenia a apărut cel puțin o dată la fiecare
pacient.
Numeroase studii susțin faptul că leucope nia indusă de chimioterapie este
necesară pentru a preveni recidivele și pentru a realiza o terapie eficientă prin
suprimarea măduvei osoase. [15]
Datorită faptului că la prelucrarea datelor am calculat mediile nivelelor
leucocitare respectiv episoadelor infecțioase care au condus la medii mai ridicate, doar 6
pacienți au avut media nivelului de leucocite în limita ideală de 2000 -3000 /μL de
leucocite.
Copii care suferă de LAL pot dezvolta trombocitopenie datorită mielosupresiei
cauzate de chimioterapie. [37]
Rezultatele noastre au arătat că 65% dintre pacienții pe care i -am studiat au avut
cel puțin o dată pe durata tratamentului de întreținere valori ale trombocitelor sub
50.000/ μL.
În cazul copiilor cu LAL majoritatea infecțiilor sunt de cauza bacteriană. Cele
mai frecvente infecții sunt neutropenia febrilă, urmată de infecții ale sistemului
respirator respectiv cele gastrointestinale. Infecțiile fungice sunt rare, iar parazitozele ș i
infecțiile virale sunt endemice. [39]

~ 13 ~
Pe durata studiului no stru cele mai frecvente episoade infecțioase au fost
neutropenia febrilă și angina acută în 80% din cazuri urmată de pneumonie, amigdalită
și bronșită acută.
În cazul nostru după infecțiile sist emului respirator au urmat cazurile de gastrită
și infecțiile de tract urinar.
Este i mportant să menționăm consecințele pe termen lung ale efectului
hepat otoxic cauzat de terap ia de întreținere. Studiile din anii 1970 și 1980 au arătat prin
biopsie hepatic ă faptul că la anumiți pacienți cu fibroză hepatică, cauzată de tratamentul
leucemie i acute limfobl astice s -a constatat ciroză hepatică. Un studiu din 2017 a
evidențiat faptul că 91% dintre pacienți au prezentat toxicitate hepatică. [27]
Rezultatele noastr e au arătat că, fiecare dintre copii participanți la studiu a suferit
de un tip de hepatotoxicitate. Majoritatea, 70% au prezentat hepatotoxicitate de tip
hepatocelular, 20% au avut tip mixt iar în 10% din cazuri s -a evidențiat hepatotoxicitate
de tip cole static.
2.5 Concluzii
În final putem trage concluzia, că din punct de vedere al complicațiilor
hemat ologice, infecțioase și hepatotoxice, ele apar adesea în timpul tratamentului de
întreținere a leucemiei acute limfoblastice .
În studiul nostru, neutropenia și anemia au fost cele mai frecvente dintre
complicațiile hematologice.
Neutropenia febrilă și infecțiile respiratorii au dominat în timpul tratamentului de
întreținere , urmate de infecții le gastrointestinal e și cele ale tractului urinar .
Hepa totoxicitatea a fost prezentă la toți p acienții, cu predominanță de tip
hepato celular.
Dezvoltarea complicațiilor este influențată în principal de efectul direct al
citostaticelor și de imunosupresia pe care o induc.

~ 14 ~
1. Általános rész
1.1. Bevezetés
A gyermekkori akut limfoid leukémia (ALL) képezi a gyermekkori daganatok
közel egyharmadát . [1, 2]
A leukémia az éretlen, malignusan átalakult fehérvérsejtek kóros burjánzása,
amelyek a normális sejteket túlnőve, a csontvelőt, a májat, a lépet, központi
idegrendszert, valamint a herét infiltrálják. A leukémiás sejtpopulációt valószínűleg
egyetlen kóros ős sejt klonális proliferációja hozza létre. Az akut leukémiás blasztsejtek
nem képesek normális differenciálódásra, t ovábbi osztódásra viszont igen. [3 ]
Annak ellenére, hogy az ALL etiológiája nem tisztázott számos genetikai és
környezeti faktornak biztos szerepe van a betegség kialakulásában. In utero és
kisgyermekkori sugárzás bizonyí tottan növeli az ALL incidenciáját, illetve az irodalom
említést tesz az Ebst ein-Barr vírussal történő fertőzés és a B sejtes akut limfoid
leukémia közötti kapcsolatról. Leukémia kialakulásában szerepet játszó genetikai
szindrómák: Down szindróma, Fanconi szindróma, Bloom szindróma, Klinefelter
szindróma, Turner szindróma, Paroxizmális éjszakai hemoglobinúria, Ataxia
teleangiectázia, Súlyos kombinált immunhiány -betegség. Környezeti faktorok közül
megemlíthetjük az ionizáló sugárzást, drogokat, alikláló szereket és a benzol expozíciót.
[4]
A gyermekkori akut limfoid leukémiás betegek anamnézise nem specifikus,
általában 2 hete tartó, elhúzódó lázas álla pot után, amely kezelésre n em rendeződik, a
beteg fáradékonnyá válik, sápadt, bőrén bevérzések jelentkeznek, végta gfájdalmai
vannak, nyirokcsomói megnagyobbodnak . A betegség klinikai tünetei a csontvelő és a
limfoid rendszer infiltrác iójának tulajdoníthatóak . A csontvelő infiltráció tünetei:
anémia (sápadtság, fáradékonyság, tachycardia, systolés zörej) a vörösvérsejt képzés,
neutropénia (láz, fertőzés, nyálkahártya fekély) a fehérvérsejt képzés, trombocitopénia
(bőr és nyálkahártya vérzések) a vérlemezke képzés zavara mia tt jön létre. A limfoid
rendszer inváziója következtében nyirokcsomó megnagyobbodás (perifériás,
mediastinalis, hasi), splenomegalia, hepatomegalia alakul ki. [3]

~ 15 ~
Az ALL kezelésében használt kemoterápiás gyógyszer adagokat testfelszínre számítják.
Számos nem kívánt mellékhatással rendelkeznek, egyéni farmakogenetikai adottságok
is befolyásolják a toxikus tünetek megjelenését vagy a gyógyszer csökkent hatásosságát.
Az ALL terápiája indukciós, konszolidációs és fenntartó kezelést foglal magában,
melyet közpo nti idegrendszeri (KIR) profilaxis egészít ki. Az indukciós kezelés célja a
remisszió létrehozása és annak minél hosszabb ideig való fenntartása, a tumortömeg
agresszív kezelésével megsemmisíteni a klinikailag észlelhető sejttömeget. Az indukciós
kezelésse l párhuzamosan történik a KIR profilaxis, amely metotrexát ( MTX) intratekális
adagolását jelenti. Két hét terápiás szünet után a konszolidá ciós kezelés következik,
amely az indukciós fázist túlélő leukémiás sejtek számának továb bi csökkentését
célozza meg . Ezt köve ti egy két évig tartó fenntartó kezelés (per os MTX és 6 –
merkaptop urin) , amely a még megmaradt kóros sejtek elpusztítására törekszik azzal a
céllal, hogy a szövetek reinfiltrációja ne történjen meg. [1,2]
1.2 Terápia
1.2.1 A Metotrexát (MTX)

A MTX szerkezetét tekintve 4 -amino -4-dezoxi -10-metilpteroil -glutaminsav,
amely egy pteridinből, p -amino -benzoesavból és egy L -glutaminsavból álló
folsavszármazék . [1]

1.2.1.1 ábra Metotrexát kémiai szerkezete

~ 16 ~
A MTX -ot széles körben alkalmazzák számos malignus illetve autoimmun
betegség terápiájában. Indikációs területei elsősorban az oszteoszarkóma,
koriokarcinómák, emlőkarcinóma, ováriumkarcinóma, leukémiák és limfómák
terápiája, immunszuppresszív szerként viszont a reumatoid artritisz és a pszoriázis
bázist erápiája. Alkalmazzák Crohn -betegség, méhen kívüli terhesség, szisztémás lupusz
eritématózus, Takayasu -arteritisz kezelésére és akut graft versus host betegség (GVHD)
profilaxisaként is .[1,2]
Számos interakciót írtak le a MTX és más gyógyszerek közö tt. Minden olyan
gyógyszer, amely a vérplazmában albuminhoz kötődik, kompetitív módon g átolja a
MTX fehérje kötődését. Az önmagukban is nefrotoxikus szerek, mint például a
gentamicin és a ciszplatin, lassíthatják a MTX eliminációját, ezzel fokozva a toxici tást.
Emiatt ezen szerek alkalmazása a kezelés időtartama alatt ellenjavallt. Szinergista
gyógyszer interakció áll fenn a MTX és a 6 -Mercaptopurin között. Egyidejűleg
alkalmazva a két antimetabolitot, a MTX gátolja a 6 -MP lebontásáért felelős xantin –
oxidáz enzimet, ezáltal megnöveli a 6 -MP szintjét és a hatékonyságát . [1,2]
Mellékhatásként gyakran jelentkezik a hepatotoxicitás , azoknál a betegeknél
akiknél nagyadagú parenterális készítményt alkalmaztak. Mindez a betegek 60 -80%
esetében akut transaminitis formájában nyílvánul meg, amely a kezelés abbahagyása
után egy -két héten belül normalizálódik. [5]
Legalább három esetben mutattak ki hepatocelluláris carcinomát methotrexát
okozta májfibrózisos betegeknél. Az esetek mindenikében akut lymphoblastos
leukémiával kezelt gyerekekről volt szó. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a jövőben
fennáll a májcarcinoma kialakulásának a veszélye azon betegek esetében akiknél
kialakul a májfibr ózis. Egyes klinikusok 25% -os dóziscsökkentést javasolnak azoknál a
betege knél, akiknél a szérum bilirubinszint 3,1 -5 mg/dl vagy az aminotranszferázok
szintje a normálérték felső határának 3 -szorosát meghaladja. [5]
Bármely harmadik folyadéktér ben (például ascites, pleurális folyadékgyülem)
felhalmozódik a MTX és lassú, folyamat os felszabadulás által növeli a toxicitás
kialakulásának valószínűségét, ezért nagy mennyiségű pleurális vagy peritonális
folyadékgyülemet MTX adagolása előtt fontos drenálni vagy az adagot csökkenteni. [5]

