Leziuni Preneoplazice Prostatice

CAPITOLUL 1

ANATOMIA PROSTATEI

Situată la răspântia unor segmente a două aparate – urinar și genital – prostata constituie o componentă a aparatului de reproducere masculin, (cea mai mare glandă accesorie a aparatului genital masculin). Prin afecțiunile ei, mai ales prin cele tumorale, determină un răsunet atât de important asupra aparatului urinar încât patologia urologică nu poate fi concepută în afara studiului acestei glande [1].

De forma unui trunchi de con, ea continuă colul vezical înconjurând prima parte a uretrei, extremitatea sa inferioară sprijinindu-se pe fascia superioară a diafragmei urogenitale [2, 3, 4, 5, 6]. Este situată la nivelul pelvisului la 2cm înapoia marginii inferioare a simfizei pubiene și anterior de ampula rectală de care este despărțită prin fascia Denonvillier. Are o structură musculo-glandulară, 30% din greutatea sa fiind reprezentată de masa musculară. I se descriu:

baza prostatei – îndreptată anterosuperior, fiind situată imediat sub colul vezicii urinare;

apexul prostatei – îndreptat posteroinferior spre porțiunea profundă a ligamentului triunghiular cu care intră în raport direct

fața posterioară – aplatizată, marcată de un șanț longitudinal nu foarte pronunțat. Marginea ei superioară constituie joncțiunea vezico-prostatică. Are raporturi strânse cu porțiunea mijlocie a rectului, fiind situată la 40mm de anus;

fața anterioară – ușor convexă, întinsă de la bază la apex. Spațiul de circa 2cm ce o separă de simfiza pubiană este ocupat de un bogat plex venos și de țesutul adipos, care-l adăpostește. Ligamentul puboprostatic o fixează de simfiza pubiană;

fețele laterale – proeminente, sunt în contact cu fața anterioară a mușchilor ridicători anali, care sunt separati de glandă printr-un bogat plex venos cuprins într-o teacă conjunctivă solidă.

Uretra străbate glanda, pornind de la joncțiunea vezico-prostatică și părăsind-o, puțin antero-superior, la apex [7, 8]. În partea mijlocie a peretelui posterior al uretrei se găsește o proeminență denumită verumontanum (colicul seminal) [9] pe ale cărei părți laterale se deschid canalele ejaculatoare. La acest nivel se găsește vârful unghiului de 35 de grade pe care uretra îl realizează cu axul longitudinal al glandei. În șanțurile dintre veru-montanum și pereții laterali ai uretrei denumite și sinusuri prostatice – se deschid canalele excretorii ale prostatei. Creșterea prostatei are loc până la vârsta de 25 de ani cu o rată de 1,6g pe an, astfel încât la adult greutatea glandei este cuprinsă între 15 și 20g. După vârsta de 31 de ani, rata creșterii sale diminuă la 0,4g pe an; de la această vârstă pare să debuteze și forma de hiperplazie prostatică benignă.

Multă vreme, glanda prostatică a fost considerată ca având o structură lobulară, așa cum a descris-o Lowsley în 1912 [10, 11] bazat pe cercetările embrilogice ale timpului: 2 lobi laterali, unul posterior, unul median și un lob anterior, prezent la făt, dar care dispare la nou- nascut. Cercetările moderne au aruncat o altă lumină asupra înțelegerii dezvoltării și structurii prostatei, a cărei separare în lobi s-a dovedit a nu avea nici un suport anatomic. Astăzi conceptul structurii lobulare a fost înlocuit cu acela al zonelor concentrice.

În 1970, McNeal sintetizând noile date anatomice și histologice împarte elementele structurale ale prostatei în trei părți principale [8, 12, 13]:

zona periferică – 75% din întregul țesut glandular – în care își are originea aproape toate carcinoamele prostatice; neoplazia intraepitelială prostatică se localizează tot aici la fel ca și inflamațiile cronice și atrofia glandulară. HPB se întâlnește doar ocazional [14];

zona centrală – 20% din glandă – în contact cu uretra numai în zona de deasupra verum-montanum înconjurând orificiile ductelor ejaculatoare 5-10% din cancere își au originea în această zonă

zona de tranziție – 5% din prostată – reprezentată de un mic grup de canalicule, situat la joncțiunea dintre segmentul proximal și cel distal al uretrei prostatice.

Ductele acestei regiuni sunt mai ramificate, iar acinii au cea mai intensă proliferare față de alte ducte periuretrale. Este zona din care se dezvoltă aproape exclusiv hiperplazia prostatică benignă, dar și 10-20% din cancere.

Este de menționat că din punct de vedere embriologic, aceste zone au origini diferite: zona centrală derivă din ductul Wolffian, celelalte din sinusul urogenital. Pe fața anterioară se găsește stroma fibromusculară care continuă detrusorul, din care derivă de fapt și musculatura ce înconjoară proximal uretra și alte elemente; sfincterul preprostatic, sfincterul striat, capsula prostatică [8.15.16].

1.1Vascularizație și inervație

Prostata primește sânge prin artera vezicală inferioară ramură a arterei hipogastrice, care după ce se distribuie porțiunii terminale a ureterului și veziculelor seminale, pătrunde în glandă aproximativ la nivelul orei 4.

Trunchiul arterial principal se împarte în 2 ramuri [17, 18]:

centrală – care se distribuie și peretelui uretral și glandelor periuretrale,

periferică – irigă cea mai mare parte a prostatei.

O altă sursă de sânge este artera rectală mijlocie – ramură a arterei iliace interne.

Venele extrem de numeroase, formează plexuri între periferia glandei și teaca acesteia. Ele drenează în plexul vezico-prostatic și în plexul rușinos – având însă comunicante cu sistemul venos hipogastric inferior și cu plexul venos presacrat.

Limfaticele [19] – sunt tributare grupurilor ganglionare iliace interne și externe și ganglionilor obturatori. Următoarea stație limfatică este în ganglionii iliaci comuni, după care urmează galglionii preaortici. Conexiunile acestor ganglioni cu ganglionii inghinali explică adenopatia inghinală tardivă din cancerul de prostată.

Inervația [19, 20]

Ramurile parasimpatice se distribuie predominant musculaturii prostatice.

Inervația simpatică a fost evidențiată relativ recent (El Badawi și Schenk 1966), prin descărcarea de adrenalină sunt stimulate atât alfa cât și beta receptorii musculari (alfa receptorii determină contracția fibrei musculare; beta receptorii produc relaxarea acesteia). Numeroși ganglioni autonomi sunt prezenți aproape de capsulă la nivelul bandeletelor neurovasculare. Insule de țesut paraganglionic pot fi localizate în țesutul conjunctiv periprostatic.

CAPITOLUL 2

MODALITĂȚI DE INVESTIGAȚIE ÎN DIAGNOSTICUL

CANCERULUI PROSTATIC

2.1 INVESTIGAȚII CLINICE

TUȘEUL RECTAL – este una dintre cele mai importante investigații în urologie, el trebuie efectuat fiecărui bolnav care se adresează medicului urolog și tuturor bolnavilor trecuți de 45 de ani care se adresează oricărei specialități medicale mai ales pentru depistarea precoce a unui cancer de prostată fără modificări clinice [1]. Tușeul rectal nu este însă eficient pentru cancerele care debutează în interiorul sau în partea anterioară a glandei sau pe glanda atrofică. De asemenea există și cancere de consistență moale (carcinoamele papilare, sarcoamele) [113].

Examenul histopatologic este însă întotdeauna necesar [81] deoarece cancerele timpurii nu pot fi deosebite cu certitudine de ariile de hiperplazie benignă, prostatita granulomatoasă, tuberculoza, infecții, litiază [114, 115]. Tușeul rectal poate aprecia mărimea, consistența, suprafața, limitele, existența sau nu a șanțului median, sensibilitatea, relațiile cu mocoasa rectală, apariția de secreții patologice prin uretra după tușeu [116, 117]. În cazul hiperplaziei benigne consistența prostatei este ferm elastică (comparată cu consistența unei mingi de tenis sau a eminentei tenare contractate). Suprafața este netedă, limitele nete și dacă nu se însoțește de prostatită, glanda este nedureroasă. În abcese consistența este moale.

Stadii [1]:

Nodul canceros unic, dur, detectat prin contrast cu consistența moale a restului glandei;

Noduli multipli – prostată mare, dură (întreaga glandă are o duritate lemnoasă) glanda și-a pierdut configurația, marginile laterale se pierd spre veziculele seminale care sunt înglobate în tumora;

Carcinomatoza prostato-pelvină – prostata nu mai este mobilă, tumora a invadat trigonul vezical și atmosfera periprostatică. Tumora este aderentă la pereții osoși. Poate fi cuprins și rectul. Este stadiul maxim de dezvoltare locală.

2.2 INVESTIGAȚII PARACLINICE

ECOGRAFIA PROSTATICĂ TRANSRECTALĂ [11]

Introdusă în urmă cu peste 20 de ani de Watanabe și colaboratorii (utilizând un transductor de 3,5 MHz) ecografia transrectală și-a dovedit de abia în ultimul deceniu valențele în explorarea glandei prostatice pe baza experienței acumulate. Imaginile obținute cu ajutorul ecografiilor moderne transrectale corespund imaginilor anatomiei microscopice de joasă putere ale glandei [118]. Pentru realizarea acestui tip de ecografie este recomandabilă utilizarea unui transductor de 7,5 MHz sau 10 MHz sectorial, în timp real, biplan ce permite explorarea ZP (zonei periferice) în care se dezvoltă aproximativ 70% din cancerele prostatice.

Studiul prostatei pe secțiuni transversale (axiale) permite expunerea Z.C.(zonei centrale) și dă posibilitatea examinării comparative a celor doi lobi laterali prostatici. Secțiunile în plan sagital permit evidențierea zonei apicale și a zonei de confluență a veziculelor seminale. Fiecare zonă anatomică a prostatei are o anumită particularitate sonografică ceea ce o face ușor de recunoscut. În afara detaliilor de structură histologică ecografia transrectală mai are ca obiective: determinarea volumului și a configurației spațiale. Carcinoamele apar ca zone hipodense. Pot fi depistate formațiuini tumorale cu diametrul mai mic de 5mm. Metoda are utilitate în diagnosticul diferențial cu geode supurative, chiste, hiperplazia benignă. De asemenea este utilă și în stadializarea cacerului de prostată sau diagnosticul carcinomului cu invazie trigonală care scapă examinării digitale.

Totuși 30% din tumorile maligne prostatice scapă diagnosticului ecografic, iar prețul de cost al investigației este crescut, deci nu poate fi folosită ca metodă de screening.

ECOGRAFIA ABDOMINALĂ

Arată răsunetul tumoral pe aparatul urinar superior precum și eventualele metastaze hepatice.

RADIOGRAFIA RENOVEZICALĂ SIMPLĂ

Poate arăta metastaze osoase osteolitice sau osteocondensante vertebrale sau ale oaselor bazinului, calcificări prostatice și eventual litiază vezicală secundară obstrucției tumorale.

UROGRAFIA INTRAVENOASĂ

Evidențiază eventuala stază la nivelul aparatului urinar superior cu ureterohidronefroză bilaterală sau unilaterală în cazul prinderii unui orificiu ureteral.

RADIOGRAFIA PULMONARĂ

Evidențiază prezența metastazelor pulmonare sau osoase costale.

LIMFOGRAFIA ȘI LIMFOSCINTIGRAFIA

Sunt mai puțin utilizate în prezent pentru diagnosticul invaziei neoplazice a lanțurilor limfatice (rezultate fals negative în 50% din cazuri).

SCINTIGRAFIA OSOASĂ

Evidențiază prezența metastazelor cu cel puțin 6 luni înainte ca acestea să determine modificări radiografice și permite diagnosticul precoce al acestora. Diagnosticul de certitudine al metastazelor osoase rămâne totuși cel radiologic. Metastazele pot fi osteoblastice (80% din cazuri) determinând creșterea valorilor fosfatazelor alcaline sau osteoclastice (5% din cazuri) cu creșterea foarte importantă a fosfatazelor acide sau mixte.

TOMOGRAFIA COMPUTERIZATĂ ȘI REZONANȚA MAGNETICĂ NUCLEARĂ

Sunt utilizate pentru evaluarea extensiei locale, în stadializarea invaziei glanglionare și depistarea eventualelor metastaze viscerale la distanță [119, 120].

EXAMENELE DE LABORATOR

Nu decelează elemente patologice specifice.

DETERMINAREA MARKERILOR TUMORALI

Este importantă în diagnosticul de probabilitate, precum și urmărirea tratamentului hormonal în cazul adenocarcinomului de prostată [121].

Principalii markeri serici tumorali:

ANTIGENUL PROSTATIC SPECIFIC (P.S.A.) SERIC

Este astăzi unul dintre indicatorii de bază ai screeningului efectuat pe scară largă pentru depistarea cancerului de prostată [122, 123]. PSA este secretrală în cazul prinderii unui orificiu ureteral.

RADIOGRAFIA PULMONARĂ

Evidențiază prezența metastazelor pulmonare sau osoase costale.

