Licenta Rrc Final Consolidat 25 08 2019 00 00 [630298]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
„CAROL DAVILA ”, BUCUREȘTI
FACULTATEA DE MEDICINĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ

ASPECTE TERAPEUTICE ÎN ORBITOPATIA GRAVES

Coordonator științific:
Prof. Univ. Dr. Cătălina Poiană

Îndrumător:
Conf. Dr. Diana Loreta Păun

Absolvent: [anonimizat]

2019

1

CUPRINS

Introducere 2
Capitolul 1. Anatomia regiunii orbitare 4
1. Anatomia orbitei 4
1.A. Orbita osoasă 4
1.B. Segmentul periferic al analizorului vizual 7
B.1 Globul ocular 7
B.2 Anexele globului ocular 14
Capitolul 2. Etio -patogenia orbitopatiei Graves 23
2.1. Relația dintre tiroidă și orbită 23
2.2. Factorii de risc pentr u apariția orbitopatiei Graves 25
2.3. Patogenia orbitopatiei Graves 2 9
Capitolul 3. Manifes tările clinice ale orbitopatiei Graves și investigații paraclinice 41
3.1. Manifestările clinice ale orbitopatiei Graves 41
3.2. Diagnosticul diferenț ial 49
3.3. Investigații paraclinice în orbitopatia Graves 53
Capitolul 4. Principii terapeutice ale orbitopatiei Graves 56
4.1. Principii terapeutice de consens – tratamentul medical 56
4.2. Tr atamentul chirurgical al al bolii Graves -Basedow și al orbitopatiei Graves 75
Capitolul 5. Partea specială 85
5.1. M aterial și metodă 85
5.2. Rezultate și discuții 92
CONCLUZII 139
BIBLIOGRAFIE 149

2

INTRODUCERE

Boala Graves este o afecțiune autoimună complex ă a glandei tiroide caracterizată prin
producție excesivă de hormoni tiroidieni (tirotoxicoză cu hipertiroidism sau gușă difuză toxică),
exoftalmie bilaterală (protruzia globilor oculari), mixedem pretibial (dermopatie infiltrativă) și
acropatie. Boala a fost descrisă de către Sir Robert James Graves, un eminent medic irlandez în
1835, descriere precedată de către Caleb Hillier Parry în 1925 și de către Giuseppe Flajani în 1805.
Ulterior boala a fost descrisă de către von Carl A. Basedow în 1840 care a insistat pe semnul
distinctiv al boli i și anume modificările oculare și exoftalmia.
În secolul 20 s -au făcut progrese uriașe în ceea ce privește atât descifrarea etio -patogeniei bolii
Graves -Basedow cât și în privința tratamentului medical și chirurgical.
Dintre factorii de risc modificabili, cel mai important, mai ales în Estul Europei și implicit la
noi în țară, pare a fi expunerea la fumat care, suprapusă pe un teren genetic favorizant , determină
apariția modificărilor autoimune.
Orbitopatia Graves poate precede sau urma tireo toxicozei la intervale variabile de timp.
Afectarea poate fi atât bilaterală cât și unilaterală (mai rar). Conduita terapeutică personalizată este
în funcție de severitatea orbitopatiei, care la rândul ei este exprimată în funcție de deficitul funcțional
sau cosmetic.
Prevalența orbitopatiei Graves prezintă variații etnice, însă studiile în acest sens sunt încă la
început, iar rezultatele obținute fiind timid incluse în consensurile științifice. Astfel s -a observat
prezența unui fenotip mai blând, cu o inci dență redusă a proptozei și a afectării musculaturii
extraoculare, la populația asiatică comparativ cu cea caucaziană europeană. Motivul acestor
diferențe ar fi în primul rând unul anatomic, legat de anatomia orbitei și a pleoapei, dar și prezența
unor car acteristici genetice și autoimune particulare [194, 195] .
Conduita diagnostică și terapeutică actuală în orbitopatia Graves în Europa are la bază
rezultatele obținute în urma studiului EUGOGO (Bartalena, 2008) cât și ghidul ATA/AACE (2011)
care a inclus de ja aspectele etnice în evaluarea severității bolii. În Romania nu există un consens
local în ceea ce privește managementul, la momentul actual algoritmul utilizat de fiecare centru în
parte fiind rezultatul coroborării celor 2 consensuri enunțate anterior cu infrastructura locală.
Mi-am propus prin această lucrare să efectuez un studiu retrospectiv urmând să propun un
algoritm terapeutic specific fiecărui stadiu al bolii, ca în final să evaluăm comparativ datele obținute

3
de noi cu cele din literatura de spe cialitate (studiu randomizat / consens / ghid) în dorința de a
identifica principalele diferențe și asemănări din perspectiva etiopatogeniei și managementului bolii.
Rezultatele obținute pot fi utile în ceea ce privește decizia terapeutică, alternativele n oi de
abordare a pacienților cu orbitopatie Graves mai ales în cazurile selectate ca neresposive/rezistente.
Aproape jumătate dintre acești pacienți prezintă afectare oculară, cunoscută sub diverse denumiri –
orbitopatie Graves, orbitopatie Graves -Basedow , boală oculară tiroidiană. La m ai puțin de 5% dintre
aceștia afectarea oculară este severă, mergând până la desfigurare și afectarea serioasă a calității
vieții pacientului, cu risc de pierdere a vederii.
Dintre factorii de risc modificabili, cel mai imp ortant, mai ales în Estul Europei și implicit la
noi în țară, pare a fi expunerea la fumat care, suprapusă pe un teren genetic favorizant , determină
apariția modificărilor autoimune. Orbitopatia Graves poate precede sau urma tireotoxicozei la
intervale var iabile de timp. Afectarea poate fi atât bilaterală cât și unilaterală (mai rar). Conduita
terapeutică personalizată este stabilită în funcție de severitatea orbitopatiei, care la rândul ei este
exprimată în funcție de deficitul funcțional sau cosmetic.
Am evaluat efectele terapeutice ale terapiei clasice corticoterapia sistemică orală sau
intravenoasă, radioterapia orbitară, chirurgia reconstructivă orbitară (la cazuri limitate), dar și
conduite terapeutice actuale prezente în opțiunile terapeutic ale endoc rinologilor în ultimii 10 ani.
Acestea ar fi tratamentul imunosupresiv, realizat cu ajutorul ciclosporinei, azatioprinei și, mai nou,
cu ajutorul rituximab -ului. Alături de aceste tratamente am urmărit eficiența tratamentului cu
antioxidanți cel mai folosi t fiind seleniul dar și pentoxifilina. De remarcat efectul potențial benefic
al tratamentului cu statine cât și cu biguanide pentru prevenția apariției sau/și evoluției, progresiei
orbitopatiei Graves.
În final, o conduită profilactic – preventivă reprezi ntă o strategie de urmat în cazul pacienților
cu boala Basedow – Graves.

4

CAPITOLUL 1

Anatomia regiunii o rbitare

Orbitele reprezintă perechea de cavități osoase simetrice, de formă piramidală cu axul lung
îndreptat înapoi și medial, direcționat la aproximativ 23o față de planul sagital. Ele adăpostesc
segmentul periferic al analizorului vizual, alcătuit din globul ocular cu anexele sale de mișcare și de
protecție, precum și vasele și nervii acestora .

Figura 1. Secțiune orizontală prin baza craniului (Netter).

1. ANATOMIA ORBITEI :
A. ORBITA OSOAS Ă reprezintă o structura de protecție cu o deosebită importanță clinică
prin raporturile cu structurile adiacente, la constituirea ei participând șapte oase: frontal, etmoid,
lacrimal, sfenoid, maxilar, palatin si zigomatic [1].
Orbita osoasă reprezintă o cavitate de formă piramidală cu baza în planul anterior și vârful
posterior, cu volum de aproximativ 30 cmc. Marginea orbitei este constituită superior de către osul
frontal, marginea laterală este formată de procese ale oaselor frontal și zigomatic, marginea
inferioară este alcătuită din osul zigomatic și maxilar iar marginea medială este compusă din procese
ale oaselor maxilar si frontal. Astfel schemat izată, prezintă patru pereți:

5
a). Peretele superior este majoritar alcătuit din platoul orbita r al osului frontal care separă
cavitatea orbita ră de fosa craniană anterioară și lobul frontal de emisferele cerebrale.
b). Peretele medial (situa t în planul sagital) este format, din planul posterior privit, de procesul
frontal al maxilarului, osul lacrimal, platoul medial al etmoidului care separă orbita de sinusurile
etmoidale (constituite din celulele pline cu aer etmoidale) denumit ă lamina papi raceea și corpul
osului sfenoid. Găurile etmoidale anterioare și posterioare transmit structurile neurovasculare de la
orbită spre cavitatea nazală și sinusurile paranazale. Anterior în osul lacrimal, fosa sacului lacrimal
se continuă ca și canalul nasola crimal, care conține ductul nasolacrimal și se deschide în meatul
nasal inferior.
c). Peretele lateral (formează un unghi de aproximativ 45 ˚ cu planul sagital) este în mare
parte format din osul zigomatic și aripa mare a osului sfenoid.
d). Peretele inferior, planșeul orbital , este alcătuit din osul maxilar și o mică parte din osul
palatin. Acest perete traversat de șanțul infraorbita r, care conține ramura infraorbita ră a nervului
maxilar. Podeaua orbitei constituie si acoperișul sinusu lui maxilar [2].

Figura 2. Aspectul anterior al cavitații orbita re stângi – Diagrama celor 7 structuri osoase ce contribuie la formarea
orbitei osoase și deschiderea spre cavitatea orbita ră. Adaptat dup ă Lang, Ophthalmology, 2000 Thieme, pag 406 .

Comunicările cavității orbita re:

• Deschiderea orbita ră: localizată anterior; expune aproape o șesime din globul ocular, restul
fiind protejat de pereții cavit ății orbita re

6
• Șanțul supraorbita r: este situat în porțiunea superioară a marginii orbita re. Prin el ajunge
nervul supraorbita r și vasele adiacente
• Șanțul și canalul supraorbita r: situate pe podeaua orbitei, în platoul orbita r al osului
maxilar; prin acestea pătrunde nervul infraorbita l, o continuare a nervului maxilar, și vase
sanguine adiacente.
• Canalul nasolacrimal : localizat anterior pe peretele medial; com unică cu meatul nasal
inferior. Mai poartă și denumirea de ductul nasolacrimal .
• Fisura orbita lă inferioar ă: localizat ă posterior între maxilar și aripa mare a sfenoidului; are
comunicare cu fosa pterigopalatin ă. Prin ea pătrunde nervul maxilar și ramura sa zigomatic ă,
vena oftalmic ă inferioar ă și ramuri nervoase simpatice.
• Fisura orbital ă superioar ă: localizat ă posterior între aripa mare și cea mică a sfenoidului;
are comunicare cu fosa cranian ă mijlocie. Prin aceasta trec nervul lacrimal, nervul frontal,
nervul trohlear, nervul oculomotor (ramurile superioar ă și inferioar ă), nervul abducens,
nervul nasociliar și vena oftalmic ă superioar ă.
• Canalul optic : localizat posterior în aripa mic ă a sfenoidului; are comunicare cu fosa
cranian ă mijlocie; prin el ajung nervul optic și artera oftalmic ă.

Orbita este căptușită de fascia orbitală constituită din periostul oaselor ce formează pereții
cavit ății orbitale. Este aderentă acestora și se conti nuă la marginea fisurii orbitale inferioare cu
periostul exobazei, iar la cele ale fisurii orbitale superioare și canalului optic cu stratul extern al
durei mater cerebrale. Mușchiul M üller, sau mușchiul orbital este constituit dintr -un țesut muscular
neted subțire ce face punți la nivelul fisurii orbitale inferioare. Este sub coordonare simpatică iar
funcția sa încă nu e complet elucidată [3].

Vascularizația arterială a cavității orbitale este asigurat ă prin artera oftalmică, ramură a
carotidei interne. Aceasta comunică prin arterele supraorbitale și supratrohleare cu artera
unghiular ă, ram al arterei carotide externe.

Drenajul venos al cavității orbitale se realizează prin vena oftalmic ă inferioar ă ce se varsă în
plexul pterigoid; prin vena oftalmic ă superioar ă ce se varsă în sinusul cavernos și prin vena
unghiului care se varsă în vena facial ă.

7

B. SEGMENTUL PERIFERIC AL ANALIZATORULUI VIZUAL

B.1. GLOBUL OCULAR – STRUCTURĂ
Globul ocular prezintă un perete și un conținut. Peretele globului ocular este alcătuit din trei
membrane sau tunici concentrice:
1). Tunica externă – fibroasă, formată din sclerotică, opac ă, localizat ă posterior și cornee,
transparent ă, locali zată anterior.
a). Sclerotica – este predominant acelulară, dura și inextensibil ă, alcătuită din fibre de
colagen alb -sidefii, opace, ocup ă aproximativ 5/6 din suprafa ța globului ocular care formează o rețea
densă, cu o grosime maxim ă de 1 m m anterior, la nivelul limbului cornean, respectiv minim ă de 0,3
mm, la ecuator, sub inserția mușchilor drepți. Natura relativ rigid ă a sclerei are rol de protec ție
mecanic ă a globului ocular precum și în men ținerea presiunii intraoculare. Sclerei i se descriu 3
componente: episclera sau fața extern ă, stroma și lamina fusca . Partea cea mai superficial ă,
episclera, este localizată între capsula fibroas ă (Tenon) ce căptușește globul ocular, pe care se inseră
mușchii drep ți și oblici și stroma sclerală sub iacentă cu care fuzionează; histologic este compus ă
din fibre de colagen și fibroblaști situați într -o matrice colagenică; ocazional pot fi prezente
melanocite și leucocite. Cea mai voluminoas ă componentă a sclerei este reprezentat ă de strom ă,
constituită din benzi de colagen, ocazional fibre elastice și fibroblaști. Deși este slab vascularizată,
se descriu la nivelul ei artera anterioară ciliară ce perforează sclera lângă locul de inserție al
mușchiului drept, precum și canale venoase de drenaj pentru iri s, corp ciliar și coroida ce părăsesc
sclera la câțiva mm posterior de ecuator. Fața internă, cea mai profund ă a sclerei se numește lamina
fusca și reprezintă o regiune de tranziție între scler ă și coroida subiacent ă. Este concav ă, brun ă și
rugoasă, fiind traversată de nervii ciliari și arterele ciliare lungi posterioare. Componentele
scleroticii se unesc la nivelul pintenului scleral, unde se inseră tendonul mușchiului ciliar. Marginea
anterioară prezintă, la limita dintre sclerotică și cor nee, un șanț (șanțul scleral), a cărui bordură
anterioară este mai dezvoltată, formând septul scleral. Pe fața posterioară acesta prezint ă pintenul
scleral, sub care este săpat în profunzimea sclerei canalul Schlemm, loc de drenaj al umorilor în
venele och iului. Marginea posterioară limitează orificiul de ieșire al nervului optic. La acest nivel
sclerotica este pătrunsă de filetele nervului optic și poartă denumirea de lama ciuruită a sclerei
(lamina cribrosa). Adiacent acesteia se afla orificii pentru art erele ciliare posterioare scurte și lungi
precum și nervii ciliari [4].

8
b). Corneea transparentă ocupă o șesime din suprafața anterioară a tunicii externe a
globului ocular și are rolul de a reflecta razele de lumin ă, reprezentând fereastra ochiului ce face
posibil ă vederea. Având 43 de dioptrii, constituie cel mai important mediu de refracție al ochiului.
Raza de curbură a corneei este mai mică decât raza de curbură a sclerei, ceea ce permite limbului
cornean sa facă joncțiunea dintre cele 2 structuri. Corneea prezintă: fața anterioară – de formă
eliptică, cu diametrul transversal mai mare decât diametrul vertical. Extremitatea anterioară a
corneei cea mai bombată se numește domul corneean. Fața posterioară – este circulară și are un
diametru mai mare decât al feței anterioare. Limbul sclero -corneean – reprezintă o zonă cu structură
particulară prin care corneea, sclera și tunica musculo -vasculară se unesc la periferia corneei.
Structura corneei cuprinde următoarele straturi dinspre anterior spre posterior: stratul epitelial
anterior, lama elastică anterioară Bowmann, țesutul propriu al corneei sau stroma, lama elastică
posterioară Descemet și stratul endotelial posterior (endoteliul camerei anterioare). Embriologic
corneea si sclera sunt form ate în timpul lunii a doua de dezvoltare, epiteliul fiind derivat din
ectoderm iar straturile corneene profunde din mezenchim [4].
Corneea este străbătută de ramuri amielinice ale nervilor ciliari, dar nu prezintă vase de sânge.
Nutriția corneei (cu glucoz ă și aminoacizi) se realizează prin difuzie de la capilarele de pe margine,
de la umoarea apoas ă precum și de la stratul lacrimal. Inervația senzitiv ă a corneei este ampl ă, în
scop de protecție (prin reflexul cornean de închidere ) și se realizează în principal prin ramurile
diviziunii oftalmice ale nervului trigemen [3].
2). Tunica mijlocie musculo -vasculară – numită uvee, este formată din coroidă, corp ciliar
și iris, localizat ă între scler ă și retin ă.
a). Coroida reprezintă tunica medie a globului ocular, căptușește la interior tunica fibroasă de
care aderă prin membrana Bruch și este abundent vascularizată, delimitându -se un strat al vaselor
mari și un strat al capilarelor. Fluxul sang uin de la nivelul coroidei es te cel mai mare flux de la
nivelul întregului organism. Se divide într -o porțiune posterioară (coroida propriu -zisă), care se
situează până la ecuatorul globului ocular și o porțiune anterioară, mai groasă (zona ciliară – corpul
ciliar); aceste două segme nte ale coroidei sunt separate printr -o linie festonată (ora serrata). Coroidei
propriu -zise i se descriu: fața externă – convexă, se întinde pe toată suprafața sclerei, cu care se
solidarizată prin vase, nervi ciliari și țesut conjunctiv lax (lamina fusc a), fața internă – concavă, ce
vine în raport cu retina pe care se mulează, fără să adere. Comunicările anatomice ale coroidei se
fac prin orificiul posterior – locul de trecere al nervul optic, care întrerupe stratul coroidian pentru
a forma canalul nervu lui optic, participând la formarea planului anterior al lamei ciuruite si prin
orificiul anterior – situat înaintea ecuatorului globului ocular, demarcat de ora serrata.

9
Structura histologică a coroidei cuprinde patru straturi: stratul pigmentar ex tern (lamina fusca),
stratul vaselor mari (lamina vasculosa) cu un plan profund format de arterele ciliare posterioare
scurte și un plan superficial format din venele vorticoase, stratul (lamina) coriocapilar și membrana
bazală Bruch [4].
b). Corpul ciliar reprezintă segmentul mijlociu al tractului uveal, se continuă posterior cu
coroida și anterior se întinde în spatele marginii periferice a irisului. Este constituit din inelul ciliar,
procese ciliare și mușchiul ciliar. Inelul cili ar este porțiunea posterioară a corpului ciliar și prezintă
pe suprafața sa striații ciliare. Procesele ciliare sunt dispuse radial către suprafața posterioară de care
sunt conectate prin ligamentul suspensor al lentilei. Mușchiul ciliar este compus din fi bre musculare
netede meridiane și circulare ce se ancorează de joncțiunea coroido -scleral ă. Inervația mușchiului
ciliar se face prin fibre parasimpatice ale nervului oculomotor [5].
c). Irisul este o diafragm ă circulară, subțire, pigmentat ă, ce prezintă o apertură centrală, pupila,
suspendată în umoarea apoas ă între cornee (cu care formează camera anterioara) și cristalin (cu care
delimitează camera posterioar ă), reprezentând segmentul cel mai anterior al tunicii vasculare a
ochiului. În structur a irisului se disting dou ă straturi: unul anterior stromal , de origine mezodermic ă
și altul posterior, de natura epitelial ă, pigmentat, derivat din ectoderm. Stratul posterior este opac și
are rol de protecție față de lumina incidentală. Configurația exte rioară prezint ă fața anterioară –
convexă și diferit colorată la fiecare individ, fiind traversată de striații radia le și fața posterioară –
ușor concavă, de culoare neagră la toți indivizii, cu excepția albinoșilor; în partea centrală intră în
contact cu cristalinul. Circumferința mare – are raport cu zona ciliară și cu linia de joncțiune a
scleroticii cu corneea (linia sclero -corneeană), iar circumferința mică – denumită și margine
pupilară, circumscrie un orificiu rotund – pupila. Sfincterul pupilar e ste un mănunchi de fibre
musculare netede cu dispoziție circular ă, ce se afla sub inervație parasimpatică, având rolul de a
contracta pupila [6]. Histologic, la nivelul irisului se disting cinci straturi: epitelial anterior –
constituit dintr -un singur str at de celule acrome, membrana bazală anterioară, stroma irisului
(formată din fibre musculare netede circulare și radia le, vase și nervi), membrana bazală posterioară
(stratul Henle) și stratul epitelial posterior format din celule pigmentare, dispuse în dublu strat pe
fața posterioară a irisului [4].

3). Tunica internă nervoasă a ochiului (retina)
Retina este constituit ă dintr -un strat extern, pigmentat și un strat intern, nervos. Suprafața
externă intră în raport cu coroida iar cea internă cu corpul vitros, c ăptușind interiorul globului ocular
de la papil ă până la nivelul orificiului pupilar. Trei sferturi posterioare ale retinei au rol receptor.

10
Marginea anterioară a retinei formează un inel, ora serrata, nivelul p ână la care se întinde țesutul
nervos. Porțiunea anterioară a retinei nu prezint ă receptori, fiind alcătuită predominant din celule
pigmentare; la acest nivel acoperă procesele ciliare și fața posterioar ă a irisului [7].

Figura 3. Fund de ochi vizualizat dup ă enucleere prin fixare cu glutaraldehid ă. Imagine preluat ă după K Weng Sehu
Tennent, William R Leedin. Ophtalmic Pathology, an ilustrated guide. 2005, Black well Publishing Ltd . Capitol 10,
pag 204.
Retina prezintă două regiuni speciale morfologic și fiziologic:
*Macula lutea (pata galbenă ) ocupă polul posterior al ochiului si reprezintă porțiunea retinei
unde se produce vederea de cea mai înaltă rezoluție ; este centrat ă de o zon ă deprimat ă, fovea
centralis .
* Discul nervului optic (pata oarb ă) – nervul optic părăs ește retina la aproximativ 3 mm de
partea medial ă a maculei lutea, prin discul optic. Acesta este ușor deprimat în aria sa centrală, unde
este perforat de către artera centrală a retinei. La nivelul discului optic este o absența completă de
celule fotorece ptoare, fiind astfel insensibil la stimuli luminoși. La examinarea oftalmoscopică
discul optic are o culoare roz însă mult mai palidă comparativ cu ariile adiacente ale retinei [8].

Inervația senzitivă a sclerei, corneei, coroidei și irisului este asigurată de fibre cu originea în
nucleii senzitivi ai trigemenului din bulb și punte, pe calea: nerv oftalmic – nerv nazociliar – nervi
ciliari lungi.

Conținutul globului ocular este reprezentat de mediul de refracție, umoarea apoas ă, corpul
vitros și cristalinul :
A. Umoarea apoas ă – este un fluid clar ce ocupa camerele anterioara și posterioar ă ale
globului ocular. Se consider ă că este rezultatul secreției proceselor ciliare, unde intr ă în
camera posterioar ă. Ulterior trece în camera anterioara prin pupil ă și este apoi drenat prin
Arcade vasculare
Macula lutea Pata oarbă

11
unghiul iridocorneal în canalul lui Schlemm. Obstrucția sistemului de drenaj duce la
creșterea presiun ii intraoculare, glaucom. Funcția acestei structuri este de a susține pereții
globului ocular prin presiunea intern ă pe care o exercit ă, menținând astfel forma lor sferic ă.
De asemenea hrănește și îndepărtează produșii de metabolism de la nivelul corneei și
cristalinului, cele 2 structuri fiind lipsite de vascularizație proprie [9].
B. Cristalinul este o structur ă transparent ă cu aspect de lentilă biconvexă, situată posterior față
de pupilă, între umoarea apoasă (care umple camerele ochiului) și corpul vitros, având
diametru l de 9-10 mm și grosime a de 5 mm. Lentila este constituită dintr -o capsulă elastic ă
ce anvelopeaz ă cristalinul, un epiteliu cubic ce se găsește doar pe partea anterioar ă a
cristalinului precum și fibre ale cristalinului formate din ep iteliul cuboidal de la ecuatorul
lentilei. Cristalinul este menținut în echilibru de un sistem de fibre elastice, numit zonula
ciliară Zinn ( ligamentul suspensor al cristalinului), care se inseră pe zona ecuatorială a
cristalinului și pe partea posterioar ă a corpului ciliar [10].

Figura 4. Aspectul microscopic al cristalinului adult. Preluat din American Academy of Ophtalmology, The Eye
MD association, Ophtalmic Pathology and Intraoculary Tumors, Section 4, 2011, Capitolul 9, pagina 120.

12
C. Corpul vitros este o structură transparentă de consistență gelatinoasă, care umple tot spațiul
cuprins între retină și fața posterioară a cristalinului. Acest spațiu se numește camera
vitroasă (camera postremă). Volumul vitros constituie șase zecimi din volumul g lobului
ocular. Corpul vitros aderă intim la ora serrata și la zona ciliară, care îl continuă, fiind
compus din două părți: membrana hialoidă la periferie și umoarea sticloasă sau vitroasă –
conținutul corpului vitros, alcătuit dintr -o substanță coloidă cu rare celule migratoare, cu
un conținut de ap ă de 98.6%. Din punct de vedere optic este omogen, iar funcțional i se
atribuie un rol important în menținerea formei globului ocular, în formarea imaginii, în
nutriție precum și de susținere a retinei și mențin erii tonusului ocular [4].

13

Figura 5. Secțiune prin globul ocular (Netter) .
Vascularizația arterială a globului ocular este asigurată de artera oftalmică, ram din artera
carotidă internă. Artera oftalmică deservește patul vascular al globul ocular prin următoarele ramuri:
• artera centrală a retinei reprezintă prima și cea mai mică ramură din artera oftalmică,
pătrunzând î n retină la nivelul papilei, unde se ramifică în 4 -5 ramuri, care se capilarizează
formând două rețele: una în stratul plexiform extern și una în stratul plexiform intern al
retinei.

14
• arterele ciliare sunt în număr de trei: artere ciliare posterioare lungi, artere ciliare posterioare
scurte și artere ciliare anterioare.
Vascularizația venoasă a globului ocular . Drenajul venos al globului ocular este realizat ă prin:
• vena oftalmică anterioară superioară – drenează regiunile superioare ale orbitei, pleoapelor
și frunții, care se anastomozează cu
• vena angulară, ramură a venei faciale
• vena oftalmică inferioară – drenează regiunile inferioare ale orbitei si pleoapelor
• venele vorticoase de la globul ocular care se anastomozează cu vena angulară și plexul
pterigoid.
Venele oftalmice superioară și inferioară părăsesc orbita prin fisura orbitală superioară pentru
a se vărsa separat sau printr -un trunchi comun în sinusu l cavernos.
Vena centrală a retinei rezultă din confluența capilarelor desprinse din plexul plexiform extern
și plexiform intern [11].

B.2. ANEXELE GLOBULUI OCULAR

Anexele globului ocular sunt reprezentate de orbit ă, pleoape, aparat lacrimal, conjunctiv ă și
musculatura extrinsecă a globului ocular.
I. Orbitele sunt cavit ățile osoase localizate de o parte și de alta a foselor nazale, între neuro – și
viscero -craniu. Conțin: globul ocular și capsula Tenon, mușchii extrinseci al globului ocular si
fasciile lor, muschiul orbitar Muller, corpul adipos al orbitei, nervii cranieni I, II, III, IV, Va, Vb,
VI și cei vegetativi, vase de sânge și limfatice.

Figura 6. Secțiune orizontală prin baza craniului cu vizualizarea orbitei osoase și a globului ocular (Netter).

15

Figura 7. Inserțiile musculare, nervii și vasele de sânge care intră în orbită (Netter).

Nervul optic, artera oftalmică, diviziunile superioare și inferioare a le nervului oculomotor,
nervul abducens și ramura nasociliară a nervului oftalmic intră în cavit atea orbitală prin inelul
tendinos când părăsesc canalul și fisura orbitală superioară. Vena oftalmică și nervul trohlear, și
ramurile frontală și lacrimală a le nervului oftalmic, trec pe deasupra inelului tendinos când trec prin
fisura orbitală superioară .

Inervația orbitei
1. Nervii care inervează musculatura extraoculară :
Nervul oculomotor deservește toți mușchii extraoculari cu excepția mușchiului oblicului superior,
de a cărui inervație se face responsabil nervul trohlear și a mușchiului drept lateral, care se afl ă sub
coordonarea nervului abducens [12].
a) Nervul o culomotor (III) Axonii nucleului oculomotor inervează cinci mușchi extraoculari
astfel: prin diviziunea superioară inervează ridicătorul pleoapei și dreptul superior, iar prin
diviziunea inferioară inervează drepții intern, extern, inferior și oblicul infe rior. Axonii de la nivelul
nucleului oculomotor accesor (Edinger -Westfal) contribuie prin componenta parasimpatică a
nervului oculomotor. Neuronii parasimpatici preganglionari părăsesc neuronul oculomotor prin
rădăcina parasimpatică (motorie) pentru a ajun ge la ganglionul ciliar. Axonii postganglionari ai

16
ganglionului ciliar au traseu prin nervii ciliari scurți către sfincterul irisului pentru contracție
pupilară și către mușchiul ciliar pentru acomodare pentru vederea de aproape [13].
b) Nervul Tro hlear (IV) Axonii au originea în nucleul trohlear și inervează mușchiul oblic
superior , iar leziunile sale produc diplopie pe vedere în jos. Pacienții cu diplopie au de obicei
dificultate și team ă la coborarea scărilor.
c) Nervul abducens (VI) Axonii își au originea în nucleul abducens și inervează dreptul lateral,
iar lezarea sa produce strabismul lateral (privire în cruciș). Diplopia este minimă când privirea este
îndreptată în direcția opusă leziunii.
2. Diviziunea oftalmică a nervu lui trigemen (V) furnizează ramuri senzitive pentru interiorul
și vecinătatea orbitei:
a) Nervul lacrimal are traiect supralateral în interiorul orbitei și inervează porțiunea laterală a
pleoapelor și conjunctiva. În porțiunea distală primește fib re parasimpatice postsimpatice secreto –
motorii de la ganglionul pterigopalatin prin intermediul ramurii zigomatice a nervului maxilar.
b) Nervul frontal , cea mai voluminoasă ramură, se divide în două ramuri: nervul supraorbital
are un traiect super ior față de axa orbitei, trece prin incizura supraorbitală și inervează tegumentul
pleoapei, fruntea, scalpul și nervul supratrohlear merge mai medial și inervează porțiunea centrală
a frunții.
c) Nervul nasociliar are traiect supero -medial în inte riorul orbitei și devine apoi nervul
etmoidal anterior , iar printr -o rădăcină senzitivă (ramuri comunicante) face legătura cu ganglioniul
ciliar. Fibrele senzitive merg de la nivelul corneei de -a lungul nervilor ciliari scurți, apoi pe calea
nervului nas ociliar prin această ramură comunicantă. Nervii ciliari lungi transmit deasemen ea
aferen țe de la nivelul corneei direct de la globul ocular.

Nervul etmoidal posterior trece prin gaura etmoidală posterioară pentru a inerva mucoasa sinusurilor
sfenoidal ș i etmoidal și o parte din mucoasa nazală. Nervul infratrohlear inervează conjunctiva
medială și tegumentul porțiunii mediale a pleoapelor. Nervul etmoidal anterior este continuarea
nervului nazociliar și trece prin gaura etmoidală anterioară și coboară pr in osul etmoidal, având:
ramura nazală internă inervează mucoasa sinusurilor frontal și etmoidal precum și porțiuni din
mucoasa nazală , iar ramura nazală externă inervează pielea vârfului nasului și cea din jurul nărilor
[13].
3. Nervii optici , sunt adevărate traiecte ale creierului și poartă cu sine foițele meningeale
complete cu dura, arahnoida, spațiul subarahnoidal și piamater care sunt în continuitatea celor ale

17
creierului. Nervii optici trec prin gaura optică alături de artera ofta lmică , iar artera centrala a retinei,
ramură a arterei oftalmice, are traseul chiar prin interiorul nervului optic [13].
4. Inervația vegetativă a orbitei :
a). Inervația simpatică . Neuronii preganglionari se găsesc în segmentele toracice superioare
ale măduvei spinării, acești axoni părăsesc nervii spinali și intră în lanțul simpatic paravertebral prin
ramurile comunicante albe, urcă apoi de -a lungul lanțului simpatic pentru a ajunge la nivelul
ganglionului cervical superior. De aici neuro nii postsinaptici intră în plexul carotid din adventicea
carotidei interne; de la plexul carotid fibrele simpatice ajung la nivelul ochiului pe mai multe căi.
Fibrele simpatice merg în continuare de -a lungul arterei carotide interne și apoi cu artera oftal mică
și ramurile ei ciliare posterioare pentru a intra apoi la nivelul orbitei și globului ocular. În sinusul
cavernos, fibrele simpatice se pot îndrepta spre nervul oftalmic și ramura sa nasociliar ă, apoi de -a
lungul nervilor ciliari lungi , spre globul oc ular sau , alternativ , de-a lungul ramului senzitiv
(comunicant) a ganglionului ciliar și apoi cu nervii ciliari spre globul ocular. Lezarea lanțului
simpatic produce apariția sindromului Horner, care cuprinde următoarele semne: mioza prin
acțiunea parasimp aticului neechilibrată de cea a simpaticului (lezat) , pseudoptoza datorată paraliziei
mușchiului tarsal superior (al treilea M üller), o ușoară enoftalmie din cauza paraliz iei mușchiului
orbital (primul M üller) care traversează fisura orbitală inferioară , anhidroza și flushing prin
diminuarea / pierderea efectului vasoconstrictor al nervilor simpatici.
b) Căile parasimpatice . Neuronii presimpatici din nucleul oculomotor accesor (Edinger –
Westfal) urmează traseul nervului oculomor. Neuronii parasimpat ici preganglionari părăsesc nervul
oculomotor pe calea rădăcinii parasimpatice (motor), ajungând la ganglionul ciliar care este situat
lateral de nervul optic , iar axonii postganglionari urmează nervii ciliari scurți , se îndreaptă spre
sfincterul irisului și realizează constricția pupilară și spre mușchii care realizează acomodarea pentru
vederea de aproape. Unele căi non -parasimpatice pot trece prin ganglionul ciliar pentru a avea acces
prin, sau a veni de la nervii ciliari scurți. Neuronii simpatici de la artera oftalmică pot trece prin
rădăcina simpatică și în continuare prin ganglionul ciliar pentru a ajunge la globul ocular prin nervii
ciliari scurți. Fibrele senzitive de la cornee care merg de -a lungul nervilor ciliari scurți se continuă
prin ganglionu l ciliar pentru a ajunge la nervul nasociliar prin rădăcina senzitivă (ramus
communicans) [14].
Vascularizația orbitei:
Artera oftalmică – ramură a arterei carotide interne; intră în orbită prin gaura optică, pe sub
nervul optic și vascularizează arterial globul ocular prin artera centrală a retinei, de asemenea și prin
ramurile ciliare anterioare și posterioare. În interiorul orbitei, șerpuiește în jurul feței mediale a

18
nervului optic împreună cu nervul nasociliar, ramurile sale cor espund ramurilor nervului oftalmic
(Va): edmoidală, supratrohleară, supraorbitală, lacrimală, ciliară anterioar ă și posterioară.
Vena oftalmică – are două ramurri: vena oftalmică superioară, care drenează regiunile
superioare ale orbitei, pleoapelo r și frunții și vena oftalmică inferioară drenează regiunile inferioare
ale orbitei, pleoapelor și de asemenea venele vorticoase de la globul ocular ce se anastomozează cu
vena angulară și plexul pterigoid. Venele oftalmice superioară și inferioară părăses c orbita prin
fisura orbitală superioară pentru a se vărsa, separat sau printr -un trunchi comun, în sinusul cavernos.

II. Musculatura extraoculară
Cavitatea extraoculară conține șapte mușchi voluntari de origine somatică dintre care șase
determină mișcările globului ocular.
Axele oculare . Globii oculari, suspendați în orbită printr -o capsulă fibroasă, sunt foarte mobili,
mișcându -se în trei axe: ridicare și coborâre în j urul axei transversale și abducție și adducție în jurul
axei verticale ce trece prin poli precum și rotație internă și rotație externă în jurul axei
anteroposterioare ce trece prin pupilă.
Rotația intern ă este astfel constituită de rotirea medi ală a porțiunii superioare a ochiului spre
linia mediană, iar rotația extern ă este rotația laterală a porțiunii superioare a ochiului în direcția
opusă liniei mediane.

Figura 8. Vedere laterală dreaptă prin orbită și musculatura extraoculară (Netter).

Inelul tendinos (al lui Zinn) situat la nivelul apexului periorbitei dă naștere celor patru mu șchi
drepți, care diverg de la nivelul inelului tendinos pentru a se inseră pe sclera globului ocular , astfel :

19
– mușchiul drept superior se inseră pe fața antero -superioară a globului ocular și are rol în ridicarea
globului ocular ;
– mușchiul drept inferior se inseră pe fața antero -inferioară a globului ocular și în primul rând
coboară globul ocular ;
– mușchiul drept lateral se inseră pe fața antero -laterală a globului ocular și realizează în primul rând
abducția globului ocular ;
– mușchiul drept medial se inseră pe fața antero -medială a globului ocular și realizează în primul
rând adducția globului ocular.
Cei doi mușchi oblici au origini și trasee diferite:
a) Mușchiul oblic superior are originea pe osul sfe noid superomedial de inelul tendinos
având un traseu caracteristic: tendonul s ău trece prin trohleea fibroasă atașat ă de osul fro ntal la
nivelul feței antero -superioare a marginii orbitale mediale. Apoi tendonul se îndreapt ă posterior
pentru a se insera în cadranul postero -lateral al feței superioare a globului ocular. Acest mușchi trage
în sus porțiunea posterioară a globului ocula r realizând coborârea ochiului.
b) Mușchiul oblic inferior își are originea la nivelul feței antero -inferioare a marginii
orbitale mediale, se îndreaptă posterior pentru a se insera în cadranul postero -lateral al feței
inferioare a globului o cular. Trage porțiunea posterioară a globului ocular în jos, determinând astfel
ridicarea ochiului.
Mușchiul ridicător al pleoapei superioare – are originea superior de inelul tendinos, se
inseră pe placa tarsală a pleoapei superioare și acț ionează trăgând de pleoapă în sus, când ochiul
este ridicat [13].
III. Fascia bulbului ocular (capsula lui Tenon) formează o „șosetă ” de țesut conjunctiv în care
este suspendat globul ocular. Mușchii extraoculari trec prin capsula lui Tenon pentru a se insera pe
scler ă, iar tecile tendoanelor drepților lateral și medial sunt îngroșate și formează ligamentele piedici
medial și lateral ca re împiedică acțiunea mușchilor opuși. Aceste condensări fasciale se continuă în
jurul feței inferioare a globului ocular pentru a forma „un hamac ” fascial care susține globul între
marginile medială și laterală a le orbitei osoase [4].

IV. Pleoapele
Pleoapele reprezint ă falduri musculare ce protejează suprafața anterioară a ochiului. Ele închid
un spațiu virtual, sacul conjunctival, care se deschide la nivelul fisurii palpebrale la exterior (pielea
feței). Fisura palpebrală este limitată de marg inile palpebrale inferioară și superioară, care se
întâlnesc la nivelul comisurilor medial și lateral.

20
Pleoapa superioară este mai mare și mai mobil ă, fiecare pleoapă conține o placă tarsală alcătuită
din țesut conjunctiv dens, care menține forma ple oapei și prin extensie, protejează globul ocular
subiacent. Plăcile tarsale superioară și inferioară se unesc pentru a forma ligamentele palpebrale
medial și lateral, care se inseră pe marginile orbitale respective.
La nivelul pleoapelor se disting un stra t superficial și altul profund. Segmentul superficial al
pleoapei este format din epiteliu stratificat scuamos ce alături de dermul subiacent formează un strat
subțire de piele; glande sudoripare, glande modificate sebacee și sudoripare (glandele ciliare s au
glandele Moll), fibre musculare striate provenite din mușchiul orbicular al ochiului, ce coordonează
închiderea pleoapelor, prin impulsuri provenite din nervul facial. Segmentul profund al pleoapei
constă din placa tarsal ă a pleoapei, ceea ce conferă pleoapei fermitate si îi păstrează forma, fibre
musculare netede al ridicătorului palpebral ce se inser ă în placa tarsal ă Mușchiul tarsal Muller este
coordonat simpatic și dirijează gradul de deschidere al pleoapelor. Conjunct iva palpebral ă este ferm
atașată platoului tarsal.
Țesutul subcutan at al pleoapelor este foarte lax, putându -se umfla semnificativ prin
acumulare de lichid edem palpebral sau sânge extravazat.
Marginile pleoapelor conțin două sau tre i rânduri de fire de păr precum și numeroase glande
sebacee torsale (Zeiss) care ung pleoapele și glande sudoripare (Moll). Capetele mediane ale
marginilor palpebrale sunt lipsite de fire de păr [15].

21

Figura 9. Secțiune sagital ă prin pleoapa superioar ă – după Lang, Ophthalmology © 2000 Thieme .

V. Conjunctiva

Conjunctiva este o membran ă mucoas ă fină ce delimitează pleoapele și se reflect ă la nivelul
fornicelui superior și inferior pe suprafa ța anterioar ă a globului ocular. Astfel se disting dou ă
porțiuni :
a) Conjunctiva palpebrală aferent ă suprafeței interne a pleoapelor – se reflect ă la baza pleoapelor pe
globul ocular, fundurile de sac conjunctivale superior și inferior sunt formate de aceste reflecții, iar
ducturile lacrimare se deschid în fundul de sac superior. Conjunctiva palpebrală este intens
vascularizată în mod normal, rar ea devine palidă în cadrul anemiei.
b) Conjunctiva bulbar ă protejează corne ea fiind transparentă și conține un mare număr de mici vase
de sânge care produc hiperemie ocular ă când sunt congestionate din cauza alergiei, iritației sau
inflamației. Este inervată de ramurile maxilare și oftalmică a le nervului trigeme n, (V) care
reprezintă ramurile aferente ale reflexului de clipire [16].

Stratul superficial al
pleoapei este constituit din
piele, glandele lui Moll și
Zeis precum și mușchii
orbicularis oculi și ridicător
al pleoapei. Stratul
profund e alcătuit din
platoul tarsal, mușchiul
tarsal, conjuctiva
palpebrală și glandele
meibomiane .

22
VI. Aparatul lacrimal

Aparatul lacrimal se compune din glanda lacrimală și căile lacrimale.
Glandele lacrimale au o component ă majoritar ă orbital ă în regiunea supralaterală și una mai
mică palpebral ă, subiacent ă, acestea fiind într-o relație de continuitate d e-a lungul marginii laterale
a aponevrozei mușchiului ridicător palpebral superior.
Rolul strânsei relații cu tendonul ridic ătorului pleoapei superioare este acela de umectare continu ă
a conjunctivei prin fiecare mișcarea a pleoapelor care are tendința d e a mulge glanda.
Glanda lacrimală este controlată prin inervație parasimpatică, neuronii presimpatici,
parasimpatici provin din nucleul salivator superior, iar axonii neuronilor preganglionari călătoresc
împreună cu nervul intern median al nerv ului facial, cu nervul pietros mare superficial și nervul
canalului vidian spre ganglionul pterigopalatin din fosa pterigopalatină.
Axonii postganglionari ai ganglionului pterigopalatin au traiect împreună cu nervul maxilar
(Vb), ramura sa zigoma tică și o ramură comunicantă pentru ramura lacrimală a nervului oftalmic,
în cele din urmă ajungând la nivelul glandei lacrimale.
Căile lacrimale: Canalele excretoare sunt în număr de 8 – 12, fiind de două tipuri: canale
principale mai voluminoase, în număr de 3 -5, provenind din porțiunea principală a glandei lacrimale
și canale accesorii, în număr de 7 -8, care provin din partea accesorie a glandei lacrimale și se deschid
în sacul conjunctival sau în canalele principale.
La nivelul co lțului medial (unghiul intern) o mică plică a conjunctivei, plica semilunaris, închide o
arie triunghiulară: lacul lacrimal . Mărginind lacul lacrimal, fiecare pleoapă are o mică papilă
lacrimală cu un punct apical la niveului orificiului canaliculului lacrima l. Canaliculii superior și
inferior drenează în spatele ligamentului palpebral medial și apoi se unesc să dreneze sacul lacrimal,
care este capătul superior orb al ductului nasolacrimal [4].

Cunoașterea detaliată a anatomiei orbitei este utilă pentru înțelegerea modificărilor, a
specificității semnelor și simptomelor în orbitopatia Graves atât din punct de vedere clinic,
etiopatogenic cât și terapeutic. Anatomia orbitei se prezintă ca fiind o structură de o complexitate
unică a corpului uman și detaliile sunt de o extremă importanță pentru oftalmologul intervenționist
chemat să realizeze o reabilitare chirurgicală a sechelelor orbitopatiei Graves.

23
CAPITOLUL 2
Etio-patogenia orbitopatiei Graves

2.1. Relația dintre orbită și tiroidă:

Afectarea oculară a fost asociată cu tiroida în ultimele două secole, cauza determinantă fiind în
principal boala Basedow – Graves descrisă la începutul secolului al XIX -lea.
I se pot atribui următoarele sinonime: boala oculară Graves, orbito patia Graves, boala oftalmică
Graves, orbitopatia asociată tiroidei, exoftalmia tiroidiană, boala oculară tiroidiană, boala de ochi
corelată tiroidei, orbitopatia Von Basedow [20].
Patogenia bolii nu este încă complet elucidată, prezentările clinice sunt variate determinând
afectarea acuității vizuale în grade variate.
Consensul actual este că termenul cel mai adecvat este cel de orbitopatia Graves și reprezintă
manifestarea oculară a bolii Basedow – Graves [21].
Aproximativ 90% dintre cazurile de orbitopatie Graves apar în asociere cu hipertiroidismul din
boala Graves, deși 40% reflect ă apariția orbitopatiei Graves înainte de debutul simptomelor
hipertiroidismului. În ceea ce privește hipertiroidismul, aceasta poa te apărea la 18-30 de luni după
debutul orbitopatiei (fig. 6). (date constatate de grupul din Pisa) [ 22]. Într -o analiză cumulată (Burch
1993), peste 40% dintre pacienții Graves au dezvoltat orbitopatie înaintea debutului
hipertiroidismului [ 23].

Figura 10. Relația temporală dintre debutul
hipertiroidismul și debutul orbitopatiei Graves
la 99 de pacienți, modificat după Means JH [24].

