Licenta Andreea (1) [613965]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
“CAROL DAVILA” BUCUREȘTI
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ
“ASTMUL ÎN FIBROZĂ CHISTICĂ ”

Coordonator științific:
Prof. Univ. Dr. Mihaela Bălgrădean
Îndrumator științific:
Asist. Univ. D r. Marcela Ionescu

Absolvent: [anonimizat]

2017

CUPRINS:

Partea generală
Introducere …………………………………………………………………………………………………………….. …….. 5
Capitolul 1. Anatomia …………………………………………………………………………………………………….. 7
1.1 Alcătuirea aparatului respirator ……………………………………………………………………………….. 7
1.2 Vasc ularizație ……………………………………………………………………………………………………….. 9
1.3 Limite anatomice …………………………………………………………………………………………… …….10
1.4 Pleură …………………………………………………………………………………………………………….. ….11
1.5 Dezvoltarea plămânului …………………………………………………………………… ………………….. 12
1.6 Structura și funcția plămânului ………………………………………………………………………………. 13
1.7 Histologie căi respiratorii ……………………………………………………………. ……………………….. 14
1.8 Histologie perete alveolar ……………………………………………………………………………………… 15
Capitolul 2. Epidemiologie ………………………………………………………… ………………………………….. 16
2.1 Epidemiologie Astm ………………………………………………………………………………………………….. 16
2.2 Epidemiologie Fibroza chistica …………………………………. ……………………………………………….. 24
Capitol 3. Date generale despre Astm si Fibroza chistica …………………………………………………. 29
3.1 Factori genetici in Astm ……………………………………………………………………………………………… 29
3.2 Factori genetici in Fibriza chistica ……………………………………………………………………………….. 31
3.3 Simpto matologie Astm ………………………………………………………………………………………………. 34
3.4 Simptomatologie Fibroza chistica ……………………………………………………………………………….. 39
3.5 Examene de laborator in Astm …………………………………………………………………………………….. 46
3.6 Examene de laborator in FC ……………………………………………………………………………….. ………. 51
Capitol 4. Astmul in Fibroza Chistica …………………………………………………………………………….. 60

Partea specială

Introducere ……………………………………………………………………………………………………………… …. 67
Capitolul 5. Scop si obiective ……………………………………………………………………………….. ……….. 68
Capitolul 6. Metode si materiale ……………………………………………………………………………………. 69
Capitolul 7. Rezultate …………………………………………………………………………………………………… 70
Concluzii …………………………………………………………………………………………………………….. ……….93
Bilbliografie …………………………………………………………………………………………………………….. …..95

Partea general ă

5
Introducere

Fibroză chistică este o boală au tosomala recesivă care afectează căile respiratorii
superioare și cele inferioare cât și sistemul digestiv. Este considerată cea mai letală boală
autosomala recesivă în rândul populației caucaziene și afectează estimativ 1 din 2000 până la 1 din
6000 de naș teri. Acum 30 de ani această boală adesea conducea la moarte pacienții încă din prima
decadă de viață, cel mai adesea prin deteriorare pulmonară dată de bacteriile oportuniste.
Avansarea terapiei a condus la beneficii și îmbunătățiri în supraviețuirea și o speranța medie de
viață de 36,8 ani.
Astmul bronșic este una dintre cele mai frecvente maladii cronice la copii și incidența lui
continuă să crească în ultimele decenii. Astmul este o boală heterogenă, cu o prevalența crescută,
caracterizată de obstrucții ale cailor respiratorii cu tușe, dispnee și wheezing. Pacienți prezintă
exacerbări ce pot duce la spitalizare și în circumstanțe rare la moarte. Deși s -au propus mai multe
fenotipuri pentru astm, acestea sunt încă în studiu și puțin înțelese.
Motivația de a realiza o lucrare despre astmul în fibroză chistică o reprezintă faptul că
fibroză chistică dar și astmul sunt două patologii cu substrat genetic, astmul prezintă o prevalența
din ce în ce mai mare în rândul populației iar fibroză chistică deși este o b oală rară, fără tratament
are o evoluție nefavorabilă. Ambele patologii sunt intens studiate, necunoscandu -se în totalitate
bazele genetice și fenotipice ale acestor boli, în cazul fibrozei chistice se studiază asocierea
astmului care va crește și mai mult riscul de mortalitate și morbiditate. Încă nu se cunoaște rolul
atopiei în fibroză chistică dar sugerează influență asupra apariției condițiilor de comorbiditate cum
ar fi astmul în fibroză chistică sau aspergiloză alergică bronhopulmonară.
Relația dintr e astm și fibroză chistică este încă în studiu, cele mai multe cercetări prezintă
concluzii că astmul se poate asocia fibrozei chistice, crescând gradul de mortalitate, există rezultate
convingătoare în ceea ce privește statusul atopic la pacienții cu fibr oză chistică și existența
astmului în fibroză chistică că și comorbiditate. Centrul Nord American de studii epidemiologice
pentru fibroză chistică subliniază că diagnosticul astmului în fibroză chistică influențează atât
practică cât și tratamentul prescri s, în special utilizarea de glucocorticoiziinhalatori.

6
Prescrierea de bronhodilatatoare sau corcosteroizi inhalatori reprezintă stâlpul profilaxiei
în astm, s -a observat o reală tendința în rândul pediatrilor de prescriere a acestor medicamente dacă
consideră asocierea astmului la pacienții cu fibroză chistică, în ultima decadă prescrierea de
corticosteroizi inhalatori a crescut dar încă nu există concluzii în ceea ce privește beneficiile pe
termen lung în rândul pacienților cu fibroză chistică.Încă nu s-a ajuns la un consens în definirea
astmului în fibroză chistică.
Relația dintre statusul atopic și fibroză chistică rămâne în interesul cercetătorilor iar
evaluarea imunologică prezintă un real interes în corectarea abordării acestor pacienți. Centrul
european de studii epidemiologice pentru fibroză chistică evidențiază că în rândul populației cu
fibroză chistică există un număr destul de mare de pacienți ce prezintă simptome asociate astmului,
majoritatea având și istoric familial pentru astm, rinită al ergică sau eczemă.

7
Capitolul 1. ANATOMIA PLAMANILOR

1.1 Alcătuirea aparatului respirator

Aparatul respirator este format din totalitatea organelor care contribuie la realizarea
schimburilor de gaze dintre organism și mediul extern. În plus, prin partea superioară a cavității
nazale la nivelul mucoasei olfactive se percepe mirosul, iar laringele, un alt segment al aparatului
respirator, datorită corzilor vocale inferioare, realizează fonația.
Aparatul respirator est e alcă tuit din:
a) Căile respiratorii, organe care au rol în vehicularea aerului,
b) cavitatea nazală și faringele formează căile respiratorii superioare ,
c) laringele, trahea și bronhiile – căile respiratorii inferioare,
d) plămânii,organe la nivelul cărora are loc schimbul de gaze (oxig en și dioxid de carbon).
Greutatea medie a plămânilor la copilul care nu a respirat este de 50 gr și de circa 90 gr
pentru copilul care a respirat. La adult cei doi plămâni cântăresc aproximativ 1200 gr; cel drept
este ceva mai greu decât cel stâng. Consis tentă plămânilor este buretoasă și elastică iar greutatea
este 1/50 din greutatea corpului la orice vârstă. (1)(4)
La naștere plămânii au culoarea roșie, iar după primele respirații roză. La nou – născutul
care nu a respirat, plămânii sunt gri -albicioși.(1)
La adulți culoarea plămânilor devine cenușie și prezintă depozite negricioase, deoarece
mediile viciate prezintă particule de cărbune, siliciu, fier etc. Culoarea plămânilor devine cenușie
cu pete negricioase odată cu vârstă prin fixarea particulelor de praf inspirate.(1)
Mediastinul este un sept (perete) sagital, delimitat, anterior de peretele sternocostal,
posterior de coloana vertebrală și lateral de fetele mediene ale celor doi plămâni iar inferior de
diafragm. În mediastin se găsesc: inima și vasele mari, esofagul, aorta, nervii vagi, canalul toracic,
ganglionii limfatici și traheea. (2)(4)
Cei doi plămâni, suspendați prin pediculii lor, pot fi comparați cu două jumătăți ale unui
con tăiat de la vârf și baza. Prezintă formă de con cu baza inferior și turtiți medial. Prin împingerea
în sus a diafragmei de către ficat, plămânul drept este poziționat mai sus față de cel stâng.

8
Alcătuirea plămânilor este de tipul glandelor acinoase având 2 componente majore:
arborele bronșic și alveolele pulomonare. Segmentația plămânului este dată de bronhiile
segmentare care se distribuie unui teritoriu din plămân denumit segment bronhopulmonar .
Segmentele bronhopulmonare alcătuiesc lobi pulmonari și sunt unități anatomice, clinice și
funcționale, sunt separate prin septuri intersegmentare evidente și au pedicul bronhovascular
propiu. Lobii plămânului drept (superior, mijlociu, inferior) sunt de limitați de două fisuri, în timp
ce lobii plămânului stâng (superior s i inferior) sunt delimitați de o fisură. Fiecare lob este alcătuit
din segmente, care reprezintă unitățiile anatomice, funcționale și clinice ale plămânului. (2)
Fiecare segment este fo rmat din lobul, unitățiile morfofunctionale ale plămânilor, care au
formă piramidei, cu baza spre suprafață plămânilor, iar vârful suspendat de o bronhie supra –
lobulară ,îndreptat spre hil. În jurul lobului se află țesut conjunctiv bogat în fibre elastice , celule
conjunctive și celule macrofage. Lobulul pulmonar este constituit din: bronhiolă respiratorie
→canale alveolare →alveole pulmonare →împreună cu vase de sânge limfatice, fibre motorii
nervoase și senzitive.(1)(2)
Mai mulți lobuli se grupează în uni tăți morfologice și funcționale mai mari formând
segmente pulmonare. Segmentul pulmonar este unitatea morfologică și funcțională, caracterizată
prin teritoriu anatomic cu limite precise, cu pedicul bronhovascular propriu și aspecte patologice
speciale. Seg mentele pulmonare corespund bronhiilor segmentare cu același nume , fiecare plămân
având câte 10 segmente. Segmentele se grupează la rândul lor formând lobii pulmonari.(1)(2)
Arborele bronșic are rolul în vehicularea aerului prin totalitatea ramificatiilor bronhiilor iar
alveolele pulmonare sunt situate la extremitățile arborelui bronșic cu rol în schimbul gazelor
respiratorii.(2)

9
1.2 Vascularizația

Vascularizația funcțională este dată de vasele ce alcătuiesc mică circulație (circulația
pulmonară). Circulați a funcțională este asigurată de arteră pulmonară, care ia naștere din
ventriculul drept și se capilarizează la nivelul alveolelor pulmonare. Circulația funcțională de
întoarcere este asigurată de venele pulmonare, care se varsă în atriul stâng. Se încheie astfel
circulația mică, în care arteră pulmonară conținând sânge neoxigenat, se încarcă cu O2 și se
întoarce prin venele pulmonare, care conțin sânge oxigenat, roșu, la atriul stâng.(1)(2)(4)
Circulația nutritivă, face parte din marea circulație, și aduc e plămânului sânge încărcat cu
substanțe nutritive și oxigen. Este asigurată de arterele bronsice, ramuri ale aortei toracice ; ele
iriga arborele bronșic. O parte din sânge se întoarce în venele bronsice care se varsă în venele
azygos și acestea în venă c ava superioară și atriul drept o altă parte din sânge se întoarce prin
venele pulmonare în atriul stâng. Cantitatea de sânge care trece prin anastomozele bronsice este
1% din totalul sângelui care iriga plămânul. În condiții patologice (insuficientă cardia că,
bronsiectazii) debitul anastomotic poate ajunge la 80% din totalul sângelui care iriga plămân ul.(1)(2)
Venele p ulmonare transporta sânge oxigenat în ventriculul stâng. (1)

10
1.3 Limite

Limitele inferioare a plămânului stâng:

Coasta VI – l. parasternală
Coasta VII – l. medioclaviculară
Coasta VIII – l. axilară medie
Coasta XI – linia paravertebrală

Limitele inferioare a plămânului drept:

Coasta VI – cartilagul costal – l. parasternală
Coasta VII – l. medioclaviculară
Coasta IX – l. axilară medie
Coasta XI – l. paravertebrală.

11
1.4 Pleura

Seroasa compusă din doua foite: p leura parietală și pleura viscerală .
Creează un spațiu virtual – spațiul pleural , cu următoarele roluri:
– Participă în răspunsul org anismului la agresiunile locale, infecții, inflamație,
tumori, particule inhalate (azbest)
– Recrutare celule imune
– Reglează coagularea, fibrinoliză intrapleurală
– Participa la drenajul lichidului pleu ral și a produșilor de degradare Rol mecanic:
cavitatea pleurală este « virtuală » ( 30 ml lichid pleur al)
– Transmite instantaneu variațiile de volum ale cuștii toracice la plămân
– Participă la distribuirea unifrorma a presiunii negative
– Previne colapsul alveolar
Este o membrană semipermeabilă (mai ales la nivel parietal) . Pleura parietală are un rol
cheie în resorbtia lichidelor și a proteinelor de la nivel pleural
Lichidu l pleural are rol de lubrifiant. Produs în cantitate mică – 0,15 ml/kg/h (partea
superioară) . Reabsortie rapidă la nivel parietal (300 – 600 ml/zi) , predominan t la nivelul
limfaticelor parietale (la baze) = porii Wang . În pleură persistă o cantitate foarte mică de lichid
( 0,3 ml/kg ) .
Limite :
– Limita anterioară – (trecerea pleurei costale în cea mediastinală) din dreapta -începe
de la cupola pleurala, trece în jos și medial, intersectind articulația
sternoclaviculară dreapta, apoi jumătatea dreapta a manubriului și corpului sternal,
apropiindu -se de linia mediană anterioară.
– Din stîngă – limita pleurei urmează tot după manubriul și corpul sternal și se
deplase ază puțin spre stânga de linia mediană.
– În partea supe rioara și inferioară se formează 2 spații interpleurale.
– Limita inferioară – nivelul spațiilor intercostale V -VI în locul de trecere a pleurei
costo -mediastinale în costo -diafragmala.
– Limita posterioa ră – din dreapta -la nivelul cupolei pleurale (4)

12
1.5 Dezvoltarea plămânului

Prin evenimente succesive, dezvoltarea prenatală (normală) a plămânului recunoaște
următoare stadii:
– embrionar sapt 3 -7
– canalicular sapt 7 -16
– pseudoglandular sapt 16 -26
– sacular sapt 26-36
– alveolar sapt 36 -2 ani
– postnatal intre 2 -18ani
În stadiul embrionar celule epiteliale din endoderm invadează mezodermul pentru a formă
structurile proximale ale tractului respirator. La sfârșitul stadiului sunt deja formate traheea și
bronsiile pri ncipale, cei 5 lobi pulmonari,18 lobuli, artere pulmonare. (3)
În stadiul canalicular structura acinilor este aproape definitivată. Corpusculii lamelări din
acini conțin surfactant, fosfolipide. Pneumocitele tip II tapetează tubii acinilor.(47)
În stadiul sacular prin dezvoltarea cailor aeriene periferice, suprafață de schimb gazos
crește.
Odată cu apariția alveolelor și măturarea lor, dezvoltarea prenatală a plămânului se încheie.
Plămânul este pregătit pentru prima respirație. (3)

13
1.6 Structura și Funcția plămânului

Schimbul de gaze de la nivelul alveolelor pulmonare, suficient de rapid (0,25s) pentru a
face față undei suprafețe pulmonare de 80m2 necesită un suport structural și funcțional adecvat.
Cel structurat trebuie să fie în egală măsură delicat pe ntru a permite schimbul de gaze și destul de
ferm pentru a menține integritatea arhitecturii susținătoare a structurii alveolare.(47)
Partea efectoare a schimbului de gaze:
• Brosiolele respiratorii
• Ductele alveolare
• Sacii alveolări
• Aolveolele
Bronsi olele respiratorii în relație directă cu alveolele, dețin funcție de conducere și minim
schimb gazos. Au în componentă strat muscular și epiteliu bronșic.
Ductele alveolare nu conțin strat muscular, sunt mărginite de alveole, epiteliu de tip
scuamos.
Sacii alveolări termeni finali ai ductelor au epiteliu de tip scuamos .
Acinul este uni tatea funcțională rspiratorie terminală, plămânul fiind format din aprox.
200.000acini și 300mil alveole.
Lobulul este format din 3 -5 bronsiole terminale și de structurile situate distal de acestea.(3)

14
1.7 Histologia căilor aeriene

Mucoasa și submucoasa prin al căror componente (celulele ciliate și mucusul) este asigurat
rolul de clearance pulmonar (practic tot “materialul” acumulat în plămân este înlăturat în 24 de
ore) componentele mucoasei sunt (3) :
– celule ciliate -columnare pseudostratificate
– cili cu 1000 -1500 cili/min
– mucusul -umezește aerul, fixează particulele străine, conține IgA, lizozim,mucine
– glandele bronsice submucoase, care secretă mucine, reprezintă 1/3 din grosimea pereteli
bronșic și sunt controlate neurologic.
– celulele mioepiteliale, capabile de contracții, sunt situate în jurul și în afară glandelor și
funcționează solitar cu celulele Kulchitsky
– celulele Kulchitsky, cu rol în secreția glandulară,tonusul v ascular și bronșic sunt celule
neuroendocrine activate metabolic și conțin granule neurosecretorii
(serotonină,calcitonină, bombesina) și prelungiri citoplasmatice până în lumen.
– celulele Clară producătoare de mucus,(secreții proteinacee), în combinație cu surfactatul
reduc tensiunea de suprafață la nivelul cailor aeriene mici
– musculatura netedă -controlează diametrul cinuuailor aeriene și rezistență la pasajul aerului
prin arborele bronșic; este dispusă adânc sub mucoasa și predonima în lumenulu
bronsiole lor terminale
– cartilajul -prezent la nivelul bronsiilor distale, nu și la nivelul bronsiolelor, în bronsiile
lobare și segmentare este discontinuu.(3)

15
1.8 Histologia peretelui alveolar

Peretele este asigurat în cea mai mare parte de capilare cu volum de 75 ml/80m2 .
Format din membrane bazale una asociată celulei endoteliale capilare, altă celulei
epiteliale; pe măsură ce peretele devine tot mai subțire, fuzionează într -o singură MB (3).
La acest nivel peretele alveolar este alcătuit din pneumocite de tip 1, o sg MB și celulă
endotelială (ce favorizează schimbul de gaze). Interstițiul alveolar mai conține și alte celule ,
fibroblasti, celule limfoide și are potențial de spațiu.(3)

Pneumocitele tip I – membranoase:
Reprezintă 95% din suprafață peretelui și su nt fomate 40 -45% din celule epiteliale. Nu au
potențial mitotic, nu se regenerează și controlează mișcările lichidiene între intersitiu și spațiile
aerate.

Pneumocitele tip II -granulare:
Reprezintă 3% din suprafață alveolară și sunt frmate 60% din celule epiteliale. Sunt
capabile de regenerare și pot lua locul pneumocitelor de tip 1 și secretă surfactant.

