Managementul Endoscopic al Varicelor Esofagiene la Pacientii Cirotici cu Hipertensiune Portala

TEZĂ DE LICENȚĂ

MANAGEMENTUL ENDOSCOPIC

AL VARICELOR ESOFAGIENE

LA PACIENȚII CIROTICI

CU HIPERTENSIUNE PORTALĂ

CUPRINS

CAPITOLUL I

INTRODUCERE

Actualitatea temei.

Varicele esofagiene sunt cea mai comună complicație asociată cu dezvoltarea hipertensiunii portale (HTP). Cauza cea mai frecventă a hipertensiunii portale (HTP) la adulți este boala hepatică cronică, patologie care se află în topul mortalității la nivel național, responsabilă în proporție de cca 90% de apariție a HTP. Importanța sindromului de HTP este definit atât prin frecvența cât și prin severitatea complicațiilor: hemoragia digestivă prin ruperea varicelor esofagiene sau gastrice, gastropatia hipertensivă, hipersplenismul, ascita, encefalopatia hepatică.

Cirozele hepatice în structura incidenței generale ocupă locul VI (5,5%) [73].

Statisticile OMS relevă faptul că Republica Moldova este pe primul loc în lume în ceea ce privește mortalitatea prin ciroza hepatică [48].Analiza statistică pentru anii 2011 și 2012, efectuată de către Centrul Național de Management în Sănătate al Republicii Moldova relevă faptul că incidența bolilor hepatice cronice în anul 2012 a fost de 258 la 100 mii locuitori, cu o ușoară scădere față de anul 2011, cînd s-au înregistrat 270,3 cazuri la 100 mii locuitori. În anul 2012, în țara noastră existau 76087 bolnavi de hepatopatii cronice (2137,3 la 100 mii locuitori) [58].

Dacă în anii ’80 mortalitatea prin această maladie era de 60-65 de cazuri la 100.000 de populație anual, în perioada de timp 2002-2006 s-a înregistrat o creștere semnificativă a acestui indice epidemiologic: de la 86,7 : 100.000, în 2002, pînă la 96,8 : 100.000 populație, în 2006. Aceste cifre depășesc de două-trei ori indicii similari în țările Europei și în țările exsovietice [48, 73]. Situația gravă are la bază factori multipli, dintre care principalii sunt procentul înalt de boli ale ficatului condiționate de alcool și răspîndirea largă a infecției virale hepatice.

În structura cauzelor mortalității crescute prin ciroze hepatice un rol deosebit ocupă hemoragiile digestive superioare (HDS), cauzate de apariția varicelor esofagiene ca urmare a dezvoltării a hipertensiunii portale. Mortalitatea prin HDS reprezintă 13 – 19 % din mortalitatea globală [65]. Acest fapt se datorează atât gravitătii hemoragiei, cât și rezervei funcționale reduse a ficatului.Varicele esofagiene sunt prezente la aproximativ 40% de pacienți cirotici compensați și la 60% de pacienți cirotici care au prezentat ascită la momentul diagnosticului inițial [20, 82].

Riscul de dezvoltare a varicelor la pacienții cirotici crește global cu aproximativ 5-8% pe an. Probalitatea ca pacientul să dezvolte varice esofagiene în decurs de 5 ani după stabilirea diagnosticului de ciroză hepatică este de 65%, iar peste 10 ani aceasta constituie 90% [19].Din această cauză, convențional, s-a ajuns la acord ca toți pacienții cirotici să fie verificați endoscopic la momentul depistării diagnosticului de ciroză. Rata de creștere anuală a dimensiunilor varicelor este de 10-15%, din această cauză se recomandă ca examenul endoscopic să fie repetat o dată la 1-2 ani la pacineții cu varice mici [19, 24].

Pacienții care au suportat un episod de hemoragie, au 70% riscul de resângerare în următorii 2 ani, iar în o treime din episoadele hemoragice ulterioare sunt fatale [49]. După suportarea unei hemoragii variceale, mortalitatea în primele 6 săptămâni constituie 20%, cu descreștere lentă după 6 săptămâni, aceasta depinzând de severitatea bolii hepatice. În ciroza hepatică compensată (clasa Child-Pugh A), riscul de deces de la fiecare episod de hemoragie reprezintă 10%, pe când în ciroza Child-Pugh C, acest indice ajunge până la 70% [9, 49]. Asocierea devierilor funționale asociate renale, pulmonare, cardiovasculare și imune, care se întâlnesc la acești pacienți contribuie la creșterea mortalității până la 20-65%.

Pronosticul hemoragiilor variceale e mult mai sombru atunci, cind ele survin la pacienții cirotici cu un statut hepatic grav alterat. Probabilitatea supraviețuirii în perioada critică de 6 luni după hemoragie la bolnavii Child „A” constituie 80%, pacienții clasei funcționale Child „B”- 50-60%, comparativ cu 15 la sută cazuri la

bolnavii categoriei Child „C”. Ameliorarea rezultatelor în această grupă de pacienți cu risc sporit poate fi obținută doar prin hemostaza precoce și prevenirea recidivelor hemoragice .

În acest context se pune în evidență ca conduită obligatorie diagnostico-curativă necesitatea și importanța screeningului endoscopic la bolnavii cu ciroză hepatică și HP în scopul depistării, evaluării și tratării varicelor, examinările endoscopice fiind efectuate periodic în funcție de progresarea afecțiunii.

1.2. Scopul și obiectivele studiului

Scopul studiului:

Detereminarea factorilor etiopatogenetici de risc în dezvoltarea varicelor esofagiene și analiza metodelor de management endoscopic a acestora.

Obiectivele studiului:

1. Aprecierea incidenței varicelor esofagiene la pacienții cirotici cu HTP.

2. Determinarea factorilor de risc predictivi episodului hemoragic din varice esofagiene.

3. Managementul terapeutic a varicelor esofagiene cu risc înalt de hemoragie.

4. Analiza rezultatelor terapeutice.

CAPITOLUL II

Anatomia circulației portale

Vena portă ia naștere la nivelul vertebrei a II-a lombare, chiar în spatele gâtului pancreasului, din confluența ramurilor sale constitutive: vena splenică (0,94 cm în diametru), vena mezenterică superioară (0,78 cm în diametru) și vena mezenterică inferioară (0,24 cm în diametru). Diametrul venei porte este de 1-1,2 cm. După un scurt traiect (8cm) trunchiul venei portă se ramifică la nivelul hilului hepatic în cele 2 ramuri de bifurcație: dreaptă și stângă, a căror distribuție în continuare este de tip segmentar, apoi lobular, terminându-se într-un sistem capilar venos, numit sistemul sinusoidal. Particularitățile anatomice ale sistemului venos portal sunt reprezentate de: dubla rețea capilară, lipsa valvulelor, activitatea musculară și sfincteriană bine asigurată, prezența sistemului hepatopet suplimentar și a anastomozelor derivative porto-cave [47].

Presiunea venei porte este de 5-8mm Hg, iar cea a venelor hepatice, inclusiv a venei cave inferioare este de 1-2 mm Hg. Gradientul de presiune în sistemul venos portal și cel venos hepatic este de aproximativ 4 mm Hg [86].

Sistemul portal formează numeroase colaterale care interconectează cu circulația sistemică. Cînd presiunea portală crește mai mult de 10mmHg, are loc deschiderea acestor căi de comunicație portosistemice. Formarea colateralelor este un proces complex, care implică anumite etape: deschiderea, dilatarea și hipertrofia canalelor vasculare preexistente.

Colateralele portale se formează în acele regiuni, unde venele care varsă în vena portă sunt în imediata vecinătate cu venele care drenează în vena cavă superioară sau inferioară.

Sistemul de colaterale portosistemice este reprezentat de [47]:

Grupul I A: anastomoza porto-gastro-esofagiană apare în zona esofagului inferior și fornixului gastric, între vena gastrică stângă, venele gastrice scurte (sistemul port) și venele esofagiene, afluentele venei azygos, care este tributară sistemului venos cav superior. Pe această cale la 69% din bolnavii cu hipertensiune portală se formează varice esofago-gastrice, a căror ruptură duce la hemoragie digestivă superioară – o urgență medicală dramatică cu letalitate înaltă.

Grupul I B: anastomoza porto-cavă rectală se realizează în zona rectală între vena hemoroidală superioară (sistemul port) și v.v. hemoroidală inferioară și mijlocie (sistemul cav). Ca rezultat apar hemoroizii secundari interni cu sau fără rectoragie.

Grupul II: anastomoza periombilicală realizată între venele parietale periombilicale și venele paraombilicale (vene porte accesorii) facilitează decompresiunea sistemului port spre vena cavă inferioară și cea superioară. Repermeabilizarea venei ombilicale cu aspect de “cap de meduză” cu perceperea unui tril și a unui suflu venos continuu la acest nivel constituie sindromul Cruveilhier-Baumgarten.

Grupul III: anastomozele peritoneo-parietale, zone unde organele abdominale au contact cu țesutul retroperitoneal sau sunt aderente la peretele abdominal, reprezentate de colateralele hepato-diafragmatice (v. Sappey), venele din ligamentul splenorenal și oment, venele lombare (v. Retzius) și care se dezvoltă în cicatricile din laparotomii anterioare.

Grupul IV: anastomozele splenorenale drenează sângele venos portal spre vena renală stângă direct, prin vena splenică, venele diafragmatice, pancreatice și indirect, prin venele suprarenale.

Din punct de vedere embriologic, colateralele pot fi clasificate în trei grupuri[78]:

Zonele de joncțiune dintre epiteliul absortiv și protectiv – plexurile gastroesofagiene și hemoroidale;

Circulația fetală obliterată – vena ombilicală și paraombilicală din componența ligamentului rotund și falciform;

Organele derivate din tractul gastrointestinal care au devenit retroperitoneale sau care aderă la peretele abdominal ca urmare a unor procese patologice – plexul portorenal, venele Retzius.

Mai mult decât atât, în ficatul cirotic, există colaterale importante la nivel venelor mici, care conectează ramurile venei portale și venelor hepatice [71].

Fiind acoperite doar de mucoasă, varicele gastroesofagiene au o importanță clinică deosebită datorită riscului foarte mare de a se rupe, provocând hemoragii abundente, periculoase pentru viața pacientului. Celelalte colaterale au o importanță clinică mai redusă, deoarece se găsesc de-obicei sub un înveliș seros, și posibilitatea lor de a sângera este cu mult mai mică [78].

Colateralele porto-sistemice nu sunt simple canale de ocolire a ficatului, ci sunt căi vasculare dinamice care răspund la numeroși stimuli. În apariția colateralelor la pacienții cu hipertensiune portală sunt propuse două mecanisme. Primul constă în faptul că dezvoltarea colateralelor este rezultatul dilatării vaselor, proces mediat de oxidul nitric (NO) [59], principalul vasodilatator endotelial. S-a observat că administrarea cronică la șoarecii porto-hipertensivi de L-NAME (L-NG-Nitroarginine Methyl Ester), un inhibitor neselectiv a NO-sintetazei, reduce semnificativ gradul de șuntare portosistemic [52].Al doilea mecanism implicat este activarea procesului de angiogeneză. Mai multe citokine și alte substanțe active, ce cresc în stadiile timpurii ale hipertensiunii portale, sunt implicate în neoangiogeneză . Dintre acești factori fac parte: oxidul nitric, monoxidul de carbon, TNF-alfa. Factorii de creștere ca factorul de creștere a fibroblaștilor, factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF – vascular endothelial growth factor) și factorul de crestere derivat din trombocite (PDGF – platelet-derived growth factor) au o importanță deosebită în procesul de angiogeneză [83].Tratamentul anti-angiogenic, cu implicare în calea de formare a factorilor de creștere VEGF și PDGF, este o nouă modalitate de perspectivă în tratamentul patogenetic al dezvoltării varicelor gastroesofagiene la pacienții cu hipertensiune portală.

Anatomia venelor joncțiunii gastroesofagiene și a esofagului inferior are o deosebită importanță în a înțelege modul de formare a varicelor esofagiene. Studiile privind structura sistemului venos al esofagului (Kitano S, Terblanche J et al, 1986) au demonstrat existența în peretele esofagian a următoarelor straturi venoase [50]:

Canale intraepiteliale – sunt constituite din vasele netede situate radial în stratul epitelial al esofagului. Aceste canale sunt formate din mulțimea venulelor care derenează săngele stratului epitelial.

Plexul superfcial – se află în lamina proprie a mucoasei și se extinde pe toată lungimea esofagului. La nivelul cardiei, plexul superficial se varsă în plexul subglandular stomacal formând anastamoze între vena gastrica stângă și plexul esofagian.

Venele intrinseci profunde – sunt situate în stratul submucos submucos în număr 4-7 în jurul peretelui esofagean. În joncțiunea esogastrică venele confluiază în 3-4 vase și se unesc cu venele stratului submucos stomacal, formând alte anastomoze venoase.

Venele perforante – unesc venele intrinsece adânci cu venele adventiționale. Aceste vene au valve, care direcționează fluxul sangvin de la straturile adânci spre adventiție. Aceste vene joacă un rol important în recidiva varicelor esofagiene.

Venele adventiționale – situate în adventiție și primesc fluxul venos de la venele perforante. Proximal venele se varsă în vena azigos și hemiazigos, distal – se unesc cu vena gastrica stânga. (Fig. 2.1.)

Fig. 2.1.Reprezentare grafică a sistemului venos din peretele esofagian.

La pacienți cu hipertensiunea portală aceste vene sunt dilatate semnificativ. Varicele tipice mari provin din trunchiurile principale ale venelor intrinseci profunde, ce conectează direct cu varicele gastrice. În baza studiilor efectuate s-a postulat că hemoragiile variceale majore au loc ca urmare a ruperii canalelor variceale intrinseci profunde, care sunt situate adiacent cu suprafața epitelială. Pe de altă parte, hemoragiile variceale minore, care se stopează spontan, au loc dintr-o ramură a plexului venos superficial, dar care nu are o legătură directă cu un varice mare, sau din canalele intraepiteliale dilatate. O scleroterapie (injectarea intravariceală a unei substanțe sclerozante) efectuată cu succes trombozează și eradichează canalul variceal principal și comunicantele lui cu plexul venos superficial, ceea ce explică eficacitatea acestui procedeu [50].

