Managementul Tuberculozei Asociate cu Conditii Fiziologice Si Morbide Speciale
TEZĂ DE DOCTORAT
Managementul tuberculozei asociate cu
condiții fiziologice și morbide speciale
Cuprins
P A R T E A G E N E R A L Ă
INTRODUCERE
CAPITOLUL 1. EPIDEMIOLOGIA TUBERCULOZEI
1.1. Procesul epidemiologic tuberculos
1.1.1. Definiție. Conținut
1.1.2. Modelul epidemiologic al tuberculozei urmărind patogeneza
1.1.3. Sursele de infecție tuberculoasă
1.1.4. Căile și mecanismele de transmitere a infecției
1.1.5. Populația receptivă
1.2. Factorii de risc
1.2.1. Factorii de risc ai infecției tuberculoase
1.2.1.1. Factorii favorizanți ai contaminării
1.2.1.2. Factorii decisivi în transmiterea infecției
1.2.2. Factorii de risc ai îmbolnăvirii tuberculoase
1.2.2.1. Factorii de risc individuali
1.2.2.2. Factorii de mediu
1.2.2.3. Factorii intrinseci
1.2.2.4. Condiții patologice predispozante
CAPITOLUL 2. TUBERCULOZA ASOCIATĂ CU STĂRI FIZIOLOGICE DEOSEBITE
2.1. Tuberculoza și sarcina
2.1.1. Importanță
2.1.2. Impactul tuberculozei asupra sarcinii
2.1.3. Influența sarcinii asupra tuberculozei
2.1.4. Influența tratamentului tuberculozei asupra sarcinii
2.1.5. Tuberculoza pulmonară și perioada de lactație
2.1.6. Tuberculoza și utilizarea de contraceptive orale
2.2. Tuberculoza pulmonară la vârsta a III-a 30
CAPITOLUL 3. TUBERCULOZA ASOCIATĂ UNOR CONDIȚII MORBIDE DEOSEBITE
3.1. Tuberculoza la imunodeprimații HIV pozitiv
3.1.1. Importanța și frecvența asocierii TB/infecție HIV/SIDA în diferite țări ale globului
3.1.2. Infecția HIV/SIDA – TB în România
3.1.3. Influența infecției HIV asupra evoluției tuberculozei
3.1.3.1. Aspectul clinic al tuberculozei la bolnavii infectați HIV
3.1.3.2. Aspecte radiologice ale asocierii tuberculoză – infecție HIV
3.1.3.3. IDR la PPD la bolnavii cu tuberculoză și infecție HIV/SIDA
3.1.3.4. Diagnosticul bacteriologic al tuberculozei la infectații HIV/SIDA
3.1.3.5. Diagnosticul histopatologic al tuberculozei la infectații HIV/SIDA
3.1.4. Modificările induse de tuberculoză în evoluția infecției HIV 40
3.2. Silicotuberculoza
3.3. Tuberculoza pulmonară și diabetul zaharat
3.3.1. Frecvența și importanța asocierii
3.3.2. Diagnosticul asocierii tuberculoză – diabet zaharat
3.3.2.1. Diagnosticul clinic
3.3.2.2. Diagnosticul radiologic
3.3.2.3. Diagnosticul anatomopatologic
3.3.2.4. Diagnosticul bacteriologic
3.3.3. Problema terapiei în asocierea acestor boli
3.4. Tuberculoza pulmonară și bolile psihice
3.4.1. Importanța și frecvența asocierii
3.4.2. Aspectul psihopatologic în cadrul tuberculozei
3.4.3. Entități psihice morbide întâlnite în tuberculoza pulmonară
3.4.4. Tulburările psihice și tratamentul tuberculostatic
3.5. Tuberculoza pulmonară și afecțiunile hepatice
3.5.1. Modificările hepatice determinate de tuberculoză
3.5.2. Relația dintre tuberculoză și afecțiunile hepatice
3.5.3. Tuberculoza pulmonară și hepatita epidemică
3.5.4. Tuberculoza pulmonară și hepatitele cronice
3.5.5. Tuberculoza pulmonară și ciroza hepatică
3.5.6. Influența tratamentului antituberculos asupra ficatului
3.5.7. Conduita în funcție de nivelul transaminazelor
3.6. Tuberculoza și boala ulceroasă
3.7. Tuberculoza pulmonară și alcoolismul
3.7.1. Influența alcoolului asupra leziunilor tuberculoase
3.7.2. Morbiditatea prin tuberculoză la alcoolicii cronici
3.7.3. Alcoolismul la bolnavii de tuberculoză
3.8. Tuberculoza și insuficiența renală cronică
3.8.1. Importanța și frecvența asocierii
3.8.2. Diagnosticul tuberculozei asociate cu IRC
3.8.3. Tratamentul asocierii tuberculoză – IRC
3.8.4. Nefrotoxicitatea indusă de medicația antituberculoasă
3.9. Tuberculoza și tumorile maligne
3.9.1. Tuberculoza și cancerul bronhopulmonar
3.9.2. Tuberculoza pulmonară și alte neoplazii
3.10. Tuberculoza și supurațiile pulmonare
3.11. Tuberculoza și aspergiloza
3.12. Tuberculoza și sarcoidoza
3.13. Tuberculoza la transplantații de organe
3.14. Tuberculoza și tabagismul
3.15. Tuberculoza și alte afecțiuni
3.15.1. Tuberculoza și angiocardiopatiile
3.15.2. Tuberculoza și luesul bronhopulmonar
CAPITOLUL 4. TRATAMENTUL TUBERCULOZEI
4.1. Chimioterapia antituberculoasă
4.1.1. Medicamentele antituberculoase
4.1.2. Standardizarea tratamentului
CAPITOLUL 5. PRINCIPALELE REACȚII ADVERSE LA TRATAMENTUL TUBERCULOSTATIC
5.1. Reacții adverse
5.1.1. Reacțiile adverse la Isoniazidă
5.1.2. Reacțiile adverse la Rifampicină
5.1.3. Reacțiile adverse la Pirazinamidă
5.1.4. Reacțiile adverse la Etambutol
5.1.5. Reacțiile adverse la aminoglicozide
5.1.6. Reacțiile adverse la Etionamidă și Protionamidă
5.1.7. Reacțiile adverse la Cicloserină
5.1.8. Reacțiile adverse la Acid Para-aminosalicilic
5.1.9. Reacțiile adverse la fluorochinolone
CAPITOLUL 6. MANAGEMENTUL PRINCIPALELOR REACȚII ADVERSE ALE TRATAMENTULUI TUBERCULOSTATIC
6.1. Managementul nefrotoxicității
6.2. Evaluarea și managementul hepatitelor toxice post medicamentoase
6.3. Managementul psihozelor
6.4. Managementul neuropatiei periferice
6.5. Algoritm de lucru pentru managementul grețurilor și vărsăturilor
6.6. Algoritm pentru managementul crizelor de pierdere a cunoștinței
P A R T E A S P E C I A L Ă
CAPITOLUL 7. MOTIVAȚIA ALEGERII TEMEI
CAPITOLUL 8. OBIECTIVELE LUCRĂRII
CAPITOLUL 9. MATERIAL ȘI METODĂ
9.1. Tipul studiului
9.2. Lotul studiat
CAPITOLUL 10. REZULTATE
10.1. Rezultatele studiului retrospectiv
10.1.1. Rezultatele studiului retrospectiv la lotul de cercetare
10.1.2. Rezultatele studiului retrospectiv la lotul martor
CAPITOLUL 11. DISCUȚII
CAPITOLUL 12. CONCLUZII
CAPITOLUL 13. PROPUNERI
ABREVIERI
BIBLIOGRAFIE
P A R T E A G E N E R A L Ă
INTRODUCERE
Tuberculoza, boală infectocontagioasă specifică, cu caracter endemic și largă răspândire în lume, produsă de agenți din genul Mycobacterium tuberculosis, având o mortalitate ridicată, interesând prioritar populația adultă productivă, determinând consecințe sociale și economice importante este inclusă astăzi, alături de malarie și de infecția HIV, între „Cavalerii Apocalipsei Infecțioase”.
În ciuda faptului că este o afecțiune cunoscută de multă vreme, tuberculoza rămâne și în prezent o problemă majoră de sănătate publică. Previziunile optimiste din anul 1970, conform cărora, prin creșterea nivelului de trai, tuberculoza va deveni o boală a trecutului, au fost infirmate de datele statistice ale anilor ce au urmat.
În anul 1993, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) declara tuberculoza urgență sanitară pe plan mondial, în condițiile în care anual s-au înregistrat aproximativ 7 milioane de cazuri noi și 1,5 milioane de decese cauzate de această afecțiune[115]; [136]. În anul 2004, după cum reiese dintr-un raport al OMS, au fost înregistrate în întreaga lume aproximativ 9 milioane de cazuri noi și 2 milioane de decese datorate TB. Peste 80% dintre bolnavi se aflau în țări din Asia și din Africa Subsahariană[154].
Pentru anul 2015, este prevăzută o creștere a numărului cazurilor de tuberculoză până la 10 milioane, tendința de creștere menținându-se și în ceea ce privește decesele cauzate de această afecțiune. Creșterea semnificativă a incidenței în ultimii ani este cauzată și de infecția cu virusul HIV/SIDA care scade capacitatea de apărare a organismului și amplifică, de aproximativ 30 de ori riscul de îmbolnăvire în urma contactului cu M.tuberculosis[146], precum și de creșterea numărului de cazuri de MDR-TB, o formă de tuberculoză non-responsivă la regimurile standardizate utilizate actual și care se întâlnește în toate țările supravegheate de OMS. Anual, sunt estimate 450 000 de cazuri noi MDR-TB, cele mai multe întâlnindu-se în țările fostei Uniuni Sovietice și în China.
Tuberculoza rămâne o boală cu o condiționare socio-economică importantă. De aceea, în țările cu nivel de trai ridicat, incidența acesteia este în continuă scădere, iar dintre cazurile care apar, multe sunt înregistrate la persoane imigrate. Astfel, comunicatul de presă al CDC din 23 martie 2006 arăta că în anul 2005 incidența tuberculozei în SUA a avut cel mai scăzut nivel din cei 55 de ani de când aceste date sunt centralizate la nivel național[352].
Nu același lucru se poate spune și despre România, unde este bine cunoscut faptul că alterarea profundă a nivelului de trai al populației survenită în anii ‘80 a determinat, printre altele, și dezvoltarea unui nou val epidemic de tuberculoză în România.
Incidența tuberculozei în România, care atinsese nivelul cel mai scăzut cunoscut al țării noastre în anul 1985 (55,8%000 locuitori), a prezentat o creștere relativ accelerată și de lungă durată, ajungând în anul 2002 la 142,2%000. În ultimii ani însă, incidența tuberculozei a înregistrat o scădere treptată, fiind de 134,6%000 în 2004, 126,4%000 în 2005, de 114,2%000 în 2006 și de 109,8%000 în anul 2007
Această valoare ne situează, totuși, printre țările care au cel mai ridicat nivel al incidenței tuberculozei în Regiunea Europa a OMS (locul 3 în 2004)[88]. Conform OMS (Biroul Regional pentru Europa), România este printre primele 5 țări din Regiunea Europa, alături de Federația Rusă, Ukraina, Uzbekistan și Kazakhstan în ceea ce privește incidența și mortalitatea prin tuberculoză. Aceste 5 țări la un loc, însumează mai mult de jumătate din numărul îmbolnăvirilor de tuberculoză din Regiunea Europa a OMS.
În București, cea mai mare aglomerare urbană din România, actualmente cu o densitate de 8.473 de locuitori pe Km2 (1 Iulie 2007), dar și cu o densitate apreciabilă de surse de contaminare (5 surse pe Km2 în 2007), tuberculoza a prezentat o evoluție asemănătoare cu cea din întreaga țară.
Incidența globală a TB în București era în urmă cu 22 de ani de 55,8%000, cel mai scăzut nivel din istoria București-ului, după care acesta a crescut an de an, atingând 138,7%000 în anul 2002 .
În ultimii ani a survenit, în sfârșit, și în București, o reducere a incidenței bolii până la 105,2%000 în 2006 (cu o rată de scădere a incidenței globale față de cea din 2005 de -11,8%) și de 94,8%000 în 2007 (cu o rată de scădere a incidenței globale de 9,6% față de anul precedent (2006).
Reducerea riscului de îmbolnăvire al populației în ultimii 6 ani s-ar putea să marcheze mult așteptata instalare a unei perioade de recul a acesteia. Nivelul său actual este încă departe de a fi satisfăcător și de aceea este imperios necesar să se continue cu toate forțele umane și materiale la buna desfășurare a Programului Național de Control al Tuberculozei.
Tuberculoza continuă să constituie una din problemele prioritare de sănătate publică din România.
CAPITOLUL 1. EPIDEMIOLOGIA TUBERCULOZEI
Termenul de epidemiologie (epi = despre, demos = populație, logos = știință) se referă la „știința ce permite studierea bolilor în diverse grupe de populație, urmărirea evoluției și emiterea de ipoteze asupra etiologiei și prevenirii bolilor respective” (Roquette și Schwartz, 1970, citați de [213] și [229]).
Epidemiologia tuberculozei are ca obiect de studiu:
răspândirea infecției și bolii tuberculoase la oameni și animale;
corelațiile între infecție și boală, între acestea și colectivitățile umane;
identificarea impactului factorilor de mediu;
stabilirea factorilor de risc;
delimitarea grupelor cu risc sporit;
elaborarea măsurilor celor mai adecvate de luptă împotriva infecției și bolii tuberculoase[213]; [255].
Epidemiologia tuberculozei cuprinde:
epidemiologia etiologică a tuberculozei;
principalii indicatori epidemiometrici în evaluarea endemiei prin tuberculoză;
dinamica apariției și evoluției endemiei tuberculoase în lume și în România.
1.1. Procesul epidemiologic tuberculos
1.1.1. Definiție. Conținut
Sub aspect general procesul epidemiologic tuberculos poate să fie definit ca un complex de elemente („evenimente epidemiologice”) a căror secvență duce la transmiterea și difuziunea infecției tuberculoase și a tuberculozei-boală în sânul unei comunități. El include aceleași verigi ca orice alt proces epidemiologic aurmat.
În anul 1993, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) declara tuberculoza urgență sanitară pe plan mondial, în condițiile în care anual s-au înregistrat aproximativ 7 milioane de cazuri noi și 1,5 milioane de decese cauzate de această afecțiune[115]; [136]. În anul 2004, după cum reiese dintr-un raport al OMS, au fost înregistrate în întreaga lume aproximativ 9 milioane de cazuri noi și 2 milioane de decese datorate TB. Peste 80% dintre bolnavi se aflau în țări din Asia și din Africa Subsahariană[154].
Pentru anul 2015, este prevăzută o creștere a numărului cazurilor de tuberculoză până la 10 milioane, tendința de creștere menținându-se și în ceea ce privește decesele cauzate de această afecțiune. Creșterea semnificativă a incidenței în ultimii ani este cauzată și de infecția cu virusul HIV/SIDA care scade capacitatea de apărare a organismului și amplifică, de aproximativ 30 de ori riscul de îmbolnăvire în urma contactului cu M.tuberculosis[146], precum și de creșterea numărului de cazuri de MDR-TB, o formă de tuberculoză non-responsivă la regimurile standardizate utilizate actual și care se întâlnește în toate țările supravegheate de OMS. Anual, sunt estimate 450 000 de cazuri noi MDR-TB, cele mai multe întâlnindu-se în țările fostei Uniuni Sovietice și în China.
Tuberculoza rămâne o boală cu o condiționare socio-economică importantă. De aceea, în țările cu nivel de trai ridicat, incidența acesteia este în continuă scădere, iar dintre cazurile care apar, multe sunt înregistrate la persoane imigrate. Astfel, comunicatul de presă al CDC din 23 martie 2006 arăta că în anul 2005 incidența tuberculozei în SUA a avut cel mai scăzut nivel din cei 55 de ani de când aceste date sunt centralizate la nivel național[352].
Nu același lucru se poate spune și despre România, unde este bine cunoscut faptul că alterarea profundă a nivelului de trai al populației survenită în anii ‘80 a determinat, printre altele, și dezvoltarea unui nou val epidemic de tuberculoză în România.
Incidența tuberculozei în România, care atinsese nivelul cel mai scăzut cunoscut al țării noastre în anul 1985 (55,8%000 locuitori), a prezentat o creștere relativ accelerată și de lungă durată, ajungând în anul 2002 la 142,2%000. În ultimii ani însă, incidența tuberculozei a înregistrat o scădere treptată, fiind de 134,6%000 în 2004, 126,4%000 în 2005, de 114,2%000 în 2006 și de 109,8%000 în anul 2007
Această valoare ne situează, totuși, printre țările care au cel mai ridicat nivel al incidenței tuberculozei în Regiunea Europa a OMS (locul 3 în 2004)[88]. Conform OMS (Biroul Regional pentru Europa), România este printre primele 5 țări din Regiunea Europa, alături de Federația Rusă, Ukraina, Uzbekistan și Kazakhstan în ceea ce privește incidența și mortalitatea prin tuberculoză. Aceste 5 țări la un loc, însumează mai mult de jumătate din numărul îmbolnăvirilor de tuberculoză din Regiunea Europa a OMS.
În București, cea mai mare aglomerare urbană din România, actualmente cu o densitate de 8.473 de locuitori pe Km2 (1 Iulie 2007), dar și cu o densitate apreciabilă de surse de contaminare (5 surse pe Km2 în 2007), tuberculoza a prezentat o evoluție asemănătoare cu cea din întreaga țară.
Incidența globală a TB în București era în urmă cu 22 de ani de 55,8%000, cel mai scăzut nivel din istoria București-ului, după care acesta a crescut an de an, atingând 138,7%000 în anul 2002 .
În ultimii ani a survenit, în sfârșit, și în București, o reducere a incidenței bolii până la 105,2%000 în 2006 (cu o rată de scădere a incidenței globale față de cea din 2005 de -11,8%) și de 94,8%000 în 2007 (cu o rată de scădere a incidenței globale de 9,6% față de anul precedent (2006).
Reducerea riscului de îmbolnăvire al populației în ultimii 6 ani s-ar putea să marcheze mult așteptata instalare a unei perioade de recul a acesteia. Nivelul său actual este încă departe de a fi satisfăcător și de aceea este imperios necesar să se continue cu toate forțele umane și materiale la buna desfășurare a Programului Național de Control al Tuberculozei.
Tuberculoza continuă să constituie una din problemele prioritare de sănătate publică din România.
CAPITOLUL 1. EPIDEMIOLOGIA TUBERCULOZEI
Termenul de epidemiologie (epi = despre, demos = populație, logos = știință) se referă la „știința ce permite studierea bolilor în diverse grupe de populație, urmărirea evoluției și emiterea de ipoteze asupra etiologiei și prevenirii bolilor respective” (Roquette și Schwartz, 1970, citați de [213] și [229]).
Epidemiologia tuberculozei are ca obiect de studiu:
răspândirea infecției și bolii tuberculoase la oameni și animale;
corelațiile între infecție și boală, între acestea și colectivitățile umane;
identificarea impactului factorilor de mediu;
stabilirea factorilor de risc;
delimitarea grupelor cu risc sporit;
elaborarea măsurilor celor mai adecvate de luptă împotriva infecției și bolii tuberculoase[213]; [255].
Epidemiologia tuberculozei cuprinde:
epidemiologia etiologică a tuberculozei;
principalii indicatori epidemiometrici în evaluarea endemiei prin tuberculoză;
dinamica apariției și evoluției endemiei tuberculoase în lume și în România.
1.1. Procesul epidemiologic tuberculos
1.1.1. Definiție. Conținut
Sub aspect general procesul epidemiologic tuberculos poate să fie definit ca un complex de elemente („evenimente epidemiologice”) a căror secvență duce la transmiterea și difuziunea infecției tuberculoase și a tuberculozei-boală în sânul unei comunități. El include aceleași verigi ca orice alt proces epidemiologic al altor boli transmisibile și anume:
sursa de contaminare sau izvorul epidemiologic (giving end);
căile și mecanismul de transmitere a infecției și de transformare a ei în boală;
organismul sau terenul receptiv pe care se grefează infecția (îmbolnăvirea).
Sursa → Căi de transmitere → Populația receptivă
Interacțiunile dintre acești 3 factori sunt complexe, într-o dinamică permanentă, fiind modelate de eficiența măsurilor antiepidemice și intervenția factorilor sociali și economici[213]; [229]; [255]. În domeniul epidemiologiei tuberculozei este importantă cunoașterea expunerii, infecției, bolii și decesului prin tuberculoză.
1.1.2. Modelul epidemiologic al tuberculozei urmărind patogeneza
Pentru a facilita înțelegerea epidemiologiei tuberculozei este important să cunoaștem mai întâi modelul patogenezei tuberculozei de la expunere până la deces. Modelul descris permite distincția factorilor majori ai procesului epidemiologic al tuberculozei dar și descrierea indicatorilor majori, esențiali pentru înțelegerea dinamicii bolii[92] .
Un astfel de model (Figura 1) derivă din clasificarea tuberculozei de către American Thoracic Society și Unites States Centers for Disease Control (CDC), actualmente Centers for Disease Control and Prevention[273]. În concordanță cu acest model se pot descrie 4 etape distincte: expunerea, infecția, boala și decesul.
Condiția esențială pentru producerea infecției este expunerea individului la un caz potențial infecțios. Odată expus, fiecare individ este supus unor factori de risc ce determină infecția, unor factori care determină probabilitatea ca un individ infectat să dezvolte tuberculoza și altor factori de risc care determină probabilitatea ca un bolnav să moară de tuberculoză.
Figura 1. Modelul epidemiologic al tuberculozei urmând patogeneza
Figură reprodusă după Urban & Vogel[92]; [273].
Factorii majori care influențează riscul expunerii la bacilii tuberculoși sunt:
incidența cazurilor contagioase în comunitatea respectivă;
durata contagiozității lor;
numărul și natura interacțiunilor dintre bolnavi și contacții susceptibili pe unitatea de timp de contagiozitate, care depind de:
densitatea populației;
numărul de membri ai familiei;
condițiile climatice;
vârsta surselor;
sexul.
Probabilitatea producerii infecției cu bacili tuberculoși depinde de:
numărul nucleosolilor pe volumul de aer (densitatea particulelor infecțioase);
durata de expunere a unui individ susceptibil la aceste particule;
răspunsul imun al gazdei.
1.1.3. Sursele de infecție tuberculoasă
Principalele surse de infecție tuberculoasă sunt reprezentate de[91]:
● Bolnavii de tuberculoză pulmonară baciliferi, în special purtătorii de leziuni cavitare, în perioada care precede depistarea și aplicarea chimioterapiei specifice. Bolnavii cu spută pozitivă pentru bK la examenul microscopic contaminează de 3-4 ori mai frecvent pe cei din jur față de eliminatorii de germeni evidențiați exclusiv la cultură. Din această cauză, bolnavii eliminatori de bK prezent la examenul direct sunt considerați „urgențe epidemiologice”[229]; [310].
● Bolnavii de tuberculoză extrarespiratorie activă, deschisă sau fistulizată (TB urogenitală, osteoarticulară, ganglionară etc.) constituie o sursă de importanță secundară, atât datorită prevalenței scăzute a tuberculozelor extrarespiratorii cât și paucibacilarității obișnuite a acestei categorii de leziuni.
● Animalele bolnave de tuberculoză, în special bovideele infectate cu micobacterii de tip bovin, care răspândesc infecția prin produsele lor naturale și patologice (lapte, urină, fecale)[232], frecvența tuberculozei umane cu bacili de tip bovin a scăzut mult, fiind întâlnită cu o frecvență de circa 2%.Mult mai modestă ca pondere în patologia umană este contaminarea cu bacili aviari[336].
1.1.4. Căile și mecanismele de transmitere a infecției
Se cunosc mai multe căi de transmitere a infecției tuberculoase la om, în funcție de sursa de infecție și tipul de micobacterii eliminate.
a. Calea aerogenă
Este cea mai importantă cale de transmitere a infecției tuberculoase de la om la om, fiind recunoscută în 90-95% din cazuri[91]; [229]. Ea se realizează prin 3 mecanisme:
prin inhalarea picăturilor de spută baciliferă;
prin inhalarea de nucleosoli;
prin inhalarea particulelor de praf bacilifer.
Infecția aerogenă se face de regulă cu micobacterii de tip uman, dar se poate face și cu micobacterii de tip bovin eliminate prin fecale, urină, lapte, uscate și atașate de particulele de praf (Veissfeiler). Tot așa se produce și infecția încrucișată de la om la animal (Nielson, 1972, citat de [229]).
b. Calea enterogenă
Această cale de transmitere a infecției tuberculoase este mai puțin importantă și constă în traversarea mucoasei intestinale de către germenii ce au ajuns în tubul digestiv prin alimente contaminate provenite de la animale bolnave.
Infecția pe cale digestivă necesită prezența unor cantități mari de germeni, de ordinul zecilor de mii, doza infectantă fiind de 3.000 de ori mai mare decât doza ce produce infecția pe cale aerogenă[190]. Există studii care demonstrează că M.bovis este mult mai greu de transmis de la om la om, comparativ cu M.tuberculosis[287].
c. Calea tegumentară
Transmiterea cutanată este foarte rară. Este descrisă la cei ce manipulează produse patologice provenite de la bolnavi de tuberculoză: anatomopatologi, laboranți, necropsieri.
d. Calea transplacentară
Este cu totul excepțională și se poate realiza prin difuziunea hematogenă a germenilor, prin deschiderea unui folicul cazeificat în circulația fetală sau prin trecerea transplacentară a germenilor care ar putea surveni în TB miliară a mamei, cu evoluție septicemică[229].O altă modalitate de contagiune a TB materne este prin inhalare sau deglutiție de lichid amniotic, bogat în bK[91].
e. Alte porți de intrare
Se mai pot întâlni:
calea conjunctivală, prin proiectarea particulelor infectante pe conjunctiva persoanei susceptibile
calea instrumentală (asepsie deficitară).
1.1.5. Populația receptivă
Populația receptivă reprezintă unul din factorii determinanți ai procesului epidemiologic și este reprezentată de totalitatea indivizilor care venind în contact cu o sursă de infecție, prin diferite căi și mecanisme de transmitere, contractează o infecție latentă sau o îmbolnăvire manifestă clinic[14]; [255].
Receptivitatea trebuie avută în vedere atunci când se estimează riscul de producere a bolii[91]. Omul prezintă o receptivitate egală față de M.tuberculosis de tip uman și bovin, față de micobacteriile atipice receptivitatea fiind cu mult mai redusă, dar și șansele de infecție fiind mai rare[229].
1.2. Factorii de risc
Factorul de risc pentru tuberculoză este definit ca prezența unui factor la o persoană cu infecție tuberculoasă latentă ce crește riscul progresiei spre boală, comparativ cu riscul unei persoane fără o asemenea condiție[271].
Grupurile de risc crescut sunt acele segmente populaționale cu risc crescut de expunere la o infecție tuberculoasă (arbitrar cei cu o rată de declarare > 100 cazuri/100.000 locuitori)[60].
1.2.1. Factorii de risc ai infecției tuberculoase
Factorii care favorizează infecția tuberculoasă se pot grupa în[229]:
Factori favorizanți ai contaminării, care sunt condiționați de:
sursa infectantă;
condițiile de mediu;
organismul parazitat (gazda);
Factori decisivi în transmiterea infecției, care sunt reprezentați de:
severitatea sursei;
intimitatea și durata contactului;
densitatea surselor.
1.2.1.1. Factorii favorizanți ai contaminării
Răspândirea TB în diverse zone ale lumii este inegală, apreciată după diferențele mari ale incidenței bolii (de la 8-12 cazuri/100.000 locuitori până la 400-600 cazuri/100.000 locuitori). Aceste variații sunt dependente de:
caracteristicile de evoluție naturală a TB;
condițiile socio-economice ale populației;
existența unor programe de supraveghere;
aplicarea corectă, susținută financiar a măsurilor de prevenire și combatere
apariția unor evenimente epidemiologice particulare (epidemie HIV/SIDA), sociale (războaie, migrații, brasaj populațional intens) sau naturale (cataclisme)[206].
În zonele unde procesul infecțios natural instalat relativ recent este într-un moment de maximă manifestare (țările în curs de dezvoltare), incidența cazurilor de TB activă este crescută la adulții tineri. În regiunile unde valul epidemic este în faza de declin, cazurile mult mai rare de boală, apar în mod preponderent la vârstnici[256].
a. Sursa infectantă
Se știe că bolnavii de TB respiratorie sunt principala sursă de transmitere a infecției tuberculoase în rândul populației, iar dintre aceștia, cei ce elimină bacili prin spută, evidențiabili microscopic direct, contaminează de 2-3 ori mai frecvent pe cei din jur[229].
Dacă la un caz de boală (sursă de M.tuberculosis) există riscul infectării a 20 de persoane, 10% dintre acestea (2 persoane) vor dezvolta boala, iar jumătate (1 caz) vor deveni surse eliminatoare de bacili[309]. Numărul de bacili în spută se corelează cu potențialul de contagiozitate. Este necesar să existe 5.000 bK/1 ml spută ca examenul microscopic să fie pozitiv[323] și aproximativ 10.000 de bacili pentru ca examenul microscopic să fie pozitiv cu o probabilitate de 95%[367].
În studiul privind riscul comparativ de contaminare a copiilor cu sursă infecțioasă în familie, efectuat în 1974, pe 1.913 copii de 0-14 ani, Golli a raportat un procent de 94,3% copii infectați în familiile cu sursă baciliferă, față de 8,4% la copiii fără sursă tuberculoasă în familie[132].
Ștefănescu, într-o anchetă pe timp de 3 ani (1971-1974), găsește la contacții cu vârste între 14 și 16 ani, 95% infectați, pe când la lotul necontacților de aceeași vârstă o proporție de 50%[301].
Contactul cu o sursă de infecție TB poate fi și în afara familiei, de exemplu la locul de muncă. Într-un studiu ce a urmărit riscul de infecție printre asistentele și medicii din departamentul de urgență HARBOR (1992-1993), cu expunere mare la infecția tuberculoasă, s-a evidențiat că 31% din personal a devenit RT pozitiv în timp ce lucrau aici, iar majoritatea conversiunilor apăruseră în primele 6 luni de la angajare[229]; [296].
Tuberculoza nu se transmite la fel de ușor pe cale aeriană ca alte boli infecțioase [226]. Riley[276] a estimat că o infirmieră ar avea nevoie, în medie, de o perioadă de 12-18 luni de expunere la un pacient cu TB pentru a se produce infecția tuberculoasă și asta în perioada când nu existau tuberculostatice.
b. Condițiile de mediu
Factorii externi își exercită acțiunea asupra populației receptive, surselor cât și mecanismelor de infecție.
Comisia de experți OMS a stabilit că TB constituie „exemplul clasic al bolilor sociale cu cauze multiple”[229]; [375].
Infecția tuberculoasă la populația supusă unor condiții de viață și de muncă deficitare are un grad mult mai mare de răspândire decât la populația cu condiții de viață și muncă la un nivel ridicat de civilizație[52]; [86]; [188].
Numeroase studii epidemiologice efectuate pe categorii sociale populaționale diverse indică diferențe marcante ale valorilor principalilor indicatori epidemiometrici de evaluare a endemiei tuberculoase din rândul populației paupere, comparativ cu populația cu un standard economic acceptabil[191]; [193]; [338]. Laënec vorbea despre influența defavorabilă a „pasiunilor triste” asupra tuberculozei (citat de [10] și [78]).
Alimentația influențează rezistența organismului față de infecții în general și TB în special[229]. Nu numai subalimentația ca atare, dar și anumite carențe specifice (hipovitaminoze, conținut scăzut de proteine) și dezechilibre metabolice (DZ) favorizează în mod evident trecerea infecției latente TB în forme de boală clinic manifestă. Când subalimentația de durată ia proporții de masă, apare o agravare netă a endemiei tuberculoase locale (lagărele de concentrare, Africa de Sud, India)[116]; [186].
Condițiile de locuit (locuințe supraaglomerate, insalubre și chiar lipsa acestora) favorizează răspândirea tuberculozei, pe de o parte prin favorizarea transmiterii infecției tuberculoase, iar pe de altă parte prin scăderea rezistenței nespecifice a organismului.
Standardul igienico-sanitar al populației influențează în mod secundar evoluția endemiei tuberculoase într-o comunitate. V.Babeș sesizând legătura care există între TB și gradul de civilizație spunea că „există un cerc vicios între mizerie, starea culturală și sanitară a populației” (citat de [229]).
Migrația dintr-o țară în alta, ca factor economico-demografic, joacă un rol defavorabil, cu un risc crescut de răspândire a infecției și bolii. Populațiile imigrante sunt comunități cu caracteristici ce nu se aseamănă cu cele din țara de origine, dar nici cu cele din țara gazdă: vârstă tânără ftiziogenă, lipsa de rezistență față de boală, condiții defavorabile de viață, stres[84]; [157]; [158]; [326]; [342]; [362]. Pentru persoanele născute într-o țară cu incidență crescută, care locuiesc timp îndelungat într-o țară cu incidență scăzută, riscul de tuberculoză pare să diminueze cu timpul[91]. Lotte, în studiul din 1952-1953, găsește la copiii nord-africani din Franța o prevalență mai mare decât la copiii francezi[7]; [229]. În Elveția, unde prevalența infecției este scăzută, valoarea maximă se înregistrează printre elevii din școlile cu copii străini [286]; [229].
c. Organismul parazitat. Factori individuali
Factorii naturali, reprezentați de factori biologici și fizici care joacă un rol secundar după factorii economico-sociali. Ei sunt reprezentați de populațiile micobacteriene și alți agenți microbieni sau de altă natură ce pot determina scăderea rezistenței organismului față de infecția TB (ex.: gripa, rujeola etc.)[229].
Alcoolismul cronic este considerat în unele țări (America Latină, Franța, Portugalia) ca unul dintre factorii importanți de răspândire a tuberculozei.
Factorii psiho-sociali sunt generați de condițiile de existență materială, dar ei acționează și independent de aceste condiții. Factorii psihosociali joacă un rol important și în aplicarea măsurilor antituberculoase, putând influența în mod indirect endemia tuberculoasă (Hoppe, 1969) [229]. Războaiele, revoluțiile, indiferent de scopul lor politic, constituie din punct de vedere epidemiologic cea mai tristă experiență umană, de largi proporții, în care se găsesc cumulate toate condițiile de răspândire a TB (subalimentație, supraaglomerație, igienă deficitară, tensiune psihică, migrații de populație)[91]; [229].
În El Salvador s-a urmărit să se aprecieze efectul migrației populației asupra evoluției TB, unde un milion de oameni s-au deplasat în timpul războiului. A fost efectuată testarea tuberculinică la rezidenții între 1-30 ani din 12 comunități și s-a constatat că 21,2% din cei nevaccinați BCG au avut reacții pozitive, echivalent cu un risc anual de infecție de 2,3%[28]; [229].
1.2.1.2. Factorii decisivi în transmiterea infecției
Aceștia depind de severitatea sursei, intimitatea și durata contactului, precum și de densitatea surselor.
Împiedicarea circulației aerului dintr-o încăpere sporește riscul de contaminare, care este legat de densitatea germenilor în aerul respirat. S-a putut demonstra astfel, că un singur bolnav de TB a reușit să contamineze, în condițiile unei circulații închise a aerului, 139 de persoane dintr-un echipaj marin compus din 308 indivizi. 6 din 7 cazuri de TB activă s-au produs la cei ce dormeau în aceeași cameră și lucrau împreună[229].
Se apreciază că în funcție de starea bacteriologică a sursei infectante, un bolnav contagios infectează între 7 și 14 persoane/an dacă nu este tratat[229], iar după alți autori chiar 20 persoane[13]; [309] . Persoanele în contact intim și constant cu eliminatorii de bacili riscă mai curând a fi infectate decât cei care au un contact ocazional cu o sursă. Pentru copiii de 5-9 ani, contactul intim cu un eliminator de bacili decelabili microscopic este de 3 ori mai infectant decât contactul ocazional. Un sugar care stă în pat cu un părinte bolnav de TB baciliferă are un risc de infecție absolut[229]; [311].
1.2.2. Factorii de risc ai îmbolnăvirii tuberculoase
Cel mai important factor de risc pentru TB este infecția cu bacili tuberculoși, dar aceasta nu este suficientă pentru producerea bolii. În timp ce riscul de a fi infectat depinde în mare măsură de factorii exogeni, de proprietățile sursei, de factorii de mediu și de durata de expunere, riscul de dezvoltare a TB, odată ce infecția s-a produs, depinde mai ales de factorii endogeni, de integritatea sistemului imun celular[92] . Asocierea temporală dintre infecție și progresia spre boală a fost recunoscută de mult timp[339]; [229].
D’Arcy Hart și Sutherland[73], într-un studiu făcut pe o perioadă de 20 de ani pe un lot de 140 de cazuri în Marea Britanie, au arătat că 45,7% din subiecți au făcut TB în primii 2,5 ani și 67,9% din cazuri în primii 5 ani. Riscul de boală scade la jumătate după primii 5 ani de la infecție. Perioada de timp ce trece de la infecție este unul din factorii cei mai importanți ce condiționează apariția bolii. Astfel, o infecție recentă poate determina de 10 ori mai mult apariția unui caz de TB decât o infecție produsă cu mulți ani în urmă[92] .
Importanța fiecărui factor de risc este stabilită atât de asocierea lor cât și de prevalența acestora în populație[275] .
1.2.2.1. Factorii de risc individuali
a. Vârsta
Vârsta constituie de fapt un indicator al experienței organismului în diversele circumstanțe de expunere la agentul patogen[206]; [309].
Copiii cu vârstă mai mică de 5 ani precum și bătrânii sunt mult mai vulnerabili. În țările industrializate s-a observat o incidență mai mare a bolii odată cu înaintarea în vârstă, explicată prin cumulul prevalenței infecției tuberculoase[91]; [157]. Adolescenții și adulții tineri au o tendință mai mare de progresie de la infecția latentă spre boală, în timp ce copiii în jurul vârstei de 10 ani evoluează mai lent spre boală. Peste vârsta de 60 de ani, riscul de TB după infecție este crescut[73]; [229].
Relația TB-vârstă a arătat probabilitatea scăderii TB ganglionare odată cu înaintarea în vârstă și creșterea probabilității TB urogenitale odată cu creșterea vârstei, aceasta din urmă fiind, se pare, mai degrabă rezultatul recrudescenței focarelor de TB vechi, latente[57]; [91]; [92]. Pleurezia TB este, practic, absentă la copiii mici[103].
b. Factorii genetici
Un studiu al lui Comstock[62] asupra TB la gemeni a arătat că riscul este semnificativ mai mare la gemenii monozigoți comparativ cu cei dizigoți, acest fapt sugerând că susceptibilitatea moștenită există, ea reprezentând un important factor de risc pentru TB[91]; [92]. Rezistența naturală a progresiei spre boală după infecția cu bK poate fi influențată de gena naturală asociată proteinei 1 a macrofagului, gena nramp1 (natural-resistance-associated-macrophage-1)[91]. De asemenea, variațiile genetice ale proteinei 1 a macrofagului nramp au demonstrat asocieri semnificative cu riscul de TB contagioasă la populația melanodermă și coreeni[39]. O parte din acești factori sunt enumerați în acest subcapitol.
c. Sexul
Există rate diferite ale incidenței TB la femei comparativ cu bărbații după instalarea infecției, diferențele nefiind suficient explicate [21]; [36]; [139]. În general, printre copiii până la 14 ani, ratele cazurilor sunt egale pe sexe sau au tendința de creștere ușoară spre sexul feminin. La vârstele de peste 65 ani, totuși există un raport bărbați/femei de aproximativ 2/1 în toate grupurile rasiale[150]; [157].
Exceptând particularitățile legate de vârstă/sex, în general tuberculoza afectează mai mult sexul masculin[91]; [157]; [213]. Când ratele de răspândire a TB sunt înalte, grupul cel mai expus din populație este reprezentat de femeile tinere (20-30 de ani) și bărbații cu vârste înaintate[21]; [91]. Într-un studiu efectuat în Danemarca, riscul de TB la femeile infectate a fost evaluat ca fiind mai mare decât la bărbații infectați la grupele de vârstă între 15-44 ani, dar a fost mai redus la femeile peste 44 ani, comparativ cu bărbații de aceeași vârstă[53]; [91]; [229].
Dintre toate formele de TB extrapulmonară, numai pleurezia TB afectează în mod egal femeile și bărbații. Toate celelalte forme de TB extrapulmonară (ganglionară, osteoarticulară, peritoneală, pericardică, meningeală) afectează mai ales femeile[91]; [64]; [322].
d. Statusul constituțional
Studii efectuate în SUA asupra soldaților au arătat că incidența TB la persoanele sub greutatea ideală este de 2,2 până la de 4 ori mai mare decât la persoanele cu greutate normală raportată la înălțime[64]; [92].
În Norvegia, Tverdal a studiat asocierea dintre indexul corporal și incidența TB pe 1,2 milioane persoane peste 14 ani, care apoi au fost urmărite pe o perioadă cuprinsă între 8 și 19 ani[329]. Odată cu creșterea indexului corporal incidența TB pulmonare (nu și a celei extrapulmonare) a scăzut sub formă liniară pe scară logaritmică la persoanele cu vârste între 30-49 de ani. În funcție de vârstă, incidența TB în 17% cazuri cu index corporal scăzut a fost de 3,1 ori mai mare decât în cele 12% cazuri cu index corporal crescut și de 2,5 ori mai mare decât în grupul cu index corporal mediu[91]; [229].
e. Tipurile HLA
Dintre tipurile HLA (Human Leucocyte Antigen), tipurile A11, B15, DR2 par a fi incriminate în creșterea incidenței tuberculoase de 1,5-3,5 ori[201]. Asocierea între tipurile HLA și prezența tuberculozei nu are, totuși, o consecvență semnificativă statistic[92]; [144].
f. Grupele sanguine
Într-un studiu făcut de Overfield și Klauber[234] asupra pacienților cu TB eschimoși, boala pare a fi semnificativ mai probabilă printre pacienții cu grup sanguin AB sau B decât printre cei cu grup O sau A[92].
g. Hemofilia
Beddal și colab. au constatat că în timpul unei epidemii de TB apărute într-un spital de pediatrie, copiii cu hemofilie au fost mai afectați de TB decât cei cu alte maladii[229]. Din 16 copii cu hemofilie expuși, 6 au dezvoltat boala, comparativ cu 3 copii din 75 cu alte afecțiuni. Dacă se exclud din studiu cei 2 băieți cu infecție HIV, riscul relativ este de 7,1. Incidența observată la hemofilicii expuși este similară cu cea a copiilor care au primit chimioterapie citostatică pentru leucemie și tumori solide (10/21 copii expuși)[92]; [229].
h. Rasa
Populațiile de rasă neagră sunt mai predispuse la TB decât cei de rasă albă[39]; [91]. Într-un studiu asupra soldaților americani, ce au fost testați la tuberculină, rata incidenței pozitivilor a fost similară la albi și negri.Totuși, s-a observat o incidență crescută la asiatici, mai ales filipinezi, comparativ cu albii sau negrii. Diferențele între incidența bolii la albii și negrii din SUA sunt relativ minore[63]. Totuși, negrii din Africa și aborigenii din Australia fac mai frecvent TB, datorită contactului mult mai tardiv istoric cu infecția tuberculoasă și ca atare a lipsei unei imunități naturale[91].
Într-un studiu asupra TB extrapulmonare în SUA, s-au observat diferențe notabile în funcție de rasă/grup etnic în ceea ce privește probabilitatea TB extrapulmonare cu localizări particulare[274]. Astfel, pacienții negri cu TB au un risc redus la jumătate de a dezvolta o TB urogenitală comparativ cu pacienții albi nonhispanici și un risc de 2 ori mai mare de a dezvolta o TB miliară, iar amerindienii au o probabilitate de 11 ori mai mare de a dezvolta o TB peritoneală[21]; [92]; [365].
i. Caracteristicile fenotipice
Este demonstrată corelația dintre nivelul mortalității prin variate cauze și particularitățile fenotipice ale individului. În cazul TB acesta este mai crescut la cei de tip astenic[21].
j. Statusul marital
Incidența cea mai mare a TB a fost observată la bărbații divorțați și cea mai mică la bărbații căsătoriți. Bărbații singuri și văduvii au o incidență situată între cele două extreme. Aceste diferențe pot fi explicate prin comportamentul social diferit[91].
1.2.2.2. Factorii de mediu
a. Fumatul
Studiile de tipul caz-control au arătat o legătură semnificativă între fumatul de țigarete și TB activă, considerând fumatul ca un factor de risc potențial, riscul de TB crescând odată cu creșterea numărului de țigarete fumate[91]; [92].
Într-un alt studiu făcut în Shanghai, se arată că TB este mai frecventă la fumători decât la nefumători[358]. Alte studii arată că există o legătură credibilă între fumat și vulnerabilitatea la reactivarea tuberculozei[91].
b. Consumul de alcool
Clinicienii au subliniat adesea asocierea dintre consumul de alcool și incidența TB. O evidență epidemiologică a unei asemenea asociații cauzale nu este concludentă[92]; [229].
Totuși, deoarece alcoolul poate afecta mecanismele imune și rezistența la tuberculoză, consumul excesiv poate crește riscul pentru tuberculoză[202].
c. Consumul de droguri injectabile
Reichman[267], cu 2 ani înainte de descoperirea bolii SIDA a afirmat – în urma unui studiu – că există un risc crescut de TB printre consumatorii de droguri injectabile, după ce s-a produs infecția, comparativ cu cei care nu consumă droguri[92]; [229]..
d. Starea de nutriție
Malnutriția este un important factor de risc pentru dezvoltarea tuberculozei. Malnutriția afectează profund sistemul imun, în special imunitatea mediată celular[51].
În Germania, mortalitatea prin TB a crescut rapid în timpul Primului Război Mondial, scăzând apoi, ca să crească din nou în perioada inflației din anii 1922-1923. această creștere a fost atribuită asocierii cu malnutriția[92].
Dieta vegetariană se pare că reprezintă și ea un risc pentru TB. S-a observat o tendință de creștere a bolii cu scăderea consumului de carne sau pește, riscul cel mai mare avându-l lactovegetarienii[306];[305].
1.2.2.3. Factorii intrinseci
a. Vechile leziuni de tuberculoză
Tuberculoza se poate remite uneori spontan, fără tratament. Totuși, în lipsa tratamentului, boala reapare la un număr mare de cazuri. Persoanele care au avut TB și s-au vindecat spontan cu leziuni fibroase reziduale au risc crescut de a face o nouă tuberculoză[100], estimat ca fiind de 30 de ori mai mare față de cei cu reactivitate la tuberculină similară, dar cu o radiografie normală[91]. Studii efectuate pe o perioadă de 5 ani printre persoanele cu leziuni fibrotice posttuberculoase au arătat o incidență de 2,9 îmbolnăviri la 1.000 persoane. În alte studii, valorile pot ajunge chiar la 13,6 la 1000 persoane[100].
Dimensiunile leziunilor radiologice rămase după vindecarea tuberculozei sunt un factor important de risc pentru reactivare. Persoanele cu leziuni fibroase cu diametrul 2 cm, au un risc de 2 ori mai mare de a dezvolta TB, comparativ cu pacienții cu leziuni de dimensiuni mai mici[92].
b. Sarcina
Au fost descrise alterări ale statusului imun, incluzând variații ale limfocitului Th1 versus Th2 în perioada sarcinii, sugerând că această perioadă poate crește riscul de TB. Deși sarcina nu este considerată a fi un factor de risc major pentru reactivarea TB, programele de screening pentru TB al femeilor gravide din grupurile cu risc înalt, inclusiv ale minorităților și imigranților, necesită eficientizări[91].
c. Persoanele aflate în contact permanent cu bolnavii de TB
În această categorie se înscriu rudele, prietenii sau cei ce conviețuiesc în mod curent alături de un bolnav cu tuberculoză activă[91].
d. Primii 2 ani de la pozitivarea testului la tuberculină
Sunt ani critici pentru persoanele susceptibile, deoarece în acest interval de timp, riscul de a face boala este ridicat[91].
1.2.2.4. Condiții patologice predispozante
a. Silicoza
Silicoza, dar și alte pneumoconioze predispun la tuberculoză. Riscul de TB crește odată cu gradul de severitate al leziunilor radiologice de silicoză[91].
Tuberculoza este frecventă la mineri și pacienții cu silicoză. Paul[238] a estimat o incidență a TB printre minerii cu silicoză de 26 de ori mai mare, comparativ cu minerii fără silicoză. Cowie[69], într-un studiu în care pacienții cu silicoză au fost urmăriți 7 ani, a demonstrat că există un risc mediu anual de 6,3% pentru a face tuberculoză.
b. Diabetul zaharat
DZ este un factor predispozant important pentru ftizie, fiind recunoscut și confirmat de studiile clinice, de la Avicena și până în prezent. Cu toate acestea, mecanismul riscului nu a putut fi stabilit cu certitudine[92].
Există câteva studii care permit o evaluare cantitativă a incidenței tuberculozei printre diabetici, comparativ cu cazurile-control. Într-un studiu făcut în Philadelphia, în anii ‘40, s-a găsit o incidență de 8,4% la diabetici comparativ cu 4,3% la nediabetici[41].
c. Ulcerul gastro-duodenal. Gastrectomia
Bolnavii cu boală ulceroasă sau operați de ulcer, datorită dificultăților de alimentare (regim restrictiv, tulburări de absorbție sau tranzit) prezintă o capacitate de apărare a organismului redusă care favorizează multiplicarea bacililor dormanți[91]. Gastrectomia a fost asociată cu o înaltă morbiditate prin TB[296], fiind considerată ca factor de risc pentru reactivarea TB, de aceea a fost inclusă în Ghidul ATS chiar ca o indicație pentru profilaxia cu INH la reactorii la tuberculină.
Pacienții care au suferit intervenții chirurgicale de by-pass jejunoileal efectuat pentru obezitate sau cei ce suferă de diverse sindroame de malabsorbție asociate cu rezecții intestinale au fost incluși în aceeași categorie[295].
d. Insuficiența renală cronică
Pacienții cu IRC, în stadiul final sau de hemodializă au un risc de TB crescut. Incidența acestor bolnavi este estimată a fi de 10 până la 15 ori mai mare decât în populația generală[33]. Într-un studiu raportat în 1980 la San Francisco, s-a arătat că 10 din 172 pacienți dializați au dezvoltat tuberculoză[91].
e. Tumorile maligne
Tuberculoza se întâlnește frecvent la pacienții cu cancer pulmonar, limfosarcom și sarcom[92]; [167].
Feld și colab. au observat o frecvență izbitor de mare la pacienții cu carcinom scuamos la nivelul gâtului și capului[109], constatând un număr de 7 cazuri la 1.000 pacienți, sugerând un risc relativ de ordinul 16, comparativ cu o incidență de 45 la 100.000 locuitori din populația generală cu vârste similare, între 45-60 ani.
TB survine cu o frecvență mai mică la pacienții cu alte tipuri de tumori maligne. Limfoamele maligne sunt recunoscute pentru asocierea lor cu o înaltă mortalitate prin tuberculoză[92].
f. Unele infecții
Rujeola scade reactivitatea la tuberculină, însă nu există suficiente informații care să susțină ipoteza că rujeola crește riscul de TB[92]; [114].
Infecția HIV. Datorită efectului virusului HIV asupra imunității mediate celular, riscul reactivării TB latente devine mult mai ridicat[275] și, de asemenea, poate crea condiții pentru o nouă infecție îndeosebi cu tulpini multirezistente.
Riscul anual de progresie de la forma de infecție TB latentă la boală este între 5 și 15% când se suprapune infecția HIV[288]. Riscul pare să fie mai mare dacă infecția HIV este urmată de infecția tuberculoasă, în acest caz gazda putând fi aproape lipsită de apărare împotriva bK[288].
g. Tratamentul cu corticoizi
Importanța tratamentului cu corticoizi ca factor de risc pentru TB este o problemă controversată. Lurie a demonstrat în câteva experiențe pe iepuri că dozele mari de corticoizi scad rezistența la infecția cu bK. Haanes și Bergeman într-un studiu făcut pe pacienții care primeau corticoterapie au concluzionat că riscul de reactivare a bolii este scăzut (citați de [144]). Ghidul ATS/CDC din 1994 sugera că dozele mai mari de 15 mg/zi de Prednison pentru 2-3 săptămâni sunt doze prag pentru creșterea riscului de TB[363]; [378].
Informațiile existente ca și observațiile din clinică sugerează că bolile ca și situațiile în care se administrează corticoterapie potențial imunosupresivă joacă un rol substanțial în creșterea riscului de tuberculoză[91].
h. Alte condiții patologice predispozante
În această categorie intră pacienții cu:
ciroza hepatică, prin predispoziția la infecții;
bolile psihice grave, cu multiple spitalizări în clinici de psihiatrie;
transplanturile de organe, cu depresie imunitară severă;
bolile pulmonare obstructive cronice, cu un grad avansat de insuficiență respiratorie.
CAPITOLUL 2. TUBERCULOZA ASOCIATĂ CU STĂRI FIZIOLOGICE DEOSEBITE
2.1. Tuberculoza și sarcina
2.1.1. Importanță
Graviditatea este pentru organismul femeii, în mod normal, o stare fiziologică[254].
Tuberculoza pulmonară constituie una din cele mai frecvente boli extragenitale la gravide, ținând cont și de faptul că vârsta de intensă procreare (18-25 ani) coincide cu vârsta ftiziogenă[175].
Opiniile privind modul în care TB și sarcina se influențează reciproc au variat de-a lungul timpului. Opinia lui Hippocrates, precum că sarcina ar fi benefică în evoluția TB s-a menținut până la mijlocul secolului al XIX-lea, când s-a raportat prima oară că TB evoluează nefavorabil la gravide. La începutul secolului al XX-lea se credea chiar, că sarcina are asemenea efecte dăunătoare asupra cursului bolii încât se recomanda avortul în toate cazurile de TB pulmonară manifestă. Apariția chimioterapiei a schimbat total opiniile lumii medicale, astfel încât astăzi se admite că sarcina nu agravează evoluția TB, iar incidența TB la gravide este similară celei înregistrate la femeile neînsărcinate de aceeași vârstă și origine etnică[91]; [233].
Două sunt aspectele principale ce se impun a fi analizate în cadrul corelațiilor dintre TB pulmonară și sarcină:
influența tuberculozei asupra sarcinii, nașterii și lăuziei – aspect care interesează mai mult pe obstetricieni;
influența sarcinii asupra tuberculozei[213].
2.1.2. Impactul tuberculozei asupra sarcinii
Două sunt aspectele care trebuie luate în considerare privind impactul TB asupra sarcinii:
impactul asupra sarcinii însăși, incluzând tipul de naștere și
impactul bolii și al tratamentului asupra fătului și nou-născutului[91] .
TB pulmonară, în general, nu influențează fertilitatea. Funcțiile germinative și vegetative ale ovarelor nu sunt afectate decât în cazuri deosebit de avansate, cu stări febrile și cu cașexie, cu tendință la diseminare hematogenă, care ar putea interesa fătul printr-o TB placentară[236].
Opiniile autorilor nu sunt unanime în privința influenței procesului pulmonar asupra vieții intrauterine a fătului și asupra sănătății nou-născutului. Bräuning consideră pe baza unui material de observație foarte vast, că șansele de supraviețuire a nou-născuților proveniți de la mame tuberculoase diferă neînsemnat de cei care provin de la mame sănătoase. Schaeffer, pe un lot de 17.000 de nașteri, din care 446 cu TB pulmonară inactivă și 68 cu leziuni active, observă că greutatea sub 2.500 grame la naștere apare cu aceeași frecvență (5-7%) atât la nou-născuții din mame sănătoase cât și la cei proveniți din mame tuberculoase. Brindeau vede cauza periclității nou-născuților în frecvența mai mare de subdezvoltare, debilitate și nașteri premature[170].
Morbiditatea obstetricală este variabilă în funcție de sediul TB și de momentul diagnosticului în raport cu nașterea. Bolnavele cu TB pulmonară prezintă cele mai multe complicații obstetricale[268].
Când TB este diagnosticată tardiv, morbiditatea obstetricală crește de 4 ori, iar nașterile înainte de termen de 9 ori. Numărul avorturilor, al complicațiilor intrapartum și al expulziilor laborioase, precum și al cazurilor de toxemie gravidică este mai mare la gravida tuberculoasă decât la cea netuberculoasă[40].
În Zambia, tuberculozei i se datorează 25% din morbiditatea maternă neobstetricală, mai ales în combinație cu pozitivitatea HIV, un al doilea factor epidemic major care conduce la creșteri de până la 8 ori ale mortalității materne[3].
Tripathy[325] a efectuat un studiu prospectiv în departamentul de obstetrică-ginecologie SCB Medical College, Cuttack, India, în perioada 1986-2001, cu scopul de a demonstra dacă TB tratată influențează perioada de graviditate. Concluzia este că dacă femeile gravide sunt diagnosticate și tratate corect de TB, ele nu prezintă un risc mai mare față de femeile care nu sunt gravide dar care au TB.
Problema privind efectele asupra fătului și nou-născutului este mult mai complexă, incluzând TB congenitală și mortalitatea și morbiditatea perinatală[91]. După datele lui Held, Rehsteiner și Uelinger (citați de [175]), pericolul de contagiune intrauterină depinde în mod aproape exclusiv de forma și localizarea TB la mamă. În ftizia izolată nu există, în mod practic, nici un pericol din punct de vedere al fătului.
În caz de TB placentară, prin diseminare miliară hematogenă sau în caz de TB a organelor genitale, în timpul travaliului, prin țesuturile lezate pot pătrunde bK în circulația fetală, dând focare tuberculoase, în special hepatice, mai rar splenice, renale sau gastro-intestinale. În tuberculoza endometrului, posibilitatea aspirației de către făt a lichidului amniotic, nu este exclusă.
Tuberculoza fetală este extrem de rar întâlnită și este demonstrată prin prezența leziunilor specifice la făt sau la nou-născut, prin inoculări pozitive la cobai din fragmente de organe sau prin decelarea bK în țesuturi[159]. Această cale de transmisie este extrem de rară, în literatură fiind raportate numai 300 de cazuri[134]; [262].
Majoritatea nou-născuților au leziuni evidențiate radiologic, jumătate dintre ei sub formă de diseminare miliară. Diagnosticul se apreciază prin izolarea bacililor din diferite produse patologice (aspirate gastrice, osoase, biopsii hepatice și ganglionare, LCR).
În ciuda posibilității transmiterii in utero, nou-născutul prezintă un risc mai mare de achiziționare a infecției postpartum decât congenital, în special dacă este născut de o mamă cu sputa intens baciliferă și care rămâne nedepistată și netratată.
Morbiditatea și mortalitatea perinatală sunt considerabil mai mari pentru nou-născuții din mame tuberculoase decât pentru cei născuți din mame sănătoase. Un studiu făcut pe femeile indiene cu TB, tratate timp de 6-9 luni în timpul sarcinii, a evidențiat că mortalitatea perinatală a fost de 6 ori mai mare decât la lotul martor, iar incidența prematurității și a greutății mici la naștere a fost dublă[98]. Aceste efecte au fost mai accentuate la cazurile diagnosticate tardiv cu leziuni pulmonare extinse, sau cu tratament neregulat și incomplet[91].
Tuberculoza mamei influențează în mod diferit fătul. În timp ce localizarea ganglionară nu influențează în nici un fel fătul, alte localizări, cum ar fi morbul Pott, tuberculoza abdominală, meningita tuberculoasă, determină scăderea scorului Apgar la naștere și o proporție de nou-născuți cu greutate sub 2.500 de grame de 33%, comparativ cu 11% în lotul martor. Meningita TB are un prognostic și mai rezervat: 38,2% mortalitate maternă și 36,6% mortalitate perinatală[159].
2.1.3. Influența sarcinii asupra tuberculozei
Despre influența proceselor de gestație asupra tuberculozei s-au publicat în literatură date deosebit de controversate[175]. Apreciind opiniile autorilor în ordine cronologică, constatăm că până la sfârșitul secolului al XIX-lea domina teoria lui Hippocrates, care considera sarcina ca cel mai eficient tratament al ftiziei. Totuși, și în această perioadă, o serie de autori aduc date cazuistice care pledează pentru sarcină ca factor agravant (Tarnier, Louis, Bard etc.), motiv pentru care în multe țări europene se legiferează avortul și sterilizarea bacilarelor.
După 1923, autori ca Dumarest, Brette, Lazarevici susțin că întreruperea de sarcină în tuberculoza pulmonară nu trebuie generalizată, deoarece unele forme de boală tolerează mai bine gestația.
La începutul secolului al XX-lea, după Congresul de TB de la Roma (1912), s-a formulat concluzia conform căreia, de cele mai multe ori sarcina ar duce la exacerbarea tuberculozei latente și la agravarea tuberculozei activ-evolutive. Pornindu-se de aici, s-a trecut la extrema opusă, preconizându-se întreruperea sistematică a sarcinii, unii autori mergând până la recomandarea de histerectomie[236]; [255].
În anii ‘70 , tendința aproape generală atât a ftiziologilor cât și a obstetricienilor, era de a considera că tuberculoza nu mai reprezintă o indicație categorică pentru întreruperea sarcinii și că un tratament judicios reduce la minim rolul agravant al gravidității (Schwabe și Dobstadt citați de [213]). Îl reduce însă, nu îl suprimă, de aceea, se consideră că în soluționarea acestei probleme va trebui să se țină seama, pe lângă sarcina însăși și de forma și stadiul leziunilor specifice, parametrii funcției respiratorii, de situația socială a femeii bolnave, precum și de posibilitățile terapeutice legate de toleranța chimioterapiei antituberculoase și chimiorezistența germenilor. În practică se va proceda de la caz la caz (L. Daniello)[78].
În prezent, este acceptată unanim concepția că ftizia nu mai reprezintă o indicație categorică pentru întreruperea sarcinii și că un tratament judicios reduce la minim rolul agravant al gravidității[254]. Snider (citat de [229]), în studiul său, a ajuns la concluzia că nu există date suficiente pentru a afirma că sarcina are efecte adverse asupra tuberculozei. Totuși postpartum poate crește riscul de progresie a infecției spre boală. Din 65 de cazuri de tuberculoză apărute între începutul sarcinii și 6 luni postpartum, 37 au fost în perioada postpartum, sugerând faptul că riscul de progresie a infecției la boală poate fi dublu în perioada postpartum comparativ cu perioada sarcinii.
În prezent, se apreciază că riscul de îmbolnăvire al gravidelor de tuberculoză este determinat direct de severitatea sau dimpotrivă de benignitatea endemiei (numărul de surse existente în mediu) și nivelul de trai[255].
Aspectul clinic al tuberculozei pentru femeile însărcinate și cele neînsărcinate este similar, deși diagnosticul la gravide poate fi întârziat de natura nespecifică a simptomelor care mimează modificările fiziologice ce apar în sarcină (oboseală, stare generală alterată, dispnee)[91]. Tuberculoza pulmonară reprezintă localizarea cea mai frecventă, tuberculoza extrapulmonară nefiind mai frecventă decât la femeia neînsărcinată. Tuberculoza genitală și mastita tuberculoasă sunt rare[233].
Diagnosticul de tuberculoză pulmonară este întârziat și de faptul că efectuarea examenelor radiologice la gravide trebuie evitată, cel puțin în primul trimestru de gestație, datorită pericolului de iradiere al fătului. Controlul radiologic pulmonar trebuie obligatoriu efectuat cât mai curând după naștere.
Se recomandă efectuarea testului cutanat la tuberculină pentru detectarea infecției, prioritar la gravidele cu risc crescut de îmbolnăvire. Testul la tuberculină nu are efecte secundare aspra sarcinii, rar rezultatele sale sunt influențate de starea de graviditate[91]; [98]. Vaccinarea BCG trebuie însă evitată în sarcină.
Procentul reactivării leziunilor bacilare inactive la gravidele netratate diferă după unii autori: 5% după Steinbruck, 16% după Schaeffer, 19,5% după Obmann, 11% după Jentgens (citați de [175]).
Seegers (citat de[175]), referindu-se la 350 de cazuri, arată că înainte de chimioterapie, mortalitatea la gravidele tuberculoase era de 4,9% iar după introducerea acesteia în practica curentă de numai 1,1%, corespunzând indicelui de mortalitate prin întreruperea de sarcină. În același sens pledează datele lui Jentgens care, urmărind 2.000 de gravide bacilare, tratate în staționar, relevă 6% agravări în cursul sarcinii și lăuziei, față de 50% agravări la un lot netratat.
Pranevicius și colab.[260], analizând 77 de gravide cu tuberculoză comparativ cu 77 de femei gravide sănătoase au ajuns la concluzia că ruperile premature de membrane, nașterile premature sau după termen și alte complicații nu au fost semnificativ mai multe la grupul femeilor cu tuberculoză în raport cu cele sănătoase. În schimb, anemia femeii și anomaliile congenitale ale nou-născutului (spina bifida, luxația de șold) au fost mai frecvente la femeile cu tuberculoză.
Turner[101] consideră primul trimestru al sarcinii și primele luni de lăuzie drept perioade de dominație a gonadotrofinelor, care măresc permeabilitatea vasculară și favorizează diseminările tuberculoase. Se poate înțelege astfel de ce nu se produce agravarea procesului specific în trimestrul III de sarcină (creșterea vagotoniei și a concentrației de estrogeni în circulația gravidei).
În principiu, este prudent ca, atât bolnavele cât și bolnavii de tuberculoză să evite căsătoria atâta vreme cât leziunile sunt încă activ-evolutive și contagioase. Leziunile regresive, stabilizate și cu atât mai mult cele fibrozate, sunt compatibile cu căsătoria, sub supraveghere medicală și control periodic[213].
Din datele relatate mai sus rezultă cu prisosință două aspecte importante: în primul rând că sarcina poate agrava o leziune inactivă sau activă și că astăzi tratamentul complex al tuberculozei permite, în majoritatea cazurilor, ducerea sarcinii la bun sfârșit, cu vindecarea paralelă a leziunilor bacilare.
2.1.4. Influența tratamentului tuberculozei asupra sarcinii
Tratamentul, pentru cazurile confirmate de tuberculoză în cursul sarcinii, trebuie început imediat după precizarea diagnosticului[91]; [345]; [373].
Czeizel și colab.[72], studiind potențialul teratogen uman al INH și al altor antituberculoase în perioada gravidității, între 1980 și 1996, au ajuns la concluzia că expunerea maternă la tuberculostatice în perioada gravidității nu prezintă un risc teratogen crescut asupra fătului (0,08% față de 0,05% la femeile care nu au luat INH).
Varpella (citat de Kozma[175]), pe o cazuistică de 123 de mame care au primit tuberculostatice majore în timpul sarcinii, găsește incidența malformațiilor la nou-născuți mai ridicată față de un lot de control, recomandând restrângerea administrării TSS în cursul sarcinii, mai ales în primul trimestru. Barth și Pfeiffer nu administrează SM în primele 3 luni ale sarcinii pentru efectul ei ototoxic. Kern citează cazul unei fete de 6 ani, cu surditate bilaterală, a cărei mamă a primit în cursul sarcinii 20 grame SM.
Potworowska și Gruzilika descriu un lot de 22 de gravide tuberculoase tratate cu Etionamidă (ETM) înainte sau în cursul sarcinii, dintre care 7 au dat naștere la copii cu malformații congenitale, iar 4 au născut prematur. Malformațiile au reprezentat 30,4% pentru cei născuți din mame care erau tratate cu ETM față de 3,5% la un lot de 1082 născuți din mame sănătoase. Nașterile premature au reprezentat 39,1% la mamele tratate cu ETM, față de 8,8% din cele 1082 netratate[175]. Lallemand și Piana, în contradicție cu părerile de mai sus, susțin că tuberculostaticele majore pot fi aplicate și la gravide, pentru că ele nu duc la complicații fetale[175].
Asigurarea unui tratament corect și eficient al tuberculozei la mamă este cea mai bună cale de a preveni infecția fătului și a nou-născutului[110]. OMS și IUATLD recomandă utilizarea regimurilor de scurtă durată conținând PZM, în timp ce în SUA, PZM nu este recomandată datorită datelor insuficiente privind teratogenicitatea ei[27]. SM nu va fi utilizată în timpul sarcinii datorită efectelor sale teratogene cunoscute: 1 din 6 copii născuți din mame tratate cu SM în cursul sarcinii prezintă tulburări auditive și de echilibru. Riscul de apariție al tulburărilor auditive la copii născuți din mame tratate cu SM este apreciat a fi cuprins între 15 și 30%[297].
Deoarece multe dintre medicamentele folosite în tratamentul tuberculozei cu germeni chimiorezistenți dau anomalii fetale sau nu au fost încă suficient studiate din acest punct de vedere, femeile aflate la vârsta fertilă având MDR-TB vor fi sfătuite să folosească mijloace contraceptive și dacă sunt gravide vor fi sfătuite să avorteze[92] .
Tuberculostaticele administrate mamelor care alăptează trec în laptele matern fără a exercita efecte toxice asupra nou-născutului. Snider și Powell[298] au arătat că doar 20% din dozele standard de tuberculostatice administrate mamelor trec în circulația copiilor alimentați la sân. Drept urmare femeile cu bacteriologie negativă nu trebuie descurajate să alăpteze. În același timp însă, concentrațiile scăzute de droguri din laptele matern nu pot constitui un tratament efectiv pentru copiii infectați sau îmbolnăviți[91]; [138].
INH, RMP și EMB traversează placenta, atingând concentrații serice la făt cel puțin egale cu cele de la mamă. INH modifică gustul laptelui matern (gust amar), ducând la refuzul suptului. Protionamida nu contraindică alăptarea. Cicloserina se excretă în laptele matern în concentrații egale sau mai mari decât din serul matern. Fluorochinolonele, datorită efectului teratogen pe cartilaje sunt contraindicate la femeile gravide și la cele care alăptează[48].
2.1.5. Tuberculoza pulmonară și perioada de lactație
Turner[101], alături de mulți alți autori[138], admite că în afara primelor 3 luni de sarcină, nașterea și perioada postpartum – lăuzia și lactația – sunt de asemenea, faze critice. Mai mulți autori, printre care Steinbruck, ridică probleme, dacă agravarea aparentă a leziunilor tuberculoase în lăuzie nu s-ar fi produs și fără sarcină, prin evoluția lentă a procesului, acesta fiind reținut trecător în evoluție de sarcină ? Este semnificativă expresia lui Középessy: „în asemenea cazuri am impresia că o viață prelungită de sarcină se stinge atât de repede după naștere”[101].
Tuberculostaticele administrate mamelor care alăptează trec în laptele matern fără a exercita efecte toxice asupra nou-născutului. Drept urmare, femeile cu bacteriologie negativă nu trebuie descurajate să alăpteze.
După Schaeffer „mamele tuberculoase constituie un pericol adevărat nu pentru fătul din uter, ci pentru nou-născutul de acasă”, afirmația referindu-se la femeile cu tuberculoză activă și baciloscopie pozitivă cărora li se contraindică alăptarea și îngrijirea noului născut. Imediat după naștere este obligatorie investigația radiologică pulmonară a tuturor femeilor care au născut și în special a celor cu antecedente de tuberculoză, riscul de reactivare fiind foarte mare în această perioadă[91].
2.1.6. Tuberculoza și utilizarea de contraceptive orale
Contracepția poate fi realizată prin împiedicarea ovulației, împiedicarea fertilizării ovulului și împiedicarea implantării ovulului fertilizat[307]. Contracepția hormonală pe cale generală reprezintă metoda cea mai sigură de control a fertilității. Pentru asociațiile estroprogestative administrate oral reacțiile adverse sunt obișnuit minore[308].
Unele medicamente pot accelera metabolizarea hormonilor cuprinși în contraceptivele orale, micșorându-le eficacitatea[87]; [108]. Printre acestea se numără și Rifampicina. Consecutiv, Rifampicina favorizează metabolizarea și scade concentrația plasmatică a contraceptivelor orale, reducându-le eficacitatea[43]; [107].
În cazul femeilor cu tuberculoză pulmonară în tratament cu RMP, care utilizează contraceptive orale trebuie să se țină seama că siguranța acestora din urmă este diminuată[91]. Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, efectuat de către Barditch-Crove și colab. în Baltimore (SUA) pe femei care utilizau contraceptive orale ce conțineau 35 μg etinilestradiol și 1 mg norethindione și RMP (600 mg/zi), s-a ajuns la concluzia că RMP determină o creștere a inducției enzimatice a contraceptivelor orale și, în consecință, o scădere a eficacității acestora[26].
2.2. Tuberculoza pulmonară la vârsta a III-a
Paralel cu declinul endemiei tuberculozei, cu creșterea duratei de viață și cu îmbunătățirea mijloacelor de depistare, asistăm la o creștere a proporției de ftizii la vârste avansate[35; 213].
Bătrânii de astăzi sunt supraviețuitorii vremurilor când cei mai mulți adulți erau infectați cu M.tuberculosis. Deși mulți dintre ei au decedat între timp, alții au supraviețuit și continuă să adăpostească bacili dormanți în leziunile calcificate. În ciuda implementării unor programe de control al tuberculozei din ce în ce mai eficiente, a aplicării strategiei DOTS pe scară din ce în ce mai largă strategiile de prevenție și control în rândul vârstnicilor rămân încă o problemă incomplet rezolvată[137]; [173].
Populația geriatrică, indiferent de originea ei etnică și de sex, reprezintă cel mai mare rezervor pentru infecția tuberculoasă, în special în țările dezvoltate[335].. În țările cu endemie redusă – mortalitate sub 5%000 locuitori și morbiditate sub 20%000 locuitori, cu un indice de difuziune a infecției tuberculoase care tinde să se apropie de 1% la 14 ani – se observă o „translație” globală a incidențelor de morbiditate de la grupele de vârstă 0-4 ani către maturitate și deceniul al V-lea. Acolo însă unde, ca și la noi, endemia, deși în scădere, își păstrează un caracter de relativă gravitate, ne aflăm într-o perioadă de tranziție, în care morbiditatea înregistrează 3 vârfuri inegale, la 0–5–14 ani, 20–24 ani și 60–69 ani[213].