Macrofagele alveolare:
Eliberează factori chemotactici (pt neutrofile) sau factori care interactioneazacu limfocitul
T pentru răspunsul celular imun. P rocentual sunt puține în alveole, dar sunt principalul mecanism
de apărare în spațiul alveolar. (3)

16
Capitolul 2. EPIDEMIOLOGIA ȘI PREVALENȚA

2.1 Epidemiologia și prevalența astmului

Astmul bronșic este una dintre cele mai frecvente maladii cronice la copii și incidența lui
continuă să crească în ultimele decenii. Conform datelor ISAAC (Studiul internațional al astmului
și al alergiei la copii) astmul bronșic afectează 5 -20% din copiii globului pămîntesc, acest indice
variind în diferite țări (SUA 5 -10%; Canada, Anglia 25 -30%; Grecia, China 3 -6%).
În Republica Moldova astmul bronșic la copii, de asemenea, este în creștere și conform
datelor statistice oficiale (1995 -2007) incidența AB la copii constituie 1,4 -2,46 la 10 000 de copii;
iar prevalența în perioada respectivă este de 8,0 -15,4 la 10 000.
Organizația Mondială a Sănătății estimează că astmul este responsabil în fiecare an de 15
milioane de “DALY” pierduți (ani de viață ajustați în funcție de dizabilitate) și de 250.000 decese.
Mortalitatea nu pare să se coreleze bine cu prevalența. Astmul este responsabil de 250.000 de
decese anuale în întreagă lume. Există o distribuție diferită pe sexe, cu o frecvemta mai mare la
sexul masculin până la vârstă de 10 ani (Raport de 3/1) după care această diferența dispare.
În România nu există studii epidemiologice de anvergură. Din datele de care dispunem, la
copii, prevalența a crescut de la 5% la 7% în perioada 1994 – 2001. Unul din 20 de copi i de vârstă
școlară poate suferi de astm. România ar fi țară cu cea mai mică prevalența a astmului infantil din
Europa. Date recente arată că 1 din 3 copii prezintă manifestări alergice, din care 30 -50% vor
dezvoltă astm bronșic . La adult, dacă diagnosticul se pune pe baza testelor de provocare bronșică ,
frecvența este de 7,48%, urcând până la 10,43% atunci când se iau în considerație simptomele
sugestive. În comparație cu rezultatele studiilor similare din alte țări, în România astmul apare că
fiind subdiagnosticat. (5)(6)(7)(8)

17
Prevalența și mortalitate
1960 -1970 -prevalenta in populatia neselectionata SUA si in Romania 1,5 -2 %
Din 1990 pana in prezent prevalenta SUA 4,3 % (1992), Romania 4,5 % (1995)
Factori influențînd prevalența:
• poluarea atmosferică (România)
• salariați din întreprindere intens poluată 12,4 %
• populație rurală 3,3 %
• poluanții cei mai incriminați: chimici volatili
Prevalența în funcție de vârstă:
• prevalența maximă între 1 -17 ani și 45 -64 ani
• copiii astmatici prezin tă în 50 % din cazuri remisiune de simptome la pubertate
Dieta copiilor: consumul alimentar de peste conferă o protecție față de astm sau față de
dezvoltarea hiperreactivitatii bronsice (Australia 1994 și SUA 1995). (5)(6)
Statutul socio -economic: mai ma re prevalența în țările sau populațiile cu standarde mai
înalte (mod de viață “occidental”); familiile cu copii mai mulți au prevalența mai mică (Italia,
1998) (5)(48)

Explicații:
• creșterea poluării de mediu (factori exogeni condiționînd astmul)
• efecte tardive ale excesului de tabagism în rândul femeilor din anii 1960 -1990
• eficientă crescută a tratamentului antiastmatic induce o calitate a vieții superioară
indivizilor cu astm care au mai mulți copii (gene proastmatice mai frecvente în populație )
• frecvența crescută a unor infecții virale: virus sincitial respirator
• Fumatul matern (SUA, 1986 și1992 ) copiii de mame fumătoare ( 10 țigări/zi în timpul
sarcinii) au de 2,5 ori mai mare risc de astm
• copiii fumători pasivi (mamă sau tată fumători) a u risc mai mare de infecții respiratorii în
primul an de viață (de 2 ori ) funcție respiratorie după naștere mai mică

18

Fig 1. Prevalența astmului și mortalitatea

Sursa: Preluat din GINA – 2006

Prevalența raportată depinde de definiția astmului folosită și de vârstă și tipul populației
studiat. Existra variații regionale cu predilecție printre țările în dezvoltare unde procentele în
zonele urbane sunt mai mari față de zonele rurale sărace. Pentru astmul clinic manifest, multe țări
(have broad)pre valența este în jur de 5% la adulți și 10% la copii dar pe baza definițiilor ce pe
hiperreactivitate sau wheezing în ultimele 12 luni s -au observat rezultate de 30% la copii.
În trecut s -a sugerat eticheta astmului era utilizat mai degrabă inclasele socia le I și ÎI dar
numerele recente indică că adulții tineri din europa au o prevalența mare în grupurile socio –
economice scăzute indiferent de statusul lor atopic. (Basagana et al., 2004). (5)(9)

Factori care influențează dezvoltarea și manifestarea astmului
În ultimii 10 ani,internările în spital pt astm și în camerele de urgență au scăzut,în special
la copii. Asta se poate datora controlului bun pe care tratamentul îl oferă. În concluzie, paternul
din țările dezvoltate au sugerat un vârf al prevalenței în j urul anilor 1990. Reduceri similare s -au
constatat și în practică generală și în mortalitatea astmului.Deși există tendința crescută de a folosii
termenul de astm, prevalența reală și frecvența astmului serios a rată semne de scădere/reducere.(9)

19
Rația pe sex la copii până la vârstă de 7 ani arată de două ori mai mulți băieți afectați față
de fete dar spre vârstă adultă această diferența se egalizează.(11)
Din punct de vedere clinic, toți medicii au văzut copii cu forme ușoare de wheezing, ale
căror simptom e au dispărut la vârstă de școlar sau în timpul pubertății. La alți pacienți, simptomele
devin manifeste în primii ani de viață și persistă, progresează până în copilări și adolescență cu
morbiditate semnificativă,necesar de terapie de lungă durata și frec venteutilizari ale resurselor
sistemului medical. Unii pacienți continuă să fie simptomatici în perioada pubertății și primii ani
de adult și există și pacienți care , cel puțin tranzitoriu pierd simptomele pe perioada pubertății dar
acestea revin la vârst ă adultă. A existat o recunoaștere tot mai mare în ultimii ani, că astmul este,
de fapt, nu o singură entitate, și că manifestări similare clinice ale bolii, cum ar fi wheezing și tușe,
poate fi expresia diferitelor mecanisme care stau la baza lor. Prin ur mare, diferite fenotipuri de
astm sunt susceptibile de a există. Această noțiune este susținută de constatări din studiile
epidemiologice care investighează cursul natural al wheezingului de la naștere până la vârstă
școlară, adolescență și la maturitate. Studii genetice, imunologice și biologia celulară a astmului și
a wheezingului în curs de desfășurare vor ajută la identificarea formelor de boală și a mecanismelor
predominante care stau la baza acestora.(9)(11)(12)
Studiile genetice sugerează că astmul n u este o singură boală ci o colecție de fenotipuri cu
o puternică predispoziție genetică pentru boală cu debut precoce.
Stresul prenatal, fumul de tutun și poluarea atmosferică au efecte asupra riscului de astm.Ipoteza
igienei se referă la expunerea la inf ecții preluate de la frații mai mari,animale și bacterii intestinale
comensale ce duc la măturarea sistemului imun care v -a preferă trecerea la Th1 față de fenotipul
limfocitelor Th2. Ipoteza igienei conduce la această balanță a sistemului imunitar. Răspun sul imun
a Th1 oferă protecție împotriva infecțiilor pe când Th2 răspund în atopii. (5)(6)(13)
Această ipoteza este susținută prin evidențe că astmul și alergiile sunt mult mai puțin în
comun la copii crescuți la ferme sau în contact strâns cu animalele, această a fost extinsă sugerând
pe lângă maturarea imunității în copilărie, gradul de compentența a sistemului imunitar de la
naștere este important.
Influențele asupra acestuia sunt puțin cunoscute dar pot fi în legătură cu mediul citokinelor
prenatale.Pt astmul semnificativ clinic cele mai multe țări au o prevalența mare de 5% la adulți și
10% la copii.(9)(10)

20
Incidența Astmului a crescut semnificativ din numeroase motive în țările dezvoltate iar
vârful a fost probabil în jurul anilor 1990. (5)
Factorii c are influențează riscul de apariție al astmului pot fi împărțiți în factori care
cauzează dezvoltarea astmului și factori care declanșează simptomele astmului; unii factori pot
cauza ambele situații. Primii includ factorii care tin de gazdă (care sunt în p rimul rând genetici) și
ultimii sunt de obicei factori care țin de mediul înconjurător.(5)(14)(15)

FACTORII CE ȚIN DE GAZDĂ:
• GENETICI
• OBEZITATEA/ DIETĂ
• SEXUL
• FUMATUL

FACTORI CE ȚIN DE MEDIUL ÎNCONJURĂTOR:
• ALERGENII
• INFECȚIILE
• POLUAREA AERULUI EXTERIOR/INTERIOR

Fig 2. Factori care tin de gazda si factori care tin de mediul inconjurator – Gama 2008

Sursa: Preluat din Gama 2008

21
1. Factorii genetici și cursul clinic:
Subiecții cu atopii sunt la risc de a dezvoltă rinite sau astm; aceștia pot fi identificați prin
teste prick positive la alergenii comuni. Dezvoltarea astmului este dependent de factorii de mediu
ce acționează pe o predispoziție genetică. Mișcările grupurilor rasiale cu prevalența scăzută, din
zone rurale izolate cătr e zone urbane, a crescut prevalența astmului în cadrul acestor grupuri. Cel
mai probabil din cauza expunerii crescute față de alergeni, cum ar fi: acarieni și spori fungici sau
agenți infecțioși, poluarea și modificări în dietă.(5)

2. Istoricul familial:
Șansele că o persoană să dezvolte astm până la vârstă de 50 de ani este de 10 ori mai mare
dacă are o rudă de gradul întâi cu astm. Riscul este și mai mare cu cât astmul rudei de gradul întâi
este mai sever. S -a sugerat că hrănirea la san poate reduce risc ul copiilor de a dezvoltă atopii pentru
că expunerea la ingestia proteinelor străine este restricționată în primele luni de viață.(5)(9)

3. Fumatul în sarcina
Fumatul matern în timpul sarcinii interfera cu dezvoltarea funcțională a plămânilor și crește
riscul de wheezing în copilărie. Expunerea în primii ani de viață este la fel de gravă. Nu este încă
clar dacă și condițiile alergice sunt crescute.(5)(48)

4. Controlul greutății
Un număr de studii a arătat că obesitatea este asociată cu o creștere a probab ilității de a
dezvoltă astm, cel mai probabil prin efectul leptinei pe funcția cailor respiratorii. Exercițiile
regulate care să mențină greutatea normală sunt importante.(5)

5. Dietă
Copiii hrăniți cu lapte de vacă sau proteine de soia au o incidența mai mare a wheezing –
ului în primii ani ai copilăriei comparativ cu cei hrăniți cu laptele de mama.(5)

22
6. Alergenii
Deși alergenii de interior și exterior sunt bine cunoscuți pentru faptul că produc
exacerbariale astmului, rolul lor specific în apariția as tmului nu este încă complet elucidat. Studii
pe grupuri de nou -născuți au arătat că sensibilitatea la alergenii proveniți de la acarienii din praful
din casă, de la pisica și câine, și la praful care conține Aspergillus sunt factori de risc independenți
pentru simptomele asemănătoare astmului la copiii de până la 3 ani. Totuși relația dintre expunerea
la alergeni și sensibilitatea la alergeni nu este directă. Depinde de alergen, de doză, de timpul de
expunere, de vârstă copilului, și probabil de factorii ge netici.(5)(9)(11)

7. Infecțiile
În perioada copilăriei, anumite virusuri au fost asociate cu debutul fenotipului de
astm.Virusul sincitial respirator (VSR) și virusul parainfluenza produc un ansamblu de simptome
care include bronșiolită, asemănătoare astm ului la copil. Un număr de studii prospective pe termen
lung asupra copiilor internați în spital cu infecții cu VSR, au arătat că aproximativ 40% dintre ei
vor continuă să aibă wheezing sau astm mai târziu.(5)(16)

8. Factorii profesionali
Astmul profesion al, este definit că astm provocat de expunerea la un agent întâlnit în
mediul profesional. Peste 300 de substanțe au fost asociate cu astmul profesional. Aceste substanțe
includ molecule reactive (isocianatii, iritanții) care pot altera sensibilitatea cail or aeriene, molecule
imunogene (sărurile de platină) și numeroase produse din plante și animale care stimulează
producția de IgE. Atopia și fumul de țigară pot crește riscul sensibilității față de factorii
profesionali.

9. Rolul poluării aerului
Este cert că exacerbările astmului sunt corelate cu nivelurile crescute de poluare a aerului.
Asociații similare au fost observate și în legătură cu poluanții din interior (fumul de țigară, fumul
rezultat din arderea gazului metan și a carburanților de biomasă folo siți pentru încălzire și răcire,
praful și infestările cu gândăci de bucătărie, mucegaiurile din locuințe cu igrasie).(5)

23
Criterii de diagnostic in studiile epidemiologice
În scopuri epidemiologice, un set de criterii comune sunt: prezența de simptome pe
parcursul a 12 luni, împreună cu evidențierea unei creșteri a hiperreactivitatii bronsice.
În studiul Odense (Siersted et al., 1996) s -au găsit 27% copii cu simptome curente de astm
din care doar 10% au fost diagnosticați cu astm. Diferite teste de dia gnostic cum ar fi testul de
respuns la metacolina, monitorizare peak -flow și testele prin exerciții fizice nu au corespuns între
ele. Fiecare test a fost specific dar sensibilitatea individuală a fost scăzută. În acest studiu, cea mai
bună combinație s -a dovedit a fi preak -flowmetria și testul la metacolina. Rezultatele confirmă că
nu există test fiziologic specific perfect și sugerează că diferența dintre teste poate detecta astepecte
clinice diferite ale astmului. Un rezultat pozitiv la oricare din teste cu un istoric tipic care confirmă
diagnosticul de astm.(9)(10) (47)

Impactul social si economic
Există două tipuri de costuri medicale: directe (internările în spital, costul medicației, etc. –
costuri datorate îngrijirii medicale propriu -zise) și indirecte sau costurile non -medicale (zilele
pierdute de la locul de muncă, absențele de la școală, decesele premature, etc). Costul depinde de
nivelul de control și de numărul de exacerbări evitate. Tratamentul de urgență e mai costisitor decât
tratamentul planifi cat. Costurile economice non -medicale ale astmului sunt esențiale. Respectarea
recomandărilor ghidului de management al astmului este cost eficientă. Deși din perspectiva
pacientului și a societății costul controlului astmului pare a fi crescut, costul ast mului netratat este
mult mai mare.(5)(50)

24
2.2 Epidemiologia și prevalența în fibroză chistică

Prevalenta populatiei:
Statisticile de prevalența în populație în ceea ce privește fibroză chistică, sunt rare în
literature.
În 2008 -2009 raportul anual al Societății Europene pt Registrele populației cu FC a
remarcat o mare varietate a acoperirii estimative a datelor oferite iar registrele naționale au arătat
o acoperire între 14 -100% a populației.
S-a observant că fibroză chistică este mai comună în Irlanda și mai puțin întâlnită în
România, Finlanda și țările Baltice (Letonia, Lituania). Farrel et al. a produs un raport extins a
prevalenței populației în țările europene folosind date de sondaj și informațiile din registre. Acesta
combină datele din 27 de ță ri Europene și estimează prevalența în populație că fiind de 7,37 pe
100.000 oameni în 2004.(17)
Din 2007 în UK numărul diagnosticelor noi a depășit numărul de decese cu aproximativ
145/an, sugerând o creștere a p revalenței cu 0,2 pe 100.000/ an. Date simil are apar și în SUA. (15)
a) Distributia genotipului:
Cea mai comună mutație din lume este ∆F508dell ce cuprinde 66% din mutațiile globale ,
urmată de mutațiile G451X cu 2,4%, G551D de 1,6% și W1282X cu 1,2%. Mutația ∆F508dell
este de cel puțin 50.000 de ani, astăzi gena se găsește la 1 din 17 Irlandezi cu de scendența celtică,
1 din 25 din cetățenii UK cu descendența Anglo -saxonă și 1 din 35 din cetatentii Europei
continentale cu descententa mixtă. (17)(55)
Prevalența diferă în cadrul populației cu fibroză chistică din întreagă lume.
∆F508dell cuprinde 70% di n mutațiile detectate în Nordul Europei, doar 45% din mutațiile
din America de Sud și 28,5% din mutațiile Orientului Mijlociu.(17)
Variațiile prevalenței genotipurilor în populația Caucaziană și distribuția geografică a
acestor genotipuri dau indiciul spre o posibilă origine. ∆F508dell apare în 90% din pacienții danezi
și doar 20% din pacienții turci cu FC.
S-a observant că unele mutații non -∆F508 sunt comune în anumite populații: G542X a fost
observată în Europa Mediteraneană și Africa, G551D în descendenț ii celtici din Irlanda, UK și
Brittania. W128X În evreii Ashkenazi, 394delTT în țările la granița cu Marea Baltică, R1162X la
Nativii Amricani și 3849+10KbCT la Hispanicii americani.(50)

25
Anumite genotipuri necunoscute pot fi comune în anumite minorități e tnice și sunt asociate
cu fenotipuri clinice ușoare, fiind încadrate în clase de mutații IV și V, unde s -a observat o rată
scăzută a mortalității. Comparând clasele de mutații I -ÎI cu IV -V, ultimele arată o rată scăzută a
mortalității însă ne fiind explica te prin Fev1, BMI, infecțiile cu pseudomonas sau funcționarea
normală a pancreasului. De asemenea Garsia et al. a observat liniile basale joase în spirometriile
făcute pe parcursul controalelor pacienților adulți cu FC din categ I -ÎI a mutațiilor iar Krock a
observat că cei din clasele IV au o protecție împotriva insuficienței pancreatice(17)(51)
b) Supraviețuirea
Ca și în celelalte boli ameintatoare de viață, cercetarea a dus la estimarea supraviețuirii
pacienților, a trendurilor temporare și a factorilor pre dictivi. Modalitatea de calculare a ratei
supraviețuirii variază prin multitudinea de factori ce influențează supraviețuirea și prognosticul.
c) Mortalitatea
Rată brută a mortalității pt FC este adesea prezentată că numărul de decese la 1000 sau
100.000 oa meni. În populația generală FC este o cauza rară de deces, raportul brut al mortalității
fiind în 2002 de 0,16% la 100.000 în Anglia și Wales. În rândul tinerilor cu vârste cuprinse între
5-24 de ani, raportul fiind de 1,3% din toate cauzele de deces.(18)
Folosind registrele naționale pt date , rată mortalității în rândul pacienților cu FC din SUA
era măsurată că 18% la 1000 de pacienți înregistrați și de 12% la 1000 de pacienți din UK și
Canada. În Franța în intervalul 2001 -2003 rată era de 15,8% la 1000 d e pacienți. Deși există erori
la nivelul datei folosite în calculele precedente ,mulți consideră că există o reducere a mortalității
pt FC. În Anglia și Wales, Panikar a observant că rată mortaliatii la copii a scăzut între anii 1968
și 2000 și că cele mai mari schimbări au fost în mortalitatea în rândul sugarilor sub 1 an probabil
datorită unui management chirurgical mai bun al meconiului ileal. Lewis a observat că odată ce
pacienții ating vârstă de 20 de ani ratele de mortalitate erau foarte puțin modifi cate față de cele de
la cohortele cu pacienți de 3 ani din anii 1947 -1967.(52)(44)
Supraviețuirea curentă este calculată pe baza ratelor mortalității specific pe vârstă,
observate de -a lungul unui an și estimarea unei supraviețuiri pentru o populație ipote tică
presupunând că ratele de mortalitate actuale reflectă ratele viitoare și rămân constante de -a lungul
timpului. Supraviețuirea actuală este estimată a fi la 37,7 de ani în Italia, de 50 de ani pt bărbați și
43 ani pt femei în Canada. În Sua și UK folos ind metodologie similară pt a estima supraviețuirea
actuală, în 2011 era de aproximativ de 36,8 ani.(17)(18)

26
Populația actuală de pacienți cu FC este împărțită aproape egal între adulți și copii: 48,3%
din pacienții cu FC din SUA sunt de 18 ani sau mai ma ri comparativ cu 49% în Australia, 57,2%
în Canada și 48% Europa. Îngrijirile acordate pacienților cu FC s -au dezvoltat mult o dată cu cea
specializată pe îngrijirea la adulți care ia în considerare nevoile lor unice. Cu toate că
supraviețuirea crește și numărul de diagnostice noi depășește numărul de decese, de aceea se
observă nevoie de specialiști în îngrijirea medicală a pacienților adulți cu FC.
d) Supraviețuirea pe termen lung
Pe măsură ce rată de supraviețuire la pacietii cu FC s -a imbunantatit, a crescut și interesul
că pacienții care ajung până la vârstă de 40 de ani să fie incluși în studiile de cercetare. Acest prag,
deși stabilit arbitrar, a fost adoptat de mai multe studii.
În 2011, 8,6% din pacienții cu CF din MB erau fie de 40 de ani fie mai învârstă. Studierea
pe cohorta a acestor supraviețuitori de lungă durata la clinică specializată pt adulți a arătat că deși
acești pacienți aveau cea ai mică probabilitate de a avea insuficientă pancreatică sau să fie
homozigoți ∆F508dt, peste 3 sferturi aveau cel puțin o alelă F508del.
Asta sugerează că acești pacienți nu sunt cu mult diferiți genetic față de restul populației
FC. În medie, funcția lor pulmonară și IMC -ul erau bine prezervate și mulți erau căsătoriți și
angajați, acestea sugerând că aceas tă boală deși invalidantă, nu este atât de temuta pt acești
supraviețuitori.
Indentificarea unor predictori de supraviețuire de lungă durata s -a dovedit a fi dificilă iar
într un studiu de caz -control în aceeași clinică UK cercetătorii au putut identifica doar măsu ri
igieno -dietetice.
e) Diagnosticul la prezentare
FC este adesea diagnosticată prin prezența semnelor clinice și a simptomelor ce le include
și pe cele din boală sinopulmonara cronică, anomalii gastointestinale, nutriționale și din sindromul
de pierdere de sare, anomalii genitale, toate coroborate cu test e de laborator. Screeningul neonatal
se face la scară largă și pacienitii sunt diagnosticați înainte de a dezvoltă simptomele tipice. (17)
f) Vârstă de diagnosticare
În cele mai recente studii de cohorta a pecientilor cu FC s -a observant că cei mai mulți a u
fost diagnosticați în primul an de viață : media de vârstă la care s a pus diagnosticul este de 5 luni
în SUA, 7luni în Canada și 3 luni în UK.(6) Într -un studiu al țărilor europene între 2008 –
2009,vârstă medie era de 6 luni,dar varia în funcție în funcț ie de țări cu 1,9luni în Italia până la 1

27
an în Lituania și Portugalia. Prezența sau absența screeningului neonatal influențează studiul.
(5)(52)(58)

Fig.3 Distributia pe varste a diagnsticului la pacientii din Marea Britanie in 2 011 (inclusiv
cei dignostiati in 2011 sau mai devreme).

