Licență 3, 24, 28, 29, 45 [615308]

Universitatea de Medicină și Farmacie “Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca Facultatea de Medicină LUCRARE DE LICENȚĂ Modularea mecanismelor fiziopatologice în durerea neuropată
Îndrumător: Conf. dr. Adriana BULBOACĂ Absolvent: [anonimizat] 2017

Cuprins Partea generală 4…………………………………………………..I.Introducere 5 ………………………………………………………………………II.Definiții 5 ……………………………………………………………………………III.Clasificare 6 ……………………………………………………………………….IV.Epidemiologie 8 ………………………………………………………………….V.Fiziopatologia durerii 8 ………………………………………………………..1.Anatomie 8 …………………………………………………………………..2.Nocicepția și receptorii săi 9 ……………………………………………3.Inflamația neurogenă 11 …………………………………………………4.Stresul oxidativ și inflamația 12 ……………………………………….5.Oxidul nitric 13 ………………………………………………………………6.Molecule receptoare membranare nociceptive 13 ……………..7.Sensibilizarea unităților nociceptive 16 …………………………….8.Inhibiția și facilitarea descendentă 17 ………………………………9.Hiperalgezia 18 …………………………………………………………….VI.Fiziopatologia durerii neuropate 20 ……………………………………….1.Generalități 20 ………………………………………………………………2.Fazele durerii 20 ……………………………………………………………3.Modificări de fază 3 21 …………………………………………………..VII. Modularea liganzilor α2δ a canalelor ionice de Ca2+ 23 ………….VIII.Modularea canalelor ionice voltaj dependente de sodiu 24 ………IX.Nevralgia postherpetică 24 …………………………………………………..2

Partea specială 26………………………………………………….I.Introducere 27 …………………………………………………………………….II.Material și metode 28 …………………………………………………………1.Tipul studiului și selectarea pacienților 28 …………………………2.Materiale 28 ………………………………………………………………….3.Parametri 29 …………………………………………………………………4.Metode 29 ……………………………………………………………………5.Prelucrare statistică 31 ……………………………………………………III.Rezultate 31 ……………………………………………………………………….IV.Discuții 38 ………………………………………………………………………….1.Interpretarea rezultatelor 38 ……………………………………………2.Merite, limite ale studiului, recomandări de studiu în viitor 43 V.Concluzii 45 ……………………………………………………………………….Bibliografie 46………………………………………………………………………….
3

Partea generală

4

I.Introducere Durerea este un subiect demn de toată atenția care i se acordă, universal întâlnit, indiferent de rasă, etnie sau cultură, răspunsul la aceasta constituind una dintre caracteristicile fundamentale umane. (1) Declarația de la Montreal recunoaște ca drepturi ale omului următoarele: accesul nediscriminat la tratamentul durerii, recunoașterea acesteia și informarea pacienților despre cum poate fi cuantificată și tratată și accesul oamenilor la evaluări și tratamente potrivite din partea unui personal medical bine pregătit. (2) Durerea poate fi privită din două perspective: subiectivă, cu raportare la ceea ce resimte pacientul, spre exemplu, în urma unei leziuni și obiectivă, care se referă la legătura neurală pe care o determină, comportamentul pe care îl generează, memoriile asociate sau alte manifestări consecvente. Un impact major asupra vieții pacientului afectat îl are durerea de origine neuropată, așadar studiul mecanismelor fiziopatologice și al modului în care acestea pot fi modulate este esențial în înțelegerea posibilităților de tratament și consecutiv de îmbunătățire a calității vieții. Astfel, în vreme ce durerea acută este atribuită în general unei patologii subiacente, durerea cronică, din care face parte și cea neuropată, poate fi considerată boală de sine stătătoare. (3) II.Definiții Când se vorbește despre durere, se ia în considerare definiția lui Merskey și Bogduk din cadrul Asociației Internaționale pentru Studiul Durerii (IASP), care descrie durerea drept o senzație și o emoție cu caracter neplăcut concomitentă fie cu leziuni tisulare, fie cu potențiale 5

astfel de leziuni ori descrisă ca și cum leziunile ar exista. Autorii argumentează aceasta prin faptul că durerea este experiența pe care oamenii o asociază cu leziunile tisulare, motiv pentru care poate fi definită ca o senzație, iar faptul că este neplăcută îi conferă dimensiunea psihologică, fiind deci și o emoție. (4) Nu se poate discuta despre acest subiect fără a defini nocicepția, cu care nu trebuie confundată. Conform IASP, ea este procesul prin care sistemul nervos al fiecăruia interpreteză stimulii algici, cauzați de o leziune potențială sau existentă. Nocicepția însă nu implică durerea, lucru dovedit în 1984 de către Bromm și colaboratorii săi, prin faptul că este necesară o sumație a stimulilor nervoși pentru a produce senzația; altfel spus, un singur stimul poate să nu fie suficient. (4, 5) Urmarea fiziologică a nocicepției, durerea acută este atribuită unei cauze clare, având de obicei un debut brusc și o durată scurtă (sub 12 săptămâni), încetând după dispariția cauzei. Durerea cronică are însă o durată îndelungată, de peste 12 săptămâni și uneori persistă chiar și după dispariția cauzei. De asemenea, aceasta poate exista și în lipsa unei cauze evidente. Durerea cronica influențează adesea viața pacientului într-o manieră intens negativă. Durerea neuropată, în definiția dată de IASP, este cea inițiată sau cauzată de leziuni primare sau disfuncții ale sistemului nervos periferic sau central. (4) III.Clasificare În funcție de durată se diferențiază în cea acută și cea cronică. În funcție de mecanismul principal nociceptivă, neuropată, inflamatorie și psihogenă. 6

După caracterul său, durerea neuropată poate fi: i. spontană, paroxistică, continuă sau continuă cu paroxisme și ii. evocată, sub forma hiperalgeziei sau a alodiniei la diverși stimuli. (6) În funcție de etiologie, durerea neuropată poate fi grupată în sindroame periferice și centrale, după cum se poate observa în tabelul 1. CentralPerifericLeziuni vasculare (hemoragii, infarcte, malformații)Neuropatii (diabetică, toxică, amiloidoză, hipotiroidism, HIV)Scleroză multiplăNevralgie postherpeticăSiringomielie/siringobulbieSindroame de compartimentMielopatiiDurere postchirurgicalăTraumatismeRadiculonevriteTumoriNevralgie trigeminalăBoala ParkinsonNevralgie paraneoplazicăTabelul 1. Etiologii ale durerii neuropate în funcție de localizare, adaptat după Baron R., Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. (27) HIV – virusul imunodeficienței umane7

IV.Epidemiologie Durerea neuropată este denumirea dată pentru un grup de afecțiuni ce necesită intervenții medicale din multiple specialități, astfel că o apreciere a prevalenței sale este foarte dificilă. Se consideră că studiile care își propun totuși să o cuantifice reușesc doar o subestimare a valorii sale reale. (7) În acest sens, s-au realizat multiple studii legate de distribuția durerii neuropate, din mai multe țări. În Franța s-a descoperit o prevalență de 6,9% a “durerii cu componente neuropate” (8), în Marea Britanie o prevalență de 8,9% (9), în Canada s-a recunoscut o prevalență de 17,9% (10). În plus, se estimează că 8% din cei care suferă de zona zoster vor dezvolta nevralgie postherpetică, iar 20.1% din cei cu diabet ajung să dezvolte neuropatii dureroase. (7) Cu toate că nu s-au corelat ca factori de risc direcți, sunt frecvent asociați vârsta înaintată, sexul feminin, prezența patologiilor cronice, nivelul educațional scăzut, starea materială precară și munca fizică. (7) V.Fiziopatologia durerii 1.Anatomie Neuronul aferent al căilor dureroase intră în alcătuirea nervilor periferici. Corpul acestuia se află în ganglionul rădăcinii posterioare a nervilor spinali, respectiv în ganglionul senzitiv atașat nervilor cranieni. Acesta emite axonul care se va bifurca, o parte din fibre mergând centrifug, spre periferie, iar cealaltă centripet. Acestea din urmă vor pătrunde la nivel central, unde realizează sinapse. Sediul primei sinapse în căile de transmitere a durerii este situat în coarnele posterioare ale măduvei spinării sau la nivelul nucleilor trigeminali. Fibrele Aδ vor face sinapse cu neuronii laminelor I, III și V, 8

cele de tip C cutanate în lamina II, din profunzime în lamina V-VI, iar cele viscerale în laminele V și X. (11) La aceste niveluri, sinapsele se fac cu două tipuri de neuroni: wide dinamic range (WDR sau cu interval dinamic larg) și nociceptor specifici (NS). Celulele WDR au dimensiuni crescute, sunt multipolare și prezintă ramificații dendritice bogate. Ele vor primi aferențe atât de la nociceptori, cât și de la neuroni senzitivi mecanici și termici. Sunt celule numeroase la nivel medular, cu o plasticitate înaltă. Neuronii NS primesc doar aferențe nociceptive, sunt puțini ca număr, mai des întâlniți la nivelul laminei I. (11) Priviți altfel, neuronii de la nivel medular se împart în cei care se vor proiecta spre zonele supraspinale și cei ai căror terminații rămân la nivel spinal. Cel mai mare număr de neuroni de proiecție se află la nivelul laminei I și mai puțin în rest, nefiind prezenți la nivelul laminei II. Proiecțiile acestora vor trece contralateral în substanța albă anterolaterală și laterală, de unde vor ajunge către stațiile finale: la nivelul substanței reticulate, în nucleul solitar, în substanța cenușie periapedctală a trunchiului cerebral (PAG – periaqueductal grey matter) sau la nivel talamic. (12) Cei care vor rămâne la nivel spinal se numesc interneuroni, deoarece formează legături local sau în segmente spinale apropiate. Ei se împart în interneuroni excitatori, care folosesc glutamina pe post de neurotransmițător principal, și inhibitori, care utilizează acidul gama-amino-butiric (GABA) sau glicina. Cu toate că legăturile exacte între interneuroni nu au fost descoperite în întregime, blocarea neuronilor inhibitori pare să ducă la apariția alodiniei. (13) 2.Nocicepția și receptorii săi Nocicepția definește modul în care fiecare persoană ajunge să resimtă un stimul dureros. Fundamental, este reprezentată de unitatea 9