LIMFOGRAFIA ȘI LIMFOSCINTIGRAFIA

Sunt mai puțin utilizate în prezent pentru diagnosticul invaziei neoplazice a lanțurilor limfatice (rezultate fals negative în 50% din cazuri).

SCINTIGRAFIA OSOASĂ

Evidențiază prezența metastazelor cu cel puțin 6 luni înainte ca acestea să determine modificări radiografice și permite diagnosticul precoce al acestora. Diagnosticul de certitudine al metastazelor osoase rămâne totuși cel radiologic. Metastazele pot fi osteoblastice (80% din cazuri) determinând creșterea valorilor fosfatazelor alcaline sau osteoclastice (5% din cazuri) cu creșterea foarte importantă a fosfatazelor acide sau mixte.

TOMOGRAFIA COMPUTERIZATĂ ȘI REZONANȚA MAGNETICĂ NUCLEARĂ

Sunt utilizate pentru evaluarea extensiei locale, în stadializarea invaziei glanglionare și depistarea eventualelor metastaze viscerale la distanță [119, 120].

EXAMENELE DE LABORATOR

Nu decelează elemente patologice specifice.

DETERMINAREA MARKERILOR TUMORALI

Este importantă în diagnosticul de probabilitate, precum și urmărirea tratamentului hormonal în cazul adenocarcinomului de prostată [121].

Principalii markeri serici tumorali:

ANTIGENUL PROSTATIC SPECIFIC (P.S.A.) SERIC

Este astăzi unul dintre indicatorii de bază ai screeningului efectuat pe scară largă pentru depistarea cancerului de prostată [122, 123]. PSA este secretat de toate carcinoamele prostatice atât cele nediferențiate cât și cele slab diferențiate. Majoritatea produc de 10 ori sau chiar mai mult cantitatea de PSA secretată de țesutul prostatic normal. Acest lucru se reflectă in nivelul circulator al PSA. Dozarea serică a PSA-ului a înlocuit aproape complet vechea metodă a dozării serice a fosfatazei acide prostatice. Testul are o bună senzitivitate și specificitate, este rapid, ieftin și foarte puțin invaziv [124].

Din nefericire, PSA nu este specific cancerului prostatic, niveluri crescute întâlnindu-se și în hiperplazia benignă, prostatitele acute bacteriene, după puncția biopsie prostatică, tușeu rectal, după cistoscopie, etc. Niveluri peste 4ng/ml ser impun determinări seriale având valoarea unei biopsii dacă nivelul continuă să crească. Aproape jumătate din bolnavii cu cancer de prostată cu valori peste 10ng/ml ser [124]. Creșterea nivelurilor PSA în cursul tratamentului arată ineficacitatea acestuia și progresia bolii.

Combinația între tușeul rectal, ecografia transrectală și dozarea PSA seric constituie o triadă diagnostică valoroasă pentru cancerul prostatic timpuriu. În hiperplazia prostatică benignă nivelul PSA-ului crește cu 0,3 ng/ml la 1g de țesut prostatic. În prezent se folosesc metode de determinare a raportului dintre PSA liber și total. Un raport > 20% pledează pentru hiperplazia prostatică benignă [125, 126, 127]. Un nou marker a îmbunătățit stadializarea și se corelează mai bine cu prognosticul, este antigenul prostatic specific membranar (PSMA) [128]. PSMA este mai specific pentru celulele epiteliale prostatice.

BIOPSIA

Pentru obținerea unei biopsii prostatice au fost propuse și folosite numeroase metode de puncționare și diverse tipuri de ace.

Clasic, puncția biopsie cu ac subțire a fost cea mai folosită metodă. În ultima decadă puncția biopsie automată cu ac de 1mm diametru (#18 diametru, conform standardului S.U.A.) a câștigat mai multă popularitate. Calea de abordare poate fi transrectală sau perineală. Uzual sunt prelevate un număr de 6 probe [131 – 134].

Zinche și colaboratorii au raportat o rată a rezultatelor fals negative de 12 % (datorită erorilor de recoltare) după 4 ani de urmărire a pacienților diagnosticați prin această metodă.

În ultimi 2 ani se pune problema măriri număruluide biopsii la 8, 10 sau chiar 12 pentru a crește procentul cazurilor depistate în stadii incipiente [135 – 138]. Riscul de implantare a celulelor neoplazice în țesut sănătos prin metoda puncție-biopsie este extrem de mic. O puncție biopsie pozitivă obținută pe cale transrectală poate însemna o extensie a unui carcinom clasic pornind de la perifieria glandei sau poate fi un tip rar de cancer central.

Probabilitatea de a depista un proces neoplazic în probe recoltate prin biopsie transrectală este direct proporțională cu numărul de probe.

S-a estimat că dacă dispunem de un număr de 5 blocuri biopsice sau de 12g țesut prostatic recoltat aleator, aprximativ 90 % dintre carcinoame pot fi depistate. Prin examinarea a 8 blocuri probabilitatea de depistare crește la 98 %.

În cazurile în care s-au găsit leziuni neoplazice la o primă recoltare de țesut este necesară sau nu o a doua recoltare în funcție de gradul leziunii.

Biopsia prostatică se mai poate efectua și pe cale transuretrală, operatorie perineală, operatorie suprapubiană, operatorie transvezicală.

Biopsia ganglionară stabilește diagnosticul de adenopatie neoplazică fie prin chirurgie deschisă (limfadenectomie de evaluare) fie prin abordul laparo sau celioscopic.

2.3Factori de risc în cancerul prostatic

Factori definitivi:

Vârsta: incidența crește după 50 ani. (David K. Ornstein et al. 1999).

Istoria familiei: riscul de boală crește în relația tată – fiu sau rude de gradul II. (Curter B. S. et al. 1992-1993).

Rasă: incidența crescută la rasa neagră. (Wingo P.A. et al. 1995, Whittemore A.S. Et al. 1995)

Factori probabili:

Grăsimi alimentare. (Hiruyama T. 1979).

Hormonii: asocierea riscului de cancer cu nivele serice crescute de testosteron, prolactină. (Ross R.K. et al. 1991-1992).

Factori posibili:

Vasectomia (Rosenberg L. et al. 1994).

Ingestia de cadmiu. (Elghany N.A. et al 1990).

Probele de țesut prostatic cuprind numeroase cazuri chirurgicale și ceea ce este mai important, pentru un procent însemnat creează dificultăți de diagnostic. A fost înregistrat un interes crescând în ultimii ani, din cauza unor dezvoltări patologice și clinice. Patologii și-au reînoit interesul față de anomaliile epiteliului prostatic care sunt premaligne, urmarea fiind o nouă clasificare propusă și larg acceptată. În plus unele leziuni considerate inocente până de curând, sunt astăzi ieșite din clasa leziunilor pseudoneoplazice. Clinic, folosirea PSA prin măsuararea nivelurilor sale, cât și folosirea, pe scară tot mai largă, a ecografiei transrectale, însoțită de biopsie, pentru detectarea CP, sunt foarte folositoare pentru un diagnostic cât mai precoce al acestei afecțiuni.

Hiperplazia prostatică atipică:

Leziunile atipice în interiorul prostatei au fost recunoscute de mai multă vreme. Mc Neal a arătat prezența a 2 leziuni distincte, un proces care conține “ ducte epiteliale active”, trecând prin stadii de anaplazie progresivă, până la carcinom “in situ” franc și, în final, “cancer invaziv “, respectiv altă leziune în care există “ focare nodulare de proliferare acinară sau alveolară de novo în jurul ramificațiilor ductale “ .

Din experiența internațională, majoritatea “leziunilor-problemă”, întâlnite de patolog, aparțin unuia dintre următoarele două grupe :

acelea care aparțin proliferărilor celulare în interiorul unităților preexistente glandulare ductale-acinare ( neoplazia prostatică intraepitelială PIN ) și

cele asociate cu neoformarea de leziuni glandulare – microacinare (hiperplazia adenomatoasă atipică – AAH – adenoza ).

Este bine de a integra aceste leziuni problematice în aceste două grupuri, deoarece problemele de diagnostic asociate cu aceste leziuni, diferă oarecum de cele clinice, mai ales în ceea ce privește implicațiile în cazurile de diagnostic greșit. Leziunile acinare, în care există o proliferare floridă predominantă de acini mici, de obicei ridică suspiciunea de adenocarcinom, sunt considerate primele pe listă.

Leziunile micro-acinare:

Când se examinează țesutul prostatic, este mai frecvent să se întâlnească cuiburi mici de microacini aglomerați prezentând anumite caractere de adenocarcinom prostatic bine diferențiat ( GLEASON grad 1 sau 2 ) la mărire mică a microscopului, dar lipsa aspectelor citologice de malignitate când se examinează la un obiectiv cu mărire mai mare. Aceste leziuni problematice reprezintă un proces constând din neoformații glandulare, pe care BRAWN le-a desemnat sub denumirea de adenoză, în timp ce alții, (cum ar fi MC NEAL , BOSTWICK și SRIGLEY), le-au denumit hiperplazie adenomatoasă atipică. Eu consider că aceste leziuni sunt echivalente, dar trebuie să observăm că, termenul de hiperplazie adenomatoasă atipică, este singurul clarificat, până acum și, există anumite controverse, în ceea ce privește natura leziunilor folosite de BRAWN pentru a ilustra adenoza.

Proliferarea acinilor mici este găsită în unitatea lobulară ductal-acinară și este reprezentat, mai mult sau mai puțin, de un agregat circumscris, rotund-ovalar din glande strâns împachetate, în care densitatea glandelor este mai mare decât cea observată în nodulii epiteliali-stromali din HBP. Tipic, se observă o asociere a unor structuri de tip canalicular, adesea plasate central, iar aglomerarea microacinară devine progresiv mai mare către periferie. Glandele sunt de obicei variabile ca dimensiune și formă și sunt mărginite de celule epiteliale secretorii, columnare sau cuboidale, care prezintă frecvent o citoplasmă clară. Nucleolii pot fi identificați în aceste celule, dar de obicei nu sunt evidenți. Un strat de celule bazale este de obicei decelabil, dar poate fi discontinuu sau dificil de recunoscut.

Proliferările intraglandulare : PIN ( displazia intraductală):

A doua categorie de leziuni prosatice problematice atipice includ pe cele prezentând o proliferare anormală de celule epiteliale, atipice citologic în interiorul unității glandulare duct-acin. Dintre cele două leziuni putativ premaligne prostatice, aceasta este cea mai bine definită și acceptată. Acest proces poate fi individualizat de câțiva ani de către cercetătorii din întreaga lume. Astfel, studiile lui KASTENDIECK și HELPAP, publicate în 1980 au dus la reînoirea interesului pentru posibila lor natură premalignă, mai ales în ultimii zece ani. MC NEAL și BOSTWICK, referitor la leziuni de tipul dizplaziei intraepiteliale, au definit-o clar din punct de vedere histopatologic. Din cauză că existau preocupări despre folosirea cuvântului “displazie” când se vorbește despre leziunile premaligne și era clar că procesul implică atât acinii cât și ductele, termenul de neoplazie prostatică intraepitelială (PIN), a fost propus și a devenit termenul cel mai răspândit în ceea ce privește acest tip de leziune.Termenii alternativi (cum ar fi hiperplazia acinară atipică, hiperpalzia primară atipică sau, mai simplu, hiperpalzie atipică) sunt și ei folosiți ocazional, dar termenul de hiperplazie atipică este lipsit de specificitate din cauză că a mai fost folosit pentru leziuni caracteristice din AAH. .

PIN poate fi recunoscută la obiectivul mic prin epiteliul bazofil subțiat situat în interiorul unității preexistente ductal-acinară care poate fi ușor destinsă. Ocazional a fost observată în structurile glandulare preexistente, prezența unui nodul hiperplazic. Acest epiteliu anormal contrastează cu epiteliul adiacent non – atipic, de căptușire, iar la o mărire suplimentară, prezintă, de obicei, un epiteliu stratificat mai subțiat. Aceste celule epiteliale, dispuse pe mai puține stzraturi, sunt aglomerate, cu nuclei măriți, bazofili, cu atipii, nucleii putând fi lobulați. Mai puțin frecvent se întâlnește aspectul de epiteliu atipic, care formează un singur strat celular. În funcție de gradul atipiei, PIN a fost divizat în gradele 1, 2 și 3 , corespuzător respectiv atipiilor ușoară, moderată și severă.

PIN 1

Prezintă o ușoară perturbare a arhitecturii celulare, cu celule agomerate, neregulat spațiate, care au un discret pleomorfism nuclear și nucleomegalie, dar este lipsit de nucleoli proeminenți .

PIN 2

Are aglomerare celulară crescută, cu nucleomegalie distinctă, pleomorfism nuclear moderat, anumite pierdere a polarității, un model cromatinian anormal cu hipercromatism și nucleoli proeminenți în majoritate, dar nu în întreaga populație celulară.

PIN 3

Are nuclei ovalari, hipercromi, uniform măriți, cu macronucleoli în majoritatea celulelor și se observă o mai mare pierdere de polaritate.

