LEUCEMIILE ACUTE proliferarea celulelor imature (blasti) are ca rezultat supresia [613664]

LEUCEMIILE ACUTE = proliferarea celulelor imature (blasti) are ca rezultat supresia
clonelor normale și apariția sdr. de insuficiență medulară cu anemie, infecții, hemoragii.

După celula de origine, LA s unt împărțite în 2 categorii :
LAM = Mieloide : din transformarea malignă a celulei stem mieloide
LAL = Limfoblastice: din transformarea malignă a celulei stem l imfoide

LEUCEMIA ACUTA MIELOIDA – LAM
-poate afecta toate grupele de vârstă , e mai frecventă la adulți si la barbati
-e rara la copii < 15 ani

Factori cu rol favorizant :
1.Factori genetici/ constituționali
2.Factori de mediu
3.Expunerea anterioară la agenți chimioterapeutici utilizați pt. alte cancere descrie 2 grupe
 LAM după agenți alkilanți/RT cu faza de latenta de 3 -5 ani
 LAM după inhibitori de topoisomeraza II cu faza de latenta de 9 -12 luni
4.LAM poate fi secundară progresiei :
*unui SMD = sdr. mielodisplazic => sunt descrise cazuri de sdr. familiale LAM -SMD
*unei boli cronice mi eloproliferative (policitemia vera, LMC , trombocitemia esențială)
*hemogl obinuriei paroxistice nocturne

Precursorii ne diferențiați patologici provin d intr-o singură celulă stem hematopoi etică
(boală clonală) la niv. căreia apar anomalii citogenetice ce interesează gene implicate în
creșterea și diferențierea celulară normală.

Clasificarea OMS a LAM se bazează pe analiza citogenetică (cu rol major în orientarea
prognostică și terapeutică). Aceasta cuprinde si clasifi carea morfologica FAB cu M0 -M7.
LAM cu diferentiere minima/nediferentiata : MO
LAM fara maturatie : M1
LAM cu maturatie : M2
LA promielocitara : M3 – se produce t (15;17) => proteina de fuziune PML -RARα
LAM mielo -monocitara : M4, M5
Eritroleucemia acuta : M6
LA megacariocitara : M7

Dg. LAM se bazează pe aspectul clinic si pe datele oferite de examinari.
Dg. e sugerat de semnele hematopiezei ineficiente (anemie,infectii,sdr.hemoragipar)
asocite celor de proliferare si infiltratie blastica in diverse organe.
Dg. e confirmat de examenul morfologic al MO (prezența a cel puțin 20% blaști atipici ,
dislocarea MO normale) și frecvent de examenul sângelui periferic (> 20% blaști).
Imunofenotiparea și examenul citogenetic -molecular precizează tipul de leucemie.
Consideram ca au LAM indiferent d e procentul de blaști, cei cu anomalii c lonale recurente
genetice :
t (8;21) t (16;16)
t (15;17) inv (16)

Clinic in LAM :
-debutul e insidios, dar r apid progresiv (1 –2 sapt. ), cu conturarea tuturor simptomelor
Tabloul clinic e dominat de manifestările dependente de insuficiența medulară :
1.Sindromul anemic : astenie, palpitații, dispnee de efort, paloare
cu agravarea progresivă, putand ajunge în 2 –4 săpt. la 4 -5 g Hg/100ml

2.Sindromul infecțios pe fondul neutropeniei (< 1000/mm3) cu :
febră de tip septic, angină ulcero -necrotică, ulcerații bucale, amigdalite acute supurate,
infecții respiratorii (pneumo nie), infecții cutanate poate constitui semnul inaugural al bolii.

3.Sindromul hemoragipar (pe fondul trombocitopeniei severe și progres ive sau/și al
coagulopatiei din CID): gingivoragii, echimoze, hemoragii digestive, cerebrale, menin giene,
retiniene, retroorbitale, epistaxis , metroragii.
In LAM promielo citară apare sdr. de CID produs de tromboplastina eliberată din
granulațiile promielocitelor.
Urmatoarele teste susțin prezența unei CID in LAM M3 :
 Timp de protombină ↑
 Valori ↓ ale fibrinogenului
 Prezența produșil or de degradare a fibrinei

Manifestari produse prin infiltrarea leucemică în organe și țesuturi:
 ↑ presiunii în maduva osoasa (în cazuril e cu încărcare leucemică mare)
 afectare osteoarticulară cu infiltrația cavității osoase și a periostului
(dureri osoase/articulare u neori cu tumefacție inflamatorie)

Manifestări cutanate și mucoase tipice: hipertrofia gingivală , infiltrările leucemice cutanate
– îndeosebi în LAM cu componentă monocitară – M4, M5

Semne de leucostază – în cazurile cu leucocite > 100.000/mm3: hipoxie, confuzie,
hemoragii retiniene, opacități pulmonar e, ins. respiratorie.