nociceptivă, care este compusă din: moleculele receptoare din cadrul terminațiilor periferice, corpul celular al celulei receptoare și terminațiile centrale din măduva spinării. Altfel spus, unitatea nociceptivă este suprapusă noțiunii de neuron aferent al căilor dureroase, fie ele “ideale” (pur nociceptive) sau ale altor simțuri care contribuie la senzația durerii. (14) Clasificarea nociceptorilor se face în funcție de viteza de transmitere a impulsurilor nervoase în fibre mielinice Aδ (6-30 m/s) și fibre amielinice C (0,5 – 2 m/s). (15) Aceștia sunt sensibili la stimulii mecanici (fibre A-M sau C-M) și termici (la căldură A-MH / C-MH, la frig A-MC / C-MC) sau chimici (substanțe specifice exogene sau endogene). Fibrele sensibile la mai multe categorii de stimuli se numesc polimodale. Pe lângă acestea, mai există o categorie de fibre de tip C, insensibile din punct de vedere mecanic, care au capacitatea de a genera impulsuri la stimuli termici sau chimici, dar care pot deveni sensibilizate mecanic în prezența unor leziuni. (14) O altă clasificare se poate face în funcție de moleculele receptoare predominante, imunohistochimic putând fi observați neuroni care exprimă majoritar la nivel membranar receptori pentru liganzi specifici cum sunt capsaicina pentru canale TRP V1 (care reacționează în plus și la stimuli mecanici sau termici), glutamat, canabinoizi, opioizi, bradikinină, receptori mecanici, termici, citochinici. S-a observat că unii dintre acești neuroni sintetizează și eliberează neuropeptide, astfel că se poate continua clasificarea în funcție de acestea. Neuropeptidele cele mai importante secretate sunt substanța P (SP) și peptidul legat de gena calcitoninei (sau calcitonin-gene related peptide CGRP). (14, 16) Terminațiile libere periferice ale nociceptorilor pătrund la nivelul tegumentului și aici se ramifică extins. Înainte de a ajunge în zona terminală, dacă au teacă de mielină, acestea o vor pierde. O singură astfel de unitate nociceptivă poate deservi unei zone de până la câțiva centimetri pătrați ce constituie zonă receptoare. S-a observat de asemenea că o zonă receptoare corespunzătoare unei unități nociceptive 10

nu conține un singur tip de fibre, la nivelul ei fiind prezente atât fibre sensibile cât și insensibile la stimuli mecanici. Această descoperire e relevantă pentru explicarea mecanismului hiperalgeziei, deoarece prezența inflamației poate modifica dimensiunea suprafeței sensibile. Stimulii externi la care sunt sensibili receptorii durerii sunt cei termici (peste 45°C și sub 15°C), mecanici (30-150 mN pentru cei mecanosensibili și până la peste 800 mN pentru cei insensibili) și chimici, prin substanțe cum sunt acizii sau compuși vaniloizi cum este capsaicina. Intern, receptorii pot răspunde la substanțe neuroactive și vasoactive, precum histamina, bradikinina, serotonina, IL6, prostaglandina E2 eliberate în cursul oricărui proces inflamator. Acești stimuli vor genera un impuls care se va propaga centripet de-a lungul ramificațiilor, dar și opus sensului normal de propagare, prin colaterale axonale, înapoi către alte terminații periferice. Acest fenomen, denumit stimulare antidromică, explică de ce stimularea unei zone receptoare va putea genera răspuns pe întrega ei suprafață și chiar într-o altă zonă receptoare. (14) 3.Inflamația neurogenă Stimularea peste valoarea prag a unor nociceptori va evidenția rolul secretor al acestora, prin sintetiza și eliberarea substanței P și CGRP care vor determina vasodilatație arteriolară și extravazare plasmatică în regiunea afectată. Eliberarea acestor neuropeptide se realizează în urma creșterii concentrației de Ca2+ intracelular, declanșată de depolarizare, prin activarea canalelor membranare de Ca2+. S-a observat că stimularea antidromică este de asemenea responsabilă pentru răspunsul amplu, sub formă de eritem pe o suprafață de câțiva centimetri pătrați, obținut la injectarea de 1µL capsaicină. (17, 18) Totuși, cele două neuropeptide nu au aceleași efecte, astfel că SP va duce la o transvazare plasmatică în țesut la nivelul venulelor 11

(mecanism mediat prin oxid nitric) determinând degranulare mastocitară, în timp ce CGRP afectează în mod direct musculatura medie a arteriolelor, producând vasodilatație. (18, 19) Durerea inflamatorie apare prin eliberarea neuropeptidelor în zona leziunii, ce determină apariția inflamației neurogene. Vasodilatația și transvazarea plasmatică consecvente determină apariția de fenomene locale celsiene care adesea persistă după dispariția factorului lezional. Totuși, este acceptat că fenomenele sunt temporare, cu toate că substanțele prezente în acest interval au potențial sensibilizant neuronal și astfel, contribuie la fenomenele de neuroplasticitate. 4.Stresul oxidativ și inflamația Stresul oxidativ este un fenomen întâlnit la toate nivelurile celulare umane, deoarece este un efect fiziologic metabolic. El este dat de molecule reactive, reactivitate care se datorează lipsei unui electron din componența lor. Moleculele reactive poartă denumirea de radicali liberi. Oxigenul de la nivelul țesuturilor, este transformat în specii reactive ale oxigenului (SRO) endogene, printre care se numără anionul superoxid, peroxidul de hidrogen și radicalul hidroxil. Oxidul nitric (NO) este o altă specie reactivă, obținută din reacția enzimatică a sintetazei oxidului nitric (NOS) cu L-arginina. (20, 21) În condițiile unei leziuni tisulare se stimulează migrarea polimorfonuclearelor la sediul acesteia, care vor stimula producția de SRO. Ele la rândul lor duc la pierderea capacității barierei vasculare și duc la formarea de edem și accentuarea inflamației. Rolul SRO în inflamație este, deci, de mediator și factor proinflamator. (21) Combaterea acestora se face prin enzime antioxidante, astfel printre mecanismele de apărare se numără superoxiddismutaza, al cărei rol este de a cataliza transformarea anionului superoxid în peroxid de hidrogen, catalaza, care este o enzimă intracelulară, și glutation 12

peroxidaza, al căror rol este de a transforma peroxidul de hidrogen în apă și oxigen. 5.Oxidul nitric Oxidul nitric este un mediator important în dezvoltarea inflamației. În vreme ce în condiții fiziologice are un rol antiinflamator, prezența leziunilor, prin secreția citokinelor, induce expresia NOS la nivelul polimorfonuclearelor și al macrofagelor. Rezultă în acest fel concentrații mari ale oxidului nitric, devenind un important factor proinflamator. El are o perioadă de înjumătățire scurtă, de doar 6 secunde, timp în care, datorită dimensiunilor mici și a liposolubilității sale, poate pătrunde prin membranele celulare, ceea ce înseamnă că este capabil să își exercite efectele la distanță de unde a fost produs. (22) El este de asemenea un mediator sinaptic și intracelular neuronal care își exercită acțiunea în transmiterea nocicepției, fiind dovedit faptul că blocarea producției sale duce la o scădere a hiperalgeziei și a alodiniei. (23) 6.Molecule receptoare membranare nociceptive Printr-o serie de metode genetice, mai cu seamă secvențiere și clonare, s-au evidențiat genele datorită cărora sunt exprimate moleculele membranare implicate în recepția și transmiterea stimulilor dureroși. Prin urmare, au fost descriși receptori membranari pentru liganzi specifici, observați în concentrații crescute în contextul leziunilor, care facilitează răspunsul algic. Există atât receptori cuplați cu proteina G cât și receptori ionotropi activați de ATP. Extravazarea acestuia, consecutiv unei leziuni, activează canale ionice dependente de ATP (P2X3) la nivel neuronal. Acestora le-a fost demonstrată capacitatea de țintă analgezică prin studii experimentale, în care, ulterior blocării lor cu analogi, s-au suprimat 13

