Limfomul Non Hodgkin Corelatie Intre Manifestarile Clinice DE Debut, Tipul Histologic Si Stadiul Bolii

Medicina

Limfomul Non Hodgkin Corelatie Intre Manifestarile Clinice DE Debut, Tipul Histologic Si Stadiul Bolii

Byadmin ianuarie 1, 2024

LIMFOMUL NON-HODGKIN-

CORELAȚIE ÎNTRE MANIFESTĂRILE CLINICE DE DEBUT, TIPUL HISTOLOGIC ȘI STADIUL BOLII

CUPRINS

PARTEA GENERALĂ

Capitolul I: Introducere

Capitolul II: Definiție, epidemiologie și etiopatogenie

II.1.Definiție

II.2.Epidemiologie

II.3.Etiopatogenie….

Capitolul III: Clasificare

Capitolul IV: Tabloul Clinic și Stadializare

Capitolul V: Explorari paraclinice

V.1.Biopsie

V.2.Teste de laborator aplicate biopsiilor pentru diagnosticarea limfomului

V.3.Hemoleucogramă

V.4.Teste biologice serice

V.5.Metode Imagistice

V.6.Teste de evaluare a funcției cardiace sau pulmonare

Capitolul VI: Tratament

PARTEA SPECIALĂ

Capitolul VII: Obiective

Capitolul VIII: Material și metodă

Capitolul IX: Rezultate

Capitolul X: Discuții

Capitolul XI: Concluzii

Bibliografie

CAPITOLUL I: INTRODUCERE

Limfoamele maligne (limfoamele non-Hodgkin și boala Hodgkin) reprezintă un grup de neoplazii deosebit de diverse atât din punct de vedere clinic cât și patologic,de cauză necunoscută ,a căror incidența a luat amploare în ultimele decenii.Acestă creștere poate fi motivată în principal de evoluția metodelor de investigații a căror acuitate a avansat considerabil,facilitând detecția acestor maladii încă din stadiile lor incipiente.Cercetările efectuate au adus informații suplimentare în ceea ce privește existența factoriilor de risc,amplitudinea afectării clinice în corelație cu agresivitatea diveselor forme de limfoame non-Hodgkin, încadrarea paciențiilor în anumite grupe de risc.Toate aceste date au fost obținute cu ajutorul metodelor epidemiologice, dar pentru aplicarea tuturor acestor metode este necesară o primă operatiune de descriere cât mai corectă a distribuției bolii în populație.

Din aceste motive am ales ca în lucrarea de față să analizez pacienții cu limfom non-hodgkin din punctul de vedere al manifestărilor clinice de debut, a tipului histologic și al stadiului bolii, studiul derulându-se în cadrul Clinicii de Hematologie a Spitalului Clinic Municipaal de Urgență Timișoara.

CAPITOLUL II: DEFINIȚIE, EPIDEMIOLOGIE ȘI ETIOPATOGENIE

II.1 DEFINIȚIE

Limfomul Non-Hodgkin (LNH) reprezintă un grup foarte heterogen histologic și biologic de afecțiuni maligne clonale ale sistemului limfoid.(1), majoritatea rezultă din transformarea malignă a limfocitelor B (85%),respectiv a limfocitelor T (10%) și 5% prin malignizarea monocitelor și macrofagelor.(1)

II.2 EPIDEMIOLOGIE

Incidența anuală în țările vestice este de 14-19 de cazuri la 100000 de locuitori (4% din totalitatea cancerelor) și a crescut cu o rata de 3-4% pe an din 1970.Incidența crește cu vârsta și este mai frecvent la bărbați decât la femei în raport de 3:2.Aceasta evoluție se datorează în parte creșterii vârstei medie a populației precum și a apariției modalitaților de diagnostic mai eficiente,a pandemiei HIV și a terapiei de imunosurpresie.(2)

II.3 ETIOPATOGENIE

De-a lungul cercetării proceselor patologice implicate în apariția LNH au fost identificate o serie de alterări a programelor genetice implicate în creșterea și diferențierea celulelor sistemului imun :

-activarea protooncogenei bcl-2(B-cell Lymphoma/Leukemia-2) al carei produs proteic reglează moartea celulară programată(apoptoza),apare în translocația t(14:18) , anomalie caracteristică limfoamelor foliculare;

-activarea altor oncogene din familia bcl(1,3,6) prin translocații ca t(11:14),t(14:19), cu rol in patogeneza limfoamelor difuze cu celule mici sau celule mari(20);

-activarea protooncogenei c-myc de pe cromozomul 8, consecutive translocației t(8:14),produce alterări ale transcripției și se întâlnește în limfomul Burkitt;

-translocații interesând cromosomii 14 si 7, cu afectarea genelor lanțurilor TCR, întalnite in limfoamele cu celule T. (1)

Se consideră că sunt implicați in declanșarea procesului malign mai mulți factori:

– Imunodeficiențe congenitale: sindromul ataxia-teleangiectazie, Wiskott–Aldrich, Klinefeltter:

-Stările de imunodeficiență dobandită: post-chimioterapică, transplant, infecție HIV, boli disimune(colagenoze ,tiroidita Hashimoto,artrita reumatoidă,lupusul eritematos sistemic,sclerodermie,dermatomiozită,boala Crohn)

-Infecții virale:

-HTLV-1/HTLV-2 retrovirusuri, cu tropism limfocitar, HTLV-1 este recunoscut ca agent etiologic al limfomului/leucemiei cu celule T a adultului(ATLL);

-virusul Ebstein-Barr (EB) agentul etiologic al mononucleozei infecțioase,este implicat in patogeneza limfomului Burkitt,limfomului imunoblastic,a limfoamelor din SIDA;

-virusul hepatitei C;

-infecție cronică cu Helicobacter Pylori-asociată cu ulcerul peptic și carcinomul gastric; s-a dovedit că într-un numar important de cazuri precede dezvoltarea limfoamelor primitive gastrice.(9)

-Radiațiile și tratementele citostatice;

-Unele substanțe chimice(solvenți,ierbicide,vopsele de păr), medicamente (fenitoin,analgezice).

CAPITOLUL III: CLASIFICARE

În contextul în care au existat descrieri de tumori limfonodulare primare înca din secolul 17,de către Marcello Malpighi in 1666 ,prima cercetare documentată a fost începută în 1832 când Thomas Hodgkin a studiat 7 pacienți care au prezentat adenopatii nedureroase însă clasificarea Rappaport, propusă de Henry Rappaport între 1956 și 1966,a devenit prima clasificare acceptată pe scară largă a limfoamelor care nu prezentau celula Sternberg-Reed.Aceasta se bazează pe criteriul morfologic al tumorii,celulele mari și imature fiind desemnate ca histiocite și celulele mici ca fiind limfocite sau celule nediferențiate și pe modelul(pattern) de creștere ,difuz sau nodular:

1. Limfoame maligne, tip Burkitt nediferențiate sau tip non-Burkitt (pleomorfic).

2. Limfoame maligne histiocitare.

3. Limfoame maligne mixte, limfo-histiocitare.

4. Limfoame maligne limfocitare (bine diferențiate sau slab diferențiate).

5. Limfoame maligne limfoblastice.

Toate cele 5 clase se subdivid în nodulare sau difuze, cu excepția claselor 1 si 5, care apar numai în pattern difuz. Interesarea nodulară se caracterizează prin benzi fibroase care separă infiltratul limfomatos în noduli.

În 1982,Working Formulation clasifică LNH dupa gradul de malignitate (mic, intermediar, înalt) având la bază aspectele morfologice:

I. Limfoame ,,Low-grade” sau cu prognostic favorabil (38%): difuze, bine diferențiate; nodulare, slab diferențiate, limfocitar, mixt nodular.

II. Limfoame ,,Intermediate-grade” sau cu prognostic intermediar (40%): nodular histiocitare difuze, slab diferențiate, limfocitare și difuz-mixte.

III. Limfoame ,,High-grade” sau cu prognostic nefavorabil (20%): limfoame difuze histiocitare (celule mari, clivate, neclivate și imunoblastice);difuze nediferențiate (tip Burkitt și non-Burkitt);limfoame cu celule T, limfoblastice.

IV. Diverse (2%): Limfoame compozite; mycosis fungoides; histiocitare; neclasificabile.

Imunofenotiparea a fost introdusă în anii 1970 de catre Kiel si Lennert ,și utilizând țesut tumoral proaspăt, a aratat că 80-85% din LNH provin din limfocitele B, 15% din limfocitele T și mai puțin de 5% din histiocitele ,,adevarate” (monocite-macrofage), sau din ,,celulele nule”, nedefinite. Mai mult, studiile imunologice au aratat ca limfoamele provin din stadii diferite ale activării și diferențierii limfocitelor normale(15).

Pe baza imunofenotipului limfocitului B sau T malignizat, s-a elaborat clasificarea REAL (Revised European-American-Lymphoma) în 1994,care constă in :

Cea mai recentă clasificare este WHO(World Health Organization)din 2001 care este folosită în prezent de specialiști,după actualizări repetate ,ultima fiind în 2008 care identifică până la 43 de tipuri diferite de limfoame(17).

CAPITOLUL IV: TABLOUL CLINIC ȘI STADIALIZARE

Cele mai multe simptome ale LNH sunt nespecifice nu numai pentru limfom, ci și pentru cancer în general.