Observațiile efectuate asupra circulației venoase din regiunea joncțiunii gastroesofagiene (Vianna A, et al, 1987) au evidențiat 4 zone de drenaj venos [88] (Fig.2.2):

Fig. 2.2. Circulația venoasă din regiunea joncțiunii gastroesofagiene

Zona gastrică, ce se extinde cu 2-3 cm distal de jonțiunea gastroesofagiană. Venele din această zonă sîngele se revarsă în vena gastrică stîngă și gastrică scurtă, care la rândul lor drenează în vena splenică și vena portă, respectiv.

Zona palisadică se extinde la 2-3 cm superior de zona gastrică și reprezintă o zonă unde circulația portală și sistemică comunică. Această zonă joacă un rol deosebit în formarea varicelor esofagiene.

Zona perforantă (sau de tranziție) se extinde la 2 cm proximal de zona palisadică. Această zonă se caracterizează prin prezența unor vene perforante, ce străpung țesutul muscular a esofagului și conectează venele submucoase și paraesofagiene, ultimele fiind afluente venei azigos. Aceste vene perforante posedă valve, care direcționează fluxul sanguin înspre venele paraesofagiene. La pacienții porto-hipertensivi, venele perforante dilatate devin incompetente și permit fluxul sanguin retrograd dinspre venele paraesofagiene spre cele submucoase. Acest fenomen, asociat cu mișcarea turbulentă a sîngelui, cauzată (probabil) de schimbările de presiune datorate mișcărilor respiratorii sau tusei, poate contribui la formarea și dilatarea varicelor.

Zona truncală are o lungime de 8-10 cm și este caracterizată prin prezența a 4-5 vene longitudinale situate în lamina propria. În această zonă, venele perforante penetrează la intervale diferite dinspre submucoasă spre plexul venos esofagian extern.

În rezumat, drenajul venos dinspre fundus și curbura mică a stomacului este direcționat inferior, spre vena portă. În zona palisadică, circulația este dinspre / înspre vena portă, fenomen influențat probabil de actul respirator. Venele perforante conectează plexul esofagian intrinsec și extrinsec. Fluxul venos în zona truncală este direcționat inferior către zona perforantă. În concluzie, zona perforantă (tranzițională) este “zona critică”, unde au loc des ruperea varicelor. Într-adevar, în capătul distal al esofagului, în zona venelor perforante, varicele tind să fie mai mari și formează un aspect de “noduli”. Peste 80 % din hemoragiile variceale au loc în porțiunea de 2-5 cm a esofagului distal și strategiile intervenționale trebuiesc focusate anume în această zonă [88].

2.2. Hipertensiunea portală – cauza dezvoltării varicelor esofagiene

Hipertensiunea portală (HTP) se caracterizează printr-o creștere patologică și permanentă a presiunii și reprezintă un sindrom clinic ce se manifestă prin deschiderea de colaterale portosistemice, splenomegalie/hipersplenism, sîngerări la nivelul tubului digestiv, ascită-PBS, encefalopatie portosistemică [3]. Din punct de vedere al valorii presiunii venoase în bazinul portal și al semnificației ei clinice, la ora actuală HP e definită drept „creștere a gradientului presor hepato-venos mai mult de 10 mmHg”, pe când la subiecții sănătoși acest indice cuprinde limite de 5-10 mmHg. Gradientul presor hepato-venos redă diferența dintre nivelul presiunii sanguine „libere” și al celei „ocluzionate”, valorile cărora se obțin prin cateterizarea directă a venelor hepatice, la subiecții sănătoși conferindu-se un sens hepatopetal hemocirculației porto-hepatice [35].

Un management reușit al hipertensiunii portale și a complicațiilor acesteia necesită cunoașterea atît a patofiziologiei care stă la baza ei, cît și a anatomiei și evoluției naturale a circulației colaterale, și în particular al varicelor gastroesofagiene.

Factori majori etiopatogenetici ai HTP sunt: creșterea rezistenței portale (frecvent implicată) – ipoteza “backward flow” și creșterea fluxului splenoportal hiperkinetic – ipoteza “forward flow”. Fizic, aceasta se poate reda prin legea lui Ohm:

P (presiunea) = Q (debitul sanguin) x R (rezistența).

În majoritatea cazurilor HTP se dezvoltă în cursul evoluției unei hepatopatii cronice (baraj intrahepatic). Mai rar, sindromul apare ca o consecință a unui obstacol plasat pe trunchiul sau ramurile venei porte – baraj prehepatic: atrezii portale, tromboze pile-flebitice, compresiuni prin tumori loco-regionale (neoplasm cefalopancreatic, adenopatie periportală etc.).În fine, în mod excepțional, barajul poate fi situat pe venele suprahepatice – tromboza sau stenoza acestora – baraj posthepatic[35].

În 90% cazuri HTP se dezvoltă în cadrul unei ciroze hepatice. Ciroza hepatică este o boală hepatică progresivă, irevesibilă și reprezintă stadiul final al hepatopatiilor cronice. Caracteristicile morfopatologice cardinale reflectă lezarea cronică ireversibilă a parenchimului hepatic și cuprind fibroza extensivă asociată cu formarea de noduli regenerativi.Pe parcursul ultimelor două decenii au fost inregistrate succese remarcabile în domeniul studierii patogeniei HTP cirogene, fiind specificați următorii factori patofiziologici în inițierea și perpetuarea ei: schimbările în arhitectura anatomică a ficatului, alterarea hemodinamicii splanhnice (creșterea fluxului sanguin splanhnic) și alterarea rezistenței vasculare intrahepatice (vasoconstricția sinusoidelor ca urmare a transformării celulelor stelate hepatice în miofibroblaști).

În ciroza hepatică au loc un șir de schimbări în arhitectura anatomică a ficatului, care îngreunează circulația sanguină intrahepatică, astfel are loc creșterea rezistenței venoase portale. Evoluția și progresarea fibrozei intrahepatice cu fibrogeneză excesivă, cauzate primar de necrozele hepatocelulare, cu procese inflamatorii, stimulează regenerarea hepatocitelor și conduc spre formarea nodulilor regenerativi.

Aproximativ 30% din rezistența portală mărită este cauzată de schimbările hemodinamice ce au loc ca urmare a vasoconstricției intrahepatice și afectării răspunsului la stimulii vasodilatatori. Diminuarea producției intrahepatice a oxidului nitric (NO) [81], în combinație cu o creștere sporită a producției de endotelină-1 (ET-1), cu rol vasoconstrictor, produc o creștere dinamică importantă a rezistenței vasculare hepatice.

Conform teoriei “forward flow”, una dintre principalele mecanisme patogenetice, care determină evoluția sindromului hipertensiunii portale în ciroza hepatică este vasodilatarea arteriolară splanhnică, cu aflux sanguin sporit .Repercursiunile ei se reflectă prin creșterea excesivă a fluxului arterial la nivelul microcirculator (așa numita „hiperemie splanhnică”) al organelor cavității abdominale, apariția și funcționarea multiplelor fistule arteriovenoase intraorganice în splină și în peretele intestinal, iar în stadiile mai avansate ale cirozei, chiar și în parenchimul hepatic. Evoluarea vasodilatării splanhnice arteriolare are loc sub acțiunea mai multor factori de natură reflectorie, neuroumorală, hidrodinamică și oncotică, specificarea cărora la momentul actual continuă. Dintre cei mai importanți se nominalizează rolul monoxidului de azot (NO), al endotelinei, hiperstimulației baroreceptorilor și al activizării sistemului nervos vegetativ simpatic, dezechilibrului hormonal.

HTP duce la instalarea următoarelor consecințevarice esofagiene (mai rar varice gastrice sau cu altă localizare pe tubul digestiv – varice ectopice), : splenomegalie cu hipersplenism, circulația colaterală venoasă de la nivelul peretelui anterior abdominal („capul de meduză”), gastropatie portal-hipertensivă, encefalopatia portosistemică, ascită. Din puncte de vedere al complicațiilor hemodinamice, hipertensiunea portală se împarte în 3 stadii(Tabelul2.1.).

Tabelul 2.1. Clasificarea hemodinamică a HTP (Angelescu, 2002)

Varicele esofagiene

Varicele esofagiene (VE) reprezintă dilatații ale venelor submucoase de la nivelul esofagului inferior. Ruptura lor se traduce clinic prin hemoragie variceală – una din complicațiile mortale majore ale cirozei hepatice.

Varicele esofagiene sunt prezente la 30-40% din pacienții cu ciroză hepatică compensată și 60% din pacienții cu ciroză hepatică decompensată în momentul depistării diagnosticului [82]. Luând în considerație severitatea bolii hepatice conform clasificării Child-Pugh (vezi tabelul „cu clasificarea Child-Pugh), la pacienții cu ciroza hepatică Child A, varicele esofagiene se întâlnesc în 40% cazuri, pe când la cei cu ciroză Child C, frecvența lor este de 85%. La fel s-a demonstrat prezența varicelor la 16% pacienți cu hepatita virală C [79].

Riscul de apariție a varicelor la pacienții la care încă nu s-au depistat în momentul stabilirii diagnosticului de ciroză este de 5-8% într-un an. La pacienții cu varice mici riscul de dezvoltare a varicelor mari la fel este de 8% într-un an [44].

Circulația colaterală din regiunea joncțiunii gastroesofagiene se deschide atunci când gradientul presional venos porto-hepatic (HVPG = „hepatic venous pressure gradient) este mai mare de 10 mm Hg [61]. Varicele esofagiene se dezvoltă plecând din plexurile venoase profunde spre lumenul esofagului [50].

Splenomegalia și hipersplenism

În HTP prin baraj intrahepatic (ciroză), debutul sindromului vascular este în general insidios, primul element clinic fiind splenomegalia. Depistarea acesteia orientează spre diagnosticul de HTP . Nu se poate afirma că există o corelație strânsă între gradul splenomegaliei, al presiunii portale și alterarea funcțională hepatică. În general însă, splenomegaliei gigante îi corespund valori mari ale tensiunii portale și totodată se descoperă varice esofagiene voluminoase.

După Hackett, splenomegalia se poate clasifica în 4 grade:

Gradul I – splină palpabilă sub rebord

Gradul II – splină palpabilă la jumătatea distanței dintre rebordul costal stîng și ombilic

Gradul III – splină palpabilă la ombilic

Gradul IV – splină palpabilă dincolo de ombilic.

Hipersplenismul este consecința creșterii presiunii și stazei intrasplenice care hematologic se traduce prin trombocitopenie, și mai puțin frecvent prin neutropenie și anemie. După gravitate, hipersplenismul poate fi: ușor, mediu, sever (Tabelul 2.2.).

Tabelul 2.2.Clasificarea hiperslenismului[77, 78]

Ascita

Ascita constituie și ea un semn revelator pentru HTP. Transudarea ascitică are loc cu mult timp înainte de evidențierea ei clinică. S-a constatat că presiunea portală scade pe măsura apariției și dezvoltării decompensării ascitice, concomitent cu scăderea frecvenței accidentului hemoragie. Există deci o inversă proporționalitate între dezvoltarea sindromului ascitic, pe de-o parte, și presiunea portală alături de hemoragie, pe de altă parte [3].

Apariția asciteiîn cazul hipertensiunii portale de etiologie cirotică are loc printr-un mecanismcomplex: hipoalbuminemia și reducerea presiunii oncotice plasmatice, retenție hidrosalină prin stimulare simpato–renino–angiotensino–aldosteronică,baraj limfatic prin remanierile morfopatologice ale parenchimului hepatic, cu scurgerea limfei hepatice. Hipertensiunea portalăjoacă un rol important în formarea ascitei prin creșterea presiunii hidrostatice la nivelul patului capilar splanhnic.Atunci când acumularea de fluid peritoneal depășește 500 ml, ascita poate fi evidențiată la examenul fizic prin prezența unei matități mobile, a unui val de fluid sau a unor flancuri proeminente. Examinarea ecografică, preferabil un studiu Doppler, poate detecta cantități mai mici de ascită si ar trebui efectuată atunci când examenul fizic este echivoc.

Gastropatie portal-hipertensivă

Gastropatie portal-hipertensivă(numită și gastropatie congestivă, fiind parte componentă a unei entități mai cuprinzatoare denumite „vasculopatie intestinală portal–hipertensivă”) constă în modificări ale mucoasei gastrice secundare hipertensiunii portale, depistabile endoscopic (aspect de „piele de sarpe” sau „water melon” în formele moderate, eroziuni superficiale multiple cu sângerare „en nappe” în formele difuze) sau endobiopsic (prezența de dilatații mari capilare în submucoasă) și manifestate clinic prin erupții hemoragice intragastrice intermitente cu debut și evoluție capricioasă; există o forma clinică acută (hemoragie digestivă exteriorizata prin varsatură „în zaț de cafea”, hematemeză și/sau melenă) și o formă clinică cronică (HDS ocultă, manifestată prin instalarea anei anemiihipocrome sideropenice cu evoluție cronică). GPH are o incindență de 65% între pacienții cirotici portal hipertensivi. După Pique (1996), aproximativ 65-90% dintre aceștia suferă de forme ușoare de GPH, 10-15% prezentând forme severe.