Există pacienți care dezvoltă orbitopatie Graves și în absența hipertiroidismului și nu
prezintă niveluri crescute ale hormonilor tiroidieni în aproximativ 5% din cazuri.
Această entitate noso logică este denumită orbitopatie eutiroidiană (denumită și boala Graves
oftalmică) și este prezentă la 5% dintre pacienții cu orbitopatie. Pacienții aceștia, prezintă unele
caracteristici ale bolilor tiroidiene, prezentând un istoric familial pozitiv, prez ența de anticorpi

24
stimulatori ai receptorului TSH, anticorpi TPO (anti tiroid -peroxidază) pozitivi, TSH supresat sau
un răspuns anormal (inadecvat -redus) la TRH (adevărata orbitopatie Graves eutiroidiană).
Aproximativ 50% dintre acești pacienți eutirodieni inițial vor dezvolta hipertiroidism în decurs de
18 luni de la prezentare [ 23]. În plus față de grupul cu eutiroidism, aproximativ 3% dintre pacienții
orbitopatie Graves au hipotiroidism autoimun primar, caracterizat prin prezența de titruri moderate
sau ridicate de anticorpi anti – TPO și/sau anticorpi anti – Tgl. Acești pacienți primesc o terapie de
substituție cu levotiroxină și se constată că au anticorpi anti – receptor TSH. Severitatea orbitopatiei
la pacienții cu hipotiroidism primar este la fel de mare sau chiar mai mare decât aceea observată la
cei cu hipertiroidism Graves evident [25].

Prevalența orbitopatiei în boala Graves depinde de sensibilitatea metodologiei de testare, legate
de timp sau de variațiile geografice sau prin criteriile p rivind includerea pacienților (erori/distorsiuni
de includere/interpretare). Dintre pacienții cu boala Graves 33% (cu variații raportate între 13 și
69%) vor prezenta semne clinice ale orbitopatiei.
Piantanida E. și colab. au efectuat o meta -analiz ă recentă în 2013 (pe 12 studii diferite din mai
multe țări) arătând că prevalența orbitopatiei Graves la pacienții cu hipertiroidism este de
aproximativ 33% [27].
Bazându -ne pe studiile disponibile se pare c ă există o reducere progresivă a orbitopatiei Graves
în decursul anilor, o posibilă explicație fiind aceea de reducere considerabilă a fumatului în țările
occidentale, unde s -au efectuat majoritatea studiilor.
Exist ă o relație temporală între apariți a hipertiroidismului și apariția orbitopatiei Graves. Astfel
orbitopatia pare a fi mai severă la pacienții cu hipertiroidism netratat, la pacienții care au nevoie de
o repetare a dozei de iod radioactiv dar și la pacienții care au recăderi după tratamentul cu
antitiroidiene de sinteză.
Explicația este aceea că hormonii tiroidieni în exces accentuează stresul oxidativ, factor care
contribuie la inițierea și menținerea inflamației la nivelul orbitei.
În plus mecanismul autoimun determină atât reacția împotriva antigenelor tiroidiene cât și
împotriva antigenelor orbi tei.
Practic, fiecare activare și reactivare autoimună corespunde la asocierea activării cît și a
reactivării atât a hipertiroidismului cât și orbitopatiei Graves.
Hipoti roidismul afectează deopotrivă orbitopatia prin depozitarea glicozaminoglicani la nivel
orbitar sau/și acțiunii TSH asupra receptorilor săi din fibroblastele orbitare.

25
2.2. Factorii de risc pentru apariția orbitopatiei Graves:
Cunoașterea factorilor de risc este foarte importantă întrucât orbitopatia Graves reprezintă
rezultatul interferenței unor factori nemodificabili (genetici, sex și vârstă) și a unor factori
modificabili (fumat, terapia cu radi oiod).
Pe cale de conse cință modificarea factorilor ce pot pot fi controlați reprezintă un punct
important în tratamentul și în succesul monitorizării orbitopatiei Graves.
Acesta este motivul pentru care pacienții trebuie să fie informați foarte clar cu privire la rolul
lor și la conduitele pe care le au și care pot influența decisiv evoluția afecțiunii pe care o au.
Factorii care pot crește riscul de orbitopatie la pacienții cu boala Graves -Basedow – fumatul,
tipul de tratament pentru hipertiroidism, medicamentele folosite, radi oiodul stresul ( factori de risc
modificabili) și sexul, zestrea genetică a pacientului – antecedentele familiale, vârsta, anticorpii anti –
receptor TSH (factori nemodificabili ).
Factorul genetic:
Factorii genetici implicați sunt c omuni orbitopatiei Graves și bolii Graves -Basedow, dar nu a
fost confirmată o dovadă concludentă de risc genetic pentru patologia orbitară.
Dintre factorii imunogenetici care pot duce la apariția unei orbitopatii Graves severe la un
pacient diagno sticat cu boala Graves putem enumera: gene susceptibile de a codifica anumite
genotipuri HLA -DR, alotipuri de imunoglobuline și polimorfisme ale receptorilor limfocitelor T.
În ultimii 10 -20 de ani genele demonstrate cu rol determinat în apariția bo lii Graves sunt : HLA
6p2, CD40 20q11, CTLA -4 2q33, PTPN22 1p13, FCRL3 1q23, Tiroglobulina 8q24 (pierderea
toleran ței) și TSH -R (pierderea toleranței).
Au fost studiate și alte gene cum ar fi genele interleukinelor 1 și 2, ale interferonului și ale
factorului de necroză tumorală dar fără a demonstra o asociere semnificativă cu boala și cu
orbitopatia Graves.
Pentru familiile cu boala Graves s -au studiat și suspicionat gene care sunt situate pe
cromozomul 14, pe cromozomu l 20, pe cromozomul 10 și pe cromozomul X.
Sexul și vârsta:
Orbitopatia Graves este mai frecventă la femei decât la bărbați, raportul fiind de la 1,8 :1 la 2,8:1
mult mai mic dec ât raportul pentru boala Graves care este de 7 -8:1. La sexul masculin, t otuși s-a
constatat o gravitate crescândă în timpul monitorizării, cu cât severitatea orbitopatiei este mai mare
cu atât raportul femei/bărbați scade de la 9,3 la 1,4 :1.

26
Autoimunitatea umorală:
Autoanticorpii TSH -R (TRAb) sunt implicați în procesul patologic al orbitopatiei Graves, iar
detecția acestora poate avea un beneficiu clinic. La o populație caucaziană eutiroidian ă, orbitopatia
și proptoza au fost asociate cu anticorpii inhibitori liganzi ai fracțiunii TRAb. Nivelurile TBII au
fost semnifica tiv mai ridicate la pacienții cu o evoluție gravă a afectării oculare, comparativ cu
pacienții cu o evoluție ușoară, iar acesta este un factor de risc independent de vârstă și de fumat [26].
Pacienții cu orbitopatie Graves sunt mai în vârstă decât cei fără afectare orbitară.
Totodată este de remarcat faptul că fumatul , ca factor important de risc , este mult mai prevalent
la bărbați.
Fumatul a fost dovedit ca fiind cel mai important factor de risc modificabil implicat în apariția
orbitopatiei G raves. 64% dintre pacienții cu boala Graves -Basedow sunt sau au fost fumători activi,
o asociere semnificativ statistică în comparație cu celelalte afecțiuni tiroidiene cum ar fi boala
Graves -Basedow fără oftalmopatie, gușa hipertiroidizată sau cu tiroidit a cronică autoimună
Hashimoto.
Asocierea pozitivă între fumat și orbitopatia Graves se găsește în mai multe studii caz -martor,
atunci când se compară cu pacienții de control cu boala Graves -Basedow, dar fără orbitopatie
(raportul cotelor este de 1.94-10.1:1), de asemenea și în mai multe studii caz – martor, în care
subiecții de control nu au avut boli tiroidiene (raportul cotelor este de 1.22 – 20.2:1) [ 28] În această
meta -analiză Thornton J și colaboratorii au analizat 15 studii diferite concluzion ănd că prevalența
fumătorilor este mai mare la pacienții cu boală Graves -Basedow și cu orbitopatie decât la pacienții
fără orbitopatie.
De asemenea, pacienții fumători au o mai mare probabilitate de a dezvolta o formă gravă a
orbitopatiei în compara ție cu nefumătorii, probabilitate corelată cu numărul de țigări fumate pe zi.
Fumatul influențează volumul țesutului conjunctiv intraorbitar (prin hipoxie și prin stres oxidativ
crescut), progresia bolii și reduce eficiența tratamentului medical imunosupre siv al orbitopatiei și
întârzie apariția rezultatelor terapeutice. Comparativ cu nefumătorii, la pacienții fumători cu
orbitopatie ușoară s -a înregistrat o progresie mai mare a bolii oculare după tratamentul cu iod
radioactiv.
În final renunțarea la fumat reduce semnificativ progresia și/sau dezvoltatarea exoftalmiei și a
diplopiei.
Schimbarea cu țigaretele electronice nu este cercetată datele lipsind , în acest caz urmând a fi
clarificat.

27
În concluzie renunțarea la fumat r eprezintă o provocare dar și un obiectiv al pacientului cu
orbitopatie Graves.
Tratamentul administrat:
Tratamentul administrat pentru boala Graves -Basedow poate reprezenta un factor de risc pentru
orbitopatia Graves. Tiroidectomia subtotală și medi camentele antitiroidiene nu au o influență
negativă asupra evoluției orbitopatiei. Studiile sugerează că tratamentul cu iod radioactiv ar putea
conduce la dezvoltarea sau agravarea orbitopatiei Graves [ 29].
Alți factori de risc posibili pentru orbitopatia Graves:
Dintre aceștia putem enumera: vârsta înaintată, stresul [ 30], iradierea gâtului pentru boala
Hodgkin [ 31], medicamentele, cum ar fi litiul [ 32] sau interferonul -α [33].
Comorbitatea non -oculară asociată orbitopatiei Graves:
În studiul EUGOGO (Prummel MF, 2003), 9% dintre cei 152 de pacienți noi, incluși
consecutiv, aveau diabet zaharat [37]. Prevalența diabetului zaharat de tipul 1 sau a diabetului
zaharat insulino -dependent este mai ridicată la pacienții cu orbitopatie Graves de cât la populația
generală. Într -un studiu olandez, din 482 de pacienți cu orbitopatie Graves, 3,1% aveau și diabet
zaharat: 8 (1,7%) aveau diabet zaharat de tipul 1, iar 7 (1,4%) aveau diabet zaharat de tipul 2 [ 34].
Pacienții cu orbitopatie Graves și diabet zaharat au o incidență mai mare a neuropatiei optice
din orbitopatia Graves. Mai multe studii arată o incidență mai mare a neuropatiei optice distiroidiene
(15-35%) la pacienții cu orbitopatie Graves și cu diabet zaharat comparativ cu pacienții c u
orbitopatie fără diabet zaharat (3 -4%) [ 34, 35]. Oxigenarea nervului optic datorită vasculopatiei
prezente la pacienții diabetici cu orbitopatie Graves determină incidența mai mare a neuropatiei
optice distiroidiene, datorită acestui fapt nervul optic re zistă presiunii mușchilor extraoculari măriți.
Mourits și colab . [36] au arătat că 67% dintre pacienții cu neuropatie optică distiroidiană, care
nu au răspuns la decompresia orbitară, erau diabetici. Într -un studiu, 33% dintre diabetici au
dezvoltat neuropatie optică distiroidiană, cu o îmbunătățire de 50% a acuității vizuale după
tratament, în timp ce în rândul întregii populații de 482 de pacienți cu orbitopatie Graves, 19 aveau
neuropatie optică distiroidiană (3,9% prezentau o îmbunătățire cu 69,4 % a vederii după tratament)
[34].

Această comorbiditate determină risc mai mare de sângerare în timpul sau după intervenția
chirurgicală datorita vasculopatiei generalizate și a tulburării trombocitare.
Comorbiditatea oculară relevantă pentru Orbitopatia Graves :

28
Cataracta și degenerescența maculară legate de vârstă ar trebui excluse ca fiind cauze a unei
vederi scăzute la pacienții cu neuropatie optică distiroidiană. Bio -microscopia, fundoscopia
examinarea câmpului vizual și testarea po tențialului evocat vizual pot realiza diagnosticul
diferențial între neuropatia optică distiroidiană și afecțiunile oftalmologice menționate.
La pacienții fără vedere binoculară, care nu sesizează diplopia , se poate face chirurgia
strabismului, dar din motive de reabilitare cosmetică. Trebuie cercetată prezența glaucomului primar
cu unghi deschis prin măsurarea presiunii oculare. Glaucomul primar cu unghi deschis
este caracterizat printr -o presiune intraoculară de peste 21 mm Hg, un unghi deschis și defecte de
câmp vizual prezentând curbarea transversală a discului optic.
Presiunea intraoculară este determinată de producția umorii apoase de către corpul ciliar, de
rezistența la evacuarea apoasă în întreaga rețea trabeculară, precum și de nivelu l presiunii venoase
episclerale. În glaucomul primar cu unghi deschis, creșterea presiunii intraoculare este cauzată de o
rezistență crescută în canalele de drenaj. Factorii de risc în dezvoltarea leziunii glaucomatoase a
nervului optic sunt: presiunea int raoculară ridicată, înaintarea în vârstă, antecedentele familiale de
glaucom și rasa neagră [ 38, 39].
Hipertensiunea oculară este definită prin presiune intraoculară peste 21 mmHg, câmp vizual
normal și raport calotă -disc. Glaucomul primar cu unghi deschis este o boală cronică, progresivă
gestionată inițial prin observație, iar în cazurile cu risc crescut necesitând tratament medical.
La pacienții cu orbitopatie Graves, o creștere absolută a presiunii intraoculare de 1-15 mm Hg
la privitul în sus reprezintă o constatare obișnuită (60 -100%) [ 40]. Lipsa de elasticitate a mușchiului
drept inferior determinată de fibroză și incapacitatea de relaxare pe globul ocular când antagonistul
trage ochiul în sus determină compresie cu creșterea presiunii ve noase episclerale și congestia
orbitală. Toți pacienții cu presiune intraoculară crescută și orbitopatie Graves trebuie tratați chiar în
absența diagnosticului cert de glaucom. La pacienții cu orbitopatie Graves și defecte de câmp vizual,
diagnosticul dife rențial cu glaucomul primar cu unghi deschis se realizează prin evaluarea precisă a
discului optic.
Miastenia gravis este o boală autoimună, care poate complica diagnosticul și evoluția
orbitopatiei Graves. Este de 50 de ori mai frecventă la pacienț ii cu orbitopatie Graves comparativ
cu populația generală. Orbitopatia Graves este o miopatie restrictivă, cu implicarea mușchilor drept
inferior și median, iar în miastenie apare o pareză a mușchilor extraoculari. În orbitopatia Graves,
retracția pleoapel or superioare este patognomonică, în timp ce în miastenia gravis ptoza se
agravează în timpul zilei [ 41].

29
Este suspectată miastenia gravis concomitentă când pacientul prezintă ptoză și/sau o motilitate
oculară atipică. Diagnosticul de miastenie gravis se realizează prin testare serologică (anticorpi
anticolinesterazici) [41]. Testul ducției forțate a mușchilor oculari face diagnosticul diferențial între
restricție și pareză.
Pacienții cu orbitopatie Graves și miastenie gravis chi ar dacă sunt operați pentru strabism
rezultatul nu se menține mult timp.

2.3. Patogenia Orbitopatiei Graves
Modificările patologice în țesutul orbitar din orbitopatia Graves includ:
– infiltra ție inflamatorie a țesuturilor retro -oculare din orbită;
– expansiunea țesutului adipos în țesutul conjunctiv al endomisiumului (localizat în mușchi)
și perimisiumului (localizat în jurul mușchilor) muscular și în țesutul conjunctiv adipos care
înconjoară spațiul intermuscular;
– creștere a producției de glicozaminoglicani (GAGs) de către fibroblastele orbitare care
determină creșterea volumului mușchilor extraoculari și a țesutului adipos și a conjunctiv orbitar
(fig. 11) [21].
Figura 11. Patogenia proceselor care au loc la nivel orbitei datorită interacțiunilor dintre celulele imune inflamatorii și
fibroblaste [21].

30
Imagistica orbitară evidențiază echilibrul dintre creșterea musculară – modificarea cea mai
frecvent observată și creșterea țesutului adipos și a țesutului conjunctiv. Mușchii își pot mări de 2 –
3 ori volumul, cel mai afectat fiind mușchiul drept inferior urmat de mușchiul drept medial, ceilalți
fiind mai rar afectați.
Afectarea apare la nivelul părții mijlocii a mușchiului, tendonul rămânând neafectat, aspect care
face diagnosticul diferențial de miozita extraoculară. Apare și expansiunea țesuturilor în interiorul
orbitei osoase inextensibile determinând creșterea presiunii intraorbitare manifestată clinic prin
apariția semnelor și simptomelor orbitopatiei Graves.
Modificările inflamatorii timpurii sunt caracterizate de infiltrate celulare mononucleare rare,
focale și difuze, din cadrul endomisiumului muscular și al țesutului conjunctiv adipos [ 42].
Celulele inflamatorii care par ticipă la modificările timpurii sunt reprezentate de limfocite T,
CD4+, CD8+, CD45RO+ și CD45RB+, rare limfocite B, puține mastocyte (numai în stadiul
timpuriu al bolii) cu distribuție perivasculară și macrofage [43, 44] . Atât în stadiul timpuriu cât și
în cel avansat este întâlnită expresia HLA -DR pe celule interstițiale, inclusiv fibroblaste, dar lipsește
de pe fibrele musculare.
Local crește numărul limfocitelor, celulelor plasmatice și macrofagelor, iar fibroblastele
proliferează și produc colage n și mucopolizaharide. Mușchii se extind, devenind fermi și elastici
vizualizându -se microscopic aspectul edematos și fibros, precum și creșterea conținutului de
grăsimi, mucină și apă. Modificările apar în principal la nivelul țesutului conjunctiv dintre fibre prin
cicatrizare, atrofie musculară, fibroză și scleroză.
Adipogeneza de novo. Fibroblastele orbitare includ preadipoc ite sau celule mesenchimale
stem/stromale, care se pot diferenția în adipocite [ 45, 46]. Adipogeneza de novo în adipoza
orbit ară/țesutul conjunctiv este demonstrată de o creștere în ARN -m a „genelor timpurii imediat
legate de adipocite ”, incluzând inductorul angiogen, urmată de o expresie crescută a PPAR -γ,
factorul 1 pentru preadipocite, adiponectina, leptina și stearil -CoA -desaturaza [ 47, 48 ]. In vitro,
fibroblastele orbitare se diferențiază în adipocite mature atunci când sunt tratate cu rosiglitazonă, în
conformitate cu observațiile clinice ale progresiei orbitopati ei Graves la un pacient [ 49] și cu o
creștere ușoară a proeminenței ochilor la un grup de pacienți [ 50] după tratamentul cu pioglitazonă
pentru diabetul zaharat de tip 2.
Creșterea producției de Glicozaminoglicani – GAG. GAG, sulfat de condroitină și
hyaluronan (acidul hialuronic), molecule hidrofile, se găses c în cantități crescute în țesutul
conjunctiv/adipos orbitar și în mușchii extraoculari. În prezența diferitelor citokine cum ar fi IL -1β
este stimulată producția de hialuronan cu acumularea de GAG și apariția edemului în țesutul intra

31
și perimuscular ceea ce determină expansiunea țesutului intraorbitar [51].
Mecanismul prin care modificările patologice determină manifestări clinice:
Modificările de la nivelul orbitei care duc la apariția semnelor și simptomelor specifice
orbitopatiei Graves sunt determinate în principal de creșterea volumului țesuturilor intraorbitale. Cel
mai frecvent semn este retragerea pleoapelor datorată activității simpatice excesive în mușchiul
Müller asociată retracței mușchiului levator.
Proptoza (protruzia oculară) apare datorită extensiei musculare care împinge spre înainte
globul ocular. În apariția proptozei este implicată elasticitatea țesutului orbitar fibros, predominant
a sclerei. Dacă proptoza este restricționată nu se mai eliberează presiunea intraorbitară ș i există
riscul compresiei nervului optic apărând ischemia și neuropatia optică.
Chemozisul și edemul periorbital sunt determinate de drenajului venos scăzut din interiorul
orbitei. Apare o restricție a ducțiilor oculare, inițial corelate cu gradul de hipe rtrofie musculară,
ulterior în stadiile avansate fiind determinată de fibroza care afectează mușchii extraoculari [52].
Manifestările suplimentare care pot agrava tabloul clinic sunt:
– cheratita: din cauza retragerii pleoapelor sau a proptozei cu î ntârzierea clipirii atunci când
apare expunerea prelungită a corneei. Cheratita netratată duce la ulcerare sau la perforarea corneei.
– afectarea serioasă a vederii apare în caz de neuropatie optică, cheratita, fotofobie, durere
orbitară, lăcrimare excesivă, diplopie ușoară și edem grav al pleoapelor. În orbitopatia Graves
neuropatia optică este consecința compresiei nervului optic de mușchii drepți extraoculari măriți,
care ocupă apexul îngust al orbitei. Recuperarea vederii este obținută prin trata ment chirurgical de
decompresie și prin folosirea glucocorticoizilor. Alte cauze de neuropatie optică sunt reprezentate
de întinderea nervului optic și ischemie [53].
Factorii declanșatori ai Orbitopatiei Graves
Nu este cunoscut factorul decl anșator al orbitopatiei deoarece aceasta poate debuta înainte, după
sau la momentul diagnosticării bolii Graves -Basedow fără a fi corelată cu hipertiroidismul, dar și
concomitent cu tiroidita autoimună.
Oricum orbitopatia Graves este prezentă doar l a 25-50% dintre pacienții cu hipertiroidism
Graves.
Trei condiții și factori sunt incriminați în precipitarea apariției orbitopatiei Graves:
– Tratamentul cu iod radioactiv al hipertiroidismului din boala Graves -Basedow:
Tratamentul bolii Graves -Basedow cu 131I agravează orbitopatia Graves activă, în special la
fumători și în prezența unor nivele mult crescute de T3 dar și a pacienților cu evoluție scurtă
(recentă) a bolii [ 54]. Creșterea nivelelor sanguine ale anticorpilo r anti -tiroidieni și anticorpilor anti –

32
receptor TSH (TRAb) care apar la 3 -5 luni postiradiere cu 131I demonstrează exacerbarea inflamației
tiroidiene sau autoimunității, posibila cauză a agravării orbitopatiei. Prevenția agravării se realizează
cu ajutorul tratamentului cu glucocorticoizi, nivelul seric al anticorpilor circulanți rămânând
nemodificat.
– Apariția hipotiroidismului iatrogen:
Oricare ar fi modalitatea de tratament, dar mai ales după terapia cu 131I, hipotiroidismul iatrogen
a fost recunos cut ca un factor de risc pentru orbitopatia Graves, [ 55].
– Fumatul, reprezintă un factor agravant cert și modificabil.
Un al patrulea factor agravant ar putea fi reprezentat de traumatisme, care sunt implicate în
mixedemul pretibial, cu fiziopatolo gie asemănătoare orbitopatiei.
Nu au fost identificați factori protectori sau care ar putea preveni orbitopatia Graves. A fost
demonstrată existența unei legături între riscul orbitopatiei Graves și durata bolii Basedow active.
Copiii și adolescenți i fac forme mai ușoare de orbitopatie Graves, iar prevalența orbitopatiei este
mai scăzută.
Orbitopatia Graves poate fi declanșată de autoimunitatea umorală:
Orbitopatia Graves este o boală autoimună corelată cu bolile tiroidiene autoimmune: există o
asociere de 100% cu bolile autoimune tiroidiene și apare în boala Graves tipică, observată în timpul
reconstituirii imune după terapia antiretrovirală pentru infecția HIV sau după eliminarea limfocitelor
iatrogene de către anticorpul m onoclonal anti -CD52 în scleroza multiplă [ 56], țesuturile orbitare
sunt infiltrate cu celule inflamatorii și imune, iar studiile realizate prin imunizarea șoriceilor
împotriva receptorului TSH demonstrează apariția modificărilor inflamatorii intraorbitare
asemănătoare celor din orbitopatia Graves.
Nu au fost încă elucidate antigenele implicate în orbitopatia Graves.
Dar Banga și colab. au stabilit pe șoareci experimental imunizare pentru Receptorul de TSH
care se traduce prin niveluri crescute de TRAb și boală asemănaătoare Orbitopatiei Graves care
cuprinde inflamație, adipogeneză și fibroză.
Asocierea orbitopatiei cu bolile autoimune tiroidiene a condus la ipoteza că tiroida și țesuturile
orbitare au antigene comune:
a). Tiroglo bulina : a fost identificată în țesutul fibro -adipos în cantitate mai mare decât în
mușchiul extraocular. Cu toate acestea tiroglobulina se fixează slab la nivelul structurilor orbitei
nefiind un antigen major al patogeniei orbitopatiei.
b). Receptorul TSH : în comparație cu pacienții sănătoși a fost evidențiat un nivel mai mare

33
al receptorului TSH în țesuturile orbitare ale pacienților cu boala Graves -Basedow. Din această
cauză s -a considerat că acesta are un rol major în patogenia bolii Graves. Și proteina funcțională a
receptorului TSH a fost identificată la nivelul țesuturilor. Expresia crescută a receptorului TSH este
paralelă cu diferențierea adipogenă a fibroblastelor preadipocite ale orbitei, iar IL -6 le mărește pe
ambele [ 46, 57, 61]. Cascada de semn alizare poate fi diferită de exemplu PI3kinază/pAkt mai
degrabă decât activarea TSH -R stimulează producția de cAMP [ 47, 58]. Creșterea expresiei de TSH –
R este în paralel cu diferențierea adipogenă a fibroblastelor preadipocitare orbitale în timp ce IL -6
le stimulează pe ambele. Totuși nivelul de expresie al TSH -R este foarte scăzut chiar la pacienții cu
boală active în ciuda exprimării semnificativ crescute a citokinelor inflamatorii [60]. Receptorul
TSH a fost evidențiat la nivelul ARN -m și la nivel protei c în țesuturi fără legătură cu boala sau
orbitopatia Graves. Transducția preadipocitelor orbitare cu un receptor TSH mutant activator,
simultan cu stimularea diferențierii adipocitelor, s -a dovedit a bloca adipogeneza indusă de PPAR –
γ [59, 60 ].
c). Receptorul IGF-1: Kohn a demonstrat prezența anticorpilor receptorului anti -IGF-1,
considerați cu potențial patogen, în sensul că TRAb poate precipita receptorii de tirozin -kinază și în
special IGF -1 receptor, fapt demonstrat la pacienții cu orbitopatie Graves. Anti corpii capabili de a
concura cu legarea IGF -1 de fibroblastele orbitare au fost identificați la un pacient cu boala Graves
și ar putea activa prin receptorul IGF -1, exprimat de fibroblastele orbitare, producția de chemokine
RANTES și IL -16 în plus față de producția de acid hialuronic [61, 62].
Există o asociere între receptorii de TSH și IGF -1 în fibroblastele orbitale pentru a produce un
autoantigen unic pentru Orbitopatia Graves, astfel o terapie combinată pentru a ținti ambii receptori,
TSH -R și IGF-1R ar reprezenta o strategie terapeutică eficientă [64].
d). Antigenele mușchilor extraoculari : Nu sunt date suficiente pentru implicarea auto –
antigenelor din mușchii extraoculari în patogenia orbitopatiei Graves.
Există o combinare de factori care țin de țesuturile orbitare și care s -ar putea să acționeze astfel:
celulele T autoreactive implicate în bolile autoimune tiroidiene și condițiile locale specifice
recunosc structurile antigenice orbitare, ca prezența fibroblastelor/preadipocit elor cu caracteristici
funcționale unice, beficiind de inervarea musculară crescută inclusiv răspunsurile exagerate la
citokinele pro -inflamatorii [63]; Lipsa activității hialuronidazei care se explică și prin faptul că
orbita derivă din creasta neurală i ar grăsimea orbitală posedă multe dintre caracteristicile țesutului
adipos brun. Acest tip de țesut adipos este mai abundent la adulți decât s -a anticipat anterior și mult
mai abundent la fumători [ 63].
Alți factori care ar putea determina asocierea pato logiilor tiroidei și orbitei:

34
a). Tiroida și orbita au în comun ganglioni limfatici de drenaj, astfel că sensibilizarea la
antigenii tiroidieni ar putea fi extinsă la orbită prin transferul de celule dendritice provenind din
tiroidă [65].
b). Celulele B autoreacti ve la receptorul TSH ar putea acționa la nivel local în calitate
de celule prezentatoare de antigen determinând inițierea și dezvoltarea autoimunității locale.
Celulele B autoreactive, ca prezentatoare de antigen, sunt dovedite ca participante în acest pro ces
autoimun de către efectul anticorpilor monoclonali anti -CD20 (rituximab) care efectuează o deleție
de celule B și pre -B dar nu de către plasmocite secretante de IgG [ 66, 67]. Efectul terapeutic al
rituximab -ului a fost observat după o singură doză (500 sau 1000 mg) la aproape toți pacienții
raportați de literatură cu orbitopatie Graves care nu au recidivat după un ciclu de tratament [ 68, 69].
După rituximab s -a observat depleția, pe lângă celulele CD20, și d epleția celulelor CD3 sugerând
că acest tratam ent poate modifica (în sensul închiderii, blocării) mecanismul progresiv orbitopatiei
Graves și să modifice cusul natural al bolii [ 70].
c). Interacțiunea dintre celulele inflamatorii, macrofagele și celulele mastocitare, care
infiltrează orbita, limfocitele T și B cu fibroblastele orbitare prin intermediul citokinelor duce la
amplificarea reacțiilor inflamatorii și autoimune. După cum arată evoluția monofazică a orbitopatiei
Graves, reacția inflamatorie este autolimitată și se dezvoltă fibroza, în special în mușchii
extraoculari. Fibrocitele reprezintă o altă sursă de TSH receptor. Aceste celule hematopoetice stem
CD34+ sunt generate in vitro din celule mononucleare circulante la pacienții cu boală Graves la care
este mult mai abundent, celulele exprimând niv ele crescute în țesutul orbital din orbitopatia Graves
unde sunt exprimate nivele crescute atât de IGF -1R cât și de TSH -R.
d). Adipogeneza orbitală poate fi dependentă de producția locală de cortizol prin reglarea
11β-hidroxisteroid dehidrogenazei (11β -HSD) ti p 1, enzima care activează cortizonul în cortizol
atât în țesutul subcutanat cât și în țesutul adipos omental. Activitatea 11β -HSD este crescută în
adipocitele mature diferențiate din orbitele prelevate de la pacienții cu orbitopatie Graves. În plus
11β-HSD1 reglează producția de citokine proinflamatorii de către celule stromale adipoase din
orbitopatia Graves, dar nu controlează celulele stromale adipoase indicând prin aceasta că generarea
crescută de cortizol local poate avea o acțiune antiinflamatoare l ocală. Acest fapt poate să antreneze
apariția unor noi abordări terapeutice prin folosirea inhibitorilor de 11β -HSD1.
e). Date recente sugerează că dezvoltarea țesutului adipos poate fi crescută de hipoxie
determinate de către inflamația și tumefierea țesuturi lor orbitale.
Hipoxia determină apariția HIF -1 (factorului 1 inductibil prin hipoxie) promovând atât
vascularizația cât și adipogeneza în consecință căile dependente de HIF -1 contribuie la deteriorarea

35
orbitopatiei Graves [73]. Astfel țintind atât HIF -1 cât și VEGF p oate reprezenta o opțiune
terapeutică pentru prevenirea deteriorării orbitopatiei Graves.

Figura 12. Fibroblastul orbitar participă la activarea și
perpetuarea procesului inflamator prin exprimarea HLA -DR
și a moleculelor de adeziune, precum și prin producția de
chemoatractanți și citokine.

Următoarele interleukine, IL -1, IL -4 și IFN -γ au fost detectate în țesutul conjunctiv orbitar al
pacienților cu orbitopatie Graves. Celulele T obținute din țesut orbitar par a provoca un model mixt
Th1/Th2.
Th1 (IL -2, IFN -γ, TNF -α) predomină în cazul orbitopatiei Graves cu debut recent iar modelul Th2
(IL-4, IL -5, IL -10) ar putea fi asociat cu remisia [ 69]. IL-6 se găsește în majoritatea clonelor de
celule T în orb itopatia Graves. In vitro, citokinele au multe efecte stimulatoare asupra fibroblastelor
orbitare [ 63] (Figurile 8 -9). Creșterea exagerată a producției de glicozaminoglicani, în special de
acid hialuronic, de către fibroblaste este esențială pentru mărirea de volum a țesuturilor retroorbitare.
Deoarece fibroblastele orbitare nu secretă hialuronidază, acidul hialuronic se acumulează și matricea
extracelulară este modificată prin acțiunea crescută a inhibitorilor de proteinază.
Curba lui Rundle arată c ă evoluția orbitopatiei Graves este monofazică și pare a fi autolimitată,
fibroza dezvoltându -se ulterior și în mod deosebit la mușchii extraoculari.
Citokinele pot avea efecte stimulatoare pe fibroblastele orbitale astfel
– Cresc expresia moleculel or HLA de clasă 2, a proteinelor de șoc termic 72 și ICAM -1;
– Stimulează producția de PGE 2, modulator al răspunsului imun;
– Stimulează producția de chemoatractanți (IL -16, RANTES) precum și IL -6;
– Crește sinteza de GAG;
– Induce remodelarea matrixului e xtracelular prin modularea mediului proteolytic pericelular;
– Stimulează diferențierea adipocitară (TGF -β, IFN -γ și IL -1);
– Stimulează adipogeneza (IFN -α având efect inhibitor);

36
– Fibroblastele orbitale sunt reglate înalt (up -regulated) de către IFN -γ pentru a exprima CD40 care
duce la activarea fibroblastelor;
– Țintind IL -1 (in vitro), TNF -α și IL -6 în studii preliminare deschise s -a demonstrat rolul patogen
al acestor citokine în faza activă a orbitopatiei Graves;
– Th1 (mediat celular) și Th2 (mediat umoral) ca răspuns al celulelor T demonstrează necesitatea
celulelor T de a selecta IL -17 în concordanță cu celulele Th17. Viziunea actuală este că celulele Th1
inițiază răspunsul autoimun iar celulele Th17 sunt necesare pentru distrugerile tisulare.
Recent s -a evidențiat o asociere între orbitopatia Graves și TRAb, care sunt detectabili la
aproape 100% din pacienții cu orbitopatie Graves asociată cu tiroidita autoimună, existând o
corelație evidentă între nivelur ile TRAb și gravitatea orbitopatiei [ 70]. Absența orbitopatiei la nou –
născuții hipertiroidieni cu hipertiroidism determinat de TRAb duce la concluzia că aceștia nu sunt
responsabili de orbitopatie.

Figura 13. Patogenia orbitopatiei Graves este reprezen tată de
diferențierea fibroblastelor preadipocitelor în adipocite. Evoluția
aceasta se află sub controlul efectuat de citokine și de activarea
PPAR -γ. Pentru patogenia bolii este definitorie legătura dintre
diferențierea adipogenă și expresia de la suprafa ța celulei a unui
receptor TSH funcțional.

Factorii de risc nemodificabili pentru orbitopatia Graves (sexul masculin și vârsta) sunt
semnificativi, deși mai mult pentru gravitatea bolii decât pentru incidența acesteia [ 71].
Orbitopatia Graves, nu prezintă o agregare familială clară, deși boala Basedow prezintă o
predispoziție genetică determinată în urma studiilor efectuate pe gemeni.
Boala Graves -Basedow pare a fi moștenită, ca o tulburare multigenică complexă, iar st udiile
privind genele candidate (HLA la cromozomul 6p21, CTLA4 la cromozomul 2q33, LYP la
cromozomul 1p13 și TSHR la cromozomul 14) sunt promițătoare. Gena CTLA4 este asociată cu o
susceptibilitate la orbitopatia Graves.
În ceea ce privește TSHR , o lucrare recentă, care a utilizat polimorfismele unice de nucleotide,
a identificat o asociere a regiunii TSHR cu boala Graves -Basedow, dar nu și cu tiroidita autoimună
[72].

37

Figura 1 4. Rolul diferitelor celule T în inițierea și progresia bolilor autoimune.
Există o corelație evidentă între nivelele de TRAb și severitatea orbitopatiei Graves [55]. Într –
un studiu, TSHBII și TSHIg au fost strâns corelate cu scorurile de activitate c linică a orbitopatiei
Graves, cu toate că există o corelație slabă între nivelele de TRAb și proptoză. Într -un alt studiu s -a
arătat că nivelele și prevalența TRAb au fost mai mari la pacienții cu evoluții mai severe a
orbitopatiei; la 50% dintre pacienți TRAb s -a demonstrat că reprezintă un factor de risc semnificativ,
independent de vârstă și de fumat. În continuare rolul direct al TRAb în orbitopatia Graves este în
dezbatere. Activarea TSH -R contribuie la mecanismul patogenic indirect. Un studiu de caz a l unei
femei cu orbitopatie Graves arată că, în ciuda faptului că a fost rezistentă la terapia cu
glucocorticoizi, s -a îmbunătățit semnificativ după inhibitori de ciclo -oxigenază 2 (celecoxib).
Explicația posibilă poate fi: adipogeneza poate fi declanșată de celulele T activate prin producția de
agonist PPAR -γ într -o manieră dependentă de ciclo -oxigenaz ă 2; limfocitele pacientei posedă o
expresie crescută de ciclo -oxigenază 2; TRAb circulant poate fi activat de celulele T pentru a
produce agonist PPAR -γ car e declanșează adipogeneza. În consecință TSH -R orbital poate avea o
infiltrare crescută de celule T și B specifice pentru TSH -R, acestea pot sintetiza o varietate de
cytokine sau autoanticorpi care să stimuleze producția de acid hyaluronic de către fibrobl aste.
Activarea TSH -R – ului poate fi determinat ă de tirostimulină, un nou membru al familiei de hormoni
glicoproteici, care este exprimat în multe țesuturi, inclusive în orbită, dar nu este prezent în
circulație.

38
Factorii de mediu care cresc riscul și severitatea orbitopatiei Graves
Infecțiile și fumatul au fost factorii propuși din care fumatul rămâne factorul de risc cel mai
modificabil, crescând incidența și gravitatea orbitopatiei Graves. Foștii fumători prezintă un risc
mai mic decât fum ătorii actuali de a dezvolta orbitopatia, chiar și în cazul unui consum de tutun
comparabil de -a lungul vieții. Fumatul influențează evoluția orbitopatiei Graves: răspunsul la
tratament este mai slab și mai întârziat la fumători. Fumatul crește riscul de p rogresie a orbitopatiei
după tratamentul cu iod radioactiv. Pacienții cu boală Graves -Basedow care fumează prezintă un
risc de 5 ori mai mare de a dezvolta orbitopatie decât cei care nu fumează. Încetarea fumatului este
singura măsură preventivă a orbitopa tiei Graves.
Efectul fumatului depinde de doză: riscul relativ de diplopie sau proptoză a fost raportat ca
fiind de 1.8 la 1 -10 țigări/zi, 3.8 la 11 -20 țigări/zi și 7.0 la >20 țigări/zi. În cazul foștilor fumători,
riscul nu mai este semnificativ chiar și la >20 țigări/zi, ceea ce sugerează un efect direct și imediat
al fumatului. Concentrațiile plasmatice de citokine nu diferă la pacienții fumători și nefumători cu
orbitopatie Graves.
Mecanismele prin care fumatul poate acționa sunt u rmătoarele: radicalii superoxid generați de
fumat pot induce proliferarea fibroblastelor orbitale, hipoxia poate stimula proliferarea
fibroblastelor, producerea de GAG și adipogeneza, nicotina și gudronul pot crește expresia
moleculelor din clasa II HLA pr in fibroblastele orbitare în prezența IFN -γ iar extractul total de fum
de țigară crește producția de GAG in vitro de către fibroblastele orbitare, precum și adipogeneza
[73].
Efectul adipogen al extractului de fum de țigară este sinergic cu acela al IL -1.
Nu există totuși compuși relevanți în fumul de țigară iar în absența bolii tiroidiene, fumatul nu
pare sa altereze conținutul orbitei sugerând astfel că fumatul are în special un efect potențator (nu
crește expresia ICAM sugerând ca nu stimulează eliberare a de cytokine IL -1, TNF -α, IFN -γ de către
fibroblastele orbitei). Se cunoaște că procesul autoimun are ca țintă principală fibroblastele orbitare,
care induc, prin stimularea citokinelor pro -inflamatorii, interacțiunea cu celulele imune auto –
reactive activ ate prezente în țesuturile orbitare. Se produce un exces de GAG proliferativ și se pot
diferenția în adipocite, secretând citokine, chemoatractanți și un exces de PGE2.

Terapiile actuale se bazează pe imunosupresie nespecifică prin glucocorticoizi și pe
radioterapia orbitei. Ciclosporina este singurul medicament imunosupresor cu eficacitate în
combinație cu glucocorticoizi [78].
Alternativele terapeutice impuse de patogenia cunoscută sunt:

39
– suprapunerea funcțiilor modificate ale fibroblastelor orbitare:
Glucocorticoizii interferează atât cu producția de GAG, cât și cu cea de PGE (prostaglandina
E), reprezentând astfel cei mai specifici agenți, putând fi luați în considerare și alte grupe de
medicamente antiinflamatorii (de exemplu inhibitorii cicloo xigenazei și medicamentele
antiinflamatorii nesteroidiene). Datorită rolului său central în adipogeneză, utilizarea antagoniștilor
de PPAR -γ sau a modulatorilor selectivi de PPAR -γ reprezintă o cale de luat în considerare. Datorită
efectelor pleiotrope al e PPAR -γ asupra metabolismului, inflamației, fibrozei și reglării ciclului
celular mai sunt necesare studii suplimentare [79].
– ruperea semnalelor în cascadă care reglează procesul de remodelare tisulară și care determină
orbitopatia Graves:
Inhibiția combinată a PI3K -1A și mTORC1 reduce atât acumularea de acid hialuronic cât și
adipogeneza. De asemenea HIF1 reduce VEGF și adipogeneza care poate preveni remodelarea
tisulară dependentă de hipoxie și expansiunea.
– inhibarea acțiunilor citokinelor:
Orbitopatia Graves pare a fi o boală indusă de citokine, prin urmare ar trebui luate în considerare
abordările anti -citokine (ca în artrita reumatoidă și boala Crohn). Anti -TNF -α (etanercept)
neutralizează expresia altor cito kine pro -inflamatorii, a fost testată într -un mic studiu clinic deschis
pe 10 pacienți cu unele îmbunătățiri ale CAS de la moderat până la marcat la 60% dintre pacienți
[74]; toleranța a fost satisfăcătoare. S -a luat în considerare și utilizarea de anti -IL-1 și anti -IL-6. S-
au folosit de asemenea într -un studiu anticorpi monoclonali antireceptori anti -IL-1 și anti -IL-6
(tocilizumab) cu rezultate promițătoare [75].
– deleția sau reglarea joasă a limfocitelor autoreactive activate :
Agonistul CTLA -4 (abatacept), un inhibitor puternic al proliferării celulelor T, a fost testat în
psoriazis și artrita reumatoidă. Un anticorp monoclonal anti -CD3 umanizat non -mitogen (efectul ar
fi acela de inducere a CD8+, CD4+, CD25+ și a celulelor T re glatoare) s -a dovedit a fi benefic în 2
studii clinice controlate în cazul diabetului zaharat de tip 1. În cazul orbitopatiei Graves, două studii
au arătat recent efectul benefic potențial al depleției celulelor B prin anticorpul monoclonal anti –
CD20 (rit uximab) [67, 68]. Rezultatul cel mai interesant obținut la pacienții tratați cu rituximab este
reprezentat de lipsa recidivei bolii după o singură doză de tratament, fapt care sugerează că anticorpii
monoclonali anti -CD20 determină o depleție a țesuturilor țintă de celule B care acționează ca celule
prezentatoare de antigen într -un stadiu timpuriu al bolii. Sunt disponibile și alte căi de depleție a
celulelor B prin blocarea liganzilor familiei TNF cum ar fi BAFF și APRIL. Un alt studiu controlat
și randomi zat cu belimumab, un anticorp monoclonal anti -BAFF comparat cu steroizi se află în

40
desfășurare plecând de la dovezile preliminare că BAFF și receptorii săi sunt exprimați pe tirocite
și concentrațiile serice de BAFF sunt crescute atât în boala Graves -Based ow cât și în orbitopatia
Graves [76]. Alte abordări recente folosesc antagoniști ai TSH -R sau anticorpi blocanți ai TSH -R
sau molecule mici cu activitate de blocare a TSH -R [77, 78] . Antagonizarea in vitro a TSH -R reduce
secreția de acid hialuronic de cătr e fibroblastele orbitei [79].
Oricum, sunt necesare mai multe studii clinic e pentru a evalua și a clarifica riscurile și
beneficiile efective ale acestor alternative terapeutice noi sau novatoare.