LNH poate cauza diverse semne și simptome, în funcție de localizarea în corpul uman,în anumite cauze poate evolua asimptomatic până la dimensiuni deosebit de mari. Pot debuta extraganglionar, în organe limfoide (splină), nonlimfoide dar care au țesut limfatic asociat (intestinul subțire), sau chiar în organe care în mod fiziologic nu au țesut limfatic propriu.(9)

În 70-80% din cazuri debutul este ganglionar,în ordinea frecvenței fiind afectați ganglionii : latero-cervicali,inelul Waldayer,înginali ,axilari ,mediastinali,mezenterici.Caracteristicile principale ale adenopatiei sunt consistența medie,lipsa fenomenului de periadenită și lipsa durerii(1).

LNH poate determina, prin proliferarea limfocitară, creșterea în dimensiuni a limfonodulilor, când aceste modificări afectează limfonodulii superficiali(cervicali, supraclaviculari, axilari, inghinali),adenopatiile pot fi vizibile la inspecție sau detectabile la palpare. Deși adenopatiile pot fi un simptom comun al limfomului non-Hodgkin, ele sunt cu predilecție de cauză infecțioasă(5).

În 20% din cazuri debutul este extraganglionar,putând interesa:țesuturi moi,plămâni,pleură, rinichi,SNC,miocard,tiroida,glande mamare,vezică,prostată,os,piele(2).Suferința organelor afectate determină semne clinice specifice:

Limfom Non-Hodgkin Abdominal

LNH cu localizare în abdomen poate determina sensibilitate la palpare si distensia acestuia datorită creșterii în volum a nodulilor limfatici sau a creșterii cantitații de lichid în urma procesului de stază determinat de fenomenele ocluzive secundare.

Limfomul poate cauza splenomegalie care se poate asocia cu un fenomen de compresiune asupra stomacului, situație care generează sațietate precoce după ingestia unei cantitați mici de alimente.

Când limfomul apare la nivel intestinal , adenopatiile pot afecta peristaltica și pot astfel cauza durere abdominală,greață sau vărsături.Un caz extrem este determinarea de ulcerații care pot interesa întregul perete intestinal și care se pot complica cu peritonită (6).

Limfoamele gastrice se pot asocia cu hemoragii digestive superioare exteriorizate în general prin melenă, durere cu localizare epigastrică, greața și apetit redus.

2. Limfom Non-Hodgkin Toracic

Când limfomul apare la nivelul timusului sau la nivelul ganglionilor toracici, poate să comprime traheea ceea ce determină tuse sau dispnee sau să determine senzație de junghi sau de durere toracică.De asemenea poate fi interesată vena cava superioară cu apariția stazei venoase la nivelul capului,mâinii și porțiunii superioare a toracelui,”edemul in pelerină”. Acest fenomen poate afecta creierul cu apariția de tulburări respiratorii și de conștiența (Sindrom de Venă Cavă Superioară)(14).

3. Limfom Non-Hodkgin Cerebral

Limfoamele cu localizare cerebrală reprezintă 2% din LNH extranodale și sunt în general limfoame de celule B cu grad înalt de malignitate și pot determina cefalee,tulburări cognitive și de personalitate ,motorii și senzitive la diferite nivele ale corpului și chiar crize epileptice.

Unele tipuri de limfoame pot disemina de la nivelul creierul la măduva spinării și pot determina diplopie, hipoestezie cutanată și tulburări de limbaj (15).

4. Limfom Non-Hodkgin Cutanat

Limfoamele cutanate pot fi detectate la palpare sau pot fi vizibile la inspecție sub forma de leziuni eritemato-acantozice,psoriaziforme,evoluând de la stadiul de placă la cel de tumoră cu noduli cutanați și de parți moi,roșii-violacei,dureroși,uneori ulcerate.

Prezența semnelor generale (astenie, febră, pierdere în și pot determina cefalee,tulburări cognitive și de personalitate ,motorii și senzitive la diferite nivele ale corpului și chiar crize epileptice.

Unele tipuri de limfoame pot disemina de la nivelul creierul la măduva spinării și pot determina diplopie, hipoestezie cutanată și tulburări de limbaj (15).

4. Limfom Non-Hodkgin Cutanat

Limfoamele cutanate pot fi detectate la palpare sau pot fi vizibile la inspecție sub forma de leziuni eritemato-acantozice,psoriaziforme,evoluând de la stadiul de placă la cel de tumoră cu noduli cutanați și de parți moi,roșii-violacei,dureroși,uneori ulcerate.

Prezența semnelor generale (astenie, febră, pierdere în greutate (peste 10% din greutatea inițială)) indică diseminarea bolii și permite încadrarea limfoamelor în formele B de boală(6).

i de constienta torii dificultate ainii si potiunii nd reintoarcerea venoasa si determinand asfel eea ceea ce determina tuse sa

CAPITOLUL V: EXPLORĂRI PARACLINICE

V.1 BIOPSIE

Biopsia este singura modalitate de diagnosticare certă a LNH și poate fi de mai multe tipuri.

Biopsia excizonală sau incizonală

Este cel mai des folosit tip de biopsie în caz de suspiciune de limfom.Procedeul implică efectuarea unei incizii la nivelul pielii de către chirurg și prelevarea unui întreg ganglion (biopsie excizională) sau a unui fragment dintr-o masa tumorală mai mare (biopsie incizională).

Biopsie prin aspirație cu ac fin

Dacă adenopatia este aproape de suprafața cutanată, poate sa fie direcționat prin atingere sau dacă adenopatia este situată profund este necesar un computer tomograf sau un ultrasonograf pentru ghidarea acului(30).

Alte tipuri de biopsie

Aceste proceduri nu sunt folosite în general pentru diagnosticul limfomului ci pentru determinarea stadiului (gradul de extensie) a limfomului deja diagnosticat.Ele pot fi folosite chiar în caz de simptome care nu sunt sugestive pentru limfom(22).

Aspirație sau biopsie medulară

Aceste metode de investigare sunt folosite în cazul de diagnostic cert de limfom pentru descoperirea existenței invaziei maduvei hematogene.Aceste teste pot fi efectuate în același timp.Mostrele sunt prelevate din osul coxal sau din stern.

Puncție lombară

Este utilizată pentru detectarea celulelor anormale din lichidul cefalorahidian și se efectuează pacientiilor la care se suspicionează o localizare primară cerebrală sau o diseminare a bolii la acest nivel(27).

Puncție pleurală/peritoneală

Lichidul obtinuț este supus unei analize microscopice prin care se decelează existența celulelor limfatice anormale.

V.2 TESTE DE LABORATOR APLICATE BIOPSIILOR PENTRU DIAGNOSTICAREA ȘI CLASIFICAREA LIMFOMULUI

Toate probele de biopsie,solide sau lichide trebuie analizate de un anatomopatolog care studiază dispoziția, mărimea și forma celulelor care pot indica nu numai prezența limfomului ci și în unele cazuri, chiar tipul fără teste suplimentare.În general,însa pentru stabilirea diagnosticului cert este nevoie de o serie de alte teste.

Imunohistochimia

Tehnicile de imunohistochimie au la bază reacția antigen-anticorp, antigenul urmărit

aflându-se în materialul bioptic, iar anticorpii utilizați în scopul evidențierii acestora sunt comercializați sub diverse forme – mono- sau policlonali, concentrați sau diluați (gata de a fi utilizați „ready-to-use”). Situsul legării cu anticorpul poate fi identificat fie prin legarea directă a antigenului de un anticorp marcat, deci vizibil (de exemplu fluorescent), fie printr-o metodă indirectă de legare, prin intermediul unui lanț de alte reacții, cu anticorpi secundari marcați prin reacție indirectă în 2 sau mai multe faze.(29)

Anticorpii monoclonali pentru țesut limfoid și hematopoietic selectați în analiza imunofenotipică a limfoamelor sunt în număr de peste 40 (20) printre care se enumeră:

– Antigen comun leucocitar: CD45;

– markeri B: CD20, CD79a, PAX5, CD38, BOB1, OCT2;

– lanțuri ușoare kappa, lambda; imunoglobuline (IgG, IgA, IgM, IgD);

– marker pentru Limfomul B de manta: Cyclin D1;

– markeri T: CD3, CD5, CD43, CD4, CD8, Granzyme B, CD25;

– markeri pentru celule NK si NK-like: CD56, CD57;

– markeri pentru Limfomul Hodgkin: CD15, CD30, Fascina;

– markeri pentru leucemii: TdT, CD34, CD10, MPO;

– markeri pentru celule asociate: CD23, CD21, proteina S100, CD68;

– markeri de proliferare celulară: Ki67;

– markeri pentru Limfomul anaplazic: EMA, ALK, BNH9;

– proteina oncogenei bcl2, bcl6, etc(10).

2. FLOW Citometria

Citometria în flux este o technică modernă de analiză celulară, care permite numărarea, sortarea și detecția biomarkerilor celulari prin determinarea simultană a parametriilor fizici și biochimici caracteristici unei singure celule aflate în mișcare într-un lichid cu ajutorul unui laser.Permite analiza a până la 1000 de particule pe secundă.