~ 17 ~
1.2.2 6-Mercaptopurin (6-MP) /Purinethol

Kémiai szerkezetét tekintve a hipoxantin 6 -OH-csoportját tiolcsoport
helyettesíti:

1.2.2.1 ábra Purinethol kémiai szerkezete

Terápiás indikációja az akut lymphoblastos leukaemia (ALL) indukciós,
konszolidációs és fenntartó kezelése. A sejtkárosító hatás mechanizmusában a
legjelentősebb szerep annak tulajdonítható, hogy a 6 -MP nukleotidjai beépülnek az
RNS -be és a DNS -be. Legfontosabb toxikus hatásai a csontvelőben, a májban és az
immunrendszerben észlelhetők. [6]
Purinethol által okozott hepatotoxicitás általában abban az esetben jelentkezik
ha a javasolt napi 2 mg /testsúlykg -ot valamilyen oknál fo gva meghaladják. Az irodalom
három típusú hepatotoxicitást említ: kolesztázisos májkárosodás, hepatocell uláris
májkárosodás illetve vegyes típusú. [7, 8, 9, 10 ]
A kolesztázisban szenvedő betegeknél a szövettani jellemzők közé tartozik a
kolesztázis minimális májsejtnekrózissal és jelentős citológiai atípiával. [7, 8, 9, 10 ]
A hepatocelluláris májkárosodás jellemzően a kezelés megkezdése után több
mint 30 nappal jelentkezik, amelyet a szérum transzaminázok és az alkalikus foszfatáz
mérsékelt emelkedése kísér. A per orális adagolás intravénásra való változtatása nem
befolyásolja a hepatotoxicitást. [7, 8, 9, 10 ]
A hepatotoxicitás 6 -MP közvetlen mérgező hatásának tekinthető, mivel kezelés
újrakezdése nem feltétlenül rövidíti meg a látens időszakot, és a túlérzékenység
szisztémás megnyilvánulása (pl. Kiütés, arthralgiák és eozinofília) rendszerint nincs
jelen . A 6-MP a májban metabolizálódik. Habár nem állnak rendelkezésre specifikus
útmutatások, a dóziscsökkentést súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél

~ 18 ~
figyelembe kell ven ni a gyógyszer felhalmozódásának megakadályozása érdekében. [7,
8, 9, 10 ]
1.3 Szövődmények
Az irodalmi adatok szerint az Akut Limfoid Leukémia fenntartó kezelése során
számos hematológiai, hepatotoxikus és fertőzéses szövődménnyel kell számolnunk. A
leggyakrabban előforduló fertőzéses kórképek gyakoriság sorrendjében a következőek:
lázas neutropénia, felső és alsó légúti fertőzések (pneumónia), bőr – és lágyrész
fertőzések , gasztrointesztinális megbetegedések és húgyúti fertőzések. [11,12 ,13]

1.3.1 Hematológiai szövődmények

1.3.1.1 Anémia

Az anémia gyakran jár együtt a gyermekkori akut lymphoid leukémia (ALL)
diagnózisával , és a bete gség egyik leggyakoribb hematológiai szövődményének
tekinthető. Ezen túlmenően az alacsony hemoglobin (Hb) szint gyakran felelős a
kimerültségért és egyéb kapcsolódó t ünetekért , amelyek e gyerm ekek életminőségének
jelentős romlását okozzák. Hagyományosan számo s olyan tényezőt, például a csontvelő
burjánzását , a betegség ideje alatt fellépő fertőzések et és táplál kozási hiányosságokat
tekintik felelősnek a kórkép kialakulásában . [14]
1.3.1.2 Leukop énia

A hematológiai toxicitás a kombinált kemoterápia leggyakoribb dózis –
korlátozó mellékhatása a gyermekkori ALL kezelésében. Az akut hematológiai toxicitás
minden egyes esetének súlyossága nagymértékben változó, ugyanazon kezelés
alkalmazása ellenére. A ke moterápia által indukált leukopé nia a gyógyszeraktivitás és a
betegség -szabályoz ás biológiai mércéje lehet . A leukémiás sejtek kemoterápiára adott
válaszai attól f üggenek, hogy az aktív hatóanyag eléri-e a célértéket illetve a szervezet
hatóanyaggal szembeni érzékenységtől. Ezek a tényezők befolyásolj ák a nem
rosszindulatú hematopoi etikus sejtek válaszát is. Az aktív hatóanyagok rendelkezésre
állását a farmakokineti kai pa raméterek befolyásolják. A hatóanyaggal szembeni

~ 19 ~
érzékenységet befolyásolja a genetikai hajlam, amely hasonló hatást fejt ki a tumorban
és a normál sejtekben is. A citotoxikus szerek, a dózisszintek és a mieloszuppresszió
súlyossága lényeg esen különb öznek a kezelés különböző fázisai között. Ez megnehezíti
a hematológiai toxicitás mértékének a meghatározását a kezelésekkel szemben, és a
kemoterápia által kiváltott leuko pénia prognosztikai jelentőségének értékelését . [15]
1.3.1.3 Neutropénia

A neutropé nia a neutrofilok abszolút számának csökkené se a véráramban Az
akut neutropé nia gyakran jól tolerálható és gyorsan normalizálódik. A hematológiai
rendellenességek következtében kialakuló neutropé nia sokkal jelentősebb. Az ilyen
beteg et veszélyeztet hetik a fertőző szövődmények , és valószínűleg alapos vizsg álatot
igényel. Az akut neutropé nia néhány nap alatt alakul ki, és akkor fordul elő, ha a
neutrofil használata gyors és a termel és károsodott. A súlyos neutropé nia, amely
esetében abszolút neutrofilszám 500/μl alatt van, növeli a bakteriális vagy gombás
fertőzésekre való fogékonyságot. [16]
1.3.1. 4 Thrombocy topénia

Az 1960 -as évek végéig , a vérzés, amely súlyos thrombocytopéniával állt
kapcsolatban , a vezető halálok volt a gyermekkori ALL esetében. A vérátömlesztés,
amely az egyedüli módja volt a vérlemezkék szervezetbe juttatásának, nem bizonyult
hatásosnak. A vérelválasztási technikák kifejlesztésével és azzal a felfedezéssel, hogy a
vérlemezkéket szobahőmérsékle ten lehet tárolni, a vérlemez ke koncentrátumok
elérhetővé vá ltak az 1970 -es évek elejére . Ez lehetővé tette nagy mennyiségű
thrombocyta massza átömlesztését, így megelőzhetővé váltak a kórkép okozta súlyos
vérzéses szövődmények. Ugyanakkor lehetőség nyílt a ke zelés intenzitásának
növelésére, mely addig lehetetlennek bizonyult a súlyos hematológiai toxicitás miatt
(főként thrombocytopénia). Így a rutin vérlemezke transzfúzió elérhetősége fon tos
szerepet játszott a gyerme kkori ALL túlélésének növelésében. [17]