41

CAPITOLUL 3

Manifestările clinice ale orbitopatiei Graves și investigațiile paraclinice

3.1. Manifestările clinice ale orbitopatiei Graves
Majoritatea pacienților remarcă modificări ale aspectului faciesului incluzând roșeața ochilor
sau a pleoapelor, umflarea sau senzația de greutate care afectează pleoapele superioare și/sau
pungile (cearcănele) de sub ochi. Cel mai frecvent semn este reprezentat de edemul palpebral urmat
de asinergismul pleoapei superioare la mișcarea inferioară a globulu i ocular (așazisul asinergism
oculo -palpebral sau semnul von Graefe). În timpul orbitopatiei Graves , 40% dintre pacienți dezvoltă
simptome în legătură cu iritarea suprafeței oculare cum ar fi senzația de „corp străin” sau „nisip”,
fotofobie și hiperlăcrima re. Unii pacienți dezvoltă un model de afectare tisulară, în timp ce alții
prezintă un model diferit, diferențele fiind probabil cauzate de variații anatomice: sechelele
secundare ale orbitopatiei Graves sunt legate de interacțiunea dintre gradul și viteza de debut a
inflamației și modificările anatomice ale orbitei, care sunt determinate de rasă.
Există o variație rasială în poziția relativă a globului ocular în orbită și laxitatea septului orbital
anterior. Se cunoaște că mușchii sunt implicați asimetric. Majoritatea pacienților prezintă o anumită
implicare musculară la imagistică, dar mai puțin d e 10% dintre pacienți par a avea dimensiuni
musculare normale cu expansiunea doar a grăsimii orbitale. Acest lucru poate în continuare duce la
proptoză; totuși, restricția mișcărilor oculare este rară, iar atunci când survine este difuză mai
degrabă decât localizată la unul sau mai mulți mușchi.
Cel mai frecvent semn este retracția pleoapei superioare care afectează 90 – 98% dintre pacienți
și care este evidentă la o privire atentă (semnul Kocher). Dacă retracția palpebrală superioară
lipsește, diagn osticul este îndoielnic. Conturul pleoapei superioare retractate pune în evidență o
evazare laterală, o apariție care este aproape patognomică pentru orbitopatia Graves. Atât retracția
pleoapei superioare cât și a pleoapei inferioare cu cel puțin 1 mm. (ac easta fiind minus 2 mm. la
normal) face vizibilă sclera (albul ochiului), determinând așazisa privire de „spaimă”. Exoftalmia
(cunoscută ca proptoză) este de asemenea foarte frecventă și se corelează cu o retracție palpebrală
inferioară semnificativă; aceș ti pacienți prezintă o închidere incompletă a pleoapelor (lagoftalmia).
Vederea dublă este rară la debutul bolii dar poate fi menționată inițial la trezire, în condiții de
oboseală sau la privirea către extremități. Mișcările oculare pot fi acompaniate de dureri iar dacă
orbita este congestionată extrem atunci pacienții pot dezvolta dureri orbitale și în repaos. 5% dintre

42
pacienți acuză simptome vizuale cum ar fi alterarea percepției culorilor sau tulburarea vederii
(vedere neclară sau încețoșată) care poat e fi localizată sau generalizată. Aceste simptome vizuale
sunt markeri potențiali semnificativi de neuropatie optică distiroidiană. Dacă aceasta este asimetrică
atunci modificările pupilare aferente vor fi evidente de asemenea, identificarea acestor condiț ii
reprezentând o reală urgență endocrinologică și oftalmologică. Ulcerațiile corneene care amenință
vederea sunt mai puțin frecvente decât neuropatia optică distiroidiană dar sunt potențial
devastatoare. Ulcerațiile corneene se pot dezvolta numai atunci c ând protecția corneeană este
pierdută, aceasta apărând la pacienții care au lagoftalmie și la care corneea ramâne vizibilă atunci
când pleoapele sunt închise. La 90% dintre indivizi globul ocular se rotește în sus odată cu
închiderea pleoapelor pentru a pr oteja corneea. Dacă mușchiul drept inferior este mai încordat cum
se întâmplă în orbitopatia Graves , atunci acest reflex normal (fenomenul lui Bell) este pierdut,
lăsând corneea într -o poziție mai vulnerabilă. Alte semne / simptome neobișnuite ale orbitopa tiei
Graves includ cheratoconjunctivita limbică superioară, inflamația carunculei și / sau a plicii și
episoade de subluxație a globului ocular (cazuri foarte rare care afectează mai puțin de 0,1% dintre
pacienți). De remarcat că doar 5% dintre pacienți pr ezintă o constelație completă de semne clasice:
retracție palpebrală, exoftalmie, disfuncția nervului optic, afectare musculară extraoculară și
hipertiroidism.
Orbitopatia Graves prezintă o evoluție mai gravă la fumători și accelerarea procesului d e
îmbătrânire la nivelul pielii, deci poate influența modificările țesuturilor moi.
Inflamația se dezvoltă în țesuturile orbitale moi și în special, în mușchi și țesutul adipos,
producându -se glicozaminoglicani hidrofili, care determină umflarea țes uturilor (în special la
nivelul pleoapelor).
Afectarea mușchi lor duce la o disfuncție determinată de o insuficientă relaxare, care limitează
mișcarea globului ocular și dacă este o hipertrofie musculară asimetrică, provoacă o vedere dublă
(diplopie). În orbită, cavitate inextensibilă, există o teacă fascială, care se întind e de-a lungul părții
superioare și inferioare a deschiderii orbitale, denumită sept orbitar anterior, care limitează mișcarea
anterioară a conținutului orbitar.
La pacienții care prezintă creșterea de volum a țesutului orbitar și un sept orbitar ant erior foarte
strâns și care în mod compensator, nu pot dezvolta o proptoză semnificativă, vor prezenta o creștere
marcată a presiunii intraorbitare, care face să crească presiunea asupra nervului optic ducând la
pierderea vederii, modificări de percepție a culorilor.

43
În schimb, pacienții cu o creștere a țesutului moale intraorbitar, dar cu un sept orbitar anterior
flasc, se vor „auto -decomprima” și vor dezvolta exoftalmie, fără o modifi care importantă a presiunii
intraorbitare. Acesta reprezintă mecanismul apariției neuropatiei optice distiroidiene la pacienții cu
restricție musculară, dar fără proptoză, așa cum este ilustrat schematic în Figura 10 [208].

Figura 1 5. Reprezentarea schematică a efectelor secundare ale orbitopatiei Graves.
a Relațiile normale ale structurii din interiorul orbitei.
b Comprimarea evidentă a nervului (săgeți albe) cauzată de creșterea volumului muscular orbitar, neînsoțită de
o proptoză semnificativă.
c Auto -decomprimarea evidentă. Nervul optic poate fi compromis prin întindere [208].

Retracția pleoapei superioare se datorează unei stimulări simpatice a mușchiului Müller,
contracției mușchiului ridicător al pleoapei exterioare precum și cicatrizării dintre fascia glandei
lacrimale și levator, care dă naștere la evazarea laterală [ 209]. Limitarea mușchiului drept inferior
duce la o retragere a pleoapei superioare [210].

Retracția pleoapei inferioare se corelează cu exoftalmia, n eexistând în prezent o dovadă de
implicare directă a mușchilor retractori ai pleoapei inferioare.

Toate semnele corneene ale orbitopatiei Graves sunt fenomene secundare orbitopatiei.
Deschiderea palpebrală largă duce la o evaporare accentuată a lacrimilor , care, combinată cu o
clipire insuficientă, provoacă eroziuni punctiforme superficiale și simptomele iritării suprafeței.
Mecanismul ulcerației corneene decurge din lagoftalmie, expunerea corneei, proptoza, retracția
pleoapei inferioare și/sau secundar un ei disfuncții a mușchiului ridicător al pleoapei superioare,
însoțită de obicei de un mușchi drept inferior strâns [ 211].

44
Etapele orbitopatiei Graves sunt:
Încă de la debut, în prima etapă simptomele și semnele se agravează, cu inflamație evidentă,
fiind urmată de o etapă de platou, în care nu urmează alte modificări importante.
Ulterior, urmează o etapă de îmbunătățire progresivă până când, nu mai survine nici o
schimbare, deși pot rămâne modificări permanente (sechele) atât în ceea ce privește funcția cât și
aspectul. „Gravitatea” sau „Severitatea” descrie gradul de deficit funcțional și/sau cosmetic.
„Activitatea” se referă la existența inflamației. Ceea ce este acum evident este faptul că primele
trei etape sunt reprezentate de o perioadă de timp, în care se consideră că există inflamație, iar
acestea sunt cunoscute ca etapele „active” ale orbitopatiei Graves. În schimb, etapa finală nu este
însoțită de alte modificări spontane, întrucât orice inflamați e probabil că s -a remediat și, prin urmare,
la aceasta se face referire ca fiind etapa inactivă a orbitopatiei.

Figura 1 6. Relația dintre activitate și gravitate (Curba lui Rundle) [212].

Precizarea fazei orbitopatiei Graves la evaluarea clinică este esențială pentru stabilirea unui
plan de management corect, întrucât terapiile imunomodulatoare sunt eficiente numai atunci când
există o inflamație activă. Tratamentele chirurgicale, cum ar fi chirurgia strabi smului, ar trebui
efectuate doar atunci când orbitopatia este inactivă. Boala care pune în pericol vederea apare în mod
înșelător în timpul orbitopatiei Graves active, prin urmare, simptomele și semnele de ulcerație
corneeană și neuropatia orbitară distiro idiană ar trebui căutate activ în timpul acestei etape.

Evaluarea gravității orbitopatiei Graves
Caracteristicile care sunt evaluate pentru stabilirea gravității sunt: umflarea pleoapelor,
deschiderea pleoapelor, proptoza (exoftalmia), motilitatea oculară, acuitatea vizuală, vederea în
culori, răspunsurile pupilei și aspectul corneei și al discurilor optice.
Clasificarea NOSPECS a fost concepută de Werner în anul 1977 ca o modalitate de a sumariza
severitatea orbitop atiei Graves, având o scală a modificărilor oculare, asociată diferitelor
caracteristici clinice. În lipsa unor definiții exacte, evaluarea pacienților nu se poate realiza. În ciuda
acestui fapt, clasificarea mnemotehnică NOSPECS rămâne un instrument util al caracteristicilor
orbitopatiei Graves care trebuiesc evaluate.
Pentru evaluarea diferitelor semne ale gravității este necesară o metodă mai precisă.
1. Deschiderea palpebrală: Înălțimea verticală a pleoapei în poziția mediană a pupilei se
măsoară după c e a fost stabilizată mai întâi poziția capului pacientului și fixată pentru a reduce
artefactele, și după închiderea ochiului opus, dacă este prezent strabismul vertical. Se înregistrează
atât poziția pleoapei superioare, cât și a celei inferioare, în rapo rt cu limbul respectiv. Evazarea
laterală nu este luată în considerare.
2. Implicarea țesuturilor moi: Deși implicarea țesuturilor moi indică activitate, gradul de
umflare a țesuturilor moi descrie de asemenea gravitatea.
3. Exoftalmia (proptoza): Este măs urată folosind un exoftalmometru Hertel.
4. Disfuncția mușchilor extraoculari: Pot fi folosite numeroase metode de evaluare a
mușchilor extraoculari, dintre care unele sunt mai relevante pentru cuantificarea gravității
orbitopatiei Graves decât altele. Pun ctajele diplopiei au un caracter subiectiv, sunt simple și utile
(tabelul II) însă schimbări semnificative, în ceea ce privește limitarea motilității, pot scăpa fără a fi
înregistrate. Practic nu există o subordonare a gradelor de risc dar anumite restricț ii musculare, chiar
mici, pot avea un impact semnificativ (de exemplu la conducătorii auto care prezintă diplopie
inconstantă la privirea laterală sau la privirea în sus).

Tabelul I . Schemă pentru punctarea subiectivă a d iplopiei: după Bahn și Gorman 1987 [1 60].

Gradul I diplopie intermitentă, prezentă numai atunci când pacientul a obosit
Gradul II diplopie inconstantă, prezentă numai la privitul lateral sau în sus
Gradul III diplopie constantă, prezentă numai la privirea primară, dar corectabilă cu prisme
Gradul IV diplopie constantă, care nu poate fi corectată cu prisme

46
În plus, s -ar putea argumenta faptul că gradul II poate fi mai puțin grav decât gradul I.
Prin urmare, sunt necesare evaluări obiective pentru a evalua inte rvențiile terapeutice.

Mușchiul drept lateral (0°) (abducție) 46.2* -52** Mușchiul drept superior (67°)**
43**
Elevație centrală (90°)* 33.8*
Mușchiul oblic inferior (141°)** 46** Mușchiul drept medial (180°) (aducțiune)
47.5* -51** Mușchiul oblic superior (216°)**
49**
Depresiune centrală (270°)* 58.4*
Mușchiul drept inferior (293°)** 62**

Tabelul II . Deplasările oculare medii la toate vârstele – în grade
Direcțiile privirii la ochiul drept (NB ochiul stâng este o imagine în oglindă în jurul ax ei verticale).
După Mourits și al.1994 [ 136]* și Haggertyt și al. [160] **

Mușchii extraoculari se pot comporta cu totul diferit pe parcursul orbitopatiei Graves.
Câmpurile de fixare unioculară (CFU) sunt valoroase, întrucât evaluează în mod independent
limitarea deplasărilor fiecărui ochi. Testul de acoperire cu prismă și câmpul vizual unic binocular
(CVUB) reflectă modificările la ambii ochi dar fiecare își păstrează un loc valoros în evaluare,
primul în planificarea chirurgiei strabismului, iar al doilea ca o modalitate utilă de a monitoriza
schimbările. Acestea rămân utile atunci când ambii ochi sunt anormali, spre deosebire de ecranul
Hess -Lees.
5. Patologia corne eană: Patologia corneană minoră se examineaz ă cu ajutorul lămpii cu fantă
pentru a detecta colorarea cu fluoresceină punctată iar patologia care constituie o amenințare pentru
vedere este evidentă la examinarea cu lanterna. În această situație, pleoapele nu se închid ușor pentru
a acoperi corneea, care rămâne vizibilă. Conjunctiva inferioară este roșie în general, iar dacă s -a
dezvoltat ulcerația, atunci se va vedea o opacitate gri sau chiar un abces în corneea inferioară.
Aceasta constituie o urgență oftalmologică.
6. Tulburările vizuale: Evaluările clinice pentru neuropatia orbitală distiroidiană cuprind
următoarele:

47
(a) Cea mai bună acuitate vizuală corectată a fiecărui ochi, care se măsoară cel mai precis cu o
diagramă logMAR, deși diagramele Snellen sunt mai disponibile.
(b) Vederea în culori. Se consideră că testarea axei albastru/galben detectează defectele aflate în
stare incipientă ale neuropatiei orbitare distiroidiene însă, cu toate acestea, planșele roșu -verde
pseudo -izocromatice (de ex., Ishihara) sunt ușor accesibile și rămân foarte ut ile în acest test. Fiecare
ochi este testat separat, utilizând o corecție de citire, după cum este necesar.
(c) Răspunsurile pupilei sunt evaluate cu ajutorul testului lanternei oscilante pentru evidențierea unui
defect aferent pupilei. Apar cu ușurință erori, mai ales dacă nu este respectată aceeași metodă, în
special la pacienții cu strabism manifest. Pacientul fixează privirea pe o țintă aflată la distanță și se
acordă atenție unei stimulări egale a ambilor ochi, având aceeași aliniere la axa vizuală, în tim p ce
lumina este deplasată între ochi alternativ.
(d) Fundoscopia va detecta umflarea anormală sau paloarea discului optic și prezența faldurilor
coroidiene, oferind informații pe baza cărora să se realizeze diagnosticul diferențial cu cataracta și
glaucomul. Se consideră că faldurile coroidiene se dezvoltă atunci când globul ocular este deformat
mecanic de efectele secundare ale mușchilor drepți măriți într -un spațiu restrâns. Pliurile sunt
orizontale și trec, în general, direct prin maculă, spre deosebire de faldurile retinei.
(e) Perimetria este rezervată pentru cazurile în care există o suspiciune de neuropatie orbitară
distiroidiană. Perimetria computerizată este utilizată cel mai frecvent.
Pe lângă cele prezentate se măsoară presiunea intraoculară. Valori rid icate se găsesc în mod frecvent
la pacienții care prezintă congestie orbitară și, cu toate că acestea pot crește la privitul în sus în
legătură cu un mușchi drept inferior restricționat [53].
Clasificarea actuală a severității orbitopatiei Graves cu relevanță asupra managementului
pacientului este bazată pe impactul orbitopatiei asupra calității vieții pacientului și asupra riscului
de pierdere a vederii. Cele trei categorii astfel recunoscute sunt: ușoară, moderat spre severă și
amenințătoare pentru pierderea vederii.
1. Forma ușoară – caracteristicile orbitopatiei Graves determină un impact minim asupra vieții
pacientului. Sunt prezente unul sau mai multe semne:
a) retracție palpebrală minoră ( < 2 mm) ;
b) afectarea ușoară a țesuturilor moi;
c) exoftalmie < 3 mm (peste intervalul normal pentru rasă și sex);
d) diplopie tranzitorie prezentă sau absentă;
e) expunere corneeană care răspunde la lubrificanți (lacrimi artificiale).

48
2. Moderată spre severă – pacienții fără orbitopatie amenințătoare pentru pierderea vederii ale căror
modificări oculare prezintă un impact suficient în viața de zi cu zi pentru a justifica imunosupresia
(dacă este activă) sau intervenția chirurgicală (dacă este inactivă); Pacienții prezintă unul sau mai
multe dintre urmă toarele senmne:
a) retracție palpebrală ( > 2 mm);
b) afectare moderată sau severă a țesuturilor moi;
c) exoftalmie > 3 mm ( peste intervalul normal pentru rasă și sex);
d) diplopie constantă sau inconstantă.
3. Orbitopatie amenințătoare pentru pierderea ved erii – pacienți cu neuropatie optica distiroidiană
(DON) sau cu leziuni corneene (ulcer corneean) determinate de expunerea severă; alte cazuri mai
puțin frecvente sunt reprezentate de subluxația de glob ocular, forme severe de ochi înghețat, falduri
(vălur i) coroidale, întunecarea vizuală posturală. Această categorie necesită intervenție
medicală/chirurgicală imediată.

Neuropatia optică distiroidiană.
Prezentarea tipică este a unui pacient simptomatic cu disconfort la suprafața ochiului sau dureri și
semne de restricție musculară. Afectarea țesuturilor moi nu este atât de importantă, deși scorul de
activitate clinică este adesea mai mare sau egal cu 4.
Scorul activității clinice imaginat și propus de Maurits și colab. [28] ține cont de:
– Senzație dureroasă sau opresivă pe, sau în spatele globului ocular;
– Durere la încercarea de a privi în sus, lateral sau în jos;
– Roșeața (eritemul) pleoapelor;
– Eritemul conjunctival;
– Chemozis;
– Edem inflamator la pleoapei;
– Inflamația carunculei sau a plicii;
– Creștere a exoftalmiei ≥ 2 mm în ultimile 1 -3 luni;
– Reducerea mișcărilor oculare cu ≥ de 8 ° în ultimele 1 -3 luni;
– Reducerea acuității vizuale în ultimele 1 -3 luni.
Apariția neuropatiei este insidioasă dar simptomele de încețoșare, de pierdere parțială a vederii
sau de saturare a culorilor poate să apară până la 80% dintre pacienți în condițiile unei acuități
vizuale păstrate. De obicei neuropatiile sunt bilaterale da r nu neapărat simetrice. Defectele în
percepția culorilor sunt prezente la majoritatea pacienților astfel încât semnele cu cea mai mare

49
specificitate pentru neuropatia optică distiroidiană sunt reprezentate de afectarea percepției culorilor
și de tumefiere a discului optic. Pacienții cu neuropatie optică distiroidiană aflați la cel mai înalt
nivel de risc sunt bărbații și pacienții vârstnici indiferent de sex. Vârsta medie de prezentare la
pacienții cu neuropatie optică distiroidiană este de 56 -57 ani în tim p ce vârsta medie pentru
orbitopatia Graves fără neuropatie optică distiroidiană este de 49 ani. Ceilalti factori de risc includ
diabet zaharat, care constituie un risc adițional de zece ori mai mare și fumatul.

3.2. Diagnosticul diferențial

Diagnosticul de orbitopatie Graves se bazează pe:
a). prezența de semne și simptome oculare;
b). prezența autoimunității tiroidiene;
c). excluderea oricărui alt diagnostic alternativ.

Deși niciun semn nu este specific pentru boala Graves, bilateral itatea simetrică a orbitopatiei la
un pacient cu tirotoxicoză (cunoscut ca având hipertiroidism asociat bolii Graves) stabilește
diagnosticul de orbitopatie Graves. Practic diagnosticul este unul la un pacient hipertiroidian cu
exoftalmie, retracție palpeb rală, restricție a mișcărilor oculare precum și evidențierea îngroșării
mușchilor extraoculari la CT / RM de orbită.

Cazurile care pretează la confuzie sunt acelea cu eutiroidism sau hipotiroidism și acelea cu
orbitopatie Graves asimetrică. Orbitopatia Graves eutiroidiană/hipotiroidiană poate să apară la
aproximativ 4% dintre pacienții cu orbitopatie [214]. Acești pacien ți dezvoltă de obicei o formă mai
asimetrică de orbitopatie și mai puțin severă. În aceste cazuri prezența autorimunității tiroidiene, în
special pozitivitatea pentru TRAb sau TSI (imunoglobulinele care stimulează tiroida) sau TSII
(imunoglobulinele care i nhibă legarea de TSH), sunt utile. Orbitopatia Graves unilaterală este rară
și a fost raportată la 6 -13,5% dintre pacienții cu orbitopatie Graves fără diferențe între sexe.
Interesant este că la pacienții cu orbitopatie Graves eutiroidiană, manifestările u nilaterale sunt
prezente în 20% dintre cazuri iar viceversa, orbitopatia Graves reprezintă 15% dintre cazurile cu
exoftalmie unilaterală. În timpul supravegherii active exofltalmia contralaterală se dezvoltă la 14%
dintre pacienții cu orbitopatie Graves un ilaterală. Tumorile pot fi prezente în 26% din cazurile cu
exoftalmie unilaterală iar prezența unei exoftalmii asimetrice la un pacient cu boală Graves nu poate
exclude cazul rar al unei tumori orbitale, făcând necesară investigația imagistică CT / RM a or bitei.

50
Elementele clinice care sunt cele mai utile pentru diagnosticul de orbitopatie Graves sunt:
– Edemul palpebral;
– Retracția palpebrală;
– Proptoza (exoftalmia);
– Restricția mobilității globului ocular;
– Punctarea sau ulcerarea corneeană;
– Reducerea acuităț ii vizuale.
La cei mai mulți dintre pacienți nu sunt prezente toate semnele clinice și de laborator, ceea ce
face diagnosticul mai dificil. Un grup de autori Mitchell AL și colab. Au propus în 2015 un
chestionar (DiaGO) prezentat mai jos (Figura 1 7.) [192]. Condițiile în care orbitopatia poate să apară
pot fi împărțite în trei categorii: inflamatorii sau infecțioase, vasculare și neoplazice.
Afecțiunile inflamatorii ale orbitei includ o serie de entități denumite ca pseudo -tumorale
(miozita, d acrioadenita sau sclerita), granulomatoza Wegener și sarcoidoza. Inflamațiile orbitei
determină exoftalmia unuia sau a ambilor ochi și deseori sunt asociate cu mărirea musculaturii
extraoculare la CT sau RM. Infecțiile orbitale cum ar fi celulita, mucocelu l sinusal sau
mucormicoza, sifilisul și infecțiile parazitare sunt greu de confundat cu orbitopatia Graves.
Afecțiunile vasculare ale orbitei care pot simula aspecte clinice ale orbitopatiei Graves sunt
reprezentate de fistulele sinusului cavernos d ural (șanțuri cu flux redus), fistule ale sinusului
carotidiano – cavernoase (șanțuri cu flux mare) și varicele orbitale. Aspectele anamnestice și studiile
radiografice adecvate facilitează, de obicei, diagnosticul corect.
Tumorile orbitei pot fi primare , secundare sau metastatice, determinând exoftalmie, dar numai
în mod excepțional pot fi bilaterale. Limfoamele totuși, pot apare în ambele orbite, dar absenta
îngroșării musculaturii extraoculare sau a retracției palpebrale ajută la diferențierea ace stora de
orbitopatia Graves.
Diagnosticul diferențial al exoftalmiei Graves – bilaterale dar și unilaterale – se face cu: fistulă
carotidă venoasă bilaterală, tromboză de sinus cavernos, meningiom de aripă sfenoidală, tumori
retrobulbare, gliom de nerv optic, melanom coroidal, tumori ale glandelor lacrimale,
rabdomiosarcom, extensii ale tumorilor sinusurilor paranaz ale, metastaze (melanom, cancer de sân,
cancer pulmonar, cancer renal și cancer de prostată), depozite leucemice, limfoame, hemangioame,
granulomatoză, uremie, hipertensiune arterială malignă, alcoolism cronic, obezitate, ciroză, terapie
cu litiu, amiloido ză, chiste epidermoide sau dermoide, corpi străini, BPOC, obstrucție mediastin
superior și boala Cushing.

51

Figura 1 7. – Chestionarul DiaGO .

52

Miastenia gravis trebuie să fie luată întotdeauna în considerare în evaluarea unei orbitopatii
presupuse a fi distiroidiană. Ambele afecțiuni implică o modificare a autoimunității și ambele pot
determina tipuri neobișnuite de strabism și poziție palpebrală.
Diagnosticul di ferențial pentru edemele palpebrale cuprinde:
1. Infecții ale pielii (impetigo, erizipel) sau infecții ale glandelor anexe (șalazion);
2. Toxine bacteriene sau clinice;
3. Boli autoimune (orbitopatia Graves dermatomiozită);
4. Alergii, (urticarie, edem angioneurotic, exeme, alergie de contact, înțepături de himenoptere sau
păianjeni, induse de medicamente);
5. Static (tumori orbitare, insuficiență cardiacă);
6. Metabolice (mixedem, sindrom nefrotic);
7. Alte cauze: sindromul de blefarocalazie, hemoragii.

Diagnosticul diferențial al retreacției palpebrale este reprezentat de :
1. Fiziologic (la nou născuți și la adulți, în anumite condiții);
2. Tirotoxicoza (prin stimulare simpatică pură);
3. Orbitopatia Graves (factori combinați);
4. Cicatrici după inflamații, traumatisme sau chirurgie;
5. În cazul ptozei unilaterale a ochiului contralateral (principiul lui Hering);
6. Fenomenul Marcus -Gunn;
7. Sindromul Parinaud;
8. Pareza miostafică din Parkinson;
9. Ciroză hepatică;
10. Medicamente simpatomimetice.
O atenție aparte în diagnosticul diferențial trebuie acordată miozitei orbitare, fistulei carotice
cavernoasă, limfomului non -Hodgkin, mengiomului orbitei și bolii orbitare legate de
imunoglobulina G4 . Miozita orbitară (cronică) reprezintă forma cea mai frecventă a unui sindr om
inflamator non -specific ale orbitei și constă în inflamația non -infecțioasă a unuia sau a mai mulți
mușchi extraoculari. Prezentarea clinică a cazului tipic presupune dureri oculare, la schimbarea
direcției privirii, tumefiere periorbitală și roșeață. S emnele clinice include de obicei diplopie,
roșeață conjunctivală în dreptul mușchiului drept afectat și proctoză. Toți mușchii pot fi afectați în
mod egal la ambele orbite, miozita orbitară imitând orbitopatia Graves în multe aspecte dar

53
elementele clinice și imagistice sunt de ajutor pentru diagnosticul diferențial (evoluția clinică
rapidă, cu dureri severe, de obicei fără retracție palpebrală, chemozis localizat numai la mușchi, cu
un răspuns complet și rapid la glucocorticoizi). Imagistic, afectarea nu e ste întotdeauna bilaterală,
implicarea în general fiind a unui singur mușchi, cu margini neregulate, cu semnal adipos și cu
implicarea tendonului muscular).

Boala orbitară legată de imunoglobulina G4.

Această afecțiune este una recent recu noscută fiind o boală fibroinflamatorie care poate afecta
mai multe organe, anterior fiind diagnosticată ca inflamație orbitară idiopatică sau hiperplazie
limfoidă reactivă. Este caracterizată prin infiltratele limfoplasmocitare cu plasmocite pozitive
pentru IgG4, fibroză, flebită obliterativă și infiltrare cu eozinofile și euzinofilie periferică. În unele
cazuri sunt remarcate nivele serice crescute de IgG4. Elementele clinice sunt: dactrioadenită
sclerozantă, mărirea nervilor orbitari și inflamație o rbitară sclerozantă iar consensul actual este cel
propus de Deshpande și colab. [215] și care constă în: două sau mai multe modificări histologice
orbitare dintre infiltrat limfoplasmocitar dens, fibroză fuziformă și flebită obliterativă, raportul
celulelor IgG 4+ / IgG+ > 40% sau mai mult de 100 plasmocite IgG4+ pe câmpul microscopic de
înaltă putere.
Atât men ingiomul orbitar cât și limfomul non -Hodgkin sunt afecțiuni rare care apar la pacienți
vârstnici.

3.3 Investigații paraclinice în orbitopatia Graves
Ecografia
Ecografia are o poveste lungă ca un test mai vechi în orbitopatia Graves prezentând avantajul
noninvazivității, premițând aprecierea grosimii și reflectivității musculare. Ecografia este o tehnică
ideală pentru detectare a afecțiunilor a 2/3 anterioare ale orbitei, nepermițând vizualizarea apexului
orbitar. Afectarea musculaturii extraoculare în cadrul orbitopatiei Graves se manifestă prin
creșterea dimensiunilor mușchilor și prin modificarea proprietății de transmisie acu stică a acestora.
Spațiul clar acustic ocupat de mușchi crește rezultând astfel ecouri mai înalte în ecografia
modulul M, iar în modul 2D apare o secțiune mai mare. Apare o creștere și o accentuare a diferenței
de transmisie acustică dintre musculat ura extraoculară și peretele osos.
În caz de nevrită optică, inflamația nervului optic se manifestă ecografic prin accentuarea
porțiunii sale intraorbitare.

54
Deoarece edemul musculaturii pe seama țesutului conjunctiv precede îngroșarea musculară, în
primele stadii ecografia detectează aceste modificări neobservabile pe CT.
Diagnosticul ecografic se poate pune în 85 -90% din cazuri. Confuzii de diagnostic se pot face
cu: miozita, limfomul și pseudo -tumori. Rolul este limi tat totuși și în mare parte a fost preluat de
CT și RM orbitare.
Tomografia computerizată
Tomografia computerizată este o tehnică neinvazivă rapidă ( < 5 min.), disponibilă și relativ
ieftină, care oferă detalii imagistice despre aatomia orbi tară și despre caracteristicile orbitopatiei
Graves. Se utilizează razele X pentru a evidenția diferențele de densitate dintre diferite țesuturi.
Prelucrarea rezultatelor prin computer are ca rezultat imaginea fotografică și valorile numerice
ale densităților ce sunt cuprinse pe o scală (scala Hounsfield) de la 0 la 1000 (unități Hounsfield –
UH).
În această scală se găsesc valori specifice cum ar fi: apa are 0 UH, osul are 500 UH, grosimea
orbitară și mușchii extraoculari 0 – 50 UH, neoplasmele, masele inflamatorii și hematoamele între
5 și 35 UH. Tehnicile moderne (spirale) nu necesită flectarea gâtului pacientului pentru a obține
secțiuni coronale iar reconstrucțiile pot fi efectuate în orice proiecție. Vizualizarea simultană atât a
structurilor osoase cât și a țesuturilor moi reprezintă unul dintre motivele pentru care examinarea
CT este solicitată înainte de decompresie. În plus CT este mai sensibil decât RM în identificarea
mușchilor extraoculari măriți. Expunerea rapidă re prezintă un beneficiu pentru pacienții vârstnici
dar cantitatea mare de radiații administrată cristalinului face să fie limitată în special la copii atunci
când se urmărește imagistic în timp pacientul.
Tomografia computerizată evidențiază lărgirea musculaturii extraoculare implicate din
orbitopatia Graves. În plus, tomografia poate detecta și leziunile din imediata vecinătate a apexului
orbitei și a pereților orbitari, ce nu pot fi detectate ecografic.
Este cea mai importantă metodă directă de diagnostic și de diagnostic diferențial al
oftalmopatiei Graves cu tumorile orbitare.
Rezonanța magnetică
Rezonanța magnetică, în contrast cu CT -ul, oferă o rezoluție mai bună, superioară acestuia a
țesuturilor orbitare moi precum și o evi dențiere a inflamațiilor orbitare non -orbitopatie Graves
și/sau a tumorilor orbitei, după caz. Imaginile de difuzie sunt folositoare în diagnosticul diferențial
al limfomului și al miozitei orbitare. Dezavantajul RM este reprezentat de costul mai mare și
perioada mai lungă de examinare inclusiv disponibilitatea mai redusă. În orbitopatia Graves RM
oferă avantajul adăugării informației cu privire la activitatea bolii cum ar fi edemul inflamator în

55
mușchii extraoculari apreciat prin măsurarea timpului de rela xare în T2 și/sau o inversiune tau
scurtă în secvența de revenire. Un timp de relaxare T2 crescut reflectă un conținut crescut de
protoni, edem – imagini care se corelează cu răspunsul clinic la tratamentul antiinflamator, făcând
astfel posibilă diferenție rea stadiului bolii active de faza inactivă.
Atât CT cât și RM permit aprecierea volumelor tesutului orbitar existând referințe, în special
pentru caucazieni, rezultate din studiul lui Regensburg și colab. [216, 217 ].
Octreoscan orbitar
Receptorii de somatostatin sunt exprimați pe fibroblastele orbitare. Captarea octreotidului este
mai mare la pacienții cu orbitopatie Graves activă decât în etapele inactive ale bolii. De asemenea
s-a demonstrat o bună corelație a răspunsului terapeutic la radioterapie orbitară [218]. Pot avea un
rol în identificarea pacienților care vor beneficia de terapie antiinflamatoare. Dezavantajul este
reprezentat de prețul crescut al investigației dar și de standardizarea meticuloasă necesară.
Alte invest igații paraclinice folosite mai rar și ocazional în orbitopatia Graves sunt:
ultrasonografie Doppler color (utilizată pentru a evidenția fluxul sanguin redus de la zona oftalmică
superioară), termografia (temperatura la nivelul suprafeței oculare și regiun ii perioculare este
crescută în orbitopatia activă), radiografia orbitară, venografia, arteriografia, orbitografia,
angiografia cu radionuclizi, FDG – PET CT.

56

CAPITOLUL 4

Principii terapeutice ale orbitopatiei Graves

4.1. Principii terapeutice de consens
În anul 2016 EUGOGO (Grupul European pentru Orbitopatia Graves) a publicat primul ghid
de management al orbitopatiei Graves [80] Vezi fig. 1 8.

Figura 1 8. Managementul orbitopatiei Graves

Întrebările la care trebuie să se răspundă atunci când este examinat pentru prima dată un pacient
suspectat ca având orbitopatie Graves sunt:
– Diagnosticul de orbitopatie Graves este corect ?
– Daca răspunsul este „Da”, cum putem aprecia activitatea și severitatea bolii ?
– Cât de sever este afectată calitatea vieții pacientului ?

57
După confirmarea bolii Graves, a funcției tiroidiene, aprecierea autoimunității tiroidiene
(ATPO, anticorpi anti Tgl și TRAb), CT sau R M orbitar, aprecierea și evaluarea activității și
severității bolii este esențială prin folosire a CAS (scorul de activitate clinică) [81]. Vezi figura nr.
19. Calitatea vieții pacientului cu boală Graves se documentează printr -un chestionar specific de
boală GO -QoL (propus de EUGOGO) [82].
GO-QoL formular vizează datele inițiale și datele de urmărire sau de evoluție în sensul
restricționării totale, limitate sau absentă în cazul unor activități [83]:
1) Mersul pe bicicletă ?
2) Condusul mașinii ?
3) Mersul prin casă ?
4) Mersul în exterior ?
5) Cititul ?
6) Privitul la televizor ?
7) Activități favorite / divertisment de exemplu ?
8) Dificultăți în satisfacerea unei activități din cauza orbitopatiei în ultima săptămână?
9) Impresia modificării aspectu lui exterior din cauza orbitopatiei ?
10) Impresia că pacientul este privit pe stradă din cauza orbitopatiei ?
11) Impresia că oamenii au sentimente negative din cauza orbitopatiei ?
12) Convingerea că orbitopatia influențează stima de sine ?
13) Impresia de a fi izolat social din cauza orbitopatiei ?
14) Convingerea că orbitopatia afectează capacitatea de a face noi prieteni ?
15) Evitați efectuarea de fotografii în raport cu dispoziția care a precedat apariția
oftalmopatiei tiroidiene ?
16) Încer carea de a ascunde aspectul exterior generată de orbitopatie ?
_______________________________________________________________ __________
Figura 1 9. Scorul de activitate clinic ă (CAS) [80].

58
1.Edemul palpebral;
2.Edem al carunculei sau al plicii;
3.Chemozis;
4.Eritremul pleoapei;
5.Eritremul conjunctivei;
6.Durere retrobulbară;
7.Durere la mișcarea ochilor.

Se acordă un punct pentru fiecare manifestare, dacă suma CAS < 3 este inactiv ă iar dacă este > 3
orbitopatia Graves este activă.
Tratamentul hipertiroidismului
Orbitopatia Graves apare la aproximativ 50% dintre pacienții cu boala Graves -Basedow [ 84]
și se poate dezvolta înainte, concomitent cu, sau după debutul hipertiroidismului [ 85]. Pe cale de
consecință este necesar să analizăm dacă tratamentul hipertiroidismului poate influența evoluția
orbitopatiei.
Opțiunile terapeutice principale pentru hipertiroidismul din boala Graves nu s -au schimbat de
peste o jumătate de secol. Cu excepția terapiei biologice cu rituximab, un medicament care
realizează o deleție de limfocite CD20+ și care favorizează remisiunea hipertiroidismului Graves –
forma ușoară, opțiunile terapeutice clasice rămân în continuare medicamentele antitiroidiene, io dul
radioactiv și chirurgia.
Tratamentul cu antitiroidiene de sinteză
Tionamidele
Orice pacient hipertiroidian cu orbitopatie Graves, indiferent de gravitatea acesteia, trebuie să
primească un tratament cu tionamide, în scopul de a restabi li eutiroidismul.
În decizia terapeutică la pacienții cu orbitopatie, se iau în considerare următoarele criterii:
mărimea gușii și nodularizarea acesteia, vârsta pacientului și primul episod de tirotoxicoză versus
recurența hipertiroidismului.
Orbitopatia Graves activă este abordată destul de diferit în funcție de școala de endocrinologie
urmată de către specialiști existând astfel două tipuri de abordare. O abordare sugerează că, atunci

59
când orbitopatia este activă, este de preferat să se con tinue tratamentul cu medicamente
antitiroidiene și, dacă este necesar, să se asocieze imunosupresia (glucocorticoizi și/sau iradierea
orbitei) sau decomprimarea orbitară, după caz, în timp ce iodul radioactiv sau chirurgia pot fi
amânate până când boala oc ulară s -a stabilizat [206, 207] .

Cealaltă abordare este în favoarea terapiei definitive a hipertiroidismului (iod radioactiv sau
intervenție chirurgicală) – având în vedere legătura patogenică dintre tiroidă și orbită – și tratamentul
concomitent p entru orbitopatie, după caz.
Tratamentul cu medicamente antitiroidiene controlează în mod eficace hiperfuncția tiroidiană,
fiind cel mai eficient tratament pentru hipertiroidismul Graves -Basedow. Îmbunătățirea
simptomatologiei afecțiunilor oculare u rmează adesea după administrarea de medicamente
antitiroidiene, acest efect benefic este legat de restabilirea eutiroidismului, mai degrabă decât de un
efect direct al medicației antitiroidiene asupra orbitopatiei Graves.
Datele din literatura de sp ecialitate demonstrează că tratamentul cu medicamente antitiroidiene
nu afectează pe termen lung în mod substanțial evoluția orbitopatiei. Un dezavantaj important al
terapiei cu medicamente antitiroidiene este reprezentat de rata ridicată de recurență a
hipertiroidismului (≥ 50%) după întreruperea tratamentului. Recidiva determină reactivarea
fenomenelor tiroidiene autoimune, cu o creștere a autoanticorpilor anti -receptor TSH (TRAb) dar
și a celorlalți autoanticorpi tiroidieni. Acesta este motivul pentru care introducerea în studiile clinice
de anticorpi monoclonali antireceptor de TSH reprezintă un progres terapeutic în tratarea
orbitopatiei Graves [201, 202]
Legătura patogenetică dintre tiroidă și fenomenele autoimune ale orbite i este demonstrată
științific numai parțial, apariția reacțiilor autoimune împotriva antigenelor comune ale tiroidei și
orbitei ar putea cauza progresia orbitopatiei. Acesta este unul dintre argumentele folosite pentru a
menține controlul permanent al hipe rtiroidiei, fie prin tratament cu iod radioactiv, fie prin
tiroidectomie la pacienții cu boala Graves -Basedow și cu orbitopatie.
Glucocorticoizi orali
Glucocorticoizii reprezentă medicația imnuosupresoare cea mai utilizată în tratamentul
orbitopatiei Graves active, indiferent de formă și au fost utilizați cu succes începând cu anii 1950
(când s -a primit premiul Nobel pentru descoperirea cortizonului de către Hench, Kendall și
Reichshtein).
Glucocorticoizii determină imunosupresie precum și reducerea inflamației, prin următoarele
acțiuni: interferența cu funcția limfocitelor T și B, reducerea recrutării de monocite și macrofage,

60
inhibarea funcției celulelor imunocompetente [ 86], inhibarea eliberării de mediatori ai inflamației
(citokine, prostaglandine), reducerea sintezei de glicozaminoglicani (GAG) precum și a limitării
creșterii fibroblastelor orbitare activate.
Inflamația orbitară acută gravă reprezintă o indicație pentru tratamentul cu steroizi. Pacienții
care se prezintă cu chemozis semnificativ și edem periorbitar, în urma tratamentului cu steroizi
sistemici vor avea în general o îmbunătățire semnificativă a s imptomelor acute și a calității vieții
în decurs de câteva zile. Glucocorticoizii au un efect benefic dovedit asupra edemațierii țesuturilor
moi, asupra acuității vizuale, precum și asupra motilității oculare, în timp ce efectul asupra
proptozei este mai l imitat. În timpul fazei active a miozitei extraoculare, suprimarea timpurie a
inflamației orbitare prin steroizi poate limita deteriorarea mușchilor oculari și reduce riscul de
diplopie prelungită, cauzată de fibroza intramusculară postinflamatorie.
Steroizii reprezintă tratamentul de primă linie pentru pacienții cu orbitopatie Graves gravă, în
special în cazul în care există o amenințare de pierdere a vederii. Steroizii reprezintă medicația cea
mai eficientă atunci când sunt administrați timpuriu în evoluția bolii. După o doză inițială de 1
mg/kg corp/zi de prednison oral (Kung 1996), doza poate fi redusă treptat de -a lungul săptămânilor
următoare, în funcție de răspuns, care trebuie monitorizat frecvent prin evaluare oftalmologică.
Rata de re ducere a dozei de glucocorticoizi depinde de răspunsul clinic iar la scăderea dozei
zilnice cu 5 -10 mg/săptămână, unii dintre pacienți pot dezvolta o recidivă a simptomelor, în timpul
sau după terminarea scăderii corticosteroizilor și vor necesita tratamen t pe termen lung.
Fumatul de țigarete scade eficacitatea tratamentului cu glucocorticoizi. Nu există date despre
utilizarea de țigarete electronice.
Atunci când se utilizează steroizi sistemici este necesar ca pacienții să fie preveniți î n legătură
cu potențialul de insuficiență corticosuprarenală asociat tratamentului cu steroizi. În perioada de
timp care urmează diminuării dozelor de steroizi, pacienții pot avea nevoie de o suplimentare de
glucocorticoizi în caz de traumatisme, intervenț ii chirurgicale sau infecții medii sau grave.
Insuficiența corticosuprarenală secundară corticoterapiei apare după 2 -3 săptămâni de tratament cu
glucocorticoizi iar funcția corticosuprarenalei revine la normal după un interval de timp situat între
6 și 12 luni. Efectele adverse ale utilizării corticosteroizilor (ex.: sindromul Cushing iatrogen,
diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, osteoporoza, boala ulceroasă, psihoza), se recomandă să
se limiteze utilizarea steroizilor pentru o perioadă cât mai scur tă. Necesitatea prelungirii
tratamentului impune decizia unei terapii imunosupresoare nesteroidiene și/sau iradierea orbitei,
tratamente alternative adjuvante care permit o reducere a dozei de glucocorticoizi.

61

Glucocorticoizi administrați intraveno s
La pacienții cu orbitopatie moderat sever ă se administrează acetat de metilprednisolon 1,0 g
zilnic, intravenos, timp de 3 zile, continuând cu reducerea rapidă cu prednisolon (administrat oral).
Pentru reducerea semnelor și simptomelor de inflamare a țesuturilor moi și a tulburărilor de
motilitate a globului ocular se administrează intravenos doze mari de glucocorticoizi care suprimă
celulele dendritice circulante și au efecte inhibitorii asupra celulelor plasmatice [86].
Administrar ea intravenoasă de metilprednisolon timp de 3 luni este mai eficientă decât
administrarea pe cale orală, prezentând mai rar efecte adverse și mai puține manifestări ale
sindromului Cushing.
La nivel molecular citokinele proinflamatorii (IL -1β, – 6, – 8, TNF -α) cresc activitatea 11β –
hidroxisteroid dehidrogenazei -1 și duc la creșterea sintezei locale de cortizol care, la rândul său
induce diferențierea celulelor stromale adipoase orbitare în adipocită matură. Steroizii intravenoși
posedă o acțiune anti inflamatoare endogenă benefică supresând activitatea citokinelor
proinflamatorii. Un avantaj al acestui regim este dat de rapiditatea răspunsului în comparație cu
administrarea orală atât din punct de vedere al eficienței cât și din punct de vedere al efec telor
adverse. În studiile efectuate, doza cumulativă de steroizi administrată intravenos a variat între 4,5
și 24 g. Steroizii administrați intravenos sunt cei mai eficienți în reducerea semnelor și simptomelor
inflamatorii ale țesuturilor moi precum și î mbunătățirea motilității globului ocular. Există dovezi
că dozele mari de steroizi administrați intravenos inhibă celulele dendritice circulante și posedă
efecte inhibitorii asupra plasmocitelor. De asemenea reduc nivelele serice de TRAb, efect menținut
pentru 24 de ore. Într-un studiu , realizat pe un număr de 70 de pacienți, care a comparat
glucocorticoizii administrați intravenos cu steroizii administați oral (randomizat pentru a primi 500
mg metilprednisolon intravenos, săptămânal, 6 săptămâni și apoi 25 0 mg săptămânal pentru alte 6
săptămâni, un total de 4,5 g sau 100 mg prednisolon administrat oral zilnic, 1 săptămână după care
doza a fost redusă cu 10 mg zilnic, la interval de 1 săptămână și oprit după 12 săptămâni, un total
de 4 g) s -a constatat că 27 (77%) au răspuns la metilprednisolon i.v. în comparație cu 18 (51%)
care au răspuns la prednisolon administrat oral. La grupul de pacienți la care s -a administrat
metilprednisolon i.v. s -a evidențiat o reducere a proptozei (60%), o reducere a fantei palpe brale
(63%) și o reducere cu 3 puncte a scorului de activitate clinică a orbitopatiei (77%). Calitatea vieții
la acest grup a fost îmbunătățită semnificativ din punct de vedere statistic, cu un risc mic de
dezvoltare a neuropatiei optice, cu mai puține eve nimente adverse concluzionând că această opțiune
este mult mai eficientă decât prednisolonul administrat oral [87].