Pentru acest test,mostra de celule este tratată cu anticorpi specifici fluorescenți care se atașează de anumite antigene de suprafată.Compoziția lichidă este ulterior trecută prin dreptul mai multor lasere și detector de fluorescență care sortează celule pe baza criteriilor întroduse(22).

Acesta este cel mai comun test folosit pentru imunofenotipare (clasificarea celulelor limfomatoase în funcție de antigenele de suprafața) care determină cu precizie tipul de limfom.

Citogenetică

Analizează materialul genetic al celulelor limfomatoase, determinând prezența anomaliilor, care pot fi de natură cantitativă (supranumerară, subnumerară) sau calitativă (translocația).

4. Teste moleculare genetice
Aceste teste detectează modificări la nivelul genelor prin secvențializarea anumitor porțiuni ale genomului suspectate anterior de modificări de practician și comparerea lor cu modelul standard aflat in archivă.

5. Hibridizarea fluorescentă în situ (FISH)

Hibridizarea fluorescentă în situ (FISH) este o tehnică de citogenetică moleculară utilizată în scopul identificării anomaliilor cromozomiale, numerice și structurale (care nu pot fi detectate prin cariotipare).

Principiul acestei metode constă în atașarea la secvența țintă a unei sonde de ADN monocatenar, marcată fluorescent, pe baza complementarității, de o secvența țintă a unui cromozom. Hibridizarea sondei cu ADN-ul celular este vizualizată la microscopul cu fluorescența echipat cu filtre de excitație și emisie, ceea ce permite citirea semnalelor specifice zonei țintă. Se numară și se analizează semnalele prezente în o sută de celule(30).

FISH poate fi folosită pe o mostră de sange sau de maduvă osoasă și este de mare acuratețe și rapiditate,fiind capabilă de a oferi rezultate în câteva zile(34).

6.Reacția de polimerizare în lanț PCR

Reacția de polimerizare în lanț PCR are la baza o tehnologie in vitro care imită capacitatea naturală de replicare a ADN și care constă în generarea rapidă a unor copii multiple a unei secvențe nucleotidice țintă (ADN sau ARN) dintr-o genă de interes sau un patogen specific; Numărul de copii ale secvenței țintă crește exponențial cu fiecare ciclu. Această metodă permite detectarea cu specificitate foarte mare a unor concentrații foarte scăzute ale secvenței țintă, astfel se poate obține un diagnostic pozitiv chiar cu un număr mic de celule limfomatoase(12).

V.3 HEMOLEUCOGRAMA

Hemoleucograma cuantifică diferitele tipuri de celule sanguine, modificările nu sunt specifice pentru limfom dar pot ajuta la monitorizarea stadiilor avansate de boală unde scăderea numarului de celule sugerează invazia măduvei osoase și scaderea funcției hematopoietice ale acesteia.

V.4 TESTE BIOLOGICE SERICE

Majoritatea testelor biologice serice sunt folosite pentru monitorizarea funcției hepatice și funcției renale sau ca marker de prognostic în cazul dozării lactat dehidrogenazei.

Pentru anumite tipuri de limfoame și protocoale de tratament sunt necesare teste virusologice pentru detectarea anumitor virusuri precum virusul hepatitic B (HBV), virusul hepatitic C (HCV) sau virusul imunodeficienței umane (HIV) care ar putea să influențeze eficacitatea tratamentului.

V.5 METODE IMAGISTICE

În suspiciunea de limfom, aceste teste se folosesc pentru identificarea formațiunilor patologice limfatice, pentru stadializare sau pentru stabilirea eficienței tratamentului.

Radiografia toracică

Se utilizează pentru detectarea adenopatiilor de la nivelul toracic.

Computer Tomograf (CT)

CT folosește raze X pentru a produce multiple imagini de secțiune transversală a corpului, oferind o vizualizare în totalitate a planului transversal a secțiunii analizate și permite evidențierea detalilor despre țesuturile moi și detectarea adenopatiilor la un nivel milimetric din toate segmentele corpului (21).

Rezonanță magnetică nucleară

Acest test nu se folosește atât de des ca CT, dar este recomandat în cazul suspicionării unei localizări a limfomului la nivel cardiac,cerebral sau spinal.

Ultrasonografia

Se folosește pentru vizualizarea nodulilor limfatici aflați în apropierea pielii și pentru detectarea maselor adenopatice din abdomen precum și a splinei și a ficatului

Tomografie cu emisie de pozitroni(PET scan)

PET scanul poate detecta prezența limfomului chiar în ariile care par normale la CT, fiind astfel folositor pentru monitorizarea răspunsului la chimioterapie a LNH sau la determinarea gradului de activitate mitotică a sechelor rămase în urma tratamentului (26).

Scintigrafie osoasă

Este utilizată în cazul în care pacientul acuză dureri osoase sau dacă analizele de laborator sugerează o afectare osoasă.

V.6 TESTE DE EVALUARE A FUNCȚIEI CARDIACE SAU PULMONARE

Aceste teste se utilizează pentru monitorizarea efectelor adverse ale chimioterapiei care în multe cazuri sunt de natura cardiacă sau pulmonară.

Pentru evaluarea pe plan cardiac, se poate utiliza ecocardiograma sau o scanare MUGA (multiple-gated acquisition scan) (ventricugrafie cu achizitie multipla), iar pentru evaluarea pulmonară se folosesc testele spirometrice care masoară afectarea capacitații respiratorii a bolnavului (16).

CAPITOLUL VI: TRATAMENTUL LNH

Noile modalități terapeutice și identificarea factorilor de prognostic semnificativi au schimbat evoluția și prognosticul cazurilor de limfoame nonhodgkiniene ,mai ales pentru cele cu malignitate intermediară și înaltă.Deși se obțin 60-80 % remisiuni post-terapeutice,50% dintre pacienți vor recade după un interval variabil,sau nu vor intra în remisiune completă.

Recent, protocoalele terapeutice utilizează pentru crearea grupelor de prognostic pentru recomandarea terapeutică Indexul Internațional de Prognostic (IIP)(31).

În studiile utilizate pentru dezvoltarea acestui index , 75% din persoanele din grupul de risc scăzut au trăit cel puțin 5 ani , comparativ cu cei din grupul cu risc crescut la care numai 30% au trăit până în 5 ani (32).

În ultimii ani s-au înregistrat progrese deosebite în tratamentul paciențiilor cu LNH.Terapia variază în funcție de subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, vârsta pacientului, statusul performant și alți factori de prognostic (8).Prezentarea înca de la debut a unor manifestari mai grave cum ar fi fenomenele de compresiune, fie asupra măduvei sau a venei cave superioare, hipercalcemia pot influența abordarea terapeutică inițială (7).

Managementul acestei maladii este determinat de evoluția lor naturală,prognosticul fiind influențat negativ de vârsta pacientului și mai ales de gradul de extindere a bolii,calculat în funcție de efectul tumorii atât local (fenomene compresive) cât și sistemic(diseminare limfatică și sangvină),efect care este direct proporțional cu gradul de agresivitate a LNH (3).Pentru obiectivarea extinderii limfomului se folosește stadializarea AnnArbor și prezența sau absența simptomatologiei de tip B (febra>38 C,transpirații nocturne,pierdere ponderală >10 % din greutatea corporală inițială în ultimele 6 luni):

-STADIUL I-interesarea unui singur grup ganglionar, sau structura limfoidă de o singură parte a diafragmului.

-STADIUL II-interesarea a două sau mai multe ganglionare de aceeași parte a diafragmului.

-STADIUL III-determinări ganglionare de ambele parți ale diafragmului.

-STADIUL IV-invadarea unuia sau mai multe organe extralimfatice pe cale hematogenă.

Majoritatea pacienților cu limfoame non-Hodgkin indolente se prezintă cu boală avansată, sub 10% fiind în stadiul I/II. Pacienții în stadii precoce, tratați cu radioterapie, au un interval de 5 ani fără recăderi în proporție de 70-80%,cu supraviețuirea globală la 5 ani apropiindu-se de 100%.(33)

În stadiile precoce, se utilizează rar chimioterapia izolată, datorită răspunsului favorabil la iradiere al acestor tumori și datorită faptului că nu s-a dovedit un avantaj important al polichimioterapiei comparativ cu radioterapia locală.

