Leucemiile Acute Si Cronice

CUPRINS

Capitolul 1 – SERIA ALBĂ HEMATOPOIETICĂ

Capitolul 2 – LEUCEMIILE ACUTE ȘI CRONICE

Capitolul 3 – CONTRIBUȚII PERSONALE

Concluzii

Bibliografie

CAPITOLUL 1

SERIA ALBĂ HEMATOPOIETICĂ

Componentele sângelui sunt: plasmă (55-60%) și elemente figurate (40-45%) aflate în suspensie: eritrocite (hematii sau globule roșii), leucocite (globule albe), trombocite (plachete sangvine).

Hematopoieza este procesul de reînnoire continuă a elementelor figurate ale sângelui. Calea pe care o urmează fiecare din cele 3 tipuri celulare este separată: eritropoieză, leucocitopoieza, trombocitopoieza.

Leucocitele (gr. Leukos=alb, kytos=celulă) sunt elemente figurate ale sângelui care se deosebesc de eritrocite, prin lipsa hemoglobinei, prin forma lor și prin existența nucleului; se găsesc în sângele circulant în proporție de 5000-9000/ml.

Leucocitele cuprind două clase principale:

– Granulocite: neutrofile, eozinofile, bazofile.

– Agranulocite: limfocite, monocite.

1.1 SERIA GRANULOCITARA

Prin seria granulocitara se înțelege totalitatea precursorilor și a

celulelor adulte granulocitare neutrofile, eozinofile și bazofile ce pot fi recunoscute

morfologic în măduva osoasă, sânge și țesuturi. Cu toate că cele trei tipuri de celule

granulocitare sunt înrudite, ele se disting prin filiația și funcționalitatea lor. Toate au

o origine comună în celula stem pluripotenta.

Structura granulocitelor

Mieloblastul este celula granulocitara primară, celula „cap de serie”. Aceasta are dimensiuni de 10-18µm, forma rotundă, cu un nucleu care ocupa aproape toată

celula. Citoplasmă situată uneori numai într-o parte a nucleului, colorată

în albastru, bazofila, hialina sau spongioasă. Nucleul este rotund, cu cromatina fin

dispersată, realizând un aspect punctat, dantelat sau de sită. Membrana nucleară este

foarte fină, slab detinita. Nucleolii, în număr de 2-5, de culoare albastru deschis, cu

condensare nucleară slabă în jurul lor, contribuie la diferențierea mieloblastului de

Limfoblast. Microscopia electronică confirma structura de celulă slab

Diferențiata, adăugând detalii, că prezența numeroșilor ribosomi liberi, dar cu o

Cantitate redusă de reticul endoplasmic și apărat Golgi puțin

Dezvoltat. Mitocondriile sunt numeroase și mici.

Promileocitul este precursorul granulocitar cu un diametru de 12-

20 µm. Nucleul este rotund sau oval, cu cromatina fin structurata, puțin mai densă

Decât la mieloblast. Nucleolii sunt tot mai puțin evidenți odată cu

Rnaturarea celulei. Citoplasrna este albastră, cu granulații azurofile. Aceste granulații

Sunt dificil de identificat la promielocitul tânăr din cauză că sunt în număr redus și

Dispuse deasupra nucleului. Microscopia electronică evidențiază un aparat Golgi bine

Dezvoltat, cu 4-9 cisterne dispuse semicircular în jurul centriolului. Granulațiile

Azurofile, denumite și granulații primare, se formează prin agregarea mai multor

Vacuole ce iau naștere pe fata concava a aparatului Golgi. Aceste granulații sunt dense, rotunde, cu un diametru maxim de 0,8g µm. Promielocitul mai

Poate conține și granulații care încep să se producă în zona centrală a celulei.

Mielocitul are dimensiuni de 12-8 µm, cu un nucleu excentric, de

Forma rotundă sau ovală. Cromatina nucleară este mai condensată și nucleolii mici

Sau invizibili. Citoplasmă este slab bazofila. Granulațiile azurofile sunt prezente în

Mielocit, dar nu se mai formează altele noi. Microscopia electronică a demonstrat că granulațiile secundare – neutrofile, bazofile și eozinofile, se formează pe fata convexa a aparatului Golgi. Reticulul endoplasmic este redus, explicând scăderea

Bazofiliei. Mitocondriile sunt mici și puține.

Granulațiile neutrofile sunt caracterizate prin prezenta fosfatazei

Alcaline. Sunt de asemenea prezențe aminopeptidaze, lizozim, fagocitina, colagenaza

Și proteine bazice. Aproximativ 2/3 din cantitatea de lizozim a neutrofilelor se găsește

În granulațiile neutrofile; restul de 1/3 este conținută de granulațiile azurofile.

Granulațiile eozinofile sunt mari, rotunde, colorate în rosu-

Portocaliu. Ultrastructural, granulațiile eozinofile măsoară 0,5-1,5 µm, sunt

Înconjurate de o membrană ce conține un corp dens de fosfolipide dispus în axul

Lung al granulațiilor. Aceste granulații se deosebesc de cele neutrofile prin

Conținutul mare în peroxidaze și aril-sulfataze.De asemenea se remarcă lipsa

lizozimului și a fagocitinei. Enzimele hidrolitice sunt comune ambelor granulatii.Coloratia specifica a granulatiilor eozinofile este data de proteinele

bazice,bogate in arginina,care fixeaza eozina.

