Managementul Cancerului DE Prostata

MANAGEMENTUL CANCERULUI

DE PROSTATA

CUPRINS

CE ESTE CANCERUL…..?

Debutul cancerului…

Inițierea

Avansarea

Progresia

Anatomia și fiziologia prostatei normale

Generalități

Loje prostatice

Configurație internă

Configurație externă

Raporturile prostate

Structura prostate

Vascularizația și inervația prostate

Epidemiologie

Etipatiogenie

Factorii de risc principali

Factori probabili de risc

Factori potențiali de risc

ANATOMIE PATOLOGICĂ

Manifestari clinice ale cancerului de prostată

Simptomele

Semnele

Clasificarea TNM a cancerului de prostată (stadializare)

De ce se efectuează standardializarea?

Diagnostic pozitiv în CP

Diagnostic diferențial al CP

Antigenul specific prostatic. (PSA)

Ce spune valoarea PSA? 

Ce este raportul PSA?

La ce interval trebuie controlată valoarea PSA?

Când este critică valoarea PSA?

Recomandări pentru determinarea PSA46

Fiziopatologia cancerului de prostate

Hormoni androgeni

Genetica CP

Receptorul androgenic – structură și funcție

Relația hormon – cancer de prostate

Mecanismul rezistenței hormonale în cancerul de prostată

Receptor androgenic – factori de creștere crosstalk

Căi alternative

Considerații terapeutice.

Tumori maligne osoase secundare – metastaze

Tratamentul cancerului de prostată

Watchful waiting

Prostatectomia radicală

Prostatectomie radicală retropubiană

Prostatectomia radicală perineală

Radioterapia

Brahiterapia

Tehnici alternative de tratament local – Crioterapia

Terapia hormonală pentru tratarea cancerului de prostată

Castrarea chirurgicală

Analogii LHRH

Antagoniștii de LHRH

Terapia cu hormoni estrogeni

Antiandrogenii

Alte tratamente hormonale (de linia a doua)

Tratamentul cancerului de prostată – în funcție de stadii

Stadiul T1a

Stadiul T1b – T2b

Stadiul T1a – T2c

Stadiul local avansat T3 – T4

Stadiul N(+) Mo

Stadiul metastatic M(+).

Terapia de linia a doua după tratamentul cu intenție curativă

Principii de imunoterapie în cancer

Imunoterapia

17.11.1. Citokinele

17.11.2. Interferonii

17.11.3. Imunoterapia pasivă cu anticorpi monoclonali

17.11.4 Imunoterapia activă

(vaccinoterapia)

Dieta în cancerul de prostată

Flavonoidele și cancerul de prostatã

Vitaminele și cancerul de prostate

Ceaiul, alcoolul, cafeaua, usturoiul și cancerul de prostate

Carnea roșie și cancerul de prostate

Fumatul și cancerul

Substanțe carcinogene din alimente

Modalități de reducere a incidenței cancerului prin dietă și stil de viață

Rezumatul recomandărilor dietetice…

Activitatea fizică zilnică

Exista legaturi între activitatea sexuală și CP

Să facem față cu succes problemelor sexuale

Mulțumiri.

Bibliografie

Glosar.

INTRODUCERE.

Ultimii ani au consemnat o dezvoltare majoră în cunoașterea și înțelegerea patologiilor prostatice, în special a patogenezei și a modificărilor ce apar la nivel celular în cadrul hiperplaziei benigne de prostată și a cancercului prostatic. Această dezvoltare a cunoașterii nu ar fi putut fi posibilă fără o atentă și foarte studiată punere în practică a noțiunilor științifice rezultate din cercetarea fundamentală în abordarea clinică a acestor pacienți.

Cancerul de prostată este al doilea cel mai frecvent cancer din lume la sexul masculin, cu o estimare de 1.100.000 cazuri anuale, și peste 300.000 de decese anual.[1]

Deși cancerul de prostată, ca toate patologiile neoplazice necesită o abordare complexă multi-disciplinară și poate presupune complicații severe, dificil de tratat în contextul clinic, s-a reușit tot mai mult transformarea acestei boli altădată cu prognostic nefast într-o patologie cronică, cu mortalitate și morbiditate redusă. Acest lucru s-a putut întâmpla datorită dezvoltării de noi tratamente cu implicații semnificative pentru managementul cancerului de prostată.

Pentru a putea însă beneficia de toate aceste noi progrese, este necesară corecta informare a pacienților cu cancer prostatic asupra modului de apariție al bolii, al modului de prevenție, al informațiilor noi despre modalitatea fiziopatologică și genetică prin care această patologie apare și se dezvoltă și nu în ultimul rând, asupra modalităților de tratament corelate cu indicațiile clare terapeutice desprinse din ghidurile naționale și europene de tratament.

Prin cartea de față, autorii au dorit să ofere tocmai acele informații necesare, transpuse într-un limbaj pe înțelesul tuturor, constituind astfel un îndrumar pentru pacienții cu cancer de prostată, pentru cei ce doresc să afle informații actualizate despre această patologie și nu în ultimul rând pentru studenții și rezidenții de urologie sau de oncologie care doresc să cunoască mai multe despre managentul cancerului de prostată. Această carte acoperă o arie științifică largă, ce include biologia de bază și descrierea unor mecanisme care controlează creșterea anormală și progresia metastazelor, până la aspecte legate de managementul medical al bolilor de prostată, inclusiv terapia genică și imunoterapia.

În final, suntem convinși că atât pe plan științific cât și pe plan informational, Managementul cancerului de prostată va constitui un instrument util pentru pacienți și pentru medici de-o potrivă.

Autorii

CE ESTE CANCERUL…..?

Împăratul tuturor bolilor: scurtă istorie a cancerului

„Cancer” este un cuvânt tot mai des întâlnit. Fie că îl auzim în filme, pe stradă sau la cunoscuți, acesta este unul dintre cele mai îngrozitoare cuvinte. Teama de cancer, chiar și de pronunțarea cuvântului în sine pare să fie justificată de statistici. Societatea Americană împotriva Cancerului a declarat că doar în 2008 au fost înregistrate 12,7 milioane de noi cazuri de cancer la nivel mondial. Estimările au identificat că în același an, 7,6 milioane de bolnavi de cancer s-au stins din viață, ceea ce înseamnă că zilnic, aproximativ 21.000 de oameni nu au mai rezistat chinurilor impuse de această boală. Mai mult, medicii specialiștii susțin că până în 2030, ca o urmare a creșterii populației și a extinderii speranței de viață, se vor înregistra anual 21,4 milioane de cazuri noi de cancer și că 13,2 milioane de morți datorita cancerului. Cu toate acestea, dintre cei bolnavi si care se trateaza de aceasta boală, puțini sunt pacienții care stăpânesc tainele bolii intitulate cancer.[1][2][3]

La examenul de autopsie prevalența cancerului de prostată în funcție de vărstă este în continuă creștere:

20-30 ani > 2-8% din bărbăți

31-40 ani > 9-31% din bărbați

41-50 ani > 3-43% din bărbați

51-60 ani > 5-46% din bărbați

61-70 ani > 14-70% din bărbați

71-80 ani > 31-83% din bărbați

81-90 ani > 40-73% din barbate.[6]

Așa cum știm azi, cancerul este o boală cauzată de creșterea necontrolată a unei singure celule. Această dezvoltare este declanșată de mutații, schimbări de la nivelul ADN-ului care afectează genele în așa fel încât determină dezvoltarea necontrolată a celulelor canceroase. În cazul unei celule normale, circuitele genetice reglează diviziunea și moartea celulară. La celulele canceroase în schimb, aceste circuite nu mai funcționează, eliberând celulele care a căror diviziune nu se poate opri.

Diviziunea celulară ne îngăduie nouă, ca organisme, să creștem, să ne adaptăm, să ne revenim după traume și să trăim. Totuși, distorsionate și necontrolate, celulele canceroase se pot dezvolta facil, se pot adapta, repara și trăi, cu costul vieților noastre. Celulele canceroase se dezvoltă și se adaptează mai bine ca noi, fiind un fel de versiuni perfecționate ale propriilor noastre ființe.  

Cancerul există în genomul fiecăruia dintre noi. Genele care realizează diviziunea celulară a celulelor canceroase nu sunt străine de corpurile noastre, ci mai curând  sunt niște versiuni ale genelor care realizează funcții celulare esențiale pentru organismul uman și care au suferit mutații. Cancerul este imprimat în societatea noastră. Pe măsură ce specia noastră își extinde durata de viață, creșterile maligne (mutații ale celulelor canceroase, care se acumulează odată cu vârsta) încep să apară. Prin urmare, cancerul nu este numai o boală relaționată cu vârsta, ci ea, la fel ca oamenii, încearcă să supraviețuiască cât mai mult.

În ciuda zecilor de ani de cercetare consacrată și hotărâtă, finanțată cu sume de ordinul a miliarde de dolari, un număr mare de cancere rămâne imposibil de tratat; chiar atunci cand este disponibil un anumit tratament, pentru unele tipuri de cancer, șansele de supravețuire pe termen lung ale pacientului sunt adesea mai mici decât ne-am aștepta sau am fi dispuși să acceptăm. De multe ori, medicamente noi care au stârnit un mare entuziasm s-au dovedit a fi mai puțin eficiente decât se crezuse, iar în unele cazuri, deloc eficiente. De ce este cancerul atât de greu de tratat? Aceasta este o întrebare crucială la care trebuie să răspundem înainte de a începe discuția legată de noile metode pe care sperăm să le folosim în combaterea acestei boli.

Desigur este foarte important să-ți cunoști patologia (boala de care suferi), dar prezentarea noastră nu este de a explica detaliat toate evenimentele moleculare care duc la formarea tumorii. Credem că un asemenea mod de descriere nu ar face decât să sublinieze faptul că această boală, cancerul, este foarte complex. În schimb nu ar adaugă nimic nou sau util în a înțelege posibilitățile de care dispunem pentru a diminua frecvența de apariție a cancerului, dar și strategiile de tratare a lui.

Numai când vom înțelege ce este cancerul, vom afla cât de periculos și surprinzător poate fi, o patologie/ boală care trebuie tratată cu un anume respect. Este necesar să înțelegem ce este cancerul pentru a afla cum să profităm de punctele lui slabe și să-l ținem la distanță.(Fig1)

“Cunoașteți inamicul și cunoaște-te pe tine însuți; atunci, chiar dacă ai purta 1000 de războaie,de 1000 de ori vei invinge” (Sun Tzu , arta razboiului).

Debutul cancerului…

Dezvoltarea cancerului trebuie văzută ca un fenomen treptat, capabil sa evolueze neobservat și în asimptomatic timp de mai mulți ani, sau chiar mai multe decenii, înainte să apară simptomele și să se facă vizibil.

Deși fiecare caz de cancer are propriile fenomene declanșatoare, toate tipurile de cancer trec prin același process evolutiv general, cu trei etape majore:

Inițierea

Reprezintă prima etapă a carcinogenezei, în care expunerea celulelor la o substanță cancerigenă produce daune ireversibile AND-ului(component al genomului uman) celular și duce la aparitia unei mutații. Radiațiile ultraviolete (UV), anumite virusuri, fumul de țigară sau substanțele cancerigene prezente în alimente sunt capabile să cauzeze aceste daune și să declanșeze cancerul.

În aceasta etapă, celulele inițiate nu sunt totuși suficient activate pentru a le putea numi canceroase; ele pot forma numai teortic tumori, dacă expunerea la agentul toxic continuă cu regularitate sau dacă un factor al avansării permite celulei inițiate să își urmeze noua cale, să încerce să găsească noi mutații care ar putea-o ajuta sa se dezvolte pe cont propriu.

Avansarea

Celula inițiată ignoră cele două deziderate prezentate mai sus și atinge pragul critic al celulei transformate. O mare parte din cercetarile actuale in domeniul cancerului isi indreapta atentia asupra identificarii factorilor care permit celulei sa ignore aceste reguli. În general pentru a trece de Regula 1, celulele canceroase produc cantitati mari de protein care le permit celulelor sa se dezvolte autonomy, fara ajutor din afara. In acelasi mod, o celula pe cale de a devein canceroasa trebuie sa se debaraseze de proteinele responsabile de aplicarea Regulii 2, fara de care toate planurile sale ar fi imediat dejucate de mecanismul sinuciderii celulare numit apoptoza.

In ambele cazuri, mutatiile care declanseaza, o modificare a functiilor proteinelor, duc la o crestere necontrolata a celulelor modificate, facandu-le nemuritoare.

Progresia

Celula transformată își obține inublinieze faptul că această boală, cancerul, este foarte complex. În schimb nu ar adaugă nimic nou sau util în a înțelege posibilitățile de care dispunem pentru a diminua frecvența de apariție a cancerului, dar și strategiile de tratare a lui.

Numai când vom înțelege ce este cancerul, vom afla cât de periculos și surprinzător poate fi, o patologie/ boală care trebuie tratată cu un anume respect. Este necesar să înțelegem ce este cancerul pentru a afla cum să profităm de punctele lui slabe și să-l ținem la distanță.(Fig1)

“Cunoașteți inamicul și cunoaște-te pe tine însuți; atunci, chiar dacă ai purta 1000 de războaie,de 1000 de ori vei invinge” (Sun Tzu , arta razboiului).

Debutul cancerului…

Dezvoltarea cancerului trebuie văzută ca un fenomen treptat, capabil sa evolueze neobservat și în asimptomatic timp de mai mulți ani, sau chiar mai multe decenii, înainte să apară simptomele și să se facă vizibil.

Deși fiecare caz de cancer are propriile fenomene declanșatoare, toate tipurile de cancer trec prin același process evolutiv general, cu trei etape majore:

Inițierea

Reprezintă prima etapă a carcinogenezei, în care expunerea celulelor la o substanță cancerigenă produce daune ireversibile AND-ului(component al genomului uman) celular și duce la aparitia unei mutații. Radiațiile ultraviolete (UV), anumite virusuri, fumul de țigară sau substanțele cancerigene prezente în alimente sunt capabile să cauzeze aceste daune și să declanșeze cancerul.

În aceasta etapă, celulele inițiate nu sunt totuși suficient activate pentru a le putea numi canceroase; ele pot forma numai teortic tumori, dacă expunerea la agentul toxic continuă cu regularitate sau dacă un factor al avansării permite celulei inițiate să își urmeze noua cale, să încerce să găsească noi mutații care ar putea-o ajuta sa se dezvolte pe cont propriu.

Avansarea

Celula inițiată ignoră cele două deziderate prezentate mai sus și atinge pragul critic al celulei transformate. O mare parte din cercetarile actuale in domeniul cancerului isi indreapta atentia asupra identificarii factorilor care permit celulei sa ignore aceste reguli. În general pentru a trece de Regula 1, celulele canceroase produc cantitati mari de protein care le permit celulelor sa se dezvolte autonomy, fara ajutor din afara. In acelasi mod, o celula pe cale de a devein canceroasa trebuie sa se debaraseze de proteinele responsabile de aplicarea Regulii 2, fara de care toate planurile sale ar fi imediat dejucate de mecanismul sinuciderii celulare numit apoptoza.

In ambele cazuri, mutatiile care declanseaza, o modificare a functiilor proteinelor, duc la o crestere necontrolata a celulelor modificate, facandu-le nemuritoare.

Progresia

Celula transformată își obține independent, precum și caracteristici care sunt din ce în ce mai maligne și care o ajuta să invadeze țesuturile în care se află și, apoi să se răspândească sub formă de metastaze.(Fig.2)

Toate tumorile care au reușit să atingă acest stadiu

au 6 caracteristici comune

care pot fi considerate “aspect

definitoriu” ale unui cancer matur.

Creșterea anarhică: celulele cancerului se reproduc în absența semnelelor climice.

Refuzul de a executa ordinul de încetare a creșterii dat de celulele învecinate care percep pericolul pentru țesutul înconjurător.

Opoziția față de sinuciderea celulară prin apoptoză, ceea ce le dă voie celulelor să se sustragă de la controlul mecanismelor de protective celulare.

Capacitatea de a forma noi vase de sânge prin angiogeneză, dând voie oxigenului și substanțelor nutritive necesare creșterii să ajunga in celula.

Imortalitatea: dezvoltarea tuturor acestor caractersitici determină celulele canceroase să devină nemuritoare, capabile să se reproducă la infinit.

Capacitatea de a invada și coloniza țesuturile organismului, mai intai local, apoi din ce în ce mai pe larg prin răspândirea de celule metastazate.

Am observat că apariția și dezvoltarea unei tumori nu este un fenomen instantaneu; ci mai degraba, este rezultatul unui process îndelungat care are loc în decursul mai multor ani. Cel mai important aspect al acestui proces este faptul că celulele canceroase rămân foarte vulnerabile. Această vulnerabilitate ne permite să intervenim în mai multe etape ale procesului de evoluție al tumorii prevenind instalarea bolii.

Anatomia și fiziologia prostate normale

3.1. Generalitati:

STIAȚI CĂ:

Numele îi vine de la grecescul „prostates”= care stă înainte.

Culoarea prostatei este cenușie-roșiatică.

Intradevăr, în cazul când organele pelvine se abordează anatomic sau chirurgical – pe cale perineală, primul organ care „stă înaintea celorlalte” este prostata

Prostata este un organ glandular de mărimea unei castane, anexat aparatului genital masculin, situat în spațiul pelvi-subperitonial, deasupra diafragmei urogenitale și sub vezica urinară, de care este legată strâns. Ea este dezvoltată în jurul porțiunii inițiale a uretrei, care o străbate și are cu ea raporturi foarte intime anatomo-topografice și clinico-operatorii..

Structură: -glandulară reprezintă aproximativ 2/3 din prostată;

-fibro-musculară 1/3 din prostată.

Dimensiuni: 3 cm diametru supero-inferior

4 cm latime

2 cm diametru antero-posterior.

Prostata este puțin dezvoltată la naștere. Crește exploziv la pubertate și continuă să crească la adulți. La bătrâni prostata se poate atrofia, dar în cele mai multe cazurii se hipertrofiază și comprimă uretra

Greutate: 20-25 grame

Capsula fibroasă a prostatei este densă și neurovasculară, încorporând plexurile venoase și nervoase prostatice. Toate acestea sunt încojurate de stratul visceral al fasciei pelviene, formând o teacă prostatică fibroasă, care este subțire anterior, se continuă anterio-lateral cu ligamentele puboprostatice, și densa posterior, unde se îmbină cu septul rectovezical.

3.2. Loje prostatice

3.2.1. Configurție internă :

Prostata prezintă la suprafață o capsula fibroasă proprie, înconjurată de fascia prostatică (capsulă prostatică), derivată din țesutul conjunctiv al spațiului subperitoneal.

Este străbătută de 4 canale:

Uretra prostatică

Două canale ejaculatore

Utricula prostatică (rest embrionar al canalului mezonefrotic Muller).

Cele patru canale vor determina la nivelul prostatei apariția următorilor lobi:

Lobii laterali, drept și stâng situați lateral și posterior de uretră, inferior de planul oblic ce trece prin canalele ejaculatoare.

Istmul, care face legatura între cei doi lobi laterali.

Lobul mijlociu, situat posterior de uretră și superior de planul ce trece prin canalele ejaculatoare.

Lobul posterior situat în partea postero-inferioară a glandei

3.2.2 Configurația externă:

Prostata e descrisă clasic sub forma unei castane, ușor turtită antero-posterior și prezintă:

O față ANTERIOARĂ aproape verticală

Două fețe infero-laterale

O față POSTERIOARĂ oblică (formează un unghi de 45 de grade cu orizontala)

Prin TR, la nivelul feței posterioare este perceput pe linia mediană un șanț vertical care separă cei doi lobi laterali. E mai largă în partea superioară și din această cauză se aseamănă cu un as de pică.

Baza – orientată superior, prezintă o creastă transversală ce o împarte în doi versanți

Varful – orientată inferior, se sprijină pe diafragma urogenitală și pe fascia superioară a acesteia.

3.3. Raporturi:

Fața anterioară – cu fața posterioară a oaselor pubiene și simfizei pubiene.

Fețele infero-laterale – plexurile venoase prostatice și plexul hipogastric inferior.

Fața postrioară – cu ampula rectală

Baza – versantul anterior–cu colul vezicii urinare

-versantul posterior–cu veziculele seminale și partea terminală a canalelor deferente.

Vârful – cu diafragma urogenitală.

3.4. Structura Prostatei:

Parenchimul – este format din două tipuri de glande, care după mărimea și situația lor topografică sunt :

–       glandele periuretrale – mici, mucoase, lipsite de canalicul sau cu un canalicul foarte scurt, sunt situate în țesutul din jurul uretrei. Se deschid prin mici orificii dispuse circular pe pereții uretrei, deasupra colicului seminal. Aceste glande sunt subadiacente sfincterului vezicii, care la separă de glandele propriu- zise.

–     glandele prostatice – sunt de tip tubulo-alveolar, lungi și puternic ramificate.

Sunt în număr de 30-50, dar canalele lor excretoare se pot uni, astfel că până la urmă rezultă 15-20-30 canalicule prostatice. Acestea se deschid prin niște orificii punctiforme, situate – cele mai multe – în sinusurile prostatice, care flanchează coliculul seminal. Glandele propriu-zise sunt situate în afara sfincterului vezicii. Sunt formate dintr-un canal excretor și dintr-un segment secretor. Acesta din urmă are formă alveolară cu un epiteliu uni- sau bistratificat, în raport cu starea funcțională. Aceste glande sunt atât formațiuni secretorii, cât și depozit al lichidului prostatic.

3.5. Vascularizația

Arterială este reprezentată de ramuri multiple vezicoprostatice cu originea în arterele vezicale inferioare (vezicalis inferior) și de arterele rectale mijlocii (rectalis media).

Ramurile vezicoprostatice abordează prostata mai ales prin unghiurile postero-superioare și se împart apoi în două grupuri

-ramuri capsulare – sunt superficiale; ele trec pe toata suprafața organului și apoi pătrund în parenchimul acesteia

-ramuri trabeculare – sunt profunde; ele pătrund în interiorul prostatei și se capilarizeaza în jurul glandelor.

Venele se deschid în plexul venos prostatic, ce înconjoară glanda și apoi drenează în vena rușinoasă internă. Legătura între plexul venos prostatic și plexul venos vertebral este importantă din punct de vedere clinic. Venele avalvulare din plexul venos prostatic drenează în venele vertebrale avalvulare.

Vasele limfatice colectoare se formează din rețeaua peri-prostatică și însoțesc de obicei vasele sangvine care contribuie la vascularizația prostatei. În acest mod vasele colectoare au fost sistematizate de Maurice în patru pediculi limfatici.

Pedicul iliac extern se formează la nivelul bazei și părții superioare a feței posterioare a prostatei și se vărsă la nivelul ganglionilor iliaci externi.

Pedicul iliac intern (hipogastric) se formează la nicelul părții posterioare a prostateo și apoi urcă pe fața posterioară a glandei, până la bază și se varsă la nivelul ganglionilor iliaci interni.

Pediculul posterior se formează pe fața posterioară a prostatei și se varsă în ganglionii limfatici de pe fața anterioară a sacrului, situați între promontoriu și vertebra sacrată S2

Pediculul inferior se formează pe fața anterioară a prostatei și se varsă la nivelul ganaglionilor iliaci interni

De-a lungul acestor pediculi se realizează anastomoze cu vasele limfatice ale fundului vezicii urinare, ampulei canalului deferent, veziculei seminale și rectului.

Deoarece sângele curge în ambele direcții, el poate fi împins, în cursul tusei, strănutului sau unui efort din plexul venos prostatic în venele vertebrale. Odată ajuns în plexul venos vertebral, sângele poate trece și în venele intervertebrale segmentare și de acolo în sistemul venos azigos. Deci sângele din uretră și vezica urinară poate ajunge la inimă prin vena cavă superioară în loc să treacă prin vena cavă inferioară. Plexul venos vertebral intern este suficient de mare pentru a transporta sângele pelvian, dacă vena cavă este obturată.

Celulele canceroase dintr-o tumoare de prostată pot metastaza pe această cale în coloana vertebrală, invadând vertebrele și generând tumori canceroase secundare (metastaze). În acest fel se explică frecvența mare a metastazelor vertebrale după cancere de prostată.(Cap 10)

Inervația

Inervația este dată de plexul prostatic, ramificație a plexului hipogastric inferior ce conține fibre simpatice și parasimpatice.

