Lucrare de licență [627688]

UNIVERSITATEA „ALEXA NDRU IOAN CUZA” din IAȘI
FACULTATEA DE CHIMIE

Lucrare de licență

Conducător științific:
Prof.univ.dr. Doina HUMELNICU

Absolvent: [anonimizat]
2017

1

UNIVERSITATEA „ALEXA NDRU IOAN CUZA” din IAȘI
FACULTATEA DE CHIMIE
SPECIALIZAREA BIOCHI MIE TEHNOLOGICĂ

Lucrare de licență
Acțiunea terape utică a combinațiilor
complexe

Conducător științific:
Prof.univ.dr. Doina HUMELNICU

Absolvent: [anonimizat]
2017

2
CUPRIN S

Introducere ……………………………………………………………………………………… …………………………. 3
I. Combinaț iile complexe ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 5
I.1. Aspecte generale privind combinatiile complexe ………………………….. …………………………. 5
I.2. Importanța combinațiile complexe ………………………….. ………………………….. …………………. 8
II. Acțiunea terapeutică a comple cșilor metalici ………………………….. ………………………….. ….. 14
II.1. Combinații complexe cu Pt, Fe, Mn. ………………………….. ………………………….. …………….. 14
II.1.1. Combinații cu Pt ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 14
II.1.2. Noi moduri de interacțiune cu ținta clasică, ADN ………………………….. ………………….. 17
II.1.3. Modul de interacțiune a cisplatinei ………………………….. ………………………….. …………… 20
II.1.4..Combinații cu Fe ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 22
II.1.5. Proteine cu fier heminic ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 24
II. 1.6. Proteine cu fier neheminic ………………………….. ………………………….. ………………………. 24
II. 1.7. Combinții cu Mn ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 26
II.1.8 Manganul bazat pe superoxid dismutază ………………………….. ………………………….. …… 27
II.2.Combinții complexe cu Ga și Ti. ………………………….. ………………………….. …………………….. 28
II.2.1.Compuși cu Ga. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 28
II.2.2.Compuși cu Ti ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 33
II.3. Combinații complexe cu Ag, Au și Cu. ………………………….. ………………………….. …………… 35
II.3.1. Compuși cu Ag. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 35
II.3.2. Compuși cu Au. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 38
II.3.3. Compuși cu Cu ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 42
Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 46
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 48

3
INTRODUC ERE

Prezenta lucrare de licență are ca temă de bază ”Combinațiile complexe”, temă ce este
într-o continuă dezvoltare, și cu acțiuni terapeutice uimitoare. Dacă la început cea mai d ezvoltată
pe partea de medicină , era chimia organică, după multe cercetări , s-a demonstrat cap acitatea
chimiei bioanorganice de a acționa asupra nereguilor din organism. Alături de metalele alcaline,
alcalino -pământoase și tranziționale, compușii rezultați, componentele unor medicamente, au
efecte benefice într -o anumită măsură , dar pot deveni și toxici când sunt folosiți incorect.
Primul capitol, intitulat ”Combinațiile complexe” , conține două subcapitole: ”Aspecte
generale privind combinatiile complexe” și ”Importanța combinațiile complexe”. În acest
capitol se studiază con ceptul de combinație complexă, sau complex metalic, de la formă
generală până la obținerea combinațiilor variate cu diferiți liganzi și centri metalici. În cel de -al
doilea subcapitol, se prezintă pe scurt importanța formării acestor combinații complexe, și
locurile unde pot acționa ele în organism.
Al doilea capitol al lucrării se numește ”Acțiunea terapeutică a complecșilor metalici” și
conține trei mari subcapitole: ”Combinații complexe cu Pt, Fe, Mn”, ” Combinții complexe cu
Ga și Ti ” și ” Combinații complexe cu Ag, Au și Cu”. În aceste subcapitole se prezintă
importanța complecșilor formați alături de metalele alese. De la activitatea anticanceroasă, până
la cea bacteriologică, complecșii aduc un plus medicinei, și oferă beneficii pe care alte substan țe
nu le -ar putea oferi. Având un spectru larg, combinațiile complexe nu au fost îndeajuns cercetate,
dar informațiile pe care le deținem, sunt suficiente pentru a combate infecții, hipercalcemii și
chiar boli maligne. Exemplu concret este un compus al pl atinei, care combate cu ușurință, în
prezența ADN -ului, celulele canceroase. În subcapitolele prezentate, este evidențiat și explicat
aproape întreg procedeul care are loc la nivelul compusului.

Necesitatea cunoașterii acțiunilor acestor complecși, devin e din în ce mai mare, datorită
deficiențelor existente, și lipsei remediilor pentru anumite situații. Chiar dacă unii chelați nu
sunt vitali pentru organism, în combinațiile formate, ei aduc un mare interes biologic.
Pentru îndrumările și sprijinul acord at în elaborarea acestei lucrări adresez mulțumiri și
datorez respect și recunoștintă Prof. univ. dr. Doina Humelnicu.

4 I. Combinaț iile complexe
Datorită faptului că se află la confluența dintre două ramuri importante ale chimiei:
anorganică și organic ă, combinațiile complexe, nu numai că au atras și menținut interesul
cercetătorilor dar au dus și la nașterea unui capitol important din chimia anorganică – chimia
combinațiilor complexe.
I.1. A specte generale privind combinaț iile complexe

Combinațiile chimice care se formează prin coordinarea la un atom (ion) central (de
regulă, metalic), cu rol de generator de complex, M(Mn+), a unor molecule neutre sau ioni
negativi, cu rol de liganzi, L, poarta denumirea de combinații coordinative sau complexe.

M0 + nL=[MLn]0 (I.1)
Mp+ + nL =[MLn]p+ (I.2)
Mp++nLm-=[MLn]+p-mn (I.3)
Unde:
M0- atom metalic; Mp+- cation metalic; L – ligand de tipul moleculelor neutre;
Lm- – ligand de tipul ionilor negativi
Formarea combinațiilor complexe a fost explicată pentru prima dată de către A.Werner (1893),
formatorul teoriei coordinației, care arată că metalele posedă două tipuri de valențe:
 Valențe principale, care se manifestă în compuși de ordinul I, de exemplu î n: CoCl 2,
FeCl 3, Fe(OH) 3 etc.
 Valențe secundare (reziduale), care se manifestă în compuși ai metalelor cu molecule
neutre sau ioni negativi, deci în compuși de ordinul II, de exemplu: [CoCl 4]2-, [FeCl 4]-
[Fe(OH) 4]- etc, care sunt orientate și în spațiu.

Capacitatea ionilor metalici de a forma combinații complexe este corelată cu proprietatea
lor de a funcționa ca acizi Lewis si deci cu tendința lor de accepta perechi de electroni
neparticipanți ce provin de la specii chimice cu rol de baze L ewis, formând legături covalent –
coordinative sau dative. Reacțiile cu formare de combinații complexe sunt considerate ca reacții
dintre acizi Lewis si baze Lewis. Acizii Lewis (A) sunt specii chimice cu deficit electronic ce au
tendința de a accepta perec hi de electroni, iar bazele Lewis (donori de electroni) sunt specii

5 chimice ce prezintă în structura lor exces de electroni (nepaticipanți), cu tendința de a ceda una
sau mai multe perechi de electroni neparticipanți. Rezultatul interacțiunii îl constituie aductul
A+ :D= Aσ- <- Dσ+ (I.4)
Speciile chimice care se formează sub forma generală a aductului AD prezint ă structuri polare,
deoarece implică realizarea unui transfer de sarcină al cărui grad depinde de natura reactanților.
Compușii de coordinație (combinațiile complexe) sunt alcătuiți dintr -un centru metalic și
liganzi.
a) Centrul metalic
Pe baza criteri ului structural Schwarzenbach:
 cationi cu configurație electronică de gaz rar, ns2np6, (gr. I A și II A, excepție Li+ și
Be2+) – tendință scăzută de a forma compusi coordinativi;
 cationi cu orbitali d complet ocupați cu electroni (configurația de 18 e -, grupele IIIA și
VI A perioadele 4 -6 + IB și IIB) –tendință moderată de a forma compuși coordinativi;
 cationi ai metalelor tranziționale cu orbitali d sau f parțial ocupați cu electroni cu
tendință mare de a forma compusi coordinativi, Cr(III) –3d34s0; Co (II) -3d74s0;
Co(III) -3d64s0; Ni(II) 3d84s0; Pd(II) -4d85s0; Pt(II) -5d86s0 etc. [1]
b) Liganzii
Liganzii pot fi de tipul moelculelor neutre, anorganice sau organice: H 2O, NH 3, C 5H5N (py),
etilendiamină sau a ionilor negativi ca: X-, HO-, S2O32-, SH- etc.
În funcție de numărul punctelor coordinative, liganzii se împart în:
– liganzi monodentați, cu un singur punct coordinativ: NH 3, H2O, Py(figura I.3.).
– liganzi bidentați, cu două puncte coordinative: CO 32-, S2O32-, C2O42-;
– liganzi tridentați și polidenta ți cu 3 sau mai multe puncte coordinative: (figura I.1.)

CH
CH
CHNHNH
NH2
22
22

OOC
OOCN CH2CH2 NCOO
COO- – –
.. ..
1,2,3 –triaminopropan anionul acidului etilen -diamin -tetraacetic, EDTA

Figura I.1.Tipuri de liganzi . [1]

6 În cazul in care liganzii cu mai multe puncte coordinative coordinează în același timp la
doi sau mai mulți atomi metalici, ei poartă numele de liganzi în punte și formează complecși
polinucleari, de exemplu: punți cloro -, hidroxo -. (figura I.2.)

H3N:
Pt
Cl ClCl
PtCl
NH3

[(H3N)CrIIIO CrIII
5(NH3)5]5+
punți cloro punte oxo –
Figura I.2.: Exemple de punți . [1]
După natura atomului donor, liganzii pot fi:
– liganzi cu N – donori (NH 3, Py, en);
– liganzi cu O -donori (H 2O, acac, C 2O42-);
– liganzi cu S – donori (S2-, HS-, tiofen);
– liganzi micști, ca de exemplu: N – și O- donori (8 -hidroxi -chinolina, dimetilglioxima).
Numărul total de legături simple și coordinative pe care le formează atomul centra l cu
liganzii se numește număr de coordinație, n.c . care variază între 2 și 9. Numărul de coordinație al
atomului central este variabil și depinde de starea de oxidare a generatorului de complex, natura
liganzilor etc.
HC
HC
NCHCHH
C

Figura 1.3. Piridina . [2]
Compușii coordinativi se clasifică în funcție de diferite criterii și anume:
a) După numărul atomilor centrali:
– Compuși coordinativi mononucleari, care conțin o singură sferă de coordinare. De
exemplu: [Ni(NH 3)6]2+, [Fe(CO) 5], [Cr(acac) 3] etc.
– Compuși coordinativi di – și polinucleari, care prezinta două sau mai multe sfere de
coordinație, în ca re atomii generatori de complecș i se leagă prin punți (una sau mai multe)
(figura I.4) .