Granulatiile bazofile sunt de dimensiuni si forme variabile,colorate in

albastru violet(coloratie metacromatica).Ca si celelalte granulatii specifice,apar

inca din stadiul de promielocit.Deoarece sunt solubile in apa,pot fi indepartate in

cursul coloratiei, in locul lor ramanand spatii goale,rotunde,colorate slab in

rosu.Granulatiile bazofile contin cantitati mari de heparina si histamina,care dau

afinitate pentru coloranti bazici.

Mielocitul eozinofil si cel bazotil se deosebesc de cel neutrofil prin granulatii,dimensiunile mari ale mitocondriilor si reticulului endoplasmic bine

reprezentat.

Metamielocitul are diametrnl de 10-18 µm cu nucleul curbat, cromatina

mai densa,cu aglomerari de-a lungul membranei nucleare si fara

nucleoli.Citoplasma este roz-pal,cu granulatii specifice.Reticulul endoplasmic si

poliribosomii sunt mai putini,dovada ca sinteza de proteine este incheiata.

Neutrofilul nesegmentat prezinta cromatina nucleara condensata si

nucleul in forma de banda ,relizand aspecte de potcoava sau de litera S.Uneori

nucleul prezinta una sau mai multe constrictii de dimensiuni variabile.Daca

legatura dintre doua zone nucleare este mai groasa decat un filament,celula trebuie

clasificat ca neutrofil nesegmentat.Definirea stadiului de nesegmentat la eozinofil

si bazofil are o semnificatie clinica redusa.

Neutrofilul segmentat.Segmentarea este elementul final de maturitate

al seriei.Celula are dimensiuni de 10-15 µm,cu un nucleu lobat si cromatina

densa,uniforma.Numarul de lobi nu depaseste in mod normal 5. Citoplasma este de culoare roz- pal,continand un numar mare de granulatii.La segmentatul neutrofil granulatiile

specifice,secundare,colorate in maro,sunt greu de individualizat, formand uneori o

masa compacta.Granulatiile primare,azurofile,sunt mai rare si au pierdut coloratia

caracteristica,putand fi recunoscute numai la microscopul electronic.

Din punct de vedere ultrastructural,mitocondriile sunt putine,iar

ribosomii si reticulul endoplasmic sunt rari.Aparatul Golgi este

rudimentar.Suprafata celulara este foarte neregulata,cu numeroase cute.

Segmentul eozinofil are de obicei doi lobi nucleari,uneori greu

vizibili din cauza granulatiilor specifice,in numar de cca.200,cu diametrul de 0,3-

0,7µm,care acopera intreaga citoplasma.

Eozinolilul exprima un numar mare de receptori de membrana prin

care comunica cu mediul extracelular ,servind la recunoasterea de

imunoglobuline,de mediatori solubili si de structuri insolubile.

Segmentul bazofil contine cateva sute de granulatii specifice

metacromatice mari,dispuse si peste nucleul segmentat.Mitocondriile sunt mari si

numeroase. Bazofilul poseda in granulatii un echipament bogat si variat de

mediatori, bronhoconstrictori si chimioplastici , cum sunt:histamina,produse de

oxidare ale acidului arahidonic, factori chimiotactici pentru eozinofile si neutrofile,

enzime active (kinaza , arilsulfataza ) precum si proteoglicani

structurali(heparina).Datorita acestor numerosi factori,din care unii sunt produsi in

celula printu-un proces de degranulare, bazofilele joaca un rol important in reactiile

inflamatorii si imunologice.

Cinetica granulocitelor

Cea mai cunoscuta cinetica este cea a neutrofilelor.Procesul complex

al granulopoiezei are de parcurs doua faze importante: cea a celulelor

progenitoare(celula stem pluripotenta),celule neidentificabile morfologic, faza de

diferentiere,proliferare,maturare,stocare si circulatie a celulelor seriei

granulocitare neutrofile.

Compartimentul de proliferare.

Mieloblastul se divide o singura data,promielocitul de una sau de doua

ori iar mielocitul de doua pana la patru ori.In total granulopoieza prezinta un

numar de 4-7 mitoze de la celula stem a seriei pana la mielocit,ultima celula cu

potential proliferativ.

Timpul de tranzit al intregului compartiment este de aproximativ 6

zile. Mielocite1e sunt cele mai numeroase celule ale compartimentului

datorita numarului mai mare de generatii succesive.Ele au o faza G1 foarte

lunga(36 de ore),ceea ce le permite cresterea productiei la nevoie,prin scurtarea

acestei faze.

Compartimentul de maturare si rezerva. Marimea populatiilor de

celule(metamielocite,nesegmentate,segmentate),ce formeaza compartimentul de

maturare si rezerva este aproximativ egala. Timpul de tranzit al eompartimentului este de 6-9 zile.Din rezervorul medular unde stau aproximativ 3 zile,neutrofilele mature patrund in

sange in raport cu varsta,cele care au intrat primele avand prioritate.

Cinetica granulocitelor sanguine. Neutrofilele in sange se gasesc

repartizate in doua sectoare:neutrotile circulante si marginate.Prin determinarea

curenta de laborator a numarului de neutrofile se estimeaza numai neutrofilele

circulante,deci jumatate din numarul total al neutrofilelor sanguine. Cealalta

jumatate este marginata,adica celulele adera de peretele venulelor inainte de a

trece in tesuturi. lntre cele doua sectoare ale neutrotilelor din sange exista un

schimb permanent.

Timpul de tranzit prin sange al neutrofilelor este in medie de 9 ore,ceea ce inseamna ca in 24 de ore toate neutrofilele din sange se schimba de cel putin doua ori.

