Licenta Vulcu Anca V1 [310923]

LUCRARE DE LICENȚĂ

“ în cadrul leziunilor precanceroase și cancerul de col uterin S.C.O.G. Dr I.A. Sbârcea Brașov”

AUTOR:

Vulcu Anca

COORDONATOR:

Prof. Univ. Dr. Moga Marius

Brașov, 2016

LUCRARE DE LICENȚĂ

“ în cadrul leziunilor precanceroase și cancerul de col uterin S.C.O.G. Dr I.A. Sbârcea Brașov”

Brașov, 2016

PARTEA GENERALĂ

1.Introducere

Cancerul de col uterin este datorat creșterii incontrolabile de celule anormale ale colului. [anonimizat]. Folosirea testului Papanicolau ȋn programele de screening a redus drastic de dezvoltare ale acestuia.[1]. [anonimizat](Human Papillomavirus),(ȋn peste 90% din cazuri), ce se obține ȋn urma unui contact sexual cu o persoană ce este deja infectată. [2]

[anonimizat] “Dr. I.A. Sbârcea” Brașov în perioada studiată (ianuarie 2010 – decembrie 2015)

identificarea factorilor de risc pentru leziunile CIN

Prima parte a lucrării cuprinde date generale din literatura de specialitate privind anatomia și fiziologia colului uterin; epidemiologia, diagnosticul și tratamentul cancerului de col uterin.

În a doua parte a [anonimizat].

2. Anatomia colului uterin

Colul uterin (cervix uteri) reprezintă porțiunea inferioară a uterului. La o [anonimizat] ȋntre 2 și 3 cm lungime și are o formă aproximativ cilindrică. Canalul cervical este ȋngust, [anonimizat]-a lungul ȋ[anonimizat]ȃnd cavitatea uterină și lumenul vaginului.

Are o forma aplatizată anteroposterior iar lățimea sa maximă atinge uneori și 8-9 mm. [anonimizat], [anonimizat].

Forma și dimensiunile orificiului extern depind ȋn mare măsură de vȃrstă, de statusul hormonal și ȋn special de numărul de nașteri pe cale vaginală. Femeile care nu au născut pe cale vaginală au un orificiu extern circular de dimensiuni reduse, ȋn timp ce femeile care au avut nașteri pe cale naturală ȋl [anonimizat]. De asemenea forma acestui orificiu este deformată și de existența unor intervenții chirurgicale (conizații, biopsii) sau traumatisme obstetricale (rupturi la naștere). Porțiunea care se proiectează ȋn interiorul vaginului se numește ectocervix sau porțiune vaginală și este disponibilă inspecției. [anonimizat] 3 cm lungime și 2.5 cm lățime. Are o suprafață convexă și este ȋmparțit ȋntr-o buză superioară și una inferioară. [anonimizat], asemănătoare celei prezentate de către cartilajul nazal. [3]

[anonimizat] ȋ[anonimizat] ȋnspre peretele posterior vaginal.

Colul uterin este acoperit de două tipuri de epitelii și anume: un epiteliu scuamos ([anonimizat]ă ce vor deveni mature se vor desprinde și se vor regăsi în secreția din jurul colului) și un epiteliu cilindric (glandular, format dintr-un singur strat de celule secretoare de mucus). Cele două tipuri de epitelii se vor continua unul cu altul și vor acoperi suprafața colului și suprafața canalului endocervical, iar locul de ȋntalnire ale celor două tipuri de epitelii reprezintă "joncțiunea scuamo-cilindrică". Raportul între cele două epitelii variază în mod fiziologic între pubertate și post-menopauză, iar poziția joncțiunii va varia și ea cu vârsta.

În majoritatea cazurilor, joncțiunea scuamo-cilindrică se află la pubertate pe exocol, iar la menopauză în endocol. Mai pot influența poziția joncțiunii intervențiile chirurgicale pe col, tratamentele hormonale și sarcina. Joncțiunea scuamo-cilindrică este localizarea principală a intrării HPV în epiteliu și va infecta celulele profunde ale acestuia.

Colul uterin are o structură diferită de restul uterului, raportul țesut conjunctiv – țesut muscular este net ȋn favoarea primului. Acest tip structural permite colului sa rămȃnă la dimensiuni relativ constante ȋn timpul sarcinii și să mentină canalul cervical ȋnchis ȋn aceasta perioadă, ȋn timp ce ȋn momentul travaliului să ȋși poată schimba consistența devenind moale și permițȃnd dilatarea canalului cervical care să facă posibilă trecerea fătului prin el.[4]

Mucusul cervical este ȋn ultimă instanță un gel care este constituit ȋn proporție de minim 90% de apă (ȋn funcție de perioada din ciclu) și restul din diferiți constituenți precum ioni, glucide, proteine sau glicerol dar și o serie de enzime. El este secretat de către glande specializate din epiteliul endocervical. Mucoasa cervicală conține numeroase cripte bogate ȋn glande mucosecretoare a căror activitate este reglată de hormonii ovarieni estrogen și progesteron. In consecință mucusul diferă ȋn funcție de perioada de ciclu, existȃnd un mucus gestogenic (mucus G) ȋn faza luteală și unul estrogenic ȋn faza proliferativă. Mucusul estrogenic este o mixtură de trei tipuri de mucus, fiecare avȃnd o vȃscozitate specifică și este prezent ȋn perioada fertilă a ciclului. [5]

Colul uterin este irigat de ramura descendentă a arterei uterine iar drenajul se face prin vena uterină. Inervația este realizată de nervi splanhnici pelvieni cu emergența din S2-S3. Colectoarele limfatice ale colului sunt organizate ȋn 3 pediculi limfatici: anterior, hipogastric și posterior.[6]

3.Epidemiologie

La nivel mondial cancerul de col uterin este a patra formă de cancer ca răspȃndire și reprezintă a patra cauză de mortalitate datorată cancerului la sexul feminin. 70% din cazuri survin ȋn țările dezvoltate, iar ȋn țările sărace este cea mai comună cauză de mortalitate. [7]

Rata de supraviețuire este de aproximativ 100% pentru femeile cu forme microscopice de cancer de col uterin. Cu tratament, rata de supraviețuire relativă de 5 ani pentru cele mai precoce forme de cancer invaziv de col uterin este de 92 % , iar ȋn toate formele(toate stagiile) rata de supraviețuire relativă este de aproximativ 72%. Aceste statistici pot fi îmbunătățite atunci când se aplică femeilor precoce diagnosticate.[8]

Cu tratament, 80-90% dintre femeile cu cancer stadiul I și 60 pȃnă la 75% din cele cu stadiul II de cancer sunt ȋn viață la 5 ani după diagnosticare. [9].Ratele de supraviețuire scad de la 30 până la 40% pentru femeile cu stadiul III de cancer și 15 % sau mai puțin dintre cele cu stadiul IV de cancer la 5 ani după diagnosticare. [10]

Se ȋntalnește mai frecvent la femeile căsătorite, incidența sa crescȃnd cu cȃt vȃrsta la căsătorie este mai mică iar debutul vieții sexuale este mai precoce. [11].Se ȋntȃlnește mai ales ȋn medii cu o igienă sexuală deficitară și la femeile cu multipli parteneri sexuali. Viața sexuală poate duce la creșterea incidenței cancerului cervical prin iritația mecanică produsă de actul sexual, respectiv carcinogenitatea spermei și a smegmei.[12]

Incidența maximă a cancerului de col uterin este ȋntre 48-55 de ani, cu 2 peak-uri: unul ȋntre 35-39 de ani și altul ȋntre 60-64 de ani. Incidența este mult mai mare ȋn țările Africii și ale Americii Latine [13]

4.Etiologie

Cauza determinantă a neoplaziei celulare este ȋncă necunoscută, dar acțiunea ei asupra celulelor cervicale are loc în timpul procesului de metaplazie a epiteliului cilindric cervical. Există anumiți factori de risc ce cresc posibilitatea de a dezvolta cancer de col uterin, intrinseci și extrinseci.

4.1. Factori extrinseci

4.1.1. Un mediu socio-economic scăzut favorizează apariția cancerului de col.

4.1.2. Igiena genitală și sexuală:

vieții sexuale se asociază foarte rar cu cancerul de col, pȃnă ȋn prezent sunt descrise doar 12 cancere cervicale la virgine. S-a constatat și lipsa cancerului de col la unele secte religioase la care viața sexuală este legată de anumite practici (circumcizia).[1]

Alți factori ar mai fi: abuzul sexual, debutul sexual precoce, vȃrsta mică la căsătorie, intervalul scurt ȋntre menarhă și primul contact sexual, precum și numărul mare de parteneri sexuali[1]

4.1.3. Infecția virală și bacteriană:

Virusul Herpes simplex tip II este implicat ȋn displaziile cervicale prin cedare de elemente de ADN[1]

Infecția cu HPV este obținută ȋn urma unui contact sexual cu o persoană care este deja infectată. Există peste 100 tipuri diferite de HPV; 15 care pot cauza cancer cervical. [1].Tipurile HPV 16, 18, 31, 33 și 45 au în schimb un potențial oncogen. Se estimează că tipurile HPV 16 și 18 cauzează aproximativ 70% din cazurile de cancer cervical, iar tipurile de HPV 6 și 11 cauzează 90% din condiloamele acuminate.[1].Alte tipuri de HPV pot cauza neoplazii cervicale intraepiteliale (cervical intra-epithelial neoplasia (CIN) – creșterea anormală de celule la suprafața cervixului).[]

Alte infecții legate de cancerul cervical sunt cele cu Chlamydia, Mycoplasma, Gonoree sau Sifilis. S-a stabilit că infecțiile cu HPV țin mai mult dacă și Chlamydia este prezentă.[2]

4.1.4. Antecedentele obstetricale și ginecologice ale femeii:

Cancerul de col este ȋntalnit cu o frecvență mai mare la femeile cu multe sarcini, cu multe nașteri(cel puțin 3), cu multe avorturi sau ȋn cazul unei asistențe obstetricale deficitare, ce determină leziuni cervicale, mai ales ȋn urma suturii incorecte a rupturilor cervicale.[2]

4.1.5. Administrarea cronică de contraceptive orale:

Incidența cancerului cervical crește la o administrare pe o perioadă de cel puțin 5 ani de contraceptive orale cu doze mari de estrogen, la femei foarte tinere sau foarte ȋn vȃrstă.