MC NEAL și BOSTWICK consideră nucleolii proeminenți a fi aspectul cardinal al PIN 3, care o diferențiază de formele cu grad inferior. PIN 3 poate prezenta și prelungiri papilare intraluminale, sau un model de creștere cribriform, iar celulele prezintă caracteristicile citologice ale celulelor epiteliale maligne, făcând din acest tip histopatologic cel mai ușor de recunoscut. A fost considerat într-o perioadă anterioară drept carcinom in situ. În ciuda atipiilor citologice, PIN nu prezintă aspecte invazive, și un strat de celule bazale adesea vizibil. Acest strat, totuși, poate fi discontinuu sau chiar absent, în particular în cazul PIN 3 .

A fost făcută propunerea ca PIN 2 și 3 să fie combinate într-o singură categorie, denumită ca PIN de grad înalt, iar PIN 1 să fie considerat PIN de grad redus. Aceasta reprezintă o abordare practică care separă PIN1, o leziune care are o mică seminificație clinică și este dificil de recunoscut și de reprodus. MC NEAL a demonstrat că nu există o linie netă de demarcație între displazia de grad I și gradele moderate de deviere de la aspectul histologic normal. El mai arată că, deși există divizarea subiectivă între între leziunile mai ușor de identificat, cunoscute ca PIN 2 și PIN 3, totuși, dacă PIN 2 este combinat cu PIN 3, putem să ne întâlnim cu riscul de a trece PIN 2 într-o clasă necorespunzătoare de preocupare.

MC NEAL și BOSTWICK au studiat asocierea între aceste două leziuni și CP și au tras concluzia că, displazia intraductală de grad I și II, este frecvent întâlnită în glanda prostatică normală, pentru a avea vreun grad de predictibilitate pentru carcinomul invaziv, situat altundeva la nivelul glandei. Termenul de “grad înalt “ adesea este interpretat de către clinician ca fiind un risc crescut, de aceea voi rezerva acest termen pentru leziunile care întrunesc criteriile lui PIN 3.

Dovezi pentru natura premalignă ale lui PIN și AAH :

Multe cercetări recente privind posibila natură premalignă a unor leziuni de tip hiperplazie prostatică atipică se regăsesc în studiile lui KSTENDIECK și HELPAP . KASTENDIECK a găsit hiperplazii în 59% din piesele de prostatectomie subtotală cu adenocarcinom, iar HELPAP, care a studiat un amestec de biopsie pe ac, TURP, și prostatectomie subtoatală, a găsit hiperplazie atipică în 49% din cazuri, spre deosebire de 2,8% din cazuri fără adenocarcinom.

PIN satisface câteva criterii de leziune premalignă.

În primul rănd majoritatea formelor severe are aspect citologic de malignitate și este adesea găsit împreună cu adenocarcinom de tip infiltrativ .MC NEAL și colab. au descris focare de carcinom, care s-au dezvoltat din focare de displazie intraductală în care glandele atipice “de tip tranzitiv “, de talie untermediară, leagă microacinii invazivi cu ductele care conțin epiteliu displazic. În plus, ruptura stratului bazal în acinii cu PIN, este întâlnită mai ales în legătură cu focarele de adenocarcinom invaziv PETEIN și asociații au identificat asemănări morfonucleare între PIN 3 și carcinom, folosind analiza digitală a imaginilor celulare. Nivelul gradului tumoral, pentru PIN, adesea observat în interiorul aceleiași glande, se potrivește bine cu teoria multistadială a carcinogenezei. MC NEAL și BOSTWICK au făcut serii de blocuri de la autopsii, cu și fără carcinoame prostatice. Folosind criterii stricte pentru atipia epitelială intraglandulară, au găsit displazia intraductală în 82% din prostatele maligne, comparativ cu 43% în cazul glandelor benigne. Severitatea atipiei a fost gradată și aspectele cele mai atipice au fost de 8 ori mai frecvente la prostatele cu carcinom, decât în cele fără. Mai mult, displazia multifocală sau extensivă intraductală, a fost mai des întâlnită la prostatele cu CP, iar glandele cu displazie intraductală multifocală par să aibă mai mult focare multiple independente de adenocarcinom prostatic invaziv.

Aceste rezultate au fost confirmate și de alți autori. Cele mai severe aspecte atipice mai adesea sunt întâlnite adiacent la ariile de adenocarcinom invaziv prostatic. Această asociere spațială este mai evidentă în zona de carcinoam din periferice (stadiul B) față de cele situate în zona tranzițională (stadiul A).

Există și dovezi biologice suplimentare că PIN este o leziune premalignă. În acest tip de leziuni s-au identificat diferențieri celulare modificate și anormal, proliferare celulară crescută, conținut de ADN anormal și o eliberare crescută de ARNm-protooncogenă ras. Nivelurile serice crescute de PSA au fost și ele asociate cu PIN și în anumite serii de biopsii, nivelul mediu de PSA a fost intermediar între valorile celui din HBP și cele de la CP. Modelarea studiilor pe animale au identificat leziunile intermediare prostatice asemănătoare cu PIN la șobolanii Nb la care a fost administrat estradiol, cunoscut pentru acțiunea sa de inducere a CP. Aceste leziuni au fost identificate la șobolanii omorâți înainte de dezvoltarea unui carcinom invaziv. O leziune precursoare, asemănătoare cu PIN, a fost de asemenea descrisă la șobolanul ACI/seg, un animal susceptibil de dezvoltarea CP.

Istoria naturală a PIN nu este încă în întregime determinată și mai rămân încă multe aspecte de elucidat. Se știe, deocamdată, că fie aceste leziuni sunt un precursor obligatoriu al CP, fie progresează inevitabil, fie regresează. Trebuie însă rezolvată problema progresiunii și timpului necesar pentru instalarea unui CP dintr-o astfel de leziune precursoare. Monitorizarea leziunii, de-a lungul timpului, pentru determinarea instalării unei leziuni maligne ar fi ideală, dar acest lucru este dificil de realizat într-un organ solid cum este prostata. Ne putem aștepta ca leziunile premaligne să fie mai frecvent întâlnite la grupuri de vârstă mai mică, mai degrabă decât la persoanele mai bătrâne, la care se întâlnesc de obicei leziunile maligne. Anumite studii au descoperit că vârsta medie a persoanelor cu HBP, conținând hiperpalzie glandulară mare, este de 56,2 ani, comparativ cu media de vârstă a celor cu neoplazii maligne, care este situată la valoare de 63,8 ani, ceea ce sugerează că PIN poate precede CP cu 6-7 ani. Displazia intraductală a fost definită cel devreme în decada a 3-a, sugerând că această leziune poate persista mai mulți ani înainte de a progresa. Totuși, MC NEAL și BOSTWICK nu au găsit modificări statistice seminificative, în care frecvența dispalziei intraductale să fie întâlnită la bărbați cu vârsta mai mare de 50 de ani.

Studiile care au urmat, au fost deosebit de importante în a determina semnificația istoriei naturale a PIN. Pe serii retrospective 62,5 % din subiecți cu atipii severe citologice, numai la aspirația pe ac subțire inițială, au fost și mai departe găsiți cu CP, comparativ cu 14% subiecți cu atipie redusă și 13% fără atipii. Timpul mediu de virare către malignizare, la aceste studii, a fost determinat la aproximativ 67 de luni. La majoritatea acestor pacienți s-a găsit la tușeul rectal o anomalie prostatică palpabilă.

În ciuda dovezilor discutate, este mai potrivit să ne luăm precauțiile de rigoare, când este vorba de a stabili seminficația lui PIN. În anumite studi retrospective, în care erau incluși pacienți cu displazie prostatică, severă numai în rare cazuri s-a evidențiat CP. Determinarea PIN de grad înalt, numai pe baza rezultatelor de la biopsia pe ac subțire, sau pe piese de TURP, precedând identificarea CP, este o eventualitate mai rar întâlnită. Este mult mai frecvent cazul de identificare PIN în țesutul care prezintă carcinom infiltrativ. De aici, apare posibilitatea ca, anumite leziuni identificate ca PIN grad 3, să reprezinte o extensie intraglandulară a uni carcinom invaziv, un fenomen care a fost descris anterior, totuși aceasta nu poate explica de ce se poate întâlni PIN 3 și în cazuri fără leziuni de carcinom infiltrativ, sau când PIN 3 este situat la distanță de carcinom .

Există puține șanse de a dovedi rolul premalign al AAH, față de dovezile aceluiași rol pentru PIN. Anumiți observatori se îndoiesc că reproductibilitatea și acuratețea sa ar fi suficiente pentru a face diferențierea cu HBP. Aceeași problemă persistă și în diferențerea sa de carcinomul prostatic foarte bine diferențiat și există exemple în care CP se pare că derivă din din AAH, sau măcar este legată direct de ea. SRIGLEY și asociații au studiat 72 de prostatectomii radicale conținând CP și au găsit AAH la 60% din ele. Prin contrast, un studiu ulterior care a examinat aspectul histologic atipic pe 660 de cazuri de HBP, unde a fost întâlnită AAH în 20% din cazuri. Se pare că pacienții care au numai adenoză singură, prezintă același risc de a face CP ca și cei care prezintă numai hiperplazie. S-a ajuns la concluzia că procesul reprezintă o progresie treptată de la leziuni de grad redus, până la cele de grad înalt, terminând cu CP. Este de asemenea posibil ca să se facă o diferențiere grea, între hiperplazia exuberantă, care este lipsită de rol premalign și o proliferare microacinară, care este premalignă.

Semnificația practică a PIN și AAH:

Asocierea dintre PIN 3 și, posibil PIN 2, cu carcinomul este suficient de puternică, pentru a indica asocierea chiar când avem de-a face cu piese de la biopsie pe ac, sau prin TURP, cu condiția ca întreg țesutul cu PIN să fie pus în lucru. Am întâlnit câteva cazuri de carcinom invaziv asociat cu leziuni premaligne, în care este necesară supravegherea clinică si paraclinică, când se descoperă leziunea premalignă. Supravegherea clinică strânsă este recomandată, cuprinzând tușeul rectal, monitorizarea nivelurilor serice ale PSA și ultrasonografia. Găsirea unei forme de PIN grad înalt solitar, poate indica existența unui CP în apropierea locului de puncție al biopsiei. O biopsie repetată, direcționată asupra oricărei leziuni palpabile, este recomandată și, dacă PIN-ul poate fi corelat cu un situs specific, atunci biopsia trebuie să fie repetată în același loc. Ultrasonografia transrectală, ghidată pe 6 cadrane, asociată cu biopsia pe ac subțire poate fi folositoare, în absența vreunei anomalii detectabile la palpare. Este general acceptat faptul că terapia radicală pentru PIN-ul singur nu este indicată.

Dintr-un punct de vedere practic, legătura dintre AAH și adenocarcinom este slabă și descoperirea AAH-ului singur, de obicei nu alterează semnificația tratamentului. Totuși, o leziune particulară poate fi distinsă cu dificultate de un adenocarcinom bine diferențiat și când este prezentă o implicare suficientă, investigațiile suplimentare (cuprinzând biopsiile repetate), pot fi recomandate . O dată în plus, examinarea ecografică, monitorizarea nivelului seric al PSA și tușeul rectal pot ajuta la determinarea indicelui de suspiciune și la direcționarea biopsie cu ac subțire.

Criteriile de diagnostic diferențial între CP și leziunile precursoare:

În distincția care trebuie făcută între adenoză și adenocarcinomul microacinar, criteriile de diferențiere, aparținând lui GLEASON și KOVI, sunt foarte folositoare.

Adenocarcinomul microacinar

Este caracterizat printr-o proliferare anormală a acinilor mici, care sunt delimitați de un singur strat de celule secretoare columnare sau cuboidale, dintre care cel puțin unele prezintă nucleoli măriți, proeminenți. Aceată proliferare poate fi relativ compactă, cu o margine netedă de pulsiune ( GLEASON grad 1/5 ). Poate exista o mai mare separare a acestor glande, adesea la periferia nodulului tumoral , corespunzător lui GLEASON grad 2/5. Glandele mici cu un raport scăzut lumen/glandă se extind de-a lungul stromei fibromusculare, cu pierderea relațiilor normale între glande și stromă, indicând infiltrarea.

Criteriul nucleolar este unul arbitrar, dar foarte important, deoarece în acest context histologic, s-a dovedit a fi modalitatea de evidențiere a carcinomului.

Nucleolii mai mari de 1 m, sunt considerați a fi caracteristici unor aspecte semnificativ mărite și acesta este un model esențial pentru diagnosticul de adenocarcinom bine diferențiat ( GLEASON grad 1 și 2 ).

Microacinii infiltrativi prezintă o lipsă uniformă a stratului bazal și în plus absența completă a acestui strat poate fi confirmată prin colorația pentru imunoperoxidaza citocheratinei cu greutate moleculară mare.

Deși proeminența nucleolilor este importantă în stabilirea diagnosticului de adenocarcinom, în multe cazuri, de fapt, în general, aspectele arhitecturale sugerează cu putere, sau chiar stabilesc, un diagnostic de carcinom pentru un observator cu experiență, în cazul analizei inițiale la multe cazuri.

Aspectele arhitecturale infiltrative, probabil, au prioritate înaintea modificărilor citologice, dar nu există nici un criteiu absolut în acest sens și, cu certitudine, anomaliile citologice care generează diagnosticul de carcinom trebuie să fie bine susținute.