62
Un alt studiu, realizat pe un eșantion de 159 de pacienți cu orbitopatie Graves activă și moderat
severă, efectuat în anul 2012 de c ătre EUGOGO care a avut ca obiectiv compararea efectului a trei
doze (2,25 g, 4,98 g și 7,47 g) de metilprednisolon administrat intravenos a conc luzionat că doza
mijlocie (4,98 g) este preferabilă, oferind o balanță rezonabilă între eficacitate și efectele adverse
precum și ajustarea dozei de tartament la gradul de severitate al bolii (Ex.: 4,5 – 5 g pentru pacienții
cu boală activă, fără tulburări de motilitate vs. 7,5 – 8 g, ca doză cumulativă, pentru aceia cu
diplopie și/sau boală severă și suspiciune de afectare a nervului optic) [88].
Efectele adverse, morbiditatea și mortalitatea dozelor mari de glucocorticoizi administrați
intravenos sunt importante și au existat mai multe studii (peste 1200 de cazuri raportate) sumarizând
un coeficient de risc cuprins între 0,6 și 6%. De menționat este și faptul că aceste efecte adverse
apar la dozele mari de 0,5 g administrate 1 singură dată (săptămânal), cele mai multe decese
înregistrându -se prin complicații cardiovasculare și cerebrovasculare, tromboză coro nariană (toți
acești 5 pacienți primind doze de 1 g de steroizi zilnic pentru 5 zile consecutive). S -a raportat de
asemenea apariția de insuficiență hepatică acută și severă (fatală în 4 cazuri) la 5 pacienți care au
primit doze cumulative de metilpredniso lon de 10 – 24 g [89]. Compararea într -un studiu a
tolerabilității a regimului săptămânal cu 6 doze de 0,5 g / săptămână, urmat de 6 doze de 0,25 g /
săptămână (doză cumulativă de 4,5 g de metilprednisolon i.v.) vs. un regim cu 4 cicluri de 15 mg /
kg corp urmat de 4 cicluri de 7,5 mg / kg corp (doză cumulativă de 90 mg / kg corp cu un interval
de 4,9 – 7,4 g de metilprednisolon i.v.) a dus la constatarea superiorității primei variante terapeutice
[90].
Steroizii intravenoși pot exercita un efect tox ic direct asupra hepatocitelor, dependent de doza
administrată, nelegat însă de pretratamentul steatozei hepatice și/sau diabetului. Acesta este motivul
pentru care selecția pacienților trebuie făcută cu grijă, fiind necesară screenarea pacienților pentru
hepatită recentă, disfuncție hepatică, morbiditate cardiovasculară, hipertensiune severă și diabet
zaharat dezechilibrat sau controlat inadecvat. Doza cumulativă nu trebuie să depășească 8 g și
dozele unice nu trebuie să fie administrate în zile consecutiv e. Se recomandă o monitorizare lunară
în timpul tratamentului. Și Asociația de T iroidologie Europeană recomandă ca dozele de steroizi
intravenoși să nu depășească 10 g iar cei care au răspuns la un chestionar de supraveghere au
raportat o doză cumulativă c u valoarea cuprinsă între 0,5 și 12 g de metilprednisolon i.v. (cu o
medie de 4,5 g) și între 1 și 4,9 g (cu o medie de 2,4 g) pentru steroizii administrați oral [91, 92].
Injecția peribulbară de steroizi
Triamcinolonul acetonid injectat peribulbar, este folosit excepțional în tratamentul local al
orbitopatiei Graves, reducând semnele inflamatorii la 21 de pacienți cu orbitopatia Graves moderat

63
severă, în timp ce injecțiile subconjuctivale cu 0,5 ml triamci nolol acetonid duc la rezoluția
retracției pleoapei superioare într -o lună de tratament [93]. Astfel minimalizează efectele adverse
sistemice ale glucocorticoizilor, existând un ris c adițional de lezare a globului ocular.
În alte studii, cum ar fi unul în care s -au înrolat 50 de pacienți cu orbitopatie Graves severă și
activă, la care s -au injectat, în cadranul orbitar inferolateral, 4 doze de 20 mg de triamcinolol acetat
(40 mg/ml) în grupul tratat vederea binoculară fără diplopie s -a îmbunătățit ș i s-au redus
dimensiunile mușchilor extraoculari evaluați prin CT. Administrarea subconjunctivală a injecțiilor
cu triamcinolol a fost efeicientă în remiterea edemului palpebral precum și a retracțiilor palpebrale
ușoare la orbitopatii Graves cu apariție r ecentă. Eficiența tratamentului cu steroizi sistemici este de
peste 50 -75% și depinde de activitatea și/sau durata orbitopatiei Graves și de dozarea steroizilor.
Această abordare terapeutică a fost efectuată în ultimii 30 de ani atât în Institutul de Endoc rinologie
„C.I. Parhon” cât și în Spitalul Militar Central, demonstrând actualitatea unei metode (cu eficiență
mai redusă decât cea a glucocorticoizilor administrați sistemic) și folosirea acesteia în studii relativ
recente apărute în ultimii 10 ani.
Imun osupresoare nesteroidiene
Ciclosporina
După completarea unei cure de steroizi recidiva orbitopatiei Graves poate apărea la mulți dintre
pacienți și, în măsura în care dorim să evităm aceste recurențe și/sau să menținem corticoterapia la
doze reduse folosirea de imunosupresoare nesteroidiene a început să fie abordată după 1970.
Ciclosporina, aparține categoriei imunosupresoarelor nesteroidiene și afectează reacțiile imune
mediate atât umoral cât și celular.
Aceasta acționează prin inhibiția act ivării celulelor T citotoxice, inhibiți producției de citokine
și prin a prezentării de antigen de către monocite și macrofage precum și inducerea activării
celulelor T supresoare. Acest agent este specific pentru limfocite și acționează în stadiul timpuri u
al activării lor. Ciclosporina se leagă de o proteină (ciclofilina) de pe suprafața limfocitelor și apoi
migrează în nucleul celular unde, exercită o acțiune inhibitorie pe transcripția ARN -ului responsabil
de producția de limfokine inclusiv cea de inter leukină 2. Ciclosporina poate fi asociată cu
glucocorticoizii la pacienții cu orbitopatie Graves activă, rezistentă sau nu, la tratamentul cu
steroizi dar poate reprezenta și o alternativă de tratament în cazul pacienților cu diabet zaharat, a
pacienților care necesită radioterapie și a pacienților care necesită doze mari de corticoizi. S -au
efectuat mai multe studii în anii ’80 de către Kahaly G.J. și colaboratorii, în care s -a folosit
prednison cu reducere treptată a dozei în primul grup și prednison cu doză comparabilă plus
ciclosporină 5 mg/kg corp/zi observându -se pe o perioadă de 12 luni o recădere redusă la pacienții

64
din a l doilea grup (cu ciclosporină) precum și o reducere a dimensiunilor mușchilor extraoculari.
Un alt studiu, efectuat de Prummel M.F. și colab., a evidențiat după 12 săptămâni, urmărindu -se
răspunsul manifestat prin reducerea măririi musculaturii extraocula re, proptozei și îmbunătățirea
acuității vizuale, avantajul dat de combinația dintre prednison și ciclosporină care este mai bună
decât prednisonul simplu. Recomandările sunt ca î n timpul tratamentului să se utilizeze o doză de
3 mg/kg corp/zi, cu măsurare a nivelurilor sanguine (care trebuie să fie de 150 ng/ml înainte de
terapie și 500 -550 ng/ml după terapie) pentru evitarea efectelor adverse (dependente de doză) ale
ciclosporinei (hipertensiune, infecții, hiperplazie gingivală, hepatotoxicitate și nefroto xicitate) [94].
Ciclosporina poate fi folosită și topic (local) sub formă de colir pentru a controla ochiul uscat și
pentru a proteja epiteliul. Tot local poate fi folosit și un alt colir (Bimatoprost ) care conține
prostaglandin F2alfa, testat recent în BI MA Trial, al cărui efect poate fi benefic [203].
Imunoglobulina intravenoasă
Dintr -un studiu randomizat pe 19 pacienți cu orbitopatie Graves activă și severă care au fost
tratați prin administrarea intravenoasă de imunoglobulină 1 g Ig/kg co rp pentru 2 zile consecutive
la 3 săptămâni ciclu repetat de 6 ori și care a condus la scăderea titrurilor de anticorpi antireceptori
TSH, a anticorpilor microzomiali și ai tiroglobulinei, precum și a raportului CD4/CD8 [ 86],
prednisolonul și imunoglobulin a părând a fi la fel de eficiente în tratamentul orbitopatiei Graves
severe și active. Tratamentul acesta presupune costuri mari și administrare intravenoasă, limitează
folosirea de rutină a acestuia.
Azatioprina, Ciamexona și blocanții de TNF -α
Azatioprina a fost studiată pe 20 de pacienți cu orbitopatie Graves moderat severă dintre care
10 pacienți în lot de control, pe timp de un an, fără un rezultat detectabil în ceea ce privește proptoza,
acuitatea vizuală sau măsurătorile aperturii palpebrale . Azatioprina inhibă competitiv încorporarea
de adenozină în ADN. Efectul terapeutic este redus deoarece doza necesară pentru inhibiția
proliferării celulelor T este similară cu doza care induce supresia modulară.
Ciamexon a este un alt medicament cu pr oprietăți imunomodulatoare care inhibă producerea de
anticorpi [ 86], studiindu -se pe 51 de pacienți, 26 dintre aceștia primind ciamexonă 300 mg/zi și 25
de pacienți placebo, observându -se că nu a existat nicio îmbunătățire la pacienții cu o rbitopatia
Graves.
Într-un studiu efectuat pe 10 pacienți cu orbitopatie Graves moderat severă s -au administrat
injecții subcutanate de etanercept (un medicament antifactor de necroză tumorală – TNF -α ) 25 mg,
de două ori pe săptămână, 12 săptămâni , constatându -se o ameliorare la 60% dintre pacienți fără
efecte adverse serioase după o supraveghere medie de 18 luni.

65

În concluzie motivul folosirii medicației imunosupresive non -steroidiană este reprezentat de
acțiunea complementară alături de s teroizi în faza acută a bolii precum și a posibilității de reducere
a dozelor de glucocorticoizi [94].

Tratamentul antioxidant
Radicalii liberi sunt implicați în patogenia orbitopatiei Graves. Studiile care au corelat
prevalența fumatului cu orbitopatia Graves au evidențiat că fumatul determină hipoxie în țesuturile
organelor afectate în modificările orbitei.
Radicalii lib eri de oxigen sunt prezenți în țesuturile orbitare și sunt implicați în acumularea de
glicozaminoglicani (GAG) induși de IL -1β. Radicalii liberi induc expresia proteinei 72 de șoc
termic în fibroblastele retrooculare ale pacienților cu orbitopatie Graves d eterminând proliferarea
acestora care poate fi inhibată parțial de metimazol, alopurinol și nicotinamidă. Generarea de
radicali liberi este crescută în serul pacienților cu orbitopatie Graves și a fost normalizată de terapia
cu glucocorticoizi. Într -un stu diu recent, nerandomizat, s -a arătat o îmbunătățire semnificativă a
semnelor țesuturilor moi și a motilității dar nu și a proptozei, la o cohortă de pacienți, toți fumători,
tratați cu alopurinol și nicotinamidă pentru 3 luni fără a exista efecte adverse. Un alt studiu a arătat
că pentoxifilina, un medicament modulator al citokinelor privit de asemenea ca antioxidant, a
îmbunătățit afectarea țesuturilor moi la 8 din 10 pacienți cu orbitopatie Graves activă, moderat spre
severă, fără a avea efect pe proptoză și pe motilitatea oculară. De asemenea calitatea vieții la acești
pacienți a fost îmbunătățită semnificativ [95]. În 2007 un alt studiu a relevat concentrații crescute
de seleniu la pacienții cu boală Graves ’ (> 120 µg/L) remis ă, sugerând un efect pozitiv al nivelelor
de seleniu asupra evoluției hipotiroidismului Graves. Alte studii recente nu au demonstrat niciun
beneficiu al seleniului. Un studiu EUGOGO placebo controlat randomizat multicentric efectuat în
Europa a testat efectul potențial benefic al sel enitului de seleniu (200 µg zilnic, 93 µg seleniu
elementar) sau pentoxifilină (1200 mg zilnic) versus placebo la pacienții cu orbitopatie Graves
ușoară, tratată 6 luni. Studiul a inclus 159 pacienți cu orbitopatie Graves’ recent apărută (mai puțin
de 18 l uni) și cu cel puțin un semn de orbitopatie Graves’ ușoară în acord cu atlasul colorat, editat
de EUGOGO, eutiroidism stabil și fără tratament anterior pentru orbitopatie cu excepția măsurilor
generale. Comparată cu placebo, administrarea de seleniu a fost asociată cu o îmbunătățire
semnificativă și cu o rată redusă a agravării într -o evaluare compozită a aspectelor oculare și calității
vieții. Beneficiul seleniului s -a menținut atunci când pacienții au fost reevaluați 6 luni după

66
întreruperea tratamentului fără înregistrarea de efecte adverse. Cei mai mulți pacienți înrolați au
provenit din zonele cu deficit de seleniu marginal speculându -se că deficitul de seleniu a favorizat
efectul benefic al acestuia în tratament [200] . Dacă seleniul poate fi benefic pe ntru pacienții cu
orbitopatie Graves care trăiesc în zone cu aport suficient de seleniu rămâne a fi stabilit deoarece în
acest caz utilizarea excesivă poate fi asociată cu efecte adverse. Din acest motiv EUGOGO
recomandă o cură cu seleniu de 6 luni la paci enții cu orbitopatie Graves ușoară și care trăiesc în
zonele cu deficit de seleniu. În același studiu nu s -a demonstrat niciun efect benefc al pentoxifilinei.
Experimental, s -a demonstrat că proliferarea fibroblastelor de la pacienții cu orbitopatie Graves
este redusă de către seleniu iar stresul oxidativ determină o creștere a citokinelor endogene
implicate în patogenia orbitopatiei Graves, în special TNF -α, IFN -γ și IL -1β. TNF -α și IFN -γ sunt
inhibate de seleniu care, reduce de asemenea eliberarea de acid hialuronic din fibroblastele
pacienților cu orbitopatie Graves într -o manieră independentă de stresul oxidativ indus de H 2O2.
[96].
Tratamentul cu imunomodulatoare noi
Orbitopatia Graves moderat spre severă apare la 1 din 20 pacienți cu hipertiro idism Graves
[97], și terapia de bază pentru boala activă în ultimii aproape 70 de ani a fost și este reprezentată de
imunosupresia cu glucocorticoizi considerați ca fiind cei mai eficienți sub formă de
metilprednisolon intravenos pulsat. Cu toate acestea o proporție semnificativă din pacienții cu
orbitopatie Graves activă nu răspund la această terapie (20 -30%) iar alți 10 -20% care recidivează
după întreruperea tratamentului [ref]. Efectele adverse potențiale precum și contraindicațiile
glucocorticoizilor r ămân elemente limitatoare ale utilizării acestora alături de efectele dependente
de doză care implică un risc mai mare. Radioterapia orbitară este folosită ca o terapie potențială de
linia a doua iar combinația dintre corticoizii intravenoși și radioterapi a orbitară este superioară
administrării de glucocorticoizi pe cale orală. Țintele posibile pentru terapiile de viitor în
orbitopatia Graves moderat spre severă activă sunt următoarele:
– Fibroblastele orbitare (anticorpi blocanți ai receptorului de TSH, antagonist al receptorului
de TSH);
– Receptor de IGF -1 (anticorpi blocanți ai receptorului de IGF -1 – teprotumumab);
– PDGF (inhibitori de tirozin -kinază – imatinib, nilotinib, dasatinib);
– Receptor de somatostatin (analog de receptor – pasireotid);
– Celulele B, CD 20 (anticorpi monoclonali anti CD 20 – rituximab);
– Celulele T, CD 3 (anticorpi monoclonali anti CD 3 – otelixizumab, teplizumab);
– CTLA -4 (analog de CTLA -4 – abatacept);

67
– TNF -α (anticorpi anti TNF -α – etanercept, infliximab, adalimumab);
– IL-1 (IL -1 receptor solubil – rilonacept, antagonist IL -1 – anakinra);
– IL-6 (anticorpi monoclonali anti IL -6 – tocilizumab);
– BAFF (anticorpi monoclonali anti BAFF – belimumab).

Figura 20. Țintă potențială pentru tratamentul imunomodulator în orbitopatia Graves activă moderat spre
severă . GAG, glicozaminoglicani; mTOR, ținta mecanistică a rapamicinei. După Campi și colab. [100].
Rituximab
Rituximab -ul este un anticorp monoclonal himeric șoarece -uman care țintește antigenul CD 20
exprimat pe toate limfocitele B, cu excepția celulelor stem, precursorilor celulelor B și a
plasmocitelor. Rituximab realizează o depleție a populației celulelor B având drept rezultat o
reducere a capacității de prezentare a antigenului a celulelor B prin care se reduce activarea
celulelor T și se oprește procesul inflamator. Este folosit pe scară largă pentru alte afecțiuni
autoimune cu comp onente inflamatoare incuzând artrita reumatoidă unde este aprobată folosirea în
formele active severe ale bolii. Întrucât CD 20 nu este exprimat pe plasmocite, anticorpii
antireceptori de TSH pot fi menținuți teoretic cu privire la depleția de celule B dar recrutarea de
plasmocite noi nu va fi așteptată și nivelurile serice de TRAb nu se corelează cu depleția periferică
de celule B sau cu răspunsul clinic. Totuși, în urma terapiei cu rituximab unii au demonstrat
reducerea nivelelor de TRAb și efectul stimul ator al autoanticorpilor a fost redus in vitro [101].
Experiența inițială cu rituximab sugerează că poate fi o terapie eficientă pentru orbitopatia Graves ’
activă moderat spre severă, începând cu anul 2007. Două studii recente, unul realizat în Europa și
altul în S.U.A., au raportat rezultate contradictorii. În timp ce Stan și colab. [99] au concluzionat că
rituximab -ul nu oferă niciun beneficiu adițional comparat cu placebo, Salvi și colab. [ 98] au
constatat, după 24 de săptămâni, că rituximab -ul a fost su perior metilprednisolonului în reducerea
scorului de activitate clinică (CAS). Acest rezultat, pe termen lung, sugerează că rituximab -ul poate
modifica istoria naturală a orbitopatiei Graves în sensul reducerii necesității de tratament
chirurgical (75 vs. 33%) precum și al reducerii recidivelor la 52 de săptămâni (31% vs. niciun caz

68
în grupul tratat cu rituximab). Explicația pentru această discrepanță observată în rezultatele celor
două studii poate fi dată de diferențele apărute în timpul de evoluție a bol ilor între cele două grupuri,
care a fost mai scurt în studiul lui Salvi și colab. (4,5 vs. 11,2 luni) sugerând că evoluția mai bună
este aceea în care orbitopatia Graves este tratată cu rituximab mai devreme decât mai târziu, înainte
de apariția modificăr ilor fibrotice. În momentul de față rituximab este recomandat ca o opțiune de
linia a 2 -a la pacienții care nu tolerează sau care nu răspund la metilprednisolonul intravenos. Doza
de rituximab este mai mică decât aceea folosită pentru indicația originală a acesteia care este
limfomul în care determină o liză masivă a celulelor limfomului. Pentru bolile autoimune se
administrează 1 g de 2 ori la un interval de 14 zile. Salvi și colab. au folosit dozele cele mai mici
de rituximab, de 500 mg, reducând astfel ș i costurile precum și efectele adverse potențiale.
Siguranța folosirii rituximab -ului în ultimii 10 ani este una confirmată în urma studiului lui
Salvi și colab. efectele adverse apărând la 87% la grupul de pacienți pe rituximab (11 – reacții
minor e și 2 – moderat severe) și 62% în grupul de pacienți pe metilprednisolon (7 – minore și 3 –
moderat severe). Reacțiile minore au fost reprezentate de reacții ușoare la perfuzii și au inclus
senzația de înțepătură la nivelul gâtului și congestie nazală (ob servată la cei mai mulți dintre
pacienți la prima perfuzie) rezolvată prin diminuarea ritmului prefuziei cu sau fără administrarea
de hidrocortizoni. S -au raportat simptome articulare și gastrointestinale, în special colite, legate de
complexele imune circ ulante după rituximab. Pierderea acută a vederii care a apărut în timpul sau
imediat după perfuzia cu retuximab la 2 pacienți tratați pentru neuropatie optică distiroidiană a fost
explicată prin eliberarea locală de citokine. Au fost raportate 4 cazuri de neuropatie optică
distiroidiană din 25 de pacienți care au primit rituximab (16%) în comparație cu 1 pacient din 27
care a primit placebo sau corticosteroizi. Studiile care au folosit rituximab au însumat peste 100 de
pacienți cu boală Graves cu sau fără o rbitpopatie Graves și care au înregistrat aproximativ 10%
efecte adverse serioase (SAE). Cei mai mulți au primit până la 1000 g de rituximab, o doză mult
mai mare decât cea necesară, care a dus la apariția unui risc crescut de efecte adverse.
Indica ția pentru administrarea de rituximab este aceea a pacienților cu orbitopatie Graves activă
și cu apariție recentă. Ulterior poate fi folosit la pacienții care prezintă contraindicații pentru
folosirea steroizilor sau sunt rezistenți la terapia cu corticos teroizi. În prezent rituximab -ul este cel
mai studiat agent în acest context și se recomandă de a fi administrat într -o singură doză la pacienții
care au orbitopatie Graves persistent activă (cu scor de activitate clinică >3) după administrarea a
4,5 g de metilprednisolon intravenos și la care, continuarea acestei terapii cu glucocorticoizi și oral
și intravenos este periculoasă sau contraindicată. (Exemplu: disfuncție hepatică semnificativă,
diabet zaharat necontrolat, morbidități cardiovasculare severe).

69

Alternative imunomodulatoare noi.
Citokinele , TNF -α, IL -1, IL -6 pot reprezenta ținte pentru terapii alternative terapeutice în
orbitopatia Graves ’. Ținta este reprezentată de fibroblastele orbitare care vor fi locul unde se va
desfășura procesul inflamator, în sinteza de acid hialuronic, adipogeneza, inflamația orbitară
precum și remodelarea tisulară. La oameni tocilizumab -ul, care este un anticorp monoclonal
antireceptor IL -6, a fost folosit la pacienții cu orbitopatia Graves ’ cu efecte benefice în ceea ce
privește proptoza, îmbunătățirea motilității extraoculare și a diplopiei. Doza folosită a fost de 8 mg
/kg corp (480 mg minim) la fiecare 4 săptămâni pentru cel puțin 4 cicluri . Recent, în 2018, Perez –
Moreira și colab. au finalizat un studiu clinic pe 28 de pacienți cu orbitopatie moderat severă cu
rezultate încurajatoare [102]. În prezent este folosit în tratamentul artritei reumatoide care nu
răspunde la tratamenul standard și mai multe studii cu acest agent terapeutic sunt î n desfășurare.
Mai multi agenți anti TNF -α au fost folosiți în tratamentul orbitopatiei Graves ’ aceștia fiind
reprezentați de etanercept, infliximab adalimumab. Rezultatele au fost încurajatoare dar au fost
urmate și de efecte adverse, unele dintre acestea notabile. Anticorpii blocanți antireceptori IGF -1,
teprotumumab, au fost recent publicați arătându -se unde sunt buni în raport cu placebo (70% vs.
20%) [103]. Aceste terapii imunomodulatoare, care scutesc pacientul de efectele adverse ale
terapi ei steroidian e, reprezintă o provocare pentru clinicianul endocrinolog, dar necesită mai multe
studii de confirmare a eficienței menținând balanța între risc și beneficiu care se poate schimba în
timpul tratamentului (infecții serioase, malignități și reacti vări virale care pot apare în cursul
terapiei cu aceste molecule. Date fiind aceste posibile complicații se recomandă ca aceste terapii
imunomodulatoare noi să fie efectuate în centre cu exper iență și care pot monitoriza și manageria
în siguranță eveniment ele adverse severe.
Iodul radioactiv

Tratamentul cu iod radioactiv reprezintă prima linie terapeutică a hipertiroidismului Graves –
Basedow în SUA. Acest tratament pentru hipertiroidismul Graves poate determina apariția de novo
a orbitopati ei Graves sau agravarea orbitopatiei după terapie, atunci când a fost comparată cu
medicația tiroidiană. Rezultatele studiilor anterioare au confirmat un risc relativ de 1,59 pentru
apariția de novo și un alt risc relativ de 4,35 pentru agravarea orbitopatiei după terapia cu radioiod
[104] (figura 1 8 și tabelul I ).
Din tabelul de mai jos putem deduce că există factori de risc ușor identificabili pentru
dezvoltarea sau agravarea orbitopatiei Graves după tratamentul cu radioiod pentru a permite

70
stratificarea riscului. Astfel evitarea terapiei cu radioiod în fazele timpurii ale bolii Graves –
Basedow, la pacienții cu orbitopatie activă, la fumători, la pacienții cu nivele crescute de TRAb și
la cei cu TSH cr escut, este de evitat. Ac eastă recomandare este bazată pe analizele post hoc a datelor
obținute din studii care nu au fost destinate special pentru a răspunde la această întrebare.

Orbitopatie anterioară tratamentului Orbitopatie absentă sau minim activă /
inactivă
Fumat
Severitatea hipertiroidismului
TSH crescut
Hipodiroidism tranzitor
Anticorpi antireceptor TSH
Prevenită prin administrare
concomitentă de glucocorticoizi oral
Probabilă cu risc relativ 4,35 Hipertiroidism recent apărut
Puțin probabilă în absența altor factori de
risc (risc relativ 1,59)

Tabelul I II. Factorii de risc pentru apariția orbitopat iei Graves -Basedow după terapia cu radioiod.

Figura 21. Rezultatul orbitopatiei Graves după tratamentul hipertiroidismului cu metimazol, iod radioactiv sau iod
radioactiv + prednison, într -un studiu clinic randomizat [104].
Dacă se impune folosirea radioiodului într -una din situațiile de mai sus, se sugerează
administrarea de glucocorticoizi oral întrucât vor reduce, chiar vor preveni, progresia orbitopatiei
Graves. De asemenea, menținerea eutiroidismului cât și corectarea ra pidă a hipotiroidismului post
radioiod, este de maximă importanță pentru reducerea riscului de orbitopatie Graves. Mecanismul
de progresie a orbitopatiei generat de utilizarea iodului radioactiv constă în eliberarea de antigene
în urma lezării celulelor ti roidiene și răspunsurile autoimune determinate de antigenele comune ale

71
tiroidei și ale orbitei [ 105]. Această teorie se potrivește și cu alte situații de distrucție tiroidiană care
duc la orbitopatie Graves cum ar fi tiroidita subacută sau, după terapia c u radioiod a unei guși
nodulare netoxice. Un alt factor agravant este constituit de neglijarea suplimentării cu hormoni
tiroidieni atunci când apare hipotiroidismul și se va stimula receptorul de TSH de către TSH.
Trebuiesc reținuți factorii de ris c care pot agrava orbitopatia după iodul radioactiv insistând
asupra importanței prevenției dezvoltării / agravării orbitopatiei, astfel: orbitopatia preexistentă /
activă, hipertiroidismul grav, nivel seric ridicat al TSH, nivele serice ridicate ale antic orpilor anti –
TSHR și fumatul. Tratamentul hipertiroidismului cu tionamide / tiroidectomie sau asocierea
corticoizilor la tratamentul cu iod radioactiv nu se asociază cu un risc semnificativ statistic crescut
de apariție sau/și de progresie a orbitopatiei G raves , motiv pentru care se preferă utilizarea
preferențială a acestor modalități terapeutice la pacienții cu boala Graves -Basedow.

Toți pacienții cu boală Graves Orbitopatie Graves
absentă Orbitopatie Graves prezentă

Restabilirea eutiroidismului cu
antitiroidiene de sinteză
Eliminarea factorilor de risc ce
agravează orbitopatia după
iodul radioactiv:
Renunțarea la fumat
Tratamentul cu Na -L-tiroxină
la 2 săptămâni după iodul
radioactiv, pentru evitarea
hipotiroidismului
Toți pacienții
Glucocorticoizi (dozele și
perioada de timp sunt în
funcție de caracteristicile
pacientului precum și de
experiența
endocrinologului)

Da / Nu (prezența
factorilor de risc, decizia
pacientului)

Orbitopatie ușoară
Glucocorticoizi
Da (orbitopatie activă
și/sau factori de risc,
decizia pacientului) Nu
(orbitopatie inactivă, absența
factorilor de risc,
decizia pacientului)
Orbitopatie moderată/ gravă
Activă
Doză mare
glucocorticoizi intravenos ±
radioterapia orbitei
Inactivă
Glucocorticoizi numai în
prezenț a factorilor de risc.

Tabelul IV. Linii directoare pentru terapia cu iod radioactiv la pacienții cu orbitopatie Graves.

72

Factorii de risc cunoscuți pentru progresia orbitopatiei după tratamentul cu radioiod sunt:
a). Hipertiroidismul recent apărut : majoritatea pacienților dezvoltă orbitopatia Graves în primele
12 luni de hipertiroidism Graves, moment în care nivelurile de TRAb sunt cele mai mari și care pot
fi crescute de radioiod prin comparație cu tratamentul cu antitiroidiene de sinteză sau cu tratamentul
chirurgical, incidența fiind de 38% după iod radioactiv și de 18% după antitiroidiene de sinteză;
b) Orbitopatia preexistentă (mai ales dacă este activă): În studiul de referință al lui Bartalena și
colab. orbitopatia s -a agravat la 17 din 72 (24%) de pacienți cu orbitopatie preexistentă și a apărut
la doar 6 din 68 (8%) de pacienți fără afectarea oculară anterioară terapiei cu iod radioa ctiv [104];
c). Gravitatea hipertiroidismului , anterior terapiei cu iod radioactiv : agravarea orbitopatiei Graves
a fost mai probabilă la pacienții care prezentau concentrații serice de hormoni tiroidieni mai mari,
înainte de tratament și în special valori mult crescute de T3 (T3 tirotoxicoză) [ 106];
d). Niveluri serice ridicate ale anticorpilor anti TSH -receptor și/sau nivele crescute de TSH;
e). Fumatul : agravarea sau apariția de novo a orbitopatiei este rară la nefumători (4 din 68 de
pacienți, 6 %) și mult mai frecventă la fumători (19 din 82 de pacienți, 23%) [ 107]. Pentru a preveni
progresia orbitopatiei este necesară administrarea de glucocorticoizi (0,5 -1 mg/kg corp timp de 1
lună, cu retragere treptată de -a lungul a 2 -3 luni) concomitent tera piei cu iod radioactiv.
f). Hipotiroidismul tranzitoriu , existând multe dovezi în acest sens;
În cazul pacienților cu orbitopatie Graves, formă moderată până la severă și activă, utilizarea
terapiei cu radioiod trebuie urmată imediat de tratamente adecvate pentru orbitopatie, cum ar fi
glucocorticoizi administrați intravenos în doze mari timp de 12 săptămâni (schema lui Kahaly [87])
și/sau radioterapia orbitară [ 100].
Astfel, deși pe termen scurt, iodul radioactiv poate determina progresia orbitopatiei Grav es
la 15 -20% dintre pacienți, pe termen lung acesta poate avea efecte favorabile datorită îndepărtării
antigenului tiroidian și diminuării numărului limfocitelor T autoreactive tiroidiene [ 108, 109 ].
Important de menționat totuși este faptul că profilaxia steroidiană concomitentă preîntâmpină acest
efect asupra orbitei și, în paralel cu aceasta, renunțarea la fumat face ca toate opțiunile terapeutice
sa fie mai eficiente. Alături de aceste tratamente selenium, rituximab -ul și blocarea receptorului de
IGF1 c u teprotumumab reprezintă alternative terapeutice care sunt investigate atât în
hipertiroidismul Graves cât și în orbitopatia Graves.
Radioterapia orbitei
Radioterapia orbitară a fost utilizată în ultimii 50 de ani pentru tratamenul orbitopatiei ușoare,
pentru îmbunătățirea motilității oculare, prin efectul asupra infiltratului limfoplasmocitar din

73
mușchii extraoculari. Deși nu au fost efectuate studii randomizate care să evalueze eficacitatea
radio terapiei, datele actuale sugerează că radioterapia este o metodă sigură care este în mod
particular eficientă pe afectarea motilității oculare mai ales în cele cu debut recent. Este eficientă
de asemenea în modificările țesuturilor moi având o eficacitate mult redusă pe exoftalmie și pe
disfuncția musculară extraoculară apărută de mult timp (reziduală). Efectul pe neuropatia optică
este nesigur iar combinația dintre radioterapie și steroizii orali este mai eficientă decât oricare dintre
tratamente luat sing ur, sugerând un efect sinergic al celor două tratamente. Urmează să se efectueze
alte studii pentru a răspunde la întrebarea dacă tratamentul care să combine radioterapia orbitară cu
steroizi intravenoși ar putea reprezenta prima linie terapeutică pentru o rbitopatia Graves activă.
Motivul folosirii radioterapiei este reprezentat de radiosensibilitatea binecunoscută al limfocitelor
care infiltrează orbita și care sunt considerate efectori importanți în această afecțiune. Într -un studiu
dublu -orb cu prednison versus radioterapie (radioterapie 20 Gy) s -a observat o evoluție favorabilă
în 50% din cazuri pentru prednison vs 46% pentru pacienții radiotratați. Concluzionând că, atât
prednisonul cât și radioterapia sunt eficiente în mod egal ca tratament inițial în orbitopatia Graves
moderat severă deși prednisonul a fost sensibil mai eficient pe modificările țesuturilor moi și
radioterapia ușor mai eficientă pe motilitatea musculaturii extraoculare, astfel radioterapia
îmbunătățește motilitatea oculară la pacienții cu orbitopatie Graves și acest tratament este eficient
la ci mai mulți dintre pacienții cu orbitopatie Graves cu afectarea motilității. Într -un alt studiu,
efectuat pe un număr de 44 de pacienți versus 44 de pacienți fals iradiați, s -a observat o îmbunătăț ire
la 52% dintre cei iradiați, comparativ cu 27% dintre pacienții neiradiați pe o perioadă de 12 luni
după tratament. Radioterapia este eficientă în îmbunătățirea motilității musculaturii oculare și în
reducerea severității diplopiei. Totuși radioterapia nu a putut preveni progresia la o formă mai
severă de orbitopatie Graves alături de faptul că nu a fost asociată cu o creștere a calității vieții sau
cu o reducere a costului tratamentului.
Efectele adverse ale radioterapiei în orbitopatia Graves p e termen scurt sunt reprezentate de
agravarea tranzitorie a inflamației țesuturilor moi și a pierderii părului la tâmple. Tratamentul este
reprezentat de administrarea de glucocorticoizi oral. Pe termen lung efectele adverse ale
radioterapiei sunt reprezen tate de cataractă, retinopatie, cancer secundar radioterapiei și iradierea
definitivă.
Iradierea orbitei reprezintă o opțiune de tratament pentru toți pacienții cu orbitopatie ușoară,
cu excepția celor care suferă de diabet zaharat, hipertensiune sa u au vârsta sub 35 ani.
Iradierea cu doză redusă și protocolul prelungit
Datele experimentale și clinice indică faptul că radioterapia cu doză redusă de iradiere (10 Gy)

74
este suficientă pentru a obține un efect antiflogistic atât pe procesul inflam ator acut cât și pe cel
cronic având avantajul că poate fi repetată în caz de recurență folosind un dozaj superior (20 Gy)
prin aceasta fiind urmărită reducerea încărcării pacientului prin iradiere. Evaluarea retrospectivă a
radioterapiei cu doză mare (20 Gy) și cu doză redusă (10 Gy) la 125 de pacienți cu orbitopatie
Graves nu a relevat diferențe semnificative cu privire la semnele oftalmice după o perioadă de
urmărire medie de 5 ani [ 110].

Semnele obiective au regresat cel mai mult la pacienții de 1 Gy/săptămână (67%), timp de 20
de săptămâni, față de 1 Gy/zi (59%) timp de 2 săptămâni sau față de 2 Gy/zi (59%) timp de 2
săptămâni, după cum urmează:

– S-a îmbunătățit atât acuitatea vizuală cât și motilitatea mușchilor oculari;
– La pacienții cu doz a de 1 Gy/săptămână zona mușchilor drepți (imagistică RMN) a scăzut
semnificativ ;
– Nu a fost observată la nici un pacient din grupul 1 Gy/săptămână conjunctivita indusă de
radioterapie;
– În cazul pacienților cu orbitopatie moderat -gravă, protocolul prelu ngit de 1 Gy/săptămână a fost
mai eficace și mai bine tolerat decât regimurile scurte, semnele oftalmice subiective/obiective
scăzând cel mai mult la pacienții cu doză de 1 Gy/săptămână și 1 Gy/zi;
– Efectele antiinflamatorii observate clinic ale radiotera piei prelungite cu doză redusă se datorează
alterării funcționale a celulelor implicate în răspunsul inflamator iar mecanismul este reprezentat
de modularea, dependentă de doză, a căii oxidului nitric. Oxidul nitric joacă un rol central în
inflamație: acesta are un rol semnificativ la formarea edemului în inflamația acută, crește
permeabilitatea vasculară asociată inflamației complexe imune acute și este implicat în durerea
inflamatorie. Siguranța radioterapiei orbitare este una certă cu posibila excepție a pacienților
diabetici, din 245 pacienți (într -un studiu prospectiv) tratați cu 20 Gy/2săptămâni, 5 a u dezvoltat
retinopatie definitivă, 3 au dezvoltat diabet zaharat și un pacient hipertensiune, astfel diabetul
zaharat în mod special dacă este asociat cu hipertensiune severă, reprezintă o contraindicație
relativă pentru radioterapie întrucât poate determ ina retinopatie. Totuși, radioterapia orbitară poate
fi folosită în asociere cu steroizii pentru o acțiune mai rapidă a steroizilor și pentru un efect mai
persistent al radioterapiei. Facem mențiunea că radioterapia nu reprezintă un beneficiu aditional
atunci cand steroizii sunt administrați intravenos (metilprednisolon) fapt dovedit într -un studiu
japonez nerandomizat [111].

75

4.2. Tratamentul chirurgical al bolii Basedow și orbitopatiei Graves

A. Tiroidectomia – tratamentul chirurgical al glandei tiroide în boala Basedow .
Consecințele tiroidectomiei asupra apariției și evoluției orbitopatiei Graves preexistente nu
sunt în că definite .
Atât s tudiil e randomizate recente cât și cele retrospective nu identifică diferențe
semnificative în evoluția orbitopatiei Graves după tiroidectomia totală sau subtotală având un efect
redus sau de loc. Tiroidectomia determină „scurgerea” de antigene tiroidiene în aceeași măsură cu
tiroidita subacută și cu radioterapia dar, diferența dintre viteza distrugerii și cea a eliberării
constante de antigen pe o perioadă lungă de timp (cu radioiodoterapia) alături de corecția rapidă a
hipotiroidismului (după chirurgie) în consecință glucocorticoizii nu sunt necesari după
tiroidectomia pentru boala Graves -Basedow [ 112]. De menționat este că mortali tatea după
tiroidectomia chirurgical ă este semnificativ de mare în raport cu mortalitatea după t iroidectomia cu
radioiod [199].
Tiroidectomia ca și tratament cu antitiroidiene de sinteză nu se asociază cu progresia
orbitopatiei (datorită modificării răspu nsului autoimun tiroidian ), dar poate determina apariția
hipotiroidismului, factor agravant al orbitopatiei. Pentru a preveni hipotiroidismul se recomandă
tratamentul substitutiv cu tiroxină imediat după intervenția chirurgicală. Nu s -a studiat potențialul
îmbunătățirii evoluției orbitopatiei Graves active printr -o combinație a tiroidectomiei urmată de
radioiodoterapie. Totuși, în urma unei meta -analize efectuată pe 35 de studii [117], tiroidectomia
subtotală în contrast cu cea totală a fost asociată cu o r ată mai mare a recurenței sau persistenței
hipertiroidismului și, implicit a riscului crescut de fluctuație a funcției tiroidiene care a fost
menționată anterior ca fiind asociată cu un risc crescut a evoluției orbitopatiei Graves de aceea
tiroidectomia to tală este cea recomandată fiind în așteptare pentru confirmarea superiorității
radioiodoterapiei adiționale.
B. Tratamentul chiurgical al orbitopatiei Graves
Tratamentul chirurgical constă în trei elemente constitutive distincte și/sau cu caracter
complementar, după cum urmează:
– decompresia orbitară (are ca scop realizarea ameliorării neuropatiei optice distiroidiene sau a
exoftalmiei);
– chirurgia mușchilor extraoculari (utilizată pentru a reduce diplopia);
– chirurgia pleoapelor (efectuată pentru tratamentul retracției și ameliorarea estetică).

76
Cu toate că numai un număr mic de pacienți cu orbitopatie Graves necesită tratament
chirurgical, acesta este necesar în cazul orbitopatiei severe când pot fi necesare mult iple intervenții
chirurgicale până la obținerea de rezultate satisfăcătoare funcționale și/sau estetice.
B.1. Decompresia orbitară

Procesul autoimun în orbitopatia Graves induce edemul țesuturilor moi conținute în limitele
orbitei osoase care dete rmină afectarea drenajului venos în sinusul cavernos reversând fluxul de
sânge spre circulația facială, creând o congestie mai sporită.
Acest ciclu de feedback pozitiv duce la o creștere a presiunii intraorbitare caree este
responsabilă pentru semn ele și simptomele clinice pentru progresia bolii și mai rar pentru
complicațiile care amenință vederea. Decompresia orbitară este definită ca o procedură
chirurgicală, care are ca obiectiv scăderea presiunii intraorbitare ridicate și reducerea/ameliorarea
efectelor acesteia prin extinderea orbitei osoase și/sau îndepărtarea grăsimii orbitare.
Această procedură chirurgicală este i ndica tă de specialiști în următoarele cazuri: neuropatia
optică refractară la tratamentul medical, keratopatia de expunere (care nu reacționează la măsurile
locale și/sau la intervențiile chirurgicale minore asupra pleoapelor), exoftalmia desfigurantă și la
simptomele acesteia, subluxația globului oc ular (complicație rară – afectează sub 0,1% dintre
subiecți – recurentă a orbitopatiei, reprezentând o potențială cauză de pierdere a vederii) [ 113, 114],
opacizarea vizuală posturală la pacienții cu orbitopatie Graves inactivă congestivă [ 115], faldurile
coroidiene (datorate amprentării globului ocular prin mușchii extraoculari măriți).
Tehnica chirurgicală utilizată în decompresia orbitară.
Presiunea intraorbitară ridicată și consecințele acesteia pot fi abordate chirurgical prin
extinderea limitei orbitare osoase și/sau prin îndepărtarea fizică a grăsimii. Tendința actuală este
aceea de a reduce în mod direct presiunea apicală cât mai mult posibil, crescând volumul apical al
orbitei osoase. Acest obiectiv se realizează îndeobște prin îndepăr tarea peretelui orbitar median
[116].
În cazurile mai grave, îndepărtarea preventivă a peretelui lateral, inclusiv a marginii sale, se
poate constitui ca o alternativă optimă. Forțele exercitate de mușchii retractori reprezintă o
încercare de a real iza decompresia apexului de -a lungul peretelui orbital median, putând crește
presiunea retro -bulbară ridicată la nivele critice pentru fibrele și vascularizația nervului optic.
Îndepărtarea preventivă a peretelui permite abordarea mai ușoară a orbitei adân ci, reducând de fapt
riscul de a adăuga o componentă iatrogenă presiunii orbitare patologic ridicate, care stă la baza
neuropatiei. Opțiunile pentru îndepărtarea peretelui orbitar median urmează traseul
transconjunctival prin fornixul transcaruncular sau p rin fornixul transinferior, care nu lasă cicatrici,

77
poate servi în mod adecvat acestui scop, aceste proceduri fiind preferate de către chirurgi [ 118,
119]. Abordul transnazal endoscopic, descris pentru prima oară și relativ recent de Kennedy și al.
[120], adresându -se apexului orbitei fără nici o creștere substanțială a presiunii intraorbitare poate
fi considerată de asemenea o alternativă viabilă.

Figura 22. Incizii chirurgicale comune pentru
decompresia orbitară:
(1) coronară;
(2) „Lynch”;
(3) cuta superioară a pielii;
(4) cantul lateral;
(5) sub-ciliar;
(6) fornixul inferior;
(7) pleoapa transinferioară directă;
(8) transcaruncular;
(9) transnazal;
(10) transoral; (4+6) pleoapa mobilă [118].

Eficiența redusă și riscul apariției efectelor secundare a impus în practică renunțarea la
îndepărtarea peretelui superior al orbitei, în prezent fiind practicată abordarea, pentru realizarea
intervenției chirurgicale de referință, numai a pereților medial și lateral precum și planșeul orbitar.
Se preferă inciziile ascunse (conjunctivală și a cutelor superioare ale pielii) și abordările minim
invazive. (fig. 22).

78

Chirurgia de decompresie pentru reabilitare vizează abordarea tensiunii retro -bulbare crescute
caracteristică etape i post -inflamatorii a orbitopatiei și poate fi efectuată prin tehnici minim invazive
cu impact minim/absent asupra motilității extraoculare [ 121].
Decompresia grăsimii orbitare a fost descrisă pentru prima dată de Moore R.F. [122] în 1920.
O reducere medie de 6 mm a exoftalmiei și o îmbunătățire a motilității oculare au fost raportate de
Olivari pe o serie mare de pacienți [ 123], Trokel și colab. [124] și Adenis J.P. [125] . Decompresia
osoasă, asociată cu îndepărtarea grăsimii, a câștigat popu laritate din perspectiva siguranței și a
eficacității crescute, în comparație cu decompresia osoasă sau a grăsimii tratate/abordate separat
[132, 133 ].
Complicațiile decompresiei orbitale sunt reprezentate de: strabismul consecutiv, hipoestezia
infraorbitară și sinuzita [ 126], entropionul pleoapei inferioare [ 127] și distopia globului ocular
[128], în timp ce scurgerea de lichid cefalorahidian (infecțiile putând afecta sistemul nervos
central), deteriorările produse ochilor și nervulu i optic sau vascularizației acestora în timp ce
vasospasmul cerebral, ischemia și infarctul sunt evenimente rare [ 115, 129].
Reactivarea orbitopatiei după decompresia osoasă de reabilitare este o complicație rară,
descrisă foarte recent la 3 din 239 de pacienți, care nu au fost tratați cu glucocorticoizi în perioada
perioperatorie. Fenomenul a constat în apariția semnelor și simptomelor tipice ale orbitopatiei
Graves active cu dovezi radiologice ale extinderii mușchilor extraoculari la câteva săptămâ ni după
operație și după o perioadă normală de convalescență, citată la 1,3% din pacienții operați și ar putea
fi controlată operativ în mod optim prin imunosupresia sistemică sau iradierea retrobulbară [ 130].
Figura 2 3. Zone comune ale îndepărtării
osoase și de grăsime pentru decompresia orbitară.
a) Proiecția axială a unei scanări tomografice
computerizate orbitare, care evidențiază posibile
osteotomii ale peretelui lateral: anterioară
conservatoare (roșu), profundă (verde), extinsă
(roșu + verde), totală (albastru). b) Proiecția
coronală a unei scanări tomografice
computerizate orbitare, care evidențiază posibile
osteotomii: inferioară (galben), mediană (roșu),
infero -mediană (galben + roșu). c) Proiecția
coronală a unei sca nări orbitare prin rezonanță
magnetică cu zona tipică de îndepărtare a grăsimii
evidențiată cu galben într -una din orbite [ 119].

79
Diplopia afectează calitatea vieții pacienț ilor cu orbitopatie Graves și reprezintă o complicație
redutabilă, care determină o temporizare în efectuarea intervenției chirurgicale de decompresie.
Strabismul postchirurgie a fost asociat cu complicațiile mecanice și neurologice legate de tipurile
„lipogenic” sau „miopatic” ale orbitopatiei [ 134], de traseul chirurgical, extinderea și localizarea
osteotomiei și de respectarea structurilor, cum ar fi suportul etmoid maxilar sau periorbita
anterioară [1 35].

B.2. Chirurgia mușchilor oculari.