4.1.6. Fumatul:

Riscul de cancer de col uterin crește datorită fumatului

4.1.7 Stresul pe termen lung

O femeie cu nivele mari de stres pe o perioadă ȋndelungată prezintă o capacitate scăzută de a lupta ȋmpotriva HPV și un risc crescut de a dezvolta cancer.

4.2. Factori intrinseci

4.2.1. Factori de risc endocrini:

In premenopauză, dezechilibrul hormonal poate favoriza transformările epiteliale ce au loc sub influența estrogenilor și favorizează displazia, ȋn timp ce progesteronul se opune transformărilor celulare.

4.2.2. pH-ul vaginal:

Un pH vaginal cu aciditate peste normal poate determina un răspuns mai agresiv de modificare a epiteliului cervical.[]

4.2.3. Depresia imunologică:

O scădere a subpopulației celulelor T helper scade capacitatea de a controla infecțiile virale.

Persoanele imunodeprimate, precum cele cu infecții HIV/AIDS, sau cele cu transplant de organe ce sunt sub un tratament imunosupresiv prezintă un risc major de a dezvolta cancer de col.[]

4.2.4. Factorul ereditar:

Există o frecvență mai mare la descendentele din mame care au avut cancer de col uterin. Totuși există unele femei ce prezintă anumite gene ce le protejează ȋmpotriva dezvoltării tumorale.[]

5. Simptomatologie

Mult timp neoplasmul de col uterin rămȃne asimptomatic și trebuie depistat prin consultație activă și screening. []

Dintre simptomele precoce, care apar ȋnsă doar cȃnd există necroză,avem :

-Leucoreea – este inițial albicioasă, apoi rozată (chiar sanguinolentă)și ȋn final fetidă.

-Hemoragia – inițial declanșată de spălătura vaginală, contactul sexual sau examenul genital. Este caracterizată de sȃngerări postcoitale, ȋn postmenopauză, ȋntre menstruații sau menstruații abundente. Este prezentă ȋn cantitate mică, cu sȃnge roșu datorită efracțiilor vasculare. La ȋnceput hemoragia este insidioasă, pentru ca ȋn stadiile tardive sa fie abundentă, amenințătoare de viață. []

-Durerea – apare ȋn stadii avansate și se datorează fie inflamației cronice sau necrozei tumorale, fie compresiei și/sau invaziei nn.lombosacrati, vezicii urinare, rectului sau ureterelor. Poate apărea inițial ȋn timpul contactului sexual.[]

Tardiv, cȃnd cancerul este răspȃndit ȋn țesuturile și organele ȋnconjuratoare, poate genera următoarele simptome:

-constipație

-hematurie

-incontinență urinară

-dureri osoase

-edemul membrelor inferioare

-hidronefroză

-inapetență

-scădere ponderală

-astenie []

6.Diagnostic

Etapele diagnosticului clinic:

– screening;

– diagnosticul clinic;

– diagnosticul paraclinic ce confirmă neoplazia;

– diagnosticul paraclinic al extinderii neoplasmului.[]

screening pentru diagnosticul ȋn masă al neoplasmului de col este examenul ginecologic și citologic vaginal, examen care trebuie efectuat de cel puțin de două ori pe an la femeile ȋntre 25-50 de ani și o dată la 2 ani la restul populației feminine.[3] Anamneza poate da de asemenea date utile prin relatarea apariției anormale leucoreei, deși acestea apar tardiv.[]

Pentru diagnosticul ȋn stadiile inițale se folosesc:

1. Citologia exfoliativă Babeș Papanicolau

Pune în atipiile ce definesc starea canceroasă, iar prezența koilocitelor atestă infecția virală. Se recoltează cu o ansă sau cu o spatulă specială trei lame: prima survine din raclarea endocolului, a doua din raclarea exocolului, mai ales din zonele ce par suspecte, și a treia din fundul de sac posterior vaginal.[]. Rezultatul citologic al frotiurilor ne dă o ȋn cinci clase:

Clasa I – celule de aspect normal;

Clasa a II-a – modificări reacționale sau reparatorii;

Clasa a III-a – displazie ce poate fi ușoară, moderată sau severă, ce prezintă neregularitați nucleare cu inversarea raportului nucleu-citoplasmă și hipercromatofilie. Poate fi datorată unei vaginite microbiene sau parazitare, de aceea examenul se va repeta după administrarea unui tratament cu un antiinflamator local;

Clasa a IV-a – carcinom „in situ”; se observă pe frotiu celule neoplazice izolate;

Clasa a V-a – carcinom invaziv; se observă plaje de celule neoplazice cu multiple detritusuri celulare.[]

2. Colposcopia

Se examinează leziunile care sunt roșii, congestionate, atipice, bine delimitate. Se practică cu ajutorul unui aparat optic biocular ce luminează și mărește imaginea de 10-40 de ori, astfel se poate vizualiza ȋntreaga leziune; se mai efectuează testul Lahm-Schiller și biopsia țintită. Există și colposcoape ce pot fixa imaginea pe un film fotografic, permițȃnd și urmărirea ei în dinamică.[]

Aceste leziuni se studiază și după aplicare de acid acetic 3% la nivelul zonele suspecte, iar

datorită coagulării proteinelor epiteliului atipic vor deveni albe. In pasul următor utilizăm testul Lahm-Schiller, care constă ȋn badijonarea colului cu o soluție slabă de Lugol, iar zonele suspecte sărace în glicogen vor deveni brune. In cazul ȋn care exocolul prezintă o mucoasă anormală (stare precanceroasă sau canceroasă), aceasta nu se colorează ȋn brun, testul fiind negativ, iar pacientele sunt suspectate de neoplasm.[]

O colposcopie corectă trebuie să pună în evidență întrega zonă de joncțiune scuamoasă – cilindrică.

Colposcopia permite și studierea rețelei vasculare ce poate fi punctată sau în rețea creând aspectul "în mozaic".[]

Urmărim următoarele aspecte colposcopice anormale:

– epiteliu alb sau leucoplazic;

– mozaicul;

– punctația;

– vascularizația atipică

– hiperkeratoză.

Dacă avem aceste modificări utilizăm biopsia țintită.[]

Fig. I.1.1 Aspecte colposcopice

Sursa:

3. Colpomicroscopia

Realizează o mărire de 100-200 de ori, avȃnd avantajul de a se studia starea normală sau anormală a epiteliului in vivo, iar ȋn cazul leziunilor canceroase se pot observa caracterele de malignitate ale celulelor chiar și în stare incipientă.

4. Biopsia țintită – sub ghidaj colposcopic se realizează din zonele suspecte evidențiate la nivelul joncțiunii. Dacă sunt prezente concomitent leziuni atipice cu leziuni neoplazice, va fi indicat să se efectueze biopsia multiplă, din 2-3 locuri și de la marginea leziunii obligatoriu.

Fig. I.1.2 Biopsie cervicală

Sursa: l

5. Conizația colului

In prezența unei leziuni suspecte sau când joncțiunea nu poate fi abordată colposcopic se recurge la conizație. Constă ȋn excizia unui trunchi de con pentru examenul anatomopatologic, ce cuprinde o porțiune din exocol, ȋmpreună cu tot endocolul, pȃnă la orificiul intern. Cu această metodă cresc șansele diagnosticării neoplaziei, mai ales ȋn formele infiltrante.

Se pot obține informații histologice directe asupra caracterelor morfologice ale celulelor și nucleilor, putând fi abordate zone anatomice dificil accesibile: canalul cervical și cavitatea uterină.

Fig. I.1.3 Conizație

Sursa: https://medlineplus.gov/ency/article/000893.html

6. Chiuretajul biopsic fracționat

Se separă materialul raclat de la nivelul endocolului și de la nivelul cavitatii uterine, ulterior putȃndu-se diagnostica forma precoce de cancer infiltrativ. Această tehnică ȋncearcă să stabilească extensia spre cavitatea uterină a procesului neoplazic.

Examenul histopatologic al fragmentului recoltat prin biopsie, conizație sau chiuretaj biopsic este singurul care poate pune diagnosticul de certitudine al neoplasmului de col și al varietății sale histologice.[]

In stadiile tardive se utilizează:

1.Examenul clinic:

1.1 Examenul cu valvele poate pune în evidență o formațiune tumorală dezvoltată exocervical, vegetantă, friabilă, cu contururi neregulate, posibil hemoragică. In tumorile dezvoltate endocervical examenul cu valvele poate să fie negativ.[]

1.2.Tușeul vaginal – se poate palpa o formațiune proliferativă putându-i-se aprecia consistența, friabilitatea și caracterul hemoragic. Se pot explora și fundurile de sac vaginale.

1.3. Tușeul combinat vagino-rectal – abordează parametrele și stabilește gradul de infiltrație tumorală , caz în care în locul unui spațiu liber și suplu între col și peretele pelvian se va decela o indurație ce se poate prelungi până la perete.[]

2.Examinări paraclinice

2.1. Citologia și colposcopia își vor pierde din interes, porțiunea tumorală fiind deja evidentă, în schimb biopsia este obligatorie pentru diagnosticul diferențial (sifilis, T.B.C.) și pentru a aprecia tipul de leziune histologică.

2.2. Cistoscopia și rectoscopia sunt indicate în cazul unei suspiciuni clinice de invadare loco-vaginală.

2.3. Urografia este obligatorie pentru aprecierea unei eventuale compresiuni a căilor excretorii.

2.4. Tomografia și RMN – nu prezintă un interes deosebit. Teoretic, permit vizualizarea formațiunii tumorale și a raporturilor sale anatomice.