Encefalopatia portosistemică

Encefalopatia portosistemicăeste datorată imposibilității ficatului de a detoxifia amoniacul endogen și exogen (rezultat din digestia intestinală a produșilor proteici), ca și alți produși toxici absorbiți la nivel intestinal, atât datorită devierii acestora direct în circulatia sistemică (prin shunt-urile portocave anatomice), cât și datorită insuficienței detoxifieri lor de către celula hepatică devenită insuficientă functțional; ingestia de mese abundente în proteine, ca și eventualele sângerari digestive, pot reprezenta factori declanșatori prin intoxicația amoniacală produsă (în caz de insuficiență hepatică există deprimare a ambelor căi de detoxifiere amoniacală, reprezentate de ureogeneză hepatică și sinteza neuronală de glutamină); clinic, se manifestă prin alterarea stării de constiență, asterixis (flapping tremor) etc.;

Caracteristica generală și evoluția naturală a varicelor esofagiene

Fibroesofagogastroduodenoscopia (FEGDS)reprezintă “standartul de aur” în diagnosticarea prezenței complicațiilor hipertensiunii portale, și anume a varicelor gastroesofagiene și gastropatiei portale hipertensive. Endoscopia de-asemenea relevă și caracteristicile varicelor, ce au o importanță deosebită în prognosticul hemoragiei din variceale.

Conform convenției Baveno V, FEGDS se efetuiată odată ce s-a confirmat diagnosticul de ciroză hepatică [27]. La pacienții cu ciroză hepatică compensată, la care nu s-au depistat varice, FEGDS trebuie reperată în 2-3 ani, deorece riscul de apariție a varicelor este de 5-8% pe an. Dar dacă s-au depistat varice de dimensiuni mici, endoscopia trebuie repetată în 1-2 ani. În prezența cirozei hepatice decompensate, FEGDS este necesar de efectuat la intervale de timp mult mai mici [26].

În ultimii ani, se încearcă de a găsi metode alternative de depistare a varicelor. Una din metodele de ultimă oră reprezintă capsula endoscopică, care posedă unele avantaje față de endoscopia clasică: nu prezintă disconfort pentru pacient, nu este deloc dureroasă, nu necesită sedare și permite vizualizarea unor leziuni mai mici. Două studii pilot au demonstrat că capsulele endoscopice este o investigație sigură și bine tolerată de pacienți, care permite diagnosticarea varicelor esofagiene. Deși sensibilitatea ei încă trebuie studiată, capsula endoscopică poate reprezenta în viitorul apropiat o metodă eficientă de screening [30].

Cu ajutorul endoscopului cu fibră optică, dimensiunea varicelor se estimează în timpul retragerii instrumentului. Aerul din stomac se aspiră maxim posibil, pe când în esofagul distal se insuflă aer, astfel ca varicele să apară în câmpul de vedere. Varicele esofagiene sunt depistate sub mucoasa esofagiană și prezintă niște coloane de diferite mărimi și forme. De obicei au o colorație albastră-purpurie și pot avea aspecte variate, de la noduli mici, până la dungi mari. Se găsesc preponderent la 3-5 cm proximal de joncțiunea gastroesofagiană, dar pot atinge și nivelul arcului aortei.

Clasificarea endoscopică a varicelor esofagiene

În literatura de specialitate se întâlnește o multitudine de clasificări endoscopice a varicelor, la baza cărora au stat diferite criterii: apariția și dispariția în timpul inspirației (manevra Valsava), diametru, gradul de stenozare a lumenului esofagului prezența “semnelor roșii”.

Conn (1967)a propus una din primele clasificări a varicelor esofagiene, ce este utilizată în literatura de specialitate deja de 40 ani. Conform acestei clasificări, există 4 grade de varice esofagiene [15]:

Gradul 1 – varice vizibile doar în timpul efectuării manevrei Valsava;

Gradul 2 – varice mici, de (1-3 mm), care se văd în ambele faze ale respirației;

Gradul 3 – varice moderate (3-6 mm);

Gradul 4 – varice mari (> 6 mm).

Clasificarea general acceptată [54, 72, 89] este însa cea propusă de Societatea Japoneză de Cercetare a Hipertensiunii Portale, bazată pe 5 criterii, care includ: culoarea de bază a varicelor (albă sau albastră), prezența “semnelor roșii” (pete roșii-vișinii, puncte hematocistice), forma (mici, rectilinii, torturoase, în formă de bucle), localizare și extinderea longitudinală, la care se asociază și semnele de eroziune (Fig. 2.3.).

Fig. 2.3.Reprezentarea schematică și tabloul endoscopic a varicelor în funcție de grad conform clasicării Societății Japoneze de Cercetare a Hipertensiunii Portale [6]

Petele roșii-vișinii, numite de Dagradi și “varice pe varice” reprezintă niște puncte mici, plate, de aproximativ 2 mm în diametru, care se află pe suprafața varicelor. Punctele hematochistice reprezintă niște pete rotunde, roșii-întunecate, elevate, de dimensiuni până la 4 mm sau chiar mai mari [6].

Clasificarea varicelelor gastrice este cea propusă de [81] și are ca criterii – localizarea și relația lor cu varicele esofagiene. Varicele gastroesofagiene largi (GEV), care se răspândesc până la 3-5 cm pe curbura mică a stomacului sunt numite GEV1, iar cele localizate pe curbura mare – GEV2. Varicele gastrice izolate (IGV) sunt localizate fie în regiunea fundusului gastric (IGV1), fie pe alte porțiuni ale stomacului sau pe porțiunea incipientă a duodenului (IGV2). Deci, varicele fundice pot fi GEV2 și IGV1. (Fig. 2.4.)

.

Fig. 2.4. Clasificarea varicelor gastrice

2.4.Factori de risc a hemoragiei variceale la pacienții cirotici cu HTP

Hemoragia variceală este o complicație a cirozei amenințătoare de viață, evoluția spre deces fiind mai frecventă la pacienții cu decompensare clinică a bolii hepatice (encefalopatie porto-sistemică, ascită, icter, hemoragie variceală anterioară) [64].

În ultimii ani s-au întreprins un șir de studii în scopul de a depista factorii de risc prin metode neinvazive, așa ca trombocitemia, fibrotest, dimensiunea splinei, diametrul venei portă, elastografia tranzitorie [21], care ar prognoza apariția varicelor la un pacient cirotic. Valoarea predictivă a acestor teste este nesatisfăcătoare, fiind necesare studii prospective mult mai ample. Totuși s-a constatat că un INR >1.5, diametrul venei porte >13 mm și trombocitopenia pot fi predictivi în creșterea probalității de dezvoltare a varicelor la pacientul dat. Dacă nu sunt prezente nici una din aceste 3 condiții, probalitatea ca pacientul cu ciroză hepatică să prezinte varice este de 10%, iar dacă este prezent unul, două sau toate trei semne, atunci probalitatea crește până la 20-50%, 40-60% și >90%, respectiv [21]. Prezența a unei din aceste 3 condiții este o indicație pentru FEGDS cu scopul de a depista prezența sau absența varicelor și de a recurge la profilaxia primară a hemoragiei variceale [64].

Există un șir de factori bine stabiliți, care cresc riscul de hemoragie la pacienții cu HTP. Acești factori sunt enumerați în Fig.2.5.

Fig. 2.5. Factorii de risc de apariție a varicelor și a hemoragiei variceale

În anul 1988, a fost propus indicele NIEC (North Italian Endoscopic Club), ce s-a dovedit a fi destul de sensitiv în predicția hemoragiei variceale [85]. Conform acestui scor, se estimează că cei mai importanți factori de risc sunt reprezentați de:

1) Gradul de dilatare, forma și extinderea cordonului variceal;

2) Prezența așa numitelor“semne roșii” (“red color signs”), ce reprezintă markeri endoscopici,datorați efilării peretelui variceal distensionat prin presiuneaportală excesivă;

3) Statutul hepatic funcțional, conform clasei Child-Pugh.

Acești 3 parametri corelează cu presiunea variceală, care la rândul ei este asociat cu riscul de hemoragie. Din punct de vedere practic, diametrul mai mare de 5 mm și prezența “semnelor roșii”, au cel mai înalt risc de sângerare, îndeosebi la pacienții cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh B /C sau cu ascită. (Fig.2.6.).

Fig. 2.6. Rezultatele studiului NIEC, ce demonstrează că dimensiunea mare a varicelor, grosimea pereților varicelor si gradul de decompensare hepatică (în dependență de clasa Child-Pugh) sunt asociați cu riscul crescut de hemoragie (North Italian Endoscopic Club, 1988) [78].

În concordanță cu modificarea lui Frank a legei lui Laplace, încordarea (tensiunea) peretelui variceal e direct proporțională cu presiunea variceală transmurală(gradientul între presiunea intravaricealăși cea a lumenului esofagean) și raza varicelui, și invers proporțională cu gradul de subțiere a peretelui vascular. (Fig2.7.)

Fig. 2.7.Calcularea tensiunii peretelui variceal în concordanță cu modificarea lui Frank a legei lui Laplace [78].

Această ecuație relevă că dimensiunea mare a varicelor multiplică efectul vătămător a presiunii intravariceale mari, mărind tensiunea exercitată pe peretele variceal; așadar, un varice mare cu pereți subțiri va atinge o încordare mult mai mare (și deci un risc crescut de hemoragie) la o presiune variceală mică, decât un varice mic cu pereți groși, chiar dacă presiunea intravariceală este mare. Astfel se explică de ce varicele gastrice fundice mari pot sângera la o presiune portală relativ joasă. Similar se poate explica valoarea prognostică de hemoragie a “semnelor roșii”, care nu sunt altceva decât aria unde peretele variceal este deosebit de subțire [78].Cu atât mai mult că varicele esofagiene tind să sângereze mai des datorită presiunii esofagiene intraluminale negative, care apare în timpul inspirației, cât și a absenței unui țesut de suport extern [69]. Secvența evenimentelor care duc la hemoragie variceală este inițiată de hipertensiune portală, care duce la deschiderea colateralelor și, deci, a formării varicelor. Menținerea presiunii intravasculare mărite, în asociere cu un flux sanguin mărit în colaterale, duce la dilatarea varicelor, pereții acestora devenind tot mai subțiri. O dată ce tensiunea peretelui depășește limita elastică a varicelui, pacientul va suferi primul episod de hemoragie (Fig. 2.8.). După acest eveniment, dacă tensiunea peretelui variceal nu descrește, pacientul rămâne cu un risc crescut de resângerare [78].

Fig. 2.8.Etiopatogenia hemoragiei variceale [78]

Hemoragia are loc când tensiunea exercitată de peretele subțire a varicelui depașește punctul de rupere. Aceasta este facilitată de creșterea progresivă a dimensiunii varicelor si descreșterea grosimii peretelui (A). Din punct de vedere matematic, acești factori sunt într-o interdependență și pot fi redați prin legea Laplace (B). În punctul Ceste redată cum creșterea HVPG, aspectul endoscopic al varicelor și gradul de decompensare hepatică sunt asociați cu un risc sporit de hemoragie variceală.

Un alt factor predictiv in declanșarea hemoragiilor variceale cirogene reprezintă gradientul presor hepato-venos (HVPG), considerindu-se, că valoarea lui> de 12 mmHg reprezintă un indice senzitiv. Pontes J (2002) efectuînd manometria endosonografică Doppler – ghidată a varicelor esofagiene a constatat o conexiune directă între valorile presiunii intravariceale și HVPG [70].Prin urmare, reducerea HVPG duce la descreșterea presiunii intravariceale, care la rândul său diminează tensiunea peretelui variceal, astfel diminuând riscul de rupere a varicelui. Într-adevăr, hemoragia variceală nu are loc atunci când HVPG este redus la valori mai mici de 12 mm Hg. La fel s-a demonstrat, că riscul de resângerare descrește semnificativ dacă HVPG este redus cu mai mult de 20% de la valoarea inițială [33].

În afară de aceasta, scăderea HVPG <12 mmHg sau măcar cu 20% de la valoarea inițială, nu doar că diminuează probabilitatea de resângerare variceală [10],dar și scade riscul de apariție a ascitei și a peritonitei bacteriale spontane [2].

Deși mecanismul de dezvoltare a varicelor este destul de bine înțeles, cauza declanșării hemoragiei este deseori greu de depistat. Presiunea în vena portă nu este unicul factor. Într-un studiu recent s-a observat că 8 % din pacienți cu hemoragie variceală au presiunea portală <12 mmHg.

Se poate presupune, că dacă plexurile venoase esofagiene ar fi localizate destul de adânc în țesuturi, problema sângerării lor nu ar exista. Dintre toți factorii care provoacă ruptura varicelor, cele mai des menționate în literatură sunt traumele provocate de particule de mâncare, inflamația (esofagita) provocată de refluxul gastroesofagian și mărirea bruscă a presiunii în vasele esofagiene în timpul tusei, vomei, defecării, exercițiului fizic [75].

Metode de profilaxie primară a hemoragiei variceale

Gravitatea hemoragiei prin ruptura varicelor, justifică tactica de profilaxie primară în cadrul hipertensiunii portale cirogene. În acest context, un rol important îi revine tratamentului medico-chirurgical preventiv de diminuare a prensiunii portale și iradicare a varicelor esofagiene.

Consensusul Intervațional Baveno V stipulează că există diferite abordări terapeutice la pacienții cirotici cu varice mici și la cei cu varice medii/mari.

Profilaxia primară a hemoragiei variceale la pacienții cu varice esofagiene mici (<3 mm)

O metanaliză a 3 trialuri de evaluare a eficacității beta-blocantelor în profilaxia primară la pacienții cu varice mici a arătat că riscul de hemoragie în decurs de 2 ani a constiuit 7%, care a fost scăzut cu ajutorul beta-blocanetelor până la 2%. Această reducere nu a fost apreciată ca statistic semnificativă [22].Prin urmare, nu există argumente bine stabilite de a utiliza beta-blocantele în profilaxia primară a hemoragiei la pacienții cu varice mici.

Prezența “semnelor roșii” la endoscopie și decompensarea bolii hepatice (Child-Pugh B/C) cresc semnificativ riscul de sângerare. Astfel, conform Consensusului Internațional Baveno V, beta-blocantele sunt indicate anume acestor pacienți [74].