Mecanismele patogenice principale ale orbitopatiei Graves sunt inflamația, adipogeneza și
fibroza. Afectarea motilității oculare este în special determinată de inflamație urmată de o fibroză
relativ rapid instalată a mușchilor extraoculari. Astfel, consecința este reprezentată de o elasticitate
redusă cu contractivitate prezervată, clinic mușchii par a fi rigizi și inextensibili. Pacienții afectați
dezvoltă strabism iar unghiul strabismului variază în funcție de direcția privirii. Efectele secundare
ale mușchilor oculari îngroșați și restricționați sunt creșterea presiunii intraoculare atunci când
globul ocular este rotit în direcția opusă a mușchiului afectat. Distincția între strabismul paralitic și
cel restrictiv este fundamentală pentru tratament: retragerea este procedura de elecție pentru
pacienții cu afectarea motilității oculare.
Fumătorii și pacienții vârstnici sunt categoriile cele mai afectate.
Odată cu apariția diplopiei apare de obicei miopatia restrictivă prin întinderea, hipertrof ia și
eventual fibroza mușchilor extraoculari. În orbitopatia Graves activă, aliniamentul ocular poate să
se modifice de la un moment la altul, împiedicând corecția cu prisme sau pe cale chirurgicală. După
stabilizarea inflamației și în imposibilitatea cor ecției diplopiei cu ochelari se recomandă corecția
strabismului prin chirurgia mușchilor extraoculari. Deviația neconcomitentă poate fi paralitică, cu
o contracție insuficientă a unui mușchi extraocular din cauza paraliziei, sau restrictivă determinată
de un obstacol mecanic în rotația oculară. Miozita urmată de fibroză duce la rigidizarea mușchiului
precum și la inextensibilitatea acestuia, în timp ce restricția limitează rotația globului ocular în
direcția opusă mușchiului afectat. În cazul în care se con tractă antagonistul mușchiului restricționat,
globul ocular este tras în orbită apărând în mod implicit o creștere temporară a presiunii intraoculare
[136].
În cazuri grave de fibroză, mușchiul se scurtează rotind globul ocular în direcția sa de acț iune,
fapt evidențiat clinic prin apariția strabismului. În funcție de tipul de strabism se procedează
terapeutic astfel: în restricție se slăbește mușchiul în timp ce în paralizie se consolidează.

80
În scopul identificării mușchilor afectați și pent ru stabilirea unui plan chirurgical în acord
deplin cu starea de fapt medicală existentă se efectuează următoarele teste:
1. Observarea atentă a regiunii orbitare în timp ce pacientul privește drept înainte pentru a
aprecia existența exoftalmiei monolaterale sau bilaterale, pentru tipul de dislocare a globului ocular
(dacă este prezentă) și/sau pentru prezența unui strabism mani fest (se realizează examinând reflexul
cornean).
2. Se examinează ducțiile (ducțiile sunt mișcări mono -oculare ale ochilor) – se efecuează prin
acoperirea cu un bandaj a ochiului contralateral și solicitând pacientului să privească un spot
luminos deplasat de -a lungul pozițiilor diagnostice ale privirii, începând cu poziția primară. În cazul
în care ochiul nu reușeste lejer să ajungă până la cursa maximă, o tulburare restrictivă a mușchiului
drept opus este foarte probabilă. Acest test poate fi realizat și înt r-o manieră cantitativă, cu un
perimetru de tip arc, respectând indicațiile date de Mourits și al. [136].
3. Se examinează versiunile (versiunile sunt mișcări binoculare ale ochilor) – procedură
care se efectuează solicitând pacientului să privească la un spo t luminos, care este deplasat dea
lungul pozițiilor diagnostice, începând din poziția primară. Acesta este esențial, având un caracter
fundamental pentru planul chirurgical, personalizând astfel intervenția în cazul restricțiilor multiple
sau bilaterale.
4. Pentru determinarea prezenței strabismului a tipului acestuia și pentru o măsurare
obiectivă a unghiului sunt esențiale t estele de acoperire . Există 3 tipuri de teste de acoperire: (1)
Testul de acoperire -descoperire, care are drept scop detect area strabismul ui manifest ; (2) Testul de
acoperire alternativ care are drept scop detectarea strabismului latent și (3) Testul de acoperire cu
o prismă , care măsoară deviația atât la strabismul latent, cât și la cel manifest.
5. Măsurarea presiunii intraocul are la privirea în sus: o creștere mai mare de 3 mm Hg la
privitul în sus poate indica prezența unei restricții a mușchiului drept inferior.
6. Măsurătoarea poziției compensatoare a capului. Nu există un consens cu privire la
necesitatea acestui test, fiecar e pacient cu postura compensatorie a capului trebuie să fie evaluat
pentru fixarea mono -oculara a mușchiului care se mișcă cel mai bine iar dacă postura compensatorie
a capului persistă, chirurgia binoculară trebuie luată în considerare și discutată cu pac ientul.
7. Testul ducției forțate este fundamental pentru aprecierea prezenței restricției musculare
și permite evaluarea prezenței unei restricții înainte, în timpul sau la finalul intervenției chirurgicale.
Această procedură poate fi efectuată sub anestezie locală sau generală și constă în a lua conjunctiva
perilimbică cu o pensă și a încerca mutarea ochiului în mod pasiv, în direcția de acțiune a mușchilor
drepți extraoculari.

81
Pentru a evita erorile de diagnostic în cazurile complexe este necesar să se țină seama de
următoarele elemente:
(a) În orbitopatia Graves, deteriorarea motilității oculare se datorează mai întotdeauna
restricției unui mușchi și aproape niciodată hiperfuncției sau paraliziei.
(b) Restricțiile multiple trebuiesc evidențiate pe ntru realizarea unui plan chirurgical corect.
(c) Unele semne pot fi înșelătoare și pot conduce la un diagnostic greșit, dintre acestea putând
fi menționare: aparenta hiperacțiune a mușchiului oblic inferior [ 137], pseudoparalizia mușchiului
oblic superior, ex ciclotorsiunea la încercarea de a privi în sus [138].
Necesitatea unei intervenții chirurgicale este evaluată luând în considerare următorii parametri:
– Dizabilitatea pacientului: depinde de gradul diplopiei la examinarea câmpului vizual binocular cu
perimetrul de tip arc sau bol. Cea mai incapacitantă este diplopia în poziția primară a privirii și/sau
la privitul în jos.
– Prognosticul pentru un rezultat favorabil este legat de pr ezența unei vederi binoculare unice.
Prognosticul se agravează în mod progresiv de la deviația pur orizontală la deviația pur verticală și
la deviația mixtă. Cazurile cele mai dificile sunt reprezentate de ochii cu multiple restricții mari și
cu un deficit al ducțiilor în direcția opusă privirii sau în toate direcțiile privirii (ochi înghețați) [139].
– Problema estetică reprezintă o prioritate secundară.
Este importat de menționat faptul că o intervenție chirurgicală poate fi efectuată la cel puțin 6
luni distanță după realizarea normalizării funcției tiroidiene, stabilizarea motilității oculare și
inactivitate a orbitopatiei.
Un rezultat bun al un ei intervenții chirurgicale poate fi considerat atunci când se reușește
atingerea unui câmp util al vederii binoculare unice, cuprinzând atât poziția primară, cât și privitul
în jos [ 139]. Obiectivul este ca după intervenția chirurgicală, să se obțină o zo nă de vedere
binoculară unică: această zonă, chiar dacă este limitată, se va mări în timp datorită dezvoltării
amplitudinilor fuzionale (acestea vor crește odată cu exersarea vederii obișnuite) [138].
Adesea speranțele pacienților cu orbitopatie Gra ves sunt nerealiste mai mult din cauza
noutăților optimiste din presă. Acesta este motivul pentru care chirurgul trebuie să specifice de la
bun început următoarele aspecte: rata de succes a chirurgiei variază de la 80 -85% în cazul unei
singure intervenții chirurgicale și crește la 92 -93% în cazul mai multor proceduri.
Există două tipuri de complicații chirurgicale comune fiecărei intervenții chirurgicale de
corecție a strabismului (perforarea sclerei, infecțiile postoperatorii și sindromul de aderenț ă) și
complicații frecvente pacienților cu orbitopatie cum ar fi:
1). Mușchi pierdut sau scăpat ( alunecat/care nu mai este în contact cu sclera);

82
2). Hipercorecțiile verticale tardive;
3). Modificarea poziției pleoapei: Intervenția chirurgicală asupra muș chilor drepți verticali
poate afecta poziția pleoapei – frecvent retragerea pleoapei inferioare, după o intervenție
chirurgicală pe mușchiul drept inferior, necesitând efectuarea unei intervenții chirurgicale asupra
pleoapei inferioare [139];
4). Diplopia persistentă: Atunci când diplopia persistă după o aliniere acceptabilă a ochilor,
trebuie să verificăm dacă acest lucru se datorează reducerii marcate a amplitudinilor fuzionale, a
componentei de ciclotorsiune sau absenței fuziunii;
5). În unele cazuri est e necesară operația pe ambii ochi și mai mult de 1 mușchi / ochi
(maximum de mușchi drepți reținând posibilitatea ischemiei segmentului anterior);
6). Planul chirurgical poate fi schimbat în timpul actului operator dacă chirurgul detectează
unele restricții care nu au fost evidențiate în timpul examinării preoperatorii.

B.3. Chirurgia pleoapelor.

Alungirea pleoapelor cu sau fără blefaroplastie (corecția dermatocalazie) reprezintă ultima
etapă a reabilitării chirurgicale. Acest fapt este deseori mai dificil decât intervenția chirurgicală
(precedentă) în sine.
Chirurgia pleoapei superioare se recomandă în următoarele situați i: retragerea semnificativă a
pleoapei de >1mm și asimetria deschiderilor palpebrale, evazarea laterală (temporal)
patognomonică pentru orbitopatia Graves, cantitatea crescută de grăsime preaponevrotică și
subdermică, având drept rezultat bombarea pleoapel or. Acest lucru poate fi tratat în timpul
blefaroplastiei, prin excizia pielii excedentare a pleoapelor.
Este obligatoriu să fie realizat diagnosticul diferențial între adevărata retragere a pleopelor și
pseudo -retragerea datorată fibrozei mușchiulu i drept inferior. Pseudo -retragerea se tratează prin
recesiunea mușchiului drept inferior urmată de alungirea pleoapei inferioare.
În cazul retragerii bilaterale a pleoapei inferioare cu exoftalmie, prima atitudine terapeutică
este decompresia orbit ară. Chirurgia se realizează după un interval de eutiroidism deoarece
retragerea pleoapelor se poate ameliora odată cu rezolvarea hipertiroidismului.
În ulcerația corneană tratamentul principal este reprezentat de lacrimi artificiale, picături pentr u
ochi pe bază de ser fiziologic și antibiotice locale. În cazul unei reparații întârziate a suprafeței
epiteliale și a unei reacții inflamatorii marcate a corneei, suprafața corneei putând fi corectată prin
transplantul de membrană amniotică [ 140].

83
Pacienții care prezintă boală inactivă, lagoftalmie, deschidere crescută a pleoapelor și fibroză
a mușchiului drept inferior pot obține o corecție chirurgicală prin decompresie orbitară, recesiune
mono sau bilaterală a mușchiului drept inferior și alungi rea pleoapelor.
În orbitopatia activă este amânată alungirea pleoapelor dar se poate corecta ptoza indusă de
chemodenervare (injectarea a 5 -15 UI de toxină botulinică în mușchiul levator) și/sau o tarsorafie
laterală temporară. Au fost descrise mult e tehnici diferite pentru alungirea pleoapei superioare.
Criteriile pentru corectarea cu succes a retragerii pleoapei superioare includ următoarele proceduri:
acoperirea corneei superioare de către pleoapa superioară pe o distanță de 1 -2 mm, conturul neted
al marginii pleoapelor, cuta pielii pleoapei superioare între 7 și 10 mm, simetria bilaterală și
satisfacția pacientului. Majoritatea procedurilor chirurgicale sunt descrise cu rate de succes de
aproximativ 70 -80%.
Complicațiile corecției pleoapei superioare sunt reprezentate de:
– Supracorecția poate apărea ca urmare a disecției aponevrozei și a mușchiului Müller prea departe
în plan median, ceea ce conduce la aplatizarea conturului median;
– Subcorecția, în special laterală, lăsând o oblicitate te mporală a pleoapei;
– Asimetria poate apărea ca urmare a supra/subcorecției, a recesiunii crestei pleoapei
și a îngroșării pleoapei după utilizarea unei grefe;
– Producția lacrimală poate fi redusă prin miotomia transconjunctivală a mușchiului Müller [141];
– Extrudarea, contractarea sau migrarea distanțierului din material de tip alogrefă [ 144].
Exista două tehnici chirurgicale pentru corectarea retragerii pleoapei inferioare.
Recesiunea retractorilor pleoapei inferioare se realizează pr in abordare subciliară anterioară
sau transconjunctivală subtarsală posterioară cu detașarea retractorilor de marginea inferioară a
mușchiului tarsal, disecția foii musculare fără conjunctivă și ridicarea pleoapei și mușchiului tarsal
atașat pentru a acope ri corneea inferioară. Recesiunea corectează mai mult de 1 mm de retragere a
pleoapei.
În situația unei retracții semnificative este necesară interpunerea unei grefe sau a unui distanțier.
Distanțierul se suturează mai întâi de retractorii care au f ost supuși recesiunii și apoi de marginea
inferioară a mușchiului tarsal. Dimensiunea verticală a distanțierului ar trebui să fie de trei ori mai
mare decât retragerea pleoapei în mm [ 143]. În afară de grefa din mucoasa palatului dur, celelalte
distanțiere trebuiesc acoperite cu conjunctivă.
Laxitatea orizontală a pleoapei inferioare însoțește adesea retragerea pleoapei, în special după
decompresia orbitară. Acest lucru poate fi abordat prin excizia penei laterale, prin procedura benzii
tarsale și/sa u a tarsorafiei laterale [ 142]. Fixarea antero -superioară a benzii tarsale îmbunătățește

84
modificările cantusului lateral.
Dezumflarea pleoapei superioare și blefaroplastia reprezintă procedura chirurgicală finală în
reabilitarea funcțională și cosme tică a pacientului cu orbitopatie Graves. Utilizând foarfecele și
cauterizarea bipolară, laserul acului de cauterizare monopolar, sunt îndepărtate pielea și grăsimea
în exces.
La pleoapa inferioară se îndepărtează grăsimea preaponevrotică, grăsimea subdermică, însoțite
de mușchiul orbicular și se realizează o excizie moderată a pielii pentru a împiedica retragerea
pleoapei inferioare sau ectropionul.
Pleoapa inferioară prolabată poate fi îndepărtată printr -o abordare transconjunctivală la
pacienții fără piele în exces.
Chirurgia de reabilitare.

Reabilitarea chirurgicală este utilizată pentru a proteja acutitatea vizuală în orbitopatia activă
sau pentru a corecta desfigurarea și simptomele din faza statică postinflamatorie, propunându -și să
refacă integritatea individuală perturbată de boală și capacitatea de funcționare pierdută.
În faza postinflamatorie reabilitarea se realizează după 6 -8 luni de tablou clinic și
endocrinologic stabil. Trata mentul complet constă în chirurgia de decompresie, chirurgia
strabismului, alungirea pleoapelor, blefaroplastia și plastia sprâncenelor.
Atunci când a avut loc stabilizarea bolii și a orbitopatiei Graves, chirurgia de reabilitare poate
fi începută î n orice moment și nu sunt de așteptat efecte adverse din cauza tratamentelor precedente
obișnuite, cum ar fi iradierea retrobulbară [ 130].
Chirurgia de decompresie cauzează o reducere a exoftalmiei, precum și diminuarea
dimensională a deplasării ple oapei superioare și inferioare [ 130]. În acest mod este ameliorată
restricția musculară, dar există riscul apariției strabismului datorită deplasării țesuturilor moi
orbitare, după decompresie.
Intervențiile chirurgicale debutează cu decompresia orb itară, continuă cu chirurgia
strabismului și se finalizează cu corectarea poziției pleoapelor, putând fi realizată finisarea prin
blefaroplastie și plastia sprâncenelor.
Pentru a realiza toate etapele chirurgicale este necesar un interval de 1,5 pân ă la 2 ani, dar în
cazuri speciale reabilitarea se poate accelera prin efectuarea mai multor proceduri concomitent.

85

CAPITOLUL 5

PARTEA SPECIALĂ

5.1. MATERIAL ȘI METODĂ

5.1.1. Alegerea lotului de pacienți
Am realizat un studiu descriptiv transversal retrospectiv pe un lot de 50 de pacienți internați și/sau
consultați în Clinica deendocrinnologie/oftalmologie a Spitalului Universitar de Urgență Militar
Central „dr. Carol Davila” – București în perioada 01.07 .2017 – 01.07.2019, prin analiza foilor de
observație în perioada 01.01.2010 – 01.06.2019.

5.1.2. Metoda
– Criterii de includere
– bolnavii cu boală Basedow – Graves diagnosticați cu orbitopatie Graves.
– Criterii de excludere
– pacienții cu boală Basedow – Graves, care nu prezintă orbitopatie Graves.
– Culegerea datelor
Datele au fost colectate pe baza unor caracteristici prestabilite.

Lotul de pacienți a fost studiat utilizând următorul algoritm standard:
– Anamneza;
– Examenul clinic;
– Investigațiile paraclinice;
– Opțiunile terapeutice.
– Prelucrarea datelor s-a realizat folosind Microsoft Office 2010 (EXCEL), utilizat pentru a
realiza graficele și tabelele. A fost folosită funcția SUM și s -au realizat grafice cu coloane, de tip
plăcintă (pie) și histogramă.
Algoritmul utilizat

A. Anamneza – au fos t cercetate următoarele aspecte:
– Sexul – feminin / masculin
– Vârsta – ani
– Includerea într -o anumită decadă de vârstă :

86
• Decada I: 1 – 9 ani,
• Decada II: 10-19 ani,
• Decada III: 20 -29 ani,
• Decada IV: 30 -39 ani,
• Decada V: 40-49 ani,
• Decada VI: 50-59 ani ,
• Decada VII: 60 -69 ani.
– Debutul: data debutului orbitopatiei Graves relativ la data diagnosticului bolii Basedow –
Graves, din acest punct de vedere a fost împărțit în 3 categorii: orbitopatie Gravees cu debut
anterior, simultan și posterior (ulterior) diagnosticului de tireotoxicoz ă Basedow – Graves.
Conceptul de debut simultan desemnează faptul că boala Basedow – Graves și orbitopati a Graves
s-au diagnosticat în același moment (în cursul aceleiași internări sau cu ocazia aceleiași prezentări
la medic)
– Modul de debut al afecțiunii oculare: unilateral sau bilateral.
– Antecedente heredocolaterale (prezente/abse nte) – fiind considerate ca semnificative afecțiuni
tiroidiene – hipo, hipertiroidie, gușa endemică, etc.
– Stresul (prezent/ absent) – în condițiile de viață sau muncă , atât cel cronic, cât și cel acut
(evenimente familiale cu ecou psihic negativ, situații socio -profesionale stresante, etc).
– Fumatul – pacienții fumători/nefumători.
– Evoluția orbitopa tiilor unilateral – eventuala bilateralizare a afecțiunii.
– Alte date anamnestice care ar putea fi corelate etiopatogenic cu orbitopatia Graves:
• Debutul post -partum sau postmenopauză al orbitopatiei
• Coexistența unor alte maladii autoimune: diabet zaharat, vitiligo.
B. Examenul clinic , studiul s -a concentrat asupra următoarelor aspecte clinice ale orbitopatiei
Graves:
• Prezența / absența următoarelor simptome:
– Senzație de corp străin sau nisip la nivelul globului ocular
– Epifora – hiperlacrimare
– Fotofobie – prezența discomfortului la lumină intensă
– Diplopia – vederea dublă.
• Prezența / absența următoarelor semne:
– Retracția ploapei superioare
– Eritem conjunctival, edem conjunctival (chemosis)

87
– Edem palpebral
– Oftalmoplegie -paralizia nervilor cranieni care inervează musculatura extrinsecă a globului ocular.
Evaluarea cantitativă a exoftalmiei s -a efectuat cu exoftalmometrul Hertel.
Evaluarea proptruziei cu ajutorul exoftalmometrului Hertel are ca principiu măsurarea distanței
dintre unghiul lateral al orbitei osoase și o perpendiculară imaginară tangentă la punctul cel mai
anterior al corneei.
Poziția globului ocular în legătură cu orbita osoasă depinde de:
– Tipul constituțional al individului, exoftalmia constituțională, nepatologică, deși generează valori
mari la măsurători este considerată a aparține normalului.
– Existența miopiei sau hipermetropiei, afecțiuni posibile ale globului ocular care se caracterizeaz ă
și printr -o modificare a dimensiunilor globului ocular (diametrul antero -posterior). În miopie axul
longitudinal ochiului este mai mare decât normalul, deci la un miop valori mari ale exoftalmiei
putând să nu se coreleze cu o patologie a spațiului peri ș i retroocular (orbitopatia Graves).
Hipermetropia face ca axul longitudinal al ochiului să fie mai mic decât normalul, fiind posibil
ca valori normale ale exoftalmometriei la un hipermetrop să fie cuprinse în cadrul orbitopatiei
Graves.
Exoftalmia în dinamică este definită ca o valoare posibil normală a exoftalmiei dar care, în
antecedente, a avut o valoare inferioară celei actuale.
O diferență de peste 2 mm între măsurătorile ochiului stâng și a ochiului drept la o
exofltal mometrie de sub 22 mm este considerată o exoftlamie asimetrică.
În acest studiu a fost luată drept referință valoarea exoftalmiei care a depășit 16 mm.
C. Investigații paraclinice:
Investigația paraclinică esențială în orbitopatia Graves este tomografia computerizată și/sau
rezonanța magnetică.
Tomografia computerizată a fost utilizată pentru:
– Confirmarea diagnosticului pozitiv și realizarea diagnosticului diferențial (cu tumori retroorbitare,
miozita orbitară cronică – vezi partea generală) iar în cazur ile cu exoftalmie unilaterală și în absența
diagnosticului de hipertiroidism Graves – Basedow.
– Confirmarea diagnosticului de orbitopatie Graves stabilit anterior, anamnestic, clinic și hormonal.
Prin CT/RM orbitar pot fi evidențiate modificările mușchilor extraoculari, modificările orbitei și
sunt în măsură de a înlătura posibilitatea existenței unei tumori sau a unui infiltrat
orbitar/retroorbitar de oricare altă natură decât cel din orbitopatia Graves.

88

1. Clasificarea modificărilor o culare în orbitopatia Graves :
Rezultatele examenului clinic și clasificarea rezultatelor la cei 50 de pacienți s -a realizat prin
două sisteme, sistemul tradițional autohton și cel internațional actual.
Prima clasificare este cea care a fost p ropusă de Acad. Ștefan Milcu:

I. – exoftalmie uscată:

– Corespunzătoare fazei proliferative mezenchimale
– Pareza musculară extraoculară
– Protruzie ușoară a globilor oculari sub 20 mm
– Lipsesc edemul palpebral și lagoftalmia
– Rezistența elastică la compresia globului ocular.

II. – exoftalmie infiltrativă sau umedă :

– Elementele din Stadiul I la care se adaugă infiltrare edematoasă, inhibiție hidrică
– Pareză musculară
– Exoftalmie importantă
– Congestie, edem conjunctival până la prolaps al conjunctivei bulbare.

III. – exoftalmie malignă – ireductibilitatea protruziei:

– Edem palpebral și conjunctival
– Paralizia unor mișcări ale globului ocular
– Lagoftalmie
– Modificări corneene (ulcer corneean, keratită) până la pierdere a vederii sau pierderea ochiului
– Evoluție rapidă defavorabilă.

A doua clasificare pe care am folosit -o a fost cea a modificărilor oculare – orbitopatia Graves
care a fost propusă de Werner în 1976 și utilizată/recomandată și de către Asociația de Tiroidologie
Americană.

89

Clasa Caracteristici Grade
0 fără modificări oculare

1 apar numai semne oculare (retracție
palpebrală superioară, privire fixă, lărgire
fantă fără
protruzie, asinergism de convergență și
oculopalpebral).

2 implicare a țesuturilor moi, cu semne și
simptome (epifora, edem palpebral,
fotofobie, ssenzație de nisip în ochi,
chemozis, exoftalmie peste 21 mm) a – minime
b – moderate
c – marcate.

3 protruzia oculară cu peste 3 mm peste
valorile normale cu sau fără semnele și
simptomele clasei
2. a – 3-4 mm peste normal
b – 5- 7 mm
c – 8 mm peste normal.

4
implicarea mușchilor extraoculari –
limitarea mișcărilor în sus și lateral,
diplopie cu sau fără alte simptome. a – limitarea mișcărilor de
amplitudine maximă
b – restricția evidentă a
mișcării
c – fixarea unuia sau ambilor
ochi.

5
afectarea corneei (datorită logoftalmiei),
protruzie maximă a – uscarea corneei
b – ulcerații
c – opacifiere, necroză,
perforații.

6

pierderea ireversibilă a vederii datorată
afectării nervului optic (edem papilar,
papilită, nevrita retrobulbară, atrofie
optică). a – defecte de câmp vizual,
percepție normală.
b – defecte de câmp vizual,
percepție luminoasă 1/10 din
normal
c – cecitate (fără percepție
luminoasă).

Tabe lul V. Clasificarea Werner, 1976.

Am folosit clasificarea Werner (1976) modificată și adoptată de către Asociația de Tiroidologie
Americană, denumită după primele litere ale celor 6 clase (în limba engleză) – NOSPECS (1977).
Fiind mai simplă în analiza datelor acestui studiu am folosit clasificarea modernizată.
Primele două clase 0 și 1 ( N și O ) cuprind stadiile ușoare ale orbitopatiei, iar următoarele 5 (
SPECS ) cuprind stadiile severe ale orbitopatiei.

90

Clasa Nota
0 Fără semne sau simptome fizice ( No physical signs or symptoms)
I Numai semn ( Only signs)
II Implicarea țesuturilor moi ( Soft – tissue involvement)
o. Absentă
a. Minimă
b. Moderată*
c. Marcată*
III Proptoză* ( Proptosis)
o. Absentă
a. Minimă
b. Moderată
c. Marcată
IV Implicarea mușchilor extraoculari* ( Extraocular muscle involvement)
o. Absentă
a. Limitarea mișcării în extremele privirii
b. Restricția evidentă a mișcării
c. Fixarea unui glob ocular sau a globilor oculari
V Implicarea corneei ( Corneal involvement)
o. Absentă
a. Punctarea corneei
b. Ulcerație
c. Opacifiere, necroză, perforare
VI Pierderea vederii (ca urmare a compresiei nervului optic)* ( Sight loss)
o. Absentă
a. Acuitatea vizuală 0.63-0.5
b. Acuitatea vizuală 0.4-0.1
c. Acuitatea vizuală <0.1 – nicio percepție a luminii
Tabelul VI. Clasificarea NOSPECS modificată după Werner 1977 [99].

Gradele din clasele II, III și IV sunt în mare parte nedefinite. Semnele gravității marcate cu
asterisc „*” sunt utilizate de asemenea, pentru a evalua activitatea: și anume clasa II b și c, sau o
deteriorare definită în clasa III, IV, și VI.
Opțiunile terapeutice:
Analiza intervențiilor terapeutice efectuate în cazul celor 50 de pacienți a cuprins următoarele
aspecte, vezi Tabelul V.

91
Tratament medical Tratament chirurgical
Corticoterapie sistemică intravenos (puls
terapie):
* Efectuată sau nu
* Doza totală/zi
* Doza / Kg c / zi
* Interval de timp

Decompresia orbitară
Chirurgia mușchilor extraoculari
Chirurgia ploapei.
Corticoterapie orală:
* Doza totală
* Doza/ Kg c / zi

Radioterapia :
– doza totală de radiații
– doza / ședință/ zi
– număr de ședințe.

Tratament cu seleniu (200 µg):
– Da
– Nu
Tratament cu ciclosporina A :
– Da
– Nu
Tratament cu azatiorpină:
– Da
– Nu
Tratament cu metformin:
– Da
– Nu
Tratament cu rosuvastatin / atorvastatin:
– Da
– Nu
Tratament substitutiv cu testosteron:
– Da
– Nu
Tratament cu rituximab:
– Da
– Nu
Tabelul V II. Opțiunile terapeutice pe care le -au urmat pacienții din lotul studiat.
2. Evoluția pacienților cu orbitopatie Graves:
Rezultatele terapiei au fost apreciate astfel:
– Efectele tratamentului asupra exoftalmiei – măsurarea exoftalmometrică după tratament
– Efectele tratamentului asupra simptomelor, aici încadrându -se evoluțiile în 4 categorii:
– remiterea simptomelor ;
– ameliorarea simptomelor ;
– situație staționară ;
– agravarea simptomelor.

92

5.2. Rezultate și discuții
Studiul a fost efectuat pe un lot de 50 de pacienți, având drept criteriu de includere bolnavii cu
boală Graves – Basedow diagnosticați cu orbitopatie Graves, forme ușoare, medii și severe, care au
necesitat un alt tratament în afara celui cu antitiroidiene de sinteză.
În registrele de consultații și în foile de observație au fost identificați 400 de pacienți cu
diagnosticul de boală Graves – Basedow, dintre care 150 bolnavi prezentau orbitopatie Graves, ceea
ce reprezintă 37,5% din totalul pacienților cu boală Graves – Basedow.
Dintre aceștia am luat în studiu 50 de pacienți cu forme medii (cele mai multe cazuri) și cu
forme severe de orbitopatie Graves. În literatura de specialitate orbitopatia Graves este relevantă
din punct de vedere clinic la aproximativ 25 -30% dintre pacienții neselectați cu boala Graves, dacă
sunt excluse semnele pleoapelor și, la aproximativ 40%, dacă sunt incluse modificările pleoapelor.
Totuși, modificările subclinice sunt observabile la mulți dintre pacienți prin tomografie
computerizată / rezonanță magnetică sau prin măsurarea presiunii intraoculare. Formele moderate
spre severe de orbitopatie Graves, inclusiv neuropatia optică distiroidiană, reprezintă maximum 5%
dintre cazuri (4,9% într -un studiu populațional din Suedia și Danemarca și 6,1% dintr -un studiu
unicentric din Italia) [ 145, 146 ]. Incidența estimată a orbitopatiei Graves în populația generală este
de aproximativ 16 femei și 3 bărbați la o populație de 100.000 pe an [1 46].
Prevalența orbitopatiei Graves a scăzut în ultim ile decade și reprezintă în special consecința
renunțării la fumat în țările din vestul Europei în timp ce, creșterea prevalenței fumatului în
populația generală din Polonia și Ungaria, după căderea „cortinei de fier”, a dus la apariția formelor
mai grave ale orbitopatiei. Revizuirea înregistrărilor clinice ale primilor pacienți consecutivi
diagnosticați la aceeași clinică oftalmologică din 1960 și 1990 a arătat o scădere semnificativă a
orbitopatiei relevante din punct de vedere clinic de la 57% în 1960 la 37% în 1990 [1 47]. Trendul
reducerii formelor grave ar putea fi explicat pe de o parte atât de un diagnostic precoce (facilitat de
introducerea unor teste sensibile ale TSH la sfârșitul anilor 1980), cât și de tratamentul modern
imunosupresiv iar de ceala ltă parte de o instruire mai bună a oftalmologilor, care are drept
consecință directă cunoașterea legăturii dintre manifestările oculare inițiale și disfuncția tiroidiană.
Analizând distribuția pe sexe, se constată, în cadrul lotului studiat predomi nența netă a sexului
feminin – 42 de cazuri (84%) față de sexul masculin – 8 pacienți (16%).
Raportul femei : bărbați = 5,25:1 în lotul studiat.
Comparat cu datele din literatură (Kriss 1983) care arată un raport femei : bărbați = 7:1, relevă
o apro piere a celor două rezultate statistice.

93

Figura 24. Cazuistica în funcție de repartiția pe sexe.

Din studiul distribuției pe grupe de vârstă se constată cea mai mare frecvență a îmbolnăvirilor
în decada a 5 -a (40 -49 de ani) un procent de 36% urmând decada a 4 -a (30-39 ani) cu 20% din
îmbolnăviri. Împreună, în cele două decade se găsesc 54% din cazuri.

Figura 25. Repartiția pacienților pe grupe de vârstă.

Vârsta la care a debutat orbitopatia Graves a fost de 20 ani la cel mai tânăr pacient și de 62 ani
la cel mai vâstnic pacient.
Din studiul meu reiese că frecvența orbitopatiei înregistrează un maxim între 30 -59 de ani.
Media aritmetică a vârs telor este de 45 de ani și este comparabilă cu media de vârstă din literatură
(Tungridge, 1986) care este de 48 de ani.

94
În datele de referință, pacienții cu orbitopatie Graves sunt ceva mai în vârstă decât pacienții cu
hipertiroidism Graves -Basedow: vârstă medie de 46,4 ani pentru pacienții cu orbitopatie Graves și
hipertiroidism Graves – Basedow, în timp ce, pentru pacienții care prezintă doar hipertiroidism
Graves vârstă medie este de 40 ani după Wiersinga W [147, 148].
Vârsta medie a pacienților trimiși cu orbitopatie Graves în centrele EUGOGO, a fost de 49 de
ani constatare făcută de Prummel în acest studiu [149].

Figura 26. Repartiția cazurilor cu orbitopatie Graves pe grupe de vârstă și sex.

Privind cazuistica din studiul efectuat, putem remarca că frecvența este mai mare la femei și
respectă grupa de vârstă cuprinsă între 30 – 59 de ani (36 cazuri din 42, reprezentând 85.71%), iar
la genul masculin, deși pe un număr restrâns de pacienț i, se constată aceeași tendință ( 6 cazuri din
8, reprezentând 75 %)
În lotul de 50 de pacienți cu orbitopatie Graves luat în studiu am identificat 44 de cazuri cu
debut bilateral al orbitopatiei, reprezentând 88% și 6 bolnavi cu debut unilateral, r eprezentând 12%.
Orbitopatia unilaterală, care a necesitat precizarea de certitudine a diagnosticului de boală
Graves – Basedow, precum și investigații suplimentare paraclinice pentru diagnosticul diferențial,
după caz, reprezintă o formă prezentată în toată literatura care are drept subiect orbitopatia Graves,
și reprezintă o provocare atât pentru clinicianul oftalmolog cât și pentru endocrinolog. 012324916
11
2
20-29 ANI 30-39 ANI 40-49 ANI 50-59 ANI 60-69 ANIRepa rtiția pe grupe de vârstă și sex
BĂRBAȚI FEMEI

95

Figura 27. Cazuistica în funcție de tipul de debut al orbitopatiei Graves.

Debutul unilateral al orbitopatiei Graves a fost înregistrat în 6 dintre cazuri, iar dintre acestea
în 3 cazuri a fost și anterior diagnosticului de hipertiroidie Graves -Basedow, pretându -se, în
perioada până la diagnosticul bolii Graves, la efectuarea unui diagnostic diferențial cu tumori
retroorbitare. În cele trei cazuri, s – a efectuat tomografie computerizată sau rezonanță magnetică,
investigație care a evidențiat îngroșarea mușchilor extraoculari, specifică orbitopatiei Graves și care
a eliminat posibilitatea existenței unei tumori retrooculare sau a unui infiltrat de altă natură. S -a
constatat că, în toate cazurile de orbitopatie Graves cu debut unilateral, în timp, orbitopatia s -a
bilateralizat, existând tabloul classic al afectării oculare a bolii Basedow.

96

Figura 28. Repartiția cazurilor în funcție de sexul pacientului și de debutul orbitopatiei Graves.

Din graficul prezentat mai sus se remarcă o preponderență a pacienților cu orbitopatie Graves
cu debut bilateral (88% din cazuri), atât la genul feminin cât și masculin (39 femei și 3 bărbați).
Din punct d e vedere al debutului orbitopatiei corelat cu diagnosticul bolii Basedow – Graves
studiul a arătat:
– un debut anterior diagnosticului bolii Basedow – Graves în 16% (8 pacienți) din cazuri ;
– un debut concomitent diagnosticului bolii Graves în 60% (27 pacienți) din cazuri ;
– un debut ulterior diagnosticului bolii Basedow -Graves în 2 4% (15 pacienți) din cazuri.

Figura 29. Debutul orbitopatiei Graves corelat cu diagnosticul bolii Graves – Basedow.

97

Figura 30. Statistica cazurilor pe sexe în funcție de debutul oftalmopatiei corelat cu diagnosticul bolii Graves
– Basedow.
O statistică efectuată de Bartley și colab. (1996) arată un debut:
– anterior cu cel mult 6 luni diagnosticului bolii Graves – Basedow = 18,5% ;
– concomitent diagnosticului bolii Graves – Basedow = 20,3%;
– ulterior diagnosticului bolii Graves – Basedow = 22,2% .
3,7% dintre pacienți au prezentat un debut anterior cu mai mult de 6 luni – în cazul nostru am
avut 1 pacient în această situaț ie – și 35,2% dintre pacienți au prezentat debutul ulterior, după un
interval mai mare de 6 luni de la diagnosticul de tirotoxicoză.
Alți autori au constatat debutul orbitopatiei Graves în raport cu tirotoxicoza cu variații mari
care se situează între urm ătoarele valori:
Anterior – 8-32% din cazuri
Concomitent – 20-50% din cazuri
Ulterior – 20-43% din cazuri.
Diferențele dintre statistici se explică prin precizarea celor 3 categorii (anterior, concomitent
și posterior) precum și caracteristicilor datorate statisticilor loturilor studiate.
Factorii de risc urmăriți la lotul studiat au fost e valuați pentru faptul că aceștia puteau
influența apariția, evoluția precum și răspunsul la tratament.
0510152025
BĂRBAȚI FEMEI26
522
114Repartiția cazurilor pe sexe în funcție de
debutul oftalmop atiei raportat cu
diagnosticul tirotoxicozei, din boala
Basedow –Graves.
ANTERIOR CONCOMITENT ULTERIOR

98
Antecedente heredocolaterale au fost prezente în lotul studiat la 10 pacienți (20%) –
reprezentate de afecțiuni tiroidiene (boala Graves – Basedo w, tiroidit ă cronică autoimună, gușă)

Figura 31. Repartiția cazurilor în funcție de prezența antecedentelor heredocolaterale și sex.

Factorul de risc care este cel mai modificabil, cel puțin la nivel teoretic, este fumatul și
renun țarea la fumat are un efect benefic asupra opririi și induce uneori regresia orbitopatiei Graves.
Numeroase studii au demonstrat relația de cauză -efect dintre fumat și dezvoltarea și progresia
orbitopatiei Graves [1 50, 28].
În lotul studiat ponderea fumătorilor a fost de 54% (27 cazuri) susținâd legatura cauzală dintre
fumat și orbitopatie.
Asocierea dintre fumat și orbitopatia Graves este susținută în cel puțin patru studii caz -control,
atunci când se compară cu pacienții de co ntrol cu boala Graves, dar fără orbitopatie (raport OR1 de
1,94-10,1) și în alte șapte studii caz -control (Thornton și colab.), în care subiecții de control nu au
avut boli tiroidiene (raport OR de 1,22 -20,2) [ 28].
Într-un studiu internațional (W eetman, 1998) privind gestionarea curentă a orbitopatiei Graves,
majoritatea respondenților din țările Europei de Vest au considerat că prevalența acesteia a scăzut
în ultimul deceniu, în conformitate cu scăderea prevalenței fumatului. În schimb, respondenții , care
au considerat că prevalența orbitopatiei Graves a crescut, proveneau din țări precum Polonia și
Ungaria, unde prevalența fumatului a crescut începând din 1989, fapt amintit mai sus [151], în cazul
nostru procentul de pacienți fumători (54%) este mai mare decât procentul de fumători (40%) din
lotul studiat de către Prummel și colab. în anul 2003 care a subliniat faptul că printre pacienții cu

99
orbitopatie, fumătorii au un risc mai mare de a dezvolta o boală mai severă decât nefumătorii.
Severitatea de asemenea este în legătură și direct proporțională cu numărul de țigarete fumat zilnic
iar volumul de grăsime intraorbitară / țesut conjunctiv se corelează bine cu fumatul cumulativ.
Fumătorii sunt mai expuși de a avea o boală progresivă sau un răspuns tera peutic mai slab. Efectul
tratamentului imunosupresor poate fi atenuat la fumători iar la pacienții cu formă ușoară de
orbitopatie Graves progresia bolii oculare după tratamentul cu radioiod pare a fi semnificativă la
fumători decât la nefumători.

Figura 32. Repartiția în funcție de statutul de fumător.

Efectul fumatului, independent de doză, astfel: riscul relativ de diplopie sau proctoză este de
1,8 pentru 1 – 10 țigarete / zi fumate, 3,8 pentru 11 – 20 de țigarete / zi și 7 sau mai mult pentrumai
mult de 20 de țigarete / zi. La foștii fumători riscul nu este mai semnificativ chiar dacă pacientul a
fumat mai mult de 20 de țigarete / zi, acest lucru sugerând un efect imediat și direct al fumatului.
Risc Relativ de diplopi e sau pro ptoză Num ăr de țigarete fumate / zi
1.8 1-10
3.8 11-20
>7 >20
Tabelul VIII. Relația între numărul de țigarete fumate zilnic și riscul relativ de diplopie sau proptoză
Nivelele serice de citokine nu diferă la fumători față de nefumători. Esențial este ca pacientul
să oprească fumatul, aceasta fiind o măsură preventivă foarte importantă. Mecanismele cunoscute
ca intervenind în apariția cât și în progresia orbitopatiei Gra ves la pacienții fumători sunt: radicalii

100
superoxizi generați de fumat pot induce proliferarea fibroblastelor orbitare; hipoxia poate stimula
de asemenea proliferarea fibroblastelor orbitare și producția de glicozaminoglicani (GAG) precum
și adipogeneza su bsecventă; nicotina și gudronul pot crește expresia moleculelor HLA Clasa II de
către fibroblastele orbitare în prezența IFN -γ; efectul adipogenic al extractului de fum de țigară este
sinergic cu cel al IL -1.

Figura 33. Repartiția cazurilor în funcție de sex și statutul de fumător.

Studiul efectuat a fost în concordanță cu datele din literatură și a constatat că apariția
orbitopatiei Graves este corelată cu statutul de fumător.
Pentru grupul studiat pentru a fi identificat rolul fumatului în apariția și evoluția orbitopatiei
Graves, una din întrebările puse a fost legată de numărul de țigări fumate într -o zi și am constatat
că cei mai mulți dintre pacienții fumători – 22 de pacienți din numărul total de 27, se încadrează în
grupa medie cuprinsă între 1 – 20 țigarete/zi și forma de orbitopatie identificată la acești pacienți a
fost cea ușoară și două cazuri de formă moderată spre severă.
Dintre pacienții fumători de p este 20 țigări/zi, în număr de 5, 3 cazuri prezentau o orbitopatie
Graves în forma moderată spre severă și 1 caz prezenta neuropatie optică distiroidiană, în toate
aceste cazuri fumatul a reprezentat o posibilă cauză importantă a apariției și evoluției bo lii oculare.

BĂRBAȚIFEMEI
0102030
FUMĂTORI NEFUMĂTORI5 322 20Repartiția cazurilor în funcție de sex și statutul de
fumător
BĂRBAȚI FEMEI

101

Figura 34. Repartiția pe sexe a fumătorilor cu orbitopatie Graves, în funcție de numărul țigărilor fumate / zi.

Stresul psihologic reprezintă un factor precipitant esențial care precede, precipită, întreține și
agravează boala Graves. În multe studii bazate pe chestionarul adresat pacienților s -a demonstrat
prevalența crescută a evenimentelor psihotraumatizante apăr ute în lunile care au precedat apariția
bolii Graves. Stresul este un factor trigger al bolii Graves suprapus unei încărcături genetice și unor
factori de mediu favorizanți apariției bolii Graves.
Stresul în familie (relația tensionată cu partene rul de viață), la locul de muncă (șomajul sau
disponibilizarea) și greutățile financiare s-au dovedit a reprezenta factori importanți în
apariția și evoluția bolii Graves precum și a orbito patiei.
Cu toate acestea unii consideră că aceste situații stresante ar reprezenta consecința unui
hipertiroidism nediagnosticat încă precum și percepția evenimentelor vieții diferită la aceștia.
Pacienții sunt afectați mai mult de evenimentele stresante ale vieții personale decât de „stresul
social” (războaie, d eportări în masă, cataclisme) de asemenea tulburările de panică nu se asociază
cu apariția bolii Graves.
Stresul se asociază cu o secreție crescută de ACTH și de cortizol care determină imunosupresie.
Revenirea din această supresie imunologică se p oate asocia cu o hiperactivitate imunologică
exagerată care poate precipita apariția autoimunității, asemănătoare cu supresia imună din sarcină
urmată, după naștere, de o apariție sau o recrudescență a bolilor autoimune inclusiv cea a bolii
Graves.
În lotul de studiu s -a constatat un procent mai mare de bărbați afectați de stres (6 pacienți în
lotul cu stres și 2 în cel fără stres) în comparație cu pacientele femei unde stresul a fost menționat
la 30 de paciente. De remarcat că două dintre paciente au înregistrat debutul orbitopatiei Graves

102
postpartum (la care tirotoxicoza fusese tratată pe tot parcursul sarcinii cu propiltiouracil) și la o a
treia pacientă debutul bolii Graves, atât al tirotoxicozei cât și al orbitopatiei Graves, a apărut în
primul an, după naștere.

Figura 35. Stresul declarat la lotul studiat .

Figura 36. Stresul declarat la lotul studiat în funcție de sex .

Cu privire la stres declarat anamnestic și înscris în foile de obsrvație, în lotul studiat repartiția
cazurilor a fost următoarea:
Pacienți fără stres declarat au fost 14, reprezentând 28%;
Pacienți cu stres declarat au fost 36, reprezentând 72%;
Dintre femei, cu stres declarat au f ost 30, reprezentând 71,4 3% iar fără stres declarat au fost
12, reprezentând 2 8,57%;
Dintre bărbați, cu stres declarat au fost 6, reprezentând 75% iar 25% nu au avut stres
declarat.
010203040
Stres declarat Fara stres declarat30
126
2Stresul declarat la lotul studiat în func ție
de sex
Femei Barbati

103
Din punct de vedere anamnestic, din foile clinice de observație ale pacienților studiați, a reieșit
că atât fumatul cât și stresul declarat au reprezentat factori de risc identificabili la majoritatea
pacienților cu orbitopatie Graves, mai prevalent la băr bați decât la femei. Obiceiul fumatului este
mai frecvent la bărbați decât la femei și, ca modalitate de exprimare, este mult mai intens ca număr
de țigări fumate zilnic asociat fiind cu o rezistență mai mare a pacienților la renunțarea la acest
viciu prof und dăunător atât pentru sănătate cât și pentru afecțiunea curentă – orbitopatia Graves.
Alături de stres, fumatul este mai frecvent întâlnit la bărbații aflați în intervalul de vârstă 40 – 60
de ani în care formele orbitopatiei sunt ceva mai severe decât la femeile cu boală Graves la care
prevalența afecțiunii este mai mare în intervalul 30 – 50 de ani.

Figura 37. Factorii de risc pe sexe identificați în lotul studiat.

Afecțiunile tiroidiene familiale au fost identificate la 8 fem ei (19%) și la 2 bărbați (25%).
În alte cinci cazuri orbitopatia Graves s -a asociat cu alte afecțiuni autoimune cum ar fi
poliartrita reumatoidă, boala lupică, diabet zaharat de tip 1 la 5 pacienți ( 4 femei și 1 bărbat), și
vitiligo la 3 pacienți (la două femei și un bărbat).
Am observat că pacienții cu diabet zaharat, hipertensiune arterială (mai mult de jumătate dintre
pacienții diabetici prezintă și hipertensiune arterială), fumători și cu orbitopatie Graves au o
prevalență mai mare a neu ropatiei optice distiroidiene cu 33% [ 34, 35].