2.5.Limfografia – se utilizează pentru a pune în evidență metastazele ganglionilor cu un procent mare de rezultate fals negative în caz de metastaze. Se injectează ȋntr-un vas limfatic distal lipiodol ultrafluid, care opacifiază ganglionii limfatici. Invazia neoplazică va arăta hipertrofia ganglionară cu alterarea structurii interne.

2.6. Pelviscopia retroperitoneală – permite evaluarea chirurgicală a ganglionilor interiliaci.[2]

7.Anatomie patologică

7.1. Carcinom in situ sau neoplazia intraepitelială cervico-uterină (CIN)

Expunerea mucoasei cilindrice la nivelul exocolului duce la apariția unui proces de metaplazie, cu transformare în țesut pavimentos, ce se deosebește însă de epiteliul pavimentos al exocolului prin prezența în profunzime a glandelor, care sunt mai mult sau mai puțin modificate de procesul de metaplazie.

Cancerul in situ sau CIN în general se dezvoltă la nivelul acestei zone de metaplazie, putȃnd fi cuprinse în procesul de neoplazie și glandele endocervicale, ceea ce ȋnseamnă o prelungire în profunzime și nu trebuie confundat cu procesul invaziv, deoarece principala caracteristică a CIN-ului este faptul că membrana bazală nu este depășită.[]

Cancerul in situ se caracterizează printr-o acumulare dezordonată de celule ce respectă stratificarea epiteliului paramalpighian normal, ce provin din celulele bazale ale epiteliului pavimentos exocervical și prezintă toate caracterele celulelor canceroase, în special un nucleu hipertrofic cu contur neregulat și o cromatină densă și inomogenă.

Carcinomul in situ se diferențiază de displazii prin două elemente histopatologice: în displazii atipiile celulare sunt mai puțin marcate, iar arhitectura epiteliului de suprafață este extrem de asemănătoare cu structura normală.

Se apreciază că aproximativ 50% dintre aceste leziuni se vor transforma în cancer invaziv într-un interval de 5 – 15 ani.[]

Fazele evolutive ale neoplaziei intraepiteliale spre cancer invaziv:

– cancer in situ "extensiv";

– cancer in situ "expansiv";

– cancer in situ "cu invazie debutantă";

– cancer microinvaziv

7.2. Cancerul invaziv – Plecând din faza de CIN invazia țesutului conjunctiv se desfășoară în mai multe etape. Prima etapă este cea a invaziei stromale debutante.

a. Cancerul microinvaziv – aici există și o etapă intermediară – cancerul in situ expansiv. Acesta se caracterizează printr-o denivelare a membranei bazale ce va rămâne intactă datorită împingerii ei spre profunzime de către proliferarea celulară din straturile superficiale.

Invazia stromală debutantă- se caracterizează prin ruperea membranei bazale și pătrunderea unor celule în țesutul conjunctiv, izolate și organizate în grupuri mai mici. Penetrarea este limitată la 3 mm.

Microinvazia veritabilă- se definește prin prezența unor insule epiteliale atipice în profunzime, ce nu depășesc limita de 5 mm, măsurată de la nivelul membranei bazale.

Când profunzimea de penetrare nu depășește 3 mm, iar lumenele vaselor limfatice sunt libere, nu există pericolul de propagare la distanță(stadiul I A).

Apariția de celule tumorale în lumenul vaselor limfatice permite încadrarea în stadiul II A. Prezența unor insule tumorale cu un diametru de 4 mm la o profunzime de 5 mm corespunde stadiului I B.

b. Cancerul invaziv

Formele histologice cele mai frecvente sunt carcinomul scuamos sau epidermoid și adenocarcinomul.

Carcinomul scuamos poate avea 3 forme:

– carcinom keratinizant cu celule mari;

– carcinom nekeratinizant cu celule mari;

– carcinom cu celule mici – forma cea mai puțin diferențiată.

Adenocarcinomul are originea ȋn celulele epiteliului cilindric iar în funcție de gradul de maturare poate fi clasificat în:

– adenocarcinom mucinos (bine diferențiat);

– adenocarcinom slab diferențiat;

– adenocarcinom nediferențiat.

O altă categorie histologică aparte o reprezintă adenocantonul, în care forma glandulară malignă se va asocia cu metaplazia scuamoasă benignă și carcinomul adenoscuamos, unde ambele componente sunt maligne. Alte categorii mai rare sunt carcinomul cu celule clare și carcinomul adenochistic.

7.3. Cancerele neepiteliale. Tumorile conjunctive maligne sunt foarte rare( 1 caz la 1000 ):

-melanom malign;

-tumori de tip carcinoid;

-limfom;

-sarcoame;

-hemangioendoteliomul (0,1% din cancerele colului uterin);

-carcinomul verucos (bine diferențiat, prezintă invazie locală și rar metastazează).

Macroscopic leziunea poate îmbrăca mai multe forme:

– Forma exofitică – tumoare vegetantă cu aspect polipoid, friabilă;

– Forma ulcerativă – ce apare ca un crater cu margini neregulate, dure, infiltrate, cu un proces granulativ în interior;

– Forma endofitică – formațiune de volum variabil și consistență crescută, ȋn care suprafața colului prezintă modificări minime, sau nu prezintă modificări deloc, cancerul dezvoltȃndu-se ȋn grosimea colului. In stadii tardive apare necroza suprafeței colului, care se va detașa, rezultȃnd un ulcer carcinomatos, cu fundul ulcerației acoperit de țesut necrotic și purulent;

– Forma endocervicală – care va modifica aspectul și volumul colului ("col în butoiaș"). []

8.Căi de diseminare

Riscul unui carcinom in situ de a deveni invaziv este de aproximativ 30-60% ȋntr-o perioadă de 10-12 ani și de 80% ȋn 30 de ani.

Cancerul de col se va dezvolta prin invazia structurilor adiacente: vagin, endometru, pereții laterali ai pelvisului, vezică urinara, rect, etc.

Diseminarea la distanță este ȋn special limfatică, dar și hematogenă.

Stațiile ganglionare limfatice de diseminare sunt:

a) Stația I : ganglionii iliaci interni, externi și ai arterei uterine;

b) Stația a II-a : ganglionii iliaci comuni, laterosacrați și promontorieni;

c) Stația a III-a: ganglionii pericavi și lomboaortici.

In stadii avansate, metastazările hematogene sunt relativ frecvente ȋn plămȃni și oase (corpurile vertebrale) și mai rar ȋn ficat, suprarenale, pancreas, creier.[]

Fig. I.1.4 Ganglioni afectați

Sursa:

9.Stadializare

In literatura de specialitate sunt folosite două stadializări:

-TNM – utilizată predominant de oncologi și

-FIGO – folosită cu predilecție de ginecologi și radioterapeuți

Fig. I.1.5 Stadializare

Sursa: http://www.ms.ro/documente/Ghid%208_8292_6001.pdf

10.Diagnostic diferențial

I. Tipul ulceros:

A. In primul stadiu cu:

1) șancrul sifilitic;

2) ulcerația sifilitică secundară;

3) exocervicita;

4) herpesul;

5) leziuni micotice;

6) boala Nicolas-Favre;

7) BIP.

B. In al 2-lea stadiu cu:

1) sifilisul terțiar;

2) șancrul moale;

3) sarcomul colului;

4) tuberculoza colului;

5) polipul voluminos sfacelat.

II. Forma de tip vegetant:

A. In primul stadiu cu:

1) polipul cervical;

2) leiomiom cervical;

3) limfom cervical;

4) sarcină ectopică cervicală.

In stadiile III si IV diagnosticul diferențial aproape că se va exclude, deoarece leziunile sunt evidente și patognomonice.[]

11.Factori prognostici

A. Vȃrsta. Frecvența cazurilor sub 40 de ani este ȋn creștere. Prognosticul femeilor vȃrstnice (65-70 ani) este rezervat.

B. Anemia. Factor de prognostic nefavorabil deoarece s-a constatat că ȋn valorile Hb sub 10 g% vor crește riscul recurențelor.

C. Stadiul bolii.

D. Volumul tumoral: este unul dintre cei mai importanți factori de prognostic.

E. Tipul histologic: prognosticul cel mai bun ȋl au carcinoamele epidermoide.

F. Gradul de diferențiere: cu cȃt o tumora este mai bine diferențiată, cu atȃt prognosticul este mai bun.

G. Invazia vasculară sau limfatică prezintă un prognostic prost.

H. Invazia parametrelor.[]

12.Tratament

Tratamentul standard pentru pacienții diagnosticați ȋn stadii incipiente ale bolii este intervenția chirurgicală. Cȃt de extinsă va fi rezecția depinde de profunzimea invaziei și de mărimea tumorii. Iradierea adjuvantă se efectuează la pacienții ce au un risc crescut de recidivă locală sau locoregională.[]

Pregatirea preoperatorie

Prepararea abdomenului, perineului, vaginului se va realiza cu mijloace antiseptice. Este importantă evacuarea intestinului pentru a evita limitarea cȃmpului operator și pentru a preveni constipația posibilă postoperatorie. Alte forme de patologie asociată vor fi evaluate și echilibrate.

Tratamentul chirurgical are drept scop ȋndepartarea organelor genitale interne ȋntr-o marjă de siguranță ȋn țesut sănătos, precum și a stațiilor ganglionare.

Se utilizează incizia mediană pubo-subombilicală.

In formele preinvazive:

A. Histerectomie totală interanexială. Poate fi simplă sau colpohisterectomie, respectiv cu excizia unei porțiuni de 1 cm din vagin. Metoda poate fi utilizată și după o conizație în care s-a constatat că excizia nu a trecut prin zona sănătoasă.

B. Conizația. Poate fi utilizată ca gest terapeutic cu următoarele condiții:

– excizia să fie făcută în țesut sănătos la o anumită distanță de leziune;

– să fie urmată de o supraveghere corectă.

– leziunea se ȋntinde ȋn canalul endocervical, depășind cȃmpul de vizibilitate al colposcopului;

– există o discrepanță ȋntre diagnosticul histologic și rezultatul citologic;

– dacă se suspectează un carcinom de tip microinvaziv pe baza unei biopsii țintite.