~ 20 ~
1.3.2 Fertőzéses szövődmények
1.3.2 .1 A lázas neutropénia

Az irodalmi adatok szerint, fertőzéses szövődmények közül, a leggyakrabban
előforduló a lázas neutro pénia. [18] A kemoterápia kö vetkeztében kialakuló csontvelő –
szuppres szió egyik legveszélyesebb szövődménye a keringő neutrofil granulociták
számának csökkenése, amelyet neutropéniának nevezünk. A neutropénia 4 súlyosság
szerinti csoportba (grade) sorolható az abszolút neutrofilszám (ANC) alapján: I. 1,5 –2
G/L, II. 1,0 –1,5 G/L, III. 0,5 –1,0 G/L, IV. <0,5 G/L. Terápiát a III-as és IV -es
súlyossági fokú neutropénia igényel. Amennyiben a IV-es súlyosságú neutropénia
legalább két órán át tartó, 38 fok feletti szájban mért testhőmérséklettel, vagy egyszer
mért 38,3 fokos testhőmérséklettel jár együtt, láza s neutropéniáról beszélünk. A lázas
neutropénia kialakulásán ak a hátterében leggyakrabban a kemo – vagy radioterápia
okozta csontvelő -károsodás vagy a daganat okozta csontvelő -infiltráció áll. Ha a
kemo/radioterápiát kapó neutropéniás betegnél láz alakul ki , infekcióra kell
gondolnunk. [19]

1.3.2. 2 Pneumónia

A pneumónia egy olyan alsó légúti fertőzés, amelyet baktériumok, vírusok,
vagy gombák okozhatnak. Amikor belélegzünk oxigénben gazdag levegő jut a
légutakon át (trachea, bronchusok, bronchiolusok) a tüdőkbe. A légutak végén levő
alveolusok szintjén megvalósul a gázcsere, és a z így keletkezett széndioxid kilégzés
útján távozik. A pneumónia az alveolusok gyulladását okozza. Felnőttek esetében a
pneumónia leggyakrabban bakteriális eredetű, míg tíz éven aluli gyerekek
tüdőgyulladásáért általában vírusok felelősek. Annak ellenére, hogy bárki lehet
tüdőgyulladásos vannak bizonyos rizikócsoportba tartozó egyének akiknél nagyobb a
betegség kialakulásának a kockázata. Ilyen rizikócsoportba tartoznak a két év nél
fiatalabb gyerekek, a gyengült immunitású vagy immunszu ppresszív kezelés alatt levő
egyének illetve a krónikus légúti betegségben szenvedők is. [20]
Az ALL terápiájában jelenleg alkalmazott célzott intenzív kemoterápiás
kezelés és a központi idegrendszer profilaxisa a fertőzéses szövődmények incidenciáját
jelentősen növelte. Köhögéssel, lázzal, tachypnoéval és radiol ógiailag bilaterális

~ 21 ~
intersticiá lis tüdőinfiltrátummal járó kórkép növekvő gyakorisá gát jelezték. Ezen akut
tüdőbetegség és az ALL fenntartó kezelésében alkalmazott Metotrexát közötti
összefüggést először egy 1969 -es tanulmányban írták le [21]. Azóta számos kutatás
igazolta a kórkép egyre gyakoribb kialakulása és a kezelés közötti kapcsolatot , amelyet
egyesek "metotrexát pneumon itisként " jegyeztek fel. A tüdőgyulladás az egyik
leggyakrabban előforduló és legsúlyosabb fertőzéses szövődmény ugyanis az irodalom
szerint a betegek 13 -31%-ánál alakul ki a kórkép és ezen páciensek esetében 25-45%-os
az elhalálozási arány. [22]

1.3.2 .3 Gastr ointestinális szövődmény

A gasztrointesztinális (GI) traktus érzékeny a kemoterápia, a sugárterápia és a
műtét akut toxicitására. Azonban ezek a fontos kezelési módok hosszú távú
problémákat is eredményezhetnek kezelési és dózisfüggő módon. Az
emésztőrend szerrel kapcsolatos késői szövődmények a következők: nyelőcső
dismotilitás, gastrooesophagealis reflux betegség, gastritis, enteritis, co litis,
gasztrointesztinális motili tás zavar (hasmenés, székrekedés, bélelzáródás), malignus
daganatok. Az irodalom szerint a gas ztrointes ztinális szövődmények a betegek 37,6% –
nál fordultak elő. [24]
A gasztrointesztinális mukozitisz fájdalmas, felületes nyálkahártya -fekélyek
formájában jelentkezhet a gyomor -bélrendszer egész területén. A gyorsan osztó dó
mukóza sejtek érzékenyek a MTX citotoxikus hatásával szemben. Klinikailag a direkt
mukotoxikus hatás nem sokkal a terápia befejezését követően kezdődik, legsúlyosabb a
7-10. napon, és két héten belül általában m egszűnik. A fájdalom miatt a beteg per os
táplálékbevitele akadályozott, a sérült mukóza barrier funkciója megszűnik, az endogén
flóra és exogén kórokozók számára átjárhatóvá válik.[1,2]

1.3.2. 4 A Mucositis

A rosszindulatú daganatok kezelésének leggyakoribb szájüregi komplikációja a
mucositis. Az orális mucositis gyermekkorban sokkal gyakoribb és súlyo sabb, mint

~ 22 ~
felnőttek esetében, különösen igaz ez a leuké miás gyermekekre. A kemoterápiás szerek
a gyorsan osztódó nyálkahártyasejteket is károsítjá k, így jönnek létre a szájüregi lézi ók.
A fájdalmas nyálkahártyafekélyek miatt a beteg számára nehezített az evés, az ivás, a
nyelés és gyakran a beszéd is. Az orális mucositis direkt hatással van az életminőségre,
és befolyásolhatja a túlélést. A szájnyál kahártya rendszeres vizsgálata elengedhetetlen a
kezelés alatt, hogy a mucositis megelőzésének és kezelésének hat ékonyságát értékelni
lehessen. [23 ]

1.3.2.5 Húgyúti fertőzések

A húgyúti fertőzések gyakori akut fertőzéses szövődmények csecsemők és
gyerekek körében. A húgyúti fertőzést ki kell zárni minden olyan besz élni még nem
tudó gyerek esetébe n aki lázas illetve minden olyan idősebb gyerek esetén aki erre utaló
tüneteket mutat mint például dysuria, po llakiuria, hematuria, alhasi fájdalom,
inkont inencia. A kórkép alátámasztásához szükséges a vizeletvizsgálat illetve a pozitív
vizelettenyésztés. Amennyiben ezek a vizsgálatok nem mutatnak kóros eltérést a
fertőzés valószínűsége nagyon alacsony. [25 ]
Egy tanulmány szerint a vizeletfertőzések előfordulása fenntartó kezelés alatt
6,4%, elősegítő tényezőként a női nemet és az obezitást írták le. Pozitívnak tekintettek
minden olyan esetet amikor a vizeletmintában legalább tíz gennysejtet találtak. A
leggya krabban kimutatott kórokozó Pseudomonas, Klebsiella és az Escherichia Coli
volt. [26 ]

1.3.3 Hepatotoxicitás

A gyermekkori akut lymphoblastos leukémia terápiájának egy kulcs fontosságú
eleme a fenntartó kezelés amelye so rán alacsony dózisú per orális M etotrexátot és per
orális 6 -Mercaptopurint kap a beteg. A Metotrexát esetében nagyon szűk a határ a
jótékony és a toxikus hatás között. A májtoxicitás egy közismert mellékhatása a
Metotrexátnak, mely parenchimális sejtkárosodáshoz és emelkedett májenzim sz inthez
vezethet. Ugyanakkor a hepatotoxicitás reverzibilis folyamat. Ennek ellenére bizonyos
kezelési protokollok szerint le kell csökkenteni ebben az időszakban a kemoterápiás
kezelés adagját. A kezelés intenzitásának növelése érdekében Purinethol adagolá sához
folyamodtak a Metotrexátos kezelés mellett. A kezelés eredményeképpen egy

~ 23 ~
megnövekedett metilált metabolit szintet tapasztalunk aminek következménye lesz a
nagyobb szérum alanin -aminotransferaz (ALAT/ALT/GPT) szint. Ezáltal az ALAT
szint tükrözheti a terápia hatékonyságát illetve a kórosan magas szint a hepatotoxicitást.
[27]