Parasind circul atia,neutrofi1e1e isi incep activitatea propriu -zisa spre

deosebire de eritrocite,care ies din sange pentru a fi distruse.Trecand in tesuturi

neutrofilele nu mai revin in circulatia sanguina. Sediul traversarii peretelui vascular

de catre neutrofile este sectorul venulelor postcapilare.La acest nivel neutrofilele

emit pseudopode fortand trecerea printre celulelele endoteliale spre

tesuturi.Cavitatea bucala,tubul digestiv,plamanii,pielea si tractul urinar reprezinta

locurile de electie spre care se indreapta neutrofilelele

Cinetica eozinofilelor .In linii mari, cinetica eozinofilului este

asemanatoare cu a neutrofilului. In circulatie se gaseste doar 1% din totalul eozinofilelor

organismului.Timpul de tranzit al intregului proces de generare a eozinofilelor este

de 11 zile.dintre care 2-5 zile apartin compartimentului postmitotic .E1iberate in

sange din rezervele medulare,circula 3-8 ore,dupa care prin diapedeza migreaza in

tesuturi,unde au o durata de viata de pana la cateva saptamani.Sedii1e preferate

sunt organele ce poseda o interfata epiteliala in contact cu mediul

ambiant: pielea,plamanu1 si tractul gastrointestinal .Recrutarea si migrarea

eozinofilelor catre un focar imflamator(alergic sau nu) se face sub influenta unor

agenti chemotactici.Eozinofile1e pot fi gasite in canalul limfatic si in

ganglioni.

Cinetica bazofilului. Ciclul de viata ai bazofilului este foarte putin

cunoscut. .Numarul bazofilelor din sange este foarte mic,uneori fiind

absente.

Granulopoieza

Cea mai mare parte a granulocitelor neutrofile se afla in maduva si

tesuturi. Desi putine la numar, neutrofilele din sange au un rol central in

mentinerea balantei dintre distructie si productie. Reglarea acestei balante se face

prin mecanisme de tip ,,feedback”,de la tesuturi spre sange,si de la sange spre

maduva. Daca tesuturile au nevoie de un numar crescut de neutrofile,o cantitate

mai mare este atrasa in afara vaselor. In aceasta situatie,numarul de neutrofile din

sange este restabilit prin eliberarea unui numar creascut de neutrofile din rezerva

medulara. Un al doilea nivel la care actioneaza reglarea productiei de neutrofile

este compartimentul proliferativ. S-a putut evidentia prezenta in sange a doi

factori ,unul inhibitor al proliferarii si altul stimulator . Nivelul la care reglarea granulopoiezei se face cu maximum de eficienta este cel al celulelor stem granulomonocitopoietice.Asupra acestor celule actioneaza granulopoietina.

Functiile granulocitelor

Diferentele morfologice si de cinetica dintre cele trei tipuri de

granulocite se reflecta si in plan functional.

Functiile granulocitelor neutrofile .Neutrofilele indeplinesc o functie de aparare prin fagocitoza si una de secretie.

Fagocitoza. Functia principala a neutrofilului este apararea

organismului impotriva infectiilor prin fagocitarea germenilor

microbieni. Fagocitoza neutrofilului reprezinta prima linie de aparare a

organismului .Este un proces la care participa factori celulari si extracelulari.

Fagocitoza este un proces a carei dinamica cuprinde

leucotaxia, ingestia si bactericidia.Se admite ca leucotaxia exprima capacitatea

neutrofilului de recunoastere a ,,non-self-ului”si a ,,se1f-ului” alterat.

Etapa urmatoare a fagocitozei este ingestia particulelor ce au atras

neutrof i1u1. Cand ajunge in apropierea particulei de fagocitat, neutrofilul emite

pseudopode care o inconjuara, incapsuland-o intr-o vezicula citoplasmatica

fagocitara captusita cu membrana celulara invaginata.

Imediat dupa inglobare, granulatiile citoplasmatice continand substante

bactericide fuzioneaza cu vacuola fagocitara, initiind etapa

bactericida a fagocitozei.Mai intai,granulatiile neutrofile,secundare ,isi varsa

continutul de fosfataza alcalina ,lizozim si lactoferina in interiorul fagosomului.

Fagocitoza activeaza intens metabolismul ce1ular.Pe de-o parte creste

glicoliza pentru a oferi energia necesara chimiotaxiei,aderarii si inglobarii

particulelor. Cand bacterioliza este terminata, fagosomul devenit vacuola digestiva ia contact cu membrana celulara fuzioneaza cu aceasta si se deschide spre exterior.Totodata,membrana

care delimita fagosomul este reincorporata in membrana eelulei.

Functiile granulocitelor eozinofileEozinofilul este o celula

fagocitanta, echipata enzimatic si energetic in acest sens,dar fagocitoza

eozinofilului prezinta cateva particularitati .Factorii cei mai activi chimiotaxic

pentru eozinofil sunt complexele antigen-anticorp. Fagocitoza eozinofilelor urmeaza aceeasi secventa a etapelor ca si

neutrofi1ele,cu formarea fagosomului,aparitia degranularii si activarea

metabolisrnului ce1ular. Activitatea secretorie si ingestia activa a complexelor

imune duc la concluzia ca eozinofilul are un rol important in reactiile imune.

Functiile granulocitului bazofil. Rolul fiziologic al bazofilului, ca si al

mastocitului,este putin cunoscut.Este capabil de fagocitoza dar la o scara

redusa. Evenimentul cel mai important din viata bazofilului este degranularea; de

remarcat ca acesta se produce in intrega celula,nu localizat,ca la celelalte

granulocite. De procesul degranularii,prin care se pun in libertate

heparina,histamina si serotonina,se leaga intreaga fiziologie si fiziopatologie a

bazofilului.