La vârstnici, raportul bărbați/femei se apropie de 1, în timp ce la tineri și adulți tuberculoza este mai frecventă la bărbați decât la femei[91].
Într-un studiu efectuat de Kaltenbach[166], într-un serviciu de medicină internă în Franța, în perioada 1980-1997, 18% dintre bolnavii peste 65 de ani depistați cu tuberculoză au avut antecedente bacilare, în timp ce numai 10% dintre cei sub 40 de ani recunosc asemenea antecedente.
Sărăcia este cauza determinantă a morbidității și mortalității persoanelor vârstnice în țările în curs de dezvoltare[91].
Mortalitatea bătrânilor cu tuberculoză este mai mare, chiar dacă tratamentul a fost început la timp; chiar și în țările dezvoltate decedează 30% dintre cei diagnosticați cu tuberculoză peste 70 de ani, având o rată de creștere anuală de 3,2%, în timp ce la alte grupe de vârstă mortalitatea este în declin[81]. Mortalitatea prin tuberculoză este de 6 ori mai mare la bătrâni decât la tineri, iar numărul cazurilor diagnosticate post-mortem prin necropsie este de 20 de ori mai mare la persoanele peste 65 de ani decât la tineri[320]. Mori și colab.[215], într-un studiu efectuat pe parcursul anului 1997, în 8 spitale din Japonia (țara cu cea mai lungă durată medie de viață: 79 ani pentru bărbați și 81 ani pentru femei), pe 150 bolnavi de tuberculoză cu vârsta peste 75 ani, au constatat că 84,3% din ei asociau și alte boli invalidante severe și că 62,6% s-au ameliorat iar 30,6% au decedat, cauza decesului pentru 90% din ei fiind direct legată de tuberculoză.
Ca patogenie, tuberculoza pulmonară a vârstnicilor poate apărea prin toate mecanismele de ftiziogeneză posibile, de la cazuri rarisime de primoinfecție ftiziogenă și chiar „reinfecțio vera”[316] cu evoluție ftizică până la complexul sectorial prin perforația ganglio-bronșică și, de cele mai multe ori, prin exacerbarea unor focare ftiziogene post-primare.
Tabloul clinic poate fi atipic, nespecific, creând confuzii cu bolile concomitente legate de vârstă, având adeseori o minimă expresie clinică, ceea ce conferă acestei forme o importanță epidemiologică deosebită, sursele de infecție rămânând mult timp nedepistate[236]. Tabloul clinic nu se deosebește esențial de cel din ftizia comună a adultului. Debutul este de obicei clinic manifest, însă cu o simptomatologie atenuată, necaracteristică: febră sau subfebră, tusea adesea productivă, astenie și inapetență, uneori dispnee. Cum nu rareori, ftizia vârstnicului este asociată sau mascată de alte afecțiuni extrarespiratorii, leziunile pulmonare se depistează tardiv în aproximativ 50% din cazuri[213].
Evoluția clinică este trenantă, majoritatea bolnavilor nu au febră. După unii autori, hemoptiziile sunt relativ frecvente și uneori masive, fără diseminări bronhogene importante[213], iar după alții hemoptiziile se întâlnesc foarte rar[91].
Formele anatomo-radiologice pot îmbrăca orice aspect, de la pleurezie la forme extinse bilateral. Formele pseudotumorale și localizările la nivelul lobilor inferiori sunt mai frecvente la bătrâni. Predomină leziunile cavitare pe fond fibros, procesele exudativ-pneumonice fiind puțin exprimate, rămânând adesea asimptomatice. Diseminările limfo-hematogene de tip granulic, deși posibile sunt relativ rare în țările în curs de dezvoltare[213]. În țările dezvoltate, miliara TB este mai frecventă la vârstnici decât la copii[320]. Meningita poate fi uneori asociată leziunilor pulmonare, alteori însă izolată și, în această ultimă eventualitate, ea se datorează unor focare juxtameningeale fapt care face evoluția acesteia mai capricioasă și recidivele mai frecvente.
Diagnosticul este dificil și, în consecință, poate fi trecut cu vederea, această infecție tratabilă putând fi recunoscută uneori numai la necropsie[91]; [160]. Datorită acestei evoluții, cu semne și simptome reduse, sursele de infecție rămân multă vreme nedepistate, fapt de o importanță epidemiologică deosebită, dacă ne gândim la faptul că, că de cele mai multe ori acești bunici își cresc nepoții pe care îi pot îmbolnăvi[183].
Bătrânii au, probabil, un risc mai mare și pentru tuberculoza extrapulmonară, care, de asemenea, se prezintă într-un mod necaracteristic[20]. Sediile cele mai frecvent afectate sunt rinichiul, vertebrele, pericardul și meningele[81]. Semnele clasice de meningită sunt adesea absente, putând fi înlocuite de cefalee, amețeli și confuzie[340]. Bolnavul poate prezenta hapatosplenomegalie[177] și modificări hematologice[317].
Regimurile terapeutice utilizate la vârsta a III-a nu diferă de cele folosite la oricare altă vârstă[373]. Trebuie să se țină seama însă de faptul că bătrânii prezintă o incidență crescută a reacțiilor adverse medicamentoase, având adesea, drept urmare, necesitatea înlocuirii drogurilor din regimurile standard cu unele mai bine tolerate[350].
Prezența unor boli concomitente, cum ar fi insuficiența renală și/sau hepatică, necesită administrarea unor regimuri suboptimale ca doze[241].
Pentru această populație vulnerabilă, important este și tratamentul optim al afecțiunilor cronice asociate, reducerea la minim a procedurilor invazive, limitarea numărului de medicamente administrate și un aport nutrițional adecvat[345].
Pentru bătrânii cu probleme speciale (tulburări de memorie, confuzie, scăderea acuității vizuale) tratamentul trebuie supravegheat de un membru al familiei, prieten, personal medico-sanitar dacă bolnavul este instituționalizat. Instituționalizarea bătrânilor în case de bătrâni, aziluri și cămine-spital reprezintă un risc crescut atât pentru reactivarea infecțiilor tuberculoase latente cât și pentru achiziționarea de noi infecții.
CAPITOLUL 3. TUBERCULOZA ASOCIATĂ UNOR CONDIȚII MORBIDE DEOSEBITE
3.1. Tuberculoza la imunodeprimații HIV pozitiv
3.1.1. Importanța și frecvența asocierii TB/infecție HIV/SIDA în diferite țări ale globului
Bolile pulmonare reprezintă problema majoră pentru 33 de milioane de oameni infectați HIV din întreaga lume, 50-90% din bolnavii infectați HIV putând să facă pe parcursul evoluției bolii cel puțin o afecțiune pulmonară[196]. Infecțiile respiratorii sunt responsabile de cel mai mare număr dintre cele 2 milioane de decese care survin anual la acești bolnavi[258]; [278].
Tuberculoza este cea mai frecventă infecție la pacienții HIV pozitiv din întreaga lume, cele 2 infecții fiind o asociere reciproc dezavantajoasă[27]; [289]; [361]. Din 1993, TB pulmonară reprezintă unul din criteriile de definire a cazului de SIDA la adulți, în timp ce TB extrapulmonare și micobacteriozele atipice diseminate erau considerate de CDC (Center of Diseases Control Atlanta) criterii de definire a stadiului clinic IV de boală SIDA încă din 1987[91]; [140]; [277].
Infecția HIV poate modifica epidemiologia tuberculozei în 3 moduri:
reactivare endogenă a unei infecții cu M.tuberculosis preexistente la o persoană care se infectează cu HIV;
progresia de la infecția cu M.tuberculosis la tuberculoză, la persoane cu infecție HIV preexistentă;
transmiterea bacililor tuberculoși în populația generală de la pacienți cu TB, care fac boala datorită infecției HIV[90]; [313].
Infecția HIV, creând patul tuberculozei duce implicit la creșterea spectaculoasă a acesteia, însă cu variații geografice de la țară la țară, dar și în cadrul aceleiași țări. Conform datelor OMS, se estimează că peste 4 milioane de oameni sunt dublu infectați în întreaga lume. În 1990, 300.000 de cazuri noi de TB (4% din totalul cazurilor) au fost atribuite infecției HIV; numărul acestora a crescut la 14% în anul 2000, fapt care a condus și la creșterea rezervorului de bolnavi cu TB capabili să transmită infecția[91].
Unii autori consideră că subiecții infectați HIV prezintă un risc de 37% să se instaleze o tuberculoză primară în primele 6 luni, comparativ cu riscul de 5% la subiecții HIV seronegativi[131]; [151]. Chiar dacă pacienții infectați cu virusul HIV au primit vaccinul BCG în copilărie, scăderea capacității imunitare determinată de virusul HIV îi poate face vulnerabili față de infecția cu M.tuberculosis, crescând semnificativ riscul reactivării[131]. Ca o alternativă, persoanele HIV pozitive, care nu au fost expuse la M.tuberculosis prezintă riscul instalării TB primare, mai ales când mecanismele imunitare sunt grav deteriorate[34]; [343].
Apariția la un pacient HIV pozitiv a unei TB este de rău augur, deși aceasta este responsabilă de deces doar într-o proporție de 5-8%[244], însă TB grăbește evoluția SIDA. Dacă dintre subiecții „normali” care au suferit o primoinfecție TB doar 10% fac o dată o tuberculoză boală, un subiect HIV pozitiv va avea șanse de 5 ori mai mari să treacă de la faza de infectat tuberculos la cea de bolnav de tuberculoză.
Selwyn și colab.[288] au supravegheat un eșantion de persoane HIV pozitive, utilizatori de droguri pe cale intravenoasă, comparativ cu un eșantion HIV seronegativi utilizatori de droguri, din New York. Rezultatele sugerează că pacienții la care s-a instalat TB ar fi avut o infecție preexistentă, indicând reactivarea endogenă ca mecanism preponderent de instalare a TB la aceste cazuri.
Incidența TB la bolnavii cu SIDA în SUA este de 4,6%[54], în timp ce în Florida 60% din haitienii cu SIDA aveau TB[346], în New York 28% din toxicomanii cu SIDA aveau TB[213], iar în Africa limitele asocierii HIV-TB fiind între 17% și 66%[31].
Interacțiunea cea mai dramatică a infecției HIV și a TB are loc în Africa Subsahariană, fapt ce a condus la creșterea ratei infecției HIV pentru bolnavii cu TB și la o proporție excesivă de morbiditate atribuită infecției HIV în rândul populației cu TB. Raviglione și colab.[266] menționează că din cele 4 milioane de persoane infectate HIV/TB existente în lume, aproximativ 80% s-ar afla în Africa.
Procentul de infecții TB atribuite infecției HIV a ajuns în unele țări să depășească 50%, iar seropozitivitatea HIV din rândul bolnavilor cu TB a fost de 3,5 ori mai mare decât pentru populația generală în 1992[120].
În Tanzania, 30-45% din pacienții cu TB sunt infectați HIV. Riscul infecției HIV este inegal distribuit, probabilitatea fiind maximă în grupul de vârstă 25-34 ani și în mod special la femei[83]. În Guineea Bissau, țara cea mai săracă din lume se înregistrează cea mai ridicată rată a infecției HIV2 din lume și o rată semnificativ mai ridicată a mortalității prin TB la subiecții infectați cu HIV2[231].
În Asia, impactul infecției HIV asupra incidenței TB este cel mai evident în nordul Thailandei, unde s-a constatat o creștere rapidă a cazurilor de TB în perioada 1990-1994, în principal datorită infecției HIV[62].
În India, în perioada 1986-1997 numărul total al cazurilor raportate a fost de 3551. tuberculoza a fost infecția oportunistă majoră și a afectat 62% din cazuri, urmată de candidoză (57%)[83]. În Vietnam, un studiu făcut de Centrul de boli respiratorii din Ho Chi Minh a arătat că 70% din pacienții HIV pozitiv simptomatici au TB[187]. Prevalența infecției HIV la utilizatorii de droguri injectabile a crescut în Ho Chi Minh de la 1% în 1992 la 39% în 1996.
În SUA, din 72.306 persoane cu SIDA diagnosticate în 1993, 3.589 (5%) asociau TB, iar dintre acestea 2.782 (78%) prezentau TB primară. Negrii și hispanicii au prezentat un risc mai mare pentru TB decât albii (de 3,3 și respectiv de 2,5 ori). Utilizatorii de droguri i.v. și heterosexualii au avut un risc mai mare decât homosexualii, iar persoanele născute în afara Americii un risc mai mare decât cele născute în SUA (de 2,1 ori). Cea mai mare proporție de bolnavi cu SIDA se găsea în New York (11%), Illinois (7%), Florida (6%), Georgia (6%), Texas (5%). Rata deceselor în primul an în rândul bolnavilor cu TB pulmonară a fost de 25% și de 28% la cei cu TB extrapulmonară[164]; [169]; [195]; [266].
Conform datelor OMS din 1990, în Haiti și America Latină 20-25% din bolnavii cu SIDA aveau TB, iar în Argentina (Buenos Aires) 21% aveau TB[197]; [309].
În Europa există mari diferențe între diferitele țări în ceea ce privește asocierea SIDA/TB. Din 6544 bolnavi cu SIDA, diagnosticați în 52 de centre clinice din 17 țări europene în 1996, 14,6% asociau ca infecție oportunistă tuberculoza; TB extrapulmonară a fost condiția de definire a bolii SIDA pentru 8,7% dintre bolnavi. Cel mai important factor de risc pentru asocierea co-morbidă SIDA/TB îl reprezintă zona de origine. Riscul de a prezenta TB pulmonară și extrapulmonară este de 5,5 și respectiv 2 ori mai mare pentru bolnavii cu SIDA din sudul Europei față de cei din nordul Europei[83]; [91].
Infecția HIV modifică epidemiologia TB în cele mai multe țări Vest-Europene. Există diferențe mai ales în ceea ce privește frecvența TB extrapulmonare care este utilă în diagnosticul SIDA. Cele mai multe cazuri de SIDA cu TB extrapulmonară există în Spania și Portugalia[366], țări în care există cea mai mare rată a TB comparativ cu țările Vest-Europene. Aproximativ 30% dintre pacienții cu SIDA din Spania au TB extrapulmonară.
Incidența TB a crescut în Catalania (NE Spaniei) de la 50% în perioada 1987-1993, la 60% în 1997, creștere datorată exclusiv bolii SIDA[333]. Comorbiditatea SIDA/TB a fost mai frecventă la bărbații peste 30 de ani, utilizatori de droguri i.v., transmisie heterosexuală și pușcăriași. Frecvența TB nu a fost diferită însă pentru cei născuți în străinătate[91]; [125]; [258]; [312].
Infecția HIV/SIDA a crescut riscul pentru TB activă printre utilizatorii de droguri din Amsterdam de 13 ori. Incidența TB la utilizatorii de droguri HIV negativ este și ea de 6 ori mai mare decât pentru populația generală a Amsterdamului[258].
În alte țări impactul infecției HIV nu este la fel de clar, însă într-un studiu făcut la Edinburg (Scoția), s-a găsit o rată de 5 pacienți cu TB la 1000 infectați HIV[181]. În alte țări europene statisticile arată că în 1990, în Franța, 12% din pacienții HIV pozitivi aveau TB, în Anglia 4%, în Italia aceeași asociere figurează în proporție de 11%[197]; [324].
Studiind autopsiile a 133 bolnavi decedați cu infecție HIV, între 1985 și 1996, Affesa și colab. au depistat infecții micobacteriene la 33% din cazuri, cu multiple determinări extrapulmonare[2].
Impactul infecției HIV asupra epidemiei tuberculoase poate depinde de mai mulți factori:
prevalența infecției cu HIV în populație și tendința ei evolutivă;
prevalența infecției tuberculoase la populația activă (15-49 ani);
rapiditatea progresiei de la infecția TB la boală. Riscul acesteia la cei HIV pozitivi este de 2-10 ori mai mare decât la cei neinfectați cu HIV;
tendința actuală și nivelul evolutiv al riscului anual mediu de creștere sau scădere a infecției cu bK;
cuantumul depistării corecte și al tratamentului corespunzător al noilor cazuri, al recidivelor și vindecarea baciliferilor în teritoriu[197].
Impactul epidemiei HIV asupra rezistenței față de tuberculostatice a tulpinilor de M.tuberculosis este o problemă controversată[249]; [197]. Datele epidemiologice și de laborator au indicat că transmiterea tulpinilor multirezistente de M.tuberculosis are loc îndeosebi în spitale, la bolnavii infectați cu virusul HIV, cu o rată ridicată a mortalității (72-81%)[117]; [377]. Prevalența acestor tulpini MDR este ridicată în Africa Subsahariană, China, fosta URSS, Europa de Est[225].
Numeroși cercetători susțin posibilitatea asocierii infecției HIV cu rezistența primară față de tuberculostatice, asociere cauzată și de susceptibilitatea crescută la organismele imunocompromise de a se instala boala activă, cu o evoluție mai rapidă[134].
3.1.2. Infecția HIV/SIDA – TB în România
În 1989 se descoperă primele cazuri de SIDA pediatric în România, raportate de OMS, dar care sunt ținute sub tăcere în țară.
În 1990 România a raportat 1094 cazuri de SIDA la copii, reprezentând jumătate din totalul de cazuri de SIDA pediatric din Europa. Din 1991 se stabilește și la noi metodologia de raportare a cazurilor de infecție cu HIV, iar în 1994 Ministerul Sănătății aprobă „Programul Național de Luptă Anti- SIDA”[245].
În România, numărul total al adulților cu SIDA comunicați până la 1.07.1992 era de 115, din care 25 aveau TB. Numărul total al copiilor cu SIDA era de 1.846, din care 72 aveau TB[197]; [220]. Până la 31 decembrie 1998, România a raportat 5.730 cazuri de SIDA (5.040 la copii și 690 la adulți) și 4.069 cazuri de infecție HIV (3.381 copii și 688 adulți).
În 1990, în România, prevalența cazurilor SIDA era de 1,2%000 iar prevalența TB de 70%000. În anul 2003 prevalența SIDA era de 33,3%000, iar prevalența TB 138,7%000[198]. Incidența HIV la bolnavii cu TB din România este sub 1% pe testările anuale efectuate în țară și în Institutul de Pneumologie „Marius Nasta”, de unde se deduce că infecția HIV nu este cauza creșterii numărului cazurilor de TB după 1990[198].
3.1.3. Influența infecției HIV asupra evoluției tuberculozei
3.1.3.1. Aspectul clinic al tuberculozei la bolnavii infectați HIV
Manifestările clinice la pacienții infectați HIV sunt diferite de cele ale pacienților imunocompetenți prin faptul că:
simptomatologia generală este mult mai marcată; 90% din pacienți au o alterare importantă a stării generale, febra trece constant de 390 și este cvasipermanentă (în 85-95% din cazuri), remarcându-se și o scădere ponderală semnificativă, plus transpirații nocturne importante[27]; [242];
tusea cronică, în 48-60% din cazuri productivă, se asociază frecvent cu TB extrapulmonară (în 40-80% din cazuri), formele diseminate de TB fiind de altfel o caracteristică a acestei asocieri[27]; [242]; [147]; [278];
dispneea este prezentă la 58% din pacienți[27]; [242]; [278].
Alte semne clinice asociate sunt: candidoza orală, leucoplazia păroasă a limbii, leziunile cutanate[196]. Auscultator, aspectul este normal, doar în rare cazuri se constată prezența de raluri bronșice.
Evoluția TB la infectatul cu HIV, în general, este favorabilă, modul de evoluție variind însă de la forme acute, supraacute (la cei cu grad avansat al bolii SIDA) la forme subacute, lente și cronice, caracterizate prin apariția lor în stadii precoce ale infecției cu HIV[204]. Eșecurile terapeutice sunt rare, fiind foarte frecvente însă recăderile (10%)[80].
Formele clinice de TB pulmonară[196] care pot fi întâlnite sunt:
forma clasică;
formele atipice (sunt mai frecvente), cu aspect de fibroză interstițială, tuberculoză pulmonară extinsă cu localizare în lobii inferiori sau lobul mediu;
forme ulcero-cazeoase, cavitare, miliare (rare);
pleurezia tuberculoasă (mai frecventă)[6].
Cel mai frecvent, TB pulmonare i se asociază o TB ganglionară (30% din cazuri)[242] și hepatică, dar frecvent apar și alte semne ca: hepatomegalie, splenomegalie, leziuni cutanate, ascită, sindrom meningeal, acestea apărând îndeosebi la bolnavii cu fază avansată a infecției HIV, la valori ale CD4 ≤ 200/mm3 [27].
Tuberculozele urinare, genitale, pericardice, cutanate, peritoneale, meningeale, medulare, intestinale, pancreatice, suprarenale sunt foarte rare[196].
3.1.3.2. Aspecte radiologice ale asocierii tuberculoză – infecție HIV
În asocierea SIDA-TB, aspectul radiologic este cu atât mai puțin sugestiv cu cât gradul de imunosupresie este mai avansat[281].
Cu toate acestea, pot fi întâlnite[45]; [147]; [278]:
aspecte normale;
infiltrate discrete ale vârfurilor (cel mai des);
forme atipice:
infiltrate interstițiale slab sesizabile difuze bilateral (în 23% din cazuri);
infiltrate bazale;
aspecte miliariforme (13-25%);
cavități (6-39%);
revărsate pleurale uni sau bilaterale (29-43%);
adenopatii hilare (31-42%)[122].
Există numeroase studii care au evidențiat unele particularități privind aspectul radiologic al leziunilor tuberculoase la bolnavii HIV (+): frecvența egală de repartiție a leziunilor între lobii superiori și cei inferiori, proporția mai mare de adenopatii mediastino-hilare, de revărsate pleurale, diseminări miliare și interstițiale precum și prezența formelor pneumonice. În același timp, forma clasică de TB cazeos-cavitară precum și diseminările bronhopneumonice se întâlnesc mai rar la acești bolnavi[112].
Într-un studiu efectuat pe subiecții din Africa Subsahariană, analiza comparativă a imaginilor radiologice pentru bolnavii HIV (+) și HIV (-) cu tuberculoză a evidențiat în primul grup mai puține determinări apicale (64% vs 85,5%), mai puține diseminări bronhopneumonice (27,9% vs 58,5%), mai puține pierderi de substanță (53,5% vs 76,4%) și mai puține pahipleurite (46,5% vs 61,3%) comparativ cu grupul HIV (-). Pacienții HIV (+) au prezentat mai frecvent revărsate pleurale (17,4% vs 6,6%) și limfadenopatii (9,3% vs 1,9%)[169].
Între 1992 și 1995 au fost revăzute imaginile radiologice pentru 963 de adulți infectați HIV cu TB confirmată bacteriologic din Zambia și Zair și comparate cu radiografiile a 1.000 de adulți cu TB și HIV negativ. Compararea celor două grupuri a evidențiat că bolnavii cu dublă infecție prezintă o proporție mai mare de adenopatii (26% vs 13%), revărsate pleurale (16% vs 6,8%), diseminări miliare (9,8% vs 5%) și interstițiale (12% vs 7%) precum și forme pneumonice (10% vs 3%). În schimb, în același lot, s-au evidențiat mai puține imagini cavitare (33% vs 78%) și atelectazii (12% vs 24%) comparativ cu grupul bolnavilor HIV negativ[91]; [327].
Cunoașterea gradului de imunosupresie este importantă pentru evaluarea radiologică a pacienților cu dublă îmbolnăvire SIDA/TB. Aspectul radiologic este cu atât mai puțin sugestiv cu cât gradul imunosupresiei este mai avansat. Numărul de limfocite CD4 < 200/mm3 se asociază adenopatiilor mediastinale și hilare; un număr ≥ 200 celule/mm3 este mai frecvent asociat leziunilor cavitare și pleureziei. Când celulele scad sub 100/mm3, crește frecvența miliarei TB. Pentru bolnavii cu TB pulmonară, cavernele se întâlnesc mai frecvent în stadiile incipiente ale bolii SIDA, când imunitatea celulară este relativ păstrată[91]; [122].
Lee și colab.[180], într-un studiu efectuat pe 60 de bolnavi dublu infectați HIV/TB au găsit că 37% aveau numai determinări pulmonare, 13% aveau determinări extrapulmonare ce afectau un singur sediu și 50% aveau atât determinări pulmonare cât și extrapulmonare. La copiii dublu infectați HIV/TB tuberculoza extrapulmonară a fost întâlnită la 25% dintre bolnavi.
3.1.3.3. IDR la PPD la bolnavii cu tuberculoză și infecție HIV/SIDA
În ceea ce privește riscul de achiziționare a tuberculozei în cursul infecției HIV, într-un studiu prospectiv, pe o cohortă de bolnavi HIV (+), urmăriți timp de 53 de luni, Markowitz și colab.[195] au identificat 2 factori de risc major:
Hiperergia tuberculinică la începutul sau în cursul studiului, sugerând rolul major al unei expuneri anterioare sau curente la M.tuberculosis.
Un nivel scăzut al CD4.
Testul tuberculinic este considerat pozitiv când zona de indurație prezintă un diametru transversal de dimensiune ≥ 5 mm. Reacția negativă își pierde semnificația de excludere a tuberculozei, numai 30-50% din pacienții dublu infectați având un test pozitiv pentru tuberculină[80]; [91]; [278].
Răspunsul cutanat la PPD a fost corelat cu incidența tuberculozei. Astfel, Girardi și colab.[125], comparând un lot martor de 802 pacienți PPD(+)HIV(-) cu un lot de 252 pacienți PPD(+)și HIV(+), au găsit că riscul pentru tuberculoză în cel de-al II-lea lot a fost de 2,1 ori mai mare pentru bolnavii cu PPD intre 2-4 mm, de 5,7 ori mai mare pentru pacienții cu răspuns la PPD între 5-9 mm și de 23,1 ori mai mare pentru cei cu PPD ≥ 10 mm.
3.1.3.4. Diagnosticul bacteriologic al tuberculozei la infectații HIV/SIDA
Diagnosticul bacteriologic se bazează pe identificarea bK în spută, aspiratul bronșic sau lavajul bronho-alveolar[80]; [250]; [278]; [346]. Deoarece metoda clasică de cultivare pe medii solide aduce confirmarea tardivă a diagnosticului, sunt de preferat metodele moderne de izolare a germenilor pe medii lichide și detectarea lor radio-colorimetrică, precum și tehnologiile bazate pe genetica micobacteriilor (PCR, sonde de hibridizare etc.)[91].
Hemocultura pentru micobacterii este un mijloc valoros pentru confirmarea diagnosticului clinic și aprecierea prognosticului pentru bolnavii cu TB diseminată și SIDA. În localizările extrapulmonare, bK poate fi identificat în produsul de puncție ganglionară. Coprocultura pentru bK, practicată în cazul unor scaune diareice persistente, poate fi sursă de confirmare a unei TB evolutive[122].
3.1.3.5. Diagnosticul histopatologic al tuberculozei la infectații HIV/SIDA
Morfologia leziunilor tuberculoase la bolnavii HIV (+) este diferită: aspect non-reactiv cu granuloame slab organizate sau chiar absente, absența necrozei de cazeificare, absența celulelor gigante, foarte puține celule epiteliale și foarte multe macrofage și monocite[91].
3.1.4. Modificările induse de tuberculoză în evoluția infecției HIV
Într-un studiu retrospectiv, Whalen și colab.[344] au comparat incidența asocierii unor alte infecții oportuniste precum și rata de supraviețuire pentru pacienții infectați HIV cu TB și cei fără TB, dar cu grad similar de imunodepresie, evidențiabil prin nivelul CD4. Atât incidența noilor infecții oportuniste cât și mortalitatea au fost mai mari pentru bolnavii din primul lot, decât pentru cei din lotul martor în aceeași perioadă de timp, indiferent de vârstă, modul de transmisie a infecției HIV, nivelul inițial al CD4, tipul de infecție oportunistă asociată și terapia antiretrovirală. TB accelerează evoluția infecției HIV, prin creșterea replicării HIV. Rezultatele studiilor efectuate de Nakata și colab.[224] și de către Garrait și colab.[121] sugerează că mediul generat de infecția TB crește încărcătura virală la subiecții infectați, cel puțin prin producția locală de TNFα și IL6.
Co-infecția HIV la bolnavii recent diagnosticați cu TB poate fi prevăzută pe baza valorii raportului CD4/CD8, valoarea medie a acestui raport a fost de 0,17 la bolnavii HIV (+) și de 1,95 pentru cei seronegativi. Un raport CD4/CD8 ≤ 0,07 capătă astfel o sensibilitate de 100%, specificitate 94%, valoare predictivă pozitivă de 100% în suspiciunea coexistenței infecției HIV[121].
3.2. Silicotuberculoza
Asocierea dintre TB pulmonară și pneumoconioze – respectiv silicoză – reprezintă una dintre sintropiile cele mai des întâlnite în industriile silicogene. Bolnavii cu silicoză au un risc crescut de asociere cu alte afecțiuni pulmonare severe: cancerul bronhopulmonar, tuberculoza, unele boli autoimune, disfuncții ventilatorii de diferite forme și gravități[91].
Afirmațiile de mai sus sunt susținute de un studiu efectuat de Rosenman și colaboratorii săi pe 577 bolnavi cu silicoză, identificați în perioada 1987-1995 în statul Michigan, care aveau în general forme severe de boală: aproape 30% aveau fibroză masivă progresivă și 31,7% leziuni extinse silicotice, 13% dintre ei asociau tuberculoza.
Tuberculoza este frecventă la minerii care lucrează în subteran cu exploatare uscată, în atelierele de sablaj și la pacienții cu silicoză, în special de gradul III[236]. Paul (citat de [229]) a estimat o incidență a tuberculozei printre minerii cu silicoză de 26 ori mai mare comparativ cu minerii fără silicoză.
Westernholm și colab. (citat de [229]) au publicat un studiu pe 7 ani asupra pneumoconiozelor, în care au găsit un risc de tuberculoză de 30 de ori mai mare comparativ cu cazurile de control, iar riscul mediu anual este de 6,3%. Numai 55% din cei cu cele mai severe forme de silicoză nu fac tuberculoză.
Se descriu 3 variante posibile de asociere între aceste 2 afecțiuni[213]:
asocierea tuberculozei pe fondul unei silicoze constituite, eventualitatea cea mai frecventă;
leziuni de silicoză și tuberculoză d'emblée intricate;
localizare diferită și evoluție pe „cont propriu” a celor două afecțiuni.
Asocierea dintre cele două afecțiuni este cu atât mai frecventă cu cât silicoza este mai avansată[35] și de cele mai multe ori morbiditatea prin TB în mediul industrial este superioară celei din teritoriul extra-industrial[213], sintropismul silicoză-tuberculoză fiind probat de incidența tuberculozei, superioară la cei din industriile silicogene față de cei din industriile fără risc silicogen.
De regulă, TB se grefează pe leziunile silicotice, dar este posibilă și situația inversă[91]; [236]. Ambele boli se influențează reciproc defavorabil, cu singura observație că TB se poate vindeca cu un tratament corect, dar fiind în același timp și o importantă cauză de deces la silicotici[91].
Brown și colab.[45] au efectuat un studiu pe bolnavii de silicoză din Suedia, în perioada 1965-1983 și din Danemarca, în perioada 1977-1989, pentru a evalua riscul asocierii silicozei altor boli severe. Mortalitatea prin boli infecțioase și parazitare s-a datorat în primul rând tuberculozei, fiind de 21,8 ori mai mare la această grupă de risc[203].
Tuberculoza precipită evoluția unei silicoze preexistente, iar silicoza este un factor important de predicție pentru evoluția nefavorabilă a TB (rezistența antiinfecțioasă redusă, contextul anatomic care blochează în mare măsură mecanismele tisulare de vindecare a leziunilor tuberculoase etc.)[255].
Stabilirea diagnosticului de silico-tuberculoză, îndeosebi în stadiul inițial al leziunilor specifice, se face cu dificultate datorită îndelungatei faze de latență, care se poate prelungi ani de zile. De obicei însă, această perioadă este în silico-tuberculoză mai scăzută decât în silicoza „pură”. Adeseori, în caz de extindere a leziunilor este de la început greu de spus dacă aceasta se datorează tuberculozei, silicozei sau ambelor[213].
Diagnosticul silicozei se face pe baza antecedentelor profesionale, pe examenul funcțional pulmonar care pune în evidență tulburări caracteristice fibrozei pulmonare difuze și pe aspectul radiologic pulmonar[236].
Aspectul radiologic caracteristic pentru silicoză este de noduli izolați sau conglomerați situați medio-bazal bilateral și într-un stadiu tardiv pe opacități masive pseudotumorale cu aceeași localizare. Un indiciu util în orientarea diagnosticului îl constituie dinamismul radiologic sau stabilitatea modificărilor pulmonare. Focarele tuberculoase sunt mai puțin dense și imprecis delimitate, au un sediu de elecție superior și o tendință la confluență care lipsește nodulilor silicotici[91]; [213].
Formele pseudotumorale (silico-tuberculoame) excavate pun dificile probleme de diagnostic diferențial, tuberculoza nefiind singura boală asociată care determină apariția cavităților în interiorul maselor fibrotice. Infecțiile netuberculoase, cancerul trebuie luate în considerație în astfel de situații[130]. Cu timpul, tulburările funcționale se accentuează, dispneea devine permanentă și se instalează cordul pulmonar cronic cu prognostic infaust.
Există, totuși, cazuri în care un diagnostic de certitudine nu se poate stabili la o primă examinare și în care controlul periodic devine absolut necesar. Acest control presupune integrarea aspectului radiologic în ansamblul datelor clinico-funcționale, anamnestice și de laborator. În unele cazuri-problemă se va recurge și la un test terapeutic cu tuberculostatice, test care, pentru a putea fi concludent va trebui să se prelungească pe o perioadă de 6 luni[68]; [67].
Răspunsul la tratament este greu de evaluat, deoarece aspectul radiologic rămâne adesea nemodificat iar fibroza silicotică masivă favorizează persistența infecției, fapt ce face necesar un tratament intensiv și prelungit[67].
Evidențele din Hong Kong[345], unde incidența silicozei este mare și complicarea cu tuberculoza reprezintă o problemă majoră, rata de recădere a tuberculozei, după 6 luni de tratament tuberculostatic este inacceptabil de mare, crescând de la 22% după 3 ani la 33% la 5 ani. Acest lucru s-ar datora în parte dificultăților de penetrare a drogurilor antituberculoase în zonele de fibroză, dar și depresiei funcției macrofagelor în silicoză.
Rata de conversie a sputei la 2 luni de tratament este scăzută la 80% din cazuri. Rata de recidive poate să scadă la 7% după 3 ani dacă tratamentul se prelungește la 8 luni, în cazul acestor asocieri de silicoză-tuberculoză[369].
3.3. Tuberculoza pulmonară și diabetul zaharat
3.3.1. Frecvența și importanța asocierii
O altă sintropie, pe cât de frecventă, pe atât de severă, este cea realizată de asocierea dintre TB pulmonară și diabetul zaharat (DZ)[213]. Asocierea TB cu DZ este atât de veche și obișnuită încât reprezintă mai mult decât o simplă obișnuință[229]. Încă de acum un mileniu, Ibn Sinna (Avicenna) știa despre ea, dar din secolul al XIX-lea această problemă a fost mai serios abordată, în special din punct de vedere anatomopatologic și terapeutic[128]; [129]; [130].
Ca succesiune, în majoritatea cazurilor (65-83%), DZ precede TB[213], mult mai rar TB poate precede apariția diabetului[91]; [254]. Root spunea în a II-a jumătate a secolului al XIX-lea, că bolnavii diabetici erau condamnați să moară de tuberculoză dacă reușeau să scape de coma diabetică. După descoperirea insulinei, rata deceselor prin boli infecțioase la bolnavii diabetici a scăzut considerabil. Din nefericire însă, 10% dintre diabetici decedează încă prin infecții pulmonare acute sau cronice.
Într-un studiu efectuat în anul 1990 în Coreea pe 8.015 diabetici, au fost depistate 170 cazuri de tuberculoză. Riscul pentru TB de toate formele la diabetici a fost de 3,47 ori mai mare decât în grupul martor și de 5,15 ori mai mare pentru cei confirmați bacteriologic. O rată mai mare de risc a fost observată pentru cei cu vârste între 30-49 de ani decât pentru cei peste 50 de ani[91]; [171]; [174].
Cu cât diabetul este mai grav, cu atât „șansele” de asociere cu TB cresc. Observațiile lui Bungețianu[13] precum și ale altor autori au arătat că, în condiții egale de risc epidemiologic, morbiditatea prin TB în caz de diabet, indiferent de stadiul acestuia din urmă, este mai mare decât la nediabetici. DZ se agravează odată cu creșterea nevoilor de insulină, iar ritmul de evoluție al leziunilor pulmonare se precipită[213]; [254].
Există câteva studii care permit o evaluare cantitativă a incidenței tuberculozei printre diabetici, comparativ cu cazurile control. Dacă în anul 1827, incidența TB la diabetici era de 16%, în anul 1956, Root găsește o incidență a TB de 0,1% din populație dar de 2,8% la diabetici. Studiile făcute în anii '70 arată că incidența TB la diabetici este de 3-4 ori mai mare ca la nediabetici[128]. Studiul făcut în Philadelphia în 1940, arată o incidență de 8,4% la diabetici comparativ cu 4,3% la non-diabetici[229].
Golli și colab.[133], într-o anchetă privind riscul de tuberculizare la diabetici, efectuată pe un lot de 304 bolnavi cu DZ, a găsit un risc global de contactare a tuberculozei pentru diabetici de 5 ori mai ridicat decât la întreaga populație (p < 0,5), riscul fiind de 3 ori mai mare pentru sexul masculin, cu vârsta sub 40 de ani. Diabetul se complică relativ frecvent cu tuberculoza (5-6% din cazuri)[35]; [236], TB apărând, în medie, după 7 ani de la debutul cunoscut al DZ, dar în limite foarte largi, de la un an la 28 de ani[133].
Trebuie subliniat faptul că TB extrapulmonară survine nu numai cu o incidență egală la diabetici și nediabetici, dar se pare, chiar mai rar. Astfel, TB intestinală, cea urogenitală, osteoarticulară și peritoneală sunt mai rare la diabetici. Adenopatiile tuberculoase se întâlnesc în egală măsură.
DZ este afecțiunea cu potențial imunodeprimant care se asociază cel mai frecvent cu TB, după infecția HIV/SIDA. Într-un studiu efectuat de Tamura și colab.[318] pe un lot de 119 bolnavi imunodeprimați non-HIV cu TB, cauza imunodepresiei a fost în 39,1% din cazuri, diabetul.
Mortalitatea prin TB la diabetici reflectă structura pe grupe de vârstă a populației, schimbările survenite în morbiditatea generală, precum și eficiența programelor antituberculoase[91]. În 1883, Bouchard constata faptul că toți diabeticii mureau prin tuberculoză sau comă diabetică. În 1900-1927, 50% din diabetici mureau prin tuberculoză, aceasta fiind a III-a cauză de deces la tinerii cu DZ după complicațiile renale și comă și a IV-a cauză la adulți, după ateroscleroză, cancer și comă[133].
Goto și colab.[135] analizând cauzele de deces la diabetici, pe autopsiile efectuate în perioada 1958-1985 în Japonia, țară cu o incidență scăzută a tuberculozei, au sesizat că TB pulmonară și coma diabetică au scăzut ca frecvență printre cauzele de deces, în timp ce bolile cardiovasculare și neoplaziile au crescut în această perioadă.
Bolnavii cu DZ au o susceptibilitate crescută față de infecțiile micobacteriene datorită unei activări mai reduse a macrofagelor alveolare precum și a scăderii cantității de interferon gama (INF-y) produs de limfocitele CD4[328].
3.3.2. Diagnosticul asocierii tuberculoză – diabet zaharat
În marea majoritate a cazurilor (70-80%) DZ precede tuberculoza, relativ frecvent cele două boli sunt diagnosticate simultan, tuberculoza jucând rolul de „revelator” al diabetului preexistent ignorat. Mult mai rar, DZ poate apărea pe fondul unei TB pulmonare preexistente[35]; [236].
Se pare că există o corelație între gravitatea DZ și suprapunerea tuberculozei. Marland susține că „diabetul tratat prost sau netratat face patul tuberculozei”. Astfel, Boucot găsește că diabeticii cu nevoi de peste 40 U insulină/zi fac TB în 5,3% din cazuri spre deosebire de cei cu insulina sub 40 I, doar 1,7%. De asemenea, cei cu comă în antecedente în 9,6%, cei fără în 5,8%. În general, tuberculoza asociată înrăutățește evoluția DZ[128].
3.3.2.1. Diagnosticul clinic
Debutul insidios, adesea „mascat”, precum și evoluția torpidă a ftiziei asociată diabetului este în măsură să explice atât diagnosticul tardiv al leziunilor pulmonare cât și rezultatele terapeutice mai puțin satisfăcătoare[213]. Din punct de vedere clinic, se constată că formele observate la copii nu diferă de cele ale adultului[128]. Hemoptizia, deși după unii autori identică ca frecvență cu nediabeticii[128], ar apărea mai frecvent la diabetici, probabil, din cauza vasculopatiei diabetice.
Debutul TB este mai frecvent insidios, torpid. Orice comă diabetică febrilă este suspectă. Primoinfecția la diabetici nu este totdeauna malignă așa cum s-ar crede. În general, însă, evoluția ftiziei este malignă, rapidă. Uneori este vorba de o exacerbare a unor leziuni vechi apicale, subevaluate în practică. Reinfecția exogenă este însă mai frecventă (74%)[128].
O particularitate a acestei asocieri este amploarea componentei exudativ-cazeoase[213];, [254], putând duce, uneori, la apariția unor tablouri clinice de o deosebită gravitate, precum și discrepanța dintre simptomatologia clinică atenuată și ritmul rapid de extindere radiologică a leziunilor pulmonare. Așa-zisa „ftizie hilifugă exudativ-cavitară în aripi de fluture” (Sosman-Steidl) se întâlnește extrem de rar și are o importanță mai mult teoretică.
Netratată, sau incorect tratată, ftizia diabeticului se propagă pe cale bronhogenă și numai în cazuri cu totul excepționale, pe cale hematogenă. Nu se cunoaște de ce diseminările de tip granulic, meningita, pleurezia și determinările extrapulmonare, în genere, se produc la diabetici cu mult mai rar decât la indivizii cu metabolism normal[217].
3.3.2.2. Diagnosticul radiologic
Datele din literatură privind aspectul radiologic al leziunilor tuberculoase în DZ, în special în ceea ce privește topografia leziunilor, sunt discordante. Astfel, Sosman descrie „tuberculoza diabetică” la indivizi peste 45 ani, individualizând 3 forme: apicală tipică și atipică, hilară. Urlic insistă asupra existenței formei „în fluture”, considerată specifică, dar de fapt doar de valoare teoretică[128]; [321].
Perez-Guzman și colab.[239]; [240], într-un studiu efectuat pe 192 bolnavi cu TB și DZ (TB-DZ) și un grup martor de 130 bolnavi numai cu TB, supravegheați timp de 2 ani, au ajuns la concluzia că DZ este boala cea mai importantă care predispune la o topografie a leziunilor cavitare în tuberculoză la nivelul lobilor inferiori.
Într-un alt studiu, Bacakoglu și colab.[22] sunt de acord cu faptul că cea mai frecventă leziune bacilară a diabeticului este caverna, în schimb, în ceea ce privește localizarea atipică, ei susțin faptul că această afirmație este valabilă în special pentru femei și bolnavii peste 40 de ani. Depășind această controversă privind topografia leziunilor, toți autorii sunt de acord că diabeticii au o prevalență înaltă la leziuni extinse, bilaterale, cu distribuție nesegmentară și tendință la poli-ulcerare și cavitație. Aceste afirmații sunt valabile în special pentru bolnavii cu DZ tip I [91].
Miliarele sunt excepționale. Se observă creșterea frecvențe tuberculoamelor. Focarele rotunde se găsesc mai ales după introducerea INH în terapie[128]. Pleurezia este și ea foarte rar întâlnită.
3.3.2.3. Diagnosticul anatomopatologic
Din punct de vedere anatomopatologic, majoritatea autorilor admit frecvența crescută a formelor exudativ-necrotice la toate vârstele, chiar și la bătrâni[128]. Aceste forme exudative sunt mai frecvente la femei. Rareori se poate asocia gangrena pulmonară.
3.3.2.4. Diagnosticul bacteriologic
Confirmarea diagnosticului de tuberculoză prin identificarea bK la bolnavii cu asociere TB-DZ se face fără diferențe semnificative din punct de vedere statistic față de bolnavii cu TB pulmonară fără DZ. Negativarea bacteriologică la bolnavii cu TB-DZ se face mai lent, cu atât mai mult cu cât diabetul este mai puțin controlat din punct de vedere terapeutic.
Într-un studiu efectuat în perioada 1989-1992 de către Anastasatu, Ghinescu și Homenko în Institutul de Ftiziologie București și Institutul Unional TBC Moscova, s-a constatat că nu există diferențe semnificative statistic ale ponderii examenelor bK pozitive la internare la lotul TB-DZ și lotul martor (TB fără DZ). În ceea ce privește negativarea examenului bK direct, se observă că ponderea negativărilor este de 3,7 ori mai mică în lotul studiat decât în cel martor (p < 0,05) după prima lună de tratament. Pentru restul intervalelor de timp ponderea negativărilor a fost asemănătoare în cele 2 loturi.
Timpul mediu necesar negativării examenului bK direct a fost cu 1,3-1,5 luni mai mare la bacilarii diabetici, decât la nediabetici. Cei mai mulți din lotul TB-DZ s-au negativat în a 3-a lună, în timp ce, în lotul martor, s-au negativat în prima lună[15].
Polichimiorezistența este mai frecventă la diabetici decât la imunocompetenți cu TB. Într-un studiu efectuat la Spitalul Bellewue din New York, pe un lot de bolnavi supravegheați în perioada 1987-1997 s-a constatat o proporție de 36% la bolnavii cu TB-DZ față de 10% la tuberculoșii fără diabet (13%).
3.3.3. Problema terapiei în asocierea acestor boli
În general, este recomandabil ca în cazul asocierii acestor 2 boli să se instituie o „dublă supraveghere”. Indiferent de ordinea în care se succed cele 2 boli, premiza elementară în tratamentul TB pulmonare este compensarea diabetului. Dozele de insulină trebuie repartizate uniform pentru a nu apărea oscilații mari ale glicemiei. Insulinele lente sunt cele preferate, cu excepția perioadelor pre- și postoperatorii imediate[128]. Din moment ce diabetul a fost echilibrat prin regim insulino-dietetic, tuberculostaticele judicios asociate permit obținerea unor rezultate întru totul comparabile cu cele din tuberculoza pulmonară „necomplicată”.
Ținându-se seama de indicații, posologie și ritm de administrare, toată gama de tuberculostatice poate fi utilizată, cu condiția de a se respecta criteriile acceptate azi în chimioterapia tuberculozei: tratament precoce, asociat, intensiv și suficient prelungit[213].
Interacțiunile dintre cele două tipuri de terapii trebuie bine cunoscute și stăpânite. RMP reduce nivelurile serice ale unor hipoglicemiante orale, cum ar fi compușii sulfonil-ureici[91]; [345]. Acetilarea INH la pacienții cu DZ tip I este mai redusă, astfel încât concentrațiile terapeutice sunt mai mari, dar și efectele adverse mai redutabile[91]. La pacienții tratați cu SM sau KM scade glicozuria[127]. La diabetici, riscul hepato-, nefro-, neuro- și oculotoxicității medicamentelor antituberculoase crește, în special la vârstnici, ceea ce impune un plus de atenție în monitorizarea reacțiilor adverse[354].
Ocazional, se va putea recurge și la intervenții chirurgicale, de preferință exereze. Întrucât prin tratamentul medicamentos leziunile se pot circumscrie, pe de altă parte formele rotunde și tuberculoamele fiind mai frecvente, ele constituie bune indicații pentru terapia activă chirurgicală. În unanimitate, autorii arată lipsa relativă de riscuri ale acestor intervenții, chiar foarte mari, la diabetici. Este remarcabilă ameliorarea rapidă a DZ după rezecție[128].
3.4. Tuberculoza pulmonară și bolile psihice
3.4.1. Importanța și frecvența asocierii
Importanța asocierii tuberculoză-boli psihice derivă atât din dificultățile mari pe care le întâmpină epidemiologul din cauza incidenței crescute a tuberculozei în mediul psihiatric și a greutăților în acțiunea de prevenire, cât și pneumologul din cauza greutăților în obținerea unui diagnostic precoce[66].
Incidența tuberculozei la bolnavii psihici este de aproximativ 10 ori mai mare decât incidența globală din teritoriu[35]; [91]; [236]. Bolnavii cu afecțiuni psihice au o rată relativ înaltă de co-infecție cu virusul HIV, de asociere a unui comportament antisocial care nu le permite să își găsească un loc de muncă, o locuință, o familie. Ei reprezintă o parte din cei pe care englezii îi numesc „hommles”, și o serioasă problemă pentru managerii de sănătate publică, în special pentru cei al căror obiect de lucru îl reprezintă bolile condiționate de sărăcie. Acest lucru este dovedit de un studiu efectuat de Kermode și colab. în Melbourne, în perioada 1995-1996, asupra celor care trăiesc sub cerul liber, ei reprezentând o populație cu risc crescut de îmbolnăvire[170]. Din lotul studiat 21% au avut testul la tuberculină pozitiv ≥ 15 mm, 77% erau fumători, 74% consumau curent alcool, 28% erau utilizatori ocazionali de droguri cu administrare i.v. și 14% utilizatori permanenți. Din lotul de studiu 44% erau bolnavi psihici – 49% dintre ei cu depresie și 51% cu schizofrenie.
Într-un alt studiu[285] efectuat în New Orleans (Louisiana), pe 150 de hommles, supravegheați timp de 3 luni, rezultatele au arătat o puternică relație între tulburările psihice și pozitivitatea testului la tuberculină, cu un risc relativ de 4,48.
Taubes și colab.[319] urmărind 147 bolnavi care asociau tulburări psihice și utilizau curent droguri, au constatat că rata pozitivității PPD a fost de 30,7%, riscul calculat de infecție a fost de 3,53 ori mai mare printre utilizatorii de droguri i.v. și de 2,16 ori mai mare în rândul bolnavilor cu schizofrenie.
Lau și colab.[179], într-un studiu efectuat pe 3.555 de rezidenți ai unor așezăminte pentru săraci din Sydney au descoperit 506 persoane (14,2%) cu modificări radiologice sugestive de TB. Aproape jumătate dintre ei au fost pierduți din evidență. Printre posibile motive de pierdere din supraveghere asocierea cu bolile mentale severe a fost cel mai important[91].
Corelațiile dintre aceste 2 grave stări morbide – TB și bolile psihice – au atras atenția cercetătorilor încă de multă vreme, de când ospiciile pentru alienații mintali numărau deosebit de mulți tuberculoși, iar posibilitățile terapeutice pentru cele 2 boli erau reduse. Această corelație este complexă, fiind implicate următoarele aspecte, în funcție de apariția, situarea și evoluția în timp a celor două afecțiuni:
A. În eventualitatea în care TB apare la o persoană psihic indemnă la acea dată, ar putea surveni următoarele situații:
precipitarea unei psihoze endogene;
determinarea apariției unei psihoze toxiinfecțioase (meningoencefalita tuberculoasă, psihoze subacute confuzionale);
supradozajul medicației antituberculoase (INH, CS) poate declanșa o psihoză de tip confuzional, maniacal sau crize majore de comițialitate;
± apariția unor tulburări nevrotice polimorfe.
B. În cursul unei afecțiuni psihice se depistează o tuberculoză
În ambele situații (A și B) nu putem elimina posibilitatea unei coincidențe, fără influențe și repercusiuni reciproce între cele 2 afecțiuni[66]. Se cunosc asocieri cu schizofrenia, sindroamele paranoide, epilepsia. Formele de TB sunt în general avansate, cavitare și extinse.
Riscul crescut de tuberculizare la acești bolnavi poate fi în mare parte explicat prin influența stării psihice asupra proceselor imunitare. S-a remarcat rolul favorizant al stresului psihic în geneza îmbolnăvirii tuberculoase chiar în absența tulburărilor psihice patente. La psihopați intervin în plus condițiile de viață, deseori precare, create de dezinserția socio-profesională.
Vindecarea TB depinde aproape exclusiv de schema terapeutică, cooperarea bolnavului și cadrul organizatoric în care se desfășoară depistarea și tratarea tuberculozei, dar cooperarea bolnavului este puternic influențată de tulburările de comportament constatate în cadrul bolilor psihice[35]; [91]; [213]; [236].
3.4.2. Aspectul psihopatologic în cadrul tuberculozei
În lucrarea „Psihologul și psihologia bolnavului de tuberculoză”[46] se arată că „TB prin caracterul ei etiopatogenic, clinic și terapeutic, mai ales la tineri, afectează idealurile sentimentale și profesionale în curs de perfectare. Boala surprinde subiectul prin aceea că-l obligă să se adapteze la un ritm de viață nou, legat de prejudecăți ce se reflectă negativ în universul psihologic al celui în cauză. Toate acestea provoacă bolnavului mai întâi neliniște, apoi conflicte intrapsihice care frecvent lasă urme vizibile, aceasta datorită provocării unor tulburări care influențează personalitatea celui suferind”[5]; [46].
3.4.3. Entități psihice morbide întâlnite în tuberculoza pulmonară
Manifestările psihice anormale întâlnite în TB pulmonară se încadrează psihiatric într-un capitol intitulat: „Tulburări psihice de natură infecțioasă”.
Apariția tulburărilor psihice poate avea ca punct de plecare:
TB ca afecțiune organică și cu evoluție cronică;
reactivitatea subiectului la apariția unei afecțiuni care aduce restructurări pe plan biologico-psihologic și social;
administrarea unor medicamente antituberculoase cu reacții adverse și intoleranțe individuale din partea subiecților bolnavi.
Schematic, tulburările psihice întâlnite la bolnavii cu TB pulmonară se pot împărți în:
psihogenii:
sindromul de inadaptare;
psihoze reactive: reacții psihotice acute; reacții psihotice de durată;
nevroze;
psihoze și psihopatii.
În tuberculoză, nevrozele apar, spre deosebire de psihozele reactive, după un pasaj cronologic de cel puțin 2-3 luni de la izbucnirea bolii pulmonare. Primul loc ca frecvență îl ocupă neurastenia, ca și în restul populației. În schimb, nevroza obsesivo-fobică și nevroza isterică sunt mai frecvente la bolnavii cu TB pulmonară decât la restul populației.
Într-un studiu efectuat de Blumenfeld[5], procentul de nevroză astenică în TB este 39%, cel al nevrozei obsesivo-fobice de 36%, al nevrozei isterice de 25%, față de 70%, 14% și 16% în populația netuberculoasă.
În timp ce reacțiile de inadaptare, stările reactive patologice, fenomenele nevrotice, mai ales, sunt producții psihogene legate aproape întotdeauna și de existența tuberculozei, psihopatiile și psihozele mari sunt afecțiuni cu punct de plecare, în marea majoritate a cazurilor, înaintea îmbolnăvirii tuberculoase, aceasta putând cel mult deveni factorul favorizant sau declanșator în cazul psihozelor sau de decompensare în cel al psihopatiilor.
Psihozele[261] apar îndeosebi la începutul sau într-o fază mai tardivă a evoluției bolii bacilare. Puseele psihotice sunt legate ca număr, de durata tuberculozei, luând aspecte – de cele mai multe ori – atipice față de cele cunoscute în clinica psihiatrică. Pe măsură ce afecțiunea de bază se prelungește, atipia tabloului clinic al psihozei tinde să scadă, apropiindu-se tot mai mult simptomatologic și evolutiv de schizofrenie, de psihoza maniaco-depresivă din afara tuberculozei.
În general, recidivele când apar, au o durată mult mai scurtă, dar intervalul dintre ele diminuă și el. Psihozele aici survin mai ales în luna martie, dar dezvoltarea lor cantitativă cunoaște apogeul în lunile iunie-iulie. Acest caracter sezonier ține, se pare, de anumite transformări imunobiologice ale organismului în cadrul TB pulmonare.
Rosenberg (citat de [5]) observă că pe măsură ce TB pulmonară este mai gravă, tulburările de conștiință în cadrul unor psihoze diminuă ca frecvență și grad de intensitate. Alți autori descriu psihoze cu nuanțe anxios-depresive, halucinatorii, stări depresive periodice, cu obsesia morții sau din contră, cu euforie, în secvențele finale ale tuberculozei. Valurile psihotice au fost întâlnite fie într-un trecut pre-tuberculos sau apărând ca prim val în formele severe ale ftiziei.
Prezența unei psihopatii în cursul tuberculozei trebuie neapărat sesizată, aceasta având un potențial adesea malefic asupra condițiilor de asigurare a unei terapii susținute.
Dezvoltarea dizarmonică a personalității poate suferi accentuări în condițiile sanatorizării, unde insatisfacțiile, dezideratele nerealizate, alte condiții conflictuale sunt în măsură a determina, pe lângă obstacole, adesea de netrecut pe drumul cooperării medic-pacient, adevărate „crize”, decompensări acute, cu tablouri clinice proteiforme foarte greu de stăpânit într-o unitate de tuberculoză. Forța de inducție a acestor suferinzi cu inteligență, în majoritatea lor nealterată, asupra altor bolnavi, rămâne de temut.
Unii pacienți cronici, lideri negativi ai sanatoriilor, posedă un nucleu psihopatic care se poate desfășura amplu. Evadările din spital, nemotivate, fruct al capriciilor, al impulsivității, al alcoolismului, perversiunile sexuale, culminând cu acte de delincvență sunt câteva din expresiile mai frecvent întâlnite la acești bolnavi.
Depistarea psihopatiei, pe lângă o cunoaștere teoretică a problemei, impune și o experiență practică, mai ales diferențierea între nevroze și psihopatii, în cazurile de frontieră, nu este ușor de realizat. Psihopații etilici pun problemele cele mai spinoase, atât prin situația lor de suferinzi ftizici, dar mai ales prin ceea ce pot determina în sanatorii. Situațiile sunt cu atât mai grave cu cât forța de convingere a acestora este uneori de-a dreptul impresionată.
3.4.4. Tulburările psihice și tratamentul tuberculostatic
Tulburările psihice au fost asociate cu terapia antituberculoasă încă din 1950[334]; [341]. Ele sunt mai frecvent date de CS și INH, dar și de EMB, ETM și fluorochinolonele pot da asemenea manifestări[163].
Manifestările psihice grave (halucinații, anxietate, depresie, euforie, tulburări de comportament, tentativă de suicid) au fost întâlnite la 9,5-50% din cazurile care au primit tratament cu CS. Simptomele psihice apar, cel mai probabil, în primele 3 luni de tratament[293]. Tulburările neuropsihice sunt frecvente la doze mari de CS și sunt favorizate de insuficiența renală, alcoolism, antecedente de epilepsie și psihotice, precum și de utilizarea concomitentă de ETM, INH sau chinolone[236]; [357].
Tablourile psihotoxice mai frecvente constau în stări de excitație sau depresie, agitație, logoree, tulburări de vorbire, halucinații vizuale și auditive, coșmaruri, stupoare, sindroame maniacale sau confuzionale, somn agitat, în cazuri rare tendința la suicid[91]; [251].
Mai puțin comun, INH a fost asociată cu efecte secundare neuropsihice ca depresie, iritabilitate, nevroze obsesivo-fobice și tentativă la suicid[269], [334]. EMB poate determina manie, confuzie, psihoză, deși mecanismul de producere a acestor simptome este necunoscut[152]; [248]. ETM determină manifestări psihice maniacale sau depresive, delir, stupoare, halucinații[213]. Sindroamele neuropsihotice au fost semnalate de Leggat în 1962, mai ales la bolnavii trecuți de vârsta de 40 de ani, aflați în tratament cu ETM. KM poate produce foarte rar delir, mania persecuției etc.[307]. Reacțiile adverse pe SNC ale fluorochinolonelor ocupă locul 2 (0,2-11%) după cele gastrointestinale și se manifestă prin cefalee, amețeală, somnolență și mai rar prin psihoze, depresii, delir și coșmaruri, tulburări de vedere (fotofobie, alterarea percepției colorate, halou în jurul zonelor luminoase)[85]; [91]; [359].
Într-un studiu retrospectiv, efectuat de către Hollweg și colab. pe 4.189 indivizi tratați cu Ofloxacină sau Ciprofloxacină s-au înregistrat 0,7% tulburări psihice[149]. În timp ce indivizii mai în vârstă erau predispuși la delir sau paranoia, cei tineri prezentau mai frecvent depresie sau manie.
Într-un alt studiu[106], efectuat în perioada ianuarie 1995 – august 1996, pe 75 bolnavi cu MDR-TB din Lima s-a constatat că prevalența depresiei a fost mai mare decât la populația generală (52,2% față de 6,7%) în timp ce proporțiile anxietății (8,7%) și psihozei (0%) au fost comparabile cu acelea ale populației generale. Rata ridicată a depresiei și anxietății în rândul populației cu TB este legată de stigmatul social, statutul social neadecvat și de impactul psihologic al bolii cronice.
Studiile clinice indică o incidență crescută a reacțiilor adverse la nivel central după cum urmează: Levofloxacină < Ofloxacină < Ciprofloxacină < Norfloxacină[299]. PZM și CS interacționează cu Ofloxacina, producând amplificarea toxicității SNC a Cicloserinei și reducerea toleranței la PZM[155].
3.5. Tuberculoza pulmonară și afecțiunile hepatice
3.5.1. Modificările hepatice determinate de tuberculoză
Relațiile dintre ficat și TB constituie o problemă care a preocupat un număr mare de cercetători.
Dacă în TB, leziunile specifice ale ficatului sunt rar întâlnite (4%), ele apărând în cadrul unor diseminări hematogene, modificările metabolice sunt mult mai frecvente (93,33%)[124]. Diverși autori citează afectarea ficatului în tuberculoză: Olderhausen în proporție de 75%, Eskenasy în proporție de 70%, Daniello a constat-o, de asemenea, frecvent (citați de [213]).
3.5.2. Relația dintre tuberculoză și afecțiunile hepatice
Influența reciprocă între TB pulmonară și hepatită este neconcludentă[236].
Se recomandă totuși prudență în tratamentul tuberculozelor cu antecedente hepatice și mai ales în cele concomitente, cu leziuni activ-evolutive de hepatită, inclusiv în formele de hepatită cronică progresivă[35].
3.5.3. Tuberculoza pulmonară și hepatita epidemică
Larga răspândire a hepatitei epidemice, îndeosebi de inoculare, precum și morbiditatea crescută a TB pulmonare, fac ca asocierea dintre cele 2 boli să se întâlnească destul de des – circa 2,5% din totalul cazurilor de hepatită. Această asociere este favorizată de spitalizarea de obicei îndelungată a bolnavilor de TB, expuși la contaminare prin contact sau inoculare. Vârsta, sexul și consumul de alcool pot accentua toxicitatea hepatică. Astfel, într-un studiu efectuat pe 1.317 pacienți dintre care 67 au necesitat modificarea schemei de tratament datorită toxicității hepatice, frecvența a variat între 2,3% la cei sub 20 de ani și 8,4% la cei sub 60 de ani, riscul fiind mai mare la sexul feminin[79]
Hepatita virală este de 10-25 ori mai frecvent întâlnită la pacienții cu TB decât la populația generală. Frecvența infecției cu VHB este de 49% la pacienții cu TB pulmonară înainte de începerea tratamentului antituberculos și de până la 83% după terminarea tratamentului[120].
Problemele de diagnostic sunt uneori greu de soluționat, deoarece ficatul poate fi lezat specific, cu precădere în timpul diseminărilor limfo-hematogene de tip miliar, iar pe de altă parte unele tuberculostatice pot exercita o acțiune nocivă asupra celulei hepatice. În asemenea cazuri, simptomatologia clinico-funcțională a tuberculozei interferă cu cea a hepatitei virale, făcând anevoioasă disocierea factorilor ce pot fi incriminați[213].
În literatură, problema relațiilor dintre cele două afecțiuni este controversată. Sunt autori ca Fiessinger, Lacoza, Salle care susțin că cele 2 afecțiuni se dezavantajează reciproc și că apariția hepatitei epidemice la un tuberculos duce la agravarea leziunilor. Alții, ca Daniello, Gavrilă, Entz, dau un procent mai mic de agravări și pun la îndoială rolul major al hepatitei. Autori ca Nagy și Kovacs nu găsesc diferențe în tabloul clinic al bolnavilor cu hepatită, la care se asociază și tuberculoza, față de cei numai cu hepatită[124].
3.5.4. Tuberculoza pulmonară și hepatitele cronice
Datele din literatură menționează un procent de 1–35,7% de asocieri între tuberculoză și hepatita cronică[124].
Evolutivitatea procesului hepatitic cronic este legată de întinderea leziunilor pulmonare, de abuzul de alcool și de antecedentele de hepatită epidemică. Atunci când tuberculoza precede hepatita, procesul de cronicizare este mai mare.
Având în vedere tulburările dispeptice întâlnite la bolnavii cu hepatită cronică, precum și deficiențele în administrarea tuberculostaticelor, mai ales a celor mai active, se consideră ca interdependența și influența reciprocă nefavorabilă între cele 2 afecțiuni este evidentă[124].
3.5.5. Tuberculoza pulmonară și ciroza hepatică
Bolnavii cu ciroză hepatică prezintă un risc crescut pentru tuberculoză și un pronostic rezervat, demonstrează Thulstrup și colab. în studiul său (citat de [91]) . Ei au determinat rata incidenței și au evaluat prognosticul tuberculozei pe un lot de 22.675 de bolnavi cu ciroză din Danemarca, în perioada 1977-1993. În acest lot au fost identificați 151 de bolnavi cu tuberculoză. Rata incidenței a fost de 168,6 la 100.000 persoane cu risc; cea mai mare incidență s-a întâlnit la bărbații peste 65 de ani și a fost de 246%000. Rata fatalității a fost de 47,7%.
Bolnavii cu afecțiuni hepatice care primesc tratament antituberculos ar trebui evaluați și în sensul unei posibile coexistențe a tuberculozei hepatice. De asemenea, potențialul de hepatotoxicitate a drogurilor antituberculoase este mai mare la bolnavii care au o suferință hepatică concomitentă[91].
3.5.6. Influența tratamentului antituberculos asupra ficatului
Asocierea tuberculozei cu hepatita toxică este un fapt de necontestat. Potențialul de hepatotoxicitate al drogurilor de linia I (IHH, RMP, PZM) și într-o măsură mai mică a altor tuberculostatice este mai mare la bolnavii care au o afecțiune hepatică concomitentă[91]; [176], la cei cu antecedente de hepatită virală[120], la alcoolici[124], la pacienții cu infecție HIV, cu boli al căror tratament interferă cu cel tuberculostatic, compresiune de căi hepatice și boli sistemice cu diseminare hematogenă[79].
Afectarea hepatică este definită, în acord cu standardele internaționale[76] în caz de creșteri ale AST (GOT) mai mari de 2 ULN (upper limit of normal).
Afectarea hepatocelulară este consemnată la bolnavii care au AST > 2xULN și raportul (R) AST/AP (fosfataza alcalină) > 5. Afectarea colestatică este considerată atunci când AP > 2 X ULN sau R < 2. Afectarea mixtă hepatocelulară și colestatică este atunci când AP > 2 X ULN și 2 < R < 5. După unii autori[97] afectarea hepatică se apreciază a fi serioasă dacă pacienții prezintă icter sau encefalopatie sau timpul de protrombină scade în timpul tratamentului la < 50% din normal.
În timpul tratamentului antituberculos, o creștere a transaminazelor este frecventă, aproape 10% din pacienți prezentând aceste modificări. Riscul de apariție al unei hepatite medicamentoase, cu creșteri ale transaminazelor de peste 3 ori normalul este evaluat între 0,6 și 2,7% în funcție de tratamentul prescris (Tabel 1).
Tabel 1. Riscul de hepatită clinică la pacienții care primesc HIN și RMP()
Reacțiile adverse hepatotoxice datorate terapiei antituberculoase au fost observate de Galitsky și colab. la 70% din bolnavii cu TB care au avut hepatită virală[120]. Studiind incidența reacțiilor adverse hepatotoxice la pacienții cu hepatită cu VHB care primeau tratament antituberculos, Wong[349] a constatat că disfuncțiile hepatice au fost întâlnite la 34,9% dintre aceștia.
Manifestările bolii constau în apariția unui icter cu puține semne premonitorii, durata scurtă 3-7 zile, hepatomegalie fără splenomegalie și febră, alterarea probelor hepatice și retrocedarea fenomenelor descrise după un scurt timp de la întreruperea tratamentului antituberculos[120].
Hepatotoxicitatea INH este raportată de Nolan[230] ca fiind cuprinsă între 0,5-2%. Stuart raportează cifre mult mai mari, ajungând la 41%. Ea se manifestă prin creșterea, frecvent asimptomatică, a transaminazelor sau, rareori, apariția unei hepatite severe, favorizată de alcool, coexistența unui virus B sau C, vârsta înaintată, mai ales în cazul acetilatorilor lenți[91]. Rifampicina poate induce hepatită toxică la 2-13% dintre pacienți, mai ales atunci când se asociază cu INH, la pacienții infectați HIV sau la cei cu hepatită C[91]; [222]. Riscul de hepatotoxicitate este discutabil la pacienții cu hepatită B sau la purtătorii de Ag HBs[91].
Trebuie făcută distincția între hepatita toxică dată de RMP și icterul non-hepatitic apărut în cursul administrării zilnice a RMP, mai ales la marii consumatori de etanol, bătrâni sau cu tare hepatice, care poate apărea după 2-3 săptămâni de tratament, manifestat prin icter tegumentar fără alterarea testelor hepatice.
Hepatotoxicitatea Pirazinamidei (PZM) este observată destul de rar comparativ cu INH și RMP, cu o frecvență de 1-1,5%[304]; [356] și se manifestă prin creșterea transaminazelor, foarte rar existând forme icterigene[91]. Toxicitatea sa depinde foarte mult de doză. Atingerea hepatică dată de PZM regresează net după reducerea dozelor de la 40 mg/Kgc (inițial) la 25-30 mg/Kgc.
Protionamida poate determina creșterea transaminazelor (9%), foarte rar hepatită acută toxică (1-2%), necesitând întreruperea imediată a administrării (forme icterice cu creșterea prelungită a transaminazelor 6-8 săptămâni)[91].
Afecțiunile hepatice preexistente unei chimioterapii pentru MDR-TB cresc gradul hepatotoxicității acesteia prin modificări ale biotransformării medicamentelor secundare insuficienței hepatocelulare și/sau colestazei. Potențialul hepatotoxic al unor medicamente antituberculoase de releu (tioamide, Cicloserina, chinolone, PAS, Claritromicina) impune monitorizarea riguroasă a stării clinice și a datelor de laborator. Insuficiența hepatică severă contraindică introducerea în schema inițială de tratament a tioamidelor și Cicloserinei[371].
3.5.7. Conduita în funcție de nivelul transaminazelor
Tulburările hepatice la pacienții tratați cu tuberculostatice reprezintă pentru clinicieni o importantă problemă de management.
În SUA se acceptă o creștere de 5 ori mai mare a transaminazelor în absența simptomelor. Se modifică tratamentul la transaminaze mai mari de 3 ori față de normal când există tulburări digestive. Un studiu asupra toleranței hepatice la pacienții vârstnici găsește un nivel al transaminazelor egal sau mai mare de 5 ori față de normal, considerat rezonabil, fără ca modificarea tratamentului să fie necesară în majoritatea cazurilor[47]. Acest studiu concluzionează inutilitatea măsurării sistematice a transaminazelor la acest grup populațional. ATS în 2003 nu recomanda urmărirea sistematică a transaminazelor în timpul tratamentului antituberculos[364].
În Franța, de teama reacțiilor grave, regulat raportate în literatură[99]; [243]; [218], se recomandă o supraveghere inițial sistematică a transaminazelor sub tratament, și mai ales dacă apar simptome. În caz de creștere a transaminazelor bilanțul hepatic se repetă la fiecare 48 ore.
Dacă transaminazele cresc de 3 ori față de normal, creșterea enzimelor hepatice survine cel mai adesea fără consecințe clinice. Această anomalie regresează spontan și progresiv[77].
Într-un studiu danez[97] efectuat pe 750 pacienți tratați cu schemă quadruplă, s-a găsit o creștere a transaminazelor mai mare de 2 ori față de normal la 16% din cazuri, în condițiile în care jumătate dintre subiecți aveau deja anomalii hepatice preexistente tratamentului, în special date de alcool. La 74% dintre aceștia, în ciuda unor creșteri importante a transaminazelor (în medie de 6N, maxim 25N) tratamentul tuberculostatic a putut fi urmat fără modificări sau nu a fost sistat complet. O urmărire bisăptămânală a transaminazelor se impune în aceste cazuri.
În caz de constatare a unor creșteri a transaminazelor mai mici de 2-3 ori față de normal, în absența semnelor digestive, tratamentul este simptomatic și supravegherea intensificată. Dacă transaminazele cresc de 6 ori față de normal (de 10 ori după OMS) se oprește complet tratamentul pentru 48 de ore. Se realizează un bilanț etiologic al acestei atingeri hepatice, căutând factorii de risc infecțioși, toxici, farmacologici concomitenți. Implicarea tuberculostaticelor trebuie să fie un diagnostic de excludere. Reluarea tratamentului standard este posibilă în majoritatea cazurilor.
Procedura propusă când hepatotoxicitatea medicamentoasă este suspectată a fi dată de HIN și PZM este cea expusă mai jos[126]; [355]; [315] (Figura 2).
Deși nu este necesară reducerea dozelor, pentru majoritatea medicamentelor este indicată o monitorizare strânsă a funcțiilor hepatice precum și a semnelor și simptomelor de toxicitate. În insuficiența hepatică, vor fi utilizate droguri non-hepatotoxice și care nu se metabolizează în ficat: aminoglicozide, Capreomicină, EMB, CS și fluorochinolone. Dozarea serică a concentrațiilor acestor medicamente este de mare utilitate în conducerea tratamentului. OMS recomandă ca bolnavii cu insuficiență hepatică cronică să nu primească PZM. Regimurile recomandate sunt: fie 2 luni de H, R, S, E, urmate de 6 luni H, R; fie 2 luni H, S, E urmate de 10 luni H, E[373].