Focare mici de carcinom nu trebuie diagnosticate dacă criteriile de citologie pentru carcinom nu sunt întâlnite. Ocazional, CP are celule cu nuclei mici, întunecați, și nucleoli inaparenți, dar diagnosticul de carcinom poate fi pus bazându-ne pe tipul neechivoc de infiltrație.

În cazul AAH:

Se poate întâlni aspectul de agregate compacte glandulare, asemănătoare cu cel din CP GLEASON grad 1 sau 2, dar glandele apar mai convolute, cu mai mare variație în dimensiuni și formă.

În plus, au tendința de a a-și crește raportul lumen/perete glandular față de carcinom.

Celulele bazale, deși nu sunt invariabil prezente, sunt de folos pentru a face distincția între aspectele microscopice ale diferitelor entități .

Un grad înalt al nivelului colorației pentru imunoperoxidaza cu greutate maoleculară mare poate fi folositor pentru descoperirea diferențelor menționate , dar din experiența de până acum, este rareori necesră folosirea lor în practica de rutină. Este important să ne reamintim că celulele bazale, așa cum este arătat de tehnicile de colorare pentru imuno – peroxidazele tisulare, fixate în soluții de formaldehidă, pot fi discontinue în AAH .

Este seminificativ că celulele epiteliale delimitante nu prezintă nucleoli evidenți, unul din cele mai de încredere aspecte pentru diferențierea AAH de CP.

În mod tipic, celulele care sunt delimitante vor avea același aspect ca cele care delimitează ductele de origine sau glandele învecinate care sunt în mod net benigne, iar leziunile au un model de creștere mai degrabă expansiv decât infiltrativ.

Cu ajutorul acestor criterii este de obicei posibil să se facă diferența între cazurile de AAH și carcinom.

Există două aspecte suplimentare în a sugera că o proliferare microacinară este adenocarcinom.

– Mucina acidă, pusă în evidență de colorația albastru-alcian la un pH de 2,5, este întâlnit tipic în lumenul acinilor maligni și poate fi găsit în aproximativ 63 % din adenocarcinoamele prostatice bine diferențiat. Este o descoperire folositore când aspectele citologice sau arhitecturale sugerează carcinomul. Totuși trebuie să fim interesați de a realiza acest diagnostic diferențial, fără echivoc, în excluderea unui artefact de tehnică sau numai un focar mic de glande atipice. Contextul histologic predominant rămâne cel mai important, din cauză că mucina acidă nu înseamnă diagnosticul de carcinom. Deși mai frecvent în acinii maligni, mucin acidă poate fi sesizată în acinii benigni, prezentând PIN 3 și AAH.

– Al doilea spect intraluminal care crește gradul de suspiciune pentru CP este prezența corpi amilacei de tipul celor descriși de HOLMES. Aceștia sunt întâlniți în 10-62 % din CP. În prezența simpexionilor în 2 leziuni, care nu pot fi sigur diagnosticabile ca CP, este necesară repetarea biopsiilor care să scoată din discuție CP în ambele cazuri. În plus, acest aspect trebuie să fie interpretat în contextul general histologic, în măsura în care acesta nu este paotgnomonic pentru CP În anumite serii, simpexionii au fost întâlniți în 3,6% din glandele benigne și în 10% din glandele cu AAH.

Deși prezența simpexionilor intralumenali favorizează diagnosticul de CP, a fost cunoscut de mai mult timp faptul că prezența corpilor amilacei reprezintă o dovadă puternică a benignității, din cauză că ei sunt rareori întâlniți în glandele cu CP. Totuși, de dată recentă, s-a evidențiat că tumorile maligne pot invada glandele cu leziuni benigne conținând corpi amilacei. Aceste tumori sunt rareori bine diferențiate și nu sunt de natură în a creea erori de diagnostic.

Alte leziuni microacinare pseudocarcinomatoase:

Atrofia și variante de hiperplazie

Atrofia este unul dintre cele mai frecvente aspecte întâlnite la prostată, care poate fi interpretată ca CP. Glandele mici, atrofice din interiorul prostatei, care sunt mai frecvent întâlnite în zona periferică, pot prezenta un aranjament dezordonat, care poate fi ușor confundat cu CP infiltrativ, în particular pe piesele parțiale obținute la biopsia pe ac. În cazul atrofiei sclerozante, distorsiunea și fibroza asociată a stromei înconjurătoare se supraadaugă la aparența pseudoinfiltrativă. Totuși, un model general lobular poate fi adesea prezent, cu glandele atrofice uneori grupate în jurul unei structuri mai mari, asemănătoare ductelor. Celulele care delimitează glandele atrofice au nuclei, mici, întunecați, care sunt lipsiți de asemănare cu structurile maligne citologice, cum ar fi nucleolii proeminenți. În plus, prezintă o citoplasmă mai hipercromă, în contrast cu citoplasma palidă, bogată în lipide al majorității CP. Ocazional, celulele de graniță pot fi orecum mai mari, cu nucleoli mici, dar clar distinși ( hiperplazie postatrofică ) și aceasta poate crește gradul de suspiciune pentru carcinom. Totuși, nu se poate observa întregul cortegiu de modificări citologice întâlnite în CP.

Variante de hiperplazie pot apare și, dacă nu suntem obișnuiți cu ele, aceste leziuni pot fi greșit interpretate ca CP. Aceste variante includ:

hiperplazia microacinară,

hiperplazia celulelor bazale, și

hiperplazia cribriformă.

Hiperplazia microacinară

Prezintă o confogurație nodulară distinctă, cu o spațiere regulată a glandelor care se conformează arhitecturii, care este diferită de cea a unui carcinom infiltrativ, iar epiteliul nu prezintă aspecte citologice maligne.

Hiperplazia celulelor bazale și cea cribriformă

Sunt leziuni distincte care vor fi abordate ulterior, când ne vom referi la leziunile proliferative intraglandulare.

2.) Adenoza sclerozantă :

În 1983 , CHEN și SCHIFF au raportat existența unei leziuni prostatice, care era, în opinia lor, deosebit de notabilă, din cauza asemănării sale cu o tumoare adenomatoasă. Deși s-a observat această asemănare și de către alți autori, aceștia au denumit-o diferit, ca adenoză sclerozantă, din cauza asemănării sale ușoare cu leziunea cu același nume, întâlnită la nivelul sânului și din cauza compoziției sale clare, din celule prostatice epiteliale, nemezoteliale. Cred că acest termen este justificat, din cauză că leziunea pare să reprezinte o adenoză, al cărei aspect a fost complicat de către prezența unei strome celulare, proliferative. Termenul relativ nespecific “ nodul fibroepitelial “ a fost folosit pentru a ne referi la această leziune, dar în opinia mea, nu este ideal din cauză că nu pune în evidență prezența sclerozei, care este cea mai distinctivă marcă a acestei leziuni.

Adenoza sclerozantă este de obicei întâlnită în materialul de TURP, dar poate fi prezentă și pe specimenele de la biopsiile de pe ac.De obicei are un aspect alarmant de suprafață, cu acini mici neregulat aranjați, cordoane, cuiburi și celule singure care sugerează carcinom. Această considerație de diagnostic poate fi întărită de prezența mucinei acide și rareori, cristale intraluminale și atipii citologice.Totuși , așa cum am menționat mai devreme, aceste aspecte adiționale trebuie interpretate în context. Deși aceste descoperiri pot să sugereze un carcinom, adenoza sclerozantă este o leziune relativ bine circumscrisă, cu o relație stromă-parenchim de tip special. Există glande compresate, pensate cu mici cuiburi de celule, o stromă celulară neobișnuită, iar glandele au o considerabilă variabilitate în dimensiuni de formă. O interpretare de

benignitate este mai ales bazată pe prezența unei membrane bazale, care înconjură majoritatea glandelor prin prezența celulelor bazale. Acestea sunt întâlnite în perimetrul glandelor și, apar la fel de ovale ca celulele spinoase contribuind, la celularitatea stromei. Colorația SCHIFF va releva prezența membranei bazale integre, iar colorația cu citokeratin imnuoperoxidază, de greutate moleculară mare, este foarte folositoare în evidențierea acestor celule bazale.

Un aspect distinctiv este prezența imuno-reactivității proteinei S-100 și a actinei muscular-specifice în interiorul membranei bazale, care arată o diferențiere mioepitelială, aspect care nu este normal la prostata sănătoasă, în zona celulelor bazale.

Stroma apare mixoidă, edemațiată, adesea conținând mucină acidă și o relativă absență a celulelor musculare netede.Din experiența multor autori importanți, se pare că această leziune pledează, prin aspectul său, pentru benignitate .

3.)Hiperplazia resturilor mezonefrotice :

Aceasta este o leziune pseudoneoplazică, cunoscută de la tractul genital feminin, dar rolul său în determinarea problemelor de la sistemul genital masculin, specifice prostatei, a fost numai de dată recentă demonstrat. GIKAS și colaboratorii au descris două cazuri, în care acest proces a fost determinat în țesutul prostatic și periprostatic, la piesele de TURP. Un diagnostic greșit de CP, într-un singur caz, a dovedit necesitatea de a executa rezecție de prostată. Acinii mici din acest proces sunt asemănători, ca dimensiune și formă, cu cei din CP. Dilatația tubulilor și conținutul lor frecvent de material eozinofil, sunt aspecte neobișnuite la CP, dar amândouă pot fi uneori întâlnite și în cazul CP. Gruparea frecventă sub formă lobulară a tubilor, în hiperplazia mezonefrotică, este un aspect diagnostic de mare ajutor și este foarte important ca, tubii mezonefrotici să nu se coloreze imunohistochimic pentru PSA și pentru fosfataza acidă prostatic-specifică.

4.)Adenomul nefrogen și uretrita care interesează prostata :

Când se întâlnește la bărbat, adenomul nefrogen al uretrei este tipic, fie o leziune exofitică care este protruzivă în interiorul lumenului uretral sau, dacă este plată, este în legătură cu o zonă relativ îngustă, imediat sub epiteliul uretral. Rareori, totuși, tubulii mici ai adenomului efrogen, se extind pe o anumită suprafață, către epiteliul delimitant și, într-adevăr, poate implica și glanda prostatică de dedesubt.Ca un rezultat, ei pot apare, ocazional, și în probele de la TURP. În astfel de cazuri, acinii adenomului mezonefrotic pot fi greșit diagnosticați ca fiind acini în cadrul CP, în particular când adenomul mezonefrotic este caracterizat prin celule cu citoplasma clară, așa cum este și cazul de obicei. În general, acinii adenomului nefrogen nu sunt delimitați de către celule ale căror nuclei au nucleoli proeminenți.

Pentru a realiza un diagnostic diferențial cât mai corect în aceste cazuri trebuie

apreciat că, deși putem suspecta prezența CP, acinii în chestiune nu sunt caracteristici neoplasmului. Când posibilitatea adenomului nefrogen este luată în considerare, este necesară urmărirea cu atenție a tuturor aspectelor de pe lamă, mai ales în ceea ce privește epiteliul uretral de deasupra, care poate conține focare mai caracteristice de adenom nefrogen. Lipsa colorabilității de imunohistochimie a celulelor lezionale pentru PSA și a fosfatazei acide prostatic-specifice este de folos, odată în plus, deși, în mod evident, aceste colorații vor fi realizate numai după ce diagnosticul este suspectat pe colorațiile uzuale .

2.4 LEZIUNI PROLIFERATIVE INTRAGLANDULARE

Recunoașterea unei proliferări anormale ale celulelor din interiorul unităților preexistente, duct-acin, ridică un număr mare de variante de diagnostic diferențial , care cuprind variantele de leziuni benigne, premaligne și maligne.Diagnosticul diferențial în cele mai severe dintre cazurile atipice ( PIN 3 ), este de obicei concomitent cu CP tip cribriform-papilar. Diagnosticul corect are mai multă semnificație practică decât proliferările acinare, discutate anterior din cauză că CP de tip cribriform papilar, cade, de obicei, în categoria unor neoplasme cel puțin moderat diferențiate și are o rată de mortalitate semnificativă. Distincția între hiperplazia atipică severă (PIN 3), în care ductele prezintă o proliferare glandulară papilară și / sau cribriformă, și un CP este de obicei greu de realizat. Cred că diagnosticul adenocarcinomului cribriform este mai ușor de confirmat, când există cofluența agregatelor cribriforme.

Se rezervă diagnosticul de PIN pentru cazurile în care ductele sunt umplute cu țesut de tip cribriform, al glandelor delimitate de celule atipice citologic, care pot fi compatibile cu modelul celor cu ducte prostatice normale. Cu alte cuvinte, anomaliile arhitecturale care reflectă invazia sunt importante în indicarea diagnosticului de carcinom cribriform (ca și în cazul carcinomului cribriform de sân). Orice proliferare floridă, cribriformă sau papilară, trebuie privită cu suspiciune. Necroza trebuie și ea să ridice suspiciunea de CP. În practică, carcinoamele pure, cribriforme sau papilare, sunt rare,aceste tipuri de tumori fiind de obicei asociate cu carcinomul microacinar tipic, infiltrativ. Când avem de aface cu glande izolate, maligne citologic, de tip cribriform-papilar, folosirea unei colorații imunocitologice pentru keratina cu greutate moleculară mare, la identificarea celulelor periferice ale stratului bazal, poate fi folositoare, în măsura în care prezența acestui strat este indicată în diagnosticul PIN-ului 3, mai degrabă decât al CP-ului.