Sursa: Preluata din Gama 2011

US Cystic Foundation (CFF) Registry raportează statistici pe baza caracterelor clinice ale
pacienților prezente la momentul diagnosticului. La pacienții diagnoticati în 2011 cei mai mulți
erau identificați prin screening neonatal, analiză ADN și anomalii respiratorii. La pacienții actuali
din polpulatie, un procent semnificativ prezintă malnutriție,malabsorbtie sau anomalii
respiratorii.(5)

28
Fig 4. Caracteristicile clinice la diagnos tic la toti pacientii vazuti si diagnosticati in 2011.

La noi în țară afecțiunea este încă puțin cunoscută, în ciuda unor strădanii perseverente, iar
în patologia adultului, boală este total ignorată. Prima publicație pe această tema de interes
mondial, intitulată “Mucoviscidoză la copil”, ce a sensibilizat lumea medicală românea scă, a
apărut în 1976. Clinică I I Pediatrie Timișoara a făcut o muncă de pionierat, de aproape 40 de ani,
cu două obiective majore: ameliorarea diagnosticului bolii și ex tinderea cunoș tințelor la nivel
național. (19)

29
Capitolul 3. DATE GENERALE DESPRE ASTM SI FIBROZA CHISTICA

3.1 FACTORI GENETICI IN ASTM

Astmul are o componentă genetică ereditară, existând mai multe gene implicate.
Componentă genetică are implicații în patru arii principale:
1. producția de anticorpi IgE alergen specifici (atopie);
2. amorsarea hipersensibilității cailor aeriene;
3. generarea mediatorilor inflamației în exces, cum ar fi citokinele, chemokinele și factorii de
creștere;
4. răspuns imunocelular cu anga jarea prevalența a limfocitelor Th2 -„ipoteza igienei”
Studiile familiale și cele de tip caz -control au identificat un număr de regiuni cromozomiale
care se corelează cu riscul de apariție/dezvoltare a astmului (genele de pe cromozomul 5q pentru
reglarea n ivelelor de IgE). Alături de genele care predispun la astm, există gene care sunt asociate
cu modularea răspunsului la tratamentul astmului (variațiile în gena care codifică β –
adrenoreceptorul, gene care modifică sensibilitatea la glucocorticosteroizi și l eukotriene etc.). (5)
Alte gene candidate sunt ADAM -33 (din familia de metaloproteinase), gene pentru receptorul DP
prostanoid și gene localizate pe cromozimul 5q31.
Copii din mame cu astm au un OR aproximativ 3 de a dezvota astm, influență tatălui este
mult mai mică. Studiile timpurii privind legăturile genetice în familiile cu mai mult de un subiect
cu astm au arătat promisiunea unei legături puternice cu anumite regiuni genetice de interes. Noi
tehnici genetice au permis studiile de asociere la nivelul genomului. Acestea au identificat
polimorfisme cu un singur nucleotid (SNP) legate de astm. Mai mult de 100 de gene au fost
implicate acum, fiecare cu un risc scăzut atribuibil de mai puțin de 5%; Legătură nu înseamnă că
anomalia genetică în sine provoacă astm. (20)
Au fost descoperite diverse asociații, cum ar fi SNP -urile din cromozomul 17q21 legate de
astmul care se dezvoltă sub vârstă de 4 ani și care sunt asociate cu expunerea la tutun (Bouzigon
et al., 2008). SNP -urile cuprind o serie de gene. Suscept ibilitatea pare să fie determinată de un
număr de gene care au un efect asupra diferitelor aspecte ale astmului. Aceste studii genetice
sugerează că astmul nu este o boală unică, ci o colecție de fenotipuri . (9).

30
Gene asociate cu astm
La începutul geneticii astmului s -a sperat la descoperirea a cel puțin o gena care să explice
astmul. Cu timpul folosind studii și abordări genetice ale candidaților urmând clonarea pozițională,
s–au descoperit multe dintre genele legate de astm. În 2008 peste 30 de ge ne candidate au fost
listate. În ultima decadă folosind secventierea genomului multe alte gene au fost adăugate pe lista
care este în continuă expansiune.
Astmul este o boală complexă cu fenotipuri clinice și endotipuri diferite definite de diferite
mecani sme biologice, care, la rândul lor, implică gene diferite. De exemplu, STAT6, o gena care
codifică un factor de transcriere implicată în diferențierea celulelor Th2 a fost descrisă a fi asociată
cu nivelurile serice totale de IgE. Atopia este o componentă a astmului dar nu este necesară nici
sufiecienta pentru a exlica astmul; astfel, diferite variante ale genei STAT6 vor explică doar o parte
a bazei genetice a astmului.
Alt exemplu este polimorfismul genei ADAM33 (A Disintegrin And Metalloproteinase
gene f amily -member), asociat cu funcția pulmonară diminuată și se referă la o altă parte a
patogenezei astmului. Genele care se asociază cu astmul pot fi grupate.
Au fost identificate genele TA care sunt legate de calea de semnalizare a citokinelor Th2,
diferen țierea celulelor Th2, remodelarea căilor respiratorii, răspunsurile imune de adaptare și
imunoglobulină E (IgE). Cercetările ulterioare în acest domeniu pot identifică produsele genetice
care duc la noi abordări în tratamentul și prevenire. (18)
Susceptibilitatea genetică singură nu ia în considerare dezvoltarea sau persistența astmului.
Susceptibilitatea genetică este legată de expunerea la mediul înconjurător. Chiar înainte de naștere,
stresul prenatal, fumul de tutun și poluanții atmosferici au un efect asupra riscului de astm.
Influențele de mediu înainte și imediat după naștere pot fi deosebit de importante în dezvoltarea
astmului. Tipul și extinderea expunerii alergenilor și a infecțiilor pot influența dezvoltarea
procesului imunitar și proba bilitatea apariției astmului.(5)(20)

31

3.2. FACTORI GENETICI ÎN FIBROZĂ CHISTICĂ

Fibroză chistică este o boală autosomal recesivă ce poate fi transmisă mai departe dacă
ambii părinți sunt purtătorii unei mutații la nivelul uneia din cele două gene ale FC. Purtătorii pot
fi asimptomatici sau pot avea chiar testul sudorii normal.
În anul 1989 se descoperă gena cauzatoare a FC la nivelul cromozonului 7 în regiunea
7q31.3 reprezentând unul din triumfurile cercetării în domeniul geneticii moleculare. Ge na a fost
identificată prin linkage analysis and positional Cloning.
Gena denumită CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) este alcătuită
din 250.000 de baze azotate iar spectrul mutațiilor la pacienții cu FC continuă să crească. Gena
CFTR codifică un proteină transportatoare de ioni la nivelul membranei celulelor epiteliale care
se găsesc la nivelul cailor respiratorii, pancreas, intestine , tract biliar, glande sudoripare / salivare
și tractul reproductiv.(18)(57)(31)
Se cunosc peste 95 0 de mutații diferite ale genei, multe dintre ele fiind foarte rare. Cea mai
des întâlnită mutație este ∆F508 ce prezintă deletia a 3 nucleotide din codonul 508, această fiind
regăsită la 70% din populația caucaziană purtători ai genei FC.
Mutațiile genei FC reprezintă probleme la una dintre etape: între codificarea proteinei și
eliberarea proteinei cu funcție normală la suprafață celulară. (30)
Mutația ∆F508 a genei CFTR reprezintă deletia aminoacidului fenilalanină din proteină
finală. CFTR fiind protei nă, este formată la nivelul RE în interiorul celulei și pentru a funcționa
trebuie transportată la nivelul membrane plasmatice. Prin lipsa aminoacidului fenilalanină RE nu
reușește să împacheteze proteină CFTR ceea ce duce la distrugerea ei înainte de a aj unge la
membrane plasmatică. Alte mutații pot împiedică sinteză proteinei CFTR prin adăugarea unui
codon STOP iar altele nu permit funcționarea corectă a proteinei deși ea reușește să ajungă la
nivelul membrane plasmatice. (18)
Proteină are 5 domenii: 2 do menii care intră în membrană (MSD1 and MSD2), fiecare
domeniu compus din 6 segmente transmembranare (TM1 to TM12) ce formează canalul. Două
domenii de legare a nucleotidelor (NBD1 and NBD2), capabile de hidroliză ATP, un domeniu
regulator (R) ce conține nu meroase situri de fosforilare. Structura proteinei indică faptul că CFTR
face parte din proteinele de transport al casetei de legare ATP (ABC). În concordanță cu structura

32
să, s-a constatat că fosforilarea situsurilor în domeniul R de către proteină kinaza A, reglementată
de adenozin monofosfatul ciclic (cÂMP) și hidroliză ATP de către NBD sunt esențiale pentru
activarea canalului de clor. În plus față de funcția CFTR de canal de Clor, pare să aibă un efect
asupra unui număr tot mai mare de proteine. CFTR m odifică funcția și proprietățile altor
transportoare ionice, incluzând canalele de clor, sodiu și potasiu și canalul de tip Cl / HCO3.
Mai mult, are un efect asupra permeabilității apei, transportului ATP și a secretiei
mucusului.
Diferitele mutații CFTR p ot fi împărțite în cinci clase majore, în funcție de e fectul lor
asupra funcției CFTR:

Clasa I: Defect in sinteza proteinei
Include mutatii ce duc la impiedicarea sintezei proteinei CFTR. Mutatiile acestei clase
includ creerea prematura a codonilor termi nali (PTCs). Studiile de genotip -fenotip au arătat că
CFTC PTCs sunt asociate cu o formă severă a bolii.

Clasa II: Defect de procesare a proteinei
Sunt asociate cu procesari defecte ale proteinei. Pentru copletarea translatiei proteinei
CFTR aceasta in mod normal este supusa unor serii de procese la nivelul RE si aparatului Golgi.
Acestea include glicozilare si impachetare ce permit proteinei sa ajunga la nivelul apical al
membranei celulare. Mutatia din aceasta clasa afecteaza desfasurarea proceselor ce ea ce duce la
degradarea proteinei procesata anormal. Mutatia majora ∆F508 rezulta din sinteza unei proteine
CFTR ce nu se poate ipacheta corect, in consecinta proteina este retinuta la nivelul RE si degradata.

Clasa III : Dispozitia defecta a proteinei
Fosforilarea si defosforilarea CFTR este considerata calea ajora prin care activitatea
canalului declor estefizilogic regulata. In aditie, inchiderea normala a ciclului proteinei CFTR
necesita legare ATP si hidroliza la cele doua domenii de legare a nucleoti delor (NBD). Clasa III
include mutatii ce duc la productia e proteine (e.g. G551D and Y569D), ce ajung la niv elul
membranei plasmatice dar prin dispozitia defecta nu pot fi activate de ATP sau cAMP.

33
Clasa IV: Alterarea conductantei
Alterarea conductantei (e.g. R347P, R117H and D1152H) duce la reducerea transportului
clorurii.

Clasa V: Reducerea sintezei
Sinteza scazuta a proteinelor CFTR si dispunerea in cantitate mica la nivelul membranei
plasmatice.

Fig 5. Clase majore de mutatii CFTR

Sursa: http://torontoadultcf.com

Clinicienii au început studii de tip genotip -fenotip pentru a găsi o corespondență între clasa
mutației și paternul bolii. S -a observat că în cazul claselor IV și V, proteina CFTR este prezentă la
nivelul membranei plasmatice, fi e în cantitate redusă fie cu o capacitate de conductanța scăzută.
Aceste două clase se asociază cu o expresie clinică mai ușoară. Cei afectați de clasele I,II și III
prezintă expresia bolii severe.(18)(56)

34
3.3. SIMPTOMATOLOGIA ASTMULUI SI CRITERII DE DIAGNOSTIC

Europa de Vest a observat o creștere alarmantă a copiilor cu astm. Nu doar prevalența a
crescut dar și severitatea bolii. S -au observat că anumite evenimente din prima parte a vieții duc
la schimbări ale cailor respiratorii dar și a sistemului imun care predispune copilul la simptome de
astm cronic. S -a observat rapid că astmul este o bo ală cu spectru larg căruia i–au fost asociate
multe definiții.(18)
Caracteristicile clinice ale astmului sunt obstrucția cailor respiratorii, reversibilă sponta n
sau sub tratament. Această se poate evidenția după stimularea dată de un stimul specific sau de
răspunsul la brohodilatatoare. Patologia ce stă la baza este inflamatia pereților cailor respiratorii
ce duc la iritabilitate dar și tusea este un alt simptom comun în astm. Tusea poate fi singurul sau
primul simptom din astm.(19) (49)
Simptomele astmului pot fi declanșate de numeroase evenimente sau de diferite expuneri,
efort fizic, hiperventilatie, aer rece, uscat, iritanți aerieni, expuneri ce duc la inflama tia cailor
respiratorii cum ar fi infecțiile ( Rhinovirus, RSV, metapneumovirus,Parainfluntza,Adenovirus,
mycoplasma pn,Chlamidia pn) și inhalarea de alergeni.
Dispneea este expiratorie cu caracter paroxistic, în accese, însoțită inconstant de wheezing
respirator și tușe seacă, intermitentă, spastică. Wheezingul este un sunet muzical înalt provenit din
căile respiratorii joase. Este important de diferențiat acest sunet de stridor și stertor care sunt sunete
ale cailor respiratorii superioare. Copii până în vârstă de 5 ani sunt predispuși la boli ce asociază
wheezing cauzat de rhinovirusuri și virusul sincitial respirator.
Un studiu care a abordat percepția subiectivă a părinților pentru wheezing, a furnizat o serie
de descrieri, de tipul unui sunet similar fluieratului, scâncetului sau că o modificare a tipului ori a
timbrului respirației normale, o parte dintre subiecți asimilandu -l tusei. (17)
Sunt descrise 3 categorii de wheezing:
 wheezing precoce tranzitoriu : este asociat cu prezența unor factori de risc: prematuritate,
părinți fumători; dispare pînă la 3 ani
 wheezing persistent cu debut precoce (înainte de 3 ani); episoade recurente de wheezing
asociate cu infecții virale acute (predominant cu virus sincitial respirator, la copiii sub 2
ani, și alt e virusuri, la copiii mai mari), fără manifestări atopice sau antecedente familiale

35
de atopie; simpto mele persistă spre vîrstă școlară și pot fi prezente și la copiii de 12 ani
într-o proporție însemnată;
 wheezing (astm cu debut tardiv, după vîrstă de 3 an i); în acest grup astmul evoluează
în perioada copilăriei și chiar la adult; copiii prezintă un teren atopic (cel mai adesea
dermatită atopica) și o patologie de cai aeriene caracteristică astmului.(54)
La copii mai mari și la adulți se asociază constricți a toracică și dispneea. Copii mici pot
acuză dureri toracice, intermitențe, nonfocale.
Simptomele respiratorii pot fi mai accentuate noaptea, în special după o exacerbare
prelungită, declansta de o infecție respiratorie sau de un alergen inhalat.
Simptomel e din timpul zilei sunt adesea legate de activități fizice, cel mai frecvent la copii.
Alte simptome pot fi subtile sau nespecifice și include limitarea activităților fizice, fatigabilitate
generală (posibil din cauza somnului întrerupt).(17)
Lipsa îmbunăt ățirii simptomelor după bronhodilatator sau corticoterapie nu este
compatibilă cu fundamentele astmului și necesită reconsiderarea diagnosticului, cercetarea
amănunțită în vederea altor afecțiuni ce se confundă cu astmul.(21)
Anamneza trebuie să includă is toricul de alergii (rinite alergice,conjunctivite
alergice,dermatite atopice,alergii alimentare), părinți cu astm.
În timpul examenului obiectiv, copii cu astm pot fi fără semne anormale, acestea subliniand
importantă istoricului medical în diagnosticul as tmului. Unii pot prezența tușe seacă, persistența
dar la nivel pulmonar adesea investigațiile sunt normale. Respirul profund poate uneori să arate un
wheezing nedetectat.(23)
În timpul exacerbărilor, wheezingul expirator și expirul prelungit pot fi apreci ate
auscultator. Diminuarea sunetelor respiratorii în unele câmpuri pulmonare pot fi date se obstrucția
cailor respiratorii și hipoventilație. Raluri crepitante și ronflante pot fi auzite rezultând din
producția excesivă de mucus și exudat inflamator. Comb inația dintre apariția de raluri crepitante
și diminuarea murmurului respirator poate indică atelectazie și poate fi dificil de diferențiat de o
bronhopneumonie și poate agrava managementul astmului acut.
În exacerbările severe, cu cât obstrucția este mai întinsă cu atât stresul respirator este mai
mare, cu wheezing inspirator și expirator, prelungirea inspirului și expirului, retractii suprasternale
și intercostale, bătăi de aripi nasale și folosirea mușchilor accesori. Circulația aerului poate fi atât
de limitată încât wheezingul să nu poată fi auzit. (22)(28)

36
La sfârșitul exacerbărilor poate apărea tușe și expectoriatia mucoasei (spută perlată) fiind
simptom numai în astmul bronșic intricat. Accesul survine nocturn și poate fi însoțit de strănut,
tușe, ce falee.
La percuție pacientul prezintă hipersonoritate și raluri sibilante în expir,difuze, inconstanțe
și inspecția poate arată un torace cu diametrele anteroposterior și transversal mărite, acestea pot
însă să fie normale, lucru ce nu exclude diagnosticul de ast m. (24)
Crizele de astm pot avea un debut relativ brusc (paroxistic) determinate de un factor
declanșator sau nu, au o durata de minute chiar ore. Unele sunt reversibile spontan dar caracteristic
fiind remiterea sub tratament bronhodilatator. Tipic într -o criză vor fi prezente: dispnee paroxistică
însoțită sau nu de wheezing și senzație de constricție toracică, cu tușe neproductivă urmată de
expectoratie în cantitate mică și gălbuie (purulenta) la sfârșitul crizei (spută mucoasa, lipicioasă,
cu eliminare di ficilă) și anxietate.
Exacerbarea astmului prezintă un debut progresiv cel mai adesea după o infecție de cai
respiratorii, are o durata de ore chiar zile și rareori este reversibilă spontan, necesită tratament
antiinflamator. Tipic prezintă: dispnee cu deb ut și agravare progresivă însoțită sau nu de wheezing
și senzație de constricție toracică, cu tușe neproductivă, intermitent slab productivă, cu agravări și
ameliorări temporare (crize bronhospastice).
Diagnosticul clinic al astmului se bazează în practică pe istoricul simptomelor
caracteristice și evidențierea afectării cailor respiratorii și reducerea simptomelor după tratament
cu un β -agonist de scurtă durata arătând reversibilitatea obstructiei.
Diagnosticul este pus după un istoric clinic și o examinar e riguroasă, testarea reversibilității
la bronhoconstrictie și răspunsul după inițierea unui tratament. La copii cu simptome episodice
diagnosticul necesită demostrarea reversibilității la obstrucție și proba cu un tratament anti -astm
pe scurtă durata. (24)
În astmul sever se formează dopuri de mucus în lumenul și pierderi de epiteliu de suprafață.
Dopurile de mucus extensive sunt frapante la autopsia plămânilor pacienților care au murit în urmă
unei exacerbări acute a astmului.
Există dificultate în punere a diagnosticului la pacienii foarte tineri,la bătrâni sau în cazul
astmului ușor. Lipsa de aer din alte cauze cum ar fi tendința către obezitate poate duce la confuzia
cu un astm. O problema de diagnostic în cazul afecțiunii pediatrice o constituie tusea cronică. Este
un simptom frecvent întâlnit la copil; circa 10% dintre preșcolarii și școlarii de vârstă mică

37
prezintă, la un moment dat, tușe cronică fără wheezing. Deși astmul la copil se poate manifestă
doar prin tușe, majoritatea celor la care boală nu este însoțită de respirație stertoroasa nu sunt
astmatici.(9)(24)(26)

DIAGNOSTICUL ASTMULUI BRONȘIC:
 teren atopic : rinită alergică, dermatită atopica, alergii alimentare digestive, manifestări
atopice în familie;
 clinic: dispnee paroxistică cu wheezing
 funcțional: obstrucție bronșică reversibilă;
 terapeutic: răspuns eficient la tratament cu bronhodilatatoare de scurtă durata și CSI;
 la copiii sub 5 ani astmul este dificil de diagnosticat. La copiii de această vîrstă
diagnosticul de astm se bazează pe: ju decată clinică (evaluarea simptomelor și examenul
fizic); tratamentul de proba cu bronhodilatatoare cu durata scurtă de acțiune și CSI
inhalatori. Ameliorarea evidență a simptomelor în timpul tratamentului sau alterarea
condiției clinice după oprirea acest uia poate sprijini diagnosticul de astm la copiii mici.
 la copiii mai mari de 5 ani metodele de diagnosticare sunt aceleași ca și pentru adolescenți
și pentru adulți, iar printre acestea, explorarea funcției pulmonare, alături de alte
investigații, ocupă u n loc important. (25)(27)
Astmul se poate asocia cu alte boli atopice ca: rinită alergică sau eczemă.
Pacienții cu astm prezintă complicații infecțioase frecvente, favorizate de hipersecreție și
de defectele de apărare imunologică .