Figura 2. Conduita terapeutică în funcție de nivelul transaminazelor
(Sibiul Medical nr.3, 2006, pag 263)
AST ≥ 6 X ULN
Fără simptome Simptome
și bilirubină < 2 x ULN sau bilirubină ≥ 2 x ULN
AST ≥ 8 X ULN*
AST < 8 X ULN Stop HIN sau PZM
HIN 100 mg
HIN 300 mg
PZM 500 mg
PZM 2000 mg
* profilul hepatic de 2 ori pe săptămână și stoparea reintroducerii dacă:
AST > 6 x ULN
Bilirubina > 2 x ULN
Dacă tratamentul antituberculos trebuie condus în cursul fazei acute a hepatitelor virale sau a altor hepatite poate fi utilizat un regim de medicamente cu o toxicitate hepatică scăzută cum ar fi EMB și SM – 3 luni, urmat de INH și RMP pentru alte 6 luni[91].
Bagnato[24] raportează cazul unui bolnav suferind de TB asociată cu ciroză hepatică, cu contraindicații în ceea ce privește folosirea drogurilor antituberculoase majore. El a fost tratat 12 luni cu Ofloxacină și Etambutol. La terminarea tratamentului leziunile pulmonare evidențiabile radiologic erau în regresie, iar bacteriologic s-a negativat.
Regimurile cu Ofloxacină (INH + PZM + EMB + OFLOX) timp de 2 luni, urmate de INH + EMB + OFLOX 10 luni sunt la fel de eficiente la acești bolnavi ca și regimurile bazate pe RMP. În plus, regimurile cu OFLOX sunt mai puțin toxice decât combinația RMP și INH[91].
Procedura standard, în cazul în care pacientul dezvoltă creșteri substanțiale de transaminaze (de peste 5 ori) sau semne clinice importante de afectare hepatică, este oprirea tratamentului. Fiecare drog se reintroduce unul câte unul monitorizând funcția hepatică, ultimul medicament introdus fiind cel mai hepatotoxic.
Când bilanțul hepatic a revenit la normal sau la valorile pre-terapeutice în caz de patologie hepatică preexistentă, se pot reintroduce drogurile progresiv, începând cu EMB, RMP și apoi INH în doză redusă (3 mg/Kg) și apoi se crește doza de HIN la cea corespunzătoare.
În formele bacilifere trebuie să se asocieze o aminoglicozidă sau o chinolonă dacă tratamentul complet nu poate fi rapid reintrodus. Durata tratamentului va fi prelungită cu o durată egală cu a tratamentului incomplet. Revenirea la normal a transaminazelor se poate face într-un timp mai îndelungat. În caz de tuberculoză gravă sau în fața unei patologii hepatice severe trebuie discutată înlocuirea medicației hepatotoxice. Înlocuirea medicamentului hepatotoxic ideal este să se facă cu unul cu aceeași eficiență. Protocoalele includ drogurile de linia a II-a[284].
Absența studiilor controlate pe un număr mare de pacienți nu ne permite să facem recomandări de experți. EMB, Moxifloxacina, Amikacina pot fi utilizate dacă este necesar, numai în caz de atingere hepatică severă. Introducerea progresivă de HIN și RMP este posibilă în etapa a II-a.
3.6. Tuberculoza și boala ulceroasă
Printre bolile a căror asociere cu tuberculoza pulmonară a fost de mult studiată și abordată în literatura medicală se numără și suferințele acute sau cronice ale tractului gastroduodenal[211].
TB pulmonară și boala ulceroasă constituie o sintropie cu influență reciproc negativă constatată de majoritatea autorilor, chiar dacă mecanismul intim al interrelațiilor patogenice nu poate fi explicat satisfăcător. Rămâne însă un fapt de observație că leziunile pulmonare evoluează mai sever în prezența ulcerului gastroduodenal sau la gastrectomizați[236].
Incidența tuberculozei pulmonare la ulceroși sau gastrectomizați variază între 4 și 19% după Migueres, Frisch, Gascard (citați de [211]). Aproximativ 3-5% din bolnavii de tuberculoză sunt sau au fost ulceroși, iar între 4 și 10% dintre ulceroși au sau au avut tuberculoză; frecvența este mai mare în cazul gastrectomizaților[255]. În privința apariției TB după gastrectomie se dau medii de 6 ani (Steele[300] și Johnson[163]), iar ca limită extremă 13 ani (Furcht).
Deși cauzele exacte ale acestei asocieri morbide „predilecte” nu sunt cunoscute, au fost incriminate pe de o parte, subnutriția cronică a ulceroșilor, secundară unui regim alimentar restrictiv, tulburărilor de absorbție și de tranzit care împiedică o alimentație corespunzătoare și modifică rezistența organismului și, pe de altă parte, toleranța medicamentoasă a bolnavilor ulceroși care este mediocră, uneori fiind necesară administrarea medicamentelor pe cale parenterală, în regim individualizat[17]. Nu trebuie uitată nici asocierea altor condiții medico-sociale, dintre care cea mai bine cunoscută este etilismul cronic[91]; [255]. Gastrectomia însăși este un factor de risc sau se asociază cu un alt factor de risc, cum ar fi scăderea în greutate[229]. Thorn și colaboratorii săi au observat la bărbații cu gastrectomie o incidență de 5 ori mai mare a bolii, comparativ cu bărbații de aceeași vârstă și din aceeași regiune. Tot el a observat că pacienții gastrectomizați cântărind mai puțin de 85% din greutatea ideală, au o posibilitate de 14 ori mai mare de a dezvolta o tuberculoză decât cei cu o greutate normală[229].
Mihălțan și colab.[211], încercând să aprofundeze interdependența clinico-funcțională și terapeutică a celor 2 procese morbide, au luat în studiu 117 bolnavi controlați gastric prin pasaj baritat, care au fost internați în Institutul de Ftiziologie București în perioada 1.03.1984 – 31.05.1985. Acești bolnavi au fost grupați în 2 loturi: Lotul A – cu modificări patologice radiologice digestive (17% leziuni floride ulceroase gastrice sau duodenale, 33,9% rezecții și 49,1% leziuni cicatriciale, gastrite) și Lotul B – bolnavi doar cu leziuni tuberculoase pulmonare. Toți bolnavii au fost urmăriți clinic timp de 2 luni și controlați bacteriologic la una și două luni și radiologic la 1,5-2 luni. În urma analizei comparative a acestor 2 loturi studiate autorii au fost surprinși de inexistența unor diferențe semnificative statistic între ele în ceea ce privește:forma tuberculozei la depistare, evoluția radiologică, gravitatea leziunilor pulmonare la depistare, antecedentele heredocolaterale pulmonare sau gastrice, baciloscopia la internare, rata de negativare la o lună.
În schimb, s-a remarcat că frecvența apariției unui factor de risc, cum este grupa sanguină 0 este mult mai mare la cei cu afecțiuni gastroduodenale acute și rezecții (51,5%) față de lotul B (28,9%). Prin cumularea factorilor de risc gastrici se observă, de asemenea, o diferență netă între cei din eșantionul leziunilor active și grave, unde frecvența de apariție este de 91% față de cei din lotul B (34,6%). Se observă, de asemenea, vârsta medie crescută la eșantionul celor cu afecțiuni gastroduodenale. Aceasta poate să constituie o bază de plecare în explicarea asocierilor morbide mai frecvente odată cu avansarea în vârstă. Tot această caracteristică poate explica și numărul mai mare de ani de abuz de tutun la grupul gastricilor.
Simptomatologia de suferință digestivă se îmbogățește la lotul gastricilor prin adăugarea tuberculostaticelor, însă, dificultățile de tratament nu au impietat în ansamblu asupra evoluției favorabile a tuberculozei pulmonare în cele două loturi.
În orice caz, bolnavii cu stomacul operat e bine să fie considerați mai expuși riscului îmbolnăvirii de tuberculoză și controlați periodic, îndeosebi dacă au antecedente bacilare.
3.7. Tuberculoza pulmonară și alcoolismul
3.7.1. Influența alcoolului asupra leziunilor tuberculoase
Deși semnalată încă din secolul XIX, asocierea dintre TB și alcoolism continuă să pună probleme și să suscite controverse[213]; [255]. Opinia în genere acceptată este aceea că alcoolismul constituie un „promotor” al tuberculozei, căreia îi favorizează apariția și îi agravează prognosticul.
În Franța, Landouzy, Bertillon, Lancereaux susțin acest punct de vedere, iar Legrain merge atât de departe încât propune ca principal obiectiv al luptei antituberculoase, combaterea perseverentă a alcoolismului (Congresul de la Bremen, 1907). În Germania Baer, Holitscher, Liebe ș.a. sunt adepții aceleiași concepții, iar în SUA, Drolet și Donath fac remarca semnificativă că la New York, în perioada „prohibiției” (1919-1923), mortalitatea prin TB a scăzut de 5-6 ori, în raport cu perioada imediat anterioară (Rickmann, citat de [213]).
Au fost însă și autori care, sprijinindu-se pe cercetări experimentale și anatomopatologice, au contestat teza clasică a unei influențe directe exercitată de alcool asupra apariției și evoluției tuberculozei. Divergențele de opinii, împinse uneori până la polemică, s-au polarizat către 2 extreme imposibil de conciliat: una după care „alcoolismul face patul tuberculozei” (Landouzy), a II-a care consideră că alcoolul nu ar avea nici o consecință directă asupra leziunilor tuberculoase (Orth, Hart, Beitzke, citați de [214]).
Studiind necroptic un lot de 218 alcoolici, Orth găsește la aceștia o proporție mai redusă de leziuni extinse decât la ceilalți ftizici decedați. În același sens, Beitzke susține că nu a pus în evidență la examenul necroptic al unor alcoolici notorii decât „surprinzător de puțină TB și de cele mai multe ori, numai forme ușoare”. Concluzia acestor cercetări nu infirmă însă rolul negativ al alcoolismului asupra epidemiologiei TB, ele ne arată că nu alcoolul ca atare, ci abuzul cronic de alcool, prin consecințele sale, trebuie făcut responsabil de evoluția defavorabilă a TB la alcoolici[213]; [228].
3.7.2. Morbiditatea prin tuberculoză la alcoolicii cronici
Întrucât însăși noțiunea de „potator” se definește arbitrar – limita dincolo de care consumul de alcool se apreciază ca excesiv fiind de 80-120 cm3 de alcool absolut/zi, după Holitscher – morbiditatea prin tuberculoză la alcoolicii cronici variază în diferite statistici, de la 1,8% la 90,5% (Rickmann).
După Battag, față de o morbiditate globală de 61%000 locuitori, incidența tuberculozei la alcoolicii cronici se cifrează la 23%000 locuitori. Într-un alt studiu, efectuat în Rusia, Rudoi și colab.[283] găsesc 30% alcoolici în rândul tuberculoșilor aflați în evidența dispensarelor antituberculoase, iar Masztalerd și colab.[200], într-un studiu efectuat în Polonia, având ca scop determinarea numărului de alcoolici printre cazurile noi de tuberculoză confirmate bacteriologic în perioada 1989-1990, arată o creștere a numărului lor de la 8,8% la 10,5%, tinerii reprezentând 60% dintre tuberculoșii alcoolici. Kryspin (citat de [236]) găsește că incidența TB la alcoolici se cifrează la 23%, iar Utkim[331] întâlnește asocierea TB – alcoolism la 86,4% dintre bărbați.
În aproape toate cazurile (90%) alcoolismul precede apariția tuberculozei, cu ani și chiar decenii (Prokop). Evoluția sub tratament este și ea grevată de abuzul de alcool, în timp ce la nealcoolici, vindecarea unei ftizii cavitare se poate obține în 97,3% din cazuri, la alcoolicii cu devieri ale personalității, proporția de vindecări scade la 28,8% (Kryspin-Exner)[213]. Smirnov și colab.[292] citează 68% vindecări la tuberculoșii alcoolici față de 84% la cei abstinenți de alcool.
Aproximativ 20% din alcoolicii ftizici părăsesc intempestiv sanatoriul și o bună parte dintre cronici se selectează dintre aceștia[213]. După Braun, 70% dintre cavitarii cronici sunt alcoolici, iar Brown apreciază că alcoolicii cu leziuni organice sunt de 25 de ori mai receptivi față de TB decât cei care nu fac abuz de alcool. În plus, toleranța față de antituberculoase și eficacitatea acestora sunt mai reduse la alcoolici, iar manifestările toxice mai frecvente, îndeosebi după INH, RMP și EMB (Voisin, citat de [213]).
3.7.3. Alcoolismul la bolnavii de tuberculoză
Etilismul cronic este considerat în prezent un important factor de răspândire a TB în numeroase țări ale lumii. Datele statistice arată că incidența și prevalența TB sunt la alcoolici mult mai mari decât la populația generală și că în Occidentul european tuberculoșii, în mare parte vârstnici, sunt în proporție de circa 80% etilici cronici[35].
Prevalența alcoolismului la bacilari oscilează între 15-60% și este de circa 10-20 ori mai mare decât la restul populației[213]; [236].
Alcoolismul precede apariția tuberculozei. Etilismul agravează net evoluția ulterioară a bolii, crește rata recidivelor, întârzie vindecarea leziunilor, reduce supraviețuirea tuberculoșilor cronicizați, crește contagiozitatea tuberculozei[35]. S-a constatat că există un paralelism între gravitatea TB și consumul de alcool.
De asemenea, trebuie luată în considerare și patologia netuberculoasă datorată alcoolului: disfuncții hepatice, ciroză, polinevrite. Alcoolicii dezvoltă, în general, afecțiuni gastrice și hepatice cronice care fac tratamentul antituberculos mai puțin tolerat și uneori chiar contraindicat. Tulburările psihice comportamentale conduc frecvent la necooperanță, la neregularitatea tratamentului și la refuzul unor măsuri profilactice[165]; [214]. Burman și colab.[49], într-un studiu retrospectiv pe 10 ani (1984–1994) găsește 18% noncomplianți la tratamentul tuberculostatic sub directă observare datorită alcoolismului.
Problema asocierii TB – alcoolism cronic are largi implicații medico-sociale care depășesc competența exclusivă a pneumologului. Ea face necesară colaborarea acestuia cu specialistul în boli de nutriție și cu psihiatrul, deoarece tratamentul, în astfel de cazuri, trebuie să vizeze, concomitent, atât tuberculoza cât și alcoolismul[165]; [213].
3.8. Tuberculoza și insuficiența renală cronică
3.8.1. Importanța și frecvența asocierii
Pacienții cu IRC au o incidență crescută a TB[263], incidența la acești pacienți fiind estimată a fi de 10-15 ori mai mare decât la populația generală[105]; [143]; [229].
În urma studiului făcut de Ahmed și colab.[3], în California, în perioada 1.01.1995 – 31.12.2000, pe pacienți dializați s-a constatat că incidența TB la pacienții dializați a fost de 134%000 locuitori, în timp ce, la restul populației a fost de 11,9%000 locuitori, reieșind un risc de 11,3; riscul de tuberculoză activă pentru pacienții cu DZ este de 2-5, iar pentru infectații HIV de până la 100 comparativ cu populația generală[75]; [288].
Apariția TB la bolnavii cu IRC a fost monitorizată pe 80 de bolnavi, timp de 3 ani și într-un spital din Arabia Saudită. La sfârșitul studiului 10% au prezentat TB, confirmând ipoteza privind incidența înaltă a tuberculozei pentru acest grup de bolnavi[91]; [332].
Tuberculoza este o amenințare importantă a sănătății în rândul pacienților aflați în stadiul final de IRC, care primesc dializă, prognosticul tuberculozei fiind sever la acești pacienți[91]; [172]. Mortalitatea la pacienții cu dializă care contactează TB este de 2 ori mai mare decât la populația obișnuită care contactează TB și de 3,3 ori mai mare decât la pacienții dializați fără TB[3]; [55]; [56].
Supraviețuirea în rândul acestor bolnavi este mică. 5 din 13 pacienți mor în primele 3 luni de la diagnosticarea tuberculozei, înainte de terminarea tratamentului antituberculos[3]; [102]. Într-un studiu retrospectiv efectuat în Taiwan[105], în perioada 1990-2000, pe 62 pacienți (43 bărbați, 19 femei, vârsta medie 63 ± 13 ani) cu uremie și TB activă, rata mortalității a fost de 30,6%.
3.8.2. Diagnosticul tuberculozei asociate cu IRC
Diagnosticarea precoce a tuberculozei la pacienții cu dializă este împiedicată de frecvența crescută a bolii extrapulmonare și de manifestările clinice nespecifice cu care se prezintă TB[17]; [33]; [105]. De obicei, la mai mult de 50% din cazuri, pacienții au fost diagnosticați cu TB după 12 luni de la începerea dializei[105]; [259]. Tuberculoza extrapulmonară se întâlnește mai frecvent la pacienții dializați decât la populația generală[91]. Astfel, Fang[105] în studiul efectuat în Taiwan o raportează la 51,6% din cazuri; Ahmed[3] în urma studiului efectuat în California, constată că TB extrapulmonară a fost cea mai frecventă, fiind reprezentată de TB miliară, peritoneală, meningeală, ganglionară și pleurală, TB fiind diagnosticată în medie la 15 luni de la începerea dializei.
Într-un alt studiu[101] efectuat într-un serviciu de pediatrie pe 70 de bolnavi dializați se constată că TB a fost întâlnită la doar 4 bolnavi (5,7%), unul dintre ei având TB extrapulmonară (osteomielită). Tuberculoza peritoneală, o localizare rară în rândul populației imunocompetente, reprezintă o importantă formă de manifestare la bolnavii dializați și se diagnostichează, de regulă, la puțină vreme de la începerea dializei. Nu se cunoaște încă explicația acestui fapt[91]; [143].
Manifestările clinice sunt de obicei nespecifice[105]: febră peste 380, mai mult de 3 săptămâni, care nu răspunde la antibiotice; astenie fizică de origine necunoscută; anorexie; scădere în greutate (> 10% din greutatea ideală) și tuse.
Radiografia toracică poate evidenția[81]: revărsat pleural; fibroză și infiltrație pulmonară în lobii superiori sau inferiori; imagini cavitare; leziuni reticulare și nodulare; leziuni miliare sau imagini normale.
Confirmarea diagnosticului acestei asocieri se face ca și pentru TB apărută la pacienții imunocompetenți (examenul bacteriologic al sputei, lichidului pleural, LCR, biopsii diverse[259].
Nefropatia diabetică și nefrita interstițială cronică sunt cele două cauze frecvent identificate ale insuficienței renale cronice. În studiul efectuat de Fang[105], 13% dintre pacienți asociau boli maligne (hepatoame, leucemie mielomonocitară cronică, mielom multiplu sindrom mielodisplazic), 25,8% aveau DZ și 12,9% ciroză hepatică.
3.8.3. Tratamentul asocierii tuberculoză – IRC
Tratamentul antituberculos poate fi administrat în siguranță la pacienții cu stadii finale ale IRC, cu condiția de monitorizare îndeaproape a efectelor adverse ale tratamentului[102].
În IRC unele medicamente antituberculoase trebuie prescrise în doze scăzute sau la intervale de timp prelungite: EMB, PZM, SM, CS, fluorochinolonele[3]; [91]. INH, RMP și ETM sunt metabolizate hepatic, astfel încât dozele nu trebuie ajustate la pacienții dializați.
Drogurile antituberculoase sunt eliminate în grade variabile în timpul hemodializei, din acest motiv, medicația antituberculoasă va fi administrată după dializă. OMS declară că PZM în doze normale poate fi administrată în IRC și se recomandă ca schemă de tratament 2 luni de INH + PZM + RMP, urmate de 6 luni de INH + RMP, drept cea mai sigură alternativă. Deoarece Tiacetazona este parțial excretată în urină și limita de siguranță între doza terapeutică și cea toxică este redusă, se recomandă ca acest medicament să nu fie folosit în IRC.
Reacțiile adverse (≈ 10%)[105] reprezentate de erupții cutanate la PZM sau INH, atacuri acute de gută, creșteri ale transaminazelor serice determină modificarea schemei de tratament și prelungirea duratei de tratament la 9-18 luni. A fost citată și o pericardită secundară tratamentului antituberculos la un pacient cu TB și IRC, care a dispărut la sistarea medicației antituberculoase și asocierea corticoterapiei[42].
3.8.4. Nefrotoxicitatea indusă de medicația antituberculoasă
Aminoglicozidele pot da rar nefrite tubulare, în special la vârstnici, datorită eliminării pe cale renală. De aceea nu se administrează la sugari, datorită „imaturității” funcționale renale. La bătrâni se recomandă doze reduse la 75% chiar când testele uzuale (uree, creatinină serică) sunt normale, pentru că acestea nu sunt capabile să releve insuficiențe renale fruste.
Pirazinamida se elimină 80% pe cale renală. La pacienții deshidratați poate crește toxicitatea renală. Fluorochinolonele se elimină renal. Se acumulează în IRC numai dacă clearance-ul la creatinină este mai mic de 20 ml/minut.
3.9. Tuberculoza și tumorile maligne
3.9.1. Tuberculoza și cancerul bronhopulmonar
Menționată sporadic încă de la începutul secolului al XIX-lea (Bayle, 1810), asocierea dintre TB pulmonară și cancerul bronhopulmonar (CBP) se înregistrează în ultimul timp cu o frecvență crescândă, explicabilă prin extinderea celor două afecțiuni care o constituie. Nu există nici azi unitate de vederi asupra raportului dintre cele 2 afecțiuni asociate: este această sintropie o simplă coincidență sau consecința unui determinism direct, cauzal între TB și CBP ?
Frecvența asocierii celor 2 afecțiuni variază în funcție de raportarea la tuberculoză sau la cancer[237]. Asocierea celor 2 afecțiuni este o realitate tot mai frecventă. Între 1 – 4% din bolnavii de tuberculoză au sau fac și un cancer iar între 5 și 50% din bolnavii de cancer au avut sau au o TB activă[255]; [321]. Aceste cifre au tendința să crească paralel cu speranța de viață la naștere și cu deplasarea vârfurilor de morbiditate prin tuberculoză către vârstele mai înaintate[209];[247]. Succesiunea se produce, de cele mai multe ori, de la o TB pulmonară, de obicei cicatricială, către CBP; în aceste cazuri procesul malign se localizează, cu predilecție, la nivelul vechilor leziuni specifice, homolobar sau chiar homosegmentar[213].
Bolnavii cu cancer pulmonar au un risc crescut de a face tuberculoză datorită scăderii capacității de apărare antiinfecțioasă datorată fie neoplasmului, fie terapiei antineoplazice[91]; [268].
Într-un studiu efectuat de Libshitz și colab.[184] au fost identificați 56 bolnavi cu TB și o afecțiune malignă dintr-un număr de 61931 bolnavi înregistrați cu cancer în SUA, în perioada 1989-1994. Incidența tuberculozei la acești bolnavi a fost de 90%000 locuitori, de 9 ori mai mare decât cea înregistrată la populația generală. Tuberculoza a apărut în timpul tratamentului antineoplazic la 48% dintre pacienți. Ea a fost descoperită odată cu boala malignă la 30% din cazuri și în 22% din cazuri a apărut la 18 luni sau mai mult după tratament. TB cu localizare pulmonară a fost observată la 89% din bolnavi, iar la 11% cea extrapulmonară, 3 cazuri aveau ambele forme.
Într-un alt studiu, efectuat în perioada 1988-1994, în Taiwan, s-a constatat că 31 de cazuri din 3928 cancere diagnosticate aveau asociere TB-CBP. Carcinomul epidermoid are cea mai mare frecvență, 64,5% din aceste cazuri[91]; [184]. Bolnavii cărora li s-a diagnosticat TB activă înainte sau concomitent cu boala malignă au supraviețuit mai puțin decât cei care au dezvoltat TB mai târziu în evoluția cancerului.
La bolnavii cu antecedente bacilare sau aflați în tratament antituberculos, cu evoluție nefavorabilă, trebuie luată în considerație și ipoteza asocierii unui CBP, nu numai aceea a chimiorezistenței[184].
Comparând tipul histologic al cancerului și forma și gradul de activitate al tuberculozei, Zhingel[360] constată că adenocarcinomul predomină la pacienții cu leziuni inactive, calcificate, în aceleași segmente pulmonare, iar carcinomul epidermoid este mai frecvent la cei cu TB activă. Schwartz (citat de [14]) care a studiat în special formele centrohilare a găsit o proporție crescută de forme macrocelulare și mai cu seamă microcelulare, asociate cu TB active.
Frecvența afectării sexului masculin și apariția acestei asocieri la o vârstă medie de 55 ani denotă faptul că amprenta propriu-zisă a asociației o dă cancerul[14].
Simptomatologia clinică[50] este dominată de frecvența sindroamelor de iritație bronșică și hemoptoice, dar și de dureri toracice, febră, dispnee, dureri extratoracice și sindroame supurative. Se constată, de asemenea, o frecvență deloc neglijabilă a cazurilor clinice asimptomatice, depistate cel mai adesea radiologic. Frecvența sindroamelor paraneoplazice poate ajunge până la 20% (hipocratism digital, osteoartropatia hipertrofică Pierre Marie Bamberger, ginecomastie etc.). Trebuie menționat că hipocratismul digital, întâlnit destul de frecvent în TB și supurațiile cronice, nu poate fi încadrat ca manifestare paraneoplazică decât dacă a apărut în ultimii 2 ani[142]. Uneori nu este vorba de o asociere a celor 2 afecțiuni morbide, ci de aspecte pseudotuberculoase (măști) ale CBP. Gologan și Săvuleanu (citați de [14]), studiind 320 de bolnavi cu CBP în diferite stadii evolutive găsesc 20% bolnavi de TB pulmonară cu aspecte de lobită retractilă neomogenă, forme infiltrative, cavitare cu pereți subțiri, forme pleuretice și alte forme. La necropsie însă, la acești bolnavi nu s-au găsit leziuni tuberculoase active. Coman și colab. (citați de [14]) susțin că în fața unei dificultăți diagnostice este preferabilă toracotomia exploratorie.
3.9.2. Tuberculoza pulmonară și alte neoplazii
Limfoamele maligne sunt recunoscute pentru asocierea lor cu o înaltă mortalitate prin tuberculoză[229]. Spre exemplu, în boala Hodgkin, unde, datorită progreselor terapeutice, 70% dintre pacienți sunt considerați curabili și la fel 56-60% dintre cei cu limfoame non-hodgkiniene, frecvența asocierii cu TB pulmonară este destul de mare[61]; [91].
Tuberculoza se întâlnește frecvent la pacienții cu CBP, limfosarcom și sarcom. Field și colab. (citați de [91]) au observat o frecvență izbitor de mare la pacienții cu carcinom scuamos la nivelul gâtului și capului, constatând un număr de 7 cazuri la 1.000 pacienți, sugerând un risc relativ de ordinul 16, comparativ cu o incidență de 45 la 100.000 locuitori din populația generală cu vârste similare, între 45-60 ani.
Tuberculoza survine cu o frecvență mai mică la pacienții cu alte tipuri de tumori maligne[229], mai ales cu tumorile solide hematologice și mai puțin cu leucemia acută[184].
Asocierea dintre TB și bolile maligne a fost studiată și într-un centru oncologic din Bangalore, în perioada 1981–1995[91]. S-a constatat că incidența cea mai mare a tuberculozei a fost întâlnită în cancerele cerebrale și ale gâtului (42%), urmată de cancerele gastrointestinale (14,1%), pulmonare (13,8%), hematologice (10,7%), organe genitale (10,3%).
3.10. Tuberculoza și supurațiile pulmonare
Unele boli infecto-contagioase pot favoriza îmbolnăvirile de TB sau agrava tuberculozele preexistente. Impactul acestor boli asupra incidenței tuberculozei este însă controversat, unii autori neglijându-l sau reducându-l la proporții nesemnificative, în timp ce alții îl consideră evident. Mai puțin discordante sunt datele privind agravarea tuberculozelor preexistente infecției netuberculoase. După datele din literatură, asemenea agravări se observă atât la copil cât și la adult în 15-25% din cazuri[35].
Tuberculoza și supurațiile pulmonare pot coexista mai ales în formele cu evoluție îndelungată[236]. Supurațiile pulmonare apar mai frecvent după vindecarea tuberculozei, în cadrul sindroamelor posttuberculoase[91].
Posibilitățile de asociere ale unor leziuni de tip ftizic cu un proces supurativ bronhopulmonar pot fi reduse schematic la următoarele eventualități:
A. Pe fondul unei TB preexistente își face apariția un proces supurativ bronhopulmonar. Asocierea celor 2 afecțiuni se poate produce în orice moment, evolutiv sau regresiv, al leziunilor specifice: de la ftizia cavitară, cu debut supurativ și cavernă abcedată (Jarniou-Moreau) până la sindroame posttuberculoase. Mai pot fi menționate și acele procese supurative care apar la distanță sau chiar controlateral de leziunea specifică, lăsând impresia unei evoluții „pe cont propriu”, deși, de cele mai multe ori, cele două afecțiuni se influențează reciproc defavorabil.
B. Supurațiile bronhopulmonare primitive sau secundare care, de-a lungul evoluției, se pot complica cu o tuberculoză pulmonară:
un abces pulmonar – în plin puseu sau în stadiu sechelar, de cavitate reziduală – la nivelul căruia se grefează un proces specific;
ectazii bronșice nespecifice, suprainfectate cu bK.
În ceea ce privește frecvența asocierilor dintre TB pulmonară și supurațiile bronhopulmonare, datele din literatură oscilează între 2-3% și 16-18%. Daniello le găsește în 4,8%. Sindromul supurativ al ftizicului cronic a fost întâlnit de Daniello și Moisescu în 18% din ftiziile cu o durată de evoluție peste 5 ani[213].
Autorii francezi menționează o eventualitate rarisimă și de importanță mai mult teoretică asupra unor procese supurative parenchimatoase, care în plin dinamism evolutiv, ar putea duce la ramolirea unor vechi focare specifice latente și la apariția unor bK așa-ziși „de Sortie”. După Moisescu[213], o spută baciliferă își păstrează în orice împrejurări semnificație clinico-epidemiologică bine precizată, care nu poate și nu trebuie să fie atenuată de nici un fel de speculație teoretică. Tratamentul acestei asocieri este mixt, antituberculos și nespecific.
3.11. Tuberculoza și aspergiloza
Coexistența unei tuberculoze cu aspergiloza pulmonară, concomitent evolutive, este relativ rară, deoarece grefa aspergilară se produce de obicei tocmai atunci când procesul specific se inactivează și baciloscopia se negativează[213]. Monod consideră chiar că între bK și Aspergillus ar exista un antagonism, fapt care nu a putut fi convingător demonstrat.
Astăzi, se admite că astfel de asocieri sunt posibile și, după Martin-Lalande, sunt necesare câteva condiții pentru a le afirma existența: proba vitalității celor 2 microorganisme prin culturi, localizarea la același nivel a ambelor tipuri de leziuni, asigurată pe baza examenului radiologic și morfopatologic. De obicei însă, evoluția celor 2 procese se produce „în contratimp”, uneori evoluția este simultană, însă controlaterală (Roegel, citat de [213]). În 95% din cazuri se întâlnește Aspergillus fumigatus. Vârsta cavernei joacă un rol important. În aproximativ 25% din totalul observațiilor, este vorba de caverne având sub 2 ani de evoluție, în 25% între 2-5 ani și în 50% peste 5 ani (Voisin și Biguet, citați de [213]).
Aspergilomil intracavitar, se caracterizează din punct de vedere radiologic, printr-o opacitate rotundă sau ovoidă, înconjurată de o clarifiere marginală, parțială sau totală. Micetomul este mobil în cavitatea preformată, deplasându-se atunci când bolnavul este examinat în diferite incidențe (Thorbau și Fassbaender, citați de [213]).
3.12. Tuberculoza și sarcoidoza
Sarcoidoza se poate asocia cu TB pulmonară într-o proporție ce oscilează după diferiți cercetători, între 3,1% (Leback) și 25% (Riley)[276]. Pe măsură ce endemia de TB regresează și exigențele de diagnostic cresc, frecvența asocierii tinde să scadă (H.Israel). După datele de care dispunem, ea se cifrează la noi în jur de 6% din totalul cazurilor de sarcoidoză (Daniello)[11].
Trebuie făcută distincția între asocierea celor două boli în sens de coexistență și aceea de succesiune sau de tranziție a uneia către cealaltă. Toate variantele sunt posibile, într-o proporție extrem de variabilă, în raport cu zona geografică și criteriile de diagnostic. Nu este deloc ușor să se afirme cu certitudine raportul exact dintre cele două afecțiuni, deoarece, până la un punct, ele se aseamănă. Nici chiar examenul histopatologic, respectiv granulomul sarcoidozic, care reprezintă în ultimă instanță unul din criteriile majore de diagnostic, nu poate fi considerat patognomonic.
Corticoterapia administrată bolnavilor cu sarcoidoză poate favoriza reactivarea unor focare tuberculoase latente.
3.13. Tuberculoza la transplantații de organe
Tuberculoza este o infecție gravă și cu mortalitate ridicată la bolnavii cu transplant de organe. Incidența tuberculozei la transplantații de organe este cuprinsă între 0,35% și 15%[290]. Tipul de transplant precum și regimul imunosupresiv administrat sunt factori predictivi pentru apariția TB la acești bolnavi. Este, de asemenea, posibil ca tratamentul antituberculos efectuat post-transplant să determine scăderea nivelului seric al Cyclosporinei, producând agravarea reacției grefă contra gazdă[91].
O predilecție specială pentru infecțiile micobacteriene a fost întâlnită la bolnavii cu transplante renale[101]. Infecțiile micobacteriene la acești bolnavi se caracterizează prin frecvența crescută a infecțiilor cu atipici (cel puțin o treime din cazuri), aspectul clinico-radiologic necaracteristic, o mare proporție de cazuri cu determinări extrapulmonare de boală[91]; [290].
În Turcia, s-a efectuat un studiu retrospectiv pe 880 bolnavi cu transplant renal[332]. Tuberculoza a apărut la 36 de bolnavi (4,1%), la o perioadă de 3-11 luni după transplant. 22,2% din bolnavi au decedat datorită TB sau complicațiilor tratamentului specific. Utilizarea RMP a necesitat creșterea de 2 ori a dozei de Cyclosporină și nu a apărut nici o reacție de respingere a grefei datorită unui nivel inadecvat al concentrației de Cyclosporină. Hepatotoxicitatea secundară tratamentului a apărut la 8 bolnavi, 2 dintre ei decedând cu insuficiență hepatică.
Într-un alt studiu[143], efectuat în India, incidența tuberculozei post-transplant renal a fost de 12-20% și a reprezentat cauza decesului pentru 20-25% dintre aceștia. Diabetul și bolile hepatice cronice au fost factori de risc asociați.
Incidența TB la bolnavii hemodializați (HD) și cu transplant renal (RT) în țările în curs de dezvoltare este înaltă, demonstrează Vachharajani și colab.[332] într-un studiu retrospectiv pe 40 de cazuri de TB, din care 24 la bolnavi HD (24/177, frecvența TB a fost de 13,6%) și 16 cu TR (16.109, frecvența 14,7%). Cea mai frecventă localizare pentru ambele grupuri a fost cea pulmonară, sub formă de infiltrate sau pleurezie. TB peritoneală s-a întâlnit numai la bolnavii HD (33,3%).
Într-un studiu efectuat de Singh și colab.[290], din 476 de bolnavi cu transplant și TB, 155 (33%) au avut TB diseminată. Hepatotoxicitatea datorată drogurilor antituberculoase a fost semnificativă clinic pentru 2,5% dintre transplantații renal, 4,5% pentru transplantații cardiac și pulmonar și 41% pentru transplantații hepatic.
În Spania s-a practicat o supraveghere națională a tuberculozei după transplantul de celule stem hematopoietice[82]. Au fost confirmate 20 de cazuri de TB la 8.013 bolnavi, 8 la 5.147 de transplanturi autologe și 12 la 2.866 de transplanturi alogenice. Comparativ cu populația generală, TB a fost mai frecventă după transplantul alogenic (de 2,95 ori), dar nu și după cel autolog. TB după transplantul medular este o infecție tardivă (în medie, după 324 de zile de la transplant), afectând în special plămânul (80% din cazuri), aparent răspunzând bine la tratament, dar cu o mortalitate înaltă (25%) la primitorii alogenici. Aceleași concluzii au fost trase și de Ip[156] într-un studiu efectuat pe un lot de 183 de bolnavi cu transplant medular, din care 10 bolnavi au dezvoltat o TB posttransplant (incidența TB de 5,5%).
3.14. Tuberculoza și tabagismul
Fumatul este un factor de risc de îmbolnăvire pentru TB prin scăderea capacității de apărare împotriva bK și prin reactivarea unor leziuni latente din copilărie. Două studii caz-control efectuate în Spania raportează semnificația crescută a relației dintre fumatul de țigarete și tuberculoza activă[4]; [8]. Marii fumători au un risc de 2,3 ori mai mare de a face această boală decât nefumătorii, iar la cei ce fumează mai mult de 20 de ani acesta crește de 2,4 ori față de indivizii nefumători[208]; [210].
Prevalența fumatului la bolnavii cu tuberculoză în India este de 27% față de 24% cât se înregistrează la indivizii sănătoși (Dhamagaye, 1998).
Formele de TB activă gravă, extinsă, precum și recidivele sunt mai frecvente la marii fumători[157]. Asocierea fumatului cu TB crește riscul apariției cancerului bronhopulmonar.
3.15. Tuberculoza și alte afecțiuni
Tuberculoza pulmonară se poate asocia cu diverse alte afecțiuni, cu o frecvență mult mai redusă decât afecțiunile mai sus amintite, fără a se putea preciza cu exactitate dacă există o legătură cauzală între ele și TB și dacă se influențează reciproc. Printre acestea cităm: angiocardiopatiile, colagenozele (în special lupusul și poliartrita reumatoidă), luesul bronhopulmonar, reumatismul articular.
3.15.1. Tuberculoza și angiocardiopatiile
Cardiopatiile valvulare, îndeosebi stenoza mitrală, se întâlnesc destul de des asociate cu TB (2,1% cazuri), fără îndoială datorită frecvenței lor. Staza sanguină din mica circulație are un efect sclerozant asupra leziunilor bacilare și în majoritatea cazurilor, când există această asociație, TB are o evoluție fibroasă benignă. În schimb, se constată frecvent hemoptizii prin stază.
Prognosticul TB pulmonare care survine pe fondul unor cardiopatii congenitale este cu mult mai rezervat decât în absența acestora[213].
3.15.2. Tuberculoza și luesul bronhopulmonar
Această asociere este astăzi extrem de rar întâlnită. În raport cu stadiul și simptomatologia sifilisului, tuberculoza pulmonară poate fi diferit influențată. Un lues recent și netratat, contactat în cursul unei tuberculoze active poate agrava leziunile pulmonare, pe câtă vreme un lues vechi și inactiv poate imprima tuberculozei o evoluție favorabilă, cu leziuni predominant fibroase.
CAPITOLUL 4. TRATAMENTUL TUBERCULOZEI
4.1. Chimioterapia antituberculoasă
Chimioterapia anti-TB constituie astăzi principalul mijloc împotriva acestei afecțiuni care omoară anual la nivel mondial aproximativ 3 milioane de oameni.
Tuberculostaticele sunt medicamente capabile să oprească multiplicarea bacililor tuberculozei, fie prin distrugerea lor (bactericidie), fie prin împiedicarea multiplicării lor (bacteriostază). Astfel, drogurile antituberculoase se pot clasifica în funcție de acțiunea lor in vitro conform tabelului 2[91]:
Tabel 2. Clasificarea tuberculostaticelor în funcție de modul de acțiune
Distincția dintre activitatea bactericidă și bacteriostatică nu este riguroasă. Deseori, diferența dintre aceste moduri de acțiune este mai mult de ordin cantitativ și nu calitativ, în funcție de gradul de concentrație realizat de antibiotice (exemplu: unele sunt bacteriostatice în doze mici și devin bactericide în doze mari).
4.1.1. Medicamentele antituberculoase
Cu toate cercetările intense făcute în ultimii 50 de ani și cu toate că există zeci de milioane de bolnavi de TB, în general nu dispunem decât de circa 10 medicamente utilizabile în tratamentul tuberculozei. Aceasta subliniază importanța cunoașterii amănunțite a acestor medicamente antituberculoase.
Medicamentele tuberculostatice se pot împărți în:
medicamente esențiale (de uz curent, de primă linie), folosite pe scară largă în tratamentul tuturor cazurilor de TB cu germeni sensibili:
Isoniazida (INH);
Rifampicina (RMP);
Pirazinamida (PZM);
Etambutolul (EMB);
Streptomicina (SM).
Isoniazida și Rifampicina reprezintă grupul tuberculostaticelor majore, iar Pirazinamida, Etambutolul și Streptomicina sunt medicamente de asociere. În timp ce Pirazinamida și mai puțin Streptomicina intensifică efectul drogurilor majore, Etambutolul și Streptomicina au rolul de a preveni rezistența secundară.
medicamente de rezervă (de releu sau de linia a II-a), utilizate la cazurile cu chimiorezistență sau la cei cu reacții majore la medicamentele esențiale. Acestea sunt:
Etionamida (ETM) și derivatul său Protionamida (PTM);
Cicloserina (CS) și derivatul său Terizidona (TZ);
Kanamicina (KM), Amikacina (AK);
Chinolonele: Ciprofloxacina (CPX, Q), Ofloxacina (O), Pefloxacina;
Capreomicina (CM);
Viomicina (VM);
Acidul paraaminosalicilic (PAS).
Aceste medicamente au eficacitate modestă, toleranță redusă și sunt costisitoare comparativ cu cele esențiale.
4.1.2. Standardizarea tratamentului
Regimul de tratament standard al TB constă în administrarea unor medicamente antituberculoase într-o asociere, doză, ritmicitate și durată bine determinate în funcție de categoria terapeutică în care este încadrată afecțiunea sau bolnavul.
Pentru fiecare categorie de tratament, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și Uniunea Internațională împotriva Tuberculozei și a Bolilor Pulmonare (IUATLD) recomandă un anumit regim terapeutic, având ca scop vindecarea pacienților, prevenirea complicațiilor și a deceselor prin tuberculoză, prevenirea recidivelor și reducerea transmiterii bolii[205].
Astăzi, se folosesc regimuri bifazice, care au o fază inițială (de atac) de 2-3 luni și una de continuare (de consolidare).
Faza inițială are ca scop eliminarea germenilor în majoritate, extracelulari. În această fază este obligatorie utilizarea bactericidelor (INH, RMP) în asociere cu medicamente care să prevină chimiorezistența și să intensifice efectul drogurilor majore (PZM, SM, EMB), ritmul de administrare a tuberculostaticelor fiind zilnic (6/7 sau 7/7), având avantajul unor doze mici, mai bine tolerate de către pacient, pe toată durata celor 2 luni, respectiv 3 luni în caz de retratament sau de frotiu încă pozitiv la 2 luni de tratament.
În faza de continuare, în care riscul de chimiorezistență este redus, se utilizează medicamente cu efect sterilizant (INH, RMP). În această fază (4 luni, respectiv 5 luni pentru retratament) ritmul de administrare a medicamentelor este de 3 ori pe săptămână (3/7).
Tratamentul TB este un Tratament Direct Observat – DOT – care presupune supravegherea de către personalul medical a ingestiei de către pacient a fiecărei doze de medicamente, conferind astfel siguranță asupra faptului că pacientul ia exact medicamentele prescrise, în doze corecte.
Potrivit prevederilor din Programul Național de Control al Tuberculozei 2007-2011 și în conformitate cu recomandările OMS regimurile terapeutice standard sunt prezentate în tabelul 3[368]; [372]:
Tabel 3. Regimuri de chimioterapie recomandate
CAPITOLUL 5. PRINCIPALELE REACȚII ADVERSE LA TRATAMENTUL TUBERCULOSTATIC
5.1. Reacții adverse
Creșterea exorbitantă a preparatelor medicamentoase, în afara aspectelor pozitive legate de diversificarea posibilităților terapeutice, implică și o creștere a frecvenței apariției efectelor nedorite, inevitabile pentru majoritatea medicamentelor, impunând măsuri urgente de supraveghere și prevenire a posibilităților declanșării unei patologii iatrogene.
Cu toate că punerea în circulație a unui produs care urmează a fi utilizat în terapeutică este precedată de o riguroasă experimentare atât pe animal cât și pe om, nu se reușește să se prevină total apariția unor efecte nedorite, chiar la folosirea unor doze normale[118]. S-a preconizat ca mijloc de măsurare a pericolului unui medicament nou, raportul dintre doza letală pentru 5% din animale și doza terapeutică eficace la 95% dintre ele, sau un raport de mai mare precizie între doza letală pentru 50% dintre ele[282]. Reacțiile adverse la medicamente sunt reacții nocive, neintenționate, nedorite, care apar la dozele folosite obișnuit la om în scop profilactic, curativ sau pentru diagnostic[307]. Ele trebuie deosebite atât de efectele nedorite de ordin farmacologic (ex.: uscăciunea gurii provocată de atropină) care pot fi neplăcute, dar nu sunt de obicei nocive, cât și de fenomenele de intoxicație acută (ex.: coma barbiturică), care apar la doze mari, ce depășesc pe cele terapeutice. Reacțiile adverse la medicamente sunt foarte strâns legate de drog și proprietățile lui. Trebuie precizat că medicamentele scutite de posibilitatea declanșării unor reacții adverse sunt, practic, inexistente în cadrul agenților terapeutici eficienți și, mai mult decât atât, există o relație directă între intensitatea acțiunii farmacodinamice a unui medicament și riscul apariției efectelor adverse.
Riscul reacțiilor adverse crește cu numărul medicamentelor administrate unui bolnav, probabilitatea apariției lor fiind mai mare la bătrâni, copii și femei.
O serie de expresii privitoare la frecvența reacțiilor adverse sunt considerate a avea următoarele semnificații:
frecvent – peste 10%;
ocazional – între 1-10%;
rar – mai puțin de 0,1%;
cazuri izolate – necuantificabil[307].
În fața apariției unei manifestări neprevăzute la un bolnav care primește un medicament, problema cea mai dificilă este de a stabili legătura dintre această manifestare și medicamentul administrat. Simptomatologia poate merge de la simple manifestări de intoleranță până la șoc anafilactic.
Principalele simptome se situează la nivelul:
pielii (14–43,5%);
tubului digestiv (7,9–29,1%);
sistemului nervos central (8,6–26%);
sângelui (8,7–30,9%)[307].
Aceeași substanță poate provoca mai multe tipuri de reacții adverse de intensități diferite. Ancheta care trebuie efectuată pentru stabilirea legăturii dintre medicamentul administrat și reacția presupusă a fi secundară acestei administrări, se bazează pe câteva criterii clinice:
întreruperea medicației duce la sistarea simptomelor;
readministrarea poate fi urmată de reapariția simptomelor; cu alte cuvinte, reacția poate fi reversibilă și reproductibilă.
Chimioterapicele antituberculoase pot da și ele manifestări clinice dintre cele mai diverse, după cum urmează:
Tulburări neuropsihice: CS, SM, KM, VM, EMB, INH, ETM;
Tulburări endocrine: INH, PAS, SM, CS, KM, ETM;
Tulburări alergice: INH, RMP, PZM, SM, ETM, CS, KM, PAS;
Tulburări digestive: PZM, RMP, ETM, PAS;
Tulburări hepatice: INH, PZM, ETM, PAS;
Tulburări renale: SM, KM, VM, PAS;
Tulburări hematologice: INH, ETM, PAS, RMP;
Tulburări cutaneo-mucoase: CS, INH, ETM etc.
5.1.1. Reacțiile adverse la Isoniazidă
Efectele secundare și adverse la INH se clasifică în funcție de gravitate în majore și minore iar în funcție de frecvența apariției în populație în frecvente, comune, obișnuite și rare (Tabel 4)[272] .
Tabel 4. Reacțiile adverse la INH în funcție de frecvența apariției
a. Reacții adverse majore
INH a fost incriminată drept cauză a unor hepatite de tip hepatocelular[189] care apar, de obicei, în primele 2 luni de administrare[272]. Frecvența lor se corelează cu vârsta (sub 1% până la 35 ani, 2,3% la 60 ani)[194], abuzul de alcool, coexistența unei infecții cu virusul hepatitei B sau C[91]. Ocazional severe, chiar fatale dacă s-au neglijat semnele sau simptomele afectării hepatice, sunt mai probabile la acetilatorii rapizi[206]. Riscul hepatitei toxice crește când INH se asociază cu RMP și PZM[19].
Dacă se diagnostichează o hepatită medicamentoasă în timpul tratamentelor antituberculoase, INH poate fi reluată după o întrerupere care acoperă perioada de regresiune a tabloului clinic și biochimic al hepatitei[123].
b. Reacții adverse minore
Polineuropatia periferică, predominant senzitivă[213], manifestată prin parestezii, dureri la nivelul extremităților, de tip parestezii în „șosetă” sau sindrom „umăr-cot dureros”, este atribuită interferenței cu metabolismul piridoxinei[194]. Este mai frecventă la inactivatorii lenți de vârstă medie sau avansată, alcoolici, diabetici, bolnavi cu insuficiență renală sau cu aport dietar insuficient de piridoxină (malnutriți, diete sau uzanțe alimentare particulare)[65]; [272]. Manifestările de nevrită periferică pot fi prevenite sau amendate prin administrare de piridoxină 10-100 mg/zi[294]; [91].
Sindromul pseudolupic. Anticorpii antinucleari apar la 20% dintre pacienți, dar numai un număr foarte mic dezvoltă boala[91]; [272]; [65]; [280].
Foarte rar:
disconfort gastric[65];
greață sau vărsături[91];
amețeli, euforie, cefalee[272]; [213];
reacții din partea sistemului nervos central: crize comițiale[291], halucinații, psihoze, scăderea memoriei, neuropatie optică[272]. Dozele terapeutice prea mari sau tentativele de sinucidere determină manifestări de encefalopatie toxică, cu agitație psihomotorie, convulsii și comă[213].
hemoliză, la bolnavii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază și anemie sideroblastică secundară[91].
S-au mai descris:
– sindrom pelagroid[219];
– diverse rashuri cutanate[65];
– acnee[213];
– ginecomastie la bărbat[194]; [91];
– manifestări “cushingoide” [213];
– acidoză metabolică[141];
– agranulocitoză [272];
– aplazie eritrocitară pură[59];
– alte discrazii sanguine[148];
– manifestări astmatiforme[252];
– alopecie[113]; [91].
5.1.2. Reacțiile adverse la Rifampicină
Rifampicina este în general foarte bine tolerată în administrarea zilnică, incidența efectelor adverse semnificative soldate cu întreruperea tratamentului, fiind în aceste condiții mai mică de 5%[213]. Administrată în doze uzuale, RMP determină rar efecte adverse minore și foarte rar efecte adverse majore, cu risc pentru starea de sănătate viitoare a bolnavilor[194].
Efectele secundare și adverse la RMP se clasifică, ca și cele la INH, în funcție de gravitate în majore și minore iar în funcție de frecvența apariției în populație în frecvente, comune, obișnuite și rare (Tabel 5)[272].
Tabel 5. Reacțiile adverse la RMP în funcție de frecvența apariției
a. Reacții adverse majore au fost descrise prin mecanism de hipersensibilizare la RMP, cu sau fără anticorpi circulanți[65]; [194]; [91]:
sindrom astmatic manifestat prin dispnee, asociată rar cu colaps sau șoc;
purpură trombocitopenică cu erupții peteșiale;
anemie hemolitică acută;
insuficiență renală acută prin nefrită interstițială de hipersensibilizare la RMP sau necroză tubulară[168]. Este cea mai severă manifestare adversă, înregistrată foarte rar, în special la reluările de tratament, după o perioadă de câteva luni de întrerupere, dacă anterior administrarea RMP s-a făcut intermitent, iar la reluare se utilizează din nou administrarea intermitentă.
b. Reacții adverse minore
icter non-hepatitic: în cursul administrării zilnice a RMP, mai ales la bătrâni, alcoolici, pacienți cu tare hepatice, poate apărea, după 2-3 săptămâni de tratament o colorație icterică, fără alterarea testelor hepatice, cauza fiind competiția bilirubinei cu RMP pentru aceeași cale de epurare. Suspendarea câtorva prize de RMP, până la dispariția colorației icterice, este suficientă pentru rezolvarea problemei, timp în care inducția enzimatică determinată de RMP crește capacitatea enzimatică microzomială, asigurând epurarea eficientă a ambelor molecule[65]; [194]; [91];
flu-like syndrom – manifestat prin: cefalee, febră, frison, apărute la 2-6 ore de la priza de RMP, imediat după începerea primului tratament, mai frecvent în cazul administrării intermitente, la formele avansate de boală, cu dispariție spontană în câteva ore. Nu este o manifestare de hipersensibilitate, deși este frecvent și eronat interpretată ca atare, de aceea nu necesită administrare de antihistaminice sau corticoizi și, mai ales, nu trebuie să ducă la suspendarea administrării RMP. Aceste manifestări se datorează unui efect de tip Herxheimer[65]; [91]; [272];
disconfort digestiv: inapetență, senzație de plenitudine gastrică, greață, vărsături[65];
hepatotoxicitatea – este cea mai importantă reacție adversă, mai ales în condițiile asocierii RMP cu INH[300]. Pacienții infectați HIV au un risc de hepatotoxicitate mai mare, la fel ca și pacienții cu hepatită C[235]; [330]. Riscul de hepatotoxicitate este discutabil la cei cu hepatită B sau la purtătorii de Ag HBs[91]; [153].
Mai rar, poate apărea:
oligomenoree sau amenoree[18] anafilactic, mai ales la pacienții infectați HIV[353]; [199];
anomalie hematologică (leucopenie, trombocitopenie)[272];
ameliorarea pruritului la pacienții cu ciroză biliară, având un efect similar cu al fenobarbitalului[23];
colită pseudomembranoasă și colită eozinofilică (foarte rar)[223]; [178];
lupus eritematos[37];
miopatie [161].
5.1.3. Reacțiile adverse la Pirazinamidă
Efectele secundare și adverse la PZM se clasifică, ca și cele la INH și RMP, în funcție de gravitate în majore și minore iar în funcție de frecvența apariției în populație în frecvente, comune, obișnuite și rare (Tabel 6)[272] .
Tabel 6. Reacțiile adverse la PZM în funcție de frecvența apariției
a. Reacții adverse majore – foarte rare.
Hepatotoxicitatea. Actualmente se consideră că PZM are cea mai mare activitate hepatotoxică, depășind-o pe cea a INH și RMP[368], de aceea la bolnavii cu afecțiuni hepatice cu citoliză se recomandă evitarea administrării PZM. Toxicitatea hepatică apare manifestă (creșterea nivelului seric al transaminazelor, pozitivarea testelor de disproteinemie, uneori icter), după unii autori la 1-1,5% din cazuri[91], iar după alții la 1-5% din cazuri[206]).
Toxicitatea hepatică este dependentă de doză. Au fost semnalate câteva cazuri de necroză hepatică mortală, survenite în condițiile folosirii de doze mari[307]; [126].
b. Reacții adverse minore
eritem tegumentar, apare la 2-6 ore de la administrare, însoțit de senzație de căldură și înțepături, mai frecvent și mai amplu după dozele mari. Este determinat de pareza vasomotorie cutanată, comună derivaților de acid nicotinic, nefiind vorba de o reacție alergică, de aceea nu necesită antihistaminice[65]; [91]; [194];
manifestări digestive – greață, vărsături, anorexie, repulsie față de medicament – instalate și accentuate progresiv cu durata administrării PZM[65];
manifestări articulare, prin creșterea uricemiei datorată inhibării excreției de acid uric[307]. Manifestările acute de artrită gutoasă (durere și inflamație articulară mai frecvent la haluce, gleznă, genunchi) sunt foarte rare[194];
reacții alergice, manifestate prin erupții cutanate, febră, fenomene de fotosensibilizare[272]; [265].
Foarte rar, pot apărea:
hiperglicemie, de aceea controlul glicemiei la diabetici poate deveni dificil [307];
anemie sideroblastică[38];
lupus eritematos[272];
convulsii[145].
5.1.4. Reacțiile adverse la Etambutol
Efectele secundare și adverse la EMB se clasifică, ca și cele la INH, RMP și PZM în funcție de gravitate în majore și minore iar în funcție de frecvența apariției în populație în frecvente, comune, obișnuite și rare (Tabel 7)[272].
Tabel 7. Reacțiile adverse la EMB în funcție de frecvența apariției
a. Reacții adverse majore
Sunt rare, apărând la 3% din cazuri, la dozele mai mari de 25 mg/kg corp/zi[194]. Toxicitatea oculară, căci despre ea este vorba, a fost raportată pentru prima dată ca reacție adversă la EMB în 1962[272] și este reprezentată de nevrita optică retrobulbară, manifestată prin scăderea acuității vizuale, dureri oculare, discromatopsii roșu/verde, reducerea câmpului vizual și/sau scotom central[58]. Modificările sunt reversibile la întreruperea administrării. Riscul este mai mare la cei cu insuficiență renală, la alcoolici, la marii fumători[307]. La copiii sub 5 ani nu se recomandă utilizarea EMB, deoarece identificarea acestui tip de toxicitate este foarte dificil[370].
b. Reacțiile adverse minore
manifestări digestive: anorexie, greață, vărsături[91];
fenomene alergice diverse – la mai puțin de 1% din bolnavi, reprezentate de: febră, erupții cutanate, dureri articulare, leucopenie[307]; [91].
Ocazional, pot apărea:
cefalee, amețeli, confuzie[307];
parestezii în extremități;
creșterea uricemiei[257];
anemie aplastică[272];
infiltrate pulmonare cu eozinofile[348];
exacerbarea lupusului eritematos[272];
trombocitopenie[264].
5.1.5. Reacțiile adverse la aminoglicozide
În grupa aminoglicozidelor intră Streptomicina (SM) – ca tuberculostatic de linia I – iar dintre tuberculostaticele de linia a II-a sunt aminoglicozide: Kanamicina (KM), Amikacina (AK), Capreomicina (CM) și Viomicina (VM). Aminoglicozidele sunt antibiotice cu indice terapeutic mic, concentrația plasmatică eficace terapeutic fiind foarte aproape de cea toxică[307].
a. Reacții adverse majore
Principalele reacții adverse majore sunt oto- și nefrotoxicitatea, la care se adaugă șocul anafilactic.
– Ototoxicitatea[272] se manifestă prin leziuni cohleare și vestibulare. Agresiunea toxică are la început un caracter reversibil, devenind apoi ireversibilă. Dozele mari, tratamentul prelungit, vârsta înaintată, leziunile preexistente ale urechii interne, concentrația volumului intravascular (șoc, deshidratare, febră mare și prelungită sau după unele diuretice) cresc riscul accidentelor ototoxice.
KM și AM dau, în special, leziuni cohleare iar SM și Gentamicina, leziuni vestibulare.
Frecvența tulburărilor ototoxice relevate clinic este de 3% pentru AK, când se depășesc 2 săptămâni de tratament, 2% pentru Gentamicină și 1% pentru KM și SM. Tulburările subclinice sunt mai frecvente (până la 25%). Leziunile vestibulare sunt anunțate de cefalee, urmate de un stadiu acut, cu greață, vomă, tulburări de echilibru, nistagmus, care se mențin 1–2 săptămâni, apoi se instalează o labirintită cronică. Deficitul este permanent, dar mulți pacienți îl compensează prin mecanisme oculare și proprioceptive[91].
– Fenomenele nefrotoxice[374] se datorează acumulării aminoglicozidelor în parenchimul renal, toxicitatea fiind dependentă de concentrație și este de preexistența leziunilor renale, vârsta înaintată, starea generală alterată și concentrația volumului vascular. Frecvența fenomenelor nefrotoxice este de 4% pentru Gentamicină, 3% pentru KM, 1% pentru SM, AK fiind aminoglicozidul cu nefrotoxicitatea cea mai mică.
– Șoc anafilactic, doar accidental[91].
b. Reacțiile adverse minore
– blocul neuromuscular, cu stare de oboseală a musculaturii scheletice și suprimarea respirației. Miastenia gravis, hipocalcemia marcată, asocierea medicamentelor curarizante cresc riscul unor asemenea accidente[194].
– parestezii periorale (senzația de mască facială)[91];
miocloniile periorbicularului buzelor;
reacții alergice, cu frecvență de 1-3%-5%, principalele manifestări fiind eozinofilia, erupțiile cutanate, febra[307];
hipokaliemie, hipocalcemie, hipomagneziemie – în special Capreomicina[194];
foarte rar sindroame pseudotabetice, encefalopatii, delir, mania persecuției etc.(KM)[246];
pot întări acțiunea hipotiroidizantă a PAS, în cazul asocierii cu acest medicament;
pot crește transaminazele, dând foarte rar hepatită (Capreomicina)[91];
scăderea – globulinelor și creșterea β-globulinelor (De Simonè) (VM);
glicozurie trecătoare (VM)[213];
tulburări ale metabolismului lipidic (VM).
5.1.6. Reacțiile adverse la Etionamidă și Protionamidă
Incidența globală a efectelor secundare determinate de ETM/PTM este de 20-60%, iar a celor cu caracter de intoleranță completă, incompatibilă cu administrarea drogului de 10–30%[213]. După alți autori[307], frecvența reacțiilor adverse care impun oprirea tratamentului este de 13% din cazuri.
a. Reacții adverse majore nu s-au descris.
b. Reacții adverse minore sunt frecvente și incomodează semnificativ utilizarea clinică, rareori ETM fiind acceptată mai mult decât câteva luni.
Dintre acestea, se citează:
– Tulburările digestive (anorexie, grețuri, vărsături, dureri abdominale, balonări și eructații sulfuroase, hipersalivație, gust metalic) sunt cele mai frecvente și sunt întâlnite mai ales la bolnavii cu antecedente gastrice[11].
– Hepatita, rareori gravă, poate apărea la circa 10% din cazuri[194], deci cu o frecvență mai mică decât Pirazinamida[30]. Afectarea toxică a ficatului este întâlnită mai frecvent la diabetici[307].
– Efectele neurotoxice în mare parte similare cu cele ale INH: nevrite senzitivo-motorii (1,5%), convulsii, manifestări psihice, maniacale sau depresive, delir, stupoare[213], halucinații.
Se mai citează ca reacții adverse la Etionamidă:
hipoglicemia, accident rar, dar periculos, mai ales la diabetici[194] sau hiperglicemie trecătoare[213];
somnolența, astenia[12];
sindroame „pelagroide” (eritem actinic, tulburări digestive și neuropsihice).
hipotensiune posturală (relativ frecventă)[307];
ginecomastie[30]; [307];
erupții cutanate alergice[307];
dermatită de fotosensibilitate[30];
acnee[194];
impotență[[30]; [194];
glosite, stomatite[12];
cefalee[194];
hipotiroidism[30].
Precauții. Având potențial teratogen (la animal) medicamentul nu se administrează în timpul sarcinii. Monitorizarea atentă a efectelor adverse este indicată la bolnavii cu diabet zaharat, hepatopatii, etilism cronic sau instabilitate mentală[194].
În literatura de specialitate, sunt citate mai multe studii clinice care au avut ca scop evidențierea toleranței clinice a bolnavilor la Etionamidă și frecvența efectelor adverse semnalate după administrarea acestui medicament. În acest sens, citez studiul efectuat în cursul anului 1960, de către Brill, Cornea, Ionescu, Esrig[44], pe 70 de bolnavi, în urma căruia au constatat următoarele: numai 25 de bolnavi au avut o toleranță perfectă, restul de 45 bolnavi prezentând diferite tulburări digestive (greață, vărsături, pirozis, inapetență, scădere ponderală). Pe parcurs, tulburările digestive se amendează, medicația devine bine tolerată, dar cu excepții. 5 bolnavi au prezentat tulburări neuropsihice (agitație, insomnie, furie), iar într-un caz s-a produs o erupție de tip urticarian, care a dispărut după un tratament simptomatic. La 27 din cele 31 femei tratate cu Etionamidă s-au înregistrat tulburări menstruale (prelungirea ciclului menstrual de la 3 la 8 zile, flux mai abundent și mai rar întârzieri menstruale).
Un alt studiu[25], efectuat pe 161 bolnavi tratați cu Etionamidă, a înregistrat 8 părăsiri ale tratamentului din cauza intoleranței și 18 cazuri de întreruperi temporare, datorită depresiei și tulburărilor digestive.
5.1.7. Reacțiile adverse la Cicloserină
Efectele secundare ale Cicloserinei se întâlnesc cu o frecvență globală de 20-40%[213] din cazurile tratate, toxicitatea fiind în raport cu doza zilnică, astfel că doza de 750–1000 mg/zi nu trebuie depășită, iar la această doză trebuie ajuns progresiv, începând cu 250 mg[44].
Sunt unele statistici care citează cifra de 50% pentru tulburările psihice. Benda, pe 526 de cazuri dă o proporție de 15%, Levi-Valensi, de 20%. Alți autori dau cifre reduse, chiar la bolnavii cu tare neuropsihice evidente. Pe un studiu făcut pe 44 de tuberculoși cu afecțiuni psihice și neurologice preexistente, tratați cu Cicloserină, Schultke nu observă în cursul administrării acesteia nici o complicație[9]. În alte statistici tulburările psihotoxice apar la 75% dintre bolnavi, iar la 8–25% din cazuri efectele adverse forțează sistarea tratamentului.
Tulburările neuropsihice sunt frecvente la doze mari și sunt favorizate de insuficiența renală, alcoolism, antecedentele de epilepsie și cele psihotice (care reprezintă contraindicații)[307]. Este contraindicată la pacienții infectați HIV.
Tulburările psihotoxice mai frecvente constau în stări de excitație sau depresie, agitație, logoree, tulburări de vorbire, halucinații vizuale și auditive, coșmaruri, stupoare, sindroame maniacale sau confuzionale, somn agitat, în cazuri rare tendința la suicid (necesită supravegherea permanentă a anturajului) etc. Manifestările sunt uneori intrigante pentru bolnav sau pentru persoanele din jur: crize de râs nejustificat în context (pulsiuni), manii diverse (dromomanii: bolnavul „se trezește deplasându-se spre o direcție sau cu un scop pe care nu-l poate identifica”)[91].
Accidentele neurologice pot merge de la parestezii, tremurături, mioclonii până la crize epileptice, care, dacă se repetă, impun suprimarea medicației.
Au fost citate și tulburări mentale sau exagerarea tulburărilor de comportament[16].
Alte reacții adverse la Cicloserină:
manifestările digestive și alergice (reacții de hipersensibilitate generalizată) sunt relativ rare[213];
foarte rar se citează hepatita;
rash cutanat, susceptibilitate cutanată crescută la radiațiile solare;
cefalee, vertij;
reacții hipotermice – 46% la începutul tratamentului și ulterior cu totul excepționale, mai ales la cei care-și întrerup tratamentul din diferite cauze pentru câteva săptămâni[74];
accidente hemoragice: epistaxis, hemoptizii[29].
anemii;
complicații edematoase pulmonare sau cerebrale;
tulburări miocardice – decelabile EKG, au fost semnalate de Lachinian, Norstrand, Stein și Caracaș înregistrează și creșteri ale proporției de tulburări de conducere intraventriculară (15 – 26%)[9].
În literatura de specialitate, am întâlnit rezultatele mai multor studii clinice făcute pe pacienți cu TB pulmonară tratați cu Cicloserină, la care s-au urmărit, pe lângă eficacitatea medicamentului, și reacțiile adverse ale acestuia.
Astfel, Villar[337] (Portugalia) a studiat un număr de 206 pacienți cu tuberculoză pulmonară la retratament, într-un interval de 10 ani și a constatat 25,7% efecte secundare la Cicloserină și numai în 16,5% din cazuri fiind necesară întreruperea tratamentului. Acesta a constatat că reacțiile adverse neuropsihice sunt mai frecvente la care Cicloserina se asociază cu Isoniazida, iar tulburările digestive sunt mai frecvente tot la femei, dar care primeau Cicloserina asociată cu Etionamidă.
Rodriquez Castells[279], din Argentina, studiind 2.516 bolnavi care aveau în schema terapeutică Cicloserina a constatat reacții adverse la 483 bolnavi (19%).
În 1959, Brill, Cornea și Ionescu[44], pe un lot de 104 bolnavi, tratați 3-4 luni au observat: în 8 cazuri: tulburări de tip alergic (febră, erupții, tulburări digestive); în 12 cazuri: hemoptizii mici și mijlocii; uneori și scaune sanguinolente; la 1 caz: sindrom purpuric; în 8 cazuri: tulburări psihice (insomnie; dromomanie; agitație; depresie psihică); în 2 cazuri: cefalee și toropeală și în 7 cazuri: crize epileptiforme. În toate cazurile, Cicloserina a fost întreruptă 7-8 zile și apoi reluată. Numai în 2 cazuri a trebuit să fie complet suprimată.
5.1.8. Reacțiile adverse la Acid Para-aminosalicilic
Reacțiile adverse la PAS sunt frecvente, afectând aproximativ 10% din bolnavi[307].
Administrarea orală îndelungată poate avea acțiune iritantă asupra mucoasei gastrointestinale, cu creșterea acidității și peristaltismului gastrointestinal, traduse prin greață, vomă, diaree[30]; [182]; [192]. Frecvența manifestărilor digestive este apreciată, de obicei, la 10-20% din cazuri, manifestările apărând în special în primele 2 luni de tratament[246].
Hepatotoxicitatea PAS este relativ rar manifestă clinic (icter), mai ales la administrarea orală[213]. PAS crește transaminazele într-o proporție de 1-2% (Georgescu). În tratamentele prelungite cu PAS apar uneori alterări ale funcției antitoxice a ficatului (Firsova), hepatomegalie sau chiar ictere toxice (Bellamy)[9]; [30]; [182].
PAS are o influență specială asupra glandei tiroide, putând duce, în unele cazuri, la fenomene evidente, dar reversibile, de hipotiroidism, însoțite de o ușoară hiperplazie a tiroidei[272]; [182]; [307]. S-au descris și cazuri de gușă difuză, atribuită unei hipersecreții compensatoare de hormon tiroidian, cu „hipertiroidism” fără tireotoxicoză (Couland, Brinkam). Parhon și colab. (citat de [9]) a constatat la șoareci că PAS are o acțiune ușoară hipertiroidizantă
Tulburări metabolice[9]; [30]; [272]:
tulburări ale metabolismului proteinelor: scăderea proteinelor totale, creșterea fibrinogenului (Mariani), modificarea fracțiunilor globulinice, hipoprotrombinemie[213];
tulburări electrolitice: hipernatremie, hipopotasemie;
hipoglicemie la diabetici.
Reacții alergice, de hipersensibilitate, întâlnite cu o frecvență de 5-10%[30]; [213], izolate sau în asociere, mergând de la febră, rash cutanat, adenopatii, sindrom Löfller, până la manifestări de boala serică acută (erupție scarlatiniformă, enantem intens pe toată mucoasa buco-faringiană, dispnee intensă, sufocantă, HTA, dureri abdominale[182]; [253].
Anomalii hematologice[272]; [182]: eozinofilie, agranulocitoză, reacții leucemice, anomalii de coagulare cu trombocitopenie sau hipoprotrombinemie, cu tendință la hemoptizii, hemoliză de intensități diferite. Anemia hemolitică se întâlnește rar, în special la pacienții cu deficiențe enzimatice ale hematiilor (deficit de G6PD)[95]; [182].
Tulburări avitaminozice: hipovitaminoză B și C, prevenite și remediate prin administrarea vitaminelor respective)[9].
Tulburări renale: mai frecvente la bolnavii cu atingeri renale preexistente, cu amiloidoză renală, manifestate prin retenție azotată, cilindrurie, albuminurie[9].
Tulburări circulatorii[9]: complexul Römheld (sindrom nevrotic cu manifestări cardio-gastrointestinale), hTA, dureri în teritoriul plexului solear, aritmii datorate hipopotasemiei (Schainch) sau chiar fibrilație atrială (Hubaytar), tulburări de conducere intraventriculară (15-26%) (Caracaș). Se mai pot întâlni atingeri cardiace și șoc vascular (Lajouanine), mai rar pericardită cu sau fără insuficiență cardiacă[216].
Alte fenomene secundare:
meningită[182];
atingere pancreatică (Brower);
crește nivelul sanguin al INH[272];
frisoane, datorită impurităților din soluția de PAS sau Ac circulanți, aglutinanți ai hematiilor în prezența PAS[9];
fenomene de flebită și periflebită, apărute la indivizi cu vene subțiri și care dispar la întreruperea PAS-ului[9].
Este indicat ca PAS să fie evitat la bolnavii cu insuficiență renală (poate agrava acidoza). PAS sodic nu trebuie administrat la cei cu indicație de regim desodat.[91].
5.1.9. Reacțiile adverse la fluorochinolone
Dintre fluorochinolone, cele mai utilizate în tratamentul tuberculozei sunt Ciprofloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina și Sparfloxacina. Moxifloxacina singură sau în combinații, are o activitate promițătoare împotriva tulpinilor virulente de M.tuberculosis[155].
Deși se consideră că fluorochinolonele au puține reacții adverse și sunt bine tolerate, incidența și severitatea RA sunt relativ asemănătoare cu cele ale altor clase de medicamente. Studiile clinice comparative raportează o frecvență a RA la chinolone cuprinsă între 3-40%, la peniciline 12-39%, iar la cefalosporine 12-39%[347].
Spectrul RA este similar la toate fluorochinolonele, dar diferă frecvența și severitatea ca urmare a diferențelor structurale distincte[96]. RA sunt, de obicei, de intensitate ușoară și se remit spontan, rareori fiind necesară întreruperea tratamentului (2% din cazuri).
Cele mai frecvente RA sunt gastrointestinale și asupra SNC. Toxicitatea observată la animal (condrotoxicitate, genotoxicitate, carcinogenicitate, afectarea reproducerii și dezvoltării) nu are relevanță clinică la om.