Hiperplazia cribriformă

Hiperplazia cribriformă este o leziune non-neoplazică, în care există atipie arhitecturală, dar mai puțin atipie citologică. Inițial, descrierea acestei entități s-a însoțit de denumirea de hiperplazie cribriformă cu celule clare. Celulele prezintă adesea celule clare, dar frecvent acesta este cazul unui CP, iar modelul cribriform este cel care cauzează îngrijorarea. Pentru aceste motive, nu folosim în diagnostic celulele modificate-clar. În ciuda tipului cribriform superficial alarmant în aceste cazuri, canalele sunt normal aranjate spațial și nu prezintă confluența caracteristaică CP de tip cribriform.

Distincția între hiperplazia cribriformă și CP de tip cribriform este ajutată de diferențele citologice între cele două entități, din cauza aspectului citologic esențial blând al primei, contrastând cu atipiile citologice moderate și grave din majoritatea carcinoamelor cribriforme.

Deși articolele lui AYALA și a colaboratorilor, descriind hiperplazia cribriformă a determinat o polemică aprinsă, se știe acum cu precizie căreia dintre entitățile maligne sau benigne aparține hiperplazia cribriformă ( se consideră o leziune malignă ). GLEASON, care a descris leziunea înainte de AYALA, crede și el că avem de-a face cu o leziune benignă. Un studiu recent imunohistochimic și flow-citometric, asupra acestei leziuni, mai multe dovezi asupra naturii sale benigne. Toate cele 13 cazuri studiate aveau celule diploide.Trei din patru carcinoame cribriforme studiate prezentau aneuploidie celulară. Un strat de celule bazale era prezent, la colorația folosind anticorpi anticheratină cu greutate moleculară mare, în toate cele 15 cazuri de hiperplazie cribriformă studiate, deși nu era evident un strat de celule bazale în niciunul dintre carcinoame. Deși papilele au fost descrise în rapoartele inițiale asupra hiperplaziei cribriforme, nu s-au furnizat dovezi clare, și nu a existat un consens asupra cazurilor luate în studiu.

Hiperplazia celulelor bazale:

Anumite articole din literatura recentă, inclusiv un studiu al lui CLEARY și colab, au atras atenția asupra proliferării ocazionale a celulelor din stratul epitelial bazal prostatic, care pot produce un aspect usor de confundat cu CP. Totuși, celulele apar de obicei blânde, și arhitectura lor subiacentă este aceea întâlnită și în HBP. Adesea, se poate observa un anumit grad de hiperplazie a straturilor celulare bazale, în cazurile unei hiperplazii prostatice tipice . Totuși exemple, în care acest proces este florid, sunt puțin frecvente. Menționarea acestei entități, în diagnostic, va evita eventualele interpretări greșite.

Uneori, celulele bazale hiperplaziate prezintă nucleoli proeminenți, ceea ce crește indicele de suspiciune pentru o leziune malignă, iar termenul de hiperplazie bazală atipică pare a fi cel mai potrivit, mai ales dacă sunt prezente mitoze în lipsa dovezilor de invazie tisulara. Acest din urmă aspect (invazia) este condiția absolut necesară pentru etichetarea leziunii, sub numele de carcinom bazaloid. Cel puțin în anumite focare această structură trebuie să prezinte un caracter infiltrativ, în cadrul hiperplaziei celulelor bazale, mai ales pe frotiurile citologice, în care să apară activitate mitotică și atipii celulare. Această entitate este foarte rară în comparație cu carcinomul infiltrativ și a fost denumită hiperplazie bazală tipică.

Nucleolii proeminenți ai acestei hiperplazii pot preta la confuzii și cu aspectele din PIN. Totuși, în plus față de aspectul arhitectural tipic, hiperplazia celulelor bazale poate fi recunoscută prin nucleii relativi mici , mai puțin uniformi, mai ascuțiți și prin localizarea frecvent bazală, a celulelor din spatele stratului celular secretor.

Rareori, un proces care seamănă cu carcinomul adenoid chistic, de la glandele salivare apare și la prostată. Majoritatea acestor cazuri au fost interpretate drept carcinoame adenoid chistice, dar natura lor malignă a fost subiect a numeroase controverse. Leziunile de acest tip, pe care unii autori le-au descris, prezintă arii foarte asemănătoare cu cele din hiperplazia celulelor bazale și în unul din patru cazuri prezintă focare de diferențiere scuamoasă. Revăzând un material reprezentativ de cazuri prezentate și raportate anterior, care aveau leziuni asemănătoare cu cele din focarele de hiperplazie bazală și diferențiere scuamoasă, în toate s-a întâlnit producerea de cheratină.

Marginile leziunilor sunt neregulate, ceea ce ajută la evaluarea adecvată a caracterului leziunii. Prognosticul asociat acestui proces este excelent, dar datele din literatură sunt din nefericire insuficiente. E de preferat termenul de leziune asemănătoare celei adenoid chistice, pe baza apropierii sale de hiperplazia bazală și pe baza lipsei dovezilor de comportament malign.

În leziunile de tip adenoid chistic, poate fi caracteristic un model cribriform al pseudochiștilor, asemănător cu cel din carcinomul adenoid chistic al glandei salivare , dar se întâlnesc și cuiburi și cordoane de celule bazaloide. Spațiile cribriforme înconjoară secreția de material bazofil sau hialinizat eozinofil. Colorațiile histochimice ale secrețiilor, în cazul acesta, sunt similare celor din carcinomul adenoid chistic.O diferență importantă între aceste două leziuni, care conțin arii adenoid chistice, este prezența diferențierii scuamoase în cazul carcinomului. Stroma fibromixomatoasă a leziunilor, asemănătoare celor adenoid chistice, diferă de cea din cazurile obișnuite de hiperplazie a celulelor bazale, dar o stromă mixoidă a fost descrisă și în cazurile de hiperplazie embrionară a prostatei, care este probabil o variantă a hiperplaziei celulelor bazale.

2.5 LEZIUNI PSEUDOCARCINOMATOASE

Metaplazia scuamoasă :

În trecut, asocierea freventă a infarctelor prostatice cu metaplazia scumoasă a dus la diagnostice eronate de carcinom cu celule scuamoase. În plus, epiteliul învecinat unui infarct poate prezenta nucleoli proeminenți, ducând la confuzii cu PIN În mai multe studii, metaplazia scuamoasă a fost gasită în 47 din 50 de cazuri. Metaplazia scuamoasă a prostatei mai este întâlnită, cu o frecvență crescută, la pacienții care au suferit o rezecție transuretrală recentă și este frecvent descrisă, în ariile benigne ale glandelor pacienților care, au primit estrogeni, sau alt tratament cu hormoni antiandrogeni, pentru carcinomul prostatic. Uneori metaplazia scuamoasă este întâlnită și în absența oricăruia dintre acești factori predispozanți. Aparent valide, cazurile de carcinom cu celule scuamoase de prostată pot apărea pe focare de metaplazie, deși rareori. Totuși, un astfel de diagnostic trebuie privit cu precauție și numai după ce s-a observat diseminarea, locală sau la distanță, a celulelor scuamoase cu origine carcinomatoasă.

Prostatitele și malakoplakia:

Ocazional, piesele de aspirat pe ac de la cazurile cu prostatite de tip uzual pot fi uneori sursă de controverse în a le distinge de carcinom, dacă proba este mică sau dacă conține artefacte. Din cauză că CP poate fi mimat în aceste cazuri și mai ales forma sa puțin diferențiată, criteriile citologice ar trebiui să ușureze diagnosticul diferențial. Modificările degenerative din interiorul limfocitelor, care le fac să devină asemănătoare cu celulele în inel cu pecete, au fost descrise de dată relativ mai recentă, pe piesele de prostată obținute prin TURP. Cea mai comună formă de prostatită, care este clinic sugestivă pentru carcinom , este cea de prostatită granulomatoasă, care poate să mimeze un carcinom la examenul clinic, la până 77% dintre cazuri. Aspectul microscopic caracteristic pentru această formă de infiltrat inflamator, cu celule mixte, conținând histiocite, celule gigante de corp străin, limfocite și plasmocite, ar trebui să ne indice imediat natura inflamatorie a acestui proces, la examenul microscopic. Criterii asemănătoare sunt folositoare și în cazurile de malakoplakie, o leziune care a fost și ea greșit diagnosticată drept CP. Aspectul microscopic al ei este asemănător cu cel de la prostatita nespecifică granulomatoasă și un diagnostic specific de malakoplakie este realizat prin vizualizarea corpilor MICHAELIS-GUTMANN, în interiorul celulelor histiocitare. Uneori cazuri de prostatită care prezintă noduli și cuiburi de histiocite fără aspecte de specificitate au fost descrise și în cazul malakoplakiei.

2.6HIPERPLAZIA BENIGNĂ DE PROSTATĂ

Hiperplazia benignă de prostată ( HBP ), cea mai frecventă tumoră benignă de la bărbat, este responsabilă de simptomele majorității bărbaților de peste 50 de ani și determină necesitatea unei prostatectomii la 20-30% din bărbații care ating vârsta de 80 de ani. De dată recentă, s-a înregistrat o explozie a interesului în ceea ce privește HBP-ul. Noi abordări farmacologice și nechirurgicale au fost propuse și se ridică noi semne de întrebare cu privire la eficiența vechilor tehnici și a indicațiilor lor actuale în raport cu noile concepții și acțiuni în domeniu.

Incidență și epidemiologie :

Din momentul nașterii și până la pubertate, există puține schimbări la nivelul prostatei (BERRY și col, 1984) La pubertate, o creștere rapidă în dimensiuni este înregistrată și ea continuă la nivelul prostatei până după trecerea în a treia decadă de viață. Prostata crește în această perioadă cu o rată de 1,6g/an. De aici înainte creșterea prostatei scade la o rată de 0,4g/an la bărbații cu vârsta între 31și 90 de ani ( BERRY și col. 1984 ). Procentul de bărbați cu HBP decelabil clinic și la autopsie crește în fiecare an după vârsta de 40 de ani. 50% din subiecți prezintă HBP când au între 51 și 60 de ani și 90% au HBP In decada a noua creșterea prostatei în volum cu fiecare decadă în perioada de după 50 de ani. Timpul estimativ de dublare a volumului prostatic ar fi de 4,5 ani pentru cei cu vârsta între 31 și 50 de ani; 10 pentru cei cu vârsta între 55 și 70 de ani (BERRY și col. , 1984). Prin extrapolare se pare că creștera HBP-ului începe probabil la bărbați mai tineri de 30 de ani.

Aceste date indică faptul că odată cu vârsta există o creștere în greutate a prostatei acompaniată de o creștere a incidenței HBP-ului identificat histopatologic. Aceste descoperiri corelate cu dezvoltarea de către subiecți a unui sindrom obstructiv la 55 de ani reprezentat prin scăderea jetului urinar ca distanță și forță cu 25 %. La 75 de ani, această scădere este de 50% (ARRIGHI și col. , 1990 ). În baza studiilor pe categorii de vârstă. Incidența cumulativă a HBP-ului judecată prin simptomele fizice decelate la pacienți de peste 40 de ani care supraviețuiesc până la 80 de ani este de 78% iar pentru prostatectomie se înregistrează o incidență de 29% (GLYNN și col., 1985). Deși dezvoltarea HBP-ului este un fenomen aproape universal la bărbatul în vârstă, cauza patogenezei acestei maladii este puțin înțeleasă . Încercări de identificare a factorilor de risc bazate pe studii epidemiologice au dus la puține rezultate. BARRY și col., în anul 1990 au ajuns la concluzia că negrii au orată oarecum mai ridicată de HBP decât albii. Date asupra rasei, naționalității, religiei, dietei, deprinderilor corporale și a altor factori s-au dovedit neconcludente.

Etiologie:

Etiologia HBP-ului este fără îndoială plurifactorial. Totuși, este bine recunoscut rolul de factori adjuvanți atribuit vârstei cât și testiculilor. Din cauză că hiperplazia de prostată este reglată în principal de către androgeni, a fost suspectat de mai mult timp că HBP-ul este sub control endocrin. În plus, există dovezi concludente în ceea ce privește rolul stromei în inducerea acestei boli. Studii clinice și experimentale sunt la dispoziția noastră pentru a demonstra aceste aspecte.

Patogenie:

Originea și dezvoltarea HBP-ului a fost cu grijă demonstrată de către McNEAL (1990). El a notat patru mari zone distincte în interiorul prostatei care au semnificație morfologică, funcțională și patologică :

stroma fibromusculară anterioară inel sfincterian care înconjoară uretra;

zona periferică;

zona centrală;

țesutul periprostatic;

Această ultimă zonă, care este cea mai mică și mai complexă în elemente atât glandulare cât și neglandulare, este sediul exclusiv al originii HBP-ului. Componenta principală a zonei periprostatice este o zonă de mușchi neted cilindric sfincterian care înconjoară uretra (fig.32).Acest sfincter previne refluxul spermei în vezică în timpul ejaculării. În interiorul acestui cilindru de mușchi neted există glande periuretrale subțiri. Deși expansiunea laterală ( în afara uretrei ) a majorității acestor glande este limitată de către inelul de mușchi neted , la margini anumite glande scapă inelelor celor mai distale de mușchi împiedicându-le să se dezvolte în interiorul conținutului său . Acest grup de ducte, care derivă dintr-un singur punct al joncțiunii dintre uretra proximală și cea distalã este zona de tranziție.