EPIDEMIOLOGIE

Cancerul de prostată (CP) reprezintă una din cele mai frecvente neoplazii în țările cu speranță de viață crescută, riscul crescând progresiv cu vârsta. Incidența CP în Uniunea Europeană este de 65/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 26/100.000 locuitori/an. CP este al doilea cancer masculin după cel bronho-pulmonar. În 2004, s-au înregistrat 237.800 cazuri de CP în Europa, iar mortalitatea prin CP a fost de 84.064 cazuri/an (a patra cauză de deces prin cancer la bărbat după CBP, CCR, tumorile sferei ORL) .

Vârsta medie la diagnostic este de 71 ani. La pacienții decedați prin alte cauze, un CP localizat a fost descoperit la autopsie la 8% dintre bărbații cu vârste cuprinse între 20-29 ani și la 83% dintre cei în categoria 60-79 ani [3-6].

Screening-ul bărbaților sănătoși utilizând antigenul prostatic specific (PSA) crește incidența CP și conduce la supradiagnostic. Efectul screening-ului asupra mortalității prin CP nu este cunoscut.

ETIOPATOGENIE

Cancerul de prostată are un comportament unic între cancerele parenchimatoase. El există în două forme: forma latentă, staționară și fără manifestări clinice, prezentă la aproximativ 30% din bărbații peste 50 de ani, și la 60-70% din bărbații peste 80 de ani, și forma clinic evidentă. Astfel se apreciază că dacă supraviețuirea s-ar ridica la 140 de ani, toți bărbații ar face cancer de prostată.

5.1. Factorii de risc principali sunt:

• vârsta – prevalenta cancerului de prostată crește cu vârsta, iar după 50 de ani incidențași mortalitatea cresc simultan exponențial;[5]

• istoricul familial – riscul unui bărbat care are un frate sau tată bolnav de cancer de prostată de a dezvolta boala este de 7 ori mai mare (Carter 1993);

• rasa – negrii din „Statele Unite" au o incidență mult mai mare decât albii (cu 50%), formele clinice sunt mai agresive, diagnosticul se face mai tardiv iar supraviețuirea este mai mică în condiții identice de comparație.[7,8]

Factori probabili de risc:

• dieta bogată în grăsimi – japonezii, a căror dietă este foarte săracă în grăsimi au o incidență mult mai mică decât vesticii a căror dietă este bogată în grăsimi (10%). Japonezii a căror dieta se modifică spre tipul vestic prezintă o incidență a cancerului de prostate care se aliniază americanilor și vesticilor;

• factorii hormonali – au fost incriminați datorită observațiilor că neoplasmul prostatic nu apare la eunuci, că masa tumorală prostatică scade semnificativ după castrare, și că celulele tumorale prostatice sunt hormonosensibile și se dezvoltă rapid sub influența hormonilor androgeni. Negrii americani au nivelul testosteronului seric cu 15% mai mare decât albii, ceea ce ar putea explica riscul crescut de dezvoltare a bolii în populația de culoare.

Factori potențiali de risc:

• vasectomia – reprezintă un subiect de controversă, existând autori care o incriminează, și alții care o disculpă în rolul acesteia de a influența incidența cancerului de prostată;

• expunerea la Cadmium – (Elghany – 1990) este suspectată în etiologia bolii;

• vitamina A – este bănuită a crește incidența bolii, totuși studiile recente pun această influență pe baza asocierii dintre aportul crescut de vitamina A odată cu dieta bogată în grăsimi naturale;

• vitamina D – în SUA, mortalitatea prin cancer prostatic este invers proporțională cu expunerea la ultraviolete (necesare pentru sinteza vitaminei D).

ANATOMIE PATOLOGICĂ

Examenul histopatologic sau anatomo-patologic reprezintă acea etapa din cadru unui diagnostic ce indica certitudinea asupra tipului tumoral, de unde incepe planificarea unei eventuale strategii de tratament.

Displazia intraductală (PIN-prostatic intra-epithelial neoplasia), este reprezentată de acini de aspect aparent normal care prezintă însă ațipii celulare.

Această displazie se prezintă sub trei forme:

PIN1- displazie simplă,

PIN2 – displazie moderată, și

PIN3 – displazie agravată (McNeal – 1986).

PIN1 este practic imposibil de diagnosticat prin metode curente de apreciere histologică și se confundă adeseori cu hiperplazia atipică adenomatoasă. Aprecierea acestei displazii este foarte importantă deoarece descoperirea PIN2 și PIN3 la biopsie crește cu 30-50% riscul descoperirii unui cancer patent la biopsiile ulterioare. Descoperirea displaziei agravate va implica control atent bioptic periodic. Pe de altă parte displazia intraductală nu este o condiție pentru dezvoltarea unui cancer.

Adenocarcinomul prostatic

Reprezintă varianta histologică cea mai comună a cancerului de prostată. în funcție de zonarea prostatică expusă de McNeal, distribuția cancerului de prostată este diferită.

Astfel 70% din neoplasme se vor dezvolta din zona periferică, 15-20% din zona centrală și 10-15% din prostata tranzițională. Alte tipuri celulare rare de CP includ: adenocarcinoame ductale (în majoritatea ductelor, se proiectează în uretră), carcinoame tranziționale (în interiorul ductelor, cu extensie minimă la acini), sarcoame și carcinoame cu celule mici

Majoritatea cancerelor prostatice sunt multicentrice în peste 85% din cazuri (Byar 1972). Modalitățile de apreciere a modificărilor celulelor neoplazice se bazează pe gradul de diferențiere celulară, atipiile celulare, anomaliile nucleare, raportul nucleu/ citoplașma.

In funcție de gradul de diferențiere celulară (clasificarea UICC), neoplasmele prostatice pot fi:

• G1 – bine diferențiate (fig. 1);

• G2 – mediu diferențiate (fig. 2);

• G3 – slab diferențiate (fig. 3);

• G4 – nediferențiate (fig. 4).

Clasificarea Gleason ia în considerație gradul

de diferențiere – G – și modul de creștere și dezvoltare a tumorii. Sunt considerate 5 grade principale:

(absența diferențelor glandulare sau epiteliale).

– G1 – adenocarcinom foarte bine diferențiat;

– G2 – adenocarcinom bine diferențiat;

– G3 – adenocarcinom mediu diferențiat;

– G4 – adenocarcinom slab diferențiat;

– G5 – adenocarcinom anaplazic (foarte slab diferențiat).

Aspectul dominant este considerat aspect primar, iar cel minoritar este aspect secundar. Scorul Gleason 'se calculează însumând valoarea celor două aspecte, primar și secundar, sau dublul celui unic dacă există un singur aspect. în acest mod de calcul, scorul Gleason minim va avea valoarea 2 iar cel maxim 10. în concordanță cu scorul Gleason adenocarcinoamele prostatice se împart în:

• bine diferențiate – Gleason 2-4;

• mediu diferențiate – Gleason 5-7;

• slab diferențiate – Gleason 8-10.

Grading-ul histologic reprezintă unul din cei mai importanți factori de predictibilitate, cancerele cu grading mic având evoluție lentă și lungă, în timp ce cele cu grading mare evoluează rapid nefavorabil.

Sarcoamele prostatice cu variantele miosarcoame și limfosarcoame reprezintă 0,1-0,2% din toate cancerele prostatice, cancerele coloide și cancerele mucinoase reprezintă variante histologice foarte rare printre cancerele prostatice, iar limfomul prostatic primitiv este o variantă mult mai rară decât infiltrația limfatică prostatică din cadrul limfoamelor maligne.

Carcinoamele tranziționale prostatice reprezintă problema histopatologului și a urologului. Ele se dezvoltă din duetele prostato-uretrale care sunt tapetate cu epiteliu urinar de tip tranzițional, și se dezvoltă de obicei la nivelului colului vezicoprostatic.

Sunt hormono-rezistente, greu de diferențiat și de tratat pentru că nu răspund la terapia de supresie androgenică la care răspund în mod normal adenocarcinoamele.

Macroscopic, inițial cancerul se prezintă ca mici focare de culoare alb-gălbuie sau ușor cenușie de consistență fermă, situate subcapsular sau în plin parenchim prostatic. 85% din cancerele prostatice sunt multicentrice. Focarul inițial se dezvoltă centrifug, și invadează pe rând parenchimul înconjurător capsula prostatică, veziculele seminale, colul vezical, trigonul și ureterele. Invazia rectului se realizează rar (6-8%) și în stadii tardive datorită protecției conferite de aponevroza Denonvilliers, dar obstrucțiile rectale sunt mai frecvente prin limfangita neoplazică și obstrucția mecanică compresivă din carcinomatoza prostato-pelvină. Se apreciază că evoluția spontană de la debut până la diagnosticul clinic este de 5 ani. Invazia structurilor vecine se realizează treptat, stadiul final fiind reprezentat de carcinomatoza prostato-pelvină, sau „pelvisul înghețat", situație în care degetul examinatorului aproape nu mai poate penetra rectal datorită invaziei tumorale extensive.

Manifestari clinice ale cancerului de prostată

7.1. Simptomele cancerului de prostată.

De obicei, în cazurile incipiente, cancerul de prostată este asimptomatic. De cele mai multe ori, tumora este descoperită cu ocazia examenelor periodice la medic.

Multe simptome puse în legatură cu neoplasmul de prostată se datorează unor stari benigne, necanceroase, dar îi pot determina pe barbați să consulte medicul, care va face investigațiile necesare.

Pe măsură ce bărbații înaintează în vârstă, tulburările urinare devin obișnuite. Deoarece prostata înconjoară uretra, modificările glandei pot afecta jetul urinar. Atât hiperplazia benignă de prostată cât și cancerul pot îngreuna evacuarea vezicii urinare, producând diferite simptome, cum ar fi: jet urinar foarte slab, dificultăți în evacuarea vezicii până la retenție urinară sau chiar insuficiență renală.

Slăbirea jetului urinar sau incapacitate de a urina. Simptomele obstructive, cum ar fi jetul urinar slab, imposibilitatea evacuarii vezicii, necesitatea sforățrii (îngreunării) pentru a urina, așteptarea prea îndelungată până când începe evacuarea sau oprirea jetului, pentru ca apoi să pornescă din nou, de multe ori se datorează hiperplaziei benigne de prostată (înmulțirea celulelor normale ale glandei) coexistente, și nu cancerului. Frecvent, hiperplazia benignă a celulelor prostatei apare de-a lungul uretrei, pe care o îngustează în așa numita zonă de tranziție a glndei, în timp ce peste 80% dintre cancerele de prostată se dezvoltă în partea externă (zona periferica) și nu produc simptome urinare.

Micțiuni frecvente (polakiurie) sau durerea (disurie) și nevoia imperioasă de a urina sunt mai degrabă cauzate de o infecție a prostatei sau a tractului urinar, dar pot surveni și în cancerul de prostată. Hiperplazia benignă, cancerul de vezică urinară sau calculii intravezicali pot produce, deasemenea, aceste simptome.

Incapacitate de a urina sau insuficiența renală. Dacă incapacitatea de a urina și insuficiența renală se datorează cancerului de prostată, și nu hiperplaziei benigne, înseamnă că tumora este mai mare si, probabil, s-a extins local sau în restul organismului. Creșterea spre vezica urinară poate bloca ureterele (conductele musculo-membranoase, cu o lungime de 30-35 cm care transportă urina de la rinichi la vezica urinară) sau poate obstrua uretra în porțiunea care traversează prostata.

Hematuria (sânge în urina – vizibil macroscopic). Frecvent hematuria este produsă de alte stări, ex: hiperplazia benignă de prostată. Totuși, uneori, cancerul de prostată face ca în urină să apară sânge care să fie văzut fie la microscop, fie în cursul micțiunii. Prezența sângelui în cazul cancerului de prostată este semnul că tumora s-a extins la uretra sau la vezica urinară, un indiciu că tumora este infiltrativă local, si ca boala este relativ avansată.

Simptome urinare la barbații tineri. Bărbații tineri cu simptome iritative sau obstructive trebuie investigați obligatoriu pentru cancer de prostată, deoarece hiperplazia benigna survine, de obicei, dupa vârsta de 50 de ani.

Simptome urinare instalate relativ brusc. Simptomele urinare cauzate de cancerul de prostată pot apărea în decurs de căteva luni, pe când cele cauzate de o mărire benignă a glandei tind să progreseze încet, de-a lungul multor ani.

Disfuncții erectile. Tulburările de erecție pot să nu fie legate de cancer, însă, în prezența lor, se va căuta întotdeauna un cancer, deoarece tumora poate invada nervii care în mod normal sunt implicați în erecție. Rar cancerul de prostată poate determina o erecție dureroasă prelungită, numită priaprism.

Hemospermia (sânge în lichidul spermatic) survine cel mai des în inflamația prostatei (prostatită), însă poate indica și preznța unui cancer, în special la barbații care au depășit 55 de ani.

Discomfort perineal (probabil datorită prostatitei coexistente), =dureri abdominale și simptome digestie. Tumora poate cuprinde rectul, ducând la simptome obstructive (stenozante), asemănătoare celor din cancerul colorectal. Invadarea rectului apare rar, deoarece un tesut rezistent desparte prostată de rect ca o barieră, pentru a preveni extinderea spre rect. Cand totusi are loc, poate produce constipație, dureri și colici abdominale, sângerări, sau diaree intermitentă.

Pierderea în greutate, oboseala și slăbiciune generalizată. Pe măsură ce avansează, procesul tumoral se răspândește în organism (metastaziază), încet, uneori, diagnosticul se stabilește datorită simptomelor produse de metastaze.

{Simptomele generale ale unui cancer, indiferent de locul de pornire, include pierdere ponderală, inapetență, oboseală, și slăbiciune, cu toate că, în stadiile inițiale, ale unei boli canceroase avansate, aceste simptome s-ar putea să lipsească.}

Dureri lombare și în oasele bazinului. Durerile lombare și în bazin pot surveni în stări diferite, dar pot fi și un simptom al unui cancer avansat. Aceasta pentru că, de obicei, cancerul de prostată duce, în primul rând, la metastaze în schelet, și anume în oasele bazinului și în coloana vertebrală. Dureri osoase pot exista și în alte locuri, de exemplu în coaste și extremități.

{Durerea este simptomul cel mai frecvent al cancerului de prostată cu metastaze. Metastazele vertebrale pot determina compresiuni ale măduvei spinării, compresiuni ale rădăcinilor nervoase și sindromul de coadă de cal.}

{Metastazele de la baza craniului pot comprima nervii cranieni. Uneori, fracturile patologice constituie primul semn al unei metastaze. Cele mai frecvente afectează corpurile vertebrale.}

Dureri, amorțeli sau senzație de slăbiciune în membrele inferioare. Metastazele vertebrale extinse pot comprima nervii din sau în aproprierea măduvei spinării, producând dureri, amorțeli sau senzație de slăbiciune a membrelor inferioare, tulburări sfincteriene (anale, vezicale) până la paralizii. Aceste simptome se datorează comprimării nervilor din porțiunea inferioară a măduvei spinării. Tumefierea unui membru poate fi cauzată de obstrucția căilor limfatice.

Tulburări de coagulare sangvină. Rar, pacientii cu cancer de prostată avansat pot prezenta sângerări severe, frecvent cu mai multe localizări. Eliberarea din prostată a unor substanțe în curentul sangvin poate produce atât coagulări intravasculare, cât și hemoragii prin distrugerea substanțelor necesare coagulării.

Modificări psihice și alte simptome. Invadând scheletul, cancerul de prostată scoate cantități mari de calciu din oase, care intra astfel în curentul sangvin. Hipercalcemia (un nivel crescut de Ca în sânge) poate produce tulburări pshice, greață, vărsături, și dureri abdominale.

Semnele cancerului de prostate

Nodulul canceros: într-o prostată normală sau hipertrofiată prin altă patologie apare un nodul dur, de mărimi diferite, încastrat în parenchimul prostatic, localizat frecvent la periferia sau vârful glandei. Nodulii pot fi unici sau multipli, într-un lob sau în ambii, ocupând în procente variabile lobii prostatici.

Prostata mare, dură: întreaga glandă este mărită de volum, dură, neregulată, cu șanțul median șters dar individualizată bine de structurile vecine. într-un stadiu mai avansat glanda continuă să crească, limitele cu structurile vecine se estompează și se transformă într-un bloc tumoral de duritate lemnoasă, neregulat și anfractuos ce bombează în ampula rectală, cu prelungiri tumorale spre veziculele seminale, conferind aspectul descris de clasici de „cap de taur". Prostata este fixă la palpare, cu sensibilitate normală, și apar semnele obstrucției rectale.

Carcinomatoza prostato-pelvină: reprezintă stadiul maxim de dezvoltare locală a tumorii. Aceasta infiltrează planșeul pelvin și rectul, iar tot acest bloc tumoral este fixat la structurile osoase. în evoluție, rectul poate fi comprimat din exterior sau invadat direct, putându-se ajunge la ocluzie.

Clasificarea TNM a cancerului de prostată

T (tumora primară)

Tx tumora primară nu poate fi evaluată

To fără evidența tumorii primare

Tis carcinom in situ (prostatic in situ neoplasia, PIN)

T1 tumoră clinic inaparentă, nepalpabilă sau neidentificabilă imagistic

T1a tumoră incidentală, formațiune < 5% din volumul biopsiat

T1b tumoră incidentală, formațiune > 5% din volumul biopsiat

T1c tumoră identificată prin puncție biopsie (creșteri ale valorilor PSA, etc.)

T2 tumoră limitată la prostată

T2a tumoră invadând ½ dintr-un singur lob sau mai puțin

T2b tumoră invadând mai mult de ½ dintr-un singur lob

T2c tumoră invadând ambii lobi

T3 tumoră cu invazie depășind capsula prostatei

T3a extensie extracapsulară

T3b afectarea veziculelor seminale (s)

T4 tumoră fixată sau invadând structurile adiacente: colul vezicii urinare, sfincterul extern al rectului, mușchii ridicători anali, peretele pelvin

N (adenopatiile loco-regionale) – ganglionii pelvini de sub bifurcația arterelor iliace comune

Nx adenopatiile regionale nu pot fi evaluate

No adenopatii regionale absente

N1 adenopatii regionale prezente

M (metastazele la distanță)

Mx metastazele la distanță nu pot fi evaluate

Mo metastaze la distanță absente

M1 metastaze la distanță prezente

M1a metastaze în ganglionii limfatici non-regionali

M1b metastaze osoase

M1c metastaze în alte sedii

pTNM Clasificarea histologică

Categoriile pT, pN și pM corespund categoriilor clinice T, N, M.

Nu există o categorie pT1, datorită insuficienței țesutului prelevat.

Grading histologic

Gx gradul histologic nu poate fi evaluat

G1 bine diferențiat (Gleason 2-4)

G2 moderat diferențiat (Gleason 5-6)

G3-4 slab diferențiat (Gleason 7-10)

Scorul Gleason este preconizat ca sistem de grading de preferință; utilizarea termenilor „clasici” (bine diferențiat, moderat diferențiat și puțin diferențiat) nu se recomandă.

Gruparea pe stadii

Stadiul I Tis-1a No Mo G1

Stadiul II T1a No Mo G2-4

T1b-c No Mo orice G

T2 No Mo orice G

Stadiul III T3 No Mo orice G

Stadiul IV T4 No Mo orice G

orice T N1 Mo orice G

orice T orice N M1 orice G(Fig.3)

Asociația Americană de Urologie (AUA)" foloseșteo altă clasificare a cancerului de prostată, după cum urmează:

Stadiul A1 – cancer microscopic focal = T1a.

Stadiul A2 – cancer microscopic difuz = T1b.

Stadiul B1 – tumora ocupă un lob, având mai

puțin de 1,5 cm în diametru = T2a + T2b.

Stadiul B2 – tumora ocupă ambii lobi, având

mai mult de 1,5 cm în diametru = T2c.

Stadiul C – cancer cu extensie în țesutul celulo –

grăsos periprostatic, colul vezical sau veziculele

seminale.

Stadiul C1 – vezicule seminale neinvadate =T3a + T3b.

Stadiul C2 – vezicule seminale invadate = T3c.

Stadiul D1 – metastaze în ganglionii regionali

pelvieni, sau ureterohidronefroza prin obstrucție tumorală = T4a + T4b, cu N1 – N3, sau orice T cu N1 – N3

Stadiul D2 – metastaze ganglionare extraregionale, sau

orice alte metastaze = M1.

PROGNOSTIC

Factorii prognostici la momentul diagnosticului CP sunt:

• Vârsta

• Stadiul bolii, gradul de diferențiere tumorală (scorul Gleason)

• Nivelul PSA, nivelul fosfatazei acide serice [2,3,4].

• Ploidia ADN (diploidia este benefică în stadiile III și IV)

Sunt identificate 3 grupe de risc:

• risc scăzut: pacienții cu T1-T2a, PSA < 10 ng/ml și scor Gleason < 7 (interval liber de boală la 5 ani de 70-90%)

• risc intermediar: pacienți cu T2b-T3a, PSA = 10-20 ng/ml și scor Gleason = 7 (interval liber de boală la 5 ani de 50-70%)

• risc crescut: pacienți cu T3b, PSA > 20 ng/ml și scor Gleason > 7 (interval liber de boală la 5 ani de 50%) [5].

DE CE SE EFECTUEAZA STADIALIZAREA?

De ce trebuie să aflâm care este stadiul de evoluție a cancerului de prostată și ce putem face apoi cu aceasta informație ? Stadializarea este crucială în decizia de a începe un tratament și de optare pentru unul sau altul din tratamentele posibile.

Nu toți bărbații au nevoie de tratament.(Ex:) La bărbații de peste 75 de ani (în Romania speranța de viață pentru bărbați este de 78,4 ani) procesul de identificare a stadiului poate indica faptul ca este improbabil ca forma respectivă de cancer să disemineze rapid sau să provoace probleme pe parcursul următorilor ani. Este posibil să nu fie necesar un tratament activ, ci doar o examinare anuală de rutină pentru ca medicul să aibă siguranța că lucrurile nu s-au agravat într-o asemenea măsură încât să devină necesar tratamentul. Pentru bărbații cu vârsta de peste 75 de ani, pentru care există o probabilitate mare să mai trăiască minim 5 ani, identificarea stadiului exact al bolii și tratamentul potrivit pot să ajute la prevenirea evoluției bolii lor și la apariția metastazelor. Stadializarea poate identifica bărbații care ar avea de beneficiat cel mai mult de pe urma diferitelor forme de tratament care le pot fi puse la dispoziție.

Diagnostic pozitiv în CP

Fără a deveni abuzivi în investigații, triada exploratorie: tușeu rectal, PSA, ecografie transrectală +/- biopsie.

Tușeul rectal Examenul rectal reprezintă în continuare cea mai bună cale de evaluare a prostatei, pe care o are la dispoziție un medic experimentat. În România, ca și în Marea Britanie unii doctori preferă să efectueze tușeul rectal cu pacientul întins pe partea dreaptă, cu genunchii întinși la piept, alții folosesc mai recent o poziție cu genunchii strânși lângă coate deoarece oferă o mai bună percepție a întregii prostate. Deoarece majoritatea tumorilor , aproximativ 80%, apar în zona periferică, respectiv acea parte a glandei cea mai apropriată de deget, examenul rectal este remarcabil de exact în depistarea cancerului. [9]

Stadiul inițial, primul ce poate fi detectat, este acela unui “nodul” rigid de dimensiunile unei boabe de fasole, dur, care se află adânc în interiorul glandei, fără ai afecta forma(pentru stadiu T2a). Stadiul T1 este un cancer descoperit aproape accidental în timpul testărilor pentru HBP (hipertrofie benignă de prostată), fără să fi existat vreun indiciu al existentei tumorii la examenul rectal.

În stadiul T2b al cancerului, nodulul este perceput ca fiind mai dur, mai mare, mai difuz, cu o margine mai slab definită, dar localizat în continuare pe o parte a glandei. În stadiul T3 nodulul este și mai mare și modifica linia normala a prostatei, deși glanda rămâne mobilă și nu este fixate de țesuturile din jur. În stadiul4 cancerul duce la o prostată mărită, diformă și dură, mult mai puțin mobilă, deoarece este fixată de structurile pelviene din zona. Acesta este tipul de cancer cu probabilitatea cea mai mare de a fi asociat cu metastaze localizate la distanță.