– RA gastrointestinale sunt cele mai frecvente (2-20%)[111]; [155] și sunt comune pentru toate chinolonele. Deoarece apar și după administrarea i.v., mecanismul de producere este probabil, o asociere între iritația gastrointestinală directă și efectele la nivel central[96]. Cele mai frecvente manifestări sunt: greața, anorexia și dispepsia. Mai rar, apar durerile abdominale, vărsăturile și diareea, dar pot fi severe. Studiile clinice indică o incidență progresivă a RA gastrointestinale după cum urmează: Ofloxacina, Levofloxacina < Norfloxacina < CPX < Moxifloxacina[299].
– RA pe SNC ocupă locul 2 ca frecvență (0,2-11%) și se manifestă prin cefalee, amețeală, somnolență și mai rar agitație, insomnie, tulburări de somn, tulburări de vedere (fotofobie, alterarea percepției colorate, halou în jurul zonelor luminoase, dublarea imaginii), delir, halucinații. Foarte rar au fost raportate convulsii și crize epileptice.
– RA dermatologice au o incidență de 0,5-3% și se manifestă în special prin fototoxicitate. Aceasta apare la câteva ore de la administrarea Q, în prezența expunerii la soare sau la lumina UV și poate persista până la 3 săptămâni după întreruperea tratamentului. Manifestările clinice sunt variate, de la eritem ușor pe zonele expuse la soare până la erupții buloase severe. Alte manifestări dermice asociate cu administrarea Q sunt rare: rash, prurit, urticarie, edem angioneurotic, hiperpigmentare, dermatită, vasculită, purpură Henoch-Schönlein[185]. Studiile clinice indică o incidență crescătoare a fototoxicității după cum urmează:
Moxifloxacina < Norfloxacina, Ofloxacina < CPX < Sparfloxacina[299].
– RA hepatice. Creșterea enzimelor hepatice (TGO, TGP, FA), de 2-3 ori față de valorile normale, apare la 2-3% din pacienții tratați cu Q. Tulburarea este ușoară și reversibilă și în general nu este necesară întreruperea tratamentului.
– RA urinare. Nefrotoxicitatea la Q este rară, ocazional raportându-se hematurie, nefrită interstițială și IRA. Cu o frecvență (0,2-3%) au fost semnalate creșteri ale creatininei serice și cristalurie la animale[185].
– RA musculo-scheletice. Fluorochinolonele determină artropatie cu o frecvență de 1%, manifestată prin dureri articulare, redoare, edeme la nivelul articulațiilor mari, în special genunchi. Deși artrotoxicitatea severă apărută la animale nu a fost observată la copii și adolescenți decât în forme ușoare, nu se recomandă administrarea fluorochinolonelor la această populație decât atunci când beneficiile justifică riscul.
– RA cardiovasculare. Cea mai frecventă RA cardiovasculară este prelungirea intervalului QT, urmată de torsada vârfurilor, cu apariția consecutivă de aritmii ventriculare și moarte subită (1-3%)[270].
Alte RA rare descrise în literatură sunt: hTA sau HTA, tahicardie, sincopă, migrenă, edeme, dureri precordiale[32].
– RA hematologice sunt rare (0,3-1%) și sunt reprezentate de anemie, methemoglobinemie, leucopenie, granulocitopenie, alterarea timpului de protrombină, creșterea sau scăderea trombocitelor.
– RA imunologice. Reacțiile de hipersensibilitate la Q apar în 0,6-1,4% din cazuri[299]. Manifestările cutanate ca eritemul, pruritul, urticaria și rash-ul se produc fie prin reacție alergică, fie prin eliberare de histamină.
– RA carcinogene și teratogene se observă la concentrații de 300-1000 de ori mai mari decât cele necesare pentru obținerea efectului antibacterian. Studiile pe termen lung nu au evidențiat nici un efect carcinogen la om după administrarea dozelor uzuale.
Precauții. Fluorochinolonele sunt contraindicate la gravide și copiii în curs de creștere, putând leza cartilagiile de creștere[91].
Deși au înregistrat rezultate bune în tratamentul tuberculozei active, chinolonele nu reprezintă o alternativă pentru RMP și INH și trebuie administrate în combinație cu cel puțin 2 medicamente antituberculoase.
Un studiu efectuat în Tanzania, pe 200 bolnavi de tuberculoză, a comparat un regim cu INH, RMP și CPX cu un regim standard cu INH, RMP, PZM, EMB[155]. Negativarea sputei a fost întârziată de regimul ce conținea CPX (în jur de 0,5 luni, p = 0,001), aspect evident mai ales la subgrupul de pacienți infectați HIV (diferență de 1,2 luni, p = 0,0004). Mult mai important, recăderile clinice și bacteriologice au fost mai frecvente în grupul care a beneficiat de regimul cu CPX, indiferent de statusul HIV (0/81 vs 7/75, p = 0,005). Studiul a dus la concluzia că CPX a fost inferioară combinației EMB–PZM, când aceasta a fost asociată INH și RMP, la pacienții cu chimiosensibilitate, sugerând că fluorochinolonele rămân agenți de „linia a II-a”.
CAPITOLUL 6. MANAGEMENTUL PRINCIPALELOR REACȚII ADVERSE ALE TRATAMENTULUI TUBERCULOSTATIC
Medicamentele antituberculoase folosite în tratamentul TB pulmonare cu germeni sensibili sunt, în general, ușor tolerabile dacă pacienții nu prezintă comorbidități și mai greu tolerabile și cu mult mai multe reacții adverse, în cazul pacienților cu MDR-TB care utilizează medicamentele de linia a II-a.
Un studiu al reacțiilor adverse la pacienții care au primit tratament pentru MDR-TB cu medicamente de linia a II-a, în 1977, în Lituaniua, este prezentat în tabelul 8[194]; [379].
Tabel 8. Reacțiile adverse la tuberculostaticele de linia a II-a
Un alt studiu efectuat în 3 districte din Lima – Peru, de către Harvard Medical School, (Furin)[119] a pus în evidență reacțiile adverse observate la pacienții care au primit tratament pentru MDR-TB, agenții medicamentoși suspectați și strategiile de management aplicate. Aceste rezultate au fost sintetizate în tabelul 9[194]; [376].
Tabel 9. Strategii de management în funcție de reacțiile adverse sesizate
Monitorizarea efectelor adverse cauzate de tuberculostaticele de linia a II-a se face astfel[374]; [368]:
Observarea zilnică a simptomelor și plângerilor bolnavilor.
Lunar, se vor efectua următoarele investigații:
hemoleucograma;
examen sumar de urină;
testele funcționale hepatice;
ureea sanguină;
potasiul seric; dacă K este scăzut, se determină și Mg++ și Ca++;
creatinina serică; la pacienții cu risc crescut se determină săptămânal sau la 2 săptămâni în prima lună;
audiometria sau evaluarea tulburărilor auditive;
monitorizarea acuității vizuale, a vederii colorate;
clearance-ul la creatinină înaintea începerii tratamentului și în timpul tratamentului la pacienții cu factori de risc prezenți (vârsta > 5 ani, insuficiență renală, DZ, HIV, cașectici.
Se va acorda o atenție specială pentru:
toxicitatea hepatică;
toxicitatea vestibulară și auditivă;
tulburările psihiatrice, induse în special de CS
reacții dermatologice
reacții alergice
În cele ce urmează, voi prezenta un algoritm de lucru pentru reacțiile adverse mai frecvent întâlnite în cursul terapiei antituberculoase.
6.1. Managementul nefrotoxicității
Se recomandă:
maximum 6 luni de administrare de aminoglicozid, cumulativ 150 grame aminoglicozid;
anamneza antecedentelor patologice;
cunoașterea toleranței la aminoglicozide;
dozarea ureei și creatininei serice;
clearance-ul la creatinină nu este recomandat mereu, în special în ambulatoriu.
EVALUARE
TRATAMENT
6.2. Evaluarea și managementul hepatitelor toxice post medicamentoase
(după administrarea medicației anti-TB)
Medicamentele cu hepatotoxicitate potențială sunt:
Pirazinamida
Isoniazida
Rifampicina
Etionamida
6.3. Managementul psihozelor
Sunt incluse în cadrul psihozelor, tulburările de personalitate și scăderea contactului cu realitatea. Pacienții prezintă halucinații și delir. Cauzele tulburărilor psihice la bolnavii cu MDR-TB pot fi în relație cu condițiile socio-economice, bolile psihice preexistente și, în special, cu medicamentele administrate (CS).
EVALUARE
TRATAMENT
6.4. Managementul neuropatiei periferice
neuropatia periferică este mai frecventă la alcoolici, diabetici, HIV (+), uremici, hipotiroidieni, persoane cu deficite vitaminice;
medicamentele cu probabilitatea cea mai mare de a produce neuropatie periferică sunt INH, aminoglicozidele, CS, ETM;
dacă pacientul prezintă slăbiciune, tulburări ale mersului, ROT atenuate, inconștiență sfincteriană, necesită consult neurologic;
toți pacienții vor primi complexul de vitamine B în asociere cu acid folic pentru scăderea riscului neuropatiei;
dacă pacientul nu se ameliorează după Amitriptilină 100 mg și consultul neurologic nu arată alte modificări:
se poate scădea doza de ETM, CS, aminoglicozid la 750 mg/zi;
se poate începe administrarea de Gabapentin 300 mg cu creșterea dozei la 600 mg la 3-7 zile la obținerea unui răspuns favorabil (doza maximă: 120 mg/zi);
dacă nu se ameliorează, se administrează Carbapazepină, inițial 200 mg de 2 ori/zi, crescând doza până la 600 mg de 2 ori/zi;
dacă se ameliorează, se administrează în final Fenitoină.
6.5. Algoritm de lucru pentru managementul grețurilor și vărsăturilor
Medicamentele care pot da grețuri și vărsături:
PZM, INH, RMP,
ETM;
PAS;
Chinolonele.
6.6. Algoritm pentru managementul crizelor de pierdere a cunoștinței
Termenul de „criză de pierdere a cunoștinței” sau „criză convulsivă” este folosit pentru disfuncții neurologice paroxistice cauzate de activitatea electrică anormală a creierului. În timp ce epilepsia este un sindrom cu episoade recurente, o criză convulsivă poate apărea ca un episod izolat. Identificarea promptă a acestor crize este esențială pentru managementul acestora. Există crize convulsive patente, cu perturbări alte activității motorii, dar și crize care pot să se manifeste ca modificări ale sensibilității sau de conștiență.
Anumite droguri anti-TB pot să determine apariția unor crize sau accese: HIN, CS, chinolonele.
Dacă pacientul are crize recurente la doze maxime de Fenitoin sau Acid valproic, un al doilea agent, exemplu Gabrapentin trebuie adăugat.
Dacă pacientul demonstrează intoleranță la ambele medicamente, Fenitoin și Acid valproic, este necesară reevaluarea medicală.
Toți pacienții trebuie să primească complexul de vitamine B și acid folic pentru a reduce riscul crizelor.
Dacă apar crize recurente sub CS, doza zilnică trebuie redusă cu 250 mg (la 750 mg sau chiar 500 mg/zi).
Eventual, scăderea dozelor de fluorochinolone.
Dacă nu se pot controla crizele, se poate utiliza Fenobarbitalul (100-200 mg), Carbapazepina (600-1.200 mg/zi).
P A R T E A S P E C I A L Ă
CAPITOLUL 7. MOTIVAȚIA ALEGERII TEMEI
Tuberculoza, boală infecto-contagioasă cu agent etiologic descoperit la sfârșitul secolului al XIX-lea, cu tratament descoperit din secolul XX, reprezintă în continuare o importantă problemă de sănătate publică, cu implicații sociale și economice deosebite la nivelul individului și colectivității, afectând populația la vârsta maximei activități profesionale.
Conform Organizației Mondiale a Sănătății, Biroul Regional pentru Europa, România este printre primele 5 țări din Regiunea Europa, alături de Federația Rusă, Ucraina, Uzbekistan și Kazakstan, în ceea ce privește incidența și mortalitatea prin tuberculoză. Aceste 5 țări la un loc însumează mai mult de jumătate din numărul îmbolnăvirilor de tuberculoză din Regiunea Europa a Organizației Mondiale a Sănătății.
În România se înregistrează anual peste 20.000 de cazuri noi de TB, ceea ce reprezintă o povară serioasă din punct de vedere al sănătății publice și al costurilor sociale. Boala apare mai frecvent la persoanele cu un status socio-economic precar sau la cei aflați în situații particulare (instituționalizați, fără domiciliu stabil, alcoolici etc.) și imunocompromiși datorită asocierii tuberculozei la condiții fiziologice și morbide speciale preexistente tuberculozei.
Ținând cont de aceste lucruri și luând în considerație nivelul crescut al endemiei tuberculoase de la noi din țară, m-am gândit că trebuie să abordăm unele aspecte, pe care le văd perfectibile, pentru limitarea cât mai rapidă a răspândirii infecției și a bolii în populație, prin tratamente regulate, sub directă observație, standardizate pentru fiecare situație în parte, pe toată durata necesară, până la vindecare a tuturor cazurilor de tuberculoză.
Tema acestei lucrări de doctorat intitulată „Managementul tuberculozei pulmonare asociată cu condiții fiziologice și morbide speciale” am considerat-o de actualitate și de mare importanță, în condițiile în care diagnosticul precoce este o condiție esențială pentru inițierea promptă a tratamentului și, implicit, pentru reducerea rapidă a infectivității. Tratată corect și complet, tuberculoza este cea mai vindecabilă boală infecțioasă pulmonară, tratamentul corect al bolnavilor fiind cea mai eficientă metodă de profilaxie a răspândirii bolii.
Tuberculoza reprezintă o problemă de sănătate de prim ordin în România. Oficializarea Programului Național de Control al Tuberculozei 2007–2011, prin Hotărârea Guvernamentală nr. 292/2007, consolidează angajamentul politic referitor la tuberculoză la cele mai înalte nivele capabile a asigura implementarea măsurilor de control al tuberculozei, obiectivul Guvernului României fiind: „Combaterea tuberculozei: un răspuns cuprinzător, coordonat, multisectorial în România”.
CAPITOLUL 8. OBIECTIVELE LUCRĂRII
Dinamica frecvenței asocierii situațiilor speciale la tuberculoza pulmonară în perioada de timp urmărită.
Particularitățile de evoluție și răspuns la tratament ale tuberculozei pulmonare asociate unor stări speciale.
Stabilirea frecvenței și a tipului de reacții adverse la tuberculostatice la aceste categorii de bolnavi, tratamentul acestora și în special prevenirea lor.
Proporția chimiorezistenței inițiale sau secundare la tuberculostaticele de linia I la bolnavii luați în studiu.
Impactul intoleranței și reacțiilor adverse la tuberculostatice asupra continuității și eficienței tratamentului.
Încercări de standardizare a unor regimuri terapeutice pentru fiecare sintropie sau situație specială în parte, ca o măsură de creștere a eficienței tratamentului și eventuala prevedere a lor într-un viitor program național de control a tuberculozei.
CAPITOLUL 9. MATERIAL ȘI METODĂ
În elaborarea și derularea proiectului de cercetare având ca temă „Managementul tuberculozei pulmonare asociată cu condiții fiziologice și morbide speciale” am avut în vedere ca acesta să fie pertinent, nou, realizabil și etic:
Pertinent: am considerat că răspunsul dat la o întrebare trebuie să aibă repercusiuni asupra unei mai bune cunoașteri a fenomenului sau a acestei boli, în general.
Nou: am căutat ca studiul să aducă o informație nouă și să nu repete un studiu deja realizat.
Realizabil: am căutat să estimez, chiar din stadiul de concepere a proiectului, șansele sale de succes, înainte de a investi timp și energie în elaborarea și derularea lui. Acest studiu-experiment poate fi considerat și ca un „studiu-pilot”, precursor al unui experiment mai amplu ca întindere în timp și ca număr de subiecți.
Etic: recrutarea pacienților la studiul prospectiv s-a făcut conform principiilor eticii profesionale, nici unul dintre bolnavi nefiind privat de investigațiile sau tratamentul necesar. De asemenea, am respectat principiul confidențialității datelor și principiul respectării persoanei.
Realizarea planului de cercetare reprezintă drumul de la faza conceptuală a procesului la punerea sa în practică. În cazul acestei cercetări restrânse, individuale, planul a fost elaborat de către doctorand sub îndrumarea coordonatorului tezei de doctorat.
9.1. Tipul studiului
Lucrarea de față cuprinde un studiu retrospectiv, de tip observațional descriptiv, efectuat pe o perioadă de 6 ani (1.01.2001 – 31.12.2006), pe bolnavi cu diagnosticul de tuberculoză pulmonară asociată cu condiții fiziologice și morbide speciale, internați în Pavilionul IV al Institutului de Pneumoftiziologie „Marius Nasta” din București.
Lotul martor a fost format din pacienți internați în aceeași perioadă având doar Tuberculoză pulmonară.
Studiul observațional descriptiv urmărește descrierea caracteristicilor anumitor boli la nivelul populației și reprezintă, de obicei, punctul de pornire al investigației epidemiologice. Materialul obținut de acestea folosește, de obicei, la avansarea unor ipoteze de lucru, care apoi vor fi testate cu ajutorul unei structurări analitice fie observaționale, fie experimentale ale studiului consecutiv, care sunt fie retrospective (studii de caz-control), fie prospective (studiu de cohortă).
Aceste metode compară grupuri de persoane expuse la diferiți factori (retrospective) sau evoluții diferite (prospective). Aceste tipuri diferă în mod clar de experimente, prin faptul că nu este realizată nici o intervenție directă de către investigator asupra grupurilor de studiu.
9.2. Lotul studiat
Tema de cercetare am realizat-o în Pavilionul IV al Institutului de Pneumoftiziologie „Marius Nasta” București, într-o perioadă de 6 ani, pe bolnavii internați cu diagnosticul de TB pulmonară asociată cu condiții speciale, domiciliați în Sectorul 6 al Municipiului București.
Lotul studiat a fost notat simbolic cu „Lotul A” și a fost format din 224 subiecți cu diagnosticul de TB pulmonară asociată cu condiții fiziologice și morbide speciale, internați în perioada 1.01.2001 – 31.12.2006. Ei au reprezentat 25% din bolnavii internați în Institut cu diagnosticul de TB pulmonară activă și având domiciliul în sectorul 6 al Municipiului București.
Parametrii urmăriți la fiecare caz în parte (vor face obiectul unui alt capitol) au fost luați din Foile de Observație Clinică ale pacienților, aflate în Arhiva Spitalului, din Registrul de Bacteriologie al Laboratorului, din Registrul de Tuberculoză al Dispensarului de Pneumoftiziologie al Sectorului 6 și din alte structuri ale Sistemului informațional, cu caracter oficial, destinate supravegherii epidemiologice (fișa de anunțare a instituirii tratamentului, fișa de chimioterapie etc.).
Au fost excluse din lucrare cazurile la care nu au existat suficiente date pentru susținerea diagnosticului de TB activă sau a bolilor asociate, persoanele necooperante, cazurile terminale.
Pentru includerea în Lotul A, nefiind vorba de un studiu prospectiv, nu s-a cerut acordul Comisiei de Etică, întrucât pacienții nu au fost privați de nici un medicament folositor bolii lor și nu au fost supuși unor investigații suplimentare doar de dragul cercetării.
Bolnavii din Lotul A au beneficiat de consult interdisciplinar repetat, în funcție de boala asociată tuberculozei. Au fost excluse cazurile terminale, necooperante, cei care au refuzat consulturile interdisciplinare în alte clinici din București, precum și cei la care nu existau suficiente argumente pentru susținerea diagnosticului de TB activă.
Pacienții care s-au internat în spital de mai multe ori în timpul aceluiași tratament nu au fost înregistrați decât o singură dată în Lotul A.
Pentru acest tip de studiu am avut un lot martor, notat simbolic cu „Lotul M”, format din 100 pacienți cu TB pulmonară fără boli asociate sau condiții fiziologice specifice, internați în aceeași perioadă în Institutul „Marius Nasta” București.
În lotul A, de studiu, au fost incluși bolnavi cu TB pulmonară și condiții speciale fiziologice sau patologice:
Condiții fiziologice speciale:
perioada de graviditate;
perioada de lactație;
vârsta a III-a.
Condiții morbide speciale:
afecțiuni hepatice (hepatită cronică, ciroză hepatică);
diabet zaharat;
insuficiență renală;
ulcer gastroduodenal ± stomac rezecat;
bolile psihice;
alcoolismul;
supurațiile bronhopulmonare;
silicoza;
cancerul bronhopulmonar (CBP);
bolile obstructive (BPOC, Astm bronșic);
infecția HIV;
Prin boli asociate (condiții morbide speciale) în lucrarea de față s-au considerat maladiile preexistente sau prezente în momentul apariției tuberculozei ca boală și nu cele care au apărut pe parcursul și după sistarea chimioterapiei.
Pentru fiecare bolnav înrolat în lotul A, de cercetare, precum și în lotul martor M s-a completat o fișă personală, ale căror date au fost ulterior introduse într-un program special pe calculator (EPI-INFO).
Fișa personală a fiecărui caz urmărit a cuprins următoarele date:
nume și prenume;
data internării;
data externării;
numărul foii de observație;
vârstă;
sex;
stare civilă;
gradul de școlarizare;
profesie;
caz nou/recidivă/cronic/abandon/eșec;
condiții fiziologice specifice (graviditate, lehuzie, vârsta a III-a);
boli asociate:
care ?
de când ?
pe ce s-a stabilit diagnosticul ?
tratamentul de fond;
dacă sunt dispensarizați de specialist/medicul de familie ?
simptome și semne clinice la internare;
modificări radiologice(la internare și în dinamică):
localizare;
tipul de leziune;
scor lezional și scor cavitar;
examen de spută pentru bK (microscopie și cultură) la internare și în dinamică;
ABG inițială;
testul HIV;
tratamente tuberculostatice anterioare (recidive, cronici, abandon, eșec):
număr de tratamente urmate și scheme
doze
ritm de administrare
durata administrării
toleranța
reacții adverse
evaluarea tratamentelor urmate (vindecat, tratament complet etc)
schema de tratament actuală:
standard;
individualizată; care?
toleranța și reacțiile adverse la tratamentul actual;
dinamica probelor biologice:
hepatice
renale
glicemie etc.
răspunsul la tratament.
Reacțiile adverse la tratamentul tuberculostatic au fost preluate din „Fișa de raportare a reacțiilor adverse de către medicul practician”, aprobată prin Ordinul Ministerului Sănătății nr. 949/1991.
Prelucrarea statistică și studiile de prognoză s-au efectuat în baza datelor rezultate din analiza materialului, date care au fost introduse în calculator și prezentate tabelar și grafic pentru o mai facilă înțelegere a lor.
Asupra acestor loturi s-a întreprins o analiză descriptivă a modului în care diferiți parametri ai schemei de tratament au influențat rezultatele la externare și evoluția de etapă a acestor bolnavi, după ce, în prealabil, cele 2 loturi au fost testate din punctul de vedere al echivalenței pe parametri: vârstă, sex, stare civilă, ocupație la depistare, număr și fel de condiții predispozante acumulate per caz, criterii clinice, bacteriologice și radiologice la internare și externare și gravitatea la internare.
Prelucrarea statistică s-a făcut în EPI-INFO.
Pentru a testa semnificația diferențelor statistice am folosit următoarele teste:
2 (chi pătrat)
2 cu corectura Yates și Fischer pentru aflarea valorii exacte a “p”-ului;
s-a considerat semnificativă din punct de vedere statistic o valoare a pragului de încredere: p < 0,05;
coeficientul Spearman pentru corelația dintre valorile care nu aveau o distribuție normală iar pentru corelația dintre valorile care aveau o distribuție normală s-a efectuat folosind coeficientul Pearson;
ANOVA;
Kruskal-Wallis, care este varianta ANOVA pentru mărimi neparametrice.
În cazul în care variabila dependentă (cauza) a fost exprimată în mod binar (Da/Nu; Prezent/Absent) s-a efectuat regresie logică multiplă cu testul Wald de verificarea a semnificației statistice a coeficienților calculați.
Variabilele cantitative au fost prezentate sub forma media ± deviația standard.
Variabilele calitative au fost analizate folosind testul Fisher. In cazul existenței a 3 sau mai multe grupuri (coloane în tabelul de contingență) s-a folosit testul 2.
Testele sus-menționate au fost utilizate în mod automat de către programul utilizat, în funcție de situație.
CAPITOLUL 10. REZULTATE
10.1. Rezultatele studiului retrospectiv
Prima parte a cercetării cu tema „Managementul tuberculozei pulmonare asociată cu condiții fiziologice și morbide speciale” s-a concretizat ca un studiu retrospectiv, utilizând date ale pacienților cu TB pulmonară, internați în Pavilionul IV al Institutului de Pneumoftiziologie „Marius Nasta” București, domiciliați în Sectorul 6 al Municipiului București.
10.1.1. Rezultatele studiului retrospectiv la lotul de cercetare
Lotul de cercetare a fost notat simbolic cu „Lotul A” și a fost format din 224 subiecți cu diagnosticul de TB pulmonară asociată cu condiții fiziologice și morbide speciale, internați în perioada 1.01.2001 – 31.12.2006. În perioada de timp amintită au fost internați în Institut 800 de bolnavi cu diagnosticul de TB pulmonară activă și având domiciliul în Sectorul 6 al Municipiului București. Bolnavii din Lotul A au reprezentat 25% din bolnavii internați în Institut în perioada de timp menționată, având diagnosticul de TB pulmonară activă.
Parametrii urmăriți la fiecare caz în parte au fost luați din Foile de Observație Clinică ale pacienților aflate în Arhiva Spitalului, din Registrul de Bacteriologie al Laboratorului, din Registrul de Tuberculoză al Dispensarului de Pneumoftiziologie al Sectorului 6 și din Fișele de Chimioterapie ale bolnavilor aflați în evidența Dispensarului de Pneumoftiziologie.
Au fost excluse din lucrare cazurile la care nu au existat suficiente date pentru susținerea diagnosticului de TB activă sau a bolilor asociate, persoanele necooperante, cazurile terminale.
Lotul A a fost format din 56 de femei (25% din lot) și 168 de bărbați (75% din lot), cu vârste cuprinse între 17-84 de ani, 40% dintre femei având sub 30 ani și 47% dintre bărbați având vârsta între 31-50 ani.
Vârsta medie a pacienților din Lotul A a fost de 43,68 ± 16,17 ani (vârsta medie la femei a fost de 40,58 ± 17,89 ani iar la bărbați de 44,76 ± 15,44 ani) (Tabel 10).
Tabel 10. Distribuția pe grupe de vârstă și sex, a bolnavilor din Lotul A
În ceea ce privește „starea civilă”: 38% dintre femei erau căsătorite, 23% necăsătorite și 18% divorțate, iar la bărbați: 45% erau căsătoriți,15% necăsătoriți și 18% divorțați (Tabel 11).
Tabel 11. Distribuția bolnavilor din Lotul A, în funcție de starea civilă și sex
Legat de parametrul „gradul de instruire”, s-a constatat că 10% aveau sub 4 clase, 22% aveau 8 clase, 31% aveau școală profesională, 19% aveau liceul, 10% școli postliceale și doar 8% aveau studii superioare. În ceea ce privește „ocupația la depistare” s-a constatat că 32% dintre femei erau fără ocupație în momentul depistării în timp ce bărbații fără ocupație erau 20% (Tabel 12). De menționat că 70% dintre persoanele fără ocupație lucrau „la negru”, fără carte de muncă.
Tabel 12. Distribuția Lotului A, în funcție de ocupația la depistare
La lotul de cercetare (lotul A) s-au urmărit și „obiceiurile vicioase”: fumatul și consumul zilnic de alcool și s-a constatat că 60% dintre femei erau fumătoare și 25% consumatoare de alcool, față de bărbați care erau fumători într-o proporție de 73% și consumatori de alcool în proporție de 70% (Tabel 13). În categoria celor alcoolici am inclus toți pacienții care au mărturisit consumul zilnic de alcool, chiar și când cantitățile nu au fost specificate. În categoria tabagicilor i-am inclus pe cei care fumau mai mult de 5 țigări/zi de mai mult de 2 ani și pe foștii fumători care au întrerupt acest obicei de mai puțin de 1 an.
Tabel 13. Distribuția Lotului A, în funcție de consumul de alcool și tutun
Luând în considerare recomandările înscrise în Normele metodologice de implementare a Programului Național de Control al Tuberculozei 2007–2011, am clasificat pacienții incluși în acest lot, în funcție de „istoricul terapeutic” în: cazuri noi, cazuri cu retratament (recidive, retratament pentru eșec, retratament pentru abandon) și cronici. S-au înregistrat 62% cazuri noi, 30% cazuri cu retratament și 8% cronici. În ceea ce privește „repartiția pe sexe” a acestor tipuri de cazuri se observă că domină cazurile noi la ambele sexe (68% la femei și 62% la bărbați), dar procentul de cazuri la retratament și al cronicilor este mai mare la bărbați (31% cazuri la retratament și 9% cronici la bărbați față de 25% cazuri la retratament și 7% cronici la femei) (Tabel 14).
Tabel 14. Tipul pacienților din Lotul A, în funcție de tipul pacientului
În ceea ce privește „condițiile fiziologice deosebite”, m-am referit în lucrare la perioada de graviditate/lactație și la vârsta a III-a. Nu am făcut referiri speciale la utilizarea contraceptivelor, întrucât acestea erau folosite de un număr foarte mic de femei și în nu în mod regulat, ci doar ocazional. În lotul A am întâlnit 56 bolnavi cu TB pulmonară și condiții fiziologice deosebite (25% din Lotul A) și anume: 16 femei în perioada de graviditate/lactație (7,1% din totalul Lotului A și 46,4% din numărul de femei din Lotul A) și 40 persoane (10 femei și 30 bărbați) (17,9% din Lotul A) de vârsta a III-a (Tabel 15).
Tabel 15. Distribuția Lotului A, în funcție de condițiile fiziologice speciale și sex
Trebuie menționat că pacienții încadrați la vârsta a III-a aveau în proporție de 80% și alte afecțiuni pe lângă TB pulmonară – dar acestea au fost ignorate.
Ținând cont de „tipul pacientului”, din Tabelul 16 reiese că 88% din femeile gravide sau aflate în perioada de lactație erau la prima îmbolnăvire de TB și numai 12% erau recidive. La persoanele de vârsta a III-a, au fost întâlnite 55% cazuri noi (40% bărbați și 60% femei) și 45% cazuri la retratament. 53% dintre bărbații vârstnici au fost cazuri noi și 47% au fost la retratament. Proporții asemănătoare se constată și la femeile vârstnice, respectiv 60% cazuri noi și 40% recidive.
Tabel 16. Distribuția pacienților cu TB și condiții fiziologice deosebite în funcție de tipul pacientului, în Lotul A
În ceea ce privește „condițiile morbide speciale asociate TB pulmonare”, acestea au fost întâlnite la 75% din pacienții Lotului A. Menționez că la bolnavii cu TB pulmonară încadrați în subgrupul celor ce prezentau asociere de condiții fiziologice deosebite, nu a fost luată în seamă existența bolilor asociate.
Dintre bolile asociate tuberculozei, cel mai frecvent întâlnite au fost: afecțiunile cronice ale ficatului, diabetul zaharat, ulcerul duodenal operat sau nu, bolile psihice. Au mai fost întâlnite asocieri ale tuberculozei cu: supurațiile bronhopulmonare, cancerul bronhopulmonar sau alte cancere cu evoluție concomitentă, silicoza, bolile obstructive, insuficiența renală, infecția HIV. Procentul acestora a fost însă mult prea mic pentru a putea trage o concluzie.
De asemenea, au fost întâlnite situații (33% din pacienții lotului A) când un pacient prezenta mai multe afecțiuni asociate tuberculozei (diabet zaharat și hepatită cronică sau ulcer duodenal și ciroză hepatică sau ciroză hepatică, boală psihică și infecție HIV etc.). Acestea au fost prezentate inițial, ca număr total absolut, iar ulterior, când am făcut referiri la evoluția TB și la toleranța la tratament nu am luat în seamă decât afecțiunea asociată dominantă (Tabel 17).
Tabel 17. Distribuția bolilor asociate TB, în lotul A
În cele de mai sus, am prezentat bolile asociate TB (una sau mai multe), indiferent dacă acestea erau manifeste clinic sau dacă erau trecute doar la antecedentele personale patologice sau în istoricul bolii.
În cele ce urmează, voi prezenta doar bolile asociate TB care au fost clinic manifeste și pentru care există documentație completă la Foaia de Observație Clinică a pacientului. În situația în care, la același bolnav existau documente pentru două sau mai multe boli asociate, a fost luată în studiu boala asociată care domina tabloul clinic (Tabel 18).
Tabel 18. Frecvența condițiilor morbide speciale dominante asociate TB, în Lotul A
Din Tabelul 18, se observă că TB pulmonară a fost cel mai frecvent asociată cu bolile hepatice (23% din cazuri), urmate de ulcerul duodenal cronic și diabetul zaharat în procente egale (18% din cazuri), bolile psihice (12% din cazuri) și insuficiența renală cronică (7% din cazuri). Aceste 5 tipuri de afecțiuni reprezintă 78% din numărul bolilor asociate tuberculozei. Ele vor constitui grupul afecțiunilor morbide speciale la care se va face referire în continuare în această lucrare.
Bolile hepatice care au fost întâlnite la pacienții din Lotul A au fost: hepatita acută virală (6 cazuri), hepatita cronică cu VHB și VHC (20 cazuri) și ciroza hepatică (12 cazuri). Toți acești pacienți cu Hepatită cronică sau Ciroză hepatică fuseseră diagnosticați, cu cel puțin 12 luni anterior depistării tuberculozei, în clinici de hepatologie și aveau la Foaia de Observație cel puțin un examen ecografic abdominal și analize de laborator în dinamică (transaminaze – TGO și TGP, electroforeza proteinelor serice, trombocite, bilirubină serică, indice de protrombină). Cei 6 bolnavi cu Hepatită acută virală au fost diagnosticați în spitale de boli infecțioase.
În grupul bolnavilor cu Ulcer duodenal au fost incluși pacienții cu Ulcer duodenal cronic (diagnostic susținut cu ajutorul endoscopiei digestive sau a tranzitului baritat eso-gastro-duodenal) (20 pacienți) și cei cu stomac operat pentru ulcer duodenal (10 pacienți).
Pacienții cu Diabet zaharat au fost grupați în două subgrupuri: subgrupul pacienților cu Diabet zaharat insulinonecesitant (18 pacienți) și subgrupul pacienților cu Diabet zaharat non-insulinonecesitant (12 pacienți). În conformitate cu criteriile revăzute ale Societății Americane de Diabetologie pentru diagnosticul diabetului zaharat, nivelul de glucoză „à jéune” a trebuit să fie ≥ 110 mg/dl, cu examinare repetată. De asemeni, trebuie precizat că 20 din acești pacienți aveau cunoscut diagnosticul de Diabet zaharat în momentul depistării tuberculozei iar la 10 dintre ei diagnosticarea celor 2 boli a fost concomitentă. Toți bolnavii cu Diabet zaharat au fost cel puțin o dată în consult în Clinica de Boli de Nutriție a Institutului „Nicolae Paulescu”, iar indicațiile de modificare a dozelor de tratament antidiabetic au fost făcute numai la indicația medicului nutriționist. Acești bolnavi aveau trecute în foile de evoluție valorile glicemiei, recoltate cel puțin o dată pe zi în prima săptămână de tratament concomitent (antituberculos și antidiabetic) și apoi la 2-3 zile.
Bolile psihice au fost întâlnite la 20 din pacienții din Lotul A. Ele au fost reprezentate, în special, de schizofrenie (10 pacienți), nevroze (6 pacienți), psihoză maniaco-depresivă (4 pacienți), toate fiind depistate cu mult timp anterior apariției tuberculozei. Diagnosticul acestor boli a fost făcut de către psihiatru, la fel și indicațiile de tratament.
Insuficiența renală cronică a fost întâlnită la 12 dintre pacienții lotului A, 1/3 dintre ei necesitând ședințe de dializă de 2 ori/săptămână în Clinicile de Nefrologie ale Spitalului Universitar de Urgență și Spitalului „Carol Davila”.
Tabel 19. Distribuția în funcție de sex și grupa de vârstă a pacienților cu TB și boli asociate, în Lotul A
Din cei 168 de bolnavi cu TB și boli asociate, 138 au fost bărbați (82%) și 30 au fost femei (18%). În ceea ce privește „repartiția pe grupe de vârstă” a bolnavilor cu TB și boli asociate, 27% erau cu vârste sub 30 ani, 26% cu vârste între 31-40 de ani, 27% cu vârste între 41-50 de ani și 20% cu vârste între 51-60 de ani. Din cei 38 bolnavi cu TB-Boli hepatice, 32 (84%)au fost bărbați și restul femei (16%). Repartiția pe grupe de vârstă a acestui subgrup de pacienți a fost următoarea: 16% sub 30 de ani, 26% între 31-40 ani, 37% între 41-50 ani și 21% între 51-60 ani. Din cei 30 bolnavi cu TB-Ulcer duodenal, 26 (87%) au fost bărbați și 4 femei (13%), iar repartiția pe grupe de vârstă a acestui subgrup de pacienți a fost următoarea: 46% sub 30 de ani, 13% cu vârste între 31-40 de ani, 20% între 41-50 de ani și 27% între 51-60 ani. Subgrupul bolnavilor cu TB-DZ a fost format din 22 (73%) bărbați și 8 (27%) femei, grupele de vârstă sub 30 ani și cei între 51-60 ani având același procent de bolnavi (27%), grupa de vârstă 41-50 ani având cei mai mulți reprezentanți (33%), iar grupa de vârstă 31-40 ani cei mai puțini reprezentanți (13%). Subgrupul bolnavilor cu TB-Boli psihice a fost format din 14 (70%) bărbați și 6 (30%) femei, 30% având vârste sub 30 ani, 40% vârste între 31-40 ani, 20% vârste între 41-50 ani și 10% între 51-60 ani. Subgrupul bolnavilor cu TB-IRC a fost format din 10 (83%) bărbați și 2 femei (17%), 50% dintre ei având vârste cuprinse între 41-50 ani, iar cealaltă jumătate împărțită în mod egal la celelalte 3 grupe de vârstă (17% la fiecare).
Tabel 20. Distribuția pacienților cu TB și boli asociate, în funcție de tipul pacientului, în Lotul A
Dacă ne referim la „tipul pacienților cu TB și boli asociate” luate în ansamblu, constatăm din Tabelul 20 că 61% dintre ei au fost cazuri noi, 27% au fost cazuri la retratament și 12% au fost cronici. Asociația TB-Boli hepatice a avut 63% cazuri noi (24% din totalul cazurilor noi de TB și boli asociate), 26% retratamente (22% din totalul cazurilor la retratament de TB și boli asociate) și 11% cronici (20% din totalul cronicilor cu TB și boli asociate). Asociația TB-Ulcer duodenal a avut 67% cazuri noi (20% din totalul cazurilor noi de TB și boli asociate), 27% retratamente (17% din totalul retratamentelor pentru TB și boli asociate) și 6% cronici (10% din totalul cronicilor). Asociația TB-DZ a avut 67% cazuri noi (20% din totalul cazurilor noi de TB și boli asociate) și 33% retratamente (26% din totalul retratamentelor). Asociația TB-Boli psihice a avut 20% cazuri noi (4% din totalul cazurilor noi), 40% retratamente (17% din totalul retratamentelor) și 40% cronici (40% din totalul cronicilor). Asociația TB-IRC a avut 67% cazuri noi (8% din totalul cazurilor noi) și 33% cazuri la retratament (9% din totalul retratamentelor). Celelalte Boli asociate-TB din Lotul A au avut 68% cazuri noi (34% din totalul cazurilor noi), 16% cazuri la retratament (13% din totalul retratamentelor) și 16% cronici (30% din totalul cronicilor).
În ceea ce privește „simptomatologia clinică” în momentul internării bolnavilor din Lotul A, aceasta a fost polimorfă, fiind reprezentată de: tuse seacă (21%), tuse cu expectorație mucoasă sau muco-purulentă (70%), spute hemoptoice (21%), hemoptizii medii sau masive (15%), febră sau subfebrilități (70%), frisoane (27%), transpirații (91%), dispnee de efort (20%), durere toracică(18%), inapetență (82%), scădere în greutate (90%) sau asimptomatici din punct de vedere respirator (5%) (Tabel 21). De menționat că pacienții asimptomatici au fost descoperiți întâmplător, cu ocazia efectuării unei radiografii toracice în cadrul unui control de rutină sau fiind internați pentru una din bolile lor asociate.
Tabel 21. Simptomatologia clinică la internare, a bolnavilor din Lotul A
Simptomatologia bolnavilor cu TB și diverse boli asociate acesteia nu a fost identică. De aceea, în cele ce urmează voi prezenta simptomatologia pentru fiecare subgrup în parte (Tabelele 22 – 26).
Tabel 22. Simptomatologia clinică a bolnavilor cu TB-Boli hepatice, în Lotul A
Din Tabelul 22, se constată că toți bolnavii cu TB-Boli hepatice aveau astenie fizică și inapetență în momentul internării. În afară de cele două simptome amintite mai sus, aceștia mai prezentau: tuse productivă (84%), scădere ponderală (80%), febră (37%), spute hemoptoice (27%) și hemoptizii medii sau mari (13%).
Tabel 23. Simptomatologia clinică a bolnavilor cu TB-Ulcer duodenal, în Lotul A
Bolnavii cu TB-Ulcer duodenal prezentau la internare astenie fizică și inapetență în proporție de 100% și în proporții mai mici alte simptome precum: scădere în greutate (80%), tuse cu expectorație mucoasă sau muco-purulentă (80%), spute hemoptoice (27%) și în proporții egale dureri toracice, dispnee și frisoane (20%). Trebuie să menționez că nu au existat diferențe de simptomatologie la bolnavii operați de ulcer față de cei neoperați.
Tabel 24. Simptomatologia clinică a bolnavilor cu TB-Diabet zaharat, în Lotul A
Bolnavii cu TB-DZ au prezentat cu toții la internare astenie fizică, urmată, ca frecvență, de tuse productivă, frisoane, transpirații și scădere ponderală (câte 80% fiecare), 67% au prezentat febră sau subfebrilități și un număr mai mic de pacienți au prezentat spute hemoptoice (20%). Patru dintre bolnavi (13%) au fost totalmente asimptomatici, fiind descoperiți întâmplător, cu ocazia unui control clinic de rutină, ei fiind mari fumători și consumatori de etanol.
Tabel 25. Simptomatologia clinică a bolnavilor cu TB-Boli psihice, în Lotul A
Bolnavii cu asociație TB-Boli psihice au prezentat la internare următoarele simptome: astenie fizică (100%), inapetență (90%), febră/subfebrilități și scădere ponderală în procente egale (80%), tuse productivă (70%) sau tuse seacă și dureri toracice (30% fiecare).
Tabel 26. Simptomatologia clinică a bolnavilor cu TB-IRC, în Lotul A
Toți cei 12 bolnavi cu TB-IRC au fost febrili în momentul internării. Acești bolnavi au mai prezentat la internare: astenie fizică și inapetență (83%), tuse productivă (66%) sau în proporții egale tuse seacă, spute hemoptoice, dispnee și dureri toracice (33%). În ceea ce privește bolnavii cu TB asociată cu condiții fiziologice deosebite, ei au prezentat la internarea în spital o simptomatologie polimorfă, după cum se observă și în Tabelele 27 și 28.
Tabel 27. Simptomatologia clinică a bolnavelor cu TB aflate în perioada de graviditate/lactație, în Lotul A
Toate cele 16 femei aflate în perioada de graviditate/lactație prezentau astenie fizică și transpirații. 75% dintre ele prezentau inapetență, 50% prezentau dureri toracice, febră sau frisoane, 63% tuse productivă și 38% tuse seacă. Trebuie menționat că nu au existat diferențe legate de simptomele de la internare la gravide indiferent de luna de sarcină în care se aflau sau la femeile care alăptau.
Tabel 28. Simptomatologia clinică a bolnavilor cu TB aflați la vârsta a III-a, în Lotul A
10% dintre pacienții cu TB având vârsta cronologică peste 60 de ani au fost descoperiți întâmplător, fiind asimptomatici clinic. Simptomele prezentate de ceilalți vârstnici la internare au fost reprezentate de: astenie fizică și inapetență (90%), dureri toracice și frisoane (70%), tuse productivă (60%), scădere în greutate (50%), tuse seacă (40%) și spute hemoptoice (20%).
Aspectul radiologic pulmonar al bolnavilor din Lotul A a fost polimorf, variind de la leziuni infiltrative, limitate la un segment pulmonar, la leziuni cazeos-cavitare bilaterale, cu sau fără afectare concomitentă a pleurei sau leziuni miliare. Leziunile de tip miliar au fost întâlnite la 5% din cazuri, infiltratele pulmonare în 9% din cazuri, imaginile de pleurezie în 18% din cazuri, modificările mixte pleuro-pulmonare concomitente în 23% din cazuri, iar aspectele radiologice de tip cazeos-cavitar în 45% din cazuri (Tabel 29).
Tabel 29. Aspectul radiologic al bolnavilor, in Lotul A
Modificările radiologice au variat în funcție de sexul și vârsta pacienților, astfel încât anumite leziuni au fost întâlnite mai frecvent la femei/bărbați, sau la o anumită grupă de vârstă. De exemplu, opacitățile de tip miliar au fost întâlnite în 10 din cele 12 cazuri la bărbați (83% din cazuri), la fel s-a întâmplat și cu opacitățile de tip pleurezie care au fost mai frecvente tot la bărbați (75% din cazuri). În ceea ce privește grupa de vârstă modificările de tip cazeos-cavitar și cele mixte pleuro-pulmonare au fost mai frecvente la grupa de vârstă 31-50 ani (Tabel 30).
Tabel 30. Distribuția modificărilor radiologice ale bolnavilor din Lotul A, în funcție de vârstă și sex
Modificările radiologice nu au fost aceleași la toți bolnavii cu TB asociată cu condiții fiziologice sau morbide speciale. De aceea, voi prezenta separat pentru fiecare asociație morbidă, în parte, modificările radiologice întâlnite în momentul diagnosticării tuberculozei.
Tabel 31. Aspectul radiologic al bolnavilor din Lotul A, în funcție de asociația morbidă dominantă
Din Tabelul 31, reiese că din cei 20 bolnavi cu modificări radiologice de tip infiltrativ, 8 (40%) aparțineau subgrupului TB-Alte afecțiuni, 6 (30%) aparțineau gravidelor cu TB, 4 (20%) aparțineau bolnavilor cu TB-IRC și 2 (10%) vârstnicilor cu TB. În ceea ce privește modificările cazeos-cavitare, 24% (24 bolnavi) au fost întâlnite la bolnavii cu TB-Alte afecțiuni, 20% (20 bolnavi) la bolnavii cu TB-Boli hepatice, 16% (16 bolnavi) la bolnavii cu TB-DZ dar și la cei cu TB-Vârsta a III-a, 12% (12 bolnavi) la bolnavii cu TB-Boli psihice, 6% (6 bolnavi) la gravidele cu TB, 4% (4 bolnavi) la cei cu TB-Ulcer duodenal și 2% (2 bolnavi) din pacienții cu TB-IRC. Dacă luăm în considerație modificările concomitente pleurale și pulmonare întâlnite la cei 52 de bolnavi din Lotul A, constatăm că 38% (20 bolnavi) aparțineau subgrupului TB-Ulcer duodenal, 15% (8 bolnavi) vârstnicilor cu TB și în proporții egale de câte 12% (6 bolnavi) la bolnavii cu TB-Boli hepatice, TB-DZ, TB-Boli psihice și TB-Alte afecțiuni. Acest tip de modificări radiologice nu au fost întâlnit la gravide și nici la bolnavii cu TB-IRC. Modificările de tip miliar au fost sesizate la 12 bolnavi din Lotul A, dintre aceștia 50% aparțineau subgrupului TB-DZ, iar restul, în mod egal, bolnavilor cu TB-Boli hepatice, TB-Ulcer duodenal și TB-Vârsta a III-a. Cele 40 de cazuri cu pleurezie au fost repartizate în felul următor: 30% bolnavilor de vârsta a III-a, 25% la bolnavilor cu TB-Boli hepatice, 15% bolnavilor cu TB-Boli psihice, 10% bolnavilor cu TB-Ulcer duodenal și gravidelor cu TB și 5% bolnavilor cu TB-Boli psihice și TB-DZ.
Voi prezenta în continuare, detaliat, aspectele radiologice întâlnite în fiecare asociație morbidă în parte.
La gravide, s-a constatat prezența a doar 3 tipuri de modificări radiologice: imaginile de pleurezie fiind întâlnite în 24% din cazuri, iar aspectele infiltrative și cele cazeos-cavitare în proporții egale de 38%. Trebuie să menționez că toate aceste modificări erau localizate numai la nivelul lobilor superiori, la 75% dintre ele fiind unilaterale și numai la 25% leziunile fiind bilaterale, modificările radiologice bilaterale de tip cazeos-cavitar au fost întâlnite numai la femeile examinate radiologic imediat postpartum.
Tabel 32. Aspectul radiologic al bolnavelor cu TB aflate în perioada de graviditate/lactație, în Lotul A
La persoanele de vârsta a III-a, am întâlnit toate tipurile de modificări radiologice caracteristice tuberculozei, unele mai frecvente, altele mai puțin frecvente. Astfel, opacitățile de tip infiltrativ și cele de tip miliar nu au fost întâlnite decât la 5% dintre vârstnici, modificările mixte pleuro-pulmonare au fost întâlnite la 20% dintre cazuri, pleureziile la 30% dintre pacienți, în timp ce modificările cazeos-cavitare au fost întâlnite la cei mai mulți dintre bătrâni (40% din cazuri). Ca localizare, la 60% dintre bolnavi leziunile au fost bilaterale, 1/3 dintre pacienți prezentând modificări radiologice la nivelul lobilor inferiori, iar restul la nivelul segmentelor lobilor superiori (Tabel 33).
Tabel 33. Aspectul radiologic al bolnavilor cu TB aflați la vârsta a III-a, în Lotul A
Pacienții cu TB-Boli hepatice au prezentat mai mult de jumătate dintre ei leziuni avansate de tip cazeos-cavitare (53% din cazuri), 1/4 dintre ei aspect radiologic de pleurezie (26% din cazuri), 16% dintre ei prezentând leziuni mixte pleuro-pulmonare și numai 5% opacități de tip miliar (Tabel 34). La 24 (63%) din cei 38 pacienți cu TB-Boli hepatice, modificările radiologice au fost bilaterale, iar la restul unilaterale, toate fiind situate la nivelul lobilor superiori. Mai trebuie făcută o precizare, și anume, aceea că bolnavii cu Ciroză hepatică și TB au avut cele mai extinse și mai grave leziuni (leziuni bilaterale, miliara), în timp ce bolnavii cu Hepatită acută virală și TB au prezentat leziuni mai limitate.
Tabel 34. Aspectul radiologic al bolnavilor cu TB-Boli hepatice, în Lotul A
La cei 30 bolnavi cu TB-Ulcer duodenal (operați sau neoperați) au fost observate următoarele modificări radiologice: modificări mixte pleuro-pulmonare concomitente la 67% din cazuri, leziuni cazeos-cavitare și de pleurezie la un procent egal de pacienți (13%) și doar la un pacient (7%) modificări de tip miliar (Tabel 35). În ceea ce privește localizarea modificărilor radiologice, nu au existat deosebiri între bolnavii operați și cei neoperați de Ulcer duodenal. Leziunile bilaterale au fost întâlnite la 16 (53%) dintre pacienți.
Tabel 35. Aspectul radiologic al bolnavilor cu TB-Ulcer duodenal, în Lotul A
Bolnavii cu TB-DZ au prezentat următoarele tipuri de modificări radiologice: aspecte radiologice de pleurezie la 7% dintre ei, opacități de tip miliar la 20% dintre bolnavi, modificări concomitente la nivelul plămânilor și pleurei tot la 20% dintre ei, iar la mai mult de 1/2 (53%) dintre ei, aspecte cazeos-cavitare (Tabel 36). În ceea ce privește localizarea leziunilor, acestea au fost bilaterale la 16 (89%) din cei 18 pacienți cu DZ insulinonecesitant și doar la 2 (17%) din cei 12 bolnavi cu DZ non-insulinonecesitant. La 8 (27%) din cei 30 pacienți diabetici, leziunile au fost localizate exclusiv la nivelul lobilor inferiori.
Tabel 36. Aspectul radiologic al bolnavilor cu TB-Diabet zaharat, în Lotul A
Modificările radiologice la pacienții internați cu diagnosticul TB-Boală psihică au variat de la aspecte de pleurezie în 10% din cazuri, la modificări cazeos-cavitare în 60% din cazuri. Modificările concomitente pleuro-pulmonare au fost întâlnite la 30% din cazuri (Tabel 37). Leziunile limitate la nivelul unui singur lob au fost întâlnite la cei 6 pacienți cu nevroze, în timp ce leziunile bilaterale au fost constatate doar la cei 10 pacienți cu schizofrenie. Pleurezia a fost întâlnită la doi din cei 4 pacienți cu psihoză maniaco-depresivă.
Tabel 37. Aspectul radiologic al bolnavilor cu TB- Boli psihice, în Lotul A
La bolnavii cu TB-IRC, 50% au prezentat aspect radiologic de pleurezie, 33% dintre ei opacități de tip infiltrativ și doar 17% leziuni de tip cazeos-cavitar (Tabel 38). La cei 4 bolnavi care necesitau ședințe de dializă au fost observate doar opacitățile de tip pleurezie. La jumătate din pacienții nedializați, leziunile au fost bilaterale, la nivelul ambilor lobi superiori.
Tabel 38. Aspectul radiologic al bolnavilor cu TB-Insuficiență renală cronică, în Lotul A
Localizarea tuberculozei pentru pacienții din lotul A
Examenul clinic obiectiv, modificările radiologice pulmonare, examenul bronhoscopic, modificările histopatologice ale prelevatelor recoltate, ne-au dat posibilitatea să împărțim cazurile de TB din Lotul A în funcție de localizarea modificărilor patologice sugestive diagnosticului de tuberculoză în:
bolnavi cu TB pulmonară: 112 bolnavi (50% din cazuri);
bolnavi cu TB pleurală (pleurezii): 40 bolnavi (18% din cazuri);
bolnavi cu TB pulmonară asociată: 72 bolnavi (32% din cazuri) cu:
TB pleurală: 52 bolnavi (72%);
TB ganglionară periferică: 12 bolnavi (17%);
TB bronșică: 8 bolnavi (11%).
În Lotul A, 50% dintre pacienți aveau TB cu localizare strict pulmonară, 18% numai pleurezie și 32% din cazuri TB pulmonară asociată cu leziuni tuberculoase localizate în afara plămânului (72% leziuni tuberculoase pleuro-pulmonare, 17% TB pulmonară și ganglionară periferică și 11% TB pulmonară și TB bronșică) (Figura 3).
Figura 3. Localizarea modificărilor patologice sugestive diagnosticului de TB, în Lotul A
Confirmarea tuberculozei în Lotul A s-a efectuat prin examen bacteriologic din: spută, lichid pleural, aspirat bronșic sau conținut ganglionar și/sau examen histopatologic (biopsie bronșică, biopsie pleurală sau biopsie ganglionară). Astfel, 75% dintre pacienți (168 bolnavi) au fost confirmați prin examen de spută, restul de 25% dintre bolnavi (56 bolnavi) fiind confirmați prin diferite tipuri de biopsii (biopsie pleurală, biopsie ganglionară sau biopsie bronșică). A existat și un număr de 50 de pacienți (22% din totalul pacienților) la care confirmarea a fost dublă (spută pozitivă pentru bK și foliculi tuberculoși în pleură (40 de pacienți), mucoasa bronșică (2 bolnavi) sau ganglionul periferic prelevat chirurgical (8 bolnavi). Au fost confirmați numai prin biopsie pleurală 46 de bolnavi (20%), numai prin biopsie bronșică 6 bolnavi (3%) și numai prin biopsie ganglionară 4 bolnavi (2%).
Figura 4. Confirmarea tuberculozei, în Lotul A
Examenul bacteriologic la internare, în Lotul A
Examenul bacteriologic al sputei emise spontan sau prin metode de provocare, pentru identificarea bK a fost efectuat la toți bolnavii în momentul internării. Rezultatele la examenul microscopic au fost diferite pentru cele două sexe, rezultatul culturilor bK fiind fără deosebiri pentru femei și bărbați (Tabel 39).
Tabel 39. Examenul bacteriologic la internare în funcție de sex, în Lotul A
În Tabelul 39, se observă că la femei prezența bK la examenul microscopic direct a fost de 54%, în timp ce la bărbați a fost de 70%. Confirmarea bacteriologică a TB în culturi a fost egală pentru cele două sexe, fiind pozitivă la 75% din cazuri.
Rezultatele bacteriologice ale sputei sunt de remarcat și în funcție de tipul pacientului: caz nou, retratament sau cronic (Tabel 40). Astfel, se observă că bolnavii cronici sunt pozitivi în totalitate, atât la examenul direct cât și la culturi, în timp ce la cazurile noi, examenul direct este pozitiv la 64% din cazuri, iar la retratamente baciloscopia directă este pozitivă la 61% din cazuri. În ceea ce privește rezultatul culturilor bK se constată o confirmare aproape egală la cazurile noi și la recidive (72% respectiv 73%).
Tabel 40. Baciloscopia la internare în funcție de tipul pacientului, în Lotul A
Interesante sunt și rezultatele bacteriologice ale sputei pentru bK în funcție de tipul pacientului și sexul acestuia (Tabel 41). La cazurile noi de sex masculin confirmarea la examenul direct a fost de 70%, iar la culturi de 72% din cazuri, în timp ce la sexul feminin, tot pentru cazurile noi confirmarea la examenul direct a fost de 47%, iar la examenul prin cultură de 74%. În cazul categoriei de retratament, confirmarea bacteriologică la bărbați a fost de 62% în microscopie și de 73% în cultură, iar la femei de 57% în microscopie și de 71% prin cultură. Confirmarea bacteriologică a fost de 100% pentru cazurile cronice indiferent de sex, atât în microscopie cât și în cultură.
Tabel 41. Ex. bacteriologic la internare în funcție de tipul și sexul pacientului, în Lotul A
În cele ce urmează, voi urmări rezultatele examenului de spută în funcție de condițiile fiziologice și morbide speciale asociate tuberculozei.
Tabel 42. Ex. bacteriologic la internare a pacienților cu condiții fiziologice speciale,
ținând cont de sexul pacienților, în Lotul A
Din Tabelul 42, reiese că 38% din femeile gravide sau aflate în perioada de alăptare au fost cu bK pozitiv la examenul direct al sputei, restul de 62% fiind negative. Același procent de confirmare bacteriologică se mențiune și la examenul prin cultură. În ceea ce privește vârsta a III-a, din același tabel reiese că 55% din persoanele vârstnice au fost pozitive la examenul direct pentru bK și 75% la examenul prin cultură. Se constată că există diferențe de confirmare bacteriologică între cele două sexe, atât la examenul microscopic cât și la cel prin cultură. Astfel, 67% din bărbații cu vârste peste 60 ani au fost pozitivi la examenul direct și 80% au fost confirmați prin cultură, iar la femeile vârstnice, 20% au fost cu bK pozitiv la examenul direct și 60% la examenul prin cultură.
Tabel 43. Ex. bacteriologic la internare a pacienților cu condiții fiziologice speciale ținând cont de tipul pacienților, în lotul A
Din Tabelul 43, reiese că 29% din gravidele cazuri noi au fost cu bK pozitiv atât la examenul direct cât și la cultură, iar cele 2 cazuri de retratament a fost confirmate atât prin microscopie cât și prin cultură. La pacienții de vârsta a III-a, 45% din cazurile noi au fost cu bK pozitiv la examenul direct și 64% la cultură. În ceea ce privește cazurile de vârstnici la retratament, 67% au confirmați bacteriologic prin examen microscopic și 89% prin cultură.
Tabel 44. Baciloscopia pacienților cu TB și boli asociate, în funcție de tipul pacientului
În Tabelul 44, am detaliat situația bacteriologică la internare în funcție de tipul pacientului și boli asociate tuberculozei. Voi comenta fiecare asociație morbidă în parte. Astfel, la bolnavii cu TB-Boli hepatice, am constatat că 68% (26 pacienți) din bolnavii cu această asociație au fost cu bK pozitiv la examenul microscopic și 76% cu bK pozitiv în cultură, ei reprezentând 18% din totalul bolnavilor cu bK pozitiv la examenul direct, respectiv 17% din totalul bolnavilor cu bK pozitiv în cultură din întreg Lotul A. Dacă ținem cont de tipul pacienților cu această asociere, constatăm că 73% din cazurile noi au fost pozitive la examenul direct și 75% pozitive în culturi. Din totalul cazurilor noi de TB și boli asociate cu bK pozitiv la examenul direct (74 cazuri) – cazurile noi de TB-Boli hepatice au reprezentat 22%. În ceea ce privește retratamentele bolnavilor cu TB-Boli hepatice, 60% dintre aceștia au fost cu bK pozitiv la examenul direct și 70% la examenul prin cultură. Din totalul retratamentelor cu baciloscopie pozitivă (26 pacienți) bolnavii cu TB-Boli hepatice încadrați în categoria retratament au reprezentat 23%. Cronicii cu TB-Boli hepatice au fost confirmați în totalitate prin examen direct, ei reprezentând 20% din totalul cronicilor cu bK pozitiv la examen direct din Lotul A. În subgrupul bolnavilor cu TB-Ulcer duodenal, constatăm că 85% dintre ei au fost cu bK pozitiv la examenul direct, ei reprezentând 19% din totalul bolnavilor cu bK pozitiv la microscopie din Lotul A, iar în ceea ce privește confirmarea prin cultură aceasta a fost observată la 90% dintre ei, reprezentând 18% din totalul pacienților din Lotul A cu bK pozitiv în cultură. La acest tip de asociere TB-Ulcer duodenal, 75% din cazurile noi au fost cu bK pozitiv la examenul direct și 80% prin cultură. Din totalul cazurilor noi de TB și boli asociate cu bK pozitiv la examenul direct, cazurile noi de TB-Ulcer duodenal au reprezentat 23%. În ceea ce privește bolnavii cu TB-Ulcer duodenal încadrați la categoria retratament, 63% au fost cu bK pozitiv la examenul direct și 75% în culturi, ei reprezentând 13% din totalul bolnavilor cu baciloscopie pozitivă aflați la retratament. În ceea ce privește cronicii cu TB-Ulcer duodenal, ei au fost confirmați în totalitate, atât prin microscopie cât și prin cultură, reprezentând 10% din totalul cronicilor cu bK pozitiv. În subgrupul bolnavilor cu TB-DZ, constatăm că 85% din ei au fost cu bK pozitiv la examenul direct și 90% cu bK pozitiv prin cultură, ei reprezentând 19% din totalul bolnavilor cu baciloscopie pozitivă din întreg Lotul A, respectiv 18% din totalul confirmaților prin cultură. Cazurile noi cu TB-DZ cu bK pozitiv la examenul direct au reprezentat 80%, iar cele cu bK pozitiv în cultură 90%. Din totalul cazurilor noi de TB-Boli asociate cu bK pozitiv la examenul direct, cazurile noi de TB-DZ au reprezentat 19%, iar din totalul confirmaților prin cultură 18%. În ceea ce privește bolnavii cu TB-DZ încadrați la categoria retratament, 60% au avut baciloscopie pozitivă și 70% au fost cu bK pozitiv la cultură, ei reprezentând 15% din bolnavii cu retratamente bK pozitiv la microscopie, respectiv 15% din cei cu bK pozitiv în cultură. În ceea ce privește subgrupul bolnavilor cu TB-Boli psihice, 50% dintre ei au fost cu bK pozitiv la examenul direct și 67% prin cultură, ei reprezentând 10% din totalul celor cu baciloscopie pozitivă din Lotul A și 10% din cei confirmați prin cultură din lotul A. 100% din cazurile noi și cronicii cu TB-Boli psihice au fost confirmați bacteriologic bK, atât prin microscopie cât și prin cultură. În ceea ce privește retratamentele, 50% din bolnavii cu TB-Boli psihice au fost confirmați prin examen direct și 63% prin cultură, ei reprezentând 10% din bolnavii cu retratamente cu bK pozitiv la microscopie, respectiv 10% din cei cu bK pozitiv în cultură. Dacă ne referim la bolnavii cronici cu TB-Boli psihice, aceștia au fost confirmați în totalitate atât prin microscopie cât și prin cultură. Ei au reprezentat 40% din bolnavii cronici bK pozitiv ai Lotului A. În subgrupul bolnavilor cu TB-IRC, am constatat că 67% dintre ei au avut baciloscopie pozitivă și 50% au fost confirmați prin cultură, ei reprezentând 4% din totalul celor pozitivi la examenul bK direct din Lotul A și 5% din cei confirmați prin cultură din Lotul A. 50% din cazurile noi de TB-IRC au fost confirmate prin examen direct și numai 75% prin cultură. În ceea ce privește cazurile aflate la retratament, acestea au fost confirmate în proporție de 50% prin examen direct și prin cultură și au reprezentat 1% din totalul bolnavilor cu retratament cu bK pozitiv la examenul direct și 1% din totalul bolnavilor cu retratament cu bK pozitiv la cultură. Din totalul cazurilor noi de TB-Boli asociate cu bK pozitiv la examenul direct, cazurile noi de TB-IRC au reprezentat 2%, iar din totalul confirmaților prin cultură 2%.
Tabel 45. Rezultatele bacteriologice la internare corelate cu structura pe sexe și tipul pacienților din lotul studiat
Din cele 102 cazuri noi de TB-Boli asociate, 84 (82%) au aparținut bărbaților, iar dintre aceștia 60 (71%) au fost confirmați bacteriologic prin examen microscopic și 66 prin culturi (79%). Femeile au reprezentat 18% din cazurile noi cu TB-Boli asociate, iar dintre acestea 78% au avut baciloscopie pozitivă și 89% au fost confirmate prin cultură. Din cele 46 de cazuri de retratamente la bolnavii cu TB-Boli asociate, 38 (83%) au aparținut bărbaților, iar dintre aceștia 22(58%) au avut baciloscopie pozitivă și 24 (63%) au fost confirmați prin cultură. Femeile cu TB-Boli asociate încadrate în categoria retratament au reprezentat 17%, 50% din ele fiind cu bK pozitiv la examenul direct și 100% confirmându-se prin cultură. Cronicii cu TB-Boli asociate au fost reprezentați de 80% bărbați și 20% femei, toți fiind cu bK pozitiv atât în microscopie cât și în cultură.
Tabel 46. Rezultatele bacteriologice la internare ale pacienților cu TB și boli asociate,
în funcție de sexul pacienților și boala asociată, în lotul A
La bolnavii cu TB-Boli hepatice, 69% dintre bărbați au fost cu bK pozitiv în microscopie și 88% în cultură, iar la femeile din același subgrup, 66% au fost cu bK pozitiv atât în microscopie cât și în cultură. În subgrupul bolnavilor cu TB-Ulcer duodenal, 85% dintre bărbați au fost cu bK pozitiv pentru bK atât la examenul microscopic cât și la cultură, iar la femei 50% dintre acestea au avut baciloscopie pozitivă și 100% confirmare prin cultură. La bolnavii cu TB-DZ, 73% dintre bărbați au fost cu bK pozitiv la examenul direct pentru bK și 82% au avut culturi pozitive iar la femei, 75% au fost confirmate la examenul direct și 100% confirmate prin cultură. În subgrupul bolnavilor cu TB-Boli psihice, 86% dintre bărbați au fost cu baciloscopie pozitivă și 100% confirmați prin cultură, iar la femei a existat o confirmare de 100% atât la microscopie cât și la cultură. La bolnavii cu TB-IRC, femeile au avut confirmare bacteriologică pentru bK în proporție de 100%, iar bărbații 60% la examenul direct și 40% la cultură. În ceea ce privește subgrupul TB-Alte boli, 88% dintre bărbați au fost cu bK pozitiv la examenul microscopic și 94% la cultură, iar dintre femeile aceluiași subgrup, 50% au avut confirmare bacteriologică la examenul direct și 100% au fost confirmate prin cultură.
Tabel 47. ABG la internare a pacienților din Lotul A, în funcție de sex
La bolnavii din Lotul A, antibiograma (ABG) s-a putut realiza la 168 din cei 224 bolnavi, adică la 75% din ei, la restul neputându-se efectua datorită culturilor negative pentru bK. Din cei 56 bolnavi la care nu s-a efectuat ABG, 14 (25%) au fost femei și 42 (75%) bărbați. Rezultatele ABG au arătat 75% sensibilitate totală la drogurile testate și 25% rezistență. Raportat la sexul pacienților, sensibilitatea a fost constatată la 81% dintre femeile testate, respectiv la 75% dintre bărbați. Rezistența inițială a fost întâlnită la 7% din Lotul A (5% femei și 6% bărbați), aceasta fiind constatată numai la H la femei, iar la bărbați în procente egale la H, HS, HR și HRS. Rezistența secundară a fost întâlnită la 18% din Lotul A la care s-a efectuat ABG (11% rezistență HR, 5% rezistență HRS, 2% rezistență HRSE), 19% dintre bărbații testați având rezistență secundară, respectiv 14% dintre femei.
Tabel 48. ABG la internare a pacienților din Lotul A, în funcție tipul pacienților și sexul acestora
Din Tabelul 48, se constată că bolnavii încadrați ca și Caz nou, 26% nu au efectuat ABG, 67% au avut sensibilitate totală la drogurile testate și 7% rezistență inițială. La femei s-au întâlnit doar 2 cazuri de rezistență la Isoniazidă (5% din totalul femeilor cazuri noi și 1% din totalul cazurilor noi din Lotul A). Bărbații încadrați în categoria caz nou au prezentat 64% sensibilitate totală și 8% rezistență inițială, aceasta din urmă a fost repartizată uniform pentru H, HS, HR și HRS (câte 2% pentru fiecare tip de rezistență). Raportată la numărul total de cazuri noi rezistența la bărbați a fost de 6%.
În cazul bolnavilor la Retratament din Lotul A se constată că 30% nu au efectuat ABG, 55% au avut sensibilitate totală și 15% rezistență secundară (toți MDR). Dintre bolnavii cu rezistență secundară încadrați la categoria retratament, 80% au fost bărbați și 20% femei. Detaliat pe sexe, 14% dintre femeile la retratament au avut rezistență HR, 43% sensibilitate totală și la 43% nu s-a efectuat ABG, iar la bărbații din aceeași categorie 27% nu au efectuat ABG, 58% au avut sensibilitate totală și 15% rezistență secundară (HR, HRS, HRSE). Toți pacienții Cronici au prezentat rezistență la tuberculostaticele majore, indiferent de sexul acestora.
Tabel 49. ABG la internare a pacienților din Lotul A, în funcție tipul categoria de bolnav la înregistrare, detaliat pe tip de asociații morbide
Din Tabelul 49, reiese sensibilitatea la tuberculostatice a Lotului A de bolnavi, în funcție de tipul de afecțiune sau condiție fiziologică asociată. Din cei 38 de bolnavi cu TB-Boli hepatice, 11 (7 cazuri noi și 4 retratamente) nu au efectuat ABG, 19 (15 cazuri noi și 4 retratamente) au avut sensibilitate totală, 2 rezistență inițială și 6 bolnavi rezistență secundară. Detaliat și pe tipul de pacient la subgrupul TB-Boli hepatice, reiese că toți cei 4 cronici aveau rezistență la drogurile majore (2 – HR, 1 – HRS, 1 – HRSE), la cazurile noi, 2 bolnavi au fost depistați cu rezistență inițială (1 – H și 1 – HS), iar la retratamente, 2 bolnavi din 10 au avut rezistență HR. Din cei 30 de bolnavi cu TB-Ulcer duodenal, 7 bolnavi (5 cazuri noi și 2 retratamente) nu au efectuat ABG, 19 bolnavi (14 cazuri noi și 5 retratamente) au avut sensibilitate totală, un bolnav rezistență inițială la H și 3 bolnavi (1 la retratament și cei 2 cronici) rezistență secundară (1 – HRS și 2 – HR). Din cei 30 de bolnavi cu TB-DZ, 6 bolnavi (2 cazuri noi și 4 la retratament) nu au efectuat ABG, 19 bolnavi (14 cazuri noi și 5 retratamente) au avut sensibilitate totală, 2 bolnavi rezistență inițială (1 – H și 1 – HRS) și 3 bolnavi rezistență secundară (2 – HR și 1 – HRS). Din cei 20 de bolnavi cu TB–Boli psihice, 2 bolnavi (la retratament) nu au avut ABG, 8 bolnavi (2 cazuri noi și 6 la retratament) au avut sensibilitate totală, 2 bolnavi au avut rezistență inițială (1 – HS și 1 – HR) și toți cei 8 cronici rezistență secundară (2 – HR, 4 – HRS și 2 – HRSE). Din cei 12 bolnavi cu TB-IRC, 8 bolnavi (6 cazuri noi și 2 la retratament) nu au efectuat ABG și ceilalți 4 nu s-au constatat cazuri cu chimiorezistență. În subgrupul celor 38 bolnavi cu TB-Alte boli, 6 bolnavi (4 cazuri noi și 2 retratamente) nu au efectuat ABG, 23 bolnavi (19 cazuri noi și 4 retratamente) au avut sensibilitate totală, 3 rezistență inițială (1 – H, 1 – HR, 1 – HRS) și 6 rezistență secundară (4 – HR, 1 – HRS, 1 – HRSE).
Din cele 16 femei cu TB aflate în perioada de graviditate sau alăptare, 5 paciente (4 cazuri noi și una la retratament) nu au efectuat ABG și restul de 11 au avut sensibilitate totală. Nu s-au înregistrat cazuri cu chimiorezistență la acest subgrup de pacienți.