RARE in LAM : adenopatiile , hepatosplenomegalia , afect area SNC

Examinări paraclinice
1Examenul sângelui periferic.
Hemograma:
-anemie de tip aregenerativ progresivă , uneori f. severa (3 -4Hg/100ml)
-trombocitopenie p rogresivă , in formele severe < 30.000/mm3
-nr de leucocite ↑ (30.000 –200.000/mm3), dar există și forme cu val.N/ forme leucopenice

Tabloul sanguin:
-celule tinere atipice ( blaști ), cu nucleu nematurat si nucleoli numerosi si /sau monstruosi
cu citoplasma bazofilă , granulații azurofile (uneori ca bastonase Auer)
-lipsesc celulele de vârstă in termediară = „hiatus leucemic”
-in forme le aleucemice, blaști i lipsesc din sângele periferic

2.Medulograma confirmă dg. de LAM, mai ales în formele aleucemice.
Criteriu obligatriu de dg. e evidențierea a cel puțin 20% bla ști ca infiltrație leucemică si
diminuarea populației medulare normale.
MO e hipercelulară, m ai rar hipoplazica.
Pot fi prezente modif icări displazice multiliniare.
După aspectul morfologic pot fi descriși:
 Mieloblaști – cu prezența de corpi Auer patognomonici
 Monoblaști
 Promielocite
Biopsia osteo -medulara trebuie efectuată cât mai devr eme în LA promielocitară pt.
obținerea de date de: flow -citometrie, citogenetică, examinări moleculare (transcriptul
PML -RARα).

3.Examenul citochimic ~ si-a pierdut din importanta odata cu flow -citometria :
Mieloblaști au reactie + pt. : Mieloperoxidaze și Negru Sudan
Monoblaști: a -naftil -esteraza
Monocite: esteraze nespecifice
Megacarioblaști: MPO plachetare

4.Imunofenotiparea = Flow -citometria din MO/sângele p eriferic = cu Ac mon oclonali se
evidențiază Ag de su prafață permițând dg. și clasificarea LAM si diferențierea LAM de o
LAL .
Markeri de linie mieloidă: CD33 , CD13, CD11c, CD34 , CD117
Markeri monocitari: CD14, CD11b
Markeri eritrocitari: glicoforina A, spectrina, Ag de grup sanguin
Markeri megacariocitari: GP Ib (CD42b), GP II b/IIIa (CD41), factorul von Willebrand.

5.Examinări genetice :se fac in toate cazurile de LAM; evidențiaza translocații și deleții ce
oferă informații prognostice.

6.Examinări moleculare medulare prin tehnica FISH și PCR detecteaza mutațiile genelor
NPM1 – prognostic favorabil FLT3 – prognostic nefavorabil

Dg. D iferențial al LAM :
1.LAL
2.Sindroamele mielodisplazice
3.Stadiul de transformare blastică a unei LMC
4.Anemia aplastică
5.Reacții leucemice (stări infecți oase, septice, paraneoplazice)
5.Mononucleoza infecțioasă (la tineri )

Factori de prognostic nefavorabil in LAM :
 Leucocitoza > 50. 000/mm3 la debut
 Trombocitopenia
 Sindromul CID
 Atingerea meningeană inițială
 Hipertrofia gingivală
 Absența răspunsului inițial la terapie
 Vârsta înaintată
 LA secundar e, subtipurile M0, M5, M6, M7

Pe baza profilului citogenetic sunt diferențiate 3 grupe de prognostic :
Prognostic F avorabil Prognostic I ntermediar Prognostic N efavorabil
t (8;21)
t (15;17)
t (16;16)
inv (16)
mutațiile genei NPM1
gena de fuziune PML -RARα cariotipul normal
trisomia 8 (8+)
trisomia 6 (6+)
del (12p)
alte anomalii cromozomiale anomaliile cromozomiale multiple
del (5q)
del (7q)
del (9q)
anomalia 11q23
anomaliile genei FLT3