C. Coagulare cu laser CO2 – Se utilizează ȋn carcinomul in situ cu extindere limitată confirmat prin biopsie și colposcopie. Totuși cancerul microinvaziv poate scăpa celor două metode de diagnostic – colposcopia și biopsia.

D. Supraveghere ulterioară – în primii 5 ani se va face anual un examen de citologie exfoliativă

de pe bontul vaginal sau colul restant, ulterior odată la 3 ani. In situația în care s-a efectuat numai conizația, cu ocazia controlului se va face și o colposcopie.

In formele invazive:

A. Curieterapia uterovaginală – se face cu Iridium sau Cesium plasat în vagin.

B Radioterapie transcutană – se realizează prin telecobaltoterapie sau acceleratori liniari.

C. Chirurgia – se va efectua histerectomie totală cu anexectomie asociată cu limfadenectomie iliacă internă, externă și primitivă și cu excizia unei părți din parametru.

Indicațiile sunt variabile:

– Stadiul I și II A – Curieterapie urmată de colpohisterectomie lărgită cu limfadenectomie și anexectomie. Iar în caz de invadare ganglionară este indicată radioterapia externă postoperatorie.

– Stadiul IIB – tratamentul de elecție este radioterapia, sau tratamentul combinat radiochirurgical unde radioterapia poate preceda sau să urmeze histerectomiei radicale.

– Stadiul III și IV – tratamentul de elecție este radioterapia. Strategia radioterapeutică cea mai comună este asocierea tehnicilor transcutane cu energii înalte (Co 60, accelatori liniari), cu curieterapia endocavitară efectuată cu Radium sau substituanții lui (Co 60, Cisplatinium 137, Iridiu 192).

In multe servicii este utilizată operația Wertheim clasică și limfadenectomia pelvină.

Se vor explora ficatul, ganglionii paraaortici, rinichii și ureterele, zonele subdiafragmatice, paracolice, splina și apendicele. Se va aprecia mobilitatea uterului și o posibilă extensie a procesului neoplazic ȋn parametre. Se va evalua starea ovarelor, rectului și vezicii, precum și prezența adenopatiilor.[]

Limfadenectomia pelviană asociată cu histerectomia largită este motivată printr-o frecvență crescută a metastazelor ganglionare limfatice, ȋn 15-20% din cazuri, chiar ȋn primul stadiu. Limfadenectomia prezintă următoarele limite: lateral nervul genito-femural, medial ureterul, anterior arcada inghinală, posterior nervul obturator, iar superior artera iliacă comună. [].

Eviscerația pelvică reprezintă o intersecție de excepție care se folosește doar ocazional.

In stadiile avansate pot fi efectuate intervenții chirurgicale cu realizarea unor derivații paleative urinare și digestive.

Supravegherea ulterioară – (se va face la trei luni în primul an, apoi la șase luni, cinci ani și anual ulterior), constă ȋn examen clinic, căutarea unor eventuale adenopatii inghinale sau subclaviculare, hepatomegalii, etc. In primul an, o dată la șase luni se vor efectua frotiuri, apoi anual. Se mai indică o urografie postoperatorie, la trei luni, șase luni, un an și cinci ani, care va fi eventual înlocuită cu un examen ecografic și o radiografie pulmonară efectuată anual.[]

Contraindicațiile tratamentului chirurgical:

– Volumul tumoral și starea parametrelor atunci cȃnd nu se ȋncadrează ȋn stadiile IB/IIA

– Diabetul zaharat necontrolat, cardiopatiile necompensate, afecțiunile pulmonare obstructive cronice constituie contraindicații pȃnă la restabilirea echilibrelor.

– Obezitatea marcată.

Complicațiile postoperatorii sunt ȋnregistrate des (infecții, embolii, dehiscențe, eviscerații, fistule). Sunt ȋmpărțite ȋn:

a) Complicații acute:

– hemoragie;

– fistule vezico-vaginale;

– fistule uretero-vaginale;

– embolie pulmonară;

– ocluzie intestinală.

b) Complicații subacute:

– disfuncția vezicală, incontinența cervico-istmică;

– formarea chisturilor limfatice.

c) Complicații cronice:

– hipotonia vezicală;

– stenoze ureterale.

Chirurgia clasică vs. Laparoscopică

Ambele se efectuează numai ȋn primele stadii(maxim stadiul II B).

Chirurgia laparoscopică prezintă anumite avantaje:

-reduce durerile postoperatorii,

-spitalizarea este de scurtã duratã,

-morbiditate febrilă redusă,

-reluarea tranzitului digestiv mai rapid,

-pierderi sanguine reduse,

– recuperare postoperatorie scurtă.

Chirurgia laparoscopică ȋnsă prezintă un timp operator mult mai mare. Poate oricȃnd fi transformată ȋntr-o operație clasică ȋn caz de complicații.

Existã 2 tipuri de abord minim invaziv: întreaga intervenție este realizatã laparoscopic, sau histerectomia vaginalã este asistatã laparoscopic, unde mobilizarea uterului și chiuretajul ganglionar se efectuează pe cale laparoscopică, iar histerectomia se va efectua deschis pe cale vaginală.[]

Radioterapia

Radioterapia poate fi indicată ȋn toate stadiile carcinomului cervical; ȋn stadiile avansate fiind utilizată ca metodă de elecție. Tratamentul constă ȋn combinația de iradiere pelvină externă ( pentru tratarea ganglionilor regionali și reducerea volumului tumoral) și brahiterapie intracavitară (tratarea tumorii centrale). Terapia intracavitară, ca metodă unică, poate fi recomandată ȋn leziunile precoce deoarece incidența metastazelor ganglionare este neglijabilă.

Iradierea pelvină externă este aplicată ȋnaintea inserțiilor intracavitare, ȋn cazurile cu tumori voluminoase, pentru a ameliora condițiile aplicării intracavitare și pentru a trata tumorile exofitice sȃngerȃnde, necrozate sau infectate.

Penetrabilitatea și doza ȋn mediul iradiat depind de energia radiației, relația fiind direct proporțională. Există mai multe forme de iradiere externă:

– radioterapia superficială (cu energii de 60-120 keV); penetrabilitatea ȋn profunzime fiind de cațiva cm;

– radioterapia convențională (cu energii de 160-300 keV);

– radioterapia de supravoltaj ( 300-500 keV);

– radioterapia de megavoltaj (0,6 pana la 35-45 MeV);

Supraviețuirea la 5 ani după radioterapie este de 60-75% pentru stadiul II și 35-50% pentru stadiul IIIB.

Iradierea internă presupune plasarea sursei de radiații ȋn contact intim cu tumoarea.

Terapia intracavitară va elibera doze mari pentru uter și țesuturile paracervicale, dar este neadecvată pentru a trata ganglionii limfatici pelvini, astfel este necesară suplimentarea dozei prin iradiere externă.

Complicațiile postradioterapie pot fi: grețuri, dureri abdominale, diaree, polakiurie, uneori hematurie, iar complicațiile tardive se pot instala ȋn intervale de luni sau chiar ani postradioterapie, și pot fi: fistule intestinale și vezicale, stenoze, ocluzii, sȃngerări intestinale, ulcere rectale, diverticulite, sindroame de malabsorbție, cistite, incontinențe, stenoze vaginale, necroze ale bolții vaginale.

Radioterapia postoperatorie este recomandată ȋn cazurile considerate avȃnd un risc mare de boală persistentă.

Chimioterapia.

Până în ultimii ani rolul chimioterapiei în tratamentul cancerului de col a fost contestat. Această rezervă se datora eșecurilor tratamentului cu alkilanți, antifolici și radiomimetici. Studii recente cu bleomicină, mitomicină și în special cu cisplatinium au schimbat atitudinea față de chimioterapie, astăzi majoritatea școlilor acceptând rolul adjuvant al chimioterapiei prechirurgicale. Chimioterapicele utilizate sunt: cisplatinium, bleomicină și metotrexatul.

Agenții cel mai frecvent utilizați ȋn monochimioterapie sunt Cisplatinul și Ifosfamida. Tratamentul cu cisplatin, datorită toxicității renale, va fi asociat cu hidratare și diuretice și vor fi efectuate evaluări ale creatininei și clearence-ului creatininei.

Polichimioterapia permite obținerea unor rezultate mai bune decȃt monochimioterapia, fără a ameliora ȋnsă supraviețuirea.

Chimioterapia neoadjuvantă este utilizată pentru a ameliora prognosticul ȋn tumorile voluminoase.

Se utilizează terapia antiblastică în perioada imediat chirurgicală în caz de risc de recidivă, sau când boala este în fază avansată de invazie (interesarea ganglionilor limfoaortici). Se recunoaște de asemenea rolul cisplatiniumului pentru reducerea volumului tumorii și în tratamentul metastazelor la

distanță, ce nu pot fi abordate chirurgical sau radioscopic.[9]

Eficacitatea sa este limitată de mai mulți factori:

– biodisponibilitate diminuată(vascularizația locală este afectată de intervenția chirurgicală și de iradiere);

– toxicitatea hematologică (rezerva medulară fiind redusă de iradierea pelvină);

– o posibilă rezistență ȋntre agenții alkilanti și iradiere .

Cancerul de bont restant

Pentru a preveni cancerul de col restant după o histerectomie subtotală este obligatorie examinarea citologică, colposcopică și histologică a colului ȋnaintea fiecarei histerectomii subtotale.