7

Figura I.4. Compuși coordin ativi cu una sau mai multe punți . [1]

b) În funcție de natura atomilor donori din liganzi:
– compuși coordinativi cu liganzi N -donori: [Cu(NH 3)4]2+, [Ni(en) 3]0 etc
– compuși coordinativi cu liganzi O -donori: [Cr(H 2O)6]3+, [Fe(acac) 3]0 etc.
– compuși coordinativi c u liganzi S -donori: [AsS 4]3-, [Co(SCN) 4]-, etc
– compuși coordinativi cu liganzi halogen -donori: [ZnX 4]2-, [HgX 4]2-, etc
– compuși coordinativi cu liganzi micști: [Co(NH 3)3X]2+, [Cr(SCN) 4(NH 3)2]-, etc
c) În funcție de tipul liganzilor:
– acido -complecși, în care li ganzii sunt de tipul ionilor negativi (radicali acizi):
halogeno -, nitrito -, ciano -, ex: [MX 6]3-, [M(NO 2)6]3- etc
– amino -complecși in care liganzii sunt molecule de amoniac sau amine organice:
[M(NH 3)6]3+, [M(NH 3)4]2+, [M(en) 3]2+,
– acvo -complecși cu molecule de apă ca liganzi: [M(H 2)6]2+,
– hidroxo -complecși, cu ioni hidroxil (HO-) ca liganzi: [M(OH) 4]-, [M(OH) 6]3-,
d) În funcție de numărul de coordinare al atomului central, care determină și geometria
compusului coordinativ, vom avea:
– compuși coordinativi dic oordinați , cu formula generală ML 2, pe care îi formează o
serie de cationi ca: Cu(II), Au(I), Ag(I). Compușii coordinativi corespunzători prezintă o
structură liniară, L→M←L. Exemple: [CuCl 2]-, [Ag(NH 3)2]+, [Au(CN) 2]-.
– compuși coordinativi tricoordinați , sunt cazuri mai rare, se întâlnesc la ionii: Hg(I), și
Hg(II). Prezintă o structură plană, triunghiulară. Exemplu: [Hg(PR 3)3]+, [HgI 3]-.
– compuși coordinativi tetracoordinați , cu formula generală ML 4, sunt întâlniți destul de
frecvent mai ales la ionii meta lelor tranziționale. Structura spațială a acestora poate fi:
1) plan-pătrată, caracteristica compușilor coordinativi: [Mn(H 2O)4]2+, [Ni(CN) 4]2-,
[Pd(NH 3)4]2+, [Pt(CN) 4]2- etc.
2) tetraedrică, în cazul compușilor coordinativi: [MIIX4]2-; X = Cl, Br, I; MII =Mn, Fe,
Co, Ni, Cu; [MIIIX4]- ; X = Cl, Br, I; MIII = V, Fe; [MII(CN) 4]2-; MII=Zn, Cd, Hg,
MnO 4-, SO 42- etc
– compuși coordinativi pentacoordinați cu formula generală ML 5, cu frecvența redusă ce
prezintă două tipuri de geometrii:
(H3N)4Co Co(NH 3)44+
OHOH3+
(H3N)4Co Co(NH 3)4 OH
NH2NH2

8 1) bipiramidal – trigonală, în caz ul compușilor coordinativi: Fe(CO) 5, Mn(CO) 5,
Ru(CO) 5, Co(CN) 5-.
2) piramidă – pătratică, în cazul compușilor coordinativi: [MnF 5]2-, [MnCl 5]2-.
– compuși coordinativi hexacoordinați cu formula generală ML 6. Aceștia sunt cei mai
comuni și corespund configurație i octaedrice (bipiramidă pătratică).
De exemplu:
[MII(H2O)6]2+, cu MII = Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn ;
[MIVX6]2-, cu MIV = Mn, Os, Ir, Pt ;
[M(CO) 6]n-, cu M = Mn(II), Fe(II), Fe(III) ;
[M(CO) 6], cu M = Cr, Mo, W ;
– compuși coordinativi cu numere de coord inare mai mari decât 6, heptacoordinați,
ML 7, octacoordinați, ML 8, și nonacoordinați, ML 9, cu structuri mai complicate, se întâlnesc la o
serie de ioni ai metalelor tranziționale grele, la lantanide și actinide. [2]

I.2. Importanța c ombinaț iile complexe

Gama largă de numere de coordinare și geometrii, stări de oxidare accesibile
termodinamic, proprietăți cinetice și intrinseci ale ionului metalic și ligandului, oferă chimistului
un spectru larg de activităț i în care aceste combinaț ii pot fi exploatate.
Cele mai frecvente utilizari ale combinatiilor complexe sunt in analiza chimica. O serie
de ioni ai metalelor, datorita usurintei de a forma combinatii complexe, ca racterizate prin culoare
intensă sau prin solubilitate redusă , se pot d etermina prin analiza calitativă sau cantitativă . De
exemplu, hidroxidul d e tetraamin -cupru(II) se foloseș te pentru identificarea ionilor de Cu2+ din
soluție și pentru dizolvarea celulozei (reactiv Schweitzer). [3]
Hidroxidul de diammin -argint (I) est e folosit ca intermediar la obț inerea oglinzil or de
argint si pentru punerea în evidență a caracterulu i reducator al unor substante, î n special organice.
Numeroase reacții de recunoaș tere ale ionilor metalici (Cu2+, Fe2+, Fe3+) se bazează pe culoarea
combinațiilor complexe. În nat ură, multe combinaț ii complexe au un rol important in fiziologia
vegetală si animală . Un complex deosebit de important al ferului cu un compus organic este
hemul din hemoglobină . Fe este fixat î n cent rul moleculei organice prin legă turi coordinative
stabil ite cu ajutorul orbitalilor liberi ș i al perec hilor de electroni neparticipanț i ai celor 4 atomi de
azot. Intoxicaț iile grave pe care le suferă persoanele aflate în î ncaperi în care aerul are un conț inut
ridicat de CO se datorează acț iunii complexante exe rcitate de CO asupra Fe.

9 Complecșii ionilor metalelor din grupa I și II sunt labili. Liganzii sunt anioni simpli sau
chelatici sau neutri, cu oxigen donor.
Alcalino -pământoasele formează un număr mai mare de complecși. În general, ionii
metalelor grupei a II-a, preferă donori cu oxigen, cu exepția Mg2+, care manifestă interes pentru
liganzii cu donori azot. Rolul metalelor din organism poate fi considerat din punct de vedere al
surplusului, perturbări in sistemele de control (perturbări metabolice), insuf iciențe. Lipsa ionilor
metalici provoaca, de asemenea, îmbolnăviri. S -a constatat că un număr mare de îmbolnăviri
sunt asociate cu modificări ale concentrației ionilor metalici din țesuturi sau fluide.
Concentrațiile normale sunt menținute printr -un sistem complex de control. Determinarea
concentrațiilor metalelor din complexele organice nu este un lucru simplu.
Ionii metalici îndeplinesc în organismele vii anumite funcții importante sau au asupra
acestora diferite acțiuni. În general, ionii metalici se gă sesc în organismele vii sau acționează în
cadrul acestora sub formă de complecși sau prin formare de complecși, în care ionul generator de
complex este implicat în formarea unor cicluri chelate.
Participarea ionilor metalici la procesele biologice, constă în contribuția lor la formarea și
ruperea legăturilor chimice, la transferul de sarcină și de oxigen, la fixarea azotului, în
fotosinteza, la menținerea balanței osmotice în sisteme multifazice și reacțiile enzimatice. [23]
Chimia anorganică medicinală po ate exploata proprietățile unice ale ionilor metalici în
formarea sau proiectarea de noi medicamente, care nu sunt ușor disponibile la compușii organici.
În general, medicamentele stabilesc interacțiuni la nivelul celulei. Multe substanțe
medicamentoase se comportă ca agenți chelatori. [4]
Exemple de medicamente care in vitro sunt liganzi buni :
HN
HNCl
ClPt(II)

HN
HNCl
ClPt(II)Cl
Cl

Figura I.5.Complecși ai platinei . [4]

Unele metale au fost folosit e ca medicamente și agenți de diagnostic pentru a trata o
varietate de boli și stări. Compuși de platină, cisplatină (cis – [Pt(NH 3)2Cl2]), carboplatină și
oxaliplatină sunt printre agenții terapeutici ai cancerului cei mai des utilizati . Medicamente pe
bază de aur, mi ocrisin si auranofin sunt utilizate pentru tratamentul artritei reumatoide.

10 Corelarea activității unui medicament cu proprietățile sale de ligand, in vitro , este dificilă
și s-a dovedit că, în această situație medicamentele nu concurează eficie nt alți liganzi, deși in
vivo controlează sau inhibă activitatea enzimelor, prin chelatizarea ionilor metalici.
Exemplu: Disulfiramul, utilizat în tratamentul alcoolismului cronic, inhibă metal -enzima,
aldehid -oxidaza, ceea ce face ca metabolismul etanol ului să se oprească la forma aldehidei,
producând simptome neplăcute. Proprietățile unui medicament depind de structura întregii
molecule sau a unei părți anumite, capabilă să se combine cu un centru receptor.
Metal -complecșii cu liganzi de tip 1,10 -fenan trolina substituită, manifestă o activitate
distructivă împotriva unui șir considerabil de microorganisme, incluzându -le chiar pe unele
rezistente la antibioticele obișnuite. În acest caz, proprietățile farmacologice depind de întregul
complex, de forma sa , de distribuția sarcinii. Liganzii organici conferă complexului
liposolubilitate, ușurând traversarea membranei celulare. [5]
Implicarea compu șilor de coordinație în aceste fenomene are drept justificare faptul că
diferitele părți ale virușilor reprezintă agenți de chelare, care pot înlocui liganzii în compușii de
coordinație. Chiar o minoră alterare de acest gen va duce aproape sigur la reducerea sau la
eliminarea capacității viruș ilor de a produce boală .
Datorită posibilită ților de coordinare certe cu p roteine, ionii metalici trebuie introduși sub
forma unor compuși de coordinare cu legături metal -ligand de tării medii. Este posibil ca virusul
să înlocuiască liganzii complexului și să formeze un complex nou cu ionul metalic conform
reacției:

m(Vi) + [Mx+(Ly-)n]x-ny = [Mx+ (Vi) m]x+ + nLy- (II.5)

Unde: Vi=virus; M=ion metalic; L=ligand;
m,n = numărul moleculelor de virus și ligand;
x,y= sarcina ionului metalic, respectiv a ligandului;

Există diferențe în comportarea sistemelor virale și nevirale față de ionii metalici prinși în
compușii de coordinație. Deși ambele sisteme au tendința de a forma cu ionii metalici cicluri cu
număr diferit de atomi (ciclurile cu 5 și 6 membri fii nd mai stabile decât cele cu 3,4 sau 7), există
unele deosebiri ce duc la comportamente diferite. De exemplu, în poziții echivalente, proteina
virală conține sulf, iar cea nevirală conține oxigen. Un complex al platinei va reacționa
preferențial cu sulful și slab cu oxigenul, evidențiind o diferență ce poate fi exploatată în lupta
împotriva virușilor.

11 O altă cale cu efect, este utilizarea liganzilor care posedă o activitate anticancer. Din
ecuația de mai sus, se vede că ligandul scos din complex se află î n vecinătatea virusului activ.
Dacă acest ligand,organic sau anorganic, posedă activitate anticancer, poziția sa îi va permite să –
și exercite propria activitate fiziologică. Experimental, s -a dovedit că anumiți liganzi manifestă
în stare liberă, proprietăț i antitumorale. Complexul simplu cis -[Pt(NH 3)3Cl2], relevă o puternică
activitate antileucemică, la animale, pusă pe seama eliberării ligandului.
Urmărind folosirea concomitentă, a radioactivității și a calităților complecșilor, s -a
încercat si ntetizarea unor complecși fiziologic activi care să conțină ioni metalici si liganzi
radioactivi. Metalele folosite ca radioactivi au fost zinc(II), platină(IV), iar ca liganzi cu atomii
radioactivi (35S)- să dăm numai un exemplu -6-mercaptopurina. (Figura I.6)

Figura I.6. 6-mercaptopurina. [5]

Pornind de la faptul că există diferențe în activitatea fiziologică a unor enantiomeri, s -a
încercat sinteza unor substanțe anticancer, complecși cu liganzi optic activi și a unor complecși
care devin optic a ctivi prin coordinarea la ionul metalic a unor liganzi fara activitate optică.
Liganzi ca levo -propildiaminotetraacetatul și levo -sarcolizina pot forma complecși metalici cu
activități simțitor diferite de ale complecșilor formați cu enantiomerii opuși sau cu amestecurile
racemice.
Sinteza unor complecși ai orto -fenantrolinei cu ioni metalici ca Mn(II), care au
configurație asimetrică, a dus la substanțe ce dezvăluiau calități fiziologice diferite de a celor doi
compuși optic activi. Totodată, s -a remarcat că activitatea anticancer poate fi augmentată prin
obținerea unor complecși cu doi sau mai mulți liganzi. Un asemenea compus, în care cei doi
liganzi posedă activități anticanceroase, ar putea permite coordinarea metalului la virus,
eliberând cei doi ligan zi, ce își vor exercita calitățile concomitent cu distrugerea virusului,
mărind eficiența complexului. [5]
Ionii Al(III), Ga(III), In(III) nu sunt esențiali pentru organismul uman, dar formează
combinații complexe de interes biologic. Comportamentul chimic al majorității sărurilor ionilor