CLASIFICARE DUPA GRAVITATE:
ASTM USOR
 Crize ocazionale, cu wheezing sau tuse (< 2 pe saptamana)
 Simptomele se remit rapid dupa bronhodilatator

ASTM MODERAT
 Episoade mai frecvente cu simptome care persista sau tuse cronica
 Scaderea capacitatii la efort fizic

38
ASTM SEVER
 Simptome zilnice (ziua si noaptea)
 Spitalizari frecvente

CLASIFICARE DUPĂ APARIȚIA SIMPTOMELOR:
Astm intermitent , care ar fi echivalentul astmului alergic = pacientul are simptome numai
în criză, între crize fiind perfect normal
Astm persistent , echivalentul astmului intrinsec = pacientul are simptome bronhospatice
permanent, de diverse grade de severitate. (25)(26)

39
3.4. SIMPTOMATOLOGIE FIBROZĂ CHISTICĂ ȘI CRITERII DE DIAGNOSTIC

Diagnosticul de FC are implicații pe toată viață și repercusiuni atât pentru individul afectat
dar și asupra familiei sale. Diagnosticul trebuie să fie corect și pus cât mai devreme posibil.
Un diagnostic pus târziu este adesea precedat de un istoric încărcat cu vizite medicale,
angoasa familiei, furie și vinovăție și o întârziere în inițierea timpurie a tratamentului care poate
avea un impact cu rezultate pe termen lung. Până la descoperierea genei FC au existat cazuri cu
testul sudorii negativ dar care prezentau semne clinice de boală, ceea ce a dus la promulgarea
ipotezei asupra existenței unei game mai largi fenotipice .
Un număr de factori au fost dovediți, care ar influență severitatea bolii și rezultatul. Aceștia
poți fi grupați în 3 categorii majore :
• Genetic: care include toți factorii biologici intrinseci idividuali ai pacientului.
• Mediul înconjurător: ce include expuneri care sunt secundare factorilor socio -economici
și demografici.
• Sănătate: include intervenții medicale recomandate și aderența pacientul ui la aceste
recomandări.

Criterii de diagnostic
a) recunoașterea unui fenotip în continuă extindere pentru un individ cu două mutații CFTR
care variază de la complet normal la un fenotip de fibroză chistică clasic
b) dezvoltarea unor programe de screenin g prin care un nou -născut sau fătul, doar pe baza
informațiilor genetice, i s -ar pune pune diagnostic de fibroză chistică, fără a dezvoltă în mod
obligatoriu boli clinice;
c) recunoașterea faptului că un fenotip de fibroză chistică poate apărea în timp, p rezentat de
novo la vârstă adultă;
d) dezvoltarea unor investigații clinice sofisticate care permit detectarea modificărilor subtile
în organe țintă, care până în prezent ar fi fost nedetectate – scanarea CT detaliată a structurii
pulmonare și măsurarea di ferenței de potențial al epiteliului nazal fiind două dintre exemple

40
Mutațiile heterogene și factorii din mediul înconjurător sunt responsabili pentru creșterea
implicării plămânilor, pancreasului și a altor organe. Lista de simptome este lungă dar
manif estările pulmonare și gastrointestinale sunt predominante. Prin includerea screeningului
neonatal, o proporție mare de copii sunt diagnosticați înainte de apariția simptomelor. (30)
Aproape 15 -20% dintre nou născuți care au CF au și Ileus meconial, ceea ce cauzează
vomă, distensie abdominală și absența mișcărilor intestinale. Ileusul Meconial este uneori
complicat de perforarea intestinală, o condiție periculoasă ce determina peritonită iar dacă această
nu este tratată se ajunge la șoc septic și deces. Unii nou născuți prezintă volvulus intestinal sau
dezvoltare incompletă a intestinelor. Dintre cei care prezintă ileus meconial, majoritatea dezvoltă
alte simptome ale FC. Meconiul poate bloca temporal intestinul gros la unii nou născuți cu FC,
ducând la apari ția mișcărilor intestinale după 1 -2 zile de la naștere. (17)(60)
Primele simp tome ale fibrozei chistice la un copil care nu a prezentat ileus meconial sunt
adesea creștere ponderală întârziată la 4 -6 săptămâni după naștere sau recuperarea greutății de la
naștere. Creșterea ponderală întârziată apare prin absorbția scăzută a nutrienților din cauza
enzimelor pancreatice inadecvate.
Copilul prezintă frecvent, scaune cu miros fetid,voluminoase, uleioase și un abdomen
destins. Fără tratament, creșterea ponderal ă este încetinită în ciuda apetitului normal sau chiar
crescut, a copilului. (18)
Dacă diagnoticul nu a fost pus prin screening neonatal, circa jumătate din copii cu fibroza
chistica sunt aduși la spital cu tușe frecvența, wheezing și infecții de tract respirator. Tusea este cel
mai vizibil simptom, este însoțit de senzație de sufocare, vomă și tulburări de somn. Copii au
dificultate la respirație, wheezing sau ambele. (18)
În progresi a bolii, simptomele tind să devină mult mai frecvente, la examenul obiectiv se
observă diametrul antero -posterior al toracelui mărit (torace în butoi), hipersonoritate generalizată,
raluri crepitante și buloase, hipocratism digital și patul unghial cianoti c. Wheezing expirator
prezent, în special la copii mici. Cianoză este un semn care apare târziu. Polipii nasali se pot formă.
Sinusurile se umplu de secreții vâscoase ce duc la infecții sinusale cronice sau recurente. Obstrucția
nazală și rinoreea sunt sim ptome comune, cauzate de inflamarea și edematierea membranei
mucoase sau în alte cazuri de polipoza nazală cu frecvența mare între 5 -20 de ani.

41
Copii mai mari sau adulții pot avea episoade de constipație sau dezvoltă blocaj recurent la
nivel intestinal sa u cronic. Simptomele includ o schimbare de pattern al scaunului, durere
abdominală date de crampe, scăderea apetitului și chiar vomă. Refluxul gastroesofagian este
comun și el.
Pe timpul teperaturilor ridicate sau în caz de febra copii și adulții cu FC tra nspiră excesiv
ceea ce duce la deshidratare prin scăderea nivelului de sare și apă. Părintele poate observă formarea
de cristale saline sau chiar gust sărat pe pielea copilului.
Adolescenții adesea au creșterea încetinită, pubertate întârziată și rezistenț ă fizică scăzută.
Pe parcursul progresiei bolii, infecțiile respiratorii devin o problema majoră. Bronșite și pneumonii
recurente ce treptat distrug plămânii.(60)(59)
Tusea cel mai constant simptom pulmonar la început este uscată, seacă, spasmodică.
Gradua l ea devine tuse productivă. La adulți poate fi proeminentă dimineață la trezire sau după
activități. Mucusul expectorat este adesea purulent.Unii pacienți rămân asimptomatici pentru
perioade lungi de timp sau par a avea infecții respiratorii acute prelung ite sau intermitențe. Alți
pacienți pot avea tușe cronică în primele săptămâni de viață sau pneumonii repetate. Bronșiolite
extensive însoțite de wheezing sunt un simptom frecvent în primii ani de viață. În timp, are loc
progresia bolii și se observă scăde rea rezistenței fizice, dispneea și imposibilitatea de creștere în
greutate sau de dezvoltare.
Exacerbarea simptomelor respiratorii , date de infecții acute respiratorii crește rată
spitalizărilor pentru tratament eficient. Dacă nu se face transplant pulm onar survin în cele din urmă
insuficientă cardio -respiratorie și decesul. Colonizarea cu B. cepacia și alte organisme MDR se
pot asocia cu deteriorare rapidă pulmonară și deces.
Rata progresiei bolii este determinantă mortalității și morbidității. Cursul bolii pulmonare
este independent de genotip. Mutațiile severe tind să se asocieze cu o progresie rapidă a bolii.
Câteva dintre mutații pot evita parțial sau chiar total afectarea pulm onară. Sexul masculin și
insuficientă pancreatică sunt asociate cu o progresie mai lentă a declinului pulmonar. (17)(18)
Complicațiile pulmonare includ atelectazia, hemoptizia, pneumotorax și cord pulmonar,
acestea apar după prima decadă a vieții.

42
Semne în prezența cărora trebuie suspicionată o Fibroză Chistică (31)

Semne generale :
 Malnutri ția (marasm)
 pubertate tardiv ă
 Semne legate de DEFECTUL SUDORAL
 luciu alb -cenusiu al pielii
 gust sarat la sarut
 crampe musculare si hipoelectrolitemie
 soc la caldura cu alcaloza metabolica

Tulburari gastro -intestinale :
 obstructie intestinala la nou -nascut (ileus meconial, dop meconial)
 obstructia intestinala distala la copilul mai mare (echivalenta de ileus meconial) ±
invaginatie intestinala
 apetit crescut/vorace ( dar nu creste!)
 scaune voluminoase, prost formate, frecvente, fetide, lucioase (diaree cronica/steatoree
s.a.)
 edeme hipoproteice
 hipoprotrombinemie (deficit de vit.K)
 flatulenta, abdomen protuberant, dureri abdominale recurente
 ficat mare/consistenta crescuta (ciroza hepatica, fara alta cauza)
 pancreatita acuta/recurenta
 DZ

Semne respiratorii (și asociate/complica ții):
 tuse recurenta/cronica, uneori persistenta, producatoare de sputa mucoasa/muco -purulenta
 hiperinflatie/emfizem; torace “in butoi”
 infiltrate pulm. recurente/persistente (mai ales in lobul superior)
 atelectazie lobara (mai ales la sugar ,LSD )

43
 tahipneea cu retractii (tiraj) costale/intercostale, respiratie zgomotoasa, wheezing
ocazional/recurent, raluri persistente
 empiem (de obicei sta filococic)
 pneumotorace (ruptura bule/emfizem)
 hemoptizie
 cianoza, alte semne de insufic. respiratorie
 degete hipocratice
 cord pulmonar cronic (tardiv)
 polipoza nazala

Semne ale aparatului reproducator :
 sterilitate masculina (azoospermie)
 infertilitate feminina

Exista in fibroza chistica semne si simptome/tablouri frecvent intalnite la pacienti sau pot
fi si semne si simptome/tablouri cu frecventa scazuta sau chiar rare.

FORME/TRASAT URI “CLASICE” DE PREZENTARE A FIBROZEI CHISTICE :
 Boala respiratorie recurenta/cronica:
◦ tuse, wheezing
◦ hipocratism digital
 Diaree cronic ă / malabsorb ție / eșecul cre șterii:
◦ steatoree
◦ Hipoproteinemie / edeme
 Ileus meconial
 Icter obstructiv (colestaza IH)
 Deshidratare hiponatremic ă
 Prolaps rectal
 Istorie familiala + de FC

44
FORME/TRASATURI RARE DE PREZENTARE A FC:
 Polipoza nazala/boala sinuzala
 Sindrom de dop meconial
 Invaginatie
 Pancreatita recurenta
 Ciroza biliara (focala) + hipertensiune portală
 Boala vezicala biliar ă
 Alcaloza metabolic ă (hipo -Na/Cl/K)
 Șoc caloric
 Deficit d e vit. A,D,E,K
 Dermatita prin deficit de Zn, acizi grasi esentiali
 Pseudotumor cerebri/hipovitaminoza A.

Diagnosticul clinic cu prezentari mai rare/atipice, dupa varst ă:
 PRENATALE (ultrasonografie prenatala)
 dilatarea intesinului sub țire, intestin fetal hiperecogen
 calcificari peritoneale
 SUGAR:
 Piele sarata (la sarut)
 Zbărcire rapida a degetelor in apa
 Wheezing recurent
 Esecul cresterii, fara steatoree manifest ă
 Colestaza prelungita (prezenta la 56% din cazurile cu ileus meconial)
 Sindrom pseudo -Bartter de pierdere de sare (hipoNa -emie/hipoK -emie,
alcaloza metabolica)
 Anemie hemolitica ± edeme prin deficit de vit E
 Bombarea FA + paralizie faciala prin deficit de vit A (pseudotumor cerebri)
 TP/INR alungit(e), prin deficit de vit. K (mai ales la cei aliment ați la sân)

45
 COPIL MIC :
 Astm
 Polipoza nazal ă
 Sinuzita recurent ă
 Prostra ție/deshidratare la caldur ă (canicul ă)
 Prolaps rectal
 Sindrom de obstruc ție intestinal ă distal ă
 COPIL MARE:
 Intoleranta la glucoza/DZ, cu: polidipsie, poliurie, scadere in greutate
 Hepatomegalie
 Ciroza hepatica/HTP, cu splenomegalie, ascita, varice esofagiene
 Statura mica/pubertate tardiva
 ADULT:
 Infertilitatea ♂/absenta congenitala bilaterala a vaselor deferente
 Prostratie la caldura

46
3.5. EXAMENE PARACLINICE IN ASTM

Diagnosticul astmului este dificil din cel puțin două motive:
 Manifestările astmatice pot fi intermitente și din această cauza subapreciate de
pacienți și medici
 Manifestările astmatice sunt nespecifice ceea ce conduce relativ des la un
diagnostic eronat (supradiagnost ic sau, mai des, subdiagnostic)

Măsurarea funcției pulmonare
Înaintea începerii unui tratament de control pe termen lung, este recomandată obiectivarea
unei anomalii funcționale pulmonare caracteristice astmului.
Măsurarea funcției pulmonare obiectivează limitarea fluxului aerian indicând severitatea,
reversibilitatea și variabilitatea acesteia și confirmă astfel diagnosticul de astm. Acest lucru este
necesar întrucât manifestările astmatice pot fi subapreciate de pacienți, în special de cei cu astm
vechi, precum și de medici. (25) (5)

Investigații obligatorii:
1. PEF-metria.
2. Spirografia
3. Testul cu bronhodilatator.
4. Testele cutanate cu alergeni (alergolog).
5. Pulsoximetria.
6. Hemoleucograma.
7. Analiza generală a sputei.
8. Electrocardiograma.
9. IgE totale și specifice
10. Examenul radiologic al cutiei toracice în 2 incidențe (la vizita primară sau la suspectarea
unei complicații).

47
Investigațiile recomandate
1. Bronhoscopia
2. EcoCG.
3. Gazimetria sîngelui arterial.
4. Evaluarea echilibrului acido -bazic.
5. Teste de provocare (de efort, Acetilcolină, Metacolină).
6. HRCT pulmonar, a mediastinului
7. Sumarul urinei.
8. Indicii biochimici serici (proteina totală, glicemia, creatinina și ureea, LDH, AST, ALT,
bilirubina și fracțiile ei).
9. Ionograma (Na, K, Ca, Cl)

Spirometrie:
 permite aprecierea severității și a reversibilității obstrucției bronșice;
 permite diferențierea de afecțiunile manifestate prin restricție.
Spirometria este metodă recomandată pentru măsurarea limitării fluxului a erian și a
reversibilității acesteia la pacienții suspectați de astm cu vârstă de peste 5 ani.
Volumul Expirator Maxim pe Secundă (VEMS) și Capacitatea Vitală Forțată (CVF)
precum și raportul lor (VEMS/CVF) constituie parametri esențiali măsurați în cursul unei manevre
expiratorii forțate. Recent au fost publicate recomandări exhaustive pentru efectuarea acestei
manevre. Creșterea valorii VEMS cu ≥ 12% sau cu ≥ 200 mL din valoarea prebronhodilatator,
după 15 minute de la administrarea a 200 -400 μg salbutamo l pe cale inhalatorie este apreciată că
semnificativă pentru diagnosticul de astm. Asmul este o boală obstructivă și constă în reducere
FEV1 în raport cu CV. (25)(51)
Raport FEV1/FVC =70 -75% cu limite variabile în funcție de vârstă.
Sindrom bronhobstructiv este definit de VEMS sub valoarea normală (80% -120%) și
scăderea indicelui Tiffeneau <75%.