LA promielocitară – cele 3 grupe de risc pe baza nr. de leucocite și trombocite :
Risc scăzut : L <10. 000/mm3 și T >40.000/mm3
Risc intermediar : L <10. 000/mm3 și T <40. 000/mm3
Risc crescut : L >10.000/mm3

Complica țiile LAM :
-hemoragice , infecțioase (bacteriene, fungice, rar virale)
-metabolice : nefropatia u rică, sindromul de liză tumorala
-digestive : enterita neutropenică

Tratamentul LAM :
1.Atitudini de urgență in LA :
-Leucafereză în cazuri le cu hiperleucocitoză/cu prezența l eucostazei
-Hidratare intensă și alcalinizarea urinii (pt a preveni sdr. de liz ă tumorală) în cazurile cu
nr. crescut de blaști în sângele periferic
-ATB (empi rică) cu spectru larg pt. sepsisul neutropenic
-rean imare CV și respiratorie în șocul septic/hemoragia masivă

2.Tratamentul suportiv in LA :
-masă eri trocitară + masă trombocitară + factori de coagulare
-ATB profilactica va asocia Fluorochinolone + Antifungice
In Neutropenia Febrila ( N 1000/mm3 , febra 38 ) se asociaza empiric Cefalosp orine +
Aminoglicozide + Antifungice, apoi se modifica in fct. de rezultatele examinarilor.
-Factorii d e creștere (G -CSF/M -CSF) NU sunt indicați de rutină, dar adm. lor poate reduce
perioada de aplazie post -chimioterapie
-Hidratare și adm. de Allopurinol/Rasburicase pt. prevenirea hiperuricemiei.

3.ChT se adm. cu scopul eliminarii celulelor leucemice + obținerea RC hematologice.
Criteriile Remisiunii Complete sunt :
MO cu celularitate normală (5% blaști, reprezentare norma lă a hematopoiezei triliniare)
Normalizarea sângelui perifer ic (absența blaștilor, N eutrofile ≥1500/mm3, Hb 10 g/dl)
Absența or ganomegaliei și splenomegaliei

RC hematologică = reducerea celulelor leucemice cu 3 log (de la 1012 la dg – la 109 în RC).
RC nu e sinonimă cu vindecarea : celulele leucemice nu mai pot fi detectate prin examenul
morfologic convențional, dar pot fi identificate prin tehn ici moleculare.

Tratamentul constă în 2 faze :
a)Trat. de inducție a remisiunii.
-cel mai utilizat e regimul „3+7 ”: Antraciclina 3 zile
Antraciclina + Citozinarabinozidă=Ara -C 7 zile.

b)Trat. de consolidare după obținerea RC, reduce în continuare încărcarea leucemică și
riscul de recădere a bolii. Se face cu doze mari de Ara -C/doze standard de Ara -C.

În prognostic nefavorabil, trat. de consolidare poate include o f ază de intensificare sau
transplantul autolog/ allogen.

Factorii de prognostic permit o stratificare a riscului bolii.
P cu risc redus
P cu risc intermediar P cu risc crescut
*4 cicluri de trat. cu doze crescute de ARA -C
sau
*numai 2 cicluri + urmate de tra nsplant
autolog de celule stem *4 cicluri de tratament
sau
*transplant allogen de celule
stem
*transplant allogen de
celule stem

*vor fi incluși în trialuri
clinice

*dacă acest lucru nu e
posibil,vor primi trat.
ARA -C în doze crescute, la
fel ca în celelalte grupe.

Trat. e adaptat vârstei :
Bolnavii > 60 ani : ChT mai puțin agresiva,in doze mici și rareori transplant.
Se va da M itoxantronă (inhibitor de topoizomeraza II, fără potențial cardio toxic) în locul
Antraciclinei care are efec t cardiotoxic.

Bolnavii < 60 ani sunt supuși, ca regulă generală, trat. cu 4 cure de ChT combinată
intensivă.
După fiecare din aceste cure a pare o perioada de 2 -3 săpt. de mielosupresie profundă
(aplazie postcitostatică ) în care e necesară terapia suportivă de mai sus.

Tratamentul de menținere NU aduce beneficii si nu e utiliza t în LAM, dar se utilizează și este
eficient în LA promielocitară.