În stadiul T4 la tușeul rectal se descoperă o masă tumorală densă, aderentă la pereții osoși, cuprinzând tot pelvisul, imobilă, neregulată, dureroasă la atingere sau total indoloră. Rectul poate fi comprimat, îngustat sau chiar invadat de masa tumorală.[10]

ECOGRAFIA DE PROSTATĂ. se poate efectua pe cale abdominală, perineală, transuretrală, dar cel mai informativ, transrectală. Ecografia reprezintă o metodă de diagnostic, stadializare, poate fi completată prin puncție-biopsie și are marele avantaj că este inofensivă și repetabilă. Permite evaluarea foarte exactă a structurii și a volumului prostatei. Sonda cu emitățorul de ultrasunete se introduce în rect. Dacă medical se descoperă o anomalie el poate cere efectuarea unei biopsii de prostată.[11]

Tomografia computerizată se adresează regiunii pelvine pentru tumora primitivă și adenopatiei locoregionale secundare, și abdomenului, toracelui și cutiei craniene pentru detectarea metastazelor.

CT – este util în stadializarea adenopatiei loco-regionale neoplazice, și superioară ecografiei transrectale în stadializarea tumorii prostatice.[12]

Rezonanța magnetică nucleară permite studiul anatomiei intraprostatice pentru că diferențiază bine structurile tisulare moi. RMN transrectală a intrat ca metodă de primă linie în stadializarea cancerelor de prostată în clinicile care au acces la metodă, și stabilește cu acuratețe extensia locală a tumorii și invazia structurilor de vecinătate.[12]

Limfadenectomia pelvină rămâne tehnica cea mai sigură pentru aprecierea adenopatiei neoplazice

pelvine în cancerul prostatic. Obiectivele constau în extirparea ganglionilor stațiilor 1 și 2, deci obturatori și iliaci și examenul lor histologic cu confirmarea sau infirmarea diseminării limfatice..

Investigațiile radiologice.

Radiografia reno-vezicală simplă nu este utilă în diagnosticul cancerului de prostată, dar radiografia în sine este definitorie pentru depistarea metastazelor osoase.

Urografia intravenoasa nu are aport în diagnosticul pozitiv al bolii aspectele fiind totuși nespecifice, dar este necesară pentru stadializare, și de aceea devine obligatorie la bolnavii cu cancer de prostată.

Scintigrafia osoasă cu 99Tc-metilen difosfonat este cea mai fidelă investigație pentru diagnosticul metastazelor osoase ale cancerului prostatic.

Puncția bioptică osoasă reprezintă o metodă mai rar folosită în ultimul timp, dar deosebit de informativă. Se pot întâlni cazuri în care toate celelalte metode nu pun diagnosticul de origine al metastazelor osoase, dilema fiind rezolvată de puncția osoasă care va evidenția celule canceroase de origine prostatică. Este utilă acolo unde diagnosticul este incert, și pentru diagnosticul diferențial al afecțiunilor osoase care pot mima leziuni de tip metastatic.

Cistoscopia reprezintă o etapă obligatorie în diagnosticul și stadializarea cancerului de prostată (în stadiile avansate). Examenul cistoscopic va evidenția invazia trigonală, distensia vezicală, nodulii de permeatie tumorală, coexistența altor leziuni nedecelate prin celelalte metode. Rezecția de deblocare sau biopsia transuretrală completează investigația în vederea probării histopatologice a cancerului de prostată. [13]

Markerii tumorali:

• PSA – antigenul specific prostatic

• PAP – fosfataza acida prostatică

• LDH, leucinaminopeptidaza, hidroxiprolina urinară,colesterolul urinar, fosfataza alcalină serică,aldolaza

• Antigenul specific membranar prostatic (PSMA) reprezintă elementul de noutate în sistemul markerilor tumorali prostatici, probabil cel mai fidel dintre aceștia, iar cercetările sunt de abia la început.

• Celulele tumorale circulante a căror detective coroborată cu nivelul PSA reprezintă cea mai nouă și mai senzitivă metodă de stadializare

DIAGNOSTICUL POZITIV se stabilește numai prin examen histologic. Specimenul histologic se obține prin puncție-biopsie transrectală . Pentru un examen cât mai fidel, puncția-biopsie prostatică se va executa sub control ecografic transrectal, ceea ce va îmbunătății valoarea metodei, iar rezultatele vor fi mai fidele.

Aspirația prostatică citodiagnostică – se execută cu un ac fin flexibil, și se aspira cu o seringă care se atașează etanș la ac. Examinarea microscopică va decela celulele canceroase. Metoda este repetabilă, se pot puncționa toate cadranele prostatice, poate aborda noduli mici, diagnosticul corect se precizează în 71-98% din cazuri.

Diagnostic diferențial al CP

Posibilitatea ca o leziune suspectă la tușeu rectal să se confirme a fi cancer de prostată variază între 35 și 50% din cazuri.

Astfel, diagnosticul diferențial trebuie făcut cu:

adenomul prostatic

tuberculoza prostatică

prostatita acută și cronică

litiaza prostatică

prostatita granulomatoasă

Diagnosticul diferențial al metastazelor, și în principal al celor osoase se va face cu leziuni osoase neoplazice primitive, sau al metastazelor cu alt punct de plecare, cu boala Paget, mielomul multiplu, osteoporoza de diferite cause.

Antigenul specific prostatic. (PSA)

Test valori PSA: PSA total – PSA liber – Raport PSA

12.1. Ce spune valoarea PSA? 

(PSA = Antigen Specific Prostatic)

Adesea medicul de familie sau urologul constată o valoare PSA ridicată la o analiză de rutină a sângelui. Valoarea PSA crescută (Fig.4) dă în cele mai multe cazuri un semnal că ceva nu este în regulă cu prostata și că trebuie clarificat. Valoarea PSA și-a dovedit eficacitatea ca test pentru controlul prostatei. PSA înseamnă “Antigen Specific Prostatic” și este constituit de celulele prostatei.

Este o proteină cu rol în lichefierea spermei. Întrucât PSA trece și în sânge, se poate pune în evidență la hemogramă. Cu ajutorul valorii PSA se poate monitoriza, de exemplu, un carcinom prostatic deja diagnosticat sau chiar o prostatită (inflamarea prostatei).

În principiu determinarea valorii PSA este un test bun pentru constatarea modificărilor în prostată. Un control repetat al valorii PSA nu clarifică însă cauza pentru care valoarea este mărită. (fig. nr 3)

Ce este raportul PSA?

Pe lângă PSA total, există posibilitatea de a determina raportul PSA. Acesta este raportul dintre PSA liber și PSA total. Dacă acest raport este mai mic de 20 de procente, există suspiciune de cancer la prostată.(Fig.5)

Cu cât raportul este mai mic, cu atât este mai mare probabilitatea să avem de-a face cu un carcinom prostatic. Dacă raportul PSA este mai mare de 20, cauza valorii mărite o reprezintă adesea afecțiuni de gravitate mică și medie. [15]

Descriere – definitie, caracteristici

PSA este un component esențial al lichidului seminale, având o greutate moleculară de 33kDa. Este sintetizat în celulele acinare și în epiteliul ductal al prostatei, după care este secretat în sistemul ductal unde atinge concentrații mari. Se pare că PSA are rol în liza coagulului seminal, fiind implicat astfel în fertilitatea masculină. În mod obisnuit PSA este prezent în ser în concentrații reduse. În cazurile în care se produce alterarea structurii microscopice a prostatei (cancer, hipertrofie prostatică benignă, prostatita acuta, biopsie prostatică) PSA va difuza în stromă, de unde va ajunge în circulația generală, pe calea sistemului limfatic și capilar.[16]

Antigenul specific al prostatei (PSA) este cel mai important marker în evaluarea cancerului de prostată și are utilitate atât în depistarea, cât și în monitorizarea acestei afecțiuni. PSA este aproape în exclusivitate asociat cu afecțiunile prostatei, dar nu este specific pentru cancerul de prostată, valori crescute fiind întâlnite și în alte conditii (adenomul de prostată, prostatita acută sau cronică).

În ser PSA formează complexe stabile cu alfa1-antichimotripsina (ACT) și cu alfa2-macroglobulina. 86 % din PSA circulant este reprezentat de complexul PSA-ACT; o mică porțiune de PSA este legată de alfa2-macroglobulina, iar restul constituie PSA nelegat (free-PSA)

La ce interval trebuie controlată valoarea PSA?

 De multe ori PSA este monitorizat prin controale repetate, trimestriale, la urolog, fără a se cunoaște cauza măririi acestuia. Într-un astfel de caz se supraveghează continuu 'oala sub presiune', fără a găsi motivul din cauza căruia oala ar putea “da pe dinafară”. Dacă se acționează prea târziu, în anumite cazuri se poate ajunge la o avansare a lojii prostatice și – în cel mai rău caz – la o infiltrare (invazie) a altor organe.

În multe cazuri valoarea PSA poate fi și oscilantă, adică poate fi mai scăzută la un control, pentru a crește din nou la următorul. Cel mai important lucru pentru pacient este să afle de ce are un PSA mărit și să stabilească dacă este un focar tumoral în prostată

PSA-ul dvs. este mărit? – Mai întâi trebuie să demonstreze imagistic suspiciunea cancerului de prostată; numai după aceasta se realizează biopsia de precizie și confirmare anatomo patologică.

12.4. Când este critică valoarea PSA?

O valoare PSA mai mică de 2 ng/ml este considerată în general ca normală și nu necesită să fie clarificată prin analize suplimentare.(Fig.6) Între 2 și 4 ng/ml valoarea poate fi considerată ca necesitând un control. În anumite cazuri chiar și o valoare PSA mai mică de 2 ng/ml trebuie clarificată. Într-un astfel de caz, de regulă controalele periodice ale valorii PSA pot da răspunsul la întrebarea dacă o valoare mai mică de 2 ng/ml trebuie clarificată, căci evoluția PSA poate documenta eventualele aspecte suspecte. [17-21]

La pacientii cu valori ale PSA cuprinse intre 4 si 10 ng/mL si cu tuseu rectal negativ se recomanda determinarea markerului free-PSA din acelasi ser. S-a dovedit ca efectuarea suplimentara a acestui test reduce

numărul de biopsii nenecesare

O valoare PSA mărită poate fi un indiciu că ceva nu este în regulă cu prostata. Într-un astfel de caz se recomandă stabilirea cauzei măririi valorii PSA.(fig.7)

O valoare a PSA de peste 4 ng/ml necesita investigații suplimentare. În studiile pe pacienți cu CP, aproape 75% au nivelul PSA peste 4 ng/ml. Acest lucru înseamnă că 20 pana la 30% dintre tumori nu vor fi diagnosticate când PSA este singurul marcher folosit. Valoarea PSA intre 4 și 10 ng/ml, denumita și zona “gri”, este asociata cu o creștere a riscului de CP localizat de 1, 5 pana la 3 ori și a celui extracapsular de 3 pana la 5 ori. Aproximativ 50% din CP asociate cu PSA intre aceste valori nu sunt limitate la organ. Nivelurile PSA de peste 10 ng/ml cresc riscul de tumoare extracapsulară.[15]

Pentru a putea stabili dacă în prostată există țesut malign, ar trebui să se apeleze la anatomie patologica pentru confirmare si imagistica pentru standardializare. Prin ultrasunete (ecografie), în majoritatea cazurilor deosebirea unui carcinom prostatic de țesutul sănătos nu este posibilă tehnic. Totusi prin ghidaj echografic se realizarea biopsiile de tesut prostatic din 6 cadrane utile pentru certitudinea diagnosticului (Vezi capitolul diagnostic). Diagnosticarea radiologică poate face însă acest lucru, prin examinarea RMN a prostatei.

Mulți bărbați se orientează după tabelele PSA care stabilesc cât de mare trebuie să fie PSA în funcție de vârstă. Concluzia care se desprinde din tabele, și anume că la o vârstă mai înaintată este normal un PSA mai mare, este, din experiența noastră, adesea inexactă. Ca punct de reper valabil indiferent de vârstă se poate folosi tabelul prezentat mai sus, cu valorile limită stabilite.

Este testul PSA util pentru toți bărbații?

Testul de sânge sau din spermă a antigenului specific prostatic (PSA) este a cel mai folosit mecanism de screening pentru cancerul de prostată. Cu toate acestea, valoarea globală a screening-ul cancerului de prostată în reducerea mortalității este încă incertă.

Asocierea screening-ului PSA la cancerului de prostată, apoi bazat pe evaluări ulterioare pentru confirmare este frecvent, dar moderate ca severitate.

Riscurile de supradiagnosticarea și supratratament a unui posibil cancer din barbații care nu au prezentat simptome de boală trebuie să fie luate în considerare și urmărite cu atenție. Două mari studii clinice randomizate (PLCO și ERSPC) au constatări diferite cu privire la eficacitatea screening-ul cancerului de prostată în scăderea ratei (frecventei) mortalității de la boala. O recentă meta-analiză a studiilor clinice randomizate au demonstrat că screending-ul prin PSA nu are nici un efect semnificativ asupra mortalității prin cancerul de prostată față de mortalitate generală.

Screening-ul este asociat cu o mai bună detectare a cancerului de prostată. (mai mult a unei tumori localizate și mai puțin a tumorilor agresive). Cu toate acestea, strategia ideală de screening este încă neclară.

Privind faptul că supradiagnosticarea și supradozajul cu medicamente sunt elemente comune ale bolii și sunt asociate cu efecte nocive legate de tratament, bărbații ar trebui să fie informați cu privire la acest lucru și despre efectele adverse demonstrate. Atunci ei trebuie să decidă dacă efectuează screening-ul pentru cancerul de prostată.

Orice reducere a mortalității specifice cancerului de prostată poate dura până la 10 ani pentru a-și reveni, de aceea, barbății care au o speranță de viață mai mică de 10 la 15 ani trebuie să fie informați că de screening pentru cancerul de prostată este puțin probabil să le fie benefic.[6]

Bazat pe aceste rezultate clinice, cele mai multe dintre societățile urologice majore au concluzionat că screening-ul PSA nu ar trebui să fie încurajat pentru toți barbății asimptomatici și nu ar trebui sa fie recomandat drept analiza de screening a populației.

12.5. Recomandări

Recomandări pentru determinarea PSA:

– monitorizarea cancerului de prostată în diverse etape ale acestuia: supraveghere, stabilirea opțiunii terapeutice, estimarea prognosticului și evaluarea eficientei tratamentului (chirurgical, hormonal).

Pregatire pacient

Se recoltează a jeun (pe nemâncate). Recoltarea probei de sânge trebuie efectuată dimineața (deoarece există mici variații diurne), înaintea oricărei manevre urologice (inclusiv tușeul rectal) și la câteva săptămâni după vindecarea unei afecțiuni inflamatorii a prostatei (prostatită).

Metoda

Se folosește metoda imunochimică cu detecție prin electrochemiluminiscență (ECLIA).

**Pentru cadre medicale

Specimen recoltat – sânge venos.

Recipient de recoltare – vacutainer fără anticoagulant, cu/fără gel separator.

Prelucrare necesară după recoltare – se separă serul prin centrifugare; se lucrează serul proaspăt în maxim 2 ore; dacaă acest lucru nu este posibil, serul se păstrează la 2-8o C, la -20o C sau la -70o C.

Volum probă – minim 0.5 mL ser.

Cauze de respingere a probei – specimen hemolizat, specimen expus la temperatură ridicată, specimen contaminat bacterian.

Stabilitate probă – serul separat este stabil 5 zile la  2-8o C ; 6 luni la -20o C sau -70o C.

Limite și interferențe

Lipsa de specificitate cât și inabilitatea acestui marker de a determina agresivitatea tumorii reprezintă cele mai semnificative limitări ale testului PSA în detecția cancerului de prostată. Aproximativ 25 % din pacienții diagnosticați cu neoplasm de prostată prezintă valori în limitele intervalului de referință, în timp ce 50 % din bărbații cu hipertrofie benignă de prostată prezintă niveluri crescute de PSA.

Alte afecțiuni benigne ale prostatei care pot fi însoțite de creșteri ale PSA sunt: prostatita acută sau cronică, infarctul prostatic, retenția de urină.

Efectul manevrelor  urologice asupra nivelului de PSA:
– tușeul rectal: poate determina creșteri minore, rareori clinic semnificative;

– masajul prostatic: poate determina creșteri minore la unii pacienti;

– rezecție transuretrală: determină creșteri semnificative (recoltarea se va face după cel puțin 6 săptămâni); [22,23]

– biopsie  prostatică: determină creșteri semnificative (recoltarea se va face după cel puțin 6 săptămâni);

– ecografie: poate determina creșteri la un nr. mic de pacienți;
– cistoscopie: aparent folosirea cistoscopului flexibil nu modifica nivelul PSA, pe când folosirea cistoscopului rigid poate determina aparția unor niveluri crescute.
– ejacularea poate determina creșteri tranzitorii ale PSA[21].
– după tratamentul hormonal:PSA nu reflecta întotdeuna comportamentul tumorii. Medicația anti-androgenică poate genera valori scăzute de PSA, în prezența bolii reziduale. [24-27]

Interferente medicamentoase:

Finasteride – un inhibitor de 5 reductaza – utilizat în tratamentul hipertrofiei de prostată, determină reducerea nivelului de PSA cu aproximativ 50 %.

Interferente analitice:

Pot produce interferențe cu unele componente ale kit-ului și conduce la rezultate neconcludente următoarele:

– tratamentul cu biotină în doze mari (> 5 mg/zi); de aceea se recomandă ca recoltarea de sânge să se facă după minimum 8 ore de la ultima administrare;
– titrurile foarte crescute de anticorpi anti-streptavidină și anti-ruteniu;
– anticorpii monoclonali proveniți de la șoarece administrați la unii pacienți în scop diagnostic sau terapeutic. [28-31]

Fiziopatologia cancerului de prostată.

Cancerul de prostată este clasificat ca un adenocarcinom, sau cancer glandular, care începe atunci când celulele seminale secretoare ale prostatei se transformă din celulele normale în celule canceroase. Regiunea prostatei unde adenocarcinomul este cel mai frecvent este zona periferică.

Inițial, mici aglomerări de celule canceroase rămân limitate la glandele altfel normale de prostată, o afecțiune cunoscută sub numele de carcinom în situ sau neoplazie intraepitelială de prostată (PIN). Deși nu există nici o dovadă că PIN-ul este un precursor de cancer, acesta este strâns asociat cu cancerul. În timp, aceste celule canceroase încep să se multiplice și să se răspândească în țesutul din jurul prostatei (stroma), formând o tumora.

În cele din urmă, tumora poate crește suficient de mare pentru a invada organele din apropiere, cum ar fi veziculele seminale sau rect, sau celulele tumorale pot dezvolta capacitatea de a călători în fluxul sanguin și sistemul limfatic.

Cancerul de prostată este considerat o tumoare malignă, pentru că este o masă de celule care pot invada alte părți ale corpului

Aceasta invazie a altor organe este numită metastază. Cancerul de prostată cel mai frecvent metastazează la oase, ganglionii limfatici, rect, și a vezicii urinare

Prostata este o acumulare de zinc, producătoare de citrat de zinc. Proteina ZIP1 ​​este responsabilă pentru transportul activ de zinc în celulele prostatei.(fig.5). Unul din rolurile importante ale zincului este de a schimba metabolismul celulei pentru a produce citrat, o componentă importantă a spermei.

Alterarea metabolismului determina alterarea procesului de acumulare al zincului în celulele prostatei, iar cum producția de citrat este energo ineficientă, celulele prostatei sacrifică cantități enorme de ATP (energie) pentru a realiza acest lucru. Celulele cancerului de prostată sunt, în general, lipsite de zinc.

Acest lucru permite celulelor cancerului de prostată pentru a economisi energie, nu face citrat, astfel încât noua abundență de ATP (energie) s-o utilizeze în a creaște și a se răspândi.

Lipsa de zinc este considerată a avea loc printr-o inhibiție a genei care produce proteina transportor ZIP1. ZIP1 este numit acum un produs al genei supresoare tumorale pentru gena SLC39A1 .

Cauza privind rolul epigeneticii este necunoascută până la ora actuală.

Strategiile prin care transportul zincului în celulele transformate ale prostatei elimină în mod eficient aceste celule în organism.

Zincul inhibă calea NF-kB, este anti-proliferativ și induce apoptoza în celule anormale. Din păcate, ingestiă orală de zinc este ineficientă, deoarece acumularea unei concentrații mari de zinc în celulele prostatei nu este posibilă fără transportorul activ, ZIP1.

Runx2 este un factor de transcriere care împiedică celulele canceroase de la apoptoză contribuind astfel la dezvoltarea cancerului de prostată.

Cascada de semnalizare PI3K/Akt funcționează cu transformarea factorul de creștere beta / Smad, pentru a asigura supraviețuirea celulelor canceroase de prostată și protecția împotriva apoptozei. Inhibitorul X-linked al apoptozei (XIAP) a emis ipoteza de a promova supraviețuirea și creșterea celulelor canceroase de prostată și este o țintă de cercetare, deoarece în cazul în care acest inhibitor poate fi oprit, atunci cascada apoptozei poate duce la final funcția sa în prevenirea proliferării celulelor canceroase.

Macrofagele inhibitoare de citokine-1 (MIC-1) stimulează kinaza de adeziune focală (FAK) semnalizând calea, care duce la creșterea celulară și supraviețuirea celulei canceroase de prostată. Receptorul androgen ajută celulele cancerului de prostată pentru a supraviețui și este o țintă pentru multe studii de cercetare anti-cancer. Până în prezent, inhibarea receptorilor androgeni s-a dovedit a fi eficace numai în studiile pe șoarece. “Antigen specific prostatic membrane” (antigenul membranar specific al prostatei ) (PSMA) stimulează dezvoltarea cancerului de prostată prin creșterea nivelului de acid folic utilizat pentru supraviețuirea și creșterea celulei canceroase.

HORMONII SEXUALI

Gonadele – ovarul și testiculul – sunt generatoare atât de celule sexuale (de reproducere), cât și de hormoni sexuali.

Clasificare:

Ținând seama de criteriile locului de producție, al acțiunii fiziologice și predominanța de sex sau de perioada fiziologică, se diferențiază trei categorii de hormoni sexuali;

hormoni androgeni

hormoni estrogeni

hormoni gestageni

HORMONII ANDROGENI

Au în constituția lor numai 19 C, pentru că nu au catena laterală atașata la C17 al nucleului steranic, purtând aici funcție “cetona”. Mai importanți sunt: dehidroepiandrosteronul, principalul reprezentant, cu acțiune hormonală mai slabă, particulară, precum și androstendiona, derivând de la nucleul de bază, androstan.[32]

Secreția zonei reticulate (hormoni androgeni) este, în condiții normale, puțin importantă, dar poate deveni foarte importantă, în stari patologice. Este de remarcat funcția “ceto” prezenta la C17; substanțele acestea se transformă prin metabolizare, în derivați 17-cetosteroidici, care se elimină urinar, putându-se determina, în scop diagnostic.[32]

Hormonii androgeni sunt produși în proporția cea mai mare de către celulele interstițiale ale testicolului (celulele Leydig); Ei mai sunt produsi de către celulele prezente în ovare, precum și de cortexul suprarenal, dar în cantități mult mai mici. (Fig.9)

Structura chimică. Hormonii androgeni sunt steroizi cu 19 atomi de C având la bază scheletul “androstanic”.

Principalul androgen este testosteronul, produsul specific al gonadei masculine. Androstendionul este atât intermediar în sinteza testosteronului, precum și produs hormonal al gonadei masculine, de activitate mai slabă, fiind generat în cantitate mică (aproximativ 1/10 față de testosteron.

Androsteronul este un androgen secundar (derivat al testosteronului), cu activitate diminuată. Se elimină prin urină ca atare sau mai ales sub formă dehidrogenată (la C5 și C6), sub numele de dehidroaldosteron; acesta din urmă posedă numai jumătate din activitatea hormonală a androsteronului. Eliminarea urinara are loc sub forma unor derivați glucurono-, respectiv sulfoconjugați.