48
PEF -metria:
 permite aprecierea și monitorizarea severității și a reversibilității obstrucției bronșice;
 formula de calcul al PEF -ului în procente față de va loarea prezisă = %PEF=PEF
minim al zilei date/ PEF prezis x100% ;
 variabilitatea circadiană al PEF -ului se calculează după formula:
Variabilitatea circadiană = 2 x(PEFvesperal – PEFmatinal)/(PEFvesperal + PEFmatinal) X
100%. cu ajutorul unui peakflowmetru constituie o metodă alternativă de evaluare a limitării
fluxului aerian în astm. Peakflowmetrele moderne sunt ieftine și portabile, fiind ideale pentru
folosirea la domiciliu sau în unele cabinete medicale. Măsurarea PEF nu e ste însă la fel de fiabilă
ca spirometria în determinarea limitării fluxului aerian, din acest motiv fiind recomandată in
absența spirometriei .
Creșterea PEF cu peste 60 L/min sau peste 20% din valoarea prebronhodilatator la 15
minute după administrarea a 200-400 μg salbutamol pe cale inhalatorie reprezintă pragul de
semnificație pentru diagnosticul de astm . (33)
Variabilitatea funcției pulmonare poate fi pusă în evidență prin măsurători repetate ale
PEF; în mod obișnuit PEF este determinat dimineața la tr ezire înainte de administrarea unui
bronhodilatator și seara imediat înainte de culcare . Variabilitatea diurnă a PEF poate fi definită
prin (PEFmax -PEFmin)/PEFmax. Prezența unei variabilități PEF > 20% (și o diferență minimă de
60 L/min) ideal în cel puți n 3 zile pe săptămână pentru cel puțin două săptămâni, este înalt
sugestivă de astm7. Acest test este relativ specific, dar puțin sensibil. Monitorizarea PEF este utilă
pentru evaluarea controlului în cadrul unui program de auto -management al astmului.
Mon itorizarea PEF este utilă pentru identificarea factorilor declanșatori ai astmului, în
mediul domiciliar și ocupațional; în acest scop sunt necesare multiple determinări pe 24 de ore
pentru a identifica legătura dintre agravarea funcției pulmonare în relaț ie cu o anumită expunere
domiciliară sau de la locul de muncă.(33)(34)
Masurarea PEF poate fi folosita pt diagnosticul astmului daca:
 PEF crește cu >15% la 15 -20 min după administrarea unui B2mimetic cu acțiune de scurtă
durata
 PEF scade cu > 15% la 5 min după un efort standardizat
 Pef variază cu >20% în decursul unei zile

49
Examenul radiologic toracic
 este obligatoriu doar la primele accese cînd diagnosticul nu este definitivat.
 în criza de astm – semne de hiperinflație pulmonară (diafragmă aplatizată cu mișcări
reduse, hipertransparența cîmpurilor pulmonare, lărgirea spațiului retrosternal,
orizontalizarea coastelor).
 în astmul sever poate fi indicat pentru depistarea complicațiilor bolii (pneumotorax,
pneumomediastin, atelectazii prin dopuri de mucus) s au a afecțiunilor asociate
(pneumonii, pneumonite etc.). (25)(53)
Teste farmacologice :
 testul cu β 2-agonist (testul bronhodilatator) – valorile spirografice sau ale PEF -metriei
efec-tuate la 15 minute după inhalarea unei doze de β 2-agonist cu acțiune rapidă sînt
com-parate cu cele obținute înainte de inhalare; creșterea valorilor VEMS -ului ≥ 12%
sau PEF ≥ ≥ 20% arată o reversibilitate a obstrucției și este sugestivă pentru astm.
Testul de efort
 spirografia (PEF -metria) se face ini țial și la 5 -10 minute după terminarea unui efort
fizic nestandartizat ( 6 minute de alergare sau exerciții fizice), dar suficient pentru a
spori semnificativ frecvența pulsului (pînă la 140 -150 / min). Scăderea VEMS ≥12%
sau PEF ≥ 20% este sugestivă pentru astm (bronhspasm de efort). Acest test este relativ
specific, dar este puțin sensibil. Întrucât poate induce manifestări astmatice
semnificative, se recomandă a fi efectuat doar sub supravegherea unui medic
specialist.(32)
Examenul de spută
 eozinofilele (în proporție de 10 -90%), cristalele octoedrice de lipofosfolipază Charcot –
Layden, sugestive pentru AB atopic.
 spiralele Curschmann (aglomerări de mucus)
Evaluarea non -invazivă a inflamației bronșice din astm poate fi realizată prin analiza sputei
induse cu soluție salină hipertonă (în special citologia diferențială cu numărarea eozinofilelor și
neutrofilelor) și a oxidului nitric (NO) din aerul expirat10. Rolul numărului de eozinofile din spută
și al concentrației NO din aerul expirat în dia gnosticul astmului nu a fost evaluat prospectiv, dar
acești parametri sunt în curs de validare pentru a fi folosiți în optimizarea tratamentului
antiastmatic.(32)(35)

50
Hemograma arată eozinofilie în unele cazuri.
Imunoglobulinele
 IgE totale serice crescu te în astmul atopic.
 IgE specifice crescute la un anumit alergen.
Teste cutanate cu aplicarea alergenilor :
Scarificarea tegumentară de 4 -5 mm, cu aplicarea unei picături de alergen standard în
concentrație de 5000 U/ml (1 unitate = 0,00001 mg azot proteic/1 ml).
Măsurarea statusului alergic
Prezența atopiei sau a unei boli atopice (în special rinita alergică) crește probabilitatea
diagnosticului de astm la cei cu simptome sugestive, dar absența lor nu exclude diagnosticul de
astm. Prezența sensibilizării la un anumit alergen (demonstrată prin testare cutanată sau măsurarea
IgE specifice în ser) poate ajuta la identificarea unui factor declanșator al manifestărilor astmatice,
dar această legătură cauzală necesită confirmarea prin anamneză a prezenței expunerii și a
declanșarii simptomelor după expunere la acel alergen.
Diagnosticul statusului atopic se obține prin testare cutanată, de obicei prin metoda prick ;
această metodă este simplă și rapidă, ieftină, și cu sensibilitate foarte mare, dar incorect efectuată
poate conduce la rezultate eronat e. Determinarea IgE specifice în ser nu aduce informații
suplimentare și este mai scumpă. Determinarea IgE totale serice nu este utilă pentru diagnosticul
statusului atopic. Provocarea alergenică pe cale inhalatorie este folosită în mod excepțional,
aproap e exclusiv pentru astmul ocupațional.(32)
Evaluarea globală a schimbului gazos:
 este necesară la pacienții cu semne de insuficiență respiratorie, la cei cu SaO 2 sub 90%.
Testul de provocare bronșică cu metacolină sau histamină
 este rezervat cazurilor cu simptome sugestive de astm, dar cu funcție pulmonară
normală la determinări repetate. Evidențierea unei hiperreactivități bronșice definită
prin PC 20 , adică concentrația de metacolină / histamină care determină o scădere cu
20% a VEMS față de valoarea i nițială. (PC20) < 8 mg/mL este sensibilă în diagnosticul
astmului dar este puțin specifică (figura 3). Astfel un test (corect efectuat) negativ
exclude diagnosticul de astm în timp ce unul pozitiv nu certifică diagnosticul întrucât
hiperreactivitatea bronș ică nespecifică este prezentă și la persoane indemne de astm,
dar cu rinită alergică sau BPOC. (5)

51
3.6. EXAMENE PARACLINICE IN FIBROZĂ CHISTICĂ

Progresele în cunoașterea bolii, în special în ce privește substratul genetic și mecanismele
moleculare patogenice implicate, au condus la o nouă abordare a ceea ce presupune diagnosticul
MV, respectiv identificarea mutațiilor implicate, atât din perspectiva relației genotip -fenotip, adică
a posibilității aprecierii obiective a prognosticului, cât și din perspectiva a plicabilității terapiilor
moderne. Deci, practic, la ora actuală diagnosticul MV presupune asociarea metodelor clasice
(testul sudorii), cu efectuarea testelor genetice.

1) Radiografia pulmonară ce poate arata :
 Bronșită, sindrom bronhoobstructiv, distensie toracică cu emfizem, hipertransparență
pulmonară, mai expresivă în sectoarele apicale
 Opacități reticulo -nodulare confluente, opacități alveolare, segmentare, focare confluente
 Atelectazii segmentare, subsegmentare “în bandă” cu caracter fugace și recidiva nt
 Pneumofibroză în segmentele bazale
 Hiperinflație precoce și persistentă
 Imagine reticolo -nodulară a desenului pulmonar
 Deformații bronșice, bronșiectazii, bronșiectazii “în buchet” cilindrice, ampulare,
sacciforme (se afectează mai des lobul superior dr ept)

2) Spirometrie
 Tulburări obstructive și restrictive, severe
– Testul de reversibilitate bronșică cu bronhodilatator
– Scintigrafie pulmonară
 Reducerea sau lipsa perfuziei pulmonare în sectoarele cu pneumofibroză, fibroatelectazii,
bronșiectazii sacciforme

52
Fig 7. Radiografie toracica a un ui pacient cu fibroza chistica avansata. Se observa
hiperinflatia, ingrosarea peribronsica si infiltrate bilaterale cu bronsiectazii evidente in
special in lobii superiori.

Sursa: (http://emedicine.medscape.com

3) HRCT pulmonară
 Fenomene cronice bronhopulmonare avansate cu emfizem, atel ectazii, bronsiectazii,
fiboza, s cleroză pulmonară.
 Evidențierea perioadei de acutizare sau remisie (eficaci tatea tratamentului antibacterian) a
procesului pulmonar
 S-a observat sensibilitatea crescută a HRCT față de spirometrie în detectarea modificărilor
pulmonare și observarea severității. Acest tip de test poate ajută clinicienii în a identifica
pacienți la risc de progresie a bolii pulmonare.
 Utilă în observarea extensiei bronsiectaziilor și monitorizarea prezenței sau a progresiei
bolii

53
Fig 8. (A-D): HRCT a unui pacient cu Fibroza chistica si Bronsiectazii (A) CT Axial arata
modificari precoce de bronsiectazii (triunghi negru). (B) Dop de mucus in subsegmentul
lingular (sageata deschisa). (C) Bronsiectazii extinse in lobul superior drept cu cavitati
saculare posterior. (D) Aerare pulmonara si madificari buloase in lobii superiori.

Sursa: prel uat din Venkatraman Bhat1, Atiqa Abdul Wahab2, Kailash C Garg3, Ibrahim
Janahi2, Rajvir Singh4 (http://www.ijri.org )

4) ECG, EcoCG
 Semne de cord pulmonar
 Determinarea hipertensiunii pulmonare secundare

5) Lavaj bronhoaleveolar
Este considerat Gold -standardul de technici de eșantionare a cailor respiratorii. La fel că și
în spută,lavajul prezintă citokine proinflamatorii,celule și proteaze și o scădere de citokine
antiinflamatoare și antiproteaze. Un studiu recent arată o corelație ma i bună între spută și lavajul
bronheolar (cel din bronhii și bronhiole) față de lavajul din alveole. Studiul BEAT recent publicat,
arată scăderea neutrofilelor în lichidul de lavaj, la copii cu boală ușoară după 18 luni de tratament
cu rhDNase, demonstrând efectul antiinflamator al acesteia.

54
Lavajul atât cel bronhoscopic cât și cel non -bronhoscopic este un test invaziv, ce nu poate
fi repetat la perioade scurte de timp. Una din reacții averse posi bile, deși rare este febra.(18)

Screening Neonatal
6) Testul sudorii
A fost descris prima dată în 1959 și rămâne Gold standardul pentru diagnosticul FC. La
majoritatea pacienților ce prezintă caracteristici tipice și mutații CFTR identificate, testul sudorii
a pus diagnosticul.(17) În formele atipice, nivelurile d e clorură din transpirație pot fi în intervalul
intermediar și există exemple rare de pacienți cu CF, confirmați prin teste genetice, care au un test
al sudorii normal. Există o serie de alte boli rare (uneori rapoarte de cazuri unice) care au fost
asociat e cu un test pozitiv de transpirație, dar de obicei acestea se disting clar prin caracteristicile
lor clinice. (18)(60). Cea mai frecventa cauza a unui test de transpirație fals pozitivă este lipsa de
experiența a operatorului, urmată de pielea eczematoasă uscată la pacient.
Testul standard de transpirație (tehnică Gibson și Cooke) necesită abilități și îngrijire și ar
trebui efectuată de laboratoare acreditate. Transpirația localizată este stimulată de ionoforeză
pilocarpinei în piele și colectată la o rat ă standardizată. Recomandările privind procedurile de
testare a transpirației și măsurile de precauție sunt publicate, iar testarea trebuie să fie efectuată de
personal cu experiență folosind metodologii standardizate.(36)
Testul de transpirație poate fi e fectuat în mod fiabil după vârstă de 2 săptămâni la sugari
cu greutate mai mare de 3 kg, care sunt în mod normal hidratați și fără boli sistemice semnificative.
În primele 24 de ore după naștere la copii născuți la termen, valorile electrolitilor din sudoa re pot
fi în mod tranzitoriu ridicate. După prima săptămâna apare o scădere a nivelelor și valoarea
crescută poate fi interpretată pentru a confirmă diagnosticul de CF.
Clorură este analizată la alegere. O concentrație de clorură de transpirație mai mare de
60 mmol / l este considerată pozitivă, iar nivelurile sub 40 mmol / l sunt probabil în intervalul
normal, iar CF este puțin probabil, deși nu este exclus. Limita inferioară a scăzut și mai mult de
unele autorități, deoarece experiență crescândă arată anoma lii legate de CFTR cu clorură de
transpirație în intervalul 30 -60 mmol / l. Valori intermediare între 30 -60 mmol/L pot fi asociate cu
orme de FC atipice și ncesita să ie interpretate cu prudență. Unii adulți, sanatatosi pot avea valori
în intervalul interm ediar. Nivelul testului peste 150 mmol/L nu este fiziologic ceea ce necesită

55
repetarea testului. Un test fals pozitiv la un copil cu malnutriție severă sau bolnav critic în terapie
intensivă necesită precauție de interpretare și o urmărire atentă a acestui a.(35)

Tab. 1. Criterii clinico -anamnestice care impun efectuarera testului sudorii .(35)

Manifestari sino-pulmonare Manifestări
digestive Altele
– tuse cronică
– wheezing recurent
– pneumopatii recidivante
– hiperinflație precoce si
persistentă
– atelectazie cu caracter fupace și
recidivant la nou -născut
– infecții respiratorii repetate și
trenante (în special cu Stafilococ
aureu și Pseudomonas)
– polipoză nazală
– sinusite recidivante – ileus meconial
– icter colestatic neonatal
– diaree cronică cu steatoree
– prolaps rectal recidivant
– vărsături inexplicabile
– sindrom dureros abdominal
recurent(sindrom de obstrucție
intestinală distală)
– pancreatită recurentă
– ciroză si hipertensiune portală
– apendice mucoid infiltrat
– invaginație intestina lă recurent
sau la vârstă necaracteristică – istoric familial de MV
– frați decedați ca nou -născuți
sau sugari, fără diagnostic
– gustul sărat al sudorii
– cristale de sare pe tegumente
– staționare ponderală sau
creștere lentă
– sindrom de pierdere de sa re
– șoc de căldură
-diateză hemoragică,
hipoprotrombinemie
neonatală(deficiență de vit. K)
– edeme(hipoproteinemie)
– anemie hemolitică(deficiența
de vit. E)
– fontanela bombată, cecitate
nocturnă (deficiența de vit. A)
– calcificări scrotale
– azoospermie obstructivă
– pubertate întârziată
– hipocratism digital

56
7) Testul meconial
Prin estimarea albuminei meconiale utilizând reacția de culoare a albuminei cu
tetrabromfeniletilester (BM -test) utilizat în screeningul neonatal dar în prezent nu mai este
utilizat.(32)

8) Dozarea tripsinei fecale
Se utilizează ca substrat L -bentoil -arginin -beta-nitroanilina, acest test a scăzut procentul
reacțiilor fals pozitive obținute prin testul meconial. (32)(40)

9) Teste radioimune
Nivelul crescut al tripsinei imunoreactive (TIR) în sângele nou -născutului, inclusiv a celor
cu nivele de tripsină normale în meconiu este pasul următor în diagnosticul FC. Screeningul NN
pentru FC în SUA se face prin Tripsinogen imunoreactiv, ca test pri mar. Prezența nivelelor mari
de TIR, o proteină pancreatică tipic crescută la copii cu FC. În fibroză chistică, dopurile de mucus
pot obstrucționa canalele pancreatice, împiedicând astfel tripsinogenul să ajungă în intestine.
Nivelul tripsinogenului imunor eactiv în sânge va fi ridicat la nou -născuții cu fibroză chistică, dar
un rezultat pozitiv trebuie confirmat prin alte teste, deoarece există un procent ridicat de rezultate
fals pozitive (rezultate pozitive datorate altor afecțiuni decât fibroză chisticas i(sau creșteri
temporare al nivelului TIR).Valori pozitive find peste 80μg/ml (media valorii normale este
45μg/ml). (38)(39)

10) Diferența potențială nazală (trans -epitelială)
Transportul activ de ioni, în primul rând de ioni de calciu și clorură, prin epiteliul repirator,
care este un strat de celule ce căptușește cavitatea nazală, generează o diferența de potențial (DP)
care poate fi măsurată. Transportul anormal de sodiu și c lorură prin epiteliul respirator al
pacienților cu fibroză chistică este asociat cu un model diferit al diferenței de potențial nazal, prin
comparație cu epiteliul persoanelor normale. Prin tehnică testării DPN se examinează trăsăturile
particulare ale ace stei diferențe de potențial, pentru a ajută la punerea diagnosticului de fibroză
chistică (FC). Diferența potențială (PD) în tensiunea măsurată de la mucoasa nazală și citirea
obținută de un electrod de referință introdus în antebraț corelează cu mișcarea de sodiu pe
membranele celulare, care este o funcție fiziologică redată anormal printr -o mutație CFTR. PD -ul

57
nazal (NPD) este un test sensibil al transportului de electroliți care poate fi utilizat pentru a susține
sau respinge un diagnostic de CF.
O valoa re anormală este de 1,8 -53 mV. Atunci când măsurătorile sunt repetate după
perfuzarea mucoasei cu amilorid pentru a bloca un canal de sodiu epitelial, scăderea PD este mai
mare la pacienții cu fibroză chistică (73%) decât la subiecții martor (53%). Perfuzi a ulterioară cu
soluție fără clor și izoproterenol produce o creștere accentuată a PD la subiecții normali, dar are
un efect redus când funcția CFTR este anormală. Că urmare a lipsei echipamentelor disponibile în
comerț și a dificultăților practice cu măsu rarea NPD, acest test este efectuat în doar câteva centre
de cercetare pentru a diagnostica CF la pacienții la care diagnosticarea este dificilă sau un test de
transpirație nu este posibil din cauza unor probleme de piele.

Diagnosticul genetic
Identificar ea ambelor alele patologice constituie confirmarea absolută a diagnosticului.
Abordarea metodologiei de diagnostic genetic are mai multe fațete, aplicabile în funcție de
posibilitățile economico -financiare, respectiv diagnostic genetic postnatal și prenata l.

a) Diagnostic prenatal
Trebuie subliniat că diagnosticul genetic prenatal pentru FC nu este un test screening. Este
obligatorie cunoașterea alelelor patologice ale ambilor genitori. De aceea, această modalitate de
diagnostic se adresează familiilor care a u sau au avut copii cu FC și doresc încă un copil.
Diagnosticul prenatal permite clinicianului să se pregătească pentru nevoile medicale și
psihologice ale părinților, fătului și nou -născutului înainte, în timpul și după naștere. Analize
CFTR non -invazive includ tehnici de periaj bucal pentru a recupera ADN din celule.
Această tehnică poate fi utilizată pentru a determina starea de purtători a părinților unui făt
cu CF suspectat pe baza constatărilor ecografice ale ileusului meconial. (38)(60)
Aceste teste sunt foarte specifice și se îmbunătățesc. Un teste comun pentru 97 dintre cele
mai frecvente mutații ale CF. Deși există mai mult de 1600 de mutații ale CF, cele 97 de mutații
acoperite de acest test reprezintă 98% din mutațiile responsabile pentru boală. În plus, rezultatele
cu acest test sunt disponibile în 5 -8 zile, față de 2 -3 săptămâni cu secventierea genetică completă.