Profilaxia primară a hemoragiei variceale la pacienții cu varice esofagiene medii/mari (>3 mm)

Este general acceptat ca toți pacienții cu varice esofagiene medii-mari (>3 mm) să fie tratați profilactic, deoarece riscul de sângerare la acești pacienți este cu mult mai mare decât la cei cu varice mici. Studiile efectuate în ultimii ani au demonstrat că cele mai eficiente metode de profilaxie a sângerării la pacienții cu varice medii și mari sunt administrarea beta-blocantelor și ligaturarea endoscopică a varicelor esofagiene (LEVE) [22, 43].

Gluud LL et al. (2007), efectuând o metaanaliză a trialurilor randomizate ce vizează compararea acestor două metode de tratament, a observat că ambele opțiuni sunt echivalente în ce privește eficacitatea și rata de supraviețuire [39].

Avantantajul beta-blocantelor constă în prețul lor mai mic, nu necesită experiență de lucru cu instrumentariul, este neinvaziv și pot preveni și alte complicații, ca: hemoragia cauzată de gastropatia portală hipertensivă, ascita, peritonita bacteriană spontană, datorită efectului de scădere a presiunii portale [2].Dezavantajul lor constă în prezența contraindicațiilor și a efectelor adverse (fatigabilitate și dificultăți de respirație), care necesită stoparea tratamentului în 15-20% cazuri [8].

Avantajele LEVE constau în posibilitatea de a fi efectuată în timpul screeningului endoscopic al pacienților și efectele adverse sunt mai puțin frecvente. Totuși există un pericol de hemoragie letală din ulcerele postprocedurale [11].

Schema de tratament, dozele, scopurile și supravegherea sunt redate în tabelul 2.3.

Tabel2.3.Profilaxia primară a hemoragiei variceale [36]

Abordări terapeutice care nu sunt recomandate de către Consensul Internațional Baveno V, în profilaxia primară a hemoragiei variceale sunt:

Combinarea beta-blocantelor neselective + isosorbit mononitrat (ISMN) – au un efect sinergic de a reduce presiunea portală și, teoretic, combinarea lor ar fi mai efecticientă decât beta-blocantele singure în profilaxia hemoragiei variceale. În practică, s-a demonstratcă asocierea nadololului și a ISMN nu a dus la scăderea ratei de supraviețuire [38]. În plus, s-au evidențiat un număr mare de efecte adverse cauzate de combinare acestor 2 preparate.

Combinarea beta-blocantelor și spironolactonei. S-a demonstrat efectul spironolactonei de diminuare e presiunii portale prin reducerea volumului plasmatic și a fluxului sanguin splanhnic. Un studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat a relevat că nici această asociere nu provoacă creșterea eficacității nadololului în profilaxia primului episod de hemoragie variceală [1].

Eficacitatea administrării ISMNîn monoterapie s-a dovedit a fi comparabilă cu cea a propranololui în prevenirea primului episod de hemoragie variceală [4]. Totuși, ISMN a provocat mult mai multe reacții adverse decât beta-blocantele, iar mortalitatea a crescut în rândul pacienților cu vârsta mai mare de 50 ani [4]. Nici această metodă de terapie nu este recomandată de Consensul Internațional Baveno V [74].

Scleroterapia endoscopică – nu este recomandată în profilaxia primară a hemoragiei variceale, deoarece crește semnificativ riscul letalității în rândul acestor pacienți [23, 74]

Tratamentul hemoragiei variceale acute

Hemoragiile digestive prin ruptura VEG prezintă una din cele mai nefaste și dramatice complicații ale hipertensiunii portale cirogene.În ultimele două decenii, mortalitatea prin hemoragie variceală a scăzut simțitor de la 42% (1981) [41]până la 20% (D’Amico et al.1999) [18].

Acest fapt se datorează implemăntării metodelor eficiente de tratament: farmacologice, endoscopice, TIPS, cât și îmbunătățirii managementului general al pacienului.

Letalitatea imediată cauzată de hemoragia necontrolată variază între 4-8% [18], iar 3% din cauzele de hemoragie variceală provoacă decesul până la spitalizare [63].

La etapa actuală, doar 40% din decese sunt cauzate de însuși hemoragia, pe când 50% din decese sunt provocate de insuficiența hepatică și sindromul hepatorenal [18]

Așadar, deși sunt multe mijloace de oprire a sângerării, pentru a micșora letalitatea prin hemoragie variceală sunt necesare abordări terapeutice care ar preveni dereglările funcționale hepatice și renale.

Studiile placebo-controlate au arătat că sângerarea se oprește spontan în 40-50% cazuri [22], iar cu ajutorul metodelor de tratament actuale, hemoragia poate fi stopată până la 90% [18].

Managementul hemoragiei variceale acute include: măsuri generale (resuscitarea hemodinamică, tratamentul general, profilaxia complicațiilor) și măsuri specifice locale (efectuarea hemostazei).

Măsurile generale au ca obiective: 

1) resuscitarea și echilibrarea hemodinamică; 

2) prevenirea și tratamentul complicațiilor asociate cu hemoragia digestivă la pacientul cirotic (aspirația, encefalopatia hepatică, decompensarea afecțiunii hepatice, insuficiența renală, infecțiile bacteriene). (Tabel 2.4.)

Tabel2.4. Măsuri generale de tratament în hemoragia variceală acută

Resuscitarea pacientului cu hemoragie variceală are 2 obiective majore: 

a) combaterea hipovolemiei prin administrare de substanțe cristaloide, macromoleculare si sânge, pentru a asigura o perfuzie sistemică adecvată

b)corecția hematologică prin transfuzii de sânge și preparate de sânge pentru a asigura oxigenarea tisulară adecvată și a corecta tulburarile de coagulare. Scopul acestor măsuri este menținerea hematocritului la valori de 25-30% și a hemoglobinei la 7-8 g/dl [46].

Evitarea hipotensiunii prelungite este de o importanță particulară pentru prevenirea infecțiilor și insuficienței renale, asociate cu riscul de resângerare și deces. La fel este necesar de a evita o hiperperfuzie, deoarece aceasta ar putea duce la creșterea presiunii portale și exarcerbarea hemoragiei.

Pacienții cirotici cu hemoragie digestivă superioară au un risc crescut de dezvoltare a infecțiilor bacteriene (ca de exemplu: peritonita bacteriană spontană), care sun asociate cu recurențe precoce a hemoragiei variceale, ce duce la creșterea mortalității [8]. Peritonita bacteriană spontană apare la 20% de pacienți cirotici cu HDS în primele 48 ore, pe când sepsisul apare în 66% cazuri până la 2 săptămâni. Studiile metanalitice din ultimii ani au demonstrat, că profilaxia cu antibiotice reduce substanțial complicațiile infecțioase asociate hemoragiilor digestive superioare la pacienții cirotici, ceea ce scade riscul resângerărilor și astfel crește rata de supraviețuire [7]. De-obicei se recomandă cefalosporinele de generația III sau fluorchinolonele orale (norfloxacina, ciprofloxacina).

În conformitate cu recomandările Consensului Internațional Baveno V, tratamentul cu preparate vasoactive este necesar de a fi început odată ce este suspectat diagnosticul de hemoragie variceală la un pacient cirotic înainte de de endoscopie și continuat pe o perioadă de minim 5 zile [74].

Agenții farmacologici eficienți pentru tratamentul hemoragiei variceale sunt:

a) vasopresina și analogul ei terlipresina;

b) somatostatina și analogii ei – octreotid și vapreotid.

Administrarea lor are drept obiectiv diminuareapresiunii variceale, scăderea hiperemiei splanhnice și a rezisțenței vasculare intrahepatice.

Vasopresina este cel mai potent vasoconstrictor splanhnic. Determină o marcată vasoconstricție, scade fluxul și presiunea în vena porta și colateralele portale și, prin urmare, scade presiunea în varicele esofagiene. Ea determină însă și o marcată vasoconstricție sistemică responsabilă de reacții adverse severe (aritmii, infarct miocardic, accidente cerebro-vasculare, ischemie mezenterică, insuficiență respiratorie și hiponatremie prin efectul antidiuretic). Vasopresia se administrează intravenos prin infuzie continuă cu o viteză de 0,2-0,4 unități/minut. Întotdeauna se va asocia și nitroglicerina, la fel în infuzie continuă, cu doza de start de 40µg/min, ce poate fi crescută până la 400 µg/min.

Terlipresina este analogul vasopresinei cu acțiune prelungită, ce prezintă reacții adverse reduse. Realizează controlul eficient al hemoragiei și crește semnificativ supraviețuirea pacienților cu hemoragie variceală [22]. Terlipresina se administrează în bolus i.v. inițial 2 mg la 4-6 ore timp de 48 de ore. Reacțiile adverse sunt semnificativ mai reduse și mai puțin ca la vasopresină.

Somatostatina și analogii săi – octreotidul (sandostatina) și vapreotidul, la fel produc vasoconstricție splanhnică. Avantajele acestor preparate constau în inofensivitatea lor înaltă și pot fi administrate continuu pe o perioadă de 5 zile și mai mult. Somatostatina are o durată de acțiune mică și se administreaza în perfuzie continuă în doza de 250 µg/h după un bolus inițial de 250 µg. Administrarea în bolus poate fi repetată, iar doza crescută la 500 µg/h la pacienții cu risc crescut (sângerare activă, severă, în momentul endoscopiei digestive).

Octreotidul este un analog sintetic al somatostatinei cu durată de acțiune prelungită. Se administrează în doza empirică de 25-50 µg/h după un bolus inițial de 50 µg  administrat s.c. sau i.v. 

Imediat ce diagnosticul de hemoragie variceală a fost suspectat, tratamentul farmacologic este de primă intenție și obligatoriu se efectuiază o FEGDS de urgență (în decurs de 12 ore). Dacă se confirmă hemoragia din varicele esofagiene, se recurge la hemostaza endoscopică [74].

Conform Consensului Internaționale Baveno V (2010), metodele endoscopice recomandate în hemoragia variceală acută sunt:

ligaturarea endoscopică în bandă a varicelor esofagiene;

scleroterapia varicelor esofago-gastrice hemoragice, dacă ligaturarea este tehnic dificilă;

terapia endoscopică cu adezivul tisular(de exemplu: prin injectare de N-Butyl-cyanoacrylat) este recomandată în hemoragii din varice gastrice izolate (IGV) și esofagogastrice tipul 2 (GOV2)

Scleroterapia endoscopicăeste bazată pe conceptul trombozării varicelui ca urmării a injectării intravariceale sau paravariceale a unui sclerozant. Există numeroase tipuri de substanțe sclerozante, printre care: polidocanol 0,5%-3%, etanolamină oleat 5%, sodium morrhuat 2,5%-5%, soluție apoasă de fenol 3%, sodium tetradecilsulfat 1-3%, ceplacolin 95%, oloi de migdală fenolic 5%, alcool 45%.Terapia sclerozantă a arătat rezultate impresionante în ce privește eficacitatea controlării hemoragiei, oprind hemoragia în 95-100% cazuri [67]. Procedura se repetă între o săptămână și o lună, în funcție de prezența ulcerațiilor post-scleroterapie. Cu cât mai frecvent se efectuiază intervențiile, cu atât mai rapid se obliterează varicele, dar cu atât mai des se asociază ulcerațiile [45]. Complicații: febră, discomfort retrosternal, dureri retrosternale, disfagie, hemoragii induse în urma injectării, ulcerații esofagiene cu sângerări, perforarea esofagului, mediastinită, efuzie pleurală, fistule bronhoesofagiene, sindrom de detresă respiratorie acută și complicații infecțioase [87].

Ligaturarea endoscopică în bandă

Ligaturarea endoscopică în bandă este modificare e tehnicii de ligaturare în bandă elastică a hemoroizilor interni. Pentru prima dată a fost folosită în anul 1988. LEVE presupune aspirarea pachetului varicos într-un dispozitiv atașat în capul endoscopului, după care un inel elastic este eliberat la baza varicelui. Țesutul necrozează și cade în câteva zile sau săptămâni, lăsând o ulcerație mucoasă superficială, care se vindecă rapid. Avantajul este dat de simplitatea metodei și complicațiile rare care se întâlnesc.

Complicații: hemoragia, perforația și obstrucția esofagiană.

Ligatura endoscopică este mai dificil de realizat în hemoragia activă, deoarece sângele și prezența ligatorului reduc vizibilitatea și plasarea eficientă a benzilor elastice variceale.În ce privește superioritatea unei metode endoscopice față de alta, Garcia-Pagan et al. au efectuat o metanaliză a 10 trialuri randomizate,a demonstrat eficacitatea semnificativă a ligaturării endoscopice față de scleroterapie [37].

În unul din studiile incluse în această metanaliză s-a demonstrat că HVPG a crește semnificativ imediat după ligaturare a sau scleroterapie. În grupul la care s-a efectuat scleroterapia, HVPG a rămas crescut timp de 5 zile și mai mult, pe când în grupul la care s-a efectuat ligaturarea, HVPG a scăzut până la valoarea inițială în decurs de 48 ore [5]..Așadar, prin consensus (Baveno V), ligatura reprezintă metoda endoscopică recomandată pentru hemostaza variceală, scleroterapia fiind rezervată situațiilor în care ligatura nu este disponibilă sau este dificil de realizat din punct de vedere tehnic [74].

Alte metode endoscopice

Injectarea endoscopică a cianacrilaților (IEC) „Histoacryl, „Glubran” (N-butyl-2- cianoacrilat) e considerată a fi o măsură terapeutică preferabilă la bolnavul cirotic cu hemoragie prin ruptura varicelor gastrice. Conform Dhiman R (2002) hemostaza prin această metodă posedă o eficacitate imediată de 93,1 și 89 la sută cazuri. Totodată, literatura de specialitate remarcă complicații postinjecționale severe, cum ar fi obstrucția venoasă vasculară distală cu embolism pulmonar fatal sau embolism splenic,evoluarea accidentului cerebrovascular, ulcerația și necroză tisulară la nivelul injectării polimerului cu perforare cavitară ulterioară, mai ales în cazul injectării accidentale paravariceale a remediului ocluzionant [42], fapt ce a determinat reducerea semnificativă a IEC în SUA, deși autorii europeieni recomandă aplicarea cianacrilaților ca măsură de primă linie în hemostaza endoscopică a varicelor gastrice erupte [74].