4.Transplantul allogen de celule stem de la donator î nrudit (preferabil din familie) :
P tineri < 45 de ani cu LAM cu prognostic nefavo rabil, după obținerea primei RC .
La unii bolnavi mai în vârstă, cu utilizarea unui regim de condiționare de intensitate redusă.
La P cu factori citogenetici de prognostic favorabil e reze rvat ca terapie de salvare în boala
refractara/recăderi .
Reduce riscul recaderilor, dar e grefat de Mo peritransplant si riscul apariției bolii grefă
contra gazdă.

Transplantul autolog de celule stem P < 65 de ani, cu risc intermediar/crescut , in absenta
unui donator compatibil, in prima RC .
Mo e mai redusă, nu apare boala grefă contra gazdă, are o rată a recăderilor de 40 -50%.

5.Tratamentul recăderilor/cazurilor refractare
O a doua RC, îndeosebi la ti neri, se poate obține prin ChT in doze mari.
Terapia de ales ramane însă : allotransplantul de celule stem + infuzia d e limfocite de la
donator pt. prevenirea recăderii post transplant.

6.Tratamentul LA promielocitare
In LA promielocitara se produce t (15;17) => proteina de fuziune PML -RARα => nu mai
poate fi activata gena acidului retinoic => blocarea transcriptiei, a diferentierii celulare.
Se im pune trat. cat mai rapid, inca de la suspiciunea de LA M3, datorita riscului de a
dezvolta CID înainte/dupa tratament.
E responsivă la ATRA= acid all -trans -retinoic – agent reversor care induce diferențierea
promielocitelor leucemice în granulocite mature.

1.Trat. de inductie : ATRA singur nu permite obținerea de remisiuni de durată , de aceea se
asociaza ChT cu antracicline (idarubicina).
In cazurile cu risc crescut se asociaza ATRA + A ntraciclină + ARA -C si e necesar trat.
intratecal cu ARA -C + hidrocortizon în 5 aplicații săptămânale.

In p rezența CID se adm.: ATRA + M asă trombocitară + Crioprecipitat pt. a menține
Trombocite le >20.000/mm3 și Fibrinogenul > 100 -150 mg/dl .

! In cursul trat. cu ATRA, în primele 21 de zile, poate să apară „sdr. acidului retinoi c (SAR)
sau sdr. de diferențiere ” care poate fi tratat doar prin a dm. de corticosteroizi intravenos si
care e caracterizat prin :
 febră
 hipotensiune
 hipoxemie
 creștere în G
 distresă respiratorie
 serozită cu afectare pleurală/pericardică
 insuficiență renală acută
 alterarea funcțiilor hepatice

2.Terapia de consolidare cu A ntracicline (I darubicin) .
3.Tratament de intreținere (până la 2 ani) cu: ATRA intermitent + doze mici de citostatice

Cu acest trat, LA promie locitară are un prognostic bun, se pot obtine vindecari in 70% din
cazuri.

In recaderi ca trat. de consolid are se poate recurge la trat. cu Trioxid de arsen As2O3,
subst anță cu efect antileucemic sau transplantul de celule stem .

LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ
– frecvent a la copi i de 2 -10 ani
-incidenta usor mai mare la barbati

Etiopatogenie :
Factori din medi ul înconjurător + Factori genetici – similari cu cei descriși la LAM.
Factori virali incriminati : HTLV -1, Epstein Barr, CMV , virusurile herpetice etc.

Clasificarea imunofenotipică (OMS) :
LAL de linie B (85%) are 4 forme: pro-B / comună / pre-B / cu Ly B mature

LAL de linie T (15%) are 2 forme: pre-T/ cu Ly T matur

Clasificarea morfologică FAB a LAL are 3 subtipuri :
LAL1 – cel mai adesea la copii
LAL2 – cel mai ade sea la adulți
LAL3 – forma cu celule Burkitt -like =>leucemie/limfom Burkitt – 1-2% la adulti
– inclusa in neoplazii ale Ly B mature

LAL cu celule precursoare B au u n prognostic foarte nefavorabil.
LAL cu celule T au o supraviețuire mai prelungită .

Dg. LAL se bazează pe :
-prezenta celor 3 sdr. (anemic, infecțios, hemoragipar)
-prezenta a cel puțin 2 0% limfoblaști în MO și/sau sângele periferic fiind susținut de
investigații le imunofenotipice și genetice.