Sub actiunea lipidelor sanguine,indeosebi a hiperlipemiei

postprandiale, bazofilele elibereaza heparina care contribuie la clarificarea plasmei

prin favorizarea metabolismului trigliceridelor. In acelasi timp,heparina,ca agent

antitrombic natural, intervine in hemostaza.

Rolul bazofilului in inflamatie se realizeaza prin punerea in circulatie

a histaminei si serotoninei,agenti cu actiune asupra vaselor.Prin actiunea lor creste

permeabilitatea vasculara si contractia muschilor netezi.Histamina si serotonina au

efect asupra eozinofilelor.

1.2 SERIA MONOCITARA

Celule cu morfologie si topografie variata: promonocitele din

maduva,monocitele din sange si diferitele tipuri de macrofage din tesuturi sunt

etape din ciclul de viata al unei serii celulare unice – seria monocito-

macrofagica . Pe masura maturatiei,aceste celule isi perfectioneaza mecanismul

metabolic lizosomal si mitocondrial necesar indeplinirii functiei de fagocite

,,profesionale”.

Morfologia ,structura si proprietatile functionale ale celulelor din seria

monocito-macrofagica sunt relativ dependente de organul sau tesutul in care se

gasesc.

Promonocitele din maduva sunt celule intre l4-20 µm, cu nucleu

mare,rotund sau ovalar, uneori incizat; nucleul are nucleoli,capacitate de a sintetiza

ADN si de mitoza;citoplasma este intens bazofila, fara granulatii azurofile,cu

aparat Golgi bine dezvoltat si multe agregate de ribozomi.Marginile celulare sunt

ondulante si cu microvili.Ele adera la suprafata de sticla si au capacitate de

pinocitoza si fagocitoza,dar mai mica decat celulele adulte.

Monocitele din sange sunt celule de 19-l4 µ,cu nucleu reniform , fara nuceoli,cu capacitate redusa de sinteza de ADN,citoplasma abundenta,cenusie cu granulatii fine azurofile . Citochimic, in citoplasma se constata o activitate slaba a fosfatazei

alcaline,o activitate peroxidazica variabila si o reactie pozitiva pentru esterazele

nespecifice.Monocitele sunt bogate in lizozim.Microscopia electronica a aratat ca

in citoplasma se gasesc numeroase mitocondrii,reticul endoplasmic si

ribozomi.Suprafata celulara este ondulanta si cu microvili.Ele au capacitatea da a

adera la suprafete de sticla,de pinocitare si fagocitare.

Macrofagele din tesuturi pot atinge diametre intre 50 si 200 µm.Ele dau

nastere la prelungiri citoplasmatice, care ajung la distante impresionante de corpul

celular. Pe masura ce celulele sunt mai ,,vechi” pot aparea mai multi nuclei.Modificarea morfologica cea mai importanta in cursul maturatiei acestor

celule este acumularea de granule dense,care umplu citoplasma.Nivelul enzimelor

lizosomale,ca fosfataza acida si lizozimul,poate fi influentat de factori care

stimuleaza sistemul monocito-macrofagic, cum este infectia tuberculoasa.Aparatul

Golgi putin dezvoltat la monocite,creste in complexitate si dimensiune la

macrofage.

Ciclul de viata

Studii recente au confirmat ipoteza mai veche potrivit careia

monocitele si granulocitele au un precursor comun,pentru care a fost propus

termenul de celula stem granulomonocitopoietica.Monoblastii nu au putut fi

deosebiti de celelalte celule ”cap de serie”.In schimb,promonocitele au putut fi

caracterizate prin trei proprietati:

-capacitate de a adera pe suprafete de sticla;

-prezenta unei membrane ondulante,care emite pseudopode;

-capacitatea de pinocitare si fagocitare

Promonocitele se pot divide si formeaza compartimentul de proliferare

al acestei serii celulare. Ele dau nastere la monocite care nu se mai

divid.Monocitele stau putin in maduva.Ele apar aproape imediat in sange. Nu

exista un rezervor de monocite in maduva asa cum exista unul de granulocite. In

sange monocitele forrneaza o populatie de celule inca imature,in tranzit de la locul

de origine la tesuturi. Monocitele au un ritm de reinnoire rapid.Circuitul lor este

unidirectional:maduva -sange – tesuturi .Nu exista o recirculatie a

monocitelor ca la limfocite. Ele devin active functional si poarta numele de

macrofage. Numarul total de macrofage tisulare este mult mai mare decat acela al

monocitelor circulante. Maturatia,inceputa in maduva,se perpetueaza in

tesuturi. Macrofagele au capacitate de a se

multiplica local, in tesuturi, sub influenta unor anumiti stimuli. Distrugerea macrofagelor se face in special,in alveolele pulmonare si

lumenul intestinal.

De remarcat este faptul ca monocitele si macrofagele nu sunt doua

tipuri celulare diferite,ci stadii functionale ale aceluiasi tip celular.Acelasi tip de

celula matura isi modifica aspectul morfologic cand se matureaza.

Functii

Celulele complexului monocito-macrofagic au trei functii importante:

> Apararea impotriva unor clase de microorganisrne

> Interactiunea cu antigenele si limfocitele in unele faze ale raspunsului imun

> Indepartarea unor celule lezate sau batrane

Activitatea bactericida a macrofagelor se face in doua faze: fagocitoza

si neutralizare. Macrofagele sunt fagocite mai rapide si mai eficiente decat

monocitele. lngestia este asociata cu cresterea oxidarii glucozei si a utilizarii

oxigenului.