104

Factorul de
risc Nr. de
cazuri Procent raportat la nr. total
Genetic 10 20%
Fumat 27 54%
Stress 36 72%
Sarcina 3 6%
DZ 5 10%
Vitiligo 3 6%

Tabel IX. Repartiția pacienților în funcție de factorii de risc.

Figura 38. Factorii de risc pe sexe identificați în lotul studiat.
Evocând studiul EUGOGO efectuat de Prummel și colab în anul 2003, 9% dintre cei 152 de
pacienți noi, incluși consecutiv, aveau diabet zaharat [1 49]. Prevalența diabetului zaharat de tipul
1 sau a diabetului zaharat insulino -dependent este mai ridicată la pacienții cu orbitopatie Graves
decât la populația generală. Într -un alt studiu, Rachel Kalmann a supravegheat 482 de pacienți c u
orbitopatie Graves, dintre care 15 pacienți (3,1%) aveau diabet zaharat tipul 1 și tipul 2 iar 33 %
dintre aceștia au declanșat neuropatie optică distiroidiană [34].
În orbitopatia Graves primele semne clinice a căror prezență se evidențiază sunt variate,
pretând la diagnostic diferențial. Retracția pleoapei superioare a fost prezentă la 45 dintre pacienți
și reprezintă 90%, semn care este determinat de tonusul simpatic crescut în boala Graves -Basedow
și efectul acesteia pe mușchiul neted al lui Mü ller. Retracția pleoapei superioare este urmată din
punct de vedere al prevalenței semiologice de către senzația de corp străin (60%) și epifora
(hiperlăcrimarea) (50%).
Alte semne clinice au fost reprezentate de către edemul palpebral cu o prevalen ță de 18% (9
pacienți), diplopia – vederea dublă (20%) – la 10 pacienți.

105
În scopul evaluării diplopiei în orbitopatia Graves, Bahn și Gorman (1987) (Tabelul XII) au
propus următoarea schemă, pentru schimbările semnificative ale motilității globului ocular prin
disfuncția mușchilor extraoculari. În plus, s -ar putea argumenta faptul că gradul II poate fi mai
puțin grav decât gradul I, prin urmare, sunt necesare evaluări obiective pentru a evalua intervențiile
terapeutice.

Gradul I diplopie intermiten tă, prezentă numai atunci când pacientul a obosit
Gradul II diplopie inconstantă, prezentă numai la privitul lateral sau în sus
Gradul III diplopie constantă, prezentă numai la privirea primară, dar corectabilă cu prisme
Gradul IV diplopie constantă, care nu poate fi corectată cu prisme.

Tabelul X. Schemă pentru punctarea subiectivă a diplopiei: după Bahn și Gorman 1987 [ 160].

În studiul nostru cu 10 de pacienți cu diplopie s -au înregistrat următoarele grade de diplopie
după punctarea subiectivă Bahn și Gorman:
Gradul I – 2 cazuri
Gradul II – 2 cazuri
Gradul III – 3 cazuri
Gradul IV – 3 cazuri.

Figura 39. Repartiția cazurilor cu orbitopatie Graves în funcție de gradul diplopiei.

În orbitopatia Graves este destul de specifică hiperemia conjunctivală (roșeața conjunctivei) în
dreptul inserției mușchilor drepți lateral și/sau medial, într -un procent de 38% (19 pacienți).

106
Semne și simptome Procent
Retracția pleoapei
superioare 90%
Senzație de corp
străin 60%
Epifora 50%
Hiperemie
conjunctivală 38%
Fotofobie 24%
Diplopie 20%
Edem palpebral 12%

Tabel X I. Semnele și simptomele prezente la pacienții cu orbitopatie Graves.

Figura 40. Semne și simptome prezente la cazurile cu orbitopatie Graves.

Am observat diferențe semnificative în evoluția orbitopatiei Graves, în funcție de vârsta și de
sexul pacienților și anume o creștere a gravității proporțională cu vârsta (vârsta înaintată
reprez entând un factor de risc) și mai frecventă la sexul masculin.
Spre deosebire de adulți copiii și adolescenții cu boală Graves -Basedow au un risc identic cu
cel al adulților de a dezvolta orbitopatia Graves -Basedow, în mod particular în țările din ră săritul
Europei unde este mai plauzibil ca adolescenții și tinerii să fumeze de la vârste mai fragede și să
persiste în acest viciu (factor de risc bine dovedit). Adolescenții și tinerii, spre deosebire de adulți,
dezvoltă mai rar o boală gravă, prezentând u-se de obicei, cu retracție palpebrală și cu proptoză
ușoară, prezentând mult mai rar restricții musculare, leziuni corneene sau forme severe de
orbitopatie Graves -Basedow cum ar fi neuropatia optică distiroidiană după Weetman [151].

107
Studiil e prosp ectiv e au arătat că pacienții vârstnici au o șansă mai mare de a prezenta tulburări
de motilitate comparativ cu pacienții mai tineri, vârsta arătându -se ca fiind un factor de risc în
condițiile în care pacientul are un risc mai mare de a prezenta, în evolu ția bolii, neuropatie optică
distiroidiană [151].
Protruzia oculară (exoftalmia) a fost determinată cu ex oftalmometrul Hertel. Estimarea
cantitativă a exoftalmiei cu exoftalmometrul Hertel, măsoară distanța dintre unghiul lateral al
orbitei osoase și perpendiculara imaginară, tangentă la punctul cel mai anterior al corneei. Tipul
constituțional este un unghi personalizat și ține de variația axului longitudinal al ochiului, care poate
fi mai mare în miopie, sau mai mic în hipermetropie. De rem arcat eventualiatea evaluată de către
noi și pe care am considerat -o exoftalmie în dinamică sau relativă, reprezentând expresia evoluției
exoftalmiei chiar dacă ar putea fi încadrată în intervalul de normalitate fapt posibil existent la
persoanele care au un grad de enoftalmie. Diferența de peste 2 mm între măsurătorile ochiului stâng
și cele ale ochiului drept într -o măsurătoare de sub 22 mm este considerată ca fiind patologică [153].
În condițiile în care sunt de examinat un număr limitat de paci enți cu O.G. se recomandă
folosirea unui singur specialist care să se folosească de un singur exoftalmometru [153].
Exoftalmia este definită de o valoare care depășește limita superioară cu 2 mm pentru vârsta și
sexul pacientului [143]. Var iațiile c lasice constatate sunt date de observația că femeile au măsurători
mai mici decât bărbații, iar copiii au măsurători mai mici decât adulții. În ceea ce privește rasa s -a
constatat că asiaticii prezintă măsurători mai mici decât caucazienii, care au măsurăt ori mai mici
decât negrii [154].

Figura 41. Măsurarea proptozei. Se alege un instrument Hertel, în mod ideal cu o singură oglindă și plăci de
bază drepte, iar partea fixată (stângă) este poziționată destul de ferm contra marginii orbitei ( a) înainte de a glisa cealaltă
parte (dreapta) într -o poziție similară ( b). Punctele de referință cu roșu ( c) și ( d) sunt menținute aliniate, în timp ce
poziția suprafeței corneei este citită de pe riglă ( e) [154].

108

În studiul efectuat limita superioară a protruziei oculare este reprezentată de valoarea de 16
mm (cu excepția exoftalmiei în dinamică), tot ceea ce depășește sau a depășit această valoare am
considerat -o exoftalmie.
Evidențierea bolilor oftalmice asociates -a dovedit a fi imp ortantă atât pentru decizia terapeutică
cât și pentru evoluția orbitopatiei Graves.
În acest sens presiunea intraoculară a fost determinată la toți pacienții întrucât glaucomul
primar cu unghi deschis, poate apărea prin tracționarea globului ocular de către structurile
modificate patologic existente la nivel intraorbitar.
Cinci pacienți (10%) au prezentat drept boală oculară asociată glaucom.
În studiul lui Kalmann și Mourits din 1998, realizat pe 482 pacienți cu orbitopatie Graves [1 55],
23 de pacienți (4,8%) aveau presiuni intraoculare crescute. Patru pacienți (0,8%) s -au dovedit a
avea diagnostic cert glaucom primar cu unghi deschis [1 55]. Deși presiunea intraoculară este
crescută la privitul în sus la majoritatea pacienților cu orbi topatie, aceasta nu antrenează apariția
glaucomului mai frecvent decât la populația generală. Totuși frecvența hipertensiunii oculare la
pacienții cu orbitopatie Graves este ceva mai ridicată decât prevalența de 1,9% a hipertensiunii
oculare în rândul popu lației olandeze normale [1 56], diferență determinată de faptul că în timpul
utilizării tonometrului de aplanație, ochii se găsesc într -o ușoară poziție de privit în sus,
determinând o ușoară creștere a presiunii intraoculare la acești pacienți. Verificarea poziției ochilor,
din acest motiv, trebuie făcută în momentul determinării presiunii intraoculare.
Acest lucru poate determina o eroare diagnostică la pacienții cu presiune intraoculară ridicată,
defecte de câmp vizual și orbitopatie Graves severă.
Acesta este motivul pentru care diagnosticul de glaucom primar cu unghi deschis trebuie
precizat cu mare atenție la pacienții cu orbitopatie Graves. La privirea în sus presiunea intraoculară
crește la pacienții cu orbitopatie, nedeterminând glaucom mai frecvent decât în populația generală.
Discul optic trebuie examinat atent pentru a evita diagnosticul fals al glaucomului primar cu unghi
deschis la pacienții cu orbitopatie Graves și defecte de câmp vizual.
După clasificarea (din punctul nostr u de vedere o clasificare depășită) acad. Milcu (1976) lotul
a cuprins:
20 de cazuri exoftalmie uscată (40%);
26 cazuri exoftalmie umedă (52%);
4 cazuri exoftalmie malignă (8%).

109
Figura 42. Clasificarea orbitopatiei Graves în funcție de severitatea afecțiunii .

Dintre cele 4 cazuri de exoftalmie malignă, trei au fost constatate la indivizi de sex masculin
și unul la sex feminin. Deci în cazul exoftalmiei maligne se modifică raportul femei / bărbați fiind
de 1/3, fa ță de întregul lot studiat raportul inversându -se pe sexe în favoarea sexului masculin. Acest
rezultat este concordant cu datele din literatură care menționează o pondere mai mare a cazurilor
de orbitopatie severă printre indivizii de sex masculin.
Orbitopatia Graves, la fel ca și hipertiroidismul Graves, este mai frecvent la femei decât la
bărbați. Raportul femei – bărbați a fost de 9,3 la pacienții cu orbitopatie ușoară, 3,2 la cei cu
orbitopatie moderată și 1,4 la cei cu orbitopatie gravă [1 45, 14 6, 147 ]. S-a observat o diferență
legată de sex în gravitatea orbitopatiei Graves, unde bărbații prezintă o proporție relativ mai mare
a cazurilor de orbitopatie gravă. Boala oculară tinde să fie mai gravă la pacienții mai în vârstă și la
bărbați. Motivul pentru această repartiție pe sexe nu este clar, dar este probabil ca prevalența mai
ridicată a fumatului în rândul bărbaților să joace un rol important.
Gravitatea a fost cuantificată în funcție de următorii parametri: umflarea pleoapelor,
deschider ea pleoapelor, proptoza (exoftalmia), motilitatea oculară, acuitatea vizuală, vederea în
culori, răspunsurile pupilei și aspectul corneei și al discurilor optice.
După clasificarea NO SPECS (Werner) clasa cea mai numeroasă a fost clasa II (pacienți cu
orbitopatie manifestă prin semne și simptome, cu exoftalmie < 21mm) care cuprinde 24 de cazuri
(48%). Următoarea clasă ca număr de cazuri a fost clasa I (pacienți doar cu semne de orbitopatie)
în care s -au încadrat 8 de cazuri (16%). Deci împreună clase le I și II au reprezentat 32 de cazuri
(64%) din totalul pacienților din studiul efectuat ( Tabelul XII).

110
Având în vedere că această clasificare dă date importante despre încadrarea în grupele de
gravitate a orbitopatiei Graves putem rezuma: clase 0 și I (NO) alcătuiesc grupa de orbitopatii
ușoare, care cuprinde 9 de cazuri (18%) și clasele II, III, IV (SPE) – 37 de pacienți (74%) , V și VI
(CS) reprezintă grupele de orbitopatie moderat – severă, care cuprinde 4 de pacienți (8%).

Clasa Simptome nr. cazuri
0 Fără semne sau simptome fizice 1
I Apar numai semne oculare 8
II Implicarea țesuturilor moi 24
a. Minimă 10
b. Moderată 9
c. Marcată 5
III Proptoză (exoftalmie) 8
a. Minimă 2
b. Moderată 3
c. Marcată 3
IV Implicarea mușchilor extraoculari 5
a. Limitarea mișcării în extremele privirii 3
b. Restricția evidentă a mișcării 2
c. Fixarea unui glob ocular sau a globilor oculari
V Implicarea corneei 3
a. Punctarea corneei 2
b. Ulcerație 1
c. Opacifiere, necroză, perforare
VI Pierderea vederii (ca urmare a compresiei nervului optic) 1
a. Acuitatea vizuală 0,63 -0,5 1
b. Acuitatea vizuală 0,4-0,1
c. Acuitatea vizuală <0,1 – nicio percepție a luminii

Tabel ul XII. Repartiția cazurilor în funcție de clasificarea NO SPECS (Werner, 1977).

Putem concluziona că în lotul de pacienți luat în studiu au existat predominant cazuri încadrate
ca orbitopatie Graves moderată cu diverse grade de severitate.

111

Figura 43. Stadializarea gravității orbitopatiei Graves NO SPECS (Werner).

Figura 44. Stadializarea gravității orbitopatiei Graves dependent de sexul pacientului NO SPECS
(Werner).
Pe baza celor două tipuri de clasificări putem stadializa gravitatea orbitopatiei Graves după cum
urmează:
Ușoară la 9 cazuri – 18%
Moderată spre severă la 37 cazuri – 74%
Gravă la 4 cazuri – 8%. 051015202530
Fara semne sau …
Doar semne oculare
Implicarea tesuturilor …
Minima
Moderata
Marcata
Proptoza (Exoftalmie)
Minima
Moderata
Marcata
Implicarea muschilor …
Limitarea miscarii in …
Restrictia evidenta a …
Fixarea unui glob …
Implicarea corneei
Punctarea corneei
Ulceratie
Opacifiere, necroza, …
Pierderea vederii prin …
Acuitate vizuala 0.63 -0.5
Acuitate vizuala 0.4 -0.1
Acuitate vizuala <0.1 -…
0 I II III IV V VILotul studiat in clasificarea NOSPECS
Numar cazuri in subcategorii de clasa Nr total cazuri din clasa

112

Figura 45. Repartiția pe sexe a gravității orbitopatiei Graves NO SPECS (Werner).

Se constată o mai mare pondere a orbitopatiei Graves cu gravitate moderată la ambele sexe,
respectiv 61% la sexul feminin și 10% la sexul masculin.
Ca examene paraclinice a fost menționată efectuarea tomografiei computerizate a spațiului
orbital pentru a determina cauza exoftalmiei uni- sau bilaterală la pacienții la care diagnosticul
diferențial intra în discuție.
În ceea ce privește demersul diagnostic al orbitopatiei Graves sunt două probleme speciale care
trebuie precizate:
a). Prima ar fi faptul că există probabilitatea exis tenței exoftalmiei tip Graves deși în
momentul evaluarii diagnostice valorile exoftalmometrice aparțin domeniului normalului. O
măsuratoare în dinamică a valorii exoftalmometrice, putând preciza existența exoftalmiei. Având în
vedere posibilitatea acestei situații este indicată măsurarea exoftalmometrică în momentul
diagnosticului de boală Graves Basedow chiar în absența modificărilor clinice, această măsuratoare
putând fi utilizată ca termen de comparație în evoluția ulterioară a cazului respectiv.
b). A doua problemă este de diagnostic diferențial, acesta fiind mai dificil în cazul
debutului prin exoftalmie unilaterală, pacientul fiind eutiroidian. În acest caz proba esențială este
efectuarea tomografiei computerizate axiale care, în cazul orbitopatie Graves, evidențiază lărgirea
mușchilor extraoculari specifică pentru această afecțiune, putând decela și prezența tumorilor
retrooculare sau infiltratelor celulare inflamatorii de diferite etiologii. 930
3 1 6 1
USOARA MODERATA GRAVARepartitia pe sexe a gravitatii
orbitopatiei Graves
Feminin Masculin

113
Tomografia computerizată a fost efectuată la 10 pacienți (10%), prin această metodă
evidențiindu -se modificările tipice ale mușchilor extraoculari din orbitopatia Graves – în special a
mușchilor drepți intern și inferior.
Studiile imagistice au arătat implicar ea musculară extraoculară l a 90% dintre pacienții Graves
la evaluarea cu ajutorul tomografiei computerizate (CT) [ 161], însă cifra general acceptată este
aceea că anomaliile CT apar la aproximativ 2/3 dintre pacienți.
Tratamentul instituit la pacien ții din lotul studiat a fost în primul rând medical, constând în
administrare de medicamente antitiroidiene, corticoterapie și, într -o mai mică măsură, tratament cu
iod radioactiv și radioterapie orbitară, precum și tratament chirurgical pentru pacienții c u
orbitopatie Graves severă, prin diverse proceduri chirurgicale cum ar fi: decompresia orbitară,
chirurgia mușchilor extraoculari și a pleoapelor.

Figura 46. Tipuri de tratament al pacienților cu orbitopatie Graves .

În lotul de studiu toți pacienții au fost tratați cu medicamente antitiroidiene (100%) 42 cazuri
de sex feminin și 18 cazuri de sex masculin. De tratament specific al orbitopatiei Graves au
beneficiat 40 de pacienți, reprezentând 80% din totalul caz urilor, iar la 10 pacienți (20%) inițial s –
a instituit doar tratament medical simptomatic cu lacrimi artificiale (metilceluloză), deoarece
prezenta riscul de uscăciune corneeană datorată lagoftalmiei.

114
Din cei 3 pacienți cu orbitopatie Graves tratați ini țial simptomatic cu
lacrimi artificiale, 2 pacienți au prezentat o evoluție nefavorabilă, fiind
necesară asocierea corticoterapiei intravenoase. De asemenea tratamentul
simptomatic (paleativ) a cupins și administrarea unui diuretic,
acetazolamidă (inhibito r al anhidrazei carbonice) 1 cp/zi de 2 ori pe
săptămână, pentru diminuarea edemelor palpebrale când aceastea erau
semnificative.
TIP TRATAMENT Nr. cazuri
Tratament cu antitiroidiene 50
Tratament simptomatic 3
Corticoterapie 39
Iod radioactiv 3
Radioterapie orbitară 3
Tratament chirurgical 4

Tabel ul XIII. Tipul de tratament instituit cazurilor cu orbitopatie Graves.

În tabelul X I am prezentat rezultatele obținute pe lotul de pacienți studiat, în care sunt
enumerate tipurile de tratament instituite și observăm că: toți pacienții cu orbitopatie Graves au
beneficiat de tratament cu medicamente antitiroidiene (100% ), 39 cazuri au fost tratate cu
corticoterapie sistemică (78%), la 3 cazuri s -a intituit tratament cu iod radioactiv (6%), radioterapia
orbitară a fost aplicată la 3 pacienți (6%) și tratamentul chirurgical s -a realizat la 4 pacienți cu
orbitopatie Graves gravă (8%).

Figura 47. Tipuri de tratament instituit la pacienții cu oftalmoptie Graves funcție de sex.
43
235
2 2 3 7 1 4 1 1 1
05101520253035404550
Antitiroidiene Tratam.
simptomaticCorticoterapie I131 RXT orbitala Tratam.
chirurgicalTipuri de tratament in functie de sexe
Femei Barbati

115

Privind repartiția pe sexe a tratamentului observăm că raportul pe sexe se menține pentru toate
tipurile de tratamente, majoritatea având tratament cu glucocorticoizi sistemici, atât ca unică
metodă de tratament cât și în asociere cu alte tipuri de tratament.
Radioterapia a fost aplicată sub formă de roentgenterapie orbitară la un număr de 3 paci enți
(6%) 2 cazuri de sex feminin și 1 caz de sex masculin, în toate cazurile fiind asociată cu
corticoterapie sistemică.
Radioterapia orbitară a fost administrată în doze de 20 Gy / ședință pentru fiecare ochi.
Numărul de ședințe a fost cuprins înt re 5 și 10 ședințe în funcție de stadiul clinic al orbitopatiei
Graves.
În cazul debutului unilateral al orbitopatiei, ochiul neafectat este și el supus unei radioterapii
profilactice, alcătuită dintr -un număr de ședințe astfel calculate încât doza totală pentru acest ochi
să reprezinte 50 -60% din doza terapeutică aplicată ochiului afectat. În radioterapia profilactică se
utilizează de asemenea 20 Gy / ședință / ochi.
Limitele dozelor totale de radiații au fost de 240 – 750 Gy.
Argumentele în favoarea utilizării radioterapiei constau în radiosensibilitatea bine stabilită a
limfocitelor care infiltrează orbita și sunt considerate efectori importanți în această tulburare de
către Kahaly și colab. [157].
Radioterapia este bine tolerată și nu are aproape nici un efect secundar pe termen scurt, cu
excepția unei exacerbări acute a inflamației țesuturilor moi [ 157]. Complicațiile potențiale pe
termen lung ale iradierii au fost reprezentate de retinopatie gravă , fie indusă de dozimetrie și de
erori de tehnică constatate de Marcocci și colab. [158], fie din cauza diabetului coexistent [ 157].
Inducția crescută a cataractei reprezintă, de asemenea, o preocupare întrucât cristalinul se găsește
în interiorul fascicul ului de radiații [158].
Două studii retrospective recente au adus dovezi liniștitoare privind siguranța pe termen lung
a radioterapiei în orbitopatia Graves. Marcocci et al. [158] au studiat 204 pacienți cu orbitopatie
Graves moderată până la gravă și au observat o prevalență a cataractei la 10% dintre pacienții
iradiați cu un accelerator liniar de înaltă tensiune, o cifră comparabilă cu incidența cataractei la o
populație non -orbitopatie Graves de aceeași vârstă. Posibila retinopatie indusă de radia ții a fost
detectată la numai 2 pacienți, ambii cu hipertensiune arterială asociată și niciunul care să fi avut și
diabet. Wakelkamp et al . [157] au efectuat un studiu de urmărire pe 245 de pacienți cu orbitopatie
Graves moderată până la gravă, tratați pri n radioterapie, și au constatat o prevalență de 29% a
cataractei, ceea ce nu diferă față de prevalența de 34% observată la pacienții tratați doar cu steroizi.
Modificările retine i au fost constatate frecvent la ochii iradiați față de cei neiradiați (21 faț ă de 2%).

116
Iradierea orbitei a fost asociată cu retinopatia doar la pacienții diabetici (risc relativ de 21%,
interval de încredere de 95%). Diabetul zaharat reprezintă, în consecință, o contraindicație pentru
radioterapia orbitară. Aceste ultime dou ă studii [ 158] nu au prezentat tumori induse de radiații sau
o mortalitate crescută, deși durata de urmărire (în medie, de 11 ani) este posibil să nu fie suficient
de lungă pentru a exclude un risc crescut de cancer de -a lungul vieții.
Într-un studi u dublu orb comparând prednisonul cu radioterapia la pacienții cu orbitopatie
Graves moderat -gravă netratată, la care eutiroidismul a fost menținut pe tot parcursul studiului
[157], pacienții au fost distribuiți în mod aleatoriu pentru o terapie de 3 luni cu prednison pe cale
orală + radioterapie fictivă sau pentru radioterapie retrobulbară (20 Gy ) și capsule placebo. Un
rezultat reușit s -a observat la 50% dintre pacienții tratați cu prednison și la 46% dintre pacienții
radioterapie. Rezultatul terapeutic a fost determinat de modificarea celei mai înalte clase
NOSPECS. Tratamentul de succes s -a datorat, în mare parte, îmbunătățirii motilității mușchilor
oculari și a umflării țesuturilor moi, asociate cu o scădere a extinderii mușchilor oculari pe scanarea
CT. Nu au existat modificări importante din punct de vedere clinic ale exoftalmiei sau acuității
vizuale. Gradul de ameliorare nu a fost diferit între cele două grupuri de tratament, însă pacienții
tratați cu prednison s -au ameliorat mai rapid. Astfel, în ac est studiu, radioterapia orbitei și
prednisonul au fost la fel de eficace în calitate de tratament inițial al orbitopatiei Graves moderat
grave, cu toate că prednisonul a fost puțin mai eficace asupra modificărilor țesuturilor moi, iar
radioterapia a fost puțin mai eficace asupra motilității mușchilor oculari.
În lotul de pacienți cu orbitopatie Graves 3 au fost tr atați cu iod radioactiv , respectiv 2 cazuri
de sex feminin și 1 cazuri de sex masculin.
Terapia cu iod radioactiv implică un risc m ic, dar evident de a provoca progresia orbitopatiei
Graves. Cu toate acestea, progresia este de obicei observată la pacienții la care sunt prezenți alți
factori de risc și poate fi prevenită prin tratament protector cu glucocorticoizi (0.5 mg/kg/corp timp
de 1 lună, cu retragere treptată de -a lungul a 2 luni). Glucocorticoizii pot fi administrați în siguranță
după iodul radioactiv, deoarece nu afectează rezultatul tratamentului cu iod radioactiv pentru
hipertiroidism.
Înainte de a alege iodul radioactiv ca tratament pentru hipertiroidism ar trebui discutat cu
pacientul: efectele secundare ale glucocorticoizilor și necesitatea de a finaliza tratamentul de 2 luni
odată ce a fost administrat iodul radioactiv.
Glucocorticoizii reprezentă cei mai obișnuiți imunosupresori utilizați în tratamentul
orbitopatiei Graves active și grave. Numeroase studii randomizate au demonstrat eficacitatea
terapiei cu steroizi în orbitopatiei Graves.

117
Steroizii acționează prin:
– suprimarea funcției imune ș i scăderea inflamației, cum ar fi interferența cu funcția
limfocitelor T și B;
– reducerea în recrutarea de monocite și macrofage;
– inhibarea funcției celulelor imunocompetente [154];
– inhibarea eliberării de mediatori inflamatorii (citokine, prostaglandine)
– scăderea sintezei de glicozaminoglicani și a secreției de către fibroblastele orbitare activate.
Orice pacient cu inflamație și congestie orbitară acută gra vă ar trebui avut în vedere pentru
tratamentul cu steroizi.
S-a efectuat tratament glucocorticoid la 39 de pacienți din lotul studiat, reprezentat de 35 cazuri
aparținând sexului feminin și 4 sexului masculin .
Corticoterapia a cuprins în trec ut trei posibilități, ca urmare a utilizării separate sau combinate
a coticoterapiei sistemice și topice (local, sistemic, local și sistemic).

Figura 48. Tratamentul cu glucocorticoizi la pacienții cu orbitopatie Graves.

În lotul studiat au efectuat corticoterapie 39 de pacienți, la care s -au administrat glucocorticoizi
sistemic intravenos la 37 pacienți, reprezentând 94.87% din cazuri și la 2 bonavi s -a administrat
corticoterapie orală (5.12%).

Corticoterap ia sistemică orală s-a efectuat utilizând prednisonul în comprimate de câte 5 mg.
În cele din urmă indicele cel mai important este doza raportată la greutatea individuală. În stabilirea
Corticoterapie
IV
94.87%
Corticoterapie
orala
5.12%Tratamentul glucocorticoid
Corticoterapie IV
Corticoterapie orala

118
acestei doze au fost urmărite mai multe criterii: stadiul clinic al or bitopatiei (gravitatea semnelor și
simpotomelor), asocierea individuală a anumitor afecțiuni ce impuneau modularea dozelor de
prednison (ulcer gastric, obezitate, hipertensiune, afecțiuni endocrine).
Limitele dozei inițiale totale / zi în corticoterapia si stemică orală:
– doza maximă a fost 80 mg/zi ;
– doza minimă a fost 15 mg/zi.
Doza inițială în majoritatea cazurilor a fost administrată două săptămâni zilnic, scăzându -se
apoi cu câte 5 mg din doza inițială zilnică. 2 din cei 3 de pacienți tratați cu corticoterapie sistemică
orală au primit doze inițiale de prednison între 40 -60 mg /zi.
Corticoterapia sistemică intravenoasă s -a efectut la 37 de pacienți, 35 de sex feminin,
reprezentând 94.59 % și 2 de sex masculin (5.4 %).

Figura 49. Repartiția pe sexe a tipului de administrare a tratamentului cu glucocorticoizi.

Corticoterapia intravenoasă la pacienții din lotul studiat s -a efectuat cu metilprednisolon după
schema propusă de Kahaly (2005): 500 mg metilprednisolon intravenos o dată pe săptămână timp
de 6 săptămâni, Următoarele 6 săptămâni administrându -se 250 mg metilprednisolon iv săptămânal.
S-a constat că fumatul de țigări scade eficacitatea tratamentului cu steroizi [148].

Într-un studiu prospectiv implicând pacienți cu orbitopatie Graves activ ă, 61 din 65 de
nefumători (93.8%), însă numai 58 din 85 de fumători (68.2%) au răspuns la doze mari de prednison
oral, p < 0.001.

119
Într-un studiu controlat, care a comparat administrarea intravenoasă cu cea orală de steroizi
[158], 70 de subiecți co nsecutivi cu orbitopatie Graves gravă și activă au fost repartizați în mod
aleatoriu pentru a primi 500 mg de metilprednisolon intravenos o dată pe săptămână, timp de 6
săptămâni, și apoi 250 mg săptămânal timp de 6 săptămâni (în total 4.5 g); sau 100 mg d e
prednisolon administrat oral, după care doza a fost redusă cu 10 mg zilnic la intervale săptămânale
și oprită după 12 săptămâni (în total 4 g). Pacienții au fost supuși unor examene oftalmologice
complete (efectuate de un examinator, care nu avea cunoști nță despre tratament), li s -a evaluat
calitatea vieții utilizând chestionarul nr. 36 în formă scurtă și li s -a efectuat o ecografie a orbitelor
la momentul inițial și după 12 săptămâni. Un răspuns la tratament a fost definit ca fiind cuprins din
trei sau m ai multe dintre următoarele modificări după 12 săptămâni: o scădere de >2 mm a
proptozei, o scădere cu >2 mm a deschiderii pleoapelor, o scădere de >3 mm a presiunii oculare, o
scădere de >3 mm în suma lățimii mușchilor drepți și dispariția diplopiei la pr ivirea primară sau
scăderea clasificării diplopiei, în cele din urmă, o creștere a acuității vizuale. Caracteristicile
demografice inițiale au fost similare în fiecare grup și toți pacienții au încheiat studiul. Dintre
pacienții, care au primit metilpredni solon intravenos, 27 (77%) au răspuns la tratament, comparativ
cu 18 (51%), cărora li s -a administrat prednisolon pe cale orală. Dintre pacienții din grupul cu
administrare intravenoasă, 21 (60%) au avut o scădere de >2 mm a proptozei, 22 (63%) au avut o
scădere de >2 mm a deschiderii pleoapelor și 27 (77%) au avut o scădere cu 3 puncte a scorului
pentru activitatea clinică.
Calitatea vieții s -a îmbunătățit la pacienții din grupul cu administrare intravenoasă. Pe
parcursul perioadei de 6 luni de moni torizare după tratament, neuropatia optică s -a dezvoltat la 4
pacienți din grupul cu administrare orală de steroizi și mai mulți pacienți din acest grup au fost
supuși decompresiei orbitare sau altor operații oftalmologice. Au existat mai puține manifestăr i ale
sindromului Cushing și mai puține evenimente adverse în grupul cu administrare intravenoasă. În
concluzie, procedeul de 3 luni de administrare intravenoasă de metilprednisolon a fost mai eficient
decât prednisolonul administrat pe cale orală în ameliorarea simptomelor și a semnelor oftalmice
la pacienții cu orbitopatia Graves activă și severă [ 158].

Tratamentul chirurgical
În lotul studiat au b enefiat de tratament chirurgical 4 pacienți cu orbitopatie Graves,
reprezentând 8% din totalul cazurilor tratate.
Repartiția pe sexe a pacienților tratați chirurgical a fost predominant la sexul feminin 3 cazuri
comparativ cu sexul masculin 1 caz.

120

A. Decompresia orbitară s-a efectuat la toți cei 4 pacienți, ca manevră chirurgicală de
reducere în mod direct a presiunii intraorbitare cât mai mult posibil, crescând volumul apical al
orbitei osoase prin îndepărtarea peretelui orbitar median. Pacienții au f ost tratați în Clinica de
Chirurgie Bucomaxilofacială a Spitalului Universitar de Urgență Militar Central – București de o
echipă mixtă de chirurgi BMF și oftamologi. Este cunoscut faptul că în cazuri deosebit de grave se
preferă și îndepărtarea preventivă a peretelui lateral.
Toți pacienții prezentau exoftalmie peste 21 mm și nu mai răspundeau la tratamentul cu
glucocorticoizi sistemic intravenos/ oral în 4 cazuri. Pentru unul din pacienți la terapia cu
corticosteroizi intravenos s -a asociat și radioterapie orbitară, gradul exoftalm iei nu s -a redus
semnificativ și a fost necesară intervenția chirurgicală de decompresie orbitară…
Chirurgia de decompresie pentru reabilitare s -a realizat în etapa postinflamatorie a orbitopatiei
Graves, fiind efectuată prin tehnica de decompres ie orbitară inferomedială a fornixului
transinferior.
Rezultatele obținute au fost considerate bune, fiind reprezentate de reducerea exoftalmiei în
cele 4 cazuri cu 4 mm la examinare postoperatorie ulterioară ( la o lună).
B. Chirurgia musculaturii extraoculare
La examinările ulterioare (6 luni), 3 pacienți operați prezentau strabism divergent, care a
necesitat intervenție chirurgicală a musculaturii extraoculare. Cele 3 cazuri erau cu vârstă cuprinsă
între 51 și 63 ani, cu o repartiție pe sexe d e 2 femei și 1 bărbat.

Figura 50. Tipuri de tratament chirurgical efectuat la pacienții cu orbitopatie Graves din lotul studiat.
Cauza deteriorării motilității oculare cu pariția diplopiei este de obicei miopatia restrictivă prin
întinderea, hipertrofia și eventual fibroza mușchilor extraoculari. Dacă inflamația a fost stabilizată
Tipuri de tratament chirurgical
17%
Decompresia orbitară
25%
58%
chirurgia mușchilor
extroculari
chirurgia ploapei

121
și diplopia nu poate fi corectată cu ochelari, atunc i este indicată chirurgia mușchilor extraoculari
pentru corecția strabismului.
Tulburările de motilitate oculară în orbitopatia Graves sunt neconcomitente, adică unghiul de
strabism variază în diferite direcții ale privirii.
Momentul potrivit pentru intervenția chirurgicală este la cel puțin 6 luni după normalizarea
funcției tiroide, pierderea activității orbitopatiei Graves și stabilizarea motilității oculare.
Un rezultat bun al unei intervenții chirurgicale poate fi considerat prin at ingerea unui câmp util
al vederii binoculare unice, care s -a observat că se mărește în timp, datorită dezvoltării
amplitudinilor fuzionale.
Rezultatele obținute la cei 3 pacienți cu strabism divergent tratați chirurgical au avut success
procedural d e 100%, restabilindu -se câmpul vederii binoculare unice.
C. Chirurgia pleoapei
Din cazurile tratate chirurgical la doi pacienți de sex feminin a fost necesară chirurgia pleoapei
superioare și blefaroplastia ca următoare etapă terapeutică.
Dezumflarea pleoapei superioare și blefaroplastia reprezintă procedura chirurgicală finală în
reabilitarea funcțională și cosmetică a pacientului cu orbitopatie Graves. Pielea și grăsimea în exces
pot fi excizate folosind foarfecele și cauterizarea bipolară, laserul acului de cauterizare monopolar.
D. Algoritm terapeutic
În continuare voi prezenta un algoritm de tratament al orbitopatiei Graves specific, în funcție de
gravitatea bolii.

Tabelul XIV. Managementul orbitopatiei Graves ușoare , după Prummel și colab. în Studiul EUGOGO [159].
Motive pentru a trata Implicarea muș chilor oculari
Progresia bolii
Deteriorarea calității vieții pacientului
Modificări ale bolii orbitare reziduale
M
m

șansele unei boli orbitare reziduale relevante Motive pentru a nu trata Efectele adverse ale tratamentului
Ameliorarea spontană
Cost eficiență
Eficacitatea discutabilă privind gradul bolii
reziduale

122

Argumentele rezonabile pentru tratarea orbitopatiei Graves ușoare se pot baza pe:
(1) implicarea mușchilor oculari, adesea nerecunoscută decât dacă se efectuează imagistica
orbitară și asociată cu o ușoară proptoză, așa cum s -a observat în unele studii;
(2) șansele de progresie, probabil foarte scăzute, dar care nu sunt clar previzibile;
(3) deteriorarea calității vieții pacientului,
(4) îngrijorarea medicului cu privire la gradul de boa lă reziduală.
Pe de altă parte, argumentele în favorea absenței tratamentului se pot baza pe:
(a) posibilele efecte secundare, fie ale steroizilor, fie ale radioterapiei;
(b) rezultatul tratamentului și impactul efectiv al acestuia asupra bolii reziduale;
(c) posibilitatea unei ameliorări spontane a bolii;
(d) preocuparea cu privire la eficiența costurilor tratamentului.

Prin măsuri de susținere pacienții pot controla simptomele ochiului uscat prin picături de ochi
lubrifiante și pot preveni retr acția marcată a pleoapelor închizându -și pleoapele cu o bandă adezivă
pe timp de noapte, pentru a evita iritarea excesivă și deteriorarea corneei. Pacienții ar trebui sfătuiți,
de asemenea, să elimine factorii de risc modificabili, cum ar fi fumatul și o d isfuncție tiroidiană
subadiacentă necontrolată. În cazurile de orbitopatie Graves moderat sever ă se disting două faze
ale bolii activă / inactivă care determină o conduită terapeutică diferită, ilustrată în Figura 4 8.

Figura. 51. Managementul recomandat al orbitopatiei Graves moderat severă după Bartalena și colab. modificat [162].

123
Evoluție

În lotul studiat am constat o mare diferență a evoluției paci enților în funcție de instiuirea sau
nu a tratamentului, precum și de tipul acestuia.
Din cei 50 de pacienți, 2 cazuri au fost fără tratament medical specific al orbitopatiei Graves,
în timp ce 48 de bolnavi au beneficiat de diverse tipuri de terapii medicamentoase și chirurgicale
prezentate în Tabelul X III .

Nr. ++ + 0 –
Tratament
specific al OG 48 18 23 5 3
Fără tratament
specific al OG 2 0 1 0 1
Tratament
chirurgical 4 3 1 0 0
Tabel X V . Repartiția cazurilor în funcție de evoluție și dacă au avut sau tratament.

Evoluția simptomelor în funcție de tratamentul instituit arată că pacienții tratați medical au avut
evoluție foarte bună (18 pacienți) și bună (23 pacienți), același lucru se menține și la pacienții tratați
chirurgical (3 și respectiv 1 pacient).

Se constată cert o evoluție mai bună a pacienților cu orbitopatie Graves, care au fost tratați
medical și chirurgical specific pentru orbitopatie (94%), comparativ cu cei care nu au fost tratați
specific beneficiind doar de tratament simptomatic pe t ermen lung (6%).

Grupul pacienților tratați specific pentru orbitopatie au prezentat următoatrea evoluție:
– Foarte bună (++) – 18 cazuri reprezentând – 36%;
– Bună (+) – 23 cazuri – 46%;
– Staționară (0) – 5 cazuri – 10 % ;
– Nefavorabiă ( -) – 4 cazuri – 8 %.

124
Figura 52. Evoluția sub tratament specific al orbitopatiei Graves.
Cei 2 pacienți care nu au avut tratament specific al orbitopatiei au evoluat bine 1 caz și 1 pacient
a avut evoluție nefavorabilă, fiind apoi încadrat în grupul celor la care s -a instituit tratament
medical. În privința evoluției cazurilor cu orbitopatie care nu au fost tratate specific, se
demonstrează faptul deja cunoscut că atât boala Basedow cât și orbitopatia Graves au o evoluție
natur ală ondulantă cu stagnări și remisiuni de -a lungul anilor [192, 193] .
Există studii, care abordează problema evoluției spontane a orbitopatiei Graves. Perros și colab.
[114] au observat că până la 64% dintre pacienții cu orbitopatie Graves, care nu au fost supuși
tratamentului, au prezentat o ameliorare spontană când au fost evaluați la intervale a câte 3 luni.
Mai recent, într -o serie de 81 de pacienți tratați numai cu agenți de protecție locali, ameliorarea
spontană a fost observată la aproximativ 47%, independent de gradul de gravitate conform
NOSPECS (clasele 2 -4) [114]. În acest ultim studiu, pacienții cu o boală ușoară, care s -au ameliorat
fără nici un tratament sau doar cu un tratament local, reprezentau 46%, în timp ce într -o proporție
de 51% au rămas neschimbați și doar unul s -a agravat.
36%
46%
10%
8%Evolutia sub tratament specific al OG
Foarte buna
Buna
Stationara
Nefavorabila

125

Figura 53. Tipuri de tratament în funcție de sexe.
În lotul selectat, 44 de pacienți din cei 48 bolnavi tratați specific, au avut tratament medical cu
antitiroidiene orale (100%), corticoterapie sistemică intravenoasă/ orală (78%), iod radioactiv (6
%) radioterapie ( 6%) si tratament chirurgical 8%.
Experința clinicii de endocrinologie în cadrul căreia s -a selectat lotul de pacienți arată că
tratamentul tireotoxicozei cu antitiroidiene de sinteză este favorabil în evoluția orbitopatiei Graves,
posibil și prin efectul imunosupresiv.
Corticoterapia sistemică intravenoasă sau orală a fost frecvent utilizată, la 39 de pacienți având
o evoluție favorabi lă în 78% din cazuri.
Studiul evoluției valorilor exoftalmometrice în funcție de tratamentul aplicat a evidențiat că
asocierea corticoterapiei sistemice combinată cu radioterapia, a avut cea mai mare eficacitate asupra
cazurilor tratate (100%).
În general simptomatologia se ameliorează în câteva zile după începerea tratamentului cu
glucocorticoizi sistemici, în special la administrare intravenoasă.

Figura 54. Evoluția pacienților în funcție de tratamentul medi cal instituit. 43
235
2 2 3 7 1 4 1 1 1
05101520253035404550
Antitiroidiene Tratam.
simptomaticCorticoterapie I131 RXT orbitala Tratam.
chirurgicalTipuri de tratament in functie de sexe
Femei Barbati
010203040
Favorabilă Staționară NefavorabilăEvolu ția în func ție de tratamentul medical instituit
CTS iv CTS oral CTS+R

126
Statine
Tratamentul cu statine este utilizat cu succes de 30 de ani în prevenția primar ă și secundară a
patologiei cardiovasculare și a accidentelor vasculare cerebrale ischemice. Mecanismul principal
de acțiune const ă în scăderea biosintezei de colesterol, scăderea LDL -ului seric și a trigliceridelor
prin inhibiția reversibilă a hidroximetil glultaril -coenzima A (HMG -CoA -reductaza) la nivel
hepatic. Însă efectul statinelor nu este limitat la ameliorarea profilului lipidic, efectul pleiotropic al
acestora fiind demonstrat prin rolul antiinflamator la nivel endotelial, stabilizarea plăcilor de a terom
precum și î n studii limitate asupra patologiilor non -cardiovasculare. Statinelor li s -a atribuit
îmbunătățirea funcției renale prin scăderea creatininei [164, 165 ], scăderea inciden ței și a
mortalității pneumoniilor [166, 167 ], scăderea inciden ței trombembolismului [168], scăderea
gradului de atrofie cerebral ă în cazul pacienților cu scleroz ă multipl ă [169], reducerea fracturilor
de șold la femeile în postmenopauz ă [170], a colecistectomiilor pe fond litiazic [171], ameliorarea
disfuncției erectile în cazul pacienților nerespon sivi la tratamentul cu sildenafil [172] precum și
scăderea mortalității celor suferinzi de artrită reumatoidă [173, 174 ].
Studii recente demonstrează reducere a riscului de orbitopatie în boala Graves cu p ână la 40%
a paci enților tratați cu statine [163, 175 ]. S-a considerat c ă aceast ă relație este mediat ă prin efectul
antiinflamator al HMG -CoA reductazei, prin inhibarea agresiunii autoimune exercitat ă atât la nivel
tiroidian c ât și orbital, asupra țesutului fibroadipos, orbitopatia fiind clasificat ă în rândul bolilor
inflamatorii autoimune. Aceast ă paradig mă a neglijat efectul hipolipemiant al statinelor în
orbitopatia Graves. Sabini și colab. au studiat efectul statinelor asupra orbitopatiei Graves pe un
lot de 250 de pacienți cu boala Graves din care 113 aveau un grad de orbitopatie iar 117 nu
prezentau aceasta complicație, programați pentru tratamentul cu iod radioactiv. Analiza lor a avut
2 obiective principale:
1. Stabilirea relației dintre orbitopatie Graves (scor NOSPECS >=2) și valoarea LDL -colesterol
2. Relația dintre gradul de severitate și activitate al orbitopatiei Graves utilizând scorurile
NOSPECS și EUGOGO și valorile LDL -colesterol.
Limitele de interpretare a valorilor profilului lipidic de risc au fost concordante cu cele
indicate de ghidul european de cardiologie (LDL -colesterol >115mg.dL; colesterol total>190
mg/dL; HDL -colesterol<40 mg/dL pentru b ărbați; <46 mg/dL pentru femei;
trigliceride>150mg/dL). Pentru pacienții incluși în studiu s -au centralizat date referitoare atât la
profilul lipidic c ât și cel tiroidian prin fT3, fT4, TSH, TRAb seric, examen oftalmologic precum și
medicația ce poate interfera cu nivelul de colesterol seric (estrogen i-estradiol , progesteron, beta –
blocante, diuretice tiazidice precum si hipolipemiante altele decât statine), g radul de activitate
fizică, dieta și fumat ul. Datele obținute au fost concordate cu cele din literatura de specialitate,

127
orbitopatia înregistrându -se cu aceeași prevalen ță la pacienți vârstnici și fumători. Niciunul din tre
pacienți nu primea tratament gluc ocorticoid la momentul studiului, însă 32 din 133 pacienți i cu
orbitopatie Graves au fost tratați cu glucocorticoizi administrați intravenos cu cel puțin 3 luni
anterior înrolării conform recomandărilor [197, 198] .
Relația dintre prezen ța orbitopatiei Graves și profilul lipidic
Deși nivelul colesterolului seric total, a fracțiilor sale și trigliceridelor serice nu au fost
semnificativ diferite între pacienții cu boala Graves cu orbitopatie și cei fără, întrucât s -au
înregistrat dif erențe referitoare la vârst ă, fumat, durata hipertiroidismului și nivelul anticorpilor
serici anti tireoglobulină, s -au efectuat analize multivariate de regresie pentru corecția variabilelor
de mai sus.
Determinări serice Valori serice ale pacienților
fără OG Valori serice
ale pacienților
cu OG
Colesterol total(mg/dL) 190.8+/ – 41.7 (interval 102 –
307) 197.6 +/ -36.9
(interval 84 –
302)
LDL -colesterol (mg/dL) 118.8+/ – 34.4 (interval 57 –
211) 125.8+/ – 33.8
(interval 35 –
212)
HDL -colesterol
(mg/dL) 62 (IQR 51-76) 63 (IQR 51 -76)
Trigliceride 76 (IQR 57 -97.2) 83 (IQR 61.7 –
102)
Tabelul XV I. Profilul lipidic al celor 250 de pacienți cu boala Graves în raport cu prezența sau absența orbitopatiei
Graves [175].
Singurele date pentru care s -au înregistrat variații în urma acestei analize a fost nivelul LDL –
colesterolului și colesterolului total ajustat în funcție de durata hipertiroidismului, pentru care s -a
stabilit limita de 44 de luni. Astfel, pacienții hiperti roidieni pentru o perioada de sub 44 de luni (165
de pacienți dintre care 106 cu oftamopatie Graves și 59 fără oftalmopatie Graves) au avut valori ale
LDL -colesterolului semnificativ mai mari în rândul celor cu OG decât cei fără OG.