12 metalici trivalenți în soluție apoasă este puternic influențată de reacția de hidroliză. Pentru a
diminua efectul hidrolizei în mediu apos, și deci, pentru a crește stabilitatea sărurilor în condiții
fiziologice, legarea i onilor metalici de Al(III), Ga(III), In(III) de liganzi organici reprezintă o
strategie eficientă. Complecșii neutri ai Al(III) sunt utilizați ca acizi Lewis și catalizatori.
Aluminiul este neurotoxic, poate provoca tulburări de creștere și poate afecta f uncțiile sistemului
imunitar, echilibrul hormonal, funcția cognitivă și comportamentul . Coordinarea acestuia în
cadrul unei biomolecule poate avea ca rezultat un efect biologic și este o bază pentru examinarea
chimiei de coordinare a aluminiului în context biologic, cu implicații majore în cazul bolilor
neurodegenerative.
Galiul prezintă un interes deosebit datorită disponibilității radioizotopilor 67Ga, 68Ga,
utilizați în domeniul medicinii nucleare (în cazul tomografiei cu emisie de pozitroni si
tomograf iei de emisie cu foton unic). Compușii galiului s -au dovedit a fi utili pentru tratarea
bolilor infecțioase, autoimune, a resorbției osoase accelerate și împotriva carcinoamelor de la
nivelul vezicii urinare, uroteliale, de col uterin cu celule de tip hist ologic nonscuamos și a unor
tipuri de limfoame.
Azotatul de galiu(III) a fost aprobat pentru tratamentul hipercalcemiei maligne și bolii
osoase Paget, dar farmacocinetica nefavorabilă a împiedicat utilizarea sa pe scară largă în
chimioterapie. Este necesa ră, așadar, îmbunătățirea proprietăților farmacocinetice ale compușilor
Ga(III). Una dintre metode este coordinarea cu liganzi organici, cu o serie de avantaje
comparativ cu sărurile Ga(III) în ceea ce privește biodisponibilitatea orală, stabilitatea hidro litică
și capacitatea de penetrare a membranelor. În ultimele decenii, literatura înregistrează un interes
deosebit pentru proprietățile antitumorale și antimicrobiene ale complecșilor Ga(III).
Radionuclizii de indiu (111In, 113In), sub formă de chelați cu liganzi adecvați, au aplicații
importante ca radiofarmaceutice pentru diagnostic, datorită proprietăților emițătoare (radiații
gama sau pozitroni) și datorită timpilor de înjumătățire optimi.
Se mai cunosc și anumite efecte biologice ale unor complecși formați cu metalele din
grupa platinei: efecte bactericide sau bacteriostatice. Ba mai mult, unii dintre acești complecși
sunt agenți tumorali, vizând un spectru larg de tumori, putând fi utilizați chiar în chimioterapia
cancerului la om.
Aplicarea comp ușilor anorganici în medicină necesită o examinare detaliată a chimiei
apoase fundamentale a medicamentului propus, inclusiv farmacocinetica sa, soarta metabolică în
sânge și intracelulară și efectele medicamentului asupra obiectivului ales. Modul de coord inare
în complecșii organometalici prezintă o mare varietate de sfere de coordinare, design diferit al
liganzilor, stări de oxidare și potențial redox, oferind posibilitatea de a modifica în mod

13 sistematic proprietățile cinetice și termodinamice ale compl ecșilor față de unii receptori
biologici. [5]

Figura I.7. Exemple de metalodroguri cu acțiune terapeutică. [15]

14 II. Acțiunea terapeutică a complecșilor metalici
II.1. Combinaț ii complexe cu Pt, Fe, Mn.
II.1.1. Combinații cu Pt

Cele mai multe dintre cele mai importante clase de agenți farmaceutici conțin exemple
de compuși metalici care sunt în uz clinic curent, și noi domenii de aplicare sunt în curs de
dezvoltare rapid. Unele dintre acestea sunt discutate pe scurt î n cele ce urmează, cu un accent
deosebit pe direcționarea complecșilor metalici și biotransformarea lor. Direcționarea este
importantă datorită toxicității, adesea asociate cu compuși metalici. Dacă acestea pot fi livrate
doar la țesuturi, celule și recept ori unde sunt necesare, atunci toxicitatea poate fi redusă. Ușurința
cu care mulți complecși metalici suferă reacții de substituție și activitatea redox a ligandului
indicîă faptul că speciile active sunt produse biotransformate ale complexului administra t.
Identificarea acestor specii active va duce la utilizarea mai eficientă a compușilor metalici ca
medicamente.
Până în 1969, combinațiilor anorganice nu li s -a acordat atenția cuvenită în testarea acțiunii
antitumorale, ponderea cea mai mare având -o substanțele organice; de exemplu, din cele 300.000
de combinații testate de US National Cancer Institute, doar 20 erau compuși anorganici. În 1969,
Barnett Rosenbert și Loretta Vancamp au publicat rezultatele unui experiment efectuat cu 1 -2 ani
în urmă, prin care se stabilise că mici cantități de cis -[Pt(NH 3)2Cl2] și cis -[Pt(NH 3)2Cl4], formate
în baia de electroliză au oprit diviziunea celulară a colibacilului Escherichia coli, indicând
filamentarea acestuia. În prezența Cl- și NH 3(NH 4+) ca și componente ale soluției tampon, s -a
dizolvat suficient material din electrozii de Pt . [6]
Creșterea filamentelor bacteriilor se corelează cu activitatea antitumorală a acestor
substanțe, adică cu inhibarea diviziunii celulare. Cei doi, au testat activitatea față de tumoa rea
Sarcom 180, transplantată la șoareci pentru primele patru combinații Pt(II) și Pt(IV).
Complecșii cu platină (II) sunt acum printre cele mai utilizate medicamente pentru
tratamentul cancerului. Trei compuși diamino injectabili au fost aprobați pentru u tilizare clinică
(1-2), și multe altele sunt pe studii clinice. Există o tendință accentuată pentru reducerea
toxicității complecșilor de platină anticanceroași față de celulele normale, eludând rezistență
dobândită la cisplatină și creșterea spectrului de activitate al complecșilor de platină către o gamă
mai largă de tipuri de cancer.

15

PtCl H3N
H3N Cl

Cisplatină
PtH2N
H2NO
OO
O
Carboplatină
PtO H3N
H3N OO
254-S
C
H2H2
C NH2
NH2PtOH2
OSO3

Acvo-,1-
bis(aminometil)ciclohexan –
sulfato -Pt(II)
(Spiroplatin)
PtOH
OHCl
ClH2
N
N
H2HC(H3C)2
HC(H3C)2
Cis-dicloro -bis(izopropilamin) –
trans -dihidroxo -Pt(II)
(Iproplatin)

Figura II.1 Exemple de complecși ai Pt(II) . [6]

Structura nepl anară a carboplatinului, datorată atomilor de carbon tetraedici din spiran, conduce
la posibilitatea ascunderii platinei si prin intermediul acesteia, la o descompunere redusă în
produși nocivi. Timpul de înjumătățire sanguina la 37 °C pentru carboplatin e ste de 30 de ore, în
timp ce pentru cisplatin este de numai 1,5 -3,5 ore . [6]
Numărul mare de combinații de platină ușor sintetizabile și testate au permis stabilirea unor
corelații structură -activitate antitumorală;
-combinațiile octaedrice ale Pt(IV) prez intă activitate ci tostatică mai redusă decât cele
plan-pătrate ale Pt(II); se presupune că speciile ce conțin Pt(IV) sunt reduse in vivo la derivați ai
Pt(II) foarte probabil de către cisteină;
-activitatea citostatică a fost pusă în evidență numai la combi națiile cu configurațiile cis,
izomerii trans apărând ca inactivi;
-complexul ar trebui să conțină două grupări nelabile sub formă de doi liganzi
monodentați sau un ligand bidentat;
-liganzii aminici ca grupări nelabile, trebuie să conțină o funcțiune N -H, și prin aceasta,
posibilitatea de a forma punți de hidrogen; există fie un mecanism cinetic de apropiere a
moleculei de ADN, fie unul termodinamic de stabilizare a aductului rezultat;
-liganzii X corespunzători formulei: cis -[Pt(II)A 2X2] sau cis -[Pt(IV)A 2X2Y2] sunt în mod
normal anioni care formează legături cu stabilitate medie cu platina si prin aceasta, sunt
schimbabili pe scala de timp terapeutic -fiziologică; exemplele pentru X sunt anionii halogenură,

16 carboxilat, sulfat și liganzi acva – sau hidroxo. În c azul combinațiilor de Pt(IV), sunt alese adesea
două grupări hidroxil în trans una față de cealaltă prin care se îmbunătățește solubilitatea în apă a
substanței. Complecșii cu liganzii X foarte labili, sunt toxici, în timp ce legăturile stabile/inerte
Pt-X, conduc la substanțe fără acțiune;
-complecșii activi sunt de regulă neutri și astfel pot pătrunde prin membrana celulară mai
ușor decât cei cu sarcină.
Drept citostatice din a III -a generație sunt denumite acele combinații în care gruparea activă
cu platină este cuplată cu o moleculă purtătoare, de asemenea funcțională. Această
funcționalitate poate oferi selectivitate pentru țesutul tumoral; funcția citostatică proprie poate
contribui la o acțiune sinergetică. Pentru multe combinații de acest tip , s-au stabilit proprietăție
citostatice, fiind în curs teste clinice complexe. Efectele secundare, îmbunătă țirea solubilită ții și
lărgirea spectrului de ac țiune încă se studiază. O altă direc ție de studiu este cea a citostaticelor cu
platină administrabil e oral, deoarece cisplatinul și combina țiile asemănătoar e hidrolizează în
stomac la pH=1. [6]
Ținta finală pentru Pt este ADN -ul, deoarece aducții ADN platinați declanșează
degradarea ADN -ului si apoptoza (moartea celulară programată). Utili tatea cisplatinei în clinică
este limitată de :
spectrul activității sale anticancer (nu este suficient de activă împotriva mai multor tipuri
de cancer);
dezvoltarea rezistențe i după terminarea tratamentului;
toxicitate ridicată la unele celulele normale .
Cel puțin trei mecanisme de rezistență au fost recunoscute în literatura de specialitate:
reducerea transportului pri n membrana celulară;
legarea puternică la inactivarea liganzilor tiolat in interiorul celulei, de exemplu glutation
și metalotioneina;
 repararea leziunilor platinate asupra ADN -ului de către enzime (de exemplu, excizie).
Rezistența celulară la cisplatina poate fi depășită prin modificarea liganzilor amin la 1,2 –
diaminociclohexan (DACH), și este mult interes actual în diaminociclohexan (DACH) (complex
4, fig ura. II.1.) și analogi ai Pt (I V) care sunt active pe cale orala (complex 3, fig ura. II.1 .). Prin
urmare, de mare interes este de a investiga modul în care structurile liganzilor aminici afectează
reactivitatea complecșilor cu platin ă.
Celulele canceroase se deosebesc de cele normale ale corpului prin pierderea
controlului genetic asupra duratei de viață. În celulele canceroase este totodată distrus și
mecanismul de retrocuplare în ceea ce privește existența celulelor î nvecinate, ceea ce poate

17 conduce la dilatarea necontrolată. În celulele normale, aceste procese sunt reglate de
protooncogene; cancerul poate fi inițiat pri ntr-o modificare a aceste gene.
II.1.2. Noi moduri de interacțiune cu ținta clasică, ADN