~ 24 ~
2. Speciális rész

Az akut lymphoblas tos leukémiában szenvedő gyermekek túlélési aránya
drasztikusan nőtt az el múlt évtizedekben. Ma már 90% -os 5 éves túlélésről tudunk
beszélni. Az ALL -al diagnosztizált és kezelt gyermekek nagy száma és a
citosztatikumok mellékhatásainak előf ordulása felhívja a figyelmet a szövődmények
azonosítás ának fontosságára. [28]
2.1 Célkitűzések
Bár gyermekkorban általában hatásos, az ALL terápia toxikus, és számos
szervrendszernek képes károsít ani vagy befolyásolni a funkcióit . Az ALL -t túlélő
gyermekek körében megnövekedtek a szekunder rosszindulatú megbetegedések és a
korai halálozás számos szövődmény hosszú távú hatása miatt . [29]
Célkitűzésünk volt megvizsgálni az akut lymphoblastos leukémiás betegek
fenntartó kezelés alatt jelentkező hematológiai, fertőzéses és hepatoxikus
szövődményeit illetve ezek gyakoriságát a Marosvásárhelyi II. sz. Gyermekgyógyászati
Klinika 2013 és 2017 köz ötti időszakában.
2.2 Anyag és módszer
Retrospektív tanulmányt végeztünk, melyben a Marosvásárhelyi II. sz.
Gyermekgyógyászati Klinika 2013 és 2017 között fenntartó kezelésben részesülő akut
lymphoblastos leukémiás betegek kórlapjait és kibocsátóit haszná ltuk fel. Kizártuk
mindazon akut lymphoblastos leukémiás gyerekek et akik még nem részesültek fenntartó
kezelésben. Összesen 20 beteg felelt meg a kritériumoknak. A fenntartó kezelés a
terápia harmadik szakaszát jelenti az indukció és a konszolidáció után. A terápia ezen
fázisa két évig tart. Az alkalmazott kemoterápiás szerek a Metotrexát és a 6 –
Mercaptopurin/Purinethol. A páciensek 50 mg/m2/nap per os Purinetholt és heti 20
mg/m2 Metotrexátot kaptak. Minden olyan esetben amikor hőemel kedést vagy
bármilyen fertőzésre utaló jelet tapasztaltak jelentkeztek a kórházban diagnóz is és
célzott kezelés ér dekében.
Vizsgáltuk a citosztatikumok vérképző szervekre, máj működésére gyakorolt
toxikus hatásait valamint a fertőzéseket a fenntartó kezelés alatt, ezek gyakoriságát a
nem, életkor függvényében.

~ 25 ~
A laboratóriumi paraméterek közül követtük:
 C-reaktív protein
 Fehérvérsejt szám
 Hemoglobinszint
 Hematokrit
 Neutrofil szint
 Thrombocita
 Transaminzázok
 Alkalikus foszfatáz szintjét
Az adatokat a Graph Pad Prism 6.0 statisztikai programmal dolgoztuk fel, ezen
belül a T -tesztet és Fisher tesztet alkalmaztuk. Szignifikánsnak tekintettünk minden
olyan esetet amikor a p 0,05 alatti értéket mutatott.

2.3 Eredmények
A megvizsgált kórlapokban szereplő adatok feldolgozása révén a következő
eredmények születtek:

2.3.1 ábra Nemek szerinti eloszlás
35%
65% Nemek eloszlása
Lány
Fiú

~ 26 ~
Amint a 2.3.1 -es ábra igazolja, összesen 20 beteg adatait dolgoztuk fel, ebből
többségben voltak a fiú gyermekek. Szám szerint 13 fiú és 7 lány felelt meg a
beválasztási kritériumoknak.

2.3.2 ábra : Életkor szerinti eloszlás
Az életkor szerinti eloszlást illetően a legfiatalabb beteg 1 éves, a legidősebb
17 éves volt és az átlag életkor 6 évre tehető.

2.3.3 ábra: Korcsoportok szerinti eloszlás 3
2 11
8 10
3
1 5 5
4 12
10
3 3
2 17
7 8
3 5
024681012141618Életkor szerinti eloszlás
<2 2-5 6-10 >10
páciensek 1 11 5 3024681012Az életkor lineáris eloszlása

~ 27 ~
A 2.3.3 -as ábra a gyerekek korcsoportok szerinti eloszlását ábrázolja. Az
általunk vizsgált páciensek a 2 -5 éves csoportban voltak a legtöbben, pontosabban a
betegek 55% -a.

2.3.4 ábra : Hematológiai szövődmények
A hematológiai szövődmények köztudottan gyakori velejárói az akut
lymphoblastos leukémiának.
Az általunk feldolgozott adatok is ezt a tényt támasztják alá, ugyanis m inden
betegnél előfordul a neutropénia, több mint a háromnegyedénél kialakult anémia és
gyerekek közel felénél találtu nk leukopéniát illetve thrombocy topéniát. (2.3.4 ábra)
85% 100%
45% 40% Hematológiai szövődmények

~ 28 ~

2.3.5 ábra : Hemoglobin szint
A vérszegénység gyakori hematológiai szövődmény. K özismert tünetei közé
tartozik a sápadtság, a fáradékonyság, fázékonyság, gyengeség, csökkent
teljesítőképesség illetve az ingerlékenység.
Az anémia kimutatásához felhasználható vérvizsgálatok a következőek: hemoglobin
szint, hematokrit szint, MCV, MCH, MCHC. Ezek közül tanulmányunk során a
hemoglobin és a hematokrit szintet vizsgáltuk. A hematokrit normálértéke 36 -47%
között van. Az alacsony hemoglobin illetve hematokrit alapján állítottuk fel az anémia
diagnózisát.
A vérszegénység egyik fontos mutatój a a hemoglobin szint. Az anémia abban az
esetben igényel beavatkozást hogyha a hemoglobin szint 7 g/dl alá csökken, ebben az
esetben eritrocitamassza adása szükséges. Az adatok feldolgozásánál az értékeket három
csoportba osztottuk :
 normális hemoglobin szint: 12 g/dl fölötti hemoglobin szint
 anémia: 7 -12 g/dl közötti hemoglobin szint
 illetve súlyos, transzfúziót igénylő anémia : 7 g/dl alatti érték
A betegek többségénél a fenntartó kezelés ideje alatt, legalább egyszer kialakult anémia.
Csupán 3 olyan gyerek volt akinél nem mutattak ki egyszer sem vérszegénységet a
fenntartó kezelés alatt.
Amin t azt a 2.3.5 -ös ábra is mutatja, egyik beteg sem igényelt eritrocitamassza
transzfúziót.

0 5 10 15 20<77-12>12
0 17 3
Hemoglobin szint

~ 29 ~
2.3.1 táblázat : Hemoglobin szintek csoportosítása
<7 7-12 >12
8.3 12.86
10 12.8
10 12.5
9.8
10
9.71
8.8
9.44
9.8
9.8
10
11.72
11.24
11.3
11.12
11.52
11.29
0 17 3

A betegek csupán 15% -nál nem alakult ki anémia. A hematológiai
szövődmények közül ez a kórkép fordult elő a legnagyobb számba n, ezt a tényt
igazolják a 2.3.1 -es táblázatban szereplő értékek is.

2.3.6 ábra : Leukopénia eloszlása
051015
0 1 6 13
Leukopénia

~ 30 ~
A fenntartó kezelés célja egy bizonyos szintű leucopénia hosszas fenntartása,
2-3 éven keresztül. Számunkra az ideális 2000 -3000/ μL közötti érték, ugyanis ekkor
kaphatja meg a gyerek a 100% -os citosztatikus kezelést, 1000 /μL alatt pedig nem
kaphat kezelést.
Az általunk vizsgált betegcsoport esetében átla g leukocitaszintet számítottunk.
Mivel egyes gyerekeknél gyakoriak voltak a fertőzéses szövődmények ezért
értelemszerűen nagyobb leukocitaszintet mértek ilyenkor, ami viszont növelte az
általunk számolt átlagértéket, e zért a betegek többségénél 3000/ μL fölötti átlag
leukocitaszintet kaptunk és csupán 30% került az ideális fehérvérsejt számú csoportba ,
amint a 2.3.6 -os ábrán látható.
Azokban az esetekben amikor 2000/ μL alatti fehérvérsejt szintet mértek a
beteg nem kaphatta meg a t eljes citosztatikus ke zelést, annak függvényében, hogy
mennyivel volt az ideális tartomány alatti az érték csökkentették a kezelés adagját is.

2.3.2 táblázat Leukocita értékek
<1000 1000 -2000 2000 -3000 >3000
1900 2730 3650
2902 3960
2995 3310
2215 3165
2970 3315
2840 4280
3660
3130
3300
3190
3370
3330
3130
0 1 6 13

~ 31 ~
A 2.3.2 -es táblázatban láthatóak a 4 csoport leukocita értékei . A betegek 65%-
ának az átlag leukocita szintje 3000/µL fölött volt. Ez alátámasztja azt, hogy a betegek
több, mint felénél gyakoriak voltak a fertőzéses szövődmények, melyek növelték ezáltal
az átlag leukocita szintet.