58
Testele de screening nu monitorizează toate mutațiile ci doar pentru câteva dintre cele mai
frecvente mutații genetice. Prin urmare, e ste important să se înțeleagă implicațiile rezultatelor
pozitive sau negative, în funcție de marca testului de screening utilizat.
Amniocenteza poate oferi o evaluare fetală ulterioară când ambii părinți au identificat
mutații ale CF(39). Atunci când numai unul sau niciunul dintre părinți nu are o mutație a CF
identificată, dar cuplul are un copil anterior cu CF, starea fătului poate fi prezisă prin analiză
polimorfismului lungimii fragmentelor de restricție (RFLP). Materialul genetic de la ambii părinți,
fratele afectat și fătul trebuie să fie disponibile pentru testarea RFLP. Dacă rezultatele prezic CF
la făt, trimiterea la o unitate de îngrijire terțiară facilitează consilierea genetică și consultarea cu
specialiști în medicină maternă -fetală.
Dacă analiz ele ADN sau testele de amniocenteza sunt refuzate sau dacă rezultatele sunt
nediagnosticale, autorii recomandă monitorizarea ulterioară sonografica la intervale de 6
săptămâni. Testul vilozitatiilor corionice se poate face după a 9a săptămâna de sarcina.
Amniocenteza se face între 15 -20 de săptămâni de sarcina. Produsii obținuți sunt analizați
prin electroforeză capilară fiind reprezentați prin peak -uri de fluorescentă. Aceste teste permit
detectarea a 32 de mutații, fiind posibilă de asemenea și discrimi narea între heterozigoti și
homozigoți. În plus, sunt detectate și polimorfismele 5T -9TG, 5T -10TG, 5T -11TG, 5T -12TG, 5T –
13TG, 7T și 9T. Variantele 5T -12TG și 5T -13TG sunt considerate a fi implicate în CBVAD
(Congenital Bilateral Absence of the Vas Deferens – Absența Bilaterală Congenitală a Vaselor
Deferente) și în formele atipice de fibroză chistică. (39)

b) Diagnostic postnatal
Este recomandat să se realizeze la toți bolnavii, dar absolut obligatoriu în următoarele
circumstanțe(39):
– tablou clinic caracteris tic, dar cu testul sudorii la limita sau normal;
– tablou clinic necaracteristic, dar cu testul sudorii pozitiv;
– nou-născuții pozitivi la screeningul cu TIR.
Testul genetic negativ nu exclude boală. La ora actuală se cunosc peste 1000 de alele. În
acest context, pe piață există mai multe truse de diagnostic, care pot identifica cele mai frecvente
mutații pentru o anumită zona geografică sau grup populațional. P acienții suspecți de FC cu
obstrucție intestinală neonatală trebuie testați cât mai repede posibil. De la 75 la 80% din pacienții

59
de sex masculin ce prezintă Absența Bilaterală Congenitală a Vaselor Deferente s -a demonstarat
că prezintă mutații CFTR. La bă rbații adulți azoospermia în lipsa altor cauze (vasectomie), oferă
dovezi coroborate suplimentare pentru diagnosticul de CF. Rezultatele sunt confirmate de analiză
spermatologica prin biopsie testiculară. Pentru cazurile cu adevărat suspecte se poate apela la
metode complexe de analiză genetică a ADN -ului (secventializare). Acest fapt implică o
infrastructură și metodologie complexe. (39)

c) Sfat genetic
Riscul de recurentă pentru descendenții unui cuplu având un copil afectat sau pentru cel al
părinților pur tători (stabiliți prin studiu molecular) este de ¼. Probabilitatea de a fi heterozigot
(purtător clinic sănătos al genei MV) este de 2/3 pentru frații și surorile bolnavului. Identificarea
mutației prezente la aceștia permite precizarea statutului lor și e ste interesantă doar în cadrul unui
proiect de căsătorie, când investigarea trebuie completată cu cea a partenerului.
Screeningul heterozigoților reprezintă o modalitate optimă de scădere a morbidității și
mortalității prin MV. (17)(35)

60
Capitolul 4 ASTMUL ÎN FIBROZĂ CHISTICĂ

Deși s -a stabilit că mulți pacienți cu fibroză chistică prezintă simptome “asthma like”,
relația dintre cele două boli rămâne încă un subiect de dezbatere. Pentru a diagnostica astmul în
FC este nevoie de evidențierea unor combinații de simptome, semne și investigații. (40)
Studiile internaționale epidemiologi ce au estimat o prevalența a astmului de 17% -19% în
pacienții cu fibroză chistică . Este încă în discuție dacă purtătorii fibroză chistică , chiar și cei cu o
singură copie a genei mutante din fibroză chistică pot avea un risc crescut de a face astm. (40)
Rolul atopiei în progresia fibrozei chistice rămâne neclar dar studiile sugerează că această
poate influență apariția de cormobiditati cu ar fi astmul în fibroza chistică sau aspergiloză alergică
bronhopulmonară. Recunoașterea astmului la pacienții cu fibro ză chistică nu este întodeauna ușor
dar indentificarea markerilor atopici favorizează diagnosticul. (41)
În urma unor rapoarte a fost observată o creștere a prevalenței de atopii în pacienții cu
fibroză chistică vs. populația generală. Acestea au fost susț inute de pozitivarea testelor pick,
nivelele crescute de IgE .(41)
Răspunsul major alergic al pacienților cu fibroză chistică este la Aspergilus Fumigatus dar
și la alți alergeni: Cladosporium herbarum și Alternaria alternate. În ultimele studii s -a observ at că
rată de sensibilitate la praf, polen se apropie de cea a populației generale iar prevalența la alergii
în FC crește progresiv odată cu vârstă. (41) O reacție la Aspergilus nu denotă întotdeauna atopie
și nu ar trebui să facă parte din screeningul ato pic al fibrozei chistice. (43)
Studiile raportează o prevalența a alergiilor la pacienții cu FC de la 16% -24%. Un studiu
din Mexic făcut pe 30 de pacienți cu fibroză chistică arată că 26,6% aveau alergii respiratorii
diagnosticate atât clinic cât și paracl inic. Aproximativ 40% aveau teste prick pozitive la cel puțin
un alergen și cel mai des întâlnit era Aspergilus Fumigatus (25% din cazuri).(41)
Este bine cunoscut c ă un număr mare de pacienți cu fibroză chistică raportează simptome
care sugerează boli de t ip alergic cu sau fără diagnostic anterior de astm, rinită alergică sau eczemă.
Coexistența alergiilor respiratorii sub formă de astm bronșic, rinită alergică sa u ambele este adesea
prezenta in fibroză chistică . Recunoașterea acestor boli v -a contribui la o mai bună abordare a
pacienților și creșterea calității vieții acestora. Există controverse în ceea ce privește rolul atopiei
în fibroza chistică , necesită cunoașterea în amănunt a fenomenului de hipersensibil itate și a
răspunsului imuno -inflamator. (41)

61
Fibroza chistică și astmul nu sunt întodeauna ușor de diferențiat. Wheezingul atât la
pacienții cu astm cât și la cei cu fibroză chistică implică edem al mucoasei respiratorii, obstrucție
mecanică prin acumular e de secreții, contracția muschiilor netezi respiratori și colaps dinamic
respirator. Apare frecvent în ambele patologii, de aceea este dificil de a determina care pacienți
prezintă concomitent a stm și care prezintă wheezing ca rezultat la fibroză chistică . Unele simptome
au puțină relevanță pentru pacientul cu fibroză chistică. De exemplu, un istoric de wheezing este
important, dar nespecific și cei mai mulți pacienți cu fibroză chistică au tus e recurentă chiar dacă
au sau nu astm.
Probabil cei mai import anți indicatori sunt: un istoric familial de atopie (inclusiv astmul)
și un istoric personal de eczemă și rinită alergică. Examenul clinic nu este de ajutor, hiperinflația
este comună atât în astm, cât și în fibroza chistică . (3,5,6) Semnele clinice precoc e includ creșterea
diametrului anteroposterior al toracelui, hipersonoritate generalizată, raluri crepitante groase
difuze sau localizate. Cianoză este un semn tardiv. (41)(42)
Patogeneză obstructiei cailor aeriene și a wheezingului din FC invocă câteva me canisme
care se suprapun: edemul mucoasei cailor aeriene secundare infecției și inflamației cronice,
obstrucția mecanică prin secreții vâscoase anormale, co ntracția musculaturii netede a căilor
aeriene determinată de stimularea mediatorilor inflamației el iberați de organismul gazdei. (41)(42)(43)
Hipereactivitatea bronșica este comună în fibroza chistică , indiferent de vârstă deși
mecanismul de baza nu este cunoscut. Este posibil ca tendința astmului atopic să contribuie la
unele mecanisme patologice. (42)
Hiperreactivitatea bronșica este tipică dar nu exclusivă astmului și deși este întâlnită și la
pacienții cu fibroză chistică în special la cei cu funcție pulmonară scăzută, mecanisul de baza este
încă în discuție. Chiar și rolul atopiei în fibroză ch istică trebuie clarificat. (41)
Testele de HRB nu se fac de rutină în pediatrie. HRB la histamină sau methocolina este
întâlnită la cel puțin 40% dintre pacienții cu fibroză chistică . (4,9) Dacă HRB este măsurată în
fibroză chistică utilizând teste de prov ocare, mulți pacienți manifestă perioade de creștere a
reactivității bronșice , în special în timpul și imediat după, o exacerbare infecțioasă. (1,6,9)
Hiperresponsivitatea căilor aeriene în fibroză chistică diferă în răspunsul la bronhospasmul indus
de histamină,care este reversibil la ipratropium la pacienții care nu au astm, în timp ce
ipratropiumul nu este eficient în reversibilitatea bronhospasmului indus de histamină la pacie nții

62
cu simptome concomitente de astm. Acest lucru sugerează că HRB la pacienții cu fibroză chistică
este mediată vagal și este rezultatul afectării cailor aeriene datorate bolii pulmonare de baza. (10)
Răspunsul la stimuli indirecți cum ar fi soluția sal ina hipertona sau exer cițiul fi zic este
diferit în fibroză chistică, deoarece pacienții prezintă de obicei bronhodilatație după astfel de
provocări. (10) Testarea la efort are un rol important în evaluarea ambelor afecțiuni. Diferențele
între răspunsul la efort fi zic în ambele condiții sunt importante. În astm, după o perioada tranzitorie
normală de bronhodilatatie, apare progresiv bronhoconstricția și este maximă la 5 -10 minu te după
oprirea efortului. Simp tomele de obicei dispar între 15 -30 de minute și f uncția pulmonară revine
la norm al între 30 -60 de minute.
În fibroza chistică este o creștere marcată a debitului expirator maxim de vârf (PEF) în
timpul exercițiu -lui, care este cu atât mai exagerată la cei cu boală pulmonară mai gravă. După
efortul fi zi c,scăderea PEF este mai puțin extinsă decât în astm. Probabil principala cauza a acestor
rezultate este instabilitatea cailor aeriene din fibroză chistică. (1,4,6,10,11)
Toți pacienții cu fibroză chistică ar trebui testați pentru a vedea dacă spirometria s e
îmbunătățește după utilizarea unui bronhodilatator (ex. salbutamol, terbu talină sau ipratropium
bromide) în aerosol sau nebulizari (11).(43)
Unele studii susțin legătură strânsă între atopie și hipereactivitatea bronșica iar alți autori
susțin că nu rep rezintă un factor de risc semnificativ pentru a dezvoltă hiperreactivitate bronșica
la pacienții cu fibroză chistică.(41)
Pacienții cu fibroză chistică prezintă câțiva factori de risc ce pot influență progresia atopiei
prin creșterea permeabilității mucoa sei bronșice. Sistemul secretor IgA defect și captarea de Ag în
zone pulmonare infectate în asociere cu disfuncție ciliară, vor determina un acces crescut pt Ag
prin trahee și bronhii, favorizând constant producția de IgE.Teoriile arată că alergiile contri buie la
patogenia pulmonară și de asemenea că infecțiile pulmonare severe facilitează sensibilizarea la
alergeni.(41)
Investigațiile pentru fibroză chistică pe modelele de șoareci și porci au arătat din punct de
vedere al mecanismului că pierderea CFTR ind ependent de inflamație sau infecții poate contribuii
la tonusul musculaturii netede, sugerând rolul sau în obstrucția cailor respiratorii observată la
oameni.(40)
Recent, studiile pt CFTR heterozigot pe epiteliu de porc au arătat o reducere a secretiei de
HCO3, o scădere a pH -ului lichidului de pe suprafață cailor respiratorii și afectarea propietăților

63
de apărare ale gazdei la nivelul cailor respiratorii. Aceste rezultate pe modelele animale pot ajută
la înțelegerea mecanismelor asociate riscului cresc ut pentru astm la pacienții cu fibroză chistică ,
demonstrat în studii de Nilsen și Shueltz.(40)
Încă nu există un cons ens în descrierea astmului în fibroza chistică . Obstrucție respiratorie
acută ce răspunde la bronhodilatatori în special cele induse de alergeni sezonieri poate fi un
indicator (valabil dar și failibil). Datele de laborator (eozinofilia și nivele crescute de IgE) sunt și
ele valori limitate. Un istoric personal de eczemă sau rinite alergice, antecedente heredocolaterale
de atopie sau astm, sunt probabil cei mai buni indici de predicție a astmului.(41)
Testele de spirometrie standard deși sunt utile în estimarea severității bolii pulmonare, nu
pot fi utilizate în diagnosticul astmului la pacienții cu fibroză chistică . Cauza ineficacității te stelor
pulmonare în pacienții cu fibroză chistică suspecți de astm este dată de gradul de variabilitate a
funcției pulmonare măsurate.(41)
Spirometria standard poate indică prezența obstructiei de cai aeriene. Nu diferențiază însă
obstrucția determinată de un astm concomitent de cea determinată de boală pulmonară din FC.
Măsurarea funcției cailor respiatorii mici, cum ar fi debitul expirator maxim la 25% din capacitatea
vitală, nu este de ajutor deoarece tendința este la scădere la cei mai mulți pacienți și această este
relativ variabilă.
Măsurarea debitului expirator maxim de vârf (PEF) este adesea folosit, cu excepția fibrozei
chistice, unde obstrucția interesează în principal căile aeriene mici și medii. Sc ăderea PEF este un
semn tardiv.(2-6) Bodyplethism ografia poate da informații suplimentare, inclusiv gradul de
hiperinflație și rezistență cailor aeriene, dar nu este specifică astmului din fibroză chistică. (4,6) (43)
Astmul și fibroză chistică nu diferă doar clinic dar și din punct de vedere al procesul ui
imunologic. În FC procesul imun este condus de neutrofile iar în astm cu precădere de eozinofile
și limfocite cu nivele crescute de NO. În formele severe de astm pot fi asociate și cu neutrofile în
procesul imun. Răspunsul imun de tip Th2 este caracteri stic astmului în timp ce FC nu se potrivește
în patternul Th1/T h2. Inflamatia cronică respiratorie constituie un factor deterinant pentru
hiperreactivitatea bronsica și în ciuda similarităților între inflamatia din Fc și astm, mecanismele
imunopatologice s unt considerate diferite.(41)
În trecut, unii autori au sugerat un fond comun genetic ce leagă astmul și fibroza chistică ,
sugerând că atopia la pacienții cu fibroză chistică poate rezultă din aceleași defecte genetice

64
responsabile în fibroza chistică . Cu toate acestea, studiile care au încercat să identifice asocierea
dintre astm și mutațiile din gena CFTR au condus la rezultate antagonice.(41)

Un studiu efectuat în 2008 evidențiază că deși riscul relativ de astm nu diferă între CF
heterozigot și CF ne -heterozigot, valorile FEV1 și Fev1/FVC erau scăzute la purtători, sugerând
că din punct de vedere al testelor funcționale respiratorii, heterozigotismul poate fi asociat cu un
profil obstructiv pulmonar silențios.(41)
Printr -un studiu din Copenhaga, Dahl et al. s-a observat că CF ∆F508 heterozigot poate fi
suprareprezentat la indivizii cu astm și poate avea o funcție pulmonară scăzută față de cei
nepurtători. Mai departe, ∆F508 heterozigot în context de predispoziție familială la astm poate fi
asociat cu o degradare anuală a FEV1.(41)
Este important de recunoscut astmul în fibroză chistică , poate să conducă la un control mai
bun asupra simptomelor. ESCF subliniază importantă diagnosticului astmului în fibroză chistică
și faptul că influențează tratamentul î n special utilizarea de inhalatori corticosteroizi. S-a observat
că pacienții cu fibroză chistică arată un grad de răspuns la bronhodilatatoare indiferent dacă au
astm sau nu.(41)
Pacienții cu fibroză chistică și astm concomitent, se manifestă cu simptome acute recurente
de dispnee care răspund impresionant la administrarea inhalatorie de β2 -agonisti și/sau
corticosteroizi sistemici (8). Totuși mulți alții au un grad de reversibilit ate la bronhodilatatori în
absența unui răspuns clinic bun la tratamentul antiasmatic. În contrast cu cei cu astm, exercițiul nu
induce bronhospasm și poate chiar cauza bronhodilatație la pacienții cu fibroză chistică care au
răspuns la bronhodilatator, în absența astmului.(43)
În concluzie există dovezi puternice care să susțină aceea că statusul atopic poate influență
prezența cormobiditatilor la pacienții cu fibroză chistică , exemplul fiind astmul în fibroză chistică .
Suprapunerea între simptomele bolii pulmonare din fibroză chistică și cele din astm și
faptul că ambele condiții sunt caracterizate de reactivitate bronsica, obstrucție variabilă a cailor
respiratorii și exacerbări infecțioase, complică precizia diagnosticării astmului în fibroză chistică.
Factorii susțin diagnosticul de astm în fibroză chistică sunt: istoricul de wheezing recurent,
istoricul familial pozitiv de atopie, istoricul de atopie al pacientului (eczemă, febra fanului, alergii
alimentare), teste prick cutanate și teste RAST din ser pozitive (cu excepția Aspergillus), valori

65
crescute în ser ale IgE (cu excepția ABPA). Testarea funcției pulmonare (spirometrie,
reversibilitate la bronhodilatator, hiperreactivitatea bronsica).

Cu toate acestea, este încă dificil de determinat cine are fibroză chistică și astm și cine are
simptome asemănătoare astmului, de expir prelungit, wheezing și raluri crepitante cauzate de
inflamația pulmonară de baza. Indiferent dacă wheezingul este datorat unui astm concomitent sau
nu, tratamentul urmează progre sia standard folosită în astm. Oricare ar fi terapia prescrisă de
medic, această trebuie continuată, numai dacă beneficiile sunt dovedite în mod obiectiv.(43)

66

Parte a specială

67

Introducere

Studiile internaționale epidemiologice au estimat o prevalența a astmului de 17% -19% în
pacienții cu fibroză chistică. Este încă în discuție dacă purtătorii fibrozei chistice, chiar și cei cu o
singură copie a genei mutante din fibroză chistică pot avea un risc crescut de a face astm.
Suprapunerea între simptomele bolii pulmonare din fibroză chistică și cele din astm și
faptul că ambele condiții sunt caracterizate de reactivitate bronsica, obstrucție variabilă a cailor
respiratorii și exacerbări infecțioas e, complică precizia diagnosticării astmului în fibroză chistică.
Factorii care susțin diagnosticul de astm în fibroză chistică sunt: istoricul de wheezing
recurent, istoricul familial pozitiv de atopie, istoricul de atopie al pacientului (eczemă, febra
fânului, alergii alimentare), teste prick cutanate și teste RAST din ser pozitive (cu excepția
Aspergillus), valori crescute în ser ale IgE (cu excepția ABPA). Testarea funcției pulmonare
(spirometrie, reversibilitate la bronhodilatator, hiperreactivitatea bronsica).

68
Capitolul 5. Scopul si obiectivele studiului

Acest studiu își propune să analizeze pacienții diagnosticați cu fibroză chistică din
următoarele perspective:
1. Observarea asocierii astmului și a fibrozei chistice în lotul de pacienți studiați
2. Frecvența relativă a indicilor pentru atopie și a imunoglobulinei E
3. Nivelul de vitamina D în asociere cu astmul și fibroză chistică
4. Frecvența relativă a pacienților cu tratament pentru astm asociat celui din fibroză chistică
5. Metode și criterii de diagnostic în fibroză chistică și astm
6. Frecvența relativă a simptomelor asociate astmului la pacienții cu fibroză chistică
S-au notat și discutat caracteristicile demografice ale populației luate în studiu,
antecedentele heredocolaterale, simptomato logia, metoda de diagnostic și investigații paraclinice.
S-a evaluat posibilitatea asocierii astmului într -o populație diagnosticată cu fibroză
chistică.

Obiective:
1. Demonstrarea asocierii dintre astm și fibroză chistică pe o populație de studiu cu fib roză chistică
2. Corelația între cele două patologii
3. Demonstrarea necesității unui diagnostic precoce
4. Necesitatea asocietii tratamentului pentru astm la pacienții cu fibroză chistică

69
Capitolul 6. Materiale si metode

Studiu l este de tip retrospectiv efectuat pe un lot de pacienți diagnosticați cu fibroză
chistică aflați în evidență Spitalului clinic de urgență pentru copii “Marie Curie Sklodowska”. Au
fost evaluate foile de observație și dosarele pacientiilor din arhiva spita lului.
Diagnosticul de fibroză chistică a fost pus atât pe baza criteriilor internaționale : prezența
mutației genetice la nivelul proteinei CFTR, prezența manifestărilor pulmonare, gastrointestinale,
prezența ileusului meconial la naștere, antecedente her edocolaterale (prezența unei rude de gradul
I cu fibroză chistică), testul sudorii pozitiv la două determinări sau teste de screening neonatal
pozitiv.

Criterii de includere:
• Diagnostic de fibroză chistică
• Unul sau mai multe simptome asociate atopiei
• Diagnostic de alergie la proteină laptelui de vacă
• Testul sudorii efectuat
• Evaluarea nivelului de imunoglobulină E și vitamina D
• Tratament specific astmului asociat celui de fibroză chistică

Criterii de excludere
• Lipsa efectuării spirometriei la pacienții peste 5 ani
• Pacienți cu fibroză chistică fără modificări și manifestări pulmonare
• Absența simpromelor asociate atopiei

70
Capitolul 7. Rezultate

S-a studiat un lot de pacienți cu fibroză chistică în număr de 52 de pacienți cu vârste
cuprinse între 0 -18 ani, dintre care 24 de sex feminin și 28 de sex masculin.