Evoluția naturală îndelungată a limfoamelor non-Hodgkin indolente și lipsa simptomelor la majoritatea pacienților la data diagnosticului a făcut ca abordarea inițială să fie urmărirea atentă la unii dintre pacienți.Avantajele acestei metode includ o perioadă prelungită fără tratament, în care nu se vor forma celule tumorale rezistente prin expunerea continuă la citostatice (27)..În plus, există cazuri de remisie spontană de peste un an la 23% din pacienți. Odata cu decizia începerii tratamentului, aceste boli sunt deosebit de sensibile atât la chimioterapie cu un singur agent, cât și la polichimioterapie. Rata răspunsului complet, la pacienții netratați anterior, la un singur agent alchilant, cum ar fi ciclofosfamidă sau clorambucilul, variază între 30 și 60 la sută, cu o durată medie a remisiunii de aproximativ 2 ani(28). Regimurile chimioterapice mai agresive obțin mai rapid și în procent mai mare remisiune completă dar, din pacate, nu modifică în mod clar supraviețuirea globală. Încercările de a trata acești pacienți pe perioade mai lungi cu un singur agent chimioterapic sau inițierea unui tratament „de întreținere“ pe termen lung,

de asemenea, nu au ameliorat supraviețuirea(30). La majoritatea pacienților, recăderile pot fi retratate cu succes; totuși, a treia și urmatoarele remisiuni se obțin mai greu și durata acestor remisiuni este mai redusă.(4)

LNH cu grad intermediar de malignitate sunt cele mai des întalnite și pot afecta orice grupa de vârstă. Acestea sunt cancere rapid progresive și se asociază cu simptome de tip B , diagnosticarea , stadializarea și inițierea terapiei având un caracter urgent ,curabilitatea fiind în proporție de 40%. Chimioterapia standard este o combinație de ciclofosfamidă , doxorubicină,vincristin si prednisolon(CHOP) administrate intravenos sub formă de 6 sedințe la interval de 3 saptamani, suplimentată ocazional de radioterapie.În caz de recidivă, pacienții tineri care își păstrează sensibilitatea la chimioterapie pot fi vindecați în proporție de 50% folosind chimoterapie cu doze înalte.Variante mai noi utilizează rituximab ,un anticorp monoclonal în asociere cu CHOP la inițierea curei și radio imunoterapie (3).

Pentru limfoamele cu grad înalt de malignitate,chimioterapia rămâne atitudinea terapeutică fundamentală,administrarea de 6-8 cure CHOP determinând remisiunea completă în 50-70% din cazuri, procentaj care a fost îmbunătățit la 70-76% prin creșterea dozelor unora din agenți sau prin asocierea cu noi agenți (bleomicin,metotrexat) și înființarea unor noi protocoale cum ar fi m-BACOD,Pro-MACE-MOPP,COPBLAM.La acestea se adaugă protocoalele de a 3-a generație de tip ACVB,MACOP-B,COPBLAM III și IV,ProMACE-CytaBOM,tratamente complexe și cu risc de complicații (aplazii,infecții,mucite) crescut care însă obțin remisiune completă în 80% din cazuri.În consecință,pentru formele fără sau cu un singur factor de prognostic negativ se recomandă protocoalele de tip CHOP(8cure) iar pentru cele cu prognostic rezervat se pot utiliza protocoale de a 2-a sau a 3-a generație(8).

CAPITOLUL VII: OBIECTIVE

Lucrarea de fața își propune efectuarea unei analize clinico-epidemiologice debutului bolii a pacienților care s-au prezentat cu limfom non-Hodgkin atat nou diagnosticat,cat și aflat în remisiune sau recidivat la Clinica de Hematologie a Spitalului Municipal Timișoara pe o perioadă de un an cu ajutorul unui studiu epidemiologic descriptiv efectuat pe un lot de pacienți selecționați.

Variabilele în raport cu care au fost cercetate limfoamele non-Hodgkin au aparținut urmatoarelor categorii:

caracteristici ale persoanei-vârstă,sex,mediu de proveniența,antecedente heredo-colaterale;

caracteristici de loc-mediu urban sau rural;

caracteristici de timp-anul diagnosticului;

caracteristici ale bolii-tabloul clinic prezent în momentul diagnosticului limfomului,stadiul bolii,forma histopatologică și investigațiile paraclinice din momentul debutului.

Toate aceste variabile au fost cercetate urmărind urmatoarele obiective:

-obținerea unui tablou complet a debutului limfoamelor non-Hodgkin

-existența unor asociații între caracteristicile studiate și limfomul non-Hodgkin;

Deși concluziile acestui studiu nu pot fi generalizate și nici nu pot preciza existența sau non-existența unor relații tip cauză –efect ,acestea au avantajul obținerii unui tablou complet a bolii studiate și în plus,s-a dorit ca aceste informații să poată fi utilizate în coroborare cu datele obținute în urma altor studii efectuate în clinică ,pentru o cât mai bună analiză a limfomului non-Hodgkin în rândul populației din Romania.

CAPITOLUL VIII: MATERIAL ȘI METODĂ

Cercetarea s-a realizat în Clinica de Hematologie Timișoara pe o perioadă de timp de un an, fiind începută în 01.012013 și încheiată în 31.12.2014.

În lotul studiat au fost incluși atât pacienții nou diagnosticați,cât și cei aflați în remisune sau care prezintă recidivă a flați în evidența Clinicii de Hematologie cu limfom non-Hodgkin,toți pacienții incluși în studiu având diagnosticul enunțat susținut pe baza investigațiilor de laborator (examen histopatologic,imunohistochimie hemoleucogramă,, puncție sternală sau biopsie osoasă).

Din lotul studiat au fost excluși urmatorii pacienți:

-pacienții diagnosticați și tratați în alte clinici de hematologie din țară sau străinatate;

-pacienții care după punerea diagnosticului au dorit continuarea tratamentului în alte clinici de hematologie din țară sau străinatate;

-pacienții care deși au prezentat la internare analize de laborator(hemoleucogramă,frotiu de sânge periferic) ce orientau diagnosticul către limfom non-Hodgkin,dar nu a fost confirmat de efectuarea unor investigații suplimentare(puncție sternală,imunofenotip) deoarece fie au decedat, fie au refuzat efectuarea acestora.

Datele au fost obținute retrospectiv prin studiul foilor de observație din Clinica de Hematologie Timișoara la care s-a adaugat, atunci când a fost posibil,obținerea directă de date de la pacient.

La fiecare din pacienții incluși în studiu au fost cercetate următoarele caracteristici, alcătuindu-se pentru fiecare pacient o fișa ce conține următoarele date:

anul în care a fost pus diagnosticul de limfom non-Hodgkin;

vârsta pacientului în momentul punerii diagnosticului;

statusul limfomului non-Hodgkin la prima prezentarea a pacientului în clinică în intervalul de timp studiat: caz nou diagnosticat,caz aflat în remisune și caz de recidivă;

sex: masculin sau feminin;

mediul de proveniența:rural sau urban;

tipul histopatologic și gradul de malignitate al limfomului non-Hodgkin;

stadiul bolii la debut:I,II,III sau IV;

prezența simptomatologiei generale:sindromul febril,transpirațiile profuze si scăderea ponderală;

tipul de debut:au fost formate două grupe de pacienți:grupul pacienților cu debut ganglionar și grupul pacienților cu debut extraganglionar;

antecedente patologice personale:au fost notate afecțiunile din sfera cardiovasculară,neoplaziile,prezența diabetului,patologia endocrină,celelalte boli fiind consemnate la categoria alte afecțiuni;

grupa ganglionară afectată la debut:au fost notate următoarele grupe ganglionare: submandibulare, laterocervicale, supraclaviculare, axilare, mediastinale,inghinale ;

sediul extraganglionar:au fost notate următoarele sedii:faringian, lingual, tiroidian, cutanat, osos, gastric,intestinal, splenic și pulmonar;

existența sau nu a hepatomegaliei/splenomegaliei;

investigațiile de laborator:au fost urmarite valorile urmatorilor parametii:

hemoleucogramă-au fost notate variațiile urmatorilor parametrii:

eritrocite

limfocite

granulocite:neutrofile,bazofile și eozinofile

trombocite

puncția sternală- s-a urmarit procentul de limfocite atipice în urma efectuării puncției sternale;

imunofenotiparea- s-a notat la câti pacienți s-a efectuat imunofenotiparea și rezultatul analizei;

15.investigațiile paraclinice:au fost urmaritele rezultatele computer-tomografului și care regiuni au fost afectate:regiunea cervicală,toracică,abdominală sau pelvină;precum și principale grupe afectate din fiecare regiune;

Toate datele obtinuțe pentru pacienții incluși în studiu au fost sortate în funcție de caracteristicile urmărite,realizându-se următoarele grupe de pacienti astfel:

statusul limfomului non-Hodgkin când pacientul se prezintă în clinică în perioada analizată-pacienții au fost impărțiți în trei grupe:grupul pacienților nou-diagnosticați,grupul pacientilor aflați în remisiune,grupul pacienților care prezintă recidivă;

vârsta pacientului în momentulul punerii diagnosticului-au fost efectuate 6 grupe de vârsta:sub 40 ani,40-50 ani,50-60 ani,60-70 ani,70-80 ani și peste 80 de ani ,cu mențiunea că bolnavii care în momentul diagnosticului au avut vârsta la două intervale au fost incluși în intervalul de vârstă superior,această regulă păstrându-se

pe parcursul întregii cercetări;

sex- au fost formate doua grupe de pacienți:grupul pacienților de sex masculin și grupul pacienților de sex feminin.;

mediul de proveniență- pacienții au fost împarțiți în doua grupe:grupul pacienților proveniți din mediul urban și grupul pacienților proveniți din mediul rural;

antecedente personale patologice:au fost notate afecțiunile cardiovasculare, neoplaziile,prezența diabetului zaharat ,patologie endocrină,celelalte boli fiind consemnate la categoria alte afecțiuni;

stadiul limfomului non-Hodgkin- s-au format 4 grupe de pacienți: grupul pacienților în stadiul I, grupul pacienților în stadiul II,grupul pacienților în stadiul III și grupul pacienților în stadiul IV;