128

Figura 55. Pacienți cu boala Graves hipertiroidieni >44 luni Figura 56. Pacienți cu boala Graves hipertiroidieni >44 luni
Contrastând așteptărilor, când analiza a vizat pacienții hipertiroidieni de peste 44 de luni (85 de
pacienți dintre care 27 cu OG, 58 fără OG) nu s -au mai înregistrat diferențe semnificative între
profilul lipidic al celor cu OG comparativ cu cei fără OG.
Pentru pacienții hipertiroidieni <44 luni, în funcție de prezen ța orbitopatiei, limitele stabilite
pentru valoarea semnificativ ă în determinarea OG pentru colesterolului total a fost de 191 mg/dL
și cea a LDL -colesterolului de 118.4mg/dL iar corela ția acestora și pacienții studiați este redat ă prin
graficele de mai sus (Figura 52 și Figura 53).
Studiul profilului lipidic în conformitate cu recomandările societății europene de cardiologie
nu a demonstrat diferențe între pacienții cu și fără of talmopatie, însă din paradigma duratei
hipertiroidismului, pacienții cu OG și boala Graves instalat ă cu mai puțin de 44 de luni anterior
cooptării în studiu au avut valori semnificativ mai mar i ale colesterolului total.
Relația dintre severitatea sa u activitatea orbitopatiei Graves si nivelul lipidelor serice.
Dintre pacienții cu OG, niciunul din scorurile de activitate sau gravitate folosite, respectiv
NOSPECS, scorul de activitate clinica și EUGOGO, nu s -au corelat cu concentrațiile serice ale
colesterolului total, LDL -colesterolului, HDL -colesterolului sau trigliceridelor în analize
univariate. Variabile între care s -au observat corelații semnificative statistic cu clasificarea
NOSPECCS au fost vârsta, sexul și valoarea TSH. Similitudini au fost evidențiate ș i pentru
clasificarea EUGOGO unde în analiza uni -variată s -au observat corelații semnificative statistic cu
vârsta, sexul și hipotiroidismul ca factori de risc pentru orbitopatie. Fără s ă constituie un braț de
studiu, aceasta analiz ă confirm ă importan ța sexului, vârstei și hipotiroidismului între factorii de risc
pentru OG. După ajustarea analizei în funcție de vechimea bolii Graves s -au observat însă diferențe

129
semnificative între valoarea colesterolului total și a severității oftalmopatiei. Aceasta constatare nu
s-a obținut după ajustarea în funcție de vârst ă.
Studiul a fost derulat în urma observației c ă oftalmopatia Graves este ameliorat ă la pacienții
sub tratament cu statine pe d urata a măcar dou ă luni. Întrebarea la care a încercat s ă răspundă a fost
dacă acest efect este datorat efectului antiinflamator al statinelor sau al ameliorării profilului lipidic.
Conform rezultatelor ce au demonstrat corelații semnificative statistic între valorile colesterolului
total si LDL -colesterolului si orbitopatie la pacienții cu boala Graves recent instalat ă, colesterolul
se pare ca are un rol important în patogenia acestei manifestări.
La pacienții cu boala Graves este o strânsă relație temporală între momentul declanșării
hipertiroidismului și apariția orbitopatiei Graves care , în cazuri excepționale , apare la mai puțin de
12 luni de la debutul bolii [175]. Aceast ă constatare arat ă că factorii de risc pentru OG sunt mai
ușor identificabi li la pacienții cu boala Graves recent instalat ă comparativ cu cei suferinzi de mai
mult timp. Impactul clinic al acestui studiu poate fi semnificativ, întrucât administrarea
tratamentului cu statine și scăderea nivelului de colesterol total poate îmbunătă ți evoluția
orbitopatiei Graves.

Figura 57. Prezența hipercolesterolemiei la lotul studiat .
Biguanide: Metformin si Phenformin
În orbitopatia Graves substratul celular e reprezentat de expansiunea țesutului fibroadipos
orbital și a musculaturii extraoculare. În creșterea volumului tisular din acest compartiment este
implicat și răspunsul inflamator ce include participarea limfocit elor B, T și a macrofagelor [183].
Efectul acestora se exercită inclusiv asupra sintezei de hialuronan de către fibroblaști. De asemenea,

130
numărul preadipocitelor capabile de diferențiere completă în adipocite este crescut la pacienții cu
orbitopatie Graves comparativ cu fibroblaștii orbitali ai populației generale.
Biguanidele reprezintă o clasă de medicamente utilizate în tratamentul diabetului zaharat prin
efectul lor hipoglicemiant și de scădere ponderală prin activarea căii catabolice mediată de activarea
fosforilării AMP -kinazei. AMPK joacă un rol important în reglarea balanței energetice, studii
recente sugerând că aceasta exercită un efect antiinflamator la nivelul țesutului adipos [187] . Un
studiu din 2018 a investigat efectul in vitro al big uanidelor, incluzând metformin și phenformin
asupra orbitopatiei Graves folosind culturi de fibroblaști recoltați din țesutul fibroadipos al
pacienților supuși intervenției chirurgicale de decompresie [185] . Considerând mecanismul lor de
acțiune, ipoteza cercetată a fost efectul biguanidelor asupra adipogenezei, a căilor de semnalizare
celulară precum și impactul lor în producerea de hialuronan și a expresiei de ARNm al moleculelor
proinflamatorii.
S-au folosit culturi de fibroblaști recoltați de la 6 pacienți cu orbitopatie Graves supuși
intervenției chirurgicale de decompresie și culturi martor de fibroblaști prelevate de la 6 pacienți
fără patologii tiroidiene, supuși intervențiilor chirurgicale as upra orbitei din alte motive medicale.
Țesutul prelevat a fost prelucrat astfel încât s -au obținut culturi de fibroblaști crescuți în mediu de
cultură standard. S -au folosit celule care au trecut prin mai puțin de 5 pasaje. Pentru studierea
adipogenezei s -a inițiat diferențierea celulelor recoltate în adipocite prin adiția de rosiglitazona,
biotina, acid pantotenic, transferina, triiodtironina, insulina, carbaprostaglandina, dexametazona și
3-izobutil -1-metilxantina. După ce diferențierea a fost completă, c elulele au fost fixate în formol și
examinate atât în microscopie optică prin colorație cu Oil Red și spectofotometric, la o lungime de
undă de 490 nm. Pentru aprecierea cantitativă a hialuronanului s -a folosit metoda ELISA. Detecția
activității inflamato rii a impus extracția de ADN și reacția de polimerizare în lanț în timp real (real –
time PCR) utilizându -se primeri pentru GAPDH, IL -6, COX -2 și ICAM -2. Rezultatele obținute au
fost multiple. În primul rând, s -a identificat doza la care administrarea celor două biguanide studiate
au manifestat efecte non -citotoxice pentru adipofibroblaștii utilizați. Acestea au fost concordante
cu dozele terapeutice utilizate in vivo, la pacienții cu diabet zaharat, echivalente cu concentrații
plasmatice de 10 -40 microM pent ru metformin, respectiv intre 4 și 6 microM pentru phenformin.
Un alt rezultat a fost efectul rosiglitazonei asupra celulelor recoltate de la pacienții cu orbitopatie
Graves, care au fost stimulate spre diferențiere adipocitară completă, comparativ cu
fibroadipoblaștii pacienților fără patologii tiroidiene, care nu au manifestat acest comportament. O
constatare importantă a fost efectul de inhibare a acestei diferențieri prin administrarea de

131
biguanide. Acest mecanism este dependent de doza administrată. Di ferențierea preadipocitelor în
adipocite necesită cooperarea factorilor de transcripție PPAR -γ și c/EBP -α/β. Expresia acestor
proteine a fost redusă dependent de doză prin administrarea biguanidelor, efectul observându -se
chiar și la dozele cele mai mici a le fiecărui medicament în parte. S -a constatat însă un efect mai
important pentru phenformin față de metformin. Aceste observații demonstrează inhibarea
expresiei factorilor de transcripție implicați în adipogeneză, pas esențial în diferențierea
preadipoci telor în adipocite mature pentru pacienții cu orbitopatie Graves. Fosforilarea AMPK a
fost analizată prin analiza Western blot. S -a observat că administrarea biguanidelor induce acest
proces dependent de doza folosită. Efectul inhibitor al biguanidelor a supra sintezei de hialuronan a
fost de asemenea observat, fiind dependent de doză. Moleculele proinflamatorii, neobservate în
culturile celulare prelevate de la pacienți fără patologii tiroidiene, sunt exprimate în celulele
prelevate de la pacienții cu orb itopatie Graves. Deoarece stimularea cu IL -1β duce la creșterea
ARNm al moleculelor proinflamatorii, studiul a cercetat dacă administrarea biguanidelor scade
sinteza de IL -6, COX -2 și ICAM1. Conform analizei prin real -time PCR, s -a observat că au acest
efect, dependent de doză.
Rezultatele acestor studii sunt înalt sugestive pentru a folosi biguanidele în tratamentul
orbitopatiei Graves, prin inhibarea adipogenezei, scăzând gradul de diferențiere al preadipocitelor
în adipocite, prin scăderea sintez ei de hialuronan pe calea IL -1β precum și prin efectul
antiinflamator. Studii in vivo sunt necesare însă pentru confirmarea rezultatelor și pentru stabilirea
dozei optime de biguanide [185, 186].

Figura 58. Sindromul metabolic și/sau diabetul zaharat la lotul studiat .
În lotul studiat au fost 10 pacienți cu diabet zaharat (2 bărbați și 8 femei) și 22 de pacienți cu
sindrom metabolic (4 bărbați și 18 femei), toți acești pacienți au primit un tratament Metformin 2
g / zi, i ar dintre aceștia un bărbat cu sindrom metabolic și un bărbat cu diabet au prezentat modificări
ale raportului dintre estradiol (E 2) și testosteron (T) iar un pacient a primit tratament substitutiv cu

132
testosteron undecanoat (1 g i.m. la 3 luni). Forma orbi topatiei Graves la pacienții prezentați cu
diabet zaharat și sindrom metabolic a fost cea moderat severă fiind necesară administrarea de
tratament imunosupresiv alături de corticoterapie. Corticoterapia a dezechilibrat metabolic un
pacient diabetic care ul terior a primit tratament imunosupresiv cu Azatioprină și ulterior a primit
indicația pentru un tratament novator (Rituximab) iar celălalt pacient a primit după corticoterapie
Ciclosporină.
Raportul crescut Estradiol: Testosteron asociat cu patologi i tiroidiene autoimune la bărbați
Bolile tiroidiene autoimune reprezintă cele mai frecvente endocrinopatii precum și cele mai
frecvente boli autoimune; prevalența lor este ridicată, fiind patologia cu cel mai mare raport femei:
bărbați din rândul bo lilor autoimune. Este recunoscut faptul că această categorie de boli e mai
frecvent întâlnită în rândul femeilor comparativ cu bărbații, responsabil în parte fiind și răspunsul
imun care este mai pregnant la acestea. S -au observat, în loturi ce au studiat diferențele evoluției
bolii pe sexe, că bărbații au un răspuns mai bun la tratament comparativ cu femeile. Cauzele și
mecanismul acestor diferențe între sexe este necunoscut, însă dimorfismul sexual al sistemului
imun relevat de răspunsul diferit al celor 2 categorii este incontestabil [176, 177]. Este pe scară
largă acceptat faptul că estrogenii și androgenii modulează sistemul imunitar prin receptorii pentru
acești hormoni ai celulelor participante la răspunsul imun [176, 177 ], dar și influența directă as upra
homingului limfocitar către organe țintă și de prezentare a antigenului [178].
Relația dintre hormonii sexuali se exprim ă prin raportul estradiolului la testosteronul total
(E2/T) și este utilizată în explorarea relației dintre hormonii sexuali și posibilele efecte sinergice ale
acțiunii androgenilor si estrogenilor și bolile autoimune [179, 180, 181 ]. Din această paradigmă s –
a pus sub atenția unor cercetători relația dintre E 2/T și prevalența bolilor tiroidiene autoimune în
rândul bărbaților. În acest scop s -a folosit un studiu observațional vizând pacienți cu boli metabolice
înregistrați în 2014 -2015, însumând un număr de 10798 participanți din China de Est. Au fost
excluși din studiu pacienții <18 ani, sex feminin, cei cu cetățenie non -chineză, cei cu patologii
acute, pacienții care foloseau tratament de substituție hormonală, cei cu istoric de patologii
tiroidiene, în final rămânând un lot de studiu de 4109 pacienți.
Acestora li s -a aplicat un chestionar ce a sondat date demografice, antecedente heredocolaterale
precum și factorii de risc prezenți în stilul lor de viață, li s -a măsurat tensiunea arterială, datele
antropometrice și li s -au recoltat probe de sânge. Din ac estea s -au făcut dozări serologice de
anticorpi anti tireoperoxidaza (ATPO), anticorpi anti tireoglobulina (ATG), tiroxina (T4),

133
triiodtironina (T3), tirotropina (TSH), testosteron total, estradiol precum și globulina de legare a
hormonilor sexuali (SHBG). Examinarea ecografică a tiroidei a inclus evaluări în secțiuni
transversale și longitudinale. Criteriile de diagnostic pentru boala tiroidiana autoimună au fost
definite în două moduri distincte: în baza prezenței autoanticorpilor ATPO și/sau ATG pozitivi
(peste 60 UI/mL) respectiv prezența anticorpilor serici (ATPO sau ATG pozitivi) cu aspect
ecografic sugestiv de boală autoimună (hipoecogenitate parenchimatoasă difuză și/sau patternul
heterogenic -ecogenic al glandei tiroide).
Rezultatele analizei statistice au arătat că vârsta medie a celor 4109 pacienți înrolați în studiu
a fost 54.1 ani +/ – 13.2 ani și că IMC -ul mediu a fost 24.9 +/ -3.3 kg/m2. Prevalența pozitivității
ATPO a fost de 8.4%, reprezentând 345 subiecți, iar cea a ATG a fost de 5.84% ( 240 subiecti).
Prevalența celor care au avut minim unul dintre anticorpi pozitiv, ATPO sau ATG și aspect
ecografic sugestiv de tiroidită autoimună a fost de 10.02% (453 pacienți), respectiv 5.58% (188
pacienți). Subiecții cu tiroidita autoimună au avut un IMC, o circumferință a gâtului, a taliei și a
șoldurilor, nivele de Cr, TSH și E 2 precum și raport E 2/T mai mari decât participanții la studiu la
care nu s -a înregistra pozitivarea anticorpilor.
Tabelul XV II. Rezultatele testelor hormonale la bărbații cu s indrom metabolic/diabet zaharat și cu orbitopatie
Graves .

Figura 59. Reprezentarea grafică a procentului de bărbați cu raportul E 2/T modificat .
Prevalența tiroiditei autoimune în funcție de raportul E 2/T: pentru a evidenția relația dintre
raportul estradiolului la testosteron în rândul pacienților cu tiroidită auto imună subiecții studiului
au fost încadrați în 4 categorii în funcție de valorile E 2/T astfel: Q1 <4.05; Q2: 4.05 -6.23; Q3: 6.23 –
12%
13%
75%Bărbații cu orbitopatie Graves
și cu E2/T modificat
Diabet zaharat Sindrom metabolic E2/T normalT(nmol/L) 17,8 ± 5,6
E2(pmol/L) 115,2 ± 61,7
E2/T 6,47 ± 15.2

134
8.84; Q4>8.84. Astfel s -a putut observa că incidența tiroiditelor autoimune crește direct
proporțional cu raportul E 2/T.

Figu ra 60. Prevalența tiroiditelor autoimune raportată la raportul E2/T.
Tiroiditele autoimune, inclusiv boala Graves și tiroidita Hashimoto, reprezintă cele mai
frecvente boli autoimune la oameni. Cutolo [179] e unul din primii care a constatat că E 2 și T par
să influențeze patogeneza bolii Graves la bărbați [1 82]. Studiul prezent vine să consolideze această
ipoteză, rezultatele obținute confirmând că bărbații cu un raport E 2/T crescut au un risc mai mare
de a dezvolta o formă de tiroid ită autoimună. Un aspect important este faptul că acest raport
influențează doar bărbații, femeile nefiind impactate de variațiile hormonale specifice climaxului.
Singura situație relaționată de hormonii sexuali e reprezentată de momentul sarcinii, când pa togenia
tiroiditelor este explicată prin numeroase mecanisme dintre care imunosupresia indusă de sarcină
și mimetismul molecular între beta HCG și hormonii tiroidieni sunt cele mai importante.
Tratamentul cu seleniu
Bazându -ne pe studiile cu antioxidanți, majoritatea pacienților (80%) au primit Seleniu (200
µg) remarcând o evoluție favorabilă a semnelor care țin de țesuturile moi (edem palpebral și
chemozis) dar fără a evidenția o modificare semnificativă a proptozei ceea ce confirmă observați a
lui Bouzas și colab. din anul 2000 precum și studiul EUGOGO efectuat de Marcocci și colab.
publicat în anul 2011 [184]. Menționez că nu am avut acces la dozările concentrațiilor serice de
Seleniu și nici la datele epidemiologice despre zonele geografice (din România) deficitare în
Seleniu. Tratamentul cu Seleniu a fost administrat 6 luni pe an la pacienții din studiu [200, 205] .

135
La un procent mai mic (40%) s -a administrat de asemenea Pentoxifilin 1200 mg zilnic,
neobservându -se modificări semnificative, s ubiective sau obiective, în ceea ce privește evoluția
orbitopatiei.
Ciclosporina
Se cunoaște că Ciclosporina afectează reacțiile imunologice atât umorale cât și cele mediate
celular, inhibând activarea celulelor T citotoxice, producția de ci tokine și prezentarea antigenului
de către monocite și macrofage precum și inducerea activării celulelor T supresor. Ciclosporina
acționează specific pe limfocite încă dintr -un stadiu timpuriu al activării acestora, legându -se de o
proteină de pe suprafața limfocitelor (ciclofilina) după care migrează în nucleul celulei unde își
exercită acțiunea inhibitorie pe transcripția ARN -ului responsabil pentru producția de limfokine
incluzând și producția de interleukină 2. Doza administrată la o singură pacientă a fost de 5 mg /
kg corp / zi, timp de 1 an. Inițial pacienta a urmat corticoterapie sistemică orală (Prednison) și din
cauza efectelor adverse ale corticoterapiei dar și a răspunsului parțial, s -a decis administrarea de
Ciclosporină. Pacienta respectivă a r ămas cu sechele oculare (strabism) pentru care a refuzat ulterior
intervenția chirurgicală oftalmologică corectoare. Efectele adverse au fost reprezentate de o ușoară
creștere a tensiunii arteriale (de la 125 / 80 mm Hg la 140 / 90 mm Hg) și creștere ponde rală de 7
kg (10% din greutate).
Azatioprina
Azatioprina a fost administrată la 2 dintre pacienți, unul dintre aceștia fiind diabetic, în doză
de 150 mg/zi după corticoterapie sistemică, neobservându -se nicio îmbunătățire a stării pacienților
nici din punct de vedere al semnelor părților moi și nici în ceea ce privește exoftalmia. Elementul
farmacodinamic pentru recomandarea Azatioprinei este acela de inhibare a proliferării celulelor T
dar, dozele mari și probabil eficiente sunt acelea care i nduc probabil și mielosupresia.
Somatostatinul (octreotid LAR) 30 mg s -a inițiat doar la un singur pacient cu orbitopatie
moderat severă dar pe o perioadă scurtă de timp (3 luni).
Rituximab -ul
Rituximab -ul a fost administrat doar la u n singur pacient diabetic și hipertensiv la care
corticoterapia nu a dat rezultatele așteptate. Doza utilizată a fost de 500 mg, administrată o singură
dată. Ca anticorp anti CD20 (antigen exprimat pe toate limfocitele B cu excepția celulelor stem) și
care realizează o depleție a populației celulelor B, este folosit pentru alte afecțiuni autoimune cum
ar fi (poli) artrita reumatoidă, în forma activă a bolii, precum și în limfoame [196, 204] . În România
Rituximab -ul (MabThera) este folosit doar cu aceste ind icații pe programul național de sănătate.

136
Efectul advers major și anume cel determinat de liza tumorală nu a fost întâlnit la acest pacient și
nici în literatura de specialitate. Introducerea acestui medicament imunosupresor în resursele
terapeutice ale or bitopatiei Graves ar fi de mare ajutor mai ales că, acesta se folosește în studiile
clinice dar și în terapia curentă de peste 12 ani.
Ghidul terapeutic recomandat de Asociația Europeană de Tiroidologie și EUGOGO insistă pe
rolul principal al tratam entului intravenos cu glucocorticoizi la pacienții cu orbitopatie Graves
activă și moderat severă – ca primă linie terapeutică.
Doza cumulativă optimă recomandată care a fost urmată în 60% dintre cazurile studiate este
de 4,5 – 5 g de metilprednisol on dar dozele mari (până la 8 g) pot fi folosite în special la pacienții
cu diplopie și/sau forme mai severe.
Tratamentul chirurgical de reabilitare este considerat ca fiind necesar la majoritatea pacienților
cu orbitopatie Graves moderat severă car e au fost tratați conservator și evoluția bolii inactivată de
către tratamentul imunosupresiv. Pacienții la care trebuie avută o atenție sporită sunt aceia cu probe
de hepatită virală recentă, disfuncție hepatică semnificativă cu morbidități cardiovascular e
importante, cu hipertensiune arterială necontrolată sau cu diabet slab controlat. Ghidul urmat în
clinica de endocrinologie de către acești pacienți a fost acela de administrare de metilprednisolon
500 mg i.v. săptămânal, timp de 6 săptămâni, urmat de 25 0 mg i.v. săptămânal, alte 6 săptămâni
(doză cumulativă de 4,5 g);
Un regim folosit excepțional cu doze mai mari au folosit 750 mg i.v. săptămânal, timp de 6
săptămâni, urmat de 500 mg i.v. săptămânal, alte 6 săptămâni (doză cumulativă de 7,5 g).
Radioterapia orbitară a fost combinată de fiecare dată cu corticoterapia orală, în mod particular,
în prezența diplopiei și/sau restricției extraoculare (în cazul nostru la 20 de pacienți).
Ciclosporina , ca tratament de linia a doua, a fost f olosită așa cum recomandă ghidul, în
combinație cu corticoterapia orală.
Chirurgia de reabilitare de care beneficiază pacienții cu orbitopatie Graves moderat severă și
care prezintă un impact semnificativ pe funcția vizuală sau afectează calitatea v ieții, este
recomandată după ce boala rămâne inactivă mai mult de 6 luni.
Comparativ, lotul de 4 pacienți care a beneficiat de tratament chirurgical, prin diverse tehnici
uneori chiar combinate, a avut o evoluție mai bună decât cazurile tratate numai medical după cum
este demonstrat în Tabelul XVIII. Tratamentul chirurgical a avut succes procedural de 100% și
evoluție foarte bună la 71,4% din cazuri.

137

Evoluția simptomelor în funcție de tratamentul instituit arată că pacienții tratați medical au avut
evoluție foarte bună (36 pacienți) și bună (46 pacienți), același lucru se menține și la pacienții tratați
chirurgical (5 și resp ectiv 2 pacienți).

Figura 61. Evoluția simptomelor în funcție de tr atamentul instituit.

Supravegherea activă a pacienților cu orbitopatie Graves pe o perioadă mai lungă de timp a
demonstrat că regula generală este aceea de stabilizare a afecțiunii oculare fără a fi grevate de un
risc suplimentar, indiferent de tra tamentul, mai mult sau mai puțin specific, urmat. Întrucât boala
Graves -Basedow este o boală autoimună ondulantă insistăm pe urmărirea activă a tuturor
pacienților, mai ales a celor cu factori de risc prezenți pentru apariția sau progresia orbitopatiei
Graves.
Calitatea vieții și profilaxia
Cu certitudine calitatea vieții pacienților studiați a fost afectată atât din punct de vedere al
funcționalității cât și din punct de vedere estetic și socio -economic. În funcție de caracteristicile
indiv idului precum și caracteristicile mediului (geo -climatic, psihologic, socioprofesional), a
variabilelor psihologice și biologice, percepția simptomelor și a disfuncțiilor, în contextul
modificării stării de sănătate, determină modificări ale calității vieț ii. În studiul nostru nu am folosit
chestionarul propus de EUGOGO pentru calitatea vieții (GO -QoL) decât la un număr limitat de
cazuri, notând cele 16 puncte ale acestuia. Modificarea cea mai spectaculoasă a calității vieții a fost
notată după intervenția chirurgicală de reabilitare la pacienții care prezentau orbitopatie Graves,
forma moderat severă dar și la pacienții cu aceeași formă și care au fost tratați cu Seleniu și/sau
corticoterapie intravenoasă.

138
De remarcat că datele din literatura de specialitate evidențiază un risc crescut de mortalitate și
morbiditate [189] precum și un risc suicidar crescut la pacienții cu boala Graves -Basedow și
implicit orbitopatie Graves [190]. Acesta este motivul pentru ca re recomandăm abordarea
interdisciplinară a pacientului cu orbitopatie Graves incluzând specialistul psihiatru în grupul de
lucru pentru supravegherea pacientului cu orbitopatie. Viața sexuală este afectată semnificativ
statistic atât la femei cât și la bă rbați [188, 191] , fiind în legătură cu percepția propriei imagini, a
statusului depresiv, a comorbidităților cum ar fi: hipercolesterolemia, sindromul metabolic și
diabetul zaharat care atrag cu sine modificări secundare ale hormonilor sexoizi și care antr enează
raportul E 2/T, intensificând disfuncția erectilă la acești pacienți.
Prevenția
Prevenția primară are drept scop evitarea apariției bolii și necesită în primul rând renunțarea la
fumat, obținerea eutiroidismului, evitarea sau prudență în folosirea radioiodului precum și statine
la pacienții cu hipercolesterolemie.
Prevenția secundară are drept scop prevenirea progresiei bolii într -un stadiu clinic activ –
evolutiv de boală folosind aceleași principii și acțiuni ca în preve nția primară și anume renunțarea
la fumat, obținerea eutiroidismului, evitarea sau prudență în folosirea radioiodului precum și statine
la pacienții cu hipercolesterolemie.
Prevenția terțiară, atunci când boala este evidentă clinic, are drept țintă evitarea complicațiilor
și minimalizarea dizabilităților (sechelelor funcționale) și se poate îndeplini prin: renunțarea la
fumat, obținerea eutiroidismului, evitarea sau prudență în folosirea radioiodului, ablație tiroidiană
totală, măsuri locale, Seleniu , tratament medical și chirurgical. Un interes deosebit este reprezentat,
în orice formă de prevenție activă, de renunțarea la fumat întrucât riscul apariției atât a bolii Graves
– Basedow cât și a orbitopatiei este mai frecvent inclusiv la adolescenții ca re provin din țări unde
acest viciu este mai răspândit (în răsăritul Europei) de asemenea orbitopatia este mult mai severă la
fumători, reducerea eficenței radioterapiei orbitare dar și a corticoterapiei în doze mari pentru
formele moderat severe și un ris c mai scăzut de dezvoltare a diplopiei și proptozei la foștii fumători
în comparație cu fumătorii activi în prezent.

139

CONCLUZII:
– Orbitopatia Graves este principala manifestare extratiroidiană a bolii Graves , fiind
întâlnită predominant în rând ul femeilor (84%) cu o vârstă medie de debut cuprinsă între
40 și 49 de ani;
– Abordarea terapeutică a orbitopatiei Graves trebuie să fie cât mai personalizată, ținând
cont de efectele bolii dar și ale tratamentul asupra calității vieții. În acest scop se
recomandă utilizarea chestionarului de calitate a vieții;
– Este important ca în managementul bolii s ă abordeze atât segmental de prevenție primară,
secundară și terțiară , de control al factorilor de risc de algoritmul terapeutic al bolii
tiroidiene precum și al comorbidităților în consens cu protocolul european de tratament
în funcție de stadiul și de gradul de activitate al bolii în vedere . Pacienții incluși în studiul
ce face obiectul acestei teze au avut orbitopatie ușoară (40%), moderat -sever ă (52%) și
gravă (8%) ;
– Cei mai importanți factori de risc modificabili pentru orbitopatia Graves sunt reprezentați
de fumat (54% dintre participan ții la studiu sunt fum ători), disfuncție tiroidian ă, stres
(72% dintre pacien ții analizati au declarat prezent stresul în grade variate), dislipidemie,
sindrom metabolic și raportul crescut estradiol/testosteron pentru pacienții de sex
masculin ;
– Astfel, în prevenția primar ă ce vizează evitarea apariției bolii , se recomand ă sevrajul
tabagic, obținerea eutiroidismulu i precum și tratamentul cu statine la pacientii
dislipidemici; în preven ția secundar ă, ce previne agravarea bolii deja declan șate se impun
acelea și măsuri precum și folosirea cu pruden ță a radio -iodului iar în preven ția ter țiară,
când boala este clinic man ifestă și se are în vedere minimizarea complica țiilor și a
dizabilit ăților, se pot ad ăuga m ăsurilor anterioare tratamentul cu seleniu, medical
imunosupresiv precum și chirurgical ;
– Renunțarea la fumat este indicat ă la to ți pacien ții în toate stadiile întruc ât numeroase
studii au observat c ă prevalen ța orbitopatiei Graves este semnificativ mai mare în rândul
fumătorilor, c ă aceștia au forme mai severe de boal ă, că pot suferi de progresia
orbitopatiei sau instalarea de novo , după institu irea radio -iodo-terapiei și că răspunsul la
tratament imunosupresor este alterat ;
– Obținerea și men ținerea eutiroidiei în boala Graves este important ă pentru orbitopatia
Graves întruc ât o amelioreaz ă; deaseme nea, apari ția orbitopatiei pare a fi corelat ă cu
perioade de hipotiroidism necontrolat sau controlat tardiv , după tratamentul cu iod

140
radioactiv. În rândul pacien ților studia ți, întreg lotul a beneficiat de tratament specific
glandei tiroide în vederea ob ținerii eutiroidiei (43 femei și 7 barba ți);
– Pentru profilaxia orbitopatiei la pacien ții cu boala Graves se recomand ă administrarea
corticoterapiei orale în doze mici (0.3 -0.5 mg/kg/zi) ;
– Pentru încadrarea corect ă a orbitopatiei se recomand ă pentru aprecierea severității ,
utilizarea scorului NOSPECS i ar pentru aprecierea activit ății, stratificarea în cele dou ă
categorii: boala activ ă sau inactiv ă. în studiul nostru , toți pacien ții au fost analizați și
tratați în concordan ță cu aceste recomandări ;
– Tratamentul nechirurgical al orbitopatiei Graves prezint ă, în funcție de severitatea și
gradul de activitate al bolii, mai multe paliere terapeutice:
– Formele usoare de orbitopatie se vor trata cu :
• Seleniu , în doz ă de 100 micrograme de 2 ori pe zi timp de 6 luni – rol
antioxidant ce îmbun ătățește manifes tările oculare și calitatea vie ții pacien ților
precum și limitarea evolu ției orbitopatiei Graves acolo unde ea deja a avut loc.
Limit ările indica ției sunt reprezentate de zona de provenien ță a pacien ților,
dacă e sau nu deficitar ă în seleniu, precum și de dozarea selenilemiei ;
• Tratamente locale și măsuri generale de corectare a factorilor de risc ;
– Formele moderat severe și de boal ă activ ă se vor trata cu :
• Tratamentul de prim ă linie: Glucocorticoizi i .v. – mai eficien ți și mai u șor
tolera ți dec ât formele orale; își exercit ă acțiunea at ât pe cale non -genomic ă
(efect instalat rapid, în câteva minute) c ât și pe cale genomic ă (efect pe termen
îndelungat). Posologia recomandat ă de ghidul european este c ă doza cumulat ă
de 4 ,5 g de metilprednisolon s ă fie divizat ă în 12 perfuzii s ăptămânale (6
săptămâni a c âte 0,5 g, urmate de alte 6 s ăptămâni a c âte 0,25 g). Doze mai
mari, de 0 ,5 până la 1g/zi sunt recomandate în cazurile severe de orbitopatie,
amenin țătoare de pierdere a vederii. Din cei 39 de pacien ți inclu și în studiul
nostru tra tați cu corticoterapie, 37, reprezentand 94.87% , au primit
corticoterapie intravenoas ă;
• Tratamentul de a doua linie const ă în:
• Glucocortioizi orali – cu precau ția de a nu dep ăși doza cumulat ă de 8 g de
metilprednisolon ;
• Radioterapia orbital ă – cu o doz ă cumulativ ă de 20Gy pe orbit ă fractiona ți în
10 zile, timp de 2 s ăptămâni;

141
• Ciclosporin ă în doza de 5 mg/kg corp timp de 12 luni, în asociere sau nu cu
glucocorticoizi ;
• Rituximab în doz ă de 1000 mg (admini strat în 2 doze pe parcursul a dou ă
săptămâni) sau 500 mg în doz ă unică. Promi țătoare însă neutilizate pe scara
largă sunt terapiile biologice cu Tocilizumab sau Tetrotumomab (anticorp
monoclonal anti IGF -1 receptor) ;
• Alte optiuni terapeutice despre care în prezent exist ă studii limitate sunt
reprezentate de biguanide, în special metformin, injectii intraoculare cu
triamcinolone, azatioprina, ciamexona sau analogi de somatostatin precum și
imunoglobuline administrate i .v.;
– Formelor moderat -severe și inactive de boal ă li se poate adresa și tratament chirurgical
ce const ă în: chirurgie de decompresie orbital ă, chirurgia strabismului, chirurgia pleoapei
precum și chirurgie estetic ă. Dintre pacientii studiati, 4 au primit tr atament chirurgical,
majoritatea intervențiilor (58%) adres ându-se decompresiei orbitale, ulterior chirurgia
mușchilor oculari (25%) respectiv chirurgia pleoapei (17%) ;
– Cele mai redutabile comorbidități ale orbitopatiei Graves sunt reprezentate de diabet
zaharat, osteoporoz ă, tulburări psihice (potențate în unele cazuri de tratamentul
glucocorticoid), riscul de sindrom de ochi uscat, glaucom, cataracta și chiar retinopatie.

142

BIBLIOGRAFIE :

1. LM Holbach, LM Heinidi, RF Guthoff (2008) ‘. Chapter 3.3 Orbit ‘, Applied Pathology for Ophthalmic
Microsurgeons. Springer -Verlag Berlin Heidelberg New York; 49 -51.
2. Christoph W. Spraul, Gerhard K. Lang (2000). ‘ Chapter 15 Orbital Cavity’. Ophthalmology A Short Textbook.
Thieme
Stuttgart · New Yo rk; 403 -409
3. Richard S,.Snell (2012). ‘Chapter 11 The Head and Neck. Orbital Region’. Clinical anatomy by regions, 9th Edition.
Lippincott Williams & Wilkis, 549 -560
4. Gordon K. Klintworth Thomas J. Cummings (2007). ‘Chapter 13. Normal Eye and Ocular Ad nexa’. Histology for
Pathologists, 3rd Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 347 – 471
5. American Academy of Ophtalmology The Eye MD Association (2011 -2012), “Chapter 12 Uveal Tract”. Ophtalmic
Pathology and intraocular tumors, Section 4, Lifelong, 185 -203.
6. Gabriele Lang, Gerhard Lang (2000). ‘Chapter 8 Uveal tract’. Ophthalmology A Short Textbook. Thieme Stuttgart
· New York; 17 -47
7. Joussen AM, Naumann GOH (2008). #Chapter 5.6 Retina and Vitrous’. Applied Pathology for Ophthalmic
Microsurgeons. Springer -Verlag Berlin Heidelberg New York; (255 -320)
8. American Academy of Ophtalmology The Eye MD Association (2011 -2012), “Chapter 11 Retina and Retinal
Pigment Epithelium”. Ophtalmic Pathology and intraocular tumors, Section 4, Lifelong, 145 -184
9. Gabriele Lang, Gerhard Lang (2000). ‘Chapter 7. Lens’. Ophthalmology A Short Textbook. Thieme St uttgart · New
York; 165 -198
10. American Academy of Ophtalmology The Eye MD Association (2011 -2012), “Chapter 9 Lens”. Ophtalmic
Pathology and intraocular tumors, Section 4, Lifelong, 119 -129.
11. Kiel JW. The Ocular Circulation. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010. Chapter 2,
Anatomy. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53329/?fbclid=IwAR1GcVu 9p-CrTS9C –
JH2oD_bKYLiTx7zhK_rhbRZFhNf_u2soFa7cMB2re0 .
12. Turvey, Timothy A, and Brent A Golden. “Orbital anatomy for the surgeon.” Oral and maxillofacial surgery clinics
of North America vol. 24,4 (2012): 525 -36. doi:10.1016/j.coms.2012.08.003
13. Gabriele Lang, Gerhard Lang (2000). ‘Chapter 17. Ocular motility and Strabism’. Ophthalmology A Short
Textbook. Thieme Stuttgart · New York; 459 -496
14. McDougal DH, Gamlin PD. Autonomic control of the eye. Compr Physiol. 2015;5(1):439 –473.
doi:10.1002/cphy.c140014
15. Gabriele Lang, Gerhard Lang (2000). ‘Chapter 2 Len s’. Ophthalmology A Short Textbook. Thieme Stuttgart · New
York; 165 -198
16. Gabriele Lang, Gerhard Lang (2000). ‘Chapter 4 Conjuctiva’. Ophthalmology A Short Textbook. Thieme Stuttgart
· New York; 67 -116.
17. Netter F: Atlas de Anatomie a Omului – Editura Medicală Callistro 2008; 83-87.
18. Lupu G: Anatomia omului, Sistemul Nervos Central, sub redacția Ispas AT, Editura Universitară , Carol Davila,
București 2007; 165-179.
19. F. Paulsen, J. Waschke. „Sobotta Atlas of Human Anatomy”, ELSEVIER 15th edition 2011, Chapter Eye; 100 -132.
20. Wilmar M. Wiersinga, George J. Kahaly (2017). Graves’ Orbitopathy. Karger :41-60.
21. Eckstein AK , Johnson KT , Thanos M , Esser J , Ludgate M . Current in sights into the pathogenesis of Graves'
orbitopathy. Horm Metab Res. 2009 Jun;41(6):456 -64.
22. Marcocci C, Bartalena L, Bogazzi F, Panicucci M, Pinchera A: Studies on the occurrence of ophthalmopathy in
Graves' disease. Acta Endocrinol (Copenh) 1989; 120:473 -478.
23. Burch HB, Wartofsky L: Graves' ophthalmopathy: current concepts regarding pathogenesis and management.
Endocr Rev 1993; 14:747 -793.
24. Wiersinga WM, Smit T, Van der Gaag R, Koornneef L: Temporal relationship between onset of Graves'
ophthalmopathy and onset of thyroidal Graves' disease. J Endocr Invest 1988;11: 615-619.
25. Gleeson H, Kelly W, Toft A, Dickinson J, Kendall Taylor P, Fleck B, Perros P: Severe thyroid eye disease
associated with primary hypothyroidism and thyroid -associated dermopathy. Thyroid 1999; 11:1115 -1118.
26. Agretti P, Chiovato L, De Marco G, Marcocci C, Mazzi B, Sellari -Franceschini S, Vitti P, Pinchera A, Tonacche ra
M: Real -time PCR provides evidence for thyrotropin receptor mRNA expression in orbital as well as in extraorbital
tissues. Eur J Endocrinol 2002; 147:733 -739.

143
27. M. L. Tanda, E. Piantanida, L. Liparulo, G. Veronesi, A. Lai, L. Sassi, N. Pariani, D. Gal lo, C. Azzolini, M. Ferrario,
and L. Bartalena: Prevalence and Natural History of Graves’ Orbitopathy in a Large Series of Patients With Newly
Diagnosed Graves’ Hyperthyroidism Seen at a Single Center. J Clin Endocrinol Metab 1998;98(4):1443 –1449.
28. Thornton J, Kelly SP, Harrison RA, Edwards R: Cigarette smoking and thyroid eye disease: a systematic review.
Eye 2006; 15:1-11.
29. Tallstedt L, Lundell G, Torring O, Wallin G, Ljunggren JG, Blomgren H, Taube A: Occurrence of ophthalmopathy
after treatmen t for Graves' hyperthyroidism. The Thyroid Study Group. N Engl J Med 1992; 326:1733 -1738.
30. Salvi M, Zhang Zg, Haegert D, Wall J: Patients with endocrine ophthalmopathy not associated with overt thyroid
disease have multiple thyroid immunological abnorma lities. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:89.
31. Jackson R, Rosenberg C, Kleinmann R, Vagenakis AG, Braverman LE: Ophthalmopathy after neck irradiation
therapy for Hodgkin's disease. Cancer Treat Rep 1979; 63:1393 -1395.
32. Byrne AP, Delaney WJ: Regression of thyrotoxic ophthalmopathy following lithium withdrawal. Can J Psychiatry
1993; 38:635 -637.
33. Villanueva RB, Brau N: Graves' ophthalmopathy associated with interferon -alpha treatment for hepatitis C. Thyroid
2002; 12:737 -738.
34. Kalmann R, Mounts MP: Diabetes mellitus: a risk factor in patients with Graves' orbitopathy. Br J Ophthalmol
1999; 83:463^165.
35. Neigel JM, Rootman J, Belkin RI, Nugent RA, Drance SM, Beattie CW, Spinelli JA: Dysthyroid optic neuropathy:
the crowded orbital apex s yndrome. Ophthalmology 1988; 95:1513 -1521.
36. Mourits P, Koornneef L, Wiersinga WM, Prummel MF, Bergout A, van der Gaag R: Orbital decompression for
Graves' ophthalmopathy by inferomedial, inferomedial plus lateral, and by coronal approach. Ophthalmology 1990;
97:636 -641.
37. Prummel MF, Bakker A, Wiersinga WM, Baldeschi L, Mourits MP, Kendall -Taylor P, Perros P, Neoh C, Dickinson
AJ, Lazarus JH, Lane CM, Heufelder AE, Kahaly GJ, Pitz S, Orgiazzi J, Hullo A, Pinchera A, Marcocci C, Sartini MS,
Rocchi R, Nardi M, Krassas GE, Halkias A: Multi -Center study on the characteristics and treatment strategies of
patients with Graves' orbitopathy: the first European Group on Graves' Orbitopathy experience. Eur J Endocrinol 2003;
148:491 -495.
38. Lyons DE: Postural changes in 10P in dysthyroid exophthalmos. Trans Ophthalmol Soc 1971;91: 799-803.
39. Gamblin GT, Harper DG, Galentine P, Bruck DR, Chemow B, Eil C: Prevalence of increased intraocular pressure
in Graves' disease -evidence of frequent subclinical ophthalmo pathy. N Engl J Med 1983; 308:420 -424.
40. Fishman DR, Benes SC: Upgaze intraocular pressure changes and strabismus in Graves' ophthalmopathy. J Clin
Neuro -ophthamol 1991; 11:162 -165.
41. Drachman DB: Myasthenia Gravis. N Engl J Med 1994; 330:1797.
42. Heufelder AE, Bahn RS: Elevated expression in situ of selectin and immunoglobulin superfamily type adhesion
molecules in retroocular connective tissues from patients with Graves' ophthalmopathy. Clin Exp Immunol 1993;91:
381-389.
43. Bernice Marcus -Samuel s, Christine C. Krieger, Alisa Boutin, George J. Kahaly, Susanne Neumann and Marvin C.
Gershengorn: Evidence That Graves’ Ophthalmopathy Immunoglobulins Do Not Directly Activate IGF -1 Receptors.
Thyroid 2018;Volume 28, Number 5:650 -655.
44. Cheng Han, Xue He, Xinghai Xia, Jiahui Guo, Aihua Liu, Xin Liu, Xinyi Wang, Chengyan Li, Shiqiao Peng, Wei
Zhao, Mi Zhou, Xiaoguang Shi, Yushu Li, Yongze Li, Zhongyan Shan and Weiping Teng: Sphk1/S1P/S1PR1
Signaling is Involved in the Development of Autoimmune Thyroidit is in Patients and NOD.H -2h4 Mice. Thyroid
2018;Volume 29, Number 5:700 -713.
45. Sorisky A, Pardasani D, Gagnon A, Smith TJ: Evidence of adipocyte differentiation in human orbital fibroblasts in
primary culture. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3428 -3431.
46. Valyasevi RW, Erickson DZ, Harteneck DA, Dutton CM, Heufelder AE, Jyonouchi SC, Bahn RS: Differentiation
of human orbital preadipocyte fibroblasts induces expression of functional thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol
Metab 1999; 84:2557 -2562.
47. Benjamin Schrijver, Merel A. Kooiman, Esmee Kasteleijn, Conny van Holten -Neelen, Sita Virakul, Dion
Paridaens, Robin P. Peeters, P. Martin van Hagen, Virgil A.S.H. Dalm and Willem A. Dik: Basic Fibroblast Growth
Factor Induces Adipogenesis in Orbital Fibro blasts: Implications for the Pathogenesis of Graves’ Orbitopathy. Thyroid
2019;Volume 29, Number 3:395 -404.
48. Lantz M, Vondrichova T, Parikh H, Frenander C, Ridderstrale M, Asman P, Aberg M, Groop L. Hallengren B:
Overexpression of immediate early genes in active Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4784 –

144
4791.
49. Starkey K, Heufelder A, Baker G, Joba W, Evans M, Davies S, Ludgate M: Peroxisome proliferator -activated
receptor -gamma in thyroid eye disease: contraindication for th iazolidinedione use? J Clin Endocrinol Metab 2003;
88:55 -59.
50. Dorkhan M, Lantz M, Frid A, Groop L, Hallengren B: Treatment with a thiazolidinedione increases eye protrusion
in a subgroup of patients with type 2 diabetes. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65:35-39.
51. Matthew R. Edmunds and Kristien Boelaert: Knowledge of Thyroid Eye Disease in Graves’ Disease Patients With
and Without Orbitopathy. Thyroid 2019;Volume 29, Number 4:557 -562.
52. Asami Fujii, Naoya Inoue, Mikio Watanabe, Chisa Kawakami, Yoh Hid aka, Yoshihide Hayashizaki and Yoshinori
Iwatani: TSHR Gene Polymorphisms in the Enhancer Regions Are Most Strongly Associated with the Development
of Graves’ Disease, Especially Intractable Disease, and of Hashimoto’s Disease. Thyroid 2017;Volume 27, Numb er
1:111 -119.
53. Sung Hoon Yu, Jun Goo Kang, Chul Sik Kim, Sung -Hee Ihm, Moon Gi Choi, Hyung Joon Yoo and Seong Jin Lee:
Clinical Implications of Immunoglobulin G4 to Graves’ Ophthalmopathy. Thyroid 2017;Volume 27, Number 9:1185 –
1193.
54. Tallstedt L, Lun dell G, Torring O, Wallin G, Ljunggren JG, Blomgren H, Taube A: Occurrence of ophthalmopathy
after treatment for Graves' hyperthyroidism. N Engl J Med 1992; 326:1733 -1738.
55. Tallstedt L, Lundell G, Blomgren H, Bring J: Does early administration of thyroxine reduce the development of
Graves' ophthalmopathy after radioiodine treatment? Eur J Endocrinol 1994; 130: 494-497.
56. Chen F, Day SL, Metcalfe RA, Sethi G, Kapembwa MS, Brook MG, Churchill D, de Ruiter A, Robinson S, Lacey
CJ, Weetman AP: Characteristics of autoimmune thyroid disease occurring as a late complication of immune
reconstitution in patients with advanced human immunodeficiency virus (HIV) disease. Medicine (Baltimore) 2005;
84:98 -106.
57. Valyasevi RW, Harteneck DA, Dutton CM, Bahn RS: Stimulation of adipogenesis, peroxisome proliferator –
activated receptor -gamma (PPARgamma), and thyrotropin receptor by PPAR -gamma agonist in human orbital
preadipocyte fibroblasts. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:2352 -2358.
58. Ilaria Muller, Mark Willis, Sarah Healy, Taha Nasser, Samantha Loveless, Sara Butterworth, Lei Zhang, Mohd S.
Draman, Peter N. Taylor, Neil Robertson, Colin M. Dayan and Marian E. Ludgate: Longitudinal Characterization of
Autoantibodies to the Thyrotropin Receptor (TRAb) During Alemtuzumab Therapy: Evidence that TRAb May Precede
Thyroid Dysfunction by Many Years. Thyroid 2018; Volume 28, Number 12:1682 -1693.
59. So Young Han, Soo Hyun Choi, Jeon -Soo Shin, Eun Jig Lee, Sueng -Han Han and Jin Sook Yoon: High -Mobility
Group Box 1 Is Associated with the Inflammatory Pathogenesis of Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2019; Volume 29,
Number 6:868 -877.
60. Wakelkamp IM, Bakker O, Baldeschi L, Wiersinga WM, Prummel MF: TSH -R expression and cytokine profile in
orbital tiss ue of active vs. inactive Graves' ophthalmopathy patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58:280 -287.
61. Zhang L, Baker G, Janus D, Paddon CA, Fuhrer D, Ludgate M: Biological effects of thyrotropin receptor activation
on human orbital preadipocytes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 5197 -5203.
62. Pritchard J, Han R, Horst N, Cruikshank WW, Smith TJ: Immunoglobulin activation of T cell chemoattractant
expression in fibroblasts from patients with Graves' disease is mediated through the insulin -like growth factor 1 receptor
pathway. J Immunol 2003; 170:6348 -6354.
63. Smith TJ, Hoa N: Immunoglobulins from patients with Graves' disease induce hyaluronan synthesis in their orbital
fibroblasts through the self -antigen, insulin -like growth factor -I receptor. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5076 –
5080.
64. Prabhakar BS, Bahn RS, Smith TJ: Current perspective on the pathogenesis of Graves' disease and ophthalmopathy.
Endocr Rev 2003; 24:802 -835.
65. Drexhage HA: Are there more than antibodies to the thyroid -stimulating hormone receptor that meet the eye in
Graves' disease? Endocrinology 2006;147:9 -12.
66. Banga JP, Moore JK, Duhindan N, Madec AM, van Endert PM, Orgiazzi J, Endl J: Modulation of antigen
presentation by autoreactive B cell clones specific for GAD65 from a type 1 diabetic patient. Clin Exp Immunol 2004;
135:74 -84.
67. El Fassi D, Nielsen CH, Hasselbalch HC, Hegedus L: The rationale for B lymphocyte depletion in Graves' disease:
monoclonal anti -CD20 antibody therapy as a novel treatment option. Eur J Endocrinol 2006;154:623 -632.
68. Salvi M , Vannucchi G, Campi I, Rossi S, Bonara P, Sbrozzi F, Guastella C, Avignone S, Pirola G, Ratiglia R, Beck –
Peccoz P: Efficacy of rituximab treatment for thyroid -associated ophthalmopathy as a result of intraorbital B – cell
depletion in one patient unrespons ive to steroid immunosuppression. Eur J Endocrinol 2006; 154:511 -517.
69. Pappa A, Lawson JM, Calder V, Fells P, Lightman S: T cells and fibroblasts in affected extraocular muscles in
early and late thyroid associated ophthalmopathy. Br J Ophthalmol 2000; 8: 517-522.
70. Gerding MN, van der Meer JW, Broenink M, Bakker O, Wiersinga WM, Prummel MF: Association of thyrotrophin
receptor antibodies with the clinical features of Graves' ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52:267 -271.