Tamponada cu balon

Tamponada cu balon se recomandă a fi folosită (Consensus Baveno V) doar în hemoragii mari, ca o metodă temporară de hemostază, până când tratamentul definitiv va fi instituit (până la 24 ore, preferabil într-o secție de terapie intensivă) [74]. Se efectuiază prin compresiunea intraluminală cu sonda Sengstaken-Blakemore pentru varicele esofagiene sau Linton-Nachlas pentru varicele fundice. Tamponada cu balon oprește hemoragia în 90% cazuri, dar în 50% hemoragia reia din nou odată ce balonul se desumflă [66]. Această metodă este asociată cu complicații serioase, ca ulcerații esofagiene, pneumonia de aspirație în 15-20% cazuri. În ciuda acestui fapt, în caz de hemoragii abundente, tamponada cu balon poate salva viața pacientului.

Prevenirea recurenței hemoragiei variceale – profilaxia secundară

Pacienții care au suportat un episod acut de hemoragie variceală au un și deces. În primii 1-2 ani, riscul de resângerare la pacienții netratați este de aproximativ 60%, iar mortalitatea constituie 33% [10, 68].De aici reiese importanța esențială impunerii unei management pe termen lung în ideea prevenirii sângerării recurente și a menținerii unei funcții hepatice satisfăcătoare [44].În profilaxia hemoragiei variceale, un rol important îl deține diminuarea presiunii portale. Reducerea HVPG duce la descreșterea presiunii intravariceale, care la rândul său diminează tensiunea peretelui variceal, astfel diminuând riscul de rupere a varicelui. S-a demonstrat că hemoragia variceală are loc în cazuri rare atunci când HVPG este redus la valori mai mici de 12 mm Hg. La fel s-a demonstrat, că riscul de resângerare descrește semnificativ dacă HVPG este redus cu mai mult de 20% de la valoarea inițială [33]. În afară de aceasta, scăderea HVPG <12 mmHg sau măcar cu 20% de la valoarea inițială, nu doar că diminuează probabilitatea de resângerare variceală,dar și scad riscul de apariție a ascitei și a peritonitei bacteriale spontane [10].

Opțiunile terapeutice în profilaxia pe termen lung a resângerării sunt reprezentate de farmacoterapie, tratament endoscopic cronic, TIPS, operații de shunt (non-selective, selective sau parțiale), procedee chirurgicale nonderivative sau transplant hepatic.

Conform Consensului Internațional Baveno V, profilaxia secundară este necesar de a efectua începând cu ziua de la episodul hemoragic inițial [74].

În ce privește terapia farmacologică, studiile au atestat că asocierea unui betablocant non-selectiv cu ISMN au un efect sinergic de diminuare a presiunii portale, astfel combinarea lor au efect mult mai bun înprofilaxia hemoragiei recurente decât betablocantele singure (33% vs. 41%) [40].Totuși, această asociere produce mult mai multe efecte adverse, de aceea deseori se recurge la administrarea betablocantelor ca monoterapie. Asocierea nitraților se efectuiază în cazul pacienților fără răspuns hemodinamic.

Din tehnicile endoscopice de profilaxie secundară a hemoragiei, ligaturarea varicelor esofagiene este metoda de preferință, față de scleroterapie [51].Datele colectate din multiplele trialuri clinice atestă rata medie de resângerare la pacienții tratați prin ligaturare este de aproximativ 32% [10].Ședințele se repetă la un interval de 7-14 zile, până la obliterarea definitivă a varicelor, fiind necesare de-obicei 2-4 ședințe [76].Odată eradicate, FEGDS se repetă o dată la 3-6 luni pentru evaluarea stării varicelor și necesității de a repeta ligaturarea.

În ce privește scleroterapia endoscopică, analiza surselor literate a scos în evidență ineficacitatea scăderii ratei resângerării. O metaanaliză a 13 trialuri clinice, în care au fost incadrați 1091 pacienți, a relevat că prevenirea riscului hemoragiei recurente prin scleroterapie este inferioară ligaturării endoscopice a varicelor [74].La aceasta se asociază rata mai înaltă a complicațiilor severe în urma scleroterapiei. Așadar, această tehnică nu mai este recomandată ca profilaxie secundară la pacienții care au suportat o hemoragie variceală. Prevederile Consensului Internațional Baveno V recomandă scleroterapia ca tactică de profilaxie secundară în cazul când ligaturarea endoscopică este tehnic dificil de efectuat [74].

Combinarea ligaturării endoscopice a varicelor și farmacoterapiei este cea mai rațională tactică de tratament. S-a demonstrat într-un studiu randomizat [53] că asocierea unui betablocant și LEVE a scăzut riscul de resângerare până la 12%, față de 29% dacă s-a practicat doar ligaturarea, iar rata de recurență a varicelor a scăzut până la 26%, față de 50%.

Șuntul portosistemic transjugular (TIPS) reduce HVPG sub pragul asociat cu creșterea riscului de hemoragie variceală. Numeroase studii randomizate au evaluat rolul TIPS versus terapie endoscopică (scleroterapie sau ligatura) în profilaxia secundarăO metaanaliză a acestor studii demonstrează ca TIPS este superior terapiei endoscopice în prevenirea resângerării variceale [23]. Riscul crescut al encefalopatiei hepatice, mortalitatea similară si costurile semnificative fac ca TIPS să fie rezervat pacienților care nu pot fi controlați prin terapie endoscopică sau/si farmacologică.

Studiile care compară TIPS cu sunturile chirurgicale, în particular cu șuntul spleno-renal, nu au demonstrat diferențe semnificative în ceea ce privește rata resângerării, incidența encefalopatiei hepatice si mortalitatea. TIPS cu noile proteze „acoperite” are o cost-eficienta superioara suntului chirurgical si trebuie considerat procedura de electie pentru resangerarea variceala refractara la terapia farmacologica si endoscopica [12].

CAPITOL III.

3.1. Materiale și metode de cercetare

Lotul de studiu în baza căruia a fost efectuată această teză este compus din 22 pacienți diagnosticați cu ciroză hepatică, asociată cu hipertensiune portală și varice esofagiene, care au fost internați și tratați în Secția Chirurgie Hepatobiliopancreatică și Secția Hepatologie, a IMSP Spitalul Clinic Republican în perioada anilor 2011-2013. Toți pacienții din lot au fost evaluați minuțios din punct de vedere clinic și a investigațiilor paraclinice.

Investigațiile de laborator efectuate pe probe de sînge și urină au inclus o gamă largă de parametri clinici și biochimici după cum urmează:

Analiza generală a sângelui – hemoglobina, eritrocite, trombocite, formula leucocitară, VSH;

Examinările biochimice ale sîngelui: creatininta, ureea, glicemia, ASAT, ALAT, fosfataza alcalină, bilirubina (directă și indirectă), albumina, ionograma (K+, Na+);

Coagulograma: protrombina (INR), fibrinogenul, APTT;

Analiza generală de urină: modificările sedimentului urinar;

Examinările imunologice: AgHBs, anti-HBs, anti-VHC, anti-HBc IgG+M, anti-HVD, Rh-factorul și grupa de sânge;

Examinările enumerate au fost valoroase pentru a stabili starea funcțională hepatică, etiologia bolii cronice hepatice, terenul biologic al pacienților, gradul deactivitate a procesului cirotic și modificările sistemului de coagulare.

FEGDS a servit drept metodă de investigație principală în diagnosticul varicelor gastroesofagiene la pacienții din lotul de studiu („standartul de aur”). Scopul screeningului endoscopic al pacienților cirotici este de a depista acei bolnavi care prezintă factori de risc iminenți ai hemoragiei variceale și vor beneficia de tratament endoscopic profilactic.Această investigație permite vizualizarea varicelor esofagiene și aprecierea extinderii, dimensiunilor, apariția și dispariția varicelor în timpul insuflării aerului, gradul de stenozare a lumenului esofagian, prezența esofagitei de reflux, cât și identificarea semnelor de risc înalt a hemoragiei variceale: „semnele roșii”

Aprecierea gradului de dilatare a varicelor esofagiene prezente la pacienții din lotul de studiu s-a efectuat conform clasificării A.Serțingher si coaut. (1984):

•gradul I – diametrul varicelor 2-3 mm;

•gradul II – diametrul varicelor 3-5 mm;

•gradul III – diametrul varicelor mai mare de 5 mm.

Alte investigații la care au fost supuși pacienții din lotul de studiu au fost:

USG abdominală: determinarea prezenței și volumului ascitei, modificările difuze în ficat, dimensiunile splinei;

Ecodoplerografia portală;

Scitigrafia hepatosplenică: aprecierea funcției, dimensiunilor și poziției ficatului și splinei, nivelul de acumulare a preparatului radiofarmaceutic și activitatea procesului hepatic;

Electrocardiografia.

Pentru evaluarea severității bolii hepatice, am folosit scorul Child-Pugh (tabelul 3.1.), la baza căruia se ia în considerație 5 parametri: albumina serică, bilirubina serică, indicele de protrombină, prezența și gradul ascitei si prezența encefalopatiei hepatice.

Tabelul 3.1.Clasificarea CHILD-PUGH

Criteriile de includere a pacienților analizați în lotul de studiuau fost următoarele:

vârsta peste 18 ani;

pacienți cirotici cu varice esofagiene documentate endoscopic;

lipsa hemoragiei active digestive superioare la momentul internării;

absența patologiilor severe asociate și a pacienților cirotici decompensați parenchimatos și vascular;

În lotul nostru de studiu au fost 14 pacienți (64%) de genul masculin, și 8 pacienți (36%) de genul feminin (Fig. 3.1.).

Fig. 3.1. Repartizarea pacienților în dependență de sex.

Vîrsta bolnavilor s-a integrat între 27 – 68 ani, în medie alcătuind 47,5±20,5 ani. Din tot lotul de studiu, 3 pacienți (13,6%) aveau vârsta sub 40 ani, 6 pacienți (27,2%) – vârste cuprinse între 41-50 ani, 9 pacienți (41%) – vârste cuprinse între 51-60 ani și 4 pacienți (18,1%) cu vârsta peste 60 ani (Fig. 3.2.).

Fig. 3.2. Repartizarea pacienților în dependență de vârstă

La majoritatea pacienților (86 %) ciroza are o etiologie virală, și doar la 3 pacienți (13,6%) etiologia cirozei hepatice nu a fost identificată, constatând ciroză criptogenă (Fig. 3.3.).

Fig. 3.3. Repartizarea pacienților în dependență de etiologia cirozei hepatice

3.2. Determinarea factorilor de risc a hemoragiei variceale la pacienții din lotul de studiu.

În urma examenului endoscopic, am depistat varice esofagiene de gradul I la 5 pacienți (22,7%), de gradul II – la 12 pacienți (54%) și de gradul III – la 5 pacienți (22,7%) (Fig.3.4)

Fig. 3.4. Repartizarea bolnavilor după gradul de dezvoltare a varicelor

Pacienții cu varice esofagiene de gradul III au fost incluși în grupul de risc, deoarece pericolul de sângerare la acești bolnavi este dublu față de cei cu varice mici. Acest fapt este datorat subțierii peretelui variceal și a presiunii intravariceale crescute.

Am fost cointeresați de a precăuta la pacienții din lotul de studiu prezența „semnelor roșii” pe varicele esofagiene. În urma examenului endoscopic am stabilit că 8 pacienți (36,3%) au prezentat „semne roșii”, dintre care 5 pacienți aveau varice de gradul II și 3 pacienți – varice de gradul III (Fig. 3.5.).

Fig. 3.5.Corelația între gradul varicelor esofagiene și prezența petelor roșii

În zona unde sunt prezente „semnele roșii”, peretele variceal este deosebit de subțire și se asociază cu o tensiune sporită – factor decisiv al rupturii varicelui.Astfel, riscul de sângerare este direct proporțional cu dimensiunea varicelui și invers proporțional cu grosimea peretelui variceal (evaluat prin prezența semnelor roșii).

Studiul statistic efectuat în lotul de pacienți analizați a permis stabilirea unei strânse corelații între clasa Child-Pugh și riscul de sângerare. Evoluția naturală varicelor esofagiene de la mici la mari, cât și riscul de hemoragie variceală depinde de progresarea disfuncției hepatice.Încadrarea pacienților din lotul de studiu în clasificarea Child-Pugh s-a efectuat conform criteriilor enumerate în tabelul 2.1. Astfel, 2 pacienți (9%) au avut ciroză hepatică clasa Child-Pugh A, 16 pacienți (73%) – clasa Child-Pugh B și 4 pacienți (18%) – clasa Child-Pugh C (Fig. 3.6.).

Din literatura de specialitate este cunoscut faptul că pacienții cu varice de gradul I-II și ciroză hepatică clasa Child-Pugh C au un risc similar de hemoragie ca și pacienții cu varice mari.

Analiza statistică a cazuisticii noastre a arătat că Clasa Child-Pugh C s-a depistat la 1 pacient cu varice de gradul II și la 3 pacienți cu varice de gradul III (Tabelul 3.2.).

Tabel 3.2. Corelația între scorul Child-Pugh și gradul varicelor esofagiene

Fig. 3.6. Repartizarea pacienților în

funcție de scorul Child-Pugh.

O problemă importantă din punct de vedere a evidențierii riscului hemoragic din varice esofagiene este corelația dintre gradul de hipersplenism și diametrul varicelor esofagiene. În lotul studiat am atestatcă 5 pacienți (22,7%) au prezentat hipersplenism sever, dintre care 2 pacienți prezentau varice de gradul II și 3 pacienți – varice de gradul III (Tabelul 3.3.).

Tabel 3.3.Corelația între severitatea hipersplenismului și gradul dezvoltării VE

Am precăutat la pacienții din lotul de studiu factorii predictivi de iminență a hemoragiei variceale, cuantificați după criteriile elaborate de Clubul Nord Italian de Endoscopie. (NIEC), care au stabilit o predictibilitate a hemoragiei folosind datele clinice ale clasificării Child-Pugh și datele examenului endoscopic (prezența varicelor mari și a semnelor roșii).