hiperestezia și alodinia mecanice. Receptorii pentru bradikinină B1 și B2 cuplați cu proteina G sunt implicați, în urma reacțiilor proteolitice în lanț cauzate de leziunile tisulare, în controlarea circulației la nivel lezional și deci, în mecanismele inflamației. S-au descris de asemenea receptori canabinoizi (CB1 și CB2) și opioizi (µ, 𝜿, 𝛿) la nivelul membranei unităților nociceptive. (16) Încă nu a fost descoperită o moleculă despre care să se poată spune cu certitudine că este responsabilă răspunsul la stimulii mecanici, însă există studii conform cărora canalele transient receptor potential (TRP) și receptorul P2X3 ar putea fi implicate în acest proces. (16) Clasa canalelor TRP conține o serie de subclase care răspund la diverși stimuli cum sunt modificări ale pH-ului, de temperatură sau substanțe chimice (capsaicină, mentol). În momentul în care aceste canale sunt activate, ele vor permite transferul ionic membranar și modificări în activitatea enzimatică intracelulară. (24) Subclasa TRP vanilloid (TRPV) este activată de temperaturi de >43℃ și de capsaicină pentru TRPV1, >52℃ pentru TRPV2, între 34-38℃ pentru TRPV3, 27-35℃ pentru TRPV4, și sunt fie canale înalt (TRPV5-6) sau slab (TRPV1-4) selective pentru Ca2+. TRPV1 este principala moleculă implicată în nocicepția la căldură, alături de TRPV2. Prin studii imunohistochimice s-a observat prezența canalelor TRPV1 în special la nivelul neuronilor nociceptivi de tip C, dar și la nivelul straturilor superficiale ale cornului posterior medular (laminele I și II) și al nucleului nervului V. (24, 25) Rolul TRP M8 este cunoscut în senzația de rece, fiind activat de mentol și temperaturi sub 24℃. Nu este clar, însă, dacă este implicat în nocicepția la rece deoarece, în primul rând, temperatura care determină apariția durerii este raportată la sub 15℃, iar în al doilea rând, această moleculă nu se regăsește exprimată la nivelul neuronilor unde există TRPV1 sau care secretă neuropeptidele CGRP sau substanța P. (25) 14

Prin analogie, canalul TRPA1 este activat de temperaturi sub 17℃, mult mai apropiate de pragul dureros, și este des exprimat la nivelul nociceptorilor împreună cu TRPV1. Acesta ar putea fi motivul pentru care manifestarea clinică a nocicepției la rece este senzația de căldură. (25) Canalele ionice voltaj dependente de sodiu (Nav) au un rol important în transmiterea durerii, fiind demult știut că blocarea lor va duce la analgezie. În această categorie intră 10 tipuri de canale, dintre care voi aminti câteva relevante pentru nocicepție. Nav1.3 cu toate că este puțin exprimat la nivelul membranei neuronilor periferici, prezența leziunilor determină fenomenul de up-regulation. Asta va duce la creșterea numărului de canale și la apariția de potențiale de acțiune ectopice. Nav1.7 este implicat în transmiterea informației stimulării mecanice și în mecanismul durerii de tip inflamator. El e adesea exprimat împreună cu Nav1.8 și Nav1.9 în membranele unităților nociceptive. Nav1.8 se activează în faza de depolarizare a membranei celulare și exprimarea sa e dependentă de diverși factori inflamatori. Nav1.9 pare a fi responsabil de pragul de activare a potențialului de acțiune, însă acest lucru nu a fost verificat clinic prin blocarea sa, așa că valoarea sa rămâne să fie verificată. (16) Canalele ionice voltaj dependente de Ca2+ sunt descrise ca fiind ținte eficiente în durerea neuropată. Ele sunt formate dintr-o subunitate principală α și una accesorie care poate avea greutăți diferite și care se numesc α1, α2, β, ẟ sau 𝛾. Interes prezintă α2𝛅-1, care suferă fenomenul de up-regulation în prezența durerii neuropate, și care se corelează cu scăderea acesteia în timpul blocării. Totuși, eficiența variază în funcție de tipul de nocicepție, fiind mai mare în cea mecanică. (16) 15

7.Sensibilizarea unităților nociceptive Leziunile de orice fel prezente stimulează nociceptorii și produc senzația dureroasă. De asemenea, ele induc anumite modificări la nivelul neuronilor periferici și centrali. Modificările pe care le suferă acești neuroni poartă denumirea de fenomen de neuroplasticitate. Astfel că, la nivel periferic, leziunea prezentă declanșează inflamația neurogenă ce va duce la creșterea numărului de canale ionice reprezentate la nivel membranar, în special canale de sodiu. În acest mod, potențialul membranar de repaus e modificat, iar pragul de declanșare a potențialului de acțiune e scăzut și apar inclusiv descărcări ectopice, fără stimul. Scăderea pragului stimulator prin acest mecanism poartă denumirea de sensibilizare periferică. (26) Pe lângă sensibilizarea periferică, apare și o scădere a exprimării canalelor TRPV1 la nivelul fibrelor C lezate și o creștere a acesteia în fibrele C indemne din apropiere, care explică senzația de arsură, des întâlnită clinic. (27) Datorită hiperexcitabilității și a descărcărilor ectopice periferice, în sinapsele de la nivel medular se vor elibera neuropeptide (CGRP, substanța P, glutamat, GABA), care vor duce la o creștere a calciului intracelular în neuronii medulari, datorită interacțiunii cu receptorii NDMA. Apare de asemenea și aici o creștere a exprimării canalelor ionice voltaj-dependente de sodiu. Aceaste două modificări, anume creșterea concentrației intracelulare de calciu și a exprimării canalelor ionice, se consideră a fi responsabile pentru scăderea pragului excitator de la nivel central și pentru sensibilizarea de la acest nivel. Astfel, nu e necesară leziunea prezentă la nivel central pentru ca acest fenomen să aibă loc. (26, 27) În mod normal, fibrele Aβ nu declanșează potențiale de acțiune la nivelul neuronilor nociceptivi de ordinul al doilea, dar sensibilizarea centrală face posibilă declanșarea lor. Așa se explică de ce pot deveni 16

dureroase gesturi de atingere sau presiune care nu determină în mod normal durere. (27) Aplicarea repetitivă a stimulilor dureroși duce progresiv la amplificarea progresivă a răspunsului neuronal, facilitarea dependentă de frecvență a răspunsului purtând denumirea de fenomen de “wind-up” sau de încărcare. (26, 28) Din punct de vedere chimic, sensibilizarea periferică se realizează pe baza mai multor mediatori. Bradikinina determină răspuns la nivelul fibrelor mielinizate și nemielinizate, activându-le și sensibilizându-le, în special la stimuli calzi. Efectele histaminei eliberată de mastocite duce la vasodilatație, extravazarea plasmatică și pare să cauzeze hiperexcitabilitate neuronală. Astfel, ea pare să potențeze efectul bradikininei și hipersensibilizarea la căldură. Serotonina eliberată împreună cu histamina are efecte asemănătoare, iar, în plus, poate produce senzația de durere. Inflamația prezentă angrenează alte substanțe cum sunt citokinele (factorul de necroză tumoral α, interleukina-6), iar când acestea sunt blocate scad hiperalgezia, ATP, metaboliți ai acidului arahidonic (prostaglandine și leucotriene) și protoni, care scad pH-ul local care potențiază efectele tuturor celorlalte elemente. 8.Inhibiția și facilitarea descendentă S-a observat în studii preclinice și clinice că stimularea electrică a PAG duce la abolirea nocicepției și controlul durerii care nu răspunde altfel la tratament. Efectele adverse au obligat oprirea unor astfel de tratamente, dar s-a obervat că administrarea de naloxonă s-a observat că produce fenomene asemănătoare, motiv pentru care a apărut ipoteza conform căreia în inhibiția durerii sunt implicate mecanisme endogene opioide. (29) Dacă în ceea ce privește durerea s-a stabilit rolul PAG, componenta comportamentală are ca mecanism influent activarea 17

neuronilor din amigdala cerebrală, ea având rol în luarea de decizii, stabilirea riscului/beneficiu. Blocarea, în schimb, a activității neuronilor amigdalieni, în cadrul studiilor experimentale, demonstrează dispariția comportamentelor anxioase legate de durere. (29) Mecanismul curios prononiceptiv dat de nucleul rostral ventromedial al trunchiului cerebral (RVM) a determinat studierea sa și descrierea rolului său în detaliu. Se cunosc trei tipuri principale de celule la nivelul acestui nucleu: •OFF-cells, care își exercită acțiunea până la transmiterea impulsului dureros, și deci se consideră a fi neuroni inhibitori; •ON-cells, care încep acțiunea după transmiterea impulsului nervos nociceptiv, considerate a fi cele facilitatoare; •celule neutre, a căror rol nu a fost stabilit cert în acest cadru. (30) În cazul durerii neuropate, mecanismul suspicionat este de neuroplasticitate la nivelul neuronilor implicați, cu creșterea activității ON-cells, datorate stimulilor persistenți din fibrele lezate. Această creștere a activității lor duce la facilitarea transmiterii impulsurilor dureroase la nivel medular. (30) 9.Hiperalgezia Sensibilizarea neuronală are ca efect vizibil și cuantificabil clinic hiperalgezia. Aceasta este, deci, senzația mai intens resimțită a durerii în urma unor stimuli aplicați. În funcție de zona afectată, ea poate fi hiperalgezie primară, în zona leziunii, sau secundară pe o arie înconjurătoare leziunii, dar neafectată. Hiperalgezia primară este caracterizată prin răspunsul dureros amplificat la stimuli mecanici și termici (de căldură), pe când cea secundară pare să afecteze doar partea mecanică. Mecanismele suspectate în hiperalgezie sunt sensibilizarea periferică pentru cea primară și centrală pentru cea 18

secundară. Exemple de manifestări clinice ale hiperalgeziei sunt ori de câte ori apare inflamația unor țesuturi și senzația de durere, disuria din cadrul infecției urinare, odinofagia în faringită, durerea din focarul unei fracturi, inclusiv cea din urma arsurilor solare. (31) Printre formele de hiperalgezie care se pot manifesta sunt: •alodinia sau hiperalgezia mecanică dinamică – caracterizată de durere cu senzație de arsură produsă prin mângâierea zonei afectate cu un tampon ce se poate extinde în afara zonei lezate; •hiperalgezia mecanică statică – produsă prin aplicarea unui stimul presional constant resimțită prin durere surdă; •hiperalgezia punctată – durerea apare la stimuli înțepători în mod normal nedureroși (cum sunt filamentele Von Frey); •hiperalgezia mecanică somatică adâncă – în durerile articulare apărută la presiuni exercitate care în mod normal nu ar determina răspuns dureros; •hiperalgezia de impact – produsă prin mici granule proiectate spre zona afectată; •sumația temporală sau fenomenul de wind-up – în care răsunetul stimulilor e o durere progresiv crescândă cu repetarea lor; •hiperalgezia termică, de căldură sau de frig, în care aplicarea unor stimuli termici (pentru rece atingerea cu un obiect cu temperatura de 20°C, iar pentru cald cu unul la temperatura de >40°C) determină apariția durerii. (27, 31) După cum a fost menționat mai devreme, cele mecanice apar atât în zona lezională, primară, cât și cea perilezională, pe când cele termice doar la nivel primar. (27, 31)
19