prezența simptomatologiei generale:lotul s-a împartit în 2 grupe :grupul celor care nu prezintă simptomatologie generală și grupul celor care prezintă simptomatologie generală,în grupul ulterior fiind detaliat numărul pacienților pentru fiecare manifestare particulară în parte:sindrom febril,transpirații profuze și scădere ponderală;

tipul histopatologic – după tipul histopatologic al limfomului non-Hodgkin,lotul a fost împărțit pe bază Clasificării WHO în grupul pacienților cu limfom non-Hodgkin cu celule B și grupul pacienților cu limfom non-Hodgkin cu celule T și NK ,și fiecare grup este împartit în următoarele subgrupuri: cei la care proliferează celulele precursoare,celulele mature și cele cu potential malign incert , plus în cazul neoplasmelor cu T si NK,subgrupul neoplasmelor cu stadiu de diferențiere și linie celulară incertă;

gradul de malignitate al limfoamelor non-Hodgkin-pacienții se împart în 3 grupe : grupul pacienților cu limfoame non-Hodgkin indolente, grupul pacienților cu limfoame non-Hodgkin cu malignitate medie și grupul pacienților cu limfoame non-Hodgkin cu grad înalt de malignitate;

tipul de debut- s-au creat trei grupuri:grupul pacienților a căror limfom non-Hodkgin a avut debut ganglionar și distribuția afectării ganglionare pe urmatoarele grupe ganglionare : submandibulare, laterocervicale, supraclaviculare, axilare, mediastinale,inghinale ,grupul pacienților a căror limfom non-Hodgkin a prezentat debut extraganglionar,detalierea principalelor sedii afectate:faringian, lingual, cutanat, osos, gastric,intestinal, splenic și pulmonar și grupul pacienților care au prezentat adenopatie generalizată;

existența sau nu a hepatomegaliei/splenomegaliei- în ceea ce privește hepatomegalia, pacienții au fost grupați în doua grupe :grupul de pacienți care au avut hepatomegalie și grupul de pacienți care nu au avut hepatomegalie;la fel fiind grupați și în funcție de splenomegalie și cei care nu au prezentat splenomegalie.

investigații de laborator:

hemoleucogramă-au fost notate valorile urmatorilor parametrii:s-a urmărit câți pacienți au prezentat anemie,respectiv hemoglobina crescută ,câți pacienți au prezentat leucopenie respectiv leucocitoză, câți pacienți au avut limfocitoză ,respectiv limfopenie, câți pacienți au avut neutrofilie ,respectiv neutropenia, câți pacienți au avut eozinofilie ,respectiv eozinopenie, câți pacienți au avut bazofilie , respectiv bazopenie ,câți pacienți au avut trombocitoza ,respectiv trombocitopenie.

Puncție sternală- s-a urmarit procentul de limfocite în urma efectuarii puncției sternale

13.investigații imagistice:s-a numarat pentru fiecare pacient câte regiuni au fost afectate și pacienții au fost împarțiți în 4 grupe:grupul cu o singură regiune afectată ,grupul cu două regiuni afectate,grupul cu trei regiuni afectate și grupul cu 4 regiuni afectate,adițional , pentru fiecare regiune ,numărul de pacienții la care a fost detectată prolifearea limfomatoasă malign în regiunea respectivă.

Dupa obținerea tuturor datelor, acestea au fost supuse unor operații successive de grupare și sortare, în funcție de asocierea a doua variabile, și anume:

vârstă-sex:se va observa în cadrul celor 6 grupe de vârsta procentul de femei și de barbați din fiecare grupă;

vârstă-mediu de proveniență:se va nota în cadrul celor 6 grupe de vârstă procentul celor din mediul rural și procentul celor din mediul urban;

tipul histopatologic-stadiul bolii:se va analiza în cadrul fiecarui stadiu de boală procentajul limfoamelor cu celule B,respectiv cu celule T si NK descoperite;

stadiul bolii-prezența simptomelor generale:se va analiza în cadrul fiecarui stadiu de boală procentul celor care au prezentat simptomatologie generală comparativ cu cei fără simptomatologie generală;

tipul histopatologic-modificari hemoleucogramă:se va analiza în cadrul fiecarui parametru prezența modificarilor la cei cu limfom cu celule B,respectiv cei cu limfom cu celule T si NK;

tipul histopatologic-numărul de regiuni afectate:se va analiza pentru fiecare numar de regiuni afectate ponderea limfoamelor cu celule B și a limfoamelor cu celule T si NK.

\

CAPITOLUL IX: REZULTATE OBȚINUTE

În lotul analizat au fost incluși 150 de pacienți care s-au prezentat la Clinica de Hematologie Timișoara pe perioada 01.01.2013-31.12.2014 cu diagnosticul de limfom non-Hodkgin.

Inițial vor fi expuse rezultatele obținute în urma analizei lotului de pacienți din punctul de vedere al unei variabile, iar ulterior analiza lotului de pacienți va fi efectuată mai complex,

prin combinarea a două variabile propuse,datele obținute sunt urmatoarele:

* Statusul limfomului non-Hodgkin când pacientul s-a prezentat în clinică pe perioada studiată

Din cei 150 de pacienți incluși în studiu-35 pacienți sunt cazuri noi, 96 pacienți sunt în remisiune de boală iar 19 pacienți sunt cu recidivă.

Pe perioada studiată se observă o incidență mai mare a pacienților care se prezintă în clinică, cu boala în remisune (64%) comparativ cu restul grupelor, aceștia fiind urmați ca număr de cei nou diagnosticați(23,33%) și de cei ce prezintă recidive(12,66%),aceștia din urmă fiind grupul cel mai restrâns.Această situație este ilustrată de tabelul nr.1 și ilustrată în fig. nr.1.

Tabel Nr.1 Statusul limfomului non-Hodkgin la prezentarea in clinică

Fig.Nr.1 Statusul limfomului non-Hodkgin la prezentarea în clinică

*Vârsta pacientului în momentul punerii diagnosticului

Pacienții incluși în lot au vârsta cuprinsă între 10 si 89 ani,cu o medie a vârstei de 56,01 ani. Au fost efectuate 6 grupe de vârstă:sub 40 ani ,40-50 ani, 50-60 ani, 60-70 ani, 70-80 ani și peste 80 de ani, cu mențiunea că bolnavii care în momentul diagnosticului au avut vârsta la două intervale au fost incluși în intervalul de vârstă superior.Numărul paciențiilor din fiecare grupă de vârstă se poate observa în urmatorul tabel:

Tabel Nr.2:Incidența pacienților cu limfom non-Hodgkin în funcție de grupa de vârstă

Așa cum se observă din prezentarea grafica,14,66% din pacienții studiați au vârsta mai mică de 40 de ani,14% aparțin grupei 40-50 ani, 24,66% grupei 50-60 ani,28,66% grupei 60-70 ani, 15,33% grupei 70-80% și 2,66% au peste 80 de ani.

Fig.Nr.2:Incidența pacienților în funcție de grupa de vârstă

*Sex

Repartiția pe sexe a lotului este următoarea : 76 de femei (50,66%) și 74 de bărbați (49,33%), remarcându-se distribuția cvasi egală a bolii în cadrul lotului studiat.

Fig.Nr.3:Incidența limfomului non-Hodgkin în funcție de sex

*Mediul de proveniență

Din punctul de vedere al mediului de proveniență(Fig.Nr.4),lotul este alcatuit din 84 de pacienți din mediul urban(56%),respectiv 66 de pacienți din mediul rural (44% ),remarcându-se o usoară predominența a pacienților din mediul urban față de cei din mediul rural.

Fig.Nr,4:Incidența pacienților cu limfom non-Hodkgin în funcție de mediul de proveniență

*Antecedente personale patologice

Au fost studiate antecedentele personale patologice ale pacienților și s-a constatat ca:

-114 pacienți(76%) au prezentat patologie cardiovasculară:

65 pacienți-hipertensiune arterială;

24 pacienți-cardiopatie ischemică;

22 pacienți-hipertensiune și cardiopatie ischemică;

3 pacienți-accident vascular cerebral;

-21 pacienți(14%) au prezentat antecedente neoplazice:

-10 pacienți (6,66%) prezintă tumori maligne:

2 pacienți-cancer de colon;

4 pacienți-neoplasm mamar;

1 pacient-cancer pulmonar;

1 pacient-cancer de piele;

2 pacienți-cancer de prostată;

-11 pacienți(7,33%) prezintă tumori benigne:

3 pacienti noduli pulmonari;

2 pacienți-noduli tiroidieni;

6 pacienti-adenom de prostată;

-9 pacienți (6%) prezintă patologie endocrină:

3 pacienți- hipertiroidism;

5 pacienți-hipotiroidism;

1 pacient-sindrom Cushing;

-26 pacienți (17,33%) prezintă boli metabolice:

21 pacienți-diabet zaharat tip II;

4 pacienți-diabet zaharat tip I;

1 pacient-gută;

-53 pacienți (35,33%) prezintă alte afectiuni:

10 pacienți-tuberculoză;

6 pacienți-ulcer gastric;

9 pacienți-litiază renală;

6 pacienți- hepatită cronică cu virus C;

3 pacienți-hepatită cronică cu virus B;

3 pacienți-bronhopneumonie;

2 pacienți-pleurezie;

3 pacienți-infarcte splenice;

4 pacienți-pielonefrită cronică;

2 pacienți-epilepsie;

3 pacienți-insuficiență renală cronică;

2 pacienți-lupus eritematos sistemic;

-33 pacienți (22%) declară că nu au antecedente personale patologice.