Macrofagele fixe ale splinei sunt implicate in sechestrarea si distructia

eritrocitelor lezate sau anormale .Dupa eritrofagocitoza apar agregate

intracitoplasmatice de feritina.Macrofagele din maduva,situate in centrul ,,insulei

eritroblastice”,joaca in rol similar in eritrofagocitoza,stocarea si transferul fierului

spre eritroblasti. Macrofagele hepatice din sinusurile

hepatice fagociteaza si ele eritrocite si alte celule si sunt rezervoare pentru

fier. Macrofagele din alveolele pulmonare, tractul

gastrointestinal, peritoneu si pleura au ftuictii specifice de fagocitoza caracteristice

organului respectiv.

Macrofagele actioneaza ca adevarate ,,crematorii”, care degradeaza

materialul ingerat pana la un anumit grad si neutralizeaza multe din substantele

ramase. In acest fel,ele contribuie la pastrarea rezervelor de fier,turn-over-ul

proteinelor serice,nutritia celulelor si resorbtia tesuturilor. Vindecarea ranilor

depinde,in parte,de activitatea de ,,curatire” a macrofagelor.Ele pot influenta

hemostazia fibroblastilor si contribuie la procesul de fibroza.

1.3. SERIA LIMFOPLASMOCITARA

Seria ,,limfocitara” si seria ,, plasmocitara”

sunt considerate linii celulare separatedar inrudite prin prin origine si functii.Ele constituie substratul material al fenomenelor imune de aparare :raspunsul , imuntoleranta

imunologica,memoria imunologica. lmpreuna cu macrofagele, limfocitele si

plasmocitele formeaza ,,sistemul celular al imunitatii”.

Morfologie

Principalele tipuri morfologice,ce pot ii observate cu microscopul

optic sunt:limfocite cu aspect blastic,limfocite mici si plasmocite.

Caracterul morfologic specific seriei limfoplasmocitare il constituie

dispozitia cromatinei in nucleu sub forma de gramezi mari .Ea atinge maximul la

limfocitul mic,f acand ca nucleul acestuia sa fie invizibil la microscopia clasica.

Limfocitele se descriu in doua clase principale,in raport cu modul in

care acestea participa la procesul de imunitate:

l)Limfocitele B,care participa la imunitatea umorala,mediata prin

anticorpi;

2)Limfocitele T,care participa la imunitatea celulara.

Apelativul de T sau B provin de la initialele organelor limfoide unde se

petrece ,,instructajul” diferentiat al limfocitelor,ce are loc in perioada fetala.Cele

doua organe limfoide centrale sunt timusul si bursa limfatica.

Cinetica limfocitelor

Toate limfocitele se dezvolta dintr-o celula stem unipotential

limfopoietica. Dupa formare,o parte din limfocite se flxeaza in timus,altele in

maduva hematogena .

Aici are loc un proces de diferentiere si specializare a limfocitelor. ln

timus se vor forma limfocite T (timodependente),capabile sa lupte direct cu

antigenele,iar in maduva osoasa vor forma limfocitele B

(bursodependente),capabile sa lupte indirect cu antigenele prin secretia de

anticorpi specifici .Dupa nastere,limfocitele T si B migreaza din organele limfoide

centrale in ganglionii limfatici unde vor genera lifmfocitele necesare apararii

specifice a organismului.

Rolul limfocitelor

Limfocitele B joaca un rol principal in imunitatea umorala prin

anticorpi,iar limfocitele T au un rol principal in imunitatea celulara prin actiune

citotoxica. Exista o stransa cooperare intre limfocitele T si B,precum si intre

limfocitele si macrofage si intre apararea nespecifica si cea specifica.(imuna).

La contactul cu antigenul specific recunoscut de catre limfocite

datorita receptorilor de pe membrane,are loc activarea si transformarea lor in

limfoblaste, celule limfocitare tinere care incep sa se divida intens.Se activeaza

numai limfocitele clonei specifice antigenului respectiv.Prin diviziuni

succesive l imfoblastele B se diferentiaza in doua populatii celulare:

-plasmocite (celule capabile sa fabrice intens anticorpi specifici)

-limfocite B,cu memorie(celule ce vor reactiona mai prompt la un nou

contact cu antigenul)

Celulele cu memorie traiesc ani de zi1e ,asigurand o protectie

indelungata fata de boala respectiva.

CAPITOLUL 2

LEUCEMIILE ACUTE SI CRONICE

2.1. LEUCEMIILE

Leucemiile sunt boli neoplazice care rezultă din transformarea malignă a

celulelor precursoare hematopoietice. CeluLele maligne circulă prin sânge și infiltrează

orice țesut din organism. Leucemiile sunt boli clonale deoarece apar prin proliferarea

unei singure celule.

Clona malignă va genera o populație de celule hematopoietice care sunt

incapabile de a se mătura. Apariția celulelor leucemice presupune mai multe etape

care includ defecte de creștere și de diferențiere. Una din aceste etape constă în

dobândirea capacității de producere a unor factori de creștere proprii celulelor

leucemiece, fenomen care stă la baza proliferării autonome a acestor celule. S-a

constatat recent că celulele leucemice ar putea produce unul sau mai mulți factori de

creștere: factori stimulatori ai coloniilor granulocitelor și macrofagelor și factorul de necroza tumorală.