2.3.7 ábra: Fertőzések és leukocita szint közötti korreláció
A fehérvérsejtek száma gyakran bizonyos megbetegedések jelenlétére hívhatja
fel a figyelmet. Alacsonyabb leukocita szint esetén a szervezet fogékonyabb a
fertőzésekkel szemben. A magas fehérvérsejt szám általában bakter iális fertőzésre utal.
Az általunk vizsgált betegek esetében öt kórkép muta tott szignifikáns összefüggést a
leukoci ta szinttel. Ezt mutatja a 2.3.7 -es ábra is. Ezek a bet egségek az amigdalitis
(p=0.0057), a faringitis (p=0.0263), a laryngitis (p=0.0072), a stomatitis (p=0. 061),
illetve a bronchitis (p=0.0349 ).
Amigdalitis Faringitis Laringitis Stomatitis Bronchitis3.73 3.65 3.6 3.53 3.71
3.25 3.24 2.99 3.19 3.34 Leukocita -Fertőzés közötti korreláció
Fertőzés +
Fertőzés –

~ 32 ~

2.3.8 ábra : Neutropénia eloszlása
Az alacsony neutrofil szint kedvez a fertőzések kialakulásának. Az 500 /µL
alatti neutrofil szintet melyhez láz is társul lázas neutropéniának nevezik. Ez a
szövődmény a kemoterápiás kezelés következtében kialakuló csontvelő -szuppresszió
következmény e.
Súlyos, akár életet veszélyeztető szövődményről beszélünk, ugyanis könnyedén kialakul
a szeptikus állapot, ezért gyors beavatkozást igényel, pontosabban lehetőleg célzott
antibiotikumos kezelést. Ezért a szülők minden olyan esetben amikor a gyereknél lázat
mérnek, a kezelés bármelyik fázisában, haladéktalanul kórházba kell szállítani a
pácienst szakorvosi kezelés céljából.
Amint a 2.3.8 -as ábra is szemlélteti a betegek több, mint felénél mértek 500/µL alatti
neutrofil szintet, illetve ezek közül számos esetben volt jelen láz is.
0%10%20%30%40%50%60%
<500 500-1000 >100055%
30%
15%
Neutropénia

~ 33 ~

2.3.9 ábra: Fertőző betegségek és neutropénia közötti összefüggés
Mivel a gyerekek több, mint félénél 500 /µL alatti neutrofil értéket tapasztaltunk
megvizsgáltuk ezen csopor tba tartozók és a fertőzések közötti korrelációt.
Az esetek közel háromnegyedénél fordult elő akut angina míg a gyerekek több, mint
felénél amigdalitis és ugyanilyen arányban volt pneumónia volt jelen. Csupán 9%os
előfordulást tapasztaltunk Cytomegalovírus -fertőzés , conjunctivitis, dermatitis, otitis
media és eneterocolitis esetében. (2.3.9 ábra)

2.3.10 ábra : Thrombocy ta szint
0%10%20%30%40%50%60%70%80%
amig
angina
faring
gastitis
hugyuti
laring
pneum
mucositis
bronchitis
varic
rota
CMV
conj pur
cheilitis
dermatitis
otitis media
rhinitis
ent col
oxiuris54% 72%
45%
27% 27%
18% 54%
27% 45%
18% 18%
9% 9% 18%
9% 9% 36%
9% 18% Neutropénia és fertőzések közötti
korreláció
15%
20% 65% Thromboc yta szint
<50.000
50.000-100.000
>100.000

~ 34 ~
A thrombocytopénia egyik súlyos következménye lehet a vérzés. Vérzéssel
társuló thrombocytopénia esetén szükséges a vérlemezke -transzfúzió. Vérzések
általában 50.000/ μL alatti vérlemezk e értéknél jelentkeznek. A 2.3.10 .-es ábra
szemlélteti, hogy az általunk vizsgált betegcsoportban csupán 3 esetben fordult elő
50.000/ μL alatti thr ombocyta szint. A gyerekek több mint f elénél a vérlemezke szint
nem csökkent 100.000/ μL alá.

2.3.11 ábra: Fertőző szövődmények
A kemoterápia okozta csontvelő -szuppresszió és a fenntartó kezelés alatti
2000 -3000 /μL közötti ideális fehérvérsejt szint következtében az akut lymphoblastos
leukémiás gyerekeknél könnyedén kialakulnak fertőzéses szövődmények.
A 2.3.11 -es ábra az általunk vizsgált betegcsoportban kialakult fertőző
kórképeket illusztrálja . A leggyakrabban a lázas neutropénia és a légúti fertőzések
jelentkeztek, ezek közül a láz as neutropénia és az akut angina a páciensek több mint
háromnegyedénél fordult elő, ezt követte az amigdalitis, a pneumónia és az akut
bronchitis amelyek az esetek majdnem felénél voltak jelen, ezek a patológiák
ugyanolyan számban jelentkeztek. Hasonló arányban jelentkeztek gastritisek esetek. A
legkisebb számban előforduló kórképek a cytomeglovírusos fertőzés, a conjunctivitis és
az otitis medias esetek voltak.
Lázas neutropénia
Amigdalitis
Akut angina
Faringitis
Gastritis
Alsó húgyúti v.f.
Laringitis
Pneumonia
Stomatitis
Akut Bronchitis
Varicella Kontakt
Rotavírus
CMV
Conjunctivitis
Cheilitis
Dermatitis
Otitis media
Rhinitis
Enterocolitis
Oxiuris80%
45% 80%
30% 40% 35%
15% 45%
30% 45%
20%
10%
5% 5% 20% 25%
5% 20%
10% 20% Fertőző szövődmények

~ 35 ~
2.3.12 ábra: A betegek neme és a fertőzéses szövőd mények közötti összefüggés
Megvizsgáltuk a fertőzéses szövődmények és a betegek neme közö tti
összefüggést. Amint a 2.3.12 -es ábra is tükrözi, szignifikáns összefüggést találtunk a
gyerekek neme és az alsó húgyúti vizeletfertőzéseket illetően (p=0.0223), ug yanis a
lányok közel háromnegyedénél alakult ki a kórkép.
Megvizsgáltuk az életkor és a szövődmények közötti összefüggést. Mivel az
átlagéletkor hat évre tehető, ezért két csoportra osztottuk a pácienseket: hat éven aluliak
és hat év fölöttiek. A hat éven aluliak csoportjában a leggyakoribb szövődmény a
faringiti s volt, ugyanis a betegek több mint háromnegyedénél jelen volt a kórkép.
Ugyancsak nagyszámban fordult elő az akut amigdalitis(77.7%). Ezt követte 75% -al a
varicella kontaktus és az oxiurisos fertőzés. Annak ellenére, hogy kevés betegnél
jelentkezett rotav írusos fe rtőzés, conjunctivitis, otitis media, rhinitis, enterocolitis és
cytomegalovírusos fertőzés, ezek mindenike hat éven aluli gyereknél fordult elő. Ami a
hematológiai szövődményeket illeti, a leukopénia ugyancsak hat éven aluliaknál volt
gyakoribb( 66.66%).
A hat éven felülieknél csupán a laringitis volt az a kórkép ami gyakrabban jelentkezett
(66.66%).
Annak ellenére, hogy számos kórkép gyakrabban fordult elő a hat éven aluliak
csoportjában, nem találtunk szignifikáns összefüggést a betegek életkorát és a
szövődményeket illetően. Mindezeket 2.3.3 -as táblázat illusztrálja.

NőFérfi
71.42% 28.58% Alsó húgyúti víz. fert.

~ 36 ~
2.3.3 táblázat: Életkor és szövődmények közötti korreláció
Szövődmények Életkor szerinti eloszlás
≥ 6 év < 6 év
Anémia 47.05% (8) 52.95% (9)
Neutropénia 40% (8) 60% (12)
Trombocitopénia 50% (4) 50% (4)
Leucopénia 33.3% (3) 66.6% (6)
Lázas neutropénia 43.75% (7) 56.25% (9)
Akut Amigdalitis 22.2% (2) 77.7% (7)
Akut Angina 43.7% (7) 56.2% (9)
Faringitis 16.6%(1) 83.3% (5)
Gastritis 37.5%(3) 62.5% (5)
Alsó Húgyúti viz. fert. 28.5%(2) 71.4% (5)
Laringitis 66.6%(2) 33.3% (1)
Pneumó nia 44.4%(4) 55.5%(5)
Stomatitis 50%(3) 50% (3)
Akut bronchitis 44.4% (4) 55.5% (5)
Varicella kontakt 25%(1) 75%(3)
Rotavírus 0% 100% (2)
Citomegalovírus CMV 0% 100%(1)
Conjunctivitis 0% 100%(1)
Cheilitis 50% (2) 50% (2)
Dermatitis 40% (2) 60% (3)
Otitis media 0% 100% (1)
Rhinitis 0% 100% (4)
Enterocolitis 0% 100% (2)
Oxiuris 25% (1) 75% (3)

Megvizsgáltuk a fertőző szövődményes epizódok számát az össz betegszámra
nézve. Összesen 219 fertőzéses epizódot tapasztaltunk a fenntartó kezelés ideje alatt. A
leggyakrabban jelentkező kórkép az akut angina volt (n =25), ezt követték az akut
bronchitises esetek (n=21). A fe nt említett két betegség többszö r is jelentkezett
ugyanazon betegnél. Ugyancsak gyakori volt a pneumónia és az amigdalitis. Kevésszer
fordult elő Cytomegalovírusos fertőzés (n=1) , kötőhártya gyulladás (n=1) és középfül
gyulladás (n=1). Összességében elmondhatjuk, hogy a leggyakrabban jelentkező
kórképek a légúti megbetegedés ek voltak az általunk megvizsgált pácienseknél, amint
azt a 2.3.13 -as ábra is igazolja.