În comformitate cu McNEAL (1978 1990 ), începând cu decada a patra, nodulii încep să se dezvolte în zona de tranziție și în țesutul periuretral al prostatei. Nodulii din aria periuretrală sunt compuși exclusiv din țesut stromal pur și de obicei rămân mici de-a lungul vieții. Din contră, nodulii din întreaga zonă tranzițională sunt glandulari de la început; mai târziu, în timpul vieții, acești noduli se măresc pentru a forma cea mai mare parte din masa țesutului din HBP. Creșterea HBP-ului pare că interesează trei procese separate:

formarea nodulilor;

lărgirea difuză a zonei tranziționale;

mărirea nodulilor. McNEAL a găsit că la bărbați cu vârsta cuprinsă între 50 și 70 de ani, deși volumul zonei de tranziție se dublează nodulii ocupă doar 14% din masa zonei de tranziție. De aceea, lărgirea zonei este motivul major pentru creșterea în dimensiuni a prostatei la bărbați de peste 70 de ani. Începând din decada a șaptea și cu o creștere bruscă în a opta a fost înregistrata o creștere dramatică a masei nodulilor care ajung la dimensiunea maximă după această perioadă.

Bazându-se pe aceste observații, McNEAL ( 1990 ) a sugerat două faze în dezvoltarea HBP-ului. Prima este reprezentată de către dezvoltarea nodulilor în zona de tranziție.Autorul crede că acești noduli derivă în întregime din țesutul susceptibil, sugerând că există o inducere a dezvoltării de tip embrionar. Este de notat că procesul de formare a unei noi arhitecturi crează un model similar cu cel întâlnit în cadrul dezvoltării embrionare și este cu precădere prezent la nivelul adultului. Se poate considera că dezvoltarea HBP-ului este determinată de un proces similar cu cel al embriogenezei. În cea de-a doua faza a dezvoltării HBP-ului se poate sugera existența unei influențe endocrine.

Creșterea marcată a dimensiunilor nodulilor care apar la vârstnici este în pricipal glandulară și se limitează la zona tranzițională , care are aceeași topografie cu hipertrofia de lob lateral . De obicei, există grupe de mici acini, unii de aspect chistic, în care există multe cripte papilare. Epiteliul este în general, alcătuit din celule columnare cu colorabilitate citoplasmatică redusă, nuclei bazali și margini cu lumenul mai degrabă nedefinit. În plus, există și un strat bazal de celule aplatizate asemănătore cu cele întâlnite în prostata normală. Câteva figuri mitototice pot fi observate, sugerând că ciclul mitotic este foarte lent. În alte zone, hiperplazia poate implica acini mici mărginiți de către una sau două straturi de celule cuboidale mai întunecate. Nodulii stromali sunt frecvent localizați în apropierea uretreI. Glandele hiperplazice sunt diferențiate în plus din glandele normale la baza schimbărilor secundare în zonele hiperplaziate care rezultă din efectele mecanice ale nodulilor care se expansionează în interiorul ariilor prostatice relativ puțin întinse. Dovada efracției recente este observată în aproximativ 25% din glandele hiperplaziate. Celulita din infecțiile canalelor ascendente, dilatarea acinară, retenția secrețiilor care rezultă din obstrucția ductală, hiperplazia focală atipică și metaplazia epitelială sunt alte schimbări care au semnificație diagnostică în HBP (MOSTOFI , 1970 ). În final ariile de hiperplazie , care se extind de obicei din porțiunea posterioară a glandei, se găsesc la aproximativ 10% dintre pacienți (FRANKS , 1976 ). Cancerul de prostată, infarctizarea și inflamația pot fi factori suplimentari responsabili de simptomele obstructive urinare care sunt de obicei atribuite numai HBP-ului.

Fiziopatologie:

Obstrucția mecanică – este bine recunoscut faptul că HBP-ul derivă din mase sferice de elemente epiteliale și stromale din glandele care delimitează uretra proximală prostatică . Cum aceste mase se măresc în permanență, ele formează lobuli de diferite configurați. În 1931 , RANDALL, a descris schimbările mari care se produc în HBP pe 222 cazuri de la autopsii. El a clasificat cazurile în următoarele tipuri majore:

a.) mărirea izolată a lobului mijlociu în 30% din cazuri;

b.)mărirea izolată a lobului mijlociu în 14% din cazuri;

c.) mărirea lobilor mijlociu și lateral în 22% din cazuri;

d.) hiperplazia comisurii posterioare (hiperplazia acinară cre interesează marginea posterioară vezicală) în 14% din cazuri;

e.) hiperplazia laterală și posterioară comisurală în 17% din cazuri.

Aceste procentaje se referă la la frecvențele înregistrate la necropsie. Din punct de vedere clinic, pacienții cu creșterea lobilor mijlociu și a comisurii posterioare par mai degrabă să beneficieze de tratament pentru îndepărtarea simptomelor obstructive față de pacienții cu hiperplazie simplă de lob lateral din cauza localizării laterale a țesutului care obstruează colul vezical. Aceasta explică faptul că există o corelație atât de mică între dimensiunea prostatei și gradul de obstrucție. În plus, pe măsură ce lobii cresc în dimensiuni, ei imprimă țesutului exterior prostatic o dezvoltare care formează o capsulă care accentuează obstrucția mecanică produsă de procesul hiperplazic.

Obstrucția dinamică

Capsula nu reprezintă doar o structură pasivă ci un organ dinamic compus din fibre de mușchi neted , de colagen și variate concentrații de țesut glandular (CAINE și SCHUGE, 1987 ). Capsula reprezintă o structură bogată în substanțe de tip colinergic și adrenergic. Din aceasta rezultă că capsula acoperă adenomul din punct de vedere anatomic și produc o tensiune variabilă în funcție de variațiile în gradul de stimulare autonomă. Componenta dinamică este responsabilă de variabilitatea simptomelor pe care le acuză pacienții. Într-adevăr, presiunea prostatică intrauretrală poate fi redusă cu 40% după administraea intravenoasă de antagoniști alfa-adrenergici (CRISTENSEN și BRUSKEWITZ ,1990 ).

Răspunsul detrusorilor Odată cu obstrucția, apare o pierdere de complianță. Obstrucția mușchiului detrusor dezvoltă hiperplazia, hipertrofia si depozitul de colagen ( Mc GUIRE , 1987 ). În plus, aceste schimbări duc la imposibilitatea funcțională a detrusorilor, sau la pierderea controlului normal asupra răspunsului detrusorului. Împreună, aceste schimbări sunt responsabile de simptomele iritative care tulbură adesea cel mai mult pe pacient: reducerea capacitătii funcționale a vezicii, producerea și frecvența apariției nicturiei și urgența incontinenței (CHRISTENSEN și BRUSKEWITZ , 1990 ). La inspecția macroscopică a vezicii, există o subțiere a mușchiului detrusor vezical, producând aspectul caracteristic al trabeculării. Pe măsură ce crește apare o herniere a mucoasei de-a lungul liniilor de minimă rezistență, formând diverticulii. Netratat, acest proces, progresează către decompensare cu dilatația vezicii, creșterea reziduului urinar, dilatația ureterelor și a pelvisului renal secundare infecției și la sfârșit insuficiența renală.

Simptomele obstructive urinare.

Sunt cauzate de mărirea în volum a prostatei cât și de componenta dinamică legată de tonusul mușchiului neted al capsulei prostatice. La început, pacientul prezintă simptome minime deoarece mușchiul detrusor este capabil de a compensa rezistența la eliminarea urinii. Pe măsură ce obstrucția progresează se dezvoltă o constelație de simptome cunoscute sub numele de “prostatism”:

1) diminuarea calibrului și forței jetului urinar;

2) ezitări în inițierea urinării;

3) incapacitatea de a termina micțiunea în mod brusc;

4) senzație de golire incompletă a vezicii;

5) ocazional retenție urinară. Acestea sunt simptomele obstructive.

În plus, odată cu descreșterea complianței vezicale și cu dezvoltarea instabilității sale, frecvența, nicturia și iminența de urinare se dezvoltă progresiv. Nicturia este un simptom dificil de evaluat din cauză că pot apare la omul bătrân și alte cauze de creștere a diureze nocturne asociate și cu alterări în secreția diurnă a hormonului diuretic (ASPLUND și ABERG, 1991). Se estimează că instabilitatea detrusorului este prezentă în 50-80% din bărbații cu prostatism clinic. Aceste simptome pot fi cuantificate sub forma unui scor. Aceste simptome sunt evaluate în funcție de progresia bolii și de răspunsul la terapie. Numai simptomele de diminuare a jetului urinar au fost corelate cu datele urodinamice ale obstrucției vezicale. Îmbunătățirea scorurilor se corelează bine cu răspunsul la tratament al pacienților. Totuși, nu este posibil să folosim aceste scoruri pentru a prezice răspunsul individual la terapia chirurgicală deoarece pacienți cu scoruri reduse pot reacționa slab la terapia chirurgicală (rezecția transuretrală), în timp ce pacienți cu scoruri inalte răspund mai bine. (CHRISTENSEN și BRUSKEWITZ, 1990). Hematuria este alt simptom al HBP, în special hematuria inițială; este mai des întâlnit în HBP decât în carcinomul de prostată. Pe măsură ce crește obstrucția urinară se dezvoltă retenția de urină. Retenția acută de urină este precipitată de către infarctul prostatic. Ingestia de alcool, infecții, ingestia de anticolinergice, antidepresive triciclice, tranchilizante sau decongestionante. Anumiți pacienți fără simptome de prostatism pot prezenta efecte secundare de blocare a colului vezical cum ar fi enurezisul nocturn (semn precoce al incontinenței prin preaplin). Pe măsură ce obstrucția progresează se instalează alte simptome. La examinare totuși se pot determina anemii secundare în insuficiență renală, persistența unei mase abdominale mijlocii reprezentând vezica incomplet golită, o creștere a azotului ureic sangvin sau a nivelelor creatininei, sau alte determinări asociate cu insuficiență renală. Pentru a ne ajuta în diagnosticul diferențial de excludere a altor boli care pot simula HBP pacientul trebuie cu grijă chestionat despre:

1) antecedente ale traumelor uretrale, uretrite gonococice, manevre instrumentale uretrale care toate sugerează posibilitatea stricturilor uretrale;

2) antecedente de hematurie totală macroscopică nedureroasă sau dureroasă a vezicii sau penisului care sugerează tumori vezicale sau calculi vezicali;

3) antecedente de simptome neurologice sau de dezvoltare recentă a disfuncțiilor sexuale pot duce la un diagnostic de vezică neurologică.

Pacientul trebuie de asemenea chestionat asupra antecedentelor de infecții ale tractului urinar, prostatitei și în principal despre alte boli urologice. În plus, trebuie chestionat și despre ingestia de medicamente și de antecedentele altor boli sistemice pe care le-a prezentat.

Anatomie patologică:

Macroscopic:

În cazuri obișnuite, nodulii cântăresc între 60-100 gr. Ei apar obișnuit în porțiunea mediană sau laterală a glandei și nu interesează porțiunea posterioară a lobului median , așa-numitul lob posterior, care este obișnuit sediul dezvoltării carcinoamelor prostatice. Uneori se poate ajunge și la 200-250 gr (se vorbește de HBP în cazul leziunilor mai mari de 30 de grame). În funcție de localizare sunt: episfincteriene, intravezicale, subvezicale. Forma poate fi sferică sau lobulată (de obicei două mase laterale unite retrouretral) între ele existând un lob medial al lui HOME. Aceste hipertrofii nodulare pot crește în pereții laterali ai uretrei și o pot comprima, dar în schimb, creșterea lobilor mediani se poate proiecta în sus în plafonul uretrei ca o masă hemisferică direct sub mucoasa uretrei. Alteori, hipertrofia lobului mijlociu poate îmbrăca aspect polipoid lung, delicat, atașat printr-un colet și funcționand ca o valvă obstructoare a capătului uretrei.

Pe secțiune, în prostata afectată, nodulii sunt de obicei ușor de identificat din cauza compresiunii și a rămășițelor de țesut prostatic normal de deasupra nodulului. Ei provin de obicei din masa prostatică și numai rareori se extind la loja periuretrală. Nodulul însuși variază în culoare și consistență în funcție de componenta care proliferează (hipertrofia stromală fibromusculară sau proliferarea glandulară). În nodulii formați în principal din glande, țesutul este de culoare galben-roz, de consistență redusă, cu o delimitare discretă față de capsula prostatică compresată care apare de culoare cenușie. De obicei, la exprimare se elimină un lichid alb-lăptos prostatic din aceste arii. În nodulii cu hiperplazie fibromusculară culoare este gri palidă, consistența dură, nu se elimină lichid și există o mai slabă demarcare față de capsula prostatică înconjurătoare. În timp ce nodulii nu prezintă capsule adevărate, în sensul că producerea de țesut în exces nu este încapsulată, apare un plan de clivaj datorită țesutului prostatic normal înconjurător care este comprimat, plan folosit de chirurg în enuclearea maselor prostatice.