Din cei 40 de pacienți cu TB aflați la vârsta a III-a, 11 bolnavi (6 cazuri noi și 5 retratamente) nu au efectuat ABG, 25 bolnavi (16 cazuri noi și 9 la retratament) au avut sensibilitate totală și 4 bolnavi la retratament au avut rezistență HR.
Tratamentul tuberculostatic al pacienților din Lotul A
Tratamentul tuberculostatic al pacienților din Lotul A a fost administrat sub directa observație (DOT) a unui cadru medical conform Programului Național de Control al Tuberculozei 2001-2005, regimurile de tratament (tipurile de medicamente, dozele acestora) fiind adaptate în funcție de rezultatul ABG, toleranța la tratament, reacțiile adverse sau contraindicațiile legate de bolile asociate.
A fost considerat tratament individualizat tratamentul tuberculostatic la care a intervenit medicul prin:
– schimbarea dozelor de medicamente;
– schimbarea duratei de administrare;
– schimbarea tipului de medicamente.
Tratamentul individualizat („non-standards”) a fost administrat în anumite situații încă de la început:
recidivă la un bolnav cu chimiorezistență cunoscută sau bănuită
un teren particular
o stare/împrejurare particulară.
În alte situații, tratamentul tuberculostatic a devenit pe parcurs individualizat, în caz de:
reacții adverse la medicamente
apariția sau descoperirea tardivă a unor rezistențe.
Tabel 50. Tratamentul tuberculostatic administrat Lotului A, în funcție de tipul pacientului
* Cat.1: 2HRZE(S) + 4HR; Cat.2: 2HRZES +1HRZE + 5HRE; Cat.3: 2HRZ + 4HR
Din Tabelul 50, reiese că 85,26% din pacienți au beneficiat de tratament tuberculostatic clasic (44,50% – Cat.1, 30,89% – Cat.2 și 24,60% – Cat.3) și 14,74% de tratament individualizat încă de la inițierea tratamentului. Până la încheierea tratamentului tuberculostatic, 2,23% din bolnavi (5 bolnavi: 1 caz nou, 1 bolnav la retratament și 3 cronici) au beneficiat și de tratament chirurgical. În ceea ce privește cazurile noi, acestea au beneficiat de tratament clasic în proporție de 95,6% (61,6% – Cat.1 și 34% – Cat.3) și numai 4,4% au avut tratament individualizat încă de la început. Ulterior, pe parcursul spitalizării, 13% din cazurile noi au urmat tratament individualizat, datorită reacțiilor adverse la tratament și chimiorezistenței aflate după apariția rezultatului ABG. În cazul bolnavilor aflați la retratament, aceștia au beneficiat de tratament standard Cat. 2 în proporție de 81,8% și de tratament individualizat în proporție de 18,2%. Ulterior, pe parcursul spitalizării, au urmat tratament individualizat 37,87% din pacienții aflați la retratament. În ceea ce privește cronicii, 25% dintre ei au avut la început tratament clasic Cat.2, iar după venirea rezultatului la ABG, toți au avut tratament individualizat.
Tabel 51. Tratamentul tuberculostatic administrat Lotului A, în funcție de asociațiile
morbide speciale și tipul pacientului
La pacienții cu TB-Boli hepatice constatăm din Tabelul 51, că 31 din 38 bolnavi (81,57%) au beneficiat de la început de tratament tuberculostatic standard (13 bolnavi Cat.1, 9 bolnavi Cat.2 și 9 bolnavi Cat.3) și numai 7 bolnavi (18,43%) tratament individualizat. Pe parcursul spitalizării, numărul pacienților cu tratament individualizat în subgrupul bolnavilor cu TB-Boli hepatice a crescut la 12 (31,57%). La pacienții cu TB-Ulcer duodenal, se constată că 24 din 30 de bolnavi (80%) au primit la internare tratament tuberculostatic standard (13 bolnavi Cat.1, 6 bolnavi Cat.2 și 5 bolnavi Cat.3) și 6 bolnavi (20%) tratament individualizat (câte 2 bolnavi din fiecare tip de caz). Pe parcursul internării, numărul pacienților cu TB-Ulcer duodenal care au primit tratament individualizat a crescut la 11 (36,66%) (5 cazuri noi, 4 retratamente și 2 cronici). Doi bolnavi (1 la retratament și 1 cronic) au beneficiat de tratament asociat medico-chirurgical, ambele cazuri suferind intervenții de tip rezecție pulmonară. În subgrupul pacienților cu TB-DZ, 29 din cei 30 bolnavi (96,66%) au beneficiat la internare de tratament standard (16 bolnavi Cat.1, 9 bolnavi Cat.2 și 4 bolnavi Cat.3) și numai 1 bolnav de tratament individualizat (3,33%). Pe parcursul internării, numărul bolnavilor cu tratament individualizat s-a dublat (2 bolnavi la retratament). La bolnavii cu TB-Boli psihice, am constatat că 14 din 20 bolnavi (70%) au primit tratament tuberculostatic standard (4 bolnavi Cat.1 și 14 bolnavi Cat.2) și 6 bolnavi tratament individualizat (30%), aceștia fiind cunoscuți cu rezistențe la tuberculostatice. Pe parcursul spitalizării numărul bolnavilor cu TB-Boli psihice care au primit tratament individualizat a crescut la 13 (65%). Un bolnav la retratament a beneficiat de tratament asociat medico-chirurgical. În cazul bolnavilor cu TB-IRC, 8 din 12 bolnavi (66,66%) au primit tratament tuberculostatic standard (4 bolnavi Cat.1 și 4 bolnavi Cat.3) și 4 bolnavi (33,33%) tratament individualizat de la început. La femeile cu TB aflate în perioada de graviditate/lactație 14 din 16 bolnave (87,5%) au primit tratament tuberculostatic standard (2 bolnave Cat.1 și 12 bolnave Cat.3), iar cele două femei la retratament tratament individualizat (12,5%) de la început. În cazul vârstnicilor cu TB, 37 din 40 bolnavi (92,5%) au primit tratament tuberculostatic standard (11 bolnavi Cat.1, 17 bolnavi Cat.2 și 9 bolnavi Cat.3) și numai 3 bolnavi (7,5%) tratament individualizat de la început. Pe parcursul spitalizării numărul celor cu tratament individualizat a ajuns la 11 (27,5%).
Durata tratamentului tuberculostatic
Tratamentul tuberculostatic standard a fost administrat conform Programului Național de Control al Tuberculozei, în funcție de tipul pacientului, localizarea bolii și bacteriologia la internare (CN – 6 luni, R – 8 luni). Tratamentul individualizat a fost prelungit, de la caz la caz, cu cel puțin 2 luni de tratament. La bolnavii asimptomatici la care tratamentul tuberculostatic a fost întrerupt pentru o perioadă scurtă de timp (1-2 săptămâni) datorită creșterilor tranzitorii ale enzimelor hepatice sau bilirubinei, tratamentul a fost prelungit doar cu perioada de timp în care bolnavul nu a luat medicamentele antituberculoase. În cazul bolnavilor cu chimiorezistență, prelungirea tratamentului s-a făcut în funcție de tipul rezistenței (de exemplu, în cazul monorezistenței la INH, tratamentul a fost prelungit până la 12 luni, iar în cazul rezistenței la RMP, tratamentul a fost prelungit până la 18 luni, iar în caz de MDR, prelungirea tratamentului s-a făcut până la 2 ani (18 luni de la negativarea în culturi) (Tabel 52).
Tabel 52. Durata tratamentului tuberculostatic administrat Lotului A, în funcție de
asociațiile morbide speciale
Din Tabelul 52, mai rezultă că la bolnavii din Lotul A durata tratamentului tuberculostatic a fost standard în 64% din cazuri și prelungită la 36% dintre acești pacienți. Dintre pacienții cu tratament tuberculostatic prelungit cei mai mulți au aparținut subgrupurilor DZ-TB și Boli psihice-TB (câte 19%), urmați de bolnavii cu Ulcer duodenal-TB (16%). Se observă, de asemenea, că femeile gravide cu TB, sau aflate în perioada de alăptare, nu au necesitat prelungirea tratamentului tuberculostatic (Figura 5).
Figura 5. Durata tratamentului tuberculostatic, în funcție de asociația morbidă, în lotul A
Reacțiile adverse (RA) la tratamentul tuberculostatic
Au fost considerate RA acele manifestări apărute la un bolnav care primește un anumit medicament, între medicamentul administrat și reacția presupusă a fi secundară acestei administrări existând câteva criterii clinice:
întreruperea medicației duce la sistarea simptomelor;
readministrarea poate fi urmată de reapariția simptomelor; cu alte cuvinte reacția este reversibilă și reproductibilă.
Din cei 224 bolnavi din Lotul A, 62 (28%) au prezentat RA la unul sau mai multe medicamente antituberculoase, majoritatea fiind reacții adverse minore, numai în 3 cazuri consemnându-se reacții adverse majore (1 caz șoc anafilactic la SM, 1 caz hepatită fulminantă mortală și 1 caz IRA la RMP). Numărul de reacții adverse consemnate în Foile de Observație Clinică ale pacienților a fost de 200. Din totalul RA, 26% au fost înregistrate în prima lună de tratament, 65% au fost întâlnite la bărbați și 70% la pacienții (indiferent de sex) peste 40 de ani.
Tabel 53. Frecvența RA, în funcție de condițiile fiziologice și morbide speciale asociate TB
Din Tabelul 53, reiese că cei mai mulți bolnavi cu RA au fost cei cu TB-Boli hepatice (16 din 62, adică 26%), urmați de vârstnicii cu TB (12 din 62, adică 19%) și bolnavii cu TB-Ulcer duodenal (10 din 62, adică 16%). La polul opus se situează bolnavii cu TB-IRC (2 din 62, adică 3%) și gravidele cu TB (4 din 62, adică 6%) (Figura 6). Dacă raportăm numărul bolnavilor cu RA din fiecare asociație morbidă la numărul total al bolnavilor din asociațiile respective constatăm că din rândul bolnavilor cu TB-Boli hepatice 42% au prezentat RA. Procente ridicate de RA întâlnim și la bolnavii cu TB-Ulcer duodenal (33%), TB-Boli psihice (30%), TB-vârsta a III-a (30%). Numărul cel mai mare de RA a fost întâlnit la bolnavii cu TB-Boli hepatice (45 RA), urmați de bolnavii cu TB-Ulcer duodenal și vârstnicii cu TB (39 RA).
Tabel 54. Frecvența RA în funcție de asociația morbidă și tipul pacientului
Din Tabelul 54, reiese că din cei 62 bolnavi care au prezentat RA din Lotul A, 26 au fost cazuri noi, 27 au fost bolnavi la retratament și 9 au fost cronici. Raportând numărul bolnavilor cu RA din fiecare tip de pacient la numărul lor total, observăm că 19% din cazurile noi, 41% din bolnavii la retratament și 45% din cronici au prezentat RA (Figura 6).
Figura 6. Frecvența RA în funcție de tipul pacientului pentru bolnavii din Lotul A
Din cele 200 de RA (0,9 RA/pacient, în general din Lotul A), 70 au fost sesizate la cazurile noi (2,7 RA/1 bolnav caz nou cu RA și 0,5 RA/1 bolnav caz nou), 89 la bolnavii aflați la retratament (3,3 RA/ un bolnav la retratament care a prezentat RA și 1,3 RA/1 bolnav la retratament) și 41 la cronici (în medie 4,5 RA la un cronic ce a prezentat RA și 2 RA/1 cronic). Din Tabelul 55, putem observa și numărul de RA/bolnav în funcție de asociația morbidă. Astfel, se constată că cele mai multe RA/pacient sunt la bolnavii cu Ulcer duodenal-TB (1,3 RA/pacient cu ulcer duodenal; 7 RA/pacient cronic cu ulcer), urmați de cei cu Boli hepatice-TB (1,2 RA/bolnav) și vârstnicii cu TB (1 RA/bolnav vârstnic cu TB). Totodată, reiese din tabelul 55 că cele mai multe RA/pacient cu RA se întâlnesc la cronici și la pacienții cu retratamente. Astfel, peste media de 3,3 RA/bolnav cu RA din Lotul A se situează cronicii cu Ulcer duodenal-TB (7 RA/bolnav cu RA), cronicii cu Alte boli + TB (5,5 RA/ bolnav cu RA) și cronicii cu Boli hepatice-TB (3,5 RA/ bolnav cu RA), iar dintre cei aflați la retratament bolnavii cu IRC-TB (5 RA/bolnav cu RA), gravidele cu TB (4 RA/gravidă cu RA) și bolnavii cu DZ-TB (3,7 RA/bolnav cu RA).
Tabel 55. Numărul de RA în funcție de asociația morbidă și tipul pacientului
Tratamentul TB se face cu mai multe medicamente. Apariția unor reacții neprevăzute poate să creeze probleme de diagnostic întrucât aceste manifestări pot fi atribuite fie unui medicament administrat, fie altei cauze. În cazul bolnavilor din Lotul A simptomatologia a mers de la simple manifestări de intoleranță până la șoc anafilactic. Aceeași substanță poate provoca mai multe tipuri de RA de intensități diferite.
Principalele tipuri de RA întâlnite la bolnavii din Lotul A au fost:
Gastro-intestinale (GI) (28%): greață, vărsături, dureri abdominale, anorexie, meteorism;
Generale (G) (20%): febră, frison, dureri musculare, artralgii, hTA, dureri musculare;
Hepatice (Hp) (22%): creșteri tranzitorii ale transaminazelor, icter, hepatomegalie
Renale (R) (6%): oligurie, anurie, lombalgii, edeme gambiere;
Hematologice (Hm) (4%): hematurie, epistaxis, hemoptizii, peteșii, HDS, ↑ timpului de sângerare, ↓ nr.trombocite;
Neurologice (N) (4%): parestezii, crize epileptiforme;
Psihice (P) (6%): agitație sau anxietate, crize de plâns, dromomanie;
Cutanate (C) (8%): urticarie, purpură, descuamări în lambouri ale pielii plantare
Auriculare (A) (2%): hipoacuzie.
Figura 7. Principalele tipuri de RA întâlnite în Lotul A
Frecvența tipurilor de reacții adverse în funcție de asociația morbidă a tuberculozei și, de asemenea, numărul de RA raportat la fiecare bolnav din aceste asociații morbide sunt exemplificate detaliat în Tabelul 56.
Tabel 56. Tipul de RA în funcție de bolile asociate TB, în Lotul A
Astfel, putem spune că reacțiile adverse gastrointestinale au fost întâlnite în proporție de 7% la femeile gravide cu TB, 25% la vârstnicii cu TB, 23% la bolnavii cu boli hepatice, 21% la bolnavii cu ulcer, 9% la bolnavii cu DZ, 2% la bolnavii cu boli psihice, 2% la bolnavii cu IRC și 11% la bolnavii cu alte boli asociate tuberculozei.
Reacțiile adverse de tip general au fost întâlnite în proporție de 10% la gravidele cu TB, 30% la vârstnicii cu TB, 10% la bolnavii cu boli hepatice, 15% la bolnavii cu ulcer duodenal, 5% la bolnavii cu DZ, 3% atât la bolnavii cu boli psihice cât și la cei cu IRC și 25% la cei cu alte afecțiuni asociate tuberculozei. Reacțiile adverse de tip hepatic au fost întâlnite în proporție de 9% la gravidele cu TB, 20% la vârstnicii cu TB, 34% la bolnavii cu boli hepatice și TB, 20% la bolnavii cu ulcer duodenal, 5% la bolnavii cu DZ, Boli psihice și alte boli asociate TB și 2% la bolnavii cu IRC și TB.
Reacțiile adverse de tip renal au fost întâlnite în proporție de 25% atât la bolnavii cu boli hepatice cât și la cei cu ulcer duodenal, de 17% la bolnavii cu DZ și la cei cu IRC și de câte 8% la bolnavii cu boli psihice și la cei cu alte boli asociate tuberculozei. Reacțiile adverse de tip hematologic au fost întâlnite în proporție de 13% la vârstnicii cu TB, 37% la bolnavii cu boli hepatice și 25% la bolnavii cu ulcer duodenal și la cei cu DZ și TB.
Reacțiile adverse de tip neurologic au fost întâlnite în proporție egală, de 13%, la bolnavii vârstnici cu TB, la cei cu ulcer duodenal, DZ și alte boli asociate TB și în proporție de 24% la bolnavii cu boli hepatice și la cei cu boli psihice. Reacțiile adverse de tip psihic au fost întâlnite în proporție de 17% la bolnavii cu boli hepatice și la cei cu DZ, 25% la bolnavii cu ulcer duodenal și 58% la bolnavii cu boli psihice și TB. Reacțiile adverse de tip cutanat au fost întâlnite în proporție de 12% la bolnavii vârstnici cu TB dar și la cei cu ulcer duodenal, boli psihice, IRC și la cei cu alte boli asociate TB și de câte 20% la cei cu boli hepatice și DZ. Reacțiile adverse auriculare au fost întâlnite în proporții egale de câte 25% la bolnavii cu ulcer duodenal, DZ, boli psihice și IRC.
Evoluția sub tratament
Gravitatea la internare și evoluția ulterioară până la externare, au fost apreciate pe baza mai multor criterii și anume: criteriul bacteriologic, criteriul radiologic corelat cu cel clinic, date de laborator, acolo unde a fost cazul. Am calculat un scor clinic pe baza aprecierii gravității semnelor clinice la internare, în funcție de 8 parametri: tuse, hemoptizie, febră ± frison, durere toracică, dispnee, astenie fizică, transpirații, inapetență. Acesta a variat între 0 și 11 puncte și a fost urmărit pe parcursul evoluției bolii atât pe perioada spitalizării cât și după externare, la Dispensarul de Pneumoftiziologie de sector. Parametrii urmăriți au fost:
Tuse:
absentă = 0
seacă = 1
productivă = 2
Hemoptizie:
absentă = 0
spute hemoptoice = 1
hemoptizie medie/mare = 2
Febră/frison:
absentă = 0
subfebrilități (37,1 – 37,90C) = 1
febră > 380C = 2
4. Durere toracică:
absentă = 0
prezentă = 1
5. Dispnee:
absentă = 0
prezentă = 1
6. Astenie fizic:
absentă = 0
prezentă = 1
7. Transpirații:
absente = 0
prezente = 1
8. Inapetență și scădere în greutate:
absentă = 0
prezentă = 1
Scorul clinic la internare, în Lotul A
Din sumarea simptomelor cuantificabile, am obținut un scor clinic general. Pentru simplificarea interpretării am considerat:
Scor clinic ușor: între 0-3 puncte;
Scor clinic moderat: între 4-7 puncte;
Scor clinic sever: între 8-11 puncte.
Tabel 57. Scorul clinic la internare, în Lotul A
Din Tabelul 57, reiese că 80% din cazuri prezentau Scor clinic moderat și numai 15% Scor clinic sever. Cazurile cu Scor clinic ușor au fost sesizate doar la 5% dintre pacienții Lotului A. Scorul clinic mediu al Lotului A a fost de 6,7.
Pentru a putea face o comparație obiectivă între starea clinică la internare a bolnavilor cu TB asociată cu diverse stări fiziologice sau afecțiuni morbide am calculat Scorul clinic la internare pentru fiecare asociație morbidă în parte.
Tabel 58. Scorul clinic la internare în Lotul A, în funcție de condiția fiziologică sau afecțiunea asociată tuberculozei
Din Tabelul 58, reiese că în cazul tuturor asociațiilor morbide, la internare, a dominat Scorul clinic moderat, acesta variind între 66,66%, în cazul bolnavilor cu IRC și 93,75% în cazul gravidelor cu TB (Figura 8).
Figura 8. Scorul clinic mediu la internare în Lotul A, în funcție de afecțiunea asociată
tuberculozei
Din Tabelul 58 și Figura 9, se observă că pentru fiecare afecțiune asociată tuberculozei a dominat Scorul clinic moderat (4-7 puncte), procente mai mari ale Scorului clinic sever observându-se la pacienții cu DZ-TB și Boli psihice-TB (20%), urmați de bolnavii cu Ulcer duodenal-TB și IRC-TB (16,6%).
În Tabelul 58 și din Figura 9, se observă cu ușurință că Scorul clinic mediu cel mai mic l-au avut femeile gravide cu TB (5,4), iar peste valoarea medie a lotului s-au situat bolnavii cu Ulcer duodenal-TB (7,4), Boli hepatice-TB (7,3), DZ-TB (7), Alte afecțiuni-TB (7) și vârstnicii cu TB (6,8).
Figura 9. Scorul clinic mediu la internare în Lotul A, în funcție de condiția fiziologică sau afecțiunea asociată tuberculozei
Scorul bacteriologic la internare în Lotul A
În funcție de rezultatele examenului bacteriologic al sputei pentru bK am calculat un scor bacteriologic, cuantificat între 0 și 3 puncte, astfel:
0 = bK negativ în microscopie și cultură (M-C-);
1 = bK negativ în microscopie și pozitiv în cultură (M-C+);
2 = bK pozitiv în microscopie și negativ în cultură (M+C-);
3 = bK pozitiv în microscopie și cultură (M+C+).
Scorul bacteriologic a fost calculat la internare, înainte de începerea tratamentului tuberculostatic, la 2 luni și la 3 luni de la inițierea tratamentului tuberculostatic și la sfârșitul tratamentului.
Tabel 59. Scorul bacteriologic la internare, în Lotul A
Din Tabelul 59, reiese că 66% din bolnavii lotului de studiu au fost cu bK pozitiv în momentul internării, atât la examenul direct cât și la cultură, 9% au fost cu bK pozitiv doar la culturi iar 25% nu au avut confirmare bacteriologică. Scorul bacteriologic 2 (bK prezent la examenul direct și negativ la examenul prin cultură) nu a fost întâlnit la nici un bolnav în momentul internării (Figura 10).
Figura 10. Scorul bacteriologic la internare, în Lotul A
Tabel 60. Scorul bacteriologic la internare, în funcție de condiția fiziologicăsau afecțiunea asociată tuberculozei, în lotul A
În Tabelul 60, la rubrica „Frecvența relativă (%)” am raportat numărul de pacienți din fiecare asociație morbidă în parte la numărul total de pacienți din lotul de studiu cu scorul bacteriologic menționat. Astfel, raportat la întregul lot studiat, proporția cea mai mare de bolnavi cu baciloscopie pozitivă în momentul internării se află în subgupul bolnavilor cu Boli hepatice-TB (18%), urmați de Alte afecțiuni-TB (17%) și DZ-TB (16%).
La polul opus, se află gravidele cu TB și bolnavii cu TB-IRC și (câte 4% fiecare). Tot din Tabelul 61 reiese că proporția cea mai mare de bolnavi eliminatori de germeni, peste media lotului de studiu (66% cu bK prezent în microscopie și în cultură), de data aceasta raportarea făcându-se la numărul de pacienți din fiecare subgrup în parte, se află printre bolnavii cu TB-Boli psihice (80%), TB-DZ (76%), TB-Ulcer duodenal (73%), la polul opus aflându-se gravidele cu TB (37%) (Figura 11).
Figura 11. Scorul bacteriologic la internare, în funcție de afecțiunea asociată
tuberculozei, în lotul A
Scorul radiologic în Lotul A
Extensia modificărilor radiologice pulmonare am apreciat-o utilizând scorul radiologic de extindere lezională, pe care l-am notat cu simbolurile L1-L4, în funcție de tipul și întinderea modificărilor radiologice.
L1 = leziuni necavitare, al căror volum însumat mental nu depășește aria/volumul
unei sfere cu diametrul de 3 cm, indiferent de numărul și/sau distribuția lor.
L2 = opacitățile cu caracter lichidian pleural.
L3 = fie opacități de tip diseminativ a căror sumă este mai mică decât un
hemitorace, fie opacități dense sau confluente (inclusiv volumul cavităților) a
căror sumă să nu depășească ½ din aria unui hemitorace sau 1/3 din
volumul lui.
L4 = toate formele care depășesc criteriul maxim al categoriei precedente,
inclusiv leziunile mixte pleuro-pulmonare.
Tabel 61. Scorul radiologic la internare, în Lotul A
Din Tabelul 61, reiese că 68% din cazuri au prezentat leziuni extinse (scor L3 și L4), 18% doar opacități strict pleurale și 14% modificări radiologice de tip infiltrativ cu suprafață mai mică de 3 centimetri.
Tabel 62. Scorul radiologic la internare, în funcție de bolile asociate tuberculozei
Din Tabelul 62, reiese că 24% din pacienții cu modificări radiologice încadrate în scorul lezional L1 aparțineau categoriei Alte afecțiuni-TB, 19% gravidelor cu TB și bolnavilor cu DZ-TB, 13% vârstnicilor cu TB și bolnavilor cu IRC-TB și 6% bolnavilor cu Boli hepatice-TB sau Ulcer duodenal-TB. Bolnavii cu Boli psihice-TB nu au prezentat leziuni infiltrative limitate încadrabile în Scorul L1 (Figura 12).
Figura 12. Scorul radiologic L1 la internare, în Lotul A
Tot din Tabelul 62, observăm contribuția fiecărei asociații morbide la scorurile lezionale L2–L4. Astfel, bolnavii încadrați în scorul L2 au aparținut diferitelor asociații morbide în următoarele procente: 30% persoanelor de vârsta a III-a cu TB, 25% bolnavilor cu Boli hepatice-TB, 15% bolnavilor cu IRC-TB, 10% bolnavilor cu Ulcer duodenal-TB și gravidelor cu TB, 5% bolnavilor cu DZ-TB și celor cu Boli psihice-TB (Figura 13).
Figura 13. Scorul radiologic L2 la internare, în Lotul A
Modificările radiologice încadrate în scorul radiologic L3 au fost întâlnite astfel: 30% Alte afecțiuni-TB, 15% la bolnavii cu Boli hepatice-TB și la cei cu DZ-TB, 12% la persoanele de vârsta a III-a cu TB și la bolnavii cu Boli psihice-TB, 10% la gravidele cu TB și 3% la bolnavii cu IRC-TB și la cei cu Ulcer duodenal-TB (Fig.14).
Figura 14. Scorul radiologic L3 la internare, în Lotul A
Modificările radiologice încadrate în scorul radiologic L4 au fost întâlnite astfel: 25% la bolnavii cu Ulcer duodenal-TB, 18% la persoanele cu Boli hepatice-TB și la cele de vârsta a III-a, 14% la bolnavii cu DZ-TB, 13% la cei cu Alte afecțiuni-TB și 11% la bolnavii cu Boli psihice-TB. Nu au fost consemnate modificări radiologice de tip L4 la gravidele cu TB și la bolnavii cu IRC (Figura 15).
Figura 15. Scorul radiologic L4 la internare, în Lotul A
Starea pacientului la internare, in Lotul A
Din însumarea celor 3 scoruri (clinic, radiologic și bacteriologic) am apreciat starea pacientului la internare astfel:
caz ușor, pe cel cu scor clinic sub 4, scor bacteriologic ≤ 1 și scor lezional ≤ L2
caz de gravitate medie, pe cel cu scor clinic între 4-8, scor bacteriologic 2-3 și scor lezional L3
caz grav, pe cel cu scor clinic 9-11, scor bacteriologic 3 și scor lezional L4.
Tabel 63. Starea pacientului la internare, în Lotul A
Din Tabelul 63, reiese că numai 18% din bolnavii Lotului A s-au putut încadra în categoria Caz ușor, 44% în categoria Caz de gravitate medie și 38% în categoria Caz grav.
Tabel 64. Starea pacientului la internare, în funcție de condiția fiziologică
sau afecțiunea asociată tuberculozei
Din Tabelul 64 se desprind următoarele informații: 38% din gravide au fost încadrate în categoria Caz ușor și 62% în categoria Caz de gravitate medie, neînregistrându-se nici un Caz grav; la pacienții de vârsta a III-a 40% au fost încadrați ca și Caz grav și în proporție egală de 30% în categoria Caz ușor și Caz de gravitate medie; la bolnavii cu Boli hepatice-TB am întâlnit 21% aparținând categoriei Caz ușor, 37% categoriei Caz de gravitate medie și 42% categoriei Caz grav; la bolnavii cu Ulcer duodenal-TB am întâlnit 10% în categoria Caz ușor, 40% în categoria Caz de gravitate medie și 50% în categoria Caz grav; la bolnavii cu DZ-TB am întâlnit 20% în categoria Caz ușor și în proporție egală, de 40% în categoria Caz de gravitate medie și Caz grav; la bolnavii cu Boli psihice-TB 75% au fost încadrați în categoria Caz grav, 20% în categoria Caz de gravitate medie și numai 5% cazuri ușoare; bolnavii cu IRC-TB 33% au fost încadrași la categoria Caz ușor și 66% la categoria Caz de gravitate medie; la bolnavii încadrați în categoria Alte afecțiuni-TB 71% au fost încadrați în categoria Caz de gravitate medie și 29% în categoria Caz grav (Figura 16).
Figura 16. Starea clinică la internare a pacienților din Lotul A
Evaluarea evoluției cazurilor lotului de studiu pe parcursul tratamentului
Starea pacientului, rezultată din însumarea celor 3 scoruri mai-sus amintite, nu a fost apreciată doar în momentul diagnosticului, ci și pe parcursul tratamentului tuberculostatic. Pentru a simplifica analiza datelor colectate, am calculat scorul clinic, radiologic și bacteriologic la T2 (după 2 luni de tratament), la T3 (la 3 luni de tratament în cazul recidivelor și la cei care nu s-a negativat examenul de spută), la T6 sau T8 (la sfârșitul tratamentului).
Evoluția scorului clinic la bolnavii din Lotul A
Simptomele clinice, asamblate în cadrul scorului clinic, au fost analizate în momentul diagnosticării bolii, la 2 sau 3 luni de tratament și la sfârșitul tratamentului.
Tabel 65. Evoluția scorului clinic pentru bolnavii din Lotul A
Din Tabelul 65, reiese că scorul clinic mediu a scăzut de la 6,7 în momentul diagnosticării bolii la 5,4 după 2 luni de tratament, la 3,9 la sfârșitul tratamentului, respectiv de la un scor clinic moderat către sever la unul moderat către ușor (Fig.17).
Figura 17. Evoluția scorului clinic pentru bolnavii din Lotul A pe parcursul tratamentului
Ținând cont că Lotul A este alcătuit din bolnavi cu TB asociată cu diverse afecțiuni sau condiții fiziologice deosebite, am analizat evoluția scorului clinic și în funcție de asociațiile respective (Tabel 66).
Tabel 66. Evoluția scorului clinic mediu, în funcție de condiția fiziologică sau
afecțiunea asociată tuberculozei, în Lotul A
Din Tabelul 66, se constată că, atât la momentul diagnosticării cât și pe parcursul evoluției tuberculozei, 5 din cele 8 asociații morbide prezentau un scor clinic peste media Lotului A (vârsta a III-a, bolile hepatice, ulcerul duodenal, DZ, boli psihice).
Evoluția scorului bacteriologic la bolnavii din Lotul A
Examenul de spută s-a efectuat în momentul diagnosticului, la T2 și/sau T3 și la sfârșitul tratamentului.
Tabel 67. Evoluția scorului bacteriologic pentru bolnavii din Lotul A
Din Tabelul 67, reiese că în momentul diagnosticului, 66% din pacienți erau cu bK pozitiv atât la examenul direct cât și la cultură, 9% erau cu bK pozitiv doar în cultură și numai 25% erau cu bK negativ atât la examenul microscopic cât și la cultură. După 2 luni de tratament, situația se schimbă substanțial, rămânând doar 32% dintre bolnavi cu bK pozitiv la examenul direct și la cultură, 12% cu bK pozitiv numai în cultură, 6% cu bK pozitiv la microscopie dar cu bK negativ în cultură și 50% cu bK negativ la ambele examinări. La T3 au rămas cu bK pozitiv la examenul direct și la cultură 15% dintre pacienți, 10% cu bK pozitiv numai la cultură și 70% cu bK negativ la ambele examinări. La T6, proporția celor cu bK negativ ajunge la 90%, rămânând cu bK pozitiv la examenul direct 4% și numai la cultură 6% (bolnavii cronici cu polichimiorezistență) (Figura 18).
Figura 18. Evoluția scorului bacteriologic pentru bolnavii din Lotul A
Scorul bacteriologic a fost analizat pentru fiecare subgrup de afecțiuni asociate tuberculozei (Tabel 68).
Tabel 68. Evoluția scorului bacteriologic pentru bolnavii din Lotul A, în funcție de condiția fiziologică sau afecțiunea asociată tuberculozei
Din Tabelul 68, se observă că negativarea bacteriologică a sputei nu se produce în același ritm sau în aceeași proporție la diferitele asociații morbide ale tuberculozei.
Astfel: la gravidele cu TB, la momentul T0 – 38% aveau scor bacteriologic 3; începând de la T2, toate s-au negativat (scor bacteriologic 0) și s-au menținut negative până la sfârșitul tratamentului. La persoanele de vârsta a III-a la momentul T0 – 25% aveau scor bacteriologic 0, 20% scor bacteriologic 1 și 55% scor bacteriologic 3; după 2 luni de tratament (T2) – 50% devin bK negative la ambele examinări, 15% cu bK pozitiv numai în cultură, 8% cu scor bacteriologic 2 și 27% cu scor bacteriologic 3. După 3 luni de tratament (T3), situația bacteriologică se schimbă, astfel încât 85% devin bK negativ la ambele examinări, 5% cu bK pozitiv numai în cultură și 10% cu bK pozitiv la ambele examinări. La sfârșitul tratamentului toate persoanele de vârsta a III-a cu TB aveau scor bacteriologic 0. La bolnavii cu Boli hepatice-TB, evoluția bacteriologică a fost următoarea: la momentul începerii tratamentului (T0) 24% aveau scor bacteriologic 0, 8% – scor bacteriologic 1 și 68% – scor bacteriologic 3; după 2 luni de tratament (T2), 47% aveau scor bacteriologic 0, 11% aveau scor bacteriologic 1, tot 11% scor bacteriologic 2 și numai 31% scor bacteriologic 3; după 3 luni de tratament (T3) sunt cu bK negativ în microscopie și în cultură 66% dintre pacienți, 8% au scor bacteriologic 1, 5% au scor bacteriologic 2 și 21% se mențin cu bK pozitiv în ambele examinări; după 6 luni de tratament, 79% prezentau scor bacteriologic 0, 13% scor bacteriologic 1 și 8% scor bacteriologic 3.
La bolnavii cu Ulcer duodenal-TB evoluția bacteriologică a fost următoarea: la momentul începerii tratamentului 20% aveau scor bacteriologic 0, 10% scor bacteriologic 1 și 70% scor bacteriologic 3; după 2 luni de tratament, 50% aveau scor bacteriologic 0, 13% aveau scor bacteriologic 1, 7% scor bacteriologic 2 și 30% scor bacteriologic 3; după 3 luni de tratament, ajung să fie cu bK negativ la ambele examinări 73% dintre pacienți, rămânând cu bK pozitiv 10% în ambele examinări, 10% având scor bacteriologic 1 și 7% scor bacteriologic 2; după 6 luni de tratament, 90% devin bK negativ în ambele examinări, 7% cu bK pozitiv numai în cultură și 3% se mențin cu bK pozitiv în ambele examinări.
La bolnavii cu DZ-TB, în momentul începerii tratamentului, 17% erau cu scor bacteriologic 0, 7% erau cu bK scor bacteriologic 1 și 76% erau cu scor bacteriologic 3. După 2 luni de tratament (T2), 33% devin bK negativ la ambele examinări, 13% cu bK pozitiv doar în cultură, 7% cu bK pozitiv la examenul direct și cu bK negativ în cultură și 47% rămân cu bK pozitiv la ambele examinări. După 3 luni de tratament (T3), situația bacteriologică se schimbă astfel: 67% prezintă scor bacteriologic 0, 13% prezintă scor bacteriologic 1 și 20% rămân cu scor bacteriologic 3. După 6 luni de tratament tuberculostatic, reușesc să se negativeze bK la ambele examinări 90% din pacienții cu DZ-TB, rămânând pozitivi doar în cultură 7% dintre ei și 3% cu bK pozitiv la ambele examinări.
În cazul bolnavilor cu Boli psihice-TB situația bacteriologică a fost următoarea: în momentul diagnosticului (T0), 15% dintre pacienți prezentau scor bacteriologic 0, numai 5% scor bacteriologic 1 și 80% scor bacteriologic 3. După 2 luni de tratament tuberculostatic, 20% din pacienți prezentau scor bacteriologic 0, 30% din ei prezentau scor bacteriologic 1 și 50% au rămas cu scor bacteriologic 3. După 3 luni de tratament tuberculostatic (T3), 40% devin bK negativ la ambele examinări, 20% cu bK pozitiv numai în cultură și 40% rămân încă cu bK pozitiv la ambele examinări. După 6 luni de tratament (T6), se negativează 60% dintre pacienți (scor bacteriologic 0), 20% rămânând cu bK pozitiv numai în cultură și tot 20% cu bK pozitiv în ambele examinări. La bolnavii cu IRC-TB situația bacteriologică bK, pe parcursul tratamentului s-a prezentat astfel: în momentul începerii tratamentului (T0), 33% din bolnavi prezentau scor bacteriologic 0, 17% scor bacteriologic 1 și 50% scor bacteriologic 3. După 2 luni de tratament (T2), situația bacteriologică nu s-a modificat deloc. După 3 luni de tratament (T3), 67% din pacienți aveau scor bacteriologic 0 și 33% scor bacteriologic 1. După 6 luni de tratament (T6) toți pacienții au reușit să se negativeze bK (scor bacteriologic 0) (Figura 19).
Figura 19. Evoluția scorului bacteriologic pe parcursul tratamentului în Lotul A
Evoluția scorului radiologic pentru bolnavii din Lotul A
Scorul radiologic a fost și el calculat ca și celelalte două scoruri de mai sus, în momentul diagnosticului (T0), la T2 și la T6.
Tabel 69. Evoluția scorului radiologic pentru bolnavii din Lotul A
Din Tabelul 69, reiese că imaginile de revărsat lichidian pleural (L2) nu se observă decât în momentul diagnosticului, nemaifiind regăsite la T2 și la T6. De asemenea, imaginile radiologice extinse pleuro-pulmonare (L4) întâlnite la 39% din subiecții lotului studiat, în momentul diagnosticului nu se mai regăsesc la sfârșitul tratamentului decât într-o proporție de 8%. Modificările radiologice limitate au crescut procentual de la 18% la T0, la 80% la T6 (majoritatea fiind sechelare) (Figura 20).
Figura 20. Evoluția scorului radiologic al bolnavilor Lotului A pe parcursul tratamentului
Și în cazul scorului radiologic au existat diferențe de evoluție în funcție de afecțiunea morbidă asociată tuberculozei (Tabel 70).
Tabel 70. Evoluția scorului radiologic al bolnavilor din Lotul A, în funcție de condiția fiziologică sau afecțiunea asociată tuberculozei
Din Tabelul 70, se observă că dinamica radiologică nu se produce în același fel la diferitele asociații morbide ale tuberculozei.
La gravidele cu TB, în momentul începerii tratamentului(T0), 38% prezentau Scor radiologic L1, 24% prezentau Scor radiologic L2 și 38% Scor radiologic L3. După 2 luni de tratament (T2), 76% au ajuns să prezinte Scor radiologic L1 și 24% Scor radiologic L3. La sfârșitul tratamentului tuberculostatic (T6), 100% din gravidele bolnave de TB au avut evoluție radiologică favorabilă, fiind încadrate în Scor radiologic L1.
Persoanele de vârsta a III-a cu TB au prezentat la momentul începerii tratamentului 10% Scor radiologic L1, 30% Scor radiologic L2, 20% Scor radiologic L3 și 40% Scor radiologic L4. După 2 luni de tratament, 63% prezentau Scor radiologic L1, 17% au prezentat Scor radiologic L3 și 20% Scor radiologic L4. După 6 luni de tratament, 88% au prezentat Scorul radiologic L1, 7% în Scorul radiologic L3, și 5% în Scorul radiologic L4.
La bolnavii cu Boli hepatice-TB evoluția radiologică a fost următoarea: la momentul începerii tratamentului, 5% prezentau Scor radiologic L1, 26% Scor radiologic L2, 26% Scor radiologic L3 și 43% Scor radiologic L4. După 2 luni de tratament, 50% prezentau Scor radiologic L1, 18% Scor radiologic L3 și 32% Scor radiologic L4. După 6 luni de tratament, 82% au avut Scorul radiologic L1, 10% în Scorul radiologic L3 și 8% în Scor radiologic L4.
Bolnavii cu Ulcer duodenal-TB prezentau la momentul începerii tratamentului 7% Scor radiologic L1, 13% Scor radiologic L2, 7% Scor radiologic L3 și 73% Scor radiologic L4. După 2 luni de tratament, 40% prezentau Scor radiologic L1, 7% Scor radiologic L3 și 53% Scor radiologic L4. După 6 luni de tratament, 74% au ajuns să fie încadrați în Scor radiologic L1 și în mod egal câte 13% cu Scor radiologic L3 și Scor radiologic L4.
La bolnavii cu DZ-TB evoluția radiologică a fost următoarea: la momentul începerii tratamentului, 20% prezentau Scor radiologic L1, 7% Scor radiologic L2, 33% Scor radiologic L3 și 40% Scor radiologic L4. După 2 luni de tratament, 40% prezentau Scor radiologic L1, 27% Scor radiologic L3 și 33% Scor radiologic L4. După 6 luni de tratament, 67% ajung să prezinte Scor radiologic L1, 20% Scor radiologic L3 și 13% Scor radiologic L4.
La bolnavii cu Boli psihice-TB, modificările radiologice la momentul începerii tratamentului au fost următoarele: 10% Scor radiologic L2, 40% Scor radiologic L3 și 50% Scor radiologic L4, nici un pacient nu a prezentat Scor radiologic L1. După 2 luni de tratament, 25% au prezentat Scor radiologic L1, 40% Scor radiologic L3 și 35% Scor radiologic L4. După 6 luni de tratament, 60% ajung să prezinte modificări minime (Scor radiologic L1), 25% au prezentat Scor radiologic L3 și 15% au prezentat în continuare modificări radiologice extinse (Scor radiologic L4).
La bolnavii cu IRC-TB dinamica radiologică a fost următoarea: la momentul începerii tratamentului (T0), 33% prezentau Scor radiologic L1, 50% Scor radiologic L2 și 17% Scor radiologic L3. După 2 luni de tratament (T2), 83% au prezentat modificări minime (Scor radiologic L1) și 17% Scor radiologic L3. După 6 luni de tratament (T6) toți bolnavii acestui subgrup au fost încadrați în Scorul radiologic L1.
La bolnavii încadrați în subgrupul Alte afecțiuni-TB, evoluția modificărilor radiologice a fost următoarea: la începutul tratamentului tuberculostatic (T0), 21% prezentau Scor radiologic L1, 50% Scor radiologic L3 și 29% Scor radiologic L4, nici un pacient nu a prezentat aspect radiologic de pleurezie. După 2 luni de tratament tuberculostatic (T2), 39% au prezentat Scor radiologic L1, 42% Scor radiologic L3 și 19% Scor radiologic L4. După 6 luni de tratament (T6), 84% din pacienții acestui subgrup au prezentat modificări radiologice încadrate în Scorul radiologic L1, 11% în Scorul radiologic L3 și 5% în Scorul radiologic L4 (Figura 21).
Figura 21. Evoluția scorului radiologic al bolnavilor din Lotul A pe parcursul tratamentului, în funcție de condiția fiziologică sau afecțiunea asociată TB
Din însumarea celor 3 scoruri (clinic, bacteriologic și radiologic) am evaluat starea pacienților pe parcursul tratamentului tuberculostatic (Tabel 71).
Tabel 71. Evoluția stării pacienților Lotului A pe parcursul tratamentului
Din Tabelul 71, reiese că la momentul începerii tratamentului (T0), 18% din pacienții Lotului A erau încadrați la categoria Caz ușor, 44% la categoria Caz de gravitate medie și 38% la categoria Caz grav. După 2 luni de tratament (T2), 50% din pacienți ajung să fie încadrați în categoria Caz ușor, 30% în categoria Caz de gravitate medie și 20% în categoria Caz grav. După 6 luni de tratament (T6), 78% au fost încadrați în categoria Caz ușor, 14% Caz de gravitate medie și numai 8% în categoria Caz grav (Figura 22).
Figura 22. Evoluția stării pacienților Lotului A, pe parcursul tratamentului
Evoluția constantelor biologice
Tuturor pacienților din Lotul de studiu, înainte de începerea tratamentului, li s-a efectuat un bilanț biologic, care a constat în determinarea transaminazelor serice (TGO, TGP), bilirubinei serice (bilirubina totală – BT, bilirubina directă – BD și bilirubina indirectă – BI), fosfatazei alcaline (PA), ureei și creatininei, glicemiei, hemoleucogramei (HLG) și examenului sumar de urină.
Pentru probele biologice mai-sus enumerate au fost considerate ca valori normale următoarele intervale de referință:
TGO sau AST (transaminaza glutamoxalacetică sau aspartat aminotransferaza): 7-45 U/l;
TGP sau ALT (transaminaza glutampiruvică sau alanin-aminotransferaza): 7-45U/l;
Bilirubina totală (BT): 0,3 – 1,2 mg/dl;
Bilirubina directă (BD): 0,1 – 0,35 mg/dl;
Fosfataza alcalină (PA): 40 – 130 U/l;
Ureea: 20 – 50 mg/dl;
Creatinina serică: 0,7 – 1,2 mg/dl;
Hemoleucograma:
hemoglobină (Hb):
la femei: 12 – 16 g/dl;
la bărbați: 13,5 – 17 g/dl;
hematocrit (Ht):
la femei: 37 – 47%;
la bărbați: 42 – 52%;
trombocite(Tr): 150 000 – 450 000/mm3;
leucocite (L): 4000 – 10 000/mm3.
Glicemia: 60-110 mg/dl.
S-a considerat diagnosticul de Diabet zaharat (definit conform Organizației Mondiale a Sănătății) ca fiind creșterea certă a glucozei serice, măsurate à jeune ≥ 126 mg/dl la cel puțin două determinări sau o singură valoare ≥ 200 mg/dl. Pentru bolnavii cu DZ-TB deja cunoscut sau pentru cei la cei la care diabetul s-a descoperit concomitent cu TB, am determinat și valoarea hemoglobinei glicozilate (GHb). Hemoglobina glicozilată este forma de Hb folosită în special pentru a identifica concentrația plasmatică a glucozei de-a lungul timpului. Bolnavilor din Lotul A le-a fost dozată fracțiunea A1c, marker important al hiperglicemiei cronice, dereglare metabolică cu rol esențial în inducerea unor leziuni anatomice specifice în diferite organe. Am considerat:
– valori normale ale HbA1c: < 6%;
– valori deviate caracteristice absenței oricărui control (diabet necontrolat) HbA1c > 9%.
La bolnavii alcoolici și la cei cu afecțiuni hepatice, am efectuat în plus electroforeza serică, markerii virali și timpul de protrombină. Pe parcursul tratamentului tuberculostatic, transaminazele serice au fost repetate, obligatoriu, după primele 2 săptămâni, după 2 luni și la sfârșitul tratamentului. Transaminazele serice și bilirubina au fost determinate ori de câte ori au apărut manifestări clinice subiective (grețuri, vărsături, disconfort abdominal) sau obiective (icter, hepatomegalie, encefalopatie). În caz de creșteri de peste trei ori față de valorile normale ale transaminazelor bilanțul hepatic s-a repetat la fiecare 48 de ore.
La bolnavii cu IRC-TB, pe lângă probele biologice amintite mai sus am determinat și clearance-ul la creatinină, pentru stabilirea dozelor terapeutice. Au fost considerate:
– valori normale: – la femei: 80 – 125 ml/minut;
– la bărbați: 90 – 139 ml/minut;
– disfuncție ușoară: 42 – 52 ml/minut;
– disfuncție moderată: 30 – 42 ml/minut;
– disfuncție severă: < 30 ml/minut.
Afectarea hepatică a fost definită în acord cu standardele internaționale, și anume în caz de creșteri ale TGO > 2N (unde N = limita superioară a normalului). Afectarea hepatică a fost considerată de tip:
hepatocelular: când TGO > 2N și raportul TGO/PA > 5;
colestatic: când PA > 2N sau TGO/PA < 2;
mixt (hepatocelular și colestatic): când PA > 2N și 2< TGO/PA < 5.
Valorile enzimelor hepatice înregistrate pe parcursul tratamentului la bolnavii din Lotul A au fost cele prezentate în Tabelul 72.
Tabel 72. Evoluția transaminazelor serice pe parcursul tratamentului, pentru Lotul A
După diagnosticarea tuberculozei și înainte de inițierea tratamentului tuberculostatic, 67 de bolnavi (30%) prezentau valori crescute ale transaminazelor serice, în special la marii consumatori de alcool (49 de pacienți din cei 67, adică 73% din ei; proporția bărbaților fiind de 80%). După 2 săptămâni de la inițierea tratamentului tuberculostatic, numărul pacienților cu valori ale transaminazelor > 2N a crescut la 112 (50%) (Tabel 72). Dintre aceștia, simptomatici clinic au fost doar 11 pacienți (10%), în special pacienții vârstnici și cu boli hepatice deja cunoscute (hepatită cronică cu VHB, ciroză hepatică de origine alcoolică). Reacțiile adverse de tip hepatic au fost consemnate la 44 pacienți din Lotul A, 34% dintre aceștia aparținând subgrupului Boli hepatice-TB, 20% subgrupului Ulcer duodenal-TB și 20% vârstnicilor cu TB. Un singur pacient, cu multiple tare, a prezentat hepatită fulminantă cu evoluție gravă (TGO > 25N, BT > 8N, indicele de protrombina< 30%, icter intens, encefalopatie), urmată de deces. După 2 luni de tratament tuberculostatic, 80% dintre pacienții Lotului A prezentau valori normale ale transaminazelor serice și numai 20% valori crescute. La sfârșitul tratamentului numărul celor cu probe hepatice normale ajunge la 85%, iar al celor cu valori anormale la 15% (Figura 23).
Figura 23. Variația transaminazelor serice pe parcursul tratamentului, pentru Lotul A
Înainte de începerea tratamentului, 70% dintre bărbați și 68% dintre femei, precum și 62% dintre alcoolici prezentau valori normale ale transaminazelor. După 2 săptămâni de la inițierea tratamentului tuberculostatic, 48% dintre bărbați și 55% dintre femei, precum și 45% dintre alcoolici și 67% dintre nealcoolici prezentau încă valori normale ale transaminazelor (Figura 24).
Figura 24. Variația transaminazelor serice la alcoolici și nealcoolici pe parcursul
tratamentului, la bolnavii din Lotul A
Creșterea transaminazelor sub tratament tuberculostatic a survenit la 45 de pacienți (20%), icterul fiind observat doar la 25 dintre pacienți. Din cei 45 de pacienți la care afectarea hepatică s-a datorat tratamentului tuberculostatic la 30 dintre ei afectarea hepatică a fost de tip hepatocelular, la 10 pacienți a fost de tip mixt, iar la 5 dintre ei nu a putut fi clasificată în absența determinării fosfatazei alcaline. Creșterile transaminazelor au variat între 2N și 25N (în medie, de 5 ori), ale bilirubinei între 1,2N și 12N (în medie, de 3 ori), iar ale fosfatazei alcaline între 1,3N și 3N, neexistând diferențe semnificative statistic între bărbați și femei (p = 0,06). Timpul de protrombină a fost scăzut sub 50% la 11% din pacienții cu afectare hepatică apărută sub tratament și la 10% din cei cu afectare hepatică preexistentă tratamentului. În ciuda valorilor crescute ale transaminazelor la 50% dintre pacienții Lotului A (30% dintre ei aveau transaminaze cu valori crescute înainte de inițierea tratamentului tuberculostatic și numai la 20% transaminazele au crescut sub tratament tuberculostatic), după 2 săptămâni de administrare a tuberculostaticelor, tratamentul a putut fi urmat fără modificări de schemă în 60 de cazuri, a fost sistat pentru o scurtă perioadă (între 5 și 15 zile) și apoi reintrodus complet în 37 cazuri (17% din Lotul A) și numai în 15 cazuri (7%) a fost modificată schema de tratament (Tabel 73).
Reintroducerea tuberculostaticelor s-a făcut când bilanțul hepatic a revenit la normal sau la valorile pre-terapeutice în caz de patologie hepatică preexistentă, cu doze inițial reduse și acestea au fost crescute la dozele corespunzătoare greutății pacienților. La pacienții cu patologie hepatică severă s-a înlocuit medicația hepatotoxică cu aminoglicozide și droguri de linia a II-a.
Tabel 73. Corelații între tratamentul tuberculostatic și afectarea hepatică
Din Tabelul 73, reiese că din cei 112 pacienți cu afectare hepatică (30% preexistentă tratamentului și 20% cu afectare secundară tratamentului tuberculostatic) numai la 15 pacienți a fost nevoie de schimbarea schemei de tratament (Figura 25). Dintre cei 15 pacienți care au necesitat modificări ale schemelor terapeutice, 67% erau bărbați și tot 67% erau mari consumatori de etanol.
Figura 25. Tratamentul tuberculostatic la pacienții cu afectare hepatică secundară
tratamentului TB, în funcție de sex și consumul de alcool
Riscul relativ de afectare hepatică care impune modificarea tratamentului la femei, comparativ cu bărbații în Lotul A, a fost de 5/56 : 10/168 = 1,5. Riscul relativ de afectare hepatică care impune modificarea tratamentului la femei, dacă afectarea hepatică a fost observată, a fost de 5/25 : 10/87 = 2. Riscul relativ de afectare hepatică care impune modificarea tratamentului la alcoolici, comparativ cu nealcoolicii, a fost de 10/132 : 5/92 = 1,4. Toxicitatea hepatică medicamentoasă la pacienții cărora li s-a schimbat schema terapeutică a fost datorată, în principal, PZM (9 cazuri), urmată de INH (4 cazuri) sau combinației INH + RMP (2 cazuri). La cei 37 de pacienți cărora li s-a oprit tratamentul tuberculostatic pentru o perioadă scurtă de timp (între 5 și 15 zile), reintroducerea tuberculostaticelor s-a făcut secvențial, pornindu-se de la cele cu potențialul hepatotoxic cel mai scăzut (SM, EMB) către cele mai hepatotoxice (PZM), sub atenta supraveghere a testelor hepatice. La acești pacienți durata tratamentului s-a prelungit cu perioada de timp în care tratamentul tuberculostatic a fost sistat.
La pacienții cu IRC-TB au fost monitorizate la 2 săptămâni: ureea, creatinina, acidul uric și transaminazele, iar lunar clearance-ul la creatinină. Tratamentul tuberculostatic al bolnavilor cu IRC nu a conținut aminoglicozide, iar la pacienții cu clearance la creatinină < 30 ml/minut, EMB și INH s-au administrat în doze mai mici (7-10mg/Kg, respectiv 3-4 mg/Kg). La pacienții dializați nu s-a administrat EMB.
La pacienții cu DZ-TB a fost monitorizată glicemia, la început de 2 ori/zi, în primele 2 săptămâni de la inițierea tratamentului, apoi săptămânal. Indiferent de tipul diabetului, toți bolnavii au primit tratament cu insulină. Hemoglobina glicozilată (Hb A1c) a fost determinată la 25 (83%) din cei 30 pacienți cu DZ-TB, 3 bolnavi (12%) prezentând valori normale (sub 6%), 7 bolnavi (28%) valori medii (între 7 și 9%) și 15 bolnavi (60%) valori peste 9% (diabet necontrolat terapeutic).
Evaluarea tratamentului tuberculostatic
Pentru fiecare caz de TB asociată cu condiții fiziologice și morbide speciale, în Dispensarul de Pneumoftiziologie al sectorului 6 din București, s-a efectuat înregistrarea și declararea fiecărui caz în parte, la sfârșitul tratamentului s-a efectuat evaluarea cazurilor de TB și la 12 luni de la data declarării completându-se „Fișa de evaluare a tratamentului antituberculos”.
Categoriile de evaluare a rezultatelor tratamentelor tuberculostatice urmate au fost următoarele:vindecat, tratament complet, eșec, abandon, decedat, mutat, pierdut și continuă tratamentul. În urma evaluării, pacienții din Lotul A au fost încadrați în următoarele categorii:
Tabel 74. Evaluarea tratamentului pacienților din Lotul A
De menționat că în Tabelul 74 nu figurează pacienții cronici (20 de bolnavi), care, toți fiind cu polichimiorezistență la 12 luni de la inițierea tratamentului, au fost încadrați în categoria de evaluare „continuă tratamentul”. Rata de succes terapeutic a cazurilor noi și a recidivelor luate la un loc din Lotul A, a fost de 68,6%. Au existat diferențe semnificative statistic între cazurile noi și recidive doar la categoriile de evaluare „continuă tratamentul” (2,9% la CN și 15,2% la R) (p=0,041) și „vindecați” (49,3% la CN și 24,2% la R) (p=0,045) (Figura 26).
Figura 26. Evaluarea tratamentului cazurilor noi și recidivelor din Lotul A
Dacă privim diferitele subgrupuri de pacienți din Lotul A cu condiții fiziologice sau morbide speciale asociate tuberculozei, se poate spune că la subgrupul gravide/alăptare-TB s-a înregistrat o rată de succes de 100%, în timp ce la subgrupul Boli psihice-TB s-a înregistrat cea mai mare rată de eșec (16,8%). În categoria pierduți s-au regăsit numai pacienți încadrați în subgrupul Vârsta a III-a cu TB.
10.1.2. Rezultatele studiului retrospectiv la lotul martor
Pentru acest tip de studiu am avut un lot martor, notat simbolic cu „Lotul M”, format din 100 pacienți cu TB pulmonară fără boli asociate sau condiții fiziologice specifice, cu vârsta până în 60 de ani, cu domiciliul în Sectorul 6 al Municipiului București, internați în aceeași perioadă în Institutul „Marius Nasta” București.
La pacienții din Lotul M s-au urmărit aceeași parametri clinico-radiologici, bacteriologici, biologici, evoluția sub tratamentul antituberculos și toleranța la tratament ca și în cazul pacienților din Lotul A de studiu. Lotul M a cuprins 24 de femei (24%) și 76 de bărbați (76%), cu vârste cuprinse între 17 și 59 de ani, 42% din femei având vârsta sub 30 de ani și 53% dintre bărbați având vârsta între 31 și 50 de ani (Tabel 75). Vârsta medie a pacienților din Lotul M a fost de 39,15 ± 11,86 ani (vârsta medie la femei a fost de 36,70 ± 13,34 ani, iar la bărbați de 39,92 ± 11,34 ani).
Tabel 75. Distribuția bolnavilor din lotul M, pe grupe de vârstă și sex
În ceea ce privește „starea civilă”, 42% dintre femeile din Lotul M erau căsătorite, 21% necăsătorite și tot atâtea divorțate, iar 18% trăiau în concubinaj. Pentru bărbații din Lotul M, 39% erau căsătoriți, 20% necăsătoriți, 20% divorțați, 18% trăiau în concubinaj și 3% erau văduvi (Tabel 76).
Tabel 76. Distribuția bolnavilor din Lotul M, în funcție de starea civilă și sex
Legat de „gradul de instruire” al pacienților din Lotul M, acesta nu se deosebește de cel al pacienților din Lotul A și anume: 10% aveau sub 4 clase, 20% aveau 8 clase, 29% aveau o școală profesională, 21% aveau liceul, 10% școli postliceale și 10% aveau studii superioare. În ceea ce privește „ocupația la depistare” s-a constatat că 20% dintre femei erau eleve sau studente și 29% șomere sau fără ocupație, în timp ce, la bărbați, 11% erau elevi sau studenți, 30% șomeri sau fără ocupație și 27% muncitori. Proporția pensionarilor a fost aceeași atât la femei cât și la bărbați (Tabel 77).
Tabel 77. Distribuția Lotului M, în funcție de ocupația la depistare
La Lotul M, la fel ca și la Lotul A, s-au urmărit și „obiceiurile vicioase”: fumatul și consumul de alcool și s-a constatat că 58% dintre femei erau fumătoare și 30% consumatoare de alcool, față de bărbați care erau fumători într-o proporție de 74% și consumatori de alcool în proporție de 70% (Tabel 78).
Tabel 78. Distribuția Lotului M, în funcție de consumul de alcool și tutun
La fel ca și în Lotul A și în Lotul M am clasificat bolnavii în cazuri noi, cazuri la retratament (recidive, retratament pentru eșec, retratament pentru abandon) și cronici. În Lotul M s-au înregistrat 68% cazuri noi, 25% retratamente și 7% cronici. Dacă privim separat pe cele două sexe, constatăm din Tabelul 79 că din cele 24 de femei, 18 (75%) erau cazuri noi, 5 (21%) erau retratamente și doar una (4%) era cronică, în timp ce la bărbați, 60% erau cazuri noi, 31% retratamente și 9% erau cronici.
Tabel 79. Tipul pacienților din Lotul M, în funcție de tipul pacientului
În ceea ce privește „simptomatologia clinică” a bolnavilor din Lotul M în momentul internării, aceasta a fost polimorfă, fiecare bolnav având la internare unul sau mai multe simptome. Doar 5% dintre bolnavi au fost asimptomatici, ei fiind descoperiți întâmplător, cu ocazia efectuării unei radiografii toracice în cadrul unui control de rutină. Din Tabelul 80 reiese că 92% dintre ei au prezentat transpirații, 85% scădere în greutate, 83% inapetență, 82% tuse productivă și numai 15% spute hemoptoice și 10% hemoptizie medie sau mare.
Tabel 80. Simptomatologia clinică la internare, a bolnavilor din Lotul M
„Aspectul radiologic” pulmonar al bolnavilor din Lotul M a fost polimorf, variind de la leziuni infiltrative, limitate la un segment pulmonar, la leziuni cazeos-cavitare bilaterale, asociate cu afectări pleurale sau chiar leziuni de tip miliar. Din Tabelul 81 reiese că 15% din pacienți au prezentat aspecte infiltrative, 22% au prezentat imagini radiologice de pleurezie sau modificări concomitente pulmonare și pleurale, 37% aspecte cazeos-cavitare și 4% leziuni de tip miliar.
Tabel 81. Aspectul radiologic al bolnavilor din Lotul M
Modificările radiologice ale bolnavilor din Lotul M au variat în funcție de sexul și vârsta pacienților, astfel încât anumite leziuni au fost întâlnite mai frecvent la femei/bărbați, sau la o anumită grupă de vârstă. De exemplu, opacitățile de tip miliar au fost întâlnite în 3 din cele 4 cazuri la bărbați (75%% din cazuri), la fel s-a întâmplat și cu opacitățile de tip pleurezie care au fost mai frecvente tot la bărbați (73% din cazuri). În ceea ce privește grupa de vârstă, modificările de tip cazeos-cavitar și cele mixte pleuro-pulmonare au fost mai frecvente la grupa de vârstă 31-50 ani (Tabel 82).
Tabel 82. Distribuția modificărilor radiologice ale bolnavilor din Lotul M, în funcție de
vârstă și sex
Localizarea tuberculozei
Examenul clinic obiectiv, modificările radiologice pulmonare, examenul bronhoscopic, modificările histopatologice ale prelevatelor recoltate, mi-au dat posibilitatea să împart cazurile de TB din Lotul M în funcție de localizarea modificărilor patologice sugestive diagnosticului de TB, în:
bolnavi cu TB pulmonară: 50 bolnavi (50% din cazuri);
bolnavi cu TB pleurală (pleurezii): 20 bolnavi (20% din cazuri);
bolnavi cu TB pulmonară asociată: 30 bolnavi (30% din cazuri) cu:
TB pleurală: 22 bolnavi (73%);
TB ganglionară periferică: 6 bolnavi (20%);
TB bronșică: 2 bolnavi (7%).
Figura 27. Localizarea tuberculozei în Lotul M
Din graficul 27, reiese că 50% dintre pacienții Lotului M aveau TB cu localizare strict pulmonară, 20% numai pleurezie și 30% din cazuri TB pulmonară asociată cu leziuni tuberculoase localizate în afara plămânului (73% leziuni tuberculoase pleuro-pulmonare, 20% TB pulmonară și ganglionară periferică și 7% TB pulmonară și TB bronșică).
Confirmarea tuberculozei în Lotul M s-a efectuat prin examen bacteriologic din spută, lichid pleural, aspirat bronșic sau conținut ganglionar și/sau examen histopatologic (biopsie bronșică, biopsie pleurală sau biopsie ganglionară) (Figura 28). Astfel, 74% dintre pacienți au fost confirmați prin examen de spută, restul de 26% dintre bolnavi fiind confirmați prin diferite tipuri de biopsii (biopsie pleurală, biopsie ganglionară sau biopsie bronșică). A existat și un număr de 25 de pacienți (25%) la care confirmarea a fost dublă (spută pozitivă pentru bK și foliculi tuberculoși în pleură (20 de pacienți), mucoasa bronșică (1 bolnav) sau ganglionul periferic prelevat chirurgical (4 bolnavi). Au fost confirmați numai prin biopsie pleurală 22 de bolnavi (22%), numai prin biopsie bronșică 2 bolnavi (2%) și numai prin biopsie ganglionară 2 bolnavi (2%).
Figura 28. Confirmarea tuberculozei în Lotul M
Examenul bacteriologic la internare
Examenul bacteriologic al sputei, emise spontan sau prin metode de provocare, pentru identificarea bK a fost efectuat la toți bolnavii în momentul internării (Tabel 83).
Tabel 83. Examenul bacteriologic la internare al Lotului M, în funcție de sex
În Tabelul 83 se observă că în lotul M, 64% au avut baciloscopie pozitivă, iar totalul culturilor pozitive a fost de 78%. La femei, 54% au fost la examenul microscopic, în timp ce la bărbați bK a fost pozitiv la examenul direct la 67% dintre ei. Confirmarea bacteriologică a TB în culturi a fost tot în favoarea sexului masculin, fiind de 86% la bărbați și de 67% la femei. Rezultatele bacteriologice ale sputei sunt de remarcat și în funcție de tipul pacientului: caz nou, retratament sau cronic (Tabel 84). Astfel, se observă că bolnavii cronici sunt cu bK pozitiv în totalitate, în timp ce la cazurile noi, examenul direct este pozitiv la 59% din cazuri, iar la retratamente baciloscopia directă este pozitivă la 68% din cazuri. În ceea ce privește rezultatul culturilor bK se constată o confirmare egală la cazurile noi și la recidive (76%).
Tabel 84. Baciloscopia la internare a Lotului M, în funcție de tipul pacientului
Interesante sunt și rezultatele bacteriologice ale sputei pentru bK în funcție de tipul pacientului și sexul acestuia (Tabel 85).
Tabel 85. Examenul bacteriologic la internare a Lotului M, în funcție de tipul pacientului și sexul acestuia
Din Tabelul 85 reiese că, pentru cazurile noi de sex masculin pozitivitatea la examenul direct a fost de 64%, iar la culturi de 76% din cazuri, în timp ce la sexul feminin, tot pentru cazurile noi pozitivitatea la examenul direct a fost de 44%, iar la examenul prin cultură de 61%. În cazul categoriei de retratament, pozitivitatea bacteriologică la bărbați a fost de 70% în microscopie și de 90% în cultură, iar la femei de 60% în microscopie și de 80% prin cultură. Confirmarea bacteriologică a fost de 100% pentru cazurile cronice indiferent de sex, atât în microscopie cât și în cultură.
Tabel 86. ABG la internare a pacienților din Lotul M, în funcție de sex
La bolnavii din Lotul M, antibiograma (ABG) s-a putut realiza la 78 din cei 100 bolnavi înrolați, adică la 78% din ei, la restul neputându-se efectua datorită culturilor negative pentru bK. Din cei 22 bolnavi la care nu s-a efectuat ABG – 8 (36%) au fost femei și 14 (64%) bărbați. Rezultatele ABG au arătat 84% sensibilitate totală (66 bolnavi din cei 78 la care au existat culturi pozitive) la drogurile testate și 15% rezistență. Raportat la sexul pacienților, sensibilitatea a fost constatată la 78% dintre femeile testate, respectiv la 87% dintre bărbați. Rezistența inițială a fost întâlnită la 4% din Lotul M (6% femei și 3% bărbați), aceasta fiind constatată numai la H la femei, iar la bărbați în procente egale la H și HR. Rezistența secundară a fost întâlnită la 12% din Lotul M la care s-a efectuat ABG (9% rezistență HR, 1% rezistență HRS, 1% rezistență HRSE), 8% dintre bărbații testați având rezistență secundară, respectiv 17% dintre femei.
Tabel 87. ABG la internare pentru pacienții Lotului M, în funcție de tipul pacienților și sexul acestora
Din Tabelul 87, se constată că din rândul bolnavilor încadrați ca și caz nou, 19% nu au efectuat ABG, 77% au avut sensibilitate totală la drogurile testate și 4% rezistență inițială. La femei s-a întâlnit doar un caz de rezistență la Isoniazidă (5% din totalul femeilor cazuri noi și 1% din totalul cazurilor noi din Lotul M), 17% nu au efectuat ABG și 78% au avut sensibilitate totală. Bărbații încadrați în categoria Caz nou au prezentat 76% sensibilitate totală și 4% rezistență inițială, aceasta din urmă a fost repartizată uniform pentru H și HR. Raportată la numărul total de cazuri noi, rezistența la bărbați a fost de 3%. În cazul bolnavilor la retratament din Lotul M, se constată că 36% nu au efectuat ABG, 56% au avut sensibilitate totală și 8% rezistență secundară. Ambii bolnavi cu rezistență secundară încadrați la categoria Retratament au fost bărbați. Toți pacienții cronici au prezentat rezistență la tuberculostaticele majore, indiferent de sexul acestora.
Tratamentul tuberculostatic al pacienților din Lotul M a fost administrat sub directa observație (DOT) a unui cadru medical conform Programului Național de Control al Tuberculozei 2001-2005, regimurile de tratament (tipurile de medicamente, dozele acestora) fiind adaptate în funcție de rezultatul ABG, toleranța la tratament, reacțiile adverse sau contraindicațiile legate de bolile asociate.
Tabel 88. Tratamentul tuberculostatic administrat Lotului M
Cat.1: 2HRZE(S) + 4HR; Cat.2: 2HRZES +1HRZE + 5HRE; Cat.3: 2HRZ + 4HR
Din Tabelul 88, reiese că în Lotul M, 95% din pacienți au beneficiat de tratament tuberculostatic clasic (58% Cat.1, 27% Cat.2 și 10% Cat.3) și 5% de tratament individualizat încă de la inițierea tratamentului. Până la încheierea tratamentului tuberculostatic, 3% din bolnavi (un bolnav la retratament și 2 cronici) au beneficiat și de tratament chirurgical. În ceea ce privește cazurile noi, acestea au beneficiat în totalitate de tratament clasic. Ulterior, pe parcursul spitalizării, 7% din cazurile noi au urmat tratament individualizat, datorită reacțiilor adverse la tratament și chimiorezistenței aflate după apariția rezultatului ABG. În cazul bolnavilor aflați la retratament aceștia au beneficiat de tratament DOT Cat.2 în proporție de 88% și de tratament individualizat în proporție de 12%. Ulterior, pe parcursul spitalizării au urmat tratament individualizat 24% din pacienții aflați la retratament. În ceea ce privește cronicii, 71% dintre ei au avut la început tratament clasic Cat.2 și 29% au avut tratament individualizat, iar după venirea rezultatului la ABG toți au avut tratament individualizat. Legat de durata tratamentului tuberculostatic, aceasta a fost considerată, corespunzător tipului de pacient (CN sau R), standard la 82 de bolnavi și individualizată la 18 dintre bolnavii Lotului martor (Figura 29).
Figura 29. Durata tratamentului tuberculostatic, administrat pacienților Lotului M
Reacțiile adverse la tratamentul tuberculostatic ale bolnavilor din Lotul M
Din cei 100 bolnavi din Lotul M, 16 au prezentat RA la unul sau mai multe medicamente antituberculoase, majoritatea fiind reacții adverse minore, numai în 2 cazuri consemnându-se reacții adverse majore (1 caz șoc anafilactic la SM și 1 caz hepatită fulminantă mortală). Numărul de reacții adverse consemnate în Foile de Observație Clinică ale pacienților a fost de 38. Din totalul RA, 29% au fost înregistrate în prima lună de tratament, 75% au fost întâlnite la bărbați și 60% la pacienții de peste 40 de ani. Din cei 16 bolnavi care au prezentat RA din Lotul M, 4 au fost cazuri noi, 7 au fost bolnavi la retratament și 5 au fost cronici. Raportând numărul bolnavilor cu RA din fiecare tip de pacient la numărul lor total observăm că 6% din cazurile noi, 28% din bolnavii la retratament și 71% din cronici au prezentat RA (Figura 30). Din cele 38 de RA, 7 au fost sesizate la cazurile noi (1,7 RA/1 bolnav caz nou cu RA și 0,1 RA/bolnav caz nou), 18 la bolnavii aflați la retratament (2,6 RA/ un bolnav la retratament care a prezentat RA și 0,72 RA/caz la retratament) și13 la cronici (în medie 2,6 RA la un cronic ce a prezentat RA și 1,9 RA/pacient cronic).
Figura 30. Frecvența RA în funcție de tipul pacientului, în lotul M
Apariția unor reacții neprevăzute poate să creeze probleme de diagnostic întrucât aceste manifestări pot fi atribuite fie unui medicament administrat, fie altei cauze. În cazul bolnavilor din Lotul M, simptomatologia a mers de la simple manifestări de intoleranță până la șoc anafilactic (un singur bolnav). Aceeași substanță poate provoca mai multe tipuri de RA de intensități diferite.
Principalele tipuri de RA întâlnite la bolnavii din Lotul M au fost:
Gastro-intestinale (GI) (40%): greață, vărsături, dureri abdominale, anorexie,
meteorism;
Generale (G) (18%): febră, frison, dureri musculare, artralgii, hTA, dureri musculare;
Hepatice (Hp) (14%): creșteri tranzitorii ale transaminazelor, icter, hepatomegalie;
Neurologice (N) (8%): parestezii, crize epileptiforme;
Psihice (P) (6%): agitație sau anxietate, crize de plâns, dromomanie;
Cutanate (C) (10%): urticarie, purpură, descuamări în lambouri ale pielii palmo-plantare;
Auriculare (A) (4%): hipoacuzie.