VI.Fiziopatologia durerii neuropate 1.Generalități După cum a fost menționat în capitolul de definiții, durerea neuropată este acea durere care are ca fundament o leziune sau o disfuncție nervoasă, completă sau incompletă, periferică sau centrală. Durerea neuropată este dificil de cuantificat printr-un test anume, în primul rând datorită multitudinii de mecanisme implicate și a lipsei unei legături evidente între acestea și manifestările clinice. Prin urmare, un pacient cu dureri de origine nervoasă poate la un moment dat să prezinte manifestări de tipul hiperalgeziei, pentru ca mai apoi aceasta să dispară și să fie înlocuită de durere persistentă, fără ca mecanismele implicate să se modifice. E posibil, de asemenea, ca hiperalgezia să rămână, deși mecanismele sunt cu totul altele. (6) În al doilea rând, această manifestare are o etiologie care acoperă un câmp vast de specializări medicale, astfel că este nevoie de o colaborare de mari dimensiuni între specialiști din lumea întreagă pentru a putea sistematiza eficient simptomele. 2.Fazele durerii În ultimul timp, s-a propus un parcurs general al durerii, pentru stadializarea și definirea diferențelor dintre durerea fiziologică și cea neuropată, în 3 faze principale, care apar invariabil în urma stimulului nociceptiv: •Faza inițială (de activare) – imediată, mecanismele implicate sunt cele de răspuns nociceptiv și transmitere a semnalelor; •Faza secundară (de modulare) – acută, temporară, în care apar fenomenele de neuroplasticitate, adică modificările ce vor apărea – 20

sensibilizările periferică și centrală, facilitarea și dezinhibiția descendente; esențial este că aceste modificări sunt reversibile; •Faza terțiară (de modificare) – cronică, apar modificări ireversibile la nivelul unităților nociceptive, apar muguri neuronali și scade inhibiția dureroasă. (32) Durerea neuropată își face simțită prezența în momentul în care apar modificările din faza terțiară. 3.Modificări de fază 3 În cadrul sensibilizării periferice, au loc două fenomene, de conducere efaptică (“cross-excitation” sau “cross talk”) și de înmugurire a nervilor lezați, dacă leziunea persistă o perioadă mai lungă de timp. Înmugurirea nervilor lezați este un răspuns demonstrat al acestora și la nivel periferic are ca efect dezvoltarea neuroamelor la marginile leziunii. Aceste neuroame duc la formarea de noi sinapse între fibre, care sunt de lungă durată. Fenomenul care permite comunicarea între fibre care în mod normal nu au această posibilitate poartă denumirea de conducere efaptică (“crosstalk”) și poate fi considerat unul din mecanismele alodiniei în cadrul durerii neuropate, deoarece stimuli nedureroși ajung să declanșeze indirect potențiale de acțiune în unități nociceptive. (26, 33) La nivel central, s-a demonstrat că leziunea unui nerv periferic mielinizat duce la un fenomen de înmugurire. Așadar, dacă în mod normal, distribuția aferențelor în coarnele posterioare medulare e respectată destul de riguros, în laminele I, II și V pentru fibrele Aδ și II pentru fibrele C și III/IV pentru Aβ, ele vor ajunge să depășească aceste limite și să modifice în acest fel distribuția și intensitatea impulsurilor, și prin urmare la interpretarea lor corticală greșită. (34) Reacția inflamatorie imediată producerii leziunii duce la o migrare neutrofilică la acel nivel, prezență care va dura puțin. Este esențială, 21

totuși, deoarece neutrofilele vor secreta chemochine și leucotriene care au ca rol recrutarea macrofagelor și a altor monocite care vor migra. Această recrutare are loc în general începând cu 24 ore după factorul lezional. Periferic, postlezional, celulele Schwann împreună cu macrofagele vor determina degenerarea axonală distală leziunii, din cauza metaloproteazelor secretate de acestea, care duc la distrugerea barierei hematoencefalice. (35) În final, un rezumat al tuturor mecanismelor implicate în durerea neuropată va fi prezentat în tabelul 2. Mecanism centralMecanism perifericCreșterea Ca2+ intracelularEliberarea neuropeptidelor (substanța P și CGRP)Sensibilizarea centralăInflamația neurogenăÎnmugurirea neuronalăCreșterea exprimării canalelor ionice de Na și Ca2+Conducerea efapticăDescărcări electrice ectopiceFenomenul de încărcare (wind-up)Sensibilizarea perifericăFacilitarea și dezinhibiția descendentăConducerea efapticăTabel 2. Tipuri de mecanisme implicate în durerea de origine neuropată, reprodus după Pasero C., Pathophysiology of Neuropathic Pain (26)
22

VII. Modularea liganzilor α2δ a canalelor ionice de Ca2+ Gabapentinoizii, cum sunt pregabalinul și gabapentinul, sunt asemănători structural cu GABA, dar acționează numai asupra subunităților α2δ din canalele ionice voltaj dependente de calciu. Din această subclasă, afinitate înaltă pentru ei au doar canalele α2δ1 și α2δ2. Acestea se găsesc cu precădere la nivelul sistemului nervos central în neocortex, amigdală, hipocamp, PAG, cerebel și coarnele posterioare ale măduvei spinării, mai ales la nivelul fibrelor presinaptice cu diametru mic Aδ. Efectele sunt de scădere a influxului ionilor de calciu intraneuronal, ceea ce va duce la blocarea migrării veziculelor ce conțin neurotransmițători, adică scăderea secreției de substanță P și CGRP la nivel sinaptic, predilect în coarnele posterioare medulare. Astfel, acest canal este esențial pentru declanșarea fenomenelor de fază 2 și 3. (36) De asemenea, s-a observat scăderea exprimării canalelor ionice la nivel membranar. În plus, efectul acestor liganzi pare a fi mai mare la nivelul unităților nociceptive, așa că inhibiția va fi mai accentuată asupra hiperexcitabilității neuronilor din coarnele posterioare medulare, iar fenomenul wind-up va fi redus. S-a constatat inclusiv scăderea nivelelor de citokine proinflamatorii (IL-6, factorul de necroză tumoral α) în urma administrării de gabapentinoizi, ceea ce face mecanismele prin care aceste substanțe sunt eficiente în durerea neuropată sunt multiple și intricate. (37)
23

VIII.Modularea canalelor ionice voltaj dependente de sodiu Carbamazepina este un derivat de iminodibenzil, asemănător structural cu antidepresivele triciclice, prezentat în figura 1. Sediul principal de metabolizare este hepatic, iar oxidarea sa duce la formarea unui metabolit activ, care are efecte anticonvulsivante, carbamazepina-10,11-epoxid. Se elimină predominant renal. Principala țintă a carbamazepinei e reprezentată de canalele ionice voltaj dependente de sodiu. Particularitatea deosebită a acestei substanțe este că ea, alături de metabolitul ei activ, au efect direct proporțional cu frecvența descărcărilor electrice la nivel membranar celular. Astfel canalele ionice din celulele în care există o frecvență crescută a potențialelor de acțiune vor fi mai afectate decât cele în care frecvența e mai scăzută. S-a constatat că acest lucru se confirmă la nivelul fibrelor de tip C sensibilizate, unde, după administrarea medicamentului, a scăzut nivelul pragului de stimulare a acestora. (38, 39) IX.Nevralgia postherpetică Frecvent întâlnită, boala zona zoster este cauzată de virusul herpetic zosterian, fiind definită ca afectarea dureroasă a traiectului unui nerv, cu manifestări cutanate sub formă de exantem, papule și vezicule de-a lungul acelui nerv, respectând linia mediană. Complicația redutabilă a acestei boli este nevralgia postherpetică, reprezentată de persistența durerii de-a lungul traiectului nervos la peste 3 luni după vindecarea leziunilor cutanate. (40, 41) 24
Fig. 1 Structura carbamazepinei

Durerea reprezintă manifestarea bolii și poate lua diverse forme: spontană continuă, cu senzația de arsură; spontană paroxistică, intensă; evocată, sub forma alodiniei mecanice. (42) La nivel celular, nevralgia postherpetică se traduce prin afectarea unui ganglion periferic, cu degenerarea axonală periferică și centrală, afectând în mod predilect fibrele mielinizate, astfel că se vor observa fenomene de înmugurire, conducere efaptică și de sensibilizare periferică. La nivel central, apare o atrofie neuronală în coarnele posterioare, explicată prin efectul direct al virusului sau prin transmiterea degenerării axonale. Inflamația este prezentă și de lungă durată, astfel că se adaugă la mecanismele implicate în durerea din cadrul acestei boli. Încă dinainte de a apărea complicația, inflamația de la nivelul nervilor joacă un rol esențial, deoarece blochează căile descendente inhibitorii, adăugând la factorii care produc sensibilizare centrală. (40) Nu există tratament standard pentru această patologie, însă s-au realizat studii care atestă beneficiile liganzilor canalelor de calciu și a celor de sodiu. 