Astfel, 5 pacienți au prezentat VE de gradul III, dintre care 3 au prezentat „semne roșii”. Din grupul de 12 pacienți cu VE de gradul II, 5 pacienți au prezentat „semne roșii”, iar un pacient se încadra în clasa Child-Pugh C. Toți acești pacienți au aderat obligatoriu la un tratament medicamentos și endoscopic (LEVE), pentru profilaxia hemoragiei variceale.

3.3. Profilaxia hemoragiilor din varicele esofagiene la pacienții din lotul de studiu

În dependență de actul terapeutic aplicat, pacienții din lotul de studiu au fost împărțiți în 2 grupuri (Tabelul 3.4):

Pacienții cu risc mare de HDS, la care s-a realizat ligaturarea endoscopică a varicelor esofagiene (LEVE), asociat administrării beta-blocantelor neselective (BBN) pre- și post-LEVE (N=11 pacienți).

Pacienții cu risc mic de HDS, la care s-a practicat profilaxia hemoragiei variceale numai prin administrarea de beta-blocante neselective (N=11 pacienți).

Ca criterii de includere a pacienților în grupul tratați prin LEVE au servit pacienții cu risc sporit de hemoragie (pacienții cu VE >5mm, „semne roșii”, Child-Pugh C).

Tabel 3.4. Repartizarea pacienților în lotul cu risc înalt de HDS și lotul cu risc mic, și abordarea lor terapeutică.

Un criteriu principial în selectarea tacticii terapeutice la pacienții cirotici cu hipertensiune portală a fost prezența hemoragiei variceale în anamneză. În baza acestor date, pacienții au fost repartizați în 2 grupuri:

Grupul de pacienți fără HDS în anamneză (N=18). Tratamentul endoscopic al pacienților cu risc înalt de hemoragie din acest grup (N=7) a fost de a preveni hemoragia variceală – profilaxia primară.

Grupul de pacienți cu HDS în anamneză (N=4). Scopul principal al tratamentului endoscopic la acești pacienți a fost de a preveni resângerarea – profilaxie secundară.

Experiența acumulată în clinică, precum și rezultatele studiului nostru au demonstrat că LEVE este metoda endoscopică cea mai eficientă de profilaxie a hemoragiei variceale. Această intervenție are avantaje față de alte metode endoscopice datorită complicațiilor mai reduse și limitate, și suportibilitatea bună din partea pacientului.

Astfel, la 11 pacienți (50% din lotul studiat) s-a efectuat profilaxia hemoragiei variceale prin LEVE, în asociere cu beta-blocante neselective. Această tactică de tratament al varicelor esofagiene cu risc crescut de hemoragie e recomandată de Consensusul Internațional Baveno V (2010) în domeniul definirii, metodologiei și strategiilor terapeutice în hipertensiunea portală. [74].

Tehnica presupune atașarea la capătul distal al endoscopului HX-21L-1 a unui cilindru cu 4-10 benzi elastice circulare, un sistem de declanșare care are la bază un fir de ață trecut prin cilindru și apoi prin canalul de biopsie și legat la un sistem de rotile, a cărui mișcare aruncă un elastic.

Etapele intervenției de LEVE practicate în lotul de studiu luat în considerare sunt prezentate în figura 3.7.

Pasul 1: Atașarea capătului endoscopului pe varice.

Pasul 2: Se efectuiază sucțiunea, ce atrage varicele în cavitatea ligatorului de la capătul endoscopului.

Pasul 3: Plasarea benzii elastice la baza varicelui ce a fost aspirat.

Fig. 3.7.Etapele efectuării LEVE.

O componentă importantă al tratamentului complex al pacienților din lotul de studiu a fost farmacoterapia. În cazuistica noastră ca preparate pentru diminuarea presiunii portale, am utilizat propanololul – în doze ce depindeau de tolerabilitatea individuală, având în considerație lipsa contraindicațiilor (hipotensiune arterială, bradicardie) și octreotida sau sandostatina. Țin să menționez că, conform convențiilor internaționale, preparatele enumerate sunt de elecție în scopul profilaxiei hemoragiilor variceale. [37,39,74]

Protocolul curativ adresat pacienților din lotul nostru de studiu a cuprins concomitent și tratament sindromal: diuretice, hepatoprotectoare, antisecretoare și vitaminoterapie, în conformitate cu recomandările Protocolului Clinic Național al Republicii Moldova [48]. (Tabelul 3.5)

Tabel 3.5. Protocolul terapeutic medicamentos adresat pacienților din lot.

Evoluția clinică post-ligaturare

În perioada aflării în staționar, pacienții din cazuistica studiată au fost monitorizați clinic și paraclinic. După cum reiese din tabelul 3.6., principalele acuze apărute după LEVE au fost următoarele În ce privește acuzele apărute după LEVE, 4 pacienți au acuzat dureri retrosternale, iar 3 pacienți au avut simptome de reflux gastroesofagian (disfagie, pirozis, regurgitații acide), asociindu-se cu prezența ulcerațiilor acute post-LEVE (n=1).

Tabel 3.6. Complicații precoce post-ligaturare.

Managementul terapeutic adresat pacienților post-ligaturares-a conformat protocolului BAVENO IV-V și a inclus tratamentul farmacologic conform protocolului enunțat în tabelul 4.4.Supravegherea endoscopică a pacienților din lot a fost efectuată o dată la 3 luni.

Evaluarea inițială a pacientului hepatic cu HTP a fost și trebuie făcută într-o unitate spitalicească specializată, unde la rând cu aprecierea gradului varicelor esofagiene și riscului hemoragic se poate efectua un gest curativ profilactic endoscopic de necesitate, după care continuă eforturile de precizare a diagnosticului și conduitei terapeutice definitive, pe baza unei strînse colaborări: gastroenterolog-hepatolog, chirurg, reanimatolog.

CAPITOLUL IV

CONCLUZII

Endoscopia este metoda ideală de diagnostic a VE și de încadrarea lor în grupe de risc. Principalii factori de risc hemoragic înregistrațiîn lotul studiat sunt: mărimea varicelor și clasa Child-Pugh în care este plasat pacientul.

Pacienții cu VE gr I, fără factori de risc hemoragic și în lipsa puseelor de HDV necesită terapie cu blocanți neselectivi beta-adrenergici (propanolol, nadolol) și/sau octreotid, monitoring endoscopic

Strategia curativă principală adresată hepaticilor cu VE gr. II-III asociate cu risc hemoragic înalt esre combinarea tratamentului medicamentos cu LEVE profilactică, monitoring

Toate rezultatele studiului se încadrează în datele actuale publicate în literatura de specialitate și demonstrează că LEVE, practicată în cazuistica noastră după indicație bine codificată, este indispensabilă ca cost-eficiență curativă

BIBLIOGRAFIE

Abecasis R, Kravetz D, Fassio E, Ameigeiras B, Garcia D, Isla R, et al. Nadolol plus spironolactone in the prophylaxis of first variceal bleed in nonascitic cirrhotic patients: A preliminary study.HEPATOLOGY 2003;37: 359-365.

Abraldes JG, Tarantino I, Turnes J, Garcia-Pagan JC, Rodes J, Bosch J. Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis.HEPATOLOGY 2003;37:902-908.

Angelescu N. Sindrom de hipertensiune portală// Tratat de patologie chirurgicală, Editura Medicală, Vol II., București, 2002, p.1870-1880.

Angelico M, Carli L, Piat C, Gentile S, Rinaldi V, Bologna E, et al. Isosorbide-5-mononitrate versus propranolol in the prevention of first bleeding in cirrhosis. Gastroenterology 1993;104:1460-1465.

Avgerinos A, Armonis A, Stefanidis G, Mathou N, Vlachogiannakos J, Kougioumtzian A, et al. Sustained rise of portal pressure after sclerotherapy, but not band ligation, în acute variceal bleeding în cirrhosis. HEPATOLOGY 2004;39:1623-1630.

Beppu K, Inokuchi K. Koyanagi N. Nakayama S. Sakata H. Kilano S. ec al. Prediction of variceal hemorrhage by esophageal endoscopy. Gastrointest Endosc 1981:27:213-8.

Bernard B, Grange JD, Khac EN, et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections în cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Hepatology. 1999;29(6):1655-61.

Bernard B, Lebrec D, Mathurin P, Opolon P, Poynard T. Propranolol and sclerotherapy in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis: a meta-analysis. J Hepatol 1997;26:312–324.

Bosch J, Abraldes JG, Groszmann R. Current management of portal hypertension. J Hepatol. 2003;38 Suppl 1:S54-S68.

Bosch J, Garcia-Pagan JC. Prevention of variceal rebleeding. Lancet 2003;361:952-954.

Bosch J, Berzigotti A, Garcia-Pagan JC,Abraldes JG. The management of portal hypertension: rational basis, available treatments and future options. J Hepatol 2008;48:Suppl 1:S68-S92

Boyer TD, Haskal ZJ. The role of transjugular intrahepatic portosystemicshunt in the management of portal hypertension.HEPATOLOGY 2005;41:386-400.

Chen CY, Sheu MZ, Su SY. Prophylactic endoscopic variceal ligation (EVL) with multiple band ligator for esophageal varices. Gastroenmterology 1998;114(Suppl):A1224 (abstract).

Conn HO, Lindenmuth WW, May CJ, Ramsby GR. Prophylactic portacaval anastomosis: a tale of two studies. Medicine 1972;51:27–40.

Conn HO. Ammonia tolerance in the diagnosis of oesophageal varices. A comparison of the endoscopic, radiologic and biochemical techniques. J Ub Clin Med 1967;70:442-51.

D. Benedeto-Stojanov, A. Nagorni, G. Bjelaković, J. Milanović, D. Stojanov. Predictive factors of bleeding from esophageal varices in patients with liver cirrhosis and portal hypertension. Facta universitatis, Series: Medicine and Biology Vol.13, No 3, 2006, pp. 164 – 167.

D. M. Jensen. Endoscopic Screening for Varices in Cirrhosis: Findings, Implications, and Outcomes. Gastroenterol 2002;122:1620-1630.

D’amico G, De Franchis R. Upper digestive bleeding în cirrhosis. Post-therapeutic outcome and prognostic indicators. Hepatology 2003;38:599–612.

D’Amico G, García-Tsao G, Calès P, et al. “Diagnosis of portal hypertension. how and when?” portal hypertension III. In: De Franchis R, ed. Proceedings of the Third Baveno International Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies. Blackwell Science, Oxford, 2001, pp. 36–63.

D’Amico G, Luca A. Natural history. Clinical-hemodynamic correlations. Prediction of the risk of bleeding. Baillieres Clin Gastroenterol 1997;11:243–256.

D’Amico G, Morabito A. Noninvasive markers of esophageal varices: another round, not the last. HEPATOLOGY 2004;39:30-34.

D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Dis 1999;19: 475-505.

D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: A meta-analytic review. HEPATOLOGY 1995;22:332-354.

D’Amico G. The clinical course of portal hypertension in liver cirrhosis. In: Rossi P, ed. Diagnostic Imaging and Imaging Guided Therapy. Springer-Verlag, Berlin, 2000, pp. 15–24.

Dagradi AE. The natural history of esophageal varices in patients with alcoholic liver cirrhosis. An endoscopic and clinical study. Am J Gastroenterol 1972:57:520-40.

de Franchis R, Primignani M. Endoscopic treatment for portal hypertension. Semin Liver Dis 1999;19:439-455.

de Franchis R. Updating consensus in portal hypertension: Report of the Baveno III consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. J Hepatol 2000;33:846-852.

Drogoteanu M. Variații patologice ale hemodinamicii hepatice arterio-venoase studiu radioizotopic cu aplicații clinice // Lucrare de doctorant, Cluj napoca, 2001.

Dumbrava V.-T., Țurcan S., Tofan-Scutaru L., Berliba E., Țurcanu A., Maximenco E., Nedelcu N., Canțer M. Ciroza hepatică compensată la adulți. Protocol clinic național // Chișinău, 2008, 63 p.

Eisen GM, Eliakim R, Zaman A, Schwartz J, Faigel D, Rondonotti E, et al. The accuracy of PillCam ESO capsule endoscopy versus conventional upper endoscopy for the diagnosis of esophageal varices: a prospective three-center pilot study. Endoscopy 2006;38:31-35.

Escorsell A, Ruiz del Arbol L, Planas R, et al. Multicenter randomized controlled trial of terlipressin versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding: the TEST study. Hepatology 2000;32:471–476.

Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9:669–76.

Feu F, Garcia-Pagan JC, Bosch J, Luca A, Teres J, Escorsell A, et al. Relation between portal pressure response to pharmacotherapy and risk of recurrent variceal haemorrhage in patients with cirrhosis. Lancet 1995; 346:1056-1059.

Fukuda K, Toyonaga A, Yasumoto M, et al. Enodoscopic observation of esofageal varices and its clinical significance. Gastroenterol Endosc 1981; 23: 212-223

G. Anghelici, V. Moraru, V. Cazacov, C. Țîbîrnă, V. Hotineanu. Aspecte ale patogeniei hipertensiunii portale. Modificări ale hemocirculației portale la bolnavul cirotic (revista literaturii). Arta medica. Nr. 1 (28), 2008. Pag 53.

G. Garcia-Tsao, J. Bosch. Management of Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. N Engl J Med 2010; 362:823-832

Garcia-Pagan JC, Bosch J. Endoscopic band ligation în the treatment of portal hypertension. Nat.Clin Pract.Gastroenterol Hepatol 2005;2:526-535.

Garcia-Pagan JC, Morillas R, Banares R, Albillos A, Villanueva C, Vila C, et al. and the Spanish Variceal Bleeding Study Group. Propranolol plus placebo versus propranolol plus isosorbide-5-mononitrate in the prevention of a first variceal bleed: a double-blind RCT.HEPATOLOGY 2003;37: 1260-1266.