*Tipul histopatologic

După tipul histopatologic al limfomului non-Hodgkin, predomină grupul pacienților cu limfom non-Hodgkin cu celule B cu 133 de pacienți(88,66%) față de grupul pacienților cu limfom non-Hodgkin cu celule T și NK-17 de pacienți (11,33%).Fiecare grup s-a împartit în urmatoarele subgrupuri: cei la care proliferează celulele precursoare,celulele mature și cele cu potențial malign incert , plus în cazul neoplasmelor cu T si NK, subgrupul neoplasmelor cu stadiu de diferențiere și linie celulară incertă comform următoarei distribuții:

Neoplazii cu celule B

Neoplazii cu celule B precursoare

-2 pacienți cu limfom limfoblastic tip B;

Neoplazii cu celule B mature

-46 pacienți cu limfom difuz cu celula mare de tip B;

-16 pacienți cu limfom extranodal de zona marginală de tip B asociat mucoaselor ;

-39 pacienți cu limfom folicular;

– 1 pacient cu limfom intravascular cu celulă mare de tip B;

-7 pacienți cu limfom al zonei de manta;

-4 pacienți cu limfom Burkitt;

-4 pacienți cu limfom limfoplasmocitic;

-4 pacienți cu limfom mediastinal cu celula mare de tip B;

-3 pacieți cu limfom nodal de zonă marginală de tip B;

-7 pacienți cu limfom limfocitic difuz;

Limfoproliferari tip B cu potențial malign incert:0 pacienți;

Neoplazii cu celule T și NK

Neoplazii cu celule T precursoare

-1 pacient cu limfom limfoblastic tip T;

Neoplazii cu celule mature T si NK

-3 pacienți cu limfom primar cutanat anaplazic cu celule mari;

-4 pacienți cu limfom anaplazic cu celule mari;

-2 pacienți cu limfom cu celule T al adultului;

-6 pacienți cu limfom cu celule T periferice;

-1 pacient cu Mycosis fungoides;

Proliferări celulare cu potențial malign incert:0 pacienți;

Neoplasme cu stadiu de diferențiere și linie celulară incertă:0 pacienți;

Se poate observa în urma rezultatelor că tipul histopatologic cel mai comun este limfomul difuz cu celula mare de tip B-30,66%(46 de pacienți) din totalul pacienților.

*Stadiul limfomului non-Hodkgin la data diagnosticului

Din punct de vedere a stadiului limfomului non-Hodkgin în momentul depistării, conform prezentării grafice(Fig.Nr.7),majoritatea pacienților au fost depistați în stadiul IV-45,33%(68 de pacienți),în stadiul III și II în proporții aproape egale:24%(36 de pacienți) ,respectiv 22%(33 de pacienți),și în stadiul I în proporția cea mai mică de 8,66%(13 pacienți).

Fig.Nr.7 Incidența după stadiul la data diagnosticului de limfomul non-Hodkgin

*Prezența simptomatologiei generale

Din punctul de vedere al prezenței simptomatologiei generale avem două grupuri: cei ce nu prezintă simptomatologie generală-54 de pacienți (36%) și cei ce prezintă simptomatologie generală-96 de pacienți(64%)(Fig.Nr.8),în cadrul cărora 27 pacienți au prezentat sindrom febril, 57 pacienți scădere ponderală și 33 pacienți transpirații profuze(Fig.Nr.9).

Fig.Nr.8 Incidența simptomelor generale de limfomul non-Hodkgin

Fig.Nr.9 Distribuția simptomelor generale la nivelul populației de limfom non-Hodkgin

*Gradul de malignitate al limfomului non-Hodkgin

După gradul de malignitate,lotul este împarțit conform ilustrării grafice din Fig.Nr.10 :pacienți cu limfoame non-Hodkgin cu grad de malignitate scăzut 22%(33 de pacienți),pacienți cu limfoame non-Hodkgin cu grad de malignitate intermediar 47,33%(71 de pacienți) și pacienți cu limfoame non-Hodkgin cu grad de malignitate înalt 30,66%(46 de pacienți).

Fig,Nr,10 Incidența pacienților cu limfom non-Hodkgin după gradul de malignitate

*Tipul de debut

În funcție de tipul de debut,se prezintă 3 grupe:grupa pacienților cu limfom non-Hodkgin la care boala a avut debut la nivel ganglionar -49,33%(74 de pacienți), grupa pacienților la care boala s-a manifestat inițial extraganglionar-43,33%(65 de pacienți) și grupa pacienților care prezinta adenopatie generalizată -7,33%(11 pacienți)(Fig.Nr.11). Conform ilustrarii grafice Fig.Nr.11,se poate observa că predomină debutului ganglionar în cadrul limfoamelor non-Hodkgin la aproximativ 50% din lotul studiat, ,debutul ganglionar laterocervical este cel mai frecvent(35,13%) (Fig.Nr.12) și localizarea digestivă ca fiind cea mai frecventă din punct de vedere extraganglionar cu interesare gastrica în proporție de 26,15% și interesarea intestinală în proporție de 21,53%(Fig.Nr.13).

Fig.Nr.11 Incidența limfoamelor non-Hodkgin în funcție de sediul afectat inițial la debut

Fig.Nr.12 Incidența limfoamelor non-Hodkgin cu debut ganglionar în funcție de grupa ganglionară afectată initial

Fig.Nr.13 Incidența limfoamelor non-Hodkgin cu debut extraganglionar în funcție de organul afectat initial

*Investigații de laborator

Hemoleucogramă

Tabel Nr.2 Incidența modificarilor parametrilor hemoleucogramei la pacienții cu limfom non-Hodkgin la momentul diagnosticarii bolii

În urma analizei variațior cantitative ale elementelor figurate ale sangelui,se observă că modificari principale anemia(65%), neutrofillia(34%), monocitoza(30%), limfocitoza (25%) și că linia cea mai puțin afectată este linia trombocitară care prezintă variații doar în 12% din cazuri(Tabel Nr.3).

*Puncția sternală

În cadrul lotului studiat, aspiratul medular a fost efectuat la 67 de pacienți (44,66%),

pacienți care au fost diagnosticați în perioada studiului și s-a demonstrat prezența deteminării medulare la 21 pacienți (14%) cu variații ale procentului de celule atipice limfomatoase între 10 % și 79,5%.(Fig.Nr.14).

Fig.Nr.14 Incidența invaziei limfomatoase medulare la pacienții cu limfom non-Hodkgin

*Investigații imagistice

Principala investigație imagistică folosită pentru analiza gradului de proliferare a limfomului non-Hodkgin este computer tomograful pe patru regiuni:regiunea cervicală,toracică,abdominală si pelvină.Din punctul de vedere al regiunii afectate,reiese în urma analizei lotului (Fig.Nr.15):

-regiunea cervicală:adenopatii la 84 de pacienți(56%);

-regiunea toracală : adenopatii la 73 de pacienți(48,66%);

-regiunea abdominală: adenopatii la 66 de pacienți(44%);

-regiunea pelvină:adenopatii la 50 de pacienți(30%).

Se observă că regiunea cervicală este cea mai des afectată (56%),urmată de regiunea toracală(49%),regiunea abdominală (44%) și regiunea pelvină(30%).

Fig.Nr.15 Incidența regiunilor corporale cu sedii de proliferari limfomatoase patologice la data diagnosticarii la pacienții cu limfom non-Hodkgin

Din punctul de vedere al numărului de regiuni afectate la momentul diagnosticului ,se poate observa conform ilustrării grafice din Fig.Nr.16 că majoritatea pacienților la debut se prezintă cu două regiuni afectate(38%) și cu o singură regiune afectată(31.33%) iar ca afectarea a 4 regiuni se întalnește la doar 10,66% din pacienți.

Fig.Nr.16 Incidența numărului de regiuni afectate la pacienții cu limfom non-Hodkgin

*Vârstă și sex

În ceea ce privește corelația vărsta-sex,datele sunt expuse în Fig.Nr.17,astfel:

– sub 40 ani:31,81% sunt femei; 68,18% sunt barbați(F=7;B=15)

– 40-50 ani:42,85% sunt femei; 57,14% sunt barbați(F=9;B=12)

– 50-60 ani:40,54% sunt femei; 59,45% sunt barbați(F=15;B=22)

– 60-70 ani:65,11% sunt femei; 34,88% sunt barbați(F=28;B=15)

– 70-80 ani:47,82% sunt femei; 52,17% sunt barbați(F=11;B=12)

– peste 80 ani:75% sunt femei; 25% sunt barbați(F=3;B=1).