Biosinteza. Principalul precursor al androgenilor este progesteronul care provine în mod similar ca în celulele cortexului suprarenal, din colesterol, prin același intermediar, pregnenolonul.

În biosinteza testosteronului există două căi. Calea principală cuprinde o etapă realizată, ca în cortexul suprarenal, în mitocondrii prelucrându-se colesterolul liber, ajuns aici prin scurtarea lanțului lateral, la pregnenolon. Acesta migrează în reticulul endoplasmatic, unde se transformă în progesteron (printr-un proces de oxidare – prin dehidrogenare – la funcția –OH de la C3 și prin migrarea dublei legături la C4-C5), apoi în 17-hidroxiprogesteron (prin acțiunea unei 17-hidroxilaze). 17-hidroxiprogesteronul se transformă caracteristic prin pierderea lanțului lateral, în 4 androstendion și apoi specific, în testosteron; 4-androstendiona și testosteronul pot funcționa și ca precursori ai estrogenilor. Calea secundară derivă de la pregnenolon. [33]

Transport. Testosteronul este transportat în plasma datorită unei globuline produsa în ficat. Testosteronul se transformă în proporție de aproximativ 8% în dihidrotestosteron (DHT), datorită unei 5 alfa reductaze. Transformarea are loc atât în celulele Leydig (1-2%), cât și, mai ales în unele celule țintă (prostată, vezicule seminale, genitale externe, tegumentul scrotului, etc). [33]

Catabolizare. Testosteronul se catabolizează în ficat trecând în produși care au un oarecare efect, hormonal: androstendion, androsteron, dehidroandrosteron, etiocolanolon. Aceste substanțe circulă în sânge și apar în urină ca glucurono și sulfoconjugati.

Dozarea 17 cetosteroizilor urinari neutri furnizează la femei informații cu valoare diagnostică privind funcția androgenoformatoare a cortexului suprarenal.

Hormoni sexuali, cum ar fi testosteronul și androgenii suprarenalieni, acționează asupra epiteliului prostatei, după conversia la dihidrotestosteron (DHT). DHT se leagă de receptorul androgen (AR) și menține starea de sănătate și funcția celulelor normale de prostată, dar, de asemenea, stimulează proliferarea și creșterea celulelor cancerului de prostate, dependente de androgen.(Fig.10)

Epiteliul prostatei este intercalat cu celule neuroendocrine (NE). Aceste celule produc neuropeptide specializate – Elemente neuroendocrine – inclusiv chromogranin-A, care stimulează și reglează funcțiile normale secretoare ale celulei prostatei. Reglarea necorespunzatoare a NE ar putea facilita carcinogeneza, ajutand proliferarea, dar și alte modificări ale țesutului, cum ar fi pierderea de celule bazale, angiogeneza, hiperplazia si hipertrofia epiteliului luminal al prostatei și invazie, care sunt caracteristice ale cancerului de prostată.

Factori de creștere insulin-like au efecte mitogene și anti-apoptotice asupra celulelor epiteliale. Când factorul de creștere insulin-like 1 (IGF1) se leagă la receptorul IGF1, o cascadă de evenimente este declanșata prin fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) și căile RAS, ce duce la nivele crescute de factori anti-apoptotice, precum BCL2 și BCL -XL. Când RAS și calea MAPK este declanșată, nivelurile crescute de factori de transcripție mitogene duc la proliferarea celulelor. IRS2, substrat insulina-receptor 2, MEK, activate de mitogen–protein kinaza kinaza.

Genetica:

Fondul genetic poate contribui la riscul de cancer de prostată, așa cum se sugerează de către asociațiile de rasa, familiă, și alte variante de gene specifice. Bărbații care au o rudă de gradul întâi (taăl sau fratele), cu cancer de prostată au de două ori riscul de a dezvolta cancer de prostată, precum și cei cu două rude de gradul I afectate, au un risc de cinci ori mai mare, comparativ cu bărbații cu nici o istorie de antecedente familiale.[34]

Nu doar o genă este responsabilă pentru cancerul de prostată; ci mai multe gene diferite au fost implicate. Mutații BRCA1 și BRCA2, factori de risc importanți pentru cancerul ovarian și cancerul de sân la femei, de asemenea, au fost implicate în cancerul de prostată. Alte gene sunt legate de cancerul de prostată: gena ereditara a cancerului de prostata1 (HPC1), receptorul de androgen, receptorii vitaminei D, familia de gene TMPRSS2-ETS, în special TMPRSS2-ERG sau TMPRSS2-ETV1 / 4 promoveaza creșterea celulelor canceroase. [35-38]

15.1 Receptorul androgenic – structură și funcție.

Diferențierea și funcția prostatei , precum și dezvoltarea și progresia de prostatei , sunt într-o dependență critică, cu semnalizarea receptorului de androgen (AR). AR uman este codificată de o singură genă copie situată pe cromozomul X (Xq11.2-Q12). Aceasta este o proteină de 919 aminoacizi în lungime, dar aceasta poate varia, deoarece conține poli-glutamina, poli-glicina, și repetă poli-prolină pe lungimi variabile. Lungimea la care se repetă poli-glutamina a fost asociată cu un nivel de activitate de receptor. Lungimea variază de 9-36 reziduuri, cu un interval normal de aproximativ 18-22 repetări.

Repetările extrem de lungi (≥ 40), sunt asociate cu atrofie musculară, spinală și bulbară. Deși există unele dovezi că lungimea la care se repeta poli-glutamina se corelează cu riscul de cancer de prostată, studiile epidemiologice nu au găsit o interrelație puternică. (Fig.11)

Ca și alți membri ai familiei receptorului nuclear de factori de transcripție activați de ligand, AR are trei domenii principale:un domeniu amino-terminal pentru activarea transcriptiei (NTD), un domeniu de legare de ADN (DBD) conținând două zone pentru recunoașterea molecule de zinc care determină secvențele ADN recunoscute de receptori, și un domeniu terminal carboxil de legare a ligandului (LBD) care asigură trecerea normală prin care androgeni controlează activitatea de transcripție a receptorului (Fig7). Regiunea balama (H) se conectează DBD cu LBD și conține un semnal de localizare nucleară. O parte a regiunii balama este de asemenea implicată în legături de mare afinitate cu ADN.

În absența androgenilor, AR este sechestrată în citoplasmă, legat pentru a incălzi proteine ​​de șoc (HSP-70 și -90), care funcționează pentru a stabiliza proteina și a o proteja de propria degradare.

Activitatea AR este reglementată de cei 2 mari liganzi ai săi, de testosteron și dihidrotestosteron DHT (fig 8). Testosteronul este produs de celulele testiculare Leydig și este transformat într-un metabolit mai potent DHT de 5α-reductază în prostată. DHT are o afinitate de aproape 10 ori mai mare de legare de AR decât testosteronul și este principalul hormon androgen legat de AR. DHT legat de AR promovează recrutarea de protein kinaze, care rezultă în fosforilarea multor reziduuri de serină.[39]

Fosforilarea AR pare a servi mai multe funcții, inclusiv protecția împotriva degradării proteolitice, stabilizare, și de activare a transcripție. Transactivarea de AR implică mai multe proteine ​​co-regulatorii, care sunt capabile să răspundă diferit la schimbarea unui micromediul pentru a reglementa obiective specifice genelor implicate în creșterea și supraviețuirea celulară.

În epiteliul normal de prostată, există un echilibru între rata de proliferare celulară și rata de apoptoză, cu toate acestea, în cancerul de prostată apare acesta dezechilibrare, ceea ce duce la creșterea tumorii.[40]

Relația hormon – cancer de prostată

Deoarece cancerul de prostată este foarte dependent de androgeni pentru creștere, terapie prin deprivare androgenică a fost de temelie a tratamentului pentru zeci de ani de boală avansată metastatic. Privarea de androgeni se realizează fie prin castrarea chirurgicală sau castrarea chimică prin suprimarea producției de androgeni cu hormon luteinizant (LTH) sau eliberând agoniști hormonali (de exemplu, goserelin, leuprolidă, și buserelin).

Deoarece nivelurile scăzute de androgeni sunt de asemenea produse în afara testiculelor (în primul rând de către glandele suprarenale, și apoif prin mecanism indirect de către hipofiză), adjuvant sau a doua linie de terapii includ utilizarea unui antagonist de AR (de exemplu, acetat de ciproteron steroidian și acetat de megesterol; și flutamida nesteroidian, nilutamidă, și bicalutamida) pentru a diminua activitatea AR și a realiza blocarea maximă a androgenilor.

În ciuda unui răspuns inițial eficace, rezultatele ulterioare sunt adesea dramatice, aceste terapii nu fac decât să întârzie progresia tumorii cu 18 la 24 de luni, urmată de derularea unei rezistențe letale la medicamente numită cancer de prostată refractar la hormoni (HRPC).

Astfel, înțelegerea mecanismului de creșterea și proliferarea celulelor tumorale-androgen independent este accentul major.

Mecanismul rezistenței hormonale în cancerul de prostată.

Mecanismele propuse pentru a explica apariția HRPC în ciuda ablației susținută de androgeni și / sau utilizarea de antagoniști AR au fost clasificate în trei categorii generale: Alterări pe bază de ADN ale genei AR, de exemplu mutații punctiforme sau de amplificare, AR-factori de creștere a diafoniei, și activarea căilor alternative de supraviețuire și proliferare.(Fig.13)[41-42]

Amplificarea receptorilor androgenici

Amplificarea genei AR apare la aproximativ 30% dintre pacienții care au fost tratați inițial cu ablatie de androgeni în monoterapie HRPC, dar se vede la rate foarte scăzute la cei cu amplificare a cancerului primar de prostată.

Gena AR conduce la o creștere a exprimării proteinei AR, care sensibilizează celulele canceroase ale prostatei pentru a răspunde la un nivel redus de liganzi. Pacienții cu amplificare a genei AR par a avea un mai mare răspuns la a doua linie blocadei combinate a androgenilor decât pacienții fără amplificare.

Mutațiile receptorilor androgenici.

Mutațiile în gena AR au fost detectate în 10% până la 20% din specimenele local avansate tumorale de prostată și cu frecvență mai mare în tumorile cu metastaze la distanță hormon-refractare, comparativ cu pacienții netratați care au tumori primare de grad inferior sau la pacienții tratați cu monoterapie prin castrare.

Majoritatea mutațiilor raportate sunt în domeniul de legare a ligandului.

În plus, cele mai multe dintre mutațiile care au fost identificate sunt asociate cu creșterea activității funcționale a AR și produce un receptor, care este mai sensibil la niveluri scăzute de androgeni sau care poate fi activat de alte tipuri, cum ar fi steroizi androgeni, estrogeni, suprarenalieni și progestine, precum și antiandrogeni utilizați pentru gestionarea bolii. Progresia cancerului de prostată a fost raportată pentru prima dată la cațiva pacienți tratați cu flutamida ca anti-androgen.

Studiile ulterioare au raportat rezultate similare cu o varietate de antiandrogeni precum și alți agenți hormonali.

Un număr semnificativ de pacienți au arătat semne măsurabile de regresie a bolii și / sau ameliorare a simptomelor după întreruperea compușilor anti-androgenici.

Cea mai frecventă mutație găsită la pacienții tratați cu flutamida este o mutație punct a codonului 877 (treonină → alanina), în domeniul de legare a ligandului a genei AR. Cu toate acestea, răspunsurile clinice la un alt anti-androgen încă frecvent utilizat bicalutamida au fost observate la pacienții care poartă mutații induse de flutamida.

Bicalutamida, pe de altă parte, a generat punctul de mutație în AR la codonul 741 (triptofan → cisteină sau leucină). În timp ce această mutație a dus la achiziționarea de proprietăți agoniste la bicalutamidă, flutamidă era încă în măsură să acționeze ca un antagonist, sugerând că fiecare anti-androgeni poate avea propriul mecanism de retragere.

Observații ca aceste indicii oferite ca tratamente de blocadă maxim a doua linie de androgeni poate fi eficient pentru cancerul de prostată, care a recidivat după tratamentul cu blocada maximă de prima linie a androgenului.

O serie de studii descrie utilitatea unor astfel de terapii. Într-un studiu recent, aproximativ 60% dintre pacienții cu alternativă anti-androgen au arătat un mod semnificativ de supraviețuire mai bună decât non-responders.

Receptor androgenic – factori de creștere crosstalk

A doua categorie de mecanisme de rezistență hormonilor se bazează pe observația că cei mai mulți pacienți care nu au mutații AR sau amplificare, reține semnalizare activă a receptorului de androgen în ciuda eliminarii cerinței de niveluri ridicate de androgeni.

Există acum dovezi că numeroși factori de creștere și receptorii lor sunt supra-exprimate în celulele epiteliale tumorale și celule stromale, care poate contribui la AR activare"androgen-independent" și progresia de adenocarcinomului de prostată.

Printre acestea, factorii de creștere peptidici cum ar fi factorul de creștere epidermal (EGF), factorul de creștere transformat β (TGF-β), factorul de creștere insulin-like (IGF), și factorul de creștere fibroblastic (FGF) sunt cunoscute pentru a stimula exprimarea de gene sensibile la androgen în absența sau prezența unor concentrații mici de androgeni.

Ca un exemplu, EGF induce activarea transcripției genei AR-mediată în AR-transfectate DU 145 în cancerul de prostată. Efectul stimulator a fost inhibat selectiv în prezența bicalutamid AR antagonist. Expresia sporită a receptorilor EGF (EGFR) și liganzilor lor (EGF, TGF-α, HB-EGF, și amfiregulină) a fost corelat cu riscuri mari de tumori maligne de cancer de prostată.

Direcționarea EGFR cu un inhibitor de tirozin kinaza gefitinib-EGFR selective, suprimă creșterea și invazia unor linii celulare androgen-dependente și-independente ale cancerului de prostată.

Mai multe citokine sunt crescute în serul pacienților cu cancer de prostată și par a fi asociate cu dezvoltarea mai multor forme maligne ale bolii.

De exemplu, clinic nivelurile plasmatice crescute ale interleukina 6 (IL-6) și receptorul său solubil au fost asociate cu progresia cancerului de prostată și prognostic prost.

IL-6 activează transcripția AR-mediată în mod independent de ligand. Efectul stimulator al IL-6 este blocat de antagonistul bicalutamid AR sau de inhibitori de Janus kinaza / traductor de semnal și activator al căii de semnalizare transcriere-3 (STAT3). Nivelurile STAT3 activate sunt semnificativ mai mari în liniile de celule de prostata hormon-refractare, decât în linii celulare sensibile la hormoni. Nivelurile crescute de STAT3 sporesc formarea de complex-STAT3 AR răspuns la EGF și IL-6, a căror stimulare induce activarea transcripțională a AR, un factor-cheie de progresie al cancerului de prostată.

Deși epiteliului de prostată menține țesuturile normale și maligne, stroma prostatei este recunoscută ca un factor major care influențează inițierea și progresia cancerului.[43]

Celulele stromale au secretie paracrină proteică de factori creștere , cum ar fi IGF, FGF, și FEG care difuzează din compartimentul stromal al epiteliului și controlează creșterea epitelială și diferențierea celulară.

De exemplu, IGF-1 este în principal sintetizat în stroma prostatei și IGF-R1 în epiteliul, sugerând că celulele epiteliale sunt principalele obiective pentru efectele IGF-1 în prostata umană. Nivelurile de proteine ​​de IGF și proteine ​​de legare IGF sunt crescute semnificativ în cancerul de prostată, comparativ cu țesutul benign.

Mai mult, semnalizarea AR mediată de IGF1 în liniile celulare de cancer de prostată este inhibată de bicalutamid AR antagonist, sugerând o interacțiune directă între IGF1 și AR.[44]

Căi alternative

A treia categorie a mecanismelor HRPC este bazată pe clarificarea suportului pentru căile de semnalizare care sunt complet independente asupra creșterii și supravețuirii ce pomovează funcțiile AR.

Calea PI3K/PTEN/Akt/mTOR, o cale majoră, cunoscută pentru rolul său în medierea supraviețuirii celulare și a transformării neoplazice, este de multe ori activată constitutiv în stadii avansate de cancer de prostată.

Aceasta este cea mai mare parte atribuită genei supresoare tumorale ce codifică fosfataza și tensin omologul, ce sunt șterse de pe cromozomul 10 (PTEN), care este un reglator negativ al semnalizării PI3K/Akt/mTOR și se pierde sau suferă mutații la 50% la 80% pacienți cu adenocarcinom de prostată. Negativitatea PTEN este asociată cu un scor ridicat (≥ 7), Gleason, și cu un stadiu patologic avansat de boală.

Pe lângă calea PI3K/PTEN/Akt/mTOR, numeroase rapoarte au demonstrat mutații și exprimări aberante a diferitelor gene care reglează și alte căi de semnalizare.

De exemplu, familia de kinaze Src, Lyn, Src și sunt foarte exprimate în liniile celulare de cancer de prostata androgen-independent, cât și în cele mai multe probe clinice.

Calea de semnalizare Scr este implicată în proliferarea indusă de androgenul din celulele cancerului de prostată și deasemenea pot participa în transcripția factorului creșterea androgen-independent.

Tratamentul celulelor cancerului de prostată umane cu dasatinib, un inhibitor al activității Src și Lyn, sau cu un inhibitor Lyn-specifice, are ca rezultat inhibarea creșterii și proliferării celulelor canceroase umane de prostată.

Activitatea crescută a celulelor stem embrionare dezvoltă căi de semnalizare ce mult timp au fost implicate în tumorigeneza și în reglarea aspectelor critice ale fenotipului malign, cum ar fi supraviețuirea, angiogeneza, invazia și migrarea .

Căile de semnalizare ale celulelor stem cum ar fi hedgehog și Wnt s-au dovedit a fi active în celulele cancerului de prostată și să contribuie la supraviețuirea și proliferarea lor.

O serie de date implică reglarea ciclului celular aberant în cancerul de prostată. Numeroase proteine ale ​​ciclului celular au suferit de multe ori mutații la începutul până la sfarșitul stadiului de progresie a cancerului de prostată avansat, care au ca rezultat un control defect al punctului de control al ciclului celular și pierderea activității supresoare tumorale.[45]

Mutațiile în p53 sunt una dintre cele mai frecvente evenimente genetice în celulele maligne și sunt legate de progresia tumorii. Deși mutații ale p53 sunt rare în cancerul de prostată primar, ele se găsesc în 20% până la 25% din cazurile de cancer avansat.

Proteina supresoare a retinoblastom, un alt mediator critic al progresiei ciclului celular, este pierdută sau inactivată funcțional în 30% până la 60% din adenocarcinoame prostatice.[45]

Considerații terapeutice.

Este de mult recunoscut că androgenii joacă un rol important în carcinogeneză de prostată.

În timp ce terapia de ablație cu anti-androgeni este foarte de succes pentru cancerul de prostată hormon-sensibil, apariția rapidă a fenotipului de rezistență la hormon, în cele mai multe cazuri rămâne o dilemă cheie în tratarea acestei afecțiuni maligne.

Ca o concluzie în acest capitol, tranziția de la celulele cancerului de prostată androgen-sensibilizate la androgeni-independența este destul de complexă și implică trasee multi-pas, cum ar fi calea AR sau prin “ocolind calea AR.”[45]

Deși eforturile recente au oferit mai multe perspective noi în evenimentele moleculare complexe implicate în carcinogeneză de prostată, provocările clinice pentru a viza selectiv supraviețuirea, semnalând calea de a rezolva problema evacuării androgenilor sau de a inhiba progresia bolii rămâne nesatisfacută.

Având în vedere complexitatea și multitudinea de semnalizare a rețelelor în carcinogeneza de prostată, noi strategii terapeutice trebuie să fie mai individualizate și a folosi cunoștințele și instrumentele oferite de cercetarea de bază pentru a completa terapiile care sunt utilizate în prezent.

TUMORI MALIGNE OSOASE SECUNDARE

→ complicații frecvente ale cancerului;

→ focare canceroase secundare dezvoltate la distanță de tumora primitivă, având creștere autonomă și independență de aceasta

Momentul apariției unei metastaze →variabil:

→pot releva o tumoră primară până atunci simptomatică și necunoscută

→ pot fi contemporane cu tumora primară și descoperite în timpul bilanțului de extensie sau prin simptomele clinice dezvoltate

→ pot surveni în cursul evoluției unui cancer tratat, câteodată foarte tardiv, în timp ce tumora primară este eradicată terapeutic→ apar frecvent în urma rezistenței la tratament.

Procesul de metastazare are loc în mai multe etape:
→separarea celulelor tumorale din tumora primitivă
→pătrunderea acestora în vasele sanguine sau limfatice
→circulația celulelor tumorale

→oprirea celulelor circulante tumorale în vasele mici ale organului țintă în care se produce metastazarea .(Fig.14)

Metastazarea are loc pe trei căi:

→ cale limfatică (ganglioni limfatici)

→ cale hematogenă (cea mai frecventă)

→ prin continguitate(perete vezica urinară, uretră, rect)

În 40% din cazuri metastazarea nu este predictibilă si nu depinde de calea anatomică.

CLASIFICARE
→ osteolitice, osteocondensante sau mixte;
În cancerul de sân predomină leziunile osteolitice; leziuni osoase pur litice se dezvoltă doar în mielomul multiplu.
În cancerul de prostată leziunile sunt predominant osteocondensante.

OSUL – AMPLASAMENT PREFERAT AL METASTAZEI

Factori răspunzatori pentru frecvența metastazelor osoase:
→ circulația sângelui este ridicată în zonele cu măduvă roșie-> zone predispuse la metastaze;

→ celulele tumorale produc molecule de adeziune care le leagă de celulele stromale ale maduvei și de matricea osoasă → crește producția de factori angiogenici și de factori care influențează resorbția osoasă de către celulele tumorale și intensifică creșterea tumorii în os;
→ osul este un mare depozit de factori de creștere. Acești factori de creștere declanșați și activați în timpul resorbției osoase furnizează un mediu fertil în care celulele tumorale pot să crească (ipoteza ‘seed and soil’).[51]

CONTROLUL REMODELĂRII NORMALE A OSULUI

Scheletul matur este într-o continuă remodelare sub activitatea coordonatoare a osteoclastelor și osteoblastelor la nivelul suprafetelor trabeculare și în sistemul haversian.

La osul normal există o secvență echilibrată de remodelare: osteoclastele resorb osul apoi osteoblastele formează osul în același loc. Atât citokinele produse local cât și hormonii sistemici reglează formarea și activarea osteoclastelor.

PTH, T3, T4 stimulează formarea osteoclastelor prin inducerea unui receptor activator al factorului nuclear RANKL în celulele stromale ale maduvei și osteoblaste.
Osteoblastele produc IL-6, IL-1, PG, CSF care induc formarea osteoclastelor.

Celulele T pot produce citokine care inhibă formarea de osteoclaste: IL-4, IL-18.[53-55]

Atât factorii sistemici, cât și cei locali pot intensifica proliferarea și diferențierea osteoblastelor.
Matricea osoasă → sursă de factori de creștere care pot intensifica proliferarea și diferențierea osteoblastelor.
Corticosteroizii pot induce apoptoza osteoblastelor și pot bloca formarea osului.

RANKL, membru al familiei de factori de necroză tumorală, este un puternic inductor al formării osteoclastelor. Este evident la suprafața osteoblastelor și celulelor stromale și este eliberat de celulele T activate.
RANKL leagă receptorul RANK de precursorul osteoclastic și induce formarea osteoclastelor. Un pseudoreceptor anatagonist, osteoprogesterina, inhibă legarea RANKL la RANK.

Raportul RANKL/osteoprogesterină determină nivelul genezei osteoclastelor, reglează formarea și activitatea osteoclastelor.[53-55]

METASTAZELE OSTEOCONDENSANTE ÎN CANCERUL DE PROSTATĂ

Supraproducția de urokinază de către celulele cencerului de prostată duce la creșterea metastazelor osoase.
Celulele cancerului de prostată elibereaza și PSA care blochează resorbția osoasa indusă de tumoră și activează factorii de creștere ai osteoblastelor în micromediul osos în timpul dezvoltării metastazelor osoase

EPIDEMIOLOGIA METASTAZELOR OSOASE

→în țările dezvoltate primele 3 cancere diagnosticate sunt cele de prostată, bronho-pulmonar și colorectal la barbati și cele mamare, colorectale și bronhopulmonare la femei.