~ 37 ~

2.3.13 ábra: Fertőző szövődményes epizódok száma
A máj számos, a szervezet számára kulcsfontosságú, folyamat lebonyolításában
vesz részt. Szinte az összes biokémiai folyamat lezajlásában szerepe van, többek között
a növekedésben, a fertőzésekkel szembeni védelemben, az energia és
tápanyagellátásában illetve a szervezet homeosztázisának fenntartásában. Számtalan
gyógyszernek isme rt a májtoxikus hatása, ezek közé sorolh ató a Metotrexát és a
Purinethol is A 2.3.14 -es ábrán a különböző hepatotoxicitás típusok eloszlását
ábrázoltuk az általunk vizsgált betegcsoportnál. A páciensek többségénél
hepatocellularis típusú májtoxicitást tapasztaltunk.

2.3.14 ábra: Hepatotoxicitá s típusai
11 25
7 8 9
2 12
6 21
4
2 1 1 4 5
1 4
2 4 Fertőző szövődmények száma
70%
10% 20% Hepatotoxicitás
Hepatocellularis
Cholestasisos
Vegyes

~ 38 ~

2.3.15 ábra: Hepatotoxicitás és a szövődmények közötti összefüggés
Összehasonlítottuk a hepatocellularis és a vegyes típusú hepatotoxicitásban
szenvedő betegeket a szövődmények szempontjából. Az anémiás gyerekek többségénél
hepatocellularis májtoxicitás is kimutatható volt. Ugyanez volt jellemző az akut
anginás, pneumóniás és akut bronchitises páciensek esetében is
Annak ellenére,hogy a kórképek gyakrabban jelentkeztek a hepatocellularis típusú
májtoxicitásban szenvedők csopor tjában, ahogyan látszik a 2.3.15 -ös ábrán is, nem
találtunk szignifikáns összefüggést.

02468101214
Anémia Angina akuta Pneumónia Akut Bronchitis13
11
6 7
3 4
1 1
Hepatocellularis
Vegyes

~ 39 ~
2.4 Megbeszélés
A leukémia a leggyakoribb gy ermekkori malignus megbeteged és. A 15 éves
kor alatt diagnosztizált rákos betegségek 30% -át teszi ki az ipari országokban. A 2000 –
es években ebben a korosztályban jelentkező kórkép incidenciája Európában évente
46.7 eset/millió volt, valamivel kisebb számban fordult elő a keleti orszá gokban mint
nyugaton. Az Európai rákregiszter egy 0.7% -os növekedést tapasztalt a gyermekkori
akut lymphoid leukémiás esetek incidenciáját illetően. Európában a gyermekkori
leukémiás esetek 80% -át az akut lymphoblastos leukémia (ALL) teszi ki. [30]
A WHO (World Health Organization) által végzett tanulmány szerint
Romániában évente 30 eset/millió akut lymphoblasto s leukémiás gyereket
diagnosztizálnak. [30 ]
Az általunk végzett kutatás eredményei alapján 2013 és 2017 között összesen
20 akut lymphoblastos leuk émiás gyereket találtunk a Marosvásárhelyi II. sz.
Gyermekgyógyászati Klinikán, akik ebben az időszakban fenntartó kezelésben
részesültek.
A nemek közötti számbel i különbségeket gyerekkori akut lymphoblastos
leukémiában már számos tanulmány alátámasztotta. Fiú gyerekeknél továbbra is
gyakrabban alakul ki a kórkép, és sajnos az öt éves túlélés is az ő esetükben silányabb.
Egy 1973 és 2006 közötti adatokat feldolgozó amerikai kohort kutatás kimutatta, hogy
ebben az időszakban az Amerikai Egyesült Államokban összesen 15,215 gyereket
diagnosztizáltak akut lymphoblastos leukémiával, közülük 8,622 (56.7%) fiú és 6,593
(43.3%) lány volt. [31]
Egy Európában végzett kutatás, mely az északi országok adatait dolgozta fel
1982 és 2001 közötti időszakban, igazolja azt a tényt, hogy a kórkép gyakrabban fordul
elő fiú gyerekeknél. 20 év leforgása alatt összesen 3, 454 gyereknél diagnosztizáltak
ALL -t. A páciensek közül 1,859 fiú (53 .8%) és 1,595 (46.2%) lány volt. [32 ]
Az általunk végzett tanulmány megegyezik az irodalmi adatokkal, ugyanis a mi
esetünkben is a hím nem dominált. A 20 páciensből 13 (65%) fiú és 7 (35%) lány volt.

~ 40 ~
Az Am erikai Egyes ült Államokban 2001 és 2014 közötti i dőszakban 38,136
beteget diagnosztizált ak gyerekkori ALL -el. A gyerekek korát illetően a legtöbben 2 -4
éves intervallumba lettek besorolva. [33]
Egy másik 20 évet felölelő Európában végzett tanulmányban, melyben 1982 és
2001 között diagnosztizált betegek adatait dolgozták fel, a csúcs a 2 -5 év es
korcsoportban volt. [32]
Eredményeink kimutatták azt, hogy a legtöbb beteg , szám szerint 11 gyerek
(55%), a 2-5 év közötti korcsoportba volt megfigyelhető .
A gyermekkori akut lymphoblastos leukémia túlélési aránya jelentősen javult
az elmúlt évtizedekben, mindazonáltal a legfőbb cél a legmagasabb túlélés elérése a
legkisebb toxikus hatás mellett. A fenntartó kezelés a terápia utolsó és egyben
leghosszabb fázisa (2 év) , melynek elsősorban antimetabolit terápia az alapja. A betegek
naponta kapnak 6 -Mercaptopurint per orálisan illetve hetente Metotrexátot per orálisan
vagy parenterálisan adagolva. A fenntartó ter ápia tartalmazhat periodikus
kortikoszteroid illetve Vincristin dózisokat is. Az irodalmi adatok szerint, a kezelés
lerövidítése akár 6 hónappal maga után vonja sok esetben a relapszusokat és az 5 éves
túlélést is negatívan befolyásolja. [3 4]
Jelenleg nincs nemzetközi konszenzus a gyógyszera dagolásra vonatkozóan , ugyanis
jelentős egyénenkénti eltéréseket tapasztaltak a kemoterápiás szerek eloszlását és
farmakodinámiáját illetően. Ezért az adagolás szigorú ellenőrzése szükséges a megfelelő
csontvelő -szuppresszió elérése érdekében. [35]
Az általunk vizsgált betegcsoport esetén is a fenntartó kezelés időtartama 2 év, illetve az
alkalmazott kemoterápiás szerek a 6 -Mercaptopurin és a Metotrexát voltak . Minden
olyan esetben amikor 2000 -3000 /μL célértéknél kisebb leukocita szintet mértek a
kezelés adagját csökkentették és 1000 /μL-nél alacsonyabb fehérvérsejt esetén a kezelés
elmaradt a célérték új béli eléréséig.
Anémia gyakran társul gyermekkori akut lymphoblastos leukémia
diagnózisához és a betegség egyik leggyakoribb klinikai szövődményének tekintik.
Mindezek mellett az alacsony hemoglobin szintet tartják felelősnek a gyerekek
fáradékonysága és egyéb a kórképhez kapcsolódó tünetért, amelyek a páciensek

~ 41 ~
életminőségét jelen tősen rontják. A tanulmány alapján az akut lymphoblastos leukémiás
gyerekek 75% -a fog anémiában szenvedni. [36]
Eredményeink alapján a páciensek 85% -nál tapasztaltunk a fenntartó kezelés ideje alatt
vérszegénységet.
Az intenzív kemoterápia növeli a neutrop énia gyakoriságát és időtartamát, ami
fertőzések fő kockázati tényezője. Mivel a neutropénia szoros összefüggésben áll a
fertőzéses szövődmények kialakulásával ezért az esetek többségében lázas
neutropéniaként kerül felfedezésre. [18]
A fenntartó kezelés ideje alatt minden betegünknél jelentkezett legalább egy
alkalommal neutropé nia.
A hasonló kemoterápiás kezelések alkalmazása ellenére a betegek akut
hematológiai toxicitása heterogén. A leukopénia gyakran a kemoterápiás dózist
korlátoz za. Számos tanulmány alátámasztja azt a tényt, hogy a kemoterápia indukálta
leukopénia szükséges ahhoz, hogy megelőzzük a relapszusokat illetve hatásos terápiát
érjünk el az előidézett csontvelő -szuppresszió által. A leukocita szint segítségével
tudják meg határozni a kezelés hatásosságát illetve a kiszűrni a kezelés rezisztens
eseteket. [15]
A mi tanulmányunk során a fenntartó kezelés alatt a leukocita célérték 2000 -3000/ μL
között volt. Mivel az eredményeink feldolgozásánál átlagokat számoltunk és kezelés
alatt jelentkező fertőzések növelték az átlagok értékét ezért a vizsgált 20 betegből 6
esetben volt az átlag fehérvérsejt szint az ideális tartományban.
Akut lymphoblastos leukémiában szenvedő gyerekeknél kialakulhat
thrombocytoénia kemoterápia miatti miel oszuppresszió illetve relapszus miatt. [37]
Egy 20 04-es tanulmány szerint, melyet Olaszországban végeztek, a vizsgált
páciensek 28% -nak volt 20.000 /μL alatti thromboc yta szintje illetve 47%-nál mértek
20.000 /μL és 100.000/ μL közötti thrombocy ta szintet.
Eredményeink azt mutatták, hogy az általunk vizsgált páciensek 65% -nál a
fenntartó kezelés ideje alatt legalább egyszer mértek 50.000/ μL-nél alacsonyabb
thrombocy ta sz intet. Továbbá a gyerekek 20% -nak volt 50.000/ μL és 100.000/ μL
közötti thrombocy ta szintje. [38]