2.2. CLASFICARE:

-cronice

-acute

Termenii de ,,acută” și ,,cronica” se referă la evoluția naturală a

bolii. Pacienții cu formă acută au o evoluție de câteva săptămâni sau luni,spre

deosebire de cei cu forme cronice care au o durată de supraviețuire mai lungă.

Leucemiile acute reprezintă transformarea neoplazică a celulelor sușe care își pierd proprietatea de a se mătura și de a deveni celule

specifice. Proliferarea diverselor celule sușe ale leucocitelor dau naștere la tipurile de

leucemie acută respective.

Leucocitele care proliferează Tipul de leucemie

Granulocite: Leucemie granulocitara acută

Mieloblasti (mieloblastica, promielocitara)

Promielocite

Mielocite

Metamielocite Leucemie granulocitara cronică

Granulocite mature

Limfocite: Leucemie limfocitara acută

Limfoblasti (limfoblastica)

Prolimfocite Leucemie limficitara cronică

Limfocite mature

Monocite: Leucemie monocitara acută

(histiomonocitara și

mielomonocitara)

Leucemie monocitara cronică

Plasmocite Leucemie plasmocitara cronică

(mielom multiplu)

<Baza citologica a celor patru tipuri de leucemii>

Când transformarea leucemică privește celulele mature sau pe cele care

sunt pe cale de măturare (mielocite,metamielocit, prolimfocite etc.),boală care rezultă

are o gravitate mai redusă și o evoluție cronică. Aceasta se datorește în parte faptului

că, în acest stadiu celulele transformate malign păstrează unele din funcțiile lor

specitice (neutrofilele din leucemia granulocitara cronica pot fagocita germeni său

alți corpi străini).

Există 4 forme comune ale leucemiilor:

-acuta limfoblastica

-acuta mieloida

-garnulocitara cronică;

-limfatica cronică.

Forme rare de leucemie(acută,subacuta sau cronice):

-leucemii histiocitare;

-histiocitoze;

-leucemii cu mastocite;

-leucemii cu bazocite;

-leucemii cu eozinocite;

-leucemii plasmocitare;

-eritroleucemii.

Stări leucemice în cadrul sindromului de mieloproliferare:

-osteomieloscleroze cu metaplazie mieloida rnegacariocitara;

-policitemia vera;

-trombocitemia;

-panmieloza leucemica.

Stări leucemice în cadrul limfoproliferarilor și reticuloproliferarilor

(imunoproliferari):

-boala Waldenstriim;

-limforeticuloze reactive;

-boala Hodgkin.

2.3. ETIOLOGIE

Teoria virală a leucemiilor

Acceptând posibilitatea ca virusurile sunt cauza unor leucemii, felul în

care ele produc boala este incert. Cea mai simplă explicație ar ți următoarea :

prezența virusului provoacă un răspuns leucocitar care,odată început,s-ar

autoperpetua. Contra acestei ipoteze este faptul că nici o altă boală infecțioasă virala

nu are mortalitate de 100% din cazuri și chiar cele mai grave,că poliomielită,au o

mare incidență de vindecare. O altă ipoteză care pare posibilă este următoarea: în

cromosomii se pot produce mutații care transforma celulele normale în celule

leucemice).

Factori leucemogeni

Dintre numeroșii agenți suspectați că leucomogeni numai pentru trei s-a

dovedit că influențează creșterea frecvenței leucemiei: radiațiile ionizante,ereditatea și

benzolul,probe absolut sigure neexistând totuși decât pentru primul dintre aceștia.

Radiațiile ionizante

Nu este complet clarificat mecanismul prin care radiația produce

leucemie, dar sunt trei mecanisme posibile:

1. Activarea unei infecții latente;

2. Tulburarea mecanismelor care reglează producția de leucocite;

3. Producția de mutații somatice în celulele hematopoietice.

Reacția are două feluri de efecte asupra organismului: somatic și

genetic. ln cadrul hematologiei efectul se rnanifesta prin apariția aplaziei medulare său

a leucemiei. Efectul genetic se manifesta prin apariția de monstruozități și anomalii de

diverse feluri.

Ereditatea

Unele studii statistice și exemple clinice lasa să se întrevadă că fondul

genetic ar avea influență asupra susceptibilității de a face leucemie. Un argument în

plus îl costituie și cazurile relativ numeroase de alte cancere sau boli similare

leucemiei, cu în incidenta familială crescută.

O evidentă sigură a rolului factorilor genetici în leucemogeneza

umană, se poate obține din incidenta crescută a leucemiei acute mieloide la pacienții

cu sindrom Down, cu anemie Fanconi sau cu sindromul Bloom ,toate aceste afecțiuni

fiind cunoscute ca anomalii cromosomiale.

Substanțe chimice

Substanțele chimice care au fost incriminate în producerea leucemiei la

om sunt benzolul și unele substanțe medicamentoase.

Pentru a se dezvolta tulburările hematologice prin expunerea la benzol

sunt necesare următoarele condiții:

-susceptibilitatea individuală;

-expunere de lungă durată;

-concentrare mare a vaporilor de benzol.

Dintre toxicele considerate ca putând produce leucemie, fac parte

solvenții aromatici (inclusiv benzolul) și chimicalele care conțin nucleu

benzenic. Deoarece ultimele din medicamentele uzuale (piramidonul și sulfamidele)

au nucleu benzenic,se crede că , creșterea frecvenței leucemiei poate fi rezultatul

folosirii acestora în mod extensiv.

Oncogenele

Creșterea celulelor normale este controlată de un grup de gene denumite

protooncogene.