→în țările în curs de dezvoltare cancerele bronhopulmonare, de stomac și hepatice sunt pe primele 3 locuri la barbate, iar cancerele de sân, de col uterin și stomac la femei.

Jumătate din tumorile primare tind să disemineze în oase; osul este a treia locație de metastazare după plămân și ficat.

Cancerele de prostată și cel mamar diseminează în mod particular la os → 70%-85% din pacienții decedați au metastaze osoase.[52]

Cancerele tiroidiene, renale și pulmonare → surse cu risc de metastaze osoase cu incidență postmortem de 30-40%.

Cancerele provenite din tractul gastrointestinal produc mai rar metastaze osoase.

Incidența anuală a metastazelor osoase față de tumorile primare este de 600.000:2.700. (Tabel 1)[54]

LOCALIZARE
Scheletul axial este cel mai mult afectat datorită prezenței măduvei roșii. La nivelul osului metastazele osoase se dezvoltă prin invadarea capilarelor sangvine ale măduvei hematopeotice.

La nivelul oaselor lungi femurul este cel mai frecvent loc de metastazare. Humerusul este a doua localizare a metastazelor osoase.

Humerusul distal și articulația cotului sunt mai rar afectate doarece regiunea metaepifizara este mai puțin vascularizată. (Tabel 2)[55]

17. Tratamentul cancerului de prostată

Cancerul prostatic reprezintă o patologie care dacă este descoperită din timp și dacă se urmează toate etapele terapeutice și investigaționale, poate fi curabil. Din acest motiv este necesar ca pacientul să cunoască modalitățile de tratament, împreună cu avantajele și dezavantajele fiecărei metode, știut fiind faptul că nu există un leac universal și perfect și că, pe lângă un tratament eficace și efectuat la timp, pacientul trebuie să se supună unui program riguros de monitorizare a evoluției sale în timp, acest lucru contribuind capital la depistarea, prevenirea și tratarea eventualelor complicații legate de boală.

Opțiunile de tratament ale cancerului de prostată:

17.1. Watchful waiting (supraveghere activă) – nu se efectuează un tratament efectiv, ci se urmărește pacientul, prin investigații repetate periodic (PSA și biopsii prostatice), până la momentul în care apar semne clare de evoluție a bolii. Este de regulă indicată în stadiile incipiente de cancer, la pacienții cu alte afecțiuni severe, sau cu speranță redusă de viață (sub 5 ani), la care intervenția terapeutică este riscantă sau nu este dovedită a aduce suficiente beneficii. [56]

17.2. Prostatectomia radicală reprezintă varianta de tratament cu cele mai bune rezultate pentru pacienții cu speranță de viață peste 10 ani, la care boala se află într-un stadiu incipient și care au un status biologic bun. Aceasta este o intervenție chirurgicală prin care se îndepărtează prostata și veziculele seminale în bloc cu țesutul celulo grăsos periprostatoseminal, urmată de anastomoza vezicouretrală, lasand in jur o margine de siguranta oncologica. Adesea, operația este asociată cu limfodisecție bilaterală. Limfadenectomia este considerată procedură de stadiere și nu terapeutică. [56]

17.2.1. În tehnica de prostatectomie radicală retropubiană complexul venos dorsal este separat de uretră, fiind apoi secționat, având ca reper cateterul uretrovezical 16 Ch inserat preoperator. Acest timp operator prezintă un risc hemoragic crescut. Uretra este secționată pe cateterul uretrovezical la nivelul joncțiunii prostatomembranoase. Se montează apoi 6 fire pe versantul uretral, în așteptare, pentru anastomoză. Se tracționează prostata pe cateterul uretral, cu secționarea mușchiului recto-uretral și se eliberează peretele rectal cu expunerea veziculelor seminale și a canalelor deferente. Apoi se eliberează fascia prostatei și bandeletele neurovasculare de prostată până la pediculii laterali. Colul vezical se secționează anterior și posterior după vizualizarea și menajarea orificiilor uretrale. Se secționează între ligaturi ductele deferente și pediculii veziculelor seminale cu ablația piesei. Colul vezical se suturează parțial dinspre posterior și se prepară cu eversia mucoasei (pentru o anastomoză mucoasă la mucoasă, etanșă). Anastomoza uretrovezicală mucoasă la mucoasă se efectuează asigurând eversia mucoasei, după cadranul specific manevrelor endoscopice.

Este indicat ca operația să fie practicată la minim 6-8 săptămâni după efectuarea puncției-biopsie prostatice sau la minim 12 săptămâni după TURP în caz contrar, intervenția putând fi mai dificilă datorită inflamației și hematoamelor preexistente. [57]

17.2.2. Prostatectomia radicală perineală se execută cu pacientul în poziție ginecologică, cu coapsele flectate pe bazin, astfel încât să se obțină poziția paralelă a perineului cu podeaua. Incizia are forma de ”U” întors cu fața în jos, la 1 cm superior de anus și 2-3 cm interior de tuberozitățile ischiatice. După incizia fasciei perineale este dezvoltat spațiul spre fosa ischiorectală bilateral. Se incizează nucleul tendinos al perineului, se disecă planurile musculare și se evidențiază fața posterioară a prostatei, acțiune facilitată de fascia Denonvilliers. Se disecă apoi fața anterioară a prostatei prin incizia fibrelor anterioare ale colului vezical, reperarea orificiilor ureterale, urmată de incizia buzei posterioare a colului vezical cu punerea în evidență a veziculelor seminale și cu ligaturarea lor la nivelul ampulelor deferențiale. Se reface colul vezical cu eversia mucoasei la nivelul tranșei de anastomoză. Se așează cele 6 fire în așteptare apoi, cu ajutorul tracțiunii unei sonde uretrovezicale se aliniază cele două tranșe anastomotice și se leagă firele.

Operația poate fi efectuată în primele 4 săptămâni după TURP sau este amânată la 4 luni după intervenția endoscopică, pentru limitarea riscului de incontinență.

Coxartroza sau proteza totală de șold, dimensiunile mari ale prostatei (peste 120 gr) și obezitatea extremă contraindică operația prin abord perineal. Riscul postoperator de disfuncție erectilă este crescut.[58]

Alte variante operatorii sunt cea laparoscopică și cea robotică, care sunt tehnici moderne, mai puțin invazive. În SUA, prostatectomia laparoscopică asistată robotic a devenit gold standardul de tratament, înlocuind prostatectomia retropubică. Dispozitivul robotizat este compus dintr-o consolă la care este așezat operatorul și trei brațe operatorii conectate la o cameră tridimensională (3D) și instrumentele necesare operației: pense, foarfecă de disecție, cârlig de coagulare etc. În acest moment, principalul avantaj al acestei tehnici este asigurarea unui confort deosebit operator, prin oferirea unei bune vizibilități și prin crearea unui mai bun acces pentru medicul chirurg în câmpul de lucru. Metoda este extrem de costisitoare prin prețul crescut al robotului și al consumabilelor necesare pentru o operație, acesta fiind și motivul pentru care nu a fost adoptată încă pe o scară mai largă.

Ca orice intervenție chirurgicală, prostatectomia radicală, indiferent de metodă, presupune niște riscuri și pot exista efecte secundare:

Cele mai frecvente incidente intraoperatorii sunt: hemoragia importantă, leziuni ale nervului obturator, ale ureterului sau ale rectului. Procentul de mortalitate perioperatorie este situat între 0-1,5% .[59]

Imediat post-operator, pot apărea: tromboza venoasă profundă, embolia pulmonară, fistula urinară, drenajul limfatic prelungit, limfocelul pelvin, supurația de plagă și infecția urinară.

Incontinența urinară poate apărea tardiv după acest tip de intervenție și poate varia de la urinarea a doar câteva picături, la eliminarea unor cantități mari de urină. Cu toate acestea, pentru majoritatea bărbaților, aceste efecte dispar de obicei în 3-6 luni de la operație. Aproximativ 2 din 10 bărbați au probleme pe termen lung, necesitând condoame sau chiar montarea unor sfinctere mecanice costisitoare.

Disfuncția erectilă este o altă problemă ce poate surveni la o perioadă de la intervenția chirurgicală, fiind dependentă de prezervarea sau nu a bandeletelor nervoase intraoperator. Pentru unii bărbați, acest aspect se îmbunătățește în timp, însă aproximativ jumătate din bărbați vor avea probleme pe termen lung, necesitând tratament medicamentos, de obicei cu inhibitori de fosfodiesterază.

După o operație de prostatectomie radicală, ejacularea nu se va mai produce în timpul actului sexual. Cu toate acestea, la pacienții care doresc să mai aibă copii și după această intervenție, se poate avea în vedere stocarea unei probe de spermă înainte de operație, astfel încât să fie utilizată mai târziu pentru fertilizare în vitro.

Pentru mulți bărbați, efectuarea unei prostatectomii radicale va însemna scăparea de boala canceroasă dar, trebuie avut în vedere faptul că pentru aproximativ 1 din 3 bărbați, este posibil ca celulele canceroase să nu fi fost îndepărtate în întregime, existând probabilitatea să apară recidive sau metastaze la distanță post-operator. De aceea este necesar ca după intervenția operatorie, indiferent cât de bun este rezultatul acesteia, pacienții să fie monitorizați de o echipă formată din medicul oncolog și medicul urolog, la care se adaugă alți medici specialiști, în funcție de complexitatea patologiilor pe care acești pacienți le au.

17.3. Radioterapia

Acest tratament implică utilizarea radiațiilor roentgen pentru a distruge celulele canceroase.

Radioterapia este țintită spre zona tumorală. Radiațiile afectează toate țesuturile din zona de tratament, dar efectul maxim este asupra celulelor care se divid rapid și activ, cum sunt celulele tumorale. Dacă radioterapia lezează și celulele sănătoase, pacientul resimte efecte secundare. Uneori celulele sănătoase rezistă la leziunile induse de radioterapie sau se repară rapid. Radiosensibilitatea este un termen care definește riscul probabil al celulei de a suferi leziuni induse de radiații; de exemplu, celulele tegumentului sunt mai radiosensibile comparativ cu cele hepatice, astfel încât este mai probabil să sufere leziuni induse de radioterapie.

Radioterapia poate fi administrată din afară (extern) sau din interiorul corpului (intern, brahiterapie/terapie interstițială); pacientul poate beneficia de un singur tip de radioterapie sau de o combinație a ambelor tipuri.

O ședință de radioterapie decurge de regulă astfel : pacientul va sta în camera de tratament timp de aproximativ 10-30 de minute. Din acest interval, radioterapia propriu-zisă durează între 1 și 5 minute, în funcție de doza prescrisă, restul timpului fiind utilizat pentru cea mai importantă etapă a tratamentului și anume, poziționarea pacientului. Unii pacienți au nevoie de tratament din mai multe unghiuri diferite, astfel încât radioterapeutul va repoziționa acceleratorul de fiecare dată când este nevoie. Este necesar însă ca pacientul să stea nemișcat în timp ce aparatul este în lucru, pentru a asigura astfel o țintire precisă a zonei afectate.

Monitorizarea tratamentului se efectuează pe parcursul tratamentului de către medicul oncolog sau de către radioterapeut, prin examene fizice, teste de sânge (printre care amintim : PSA, Hb, Creatinina, Uree), CT, PET-CT sau RMN și radiografii.

Este important de precizat faptul că radioterapia externă nu face ca pacientul să devină radioactiv, acesta putând avea o viață socială normală, în condiții de siguranță atât pentru el cât și pentru cei din jur.

Radioterapia este o opțiune pentru vindecarea cancerului localizat și a cancerului de prostată avansat la nivel local, fiind eficientă și în metodele de tratament combinat pentru stadiile mai avansate ale bolii. Noile descoperiri în radioterapie (IMRT ȘI VMAT), împreună cu ghidurile internaționale de tratament, fac din radioterapie o alternativă serioasă la efectuarea unei intervenții chirurgicale.

Doza uzuală este cuprinsă între 68-80 Gy, iar zonele de iradiere includ prostata și în anumite cazuri, veziculele seminale și ariile limfoganglionare pelvine Radioterapia este în mod normal administrată în ambulatoriu, în ședințe de 5 zile pe săptămână, de la patru la opt săptămâni.[60]

Radioterapia poate fi utilizată:

Ca tratament inițial pentru cancerul care este încă localizat la nivelul prostatei. Ratele de succes ale tratamentului pentru bărbații cu acest tip de cancer sunt aproximativ aceleași ca și cele pentru bărbații care optează pentru prostatectomia radicală.

Înainte de operație pentru a micșora dimensiunile tumorii ceea ce va duce la creșterea șanselor de a efectua o intervenție curativă.

După operație, în cazul în care cancerul nu a fost complet îndepărtat sau a reapărut.

Dacă boala este foarte avansată, pentru a reduce dimensiunea tumorii și pentru a oferi alinare durerilor prezente și posibilelor simptome ulterioare.

Există efecte secundare pe termen scurt și lung asociate cu radioterapia, acestea depinzând direct proporțional de doza de radiații, volumul iradiat, numărul de ședințe de radioterapie efectuate, dar și de tipul de dispozitiv utilizat. IMRT (radioterapia cu intensitate modulată) prezintă reacții adverse mai scăzute în comparație cu 3D-CRT (radioterapia 3D conformațională). [61]

Efectele secundare pe termen scurt ale radioterapiei pot include:

Disconfort în jurul rectului și al anusului, asociate cu tenesme;

Diaree;

Pierderea părului pubian;

Oboseală;

Edeme pelvine și scrotale;

Cistită, stricturi uretrale

Fistule vezicale sau rectale.

Posibilele efecte secundare pe termen lung pot include:

Incapacitatea de a obține o erecție – acest lucru afectează aproximativ o treime dintre bărbați.

Incontinență urinară – acest lucru afectează aproximativ 1 sau 2 din 10 bărbați.

17.4. Brahiterapia

Este o metodă de tratament ce presupune implantarea de material radioactiv la nivel prostatic, în apropierea tumorii, cu scopul de a acționa cu o cantitate mai mare de radiații pe o zonă țintită, menajând astfel țesuturile din jur. Există diferite tipuri de implanturi : tuburi subțiri, ace, semințe, capsule sau tije, tipul de implant folosit depinzând de tipul de cancer.

În cancerul de prostată, plasarea implantelor radioactive se face ecoghidat, transrectal.

Implanturile utilizate în brahiterapie pot transmite radiații în afara corpului, în zona înconjurătoare, astfel încât pacientul este radioactiv pentru persoanele din jur, ceea ce face necesară izolarea lui în primele ore sau zile după inserția materialului radioactiv. Radioactivitatea implantulului scade în fiecare zi, iar la externare pacientul prezintă un nivel de radioactivitate mic, interacțiunea cu alte persoane făcându-se în condiții de siguranță.

Există două modalități terapeutice de brahiterapie :

a. Brahiterapia cu doze înalte (high-dose rate – HDR) utilizează Iridiu 92 (Ir92) implantat la nivel prostatic pentru o perioadă scurtă de timp;[62]

b. Brahiterapia cu doze joase (low-dose rate – LDR) constă în plasarea permanentă de izotopii de Palladium-103 (Pd103) și Iod-125 (I125) la nivel prostatic.

17.5.Tehnici alternative de tratament local – Crioterapia

Crioterapia este recomandată de Asociația Americană de Urologie (AUA) ca metodă terapeutică alternativă locală.

Crioterapia folosește tehnici prin înghețare, provocând moartea celulară și astfel distrucția celulelor canceroase prin: deshidratare și denaturare proteică, ruptura directă a membranei celulare de către cristalele de gheață, stază vasculară și microtromboza cu ischemie consecutivă și apoptoză.

Acele de crioterapie se plasează sub ghidaj ecografic. Se obține o temperatură de minus 400C în porțiunea centrală și în cea a bandeletelor neurovasculare.[63]

Pacienții eligibili pentru crioterapie sunt pacienții cu volum prostatic maxim de 40 cm3 din grupul de risc scăzut (T1a-T2a, PSA <10, scor Gleason <7) cu speranța de viață sub 10 ani. Nu există studii pe termen lung finalizate, însă ratele de supraviețuire la 5 ani fără progresie tumorală la pacienții cu risc scăzut sunt inferioare prostatectomiei radicale.[64]

Complicația cea mai importantă este disfuncția erectilă, ce apare într-o proporție covârșitoare din cazuri. Alte complicații includ: edemul tisular, incontinența, dureri pelvine și retenția de urină.

17.6. Terapia hormonală pentru tratarea cancerului de prostată

Cancerul de prostată este hormonodependent, astfel încât deprivarea hormonală poate reprezenta o soluție de tratament viabilă în cazuri atent selecționate.[65]

Hormonii controlează creșterea celulelor în prostată. În special, cancerul de prostată are nevoie de testosteron hormonal pentru a crește. Scopul terapiei hormonale este acela de a bloca efectele testosteronului, fie prin oprirea producerii sale, fie prin oprirea organismului de a-l utiliza.

Tratamentul hormonal este recomandat în stadiile avansate ale bolii, fiind util în reducerea dimensiunilor tumorale, scăderea ratei de creștere tumorală și în reducerea dimensiunilor metastazelor. Terapia hormonală este adesea utilizată în combinație cu radioterapia. De exemplu, se poate efectua terapie hormonală înainte de a efectua radioterapia pentru a crește șansele unui tratament de succes. Terapia hormonală mai poate fi recomandată după radioterapie pentru a reduce șansele recidivei canceroase.[66]

Există cinci clase terapeutice:

17.6.1. Castrarea chirurgicală reprezintă cea mai bună opțiune terapeutică, constând în orhidectomie bilaterală, ceea ce duce la suprimarea eficientă și rapidă a testosteronului testicular. Este o metodă utilă în special în formele avansate de cancer, cu invazie osoasă și compresie medulară. Metoda prezintă însă un impact psihologic important asupra pacientului, astfel încât, deși este eficientă și fără efecte secundare importante, pacienții aleg de regulă alte forme tratament hormonal, alegerea fiind susținută și de progresele înregistrate de industria farmaceutică în ultimii ani.[67]

17.6.2. Analogii LHRH interferă cu mecanismul de reglare ce controlează producția testiculară de testosteron. Cel mai nou medicament aprobat în Statele Unite este Abarelix. Alți agenți farmacologici cunoscuți sunt: goserelina, leuprorelina și buserelina. Medicamentul se administrează injectabil intramuscular, lunar, la 3 luni sau la 6 luni și este util mai ales în boala metastatică.

17.6.3. Antagoniștii de LHRH se leagă competitiv de receptorii LHRH din glanda pituitară, cu scăderea rapidă a LH, FSH și a testosteronului. Este indicat de asemenea în cancerul metastatic simptomatic. Cele mai noi medicamente sunt Abarelix, recent aprobat de FDA în Statele Unite și Degarelix. Aceste medicamente nu sunt recomandate ca terapie de primă intenție întrucât prezintă numeroase efecte secundare.

17.6.4. Terapia cu hormoni estrogeni se bazează pe activarea mecanismului de feed-back la nivelul axului hipofizotesticular, cu blocarea secreției de testosteron. Efectele directe ale estrogenilor la nivel testicular contribuie de asemenea la reducerea secreției androgenice. Dietilbestrolul este principalul agent terapeutic utilizat. În pofida eficienței sale, studiile au arătat efecte secundare redutabile ale terapiei estrogenice, în special asupra aparatului cardiovascular. Alete efecte secundare frecvente sunt reprezentate de ginecomastie și de hiperestrogenemie.

17.6.5. Antiandrogenii acționează prin inhibarea acțiunii testosteronului și a dihidrotestosteronului la nivelul celulei prostatice, prin competiție la nivelul receptorilor androgenici. Ei reprezintă practic analogul medicamentos al castrării chirurgicale, putându-se combina pentru a obține așa numita blocadă androgenică totală. De asemenea, pot fi utilizați în în asociere cu analogii de LH obțininând astfel o supresie hormonală maximală.[30] După structura chimică, antiandrogenii se clasifică în: steroidieni (ciproterone acetat, medroxiprogesterone acetat) și non-steroidieni (nilutamidă, flutamidă și bicalutamidă). Antiandrogenii steroidieni au proprietăți progesteronice, cu acțiune centrală pe hipofiză.

În același timp, antiandrogenii non-steroidieni nu scad nivelul seric de testosteron, ci tind să îl mărească, în timp ce antiandrogenii steroidici scad semnificativ atât nivelul testosteronului seric, cât și LH, cu reducerea libidoului și potenței sexuale

17.7.Alte tratamente hormonale (de linia a doua)

1. Estramustina – tratament de linia a doua sau a treia în boala hormonal refractară, în combinație cu alți agenți citotoxici (vinblastină, etoposid și taxani).

2. Ketoconazol – poate fi utilizat la pacienți în stadiu avansat, cu compresie medulară, dar prezintă efecte adverse importante: grețuri, toxicitate adrenală și hepatică, ceea ce îi restrânge utilizarea.

3. Aminoglutetimid – produce supresie adrenală medicamentoasă și prezintă de asemenea efecte adverse importante.

4. Progestogenicele – inhibă enzimele necesare metabolismului steroidian, producând supresia FSH și LH și competiție cu testosteronul în celula țintă pentru 5 alfa-reductază. Actualmente sunt scoase din protocolul terapeutic.

Principalele efecte secundare ale tratamentului hormonal sunt cauzate de efectul acestora asupra concentrației testosteronului seric. De obicei, ele dispar la încetarea tratamentului. Efectele secundare includ pierderea apetitului sexual și disfuncție erectilă (acest efect este mai frecvent la tratamentul cu agoniști LHRH decât la tratamentul antiandrogen) [68]

Alte efecte secundare posibile:

Bufeuri;

Transpirație;

Creștere în greutate;

Umflarea sânilor.

Tratamentul cancerului de prostată – în funcție de stadii

Asociația Europeană de Urologie (EAU) publică în Ghidurile de tratament pe anul 2014 recomandările de tratament primar al cancerului de prostată, recomandări care sunt urmate și de către toți medicii urologi din țara noastră:

17.8.1. Stadiul T1a (T1: tumoră nepalpabilă la tușeul rectal, localizată la nivelul prostatei; T1a: focar/focare care reprezintă mai puțin de 5% din țesutul obținut prin rezecție transuretrală sau enucleere pentru hiperplazie nodulară)

1. Watchful waiting

– tratament standard pentru tumori bine sau moderat diferențiate la pacienții cu speranță de viață sub 10 ani si tumora bine diferentiata (scor Gleason mai mic sau egal cu 6);

2. Supraveghere activa se recomanda în cazul pacienților cu speranță de viață peste 10 ani se recomandă restadializare prin ecografie transrectală și biopsie;

3. Prostatectomie radicală

– tratament opțional pentru pacienții tineri, în special cu tumoră mai slab diferențiată (scor Gleason mai mare sau egal cu 7).

4. Radioterapie curativă

– tratament opțional pentru pacienții tineri, în special cu tumoră slab diferențiată. Acesti pacienti prezinta risc mai mare de complicatii post TURP.

5. Tratamentul hormonal si cel combinat, nu sunt indicate in acest stadiu al bolii.

17.8.2. Stadiul T1b – T2b (T1b: focar/focare care reprezintă mai mult de 5% din țesutul obținut prin rezecție transuretrală sau enucleere pentru hiperplazie nodulară; T1c: tumoră identificată în unul sau în ambii lobi prin puncție biopsie prostatică efectuată pentru PSA seric crescut; T2: tumoră palpabilă localizată la nivelul prostatei; T2a: tumora afectează mai puțin de ½ dintr-un lob; T2b: tumora afectează mai mult de ½ dintr-un lob)

Supraveghere activă

– opțiune terapeutică la pacienții în stadiul cT1c-cT2a, PSA< 10 ng/mL, scor Gleason ≤ 6, ≤ 2 biopsii pozitive, ≤ 50% cancer depistat în fiecare biopsie.