Figura 31. Principalele tipuri de RA, întâlnite în Lotul M
Evoluția sub tratament
Gravitatea la internare și evoluția ulterioară până la externare au fost apreciate și la Lotul M la fel ca și la Lotul A pe baza mai multor criterii. Am calculat astfel, ca și la Lotul A, scorul clinic, scorul bacteriologic, scorul radiologic și starea clinică la internare – o sumă a celor 3 scoruri amintite anterior.
Scorul clinic la internare în Lotul M
Am utilizat pentru calculul scorului aceeași cuantificare folosită și în cazul Lotului A și anume:
Scor clinic ușor: între 0-3 puncte;
Scor clinic moderat: între 4-7 puncte;
Scor clinic sever: între 8-11 puncte.
Tabel 89. Scorul clinic la internare, în Lotul M
Din Tabelul 89 se observă că 10% dintre pacienții lotului M au avut scor clinic ușor, 76% scor clinic moderat și 14% scor clinic sever, scorul clinic mediu în lotul martor, fiind de 6,3 (Figura 32).
Figura 32. Scorul clinic la internare, în Lotul M
Scorul bacteriologic la internare în Lotul M
La fel ca și în cazul lotului de studiu, în funcție de rezultatele examenului bacteriologic al sputei pentru bK, am calculat un scor bacteriologic, cuantificat între 0 și 3 puncte, astfel:
0 = bK negativ în microscopie și cultură;
1 = bK negativ în microscopie și pozitiv în cultură;
2 = bK pozitiv în microscopie și negativ în cultură;
3 = bK pozitiv în microscopie și cultură.
Scorul bacteriologic a fost calculat la internare, înainte de începerea tratamentului tuberculostatic, la 2 luni sau la 3 luni de la inițierea tratamentului tuberculostatic și la sfârșitul tratamentului.
Tabel 90. Scorul bacteriologic la internare, în Lotul M
Din Tabelul 92, reiese că 22% au fost cu bK negativ atât la microscopie cât și la cultură, 14% au fost cu bK negativ la examenul direct dar cu bK pozitiv în cultură și 64% au fost cu bK pozitiv la ambele examinări (Figura 33).
Figura 33. Scorul bacteriologic la internare, în Lotul M
Scorul radiologic în Lotul M
În lotul martor, extensia modificărilor radiologice pulmonare am apreciat-o utilizând, ca și în cazul lotului de studiu, scorul radiologic de extindere lezională, pe care l-am notat cu simbolurile L1-L4, în funcție de tipul și întinderea modificărilor radiologice.
Tabel 91. Scorul radiologic la internare, în Lotul M
Din Tabelul 91, reiese că 20% din lotul martor prezentau modificări radiologice limitate (L1), 22% opacități cu caracter lichidian pleural (L2), 24% modificări radiologice încadrate în scorul L3 și 34% leziuni extinse pleuro-pulmonare (L4) (Figura 34).
Figura 34. Scorul radiologic la internare, a bolnavilor din Lotul M
Starea pacienților din Lotul M, la internare
Din însumarea celor 3 scoruri (clinic, radiologic și bacteriologic) am apreciat, la fel ca și în cazul lotului de studiu, starea pacientului la internare astfel:
– caz ușor, pe cel cu scor clinic sub 4, scor bacteriologic ≤ 1 și scor lezional ≤ L2;
– caz de gravitate medie, pe cel cu scor clinic între 4-8, scor bacteriologic 2-3 și scor lezional L3;
– caz grav, pe cel cu scor clinic 9-11, scor bacteriologic 3 și scor lezional L4.
Tabel 92. Starea pacientului la internare, în Lotul M
Din Tabelul 92, reiese că 36% din pacienții Lotului M au fost cuantificați la internare în categoria Caz ușor, 30% în categoria Caz de gravitate medie și 34% în categoria Caz grav (Figura 35).
Figura 35. Starea pacientului la internare, în Lotul M
Evaluarea evoluției cazurilor lotului martor pe parcursul tratamentului
Starea pacientului, rezultată din însumarea celor 3 scoruri mai sus amintite, nu a fost apreciată doar în momentul diagnosticului ci și pe parcursul tratamentului tuberculostatic. Pentru a simplifica analiza datelor colectate, am calculat scorul clinic, radiologic și bacteriologic la T2, la T3 (în cazul recidivelor și la cei care nu s-au negativat examenul de spută), la T6 sau T8 (la sfârșitul tratamentului).
Evoluția scorului clinic la bolnavii din Lotul M.
Simptomele clinice, asamblate în cadrul scorului clinic, au fost analizate în momentul diagnosticării bolii, la 2 luni de tratament și la sfârșitul tratamentului.
Tabel 93. Evoluția scorului clinic al bolnavilor din Lotul M
Din Tabelul 93, reiese că scorul clinic mediu a scăzut de la 6,3 în momentul diagnosticării boli la 4,5 după 2 luni de tratament, la 2,6 la sfârșitul tratamentului, respectiv de la un scor clinic moderat la unul ușor (Figura 36 și Figura 37).
Figura 36. Evoluția scorului clinic al bolnavilor din Lotul M
Figura 37. Evoluția scorului clinic mediu al bolnavilor din Lotul M
Evoluția scorului bacteriologic la bolnavii din Lotul M
Examenul de spută s-a efectuat în momentul diagnosticului, la T2 și/sau T3 și la sfârșitul tratamentului.
Tabel 94. Evoluția scorului bacteriologic al bolnavilor din Lotul M
Din Tabelul 94, reiese că în momentul diagnosticului, 64% din pacienți erau cu bK pozitiv atât la examenul direct cât și la cultură, 14% erau cu bK pozitiv doar în cultură și numai 22% erau cu bK negativ la ambele examinări. După 2 luni de tratament, situația se schimbă substanțial, rămânând doar 20% dintre bolnavi cu bK pozitiv la examenul direct și la cultură. La T3 au rămas cu bK pozitiv la examenul direct și la cultură 10% din pacienți, 6% cu bK pozitiv numai la cultură și 80% cu bK negativ la ambele examinări. La T6 proporția celor cu bK negativ ajunge la 90%, rămânând cu bK pozitiv la examenul direct 4% și numai la cultură 6% (bolnavii cronici cu polichimiorezistență) (Figura 38).
Figura 38. Evoluția scorului bacteriologic al bolnavilor din Lotul M
Evoluția scorului radiologic al bolnavilor din Lotul M
Scorul radiologic a fost și el calculat ca și celelalte două scoruri de mai sus, în momentul diagnosticului, la T2 și la T6.
Tabel 95. Evoluția scorului radiologic al bolnavilor din Lotul M
Din Tabelul 95, reiese că imaginile de revărsat lichidian pleural nu se observă decât în momentul diagnosticului, nemaifiind regăsite la T2 și la T6. De asemenea, imaginile radiologice extinse pleuro-pulmonare întâlnite la 34% din subiecții lotului martor în momentul diagnosticului nu se mai regăsesc la sfârșitul tratamentului. Modificările radiologice limitate au crescut procentual de la 18% la T0 la 92% la T6 (majoritatea fiind sechelare) (Figura 39).
Figura 39. Evoluția scorului radiologic al bolnavilor din Lotul M
Tabel 96. Evoluția stării pacienților lotului M, pe parcursul tratamentului
Din Tabelul 96, se observă că în momentul începerii tratamentului tuberculostatic, proporția cazurilor ușoare, de gravitate medie și a celor severe era aproximativ aceeași (variind între 30% și 36%). După 2 luni de tratament tuberculostatic, situația se schimbă radical, proporția cazurilor ușoare ajungând la 75%, cazurile grave scăzând la 10%. La sfârșitul tratamentului numai 2% din pacienți erau încadrați în categoria caz grav și 7% în categoria caz de gravitate medie (Figura 40).
Figura 40. Evoluția stării pacienților din lotul M.
EVOLUȚIA CONSTANTELOR BIOLOGICE
Tuturor pacienților din Lotul martor (M), la fel ca și celor din Lotul de studiu (A) înainte de începerea tratamentului, li s-a efectuat un bilanț biologic, care a constat în determinarea transaminazelor serice (TGO, TGP), bilirubinei serice (bilirubina totală – BT, bilirubina directă – BD și bilirubina indirectă – BI), fosfatazei alcaline (PA), ureei și creatininei, glicemiei, hemoleucogramei (HLG) și examenului sumar de urină.
Pentru probele biologice mai sus enumerate au fost considerate ca valori normale aceleași intervale de referință ca și la Lotul A. Pe parcursul tratamentului tuberculostatic, transaminazele serice au fost repetate, obligatoriu, după primele 2 săptămâni, după 2 luni și la sfârșitul tratamentului. Transaminazele serice și bilirubina au fost determinate ori de câte ori au apărut manifestări clinice subiective (grețuri, vărsături, disconfort abdominal) sau obiective (icter, hepatomegalie, encefalopatie). În caz de creșteri de peste 3ori ori față de valorile normale ale transaminazelor, bilanțul hepatic s-a repetat la fiecare 48 de ore.
Valorile enzimelor hepatice înregistrată pe parcursul tratamentului la bolnavii din Lotul A au fost cele prezentate în Tabelul 97.
Tabel 97. Evoluția transaminazelor serice pentru bolnavii din Lotul M
Înainte de inițierea tratamentului tuberculostatic, 17 dintre bolnavi (17%) prezentau valori crescute ale transaminazelor serice, în special la marii consumatori de alcool (11 pacienți din cei 17, adică 65% dintre ei, proporția bărbaților fiind de 90%). După 2 săptămâni de la inițierea tratamentului, numărul pacienților cu valori ale transaminazelor > 2N a crescut la 30. Dintre aceștia, simptomatici clinic au fost doar 3 pacienți. Reacțiile adverse de tip hepatic au fost consemnate la 14 pacienți din Lotul M. După 2 luni de tratament, 80% dintre pacienții Lotului M prezentau valori normale ale transaminazelor serice și numai 20% valori crescute. La sfârșitul tratamentului, numărul celor cu probe hepatice normale ajunge la 90%, iar al celor cu valori anormale la 10% (Figura 41).
Figura 41. Variația transaminazelor serice pe parcursul tratamentului, pentru Lotul M
Înainte de începerea tratamentului, 80% dintre bărbați și 92% dintre femei, precum și 81% dintre alcoolici prezentau valori normale ale transaminazelor. După 2 săptămâni de tratament, 68% dintre bărbați și 75% dintre femei, precum și 61% dintre alcoolici și 83% dintre nealcoolici prezentau încă valori normale ale transaminazelor (Figura 42).
Figura 42. Variația transaminazelor serice la alcoolici și nealcoolici pe parcursul tratamentului, pentru Lotul M
Creșterea transaminazelor sub tratament tuberculostatic a survenit la 13 pacienți, icterul fiind observat doar la 3 dintre pacienți. Din cei 13 pacienți la care afectarea hepatică s-a datorat tratamentului tuberculostatic, la 3 dintre ei afectarea hepatică a fost de tip hepatocelular, la 4 pacienți a fost de tip mixt, iar la 3 dintre ei nu a putut fi clasificată în absența determinării fosfatazei alcaline. Creșterile transaminazelor au variat între 2N și 20N (în medie, de 4 ori), ale bilirubinei între 1,2N și 10N (în medie, de 2,5 ori), iar ale fosfatazei alcaline între 1,3N și 3N, neexistând diferențe semnificative statistic între bărbați și femei (p = 0,07). Timpul de protrombină a fost scăzut sub 50% la 2% din pacienții cu afectare hepatică apărută sub tratament și la 1% din cei cu afectare hepatică preexistentă tratamentului. În ciuda valorilor crescute ale transaminazelor la 30% dintre pacienții Lotului M (17% dintre ei aveau transaminaze cu valori crescute înainte de inițierea tratamentului tuberculostatic și numai la 13% transaminazele au crescut sub tratament tuberculostatic), după 2 săptămâni de administrare a tuberculostaticelor, tratamentul a putut fi urmat fără modificări de schemă în 20 de cazuri, a fost sistat pentru o scurtă perioadă (între 5 și 15 zile) și apoi reintrodus complet în 7 cazuri și numai în 3 cazuri a fost modificată schema de tratament (Tabel 98; Figura 43). Dintre cei 3 pacienți care au necesitat modificări ale schemelor terapeutice, 67% erau bărbați și toți erau mari consumatori de etanol.
Tabel 98. Corelații între tratamentul TB și afectarea hepatică a bolnavilor lotului M
Riscul relativ de afectare hepatică care impune modificarea tratamentului la femei, comparativ cu bărbații în Lotul M, a fost de 1/24 : 2/76 = 1,58. Riscul relativ de afectare hepatică care impune modificarea tratamentului la femei, dacă afectarea hepatică a fost observată, a fost de 1/6 : 2/24 = 2.
Toxicitatea hepatică medicamentoasă la pacienții cărora li s-a schimbat schema terapeutică a fost datorată, în principal, PZM (2 cazuri) urmată de INH + RMP (1 caz). La cei 7 pacienți cărora li s-a oprit tratamentul tuberculostatic pentru o perioadă scurtă de timp (între 5 și 15 zile), reintroducerea tuberculostaticelor s-a făcut secvențial, pornindu-se de la cele cu potențialul hepatotoxic cel mai scăzut (SM, EMB) către cele mai hepatotoxice (PZM), sub atenta supraveghere a testelor hepatice. La acești pacienți durata tratamentului s-a prelungit cu perioada de timp în care tratamentul tuberculostatic a fost sistat.
Figura 43. Tratamentul tuberculostatic al pacienților cu afectare hepatică secundară, în funcție de sex și consumul de alcool, în lotul M
Evaluarea tratamentului tuberculostatic
Pentru fiecare caz de TB din Lotul M în Dispensarul de Pneumoftiziologie al Sectorului 6 din București, s-a efectuat înregistrarea și declararea fiecărui caz în parte, iar după 12 luni de la data declarării s-a efectuat evaluarea rezultatului tratamentului cazurilor de TB, completându-se „Fișa de evaluare a tratamentului antituberculos”.
Tabel 99. Evaluarea tratamentului pacienților din Lotul M
De menționat că în Tabelul 101, nu figurează pacienții cronici (7 bolnavi), care, toți fiind cu polichimiorezistență la 12 luni de la inițierea tratamentului, au fost încadrați în categoria de evaluare „continuă tratamentul”. Rata de succes terapeutic a cazurilor noi și a recidivelor luate la un loc din Lotul M a fost de 76,6%. Au existat diferențe semnificative statistic între cazurile noi și recidive doar la categoriile de evaluare „continuă tratamentul” (1,4% la CN și 8% la R), „eșec” (2,9% la CN și 8% la R) și „vindecați” (61,7% la CN și 32% la R) (Figura 44).
Figura 44. Evaluarea tratamentului cazurilor noi și recidivelor din Lotul M
CAPITOLUL 11. DISCUȚII
Tuberculoza pulmonară, asociată adesea cu diverse alte boli, a căror evoluție o complică sau care își agravează ea însăși evoluția când „merge” împreună cu anumite boli, a făcut obiectul studiului acestei lucrări de mare actualitate, intitulată „Managementul tuberculozei pulmonare asociată cu condiții fiziologice și morbide speciale”.
Lucrarea conține un studiu retrospectiv, de tip observațional descriptiv, realizat în Pavilionul IV al Institutului de Pneumoftiziologie „Marius Nasta” București, într-o perioadă de 6 ani, pe bolnavii internați cu diagnosticul de TB pulmonară asociată cu condiții speciale, domiciliați în Sectorul 6 al Municipiului București.
Au fost analizate separat 2 loturi de pacienți, lotul de studiat, notat simbolic cu Lotul A, care a cuprins 224 de pacienți cu TB și condiții fiziologice și morbide speciale și lotul martor, notat cu Lotul M, care a cuprins 100 de pacienți având numai TB. La ambele loturi de bolnavi am urmărit aceeași parametri, care au fost luați din Foile de Observație Clinică ale pacienților, aflate în Arhiva Spitalului, din Registrul de Bacteriologie al Laboratorului, din Registrul de Tuberculoză al Dispensarului de Pneumoftiziologie al Sectorului 6 și din fișele de chimioterapie ale bolnavilor, scopul final fiind atingerea tuturor obiectivelor propuse la începutul studiului și anume:
Stabilirea dinamicii frecvenței asocierii situațiilor speciale ale tuberculozei pulmonare în perioada de timp urmărită.
Particularitățile de evoluție și răspuns la tratament ale tuberculozei pulmonare asociate unor stări speciale.
Stabilirea frecvenței și a tipului de reacții adverse la tuberculostatice la aceste categorii de bolnavi, tratamentul acestora și în special prevenirea lor.
Proporția chimiorezistenței inițiale sau secundare la tuberculostaticele de linia I la bolnavii luați în studiu.
Impactul intoleranței și reacțiilor adverse la tuberculostatice asupra continuității și eficienței tratamentului.
Încercări de standardizare a unor regimuri terapeutice pentru fiecare sintropie sau situație specială în parte, ca o măsură de creștere a eficienței tratamentului și estimate ca putând fi incluse într-un viitor program național de control a tuberculozei.
În cele ce urmează, vor fi analizate comparativ cele două loturi din punct de vedere al parametrilor urmăriți, și se vor face referiri la datele din literatura medicală de specialitate consultată de autor. Între cele două loturi se vor face comparații referitoare la:
datele demografice;
susținerea diagnosticului pozitiv;
tratamentul tuberculostatic urmat;
toleranța la tratament și apariția reacțiilor adverse;
răspunsul la tratament și evoluția clinică, radiologică, bacteriologică și biologică sub tratament.
A. Date demografice
Distribuția pe grupe de vârstă și sex
Lotul A a fost format din 56 de femei (25% din lot) și 168 de bărbați (75% din lot), cu vârste cuprinse între 17 ani și 84 de ani, 40% dintre femei având sub 30 ani și 47% dintre bărbați având vârsta între 31 și 50 ani. Vârsta medie a pacienților din Lotul A a fost de 43,68 ± 16,17 ani (vârsta medie la femei a fost de 40,58 ± 17,89 ani iar la bărbați de 44,76 ± 15,44 ani) (Tabel 10). Lotul M a cuprins 24 de femei (24%) și 76 de bărbați (76%), cu vârste cuprinse între 17 și 59 de ani, 42% din femei având vârsta sub 30 de ani și 53% dintre bărbați având vârsta între 31 și 50 de ani (Tabel 75). Vârsta medie a pacienților din Lotul M a fost de 39,15 ± 11,86 ani (vârsta medie la femei a fost de 36,70 ± 13,34 ani, iar la bărbați de 39,92 ± 11,34 ani). Nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește vârsta medie a celor două loturi (43,68 ± 16,17 ani în Lotul A și 39,15 ± 11,86 ani în lotul M) (Kruskal-Wallis: p = 0,51) (Fig.45).
Figura 45. Distribuția pe grupe de vârstă a bolnavilor în Lotul A și Lotul M
Proporția celor două sexe în loturile analizate a fost comparabilă (F:B = 1:3), constatându-se o dominanță semnificativă a sexului masculin, diferențele din acest punct de vedere între cele două loturi fiind nesemnificative statistic (NS) (2 = 0,12), și corespunzând datelor din literatură, care spun că în general TB afectează mai mult sexul masculin[91]; [157]; [213). În România, ca de altfel în întreaga lume, cazurile de îmbolnăvire la bărbați sunt de 2,1 ori mai frecvente decât cele la femei.
Nu au existat diferențe semnificative statistic nici în ceea ce privește repartiția pe grupe de vârstă și sex (în Lotul A 40% din femei având sub 30 ani, iar în Lotul M la aceeași grupă de vârstă fiind 42% dintre femei; la bărbați domină grupa de vârstă 31-50 ani pentru ambele loturi (47% în Lotul A față de 53% în Lotul M) (Figura 46).
Figura 46. Distribuția pe grupe de vârstă și sex, a bolnavilor din lotul A și lotul M
În ceea ce privește sexul pacienților din lotul A, am arătat că 25% erau persoane de sex feminin și 75% de sex masculin. În Figura 47 am exemplificat grafic repartiția pe sexe pentru fiecare subgrup de afecțiuni asociate TB care alcătuiesc acest lot de studiu.
Figura 47. Distribuția pe sexe a bolnavilor Lotului A, în funcție de condiția fiziologică sau afecțiunea morbidă specială
În Figura 46 am reprezentat grafic, comparativ, distribuția pe grupe de vârstă a celor două loturi. În Figura 48 am detaliat această distribuție pentru fiecare subgrup de pacienți care alcătuiesc Lotul A.
Figura 48. Distribuția cazurilor pe grupe de vârstă, în Lotul A
În literatura medicală, se arată că există rate diferite ale incidenței TB la femei comparativ cu bărbații, astfel, printre copiii până la 14 ani, ratele cazurilor sunt egale pe sexe sau au tendința de creștere ușoară spre sexul feminin. La vârstele de peste 65 ani, totuși există un raport bărbați/femei de aproximativ 2/1 în toate grupurile rasiale[150]; [157]. În țările cu creștere populațională mare, tuberculoza afectează în special adulții tineri, economic activi, în timp ce în țările cu creștere populațională mică grupele de vârstă cele mai afectate sunt adulții peste 55 ani, deoarece TB era o boală frecventă în acele țări atunci când aceste persoane erau tinere. Într-un studiu efectuat în Danemarca, riscul de TB la femeile infectate a fost evaluat ca fiind mai mare decât la bărbații infectați la grupele de vârstă între 15-44 ani, dar a fost mai redus la femeile peste 44 ani, comparativ cu bărbații de aceeași vârstă[53]; [91]; [229].
Starea civilă
În ceea ce privește „starea civilă” nu au existat diferențe semnificative statistic în cele două loturi studiate, procentul persoanelor divorțate, aflate în concubinaj sau văduve fiind aproximativ egal în cele două loturi, per global și pentru fiecare sex în parte (39% la femeile din ambele loturi și 40% la bărbații din Lotul A, respectiv 41% în Lotul M) (Figura 49). Datele din literatură arată că Incidența cea mai mare a TB a fost observată la bărbații divorțați și cea mai mică la bărbații căsătoriți. Bărbații singuri și văduvii au o incidență situată între cele două extreme. Aceste diferențe pot fi explicate prin comportamentul social diferit[91]. În studiul de față nu am constatat o dominanță a persoanelor divorțate așa cum s-a arătat într-un studiu efectuat în Danemarca, unde au existat variații mari ale frecvenței bolii în funcție de statusul marital[91].
Figura 49. Distribuția în funcție de starea civilă și sex a bolnavilor din Lotul A și Lotul M
Gradul de instruire
Legat de parametrul „gradul de instruire”, nu au existat diferențe semnificative statistic între cele două loturi, TB fiind mai frecvent întâlnită la persoanele cu un nivel de școlarizare mai redus (doar 18% persoane cu școli postliceale sau studii superioare în Lotul A și 20% în Lotul M) (Figura 50). Datele din literatură întăresc cele spuse, arătând că factorii educaționali care modelează nivelul cultural și de igienă sunt numai o parte din cele mai importante elemente implicate în declanșarea sau extinderea TB în contextul nivelului socio-economic al unei comunități[205].
Figura 50. Distribuția în funcție de gradul de instruire al bolnavilor din Lotul A și Lotul M
Ocupația la depistare
În ceea ce privește „ocupația la depistare” s-a constatat o proporție mai mare de pensionari în Lotul A (21%) comparativ cu Lotul M (13%), unde bolnavii au avut vârste mai mici de 60 de ani. Diferențe au existat și în ceea ce privește proporția persoanelor fără ocupație, în sensul că acestea au fost mai frecvente în Lotul A (32% femei și20% bărbații erau fără ocupație în Lotul A față de 13% femei și respectiv 12% bărbați din Lotul M) (Figura 51). Date din literatură susțin faptul că pauperitatea este puternic asociată cu o incidență crescută a tuberculozei, sărăcia reducând accesul la serviciile de sănătate, prelungind durata contagiozității pacienților cu TB și crescând riscul de infecție printre contacți[92].
Figura 51. Distribuția în funcție de ocupație și sex a bolnavilor din Lotul A și Lotul M
Obiceiuri vicioase
Cele 2 loturi au fost comparate și în ceea ce privește consumul de tutun și de alcool, TB fiind mai frecvent întâlnită la persoane având aceste obiceiuri vicioase, însă neconstatându-se diferențe semnificative statistic legate de aceste consumuri (60% dintre femeile din Lotul A și 58% din Lotul M erau fumătoare și 25% din Lotul A și 30% din Lotul M erau consumatoare de alcool; 73% bărbați fumători în Lotul A și 74% în Lotul M, respectiv 70% bărbați consumatori de alcool în ambele loturi) (Kruskal-Wallis: p = 0,48) (Figura 52).
Datele din literatură susțin rezultatele acestui studiu în ceea ce privește legătura credibilă între fumat și TB activă, riscul de TB crescând odată cu creșterea numărului de țigarete fumate[91]; [92]; [358]. Conform unui studiu dat recent publicității, 10% din populația României este dependentă de alcool. Media europeană este de 15 litri de alcool/cap de locuitor, cifră pe care românii au depășit-o cu o medie de 18,5 litri de alcool/locuitor, consumați într-un an. Ministerul Sănătății susține că 16% dintre români sunt consumatori obișnuiți de alcool, iar peste 2 milioane au probleme cu alcoolul, cifra parând să fie în continuă creștere. Opinia în genere acceptată este aceea că alcoolismul constituie un „promotor” al tuberculozei, căreia îi favorizează apariția și îi agravează prognosticul.
Figura 52. Consumul de alcool și tutun în funcție de sex, în Lotul A și Lotul M
Deși clinicienii au subliniat adesea asocierea dintre consumul de alcool și incidența TB, totuși o evidență epidemiologică a unei asemenea asociații cauzale nu este concludentă[92]; [229]. Pacienții cu alcoolism au o incidență crescută a TB, însă este mai ales implicat statusul socio-economic al acestora: grupul cu status socio-economic scăzut are o proporție crescută de alcoolici, ambele asociindu-se cu o incidență crescută a tuberculozei [205]; [214].
Încă de la începutul celei de-a doua părți a lucrării, am specificat că Lotul A este format din pacienți cu TB și condiții fiziologice sau morbide speciale (Figura 53).
Figura 53. Structura Lotului A
Tipul pacientului
Atât bolnavii din Lotul A cât și cei din Lotul M au fost împărțiți, conform Normelor metodologice de implementare a PNCT, după „istoricul terapeutic”, în cazuri noi (CN), bolnavi la retratament (R) și cronici (C). Cele două loturi nu au prezentat deosebiri din punct de vedere statistic nici din acest punct de vedere (CN: 62% Lot A și 68% Lot M; R: 30% Lot A și 25% Lot M; C: 8% Lot A și 7% Lot M) (Figura 54).
Figura 54. Distribuția bolnavilor din Lotul A și Lotul M, în funcție de tipul pacientului
În Lotul A, format din mai multe subgrupuri de pacienți cu TB și diferite stări fiziologice sau morbide speciale, au dominat CN pentru fiecare subgrup în parte (între 55% la bolnavii de vârsta a III-a cu TB și 88% la gravidele cu TB, ceilalți pacienți cu TB și diferite afecțiuni având o proporție asemănătoare de CN, între 63% și 68%) cu excepția subgrupului „TB-Boli psihice”, unde CN nu au reprezentat decât 20%. De asemenea, trebuie menționat că în subgrupul pacienților cu „DZ-TB” și „IRC-TB” nu au fost înregistrate cazuri cronice (Figura 55).
Figura 55. Distribuția bolnavilor din Lotul A, în funcție de tipul pacientului
Susținerea diagnosticului pozitiv s-a efectuat, pentru bolnavii din ambele loturi, pe baza simptomatologiei clinice, a radiografiei toracice, examenului bacteriologic pentru bK și diverselor analize paraclinice și de laborator.
În ceea ce privește „simptomatologia clinică” a bolnavilor din Lotul A și din Lotul M în momentul internării a fost polimorfă, fiecare bolnav având la internare unul sau mai multe simptome. Doar 5% dintre bolnavii ambelor loturi au fost asimptomatici, ei fiind descoperiți întâmplător, cu ocazia efectuării unei radiografii toracice în cadrul unui control de rutină. Cei mai mulți bolnavi asimptomatici fiind înregistrați în rândul bolnavilor de vârsta a III-a și a celor cu DZ-TB. Simptomele clinice cele mai frecvent întâlnite au fost astenia fizică, transpirațiile și inapetența (peste 80% din cazuri), urmate de tuse cu sau fără expectorație și febră/subfebrilitate. Sputele hemoptoice sau hemoptiziile au fost constatate la aproximativ 15% din bolnavi, fără a se putea preciza că sunt mai frecvente la un anumit subgrup de bolnavi (de exemplu datele din literatură arată că hemoptizia, deși după unii autori identică, ca frecvență, cu nediabeticii[128], ar apărea mai frecvent la diabetici, probabil din cauza vasculopatiei diabetice). Datele din literatura medicală arată că aproximativ 20-40% din bolnavi nu recunosc retrospectiv nici un simptom îngrijorător. La o anamneză minuțioasă se evidențiază, totuși, o simptomatologie discretă. Debutul insidios (lent progresiv) se întâlnește la aproximativ 40% din bolnavi, iar cel acut la 30-40% din cazuri[91].
Pe baza simptomelor clinice consemnate în Foile de Observație ale bolnavilor, a fost calculat un Scor clinic pentru fiecare pacient în parte, precum și un Scor mediu pentru fiecare lot sau subgrup în parte. Între Lotul A și Lotul M nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește Scorul clinic (2: p=0,41) (Figura 56).
Figura 56. Scorul clinic la internare, în Lotul A și Lotul M
Deși în cazul tuturor asociațiilor morbide, la internare, a dominat Scorul clinic moderat, acesta variind între 66,66%, în cazul bolnavilor cu IRC și 93,75% în cazul gravidelor cu TB (Figura 19), procente mai mari ale Scorului clinic sever s-au constatat la pacienții cu DZ-TB și Boli psihice-TB (20%), urmați de bolnavii cu Ulcer duodenal-TB și IRC-TB (16,6%). Scorul clinic mediu cel mai mic l-au avut femeile gravide cu TB (5,4), iar peste valoarea medie a lotului s-au situat bolnavii cu Ulcer duodenal-TB (7,4), Boli hepatice-TB (7,3), DZ-TB (7), Alte afecțiuni-TB (7) și vârstnicii cu TB (6,8) (Tabelul 58).
Datele din literatura de specialitate arată că există unele particularități legate de simptomatologia clinică a bolnavilor cu TB și diferite boli asociate sau cu condiții fiziologice speciale. Astfel, aspectul clinic al tuberculozei pentru femeile însărcinate și cele neînsărcinate este similar, deși diagnosticul la gravide poate fi întârziat de natura nespecifică a simptomelor care mimează modificările fiziologice ce apar în sarcină [91]. În cazul persoanelor de vârsta a III-a cu TB, tabloul clinic nu se deosebește esențial de cel din ftizia comună a adultului. Debutul este de obicei clinic manifest, însă cu o simptomatologie atenuată, necaracteristică. Cum nu rareori, ftizia vârstnicului este asociată sau mascată de alte afecțiuni extrarespiratorii, leziunile pulmonare se depistează tardiv în aproximativ 50% din cazuri[213]. La diabeticii cu TB, debutul insidios, adesea „mascat”, precum și evoluția torpidă a ftiziei este în măsură să explice atât diagnosticul tardiv al leziunilor pulmonare cât și rezultatele terapeutice mai puțin satisfăcătoare[213]. Tabloul clinic poate fi atipic, nespecific, creând confuzii cu bolile concomitente legate de vârstă, având adeseori o minimă expresie clinică, ceea ce conferă acestei forme o importanță epidemiologică deosebită, sursele de infecție rămânând mult timp nedepistate[236]. Aspectul radiologic pulmonar al bolnavilor din cele două loturi a fost polimorf, variind de la leziuni infiltrative, limitate la un segment pulmonar, la leziuni cazeos-cavitare bilaterale. Frecvența cu care aceste modificări s-au întâlnit la bolnavii din loturile luate în discuție a fost asemănătoare, neexistând diferențe semnificative statistic (2: p=0,71) (Figura 57).
Figura 57. Distribuția modificărilor radiologice la internare, în Lotul A și Lotul M
Modificările radiologice au variat în funcție de sexul și vârsta pacienților, astfel încât anumite leziuni au fost întâlnite mai frecvent la femei/bărbați, sau la o anumită grupă de vârstă. De exemplu, opacitățile de tip miliar au fost întâlnite mai frecvent la bărbați atât în Lotul A cât și în Lotul M (în Lotul A, 83% din cazurile cu modificări de tip miliar aparțineau bărbaților, la fel și în Lotul M unde proporția a fost de 75% tot în favoarea bărbaților). La fel s-a întâmplat și cu opacitățile de tip pleurezie care au fost mai frecvente tot la bărbați (75% din cazurile cu pleurezie din Lotul A și 73% din Lotul M au fost observate la bărbați). În ceea ce privește grupa de vârstă, modificările de tip cazeos-cavitar și cele mixte pleuro-pulmonare au fost mai frecvente la grupa de vârstă 31-50 ani. Observațiile mele privind modificările radiologice concordă cu datele din literatura medicală de specialitate[91]. Modificările radiologice nu au fost întâlnite cu aceeași frecvență la toți bolnavii cu TB asociată condițiilor fiziologice sau morbide speciale (Figura 58).
Figura 58. Aspectul radiologic al bolnavilor din lotul A, în funcție de condiția fiziologică sau asociația morbidă specială.
Modificări radiologice de tip infiltrativ au fost întâlnite cu preponderență (40%) în subgrupul „TB-Alte afecțiuni” fiind urmate de subgrupul „gravidelor cu TB” (30%)și al bolnavilor cu „TB-IRC” (20%). În ceea ce privește modificările cazeos-cavitare, 24% au fost întâlnite la bolnavii cu „TB-Alte afecțiuni”, 20% la bolnavii cu „TB-Boli hepatice”, 16% la bolnavii cu „TB-DZ” dar și la cei cu „TB-Vârsta a III-a”. Modificările concomitente pleurale și pulmonare au fost întâlnite mai frecvent la bolnavii care aparțineau subgrupului „TB-Ulcer duodenal” (38%), urmați de „vârstnicii cu TB” (15%) și în proporții egale de câte 12% de bolnavii cu „TB-Boli hepatice”, „TB-DZ”, „TB-Boli psihice” și „TB-Alte afecțiuni”. Acest tip de modificări radiologice nu au fost întâlnit la gravide și nici la bolnavii cu TB-IRC. Jumătate din modificările de tip miliar din Lotul A au fost sesizate la bolnavii care aparțineau subgrupului „TB-DZ”, iar restul, în mod egal, bolnavilor cu „TB-Boli hepatice”, „TB-Ulcer duodenal” și „TB-Vârsta a III-a”. Cele mai multe cazuri cu pleurezie au fost întâlnite la bolnavii de vârsta a III-a (30%) și cele mai puține la bolnavii cu „TB-Boli psihice” și „TB-DZ” (5%).
– Trebuie să menționez că la gravidele cu TB toate modificările radiologice erau localizate numai la nivelul lobilor superiori, la 75% dintre ele fiind unilaterale și numai la 25% leziunile fiind bilaterale. Mai trebuie amintit faptul că modificările radiologice bilaterale de tip cazeos-cavitar au fost întâlnite la femeile examinate radiologic imediat postpartum. Datele obținute în acest studiu, referitoare la subgrupul gravidelor cu TB, sunt susținute de cele din literatura medicală, care arată că tuberculoza pulmonară reprezintă localizarea cea mai frecventă, tuberculoza extrapulmonară nefiind mai frecventă decât la femeia neînsărcinată (91; 233).
– La persoanele de vârsta a III-a cu TB, am întâlnit toate tipurile de modificări radiologice caracteristice tuberculozei, unele mai frecvente, altele mai puțin frecvente. Astfel, opacitățile de tip infiltrativ și cele de tip miliar nu au fost întâlnite decât la 5% dintre vârstnici, modificările mixte pleuro-pulmonare au fost întâlnite la 20% dintre cazuri, pleureziile la 30% dintre pacienți, în timp ce modificările cazeos-cavitare au fost întâlnite la cei mai mulți dintre bătrâni (40% din cazuri). Ca localizare, la 60% dintre bolnavi leziunile au fost bilaterale, 1/3 dintre pacienți prezentând modificări radiologice la nivelul lobilor inferiori, iar restul la nivelul segmentelor lobilor superiori. Datele din literatura de specialitate arată că la persoanele de vârsta a III-a, formele anatomo-radiologice pot îmbrăca orice aspect, de la pleurezie la forme extinse bilateral. Formele pseudotumorale și localizările la nivelul lobilor inferiori sunt mai frecvente la bătrâni. Predomină leziunile cavitare pe fond fibros, procesele exudativ-pneumonice fiind puțin exprimate, rămânând adesea asimptomatice. Datorită componentei fibroase, leziunile active se extind lent, însă involuează și mai lent. Diseminările limfo-hematogene de tip granulic, deși posibile sunt relativ rare în țările în curs de dezvoltare[213]. În țările dezvoltate, miliara TB este mai frecventă la vârstnici decât la copii[320].
– Pacienții cu TB-Boli hepatice au prezentat mai mult de jumătate dintre ei leziuni avansate de tip cazeos-cavitare (53% din cazuri), 1/4 dintre ei aspect radiologic de pleurezie (26% din cazuri), 16% dintre ei prezentând leziuni mixte pleuro-pulmonare și numai 5% opacități de tip miliar. La 63% din pacienții cu TB-Boli hepatice, modificările radiologice au fost bilaterale, toate fiind situate la nivelul lobilor superiori. Mai trebuie făcută o precizare, și anume, aceea că bolnavii cu Ciroză hepatică și TB au avut cele mai extinse și mai grave leziuni (leziuni bilaterale, miliara), în timp ce bolnavii cu Hepatită acută virală și TB au prezentat leziuni mai limitate.
– La bolnavii cu TB-Ulcer duodenal (operați sau neoperați) cele mai frecvente modificări radiologice observate au fost modificările mixte pleuro-pulmonare concomitente (67% din cazuri) urmate de leziunile cazeos-cavitare și de pleurezie (13%). Leziunile bilaterale au fost întâlnite la 53% dintre pacienți, neexistând deosebiri între bolnavii operați și cei neoperați de Ulcer duodenal.
– La bolnavii cu TB-DZ la mai mult de jumătate dintre ei (53%) au fost întâlnite aspecte cazeos-cavitare, modificările concomitente la nivelul plămânilor și pleurei precum și cele de tip miliar întâlnindu-se la o cincime dintre aceștia (spre deosebire de datele din literatură unde imaginile de miliară sunt excepționale). În ceea ce privește localizarea leziunilor, acestea au fost bilaterale la 89% din pacienții cu Diabet zaharat insulinonecesitant și la doar 17% din bolnavii cu DZ non-insulinonecesitant. La 27% dintre pacienții diabetici leziunile au fost localizate exclusiv la nivelul lobilor inferiori.
Datele din literatură privind aspectul radiologic al leziunilor tuberculoase în DZ, în special în ceea ce privește topografia leziunilor, sunt discordante. Astfel, Sosman descrie „tuberculoza diabetică” la indivizi de peste 45 ani, individualizând 3 forme: apicală tipică și atipică și hilară. Urlic insistă asupra existenței formei „în fluture”, considerată specifică, dar de fapt, doar de valoare teoretică[128]; [321].
Perez-Guzman și colab.[239]; [240], într-un studiu efectuat pe 192 bolnavi cu TB și DZ (TB-DZ) și un grup martor de 130 bolnavi numai cu TB, au ajuns la concluzia că DZ este boala cea mai importantă care predispune la o topografie a leziunilor cavitare în tuberculoză la nivelul lobilor inferiori. Într-un alt studiu, Bacakoglu și colab.[22] sunt de acord cu faptul că cea mai frecventă leziune bacilară a diabeticului este caverna, în schimb, în ceea ce privește localizarea atipică, ei susțin faptul că această afirmație este valabilă în special pentru femei și pentru bolnavii de peste 40 de ani. Depășind acest conflict privind topografia leziunilor, toți autorii sunt de acord că diabeticii au o prevalență înaltă la leziuni extinse, bilaterale, cu distribuție nesegmentară și tendință la poli-ulcerare și cavitație. Aceste afirmații sunt valabile în special pentru bolnavii cu DZ tip I [91].
– La pacienții internați cu diagnosticul TB-Boală psihică modificările radiologice au fost extinse și de gravitate mai mare față de cele constatate la celelalte subgrupuri, 60% din cazuri au prezentat modificări cazeos-cavitare și 30% modificări concomitente pleuro-pulmonare. Leziunile limitate la nivelul unui singur lob au fost întâlnite la pacienții cu nevroze, în timp ce leziunile bilaterale au fost constatate doar la cu schizofrenie. Pleurezia a fost întâlnită la doi din cei 4 pacienți cu psihoză maniaco-depresivă. La bolnavii cu TB-IRC, 50% au prezentat aspect radiologic de pleurezie, 33% dintre ei opacități de tip infiltrativ și doar 17% leziuni de tip cazeos-cavitar. La cei 4 bolnavi care necesitau ședințe de dializă au fost observate doar opacitățile de tip pleurezie. La jumătate din pacienții nedializați, leziunile au fost bilaterale, la nivelul ambilor lobi superiori. Datele observate de mine, concordă cu cele din literatura medicală de specialitate, care arată că tuberculoza extrapulmonară se întâlnește mai frecvent la pacienții dializați decât la populația generală[91]. Astfel, Fang[105] în studiul efectuat în Taiwan o raportează la 51,6% din cazuri; Ahmed[3] în urma studiului efectuat în California, constată că TB extrapulmonară a fost cea mai frecventă, fiind reprezentată de TB miliară, peritoneală, meningeală, ganglionară și pleurală, TB fiind diagnosticată în medie la 15 luni de la începerea dializei.
Extensia modificărilor radiologice pulmonare am apreciat-o utilizând scorul radiologic de extindere lezională, pe care l-am notat cu simbolurile L1-L4, în funcție de tipul și întinderea modificărilor radiologice. Comparația făcută pe baza scorului radiologic între cele două loturi, a arătat că la nivelul Lotului A a existat un procent mai mare de leziuni extinse (Scor L3+L4 = 68%) față de lotul martor (Scor L3+L4 = 58%) (Figura 59).
Figura 59. Scorul radiologic la internare, pentru bolnavi din Lotul A și Lotul M
Diagnosticul bacteriologic la internare
Examenul bacteriologic al sputei emise spontan sau prin metode de provocare pentru identificarea bK, a fost efectuat la toți bolnavii în momentul internării, atât la bolnavii din Lotul A cât și la cei din Lotul M. Nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește confirmarea bacteriologică a bolnavilor din cele două loturi. Rezultatele la examenul microscopic au fost diferite pentru cele două sexe, rezultatul culturilor bK fiind fără deosebiri pentru femei și bărbați (Figura 60). La femeile din ambele loturi, pozitivitatea sputei la examenul microscopic direct a fost mai mică decât la bărbați (54% la femei comparativ cu 70% respectiv 67% la bărbați). În ceea ce privește confirmarea bacteriologică a TB în culturi diferențele între cele două sexe au fost mult mai mici.
Figura 60. Examenul bacteriologic, la internare, al bolnavilor din Lotul A și din Lotul M, în funcție de sex
Nu au existat diferențe semnificative statistic la cele două loturi nici în ceea ce privește rezultatele bacteriologice ale sputei în funcție de tipul pacientului: caz nou, retratament sau cronic. Astfel, se observă că bolnavii cronici sunt pozitivi în totalitate, în ambele loturi, atât la examenul direct cât și la culturi, în timp ce la cazurile noi, examenul direct este pozitiv la 64% din cazuri din Lotul A și 59% din Lotul M, iar la retratamente baciloscopia directă este pozitivă la 61% din cazuri în Lotul A și 68% în Lotul M. În ceea ce privește rezultatul culturilor bK se constată o confirmare aproape egală la cazurile noi și la recidive (72% respectiv 73% în Lotul A și 76% în Lotul M) (Figura 61).
În anul 2006, Chiotan D. și colab. arăta că, la nivelul României, pozitivitatea bK în microscopie a fost de 58,9% la cazurile noi și de 74,7% la recidive, în timp ce confirmarea bK în cultură a cazurilor noi a fost de 68,2%, iar a recidivelor de 82,3%.
Figura 61. Statusul bacteriologic al bolnavilor din Lotul A și Lotul M în funcție de tipul pacientului
Confirmarea bacteriologică la femeile gravide cu TB a fost mai mică decât la nivelul întregului lot (38% gravide pozitive în cultură față de 75% femei din Lotul A pozitive în cultură).
În ceea ce privește pacienții de vârsta a III-a cu TB, rezultatul pozitiv al sputei prin examen direct a fost mai mic decât a întregului Lot A (55% față de 66%), în schimb a fost același, de 75%, la examenul prin cultură. Lipsa bK la examenul direct nu înseamnă neapărat existența unor leziuni tuberculoase limitate, mai ales că acest lucru se întâmplă la femei, care, se știe că expectorează cu mai mare greutate.
Prezența bK la examenul direct al bolnavilor cu TB și diferite afecțiuni morbide a variat în funcție de sexul pacienților, astfel a mers la bărbați de la 60% (IRC-TB) la 86% (Boli psihice-TB și Alte boli-TB) (media lotului A, la bărbați, fiind 70%), iar la femei de la 50% (Ulcer duodenal-TB și Alte boli-TB) la 100% (Boli psihice-TB) (media lotului A, la femei, fiind de 54%). Confirmarea în cultură a variat la bărbați de la 40% (IRC-TB) la 100% (Boli psihice-TB) (media Lotului A la bărbați fiind de 75%), iar la femei de la 66% (Boli hepatice-TB) la 100% (restul bolnavelor), (media lotului la femei fiind de 75%).
În funcție de rezultatele examenului bacteriologic al sputei pentru bK, am calculat pentru fiecare bolnav în parte, din ambele loturi, un scor bacteriologic, cuantificat între 0 și 3 puncte, notat simbolic cu 0, 1, 2, 3. Nu au existat diferențe semnificative statistic între cele două loturi în ceea ce privește scorul bacteriologic la internare (Kruskal-Wallis:p = 0,18) (Figura 62).
Figura 62. Scorul bacteriologic la internare în Lotul A și Lotul M
Lot A Lot M
Raportat la întregul lot studiat, proporția cea mai mare de bolnavi cu baciloscopie pozitivă în momentul internării (Scor bacteriologic 3) se află în subgupul bolnavilor cu Boli hepatice-TB (18%), urmați de Alte afecțiuni-TB (17%) și DZ-TB (16%). La polul opus, se află gravidele cu TB și bolnavii cu TB-IRC și (câte 4% fiecare). Proporția cea mai mare de bolnavi eliminatori de germeni, peste media lotului de studiu (66% cu bK prezent în microscopie și în cultură), de data aceasta raportarea făcându-se la numărul de pacienți din fiecare subgrup în parte, se află printre bolnavii cu TB-Boli psihice (80%), TB-DZ (76%), TB-Ulcer duodenal (73%), la polul opus aflându-se gravidele cu TB (37%).
Testarea sensibilității germenilor detectați în sputa pacienților din cele 2 loturi s-a făcut cu ajutorul antibiogramei (ABG). La bolnavii din Lotul A, ABG s-a putut realiza la 75% din ei, iar la bolnavii din Lotul M, la 78% din ei, la restul neputându-se efectua datorită culturilor negative pentru bK. Nu au existat diferențe semnificative statistic nici în ceea ce privește rezultatul ABG (tipurile de rezistență) la cele 2 loturi.
În Lotul A, rezultatele ABG au arătat 75% sensibilitate totală la drogurile testate și 25% rezistență, iar în Lotul M, 84% sensibilitate totală și 16% rezistență. Rezistența inițială a fost întâlnită la 7% din Lotul A și 4% din Lotul M, aceasta fiind constatată numai la H – la femeile din ambele loturi, iar la bărbați – în procente egale la H, HS, HR și HRS în Lotul A, respectiv la H și HR în Lotul M . Rezistența secundară a fost întâlnită la 18% din Lotul A la care s-a efectuat ABG (11% rezistență HR, 5% rezistență HRS, 2% rezistență HRSE) și la 12% din Lotul M, la care s-a efectuat ABG (9% rezistență HR, 2% rezistență HRS, 1% rezistență HRSE) (Figura 63). Pacienții cronici din cele 2 loturi au prezentat cu toții rezistență la tuberculostaticele majore, indiferent de sexul acestora (70% rezistență HR și 30% rezistență HRS în Lotul A și 86% rezistență HR și 14% rezistență HRS în Lotul M).
Figura 63. Rezultatul ABG la internare, pentru bolnavii din Lotul A și Lotul M
După efectuarea ABG și aflarea rezultatelor acesteia, s-a constatat că există diferențe în ceea ce privește frecvența chimiorezistenței bK în cele două loturi (25% din pacienții Lotului A care au fost testați (7% rezistență inițială și 18% rezistență secundară) și 16% din cei ai Lotului M care au fost testați (4% rezistență inițială și 12% rezistență secundară).Frecvența chimiorezistenței nu a fost uniform distribuită nici în cadrul subgrupurilor de bolnavi care au alcătuit Lotul A, astfel au fost subgrupuri în care nu s-au înregistrat cazuri cu chimiorezistență (IRC-TB, gravide cu TB), sau subgrupuri în care procentul acestora a fost foarte mare (Boli psihice-TB = 50%). De remarcat că, cele mai multe cazuri cu rezistență secundară s-au înregistrat în rândul cronicilor (Figura 64).
Figura 64. Distribuția chimiorezistenței bK în Lotul A, detaliat pe tipuri de asociații ale TB
Existența unui procent atât de mare de rezistențe secundare înregistrate la subgrupul bolnavilor „Boli psihice-TB” ilustrează gradul scăzut de complianță la tratament al acestor bolnavi și greutățile întâmpinate de personalul medical care tratează această categorie de bolnavi.
În România, în anul 2006, Chiotan D., arăta situația chimiorezistenței bK în felul următor: pentru CN – 12,22% rezistențe (din care 4,29% MDR), pentru R – 30,15% (din care 16,08% MDR) și pentru C – 69,64% (din care 52,43% MDR). De asemenea, datele din literatură arată că polichimiorezistența este mai frecventă la diabetici decât la imunocompetenți cu TB. Într-un studiu efectuat la Spitalul Bellewue din New York, pe un lot de bolnavi supravegheați în perioada 1987-1997, s-a constatat o proporție de 36% chimiorezistență la bolnavii cu TB-DZ față de 10% la cei cu TB fără diabet (13%)[239]; [240].
Tratamentul administrat
Tratamentul tuberculostatic al pacienților din Lotul A și din Lotul M a fost administrat sub directa observație (DOT) a unui cadru medical, atât pe perioada spitalizării cât și prin Dispensarul de Pneumoftiziologie teritorial, conform Programului Național de Control al Tuberculozei 2001-2005, regimurile de tratament fiind adaptate în funcție de rezultatul ABG, toleranța la tratament, RA sau contraindicațiile legate de bolile asociate. Inițial, după diagnosticarea tuberculozei și începerea tratamentului specific, 85% din pacienții Lotului A și 95% din pacienții Lotului M au beneficiat de tratament tuberculostatic standard, ulterior, datorită depistării unor chimiorezistențe, a apariției unor intoleranțe sau RA la medicamente sau agravării unor boli asociate, proporția bolnavilor care au beneficiat de tratament standard a scăzut, ajungând în Lotul A la 72% și în Lotul M la 82% (Figura 65).
Figura 65. Tratamentul tuberculostatic administrat bolnavilor din Lotul A și Lotul M
Proporția cea mai mare de individualizări de tratament s-a datorat, în ambele loturi, depistării rezistenței la tuberculostatice și într-o proporție mai mică datorită RA, intoleranțelor medicamentoase și prelungirii duratei de tratament. Dacă raportăm individualizările de tratament la tipul pacientului se constată că, în cazul Lotului A, proporția cea mai mare de individualizări de tratament s-a produs în cazul recidivelor, iar la Lotul M în cazul cronicilor (Figura 66).
Figura 66. Tratamentul tuberculostatic individualizat în funcție de tipul pacientului
În Lotul A, cele mai multe individualizări de tratament s-au observat la pacienții de vârsta a III-a (de la 7,5% inițial la 27,5% ulterior), urmați de pacienții cu Boli psihice (de la 30% inițial, la 65% ulterior), pacienții cu Boli hepatice (de la 18% la 32%) și cei cu Ulcer duodenal (de la 20% la 37%).
Datele din literatura medicală de specialitate arată că regimurile terapeutice utilizate la vârsta a III-a nu diferă de cele folosite la oricare altă vârstă[373]. Trebuie să se țină seama însă de faptul că bătrânii prezintă o incidență crescută a reacțiilor adverse medicamentoase, având adesea, drept urmare, necesitatea înlocuirii drogurilor din regimurile standard cu unele mai bine tolerate[350]. Prezența unor boli concomitente, cum ar fi insuficiența renală și/sau hepatică, necesită administrarea unor regimuri suboptimale ca doze[241]. Regimurile terapeutice devin astfel mai puțin eficiente, necesitând o administrare pentru o perioadă mai lungă de timp[91].
La bolnavii psihici la care se depistează și o TB, vindecarea TB depinde, pe lângă schema terapeutică și de cooperarea bolnavului, care este puternic influențată de tulburările de comportament constatate în cadrul bolilor psihice[35]; [91]; [213]; [236]. Tulburările psihice au fost asociate cu terapia antituberculoasă încă din 1950[334]; [341]. Ele sunt mai frecvent date de CS și INH, dar și de EMB, ETM și fluorochinolonele pot da asemenea manifestări[163]. Tulburările neuropsihice sunt frecvente la doze mari de CS și sunt favorizate de insuficiența renală, alcoolism, antecedente de epilepsie și cele psihotice, precum și de utilizarea concomitentă de ETM, INH sau chinolone[236]; [357].
Tratamentul antituberculos poate fi administrat în siguranță la pacienții cu stadii finale ale IRC, cu condiția de monitorizare îndeaproape a efectelor adverse ale tratamentului[102]. În IRC unele medicamente antituberculoase trebuie prescrise în doze scăzute sau la intervale prelungite: EMB, PZM, SM, CS, fluorochinolonele[3]; [91]. INH, RMP și ETM sunt metabolizate hepatic, astfel încât dozele nu trebuie ajustate la pacienții dializați[213].
Datele din literatură demonstrează potențialul de hepatotoxicitate al drogurilor de linia I (IHH, RMP, PZM) și într-o măsură mai mică a altor tuberculostatice, arătând că acesta este mai mare la bolnavii care au o afecțiune hepatică concomitentă[91]; [176], la cei cu antecedente de hepatită virală[120], la alcoolici[124], la pacienții cu infecție HIV, cu boli al căror tratament interferă cu cel tuberculostatic, compresiune de căi hepatice și boli sistemice cu diseminare hematogenă[79]. În literatură există controverse de atitudine între anglosaxoni și francezi în ceea ce privește afectarea hepatică și administrarea drogurilor antituberculoase. În SUA, se acceptă o creștere de 5 ori mai mare a transaminazelor în absența simptomelor, iar tratamentul se modifică la transaminaze mai mari de 3 ori față de normal când există tulburări digestive. Durata tratamentului va fi prelungită cu o durată egală cu a tratamentului incomplet. Revenirea la normal a transaminazelor se poate face într-un timp mai îndelungat. În caz de tuberculoză gravă sau în fața unei patologii hepatice severe trebuie discutată înlocuirea medicației hepatotoxice. Înlocuirea medicamentului hepatotoxic ideal este să se facă cu unul cu aceeași eficiență. Protocoalele includ drogurile de linia a II-a[284].
Tratamentul chirurgical a fost asociat tratamentului medicamentos la 2,2% din pacienții Lotului A (1CN, 1R, 3C; 2 bolnavi cu Ulcer duodenal-TB, un bolnav cu Boli psihice-TB și 2 bolnavi cu Alte boli-TB) și 3% din pacienții Lotului M (1R și 2C). Referitor la tratamentul chirurgical, în unanimitate, autorii arată lipsa relativă de riscuri ale acestor intervenții, chiar foarte mari, la diabetici. Este remarcabilă ameliorarea rapidă a DZ după rezecție[128].
În ceea ce privește durata tratamentului tuberculostatic administrat au existat deosebiri între cele două loturi, în sensul că la Lotul de studiat tratamentul a fost prelungit la 36% din pacienți, în timp ce la Lotul M numai la 18% dintre aceștia (Fig. 67).
Figura 67. Durata tratamentului tuberculostatic administrat Lotului A și Lotului M
Reacțiile adverse la tuberculostatice
Comparând cele două loturi din punct de vedere al RA, se constată că proporția cea mai mare a pacienților cu RA a fost înregistrată în Lotului A (28% pacienți au prezentat RA la unul sau mai multe medicamente antituberculoase, majoritatea fiind reacții adverse minore, numai în 3 cazuri consemnându-se reacții adverse majore (1 caz șoc anafilactic la SM, 1 caz hepatită fulminantă mortală și 1 caz IRA la RMP) față de Lotul M unde 16% din pacienți au prezentat RA, majoritatea fiind reacții adverse minore, numai în 2 cazuri consemnându-se RA majore (1 caz șoc anafilactic la SM și 1 caz hepatită fulminantă mortală). Numărul de reacții adverse consemnate în Foile de Observație Clinică ale pacienților a fost mult mai mare în cazul Lotului A (200 RA) față de Lotul M (38 RA), existând din acest punct de vedere diferențe semnificative statistic (p = 0,04). Cele două loturi au fost comparabile în ceea ce privește momentul apariției (26% au fost înregistrate în prima lună de tratament în Lotul A și29% în Lotul M), predominența la sexul masculin (65% în Lotul A și 75% în Lotul M) și vârsta de apariție (peste 40 de ani la 60% din pacienții ambelor loturi).
În Lotul A cei mai mulți bolnavi cu RA au fost cei cu TB-Boli hepatice (26%), urmați de vârstnicii cu TB (19%) și bolnavii cu TB-Ulcer duodenal (16%). La polul opus se situează bolnavii cu TB-IRC (3%) și gravidele cu TB (6%) (Figura 6). Numărul cel mai mare de RA a fost întâlnit la bolnavii cu TB-Boli hepatice (45 RA), urmați de bolnavii cu TB-Ulcer duodenal și vârstnicii cu TB (câte 39 RA fiecare asociație în parte).
Raportând numărul bolnavilor cu RA la tipul pacienților se constată că între cele două loturi au existat diferențe semnificative statistic (p = 0, 045), în Lotul M 6% din cazurile noi, 28% din bolnavii la retratament și 71% din cronici au prezentat RA, în timp ce în Lotul A 19% din cazurile noi, 41% din bolnavii la retratament și 45% din cronici au prezentat RA (Figura 68).
Figura 68. Frecvența RA în lotul A și în Lotul M, în funcție de tipul pacientului
Dacă ne referim la principalele tipuri de RA consemnate la bolnavii din cele două loturi, constatăm că RA au fost aceleași, numai proporția unora dintre ele a fost diferită (în Lotul A, RA hepatice au fost mai frecvente față de Lotul M – 22% față de 14%), iar RA gastro-intestinale au fost mai frecvent consemnate în Lotul M decât în Lotul A (40% față de 28%) (Figura 69).
Figura 69. Principalele tipuri de RA, întâlnite în Lotul A și în Lotul M
Dacă studiem frecvența RA în funcție de asociația morbidă a tuberculozei, constatăm că RA gastrointestinale au fost întâlnite mai frecvent la vârstnicii cu TB (25% din RA de tip GI), bolnavii cu Boli hepatice–TB (23%) și la cei cu Ulcer-TB (21%), RA de tip hepatic au fost mai frecvente la bolnavii cu Boli hepatice-TB (34%), vârstnicii cu TB (20%) și la cei cu Ulcer-TB(20%), RA de tip general au fost mai frecvente la bolnavii vârstnici (30%) și la cei cu Ulcer-TB (15%), RA de tip renal au fost mai frecvente la bolnavii cu Boli hepatice-TB (25%), Ulcer-TB (25%) și la bolnavii cu DZ-TB (17%), RA de tip hematologic au fost mai frecvente la bolnavii cu Boli hepatice-TB (37%) și la cei cu Ulcer-TB și DZ-TB (25%), RA de tip neurologic au fost mai frecvente la bolnavii cu Boli hepatice-TB și Boli psihice-TB (24%), RA de tip psihic au fost mai frecvente la bolnavii cu Boli psihice-TB (58%) și la bolnavii cu Ulcer-TB (25%), iar RA cutanate au fost mai frecvente la bolnavii cu Boli hepatice și la cei cu DZ-TB (20%).
Datele obținute în acest studiu concordă cu cele din literatura medicală de specialitate, care arată că bătrânii prezintă o incidență crescută a reacțiilor adverse medicamentoase, având adesea drept urmare, necesitatea înlocuirii drogurilor din regimurile standard cu unele mai bine tolerate[350) . La diabetici, riscul hepato-, nefro-, neuro- și oculotoxicității medicamentelor antituberculoase crește, în special la vârstnici, ceea ce impune un plus de atenție în monitorizarea reacțiilor adverse[354].
Asocierea tuberculozei cu hepatita toxică este un fapt de necontestat. Potențialul de hepatotoxicitate al drogurilor de linia I (IHH, RMP, PZM) și, într-o măsură mai mică a altor tuberculostatice, este mai mare la bolnavii care au o afecțiune hepatică concomitentă[91]; [176], la cei cu antecedente de hepatită virală[120], la alcoolici[124], la pacienții cu infecție HIV, cu boli al căror tratament interferă cu cel tuberculostatic, compresiune de căi hepatice și boli sistemice cu diseminare hematogenă[79]. Reacțiile adverse hepatotoxice datorate terapiei antituberculoase au fost observate de Galitsky și colab. la 70% din bolnavii cu TB care au avut hepatită virală[120]. Studiind incidența RA hepatotoxice la pacienții cu hepatită cu VHB care primeau tratament antituberculos, Wong[349] a constatat că disfuncțiile hepatice au fost întâlnite la 34,9% dintre aceștia.
Afecțiunile hepatice preexistente unei chimioterapii pentru MDR-TB cresc gradul hepatotoxicității acesteia prin modificări ale biotransformării medicamentelor secundare insuficienței hepatocelulare și/sau colestazei.
Potențialul hepatotoxic al unor medicamente antituberculoase de releu (tioamide, Cicloserina, chinolone, PAS, Claritromicina) impune monitorizarea riguroasă a stării clinice și a datelor de laborator. Insuficiența hepatică severă contraindică introducerea în schema inițială de tratament a tioamidelor și Cicloserinei[371].
La bolnavii cu IRC, reacțiile adverse (≈ 10%)[105] reprezentate de erupții cutanate la PZM sau INH, atacuri acute de gută, creșteri ale transaminazelor serice determină modificarea schemei de tratament și prelungirea duratei de tratament la 9-18 luni. A fost citată și o pericardită secundară tratamentului antituberculos la un pacient cu TB și IRC, care a dispărut la sistarea medicației antituberculoase și asocierea corticoterapiei[42].
Evoluția cazurilor pe parcursul tratamentului
Gravitatea pacienților a fost apreciată pe baza scorurilor clinice, radiologice și bacteriologice calculate, pentru ambele loturi, în momentul diagnosticului și pe parcursul tratamentului tuberculostatic, la două (trei în cazul recidivelor) luni de tratament și la șase (opt în cazul recidivelor) luni de tratament.
Din punct de vedere al Scorului clinic se constată că pacienții Lotului A au prezentat un Scor clinic mediu mai mare decât cei din Lotul M în toate cele 3 momente ale determinării, cele mai mari diferențe observându-se la sfârșitul perioadei standard de tratament tuberculostatic, aceasta explicând, printre altele, necesitatea prelungirii tratamentului la bolnavii din Lotul A (Figura 70).
Figura 70. Evoluția scorului clinic mediu la bolnavii din Lotul A și din Lotul M
Ținând cont că Lotul A este alcătuit din bolnavi cu TB asociată cu diverse afecțiuni sau condiții fiziologice deosebite, am analizat evoluția scorului clinic mediu și în funcție de asociațiile respective și am constatat că, atât la momentul diagnosticării cât și pe parcursul evoluției tuberculozei, 5 din cele 8 asociații morbide prezentau un scor clinic peste media Lotului A (vârsta a III-a, bolile hepatice, ulcerul duodenal, DZ, boli psihice).
Cele două loturi au prezentat deosebiri și în ceea ce privește evoluția Scorului radiologic, imaginile radiologice extinse pleuro-pulmonare (L4) ne mai observându-se deloc la Lotul M după 6 luni de tratament, modificările radiologice limitate (majoritatea sechelare) observându-se la 92% din Lotul M și numai la 80% din Lotul A. În ambele loturi imaginile de revărsat lichidian pleural (L2) nu se observă decât în momentul diagnosticului, nemaifiind regăsite la T2 și la T6 (Figura 71).
Figura 71. Evoluția scorului radiologic la bolnavii din Lotul A și Lotul M, pe parcursul tratamentului
Dinamica radiologică nu a fost aceeași la diferitele asociații morbide ale tuberculozei, la cei doi poli situându-se, pe de-o parte, gravidele cu TB și bolnavii cu IRC-TB, unde la T6 100% din ele ajung cu modificări sechelare minime sau absente, și, pe de altă parte, pacienții cu Boli psihice-TB, unde la T6 se mai regăsesc 40% dintre subiecți cu modificări radiologice L3+L4. Bolnavii cu Boli psihice-TB, DZ-TB și cei cu Ulcer-TB prezintă dinamica radiologică cea mai lentă, ei fiind și cei care sunt descoperiți cu cele mai extinse modificări în momentul diagnosticului (Figura 72).
Datele din literatura medicală susțin observațiile obținute în cadrul acestui studiu referitoare la extinderea modificărilor radiologice la bolnavii cu DZ+TB. Astfel, Bacakoglu și colab.[22] sunt de acord cu faptul că cea mai frecventă leziune bacilară a diabeticului este caverna. Toți autorii consultați sunt de acord că diabeticii au o prevalență înaltă la leziuni extinse, bilaterale, cu distribuție nesegmentară și tendință la poli-ulcerare și cavitație. Aceste afirmații sunt valabile în special pentru bolnavii cu DZ tip I [91].
Figura 72. Dinamica modificărilor radiologice extinse (Scor radiologic L3+L4) în funcție de asociația morbidă a tuberculozei la bolnavii din Lotul A, pe parcursul tratamentului
Cele două loturi au prezentat deosebiri și în ceea ce privește Scorul bacteriologic, care a fost calculat în momentul diagnosticului, la sfârșitul perioadei intensive de tratament și la sfârșitul tratamentului. Se constată că negativarea bacteriologică este mai lentă pentru bolnavii din Lotul A, după primele două luni de tratament tuberculostatic 50% din Lotul A având Scor bacteriologic 0 la T2 față de 70% în Lotul M. La T6 situația bacteriologică se egalizează în cele două loturi, ajungând ca 90% din ambele loturi să fie negativi atât în microscopie cât și în cultură (Figura 72).
Negativarea bacteriologică a sputei în Lotul A nu s-a produs în același ritm sau în aceeași proporție la diferitele asociații morbide ale tuberculozei. Se constată că s-au negativat la T6, în totalitate, următoarele subgrupuri de pacienți din Lotul A: Gravide-TB, Vârsta a III-a-TB, IRC-TB și Alte afecțiuni-TB. Subgrupul pacienților cu Boli psihice-TB prezintă proporția cea mai mare de pacienți rămași bK pozitiv la ambele examinări (20% Scor bacteriologic 3) sau numai la cultură (20% Scor bacteriologic 1) la momentul T6. O negativare bacteriologică lentă la T2 și T3 se observă și la pacienții cu DZ-TB, Boli hepatice-TB și Ulcer-TB, dar dintre aceștia numai pacienții din sub-grupul Boli hepatice-TB rămân cu o proporție mai mare decât media lotului A de pacienți pozitivi la T6 (21% Scor 1+3 față de 10%) (Figura 73).
Figura 73. Dinamica scorului bacteriologic la bolnavii din Lotul A și Lotul M,
pe parcursul tratamentului
Datele din literatura medicală de specialitate, la fel ca și cele obținute în studiul de față, arată că negativarea bacteriologică la bolnavii cu TB-DZ se face mai lent, cu atât mai mult cu cât diabetul este mai puțin controlat din punct de vedere terapeutic. Timpul mediu necesar negativării examenului bK direct a fost cu 1,3-1,5 luni mai mare la bacilarii diabetici decât la nediabetici. Cei mai mulți din lotul TB-DZ s-au negativat în a III-a lună, în timp ce în lotul martor s-au negativat în prima lună[15].
Într-un studiu efectuat în perioada 1989-1992 de către Anastasatu, Ghinescu și Homenko în Institutul de Ftiziologie București și Institutul Unional TBC Moscova, s-a constatat că nu există diferențe semnificative statistic ale ponderii examenelor bK pozitive (microscopie și cultură) la internare la lotul TB-DZ și lotul martor (TB fără DZ). În ceea ce privește negativarea examenului bK direct, se observă că ponderea negativărilor este de 3,7 ori mai mică în lotul studiat decât în cel martor (p < 0,05) după prima lună de tratament. Pentru restul intervalelor de timp, ponderea negativărilor a fost asemănătoare în cele 2 loturi.
Figura 74. Dinamica scorului bacteriologic la bolnavii din Lotul A, în funcție de asociația morbidă a tuberculozei pe parcursul tratamentului
Din însumarea celor 3 scoruri (clinic, bacteriologic și radiologic) a fost evaluată starea pacienților pe parcursul tratamentului tuberculostatic, la T0, T2 și T6. Între cele două loturi au existat diferențe semnificative în ceea ce privește proporția pacienților încadrați în cele trei stări clinice stabilite arbitrar (Caz ușor, Caz de gravitate medie, Caz grav). Încă de la internare proporția cazurilor de gravitate medie și a celor grave a fost mai mare în Lotul A (82%) față de Lotul M (64%). Decalajul se menține și după două luni de tratament (50% în Lotul A și 25% în Lotul M) și chiar și după 6 luni de tratament (22% în Lotul A și 9% în Lotul M) (Figura 75).
Figura 75. Evoluția stării pacienților din Lotul A și Lotul M pe parcursul tratamentului
Evoluția constantelor biologice
Cele două loturi au fost comparate și în ceea ce privește evoluția constantelor biologice care sunt influențate de tratamentul tuberculostatic sau care impun modificări ale schemelor de tratament. În acest sens am făcut o comparație între cele două loturi în ceea ce privește valoarea transaminazelor. S-a constatat că au existat diferențe între cele două loturi, dar nesemnificative statistic (Kruskal-Wallis: p= 0,47) numai la începutul tratamentului tuberculostatic (30% valori anormale în Lotul A și 17% în Lotul M) și la două săptămâni de la inițierea tratamentului (50% valori anormale în Lotul A și 30% în Lotul M), după care, la 2 luni de tratament tuberculostatic proporția pacienților cu valori anormale ale transaminazelor este aceeași în cele două loturi (20%) (Figura 76).
Figura 76. Variația transaminazelor serice pe parcursul tratamentului,
pentru bolnavii din Lotul A și Lotul M
Nu au existat diferențe semnificative statistic între cele două loturi, în ceea ce privește influența consumului de alcool asupra evoluției valorilor transaminazelor serice pe parcursul tratamentului (Kruskal-Wallis: p= 0,17) și nici a riscului de afectare hepatică, care impune modificarea tratamentului la femei comparativ cu bărbații, nici în cazul celor cu afectare hepatică observată (1,50 în Lotul A față de 1,58 respectiv 2 în ambele loturi).
Loturile au fost comparate și în ceea ce privește modificarea schemelor de tratament datorită creșterilor anormale ale transaminazelor și rezultatele au fost nesemnificative statistic (Kruskal-Wallis: p = 0,82). Astfel, în Lotul A din cei 112 pacienți cu afectare hepatică (30% preexistentă tratamentului și 20% cu afectare secundară tratamentului tuberculostatic) numai la 15 pacienți (11%) a fost nevoie de schimbarea schemei de tratament, iar în Lotul M, din cei 30 pacienți cu afectare hepatică (17% preexistentă tratamentului și 13% cu afectare secundară tratamentului tuberculostatic) numai la 3 pacienți (10%) a fost nevoie de schimbarea schemei de tratament (Fig.77).
Figura 77. Tratamentul tuberculostatic la pacienții cu afectare hepatică secundară tratamentului tuberculostatic, în Lotul A și Lotul M
Toxicitatea hepatică medicamentoasă la pacienții cărora li s-a schimbat schema terapeutică a fost datorată, în ambele loturi, în principal, de PZM (60% în Lotul A și 66% în Lotul M), urmată de INH sau combinației INH + RMP.
Evaluarea tratamentului tuberculostatic
Cele două loturi au fost comparate și din punct de vedere al rezultatelor obținute în urma tratamentului tuberculostatic, datele respective fiind luate din „Fișa de evaluare a tratamentului antituberculos” completată pentru fiecare caz de TB din Lotul M și din Lotul A în Dispensarul de Pneumoftiziologie al Sectorului 6 din București după 12 luni de la data declarării.
De menționat că în observațiile acestui studiu nu figurează pacienții cronici, care, toți fiind cu polichimiorezistență, la 12 luni de la inițierea tratamentului, au fost încadrați în categoria de evaluare „continuă tratamentul”. Rezultatele tratamentului au fost comparabile din punct de vedere statistic în cele două loturi, diferențe valorice observându-se în ceea ce privește rata de succes și categoria de evaluare „continuă tratamentul”. Rata de succes terapeutic a cazurilor noi și a recidivelor luate la un loc din Lotul A (68,6%), a fost mai mică decât în Lotul M (76,6%) în timp ce „rata de eșec” din Lotul A (12,7%) a fost mult mai mare decât în Lotul M (5,1%), iar proporția celor încadrați la „continuă tratamentul” mai mare în Lotul A (6,8%) decât în Lotul M (4,7%) (Figura 78).