Grafic nr 1. Distribuția pe sexe a pacienților luați în studiu

Sex Frecventa absoluta Frecventa relativa
Feminin 24 46.15%
Masculin 28 53.85%
Total pacienti 52 100%

Din graficul “Distribuția pe sexe” se observă că cea mai mare frecvența relativă se regăsește
la pacienții de sex masculin cu 53.85% care reprezintă 28 din totalul celor 52 de pacienți aflați în
studiu, spre deosebire de sexul feminin cu o frecvența absolută de 24 de p aciente semnificând
46.15% din populația studiată.

42.00%44.00%46.00%48.00%50.00%52.00%54.00%
feminin masculin46.15%53.85%Distribuția pe sexe a pacienților luați în studiu

71
Grafic nr 2. Distribuția pacienților în funcție de mediul de provenineța

Mediu Frecventa absoluta Frecventa relativa
Urban 30 57.69%
Rural 22 42.31%
Total Pacienti 52 100%

Graficul nr 2 arată “Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență” unde se
observă că din cei 52 de pacienți ai acestui studiu, 57.69% reprezentând 30 dintre aceștia provenind
din mediul urban și pacienții din mediul rural având o frecvența relativă de 42.31%. Studiile susțin
că unul din factorii de risc pentru astm este mediul urban, s -a observat o prevalență crescută a
pacienților cu astm ce provin din mediul urban, aceștia având contact frecvent cu o cantitate mare
de poluanți atmosferici ce afectează funcția pulmonară pe perioada dezvoltării.

00.10.20.30.40.50.6
Urban Rural57.69%
42.31%Distribuția pacienților în funcție de mediul de provenineța

72
Grafic nr 3. Distribuția pacienților în funcție de afectarea genetică

Genotip Frecventa absoluta Frecventa relativa
delF508 homozigot 16 30.77%
delF508 heterozigot 11 21.15%
G542X 7 13.46%
I148T 4 7.69%
F508/N1303K 6 11.54%
Fara mutatii(neidentificate) 7 13.46%
3199del 3 5.77%
Total pacienti 52 100%

În graficul “Distribuția pacienților în funcție de afectarea genetică” se poate observă
prevalența mutației delF508 homozigot de 30.77%, delF508 heterozigot 21.15 % acestea fiind
procentele cele mai mari dintre mutațiile identificate în lotul de pacienți. Alte mutații observate în
lotul de studiu: G542X 13.46%, I148T 7.69%, F508/N1303K 11.54%, 3199del 5.77%, Fără
mutații (neidentificate) 13.46%.
00.050.10.150.20.250.30.3530.77%
21.15%
13.46%
7.69%11.54%13.46%
5.77%Distributia pacientilor in functie de afectarea genetica
F508 homozigot
F508 heterozigot
G542X
I148T
F508/N1303K
Fara mutatii
3199del

73
Conform teoriei majoritatea pacienților prezintă defect genetic la nivelul codonului 508
prin deletia a 3 nucle otide, conform studiilor s -a observat că cea mai mare prevalența o are delF508
sub formă homozigota sau heterozigotă în rândul populației caucaziene, graficul făcut pe lotul de
pacienți arată aceeași predispoziție din punct de vedere al afectării genetice. De asemenea este încă
în studiu teoria conform căreia purtătorii de mutații delF508 heterozigot pot avea un risc crescut
de astm și prezintă o prevalența mai mare de a prezența rinosinuzita cronică față de populația
generală.

74

Grafic nr 4. Prezența ileusului meconial la naștere

Prezenta de ileus meconial Frecventa absoluta Frecventa relativa
da 30 57.69%
nu 22 42.31%
Total pacienti 52 100%

În lotul de pacienți studiați s -a observat o predispoziție a ileusului meconial la naștere.
Pacienții care au prezentat la naștere ileus meconial prezintă o frecvența relativă de 57.69% iar cei
fără fiind în număr de 22 de pacienți, 42.31% din populația studiată.
Ileusul meconial este o descoperire obișnuită la pacienții cu fibroză ch istică. Prin screening
neonatal se poate ridică imediat suspiciunea de fibroză chistică dacă prin ecografie este sugerată
prezența obstructiei intestinale (aspectul hiperecogen al intestinului fetal).

00.10.20.30.40.50.6
da nu57.69%
42.31%Prezența ileusului meconial la naștere
da
nu

75
Grafic nr 5. Rude de gradul I cu fibroză chistică

AHC pt Fibroza chistica Frecventa absoluta Freceventa relativa
AHC pt fibroza chistica 25 48.07%
Fara AHC pt fibroza chistica 20 38.46%
Necunoscut 7 13.46%
Total pacienti 52 100%

Se observă că din 20 de pacienți reprezintă 38.46 % din populația luată în studiu nu au avut
antecedente heredocolaterale de fibroză chistică, comparativ cu cei 25 de pacienți care seminifica
48.07% din populația studiată, la care există o rudă de gradul I cu această patologie, aspect
important în realizarea diagnosticului de fibroză chistică iar la 13.46% nu se cunosc antecedentele
heredocolaterale.

0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%50.00%48.07%
38.46%
13.46%Rude de gradul I cu fibroză chistică
AHC Fara AHC Necunoscut

76
Grafic nr 6. Rude de gradul I cu astm

AHC Frecventa absoluta Frecventa relativa
AHC pt astm 17 32.69%
AHC fara astm 28 53.84%
Necunoscut 7 13.46%
Total pacienti 52 100%

În acest grafic “ Antecedente heredocolaterale pentru astm” se observă că din lotul de
pacienți cu fibroză chistică frecvența relativă pentru cei cu AHC pentru astm este de 32.69% față
de 53.84% din pacienți care nu prezintă o rudă de gradul I cu as tm iar 13.46% din pacienți nu
cunosc antecedentele heredocolaterale pentru astm sau fibroză chistică.
La fel că fibroză chistică și în astm istoricul familial este important, s -a observat că șansele
că o persoană să dezvolte astm până la vârstă de 50 de a ni este de 10 ori mai mare dacă are o rudă
de gradul întâi cu astm. Riscul este și mai mare cu cât astmul rudei de gradul întâi este mai sever.
Se pune în discuție că pacienții cu fibroză chistică care au istoric familial pentru astm pot dezvoltă
această p atologie concomitent. Pentru diagnosticul de astm se iau în considerare și antecedente
heredocolaterale de boli atopice (astm, rinită alergică, dermatită atopica).

051015202530
AHC32.69%53.84%
13.46%Rude de gradul I cu astm
AHC pt astm AHC fara astm necunoscut

77
Grafic nr 7 . Prezența simptomelor respiratorii asociate astmului

Simptome respiratorii Frecventa absoluta Frecventa relativa
Wheezing 19 36.54%
Expir prelungit 15 28.85%
Ambele 7 13.46%
Absent 11 21.15%
Total pacienti 52 100%

Dintre simptomele respiratorii asciate astmului se regăsesc în lotul de pacienți studiat:
wheezingul și expirul prelungit de asemnea există pacienți ce prezintă ambele simptome
concomitent dar și pacienți la care nu s -au observat aceste simptome. În lotul studiat wheezingul
este simptomul major și reprezintă 36.54% din total urmat de expirul prelungit cu 28. 85%, există
pacienți 13.46% dintre ei având ambele simptome concomitent și o freceventa relativă de 21.15%
pentru absența lor.
Patogeneză obstrucției căilor aeriene și a wheezingului din fibroza chistică și astm invocă
câteva mecanisme care se suprapun: ed emul mucoasei căilor aeriene secundare infecției și
inflamației cronice, obstrucția mecanică prin secreții vâscoase anormale, contracția musculaturii
00.050.10.150.20.250.30.350.4
Wheezing Expir prelungit Ambele Absent36.54%
28.85%
13.46%21.15%Prezența simptomelor respiratorii asociate astmului
Wheezing
Expir prelungit
Ambele
Absent

78
netede a căilor aeriene determinată de stimularea mediatorilor inflamației eliberați de organismul
gazdei. Deși se observă că wheezingul este un simptom majoritar în rândul pacienților studiați el
apare frecvent în ambele patologii, de aceea este dificil de a determina care pacienți prezintă
concomitent astm și care prezintă wheezing că rezultat ăla fibrozei c histice.
Un istoric de wheezing este important, dar nespecific și cei mai mulți pacienți cu fibroză
chistică au tușe recurentă chiar dacă au sau nu astm. Probabil cei mai importanți indicatori pentru
astm sunt: un istoric familial de atopie (inclusiv astm ul) și un istoric personal de eczemă și rinită
alergică. Examenul clinic nu este de ajutor, hiperinflația este comună atât în astm, cât și în FC.

79
Grafic nr 8. Teste prick la pacienții cu fibroză chistică

În graficul “teste prick cutanate” efectuat pe lotul de pacienți luați în studiu se observă că
cea mai mare frecvența relativă 38.46% se regăsește la pacienții care prezintă teste prick cutanate
negative pentru alergenii respiratori.
Din pacienții luați î n studiu prezintă test pozitiv 26.96% pentu Aspergilus fumigatus, doar
5.76% pentru Cladosporium herbarum și 3.8% Alternaria alternate acesta fiind alergeni des
întâlniți la pacienții cu fibroză chistică. Însă din lotul studiat s -au observat că pentru ac arieni
frecvența relativă este de 15.38% alergen întâlnit frecvent la persoanele cu astm la fel și în cazul
polenului cu o frecvența relativă de 9.61% și 7.69% pentru epitelii de pisică.
Răspunsul major alergic al pacienților cu fibroză chistică este la A spergilus Fumigatus dar
și la alți alergeni: Cladosporium herbarum și Alternaria alternate. În ultimele studii s -a observat că
rată de sensibilitate la praf, polen se apropie de cea a populației generale iar prevalența la alergii
în fibroză chistică crește progresiv odată cu vârstă.
În screeningul pacienților cu fibroză chistică face parte IgE specifice Aspergilus Fumigatus
deorece poate există aspergiloză bronhopulmonară alergică ce degradează funcția pulmonară și
mai mult.
02468101214161820
Teste prick cutanate26.96%
5.76%
3.84%15.38%
9.61%7.69%38.46%Teste prick la pacienții cu fibroză chistică
Aspergilus fumigatus Cladosporium herbarum Altenaria alternate Acarieni
Polen epitelii pisica Test negativ

80
Rolul atopiei în progresia fi broză chistică rămâne neclar dar studiile sugerează că această
poate influență apariția de cormobiditati cu ar fi astmul în fibroză chistică sau aspergiloză alergică
bronhopulmonară. Recunoașterea astmului la pacienții cu fibroză chistică nu este întodeaun a ușor
dar indentificarea markerilor atopici favorizează diagnosticul.

81
Grafic nr 9. Distribuția pacienților în funcție de valorile Ig E

Valori IgE Frecventa absoluta Frecventa relativa
crescut 29 55.77%
normal 23 44.23%
Total pacienti 52 100%

La pacienții din lotul de studiu s -a observat că din 29 de pacienți reprezentând o frecvența
relativă de 55.77 % au valori ale IgE crescute putând fi suspectați și de prezența unui teren atopic
iar 44.2 % din pacienți prezintă valori normale ale IgE.
Rolul atopiei în progresia FC rămâne neclar dar studiile sugerează că această poate
influență apariția de cormobiditati cu ar fi astmul în FC sau aspergiloză alergică bronhopulmonară.
Recunoașterea astmului la pacienții cu FC nu este întod eauna ușor dar indentificarea markerilor
atopici favorizează diagnosticul.
În urmă unor rapoarte a fost observată o creștere a prevalenței de atopii în pacienții cu FC
vs. populația generală. Acestea au fost susținute de pozitivarea testelor pick, nivelele crescute de
IgE și Ac. IgE. Datele de laborator (eozinofilia și nivele crescute de IgE) sunt și ele valori limitate.
Un istoric personal de eczemă sau rinite alergice, antecedente heredocolaterale de atopie sau astm,
sunt probabil cei mai buni indici de p redicție a astmului.
00.10.20.30.40.50.6
crescut normal55.77%
44.23%Distribuția pacienților în funcție de valorile Ig E
crescut
normal

82
Grafic nr 10. Distribuția pacienților cu IgE peste limita normală și tratament asociat astmului

Tratament astm si valori IgE Frecventa absoluta Frecventa relativa
Tratament pt astm si IgE crescut 24 46.15%
Fara tratament pt astm si Ig E crescut 5 9.62%
Tratament pt astm si IgE normal 13 25%
Fara tratament pt astm si IgE normal 10 19.23%
Total pacienti 52 100%

Din lotul de pacienți studiat s -a observat prezența a 24 de pacienți adică un număr relativ
de 46,15% cu nivel de IgE peste limita normală ce asociază și tratament astmatic față de cei cu IgE
crescut dar fără tramanet pt astm asociat în număr de 5 pacienți .Dintre pacienții cu nivele de IgE
normale 25% urmează și tratament pentru astm față de 19,23%. Se observă asocierea unui
tratament antiastmatic la pacienții cu fibroză chistică. Este important de recunoscut astmul în FC,
poate să conducă la un control mai bun asupra simptomelor.
ESCF subliniază importantă diagnosticului astmului în FC și faptul că influențează
tratamentul în special utilizarea de inhalatori corticosteroizi. S -a observat că pacienții cu FC arată
un grad de răspuns la bronhodilatatoare indi ferent dacă au astm sau nu. Indiferent dacă wheezingul
este datorat unui astm concomitent sau nu, tratamentul urmează progresia standard folosită în astm.
00.050.10.150.20.250.30.350.40.450.5
numar pacienti cu
tratament pt astm au
Ig E crescutnumar pacienti fara
tratament pt astm au
Ig E crescutnumar pacienti cu
tratament pt astm au
Ig E normalnumar pacienti fara
tratament pt astm au
Ig E normal46.15%
9.62%25.00%
19.23%Distribuția pacienților cu IgE peste limita normală și tratament
asociat astmului

83
Oricare ar fi terapia prescrisă de medic, această trebuie continuată, numai dacă beneficiile
sunt do vedite în mod obiectiv. S -a observat în urmă lavajului bronhoalveolar că există nivele
crescute de citokine proinflamatorii,celule și proteaze și o scădere de citokine antiinflamatoare și
antiproteaze.
Există două familii de leucotrine, un grup acționează în afecțiuni în care inflamatia este
dependență de neutrofile cum ar fi fibroză chistică, al doilea implicat în special în
bronhoconstricția din astm, indusă de eozinofile și de mastocite este întâlnit în astmul, de aceea se
încearcă introducerea inhibito rilor de leucotriene la pacienții cu FC, în astm fiind unul din
tratamentele de baza (montelukast,singulair,astmasan). De asemenea se asociază tratament pentru
polipoza nazală întâlnită atât în astm cât și în FC cu Nasonex sau Avamys, fiind sprayuri nasale
cu efect antiinflamator la nivel local.

84
Grafic nr 11. Malabsorbtia vitaminei D

Vitamina D Frecventa absoluta Frecventa relativa
Carenta <10 ng/ml 14 26.92%
Insuficienta <30 ng/ml 16 30.77%
Normal 30 -100 ng/ml 22 42.31%
Total pacienti 52 100%

În graficul “Malabsorbia Vitaminei D” se observă că majoritatea pacienților exprimați
printr -un număr relativ de 30.77 % din totalul de pacienți studiați în lot prezintă insuficiență a
vitaminei D având valori sub 30 ng/mL. Carența este prezența la valori de sub 10 ng/mL iar în
lotul de pacienți aceștia prezintă o frecvența relativă de 26.92%. 22 de pacienți reprezentând
42.31% din totalul de pacienți cu un nivel normal de Vitamina D cuprins între 30 -100 ng/mL.
Vitamina D ajută la integritatea sistemului osos și articular, prevenirea rahitismului și
prevenirea apariției rezistenței la insulină. Pe lângă acestea s -a observat că vitamina D prezintă un
rol important în sistemul imunitar al organismului.
Un studiu întreprins de Universitatea din Copenhaga a evidențiat o caracteristică
importantă a celulelor T unde s -a observat receptorul acestora ce poate detecta vitamina D. În
absența acesteia , celulele T nu se vor mai pot activă iar rezistență organismului față de infecții
00.050.10.150.20.250.30.350.40.45
carenta insuficienta normal26.92%30.77%42.31%Malabsorbtia Vitaminei D
carenta
insuficienta
normal

85
scade. Toate acestea justifică profilaxia carenței și începerea tratamentului prompt. Modificările
nivelului de vitamina D s -au observat și în patologia astmatică, pacienții prezentând un răspuns
imunitar mult mai scăzut și o severitate mai mare a bolii față de cei cu astm dar cu un niv el normal
al vitaminei D.

86
Grafic nr 12. Carența Vitaminei D

În graficul Carența vitamina D se obeserva că din cei 30 de pacienți cu nivele scăzute de
Vitamina D 70% prezintă exacerbări frecvente ale fibrozei chistice și 90% fac o infecție cu
Pseudomonas. Nivelele de vitamina D au fost corelate cu funcția pulmonară, numărul annual de
exacerbări pulmonare și statusul imun al pacienților cu fibroză chistică. Se sugerează că vitamina
D are efect pe funcția pulmonară și pe abilitatea plămânului de a lupta împotriva infecțiilor, ambele
sunt factori importanți de luat în c onsiderare la pacienții cu fibroză chistică că predictori ai
mortalități și morbidității.
Având în vedere importanță vitaminei D în sistemul imunitar și cascada inflamatorie,
acesta poate reprezenta pe viitor unul din factorii de prevenție și trataent al infecțiilor. Aproape
toți pacienții cu fibroză chistică și carență de vitamina D prezintă infecții cu Pseudomonas și s -a
observat că nivelul scăzut se corelează cu exacerbări frecvente. Studiile arată că deficiență
vitaminei D duce la creșterea severității bolilor pulmonare incluzând astmul, fibroză chistică,
pneumoniile.

051015202530
Exacerbari frecvente
Infectie Pseudomonas70%90%Carența Vitaminei D
Exacerbari frecvente Infectie Pseudomonas

87
Grafic nr 13 . Alte diagnostice respiratorii ce pot exprima prezența astmului

Diagnostice Frecventa absoluta Frecventa relativa
Rinita alergica 16 30.77%
Hiperreactivitate bronsica 26 50%
Alergie PLV 5 9.62%
Polipoza nazala 6 11.54%
Total pacienti 52 100%

În graficul nr. 13 se observă o frecvența relativă de 30.77% din populația cu fibroză chistică
luată în studiu pentru rinită alergică. 50% din pacienți prezintă hiperreactivitate bronșică întâlnită
atât în astm cât și în fibroză chistică. Polipoza nazală are o frecvența relativă de 11.54% , diagnostic
ce poate să apară și pe fond alergic dar și în fibroză chistică și doar 9.62% din totalul de pacienți
prezintă ale rgie la proteină laptelui de vacă.
Este bine cunoscut că un număr mare de pacienți cu fibroză chistică raportează simptome
care sugerează boli de tip alergic cu sau fără diagnostic anterior de astm, rinită alergică sau eczemă.
Coexistența alergiilor respi ratorii sub formă de astm bronșic, rinită alergică sau ambele este adesea
prezența în fibroză chistică. Polipoza nasala reprezintă rezervor pentru exacerbările pulmonare
00.050.10.150.20.250.30.350.40.450.5
Rinita alergica Hiperreactivitate
bronsicaAlergie PVL Polipoza nazala30.77%50.00%
9.62%11.54%Alte diagnostice respiratorii ce pot exprima prezența astmului
Rinita alergica
Hiperreactivitate bronsica
Alergie PVL
Polipoza nazala

88
prin infecții repetate, este cunoscut faptul că această poate să apară atât pe fond al ergic cât și la
pacienții cu fibroză chistică. Recunoașterea acestor boli v -a contribui la o mai bună abordare a
pacienților și creșterea calității vieții acestora.
Există controverse în ceea ce privește rolul atopiei în fibroză chistică, necesită cunoașt erea
în amănunt a fenomenului de hipersensibilitate și a răspunsului imuno -inflamator.
Hipereactivitatea bronșică este comună în fibroză chistică, indiferent de vârstă deși mecanismul
de baza nu este cunoscut. Este posibil ca tendința astmului atopic să c ontribuie la unele mecanisme
patologice.
Hiperreactivitatea bronșică este tipică dar nu exclusivă astmului și deși este întâlnită și la
pacienții cu fibroză chistică în special la cei cu funcție pulmonară scăzută, mecanisul de baza este
încă în discuție. Unele studii susțin legătură strânsă între atopie și hipereactivitatea bronșică iar alți
autori susțin că nu reprezintă un factor de risc semnificativ pentru a dezvoltă hiperreactivitate
bronsica la pacienții cu fibroză chistică.