Atitudinea terapeutică constă ȋn radioterapia locală sau percutană, urmată de o intervenție chirurgicală ce constă ȋn excizia bontului restant cu colpectomie și limfadenectomie.[9]

Un studiu italian din 2011 a cercetat posibilitatea efectuării unei simple conizații în locul trahelectomiei radicale pentru prezervarea optimă a fertilității. Au fost luate în evidență pacientele cu stadiile IA2-IB1, cu vârsta sub 45 de ani și cu dimensiunea tumorii sub 20 mm. S-a efectuat limfadenectomie pelvică laparoscopică. Rezultatele au fost de efect: nicio recidivă în perioada medie de monitorizare de 16 luni și 2 din 5 paciente au putut concepe ulterior.[68]

Un alt studiu italian din același an susține că ar exista totuși un risc minor de recădere, o singură pacientă din 36 având metastaze ganglionare; se sublinează importanța alegerii cu precauție a pacientelor supuse acestei intervenții conservatoare.[69]

Pentru stadiile IB- IIA1 un studiu francez a utilizat chimioterapia neoadjuvantă și trahelectomia radicală vaginală, tot în scopul prezervării fertilității, la tumori de peste 2 cm (între 2 și 5 cm). După o monitorizare de 22 luni, nu s-a observat nicio recădere, iar o singură femeie din 7 a încercat și a reușit să rămână gravidă.[70]

Tot pentru stadiile incipiente, s-a comparat trahelectomia radicală normală cu cea robotică, cu avantaje mai importante (pierderi sanguine reduse, zile de spitalizare reduse etc.) în cadrul intervenției robotizate.[71]

In cadrul stadiilor mai tardive ( IIB- IVA), s-a studiat o comparație a tratamentelor pentru adenocarcinoame și carcinoame scuamoase, cu o rată de răspuns nefavorabilă pentru adenocarcinom datorită radiorezistenței, însă eșecurile terapeutice și supraviețuirea la 5 ani este asemănătoare.[72]

Pentru cancerele metastatice s-a încercat tratamentul cu celule T infiltrative tumorale specifice pentru HPV, după efectuarea unei chimioterapii pe bază de platină sau radiochimioterapii. Pacientele au fost tratate cu o singură doză de infuzie celulară, iar posttratament s-a administrat aldesleukină. 3 paciente din 9 au răspuns la tratament, 2 fiind în remisiune completă, iar o pacientă în remisiune parțială.[73]

PARTEA SPECIALĂ

1.Obiectivele studiului

Identificarea incidenței cancerului de col uterin în Spitalul de Obstetrică-Ginecologie “Dr. I.A. Sbârcea” Brașov în perioada studiată (ianuarie 2010 – decembrie 2015)

Identificarea factorilor de risc pentru leziunile CIN

uiî

ț

2.Material și metodă

Cercetarea s-a realizat în cadrul Spitalului Clinic de Obstetrică-Ginecologie “Dr. I.A. Sbârcea” Brașov, fiind un studiu de tip retrospectiv desfășurat pe o perioadă de 6 ani.

In studiu au fost incluse un număr de 185 de cazuri diagnosticate cu leziuni precanceroase și 111 cazuri diagnosticate cu neoplasm de col uterin, în perioada 1 ianuarie 2010 – 31 decembrie 2015.

Datele au fost preluate din foile de observație și condicile operatorii, care au fost introduse într-o bază de date Excel realizată în acest scop. Prelucrarea statistică și grafică a datelor a fost efectuată cu programul MS Excel 2016.

Parametrii urmariți au fost:

-vârsta pacientelor;

-mediu rural/urban;

-instruire;

-ocupație;

-grupă sanguină și Rh;

-diagnostic internare;

-stadiul bolii;

-perioadă spitalizare;

– chirurgicală, tehnica operatorie efectuată;

-timpul intervenției chirurgicale;

-hemoglobină;

-urocultură;

-culturi col;

-rezultatele examinărilor histopatologice;

-eventualele tratamente anterioare (radioterapie, chimioterapie);

-eventualele complicații intra- și postoperatorii;

-diagnostice secundare.

3.Rezultate

3.1 CIN

3.1.1. Vârsta

In perioada studiată (ianuarie 2010 – decembrie 2015) am identificat 185 de cazuri diagnosticate cu leziuni precanceroase cu vârste cuprinse între 21 și 80 de ani. Se observă o creștere a incidenței între 29-41 de ani, ce coincide cu peak-ul vieții sexuale feminine. Riscul cel mai mic l-au avut pacientele < 27 de ani și >46 de ani.

Tabel II.3.1.Vârsta pacientelor diagnosticate cu leziuni CIN în perioada 2010-2015

Fig. II.3.1.Vârsta pacientelor diagnosticate cu leziuni CIN în perioada 2010-2015

3.1.2. Mediu

In cadrul leziunilor precanceroase, mediul urban a fost majoritar.

Tabel II.3.2. Mediul în leziunile CIN

Fig. II.3.2. Mediul în leziunile CIN

3.1.3 Instruire

In cadrul leziunilor CIN, liceul și studiile superioare au fost ultimele studii absolvite majoritare, astfel am observat că pacientele cu un nivel de educație mai înalt s-au prezentat mai precoce la medic.

Tabel II.3.3. Instruirea pacientelor cu CIN

Fig. II.3.3. Instruirea pacientelor cu CIN

3.1.4 Ocupație

Majoritatea pacientelor cu leziuni CIN sunt salariate.

Tabel II.3.4. Ocupația pacientelor cu CIN

Fig. II.3.4. Ocupația pacientelor cu CIN

3.1.5 Tipul de leziune la internare

Marea majoritate a pacientelor s-au prezentat în stadiul de displazie agravată, cele cu displazie medie fiind pe al 2-lea loc, iar cele mai puține fiind în stadiul precoce de displazie ușoară.

Tabel II.3.5. Tipul leziunii CIN

Fig. II.3.5. Tipul leziunii CIN

3.1.6 Zile de spitalizare

Cele mai puține zile de spitalizare le-au avut leziunile CIN, cu o medie de aproximativ 7 zile, cu limite între 3 și 21 de zile.

Tabel II.3.6. Zile de spitalizare CIN

Fig. II.3.6. Zile de spitalizare CIN

3.1.7 Intervenții chirurgicale CIN

In 124 de cazuri cu CIN s-a efectuat conizația simplă sau cu chiuretaj endocervical și/sau uterin, iar în 30 de cazuri cu leziuni grave CIN 3 s-a efectuat histerectomie cu sau fără anexectomie.

Fig. II.3.7. Intervenții chirurgicale CIN

3.1.8 Hemoglobina

In cadrul CIN, 49 de cazuri au avut notată în foaia de observație valoarea hemoglobinei, iar 2 paciente au avut hemoglobina < 11 mg/dL și au fost tratate cu Sorbifer.

3.1.9. Urocultura

In cadrul CIN, 59 de cazuri au avut notată în foaia de observație rezultatul uroculturii, în 11 cazuri fiind prezente E Coli >100000 germeni, iar în 5 cazuri Streptococ grup B.

Tabel II.3.7 Uroculturi CIN

Fig. II.3.8. Uroculturi CIN

3.1.10 Culturi col

In cadrul CIN, 11 cazuri au avut notată în foaia de observație rezultatul culturii de col, într-un caz fiind prezent Streptococ gr D, iar în 2 cazuri Streptococ grup B.

Tabel II.3.8. Culturi col CIN

Fig. II.3.9 Culturi col

3.1.11 Rezultat histopatologic CIN

In cadrul CIN, 36 de cazuri au avut notate în foaia de observație rezultatul histopatologic, 1 caz cu adenocarcinom in situ, 5 cazuri cu carcinom epidermoid microinvaziv al colului uterin, 3 cazuri cu carcinom cervical microinvaziv de tip scuamos clasic nekeratinizant. Cele mai multe cazuri fiind cu CIN 3 ( 12 %).

Tabel II.3.9. Rezultat histopatologic CIN

Fig. II.3.10. Rezultat histopatologic CIN

3.1.12 Diagnostice secundare

Diagnosticele cele mai importante în cadrul CIN au fost: 34 de cazuri cu Papillomaviruși, 24 de cazuri cu anemie, 1 caz cu HIV, 15 cazuri cu BIP, 26 de cazuri cu variate tumori.

3.2 Rezultate neoplasm de col uterin

3.2.1 Vârsta

In aceeași perioadă (ianuarie 2010 – decembrie 2015) am identificat 111 cazuri diagnosticate cu neoplasm de col uterin, din care numai 97 aveau introdusă vârsta, cu limite cuprinse între 25 și 77 de ani. Se observă o creștere a incidenței peste vârsta de 40 ani, ce coincide cu instalarea premenopauzei și a menopauzei. Riscul cel mai mic îl prezintă pacientele tinere, în perioada fertilă.

Tabel II.3.10 Vârsta pacientelor diagnosticate cu neoplasm de col uterin în perioada 2010-2015

Fig. II.3.11.Vârsta pacientelor diagnosticate cu neoplasm de col uterin în perioada 2010-2015

11 țăîâș.

3.2.2 Mediu

Mediul urban a fost majoritar.

Tabel II.3.11. Mediul în neoplasme de col uterin

Fig. II.3.12. Mediul în neoplasme de col uterin

3.2.3 Instruire

In cadrul cancerului de col uterin, liceul și școala profesională au fost ultimele studii absolvite majoritare, astfel am observat că pacientele cu un nivel de educație mai înalt s-au prezentat mai precoce la medic.

Tabel II.3.12. Instruirea pacientelor cu neoplasm

.

Fig. II.3.13. Instruirea pacientelor cu neoplasm

3.2.4 Ocupație

Majoritatea pacientelor cu leziuni CIN sunt salariate, iar cele cu leziuni canceroase au o pondere majoritară aproximativ egală de salariate și pensionare.

Tabel II.3.13. Ocupația pacientelor cu neoplasm

Fig. II.3.14. Ocupația pacientelor cu neoplasm

3.2.5 Grupa sanguină și Rh

Doar 25 de paciente cu neoplasm au avut trecute în foile de observație grupa sanguină și Rh-ul, grupele cele mai comune fiind 0+ și A+.

Fig. II.3.15. Grupa sanguină și Rh la pacientele cu neoplasm

3.2.6 Stadiul neoplasmului de col uterin la internare

La internare cele mai multe paciente s-au prezentat în stadii precoce, operabile, de la stadiul 0 până la stadiul II B, iar cazurile mai severe au fost operate în scop paleativ. 32 de paciente au fost anterior radio și/sau chimiotratate.