25

Partea specială

26

I.Introducere Durerea neuropată acoperă un spectru etiologic vast, ajungând să afecteze un număr mare de persoane. Este o afecțiune cronică, ce influențează intens viața persoanei în cauză, având potențialul de a favoriza dezvoltarea de noi comorbidități. (43, 44) Fiind cauzată de leziuni la nivel nervos, central, periferic, sau de disfuncții ale nervilor întâlnite în diverse patologii, este necesară cunoașterea căilor de acțiune ale durerii neuropate pentru a putea concepe metode de combatere ale acestora. Speranțele de înțelegere a mecanismelor implicate în producerea sa sunt mari, cercetările făcute în acest sens fiind în plin avânt, deși încă la început de drum. Totuși, s-au înregistrat puține progrese în ceea ce privește tratamentul axat pe fiziopatologie, care să dea rezultate reproductibile. Decelarea celor mai importante metode de producere, care prin inhibiție vor avea răsunetul clinic cel mai puternic, este esențială pentru rezolvarea acestei patologii și restabilirea echilibrului biopsihosocial al pacientului. Obiectivul acestui studiu este compararea impactului dat de modularea inflamației, a canalelor de sodiu și a canalelor de calciu asupra răsunetului clinic al durerii din nevralgia postherpetică. Această boală poate fi considerată un prototip potrivit pentru subiect, deoarece patogenia sa include toate aceste căi de acțiune. 

27

II.Material și metode 1.Tipul studiului și selectarea pacienților Studiul de față este dedicat evaluării unor abordări terapeutice, este longitudinal prospectiv, analitic, experimental, de tip trial clinic. Desfășurarea studiului a avut loc la Spitalul Clinic de Recuperare Cluj Napoca, în perioada 2016-2017, de unde au fost aleși 140 pacienți împărțiți în 4 eșantioane, a câte 35 fiecare. Criteriile de includere au fost vârsta de cel puțin 18 ani, diagnosticul de nevralgie postherpetică (nevralgie persistentă post zona zoster), prezența durererii de tip neuropat la momentul includerii în studiu. Datele au fost culese anamnestic, prin formulare și din foaia de observație a fiecărui pacient. Criteriile de excludere au fost tratamentul antialgic în curs, tulburările psihiatrice care nu permit comunicarea (episod acut psihotic, maniacal, etc), imposibilitatea diferențierii între durerea neuropată și cea de altă natură. 2.Materiale S-au utilizat medicamentele etoricoxib sub formă de comprimate, sub denumirea comercială Arcoxia, produs de Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L., pregabalin comprimate de 75 mg, sub denumirea comercială de Lyrica, produs de Pfizer Limited – Marea Britanie și carbamazepină comprimate de 200 mg, denumit comercial Carbamazepina Terapia 200 mg, produs de Terapia S.A. – România.
28

3.Parametri Parametrii urmăriți au fost scorul durerii și valorile sangvine ale capacității total antioxidative (TAC), ale stresului oxidativ total (TOS) și ale oxidului nitric (NOx). 4.Metode Pentru cuantificarea durerii resimțite s-a utilizat scala numerică de evaluare a durerii (scor NRS-11 – numeric rating scale), compusă din 11 puncte numerice de la 0 la 10, 0 însemnând nicio durere și 10 însemnând intensitatea maximă posibilă a durerii. O schiță a acesteia este prezentată în figura 2.
Pentru determinarea TAC s-a utilizat reacția Fenton-like, obținându-se OH- în urma reacției apei oxigenate cu complexul ion feros-o-dianisidină. Vor apărea modificări de culoare în spectrul galben în funcție de cantitatea de radicali dianisidyl formați. Această formare este inhibată de cantitatea antioxidanților și drept urmare ei pot fi cuantificați spectofotometric în funcție de extincția soluției. Se exprimă prin unitatea de măsură milimol Trolox Equivalent/litru (mmol Trolox Eq/L). 29
Fig. 2 Scala numerică a durerii

Determinarea TOS se face colorimetric pe baza oxidării complexului ion feros-o-dianisidină. Măsurătoarea e exprimată în micromoli H2O2 Equivalent/litru (µmol H2O2 Eq/L). (45) Determinarea NOx se realizează prin reducerea acestuia utilizând vanadiu(III) și detectarea extincției prin spectofotometrie în urma reacției acide Griess. Unitatea de măsură folosită este de micromoli/litru (µmol/L).(46) Recoltarea probelor sangvine s-a realizat de la nivelul venelor plicii cotului stâng, dimineața, după post alimentar de 12 ore. În vederea aplicării scalei și a utilizării rezultatelor probelor sangvine, s-a obținut consimțământul informat al tuturor pacienților implicați. Loturilor de pacienți (2, 3, 4) cărora li s-a administrat tratament, li s-a cuantificat durerea înainte de tratament și la 30 de zile după acesta și li s-au recoltat probe sangvine la 30 de zile după tratament pentru determinarea valorilor TAC, TOS și NOx. S-au creat 4 eșantioane, egale ca număr de subiecți, pentru studierea eficienței modulării mecanismelor fiziopatologice, astfel că: •Lot 1 – lotul martor, recoltarea de probe sangvine dimineața, în urma unui post de 12 ore, din rețeaua venoasă de la nivelul plicii cotului stâng și determinarea valorilor TAC, TOS și NO. •Lot 2 – pacienților din lotul acesta li s-a administrat etoricoxib, în doză de 200 mg/zi, timp de 14 zile; •Lot 3 – pacienților din acest lot li s-a administrat pregabalin în doză de 75 mg/zi, timp de 30 de zile; •Lot 4 – pacienți tratați cu carbamazepină, 600 mg/zi, fracționate în 3 doze, timp de 30 de zile.
30

5.Prelucrare statistică Testul statistic folosit în cadrul acestui studiu a fost testul t pentru eșantioane independente, datorită componenței loturilor din subiecți diferiți, pentru compararea datelor obținute. Programul utilizat a fost SPSS Statistics, versiune 24, IBM Statele Unite ale Americii. S-au considerat relevante statistic diferențele dacă s-a obținut p<0,01. S-a utilizat un interval de încredere de 95%. Exprimarea parametrilor urmăriți s-a realizat cu ajutorul mediei ± deviația standard. III.Rezultate
31Grafic 1. Valoarea medie TAC după tratament mmol Trolox Eq/L00,450,91,351,8
Barele de eroare reprezintă deviația standardLot 1Lot 2Lot 3Lot 4Derivații standard prezentate ca bare de eroare

În graficul 1 sunt prezentate mediile, cu deviațiile standard ca bare de eroare, obținute din eșantioane. S-au obținut rezultate semnificativ statistice în toate comparațiile dintre loturi, cu excepția loturilor 2 și 4, observat în tabelul 3.
Graficul 2 prezintă valorile medii, cu derivații standard ca bare de eroare, ale TOS din eșantioane. În tabelul 4 se regăsesc rezultatele testului T, valoarea T, intervalul de încredere 95%, valoarea P. Marcarea cu asterisc reprezintă prezența semnificației statistice. 32Tabel 3. Rezultate test T privind compararea valorilor TAC între eșantioaneLot 1 vs Lot 2Lot 1 vs Lot 3Lot 1 vs Lot 4Lot 2 vs Lot 3Lot 2 vs Lot 4Lot 3 vs lot 4Diferență0,04510,9810,4570,5300,0060,524Eroare standard0,050,0100,0050,0110,0070,011Interval de încredere 95%0,4403 la 0,46170,9605 la 1,00150,4463 la 0,46770,5074 la 0,5526-0,0083 la 0,02030,5014 la 0,5466T84,374*95,412*85,497*46,742*0,83746,212*DF 686868686868P<0,0001<0,0001<0,0001<0,00010,4057<0,0001TAC – capacitate totală antioxidantă DF – grade de libertate * – semnificația statistică

33Grafic 2. Valoarea medie TOS după tratament
Media
Valoare TOS (µmol H2O2 Eq/L)0255075100Lot 1Lot 2Lot 3Lot 4Tabel 4. Rezultate test T privind compararea valorilor TOSLot 1 vs Lot 2Lot 1 vs Lot 3Lot 1 vs Lot 4Lot 2 vs Lot 3Lot 2 vs Lot 4Lot 3 vs lot 4Diferență-32-35,6-24,463,6007,4511,14Eroare standard0,4170,3600,5890,2100,5110,467Interval de încredere 95%-32,8313 la -31,168736,3188 la 34,881223,2841 la 25,6359-4,0189 la -3,18116,5194 la 8,560610,2088 la 12,0712T-76,812*-98,826*-41,507*-17,148*14,743*23,871*DF 686868686868P<0,0001<0,0001<0,0001<0,0001<0,0001<0,0001TOS – stres oxdativ total DF – grade de libertate * – semnificația statistică

Exprimarea mediilor valorilor NOx, cu deviațiile standard ca bare de eroare, se face în graficul 3. Rezultatele testului t sunt expuse în tabelul 5, împreună cu intervalul de încredere de 95% și valoarea P. Prezența asteriscului denotă relevanța statistică a rezultatului.