În chimioterapia clasică, agenții anticancer direcționează ADN -ul direct în conformitate
cu paradigma cisplatinei pentru a genera leziuni, care în cele din urmă declanșează moartea
celulelor. Mult efort a fost îndreptat spre combaterea t oxicității ridicate a sistemelor tradiționale
pe bază de platină prin proiectarea unor sisteme de transport a medicamentelor capabile să
furnizeze platină numai celulelor tumorale.
Un exemplu recent al acestei strategii este încapsularea cisplati nei și carboplatinei in
colivia cu proteine goale de stocare a fierului (feritină), care poate fi internalizată de unele
țesuturi tumorale. Într -adevăr, s -a arătat că proteina încărcată cu medicamente are o activitate
citotoxică împotriva liniei celulare de feocromocitom de șobolan (PC12). Într -o abordare diferită,
minicelulele, particule de anticorpi 400 nm derivate din bacterii, au fost încapsulate cu
chimioterapeutici, cum ar fi cisplatina, și marcate cu anticorpi bispecifici. Acest lucru a dus la
endocitoză și, în cele din urmă, la eliberarea medicamentului în celulele canceroase.
Precursorii de platină (IV) pot fi utilizați pentru a depăși unele dintre problemele asociate
cisplatinei și analogilor acesteia. Inerția cinetică ridicată a complecșilor cu Pt (IV) comparativ
cu analogii lor Pt (II), introduce stabilitatea medicamentului, și cei doi liganzi suplimentari de
pe centrul metalic octaedric oferă multe posibilități de modificare a parametrilor farmacocinetici .
[3]
Deoarece reducer ea intracelulară a platinei (IV) la platină (II) este, de obicei, esențială
pentru activarea și citotoxicitatea ulterioară, aceste promedicamente sunt în esență prezente ca
modalități mai bune de a furniza cisplatină (sau analogii acesteia) celulei tumora le țintă.
Progresele sintetice permit acum includerea unor liganzi bioactivi în pozițiile axiale și, prin
urmare, direcționarea spre anumite tipuri de celule canceroase.
Observația faptului că receptorul estrogen -pozitiv, ER (+), tratează celule le cancerului de
sân cu estrogen și sunt sensibilizate la cisplatină, pentru a sintetiza estrogenul, complexul de
platină (IV) (complexul 1, figura II.2.). Reducerea intracelulară realizează un echivalent de
cisplatină și doi echivalenți de estradiol. Acea sta din urmă induce reglementarea proteinei de
domeniu HMGB1 , a grupului cu mobilitate înaltă (HMG), la o proteină care are ADN -ul
platinat din repararea exciziei nucleotidelor.
De-a lungul unei vene similare, dar cu intenția de a depăși rezistența la m edicamente cu platină,
mai degrabă decât sensibilizarea celulară, Dyson și colab. au folosit complexul Pt (IV),
(complexul 2, figura II.2), pentru a viza glutat ion-S-transferaza citosolică (GST), care constituie

18 principala celulă în apărarea împotriva xen obioticii. Ethacraplatina (2) are ataș at acidul
ethacrinic inhibitor al GST care este diuretic în utilizare a clinică. Reducerea cantității de
ethacraplatină din celulă , rezultă din eliberarea a doi echivalenți ai unui inhibitor potent GST ,
împreună cu un echivalent de cisplatina citotoxică . [3]
Lippard și colab. au abordat problema furnizării de medicamente prin atașarea unui
prodrog Pt (IV) la nanotuburi de carbon solubile cu pereți solubili (SWNT), foarte eficiente,
purtători care pot transporta diferit e tipuri de cargou peste membrana celulară prin clathrin,
dependentă de endocitoză. Compl exul platin (IV), (complexul 3, figura II.2), are doi liganzi
axiali diferiți și se leagă necovalent la suprafața nanotuburilor și la o catenă cu SWNT lungă, și
transportă în medie 65 de complecși de platină. Conjugatul prezintă o creștere substanțială în
citotoxicitate comparativ cu complexul planar și cu cisplatina. Sadler și colab. utilizează o
strategie care se bazează pe activarea fotochimică a medicamentelor c u platină (IV) pentru
eliberarea agenț ilor antitumorali activi, și reducerea intracelulară spontană. Acest lucru poate
oferi apoi tratament localizat al cancerului accesibil la iradiere. Precursorii trans -dihidroxi
platină (IV) sunt netoxici la întuneric și încorporează doi liganzi azizi, fie poziționați cis (4) sau
trans (5), sau reciproc (fig. II.2b). Iradierea are ca rezultat inhibarea creșterii celulelor canceroase
in veziculele umane (5) și citotoxicitatea față de celulele pielii umane (keratinocitele HaCaT) (4
și 5). Descoperirea că izomerul trans, un potențial precursor al transplatinei inactive, este la fel
de activ ca și cisplatina. Este, de asemenea, notabil că acel complex cis -azida nu este rezistent la
încrucișare față de cisplatină și are implic ate căi diferite ale ADN -ului platinat. Includerea unui
ligand piridină în acesti complecși poate crește semnificativ potența lor (FS Mackay și alți
colab., nepublicată).
Activitatea transplatinei ineficiente din punct de vedere clinic este semnif icativ
accentuată prin iradiere. Aceasta, împreună cu creșterea observată a citotoxicității la iradierea
complecș ilor de dirhodiu, ilustrează în continuare potențialul de fotoactivare. Au fost proiectate
o varietate de complecși de ruteniu care interacționează în mod specific cu ținta clasică, ADN. O
familie de complcși de rutheniu (II) – arene, de exemplu, prezintă valori in vitro ș i in vivo
ridicate . De exemplu, legătura directă de coordonare a comp lexului Ru-arene monofuncțional e
(6) (figura II.2.c) la N 7 a bazelor G în ADN , este completat de legarea intercalabilă a ligandului
bifenil și a hidrogenului specific. Interacțiunile de legare a grupelor NH 2 de etilendiamină cu
guanină C6O generează moduri de legare unice pentru elicea ADN -ului și induc distorsiuni
structurale diferite în ADN comparativ cu cisplatina, ceea ce poate explica de ce acești complecși
nu sunt rezistenți comparativ cu cisplatina.

19 Au fost efectuate studii extinse asupra analogilor osmi (II ) -arene, cum ar fi (7) (fig.II.
2-c), ale căror proprietăți hidrolitice pot fi reglate pentru a obține o activitate promițătoare
împotriva celulelor cancerigene ovariene A549 și A2780.

a)
OO
OH
ONH
OOPtCl H3N
ClH3NOO
ONHO
O
OOIV

2e-
PtH3N
H3N ClCl Cisplatin 2e-

2X- 2X-
O
Cl
ClO
OOPtCl H3N
Cl H3NOOCl
Cl
OIV

PtH3N
H3N ClCl
O
OIV
2,ethacraplatin 3
b)

OH
Pt
N3H3NN3H3N
OH
Pt-3N2 hv
II4IV
OH
PtN3 NH3
N3H3N
OH
hv-3N2
PtII5IV 2X- 2e- 1

20

Os
ClNOOII
6 7
Figura II.2. Medicame nte anticanceroase care vizează în principal ADN -ul. [3]
(a) Complecși cu Pt (IV) din care deriv ă cisplatină ș i două echivalente de estradiol (1) și
inhibitorul GST acid etacrinic (2) după activare; (b) Complecșii de diazid de platină 4 și 5
demonstreaz ă o citotoxicitate bună la iradiere; (c) Exemple tipice, citotoxice: ruthenium și
osmium – familia de complecși cu arene .
II.1.3. Modul de interacțiune a cisplatinei

Cisplatinul își exercită acțiunea citostatică în principal p rin formarea unui complex cu
ADN -ul nucleului celulei, în timp ce reacțiile cu proteinele din ser conduc la efecte secundare.
Din cercetările efectuate asupra combinațiilor din a doua generație de medicamente antitumorale,
a rezultat că acest mecanism de a cțiune poate fi complex; în funcție de combinație, poate avea
loc o inhibare mai slabă, sau mai puternică a sintezei ADN -ului, ARN -ului sau proteinelor. În
schema următoare , figura(II. 3.) este prezentat parcursul cisplatinului în corpul uman:
Injecție

Sânge

Legare la proteinele Transport prin sânge
plasmei

Rinichi Alte organe Celule tumorale

Eliminare Ficat
Figura II.3. Parc ursul cisplatinului în corpul uman . [5] Efecte secundare
toxice Acțiune citostatică
Ru
ClNH2NH2+
IIc)

21 După injectare în fluxul sanguin, cisplatinul fie se leagă de proteinele din plasmă și se
elimină prin rinichi, fie este transportat prin sânge ca atare. Cisplatinul încă intact este transportat
pasiv prin pereții celulelor diferitelor organe sau ale celule lor tumorale și ajunge în interiorul
celulei unde concentrațiile de Cl- sunt mai mici. Ca urmare, în interiorul celulelor începe
hidroliza si aproximativ 40% din platină se află ca cis -[Pt(NH 3)2Cl(H 2O)]+; acest produs de
hidroliză este abil cinetic, deoare ce H 2O este o grupare mai labilă comparativ cu Cl-. Se
consideră că acest produs este forma cu adevărat activă a citostaticului, pentru aceasta pledând și
sarcina +1 a complexului, care poate astfel lega mai ușor ADN -ul ce conține fosfat încărcat
negativ.
cis-[Pt(NH3)2Cl2]+
+Cl- -Cl-lent
cis-[Pt(NH3)2Cl(H2O)]++H+
-H+cis-[Pt(NH3)2Cl(OH)]+
-Cl- +Cl-mai
putin lent
cis-[Pt(NH3)2Cl(H2O)2]2+ cis-[Pt(NH3)2(H20)(OH)]+ cis-[Pt(NH3)2(OH)2]+H+
-H++H+
-H+
pKa=7,3 pKa=5,6

Durata retenției platinei în organe este diferită; ea scade în această ordine:
Rinichi > ficat > organe genitale > splină > vezică > inimă > piele > stomac > creier
După interacția cu ADN -ul în celulele organelor, produși i de descompunere sunt
eliminați prin ficat și rinichi.
Pentru cis -[Pt(NH 3)2Cl2] s-a demonstrat că după eliminarea ionilor Cl-, se pot forma
legături coordinative cu atomii de azot ai bazelor nucleice, fapt rezultat din studiile ” in vitro ”.

NH2
NN NH
O NH2OPtNH3
NNH3
N6 7
Figura II.4 .Complex cis cu două poziții neocupate cu legarea platinei la doi atomi de N7 ai
guanozin -nucleotidei . [5]

22
În ADN -ul cu structură de elice dublă, complexul cis, cu doua poziții neocupate se poate
lega, în principiu, în mai multe moduri. Cea mai mare pondere o are legarea platinei la doi atomi
de azot N7 ai guanozin -nucleotidei din același lanț. Acesta are ca rezultat o modificare a
structurii și a proprietăților ADN -ului. Toate analogiile structurale directe ale cisplatinei produc
o gamă foarte asemănătoare de aducți asupra ADN -ului țintă și, prin urmare, nu este surprinzător
faptul că ele induc consecințe biologice similare. Această considerație a condus la ipoteza că
dezvoltarea compușilo r de platină diferiți structural față de cisplatină poate, în virtutea formării
diferitelor tipuri de aducți ai ADN -ului Pt, să conducă la compuși cu un spectru de activitate
clinică complet complementară cu medicamentul de bază. În ceea ce privește biolog ia celulară,
semnalele de celule trebuie modificate pentru a produce diferite semnale celulare și
recunoașterea proteinelor. Agenții de legare a ADN bifuncțional de tip polinuclear (dinuclear și
trinuclear) se numără printre cele mai bine studiate di n ace ste structuri non clasice. [6]

Figura II .5.Mecanismul molecular al activității anti -tumorale a cisplat inei. [7]
II.1.4..Combinații cu Fe

Fierul este cel mai important metal tranzițional implicat în sistemele biologice, fiind vital
atât pentru plante, c ât și pentru animale. De -a lungul timpului, s -au cunoscut mecanisme
biologice foarte eficiente pentru controlul, eliberarea în organism a fierului și pentru a asigura
prezența în canti tățile necesare. Ca și în cazul altor elemente esențiale, depășirea cant ității
normale de fier este asociată cu o anumită toxicitate a acestuia. Cantitatea mărită de fier

23 depășește depozitele de fier din inimă, ficat, glande endocrine și alte organe, fapt ce poate duce
la decesul persoanelor afectate de anemia menționată. Terapia care se aplică pentru eliminarea
efectului toxic al fierului, datorat cantităților în exces, este , de exemplu , administrarea
desferoxaminei care este în esență bazată pe efectul de chelare . În organism, fierul are mai multe
roluri, fiind element de baz ă în componența unor enzime implicate în reacții chimice în întreg
organismul, asigurând respirația celulară , diviziunea și cresterea celulei.
Fierul intră în componența proteinelor simple (feredoxine), a hemoproteinelor,
mioglobinelor și cit ocromilor (proteinelor care transferă electroni și care funcționează reversibil
atât cât și ca acceptori de electroni) și este component al proteinelor de tip fier -sulf. Fierul se
găsește în toate celulele organismului, fiind necesar pentru toate funcțiile acestuia. Acest element
este implicat în prevenirea oboselii prin producerea de energie și asistă la producerea de hormoi
tirodieni și a țesutului conectiv. Este stocat în organism sub formă de feritină și hemosiderină în
măduva osoasă,ficat și splină, și este transportat prin sânge de la acestea la celule de către
transferină.
Fe (II) este reținut în duoden și trece în sânge sub forma transferinei, proteină care conține
Fe(III) și este implicată în transportul acestuia. Fierul este tra nsportat sub această formă la
măduva osoasă, unde este cedat pentru a putea fi stocat sub formă de feritină, înaintea
încorporării acestuia în hemoglobină. În funcție de conținutul lor, proteinele specifice s e clasifică
în două mari tipuri : specii care au hem în componență și respectiv specii neheminice .
Hemul este gruparea activă a proteinelor heminice, și este o combinație complexă în care fierul
este coordinat la patru atomi de azot tetrapirolici din ciclul por firinic al protoporfirinei IX (figura
II.6).