Gluud LL, Klingenberg S, Nikolova D, Gluud C. Banding ligation versus beta-blockers as primary prophylaxis in esophageal varices: systematic review of randomized trials. Am J Gastroenterol 2007;102:2842-2848 .

Gournay J, Masliah C, Martin T, Perrin D, Galmiche JP. Isosorbide mononitrate and propranolol compared with propranolol alone for the prevention of variceal rebleeding. HEPATOLOGY 2000;31:1239-1245.

Graham D, Smith J. The course of patients after variceal hemorrhage. Gastroeneterology 1981;80: 800–806.

Gross M, Schiemann U, Muhlhofer A, et al. Meta-analysis: efficacy of therapeutic regimens în ongoid variceal bleeding. Endoscopy,2001, 33(9) :737-46.

Groszmann R, Bosch J, Grace ND, et al. Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propranolol versus placebo in the prevention of a first variceal hemorrhage Gastroenterology 1990;99:1401–1407.

Guadalupe Garcia-Tsao, Arun J. Sanyal, Norman D. Grace, William. Prevention and Management of Gastroesophageal Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. Hepatology. 2007 Dec;46(6):2052.

Higashi H, Kitano S, Hashizume M, Yamaga H, Sugimachi K. A prospective randomized trial of schedules for sclerosing esophageal varices: 1- versus 2-week intervals. Hepatogastroenterology 1989;36:337-40

Hochain P, Merle V, Tuil S, et al. Transfusion for variceal bleeding în cirrhotic patients. Gut. 1996;38(1):154.

Hotineanu V., Cazacov V. Aspecte chirurgicale ale hipertensiunii portale. Chirurgie – curs selectiv. Chișinău, 2008.

Hotineanu V., Cazacov V., Anghelici G., Dumbrava V., Moraru V., Cepoida P., Maximenco E. Hipertensiunea portală la adult. Protocol clinic național // Chișinău, 2009, 24 p.

Khurram M, Saima J, Hamama-tul-Bushra K, Goraya F, Hasan Z. Endoscopic evaluation of 2484 patients with upper GI hemorrhage. J Rawal Med Coll 2003; 7:89-91.

Kitano, S., Terblanche, J., Kahn, D., Bornman, P.C. Venous anatomy of the lower oesphagus in portal hypertension: practical implication. Br. J. Surg., 1986, 73:525.

Laine L, Cook D. Endoscopic ligation compared with sclerotherapy for treatment of esophageal variceal bleeding. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995;123:280-287.

Lee FY, Colombato LA, Albillos A, Groszmann RJ. Administration of N omega-nitro-L-arginine ameliorates portal-systemic shunting in portal-hypertensive rats. Gastroenterology 1993;105:1464–70.

Lo GH, Lai KH, Cheng JS, et al. Endoscopic variceal ligation plus nadolol and sucralfatecompared with ligation alone for the prevention of variceal rebleeding: a prospective, randomized trial. Hepatology 2000;32:461–5.

Malaysian Society Of Gastroenterology And Hepatology. Managementofacute varicealbleeding. Clinical practice guidelines management of acute variceal bleeding. May 2007

Meinhard Classen, Guido N.J.Tytgat, Charles J. Lightdale. Gastroenterological Endoscopy, second edition. Thieme. Stuttgard, Germany, 2010.

Merkel C, Marin R, Angeli P, et al. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis. Gastroenterology 2004;127:476–484

Merli M, Nicolini G, Angeloni S, et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2003;38:266–272

Centrul național de management în sănătate al Republicii Moldova.. Indicatori preliminari privind sănătatea populației și activitatea instituțiilor medicosanitare pe anii 2011-2012. Chișinău, 2013.

Moreau R, Lebrec D. Molecular and structural basis of portal hypertension. Clin Liver Dis 2006;10:445–57.

Moreto M, Zaballa M, Bernal M, et al. A randomised trial of tamponade or sclerotherapy as immediate treatment for bleeding esophageal varices. Surg Gynecol Obstet 1988;167:331–4.

Nagib Toubia, MD, Arun J. Sanyal, MBBS, MD. Portal Hypertension and Variceal Hemorrhage. Med Clin N Am 92 (2008) 551–574.

Navasa M, Pares A, Bruguera M, Caballeria J, Bosch J, Rodes J. Portal hypertension in primary biliary cirrhosis. Relationship with histological features. J Hepatol 1987;5:292-298.

Nidegger D, Ragot S, Berthelemy P, et al. Cirrhosis and bleeding: the need for very early management. J Hepatol 2003;39:509–514.

P. Dite, D. Labrecque, M. Fried, A. Gangl et al. World Gastroenterology Organisation practice guideline: Esophageal varices. June 2008.

Pagllaro L., D'amico G., Luca A. Et Al . Portal hypertension: diagnosis and treatment. J.hepatol., 1995,23, (suppl.), 36 – 44.

Panes J, Teres J, Bosch J, Rodes J. Efficacy of balloon tamponade în treatment of bleeding gastric and esophagealvarices. Results în 151 consecutive episodes. Dig Dis Sci 1988;33:454–9.

Paquet K-J, Feussner H. Endoscopic sclerosis and esophageal balloontamponade în acute hemorrhage from esophageal varices: a prospective controlled randomized trial. Hepatology 1985;5:580-3.

Polio J, Groszmann RJ, Reuben A, Sterzel B, Better OS. Portal hypertension ameliorates arterial hypertension in spontaneously hypertensive rats. J Hepatol 1989;8:294-301.

Polio J, Groszmann RJ. Hemodynamic factors involved in the development and rupture of esophageal varices: a pathophysiologic approach to treatment. Semin Liver Dis 1986;6:318–331.

Pontes JM, Leitão MC, Portela F, Nunes A, Freitas D (2002) Endosonographic Doppler-guide manometry of esophageal varices: experimental validation and clinical feasibility. Endoscopy 34: 966–972. doi: 10.1055/s-2002-35840.

Popper H, Elias H, Petty DE. Vascular pattern of the cirrhotic liver. Am J Clin Pathol 1952;22:717–722.

R Jalan, P C Hayes . UK guidelines on the management of varicealhaemorrhage in cirrhotic patients. 2000.

R. Gramma, L. Spinei, A. Bivol, S. Jemna. Analiza stării de sănătate a populației Republicii Moldova prin prisma indicatorilor statistici pentru perioada anilor 2005-2009. PNUD Moldova, Chișinău, 2010.

Roberto de Franchis. Revising consensus on portal hypertension: Report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy on portal hypertension. Journal of Hepatology 2010 vol. 53. p 762–768

Ryan BM, Stockbrugger RW, Ryan JM: A pathophysiologic, gastroenterologic, and radiologic approach to themanagement of gastric varices. Gastroenterology 2004, 126, 1175–1189.

Saeed ZA, Stiegmann GV, Ramirez FC, Reveille RM, Goff JS, Hepps KS, et al. Endoscopic variceal ligation is superior to combined ligation and sclerotherapy for esophageal varices: a multicenter prospective randomized trial. HEPATOLOGY 1997;25:71-74.

Samorrakis D., Trientos C., Thelleimer U. Management of portal hypertension // Postgrad. Med. J., 2004; 80; 634-641.

Sanyal A., Shah V. Portal hypertension: pathobiology, evaluation and treatment // Humana Press, Totowa, New Jersey, 2005, p. 513.

Sanyal AJ, Fontana RJ, DiBisceglie AM, Everhart JE, Doherty MC, Everson GT, et al. and the HALT-C trial group. The prevalence and risk factors associated with esophageal varices in subjects with hepatitis C and advanced fibrosis. Gastrointest Endosc 2006;64:855-864.

Sarin S, Groszmann RT, Mosca P. Propranolol ameliorates the development of portal-systemic shunting in a chronic murine schistosomiasis model of portal hypertension. J Clin Investn1991;87:1032–6.

Sarin și Kumar Sarin SK, Kumar A. Gastric varices; profile, classification, and management. Am J Gastroenterol 1989:84:1244-9

Schepis F, Camma C, Niceforo D, et al. Which patients with cirrhosis should undergo endoscopic screening for esophageal varices detection? Hepatology 2001;33:333–338.

Sieber CC, Sumanovski LT, Stumm M, van der Kooij M,Battegay E. In vivo angiogenesis in normal and portal hypertensive rats: role of basic fibroblast growth factor and nitric oxide. J Hepatol 2001;34:644–50.

Tajiri T, Yoshida H, et al. General rules for recording endoscopic findings of esophagogastric varices (2nd edition). Dig Endosc. 2010 Jan;22(1):1-9

The Northern Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Vances. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. N Engl J Med 1988;319:983-989.

Thompson W.P., Canghey J.L., Whiplle A. et al. Splenic vein pressure in conhestive splenomegaly (Banti's syndrome). J. Clin. Invst., 1937,16, 571.

Truesdale RA Jr, Wong RK. Complications of esophageal variceal sclerotherapy. Gastroenterol Clin North Am 1991;20:859-70.

Vianna A, Hayes PC, Moscoso G, et al. Normal venous circulation of the gastresophageal junction. A route to understanding varices. Gastroenterology 1987;93:876–889.

Yao-Chun Hsu, Chen-Shuan Chung, Hsiu-Po Wang. Application of Endoscopy in Improving Survival of Cirrhotic Patients with Acute Variceal Hemorrhage. International Journal of Hepatology. Volume 2011.

Zoli M, Merkel C, Magalotti D, et al. Natural history of cirrhotic patients with small esophageal varices: a prospective study. Am J Gastroenterol 2000;95:503–508.

Шepцингep A.Г., Жигалoва C.Б., Ceмeнoва T.C. Пopтальная гипepтeнзиoннаягаcтpoпатия: эндocкoпичecкая диагнocтика,патoмopфoлoгия, клаccификация, мeтoды пpoфилактики и лeчeния // матepиалы III Bcepoccийcкoй наyчнo-пpактичecкoй кoнфepeнции "Aктyальныe вoпpocы эндocкoпии", 22-23 маpта 2012г. Cанкт-Пeтepбypг, c.90-91.

Гаpбyзeнкo Д.B. Пpoфилактика кpoвoтeчeний из ваpикoзнo pаcшиpeнныx вeн пищeвoда и жeлyдка y бoльныx циppoзoм пeчeни // Poc. жypн. гаcтpoэнтepoл., гeпатoл.,кoлoпpoктoл. – 2004. – T. XIV, № 4. – C. 8-14.

BIBLIOGRAFIE

Abecasis R, Kravetz D, Fassio E, Ameigeiras B, Garcia D, Isla R, et al. Nadolol plus spironolactone in the prophylaxis of first variceal bleed in nonascitic cirrhotic patients: A preliminary study.HEPATOLOGY 2003;37: 359-365.

Abraldes JG, Tarantino I, Turnes J, Garcia-Pagan JC, Rodes J, Bosch J. Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis.HEPATOLOGY 2003;37:902-908.

Angelescu N. Sindrom de hipertensiune portală// Tratat de patologie chirurgicală, Editura Medicală, Vol II., București, 2002, p.1870-1880.

Angelico M, Carli L, Piat C, Gentile S, Rinaldi V, Bologna E, et al. Isosorbide-5-mononitrate versus propranolol in the prevention of first bleeding in cirrhosis. Gastroenterology 1993;104:1460-1465.

Avgerinos A, Armonis A, Stefanidis G, Mathou N, Vlachogiannakos J, Kougioumtzian A, et al. Sustained rise of portal pressure after sclerotherapy, but not band ligation, în acute variceal bleeding în cirrhosis. HEPATOLOGY 2004;39:1623-1630.

Beppu K, Inokuchi K. Koyanagi N. Nakayama S. Sakata H. Kilano S. ec al. Prediction of variceal hemorrhage by esophageal endoscopy. Gastrointest Endosc 1981:27:213-8.

Bernard B, Grange JD, Khac EN, et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections în cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Hepatology. 1999;29(6):1655-61.

Bernard B, Lebrec D, Mathurin P, Opolon P, Poynard T. Propranolol and sclerotherapy in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis: a meta-analysis. J Hepatol 1997;26:312–324.

Bosch J, Abraldes JG, Groszmann R. Current management of portal hypertension. J Hepatol. 2003;38 Suppl 1:S54-S68.

Bosch J, Garcia-Pagan JC. Prevention of variceal rebleeding. Lancet 2003;361:952-954.

Bosch J, Berzigotti A, Garcia-Pagan JC,Abraldes JG. The management of portal hypertension: rational basis, available treatments and future options. J Hepatol 2008;48:Suppl 1:S68-S92

Boyer TD, Haskal ZJ. The role of transjugular intrahepatic portosystemicshunt in the management of portal hypertension.HEPATOLOGY 2005;41:386-400.

Chen CY, Sheu MZ, Su SY. Prophylactic endoscopic variceal ligation (EVL) with multiple band ligator for esophageal varices. Gastroenmterology 1998;114(Suppl):A1224 (abstract).

Conn HO, Lindenmuth WW, May CJ, Ramsby GR. Prophylactic portacaval anastomosis: a tale of two studies. Medicine 1972;51:27–40.

Conn HO. Ammonia tolerance in the diagnosis of oesophageal varices. A comparison of the endoscopic, radiologic and biochemical techniques. J Ub Clin Med 1967;70:442-51.

D. Benedeto-Stojanov, A. Nagorni, G. Bjelaković, J. Milanović, D. Stojanov. Predictive factors of bleeding from esophageal varices in patients with liver cirrhosis and portal hypertension. Facta universitatis, Series: Medicine and Biology Vol.13, No 3, 2006, pp. 164 – 167.

D. M. Jensen. Endoscopic Screening for Varices in Cirrhosis: Findings, Implications, and Outcomes. Gastroenterol 2002;122:1620-1630.

D’amico G, De Franchis R. Upper digestive bleeding în cirrhosis. Post-therapeutic outcome and prognostic indicators. Hepatology 2003;38:599–612.