– pacienți cu o speranță de viață > 10 ani, odată ce au fost informați despre lipsa datelor legate de supraviețuire la peste 10 ani de la începutul urmăririi ;

– pacienți ce nu acceptă riscurile celorlalte forme de tratament ;

17.8.3. Stadiul T1a – T2c (T1a: focar/focare care reprezintă mai puțin de 5% din țesutul obținut prin rezecție transuretrală sau enucleere pentru hiperplazie nodulară; T1b: focar/focare care reprezintă mai mult de 5% din țesutul obținut prin rezecție transuretrală sau enucleere pentru hiperplazie nodulară; T1c: tumoră identificată în unul sau în ambii lobi prin puncție biopsie prostatică efectuată pentru PSA seric crescut; T2: tumoră palpabilă localizată la nivelul prostatei; T2a: tumora afectează mai puțin de ½ dintr-un lob; T2b: tumora afectează mai mult de ½ dintr-un lob; T2c: tumora afectează ambii lobi prostatici)

1. Watchful waiting

– pacienți asimptomatici cu tumori bine sau moderat diferențiate și speranță de viață sub 10 ani și scor Gleason mai mic sau egal cu 7;

– pacienți ce nu acceptă riscurile celorlalte forme de tratament ;

2. Prostatectomie radicală

– opțională la pacienții în stadiul T1a;

– tratament standard pentru pacienți cu speranță lungă de viață, peste 10 ani (cu acceptul riscurilor operației);

3. Radioterapie

– pacienți cu speranță lungă de viață peste 10 ani (cu acceptul riscurilor procedurilor);

– pacienți cu contraindicație chirurgicală;

– pacienți fără viză curativă, cu speranță de viață între 5-10 ani, cu tumori prostatice slab diferențiate – candidați mai eligibili pentru terapia combinată;

4. Brahiterapie

– brahiterapia cu doze reduse poate fi luată în considerare pentru pacienții cu cancer prostatic cu risc scăzut, ce prezintă un volum prostatic ≤ 50 mL și un scor IPSS ≤ 12.

5. Tratament hormonal

– pacienți simptomatici, ce necesită terapie paliativă, fără viză pentru tratament curativ;

– anti-androgenii sunt asociați cu rezultate mai slabe comparativ cu ‘watchful waiting’ și nu sunt recomandați.

6. Tratament combinat

– tratament hormonal neoadjuvant (NHT) + terapie hormonală concomitentă + radioterapie: crește supraviețuirea globală;

17.8.4. Stadiul local avansat T3 – T4 (T3: tumoră cu extensie extracapsulară, dar clinic încă localizată; T3a: extensie extracapsulară uni- sau bilaterală; T3b: tumora invadează veziculele seminale ; T4: tumora este fixată sau invadează structuri învecinate, altele decât veziculele seminale: colul vezical, sfincterul extern, rectul, mușchiul ridicător anal și/sau peretele pelvin)

1. Watchful waiting

– tratament opțional pentru pacienți asimptomatici, în stadiul T3, cu tumoră bine sau moderat diferențiată (scor Gleason ≤ 7) și speranță de viață sub 10 ani;

2. Prostatectomie radicală

– tratament opțional în cazuri selecționate cu stadiul T3a, PSA < 20 ng/mL, scor Gleason ≤ 8 și speranță de viață peste 10 ani;

– pacienții trebuiesc informațică prostatectomia radical este asociată în aceste cazuri cu un risc crescut de margini chirurgicale pozitive, histologie nefavorabilă și ganglioni limfatici pozitivi și că, terapia adjuvantă sau de salvare cu radioterapie sau deprivare androgenică este indicată;

3. Radioterapia

– stadiul T3 la pacienți cu speranță de viață> 5-10 ani; radioterapia cu doze >70Gy s-a dovedit a fi mai eficientă; tratament hormonal combinat poate fi recomandat;

4. Tratament hormonal

– pacienți simptomatici cu boala extensivă T3-T4, PSA valori mari (>25-50 ng/ml), PSA DT sub un an;

– pacienți fără indicație de radioterapie;

5. Tratament combinat

– radioterapie + tratament hormonal (3 ani): superior radioterapiei ca unic tratament

– tratament NHT + prostatectomie radicală: nu aduce beneficii suplimentare

17.8.5. Stadiul N(+) Mo (N1: limfoganglioni regionali pozitivi; Mo: fără metastaze)

1. Watchful waiting

– pacienți asimptomatici, cu PSA < 20-50 ng/mL, PSADT > 12 luni. Este necesară o urmărire foarte atentă a acestor cazuri (se poate asocia cu rată scăzută de supraviețuire);

2. Prostatectomie radicală

– opțională la pacienții cu speranță de viață peste 10 ani, ca parte a unui tratament multimodal;

3. Radioterapie

– opțională la pacienții cu speranță de viață peste 10 ani, ca parte a unui tratament multimodal; terapia combinată adjuvantă cu deprivare androgenică pentru 3 ani este obligatorie.

4. Tratament hormonal

– tratament standard după limfodisecție extinsă dacă sunt >2 ganglioni pozitivi (dacă nu există posibilitate de tratament local: chirurgie sau radioterapie). Terapia hormonală ar trebui utilizată doar ca monoterapie la pacienții care nu sunt eligibili pentru terapie locală.

5. Tratament combinat

– nu este o opțiune standardizată de tratament;

17.8.6. Stadiul metastatic M(+)

1. Watchful waiting

– nu este o opțiune standard de terapie (rată scăzută de supraviețuire și rată crescută de complicații);

2. Prostatectomie radicală

– nu reprezintă o opțiune standard de tratament;

3. Radioterapia

– nu reprezintă o opțiune de tratament; poate fi o opțiune în combinație cu terapia adjuvantă de deprivare androgenică;

4. Tratament hormonal

– tratament standard, obligatoriu la pacienții simptomatici;

Urmărirea după tratament

Cancerul de prostată prezintă după cum am menționat mai sus, două opțiuni terapeutice cu viză curativă: prostatectomia radicală și radioterapia. Există din păcate destul de multe cazuri în care, deși tratamentul a fost început din timp și a fost eficient inițial, la un interval de timp, cancerul recidivează. Această recidivă poate apărea și după 5, 10 sau chiar 15 ani, justificându-se astfel existența unor programe de urmărire pe termen lung pentru acești pacienți.[69]

În acest context, conform Ghidului European de Urologie 2014, tușeul rectal, evaluarea PSA, precum și istoricul personal al bolii reprezintă elemente esențiale în urmărirea pacienților cu cancer de prostată. În ceea ce privește controalele de rutină ale pacientului asimptomatic, în primul an acestea au loc la 3, 6 și 12 luni. Ulterior se efectuează controale semestrial până la 3 ani și apoi anual pe termen lung.

Recidiva locală este diagnosticată clinic, prin efectuarea tușeului rectal și prin creșterea PSA. Diagnosticul de certitudine este reprezentat de ecografia transrectală și de puncția biopsie prostatică, dar acestea sunt recomandate doar dacă afectează diagnosticul. În cazul recidivelor la distanță diagnosticul se pune imagistic prin efectuarea de CT, RMN, sau scintigrafie osoasă (obligatorie în cazul simptomatologiei specifice indiferent de nivelul PSA, sau la PSA peste 20 ng/mL). De asemenea, dacă după prostatectomia radicală valoarea PSA este mai mare de 0.2 ng/mL, aceasta este asociată cu boală reziduală sau cu recidivă. O valoarea a PSA cu peste 2 ng/mL peste nadir, după radioterapie indică o boală persistentă sau recurentă.

Urmărirea după tratamentul hormonal

Conform Ghidului EAU 2014, urmărirea acestor pacienți se adaptează în funcție de tipul de tratament urmat, cu prognosticul și cu evoluția individuală a bolii. Pacienții ar trebui evaluați în primul rând la 3 și 6 luni după inițierea tratamentului, prin măsurarea PSA seric, tușeu rectal, testosteron seric și anamneză atentă cu evaluarea simptomatologiei în vederea decelării eventualelor efecte secundare. Dacă pacienții sunt sub tratament cu deprivare androgenică intermitentă, PSA-ul și testosteronul ar trebui monitorizate la un interval de 3 luni, în timpul pauzei de tratament. Examenele imagistice nu se efectuează de rutină la acești pacienți, ci doar în cazuri selecționate, în funcție de simptomatologie și de evoluția bolii.

În cazul pacienților cu boală metastatică, cu răspuns bun la tratament (PSA<4 ng/mL), monitorizarea se realizează trimestrial sau semestrial prin anamneză specifică, tușeu rectal, PSA, hemoglobină, creatinină și fosfatază alcalină. Pacienții trebuiesc de asmenea avertizați asupra simptomelor care sugerează compresia medulară, deoarece în cazul apariției acestor simptome sunt necesare investigații imagistice detaliate.

Este un lucru evident faptul că recidiva tumorală poate apărea în orice stadiu al tratamentului sau al bolii. Conform Ghidului EAU 2014, definiția eșecului terapeutic este creșterea nivelului PSA : două valori consecutive peste 0,2 ng/ml în cazul prostatectomiei radicale sau trei valori consecutive peste nivelul nadir în cazul radioterapiei curative.

Localizarea recidivei este sugerată de intervalul scurs de la tratamentul primar și rata de modificare a nivelului PSA seric,alături de timpul de dublare PSA. Un timp mediu de dublare PSA de sub 5 luni, sugerează boală metastatică, în timp ce recidiva locală se asociază cu timp mediu de dublare PSA de peste 11 luni. [70]

Terapia de linia a doua după tratamentul cu intenție curativă

La pacienții cu recidivă tumorală după prostatectomia radicală, se poate încerca radioterapia de salvare, sau o perioadă de supraveghere activă, urmată eventual de tratament hormonal.

Pacienții cu recidivă după radioterapie mai pot efectua încă o cură de radioterapie cu asumarea efectelor secundare care pot apărea ; există cazuri care pot efectua prostatectomie radicală în centre specialiazate, sau pot beneficia de supraveghere activă urmată de tratament hormonal, în funcție de evoluția bolii.

În cazul recidivelor tumorale la distanță, tratamentul hormonal poate fi util prin creșterea supraviețuirii și împiedicarea progresiei tumorale, mai ales în cazurile cu recidivă locală.

Tratamentul recidivelor după terapia hormonală, la pacienții așa numit “rezistenți la castrare” reprezintă o problematică controversată, în care deciziile terapeutice se iau de către echipe multidisciplinare alcătuite din urologi, oncologi, radioterapeuți și psihologici. De regulă, pacienții ajunși în această fază prezintă numeroase probleme asociate, iar resursele de tratament sunt extrem de limitate și cu efecte secundare importante. La pacienții asimptomatici și fără metastaze, Ghidul EAU 2014 recomandă chimioterapie doar cu medicamente aflate în trialuri. Efectul chimioterapicelor în acest stadiu este discutabil pentru fiecare caz în parte. Pacienții cu metastaze osoase, tratamentul cu docetaxel în doză de 75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni reprezintă prima alegere. În cazul recidivelor după terapia cu docetaxel la pacienții cu metastaze osoase, terapia de linia a doua este reprezentată de abiraterone și de cabazitaxel. În cazul pacienților cu metastaze osoase simptomatice, atât docetaxel cât și mitoxantron asociat cu prednison sau hidrocortizon reprezintă o opțiune terapeutică.

Pentru pacienții cu cancer de prostată depășit din punct de vedere al terapiei medicale (chirurgicală sau oncologică), se vor efectua manevre strict paliative menite să le aline durerile sau să le îmbunătățească pe cât de mult posibil calitatea vieții.

Principii de imunoterapie în cancer

Progresele recente în înțelegerea aspectelor esențiale ale imunologiei celulare și a interacțiunilor imune tumoră-gazdă au condus la dezvoltarea unor terapii imune capabile să medieze rejetul celulelor canceroase metastatice la om. Acestea includ modalități de abord nespecifice, precum cele care implică imunizarea directă a pacienților cu o varietate de imunogeni, dar și modalități care implică transferul adaptativ al celulelor efectorii activate.

Trei direcții principale ale imunoterapiei sunt disponibile actual:

1. Stimularea nespecifică a reacțiilor imune

(a) stimularea celulelor efectorii

(b) inhibarea celulelor reglatoare

2. Imunizarea activă pentru a crește reacțiile anti-tumorale (vaccinurile anticanceroase)

3. Transferul pasiv a celulelor imune activate cu activitate antitumorală (imunoterapia adoptivă). Detaliile sunt prezentate în capitolul „ Terapiile biologice în cancer”(13).

Pe parcursul acestui capitol dorim cu acceptarea dumneavoastra sa prezentam punctul 3 referitor la “Terapiile biologice in cancer” – domeniu de noutatate in tratamentul cancerului, nu doar al prostate.[45]

Imunoterapia (terapia cu modificatori biologici ai răspunsului imun)

Imunoterapia cancerului presupune utilizarea tuturor modalităților terapeutice care realizează o manipulare a sistemului imun, utilizând agenții imuni precum: citokinele, vaccinurile terapiile celuilare și umorale agenții transfectați, cu sau fără agenți imunopoteniatori prin medicații sau alți agenți.

Imunoterapia adoptivă este „ o modalitate terapeutică în care celulele cu reactivitate antitumorală sunt administrate la un organism purtător de tumoră și mediază direct sau indirect regresia tumorii respective”.

Modificatorii biologici ai răspunsului imun (BRM) sunt agenții care utilizează acțiunea mecanismelor naturale de apărare ale organismului împotriva tumorii și/sau substanțe implicate în diferențierea, proliferarea și activitatea celulelor imune. Practic BRM desemnează un grup heterogen de agenți care sunt mediatorii normali în organismul mamiferelor sau stimulează activitatea antitumorală a mecanismelor endogene de apărare ale gazdei. Agenții biologici utilizați în clinică sunt variante obținute genetic ale proteinelor naturale care acționează în organism sau molecule terapeutice asemănătoare acestora.

Acești agenți acționează prin unul sau ami multe din mecanismele:

stimularea răspunsului antitumoral

scăderea mecanismelor supresoare

ameliorarea toleranței la chimio-sau radioterapie

modificarea celulelor tumorale pentru creșterea imunogenicității acestora.

Sfera de aplicare în oncologie apare actual din ce în ce mai limitată datorită succeselor înregistrate de terapia moleculară țintită.

Astăzi, strategiile imunoterapice în tratamentul cancerelor se concentrează pe arii precum:

• Utilizarea citokinelor pentru stimularea imunității

• Anticorpii monoclonali

• Vaccinurile anticanceroase

• Terapia adaptativă cu celule T

Citokinele

Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate în terapia cancerelor. Citokinele sunt proteine solubile produse de celulele normale ce afectează creșterea și metabolismul propriei celule (autocrinie), a celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distanță (inclusiv cele tumorale), prin interacțiunea cu receptorii de suprafață ai celulelor sistemului limfoid și hematopoietic. Până în prezent, deși au fost izolate peste 50 de citokine, numai un număr redus dintre acestea au pătruns în practica clinică. Discuția actuală este limitată la citokinele de utilitate clinică.

17.11.2. Interferonii- Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise inițial în 1957, de către Isaacs și Lindenmann, ca produs al celulelor infectate viral, care protejează împotriva altor infecții virale. Mecanismele de acțiune ale IFN sunt:

• acțiune directă antivirală;

• creșterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) și a antigenelor tumorale asociate ( modificator biologica al răspunsului imun BRM);

• efecte antiangiogenetice și de stimulare a apoptozei.

Este posibil ca efectul lor antitumoral principal să fie unul antiproliferativ.

17.11.3. Imunoterapia pasivă cu anticorpi monoclonali

Anticorpii monoclonali

Terapiile cu anticorpi monoclonali sunt terapii țintite care utilizează anticorpii fabricați care se leagă specific de factorii solubili din sânge sau de moleculele de suprafață. Acești anticorpi pot bloca funcția normală a unor molecule-țintă care conduc la eliminarea acestor ținte prin mecanisme imune. Deoarece terapiile cu anticorpi monoclonali au fost dezvoltate utilizând versiuni de anticorp umanizați sau himerici, versiuni ale anticorpilor de șoarece, aceștia prezintă riscul de reacții transfuzionale incluzând: reacții urticariene, hipotensiune sau, rareori, anafilaxie. Anticorpii monoclonali (AcMo) sunt agenți țintiți care recunosc proteine/receptor de pe suprafața celulei ca antigene particular pe suprafața celulelor maligne.

Celulele maligne sunt vulnerabile la tratamentul direcționat împotriva unor antigene unice exprimate pe suprafața acestora. Anticorpii monoclonali direcționați împotriva receptorilor factorilor de creștere sau sau altor ținte celulare specifice au demonstrat un rol în creștere în terapia cancerului. Astăzi sunt utilizate și proceduri transgenice pentru a produce anticorpi umanizați sau umani recombinați compleți. Anticorpii sunt desemnați generic cu sufixul „ mab”. Anticorpii de proveniență murină sunt desemnați prin sufixul „momab”, cei himerici murini-umani prin „ximab”, cei umanizați prin „ zumab” iar cei umani prin „ mumab”. [13]

Mecanisme de acțiune

Anticorpii ce se leagă de antigenele celulare de suprafață pot determina distrugerea celulelor tumorale prin:

• citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi ( ADCC)

• citotoxicittea dependentă de complement ( CDC)

• alterarea semnalelor de transducție ( transmitere) în celulele tumorale

• eliminarea antigenelor critice de pe suprafața celulară.

De asemenea, acești anticorpi pot fi utilizați ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemică minima.

Sunt trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugați, conjugați și radioimunoconjugați.

1. Anticorpii monoclonali neconjugați

Anticorpii monoclonali neconjugați afectează direct căile de semnal prin inhibarea interacțiunilor ligant-receptor. Sunt anticorpi monoclonali împotriva fie receptorilor sau a liganzilor acestora. Aceștia pot stimula indirect mecanismele de apărare ale gazdei, precum citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi ( ADCC) sau liza mediată de complement, determinând activitatea antitumorală.

Obstacolele majore în cale terapiei cu anticorpii monoclonali (AcMo) rămân:

– antigenicitatea heterogenă tumorală;

– fracția redusă de AcMo injectați care se leagă de tumoră;

– incapacitatea anticorpilor de a penetra în masele tumorale solide voluminoase;

– legarea AcMo de antigene precirculante (legarea încrucișată a Ac monoclonali).[13]

2. Anticorpii monoclonali conjugați -imunoconjugatele (toxinele himerice)

Agenții conjugați constă în legarea unui anticorp sau o proteină legată de o toxină sau radioizotop. Această clasă de agenți conferă specificitate prin localizarea citotoxicității direct pe ținta celulară de interes.

17.11.4. Imunoterapia activă ( vaccinoterapia)

Scopul imunoterapiei active (vaccinarea) în terapia cancerului, este reprezentat de generarea sau amplificarea răspunsului imun împotriva celulelor tumorale. Rațiunea acestei terapii este reprezentată de posibilitatea exploatării funcțiile sistemului imun, cu efecte adverse reduse sau fără toxicitate. Majoritatea tumorilor exprimă antigene specifice tumorale, prin urmare pot deveni ținte specifice pentru sistemul imun. Aceste ținte sunt reprezentate de proteine exprimate într-un anumit stadiu al diferențierii celulare (ex: AFP, ACE) sau proteine exprimate în cantități reduse în celulele normale, dar la un nivel superior în celulele tumorale, cum sunt factorii de creștere, receptorii factorilor de creștere și proteine codate de oncogene. [13]

Nu există, întotdeauna, un răspuns imun spontan împotriva antigenelor specifice tumorale sau, dacă există, acesta nu poate inhiba proliferarea celulelor tumorale deaorece, acestea au dobândit multiple mecanisme de eludare a sistemului imun. Pentru a fi eficient, sistemul imun trebuie să genereze un răspuns dirijat împotriva antigenelor specifice tumorale (care sunt „self”), fiind esențială tranziția de la toleranță la imunitate. Scopul unui vaccin antitumoral este de a genera un răspuns imun eficient antitumoral și o memorie de lungă durată. Deci, pentru a realiza acest deziderat, sunt necesare următoarele condiții:

• Direcționarea componentei celulare a sistemului imun către antigenele specifice tumorale

• Alterarea toleranței față de „self”

• Combaterea mecanismelor tumorale de eludare a sistemului imun

Schematizarea tratamentului CP

DIETA ÎN CANCERUL DE PROSTATÃ

Cancerul de prostatã ocupă locul II ca incidență pe glob, la bărbați, duăã cancerul pulmonar. Factorii genetici și de mediu contribuie la dezvoltarea cancerului de prostată.

Asocierea puternică dintre dietă și cancerul de prostată este susținuăã de studii epidemiologice și poate fi o explicație pentru incidența diferită a cancerului de prostată între țări. Un argument al importanței factorilor de mediu în cancerul de prostată este constatarea că bărbații, care au emigrat din țările cu risc scãzut de cancer de prostată au o incidență crescută în țara-gazdă, unde au adoptat dieta și stilul de viață autohton.

Cancerul de prostată este considerat o afecțiune care poate fi prevenită. Are o perioadă lungă de latență. Din momentul apariției ADN mutant, până la dezvoltarea tumorii detectabile clinic, trec ani, iar la vârstnici cancerul evoluează foarte lent. Astfel, considerând mortalitatea determinată de cancere, cancerul de prostată ocupă locul 6. [71]

Dieta poate fi considerată o alternativă chemoprotectoare pentru cancerul de prostată. De exemplu, dieta mediteraneană traditionalã (din anii 1960), renumitã prin uleiul de mãsline, prin conținutul crescut de carotenoizi, flavonoide și polifenoli din legume și fructe, poate fi o explicație a incidenței scăzute a cancerului de prostată la greci și cretani . De asemenea, dieta tradițională japoneză reduce riscul cancerului de prostată, datorită continuțului bogat în soia, pește și aportului scăzut de carne roșie.

AICR (American Institute for Cancer Research) și WCRFI (World Cancer Research Fund International) au evaluat factorii de risc din cancerul de prostată. Astfel, riscul scăzut de cancer de prostată este asociat cu consumul alimentelor care conțin licopen (roșii) și seleniu (semințe și legume), iar riscul crescut de cancer de prostatã este asociat unei diete bogate în calciu. De asemenea, raportul subliniază că studiile epidemiologice demonstrează efectul protector al vitaminei E, al legumelor (soia, boabe de fasole) și al concentrației mari plasmatice de 1,25 dihidroxivitamină D. Asocierea cancerului de prostată cu aportul de grăsimi este controversată. Dovezile asocierii cancerului de prostată cu alți compuși alimentari sunt limitate (7,8,10).

18.1. Flavonoidele și cancerul de prostată.

Flavonoidele, având ca reprezentanți importanți genisteina, daidzeinul și equolul au efect antioxidant și antiinflamator, precum și efect anticancerigen prin supresia angiogenezei, prin inducerea apoptozei și prin down-reglarea expresiei receptorilor hormonali. [72]

Daidzeinul poate fi metabolizat la equol cu efecte benefice în revenirea cancerului de prostată. Diferențele etnice în ceea ce privește metabolizarea daidzeinului explică incidența variată a cancerului de prostată în diferite etnii.

Genisteinul inhibă creșterea celulelor canceroase prin modularea expresiei genelor implicate în controlul ciclului celular și apoptozei, prin inhibarea activității factorului de transcriere NF-kB, precum si prin inhibarea activitãtii tirozinkinazelor. Genisteinul inhibã motilitatea celulelor neoplazice din cancerul de prostată prevenind formarea metastazelor și scade concentrația de ADN oxidat.[73]

18.2. Vitaminele și cancerul de prostată.[74] Studiile în vitro au demonstrat că vitamina C inhibă creșterea celulelor tumorale, inhibă proteina „surviving”, proteina promotor a creșterii celulelor din cancerul de prostată și inhibă sinteza ADN, induce apoptoza și reduce peroxidarea lipidică prin reciclarea alfa-tocoferolului. Totuși, studiile clinice, încă limitate, nu au demonstrat efectul preventiv al vitaminei în cancerul de prostată.