Microscopic, există mai multe tipuri de hiperplazie nodulară; în final toate sunt diferențiate pe baza faptului că nodularitatea se datorează în principal proliferării grandulare sau dilatației, respectiv proliferării fibroase sau musculare a stromei. Toate cele trei elemente sunt implicate în fiecare caz, deși unul poate predomina asupra celorlalte. Obișnuit elementul epitelial predomină sub forma agregărilor de glande dilatate chistic, mici sau mari, aliniate pe un singur rând de celule epiteliale înalte, columnare sau aplatizate, cuboide pe o membrană bazală intactă. Epiteliul este faldat în sus, celulele de acest tip fiind mai proeminente în prostata normală. Nu au fost notate diferențe ultrastructurale semnificative între celulele epiteliale hipertrofiate și cele normale. Totuși, apare o creștere a sintezei de fosfatază acidă în activitatea celulelor hiperplaziate.

În anumite cazuri, multe glande mici apar suplimentar, ceea ce poate simula tipul de adenocalcinom. De obicei dimensiunea glandei este suficient de mare pentru a fi detectabilă la palparea sectiunii de țesut. Frecvent, aceste glande conțin secreție insipidă, celule epiteliale granulare descuamate, și numeroși corpi amilacei (calcosferite, corpi psamomatoși). Când predomină hipertrofia sau hiperplazia fibromusculară, se pot produce noduli din celule aproape solide, fără glande, care au fost desemnate sub numele de hiperplazie hibromatoasă sau hipertrofie leiomiomatoasă a prostatei. Nu rareori agregate limfocitare se găsesc în stromă, probabil în legătură cu moartea prin atrofie senilă a celulelor. Două alte modificări histologice sunt frecvent întâlnite:

metaplazie scuamoasă focală;

mici arii de necroză de infarctizare.

Prima are tendința să apară la marginea focarelor de infarctizare sub formă de celule scuamoase metaplaziate, dar obișnuite, în cuiburi. Modificări morfologice apărute după enucleere: rămâne o cavitate cu perete sângerând și abia mai târziu reepitelizată, comunicând larg cu vezica și distal cu restul uretrei prostatice. Peretele său cuprinde țesutul prostatic normal anterior comprimat de adenom.

Alte investigații:

Mulți bărbați cu HBP se prezintă la specialist din cauza schimbării aspectului simptomelor și temându-se de apariția unui neoplasm. La cei care prezintă un stadiu al bolii mai avansat sunt necesare investigații suplimentare. În plus față de analizele de rutină și de urocultură se măsoară nivelele de creatinină, de fosfatază acidă și de antigen prostatic specific, se trece la evaluări urodinamice (urofluometria, cistometria și măsurarea presiunii intravezicale). Metodele imagistice constau în urografie intravenoasă și ureterocistoscopie.

Diagnostic diferențial:

De obicei stabilirea diagnosticului de HBP nu ridică probleme deosebite. Totuși, alte boli obstructive ale tractului urinar inferior la bărbat pot simula această boală: stricturile uretrale, contractura (sindromul de col vezical, calculoza vezicală și carcinomul de prostată). Dacă există antecedente de traume uretrale, uretrite sau manevre instrumentale pe uretră ne orientăm spre posibilitatea existenței stricturilor uretrale secundare sau a maladiei colului vezical. Durerea în vezică sau penis și sângerarea urinară sunt simptome frecvente în litiaza vezicală. Este necesară coroborarea datelor clinice și paraclinice pentru eliminarea diagnosticului de cancer prostatic. Cistoscopia urmată de biopsie și examen microscopic tranșează acest diagnostic. Infecțiile tractului urinar și prostatitele pot simula simptomele HBP-ului iar la alți pacienți sumarul de urină și urocultura se recomandă pentru evaluarea inițială și finală a acestor maladii. Pacienții cu vezică neurologică prezintă frecvent simptome iritative. Antecedente de boli neurologice sau descoperiri clinice care să sugereze maladia colului vezical trebuie completate cu teste urodinamice. Pacienții cu cancer vezical, în special cei cu carcinom difuz in situ pot de asemenea prezenta simptome iritative urinare. La aceștia leziunile pot fi greu de recunoscut pe examene cistoscopice sau citologice urinare și poate fi necesară obținerea de probe bioptice randomizate pentru a confirma prezența carcinomului vezical.

Istorie naturală:

Adevărata istorie naturală a HBP nu a fost bine determinată și numai raportări anecdotice sunt disponibile în literatură (BALL și col., 1991; BARNES și MARSH, 1983). În aceste studii au fost urmăriți bărbați suferinzi de HBP și netratați pe o perioadă de 2,5-5 ani. Aproximativ 1/3 la 2/3 dintre aceștia au prezentat creșteri progresive ale volumului prostatei, mulți s-au stabilizat și numai puțini dintre ei, sub 10% au necesitat tratament chirurgical. S-a încercat de către ARRIGHI (1990) crearea unor scoruri din parametrii predictivi pentru pacienții care să necesite prostatectomie. Din 112 bărbați cu scăderea forței jetului urinar, cu senzație de golire vezicală incompletă și cu mărire a prostatei la tușeul rectal. 38% au necesitat prostatectomii. Din 945 de bărbați fără aceste simptome numai 8% au necesitat intervenții chirurgicale. Simptomul cu cea mai mare capacitate predictivă este dimensiunea și forța jetului urinar. Deși nicturia a fost prevalentă la majoritatea bărbaților de peste 6o de ani, ea nu are relație predictivă în ceea ce privește necesitatea operării HBP.

CONTRIBUȚIA PERSONALĂ

1.Cazuri clinice

B.C – domiciliu: Olanu

– vârsta: 72 ani

– sex: masculin

– mediu: rural

Istoricul bolii

Pacientul este diagnosticat în anul 1997 cucarcnom prostatic la Spitalul Clinic Panduri din București.

Motivele internării

Prezența de micțiuni repetate, tumora de dimensiune mare la nivelul prostatei, hematurie, dureri pelvine, adenopatie.

Antecedente heredocolaterale

Necunoscute de pacient.

Examen clinic

scădere în greutate;

anemie;

anorexie;

dureri pelvine;

urinări frecvente și dificile;

hematurie macroscopică.

Carcinom prostatic, aspect macroscopic.

Investigații

Biopsia evidențiază adenocarcinom prostatic stadiul 5 Gleason, cu invazia mușchiului neted prostatic, adenopatie inghinală prezentând metastaze de adenocarcinom.

Adenocarcinom prostatic Formă microscopică nodulară

Examene biologice

– stare generală: mediocră;

– slăbiciune fizică;

– sindrom anemic;

– viteza de coagulare a sângelui crescută.

Ecografie

Formațiune tumorală hiperecogenă, neomogenă, derivată din periferia glandei prostatic.

Terapie

– prostatectomie totală cu evidare ganglionară;

– radioterapie: iradieri locale cu răspuns pozitiv la tratament;

– imunoterapie: administrare de interferon în doze de 3.000.000 U.I. de 3 ori pe săptămână;

– chimioterapia se face cu control strict datorită efectelor secundare în special în ceea ce privește activitatea măduvei hematogene și stării generale a pacientului.

Se administrează parenteral Etoposid din ziua 1 până în ziua 25 în doze de 200 mg/m2 /zi. Principalele efecte toxice la administrare sunt localizate la nivelul măduvei osoase și al tractului intestinal, apar disfuncții neurologice și alopecie.

Examenul histopatologic

A fost efectuat întâi pe puncție-biopsie prostatică și apoi pe piesa de exereză chirurgicală.

Prognosticul bolii: negativ

2. Z.G -domiciliul: Stanesti

– vârsta: 63 ani

– sex: masculin

– mediu: rural

Istoricul bolii:

În urma unui examen de tușeu prostatic în ambulatorul de urologie, pacientul este trimis la Secția de Urologie și apoi de Oncologie a Spitalului Județean Valcea în anul 1999. Diagnosticul este de neoplasm prostatic.

Motivele internării:

Pacientul se prezintă la medicul oncolog cu următoarele simptome:

– scădere în greutate

anemie

anorexie

dureri pelvine

urinări frecvente și dificile

hematurie macroscopică

mărire de volum a prostatei

Antecedente heredo-colaterale:

Necunoscute de pacient.

Examen clinic:

– la tușeul rectal se evidențiază o masă tumorală de 4 cm diametru la nivelul lojei prostatice;

– scădere ponderală.

Investigații paraclinice:

– ecografie cu formațiune tumorală hiperecogenă, neomogenă, derivată din periferia glandei prostatice;

– puncția-biopsie prostatică;

– mase ganglionare, dure, puțin mobile, pe planurile profunde în zona inghinală.

Examen clinic general:

– slăbiciune fizică;

– paloare;

– inapetență;

– sindrom anemic;

– sistem imun deficitar.

Carcinom prostatic aspect macroscopic

Aspect microscopic de adenocarcinom prostatic Gleason 8.

Terapie:

– prostatectomie completă;

– radioterapie: iradieri pe tumoretele vegetante;

– imunoterapie: cu interferon;

– serii de chimioterapie.

Evoluția în urma tratamentelor efectuate nu este spactacular regresivă.

Prognosticul bolii: boală staționară.

3. A.L – domiciliul: Calimanesti

– vârsta: 53 ani

– sex: masculin

– mediu urban

Istoricul bolii:

Pacientul este diagnosticat în anul 1999 la Secția de Urologie și apoi Oncologie a Spitalului Județean cu neoplasm prostatic cu metastaze.

Motivele internării:

– dureri foarte mari la urinare;

– hematurie, disurie, polakiurie;

– dureri osoase;

– masă tumorală palpabilă;

– adenopatie inghinală.

Antecedente heredo-colaterale:

Necunoscute de pacient.

Examen clinic:

– la tușeul rectal se evidențiază o masă tumorală de 4 cm diametru la nivelul lojei prostatice;

– scădere ponderală;

– inapetență;

-dureri osoase.

Diagnostic asociat:

Diabet.

Investigații:

– ecografie: tumoră de 5 cm în loja prostatică cu invazia colului vezical;

– VSH 100-1h;

– PSA seric crescut;

Examen clinic general:

– stare generală: proastă;

– slăbiciune fizică;

– scădere în greutate;

– hematurie macroscopică, polakiurie, micțiuni dificile.

Terapie:

– prostatectomietotală cu rezecția colului vezical

– radioterapie: pe tumoretele vegatante;

– imunoterapie: interferon 3.000.000 U.I./zi.

Efectele secundare se diminuează prin administrare de indometacin, aspirină, antihistaminice.

– terapie cu antibiotice: Penicilină retard 1.200.000 U.I/săptamâna;

– citostatice: Dacarbazină 150-250 mg/m2/zi – 5 zile; pauză 20 zile.

În urma administrării de Dacarbazină apar: greața, vărsături.

Prognosticul bolii: negativ.

2.Statistica și interpretarea datelor în carcinomul prostatic

CATEGORII DE VÃRSTÃ (15-64 ANI/ 65 ȘI PESTE)

Luați în evidență:

Tabel 1

Fig.1

Distribuția incidenței pe ani a carcinomului prostatic în populația județului Valcea (1998-2002)

Fig.2

Distribuția incidenței pe grupa de vârstă 45-64 ani a carcinomului prostatic în populația județului Valcea (1998-2002)

Fig.3

Distribuția incidenței pe grupa de vârstă >64 ani a carcinomului prostatic în populația județului Valcea (1998-2002)

Numărul de decese înregistrate:

Tabel 2

Fig. 4

Distribuția mortalității pe categorii de vârsta a carcinomului prostatic în populația județului Valcea (1999-2002)

Repartiția pe medii de proveniență a numărului total de cazuri de carcinom prostatic în anul 1998

Datele înregistrate plasează incidența carcinomului prostatic ca fiind comparabilă cu media statistică multianuală la nivel național și cu datele din literatura de specialitate, preponderentă per ansamblu în mediul rural, frecvența cazurilor fiind legată de condițiile de mediu, obiceiurile alimentare, bolile precanceroase ca stări favorizante ale apariției carcinomului prostatic, dar și un grad mai mare de adresare către medic a bolnavilor din mediul urban pentru a preveni acest neoplasm. Din punctul de vedere al distribuției se constată o mare variabilitate, cu o omogenitate scăzută a bolnavilor luați în studiu, datorită modului aleator în care s-au constituit loturile (după momentul depistării bolii).

Repartiția pe grupe de vârstă și medii de proveniență a cazurilor de carcinom prostatic în anul 1998

Este normală această lipsă a cazurilor la categoriile de vârstă menționate, în confromitate cu datele din literatura de specialitate și mai ales legat de faptul că la aceste categorii de vârsța factorii declanșatori ai carcinomului prostatic nu sunt prezenți în general.

Față de mediile multianuale la nivel național valorile sunt situate sub medie, dar nu cu o diferență semnificativă statistic (valoarea indicilor testului t de semnificație sunt situați sub 0,01).