Figura 78. Evaluarea tratamentului bolnavilor din Lotul A și Lotul M
Dacă privim diferitele subgrupuri de pacienți din Lotul A cu condiții fiziologice sau morbide speciale asociate tuberculozei, se poate spune că la subgrupul gravide/alăptare cu TB s-a înregistrat o rată de succes de 100%, în timp ce la subgrupul Boli psihice-TB s-a înregistrat cea mai mare rată de eșec (16,8%). În categoria pierduți s-au regăsit numai pacienți încadrați în subgrupul Vârsta a III-a-TB.
Un ultim obiectiv propus la începutul acestei lucrări era, dacă este necesară standardizarea unor regimuri terapeutice pentru fiecare sintropie sau situație specială în parte, ca o măsură de creștere a eficienței tratamentului.
S-au constatat următoarele:
– în cazul gravidelor cu TB sau a femeilor în perioada de alăptare, tratamentul tuberculostatic necesar este cel clasic (HREZ), cu excepția Streptomicinei, care este ototoxică pentru făt. Tulburările digestive apărute în timpul tratamentului antituberculos sunt datorate în principal sarcinii și nu unor RA de tip gastro-intestinal propriu-zise;
– în cazul bolnavilor vârstnici cu TB, regimurile terapeutice nu diferă de cele folosite la oricare altă vârstă, dar trebuie să se țină seama însă de faptul că bătrânii prezintă o incidență crescută a reacțiilor adverse medicamentoase, având adesea, drept urmare, necesitatea înlocuirii drogurilor din regimurile standard cu unele mai bine tolerate și prelungirea duratei tratamentului.
Prezența unor boli concomitente, cum ar fi insuficiența renală și/sau hepatică, necesită administrarea unor regimuri suboptimale ca doze, regimurile terapeutice devenind astfel mai puțin eficiente, necesitând o administrare pentru o perioadă mai lungă de timp.
Pentru această populație vulnerabilă, important este și tratamentul optim al afecțiunilor cronice asociate, limitarea numărului de medicamente administrate și un aport nutrițional adecvat, avertizarea celor care supraveghează tratamentul acestor pacienți asupra efectelor secundare cât și asupra posibilelor interacțiuni medicamentoase (de exemplu: RMP interacționează cu hipoglicemiantele orale, digoxinul, corticoizii și anticoagulantele, iar INH scade eficiența fenitoinei, necesitând reducerea dozei acesteia pentru evitarea efectelor toxice.
– în cazul bolnavilor cu Boli hepatice-TB se recomandă prudență în tratamentul tuberculozelor cu antecedente hepatice și mai ales în cele concomitente, cu leziuni activ-evolutive de hepatită, inclusiv în formele de hepatită cronică progresivă, potențialul de hepatotoxicitate a drogurilor antituberculoase fiind mai mare la bolnavii care au o suferință hepatică concomitentă.
Asocierea tuberculozei cu hepatita toxică este un fapt de necontestat. Potențialul de hepatotoxicitate al drogurilor de linia I și, într-o măsură mai mică a altor tuberculostatice, este mai mare la bolnavii care au o afecțiune hepatică concomitentă, la cei cu antecedente de hepatită virală și la alcoolici. Dintre cele trei droguri (H,R,Z) PZM are cea mai mare activitate hepatotoxică, de aceea la bolnavii cu afecțiuni hepatice cu citoliză se recomandă evitarea administrării acesteia.
Dacă în timpul administrării tratamentului apare citoliza hepatică, se întrerupe tratamentul 7-10 zile, apoi se reia cu doze scăzute 2-3 zile și apoi cu doza întreagă. În cazul în care pacientul prezintă creșteri ale transaminazelor hepatice la valori de peste 5 ori decât valorile normale sau semne clinice importante de afectare hepatică, întreruperea tratamentului tuberculostatic se va face până la normalizarea acestora, după care se reia tratamentul antituberculos. Fiecare drog se reintroduce unul câte unul, monitorizând funcția hepatică, ultimul medicament introdus fiind cel mai hepatotoxic. Când bilanțul hepatic a revenit la normal sau la valorile pre-terapeutice în caz de patologie hepatică preexistentă, se pot reintroduce drogurile progresiv, începând cu EMB, RMP și apoi HIN în doză redusă (3 mg/Kg) și apoi se crește doza de HIN la cea corespunzătoare.
Terapia antituberculoasă la bolnavul hepatic cronic include drogurile majore (INH și RMP) și alte 2 tuberculostatice fără hepatotoxicitate (EMB, SM), în această situație tratamentul se va prelungi la 9-12 luni. La bolnavii cu insuficiență hepatică nu se va administra PZM.
În formele bacilifere, trebuie să se asocieze o aminoglicozidă sau o chinolonă dacă tratamentul complet nu poate fi rapid reintrodus. Durata tratamentului va fi prelungită cu o durată egală cu a tratamentului incomplet. Revenirea la normal a transaminazelor se poate face într-un timp mai îndelungat. În caz de tuberculoză gravă sau în fața unei patologii hepatice severe, trebuie discutată înlocuirea medicației hepatotoxice. Ideal, înlocuirea medicamentului hepatotoxic este să se facă cu unul cu aceeași eficiență. Protocoalele includ drogurile de linia a II-a. Absența studiilor controlate pe un număr mare de pacienți nu ne permite să facem recomandări de experți. EMB, Moxifloxacina, Amikacina pot fi utilizate dacă este necesar, numai în caz de atingere hepatică severă. Introducerea progresivă de HIN și RMP este posibilă în etapa a II-a.
În cazul hepatitelor virale acute se recomandă fie întreruperea tratamentului antituberculos până la vindecarea hepatitei fie, dacă tratamentul antituberculos trebuie condus și în cursul fazei acute a hepatitelor virale, utilizarea un regim de medicamente cu o toxicitate hepatică scăzută, cum ar fi EMB și SM – 3 luni, urmat de INH și RMP pentru alte 6 luni sau 2 luni INH, SM, EMB și în faza de continuare 6-9 luni INH și EMB.
În cazul bolnavilor cu insuficiență hepatică severă și MDR-TB se contraindică introducerea în schema inițială de tratament a PTM și CS.
– în cazul bolnavilor cu TB-DZ se recomandă o „dublă supraveghere”, indiferent de ordinea în care se succed cele 2 boli, premiza elementară în tratamentul TB pulmonare fiind compensarea diabetului. Regimul, fără restricții inutile, va fi bogat în glucide și bine compensat cu insulină; sulfamidele antidiabetice fiind mai puțin indicate în DZ complicat cu ftizie. Întrucât majoritatea bolnavilor diabetici care se îmbolnăvesc de TB necesită insulină se observă că, în afara puseurilor evolutive febrile, nevoile de insulină nu sunt crescute. Dozele de insulină trebuie repartizate uniform pentru a nu apărea oscilații mari ale glicemiei, insulinele lente fiind cele mai preferate. Din moment ce diabetul a fost echilibrat prin regim insulino-dietetic, tuberculostaticele judicios asociate permit obținerea unor rezultate întru totul comparabile cu cele din tuberculoza pulmonară „necomplicată”. Toată gama de tuberculostatice poate fi administrată diabeticilor.
Interacțiunile dintre cele două tipuri de terapii trebuie bine cunoscute și stăpânite, știindu-se că RMP reduce nivelurile serice ale unor hipoglicemiante orale, cum ar fi compușii sulfonil-ureici, iar acetilarea INH la pacienții cu DZ tip I este mai redusă, astfel încât concentrațiile terapeutice sunt mai mari și efectele adverse mai redutabile. La pacienții tratați cu SM sau KM scade glicozuria. La diabetici, riscul hepato-, nefro-, neuro- și oculotoxicității medicamentelor antituberculoase crește, în special la vârstnici, ceea ce impune un plus de atenție în monitorizarea reacțiilor adverse.
În cazul bolnavilor diabetici cu MDR-TB, unele medicamente antituberculoase de linia a II-a (chinolone, tioamide, claritromicina) pot determina hipoglicemii tranzitorii, iar riscurile hepatotoxice, nefrotoxice și de instalare a neuropatiei periferice și craniene sunt mai mari decât la bolnavii fără MDR-TB, necesitând o monitorizare foarte atentă.
– în cazul bolnavilor cu IRC-TB, tratamentul antituberculos poate fi administrat în siguranță, cu condiția de monitorizare îndeaproape a efectelor adverse ale tratamentului. INH, RMP și PTM, fiind metabolizate hepatic, se pot administra în doze normale la pacienții dializați. EMB, PZM, SM, CS, fluorochinolonele trebuie prescrise în doze scăzute (în funcție de clearance-ul la creatinină) sau la intervale prelungite (de 3 ori pe săptămână). La pacienții hemodializați, medicația anti-TB se administrează imediat după ședința de hemodializă. OMS declară că PZM în doze normale poate fi administrată în IRC și se recomandă ca schemă de tratament 2 luni de INH + PZM + RMP, urmate de 6 luni de INH + RMP, drept cea mai sigură alternativă.
– în cazul bolnavilor cu Ulcer duodenal-TB nu există contraindicații în ceea ce privește administrarea vreunui tuberculostatic. Toleranța medicamentoasă a bolnavilor ulceroși este mediocră, uneori fiind necesară administrarea medicamentelor pe cale parenterală, în regim individualizat. Nu trebuie uitată nici asocierea altor condiții medico-sociale, dintre care cea mai bine cunoscută este etilismul cronic. Fără a se fi observat o preponderență a intoleranțelor la vreun tuberculostatic în mod special, s-a remarcat că majoritatea acuzelor care apar se agravează la 24 de ore de la introducerea tuberculostaticelor, ulterior realizându-se o oarecare estompare a simptomelor digestive. PZM și PTM sunt cele mai greu tolerabile digestiv tuberculostatice la pacienții cu Ulcer duodenal cronic sau la gastrectomizați.
– în cazul pacienților cu Boli psihice-TB, prezența unei psihopatii în cursul tuberculozei trebuie neapărat sesizată, aceasta având un potențial adesea malefic asupra condițiilor de asigurare a unei terapii susținute. Psihopații etilici pun problemele cele mai spinoase, atât prin situația lor de suferinzi ftizici, dar mai ales prin ceea ce pot determina în sanatorii. Situațiile sunt cu atât mai grave cu cât forța de convingere a acestora este uneori de-a dreptul impresionată.
Tulburările psihice, ca RA asociate cu terapia antituberculoasă sunt mai frecvent date de CS și INH, dar și de EMB, ETM și fluorochinolonele, tablourile psihotoxice mai frecvente constând în stări de excitație sau depresie, agitație, logoree, tulburări de vorbire, halucinații vizuale și auditive, coșmaruri, stupoare, sindroame maniacale sau confuzionale, somn agitat, în cazuri rare tendința la suicid. La bolnavii cu psihoze severe se contraindică administrarea CS, iar INH, ETM și fluorochinolonele se vor administra cu prudență.
În cazul apariției diferitelor tipuri de RA la tuberculostatice trebuie urmate anumite strategii de management în funcție de fiecare tip de RA sesizat. În tabelul de mai jos (Tabel 100) voi prezenta câteva modalități de intervenție în cazul principalelor RA sesizate.
Tabel 100. Strategii de management în funcție de reacțiile adverse sesizate
CAPITOLUL 12. CONCLUZII
Tuberculoza pulmonară reprezintă un partener comun de asociere cu numeroase boli, jucând în aceste cazuri rolul de complicație a bolii de fond, care, la rândul ei, îi favorizează apariția și deseori îi agravează evoluția.
Tratată corect și complet, tuberculoza este cea mai vindecabilă boală infecțioasă pulmonară, tratamentul corect al bolnavilor fiind cea mai eficientă metodă de profilaxie a răspândirii bolii.
Din lucrarea „Managementul tuberculozei pulmonare asociată cu condiții fiziologice și morbide speciale” reiese că există particularități clinico-radiologice, bacteriologice și de evoluție sub tratament ale pacienților cu TB asociată cu condiții fiziologice și morbide speciale comparativ cu cei diagnosticați doar cu TB.
În Lotul A au dominat CN pentru fiecare subgrup în parte, cu excepția subgrupului „TB-Boli psihice”, unde CN nu au reprezentat decât 20%. De asemenea, trebuie menționat că în subgrupul pacienților cu „DZ-TB” și „IRC-TB” nu au fost înregistrate cazuri cronice.
Simptomatologia clinică a bolnavilor din cele două loturi, în momentul internării, a fost polimorfă, doar 5% dintre bolnavii ambelor loturi au fost asimptomatici. Cei mai mulți bolnavi asimptomatici fiind înregistrați în rândul bolnavilor de vârsta a III-a și a celor cu DZ-TB.
6. Au fost constatate unele particularități legate de simptomatologia clinică a bolnavilor cu TB și diferite boli asociate sau cu condiții fiziologice speciale. Astfel, aspectul clinic al tuberculozei la femeile însărcinate, persoanele de vârsta a III-a și la diabetici este similar cu al celor ce nu se încadrează în aceste categorii, numai că diagnosticul poate fi întârziat de natura nespecifică a simptomelor, de debutul insidios și evoluția torpidă a ftiziei.
7. Deși, între cele două loturi nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește Scorul clinic mediu (6,7 în Lotul A și 6,3 în Lotul M), procente mai mari ale Scorului clinic sever s-au constatat la pacienții cu DZ-TB și Boli psihice-TB (20%). Scorul clinic mediu cel mai mic l-au avut femeile gravide cu TB (5,4).
8. Aspectul radiologic pulmonar al bolnavilor din cele două loturi a fost polimorf, neexistând diferențe semnificative statistic între cele două loturi. Modificările radiologice au variat în funcție de sexul și vârsta pacienților, de exemplu, opacitățile de tip miliar și cele de tip pleurezie au fost întâlnite mai frecvent la bărbați, iar modificările de tip cazeos-cavitar și cele mixte pleuro-pulmonare au fost mai frecvente la grupa de vârstă 31-50 ani în ambele loturi. La gravidele cu TB toate modificările radiologice erau localizate numai la nivelul lobilor superiori, la 75% dintre ele fiind unilaterale. Mai trebuie amintit faptul că modificările radiologice bilaterale de tip cazeos-cavitar au fost întâlnite la femeile examinate radiologic imediat postpartum.
9. Modificările radiologice nu au fost întâlnite cu aceeași frecvență la toți bolnavii din Lotul A. Modificările concomitente pleurale și pulmonare au fost întâlnite mai frecvent la bolnavii care aparțineau subgrupului „TB-Ulcer duodenal” (38%). Cele mai multe cazuri cu pleurezie au fost întâlnite la bolnavii de vârsta a III-a (30%) și cele mai puține la bolnavii cu „TB-Boli psihice” și „TB-DZ” (5%). La pacienții internați cu diagnosticul TB-Boală psihică modificările radiologice au fost extinse și de gravitate mai mare față de cele constatate la celelalte subgrupuri, 60% din cazuri au prezentat modificări cazeos-cavitare și 30% modificări concomitente pleuro-pulmonare. Leziunile limitate la nivelul unui singur lob au fost întâlnite la pacienții cu nevroze, în timp ce leziunile bilaterale au fost constatate doar la cu schizofrenie.
10. Comparația făcută între cele două loturi, utilizând scorul radiologic de extindere lezională, a arătat că la nivelul Lotului A a existat un procent mai mare de leziuni extinse (Scor L3+L4 = 68%) față de lotul martor (Scor L3+L4 = 58%). Modificările radiologice încadrate în Scorul radiologic L4 au fost mai frecvente la bolnavii cu TB-Ulcer (25%). Nu au fost consemnate modificări radiologice de tip L4 la gravidele cu TB și la bolnavii cu IRC.
11. Nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește confirmarea bacteriologică a bolnavilor din cele două loturi, rezultatele la examenul microscopic au fost diferite pentru cele două sexe, rezultatul culturilor bK fiind fără deosebiri pentru femei și bărbați. La femeile din ambele loturi, prezența bK la examenul direct a fost mai mică decât la bărbați (54% la femei comparativ cu 70% respectiv 67% la bărbați). Lipsa pozitivității la examenul direct nu înseamnă neapărat existența unor leziuni tuberculoase limitate, mai ales că acest lucru se întâmplă la femei, care, se știe că expectorează cu mai mare greutate. Prezența bK la microscopie a bolnavilor cu TB și diferite afecțiuni morbide a variat în funcție de sexul pacienților, astfel a mers la bărbați de la 60% (IRC-TB) la 86% (Boli psihice-TB și Alte boli-TB) (media lotului A, la bărbați, fiind 70%), iar la femei de la 50% (Ulcer duodenal-TB și Alte boli-TB) la 100% (Boli psihice-TB) (media lotului A, la femei, fiind de 54%).
12. Nu au existat diferențe semnificative statistic între cele două loturi în ceea ce privește scorul bacteriologic la internare. Proporția cea mai mare de bolnavi eliminatori de germeni, peste media lotului de studiu (66% cu bK prezent în microscopie și în cultură), raportarea făcându-se la numărul de pacienți din fiecare subgrup în parte, se află printre bolnavii cu TB-Boli psihice (80%), TB-DZ (76%), TB-Ulcer duodenal (73%), la polul opus aflându-se gravidele cu TB (37%).
13. Nu au existat diferențe semnificative statistic nici în ceea ce privește rezultatul ABG la cele 2 loturi, frecvența chimiorezistenței ne fiind uniform distribuită nici în cadrul subgrupurilor de bolnavi care au alcătuit Lotul A, astfel au fost subgrupuri în care nu s-au înregistrat cazuri cu chimiorezistență (IRC-TB, gravide cu TB), sau subgrupuri în care procentul acestora a fost foarte mare (Boli psihice-TB = 50%). De remarcat că, cele mai multe cazuri cu rezistență secundară s-au înregistrat în rândul cronicilor. Existența unui procent atât de mare de rezistențe secundare înregistrate la subgrupul bolnavilor „Boli psihice-TB” ilustrează gradul scăzut de complianță la tratament al acestor bolnavi și greutățile întâmpinate de personalul medical care tratează această categorie de bolnavi.
14. Proporția cea mai mare de individualizări de tratament s-a datorat în ambele loturi depistării rezistenței la tuberculostatice și într-o proporție mai mică datorită RA, intoleranțelor medicamentoase și prelungirii duratei de tratament. În Lotul A cele mai multe individualizări de tratament s-au observat la pacienții de vârsta a III-a, urmați de pacienții cu Boli psihice.
15. În ceea ce privește durata tratamentului tuberculostatic administrat au existat deosebiri între cele două loturi, în sensul că la Lotul A tratamentul a fost prelungit la 36% din pacienți, în timp ce la Lotul M numai la 18% dintre aceștia.
16. Proporția cea mai mare a pacienților cu RA a fost înregistrată în Lotului A (28% pacienți au prezentat RA la unul sau mai multe medicamente antituberculoase), față de Lotul M unde 16% din pacienți au prezentat RA, majoritatea fiind reacții adverse minore. Numărul de reacții adverse a fost mult mai mare în cazul Lotului A (200 RA) față de Lotul M (38 RA), existând din acest punct de vedere diferențe semnificative statistic (p = 0,04).
17. În Lotul A cei mai mulți bolnavi cu RA au fost cei cu TB-Boli hepatice (16 din 62, adică 26%), urmați de vârstnicii cu TB (12 din 62, adică 19%) și bolnavii cu TB-Ulcer duodenal (10 din 62, adică 16%). La polul opus se situează bolnavii cu TB-IRC (2 din 62, adică 3%) și gravidele cu TB (4 din 62, adică 6%). Numărul cel mai mare de RA a fost întâlnit la bolnavii cu TB-Boli hepatice (45 RA), urmați de bolnavii cu TB-Ulcer duodenal și vârstnicii cu TB (câte 39 RA fiecare asociație în parte).
18. Din punct de vedere al Scorului clinic, s-a constatat că pacienții Lotului A au prezentat un Scor clinic mediu mai mare decât cei din Lotul M în toate cele 3 momente ale determinării (6,7/6,3; 5,4/4,5 și 3,9/2,6).
19. Cele două loturi au prezentat deosebiri și în ceea ce privește evoluția Scorului radiologic, imaginile radiologice extinse pleuro-pulmonare (L4) ne mai observându-se deloc la Lotul M după 6 luni de tratament, modificările radiologice limitate (majoritatea sechelare) observându-se la 92% din Lotul M și numai la 80% din Lotul A. În ambele loturi imaginile de revărsat lichidian pleural (L2) nu se observă decât în momentul diagnosticului, nemaifiind regăsite la T2 și la T6. Dinamica radiologică nu a fost aceeași la diferitele asociații morbide ale tuberculozei, la cei doi poli situându-se, pe de-o parte, gravidele cu TB și bolnavii cu IRC+TB, unde la T6 100% din ele ajung cu modificări sechelare minime sau absente, și, pe de altă parte, pacienții cu Boli psihice + TB, unde la T6 se mai regăsesc 40% dintre subiecți cu modificări radiologice L3+L4. Bolnavii cu Boli psihice+TB, DZ+TB și cei cu Ulcer+TB prezintă dinamica radiologică cea mai lentă, ei fiind și cei care sunt descoperiți cu cele mai extinse modificări în momentul diagnosticului.
20. Cele două loturi au prezentat deosebiri și în ceea ce privește evoluția Scorului bacteriologic. Se constată că negativarea bacteriologică este mai lentă pentru bolnavii din Lotul A, după primele două luni de tratament tuberculostatic, 50% din Lotul A având Scor bacteriologic 0 la T2 față de 70% în Lotul M. La T6 situația bacteriologică se egalizează în cele două loturi, ajungând ca 90% din cele două loturi să fie negativi la ambele examinări.
21. Negativarea bacteriologică a sputei în Lotul A nu s-a produs în același ritm sau în aceeași proporție la diferitele asociații morbide ale tuberculozei. Subgrupul pacienților cu Boli psihice-TB prezintă proporția cea mai mare de pacienți rămași bK pozitiv la ambele examinări (20% Scor bacteriologic 3) la momentul T6. O negativare bacteriologică lentă la T2 și T3 se observă și la pacienții cu DZ-TB, Boli hepatice-TB și Ulcer-TB.
22. Proporția cazurilor de gravitate medie și a celor grave a fost mai mare în Lotul A (82%) față de Lotul M (64%). Decalajul se menține și după două luni de tratament (50% în Lotul A și 25% în Lotul M) și chiar și după 6 luni de tratament (22% în Lotul A și 9% în Lotul M).
23. Rezultatele tratamentului au fost comparabile din punct de vedere statistic în cele două loturi, diferențe valorice observându-se în ceea ce privește rata de succes și categoria de evaluare „continuă tratamentul”. Rata de succes terapeutic a cazurilor noi și a recidivelor luate la un loc din Lotul A (68,6%), a fost mai mică decât în Lotul M (76,6%) în timp ce „rata de eșec” din Lotul A (12,7%) a fost mult mai mare decât în Lotul M (5,1%), iar proporția celor încadrați la „continuă tratamentul” mai mare în Lotul A (6,8%) decât în Lotul M (4,7%).
24. Subgrupul gravide cu TB a înregistrat o rată de succes de 100%, în timp ce subgrupul Boli psihice-TB a înregistrat cea mai mare rată de eșec (16,8%). În categoria pierduți s-au regăsit numai pacienți încadrați în subgrupul Vârsta a III-a cu TB.
25. Condițiile fiziologice sau morbide speciale asociate TB nu necesită o standardizare a regimurilor terapeutice pentru fiecare sintropie sau situație specială în parte ci doar o prudență sporită și o dublă supraveghere indiferent de ordinea în care se succed cele 2 boli, cu o monitorizare îndeaproape a efectelor adverse ale tratamentului și aplicarea unei strategii de management în funcție de fiecare tip de RA sesizat.
CAPITOLUL 13. PROPUNERI
Necesitatea dispensarizării co-morbidităților tuberculozei și a monitorizării acestora după externare, în vederea împiedicării depistării întârziate a TB, care are drept consecință creșterea costurilor spitalizării, datorită agravării bolilor asociate și a tratamentelor individualizate.
Gratuitate pentru bolile asociate tuberculozei, inclusiv tratamentul reacțiilor adverse, pe toată perioada tratamentului tuberculostatic.
Necesitatea introducerii carnetului de sănătate, în care să fie consemnate toate bolile pacienților, și care să însoțească pacientul în cazul oricărui control medical, mai ales în caz de spitalizare.
Necesitatea internării cazurilor de TB pulmonară asociată cu diverse boli extrapulmonare în servicii care să beneficieze de asistență de specialitate (necesitatea existenței unor specialiști diabetologi, hepatologi, gastroenterologi, psihiatri etc., care să poată fi solicitați să vină în secțiile de pneumoftiziologie, de câte ori este nevoie, și să se acorde consult medical de specialitate, fără a mai fi necesară deplasarea pacientului cu TB în alte spitale), aceste servicii să fie amplasate în spitalele de pneumoftiziologie din centrele regionale.
Necesitatea înființării unor secții de pneumoftiziologie în cadrul spitalelor de psihiatrie cronici, ținând cont că actualmente, în țară, nu există decât o asemenea unitate la Nucet (județul Bihor), iar pacienții cu afecțiuni psihice cronice și cu TB pulmonară sunt foarte greu de stăpânit
Necesitatea trainingului personalului medical din secțiile de pneumoftiziologie privind aceste co-morbidități.
Necesitatea trainingului medicilor de familie din rural privind aceste co-morbidități, unde se minimizează bolile asociate.
Îmbunătățirea comunicării dintre medicii de familie și medicii de diverse specialități.
Ar fi necesar ca bolnavii de TB și boli asociate să rămână în supravegherea dispensarelor de pneumoftiziologie pe o perioadă mai lungă de timp după terminarea tratamentului tuberculostatic, ca o categorie de risc, mai vulnerabilă, mai predispusă la recăderi.
ABREVIERI
ABG = Antibiogramă
AK = Amikacină
AP = Fosfataza alcalină
ATS = American Toracic Society
bK = Bacilul Koch
CBP = Cancer bronhopulmonar
CDC = Centers for Disease Control
CM = Capreomicină
CPX, Q = Ciprofloxacină, chinolone
CS = Cicloserină
DOT = Tratament direct observat
DZ = Diabet zaharat
EMB = Etambutol
ETM = Etionamida
GOT (AST) = Transaminaza glutamoxalică sau aspartat aminotransferaza
GPT (ALT) = Transaminaza glutampiruvică sau alanin aminotransferaza
HD = Hemodializați
HIV = Virusul imunodeficienței umane
HbA1C = Hemoglobină glicozilată A1C
IDR = Intradermoreacție
INH = Isoniazidă
IRC = Insuficiență renală cronică
KM = Kanamicină
MDR = Multidrog rezistență
MDR-TB = tuberculoza multidrogrezistentă
OFX, O = Ofloxacină
OMS = organizația Mondială a Sănătății
PAS = Acid para-aminosalicilic
PNCT = Programul Național de Control al Tuberculozei
PTM = Protionamida
PZM = Pirazinamida
R = raport
RMP = rifampicină
RT = Transplant renal
SIDA = Sindrom de imunodeficiență umană dobândită
SM = Streptomicina
SUA = Statele Unite ale Americii
TB = Tuberculoza
TZ = Terizidona
ULM = Upper limit of normal
VHB = Virusul hepatitic B
VHC = Virusul hepatitic C
VM = Viomicina
BIBLIOGRAFIE
Abbasi AA, Chemplavil JK, Farah S, et al. – Hypocalcaemia in active pulmonary tuberculosis. Ann Intern Med, 1979; 90: 324-28.
Affesa B, Green W, Chiao J, et al. – Pulmonary complications of HIV infection: autopsy findings, Chest 1998, 113(5):1225-29.
Ahmed J, Mwaba P, Chintu C, et al.- A study of maternal mortality at the University Teaching Hospital, Lusaka, Zambia: the emergence of tuberculosis as a major non-obstetric cause of maternal death. Int J Tuberc Lung Dis, 1999; 3 (8): 675-80.
Alcaide J, Altet MN, Plans P, et al. – Cigarette smoking as a risk factor for tuberculosis in young adults; a case control study. Tuberc Lung Dis, 1996; 77: 112-116.
Alexandrescu I, Blumenfeld S, Volosievici I – Psihicul bolnavului de tuberculoză pulmonară. Ed. Junimea, Iași, 1981.
Allier I, Cadranel J, Parquin F, et al. – Pleurésies chez les malades infectés par le VIH. Presse Med 1991; 20: 1931-34.
Alperstein G, Fett MJ, Reznik R, et al. – The prevalence of tuberculosis infection among year schoolchildren in immer Sidney in 1992, Medical Journal of Australia, 1994, 160(4): 197-201.
Altet MN, Alcaide J, Plans P, et al. – Passive smoking and risk of pulmonary tuberculosis in children immediately following infection. A case-control study. Tuberc Lung Dis, 1996; 77: 537-544.
Anastasatu C – Chimioterapia și chimioprofilaxia tuberculozei, Ed. Medicală, București, 1964.
Anastasatu C – Evoluția și profilul actual al tuberculozei în țara noastră. În „Tratat de ftiziologie” (sub red Moisescu V), Ed Dacia, Cluj Napoca 1977.
Anastasatu C, Barbu Z, Bumbăcescu N, Daniello L – Ftiziologia, Ed. Did. și Ped, București, 1965.
Anastasatu C, Bercea O, Kaufman S – Terapia tuberculozei pulmonare, Ed. Medicală, București, 1973.
Anastasatu C, Bungețianu Gh, Calciu I, Mihăilescu P – Prevenirea și combaterea tuberculozei în sistem integrat, Ed. Medicală București, 1981.
Anastasatu C, Eskenasy A – Cancerul bronhopulmonar, Vol 16, Ed. Medicală, București 1986.
Anastasatu C, Ghinescu V, Homenko AG – Perfecționarea metodelor de chimioterapie la bolnavii nou depistați cu tuberculoză pulmonară în asociere cu alte boli pulmonare cronice și diabet. Lucrare de colaborare între Inst. de Pneumoftiziologie București și Inst. Unional din Moscova, în perioada 1989-1992.
Plichet A – Les troubles mentaux dus à la Cycloserine. La presse medicale, 1957; 65(65): 1431.
Andrew OT, Schoenfeld PY, Hopewell PC, et al. – Tuberculosis in patients with end-stage renal disease. Am J Med, 1980; 68: 59-65.
Arora VK, Bedi RS, Arora R – Rifampicin induced menstrual disturbances. Ind J Chest Dis All Sci, 1987; 29:63-64.
Askgaard DS, Wilcke T, Dossing M – Hepatotoxicity caused by the combined action of isoniazid and rifampicin. Thorax 1995; 50: 213-14.
Asseray N, Puisieux F, Desurmont I, et al. – Atypical presentation of tuberculosis in the ederly: a case report of pleuropericardites. Rev Med Intern, 2000; 21(2):187-90.
Azoicăi D, Mihăescu Tr – Epidemiologia tuberculozei, În Tuberculoza, Ed Dan, 2002.
Bacakoglu F, Basoglu O, et al. – Pulmonary tuberculosis in patients with diabetes mellitus. Respir Intern Rev Thoracic Dis, 2001; 68(6):b595-600.
Bachs L, Pares A, Piera C, et al. – Comparison of rifampicin with phenobarbitone for treatment of pruritus in biliary cirrosis. Lancet, 1989; 1:b574-76.
Bagnato GF, Di-Cesare E, Gulli S, et al. – Long term treatment of pulmonary tuberculosis with ofloxacin in a subject with liver cirrhosis. Monaldi Arch Chest Dis, 1995; 50(4):279-81.
Barbu Z, Kuron A, Iozefovics F, et al. –Tripla asociere de trecator, viomicină și cicloserină în tratamentul tuberculozei cavitare recidivante sau rezistente antibioterapiei clasice. Ftiziologia, 1961; 10(6): 519-24.
Barditch-Crovo P, Trapnell CB, et al. –The effects of rifampin and rifabutin on the pharmacokinetics and pharmacodinamics of a combination oral contraceptive. Clin Pharmacol Therap, 1999; 65(4): 428-38.
Barnes P, Bloch A, Davidson P, Snider D – Tuberculosis in patients with HIV infection. New Engl J Med, 1991; 6: 1644-50.
Barr RG, Menzies T – The effect of war on tuberculosis. Results of a tuberculin survey among displaced persons in El Salvador and a review of the literature. Tubercle & Lung Dis, 1994; 75(4): 251-59.
Barré E, Danrigal A – Accidents hémoragiques, anémiques et oedemeteux au cour du traitement par Cycloserine. Rev Tuberc, 1957; 21(7-12): 90-92.
Bass BJ, Farer LS, Hopewell PC, et al. – Am J Respir Crit Care Med, 1994; 149: 1362.
Batungwanayo J, Taclman H, Dhote K, et al. – Pulmonary tuberculosis in Kigali, Rwanda. Am Rev Respir Dis, 1992; 146:53-56.
Bayer Corp. – Cipro (ciprofloxacin) package insert. West Haven, CT, 1999.
Belcon MC, Smith EK, Kahana LM, et al. – Tuberculosis in dialysis patients. Clin Nephrol, 1982; 17:14-18.
Benea O, Streinu-Cercel A – Managementul bolnavului cu infecție HIV, Institutul de Boli Infecțioase, București, 2001.
Bercea O, Panghea P – Breviar de tuberculoză, Ed. Medicală, București, 1999.
Beresford MW, Nagel Kerke NJ, Hass PE – Transmission of Mycobacterium tuberculosis depending on the age and sex of source cases, Am J Epidemiol, 2001, 154(10): 934-44.
Berning SE, Iseman MD – Rifamycin-induced lupus syndrome. Lancet, 1997; 349: 1521-22.
Boottomley SS – Sideroblastic anemia. Clin Haematol, 1982; 11:389-409.
Borgdorff MW – The NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis, N Engl J Med, 1998, 339:199-200.
Bothamley G – Drug treatment of tuberculosis during pregnancy: safety consideration. Drug Safety: an Intern J Med Toxicol Drug Experience, 2001; 24(7): 553-65.
Boucot KR, Dillon ES, Cooper DA, et al. – Tuberculosis among diabetics. The Philadelphia survey, Am Rev Tuberc, 1952, 65:1-50.
Bozkurt A, Paydas S – Drug induced pericardites with chronic renal failure. Renal Failure, 2002; 24(5): 667-70.
Brausch LM, Bass JB – The treatment of tuberculosis. Med Clin N Amer, 1993; 77(6):1277.
Brill A, Cornea P, Ionescu I, Ersig E – Efectele secundare ale tratamentului tuberculozei cu substanțe tuberculostatice. Probleme de tuberculoză, 1962, vol III, Ed. Academiei RPR.
Brown LM, Gridley G, Olsen HJ, et al. – Cancer risk and mortality patterns among silicotic men in Sweden and Danemark. J Occup Environ Med, 1977; 39(7): 633-38.
Bumbăcescu N, Blumenfeld S – Psihicul și psihologia bolnavului de tuberculoză. Rev Med Chir, Iași 1970; nr. 3.
Bureau of Tuberculosis Control – Clinical policies and protocols, 3rd edition. New York. Bureau of Tuberculosis Control, New York City Department of Health, 1999, 55-57.
Burkhardt JE, Walterspiel JN, Scaad UB – Quinolone arthropaty in animals versus children. Clin Infect Dis, 1997; 25: 1196-1204.
Burman WJ, Cohn DL, Rietmeyer CA, et al. – Noncompliance with directly observed therapy for tuberculosis. Epidemiology and effect on the outcome of treatment. Chest, 1997; 111(5): 1168-73.
Burnea D, Manu P – Aspecte clinice, radiologice și scintigrafice ale asociației cancer bronhopulmonar – tuberculoză pulmonară. Probleme de tuberculoză, 1972; 11: 213.
Cagielski JP, McMurray DN – The relationship between malnutrition and tuberculosis: evidence franc studies in humans and experimental animals, Int J Tuberc Lung Dis, 2004; 8(3): 286-98.
Cantiwell MF, Mc Kenina MT, Mc Cray E, Onorato IM – Tuberculosis and race/ethnicity in United States: impact of socioeconomic status, Am J Respir Crit Care Med, 1998; 157: 1016-20.
Cauthen GM, Rieder HL, Geiter LJ – A model of the relation between age – specific prevalence of tuberculosis infection and incidence of infectious tuberculosis: implications for screening policies, Tuberculosis Surveillance Research Unit Progress Report, 1991; 1: 1-20.
Chaisson RE, Slutkin G – Tuberculosis and human immunodeficiency virus infection. J Inf Dis, 1989; 159: 96-99.
Chia S, Karim M, Elwood RK, et al. – Risk of tuberculosis in dialysis patients: a population – based study. Int J Tuberc Lung Dis, 1998; 2: 989-91.
Chou Kj, Fang HC, Bai KJ, et al. – Tuberculosis in maintenance dialysis patients. Nephron 2001; 88: 138-43.
Christensen WI – Genitourinary tuberculosis review of 102 cases, Medicine, 1974, 53: 377-90.
Citron KM, Thomas GO – Ocular toxicity from ethambutol. Thorax, 1986; 41: 737-39.
Claiborne RA, Dutt AK – Isoniazid-induced pure red cell aplasia. Am Rev Respir Dis, 1985; 131: 947-49.
Clancy L, Rieder HL, Enarson DA, Spinaci S – Tuberculosis elimination in the countries of Europe and other industrialized countries. Based on a workshop held of Wolfheze, Netherland, 4-9 March 1990, under the joint auspice of the IUATLD (Europe Region) and WHO, Eur Respir J, 1991; 4: 1288-95.
Cocito C, Maes H – Immunological relatedness of the protective mechanisms against tuberculosis and cancer. Eur J Clin Invest, 1998; 28(1): 1-12.
Comstock GW – Tuberculosis in twins: a reanalysis of the prophit survey. Am Rev Respir Dis, 1978, 117: 621-24.
Comstock GW, Edwards LB, Livesay VT – Tuberculosis morbidity in S Navy: its distribution and decline. Am Rev Respir Dis, 1974, 110: 572-80.
Comstock GW, et al. – Epidemiology of tuberculosis in the United States, Epidemiol Rev, 1989.11: 79-98.
Corlan E – Tratamentul tuberculozei. Pneumoftiziol, 1992; 41(4): 231-42.
Cornea P, Georgescu P, Rădulescu R, et al. – Med Int 1969; 21(7): 831-36.
Cowie RL – Schort-course chemoprophylaxis with rifampicin, isoniazid and pyrazinamide for tuberculosis evaluated in gold miners with chronic silicosis: a double blind placebo controlled trial. Tuber Lung Dis, 1996; 73(3): 239-43.
Cowie RL – Silicotuberculosis: long-term outcome after short-course chemotherapy. Tuber Lung Dis, 1995; 76(1): 39-42.
Cowie RL – The epidemiology of tuberculosis in gold miners with silicosis, Am J Respir Crit Care Med, 1994, 150: 1460-62.
Crofton J, Horne N, Miller F – Clinical tuberculosis, end Ed. London, Macmillan Education Limited, 1999.
Crowle AJ, Ross EJ, May MH – Inhibition by 1,25 (OH)2-tannin D3 of the multiplication of virulent tubercle bacilli cultured in human macrophages, Infect Immunity, 1987, 55: 29.
Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J, Sorensen HT – A population based case-control study of the safety of oral antituberculosis drug treatment during pregnancy. Int J Tuberc Lung Dis, 2001; 5(6): 564-68.
D’Arcy Hart P, Sutherland I – BCG and vole bacillus vaccines in the prevention of tuberculosis in adolescence and early life. Final rapport of the Medical research Council, MNJ, 1977, 2:,293-95.
Daddi G – La poussée hyperthermique du début du traitement par la Cycloserine Rev Tuberc ,1958; 21(1-6): 416-18.
Daley CL, Hahn JA, Moss AR, et al. – Incidence of tuberculosis in injection drug users in San Francisco: impact of anergy. Am J Respir Crit Care Med, 1998; 157: 19-22.
Danan G. – Consensus meeting on: causality assessment of drug-induced liver injury. J Hepatol, 1988; 7: 132-36.
Danan G – Définitions et critėres d`imputation des atteintes hépatiques aiguës médicamenteuses. Conclusions d`une réunion internationale de consensus. Gastroenterol Clin Biol, 1993; 17: H18-H21.
Daniello L, Anastasatu C, Barbu Z, Bumbăcescu N – Ftiziologia, Ed Did și Ped, București, 1966.
Dautyenberg B, Frechet-Jachym M, Maffre JP, et al. – Quand ne pas appliquer le traitement standard de la tuberculose maladie? Rev Mal Respir, 2004; 21: 3S75-3S97.
Dautzenberg B, Antoun F – Le prise en charge pratique par le pneumologue des malades atteints pae le HIV. Rev Mal Respir, 1990; 7: 505-515.
Davies PD – The effects of poverty and ageing on the increase in tuberculosis (Review). Monaldi Arch Chest Dis, 1999; 54(2): 168-71.
De la Camara D, Martino R, Granados E, et al. – Tuberculosis after hematopoietic stem cell transplantation: incidence, clinical characteristics and outcome. Spanish Group on Infectious Complications in Hematopoietic Transplantation. Bone-Marrow Transplant, 2000; 26(3): 291-98.
Decker CF, Lazarus A – Tuberculosis and HIV infection: how to safety treat both disorders concurrently. Postgrad med, 2000; 108(2): 57-68.
DeRiemer K, Chin DP, Schecter GF, et al. – Tuberculosis among immigrants and refugees, Arch Intern Med, 1998, 158:753-60.
Dey SK – Hightmare duet o ciprofoxacin in young patients. Indian Pediatr 1995; 32: 918-20.
Diaz de Quijano E, Brugal MT, Pasarin MI, et al. – Influence of social inequality, social unrest and extreme poverty of tuberculosis morbidity in the city of Barcelona, Rev Esp Salud Publica, 2001; 75: 517-27.
Dickinson BD, Altman RD, Nielsen NH, et al. – Drug interactions between oral contraceptives and antibiotics. Obstetrics-Ginecol 2001; 98(5Pt1): 853-60.
Didilescu C, Ibraim E – Aspecte ale endemiei de tuberculoză în Municipiul București în anul 2005. Pneumol. 2006; 55(1): 4-6.
Didilescu C, Marica C – Tuberculoza în România, Breviar epidemiologic, Ed Curtea Veche, 1993, București.
Didilescu C, Marica C – Tuberculoza în România, Breviar epidemiologic – Ediția a II-a revizuită și adăugită, Ed. Curtea Veche, 1998, București.
Didilescu C, Marica C (sub red) – Tuberculoza – trecut, prezent și viitor. Ed.Universitară „Carol Davilla”, București, 2004.
Didilescu C, Marica C, Nicolaesu O, Pop M – Epidemiologia bolilor pulmonare cronice cu extindere în masă, Ed. „Curtea Veche, București 2000.
Dițiu L – Report Third Balkan Meeting, Ohrid, Former Yugoslav Republic of Macedonia, 6-9 sept 2003.
Dițiu L, Stoicescu IP, Didilescu C, Husar I și col. – Incidența tuberculozei în România în anul 2002, Pneumoftiz, 2003; 52(1): 7-14
Dobrescu D – Farmacodinamie, 1972, Ed. Medicală.
Domagula JM – Structure-activity antistructure-side effects relationships for the quinolone antibacterials. J Animicrob Chemother, 1994; 33: 685-706.
Dossing M, Wilcke JTR, Askgaard DS, et al. – Liver injury during antituberculosis treatment: an 11-year study. Tubercle Lung Dis, 1996; 77: 335-40.
Doveren RF, Block R – Tuberculosis and pregnancy – a provincial study (1990-1996). Neth J Med, 1998; 52(3): 100-6.
Durand F, Pessayre D, Fournier M, et al. – Antituberculous Therapy and acute liver failure. Lancet, 1995; 245: 1070-72.
Edwards LB, Doster B, Livesay VT – Risk of tuberculosis among persons with „not active – not treated” lesions, Bull Int Union Tuberc, 1972, 47:151-56.
Ekim M, Turner N, Backaloglu S – Tuberculosis in children undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Pediatr Nephrol, 1999; 13(7): 577-79,
Ellard GA – Chemotherapy of tuberculosis for patients with renal impairment. Nephron, 1993; 64:169-181.
Ellner JJ – Pleural fluid and peripheral blood lymphocyte function in tuberculosis, Am Intern Med, 1978, 89: 932-33.
Enarson DA, Ait-Khaled N – Tuberculosis. In: Respiratory Epidemiology in Europe, edit by I Annesi-Macsano, A Gulsvik, G Viegi; Eur Respir Monograph 2000; 15(5): 67-91.
Fang HC, Lee PT, Chen CL, et al.- Tuberculosis in patients with end-stage renal disease. Int J Tuberc Lung Dis, 2004; 8(1): 92-97.
Farmer PE, Bayona J, Shin S, et al. – Preliminary results of community-based MDR-TB treatment in Lima, Peru. Int J Tuberc Lung Dis, 1998; 2(Suppl 2): S371.
Farr BF – Rifampycins, in Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds). Principles and practice of infectious diseases, ed. IV-a, pg. 317-29, Churcjill Livingstone, New York, 1995.
Fazio A – Oral contraceptive drug interactions: important considerations. South Med J, 1991; 84(8): 997-1002.
Feld R, Bodey BP, Gröschel D – Mycobacteriosis in patients with malignant disease, Arch Intern Med, 1976, 136: 67-70.
Figueroa Damian R, Arredondo Garcia JL – Pregnancy and tuberculosis: influence of treatment on perinatal outcome. Am J Perinatol, 1998; 15(15): 303-6.
Fish ND – Fluoroquinolone adverse effects and drug interactions. Pharmacotherapy, 2001; 21(10s): 253s-272s.
Fishman JE, Saraf-Levi E, Narita M, et al. – Pulmonary tuberculosis in AIDS patients: transient chest radiographic worsening after initiation of antiretroviral therapy. Am J Roentgenol, 2000; 174(1): 43-9.
FitzGerald JM, Turner MT, Dean S, et al. – Alopecia side-effect of antituberculosis drugs. Lencet 1996; 347: 472.
Flick JA – Does measles really predispose to tuberculosis? Am Rev Respir Dis, 1976.
Flynn JA – Tuberculosis: latency and reactivation. Infect Immun, 2001; 69(7): 4195-4201.
Fourie PB, et al. – Risk annuel d`infection tuberculeuse en Afrique du Sud au cours des vingt-cinq dernières années, Bull Un Int Tuberc, 1979, 54.
Freiden TR, Sherman LF, Man KL, et al. – A multi-institutional outbreak of highly drug –resistant tuberculosis; epidemiology and clinical outcome, JAMA, 1996, 276:1229-35.
Friebel A – Pharmacologie clinique et le contrôle des medicaments. Chronique OMS,, 1973; 3: 27.
Furin JJ, Mitnick DC, Becerra M, et al. – Absence of serious adverse reactions in a cohort of Peruvian patients receiving community-based treatment for multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB). Int J Tuberc Lung Dis, 1999; 3(9s1): 81s.
Galitsky LA, Barnaulov OD, Zaretskii BV, et al. – Effect of phitotherapy on prevention and elimination of hepatotoxic reactions in patients with pulmonary tuberculosis and carriers of hepatites B virus markers. Probl Tuberc, 1997; 4: 35-40.
Garrait V, Cadranel J, Even O, et al. – Tuberculosis induces in vivo production of cytokines which support HIV replication. J Immunol, 1997; 156: 1450-55.
Gherasim L (sub red) – Medicina Internă. Bolile aparatului respirator, Ed. Medicală, București 1995.
Gherasim L (sub red) – Medicina Internă, vol I, 1995, Edit Medicală București.
Ghilean I, Ghilean AM, Lică I – Considerațiuni asupra tuberculozei pulmonare asociată cu afecțiuni hepatice. Pneumoftiz, 1985; 34(1): 77-82.
Girardi E, Antonucci G, Ippolito G, et al. – Association of tuberculosis risk with the degree of tuberculin reaction in HIV-infected patients, Arch Intern Med, 1997, 157(7): 797-800.
Girling DJ – The hepatic toxicity of antituberculosis regimens containing isoniazid, rifampicin and pyrazinamide. Tubercle 1978; 59:13-32.
Gligore V – Epidemiologia diabetului zaharat. Med Int , 1971; 7: 821.
Gligore V, Fekete T – Problema interelației dintre diabetul zaharat și tuberculoză. Med Int, 1971; 23(4): 425-29.
Gligore V, Motocu M – Tuberculoza pulmonară la bolnavii cu diabet. Med Int, 1971; 7: 839.
Goldsmith DF, Beaumonth JJ, Morrin LA, et al. – Respiratory cancer and other chronic disease mortality among silicotics in California.Am J Ind Med, 1995; 28(4): 459-67.
Goletti D – Effect of M.tuberculosis on HIV replication: role of immunoactivation, J of Immunology, 1996; 137(3): 1271-75.
Golli V – Prevalența actuală a infecției tuberculoase la copii în județul Dolj, Pneumoftiz, 1976; 25(4): 209-215.
Golli V, Sfârlează V, Ionescu N și col. – Anchetă asupra riscului de tuberculizare la diabetici. Med Int, 1975; 27(6):475-78.
Gordin FM, Nelson ET, Matts JP, et al. – The impact of human immunodeficiency virus in drug resistance tuberculosis, Am J Respir Crit Care Med, 1996, 154:1478-83.
Goto Y, Suzuki K – Causes of death in japanese diabetic patients examined by autopsy. Diabet Res Clin Pract, 1994; 24(Suppl): S291-94.
Grange JM – The Mycobacteria, in Mycrobiology and microbial infections, 1998, ed. By Topley and Wilson, vol 2.
Gupta HL, Yadav M, et al. – A study of prevalence of health problems in asymptomatic elderly individuals in Delhi. J Assoc Phasic of India, 2002; 50: 792-95.
Hamadeh MA, Glassroth J. – Tuberculosis and pregnancy. Chest, 1992; 101(4): 1114-20.
Hamid Salim MA, Declercy E, Van Deun A, et al. – Gender differences in tuberculosis: a prevalence survey done in Bangladesh, Int J Tuberc Lung Dis, 2004, 8(8): 952-57.
Hammers FF, Robinson NJ – An assessment of the spread of HIV infection in Poland and Ukraine. Rev d`epidemiologie et de santé, 2000; 48:152.
Hankins DG, Saxena K, Faville RJ – Profound acidosis caused b isoniazid ingestion. Am J Emerg Med, 1987; 5:165-66.
Hara H, Matsushima T, Adachi M, et al. – Comparison of the frequency of the symptoms between the patient group with lung cancer and pulmonary tuberculosis. Kekkaku, 1985; 60(7): 25-8.
Hassine E, Marniche K, et al. – Tuberculosis in hemodialysis patients in Tunisia. Nephrol, 2002; 23(3): 135-40.
Hawkins BR, Higgins DA, Chan SL, et al. – HLA typing in the Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council Study of factors associated with the breakdown of active tuberculosis of inactive pulmonary lesions, Am Rev Respir Dis, 1988, 138: 1616-21.
Herlevsen P, Nielsen C, Thuesen Pedersen J – Convulsions after treatment with pyrazinamide. Tubercle, 1987; 68: 145-46.
Hingley W – The immunobiology of the imunobacterial infected macrophage, Mod asp Immunobiol, 2000; 1(3): 96-101.
Hirschell B – Le SIDA-guide du practicien, Edition Médicine et Hygiene S.A., 1999, Genève.
Holdiness MR – A review of blood dyscrasias induced by the antituberculosis drugs. Tubercle, 1987; 68: 301-9.
Hollweg M, Kapfhammer HP, Krupinski M, et al. – Psychopathological syndromes in treatment with gyrase inhibitors (abstract). Nerveenarzt, 1997; 68: 38-47.
Holmes CB, Hausler H, Num PA – Review of sex differences in the epidemiology of tuberculosis, Int J Tuberc Lung Dis, 1998, 2: 96-104.
Hopewell PC, Chaisson E – Tuberculosis and human immunodeficiency virus infection, In: Tuberculosis a comprehensive international approach, Seventh Edition, Ed.M.Decker, 2000.
Hsu CW, Chu KA, Lu T, et al. – Ethambutol-induced psychosis: a case report (abstract). Zhonghua Yi Xue Zhi, 1999; 62: 724-27.
Hwang SJ, Wu JC, Lee CH, et al. – A prospective clinical study of isoniazid-rifampicin-pyrazinamide-induced liver injury in an area endemic for hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol. 1997; 12: 87-91.
Ibraim E, Husar I, Stoicescu IP – Controlul tuberculozei în România, Pharmakon, 2006, 64: 22-24.
Ioanăș M, Didilescu C – Fluorochinolonele în tratamentul infecțiilor respiratorii. Imprimeriile Media Pro, București 2002.
Ip MS, Yuen KY, Woo PC, et al. – Am J Respir Crit Care Med, 1988; 158(4): 1173-77.
Iseman MD – A Clinician`s Guide to Tuberculosis. Lippincott Williams&Wilkins, 2000.
Iseman MD, Starke J – Immigrants and tuberculosis control, N Engl J Med, 1995, 332: 1094-95.
Jana N, Vasishta K, Saha SC, Ghosh K – Obstetrical outcomes among women with extrapulmonary tuberculosis. N Engl J Med, 1999; 341(9): 645-49.
Janssens JP, Zellweger JP – Clinical epidemiology and treatment of tuberculosis in ederly patients. J Suisse Med, 1999; 129(3): 80-9.
Jenkins P, Emerson PA – Myopathy induced by rifampicin. BMJ 1981; 283: 105-6.
Jenner PJ, Ellard GA, Allan WGL, et al. – Serum uric acid concentrations and arthralgia among patients treated with pyrazinamide-containing regimens in Hong Kong and Singapore. Tubercle 1981; 62:175-79.
Johnson DA – Drug-induced psichiatric disorders. Drugs, 1981; 22: 57-69.
Jones JLBurwen DR, Fleming PL, et al. – Tuberculosis among AIDS patients in the United States 1993, J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retroviral, 1996, 12(3): 293-97.
Kalabukha VA, Kalabukha AV – Complex treatment of patients with pulmonary tuberculosis and chronic alcoholism. Probl Tuberc, 1987; 10: 41.
Kaltenbach G, Grunenberger F, et al. – Influence of age on presentation and prognosis of tuberculosis in internal medicine. Presse Medicale, 2001; 30(29):1446-49.
Kaplan MH, Armstrong D, Rosen P – Tuberculosis complicating neoplasic disease, Cancer 1974, 33: 850-58.
Katz MD, Lor E – Acute interstitial nephritis associated with intermittent rifampin use. Drug Intell Clin Pharm, 1986;20: 789-92.
Keizer ST, Langendam MM, van Deutekom H, et al. – How does tuberculosis relate to HIV positive and HIV negative drug users? J Epidemiol Community Health, 2000; 54(1): 64-68.
Kermode M, Crofts N, Miller P, et al. – Health indicators and risks among people experiencing homelessness in Melbourne, 1995-1996. Aust NZJ Public Health, 1998; 22(4): 467-70.
Kim SJ, Hong YP, Lew WJ, et al. – Incidence of pulmonary tuberculosis among diabetics. Tuberc Lung Dis, 1995; 76(6): 529-33.
Kochi A. – The global tuberculosis situation and the new control strategy of the WHO. Tubercle, 1991; 72:1-6.
Korzeniewska-Kosela M, Krysl J, Muller N, et al. – Tuberculosis in young adults and the elderly. A prospective comparison study. Chest, 1994; 106(1): 28-32.
Kosii IE, Karachunskii MA, et al. – Pulmonary tuberculosis in patients with different types of diabetes mellitus. Probl Tuberc, 2002; 15:21-24.
Kozma LGh. – Tuberculoza pulmonară și sarcina. Ftiziologia, 1972; 21(1): 25-35.
Krasnov VA, Petrenko TI, Romanov VV, et al. – Specific features of the course of pulmonary tuberculosis conncurrent with liver pathology. Probl Tuberc, 2003; 4: 26-28.
Kuroda F, Yamagishi F, Sasaki Y, et al. – A study on low performance status cases of pulmonary tuberculosis in the elderly. Kekkaku, 2002; 77(12):789-93.
Lange P, Oun H, Fuller S – Eozinofilic colitis due to rifampicin. Lancet, 1994;344: 1296-97.
Lau EA, Ferson MJ – Surveillance for tuberculosis among residents of hostels for homeless men. Aust NZ J Publ Health, 1997; 21(5): 447-50.
Lee MP, Chan JW, Ng KK, Li PC – Clinical manifestation of tuberculosis in HIV-infected patients. Respirology, 2000; 5(4): 423-26.
Leitch AG, Rubilar M, Watt B, et al. – Whey disease due to Mycobacterium tuberculosis is less common than expected in HIV-positive patients in Edinburgh, Resp Med, 1995, 89: 495-97.
Lesobre B, Pieren R – Les accidents hemolitiques causes par l+acide para-amino-salyciliques. Rev tuberc et pneumol, 1970; 34(5): 853-864.
Liaw YS, Yang PC, Yu CJ, et al. – Clinical spectrum of tuberculosis in older patients. J Am Geriatr Soc, 1995; 43(3): 256-60.
Libshitz HI, Pannu HK, Elting LS, et al. – Tuberculosis in cancer patients: an update. J Thorac Imaging, 1997; 12(1): 41-6.
Lietman PS – Fluoroquinolone toxicities: an update. Drugs, 1995; 49(suppl 2): 159-63.
Lin HT – Le probléme de la tuberculose et sa maîtrise en Asia Orientale et dans la région du Pacific Sud, Bull Un Int Tuberc, 1986; 61(1-2): 29-40).
Linch PD – La tuberculose chez les subjects infectes par VIH a Ho Chi Minh-Ville, Chaiers Santé, 1996, 6: 74.
Lung CC, Yew WW, Tam C, et al.– Socio-economic factors and tuberculosis: a district-based ecological analysis in Hong Kong, Int J Tuberc Lang Dis, 2004; 8(8): 958-64.
Maddrey WC, Boitnott JK – Isoniazid hepatitis. Ann Intern Med, 1973; 79: 1-12.
Magnus K – Epidemiological studies of bovine tuberculous infection in man. Danish tuberculosis Index, 1968; 9-28.
Mangtani P, Jolley DJ, Watson JM, Rodrigues LC – Socio-economic deprivation and notification rates for tuberculosis in London during 1982-1991, BMJ, 1995; 310 (6985): 963-66.
Marck RH – Clinical pharmacokinetics of the antituberculosis drugs. Clinical pharmacokinetics, 1984; 9: 511-44.
Marcus JH – Le risc d`infection tuberculeuse ien Israel, Bull Un Int Tuberc, 1979; 54 (3-4): 273-74.
Marica C, Didilescu C, Spînu V, Galie N – Tuberculoza pulmonară cu germeni chimiorezistenți, Ed Tehnică, 2000, București.
Markowitz N, Hansen NI, Hopewell PC, et al.– Incidence of tuberculosis in the Unites States among HIV-infected persons. The pulmonary complication of HIV infection study group, Ann Intern Med, 1997, 126(2): 123-32.
Marta D – Aspecte clinico-radiologice în asocierea SIDA-infecția cu virusul HIV și bolile pulmonare. Pneumoftiz, 1994; 43(3-4).
Marta D – SIDA și tuberculoza, Pneumoftiz, 1993, 42(1-2): 29-35.
Marta D, Streinu Cercel A, Popa C, et al. – Interferențe infecție HIV- boli pulmonare în România între 1990-2003, Pneumoftiz, 2004, 53(2): 92.
Martinez E, Collazos J, Mayo J – Shock and cerebral infarct after rifampin reexposure in a patient infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis, 1998; 27: 1329-30.
Masztalerd J, Miller M – Coexistence of pulmonary tuberculosis and alcoholism in Poland. Pneumologia Alergologia Polska, 1993; 61(5-6): 263-67.
Mehra NK, Bovornkitti S – HLA and tuberculosis – a reppraisal, Asian Pac J All Imunol, 1986, 4: 149-56.
Mellencamp MA, Jerrelles TR – Effects of ethanol consumption on susceptibility to pulmonary and gastrointestinal infections. Alcohol Clin Exp Res, 1996, 20(Suppl): 192A-95A.
Merlo F, Fontano L, Reggiardo G, et al. – Mortality among silicotics in Genoa, Italy, from 1961 to 1989. Scand J Work Environ Health, 1995; 21(Suppl): 277-80.
Michon C, Simon Poli AM, Vinceneux P – Tuberculose et patients infectes par le VIH. Rev Prat ,1992; 42(15): 1927-29.
Migliori GB – The standardised approach to chemotherapy. Interactive Cours on Tuberculosis. ERS School Courses, October 25-27, 2005.
Mihăescu T (sub red) – Tuberculoza. Mic tratat de pneumologie. Edit DAN, 2002, Ediția a treia.
Mihăescu Tr, Sorete-Arbore A – Epidemiologie. În: Pneumologie 2. Tuberculoza: o introducere în pneumologie, Ed Dan, 1999, Iași.
Mihălțan Fl – Ce nu știe fumătorul român? Ed Medicală, București 2001.
Mihălțan Fl, Chiotan D, Bercea O – Asocierea neoplazie-TBC pulmonară. Considerații clinice și epidemiologice. Pneumoftiziol, 1991; 40(2): 42.
Mihălțan Fl, Ciobanu M – Tabagismul. Consecințe și tratament. Ed Med București 2001.
Mihălțan Fl, Cristea M, Voicu T – Considerații clinico-terapeutice în asociația tuberculoză pulmonară-boală ulceroasă. Pneumoftiziol, 1986; 35(1):31-37.
Mitchison DA, Nunn AJ. – Influence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis, 1986; 133(3): 423-30.
Moisescu V (sub red) – Tratat de ftiziologie, Ed Dacia, Cluj-Napoca, 1977.
Molev VP, Golovko AE – Eficacy of treating new cases of destructive tuberculosis of the lung in alcoholism. Probl Tuberc, 1990; 10:51.
Mori M, Machida K, et al. – Tuberculosis of the elderly (above the age of 75) in national hospitals. Kekkaku, 2001; 76(7): 533-43.
Morris MDR. – Cardiac manifestations in PAS hypersensitivity. Tubercl, 1970; 51(1): 192-95.
Morris T, Seaworth BJ, Mc Allister CK – Pulmonary tuberculosis in diabetics . Chest, 1992; 102(2):539-41.
Moulding TS, Redeker AG, Kanel GC – Twenty isoniazid-associated death in one state. Am Rev Respir Dis, 1989; 140: 700-5.
Muratake T, Watanabe H, Hayashi S – Isoniazid-induced pellagra and the N-acetyl-transferase gene genotype. Am J Psychiatry, 1999;156: 660.
Murgoci Gh, Murgoci R – Tuberculoza și infecția HIV la copil, Pneumoftiz, 2004, 53(2): 77-78.
Naalsund A, Heldal E, Hohansen B, et al. – Deaths from pulmonary tuberculosis in a low-incidence country, J Int Med, 1994; 236:137-42.
Nagayama N, Masuda K, Baba M, et al. – Secular increase in the incidence rate of drug-induced hepatitis duet o anti-tuberculosis chemotherapy including isoniazid and rifampicin. Kekkaku, 2003; 78(4): 339-46.
Nakajima A, Yajima S, Shirakura T, et al. – Rifampicin-associated pseudomembranous colitis. J Gastroenterol, 2000; 35: 299-303.
Nakata K, Rom WN, Honda Y, et al. – Mycobacterium tuberculosis enhance HIV1 replication in the lung. Am J Respir Crit Care Med,1997; 155: 996-1003
Nann P, Felton M – Surveillance of resistance to antituberculosis drugs in developing countries, Tuberc Lung Dis, 1994, 75: 163-67.
Nardell EA – Deadging droplet nuclei. Reducing the probability of nosocomial tuberculosis transmission. In: The AIDS (editorial), Am Rev Respir Dis, 1990; 142: 501-503.
Narita M, Ashkin D, Hollender ES, et al. – Paradoxical worsening of tuberculosis following antiretroviral therapy in patient with AIDS. Am J Respir Crit Care Med,1998; 158: 157-61.
Nelson S, Mason C, Bagby G, Summer W – Alcohol, tumor necrosis factor and tuberculosis (Reviw): Alcoholism: Clnical & Experimental Research, 1995; 19(1):17-24.
Nițu MF – Tuberculoza – etiopatogenie, diagnostic, tratament. Ed. Medicală Universitară, Craiova 2002.
Nolan CM, Goldberg SV, Buskin SE – Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy: a 7 –year survey from a public health tuberculosis clinic. JAMA, 1999; 281(1): 1014-18.
Norrgren H, Bamba L, Zacaris J, et al. – High mortality and severe immunos deppresion in hospitalized patients with pulmonary tuberculosis and HIV infection in Guineea Bissau, Scand J Infec Dis, 2000, 33: 450-56.
O`Reilly LM, Daborn CJ – The epidemiology of Micobacterium bovis infections in animals and man: a review, Tubercl Lung Dis, 1995; 76 (suppl 1): 1-46.
Ormerod P – Tuberculosis in pregnancy and puerperium. Thorax, 2001; 56: 494-99.
Overfield T, Klauber R – Prevalence of tuberculosis in Eskimos having blood group B gene, Human Biology, 1980, 52: 87-92.
Ozick LA, Jacob L, Comer GM, et al. – Hepatotoxicity from isoniazid and rifampin in inner-city AIDS patients. Am J Gastroenterol, 1995; 90: 1978-80.
Panghea P, Bercea O – Tuberculoza. Ed. Muntenia, 1996.
Patte F, Bertin M, Beauchant G – Evolution simultanée d'un cancer bronchique et d'une tuberculose pulmonaire: difficulté du diagnostic. Les Chaiers de Médecine, 1972; 13(15-16): 1107-14.
Paul R – Silicosis in northerm Rhodesia cooper miners, Arch Environ Health, 1961, 2: 96-109.
Perez-Guzman C, Torres-Cruz A, et al. – Atipical radiological images of pulmonary tuberculosis in 192 diabetic patients: a comparative study. Intern J Tuberc Lung Dis, 2001; 5(5): 455-61.
Perez-Guzman C, Torres-Cruz A, Villarreal-Velarde H, et al. – Progresive-age related changes in pulmonary tuberculosis images and the effect of diabetes. Am J Respir Crit Care Med, 2000; 162(5):1738-40.
Perez-Guzman C, Vargas MH, Torres Cruz A, et al. – Does aging modify pulmonary tuberculosis? A meta-analitical review. Chest, 1999; 116(4):961-67.
Perronne Ch, Leport C, Vilde JL – Aspects de la tuberculose au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine. Méd et Hyg, 1989; 47:625-28.
Pessayre D, Bentata M, Deggott C, et al. – Isoniazid-rifampin fulminant hepatitis. A possible consequence of the enhancement of isoniazid hepatotoxicity by enzyme induction. Gastroenterology, 1977; 72: 284-9.
Pestre P, Sellier P, Bonnet E, et al. – Tuberculose au cours de l` infection par le virus de l`immunodeficience humaine, La Presse Medicale, 28 Sept 1991, 20(30).
Petrea S, Chirilă O – Ghid de consiliere în infecția cu HIV/SIDA, MSF 2001.
Petreasa E – Studiul reacțiilor adverse și organizarea farmacovigilenței în cadrul chimioterapiei antituberculoase – cu privire la reacțiile adverse la RMP. Teză de doctorat, București, 1982.
Pgatnochk IT – Cancer incidence among tuberculous inpatients (necropsy data). Probl Tuber, 1985; 9: 69.
Pickles RW, Spelman DW – Suspected ethambutol-induced mania. Med J Aust, 1996; 164:445-46.
Piot P, Bartos M, Ghys PD – The global impact of HIV/AIDS, Nature, 2001, 410: 968-73.
Pitchenik A, Fertel D, Bloch A – Micobacterial disease: epidemiology, diagnosis, treatment, prevention, clinics. Chest Medecine, 1983; 9(3): 425-502.
Plichet André – Les troubles ménteaux dus à la Cycloserine. La presse Medicale, 1957; 65(65): 1431.
Polosa R, Colombrita R, Prosperini G, et al. – A case of acute deterioration in asthma symptoms induced by isoniazid prophylaxis. Respir Med 1997; 91: 438-40.
Pop E, Niculescu M, Zamfirescu E, Neghină Șt – Comentarii pe marginea a două cazuri de reacții alergice severe la paraaminosalicilat de sodiu (PAS). Med internă, 1964; 16(12): 1493-96.
Pop M – Ghid de ftiziologie, Ed. Medicală Universitară „Iuliu Hațeieganu”, Cluj Napoca, 2003.
Popescu M – Ftiziologie, Ed „Polsib” Sibiu 1996 .
Popescu M, Stoicescu IP, Didilescu C – Tuberculoza pulmonară, în: Pneumologie clinică, Ed Univ „Lucian Blaga”, Sibiu, 1999.
Postlethwaite AE, Bartel AG, Kelley WN – Hyperuricemia due to ethambutol. N Engl J Med, 1972; 286: 761-62.
Poznak A – Micobacterial diseases and HIV, Journal of HIV therapy 2002, 7(1): 13-16.
Pradhan RP, Katz LA, Nidus BD, et al. – Tuberculosis in dialyzed patients. JAMA, 1974; 229: 798-800.
Pranevicius A, Rodzeviciute V, Bilmba P, Pranevicius N – Course of pregnancy, delivery and newborn status in case of maternal tuberculosis (Lithuanian). Medicina (Kaunas), 2003; 39(4): 399-402.
Predescu V (sub red). – Psihiatrie, Ed Medicală, București,1989.
Prevost MR, Fung Kee, Fung KM – Tuberculous meningitis in pregnancy – implications for mother and fetus: case report and literature review. J Matern Fetal Med, 1999; 8(6): 289-94.
Quantrill SJ, Woodhead MA, Bell CE, et al. – Side-effects of antituberculosis drug treatment in patients with chronic renal failure. ERJ, 2002; 20(2): 440-43.
Rabinovitz M, Pitlik SD, Halevy J, et al. – Ethambutol-induced thrombocytopenia. Chest, 2000; 81: 765-66.
Radal M, Jonville-Bèra AP, Lemarié E, et al. – Eruption après la première prise d`une chimiothérapie standard antituberculeuse. Penser au pyrazinamide. Rev Mal Resp, 1998;15: 305-6.
Raviglione MC, Snider DE, Koch A – Global epidemiology incidence and mortality during 1990-2000, Bull World Health Org, 1994, 72: 213-20.
Reichman LB, Felton CP, Edsall JR – Drug dependence, a possible new risk factor for tuberculosis disease, Arch Intern Med, 1979, 139: 337-39.
Reichman LB, Hershfield SE – Tuberculosis, a comprehensive international approach. Marcel De Kker, 2000; 423-432.
Reilly DK – Isoniazid-related CNS toxicity. Drug Ther, 1979; 9: 187-88.
Richeldi L, Covi M, Ferrara G, et al. – Clinical use of Levofloxacin in the long term treatment of resistant tuberculosis. Monaldi Arch Chest Dis, 2002; 57(1): 39-43.
Rieder HL – Epidemiological basis of tuberculosis control, 1-ed International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris,1999: 1-62.
Rieder HL – Intervention for tuberculosis conrol and elimination, IUATLD, France, 2002.
Rieder HL – Opportunity for exposure and risk of infection: the fuel for the tuberculosis pandemic (editorial), Infection, 1995; 23: 1-4.
Rieder HL, Cauthen GM, Cloch AB, et al. – Tuberculosis and acquired immunodeficiency syndrome – Florida, Arch Intern Med, 1989, 149: 1268-73.
Rieder HL, Cauthen GM, Comstok GW, et al. – Epidemiology of tuberculosis in the United States, Epidemiol Rev, 1989; 11: 79-98.
Riley RL, Mills CC, Nyka E, et al. – Aerial dissemination of pulmonary tuberculosis. A two-years study of contagion in tuberculosis ward, Am Hyg, 1959; 70: 185-96.
Robinson NJ – HIV infection in Poland (1985-1986), Rev d`epidemiologie et de santé, 2000; 48: 1517-1931.
Rochat T – Les atteintes pulmonaires infectieuses dans la maladie due au virus HIV. Tribune Medicinese, 1992; 57: 725-30.
Rodriques Castells HM – Raport on the use of Cycloserine in the Argentine Republic. Scandinavian Journal of Respir Dis, 1970; suppl. 71.
Rothfield NF, Bierer WF, Garfield JW – Isoniazid induction of antinuclear antibodies. Ann Intern Med 1978; 88: 650-52.
Rouffiat Y, Daniel B, Weber JM – La radiographic pulmonaire au cours du syndrome d'immunodeficit cquis ou SID. Sem Hop Paris, 1986; 62(39): 3071-3078.
Royall BW, Venulet J. – Methodology for international drug monitoring. Meth Inform Med. 1972; 11(2): 76-86.
Rudoi NM, Dzhokhadz VA, Chubakov TCh – Current status and perspectives in hospital treatment of patients with tuberculosis complicated with alcohol abuse. Problemy Tuberkuleza, 1994; 4: 8-10.
Saigal S, Agarwal SR, Nandeesh HP, et al. Safety of an ofloxacin-based antitubercular regimen for the treatment of tuberculosis in patients with underlying chronic liver disease: a preliminary report. J Gastroenterol Hepatol, 2001; 9: 1028-32.
Sakai J, Kim M, Shore J, Hepfer M – The risk of purified protein derivative positivity in homeless men with psyhotic symptoms. South Med J ,1998; 91(4): 345-48.
Schalcher C, Brandli O, Beran J, et al. – Tuberculin tests in school leavers in canton Berne, Neuenburg and Wallis 1992/1993, J Suisse Med, 1995, 125(16):796-801.
Schonfeld JK – Human to human spread of infection M.bovis (corespondence), Tubercle, 1982, 63:143-44.
Selwyn PA, Hartel D, Lewis VA, et al. – A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection, N Engl J Med, 1989, 320: 545-50.
Sfartz Ț, Dumitraș S – Infecția cu M.tuberculosis și sindromul imunodeficienței dobândite. În:Tuberculoza (sub red Tr Mihăescu), Ed Dan, 2002.
Singh N, Peterson DL – Mycobacterium tuberculosis infection in solid organ transplant recipients: impact and implications for management. Clin Infect Dis, 1988; 27(5): 1266-77.