34Grafic 3. Valoarea medie NOx după tratamentValoare NOx (µmol/L)020406080
Media per lotLot 1Lot 2Lot 3Lot 4Tabel 5. Rezultate test T privind compararea valorilor NOxLot 1 vs Lot 2Lot 1 vs Lot 3Lot 1 vs Lot 4Lot 2 vs Lot 3Lot 2 vs Lot 4Lot 3 vs lot 4Diferență-32-35,6-24,463,6007,4511,14Eroare standard0,4170,3600,5890,2100,5110,467Interval de încredere 95%-32,8313 la -31,168736,3188 la 34,881223,2841 la 25,6359-4,0189 la -3,18116,5194 la 8,560610,2088 la 12,0712T-76,812*-98,826*-41,507*-17,148*14,743*23,871*DF 686868686868P<0,0001<0,0001<0,0001<0,0001<0,0001<0,0001NOx – oxid nitric DF – grade de libertate * – semnificația statistică

Tabelul 6 conține mediile și deviațiile standard ale valorilor obținute folosind scala numerică pentru evaluarea durerii pacienților înaintea administrării tratamentului. Scăderea medie pentru fiecare lot obținută în scorul evaluării durerii 1,24 puncte pentru lotul 2, 3,11 pentru lotul 3 și 1,34 în cazul lotului 4. Altfel spus, s-a observat, în medie, o scădere a scorului acordat durerii de 17,48% pentru lotul 2, de 41,13% pentru lotul 3 și de 19,17% pentru lotul 4. Rezultatele prezentate în tabelul 7 sunt cele obținute din utilizarea testului T pentru verificarea existenței diferenței statistice între loturi privind scorul durerii. Relevanța statistică s-a obținut în comparațiile loturilor 2 și 3 și a loturilor 3 și 4. Graficele 4, 5 și 6 prezintă comparativ scorul NRS-11 post-tratament în cazul loturilor 2 – 3, 2 – 4 și 3 – 4. 
35Tabel 6. Valorile NSR-11 înaintea tratamentuluiScor durere înainte de tratamentLotMedieDeviație standardLot 27,090,13Lot 37,560,11Lot 46,990,33

36Tabel 7. Rezultate test T privind compararea valorilor scorului de durereLot 2 vs Lot 3Lot 2 vs Lot 4Lot 3 vs lot 4Diferență-1,4-0,21,2Eroare standard0,0650,0790,065Interval de încredere 95%-1,5302 la -1,2698-0,3574 la -0,0426-0,3574 la -0,0427T-21,464*-2,53518,398*DF 686868PP < 0,0001P = 0,0135P < 0,0001Grafic 4. Medie scor NRS-11 după tratamentLot 2Lot 3Scor NRS-1101,753,55,257DF – grade de libertate * – semnificația statistică

37Grafic 5. Medie scor NRS-11 după tratamentLot 2Lot 4Scor NRS-1101,753,55,257Grafic 6. Medie scor NRS-11 după tratamentLot 3Lot 4Scor NRS-1101,753,55,257

IV.Discuții 1.Interpretarea rezultatelor Rezultatul principal obținut prin acest studiu este ameliorarea durerii neuropate periferice din nevralgia postherpetică, prin modularea mecanismelor fiziopatologice ale acesteia. Cel mai bun rezultat obținut în acest sens a fost înregistrat în lotul 3, tratat cu liganzi ai subunității α2δ a canalelor ionice de Ca2+. Față de lotul 2, care a fost tratat cu antiinflamator nesteroidian, acesta a înregistrat o diferență semnificativă statistic de 1,4 puncte pe scara NRS-11, scorul T având valoarea de 21,464. Comparația cu lotul 4, tratat cu modulatori ai canalelor ionice de Na, a determinat o diferență de 1,2 puncte, valoarea T fiind de 18,398. Diferențele obținute sunt relevante statistic, în baza valorii P<0,0001. În plus, scăderea nivelului raportat al durerii este de 41,13% după tratament față de înaintea acestuia, ceea ce poate fi considerat un efect semnificativ clinic. Modularea fiziopatologiei oricărei boli este calea logică de abordare terapeutică a acesteia. Mai întâi trebuie stabilită legătura de cauzalitate, pentru ca mai apoi să se intervină în diversele etape ale patogeniei. Deși nu în totalitate, în momentul de față, principalele mecanisme ale durerii neuropate sunt cunoscute. Ce nu se știe încă suficient este aportul fiecăruia în dezvoltarea și întreținerea ei. Studiile actuale care analizează în profunzime acest subiect nu sunt numeroase, motiv pentru care consider că rezultatele obținute în lucrarea de față sunt importante. 38

A.Modularea inflamației prin influența etoricoxibului În ceea ce privește alternativa inflamatorie de modulare, evaluată prin stresul total oxidativ, capacitatea antioxidantă și oxidul nitric, speranțele de eficacitate sunt mari, iar rezultatele au fost relevante statistic. Modificarea activității ciclooxigenazei-2 a avut un efect cuantificabil asupra acestor parametri, scăzând valoarea TOS, astfel că se poate interpreta rolul său în scăderea directă a factorilor stresului oxidativ, și crescând-o pe cea a TAC, deci are un rol și în potențarea enzimelor antioxidante. În plus, scăderea observată și în valoarea NOx, respectă premisa că aceste elemente sunt legate între ele și că se influențează. Se confirmă faptul că neutrofilele ajung în zona inflamată și că sunt primul motiv pentru care există creșterea această în stresul oxidativ și oxidul nitric. Apoi că acestea activează macrofagele, ceea ce va avea ca efect o creștere mai accentuată a acestor parametri. Rezultatul este în acord cu descoperirile recente, cum sunt ale Sharma JN et all. (22), cum că oxidul nitric are rol important în neurodegenerarea indusă inflamator și că astfel, reducerea sa are un efect neuroprotector. Scăderea scorulului acordat durerii relevă faptul că abordarea acestei verigi patogenetice este utilă în tratarea nevralgiei postherpetice. Totuși, din medicamentele studiate, acesta are cel mai mic efect, astfel că impactul e mai mic asupra manifestării clinice. Acest fapt este de înțeles, deoarece inflamația reprezintă un factor agravant important al sensibilizărilor periferice și centrale, însă această cale de modulare nu le vizează în mod direct pe acestea. Totuși, reducerea nu este una remarcabilă și conform Farrar JT et all., o reducere relevantă clinic pe această scală este una de cel puțin 30% (47). Putem, deci, atribui antiinflamatoarelor nesteroidiene relevanță clinici doar ca tratament adjuvant în acest tip de patologie, la fel atribuind aceasta modulării singure a componentei inflamatorii în cadrul durerii neuropate. 39

Totuși, este insuficientă studierea unui singur tip de antiinflamator nonsteroidian pentru a putea trage concluzia asupra întregii clase de medicamente. Mecanismul acesta de acțiune este valid și ocupă un rol esențial în producerea acelor fenomene de sensibilizare atât de importante în durerea neuropată. Conform analizei sistematice publicate în Cochrane în 2015, între 18% și 47% din pacienții care suferă de dureri neuropate se tratează cu antiinflamatoare nesteroidiene. Concluzia acestui review a fost că datele sunt încă insuficiente pentru a putea decide utilitatea și eficacitatea antiinflamatoarelor în tratarea durerii neuropate. (48) Există unele dovezi care arată că adăugarea acestora în combinații de tratament sunt ineficace, însă nu destul de convingătoare. B.Modularea canalelor ionice de sodiu prin influența carbamazepinei Teoretic, acționarea asupra canalelor ionice de sodiu cu carbamazepină reprezintă, prin selectivitatea sa dependentă de frecvența descărcărilor, un mod excelent de intervenție și oprire a potențialelor ectopice și astfel de modificare a hiperalgeziei și a alodiniei. Din rezultatele noastre reiese că acțiunea carbamazepinei produce o creștere semnificativă statistic a TAC, însă fără diferență cuantificabilă de cea produsă de etoricoxib. Produce o scădere a TOS, dar mai puțin marcată decât cea a antiinflamatorului. Rezultatul surprinzător a fost creșterea NOx față de martor, și ea cu p<0,0001. Explicația acestui fapt stă în acțiunea multivalentă a medicamentului și efectele încă puțin înțelese asupra sistemului nervos. Acest rezultat este un subiect de interes pentru studii viitoare. El de asemenea se apropie de rezultatele unui review care analizează efectul medicamentului în diverse tipuri de dureri neuropate. În acest review în principal a fost descoperit că carbamazepina are un efect de ameliorare a durerii mai mare decât placebo, însă studiile existente până în acest 40