~ 42 ~
A fertőzések többsége akut lymphoblastos leukémiában szenvedő gyerekek
esetén bakteriális eredetű. A leggyakoribb fertőzések a lázas neutropénia, légúti
fertőzések és a gasztrointesztinális betegségek. Gombás fertőzések kevésbé gyakoriak
illetve endémiásan előfordulnak parazitózisok és virális eredetű fertőzések. [39]
Minden olyan esetben, amikor legalább egy órán át tartó 38 °C feletti lázhoz
500/µL alatti neutrofil szint társul, lázas neutropéniáról beszélünk. [18]
A lázas neutropénia kialakulá sa jelentősen rontja a daganatellenes terápia h atékonyságát
a kezelések halasztása vagy a dózisredukció miatt. Ugyanakkor ez a kórkép kifejezetten
növeli az infekció okozta halálozás rizikóját . [19]
Egy tanulmány eredményei szerint a 96 akut lymphoblastos leukémiás gyerek közül
csupán 8 páciensn él nem alakult ki lázas neutropénia a kezelés ideje alatt. [40 ]
Az általunk végzett kutatás eredményei a zt mutatták, hogy a betegeink 80 %-nál
tapasztaltunk lázas neutropéniát a fenntartó kezelés során.
A felső és alsó légúti fertőzések gyakori szövődmények akut lymphoblastos
leukémiában. Felső légúti megbetegedésekért felelős kórokozók: Streptococcus
pneuminae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis illetve Pseudomonas
aeruginosa. Pneumóniá t legg yakrabban a következő patogének okoznak: S. pneuminiae,
H. influenzae, Klebsiella spp., P. aeruginosa. Mindenik esetben szükséges a célzott
antibiotikumos terápia bevezetése. [41]
Egy tanulmány szerint a lázas neutropénia után a légúti fertőzések voltak a
leggyakrabban jelentkező szövődmények. [18]
Eredményeink alapján a fertőzéses epizódok többsége légúti megbetegedés volt. A
betegek 80% -nál jelentkezett akut angina, 45% -nál pneumónia és ugyani lyen arányban
akut amigdalitis és bronchitis, 30% -nak volt faringitise, 20% -nak rhini tise és 15% -nál
mutattak ki lary ngitist.
Az irodalmi adatok szerint az akut lymphoblastos leukémiás gyerekek esetében
a gaszt rointesztinális fertőzések oka a kemoterápia által előidézett mucositis, amely a
keletkezett sérülések ál tal lehetővé teszi azt, hogy kórokozók szabadon bejuthassanak a
submucosába. A mucositis jelentkezhet kis lokalizált szájnyálkahártya fekélyek
formá jában, de súlyos esetekben akár necrosishoz is vezethet . Azoknak a gyerekeknek,

~ 43 ~
akik széles spektrumú antibiotikumos kezelésben részesültek, gyakran találun k a
szájüreg flórájában multirez isztens kórokozókat. Nem megfelelő szájüreg higiénia
elősegíti a mucositis kialakulását. [39]
Az enterocolitis egy gyakori szövődmény ALL -ben viszont a kórokozó azonosítá sa
nehéznek bizonyul. Egyik leggyakrabban izolált patogén a C. difficile volt. [39]
A mi kutatásunk során a gasztrointesztinális szövődmények terén a következőket
tapasztaltuk: a betegek 40% -nál találtunk gastritist, 30% -nál alakult ki mucositis és
10%-nál jelentkezett enterocolitis.
Virális fertőzések közül az irodalom megemlíti a varicella zoster vírust és a
cytomegalovírust. [39]
A mi esetünkben a páciensek 20% -nál fordult elő varicella zoster vírussal való
fertőződés és csupán 5% -nál cytomegalovírussal.
A parazitózisok ritka szövődmények viszont az irodalom szerint néhány
centrumban ahol gyakrabban fordul elő profilakikus kezelést kapnak a páciensek. [39]
Az általunk végzett kutatásban a betegek 20% -nál mutattak ki oxiurist.
Egy kutatás ritka szövődményekként megemlíti a húgyúti – illetve a bőr és
lágyrész fertőzéseket. [18]
Tanulmányunkban a fenntartó kezelés során a gyerekek 35% -nál fordult elő
húgyúti fertőzés és 25% -nál dermatitis.
Egy 2017 -es tanulmány harmadik leggyakrabban előforduló fertőzéses
szövődményként a középfülgyulladást említi meg. [18]
Ezzel ellentétben az általunk vizsgált betegcsoportban csupán 5% -ban volt jelen
középfülgyulladás.
Érdemes megemlítenünk az irodalmi adatok alapján a magas GPT szintek és 6 –
mercaptopurin dózisok közötti összefüggést. A Metotrexát okozta májtoxicitás
mechanizmusa egyelőre ismeretlen. Fontos figyelembe vennünk a fenntartó kezelés
májtoxikus hatásának hoss zú távú következményeit. Előző vizsgálatok azt mutatták,
hogy a kezelés alatti magas GPT szintek a terápia abbahagyása után rövid időn belül

~ 44 ~
normalizálódtak, viszont az 1970 -es és 1980 -as években végzett kutatások számos
kezelésen átesett akut lymphoblasto s leukémiás gyereknél májbiopszia által kimutatták
a májfibrózist és néhány esetben a májcirrózist is. Egy 2017 -es tanulmány a betegek
91%-nál mutatott ki májtoxicitást. [27]
A mi eredményeink azt mutatták, hogy minden betegnél jelen volt a
hepatotoxicitás valamelyik fajtája. A gyerekek többségénél, 70% -nál hepatocellularis
májtoxicitás volt megfigyelhető, 20% -nál vegyes típusú és 10% -nál cholestasisos típusú
hepatotoxicitást mutattunk ki.
Az elmúlt öt évtizedben jelentősen javult az 5 éves túlélés a gyerme kkori akut
lymphoblastos leukémiát illetően, jelenleg az ALL -el diagnosztizált gyerekek mintegy
90%-a hosszú távú túlélő lesz. Ezért rendkívül fontossá vált a kezelés okozta toxicitás
és a következményes szövődmények csökkentése. [42]
2.5 Következtetések
Következtetésként elmondhatjuk, hogy akut lymphoblastos leukémia fenntartó
kezelése alatt gyakran jelentkeznek hematológiai, fertőzéses illetve májtoxikus
szövődmények.
Tanulmányunkban a hematológiai szövődmények közül a neutropénia és az
anémia jelentkezt ek a leggyakrabban.
A fenntartó kezelés ideje alatt jelent kező f ertőzéses szövődmények közül a
lázas neutropénia és a légzési fertőzések dominá ltak, ezeket követték a
gasztro intesztinális és a húgyúti fertőzések.
A hepatotoxicitás minden páciensnél előford ult, a gyerekek többségénél
hepatocelluláris típusú májtoxicitás volt jelen.
A szövődmények kialakulását elsősorban a citosztatikumok direkt hatása,
illetve az általuk kiváltott immungyengeség befolyásolja .

~ 45 ~
3. Bibliográfia

[1] Csord ás K – Nagy dózisú metotrexát kezelések farmakokinetikai és
farmakogenetikai vizsgálata gyermekkori akut limfoid leukémiában , Budapest, 2014, 8-
26.
[2] Radtke S, Zolk O, Renner B, et al – Germline genetic variations in methotrexate
candidate genes are associated with pharmacokinetics, toxicity, and outcome in
childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2013, 121: 5145 -5153.

[3] Magyarosi E – A Gyermekkori Akut Limfoid Leukémia és nonHodgkin Limfoma
Klinikopatológiája, Budapest, 2002, 6 -7.