Fig.Nr.17 Incidența limfomului non-Hodkgin în funcție de grupa de vârstă și sex

*Vârsta și mediul de proveniență

În ceea ce privește corelația vârstă-mediu de proveniență ,datele sunt expuse în Fig.Nr.18,astfel:

– sub 40 ani:31,81% sunt din mediul rural; 68,18% sunt din mediul urban(R=7;U=15)

– 40-50 ani:39,13% sunt din mediul rural; 60,86% sunt din mediul urban(R=9;U=14)

– 50-60 ani:59,45% sunt din mediul rural; 40,54% sunt din mediul urban(R=22;U=15)

– 60-70 ani:39,53% sunt din mediul rural; 60,46% sunt din mediul urban(R=17;U=26)

– 70-80 ani:47,82% sunt din mediul rural; 52,17% sunt din mediul urban(R=11;U=12)

– peste 80 ani:50% sunt din mediul rural; 50% sunt din mediul urban(R=2;U=2).

Fig.Nr.18 Incidența limfomului non-Hodkgin în funcție de grupa de vârstă și mediul de proveniență

*Tipul histopatologic și stadiul bolii

Din punctul de vedere a corelației tip histopatologic-stadiul bolii ,în graficul Fig.Nr.19 se obsevă următoarele date:

-în stadiul I:sunt diagnosticate 9% din limfoamele cu celule B;sunt diagnosticate 6% din limfoamele cu celule T și NK(B=12;T/NK=1);

-în stadiul II: sunt diagnosticate 22,55% din limfoamele cu celule B;sunt diagnosticate 17,64% din limfoamele cu celule T și NK(B=30;T/NK=3);

-în stadiul III: sunt diagnosticate 21,05% din limfoamele cu celule B;sunt diagnosticate 47,05% din limfoamele cu celule T și NK(B=28;T/NK=8);

-în stadiul IV: sunt diagnosticate 47,36% din limfoamele cu celule B;sunt diagnosticate 29,41% din limfoamele cu celule T și NK(B=63;T/NK=5).

Fig.Nr.19 Incidența limfomului non-Hodkgin în funcție de stadiu și tipul histopatologic

*Stadiul bolii și prezența simptomelor generale

În funcție de corelația stadiul bolii-prezența simtomatologiei generale la debut, se ilustrează în Fig.Nr.20 următoarea distribuție:

– stadiu I:76,92% din limfoamele diagnosticate în acest stadiu prezintă simptomatologie generală;23.07% din limfoamele diagnosticate în acest stadiu nu prezintă simptomatologie generală(Da=;10Nu=3);

– stadiu II: 82,60% din limfoamele diagnosticate în acest stadiu prezintă simptomatologie generală;17,39% din limfoamele diagnosticate în acest stadiu nu prezintă simptomatologie generală(Da=19;Nu=4);

– stadiu III: 63,88% din limfoamele diagnosticate în acest stadiu prezintă simptomatologie generală;36,11% din limfoamele diagnosticate în acest stadiu nu prezintă simptomatologie generală(Da=23;Nu=13);

– stadiu IV: 69,11% din limfoamele diagnosticate în acest stadiu prezintă simptomatologie generală;30,88% din limfoamele diagnosticate în acest stadiu nu prezintă simptomatologie generală(Da=47;Nu=21).

Fig.Nr.20 Incidența limfomului non-Hodkgin în funcție de stadiu și prezența simptomatologiei generale

*Tipul histopatologic și hemoleucogramă

După corelația tip histopatologic-modificări hemoleucogramă la debut, datele sunt expuse în Fig.Nr.21:

-normală: 9% din limfoamele cu celule B;6% din limfoamele cu celule T și NK (B=12;T/NK=1);

-hemoglobina este modificată în: 60% din limfoamele cu celule B;75% din limfoamele cu celule T și NK (B=80;T/NK=12);

-leucocite:au valori modificate în: 33,08% din limfoamele cu celule B;17,64% din limfoamele cu celule T și NK (B=44;T/NK=3);

-neutrofile au valori modificate în: 60,15% din limfoamele cu celule B;70,58% din limfoamele cu celule T și NK (B=80;T/NK=12);

-eozinofile au valori modificate în: 27,06% din limfoamele cu celule B;35,29% din limfoamele cu celule T și NK (B=36;T/NK=6);

-bazofile au valori modificate în : 9,02% din limfoamele cu celule B;5,88% din limfoamele cu celule T și NK (B=12;T/NK=1);

-limfocite au valori modificate în : 48,87% din limfoamele cu celule B;47,05% din limfoamele cu celule T și NK (B=65;T/NK=8);

-monocite au valori modificate în : 31,57% din limfoamele cu celule B;41,17% din limfoamele cu celule T și NK (B=42;T/NK=7);

-trombocite au valori modificate în: 13,53% din limfoamele cu celule B;5,88% din limfoamele cu celule T și NK (B=18;T/NK=1).

Fig.Nr.21 Incidența limfomului în funcție de tipul histopatologic și hemoleucogramă

*Tipul histopatologic și numărul de regiuni ale corpului afectate de limfom

În funcție de corelația tip histopatologic-număr de regiuni afectate de limfom,sunt ilustrate următoarele date în Fig.Nr.22:

-o regiune: 24,81% din limfoamele cu celule B;17,64% din limfoamele cu celule T și NK (B=33 ;T/NK=3);

– două regiuni: 45,86% din limfoamele cu celule B;41,17% din limfoamele cu celule T și NK (B=61;T/NK=7);

-trei regiuni: 21,05% din limfoamele cu celule B;29,41% din limfoamele cu celule T și NK (B=28;T/NK=5);

-patru regiuni: 8,27% din limfoamele cu celule B;11,76% din limfoamele cu celule T și NK (B=11;T/NK=2).

Fig.Nr.22 Incidența limfomului non-Hodkgin în funcție de tipul histopatologic și numărul de regiuni afectate

CAPITOLUL X: DISCUȚII

Incidența pacienților care se prezintă în clinică pe perioada studiată este dominată de pacienții cu boala în remisune(64%) care se prezintă pentru monitorizare,comparativ cu cei cu limfom non-Hodkgin nou diagnosticat(23,33%) și cu cei care se prezintă cu recidive(12,66%) în urma tratamentului,aceștia din urmă fiind grupul cel mai restrâns.

Din punctul de vedere a vârstei la care s-a pus diagnosticul, se observă două vârfuri de incidență, incidența mai mare a bolii fiind prezentă la grupa 60-70 ani(28,66%),urmată de grupa de vârstă cuprinsă între 50-60 ani(24,66%),grupe de vârstă succesive,de unde rezultă că peste

50 % din limfoame sunt diagnosticate între 50-70 ani.

În cadrul lotului studiat, repartiția pe sexe a lotului este aproape egală,cu o usoară predominanță a sexului feminin: 76 de femei (50,66%) și 74 de barbați(49,33%), cu observația că pentru 4 din cele 6 grupe de vârstă sub 40 de ani,40-50 de ani,50-60 de ani,70-80 ani este majoritar sexul masculin.

Se observă că lotul este alcătuit din 84 de pacienți din mediul urban (56%), respectiv 66 de pacienți din mediul rural (44% ),remarcându-se o predominanță a pacienților din mediul urban față de cei din mediul rural, predominanță care se manifestă și în cadrul grupelor de vârstă, mediul urban fiind majoritar în 5 din cele 6 grupe cu variații între 68,18%(grupa sub 40 de ani) și 40,54%(grupa 50-60 de ani).

Din studiul antecedentelor personale patologice ale pacienților s-a constatat ca ponderea cea mai mare este dată de patologia cardiovasculară,aceasta fiind întâlnită în 76% din pacienți, urmată de prezența disfuncților metabolice (17,33%) și de antecedentele neoplazice (14%).De remarcat că doar 22% din pacienți declară că nu prezintă antecedente personale patologice.

După tipul histopatologic al limfomului non-Hodgkin, predomină net grupul pacienților cu limfom non-Hodgkin cu celule B cu 133 de pacienți(88,66%) față de grupul pacienților cu limfom non-Hodgkin cu celule T și NK-17 de pacienți (11,33%) și că în cadrul fiecărui grup proliferarea cu celule mature este majoritară atât în cadrul limfoamelor cu celule B,cât și în gradul limfoamelor cu celule T și NK.

Se poate observa adițional că în urma rezultatelor,tipul histopatologic cel mai comun din proliferările cu celule B este limfomul difuz cu celula mare de tip B(46 de pacienti) și în cadrul neoplasmelor cu celula T și NK este majoritar limfomul cu celule T periferice.

Din punct de vedere a stadiului limfomului non-Hodkgin la momentul diagnosticului, majoritatea pacienților au fost depistați în stadiul IV-45,33%(68 de pacienți),în stadiul III și II în proporții aproape egale:24%(36 de pacienți) ,respectiv 22%(33 de pacienți),iar în stadiul I în proporția cea mai mică de 8,66%(13 pacienți).La aceste date, dacă se adaugă și corelația cu tipul histopatologic se observă că majoritatea limfoamelor cu celule B au fost diagnosticate în stadiul IV(47,36%) spre deosebire de limfoamele cu celule T și NK care au fost diagnosticate majoritar în stadiul III(47,05%).

Din studiul lotului,simptomatologia generală este prezentă în 64 % din cazuri, procent majoritar ce variază între 63,88% și 82,60% în funcție de stadiul în care limfomului non-Hodkgin este diagnosticat.În cadrul tipului de simptomatologie generală predomină scăderea ponderală (57 de pacienți),urmată de transpirații profuze(33 de pacienți) și de febră (27 de pacienți).