N
N N
HO2CCO2HN
Fe

(a) (b)
Figura II. 6. Prot oporfirina IX (a) și hemul (b) [6]
N
NH N
HO2CCO2HHN

24
În toate țesuturile, conținutul de fier neheminic este mai mare, în comparație cu cu cel
de fier heminic. Totodată, fierul participă și la asigurarea secreției gastrice și determină creșterea
rezistenței or ganismului la infecții. (Carte) . Fe(II) se transformă (oxidează) la Fe(III) foarte ușor,
depinzând de natura liganzilor axiali, a subtituenților inelului porfirinic ș i de configurația
porfirinei.
II.1.5. Proteine cu fier heminic

Hemoglobina și mioglobina sunt proteine ce au în componență Fe. Hemoglobina este un
tetramer, alcătuit din d ouă perechi de unități identice , α și β, aranjate sub forma unui tetraedru.
Ea poate fi scindată foarte ușor în jumătăți și sferturi. Fiecare unita te conține o grupare hem și o
proteină, și poate lega reversibil oxigenul. Între formele oxi și deoxi – ale hemoglobinei, există
mari diferențe . Forma deoxi – este paramagnetică, de spin înalt, cu atomul de fier situat deasupra
planului donorilor de azot, ș i cu o lungi me a legăturii Fe -N de 0,29 nm, pe când cea oxi – este de
spin jos, diamagnetică, și are atomul de fier în planul inelului porfirinic, iar lungimea legăturii
Fe-N este doar de 0,20 nm. De cealaltă parte, mioglobina nu prezintă modificări conform aționale
prin deoxigenare, datorită unei singure grupări hem.
Mioglobina este un monomer, similar cu o unitate a hemoglobineim, și conține aminoacizi
aranjați într -o structură α -elicoidală. Toate grupările polare sunt orientate înspre afara moleculei,
lăsând un interior hidrofobic, fiind cel mai important aspect struct ural, și poate fi corelat cu
faptul ca Fe(II) porfirinele sunt mai stabile decât formele oxidate ir eversibil la Fe(III) porfirine .
[5]
II. 1.6. Proteine cu fier neheminic

Hemeritrina este o proteină ce are în componență fier neheminic, și este alcătuită din opt
subunități identice. Fiecare subunitate conține doi atomi de fier, care poate lega o moleculă ded
oxien în punte. Deoxihemeritrina este o specie de fier (II ) paramagnetică. Oxihemeritrina poate fi
formulată în mai multe moduri: după extinderea transferului de electroni către oxigen, ți după
starea de oxidare rezultantă a ionului metalic.
La fel cu hemproteinele, oxi – și deoxihemeritrina pot fi oxidate la spe ciile met – de fier(III).
Oxihemeritrina este convertibilă lent, la forma met – deoxigentă,până când se elimină tot
oxigenul. [5]

25

Figura II.7 . Diagramă schematică ce ilustrează mecanismele i mplicat e în absorbția fierului. [8]

Binecunoscuta activitate redox a Fe, îl ajută să devină un folositor metal -cofactor în
biologie, dar totodată, îl poziționează și la un potențial risc, deoarece el poate partici pa în cicluri
redox cu oxigenul , pentru a putea produce specii de oxi gen reactive, în reacția Fenton .
Capacitatea catalitică a Fe în reacțiile Fenton, duc e la un ciclu între Fe2+ și Fe3+, ceea ce
înseamnă că reducerea potențialului din centrul Fe, este determinată de speciile de oxigen
reactive produse. Agenții chelați care ajută la reducer ea de potențial ului pentru a favoriza Fe3+,
sau a Fe2+, fără un ciclu redox, pot în principal sa mențină Fe, fără sa producă speciile de oxigen
reactive. Agenții chelatori pentru ambele stări de oxidare :

Fe2+
+H2O2 Fe3++OH-+OH (II.3)
Fe(III) este unic în tranzițiile biologice ale ionilor metalici si fiind un acid Lewis
tare, formează complecși având o înaltă afinitate pentru liganzii cu oxigen. Liganzii, pot mai
apoi, sa fie formați astfel încât să aibă o afinitate termodinamică pentru Fe3+ , sau alți cationi.

26 Un chelat comun al Fe(III), folosit atât în laborator, cât și în clinică, este desferioxamina (DFO) ,
o specie naturală sideroforă, care leagă Fe3+ de trei grupări hidroxamate, pentru a putea da
complexului numărul de coordinare 6 . DFO este unul dintre primii chelați folosit pentru a trata
tulburări de suprasarcină de fier. Este totodată folosit în lab orator pentru a studia și controla
biodisponibilitatea fierului în unele celule. Este încărcat și hidrofil, și nu difuzează ușor prin
membrana celulară. Este posibil să intre în celulă numai prin endocitoză, pentru a diminua
vacuolele de fier labile în ci toplasmă, și cele din interiorul endozomilor. DFO este un chelator
puternic pentru Fe3 + care inhibă formarea ROS dependentă de fier și este el însuși un
antioxidant. Dificultatea DFO -ului în traversarea membranei biologice, și viteza de chela tare a
fieru lui intracelular, a stimulat că utarea mai multor agenți chelați cu Fe3+. Chelați generali
precum: EDTA (etilendiamin tetracetic acid), și DTPA (dietilentriamin pentaacetic acid), au
mare afinitate pentru Fe3+, dar totodată leagă și alți ioni metalici, și nu sunt considerați selectivi.
Ferozina ( II.8.) este un chelat comun folosit pentru Fe2+ în culturile de celule. Ca și BPS,
ferozina este cunoscută datorită reducerilor nespecifice ale chelaților cu Fe(III) . Este evident
că ferozina forme ază tetracomplecși cu Fe și aminoacizii, in special cu histidina, care acționează
ca un potențial antioxidant . [9]
SOH
O
O
N
NNS OHO
O
N

Figura II.8 . Ferozina . [9]

II. 1.7. Combinții cu Mn

Manganul este primul metal tranzi țional pentru care +2 e ste starea de oxidare “obisnuită”.
Aceasta este o caracteristică a metalelor tranzițonale din prima serie de tranziț ie de la fier la zinc.
Prin comparație cu cei doi vecini ai săi din dreapta ș i din stânga – cromul ș i fierul – mangan ul

27 (II) este mai stabil decât este de așteptat. Aceasta este în mod obișnuit atribuită orbitalului d
stabil ocupat pe jumatate cu electroni ai compuș ilor cu spin înalt . [10]
Manganul este un metal esențial în structura normală a oaselor. Concentrațiile c ele mai mari de
mangan se găsesc în oase, ficat și pancreas, ultimii doi dintre aceștia jucând un rol important în
reglarea excreției manganului în bilă și sucul pancreatic. Printre sursele de mangan se enumeră:
cerealele, ananasul, vegetalele cu frunze ve rzi, nucile și sfecla. Deficiența este rar întâlnită
datorită printre altele și faptului că magneziul poate substiti manganul în multe reacții. El poate fi
utilizat în tratarea alergiilor, astmului și stărilor de oboseală.
Manganul este un act ivator și un constituent pentru multe enzime. Enzimele activate de
mangan sunt numeroase (hidrolaze, kinaze, decarboxilaze și transferaza), dar cea mai mare parte
pot fi activate și de alte metale, îndeosebi magneziu. Metaloenzimele care conțin mangan sunt
arginaza, piruvat carboxilaza, glutamin sintetaza și superoxidaza dismutaza cu mangan, iar cele
activate doar de mangan sunt glicotransferaza și xiloltransferaza. Intervine deci direct în
controlul radicalilor liberi și în metabolismul energetic. Pentru animale, manganul este un
element esențial, în timp ce pentru un om considerat posibil esențial, având în vedere că nu s -au
semnalat cazuri de carență. [11]

II.1.8 Manganul bazat pe superoxid dismutază

O cantitate semnificativă de O 2 metabolizată de organismul uman este transformată în
radicalul cel mai reactiv, radicalul superoxid, al anionului O 2●- . Supraproducția endogenă a O 2
poate cauza o creștere considerabilă a deteri orării sistemului biologic. Superoxidul s -a dovedit a
fi un mediator al bolilor de reperfuzie, cum ar fi cele care apar după un accident vascular
cerebral, și ar putea fi asociat cu dezvoltarea proceselor inflamatorii și în inițierea tulburărilor
neurologice, cum ar fi boala Parkinson. Enzima superoxid dismutază (SOD), fie că es te conținută
de MnSOD (prezent în mitocondrii), fie de Cu/Zn -SOD (prezent în citosol și în spațiul
extracelular), are rolul de detoxifiere în celule și țesuturi. Încercările de utilizare a enzimei ca
agent terapeutic, au fost parțial reușite la animale , dar nu și la om. Problemele farmacocinetice,
inclusiv problemele de livrare și timpul de înjumătățire scurt în sânge, reprezintă obstacole
majore în utilizarea enzimei la om. Considerațiile pentru aplicarea cu succes a acestei strategii
sunt multe:
 compusul trebuie sa posede stabilitate chimică ridicată;
 o stabilitatea asemănătoare SOD;
 o specificitate în condiții biologice;

28  o toxicitate în condiții scăzută;
 o biodistribuție favorabilă.

N
OMnN
O
A
N
NH NH
Mn
NH NH
ClCl
M40403
(1,4,8,11 -tetraazaciclotetradecan) N, N’ -bis (salicilaldehidă) – etilendiamină (salen)

Figura II.9 . Compuși chelați cu Mn, specifici SOD. [12]

Acest macrociclu bazat pe piri dină a fost utilizat ca o co -terapie cu interleuc ină-2 (IL –
2) , u n medicament citokinic care stimulează imunitatea și care este aprobat pentru utilizare în
melanomul metastatic și în carcinomul renal. Ca de obicei, utilitatea IL -2 este limitată de efectele
secundare, în special de hipotensiunea arterială . Studiile preclinice au arătat că M40403
sporește eficacitatea IL -2. [12]

II.2.Combinții complexe cu Ga și Ti.
II.2.1.Compuși cu Ga.

Galiul este singurul metal cu excepț ia mercurului, a cesiului și a rubidiului, care poate
fi lichid în apropierea temperaturilor camerei. Acest lucru face posibilă utilizarea acestuia în
termometre de temper atură ridicată, și are o presiune scăzută de vapori , chiar si la temperaturi
mari. Ga liul pur are un aspect frumos, argintiu, iar prin solidificare se extinde.
Galiul de înaltă puritate este atacat mai ușor de acizii minerali. Arsenidul de galiu este
capabil să transforme energia electrică în lumină coerentă, fiind o componentă cheie a L ED-
urilor. Nitrilul de galiu (GaN) a fost descoperit deoarece emite lumină albastră în diode. [13]
Ga(NO 3)3 (nitrat de galiu) are rolul principal de a trata hipercalcemia maligna, prin reducerea
creșterii Ca2+ în sânge. Această afecțiune este adesea asoci ată cu cancerul osos și este o stare de