Tabel II.3.14. Stadiul neoplasmului de col uterin

Fig. II.3.16. Stadiul neoplasmului de col uterin

Tabel II.3.15. Paciente anterior radio și/sau chimiotratate.

3.2.7 Zile de spitalizare

Neoplasmele de col uterin au avut o medie de zile de spitalizare de aproximativ 14 zile, cu limite între 3 și 41 de zile.

Tabel II.3.16. Zile de spitalizare neoplasm

Fig. II.3.17. Zile de spitalizare neoplasm

3.2.8 Intervenții chirurgicale ale neoplasmelor de col uterin

6 cazuri de cancer in situ sau în stadiul I A 1 au necesitat conizație, 13 cazuri în stadiul I A 1 au fost histerectomizate. In majoritatea intervențiilor s-a preferat histerectomia radicală și anexectomia bilaterală. In 67 de cazuri s-a preferat limfadenectomia pelvină, iar în 14 cazuri și biopsia altor ganglioni. Intr-un singur caz cu stadiul III s-a efectuat histerectomie radicală tip C 1 cu colpectomie superioară, limfadenectomie pelvină extinsă și aortico-cavă și biopsie supramezenterică. In celelalte 3 cazuri de stadiu III s-a preferat o laparotomie exploratorie cu anexectomie sau biopsie sau chiar ligatura arterelor hipogastrice și pediculilor vasculari lomboovarieni.

Fig. II.3.18. Intervenții chirurgicale ale neoplasmelor de col uterin

Fig. II.3.19. Intervenții chirurgicale ale neoplasmelor de col uterin

3.2.9 Timpul intervenției chirurgicale pentru neoplasmul de col uterin.

In 72 de cazuri s-a notat în condica operatorie timpul intervenției. Conizațiile au durat între 20 de minute și o oră, restul intervențiilor durând între 1 oră jumătate și 6 ore jumătate, cu o medie de aproximativ 3 ore.

Tabel II.3.17 Timpul intervenției chirurgicale pentru neoplasmul de col uterin.

3.2.10. Hemoglobina

In cadrul neoplasmelor, 27 de cazuri au avut notată în foaia de observație valoarea hemoglobinei, iar 19 paciente au avut hemoglobina < 11 mg/dL și au fost tratate cu Sorbifer sau Venofer.

3.2.11. Urocultura

In cadrul neoplasmelor, 42 de cazuri au avut notată în foaia de observație rezultatul uroculturii, iar 9 paciente au avut Streptococ gr B, 10 E. Coli și 1 pacientă Streptococ gr D.

Tabel II.3.18. Uroculturi neoplasme

Fig. II.3.20. Uroculturi neoplasme

3.2.12. Rezultat histopatologic neoplasm col uterin

In cadrul neoplasmelor, 19 cazuri au avut notat în foaia de observație rezultatul histopatologic, 2 cazuri fiind cu adenocarcinom, 2 cazuri cu carcinom epidermoid keratinizant invaziv al colului uterin, 4 cazuri cu carcinom scuamos nekeratinizant de cervix postiradiere și un caz cu carcinom scuamos nekeratinizant de cervix post radio și chimioterapie.

Tabel II.3.19. Rezultat histopatologic neoplasm col uterin

3.2.13. Diagnostice secundare

Diagnosticele cele mai importante în cadrul neoplasmelor au fost: 70 de cazuri cu anemie, 2 cazuri cu BIP, 9 cazuri cu variate tumori.

4. Discuții

Atât leziunile precanceroase cât și cancerele de col uterin sunt întâlnite mult mai frecvent la femeile aflate în perioada fertilă, crescând cu numărul partenerilor sexuali și a bolilor cu transmisie sexuală dobândite. Viața sexuală poate duce la creșterea incidenței cancerului cervical prin iritația mecanică produsă de actul sexual, respectiv carcinogenitatea spermei și a smegmei.

Incidența maximă a cancerului de col uterin este ȋntre 48-55 de ani, cu 2 peak-uri: unul ȋntre 35-39 de ani și altul ȋntre 60-64 de ani. In studiul meu, leziunile precanceroase sunt descoperite mai frecvent în decadele 2 și 3 de viață, iar cancerul de col este descoperit după decada 4, în premenopauză. Din ce în ce mai des se întalnesc la vârste tot mai mici( în studiul meu am găsit doar un caz sub 25 de ani de neoplasm), iar diferența între tările slab dezvoltate și cele dezvoltate este enormă, screening-ul devenind esențial. Adresabilitatea la medic este mult mai mare la pacientele educate și din mediul urban, fapt dovedit și în acest studiu. Genotiparea HPV este mult mai eficientă decât citologia Papanicolau în a preveni cancerul invaziv de col, detectând leziuni persistente de grad înalt mai precoce și oferind un risc mai scăzut de a dezvolta un neoplasm.[74]

Cancerul cervical este cel mai des întalnit în citologia cu celule atipice glandulare și HSIL. Femeile HPV pozitive rămân la un risc ridicat de CIN 2 și CIN 3 la toate vârstele comparativ cu cele HPV negative din toate categoriile citologice. Riscul absolut de CIN 3 este cel mai mare la femeile cu citologie HSIL, ASC-H, și AGC, iar riscul absolut de CIN 2 este cel mai mare la femeile cu citologie LSIL și ASC-US HPV pozitivă. Cele mai multe infecții HPV dispar în 1-2 ani, dar cele care persistă pot progresa rapid către CIN 2 sau mai rău. S-a stabilit că infecțiile cu HPV țin mai mult dacă și Chlamydia este prezentă. Incidența crescută a cancerelor cervicale la vârste mijlocii e observată și în cancerele de sân, ovar sau endometru; un studiu [75] explicând acest model folosind conceptul de „ îmbătrânire tisulară efectivă” , ce este proporțional cu numărul de diviziuni de celule stem în aceste țesuturi hormono-dependente. Imbătrânirea tisulară efectivă se măsoară de la menarhă, nu de la naștere, iar rata de schimbări nu este constantă de-alungul vieții, dar încetinește între 40 și 50 de ani, cel mai mult în postmenopauză.

Există o ipoteză precum cancerul cervical are aceeași incidență, deoarece și cervixul este un țesut hormono-dependent. Un efect puternic al estrogenului în carcinogeneza colului uterin la șoareci s-a demonstrat experimental acum 70 de ani. Cervixul uman este puternic modificat de fluctuațiile hormonale, iar incidența este crescută odată cu consumul de anticoncepționale orale. Odată cu scăderea din circulație a nivelului de hormoni sexoizi în perimenopauză s-ar explica creșterea incidenței neoplasmului. Deși există multiple similarități cu celelalte cancere hormono-dependente, sunt și unele diferențe. Prima sarcină la termen la o vârstă tânără și paritatea numeroasă se asociază cu un risc scăzut de cancer de sân, ovarian și de endometru, dar crescut de cancer cervical. Se presupune că și menopauza precoce s-ar asocia cu un risc scăzut de cancer cervical și de sân. Un studiu longitudinal al incidenței ratei de infecție cu HPV la femeile tinere a descoperit o rată de infecție redusă la cele cu primul contact sexual apropiat de menarhă, sugerând că cervixul imatur este mai puțin ușor de infectat decât cel matur; o explicație ar fi că zona de transformare cervicală țintită de infecția cu HPV crește în dimensiuni după menarhă. O altă explicație ar fi că rata de infecție la femeile tinere este scăzută deoarece partenerii lor tind să fie tineri, încă neinfectați cu HPV. [76]

Femeile cu cancer de col uterin diagnosticat ca urmare a unui test Papanicolau au un prognostic mai bun decât femeile ale căror cancer este detectat pe baza simptomelor și astfel o rată de vindecare mult mai bună.[77] Prognosticul este favorabil în cazurile depistate în stadii precoce, scăzând pe masură ce stadiile devin avansate; el este dependent deci de stadiul la descoperire, vârsta femeii, forma anatomo-patologică, forma histopatologică, ( ce vor condiționa radiosensibilitatea celulelor tumorale), atitudinea terapeutică și asocierea cu sarcina.

In cadrul leziunilor CIN, marea majoritate a pacientelor ( 78% ) s-a prezentat în stadiul de displazie agravată, probabil deja simptomatică, ceea ce demonstrează că screening-ul nu a fost consecvent în cadrul populației feminine. Totuși în cadrul neoplasmelor, stadiile au fost incipiente, operabile, cu o rată de vindecare mai mare.

Tratamentul chirurgical principal al CIN în S.C.O.G. Dr I.A. Sbârcea Brașov este conizația simplă sau cu chiuretaj endocervical și/sau uterin, iar în cazurile cu leziuni grave CIN 3 se efectuează histerectomie cu sau fără anexectomie.

Intr-un studiu suedez, se consideră că riscul de cancer de col uterin este mai crescut la femeile diagnosticate cu CIN 1 și CIN 2 decât cele cu CIN 3. Explicația ar putea sta în abordarea generală față de tratament și urmărirea postoperatorie a leziunilor precanceroase în funcție de gradul de displazie. In același studiu se estimează că 28-39% din CIN 3 fără tratament ar progresa spre cancer invaziv. [78]

Intr-un alt studiu suedez, se specifică faptul că riscul de cancer de col uterin invaziv cel puțin 10 ani după tratamentul pentru CIN 3 este mai mult decât dublu decât cel din populația generală și se menține peste 25 de ani; riscul este crescut considerabil la femeile cu vârsta peste 50 de ani, iar riscul de cancer vaginal este mai mare la pacientele tratate pentru CIN 3 decât la cele tratate pentru neoplasm. [79]

Un studiu asemănător britanic susține că atât femeile tratate prin histerectomie cât și cele tratate conservator au același risc de recurență invazivă, iar 16 % din femeile britanice tratate pentru CIN au avut recurențe.[80]

In S.C.O.G. Dr I.A. Sbârcea Brașov în stadiul I A 1 sau de carcinom in situ s-a preferat efectuarea conizației în o treime din cazuri, restul fiind histerectomizate. In majoritatea intervențiilor pentru celelalte stadii ( I B, II A și II B) s-a preferat histerectomia radicală și anexectomia bilaterală. In 67 de cazuri s-a preferat și limfadenectomia pelvină, iar în 14 cazuri și biopsia altor ganglioni. Intr-un singur caz consemnat cu stadiul III s-a efectuat histerectomie radicală tip C 1 cu colpectomie superioară, limfadenectomie pelvină extinsă și aortico-cavă și biopsie supramezenterică. In celelalte 3 cazuri de stadiu III s-a preferat o laparotomie exploratorie cu anexectomie sau biopsie sau chiar ligatura arterelor hipogastrice și pediculilor vasculari lomboovarieni. Doar 32 de paciente au fost anterior radio și/sau chimiotratate, majoritatea fiind în stadiul II B. Din acestea 18 au fost doar iradiate. Conizațiile au durat între 20 de minute și o oră, restul intervențiilor durând între 1 oră jumătate și 6 ore jumătate, cu o medie de aproximativ 3 ore.