moment au fost de scurtă durată, astfel că efectul pe termen lung nu este complet cunoscut. Există un studiu care a tentat cuantificarea modulării acestui mecanism, prin oxcarbazepină, luând în considerare fenotipul pacienților. Acest fenotip a fost studiat prin testarea senzorială cantitativă, dezvoltată de rețeaua germană de cercetare a durerii neuropate, și împarte pacienții în cei cu fenotip de nociceptor iritabil (IN) sau noniritabil (NIN). Concluzia sa a fost că acest tip de mecanism este mai eficace în pacienții cu fenotip IN, ceea ce propune influența mai mare a sa în producerea durerii. (49) Ameliorarea durerii datorată acțiunii carbamazepinei este redusă. Scăderea procentuală este doar de 19,17%, ceea ce nu îi conferă relevanță clinică, fiind sub 30%. Totuși, ameliorarea există. Faptul că este mai apropiat de antiinflamator decât de pregabalin, ca medie a scăderii nivelului raportat al durerii, argumentează faptul că alături de antiinflamator poate fi considerat mai degrabă ca atitudine adjuvantă tratamentului principal, reprezentat de pregabalin. C.Modularea canalelor ionice de calciu prin acțiunea pregabalinului Pe lângă rezultatul vizibil clinic – cea mai pronunțată scădere pe scala durerii – liganzii subunității α2δ a canalelor ionice de Ca2+ au demonstrat și cele mai mari scăderi ale valorilor TOS și NOx și cea mai mare creștere a nivelului TAC. Altfel spus, pregabalinul realizează cea mai mare inhibiție a factorilor oxidativi, a secreției (sau a producției) oxidului nitric și potențarea cea mai accentuată a enzimelor antioxidante. Aceste rezultate dovedesc că cel mai mare aport în dezvoltarea durerii neuropate îl are mecanismul canalelor de calciu și că modularea acestui mecanism prezintă cel mai mare potențial pentru dezvoltarea tratamentului optim. 41

Rezultatele obținute par a fi concordante cu cele ale altor autori. Un trial randomizat, controlat, a conchis că pregabalinul este o opțiune sigură și eficace de tratament a nevralgiei postherpetice, fără necesitatea unor teste ulterioare, cum sunt concentrațiile sangvine de medicament, și că efectul său este obținut rapid, în comparație cu alte posibilități terapeutice. (50) Același lucru e adus în vedere și de o analiză sistematică a 3 trialuri randomizate și controlate efectuate în Japonia. În acea analiză, s-au luat în calcul rezultatele unor studii care au folosit o scală a durerii, scala VAS, asemănătoare cu cea utilizată în studiul de față. Rezultatele au fost că pregabalinul este eficient în tratarea durerii din cadrul nevralgiei postherpetice, a neuropatiei diabetice și din leziunile medulare. (51) Descoperirea că pregabalinul a fost cea mai bună metodă de tratament, având reducerea cea mai mare în scorul durerii, a fost făcută și în meta-analiza lui Snedecor SJ, et al. care a realizat analiza a 28 de trialuri randomizate și controlate legate de terapia în nevralgia postherpetică. (52) Concluzia unui review sistematic al studiilor efectuate pentru evaluarea gabapentinei în mai multe tipuri de patologii, inclusiv nevralgia postherpetică, a fost că utilizarea sa în tratarea durerii neuropate este eficientă. O altă constatare a acestui review este că studiile în care a fost implicată utilizarea acestui medicament este că numărul studiilor este redus și că o parte din eșantioane a fost de dimensiuni reduse. (53) Totuși, este susținut argumentul că liganzii α2δ ai canalelor ionice de Ca2+ sunt o opțiune de luat în considerare pentru tratamentul durerii neuropate. În aceste linii se încadrează și recomandarea unui review care evalua dovezile legate de terapia nevralgiei postherpetice care consideră acest mecanism, în asociere cu antidepresive triciclice, ca primă intenție de tratament în nevralgia postherpetică. (54) Trialul canadian care a studiat eficiența individuală a morfinei și a gabapentinei față de utilizarea lor împreună sugerează că aceasta din urmă are o eficiență mai mare decât medicamentele individuale. Totuși, 42

nu a descoperit o diferență semnificativ statistică între procentajele de scădere a durerii obținute de diversele metode terapeutice. Acest fapt indică că rezultatul trebuie privit cu scepticism până există mai multe dovezi în sensul propus de autori. (55) Aceiași autori au realizat un alt studiu, în care evaluează eficacitatea tratamentului combinat cu nortriptilină și gabapentin, față de eficacitatea lor individuală. Au observat că există diferență semnificativ statistică între efectele terapiei combinate față de cea individuală și inclusiv recomandă utilizarea acestei combinații în tratarea durerii neuropate. (56) O analiză sistematică a variantelor terapeutice existente în durerea neuropată a obsevat că nu există diferență între utilizarea celor doi liganzi ai canalelor de calciu, cu toate că argumentul prețului medicamentelor împinge balanța spre partea gabapentinei. De asemenea, a găsit dovezi contradictorii despre cei ai canalelor de Na. (57) Acest lucru nu face decât să confirme nevoia studiului adițional în acest domeniu. În final, faptul că pregabalinul este util în tratarea durerii din nevralgia postherpetică, a fost observat și de o analiză sistematică recentă, care a centralizat rezultatele obținute de alte analize sistematice și meta-analize ale trialurilor randomizate controlate pe subiectul terapiei durerii neuropate. (58) 2.Merite, limite ale studiului, recomandări de studiu în viitor Meritele studiului sunt eșantioanele suficiente de mari pentru a putea trage concluzii relevante statistic. Puterea statistică deficitară din studiile cu eșantioane de dimensiuni insuficiente este una din constatările mai multor analize sistematice. Un al merit este studierea multilaterală a mecanismelor implicate în patogenia acestei boli, astfel că în vreme ce alte trialuri s-au axat pe un singur mecanism, poate insuficient, în studiul de față s-a cercetat influența principalelor căi fiziopatologice implicate în durerea neuropată. 43

Reprezintă o limită a studiului de față faptul că nu s-a monitorizat evoluția NOS, pentru a vedea care dintre izoforme a fost influențată și a determinat scăderea de oxid nitric. Din această cauză, nu se poate cuantifica complet efectul modulării inflamației sau înțelege mai bine rezultatul neașteptat dat de carbamazepină. În final, evaluarea durerii posttratament la o lună presupune o constatare limitată a potenței de ameliorare a durerii în timp a acestor medicamente. Totuși, este suficient pentru a putea tria căile de acțiune care merită implicate în studii mai îndelungate, astfel încât să nu producă daune pacienților afectați de o patologie importantă pentru calitatea vieții lor. De asemenea, ar fi fost utilă folosirea unui chestionar al durerii pentru cuantificarea durerii din mai multe puncte de vedere, cum ar fi cel afectiv, influența sa asupra calității vieții sau asupra calității somnului, însă această utilizare ar fi implicat o cooperare crescută din partea pacientului, care nu este întotdeauna disponibilă. Aceasta ar fi însemnat adăugarea unui criteriu de excludere din studiu și scăderea numărului de pacienți implicați în studiu. Atenția cercetărilor care vor urma este recomandat să se direcționeze spre cuantificarea efectelor altor substanțe modulatoare ale mecanismelor prezentate, descrierea precisă a efectelor adverse produse de acele substanțe și explicarea cât mai detaliată a modului de acțiune al diverselor substanțe pentru a descoperi interacțiunile medicamentoase sau metode de prevenție a posibilelor efecte adverse, deci descoperirea raportului ideal risc/beneficiu. De asemenea, este recomandată studierea modulării mecanismelor centrale de producere a durerii, așa încât să existe cât mai multe alternative terapeutice.
44

V.Concluzii 1. Rolul principal al canalelor membranare pentru calciu în modularea durerii neuropate este demonstrat de diminuarea acesteia sub influența pregabalinului, care se leagă de subunitățile α2δ ale canalelor ionice de calciu. 2.Stresul oxidativ total a scăzut semnificativ în tratamentul cu pregabalin, lucru care susține capacitatea modulării canalelor de calciu de a influența producția speciilor reactive de oxigen în cadrul durerii neuropate. 3.Scăderea cea mai mare și semnificativ statistică a oxidului nitric ulterior modulării canalelor de calciu prin acțiunea pregabalinului este un argument pentru rolul principal pe care îl ocupă în formarea durerii neuropate. 4.Modularea canalelor de sodiu, sub influența carbamazepinei, a dus la o scădere semnificativă a scorului durerii, a stresului oxidativ, dar mai mică decât în cazul pregabalinului, și la creșterea oxidului nitric, fapteq din care rezultă rolul secundar pe care îl are în dezvoltarea durerii neuropate. 5.Modularea inflamației, prin acțiunea etoricoxibului, are ca efect scăderea semnificativă statistic a scorului durerii, a stresului oxidativ și a oxidului nitric, mai mică decât în cazul pregabalinului, ceea ce îi conferă un rol secundar în formarea durerii neuropate. 6.Deși etoricoxibul a dus la o scădere semnificativ statistică a stresului oxidativ și a oxidului nitric comparativ cu carbamazepina, nu a existat o diferență statistic semnificativă în ceea ce privește evaluarea durerii.
45