29 îngrijire acută, în care pierderea rapidă a oaselor duce la niveluri periculoase ale calciului. Galiul
reduce rata pierderii osoase prin inhibarea acestei pompe protonale. Cea mai recentă atenție s -a
concentrat asupr a activității azotatului de galiu, împotriva malignităților și a cancerului de vezică
urinară. Compușii de galiu pot fi proiectați pentru a furniza cationii Ga3+ , cation ce este mai
eficient și mai selectiv. Agenții de chelare cu m ar fi :8 -hidroxichinolin a și tiosemicarbazonel e,
dau complecși bine definiți . [12]
Datorită activității antitumorale a complexului Galiu – MAL, precum și a recentelor
descoperiri cu privire la noi biomolecule vizate în celulele maligne prin acest complex, s -a
urmărit dezvoltarea complexului de galiu radiomarcat pentru viitoare studii de imagistică.
Compusul galiului marcat cu Ga-67 cu 3 -hidroxi -2-metil -4H-piran -4-onat (Ga -67 MAL) a fost
preparat folosind clorură de Ga -67 proaspăt preparată și 3 -hidroxi -2–metil -4H-piran-4-onat sub
formă de sare de sodiu în 25 min la 40 ° C. Un studiu farmacocinetic între cationul Ga -67 și Ga –
67-MAL, a demonstrat că este mai rapid eliminat complexul din circulație prin rinichi și ficat,
comparativ cu cationul Ga -67,și poate fi un agen t interesant pentru imagistica tumorală.
Complexul tris -maltolatul de galiu(III), a fost utilizat în tratamentul împotriva mai multor linii
celulare limfom , inclusiv a celor rezistente la azotatul de galiu. Studii recente au demonstrat că
Ga-MAL a indus apoptoza în celulele rezistente la azotatul de galiu, spre deosebire de azotatul
de galiu. Totodată, maltoatul de galiu a demonstrat inhibarea proliferării celulare și induce
apoptoza mai eficient. Alte cer cetări privind coplexul Ga -MAL, au arătat potenția le efecte
terapeutice în cancerele hepatice și în afectiunile gastro -intestinale. Interesant este faptul că
producerea și evaluarea Ga -67-MAL ,(figura II.10.) , în scopuri de diagnostic poate conduce la
dezvoltarea unui compus omolog , cum ar fi Ga -68. [14]
OCH3
O
OGa
OO
OH3COO
OCH3
67

30 Figura II. 10. Structura Ga -67(III) tris -maltolatul . [14]

Metalodrogul KP46( tris98hidroxichinolinato)galiu (III)) , conține agentul de chelatare
al metalului 8 -hidroxichinolină, care are multe proprietăți anticancer. Datorită avantajelor sale
toxice și farmacocinetice bine definite, KP46, nu numai ca permite stabilirea unor concentrații de
galiu în țesut mai mari și mai bine tolerabile, dar are și efecte inhibitoare asupra proliferării
celulelor in vitro și in viv o superioare sărurilor de galiu: [20]

GaN
NONOO

Figura II. 11. Structura KP46 utilizată în studii clinice . [20]

Comple cșii gal iului (III) similari cu KP46, incluzând ligandul 7 -clorchinolină, au fost
sintetiza ți și au prezentat nu numai o activitate citotoxică foarte înaltă in vitro , ci și proprietăți
antimalariene . [20]
Alți compuși cu galiu(III), care conțin liganzi carboxilato, tiolato și alcoxi, au fost testați
ca agenți antic aneroși. În general, achiziția celulară de galiu are loc prin absorbția mediată de
transferină , urmată de acumularea în endozomi. După transportul în citosol, galiul(III) se leagă și
inhibă funcționarea ribonucleotid reductazei(RR, o enzimă recunoscută ca cea mai semnificativă
țintă celulară pentru activitatea antiprolifertivă a galiului). Replicarea ADN -ului activeaz ă
oprirea ciclului celular prin calea mitocondrială, formând apoptoza, din care se eliberează galiul
în timpul sau înainte de trecerea peste e piteliul intestinal pentru a deveni parțial legat de
transferina din sâng e (Figura II.12. ).

31

Figura II.12 . Reprezentarea schematică a modului de acțiune al galiului. [20]
Abrevieri: Tf = transferin; NDP = difosfat de nucleozidă; DNDP = difosfat de dezo xinucleozid;
BAX = o proteină pro -apoptotică (Adaptată Ref. 20 cu permisiunea Societății Regale de
Chimie).
Conform studiilor, literatura a arătat o relație interesantă între complecșii cu galiu și
derivații de aminoacizi cum ar fi glicina și DL-alanina în moartea celulelor ca nceroase.

OMe
GaH3C
H3CO
OO
OGaCH3
CH3R
R

N O O
OMe
Complex carboxilat cu Ga(III).
N O O1 2
3 4

32
S
Me
MeMe
OMeMe

(1,2,3,4,5,6): Radicali ce pot substitui complexul carboxilat . [20]

După studiile citotoxice pe bază de carboxilat de galiu(III), s -a studiat activitatea
anticanceroasă și a compușilor organo -metalici dinucleari și tetranucleari, ce conțineau liganzi
tiolați heterociclici, prin reacția de protonoliză a trimetilgaliului și gruparea tiol a heterociclurilor
imidazol, tetrazol,benzotiazol sau fenil -oxadiazol. Compușii caracterizați prin spectroscopie
RMN, IR și UV -VIS, au confirmat formarea de comple cși di sau tetranuclear i. Componentele
tiolate au fost testate împotriva acelorași linii de celule canceroase utilizate la compușii
carboxilat de galiu, și din nou, a fost observat un efect antiproliferativ dependent de doză astfel
tuturor liniilor de celule canceroase. Citotoxicitatea complecșilor tiolați heterociclici de galiu(III)
este mult mai mare decât cea a azotatului de gali u, fiind în a celași interval ca și cel al cisplatinei .
[15]
GaMe Me
NN
OPh
S
GaMe
Me
NN
OPh
S
GaMe
MeON
N
PhSGa
MeMeNNO
PhS

Figura II.13. Heterociclu tiolat polinuclear galiu(III),cu activitate anticance roasă îmbunătățită .
[15] 5 6

33 II.2.2.Compuși cu Ti

Titanul în combinațiile sale poate m anifesta diferită stări de oxidare, cea mai stabilă
fiind TiIV; în toate celelate stări de oxidare elementul poate fi oxidat de către aer, apă sau alți
reactivi la TiIV.[11] O serie de comple cși care conțin titan, Ti, ca centru metalic, au demonstrat
că po sedă un spectru larg de proprietăți antitumorale. Derivații bis (β -dicetonat) titan (IV) și
derivații de titanocen par să ofere o alternativă diferită pentru chimioterapia cancerului, care nu
respectă raționamentul și mecanismul de acțiune al complecșilor de platină .[12]
Studiile preclinice ale compușilor de titan au arătat potențialul lor ca metalodroguri
terapeutice împotriva diferitelor tumori, iar principala țintă biologică a metalodrogurilor pe bază
de titan fiind inhibarea sintezei de ADN,declanșând apoptoza. Unele studii recente au raportat
inhibarea enzimei topoizomeraza II de către diclorura de titanocen și aceasta, rezultând o cale
alternativă de inducere a morții celulare .[16] Au fost realizate studii clinice asupra a doi compuși
în German ia(figu ra II.15.). Compusul de titanocen [TiCl2Cp2] (1) , cunoscut sub numele de
MTK4, și budotitanul (2), un derivat β -dicetonat, sunt compuși structurali diferiți. Budotitanul se
prezenta a fi un mixt de trei cis -izomeri în echilibru termic,astfel încât să nu fi e izolate speciile
izomere pure. Hidroliza grupării etoxi fiind rapidă,iar prin această formulare s -a încetinit și
previnit formarea de punți oxo complexe.
Faza I, a studiului clinic, al [TiCl 2Cp2], a indicat un MTD de 315 mg/m2 pentru o
singură perfuzie intravenoasă și o doză saptămânală de 185 mg/m2. Toxicitatea limită a dozei a
fost nefrotoxicitatea. Faza a II -a a studiului clinic, în cancerul de celule renale, a concluzionat că
nu s-a obținut niciun avantaj prin utiliz area [TiCl 2Cp2]. [12]
TlCl
Cl

TlO
OOEt OOEt OR1
R2
R4
R3
(1) (2)
a: R1=R3=Me; R2=R4=Ph
b:R1=R3=Ph; R 2=R4=Me
c:R1=R4=Me; R2=R3=Ph
Figura II.14 . Agen ți anticancer cu Ti ce au fost supuși unor studii clinice . [12]

34
M
(3)
Figura II.15. Structura generală a unui complex metalocen (C 5R5)2M. [12]
Majoritatea agenților a ntitumorali acționează prin interferența cu procesele moleculare
din ciclul de replicare celulară. Deși mecanismul de acțiune al acestor metaloceni nu este clar,
acizii nucleici au fost propuși a fi locuri țintă în celulă, cel mai probabil suprimând sintez a ARN
sau ADN. Prin urmare, unul dintre aspectele cercetării în acest domeniu este de a înțelege mai
bine modul în care agenții antitumorali metalici interacționează cu macromoleculele biologice, în
speranța de a descoperi mecanisme posibile de acțiune. În acest sens, s -au efectuat mai multe
studii de la calitativ e, la cantitative cu derivați de titanocen . [16]
ADN -ul este presupus o țintă a [TiCl 2Cp2]. Interacțiunile ADN la pH 7 sunt foarte slabe,
și aductele atunci când sunt formate, nu suprimă enzimele de procesare a le ADN -ului, astfel
încât existând îndoieli cu privire la faptul că ADN -ul este locul de acțiune pentru aceste
medicamente.
Interacțiunile Ti -ADN sunt dominate de interacțiunea cu coloana vertebrală fosfodiesterică. Alte
efecte biologie pent ru complexul [TiCl 2Cp2] includ inhibarea activității protein kinazei C, și a
ADN -ului topoizomerazei II, precum și inhibarea activității de tip colagenază de tip IV, sugerând
un anumit comportament antime tastatic. Titanul poate înlocui , de asemenea, fierul în transferină,
permițând un posibil mecanism de absorbție în celulele tumorale. [12]
După studiul amănunțit al grupului de cercetare privind aplicațiile biologice ale
derivaților de titanocen cu diferiți substituenți, fie la inelul Cp, fie direct legat la titan, s -a
observat că majoritatea compușilor sintetizați prezintă o stabilitate hidrolitică scăzută. Prin
urmare, acțiunea anticancer oasă a acestor compuși este, de obicei, datorată produși lor de
descompunere care sunt solubili în apă sau DMSO, și care se formează după eliminarea unui a
sau mai multo r liganzi . [16]

35
II.3. Combinații complexe cu Ag, Au și Cu.
II.3.1. Compuși cu Ag.

Argintul și compușii săi au fost folosiți de mult timp ca agenți antimicrobieni în
medicină. Argintul este activ în conc entrații scăzute și are o toxicitate scăzută. Proprietatea
antibacteriană a argintului este cunoscută de mii de ani. Nano -particulele de argint s -au dovedit a
fi cele mai eficiente , deoarece au o eficacitate antimicrobiană bună împotriva bacteriilor, a
virușilor și a altor microorganisme eucariote. Argintul este toxic pentru microorganisme prin
otrăvirea enzimelor respiratorii și a componentelor sistemului de transport al electronilor și se
leagă și de suprafața bacteriană, modificând funcția membranei și i nhibând replicarea. Compușii
de argint sunt utilizați ca agenți antimicrobieni într -o varietate de aplicații, incluzând acoperirea
cu catetere, compozite cu rășini dentare, arsur i și medicamente homeopatice, materii
antimicrobiene cu un risc minim de toxic itate la om. Sulfadiazina de argint este un unguent cu un
spectru larg de antibiotice pe scară largă, eficient împotriva unei game largi de bacterii și a unor
drojdii. Acesta este utilizat pentru a preveni și trata infecțiile pielii pe zonele de piele arsă . S-a
constatat că proprietățile legătur ii argint -oxigen, mai degrabă decât structura chirală a
polimerului helical sau achiral, joacă un rol în expunerea activităților antimicrobiene. Activitățile
antimicrobiene ale complecșilor cu legătur i argint(I) -oxigen sunt independente de faptul dacă
ligandul însuși posedă activități antimicrobiene. [4]
Cele mai importante combinații complexe ale argintului monovalent sunt
halogenocomplecșii anionici formați prin dizolvarea halogenurilor de argint (I) în exces de ioni
de halogenură, cu stabilitățile relative I->Br->Cl- și speciile cationice de tipul Ag 2X+ și Ag 3X2+
formate la dizolvarea halogenurilor de argint în soluțiile apoase de AgNO 3 sau AgClO 4. De
asemenea , argintul (I) formează combinații complexe și cu alț i liganzi anioni complecși și cationi
complecși, ultimii realizați cu liganzi neutri, ca în cazul speciilor [Ag(NH 3)2]+, [Agpy]+,
[Agdipy 2]+, [Agphen 2]2+. Activitatea chimică și biologică a comple cșilor organic i nu este
posedată numai de metal, sau de liga ndul organic, însă, această activitate poate fi reglată prin
modificări le subtile ale proprietăților e lectronice sau sterice ale complcșilor, sau prin variația
stării de oxidare a metalului. Aceste caracteristici oferă o platformă diversă pentru proiectare a
drogurilor, care este în prezent exploatată în mai multe domenii. Compușii de argint au fost
cunoscuți ca având proprietăți biologice interesante, ce prezintă puternice caracteristici
antibacteriene. De asemenea, ei au fost folosiți și în remedii popular e, pentru tetanos, reumatism,