89
Grafic nr 14 . Distribuția pacienților în funcție de spirometrie

În graficul “Distribuția pacienților în funcție de spirometrie” se observă că din 52 de
pacienți cu fibroză chistică luați în studiu 40% sunt pacienți sub vârstă de 5 ani, aceștia nu au
spirometrii efec tuate deoarece cooperează mai greu și de obicei nu pot face spirometrii de calitate.
Rămân 31 de pacienți care prezintă vârste peste 5 ani, care au efectuat spirometrii, dintre aceștia
frecvența relativă cea mai mare este de 40% pentru mixt, 25% din 31 de pacienți prezintă
spirometrii normale și 35% prezintă restricție.
La pacienții cu spirometrie mixtă se poate pune problema de obstrucție în contextul fibrozei
chistice și a astmului și o componentă restrictivă dată de fibroză chistică.
Testele de spirometr ie standard deși sunt utile în estimarea severității bolii pulmonare, nu
pot fi utilizate în diagnosticul astmului la pacienții cu fibroză chistică. Cauza ineficacității testelor
pulmonare în pacienții cu fibroză chistică suspecți de astm este dată de grad ul de variabilitate a
funcției pulmonare măsurate.
Spirometria standard poate indica prezența obstructiei de cai aeriene. Nu diferențiază însă
obstrucția determinată de un astm concomitent de cea determinată de boală pulmonară din fibroză
chistică.
0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%
Pacienti cu spirometrii Pacienti fara spirometrii40.00% 40%
35.00%
25.00%Distribuția pacienților în funcție de spirometrie
Mixt
Restrictie
Normal

90
Grafic nr. 15 Pacienți cu tratament astmatic asociat celui pentru fibroză chistică

S-a observat în lotul de pacienți studiat prezența medicamentelor specifice în tratamentul
astmului și prevenției crizelor astmatice. Dintre acestea: antagoniști de receptori pentru leucotriene
52%, pentru t ratamentul rinitelor alergice 40 .38% și inhalatoare pe baza de glucocorticoizi cu o
frecvența relativă de 13.46%, Beta 2 -anatagonisti de scurtă durata reprezentați de Ventolin 15.38%
sau ambele substanțe reprezentanți glucoc orticoizi inhalatori și B2agonisti de lungă durata fiind
26.92%.
Pacienții cu fibroză chistică și astm concomitent, au simptome acute recurente de dispnee
care răspund impresionant la administrarea inhalatorie de β2 -agonisti și/sau corticosteroizi
sistemic i. Bronhodilatatoarele sunt recomandate pacienților cu astm dar rolul în tratamentul
pacienților cu fibroză chistică este mai puțin cunoscut. Mulți pacienți prezintă un răspuns la
bronhodilatator chiar dacă au sau nu astm asociat fibrozei chistice și cele mai multe studii au arătat
că nu are nici o influență statusul atopic.
Studiile subliniază importantă diagnosticului astmului în FC și faptul că influențează
tratamentul în special utilizarea de inhalatori corticosteroizi. S -a observat că pacienții cu FC arată
un grad de răspuns la bronhodilatatoare indiferent dacă au astm sau nu. Indiferent dacă wheezingul
este datorat unui astm concomitent sau nu, tratamentul urmează progresia standard folosită în astm.
Bronhodilatatoarele de scurtă durata se administrez a zilnic, nu pentru exacerbări ci se preferă în 52%
13.46%26.92%40.38%
15.38%
0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%
Ventolin
inhibitori de leucotriene glucocorticoizi
inhalatoriglucocorticoid +
Beta2agonist cu actiune
lungaglucocorticoid nazal B2 agonist cu
actiune scurtaPacienți cu tratament astmatic asociat celui pentru fibroză chistică

91
tratament pentru controlul bronhospasmului dat de NaCl hipertona administrată în aerosoli,Centrul
Nord American de studii epidemiologice pentru fibroză chistică subliniază că diagnosticul
astmului în fibroză chistică influențează atât practică cât și tratamentul prescris, în special
utilizarea de glucocorticoiziinhalatori.
Prescrierea de bronhodilatatoare sau corcosteroizi inhalatori reprezintă stâlpul profilaxiei
în astm, s -a observat o reală tendința în râ ndul pediatrilor de prescriere a acestor medicamente dacă
consideră asocierea astmului la pacienții cu fibroză chistică, în ultima decadă prescrierea de
corticosteroizi inhalatori a crescut dar încă nu există concluzii în ceea ce privește beneficiile pe
termen lung în rândul pacienților cu fibroză chistică.Încă nu s -a ajuns la un consens în definirea
astmului în fibroză chistică.
Relația dintre statusul atopic și fibroză chistică rămâne în interesul cercetătorilor iar
evaluarea imunologică prezintă un real interes în corectarea abordării acestor pacienți.

92
Grafic nr 16 . Criterii de diagnostic pentru astmul in fibroza chistica

În graficul “Criterii de diagnostic pentru astmul în fibroză chistică” se descriu două
categorii. Prima categorie o reprezintă toți pacienții cu fibroză chistică din lotul studiat care
prezintă toate cele 4 criterii luate în considerare pentru diagnosticul astmului din fibroză chistică
și reprezintă 13.46% . A două categorie o reprezintă pacienții cu fibroză chistică care au cel puțin
un criteriu din cele 4. Se observă că pentru testele prick frecvența relativă este de 61.54% și nivelul
de Ig E crescut cu o frecvența relativă de 55.77% putând sublinia un status atopic la pacienți.
32.69% dintre pacienți prezintă istori c familial pentru astm dovedind că există susceptibilitate
genetică și prezintă un factori de risc important la pacienții cu fibroză chistică și spirometria ce
relevă obstrucție se găsește la 20 de pacienți din total cu o frecvența relativă de 38.46% însă
obstrucția din fibroză chistică nu poate fi diferențiată de cea din astm.
S-a luat în considerare o abordare de diagnostic a astmului în fibroză chistică pe baza
criteriilor de diagnostic al astmului în populația non -fibroză chistică și observarea aplicabi lității ei
pe o populație cu fibroză chistică.
Factorii care susțin diagnosticul de astm în fibroză chistică sunt: istoricul de wheezing
recurent, istoricul familial pozitiv de atopie, teste prick cutanate și teste RAST din ser pozitive (cu
excepția Asperg illus), valori crescute în ser ale IgE (cu excepția ABPA). Testarea funcției
pulmonare (spirometrie, reversibilitate la bronhodilatator, hiperreactivitatea bronșică) 13.46%32.69%61.54%
55.77%
38.46%
0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%
AHC pentru Astm =
daTest prick = pozitiv Ig E crescut Spirometrie
Toate cele 4 criterii Cel putin un criteriuCriterii de diagnostic pentru astmul in fibroza chistica

93
Capitolul 8. Concluzii

1) În lotul de studiu cu pacienți diagnosticați cu fibroză chistic ă se observă o prevalența
crescută a genotipului delF508 atât heterozigot cât și homozigot, rezultate conform studiilor ce
susțin această frecvența crescută și urmărirea pe viitor a genotipului delF508 heterozigot
considerat cu risc crescut în dezvoltarea astmului și a rinosinuzitei cronice concomitent fibrozei
chistice.
2) Pozitivarea testelor pick, nivelele crescute de IgE susțin prezența unui teren atopic în rândul
pacienților cu fibroză chistică dar prezența unui nivel normal de IgE nu poate infirmă pre zența de
teren atopic deorece există și alergii non -IgE mediate.
3) Majoritatea pacienților luați în studiu prezintă conform teoriei istoric familial pozitiv de
fibroză chistică dar și de astm, care în prezența simptomelor asociate atât astmului cât și fib rozei
chistice se poate pune problema de existența a astmului în fibroză chistică.
4) S-a observat asocierea de medicamente prescrise în tratamentul astmului la pacienții cu
fibroză chistică, în special inhibitorii de leucotriene dar și beta -2 agonisti sau glucocorticoizii la
care pacienții cu fibroză chistică răspund impresionant. Studiile viitoare pe această tema vor putea
observă o îmbunătățire sau nu a evoluției pacientului sub tratament antiasmatic față de cei ce nu îl
au asociat tratamentului de fibro ză chistică. Scăderea nivelului de Ig E, scăderea nivelului de
remodelare bronsica și îmbunătățirea spirometrică a valorilor pulmonare sau îmbunătățiri la nivelul
HRCT.
5) Majoritatea pacienților luați în studiu prezentau wheezing sau expir prelungit, simp tome
asociate astmului dar și fibrozei chistice. Aceste simptome nu pot fi diferențiate dacă un pacient
prezintă astm concomitent fibrozei chistice sau doar fibroză chistică, de asemenea spirometria nu
poate face diferența.
6) Nivelele crescute de IgE nu pot confirmă prezența unui teren alergic deși IgE este marker
pentru atopie, rămâne încă necunoscut rolul atopiei în fibroză chistică.
7) Testele prick au arătat în lotul studiat de pacienți cu fibroză chistică o prevalența crescută
pentru Aspergilus Fumigatus.IgE specific pentru Aspergilus Fumigatus face parte din screeningul
anual al pacienților cu fibroză chistică.

94
8) Se recomandă efect uarea Ig E specific pentru Aspergilus Fumigatus la pacienții cu fibroză
chistică și exacerbare severă, hemoptizii repetate sau sinfrom obstructiv care nu răspunde la
medicamente, ar putea avea semnificația unei aspergiloze bronhopulmonare alergice. Este de mare
importantă diagnosticarea deoarece duce la declin iportat al funcției pulonare.
9) Tratamentul cu inhibitori de leucotriene deși au efecte în scăderea inflamației încă nu intră
în protocolul de tratament al fibrozei chistice dar există studii în deru lare.
10) Rolul atopiei în progresia fibroză chistică rămâne neclar dar studiile sugerează că această
poate influență apariția de cormobiditati cu ar fi astmul în fibroză chistică
11) Astmul în fibroză chistică este dificil de diagnosticat dar trebuie lua t în considerare dacă
prezintă criterii (istoricul de wheezing recurent, istoricul familial pozitiv de atopie, teste prick
cutanate și teste RAST din ser pozitive (cu excepția Aspergillus), valori crescute în ser ale IgE (cu
excepția ABPA) putând să benefi cieze de tratament pentru astm asociat celui pentru fibroză
chistică.

95
Bibliografie

1. V. Ranga “Atlas de anatomie a omului -Viscerele toracelui”
2. G.Lupu “Anatomia omului – Torace – Lucrari practice”
3. Mihai Leonida Neamtu “Astmul bronșic la copil. Repere etiopatogenice, de diagnostic și
terapie de fond”
4. V. Ranga “Atlas de anatomie a omului – Peretii trunchiului”
5. Dr Nicoleta Bîscă , Prof.Dr Miron Alexandru Bogdan Șef de Lucrari Dr. Dragoș
Bumbăcea “Ghid actualizat pentru managementul astmului” GAMA 2008
6. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ “Asthma
and wheezing in the first six years of life” N Engl J Med 1995;332:133 -8
7. Busquets RM, Anto JM, Sunyer J, Sancho N, Vall O “Prevalence of asthma -related
symptoms and bronchial responsiveness to exercise in children aged 13 -14 yrs in
Barcelona.” Eur Respir J 1996;9:2094 -8
8. Pedersen S “Inhalers and nebulizers: which to choose and why” Respir Med 1996;90:69 –
77
9. John Reese, Dipak Kanabar “ABC of Asthma” 6th Edition 2010 ( www.wiley.co m/wiley –
blackwell)
10. Dickinson J, Hutton S, Atkin A, Jones K. Reducing asthma morbidity in the community:
the effect of a targeted nurse -run asthma clinic in an English general practice.
Respiratory Medicine 1997; 91 (10): 634 –640.
11. Gibson PG&Wilson AJ. “The use of continuous quality improvement methods to
implement practice guidelines in asthma ”. Journal of Quality in Clinical Practice 1996;
16 (2): 87 –102.
12. Haughney J, Barnes G, Partridge M. ” Living and breathing: a national survey of patients’
views of asth ma and its treatment ”. Thorax 2001; 51 (suppl. 3):iii7.
13. Ioana Agache, MD, PhD , Mübeccel Akdis, MD, PhD , William W. Busse, MD “Global
Atlas of Asthma” 2013
14. Ring J, Akdis CA, Behrendt H,Lauener RP, Schäppi G, Akdis Met al. Davos declaration:
Allergyas a globa l problem. Allergy 2012 67:141 -143.

96
15. Haahtela T, von Hertzen L, Mäkelä M, Hannuksela M; Allergy ProgrammeWorking
Group. Finnish Allergy Programme 2008 -2018 -time to act and change the course Allergy
2008;63:634 -645.
16. Pinnock H, Bawden R, Proctor S et al. Acce ssibility, acceptability and effectiveness in
primary care of routine telephone review of asthma: pragmatic, randomised controlled
trial. British Medical Journal 2003; 326 (7387): 477 –479.
17. Stanton, Kliegman “ Nelson s Textbook of Pediatrics” 19th Edition
18. A.Bush , A. Jaffe, E.W.F.W. Alton “Cystic fibrosis is the 21st century”
19. Prof. Dr. Roxana Popescu ; Doctorand Lazar Janine “Corelatii clinico -paraclinice, de
prognostic si posibilitati de ameliorare a functiei pulmonare, in fibroza chistica” UMF
Craiova, Facultatea de Medicina.
20. Global Initiative for asthma (GINA) Global Strategy for Asthma Management and
Prevention
21. Miller AL, Lukacs NW. Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic
disease. Immunol Allergy Clin North Am 2004;24(4):667 -83, vii.
22. Barnes PJ. Cytokine modulators as novel therapies for asthma. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 2002;42:81 -98.
23. Voicu Tudorache, Astmul Bronșic – Controverse, Dileme, Soluții, Editura Mirton 1997,
pag. 61.
24. Prof. Dr. Ion I. Bruckner – “Semiol ogie medicala si diagnostic diferential”
25. Ministerul Sănătății al Republicii Moldova – Protocol clinic național „Astmul bronșic la
copil”, Chișinău 2008
26. Ducharme F, Hicks G, Kakuma R. Addition of anti -leukotriene agents to inhaled
corticosteroids for chroni c asthma. Pediatrics and Epidemiology & Biostatistics, McGill
University Health Centre
27. Edmonds ML, Camargo CA, Pollack CV et al. Early use of inhaled corticosteroids in the
emergency department treatment of acute asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane
Library, Issue 1, 2002
28. James P., Judith A. Kemp. Management of Asthma in Children. Ame rican family
Physician. Vol.63. nr 7. April 1, 2001

97
29. Plotnick LH, Ducharme FM. Combined inhaled anticholinergics and beta2 -agonists for
initial treatment of acute asthma in children (Cochrane Review). In: The Cochrane
Library, Issue 1, 2002
30. Researchers Ja mes N. Parker and Philip M. Parker“A Bibliography and Dictionary for
Physicians, Patients, and Genome”
31. Asis. Univ. Dr Marcela Ionescu Curs:”Fibroza chistica”
32. Prof. Dr Ioan Popa Pediatrie Vol I 1985 (UMF Timisoara)
33. Castellani C, Cuppens H, Macek Jr M, et al l. Consensus on the use and interpretation of
cystic Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Study Group. Pediatrics
2001;107:1 – 13.
34. Farrell PM, Kosorok MR, Rock MJ, Laxova A, Zeng L, Lai HC, et al. Early diagnosis of
cystic fibrosis through neonatal screening prevents severe malnutrition and improves
long-term growth.fibrosis mutation analysis in clinical practice. Journal of Cystic
Fibrosis 2008; 7: 179 -196
35. Ministerul Sănătății al Republicii Moldova -Protocol clinic național „Fibroză chistică”,
Chiși nău 2012
36. Malfroot A, Adam G, Ciofu O, Döring G, Knoop C, Lang AB, Van Damme P, Dab I,
Bush A, for the ECFS Vaccination Group. Immunisation in the current management of
cystic fibrosis patients.Journal of Cystic Fibrosis 2005; 4: 77 -87
37. Standards for the Cli nical Care of Children and Adults with Cystic Fibrosis in the UK.
Second Edition, 2011
38. Girish D Sharma, MD, FCCP, Michael R Bye, MD Professor of Clinical Pediatrics –
MedScacape http://emedicine.medscape.com
39. Cristina Dragomir Biochimist specialist Genetic Lab -http://www.geneticlab.ro
40. Journal of Cystic Fibrosis 15 “Are CF carriers predisposed to asthma?” (2016) 555 –556
41. J. Antunes, A. Fernandes, L. Miguel Borregoa, P. Leiria -Pinto, J. Cavaco ” Cystic
fibrosis, atopy, asthma and ABPA” 2010
42. Balfour -Lynn IM, Elborn JS. “CF asthma”: what is it and what do we do
about it? Thorax 2002;57(8):742 –8.
43. Asist. Univ. Dr. Marcela Daniela Ionescu, Prof. Dr. Mihaela Bălgrădean, Prof. Dr. Ioana –
Alina Anca “Astmul in Fibroza Chis tica” 2015

98
44. Bajaj, Hambridge, “Berman’s pediatric decision making”5 th Edition
45. Toronto Cystic Fibrosis Centre http://torontoadultcf.com/
46. Dobson L, Hattersley AT, Tiley S, Elworthy S,Oades PJ, Sheldon CD: Clinical
improvement in cystic fibrosis with early treatment. Arch Dis Child 2002;87:430 -431
47. Gilljam M, Antoniou M, Shin J, Dupuis A, Corey M, Tullis DE: Pregnancy in cystic
fibrosis. Fetal and maternal outcome. Chest 2000;118:85 –91.
48. N. Asker, M. A. B. Axelsson, S. O. Olofsson, and G. C. Hansson, Human MUC5AC
mucin dimerizes in the rough endoplasmic reticulum, similarly to the MUC2 mucin,
Biochem. J. 335, 381 -387 (1998).
49. L. C. Tsui, Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterization of
compleme ntary DNA, Science 245, 1066 -1072 (1989).
50. Bousquet J, Schünemann HJ, Samolinski B, Demoly P, Baena -Cagnani CE, Bachert C,
et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): achievements in 10 years and
future needs. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1049 -1062.
51. Alton, E. W. F. W., Stern, F., Farley, R., Jaffe, A., Chadwi ck, S. L., Phillips, J., et al.
(1999) Cationic lipid -mediated CFTR gene transfer to the lungs and nose of patients with
cystic fibrosis: a double -blind placebo -controlled trial. Lance t 353, 947–954.
52. Lee, E. R., Marshall, J., Siegel, C. S., Jiang, C., Yew, N. S., Nichols, M. R., et al. (1996)
Detailed analysis of structures and formulations of cationic lipids for efficient gene
transfer to the lung. Hum. Gene Ther. 7, 1701 –1717.
53. Geall, A. J., Taylor, R. J., Earll, M. E., Eaton, M. A. W., and Blagbrough, I. S.(2000)
Synthesis of cholesteryl polyamine carbamates: pKa studies and condensation of calf
thymus DNA. Bioconjugate Chem. 11, 314–326.
54. Marshall, J., Yew, N. S., Eastman, S. J., Jiang , C., Scheule, R. K., and Cheng, S. H.(1999)
Cationic lipid -mediated gene delivery to the airways, in Non-Viral Vectors for Gene
Therapy (Huang, L., Hung, M. -C., and Wagner, E., eds.), Academic Press, San Diego,
CA, pp. 39 –68.
55. Frey U, Brodbeck T, Majumdar A, et al. Risk of severe asthma episodes predicted from
fluctuation analysis of airway function. Nature 2005; 438: 667 –670
56. Goldenfeld N, Kadanoff LP. Simple lessons from complexity. Science 1999; 284: 87 –
89.

99
57. Gurwitz D, Mindorff C, Levison H. Increased in cidence of bronchial reactivity in
children with a history of bronchiolitis. J Pediatr 1981; 98: 551 –555.
58. Ding DJ, Martin JG, Macklem PT. Effects of lung volume on maximal methacholine –
induced bronchoconstriction in normal humans. J Appl Physiol 1987; 62: 1324 –1330.
59. Mishima M, Hirai T, Itoh H, et al. Complexity of terminal airspace geometry assessed
by lung computed tomography in normal subjects and patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 8829 –8834.
60. Barnes P J, Kleinert S. COPD – a neglected disease. Lancet 2004; 364: 564 –565.