Celula malignă suferă una sau mai multe modiiicari ale

protooncogenelor fiind astfel activate în oncogene (gene implicate în malignizarea

unei clone celulare).

2.4. CELULA LEUCEMICĂ

Morfologie generală .Microscopic optică

Nucleul-este mai mare;

-raportul nucleu-citoplasma crește;

-conturul nuclear este deseori neregulat,prezentând înmuguriri

sau deforrmari similare unor pseudopode (supratensiune nucleară)

-cromatina abundență;

-cromatina esta repartizată neregulat în interiorul

nucleului,deseori sub formă de grămezi neregulate că mărimi și culoare;

-membrana nucleară este mai evidentă,îngroșata,deseori

deformată;

-nucleolii sunt neregulat repartizați în nucleu;

-prezenta în nucleu a unor plaje bazofile,distincte de nucleoli cu

structura heterogena;

-prezenta mai multoir nuclei;

-prezenta de anomalii ale diviziunii celulare (caracteristică

frecvent întâlnită în leucemiile acute).

Citoplasmă -in general se constată o mai mare bazofilie a citoplasmei și

deseori prezenta de vacuole în interiorul ei .În unele celule leucemice acute se găsesc

granulații speciale cum sunt cele azurofile și corpii Auer. În citoplasmă unor celule maligne au fost constatate vacuole cu granule rotunde,cu 0,5-4u diametru și uneori

conțin în interior una sau mai multe granule mici. Numărul lor variază și sunt frecvent

întâlnite în leucemia monocitara.

Microscopie optică

Reticulul endoplasmic și granulele Palade

În celulele din leucemia acută și leucemia granulocitara cronică,reticulul

endoplasmic apare redus ca întindere, iar granulele Palade foarte numeroase.

Nucleul-membrana nucleară groasă și densă

Nucleol-colorat mai închis

Mitocondriile-nu se vizualizează cu colorații uzuale

-mici,grupate sub formă de lanțuri

sinuoase, recurbate, formate din 5-20 de elemente,semănând cu streptococii.

Centrosomul și aparatul Golgi

-insuficient dezvoltat dar în celulele în care apar

granulațiile specifice devine mai proeminent.

Vacuole în număr mare.

Granulațiile leucocitelor-prin metoda secționării în serie s-a evidențiat o

formațiune citoplasmică numită ,,corps en croissant”. Forma ei este alungită său

semiovala. Uneri apare ca o masă filamentoasa cu câteva granule, alteori este formată

din granulații regulate.

Fiziologia generală a leucemiilor

Stimulul leucemic (radiație ionozanta,virus,substanțe chimice etc) atacă

inițial un grup de celule dintre care cele mai multe sunt distruse. Celule care

supraviețuiesc capăta modificări ireversibile și transmisibile indefinit la celule-fiice.

Între primele colonii de celule leucemice și cele normale începe

competiția pentru materialele necesare creșterii celulare. Datorită calității lor

maligne, celulele leucemice sunt favorizate în această întrecere. Ca urmare ele

proliferează indefinit în defavoarea celulelor normale care dispar treptat. De la aceasta

etapa intervenția stimulului leucemic nu mai este necesară (procesul proliferant poate

continuă prin autoperpetuare).

Aspecte commune tururor leucemiilor

1) Infiltrarea și înlocuirea măduvei osoase cu celule leucemice,ceea ce

cauzează anemie, neutropenie și trombocitopenie (pancitopenie);

2) Infiltrarea altor țesuturi și organe cu celule leucemice.

3) Creșterea metabolismului bazal, ceea ce conduce la pierdere în

greutate și transpirații (semne clasice pentru hiperactivitate metabolică).

Semnele clinice cele mai comune în leucemie sunt legate de infiltrația în

măduva osoasă.

Anemia cauzează -astenie psihică

-oboseala fizică

-dispnee

Neutropenia agravată prin tratamentul citostatic determina infecții

severe bacteriene (pneumonii și septicemii)

Trombocitopenia explica sindromul hemoragic cutanat și mucos.

Infiltrarea medulară și extramedulara variază în cele două tipuri de

leucemie,acută și cronică,în funcctie de stadiul de progresie al bolii.

Leucemiile acute

Atât leucemia acută limfoblastica (LAL) cât și leucemia acută

mieloblastica (LAM) se pot observa la orice vârstă. Totuși,LAL este tipul

predominant la copii,iar LAM este tipul comun la adulți.

Incidenta LALeste de 1-2 cazuri la 100 000 oameni/an,cu distribuția

maximă a frecvenței la vârsta de 3-4 ani.

Aspecte clinice

Pacientul prezintă o stare generală alterată cu simptoame instalate recent

(în câteva zile sau săptămâni) .Cele mai obișnuite aspecte clinice sunt:

-paloare

-febra

-variate infecții

-sindromul hemoragipar moderat sau sever.

Durerile osoase sunt frecvente în LAL și pot afecta copiii atât de mult

încât ei nu se pot deplasa din pat,sau au un mers dificil, șchiopătat,foarte dureros. ln

toate leucemiile acute, dar mai ales în LAL sunt prezente simptome datorate

infiltrației meningelui (cefalee,greață,vărsături,tulburări de vedere).

Anomalii ale sângelui periferic și măduvei osoase

Sângele periferic

În LAL ,în majoritatea cazurilor , există o proporție variabilă de celule

nucleare atipice , limfoblasti. La cei mai mulți pacienți , limfoblastii sunt mici , cu

citoplasmă redusă și cu un aspect uniform .În restul cazurilor , celulele

sunt mai mari cu citoplasmă bine reprezentată.