Vitamina E are efect antioxidant, induce apoptoza, reduce sinteza de VEGF (vascular endothelial growth factor), inhibă exprimarea antigenului specific prostatic (PSA- prostatic specific antigen) și a receptorului androgen, inhibă activitatea PKC (protein kinazei C). [75]

Se stie cã beta-carotenul este un bun antioxidant și crește rezistența LDL la stresul oxidativ. Nu sunt dovezi care să demonstreze un efect de protecție al betacarotenului în cancerul de prostată. Suplimentele excesive, paradoxal, ar promova cancerul.[76]

Numeroase studii de cohortă și câteva studii caz control au demonstrat că licopenul (compus din familia carotenoizilor), prezent în roșii și derivate (ketchup, pastă de tomate etc.) protejeazã organismul de cancerul de prostată și previne evoluția spre forme avansate de cancer de prostată. Studiile în vitro au evidențiat efectul

antiproliferativ al licopenului prin inhibarea căilor factorilor de creștere și a comunicării intercelulare via gap junctions.[77]

18.3. Ceaiul, alcoolul, cafeaua și cancerul de prostată.

Studiile în vitro aduc dovezi clare asupra efectelor benefice ale ceaiului verde în prevenirea și evoluția cancerului de prostată. Astfel, s-a demonstrat că polifenolii din ceaiul verde, în special epigalocatechin-3-galatul (EGCG) are efect antioxidant, contracarând stresul oxidativ indus de androgeni și reducând modificările oxidative protumorale ale ADN-ului. Enzimele cicline (cyclin D1, cyclin E, cdk2, cdk4, cdk6) au valori mari în cancerul de prostată, iar EGCG determină o scădere a concentrațiilor acestora și totodatã o up-reglare a inhibitorilor de kinaze ciclin dependente p16INK4A, P15INK4B.

Polifenolii din ceaiul verde inhibă factorul de creștere insulin-like (IGF), inhibă factorul de transcriere NF-kB sischimbă raportul Bax/Bcl-2 favorizând apoptoza. Alte enzime a căror activitate este influențată de polifenolii din ceai sunt: 5-á reductaza, COX-2 (ciclooxigenaza 2), NOS (nitric-oxid sintaza), MAPK (mitogen activated protein kinase) etc. [78].

Studiile în vitro trebuie interpretate cu prudență, deoarece, de cele mai multe ori, dozele de polifenoli utilizate sunt mai mari decât valorile sistemice uzuale la

om. Cu toate acestea, studiile clinice, deși reduse ca număr, precum și studiile experimentale în care s-au folosit doze de polifenoli care echivaleazã cu 6 cești de ceai verde pe zi, au dat rezultate foarte încurajatoare în ceea ce ce privește efectele benefice ale consumului de ceai verde în cancerul de prostată atât pentru stadiile incipiente, cât și pentru cele avansate. Un studiu caz-control efectuat în China demonstrează o reducere a riscului de cancer de prostată cu 73% în condițiile consumului de mai mult de 3 cești de ceai verde pe zi. Cu toate că, în prezent, se observă o tendință de creștere a consumului de cafea fată de ceai, ceaiul verde reprezintă cu certitudine o alternativă mai sănătoasă pentru prevenirea bolilor cardiovasculare și a cancerelor, inclusiv a cancerului de prostată.

S-a demonstrat o asociere liniară între cantitatea de alcool consumată și incidența cancerului de prostată. Consumul cronic, de cantități mari de alcool crește riscul de cancer de prostată.[79-80]

Cafeaua are atât efecte mutagene, cât și efecte antimutagene, și probabil nu existã nici o relație între consumul de cafea și cancerul de prostată.[81]

Particularitățile dietei mediteraneene și efectul ei benefic în cancerul de prostată. Dieta mediteraneană este bogatã în acid oxalic și fibrați, care inhibă absorbția

calciului din dietă, iar laptele de capră are o altă compoziție (inclusiv în raportul calciu/fosfați), comparativ cu laptele de vacă. Calcemia cu valori mari inhibă sinteza vitaminei D, recunoscută ca vitamină cu efect antiproliferativ, antitumoral. În plus, în zona mediteraneană, carența de vitaminã D este rară, fiind o zonă bine însorită.[56,82]

Genisteinul, izoflavonoida din legume și fructe, din boabele de soia, are efecte antitumorale, influențează exprimarea unui număr mare de gene implicate în

supraviețuirea celulară și inhibă metastazarea cancerului de prostată prin creșterea și refacerea endoglinului (glicoproteină, componentă a receptorului TGF-tumor

growth factor).

Seleniul se găsește în semințe, ouă, pește, cereale, fructe de mare, consumate din belșug de mediteraneeni, și este un oligoelement cu proprietăți antioxidante, făcând parte din structura enzimei glutation peroxidazã (GPx) [75].

Peștele consumat cel puțin o datã pe săptămână aduce un aport bun de acizi omega-3 (EPA si DHA), care au efect antiinflamator, precum și efect supresor, antitumoral, inhibând sinteza de eicosanoizi implicați în dezvoltarea tumorilor [83-84]

Studii recente au demonstrat rolul acidului oleic în reglarea oncogenelor. Uleiul de măsline extravirgin are efect indirect, benefic în cancerul de prostată prin

conținutul în antioxidanți și flavonoide cu efect antiinflamator, iar efectul direct, pe celulele tumorale din cancerul de prostată, urmează să fie studiat.[85-86]

Consumul de cel puțin 3 ori pe săptămână de legume crucifere (varză, broccoli, conopidă), comparative cu cel de mai puțin de o dată pe săptămână, reduce cu 41% riscul de cancer de prostată nou-diagnosticat.[87]

Biodisponibilitatea licopenului este mai mare în roșiile gătite cu ulei de măsline, adaosuri nelipsite în mâncarea mediteraneană. Licopenul inhibă factorul de creștere insulin-like1 (IGF-1), factor care stimulează creșterea celulelor tumorale.[88]

Usturoiul, are efect chemoprotector al în cancerul de prostată, datorat detoxifierii carcinogenilor, reducerii secretiei de PSA (Prostatic Specific Antigen), inducerii

apoptozei; efectele benefice sunt mai evidente în cancerul localizat, fațã de cel avansat.

18.4. Carnea roșie și cancerul de prostată. Carnea roșie este bogată în grăsimi saturate și crește concentraăia plasmaticã de testosteron, precum și eliminarea urinară de androgeni. În studiile experimentale, s-a demonstrat că valorile mari ale testosteronului cresc diviziunea celulară, cresc activarea protooncogenelor și deactivează genele supresoare tumorale. Consumul de carne roșie, în special cea afumată sau prăjită la temperaturi mari, sau procesată determină expunerea organismului la carcinogeni chimici ca: hidrocarburi aromatice policiclice, amine heterociclice, nitrozamine și crește riscul de cancer de prostată.[89]

18.5. Fumatul și cancerul. Creșterea consumului de tutun din anii ‘80 este cauza care a generat cea mai mare rata de creșterea a nr. de cazuri noi și decese prin cancer în întreaga lume. Creșterea consumului de tutun se reflectă în statisticile epidemiologice în ultimii 40 de ani. Numărul de decese datorate fumatului va crește în continuare.

În 2020 unul din trei decese la adulții din întreaga lume este de așteptat să fi fost produs de fumat.

Fumatul de țigări se afla și în relație cu decesele prin cancer cu localizare la nivelul cavitatii bucale, esofagului, faringelui, laringelui, plamanului, pancreasului si vezicii biliare.[90-91]

18.6. Substanțe carcinogene din alimente

Hidrocarburi aromatice policiclice în alimentele afumate sau arse;

Aflatoxine în alune

Compușii N-nitrozo formati din nitriți, în carne și legume

Acetaldehida în băuturile alcoolice

Acrilamida în alimentele bogate în carbohidrați prăjite sau coapte

În realitate boala nu este produsă exclusiv de carcinogeni, ci mai ales de dietele occidentale moderne consistente, dar sărace în fructe și legume. (Fig. 15)

Cancerul poate fi prevenit în majoritatea cazurilor. Cauzele principale ale cancerului sunt fumatul și dieta inadecvată.

Între 30-40% din totalul cazurilor de cancer pot fi prevenite printr-o dietă adecvată, prin activitate fizica și prin menținerea unei greutăți corporale optime.

Raportat la incidența actuală, o dietă adecvată poate preveni anual 3-4 milioane de cazuri de cancer.

Regimurile care conțin cantități mari de legume și fructe pot preveni ≥ 20% din totalul cazurilor de cancer.

18.7. Modalități de reducere a incidenței cancerului prin dieta și stil de viață

Promovate de Societatea Americana de Cancer și UICC:

Legume și fructe: se vor consuma legume și fructe 400-800 g/zi în 5 sau mai multe porții/zi, tot timpul anului.

Menținerea greutății corporale: se va evita atât subponderalitatea cât și supraponderalitatea; se va limita creșterea în greutate la maturitate la maxim 5 kg.

Activitate fizica zilnică moderată:

≥30 minute 5 zile/săptămână pentru adulți

≥ 60 minute 5 zile /săptămână pentru copii și adolescenți).

18.8 Rezumatul recomandărilor dietetice

Alte alimente vegetale: se vor consuma diferite cereale, leguminoase, rădăcinoase, 600-800 g în 7 sau mai multe porții/zi. Alimentele vor suferi o prelucrare termică minimă. Se va limita consumul de zahar rafinat.

Băuturile alcoolice: consumul de alcool nu este recomandat; dacă totuși se consuma, se va limita la maxim două băuturi/zi pentru bărbați și una pentru femei (o băutură= 250 ml bere, 100 ml vin, 25 ml băutură tare)

Sarea: se va limita consumul alimentelor sărate și folosirea sării la gătit. Se vor folosi plante aromate și mirodenii.

Conservarea: refrigerarea pentru păstrarea alimentelor perisabile.

Aditivi și reziduuri: când nivelul aditivilor, impurităților și a altor reziduuri este ajustat corect, prezența acestora în alimente și băuturi nu este periculoasă. Utilizarea lor necorespunzătoare poate dăuna sănătății (aceasta se aplica mai ales în țările în curs de dezvoltare).

Prepararea: pentru carne și pește se va evita prăjirea. Urmatoarele produse se vor consuma doar ocazional: carne și pește preparate la grătar direct în foc, carne conservată și afumată.

Activitatea fizică zilnică

Include mișcare fizică în activitatea ta zilnică ori de câte ori este posibil.

Încearcă să mergi pe jos sau pe bicicletă până la serviciu sau până la magazin decât să iei autobuzul sau mașina.

Urcă și coboară pe scări în loc să folosești liftul.

Plimbă câinele

Activitățile gospodărești precum aranjatul patului, curățatul și spălatul reprezintă activități fizice zilnice benefice.

În concluzie, dieta mediteraneanã, recomandată și în prevenirea bolilor cardiovasculare și în longevitate, previne cancerul de prostată și îi inhibă evoluția. În viitorul apropiat, trebuie să se extindă studiile clinice cu privire la efectele diverșilor compuși din dieta mediteraneană și să se studieze efectul sinergic, benefic al diferitelor combinații alimentare. În curând, vom afla răspunsuri dacă suplimentele cu soia sunt la fel de benefice ca soia-aliment sau dacă produsele conservate de soia sunt echivalente cu soia proaspătă.

Activitatea sexuală și cancerul de prostată

Există legături între activitatea sexuală și CP

Deoarece prostata este un organ a cărui funcție are legatură numai cu actul sexual, s-a presupus ca aparitia cancerului de prostată ar putea fi asociată cu activitatea sexuală excesivă. Posibilele corelări cu cancerul care au fost avansate țin de un debut mai timpuriu decât este normal, al activității sexuale, de întreținerea de contacte sexuale cu mai mulți parteneri(re), antecedente de boli venerice și o frecvență sporită pe parcursul mai multor ani a actelor sexuale. Ultima e greu de apreciat, din moment ce nu există suficiente informații, provenite de la un număr mare de bărbați, pentru a se putea ști ce înseamna o frecvență mai mare.[93]

Este suficient să observăm, că deși există un studio care asociază cancerul de prostată cu contractarea gonoreei anterior cu 45 de ani, altul prezintă creșterea incidenței cancerului de prostată la bărbații cu o activitate sexuală mai redusă decât normalul. Unul din cel mai obiectiv studiu pe acest subiect a fost efectuat asupra deceselor cauzate de cancerul de prostată asupra unui număr de 1400 de călugări catolici. Este de presupus ca acesti preoți făcuse jurământul de castitate, iar numărul experiențelor sexuale a fost mult mai mic decât la restul populației masculine. Concluzia a fost aceea că și ei au avut aceeași rată de mortalitate datorată cancerului de prostată ca și alți bărbați.[92]

E dificil să se tragă o concluzie dacă activitatea sexuală sporește sau reduce riscul apariției cancerului de prostată sau dacă acest factor este irelevant.

Dacă începerea mai timpurie a vieții sexuale și faptul de a avea mai multe partenere sexuale exercită vreun efect asupra incidenței vom afla în curând, din moment ce în România vârsta medie a primului contact sexual a scăzut de la 20 la 17 ani pe parcursul unei generații masculine, iar numărul de partenere a crescut simțitor.

Să facem față cu succes problemelor sexuale

Bărbații mileniului trei discută deschis în legătură cu subiectul necesității de a-și păstra viața lor sexuală, dar și a partenerelor lor la cele mai bune standarde.

Trebuie acceptat faptul că tratamentele cancerului de prostată interferă cu viața sexuală a individului. Vechea procedură de a face operația de eliminare a prostatei în cazul bărbaților care aveau stadiul inițial al cancerului tăia nervii și vasele de sânge care duceau spre penis, astfel încat senzațiile sexuale, cât și erectile erau pierdute definitiv. Procedurile noi de a opera, în care se face tot posibilul pentru a salva atât nervii cât și sursele vasculare, au îmbunătățit în procent foarte mare ca, după vindecare, atât senzațiile sexuale cât și potența să fie păstrate. În urma acestui fapt doar 50% din pacienții care au suferit prostatectomia radicală modernă își recuperează complet viața sexuală în urma operației.[94]

În urma oricărui tratament, invaziv sau neinvaziv, al cancerului de prostată cel mai supărător efect secundar îl reprezintă disfuncția sexuală, mai ales pentru un bărbat anterior activ. ASTFEL:

Impotența sexuală poate fi combătută fără să fie necesar să vă puneți într-un pericol mai mare de a vă accelera extinderea cancerului. Actual puteți folosi un sistem de vacuum, sau puteți lua pastile de SILDENAFIL (Viagra) sau mai nou TADALAFIL

(Cialis) . 80% din 20 de pacienți tratați cu viagra au avut erecții de succes.[95]

Unii bărbați în urma unei operații sau tratament rămân potenți și ajung la orgasm, dar nu mai ejaculează. Datorită acestui fapt mulți dintre bărbați evită să mai facă sex; Ei sunt avertizați înainte de tratament, iar partenerii(rele) lor se pot obișnui cu acest aspect.

În cazurile În care bărbații cu cancer de prostată doresc să mai conceapă un copil, prin aplicarea unui curent electric asupra nervilor și vaselor sangvine din jurul rămășitelor de țesut al prostatei, sperma poate fi obținută. Dacă această procedură pune îndoieli legate de sănătatea viitoare a tatălui oricărui copil născut, din sperma obținută prin aceasta tehnica este o chestiune care nu ține de medicină, ci de ETICĂ.

CONCLUZII

Citind această carte putem conștientiza aspectul prin care patologia cu cea mai mare mortalitate în Europa de Vest, și în România în următorii 7-10 ani, CANCERUL, poate fi tratabilă medical prin care pacienții se pot vindeca.

Având în vedere un stil de viață corespunzător (fizic, sexual si alimentar), chiar putem evita cancerul asupra corpului nostru. Chiar și în cazul în care s-ar declanșa, având cunoștințe minime despre el, îl putem diagnostic rapid și mai ales îl putem trata cu SUCCES.

În această carte ”Managementul cancerului de prostată”, dar și în cele ce vor urma din seria ”Managementul cancerului” de sân, plamân, colon și ovar+col vaginal mesajul este unul clar:

CANCERUL se TRATEAZĂ și se VINDECĂ

BIBLIOGRAFIE

Humphrey PA. Cancers of the male reproductive organs. In: World Cancer Report, Stewart BW, Wild CP (Eds), World Health Organization, Lyon 2014.

Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Cancer statistics, 2011: The impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 2011; 61:212.

Grönberg H. Prostate cancer epidemiology. Lancet 2003; 361:859.

SEER Cancer Statistics Review, 1973-1999 http://seer.cancer.gov/csr/1973_1999/ (Accessed on February 25, 2011).

Hankey BF, Feuer EJ, Clegg LX, et al. Cancer surveillance series: interpreting trends in prostate cancer–part I: Evidence of the effects of screening in recent prostate cancer incidence, mortality, and survival rates. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1017.

Delongchamps NB, Singh A, Haas GP. The role of prevalence in the diagnosis of prostate cancer. Cancer Control 2006; 13:158.

Parker PM, Rice KR, Sterbis JR, et al. Prostate cancer in men less than the age of 50: a comparison of race and outcomes. Urology 2011; 78:110.

Hoffman RM, Gilliland FD, Eley JW, et al. Racial and ethnic differences in advanced-stage prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. J Natl Cancer Inst 2001; 93:388.

Catalona, W. J., J. P. Richie, F. R. Ahmann, M. A. Hudson, P. T. Scardino, R. C. Flanigan, J. B. deKernion, T. L. Ratliff, L. R. Kavoussi, și B. L. Dalkin. „Comparison of Digital Rectal Examination and Serum Prostate Specific Antigen in the Early Detection of Prostate Cancer: Results of a Multicenter Clinical Trial of 6,630 Men”. The Journal of Urology 151, nr. 5 (mai 1994): 1283-90.

Crawford, E. D., M. J. Schutz, S. Clejan, J. Drago, M. I. Resnick, G. W. Chodak, L. G. Gomella, M. Austenfeld, N. N. Stone, și B. J. Miles. „The Effect of Digital Rectal Examination on Prostate-Specific Antigen Levels”. JAMA 267, nr. 16 (22 aprilie 1992): 2227-28.

Siddiqui, M. Minhaj, Soroush Rais-Bahrami, Hong Truong, Lambros Stamatakis, Srinivas Vourganti, Jeffrey Nix, Anthony N. Hoang, et al. „Magnetic Resonance Imaging/ultrasound-Fusion Biopsy Significantly Upgrades Prostate Cancer versus Systematic 12-Core Transrectal Ultrasound Biopsy”. European Urology 64, nr. 5 (noiembrie 2013): 713-19. doi:10.1016/j.eururo.2013.05.059.

Moore, Caroline M., Nicola L. Robertson, Nasr Arsanious, Thomas Middleton, Arnauld Villers, Laurence Klotz, Samir S. Taneja, și Mark Emberton. „Image-Guided Prostate Biopsy Using Magnetic Resonance Imaging-Derived Targets: A Systematic Review”. European Urology 63, nr. 1 (ianuarie 2013): 125-40. doi:10.1016/j.eururo.2012.06.004.

L. Miron si colab :”Terapia oncologica bazata pe dovezi” Ed Academica, 2011, Iasi.

Bañez LL, Hamilton RJ, Partin AW, et al. Obesity-related plasma hemodilution and PSA concentration among men with prostate cancer. JAMA 2007; 298:2275.

Gleave, M. E., D. Coupland, D. Drachenberg, L. Cohen, S. Kwong, S. L. Goldenberg, și L. D. Sullivan. „Ability of Serum Prostate-Specific Antigen Levels to Predict Normal Bone Scans in Patients with Newly Diagnosed Prostate Cancer”. Urology 47, nr. 5 (mai 1996): 708-12.

Cookson MS, Aus G, Burnett AL, et al. Variation in the definition of biochemical recurrence in patients treated for localized prostate cancer: the American Urological Association Prostate Guidelines for Localized Prostate Cancer Update Panel report and recommendations for a standard in the reporting of surgical outcomes. J Urol 2007; 177:540.

Stamey TA, Yang N, Hay AR, et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987; 317:909.

Tchetgen MB, Oesterling JE. The effect of prostatitis, urinary retention, ejaculation, and ambulation on the serum prostate-specific antigen concentration. Urol Clin North Am 1997; 24:283.

Yuan JJ, Coplen DE, Petros JA, et al. Effects of rectal examination, prostatic massage, ultrasonography and needle biopsy on serum prostate specific antigen levels. J Urol 1992; 147:810.

Nadler RB, Humphrey PA, Smith DS, et al. Effect of inflammation and benign prostatic hyperplasia on elevated serum prostate specific antigen levels. J Urol 1995; 154:407.

Tchetgen MB, Oesterling JE. The effect of prostatitis, urinary retention, ejaculation, and ambulation on the serum prostate-specific antigen concentration. Urol Clin North Am 1997; 24:283.

Chybowski FM, Bergstralh EJ, Oesterling JE. The effect of digital rectal examination on the serum prostate specific antigen concentration: results of a randomized study. J Urol 1992; 148:83.

Effect of digital rectal examination on serum prostate-specific antigen in a primary care setting. The Internal Medicine Clinic Research Consortium. Arch Intern Med 1995; 155:389.

Herschman JD, Smith DS, Catalona WJ. Effect of ejaculation on serum total and free prostate-specific antigen concentrations. Urology 1997; 50:239.

Tchetgen MB, Song JT, Strawderman M, et al. Ejaculation increases the serum prostate-specific antigen concentration. Urology 1996; 47:511.

Kawakami J, Siemens DR, Nickel JC. Prostatitis and prostate cancer: implications for prostate cancer screening. Urology 2004; 64:1075.

Simardi LH, Tobias-MacHado M, Kappaz GT, et al. Influence of asymptomatic histologic prostatitis on serum prostate-specific antigen: a prospective study. Urology 2004; 64:1098.

Guess HA, Heyse JF, Gormley GJ. The effect of finasteride on prostate-specific antigen in men with benign prostatic hyperplasia. Prostate 1993; 22:31.

Roehrborn CG, Marks LS, Fenter T, et al. Efficacy and safety of dutasteride in the four-year treatment of men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004; 63:709.

Andriole GL, Guess HA, Epstein JI, et al. Treatment with finasteride preserves usefulness of prostate-specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. PLESS Study Group. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study. Urology 1998; 52:195.

Etzioni RD, Howlader N, Shaw PA, et al. Long-term effects of finasteride on prostate specific antigen levels: results from the prostate cancer prevention trial. J Urol 2005; 174:877.

Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group, Roddam AW, Allen NE, et al. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies. J Natl Cancer Inst 2008; 100:170.

Bogdana Varcolici – “Elemente de Biochimie de Laborator “, Ed Universitara Carol Davila Bucuresti 2010.

Steinberg GD, Carter BS, Beaty TH, et al. Family history and the risk of prostate cancer. Prostate 1990; 17:337.

Zheng SL, Sun J, Cheng Y, et al. Association between two unlinked loci at 8q24 and prostate cancer risk among European Americans. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1525.

Zheng SL, Sun J, Wiklund F, et al. Genetic variants and family history predict prostate cancer similar to prostate-specific antigen. Clin Cancer Res 2009; 15:1105.

Thompson D, Easton DF, Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1358.

Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997; 336:1401.

WM, eds. Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. 3rd ed. Philadelphia, Pa:Lippincott Williams & Wilkins; 2006:111-119.

Restifo PN, Robbins PF, Rosenberg SA. Principles of immunotherapy. In DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer – principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 351-367.

Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997; 336:1401.

Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1310.

Andriole GL et all, PLCO Project team mortality result from a randomised prostate cancer screening trial. N Engl, J. Med.

Heidenreich A et all EAU guidelines on prostate cancer. Part 1 , screening, diagnosis, and treatment of clinically localized disease. Eur . Urol 59 (2011).

Miron L. Rolul sistemului imun în cancer. In Miron L (ed) Oncologie generală, Editura Egal Bacău 2000:105-125.

Smith MR, Cook RJ, Coleman R, et al. Predictors of skeletal complications in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer. Urology 2007; 70:315.

Hopkins SC, Nissenkorn I, Palmieri GM, et al. Serial spot hydroxyproline/creatinine ratios in metastatic prostatic cancer. J Urol 1983; 129:319.

Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1458.

Noguchi M, Yahara J, Noda S. Serum levels of bone turnover markers parallel the results of bone scintigraphy in monitoring bone activity of prostate cancer. Urology 2003; 61:993.