[4] Dhanu GR, Nimmy S, Rashmi J, et al. – Acute Lymphoblastic Leukemia in
Children, Jurnal of Indian Academy of Oral Medicine and Radiology, 2013, 178 -183.

[5] Kumari TP, Shanvas A, Mathews A, et al. – Hepatocellular carcinoma: a rare late
event in childho od acute lymphoblastic leukemia, J Pediatr Hematol Oncol , 2000,
22:289 .
[6] Gyiresi K, Fr üst Zs – A farmakológia alapjai, Medicina Könyvkiadó Zrt , Budapest,
2011, 966.
[7] Justin F, Thomas AK – Chemotherapy hepatotoxicity and dose modification in
patients with liver disease, 2018 .
[8] Paul S, Saxena A, Terrin N, et al. – Hepatitis B Virus Reactivation and Prophylaxis
During Solid Tumor Chemotherapy: A Systematic Review and Meta -analysis. Ann
Intern Med 2016; 164:30
[9] Hwang JP, Somerfield MR, Alston -Johnson DE, et al. – Hepatitis B Virus Screening
for Patients With Cancer Before Therapy: American Society of Clinical Oncology
Provisional Clinical Opinion Update. J Clin Oncol 2015; 33:2212.
[10] Umrethia M, Ghosh PK, Majithya R, Murthy RS. – 6-mercaptopurine (6 -MP)
entrapped stealth liposomes for improvement of leukemic treatment without
hepatotoxicity and nephrotoxicity. Cancer Invest 2007; 25:117.

~ 46 ~
[11] Bakhshi S, Padmanjali KS, Arya LS. Infecti ons in childhood acute lymphoblastic
leukemia: an analysis of 222 febrile neutropenic episodes. Pediatr Hematol Oncol 2008
Jun;25(5):385 -392
[12].Andreyev HJ, Davidson SE, Gillespie C, Allum WH, Swarbrick E, British Society
of Gastroenterology, et al. Prac tice guidance on the management of acute and chronic
gastrointestinal problems arising as a result of treatment for cancer. Gut 2012;
61(2):179 -192
[13] Araoka H, Fujii T, Izutsu K, Kimura M, Nishida A, Ishiwata K, et al. Rapidly
progressive fatal hemorrhagic pneumonia caused by Stenotrophomonas maltophilia in
hematologic malignancy. Transpl Infect Dis 2012
[14] Steele M., Narendran A. – Mechanisms of defective erythropoiesis and anemia in
pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL)., Ann Hematol. 2012 Oct;91(10):1513 -8
[15] YUSUKE S, JUNKO T, MOTOHIRO K et al. – Prognostic significance of
leukopenia in childhood acute lymphoblastic leukemia, Oncol Lett. 2014 Apr; 7(4):
1169 –1174.
[16] Laurence A. B – How to approach neutropenia, ASH Education Book December 8,
2012 vol.no. 1 174 -182.
[17] Pierre T., Gilles F. – Platelet Transfusions in Acute Leukemia, N Engl J Med, 2016;
375:96 -97
[18] Inaba H., Pei D., Wolf J., et al – Infection -related complications during treatment
for childhood acute lymphoblastic leukemia, Anals of Oncology 28, Memphis USA,
2017, 386 -392.
[19] Gálffy G. – Treatment of chemotherapy -induced febrile neutropenia in solid
tumors, Magyar Onkol ógia, Budape st, 2017, 61:261 –266.
[20] Amy E. Thompson, MD – Pneumonia, JAMA, San Diego, February 9, 2016
Volume 315, Number 6

~ 47 ~
[21] Acute Leukemia Group R: Acute lymphocytic leukemia in children: Maintenance
therapy with methotrexate administered intermittently. JAMA 207: 923 -928, 1969
[22] Javier BG, Xiudong L, William W, et al – Pneumonia during Remission Induction
Chemotherapy in Patients with Acute Leukemia, AnnalsATS Volume 10 Number 5 ,
Houston, Texas, October 2013.
[23] Nemes J, Jenei Á, Márton I – A gyermekkori malignus kórképek kemoterápiájának
leggyakoribb mellékhatása, az orális mucositis. Irodalmi áttekintés, Akadémiai Kiadó,
Debrecen, 2018, 495–502.
[24] Goldsby R, Chen Y, Raber S, et al – Survivors of childhood cancer have increased
risk of gastrointestinal complications later in life, Gastroenterology 140 (5): 1464 -71.e1,
2011.
[25] Joan L . R., Jane C . F., Mia E . L., et al – Urinary tract infections in infants and
children: Diagnosis and management, Paediatr Child Health, Canada, 2014 Jun -Jul;
19(6): 315 –319
[26] Sasmita B, Chaitali G – Incidence and management of infections in patients with
acute leukemia following chemotherapy in general wards, Ecancermedicalscience,
2013; 7: 310.
[27] Ebbesen M .S., Nygaard U ., Rosthøj S ., et al. – Hepatotoxicity During Maintenance
Therapy and Prognosis in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia, J Pediatr
Hematol Oncol, 2017 Apr;39(3):161 -166
[28] Robison, L. L. (2011). Late effects of acute lymphoblastic leukemia therapy in
patients diagnosed at 0-20 years of age. Hematology / the Education Program of the
American Society of Hematology. American Society of Hematology. Education
Program, 2011, 238 –42
[29] Kirsten K N, Saro H A, Nina K -L, et al. – Adverse effects of treatment in childhood
acute lym phoblastic leukemia: general overview and implications for long -term cardiac
health, Expert Rev Hematol. 2011 Apr; 4(2): 185 –197.
[30] WHO(World Health Organization) EUROPE – INCIDENCE OF CHILDHOOD
LEUKAEMIA

~ 48 ~
http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0005/97016/4.1. -Incidence -of-
childhood -leukaemia -EDITED_layouted.pdf
[31] Holmes L. Jr., Hossain J., M. desVignes -Kendrick, et al . – Sex Variability in
Pediatric Leukemia Survival: Large Cohort Evidence, ISRN Oncology, Houston, 2012,
Article ID 439070, 9 pages
[32] Hjalgrim L. L., Rostgaard K., Schmiegelow K., et al . – Age- and Sex -Specific
Incidence of Childhood Leukemia by Immunophenotype in the Nordic Countries,
Journal of the National Cancer Institute, Vol. 95, No. 20, October 15, 2003
[33] David A., Jane H., Jun Li, et al . – Rates and Trends of Pediatric Acute
Lymphoblastic Leukemia — United States, 2001 –2014, Morbidity and Mortality
Weekly Report, 2017 Sep 15; 66(36): 950 –954.
[34] Shoshana R., Marcus M., Stephanie H. – The Promise of Pharmacogenomics in
Reducing Toxicity During Acute Lymphoblastic Leukemia Maintenance Treatment,
Genomic s, Proteomics & Bioinformatics, Volume 15, Issue 2, April 2017, Pages 82 -93
[35] Schmiegelow K1, Nielsen SN, Frandsen TL, et al . – Mercaptopurine/Methotrexate
maintenance therapy of childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical facts and
fiction, J Pedi atr Hematol Oncol. 2014 Oct;36(7):503 -17.
[36] MacGregor S., Aru N. – Mechanisms of defective erythropoiesis and anemia
in pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL), Ann Hematol, 2012, 91:1513 –1518.
[37] Turan B., Șule Ü., Fatma G. , et al . – Immune Thrombocxtopenic Purpura During
Maintenance Phase of Acute Lymphoblastic Leukemia: A Rare Coexistence Requiring
a High Degree of Suspicion, a Case Report and Review of Literature, Turk J Haematol.
2015 Dec; 32(4): 363 –366.
[38] Conter V, Rizzari C, Sala A, et al . – Acute Lymphoblastic Leukemia, Orphanet
Encyclopedia, Monza, Italy, December 2004.
[39] Miguela C., Carla O., Sheena M., et al . – Infectious complications in children with
acute lymphoblastic leukemia treated in low -middle -income countr ies, Expert Review
of Hematology 8, July 2015
[40] Nihal Ö., Gülen T., Nigar Ç., et al. – Febrile neutropenia in children with acute
lymphoblastic leukemia: single center experience, Turk Pediatri Ars, 2016; 51: 79 -86
[41] Miguela A. C., Carla O., Sheenan M., et al. – Infectious complications in children
with acute lymphoblastic leukemia treated in low -middle -income countries, Expert
Rev.Hematol., 2015.

~ 49 ~
[42] Rachael H., Ajay V . – Crisis management in the treatment of childhood acute
lymphoblastic leukemia: putting right what can go wrong (emergency complications of
disease and treatment) , ASH Education Book December 8, 2017 vol. 2017 no. 1 251 –
258.

~ 50 ~
4. Anexe

~ 51 ~

~ 52 ~