D’Amico G, García-Tsao G, Calès P, et al. “Diagnosis of portal hypertension. how and when?” portal hypertension III. In: De Franchis R, ed. Proceedings of the Third Baveno International Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies. Blackwell Science, Oxford, 2001, pp. 36–63.

D’Amico G, Luca A. Natural history. Clinical-hemodynamic correlations. Prediction of the risk of bleeding. Baillieres Clin Gastroenterol 1997;11:243–256.

D’Amico G, Morabito A. Noninvasive markers of esophageal varices: another round, not the last. HEPATOLOGY 2004;39:30-34.

D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Dis 1999;19: 475-505.

D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: A meta-analytic review. HEPATOLOGY 1995;22:332-354.

D’Amico G. The clinical course of portal hypertension in liver cirrhosis. In: Rossi P, ed. Diagnostic Imaging and Imaging Guided Therapy. Springer-Verlag, Berlin, 2000, pp. 15–24.

Dagradi AE. The natural history of esophageal varices in patients with alcoholic liver cirrhosis. An endoscopic and clinical study. Am J Gastroenterol 1972:57:520-40.

de Franchis R, Primignani M. Endoscopic treatment for portal hypertension. Semin Liver Dis 1999;19:439-455.

de Franchis R. Updating consensus in portal hypertension: Report of the Baveno III consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. J Hepatol 2000;33:846-852.

Drogoteanu M. Variații patologice ale hemodinamicii hepatice arterio-venoase studiu radioizotopic cu aplicații clinice // Lucrare de doctorant, Cluj napoca, 2001.

Dumbrava V.-T., Țurcan S., Tofan-Scutaru L., Berliba E., Țurcanu A., Maximenco E., Nedelcu N., Canțer M. Ciroza hepatică compensată la adulți. Protocol clinic național // Chișinău, 2008, 63 p.

Eisen GM, Eliakim R, Zaman A, Schwartz J, Faigel D, Rondonotti E, et al. The accuracy of PillCam ESO capsule endoscopy versus conventional upper endoscopy for the diagnosis of esophageal varices: a prospective three-center pilot study. Endoscopy 2006;38:31-35.

Escorsell A, Ruiz del Arbol L, Planas R, et al. Multicenter randomized controlled trial of terlipressin versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding: the TEST study. Hepatology 2000;32:471–476.

Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9:669–76.

Feu F, Garcia-Pagan JC, Bosch J, Luca A, Teres J, Escorsell A, et al. Relation between portal pressure response to pharmacotherapy and risk of recurrent variceal haemorrhage in patients with cirrhosis. Lancet 1995; 346:1056-1059.

Fukuda K, Toyonaga A, Yasumoto M, et al. Enodoscopic observation of esofageal varices and its clinical significance. Gastroenterol Endosc 1981; 23: 212-223

G. Anghelici, V. Moraru, V. Cazacov, C. Țîbîrnă, V. Hotineanu. Aspecte ale patogeniei hipertensiunii portale. Modificări ale hemocirculației portale la bolnavul cirotic (revista literaturii). Arta medica. Nr. 1 (28), 2008. Pag 53.

G. Garcia-Tsao, J. Bosch. Management of Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. N Engl J Med 2010; 362:823-832

Garcia-Pagan JC, Bosch J. Endoscopic band ligation în the treatment of portal hypertension. Nat.Clin Pract.Gastroenterol Hepatol 2005;2:526-535.

Garcia-Pagan JC, Morillas R, Banares R, Albillos A, Villanueva C, Vila C, et al. and the Spanish Variceal Bleeding Study Group. Propranolol plus placebo versus propranolol plus isosorbide-5-mononitrate in the prevention of a first variceal bleed: a double-blind RCT.HEPATOLOGY 2003;37: 1260-1266.

Gluud LL, Klingenberg S, Nikolova D, Gluud C. Banding ligation versus beta-blockers as primary prophylaxis in esophageal varices: systematic review of randomized trials. Am J Gastroenterol 2007;102:2842-2848 .

Gournay J, Masliah C, Martin T, Perrin D, Galmiche JP. Isosorbide mononitrate and propranolol compared with propranolol alone for the prevention of variceal rebleeding. HEPATOLOGY 2000;31:1239-1245.

Graham D, Smith J. The course of patients after variceal hemorrhage. Gastroeneterology 1981;80: 800–806.

Gross M, Schiemann U, Muhlhofer A, et al. Meta-analysis: efficacy of therapeutic regimens în ongoid variceal bleeding. Endoscopy,2001, 33(9) :737-46.

Groszmann R, Bosch J, Grace ND, et al. Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propranolol versus placebo in the prevention of a first variceal hemorrhage Gastroenterology 1990;99:1401–1407.

Guadalupe Garcia-Tsao, Arun J. Sanyal, Norman D. Grace, William. Prevention and Management of Gastroesophageal Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. Hepatology. 2007 Dec;46(6):2052.

Higashi H, Kitano S, Hashizume M, Yamaga H, Sugimachi K. A prospective randomized trial of schedules for sclerosing esophageal varices: 1- versus 2-week intervals. Hepatogastroenterology 1989;36:337-40

Hochain P, Merle V, Tuil S, et al. Transfusion for variceal bleeding în cirrhotic patients. Gut. 1996;38(1):154.

Hotineanu V., Cazacov V. Aspecte chirurgicale ale hipertensiunii portale. Chirurgie – curs selectiv. Chișinău, 2008.

Hotineanu V., Cazacov V., Anghelici G., Dumbrava V., Moraru V., Cepoida P., Maximenco E. Hipertensiunea portală la adult. Protocol clinic național // Chișinău, 2009, 24 p.

Khurram M, Saima J, Hamama-tul-Bushra K, Goraya F, Hasan Z. Endoscopic evaluation of 2484 patients with upper GI hemorrhage. J Rawal Med Coll 2003; 7:89-91.

Kitano, S., Terblanche, J., Kahn, D., Bornman, P.C. Venous anatomy of the lower oesphagus in portal hypertension: practical implication. Br. J. Surg., 1986, 73:525.

Laine L, Cook D. Endoscopic ligation compared with sclerotherapy for treatment of esophageal variceal bleeding. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995;123:280-287.

Lee FY, Colombato LA, Albillos A, Groszmann RJ. Administration of N omega-nitro-L-arginine ameliorates portal-systemic shunting in portal-hypertensive rats. Gastroenterology 1993;105:1464–70.

Lo GH, Lai KH, Cheng JS, et al. Endoscopic variceal ligation plus nadolol and sucralfatecompared with ligation alone for the prevention of variceal rebleeding: a prospective, randomized trial. Hepatology 2000;32:461–5.

Malaysian Society Of Gastroenterology And Hepatology. Managementofacute varicealbleeding. Clinical practice guidelines management of acute variceal bleeding. May 2007

Meinhard Classen, Guido N.J.Tytgat, Charles J. Lightdale. Gastroenterological Endoscopy, second edition. Thieme. Stuttgard, Germany, 2010.

Merkel C, Marin R, Angeli P, et al. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis. Gastroenterology 2004;127:476–484

Merli M, Nicolini G, Angeloni S, et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2003;38:266–272

Centrul național de management în sănătate al Republicii Moldova.. Indicatori preliminari privind sănătatea populației și activitatea instituțiilor medicosanitare pe anii 2011-2012. Chișinău, 2013.

Moreau R, Lebrec D. Molecular and structural basis of portal hypertension. Clin Liver Dis 2006;10:445–57.

Moreto M, Zaballa M, Bernal M, et al. A randomised trial of tamponade or sclerotherapy as immediate treatment for bleeding esophageal varices. Surg Gynecol Obstet 1988;167:331–4.

Nagib Toubia, MD, Arun J. Sanyal, MBBS, MD. Portal Hypertension and Variceal Hemorrhage. Med Clin N Am 92 (2008) 551–574.

Navasa M, Pares A, Bruguera M, Caballeria J, Bosch J, Rodes J. Portal hypertension in primary biliary cirrhosis. Relationship with histological features. J Hepatol 1987;5:292-298.

Nidegger D, Ragot S, Berthelemy P, et al. Cirrhosis and bleeding: the need for very early management. J Hepatol 2003;39:509–514.

P. Dite, D. Labrecque, M. Fried, A. Gangl et al. World Gastroenterology Organisation practice guideline: Esophageal varices. June 2008.

Pagllaro L., D'amico G., Luca A. Et Al . Portal hypertension: diagnosis and treatment. J.hepatol., 1995,23, (suppl.), 36 – 44.

Panes J, Teres J, Bosch J, Rodes J. Efficacy of balloon tamponade în treatment of bleeding gastric and esophagealvarices. Results în 151 consecutive episodes. Dig Dis Sci 1988;33:454–9.

Paquet K-J, Feussner H. Endoscopic sclerosis and esophageal balloontamponade în acute hemorrhage from esophageal varices: a prospective controlled randomized trial. Hepatology 1985;5:580-3.

Polio J, Groszmann RJ, Reuben A, Sterzel B, Better OS. Portal hypertension ameliorates arterial hypertension in spontaneously hypertensive rats. J Hepatol 1989;8:294-301.

Polio J, Groszmann RJ. Hemodynamic factors involved in the development and rupture of esophageal varices: a pathophysiologic approach to treatment. Semin Liver Dis 1986;6:318–331.

Pontes JM, Leitão MC, Portela F, Nunes A, Freitas D (2002) Endosonographic Doppler-guide manometry of esophageal varices: experimental validation and clinical feasibility. Endoscopy 34: 966–972. doi: 10.1055/s-2002-35840.

Popper H, Elias H, Petty DE. Vascular pattern of the cirrhotic liver. Am J Clin Pathol 1952;22:717–722.

R Jalan, P C Hayes . UK guidelines on the management of varicealhaemorrhage in cirrhotic patients. 2000.

R. Gramma, L. Spinei, A. Bivol, S. Jemna. Analiza stării de sănătate a populației Republicii Moldova prin prisma indicatorilor statistici pentru perioada anilor 2005-2009. PNUD Moldova, Chișinău, 2010.

Roberto de Franchis. Revising consensus on portal hypertension: Report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy on portal hypertension. Journal of Hepatology 2010 vol. 53. p 762–768

Ryan BM, Stockbrugger RW, Ryan JM: A pathophysiologic, gastroenterologic, and radiologic approach to themanagement of gastric varices. Gastroenterology 2004, 126, 1175–1189.

Saeed ZA, Stiegmann GV, Ramirez FC, Reveille RM, Goff JS, Hepps KS, et al. Endoscopic variceal ligation is superior to combined ligation and sclerotherapy for esophageal varices: a multicenter prospective randomized trial. HEPATOLOGY 1997;25:71-74.

Samorrakis D., Trientos C., Thelleimer U. Management of portal hypertension // Postgrad. Med. J., 2004; 80; 634-641.

Sanyal A., Shah V. Portal hypertension: pathobiology, evaluation and treatment // Humana Press, Totowa, New Jersey, 2005, p. 513.

Sanyal AJ, Fontana RJ, DiBisceglie AM, Everhart JE, Doherty MC, Everson GT, et al. and the HALT-C trial group. The prevalence and risk factors associated with esophageal varices in subjects with hepatitis C and advanced fibrosis. Gastrointest Endosc 2006;64:855-864.

Sarin S, Groszmann RT, Mosca P. Propranolol ameliorates the development of portal-systemic shunting in a chronic murine schistosomiasis model of portal hypertension. J Clin Investn1991;87:1032–6.

Sarin și Kumar Sarin SK, Kumar A. Gastric varices; profile, classification, and management. Am J Gastroenterol 1989:84:1244-9

Schepis F, Camma C, Niceforo D, et al. Which patients with cirrhosis should undergo endoscopic screening for esophageal varices detection? Hepatology 2001;33:333–338.

Sieber CC, Sumanovski LT, Stumm M, van der Kooij M,Battegay E. In vivo angiogenesis in normal and portal hypertensive rats: role of basic fibroblast growth factor and nitric oxide. J Hepatol 2001;34:644–50.

Tajiri T, Yoshida H, et al. General rules for recording endoscopic findings of esophagogastric varices (2nd edition). Dig Endosc. 2010 Jan;22(1):1-9

The Northern Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Vances. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. N Engl J Med 1988;319:983-989.

Thompson W.P., Canghey J.L., Whiplle A. et al. Splenic vein pressure in conhestive splenomegaly (Banti's syndrome). J. Clin. Invst., 1937,16, 571.

Truesdale RA Jr, Wong RK. Complications of esophageal variceal sclerotherapy. Gastroenterol Clin North Am 1991;20:859-70.

Vianna A, Hayes PC, Moscoso G, et al. Normal venous circulation of the gastresophageal junction. A route to understanding varices. Gastroenterology 1987;93:876–889.

Yao-Chun Hsu, Chen-Shuan Chung, Hsiu-Po Wang. Application of Endoscopy in Improving Survival of Cirrhotic Patients with Acute Variceal Hemorrhage. International Journal of Hepatology. Volume 2011.

Zoli M, Merkel C, Magalotti D, et al. Natural history of cirrhotic patients with small esophageal varices: a prospective study. Am J Gastroenterol 2000;95:503–508.

Шepцингep A.Г., Жигалoва C.Б., Ceмeнoва T.C. Пopтальная гипepтeнзиoннаягаcтpoпатия: эндocкoпичecкая диагнocтика,патoмopфoлoгия, клаccификация, мeтoды пpoфилактики и лeчeния // матepиалы III Bcepoccийcкoй наyчнo-пpактичecкoй кoнфepeнции "Aктyальныe вoпpocы эндocкoпии", 22-23 маpта 2012г. Cанкт-Пeтepбypг, c.90-91.

Гаpбyзeнкo Д.B. Пpoфилактика кpoвoтeчeний из ваpикoзнo pаcшиpeнныx вeн пищeвoда и жeлyдка y бoльныx циppoзoм пeчeни // Poc. жypн. гаcтpoэнтepoл., гeпатoл.,кoлoпpoктoл. – 2004. – T. XIV, № 4. – C. 8-14.