36 răceli și gonoree, înaintea apariției antibioticelor, la începutul secolului al XX -lea. În plus,
compușii sunt utilizați și în tratarea bolilor psihice, epilepsiei și dependenței de nicotină. Mai
mult, acești compuși sunt folo sți si în tratamentele pentru infecțiile întâlnite la arsuri, răni
deschise și ulcere cronice. Pe de altă parte, derivații funcționali ai piridinei câștigă un mare
interes în sinteza medicinală și organică, unde sunt folosiți și ei ca bactericide, fungicid e și agenți
anticancer, iar în combinații cu argintul au fost evaluați pentru activitatea in vitro împotriva
cancerului, împotriva a patru linii celulare de cancer uman, incluzând carcinomul hepatocelular
(HePG2), adenocarcinomul pulmonar (A549), carcinomu l colonului (HT29) și adenocarcinomul
de sân (MCF7).
În general, liganzii au buna abilitatea de a forma complecși, datorită câtorva atomi donori
din fiecare ligand. Mai jos, sunt prezentate modurile de formare ale unor complecși cu argint, cu
acțiune anti cancero asă, pornind de la derivați ai piridinei: Complexul de argint (1), a fost
preparat ca solid galben, cu randament bun, din reacția ligandului (I) cu azotat de argint, în
etanol, la temperatura camerei.
NCN
OCN
ONCN
OCN
OAg
O O
N
OAgNO3
EtOH/r.t.
3h
I
(II.4)
Calea sintetică pentru formarea complexului cu argint (1) . [17]
Complexul de argint (2), a fost preparat folosind ligandul (II), cu azotat de argint, în
metanol, în condiții de reflux. Randamentul a fost bun, iar culoarea complexului a fost maro.
NHPh S
CN
ON
OS NHPh
CNAgNO3
Metanol/reflux
3hNHPh S
CN
ON
OS NHPh
CN
Ag
O O
N
OII
Calea sintetică pentru formarea complexului cu argint (2) . [17] (II.5)

37 Reflux ând ligand ul (III) cu AgNO 3 în metanol conduce la precipitarea galbenă a
complexului (3), cu un randament bun.
NHPh
N
CN
ON
ONNHPh
CNAgNO3
Metanol/reflux
8h/1:1NHPh
N
CN
ON
ONNHPh
CN
Ag
O O
N
OIII
(II.6)
Calea sintetică pentru formarea complexului cu argint (3) . [17]

Evaluarea activității a nticancer in vitro , a compușilor noi sintetizați, a fost efectuat ă împotriva a
patru linii celulare de cancer uman, astfel, doxorubicina HCl, este unul dintre cei mai eficienți
agenți anticancerigeni utilizați ca medicament de preferință în acest studiu . [17]

Figura II.16 : Formul e empirice ale complecșilor cu Ag(I) , și formu lele structurale ale
liganzilor cu activitate terapeutică. [18].

38 Activitatea citotoxică a liganzilor liberi este foarte scăzută, însă prezența lor este crucială pentru
activitatea complexului î n ansamblu și e ste greu de conc luzionat modul în care liganzii
influențea ză activitatea citotoxică. [18]
II.3.2. Compuși cu Au.

Aurul (I) formează combinații cu numărul de coordinare 2. Cei mai stabili ioni complecși
în soluții apoase sunt [Au(CN) 2]- și [Au(S 2O3)2]3-. Aurul (III) formează combinații complexe cu
numărul de coordinare 4, geometria lor fiind plan -pătrată. Se cunosc atât anioni complecși:
[AuCl 4]-, [AuCN 4]-, cât și cationi complecși [AuCl 2py2]Cl sau [AuCl 2phen]Cl, [Au(NH 3)4]3+ etc.
Unele dintre combinați ile aurului , cum sunt: aurotioglucoza (1 -tio-Dglucopiranozatoaur),
C6H11AuO 5S, aurotiomalatul de sodiu (sarea de sodiu a 1,2 -dicarboxietiltio)aur
NaO 2CCH 2CH(SAu)CO 2Na.xH 2O etc., se utilizează pentru tratamentul artritei reumatoide,
având efect antiimflamat or și de normalizare a parametrilor imunologici . [11]
Compușii cu Au+ sunt agenți binecunoscuți ca medicamente terapeutice; aceștia au fost
descoperiți și folosiți începând cu anul 1920. Tiolații de Au+ au fost principalii compuși utilizați
în tratamente reumatoide. Cercetările în domeniul chimiei bioanorganice a compușilor de aur
antiartritici sunt orientate spre caracteristicile lor chimice, reacțiile cu biomolecule mici,
comportarea în condiții fiziologice ți mecanisme de acțiune posibile. În general, c entrii de Au+
prezintă o preferință clară pentru liganzii de clasă b, cum sunt fosfinele, tiolii etc.
a) Cei mai importanți tiolați de Au+:
Au SCOONa
COONa
n

Na3O3S-S-Au-S-SO3
(1)auro tiomalat de sodiu(MYOCHRYSINE) (2) aurobistiosulfat de sodiu(SANOCHRYSINE)
HO
O
HOOH
OHS Au
n

Au S SO3NaHO
n
(3) aurotioglucoză(SOLGANOL) (4) aurotiopropanol sulfonat de sodiu(ALLOCHRYSIN E)
Figura II.17. Exemple de tiolați de aur. [6]

39 b) Auranofin
Această denumire , figura () , corespunde c ombinației complexe de Au(I) cu
formula (2,3,4,6 -tetra-O acetil -1-tio-β-D-glucopiranozt o-S) (trietil fosfin) Au+. Auranofin
ul este singurul compus antiartritic al Au+ care poate fi administrat per os. Este un complex
monomer lipidic care conține centrul de Au+ coordinat lini ar la tetr -acetil -tioglucoză și
trietilfosfină.
O
S Au P(C2H5)3OOCH3C
OOCH3COOCCH3
OOCCH3

Figura II.18 . Auranofin. [6]

Tiolații de Au+ au o solubilitate bună în soluțiile apoape; auranofin -ul, din contră,
este lipofil și poate fi dizolvat în DMSO sau alți solvenți organici și foarte puțin în apă.
Compușii de Au+ suferă transformări importante în medii biologice, datorită labilității foarte mari
a centrului de Au+. Astfel, medicamentele antiartritice de Au+, după administrare, suferă rapid
reacții de schimb ale liganzilor cu fluidele biologi ce, celule și proteine , dând naștere la o serie de
metaboliți. Există multe date experimentale cu privire la reactivitatea auranofin -ului, respectiv
reacțiile de schimb ale liganzilor. În ciuda legăturilor puternice a trietilfosfinei , cât și a
tioglucozei la centrul de Au+, aur anofin -ul participă cu ușurință la reacția de schimb a tiolului,
dar cu viteză mai mică la dezlocuirea ligandului fosfină.
De un interes mare este reacția medicamentelor de Au+ cu anionul cianură, datorită prezenț ei
unei cantități mici de cian ură în sân ge, fie din cauze endogene, fie derivând din fumul de
țigară(exogene). Anionul cianură este un ligand puternic pentru Au+ și formează complecși foarte
stabili, dintre care cel mai important este complexul dicianoaurat [Au(CN) 2]. Specia respectivă
este un m etabolit obișnuit găsit în cursul chrysoterapiei, independent de natura medicamentului
administrat.
Într-adevăr, fumătorii tratați cu diferite medicamente antiartritice cu aur, au concentrații
în aur mai mari în celulele roșii ale sângelui decât la nefumători. În plus, se pot forma in vivo
complecși lineari monomerici de tipul [(R 3P)Au(CN)], unde PR 3 este tri(alchil/aril)fosfine.
Speciile de Au(III) pot fi reduse la Au+ de către reduc ători biologici, în felul acesta fiind generat
un ciclu re dox. [4]

40
Medicamente
cu Au(I)Metaboliti
cu Au(I)specii cu Au(III)
Tioli,tioeteri etc
Figura II.19. : Ciclul redox biologic pro pus pentru c uplul Au(I)/Au(III). [4]
În ultimii ani, s -au folosit metodele radiochimice pentru a se studia metabolismul
rapid al medicamentelor antiartritice c u aur. Utilizarea liganzilor marcați radioactiv a condus la
conluzia că aurul și liganzii săi au timpi de distribuție și timpi de excreție diferiți, în bună
concordanță cu ipoteza că reacțiile de schimb ale liganzilor reprezintă mecanismul primar al
metabo lismului pentru combinațiile de aur. [4]
Componentele de aur (III) prezintă, în general, proprietăți interesante citotoxice și
antitumorale, dar până acum dezvoltarea lor a fost puternic împiedicată de stabilitatea lor slabă în
condiții fiziolog ice. Proprietățile unor soluții de acest fel, au fost monitorizate prin spectroscopie
UV-Vis, de masă și măsurători potențiometrice selective. Deoarece toți compușii investigați au
prezentat o stabilitate suficientă în condiții fiziologice, proprietățile lor citotoxice au fost testate
in vitro , pe linia celulară tumorală ovariană reprezentativă. În cele mai multe cazuri, compușii
investigați au prezentat proprietăți relevante de ucidere a celulelor cu valori IC50, care se
încadrează în intervalul de 0,2 -10 μM; [19]

H2NNH
Au NH2
Cl2
NN
NAuCl2
2Cl
Figura II.20 . : Compuși cu Au , cu activitate citotoxică . [19]
La om, studiul auranofinului în sânge a indicat că reacția de de zlocuire a li gandulu i este mult mai
rapidă d ecât viteza de excreție și a confirmat că cele trei componente ale medicamentului sunt
subiectul a trei căi metabolice foarte diferite. În 20 de minute, aurul este legat la proteine în ser și
trietil fosfina este distribuită printre proteinele serului, celulele roșii și de specia fosfin -oxid
Et3PO. Concentrații mici de tiomalat au fost detectate în sânge dupa administrarea de

41 myochrysine. [Au(CN) 2]- a fost identificat ca metabolit comun diferitelor medicamente
antiartritice. [22]
Un studiu comparativ s -a efectuat pe aur anofin și aurotiomalat de sodiu . Rezultatele studiului
arată că din punct de vedere farmacocinetic, cele două medicamente sunt diferite, în sensul că
tiomalatul injectabil este complet bioaccesibil, în timp ce numai 15 -25% auranofin este absorbit.
Timpul de înjumătățire în organism este de 250 de zile pentru aurotiomalat și 69 de zile pentru
auranofin. Având în vedere aceste diferențe, se așteaptă ca distribuția în organe și cea celulară a
acestor doi compuși s ă difere. Aurul din ambele medicam ente se concentrează în rinichi; totuși,
procentul din doză găsit în rinichi este mai mic pentru auranofin decât pentru aurotiomalat, cel
puțin la animale . [4]

Au
S
OOCn
COOH
Na /H
O
OAcOAc
OAcS
OAc Au
P
Ac=acetil

O
HO
HO
OHOHSAuAuSOHO OHOH
OH
n
Figura II.21 .: Formulele structurale ale medicametelor antiinflamatorii care conțin aur.
[19]

42
PR2 PR2
Au
PR2 PR2Cl
N
NR
RAuN
NR
R
N
NAu Cl

Figura II.22 .: Formulele structurale ale medicamentelor anticancer care conțin aur. 19]

II.3.3. Compuși cu Cu

Cuprul (I) formează combinații complexe cu h alogenii și cu liganzi care conțin atomi
donori O, S, N, P, As. Complecșii pot fi cationici, anionici și de tip neelectrolit. Stoechiometriile
compușilor sunt foarte diferite, deorece cuprul (I) formează compuși mononucleari, binucleari cu
punți de haloge nură, polinucleari cu doi, trei, patru sau chiar lanțuri infinite de atomi de cupru.
Numai cupru (I), nu și cupru (II) poate forma compuși cu legături Cu -C. Alchil și aril derivații R –
Cu se obțin prin reacția dintre compuși Grignard sau de litiu și o halog enură de cupru (I). Aceștia
sunt în general compuși polimeri . [11] Ca și fierul, chimia redox a Cu2+/+ îl face esențial în
procesele biologice, dar și un potențial pericol dacă nu este manipulat în mod corespunzător de
către celulă. De obicei, în mediul ex tracelular de oxidare, cuprul există sub formă de Cu2+ , dar în
condițiile reducerii din interiorul celulei, este posibil să existe o structură de oxidare Cu+.
Caracterul spcial al Cu+ îl face unic printre ionii biologici ai metalului, având astfel potenți alul
de a putea fi selectat de grupuri de liganzi. Liganzii fenantrolinei 2,9 -dimetil -subtituiți sunt
binecunoscuți pentru a selcta Cu+. Neocuprina, bathocuprina și disulfatul de bathocuprina sunt
cei trei chela ți de fenantrolină utilizați în mod obișnuit. [9]
Spre deosebire de fenantrolină, acești liganzi defavorizează geometriile octaedrice ale tris –
chelaților, sau cele plan -pătrate ale bis -chelaților, din cauza interferenței sferice al e grupării