Se observă o preponderență pentru bolnavii de această categorie de vârstă proveninți din mediul rural, dar datele nu sunt suficient de relevante pentru a atrage o concluzie legată de un specific clar, valorile nefiind suficient de semnificative.

Dispersia este mare, datorită lipsei de omogenitate a lotului luat în studiu, prin selecția aleatorie.

La lotul de bolnavi din categoria de vârstă mai mare de 65 ani se înregistrează valori la fel de mari ca cele înregistrate la nivel național. Se detașează grupul provenind din mediul rural, unde expuneerea la factori agravanți, care indică gradul mai scăzut de educație sanitară și igienă pentru ceea ce reprezintă factorii favorizanți și care explică această distribuție.

Repartiția pe medii de proveniență a numărului total de cazuri de carcinom prostatic în anul 1999

Anul 1999 este caracterizat prin valori de incidență comparabilă cu media statistică multianuală la nivel național și cu datele din literatură și asemănătoare cu cele din anul precedent, distribuția fiind nemaifiind predominantă pentru bolnavii proveniți din mediul rural.

Ca dispersie se constată aceeași mare variabilitate, datorită lipsei de omogenitate a bolnavilor luați în studiu și faptului că s-au luat în discuție bolnavi prezentați în mod aleator la medic.

Repartiția pe grupe de vârstă și medii de proveniență a cazurilor de carcinom prostatic în anul 1999

Un singur caz de carcinom prostatic la categoria de vârstă 40-44 ani este insuficient pentru a putea trage o concluzie statistică mai ales legat de faptul că la această categorie de vârstă asocierea cea mai frecventă este cu adenomul prostatic, cu atât mai mult cu cât bolnavul provine din mediul urban.

Acestei categorii de vârstă îi revin cele mai multe cazuri. Această dsitribuție semnifică situarea în parametri înregistrați ca medie specifică națională multianuală pentru categoria de vârstă 45-64 ani. Adresabilitatea bolnavilor este la același nivel ca și în cazul în cazul altor tumori maligne, carcinomul prostatic având avantajul că dă multe simptome ce deranjează bolnavul. Distribuția omogenității arată aceeași dispersie ridicată, parametrii fiind bruți, iar valorile lor neajustate, datorită modului aleator de selectare a lotului luat în studiu.

La lotul de bolnavi din categoria de vârstă mai mare 65 ani se înregistrează valori comparabile cu cel înregistrate la nivel național, datorită unor fenomene nesemnificative statistic. Se înregistrează o incidență egală între cele 2 medii de proveniență.

Concluzii

Marea varietate a condițiilor de apariție a bolii, de la hiper- lahiposecreția de androgeni la posibilitatea coexistenței cu tumora benignă face ca boala să prezinte o importanță deosebită.

Cunoașterea mecanismelor oncogenezei sale pe baza studiilor de biologie și medicină moleculară furnizează deja mijloace de prevenire și depistare precoce a acestei boli

Elementele clinice sugestive pentru carcinomul prostatic sunt:

– stare generală: proastă;

– slăbiciune fizică;

– scădere în greutate;

– hematurie macroscopică, polakiurie, micțiuni dificile

Dacă la acestea se mai adaugă un tușeu prostatic sugestiv atunci diagnosticul trebuie confirmat cât mai rapid prin examen histopatologic.

Evaluarea stadială a pacienților cu carcinom prostatic este individualizată.

Profilul județului Valcea în planul parametrilor statistici nu este cu mult diferit față de cel de la nivel național. Deși evoluția bolii este staționară, faptul că survine la o vârstă înaintată face ca decesul să survină uneori prin alte mecanisme.

Distribuția cazurilor pe grupe de vârstă și medii de proveniență arată un echilibru relativ între acestea și mediile naționale.

Evitarea factorilor de risc (alimentație necorespunzătoare, igienă precară, poluare, obiceiuri sexuale etc) oferă posibilitatea unor rezultate favorabile în cazurile diagnosticate precoce.

BIBLIOGRAFIE

Stelian Persu, Viorel Jinga, Prostata si tumorile ei, Vol 1 .Ed.Universala Carol Davila Bucuresti p18-25: 1997

Arey LB. Developmental anatomy. A text Book and laboratory manual of embryology 7th ed. Philadelphia: W.B.Saunders: 328:1974.

Bannister LH, Dyson M. Reproductive system. In: Williams PL, Bannister LH, Berry MM. Et al eds Gray`s anatomy. The anatomical basis of medicine and surgery 38th ed New York :Churchill Livingstone: 1847-80: 1995.

Narbaitz R. Embriology,anatomy and histology of the male accessory gland. In Brandes D., ed Male accessory sex organs: Structure and function in mammals . New York . Academic Press: 3-25 :1974.

Spring-Mills E, Krall.A. Functional anatomy of the prostate. In: Hafez ES, Spring-Mills E. eds. Prostate carcinoma, biology and diagnosis. The Hagne: Martinus Nijhoff, 5: 1981.

Tanagho EA. Anatomy of the lower urinary tract. In: Walsh PC, Retik AB, Stamey TA,Vaughan Ed Jr.eds. Campbell`s urology 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 40-69-1992.

Mc Neal Je. The prostate and prostatic urethra: a morphologic synthesis. J.Urol. 107: 1008-16: 1972.

Mc Neal Je. Normal histology of the prostate Am. J. Surg. Path 12 :619-33: 1988.

Rytina Ag. The verumontanum, with special reference to the sinus pocularis: its anatomy, histology and physiology .J Urol .1: 231-43: 1917.

Lowsley Os. The development of the human prostate gland with reference to the development of other structures at the neck of the urinary bladder. Am .J. Anat. 13: 299-346: 1912.

Lowsley Os. The prostate gland. In: howsley Os, Hinman F, Smith Dr,Gutierrez R, eds. The sexual glans of the male. New York: Oxford Universty Press.1942.

Mc Neal Je. Regional morphology and pathology of the prostate, Am. J. Clin. Pathol. 49: 347-57: 1968.

Mc Neal Je. The zonal anatomy of the prostate. Prostate 2: 35- 49: 1981.

Ohori M, Egawa S,Wheeler Tm. Nodulls resembling nodular hyperplasia in the peripheral zone of the prostate gland. J.Urol.Pathol. 2: 223-34. 1994.

Ayala Ab, Rojy, Babaian R, Troncoso P, Grignon Dj. The prostatic capsule: does it exist? Its importance in the staging and treatment of prostatic carcinoma. Am. J. Surg. Pathol 13; 21-7: 1989.

Sattar AA, Noel Jc, Vanderhaeghen JJ, Schulman CC, Wespes E. Prostate capsule :computerized morphometric analysis of its components.Urology.46 :178-81 :1995.

Clegg Ej. The vascular arrangements wi thin the uman prostate gland. Br J.Urol. 28 , 428-35 :1956.

Flocks Rh. Arterial distribution within the prostate gland : its role in transurethral prostatic resection.In: Nesbit Rm,ed.transurethral prostatectomy Sprinfield IL : Charles C Thomas, Springfield. Illinois, 3 :1943.

Connolly JG,Thomson A, Jewett MA, Hartman N, Webber M. Intraprostatic lymphatics. Invest Urol. 5:371-8:1968.

Vaalaste A, Hervonen A. Autonomic innervation of the human prostate. Invest Urol. 17 :293-7 :1980.

Leung CS, Strigley JR. Distribution of lipochrome pigment in the prostate gland :biological and diagnostic implications.Hum.Pa Hrol.26 :1302-7 :1995

Mc Neal Je , Lear J, Alroy J, Skutejsky E; Differential lectin staining of central and peripheral zones of the prostate and alterations in dysplasia. Am.J.Clin Pathol. 89 :41-48 :1988.

M.Raica. Implicatiile markerilor nucleari si de citoschelet celular in diferentierea prostatei normale si tumorale. Jurnalul Roman de Patologie .Vol.2 (3,4): 287-290 :1998.

Xue Y, Smedts F, Debruyne F.M. et al. Identification of intermediate cell types by keratin expression in the developing human prostate. Prostate 34 :292-301 :1998.

Bonkhoff H, Ramberger K. Differentiation pathways and histogenetic aspects of normal and abnormal prostatic growth :a stern cell model. Prostate 28 : 98-106 :1996.

Bonkhoff H, Stein U, Remberger K. Multidirectional differentiation in the normal,hyperplastic and neoplastic human prostate: simultaneons demonstration of cell specific epithelial markers.Hum .Pathol.25 :42-46 :1994.

Bonkhoff H, Stein U, Remberger K. The proliferative function of basal cells in the normal and hyperplastic human prostate.Prostate 24: 114-18:1994.

Zondert, Mansfield MD, Attree Sl et al. Hormonal leves in the fetal and neonatal prostate .Acte Endocrinol.112 :447-56:1986.

Aumuller G. Postnatal development of the prostate. Bull Asoc.Anat.75 (229) :39-42:1991.

Aumuller G, Steitz J et al. Immunohistochemical study on the initration of acid phosphatase secretion in the human prostate J.Androl.4 :183-191:1983.

Mc Neal JE. Prostate . In Histology for pathologics Sternberg SS.Ed.hippincott-Raven 997-1017,1998.

Liavang I Atrophy and regenaration in the pathogenesis of prostatic carcinoma. Acta Pathol Microbiol. Scand.73 :338-50 :1968.

Oppenheimer WA J R.Willis ML, Epstein JI. Partial atrophy in prostate needle cores :another diagnostic pit fall for the surgical pathologist. Am J.Surg.Pathol.22:440-45 :1998.

Gardner WA Jr., Culberson DE. Atrophy and proliferation in the yong adult prostate .J.Urol. 35.Brawer MK137:53-56:1987.

Peehl DM, Stamey TA, Bostwick DG. Keratin immunoreactivity in the benign and neoplastic human prostate .Cancer Res 45: 3663-7:1985.

Purnell DM, Heatfield BM, Anthony RL, Trump BF. Immunohistochemistry of the cytoskeleton of human prostatic epithelium.Evidence for disturbed organization in neoplasia.Am J .Pathol.126 :384 –95:1987.

Nernert N, Seitz G, Achtstatter T. Immunohistochemical investigation in the prostate from the cytokeratins and vimentin in the prostate from the fetal period up to adulthovd and in prostatic carcinoma . Path.Res.Pract.182:617-26:1987.

Wernert N, Kern L, Heitz et al.Morphological and immunohistochemical investigations of the utriculus prostatcus from the fetal period up to adulthovd. Prostate.17: 19-30 :1990.

Elgamel AA, Van de Voorde W, Van Poppel A, et al. Immunohistochemical localization of prostate specific markers within the accessory male sex glands of Cowper,Littre and Morgagni Urology 44:84-90:1994.

Di Sant`Agnese PA , De Mesy Jensen KL. Endocrine-paracrine cells of the prostate and prostatic urethraon ultrastructural study.Hum.Pathol.15:1034-41:1984.

Di Sant` Agnese PA Calcitonin like immunoreactive and bombesin like immunoreactive endocrine-paracrine cells of the human prostate . Arch.Pathol. Lab. Med 110:412-5:1986.

Di Sant Agnese PA. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma. Cancer. 75:1850-59.1995.

Mc Neal JE, Redwinw EA, Freiha FS et al. Zonal distribution of prostate adenocarcinoma: correlation with histologic patterns and direction spread. Am J.Surg.Pathol 123:897-906:1988.

Allen FJ, Van Valden DJ, Heyns CF. ARE neuroendocrine cells of practical value as an independent prognostic parameter in prostate cancer. Br.J.Urol 75:751-4:1995.

Aprikian Ag, Cordon-Corado C, Fam WR, Reuter VE. Characterization of neuroendocrine differentiation in human benign adenocarcinoma. Cancer 71:3952-65.1993.

Bostwick DG, Dousa MK, Crawford BG,Wolman PC. Neuroendocrine differentiation in prostatic intraephitelial neoplasia and adenocarcinoma. Am J.Surg.Pathol.18:1240-6,1994.

Bostwick DG, Grignond , Amin MB et al. Prognostic factors in prostate cancer. College of American Pathologist consensus statement 1999. Arch Pathol Lab Med 124:995-1000 :2000.

Cohen RJ , Glezerson G, Haffejee Z. Neuroendocrine cells – a new prognostic parameter in prostate cancer. Br RJ.Urol.68:258-62:1991.

Grignon D , Caplan R, Sakr W et al. Neuroendocrine differentiation as a prognostic indicator in locally advanced prostate cancer. Abstract Lab Invest.72 :76A :1995.

Mc Neal JE, Villers AA, Redwine, Freiha FS, Stamey TA. Capsular penetration in prostate cancer. Significance for natural history and treatment. Am J. Surg. Pathol 14:240-7:1990.

Partin AW, Coffey DS. The molecular biology, endocrinology and physiology of the prostate and seminal vesicles. In: Walsh PC,Retik AB,Darracott VE Jr.eds .Cambell`s urology,7th ed vol.2.Philadelphia:WB.Saunders 1998.

Lippert MC, Bensimon H, Javadpour N. Immunoperoxidase staining of acid phosphatase in human prostatic tissue. J.Urol 128:1114-6:1982.