Bibliografie 1. Peacock S, Patel S. Cultural Influences on Pain. Reviews in Pain. 2008;1(2):6-9. 2. International Pain Summit Of The International Association For The Study Of P. Declaration of Montreal: declaration that access to pain management is a fundamental human right. Journal of pain & palliative care pharmacotherapy. 2011;25(1):29-31. 3. Loeser JD. Pain as a disease. Handb Clin Neurol. 2006;81:11-20. 4. Merskey H, N B. Classification of chronic: pain descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. 2nd edition. International Association for the Study of Pain. 1994. 5. Bromm B, Jahnke MT, Treede R-D. Responses of human cutaneous afferents to CO2 laser stimuli causing pain. Experimental Brain Research. 1984;55(1):158-66. 6. Jensen TS, Hansson PT. Classification of neuropathic pain syndromes based on symptoms and signs. In: Cervero F, Troels SJ, editors. Handbook of clinical neurology. Volume 81: Elsevier; 2006. p. 517-26. 7. Smith BH, Torrance N. Epidemiology of neuropathic pain and its impact on quality of life. Current pain and headache reports. 2012;16(3):191-8. 8. Bennett MI, Bouhassira D. Epidemiology of neuropathic pain: can we use the screening tools? Pain. 2007;132(1-2):12-3. 9. Bennett MI, Smith BH, Torrance N, Lee AJ. Can pain can be more or less neuropathic? Comparison of symptom assessment tools with ratings of certainty by clinicians. Pain. 2006;122(3):289-94. 10. Toth C, Lander J, Wiebe S. The prevalence and impact of chronic pain with neuropathic pain symptoms in the general population. Pain medicine (Malden, Mass). 2009;10(5):918-29. 46

11. Cervero F. Pain and the spinal cord. In: Cervero F, Troels SJ, editors. Handbook of clinical neurology. Volume 81: Elsevier; 2006. p. 77-92. 12. Bernard J-F, Villanueva L. The Multiplicity of Ascending Pain Pathways. Handbook of Behavioral State Control: CRC Press; 1998. 13. Todd AJ. Anatomy and neurochemistry of the dorsal horn. In: Cervero F, Troels SJ, editors. Handbook of clinical neurology. Volume 81: Elsevier; 2006. p. 61-76. 14. Handwerker HO. Nociceptors: neurogenic inflammation. In: Cervero F, Troels SJ, editors. Handbook of clinical neurology. Volume 81: Elsevier; 2006. p. 23-33. 15. Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology. 13th edition. ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016. xix, 1145 pages p. 16. Wood JN. Molecular mechanisms of nociception and pain. In: Cervero F, Troels SJ, editors. Handbook of clinical neurology. Volume 81: Elsevier; 2006. p. 49-59. 17. Kress M, Izydorczyk I, Kuhn A. N- and L- but not P/Q-type calcium channels contribute to neuropeptide release from rat skin in vitro. Neuroreport. 2001;12(4):867-70. 18. Klede M, Clough G, Lischetzki G, Schmelz M. The effect of the nitric oxide synthase inhibitor N-nitro-L-arginine-methyl ester on neuropeptide-induced vasodilation and protein extravasation in human skin. Journal of vascular research. 2003;40(2):105-14. 19. Schmelz M, Petersen LJ. Neurogenic inflammation in human and rodent skin. News in physiological sciences : an international journal of physiology produced jointly by the International Union of Physiological Sciences and the American Physiological Society. 2001;16:33-7. 20. Birben E, Sahiner UM, Sackesen C, Erzurum S, Kalayci O. Oxidative Stress and Antioxidant Defense. The World Allergy Organization journal. 2012;5(1):9-19. 47

21. Mittal M, Siddiqui MR, Tran K, Reddy SP, Malik AB. Reactive oxygen species in inflammation and tissue injury. Antioxidants & redox signaling. 2014;20(7):1126-67. 22. Sharma JN, Al-Omran A, Parvathy SS. Role of nitric oxide in inflammatory diseases. Inflammopharmacology. 2007;15(6):252-9. 23. Sasaki A, Mabuchi T, Serizawa K, Takasaki I, Andoh T, Shiraki K, et al. Different roles of nitric oxide synthase-1 and -2 between herpetic and postherpetic allodynia in mice. Neuroscience. 2007;150(2):459-66. 24. Zheng J. Molecular mechanism of TRP channels. Comprehensive Physiology. 2013;3(1):221-42. 25. Tominaga M, Caterina MJ. Thermosensation and pain. Journal of Neurobiology. 2004;61(1):3-12. 26. Pasero C. Pathophysiology of neuropathic pain. Pain management nursing : official journal of the American Society of Pain Management Nurses. 2004;5(4 Suppl 1):3-8. 27. Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. The Lancet Neurology. 2010;9(8):807-19. 28. Udeagha CC. Neuropathic Pain: InTech; 2012. 140 p. 29. Ossipov MH, Dussor GO, Porreca F. Central modulation of pain. The Journal of Clinical Investigation. 2010;120(11):3779-87. 30. Porreca F, Ossipov MH, Gebhart GF. Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in neurosciences. 2002;25(6):319-25. 31. Johanek L, Shim B, Meyer RA. Primary hyperalgesia and nociceptor sensitization. In: Cervero F, Troels SJ, editors. Handbook of clinical neurology. Volume 81: Elsevier; 2006. p. 35-47. 32. Magerl W, Klein T. Experimental human models of neuropathic pain. In: Cervero F, Troels SJ, editors. Handbook of clinical neurology. Volume 81: Elsevier; 2006. p. 503-16. 33. Seltzer Z, Devor M. Ephaptic transmission in chronically damaged peripheral nerves. Neurology. 1979;29(7):1061-4. 48

34. Woolf CJ, Shortland P, Coggeshall RE. Peripheral nerve injury triggers central sprouting of myelinated afferents. Nature. 1992;355(6355):75-8. 35. Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nature neuroscience. 2007;10(11):1361-8. 36. Taylor CP, Angelotti T, Fauman E. Pharmacology and mechanism of action of pregabalin: the calcium channel alpha2-delta (alpha2-delta) subunit as a target for antiepileptic drug discovery. Epilepsy research. 2007;73(2):137-50. 37. Kremer M, Salvat E, Muller A, Yalcin I, Barrot M. Antidepressants and gabapentinoids in neuropathic pain: Mechanistic insights. Neuroscience. 2016;338:183-206. 38. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain. 1999;83(3):389-400. 39. Ambrosio AF, Soares-Da-Silva P, Carvalho CM, Carvalho AP. Mechanisms of action of carbamazepine and its derivatives, oxcarbazepine, BIA 2-093, and BIA 2-024. Neurochemical research. 2002;27(1-2):121-30. 40. Watson CPN, Oaklander AL. Postherpetic neuralgia. In: Cervero F, Troels SJ, editors. Handbook of clinical neurology. Volume 81: Elsevier; 2006. p. 661-77. 41. Johnson RW, McElhaney J. Postherpetic neuralgia in the elderly. International journal of clinical practice. 2009;63(9):1386-91. 42. Mahn F, Baron R. Postherpetic neuralgia. Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde. 2010;227(5):379-83. 43. Nicholson B, Verma S. Comorbidities in Chronic Neuropathic Pain. Pain Medicine. 2004;5(suppl_1):S9-S27. 44. Dermanovic Dobrota V, Hrabac P, Skegro D, Smiljanic R, Dobrota S, Prkacin I, et al. The impact of neuropathic pain and other comorbidities on the quality of life in patients with diabetes. Health and Quality of Life Outcomes. 2014;12:171. 49

45. Erel O. A new automated colorimetric method for measuring total oxidant status. Clinical biochemistry. 2005;38(12):1103-11. 46. Miranda KM, Espey MG, Wink DA. A rapid, simple spectrophotometric method for simultaneous detection of nitrate and nitrite. Nitric oxide : biology and chemistry. 2001;5(1):62-71. 47. Farrar JT, Young JP, Jr., LaMoreaux L, Werth JL, Poole RM. Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain. 2001;94(2):149-58. 48. Moore RA, Chi CC, Wiffen PJ, Derry S, Rice AS. Oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs for neuropathic pain. The Cochrane database of systematic reviews. 2015(10):Cd010902. 49. Demant DT, Lund K, Vollert J, Maier C, Segerdahl M, Finnerup NB, et al. The effect of oxcarbazepine in peripheral neuropathic pain depends on pain phenotype: a randomised, double-blind, placebo-controlled phenotype-stratified study. Pain. 2014;155(11):2263-73. 50. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP, Sharma U, LaMoreaux L, Bockbrader H, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: A randomized, placebo-controlled trial. Neurology. 2003;60(8):1274-83. 51. Ogawa S, Arakawa A, Hayakawa K, Yoshiyama T. Pregabalin for Neuropathic Pain: Why Benefits Could Be Expected for Multiple Pain Conditions. Clinical drug investigation. 2016;36(11):877-88. 52. Snedecor SJ, Sudharshan L, Cappelleri JC, Sadosky A, Desai P, Jalundhwala Y, et al. Systematic review and meta-analysis of pharmacological therapies for pain associated with postherpetic neuralgia and less common neuropathic conditions. International journal of clinical practice. 2014;68(7):900-18. 53. Wiffen PJ, Derry S, Bell RF, Rice ASC, Tölle TR, Phillips T, et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017(6). 50

54. Hadley GR, Gayle JA, Ripoll J, Jones MR, Argoff CE, Kaye RJ, et al. Post-herpetic Neuralgia: a Review. Current pain and headache reports. 2016;20(3):17. 55. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, Gabapentin, or Their Combination for Neuropathic Pain. New England Journal of Medicine. 2005;352(13):1324-34. 56. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Jackson AC, Houlden RL. Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet. 2009;374(9697):1252-61. 57. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain. 2010;150(3):573-81. 58. Dosenovic S, Jelicic Kadic A, Miljanovic M, Biocic M, Boric K, Cavar M, et al. Interventions for Neuropathic Pain: An Overview of Systematic Reviews. Anesthesia & Analgesia. 2017;125(2):643-52.
51