In diferite studii se afirmă că tratamentul preoperator radio-chimioterapic în stadii incipiente ar ajuta la reducerea dimensiunii tumorale și ulterior efectuarea unei simple conizații.[81]

Dezavantajul chimioterapiei preoperatorii ar fi întârzierea tratamentului chirurgical și creșterea posibilitații apariției celulelor chimiorezistente, însă aceste dezavantaje ar putea fi contracarate de o schemă terapeutică în doze mari într-o perioadă scurtă de timp preoperator.[82] Intraoperator, postchimioterapie, se observă apariția fibrozei dense și a aderențelor, precum și o creștere a necesității de transfuzii sanguine datorată necrozei tumorale.

Un studiu corean afirmă că nu există niciun beneficiu pe termen lung al tratamentului preoperator chimioterapic, sau chiar și tratamentul pre si postoperator nu are beneficii majore.[83]

Un alt studiu compară histerectomia cu radioterapia, ajungând la următoarele concluzii: la femeile cu leziuni cervicale < 6 cm, histerectomia radicală este superioară radioterapiei, însă la tumorile > 6 cm supraviețuirea este egală între cele 2 metode de tratament. [84] Pacienții care au primit radiații cu chimioterapie concomitentă a avut o rată de supraviețuire pe 5 ani de 90% comparativ cu cei care au primit doar radioterapie, cu un procent de 76%. Pentru pacienții cu grad ridicat de risc de cancer incipient de col uterin care au suferit o histerectomie radicală și limfadenectomie pelviană, utilizarea chimioradioterapiei adjuvante a dus la o supraviețuire mai bună decât doar radioterapia. Se recomandă adăugarea de cisplatin săptămânal la radioterapie, morbiditatea legată de tratament fiind tolerabilă.[85]

Pentru stadii incipiente, în vederea prezervării fertilității feminine, se recomandă efectuarea trahelectomiei vaginale radicale în locul histerectomiei radicale, ambele tratamente având rata de supraviețuire pe 5 ani de aproximativ 100 %.[86]

O comparație între laparoscopie și laparotomie pentru histerectomia radicală în stadiile incipiente ar veni în favoarea laparoscopiei, cu scăderea timpului pentru recuperarea postoperatorie ,a hemoragiei intraoperatorii și a morbidității infecțioase, deși se observă o creștere a timpului intervenției chirurgicale.[87] Rata de supraviețuire este asemănătoare.[88]

O comparație între laparoscopie și histerectomia radicală asistată robotic ar fi că nu există mari diferențe între aceste metode, singurele avantaje ale tehnologiei robotice sunt o imagine mai performantă, flexibilitate și dexteritate superioare laparoscopiei.[89]

5. Concluzii

Leziunile CIN și cancerul de col uterin pot fi descoperite relativ cu ușurință printr-un screening al populației feminine adulte, mai ales la persoanele cu risc crescut, printr-un examen ginecologic, examen citologic vaginal sau genotipare HPV cel puțin de doua ori pe an la femeile cu vârsta cuprinsă între 35-50 de ani și o data la 2 ani la restul populației feminine.

Prognosticul devine favorabil în cazurile depistate în stadiile precoce, scăzând pe masură ce devin avansate; el este dependent deci de stadiul la descoperire, vârsta femeii, forma anatomo-patologică, forma histopatologică, ( ce vor condiționa radiosensibilitatea celulelor tumorale), atitudinea terapeutică și asocierea cu sarcina.

Riscul de cancer de col uterin este mai crescut la femeile diagnosticate cu CIN 1 și CIN 2 decât cele cu CIN 3 datorită atitudinii către abordarea generală față de tratament și urmărirea postoperatorie a leziunilor precanceroase în funcție de gradul de displazie, iar riscul de cancer de col uterin invaziv cel puțin 10 ani după tratamentul pentru CIN 3 este mai mult decât dublu decât cel din populația generală și se menține peste 25 de ani; riscul fiind crescut considerabil la femeile cu vârsta peste 50 de ani.

Tratamentul preoperator radio-chimioterapic în stadii incipiente ar ajuta la reducerea dimensiunii tumorale iar ulterior efectuarea unei simple conizații. și poate duce la o supraviețuire mai bună.

Pentru a prezerva fertilitatea feminină, se recomandă efectuarea trahelectomiei vaginale radicale în locul histerectomiei radicale. Ca metodă de elecție a intervenției chirurgicale, este de preferat laparoscopia, ce aduce multiple beneficii postoperatorii, iar dacă este posibil, intervenția asistată robotic, cu un grad de precizie superior celorlalte metode.

Cuprins

Partea Generală

1. Introducere………………………………………………………………………………………………………………………..4

2. Anatomia colului uterin………………………………………………………………………………………………………5

3. Epidemiologie……………………………………………………………………………………………………………………6

4. Etiologie……………………………………………………………………………………………………………………………7

4.1 Factori extrinseci…………………………………………………………………………………………………………..7

4.2 Factori intrinseci……………………………………………………………………………………………………………9

5. Simptomatologie………………………………………………………………………………………………………………10

6. Diagnostic……………………………………………………………………………………………………………………….11

7. Anatomie patologică…………………………………………………………………………………………………………16

8. Căi de diseminare…………………………………………………………………………………………………………….18

9. Stadializare……………………………………………………………………………………………………………………..19

10. Diagnostic diferențial………………………………………………………………………………………………………20

11. Factori prognostici………………………………………………………………………………………………………….21

12. Tratament………………………………………………………………………………………………………………………22

Partea specială

1. Obiectivele studiului…………………………………………………………………………………………………………30

2. Material și metodă……………………………………………………………………………………………………………31

3. Rezultate…………………………………………………………………………………………………………………………33

3.1 Rezultate CIN……………………………………………………………………………………………………………33

3.2 Rezultate neoplasm de col uterin …………………………………………………………………………………44

4. Discuții…………………………………………………………………………………………………………………………..57

5. Concluzii…………………………………………………………………………………………………………………………60

6. Bibliografie……………………………………………………………………………………………………………………..61

Bibliografie

1. Barnea, E., Prevenirea și combaterea cancerului uterin, București,Editura Medicală,1983

2. Kufe D. , Holland-Frei cancer medicine. (8th ed.), New York: McGraw-Hill Medical. ,2009 ,p. 1299. ISBN 9781607950141

3. Gray H., Williams, Peter L, ed. Gray's Anatomy (38th ed.). Churchill Livingstone,1995,pp. 1870–73. ISBN 0-443-04560-7.

4. Beckman C, Herbert, William; Laube, Douglas; Ling, Frank; Smith, Roger. Obstetrics and Gynecology (7th ed.).,2013, pp. 408–11. ISBN 9781451144314.

5. Sharif K.; Olufowobi O., The structure chemistry and physics of human cervical mucus. Malden, MA: Blackwell Publishing,2006. pp. 157–68. ISBN 978-1-4051-3137-7.

6. Daftary, Manual of Obstretics, 3/e. Elsevier.,2011, pp. 1–16. ISBN 81-312-2556-9.

7. *** World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. pp. Chapter 5.12. ISBN 9283204298

8. Anghel R.,Bălănescu, I., Cancerul colului uterin, București, Editura Medicală Almatea,1996

9. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer, 2012

10. *** Cervical Cancer: Cancers of the Female Reproductive System: Merck Manual Home Edition. Merck Manual Home Edition. Retrieved 2007-03-24

11. Ries L., Melbert D., Krapcho M., et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2004. National Cancer

12. Luesley D., LeesonS. Colposcopy and Program Management. Guidelines for the NHS Cervical Screening Program, 2010. Institute,Bethesda, 2007.