Clinic:
-LAL debuteaza prin apariția rapidă a semnelor de insuficiență medulară:
Sindrom anemic + Sindrom infecțios de tip septic + Sindrom hemoragipar
-Frecvent apar dureri osoase/ articulare (mai ales la copii); s dr. de leucostază
*Infiltrarea leucemică duce la apariția:
Adenopatiilor, Hepatosplen omegaliei ușoare/ moderate, Orhitei leucemice

*Afectarea SNC poate duce la:
 Paralizii de nervi cranieni (îndeosebi a nervului facial)
 Tulburări senzitive
 Sindrom meningeal

În 10 -15% din cazuri poate fi afectat mediastinul sau pot fi prezente infiltrațiile leucemice
cutanate (leucemide) .

Paraclinic
Examenul sângelui periferic : anemie, trombocitopenie, leucoc ite ↑ (uneori N/ scăzut e),
-celule imature (limfoblaș ti) în procent variabil, care prezintă reacție PAS pozitivă

Examenul MO : MO hipercelulară și prezența de limfoblaști > 20% (crite riu necesar pt. dg ).

Imunofenotiparea defineste subtipurile LAL și are rol in orientarea conduitei terapeutice .
Markeri de Ly B : CD10, CD19, CD20
Markeri de Ly T : CD3, CD7

Anali za citogenetică și moleculară oferă informații prognostice .
t (9;22) sau Crz. Philade lphia cu transcriptul bcr -abl + = factor de prognostic nefavorabil , e
prezent in 20 -25% din cazurile de LAL.

Examenul LCR (puncție lombară) poate detecta afe ctarea SNC; înaintea puncției se face:
exam. FO, CT cerebral, la nevoie t ransfuzie de masă trombocitară.

Dg. Diferențial al LAL :
LAM
Anemia Aplastică
Mononucleoza infecțioasă
Limfoamele cu descărcare de limfocit e maligne în sângele periferic
LAL cu prezența crz. Ph1 trebuie diferențiată de LAL secundară din faza de transformare
blastică a unei LMC .

Prognosticul bun la copii , nefavorabil la adulti.
P sunt impartiti in 3 grupe de risc : bun, intermediar, nefavorabil.

Factori de prognostic nefavorabil :
 Vârsta > 60 de ani
 Nr. leucocitar crescut >30.000/mm3 în LAL -B
>100.000/mm3 în LAL -T
 Afectarea SNC
 Imunofenotip pre -B, pro -B, pro -T
 t (9;22)
 Timpul necesar pt. obținerea RC e prelungit > 4 săpt.
 Prezența bolii mi nime reziduale după inducție/ în timpul terapiei de consolidare

Factori de p rognostic favorabil :
Vârsta tânără < 30 de ani
Lipsa modi ficărilor citogenetice adverse
Nr. leucocitar < 30.000/mm3
Obținerea de rem isiuni complete în mai puțin de < 4 săptămâni.

Infecțiile și hemoragiile sunt principalele complicaț ii ce duc la decesul P cu LAL.

Tratament LAL
-tine seama de prezența /absența crz. Ph1 și de vârsta bolnavilor
-terapia de urgenta, suportiva si scopurile ChT sunt aceleasi

1.Terapia de inducție a remisiunii
La P cu absența crz. Ph1 se asociaza: A ntracicline (D oxorubicin ), Vincristin, C orticoterapie
(prednison, prednisolon), CYC , Asparaginază sau Hiper -CVAD .

2.Consolidarea remisiunii , dupa obtinerea RC, cu doze mari de: CYC , MTX , ARA -C .

Terapia intratecală pt. profila xia determinărilor în SNC și a meningi tei leucemice se începe
timpuriu în faza de consolidare și se co ntinuă și în per. de menținere.
Se face cu MTX și ARA -C/Prednisolon.

3.Tratamentul de întreținere 2 -3 ani, cu doze mici de:
MTX (săptămânal)
Mercaptopu rină (zilnic)
Vincristin și Prednison (lunar)
MTX intratecal

În LAL rezistente la trat./recădere se adm. Hyper -CVAD cu doze mari de: ARA -C sau MTX.

La obținerea remisiunii se poate recurge la transplant al logen de celule stem/autolog în
lipsa unui donator compatibil .

În LAL cu prezența crz. Philadelphia se asociază și TKI – inhibitori de tirozin -kinază, urmate
de tra nsplant allogen de celule stem.
Dacă nu se face transplan tul, se va continua ChT asociată cu TKI timp îndelungat.
TKI frecvent utili zati : Imatinib, Dasatinib, N ilotinib
In recadere se da : Ponatinib

În LAL cu celule B (tip Burkitt) cu Ag CD20 se asociaza si Rituximabul (Ac monoclonal anti –
CD20) .