Hopkins, S. C., I. Nissenkorn, G. M. Palmieri, M. Ikard, M. Moinuddin, și M. S. Soloway. „Serial Spot Hydroxyproline/creatinine Ratios in Metastatic Prostatic Cancer”. The Journal of Urology 129, nr. 2 (februarie 1983): 319-23.

Noguchi, Masanori, Jyunro Yahara, și Shinshi Noda. „Serum Levels of Bone Turnover Markers Parallel the Results of Bone Scintigraphy in Monitoring Bone Activity of Prostate Cancer”. Urology 61, nr. 5 (mai 2003): 993-98.

Sartor, Oliver, Mario Eisenberger, Michael W. Kattan, Bertrand Tombal, și Frederic Lecouvet. „Unmet Needs in the Prediction and Detection of Metastases in Prostate Cancer”. The Oncologist 18, nr. 5 (2013): 549-57. doi:10.1634/theoncologist.2013-0027.

Dong JT. Chromosomal deletions and tumor suppressor genes in prostate cancer. Cancer Metastasis Rev 2001; 20:173.

Castro E, Goh C, Olmos D, et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol 2013; 31:1748.

Castro E, Goh C, Leongamornlert D, et al. Effect of BRCA Mutations on Metastatic Relapse and Cause-specific Survival After Radical Treatment for Localised Prostate Cancer. Eur Urol 2014.

Itsiopoulos C, Hodge A, Kaimakamis M – Can mediterranian diet prevent prostate cancer? Mol. Nutr. Food Res. 2009; 53:227-239.

Sinescu I, Gluck G. Tratat de urologie. Vol.4, Ed.Medicala 2008..

Gibbons RP – Radical perineal prostatectomy. Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, W.B. Saunders 1996 pp. 2589-2604

Walsh PC – Anatomic radical retropubic prostatectomy. Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, W.B. Saunders 1996, pp. 2565-2588

Daniell HW – Osteoporosis due to androgen deprivation therapy in men with prostate cancer. Urology 2001; 58(2 Suppl. 1):101-107.).

Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PC, van Putten WL, Slot A, Dielwart MF, Bonfrer JM, Incrocci L, Lebesque JV – Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy, J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):1990-6.)

Viani GA, Stefano EJ, Afonso SL- Higher-than-conventional radiation doses in localized prostate cancer treatment: a meta-analysis of randomized, controlled trials, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Aug 1;74(5):1405-18.).

Aizer AA, Yu JB, McKeon AM, Decker RH, Colberg JW, Peschel RE – Whole pelvic radiotherapy versus prostate only radiotherapy in the management of locally advanced or aggressive prostate adenocarcinoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Dec 1;75(5):1344-9. Epub 2009 May 21

Long JP, Bahn D, Lee F, Shinohara K, Chinn DO, Macaluso JN Jr – Five-year retrospective, multi-institutional pooted analysis of cancer – related outcomes after cryosurgical ablation of the prostate. Urology 2001; 57 (3): 518-523.).

Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT – Cancer controll with radical prostatectomy alone in 1000 consecutive patients. J. Urol. 2002; 167 (2 Pt 1): 528-534.).

Sinescu I. et al. – Urologie oncologică, Editura Univ. „Carol Davila”, București, 2006

Perez-Marreno R, Chu FM, Gleason D, Loizides E, Wachs B, Tyler RC – A six months, open-label study assessing a new formulation of leuprolide 7,5mg for suppression of testosterone in patients with prostate cancer. Clin Ther 2002;24 (11):1902-14.).

Melton LJ, Alothman KI, Achenbach SJ, O’Fallon WM, Zincke H – Decline in bilateral orchiectomy for prostate cancer in Olmsted county, Minnesota, 1956-2000. Mayo Clin. Proc. 2001; 76:1199-1203

Schroder FH – Pure antiandrogens as monotherapy in prospective studies of prostatic carcinoma. In: Treatment of Prostatic Cancer – Facts and Controversies. EORTC Genitourinary Group

Han M, Pertin AW, Pound CR, Epstein JI, Walsh PC – Long-term biochemical disease-free and cancer-specific survival following anatomical radical retropubic prostatectomy. The 15-year John Hopkins’ experience. Urol. Clin. North Am. 2001; 28:555-565

Bogdana Vîrgolici1, Roxana Micut “ Medicina modernã,” 2010, vol. XVII, nr. 6

Jian L – Soy, Isoflavones and prostate cancer, Mol. Nutr. Food Res. 2009; 53:217-226.

Kurahashi N, Iwasaki M, Inoue M, et al. Plasma isoflavones and subsequent risk of prostate cancer in a nested case-control study: the Japan Public Health Center. J Clin Oncol 2008; 26:5923.

Lawson KA, Wright ME, Subar A, et al. Multivitamin use and risk of prostate cancer in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study. J Natl Cancer Inst 2007; 99:754.

Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2009;301:39-51.

Jian L, Du CJ, Lee AH, Binns CW. Do dietary lycopene and other carotenoids protect against prostate cancer? Int J Cancer 2005; 113:1010.

Peters U, Leitzmann MF, Chatterjee N, et al. Serum lycopene, other carotenoids, and prostate cancer risk: a nested case-control study in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16:962.

Lee AH, Fraser ML, Binns CW – Tea, cofee and prostate cancer, Mol. Nutr. Food Res. 2009;53:256-265.

Bagnardi V, Blangiardo M, La Vecchia C, Corrao G. A meta-analysis of alcohol drinking and cancer risk. Br J Cancer 2001; 85:1700.

Gong Z, Kristal AR, Schenk JM, et al. Alcohol consumption, finasteride, and prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. Cancer 2009; 115:3661.

Wilson KM, Kasperzyk JL, Rider JR, et al. Coffee consumption and prostate cancer risk and progression in the Health Professionals Follow-up Study. J Natl Cancer Inst 2011; 103:876.

Chan JM, Giovannucci E, Andersson SO, et al. Dairy products, calcium, phosphorous, vitamin D, and risk of prostate cancer (Sweden). Cancer Causes Control 1998; 9:559.

MacLean CH, Newberry SJ, Mojica WA, et al. Effects of omega-3 fatty acids on cancer risk: a systematic review. JAMA 2006; 295:403.

Gerber M. Omega-3 fatty acids and cancers: a systematic update review of epidemiological studies. Br J Nutr 2012; 107 Suppl 2:S228.

Brasky TM, Crowe FL, Kristal AR. n-3 Fatty acids and prostate cancer risk. Br J Nutr 2012; 108:1721.

Brasky TM, Till C, White E, et al. Serum phospholipid fatty acids and prostate cancer risk: results from the prostate cancer prevention trial. Am J Epidemiol 2011; 173:1429.

Kolonel LN, Hankin JH, Whittemore AS, et al. Vegetables, fruits, legumes and prostate cancer: a multiethnic case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9:795.

Jian L, Du CJ, Lee AH, Binns CW. Do dietary lycopene and other carotenoids protect against prostate cancer? Int J Cancer 2005; 113:1010.

Sinha R, Park Y, Graubard BI, et al. Meat and meat-related compounds and risk of prostate cancer in a large prospective cohort study in the United States. Am J Epidemiol 2009; 170:1165

Weinmann S, Shapiro JA, Rybicki BA, et al. Medical history, body size, and cigarette smoking in relation to fatal prostate cancer. Cancer Causes Control 2010; 21:117.

Joshu CE, Mondul AM, Meinhold CL, et al. Cigarette smoking and prostate cancer recurrence after prostatectomy. J Natl Cancer Inst 2011; 103:835.

Dennis LK, Dawson DV. Meta-analysis of measures of sexual activity and prostate cancer. Epidemiology 2002; 13:72.

Giles GG, Severi G, English DR, et al. Sexual factors and prostate cancer. BJU Int 2003; 92:211.

Quinlan DM, Epstein JI, Carter BS, Walsh PC. Sexual function following radical prostatectomy: Influence of preservation of neurovascular bundles. J Urol. 1991;145:998-1002.

Leitzmann MF, Platz EA, Stampfer MJ, et al. Ejaculation frequency and subsequent risk of prostate cancer. JAMA 2004; 291:1578.

BIBLIOGRAFIE

Humphrey PA. Cancers of the male reproductive organs. In: World Cancer Report, Stewart BW, Wild CP (Eds), World Health Organization, Lyon 2014.

Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Cancer statistics, 2011: The impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 2011; 61:212.

Grönberg H. Prostate cancer epidemiology. Lancet 2003; 361:859.

SEER Cancer Statistics Review, 1973-1999 http://seer.cancer.gov/csr/1973_1999/ (Accessed on February 25, 2011).

Hankey BF, Feuer EJ, Clegg LX, et al. Cancer surveillance series: interpreting trends in prostate cancer–part I: Evidence of the effects of screening in recent prostate cancer incidence, mortality, and survival rates. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1017.

Delongchamps NB, Singh A, Haas GP. The role of prevalence in the diagnosis of prostate cancer. Cancer Control 2006; 13:158.

Parker PM, Rice KR, Sterbis JR, et al. Prostate cancer in men less than the age of 50: a comparison of race and outcomes. Urology 2011; 78:110.

Hoffman RM, Gilliland FD, Eley JW, et al. Racial and ethnic differences in advanced-stage prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. J Natl Cancer Inst 2001; 93:388.

Catalona, W. J., J. P. Richie, F. R. Ahmann, M. A. Hudson, P. T. Scardino, R. C. Flanigan, J. B. deKernion, T. L. Ratliff, L. R. Kavoussi, și B. L. Dalkin. „Comparison of Digital Rectal Examination and Serum Prostate Specific Antigen in the Early Detection of Prostate Cancer: Results of a Multicenter Clinical Trial of 6,630 Men”. The Journal of Urology 151, nr. 5 (mai 1994): 1283-90.

Crawford, E. D., M. J. Schutz, S. Clejan, J. Drago, M. I. Resnick, G. W. Chodak, L. G. Gomella, M. Austenfeld, N. N. Stone, și B. J. Miles. „The Effect of Digital Rectal Examination on Prostate-Specific Antigen Levels”. JAMA 267, nr. 16 (22 aprilie 1992): 2227-28.

Siddiqui, M. Minhaj, Soroush Rais-Bahrami, Hong Truong, Lambros Stamatakis, Srinivas Vourganti, Jeffrey Nix, Anthony N. Hoang, et al. „Magnetic Resonance Imaging/ultrasound-Fusion Biopsy Significantly Upgrades Prostate Cancer versus Systematic 12-Core Transrectal Ultrasound Biopsy”. European Urology 64, nr. 5 (noiembrie 2013): 713-19. doi:10.1016/j.eururo.2013.05.059.

Moore, Caroline M., Nicola L. Robertson, Nasr Arsanious, Thomas Middleton, Arnauld Villers, Laurence Klotz, Samir S. Taneja, și Mark Emberton. „Image-Guided Prostate Biopsy Using Magnetic Resonance Imaging-Derived Targets: A Systematic Review”. European Urology 63, nr. 1 (ianuarie 2013): 125-40. doi:10.1016/j.eururo.2012.06.004.

L. Miron si colab :”Terapia oncologica bazata pe dovezi” Ed Academica, 2011, Iasi.

Bañez LL, Hamilton RJ, Partin AW, et al. Obesity-related plasma hemodilution and PSA concentration among men with prostate cancer. JAMA 2007; 298:2275.

Gleave, M. E., D. Coupland, D. Drachenberg, L. Cohen, S. Kwong, S. L. Goldenberg, și L. D. Sullivan. „Ability of Serum Prostate-Specific Antigen Levels to Predict Normal Bone Scans in Patients with Newly Diagnosed Prostate Cancer”. Urology 47, nr. 5 (mai 1996): 708-12.

Cookson MS, Aus G, Burnett AL, et al. Variation in the definition of biochemical recurrence in patients treated for localized prostate cancer: the American Urological Association Prostate Guidelines for Localized Prostate Cancer Update Panel report and recommendations for a standard in the reporting of surgical outcomes. J Urol 2007; 177:540.

Stamey TA, Yang N, Hay AR, et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987; 317:909.

Tchetgen MB, Oesterling JE. The effect of prostatitis, urinary retention, ejaculation, and ambulation on the serum prostate-specific antigen concentration. Urol Clin North Am 1997; 24:283.

Yuan JJ, Coplen DE, Petros JA, et al. Effects of rectal examination, prostatic massage, ultrasonography and needle biopsy on serum prostate specific antigen levels. J Urol 1992; 147:810.

Nadler RB, Humphrey PA, Smith DS, et al. Effect of inflammation and benign prostatic hyperplasia on elevated serum prostate specific antigen levels. J Urol 1995; 154:407.

Tchetgen MB, Oesterling JE. The effect of prostatitis, urinary retention, ejaculation, and ambulation on the serum prostate-specific antigen concentration. Urol Clin North Am 1997; 24:283.

Chybowski FM, Bergstralh EJ, Oesterling JE. The effect of digital rectal examination on the serum prostate specific antigen concentration: results of a randomized study. J Urol 1992; 148:83.

Effect of digital rectal examination on serum prostate-specific antigen in a primary care setting. The Internal Medicine Clinic Research Consortium. Arch Intern Med 1995; 155:389.

Herschman JD, Smith DS, Catalona WJ. Effect of ejaculation on serum total and free prostate-specific antigen concentrations. Urology 1997; 50:239.

Tchetgen MB, Song JT, Strawderman M, et al. Ejaculation increases the serum prostate-specific antigen concentration. Urology 1996; 47:511.

Kawakami J, Siemens DR, Nickel JC. Prostatitis and prostate cancer: implications for prostate cancer screening. Urology 2004; 64:1075.

Simardi LH, Tobias-MacHado M, Kappaz GT, et al. Influence of asymptomatic histologic prostatitis on serum prostate-specific antigen: a prospective study. Urology 2004; 64:1098.

Guess HA, Heyse JF, Gormley GJ. The effect of finasteride on prostate-specific antigen in men with benign prostatic hyperplasia. Prostate 1993; 22:31.

Roehrborn CG, Marks LS, Fenter T, et al. Efficacy and safety of dutasteride in the four-year treatment of men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004; 63:709.

Andriole GL, Guess HA, Epstein JI, et al. Treatment with finasteride preserves usefulness of prostate-specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. PLESS Study Group. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study. Urology 1998; 52:195.

Etzioni RD, Howlader N, Shaw PA, et al. Long-term effects of finasteride on prostate specific antigen levels: results from the prostate cancer prevention trial. J Urol 2005; 174:877.

Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group, Roddam AW, Allen NE, et al. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies. J Natl Cancer Inst 2008; 100:170.

Bogdana Varcolici – “Elemente de Biochimie de Laborator “, Ed Universitara Carol Davila Bucuresti 2010.

Steinberg GD, Carter BS, Beaty TH, et al. Family history and the risk of prostate cancer. Prostate 1990; 17:337.

Zheng SL, Sun J, Cheng Y, et al. Association between two unlinked loci at 8q24 and prostate cancer risk among European Americans. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1525.

Zheng SL, Sun J, Wiklund F, et al. Genetic variants and family history predict prostate cancer similar to prostate-specific antigen. Clin Cancer Res 2009; 15:1105.

Thompson D, Easton DF, Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1358.

Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997; 336:1401.

WM, eds. Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. 3rd ed. Philadelphia, Pa:Lippincott Williams & Wilkins; 2006:111-119.

Restifo PN, Robbins PF, Rosenberg SA. Principles of immunotherapy. In DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer – principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 351-367.

Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997; 336:1401.

Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1310.

Andriole GL et all, PLCO Project team mortality result from a randomised prostate cancer screening trial. N Engl, J. Med.

Heidenreich A et all EAU guidelines on prostate cancer. Part 1 , screening, diagnosis, and treatment of clinically localized disease. Eur . Urol 59 (2011).

Miron L. Rolul sistemului imun în cancer. In Miron L (ed) Oncologie generală, Editura Egal Bacău 2000:105-125.

Smith MR, Cook RJ, Coleman R, et al. Predictors of skeletal complications in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer. Urology 2007; 70:315.

Hopkins SC, Nissenkorn I, Palmieri GM, et al. Serial spot hydroxyproline/creatinine ratios in metastatic prostatic cancer. J Urol 1983; 129:319.

Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1458.

Noguchi M, Yahara J, Noda S. Serum levels of bone turnover markers parallel the results of bone scintigraphy in monitoring bone activity of prostate cancer. Urology 2003; 61:993.

Hopkins, S. C., I. Nissenkorn, G. M. Palmieri, M. Ikard, M. Moinuddin, și M. S. Soloway. „Serial Spot Hydroxyproline/creatinine Ratios in Metastatic Prostatic Cancer”. The Journal of Urology 129, nr. 2 (februarie 1983): 319-23.

Noguchi, Masanori, Jyunro Yahara, și Shinshi Noda. „Serum Levels of Bone Turnover Markers Parallel the Results of Bone Scintigraphy in Monitoring Bone Activity of Prostate Cancer”. Urology 61, nr. 5 (mai 2003): 993-98.

Sartor, Oliver, Mario Eisenberger, Michael W. Kattan, Bertrand Tombal, și Frederic Lecouvet. „Unmet Needs in the Prediction and Detection of Metastases in Prostate Cancer”. The Oncologist 18, nr. 5 (2013): 549-57. doi:10.1634/theoncologist.2013-0027.

Dong JT. Chromosomal deletions and tumor suppressor genes in prostate cancer. Cancer Metastasis Rev 2001; 20:173.

Castro E, Goh C, Olmos D, et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol 2013; 31:1748.

Castro E, Goh C, Leongamornlert D, et al. Effect of BRCA Mutations on Metastatic Relapse and Cause-specific Survival After Radical Treatment for Localised Prostate Cancer. Eur Urol 2014.

Itsiopoulos C, Hodge A, Kaimakamis M – Can mediterranian diet prevent prostate cancer? Mol. Nutr. Food Res. 2009; 53:227-239.

Sinescu I, Gluck G. Tratat de urologie. Vol.4, Ed.Medicala 2008..

Gibbons RP – Radical perineal prostatectomy. Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, W.B. Saunders 1996 pp. 2589-2604

Walsh PC – Anatomic radical retropubic prostatectomy. Campbell’s Urology, 7th ed. Philadelphia, W.B. Saunders 1996, pp. 2565-2588

Daniell HW – Osteoporosis due to androgen deprivation therapy in men with prostate cancer. Urology 2001; 58(2 Suppl. 1):101-107.).

Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PC, van Putten WL, Slot A, Dielwart MF, Bonfrer JM, Incrocci L, Lebesque JV – Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy, J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):1990-6.)

Viani GA, Stefano EJ, Afonso SL- Higher-than-conventional radiation doses in localized prostate cancer treatment: a meta-analysis of randomized, controlled trials, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Aug 1;74(5):1405-18.).

Aizer AA, Yu JB, McKeon AM, Decker RH, Colberg JW, Peschel RE – Whole pelvic radiotherapy versus prostate only radiotherapy in the management of locally advanced or aggressive prostate adenocarcinoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Dec 1;75(5):1344-9. Epub 2009 May 21

Long JP, Bahn D, Lee F, Shinohara K, Chinn DO, Macaluso JN Jr – Five-year retrospective, multi-institutional pooted analysis of cancer – related outcomes after cryosurgical ablation of the prostate. Urology 2001; 57 (3): 518-523.).

Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT – Cancer controll with radical prostatectomy alone in 1000 consecutive patients. J. Urol. 2002; 167 (2 Pt 1): 528-534.).

Sinescu I. et al. – Urologie oncologică, Editura Univ. „Carol Davila”, București, 2006

Perez-Marreno R, Chu FM, Gleason D, Loizides E, Wachs B, Tyler RC – A six months, open-label study assessing a new formulation of leuprolide 7,5mg for suppression of testosterone in patients with prostate cancer. Clin Ther 2002;24 (11):1902-14.).

Melton LJ, Alothman KI, Achenbach SJ, O’Fallon WM, Zincke H – Decline in bilateral orchiectomy for prostate cancer in Olmsted county, Minnesota, 1956-2000. Mayo Clin. Proc. 2001; 76:1199-1203

Schroder FH – Pure antiandrogens as monotherapy in prospective studies of prostatic carcinoma. In: Treatment of Prostatic Cancer – Facts and Controversies. EORTC Genitourinary Group

Han M, Pertin AW, Pound CR, Epstein JI, Walsh PC – Long-term biochemical disease-free and cancer-specific survival following anatomical radical retropubic prostatectomy. The 15-year John Hopkins’ experience. Urol. Clin. North Am. 2001; 28:555-565

Bogdana Vîrgolici1, Roxana Micut “ Medicina modernã,” 2010, vol. XVII, nr. 6

Jian L – Soy, Isoflavones and prostate cancer, Mol. Nutr. Food Res. 2009; 53:217-226.

Kurahashi N, Iwasaki M, Inoue M, et al. Plasma isoflavones and subsequent risk of prostate cancer in a nested case-control study: the Japan Public Health Center. J Clin Oncol 2008; 26:5923.

Lawson KA, Wright ME, Subar A, et al. Multivitamin use and risk of prostate cancer in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study. J Natl Cancer Inst 2007; 99:754.

Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2009;301:39-51.

Jian L, Du CJ, Lee AH, Binns CW. Do dietary lycopene and other carotenoids protect against prostate cancer? Int J Cancer 2005; 113:1010.

Peters U, Leitzmann MF, Chatterjee N, et al. Serum lycopene, other carotenoids, and prostate cancer risk: a nested case-control study in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16:962.

Lee AH, Fraser ML, Binns CW – Tea, cofee and prostate cancer, Mol. Nutr. Food Res. 2009;53:256-265.

Bagnardi V, Blangiardo M, La Vecchia C, Corrao G. A meta-analysis of alcohol drinking and cancer risk. Br J Cancer 2001; 85:1700.

Gong Z, Kristal AR, Schenk JM, et al. Alcohol consumption, finasteride, and prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. Cancer 2009; 115:3661.

Wilson KM, Kasperzyk JL, Rider JR, et al. Coffee consumption and prostate cancer risk and progression in the Health Professionals Follow-up Study. J Natl Cancer Inst 2011; 103:876.

Chan JM, Giovannucci E, Andersson SO, et al. Dairy products, calcium, phosphorous, vitamin D, and risk of prostate cancer (Sweden). Cancer Causes Control 1998; 9:559.

MacLean CH, Newberry SJ, Mojica WA, et al. Effects of omega-3 fatty acids on cancer risk: a systematic review. JAMA 2006; 295:403.

Gerber M. Omega-3 fatty acids and cancers: a systematic update review of epidemiological studies. Br J Nutr 2012; 107 Suppl 2:S228.

Brasky TM, Crowe FL, Kristal AR. n-3 Fatty acids and prostate cancer risk. Br J Nutr 2012; 108:1721.

Brasky TM, Till C, White E, et al. Serum phospholipid fatty acids and prostate cancer risk: results from the prostate cancer prevention trial. Am J Epidemiol 2011; 173:1429.

Kolonel LN, Hankin JH, Whittemore AS, et al. Vegetables, fruits, legumes and prostate cancer: a multiethnic case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9:795.

Jian L, Du CJ, Lee AH, Binns CW. Do dietary lycopene and other carotenoids protect against prostate cancer? Int J Cancer 2005; 113:1010.

Sinha R, Park Y, Graubard BI, et al. Meat and meat-related compounds and risk of prostate cancer in a large prospective cohort study in the United States. Am J Epidemiol 2009; 170:1165

Weinmann S, Shapiro JA, Rybicki BA, et al. Medical history, body size, and cigarette smoking in relation to fatal prostate cancer. Cancer Causes Control 2010; 21:117.

Joshu CE, Mondul AM, Meinhold CL, et al. Cigarette smoking and prostate cancer recurrence after prostatectomy. J Natl Cancer Inst 2011; 103:835.

Dennis LK, Dawson DV. Meta-analysis of measures of sexual activity and prostate cancer. Epidemiology 2002; 13:72.

Giles GG, Severi G, English DR, et al. Sexual factors and prostate cancer. BJU Int 2003; 92:211.

Quinlan DM, Epstein JI, Carter BS, Walsh PC. Sexual function following radical prostatectomy: Influence of preservation of neurovascular bundles. J Urol. 1991;145:998-1002.

Leitzmann MF, Platz EA, Stampfer MJ, et al. Ejaculation frequency and subsequent risk of prostate cancer. JAMA 2004; 291:1578.