145
71. Manji N, Carr -Smith JD, Boelaert K, Allahabadia A, Armitage M, Chatterjee VK, Lazarus JH, Pearce SH, Vaidya
B, Gough SC, Franklyn JA: Influences of age, gender, smoking, and family history on autoimmune thyroid disease
phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2006;9: 4873 -4880.
72. Dechairo BM, Zabaneh D, Collins J, Brand O, Dawson GJ, Green AP, Mackay I, Franklyn JA, Connell JM, Wass
JA, Wiersinga WM, Hegedus L, Brix T, Robinson BG, Hunt PJ, Weetman AP, Carey AH, Gough SC: Association of
the TSHR gene with Gra ves' disease: the first disease specific locus. Eur J Hum Genet 2005; 13:1223 -1230.
73. Cawood TJ, Moriarty P, O'Farrelly C, O'Shea D: Smoking and thyroid -associated ophthalmopathy: a novel
explanation of the biological link. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59 -64.
74. Paridaens D, van den Bosch WA, van der Loos TL, Krenning EP, van Hagen PM: The effect of etanercept on
Graves' ophthalmopathy: a pilot study. Eye 2005; 19:1286 -1289.
75. Jose Pérez -Moreiras;Alejandro Álvarez -López;Estanislao Gómez; Treatment of Active Corticosteroid -Resistant
Graves’ Orbitopathy
Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery. 2014; 30(2):162 –167.
76. Guia Vannucchi , Danila Covelli , Nicola Currò , Davide Dazzi , Antonia Maffini , Irene Campi , Paola
Bona ra, Claudio Guastella , Lorenzo Pignataro , Roberto Ratiglia ; Serum BAFF Concentrations in Patients with Graves'
Disease and Orbitopathy before and after Immunosuppressive Therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012;E755 -E759.
77. Matthew R. Edmunds and Kristien Boelaert: Knowledge of Thyroid Eye Disease in Graves’ Disease Patients With
and Without Orbitopathy. Thyroid 2019;Volum e 29, Number 4:557 -562.
78. Bernice Marcus -Samuels, Christine C. Krieger, Alisa Boutin, George J. Kahaly, Susanne Neumann and Marvin C.
Gershengorn: Evidence That Graves’ Ophthalmopathy Immunoglobulins Do Not Directly Activate IGF -1 Receptors.
Thyroid 2018;Volume 28, Number 5:650 -655.
79. Benjamin Schrijver, Merel A. Kooiman, Esmee Kasteleijn, Conny van Holten -Neelen, Sita Virakul, Dion
Paridaens, Robin P. Peeters, P. Martin van Hagen, Virgil A.S.H. Dalm and Willem A. Dik: Basic Fibroblast Growth
Factor Induces Adipogenesis in Orbita l Fibroblasts: Implications for the Pathogenesis of Graves’ Orbitopathy. Thyroid
2019;Volume 29, Number 3:395 -404.
80. Luigi Bartalena, Lelio Baldeschi, Kostas Boboridis, Anja Eckstein, George J. Kahaly, Claudio Marcocci, Petros
Perros, Mario Salvi, Wilmar M. Wiersinga: The 2016 European Thyroid Association/European. Group on Graves’
Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy. Eur Thyroid J 2016;5:9 –26.
81 Maarten Ph. Mourits , Mark F. Prummel , Wilmar M. Wiersinga , L. Koornneef : Clinical activity score as a guide in
the management of patients with Graves' ophthalmopathy, 1997; 47:9 -14.
82. Caroline B Terwee, Martin N Gerding, Friedo W Dekker, Mark F Prummel, Wilmar M Wiersinga: Development
of a disease specific quality of life questionnaire for patients with Graves’ ophthalmopathy: the GO -QOL. Br J
Ophthalmol 1998;82:773 –779.
83. Chestionarul de calitatea vieții pentru pacienții cu orbitopatie Graves de pe site -ul EUGOGO (2019).
84. Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C: Management of Graves' ophthalmopathy: reality and perspectives. Endocr
Rev 2000; 21:168 -199.
85. Marcocci C, Bartalena L, Bogazzi F, Panicucci M, Pinchera A: Studies on the occurrence of ophthalmopathy in
Graves' disease. Acta Endocrinol (Copenh) 1989; 120:473 -478.
86. Solomon B, Glinoer D, Lagasse R, Wartofsky L: Current trends in the management of Graves' dise ase. J Clin
Endocrinol Metab 1990; 70:1518 -1524.
87. George J. Kahaly, Susanne Pitz, Gerhard Hommel, and Manuela Dittmar: Randomized, Single Blind Trial of
Intravenous versus Oral Steroid Monotherapy in Graves’ Orbitopathy. The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism 2005;90:5234 –5240.
88. L. Bartalena, G. E. Krassas, W. Wiersinga, C. Marcocci, M. Salvi, C. Daumerie, C. Bournaud, M. Stahl, L. Sassi,
G. Veronesi, C. Azzolini, K. G. Boboridis, M. P. Mourits, M. R. Soeters, L. Baldeschi, M. Nar di, N. Curro`, A. Boschi,
M. Bernard, and G. von Arx: Efficacy and Safety of Three Different Cumulative Doses of Intravenous
Methylprednisolone for Moderate to Severe and Active Graves’ Orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab
2012;97(12):4454 –4463.
89. Michele Marinó , Eugenia Morabito , Maurizia Rossana Brunetto , Luigi Bartalena , Aldo Pinchera , Claudio Marocci :
Acute and Severe Liver Damage Associated with Intravenous Glucocorticoid Pulse Therapy in Patients with Graves'
Ophthalmopathy 2004; 14: 403 -406.
90. Ruth Sánchez -Ortiga , Óscar Moreno -Pérez, Víctor González Sánchez, Nieves Arias Mendoza, Montserrat Mauri
Dot, Rocío Alfayate Guerra , Alicia López Macia : Treatment of Graves’ ophthalmopathy with high -dose intravenous
methylprednisolone: a comparison of two dosing regimens . Endocrinol Nutr 2009; 56:118 -122.
91. S. Zang, K. A. Ponto and G. J. Kahaly: Intravenous Glucocorticoids for Graves’ Orbitopathy: Efficacy and
Morbidity J Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96(2):320 –332.
92. Claudio Marcocci, Torquil Watt, Maria Antonietta Altea, Ase Krogh Rasmussen, Ulla Feldt -Rasmussen, Jacques
Orgiazzi, Luigi Bartalena and for the European Group of Graves’ Orbitopathy (EUGOGO): Fatal and non -fatal adverse

146
events of glucocorticoid therapy fo r Graves’ orbitopathy: a questionnaire survey among members of the European
Thyroid Association ; European Journal of Endocrinology 2012:166: 247 –253.
93. Elaine Y.H. Chee , S. Chee : Subconjunctival injection of triamcinolone in the treatment of lid retraction of patients
with thyroid eye disease: a case series Eye 2008;22:311 -315.94. Mark F. Prummel, Maarte n Ph. Mourits, Arie
Berghout, Eric P. Krenning, Ruth van der Gaag, Leo Koornneef and Wilmar M. Wiersinga: Prednisone and
Cyclosporine in the Treatment of Severe Graves' Ophthalmopathy N Engl J Med1989;321:1353 -1359.
94. Perros P , Weightman DR , Crombie AL , Kendall -Taylor P : Azathioprine in the treatment of thyroid -associated
ophthalmopathy . Acta Endocrinol 1990;122(1):8 -12.
95. Balazs C, Kiss E , Vamos A , Molnar I , Farid NR : Beneficial effect of pen toxifylline on thyroid associated
ophthalmopathy (TAO): a pilot study; 1997: 82:1999 -2002.
96. Claudio Marcocci, M.D., George J. Kahaly, M.D., Gerasimos E. Krassas, M.D., Luigi Bartalena, M.D., Mark
Prummel, M.D.,* Matthias Stahl, M.D., Maria Antonietta Al tea, M.D., Marco Nardi, M.D., Susanne Pitz, M.D., Kostas
Boboridis, M.D., Paolo Sivelli, M.D., George von Arx, M.D., Maarten P. Mourits, M.D., Lelio Baldeschi, M.D., Walter
Bencivelli, Ph.D., and Wilmar Wiersinga, M.D., for the European Group on Graves’ Or bitopathy: Selenium and the
Course of Mild Graves’ Orbitopathy. N Engl J Med 2011;364:1920 -31.
97. M. L. Tanda, E. Piantanida, L. Liparulo, G. Veronesi, A. Lai, L. Sassi, N. Pariani, D. Gallo, C. Azzolini, M. Ferrario,
and L. Bartalena: Prevalence and Nat ural History of Graves’ Orbitopathy in a Large Series of Patients With Newly
Diagnosed Graves’ Hyperthyroidism Seen at a Single Center. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 1443 –1449.
98. Mario Salvi, Guia Vannucchi, Nicola Currò, Irene Campi, Danila Covelli, Davide Dazzi, Simona Simonetta,
Claudio Guastella, Lorenzo Pignataro, Sabrina Avignone, and Paolo Beck -Peccoz: Efficacy of B -Cell Targeted
Therapy With Rituximab in Patients With Active Moderate to Severe Graves’ Orbitopathy: A Randomized Controlled
Study . J Clin Endocrinol Metab 2015;100(2):422 –431.
99. Marius N. Stan, James A. Garrity, Barbara G. Carranza Leon, Thapa Prabin, Elizabeth A. Bradley, and Rebecca S.
Bahn: Randomized Controlled Trial of Rituximab in Patients With Graves’ Orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab
2015;100(2):432 –441.
100. Irene Campi, Guia Vannucchi and Mario Salvi: THERAPY OF ENDOCRINE DISEASE Endocrine dilemma:
management of Graves’ orbitopathy. European Journal of Endocrinology (2016) 175, R117 –R133.
101. Mario Salvi, Guia Vannucchi, and Paolo Beck -Peccoz: Potential Utility of Rituximab for Graves’ Orbitopathy. J
Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4291 –4299.
102. Perez -Moreiras JV , Gomez -Reino JJ , Maneiro JR , Perez -Pampin E , Romo Lopez A , Rodríguez Alvarez
FM, Castillo Laguarta JM , Del Estad Cabello A , Gessa Sorroche M , España Gregori E , Sales -Sanz M ; Tocilizumab
in Graves Orbitopathy Study Group Efficacy of Tocilizumab in Patients With Modera te-to-Severe Corticosteroid –
Resistant Graves Orbitopathy: A Randomized Clinical Trial. Am J Ophthalmol. 2018 Nov;195:181 -190.
103. Hong Chen, Tünde Mester , Nupur Raychaudhuri, Courtney Y. Kauh, Shivani Gupta, Terry J. Smith, and
Raymond S. Douglas: Action in Fibrocytes Teprotumumab, an IGF -1R Blocking Monoclonal Antibody Inhibits TSH
and IGF -1. J Clin Endocrinol Metab 2014;99: E1635 –E1640 .
104. Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, Manetti L, Tanda ML, Dell'Unto E, Bruno -Bossio G, Nardi M, Bartolomei
MP, Lepri A, Rossi G, Martino E, Pinchera A: Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of
Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med 1998; 338:73 -78.
105. Kung AWC, Yau CC, Cheng A: The incidence of ophthalmopathy after radioiodine therapy for Graves' disease:
prognostic factors and the role of methimazole. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:542 -546.
106. Tallstedt L, Lundell G, Torring O, Wal lin G, Ljunggren J -G, Blomgren H, Taube A, the Thyroid Study Group:
Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves' hyperthyroidism. N Engl J Med 1992; 326:1733 -1738.
107. Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, Manetti L, Dell'Unto E, Bartolomei MP, N ardi M, Martino E, Pinchera A:
Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves ophthalmopathy. Ann Intern Med 1998; 129:632 -635.
108. Teng W -R Stark R, Munro AJ, Young SM, Borysiewicz LK, Weetman AP: Peripheral blood T cell activation
after radioiodine treatment for Graves' disease. Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 122:233 -240.
109. DeGroot LJ: Radioiodine and the immune system. Thyroid 1997; 7:259 -264.
110. Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM: Measuring diseas e activity to
predict therapeutic outcome in Graves' ophthalmopathy. Clin Endocrinol 2005 ;62: 145-155.
111. Ohtsuka K , Sato A , Kawaguchi S , Hashimoto M , Suzuki Y : Effect of steroid pulse therapy with and without
orbital radiotherapy on Graves' ophthalmopathy. Am J Ophthalmol. 2003;135(3):285 -290.
112. Kahaly GJ, Rosier HP, Kutzner J, Pitz S, Muller -Forell W, Beyer J, Mann WJ: Radiotherapy for thyroid -associated
orbitopathy. Exp Clin Endocrinol Dia b 1999; 107:201 -207.
113. Rubin PAD, Watkins LM, Rumelt S, Sutula FC, Dallow RL: Orbital computed tomographic characteristics of
globe subluxation in thyroid orbitopathy. Ophthalmology 1998;105:2061 -2064.
114. Wiersinga WM, Perros P, Kahaly GJ, Mourits MP , Baldeschi L, Boboridis K, Boschi A, Dickinson AJ, Hullo A,
Kendall -Taylor P, Krassas GE, Lane CM, Lazarus JH, Marcocci C, Marino M, Nardi M, Neho C, Orgiazzi J, Pinchera

147
A, Pitz S, Prummel MF, Sartini MS, Stahl M, von Arx G: Clinical assessment of patien ts with Graves' orbitopathy: the
European group for Graves' orbitopathy recommendations to generalists, specialists and clinical researchers. Eur J
Endocrinol 2006; 155: 387-389.
115. Rose GE: Postural visual obscurations in patients with inactive thyroid eye disease; a variant of ‚hydraulic’ disease.
Eye 2006;20:1178 -1185.
116. McCann JD, Goldberg RA, Anderson RL, Burroughs JR, Ben Simon GJ: Medial wall decompression for optic
neuropathy but lateral wall decompression with fat removal for non vision -threatening indications. Am J Ophthalmol
2006; 141:916 -917.
117. Palit TK , Miller CC 3rd , Miltenburg DM : The efficacy of thyroidectomy for Graves' d isease: A meta -analysis. J
Surg Res . 2000;90(2):161 -165.
118. Liao SL, Chang TC, Iin LL: Transcaruncular orbital decompression: an alterna te procedure for Graves'
ophthalmopathy with compressive optic neuropathy. Am J Ophthalmol 2006; 14:810 -818.
119. McCord CD: Orbital decompression for Graves' disease: exposure through lateral canthal and inferior fornix
incision. Ophthalmology 1981; 88:533 -541.
120. Kennedy DW, Goldstein ML, Miller NR, Zinreich SJ: Endoscopic transnasal orbital decompression. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 1990; 116:275 -282.
121. Ben Simon GJ, Schwarcz RM, Mansury AM, Wang L, McCann JD, Goldberg RA: Minimally invasive orbital
decompression: local anesthesia and hand -carved bone. Arch Ophthalmol 2005; 123: 1671 -1675.
122. Moore RF: Exophthalmos and limitation of eye movements of Graves' disease. Lancet 1920; ii: 701.
123. Olivari N: Transpalpebral Decompression -Operation bei endokriner Orbitopathy (Exophthalmus). Wien Med
Wochenschr 1988; 18:138 -142.
124. Trokel S, Kazim M, Moore S: Orbital fat removal, decompression for Graves' ophthalmopathy. Ophthalmology
1993; 100:674 -682.
125. Ad enis JP, Rober PY, Lasudry JGH, Dalloul Z: Treatment of proptosis with fat removal orbital decompression in
Graves' ophthalmopathy. Eur J Ophthalmol 1998; 8:246 -252.
126. Carrasco JR, Castillo I, Bilyk JR, Pribitkin EA, Savino PJ: Incidence of infraorbital hypesthesia and sinusitis after
orbital decompression for thyroid -related orbitopathy: a comparison of surgical techniques. Ophthal Plast Reconstr
Surg 2005; 21:188 -191.
127. Goldberg RA, Christenbury JD, Shorr N: Medial entropion following orbital decomp ression for dysthyroid
ophthalmopathy. Ophthal Plast Reconstr Surg 1988; 4:81-85.
128. Rose GE, Lund VJ: Clinical features and treatment of late enophthalmos after orbital decompression: a condition
suggesting cause for idiopathic 'imploding antrum' (silen t sinus) syndrome. Ophthalmology 2003; 110:819 -826.
129. McCormick CD, Bearden WH, Hunts JH, Anderson RL: Cerebral vasospasm and ischemia after orbital
decompression for graves ophthalmopathy. Ophthal Plast Reconstr Surg 2004; 20:347 -351.
130. Baldeschi L , Lupetti A, Vu R Wakelkamp IMMJ, Prummel MF, Wiersinga WM: Reactivation of Graves'
orbitopathy after rehabilitative orbital decompression. Ophthalmology 2007 Feb 21; 234-265.
131. Nardi M, Bartolomei MP, Romani A, Barca L: Intraocular pressure changes in secondary position of gaze in
normal subjects and in restrictive ocular motility disorders. Graefe's Arch Klin Exp Ophthalmol 1988; 226:8 -10.
132. Goldberg RA: The evolving paradigm of orbital decompression surgery. Arch Ophthalmol 1998; 116:95 -96.
133. Unal M, Leri F, Konuk O, Hasanreisoglu B: Balanced orbital decompression combined with fat removal in Graves'
ophthalmopathy: do we really need to remove the third wall? Ophthal Plast Reconstr Surg 2003; 19:112 -118.
134. Nunery WR: Ophthalmic Grav es' disease: a dual theory of pathogenesis. Ophthalmol Clin North Am 1991; 4:73 –
87.
135. Baldeschi L, Wakelkamp IMMJ, Lindeboom R, Prummel MF, Wiersinga WM: Early versus late orbital
decompression in Graves' orbitopathy: a retrospective study in 125 patie nts. Ophthalmology 2006; 113:874 -878.
136. Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM, Koorneef L: Measuring eye movements in Graves' ophthalmopathy.
Ophthalmology 1994; 101:1341 -1346.
137. Shimek SE: Surgical management of ocular complications of Graves' diseas e. Arch Ophthalmol 1972; 87:655 –
664.
138. Nardi M, Bartolomei MP, Pinchera A, Barca L: Misleading signs in inferior rectus restrictive disorders. It J
Ophthalmol 1990; 4:91-94.
139. Wakelkamp IMMJ, Baldeschi L, Saeed P, Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM: Surgical or medical

148
decompression as a first line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial.
Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:323 -328.
140. Heinz C, Eckstein A, Steuhl KR Meller D: Amniotic membrane transplantation for reconstruction of corneal ulcer
in graves ophthalmopathy. Cornea 2004; 23:524 -526.
141. George JL, Tercero ME, Angioi -Duprez K, Maalouf T: Risk of dry eye after mullerectomy via the posterior
conjunctival approach for thyroid -related upper eyelid retraction. Orbit 2002; 21: 19-25.
142. Feldman KA, Putterman AM, Farber MD: Surgical treatment of thyroid -related lower eyelid retraction: a modified
approach. Ophthal Plast Reconstr Surg 1992; 8:278 -286.
143. Mourits MP, Koornneef L: Lid lengthening by sclera interposition for eyelid retraction in Graves' ophthalmopathy.
Br J Ophthalmol 2003; 75:344 -347.
144. Fenton S, Kemp EG: A review of the outcome of upper lid lowering for eyelid retraction and complication s of
spacers at a single unit over five years. Orbit 2002; 21:289 -294.
145. Wiersinga WM, Bartalena L: Epidemiology and prevention of Graves' ophthalmopathy. Thyroid 2002; 12:855 –
860.
146. Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, Jacobsen SJ, Ilstrup DM, Garr ity JA, Gorman CA: The incidence of
Graves' ophthalmopathy in Olmsted County, Minnesota. Am J Ophthalmol 1995; 120: 511 -517.
147. Perros P, Kendall -Taylor P: Natural history of thyroid eye disease. Thyroid 1998; 8:423 -425.
148. Prummel MF, Wiersinga WM: Sm oking and risk of Graves' disease. JAMA 1993; 269:479 – 482.
149. Prummel MF, Bakker A, Wiersinga WM, Baldeschi L, Mourits MP, Kendall -Taylor P, Perros P, Neoh C,
Dickinson AJ, Lazarus JH, Lane CM, Heufelder AE, Kahaly GJ, Pitz S, Orgiazzi J, Hullo A, Pinch era A, Marcocci C,
Sartini MS, Rocchi R, Nardi M, Krassas GE, Halkias A: Multi -Center study on the characteristics and treatment
strategies of patients with Graves' orbitopathy: the first European Group on Graves' Orbitopathy experience. Eur J
Endocrinol 2 003; 148:491 -495.
150. Hagg E, Asplund K: Is endocrine ophthalmopathy related to smoking? Br Med J 1987; 295:634 -635.
151. Weetman AP, Wiersinga WM: Current management of thyroid -associated opthalmopathy in Europe: results of an
international survey. Clin Endocrinol 1998; 49:21 -28.
152. Szurks -Farkas Z, Toth J, Kollar J, Galuska L, Burman KD, Boda J, Leovey A, Varga J, Ujhelyi B, Szabo J, Berta
A, Nagy EV: Volume changes in intra – and extraorbital compartments in patients with Graves' ophthalmopathy: effect
of smoking. Thyroid 2005; 15:146 -151.
153. Sleep TJ, Manners RM: Interinstrument variability in Hertel -type exophthalmometers.Ophthal Plast Reconstr Surg
2002;18:254 -257.
154. Vardizer Y, Berendschot TTJM, Mourits MP: Effect of exophthalmometer design on its accuracy. Ophthal Plast
Reconstr Surg 2005;21:427 -430.
155. Kalmann R, Mounts MP: Prevalence and management of elevated intraocular pressure in patients with
Graves'orbitopathy. Br J Ophthalmol 1998;82:754 -775.
156. Dielemans I, Vingerling JR, Wolfs RC, Hofman A, Grobbee DE, de Jong PT: The prevalence of glaucoma in a
population -based study in the Netherlands: the Rotterdam Study. Ophthalmology 1994;101:1851 -1855.
157. Kahaly GJ, Rosier HP, Kutzner J, Pitz S, Muller -Forell W, Beyer J, Mann WJ: Radiotherapy for thyroid -associated
orbitopathy. Exp Clin Endocrinol Diab 1999; 107:201 -207.
158. Marcocci C, Bartalena L, Tanda ML, Manetti L, Dell'Unto E, Rocchi R, Barbesino G, Mazzi B, Bartolomei MP,
Lepri P, Cartei F, Nardi M, Pinchera A: Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous or oral
glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves' ophthalmopathy: results of a
prospective, single -blind, randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3562 -3567.
159. Prummcl MF, Bakker A, Wiersinga WM, Baldeschi L, Mourits M, Kendall -Taylor P, Perros P, Neoh C, Dickinson
AJ, Lazarus JH, Lane CM, Heufelder AE, Kahaly GJ, Pitz S, Orgiazzi J, Hullo A, Pinchera A, Marcocci C, Sartini MS,
Rocchi R, Nardi M, Krassas GE, Halkias A: Multi -center study on the characteristics and treatment strategies of patients
with Graves' orbitopathy: the first European Group on Graves' Orbitopathy exp erience. Eur J Endocrinol 2003; 148:
491-495.
160. Bahn RS, Gorman CA: Choice of therapy and criteria for assessing treatment outcome in thyroid -associated
ophthalmopathy. Endocrinol Metab Clin N Am 1987; 16:391 -407.
161. Enzmann DR, Donaldson SS, Kriss JP: Appearance of Graves' disease on orbital computed tomography. J Comp
Assist Tomogr 1970; 3:815 -819.

149
162. Luigi Bartalena, Lelio Baldeschi, Kostas Boboridis, Anja Eckstein, George J. Kahaly, Claudio Marcocci, Petros
Perros, Mario Salvi, Wilmar M. Wiersinga on behalf of the European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO): The
2016 European Thyroid Association/E uropean Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of
Graves’ Orbitopathy: Eur Thyroid J 2016;5:9 –26.
163. Elena Sabini, Barbara Mazzi, Maria Antonietta Profilo, Teresa Mautone, Giamberto Casini, Roberto Rocchi, Ilaria
Ionni, Francesca M enconi, Marenza Leo, Marco Nardi, Paolo Vitti, Claudio Marcocci and Michele Marino: High
Serum Cholesterol Is a Novel Risk Factor for Graves’ Orbitopathy: Results of a Cross -Sectional Study. Thyroid
2018;Volume 28, Number 3:386 -394.
164. Tonelli M, Moy. L , Sacks FM, Cole T, Curhan GC; Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. Effect
of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease.
J Am Soc Nephrol. 2003;14:1605 –1613.
165. Vidt DG, Cressman MD, Harris S, Pears JS, Hutchinson HG. Rosuvastatininduced arrest in progression of renal
disease. Cardiology. 2004;102:52 – 60. doi: 10.1159/000077704.
166. Chopra V, Rogers MA, Buist M, Govindan S, Lindenauer PK, Saint S, Flanders SA. Is statin use associated with
reduced mortality after pneumonia? A systematic review and meta -analysis. Am J Med. 2012;125:1111 – 1123. doi:
10.1016/j.amjmed.2012.04.011.
167. Novack V, MacFadyen J, Malhotra A, Almog Y, Glynn RJ, Ridker PM. The effect of rosu vastatin on incident
pneumonia: results from the JUPITER
trial. CMAJ. 2012;184:E367 –E372. doi: 10.1503/cmaj.111017.
168. Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ,
MacFadyen JG, Nordestgaard BG , Shepherd J, Willerson JT, Ridker PM. A randomized trial of rosuvastatin in the
prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;360:1851 –1861. doi: 10.1056/NEJMoa0900241.
169. Chataway J, Schuerer N, Alsanousi A, et al. Effect of high -dose simvas tatin on brain atrophy and disability in
secondary progressive multiple sclerosis (MS -STAT): a randomised, placebo -controlled, phase 2 trial. Lancet.
2014;383:2213 –2221. doi: 10.1016/S0140 -6736(13)62242 -4.
170. Bauer DC, Mundy GR, Jamal SA, Black DM, Caule y JA, Ensrud KE, van der Klift M, Pols HA. Use of statins
and fracture: results of 4 prospective studies and cumulative meta -analysis of observational studies and controlled trials.
Arch Intern Med. 2004;164:146 –152. doi: 10.1001/ archinte.164.2.146.
171. Erichsen R, Fr.slev T, Lash TL, Pedersen L, S.rensen HT. Long -term statin use and the risk of gallstone disease:
A population -based case -control study. Am J Epidemiol. 2011;173:162 –170. doi: 10.1093/aje/kwq361
172. El -Sisi AA, Hegazy SK, Salem KA, AbdElkaw y KS. Atorvastatin improves erectile dysfunction in patients
initially irresponsive to Sildenafil by the activation of endothelial nitric oxide synthase. Int J Impot Res. 2013;25:143 –
148. doi: 10.1038/ijir.2012.46.
173. Schoenfeld SR, Lu L, Rai SK, Seeger JD, Zhang Y, Choi HK. Statin use and mortality in rheumatoid arthritis: a
general population -based cohort study. Ann Rheum Dis. 2016;75:1315 –1320. doi: 10.1136/ annrheumdis -2015 –
207714.
174. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, Hampson R, Scherbakov O, Ford I , Capell HA, Sattar N. Trial of
Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double -blind, randomised placebo -controlled trial. Lancet.
2004;363:2015 –2021. doi: 10.1016/S0140 -6736(04)16449 -0.
175. Stein JD, Childers D, Gupta S, Talwar N, Nan B, Lee BJ, Smi th TJ, Douglas R : Risk factors for developing
thyroid -associated ophthalmopathy among individuals with Graves disease. JAMA Ophthalmol 2015; 133:290 –296.
176. Hayter SM, Cook MC 2012 Updated assessment of the prevalence, spectrum and case definition of autoimmune
disease. Autoimmun Rev 11:754 –765.
177. Golden LC, Voskuhl R 2017 The importance of studying sex differences in disease: the example of multiple
sclerosis. J Neurosci Res 95:633 –643.
178. Nalbandian G, Kovats S 2005 Understanding s ex biases in immunity: effects of estrogen on the differentiation
and function of antigen -presenting cells. Immunol Res 31:91 –106.
179. Cutolo M, Montagna P, Brizzolara R, Sulli A, Seriolo B, Villaggio B, Triolo P, Clerico P, Soldano S 2009 Sex
hormones mo dulate the effects of Leflunomide on cytokine production by cultures of differentiated
monocyte/macrophages and synovial macrophages from rheumatoid arthritis patients. J Autoimmun 32:254 –260.
180. Dai W, Ming W, Li Y, Zheng HY, Wei CD, Rui Z, Yan C 2015 S ynergistic effect of a physiological ratio of
estradiol
and testosterone in the treatment of early -stage atherosclerosis. Arch Med Res 46:619 –629.
181. Kische H, Ewert R, Fietze I, Gross S, Wallaschofski H, Volzke H, Dorr M, Nauck M, Obst A, Stubbe B, Penz el
T, Haring R 2016 Sex hormones and sleep in men and women from the general population: a cross -sectional
observational study. J Clin Endocrinol Metab 101:3968 –3977.
182. Yi Chen, Yingchao Chen, Fangzhen Xia, Ningjian Wang, Chi Chen, Xiaomin Nie, Qin Li, Bing Han, Hualing
Zhai, Boren Jiang, Zhoujun Shen and Yingli Lu: A Higher Ratio of Estradiol to Testosterone Is Associated with
Autoimmune Thyroid Disease in Males. Thyroid 2017;Volume 27, Number 7:960 -966.

150
183. Ye Eon Han, Sena Hwang, Jin Hee Kim, Jung Wo o Byun, Jin Sook Yoon and Eun Jig Lee: Biguanides Metformin
and Phenformin Generate Therapeutic Effects via AMP -Activated Protein Kinase/Extracellular -Regulated Kinase
Pathways in an In Vitro Model of Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2018;Volume 28, Number 4:5 28-536.
184. Bouzas EA , Karadimas P , Mastorak os G , Koutras DA : Antioxidant agents in the treatment of Graves'
ophthalmopathy; 2000;129(5):618 -22.
185. Rachel Kalmann, Maarten Ph Mourits: Diabetes mellitus: a risk factor in patients with Graves’ orbitopathy. Br J
Ophthalmol 1999; 83:463 –465.
186. Joshua D. Stein, MD, MS; David Childers, MA; Shivani Gupta, MD, MPH; Nidhi Talwar, MA; Bin Nan, PhD;
Brian J. Lee, MD; Terry J. Smith, MD ; Raymond Douglas, MD, PhD: Risk Factors for Developing Thyroid -Associated
Ophthalmopathy Among Individuals With Graves Disease. Jama Ophthalmol. 2015; 133(3):290 -296.
187. Wilmar M. Wiersinga, Noortje I. Regensburg, Maarten P. Mourits: Differential Involv ement of Orbital Fat and
Extraocular Muscles in Graves’ Ophthalmopathy. Eur Thyroid J 2013; 2:14 –21.
188. Nadia Sawicka -Gutaj, Marek Ruchala, Ulla Feldt -Rasmussen, Ase Krogh Rasmussen, Laszlo Hegedus, Steen
Joop Bonnema, Mogens Groenvold, Jakob Bue Bjorner and Torquil Watt: Patients with Benign Thyroid Diseases
Experience an Impaired Sex Life. Thyroid 2018;Volume 28, Number 10:1261 -1269.
189. Neige M.Y. Journy, Marie -Odile Bernier, Michele M. Doody, Bruce H. Alexander, Martha S. Linet and Cari M.
Kitahara: Hyperthyroidism, Hypothyroidism, and Cause -Specific Mortality in a Large Cohort of Women. Thyroid
2017;Volume 27, Number 8:1001 -1010.
190. Charlotte Ferløv -Schwensen, Thomas Heiberg Brix, and Laszlo Hegedus: Death by Suicide in Graves’ Disease
and Graves’ Orbitopathy:A Nationwide Danish Register Study. Thyroid 2017;Volume 27, Number 12:1475 -1480.
191. Nadia Sawicka -Gutaj, Marek Ruchala, Ulla Feldt -Rasmussen, Ase Krogh Rasmussen, Laszlo Hegedus, Steen
Joop Bonnema, Mogens Groenvold, Jakob Bue Bjorn er and Torquil Watt: Patients with Benign Thyroid Diseases
Experience an Impaired Sex Life. Thyroid 2018;Volume 28, Number 10:1261 -1269.
192. Anna L. Mitchell, Linda Goss, Lemonia Mathiopoulou, Margaret Morris, Bijay Vaidya, A. Jane Dickinson,
Anthony Qui nn, Colin Dayan, Julie McLaren, Janis L. Hickey, John H. Lazarus, Geoffrey E. Rose, Peter Foley,
Caroline J. MacEwen, and Petros Perros: Diagnosis of Graves’ Orbitopathy (DiaGO): Results of a Pilot Study to Assess
the Utility of an Office Tool for Practici ng Endocrinologists. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(3):E458 –E462.
193. Luigi Bartalena, Claudio Marcocci, Fausto Bogazzi, Luca Manetti, Maria Laura Tanda, Enrica Dell’Unto,
Gabriella Bruno -Bossio, Marco Nardi, Maria Pia Bartolomei, Antonio Lepri, Giusepp e Rossi, Enio Martino and Aldo
Pinchera.: RELATION BETWEEN THERAPY FOR HYPERTHYROIDISM AND THE COURSE OF GRAVES’
OPHTHALMOPATHY. The New England Journal of Medicine 1998;VOLUME 338 JANUARY 8, NUMBER 2.
194. Luigi Bartalena, Aldo Pinchera, and Claudio Marco cci: Management of Graves’ Ophthalmopathy: Reality and
Perspectives. Endocrine Reviews 2000 ; 21(2):168 –199.
195. Luigi Bartalena, Lelio Baldeschi, Alison J. Dickinson, Anja Eckstein, Pat Kendall -Taylor, Claudio Marcocci,
Maarten P. Mourits, Petros Perros, Kostas Boboridis, Antonella Boschi, Nicola Curro`, Chantal Daumerie, George J.
Kahaly, Gerasimos Krassas, Carol M. Lane, John H. Lazarus, Michele Marino`, Marco Nardi, Christopher Neoh,
Jacques Orgiazzi, Simon Pearce, Aldo Pinchera, Susanne Pitz, Mario Sal vi, Paolo Sivelli, Matthias Stahl, Georg von
Arx, and Wilmar M. Wiersinga: Consensus Statement of the European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) on
Management of Graves’ Orbitopathy;Thyroid 2008; Volume 18, Number 3; 333 -346.
196. Mario Salvi, Guia Van nucchi, Nicola Currò, Irene Campi, Danila Covelli, Davide Dazzi, Simona Simonetta,
Claudio Guastella, Lorenzo Pignataro, Sabrina Avignone, and Paolo Beck -Peccoz: Efficacy of B -Cell Targeted
Therapy With Rituximab in Patients With Active Moderate to Severe Graves’ Orbitopathy: A Randomized Controlled
Study. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(2):422 –431.
197. Wei Zhu, Lei Ye, Liyun Shen, Qin Jiao, Fengjiao Huang, Rulai Han, Xiaofang Zhang, Shu Wang, Weiqing Wang
and Guang Ning: A Prospective, Randomized Trial o f Intravenous Glucocorticoids Therapy With Different Protocols
for Patients With Graves’ Ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(6):1999 –2007.
198. L. Bartalena, G. E. Krassas, W. Wiersinga, C. Marcocci, M. Salvi, C. Daumerie, C. Bournaud, M. Stahl , L. Sassi,
G. Veronesi, C. Azzolini, K. G. Boboridis, M. P. Mourits, M. R. Soeters, L. Baldeschi, M. Nardi, N. Curro`, A. Boschi,
M. Bernard, and G. von Arx: Efficacy and Safety of Three Different Cumulative Doses of Intravenous
Methylprednisolone for Mod erate to Severe and Active Graves’ Orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab
2012;97(12):4454 –4463.
199. Essi Ryodi, Saara Metso, Heini Huhtala, Matti Va lima ki, Anssi Auvinen and Pia Jaatinen: Cardiovascular
Morbidity and Mortality After Treatment of Hyperthyroidism with Either Radioactive Iodine or Thyroidectomy.
Thyroid 2018;Volume 28, Number 9:1111 -1120 .
200. Weiwei Wang, Jinyuan Mao, Jiajun Zhao, Juming Lu, Li Yan, Jianling Du, Zhaohui Lu, Hai Wang, Mingtong
Xu, Xue Bai, Lin Zhu, Chenling Fan, Hong Wang, Hongmei Zhang, Zhongyan Shan and Weiping Teng: Decreased
Thyroid Peroxidase Antibody Titer in Respon se to Selenium Supplementation in Autoimmune Thyroiditis and the
Influence of a Selenoprotein P Gene Polymorphism: A Prospective, Multicenter Study in China. Thyroid 2018;Volume
28, Number 12:1674 -1681.

151
201. Ilaria Muller, Mark Willis, Sarah Healy, Taha N asser, Samantha Loveless, Sara Butterworth, Lei Zhang, Mohd S.
Draman, Peter N. Taylor, Neil Robertson, Colin M. Dayan and Marian E. Ludgate: Longitudinal Characterization of
Autoantibodies to the Thyrotropin Receptor (TRAb) During Alemtuzumab Therapy: Evi dence that TRAb May Precede
Thyroid Dysfunction by Many Years. Thyroid 2018; Volume 28, Number 12:1682 -1693.
202. Patrick Marcinkowski, Inna Hoyer, Edgar Specker, Jens Furkert, Claudia Rutz, Martin Neuenschwander,
Sebastian Sobottka, Han Sun, Marc Nazare, Utta Berchner -Pfannschmidt, Jens Peter von Kries, Anja Eckstein, Ralf
Schulein and Gerd Krause: A New Highly Thyrotropin Receptor -Selective Small -Molecule Antagonist with Potential
for the Treatment of Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2019; Volume 29, Number 1 :111-123.
203. Mohd Shazli Draman, Daniel S Morris, Sam Evans, Anjana Haridas, Julie Pell, Rosemary Greenwood, Chris Foy,
Peter Taylor, Pakinee Pooprasert, Ilaria Muller, Lei Zhang, Carol Lane, Onyebuchi Okosieme, Marian Ludgate and
Colin Dayan: Prostaglan din F2 -Alpha Eye Drops (Bimatoprost) in Graves’ Orbitopathy: A Randomized Controlled
Double -Masked Crossover Trial (BIMA Trial). Thyroid 2019;Volume 29, Number 4:563 -572.
204. Anupam Kotwal, Adina F. Turcu, Vikram Sonawane, Rebecca S. Bahn, Mark R. Pittelk ow, Alina Bridges and
Marius N. Stan: Clinical Experience with Rituximab and Intravenous Immunoglobulin for Pretibial Myxedema: A Case
Series. Thyroid 2019;Volume 29, Number 5:692 -699.
205. Giovanna Rotondo Dottore, Marenza Leo, Giamberto Casini, Francesco Latrofa, Luca Cestari, Stefano Sellari –
Franceschini, Marco Nardi, Paolo Vitti, Claudio Marcocci and Michele Marino: Antioxidant Actions of Selenium in
Orbital Fibroblasts: A Basis for the Effects of Selenium in Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2017;V olume 27, Number
2:271 -278.
206. Fereidoun Azizi and Ramin Malboosbaf: Long -Term Antithyroid Drug Treatment: A Systematic Review and
Meta -Analysis. Thyroid 2017;Volume 27, Number 10:1223 -1230.
207. Jun Yang, Lin -Peng Yao, Meng -Jie Dong, Qin Xu, Jun Zhang, Wan -Wen Weng and Feng Chen: Clinical
Characteristics and Outcomes of Propylthiouracil -Induced Antineutrophil Cytoplasmic Antibody -Associated
Vasculitis in Patients with Graves’ Disease: A Median 38 -Month Retrospective Cohort Study from a Single Institution
in China. Thyroid 2017;Volume 27, Number 12:1469 -1474.
208. Jane A. Dickinson, Cristoph Hintschich: Clinical Manifestations in Graves ’ Orbitopathy 2017; 1 – 25.
209. Koornneef L: Eyelid and orbital fascial attachments and their clinical significance. Eye 1988;2: 130-134.
210. Frueh BR, Musch DC, Garber FW: Lid retraction and levator aponeurosis defects in Graves' eye disease.
Ophthalmic Surg 1986; 17:216 -220.
211. Dickinson AJ, Perros P: Controversies in the clinical evaluation of active thyroid -associate d orbitopathy: use of a
detailed protocol with comparative photographs for objective assessment. Clin Endocrinol 2001; 55:283 -303.
212. Rundle F.F., Wilson C.W.: Development and course of exophtalmos and ophtalmoplegia in Graves ’ disease with
special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci 1945; 5:177 -194.
213. Kalmann R, Mourits MP: Prevalence and management of elevated intraocular pressure in patients with Graves'
orbitopathy. Br J Ophthalmol 1998; 82: 754-757.
214. Katharina A. Ponto , Harald Binder , Tanja Diana , Nina Matheis , Anna F. Otto , Susanne Pitz , Norbert Pfeiffer and
George Kahaly: Prevalence, Phenotype, and Psychosocial Well -Being in Euthyroid/Hypothyroid Thyroid -Associated
Orbitopathy. Thyroid 2015; 25: 942-948.
215. Deshpande V , Zen Y , Chan JK , et al.Consensus statement on the pathology of IgG4 -related disease. Mod
Pathol. 2012 25(9):1181 -92.
216. Regensburg NI, Wier singa WM , van Velthoven ME , Berendschot TT , Zonneveld FW , Baldeschi L , Saeed
P, Mourits MP : Age and gender -specific reference values of orbital fat and muscle volumes in Caucasians. Br
J Ophthalmol . 2011 ;95:1660 -1663.
217. Regensburg NI, Wiersinga WM , Berendschot TT , Potgieser P , Mourits MP . Do subtypes of graves' orbitopathy
exist? Ophthalmology . 2011 ;118: 191 -196.
218. Gerding MN , van der Zant FM , van Royen EA , Koornneef L , Krenning EP , Wiersinga WM , Prummel MF :
Octreotide -scintigraphy is a disease -activity parameter in Graves' ophthalmopathy.
Clin Endocrinol (Oxf). 1999 ;50:373 -379.