După gradul de malignitate, pacienții cu limfoame non-Hodkgin cu grad de malignitate intermediar 47,33%(71 de pacienți) sunt cei mai mulți, urmați fiind de pacienții cu limfoame non-Hodkgin cu grad de malignitate înalt 30,66%(46 de pacienți) lotul pacienților cu limfoame non-Hodkgin cu grad de malignitate scăzut 22%(33 de pacienți) fiind cel mai mic.

Se poate observa, în urma analizei lotului, predominanța debutului ganglionar în cadrul limfoamelor non-Hodkgin (49,33%), precum și faptul că debutul ganglionar laterocervical este cel mai frecvent (35,13%) .Localizarea digestiva este cea mai frecventă din punct de vedere al debutului extraganglionar, interesarea gastric fiind în proporție de 26,15% iar interesarea intestinală în proporție de 21,53%.

În urma analizei variațior cantitative ale elementelor figurate ale sângelui, se observă ca modificări principale anemia (65%), neutrofillia (34%), monocitoza (30%), limfocitoza (25%) și că linia cea mai puțin afectată este linia trombocitară, care prezintă variații doar în 12% din cazuri.Aceste variații ale parametrilor hematologici își păstrează predominanța indiferent de celula malignă care proliferează, B,T sau NK.

Analiza sediilor și a gradului de răspândire a limfomului non-Hodkgin pe baza rezultatelor computer tomografului pe patru regiuni denotă că regiunea cervicală este cea mai des afectată (56%), urmată de regiunea toracală (48,66%) , regiunea abdominală (44%) și regiunea pelvină (30%).

În plus,din punct de vedere al numărului de regiuni afectate la momentul diagnosticării, majoritatea pacienților la debut se prezintă cu două regiuni afectate(38%) și cu o singură regiune afectată (31,33%) iar că afectarea a 4 regiuni se întâlneste la doar 10,66% din pacienți. În urma analizei lotului în corelație și cu tipului histopatologic ,se observă că există diferențe mici, de maxim 10% între limfoamele cu celule B și cele cu celule T cu NK pentru fiecare număr de regiuni, procentele maxime în ambele cazuri 45,86%(B), respectiv 41,17% (T și NK) corespund de asemenea afectării a două regiuni și cele minime 8,27%(B), 11,76%(T și NK) corespund afectării maxime de 4 regiuni.

CAPITOLUL XI: CONCLUZII

Am investigat un număr de 150 de pacienți care se prezinta în perioada 01.01.2013-31.12.2014 în Clinica de Hematologie cu diagnosticul de limfom non-Hodkgin și am formulat urmatoarele concluzii:

1.incidența cea mai mare a limfomului non-Hodkgin s-a inregistrat în intervalul de vârstă 50-70 ani (peste 50 % din pacienți);

2. predomină sexului femin cu 1,33%,însă cu mențiunea că în 4 din cele 6 grupe de vârstă predomină sexul masculin;

3. majoritatea pacienților provin din mediul urban,distribuție ce se păstrează în aproape toate grupele de vârstă, cu excepția grupei de vârstă 50-60 de ani,unde predomină mediul rural;

4. din studiul antecedentelor personale patologice ale pacienților s-a constatat că principalele patologice întâlnite au fost: patologia cardiovasculară, patologia metabolică și patologia neoplazică care ar putea complica boala de bază și eficiența tratamentului;

5. predomină clar, din punct de vedere al tipului histopatologic,limfomul non-Hodkgin cu celule B(88,66%) și proliferarea cu celule mature este dominantă;

6. majoritatea limfoamelor au fost diagnosticate în stadiu avansat(stadiu IV) și în stadiu incipient au fost diagnosticate cel mai mic număr de pacienți, de menționat că limfoamele cu celule B au fost diagnosticate majoritar în stadiul IV și cele cu celule T si NK au fost diagnosticate în stadiul III;

7. majoritatea pacienților prezintă la momentul diagnosticului simptomatologie generală,situație prezentă indiferent de stadiu; scăderea ponderală fiind cea mai frecventă,urmată de transpirațiile profuze și de febră;

8. s-a observat că predomină limfoamele non-Hodkgin de malignitate medie;

9. debutul ganglionar este cel mai frecvent;

10. principalele modificări în cadrul hemoleucogramei sunt anemia, neutrofillia , monocitoza ,limfocitoza și se observă ca linia cea mai puțin afectată este linia trombocitară:se mentionează că aceste varițtii rămân constante indiferent de tipul histologic

11. din regiunile corpului, a prezentat cel mai des sedii de proliferare regiunea cervicală și majoritatea pacienților s-au prezentat cu două regiuni afectate, chiar și în corelație cu tipul histopatologic, predomină afectarea a două regiuni atât pentru limfomul cu celule B, cât și pentru cel cu celule T și NK.

BIBLIOGRAFIE

1. Hortensia Ioniţă; Maria Batrin; Liviu Chevereșan, Hematologie Clinică , Timișoara : Lito U. M. F. T., 2001.

2. Drew Provan, et al., Oxford Handbook of Clinical Haematology, Second Edition Oxford University Press 2004.

3. Drew Provan, ABC of Clinical Haematology, Second Edition BMJ Books, 2003.

4. Dan L. Longo, Harrison Manual de Medicina, Editura All,2014.

5. http://www.cancer.org.

6. http://www.cancerresearchuk.org

7. Gabriel Găman, Amelia Găman, Boli limfoproliferative cronice, Ed.Benett medical București 2005.

8. Cătalin Dănilă, Hematologie clinică,Elemente de diagnostic și tratament, Editura Pim 2005.

9. Ionela Rotaru,Teza de doctorat “Consideratii Etiopatogenice Clinico-biologice si Evolutive in Limfoamele Maligne Non-Hodgkiniene Primare Gastrice”,Craiova 2011.

10. http://www.icfundeni.ro.

12. Hagenbeek A,Kluin PM. Non-Hodgkin’s lymphomas.Textbook Of Malignant Haematology edited by Laurent Degos,David C Linch and Bob Lowenberg.Lartin Dunitz Ltd. 1999.

13. http://www.epathology.ro

14. Greer JP, Macon WR, McCurley TL. Non-Hodgkin Lymphomas. Wintrobe’s Clinical Hematology.Tenth Edition. Williams & Wilkins 1999.

15.Hagenbeek A., Kluin P.M., „Non Hodgkin’s lymphomas – Textbook of malignant haematology”, 1999.

16. http://azcc.arizona.edu/node/3790.

17. Clasificarea Internationala a Maladiilor Oncologice,Editia A Treia,Magdalena Simona Patruleasa ,Dana Cozma,Carmen Popescu,Adela Ratiu ,Ministrul Sanatatii Romane 2005.

18. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach.The Sixth Edition. PRR 2002. 19. Liebowitz DN, Williams SM, Golomb HM. Lymphomas. Seminars In Hematology, 32, 2 1999.

19. Pileri S.A. et al, “Lymphoplasmicitic lymphoma and marginal zone lymphoma: diagnostic challenges”, Haematologica, The Haematol. Journ. 2005; no 2.

20. Domemech E. D. et al, “Family clustering of blood cancers as a risk factor for lymphoid neoplasms”, Haematologica, The Haematol. Journ.2005; no 3.

21. Haioun C. et al,” Pet scan in the therapeutic strategy”, The hematol. journ. 2004, no 5.

22. Haioun C, Reyes F. Lymphomes malins non hodgkiniens. L’Hématologie de Bernard Dreyfus, Médecine-Sciences. Flammarion. 1992.

23. Lymphomes de l’adulte. Rev Prat 52, 2000.

24. Isaacson P, Nathwani B, Piris M et al. Nodal marginal zon e B-cell lymphoma In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H et al, editors. World Health Organisation classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of heamatopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press 2001.

25. D’Amore F, Cristensen BE, Thorling K et al. Incidence, presenting features and prognosis of low grade B cell non Hodgkin’s lymphomas. Population based data from a Danish lymphoma registry, Leuk Lymphoma 1993; 12.

26. Elstrom R, Guan L, Baker G et al. Utility of FDG-PET scanning in lymphoma by WHO classification, Blood 2003; 101.

27. NCCN –Practice Guidelines in Oncology – „Non-Hodgkin’s Lymphoma”, v. 2. 2006.

28. Armitage J.O., Treatment of non Hodgkin’s lymphoma”, N. Engl. J. Med., 2003, 328.

29. Freedman A.S., Nadler L.M– „Immunologic markers in non Hodgkin’s lymphoma”, Hematol. Oncol. Clin. North Am., 2001, 5 (5).

30. Hoffman R., Benz Jr. E.J., Shattil S.J et al– „Hematology – Basic principles and practice, 2nd edition, LMNH, 1995.

31. Lopez Guillermo A., Montserrat E., Bosch F. et al– „Applicability of the International Index for aggressive lymphomas to patients with low grade lymphoma”, Journal of Clinical Oncology, 1994 Jul., vol. 12 (7).

32. The International Non Hodgkin Lymphoma Prognostic Factors Project, A predictive model for agressive NHL, 1993, N. Engl.J. Med., 329, 14.

33. Solal-Celigny P., Pascal R., Colombat P. et al – „Follicular lymphoma international prognostic prognostic index”, Blood 2004, vol. 104.

34. http://www.geneticlab.ro/testul_fish.html.