13. Ferlay J., Shin H., Bray F., et al., Cancer Incidence and Mortality Worldwide, IARC Cancer Base No.10, Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2010

1. DiClemente R. J., Crosby A., Bolile cu transmitere sexuală în rândul adolescenților: factori de risc, antecedente și strategii de prevenire, Iași, Polirom,2009

1. Minkin M.J., Wright C.V., Sănătatea sexuală a femeii. Ghid complet, București, Meteor Press,2008

1. *** Journal of lower genital tract disease, vol 17, Nr 5, 2013

1. *** WHO, Cervical cancer, human papillomavirus (HPV), and HPV vaccines. Key points for policy – makers and health professionals, Document Production Services, Geneva, Switzerland,2007

1. *** WHO, Human papillomavirus laboratory manual. Imunization, vaccines and biologicals, Departament of Immunization, Vaccines and Biologicals, Geneva, Switzerland,2010

. *** WHO/ICO,Romania. Human papillomavirus and related cancer, Sumarry Raport Update, Information Centre of HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre), Barcelona, Spain,2010

2. Bucur Gh., Giurcăneanu C. , Boli transmise pe cale sexuală, București, Editura Celsius,2000

2. *** WHO, Women and Health. Today’s evidence, Tomorrow’s Agenda,2009

. Sang-Hyuk Chung, Silvia Franceschi, Paul F. Lambert, Estrogen and ERα: Culprits in cervical cancer?, Trends in Endocrinology & Metabolism,Volume 21, Issue 8, August 2010, Pages 504–511

. *** ACOG Committee Opinion No. 534: Well-Woman Visit. Committee on Gynecologic Practice.,2012

. Dugué PA, Rebolj M, Garred P, Lynge E., Immunosuppression and risk of cervical cancer, 2013

. *** Cervical Cancer: Causes, Symptoms and Treatments disponibil la: http://www.medicalnewstoday.com/articles/159821.php#causes_of_cervical_cancer

. Massad L., Einstein M., Hoh W., Katki H., Kinney W., et al. Updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. 2012

. *** Cervical Cancer – Topic Overview, disponibil la: http://www.webmd.com/cancer/cervical-cancer/cervical-cancer-topic-overview

.http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/moreinformation/cervicalcancerpreventionandearlydetection/cervical-cancer-prevention-and-early-detection-cervical-cancer-signs-and-symptoms

. Simptomatologie disponibilă la :http://www.nhs.uk/Conditions/Cancer-of-the-cervix/Pages/Symptoms.aspx

3. *** ACOG Practice Bulletin Number 131: Screening for cervical cancer, 2012.

3. *** American College of Obstetricians and Gynecologists Recommendations on routine pelvic exam, cervical cytology screening,2009

. Arbyn M, Anttila A., Jordan J., Ronco G., Schenck U., Segnan N., Wiener H., Herbert A., von Karsa L.. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening, 2010

. *** American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Updated Consensus Guidelines for Managing Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors, 2013

. Solomon D, Ritu N.,Sistemul Bethesda de raportare a citologiei colului uterin, Ed. Medicală Calisto, 2009.

. *** American Society for colposcopy and cervical pathology, 2013.

. *** National Cervical Screening Program Policies and Standards: Section 6 –Providing a Colposcopy Service,New Zealand,2013

. Mayeaux E.Jr., Thomas Cox J. – Modern Colposcopy Textbook and Atlas, Lippincott Williams & Wilkins, 2012.

. *** American Society for Colposcopy and Cervical Pathology,2012

. Chiricuță I., Munteanu S., Rișca M., Simu G. , Cancerul colului uterin: epidemiologie, etiologie, genetică, anatomie patologică, precancer, diagnostic precoce, tratament radiologic, tratament chirurgical, tehnici operatorii, complicații, sechele urologice, depistare în masă, Cluj, Editura Dacia,1972

. Simionescu C.,Patologia colului uterin, Editura Medicală Universitară, Craiova, 2009.

. Deshpande S., Yelikar K., Andurkar S., Dahitankar S. Role of colposcopy using modified Reids index in screening of cervical cancer in women with abnormal cervix naked eye examination. Journal of Evolution of Medical and Dental Sciences,Volume 3,Issue 04,January 27 2014

2. Stamatian F., Obstetrica si Ginecologie vol.2,București

. Sellors J., Sankaranarayanan R. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner’s Manual, Lyon 2003

.Bentley J., Halifax N. Colposcopic Management of Abnormal Cervical Cytology and Histology. 2012

. Crisan N., Nanu D., Ginecologie, Bucuresti, 2001.

. Gallup, D, Glob. libr. women's med.,(ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10231

. Diagnostic diferențial disponibil la: http://www.mdguidelines.com/cancer-cervix/differential-diagnosis

. Lawrence M., Stephen J., Maxine A. P. , Diagnostic și tratament ȋn practica medicala, 2001.

. Nagy V., Rancea A., Peltecu G., Anghel R., Ghilezan N. Cancerul de col uterin: ghid de diagnostic și tratament,2006

. Angelescu N. , Patologie chirurgicală pentru admiterea ȋn rezidențiat, Editia II, Ed. Celsius, 2003.

. Sarbu P ., Chiricuta I., Chirurgia Ginecologica, Bucuresti, 2000

. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D. Consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Journal of Low Genital Tract Disease, 2007.

. Frumovitz M.; dos Reis, R,Sun C. , Milam M. ,Bevers M. ,Brown J., Slomovitz B., Ramirez P., Comparison of Total Laparoscopic and Abdominal Radical Hysterectomy for Patients With Early-Stage Cervical Cancer, Obstetrics & Gynecology:July 2007 – Volume 110 – Issue 1 – pp 96-102

68. Fagotti, Anna et al.,Excisional cone as fertility-sparing treatment in early-stage cervical cancer

Fertility and Sterility , Volume 95 , Issue 3 , 1109 – 1112

69. Andrea Maneoa et al, Simple conization and lymphadenectomy for the conservative treatment of stage IB1 cervical cancer. An Italian experience, Gynecologic Oncology Volume 123, Issue 3, December 2011, Pages 557–560

70. Pierangelo Marchiolea et al, Neoadjuvant chemotherapy and vaginal radical trachelectomy for fertility-sparing treatment in women affected by cervical cancer (FIGO stage IB–IIA1), Gynecologic Oncology Volume 122, Issue 3, September 2011, Pages 484–490

71. Alpa M. Nick, Michael M. Frumovitz, Pamela T. Soliman, Kathleen M. Schmeler, Pedro T. Ramirez, Fertility sparing surgery for treatment of early-stage cervical cancer: Open vs. robotic radical trachelectomy, Gynecologic Oncology Volume 124, Issue 2, February 2012, Pages 276–280

72. Kanyarat K, Sompol S, Sumonmal M, Comparison of treatment outcomes between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma in locally advanced cervical cancer, Gynecologic Oncology

Volume 125, Issue 2, May 2012, Pages 292–296

73. Sanja Stevanović, Lindsey M. Draper et al, Complete Regression of Metastatic Cervical Cancer After Treatment With Human Papillomavirus–Targeted Tumor-Infiltrating T Cells, Journal of Clinical Oncology.

74. Philip E Castle, Hormuzd A Katki; Benefits and risks of HPV testing in cervical cancer screening;The Lancet Oncology,Volume 11,Issue 3,March 2010, Pages 214-215

75. Pike MC, Pearce CL, Wu AH. Prevention of cancers of the breast, endometrium and ovary. Oncogene 2004; 23: 6379–91.

76. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, Rollason T, Blomfield P, Young L, Woodman C. Proximity of first intercourse to menarche and the risk of human papillomavirus infection: a longitudinal study. Int J Cancer 2005; 114: 498–500

77. Sasieni P, Castanon A, Cuzick J. Effectiveness of cervical screening with age: population based case-control study of prospectively recorded data. BMJ2009;339:b2968.

78. Andersson-Ellström A, Seidal T, Grannas M, Hagmar B. The pap-smear history of women with invasive cervical squamous carcinoma. A case-control study from Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 2216

79. Björn Strander, Agneta Andersson-Ellström, Ian Milsom, Pär Sparén; Research

Long term risk of invasive cancer after treatment for cervical intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort study, BMJ 2007;335:1077

80. Macgregor JE, Campbell MK, Mann EM, Swanson KY. Screening for cervical intraepithelial neoplasia in north east Scotland shows fall in incidence and mortality from invasive cancer with concomitant rise in preinvasive disease. BMJ 1994; 308: 1407–11.

81. Stefania Chiari, Cristina Bonazzi, Costantino Mangioni; Neoadjuvant chemotherapy and conservative surgery for stage IB1 cervical cancer;Gynecologic Oncology,Volume 111, Issue 3, December 2008, Pages 438–443

82. Huijun Chena, Chuan Liangb, Lei Zhanga, Shuang Huangc, Xufeng Wua, Clinical efficacy of modified preoperative neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced (stage IB2 to IIB) cervical cancer: A randomized study; Gynecologic Oncology,Volume 110, Issue 3, September 2008, Pages 308–315

83. Paladini D, Raspagliesi F, Fontanelli R, Ntousias V. Radical surgery after induction chemotherapy in locally advanced cervical cancer: a feasibility study. Int J Gynecol Cancer 1995;5:296–300.

84. Bansal N, Herzog TJ, Shaw RE, et al.; Primary therapy for early-stage cervical cancer: radical hysterectomy vs radiation. Am J Obstet Gynecol 2009;201:485.e1-9.

85. Liu, M.-T., Hsu, J.-C., Liu, W.-S., Wang, A.-Y., Huang, W.-T., Chang, T.-H., Pi, C.-P., Huang, C.-Y., Huang, C.-C., Chou, P.-H. and Chen, T.-H. , Prognostic factors affecting the outcome of early cervical cancer treated with radical hysterectomy and post-operative adjuvant therapy.2008 European Journal of Cancer Care, 17: 174–181.

86. M.E. Beinera, J. Hauspya, B. Rosenb, J. Murphyb, S. Laframboiseb, S. Nofech-Mozesc, N. Ismiilc, G. Rastyc, M.A. Khalifac, A. Covens ; Radical vaginal trachelectomy vs. radical hysterectomy for small early stage cervical cancer: A matched case–control study; Gynecologic Oncology,Volume 110, Issue 2, August 2008, Pages 168–171

87. Guangyi Li, Xiaojian Yan, , Huilin Shang, Gang Wang, Lushi Chen, Yubin Han; A comparison of laparoscopic radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy and laparotomy in the treatment of Ib-IIa cervical cancer; Gynecologic Oncology,Volume 105, Issue 1, April 2007, Pages 176–180

88. J.-H. Nam, J.-Y. Park, D.-Y. Kim, J.-H. Kim, Y.-M. Kim and Y.-T. Kim; Laparoscopic versus open radical hysterectomy in early-stage cervical cancer: long-term survival outcomes in a matched cohort study, Ann Oncol (2011)

89. Farr R. Nezhat, M. Shoma Datta, Connie Liu, Linus Chuang,Konstantin Zakashansky; Robotic radical hysterectomy versus total laparoscopic radical hysterectomy with pelvicl ymphadenectomy for treatment of early cervical cancer.JSLS