43 substituente metil. În schimb, atunci când se leagă într -un complex metalic, acestea sunt forțate
să adopte o geometri e tetraedic ă, cu cei doi liganzi perpendiculari. Această geometrie tetraedrică
combinată cu cele cinci inele chelate, leagă într -un mod eficient Cu2+. Bathocuprina nu este
foarte solubilă în apă, astfe încât s -a dezvoltat o versiune sulfonată (BCS), pentru a se obține un
derivat mai solubil. Deoarece BCS este încărcat și nu este permeabil prin membrană, acesta este
utilizat în mod obișnuit în studiile celulare ca agent de limitare extrcelulară -Cu. Deoarece Cu2+
este predominant în mediul extracelular, ar fi trebuit să se considere că BCS este un potențial
promoto r în procesul de reducere al Cu2+. Neocup rina este mai hidrofobă și este utilizată pentru
chelarea cu cupru intracelular, dar și extracelu lar, deoarece poate difuza prin membrana celulară.
Cuprizona este un alt chelat folosit pentru a lega selectiv Cu2+ în studiile celulare. Există
dovezi ca ea ar putea stabiliza o stare de oxidare a Cu3+ într-un complex plan pătrat. Efectele
citotoxice și neurotoxice ale cuprizonei pot fi legate de ciclurile redox ale Cu2+/Cu3+, induse de
acest chelat în condiții biologice . [9]
CH3CN CuPPh2PPh2
CuPPh2
Ph2P
PPh2PPH2NCCH3

[Cu 2 (dppe) 3 (CH 3 CN) 4 ](ClO 4 )2
N
NR
RCuPR3
I
R:
NNCH3
CH2NO
CH2NS
CH2NH3C
CH2OH

44
CuP
PPPOH
OH
OH
OHHOHOHOHO
N NH
C2O
N NCuP
POH
OH
OH
OH
OH
OH
Figura II.23 .: Combinații complexe ale cuprului, cu activitate antimicrobiană si citotoxică . [9]
Peste 95% din cuprul care este prezent în ser, este leg at de cer uloplasmin(feroxidază), dar t otuși,
el nu este responsabil de transportul cuprului în interiorul celulei. Înainte de a intra în celulă,
ionii de cupru(II) se reduc la cupru(I) prin metaloreductazele care sunt situate pe suprafața
celulei. Ionii Cu+ sunt tr ansportați în celulă printr -un transportor de cupru specific. Sistemul
independent de intrare în celulă permite compușilor de cupru biologic activ să pătrundă în
suprafața celular ă fără a se lega de alți agenți. Activitatea anticanceroasă a compușilor de
cupru(I) poate fi rezultatul a mai multor mecanisme diferite. Ea este legată de capacitatea lor de a
produce specii reactive de oxigen (ROS). [9] Compușii de cupru(I) pot deveni o alternativă
pentru cisplatină, care are câteva dezavantaje, dar rămâne cea ma i populară. Cupru, ca un
element esențial pentru viața umană ar trebui să fie mai puțin toxic decât alte metale ca platina
sau ruteniul, analizate pentru aplicații medicale. Ambii ioni de Cu+ și Cu2+ pot induce stresul
oxidativ prin cataliză și producția d e specii reactive de ox igen. Superioritatea compușilor de
cupru(I), față de compușii de cupru(II), rezultă din activitatea nucleazică a comple cșilor Cu+ și
selectivitatea expusă de transporto rii de cupru, în introducerea ionilor în celule.
Cuprul ca agen t antibacterian este utilizat în spitale, centre de sănătate și clădiri publice pentru
diverse aplicații sanitare. Compușii de cupru(I), au un potențial remarcabil de aplicare, chiar și în
activitatea împotriva cancerului. [21]

45

Figura II.24 . : Exemple se lectate de activitatea anticanceroasă și modul de acțiune al
complecșilor cu Cu(I) . [21]

46
CONCLUZII

Lucrarea de față încearcă să ofere o imagine de ansamblu asupra combinațiilor
complexe. Importanța complecșilor metalici, este relativ cunoscut ă în zilele noastre, și din păcate
nu este o prioritate în studiile medicinei. Am încercat să abordez tema prin prisma unor metale
mai cunoscute, dar și cu un mare efect terapeutic.
Prezentat succint, primul capitol a prezentat structura combinațiilor c omplexe, dar și
importanța generală a acestor compuși, care, mai apoi,în cel de -al doile a capitol, au fost
exemplificați și caracterizați în funcție de centrul metalic pe care îl dețin.
Printre compușii cu acțiune anticanceroasă, îi găsim pe cei care au ca centru metalic
platina. Saproplatina sau carboplatina în contact cu ADN -ul, sunt eficiente în tratamentele
împotriva cancerului. De cealaltă parte, combinațiile ce au centrul metalic fierul, de exemplu
ferozina, sunt puternici antioxidanți, asigură sec reția gastrică și crește rezistența organismului la
infecții. În același timp, compușii ce au în componență manganul, prezintă roluri importante în
detoxifiere, iar în co -terapii cu IL -2, sunt foarte benefici în carcinomurile renale, dar în schimb
pot provoca hipotensiuni arteriale.
Cu riscul de a fi toxici, sau de a nu reacționa rapid, compușii de Ga și Au prezintă și ei
activități importante în organismul uman, printre care se enumeră efectele antitumorale, sau cele
antimalarice, iar alături de el se află și compușii cu Ti, complecși folosiți și ei împotriva celulelor
canceroase, cu rolul de a inhiba sinteza de ADN și declanșând apoptoza, iar alături de el se află
și Cu, prezent și el pentru a combate activitățile citotoxice sau neurotoxice.
Printre metal ele tranziționale cu roluri import ante în acțiunile terapeutice, se află și Ag,
care în combinații le complexe pe care le formează , este folosit în medicamentele homeopatice și
materii antimicrobiene cu un risc minim de toxicitate la om. Sulfadiazina de ar gint este un
unguent cu un spectru larg de antibiotice pe scară largă, eficient împotriva unei game largi de
bacterii și a unor drojdii. Acesta este utilizat pentru a preveni și trata infecțiile pielii pe zonele de
piele arsă.
Așadar, funcțiie biologice ale acestor complecși metalici, sunt variate și concrete. Orice
metodă folosită incorect poate fi un de zavantaj, sau în cazul nostru, un nivel de toxicitate, iar de
aceea trebuie respectate și implementate așa cum se cere.

47 Consider că această lucrare are un rol important în înțelegerea acțiunii terapeutice a
complecșilor metalici, cu structuri bine definite, și cu legături noi formate, special obținute
pentru a combate dereglări sau infecții ale organismului.

48
BIBLIOGRAFIE

[1] Gulea, Aurelian, și alții. Chimia metalelor(prelegeri) . Chișinău: Universitatea de stat din
Moldova. , 2004.
[2] Pui, Aurel și Dănuț -Gabriel Cozma. Bazele chimiei compușilor coordinativi, Ediția a II –
a. București: Matrix ROM, 2003.
[3] Sadler, Pieter CA Bruijnincx and Peter J. „ New trends for metal complexes with
anticancer activity .” Current Opinion in Chemical Biology Vol. 12(2) (2007): 197 -206.
[4] Rizzotto, Marcela. „Metal Complexes as Antimicrobial Agents.” Faculty of Biochemistry
and Pharmacy, National Universi ty of Rosario (2012): 5.
[5]Străjescu, Mihai și Felicia Teodor. Elemente de chimie bioanorganică . Cluj -Napoca:
Editura Dacia, 1979.
[6] Marinescu, Dana, Prof.univ.dr. Ioana Jitaru și Prof.univ.dr. Victoria Aldea. Compuși
anorganici cu acțiune terapeutică . Bucure ști: Editura Universității din București, 2009.
[7] Gielen, M., Tienkink, E., Metallotherapeutic drugs and metal -based diagnostic agents.
The use of metals in medicine, John Wiley & Sons, Ltd, 2005

[8] Richardson, Danuta S. Kalinowski and Des R . „The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Disease and Cancer.” Pharmacol Rev (2006): 57:547 -583.
[9] Franz, Kathryn L. Haas and Katherine J. „Application of Metal Coordination Chemistry
To Explore and Manipulate Cell Biology .” Chem. Rev. (2009): 109,4921 -4960.
[10] Regie Live . 2000. May 2017. <https://biblioteca.regielive.ro/proiecte/chimie –
generala/combinatii -complexe -ale-mn-ii-cu-liganzi -donori -azot-32561.html>.
[11] Tunde, Dr. Jurca, și alții. Chimia metalelor tranziționale . Oradea: Edi tura Universiății
Oradea, 2004.
[12] Farrell, N. „Metal Complexes as Drugs and Chemotherapeutic Agents.” Comprehensive
Coordination Chemistry II, Vol. 9 (2003): 809 -840.
[13] Winter, Mark. „WebElements.” 1993 -2016. https://www.webelements.com/gallium/.
2017.
[14] Yous ef Fazeli, și alții. „Development of Ga -67 Maltolate Complex as an Imaging
Agent.” Summer 11(3) (2012): 755 -762.
[15] Ellahioui, Younes, Sanjiv Prashar și Santiago Gomez -Ruiz. „Anticancer Applications
and Recent Investigations of Metallodrugs Based on Gallium, Tin and Titanium.” Inorganics
(25017 ): 5(1),4.
[16] Melendez, Enrique. „Titanium complexes in cancer treatment.” Crit Rev Oncol
Hematol 42(3) (2002): 309 -15.
[17] Ali, Korany A., Mokhles M. Abd -Elzaher și Khaled Mahmoud. „Synthesis and
Anticancer Properties of Si lver(I) Complexes Containing 2,6 -Bis(substituted)pyridine

49 Derivatives.” International Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 2013 (2013): 7 pages –
http://dx.doi.org/10.1155/2013/256836.
[18] Kalinowska -Lis, Urszula, și alții. „Antibacterial Activity and Cytotoxi city of Silver(I)
Complexes of Pyridine and (Benz)Imidazole Derivatives. X -ray Crystal Structure of
[Ag(2,6 -di(CH2OH)py)2]NO3.” Molecules (2016): 21(2), 87.
[19] Luigi Messori, și alții. „Gold(III) Complexes as Potential Antitumor Agents: Solution
Chemistry an d Cytotoxic Properties of Some Selected Gold(III) Compounds.” J. Med. Chem
(2000): 43(19), 3541 -3548.
[20] Singh, Sanjay K. Bharti and Sushil K. „RECENT DEVELOPMENTS IN THE FIELD
OF ANTICANCER METALLOPHARMACEUTICALS .” International Journal of
PharmTech Resear ch , Vol. 1 ,No.4 (2009): 1406 -1420.
[21] Plotek, Michal, Karol Dudek și Agnieszka Kyziol. „Selected copper(I) complexes as
potential anticancer agent.” CHEMIK (2013): 67,12, 1181 -1190.
[22] Vančo, Ján, și alții. „Gold(I) Complexes of 9 -Deazahypoxanthine as Select ive
Antitumor and Anti -Inflammatory Agents.” Plos One (2014):
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109901.
[23] Mariana, Udrescu. Studii structurale ale unor complecși metalici cu aminoacizi și ale
unor biomarkeri utilizați în diagnostic . Cluj Napoca, 2012. Teză de doctorat, Universitatea
Babeș -Bolyai, Facultatea de fizică.
[24] Guo, Peter J. Sadler and Zijan. „Metal complexes in medicine: Design and mechanism
of action.” Pure&Appl. Chem. Vol 70. No. 4 (1998): 863 -871.
[25] Piwnica -Worms, Vijay Sharma and David. „Met al Complexes for Therapy and
Diagnosis of Drug Resistance .” Chem. Rev. (1999): 99,2545 -2560.