Siskind MS, Thienemann D, Kirlin L – Isoniazid-induced neurotoxicity in chronic dialysis patients: report of three cases and a review of the literature. Nephron, 1993; 64: 303-6.
Smirnov GA, Molafeev AN – Organization and efficacy of treatment of tuberculous patients addicted to alcohol. Probl Tuberc, 1979; 9: 12-15
Snavely SR, Hodges GR – The neurotoxicity of antibacterial agents. Ann Intern Med, 1984; 101: 92-104.
Snider DE Jr – Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy. Tubercle, 1980; 61: 191-96.
Snider DE Jr – Jejunoileal bypass for obesity. A risk factor for tuberculosis, Chest, 1982, 81: 531-32.
Snider DE Jr – Tuberculosis and gastrectomy, Chest, 1985, 87: 414-15.
Snider DE Jr, Layde PM, Jonson MW, et al. – Treatment of tuberculosis during pregnancy. Am Rev Respir Dis, 1980; 122: 65-79.
Snider DE Jr, Powell KE – Should women taking antituberculosis drugs breast-feed? Arch Intern Med, 1984; 144: 589-590.
Stahlmann R – Safety profile of the quinolones. J Antimicrob Chemother, 1990; 26(Suppl D):31-44.
Steele MA, Burk RF, DesPrez RM – Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin. A meta-analysis. Chest, 1999; 99: 465-71.
Ștefănescu I – Riscul de infecție și îmbolnăvire la contacți astăzi, Teză de doctorat, IMF București, 1974.
Stoicescu IP, Didilescu C, Husar I, et al. – Incidența tuberculozei în România în anul 2002, Pneumoftiz, 2003, 52(1): 7-14.
Stoicescu IP, Didilescu C, Plopeanu D – Tuberculoza în primul an al mileniului III în România, Pneumoftiz 2002, 51(1): 9-14
Stout JE, Engemann JJ, Cheng AC. – Safety of 2 montfhs of rifampin and pyrazinamide for treatment of latent tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 2003; 167(6): 824-27.
Strachan DP, Millard FYC, Maxwell JD – Vegetarian diet and tuberculosis in immigrants asians, Thorax, 1995; 50: 916.
Strachan DP, Powell KJ, Thaker A, et al. – Vegetarian diet as a risk factor for tuberculosis in immigrant south London Asians, Thorax, 1995, 50: 175-80.
Stroescu V – Bazele farmacologice ale practicii medicale. Editia a VI-a, Ed Medicală, București, 1999.
Stroescu V – Contraceptivele hormonale. Medicina Modernă 1994; 1(1):33 și 1(2):103.
Styblo K – Epidemiology of tuberculosis, Ed 2, The Hague: Royal Netherland Tuberculosis Association, 1991.
Styblo K – Epidemiology of tuberculosis, Selected Papers, 1994, vol 24: 40-79.
Styblo K – Le rapport entre le risque d`infection tuberculeuse et le risqué de voir apparaître la tuberculose contagieuse, Bull Un Int Tuberc, 1985, 60(3-4): 125-27.
Sudre P, Hirschel BJ, Gatell J, et al. – Tuberculosis among European patients with the aquired immune deficiency syndrome, Tuberc Lung Dis 1996, 77(4): 322-28.
Sutherland I – The epidemiology of tuberculosis and AIDS, British Communicable Disease Report 1990; 90(10): 3-4.
Sutherland I, Fayers PM – Le rapport entre le risque d`infection et l`age. Bull Un Int Tuberc, 1975; 50(1): 65-74).
Tabacu E, Didilescu C – Tuberculoza pulmonară și bolile hepatice. Sibiul Medical, 2006;17(3): 261-65.
Tada A, Kawahara S, Horita N, et al. – A case of ederly patient with pulmonary tuberculosis considered to be caused by exogenous reinfection. Kekkaku, 1999; 74(10): 721-24.
Tam CM, Leung CC, Noertjojo K, et al. – Tuberculosis in Hong Kong – patient caracteristics ant treatment outcome. Hong Kong Med J, 2003; 9(2): 83-90.
Tamura M, Shirayama R, et al. – A study on relation between active pulmonary tuberculosis and underlying diseases. Kekkaku, 2001; 76(9): 619-24.
Taubes T, Galanter M, Dermatis H, et al. – Crack cocaine and schizophrenia as risk factors for PPD reactivity in the diagnosed. J Addict Dis, 1998; 17(3): 63-74.
Teale C, Goldman JM, Pearson SM – The association of age with the presentation and outcome of tuberculosis: a five year survey. Age-Ageing, 1993; 22(4): 289-93.
Terlikbaev AA, Naugmanov SN, Maukhin CP – On concomitance of tuberculosis with cancer of the lung. Probl Tuberc, 1977; 5: 25.
Thompson BC – The pathogenesis of tuberculosis of peripheral lymph nodes. A clinical study of 324 cases, Tubercle 1940, 21: 217-35.
Toman K – Tuberculosis case finding and chemotherapy. Questions and answers Edition I, Geneva, WHO 1979.
Triol I, Schwoebel V, Delmas MC, et al. – Factors associated with tuberculosis at AIDS diagnosis in France, AIDS 1996, 10(2): 223-28.
Tripathy SN – Tuberculosis and pregnancy. Intern J Ginecol Obstetrics, 2003; 80(3): 247-53.
Troung DH, Hedemark LL, Mickman JK, et al. – Tuberculosis among Tibetan immigrants from India and Nepal in Minnesota, 1992-1995, JAMA, 1997, 277: 735-38.
Truchi D, Cadranel J, Tonboul JL, et al. – Fréquence respective et aspects radiocliniques de 150 pneumopathies observées chez 125 malades infectés par le virus HIV. Presse Méd, 1988; 17: 781-85.
Tsukaguchi K, Okamura H, et al. – Longitudinal assessment of IFN-gamma production in patients with pulmonary tuberculosis complicated with diabetes mellitus. Kekkaku, 2002; 77(5): 409-13.
Tverdal A – Body mass index and incidence of tuberculosis, Eur J Respir Dis, 1986, 69: 355-62.
Ungo JR, Jones D, Ashkin D, et al. – Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. The role of hepatitis C virus and the human immunodeficiency virus. Am J Respir Crit Care Med, 1998; 157: 1871-76.
Utkim VV, Mikheeva LP, Ognev AE – Alcoholism and pulmonary tuberculosis in females. Probl Tuberc, 1987; 3: 41-44.
Vachharajani T, Abreo K, Phadke A, et al. – Diagnosis and treatment of tuberculosis in hemodialysis and renal transplant patients. Am J Nephrol, 2000; 20(4): 273-77.
Vall Mayans M, Maguire A, Mirat M, et al. – The spread of AIDS and the re-emergence in Catalonia, Spain, AIDS, 1997, 11: 499-505.
Vega P, Sweetland A, Acha J, et al. – Psychiatric issues in the management of patients with multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2004; 8(6): 749-59.
Vendramini SH, Villa TC, Gonzales RI, et al. – Tuberculosis in the ederly: concept analysis (Review). Rev Latino-americana de Enfermagem, 2003; 11(1): 96-103.
Viallier J, Viallier G – Inventaire des Mycobacteries de la nature, Ann Societatea Romana de Pneumologie Belge Med Trop, 1973; 53(4): 361-91.
Villar TG – Personal experience with Cycloserine in 206 patients with pulmonary tuberculosis. Scandinavian J Respir Dis, 1970; suppl 71.
Waaler H, Galtung O, Mordal K – Le risque d`infection tuberculeuse en Norvegia, Bull Un Int Tuberc, 1975; 1(1): 5-58.
Wallgren A – The time-table of tuberculosis, Tubercle, 1948, 29: 245-51.
Wang HY, Chien CC, Chen YM, Huang CC – Encephalopathy caused by isoniazid in a patient with end-stage renal disease with extrapulmonary tuberculosis. Renal Failure, 2003; 25(1): 135-38.
Weindorn WS, Ervin F – Schizophrenic-like psychotic reaction with administration of isoniazid. Arch Neurol Psichiat, 1954; 72:321.
Wells CD, Zuber PLF, Nolan CM, et al. – Tuberculosis prevention among foreign-born persons in Seatle King Country, Easington, An J Respir Crit Care Med, 1997, 156: 573-77.
Whalen C – A trial of three regimes to prevent tuberculosis in Uganda adults infected with the human immunodeficiency virus, N Engl J Med, 1997; 337(2): 801-808.
Whalen C, horsburgh CR, Hom D, et al. – Accelerated course of human immunodeficiency virus infection after tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 1995; 151(1): 129-35.
Wilson R – Tuberculosis European Respiratory Monograph, 1997; 4(2): 282-85.
Wit S, Laethem V, Clumelk N – Les manifestation pulmonaires du syndrome d'immunodeficience acquise. Rev Mal Respir,1988; 5: 551-64.
Wolfson JS, Hooper DC – Overview of fluoroquinolone safety. Am J Med, 1991; 9(suppl 6A): 153s-61s.
Wong PC, Yew WW, Wong CF, et al. – Ethambutol-induced pulmonary infiltrates with eosinophilia and skin involvement. Eur Respir J, 1995; 8: 866-68.
Wong WM, Wu PC, Yuen MF – Antituberculosis drug-related liver dysfunction in chronic hepatits B infection. Hepatology, 2000; 31(1): 201-206.
Woo J, Chan HS – Therapeutic problems in the management of elderly patients with tuberculosis. Adverse Drug React Toxicol Rev, 1992; 11(1):13-8.
Woo J, Chan HS, Hazlett CB, Davies PD, et al. – Tuberculosis among elderly chinese in residential homes: tuberculin reactivity and estimated prevalence. Gerontology, 1996; 42(3): 155-62.
Wright A, Bai G, Barrera L, et al. – Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs – Worldwide, 2000-2004, MMWR, 2006; 55: 301-305.
Wurtz RM, Abrams D, Becker S, et al. – Anaphylactoid drug reactions to ciprofloxacin and rifampicin in HIV-infected patients. Lancet, 1989; 1: 955-56.
Yamagishi F. – Prevention of development of pulmonary tuberculosisn in compromised host. Kekkaku, 2001; 76(2): 77-81.
Yasuda K, Sato A, Chida K, et al. Pulmonary tuberculosis with chemotherapy related dysfunction. Kekkaku, 1990; 65: 407-413.
Yee D, Valiquette C, Pelletier M, et al. – Incidence of serious side effects from first line antituberculosis drug among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 2003; 167(11): 1472-77.
Yew WW, Wong CF, Wong PC, et al. – Adverse neurological reactions in patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis after coadministration of cycloserine and ofloxacin. Clin Infect Dis, 1993; 17: 289-90.
Yu G, Hsich C, Peng J – Risk factors associated with the prevalence of pulmonary tuberculosis among sanitary workers in Shanghai, Tubercle, 1988, 69: 105-12.
Zaudig M, von Bose M, Weber MM, et al. – Psichotoxic effects of ofloxacin. Pharmacopsichiatry, 1989; 22: 11-15.
Zhingel IP – Tuberculosis and peripheral cancer of lung localized in the same bronchopulmonary segment. Probl Tuberc, 1982; 1:22.
Zoung SL, Wornser PG – The resurgence of tuberculosis, Scand J Infect Dis, 1994; 93: 9-19.
Zuber PLF, McKema MT, Binkin NJ, et al. – Lung-term risk of tuberculosis among foreign-born persons in United States, JAMA, 1997, 278: 304-7.
*** American Academy of Pediatrics Centres for Disease Control, American Thoracic Society. – Control of tuberculosis in the United States, Am Rev Respir Dis, 1992, 146: 1623-33.
*** ATS CDC IDSA. – Official joint statement on treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 2003; 167: 603-62.
*** CDC – Recommendations for prevention and control of tuberculosis among foreign-born persons, MMWR, 1998, 47: RR16.
*** European Center for the Epidemiological Monitoring of AIDS – HIV testing and surveillance among tuberculosis patients and tuberculosis prevention in HIV-infected person in Europe, Quaterly report, 1995, 46: 49-57.
*** European Society for Mycrobiology. Manual of diagnostics and public health mycrobiology. Edition 2, London, 1991.
*** Ghid Metodologic de Implementare a Programului Național de Control al Tuberculozei 2007-2011, București 2007.
*** Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Centre/British Medical Council. A controlled clinical comparison of 6 and 8 months of antituberculosis in Hong Kong. Am Rev Respir Dis, 1991; 143: 262-67.
*** INCDS – Ghidul pentru diagnosticul și tratamentul tuberculozei la copii, Public H Press, București, 2006.
*** Implementarea strategiei DOTS de control al tuberculozei în România. Managementul cazurilor de tuberculoză multidrog rezistentă, România, 2005.
*** Îndrumar de supraveghere epidemiologică a tuberculozei și de monitorizare a aplicării Programului Național de Control al Tuberculozei, România 2005.
*** WHO – Treatment of tuberculosis: guidelines for national programes. Third Edition, 2003.
*** WHO – Colaborating Centre for Research and Trening in Management of Multidrug-Resistant Tuberculosis. Tips for MDR-TB treatment and management. Latvia, 2004.
*** WHO – Global Tuberculosis Control, WHO Rapport, 1999, Geneva.
*** WHO – Guidelines for establishing DOTS-plus pilot projects for the management of MDR-TB, 2000.
*** WHO – Report of infection diseases. Removing obstacles to healthy development, WHO Document 1999, WHO/CDC/99, 1: 53-68.
*** WHO Report 2001 – Global Tuberculosis Control, WHO Geneva). Cu toate acestea nu există dovezi directe care să susțină acest lucru.
*** WHO/IUATLD – Guidelines for surveillance of drug-resistant tuberculosis. Geneva, 1997.
BIBLIOGRAFIE
Abbasi AA, Chemplavil JK, Farah S, et al. – Hypocalcaemia in active pulmonary tuberculosis. Ann Intern Med, 1979; 90: 324-28.
Affesa B, Green W, Chiao J, et al. – Pulmonary complications of HIV infection: autopsy findings, Chest 1998, 113(5):1225-29.
Ahmed J, Mwaba P, Chintu C, et al.- A study of maternal mortality at the University Teaching Hospital, Lusaka, Zambia: the emergence of tuberculosis as a major non-obstetric cause of maternal death. Int J Tuberc Lung Dis, 1999; 3 (8): 675-80.
Alcaide J, Altet MN, Plans P, et al. – Cigarette smoking as a risk factor for tuberculosis in young adults; a case control study. Tuberc Lung Dis, 1996; 77: 112-116.
Alexandrescu I, Blumenfeld S, Volosievici I – Psihicul bolnavului de tuberculoză pulmonară. Ed. Junimea, Iași, 1981.
Allier I, Cadranel J, Parquin F, et al. – Pleurésies chez les malades infectés par le VIH. Presse Med 1991; 20: 1931-34.
Alperstein G, Fett MJ, Reznik R, et al. – The prevalence of tuberculosis infection among year schoolchildren in immer Sidney in 1992, Medical Journal of Australia, 1994, 160(4): 197-201.
Altet MN, Alcaide J, Plans P, et al. – Passive smoking and risk of pulmonary tuberculosis in children immediately following infection. A case-control study. Tuberc Lung Dis, 1996; 77: 537-544.
Anastasatu C – Chimioterapia și chimioprofilaxia tuberculozei, Ed. Medicală, București, 1964.
Anastasatu C – Evoluția și profilul actual al tuberculozei în țara noastră. În „Tratat de ftiziologie” (sub red Moisescu V), Ed Dacia, Cluj Napoca 1977.
Anastasatu C, Barbu Z, Bumbăcescu N, Daniello L – Ftiziologia, Ed. Did. și Ped, București, 1965.
Anastasatu C, Bercea O, Kaufman S – Terapia tuberculozei pulmonare, Ed. Medicală, București, 1973.
Anastasatu C, Bungețianu Gh, Calciu I, Mihăilescu P – Prevenirea și combaterea tuberculozei în sistem integrat, Ed. Medicală București, 1981.
Anastasatu C, Eskenasy A – Cancerul bronhopulmonar, Vol 16, Ed. Medicală, București 1986.
Anastasatu C, Ghinescu V, Homenko AG – Perfecționarea metodelor de chimioterapie la bolnavii nou depistați cu tuberculoză pulmonară în asociere cu alte boli pulmonare cronice și diabet. Lucrare de colaborare între Inst. de Pneumoftiziologie București și Inst. Unional din Moscova, în perioada 1989-1992.
Plichet A – Les troubles mentaux dus à la Cycloserine. La presse medicale, 1957; 65(65): 1431.
Andrew OT, Schoenfeld PY, Hopewell PC, et al. – Tuberculosis in patients with end-stage renal disease. Am J Med, 1980; 68: 59-65.
Arora VK, Bedi RS, Arora R – Rifampicin induced menstrual disturbances. Ind J Chest Dis All Sci, 1987; 29:63-64.
Askgaard DS, Wilcke T, Dossing M – Hepatotoxicity caused by the combined action of isoniazid and rifampicin. Thorax 1995; 50: 213-14.
Asseray N, Puisieux F, Desurmont I, et al. – Atypical presentation of tuberculosis in the ederly: a case report of pleuropericardites. Rev Med Intern, 2000; 21(2):187-90.
Azoicăi D, Mihăescu Tr – Epidemiologia tuberculozei, În Tuberculoza, Ed Dan, 2002.
Bacakoglu F, Basoglu O, et al. – Pulmonary tuberculosis in patients with diabetes mellitus. Respir Intern Rev Thoracic Dis, 2001; 68(6):b595-600.
Bachs L, Pares A, Piera C, et al. – Comparison of rifampicin with phenobarbitone for treatment of pruritus in biliary cirrosis. Lancet, 1989; 1:b574-76.
Bagnato GF, Di-Cesare E, Gulli S, et al. – Long term treatment of pulmonary tuberculosis with ofloxacin in a subject with liver cirrhosis. Monaldi Arch Chest Dis, 1995; 50(4):279-81.
Barbu Z, Kuron A, Iozefovics F, et al. –Tripla asociere de trecator, viomicină și cicloserină în tratamentul tuberculozei cavitare recidivante sau rezistente antibioterapiei clasice. Ftiziologia, 1961; 10(6): 519-24.
Barditch-Crovo P, Trapnell CB, et al. –The effects of rifampin and rifabutin on the pharmacokinetics and pharmacodinamics of a combination oral contraceptive. Clin Pharmacol Therap, 1999; 65(4): 428-38.
Barnes P, Bloch A, Davidson P, Snider D – Tuberculosis in patients with HIV infection. New Engl J Med, 1991; 6: 1644-50.
Barr RG, Menzies T – The effect of war on tuberculosis. Results of a tuberculin survey among displaced persons in El Salvador and a review of the literature. Tubercle & Lung Dis, 1994; 75(4): 251-59.
Barré E, Danrigal A – Accidents hémoragiques, anémiques et oedemeteux au cour du traitement par Cycloserine. Rev Tuberc, 1957; 21(7-12): 90-92.
Bass BJ, Farer LS, Hopewell PC, et al. – Am J Respir Crit Care Med, 1994; 149: 1362.
Batungwanayo J, Taclman H, Dhote K, et al. – Pulmonary tuberculosis in Kigali, Rwanda. Am Rev Respir Dis, 1992; 146:53-56.
Bayer Corp. – Cipro (ciprofloxacin) package insert. West Haven, CT, 1999.
Belcon MC, Smith EK, Kahana LM, et al. – Tuberculosis in dialysis patients. Clin Nephrol, 1982; 17:14-18.
Benea O, Streinu-Cercel A – Managementul bolnavului cu infecție HIV, Institutul de Boli Infecțioase, București, 2001.
Bercea O, Panghea P – Breviar de tuberculoză, Ed. Medicală, București, 1999.
Beresford MW, Nagel Kerke NJ, Hass PE – Transmission of Mycobacterium tuberculosis depending on the age and sex of source cases, Am J Epidemiol, 2001, 154(10): 934-44.
Berning SE, Iseman MD – Rifamycin-induced lupus syndrome. Lancet, 1997; 349: 1521-22.
Boottomley SS – Sideroblastic anemia. Clin Haematol, 1982; 11:389-409.
Borgdorff MW – The NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis, N Engl J Med, 1998, 339:199-200.
Bothamley G – Drug treatment of tuberculosis during pregnancy: safety consideration. Drug Safety: an Intern J Med Toxicol Drug Experience, 2001; 24(7): 553-65.
Boucot KR, Dillon ES, Cooper DA, et al. – Tuberculosis among diabetics. The Philadelphia survey, Am Rev Tuberc, 1952, 65:1-50.
Bozkurt A, Paydas S – Drug induced pericardites with chronic renal failure. Renal Failure, 2002; 24(5): 667-70.
Brausch LM, Bass JB – The treatment of tuberculosis. Med Clin N Amer, 1993; 77(6):1277.
Brill A, Cornea P, Ionescu I, Ersig E – Efectele secundare ale tratamentului tuberculozei cu substanțe tuberculostatice. Probleme de tuberculoză, 1962, vol III, Ed. Academiei RPR.
Brown LM, Gridley G, Olsen HJ, et al. – Cancer risk and mortality patterns among silicotic men in Sweden and Danemark. J Occup Environ Med, 1977; 39(7): 633-38.
Bumbăcescu N, Blumenfeld S – Psihicul și psihologia bolnavului de tuberculoză. Rev Med Chir, Iași 1970; nr. 3.
Bureau of Tuberculosis Control – Clinical policies and protocols, 3rd edition. New York. Bureau of Tuberculosis Control, New York City Department of Health, 1999, 55-57.
Burkhardt JE, Walterspiel JN, Scaad UB – Quinolone arthropaty in animals versus children. Clin Infect Dis, 1997; 25: 1196-1204.
Burman WJ, Cohn DL, Rietmeyer CA, et al. – Noncompliance with directly observed therapy for tuberculosis. Epidemiology and effect on the outcome of treatment. Chest, 1997; 111(5): 1168-73.
Burnea D, Manu P – Aspecte clinice, radiologice și scintigrafice ale asociației cancer bronhopulmonar – tuberculoză pulmonară. Probleme de tuberculoză, 1972; 11: 213.
Cagielski JP, McMurray DN – The relationship between malnutrition and tuberculosis: evidence franc studies in humans and experimental animals, Int J Tuberc Lung Dis, 2004; 8(3): 286-98.
Cantiwell MF, Mc Kenina MT, Mc Cray E, Onorato IM – Tuberculosis and race/ethnicity in United States: impact of socioeconomic status, Am J Respir Crit Care Med, 1998; 157: 1016-20.
Cauthen GM, Rieder HL, Geiter LJ – A model of the relation between age – specific prevalence of tuberculosis infection and incidence of infectious tuberculosis: implications for screening policies, Tuberculosis Surveillance Research Unit Progress Report, 1991; 1: 1-20.
Chaisson RE, Slutkin G – Tuberculosis and human immunodeficiency virus infection. J Inf Dis, 1989; 159: 96-99.
Chia S, Karim M, Elwood RK, et al. – Risk of tuberculosis in dialysis patients: a population – based study. Int J Tuberc Lung Dis, 1998; 2: 989-91.
Chou Kj, Fang HC, Bai KJ, et al. – Tuberculosis in maintenance dialysis patients. Nephron 2001; 88: 138-43.
Christensen WI – Genitourinary tuberculosis review of 102 cases, Medicine, 1974, 53: 377-90.
Citron KM, Thomas GO – Ocular toxicity from ethambutol. Thorax, 1986; 41: 737-39.
Claiborne RA, Dutt AK – Isoniazid-induced pure red cell aplasia. Am Rev Respir Dis, 1985; 131: 947-49.
Clancy L, Rieder HL, Enarson DA, Spinaci S – Tuberculosis elimination in the countries of Europe and other industrialized countries. Based on a workshop held of Wolfheze, Netherland, 4-9 March 1990, under the joint auspice of the IUATLD (Europe Region) and WHO, Eur Respir J, 1991; 4: 1288-95.
Cocito C, Maes H – Immunological relatedness of the protective mechanisms against tuberculosis and cancer. Eur J Clin Invest, 1998; 28(1): 1-12.
Comstock GW – Tuberculosis in twins: a reanalysis of the prophit survey. Am Rev Respir Dis, 1978, 117: 621-24.
Comstock GW, Edwards LB, Livesay VT – Tuberculosis morbidity in S Navy: its distribution and decline. Am Rev Respir Dis, 1974, 110: 572-80.
Comstock GW, et al. – Epidemiology of tuberculosis in the United States, Epidemiol Rev, 1989.11: 79-98.
Corlan E – Tratamentul tuberculozei. Pneumoftiziol, 1992; 41(4): 231-42.
Cornea P, Georgescu P, Rădulescu R, et al. – Med Int 1969; 21(7): 831-36.
Cowie RL – Schort-course chemoprophylaxis with rifampicin, isoniazid and pyrazinamide for tuberculosis evaluated in gold miners with chronic silicosis: a double blind placebo controlled trial. Tuber Lung Dis, 1996; 73(3): 239-43.
Cowie RL – Silicotuberculosis: long-term outcome after short-course chemotherapy. Tuber Lung Dis, 1995; 76(1): 39-42.
Cowie RL – The epidemiology of tuberculosis in gold miners with silicosis, Am J Respir Crit Care Med, 1994, 150: 1460-62.
Crofton J, Horne N, Miller F – Clinical tuberculosis, end Ed. London, Macmillan Education Limited, 1999.
Crowle AJ, Ross EJ, May MH – Inhibition by 1,25 (OH)2-tannin D3 of the multiplication of virulent tubercle bacilli cultured in human macrophages, Infect Immunity, 1987, 55: 29.
Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J, Sorensen HT – A population based case-control study of the safety of oral antituberculosis drug treatment during pregnancy. Int J Tuberc Lung Dis, 2001; 5(6): 564-68.
D’Arcy Hart P, Sutherland I – BCG and vole bacillus vaccines in the prevention of tuberculosis in adolescence and early life. Final rapport of the Medical research Council, MNJ, 1977, 2:,293-95.
Daddi G – La poussée hyperthermique du début du traitement par la Cycloserine Rev Tuberc ,1958; 21(1-6): 416-18.
Daley CL, Hahn JA, Moss AR, et al. – Incidence of tuberculosis in injection drug users in San Francisco: impact of anergy. Am J Respir Crit Care Med, 1998; 157: 19-22.
Danan G. – Consensus meeting on: causality assessment of drug-induced liver injury. J Hepatol, 1988; 7: 132-36.
Danan G – Définitions et critėres d`imputation des atteintes hépatiques aiguës médicamenteuses. Conclusions d`une réunion internationale de consensus. Gastroenterol Clin Biol, 1993; 17: H18-H21.
Daniello L, Anastasatu C, Barbu Z, Bumbăcescu N – Ftiziologia, Ed Did și Ped, București, 1966.
Dautyenberg B, Frechet-Jachym M, Maffre JP, et al. – Quand ne pas appliquer le traitement standard de la tuberculose maladie? Rev Mal Respir, 2004; 21: 3S75-3S97.
Dautzenberg B, Antoun F – Le prise en charge pratique par le pneumologue des malades atteints pae le HIV. Rev Mal Respir, 1990; 7: 505-515.
Davies PD – The effects of poverty and ageing on the increase in tuberculosis (Review). Monaldi Arch Chest Dis, 1999; 54(2): 168-71.
De la Camara D, Martino R, Granados E, et al. – Tuberculosis after hematopoietic stem cell transplantation: incidence, clinical characteristics and outcome. Spanish Group on Infectious Complications in Hematopoietic Transplantation. Bone-Marrow Transplant, 2000; 26(3): 291-98.
Decker CF, Lazarus A – Tuberculosis and HIV infection: how to safety treat both disorders concurrently. Postgrad med, 2000; 108(2): 57-68.
DeRiemer K, Chin DP, Schecter GF, et al. – Tuberculosis among immigrants and refugees, Arch Intern Med, 1998, 158:753-60.
Dey SK – Hightmare duet o ciprofoxacin in young patients. Indian Pediatr 1995; 32: 918-20.
Diaz de Quijano E, Brugal MT, Pasarin MI, et al. – Influence of social inequality, social unrest and extreme poverty of tuberculosis morbidity in the city of Barcelona, Rev Esp Salud Publica, 2001; 75: 517-27.
Dickinson BD, Altman RD, Nielsen NH, et al. – Drug interactions between oral contraceptives and antibiotics. Obstetrics-Ginecol 2001; 98(5Pt1): 853-60.
Didilescu C, Ibraim E – Aspecte ale endemiei de tuberculoză în Municipiul București în anul 2005. Pneumol. 2006; 55(1): 4-6.
Didilescu C, Marica C – Tuberculoza în România, Breviar epidemiologic, Ed Curtea Veche, 1993, București.
Didilescu C, Marica C – Tuberculoza în România, Breviar epidemiologic – Ediția a II-a revizuită și adăugită, Ed. Curtea Veche, 1998, București.
Didilescu C, Marica C (sub red) – Tuberculoza – trecut, prezent și viitor. Ed.Universitară „Carol Davilla”, București, 2004.
Didilescu C, Marica C, Nicolaesu O, Pop M – Epidemiologia bolilor pulmonare cronice cu extindere în masă, Ed. „Curtea Veche, București 2000.
Dițiu L – Report Third Balkan Meeting, Ohrid, Former Yugoslav Republic of Macedonia, 6-9 sept 2003.
Dițiu L, Stoicescu IP, Didilescu C, Husar I și col. – Incidența tuberculozei în România în anul 2002, Pneumoftiz, 2003; 52(1): 7-14
Dobrescu D – Farmacodinamie, 1972, Ed. Medicală.
Domagula JM – Structure-activity antistructure-side effects relationships for the quinolone antibacterials. J Animicrob Chemother, 1994; 33: 685-706.
Dossing M, Wilcke JTR, Askgaard DS, et al. – Liver injury during antituberculosis treatment: an 11-year study. Tubercle Lung Dis, 1996; 77: 335-40.
Doveren RF, Block R – Tuberculosis and pregnancy – a provincial study (1990-1996). Neth J Med, 1998; 52(3): 100-6.
Durand F, Pessayre D, Fournier M, et al. – Antituberculous Therapy and acute liver failure. Lancet, 1995; 245: 1070-72.
Edwards LB, Doster B, Livesay VT – Risk of tuberculosis among persons with „not active – not treated” lesions, Bull Int Union Tuberc, 1972, 47:151-56.
Ekim M, Turner N, Backaloglu S – Tuberculosis in children undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Pediatr Nephrol, 1999; 13(7): 577-79,
Ellard GA – Chemotherapy of tuberculosis for patients with renal impairment. Nephron, 1993; 64:169-181.
Ellner JJ – Pleural fluid and peripheral blood lymphocyte function in tuberculosis, Am Intern Med, 1978, 89: 932-33.
Enarson DA, Ait-Khaled N – Tuberculosis. In: Respiratory Epidemiology in Europe, edit by I Annesi-Macsano, A Gulsvik, G Viegi; Eur Respir Monograph 2000; 15(5): 67-91.
Fang HC, Lee PT, Chen CL, et al.- Tuberculosis in patients with end-stage renal disease. Int J Tuberc Lung Dis, 2004; 8(1): 92-97.
Farmer PE, Bayona J, Shin S, et al. – Preliminary results of community-based MDR-TB treatment in Lima, Peru. Int J Tuberc Lung Dis, 1998; 2(Suppl 2): S371.
Farr BF – Rifampycins, in Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds). Principles and practice of infectious diseases, ed. IV-a, pg. 317-29, Churcjill Livingstone, New York, 1995.
Fazio A – Oral contraceptive drug interactions: important considerations. South Med J, 1991; 84(8): 997-1002.
Feld R, Bodey BP, Gröschel D – Mycobacteriosis in patients with malignant disease, Arch Intern Med, 1976, 136: 67-70.
Figueroa Damian R, Arredondo Garcia JL – Pregnancy and tuberculosis: influence of treatment on perinatal outcome. Am J Perinatol, 1998; 15(15): 303-6.
Fish ND – Fluoroquinolone adverse effects and drug interactions. Pharmacotherapy, 2001; 21(10s): 253s-272s.
Fishman JE, Saraf-Levi E, Narita M, et al. – Pulmonary tuberculosis in AIDS patients: transient chest radiographic worsening after initiation of antiretroviral therapy. Am J Roentgenol, 2000; 174(1): 43-9.
FitzGerald JM, Turner MT, Dean S, et al. – Alopecia side-effect of antituberculosis drugs. Lencet 1996; 347: 472.
Flick JA – Does measles really predispose to tuberculosis? Am Rev Respir Dis, 1976.
Flynn JA – Tuberculosis: latency and reactivation. Infect Immun, 2001; 69(7): 4195-4201.
Fourie PB, et al. – Risk annuel d`infection tuberculeuse en Afrique du Sud au cours des vingt-cinq dernières années, Bull Un Int Tuberc, 1979, 54.
Freiden TR, Sherman LF, Man KL, et al. – A multi-institutional outbreak of highly drug –resistant tuberculosis; epidemiology and clinical outcome, JAMA, 1996, 276:1229-35.
Friebel A – Pharmacologie clinique et le contrôle des medicaments. Chronique OMS,, 1973; 3: 27.
Furin JJ, Mitnick DC, Becerra M, et al. – Absence of serious adverse reactions in a cohort of Peruvian patients receiving community-based treatment for multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB). Int J Tuberc Lung Dis, 1999; 3(9s1): 81s.
Galitsky LA, Barnaulov OD, Zaretskii BV, et al. – Effect of phitotherapy on prevention and elimination of hepatotoxic reactions in patients with pulmonary tuberculosis and carriers of hepatites B virus markers. Probl Tuberc, 1997; 4: 35-40.
Garrait V, Cadranel J, Even O, et al. – Tuberculosis induces in vivo production of cytokines which support HIV replication. J Immunol, 1997; 156: 1450-55.
Gherasim L (sub red) – Medicina Internă. Bolile aparatului respirator, Ed. Medicală, București 1995.
Gherasim L (sub red) – Medicina Internă, vol I, 1995, Edit Medicală București.
Ghilean I, Ghilean AM, Lică I – Considerațiuni asupra tuberculozei pulmonare asociată cu afecțiuni hepatice. Pneumoftiz, 1985; 34(1): 77-82.
Girardi E, Antonucci G, Ippolito G, et al. – Association of tuberculosis risk with the degree of tuberculin reaction in HIV-infected patients, Arch Intern Med, 1997, 157(7): 797-800.
Girling DJ – The hepatic toxicity of antituberculosis regimens containing isoniazid, rifampicin and pyrazinamide. Tubercle 1978; 59:13-32.
Gligore V – Epidemiologia diabetului zaharat. Med Int , 1971; 7: 821.
Gligore V, Fekete T – Problema interelației dintre diabetul zaharat și tuberculoză. Med Int, 1971; 23(4): 425-29.
Gligore V, Motocu M – Tuberculoza pulmonară la bolnavii cu diabet. Med Int, 1971; 7: 839.
Goldsmith DF, Beaumonth JJ, Morrin LA, et al. – Respiratory cancer and other chronic disease mortality among silicotics in California.Am J Ind Med, 1995; 28(4): 459-67.
Goletti D – Effect of M.tuberculosis on HIV replication: role of immunoactivation, J of Immunology, 1996; 137(3): 1271-75.
Golli V – Prevalența actuală a infecției tuberculoase la copii în județul Dolj, Pneumoftiz, 1976; 25(4): 209-215.
Golli V, Sfârlează V, Ionescu N și col. – Anchetă asupra riscului de tuberculizare la diabetici. Med Int, 1975; 27(6):475-78.
Gordin FM, Nelson ET, Matts JP, et al. – The impact of human immunodeficiency virus in drug resistance tuberculosis, Am J Respir Crit Care Med, 1996, 154:1478-83.
Goto Y, Suzuki K – Causes of death in japanese diabetic patients examined by autopsy. Diabet Res Clin Pract, 1994; 24(Suppl): S291-94.
Grange JM – The Mycobacteria, in Mycrobiology and microbial infections, 1998, ed. By Topley and Wilson, vol 2.
Gupta HL, Yadav M, et al. – A study of prevalence of health problems in asymptomatic elderly individuals in Delhi. J Assoc Phasic of India, 2002; 50: 792-95.
Hamadeh MA, Glassroth J. – Tuberculosis and pregnancy. Chest, 1992; 101(4): 1114-20.
Hamid Salim MA, Declercy E, Van Deun A, et al. – Gender differences in tuberculosis: a prevalence survey done in Bangladesh, Int J Tuberc Lung Dis, 2004, 8(8): 952-57.
Hammers FF, Robinson NJ – An assessment of the spread of HIV infection in Poland and Ukraine. Rev d`epidemiologie et de santé, 2000; 48:152.
Hankins DG, Saxena K, Faville RJ – Profound acidosis caused b isoniazid ingestion. Am J Emerg Med, 1987; 5:165-66.
Hara H, Matsushima T, Adachi M, et al. – Comparison of the frequency of the symptoms between the patient group with lung cancer and pulmonary tuberculosis. Kekkaku, 1985; 60(7): 25-8.
Hassine E, Marniche K, et al. – Tuberculosis in hemodialysis patients in Tunisia. Nephrol, 2002; 23(3): 135-40.
Hawkins BR, Higgins DA, Chan SL, et al. – HLA typing in the Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council Study of factors associated with the breakdown of active tuberculosis of inactive pulmonary lesions, Am Rev Respir Dis, 1988, 138: 1616-21.
Herlevsen P, Nielsen C, Thuesen Pedersen J – Convulsions after treatment with pyrazinamide. Tubercle, 1987; 68: 145-46.
Hingley W – The immunobiology of the imunobacterial infected macrophage, Mod asp Immunobiol, 2000; 1(3): 96-101.
Hirschell B – Le SIDA-guide du practicien, Edition Médicine et Hygiene S.A., 1999, Genève.
Holdiness MR – A review of blood dyscrasias induced by the antituberculosis drugs. Tubercle, 1987; 68: 301-9.
Hollweg M, Kapfhammer HP, Krupinski M, et al. – Psychopathological syndromes in treatment with gyrase inhibitors (abstract). Nerveenarzt, 1997; 68: 38-47.
Holmes CB, Hausler H, Num PA – Review of sex differences in the epidemiology of tuberculosis, Int J Tuberc Lung Dis, 1998, 2: 96-104.
Hopewell PC, Chaisson E – Tuberculosis and human immunodeficiency virus infection, In: Tuberculosis a comprehensive international approach, Seventh Edition, Ed.M.Decker, 2000.
Hsu CW, Chu KA, Lu T, et al. – Ethambutol-induced psychosis: a case report (abstract). Zhonghua Yi Xue Zhi, 1999; 62: 724-27.
Hwang SJ, Wu JC, Lee CH, et al. – A prospective clinical study of isoniazid-rifampicin-pyrazinamide-induced liver injury in an area endemic for hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol. 1997; 12: 87-91.
Ibraim E, Husar I, Stoicescu IP – Controlul tuberculozei în România, Pharmakon, 2006, 64: 22-24.
Ioanăș M, Didilescu C – Fluorochinolonele în tratamentul infecțiilor respiratorii. Imprimeriile Media Pro, București 2002.
Ip MS, Yuen KY, Woo PC, et al. – Am J Respir Crit Care Med, 1988; 158(4): 1173-77.
Iseman MD – A Clinician`s Guide to Tuberculosis. Lippincott Williams&Wilkins, 2000.
Iseman MD, Starke J – Immigrants and tuberculosis control, N Engl J Med, 1995, 332: 1094-95.
Jana N, Vasishta K, Saha SC, Ghosh K – Obstetrical outcomes among women with extrapulmonary tuberculosis. N Engl J Med, 1999; 341(9): 645-49.
Janssens JP, Zellweger JP – Clinical epidemiology and treatment of tuberculosis in ederly patients. J Suisse Med, 1999; 129(3): 80-9.
Jenkins P, Emerson PA – Myopathy induced by rifampicin. BMJ 1981; 283: 105-6.
Jenner PJ, Ellard GA, Allan WGL, et al. – Serum uric acid concentrations and arthralgia among patients treated with pyrazinamide-containing regimens in Hong Kong and Singapore. Tubercle 1981; 62:175-79.
Johnson DA – Drug-induced psichiatric disorders. Drugs, 1981; 22: 57-69.
Jones JLBurwen DR, Fleming PL, et al. – Tuberculosis among AIDS patients in the United States 1993, J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retroviral, 1996, 12(3): 293-97.
Kalabukha VA, Kalabukha AV – Complex treatment of patients with pulmonary tuberculosis and chronic alcoholism. Probl Tuberc, 1987; 10: 41.
Kaltenbach G, Grunenberger F, et al. – Influence of age on presentation and prognosis of tuberculosis in internal medicine. Presse Medicale, 2001; 30(29):1446-49.
Kaplan MH, Armstrong D, Rosen P – Tuberculosis complicating neoplasic disease, Cancer 1974, 33: 850-58.
Katz MD, Lor E – Acute interstitial nephritis associated with intermittent rifampin use. Drug Intell Clin Pharm, 1986;20: 789-92.
Keizer ST, Langendam MM, van Deutekom H, et al. – How does tuberculosis relate to HIV positive and HIV negative drug users? J Epidemiol Community Health, 2000; 54(1): 64-68.
Kermode M, Crofts N, Miller P, et al. – Health indicators and risks among people experiencing homelessness in Melbourne, 1995-1996. Aust NZJ Public Health, 1998; 22(4): 467-70.
Kim SJ, Hong YP, Lew WJ, et al. – Incidence of pulmonary tuberculosis among diabetics. Tuberc Lung Dis, 1995; 76(6): 529-33.
Kochi A. – The global tuberculosis situation and the new control strategy of the WHO. Tubercle, 1991; 72:1-6.
Korzeniewska-Kosela M, Krysl J, Muller N, et al. – Tuberculosis in young adults and the elderly. A prospective comparison study. Chest, 1994; 106(1): 28-32.
Kosii IE, Karachunskii MA, et al. – Pulmonary tuberculosis in patients with different types of diabetes mellitus. Probl Tuberc, 2002; 15:21-24.
Kozma LGh. – Tuberculoza pulmonară și sarcina. Ftiziologia, 1972; 21(1): 25-35.
Krasnov VA, Petrenko TI, Romanov VV, et al. – Specific features of the course of pulmonary tuberculosis conncurrent with liver pathology. Probl Tuberc, 2003; 4: 26-28.
Kuroda F, Yamagishi F, Sasaki Y, et al. – A study on low performance status cases of pulmonary tuberculosis in the elderly. Kekkaku, 2002; 77(12):789-93.
Lange P, Oun H, Fuller S – Eozinofilic colitis due to rifampicin. Lancet, 1994;344: 1296-97.
Lau EA, Ferson MJ – Surveillance for tuberculosis among residents of hostels for homeless men. Aust NZ J Publ Health, 1997; 21(5): 447-50.
Lee MP, Chan JW, Ng KK, Li PC – Clinical manifestation of tuberculosis in HIV-infected patients. Respirology, 2000; 5(4): 423-26.
Leitch AG, Rubilar M, Watt B, et al. – Whey disease due to Mycobacterium tuberculosis is less common than expected in HIV-positive patients in Edinburgh, Resp Med, 1995, 89: 495-97.
Lesobre B, Pieren R – Les accidents hemolitiques causes par l+acide para-amino-salyciliques. Rev tuberc et pneumol, 1970; 34(5): 853-864.
Liaw YS, Yang PC, Yu CJ, et al. – Clinical spectrum of tuberculosis in older patients. J Am Geriatr Soc, 1995; 43(3): 256-60.
Libshitz HI, Pannu HK, Elting LS, et al. – Tuberculosis in cancer patients: an update. J Thorac Imaging, 1997; 12(1): 41-6.
Lietman PS – Fluoroquinolone toxicities: an update. Drugs, 1995; 49(suppl 2): 159-63.
Lin HT – Le probléme de la tuberculose et sa maîtrise en Asia Orientale et dans la région du Pacific Sud, Bull Un Int Tuberc, 1986; 61(1-2): 29-40).
Linch PD – La tuberculose chez les subjects infectes par VIH a Ho Chi Minh-Ville, Chaiers Santé, 1996, 6: 74.
Lung CC, Yew WW, Tam C, et al.– Socio-economic factors and tuberculosis: a district-based ecological analysis in Hong Kong, Int J Tuberc Lang Dis, 2004; 8(8): 958-64.
Maddrey WC, Boitnott JK – Isoniazid hepatitis. Ann Intern Med, 1973; 79: 1-12.
Magnus K – Epidemiological studies of bovine tuberculous infection in man. Danish tuberculosis Index, 1968; 9-28.
Mangtani P, Jolley DJ, Watson JM, Rodrigues LC – Socio-economic deprivation and notification rates for tuberculosis in London during 1982-1991, BMJ, 1995; 310 (6985): 963-66.
Marck RH – Clinical pharmacokinetics of the antituberculosis drugs. Clinical pharmacokinetics, 1984; 9: 511-44.
Marcus JH – Le risc d`infection tuberculeuse ien Israel, Bull Un Int Tuberc, 1979; 54 (3-4): 273-74.
Marica C, Didilescu C, Spînu V, Galie N – Tuberculoza pulmonară cu germeni chimiorezistenți, Ed Tehnică, 2000, București.
Markowitz N, Hansen NI, Hopewell PC, et al.– Incidence of tuberculosis in the Unites States among HIV-infected persons. The pulmonary complication of HIV infection study group, Ann Intern Med, 1997, 126(2): 123-32.
Marta D – Aspecte clinico-radiologice în asocierea SIDA-infecția cu virusul HIV și bolile pulmonare. Pneumoftiz, 1994; 43(3-4).
Marta D – SIDA și tuberculoza, Pneumoftiz, 1993, 42(1-2): 29-35.
Marta D, Streinu Cercel A, Popa C, et al. – Interferențe infecție HIV- boli pulmonare în România între 1990-2003, Pneumoftiz, 2004, 53(2): 92.
Martinez E, Collazos J, Mayo J – Shock and cerebral infarct after rifampin reexposure in a patient infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis, 1998; 27: 1329-30.
Masztalerd J, Miller M – Coexistence of pulmonary tuberculosis and alcoholism in Poland. Pneumologia Alergologia Polska, 1993; 61(5-6): 263-67.
Mehra NK, Bovornkitti S – HLA and tuberculosis – a reppraisal, Asian Pac J All Imunol, 1986, 4: 149-56.
Mellencamp MA, Jerrelles TR – Effects of ethanol consumption on susceptibility to pulmonary and gastrointestinal infections. Alcohol Clin Exp Res, 1996, 20(Suppl): 192A-95A.
Merlo F, Fontano L, Reggiardo G, et al. – Mortality among silicotics in Genoa, Italy, from 1961 to 1989. Scand J Work Environ Health, 1995; 21(Suppl): 277-80.
Michon C, Simon Poli AM, Vinceneux P – Tuberculose et patients infectes par le VIH. Rev Prat ,1992; 42(15): 1927-29.
Migliori GB – The standardised approach to chemotherapy. Interactive Cours on Tuberculosis. ERS School Courses, October 25-27, 2005.
Mihăescu T (sub red) – Tuberculoza. Mic tratat de pneumologie. Edit DAN, 2002, Ediția a treia.
Mihăescu Tr, Sorete-Arbore A – Epidemiologie. În: Pneumologie 2. Tuberculoza: o introducere în pneumologie, Ed Dan, 1999, Iași.
Mihălțan Fl – Ce nu știe fumătorul român? Ed Medicală, București 2001.
Mihălțan Fl, Chiotan D, Bercea O – Asocierea neoplazie-TBC pulmonară. Considerații clinice și epidemiologice. Pneumoftiziol, 1991; 40(2): 42.
Mihălțan Fl, Ciobanu M – Tabagismul. Consecințe și tratament. Ed Med București 2001.
Mihălțan Fl, Cristea M, Voicu T – Considerații clinico-terapeutice în asociația tuberculoză pulmonară-boală ulceroasă. Pneumoftiziol, 1986; 35(1):31-37.
Mitchison DA, Nunn AJ. – Influence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis, 1986; 133(3): 423-30.
Moisescu V (sub red) – Tratat de ftiziologie, Ed Dacia, Cluj-Napoca, 1977.
Molev VP, Golovko AE – Eficacy of treating new cases of destructive tuberculosis of the lung in alcoholism. Probl Tuberc, 1990; 10:51.
Mori M, Machida K, et al. – Tuberculosis of the elderly (above the age of 75) in national hospitals. Kekkaku, 2001; 76(7): 533-43.
Morris MDR. – Cardiac manifestations in PAS hypersensitivity. Tubercl, 1970; 51(1): 192-95.
Morris T, Seaworth BJ, Mc Allister CK – Pulmonary tuberculosis in diabetics . Chest, 1992; 102(2):539-41.
Moulding TS, Redeker AG, Kanel GC – Twenty isoniazid-associated death in one state. Am Rev Respir Dis, 1989; 140: 700-5.
Muratake T, Watanabe H, Hayashi S – Isoniazid-induced pellagra and the N-acetyl-transferase gene genotype. Am J Psychiatry, 1999;156: 660.
Murgoci Gh, Murgoci R – Tuberculoza și infecția HIV la copil, Pneumoftiz, 2004, 53(2): 77-78.
Naalsund A, Heldal E, Hohansen B, et al. – Deaths from pulmonary tuberculosis in a low-incidence country, J Int Med, 1994; 236:137-42.
Nagayama N, Masuda K, Baba M, et al. – Secular increase in the incidence rate of drug-induced hepatitis duet o anti-tuberculosis chemotherapy including isoniazid and rifampicin. Kekkaku, 2003; 78(4): 339-46.
Nakajima A, Yajima S, Shirakura T, et al. – Rifampicin-associated pseudomembranous colitis. J Gastroenterol, 2000; 35: 299-303.
Nakata K, Rom WN, Honda Y, et al. – Mycobacterium tuberculosis enhance HIV1 replication in the lung. Am J Respir Crit Care Med,1997; 155: 996-1003
Nann P, Felton M – Surveillance of resistance to antituberculosis drugs in developing countries, Tuberc Lung Dis, 1994, 75: 163-67.
Nardell EA – Deadging droplet nuclei. Reducing the probability of nosocomial tuberculosis transmission. In: The AIDS (editorial), Am Rev Respir Dis, 1990; 142: 501-503.
Narita M, Ashkin D, Hollender ES, et al. – Paradoxical worsening of tuberculosis following antiretroviral therapy in patient with AIDS. Am J Respir Crit Care Med,1998; 158: 157-61.
Nelson S, Mason C, Bagby G, Summer W – Alcohol, tumor necrosis factor and tuberculosis (Reviw): Alcoholism: Clnical & Experimental Research, 1995; 19(1):17-24.
Nițu MF – Tuberculoza – etiopatogenie, diagnostic, tratament. Ed. Medicală Universitară, Craiova 2002.
Nolan CM, Goldberg SV, Buskin SE – Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy: a 7 –year survey from a public health tuberculosis clinic. JAMA, 1999; 281(1): 1014-18.
Norrgren H, Bamba L, Zacaris J, et al. – High mortality and severe immunos deppresion in hospitalized patients with pulmonary tuberculosis and HIV infection in Guineea Bissau, Scand J Infec Dis, 2000, 33: 450-56.
O`Reilly LM, Daborn CJ – The epidemiology of Micobacterium bovis infections in animals and man: a review, Tubercl Lung Dis, 1995; 76 (suppl 1): 1-46.
Ormerod P – Tuberculosis in pregnancy and puerperium. Thorax, 2001; 56: 494-99.
Overfield T, Klauber R – Prevalence of tuberculosis in Eskimos having blood group B gene, Human Biology, 1980, 52: 87-92.
Ozick LA, Jacob L, Comer GM, et al. – Hepatotoxicity from isoniazid and rifampin in inner-city AIDS patients. Am J Gastroenterol, 1995; 90: 1978-80.
Panghea P, Bercea O – Tuberculoza. Ed. Muntenia, 1996.
Patte F, Bertin M, Beauchant G – Evolution simultanée d'un cancer bronchique et d'une tuberculose pulmonaire: difficulté du diagnostic. Les Chaiers de Médecine, 1972; 13(15-16): 1107-14.
Paul R – Silicosis in northerm Rhodesia cooper miners, Arch Environ Health, 1961, 2: 96-109.
Perez-Guzman C, Torres-Cruz A, et al. – Atipical radiological images of pulmonary tuberculosis in 192 diabetic patients: a comparative study. Intern J Tuberc Lung Dis, 2001; 5(5): 455-61.
Perez-Guzman C, Torres-Cruz A, Villarreal-Velarde H, et al. – Progresive-age related changes in pulmonary tuberculosis images and the effect of diabetes. Am J Respir Crit Care Med, 2000; 162(5):1738-40.
Perez-Guzman C, Vargas MH, Torres Cruz A, et al. – Does aging modify pulmonary tuberculosis? A meta-analitical review. Chest, 1999; 116(4):961-67.
Perronne Ch, Leport C, Vilde JL – Aspects de la tuberculose au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine. Méd et Hyg, 1989; 47:625-28.
Pessayre D, Bentata M, Deggott C, et al. – Isoniazid-rifampin fulminant hepatitis. A possible consequence of the enhancement of isoniazid hepatotoxicity by enzyme induction. Gastroenterology, 1977; 72: 284-9.
Pestre P, Sellier P, Bonnet E, et al. – Tuberculose au cours de l` infection par le virus de l`immunodeficience humaine, La Presse Medicale, 28 Sept 1991, 20(30).
Petrea S, Chirilă O – Ghid de consiliere în infecția cu HIV/SIDA, MSF 2001.
Petreasa E – Studiul reacțiilor adverse și organizarea farmacovigilenței în cadrul chimioterapiei antituberculoase – cu privire la reacțiile adverse la RMP. Teză de doctorat, București, 1982.
Pgatnochk IT – Cancer incidence among tuberculous inpatients (necropsy data). Probl Tuber, 1985; 9: 69.
Pickles RW, Spelman DW – Suspected ethambutol-induced mania. Med J Aust, 1996; 164:445-46.
Piot P, Bartos M, Ghys PD – The global impact of HIV/AIDS, Nature, 2001, 410: 968-73.
Pitchenik A, Fertel D, Bloch A – Micobacterial disease: epidemiology, diagnosis, treatment, prevention, clinics. Chest Medecine, 1983; 9(3): 425-502.
Plichet André – Les troubles ménteaux dus à la Cycloserine. La presse Medicale, 1957; 65(65): 1431.
Polosa R, Colombrita R, Prosperini G, et al. – A case of acute deterioration in asthma symptoms induced by isoniazid prophylaxis. Respir Med 1997; 91: 438-40.
Pop E, Niculescu M, Zamfirescu E, Neghină Șt – Comentarii pe marginea a două cazuri de reacții alergice severe la paraaminosalicilat de sodiu (PAS). Med internă, 1964; 16(12): 1493-96.
Pop M – Ghid de ftiziologie, Ed. Medicală Universitară „Iuliu Hațeieganu”, Cluj Napoca, 2003.
Popescu M – Ftiziologie, Ed „Polsib” Sibiu 1996 .
Popescu M, Stoicescu IP, Didilescu C – Tuberculoza pulmonară, în: Pneumologie clinică, Ed Univ „Lucian Blaga”, Sibiu, 1999.
Postlethwaite AE, Bartel AG, Kelley WN – Hyperuricemia due to ethambutol. N Engl J Med, 1972; 286: 761-62.
Poznak A – Micobacterial diseases and HIV, Journal of HIV therapy 2002, 7(1): 13-16.
Pradhan RP, Katz LA, Nidus BD, et al. – Tuberculosis in dialyzed patients. JAMA, 1974; 229: 798-800.
Pranevicius A, Rodzeviciute V, Bilmba P, Pranevicius N – Course of pregnancy, delivery and newborn status in case of maternal tuberculosis (Lithuanian). Medicina (Kaunas), 2003; 39(4): 399-402.
Predescu V (sub red). – Psihiatrie, Ed Medicală, București,1989.
Prevost MR, Fung Kee, Fung KM – Tuberculous meningitis in pregnancy – implications for mother and fetus: case report and literature review. J Matern Fetal Med, 1999; 8(6): 289-94.
Quantrill SJ, Woodhead MA, Bell CE, et al. – Side-effects of antituberculosis drug treatment in patients with chronic renal failure. ERJ, 2002; 20(2): 440-43.
Rabinovitz M, Pitlik SD, Halevy J, et al. – Ethambutol-induced thrombocytopenia. Chest, 2000; 81: 765-66.
Radal M, Jonville-Bèra AP, Lemarié E, et al. – Eruption après la première prise d`une chimiothérapie standard antituberculeuse. Penser au pyrazinamide. Rev Mal Resp, 1998;15: 305-6.
Raviglione MC, Snider DE, Koch A – Global epidemiology incidence and mortality during 1990-2000, Bull World Health Org, 1994, 72: 213-20.
Reichman LB, Felton CP, Edsall JR – Drug dependence, a possible new risk factor for tuberculosis disease, Arch Intern Med, 1979, 139: 337-39.
Reichman LB, Hershfield SE – Tuberculosis, a comprehensive international approach. Marcel De Kker, 2000; 423-432.
Reilly DK – Isoniazid-related CNS toxicity. Drug Ther, 1979; 9: 187-88.
Richeldi L, Covi M, Ferrara G, et al. – Clinical use of Levofloxacin in the long term treatment of resistant tuberculosis. Monaldi Arch Chest Dis, 2002; 57(1): 39-43.
Rieder HL – Epidemiological basis of tuberculosis control, 1-ed International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris,1999: 1-62.
Rieder HL – Intervention for tuberculosis conrol and elimination, IUATLD, France, 2002.
Rieder HL – Opportunity for exposure and risk of infection: the fuel for the tuberculosis pandemic (editorial), Infection, 1995; 23: 1-4.
Rieder HL, Cauthen GM, Cloch AB, et al. – Tuberculosis and acquired immunodeficiency syndrome – Florida, Arch Intern Med, 1989, 149: 1268-73.
Rieder HL, Cauthen GM, Comstok GW, et al. – Epidemiology of tuberculosis in the United States, Epidemiol Rev, 1989; 11: 79-98.
Riley RL, Mills CC, Nyka E, et al. – Aerial dissemination of pulmonary tuberculosis. A two-years study of contagion in tuberculosis ward, Am Hyg, 1959; 70: 185-96.
Robinson NJ – HIV infection in Poland (1985-1986), Rev d`epidemiologie et de santé, 2000; 48: 1517-1931.
Rochat T – Les atteintes pulmonaires infectieuses dans la maladie due au virus HIV. Tribune Medicinese, 1992; 57: 725-30.
Rodriques Castells HM – Raport on the use of Cycloserine in the Argentine Republic. Scandinavian Journal of Respir Dis, 1970; suppl. 71.
Rothfield NF, Bierer WF, Garfield JW – Isoniazid induction of antinuclear antibodies. Ann Intern Med 1978; 88: 650-52.
Rouffiat Y, Daniel B, Weber JM – La radiographic pulmonaire au cours du syndrome d'immunodeficit cquis ou SID. Sem Hop Paris, 1986; 62(39): 3071-3078.
Royall BW, Venulet J. – Methodology for international drug monitoring. Meth Inform Med. 1972; 11(2): 76-86.
Rudoi NM, Dzhokhadz VA, Chubakov TCh – Current status and perspectives in hospital treatment of patients with tuberculosis complicated with alcohol abuse. Problemy Tuberkuleza, 1994; 4: 8-10.
Saigal S, Agarwal SR, Nandeesh HP, et al. Safety of an ofloxacin-based antitubercular regimen for the treatment of tuberculosis in patients with underlying chronic liver disease: a preliminary report. J Gastroenterol Hepatol, 2001; 9: 1028-32.
Sakai J, Kim M, Shore J, Hepfer M – The risk of purified protein derivative positivity in homeless men with psyhotic symptoms. South Med J ,1998; 91(4): 345-48.
Schalcher C, Brandli O, Beran J, et al. – Tuberculin tests in school leavers in canton Berne, Neuenburg and Wallis 1992/1993, J Suisse Med, 1995, 125(16):796-801.
Schonfeld JK – Human to human spread of infection M.bovis (corespondence), Tubercle, 1982, 63:143-44.
Selwyn PA, Hartel D, Lewis VA, et al. – A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection, N Engl J Med, 1989, 320: 545-50.
Sfartz Ț, Dumitraș S – Infecția cu M.tuberculosis și sindromul imunodeficienței dobândite. În:Tuberculoza (sub red Tr Mihăescu), Ed Dan, 2002.
Singh N, Peterson DL – Mycobacterium tuberculosis infection in solid organ transplant recipients: impact and implications for management. Clin Infect Dis, 1988; 27(5): 1266-77.
Siskind MS, Thienemann D, Kirlin L – Isoniazid-induced neurotoxicity in chronic dialysis patients: report of three cases and a review of the literature. Nephron, 1993; 64: 303-6.
Smirnov GA, Molafeev AN – Organization and efficacy of treatment of tuberculous patients addicted to alcohol. Probl Tuberc, 1979; 9: 12-15
Snavely SR, Hodges GR – The neurotoxicity of antibacterial agents. Ann Intern Med, 1984; 101: 92-104.
Snider DE Jr – Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy. Tubercle, 1980; 61: 191-96.
Snider DE Jr – Jejunoileal bypass for obesity. A risk factor for tuberculosis, Chest, 1982, 81: 531-32.
Snider DE Jr – Tuberculosis and gastrectomy, Chest, 1985, 87: 414-15.
Snider DE Jr, Layde PM, Jonson MW, et al. – Treatment of tuberculosis during pregnancy. Am Rev Respir Dis, 1980; 122: 65-79.
Snider DE Jr, Powell KE – Should women taking antituberculosis drugs breast-feed? Arch Intern Med, 1984; 144: 589-590.
Stahlmann R – Safety profile of the quinolones. J Antimicrob Chemother, 1990; 26(Suppl D):31-44.
Steele MA, Burk RF, DesPrez RM – Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin. A meta-analysis. Chest, 1999; 99: 465-71.
Ștefănescu I – Riscul de infecție și îmbolnăvire la contacți astăzi, Teză de doctorat, IMF București, 1974.
Stoicescu IP, Didilescu C, Husar I, et al. – Incidența tuberculozei în România în anul 2002, Pneumoftiz, 2003, 52(1): 7-14.
Stoicescu IP, Didilescu C, Plopeanu D – Tuberculoza în primul an al mileniului III în România, Pneumoftiz 2002, 51(1): 9-14
Stout JE, Engemann JJ, Cheng AC. – Safety of 2 montfhs of rifampin and pyrazinamide for treatment of latent tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 2003; 167(6): 824-27.
Strachan DP, Millard FYC, Maxwell JD – Vegetarian diet and tuberculosis in immigrants asians, Thorax, 1995; 50: 916.
Strachan DP, Powell KJ, Thaker A, et al. – Vegetarian diet as a risk factor for tuberculosis in immigrant south London Asians, Thorax, 1995, 50: 175-80.
Stroescu V – Bazele farmacologice ale practicii medicale. Editia a VI-a, Ed Medicală, București, 1999.
Stroescu V – Contraceptivele hormonale. Medicina Modernă 1994; 1(1):33 și 1(2):103.
Styblo K – Epidemiology of tuberculosis, Ed 2, The Hague: Royal Netherland Tuberculosis Association, 1991.
Styblo K – Epidemiology of tuberculosis, Selected Papers, 1994, vol 24: 40-79.
Styblo K – Le rapport entre le risque d`infection tuberculeuse et le risqué de voir apparaître la tuberculose contagieuse, Bull Un Int Tuberc, 1985, 60(3-4): 125-27.
Sudre P, Hirschel BJ, Gatell J, et al. – Tuberculosis among European patients with the aquired immune deficiency syndrome, Tuberc Lung Dis 1996, 77(4): 322-28.
Sutherland I – The epidemiology of tuberculosis and AIDS, British Communicable Disease Report 1990; 90(10): 3-4.
Sutherland I, Fayers PM – Le rapport entre le risque d`infection et l`age. Bull Un Int Tuberc, 1975; 50(1): 65-74).
Tabacu E, Didilescu C – Tuberculoza pulmonară și bolile hepatice. Sibiul Medical, 2006;17(3): 261-65.
Tada A, Kawahara S, Horita N, et al. – A case of ederly patient with pulmonary tuberculosis considered to be caused by exogenous reinfection. Kekkaku, 1999; 74(10): 721-24.
Tam CM, Leung CC, Noertjojo K, et al. – Tuberculosis in Hong Kong – patient caracteristics ant treatment outcome. Hong Kong Med J, 2003; 9(2): 83-90.
Tamura M, Shirayama R, et al. – A study on relation between active pulmonary tuberculosis and underlying diseases. Kekkaku, 2001; 76(9): 619-24.
Taubes T, Galanter M, Dermatis H, et al. – Crack cocaine and schizophrenia as risk factors for PPD reactivity in the diagnosed. J Addict Dis, 1998; 17(3): 63-74.
Teale C, Goldman JM, Pearson SM – The association of age with the presentation and outcome of tuberculosis: a five year survey. Age-Ageing, 1993; 22(4): 289-93.
Terlikbaev AA, Naugmanov SN, Maukhin CP – On concomitance of tuberculosis with cancer of the lung. Probl Tuberc, 1977; 5: 25.
Thompson BC – The pathogenesis of tuberculosis of peripheral lymph nodes. A clinical study of 324 cases, Tubercle 1940, 21: 217-35.
Toman K – Tuberculosis case finding and chemotherapy. Questions and answers Edition I, Geneva, WHO 1979.
Triol I, Schwoebel V, Delmas MC, et al. – Factors associated with tuberculosis at AIDS diagnosis in France, AIDS 1996, 10(2): 223-28.
Tripathy SN – Tuberculosis and pregnancy. Intern J Ginecol Obstetrics, 2003; 80(3): 247-53.
Troung DH, Hedemark LL, Mickman JK, et al. – Tuberculosis among Tibetan immigrants from India and Nepal in Minnesota, 1992-1995, JAMA, 1997, 277: 735-38.
Truchi D, Cadranel J, Tonboul JL, et al. – Fréquence respective et aspects radiocliniques de 150 pneumopathies observées chez 125 malades infectés par le virus HIV. Presse Méd, 1988; 17: 781-85.
Tsukaguchi K, Okamura H, et al. – Longitudinal assessment of IFN-gamma production in patients with pulmonary tuberculosis complicated with diabetes mellitus. Kekkaku, 2002; 77(5): 409-13.
Tverdal A – Body mass index and incidence of tuberculosis, Eur J Respir Dis, 1986, 69: 355-62.
Ungo JR, Jones D, Ashkin D, et al. – Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. The role of hepatitis C virus and the human immunodeficiency virus. Am J Respir Crit Care Med, 1998; 157: 1871-76.
Utkim VV, Mikheeva LP, Ognev AE – Alcoholism and pulmonary tuberculosis in females. Probl Tuberc, 1987; 3: 41-44.
Vachharajani T, Abreo K, Phadke A, et al. – Diagnosis and treatment of tuberculosis in hemodialysis and renal transplant patients. Am J Nephrol, 2000; 20(4): 273-77.
Vall Mayans M, Maguire A, Mirat M, et al. – The spread of AIDS and the re-emergence in Catalonia, Spain, AIDS, 1997, 11: 499-505.
Vega P, Sweetland A, Acha J, et al. – Psychiatric issues in the management of patients with multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2004; 8(6): 749-59.
Vendramini SH, Villa TC, Gonzales RI, et al. – Tuberculosis in the ederly: concept analysis (Review). Rev Latino-americana de Enfermagem, 2003; 11(1): 96-103.
Viallier J, Viallier G – Inventaire des Mycobacteries de la nature, Ann Societatea Romana de Pneumologie Belge Med Trop, 1973; 53(4): 361-91.
Villar TG – Personal experience with Cycloserine in 206 patients with pulmonary tuberculosis. Scandinavian J Respir Dis, 1970; suppl 71.
Waaler H, Galtung O, Mordal K – Le risque d`infection tuberculeuse en Norvegia, Bull Un Int Tuberc, 1975; 1(1): 5-58.
Wallgren A – The time-table of tuberculosis, Tubercle, 1948, 29: 245-51.
Wang HY, Chien CC, Chen YM, Huang CC – Encephalopathy caused by isoniazid in a patient with end-stage renal disease with extrapulmonary tuberculosis. Renal Failure, 2003; 25(1): 135-38.
Weindorn WS, Ervin F – Schizophrenic-like psychotic reaction with administration of isoniazid. Arch Neurol Psichiat, 1954; 72:321.
Wells CD, Zuber PLF, Nolan CM, et al. – Tuberculosis prevention among foreign-born persons in Seatle King Country, Easington, An J Respir Crit Care Med, 1997, 156: 573-77.
Whalen C – A trial of three regimes to prevent tuberculosis in Uganda adults infected with the human immunodeficiency virus, N Engl J Med, 1997; 337(2): 801-808.
Whalen C, horsburgh CR, Hom D, et al. – Accelerated course of human immunodeficiency virus infection after tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 1995; 151(1): 129-35.
Wilson R – Tuberculosis European Respiratory Monograph, 1997; 4(2): 282-85.
Wit S, Laethem V, Clumelk N – Les manifestation pulmonaires du syndrome d'immunodeficience acquise. Rev Mal Respir,1988; 5: 551-64.
Wolfson JS, Hooper DC – Overview of fluoroquinolone safety. Am J Med, 1991; 9(suppl 6A): 153s-61s.
Wong PC, Yew WW, Wong CF, et al. – Ethambutol-induced pulmonary infiltrates with eosinophilia and skin involvement. Eur Respir J, 1995; 8: 866-68.
Wong WM, Wu PC, Yuen MF – Antituberculosis drug-related liver dysfunction in chronic hepatits B infection. Hepatology, 2000; 31(1): 201-206.
Woo J, Chan HS – Therapeutic problems in the management of elderly patients with tuberculosis. Adverse Drug React Toxicol Rev, 1992; 11(1):13-8.
Woo J, Chan HS, Hazlett CB, Davies PD, et al. – Tuberculosis among elderly chinese in residential homes: tuberculin reactivity and estimated prevalence. Gerontology, 1996; 42(3): 155-62.
Wright A, Bai G, Barrera L, et al. – Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs – Worldwide, 2000-2004, MMWR, 2006; 55: 301-305.
Wurtz RM, Abrams D, Becker S, et al. – Anaphylactoid drug reactions to ciprofloxacin and rifampicin in HIV-infected patients. Lancet, 1989; 1: 955-56.
Yamagishi F. – Prevention of development of pulmonary tuberculosisn in compromised host. Kekkaku, 2001; 76(2): 77-81.
Yasuda K, Sato A, Chida K, et al. Pulmonary tuberculosis with chemotherapy related dysfunction. Kekkaku, 1990; 65: 407-413.
Yee D, Valiquette C, Pelletier M, et al. – Incidence of serious side effects from first line antituberculosis drug among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 2003; 167(11): 1472-77.
Yew WW, Wong CF, Wong PC, et al. – Adverse neurological reactions in patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis after coadministration of cycloserine and ofloxacin. Clin Infect Dis, 1993; 17: 289-90.
Yu G, Hsich C, Peng J – Risk factors associated with the prevalence of pulmonary tuberculosis among sanitary workers in Shanghai, Tubercle, 1988, 69: 105-12.
Zaudig M, von Bose M, Weber MM, et al. – Psichotoxic effects of ofloxacin. Pharmacopsichiatry, 1989; 22: 11-15.
Zhingel IP – Tuberculosis and peripheral cancer of lung localized in the same bronchopulmonary segment. Probl Tuberc, 1982; 1:22.
Zoung SL, Wornser PG – The resurgence of tuberculosis, Scand J Infect Dis, 1994; 93: 9-19.
Zuber PLF, McKema MT, Binkin NJ, et al. – Lung-term risk of tuberculosis among foreign-born persons in United States, JAMA, 1997, 278: 304-7.
*** American Academy of Pediatrics Centres for Disease Control, American Thoracic Society. – Control of tuberculosis in the United States, Am Rev Respir Dis, 1992, 146: 1623-33.
*** ATS CDC IDSA. – Official joint statement on treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 2003; 167: 603-62.
*** CDC – Recommendations for prevention and control of tuberculosis among foreign-born persons, MMWR, 1998, 47: RR16.
*** European Center for the Epidemiological Monitoring of AIDS – HIV testing and surveillance among tuberculosis patients and tuberculosis prevention in HIV-infected person in Europe, Quaterly report, 1995, 46: 49-57.
*** European Society for Mycrobiology. Manual of diagnostics and public health mycrobiology. Edition 2, London, 1991.
*** Ghid Metodologic de Implementare a Programului Național de Control al Tuberculozei 2007-2011, București 2007.
*** Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Centre/British Medical Council. A controlled clinical comparison of 6 and 8 months of antituberculosis in Hong Kong. Am Rev Respir Dis, 1991; 143: 262-67.
*** INCDS – Ghidul pentru diagnosticul și tratamentul tuberculozei la copii, Public H Press, București, 2006.
*** Implementarea strategiei DOTS de control al tuberculozei în România. Managementul cazurilor de tuberculoză multidrog rezistentă, România, 2005.
*** Îndrumar de supraveghere epidemiologică a tuberculozei și de monitorizare a aplicării Programului Național de Control al Tuberculozei, România 2005.
*** WHO – Treatment of tuberculosis: guidelines for national programes. Third Edition, 2003.
*** WHO – Colaborating Centre for Research and Trening in Management of Multidrug-Resistant Tuberculosis. Tips for MDR-TB treatment and management. Latvia, 2004.
*** WHO – Global Tuberculosis Control, WHO Rapport, 1999, Geneva.
*** WHO – Guidelines for establishing DOTS-plus pilot projects for the management of MDR-TB, 2000.
*** WHO – Report of infection diseases. Removing obstacles to healthy development, WHO Document 1999, WHO/CDC/99, 1: 53-68.
*** WHO Report 2001 – Global Tuberculosis Control, WHO Geneva). Cu toate acestea nu există dovezi directe care să susțină acest lucru.
*** WHO/IUATLD – Guidelines for surveillance of drug-resistant tuberculosis. Geneva, 1997.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Managementul Tuberculozei Asociate cu Conditii Fiziologice Si Morbide Speciale (ID: 142561)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.