Limfocite imature, cu nuclei voluminoși prezentând mulți nucleoli.

Aceste caracteristici reprezintă un indiciu pentru leucemia limfoblastica.

Măduva osoasă

Atât în leucemia acută LAL cât și în LAM , măduva osoasă este

hipercelulara. În LAL măduva este infiltrata cu limfoblasti și limfocite într-un procent

absolut.

Leucemia limfatică cronică (LLC)

Este forma cea mai comună a tuturor leucemiilor. Incidenta este de 2-3

cazuri la 100 000/indivizi/an. Raportu1masculin/feminin este de 2/1 . În 98% din cazuri

clona malignă provine din limfocitul B , iar în rest din limfocitul T .

Aspecte clinice

Inițial , LLC este asimptomatica , iar diagostieul este accidental când

pacientul se prezintă la un examen medical de rutină și i se indica efectuarea unei

hemograme. La debut simptomele sunt cele mai comune:

-astenie fizică și psihică

-palpitatii

-dispnee.

În prima perioadă a bolii ,nu apar modificări la examinarea clinică. Ulterior vom constata:

-adenopatii

-hepatomegalie

-splenomagalie.

Deficienta imunității umorale și neutropenia sunt prezente în

stadiile tardive ale evoluției bolii și ar putea cauza pneumonia cu pneumococ ,

meningita bacteriană și alte infecții severe.

Sângele periferie și măduva osoasă

Aspectul esențial din sângele periferic este creșterea numărului de limfocite

, care poate varia de la 3500-300 000/mm3. Obișnuit , la prima hemogramă

numărul de limfocite este de 15 000/mm .

Majoritatea celulelor maligne au aspectul cle limfocite

mici,mature. Caracteristic este prezentă de numeroase ,,umbre nucleare” , acestea

rezultând din distrugerea limfocitelor maligne cu timpul preparării frotiurilor,că

urmare a unei fragilități mecanice crescute.

Dacă se face control prin puncție medulară,pe frotiuri se va descrie

hipercelularitate cu grade variate de infitratie,în special cu limfocite mici. Țesutul

hematopoietic normal este redus.

Rareori exitusul este cauzat de o transformare malignă. Cele mai frecvente

cauze de deces în LLC sunt legate de infecțiile secundare neutropenice și

imunodeficiențe.

În general, LLC este o afecțiune a oamenilor de peste 40-50 de

ani. Aceștia pot pezenta și alte afecțiuni pe care corticoterapia le poate influența în

sens negativ, putând constitui o cauză de deces înaintea agravării bolii de bază.

Leucemia cu celula ,.,păroasă”

Este o formă de leucemie cronică, apare de obicei la pacienți de peste 40

de ani,cu preponderenta pentru sexul masculin.

Boala se caracterizează prin:

-pancitopenie

-splenomegalie

-un aspect morfologic tipic al celulelor maligne din sânge și

măduva ;sunt celule B maligne.

Etiologia este necunoscută.

În momentul stabilirii diagnosticului, pancitopenia este prezentă. Numărul de limfocite

este normal sau scăzut, iar în sângele perifecric sunt observate celule ,,păroase”.Aceste celule au:

-un diametru de 15-20p

-o citoplasmă cu aspect spumos

-un nucleu situat excentric.

Puncția măduvei osoase este de cele mai multe ori neconcludentă

datorită fibrozei reticulinice.

Unii pacienți au o durată mică de supraviețuire,cauza majoră a decesului

fiind infecțiile. Alți pacienți prezintă doar o citopenie discretă. Prognosticul acestei

afecțiuni este variabil. Mai puțin de 50% din bolnavi depășesc doi ani de

supraviețuire.

Leucemia granulocitara cronică (LGC)

Incidenta bolii este de aproximativ un caz la 100 000 oameni/an. Boală

este rară la copii , iar la adulți incidenta crește odată cu vârsta. ln 95% din cazuri este

prezent cromosomul Philadelphia în celula sușa mieloida și în

toate cele trei linii celulare derivate din acestea. Poate fi prezent și în limfocitele B și

în acest caz anomalia cromosomiala apare în celule sușe hematopoietice pluripotente.

Aspecte clinice

Mulți pacienți sunt simptomatici în momentul

diagnosticului. Simptomele comune sunt reprezentate de:

-stare subfebrila

-anorexie

-transpiratii nocturne

-sindrom depresiv

-palpitatii

-sangerari spontane.

Sunt bolnavi care la prima exarninare clinica pot avea leucocite mai mult

de 500 000/mm3 și vor prezenta:

-cefalee

-scaderea acuității auditive

-ataxie.

Sângele periferic și măduva osoasă

De obicei,există o anemie normocroma, normocitara. Numărul de

leucocite este între 50 000-400 000/mm3.

În formula leucocitara predomina segmentele neutrotile, metamielocite și

mielocitele. Caracteristică este creșterea numărului total de bazofile.

Măduva sternală este extrem de bogată celular.Există o hiperplazie a

seriei neutrofilelor, eozinotilelor și bazofilelor,o creștere a numărului de

megacariocite trombocitogene.

O parte din bolnavi pot supraviețui în perioada cronică a bolii 10-15

ani. După apariția transformării blastice, evoluția bolii este severă,de tipul unei

leucemii acute rezistente la tratament, și durata medie de supraviatuire în aceasta

perioadă este de două -trei luni.

Dacă,momentul de conversie blastica al bolii este recunoscut

precoce, acesta va ți tratat ca o leucemie acută mielob1astica, iar supraviețuirea va ti

mai bună,în medie 6-9 luni.